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Lifaltacrolimus
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Informações gerais e bula para Lifaltacrolimus. .
Laboratório: Lifal
Preço inicial: R$R$ 62,26
Para que serve Lifaltacrolimus?
LIFALTACROLIMUS é recomendado depois de você ser submetido a um transplante de rim ou fígado para evitar que o seu sistema imunológico rejeite o órgão transplantado. É recomendado que LIFALTACROLIMUS seja utilizado concomitantemente com corticosteroides. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? LIFALTACROLIMUS é um medicamento que reduz a resposta do seu sistema imunológico, evitando que o seu organismo rejeite o órgão que você recebeu.
Contra indicações para Lifaltacrolimus
Como tomar Lifaltacrolimus?
A dose inicial será calculada pelo médico de acordo com o seu peso e com o tipo de órgão que você recebeu. Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total Transplante de Fígado Se possível, o tratamento será iniciado com LIFALTACROLIMUS cápsulas. Isso usualmente ocorre em 2-3 dias. A dose inicial de LIFALTACROLIMUS não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Se você estiver recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral inicial de LIFALTACROLIMUS cápsulas é de 0,10-0,15 mg/dia, dividida em duas tomadas, com intervalo de 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue. Seu médico irá ajustar a dose com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de LIFALTACROLIMUS podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante. Transplante de Rim Para o transplante de rim, dose oral inicial de LIFALTACROLIMUS cápsulas é de é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses . Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis. Pacientes Pediátricos Pacientes pediátricos que recebem transplante de fígado e que não têm comprometimento do funcionamento dos rins ou fígado antes da cirurgia requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada em crianças com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada. Pacientes com Disfunção do Rim ou do Fígado Devido ao potencial de toxicidade para os rins, pacientes com comprometimento do funcionamento dos rins ou do fígado devem receber as menores doses das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de tacrolimo usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais se você apresentar diminuição na frequência de urinar após a cirurgia (oligúria pósoperatória). Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro LIFALTACROLIMUS não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. LIFALTACROLIMUS ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de LIFALTACROLIMUS ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se você esquecer de tomar LIFALTACROLIMUS, tome a dose recomendada assim que se lembrar. Se estiver muito próximo da próxima tomada, pule a dose esquecida e tome a próxima dose na hora recomendada. Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Composição Lifaltacrolimus
Cada cápsula de 1 mg contém: tacrolimo (na forma monoidratada) 1 mg Excipientes* qsp 1 cáp *hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico Cada cápsula de 5 mg contém: tacrolimo (na forma monoidratada) 5 mg Excipientes* qsp 1 cáp *hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Precauções e reações adversas da Lifaltacrolimus
Uma vez que LIFALTACROLIMUS pode provocar alterações do funcionamento do rim ou fígado, seu médico irá solicitar exames de sangue com frequência. Em pacientes que foram submetidos a transplante de rim, o tratamento com LIFALTACROLIMUS pode provocar o aparecimento de diabetes que se manifesta por aumento da frequência de micção, aumento da sede ou do apetite. Portanto, informe seu médico se você apresentar algum destes sintomas. O tratamento com LIFALTACROLIMUS irá diminuir a sua imunidade e você estará mais sujeito a contrair infecções graves ou oportunistas ou piorar infecções pré-existentes, que podem levar a condições potencialmente sérias e fatais [por exemplo, leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC (John Cunningham)]. Assim, é importante relatar ao seu médico se você tiver febre. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças menores que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber LIFALTACROLIMUS após um longo período de terapia de imunossupressão. Devidoao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela. Se você apresentar aumento da pressão sanguínea durante o tratamento com LIFALTACROLIMUS, seu médico poderá receitar-lhe medicamentos anti-hipertensivos. Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo LIFALTACROLIMUS tem um risco aumentado de desenvolver doenças malignas da pele. Portanto, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e um protetor solar com alto fator de proteção. Se você apresentar aumento da espessura do coração durante o tratamento com LIFALTACROLIMUS, seu médico poderá reduzir a dose ou interromper o tratamento. LIFALTACROLIMUS pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar excesso de nefrotoxidade, LIFALTACROLIMUS não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de LIFALTACROLIMUS ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de LIFALTACROLIMUS ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado. Os níveis de potássio no sangue deverão ser monitorados e diuréticos poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com LIFALTACROLIMUS. Alguns pacientes tratados com tacrolimo relataram problemas do sistema nervoso (encefalopatias), tais como a síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES). Casos de aplasia pura da série vermelha (PCRA) foram relatados em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença subjacente ou medicamentos concomitantes associados com PRCA. Perfuração gastrintestinal foi relatada em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrintestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição séria ou com risco de vida, se você apresentar qualquer sintoma, contate seu médico imediatamente para que tratamentos adequados, incluindo cirurgia, sejam considerados. O tacrolimo pode provocar alterações no eletrocardiograma (prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes). Transplante de fígado As reações adversas observadas com maior frequência durante o tratamento com LIFALTACROLIMUS são: tremores, dor de cabeça, diarreia, aumento da pressão arterial, náuseas e comprometimento do funcionamento dos rins. Algumas vezes, a diarreia foi associada com náusea e vômito. Hipercalemia (níveis de potássio aumentados no sangue) e hipomagnesemia (níveis de magnésio aumentados no sangue) ocorreram em pacientes recebendo terapia com LIFALTACROLIMUS. Hiperglicemia (níveis aumentados de glicose no sangue) também foi observada em muitos pacientes; alguns necessitaram terapia com insulina. Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo em dois estudos clínicos incluem: Dor de cabeça, tremor, dificuldade para dormir, parestesia (sensação de formigamento na pele), diarreia, náusea, constipação (prisão de ventre), teste de função do fígado anormal, falta de apetite, vômito, pressão alta, funcionamento anormal dos rins, níveis aumentados de creatinina, níveis aumentados de ureia no sangue, infecção do trato urinário, oligúria (diminuição do volume de urina), níveis aumentados de potássio, níveis diminuídos de potássio, aumento de glicose no sangue, níveis diminuídos de magnésio no sangue, anemia (redução dos glóbulos vermelhos do sangue), leucocitose (aumento dos glóbulos brancos do sangue), trombocitopenia, dor abdominal, dor, febre, cansaço, dor nas costas, ascite (coleção de líquido na cavidade abdominal ou nos tecidos), edema periférico, derrame pleural, atelectasia (colabamento pulmonar), dificuldade para respirar, coceira, erupção cutânea. Transplante de rim As reações adversas observadas com maior frequência durante o tratamento com LIFALTACROLIMUS são: infecção, tremor, aumento da pressão arterial, redução do funcionamento do rim, constipação, diarreia, dor de cabeça, dor no abdômen e dificuldade para dormir. Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante renal tratados com LIFALTACROLIMUS foram: tremor, dor de cabeça, dificuldade para dormir, parestesia (sensação de formigamento na pele), tontura, diarreia, náusea, constipação (prisão de ventre), vômito, dispepsia (azia), aumento da pressão arterial, dor no peito, aumento da creatinina, infecção do trato urinário, níveis baixos de fósforo no sangue, níveis baixos de magnésio no sangue, níveis aumentados de lipídios no sangue, níveis aumentados de potássio no sangue, Diabetes Mellitus, níveis baixos de potássio no sangue, níveis aumentados de glicose no sangue, edema, anemia (redução dos glóbulos vermelhos do sangue), leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), infecção, edema periférico, cansaço, dor abdominal, febre, dor nas costas, dispepsia (azia), aumento da tosse, dor nas articulações, erupção na pele, coceira. Reações Adversas Menos Frequentemente Relatadas Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores de transplante de fígado como de rins, que foram tratados com LIFALTACROLIMUS nos estudos clínicos. Sistema Nervoso: sonhos anormais, agitação, amnésia (perda de memória), ansiedade, confusão, convulsão, choro, depressão, vertigem, euforia, instabilidade emocional, encefalopatia, acidente vascular cerebral hemorrágico, alucinações, dor de cabeça, hipertonia, incoordenação, insônia, monoparesia, contrações involuntárias de músculos, compressão de nervo, nervosismo, neuralgia, neuropatia, parestesia, paralisia flácida, redução da habilidade psicomotora, psicose, quadriparesia, sonolência, pensamento anormal, escrita prejudicada; Órgãos dos Sentidos: visão anormal, ambliopia (visão turva), dor de ouvido, otite média, ruídos nos ouvidos (zumbidos); Gastrintestinal: anorexia (falta de apetite), colangite, icterícia colestática, duodenite, dispepsia (azia), disfagia (dificuldade para engolir), esofagite, flatulência, gastrite, gastroesofagite, hemorragia gastrintestinal, aumento de gama-GT, perfuração gastrintestinal, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo, aumento do apetite, icterícia, dano hepático, teste da função hepática anormal, náusea, náusea e vômito, esofagite ulcerativa, candidíase oral, pseudocistite pancreática, distúrbio retal, estomatite, vômito; Cardiovascular: