Transplante de coração e rim O Everolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante alogênico renal ou cardíaco com risco imunológico baixo a moderado. No transplante de coração e rim, Everolimo deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides. Transpl...
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Everolimo FURP
Bula do Everolimo
Everolimo, para o que é indicado e para o que serve?
O Everolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante alogênico renal ou cardíaco com risco imunológico baixo a moderado. No transplante de coração e rim, Everolimo deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides.
O Everolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes receptores de transplante hepático. No transplante hepático, Everolimo deve ser utilizado em combinação com tacrolimo e corticosteroides.
Quais as contraindicações do Everolimo?
O Everolimo está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos excipientes.
Como usar o Everolimo?
O Everolimo deve ser utilizado apenas para administração oral.
A dose diária de Everolimo deve sempre ser administrada por via oral em duas doses divididas (duas vezes ao dia). O Everolimo deve ser administrado constantemente, com ou sem alimentos concomitantemente com a ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo.
É recomendado o monitoramento rotineiro das concentrações terapêuticas de Everolimo no sangue. Baseando-se em análises de exposição-eficácia e exposição-segurança, pacientes com concentrações sanguíneas mínimas (C0) de Everolimo ≥3,0 ng/mL apresentaram uma menor incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no transplante renal, cardíaco e hepático, se comparado aos pacientes que apresentaram níveis (C0) menores que 3,0 ng/mL. O limite superior recomendado para faixa terapêutica é 8 ng/mL. Não foi estudada a exposição acima de 12 ng/mL. Essas faixas recomendadas para Everolimo são baseadas em métodos cromatográficos.
É especialmente importante monitorar as concentrações sanguíneas de Everolimo, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de fortes indutores e inibidores da CYP3A4 quando há alteração da formulação e/ou se a dosagem de ciclosporina é acentuadamente reduzida. Ajustes ótimos da dose de Everolimo devem ser baseados nos níveis mínimos (C0) obtidos acima de 4 a 5 dias após a alteração prévia de dose. Há interação da ciclosporina com Everolimo e, consequentemente, os níveis de Everolimo podem diminuir se a exposição à ciclosporina for acentuadamente reduzida (por exemplo, concentrações mínimas (C0) <50 ng/mL).
O Everolimo não deve ser utilizado por longo período em associação com doses máximas de ciclosporina. A exposição reduzida à ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal tratados com Everolimo é associada a uma melhor função renal. Com base na experiência adquirida com o estudo A2309, a redução à exposição à ciclosporina deve ser iniciada imediatamente após o transplante com a seguinte recomendação de intervalo de nível mínimo no sangue total:
Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea total mínima de Everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥3 ng/mL.
Pacientes receptores de transplante cardíaco no período de manutenção devem ter as doses da ciclosporina reduzidas, iniciando um mês após o transplante de acordo com a tolerabilidade para melhorar a função renal. Caso a disfunção renal seja progressiva ou se o clearance (depuração) de creatinina calculado for <60 mL/min, o regime de tratamento deve ser ajustado. Para os pacientes receptores de transplante cardíaco, a dose de ciclosporina deve ser guiada pela experiência do estudo 2411 e confirmada no estudo 2310, no qual Everolimo foi administrado com ciclosporina com recomendadas concentrações mínimas (C0) alvo reduzidas conforme segue:
Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea mínima total de Everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥3 ng/mL.
Pacientes receptores de transplante hepático devem ter a exposição reduzida ao tacrolimo a fim de se minimizar a toxicidade renal relacionada à calcineurina. A dose de tacrolimo deve ser reduzida a partir de aproximadamente 3 semanas após início de sua associação com Everolimo, baseando-se nos níveis sanguíneos mínimos alvo de tacrolimo (C0), de 3 a 5 ng/mL. O Everolimo não foi estudado com doses máximas de tacrolimo em estudos clínicos controlados.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Everolimo?
