A infecção começa de 1 a 4 dias após a exposição à bactéria. Normalmente, dura no doente, até duas semanas. Em casos raros pode chegar a quatro semanas.Os sintomas geralmente são dor de garganta e dor ao engolir, febre baixa, aumento da freqüência cardíaca, náusea, vômito, calafrios, dor de cabeça e falta de apetite. As placas branco-acinzentadas presentes nas amídalas podem se espalhar até a laringe e provocar inchaço no pescoço, estreitando as vias respiratórias e tornando a respiração extremamente difícil. Nos casos mais graves, pode ocorrer asfixia.
O médico suspeita de difteria quando uma criança doente apresenta irritação de garganta e uma pseudomembrana. O diagnostico é confirmado através da coleta de uma amostra da membrana da garganta, que é enviada para cultura.