A prática clínica baseada em evidências: parte III - avaliação crítica das informações de pesquisas clínicas
http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042004000600004
A prática clínica baseada em evidências. parte III - avaliação crítica das informações de pesquisas clínicas(*)
Moacyr Roberto Cuce Nobre; Wanderley Marques Bernardo; Fábio Biscegli Jatene
No presente artigo discutiremos como avaliar criticamente as informações obtidas. Para tanto, serão revistos conceitos que a epidemiologia clínica tem colocado à disposição da prática clínica baseada em evidências. A pesquisa clínica busca desenvolver meios diagnósticos e terapêuticos medindo associações, ou relações de causa/efeito, entre um fator em estudo e um desfecho clínico. Onde o fator em estudo é o sintoma, sinal propedêutico, teste laboratorial, exame de imagem, ou tratamento. E o desfecho clínico é o reconhecimento da doença, cura, morte ou limitação. É um erro básico de interpretação tomar os marcadores intermediários como desfechos clínicos. Os desenhos de estudo na área clínica apresentam quatro enfoques principais: diagnóstico, prognóstico, terapêutico, dano/ etiológico. Experimentos animais, estudos anatômicos, fisiológicos, genéticos, farmacológicos, análises econômicas são necessários à formação básica do médico, no entanto, não colaboram diretamente para a tomada de decisão clínica. Os desenhos de estudo são classificados de acordo com a presença de grupo controle, seguimento dos pacientes ao longo do tempo e presença de intervenção dos pesquisadores no sentido de modificar a evolução dos pacientes. A hierarquia da força de evidência científica está fundamentada nestas características e na susceptibilidade aos vícios decorrentes do tipo desenho de estudo. Revisões sistemáticas são consideradas de maior força do que os estudos primários que lhe deram origem, e quando envolvem ensaios clínicos randomizados são colocadas no topo da hierarquia. Desde 1998 é crescente a proporção de "diretrizes clínicas baseadas em evidências" quando comparada às revisões sistemáticas, ou às publicações sobre diretrizes em geral, embora as primeiras sejam ainda em número reduzido. A avaliação crítica do artigo deve responder uma questão clínica, e ser consistente quanto à adequação do desenho de estudo e ao controle dos vícios. Concluímos que se deve oferecer atualização metodológica aos profissionais interessados, e colocar a informação já avaliada à disposição de todos, elaborando e divulgando diretrizes baseadas em evidências.
Palavras-chave: Avaliação crítica. Desfecho clínico. Desenho de estudo. Medicina baseada em evidências. Diretrizes. Pesquisa clínica.
Keywords: Critical appraisal. Outcome. Study design. Evidence based medicine. Guidelines. Clinical research.
A prática da medicina de boa qualidade começa pelo reconhecimento da dúvida sobre qual o procedimento mais eficiente para o atendimento do paciente. Qual a estratégia diagnostica de maior acurácia, considerando as limitações de acesso e custo? Qual o procedimento terapêutico mais indicado para o controle da doença? Quais as medidas preventivas para se evitar o aparecimento da doença ou de suas complicações?
No primeiro artigo desta série sobre "Prática Clínica Baseada em Evidências", vimos como a partir de um cenário clínico do paciente alvo do atendimento podemos construir uma pergunta bem estruturada na forma de P.I.C.O, incorporando as características do paciente (P), a intervenção ou indicador (I) da qual se quer a evidência, o controle ou condição habitual a ser comparada (C), e o desfecho ou outcome (O) que se espera(1). No segundo artigo da série vimos como podemos fazer a busca da resposta em bases de dados, onde se encontram essas bases, e como a internet pode ser útil na busca da resposta(2). No presente artigo discutiremos como avaliar criticamente as informações obtidas. Para tanto serão revistos conceitos que a epidemiologia clínica tem colocado à disposição da prática clínica baseada em evidências. Para os interessados em se aprofundar nessa área do conhecimento recomenda-se a literatura básica desenvolvida nas décadas de 80 e 90 por Fletcher(3), Sackett(4), Feinstein(5), introduzida no nosso meio por Schmidt e Duncan(6).
Ao se terminar uma aula em que diversos aspectos da medicina baseada em evidências e dos fundamentos da epidemiologia clínica são apresentados, costuma vir a pergunta fatal e inevitável: Como é que essas recomendações podem ser praticadas no mundo real? Como, na rotina assistencial, se pode solicitar exames com a racionalidade preconizada pela probabilidade condicional de Bayes?
