By Dr. Alex Jimenez DC, CCST	11,807
Com a exceção do potencial desvio de corpos cetônicos para destinos não oxidativos (ver destinos metabólicos não oxidativos de corpos cetônicos), os hepatócitos não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos que produzem. Corpos cetônicos sintetizados de novo pelo fígado são (i) catabolizados em mitocôndrias de tecidos extra-hepáticos para acetil-CoA, que está disponível para o ciclo TCA para oxidação terminal (Fig. 1A), (ii) desviados para a lipogênese ou síntese de esterol ( Fig. 1B) ou (iii) excretada na urina. Como combustível energético alternativo, corpos cetônicos são avidamente oxidados no coração, músculo esquelético e cérebro (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia e outros, 2009; Owen e outros, 1967; Reichard e outros, 1974; Sultão, 1988 ). O BDH1 mitocondrial extra-hepático catalisa a primeira reação de oxidação de OHOHB, convertendo-o em AcAc de volta (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Uma d-βOHB-desidrogenase citoplasmática (BDH2) com apenas 20% de identidade de seqüência com BDH1 tem um Km alto para corpos cetônicos, e também desempenha um papel na homeostase do ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). Na matriz mitocondrial extra-hepática, o AcAc é ativado para AcAc-CoA através de câmbio de uma porção CoA de succinil-CoA numa reacção catalisada por uma CoA transferase de mamífero única, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; codificada por OXCT1), através de uma reacção de equilíbrio próximo. A energia livre liberada pela hidrólise de AcAc-CoA é maior que a de succinil-CoA, favorecendo a formação de AcAc. Assim, o fluxo oxidativo do corpo cetônico ocorre devido à ação de massa: um suprimento abundante de AcAc e o rápido consumo de acetil-CoA através da citrato sintase favorece a formação de AcAc-CoA (+ succinato) pelo SCOT. Notavelmente, em contraste com a glicose (hexoquinase) e ácidos graxos (sintetases acil-CoA), a ativação de corpos cetônicos (SCOT) em uma forma oxidável não requer o investimento de ATP. Uma reação reversível de AcAc-CoA tiolase [catalisada por qualquer um dos quatro mitocôndrios tiolases codificado por ACAA2 (que codifica uma enzima conhecida como T1 ou CT), ACAT1 (que codifica T2), HADHA ou HADHB] produz duas moléculas de acetil-CoA, que entram no ciclo de TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al. , 1956; Williamson et al., 1971). Durante os estados cetóticos (ou seja, cetonas séricas totais> 500 µM), os corpos cetônicos se tornam contribuintes significativos para o gasto de energia e são utilizados nos tecidos rapidamente até que ocorra a captação ou saturação da oxidação (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Uma fração muito pequena de corpos cetônicos derivados do fígado pode ser facilmente medida na urina, e as taxas de utilização e reabsorção pelo rim são proporcionais à concentração circulante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante estados altamente cetóticos (> 1 mM no plasma), a cetonúria atua como um repórter semiquantitativo da cetose, embora a maioria dos ensaios clínicos de corpos cetônicos na urina detecte AcAc, mas não βOHB (Klocker et al., 2013).
NAFLD associada à obesidade e esteatohepatite não alcoólica (NASH) são as causas mais comuns de doença hepática nos países ocidentais (Rinella e Sanyal, 2016), e a insuficiência hepática induzida por NASH é uma das razões mais comuns para o transplante de fígado. Embora o armazenamento em excesso de triacilgliceróis em hepatócitos> 5% do peso do fígado (NAFL) por si só não cause função hepática degenerativa, a progressão para NAFLD em humanos se correlaciona com a resistência sistêmica à insulina e aumento do risco de diabetes tipo 2, e pode contribuir para a patogênese de doença cardiovascular e doença renal crônica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). Os mecanismos patogênicos da NAFLD e NASH não são completamente compreendidos, mas incluem anormalidades do metabolismo dos hepatócitos, autofagia dos hepatócitos e estresse do retículo endoplasmático, função das células imunes hepáticas, inflamação do tecido adiposo e mediadores inflamatórios sistêmicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Perturbações do metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos ocorrem e contribuem para a obesidade, diabetes e NAFLD em humanos e em organismos modelo [revisado em (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Embora as anormalidades dos hepatócitos no metabolismo dos lipídeos citoplasmáticos sejam comumente observadas na NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), o papel do metabolismo mitocondrial, que governa a eliminação oxidativa das gorduras, é menos claro na patogênese da NAFLD. Anormalidades do metabolismo mitocondrial ocorrem e contribuem para a patogênese da NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Há geral (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011), mas não uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso de que, antes do desenvolvimento de NASH de boa-fé, a oxidação mitocondrial hepática e, em particular, a oxidação de gordura, é aumentada na obesidade, resistência sistêmica à insulina e NAFLD. É provável que, à medida que a NAFLD progride, a capacidade oxidativa heterogeneidade, mesmo entre as mitocôndrias individuais, emerge e, finalmente, a função oxidativa torna-se prejudicada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al., 2012).
