Alopecia Induzida por Quimioterapia | dos Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento | MedicinaNET
Última revisão: 25/09/2017
O cabelo é um elemento importante na imagem e na autoestima das pessoas. Durante o tratamento, a perda de cabelo é uma consequência transitória e, em geral (embora nem sempre), completamente reversível da quimioterapia (Qt) do câncer, que, muitas vezes, é devastadora do ponto de vista psicológico. Para alguns pacientes, o trauma emocional pode ser tão grave que leva a descontinuar ou recusar o tratamento que, de outra forma, poderia ser benéfico. Esse efeito adverso é bastante corriqueiro, sendo, depois das náuseas e dos vômitos, o mais comum efeito colateral do tratamento, ocorrendo em cerca de dois terços dos pacientes.<?xml:namespace prefix = "o" ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />
O cabelo normal é composto de três partes principais, que são o infundíbulo, o istmo e a parte inferior. A parte inferior se estende desde a base do folículo piloso até a inserção do músculo eretor do pelo. Essa parte inferior é composta de vários componentes: bulbo piloso, que contém a papila dérmica, e a matriz de cabelo. A papila dérmica controla o número de células da matriz, os melanócitos, que são responsáveis pela cor do cabelo.
O istmo se estende desde a inserção do músculo eretor do pelo até a entrada do ducto sebáceo. Essa porção contém a "protuberância" do folículo piloso, onde residem células estaminais epiteliais. Danos à protuberância do folículo piloso resultam em alopecia cicatricial irreversível, conforme costuma ser observado clinicamente em distúrbios como lúpus discoide e líquen planopilar. O infundíbulo, por sua vez, se estende desde a entrada do ducto sebáceo até o orifício folicular.
O crescimento capilar é cíclico com três fases: o ciclo anágeno, com duração de 2 a 8 anos; o ciclo de regressão ou catágeno, de 2 a 3 semanas de duração; o período de dormência, ou ciclo telógeno, que dura 3 a 4 meses, após o que o cabelo cai. Durante a fase catágena, a raiz capilar se separa do bulbo e a pigmentação capilar é determinada; menos de 1% dos fios de cabelo se encontram nessa fase.
Aproximadamente, 80 a 90% dos folículos, em qualquer momento, se encontram na fase de crescimento ativo (anágeno). Durante o período anágeno, as células da matriz ativamente mitóticas no bulbo piloso diferenciam-se e dividem-se, resultando em uma taxa de crescimento do cabelo de 0,35mm/dia. Aproximadamente, 5 a 10% dos folículos estão no período telógeno (dormência), durante o qual toda a atividade mitótica é detida.
Estima-se que o couro cabeludo contenha, em média, 100 mil fios de cabelo, dos quais 100 a 150 são perdidos diariamente como parte do ciclo normal do cabelo. Essa perda ocorre tipicamente depois de lavar e escovar o cabelo, de modo que os pacientes que lavam o cabelo com menos frequência podem notar um maior número de pelos caindo em cada instância. Múltiplas moléculas de sinalização têm sido implicadas no desenvolvimento inicial e no ciclo subsequente do folículo capilar.
A Qt citotóxica ataca as células que se dividem rapidamente no corpo, incluindo as células da matriz do cabelo em divisão. A alopecia induzida pela Qt é causada por efeito imediato na liberação e na destruição do folículo na fase anágena, em um processo denominado de distrofia do folículo capilar. A queda de cabelo normalmente começa em um período de 2 a 4 semanas após o início da Qt, embora isso seja variável conforme as respostas individuais e o esquema quimioterápico.
Existem múltiplas causas para a perda de cabelo nesses pacientes; a doxorrubicina, por exemplo, é associada com a inibição da angiogênese. Durante a Qt, dependendo da fase em que estiver o ciclo do cabelo, pode ocorrer quebra do mesmo no orifício folicular. Ainda, se a proliferação da matriz capilar for severamente inibida, o cabelo pode se separar no bulbo ? processo conhecido como eflúvio anágeno.
