O efeito depressor é mediado principalmente pela ação sobre os receptores de GABA, sendo este sistema também responsável por grande parte do mecanismo de neuroadaptação que gera a síndrome de abstinência. Já as sensações de prazer e recompensa estão intimamente relacionadas com a ativação do sistema dopaminérgico.
A partir do relato de Blum et al. (1990) de uma associação significante entre o alelo TaqI A1 gene do receptor D2 da dopamina (DRD2) e o alcoolismo, uma série de estudos independentes do tipo caso-controle e familiares sugeriram que o alelo TaqI A1 localizado na região 5′ à jusante do gene do receptor D2 da dopamina poderia ser um marcador para a predisposição ao alcoolismo. No entanto outro conjunto significativo de investigações não detectou o mesmo efeito.
Estudando o efeito fisiológico do alelo TaqI A1 do receptor D2, pesquisadores observaram em exames de cérebros post-mortem um menor número de sítios de ligação dopaminérgicos nos portadores do alelo A1, resultado corroborado in vivo.
Outro resultado na mesma direção foi obtido em um estudo de tratamento de alcoolistas, utilizando a bromocriptina, agonista do receptor D2. Os portadores do alelo A1 apresentaram uma diminuição mais acentuada na fissura e na ansiedade.
Como o polimorfismo está fora da região codificadora, a melhor explicação para uma menor expressão do receptor nos portadores do alelo TaqI A1 seria o desequilíbrio de ligação com alguma variante funcional nas regiões regulatória ou codificadora do gene.
Tentando resolver esta controvérsia, estudos com haplótipos incluíram variações funcionais do gene na análise mas os resultados ainda não puderam fornecer uma explicação fisiológica para a associação previamente descrita para o alelo TaqI A1.
No Brasil, foram realizados estudos de associação envolvendo o RFLP TaqI A do DRD2, VNTR do exon 3 do DRD4 e VNTR da região 3′ do DAT1. Os resultados sugeriram uma associação positiva do DRD2 com o alcoolismo, e também efeitos mais complexos para o DRD2, DRD4 e DAT1. Partindo do fato de que nos problemas multifatoriais o papel de cada gene envolvido depende da presença de outros fatores, foram exploradas possíveis interações envolvendo genótipos candidatos e temperamento sobre o curso do alcoolismo.