James Thurber era filho de Charles L. Thurber e Mary Agnes "Mame" Thurber (anteriormente Mary Agnes Fisher). Ambos os seus pais influenciaram muito o seu trabalho. Seu pai, um caixeiro esporadicamente empregado e político menor que sonhava em ser um advogado ou um ator, é dito ter sido a inspiração para a pequena protagonista, típico de muitas de suas histórias. Thurber descreveu sua mãe como uma "comediante nata" e "um dos melhores talentos cômicos que eu já conheci." Ela era uma brincalhona, e em uma ocasião fingiu ser aleijada e participou de um ato de cura religiosa, apenas para saltar para cima e proclamar-se curada.[2]
Thurber tinha dois irmãos, William e Robert. Uma vez, durante um jogo de tiro na maçã, seu irmão William baleou James no olho com uma flecha e Thurber perdeu aquele olho. Esta lesão, mais tarde, iria levá-lo a tornar-se quase totalmente cego. Incapaz em sua infância de participar de esportes e outras atividades por causa de sua lesão, ele elaborou uma mente criativa que usaria então usado para expressar-se em escritos.[2] O neurologista Vilayanur S. Ramachandran sugeriu que a imaginação de Thurber poderia ser parcialmente explicada pela síndrome de Charles Bonnet, uma condição neurológica que provoca alucinações visuais complexas em pessoas de outra forma mentalmente saudáveis que sofreram algum nível de perda visual.[3]
Entre 1913 1918, frequentou The Ohio State University, onde era membro da Phi Kappa Psi Fraternity. Ele nunca se formou pois sua visão fraca o impediu de participar de disciplinas obrigatórias.[4] Em 1995, ele colou grau postumamente.[5]
Entre 1918 e 1920, trabalhou com códigos para o Departamento de Estado, primeiramente em Washington, D.C., e depois na Embaixada dos Estados Unidos em Paris, França. Ao voltar para Columbus, ele começou sua carreira como repórter para The Columbus Dispatch de 1921 a 1924. Durante parte deste tempo, revisou livros, filmes e escreveu em uma coluna semanal chamada "credos e curiosidades", um título que mais tarde viria a ser dado a uma coleção póstuma de seu trabalho. Thurber voltou a Paris durante este período, onde escreveu para o Chicago Tribune e outros jornais.[5]