Neste quarto jogo, os papéis se invertem em relação ao primeiro Devil May Cry, do qual a quarta versão é sequência direta. O jogo é protagonizado por um novo personagem: Nero, um jovem rapaz de cabelos prateados e olhos azuis, meio demônio e meio humano, que pertence a um grupo fanático que idolatra Sparda (o lendário cavaleiro negro que derrotou o demônio Mundus e que é pai de Dante e de Vergil) e está incumbido de acabar com todos os demônios restantes. Sendo Dante um descendente de Sparda, este é muito respeitado pelo grupo, o que se revela, mais tarde, quando Dante ataca a irmandade (apelidada de Holy Knights Order, ou Ordem da Espada em português) e assassina o papa chamado Sanctus. A partir daí, Dante, que protagonizou todos os jogos anteriores, se torna o alvo da vingança de Nero.
Os dois são muito parecidos fisicamente, mas o novo personagem principal tem um rosto mais jovem e as roupas também diferem das de Dante, embora o estilo seja basicamente o mesmo.
Os métodos de ataque de Nero são similares ao seu sósia. Ele tem golpes de espada – Red Queen, que tem o poder matar demônios -, com a qual maneja apenas com o braço esquerdo. Há o EXCEED, técnica que permite desferir golpes mais eficazes e poderosos através da Red Queen. Também possui uma arma de fogo de cano duplo (Blue Rose), e ambas as formas de ataque podem ser trocadas num instante. Mas Nero tem também um outro truque por debaixo da manga: o seu braço direito – apelidado de Devil Bringer -, que tem poderes demoníacos e simboliza o seu lado demoníaco. Com ele, Nero pode libertar uma espécie de projeção azulada, que captura os oponentes. Com esta, pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades. O Devil Bringer possibilita um novo mecanismo nas sequências de ataques, além de proporcionar severos danos aos oponentes (inclusive aos chefes de fases), quando usado de maneira correta.
O sistema de combos é similar, aumentando o ranking dependendo dos golpes que conseguir conectar com um mínimo de intervalo de tempo. Os novos inimigos, principalmente os chefes de fases, desfilam efeitos especiais mais pirotécnicos, literalmente. Um deles é uma espécie de centauro de fogo (Berial, o conquistador do fogo do inferno). O Devil Trigger continua implacável, ampliando os ataques em força e velocidade, além de recuperar parte da energia perdida.
Apesar das similaridades, Nero não adquire novas armas ao derrotar um BOSS (como acontecia a Dante). Ao invé disso, adiciona novas habilidades ao seu braço demoníaco, sendo de grande utilidade durante a partida. No decorrer do jogo, há possibilidade de controlar o protagonista das versões anteriores, Dante, que adiciona nova jogabilidade. Em seu controle, os estilos de luta (Swordmaster, Royal Guard, Gunslinger, Trickster e Dark Slayer), assim como as diversas armas-brancas (Rebellion, Gilgamesh e Lucifer) e armas de fogo (Ebony&Ivory, Coyote-A e Pandora) podem ser trocados ao mesmo tempo, ampliando a gama de ataques.
O jogo consiste em 20 fases, com 12 missões secretas (algumas favorecendo ou dando exclusividade a um dos protagonistas), priorizando Nero nas primeiras e Dante nas demais fases.
A produtora promete que o jogo rodará a 60 quadros por segundo. A produção está a cargo de Hiroyuki Kobayashi (Resident Evil 4) e a direção, de Hideaki Isono (Devil May Cry 3). O destaque é a volta de Yûji Shimomura na direção das cenas não-interativas.