A microcefalia pode ser causada por uma série de fatores incluindo genéticos e ambientais, como por exemplo, o consumo de álcool na gravidez, o vírus da rubéola, o citomegalovírus, e, mais recentemente, o vírus Zika.
O risco maior de microcefalia causada pela infecção materna por vírus Zika ocorre na primeira metade da gravidez, mas sabe-se que mesmo no final da gravidez existe a possibilidade de causar danos no sistema nervoso central do feto.
A transmissão é principalmente vetorial através do mosquito transmissor Aedes aegypti. Transmissão via sexual também está documentada.