..Publicada em 21 de novembro 2005
Diretor médico da ex-Biosintética conta como é
fazer pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil
Márcio Falci chegou à Biosintética Farmacêutica em 1993, convidado para ser o diretor médico da empresa — cargo que continua a ocupar. Logo que assumiu, ouviu de Omilton Visconde, seu patrão, a pergunta que também definia sua tarefa: "O que precisamos fazer para ter um produto desenvolvido no Brasil da bancada à prateleira?". Aquilo que Falci contou na entrevista a seguir vem em resposta à pergunta feita doze anos atrás — com a peculiaridade de ser a resposta que resultou depois de todo um caminho percorrido. A pesquisa no setor farmacêutico não é coisa para pequenos nem para amadores. Tampouco para quem acaba de chegar — as grandes companhias farmacêuticas nasceram nos anos 80 do século XIX. Em 1993, Falci já tinha 34 anos de trabalho na indústria. Seu primeiro contato com os laboratórios aconteceu quando acompanhou testes clínicos realizados no hospital em que fazia sua residência médica, ainda em 1959, para o laboratório Sintético, então o principal do Brasil; e o último, que precedeu sua decisão de aceitar o desafio proposto por Omilton, fora na sede da Boehringer Ingelheim, multinacional farmacêutica alemã, em que Falci ocupou o cargo de gerente da área de segurança de medicamentos. A tarefa de desenvolver um produto farmacêutico, Falci sabe por sua múltipla carreira de 45 anos, está longe de ser simples. Como aprendi durante a conversa, só em sete países do mundo existe a cadeia completa de atividades que levam uma substância química a se tornar um medicamento — produto especialíssimo, em que mágica e racionalidade econômica se misturam. Afirma a indústria farmacêutica que, para ir da bancada à prateleira, o custo é de US$ 800 milhões. Os críticos duvidam, acham que o setor exagera. É possível. Mas mesmo se o investimento fosse menor, quem teria fôlego para fazê-lo? O clube de laboratórios fortes já foi exclusivo, mas agora o império da Big Pharma sofre assédio, em vários fronts. Na semana passada, o The New York Times fez um resumo da situação das grandes farmacêuticas — que já se auto-intitularam de "a indústria mais inovadora do mundo" —, de que publicamos a leitura (Leia: Declínio de vendas das grandes farmacêuticas acompanha piora da imagem). Essas mudanças no mundo da produção de medicamentos influem na estratégia que Márcio conta ter sido a de sua empresa, desde que Omilton Visconde sonhou em globalizá-la. Ele aponta na entrevista o fato de, hoje, os grandes laboratórios — Pfizer, Merck, Astra Zeneca, Bristol... — estarem (como a Biosintética) comprando fora de casa a pesquisa mais primordial que está bem no começo do produto deles. O que, de uma certa forma, pode explicar o interesse do Aché — o maior vendedor de remédios do Brasil, graças a uma rede de distribuição bem-montada — pela vigésima do mercado, a Biosintética: ainda que não tenha pesquisa básica internalizada (uma decisão estratégica), o laboratório dispõe em seu pipeline de alguns produtos promissores, coisas novas para o mercado mundial. Esses produtos são só da própria empresa, ou do Coinfar, de que a Biosintética — agora o Aché — é sócia. Como você poderá saber com mais detalhes na entrevista, o Coinfar é uma empresa nacional de pesquisa e desenvolvimento de produtos farmacêuticos. Falci falou a Inovação Unicamp no dia 28 de outubro, em São Paulo. No dia anterior, havia recebido o sinal verde do Aché para contratar as pessoas necessárias para tocar os projetos de pesquisa em andamento — mostrando a disposição dos novos proprietários no sentido de não interromper as atividades inovadoras. Algumas vezes, aparecem na conversa a expressão ensaio clínico e referências às suas fases. Uma droga não se torna medicamento se não passar por ensaios clínicos — com seres humanos — e pré-clínicos, com animais. Os ensaios clínicos são estruturados em três fases: a primeira, com poucos voluntários, e sadios, visa a mostrar que a droga não é tóxica aos seres humanos. Se ela passa por essa fase — e pode não passar, como já aconteceu na carreira de Márcio Falci —, vai à fase dois, em que mais gente recebe o remédio, em condições controladas, para ver se se comprova uma eficácia do produto. A fase três repete a fase dois com números maiores. Finalmente, a fase quatro é praticamente a introdução do medicamento no mercado, a fase de sua apresentação e promoção junto a médicos e pacientes — faz mais parte da propaganda do que da pesquisa clínica.
