Pozadí.

Během první světové války se Osmanská říše přidala na stranu Rakouska a Německého císařství a proto se po porážce Centrálních mocností státy Dohody domluvily na rozdělení vlivu na území bývalé Osmanské říše. Svá ujednání Británie s Francií stvrdily roku 1916 Sykes-Picotovou dohodou a později ještě Sèvreskou smlouvou v roce 1920. Dohoda obou států zněla ve smyslu, že severní část (část dnešního Turecka, dnešní Libanon a dnešní Sýrii) Osmanské říše převezme do své sféry vlivu Francie a jihovýchodní část (dnešní Izrael, Jordánsko, Irák, část dnešní Saúdské Arábie a několik emirátů Spojených arabských emirátů) převezme do své sféry vlivu Velká Británie. Francie tato území převzala pod svou správu roku 1920. Vznik revoluce v Libanonu zapříčinilo to, že generál Sarrail jmenoval roku 1923 francouzským guvernérem v Libanonu kapitána Gabriela Carbilleta. Tím byla porušena libanonská autonomie z roku 1921, kdy se Francouzi s Libanonci dohodli na volbě tamějšího guvernéra z libanonských řad. Když pak tento nový guvernér začal stíhat drúzské vůdce v Damašku, revoluce se rozhořela.

Průběh revoluce.

V době vypuknutí revoluce byly počty francouzských vojsk velice malé – skoro 14 400 mužů a důstojníků a něco málo přes 5 900 syrských pomocných sil. Oproti roku 1920, kdy bylo v Sýrii umístěno 70 000 vojáků, je tedy vidět velice znatelný pokles.  Dne 23. srpna 1925 vyhlásil sultán al-Atraš oficiálně revoluci vůči Francii. Díky tomu, že se již dlouhý čas ozývalo z různých koutů Sýrie od různých etnik volání po odstranění nadvlády cizí země, se vzpoura brzy rozšířila po celé Sýrii a byla vedena tehdy velice významnými osobami, jako byli Hasan Al-Kharrat, Nasib al-Bakri, Abdul Rahman ash-Shahbandar či Fauzí al-Kaukdží. Boje začaly bitvou u al-Kafru 21. července 1925, další boje probíhaly u al-Mazraa, Salkhadu a u Suvajdy. Povstalci sice zpočátku vítězili, ale později Francie vyslala do Sýrie a Libanonu tisícovky vojáků z Maroka a z Senegalu byli vysláni Senegalští střelci ("Tirailleurs sénégalais"). Tyto nové síly byly oproti rebelům daleko moderněji vybaveny. Příjezd nových jednotek zároveň obrátil průběh války a Francouzům se podařilo dobýt mnoho měst. Přesto však válka neskončila, odpor povstalců trval až do jara 1927. Povstalci byli poraženi a vůdcové revoluce v čele se sultánem al-Atrašem byli odsouzeni k trestu smrti. Podařilo se jim ale utéct do Transjordánského emirátu (dnešní Jordánsko) a později přešli do Hidžázu (dnešní Saúdská Arábie).

Výsledek revoluce.

Ačkoliv byli někteří z povstalců potrestáni na životě a vůdčí postavy povstání byly v exilu, byla v březnu 1928 vyhlášena v Sýrii všeobecná amnestie, která se týkala všech uvězněných rebelů. Toto nařízení ale obsahovalo dodatek o tom, že vůdčí osoby revoluce by se do Sýrie vrátit neměly. Toto nařízení se týkalo například al-Atraše či Abd al-Rahman Shahbandara. Navrátit se mohli až po deseti letech, v květnu 1937, po podepsání Francouzsko-syrské smlouvy o nezávislosti a byli vřele uvítáni. Amnestie se například týkala Jamila Mardama Beye, zakladatele opoziční strany Al-Fatat.  Potlačení revoluce mělo velice negativní dopad na Sýrii. Více než 6 000 povstalců přišlo o život a 100 000 osob přišlo o své domovy. Dvouletá válka zdevastovala Sýrii a město Hamá bylo velice zpustošeno. Francouzský generál Sarrail navíc nařídil dvoudenní ostřelování Damašku, který byl také zdevastován. Citelné škody utrpěla také ostatní města a tamější farmy. Zemědělství a obchod dočasně ustaly. Na svou nezávislost si Syřané museli počkat až do roku 1946.

Syrská revoluce (arabsky: الثورة السورية الكبرى ) nebo Velké syrské povstání či také Velká drúzská vzpoura bylo povstání v Sýrii a Libanonu během francouzské správy této oblasti. Zároveň to byla nejdelší a největší vzpoura v koloniích na Středním východě mezi světovými válkami. Vzpoura vypukla s cílem odstranit francouzský vliv v této oblasti, který trval od roku 1920. Ten byl způsoben Společností národů, která v poválečných letech předala blízkovýchodní území pod francouzskou správu. Revoluce skončila neúspěchem kvůli nejednotnosti povstalců. Jednalo se totiž o společnou iniciativu nejen Drúzů, ale i sunnitů a křesťanů. Společná vzpoura byla ale Francouzi potlačena.

La révolte druze de 1925-1927, appelée plus tard révolution syrienne, ou révolution nationale, ou en arabe grande révolte syrienne (, ), est la plus importante révolte ayant eu lieu contre le pouvoir français sur le territoire de l'actuelle Syrie. Elle a éclaté au Djébel el-Druze pour se propager vers Damas, Qalamoun, Hama, au Golan et dans le Sud-Est du Liban. L'insurrection a été menée par le chef druze, Sultan al-Atrach.


Život.

Narodil se v Moskvě jako nejmladší syn kardioložky Majane Ibojanové a Sergeje Šaveršijana. Měl staršího bratra Saida Šaveršijana, který je znám pod přezdívkou „Chestbrah“. Na začátku 90. let se celá jeho rodina přestěhovala do Austrálie. Vyrostl v Eastwoodu v Novém Jižním Walesu. Navštěvoval křesťanskou střední školu Marist College Eastwood. Před svou smrtí v srpnu 2011 měl promovat na Univerzitě Western Sydney, kde studoval obchod a marketing.

Kulturistika.

Než se stal kulturistou, byl popisován jako kostnaté dítě. Na konci střední školy se inspiroval svým bratrem, který posiloval a tak začal chodit do fitness centra. S jeho narůstajícím zájmem o posilování se začal zajímat o výživu a trénink. Každý den pak trávil tři až čtyři hodiny v posilovacím centru. Problémový byl jeho vztah ke steroidům. Mezi jeho oblíbené profesionální kulturisty patřil Arnold Schwarzenegger a Frank Zane.  Objevil se na plakátech subkultury amatérských kulturistů v Austrálii zvaných „The Aesthetics Crew“, které se díky jemu staly velmi populární. Poté založil v červnu 2011 vlastní proteinovou značku zvanou „Protein of the Gods“ a dále svoji vlastní oděvní značku. 17. května 2011 vydal knihu "Bodybuilding Bible", ve které shrnul své veškeré vědomosti o kulturistice. Za své proslavení a svých značek, vděčil hlavně sociálním sítím, jako například internetovému fóru 4chan.

