Forma Farmacêutica e Apresentação de Hycamtin
Apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 4mg de princípio ativo.
Composição de Hycamtin
. topotecano (sob a forma de cloridrato).................... 4,0mg
. excipiente q.s.
Excipientes: manitol, ácido tartárico. Ácido clorídrico1 e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.
Informações Técnicas de Hycamtin
HYCAMTIN contém como princípio ativo o cloridrato de topotecano, quimicamente o cloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H, 12H)-diona, um derivado semi-sintético da camptotecina e uma droga anti-tumor2 com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecano tem a fórmula molecular C23H23N3O6.HCl e o peso molecular de 457,9. A sua fórmula estrutural é a seguinte.
Topotecano é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213o e 218oC.
Farmacologia3 Clínica de Hycamtin
A topoisomerase I atenua a tensão de torção4 no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.
O topotecano se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células5 de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer6 após doses de 0,5 a 1,5mg/m2, administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas7 plasmáticas é de cerca de 35%.
Metabolismo8 e eliminação:
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico9 a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo8 do topotecano ao metabólito10 N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.
Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina11 e o clearance renal12 é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal12 diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.
Insuficiência renal13: Em pacientes com insuficiência renal13 leve (clearance de creatinina14 de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal12 normal. Em pacientes com insuficiência renal13 moderada (Clcr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes-controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal13, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).
Insuficiência hepática15: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática15 (níveis de bilirrubina16 sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática15. A meia-vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática15 toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).
Farmacodinâmica: A toxicidade17 dose-limitante de topotecano é a leucopenia18. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m2/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.
Estudos Clínicos de Hycamtin
Câncer6 ovarianoHYCAMTIN (cloridrato de topotecano) foi estudado em duas pesquisas clínicas de 223 pacientes com carcinoma19 ovariano metastático. Todas as pacientes apresentavam recorrência20 da doença ou não foram responsivas ao esquema contendo platina. As pacientes nesses dois estudos receberam uma dose inicial de 1,5mg/m2, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias.
Um estudo foi randomizado21, envolvendo 112 pacientes tratadas com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 114 pacientes tratadas com paclitaxel (175mg/m2 durante 3 horas no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todas as pacientes tinham câncer6 ovariano recorrente após um esquema contendo platina, ou não tinham respondido a pelo menos um esquema prévio contendo platina. Às pacientes que não responderam ao tratamento do estudo, ou àquelas em que houve progressão da doença, poderia ser dado um tratamento alternativo.
Eficácia de HYCAMTIN vs. Paclitaxel no câncer6 ovariano
Sobrevivência22 (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: Paclitaxel) (valor de p) 63 53 46,6 a 71,9 42,3 a 68,7 0,97 (0,87)
O cálculo23 da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.O tempo médio para resposta foi 7,6 semanas (faixa de 3,1 a 21,7) com HYCAMTIN, em comparação a 6 semanas (faixa de 2,4 a 18,1) com paclitaxel. Conseqüentemente, a eficácia do HYCAMTIN pode não ser atingida se as pacientes forem retiradas prematuramente do tratamento.
HYCAMTIN foi ativo em pacientes com câncer6 ovariano que haviam desenvolvido resistência à terapia contendo platina, definida como uma progressão do tumor2 durante, ou reincidência24 do tumor2 6 meses após, conclusão de um esquema contendo platina. Uma resposta completa e seis respostas parciais foram observadas em 60 pacientes, para um índice de resposta de 12%. No mesmo estudo, não houve responsivas completas e apenas quatro responsivas parciais na fase de paclitaxel, para um índice de resposta de 7%.
HYCAMTIN também foi estudado em um estudo aberto não-comparativo, em 111 pacientes com câncer6 ovariano recorrente após tratamento com um esquema contendo platina ou que não tinham respondido a um esquema prévio contendo platina. O índice de resposta foi de 14% (IC 95%=7% a 20%). A duração média da resposta foi de 22 semanas (faixa: 4,6 a 41,9 semanas). O tempo para progressão foi de 11,3 semanas (faixa: 0,7 a 72,1 semanas). A média de sobrevivência22 foi de 67,9 semanas (faixa: 1,4 a 112,9 semanas).
Câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5
HYCAMTIN foi estudado em 426 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, recorrente ou progressivo, em um estudo randomizado26 comparativo e em três estudos não-comparativos.
