Comprar Tasigna 200mg | Sol Medicamentos Especiais
Temodal 100mg com 5 cápsulas
Modelo: Tasigna 200 mg com 112 cápsulas
Tasigna® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo.
*Consulte a Bula para mais informações e detalhes sobre o medicamento Tasigna®.
Apresentação: Tasigna® 200 mg. Embalagem contendo 112 cápsulas.
Registro M.S: 1006810600077
Detalhes do Produto TASIGNA® nilotinibe
Tasigna® 150 mg – embalagens contendo 120 cápsulas.
Tasigna® 200 mg – embalagens contendo 112 cápsulas.
Cada cápsula de Tasigna® 150 mg contém 165,45 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 150 mg de nilotinibe.
Cada cápsula de Tasigna® 200 mg contém 220,60 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 200 mg de nilotinibe.
Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, poloxâmer, dióxido de silício, estearato de magnésio.
Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho (somente para Tasigna® 150 mg).
Tasigna® é indicado para:
-	o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+) em fase crônica recém-diagnosticada.
-	o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+) em fase crônica ou em fase acelerada após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe.
LMC Ph+- Fase Crônica (FC) recém-diagnosticada
Um estudo de fase III randomizado, aberto e multicêntrico foi conduzido para determinar a eficácia de Tasigna versus imatinibe em pacientes adultos com LMC Ph+-FC confirmada por citogenética e recém-diagnosticados. Os pacientes incluídos no estudo estavam dentro dos 6 primeiros meses após o diagnóstico e não foram previamente tratados para LMC-FC, exceto por hidroxiureia e/ou anagrelida. Adicionalmente, os pacientes foram estratificados de acordo com o risco de Sokal no momento do diagnóstico.
300 mg 2 x ao dia n = 282 n (%) Tasigna
400 mg 2 x ao dia n = 281 n (%) imatinibe
400 mg 1 x ao dia n = 283 n (%)
IC de 95% para resposta 125 (44,3)1
[38,4,50,3] 120 (42,7)1
[36,8,48,7] 63 (22,3)
IC de 95% para resposta 174 (61,7)1
[55,8,67,4] 166 (59,1)1
[53,1,64,9] 106 (37,5)
IC de 95% para resposta 165 (58.5)1
[52,5,64,3] 161 (57.3)1
[51,3,63,2] 109 (38.5)
IC de 95% para resposta 169 (59,9)1
[54,0,65,7] 155 (55,2)
[49,1,61,1] 124 (43,8)
IC de 95% para resposta 177 (62,8)
[56,8,68,4] 172 (61,2)
[55,2,66,9] 139 (49,1)
1	CMH teste p-valor de taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg) < 0,0001.
2	Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 199 (35,2%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 36 meses (87 no grupo de 300 mg de nilotinibe duas vezes ao dia e 112 no grupo do imatinibe), devido à falta de avaliações de PCR/não avaliáveis (n = 17), transcrições atípicas no início do estudo (n = 7), ou a suspensão antes do ponto de 36 meses (n = 175).
3	Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 305 (36,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 48 meses (98 no grupo de 300 mg de nilotinibe duas vezes ao dia, e 88 no grupo de 400 mg de nilotinibe duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinibe), devido à falta/não avaliáveis PCR (n = 18), transcrições atípicas no início do estudo (n = 8), ou a suspensão antes do ponto de 48 meses (n = 279).
4	Apenas pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para este ponto. Um total de 322 (38,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 60 meses (99 no grupo de 300 mg de nilotinibe duas vezes ao dia, 93 no grupo de 400 mg de nilotinibe duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinibe) devido à falta/não avaliáveis de PCR (n = 9), das transcrições atípicas na linha de base (n = 8) ou suspensão antes do ponto de 60 meses (n = 305).