Smrt.

5. srpna 2011 utrpěl v sauně srdeční záchvat během své dovolené v Bangkoku v Thajsku. Byl odvezen do nemocnice, ve které jej doktoři již nebyli schopni oživit. Jeho rodina a přátelé poté tuto skutečnost oznámili na sociální síti Facebook. Jeho smrt byla potvrzena australským Ministerstvem zahraničních věcí a obchodu v úterý 9. srpna 2011. Pitva odhalila, že trpěl nediagnostikovanou srdeční vadou. Jeho rodina poté oznámila, že zaznamenali symptomy měsíce předtím, jako vysoký krevní tlak a zkrácený dech.  Od doby své smrti motivoval Šaveršijan milióny lidí na internetu ke změně v životním stylu. Často je vyjadřována myšlenka, že inspiroval celou jednu generaci.

Aziz Sergejevič Šaveršjan (rusky Азиз Серге́евич Шавершян; 24. března 1989, Moskva – 5. srpna 2011, Bangkok), známý pod označením/přezdívkou ZYZZ, byl australský kulturista kurdského původu, internetová celebrita, osobní trenér a model.

Aziz Sergueïevitch Shavershian (du russe: Азиз Серге́евич Шавершян), né le 24 mars 1989, décédé le 5 août 2011, plus connu sous le pseudonyme Zyzz, qu'il utilisait sur Internet, était un bodybuildeur australien né à Moscou, et une célébrité Internet qui exerçait en tant qu'entraîneur personnel, mannequin, ainsi que strip-teaseur à temps partiel, et qui a suscité un intérêt de la part de fans, qualifié par certains de culte, après avoir posté de nombreuses vidéos de lui-même sur YouTube à partir de 2007. Il suscita l’intérêt de médias plus généralistes à la fin de juillet 2011 lorsque le "Sydney Morning Herald" publia un article à propos de l'arrestation de son frère, Saïd Shavershian, motivée par la possession illégale de stéroïdes anabolisants.


Životopis.

Narodil se na Haliči, ve vsi Kniaże poblíž Sňatynu, na samé jihovýchodní výspě tehdejšího Polska u hranic s Rumunskem (dnes se celá oblast nachází na západní Ukrajině). Když mu bylo 12 let, začala druhá světová válka, která hluboce ovlivnila osud jeho rodiny. Otec byl zatčen a deportován do koncentračního tábora. Podařilo se mu však uprchnout do Francie, kde se zapojil do odboje. Matka, aby nebyla zatčena, vstoupila do armády. Postupně bojovala v Sovětském svazu a na Blízkém východě. Zbigniew společně s bratrem strávili celou válku ve Varšavě u prarodičů. Aby přežili, museli si přivydělávat šitím rukavic a roznáškou novin. Po skončení války se všichni opět shledali a přestěhovali se do Katovic.  Zbigniew odmaturoval, další jeho studijní kroky vedly na universitu v Krakově. Zde studoval obchodní akademii, později přestoupil na Vysokou školu společenských věd, na studium žurnalistiky. Jeho touha po herectví však zvítězila, přihlásil se do krakovské Státní divadelní školy, kterou úspěšně absolvoval. Následně odjel se spolužáky do Gdaňska, kde společně založili experimentální divadlo "Bim Bom". Byl velmi činný, kromě hraní se věnoval i psaní textů a režírování. První příležitost před filmovou kamerou dostal ve filmu Andrzeje Wajdy "Nezvaní hosté", ale tento jeho debut se nakonec nedostal do finálního sestřihu. Následovaly další menší role ve filmech "Nebezpečná hra", "Tři starty", "Konec noci" a "Vraky". Ovlivněn gdaňskou zkušeností se Cybulski hlásil na studium na lodžské filmové škole, na studium režie však nebyl přijat. Wajdovo filmové drama "Popel a démant", ve kterém dostal hlavní roli Matěje Chmelnického, ho v jeho třiceti letech vyneslo na herecké výsluní. Stal se idolem polské mládeže, která napodobovala chování a styl jeho postavy, a kritika ho srovnávala s americkým hercem Jamesem Deanem. Následovaly další velké role: "Válečný kříž, Vlak, Nevinní čarodějové, Rozchod". Přicházely nabídky i ze zahraničí, pod režijním vedením francouzského režiséra Jacquesa Baratiera sehrál dvojroli diktátora Prado Rotha a jeho vraha ve filmu "Loutky". Po dalším filmu "Jak být milována", kde hrál postavu morálně rozvráceného herce Viktora Rawicze, přišla změna a začal dostávat také komediální role, např. v komedii "Jejich všední den". Nakonec přijal i nabídku na romantický kostýmní film, "Rukopis nalezený v Zaragoze" s rolí kapitána Alfonse van Wordena. Jeho posledním filmem byla adaptace Dygatova románu Disneyland, nazvaném "Jowita".  Zemřel tragicky 8. ledna 1967 na nádraží ve Vratislavi, když při naskakování do rozjíždějícího se vlaku upadl a sklouzl pod jeho kola. O následných peripetiích, kdy se o jeho šokující smrti postupně dozvídá jeho profesní okolí a musí se s ní nějak vyrovnat, natočil Andrzej Wajda bezprostřední autobiografickou zpověď "Vše na prodej".

Zbigniew Hubert Cybulski, 3. listopadu 1927, Kniaże, Polsko (dnes Ukrajina) – 8. ledna 1967, Vratislav, byl polský herec, velká hvězda spjatá s tzv. polskou filmovou školou, označovaný často jako „polský James Dean“.

Zbigniew Hubert Cybulski (né le à Kniaze, près de Ivano-Frankivsk alors en Pologne, aujourd'hui en Ukraine et mort le à Wrocław) est un acteur de cinéma polonais.


Úvod.

Jedním z prvních způsobů obrany během infekce vrozené imunity je skupina receptorů, tzv. PRRs (pattern recognititom receptors), rozeznávajících molekuly typické pro patogeny. Tyto receptory se mohou nacházet na membránovém povrchu, například Toll-like receptory (TLRs) a lektinové receptory typu C (CLRs), nebo uvnitř cytoplazmy jako Nod-like receptory (NLRs) a RIG-like receptory (RLRs). V roce 2002 Martinon a kol. ukázali, že podskupina NLRs, tzv. NLRP1, se skládá a oligomerizuje do struktur, které společně aktivují kaskádu kaspázy 1, která vede k produkci prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinu 1B (IL-1B) a interleukinu 18 (IL-18). Multimolekulární NLRP1 komplex byl pojmenován „inflamazóm“, což probudilo zvýšený zájem v následujících letech. Od té doby došlo k objevení dalších typů inflamazómů. Dva z nich patří do podskupimy NLR – NLRP3 a NLRC4. V nedávné době Hornung et al. klasifikovali inflamazóm z PYHIN (obsahující pyrin a HIN doménu) rodiny. Byl pojmenován absent in melanoma 2 (AIM2) a skládá se po rozpoznání cizí cytoplazmatické dvouvláknové DNA (dsDNA).

