Tão conhecido quanto Clapton é o seu costume de usar uma variedade de guitarras. No começo de sua carreira, ele usava uma Gibson Les Paul do final dos anos 1970, sendo parcialmente responsável pela reintrodução do estilo original da Les Paul pela Gibson. Mais tarde, Clapton começou a usar Stratocasters da Fender. A mais famosa de todas as suas guitarras foi Blackie, montada com pedaços de várias Strats e que ele usou até os anos 1990, Depois, por medo de danificá-la, guardou em casa, e não a levou mais aos palcos. Por fim, Clapton se desfez da “Blackie” por U$959,500 no leilão organizado pela Christie’s de Nova York, em benefício do centro de reabilitação Crossroads.
Em 1988, Clapton foi homenageado pela fábrica de guitarras Fender com a introdução de uma Stratocaster feita sob medida para ele juntamente com Yngwie Malmsteen. Aquelas foram as primeiras guitarras modeladas para artistas na famosa série “Signature” da Stratocaster, que desde então incluiu modelos para Jeff Beck, Buddy Guy e Stevie Ray Vaughan, entre outros. Em 1999, Clapton levou a leilão parte de sua coleção de guitarras para levantar fundos para o Crossroads, conseguindo um total de U$7,438,624. Em 3 de novembro de 2004, Clapton foi condecorado com o título de Comandante da Ordem do Império Britânico (CBE).