Como fazer isso, se no mundo real quem determina os exames que podem ser pedidos é a restrição econômica da fonte pagadora? Não bastasse a pressão que limita a autonomia profissional, há a pressão no sentido oposto da sociedade, que estimula o consumo desenfreado de procedimentos diagnósticos e terapêuticos. Embora muitas vezes seja expressa pelo paciente, a pressão tem origem numa poderosa dupla composta pela mídia fantástica e sua parceira, a lucrativa indústria da saúde. Sem falar na influência dos interesses securitários, a mão de ferro corretora dos desvios que se contrapõem aos interesses do mercado. Convenhamos, é muita pressão sobre quem tem como objetivo auferir remuneração digna em decorrência da prática qualificada. Mas será que esses dois mundos são tão distantes como parecem? Qual o tipo de ponte que precisa ser construída para aproximá-los? Quais os buracos que precisam ser tapados?
A medida da associação existente entre o fator em estudo e o desfecho clínico pode ser feita em diferentes contextos de pesquisa, como os que lidam com as pessoas em seu mundo real, outros que elegem situações artificiais de controle sobre o objeto de pesquisa, ou atribuem medidas de custo financeiro. A epidemiologia clínica coloca esses estudos dentro dos conceitos de eficácia, efetividade e eficiência(3). A eficácia diz que uma intervenção qualquer, por exemplo, a prescrição de um medicamento, funciona no mundo artificial, onde não só as questões relacionadas com a administração do remédio e aderência ao protocolo de pesquisa estão sob controle, como também as funções orgânicas dos participantes da pesquisa. É o que acontece nos ensaios fase I ou II realizados com pacientes hospitalizados, voluntários sadios, e experimentos com modelos animais. Diferentemente da artificialidade que cerca os estudos de eficácia, a efetividade diz que uma intervenção funciona no mundo real, já que o paciente se encontra no ambiente livre do seu dia-a-dia, como os tratamos no consultório. Por último, o conceito de eficiência diz que determinado procedimento além de efetivo é economicamente vantajoso.
O custo do atendimento acaba interferindo com os limites da prática médica. Por maior que seja a disponibilidade de recursos econômicos, eles são finitos. Ao contrário, as alternativas que a tecnologia diagnostica e terapêutica colocam à disposição do atendimento à saúde crescem continuada e indefinidamente. No entanto, as análises econômicas dos estudos de custo/eficiência dizem mais respeito aos planejadores de serviços, como os de eficácia interessam mais de perto aos pesquisadores envolvidos nas fases iniciais de desenvolvimento de novas drogas. A todos nós que clinicamos, os estudos de efetividade são os prioritários.
A pesquisa clínica busca desenvolver meios diagnósticos e terapêuticos medindo associações, ou relações de causa/ efeito, entre um fator em estudo e um desfecho clínico. Onde o fator em estudo é o sintoma, sinal propedêutico, teste laboratorial, exame de imagem, ou tratamento. E o desfecho clínico, outcome na língua inglesa, é o reconhecimento da doença, cura, morte, limitação funcional, complicação evolutiva, ou qualquer outro desfecho clínico que interfira com o tempo ou a qualidade de vida. Não são incluídos entre esses últimos os marcadores biológicos ou de imagem porque a presença do fator reumatóide não significa a presença da doença reumatóide, como a elevação do colesterol sérico não representa a doença coronária, como a contagem de CD4 não significa infecção oportunista no portador do vírus HIV, como a hemoglobina glicosilada não representa a evolução da diabete, e o abaulamento do disco intervertebral não quer dizer que existe uma hérnia discai. A definição da doença pressupõe obrigatoriamente a presença de outras manifestações além da presença destes marcadores intermediários, da mesma forma que essas condições clínicas acontecem na ausência deles. Sempre haverá um conjunto de manifestações que representa o padrão-ouro para definição da doença, ou ela se dará por meio de sua evolução clínica.
Outras evidências mostram que o marcador intermediário pode enganar o raciocínio médico(7). A redução endoscópica de ulceração gástrica observada com os anti-inflamatórios inibidores da COX-2 não é acompanhada por redução de perfurações e sangramentos. O aumento da densidade óssea ao exame radiológico devido à terapia com flúor na osteoporose pós-menopausa não reduz a ocorrência de fraturas. O equívoco do marcador intermediário é capaz de induzir mortes evitáveis, como o uso profilático de lidocaína pós-infarto do miocárdio que reduz o risco de arritmia ventricular, mas aumenta a mortalidade. O uso de quinidina após o tratamento cardioversivo na fibrilação atrial, apesar de favorecer a manutenção do sinal eletrocar-diográfico de ritmo sinusal, triplica o número de mortes.