Estudo comparativo randomizado21
Em um estudo de fase 3 comparativo, randomizado21, 107 pacientes foram tratados com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, iniciando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 104 pacientes foram tratados com CAV (1000mg/m2 de ciclofosfamida, 45mg/m2 de doxorrubicina, 2mg de vincristina administrados seqüencialmente no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todos os pacientes foram considerados sensíveis à quimioterapia27 de primeira linha (responsivos, nos quais a doença progrediu subseqüentemente em 60 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha). Um total de 77% dos pacientes tratados com HYCAMTIN e 79% dos pacientes tratados com CAV receberam platina/etoposida, com ou sem outros agentes quimioterápicos de primeira linha.
Os índices de resposta, duração da resposta, tempo para progressão e sobrevivência22 são apresentados na Tabela 2.
Eficácia de HYCAMTIN vs. CAV em pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, sensíveis à quimioterapia27 de primeira linha
Sobrevivência22 (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p) 25 24,7 20,6 a 29,6 21,7 a 30,3 1,04 (0,78 a 1,39) (0,80)
O cálculo23 da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.
Alterações na escala de sintomas28 relacionados à doença, em pacientes que receberam HYCAMTIN ou CAV, são apresentadas na Tabela 3. Pode-se notar que nem todos os pacientes tiveram todos os sintomas28, e que nem todos responderam a todas as perguntas. Cada sintoma29 foi considerado em uma escala de quatro categorias, com uma melhora definida como uma alteração em uma categoria mantida desde o início por dois ciclos.
Porcentagem de pacientes com melhora dos sintomas28*: HYCAMTIN versus CAV em pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5
Sintomas28 HYCAMTIN (n=107) CAV (n=104)
Fadiga30 70 (23) 65 (9)
Anorexia31 56 (32) 57 (16)
Dor no peito32 44 (25) 41 (17)
Hemoptise33 15 (27) 12 (33)
HYCAMTIN também foi estudado em três estudos abertos, não-comparativos, em um total de 319 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, recorrente ou progressivo após tratamento com quimioterapia27 de primeira linha. Em todos os três estudos, os pacientes foram classificados como sensíveis (responsivos, nos quais houve progressão da doença em 90 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha) ou refratários34 (não-responsivos à quimioterapia27 de primeira linha ou que responderam à terapia de primeira linha e, então, a doença progrediu dentro de 90 dias após completar o tratamento de primeira linha). Os índices de resposta variaram de 11% a 31% para pacientes35 sensíveis e de 2% a 7% para pacientes35 refratários34.
O tempo médio para progressão e a média de sobrevivência22 foram similares em todos os três estudos e no estudo comparativo.
Indicações de Hycamtin
HYCAMTIN é indicado para o tratamento de:
.carcinoma19 metastático do ovário36 após fracasso da quimioterapia27 inicial ou subsequente.
.câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5 após fracasso da quimioterapia27 de primeira linha.
Em estudos clínicos de suporte submetidos a aprovação, doença sensível foi definida como a doença que responde à quimioterapia27 mas progride subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase 3) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase 2) após quimioterapia27.
Contra-Indicação de Hycamtin
HYCAMTIN é contra-indicado para pacientes35 que têm uma história de reações de hipersensibilidade ao topotecano ou a qualquer de seus componentes. HYCAMTIN não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea37.
Advertências de Hycamtin
HYCAMTIN deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em usar agentes quimioterápicos contra câncer6. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico38 adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis.
O tratamento com HYCAMTIN não deve ser administrado em pacientes com contagens iniciais de neutrófilos39 menores que 1.500 células5/mm3. Com o objetivo de monitorar a ocorrência de supressão da medula óssea37, principalmente neutropenia40, que pode ser grave e resultar em infecção41 e morte, contagens freqüentes das células5 sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos os pacientes recebendo HYCAMTIN.
A supressão da medula óssea37 (principalmente neutropenia40) é a toxicidade17 dose-limitante de topotecano. A neutropenia40 não é cumulativa com o tempo. Os dados a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecano são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer6 ovariano metastático ou câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.
Neutropenia40: Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/mm3) foi mais comum durante o ciclo 1 do tratamento (60% dos pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos com uma duração média de 7 dias. A contagem mínima de neutrófilos39 ocorreu em uma média de 12 dias. Sepse42 relacionada ao tratamento ou neutropenia40 febril ocorreu em 23% dos pacientes. A sepse42 foi fatal em 1%.
Trombocitopenia43: Trombocitopenia43 grau 4 (< 25.000/mm3) ocorreu em 27% dos pacientes e em 9% dos ciclos com uma duração média de 5 dias, e a contagem mínima de plaquetas44 em uma média de 15 dias. Transfusões plaquetárias foram administradas a 15% dos pacientes e em 4% dos ciclos.
