Fármacos Anticonvulsionantes de Segunda Geração | Concise Medical Knowledge
Fármacos Anticonvulsionantes de Segunda Geração
Os anticonvulsionantes são agentes farmacológicos utilizados para o controlo de convulsões e/ou para prevenir episódios de convulsões. Os anticonvulsionantes abrangem vários fármacos com diferentes mecanismos de ação, incluindo o bloqueio dos canais iónicos (Na+, cálcio) e a inibição da recaptação de GABA. Os anticonvulsionantes de segunda geração exercem os seus efeitos através destes mecanismos e estão associados a uma boa eficácia, menos efeitos tóxicos e uma melhor tolerância, e geralmente não requerem monitorização do nível sanguíneo. Os medicamentos desta classe incluem felbamato, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, zonisamida e lacosamida. Os anticonvulsionantes são indicados para convulsões focais, convulsões tónico-clónicas generalizadas, convulsões mioclónicas e síndrome de Lennox-Gastaut. Alguns anticonvulsionantes também são indicados em patologias não relacionadas com convulsões (por exemplo, perturbação bipolar). Os efeitos adversos mais comuns incluem tonturas, dores de cabeça e sonolência.
Gabapentina e Pregabalina
Levetiracetam e Brivaracetam
Comparação de Fármacos Anticonvulsões de 2.ª Geração
Os fármacos anti-convulsões (FAC) são usados para suprimir a atividade elétrica anormal no cérebro através de vários mecanismos.
Convulsões são episódios de disfunção neurológica, causadas por uma atividade neuronal anormal descontrolada no cérebro, caracterizadas por mudanças súbitas nos sentidos, na perceção, na atividade motora no ou comportamento.
A epilepsia é uma patologia com um risco permanente de crises recorrentes não provocadas (pelo menos 2 ou mais episódios que ocorrem com > 24 horas de intervalo).
O estado hiperexcitável dos neurónios resulta de 3 passos:
Mudanças na despolarização paroxística:
↑ Neurotransmissão sináptica excitatória
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante.
↑ Fluxo de Na+ e de cálcio (Ca2+) para o interior, através de canais dependentes de glutamato (com saída de K+ da célula durante o processo)
A libertação de depósitos intracelulares de Ca2+ por outros recetores → aumento de Ca2+ intracelular
Geração de potenciais de ação repetitivos
Aumento da excitação dos neurónios adjacentes:
Despolarização repetida → ↑ K+ extracelular
O K+ elevado leva à despolarização dos neurónios adjacentes.
Falha na inibição do circuito de retroalimentação excitatório:
Excesso de estimulação pelo glutamato
Ocorre a perda do período refratário (onde os neurónios são incapazes de gerar potenciais de ação).
Diminuição da atividade do GABA:
O principal neurotransmissor inibitório no cérebro
Defeitos na ativação ou inibição de GABA → convulsões
Fármacos anticonvulsões de segunda geração
Fármacos mais recentes com boa eficácia, menos efeitos tóxicos, melhor tolerabilidade; não é necessário a monitorização dos níveis sanguíneos.
Podem ter uma combinação de mecanismos de ação
Alguns destes medicamentos também podem ser usados como monoterapia ou terapia adjuvante.
Tal como nos FAC de 1.ª geração, o uso de fármacos mais recentes tem sido associado ao aumento da ideação suicida.
Fármacos nesta classe:
Treatment Strategies – Anti-Seizure Medications
Overview – Anti-Seizure Medications
Top 10 Seizure Treatment Tips with Cases
Química e farmacodinâmica
Derivado do dicarbamato
Mecanismo de ação: bloqueia o canal no recetor excitatório N-metil-D-aspartato (NMDA) (um local de ligação para o glutamato)
Estrutura química do felbamato
Imagem: "Felbamate" by Harbin. Licença: Public Domain
Oral, com absorção rápida e quase completa
Os alimentos não afetam a absorção.
