BAIXO GANHO PONDERAL COMO PREDITOR DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE - PDF
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Rita Deluca Ferrão
1 João Borges Fortes Filho BAIXO GANHO PONDERAL COMO PREDITOR DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, para a obtenção do título de Doutor em Medicina. São Paulo 2009
2 João Borges Fortes Filho BAIXO GANHO PONDERAL COMO PREDITOR DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, para a obtenção do título de Doutor em Medicina. Orientador: Mauricio Maia Co-orientadores: Pedro Paulo de Oliveira Bonomo e Renato Soibelmann Procianoy São Paulo 2009
3 Fortes Filho, João Borges Baixo ganho ponderal como preditor da retinopatia da prematuridade /João Borges Fortes Filho. São Paulo, xviii. xxxf. Tese (Doutorado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina. Título em inglês: Low weight gain as a predictor of retinopathy of prematurity. 1.Retinopathy of prematurity. 2.Risk factors. 3.Low weight gain.
4 ORIENTADOR Professor Dr. Mauricio Maia Professor Orientador da Pós-Graduação em Oftalmologia - Escola Paulista de Medicina Doutor e Pós-Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo, São Paulo Departamento de Oftalmologia - São Paulo, SP - Brasil CO-ORIENTADOR Professor Dr. Pedro Paulo de Oliveira Bonomo Professor Adjunto e Orientador da Pós-Graduação em Oftalmologia - Escola Paulista de Medicina Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo Departamento de Oftalmologia - São Paulo, SP - Brasil CO-ORIENTADOR Professor Dr. Renato Soibelmann Procianoy Professor Titular de Neonatologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul Chefe do Serviço de Neonatologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul Doutor em Pediatria e Neonatologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul Departamento de Neonatologia - Porto Alegre, RS - Brasil
5 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE OFTALMOLOGIA CHEFE DO DEPARTAMENTO Professora Dra. Denise de Freitas COORDENADOR DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO Professor Dr. Mauro Silveira de Queiroz Campos
6 Trabalho realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre, RS - Brasil Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Departamento de Pediatria da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
7 Este trabalho deu origem às seguintes publicações dentro da Linha de Pesquisa PROROP: Programa de Prevenção da Cegueira pela Retinopatia da Prematuridade no HCPA. Artigos publicados na íntegra em periódicos internacionais ou nacionais indexados durante o ano de The prevalence of retinopathy of prematurity in very low birth weight newborn infants. Lermann VL, Fortes Filho JB, Procianoy RS J Pediatr (Rio J) 2006;82(1): ISI/MEDLINE/PUBMED/SCIELO Prevalence of retinopathy of prematurity at the Neonatal Intensive Care Unit at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. Fortes Filho JB, Lermann VL, Barros CK, Innocente C, Costa MC, Procianoy RS Rev HCPA 2006;26(2): BIREME/LILACS Prevention of blindness due to retinopathy of prematurity at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil: incidence, risk factors, laser treatment and outcomes from 2002 to Fortes Filho JB, Barros CK, Lermann VL, Eckert GU, Costa MC, Procianoy RS Acta Med Lituanica 2006;13(3): GOOGLE MEDICAL Retinopatia da Prematuridade - Artigo de Revisão Fortes Filho JB Rev Bras Oftalmol 2006;65(4): SCIELO/BIREME/LILACS
8 Artigos publicados na íntegra em periódicos internacionais ou nacionais indexados durante o ano de Results of a program for the prevention of blindness caused by retinopathy of prematurity in southern Brazil. Fortes Filho JB, Barros CK, Costa MC, Procianoy RS J Pediatr (Rio J) 2007;83(3): ISI/MEDLINE/PUBMED/SCIELO Retinopathy of prematurity in a tertiary center in south of Brazil. Fortes Filho JB, Barros CK, Eckert GU, Procianoy L, Procianoy RS Int J Ophthalmol (Guoji Yanke Zazhi) China 2007;7(1): EMBASE/China Core Periodical of Science and Technology GOOGLE MEDICAL Incidence, treatment and outcomes of retinopathy of prematurity at Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil Fortes Filho JB, Barros CK, Eckert GU, Procianoy L, Procianoy RS Rev HCPA 2007;27(1): BIREME/LILACS Proposta de diretrizes brasileiras do exame e tratamento de retinopatia da prematuridade (ROP). Zin A, Florêncio T, Fortes Filho JB, Nakanami CR, Gianini N, Graziano RM, Moraes NS Arq Bras Oftalmol 2007;70(5): MEDLINE/PUBMED/SCIELO Incidence of retinopathy and neonatal nurse practioner s role in prevention of blindness due to retinopathy of prematurity at Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil - prospective observational descriptive study. Costa MC, Eckert GU, Valiatti FB, Bonomo PP, Fortes Filho JB OBJN Online Brazilian Journal of Nursing 2007;6(3). BIREME/LILACS/GOOGLE MEDICAL/DOAJ