Anemia45: Anemia45 grau 3 / 4 (< 8g/dl) ocorreu em 37% dos pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no dia 15. Transfusões foram necessárias em 52% dos pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer6 ovariano, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, no estudo comparativo em câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, os índices de morte relacionados ao tratamento foram de 5% para HYCAMTIN e de 4% para CAV.
Monitoramento das funções da medula óssea37: HYCAMTIN somente deve ser administrado em pacientes com reservas de medula óssea37 adequadas, incluindo as contagens iniciais de neutrófilos39 de pelo menos 1.500 células5/mm3 e a contagem de plaquetas44 de pelo menos 100.000/mm3. A monitoração freqüente das contagens das células5 sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com HYCAMTIN. Pacientes não devem ser tratados com cursos subsequentes de HYCAMTIN até que os níveis de neutrófilos39 retornem a > 1.000 células5/mm3, de plaquetas44 retornem a > 100.000 células5/mm3 e de hemoglobina46 retornem a 9,0mg/dl (com transfusão47, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando HYCAMTIN é usado em combinação com cisplatina (veja Interações medicamentosas).
Gravidez48: HYCAMTIN pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Os efeitos de topotecano não foram estudados em mulheres grávidas. Se topotecano é usado durante uma gravidez48, ou se uma paciente fica grávida enquanto estiver administrando topotecano, ela deve ser avisada do risco potencial para o feto49. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez48.
Em coelhos, uma dose de 0,10mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica baseada em mg/m2), administrada dos dias 6 ao 20 da gestação, causou toxicidade17 materna, embrioletalidade e reduziu o peso corporal do feto49. No rato, uma dose de 0,23mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica com base em mg/m2), administrada por 14 dias antes do acasalamento até o sexto dia de gestação, causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré-implantação e leve toxicidade17 materna. A dose de 0,10mg/kg/dia (cerca de metade da dose clínica com base em mg/m2), administrada em ratos do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou um aumento na mortalidade50 pós-implantação. Esta dose também causou um aumento nas malformações51 totais dos fetos. As malformações51 mais freqüentes foram nos olhos52 (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina53, coloboma da retina53, órbita ectópica54), cérebro55 (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio56 e vértebras.
Precauções: de Hycamtin
Gerais: O extravasamento sangüíneo inadvertido com HYCAMTIN foi associado apenas a leves reações locais, tais como eritema57 e equimoses58.
Hematologia: A monitoração da função da medula óssea37 é essencial (veja ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).
Gravidez48: Gravidez48 categoria D. (veja ADVERTÊNCIAS).
Mulheres que estejam amamentando: Não se sabe se a droga é excretada pelo leite materno. A amamentação59 deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo HYCAMTIN (veja CONTRA-INDICAÇÃO).
Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade: Os testes de carcinogenicidade de topotecano não foram realizados. Entretanto, sabe-se que o topotecano é genotóxico para células5 de mamíferos, sendo provavelmente carcinogênico. Topotecano foi mutagênico para células5 de linfoma60 de camundongos L5178Y e clastogênico para linfócitos humanos cultivados com e sem ativação metabólica. Topotecano foi também clastogênico para medula óssea37 de ratos. Topotecano não causou mutações em células5 bacterianas.
Interações Medicamentosas de Hycamtin
A administração concomitante de G-CSF pode prolongar a duração da neutropenia40, assim, se o G-CSF tiver que ser usado, seu uso não deverá ser iniciado até o dia 6 do ciclo do tratamento, 24 horas após o término do tratamento com HYCAMTIN.
A mielossupressão foi mais grave quando HYCAMTIN foi administrado em combinação com cisplatina nos estudos de fase I. Em um estudo relatado sobre a administração concomitante de cisplatina 50mg/m2 e HYCAMTIN numa dosagem de 1,25mg/m2/dia x 5 dias, um de três pacientes teve neutropenia40 grave por 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse42 neutropênica. Não existem dados adequados para definir um esquema seguro e eficaz para HYCAMTIN e cisplatina em combinação.
Reações Adversas de Hycamtin
Os dados relacionados a seguir baseiam-se na experiência combinada de 453 pacientes com carcinoma19 ovariano metastático e 426 pacientes com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, tratados com HYCAMTIN. A Tabela 4 lista as principais toxicidades hematológicas e a Tabela 5 lista as toxicidades não-hematológicas que ocorreram em pelo menos 15% dos pacientes.