Na prática, como a indústria farmacêutica brasileira faz pesquisa e desenvolvimento? O senhor é diretor médico da Biosintética. De que maneira o senhor trabalha? Até a introdução da Lei de Patentes, o trabalho do médico na indústria era somente relacionado ao treinamento dos representantes, suporte ao marketing, atividades regulatórias e a estudos clínicos para marketing. O trabalho era dirigido principalmente para lastrear a área de promoção. A partir de 1996, com a Lei de Patentes, a coisa começou a mudar um pouco.
O senhor já estava na indústria nessa época?
Já. Mas a Biosintética sempre seguiu um modelo um pouco diferente. A empresa me contratou em 1993, nove anos depois da sua refundação sob o controle da família Visconde. O primeiro trabalho que Omilton Visconde me pediu foi: O que precisamos fazer para ter um produto desenvolvido da bancada à prateleira no Brasil? Naquela época, Omilton já tinha em mente a necessidade de globalizar sua empresa e inovar. Fui pesquisar para responder à pergunta: descobri que, para começar, não tínhamos farmacologia clínica no Brasil — que é necessária à etapa em que as drogas são testadas em seres humanos. Em 1992, ainda antes de eu chegar para trabalhar na Biosintética, o professor Gilberto De Nucci [farmacologista da Unicamp e hoje também do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP)] havia conversado com nosso diretor de produção, Paulo Kakimoto, e com Omilton, preocupados que estavam com a crítica feita pelas multinacionais aos laboratórios brasileiros. De acordo com elas, os produtos fabricados aqui não tinham qualidade. Para provar o contrário, o professor De Nucci sugeriu a realização de estudo de bioequivalência do produto. Naquele momento, como não existia a Lei de Patentes, a indústria farmacêutica copiava livremente os produtos das multinacionais — assim, a crítica delas aos medicamentos produzidos aqui era uma tentativa de garantir mais mercado. O similar nacional era sempre mais barato. Mas, com a Lei de Patentes, acabou a possibilidade de copiar...
Exato, mas não de imediato — os produtos comercializados em alguma parte do mundo até a data de 26 de maio de 1996 poderiam ainda ser copiados. Mas, a partir de então, só havia dois caminhos a seguir: comercializar genéricos e inovação. O fato de a Biosintética já fazer testes de bioequivalência — requisito para a comercialização dos genéricos — nos deu uma vantagem: quando a lei entrou em vigor, tínhamos nove genéricos prontos para lançamento. Ocorre que no mercado de genéricos há pouca fidelidade do cliente; como a competição é por preço, as margens vão ficando cada vez mais reduzidas. O resultado já está acontecendo em todo o mundo: quatro ou cinco empresas de genéricos dominam o mercado e ponto. Para a empresa sobreviver, ter um diferencial, precisa de produto novo. Por isso, a Biosintética decidiu buscar inovação. Montamos uma estratégia: no curto prazo, genéricos e parcerias com empresas inovadoras para trazermos novos produtos; no médio prazo, desenvolver produtos novos por uma solução tecnológica que se denomina "reposicionamento": a partir de fármacos conhecidos, de toxicologia bem-estabelecida, criam-se combinações que são novos produtos. Uma associação inteligente pode melhorar a efetividade, reduzir efeitos colaterais ou aumentar a aderência do paciente ao tratamento, porque em vez de ele tomar dois, três, comprimidos por dia, toma um. O primeiro que criamos foi o Nifelat, em 1996; em 1999, foi o Sinergen; depois, o Lotar e o Betalor. Agora já são quatro no mercado e outros em desenvolvimento.
