Quando da instituição do sistema de Capitanias Hereditárias (1534), integrava a Capitania de Pernambuco, e a sua ocupação remonta à fundação da vila do Penedo (1545), às margens do rio São Francisco, pelo donatário Duarte Coelho Pereira, que incentivou a fundação de engenhos na região. Palco do naufrágio da Nau Nossa Senhora da Ajuda e subsequente massacre dos sobreviventes, entre os quais o Bispo D. Pero Fernandes Sardinha, pelos Caeté (1556), o episódio serviu de justificativa para a guerra de extermínio movida contra esse grupo indígenas pela Coroa portuguesa.