9 Artigos publicados na íntegra em periódicos internacionais ou nacionais indexados durante o ano de Weight gain measured at 6 weeks after birth as a predictor for severe retinopathy of prematurity: study with 317 very low birth weight preterm babies. Fortes Filho JB, Bonomo PP, Maia M, Procianoy RS Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, DOI /s ISI/MEDLINE/PUBMED Incidence and risk factors for retinopathy of prematurity in very low and in extremely low birth weight infants in a unit-based approach in southern Brazil. Fortes Filho JB, Eckert GU, Procianoy L, Barros CK, Procianoy RS Eye 2009, 23(1):25-30, advance online publication, 6 July 2007; doi: /sj.eye ISI/MEDLINE/PUBMED Is being small for gestational age a risk factor for retinopathy of prematurity? Study with 345 very low birth weight preterm infants. Fortes Filho JB, Valiatti FB, Eckert GU, Costa MC, Silveira RC, Procianoy RS J Pediatr (Rio J) 2009; 85(1): doi: /jped.1870 ISI/MEDLINE/PUBMED Score for neonatal acute physiology and perinatal extension II as a predictor of retinopathy of prematurity: study in 304 very-low-birth-weight preterm infants. Fortes Filho JB, Dill JC, Ishizaki A, Aguiar WWS, Silveira RC, Procianoy RS Ophthalmologica 2009;223: , DOI: / ISI/MEDLINE/PUBMED &Ausgabe=243510&ProduktNr= Weight gain and retinopathy of prematurity (ROP). A letter to Hellström. Fortes Filho JB, Procianoy RS Pediatrics 2009, ISI/MEDLINE/PUBMED
10 6 - Prevalência e fatores de risco para a retinopatia da prematuridade: estudo com 450 pré-termos de muito baixo peso. Fortes Filho JB, Eckert GU, Valiatti FB, Costa MC, Bonomo PP, Procianoy RS Rev Bras Oftalmol 2009; 68(1):22-29 SCIELO/BIREME/LILACS O trabalho Baixo ganho ponderal na 6ª semana de vida como fator de risco para a retinopatia da prematuridade foi apresentado, parcialmente, nos seguintes eventos com resumos publicados em seus anais: 1-26ª Semana Científica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Low weight gain at 6 th week of life as a risk factor for retinopathy of prematurity. Fortes Filho JB, Bonomo PP, Procianoy RS. Rev. HCPA 2006;26 (Supl 1): World ROP Meeting, Vilnius, Lithuania, Low weight gain at 6 th week of life as a risk factor for retinopathy of prematurity. Fortes Filho JB, Bonomo PP, Procianoy RS. World ROP Meeting Abstract Book 2006 (Abstract 086): ARVO 2007, Fort Lauderdale FL, USA, Low weight gain at 6 th week of life as a risk factor for retinopathy of prematurity. Fortes Filho JB, Bonomo PP, Procianoy RS. ARVO 2007 Abstract 07-A-2116 ARVO. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48: E-Abstract O trabalho Baixo ganho ponderal na 6ª semana de vida como fator de risco para a retinopatia da prematuridade recebeu os seguintes prêmios em eventos científicos: 1 - Prêmio de Melhor Trabalho Científico da 15ª Jornada Gaúcha de Oftalmologia, Gramado RS, Prêmio Opto de Melhor Trabalho Científico no 32º Congresso Internacional da Sociedade Brasileira de Retina e Vítreo, Uberlândia MG, 2007.
11 DEDICATÓRIA Aos colegas pioneiros que, a partir dos anos 80, iniciaram, de modo anônimo, praticamente autodidático e com grande limitação de recursos tecnológicos, a luta contra a cegueira decorrente da Retinopatia da Prematuridade em nosso país. Aos amigos que fiz nas reuniões do Grupo de Retinopatia da Prematuridade - Brasil (Grupo ROP Brasil) em seus vários workshops, realizados a partir de Esse grupo incomparável de profissionais dedicados ao estudo da Retinopatia da Prematuridade, liderado pela incansável colega Dra. Andrea Zin, tem possibilitado maior difusão do conhecimento sobre essa doença, produzindo diretrizes e possibilitando às novas gerações de oftalmologistas o correto aprendizado sobre o diagnóstico precoce e o adequado tratamento desses pequenos pacientes, contribuindo, assim, para diminuir a cegueira infantil em nosso país. Logotipo do Grupo ROP Brasil
12 AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Ao Professor Doutor Rubens Belfort de Mattos Júnior, professor titular de Oftalmologia da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, por ter sempre aberto as portas dessa Casa para todas as minhas atividades de pós-graduação, desde o ano de Ao Professor Doutor Renato Soibelmann Procianoy, professor titular de Neonatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, por seu apoio irrestrito ao Programa de Prevenção da Cegueira pela Retinopatia da Prematuridade, que implantamos no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, desde o ano de À Enfermeira Marlene Coelho da Costa do Serviço de Neonatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, pós-graduanda da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e responsável pela Triagem Neonatal para a Retinopatia da Prematuridade no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, pela dedicação permanente ao Programa de Prevenção da Cegueira pela Retinopatia da Prematuridade e pelo apoio aos projetos originados pelo Grupo de Pesquisa PROROP / HCPA.
13 AGRADECIMENTOS Às médicas neonatologistas Dra. Nicole M. Gianini e Dra. Márcia C. Bellotti de Oliveira, ambas participantes do I Workshop ROP, realizado no Rio de Janeiro no ano de 2002, pelo estímulo inicial para a realização desta pesquisa. Por meio delas, pela primeira vez, tomei conhecimento sobre o artigo de Wallace e colaboradores, publicado no ano de 2000, e, com base nele, realizei minhas observações sobre o tema em questão. Ao Dr. Wolfgang William Schmidt Aguiar, consultor estatístico do Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, pela valiosa contribuição ao complexo tratamento estatístico deste estudo.