Zánětlivá kaskáda.

Podobně jako apoptozóm, který aktivuje apoptotickou kaskádu, inflamazóm aktivuje zánětlivou kaskádu. Po aktivaci se inflamazóm váže na prokaspázu-1 (prekurzor kaspázy 1) homotypicky s účastí kaspázové aktivační domény (CARD), anebo se váže pomocí CARD domény adaptorového proteinu ASC, který je navázán v průběhu formace inflamazómu. Aktivovaný inflamazóm spouští autokatalytické štěpení seskupených molekul pro-kaspázy 1 (p45) na podjednotky p20 a p10. Následně se kaspáza 1 seskupuje do své aktivní formy sestávající ze dvou heterodimerů z p20 a p10 podjednotek. Aktivovaná kaspáza 1 se může reagovat na počáteční prozánětlivý signál řadou procesů. Mezi takové procesy patří proteolytické štěpení pro-IL-1B v Asp 116 nna IL1β, štěpení pro-IL-18 na IL-18, které indukuje sekreci IFN-γ a aktivaci NK buněk, štěpení a inaktivaci IL-33, DNA fragmentaci a tvorbu pórů v buněčné membráně, inhibici glykolytických enzymů, aktivaci biosyntézy lipidů a sekreci mediátorů opravy tkáně, jako je pro-IL-1-α. AIM2 se skládá z HIN200 domény, která rozpoznává a váže cizí cytoplazmatickou dsDNA a aktivuje NF- КB, což je zásadní při virové a bakterální infekci.

Inflamazómy skupiny NLR.

NLRP1, NLRP3 a NLRP4 patří do rodiny NLR a tím pádem mají dvě společné vlastnosti: za prvé doménu vázající nukleotidy (NBD), ke které se váží ribonukleotidfosfáty (dNTP) a je důležitá pro oligomerizaci, za druhé je to C-koncová na leucin bohatá repetice (LRR), která slouží jako doména rozpoznávající ligandy jiných receptorů (TLR) či mikrobiální peptidy.

NLRP1.

Struktura.

NLRP1 obsahuje, kromě NBD a LRR, na svém konci pyrinovou doménu(PYD) a na svám C-konci FIIND motiv a CARD, což NLRP1 odlišuje od ostatních inflamazómů. Po aktivaci C-koncový CARD homotypicky interaguje s CARD prokaspázy 1 nebo prokaspázy 5, zatímco N-koncový PYD homotypicky interaguje s PYD adaptorového proteinu ASC, jehož CARD může být posléze použít pro další prokaspázu 1. Vychytávání a štěpení prokaspázy 1 může následně aktivovat její různé dráhy.

Aktivace.

Mechanismus aktivace NLRP1 je stále nejasný, ale Reed a kol. navrhli, že by se mohlo jednat o dvoukrokový proces obsahující aktivaci mikkrobiálními ligandy následovanou vazbou rNTP na doménu vázající nukleotidy (NLRP1) Aktivita NLRP1 je regulována antiapoptotickým proteinem Bcl-2 a Bcl-x(L), které asocijují s NLRP1 a inhibují jeho aktivitu.

NLRP3.

Struktura.

NLRP3 obsahuje kromě NBD a LRR domén PYD doménu, stejně jako NLRP1, a tudíž aktivuje kaspázu 1 tímtéž způsobem (pomocí PYD a ASC). V jedné buňce se formuje pouze jeden oligomer tvořený sedmi NLRP1 molekulami. Je největším známým inflamazómem ze všech, má okolo 2 μm v průměru..

Aktivace.

Aktivace oligomerizace NLRP3 může být spuštěna velkým počtem podnětů, z čehož vycházejí studie jeho aktivačních drah. Ukázalo se, že jeho aktivita je indukována nebo zvětšována nízkou koncentrací intracelulárního draslíku, viry (influenza A) a Neisseria gonorrhoaeae, bakteriálními toxiny (nigericin, maitotoxin) a zvláště krystalickými endogenními moekulami. Krystaly cholesterolu a urátu sodného zvyšují pomocí NLRP3 indukovanou produkci IL-1β. Předpokládá se, že tento proces je zastaven při ateroskleróze a dně, kdy se tyto krystaly tvoří v buňce. Bylo také ukázáno, že anorganické částice, jako např. oxid titaničitý, oxid křemičitý nebo azbest vyvolávají iflamazazómovou odpověď. Toxiny, které proděraví buněčnou membránu a pannexin-1 aktivovaný pomocí ATP mohou zapříčinit vtok K+ iontů a toxinů do buňky a přímo aktivovat NLRP3.

NLRC4.

Struktura.

NLRC4 (také známý jako IPAF) je jediný z podskupiny NLRC rodiny, který tvoří inflamazómm pomocí CARD domény spolu s NBD a LRR, které používá k přímé vazbě prokaspázy 1.

Aktivace.

NLRC4 je aktivován bakteriemi, řada z nich byla identifikována ve studiích na myších makrofágových kulturách: Salmonella typhimurium, Legionella pneumophila a Pseudomonas aeruginos. Aktivační proces způsobený bakteriemi není objasněn, ale předpokládá se, že vyžaduje sekreční systém typu 3 nebo 4 iniciovaný bakteriálním flagelinem, který vstupuje do buňky skrze membránu a tam aktivuje NLRC4.

AIM2.

Protein indukující interferon AIM2 je také znám pod názvem absent in melanoma 2.

Struktura.

AIM2 nepatří do rodiny NLR, Je to protein o délce 343 aminokyselin, s N-koncovou DAPIN (nebo pyrin) doménou (1-87 aminokyseliny) a C-koncovou HIN-200 doménou (138-337 aminokyseliny), která má dvě vazebná místa pro oligonukleotidy http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=9447.

Aktivace.

AIM2 je inflamazóm rozpoznávající cizí DNA pomocí HIN200 domény (kódovanáIFI16) připojené k PYD, která je používána pro vazbu adaptorového proteinu ASC při skládání inflamazómu h. AIM2 váže dsDNA C-koncovou doménou. PYD doména homotypicky interaguje PYD-PYD interakcí s ASC. ASC CARD doména nabírá prokaspázu-1 do komplexu. Kaspáza 1 aktivuje zrání prozánětlivých cytokinů (IL-1b, IL18). AIM2 je aktivováno virovoum bakteriální a také hostitelskou aberantní dsDNA http://www.nature.com/nature/journal/v458/n7237/full/nature07725.html. Předpokládá se, že aktivace AIM2 hraje roli v autoimunitním onemocnění systémový lupus erythematodes.

Inflamazóm je proteinový oligomer skládající se z kaspázy 1, PYCARD, NALP a někdy z kaspázy 5 (také známa jako kaspáza 11 nebo ICH-3). Je exprimován v myeloidních buňkách a je součástí vrozené imunity. Konkrétní složení inflamazómu je závislé na aktivátorech, které zapříčinují jeho skládání. Tedy dsRNA spouští jednu z možných složení inflamazómu, kdežto abestos jinou. Inflamazóm podporuje maturaci prozánětlivých cytokinů, interleukinu 1-β (IL-1β) a interleukinu 18 (IL-18).

