Ele teve sua primeira vitória nas 250cc no GP da Itália realizado em Mugello em 01 de junho de 2008 em circunstâncias controversas quando, com uma volta para o final, ele se inclinou para a esquerda na longa reta, possivelmente para bloquear Hector Barbera. Barbera, em seguida, colidiu contra ele e Simoncelli venceu a corrida por 3 segundos. Barbera teve sorte de sair ileso. Algumas pessoas pediram sanções, mas Simoncelli escapou sem penalidade: em 07 de junho, ele recebeu uma advertência verbal da Comissão de Segurança da MotoGP.
Em 08 de junho ele conseguiu sua segunda vitória no Grande Prêmio da Catalunha depois de ultrapassar Álvaro Bautista na última volta. Simoncelli obteve sua terceira vitória em Sachsenring, em 13 de Julho, quando ele derrotou Álvaro Bautista e Hector Barbera em aproximadamente 2,5 segundos. Ele também venceu o Grande Prêmio da Austrália. Em 19 de Outubro, ele conquistou o Campeonato Mundial de 250cc depois de terminar em 3º no Grande Prêmio da Malásia em Sepang.
Em 2009, fez uma aparição única para a Aprilia no Mundial de Superbike em Imola. Se classificou na segunda fila e terminou em terceiro na corrida dois, depois de fazer um movimento forte para ultrapassar Max Biaggi, seu companheiro de equipe. Em 25 de junho, foi confirmado que Simoncelli subiria para MotoGP em 2010 pela San Carlo Gresini Honda.
Simoncelli teve um início lento para a temporada de 2010, tendo sofrido dois acidentes na pré-temporada de testes em Sepang, o segundo dos quais rachou o capacete. Simoncelli melhorou ao longo do resto da temporada, terminando em 16 de 18 corridas nos pontos e oitavo lugar no campeonato com 125 pontos. Sua melhor colocação foi um quarto lugar em Portugal.
Na temporada 2011, Simoncelli foi previsto para ser a surpresa da temporada. Ele terminou em quinto na corrida de abertura no Qatar, antes de cair quando estava na liderança da corrida em Jerez. Durante o GP da França em Le Mans, Simoncelli colidiu com Dani Pedrosa, enquanto eles lutavam pelo segundo lugar. O resultando do acidente viu Pedrosa quebrar a clavícula e Simoncelli recebeu um ride-through, acabando por terminar em quinto.
Simoncelli foi obrigado a reunir-se com a direção da MotoGP antes do início do fim de semana do GP da Catalunha. Na pista, Simoncelli garantiu sua primeira pole no Mundial, 0,016 segundo à frente de Casey Stoner. Conquistou seu primeiro pódio na categoria rainha, com um terceiro lugar na República Checa.
Em 23 de Outubro, Simoncelli foi envolvido em um acidente com Colin Edwards e Valentino Rossi durante o GP da Malásia no Circuito de Sepang. Na quarta posição durante a segunda volta, Simoncelli desviou em linha reta no caminho de Edwards e Rossi. Edwards teve um ombro deslocado, enquanto Simoncelli ficou imóvel na pista após o acidente, o capacete saiu durante o incidente. A corrida foi imediatamente para bandeira vermelha. Ele foi levado de ambulância ao centro médico do circuito, mas na hora local 16:56, foi anunciado que ele havia morrido de seus ferimentos. Mais tarde, numa conferência de imprensa envolvendo membros da direção da MotoGP, o Diretor Médico Michele Macchiagodena disse que Simoncelli teve "um trauma muito sério na cabeça, no pescoço e no peito", e foi administrado a ressuscitação cardiopulmonar por 45 minutos.