Francisco José Roma Paumgartten, Maria Regina Gomes-Carneiro, Ana Cecilia Amado Xavier de Oliveira
Foram feitas buscas nas bases de dados eletrônicas MEDLINE e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) com a cadeia de busca em inglês "tobacco additives OR tobacco ingredients". A busca abrangeu o período que inicia com a criação da respectiva base de dados até 2 de agosto de 2015. Para identificar outros estudos potencialmente elegíveis, foram examinadas também as listas de referências dos artigos selecionados, o relatório do grupo de trabalho internacional constituído pela Anvisa, e documentos da Anvisa e ABIFUMO 17. Não houve restrição quanto ao idioma original do artigo. Houve um esforço no sentido de recuperar o texto completo de todos os estudos potencialmente relevantes. Separadamente, dois pesquisadores examinaram os títulos e resumos para inclusão ou exclusão, e revisaram de maneira independente os artigos selecionados para leitura completa e análise. Os artigos foram excluídos de acordo com os seguintes critérios de exclusão estabelecidos a priori: (1) comentários; (2) revisões ou visões gerais da literatura; (3) estudos teóricos, e (4) estudos observacionais em populações humanas. Os critérios prévios de elegibilidade dos estudos para a revisão foram: (1) estudos que investigaram os efeitos dos aditivos sobre a química e/ou toxicidade da fumaça, e (2) estudos que empregaram métodos experimentais. A Figura 1 mostra o fluxograma da busca na literatura e da seleção dos artigos. Uma limitação potencial dessa revisão sistemática é um possível viés de publicação. Quase todos os estudos sobre a química e a toxicidade da corrente primária da fumaça (mainstream smoke), que foram identificados nas bases de dados pesquisadas, foram patrocinados pela indústria do tabaco Tabelas 1 e 2. É possível que estudos que produziram resultados desfavoráveis aos interesses comerciais da indústria do tabaco tenham permanecido inéditos.
Embora muitos dos ingredientes e aditivos do tabaco sejam usados na fabricação dos cigarros a partir dos anos 1970, a maioria dos estudos sobre a "segurança" dos aditivos foi publicada apenas nas duas últimas décadas Tabelas 1 e 2. Os resultados globais dessa busca na literatura revelaram que os esforços da indústria para demonstrar que os aditivos usados atualmente são "seguros", tem apoio principalmente em duas abordagens experimentais complementares: (1) avaliação do efeito de ingredientes individuais ou de misturas de aditivos sobre a composição química da fumaça de tabaco, com foco nos níveis de "analitos de Hoffman"; e (2) investigação do impacto dos aditivos sobre a mutagenicidade e citotoxicidade in vitro, e sobre a toxicidade sub-crônica in vivo da corrente primária da fumaça do cigarro.
A Tabela 2 mostra que o impacto dos aditivos de tabaco na toxicidade da fumaça primária do cigarro foi investigado através de testes in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e de citotoxicidade em células de mamíferos (captação do Vermelho Neutro) 29,30,31, e de estudos in vivo de toxicidade sub-crônica (90 dias) por via inalatória em ratos 31,32,33,34. Além dessas pesquisas Tabela 2, um estudo de toxicidade sub-crônica (26 semanas) investigou a atividade promotora de tumores de condensados da fumaça de cigarros, produzidos com e sem aditivos, no teste de carcinogenicidade em duas etapas, realizado na pele do dorso de camundongo 35.
A duração dos testes de toxicidade sub-crônica (90 dias) por via inalatória Tabela 2 é, obviamente, insuficiente para revelar os efeitos carcinogênicos no longo prazo da corrente primária da fumaça do cigarro. Nessa linha, os estudos de toxicidade e carcinogenicidade de dois anos de duração em roedores ainda são o principal método experimental pelo qual as substâncias químicas são identificadas como tendo o potencial de causar câncer em humanos. Os testes de toxicidade crônica em roedores são importantes para evidenciar os riscos de câncer, sempre que a exposição às substâncias químicas que atingem a circulação sistêmica ocorre regularmente ao longo de uma parte substancial da vida do indivíduo. A importância de investigar sistematicamente um grande número de tecidos após a exposição crônica de roedores é reforçada pelas evidências epidemiológicas que sugerem que o tabagismo aumenta o risco de câncer em múltiplos órgãos, tais como o pulmão, a laringe, o esôfago, a boca, a faringe, a bexiga, o pâncreas, o rim, o fígado, o estômago, os intestinos, o colo uterino, o ovário e o nariz, além de alguns tipos de leucemia 18,36,37. Entretanto, estudos de carcinogenicidade por inalação crônica da corrente primária de fumaça de cigarros em ratos, camundongos, cobaias, cães e primatas não humanos produziram resultados negativos, ou apenas marginalmente positivos em relação ao câncer de pulmão e de outros tecidos 38,39,40,41,42. Os resultados negativos para fumaça do tabaco em testes de toxicidade/carcinogenicidade crônica por via inalatória estão em discordância com as abundantes evidências epidemiológicas de que o tabagismo ativo (e passivo) aumenta consideravelmente os riscos de câncer de pulmão (e também de outros órgãos) em humanos. Essa discrepância entre os achados dos estudos epidemiológicos observacionais em humanos 18,36,37 e os dados de estudos de carcinogenicidade por inalação crônica em uma ampla gama de espécies de animais de laboratório 38,39,40,41,42, permanece em grande parte sem explicação. O teste na pele do dorso de camundongos confirmou o efeito tumorigênico dos condensados da fumaça do tabaco (alcatrão) 43. Entretanto, em relação à fumaça do tabaco, o contato com a pele não é uma via de exposição relevante do ponto de vista toxicológico, e os tumores cutâneos (inclusive os papilomas benignos) podem não ser representativos de neoplasias que ocorrem em outros órgãos.