14 SUMÁRIO Dedicatória...ix Agradecimentos especiais...x Agradecimentos...xi Lista de figuras...xiv Lista de quadros...xv Lista de tabelas...xvi Lista de abreviaturas...xvii Resumo...xix 1 - INTRODUÇÃO E REVISÃO DA LITERATURA Revisão bibliográfica Patogênese e fatores de risco para o surgimento da ROP Classificação e estadiamentos da ROP Mapa para a localização da doença nas zonas de envolvimento do FO Estadiamento da doença Extensão da doença Conceito de doença plus Diagnóstico da ROP a partir de exames em Centro de Neonatologia Incidência e prevalência da ROP no Brasil Tratamento da ROP Diagnóstico diferencial da ROP Prognóstico e prevenção da ROP VEGF, IGF-I e o desenvolvimento da ROP Baixo ganho ponderal pós-natal e a ROP OBJETIVOS DO ESTUDO...19
15 3 - MÉTODOS...20 Exame clínico...20 Análise estatística RESULTADOS Características gerais da amostra estudada Relação do ganho ponderal com as prevalências de ROP na coorte Análise univariada entre os pacientes que desenvolveram a ROP e os que não desenvolveram ROP nos dois grupos de pacientes Regressão logística Curva ROC para o ganho ponderal e o surgimento da ROP em qualquer estadiamento, sendo 98 pacientes com ROP Curva ROC para o ganho ponderal e o surgimento da ROP grave em toda a coorte, sendo 24 pacientes com ROP grave DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS...49 ABSTRACT...56 APÊNDICE...58 Aprovação por comitê de ética em pesquisa...58 Tabelas geradas pelo Software SPSS...59 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA...110
16 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Mapa para a localização da ROP nas zonas do fundo de olho...6 Figura 2: Doença plus...7, 8 Figura 3: Achados clínicos das diferentes fases da ROP...10, 11 Figura 4: Curva de crescimento de recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso de nascimento (Ehrenkranz et cols.)...16 Figura 5: Equipamentos utilizados nos exames oftalmológicos...21 Figura 6: Exame oftalmológico em pré-termos internados...22 Figura 7: Pré-termos de muito baixo peso de nascimento em uso de oxigênio...24 Figura 8: Distribuição dos pré-termos segundo o peso de nascimento...26 Figura 9: Distribuição dos pré-termos segundo o ganho ponderal...27 Figura 10: Ganho ponderal X Desfecho clínico...29 Figura 11: Média da proporção do ganho ponderal em função do estadiamento da ROP...30 Figura 12: Curva ROC para ROP em qualquer estadiamento evolutivo...36 Figura 13: Curva ROC para ROP grave...37
17 LISTA DE QUADROS Quadro 1. Classificação Internacional da ROP de 1984/1987/ Quadro 2. Variáveis do estudo...23
18 LISTA DE TABELAS Tabela 1. Características gerais dos pacientes...28 Tabela 2. Prevalências de ROP em toda a coorte nos dois grupos...31 Tabela 3. Análise Univariada dos fatores de risco para ROP no Grupo Tabela 4. Análise Univariada dos fatores de risco para a ROP no Grupo Tabela 5. Razão de chances do surgimento de ROP nos pacientes conforme o ganho ponderal na 6ª semana de vida após regressão logística nos Grupos 1 e 2 sem pontos de corte...34 Tabela 6. Razão de chances do surgimento de ROP nos pacientes com menor ganho ponderal (<51,2%) quando comparados com pacientes de ganho ponderal maior (>51,2%), após regressão logística nos Grupos 1 e
19 LISTA DE ABREVIATURAS CPAP nasal - Nasal Continuous Positive Airway Pressure CRYO-ROP - Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group DP ET-ROP FO FR FRL GP HCPA IC IG IGF-I OBI OR PIG PEBP PMBP PN RNP ROC ROP SPSS - Desvio-padrão - Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group - Fundo de olho - Fator(es) de risco - Fibroplasia retrolental - Ganho ponderal ou ganho de peso - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Intervalo de confiança - Idade gestacional - Fator de crescimento insulin-like growth factor-i - Oftalmoscópio binocular indireto ou oftalmoscopia binocular indireta - Odds Ratio - Pequeno para a idade gestacional - Prematuro de extremo baixo peso - Prematuro de muito baixo peso - Peso de nascimento - Recém-nascido prematuro ou recém-nascido pré-termo - Receiver Operating Characteristic - Retinopatia da Prematuridade - Statistical Package for Social Sciences
20 UTIN VEGF - Unidade de Terapia Intensiva Neonatal - Vascular endothelial growth factor (Fator de crescimento do endotélio vascular)
21 RESUMO Objetivos: Avaliar o baixo ganho ponderal do nascimento até a 6ª semana de vida como um fator de risco independente para o surgimento da retinopatia da prematuridade (ROP), bem como avaliar uma possível relação inversa do ganho ponderal com o estadiamento da ROP. Métodos: Estudo de coorte institucional, observacional e prospectivo, comparando a prevalência da ROP e o ganho de peso após o nascimento pré-termo. Foram incluídos todos os nascidos com peso 1500 gramas e com idade gestacional 32 semanas ao nascimento, no período entre outubro de 2002 e dezembro de 2006, e que sobreviveram da 6ª até a 42ª semana de idade gestacional corrigida. Os desfechos clínicos principais foram: surgimento da ROP em qualquer estadiamento evolutivo e surgimento da ROP grave necessitando tratamento. A principal variável do estudo foi a proporção do ganho ponderal sobre o peso do nascimento medido na 6ª semana de vida. Para determinar se o ganho ponderal foi influenciado pelo peso de nascimento, os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1, com peso de nascimento gramas e Grupo 2, com peso de nascimento >1.000 gramas. Foi determinada a prevalência da ROP nos dois grupos. Qui-quadrado e Teste t - Student foram utilizados para comparar os pacientes com e sem retinopatia. Realizou-se regressão logística para determinar se o ganho ponderal foi relacionado com o surgimento da ROP de forma independente das outras variáveis. Foi determinada a razão de chances para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade com intervalo de confiança de 95%. A acurácia do ganho ponderal para o surgimento da ROP em qualquer estadiamento ou da ROP grave foi avaliada por curvas receiver operating characteristic (ROC) com os respectivos pontos de corte de sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos. Resultados: Foram estudados 317 pré-termos, sendo que 98 (30,9%) apresentaram ROP em qualquer estadiamento. A média do ganho ponderal entre os pacientes sem ROP foi 678,8 gramas (DP 258,6) e, nos pacientes com ROP, 462,8 gramas (DP 209,4), (P <0,001). A média da proporção do GP mostrou redução significativa a partir das crianças que não desenvolveram ROP para as que a desenvolveram nos estadiamentos 1 e 2 (P<0,001). Não foi possível determinar essa redução nos casos de ROP estadiamentos 3 ou mais. A regressão logística ajustada no Grupo 1 indicou
22 OR para ROP de 1,055 (IC95%: 1,028-1,083; P<0,001) e, no Grupo 2, OR para ROP de 1,031 (IC95%; 1,008-1,054; P=0,007). A área sob a curva ROC foi 0,67% (IC95%: 0,598-0,729; P<0,001). O ponto de corte de 51,2% do GP demonstrou sensibilidade de 61,2% (IC95%: 51,3-70,5%) e especificidade de 64,4% (IC95%: 57,9-70,5%), valor preditivo positivo para ROP qualquer estadiamento 43,5% (IC95%: 35,4-51,8%) e valor preditivo negativo de 78,8% (IC95%: 72,3-84,3%). Para a ROP grave, a área grave a curva foi 0,63% (IC95%: 0,495-0,761; P=0,037), o ponto de corte demonstrou sensibilidade de 62,5% (IC95%: 42,2-80,0%), especificidade de 58,0% (IC95%: 52,3-63,6%), valor preditivo positivo 10,8% (IC95%: 6,5-16,9%) e valor preditivo negativo 95,0% (IC95%: 91,0-97,5%). Conclusões: O baixo ganho ponderal aferido na 6ª semana de vida foi um fator de risco importante, independente e capaz de predizer o surgimento da ROP em qualquer estadiamento evolutivo assim como da ROP grave. Não foi possível demonstrar uma relação inversa do ganho ponderal com os estadiamentos mais avançados da ROP. PALAVRAS-CHAVE: Retinopatia da prematuridade, fatores de risco, prevalência, ganho ponderal.
