Desta vez, o objetivo do jogo não é mais salvar a gangue "3rd Street Saints", mas sim vingar-se e conseguir redenção perante a cidade que jogou-o à morte no final do primeiro jogo. Contudo, o enredo não é permeado pelo humor leve encontrado anteriormente, e sim por uma atmosfera sinistra e sombria, envolvendo traição, morte e muita ação.
No que se refere à jogabilidade, são encontradas diversas novidades, como veículos novos — entre eles motos, barcos, aviões e helicópteros —, uma personalização ampliada dos personagens, novas missões paralelas, e é claro, o modo multiplayer que agora conta com um modo cooperativo onde dois jogadores podem se aventurar no modo campanha realizando missões, ou em um mundo amplo e aberto cheio de mistérios até o momento.
A versão dos consoles de Saints Row 2 recebeu, em sua maioria, críticas positivas. A versão para Microsoft Windows, entretanto, recebeu notas relativamente menores devido à Lags constantes e outros problemas técnicos. A versão de PlayStation 3 recebeu uma média de 83% baseado em 45 análises no GameRankings, e 82% baseado em 50 análises no site Metacritic. 1UP.com deu ao jogo a nota B, aclamando suas inovações em um jogo de Sandbox. Eurogamer avaliou-o como 9/10, por ser "um dos jogos mais ridículos e divertidos do ano". Game Informer deu a nota 8.75/10, dizendo que "no seu próprio estilo filme-b, é um jogo realmente divertido" e com "horas de diversão". GameSpot avaliou o jogo com a nota 8.0/10, relatando que "do início ao fim, este é um dos jogos de caos urbano mais divertidos que existe por aí".

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