Síndrome nefrótica primária em adultos | dos Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento | MedicinaNET
Última revisão: 27/06/2014
Uma paciente do sexo feminino, 47 anos, estava apresentando, há 60 dias, edema periorbital, seguido de edema de membros inferiores (MsIs). Ela relatou que sua urina tinha aspecto espumoso. Há 30 dias, percebeu aumento de volume do abdome e sensação de corpo inchado. A paciente afirmou não haver sintomas, doenças prévias, história familiar de nefropatia, diabetes melito ou hipertensão arterial. Teve duas gestações normais.
No exame físico, foram verificados pressão arterial de 110/70 mmHg, frequência cardíaca de 86 bpm, edema de MsIs, do tipo mole, de ++++/4 (até os joelhos). A partir do exame do abdome, observou-se ascite de grau leve.
Os exames laboratoriais realizados e seus respectivos resultados foram os seguintes: exame qualitativo de urina: proteína de ++++/4+, eritrócitos de 42/ L, leucócitos de 8/ L, 20 cilindros hialinos e 2 cilindros gordurosos; hematócritos de 42%, ureia de 32 mg/dL, creatinina de 0,8 mg/dL, glicose de 87, albumina sérica de 2,1 g/L, colesterol total de 380 mg/dL, triglicerídeos de 270 mg/ dL; proteinúria de 24 horas de 3,9 g e IPC de 8,6.
Os exames realizados para investigação complementar e seus respectivos resultados foram os seguintes:
Fator antinuclear (FAN): não reagente, C3: 23, C4: 95, anti-DNAds: negativo; anti-HIV, anti-HCV e HbsAg: negativos; VDRL (veneral disease research laboratory): negativo; crioglobulinas: negativo; proteinograma sérico e urinário: ausência de pico monoclonal.
A ultrassonografia de vias urinárias evidenciou rins de tamanho, forma e ecogenicidade normais.
A síndrome nefrótica (SN) é caracterizada pela ocorrência de proteinúria maciça, edema, hipoalbuminemia, dislipidemia e lipidúria.1 A proteinúria maciça é definida como uma excreção urinária de mais de 3,5 g de proteína por 1,73 m2 de superfície corporal (SC) em 24 horas, ou de mais de 50 mg/kg de peso em 24 horas.
A SN afeta adultos e crianças, sendo causada por doenças primariamente renais (SN idiopática ou primária) ou por diversas doenças (SN secundária). A SN primária é a forma mais prevalente, tanto em adultos quanto em crianças. Em adultos, apenas 20 a 25% dos casos são de SN secundária, decorrentes de diabetes melito, lúpus eritematoso sistêmico, amiloidose, infecções bacterianas e virais, neoplasias, medicamentos, entre outras condições.1,2
As principais doenças renais que causam SN primária são as seguintes:
•glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF);
•glomerulonefrite membranosa idiopática (GNMI);
•alterações glomerulares mínimas (AGM);
•glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP);
•glomerulonefrite por depósitos mesangiais de IgA (GNIgA).
Segundo dados internacionais, os principais tipos histológicos de glomerulonefrite que se manifestam por SN primária em adultos são a GESF (35%) e a GNMI (33%) (1). Atualmente, casos de GESF apresentam uma incidência crescente que excedeu os de GNMI, conforme relatado no registro brasileiro de biópsias renais.3
Morales e colaboradores4 relataram que, no período de 1990 a 2007, foram diagnosticados 309 casos de SN em pacientes com mais de 14 anos de idade, dos quais 219 (71%) apresentaram SN primária. A distribuição dos tipos histológicos das glomerulonefrites foi 45,6% de GESF, 28,3% de GNMI, 11,9% de AGM, 11,9% de GNMP e 2,3% de GNIgA, cujas histologias podem ser observadas na Figura 82.1.
Histopatologia das glomerulopatias primárias. (A) Alterações glomerulares mínimas (PAS, 200X). (B) Glomeruloesclerose segmentar e focal (Prata Metenamina, 400X). (C) Glomerulonefrite membranosa (HE, 400X). (D) Glomerulonefrite membranoproliferativa (HE, 400X). (E) Nefropatia por IgA (Tricromo, 200X).
Os principais sintomas e sinais da síndrome nefrótica estão relacionados à proteinúria nefrótica e à doença renal primária ou secundária responsáveis por causar a síndrome são eles:
•Proteinúria maciça
•Hipoalbuminúria
•Lipidúria, cilindros gordurosos
Praticamente todas as anormalidades observadas em pacientes com SN ocorrem com influência direta ou indireta da perda urinária de proteínas.