eletrocardiograma anormal, angina no peito, arritmia, fibrilação atrial, "flutter" atrial, falência cardiopulmonar, distúrbio cardiovascular, falência cardiorespiratória, dor no peito, tromboflebite profunda (inflamação de veia), eletrocardiograma anormal, ecocardiograma anormal, complexo QRS do eletrocardiograma anormal, seguimento ST do eletrocardiograma anormal, redução da frequência cardíaca, hemorragia, hipotensão, síncope (desmaio), hipotensão postural, distúrbio vascular periférico, flebite, taquicardia, trombose, vasodilatação; Urogenital: insuficiência renal aguda, albuminúria, neuropatia por vírus BK, espasmos da bexiga, cistite, disúria (dor para urinar), hematúria (urina com sangue), hidronefrose, falência renal, necrose tubular renal, noctúria (aumento da frequência urinária à noite), oligúria, piúria, nefropatia tóxica, incontinência de esforço, frequência urinária incontinência urinária, retenção urinária, vaginite; Metabólico/Nutricional: acidose, aumento da fosfatase alcalina, alcalose, aumento das transaminases (SGPT/SGOT), decréscimo do bicarbonato, bilirrubinemia, aumento da ureia sanguínea, desidratação, aumento da gama-GT, cicatrização anormal, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia (níveis diminuídos de sódio no sangue), hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da desidrogenase lática, edema periférico, ganho de peso; Endócrino: Síndrome de Cushing, Diabetes Mellitus; Hematático/Linfático: distúrbio na coagulação, equimose, aumento do hematócrito, hemoglobina anormal, anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, policitemia, diminuição da protrombina, decréscimo do ferro sérico, trombocitopenia; Diversos: abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reações alérgicas, celulite, calafrios, quedas, mal estar, síndrome gripal, edema generalizado, hérnia, mobilidade reduzida, dor, peritonite, reações de fotossensibilidade, sépsis (infecção generalizada), intolerância à temperatura, ulceração; Musculoesquelético: artralgia (dor nas articulações), cãibras, espasmos generalizados, disfunção articular, cãibras nas pernas, mialgia, miastenia (fraqueza muscular), osteoporose; Respiratório: asma, bronquite, aumento da tosse, dispneia, enfisema, soluços, distúrbio pulmonar, função pulmonar reduzida, pneumotórax, edema pulmonar, faringite, derrame pleural, pneumonia, distúrbio respiratório, rinite, sinusite, alteração na voz; Pele: acne, alopecia (queda de cabelo), dermatites esfoliativas, dermatites fúngicas (inflamação da pele causada por fungos), herpes simples, herpes zoster, hirsutismo (aumento de pelos no corpo), neoplasia cutânea benigna, manchas na pele, alteração cutânea, ulceração cutânea, sudorese. Reações adversas relatadas após o início da comercialização Os eventos adversos a seguir foram relatados durante a experiência de comercialização mundial de LIFALTACROLIMUS. Uma vez que tais eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, são associados com doenças concomitantes, terapias com diversos medicamentos e procedimentos cirúrgicos, nem sempre é possível estabelecer uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer a relação de causalidade com a exposição ao medicamento. Houve casos raros de relatos espontâneos de hipertrofia do miocárdio associada com manifestação clínica de disfunção ventricular em pacientes recebendo terapia com LIFALTACROLIMUS. Outros eventos incluem: Cardiovascular: fibrilação atrial, "flutter" atrial, arritmia cardíaca, parada cardíaca, onda T do eletrocardiograma anormal, rubor, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico, prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes, trombose venosa profunda nos membros, extrasístole ventricular, fibrilação ventricular; Gastrintestinal: estenose do ducto biliar, colite, enterocolite, gastroenterite, doença do refluxo gastroesofágico, citólise hepática, necrose hepática, hepatotoxicidade, esvaziamento gástrico reduzido, gordura hepática, esteatose hepática, ulceração bucal, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera gástrica, doença hepática venooclusiva; Hematológico/Linfático: agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica; Metabólico/Nutricional: glicosúria, aumento da amilase incluindo pancreatite, perda de peso; Diversos: "ondas" de calor e frio, nervosismo, acessos de calor, falência múltipla dos órgãos, disfunção primária do enxerto; Sistema Nervoso: Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatia, desordem mental, mudez, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), leucoecefalopatia multifocal progressiva, quadriplegia, desordens da fala, síncope; Respiratório: Síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, angústia respiratória, falência respiratória; Pele: Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica; Outros sentidos: cegueira, cegueira cortical, perda da audição incluindo surdez, fotofobia; Urogenital: falência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome urêmica hemolítica, desordem da micção. Alterações de exames laboratoriais A creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum devem ser avaliados regularmente. O monitoramento de rotina dos sistemas metabólico e hematológico deve ser realizado conforme indicação clínica. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
