Cláudia Carvalho, Daniel Reis e Cristina Raposo
Cadeira de Imunologia
A RESPOSTA IMUNITÁRIA AO CANCRO
Linfoma do Tipo Burkitt:
Linfoma periférico
Linfoma/leucemia das células T
Linfoma linfoblástico das células T
O cancro é a manifestação de tumores malignos ou neoplasias, isto é, de conjuntos de células transformadas que têm propriedades anormais no controlo normal da divisão, crescimento e diferenciação celular.
O crescimento e divisão celulares deixam de ser regulado por sinais externos, passando a ser autónomos e descontrolados, e os tumores passam a ter capacidade de invadir os tecidos circundantes, comprimindo-os e danificando-os (Web 1).
Por outro lado, as células cancerosas não maturam, ou seja, não chegam a diferenciar-se. Por isso, deixam de ser capazes de realizar qualquer actividade benéfica para o organismo.
Outra propriedade, ainda mais grave, é que, quando alcançam os vasos sanguíneos ou linfáticos, proliferam pelo organismo através de um processo chamado metástase. Este processo caracteriza-se por se espalharem forma de pequenos aglomerados através da circulação sanguínea e linfática, vindo a instalar-se mais tarde num novo tecido ou órgão, estabelecendo aí um tumor secundário. Desta forma, um tumor isolado pode alastrar a um organismo inteiro (Goldsby et al., 2002).
As células tumorais possuem genes oncológicos activos. Estes genes, designados por por oncogenes, são responsáveis pelas propriedades tumorais. São formas mutantes dos proto-oncogenes – genes altamente conservados, que codificam para uma série de proteínas nucleares, citoplasmáticas e de membrana, que têm um papel crítico no processo de crescimento e diferenciação celular. Assim, podem codificar factores de crescimento, receptores de factores de crescimento, transdutores do sinal, factores de transcrição, factores intracelulares e reguladores de apoptose (Goldsby et al., 2002).
Os oncogenes são inibidores da apoptose e são potenciais genes malignos, tornando-se desregulados quando ocorrem mutações em genes supressores. Podem ser dominantes, quando a alteração de um dos alelos presentes na célula é suficiente para perturbar o seu funcionamento, predispondo a célula a uma transformação maligna; ou então recessivos, quando é preciso que a alteração ocorra em ambos os alelos para que se produzam manifestações patológicas. A maioria exerce a sua acção transformante mediante a sobre-expressão de uma proteína ou mediante a expressão de uma proteína hiperactiva.
A génese do cancro deve-se mutações nas células somáticas. Estas podem ser resultado de erros na replicação do ADN, originados quer naturalmente, quer por agentes químicos ou físicos externos, como por exemplo substâncias químicas e radiações de elevada frequência. A nível concreto, isso pode suceder através de mutações pontuais, translocações (como no Linfoma Folicular) e aberrações no número de cromossomas (Goldsby et al., 2002; Web 1).
A neoplasia também pode surgir como resultado de herança genética ou, então, por causa da inserção de material genético de origem viral. Esta inserção pode consistir num oncogene, como no linfoma de Burkitt, ou então num fragmento de ADN sem qualquer expressão tumoral mas que, ao ser inserido numa determinada posição de um proto-oncogene, transforma-o em oncogene. Estes vírus tanto podem conter ADN como ARN no interior das suas cápsulas (Goldsby et al., 2002).
São todos estes fenómenos que podem conduzir à expressão excessiva de proteínas que favorecem a divisão da célula, a proteinas mutantes ou, então, à perca de função ou delecção de genes supressores de tumores.
O cancro tem origem numa única célula com fenótipo canceroso. Mas, no decurso da acumulação de mutações, são formados diversos clones das células cancerosa, de maneira que uma neoplasia passa a conter células muito heterogéneas. São essas alterações que vão fazendo com que as propriedades biológicas das células cancerosas as tornem cada vez mais aptas para um crescimento desordenado e com uma maior capacidade de metástase (Web 1).
O cancro é uma das duas causa mais comuns de morte em países ocidentais, afectando aproximadamente um terço dos indivíduos.
Tal como qualquer célula, as células cancerosas produzem antigenes. Estes podem tratar-se de proteínas alteradas, sendo, assim, gerados exclusivamente por estas células. Mas os antigenes oncológicos também podem ser proteínas normais, mas cuja génese não deveria suceder em determinadas fases da diferenciação celular, ou em determinadas linhagens de celulas. Também pode acontecer que as proteínas, apesar de normais, sejam sobre-expressas (Goldsby et al., 2002).
Todos estes antigenes podem ser reconhecidos pelas células T. Depois da degradação dos antigenes, os polipéptidos resultantes podem ser expostos à superfície da membrana celular da célula afectada pelas moléculas MHC II. Os MHC I são produzidos por todo o tipo de células e, portanto, qualquer célula cancerosa, apesar de o ser, continua a exibir, em princípio, polipeptídeos. O reconhecimento dos antigenes induz a proliferação de CTL e células TH específicas, desencadeando assim uma resposta imunitária (Goldsby et al., 2002).
