Um dos aspectos mais característicos do câncer colorretal é apresentar-se na maior parte dos casos como o resultado de um processo evolutivo a partir de pólipos neoplásicos da mucosa colônica, inicialmente de natureza benigna e não invasiva, denominados como adenomas ou carcinomas intramucosos, dependendo da classificação adotada pelo médico patologista.
A mucosa colônica é composta por criptas dispostas de forma vertical, paralelas entre si e entremeadas por um tecido denominado como lâmina própria.
Abaixo, a linha muscular da mucosa, e mais abaixo na submucosa um tecido rico em vasos sangüíneos e linfáticos.
A análise microscópica destas criptas nos mostrará que suas células apresentam um padrão característico, o qual pode ser melhor compreendido a partir de uma hipotética subdivisão em três áreas distintas, como se segue:
1- Zona Proliferativa I: na parte mais inferior das criptas, são células ainda indiferenciadas, sem o aspecto característico da mucosa intestinal, com ausência de células caliciformes em conseqüência de uma baixa produção de muco. Apresentam uma elevada freqüência de mitoses e ausência de apoptoses, demonstrando sua importante função na produção de novas células, as quais irão ascender ao longo da cripta em direção à superfície da mucosa.
2- Zona Proliferativa II: ocupa a região média da cripta, com células de padrão típico dos colonócitos, com produção de muco. Atividade proliferativa persistente com grande número de mitoses e ausência de morte celular por apoptose.
3- Superfície Epitelial: situa-se junto à luz intestinal, com colonócitos típicos mas com redução gradual de mucina, pequeno padrão proliferativo, e redução na atividade mitótica e a ocorrência de morte celular programada (apoptose), seguida de descamação para a luz intestinal.
Ao analisarmos em conjunto estas três regiões, compreendemos que uma atividade dinâmica permanente nas criptas intestinais, caracterizada pelo surgimento de novos colonócitos na base da cripta, a partir das células indiferenciadas (células tronco), os quais irão sofrer um processo de maturação gradual ao longo de sua ascensão até atingir a luz intestinal. Tendo completado esta evolução de forma completa, durante a qual esteve exposta aos agentes agressores deste apitélio e o conseqüente risco de lesão em seu DNA nuclear, esta célula irá desencadear o processo de auto-destruição não inflamatório característico da apoptose que levará à sua descamação na luz intestinal.
Durante este período, não deverá ocorrer qualquer atividade de divisão celular a fim de evitar o surgimento de uma linhagem de células-filhas capazes de herdar eventuais mutações em seu DNA.
Estima-se que este ciclo de surgimento, maturação e morte das células nas criptas ocorra em um período compreendido entre três a oito dias, e que em conseqüência disto o epitélio colônico sofra um processo de renovação a cada três a quatro dias.
O surgimento dos pólipos adenomatosos é conseqüência de uma alteração da dinâmica proliferativa em relação à mucosa nornal.. Nestes casos, pode-se observar à microscopia um crescimento da zona proliferativa I, ocorrendo então uma perda progressiva do padrão característico da zona proliferativa II com a conseqüênte substituição dos colonócitos normais por células pouco diferenciadas e redução da produção de mucina. Além deste crescimento da zona proliferativa com um aumento do número de mitoses e o conseqüênte surgimento de novas células, uma outra alteração irá ocorrer na extremidade superior da cripta, onde iremos observar uma redução do número de apoptoses.
Como conseqüência destas alterações proliferativas simultâneas características por uma maior produção de novas células na cripta e redução da morte celular epitelial, iremos observar um progressivo acúmulo destas células ao nível da superfície mucosa, inicialmente evidenciado apenas à microscopia.
A progressão deste acúmulo celular conseqüênte ao desequilíbrio proliferativo irá finalmente dar origem a um pólipo macroscopicamente identificável através de exames endoscópicos.
Portanto, as atividades celulares são determinadas pela ação de proteínas, as quais podem atuar a partir de sua presença no interior da célula ou mediante contato externo a esta, com receptores existentes em sua membrana, os quais , por seu turno, podem desencadear efeitos intracelulares através de uma seqüência de reações em cascata.