A homeostase da albumina depende da filtração glomerular, da reabsorção tubular e da síntese hepática. Em condições normais, a pequena quantidade de albumina filtrada é reabsorvida pelos túbulos renais. A barreira glomerular para a filtração (Fig. 82.2), consiste em três camadas:
•células endoteliais fenestradas;
•membrana basal glomerular (MBG);
•células epiteliais.
As células epiteliais apresentam expansões, os podócitos, que são separados por "espaços visíveis" em microscópio eletrônico, denominados fenda podocitária (slit pore), que é coberta por uma estrutura complexa, odiafragma da fenda podocitária (slit diaphragm). Essa camada de células, principalmente por meio do slit diaphragm, é a barreira mais seletiva para a maioria das proteínas. Ela é composta de várias proteínas, como nefrina, podocina, Neph1, CD2AP, FAT e P-caderina.
O citoesqueleto é formado por fibrilas que contêm moléculas de actina, ancoradas por alfa-actinina-4 para manutenção da arquitetura do podócito. A podocalixina está localizada na membrana luminal externa, adjacente ao espaço urinário. O ancoramento do podócito na MBG ocorre por meio de integrinas e distroglicanos.
A MBG retarda a passagem de macromoléculas e, devido à presença de heparan sulfato, também dificulta a de proteínas carregadas negativamente. As células endoteliais fenestradas são uma barreira eletrostática para a passagem de proteínas, devido a suas cargas negativas.
A barreira glomerular é influenciada não somente pelo tamanho das moléculas, mas também por outros fatores, como forma e flexibilidade. Em condições normais, a excreção de proteínas depende do seu peso molecular, e, sob esse aspecto, é possível classificá-la das seguintes formas:
•Baixo peso molecular (< 23.000 d): enzimas, produtos de degradação do fibrinógênio, hormônios (insulina, PTH, hormônio do crescimento).
•Peso molecular intermediário (albumina, 69.000 d).
•Alto peso molecular: gamaglobulina (160.000 d), ferritina (480.000 d).
Figura 82.2
Barreiradofiltroglomerular:endotéliofenestrado,membranabasalglomerularecélulasepiteliais,denominadaspodócitos, com o diafragma em fenda e proteínas associadas.
Fonte: Adaptada de Pavenstädt e colaboradores.5
A proteinúria não ocorre apenas por perda de proteínas no glomérulo. Os túbulos renais, por meio da alça espessa de Henle, secretam uma proteína denominadaTamm-Horsfall. Nessas condições, em 24 horas, a quantidade de proteínas na urina é de 150 a 200 mg, e a composição básica é de 40% de albumina, 40% de proteína de Tamm-Horsfall, 20% de globulinas, como IgA, IgG, Kappa, lambda e células e restos celulares do epitélio urinário.
Nos pacientes com glomerulopatias em geral, e especialmente nos que se apresentam com SN, há alterações da permeabilidade da barreira glomerular mais ou menos graves. Algumas vezes, passam por essa barreira albumina e proteínas de alto peso molecular, que ultrapassam a capacidade de reabsorção tubular, resultando no aumento da excreção urinária de albumina, proteínas de baixo peso molecular e pequenas frações de proteínas de alto peso molecular. Nessa situação, a proteinúria é chamada de proteinúria seletiva. Em casos de danos mais graves, há aumento da permeabilidade de moléculas maiores e, devido à saturação do mecanismo tubular de reabsorção, a urina apresenta quantidades maiores de proteínas de alto peso molecular, constituindo aproteinúria não seletiva.5
Um exemplo de proteinúria seletiva é a SN por AGM, em que é observada grande quantidade de albumina na urina e mínimas quantidades de proteínas de alto peso molecular. Em contraste, em casos de glomerulonefrite membranosa (GNM), a excreção de albumina e de macromoléculas é elevada. Entretanto, proteinúria nefróticanão resulta apenas de um defeito no filtro ou na barreira glomerular. Diversos estudos têm observado que, em alguns casos, há perda da carga elétrica negativa da barreira glomerular, facilitando a passagem de albumina que é carregada negativamente.
É bastante reconhecido que o problema central de pacientes com SN, independentemente da doença renal, é a hipoalbuminemia causada pela perda urinária persistente de proteínas. Apesar da perda gastrintestinal por transudação da albumina, por meio da parede intestinal, que ocorre em nefróticos, não há evidências de que esse fator contribua significativamente para o desenvolvimento de hipoalbuminemia. Contudo, a perda urinária não parece ser um fenômeno isolado como causa da hipoalbuminemia. Por exemplo, pacientes que realizam diálise peritoneal crônica perdem valores nefróticos de proteínas, mas geralmente apresentam albumina sérica normal.
