ARIPIPRAZOL - Bula ARIPIPRAZOL
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Aripiprazol - Bula do remédio
Aripiprazol com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Aripiprazol têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Aripiprazol devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.
Aripiprazol ...................................................................................10 mg
Aripiprazol ..................................................................................15 mg
Aripiprazol .............................................................................……......20 mg
Aripiprazol ........................................................................................30 mg
Aripiprazol é indicado para o tratamento de esquizofrenia. A eficácia de Aripiprazol foi estabelecida em quatro estudos com duração entre 4 e 6 semanas. A eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA].
Aripiprazol é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I em adultos. A eficácia foi estabelecida em quatro estudos de monoterapia de 3 semanas.
Aripiprazol é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem traços psicóticos. A eficácia foi estabelecida em um estudo de terapia adjuntiva de 6 semanas [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA].
Os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte. Análises de dezessete estudos controlados por placebo (duração modal de dez semanas) basicamente em pacientes que recebiam drogas antipsicóticas atípicas revelou risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes maior que em pacientes tratados com placebo. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceram ter natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia). O Aripiprazol não é aprovado para tratamento de pacientes com psicose associada à demência.
Em três estudos de dez semanas e controlados por placebo de Aripiprazol em pacientes idosos com psicose associada ao mal de Alzheimer (n= 938; idade média: 82,4 anos; faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram relatados com uma incidência ≤ 3% e incidência com o Aripiprazol no mínimo duas vezes maior que com placebo foram letargia [placebo 2%, Aripiprazol 5%], sonolência (incluindo sedação) [placebo 3%, Aripiprazol 8%] e incontinência (principalmente incontinência urinária) [placebo 1%, Aripiprazol 5%], salivação excessiva [placebo 0%, Aripiprazol 4%] e tontura [placebo 1%, Aripiprazol 4%].
A segurança e a eficácia de Aripiprazol no tratamento de pacientes com psicose associada à demência não foram estabelecidas. Se for decidido tratar tais pacientes com Aripiprazol, deve-se ter cautela, especialmente quanto à ocorrência de dificuldade em engolir ou sonolência excessiva, o que poderia levar a ferimentos ou aspiração acidental.
Fatores de risco possíveis para leucopenia/neutropenia incluem contagem de leucócitos (WBC) preexistente baixa e histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pela droga. Pacientes com histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzidas pela droga devem ter seu hemograma completo (CBC) monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de Aripiprazol deve ser considerada ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores causais. Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser monitorados cuidadosamente quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3) devem descontinuar Aripiprazol e ter sua WBC monitorada até a recuperação.
Aripiprazol como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Por exemplo, em estudos de curto prazo e controlados por placebo, a sonolência (incluindo sedação) foi relatada em pacientes adultos (n= 2467) tratados com Aripiprazol oral (incidência com Aripiprazol: 11%, incidência com placebo: 6%). A sonolência (incluindo sedação) levou à descontinuação em 0,3% (8/2467) dos pacientes adultos que recebiam Aripiprazol em estudos de curto prazo e controlados por placebo.
A experiência clínica com Aripiprazol em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. Aripiprazol não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável. Pacientes com esses diagnósticos foram excluídos dos estudos clínicos pré- comercialização [vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES].
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É desconhecido se Aripiprazol pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Recém-nascidos que foram expostos à fármacos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez apresentam o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar nestes recém-nascidos. Essas complicações variaram em gravidade; enquanto que em alguns casos os sintomas foram auto limitados, em outros foi requerido suporte da unidade de terapia intensiva (UTI) e de hospitalização prolongada. Existem relatos muito raros desses eventos com a exposição ao Aripiprazol. As pacientes devem avisar ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com Aripiprazol. ARISTAB deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais compensarem o possível risco ao feto.