O que muitas vezes acontece é que a transformação maligna das células conduz à redução da expressão de moléculas MHC I, ou mesmo à não expressão das mesmas. Uma vez que as CTL apenas têm reacção citotóxica para com as células que apresentem o antigene juntamente com o MHC I, torna-se menos provável que o PCR-CD8 das CTL se associe ao antigene-MHC das células cancerosas. Assim, o potencial citotóxico das CTL fica reduzido (Goldsby et al., 2002).
Como se não bastasse, também a expressão de moléculas de co-estimulação pode ser afectada. Assim, o tumor pode inibir a expressão do B7, molécula requerida para activação de células T.
Por outro lado, as NK e os macrófagos não estão dependentes de MHCs. Eles reconhecem células tumorais localizando imunoglobulinas ligadas a células tumorais. Da associação do anticorpo com o FcR destes leucócitos, resulta uma resposta imunitária (Goldsby et al., 2002).
Das substâncias produzidas pelos macrófagos, destacam-se as citoquinas do tipo TNF.
Os orgãos do sistema linfóide são os responsáveis pelo desenvolvimento das respostas imunitárias e podem-se subdividir em orgãos linfóides primários e secundários.
Nos órgãos linfoides primários é onde ocorre a formação e maturação dos linfócitos. Compreendem a medula óssea, onde se dá a génese de todos os linfócitos através do processo de hematopóiese e a maturação das células B, e o timo, onde se dá a maturação das células T (Goldsby et al., 2002).
Os orgãos linfóides secundários têm como função reter os antigenes e providenciar que os linfócitos se venham a acumular e interagir com eles. Insere-se nesta categoria o sistema linfático, o baço e os tecidos linfóides associados a mucosas (MALT) (Goldsby et al., 2002).
O sistema linfático é constituído por capilares linfáticos, vasos linfáticos, folículos linfóides e nódulos linfáticos, denominando-se por linfa o líquido que através dele circula. Encontra-se espalhado por todo o corpo. (Edições IMBSRL, 2001).
O sistema linfático (figura 21) desempenha um importante papel na defesa imunitária, pois transportam quer antigenes, quer linfócitos. Os antigenes estranhos que estão nos tecidos, ao serem captados pelos capilares linfáticos, são levados para tecidos linfóides organizados: os folículos linfóides ou então os nódulos linfáticos.
Os folículos linfóides são constituídos por agregações de células rodeadas por uma rede de capilares linfáticos. Entre outras células, possuem células dendríticas foliculares, células TH, células B e macrófagos (Goldsby et al., 2002).
Os gânglios linfáticos são altamente organizados e encontram-se mais concentrados na cabeça, pescoço, axilas, peito, abdómen e virilhas. São especializados em reter antigenes de tecidos locais. Tratam-se de estruturas capsulares que contém folículos linfóides. Nestes podem-se encontrar células B, células TH, macrófagos, plasmócitos e células dendríticas foliculares e interdigitantes (Goldsby et al., 2002).
O baço, ao contrário dos nódulos linfáticos, têm a capacidade de filtrar e reter antigenes que estejam na circulação sanguínea, respondendo assim a infecções sistémicas. É órgão relativamente grande e ovóide. É também constituido por folículos linfóides e contém grande quantidade de linfócitos T e B, assim como de células dendríticas interdigitantes (Goldsby et al., 2002).
O MALT são agrupamentos de células linfóides, instalados junto às superfícies das mucosas, que protegem as superfícies digestiva, respiratória e urogenital de patogenes que possam penetrar por elas. Como exemplos, há as marcas de Payer, na submucosa do intestino e os tônsiles, na boca e faringe (Goldsby et al., 2002).
De salientar que a pele também apresenta tecidos linfóides, que respondem à entrada de patogenes pela via cutânea. Estes tecidos podem ser chamados de tecidos linfóides terciários.
Fig.1 Sistema linfático
Os linfomas são neoplasias do sistema imunitário que têm origem, geralmente, em linfócitos, afectando os tecidos linfóides através do desenvolvimento de massas tumorais. Estes tumores aparecem particularmente nos nódulos linfáticos.
Este tipo de cancro foi o quinto mais diagnosticado, nos Estados Unidos, em 1997, com 60 mil casos registados e 20 mil óbitos (Web 1).
Os seus sintomas são vários. Inicialmente, pelo aumento de volume de um ou mais nódulos linfáticos sem, todavia, causar dor. Frequentemente, são os gânglios do pescoço, das axilas e das virilhas os primeiros a serem notados. Mais tarde, aparece febre, suores nocturnos, prurido, fadiga, perca de apetite, emagrecimento e vómitos (Edições IMBSRL, 2001).
Em situações normais, o aumento dos gânglios linfáticos resulta do aumento e proliferação de células reticulo-endoteliais, assim como da multiplicação de linfócitos. Mas, nos linfomas, é a própria estrutura ganglionar que é destruída por células malignas (Phipps et al., 1995)
Os linfomas dividem-se em linfomas de Hodgkin e de não-Hodgkin. O linfoma de Hodgkin caracteriza-se pela presença da células de Reed-Sternberg, ao passo que os linfomas não-Hodgkin (LNH) são resultado da expansão monoclonal de linfócitos B ou T malignos.