Portanto, é um erro básico de interpretação de pesquisa tomar os marcadores intermediários como desfechos clínicos, por mais que essa confusão atenda aos interesses de mercado da indústria farmacêutica, de equipamentos e marcadores biológicos. Eles devem ser considerados exclusivamente como fatores preditivos que auxiliam na tomada de decisão clínica que exige muitas outras competências do profissional qualificado. Fontes secundárias de informação têm colocado restrições na divulgação de pesquisas clínicas que utilizam desfecho intermediário, como os InfoPoems(7), que só divulgam pesquisas que tenham desfechos clínicos.
A pesquisa clínica estuda a influência de determinados fatores sobre a saúde das pessoas, na forma de um desfecho clínico.
Se esse fator favorece o aparecimento de doença, o enfoque da pesquisa é chamado etiológico. No caso específico do agente ser um medicamento ou outra intervenção médica, é chamado de enfoque de dano. Se o fator em estudo visa o reconhecimento da doença, o enfoque é diagnóstico. Se o fator em estudo influencia uma determinada evolução da doença, o enfoque é prognóstico. Se o fator em estudo é o benefício de uma cirurgia, medicamento ou uma outra intervenção experimental sobre a doença, o enfoque é dito terapêutico. Experimentos animais, estudos anatômicos, fisiológicos, genéticos, farmacológicos, análises econômicas e outros estudos biológicos são necessários à formação básica do médico ou para gerar indagações clínicas, no entanto, não colaboram diretamente para a tomada de decisão clínica, e por esse motivo devem ser considerados como de apoio ou complementares às pesquisas clínicas (Figura 1).
As informações sobre o fator em estudo como os do desfecho clínico podem ser colhidas ao mesmo tempo ou no mesmo intervalo de tempo. Por exemplo, quando o índice de massa corporal como fator em estudo é avaliado em conjunto com a aferição dos níveis pressóricos para se estimar a associação existente entre obesidade e hipertensão arterial, esse desenho é chamado transversal, ou survey na língua inglesa. Se no mesmo intervalo de tempo se mede o fator em estudo de forma agregada como a taxa de infec-ção hospitalar e o desfecho clínico registrado como óbitos hospitalares na unidade de terapia intensiva, para se avaliar a associação entre os dois, o desenho é chamado estudo agregado ou ecológico. A diferença básica entre eles é que no transversal o pesquisador afere os dados avaliando individualmente as pessoas que participam do estudo e no agregado as informações provêm de registros coletivos, e não individuais.
Os desenhos de estudo são classificados de acordo com a presença de grupo controle, seguimento dos pacientes ao longo do tempo e presença de intervenção dos pesquisadores no sentido de modificar a evolução dos pacientes (Tabela 1). A hierarquia da força de evidência científica fundamentada na susceptibilidade aos vícios decorrentes do tipo desenho de estudo é consensual entre as agências preventivas canadense e norte-americana, e as sociedades de especialidades médicas. A presença das três características acima citadas no desenvolvimento da pesquisa confere a maior força de evidência científica ao ensaio clínico randomizado. Na perda da condição experimental, os estudos observacionais, por serem mais suscetíveis aos vícios de confusão, ficam no segundo patamar da hierarquia, como os estudos de coorte. A ausência de seguimento no tempo confere potencial maior de susceptibilidade aos vícios de confusão, além de não garantir a precedência da exposição com relação ao desfecho, colocando o transversal no terceiro patamar. Os potenciais vícios de memória nas informações dadas pelos pacientes de ocorrências do passado, e os que se devem ao fato dos casos e controles se originarem de populações diferentes, colocam o caso-controle no quarto patamar. E, por fim, a ausência do grupo controle coloca o relato de casos no quinto patamar da hierarquia. No entanto, a lógica desta classificação deve ser considerada como mais um instrumento auxiliar na avaliação crítica. Não pode ser confundida com uma regra inflexível. Existem inúmeros exemplos de trabalhos científicos não controlados, como relatos de casos, com força suficiente para comprovar o beneficio clínico da penicilina, ou retirar do mercado os anoréticos à base de fenfiuramina e fentermina, em função do malefício para a válvula cardíaca.