A capacidade dos agentes quimioterápicos em causar a perda de cabelo depende da via, da dose e do calendário de administração do fármaco. Os regimes quimioterápicos intravenosos em altas doses, intermitentes, estão associados a uma alta incidência de alopecia completa; já a baixa dose de terapia, administração oral e regimes semanais é menos propensa a induzir alopecia total ou completa .Como exemplo, a ciclofosfamida intravenosa comumente causa alopecia enquanto os regimes orais são menos propensos a isso. Infelizmente, a incidência de alopecia com regimes comuns tem sido documentada de forma inconsistente na literatura.
Entre os agentes citotóxicos comuns, os mais suscetíveis de causar alopecia completa incluem a ciclofosfamida, a dactinomicina, a doxorrubicina, a idarrubicina, o irinotecano, o paclitaxel, o docetaxel e a topotecana. A perda de cabelo é menos comum ou incompleta com bleomicina, epirrubicina, etoposídeo, fluorouracil, gencitabina, ifosfamida, melfalana, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, eribulina, oxaliplatina e os alcaloides da vinca.
Agentes molecularmente direcionados, como inibidores de moléculas pequenas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), bem como anticorpos monoclonais dirigidos ao EGFR podem induzir uma constelação de sintomas cutâneos, que incluem erupção acneiforme, crescimento anormal do cabelo, prurido e pele seca.
A alopecia associada à Qt é tipicamente não cicatrizante e, portanto, reversível. No entanto, pelo menos dois estudos descrevem pacientes em terapia de longo prazo que desenvolveram alopecia cicatricial. A alopecia reversível e irreversível também é descrita em até 50% dos doentes que recebem tratamento com inibidores de tirosina quinase por via oral como o sorafenib e sunitinib.
A alopecia induzida pela Qt mais comumente afeta o cabelo do couro cabeludo. No entanto, pelos axilares e pubianos, e até mesmo as sobrancelhas e cílios, podem ser perdidos. Uma vez que os efeitos da Qt costumam ser específicos para a proliferação de células que residem no bulbo, poupando as células estaminais que são responsáveis por reiniciar o crescimento do folículo, a perda de cabelo da Qt é, em geral, completamente reversível.
O folículo piloso recomeça ciclos normais dentro de algumas semanas de cessação do tratamento, e o rebote visível torna-se aparente dentro de 3 a 6 meses. O cabelo novo tem, frequentemente, características diferentes do original; 65% dos pacientes experimentam um efeito de rejuvenescimento nele, com os novos fios de cabelo tornando-se crespos ou lisos, que é provável devido aos efeitos diferenciais da Qt em melanócitos do folículo do cabelo e no epitélio interno da bainha da raiz.
O cabelo pode ser completamente perdido em um curto espaço de tempo, como é tipicamente o caso para os regimes de doses elevadas utilizados no contexto do transplante de células estaminais, ou pode ser gradualmente perdido ao longo de um período de várias semanas, como costuma ocorrer com o uso de Qt com regimes cíclicos. Adicionalmente, agentes quimioterapêuticos tais como o metotrexato podem afetar temporariamente os melanócitos do folículo, resultando em uma banda de cabelo despigmentada ("sinal de bandeira").
Uma escala de classificação de alopecia relacionada ao tratamento é fornecida pelo National Cancer Institute, que classifica a perda de cabelo em três graus:
- ausente (grau 0);
- leve (grau 1): 50% do normal para aquele indivíduo; não é óbvia à distância, mas torna-se evidente com uma inspeção próxima; um estilo de cabelo diferente pode ser necessário para cobrir a perda, mas não requer uso de peruca ou implante capilar;
- grave (grau 2): perda de cabelo de =50%; uso de peruca ou implante capilar é necessário se o paciente deseja camuflar a perda; esse grau é associado ao impacto psicossocial.
Abordagens terapêuticas incluem a diminuição da quantidade de fármaco entregue ao bulbo de cabelo dividindo, reduzindo o fluxo sanguíneo do couro cabeludo, e intervenções farmacológicas ou biológicas para bloquear os efeitos da Qt.
O primeiro mecanismo físico para reduzir a quantidade de Qt que chega no folículo capilar foi o uso de torniquetes de couro cabeludo, que obstruem temporariamente o fluxo sanguíneo - utilizados pela primeira vez em 1966. Outro mecanismo é o esfriamento do couro cabeludo, descrito pela primeira vez em 1977; a hipotermia do couro cabeludo induz a vasoconstrição, reduzindo a quantidade de quimioterápico que atinge as células do couro cabeludo.