No Linfoma de Hodgkin normalmente são afectados os gânglios cervicais ou os mediastínicos. O tumor prolifera de forma ordenada, isto é, de gânglio em gânglio, segundo a disposição da circulação linfática. Nos LNH, podem ser afectados os gânglios cervicais ou os mediastínicos, como ainda os periféricos. Nestes linfomas, nem sempre é previsível a ordem de proliferação do tumor (Web 2).
Os tumores da linhagem do linfócito B são identificados pela presença da imunoglobulina da superfície celular, utili­zando anticorpos anti-imunoglobulina. Cada neoplasia linfo­cítica B pode ser determinada de acordo com as classes das cadeias pesada e leve. Além disso, os linfócitos B malignos podem ainda possuir a presença anormal de um antigene Ia e FcR, assim como receptores para complemento. A determinação enzimática da desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) também pode ajudar (Wyngaarden).
Nos tumores da linhagem do linfócito T, os anticorpos monoclonais que reagem com os antigenes de diferen­ciação da célula T normal podem ser usados para detectar subgrupos de células T malignas distintas. A TdT também funciona como indicador da linhagem de células T (Wyngaarden).
Outra forma de identificar tumores específicos é através da detecção de rear­ranjos nos genes da imunoglobulina produzida pelas células tumurais, através do reconhecimento de anormalidades cromossómicas ou, então, pela detecção de anticorpos contra vírus que costumam estar envolvidos em neoplasias específicas. nessas células nulas, sugerindo uma origem pré-célula B (Wyngaarden).
Tratamento de Linfomas em geral
Devido à existência de muitos fracassos, recaídas e muita toxicidade relacionada com a própria quimioterapia, a investigação neste terreno é muito activa, particularmente em novas áreas, como o uso óptimo de drogas modeladoras da resposta biológica (Interferão), utilização de anticorpos contra antigenes próprios do tumor (anticorpos monoclonais), manipulação dos genes celulares que provocaram a transformação tumoral (terapia genética), transplantes de medula óssea (figura 2) alógenos ou autólogos, etc. (Shah-Reddy & Haythem, s/d; Web 2; Wyngaarden, s/d).
Fig.2 Transplante da medula óssea
A doença de Hodgkin foi, pela primeira vez, reconhecida em 1832 por Thomas Hodgin, que descreveu sete pacientes com uma doença fatal envolvendo uma "hipertrofia do sistema linfático". Embora a sua origem seja desconhecida, têm surgido evidências que a doença de Hodgin é na verdade um tumor maligno do sistema imunitário, e não uma infecção granulomatosa ou um distúrbio imunológico crónico, e que se origina nos nódulos linfáticos sendo evidenciado a presença da célula gigante de Reed-Sternberg (Roitt, 1998).
A célula gigante de Reed-Sternberg é de natureza maligna. In vitro esta célula possui características em comum com os histiócitos e os linfócitos, podendo ser originária de uma célula dendrítica ou até mesmo de um linfócito. É de apontar que as células de Reed-Sternberg são muito semelhantes às células reticulares interdigitantes encontradas na região interfolicuar da célula T nos nódulos linfáticos, pois ambas demonstram forte expressão de antigenes humanos Ia-sí­mile, que é uma associação física íntima com células TH, e uma ausência de no mínimo dois antigenes comuns do macrófago. A transfor­mação maligna da célula reticular interdigitante numa célula de Reed-S­ternberg pode ter resultado numa diminuição da capacidade de apresentação do antigene e poderia ter contribuir para o defeito conhecido na imunidade mediada pela célula T, geralmente observada nos pacientes com doença de Hodgkin. Contudo, novas evidências apontam que a célula progenitora da célula de Reed-Sternberg seria na realidade uma célula mielóide-monocitóide. Não existe qualquer confirmação de uma possível causa bacteriana, viral ou fúngica (Wyngaarden et al.).
É de apontar que o problema de frequentes infecções secundárias no paciente imunocomprometido com doença de Hodgkin avançada continua a frustar os pesquisadores que procuram uma origem infecciosa. Qualquer teoria sobre a causa da doença de Hodgkin deve levar em conta o amplo panorama de apresentações histopatológicas e clínicas, a variedade de células gigantes neoplásicas, os sinais de uma reacção infamatória e os sintomas semelhantes aos infecciosos, os defeitos imunológicos característicos e os padrões epide­mológicos específicos.
Estudos realizados demonstram que a doença de Hodgkin distribui-se por todo o mundo, mas as taxas de idade específicas diferem significativamente em diferentes países. As áreas desenvolvidas dos Estados Unidos e norte da Europa exibem um proeminente pico no adulto jovem, que é menor nos países menos desenvolvidos e ausente no Japão. Já foi sugerido que a doença de Hodgkin pode ser uma resposta do hospedeiro dependente da idade a uma infecção comum, contudo os estudos baseados na população não registraram significativo "agrupamento" de casos. Não foi observado nenhum aumento do risco na equipe medica exposta a numerosos pacientes com doença de Hodgkin, portanto, no momento, não há evidências de uma etiologia contagiosa.