300 mg 2x ao dia n = 282
(%) Tasigna
400 mg 2x ao dia n = 281
(%)	imatinibe
400 mg 1x ao dia n = 283
≤ 0,01% ≤ 0,0032% ≤ 0,01% ≤ 0,0032% ≤ 0,01%	≤ 0,0032%
12 meses 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4
24 meses 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8
36 meses 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1
48 meses 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2
60 meses 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8
300 mg 2x ao dia n = 282 n (%) Tasigna
400 mg 2x ao dia n = 281 n (%) imatinibe
400 mg 1x ao dia n = 283 n (%)
IC de 95% para resposta 226 (80,1)
[75,0; 84,6] 219 (77,9)
[72,6; 82,6] 184 (65,0)
Valor de p do teste CMH para taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg) < 0,0001 0,0005
IC de 95% para resposta 245 (86,9%)
[82,4, 90,6] 238 (84,7%)
[79,9, 88,7] 218 (77,0%)
Valor de p do teste CMH para taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg) 0,0018 0,0160
Tabela 4 Sobrevida livre de progressão (SLP)
300 mg 2x ao dia
(n = 282) Tasigna
400 mg 2x ao dia
(n = 281) Imatinibe
400 mg 1x ao dia
SLP estimada durante 5 anos no tratamento principal, % 96,5 98,3 94,7
Progressões e mortes, n 8 4 13
Razão de risco (IC de 95%) vs.
imatinibe 0,5684 (0,23541,3729) 0,3011 (0,09810,9241) —
Valor de p vs. imatinibe 0,2032 0,0260 —
SLP estimada durante 5 anos no estudo, % 92,2 95,8 91,0
Progressões e mortes, n 22 11 24
imatinibe 0,8883 (0,49801,5843) 0,4399 (0,21550,8981) —
Valor de p vs. imatinibe 0,6879 0,0204 —
Tabela 5 Sobrevida livre de eventos (SLE)
SLE estimada através da análise KaplanMeier durante 5 anos no tratamento principal, % 95,0 96,9 92,6
Eventos de SLE, na 12 7 18
Razão de risco (IC de 95%) vs. imatinibe 0,6145
(0,1525-0,8769) —
Valor de p vs. imatinibe 0,1874 0,0188 —
Eventos de SLE incluíram morte de qualquer natureza, progressão para FA/CB, e perda de resposta citogenética parcial, RCC, ou resposta hematológica completa.
Tabela 6 Sobrevida global e mortes relacionadas à LMC
2x ao dia (n = 282) Tasigna
Total de mortes, na 18 10 22
SG estimada através da análise Kaplan-Meier durante 5 anos, % 93,7 96,2 91,7
Razão de risco vs imatinibe (IC de 95%) 0,8026
Valor de p vs imatinibe 0,4881 0,0266 -
Mortes em pacientes com LMC
avançada, nb 6 4 16
SG estimada através da análise Kaplan-Meier durante 5 anos, % 97,7 98,5 93,8
Razão de risco vs imatinibe (IC de 0,3673 0,2411 -
95%) (0,1437-0,9387) (0,0806-0,7214)
Valor de p vs imatinibe 0,0292 0,0057 -
Eventos de SG incluíram morte de qualquer natureza a qualquer momento (no tratamento principal, no tratamento de extensão ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento).
Pacientes para os quais a causa principal de morte foi "indicação do estudo". Adicionalmente, pacientes com causa de morte "desconhecida" ou não reportada, porém que tenha ocorrido subsequentemente a uma progressão FA/CB documentada.
LMC Ph+ após falha ou intolerância:
Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II foi conduzido para determinar a eficácia de Tasigna® (400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe, com braços separados de tratamento para as fases crônica (FC) e acelerada (FA) da doença. A eficácia foi baseada em 321 pacientes envolvidos em FC e em 137 pacientes envolvidos em FA. A duração mediana do tratamento foi de 561 dias e 264 dias, respectivamente (vide Tabela 7). Tasigna® foi administrado continuamente (duas vezes ao dia, 2 horas após a refeição e sem alimentação adicional após pelo menos uma hora) a menos que houvesse uma evidência de resposta inadequada ou de progressão da doença. O escalonamento da dose para 600 mg duas vezes ao dia foi permitido.