Meia-vida: 20–23 horas
Metabolismo hepático (sistema citocromo P450 (CYP): principalmente CYP3A4)
Excreção: urina (50% excretado sem alterações)
Sonolência, cefaleias, irritabilidade
Não é a terapia de 1.ª linha para convulsões
Indicado apenas para indivíduos que mostram uma resposta inadequada a FAC alternativos
Gabapentina: estruturalmente semelhante ao GABA, ligada a um anel lipofílico de ciclohexano
Relacionado quimicamente com o GABA
Molécula de GABA ligada a isobutano
↓ Transmissão excitatória ao atuar nos canais Ca2+ dependentes de voltagem (subunidade 𝜶2𝜹) de forma pré-sináptica
Não se liga aos recetores GABA
Estrutura química da pregabalina
Imagem: "Pregabalin" by Harbin. Licença: Public Domain
Farmacocinética e indicações
Tabela: Farmacocinética e indicações de gabapentina e pregabalina
Não ligado a proteínas plasmáticas
Meia-vida: cerca de 6 horas
Excretado na urina inalterado
Convulsões focais (parciais)
Sonolência, tonturas, ataxia
Angioedema, anafilaxia
A gabapentina pode agravar a miastenia gravis.
Ambos os fármacos são de categoria de risco C durante a gravidez.
Derivado do aminoácido (L-serina)
Mecanismo de ação: aumenta a inativação lenta dos canais de Na+ dependentes de voltagem sem afetar as fases de inativação rápida
Estrutura química da lacosamida
Imagem: "Lacosamide" by Fvasconcellos. Licença: Public Domain
Oral, com absorção completa; IV
Meia-vida: cerca de 13 horas
Metabolismo hepático (CYP)
Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas
Intervalo PR prolongado, arritmias cardíacas
Tonturas, sonolência, cefaleias
Bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau
Derivado da feniltriazina
Inibição de canais de Na+ sensíveis a voltagem
Inibição da libertação de glutamato
Estrutura química da lamotrigina
Imagem: "Lamotrigine" by Harbin. Licença: Public Domain
Oral, quase totalmente absorvido (90%)
Meia-vida: até 33 horas
55% ligado a proteínas plasmáticas
Convulsões com início focal (parciais)
Convulsões com início generalizado
Síndrome de Lennox-Gestaut
Perturbação bipolar (como terapia de manutenção)
Tonturas, cefaleias
Erupção cutânea (com potencial para agravar para síndrome de Stevens-Johnson)
Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
Tomar precauções em:
Perturbações da condução cardíaca
Levetiracetam: derivado de pirrolidina
Brivaracetam: análogo do levetiracetam
Mecanismo de ação: liga-se à proteína sináptica SV2A, afetando a excitabilidade neuronal (↓ SV2A → ↓ neurotransmissão dependente de potencial de ação)
Estrutura química do levetiracetam
Imagem: "Levetiracetam" by Harbin. Licença: Public Domain
Tabela: Farmacocinética e indicações para levetiracetam vs brivaracetam
Oral, absorção quase completa
Meia-vida: 6–8 horas
Metabolismo residual por hidrólise a um metabolito inativo
Excreção: cerca de 66% excretado de forma inalterada na urina
Epilepsia mioclónica juvenil com início generalizado
Convulsões tónico-clónicas generalizadas
Metabolismo por hidrólise a um metabolito inativo
Infeção das vias aéreas superiores
Brivaracetam: sintomas psiquiátricos (por exemplo, psicose), leucopenia
Relacionada quimicamente com a carbamazepina
Os efeitos são tanto do fármaco como do metabolito monoidroxilo.
Bloqueio de canais de Na+ sensíveis a voltagem
Também conhecido por ↑ a condutividade de K+ e modular a atividade de alta voltagem dos canais Ca+2
Estrutura química da oxcarbazepina
Imagem: "Oxcarbazepine" by Harbin. Licença: Public Domain
Estrutura química da carbamazepina
Imagem: "Carbamazepine Structural Formulae" by Jü. Licença: Public Domain
Oral, com absorção completa
Meia-vida: 8–10 horas
Metabolismo hepático extensivo (ao seu metabolito ativo)
A oxcarbazepina é indicada em convulsões com início focal (parciais).
↓ Densidade mineral óssea (osteopenia, osteoporose)
Sintomas cognitivos, sonolência, tonturas
Levetiracetam (Keppra) – Anti-Seizure Medications
Derivado de piridona
Mecanismo de ação: antagonista não competitivo do recetor de glutamato do tipo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA pela sigla em inglês)
Estrutura química do perampanel
Imagem: "Perampanel" by Meodipt. Licença: Public Domain
Meia-vida: cerca de 105 horas
Metabolismo hepático através do CYP3A
Excreção: fezes > urina
Alterações psiquiátricas ou comportamentais graves (por exemplo, ideação homicida, agressão, irritabilidade, hostilidade)
Tonturas, fadiga
Aumento de peso, edema
Derivado triazol
Não relacionado com outros FAC
Modulação da atividade dos canais de Na+ (prolongando ou aumentando a inativação lenta), reduzindo os disparos repetitivos
Aumento do estado inativo dos canais
Estrutura química da rufinamida
Imagem: "Rufinamide" by Vaccinationist. Licença: Public Domain
Oral, com absorção lenta
Meia-vida: 6–10 horas
Metabolizado por hidrólise a um metabolito inativo (independente de CYP)
A rufinamida está indicada para o tratamento adjuvante da síndrome de Lennox-Gestaut.