O diagnóstico histológico da doença de Hodgkin requer a descoberta da típica célula gigante de Reed-Sternberg, associada a estroma ou meio celular de base conveniente. A clássica célula de Reed-S­ternberg, é uma célula grande, sendo inclusive considerada como uma célula gigante (como já foi referido anteriormente), bilobada, com proeminentes nucléolos eosinofílicos, com uma cor perinuclear mais clara, membrana nuclear espessa e citoplasma relativamente abundante. Células gigantes multinucleadas distintas em espaços semelhantes a lacunas estão associadas ao subtipo esclerose nodular e são consideradas variantes de Reed-Sternberg. Também são encontradas variantes mononucleares na biopsia, mas não podem ser confiáveis para o diagnóstico, embora este raramente seja feito na ausência de células de Reed-Sternberg. Podem ser encontradas células indistinguíveis ou muito semelhantes às células de Reed-Sternberg em condições reactivas como a mononucleose infecciosa, na qual imunoblastos, ou linfócitos transformados, assemelham-se às células de Reed-Sternberg. O carácter do estroma é tão importante para o diagnóstico quanto a célula de Reed-Sternberg. O estroma de base consiste numa população mista células citologicamente benignas, incluindo linfócitos reactivos, histiócitos benignos, plasmócitos e eosinófilos.
O anticorpo monoclonal Leu-M1, que reage com granulócitos, cora as células de Reed-Sternberg e suas variantes mononucleares. Este marcador imunodiagnóstico seria particularmente útil na diferenciação da doença de Hodgkin, de outros distúrbios linfoproliferativos, como linfomas de células T periféricas. A aspiração por agulha dos nódulos linfáticos com fins diagnósticos geralmente não é confiável porque o tecido obtido é insuficiente para uma avaliação precisa (Wyngaarden et al.).
A doença de Hodgkin é classificada histopatologicamente em quatro subtipos de acordo com a classificação de Rye (Quadro 1) (Roitt, 1998). A frequência relativa dos quatro grupos é variável em diferentes séries, dependendo dos factores epidemiológicos e de encaminhamento do paciente:
O tipo predominância linfocitária é mais favorável e está associado à doença em estagio inicial.
A variedade esclerose nodular exibe um prognóstico relativamente favorável e geralmente ocorre em mulheres jovens.
O padrão celularidade mista tende a ocorrer em pacientes de meia-idade com sintomas sistémicos e doença mais extensa que o evidenciado na apresentação inicial.
O subtipo depleção linfocitária exibe o prognóstico menos favorável e, geralmente, ocorre em pacientes com doença em estágio avançado com sintomas sistémicos e, por vezes, o envolvimento da medula óssea.
Principais características histopatológicas
Predominância linfocitária
Abundante infiltrado de linfócitos de aparência normal com ou sem histiócitos benignos; ocasionalmente nodular; raras células de Reed-Sternberg.
Nódulos de infiltrado linfóide de tamanho variável, separados por feixes de colágenos e contendo numerosas células "lacunares" variante das células Reed-Sternberg.
Infiltrado pleomórfico de eosinófilos, plasmócitos, histiócitos e linfócitos com numerosas células de Reed-Sternberg.
Escassez de linfócitos com numerosas células de Reed-Sternberg, frequentemente de aparência bizarra; pode apresentar fibrose difusa ou fibras reticulares.
Quadro 1: Classificação histopatológica de RYE da doença de Hodgkin
A apresentação inicial e o curso clínico subsequente dos pacientes com doença de Hodgkin podem ser extremamente variáveis. Além dos sintomas já falados, a massa da adenopatia vai aumentando ou diminuindo de tamanho ao longo do tempo e geralmente situa-se no pescoço mas, ocasionalmente, na axila. Esta massa pode consistir num só nódulo linfático ou então num grupo de nódulos linfáticos aumentados e emaranhados. É mais comum em pacientes jovens, geralmente entre os 15 e 35 anos de idade.
Outro sintoma são as chamadas anormalidades imunológicas. É observada uma frequência significativamente maior de alergia cutânea. A presença ou ausência de alergia, porém, não influencia comprovadamente o prognóstico em um estágio específico, graças à eficácia do tratamento moderno. Graças a refinadas técnicas imunológicas, pode ser detectado um defeito na hipersensibilidade retardada e na transformação do linfócito T mesmo no estágio inicial da doença. Estes deficits são agravados pela terapia e persistem por muitos anos mesmo após o tratamento curativo bem sucedido. Foi identificado um factor sérico, provavelmente imunocomplexo, que interfere com a função da célula T. Este factor pode ser removido in vitro, pode bloquear as reacções usuais da célula T de células normais e, provavelmente, é diferente das prostaglandinas, que também estão aumentadas no soro de alguns pacientes. O tratamento da doença de Hodgkin indubitavelmente acentua a anormalidade da célula T. No entanto, ainda não se sabe se as anormalidades imunológicas observadas contribuem para a patogenia da doença ou são apenas fenómenos secundários.