Tabela 7 Duração da exposição ao Tasigna®
Fase crônica (FC) n = 321 Fase acelerada (FA) n = 137
Duração média da terapia em dias Entre os percentis 25 e 75% 561
(196 - 852) 264
Tabela 8 Histórico das características da LMC
Fase crônica (FC) (n = 321) Fase acelerada (FA) (n = 137)*
Tempo médio desde o diagnóstico em meses (intervalo) 58 (5 - 275) 71 (2 - 298)
Tempo médio de tratamento com imatinibe em dias (25% - 75%)
Terapia anterior com hidroxiureia 83% 91%
Terapia anterior com interferona 58% 50%
Transplante de medula óssea prévio 7% 8%
*Faltam informações de um paciente referente à tolerância/ resistência ao imatinibe
O desfecho primário nos pacientes em FC foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (RCC, resposta citogenética completa) ou redução significante para < 35% das metáfases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (RHC) em pacientes na FC foi avaliada como um desfecho secundário. O desfecho primário nos pacientes em FA foi a resposta hematológica (RH) global confirmada, definida também como uma resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à fase crônica. Fase crônica: A taxa de RCM nos 321 pacientes em FC foi 59%. A maioria dos respondedores atingiu rapidamente a RCM, dentro de 3 meses (média de 2,8 meses) a partir do início do tratamento com Tasigna®, e estas respostas foram mantidas. A taxa de RCC foi de 44%. O tempo médio para atingir RCC foi de 3 meses (média de 3,3 meses). Dos pacientes que atingiram RCM, 77% (IC 95%: 71%-84%) manteve a resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. Dos pacientes que atingiram RCC, 84% (IC 95%: 77%-91%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração média da RCC não foi atingida. Pacientes com RHC ao início atingiram RCM mais rápido (1,4 vs 2,8 meses). Dos pacientes em FC sem RHC ao início, 76% atingiram RHC, e o tempo médio para a RHC foi de 1 mês, com a duração média ainda não atingida.
Fase acelerada: A taxa global de RH confirmada em 137 pacientes em FA foi de 55%. A maioria dos respondedores atingiu precocemente a RH no tratamento com Tasigna® (média de 1 mês) e isto foi duradouro (duração média de RH confirmada foi de 21,5 meses). Dos pacientes que atingiram RH, 49% (IC 95%: 35%-62%) mantiveram resposta aos 24 meses. A taxa de RCM foi de 32% com tempo médio para resposta de 2,8 meses. Dos pacientes que atingiram RCM, 66% (IC 95%: 50%-82%) mantiveram resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. As taxas de resposta para os dois braços de tratamentos estão relatadas na Tabela 9.
Tabela 9 Taxa de resposta em LMC
(Melhor taxa de resposta) Fase crônica Fase acelerada
(n = 95) Falha (n = 226) Total (n = 321) Intolerância
(n = 27) Falha (n = 109) Total* (n = 137)
90 (79-97)
72 (64-79)
761 (70-82)
56 (35-75)
55 (45-65)
66 (56-76)
59 (54-65)
41 (22-61)
30 (22-40)
SEL = sem evidência de leucemia/resposta medular
– 114 pacientes em fase crônica apresentavam RHC ao início do estudo e não foram avaliados para resposta hematológica completa
* Faltam informações de um paciente referente à tolerância/resistência ao imatinibe
Os braços separados de tratamento também foram incluídos no estudo de fase II para avaliar Tasigna® em um grupo de pacientes em FC e FA, que foram extensivamente pré-tratados com múltiplas terapias incluindo agentes inibidores da tirosinoquinase em adição ao imatinibe. Destes pacientes, 30/36 (83%) eram resistentes ao tratamento. Em 22 pacientes em FC avaliados para eficácia, Tasigna® induziu uma taxa de RCM em 32% e uma taxa de RHC de 50%. Em 11 pacientes em FA avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma taxa de RH global de 36%.
1.	Study 2101E2 (Study 2101 CP CSR).
Study 2101 (Phase II component, imatinib-resistant/intolerant CML-chronic phase): A Phase IA/II, multicenter, doseescalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Module 5, Vol. 57, Section/Page 5.3.5.2/17782.
2.	Imatinib-resistant/intolerant Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) or Accelerated Phase (AP). 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in CML-CP or CML-AP 120-Day Update. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 07.
3.	Study 2101E1 (Study 2101 AP CSR).
Study 2101 (Phase II component, imatinib-resistant/intolerant CML-accelerated phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Module 5, Vol. 97, Section/Page 5.3.5.2/35666.