O que fazer em casos de superdosagem de Lifaltacrolimus?
foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem sequelas. Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas anteriormente, exceto em um caso em que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se presumque o tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdose. Em estudos de toxicidade aguda oral e IV, a mortalidade foi observada a ou acima das seguintes doses: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em humanos; em ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em humanos; e em ratos adultos, 16 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos (Todas as doses são corrigidas em acordo com a superfície corpórea). Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interações medicamentosas Lifaltacrolimus
O uso concomitante de tacrolimo com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade. Já que o tratamento com tacrolimo pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar a hiperpotassemia preexistente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio. Devido ao potencial para insuficiência renal aditiva ou sinérgica, é preciso cautela ao administrar tacrolimo com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B ou ibuprofeno e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por tacrolimo só devem receber a primeira dose de tacrolimo 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina. Medicamentos que podem alterar as concentrações de tacrolimo A terapia sistêmica com tacrolimo exige monitoramento atento quando coadministrada com medicamentos com interação potencial e, quando necessário, deve-se interromper ou ajustar a dose de tacrolimo. Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente: Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue O tacrolimo também demonstrou efeito inibidor amplo e forte sobre o metabolismo dependente de CYP3A4. Assim, o uso concomitante de tacrolimo com fármacos conhecidamente metabolizados por vias dependentes de CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses fármacos. O tacrolimo se liga de forma extensa à proteínas plasmáticas. Possíveis interações com outros fármacos com alta afinidade conhecida para proteínas plasmáticas devem ser consideradas. O suco de toranja (grapefruit) afeta o metabolismo mediado por CPY3A, resultando em aumento da concentração de tacrolimo no sangue; portanto, deve ser evitado. Reduções significativas da dose de tacrolimo e o prolongamento do intervalo de administração podem ser necessários quando coadministrado com fortes inibidores de CYP3A4, especialmente telaprevir. O monitoramento atento dos níveis de tacrolimo no sangue, além do monitoramento do prolongamento do intervalo QT com ECG, função renal e outros efeitos colaterais são fortemente recomendados. O lansoprazol e omeprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente. A cimetidina também pode inibir o metabolismo do CYP3A4 de tacrolimo e, assim, aumentar substancialmente as concentrações de tacrolimo no sangue total. A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir. Recomenda-se o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas ao tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de tacrolimo quando tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente. Telaprevir: Em um estudo de dose única com 9 voluntários saudáveis, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação ao tacrolimo isolado. Boceprevir: Em um estudo de dose única com 12 sujeitos de estudo, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao tacrolimo em monoterapia. Nelfinavir: Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo foi necessária para manter as concentrações médias de vale de tacrolimo de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. Hidróxido de Alumínio/Magnésio: Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo, e numa redução de 10% na Cmáx média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolado. Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da Erva de São João em pacientes recebendo tacrolimo possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo. Rifampicina: Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14 ± 6% para 7 ± 3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da depuração do tacrolimo (de 0,036 ± 0,008 L/h/kg para 0,053 ± 0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina. O suco de toranja (grapefruit) afeta o metabolismo mediado por CPY3A, resultando em aumento da concentração de tacrolimo no sangue, portanto deve ser evitado. Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 30% com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo, a AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado. Outras Interações Medicamentosas Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com tacrolimo, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a vacina intranasal contra gripe, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela, varicela e tifoide TY21a. Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.