Para fazer isso, que estrutura de desenvolvimento a empresa montou?
É necessário ter um laboratório galênico — para fazer o desenvolvimento das formulações, mostrar que são estáveis, que mantêm as características dos produtos originais. Depois, entra-se na fase de produção piloto, mais perto daquilo que vai ser no comércio; é preciso verificar se a formulação mantém as mesmas características da bancada, se mantém a estabilidade quando a temperatura e a umidade se alteram. É preciso também ter uma estrutura para montar o projeto do ensaio clínico — uma vez que o novo produto deve ser testado para comprovar suas qualidades. O que o senhor descreveu são então atividades de desenvolvimento...
Sim. A indústria farmacêutica é especialista em desenvolvimento de produtos.
A pesquisa básica, a descoberta, acontecem, geralmente, na universidade.
Mas as grandes companhias farmacêuticas não investem em pesquisa? Investem. Mas a pesquisa in house está diminuindo. Hoje, mesmo as grandes companhias compram a pesquisa de indústrias biotecnológicas ou de pequenos laboratórios — muitas vezes start-ups — e investem boa parte de suas verbas na pesquisa básica em universidades. Quanto investe a Biosintética para manter essa estrutura para desenvolvimento de produtos? De 1993 a 2003, desenvolvemos quatro produtos a partir de associações inteligentes. Para isso, saltamos de três funcionários envolvidos em P&D, em 1993, para 23, dez anos depois. A maioria deles é de farmacêuticos ou de médicos; vários têm mestrado. Contratamos recentemente dois médicos com doutorado. Naquela ocasião o faturamento líquido era de US$ 24 milhões; em 2003, era de US$ 84 milhões. A estratégia da empresa continua sendo esta, de buscar associações inteligentes de drogas já no mercado? Para o curto prazo e médio prazo, sim. O desenvolvimento de um genérico leva em média um ano e meio; as associações, de dois a três anos. E para o longo prazo? Para o longo prazo, de sete a dez anos, estamos trabalhando com fitoterápicos. Temos dois projetos em andamento. Em 1996, fizemos o primeiro convênio com a Escola Paulista de Medicina (Unifesp), em que eles nos cederam a patente de um fitoterápico; a Biosintética paga aos pesquisadores para realizar o P&D. Não fazemos nada dentro da empresa. As pesquisas farmacológicas, a prova de que o produto tem a ação esperada, produção dos extratos, tudo fazemos fora da empresa — não só com a universidade, agora temos também uma empresa de pesquisa e desenvolvimento de extratos contratada, a Ybios. Com que fitoterápico os senhores começaram? Com o nó de cachorro, uma planta do Mato Grosso considerada uma praga. Aliás, só trabalhamos com pragas ou com plantas não nativas do Brasil, para não nos envolvermos com índios, Ibama e outras coisas. Também trabalhamos com veneno, porque esperamos que ninguém queira pedir direitos sobre o veneno de cobras, escorpiões, etc., uma vez que a burocracia brasileira é muito pesada nessa área. Com o nó de cachorro, fizemos em convênio com a Unifesp todo o desenvolvimento da parte do extrato, da produção, a parte física e toxicológica. Fizemos a fase um, o primeiro estudo de toxicologia clínica em humanos: com uma dose, o produto foi muito bem. Quando começamos a parte de toxicologia crônica, para testar o que acontecia com o uso de mais de uma dose, para nossa surpresa tivemos uma reação adversa e paramos o projeto. Agora vamos retomar, pois há outras empresas interessadas em investir junto. Será necessário recomeçar, fazer novos extratos. Entre começar a pesquisa sobre o nó de cachorro e chegar a essa fase da toxicologia crônica, quanto tempo levou?
