Um novo mecanismo de inibição do proteassomo complexo proteico considerado um alvo terapêutico contra o câncer é o tema de um artigo publicado na revista Chemistry & Biology. A primeira autora do trabalho é a brasileira Daniela Trivella, pesquisadora do Laboratório Nacional de Biociências do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio/CNPEM).
Já desenhamos uma série de moléculas com base nesse novo mecanismo identificado. Pretendemos agora sintetizá-las em parceria com a pesquisadora Marjorie Bruder, também do CNPEM, e testar sua potência. O objetivo é otimizar o efeito de inibição do proteassomo, tornar o composto ainda mais seletivo para as células tumorais e driblar os problemas de resistência observado nas drogas disponíveis no mercado, contou Trivella.
As células do câncer são mais dependentes do proteassomo que as demais, pois seu metabolismo é acelerado, sua taxa de divisão e proliferação é alta e, por isso, vivem sob um estado crônico de estresse oxidativo e proteico. Acabam sintetizando proteínas em excesso, muito rapidamente e com baixa qualidade. O proteassomo é o grande lixeiro que tenta limpar a bagunça na célula tumoral, contou Trivella.
Embora o bortezomib venha sendo usado com sucesso desde então, principalmente no tratamento de mieloma múltiplo (câncer na medula óssea), a droga apresenta efeitos colaterais importantes dentre os quais se destaca a neuropatia periférica, caracterizada por formigamento, dor ou perda de sensibilidade nos braços e pernas.
Em 2012, foi aprovado o fármaco carfilzomib inspirado em uma molécula natural chamada epoxomicina. Apesar de mais seletivo e eficaz contra o câncer, o medicamento inibe o proteassomo de forma irreversível tanto nas células tumorais como nas sadias o que prejudica seu uso prolongado em razão da alta toxicidade.
Em busca de alternativas Também em 2012, pesquisadores norte-americanos e brasileiros isolaram em cianobactérias oriundas do Caribe uma molécula natural nomeada carmaficina, que possui o mesmo grupo reativo (porção da molécula que interage com o proteassomo) do carfilzomib, conhecido como epoxicetona.
Epoxicetonas são inibidores muito potentes e seletivos do proteassomo por interagirem com esta enzima em duas etapas reacionais, sendo a primeira uma fase reversível e a segunda, irreversível, explicou Trivella.
Minha missão era comparar a potência dos diversos compostos e, caso encontrássemos algo interessante, partiríamos para estudos mais aprofundados. Para isso, foram realizadas curvas concentração resposta, nas quais se verifica a concentração da droga necessária para causar a inativação de 50% do proteassomo (IC50) ou, em experimentos paralelos, a morte de 50% das células tumorais em cultura, contou a pesquisadora.
A siringolina já havia sido reportada como inibidora irreversível do proteassomo em uma única etapa reacional, com IC50 na ordem de micromolar o que não é muito potente. Queríamos verificar os efeitos da combinação do esqueleto químico da carmaficina com grupos reativos mais similares ao da siringolina. Imaginávamos que essa nova molécula com grupo reativo enona teria efeito parecido, mas foi 10 vezes mais potente que a siringolina, disse Trivella.
Ao investigar os mecanismos reacionais da nova molécula denominada carmaficina-siringolina enona , a pesquisadora verificou que, ao contrário da siringolina e assim como a epoxicetona, a enona interage com o proteassomo em duas etapas, sendo que a segunda reação é do tipo irreversível.
Como a inativação irreversível do proteassomo tem efeitos tóxicos, a maior janela de reversibilidade observada para a carmaficina-siringolina enona potencialmente reduzirá a toxicidade desta nova classe de inibidores do proteassomo, disse Trivella. O composto apresentaria, assim, um equilíbrio entre seletividade e potência.
Descobrimos que ocorre uma reação química chamada hidroaminação, nunca antes observada em condições fisiológicas. Esse tipo de reação é muito usado por químicos sintéticos no preparo de substâncias, mas, normalmente, são necessárias condições muito específicas de temperatura, pH e uso de catalisadores para que ocorra. Como mecanismo de inibição enzimática nunca havia sido reportado, disse Trivella.
Precisamos de um pouco de inspiração da natureza para ampliar as opções de grupos reativos e de estrutura de moléculas. Analisando a diversidade química disponível em nossa biodiversidade, aumentaremos nossas chances de encontrar alternativas ainda mais inovadoras para otimizar propriedades como potência, seletividade e farmacocinética, afirmou. (Fonte: Agência Fapesp)