Formação do edema em pacientes com síndrome nefrótica
A principal consequência da hipoalbuminemia é o edema. A redução da albumina sérica diminui a pressão oncótica, com acúmulo de fluidos no interstício.1,4,6
Tradicionalmente o modelo de formação do edema nefrótico é denominado underfilling, pois, nos pacientes com albumina muito baixa, há passagem aumentada de fluido para o interstício, resultando em hipovolemia, que pode ser agravada por outros fatores (p. ex., diarreia e uso excessivo de diuréticos). A redução do volume intravascular eleva a liberação de ADH, renina e angiotensina II, com diminuição do fluxo sanguíneo renal. Esses dois fatores causam a retenção de sódio e a redução da função renal, respectivamente. A água e o sódio retidos por esse mecanismo não permanecem no espaço intravascular devido à hipoalbuminemia.6
Entretanto, na prática, a fisiopatologia da formação do edema em casos de SN é mais complexa do que a descrita pelo modelo tradicional, e vários argumentos experimentais e clínicos podem ser utilizados. O estudo de Dorhout e colaboradores,6 observou redução de volume intravascular discreto em 38% dos pacientes com SN; 48% apresentaram volume normal; e 14%, aumento de volemia.
Em contraste com o modelo underfilling, outros estudos propuseram a hipótese do overflow, em que há aumento do volume e da pressão hidrostática intravascular. Embora sem unanimidade, essa hipótese ainda permanece em discussão. Nesses pacientes, o mecanismo de retenção de sódio ocorreria por diminuição da ação do fator natriurético atrial (FNA) no nível dos túbulos renais.
Uma explicação possível para a sequência das alterações é a de que o volume intravascular possa estar reduzido nas fases iniciais da SN, particularmente em pacientes com AGM, mas a volemia volta ao normal à medida que se desenvolve a anasarca. Conforme a progressão da SN, estabelece-se um novo estágio da retenção de sódio, e, neste, há retenção de sódio e água com a presença de edema significativo. A pressão hidrostática tecidual aumenta e faz o volume de sangue retornar ao normal. Dessa forma, é provável que ambos os mecanismos, underfilling e overflow, ocorram em diferentes períodos, no mesmo paciente, durante o desenvolvimento da doença.1,4-6
A principal manifestação apresentada por pacientes com SN é o edema, que ocorre, no início, de forma insidiosa, evoluindo posteriormente para edema generalizado. Na fase inicial, algumas manifestações clínicas decorrem de complicações comuns, como perda aguda de função renal, fenômenos tromboembólicos e infecções.5,6
Na avaliação inicial, a história e o exame clínico realizados adequadamente permitem levantar suspeitas de potenciais causas secundárias, como diabetes, lúpus sistêmico, infecções virais ou bacterianas, uso de medicamentos e neoplasias.
Nas fases iniciais da SN, as principais complicações são infecções, trombose venosa ou arterial e insuficiência renal aguda. Pacientes que não respondem ou não utilizam os protocolos específicos de tratamento da glomerulonefrite podem permanecer durante meses ou anos em estado nefrótico, sob risco de desenvolver essas complicações. Adicionalmente, outras manifestações podem ocorrer, como hiperlipidemia, desnutrição e insuficiência renal crônica devido a glomerulonefrite, alteração de várias funções endócrinas e distúrbios hidreletrolíticos.5,6
As principais infecções bacterianas1 que ocorrem em pacientes nefróticos são a peritonite espontânea, as infecções cutâneas e a pneumonia.
