A partir do exposto, esta dissertação preocupa-se em detalhar não os sintomas motores, foco principal das publicações até o momento; o principal objetivo deste documento é ampliar os conhecimentos sobre os sintomas não motores da Doença de Segawa.
A motivação para tal nasce da ainda existente lacuna da ciência em responder perguntas baseadas em percepções clínicas e presunções biológicas, cujas respostas ainda não estão claras e, uma vez trazidas à luz, serão capazes de beneficiar muitas famílias que, como portadoras de síndromes raras, carregam em comum uma história de desafios, descobertas, aprendizado e esperança. Inclusive, registre-se que comumente é atrás do rótulo de portadora de doença rara que se desenha a exclusão dessa criança ou adulto, quer por sua possível e notória limitação motora, ou pelas repercussões ainda menos conhecidas de seu universo “não motor”. A propósito, particularmente a exclusão de pessoas ao redor do mundo tem sido o objeto prioritário de dedicação do presente autor ao longo de sua trajetória profissional e fator contributivo para a seleção do tema aqui dissertado.
Esta dissertação estrutura-se inicialmente por meio de uma revisão da literatura com enfoque na DYT5a e seus sintomas não motores. Em seguida, se apresentam os objetivos do estudo proposto pela dissertação, baseados na hipótese da existência de diferenças estatisticamente significantes de prevalências de algumas condições neuropsiquiátricas e do sono entre indivíduos com a Doença de Segawa e pessoas não acometidas por essa enfermidade. Apresentam-se então a metodologia investigativa, com a casuística limitada pela baixa ocorrência dessa mutação genética, o desenho aplicado e os distintos instrumentos utilizados nesse estudo para as avaliações propostas. Os resultados e a discussão da dissertação apresentam-se na forma do artigo original “Avaliação neuropsiquiátrica e do sono em uma família brasileira acometida pela Doença de Segawa” a ser publicado proximamente, acompanhados da conclusão e considerações finais desse documento.
A Doença de Segawa, atualmente também identificada como distonia DYT5a, é uma DRD que pode ser classificada como um distúrbio neurotransmissor pediátrico hereditário e atribuível a alterações da síntese de neurotransmissores.1
As DRD, que apresentam por definição atual um amplo espectro, podem ser herdadas como uma característica autossômica dominante ou recessiva, dependendo de qual for o gene mutado (heterogeneidade de lócus). A forma dominante (Online Mendelian Inheritance in
A forma recessiva (OMIM® # 605407) é causada por mutações homozigóticas ou em heterozigose composta no gene da tirosina hidroxilase, que é a monooxigenase, catalisadora da conversão tetrahidrobiopterina-dependente de L-Tirosina (levotirosina) em L-Dopa. Esse gene localiza-se no cromossomo 11p15.5.
A mutação dominante do GCH1 é a causa mais comum de DRD de início precoce, envolvendo mais de 80% de todos os pacientes com DRD.2;4;5 Entretanto, centenas de alterações nesse gene foram relatadas até o momento.
A doença herdada de forma autossômica dominante possui baixa penetrância (percentual de indivíduos com determinado genótipo que expressam o fenótipo) e muito variável expressividade (o quanto determinado genótipo é expresso em um fenótipo); estima-se que mulheres são de 2 a 4 vezes mais afetadas do que os homens. A partir de estudos de
uma família numerosa, a penetrância da doença foi calculada em aproximadamente 30%, quando considerados os sintomas de maior expressão. Entretanto, se considerados também os sintomas de menor expressão, como a distonia periférica, essa penetrância passaria a ser de 42% a 62%, conforme estudos clínicos e moleculares em 5 famílias com DRD não relacionadas entre si.6-11
O transcrito completo do GCH1 codifica a enzima guanosina trifosfato ciclohidrolase I (GTPCH I), cuja conformação biológica é apresentada na Figura 2.