23 1 - INTRODUÇÃO E REVISÃO DA LITERATURA Distúrbios do desenvolvimento são comuns em crianças nascidas a termo, mas são ainda mais freqüentes em nascidos pré-termos, pois estes tendem a apresentar intercorrências clínicas muito importantes, algumas profundamente prejudiciais à visão como ocorre no aparecimento da Retinopatia da Prematuridade ou ROP (ROP: abreviatura internacional da doença e sigla comumente utilizada em nosso meio; anglicismo proveniente das iniciais dos termos retinopathy of prematurity). Apesar de ter sido descrita há mais de 50 anos, a ROP tornou-se uma das maiores causas de cegueira infantil (definida pela Organização Mundial de Saúde como cegueira ocorrendo até os 15 anos de idade), nos países desenvolvidos. A evolução natural da doença gera um elevado custo social e financeiro para toda a comunidade, por causar, em suas fases mais avançadas, dano irreversível à visão, prejudicando, também, todo o desenvolvimento cognitivo e psicomotor da criança afetada. (1-3) Nos anos mais recentes, devido à maior disponibilidade de hospitais habilitados ao atendimento de gestantes de risco e pela melhora na qualidade assistencial, aliada ao grande desenvolvimento tecnológico da Neonatologia, houve um aumento da sobrevivência de prematuros de extremo baixo peso (PEBP: nascidos com peso igual ou inferior a gramas) de 8% para em torno de 35% na maioria dos países em desenvolvimento e, desde os anos 80, essa entidade tem sido considerada uma das maiores causadoras de cegueira infantil também nos países de economia ascendente, dentre os quais, encontra-se o Brasil. (4-7) Revisão bibliográfica A ROP foi descrita inicialmente por Terry em Este autor identificou um crescimento anormal de tecido fibroblástico e de vasos sangüíneos justapostos posteriormente ao cristalino, causando cegueira bilateral em crianças nascidas prematuras. Naquele momento, Terry chamou a doença de Fibroplasia Retrolental (FRL) e descreveu, entre 1942 e 1945, um total de 117 casos de cegueira entre prematuros sobreviventes. (8,9) Uma década depois, a FRL era a maior causadora de cegueira entre crianças em todos os países desenvolvidos, tendo Silverman
24 estimado que, entre 1943 e 1953, mais de crianças nascidas pré-termo teriam ficado cegas pela doença, apenas nos Estados Unidos. (10) À medida que novos conhecimentos sobre a patogênese da doença foram se acumulando, o termo FRL foi gradualmente abandonado. Health, em 1951, foi o primeiro autor a denominar essa entidade de Retinopatia da Prematuridade. (11,12) Até a introdução da Oftalmoscopia Binocular Indireta (OBI) por Schepens, nos anos 50, somente as formas mais avançadas e finais da doença puderam ser reconhecidas, uma vez que as manifestações iniciais da ROP estão todas localizadas na retina equatorial e periférica. (13) O relacionamento da doença com o uso do oxigênio, vital para a sobrevivência dos nascidos pré-termo, foi evidenciado por Campbell, na Austrália, em 1951, (14) e por Crosse e Evans, na Inglaterra, em (15) Esses trabalhos, sugerindo que o uso indiscriminado do oxigênio, logo após o nascimento, estava relacionado com o aparecimento da ROP, produziram um efeito imediato em todo o mundo e, entre 1951 e 1960, uma grande restrição ao uso do oxigênio pós-natal levou à falsa impressão de que a ROP estivesse controlada. Esse período, em que ocorreu uma diminuição real nos casos de cegueira pela doença, coincidiu, também, com maior mortalidade ou aumento das co-morbidades entre os nascidos pré-termo sobreviventes. Cross estimou, em 1973, que, para cada caso de cegueira pela ROP que foi prevenido, ocorreram 16 casos de óbito entre nascidos pré-termo nos Estados Unidos. (16) O período transcorrido entre a identificação de uma doença, que levava prematuros sobreviventes à cegueira total e o início dos anos 60, ficou conhecido como a primeira epidemia da ROP. (17) No período entre 1960 e 1970, ocorreu maior liberação ao uso do oxigênio nas Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) e, novamente, apareceram muitos casos da doença, coincidindo com um aumento importante na sobrevivência de prematuros. Esse período, que ficou conhecido como a segunda epidemia da ROP, proporcionou um melhor entendimento sobre a fisiopatogenia do aparecimento da doença pelo uso cada vez maior da OBI que possibilitou a identificação da doença antes do desfecho final. (18,19) A partir dos anos 80, tem sido identificada pela comunidade científica internacional uma terceira epidemia da ROP. Essa entidade passou a ser
25 considerada a maior causadora de cegueira infantil em todos os países desenvolvidos bem como nos países de economia em crescimento em função de um aumento acentuado na sobrevivência de pré-termos de muito baixo peso (PMBP: nascidos com peso gramas), mas, especialmente, pela maior sobrevivência conseguida entre os PEBP. (1,6,20,21) Allinson, em 2002, (22) estimou que 0,3% de todos os prematuros nascidos com peso inferior a gramas ficariam cegos pela ROP nos países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, a previsão do National Eye Institute, para o ano de 2003, foi que nasceriam mais de 14 mil prematuros com peso de nascimento (PN) inferior a gramas e que ao redor de pré-termos desse grupo desenvolveriam as formas mais avançadas da doença. (23) Patogênese e fatores de risco para o surgimento da ROP O conhecimento de que a doença se manifestava logo após o nascimento e não era uma entidade congênita ou hereditária foi demonstrado desde as primeiras descrições, quando Terry avaliou que recém-nascidos pré-termo (RNP) com fundo de olho (FO) normal ao nascimento desenvolveram FRL alguns meses depois. (9,10) William e Ella Owens, a partir de 1948, examinaram, por oftalmoscopia direta, mensalmente, desde o nascimento até a idade de seis meses, um grupo com mais de 200 RNP e não encontraram nenhum caso de FRL ao nascimento. Relataram que quatro pacientes desenvolveram a doença até a fase final de leucocoria e concluíram que a mesma se formava, em algum momento, após o nascimento em olhos previamente normais. Esses autores notaram as progressivas alterações na aparência dos vasos da retina, começando entre dois meses e meio até três meses e meio após o nascimento prematuro. (10,24) Durante o processo de formação embrionária do olho, a vascularização da retina nasal completa-se ao redor da 32ª semana de idade gestacional (IG), enquanto a vascularização da retina temporal completa-se ao redor da 40ª semana após a concepção, ou logo após o nascimento a termo. A ROP pode surgir, portanto, quando ocorre uma interrupção na vasculogênese natural retiniana em função do nascimento prematuro. (17) O aparecimento da ROP está relacionado com o fator de crescimento do endotélio vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF), regulado pelo