Em estudos formais de farmacocinética de dose única (com Aripiprazol administrado em dose única de 15 mg), o clearance do Aripiprazol foi 20% menor em indivíduos idosos (≥ 65 anos) em comparação a indivíduos adultos mais jovens (18 a 64 anos). No entanto, não houve efeito detectável atribuível à idade na análise de farmacocinética da população de pacientes esquizofrênicos. Além disso, a farmacocinética de Aripiprazol após múltiplas doses em pacientes idosos aparentou ser semelhante à observada em indivíduos saudáveis e jovens. Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos [vide5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES].
A coadministração de uma dose única de 10 mg de Aripiprazol com quinidina (166 mg/dia por treze dias), um potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de Aripiprazol em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo, de hidro-Aripiprazol, em 35%. A dose de Aripiprazol deve ser reduzida para a metade de sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente com Aripiprazol. Espera-se que outros inibidores significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser elevada.
A coadministração de carbamazepina (200 mg, duas vezes ao dia), um indutor potente de CYP3A4, com Aripiprazol (30 mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores da Cmáx e AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, de hidro-Aripiprazol. Quando carbamazepina é adicionada à terapia com Aripiprazol, a dose deste deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida.
Há baixa probabilidade de Aripiprazol causar interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo, doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol não apresentaram efeito significativo no metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4 (dextrometorfano). Além disso, Aripiprazol e de hidro-Aripiprazol não apresentaram potencial para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.
A coadministração de Aripiprazol (em uma dose única de 15 mg) com uma dose única de 40 mg do antagonista de H2, famotidina, um bloqueador potente do ácido gástrico, reduziu a solubilidade de Aripiprazol e, consequentemente, sua taxa de absorção, reduzindo em 37% e 21% a Cmáx de Aripiprazol e
De hidro-Aripiprazol, respectivamente, e em 13% e 15% a extensão de absorção (AUC), respectivamente.
Uma interação farmacocinética entre Aripiprazol e lítio é improvável em virtude deste último não se ligar a proteínas plasmáticas, não ser metabolizado e ser quase que totalmente excretado inalterado na urina. A coadministração de doses terapêuticas de lítio (1200 mg/dia
– 1800 mg/dia) por vinte e um dias com Aripiprazol (30 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol ou de seu metabólito ativo, de hidro-Aripiprazol (Cmáx e AUC tiveram elevação inferior a 20%).
Aripiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Farmacocinética – Absorção).
Aripiprazol foi avaliado quanto à segurança em 13.543 pacientes adultos que participaram de estudos clínicos de doses múltiplas em esquizofrenia, transtorno bipolar, Transtorno Depressivo Maior, Demência do tipo de Alzheimer, mal de Parkinson e alcoolismo, os quais tiveram uma exposição de aproximadamente 7619 pacientes/ano a Aripiprazol. Um total de 3390 pacientes foi tratado com Aripiprazol por, no mínimo, 180 dias e 1933 pacientes tratados com Aripiprazol oral tiveram, no mínimo, um ano de exposição. As condições e a duração do tratamento com Aripiprazol (monoterapia e terapia adjuntiva com antidepressivos ou estabilizadores de humor) incluiu (em categorias de sobreposição) estudos duplo-cegos, abertos, comparativos e não comparativos, estudos com pacientes hospitalizados ou ambulatoriais, estudos com dose fixa ou variável e exposição com prazos mais longos e mais curtos.
Tabela 1: Reações adversas comumente observadas em estudos de curto prazo e controlados por placebo em pacientes com mania bipolar tratados com monoterapia oral de Aripiprazol
A Tabela 2 enumera a incidência combinada, arredondada para o percentual mais próximo, de reações adversas que ocorreram durante a terapia aguda (até seis semanas em esquizofrenia e até três semanas em mania bipolar), incluindo apenas aquelas reações que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol (doses _ 2 mg/dia) e cuja incidência em pacientes tratados com Aripiprazol foi superior à incidência em pacientes tratados com placebo no conjunto de dados combinado.