Em cada estágio da doença de Hodgkin há um espectro de pacientes que possuem um prognóstico mais ou menos favorável, dependendo do local ou locais de envolvimento, do tamanho das massas tumorais, e da gravidade dos sintomas. A importância desses factores prognósticos e dos subestágios segundo a classificação de Ann Arbor tornou-se cada vez mais reconhecida, porque os métodos terapêuticos são agora talhados para as situações clínicas individuais. Portanto no primeiro estágio da doença, esta ocorre numa única região de gânglios linfáticos ou de um único órgão linfático e posteriormente evolui para mais regiões de gânglios linfáticos e de outros órgãos pertencentes ao sistema linfático como o baço, nódulos linfáticos ou mesmo órgãos extralinfáticos (Roitt, 1998).
Forma de disseminação:
O envolvimento de vários grupos de nódulos linfáticos é distintamente não aleatório. Foram propostas duas teorias diferentes para explicar os padrões não ocasionais de disseminação: (1) a teoria de contiguidade (Rosenberg e Kaplan) postula que a doença é de origem unifocal, começando num foco inicial no sistema linfático e disseminando-se através dos canais linfáticos para as estruturas linfáticas contíguas. A teoria de contiguidade tem sido desafiada pela frequência de envolvimento de nódulos linfáticos cervicais, supraclaviculares e retroperitoneais sem doença nediastinal interveninte, assim como o envolvimento comum do baço, que não possui linfáticos aferentes. (2) A teoria de susceptibilidade (Smithers) postula que a doença é de origem multifocal. Acredita-se que as células gigantes da doença de Hodgkin migrem para dentro e para fora dos nódulos linfáticos a partir da corrente sanguínea, mas cresçam apenas em locais preferenciais, apresentando um aspecto de disseminação não contígua é mais comum nos subtipos de celularidade mista e deplecçao linfocitária, quando há múltiplos locais de invasão vascular. Todavia, o papel da invasão vascular na disseminação da doença de Hodgkin não é totalmente compreendido. A invasão vascular do baço levaria à disseminação hematogênica, já que o baço é quase invariavelmente acometido quando há doença de Hodgkin no fígado ou na medula óssea (Wyngaarden et al.).
Constituem 60% dos linfomas diagnosticados. Afecta três vezes mais os homens que as mulheres, sendo mais comum a partir dos 40 anos. Por outro lado, é o terceiro tipo de cancro mais comum na infância (Web 4).
Existem mais de 20 tipos de tumores diferentes, apresentando características morfológicas, imunofenotípicas, genéticas e clínicas distintas (Guzmán, & Ocquetau, 2001).
Fig. 3 Imagem microscópica do linfoma não hodgkin
Embora não se conheçam bem as causas deste tipo de doença, sabe-se de vários factores que estão implicados na sua origem. Uma delas é a imunodeficiência, quer por anormalidades hereditárias, como por exemplo a ataxia telangectasia, quer por drogas (como os anti-histamínicos) que inibam a rejeição de orgãos transplantados, quer por doentes apresentando o Síndroma de Imunideficiência Adquirida. As enfermidades auto-imunes também são um factor de risco, visto que afectam o MALT. Outro factor é a exposição a certas infecções. Além das virais, que irão ser discutidas mais adiente, também as bacterianas pode exercer o seu efeito. Assim, sabe-se que a Helicobacter pylori está associada ao Linfoma Gástrico. Além disso, os LNH também podem resultar do tratamento contra certos cancros, nomeadamente leucemias, devido ao uso de quimioterapia (especialmente como agentes alquilantes) e radioterapia (Guzmán, & Ocquetau, 2001; Web 4).
Nos LNH são frequentes alterações cromossomáticas; na sua maioria translocações. Por exemplo, em 25% dos linfomas não Hodgkin há a translocacão entre o cromossoma 14 e 18. outras translocações serão mencionadas à medida que se forem abordando os linfomas em específico (Web 2).
Em baixo encontra-se uma lista dos LNH. As doenças com um asterisco são abordadas no texto que se segue. O Linfoma de Burkitt é o mais importante entre todos eles.
Neoplasias de células B:
Neoplasias de células T:
Linfoma Linfoblástico das Células B
Linfoma Linfocítico *
Linfoma MALT *
Linfoma Extranodular
Linfoma Folicular *
Linfoma Difuso *
Leucemia das Células Veludadas
Linfoma Periférico *
Linfoma/Leucemia das Células T *
Linfoma Linfoblástico das Células T *
Linfoma Extranodular Nasal
Linfoma Primário Cutâneo Anaplástico
Linfoma Subcutâneo
Linfoma Hepato-esplénico
Linfoma Angio-Imunoblástico
Linfoma Anaplástico Sistémico
Leucemia das Células NK
Mucose Fungóide
Este tipo de linfoma é um tumor sólido de linfócitos B classificado como um Linfoma não Hodgkin de alto grau, de crescimento rápido e fatal, com distribuição epidemiológica e geográfica especial (Web 2; Wyngaarden, s/d).