Para serem eficazes, ambos os métodos requerem o uso de um agente quimioterápico com meia-vida curta e depuração rápida do fármaco e seus metabólitos. Um torniquete do couro cabeludo consiste de um dispositivo pneumático colocado ao redor da linha do cabelo durante a infusão de Qt e inflado a uma pressão maior do que a pressão arterial sistólica.
Vários estudos têm encontrado garrotes do couro cabeludo como um meio eficaz para a prevenção da perda de cabelo. No entanto, esses estudos tiveram amostras relativamente pequenas, utilizaram diferentes técnicas para avaliar a perda de cabelo, com importante variação nos regimes de Qt, tornando os dados difíceis de interpretar. Os efeitos colaterais incluem dor de cabeça e graus variados de compressão do nervo.
A hipotermia do couro cabeludo provoca a vasoconstrição dos vasos sanguíneos e limita a absorção dependente da temperatura dos fármacos quimioterápicos, diminuindo a taxa metabólica do folículo piloso, inibindo, assim, a captação celular. A temperatura ótima do couro cabeludo é debatida; alguns autores sugerem que uma temperatura do couro cabeludo menor que -22ºC é necessária, enquanto outros relatam sucesso terapêutico com obtenção de uma temperatura subcutânea do couro cabeludo abaixo de -15ºC; a maioria dos autores sugere atingir esfriamento com temperaturas menores que -24ºC.
Os efeitos colaterais incluem desconforto do paciente a partir das tampas pesadas, cefaleia e claustrofobia; existem raros relatos de metástases do tumor em couro cabeludo, que posteriormente foram tratadas com sucesso com repetição da Qt. O sucesso do esfriamento do couro cabeludo para prevenir ou reduzir a alopecia induzida pela Qt é altamente variável entre pacientes e regimes de Qt. Os fármacos mais adequados para essa abordagem incluem doxorrubicina, daunorrubicina, paclitaxel, epirrubicina, vincristina, vimblastina, actinomicina D e mecloretamina.
O sucesso com regimes de combinação como a ciclofosfamida intravenosa, o metotrexato e fluorouracil (CMF) tem sido relatado, mas essa abordagem falhou com a combinação de doxorrubicina mais ciclofosfamida, nos quais a taxa de sucesso é de apenas 20%. Os resultados também são dependentes da dose, com doses mais altas de antraciclinas associadas a maiores taxas de alopecia, apesar do uso do resfriamento do couro cabeludo.
Os resultados de muitos estudos são difíceis de interpretar secundariamente ao uso de sistemas de resfriamento múltiplos (turbante de gelo, cubos de gelo, cool caps, termocirculador, ar-condicionado ambiente), regimes de Qt variáveis (simples versus agentes combinados), pequenas populações de estudo e variadas definições de alopecia. No entanto, pelo menos quatro estudos clínicos randomizados sugerem menos perda de cabelo com hipotermia do couro cabeludo, com resposta boa a excelente em 50 a 80% dos pacientes.
Uma metanálise de oito estudos clínicos controlados randomizados e nove estudos clínicos controlados envolvendo 1.098 participantes (616 intervenções e 482 controles) que receberam uma variedade de intervenções para a prevenção da alopecia induzida pela Qt concluiu que o esfriamento do couro cabeludo foi a única intervenção que reduziu significativamente o risco de alopecia induzida por Qt (RR 0,38; IC 95%, 0,32?0,45).
A hipotermia do couro cabeludo pode não ser tão eficaz em pacientes com disfunção hepática. É provável que isso esteja relacionado com o metabolismo tardio do fármaco, que permite, assim, a persistência dos níveis terapêuticos de fármacos para além do período de proteção. O resfriamento do couro cabeludo é contraindicado em pacientes com sensibilidade ao frio, crioaglutininas, crioglobulinemia e distrofia pós-traumática pelo frio.