26 oxigênio, e com fatores não regulados pelo oxigênio como o fator de crescimento insulin-like-i (insulin-like growth factor-i, IGF-I). O IGF-I é necessário para o desenvolvimento normal da vascularização retiniana. Esse fator, quando em baixo nível sérico, inibe a vascularização natural na retina e, quando em excesso, estimula a neovascularização. Especula-se que baixos valores séricos de IGF-I, nas primeiras semanas após o nascimento prematuro, estejam relacionados à maior chance de desenvolvimento posterior da ROP. O período de duração do IGF-I baixo, medido no soro do nascido pré-termo, poderia se relacionar com a gravidade da doença. (25-28) Após o nascimento prematuro, o oxigênio suplementar a que o RNP é submetido leva a uma situação de hiperóxia que desencadeia vaso-constrição, obliteração vascular, isquemia periférica e interrupção definitiva da formação vascular retiniana. A hiperóxia, se mantida por um maior período de tempo, causa superprodução do VEGF, que estimula a neovascularização indesejada da retina e o aparecimento das demais complicações da ROP. (29) A ROP é, portanto, uma doença ocular vasoproliferativa secundária à vascularização inadequada da retina, que ocorre em pré-termos de baixo PN, cujas retinas ainda são imaturas, pela baixa IG ao nascimento. Nem todos os RNPs, porém, desenvolvem essa enfermidade, pois existem muitos fatores que poderiam desencadear o aparecimento de suas graves complicações. (30-34) Diferentes causas, tanto pré quanto pós-natais, foram propostas para explicar o aparecimento da doença em nascidos pré-termo, tais como: infecção viral ou bacteriana primária ou transmitida pela mãe ao RNP, deficiências de vitamina E, ferro ou hormonais, anoxia, anemia, exposição à luz e hipercapnia. (13) Muitos fatores de risco (FR) para o surgimento da ROP têm sido estudados ao longo dos últimos cinqüenta anos. Entre eles, a imaturidade geral e a debilidade do estado físico da criança, o baixo peso ao nascer e o uso prolongado de oxigenioterapia, têm sido os mais consistentemente relacionados com o surgimento da doença. O uso materno pré-natal de esteróides e beta-bloqueadores, a exposição à luz intensa nos berçários, o uso de corticóides, indometacina, surfactante e eritropoetina, a situação de gemelaridade, a necessidade de tratamento do ducto- -arterial, a presença de hemorragia intracraniana, o descontrole da oxigenioterapia, as apnéias recorrentes, as transfusões sangüíneas, a imunossupressão, a presença
27 concomitante de infecções e o uso de antibióticos, também foram relacionados com o surgimento da ROP. (13,30-36) Classificação e estadiamentos da ROP Em 1984, um grupo composto por vinte e três oftalmologistas de onze diferentes países, que se tornou conhecido como The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity, publicou a Classificação Internacional da ROP, que localizava a doença em um mapa da retina, dividido em três zonas e descrevia sua extensão de acordo com os meridianos envolvidos, contados em horas do relógio. As alterações retinianas foram, inicialmente, classificadas em quatro estadiamentos evolutivos e foi, também, estabelecido o conceito de doença plus. (37) Mapa para a localização da doença nas zonas de envolvimento da retina O mapa (Figura 1), criado em 1984, era composto de dois círculos concêntricos, tendo a papila óptica como centro. Um terceiro círculo de forma semilunar era posicionado no setor temporal. O conjunto dos círculos limitava três zonas diferentes do FO. Cada uma dessas zonas estava centrada na papila óptica, ao contrário do habitualmente utilizado em oftalmologia que centraliza sempre o FO na região macular. Esses três círculos delimitavam as chamadas zonas de envolvimento da doença: Zona I (zona do pólo posterior) - centralizada a partir da papila atinge seu limite a uma distância equivalente a duas vezes a distância entre a papila e a mácula, em todas as direções; Zona II (zona equatorial) - atinge seu limite tangenciando a ora serrata, no lado nasal, e a uma extensão equivalente à zona equatorial no setor temporal e Zona III (zona periférica temporal) - área de forma semilunar situada externamente à Zona II no setor temporal. Essa é a zona em que mais tardiamente se completa a vascularização da retina nos prematuros, sendo, portanto, a zona mais freqüentemente envolvida na ROP. (38)
28 Figura 1: Mapa para a localização da doença nas zonas de envolvimento da retina Estadiamento da doença As alterações retinianas, na classificação de 1984, foram, inicialmente, divididas em quatro estadiamentos evolutivos: Estadiamento 1 - isquemia retiniana periférica com presença de linha de demarcação entre a retina vascularizada e a retina isquêmica; Estadiamento 2 - alargamento da linha de demarcação e presença de uma crista elevada sobre a região periférica da retina; Estadiamento 3 - presença de proliferação fibrovascular retiniana ou extra- -retiniana sobre as áreas das cristas elevadas e Estadiamento 4 - início de descolamento tracional parcial periférico ou central da retina Extensão da doença Definiu-se que a extensão da doença seria mensurada em horas do relógio. Quando se olha o mapa do FO, o meridiano das 3 horas está localizado no lado nasal do olho direito e no lado temporal do olho esquerdo (Figura 1). (38,39)