Há complicações tromboembólicas, principalmente trombose venosa, em até 40% dos pacientes adultos.6 Entre elas, as mais frequentes são a trombose de veia renal (29%), tromboembolismo pulmonar (17 a 28%) e trombose venosa profunda de membros inferiores (11%), mas essas complicações podem ocorrer em outros leitos vasculares. A trombose arterial também se manifesta em adultos, tendo o acidente vascular cerebral isquêmico uma elevada morbimortalidade em pacientes nefróticos.7
Em adultos, a existência de SN aumenta o risco de doença arterial coronariana em quatro vezes em relação a controles pareados para idade e sexo.8
A insuficiência renal, nos pacientes com SN, pode ocorrer de forma aguda ou crônica, decorrente da evolução progressiva da glomerulonefrite, mas também associada ao estado nefrótico. Entre as possíveis causas de insuficiência renal aguda, citam-se a hipovolemia, que pode apresentar-se devido ao uso de diuréticos, ao uso de medicamentos nefrotóxicos e, mais raramente, à trombose de veias renais.9
O desenvolvimento de insuficiência renal crônica (IRC) depende do tipo histológico da doença primária e da resposta ao tratamento. Em torno de 50% dos pacientes com GESF ou GNMP desenvolvem IRC em 10 anos, havendo ainda a possibilidade de recorrência nos pacientes submetidos a transplante renal.1,5,9 Nos casos de GNMI, há remissão espontânea em 20 a 30% dos casos, e outros 20 a 40% evoluem para IRC em 5 a 10 anos.8,10 O tipo AGM raramente apresenta progressão para insuficiência renal crônica progressiva.1,5Entretanto, independentemente do tipo histológico, pacientes com proteinúria nefrótica (> 3,5 g/dia) apresentam um risco 35% maior de desenvolvimento de IRC, em 2 anos, quando comparados a pacientes com proteinúria não nefrótica (< 2,0 g/dia), nos quais o risco é de apenas 4%.11 A lesão estrutural do rim ocorre devido à passagem das proteínas pelo mesângio glomerular e pelo interstício renal, que, associado a alterações da hemodinâmica glomerular e secreção de citocinas e fatores de crescimento, resulta em glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular progressivas.1,2,9
O diagnóstico de SN é realizado por critérios clínicos, laboratoriais e pela análise histopatológica da biópsia renal. Em adultos, uma análise clínica e laboratorial criteriosa permite diagnosticar até 25% dos casos de SN secundária.1,5
Os critérios laboratoriais utilizados para o diagnóstico da SN são os seguintes:1,2,5,6
•Proteinúria maciça: excreção urinária > 3,5 g de proteína por 1,73 m2 de SC, em 24 horas, ou > 50 mg/kg de peso em 24 horas.
•A relação proteína/creatinina, em amostra matinal de urina, =3,0 apresenta sensibilidade de cerca de 90%, em qualquer nível de função renal, para o diagnóstico de proteinúria nefrótica.12-15
•Albuminúria: para o diagnóstico de SN em casos de nefropatia diabética, foram propostos níveis de albuminúria de 2,2 g/24 h e da relação albuminúria/ creatininúria de 2,2.
•Hipoproteinemia: albumina sérica < 3 g/dL.
•Dislipidemia: elevação dos níveis de colesterol total, colesterol de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos existentes na grande maioria dos pacientes nefróticos.
•Lipidúria.
A albuminúria de 2,2 g/24 h também foi preditiva de progressão de doença e sobrevida do paciente a curto prazo. Uma excelente acurácia desses valores pode evidenciar a existência de outros sinais e sintomas de SN, sendo equivalentes aos pontos de corte convencionalmente utilizados para estabelecer diagnóstico de proteinúria nefrótica, em casos de glomerulopatias primárias, de 3,5 g/24 h ou IPC de 3,5.
Em todos os casos de SN primária e na maioria dos casos de SN secundária, a punção biópsia renal percutânea deve ser realizada, pois a análise histopatológica possibilita a definição, além da etiologia, do planejamento terapêutico e do prognóstico do paciente.
Outros exames são necessários para descartar o diagnóstico das principais doenças sistêmicas subjacentes, potenciais causas da síndrome nefrótica, como diabetes melito, hepatites virais (B e C), soropositividade para HIV, colagenoses (como lúpus eritematoso sistêmico) amiloidose, mieloma múltiplo e outras paraproteinemias além de neoplasias. Em casos mais raros, outros testes (p. ex., sífilis, crioglobulinemia, sarcoidose) devem ser solicitados. Como o diagnóstico definitivo da glomerulopatia é estabelecido por meio de biópsia renal, é necessária a realização de hemograma, provas de coagulação e exame de imagem renal pré-biópsia. O exame comum de urina é fundamental para estabelecer atividade da doença, definida pela existência de cilindros celulares (principalmente hemáticos), hematúria (> 5 hemácias/campo) eproteinúria.1,16-18
Os exames complementares para o diagnóstico das condições apresentadas e que constituem o protocolo de investigação assistencial em glomerulopatias são hemograma, plaquetas, provas de coagulação, creatinina, glicose, exame comum de urina, anti-HIV, HBsAg, anti-HCV, VDRL, fator antinuclear, anti-DNAds, complementos (C3 e C4), crioglobulinas, eletroforese de proteínas no sangue e na urina, relação kappa/lambda no sangue e na urina. A investigação das neoplasias mais prevalentes inclui raio X de tórax, ultrassonografia abdominal total (eventualmente tomografia computadorizada), exame ginecológico e mamografia, colonoscopia e antígeno prostático-específico (PSA). O exame mais detalhado de imagem renal, por meio da ultrassonografia das vias urinárias, também é indispensável para a informação morfológica da nefropatia, em relação ao tamanho e à ecogenicidade global e cortical dos rins, à existência de sinais de insuficiência renal aguda ou crônica, entre outras.1,2,5,18
O tratamento de pacientes com SN consiste em medidas gerais e medidas específicas, selecionadas de acordo com o tipo de doença renal primária. As medidas gerais indicadas são restrição de sal, uso ponderado de diuréticos, para tratamento do edema, inibidores da enzima conversora de angiotensina, para redução da proteinúria, estatinas, para tratamento da dislipidemia e anticoagulação no caso de fenômenos tromboembólicos.1,2,5,6,18
O tratamento escolhido para a doença primária renal é definido a partir do resultado da biópsia renal e fundamenta-se na administração de corticosteroide e de outros medicamentos imunossupressores. Os critérios de avaliação da resposta ao tratamento estão apresentados na Tabela 82.1.