O Everolimo combinado com a ciclosporina foi estudado em cinco ensaios em receptores de transplante renal, totalizando 2.497 pacientes (incluindo dois estudos sem um grupo controle "sem Everolimo") e três ensaios em receptores de transplante cardíaco totalizando 1.531 pacientes.
A ocorrência de reações adversas pode depender do grau e da duração do regime imunossupressor. Nos estudos combinando Everolimo com dose plena de ciclosporina para microemulsão, foi observada creatinina sérica elevada mais frequentemente do que em pacientes-controle. O aumento da creatinina sérica foi menos frequente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores nos estudos em que Everolimo foi administrado com redução de dose da ciclosporina.
Com exceção do aumento da creatinina sérica, o perfil de segurança de Everolimo nos estudos clínicos em que foi administrado com doses reduzidas de ciclosporina foi semelhante àqueles descritos nos três estudos piloto em que foram administradas doses plenas de ciclosporina, embora a incidência total de reações adversas tenha sido menor com dose reduzida de ciclosporina.
Em estudos clínicos controlados, nos quais um total de 3.256 pacientes recebendo Everolimo em combinação com outros imunossupressores foram monitorados por pelo menos 1 ano, um total de 3,1% desenvolveram malignidades, sendo 1,0% malignidades de pele e 0,6% linfoma ou distúrbio linfoproliferativo.
As frequências das reações adversas listadas abaixo são derivadas da análise das incidências de 12 meses de eventos relatados em estudos multicêntricos, randomizados e controlados que investigaram Everolimo em combinação com inibidores da calcineurina (CNI) e corticosteroides em pacientes transplantados. Todos os ensaios incluíram braços de terapia-pradrão baseada em CNI, "sem Everolimo".
A Tabela 17 contém reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas ao Everolimo observadas em estudos clínicos de fase III. Exceto quando indicado de outra forma, esses transtornos foram identificados por um aumento da incidência nos estudos de fase III comparando pacientes tratados com Everolimo aos pacientes sem Everolimo, em regime de terapia padrão ou a mesma incidência no caso do evento é conhecida como uma RAM do comparador (MPA em estudos de transplante de coração e renal). Exceto onde observado de outra maneira, o perfil de reações adversas é relativamente consistente em todas as indicações de transplante. Foram compiladas de acordo com classes de órgãos padrão MedDRA.
9 EVR: Everolimo, MPA: micofenolato de sódio, TAC: tacrolimo.
As seguintes reações adversas a medicamentos foram derivadas de experiência pós-comercialização com Everolimo através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Everolimo com outros remédios?
O pré-tratamento de voluntários sadios com dose múltipla de rifampicina seguida de uma dose única de Everolimo elevou o clearance (depuração) de Everolimo em aproximadamente 3 vezes e diminuiu a Cmax em 58% e a ASC em 63%. A combinação com rifampicina não é recomendada.
O pré-tratamento de voluntários sadios com doses múltiplas de cetoconazol seguido de uma dose única de Everolimo aumentou o Cmax do Everolimo em 3,9 vezes e a ASC em 15,0 vezes.
A biodisponibilidade do Everolimo foi aumentada significativamente pela coadministração de ciclosporina. Em um estudo de dose única em voluntários sadios, a ciclosporina para microemulsão aumentou a ASC de Everolimo em 168% (faixa, 46% a 365%) e a Cmax em 82% (faixa, 25% a 158%) comparado com a administração de Everolimo sozinho. Pode ser necessário ajuste de dose de Everolimo se a dose de ciclosporina for alterada.
O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de eritromicina seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o Cmax do Everolimo em 2,0 vezes e ASC em 4,4 vezes.
O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de verapamil seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o Cmax do Everolimo em 2,3 vezes e ASC em 3,5 vezes.
O Everolimo teve uma influência clínica menor na farmacocinética da ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo ciclosporina para microemulsão.