Un inflammasome est un complexe protéique oligomérique impliqué dans l’immunité innée. Il est constitué de plusieurs protéines : la caspase 1, PYCARD (ou ASC, voir plus loin), NALP (un type récepteur de type NOD) et parfois la caspase 5 (également connue sous le nom de caspase 11 ou ICH-3). Il est exprimé dans les cellules de la lignée granulocytaire.


Historie.

Na evropském kontinentu bylo jako první vyrobené a použité lano v německých stříbrných dolech v Clausthalu (pohoří Harz) (1834). První lana byla tvořena navzájem zkroucenými kovanými dráty, které tvořily pramen. Ze tří pramenů pak bylo spleteno lano. Technologie byla převzata z výroby konopných lan. Lana se splétala ručně. Tato lana se také nazývala Albertova (William Albert vrchní důlní rada, který použití lan prosadil). Jelikož dráty měly relativně velký průměr, tak i průřez lana byl velký a lano bylo málo ohebné, přesto však měla výhodu, že ve vlhkém důlním prostředí netlela, měla vyšší pevnost a oproti řetězům se nepřetrhla "bez varování".  Již v roce 1836 bylo ocelové lano v provozu na Slovensku, a to na šachtě Kristián v Banské Štiavnici. V roce 1837 byla na šachtě Piarg v Banské Štiavnici zřízena první továrna na výrobu ocelových lan na základě podnětu komorního hraběte Schweitzer. Lana se nejprve vyráběla ručně a od roku 1840 byl v provozu stroj na výrobu pramenů, který si dal v témže roce patentovat vídeňský mechanik Wurm. Délka prvních lan byla jen několik desítek metrů. Vývoj techniky výroby ocelových lan pokračoval poměrně rychle a již v roce 1850 bylo pro potřeby železničního provozu vyrobeno lano o délce 2 650 m..  V tomto období jako i v následujících letech 19. i 20. století až po současnost se vývoj lan nese ve znamení zlepšení strojního vybavení na výrobu lan, zlepšení vlastností materiálů použitých na lana a zlepšení konstrukce lan.

Materiál k výrobě lana.

K výrobě lan se používají tři základní komponenty

Lanový drát.

K výrobě mechanicky namáhaných lan se nejčastěji používá ocel. Neželezné kovy, spíše však jejich slitiny, se používají pouze pokud má lano vést elektrický proud. Základní částí lana je drát, jehož vlastnosti ovlivňují i vlastnosti a kvalitu výsledného ocelového lana. Drát pro ocelová lana je vyráběn z nelegovaných uhlíkových ocelí třídy 12 (obsah C je v rozmezí 0,42 - 0,6%). Na kvalitu drátu má vliv: Pokud se používá lano ve venkovním prostředí, tak se povrchově protikorozní upravuje (zinkem).

Vložka lana.

Nazývá se také duše lana. Úkolem vložky lana je vytvářet pevnou, ale zároveň pružnou podložku pro prameny lana, které jsou kolem vložky spirálově stáčeny. Vložka zabraňuje radiálnímu posouvání a bočním tlakům pramenů a současně vyplňuje prostor mezi prameny. Dalšími úkoly vložky jsou zajišťování kruhového průřezu ocelového lana a zásobování lana mazivem.  Materiálem vložky lana bývají nejčastěji různé plastové materiály (Bariflex, polypropylen...). Jsou odolné vůči vyšším teplotám, mají větší odolnost proti otěru a v porovnání s přírodními materiály používanými v minulosti lepší pevnost v tahu. Vložka musí mít porézní strukturu, kvůli absorbování dostatečného množství maziva. V některých případech je vložka lana kovová. Je to zejména v provozech s teplotami nad 60° C a když je požadovaná větší nosnost lana při daném průřezu. Mazací část je pak vložena mezi vnitřní lano a jeho oplet ve formě pramenů. Tato lana jsou tužší.

Mazivo lana.

Mazivo chrání lano před korozí, snižuje vzájemné tření mezi dráty a prameny, snižuje tření mezi lanem a kladkou a zabraňuje vnikání nečistot a vody do nitra lana.  Maziva se vyrábějí podle účelu použití lana, zvláštní maziva se používají na domazávání lan v provozu.

Konstrukce lana.

Je dána hlavně vzájemným uspořádáním drátů v prameni i pramenů samotných. Základní konstrukce jsou definovány v ČSN 02 43xx

Označování.

Lana se označují technickou normou a doplňkovým číslem Příklad označování: 12 ČSN 02 4324.45 Číslo před ČSN - jmenovitý průměr lana První číslice za číslem normy - jmenovitá pevnost drátu Druhá číslice za číslem normy - povrchová úprava drátů, směr a způsob vinutí

Základní konstrukce lana.

Pokud není definováno jinak, údaje se týkají ocelových lan.

Jednopramenná lana.

Jednopramenná lana jsou lana složená z jednoho pramene, s jádrem, nebo bez jádra. ČSN 02 431x. Jednopramenná lana se používají jako výplň lan (jádro), nosné lano, bovden. Obvykle mívají 7 - 19 drátů.

Standardní lana.

Lana vinutá klasickým způsobem - malý počet hrubších drátů stejného průřezu. Dobrá odolnost vůči oděru, nízká ohebnost, jednoduchá a levná výroba. ČSN 02432x, DIN 3050, 3060. Obvykle se vyrábějí jako šestipramenná. Používají se jako montážní lana, pro lyžařské vleky, signální, pro kotvení a podobně, lanové dráhy a lanovky, tažná lana, tažná pro lanovky, posunovací, výtahová, vrtná zdvíhadlová, rypadlová, jeřábová, lodní, vlečná a podobně.

Lana typu SEAL.

Lana vinutá souběžným způsobem. Prameny mají vnější vrstvu drátů větších průměrů. Jsou odolnější proti otěru než lano STANDARD. Lana mají menší ohebnost, ale velmi dobře snášejí rázové zatížení. Ohebnost se někdy vylepšuje dráty menších průměrů v první a druhé vrstvě. ČSN 02 434x, 02 435x, DIN 3058, DIN 3062. Příklady využití lana: výtahová, jeřábová, rypadlová, vrtná, tažné, dolní a lanovky, pro těžké přepravní podmínky.

Lana typu Hercules.

Vícedrátová lana, řádově stovky drátů. Lana vinutá klasickým způsobem s větším počtem drátů ve více pramenech. Lana jsou značně ohebná a prakticky málo točivá. ČSN 02437x, DIN 3070. Příklady využití lana: Tato lana se používají pro speciální jeřáby a všude tam, kde je břemeno zavěšeno na jednom průřezu lana bez jeho vedení. V určitých případech také jako nosná lana osobních lanovek a lana tažná při hloubení.

Lana typu Warrington.

