GV TPMT
Genótipo TPMT
Fenótipo TPMT
Fenótipo Tiopurina S- metiltransferase; Genótipo Tiopurina S- metiltransferase
Para detectar deficiência de tiopurina metiltransferase (TPMT) e o risco de desenvolvimento de efeitos colaterais em indivíduos tratados com fármacos (medicamentos) imunossupressores da classe das tiopurinas, que inclui azatioprina, mercaptopurina e tioguanina.
Normalmente, antes do tratamento com tiopurina. Este é um exame especializado e não é rotineiramente solicitado.
Uma amostra de sangue é retirada de uma veia do braço ou um swab é aplicado na parte interna das bochechas.
Para a dosagem da atividade da enzima TPMT (fenotipagem TPMT), o exame deve ser realizado antes de tomar um fármaco do grupo das tiopurinas, já que ele pode afetar os resultados. Para o exame genético (genotipagem TPMT), não é necessário nenhum preparo específico.
Tiopurina metiltransferase (TPMT) é uma enzima que quebra (metaboliza) uma classe de fármacos (medicamentos) denominada tiopurinas. Estes são usados para suprimir o sistema imunológico e prescritos para tratar diversas doenças/estados clínicos imunológicas(os) ou desordens hematológicas (por exemplo, leucemia). Os níveis de atividade da enzima TPMT ou a atividade basal genética da enzima são examinados antes da terapia com tiopurina, para assegurar que o indivíduo poderá metabolizar o fármaco.
Entre as tiopurinas estão azatioprina, mercaptopurina e tioguanina. Estes medicamentos são usados para tratar doenças como leucemia linfoblástica aguda, doença inflamatória do intestino e doenças autoimunes. Também podem ser prescritos para transplantados para ajudar a retardar ou evitar rejeição do órgão. Se a atividade da TPMT estiver baixa demais, o indivíduo talvez não metabolize as tiopurinas de forma efetiva, o que pode provocar efeitos colaterais graves.
Dados obtidos nos EUA mostram que cerca de uma pessoa em cada 300 apresenta deficiência grave da TPMT e aproximadamente 10% da população daquele país apresentam níveis mais baixos que o normal de TPMT. Indivíduos de ambas categoriais têm risco aumentado de toxicidade à tiopurina, o que pode incluir depressão da medula óssea (mielodepressão) e/ou níveis reduzidos de células sanguíneas (toxicidade hematopoetica). Esses efeitos colaterais podem deixar o indivíduo gravemente doente e também com risco de morrer. Os efeitos colaterais podem ser evitados se a produção de TPMT for examinada antes de iniciar o tratamento com tiopurina.
Existem duas formas de determinar se o indivíduo está em risco de apresentar efeitos colaterais pela terapia com tiopurina:
Exame da atividade TPMT (fenotipagem) - Este método avalia o nível de atividade da enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT) nas hemácias do indivíduo. Dependendo do nível de atividade enzimática, pode ser prescrita uma dose padrão ou reduzida de tiopurina, ou outro fármaco diferente.
Exame genético TPMT (genotipagem) — Alternativa ao nível da atividade da enzima TPMT, é o teste genético que pode identificar variações no gene TPMT . Este exame identifica diferenças genéticas individuais associadas ao risco de toxicidade pela tiopurina. Cada pessoa apresenta duas cópias do gene TPMT. A maioria possui duas cópias "do tipo selvagem", que produz enzima TPMT suficiente. Aproximadamente 10% das pessoas têm a forma selvagem do gene e uma variação associada à diminuição da TPMT (heterozigoto) e atividade intermediária. Aproximadamente um em 300 indivíduos apresenta duas cópias do TPMT com variações, resultando em pouca ou nenhuma atividade enzimática (homozigoto). Enquanto numerosas variações podem ocorrer no TPMT, existem cinco variações em particular que, comprovadamente, estão associadas à deficiência de TPMT. A maioria dos exames genéticos procura por essas cinco variações, embora, dependendo do método usado, possam ser detectadas mais variações.
Este exame genético fornece informações acerca da probabilidade de resposta do indivíduo às tiopurinas, mas não irá quantificar quanta enzima TPMT está realmente sendo produzida pelo organismo. Pode haver significativas variações étnicas e de pessoa para pessoa na produção da TPMT, mesmo em indivíduos com as mesmas variações genéticas.
É possível realizar um terceiro tipo diferente de exame após o início do tratamento com tiopurina. Ele mede os produtos da quebra da tiopurina (metabólitos da tiopurina) e é utilizado para monitorar o tratamento e ajustar as doses. Para saber mais, consulte Perguntas Frequentes.
Uma amostra de sangue é retirada de uma veia do braço tanto para o exame genético quanto para o de atividade enzimática . Se o teste genético for realizado isoladamente, então pode ser coletado um swab das células do interior das bochechas (swab bucal).
Para o método que mede a atividade da enzima TPMT, se o indivíduo estiver tomando tiopurina podem ocorrer resultados falsamente reduzidos. Então, o teste deve ser realizado antes do início da terapia. Para o exame genético (genotipagem TPMT), não é necessário preparo específico
Os exames para a atividade da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) ou sua predisposição genética são realizados em indivíduos que iniciarão o tratamento com tiopurina. São utilizados para identificar pessoas com risco de desenvolver efeitos colaterais graves pela terapia com tiopurina.