Define-se o tratamento conforme os tipos histológicos, apresentados a seguir:
Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). A opção terapêutica inicial é a prednisona, com índices de resposta (remissão parcial ou total da proteinúria) de 40 a 60%, em estudos de séries de casos, sendo que a falha na resposta está associada a maior risco de desenvolvimento de insuficiência renal crônica.19,20 Em caso de recidiva, pode-se realizar nova administração de corticosteroide. Nos casos de recidivas frequentes, resistência ou dependência aos corticosteroides, ou de efeitos colaterais que limitem o uso, é indicado o uso de ciclosporina ou ciclofosfamida. Em ensaio clínico randomizado, que comparou a associação de ciclosporina e prednisona à de placebo e prednisona, houve aumento significativo na taxa de remissão (12% de remissão completa e 57% de remissão parcial comparados a 4% de remissão parcial no grupo-placebo), além da prevenção do declínio da função renal.18,19,21 A taxa de recidiva após a suspensão do tratamento, no entanto, foi alta, em torno de 60%, o que também se relatou em outros estudos.18,19 Em relação ao tratamento da GESF, o índice de remissão da proteinúria dessa glomerulopatia elevou-se significativamente após o prolongamento do uso da prednisona de 8 a 12 para, no mínimo, 16 semanas, pois pacientes adultos, em geral, respondem mais tardiamente do que crianças. Outro aspecto clinicamente relevante foi a separação de GESF primária dos casos de GESF secundária a outras doenças (p. ex., Aids, obesidade mórbida, nefropatia do refluxo, rim único, entre outras), pois, nesses casos, não está indicada a terapia imunossupressora.5,18,21,22
Glomerulonefrite membranosa idiopática (GNMI). A variabilidade da história natural da glomerulonefrite membranosa e os resultados de diferentes ensaios clínicos fazem com que seu tratamento seja um tema controverso. Em ensaios clínicos randomizados, não houve evidência de benefício do uso isolado de prednisona em relação à remissão ou à redução do risco de desenvolvimento de insuficiência renal, mesmo quando avaliados conjuntamente em metanálise.1,14-16
A administração de clorambucil e prednisona, em meses alternados, durante seis meses, foi avaliada em ensaio clínico randomizado, no qual se observou uma maior taxa de remissão e de preservação da função renal em relação ao grupo-controle,com um acompanhamento médio de 31 meses.14,15 No seguimento posterior, ao longo de 10 anos, a probabilidade de remissão parcial ou completa foi de 83%, no grupo tratado, e 38%, nogrupo-controle, e a probabilidade de sobrevida sem diálise foi de 92%, no grupo tratado, e 62%, no grupo-controle.13-15 Evidenciou- se mais eficácia no tratamento com clorambucil e prednisona comparado ao com prednisona isolada quanto à indução de remissão; no entanto, após quatro anos, não houve diferença significativa entre os grupos. Os mesmos autores compararam posteriormente o uso de clorambucil ou ciclofosfamida em associação à prednisona.16 Não foi observada diferença significativa em relação ao índice de remissão ou na função renal, mas houve menor incidência de efeitos adversos com a ciclofosfamida (4,5%) em relação ao clorambucil (12%), o que torna a ciclofosfamida o citotóxico mais indicado atualmente quando o tratamento com corticosteroide alternado com uma droga citotóxica, por seis meses, é prescrito no tratamento da GNMI.17 Outros estudos, porém, não apontaram benefícios com a utilização de fármacos de ação citotóxica (16-18). Entretanto, em duas metanálises, associou-se a utilização de ciclofosfamida a uma maior taxa de remissão, mas não foi verificada diferença significativa em relação à preservação da função renal.13,17,18
Avaliou-se a utilização da ciclosporina em pacientes com glomerulonefrite membranosa sem resposta à terapia com corticosteroide em ensaio clínico randomizado.19 O grupo que realizou administração de ciclosporina e prednisona apresentou maior taxa de remissão em relação ao grupo que usou prednisona e placebo, mas não houve diferença quanto à função renal.