Šesti a osmipramenná lana. Lana vinutá souběžným způsobem. Vrstva je tvořena prameny se střídavě dráty většího a menšího průměru, čímž se dosáhlo lepšího využití průřezu. Jsou odolná proti otěru a jádro ze slabších drátů zajišťuje dostatečnou ohebnost i při poměrně malém počtu drátů. ČSN 02 4347, 02 4352, DIN 3059. Příklady využití lana: jeřábová, tažná lana pro lanové dráhy, lyžařské vleky, důlní lana a lanovky, vrtná, výtahová...

Lana s trojbokými prameny.

Prameny lana nejsou ukládány do kruhu, ale do trojúhelníku. Lépe se tím využije profil průřezu lana.

Lana z tvářeného drátu.

Zvláštní skupinu ocelových lan tvoří lana z tvářených drátů. Dráty jsou vytvarované tak, aby jejich složením byl maximálně využit průřez lana a dotyková plocha lana. Lana mají hladký povrch, zvýšenou odolnost proti únavě a velmi nízké kroucení. Jejich hlavní výhodou je lepší využití průřezu pramene i celého lana. Lana mají vyšší tuhost. Vykazují oproti lanům s kruhovými prameny o 12 - 20% vyšší minimální únosnost při stejném průměru lana, nízké prodloužení lana (elongaci), vysokou odolností vůči příčným tlakům a otěru a dobrou spolupráci s vodícími kladkami. Používají se všude tam, kde klasická lana. Používají se jako náhrada tam, kde záleží na průměru lana při dané nosnosti (plnější průřez) a hladkosti povrchu lana.

Nerezová lana.

Vyrábějí se stejnými postupy, jako klasická lana, s tím rozdílem že drát je antikorový. Nerezový drát má horší mechanické vlastnosti (zejména ohebnost), než klasický drát z uhlíkové oceli (je křehčí), a hlavně jeho cena je řádově vyšší. Používají se v korozivním prostředí (agresivní slané prostředí, dlouhotrvající povětrnostní podmínky (kotvící a zajišťovací lana), lana instalovaná pod vodou...), kde nestačí klasické lano nebo lano z ocelového galvanicky pozinkovaného drátu.

Lana pro elektrickou rozvodnou síť.

Hliníková lana.

Vyrábějí se z hliníku, který má dobrou elektrickou vodivost. Protože samotný hliníkový drát má nízkou pevnost v tahu, homogenní hliníkové dráty se používají jen pro malé průřezy. Pro větší průřezy mají hliníková lana jako jádro použité ocelové lano, které je jeho nosnou částí. EN 50182, ČSN 024210, DIN 48201 Používají se pro vysokonapěťové rozvody (stožárové) jako vodič. Pokud by lano mělo mít větší průřez, použije se souběžně několik lan.

Měděná lana.

Používají se pouze jako vodiče (propojovací lana tam, kde musí být zajištěn přenos velkého proudu při zabezpečení ohebnosti). Pokud musí být použit měděný vodič jako nosný, má ocelové jádro, nebo nosné ocelové lanko ve společném obalu kabelu. Často se používá v kombinaci s jinými materiály, které zajišťují nosnost (zapleteno spolu s plastovými vlákny). Vyrábějí se do průměru cca 150 mm. Pokud nemají vnější izolaci, tak se většinou cínují.  Verope Lana  Speciální lana švýcarského výrobce VEROPE se vyznačují skladbou válcovaných či neválcovaných pramenů. Využívají se především pro jeřáby a kladkostroje, díky své dlouhé životnosti.Většinou se jedná o osmipramenné lana. V Česku je výhradním distributorem firma Elis Přerov.

Drátěné lano je druh lana, které je vyrobeno z několika kovových vláken. Lana z přírodních materiálů se používala již ve starověku a používala se na zvedání nákladů a u námořnictva. Potřeba pevnějších lan nastala až koncem 18. století s rozvojem průmyslu, hlavně důlního. Jelikož se těžilo ve stále větší hloubce byly na lana kladeny větší požadavky, které se už nedaly zvládat jen změnou tloušťky lana. Lana z přírodních materiálů měla omezenou životnost a hlavně nízkou bezpečnost.

Un câble de traction est un câble qui sert à tirer une charge, à soutenir une structure. Les câbles de traction sont composés de fibres végétales, de fils d'acier très fins ou de fibres synthétiques, tressés en torons de plusieurs fils. Ces torons peuvent eux-mêmes être tressés ensemble pour former des câbles encore plus épais et donc plus résistants. Bien que la grande majorité des câbles de traction soient de section ronde, il en existe de section aplatie.


Původ a dětství.

Narodila se roku 1983 v severonewyorském Bedfordu, kde také vyrostla. Otec Timothy Christopher Mara pracuje jako viceprezident profesionálního klubu amerického fotbalu New York Giants a matka Kathleen McNultyová (rozená Rooneyová) je realitní makléřka na částečný úvazek. Má dva bratry Daniela a Conora a mladší sestru Rooney.  Po obou rodičích má irské kořeny. Babička z matčiny strany má italský původ. Děd z otcovy strany Wellington Mara byl dlouho spoluvlastníkem klubu Giants. Děd z matčiny strany Timothy James Rooney, pak od roku 1972 provozoval dostihové závodiště Yonkers Raceway. Mara je prapravnučkou zakladatele New York Giants Tima Mary a zakladatele Pittsburských oceláren (Pittsburgh Steelers) Arta Rooneyho staršího. Její prastrýc Dan Rooney je prezidentem těchto oceláren a od roku 2009 také americkým velvyslancem v Irsku.  S herectvím začala v devíti letech ve školním muzikálu. Navštěvovala několik uměleckých škol a hrála ve školních představeních. V časopise "Esquire" popsala období dospívání jako „bolestně plaché“. V prvním konkursu na televizní seriálovou roli "Zločin v ulicích" neuspěla. Přesto byla rozhodnuta vydat se na hereckou dráhu. Po absolvování střední školy Fox Lane High School pokračovala studiem muzikálového herectví na Tisch School of the Arts Newyorské univerzity. Na televizní obrazovce debutovala roku 1997 účinkováním v seriálu "Právo a pořádek".

Osobní život.

K roku 2013 udržovala tříletý partnerský vztah s hercem Maxem Minghellou. Na konci roku 2015 začala chodit s hercem Jamie Bellem a v lednu roku 2017 se zasnoubili. Dne 17. července 2017 se dvojice vzala. Mara je nevlastní matkou Bellova syna, kterého má z předchozího manželství s herečkou Evan Rachel Wood.

Kate Mara (* 27. února 1983 Bedford, New York) je americká herečka, která na filmovém plátně debutovala v roce 1999 Pollackovým dramatem "Náhodné setkání". Objevila se také ve snímcích "Odstřelovač" (2007), "127 hodin" (2010) a "Ironclad" (2011).

Kate Mara est une actrice américaine, née le à Bedford (État de New York). Après plusieurs seconds rôles à la télévision américaine et au cinéma - comme dans "Shooter, tireur d'élite" (2007), d’Antoine Fuqua et "127 Heures" (2010), de Danny Boyle -, elle est révélée au grand public par son rôle de Zoe Barnes dans la première saison de la série télévisée "House of Cards" (2013).


