Caixa com 3 cáps., sendo uma de 125 miligramas e duas de 80 miligramas
Emend - Indicações
Contraindicações de Emend
Emend é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Emend não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitante pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
O aprepitanto é um substrato, um inibidor moderado e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9. Efeito do aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentos Por ser um inibidor moderado da CYP3A4, o aprepitante pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Emend não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja CONTRAINDICAÇÕES). Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de Emend com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos. É improvável que ocorra interação de Emend com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de Emend com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas. Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética do ondansetron ou do granisetron. Corticosteróides: Dexametasona: os esquemas de 125 miligramas de Emend concomitantemente com 20 miligramas VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Emend concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com Emend para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem Emend. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos com Emend reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). Metilprednisolona: a administração de 125 miligramas de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 miligramas no 1º dia e por via oral na dose de 40 miligramas no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com Emend para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem Emend. Quimioterápicos: em estudos clínicos, Emend foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas, entretanto recomenda-se cautela e pode ser adequado realizar monitoração adicional em pacientes tratados com esses agentes (veja PRECAUÇÕES). Varfarina: administrou-se uma dose única de 125 miligramas de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de Emend sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de Emend. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado para estabelecer e manter a dose necessária de varfarina após o término do esquema de 3 dias com Emend em cada ciclo de quimioterapia. Tolbutamida: administração de 125 miligramas de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia quando uma dose única de 500 miligramas de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de Emend e no 4º, 8º e 15º dias. Contraceptivos orais: a administração de cápsulas de 100 miligramas de aprepitante uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%; portanto, a eficácia dos contraceptivos orais durante a administração de Emend pode ser reduzida. Embora um esquema de 3 dias com Emend concomitantemente com contraceptivos orais ainda não tenha sido estudado, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo ou adicional (de back-up). Midazolam: Emend aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 miligramas de Emend no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática do midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com Emend. Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 miligramas de Emend no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de Emend e no 4º, 8º e 15º dias. Emend aumentou a AUC do midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC do midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de Emend do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC do midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal. Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitante O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Emend com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitante. Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Emend concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). A administração concomitante de Emend com inibidores moderados da CYP3A4 (p. ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto. O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Emend com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de Emend. Cetoconazol: após a administração de dose única de 125 miligramas de Emend no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente Emend com inibidores potentes da CYP3A4. Rifampicina: após a administração de uma dose única de 375 miligramas de Emend no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de Emend com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de Emend. Outras interações Diltiazem: em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido comparável a 230 miligramas da apresentação cápsula com 120 miligramas de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitante e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem. Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido comparável a 85 miligramas ou 170 miligramas da apresentação cápsula com 20 miligramas de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitante como da paroxetina.
Reações adversas e efeitos colaterais de Emend
O perfil de segurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 3.300 indivíduos. Em 2 estudos clínicos bem-controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica, 544 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia. Emend foi administrado com ondansetron e dexametasona (esquema com aprepitante) e, em geral, foi bem-tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada. No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 17% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com cerca de 13% dos que receberam a terapia-padrão. O aprepitanto foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com 0,4% dos que receberam a terapia-padrão. As experiências adversas relacionadas ao medicamento mais comumente observadas em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto foram: soluços (4,6%), astenia/fadiga (2,9%), ALT elevada (2,8%), constipação (2,2%), cefaléia (2,2%) e anorexia (2,0%). As seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram observadas em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto a uma incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-padrão: [Comum (>1/100, 1/1.000.
Emend - Posologia
Emend é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um corticosteróide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de Emend é de 125 miligramas por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80 mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia. Nos estudos clínicos, foi utilizado o seguinte esquema: -------------- / 1º dia / 2º dia / 3º dia / 4º dia Emend*/ 125 miligramas / 80 miligramas / 80 miligramas / Não administrado Dexametasona**/ 12 mg VO / 8 mg VO / 8 mg VO / 8 mg VO Ondansetron*** / 32 mg IV / não adm. /não adm./não adm. *Emend foi administrado por via oral 1 hora antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º e do 3º dia. **A dexametasona foi administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º ao 4º dia; a dose de dexametasona foi escolhida para compensar as interações medicamentosas. *** O ondansetron foi administrado 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia. Veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS para mais informações sobre a administração de Emend com corticosteróides e outros antieméticos Emend pode ser tomado com ou sem alimentos. Não é necessário ajustar a dose para idosos. Não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo ou a raça. Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 9).
Não há informações disponíveis sobre o tratamento da superdosagem com Emend. Doses únicas de até 600 miligramas de aprepitanto foram, em geral, bem-toleradas em indivíduos saudáveis. O aprepitante normalmente foi bem-tolerado quando administrado em dose única diária de 375 miligramas por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ. Em 33 pacientes com câncer, a administração de uma dose única de 375 miligramas de aprepitanto no 1º dia e 250 miligramas 1x/dia do 2º ao 5º dia foi, em geral, bem tolerada. Foram relatadas sonolência e cefaléia em um paciente que tomou 1.440 miligramas de aprepitante. No caso de superdosagem, Emend deve ser descontinuado e deve ser instituído um tratamento de suporte geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética do aprepitanto, os vômitos induzidos por medicamento podem não ser eficazes. O aprepitanto não é removido por hemodiálise.