Em revisão recente sobre o tema,20 concluiu-se que os tratamentos de pacientes com nefropatia membranosa idiopática apresentam problemas, tais como inefetividade em todos os pacientes, maior número de remissão parcial do que total da proteinúria, proporção significativa de efeitos adversos e ocorrência considerável de recidivas após interrupção do tratamento. Entretanto, a taxa de remissão parcial ou completa de SN por glomerulonefrite membranosa atingiu até 83% em algumas séries.14
Alterações glomerulares mínimas ou lesões mínimas (AGM). Há poucos estudos sobre o tratamento das alterações glomerulares mínimas em adultos. A seleção dos fármacos e a base científica para a sua indicação têm como referência os estudos realizados em crianças, que apresentam SN idiopática em mais de 90% das vezes, a maioria por lesões mínimas. Segue-se, então, a mesma linha de tratamento empregado em nefrologia pediátrica.1,4,5,20 A opção inicial é a utilização de prednisona, mas, para pacientes adultos, o critério de corticorresistência é estabelecido apenas após 16 semanas de tratamento em doses plenas.
O uso de ciclofosfamida e ciclosporina é indicado para os casos de recidivas frequentes ou resistência ao tratamento com prednisona.1,6 A administração desses imunossupressores em casos de corticorresistência ou corticodependência apresenta baixo nível de evidência que favoreça esse uso, mas este pode ser justificado se existir tendência de desenvolvimento de insuficiência renal crônica não havendo controle da SN.1,4,6
Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP). Os estudos sobre o tratamento da GNMP primária são muito heterogêneos e envolveram um pequeno número de pacientes, pois a incidência da GNMP é menor do que a dos demais tipos apresentados anteriormente. Os estudos divergem em relação aos tipos de GNMP incluídos, idade dos pacientes, definições de resposta ao tratamento, duração do tratamento e tempo de seguimento.21-23
O tratamento inicial de adultos com GNMP idiopática envolve o uso de prednisona ou da associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol. Não há estudos controlados sobre a administração da prednisona em adultos. A utilização da prednisona tem como base estudos realizados em crianças, nos quais foi observada melhora da proteinúria e da função renal.23
A associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol foi avaliada em ensaio clínico randomizado em comparação ao grupo-placebo que evidenciou melhora da proteinúria e preservação da função renal ao longo de um ano de tratamento.23 Em outro estudo, com três anos de seguimento, houve melhora da proteinúria sem evidência de benefício quanto à função renal.22 Apesar da avaliação conjunta dos estudos não indicar benefício em relação à preservação da função renal, a redução do grau de proteinúria per se com o uso desse esquema, caracterizando uma resposta parcial ao tratamento, é benéfica na evolução da glomerulonefrite.
O tratamento com ciclosporina e ciclofosfamida foi relatado em estudos de séries de casos, com e sem associação com prednisona, apresentando melhora da proteinúria e da função renal, mas, até o momento, o nível de evidência é baixo, reservando-se aos casos graves de progressão rápida.
As evidências atuais sugerem que o impacto do tratamento com prednisona, em pacientes com GNMP, sobre a função renal, a longo prazo, é pequeno, e podem ocorrer eventos adversos significativos (p. ex., infecções, leucopenia, maior incidência de sangramento com os antiadesivos plaquetários) nos pacientes tratados. Quando a GNMP tem uma apresentação rapidamente progressiva, devem-se utilizar imunossupressores, como citotóxicos, ou um inibidor da calcineurina, como aciclosporina.5,21-23
Nefropatia por IgA com síndrome nefrótica (NIgA). A NIgA pode manifestar-se de várias formas, sendo mais comuns as alterações urinárias assintomáticas (micro-hematúria e proteinúria, isoladas ou associadas) e a hematúria macroscópica recorrente. Com menos frequência, pode apresentar-se como GN rapidamente progressiva (GN crescêntica), insuficiência renal aguda e SN. Nessa última síndrome, apenas 3 a 5% dos casos são por NIgA, sendo mais comum a ocorrência em crianças eadolescentes.1,3-5,24 Existem vários protocolos disponíveis para o tratamento de pacientes com essa nefropatia,18 mas, neste capítulo, aborda-se apenas o tratamento dos pacientes que se apresentam com SN.
