Em 1983, com a aposentadoria do professor Zerbini, venceu o concurso para substituí-lo na cátedra de professor-titular de cirurgia toráxica da Faculdade de Medicina da USP, tendo assumido, também, o cargo de diretor do Instituto do Coração (Incor).
Ainda durante a década de 1980, tornou-se membro de diversas associações médicas, entre as quais a Sociedade Brasileira de Cardiologia/Departamento de Cirurgia Cardiovascular (da qual foi presidente entre 1981 e 1985), a American Society for Thoracic Surgery (da qual foi membro honorário — 1981), a Sociedade Brasileira de Cardiologia e a Sociedade Internacional de Cirurgia Cardiovascular (tendo sido presidente de ambas entre 1985 e 1987) e a Academia Nacional de Medicina (da qual foi membro titular em 1989). Iniciou, ainda, sua participação em conselhos e comissões, cujos trabalhos iriam se estender na década de 1990.
Em janeiro de 1992, Alceni Guerra, ministro da Saúde do governo de Fernando Collor de Melo (1990-1992) tornou-se alvo de denúncias na imprensa por omissão, diante do surto de cólera que, invadindo a Amazônia, se espalhara pelo Nordeste do Brasil. Alceni Guerra foi também acusado de corrupção na compra de materiais para o programa de agentes comunitário de saúde. Anos mais tarde, o ministro viria a ser inocentado das denúncias de corrupção. Diante das pressões, Alceni foi afastado da pasta e substituído, interinamente, por José Goldemberg, então secretário de Ciência e Tecnologia. Em meados de fevereiro, Jatene assumiu o ministério, por sugestão do ministro da Justiça, Jarbas Passarinho.
Logo ao assumir o cargo, Jatene afirmou que os governantes eram prejudicados pelas empreiteiras, que influenciavam na elaboração e na aprovação dos orçamentos municipais, estaduais e federais, no sentido da construção de obras desnecessárias. Disse também que o impacto da construção de hospitais sobre a redução das doenças era praticamente inexistente e que seu projeto de gestão seria voltado para a prevenção, implicando imunização, saneamento básico e educação sanitária. Anunciou o plano de erradicação do sarampo, do tratamento de esgotos no Nordeste e a implementação do trabalho de agentes comunitários de saúde, que havia sido suspenso em decorrência do comprovado superfaturamento em licitações para compras relativas ao programa.
Jatene encontrou o Ministério da Sáude em situação difícil. Os impostos denominados Contribuição de Instituições Financeiras (Cofins) e Finsocial, que contribuíam com quase 60% do orçamento da saúde, não eram recolhidos graças a liminares concedidas pelo Supremo Tribunal Federal (STF). Diante desse fato, Jatene agendou encontros com as principais associações classistas de banqueiros e de empresários para convencê-los a pagar os impostos devidos. Obteve resultados significativos, o que foi atribuído pela imprensa, em parte, ao fato de muitos dos empresários de maior peso na economia brasileira terem sido seus pacientes em cirurgias. Jatene por sua vez, deixava claro que não se sentia credor de quem porventura tivesse operado.
Obtendo empréstimo do Fundo de Amparo aos Trabalhadores (FAT) Jatene pôs em dia os pagamentos aos hospitais conveniados com o Sistema Único de Saúde (SUS), independentemente do resultado das auditorias que estavam em andamento, em parceria com o Instituto Nacional de Assistência Médica da Previdência Social (INAMPS) para apurar denúncias de fraudes no sistema.