Os efeitos das dietas cetogênicas (ver também o uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) em modelos animais de câncer são variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff e cols. 2014; Seyfried et ai, 2011; Shukla et ai., 2014). Embora as associações epidemiológicas entre obesidade, câncer e dietas cetogênicas sejam debatidas (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), uma metanálise usando dietas cetogênicas em modelos animais e em humanos sugere um impacto salutar na sobrevida, com benefícios prospectivamente ligados à magnitude da cetose, tempo de início da dieta e localização do tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Tratamento de células de câncer pancreático com corpos cetônicos (d-βOHB ou AcAc) inibiu o crescimento, a proliferação e glicólise e uma dieta cetogênica (81% kcal de gordura, 18% proteína, 1% carboidrato) reduziram o peso do tumor in vivo, glicemia e aumentaram o peso muscular e corporal em animais com câncer implantado (Shukla et al., 2014). Resultados semelhantes foram observados usando um modelo de célula de glioblastoma metastático em camundongos que receberam suplementação de cetona na dieta (Poff et al., 2014). Por outro lado, uma dieta cetogênica (91% kcal de gordura, 9% de proteína) aumentou a concentração circulante de βOHB e diminuiu a glicemia, mas não teve impacto no volume do tumor ou na duração da sobrevivência em ratos portadores de glioma (De Feyter et al., 2016). Um índice de cetona de glicose foi proposto como um indicador clínico que melhora a gestão metabólica da terapia do câncer cerebral induzido por dieta cetogênica em humanos e camundongos (Meidenbauer et al., 2015). Tomados em conjunto, os papéis do metabolismo do corpo cetônico e dos corpos cetônicos na biologia do câncer são tentadores porque cada um deles apresenta opções terapêuticas tratáveis, mas aspectos fundamentais ainda precisam ser elucidados, com influências claras emergindo de uma matriz de variáveis, incluindo (i) diferenças entre as cetonas exógenas corpos versus dieta cetogênica, (ii) tipo de célula cancerosa, polimorfismos genômicos, grau e estágio; e (iii) momento e duração da exposição ao estado cetótico.
As aplicações de dietas cetogênicas e corpos cetônicos como ferramentas terapêuticas também surgiram em contextos não cancerosos, incluindo obesidade e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insuficicia cardca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); doen neurolica e neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); erros inatos do metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); e desempenho no exercício (Cox et al., 2016). A eficácia das dietas cetogênicas foi especialmente apreciada em terapia crises epilépticas, particularmente em pacientes resistentes a drogas. A maioria dos estudos avaliou dietas cetogênicas em pacientes pediátricos e revelou uma redução de até 50% na freqüência de convulsões após meses 3, com melhor eficácia em síndromes selecionadas (Wu et al., 2016b). A experiência é mais limitada na epilepsia em adultos, mas uma redução semelhante é evidente, com melhor resposta em pacientes com epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Os mecanismos anticonvulsivos subjacentes permanecem incertos, embora hipóteses postuladas incluam redução na utilização de glicose / glicólise, transporte reprogramado de glutamato, impacto indireto no canal de potássio sensível ao ATP ou receptor de adenosina A1, alteração da expressão da isoforma do canal de sódio ou efeitos nos hormônios circulantes incluindo leptina ( Lambrechts e outros, 2016; Lin e outros, 2017; Lutas e Yellen, 2013). Ainda não está claro se o anticonvulsivo O efeito é atribuído principalmente aos corpos cetônicos ou devido às consequências metabólicas em cascata de dietas com baixo teor de carboidratos. No entanto, os ésteres cetônicos (veja abaixo) parecem elevar o limiar convulsivo em modelos animais de convulsões provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).
Uma vez amplamente estigmatizado como uma via de transbordamento capaz de acumular emissões tóxicas da combustão de gordura em carboidrato restringido Estados (o paradigma 'cetotóxico'), observações recentes apóiam a noção de que o metabolismo do corpo cetônico serve a funções salutares mesmo em estados carregados de carboidratos, abrindo umceto-hemático'hipótese. Embora as abordagens nutricionais e farmacológicas fáceis para manipular o metabolismo da cetona tornem-no um alvo terapêutico atraente, experimentos agressivos, mas prudentes, permanecem nos laboratórios de pesquisa básica e translacional. Necessidades não atendidas surgiram nos domínios da definição do papel de alavancar o metabolismo da cetona na insuficiência cardíaca, obesidade, NAFLD / NASH, diabetes tipo 2 e câncer. O escopo e o impacto das funções de sinalização "não canônicas" dos corpos cetônicos, incluindo a regulação de PTMs que provavelmente comentários e avançar em vias metabólicas e de sinalização, exigem uma exploração mais profunda. Finalmente, a cetogênese extra-hepática poderia abrir intrigantes mecanismos de sinalização parácrina e autócrina e oportunidades de influenciar o co-metabolismo no sistema nervoso e nos tumores para alcançar fins terapêuticos.