Este tipo de linfoma foi primeiramente descrito em 1958, pelo Dr. Denis Parsons Burkitt, como uma neoplasia maligna da mandíbula, localizada no Centro de África. Posteriormente, em 1965, O´Connor descreveu um linfoma no Norte da América com características histopatológicas idênticas às da doença africana (Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d).
O linfoma de Burkitt é classificado como um linfoma maligno de pequenas células não segmentadas de alto grau. È composto por células linfóides de tamanho intermediário contendo núcleos redondos de tamanho e formato uniformes, com cromatina grosseira e um ou mais nucléolos distintos. Geralmente há presença de uma margem de citoplasma basófilo. Do ponto de vista histológico trata-se de um linfoma linfocítico pouco diferenciado, exibindo o aspecto de "céu estrelado" quando se intercalam com histiócitos ( Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d). As células são da linhagem de célula B monoclonal, que expressa IgM de uma única classe de cadeia leve na sua superfície celular (Web 2; Wyngaarden, s/d).
Fig.4 Imagem microscópica do linfoma de Burkitt
Distinguem-se dois tipos de linfomas segundo a sua localização e epidemiologia que são clinicamente distintos, embora semelhantes histologicamente:
Linfoma endémico do Centro de África, com incidência em crianças entre os 2 e 16 anos (média, 7 anos), com uma predominância masculina de 2:1. Predominam aqui os tumores extranodais volumosos da mandíbula (70%), vísceras abdominais (50%), principalmente rins, ovários, e estruturas dentro do peritoneu e meninges (30%). Os locais pouco comuns são os ossos, testículos, mamas, tiróide, parótida, a pele e abdómen. Curiosamente, este tipo de linfoma não aparece na medula óssea. Este pode estar associado à malária (Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d).
Fig. 5 Distribuição geográfica do linfoma endémico de Burkitt
Linfoma não endémico da América e Europa Ocidental, com incidência em crianças, em média aos 11 anos, mas foi registado em adultos até aos 70 anos. A predominância masculina só é evidente em pacientes abaixo dos 15 anos. Os tumores de mandíbula são raros e a doença abdominal envolve linfonodos mesentéricos em vez de vísceras, associada em ocasiões com dor ou sintomas de obstrução do intestino. Outros locais onde pode aparecer inicialmente são os nódulos linfáticos cervicais e a medula óssea. Estes podem estar associados ao transplante de orgãos e síndrome de imunodeficiência adquirida (Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d).
Os linfócitos B são a parte do sistema imune responsáveis pela produção de anticorpos. Os genes responsáveis por esta produção localizam-se nos cromossomas 14 (cadeias pesadas), 2 (cadeias leves k) e 22 (cadeias leves l). Estes genes só têm sentido em linfócitos B, porque só este tipo de células tem os factores que activam esses anticorpos. Foram identificadas translocações cromossomais específicas no linfoma de Burkitt (com ou sem a detecção concomitante de EBV) que envolvem os cromossomas anteriormente referidos. A translocação mais frequente é t (8;14) (q24; q32) e, menos vulgar, t (2;8) (p12;q24) e t (8;22) (q24;q11). Na cultura de células há uma correlação directa entre o tipo de cadeia leve expressa e o tipo de translocação cromossomial. Além disso, o oncogene celular c-myc encontra-se no cromossoma 8 e está envolvido em cada uma das três translocações específicas para o linfoma de Burkitt. Quando o c-myc é translocado para o cromossoma 14 no gene da cadeia pesada da imunoglobulina, a quebra pode ocorrer em diferentes sequências de nucleótidos, por exemplo, as regiões variáveis ou de deslocamento, em diferentes linhagens celulares de Burkitt. Propõe-se que esta transposição do oncogene para um local transcripcionalmnte activo pode portanto levar à activação do oncogene, dedicando-se a transcrever-se a si mesmo sem parar, fora de controlo. Esta sobreprodução conduz à não maturação do linfócito e portanto se converta numa célula cancerosa e finalmente, linfomagénese. O papel do c-myc e/ou outros oncogenes na etiologia do linfoma de Burkitt e a inter-relação do c-myc (se houver) com o EBV aguardam futura pesquisa (Web 2; Wyngaarden, s/d; Goldsby,2002).
Fig. 6 Translocação dos cromosomas 8 e 14
Além das manifestações clínicas dos linfomas em geral, este tipo de linfoma inclui, dor abdominal, problemas respiratórios, tosse e alterações no conteúdo celular sanguíneo (Web 2; Web 9; Web 10).
