John D. Rockefeller teve pela primeira vez a ideia de criar uma fundação em grande escala em 1901, mas foi só em 1906 que o consultor de negócios e filantrópico de Senior, Frederick Taylor Gates , reviveu seriamente a ideia, dizendo que a fortuna de Rockefeller estava crescendo tão rápido que seu os herdeiros "dissipariam suas heranças ou se embriagariam com o poder", a menos que ele estabelecesse "filantropias corporativas permanentes para o bem da humanidade".
Foi também em 1906 que a Fundação Russel Sage foi estabelecida, embora seu programa se limitasse a mulheres trabalhadoras e doenças sociais. Rockefeller não seria, portanto, a primeira fundação na América ( Benjamin Franklin foi o primeiro a introduzir o conceito), mas trouxe para ela escala e escopo internacionais sem precedentes. Em 1909, ele assinou mais de 73.000 ações da Standard Oil of New Jersey, avaliadas em $ 50 milhões, para os três curadores inaugurais, Junior, Gates e Harold Fowler McCormick , a primeira parcela de uma doação projetada de $ 100 milhões.
Eles solicitaram uma autorização federal para a fundação no Senado dos Estados Unidos em 1910, com em um estágio Junior até mesmo se encontrando secretamente com o presidente William Howard Taft , por meio da égide do senador Nelson Aldrich , para acertar concessões. No entanto, por causa do processo antitruste em andamento (1911) contra a Standard Oil na época, junto com a profunda suspeita em alguns setores da influência indevida de Rockefeller sobre os gastos da dotação, o resultado final foi que Senior e Gates retiraram o projeto do Congresso em a fim de buscar uma carta estadual.
Em 14 de maio de 1913, o governador de Nova York William Sulzer aprovou um estatuto estadual para a fundação, com Junior se tornando o primeiro presidente. Com sua dotação em grande escala, uma grande parte da fortuna de Sênior foi isolada dos impostos sobre herança.
O primeiro secretário da fundação foi Jerome Davis Greene , ex-secretário da Universidade de Harvard , que escreveu um "memorando sobre princípios e políticas" para uma reunião antecipada de curadores que estabeleceu uma estrutura básica para o trabalho da fundação. Em 5 de dezembro, o Conselho fez sua primeira doação de US $ 100.000 para a Cruz Vermelha americana para a compra de propriedades para sua sede em Washington, DC No início, a fundação era global em sua abordagem e concentrada em sua primeira década inteiramente nas ciências, saúde pública e educação médica.
Foi inicialmente localizado dentro do family office na sede da Standard Oil em 26 Broadway , mais tarde (em 1933) mudando para o Edifício GE (então RCA ), junto com o family office recém-nomeado, Room 5600 , no Rockefeller Center ; mais tarde, mudou-se para o edifício Time-Life no centro, antes de mudar para seu endereço atual na Quinta Avenida .
Em 1913, a fundação criou a International Health Commission (posteriormente Board), a primeira dotação de fundos para trabalhar fora dos Estados Unidos, que lançou a fundação em atividades internacionais de saúde pública. Isso expandiu o trabalho da Comissão Sanitária em todo o mundo, trabalhando contra várias doenças em cinquenta e dois países em seis continentes e vinte e nove ilhas, trazendo o reconhecimento internacional da necessidade de saúde pública e saneamento ambiental. Suas primeiras pesquisas de campo sobre ancilostomíase , malária e febre amarela forneceram as técnicas básicas para controlar essas doenças e estabeleceram o padrão dos modernos serviços de saúde pública.
A comissão estabeleceu e doou a primeira escola de Higiene e Saúde Pública do mundo, na Universidade Johns Hopkins , e mais tarde em Harvard, e depois gastou mais de $ 25 milhões no desenvolvimento de outras escolas de saúde pública nos Estados Unidos e em 21 países estrangeiros - ajudando a estabelecer América como líder mundial em medicina e pesquisa científica. Em 1913, também deu início a um programa de apoio de 20 anos do Bureau of Social Hygiene , cuja missão era pesquisar e educar sobre controle de natalidade, saúde materna e educação sexual.