Bolsa 20/10356-0 - Doenças transmissíveis, Tuberculose - BV FAPESP
Papel do receptor P2X7 na resposta de células T CD4 parenquimais e intravasculares...
Avaliação do papel das células dendríticas na diferenciação de populações de célul...
Caracterização do papel dos receptores Axl e MerTK durante a infecção experimental com Mycobacterium tuberculosis
Processo: 20/10356-0
Beneficiário: André Aparecido dos Santos Correa
Assunto(s): Doenças transmissíveis Tuberculose Resposta imune Tratamento farmacológico Imunomodulação
A tuberculose (TB), causada pela infecção com a bactéria M. tuberculosis, não possui uma vacina eficaz em sua prevenção, ao passo que o tratamento convencional pela administração de antibióticos é muito longo e pode causar sérios efeitos colaterais. Portanto, novas estratégias de tratamento que eliminem as bactérias de forma mais rápida e eficiente são necessárias. Neste sentido, regimes que não dependam exclusivamente da utilização de antibióticos apresentam uma vantagem especial pelo fato de não promoverem a seleção de microrganismos resistentes às drogas. Sendo assim, estratégias de terapias que tenham como alvo processos biológicos do hospedeiro que favoreçam a replicação das bactérias, se destacam por atenderem tais requisitos. Tratamentos focados na potencialização ou supressão das respostas imune e inflamatória são comuns em diversas doenças autoimunes e câncer. No caso de doenças infecciosas crônicas, como é o caso da TB, há necessidade de um fino balanço entre o desenvolvimento de uma resposta imune que seja eficaz na eliminação dos microrganismos, mas que não resulte em inflamação exacerbada que danifique os tecidos próprios. Sendo assim, estratégias de modulação das respostas imune e inflamatória podem auxiliar a eliminar a infecção por M. tuberculosis de maneira mais rápida e eficaz. Os receptores Axl e MerTK desempenham um papel importante no reconhecimento de fosfatidilserina associada ao ligante Gas6 na superfície de células apoptóticas. A sinalização intracelular desencadeada pela ativação de Axl e MerTK pela ligação a Gas6-fosfatidilserina resulta em diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias e suprime a ativação de células apresentadoras de antígeno, reduzindo consequentemente a magnitude da ativação de respostas imunes adaptativas. Nós observamos que a infecção com M. tuberculosis induz aumento da expressão de Axl e MerTK em leucócitos mieloides no infiltrado inflamatório do sítio infeccioso, bem como da expressão de Gas6 no tecido pulmonar. O papel desempenhado pelos receptores Axl e MerTK e seu ligante Gas6 na imunomodulação da infecção por M. tuberculosis é totalmente desconhecido. Através da utilização de camundongos geneticamente deficientes para a expressão de Axl, MerTK e Gas6, ou de receptores de imunidade inata e citocinas de imunidade inata e adaptativa, nosso objetivo é caracterizar o papel desempenhado pela sinalização via esses receptores na modulação da resposta imune durante a TB experimental, bem como os mecanismos imunológicos que regulam a expressão de Axl, MerTK e Gas6 em células infectadas por M. tuberculosis. A compreensão de tais mecanismos pode identificar alvos para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro pata o tratamento da TB. (AU)