Estas observações não pretendem desqualificar a revisão narrativa que, por sua excelência didática, tem um papel fundamental para a educação médica, mas argumentar a favor da superioridade da força de evidência científica da revisão sistemática sobre a revisão narrativa. Trabalho de boa qualidade científica com controle de vícios sistemáticos e aleatórios mostrou que as revisões sistemáticas são duas vezes mais citadas que as revisões narrativas. A análise ajustada para o veículo de publicação foi realizada em 170 revistas de clínica geral, atendimento primário, enfermagem e saúde mental, no ano 2000. Dezenove revistas concentraram 80% das revisões sistemáticas publicadas, excluídas a Cochrane Library, que só publica revisões sistemáticas, e o New England Journal of Medicine que veta este tipo de publicação(8). Revisões sistemáticas são consideradas de maior força de evidência científica do que os estudos primários que lhes deram origem, tanto o caso-controle como a coorte. A revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados é colocada no topo da hierarquia da evidência científica(9).
CONSISTÊNCIA DO ARTIGO(10)
a) A seleção dos pacientes foi aleatorizada e cegada? Aleatorizar os grupos de pacientes a serem comparados faz com que esses grupos, o tratado e o controle, tenham a mesma chance de ocorrência do evento que se espera prevenir com o tratamento. Além disso, promove um equilíbrio nos preditores de bom e mau prognóstico, evitando exagerar, reduzir ou contrariar os efeitos da terapia.
A amostra precisa representar as características da doença, da maneira que a encontramos em nossa prática diária, mas principalmente, a doença deve estar em seu curso inicial, e no mesmo ponto em todos os pacientes alocados, o que podemos definir como uma coorte a partir da fase inicial da doença, na língua inglesa inception cohort. E claro que, se nosso objetivo é avaliar o prognóstico tardio de uma doença, e só nessa situação, podemos alocar pacientes no mesmo ponto avançado de doença.
Os desfechos extremos relacionados à morte e cura total não são difíceis de serem avaliados: nesta situação dificilmente ocorrerão vícios que dependam do pesquisador. O mesmo não pode ser afirmado quando imaginamos que o desfecho pode estar relacionado às causas de mortalidade ou à capacidade de retorno às atividades de trabalho. Por isso, os critérios de aferição do desfecho devem ser objetivos e claramente definidos no início do estudo. E preferível que o investigador que afere o desfecho seja vendado, ou seja, não conheça previamente as características clínicas e os fatores prognósticos dos pacientes, uma vez que poderá interferir na observação do desfecho, por mais que os critérios de aferição sejam objetivos.
E necessário que se leve em consideração possível interação com outros fatores prognósticos relevantes, que nesse exemplo poderiam ser a hipertensão arterial e a função ventricular. A ocorrência de distribuição heterogênea desses fatores nos subgrupos pode provocar interação e influências mútuas que levem a um desvio das conclusões. Deve se avaliar a sessão do método e resultados em busca dessas características antes de se aceitar um prognóstico diferente para o subgrupo de interesse.
1. Nobre MR, Bernardo WM, Jatene FB. Evidence based clinical practice. Part 1 - well structured clinical questions. Rev Assoc Med Bras 49(4):445-9, 2003 Out-Dec. [ Links ]
2. Bernardo WM, Nobre MR, Jatene FB. A prática clínica baseada em evidências: parte II - buscando as evidências em fontes de informação. Rev Assoc Med Bras 50(1):104-8, 2004 Jan-Fev. [ Links ]
6. Schmidt MI, Duncan BB. O método epi-demiológico na conduta e na pesquisa clínica. In: Rouquayrol MZ. Epidemiologia e Saúde. 4a. ed. Rio de Janeiro: Medsi, 1993. p. 183-207. [ Links ]
7. Shaughnessy AF, Slawson DC. What happened to the valid POEMs? A survey of review articles on the treatment of type 2 diabetes. BMJ 327 (7409):266, 2003 Aug 2. [ Links ]
8. Montori VM, Wilczynski NL, Morgan D and Haynes RB. Systematic reviews: a cross-sectional study of location and citation counts. BMC Medicine 1:2, 2003. [ Links ]
9. Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 274(22):1800-4, 1995 Dec 13. [ Links ]
Recebido em 08/02/04.
Aprovado, após revisão, em 28/02/04.
* Trabalho realizado por representantes da Associação Médica Brasileira. São Paulo. SP publicado na Rev Assoc Med Bras 50(2): 221-8, 2004.