4.	Summary of Clinical Efficacy. Module 2, Vol. 3, Section/Page 2.7.3/1.
5.	Clinical Overview (2010) – Nilotinib for treatment of CML-CP or CML-AP, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland, February 22, 2010 (provides 24 month update to efficacy and safety sections of Novartis Core Data Sheet). 6. Study 2101E2 (Study 2101 CP CSR with 24 month update). Study 2101 (Phase II component, imatinibresistant/intolerant CML-chronic phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Clinical Study Report CAMN107A2101E2. 16 Oct 09.
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos – inibidor da proteína tirosinoquinase. Código ATC: L01XE08.
Tasigna® é um potente e seletivo inibidor da atividade–tirosinoquinase-ABL da oncoproteína BCR-ABL em linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo. O medicamento se liga fortemente ao sítio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente inibidor do tipo selvagem da BCR-ABL e mantém atividade contra 32 das 33 formas mutantes da BCR-ABL resistentes ao imatinibe. Como consequência de sua atividade bioquímica, o nilotinibe inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares dependentes de BCR-ABL e, principalmente, em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo de pacientes com LMC. Em modelos murinos de LMC, em monoterapia com administração oral, nilotinibe reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevida.
Tasigna® tem pouco ou nenhum efeito sobre a maioria das outras proteínas-quinase avaliadas, incluindo SRC, com exceção dos seguintes receptores de quinase: PDGF, KIT, CSF-1R, DDR e efrina, os quais são inibidos nas concentrações médias atingidas após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (vide Tabela 10).
Tabela 10 Perfil de quinases do nilotinibe (Fosforilação IC50 nM)
Os picos de concentração de nilotinibe são alcançados 3 horas após a administração oral. A absorção de nilotinibe após administração oral foi aproximadamente de 30%. A biodisponibilidade absoluta de nilotinibe não foi determinada. Em comparação com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa das cápsulas de nilotinibe é aproximadamente 50%. Em voluntários sadios, a Cmáx e a área sob a curva (AUC) da concentração x tempo do nilotinibe aumentam em 112% e 82%, respectivamente, quando Tasigna® é administrado com alimento comparado com jejum. A administração de Tasigna® 30 minutos ou 2 horas após a refeição aumenta a biodisponibilidade de nilotinibe para 29% ou 15%, respectivamente (vide "Posologia e Modo de usar", "Advertências e Precauções" e "Interações Medicamentosas"). A absorção de nilotinibe (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% em pacientes com gastrectomia total e parcial, respectivamente.
O nilotinibe foi avaliado quanto à segurança farmacológica, a toxicidade de dose repetida, a genotoxicidade, em estudos de toxicidade reprodutiva (vide "Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo"), e fototoxicidade e de carcinogenicidade (ratos e camundongos).
Tasigna® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nilotinibe ou a qualquer excipiente do produto.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Mielossupressão
O tratamento com Tasigna® está frequentemente associado à trombocitopenia, neutropenia e anemia (NCI CTC – National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Graus 3/4). Esta ocorrência é mais frequente em pacientes com
LMC após falha ou intolerância ao imatinibe e em particular em pacientes com LMC-FA. Contagem sanguínea completa deve ser realizada a cada duas semanas nos dois primeiros meses e depois, mensalmente, ou quando clinicamente indicado. Mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada com interrupção temporária do tratamento com Tasigna® ou diminuição da dose (vide "Posologia e Modo de usar").
O prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT pode ocorrer quando Tasigna® é tomado inapropriadamente com alimento e/ou inibidores fortes de CYP3A4 e/ou produtos medicinais com conhecido potencial de prolongar o intervalo QT, portanto, a administração concomitante deve ser evitada (vide "Interações Medicamentosas – Interação com alimentos").
A presença de hipocalemia e hipomagnesemia pode colocar os pacientes em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QT (vide "Posologia e Modo de usar").
Tasigna® deve ser utilizado com cautela em pacientes que têm, ou em risco significativo de desenvolver, o prolongamento do intervalo QTc, tais como:
•	síndrome do QT longo;
•	doenças cardíacas não controladas ou significativas, incluindo infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, ou bradicardia clinicamente significativa.
