Bolsa 09/12476-4 - Doença de Chagas, Produtos naturais - BV FAPESP
Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma Cruzi
Processo: 09/12476-4
Beneficiário: Ricardo Rodrigues Goulart
Assunto(s): Doença de Chagas Produtos naturais Inibidores enzimáticos Química médica
Há um grande interesse no desenvolvimento de novos agentes tripanossomicidas com impacto potencial no tratamento de indivíduos que sofrem da doença de Chagas. Estudos que objetivam o entendimento das bases moleculares da ação farmacológica de flavonóides ativos contra a enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypamosoma cruzi (TcGAPDH), bem como contra a forma tripomastigota desse tripanossomatídeo estão sendo realizados em nosso grupo. Os trabalhos previamente realizados no Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos do grupo de Química Medicinal do IQSC foram importantes na identificação do flavonóide tilirosídeo como inibidor da TcGAPDH. A sua identificação deu-se essencialmente através do planejamento baseado na estrutura 3D da TcGAPDH. Os ensaios espectrofométricos e calorimétricos frente à TcGAPDH monstraram que o tilirosídeo inibe a enzima nas concentrações de 46 mM (IC50) e 25 mM (Ki), respectivamente. O ensaio do tilirosídeo contra a forma tripomastigota da cepa Y (resistente) do T. cruzi foi positivo e o valor de IC50 foi de 770 mM. Embora elevado para os padrões da WHO, o benzonidazol (único fármaco em uso para o tratamento da doença de Chagas) foi ativo na potência de 400 mM. Com uma relação de concentração hipotética mM ® mM estabelecida, estes resultados sugerem que análogos do tilirosídeo sejam racionalmente selecionados com o objetivo de aprimorar os requisitos moleculares essenciais para a interação com a TcGAPDH e o estabelecimento de relações estrutura atividade (SAR). Neste projeto, tendo como base a estrutura tilirosídeo-TcGAPDH, será realizada uma análise de reconhecimento molecular por similaridade para identificar análogos com melhor ajuste ao sítio da enzima. Os novos inibidores da TcGAPDH serão então testados contra a GAPDH e contra as formas infectivas do T. cruzi (amastigota e tripomastigota). Para os estudos de inibição e modificação conformacional da GAPDH, será usada a calorimetria de varredura diferencial ultrassensível (n-DSC) - Processo FAPESP 2008/04127-7).
GOULART, Ricardo Rodrigues. Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi. 2012. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Química de São Carlos São Carlos.