29 Conceito de doença plus Diz-se que um RNP apresenta doença plus, quando se identifica, no FO, importante dilatação e tortuosidade dos vasos retinianos venosos ou arteriais, desde a periferia até o pólo posterior (Figura 2). Poderá ocorrer, nesse momento, turvação discreta no vítreo, alterações vasculares na íris e dificuldade em se conseguir uma boa dilatação das pupilas. O significado clínico desses achados é o de ROP em progressão, com risco aumentado de perda visual no RNP afetado. (39,40) Figura 2: Exemplos de pacientes com doença plus. Notar a tortuosidade importante dos vasos retinianos, tanto no pólo posterior quanto na retina equatorial e periférica (Zonas I, II e III). A B 2A: Imagem considerada padrão da doença plus. (38,39) 2B: Imagem da doença plus obtida pela RetCam (Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA, USA) C D E F 2C, 2D, 2E, 2F: Imagens da doença plus obtidas com o OBI ODN 4.4 da Eyetec (Eyetec Equipamentos Oftálmicos Ind. e Com. Ltda., São Carlos, SP)
30 G H 2G, 2H: Imagens obtidas com o retinógrafo portátil da Kowa (Kowa Hand-Held Retinal Camera, Kowa Company, Ltd, Japan) (48) Em 1987, novamente se reuniu o The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity para estudar o desenvolvimento do descolamento da retina na ROP. A partir desse ano, foi publicada uma revisão da classificação anterior, dividindo o estadiamento 4 em dois subgrupos, A e B, e foi criado o estadiamento 5 para os casos finais da fase aguda da doença. (41) Estadiamento 4A - presença de descolamento parcial da retina que não afeta a região macular. Estadiamento 4B - presença de descolamento parcial da retina que afeta a região macular. Estadiamento 5 - presença de descolamento total da retina complicado por proliferação de tecido fibroso ou retrolental. Em 2005, novas modificações foram incluídas na classificação internacional (42), com a introdução do conceito de doença agressiva posterior (rush disease ou agressive posterior ROP), observada especialmente entre PEBP. Foi, também, estabelecido o conceito de um nível intermediário da doença plus (pre-plus disease), além de uma maneira de se estimar facilmente a extensão da Zona I, quando se faz a oftalmoscopia indireta com a lente de 28 dioptrias. As classificações atualizadas da ROP estão apresentadas no Quadro 1 e exemplificadas, dentro do possível, na Figura 3.
31 Quadro 1. Classificações da ROP (1984/1987/2005) ROP 1 ROP 2 ROP 3 ROP 4 ROP 5 DOENÇA LIMIAR (threshold disease) (Indicação clássica para o tratamento, a partir do CRYO-ROP, em 1988, pois, se não tratada, pode apresentar resultados anatômicos e funcionais desfavoráveis em 50% dos casos). DOENÇA PRÉ-LIMIAR TIPO 1 (Risco de desfecho não favorável maior do que 15%; considerada para indicação de tratamento a partir de 2003, após o ET-ROP). DOENÇA PRÉ-LIMIAR TIPO 2 (Risco de desfecho não favorável menor do que 15%; considerações mais recentes entre as indicações de tratamento). ROP AGRESSIVA POSTERIOR (Rush Disease) Introduzida na classificação de Identificação de linha branca e plana que separa a retina vascular da avascular. Alargamento da linha de demarcação e presença de crista elevada. Presença de proliferação fibrovascular, a partir da crista, saindo do plano da retina. Esse estadiamento foi subdividido, a partir de 2005, em: ROP 3 LEVE ROP 3 MODERADA ROP 3 GRAVE, threshold disease (termo utilizado desde 1984) Presença de descolamento de retina (DR) subtotal. ROP 4A: DR que não afeta a região macular. ROP 4B: DR que afeta a região macular. Descolamento total de retina (em funil aberto ou fechado). ROP 3, em Zonas I ou II, com pelo menos 5 horas de extensão contínuas ou 8 horas intercaladas, na presença de doença plus (dilatação arteriolar e venodilatação). Qualquer estadiamento da ROP em Zona I com plus ROP 3, Zona I, sem plus ROP 2 ou 3 em Zona II, com plus ROP 1 ou 2, Zona I, sem plus ROP 3, Zona 2, sem plus Forma muito grave e de rápida progressão da doença que não segue um padrão de evolução por estadiamentos.
32 Figura 3: Achados clínicos das diferentes fases da ROP A B 3A: ROP 1, Zona II, interrupção dos vasos na periferia retiniana, área de isquemia periférica, tortuosidades e dilatações no calibre dos vasos periféricos. 3B: ROP 2, Zona II, mesmos achados do ROP 1, mas com linha de demarcação mais espessa e no plano da retina (seta). C 3C: ROP 3, Zona II, mesmos achados do ROP 2, mas com linha de demarcação ainda mais espessa, elevada e fora do plano da retina (setas). Tortuosidade maior nos vasos periféricos e presença de doença plus da periferia ao pólo posterior. Notase a periferia retiniana totalmente isquêmica inferiormente nas duas imagens. D E F 3D, 3E, 3F: ROP 4A, Zona I, em fase cicatricial com descolamento da retina que não afeta a área macular e desaparecimento da doença plus. Formação de membrana falciforme retiniana que se estende desde a papila até a periferia retiniana. (48)
33 G H 3G, 3H: ROP 4B, Zona I, em fase cicatricial com descolamento tracional da retina afetando a região macular e formação de membrana falciforme retiniana que se estende desde a papila até a periferia retiniana. (48) I 3I: ROP 5 ou Fibroplasia retrolental, conforme descrita por Terry em (8) Diagnóstico da ROP a partir de exames em Centro de Neonatologia Os programas de triagem oftalmológica para a detecção da ROP, com exames de FO sistematicamente realizados nas UTIN nos RNP no grupo de risco para o surgimento da ROP, são a melhor possibilidade de se diagnosticar a doença para o tratamento adequado antes da progressão para os estadiamentos mais avançados. Os critérios de inclusão dos RNPs, nos chamados grupos de risco, variam entre diferentes países e são baseados no PN e na IG. Muitos programas utilizam, como critério para a triagem, a idade cronológica (semanas desde o nascimento), enquanto outros utilizam o critério da idade pós-concepção (semanas desde a