Nos estudos clínicos, casos incomuns (0,1 a 1%) de morte súbita foram relatados em pacientes com LMC, resistentes ou intolerantes ao imatinibe, em fase crônica ou em fase acelerada recebendo Tasigna® com um histórico médico anterior de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Comorbidades em adição à malignidade subjacente também estavam frequentemente presentes, bem como medicações concomitantes. Anomalias de repolarização ventricular podem ter sido fatores de contribuição. Com base na exposição de pós-comercialização em pacientes/ano, a taxa estimada de reportes para relatos espontâneos de morte súbita é de 0,02% por paciente ao ano. Nenhum caso de morte súbita foi reportado no estudo de fase III com LMC Ph+-FC recém-diagnosticado.
Eventos cardiovasculares foram relatados em um estudo fase III randomizado com nilotinibe em pacientes recémdiagnosticados com LMC, e observados nos relatórios de pós-comercialização. Nos estudos clínicos, com um tempo médio de tratamento de 60,5 meses, eventos cardiovasculares de grau 3/4 incluíram, doença arterial oclusiva periférica (1,4% a 1,1% com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente ), doença isquêmica cardíaca (2,2% e 6,1%, com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente) e eventos isquêmicos cerebrovasculares (1,1% e 2,2% com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente). Se ocorrerem sinais ou sintomas agudos de eventos cardiovasculares, aconselhar os pacientes a procurar atendimento médico imediato. O estado cardiovascular dos pacientes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovasculares devem ser monitorados e gerenciados ativamente durante o tratamento com Tasigna® de acordo com as diretrizes padrão (vide "Posologia e Modo de Usar").
Formas graves de retenção de líquidos, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados pouco frequentemente (0,4 a 1%) em um estudo de Fase III de pacientes recém-diagnosticados com LMC. Eventos similares foram observados em relatórios pós-comercialização. O rápido ganho de peso inesperado deve ser cuidadosamente investigado. Se sinais de retenção grave de líquidos aparecerem durante o tratamento com nilotinibe, a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade (vide "Posologia e Modo de usar").
A reativação da hepatite B pode ocorrer em pacientes que são portadores crônicos do vírus após receberem um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL (ITQ), tal como o nilotinibe. Alguns casos envolvendo medicamentos da classe da ITQ BCR-ABL resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, acarretando em transplante de fígado ou desfecho fatal (vide "Reações adversas").
Os pacientes devem ser testados para infecção da hepatite B antes de iniciar o tratamento com Tasigna®. Os pacientes atualmente em uso de Tasigna® devem realizar o teste de valor basal para infecção da hepatite B, a fim de identificar portadores crônicos do vírus. Especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do tratamento ser iniciado em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo àqueles com doença ativa) e para pacientes cujo teste foi positivo para infecção da hepatite B durante o tratamento. Portadores do vírus da hepatite B que requerem tratamento com Tasigna® devem ser cuidadosamente monitorados para sinais e sintomas de infecção ativa da hepatite B durante o tratamento e por vários meses após a descontinuação do tratamento.
Testes laboratoriais e monitoramento Lipídio sanguíneo
Em estudo de Fase III em pacientes LMC Ph+-FC recém-diagnosticados, 1,1% dos pacientes tratados com 400 mg de nilotinibe duas vezes ao dia apresentaram elevação de colesterol total Grau 3/4; no entanto, não houve elevação de Grau 3/4 no grupo com a dose de 300 mg duas vezes ao dia. Recomenda-se que o perfil lipídico seja avaliado antes de se iniciar o tratamento com Tasigna® e avaliado no 3º e 6º mês após o início da terapia e pelo menos anualmente durante a terapia crônica (vide "Posologia e Modo de usar"). Se for necessário o uso de um inibidor da HMG CoA redutase (agente redutor de lipídio), consulte a seção "Interações Medicamentosas" antes de iniciar o tratamento, tendo em vista que certos inibidores da HMG CoA redutase são metabolizados pela via CYP3A4.