O tempo de esfriamento pós o término da infusão da Qt é motivo de debate; é provável que seja dependente da meia-vida da medicação, mas, em geral, deve ser de 60 a 90min ou mais. Existem várias formas de se conseguir o esfriamento do couro cabeludo como toucas de gel congeladas, toucas de ar, uso de fluidos derivados do glicol e máquinas que mantêm esfriamento contínuo, como o sistema Paxman Scalp Cooling; estudos, entretanto, não mostraram a superioridade do método de esfriamento do couro cabeludo em relação aos outros.
Estudos preliminares sugeriram que uma variedade de pequenas moléculas e agentes biológicos pode reduzir ou prevenir a alopecia protegendo o bulbo capilar dos efeitos prejudiciais da Qt. Infelizmente, nenhum desses agentes demonstrou atividade adequada em grandes ensaios clínicos randomizados para justificar seu uso geral. O minoxidil tópico poderia potencialmente modificar o ciclo do cabelo, prolongando a fase anágena. Também pode aumentar o tamanho do folículo piloso, contrariando, assim, a miniaturização do folículo piloso, que é o achado histológico característico da alopecia androgenética.
O minoxidil tem sido utilizado para o tratamento de alopecia androgenética e alopecia areata. Dois estudos randomizados sugerem que os efeitos do minoxidil na prevenção ou no tratamento da alopecia induzida pela Qt são, na melhor das hipóteses, muito limitados. O minoxidil tópico (solução a 2%) não parece impedir o desenvolvimento de alopecia grave em comparação com placebo, mas diminui o tempo para o retorno do crescimento do cabelo em 50 dias.
O AS101 é um composto sintético que atua como um imunomodulador e tem toxicidade mínima. A medicação estimula os linfócitos humanos a proliferar e segregar uma variedade de citocinas in vitro e in vivo. O efeito protetor desse composto sobre a perda de cabelo foi observado em alguns estudos. Os únicos efeitos colaterais adversos observados com AS101 foram halitose e febres pós-infusão. O mecanismo pelo qual o AS101 previne a alopecia pode estar relacionado com a sua capacidade para estimular a produção de interleucina 1 (IL-1); esses efeitos não foram confirmados em outros estudos.
O a-tocoferol foi, inicialmente, relatado como eficaz para reduzir a incidência de alopecia em um estudo de pacientes que receberam altas doses do medicamento (1.600 unidades internacionais por dia) para cardioproteção durante a terapia com doxorrubicina. Posteriormente, dois estudos prospectivos foram incapazes de replicar essa observação. Os inibidores da quinase 2 dependente de ciclina (CDK2) podem reduzir a sensibilidade do epitélio do folículo capilar aos agentes citotóxicos ativos do ciclo celular; estudos sugerem que pode haver algum efeito benéfico com a medicação.
O imuvert é um modificador de resposta biológica produzido pela bactéria serratia marcescens, apresentando propriedades imunomoduladoras para neoplasias malignas; em testes com ratos, a medicação teve efeitos benéficos. Vários estudos avaliaram a eficácia do fator de crescimento epidérmico e do fator de crescimento dos fibroblastos na prevenção da perda de cabelo, porém os resultados ainda são inconsistentes.
A ciclosporina A e o FK 506 não são apenas potentes imunossupressores, mas também modulam o crescimento do pelo. Em modelos murinos, a aplicação tópica de ciclosporina A e de FK 506 induziu o crescimento do cabelo e inibiu a queda causada pelo uso de ciclofosfamida. O mecanismo desse benefício é desconhecido. Fármacos que agem no bulbo capilar protegem os queratinócitos do folículo piloso contra os efeitos da Qt ? possivelmente através da expressão de glicoproteína-P.
O pré-tratamento com calcitriol tópico (1,25 [OH] 2D3 ? o metabolito mais ativo da vitamina D) foi benéfico em modelos animais experimentais de alopecia. Os receptores específicos para calcitriol estão presentes em células da pele dos ratos e dos humanos, e o calcitriol induz a diferenciação de queratinócitos epidérmicos murinos. Infelizmente, a abordagem farmacológica ideal para esses pacientes ainda é desconhecida. Atualmente, apenas as medidas de diminuição de entrega de quimioterápicos aos folículos capilares, como o esfriamento do couro cabeludo, por exemplo, podem ser recomendadas.
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