Quatro anos de trabalho e R$ cinco milhões gastos — é complicado...
Para que serve o nó de cachorro?
Na teoria popular, é usado para aumentar a virilidade — seria um Viagra local. Mas estávamos estudando nó de cachorro para distúrbios de memória. O professor Elisaldo Carlini [professor e farmacologista da Unifesp] descobriu que esse produto age sobre a memória do rato velho. Agora o BNDES [Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social] vai apoiar nossas pesquisas e, por isso, já reativei a máquina. Além disso, outra empresa está interessada em continuar o desenvolvimento do produto conosco.
Há outro fitoterápico? Sim, o extrato de café, que começamos em 2001. Está indo muito bem, agora já conseguimos padronizar o extrato, vamos terminar uma parte de farmacologia. Os dados mostram que o extrato possui ação antidepressiva, ação dopaminérgica positiva, e devemos começar os estudos clínicos de fase um no ano que vem. E quanto a empresa investiu até agora?
Por volta de R$ 2 milhões e meio. O trabalho está sendo feito com a universidade? Esse dinheiro foi todo gasto com a universidade. Por que a opção pela universidade? Porque a empresa não faz investimento em prédio, em pessoal, em maquinário. Montar um centro de pesquisa hoje, tipo empresa grande, custa US$ 100 milhões. A indústria nacional ainda não tem condição de fazer esse investimento. Se a Biosintética optasse por fazer a pesquisa internamente, o processo seria mais rápido ou mais lento? Indoors seria mais rápido. Mas quando se trabalha com extrato de planta, a pesquisa é realmente errática, por ser feita por tentativa e erro. Então, nesse caso e nessa fase, talvez faça pouca diferença do ponto de vista dos prazos. Faria diferença trabalhar internamente ou na universidade nas pesquisas do Coinfar. Ali temos uma molécula líder já conhecida e, se tivéssemos indoors a estrutura para fazer estudos de toxicologia animal pré-clinicos, ganharíamos tempo. Mas, mesmo nesse caso, esbarra-se em outros problemas, da falta de estrutura para pesquisa e desenvolvimento no Brasil, como, por exemplo, estrutura para realizar produção de produtos biotecnológicos e de síntese de peptídeos. Mas não podemos nos queixar: só sete países no mundo têm essa estrutura completa.
O que é o Coinfar? O Coinfar é uma associação de três empresas que têm o suporte da Fapesp [Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo], dentro do programa Cepid [Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão]. Durante um período de 11 anos, a Fapesp paga os custos de infra-estrutura; o consórcio entra com 10% do investido. Uma vez que tenhamos chegado a uma substância que possa se tornar um fármaco, do qual se possa depositar uma patente, daí para frente a indústria assume todo o custo. E em que fase os senhores estão? Os pesquisadores do Centro de Toxinologia Aplicada, do Instituto Butantan, selecionaram uma molécula líder no veneno de cobra, do qual pode surgir um medicamento novo para hipertensão. Já depositamos a patente dessa molécula em nove países: no Brasil, nos Estados Unidos, Europa, China, Japão, todos os grandes centros.
Qual o trabalho a partir de agora? Selecionada e patenteada a molécula que pode dar origem ao medicamento, temos agora que nos preocupar com produção e controle de qualidade. Depois, tentar elucidar definitivamente qual é o mecanismo de ação; conhecer a toxicidade do produto em duas ou três espécies de animais; estudar a farmacocinética do fármaco — ou seja, sua absorção, distribuição e eliminação pelo organismo. Para essa parte toxicológica, não temos infra-estrutura: para que os ensaios e testes sejam aceitos pelas autoridades sanitárias, devem ser feitos por serviços certificados. Esses dados devem poder ser rastreados; senão, não serão reconhecidos pelas autoridades. Agora então o Coinfar assumiu todas as despesas?