O linfoma de Burkitt possui uma fracção de crescimento de aproximadamente 100% e dobra o seu tamanho in vivo em menos de três dias. Os doentes apresentam um aumento dramático dos tumores, e essas massas que crescem rapidamente podem obstruir o canal gastrointestinal ou os ureteres, ou comprimir raízes nervosas da medula espinal. As consequências metabólicas do rápido crescimento tumoral incluem produção excessiva de ureia e ácido láctico, assim como insuficiência renal aguda (Wyngaarden, s/d)
O vírus Epstein-Barr (EBV) está presente em quase 90% dos linfomas de Burkitt africanos, mas em menos de metade dos casos endémicos. Crianças Ugadenses com altos níveis de antigénio de EBV correm um risco 30 vezes maior de desenvolver o linfoma de Burkitt quando comparado com controles. Tipicamente, a infecção primária pelo EBV precede o desenvolvimento do linfoma de Burkitt no mínimo, em sete ou mais meses (Web 2; Web 7;Web 9; Web 10; Wyngaarden, s/d;). Este vírus foi descoberto por Denis Burkitt em 1950. Este teorizou que o tumor podia ser devido a um vírus transmitido por mosquitos ou a um arbovírus. Esta descoberta conduz a Tony Epstein, Yvonne Barr e Burt Achong a examinar as biópsias de tumores recém-extirpados, quando em 1964, com um microscópio electrónico encontraram um vírus parecido às partículas dos herpesvírus. Assim se estabeleceu que este era um vírus novo, o vírus de Epstein-Barr, assim denominado como o primeiro candidato causal dum tumor humano.
Como os demais herpesvírus, EBV infecta as células que não se dividem. Mas, no caso do EBV, as células que infecta são principalmente linfócitos B primários e produz uma infecção latente com uma excelente eficiência, tanto in vitro como in vivo. O vírus induz a proliferação das ditas células e sustém a multiplicação por meio da expressão de genes específicos para o crescimento celular, com a capacidade para converter o EBV em tumorogénico. As células B infectadas de modo latente expressam só 10% do genoma do EBV e assim rara é a vez que apoiam a fase lítica do ciclo vital de EBV. A infecção por EBV é no geral asintomática. Propaga-se pela saliva e o vírus infecta ao princípio as células epiteliais da orofaringe, donde se replica. Seguidamente, o vírus infecta as células T, à medida que circulam pela orofaringe e acaba com o estabelecimento duma infecção latente das células B.
A infecção latente das células B por EBV inclui várias etapas:
O EBV liga-se por si mesmo às células B, pela interacção da glicoproteína gp350/220 da cápsula do EBV com a molécula CD21 da célula B, a qual actua como o receptor celular para o EBV e é também o receptor para o componente C3b do complemento.
As membranas fundem-se, permitindo a entrada do EBV no citoplasma celular;
A partícula de EBV é desarticulada e o genoma é transportado ao núcleo celular
Estabelece-se rapidamente um estado de latência viral
A capacidade extraordinária do EBV para induzir eficientemente uma transformação do crescimento das células B num permanente estado de linhas celulares linfoblásticas, é um processo que tem várias etapas:
O EBV activa as células B maduras que estão em período de repouso, e obriga-as a entrar no ciclo celular (de G0, ou estado de repouso, ao G1). Este passo inicial é o resultado do enlace cruzado da molécula CD21 mediado pelo EBV e está associado com a secreção de Ig (imunoglobulina) e com o agrupamento celular.
As células infectadas com EBV, começam a multiplicar-se dum modo que depende da alta densidade celular e da produção autocrina de citocinas promotoras de crescimento das células B. Com o tempo, as células EBV+ continuam a proliferar e evoluem em células de crescimento mais rápido e mais independentes dos mecanismos autocrinos de crescimento. A proliferação excessiva de células B pode durar desde meses até anos.
Ciclo lítico do EBV. In vivo, a replicação do EBV faz-se mais eficientemente nas células epiteliais, donde se crê que entra o vírus com a ajuda da molécula CD21, mas a replicação do EBV também ocorre espontaneamente numa pequena fracção da população das células B infectadas de forma latente, como resultado da reactivação viral. Não se conhecem os estímulos para este fenómeno, apesar de que a replicação duma pequena parte do EBV nas células B infectadas pode estimular-se in vitro.
Pensa-se que SLAM ( Signalling Lymphocyte-Activation Molecule) é importante para o desencadeamento de respostas específicas das células T de EBV, o qual poderia controlar a proliferação das células infectadas B.
Foi demonstrado recentemente que o gene XLP é responsável por codificar uma proteína conhecida por SAP (Slam Associated Protein) que actua como inibidor natural de SLAM. Mutações no gene SAP em pacientes com XLP, levam a uma ausência funcional da proteína SAP. Este por sua vez afecta as interacções celulares T/B iniciadas por SLAM, resultando na impossibilidade de controlar a proliferação celular B induzida por EBV (Web 7).
