Com este grupo, Clapton estabeleceu sua reputação como guitarrista e ganhou seu segundo apelido: "God". Esse apelido surgiu a partir da grafite de um admirador na parede de uma estação de metro de Londres que corajosamente proclamou "Clapton is God".
Depois de deixar os Bluesbreakers em julho de 1966, Eric uniu-se com Jack Bruce e Ginger Baker para formar o Cream, considerado um dos grupos de rock mais influentes da era moderna. O Cream durou 02 anos e terminou após duas apresentações históricas no Royal Albert Hall de Londres em 26 de novembro de 1968. Clapton fundou então o Blind Faith – considerado o primeiro "supergrupo" do rock – com Steve Winwood e Ginger Baker. No verão de 1970, Eric formou o Derek and The Dominos.
Com o The Dominos gravou o famoso álbum de rock, Layla and other Assorted Love Songs. Um álbum conceitual, cuja tema girava em torno do amor não correspondido de Clapton pela esposa de seu amigo George Harrison, Patti Boyd. A banda foi a deriva após uma turnê pelos Estados Unidos. Eric então se afundou durante três anos em heroína. Ele se livrou do vício em drogas e relançou sua carreira em janeiro de 1973 com dois shows antológicos no Rainbow Theater de Londres organizados pelo seu amigo Pete Townshend da banda The Who. Em 1974, ele reapareceu com um novo estilo de som e com o álbum 461 Ocean Boulevard. Após o 461 Ocean Boulevard, Eric se reinventou musicalmente.
Em 1985, Clapton encontrou um novo público depois de sua performance bombástica no concerto de caridade Live Aid.