Pessoas com baixa atividade enzimática apresentam risco maior de efeitos colaterais, e aquelas com grave deficiência provavelmente desenvolverão esses efeitos em níveis críticos, como depressão da medula óssea. Quando esta fica deprimida, torna-se incapaz de produzir quantidade suficiente de hemácias, leucócitos e plaquetas. Isto pode resultar em queda significativa no hemograma completo, levando a complicações como anemia, infecções graves e/ou hemorragias. Essas complicações representam risco de morte.
As tiopurinas, como azatioprina, mercaptopurina e tioguanina são fármacos (medicamentos) prescritos para doenças como leucemia linfoblástica aguda (LLA), doença inflamatória dos intestinos e doenças autoimunes. Também podem ser indicadas para transplantados a fim de ajudar a evitar rejeição ao órgão.
Normalmente, o médico solicita o exame de atividade enzimática para TPMT ou o exame genético antes do indivíduo iniciar o tratamento com tiopurina. Raramente pede-se o teste de genotipagem para TPMT quando a pessoa em tratamento com uma tiopurina desenvolve efeitos colaterais, como diminuição na contagem de leucócitos.
Exame fenotipagem para TPMT
Se o indivíduo apresenta pouca ou nenhuma atividade TPMT, ele está em risco de desenvolver efeitos colaterais graves da tiopurina. Normalmente, o médico encontrará um medicamento alternativo. Algumas vezes, pode prescrever uma dose muito baixa de tiopurina.
A atividade baixa à intermediária de TPMT também coloca o indivíduo em maior risco de toxicidade. Neste caso, o médico pode reduzir a dose de tiopurina administrada.
Se a pessoa apresenta atividade normal de TPMT, o médico pode tratá-la com a dose padrão de tiopurina.
Exame genotipagem para TPMT
O exame genético detecta variações no gene TPMT que irão determinar a atividade da TPMT e o risco de efeitos colaterais pela baixa atividade da TPMT.
Indivíduos com duas cópias do gene TPMT do "tipo selvagem" produzem TPMT suficiente e apresentam baixo risco de toxicidade por tiopurina. A maioria das pessoas entra nesta categoria e pode ser tratada com a dose padrão.
Indivíduos com um gene normal e um gene variante associado à diminuição de TPMT (heterozigoto) podem produzir quantidade intermediária de TPMT. Aproximadamente 30% a 60% das pessoas heterozitas apresentam efeitos colaterais graves em doses padrão de tiopurinas. Estas, provavelmente necessitarão de doses reduzidas do fármaco, mas também podem precisar de um medicamento alternativo.
Indivíduos com duas cópias do gene TPMT variante (homozigoto) e aqueles que produzem pouca TPMT apresentam 100% de probabilidade de desenvolverem toxicidade de medula óssea grave (mielodepressão), quando tratados com doses convencionais de tiopurinas. Provavelmente, para eles será administrado um fármaco alternativo.
O exame genético geralmente detecta as variações mais comuns associadas à deficiência de TPMT. É possível que o indivíduo apresente uma variação rara, não detectável por este exame, e possa, em seguida, vivenciar efeitos colaterais graves pelo tratamento com tiopurina.
A atividade da enzima TPMT é medida nas hemácias. Então, se o indivíduo recebeu recentemente uma transfusão sanguínea, os resultados desse exame podem não ser precisos.
Além de sua constituição genética, é possível que existam outras razões para o risco de toxicidade da medula óssea (mielodepressão) pelo tratamento com tiopurina. Interações entre certos fármacos podem também inibir a atividade da enzima TPMT. Esses medicamentos incluem naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, furosemida, sulfasalazina, mesalazina, olsalazine, ácido mefenâmico, diuréticos tiazídicos e inibidores do ácido benzoico. Os inibidores de TPMT podem contribuir para resultados falso negativos. Os pacientes não devem tomar esses fármacos por, pelo menos, 48 horas antes do teste para TPMT.
Apesar do exame do genótipo de TPMT permitir prever o risco de mielodepressão, ele não substitui o hemograma completo (HC) na monitoração para detectar mielodepressão durante o tratamento com tiopurina. A monitoração pelo HC é um exame comum e algumas vezes solicitado como parte de exames de rotina para monitoração de tratamento farmacológico, incluindo aqueles que acometem a medula óssea.
Poucos indivíduos podem apresentar níveis elevados da atividade da TPMT. Acredita-se que isto diminui a efetividade da terapia por tiopurina, mas ainda não existe consenso de como esta informação deva ser usada para orientar o tratamento.
Quais são os prós e contras da fenotipagem e genotipagem de TPMT?
As opiniões das organizações médicas variam em relação a que exame de TPMT recomendar. Consulte seu médico sobre qual é o melhor para sua situação em particular.
Meu médico pediu o exame para metabólitos da tiopurina. O que é e como está relacionado ao exame para TPMT?
O médico pode solicitar exame de sangue para os metabólitos da tiopurina para monitorar a terapia pelo fármaco. A dosagem de metabólitos é outra maneira de assegurar que não atingirão níveis tóxicos no sangue. Antes da administração da primeira dose, o médico poderá testar o genótipo ou a atividade da enzima TPMT no indivíduo, para ajudar a determinar o risco de efeitos colaterais, como descritos em outras seções deste artigo. O médico pode ajustar a dose prescrita de acordo com os resultados. Após o início da terapia, os níveis dos metabólitos são medidos e monitorados, com posteriores ajustes de doses, quando necessário, para evitar toxicidade.