Em estudo de Fase III em pacientes recém-diagnosticados com LMC, 6,9% dos pacientes tratados com 400 mg de nilotinibe duas vezes ao dia apresentaram aumento de glicemia sanguínea grau 3/4; e 7,2% dos pacientes tratados com 300 mg de nilotinibe duas vezes ao dia apresentaram aumento de glicemia grau 3/4. Recomenda-se que o nível de glicose seja avaliado antes do início do tratamento com Tasigna® e monitorado durante o tratamento conforme clinicamente indicado (vide "Posologia e Modo de usar"). Se os resultados indicarem necessidade de terapia, o médico deverá seguir tratamento conforme prática clínica.
A administração de Tasigna® com agentes que são fortes inibidores da CYP3A4 e medicamentos que podem prolongar o intervalo QT tais como antiarrítmicos deve ser evitada (vide "Posologia e Modo de usar" e "Interações Medicamentosas"). Se o tratamento com qualquer um desses agentes for requerido, recomenda-se, se possível, que a terapia com Tasigna® seja interrompida (vide "Interações Medicamentosas"). Se a interrupção temporária do tratamento com Tasigna® não for possível, indica-se o monitoramento cuidadoso do indivíduo quanto ao prolongamento do intervalo QT (vide "Posologia e Modo de usar", "Interações Medicamentosas" e "Propriedades farmacocinéticas"). O uso concomitante de Tasigna® com produtos medicinais que são indutores potentes de CYP3A4 parece reduzir a exposição ao nilotinibe a uma extensão clinicamente relevante. Portanto, em pacientes recebendo Tasigna®, o uso concomitante de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para indução de CYP3A4 deve ser selecionado (vide "Interações Medicamentosas").
A biodisponibilidade do nilotinibe é aumentada pelos alimentos. Tasigna® não deve ser tomado junto com alimentos (vide "Posologia e Modo de usar", "Interações Medicamentosas") e deve ser ingerido duas horas após a refeição. Nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos uma hora após a ingestão da dose.
A insuficiência hepática tem um efeito modesto na farmacocinética de nilotinibe. A administração de uma dose única de nilotinibe resultou em aumentos na AUC de 35%, 35% e 19% em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave respectivamente, comparado ao grupo controle de indivíduos com função hepática normal. A Cmáx prevista no estado de equilíbrio de nilotinibe mostrou aumentos de 29%, 18% e 22%, respectivamente. Os estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST > 2,5 (ou > 5, se relacionada à doença) vezes o limite superior da normalidade e/ou bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior da normalidade. O metabolismo do nilotinibe é principalmente hepático. Recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática (vide "Posologia e Modo de usar - Recomendações de monitoramento").
Foi observada elevação na lipase sérica. Recomenda-se cautela em pacientes com história prévia de pancreatite. Caso as elevações de lipase sejam acompanhadas por sintomas abdominais, a dose deve ser interrompida e um diagnóstico apropriado deve ser considerado para excluir a pancreatite. (vide "Posologia e Modo de usar").
A biodisponibilidade de nilotinibe pode ser reduzida em pacientes com gastrectomia total (vide "Propriedades farmacocinéticas"). Deve-se considerar acompanhamento mais frequente destes pacientes.
Casos de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Tasigna®. Para as recomendações de monitoramento vide "Posologia e Modo de usar".
Como as cápsulas contêm lactose, Tasigna® não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase, deficiência ou má absorção de glucose-galactose.
Tasigna® pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.Não há dados adequados sobre o uso de Tasigna® em mulheres grávidas. Estudos reprodutivos em ratos e coelhos demonstraram que o nilotinib induziu toxicidade embrionária e/ou toxicidade do feto (após a exposição pré-natal ao nilotinib) em exposições iguais às obtidas em seres humanos na dose máxima recomendada humana de 400mg duas vezes ao dia. Tasigna® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja necessário. Se for utilizado durante a gravidez ou a paciente ficar grávida durante o tratamento com Tasigna®, a paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto. Tasigna® enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.
Não é conhecido se o nilotinibe é excretado no leite humano. Estudos em animais demonstram que o nilotinibe é excretado no leite. Lactentes não devem amamentar enquanto estiverem tomando Tasigna® e por 2 semanas após a última dose, pois um risco para o recém-nascido não pode ser excluído.