A administração de dose única de Everolimo tanto com atorvastatina quanto com pravastatina em voluntários sadios não influenciou a farmacocinética da atorvastatina, da pravastatina e do Everolimo, assim como a biorreatividade total da HMG-CoA redutase no plasma a uma extensão clinicamente relevante. Entretanto, estes resultados não podem ser extrapolados aos outros inibidores da HMG-CoA redutase.
Em um estudo de interação cruzada de fármacos, de dois períodos e a uma sequência fixa, 25 voluntários sadios receberam uma dose oral única de 4 mg de midazolam no período 1. No período 2, eles receberam 10 mg de Everolimo, uma vez ao dia por 5 dias e uma dose única de 4 mg de midazolam com a última dose de Everolimo. A Cmax do midazolam aumentou 1,25 vezes (IC 90% 1,14 – 1,37) e a ASCinf aumentou 1,30 vezes (1,22 – 1,39). A meia-vida do midazolam manteve-se inalterada. Esse estudo indicou que o Everolimo é um fraco inibidor da CYP3A4.
Indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de Everolimo e reduzir os níveis sanguíneos de Everolimo (por exemplo: erva-de-São-João (Hypericum perforatum); anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; medicamentos anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina)).
Imunossupressores podem afetar a resposta a vacinações e, portanto, vacinações durante o tratamento com Everolimo podem ser menos eficazes. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas.
Quais cuidados devo ter ao usar o Everolimo?
Existem poucos dados sobre o uso de Everolimo sem o inibidor de calcineurina (CNI) (ciclosporina ou tacrolimo). Um aumento do risco de rejeição aguda foi observado em pacientes que interromperam a administração do CNI comparado àqueles que continuaram a administração do CNI.
Em estudos clínicos, Everolimo foi administrado concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, ou com tacrolimo, basiliximabe e corticosteroides. O uso de Everolimo em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado.
O Everolimo não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico.
Aconselha-se cautela com o uso de indução com timoglobulina (globulina de coelho antitimócitos) e tratamento de Everolimo/ciclosporina/esteroides. Em um estudo clínico de receptores de transplante cardíaco, um aumento da incidência de infecções graves foi observado nos primeiros três meses após o transplante no subgrupo de pacientes que receberam indução com globulina de coelho antitimócitos combinada com Everolimo, esteroides e ciclosporina, na concentração sanguínea recomendada para o transplante cardíaco (superior ao transplante renal). Isto foi associado com maior mortalidade entre os pacientes que foram hospitalizados e necessitaram de dispositivo de assistência ventricular antes do transplante, sugerindo que os mesmos podem ter sido particularmente vulneráveis ao aumento da imunossupressão.
Pacientes em tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, têm um risco aumentado de desenvolver infecções, especialmente por patógenos oportunistas (bactérias, fungos, vírus, protozoários). Foram relatadas infecções fatais e sepse em pacientes tratados com Everolimo.
Nos estudos clínicos com Everolimo, foi recomendada profilaxia antibacteriana para pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) e citomegalovírus (CMV) após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado para infecções oportunistas.
Recomenda-se ajuste da dose de Everolimo e que as concentrações sanguíneas mínimas totais para Everolimo (C0) sejam rigorosamente monitoradas em pacientes com insuficiência da função hepática.
Recomenda-se o monitoramento das concentrações sanguíneas mínimas totais (C0) para Everolimo quando indutores ou inibidores do CYP3A4 são coadministrados ou descontinuados.
Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo Everolimo, apresentam maior risco de desenvolver linfomas ou outras malignidades, particularmente da pele.
O uso de Everolimo com ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo em pacientes receptores de transplante foi associado com aumento do colesterol e triglicérides séricos, que pode precisar de tratamento. Pacientes recebendo Everolimo devem ser monitorados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com medicamentos redutores de lipídeos e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada.
O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressor incluindo Everolimo.
De forma semelhante, o risco/benefício da terapia contínua com Everolimo deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.