Klubová kariéra.

Róbert Mak začal hrát fotbal v mládežnických týmech Slovanu Bratislava. Ve svých 13 letech přešel do fotbalové akademie anglického klubu Manchester City, kde se setkal s krajany Vladimírem Weissem ml. a Filipem Mentelem. V sezóně 2007/08 vyhrál FA Youth Cup.  V 17 letech postoupil do rezervního týmu Manchesteru City, ale v prvním mužstvu šanci nedostal.

1. FC Norimberk.

11. června 2010 podepsal tříletý kontrakt s německým klubem 1. FC Norimberk. Svůj první gól v Bundeslize vstřelil 20. listopadu 2010 v zápase proti 1. FC Kaiserslauternu, Norimberk prohrál 1:3.  V říjnu 2012 neunesl střídání po prvním poločase bundesligového utkání s domácím Freiburgem (3:0 pro Freiburg) a na Twitteru počastoval svého trenéra Dietera Heckinga vulgárními výrazy nejhrubší katagorie. Za trest byl přeřazen do 6. listopadu 2012 do B-týmu. V klubu se změnil trenér, místo Heckinga zaujal Michael Wiesinger a ten slovenského záložníka příliš nestavěl. K dubnu 2013 ho nasadil jako střídajícího hráče jen do 4 ligových zápasů. 11. května 2013 ve 33. bundesligovém kole přispěl jedním gólem k vítězství 2:1 nad domácí Fortunou Düsseldorf.

PAOK Soluň.

V červenci 2014 přestoupil do řeckého PAOK FC ze Soluně, zájem měl ještě polský klub Legia Warszawa. S PAOKem si zahrál v Evropské lize 2014/15, v odvetném zápase 4. předkola gólem přispěl k postupu do základní skupiny přes moldavský klub FC Zimbru Chișinău (výhra 4:0).

Zenit Petrohrad.

Před sezonou 2016/17 měl o Maka zájem belgický klub Anderlecht Brusel, ale hráč nakonec přestoupil údajně za 3,5 milionů eur do ruského klubu Zenit Petrohrad, kde podepsal čtyřletý kontrakt. Dostal dres s číslem 29. Na podzim 2016 pravidelně hrál, dobrou formu podtrhl čtyřmi góly v ruské nejvyšší lize a jedním v Evropské lize UEFA. Na jaře 2017 už tolik příležitostí na hřišti nedostával.

PAOK Soluň (hostování).

V červenci 2017 se vrátil do PAOK Soluň, prozatím na roční hostování ze Zenitu.

Reprezentační kariéra.

Mládežnické reprezentace.

Mak působil v mládežnických reprezentacích Slovenska včetně týmu do 21 let. Zúčastnil se kvalifikace na Mistrovství Evropy hráčů do 21 let 2013 konaného v Izraeli, kde Slovensko obsadilo s 15 body druhé místo v konečné tabulce skupiny 9 za první Francií (21 bodů). Mak dvakrát skóroval 10. září 2012 proti Kazachstánu (výhra 6:0). Slovensko se na závěrečný šampionát neprobojovalo přes baráž, v níž vypadlo po prohrách 0:2 doma i venku s Nizozemskem.

A-mužstvo.

V srpnu 2012 byl nominován do A-mužstva pro přátelský zápas proti Dánsku, ale na hřiště se nedostal. V únoru 2013 byl dodatečně nominován trenérskou dvojicí Stanislav Griga a Michal Hipp pro další přátelský zápas s domácí Belgií jako náhrada za zraněného Vladimíra Weisse ml. 6. února 2013 tedy nastoupil proti domácí Belgii, střídal v průběhu druhého poločasu a hru svého mužstva výrazně oživil. Slovensko sahalo po remíze, ale nakonec utkání prohrálo 1:2 gólem Driese Mertense z 90. minuty.  V březnu 2013 figuroval v nominaci slovenského národního týmu pro kvalifikační zápas s Litvou (22. března) a přátelské utkání se Švédskem (26. března, oba zápasy měly dějiště v Žilině na stadiónu Pod Dubňom). Nastoupil v zápase proti Litvě, který skončil remízou 1:1 i v zápase proti Švédsku, v němž gól nepadl. Svůj čtvrtý start v reprezentačním A-mužstvu absolvoval 7. června 2013 proti Lichtenštejnsku, šlo o kvalifikační utkání na MS 2014 (remíza 1:1). V srpnu 2013 jej povolal nový trenér Slovenska Ján Kozák k přátelskému střetnutí s domácím Rumunskem (14. srpna, remíza 1:1). Nastoupil poté v odvetném kvalifikačním zápase s Bosnou a Hercegovinou 10. září 2013 v Žilině, kde Slovensko podlehlo svému balkánskému soupeři 1:2 a ztratilo naději alespoň na baráž o Mistrovství světa 2014 v Brazílii. Premiérový gól v A-týmu si připsal 15. listopadu 2013 na Městském stadionu ve Vratislavi proti domácímu Polsku, kde zvyšoval ve 38. minutě na konečných 2:0 pro Slovensko. Druhý gól vstřelil 5. března 2014 v přátelském utkání na stadionu Netanja proti Izraeli, uzavíral skóre na konečných 3:1.  8. září 2014 vstřelil vítězný gól na Národním sportovním komplexu Olympijskyj v Kyjevě proti domácí Ukrajině, úvodní kvalifikační zápas na EURO 2016 dopadl vítězně pro slovenský tým (1:0). 9. října 2014 byl u vítězství 2:1 v téže kvalifikaci proti Španělsku. Slovensko po úvodní výhře nad Ukrajinou vyhrálo i nad úřadujícími mistry Evropy Španěly a potvrdilo tak výborný vstup do kvalifikace. Se slovenskou reprezentací slavil 12. října 2015 postup na EURO 2016 ve Francii (historicky první pro Slovensko od rozdělení Československa).

EURO 2016.

Trenér Ján Kozák jej zařadil do 23členné nominace na EURO 2016 ve Francii, kam se Slovensko probojovalo poprvé v éře samostatnosti. V prvním utkání nastoupil proti Walesu, Slovensko prohrálo 1:2. Ve druhém zápase proti Rusku byl u výhry 2:1 a v posledním zápase základní skupiny proti Anglii uhrál se spoluhráči remízu 0:0. Slovenští fotbalisté skončili se 4 body na třetím místě tabulky, v osmifinále se představili proti reprezentaci Německa (porážka 0:3, Mak nenastoupil) a s šampionátem se rozloučili.

Róbert Mak (* 8. března 1991, Bratislava, Československo) je slovenský fotbalový útočník nebo krajní záložník a reprezentant, od července 2016 působící v ruském týmu Zenit Petrohrad. Mimo Slovensko působil na klubové úrovni v Anglii, Německu a Řecku.

Róbert Mak est un footballeur international slovaque, né le à Bratislava en Slovaquie. Il évolue comme ailier, et est actuellement sans club.


Historie.