Mulheres com o potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar um método de contracepção eficaz (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) ao receber Tasigna® e por até 2 semanas após o término do tratamento com Tasigna®.
O efeito do nilotinibe sobre a fertilidade masculina e feminina não é conhecido. De acordo com estudos realizados em animais, nenhum efeito foi observado na contagem/motilidade dos espermatozoides e na fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose mais alta testada de aproximadamente 5 vezes maior do que a dosagem recomendada para humanos
Nenhum estudo sobre os efeitos do nilotinibe na habilidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes que sentirem tontura, distúrbio visual ou outras reações adversas com um impacto potencial na habilidade de dirigir ou de operar máquinas com segurança, não devem realizar estas atividades enquanto persistam as reações adversas (vide "Reações adversas").
O nilotinibe é metabolizado principalmente pelo fígado com CYP3A4 esperado para ser o principal contribuinte para o metabolismo oxidativo. Nilotinibe é também é um substrato para a bomba de efluxo multimedicamentoso da Pglicoproteína (Pgp). Portanto, a absorção e a subsequente eliminação do nilotinibe absorvido via sistêmica podem ser influenciadas por medicamentos que afetam a CYP3A4 e/ou a Pgp.
A biodisponibilidade do nilotinibe em indivíduos sadios foi aumentada em 3 vezes quando coadministrado com um forte inibidor da CYP3A4, o cetoconazol. Portanto, o tratamento concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 deve ser evitado (incluindo, mas não limitado a cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) (vide "Posologia e Modo de usar", "Advertências e Precauções - Prolongamento do intervalo QT"). Medicações concomitantes alternativas, com nenhuma ou com uma mínima inibição da CYP3A4, devem ser consideradas.
O nilotinibe tem uma solubilidade pH dependente, com solubilidade mais baixa em pH mais alto. Em indivíduos sadios recebendo 40 mg de esomeprazol uma vez ao dia por 5 dias, o pH gástrico foi aumentado notavelmente, mas a absorção de nilotinibe foi diminuída modestamente (diminuição de 27% na Cmáx e 34% na AUC0-∞). O nilotinibe tem uma solubilidade dependente do pH, apresentando uma diminuição da solubilidade em pH mais elevado. Medicamentos, tais como inibidores da bomba de prótons que inibem a secreção de ácido gástrico para elevar o pH gástrico, podem diminuir a solubilidade do nilotinibe e reduzir sua biodisponibilidade. Em indivíduos saudáveis, a coadministração de uma dose única de 400 mg de Tasigna® com doses múltiplas de esomeprazol (um inibidor da bomba de prótons) a 40 mg por dia diminuiu a AUC do nilotinibe em 34%. O aumento da dose de Tasigna® quando coadministrado com esses medicamentos provavelmente não compensa pela perda de exposição. Como os inibidores da bomba de prótons afetam o pH do trato gastrointestinal superior por um período prolongado, a separação de doses pode não eliminar a interação.
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com Tasigna® não é recomendado.
Em estudo realizado com indivíduos sadios, não foi observada mudança significativa na farmacocinética de nilotinibe após administração de dose única de 400 mg de Tasigna® administrada 10 horas após e 2 horas antes de famotidina. Portanto, quando é necessária a administração concomitante de um bloqueador H2, este deve ser administrado aproximadamente 10 horas antes e cerca de 2 horas após a dose de Tasigna®.
No mesmo estudo mencionado acima, a administração de antiácidos (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio/simeticona) 2 horas antes ou após uma dose única de 400 mg de Tasigna® não alterou a farmacocinética de nilotinibe. Portanto, se necessário, um antiácido pode ser administrado cerca de 2 horas antes ou 2 horas após a dose de Tasigna®.
Em indivíduos sadios, nas concentrações clinicamente relevantes de nilotinibe, a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina, um substrato sensível da CYP2C9, não foi alterada. Tasigna® pode ser usado concomitantemente com varfarina sem aumentar o efeito anticoagulante.
O uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos (incluindo, mas não limitado à amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol) e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil e pimozida) deve ser evitado (vide "Advertências e Precauções").