O grande número de estudos a respeiro dos aspectos biomoleculares do câncer colorretal e seus precursores tem permitido a identificação de diversas proteínas, as quais exercem um importante controle sobre a atividade proliferativa das células da mucosa colônica.
As pirncipais são:
Proteína APC
Inicialmente identificada em pacientes portadores de polipose adenomatosa familial, foi denominada APC (Adenomatous poliposis coli). Sua alteração é considerado um ''gatilho'' para o surgimento de distúrbios proliferativos na mucosa colônica, sejam estes no estágio de pólipos adenomatosos ou carcinomas invasivos. Mutações desta proteína estão presentes em 80% dos adenomas em fase inicial, sendo esta mutação considerada hoje como a alteração mais precoce no processo de carcinogênese da mucosa colônica, motivo pelo qual é a ela atribuída a função de guardiã (''gatekeeper''). Suas funções estão ligadas a adesão e proliferação celular. Exerce função supressora através da inibição da divisão celular. Considerando-se a dinâmica do epitélio colônico, torna-se então compreensível a demonstração por diversos autores de uma elevada concentração da proteína APC na parte alta das criptas, e sua ausência nas células situadas na base destas, o que é bastante compatível com a elevada proliferação na base das criptas e com a morte celular observada na superfície epitelial.
Parece ter uma função central no equilíbrio proliferativo da mucosa colônica e, por extensão, ao próprio mecanismo da carcinogênese colorretal. Está relacionada com a adesão entre células como um elemento de ligação com a proteína transmenbrana, denominada como e-caderina. Pode ainda ser observada como uma forma livre no citoplasma e ainda no interior do núcleo. Foi demonstrado que a diminuição dos níveis celulares da proteína APC está associada a uma elevação nuclear da beta-catenina, o que representa um importante estímulo à divisão celular. Este estímulo proliferativo é conseqüência da ação positiva da beta-catenina para a expressão nuclear de outras proteínas que desempenham um importante papel na divisão celular, como a ciclina D1, gastrina, c-myc, COX-2 e MMP-7, sendo estas duas últimas claramente relacionadas à angiogênese e à divisão estromal, respectivamente.
Sua função está relacionada ao controle do ciclo celular, no qual desempenha uma ação inibidora da apoptose, conferindo portanto uma sobrevida mais prolongada. Assim sendo, é compreensível a observação em estudos de imunohistoquímica da mucosa colônica normal de uma presença expressiva da survivina nos colonócitos situados na base da cripta intestinal, onde a atividade proliferativa é intensa e sua ausência nas células situadas na porção superior da cripta, onde a apoptose torna-se necessária para o equilíbrio tecidual. Assim como a beta-catenina, a espressão celular de survivina é também inibida pela presença da proteína APC, embora não esteja ainda bem definido o mecanismo relacionado a esta ação repressora.
Resumindo, podemos ver então que a mucosa colônica é uma estrutura essencialmente dinâmica, com uma grande rotatividade em suas células, a qual é determinada pela concentração nestas células das proteínas que atuam sobre o controle do ciclo celular. Neste sentido, a proteína APC é aparentemente um elemento chave, promovendo uma inibição da ação estimulante sobre as divisões celulares promovidas pela beta-catenina e pela survivina.
Sendo assim, pode-se observar que esse mecanismo delicado, orquestrado por substâncias quase imensuráveis pode ser indiretamente manipulado, ou melhor, equilibrado, por intermédio da abordagem Biomolecular, à medida em que podemos diminuir ou modular a produção de Radicais Livres, os verdadeiros agressores celulares. Se conseguirmos manter os Radicais Livres controlados, sendo inibidos, estaremos minimizando as agressões celulares e diminuindo a chance de alterações celulares. Por fim teremos um organismo onde poderá não se desenvolver um pólipo de intestino grosso e talvez a história do paciente seja então alterada!