Tabela 2: Reações adversas em estudos de curto prazo e controlados por placebo em pacientes tratados com Aripiprazol
Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio entre pacientes recebendo Aripiprazol e placebo (+0,7 kg versus -0,05 kg, respectivamente) e também foi observada diferença na proporção de pacientes que atendiam ao critério de ganho de peso ≥7% do peso corporal [Aripiprazol (8%) comparado a placebo (3%)]. Em estudos de três semanas de monoterapia de Aripiprazol em adultos com mania, o ganho de peso médio para pacientes recebendo Aripiprazol e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥7% do peso corporal foi de 2% com Aripiprazol em comparação a 3% com placebo. No estudo de seis semanas em Mania com Aripiprazol como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso médio para os pacientes recebendo Aripiprazol e placebo foi de 0,6 kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥7% do peso corporal foi de 3% com Aripiprazol em comparação a 4% com placebo em terapia adjuntiva.
A Tabela 6 fornece os resultados na alteração de peso de um estudo de longo prazo (26 semanas), controlado por placebo, de Aripiprazol em adultos com esquizofrenia, a alteração média a partir da linha basal e as proporções de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥7% o peso corporal relativo à linha basal, categorizado pelo índice de massa corporal (IMC) na linha basal. Apesar de não haver aumento no peso médio, o grupo de Aripiprazol tendeu a apresentar mais pacientes com um ganho de peso ≥ 7%.
As reações adversas relatadas em um estudo duplo-cego de 26 semanas, comparando Aripiprazol e placebo em pacientes com esquizofrenia, foram em geral consistentes com aquelas relatadas em estudos de curto prazo e controlados por placebo, exceto por uma incidência maior de tremores [8% (12/153) para Aripiprazol versus 2% (3/153) para placebo]. Neste estudo, a maioria dos casos de tremores teve intensidade leve (8/12 leve e 4/12 moderada), ocorreu no início da terapia (9/12 ≤ 49 dias) e apresentou duração limitada (7/12≤10 dias). Em casos raros, os tremores levaram à descontinuação (<1%) de Aripiprazol. Ademais, em um estudo de longo prazo (52 semanas), controlado por medicamento ativo, a incidência de tremores foi de 5% (40/859) para Aripiprazol. Um perfil semelhante foi observado em um estudo de longo prazo com transtorno bipolar.
Incomum (infrequente): ocorreram em ≥ 1/1000 e < 1/100 dos pacientes; Raro: ocorreram em ≥ 1/10000 e < 1/1000 dos pacientes.
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: Incomuns – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Distúrbios cardíacos: Incomuns – bradicardia, palpitações, insuficiência cardiopulmonar, infarto do miocárdio, parada cardiorrespiratória, bloqueio atrioventricular, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação atrial, angina pectoris, isquemia miocárdica; Raros – flutter atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular.
Distúrbios oculares: Incomuns – fotofobia, diplopia, edema na pálpebra, fotopsia.
Distúrbios gastrintestinais: Incomuns – diarreia, doença do refluxo gastroesofágico, edema de língua, esofagite; Raro – pancreatite.
Distúrbios gerais e condições no local de administração: Comuns – astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia, irritabilidade; Incomuns – edema facial, angioedema, sede; Raro – hipotermia.
Distúrbios hepatobiliares: Raros– hepatite, icterícia.
Investigações: Comuns - redução do peso, creatinofosfoquinase elevada; Incomuns – enzima hepática elevada, glicose sérica elevada, prolactina sérica elevada, ureia sérica elevada, prolongamento do QT no eletrocardiograma, creatinina sérica elevada, bilirrubina sérica elevada; Raros – lactato desidrogenase sérico elevada, hemoglobina glicosilada elevada, gama glutamil transferase elevada.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: Comum – apetite reduzido; Incomuns – hiperlipidemia, anorexia, diabetes mellitus (incluindo insulina sérica elevada, tolerância a carboidratos reduzida, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose prejudicada, glicosúria, glicose na urina, glicose presente na urina), hiperglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipoglicemia, polidipsia; Raro – cetoacidose diabética.
Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo: Incomuns – rigidez muscular, fraqueza muscular, compressão muscular, mobilidade reduzida; Raro – rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso: Comuns – coordenação anormal, discinesia; Incomuns – distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória, rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia, discinesia tardia, hipotonia, mioclonia, hipertonia, acinesia, bradicinesia; Raros – convulsão de grande mal, coreoatetose.
Distúrbios renais e urinários: Incomuns – retenção urinária, poliúria, noctúria.
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: Incomuns – menstruação irregular,
disfunção erétil, amenorreia, dor nas mamas; Raros – ginecomastia, priapismo.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Comuns – congestão nasal, dispneia, pneumonia por aspiração.
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: Comuns – rash (incluindo rash eritematoso, esfoliativo, generalizado, macular, maculopapular, papular; dermatite acneiforme, alérgica, de contato, esfoliativa, seborreica, neurodermatite e erupção medicamentosa), hiperidrose; Incomuns – prurido, reação fotossensível, alopecia, urticária.
Distúrbios vasculares: Comum – hipertensão; Incomum – hipotensão.
A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Aripiprazol é de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Aripiprazol tem sido avaliado sistematicamente e demonstrou ser eficaz em uma variação de dose entre 10 mg/dia e 30 mg/dia; no entanto, doses superiores a 10 mg/dia ou 15 mg/dia não foram mais eficazes. Em geral, aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA].
A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. Aripiprazol deve ser administrado independentemente das refeições. A dose pode ser elevada para 30 mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30 mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA].
Não há informações específicas sobre o tratamento da superdosagem com Aripiprazol. Deve ser realizado um eletrocardiograma em caso de superdosagem. Se houver prolongamento do intervalo QT, deve-se fazer o monitoramento cardíaco. De outra forma, a conduta em caso de superdosagem deve se concentrar em ,terapia de apoio, mantendo as vias aéreas adequadas, oxigenadas e ventiladas, além de tratar os sintomas.
O Aripiprazol é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38.
O Aripiprazol apresenta grande afinidade com os receptores D2 e D3 de dopamina, e5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM e 3,4 nM, respectivamente), afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7de serotonina, alfa- 1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM e 61 nM, respectivamente) e afinidade moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98 nM). O Aripiprazol não apresenta afinidade relevante com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50 > 1000 nM). Aripiprazol age como agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista do receptor 5-HT2Ade serotonina.
A atividade de Aripiprazol é principalmente devida à droga inalterada, Aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito principal, de hidro-Aripiprazol, que demonstrou afinidade com os receptores D2 similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o Aripiprazol e de hidro-Aripiprazol, respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol é previsível a partir da farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Aripiprazol é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol é feita predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.
O Aripiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%.
Aripiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do comprimido de Aripiprazol 15 mg com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a Cmáx ou AUC (Área Sob a Curva) de Aripiprazol ou seu metabólito ativo de hidro-Aripiprazol, mas retardou o Tmáx em 3 horas para o Aripiprazol e 12 horas para o de hidro-Aripiprazol.
O Aripiprazol é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação de Aripiprazol, e a N-dealquilação é catalisada pela CYP3A4. O Aripiprazol é a porção ativa predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, o de hidro-Aripiprazol, o qual é o metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de Aripiprazol no plasma.
Aproximadamente 8% dos caucasianos não apresentam capacidade para metabolizar os substratos de CYP2D6 e são classificados como metabolizadores "pobres" (MP), enquanto que os demais são metabolizadores extensivos (ME). Os MPs apresentam um aumento de aproximadamente 80% na exposição do Aripiprazol e redução de cerca de 30% na exposição ao metabólito ativo em comparação aos MEs, resultando em uma exposição aproximadamente 60% superior às porções ativas totais de uma dose determinada de Aripiprazol em comparação aos MEs. A coadministração de Aripiprazol com inibidores conhecidos de CYP2D6 nos MEs, como quinidina ou fluoxetina, praticamente dobra a exposição plasmática do Aripiprazol, e é necessário um ajuste da dose [vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS]. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 146 horas para Aripiprazol nos MEs e MPs, respectivamente. O Aripiprazol não inibe ou induz a via da CYP2D6.
Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30 mL/min), a Cmáx de Aripiprazol (administrado em uma dose única de 15 mg) e de de hidro-Aripiprazol aumentou em 36% e 53%, respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol e 7% maior para o de hidro-Aripiprazol. A excreção renal de Aripiprazol e de hidro-Aripiprazol inalterados é inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal.
A Cmáx e a AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, de hidro-Aripiprazol, são de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e, equivalentemente, o clearance oral aparente de Aripiprazol é menor nas mulheres. No entanto, essas diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de ajuste de dose com base no sexo.
Conservar à temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Prazo de validade: até 24 meses após a data de fabricação.
1.Bramer S, et al. An open label study of Aripiprazole (OPC-14597) in healthy adults with poor and extensive metabolizer genotypes for cytochrome P450 2D6, and the effect of coadministered quinidine on Aripiprazole pharmacokinetics (Study No. 31-98-207). Otsuka Maryland Research Institute, 1º de junho de 2001. Número de controle de documentos BMS 920011708. Tabela 11.3.2A, p62.
2.Bramer S, et al. A Double-Blind, Placebo-controlled Study of the Effects of Oral Administered Ketoconazole on OPC-14597 Pharmacokinetics in Healthy Adult Male and Female Subjects (Study No. 31-98-206). Otsuka Maryland Research Institute, 5 de junho de 2001. Número de controle de documentos BMS 920011707. Tabelas 11.3.1A-11.3.1B,p62-
3.Kornhauser D et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of Aripiprazole and carbamazepine in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: Interim report on pharmacokinetics and preliminary safety data. (Study No. CN138-022).Bristol-MyersSquibb Company. 9 de agosto de 2002.
4.Kornhauser D et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of Aripiprazole and carbamazepine in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: Interim report on pharmacokinetics and preliminary safety data. (Study No. CN138-022). Bristol-MyersSquibb Company. 9 de agosto de 2002. Número de controle de documentos BMS 930002163. Tabela 11.2.1, p 62 e Tabela 11.2.2 p 64.
5.Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs, Second Edition. Report of CIOMS Working Groups III and V, Geneva 1999. 104 Caraco, Y, Sheller J, and Wood, A., Pharmacogenetic Determinants of Codeine Induction by Rifampin: The Impact on Codeine's Respiratory, Psychomotor and Miotic Effects. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Volume 281 p 330-336, 1997.
A atividade de Aripiprazol é principalmente devida à droga inalterada, Aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito principal, de hidro-Aripiprazol.
-Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC
Uso em populações específicas - Gravidez
Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio entre pacientes recebendo Aripiprazol e placebo (+0,7 kg versus -0,05 kg, respectivamente) e também foi observada diferença na proporção de pacientes que atendiam ao critério de ganho de peso ≥7% do peso corporal. [Aripiprazol (8%) comparado a placebo (3%)].
Em estudos de três semanas de monoterapia de Aripiprazol em adultos com mania, o ganho de peso médio para pacientes recebendo Aripiprazol e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥
7% do peso corporal foi de 2% com Aripiprazol em comparação a 3% com placebo. No estudo de seis semanas em Mania com Aripiprazol como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso médio para os pacientes recebendo Aripiprazol e placebo foi de 0,6 kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério
de ganho de peso ≥7% do peso corporal foi de 3% com Aripiprazol em comparação a 4% com placebo em terapia adjuntiva.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: Comum – apetite reduzido; Incomuns – hiperlipidemia, anorexia (disfunção alimentar), diabetes mellitus (incluindo insulina sérica elevada, tolerância a carboidratos reduzida, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose prejudicada, glicosúria, glicose na urina, glicose presente na urina, hiperglicemia (aumento da glicose no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hiponatremia (diminuição do sódio no sangue, hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue), polidipsia (sede excessiva);