Depois de formado exerceu o cargo de curador de órfãos e de juiz de Alcácer do Sal, no Alentejo. Nessa época escreveu seus primeiros poemas satíricos. Em 1678 ficou viúvo e recorreu ao arcebispo da Bahia para voltar ao Brasil.
Em 1681, Gregório de Matos estava de volta a Salvador como procurador da cidade, junto à Corte portuguesa. Levava uma vida boêmia e escrevia versos e sátiras gozando de todos, sem poupar as autoridades civis e eclesiásticas da Bahia, recebendo o apedido de “Boca do inferno”.
Embora Gregório não fosse padre, o arcebispo D. Gaspar Barata fez dele vigário-geral da Bahia a fim de ocupar o cargo de tesoureiro-mor da Sé, uma forma de dar maior compostura ao bacharel Gregório, já que sua língua virulenta criava terríveis inimigos.
Com a morte de D. Gaspar, em 1686, e por se negar a receber ordens sacras, e de vestir o hábito, Gregório de Matos perdeu o cargo de tesoureiro-mor e voltou a exercer a advocacia.