První písemná zmínka o jarmarku Saint-Germain pochází z roku 1176. Konal se u kláštera Saint-Germain-des-Prés a obvykle trval tři až pět týdnů kolem Velikonoc. Od 18. století začínal 3. února a končil o Velikonoční neděli. Probíhal do roku 1789 a poté byl zrušen a obnoven opět až roku 1978 na "Place Saint-Sulpice".  První jménem známí herci byli Jehan Courtin a Nicolas Poteau, které v roce 1595 zažalovali herci z Hôtel de Bourgogne, ovšem oba pouťoví herci se vrátili o několik let později. V roce 1618 zde měli velký úspěch André Soliel a Isabel Le Gendre. Později zde vystupovali hráči s loutkami, provazochodci a herci se zvířaty. V roce 1643 spisovatel Paul Scarron (1610-1660) věnoval Gastonovi Orleánskému báseň na toto téma.  Jarmark Saint-Laurent vznikl roku 1344 u kláštera Saint-Laurent a v 18. století trval od 9. srpna do 29. září. Na tomto jarmarku prodávali především řemeslníci a odehrával se pod širým nebem, zatímco jarmark Saint-Germain, chráněný před nepříznivým počasím, sloužil především k prodeji luxusního zboží (šperky, porcelán, hudební nástroje, rytiny apod.).  Umělci a divadelní skupiny vystupující na jarním jarmarku Saint-Germain měli představení i zde během léta. Toto střídání umožnilo vznik zvláštního typu divadla "feuilleton théâtral" (divadlo na pokračování), kdy hra začala v Saint-Germain a pokračovala později na Saint-Laurent. Jarmark Saint-Ovide byl zřízen roku 1764 na náměstí "Place Louis XIV" a v roce 1772 byl přesunut na "Place Louis XV." Malý trh byl konkurencí Saint-Laurent, protože probíhal téměř ve stejnou dobu (zhruba od 15. srpna do 15. září). Byl zrušen v roce 1777 po zásahu požárem.  Loutkoherci, provazochodci a pouťoví herci postupem doby hráli skutečné malé divadelní kusy, často napsané renomovanými a talentovanými autory. Po vyhnání italských herců z Paříže v roce 1697 zdejší herci převzali jejich repertoár. Postupná profesionalizace začala ohrožovat i Comédie-Française, která v poutích viděla nebezpečnou konkurenci. Snažila se všemi prostředky k zachování svého privilegia a po mnoha procesech před Châteletem a Pařížským parlamentem dosáhla úplného zákazu her s dialogy.  Pouťoví herci proto začali obcházet zákaz dialogů na jevišti různými způsoby. V roce 1707 se objevilo první pouťové představení, kde herci hráli svou úlohu v podobě monologů nebo němou řečí, kterou nahrazoval reproduktor umístěný v zákulisí. Později začali používat žargon a nebo byly všechny dialogy napsané na papíru.  Herci z Comédie-Française již neměli objektivní důvody vystupovat proti pouťovým hercům, neboť jejich požadavky byly splněny. Tentokrát se začala ozývat Académie royale de musique, která měla právo zpívat, tančit a doprovázet hudbou divadelní představení v celém království Francie. Když dosáhla zákazu hrát na poutích zpívaná představení, vznikla v roce 1714 opéra comique, kde jsou zpěvy oddělené mluveným slovem. Ovšem v roce 1719 Královská akademie dosáhla úplného zákazu všech hudebních a zpívaných děl na jarmarcích. Zůstalo pouze loutkové divadlo a tance na laně.  Mezitím regent Filip II. Orleánský obnovil italské divadlo, které působilo na jarmarku Saint-Laurent v letech 1721-1723, ale kvůli malému úspěchu bylo zrušeno.  V roce 1724 obchodník se svíčkami jménem Maurice Honoré získat povolení provozovat opéra-comique po dobu tří let. Divadlo bylo provozováno až do roku 1762, kdy bylo spojeno s italským divadlem.  Vedle opéra-comique se na jarmarcích vyskytovaly i další atrakce jako byli loutkáři a provazochodci, trpaslíci a obři, monstra, břichomluvci, cvičená zvířata apod. Představění se postupně přesunula na velké bulváry, hlavně "Boulevard du Temple", který díky tomu v 19. století získal přezdívku "Boulevard du Crime".

Jarmareční divadlo v Paříži (francouzsky "Théâtre de la foire") byla divadelní představení pořádaná od středověku v Paříži během výročních trhů, zejména Saint-Germain a Saint-Laurent a později Saint-Ovide.

L’expression « théâtre de la Foire » désigne l'ensemble des spectacles donnés à Paris à l'occasion des foires annuelles de Saint-Germain et de Saint-Laurent et, plus tard, de Saint-Ovide.


Historie.

Zázemí a "Beach House".

Kapela byla založena v roce 2004 Alexem Scallym, který hraje na klávesy a kytaru, a zpěvačkou Victorií Legrand, která zpívá a hraje na varhany. Hudba kapely je tvořena hlavně varhany, naprogramovanými bicími a slide kytarou. "Pro nás je to výzva: Co uděláte, když jste jenom dva?", sdělila Legrand serveru Pitchfork. "Jedním z důvodů proč je tohle pro mě natolik naplňující zkušenost je, že se dvěma lidmi v kapele je o tolik snazší dosáhnout úspěchů, které jsou vzrušující a zároveň nové", doplnil Scally.  Píseň "Apple Orchard" byla součástí MP3 nahrávky společnosti Pitchfork Media v srpnu roku 2006. V říjnu téhož roku bylo album "Beach House" vydáno společností Carpark Records. Pitchfork toto album zahrnul do svého žebříčku nejlepších alb, ve kterém se album umístilo na 16. místě.

"Devotion" a ostatní projekty.

Druhé album skupiny Beach House "Devotion" vyšlo 26. února roku 2008. Získalo totožný úspěch jako album předchozí a dostalo se i do žebříčku nejlepších alb roku 2008 serveru Pitchfork. 21. října 2008 vyšel singl s názvem "Used to Be".  Beach House také nahráli cover písně "Play the Game" od skupiny Queen u příležitosti vydání kompilace "Dark Was The Night" organizace Red Hot.  V roce 2009 nazpívala Legrand doprovodné vokály k písni "Two Weeks" od indie rockové skupiny Grizzly Bear. S kapelou Grizzly Bear poté spolupracovala na písni "Slow Life", která se objevila na soundtracku k filmu "".

"Teen Dream".

"Teen Dream", 'dynamické a intenzivní' třetí album, bylo vydáno labelem Sub Pop 26. ledna 2010. V UK ho vydala společnost Bella Union a v Mexiku spol. Arts & Crafts. Album obsahuje novou verzi skladby "Used to Be", která v roce 2008 vyšla jako singl. Singl "Norway" byl dostupný zdarma ke stažení z oficiálních stránek kapely od 17. listopadu 2009; na iTunes byl představen jako singl týdne ode dne 12. ledna 2010. Producentem alba byl Chris Coady (Yeah Yeah Yeahs, TV on the Radio, Grizzly Bear). Velmi dobrá hodnocení kritiků tohoto alba získala kapele velice širokou základnu fanoušků - na koncertech se objevili i například Jay-Z a Beyoncé.  "Teen Dream" se objevil v seznamu nejlepších alb roku 2010 serveru Pitchfork(No. 5)

"Bloom".