Fig. 7 Infecção dos linfócitos B pelo vírus EBV
As crianças africanas que desenvolvem um linfoma de Burkitt habitualmente não têm uma resposta imunológica adequada à infecção primária de EBV, possivelmente pela coexistência da malária que é imunosupressiva, onde os factores climáticos estão ligados à etiologia da endemia do linfoma, já que a temperatura e a altitude condicionam o crescimento e distribuição dos mosquitos que transmitem a malária (Web 2; Web 7; Wyngaarden, s/d)
O diagnóstico deve ser estabelecido por, biópsia da medula óssea e do gânglio linfático já que as características clínicas são inespecíficas; caracterização imunológica e cariótipo do tumor; análise do sangue; análise do líquido pleural para examinar a côr, conteúdo de glucose e proteína, sua composição celular, a presença de células malignas e a presença de microoganismos; análise do líquido peritoneal para determinar a aparência, conteúdo de glóbulos vermelhos e brancos, proteína, glucose, amilase, amónia, fosfatase alcalina, LDH, citologia, bactérias, fungos e outras substâncias possíveis; análise do líquido cefalorraquidiano (LCR); rastreio ósseo e raios X do tórax. (Web 2; Web 9; Web 10; Wyngaarden, s/d).
Resultando de uma translocação entre o cromossoma 11 e 14 e é tipico em adultos (Web 2).
Mais de 90% dos casos, na Europa e Estados Unidos, manifestam-se sobre a forma de leucemia. Somente a parte restante é que desenvolvem linfomas sem causar leucemia. Causa complicações ao nível do fígado e do baço (Guzmán, & Ocquetau, 2001).
Gera-se por causa de uma inflamação crónica que tenha origem numa infecção ou em patologias de auto-imunidade. Compreende a maioria dos linfomas gástricos. Também pode conduzir a linfomas orbitais, tiróides, pulmunares e de glândulas salivares (Guzmán, & Ocquetau, 2001)..
O gene bcl-2, que codifica uma proteína necessária para a sobrevivência das células B nos folículos dos nódulos linfáticos, está envolvido em cerca de 80% dos casos. A activação do oncogene bcl-2 pela translocação nos cromossomas, resulta numa sobrevivência e divisão exagerada das células B, provocando este linfoma.
Ocorre preferencialmente em idosos.
Apresenta-se na forma de massas de crescimento rápido nos nódulos linfáticos ou na zona gástrica e, menos frequentemente, ao nível dos rins, medula óssea e sistema nervoso central (Guzmán, & Ocquetau, 2001).
A idade em que costuma aparecer é por volta dos 60 anos.
Causa eosinofilia e problemas no fígado e baço.
O CD1a é um dos seus indicadores (Web 6).
Ocorrem mais frequentemente no Japão, Caraíbas e Estados Unidos, estando associado ao retrovírus HTLV-1 em 90% dos casos. São uma desordem sistémica agressiva, tendo efeitos nefastos ao nível do figado, baço e medula óssea . Além disso, muitas vezes envolve a pele e sistema nervoso central (Shah-Reddy, M. & Haythem-Ali).
Nestes linfoma há a presença de moléculas citotóxicas nas células T, como a granzima B, perforina e TIA1. Outros indicadores são CD3, CD5, CD56 e CD57 (Web 6).
No início da infecção, o HTLV-I infecta apenas um pequeno número de células T. A introdução do ARN viral causa a transformação das células. Clones de células transformadas permanecem em latência mas, após um longo período, pode-se desenvolver uma neoplasia. Nas células malignas pode-se localizar pelo menos uma cópia homóloga ao ARN viral.
A transformação envolve a proteína tat, codificada por um gene do HTLV-I. Esta proteína expressão de genes celulares cruciais para a proliferação de células T, como o factor de crescimento IL-2 e seu receptor IL-2R. As células aparentemente produzem e respondem ao seu factor de crescimento, gerando assim uma auto-estimulação. Como, mais tarde, o crescimento das células tumorais torna-se independente da IL-2, são, pois, necessárias uma ou mais alterações genéticas adicionais.
Os sintomas caracterizam-se pela presença de uma massa mediastinal tumoral (indicadora do envolvimento do timo), acompanhada por tosse, falta de ar, podendo evoluir para complicações na veia cava superior. A disseminação das células mutadas para a medula óssea é muito rápida (Roitt, 1998).
Quando se localiza na cabeça ou no pescoço, as massas podem ter origem ganglionar. As massas também se podem localizar ao nível dos tônsiles, causando obstrução nasal progressiva e dificuldade em abrir a boca. Menos frequentemente, o linfoma pode-se desenvolver nos medula óssea, no sistema nervoso central ou na pele.
Nestes linfoma os indicadores podem ser a TdT, CD1a e CD99 (Web 6).
Ocorre predominantemente em jovens, e é duas vezes mais frequente em homens.
- Goldsby, Richard A.; Kindt, Thomas J.; Osborne, Barbara A.; Kuby, Janis (2002); Immunology; fifth edition, W. H. Freeman and Company; New York.
- Phipps, Wilma J.; Long, Barbara c.; Woods, Nancy Fugate; Cassmeyer, Virginia L. (1995); Enfermagem Médico-Cirúrgica – Conceitos e Prática Clínica – I Volume; 2ª edição em português (tradução da 4ª edição em inglês); Lusodididacta.
- Roitt, I. (1998); Inmunología Fundamentos. 9ª ed. Editorial medica Panamerica. Madrid.
- Wyngaarden, J. & Smith, L. Cecil (s/d) - Tratado de medicina interna. 18ª ed. Editora Guarabara. Rio de Janeiro.