Os estudos de exposição sub-crônica por via inalatória em ratos não detectaram diferenças entre a fumaça de cigarros experimentais (com aditivos) e controles (sem aditivos), mas eles revelaram efeitos tóxicos não cancerígenos relacionados à exposição à fumaça, tais como, inflamação intersticial crônica nos pulmões, e hiperplasia, metaplasia escamosa e outras alterações patológicas do epitélio, que foram particularmente graves no trato respiratório superior Tabela 2. Portanto, os estudos toxicológicos envolvendo a exposição de roedores por 90 dias por via inalatória encontraram principalmente lesões não cancerosas do trato respiratório provocadas pela fumaça do tabaco.
O Centro Alemão de Pesquisa em Câncer (DKFZ: Deutsches Krebsforschungszentrum) propõe uma abordagem escalonada de testes menos conservadora para investigar a toxicidade dos aditivos do tabaco Figura 26. Ao contrário do esquema da indústria, a abordagem do DKFZ tem como princípio básico que, no caso em questão, o nível estabelecido para comprovação da segurança deve ser muito alto, porque os produtos fumígenos derivados do tabaco que contêm aditivos não trazem nenhum benefício, nem para a saúde, nem de qualquer outro tipo, para os fumantes ou a população geral 6. O processo decisório, associado ao esquema de testes escalonados do DKFZ, impede a incorporação de um ingrediente quando os resultados obtidos em qualquer nível indicam que o acréscimo do ingrediente tem um impacto prejudicial, exacerbando a toxicidade global da fumaça. O DKFZ adota o seguinte esquema de testes escalonados. O nível 1 envolve a avaliação da toxicidade de cada um dos aditivos individuais que não sofreram pirólise. Se as informações toxicológicas disponíveis forem insuficientes, os aditivos que não sofreram pirólise passam para o nível 4 de testes de toxicidade. O nível 2 da abordagem do DKFZ envolve a avaliação toxicológica dos produtos de pirólise. Novamente, quando os dados disponíveis são insuficientes, os produtos da pirólise devem ser testados quanto à toxicidade (nível 4). O nível 3 envolve a pirólise de um único aditivo (cujos produtos da pirólise são desconhecidos atualmente) sob condições realísticas e padronizadas. Se os dados toxicológicos sobre os produtos de pirólise identificados pelo método mais sensível forem insuficientes, eles devem ser submetidos a testes de toxicidade (nível 4). O nível 4 implica em realizar testes de toxicidade dos aditivos e de seus produtos de pirólise, através de procedimentos validados e reconhecidos internacionalmente, como os descritos nas diretrizes da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico - OCDE (p.ex. 471, testes de mutação em bacterias, e 451, testes de carcinogenicidade no longo prazo) 6.
Uma vez que a fumaça de tabaco é uma mistura altamente complexa de substâncias tóxicas, um ajuste dessa toxicidade de fundo da fumaça do cigarro para mais (ou para menos), por meio do acréscimo de quantidades pequenas de ingredientes, pode ser difícil de detectar com os testes-padrão de toxicidade. Por exemplo, os testes de exposição sub-crônica por via inalatória em ratos não detectaram qualquer efeito dos aditivos na incidência e gravidade dos achados histopatológicos no trato respiratório Tabela 2, embora já tivesse sido demonstrado que os aditivos, e particularmente misturas de aditivos que contêm açúcares, aumentam os níveis de formaldeído (um composto comprovadamente carcinogênico e irritante para roedores) e de algumas outras substâncias tóxicas, Tabela 153.
1. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Listing of ingredients in tobacco products. November 2009. http://www.fda.gov/downloads/TobaccoProducts/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ucm192053.pdf (acessado em Nov/2009).
3. Bates C, Connoly GN, Jarvis M. Tobacco additives: Cigarette engineering and nicotine addiction. Expert report from Action on Smoking and Health, Imperial Cancer Research Fund. http://www.ash.org.uk/files/documents/ASH_623.pdf (acessado em 29/Set/2010).
5. Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg. Increased health hazards due to additives of tobacco products - consequences for product regulation. Heidelberg, 2005, http://www.dkfz.de/de/tabakkontrolle/download/Publikationen/Fakten/Factsheet_Zusatzstoffe_engl.pdf (acessado em 29/Set/2010).
6. Schwenk M, Thielmann HW, Pötscheke-Langer M, Wiebel FJ. Strategy for toxicity evaluation of tobacco additives and their regulation. http://www.dkfz.de/de/tabakkontrolle/download/Publikationen/Fakten/Factsheet_Strategy_for_Toxicity_Evaluation_.pdf (acessado em 29/Set/2010).
11. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Aditivos em cigarros, notas técnicas para controle do tabagismo. Rio de Janeiro, Brasil. 2014.47pp. http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/comunicacao/Aditivos_em_Cigarros_Notas_Tecnicas_para_o_Controle_do_Tabagismo.pdf (acessado em 29/Set/2010).
16. World Health Organization. WHO Framework Convention on Tobacco Control (FCTC). WHO Document Production Service. 2003. http://www.who.int/tobacco/framework/WHO_FCTC_english.pdf (acessado em 29/Set/2010).
30. Florin I, Rutberg L, Curvall M, Enzell CR. Screening of tobacco smoke constituents for mutagenicity using the Ames' test. Toxicology 1980; 15:219-32.
47. Department of Health, Food Standards Agency. Committees on Toxicity, Mutagenicity, Carcinogenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment Annual Report 2009. http://cot.food.gov.uk/sites/default/files/cot/cotcomcocreport2009.pdf (acessado em 29/Set/2015).