O Everolimo tem sido associado com o desenvolvimento de angioedema. Na maioria dos casos relatados, os pacientes foram tratados com inibidores da ECA como comedicação.
Em transplante cardíaco e renal, Everolimo em combinação com dose plena de ciclosporina aumenta o risco de disfunção renal. Doses reduzidas de ciclosporina são necessárias para o uso combinado com Everolimo, para evitar a disfunção renal. Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular, a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.
Em um estudo de transplante hepático, Everolimo com exposição reduzida ao tacrolimo não se verificou a piora da função renal em comparação com a exposição padrão ao tacrolimo.
O uso de Everolimo com inibidores da calcineurina em receptores de transplante tem sido associado com aumento de proteinúria. O risco aumenta com níveis mais elevados de Everolimo no sangue.
Em pacientes receptores de transplante renal com proteinúria leve durante a terapia de manutenção imunossupressora incluindo um CNI, há relatos de agravamento da proteinúria quando o CNI é substituído por Everolimo. Foi observada reversibilidade com a interrupção do Everolimo e reintrodução do CNI.
A segurança e a eficácia da conversão do CNI para Everolimo em tais pacientes não foram estabelecidas.
Os pacientes que recebem Everolimo devem ter a proteinúria monitorada.
O Everolimo, como outros inibidores da mTOR, pode prejudicar a cicatrização, aumentando a ocorrência de complicações pós-transplante, tais como deiscência da ferida, coleções de fluido e infecção da ferida que podem exigir mais atenção cirúrgica. Linfocele é o evento mais frequentemente relatado em receptores de transplante renal e tende a ser mais frequente em pacientes com maior índice de massa corporal. A frequência de derrame pericárdico e pleural é aumentada nos receptores de transplante cardíaco e a frequência de hérnias incisionais é aumentada em receptores de transplante hepático.
A administração concomitante de Everolimo com um inibidor da calcineurina (CNI) pode aumentar o risco da síndrome hemolítica urêmica induzida por CNI, púrpura trombocitopênica trombótica e microangiopatia trombótica.
Casos de doença pulmonar intersticial, implicando na inflamação intraparenquimal pulmonar (pneumonite) e/ou fibrose de etiologia não infecciosa, algumas fatais, têm ocorrido em pacientes que receberam rapamicina e seus derivados, incluindo Everolimo. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerado em pacientes que apresentem sintomas consistentes com pneumonia infecciosa, mas não respondem à terapia antibiótica e naqueles pacientes em que infecções, neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido descartadas através de investigações apropriadas. Na maioria, a condição desaparece depois da suspensão de Everolimo e/ou adição de glicocorticoides. Entretanto, casos fatais também ocorreram.
Foi demonstrado que Everolimo aumenta o risco de novos casos de diabetes mellitus após o transplante. Os pacientes tratados com Everolimo devem ter a concentração de glicose no sangue monitorada rigorosamente.
Há relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores da mTOR. Os estudos de toxicologia pré-clínica mostraram que o Everolimo pode reduzir a espermatogênese, a infertilidade masculina deve ser considerada como um risco potencial da terapia prolongada com Everolimo.
Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para utilizar métodos contraceptivos altamente efetivos enquanto estiverem recebendo Everolimo, mantendo-o por até 8 semanas após o término do tratamento.
Não há dados adequados sobre o uso de Everolimo em mulheres grávidas.
Estudos em animais demonstraram efeitos de toxicidade reprodutiva incluindo embriotoxicidade e fetotoxicidade. O risco potencial em humanos é desconhecido. O Everolimo deve apenas ser administrado em mulheres grávidas a menos que o benefício potencial exceda o risco potencial para o feto.
Não se sabe se o Everolimo é excretado no leite humano, mas em estudos em animais, Everolimo e/ou seus metabólitos foram rapidamente transferidos para o leite em ratas lactantes. Portanto, mulheres que estejam tomando Everolimo não devem amamentar.