A ubiquitina ligase Mdm2 promove a sobrevivência de linfócitos T citotóxicos e a imunidade antitumoral - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
A ubiquitina ligase Mdm2 promove a sobrevivência de linfócitos T citotóxicos e a imunidade antitumoral
Autores: Felipe Haddad e Stella Francy Vicente de Assunção
Editado por: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo
A proteína p53 desempenha um papel essencial na imunidade antitumoral, sendo sua atividade suprimida pela ubiquitinação e degradação mediada pela ubiquitina ligase Mdm2. Atualmente, vários inibidores do complexo p53-Mdm2 já estão sendo testados em ensaios clínicos de fase I/II, tal como o APG-115. Apesar de existirem múltiplos estudos acerca do complexo p53-Mdm2 em células cancerosas, até então não se conhecia se esse complexo apresentava alguma função em células T CD8, as principais células envolvidas no combate a tumores. Com base nisso, Zhou e cols. (2021) buscaram compreender se a modulação da Mdm2 em células T CD8 teria algum papel na imunidade antitumoral, bem como o potencial dessa proteína como alvo terapêutico. O grupo observou que a Mdm2 é expressa por linfócitos T CD8 de seres humanos e de camundongos e que sua expressão é necessária para manutenção de linfócitos T em condições homeostáticas. Surpreendentemente, a ausência de Mdm2 em células T de camundongos e de seres humanos diminuiu a expressão de proteínas antiapoptóticas, como Bcl2 e Bcl-xL, o que provavelmente resultou na reduzida frequência de linfócitos T CD8 nos infiltrados tumorais. Com ensaios de transfecção em células T CD8, observaram que a superexpressão de Mdm2 reduzia a apoptose dessas células, independentemente do nível de expressão de p53. A fim de se investigar de que maneira a Mdm2 modula a atividade antitumoral de células T, uma vez que é independente de p53, avaliaram a via de JAK-STAT, que é importante para manutenção de linfócitos. Na ausência de Mdm2, observou-se uma reduzida expressão de STAT5 e, mais importante, que a expressão de STAT5 era regulada por Mdm2 de maneira dose-dependente em linfócitos T, mais especificamente em linfócitos T CD8. Assim como ocorre em outras células, constatou-se que em linfócitos T, a enzima c-Cbl, uma ubiquitina ligase, é responsável pela endereçamento de STAT5 para a degradação proteassômica. Mdm2 impede essa degradação por inibir a ligação da c-Cbl ao STAT5. Munido dessas novas informações, o grupo investigou a ação de APG-115, um inibidor da ligação da p53 à Mdm2, sobre linfócitos T antitumorais. Os autores observaram que o tratamento com esse inibidor aumenta a disponibilidade de Mdm2 em linfócitos T CD8, o que promove a atividade efetora dessas células via estabilização de STAT5. Quando o inibidor APG-115 foi avaliado em uma terapia combinada com anticorpo bloqueador do ligante do receptor PD-1 (PD-L1), os autores mostraram que houve uma inibição completa da progressão tumoral, reforçando o grande potencial do APG-115 como imunoterápico. Estes dados foram reproduzidos em células T de linhagem e primárias humanas. Em células T infiltrantes de tumor de pacientes, observou-se uma correlação positiva entre Mdm2 e as respostas imunológicas de células Th1, de células T citotóxicas e IFN-γ, além de uma correlação negativa entre Mdm2 e assinatura apoptótica. Em conclusão, a Mdm2 controla, em linfócitos T, a estabilidade de STAT5, que é uma molécula importante para transcrição de genes antiapoptóticos e, por conseguinte, STAT5 permite a sobrevivência de células T CD8, bem como de suas funções efetoras, o que impede, assim, a progressão do câncer (Figura). Esse trabalho traz como novidade uma função inesperada da Mdm2, atuando na sobrevivência de linfócitos T citotóxicos via estabilização da STAT5, contribuindo para imunidade antitumoral.
Figura. Diagrama esquemático. Fonte: Zhou et al., 2021 – Extended Data Fig. 7d: Mdm2 expression correlates with immune gene signatures in patients with cancer. https://www.nature.com/articles/s41590-021-00888-3/figures/14.
Zhou J, Kryczek I, Li S, Li X, Aguilar A, Wei S, Grove S, Vatan L, Yu J, Yan Y, Liao P, Lin H, Li J, Li G, Du W, Wang W, Lang X, Wang W, Wang S, Zou W. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity. Nature Immunology, v.22, n.4, p.460-70, 2021. doi: 10.1038/s41590-021-00888-3.