Resumo dos eventos adversos hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN.
Eventos adversos hematológicos Pacientes n=879 % Incidência61 Ciclos n=4124 % Incidência61
Neutropenia40
< 1.500 células5 / mm3 97 81
< 500 células5 / mm3 78 39
Leucopenia18
< 3.000 / mm3 97 80
< 1.000 / mm3 32 11
Trombocitopenia43
< 75.000 / mm3 69 42
< 25.000 / mm3 27 9
Anemia45
< 10 g / dl 89 71
< 8 g / dl 37 14
Sepse42 ou febre62 / infecção41 com neutropenia40 de grau 4 23 7
Transfusões de plaquetas44 15 4
Transfusões de glóbulos vermelhos 52 22
Resumo dos eventos adversos não-hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN
Eventos adversos não-hematológicos Todos os graus % Incidência61 Grau 3 % Incidência61 Grau 4 % Incidência61
n=879 Pacientes n=4124 Ciclos n=879 Pacientes n=4124 Ciclos n=879 Pacientes n=4124 Ciclos
Náusea63 64 42 7 2 1 < 1
Vômito64 45 22 4 1 1 < 1
Diarréia65 32 14 3 1 1 < 1
Constipação66 29 15 2 1 1 < 1
Dor abdominal 22 10 2 1 2 < 1
Estomatite67 18 8 1 < 1 < 1 < 1
Anorexia31 19 9 2 1 < 1 < 1
Fadiga30 29 22 5 2 0 0
Febre62 28 11 1 < 1 < 1 < 1
Dor* 23 11 2 1 1 < 1
Astenia68 25 13 4 1 2 < 1
Pele69/ anexos70
Alopécia71 49 54 NA NA NA NA
Rash72** 16 6 1 < 1 0 0
Sistema respiratório73
Dispnéia74 22 11 5 2 3 1
Tosse 15 7 1 < 1 0 0
SNC75/ sistema nervoso periférico76
Cefaléia77 18 7 1 < 1 < 1 0
* Dor inclui dor no corpo, dor nas costas78 e dor óssea.
**Rash72 também inclui prurido79, rash72 eritematoso80, urticária81, dermatite82, erupção83 bolhosa e rash72 maculopapular84.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas nesses estudos clínicos.
Hematológicas: (veja ADVERTÊNCIAS)
Gastrintestinais: A incidência61 de náusea63 foi de 64% (8% de grau 3/4) e o vômito64 ocorreu em 45% (6% de grau 3/4) dOs pacientes (veja Tabela 4). O uso profilático de antieméticos85 não foi uma rotina em pacientes tratadOs com HYCAMTIN. 32% dOs pacientes tiveram diarréia65 (4% de grau 3/4), 29% constipação66 (2% de grau 3/4) e 22% tiveram dor abdominal (4% de grau 3/4).
A dor abdominal de grau 3/4 foi observada em 6% das pacientes com câncer6 ovariano e em 2% de pacientes com Câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.
Pele69 / Anexos70: Alopécia71 total (Grau 2) ocorreu em 31% das pacientes.
Sistema nervoso central86 e periférico: Cefaléia77 (18%) foi a toxicidade17 neurológica relatada com mais freqüência. Parestesia87 ocorreu em 7% das pacientes, mas foi geralmente de Grau 1.
Hepáticas88 / biliares: Elevações transitórias de Grau 1 nAS ENZIMAS HEPÁTICAS89 ocorreram em 8% das pacientes. Elevações maiores, Grau 3/4, ocorreram em 4%. Bilirrubina16 elevada, Grau 3/4, ocorreu em < 2% das pacientes.
Respiratórias: A INCIDÊNCIA61 DE Dispnéia74, GRAU 3/4, FOI DE 4% EM PACIENTES COM CÂNCER6 OVARIANO E DE 12% EM PACIENTES COM CÂNCER6 DE PULMÃO25 TIPO PEQUENAS CÉLULAS5.
A Tabela 6 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano / paclitaxel.
Perfis comparativos de toxicidade17 para pacientes35 com câncer6 ovariano, randomizadas para receber HYCAMTIN ou Paclitaxel.
