Antes da invasão da Índia e cruzar o Indocuche, no atual Afeganistão, Alexandre o nomeou ministro, reconhecendo como segundo homem do seu reino. Quando Alexandre casou-se com a princesa Estatira da Pérsia, filha do rei Dario, deu a Heféstio por esposa a jovem princesa Dripetis, de modo que passaram a ser cunhados.
No outono de 324 a.C., no retorno após terem conquistado o Vale do Indo, quando o exército macedônio se estabelecia em Ecbátana para passar o inverno, Heféstio caiu doente e não se adaptou à dieta rígida. Desconsiderou as prescrições médicas, comeu frango assado, bebeu vinho arrefecido e morreu. Os sintomas apontaram febre tifoide, mas suspeitou-se de envenenamento.