O gene ApoE e a doença de Alzheimer
Se você já ouviu falar sobre a doença de Alzheimer (DA) sabe que seu principal sintoma é a perda de memória. Na grande maioria dos casos, o principal fator de risco para a DA é o envelhecimento, porém existem alguns outros fatores que podem predispor ao início precoce da doença. Como é o caso da Alice, personagem do livro e filme Para sempre Alice, com a Juliane Moore (aliás, super recomendo a leitura! É uma excelente representação da jornada de uma pessoa com a doença de Alzheimer). A doença inicia de maneira muito precoce em Alice, e isso deve-se ao fator genético. E é sobre esse assunto que quero escrever. Alguns genes podem aumentar o risco para o desenvolvimento de demência, incluindo a DA. Um dos genes mais impactantes na etiologia da DA e diretamente associado a um maior risco de desenvolvimento de demência pelos pacientes é o gene da apolipoproteína E, chamado de APOE. Aproximandamente 25% das pessoas possuem uma cópia desse gene, e entre 2-3% possuem duas cópias. É importante lembrar que as doenças neurodegenerativas são de causa multifatorial. O desenvolvimento dessas doenças combina uma série de fatores de risco, como: fatores genéticos, ambientais, idade, entre outros.
Por isso é importante ressaltar que: o gene APOE4 pode aumentar o risco de desenvolvimento da DA, porém a presença desse gene no genoma do indivíduo não significa que ele irá desenvolver a doença. O gene APOE pode existir em diferentes formas ou alelos, por exemplo:
APOE2: raro, estudos indicam que pode apresentar fator de proteção contra o desenvolvimento da DA;
APOE3: é o mais comum e não está relacionado com o desenvolvimento da DA;
APOE4: aumenta o risco do paciente desenvolver DA.
No cérebro, a ApoE é uma proteína extracelular que é expressa principalmente por astrócitos e captada pelos neurônios, porém, em algumas circunstâncias, a ApoE também pode ser expressa pela microglia e por neurônios. A principal função da ApoE é o transporte de colesterol e outros lipídios, participando da sua redistribuição para as células e facilitando a captação celular. Além disso, no cérebro a ApoE promove a depuração dos peptídeos β-amilóides e a sinalização neuronal.
Como e porquê o gene APOE4 aumenta o risco de DA ainda não é totalmente compreendido. A apolipoproteína E é responsável pelo transporte do colesterol na corrente sanguínea. Evidências mais recentes sugerem que algumas células do sistema nervoso central (SNC) não são capazes de processar gorduras ou lipídios, e que esse déficit pode estar relacionado à etiologia da doença. O desequilíbrio dos lipídios nas células impacta todo o processo de homeostase celular - como a produção e manutenção da membrana celular, o movimentos de moléculas dentro da célula e, principalmente, a geração de energia.
Portadores de uma cópia do gene da APOE4 são três vezes mais propensos a desenvolver a DA, e aqueles indivíduos homozigotos para o gene têm 10 vezes mais chances de desenvolver DA. A idade o início dos sintomas da DA em pacientes com o gene APOE4 é baixa, por isso, chama-se doença de Alzheimer de início precoce.
Os principais marcadores da DA são as placas do peptídeo β-amilóide e os emaranhados neurofibrilares da proteína Tau fosforilada. Uma hipótese ligando ApoE e DA envolve uma interação direta entre a proteína ApoE e os peptídeos Aβ. Análises post mortem de pacientes com a doença já identificaram a proteína ApoE no cérebro dos pacientes com a DA. Outra hipótese ligando a ApoE com a DA é a interação entre as proteínas ApoE e Tau.
Pesquisadores do MIT (Massachusetts Institute of Technology) investigaram como a ApoE4 afeta o metabolismo dos lipídios no SNC. O estudo conduzido in vitro foi realizado em astrócitos (um tipo de célula da glia) - a célula que mais produz ApoE no cérebro. Os cientistas perceberam alterações na forma como os astrócitos com alterações no gene da APOE4 processam os lipídios - essas células acumulavam gotas de gordura no citoplasma contendo triglicerídeos. E esses triglicerídeos contêm mais ácidos graxos insaturados do que o normal.
A ApoE4 tem sido associada ao acúmulo de ambos os principais marcadores anatomopatológicos da DA - placas amilóides contendo peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares contendo hiperfosforilação da proteína Tau, bem como outras características da doença, incluindo inflamação e estresse oxidativo.
Efeitos da APOE no cérebro e potenciais estratégias para aumentar os níveis de APOE2 e diminuir os níveis de APOE4 (FONTE: SERRANO-POZO, DAS, HYMAN, 2021).
No cérebro saudável, ApoE é expressa e secretada majoritariamente pelos astrócitos, e em menor quantidade pela microglia. A maior parte do conteúdo de APOE no SNC é internalizada via receptores (ex.: LRP1 - low-density lipoprotein receptor-related protein 1), que são expressos em astrócitos, neurônios, músculo liso vascular, células endoteliais e pericitos. Na DA, os astrócitos e microglia reagem com as placas β-amilóides (A), com artérias e capilares (angiopatia amilóide cerebral) (B), e com emaranhados neurofibrilares da proteína Tau (C). Essa reação ativa vias de transcrição que incluem o up-regulation do mRNA da APOE na microglia e a down-regulation nos astrócitos, o que leva a uma alteração do metabolismo lipídico no SNC. Estudos apontam que estratégias para reduzir a expressão ou bloquear os efeitos da APOE4, ou aumentar os efeitos da APOE2 podem ser benéficas (quadros tracejados).
Novos insights sobre modificadores genéticos, neuropatológicos e correlatos de expressão gênica, e mecanismos fisiopatológicos em diferentes tipos de células cerebrais estão ampliando a compreensão das implicações da ApoE na doença de Alzheimer e oferecendo oportunidades antes imprevisíveis para intervenções terapêuticas e preventivas.
MUÑOZ, GARNER, OOI. Understanding the role of ApoE fragments in Alzheimer's disease. Neurochemical Research, v.44, p. 1297-1305, 2019.
SERRANO-POZO, DAS, HYMAN. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurology, v.20, p. 68-80, 2021.