O uso de corticosteroides está indicado, em contraposição à controvérsia que existe quando as alterações glomerulares já estão em estágios mais avançados (p. ex., esclerose segmentar e focal). A recomendação, se a proteinúria é =3 g/24 h, é utilizar o mesmo esquema da SN com alterações mínimas (não IgA), em que há resposta ao corticosteroide em até 80% dos casos.1 A associação de prednisona e ramipril é mais efetiva do que o uso de ramipril isoladamente na redução da progressão da doença renal na NIgA proteinúrica em um ensaio clínico randomizado.24,25 Recentemente, uma metanálise de estudos controlados, comparando corticosteroides a placebo em pacientes com NIgA, alguns com SN, evidenciou que os corticosteroides foram associados a menor proteinúria e menor risco de evolução para insuficiência renal crônica avançada.25,26 Entretanto, não existem evidências de que o tratamento com corticosteroide seja efetivo quando a perda da filtração glomerular é maior do que 50%.
Recidiva da síndrome nefrótica. Para qualquer glomerulonefrite, uma recidiva do quadro nefrótico exige um novo curso de tratamento, cuja duração é a mesma do tratamento inicial, mas que pode ser reduzida nos casos de uma resposta precoce. Em relação à ciclosporina, a tendência é manter a droga por vários anos como forma de controlar a doença. Essa conduta de novo tratamento não é necessária quando a proteinúria = 3,5 g/24 h ou o índice proteína-creatinina (IPC) =3,0 decorrem de lesões cicatriciais (esclerose glomerular), e não por atividade da doença, o que, em alguns casos, só pode ser determinado por uma nova biópsia renal.1,2,5
Critérios para a interrupção do tratamento
Os critérios para suspensão do tratamento são baseados no desaparecimento das manifestações da SN e podem constituir uma resposta total ou parcial aos imunossupressores.1,2,5 Esses critérios são os seguintes: desaparecimento do edema; normalização da albumina e dos lipídeos séricos; normalização da proteinúria na resposta total (< 0,3 g/24 h/1,73 m2 SC ou IPC < 0,3) ou redução significativa da proteinúria na resposta parcial (0,3-3,5g/24 h/1,73 m2 SC ou IPC 0,3-3,5, ou redução de 50% do valor basal); melhora da função renal (normalização ou redução de 50% do valor basal da creatinina sérica) em pacientes com glomerulonefrites concomitantes à insuficiência renal; normalização/redução da proteinúria e da creatinina sérica (esse critério não é válido no manejo de pacientes com glomerulonefrites em que já ocorreu dano crônico irreversível [cicatriz] de grau grave nos rins, caso em que o tratamento deve ser interrompido ou eventualmente não iniciado); suspensão imediata dos imunossupressores se o risco de desenvolvimento de complicações mórbidas, como infecções oportunistas, leucopenia grave (com citotóxicos) ou nefrotoxicidade intolerável (com ciclosporina ou tacrolimus), for maior do que o benefício presumido do tratamento e interrupção imediata dos imunossupressores se ocorrerem eventos adversos graves relacionados a essas drogas.
Monitoração do tratamento de pacientes com síndrome nefrótica
A monitoração do tratamento é realizada por meio da avaliação clínica e laboratorial. Enquanto houver SN, as avaliações clínicas e laboratoriais devem ser mensais ou em intervalos ainda menores para os pacientes que utilizam medicamentos citotóxicos, principalmente para identificação imediata de leucopenia, quando, então, o medicamento deve ser suspenso devido a risco de infecções bacterianas, virais ou fúngicas oportunistas, complicações associadas a grande potencial de morbidade e mortalidade.1,2,5,6
Nos pacientes em que ocorre remissão, as avaliações podem ser feitas duas a quatro vezes ao ano ou mais frequentemente em caso de recidiva dos sintomas. Os exames básicos para avaliação incluem creatinina sérica, proteinúria de 24 horas e/ou índice proteína/creatinina em amostra de urina, albumina sérica, colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicerídeos, exame qualitativo de urina, hemograma e glicose. A solicitação de outros exames deve ser individualizada.
Nos pacientes que utilizam ciclosporina (ou tacrolimus), a verificação da creatinina e do nível sérico dessas drogas deve ser realizada semanalmente, no primeiro mês de tratamento, e, após, a cada quatro semanas, a fim de evitar nefrotoxicidade aguda e/ou crônica associada ao inibidor de calcineurina (IC), que resulta em insuficiência renal progressiva por fibrose intersticial e atrofia tubular. O nível terapêutico do IC é estabelecido pelo nível de vale, quando a dosagem é feita com sangue coletado 1 hora antes da próxima dose. Na fase inicial do tratamento, considera-se a concentração de 150 a 200 ng/mL um nível aceitável de ciclosporina, mas, na fase de manutenção, a meta terapêutica é 100 a 150 ng/mL para evitar nefrotoxicidade.27 A administração de tacrolimus deve ser de 5 a 10 ng/mL e, na manutenção, de 5 a 8 ng/mL. Deve-se ajustar a dose diária sempre em bases individuais, pois o metabolismo dessas drogas é extremamente variável, tanto intraindividual quanto interindividual.