34 concepção). Outros programas preconizam, ainda, a associação de ambos os critérios. (43) No Brasil, em 2002, 67 oftalmologistas, pediatras e neonatologistas de 17 cidades, reuniram-se no Rio de Janeiro, apoiados pelo Conselho Brasileiro de Oftalmologia, Sociedade Brasileira de Pediatria e Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica. Esse encontro, conhecido como o I Workshop ROP RJ 2002, teve como objetivo estabelecer critérios para um programa eficiente de triagem neonatal no país. Ficou estabelecido que os exames para a detecção precoce da ROP seriam realizados em todos os RNP com PN de gramas ou menos e/ou com IG igual ou menor do que 32 semanas ao nascimento. O exame oftalmológico inicial seria realizado entre a 4ª e a 6ª semana de vida, utilizando-se OBI e dilatação das pupilas. Poderiam, ainda, ser incluídos, nas triagens, todos os RNP com maior PN ou com maior IG que estivessem sob risco de desenvolver a doença em função de suas condições clínicas, quando solicitado pelo neonatologista responsável. (21,35,44) Incidência e prevalência da ROP no Brasil No Brasil, Graziano e cols., em 1997, analisaram, prospectivamente, os dados de 102 pré-termos nascidos com menos de gramas, no período entre janeiro de 1992 e dezembro de Os autores detectaram a ocorrência de 29,9% de ROP, incluindo todos os estadiamentos naquela população e chamaram a atenção para a alta prevalência da ROP (78,5%) entre pacientes com PN menor do que gramas e para o percentual de 72,7% de retinopatia entre nascidos com menos de 30 semanas de IG. O estudo concluiu que as crianças de menor peso e de menor IG (abaixo de gramas ou abaixo de 28 semanas) teriam risco maior de desenvolver ROP em estadiamento 3 ou mais avançada. (45) A prevalência de ROP encontrada no estudo prospectivo realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), no período entre 2002 e 2005, foi 28,5% (55 ROPs em 195 PMBP analisados). No grupo estudado, não ocorreu nenhum caso de ROP nos estadiamentos 4 ou 5. (46) Em outros trabalhos, junto ao HCPA, também ficou demonstrada a alta prevalência de ROP (45,6%) em crianças nascidas na instituição, com PN gramas ou com IG 30 semanas (40,3%). (47,48)
35 No Brasil, calcula-se que mais de 15 mil RNP, sobreviventes a cada ano, estão dentro do grupo de risco para o aparecimento da ROP (PN gramas e/ou IG 32 semanas), gerando uma expectativa de cegueira pela doença entre 500 a RNPs, por ano, em nosso país. (30,32,47,48) Tratamento da ROP A crioterapia da retina avascular periférica foi o tratamento padrão para a ROP classificada como doença limiar, a partir de 1988, em função dos resultados do Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (CRYO-ROP), o qual confirmou que esse tratamento preveniu a progressão da ROP em um número significativo de pacientes. (49) A crioterapia, apesar de ser ainda bastante utilizada, tem perdido espaço para o laser aplicado através da OBI como método de escolha para o tratamento da ROP. (50) Os resultados do tratamento pela fotocoagulação transpupilar, tanto com o laser argônio quanto com o laser diodo, são bons, e se consegue deter a progressão natural da doença na grande maioria dos pacientes tratados. (51-54) Modernamente, o arsenal farmacológico para o tratamento da ROP poderia incluir o uso de drogas anti-angiogênicas de uso intravítreo, especialmente as drogas consideradas seletivas, havendo aqui muito espaço para futuras pesquisas neste tema Diagnóstico diferencial da ROP As principais doenças vitreorretinianas congênitas a serem consideradas no diagnóstico diferencial da ROP são: a Síndrome de Norrie, de herança recessiva ligada ao sexo, e a Vitreorretinopatia Exsudativa Familiar, de herança autossômica dominante. Ambas são anomalias da formação e do desenvolvimento da retina podendo mostrar aspectos de FO muito parecidos com as fases mais avançadas da ROP. A grande pista para o diagnóstico diferencial entre a ROP e essas entidades é que estas ocorrem, geralmente, em crianças nascidas a termo. (55) A principal doença adquirida a ser considerada no diagnóstico diferencial da ROP cicatricial ou regressiva é a Toxocaríase Ocular com desorganização vitreorretiniana, especialmente, quando ocorre a formação de traves vítreas e granulomas periféricos. Para esse diagnóstico diferencial, usa-se o Teste de ELISA para a toxocaríase.
36 1.8 - Prognóstico e prevenção da ROP A ROP habitualmente regride na maioria dos pacientes que desenvolvem apenas os estadiamentos 1 ou 2, pois a vascularização da retina periférica pode ir se completando nas semanas seguintes ao nascimento prematuro, deixando poucas alterações anatômicas e funcionais residuais. Sabe-se que ao redor de 90% dos pacientes nesses estadiamentos evolutivos apresentam involução espontânea da doença, não necessitando de nenhum tratamento específico. Esses pacientes precisam apenas de acompanhamento evolutivo, durante os primeiros anos de sua vida, para a prevenção de ambliopia e do estrabismo e para a correção de ametropias, cujas incidências parecem ser maiores em RNP, quando comparadas com nascidos não prematuros. (56) Quando a ROP atinge estadiamento 3 e doença limiar ou estadiamentos 2 ou 3 e doença pré-limiar, o RNP necessita de tratamento, pois sabe-se que 50% dos pacientes em doença limiar e mais do que 15% dos pacientes em doença pré-limiar do tipo 1 irão apresentar desfecho anatômico e funcional desfavorável sem o adequado tratamento. (38,57-60) O prognóstico do tratamento pela crioterapia ou pela fotocoagulação pelo laser diodo nos pacientes com a doença limiar é bom e se consegue evitar a perda da visão em cerca de 70 a 80% dos pacientes, nos dias de hoje. (60) Contudo, muitas das crianças tratadas mostram, posteriormente, acuidade visual não muito satisfatória em função de alterações anatômicas residuais que podem se localizar na região macular ou pela ocorrência de estrabismo, ambliopia ou alta ametropia. (61) Modernamente, se prematuros com risco potencial de desenvolver ROP grave pudessem ser identificados, precocemente, os mesmos poderiam receber atendimento perinatal ainda mais cuidadoso e personalizado em relação aos seus vários fatores de risco. Isso facilitaria o planejamento para a escolha do melhor momento para o tratamento oftalmológico, pois as crianças mais doentes e com um pior prognóstico pós-natal são as que estão em maior risco para o surgimento da ROP. Esse manejo perinatal mais adequado do paciente prematuro em risco de desenvolver ROP avançada poderia levar a uma eficiente prevenção das formas mais graves da doença com diminuição dos índices de ocorrência de cegueira infantil.