Sim. Obtivemos um suporte da Finep [Financiadora de Estudos e Projetos] para continuar e devemos provavelmente entrar com projetos no BNDES no futuro. Se não há essa infra-estrutura no Brasil, como o Coinfar vai agir? Decidimos pela seguinte estratégia: estamos contratando um especialista brasileiro, que conhece toxicologia animal e a aplicação das Boas Práticas de Laboratório [conjunto de diretivas a ser seguidas pelos fabricantes para obter aprovação de seu produto pela agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA)]. Ele vai acompanhar os ensaios na universidade, para implementar as regras de boas práticas, e também ensinar os pesquisadores, do ponto de vista das exigências regulatórias, como manter a rastreabilidade dos dados, como apresentar um relatório, dar as garantias de qualidade exigidas por essas autoridades sanitárias. Vamos depois contratar consultores no exterior; já selecionamos quinze, dos quais vamos eleger um, que vai nos orientar na escolha das empresas para a realização dos estudos que não podemos fazer no Brasil. Esse especialista que contratamos vai acompanhar todo o trabalho no exterior, para adquirir experiência e amanhã poder internalizar os procedimentos. Qual será o suporte da Finep? Apresentamos ao Fundo Verde-Amarelo o projeto daquilo que vamos realizar agora. Nós vamos investir R$ 11 milhões em dois anos e o Verde-Amarelo, R$ 4 milhões. O que mais será feito com esse dinheiro? Vamos buscar parcerias no exterior para produzir os peptídeos, parcerias no Brasil para a parte de biotecnologia; estamos colaborando com o Butantan para que eles produzam o fármaco para nós; para a síntese de peptídeos, uma etapa importante que o Brasil não domina, estamos fazendo convênios com uma empresa alemã que vai provavelmente instalar uma base aqui; queremos que a empresa gere emprego em nosso País. Há interesse deles porque com isso o custo do desenvolvimento diminui. Não é pouco dinheiro? A indústria farmacêutica diz que o desenvolvimento completo de um medicamento custa entre US$ 500 milhões e US$ 800 milhões. A etapa que exige muito dinheiro é a dos ensaios clínicos. Até a fase dois, o investimento é 10% do total. Até aí, nós agüentamos; na fase dois, se o produto for bom mesmo, vai chover multinacional atrás de nós — essa é a prática hoje: as grandes empresas compram a pesquisa em fase dois, quando o risco se torna menor. Como o retorno diminuiu muito, a indústria farmacêutica não pode mais correr o risco que corria no passado. Por outro lado, só a Big Pharma tem capacidade de suportar os 90% das fases seguintes à fase dois e distribuir o medicamento em todo o mundo. Quanto tempo levou para o Centro de Toxinologia e o Coinfar chegarem até aqui? Quatro anos. Para um laboratório farmacêutico chegar a uma nova molécula pelo método tradicional, usa-se química combinatória. Milhares de moléculas são testadas e submetidas a screening contra um alvo biológico específico para que se chegue a uma ou duas moléculas — denominadas moléculas líderes. Um alvo biológico pode ser, por exemplo, uma enzima que tem ação na dilatação dos vasos. O screening seleciona as moléculas que aumentam ou diminuem essa ação — que a afetem de alguma maneira. Depois de mais testes, as moléculas selecionadas vão para os ensaios pré-clínicos, de toxicidade animal. O objetivo da indústria é passar o mais rapidamente possível à fase seguinte, dos testes com seres humanos. Esse processo todo envolve um gasto de US$ 800 milhões. Mas no nosso caso, partimos do veneno animal. Uma cobra, por exemplo, picou um indivíduo e produziu choque — hemorrágico ou pressórico. Digamos que o choque foi pressórico — o que você pode imaginar que tenha lá dentro daquele veneno?
Alguma coisa que tenha a ver com a hipertensão?