Eventos adversos Pacientes n=112 Ciclos n=597 Pacientes n=114 Ciclos n=589
Hematológicos grau 3/4 % % % %
Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/ml) 80 36 21 9
Anemia45 grau 3/4 41 16 6 2
Trombocitopenia43 grau 4 27 10 3 < 1
(< 25.000 plaquetas44/ml)
Febre62/neutropenia40 grau 4 23 6 4 1
Sepse42 documentada 5 1 2 < 1
Morte relacionada à sepse42 2 NA 0 NA
Não-hematológicos grau 3/4
Dor abdominal 5 1 4 1
Constipação66 5 1 0 0
Diarréia65 6 2 1 < 1
Obstrução intestinal 5 1 4 1
Náusea63 10 3 2 < 1
Estomatite67 1 < 1 1 < 1
Vômito64 10 2 3 < 1
Anorexia31 4 1 0 0
Dispnéia74 6 2 5 1
Fadiga30 7 2 6 2
Mal-estar 2 < 1 2 < 1
Artralgia90 1 < 1 3 < 1
Astenia68 5 2 3 1
Dor no peito32 2 < 1 1 < 1
Cefaléia77 1 < 1 2 1
Mialgia91 0 0 3 2
Dor* 5 1 7 2
Pele69/anexos70
Rash72** 0 0 1 < 1
Hepáticos/biliares
Enzimas hepáticas89 aumentadas *** 1 < 1 1 < 1
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas78.
***Enzimas hepáticas89 aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas89 aumentadas.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizadas para HYCAMTIN, enquanto que as pacientes recebendo paclitaxel receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina92 do tipo 2.
A Tabela 7 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano/CAV em câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5.
Perfis comparativos de toxicidade17 para pacientes35 com câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, randomizados para receber Hycamtin ou CAV.
Eventos adversos Pacientes n=107 Ciclos n=446 Pacientes n=104 Ciclos n=359
Neutropenia40 grau 4 (< 500 células5/ml) 70 38 72 51
Anemia45 grau 3/4 42 18 20 7
Trombocitopenia43 grau 4 29 10 5 1
Febre62/neutropenia40 grau 4 28 9 26 13
Sepse42 documentada 5 1 5 1
Morte relacionada à sepse42 3 NA 1 NA
Dor abdominal 6 1 4 2
Constipação66 1 < 1 0 0
Diarréia65 1 < 1 0 0
Náusea63 8 2 6 2
Estomatite67 2 < 1 1 < 1
Vômito64 3 < 1 3 1
Anorexia31 3 1 4 2
Dispnéia74 9 5 14 7
Fadiga30 6 4 10 3
Astenia68 9 4 7 2
Cefaléia77 0 0 2 < 1
Dor* 5 2 7 4
Tosse 2 1 0 0
Pneumonia93 8 2 6 2
Rash72** 1 < 1 1 < 1
Enzimas hepáticas89 aumentadas*** 1 < 1 0 0
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizados para HYCAMTIN, enquanto que os pacientes recebendo CAV receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina92 do tipo 2.
Relatos pós-marketing de eventos adversos
Os relatos de eventos adversos de pacientes administrando HYCAMTIN após sua introdução no mercado, e que não estão listados anteriormente, incluem o seguinte:
Hematológicos: hemorragia94 grave - rara (em associação com trombocitopenia43).
Pele69/anexos70: dermatite82 grave, prurido79 grave - raro.
-manifestações alérgicas - pouco freqüente; -reações anafilactóides, angioedema95 - raro.
Posologia de Hycamtin
Antes da administração do primeiro ciclo de HYCAMTIN, os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos39 de > 1500 células5/mm3 e uma contagem de plaquetas44 de > 100.000 células5/mm3. A dose recomendada de HYCAMTIN é 1,5mg/m2 por infusão intravenosa, durante 30 minutos ao dia por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor2, um mínimo de quatro ciclos é recomendado, porque a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos de câncer6 ovariano, foi de 9 a 12 semanas; e o tempo médio de resposta, em quatro estudos de câncer6 de pulmão25 tipo pequenas células5, foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia40 grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25mg/m2 para os ciclos subsequentes. Como alternativa, no caso de neutropenia40 grave, G-CSF pode ser administrado após o ciclo subsequente (antes de recorrer à redução da dose), começando a partir do dia 6 do ciclo (24 horas após a conclusão da administração de topotecano).
Ajuste da dose em populações especiais
Insuficiência hepática15: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática96 prejudicada (bilirrubina16 plasmática > 1,5 a < 10mg/dl).
Insuficiência renal13: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal13 leve (Clcr 40 a 60ml/min). Um ajuste de dose para 0,75mg/m2 é recomendado para pacientes35 com insuficiência renal13 moderada (20 a 39ml/min). Com relação aos pacientes com insuficiência renal13 grave, os dados disponíveis são insuficientes para possibilitar uma recomendação de dosagem.