37 1.9 - VEGF, IGF-I e o desenvolvimento da ROP Em pacientes que vão desenvolver a ROP, o crescimento dos vasos retinianos periféricos torna-se mais lento ou fica interrompido, definitivamente, após o nascimento prematuro, deixando a retina periférica avascular e hipóxica (Fase 1 da ROP). A fase proliferativa da doença dá-se em função dessa isquemia. A extensão total da falta de perfusão da retina na fase inicial da ROP parece determinar o grau subseqüente de neovascularização, ou seja, da gravidade da doença que pode levar ao descolamento da retina e à cegueira irreversível. O VEGF é um potente fator angiogênico necessário para o crescimento normal dos vasos sangüíneos, mas está, ao mesmo tempo, associado com a neovascularização indesejada, tanto da retina quanto da íris. (25) Quando ocorre o nascimento prematuro, a expressão de VEGF é reduzida. Acredita-se que esse fenômeno se deve à hiperóxia experimentada pelos RNP, pois a hipóxia induz a um estado de vaso-obliteração por apoptose de células endoteliais. Esta vaso- -obliteração pode ser prevenida, ao menos em parte, pela administração exógena de VEGF. Conforme a retina amadurece e se torna hipóxica, devido à parada do crescimento vascular, os níveis de VEGF aumentam, progressivamente, até provocarem a neovascularização indesejada da retina (Fase 2 da ROP). A inibição do VEGF, nessa fase, não previne, porém, completamente a neovascularização retiniana da ROP, mostrando que a mesma é uma doença multifatorial. (25-28) A primeira relação do IGF-I com a ROP foi demonstrada, quando se determinou que esse fator controlava a ativação máxima do VEGF mediada pela via de sobrevivência das células endoteliais. Hellström e cols. demonstraram que níveis muito baixos de IGF-I preveniram a ativação in vitro da proteína quinase-b, criticamente envolvida na manutenção da sobrevivência celular endotelial. Outros autores examinaram o efeito do IGF-I na sobrevivência de células endoteliais retinianas a altos níveis de glicose e observaram que o IGF-I protegeu essas células da apoptose. Esses achados explicam como a perda de IGF-I pode causar a ROP prevenindo a sobrevivência normal das células endoteliais. (26) Essas observações foram confirmadas em pacientes com ROP. Hellström e cols. demonstraram que em prematuros pareados por IG ao nascimento, os níveis séricos de IGF-I foram significativa e proporcionalmente menores nos bebês que desenvolveram ROP do que naqueles que não a desenvolveram. (27)
38 Baixo ganho ponderal pós-natal e a ROP De acordo com as curvas de crescimento longitudinal de PMBP hospitalizados utilizadas pela moderna Neonatologia, desenvolvidas e validadas internacionalmente por Ehrenkranz e cols. (62), a partir de 1999, é esperado que os nascidos pré-termo percam peso logo após o nascimento, recuperando-o, já, a partir da 2ª semana de vida. Na 6ª semana de vida, as curvas de ganho ponderal (GP) mostrariam uma tendência à que os nascidos pré-termo alcançassem peso eqüivalente à, pelo menos, 50% sobre o seu PN. Por exemplo: um paciente nascido com gramas, de acordo com as curvas de Ehrenkranz e cols., (Figura 4), deveria atingir ao redor de gramas de peso, quando completada sua 6ª semana de vida. Segundo Ehrenkranz e cols., a variação ponderal, durante a 1ª semana de vida, parece refletir apenas as variações do volume do conteúdo hídricocorporal, enquanto a variação após a 2ª semana de vida reflete crescimento em resposta ao suporte nutricional recebido pelo pré-termo durante sua internação na UTIN. (62) Nesse sentido, os pacientes mais imaturos, com menor PN e portadores de maiores co-morbidades, ganhariam peso com mais dificuldade e em maior espaço de tempo, sendo esse o grupo de pacientes mais predisposto ao surgimento da ROP. Figura 4. Curva de crescimento de recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso de nascimento (Ehrenkranz et cols.) (62)
39 O GP, após o nascimento prematuro, como FR para o surgimento da ROP, já foi estudado anteriormente. Hall e cols., em 1995, relataram que um baixo GP foi associado com a severidade da ROP em quatro sobreviventes de um nascimento de quíntuplos, com idênticas IG e semelhante PN. (63) Holmes e Düffner, em 1996, demonstraram que ratos submetidos a um retardo de crescimento desenvolveram neovascularização retiniana com mais gravidade e com maior freqüência. (64) Wallace e cols., em 2000, sugeriram que o GP abaixo de 50% sobre o PN nas primeiras seis semanas de vida poderia indicar um importante risco para o aparecimento da ROP em suas formas mais graves (estadiamentos 3, 4 ou 5) e concluíram que havia diferença significativa de GP nas crianças que desenvolveram ROP (estadiamentos 3 ou mais), quando comparadas com as crianças sem ROP ou com ROP discreta (estadiamentos 1 ou 2). (65) Allegaert e cols., em 2003, documentaram características de crescimento perinatal em pacientes que desenvolveram ROP doença limiar e concluíram que prematuros pequenos para a IG (PN <percentil 10 para a IG) e prematuros com restrição de crescimento (PN <percentil 25 para a IG) tiveram risco aumentado de desenvolver ROP doença limiar. (66) Löfqvist e cols. propuseram, em 2006, a utilização da variação do GP pós- -natal, conjuntamente com a dosagem sérica do fator IGF-I como marcadores definitivos e precoces do risco de um nascido pré-termo vir a desenvolver a ROP em tempo hábil de se identificar os bebês em risco de desenvolverem as fases mais graves da ROP. (67) O estudo de Löfqvist e cols., assim como o algoritmo proposto pelos autores para a detecção da ROP, baseado na variação do GP e nas medidas séricas do IGF-I, têm uma inegável contribuição científica, porém seu uso por oftalmologistas envolvidos nos programas de triagem neonatal para a detecção da ROP, na grande maioria dos países em desenvolvimento, é de pouca praticidade por ser a medida da dosagem sérica do IGF-I um exame invasivo, de custo elevado, que precisa ser feito, já, a partir da primeira semana de vida, devendo ser repetido semanalmente. A ocorrência de um GP abaixo do esperado, nas seis primeiras semanas de vida, por ser uma situação facilmente identificável durante os exames de triagem