Exato. Por isso, nós partimos já do veneno que altera a pressão, só é preciso achar no veneno qual é a parte que produz o efeito. Esse trabalho o Butantan faz muito bem, selecionou a molécula; em seguida, o Coinfar partiu para depositar a patente e começamos o desenvolvimento do produto, do medicamento propriamente dito. Em resumo, nesses quatro anos, o pessoal foi fornecido pelo Butantan, a Fapesp financiou tudo aquilo que precisa de suporte de biologia celular, de modelo animal; e à empresa cabe agora o desenvolvimento da produção da matéria-prima, da produção do medicamento e dos ensaios pré-clínicos e clínicos.
Esse modelo pode ser replicado em nosso País? Está dando certo aqui porque nós estamos trabalhando com os venenos animais. O veneno de um animal possui substâncias com grande poder de ação e que são muito específicas e seletivas, para influenciar fortemente uma determinada função — por exemplo, o sistema enzimático, um certo receptor ou uma determinada atividade molecular. É essa determinada função que chamamos de alvo. Com esse approach, já temos mais quatro projetos em experimentação, com outras moléculas. Um deles, sobre o qual posso falar, é um analgésico mil vezes mais potente que a morfina, inventado pela pesquisadora Yara Cury, do Butantan — ela coordena esse desenvolvimento; e o Ségio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto [da USP], é o nosso consultor. Além de ser mais potente, a duração da analgesia chega a cinco dias. Essa patente também já foi depositada. Outro é um possível produto antienvelhecimento. As três empresas do Coinfar fazem juntas o seu P&D. Mas e quando chegar a hora da comercialização do produto? A engenharia é a seguinte: o Coinfar agora é uma empresa de pesquisa e desenvolvimento. Os produtos pertencem à empresa; se só um dos três laboratórios tiver interesse, ela cede o produto; pode também vender o produto e o resultado reverte como lucro para a empresa. Os três laboratórios são sócios da empresa de P&D; os produtos dessa empresa podem ou não ser aproveitados pelos sócios; outras empresas também podem negociar. O senhor já sabe se essas atividades de P&D vão ser mantidas, com a aquisição da Biosintética pelo laboratório Aché? Fui autorizado a contratar as pessoas de que a Biosintética precisa para continuar os projetos com o BNDES e Finep — o que inclui projetos exclusivos da Biosintética e também projetos conjuntos, do Coinfar. Que projetos são esses? Desenvolvimento de genéricos, continuação do desenvolvimento do nó de cachorro, do extrato de café; e de produtos para utilização através da pele, transdérmicos. Recebemos um suporte do BNDES de R$ 16 milhões, em dois anos.
Dentro do Profarma? Profarma P, D & I. É o programa, dentro da política industrial para o setor, pelo qual o BNDES financiará pesquisa e desenvolvimento de inovações com taxas reduzidas de juros, prazo de carência e de pagamento do empréstimo mais longo que o convencional.
O senhor diria que as perspectivas para a indústria farmacêutica brasileira são melhores hoje do que eram?
Muito, não tenho dúvida.
Quais foram os marcos?
A introdução da Lei de Patentes; a criação da Anvisa [Agência Nacional de Vigilância Sanitária] — uma aspiração antiga da indústria farmacêutica, de existir uma agência isenta da influência política, gerida segundo uma política de Estado e não de governo —; e o fato de a academia finalmente ter começado a se interessar pela tecnologia, de a indústria ter procurado a academia. Além disso, ambas começaram a ter uma interlocução maior com o governo. O lançamento de algumas bases para uma política industrial para o setor farmacêutico nos leva a pensar em tempos melhores para nosso setor. Com certeza deveremos deixar de ser um setor que onera o País e gera desconforto cambial para nos transformarmos em um setor gerador de riquezas e de benefício para a nossa sociedade brasileira. 2005 - Inovação Unicamp - Direitos Reservados