Diminuição do intervalo QT
Sintomas cognitivos, anormalidades de coordenação
Síndrome QT curto familiar ou historial de QT curto
Um álcool aromático
Modula o recetor GABA-A, melhorando a neurotransmissão inibitória
Efeito inibidor sobre as enzimas do CYP, o que reduz o metabolismo de outros FAC
Oral, bem absorvido
Meia-vida: 13 horas
O stiripentol está indicado no tratamento da síndrome de Dravet (previamente conhecida como epilepsia mioclónica grave da infância).
Mudanças comportamentais, ideação suicida
Anorexia, perda de peso
Análogo lipofílico do ácido nipecótico
Mecanismo de ação: aumenta a atividade do GABA ao inibir a recaptação de GABA
Estrutura química da tiagabina
Imagem: "Tiagabine" by Fvasconcellos. Licença: Public Domain
Oral, absorção rápida
Meia-vida: 7–9 horas
Metabolismo hepático (sistema CYP)
Excreção: principalmente pelas fezes
A tiagabina está indicada para o tratamento adjuvante de convulsões focais (parciais).
Topiramato: uma estrutura monossacarídica que contém sulfamato
Bloqueia os canais de Na+ dependentes de voltagem nos neurónios
Amplifica a atividade de GABA-A
Antagoniza os recetores de NMDA-glutamato
Inibe a anidrase carbónica (↑ iões de hidrogénio na célula + ↓ pH que conduz à mudança de K+ extracelular → hiperpolarização e ↑ limiar de convulsões)
Estrutura química do topiramato
Imagem: "Topiramate" by UnicornFightCluba. Licença: Public Domain
Meia-vida: até 23 horas
Metabolismo hepático mínimo
Terapia adjuvante para a síndrome de Lennox-Gastaut
Profilaxia de enxaquecas
Deficiência cognitiva, sedação, tonturas
Depressão e efeitos relacionados com o humor
Análogo estrutural do GABA (mas que não se liga aos recetores de GABA)
Mecanismo de ação: inibe irreversivelmente a GABA transaminase (inibidor da absorção de GABA)
Oral, completamente absorvido
Meia-vida: cerca de 11 horas
Metabolismo mínimo
Convulsões parciais complexas refratárias
Perda de visão permanente
Obstipação, vómitos
Derivado de sulfonamida
Mecanismo de ação: diminui os disparos de alta frequência através do bloqueio dos canais de Na+ dependentes de voltagem e dos canais Ca2+ do tipo T
Estrutura química da zonisamida
Imagem: "Zonisamide" by Fvasconcellos. Licença: Public Domain
Oral, absorção completa
Meia-vida: 1–3 dias
Excreção: principalmente pela urina
A zonisamida está indicada para a terapia adjuvante de convulsões focais (parciais).
↑ Amónia, encefalopatia
Fármacos anticonvulsões e mecanismos
Tabela: Fármacos anticonvulsões e mecanismos
Local/fator afetado
Mecanismo de ação principal
Topiramato*
Zonisamida*
Melhora a inativação lenta
Bloqueio dos canais de cálcio do tipo T Zonisamida*
Modulação dos canais de cálcio (subunidade α2δ)
Inibidores da recaptação de GABA
Estimulação dos recetores de GABA
Antagonistas dos recetores de glutamato
↓ Libertação de glutamato Lamotrigina*
Libertação de neurotransmissores
Moduladores da vesícula sináptica 2A
*Mecanismos mistos
Fármacos anticonvulsões de segunda geração e indicações
Tabela: Fármacos anticonvulsões de segunda geração e indicações
Relacionadas com convulsões
Epilepsia mioclónica juvenil Levetiracetam
Espasmos infantis e convulsões parciais complexas refratárias Vigabatrina
Síndrome de Dravet Stiripentol
Não relacionadas com convulsões
Perturbação bipolar Lamotrigina
Profilaxia de enxaquecas Topiramato
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