Em 1506, estava em Roma, exercendo a função de secretário particular do papa Júlio II. Na qualidade de escritor das cartas apostólicas, fez contato e conviveu com cardeais famosos, aprendendo muito com todos eles. Mas a principal virtude que Caetano cultivava era a humildade para observar muito bem antes de reprovar o mal alheio. Para melhor compreender, basta lembrar que ele viveu no período do esplendor renascentista, no qual o próprio Vaticano não primava pelo exemplo de moralidade e nem brilhava pela santidade dos costumes.
Assim sendo, como homem inteligente e preparado, não se retirou para um ermo; ao contrário, encorajou-se para uma ação reformadora, começando por si mesmo. Costumava dizer que "Cristo espera e ninguém se mexe". Participou do movimento laical Oratório do Divino Amor, que procurava estudar e praticar as Sagradas Escrituras. Só então, depois de muita reflexão, decidiu-se pela ordenação sacerdotal, em 1516.