Os pacientes que usam ciclofosfamida devem realizar hemograma semanalmente durante o tratamento. Em caso de redução da contagem de leucócitos, deve-se reduzir a dose do medicamento em 50%. Se a contagem de leucócitos for < 3.000/mm3, a de neutrófilos < 1.500/mm3 e/ou a de plaquetas < 100.000/mm3, o tratamento deve ser suspenso. Dosagens de aspartato-aminotransferase (AST) e alanino-aminotransferase (ALT) devem ser administradas mensalmente. Se os valores das transaminases forem de 2 a 2,5 vezes maiores do que valor basal (limites superiores variam conforme o laboratório), deve-se cessar a utilização de ciclofosfamida.
Após normalização ou redução da proteinúria, redução ou desaparecimento do edema e suspensão dos imunossupressores, as consultas devem ser realizadas a cada 60 ou 90 dias até o final do primeiro ano. Depois desse período, o paciente deve ser reavaliado a cada seis meses, durante três anos e, após quatro a cinco anos, se não apresentou recidiva da SN e apresenta-se clinicamente estável, a cada 12 meses.6
O diagnóstico clínico e laboratorial inicial de pacientes com SN geralmente não apresenta dificuldades para ser realizado. Nas fases iniciais, os objetivos principais são diagnosticar e tratar as complicações do estado nefrótico, muitas vezes graves e independentes da etiologia da SN, além de utilizar medidas gerais, como restrição de sal, uso ponderado de diuréticos e, em casos selecionados, administração de inibidores da enzima conversora ou bloqueadores do receptor da angiotensina. Concomitantemente ou após a resolução do quadro inicial, tem-se como objetivo o diagnóstico etiológico da doença, podendo ser de causa primária ou secundária. Em casos de glomerulopatias primárias e algumas formas secundárias, esse diagnóstico necessariamente depende da biópsia renal, a qual possibilita a definição do protocolo de tratamento específico de um ou mais imunossupressores a serem prescritos.
Uma quantidade significativa de pacientes permanece apresentando proteinúria e suas consequências (estado nefrótico) apesar da utilização dos protocolos de tratamento específico. Nesses pacientes, a decisão da realização de medidas gerais quase sempre é mais adequada do que a utilização de drogas com baixa probabilidade de resposta e alto potencial de efeitos colaterais, como corticosteroides, agentes citotóxicos e/ou inibidores da calcineurina a longo prazo. Na literatura, existem poucos dados sobre os resultados das estratégias de nefroproteção em pacientes com SN prolongada, e, futuramente, o uso de drogas mais eficientes e com menos efeitos colaterais poderá ampliar as possibilidades de tratamento específico.
O diagnóstico de SN é evidente pelo quadro de edema, hipoalbuminemia, proteinúria > 3,5 g/24 h, associado à hiperlipidemia. Para complementar a investigação e planejar o tratamento dessa paciente, é necessária a hospitalização. A bióspia renal sempre é indicada quando os quadros clínico e laboratorial apontam para uma glomerulopatia primária (ausência de doença sistêmica). A histopatologia, nesse caso, evidenciou GNM, com espessamento da membrana basal glomerular e spikes característicos na coloração pela prata metenamina. A partir da imunofluorescência, são verificados depósitos granulares em alças capilares de IgG e C3, típicos da GNM. A abordagem terapêutica dessa glomerulonefrite, quando a função renal é normal e a proteinúria menor do que 4,0 g/24 h, envolve um tempo de observação de pelo menos seis meses, pois, nesse período, pode ocorrer resolução espontânea da GNM. Nesses seis meses, indica-se o uso de IECA ou bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II (AG-II) para redução de proteinúria. Se a paciente não apresentar remissão espontânea após esse período, pode-se utilizar imunossupressão com corticosteroide (metilprednisolona IV e prednisona VO) e ciclofosfamida, via oral, durante seis meses (esquema Ponticelli). Em caso de não haver resposta ao tratamento, a ciclosporina neoral está indicada como tratamento de resgate. Alguns centros utilizam ciclosporina como a primeira opção de tratamento. É importante a monitoração clínica (p. ex., desenvolvimento de complicações, como infecção) e laboratorial (p. ex., função renal, nível de proteinúria, leucopenia, etc.) quinzenal inicialmente e, depois, mensal durante todo o período do tratamento imunossupressor.
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