A absorção e a biodisponibilidade de nilotinibe são aumentadas quando administrado com alimentos, resultando em concentração sérica mais alta (vide "Posologia e Modo de usar", "Advertências e Precauções" e "Propriedades farmacocinéticas").
Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), e depois de aberto mantido na embalagem original. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Tasigna® 150 mg: Cápsulas gelatinosas duras de 150 mg: vermelha com impressão em preto ("NVR/BCR")
Tasigna® 200 mg: Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg: amarelo claro com impressão em vermelho ("NVR/TKI").
Tasigna® 150 mg: Cápsula opaca, vermelha, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado.
Tasigna® 200 mg: Cápsula opaca, amarelo claro, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado.
Tasigna® está disponível em duas concentrações (150 mg e 200 mg).
O tratamento com Tasigna® deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de pacientes com LMC.
Caso seja clinicamente indicado, Tasigna® pode ser administrado em combinação com fatores de crescimento hematopoiético, tais como, eritropoietina ou fator estimulante de crescimento de granulócitos (G-CSF). Confome clinicamente indicado, Tasigna® pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida.
O monitoramento da resposta à terapia com Tasigna® em pacientes com LMC Ph+ deve ser realizado tanto no tratamento de rotina como na mudança de tratamento, para identificar resposta sub-ótima, perda de resposta à terapia, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados de monitoramento devem orientar a condução adequada do tratamento em pacientes com LMC Ph+.
População alvo geral Posologia em pacientes com LMC Ph+-FC recém-diagnosticada
A dose recomendada de Tasigna® é de 300 mg duas vezes ao dia (vide "Propriedades farmacocinéticas"). O tratamento deverá prosseguir enquanto o paciente continuar a ser beneficiado.
A dose recomendada de Tasigna® é de 400 mg duas vezes ao dia (vide "Propriedades farmacocinéticas"). O tratamento deverá prosseguir enquanto o paciente continuar a ser beneficiado.
O ECG é recomendado antes do início da terapia com Tasigna® e deve ser repetido após 7 dias e conforme clinicamente indicado. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de Tasigna® e os níveis sanguíneos de potássio e magnésio devem ser monitorados periodicamente durante a terapia, particularmente em pacientes em risco para anormalidades eletrolíticas (vide "Advertências e Precauções").
Foram relatados com o tratamento com Tasigna® aumento dos níveis séricos de colesterol total (vide "Advertências e Precauções"). O perfil lipídico deve ser determinado antes de iniciar o tratamento com Tasigna® e, avaliado aos 3 e 6 meses após o início do tratamento, e pelo menos anualmente durante o tratamento crônico.
Foram relatados aumento dos níveis de glicose sanguínea na terapia com Tasigna® (vide "Advertências e Precauções"). Os níveis de glicose sanguínea devem ser avaliados antes do início do tratamento com Tasigna® e monitorados durante o tratamento.
Devido à possível ocorrência de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) são recomendadas, correção de desidratação clinicamente significante e tratamento de níveis elevados de ácido úrico, antes do início da terapia com Tasigna® (vide "Reações Adversas").
Tasigna® pode ser interrompido temporariamente e/ou sua dose reduzida em decorrência de toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas à leucemia subjacente (vide Tabela11).
Tabela 11 Ajustes de dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia
LMC em fase crônica após falha ou intolerância na dose de 400 mg duas
vezes ao dia CAN* < 1 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 50 x 109/L 1.	Suspender Tasigna®, e monitorar as contagens sanguíneas.
2.	Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se
CAN > 1 x 109/L e/ou plaquetas > 50 x 109/L.
3.	Se a contagem sanguínea permanecer baixa, pode ser necessária a redução da dose para 400 mg uma vez ao dia.
LMC em fase acelerada após falha ou intolerância na dose de 400 mg duas
vezes ao dia CAN* < 0,5 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 10 x
109/L 1.	Suspender Tasigna®, e monitorar as contagens sanguíneas.
2.	Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se CAN > 1,0 x 109/L e/ou plaquetas > 20 x 109/L.
* CAN = contagem absoluta de neutrófilos
Se ocorrer toxicidade não hematológica, moderada ou grave, clinicamente significante, o tratamento deve ser interrompido e poderá ser