Formado em direito ajudou, ainda jovem, na redação da constituição do Estado Novo, sufragada em 1933.
Ligado ao ensino de direito ao longo de várias décadas começou a carreira política nos anos quarenta na liderança da Mocidade Portuguesa.
Apontado como um dos delfins de Oliveira Salazar, assume a presidência do Conselho de Ministros quando este último deixa o poder, incapacitado, após cair de uma cadeira. A sua nomeação, em 1968, abre grandes expetativas entre as correntes mais progressistas da União Nacional, o partido único no país, mas estas depressa saem goradas e Marcelo Caetano vê-se cada vez mais sozinho, abandonado tanto pela chamada linha dura como pelos progressistas do regime.
Em 1974 resiste à tentativa de golpe que tem lugar a 16 de Março, mas o mesmo não acontece passado pouco mais de um mês. No dia 25 de Abril, cercado no quartel da GNR do Carmo, rende-se e entrega o poder ao General Spínola.