Sirolimo - Princípio/forma ativa - Bula [PDF]
SirolimoBula do Princípio Ativo
Sirolimo - Para que serve?
Sirolimo: Contraindicação de uso
Sirolimo: Posologia e como usar
Sirolimo deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo ( grapefruit ) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela glicoproteína P (P-gp). Portanto, suco de pomelo ( grapefruit ) não deve ser tomado junto com Sirolimo.
As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores pediátricos e adolescentes (< 18 anos de idade) de transplante renal considerado como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do Sirolimo drágeas combinado a inibidores da calcineurina e corticosteroides, devido ao risco aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função renal associada a esses esquemas imunossupressores , sem aumento do benefício em termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente.
Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total até o mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/mL [intervalo de 3,6 – 11 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/mL [intervalo de 8,0 – 22 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219; os valores foram obtidos por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio cromatográfico, sendo responsável por viés de imunoensaio).
No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, foram de 8,6 ng/mL [intervalo de 5,0 – 12,7 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] no grupo de tratamento concomitante com Sirolimo e ciclosporina (n = 205) e foram de 18,6 ng/mL [intervalo de 13,6 – 22,4 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] no grupo de tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No mês 60, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento concomitante com Sirolimo e ciclosporina (n = 71) em 9,1 ng/mL [intervalo de 5,4 a 13,9 ng/mL (10 o a 90 o percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 16,3 ng/mL [intervalo de 11,2 a 21,9 ng/mL (10 o a 90 o percentis)].
Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os meses 9 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7 ng/mL [intervalo de 5,6 – 15,1 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] (n=117), e as concentrações mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/mL [intervalo de 3,0 – 8,6 ng/mL (10 o a 90 o percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/mL [intervalo de 6,8 – 15,9 ng/mL (10 o a 90 o percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no sangue total foram de 133 ng/mL [intervalo de 54 – 215 ng/mL (10 o a 90 o percentis)].
Sirolimo - Reações Adversas
Sirolimo após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi determinada durante 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, no qual 215 pacientes transplantados renais receberam Sirolimo em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina, e 215 pacientes receberam Sirolimo com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com corticosteroides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos de Sirolimo 2 mg nos estudos de Sirolimo em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses), os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático, hipocalemia , trombocitopenia , cicatrização anormal, acne , íleo e distúrbio articular. Em contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema , hiperuricemia, gota e hiperplasia gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina.
A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma /doença linfoproliferativa foi semelhante em todos os grupos de tratamento. A incidência global de neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos pacientes que receberam Sirolimo em associação à ciclosporina (10,7% versus 15,8%, respectivamente).
Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não cutâneas (linfoma/doença linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo que retirou a ciclosporina (8,4% versus 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele , o tempo mediano para primeira ocorrência foi significativamente retardado (491 versus 1.126 dias) e, quando se levou em consideração que um paciente poderia apresentar múltiplos cânceres de pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo que continuou a ciclosporina.
A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal. O uso de Sirolimo em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteroides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol ) e infecções do trato urinário.
A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Sirolimo em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida. Em um estudo que avalia a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina (6 a 120 meses após transplante) para Sirolimo (níveis pretendidos do sirolimo de 12 – 20 ng/mL por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da baseline menor que 40 mL/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias incluindo pneumonia , rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com Sirolimo (n = 60, mediana do tempo póstransplante de 36 meses).
As reações adversas que ocorreram em uma frequência ≥ 20% no grupo tratado com Sirolimo incluem estomatite , diarreia, dor abdominal, náusea , nasofaringite, acne, dor no peito , fadiga , edema periférico, infecção do trato respiratório superior, tosse , dispneia, dor de cabeça , tontura , mialgia e hipercolesterolemia.
Sirolimo: Interações medicamentosas
Não se recomenda a administração concomitante do Sirolimo com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol , voriconazol , itraconazol , telitromicina ou claritromicina ) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina ). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (Pgp). Consequentemente, a absorção e a subsequente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por medicamentos que afetam estas proteínas . Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4 e da P-gp.
Diltiazem , nicardipina, verapamil .
Clotrimazol , fluconazol , itraconazol, cetoconazol, voriconazol.
Claritromicina, eritromicina , telitromicina, troleandomicina.
Bromocriptina , cimetidina , ciclosporina, danazol , inibidores da protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C , que incluem medicamentos como ritonavir , indinavir , boceprevir e telaprevir ).
Suco de pomelo ( grapefruit ).
Carbamazepina , fenobarbital , fenitoína .
Erva de São João ( Hypericum perforatum , hipericina).
Não foram observadas interações farmacocinéticas medicamentosas clinicamente significativas de sirolimo com as seguintes substâncias: aciclovir , atorvastatina , digoxina , glibenclamida (gliburida), nifedipina , 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise .
Sirolimo: Precauções
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer , particularmente às relacionadas à pele. As taxas de linfoma/doença linfoproliferativa observadas em estudos foram de 0,7-3,2% (para pacientes tratados com Sirolimo) versus 0,6-0,8% (controle de azatioprina e placebo). A imunossupressão excessiva também pode aumentar a suscetibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, como tuberculose , infecções fatais e sepse . Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e gerenciamento de pacientes que receberam transplante de órgão devem usar Sirolimo para profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que recebem transplantes renais. Pacientes que recebem o medicamento devem ser gerenciados em instalações equipadas com recursos laboratoriais e medicinais de apoio adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, angioedema , dermatite esfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo.
Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, ascite , derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos e tamponamento que precisou de intervenção em crianças e adultos), em pacientes que receberam Sirolimo.
Sirolimo: Ação da substância no organismo
Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Após retirada da Ciclosporina a
Mês 12 b
Mês 36 e
Incidência de primeira rejeição aguda comprovada por biópsia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: Após retirada da ciclosporina a,b
Pré-randomização c
Pós-randomização até 12 meses c
Taxas de filtração glomerular calculadas (mL/min) pela equação de Nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. Pós-transplante: após a retirada de ciclosporina a,b,c
3. Russ G et al . Superior outcomes in renal transplantation after early cyclosporine withdrawal and sirolimus maintenance therapy, regardless of baseline renal function. Transplantation (2005).
4. Schena FP, et al . Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation. 2009 Jan 27;87(2):233-42.
5. Alberú J, et al . Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10.
6. Gaber AO et al . Comparison of sirolimus plus tacrolimus versus sirolimus plus cyclosporine in high-risk renal allograft recipients: results from an open-label, randomized trial. Transplantation. 2008 Nov 15;86(9):1187-95.
Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico , artrite induzida por colágeno , diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
Para minimizar a variabilidade, Sirolimo drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos. Teste de bioequivalência baseado em AUC and Cmáx demonstrou que Sirolimo administrado com suco de laranja é equivalente a administração com água. O suco de pomelo ( grapefruit ) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser tomado junto com Sirolimo.
Meses 3 a 6 a
Meses 9 a 12 b
Cmin(ng/mL) de sirolimo c
C min (ng/mL) c
c: C min média durante 6 meses.
O sirolimo não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro , no ensaio de células de ovário de hamster chinês de aberração cromossômica, no ensaio de mutação de células de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de rato.
Sirolimo: Interacao com alimentos
O suco de pomelo ( grapefruit ) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Sirolimo drágeas.