Pacientes Idosos de Hycamtin
nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes35 idosos além dos ajustes relacionados à função renal12.
Preparação Para Administração de Hycamtin
Precauções: HYCAMTIN é uma droga anticâncer citotóxica. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN deve ser preparado sob uma câmara vertical laminar flow, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de HYCAMTIN entrar em contato com a pele69, lave a pele69 imediata e cuidadosamente com sabão e água. Se HYCAMTIN entrar em contato com membranas mucosas97, lave cuidadosamente com água corrente.
Cada frasco de 4mg de HYCAMTIN é reconstituído em 4ml de água estéril para injeção98. Em seguida, o volume apropriado da solução reconstituída é diluído em infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou infusão intravenosa de dextrose99 a 5% antes da administração.
HYCAMTIN é apresentado sob a forma de pó liofilizado100 estéril, tamponado, amarelo-claro a esverdeado, em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção98 apresenta coloração que varia do amarelo ao amarelo-esverdeado. O pH da solução varia de 2,5 a 3,5.
Os frascos fechados de HYCAMTIN (cloridrato de topotecano) são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas entre 20oC e 25oC e protegidos da luz, na embalagem original. Uma vez que os frascos não contêm qualquer conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.
Os frascos reconstituídos de HYCAMTIN diluídos para infusão são estáveis a temperaturas entre 20oC e 25oC e sob condições de iluminação ambiente por 24 horas.
Superdosagem de Hycamtin
Não existe antídoto101 conhecido para superdosagem com HYCAMTIN. A principal complicação prevista da superdosagem pode consistir na supressão da medula óssea37.
Um paciente sob regime de dose única de 17,5mg/m2, administrada no dia 1 de um ciclo de 21 dias, recebeu uma dose única de 35mg/m2. Este paciente experimentou neutropenia40 grave (mínimo de 320/mm3) 14 dias depois mas recuperou-se sem incidentes102.
Atenção de Hycamtin
Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.
HYCAMTIN - Laboratório
4 Torção: 1. Ato ou efeito de torcer. 2. Na geometria diferencial, é a medida da derivada do vetor binormal em relação ao comprimento de arco. 3. Em física, é a deformação de um sólido em que os planos vizinhos, transversais a um eixo comum, sofrem, cada um deles, um deslocamento angular relativo aos outros planos. 4. Em medicina, é o mesmo que entorse. 5. Na patologia, é o movimento de rotação de um órgão sobre si mesmo. 6. Em veterinária, é a cólica de alguns animais, especialmente a do cavalo.
26 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
33 Hemoptise: Eliminação de sangue vivo, vermelho rutilante, procedente das vias aéreas juntamente com a tosse. Pode ser manifestação de um tumor de pulmão, bronquite necrotizante ou tuberculose pulmonar.
50 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
56 Crânio: O ESQUELETO da CABEÇA; compreende também os OSSOS FACIAIS e os que recobrem o CÉREBRO. Sinônimos: Calvaria; Calota Craniana
60 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
70 Anexos: 1. Que se anexa ou anexou, apenso. 2. Contíguo, adjacente, correlacionado. 3. Coisa ou parte que está ligada a outra considerada como principal. 4. Em anatomia geral, parte acessória de um órgão ou de uma estrutura principal. 5. Em informática, arquivo anexado a uma mensagem eletrônica.
76 Sistema Nervoso Periférico: Sistema nervoso localizado fora do cérebro e medula espinhal. O sistema nervoso periférico compreende as divisões somática e autônoma. O sistema nervoso autônomo inclui as subdivisões entérica, parassimpática e simpática. O sistema nervoso somático inclui os nervos cranianos e espinhais e seus gânglios e receptores sensitivos periféricos. Vias Neurais;
84 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
85 Antieméticos: Substância que evita o vômito.
92 Histamina: Em fisiologia, é uma amina formada a partir do aminoácido histidina e liberada pelas células do sistema imunológico durante reações alérgicas, causando dilatação e maior permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos. Ela é a substância responsável pelos sintomas de edema e irritação presentes em alergias.
99 Dextrose: Também chamada de glicose. Açúcar encontrado no sangue que serve como principal fonte de energia do organismo.
100 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
102 Incidentes: 1. Que incide, que sobrevém ou que tem caráter secundário; incidental. 2. Acontecimento imprevisível que modifica o desenrolar normal de uma ação. 3. Dificuldade passageira que não modifica o desenrolar de uma operação, de uma linha de conduta.