O Menino Deus é considerado o mais antigo arraial de Porto Alegre, pois foi o primeiro território a ter sido reconhecido enquanto agrupamento semi-independente do Centro Histórico, com que mantinha relações comerciais e administrativas. Muitas de suas terras pertenceram a Sebastião Francisco Chaves, dono da estância São José. A denominação originou-se da devoção ao Menino Deus, trazida a Porto Alegre pelos colonos açorianos. No ano de 1853 foi inaugurado a capela do Menino Deus, cujas festas natalinas atraíam até os moradores do centro da cidade e de outros bairros em formação. As casas erguidas ao redor da capela e a abertura de novas ruas impulsionaram o desenvolvimento da região. Contudo, tal igreja, originalmente de estilo gótico, foi demolida na década de 1970 para dar lugar à atual igreja, de arquitetura moderna.
Na década de 1860, uma linha de transporte público chamada de maxambomba entrou no Menino Deus, mas devido à sua ineficiência — transitava sobre trilhos de madeira —, acabou cedendo lugar para linhas de bonde puxadas por burros, em 1873. À época, as casas do bairro pertenciam às camadas de maior poder aquisitivo da cidade, cujas festas paroquiais e atividades tornaram o trânsito do Menino Deus movimentado. Os moradores costumavam frequentar o Hipódromo Rio Grandense (1888), exposições de agropecuária e o Estádio dos Eucaliptos (1931). Além disso, o Grêmio Náutico Gaúcho constitui um tradicional clube do bairro.
A ligação do Menino Deus com a Cidade Baixa e o centro dava-se através da atual Avenida Getúlio Vargas, que tinha seu início na ponte sobre o arroio Dilúvio, erguida em 1850. Com o prolongamento da Avenida Borges de Medeiros, a partir da década de 1950, após o aterro da Praia de Belas, o acesso ao bairro foi ampliado, facilitando sua expansão e urbanização.