Ações das substâncias em Lifaltacrolimus
Resultados de eficácia Transplante Hepático A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em tacrolimo se mostrou equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina. Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤12 anos). Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases além do primário hepático. As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em tacrolimo são equivalentes àquelas observadas nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e 78% no estudo europeu. A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de tempo de conversão da via de administração do tacrolimo de IV para oral foi de 2 dias. Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente. Transplante Renal Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina. As sobrevidas gerais de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalentes entre os dois tratamentos do estudo. Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente. Características farmacológicas Propriedades Farmacodinâmicas O tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros. Em animais, demonstrou-se que tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro. Mecanismo de ação À nível molecular, os efeitos do tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente competitivamente à calcineurina inibindo-alevando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células Ta transcrição de um conjunto distinto de genes de citocinae. Dessa forma, evita-se. a transcrição de um conjunto distinto de genes de citocina. Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo. Em particular, o tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e e a expressão do receptor de interleucina-2. interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2. Propriedades Farmacocinéticas A atividade do tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático. Corrigido para biodisponibilidade individual. *AUC0-120. **AUC0-72. ***AUC0-inf. ****DP = Desvio Padrão. - Não aplicável. #Dado indisponível. Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo. Absorção No homem, o tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal. Após a administração oral de tacrolimo cápsulas, as concentrações máximas (Cmáx) de tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 - 3 horas. Em alguns pacientes, o tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do tacrolimo varia entre 20% - 25%. Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de tacrolimo foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes. Em voluntários sadios, as cápsulas tacrolimo 0,5 mg, tacrolimo 1 mg e tacrolimo 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes. A taxa e extensão da absorção de tacrolimo é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do tacrolimo, o efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado. Em pacientes estáveis submetidos ao transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de tacrolimo foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da Cmáx (50%) e um aumento do Tmáx (173%) no sangue total foram evidentes. Em um estudo com pacientes estáveis submetidos ao transplante renal e que receberam tacrolimo imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da Cmáx (15 a 38%), e um aumento do Tmáx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes. O fluxo biliar não influencia a absorção de tacrolimo. Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica. Distribuição e eliminação No homem, a distribuição de tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica. Na circulação sistêmica, o tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida. O tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1. 300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L. O tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente. Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante. A meia-vida do tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos ao transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes. Metabolismo e Biotransformação O tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimo. Excreção Após a administração intravenosa e oral de tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolimo é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação. Dados Pré-clínicos de Segurança Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimo causou efeitos tóxicos para o sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimo. Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada à doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento. Foi observado um efeito negativo do tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da motilidade dos espermatozoides. Populações especiais Pacientes Pediátricos A farmacocinética do tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente. Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%. Após a administração de tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo. A farmacocinética de tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos ao transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e Cmáx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56). Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal As médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo. Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática *Corrigida para biodisponibilidade. †1 paciente não recebeu a dose por via oral. IV: intravenosa VO: via oral. Pacientes com Insuficiência Renal A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais. Pacientes com Insuficiência Hepática A farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração. Raça A farmacocinética do tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 10 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg / kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a Cmáx ± DP de tacrolimo em negros (± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latinoamericanos (36,2 ± 15,8 ng / mL)( p A AUC0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latinoamericanos (274 ± 150 ng •h / mL). A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011). Não houve diferença significativa na média do T½ terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas). A comparação retrospectiva dos pacientes negros e caucasianos submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingirem concentrações mínimas semelhantes. Sexo Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de tacrolimo. No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.
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