7. března 2012 vypustila kapela novou skladbu "Myth". Album s názvem "Bloom" vyšlo 15. května 2012 pod hlavičkou Sub Popu. Druhá píseň z tohoto alba s názvem "Lazuli" vyšla jako singl dne 13. dubna 2012. Hudební video k této písni bylo vydáno 6. června 2012. Režíroval ho Allen Cordell, který také natočil video ke skladbě "Walk in the Park" z alba "Teen Dream". Další videoklip byl natočen k písni 'Wild'.

Členové kapely.

Beach House  Muzikanti na turné

Hudební styl a vlivy.

Hlas Victorie Legrand bývá často přirovnáván k hlasu známé zpěvačky Nico. Někteří hudební znalci srovnávají její hlas se zpěvem psychedelické rockové zpěvačky Kendry Smith z kapely Opal. Kytarista Alex Scally hraje na kytaru Fender Stratocaster naladěnou v E♭ Tuning.  Mezi hudební vzory kapely patří This Mortal Coil, The Zombies, Maximilian Hecker, Brian Wilson, Françoise Hardy, Neil Young, Big Star a Chris Bell. Mezi další známé vlivy kapely patří folková skupina Tony, Caro and John. Beach House natočil píseň této kapely s názvem "Snowdon Song", přejmenoval ji na "Lovelier Girl" a vydal ji na eponymním albu bez jakéhokoliv připsání kreditů původní kapele. O několik měsíců později zažádal zpěvák oné kapely Tony Dore o připsání autorství.

Živá vystoupení.

Kapela koncertuje poměrně často. V březnu roku 2009 se kapela zúčastnila festivalu SXSW, který se pravidelně koná v Austinu v Texasu. V dubnu roku 2010 vystupovali na festivalu Coachella Music and Arts Festival ve městě Indio, Kalifornie. V červnu 2010 se kapela musela vypořádat s,technickými potížemi způsobenými přemírou MDMA" během koncertu na festivalu Glastonbury. V srpnu roku 2010 společně koncertovali s kapelou Vampire Weekend na jejich turné k desce "Contra". V roce 2010 se stali jedněmi z hlavních hvězd festivalu Austin City Limits. 20. prosince roku 2010 se skupina Beach House objevila v pořadu "Conan".  Skupina Animal Collective vybrala kapelu Beach House na All Tomorrow's Parties festival, který se uskutečnil v květnu roku 2011, zároveň si je vybrala i kapela Portishead na stejný festival konaný v červenci 2011 v londýnském Alexandra Palace. 29. května 2011 vystoupili na festivalu Sasquatch! Music Festival. V červenci téhož roku odehráli koncert v japonském města Niigata na tamějším Fuji Rock hudebním festivalu. Na konci roku 2011 se kapela zúčastnila Treasure Island Music Festivalu. Hudebními hosty v "Late Show with David Letterman" se stali 18. května 2012. Nedlouho poté zahráli skladby,Myth" a,Lazuli" v pořadu "Later... with Jools Holland" Na Pitchfork Music Festivalu kapela vystoupila 15. července téhož roku. V "Late Night with Jimmy Fallon" se představili 26. července 2012 s písněmi,Wild" a,Wishes".

Beach House je dream popové duo z Baltimore, Marylandu, založeno bylo v roce 2004. Členové kapely je ve Francii narozená Victoria Legrand a baltimorský rodák Alex Scally. Své první album, eponymní desku Beach House, vydali v roce 2006. Následují alba "Devotion" z roku 2008, "Teen Dream" r. 2010 a zatím poslední "Bloom", vydané v roce 2012.

Beach House est un groupe de dream pop américain, originaire de Baltimore, dans le Maryland. Formé en 2004, il est composé d'Alex Scally et de Victoria Legrand. En 2018, il est l'auteur de sept albums.


Historie.

Pozemek s míčovnou na jeu de paume a malým domem vlastnil Antoine Le Fèvre de la Borderie, vyslanec Jindřicha IV. v Anglii, později jeho zeť Robert Arnauld d’Andilly. Na jejich místě nechal královský komorník Guillaume Perrochel v letech 1623-1625 vybudovat malý palác. Architekt je neznámý.  Pozemek byl dosti úzký a palác z červených cihel, bílých vápencových kamenů a břidlicovou střechou ve stylu Ludvíka XIII. byl postaven jako dvě sousedící podlouhlé budovy se dvěma nadzemními podlažími a podkrovím, z nichž každá má svou vlastní střechu. Po smrti Guillauma Perrochela v roce 1658 palác koupila Marie Amelot de Béon-Luxembourg a pronajala ho obchodnické rodině Chalon původem z Rouenu. Tím palác získal své označení.  Nová majitelka připojila dvě malé boční zdi na straně do zahrady a nechala rovněž v roce 1659 vybudovat portál na ulici spolu s budovou, přes kterou se vstupuje na nádvoří. Na opačné straně corps de logis byla zřízena malá zahrada.  Marie Amelot zemřela roku 1702 ve věku 97 let. Palác zůstal v majetku rodiny do roku 1762 a poté ho koupila paní Lelong. Její dědicové ho prodali roku 1770 za 60 000 liver Rogerovi de Gadencourt, který ho roku 1779 prodal za 80 000 liver Claudovi Polissardovi, královskému dodavateli vína. V majetku této rodiny zůstal až do počátku 20. století, kdy ho koupil malíř Charles Huard.  V roce 1915 si přízemí paláce pronajal italský básník Gabriele d'Annunzio a zůstal zde necelý rok. Rodina Huardů palác posléze opustila, poté co odvezla veškeré vnitřní vybavení a dekor, a prodala ho za symbolickou cenu jednoho franku architektovi Jeanu Walterovi (1883-1957), který provedl restaurační práce a v roce 1948 palác daroval městu Paříži. V roce 1977 byla stavba zanesena mezi historické památky a roku 1990 částečně zrestaurována. Několik let zde sídlila Komise staré Paříže.  Stav paláce vyžaduje zásadní údržbu a proto je momentálně uzavřen.

Hôtel de Chalon-Luxembourg je městský palác v Paříži. Nachází se v ulici "Rue Geoffroy-l'Asnier" č. 26 v historické čtvrti Marais ve 4. obvodu. Stavba v majetku města Paříže je od roku 1977 chráněná jako historická památka.

L’hôtel de Chalon-Luxembourg est un hôtel particulier situé au 26, rue Geoffroy-l'Asnier, dans le de Paris, édifié à partir de 1625 dans le quartier parisien du Marais. Il est propriété de la Ville de Paris et est classé monument historique en 1977.


Arabské písmo.

V arabštině se písmeno vyskytuje jednak jako س – "sín", reprezentující, jednak jako ش – "šín" reprezentující. Sín a šín jsou považována za samostatná písmena a jejich rozlišení má při abecedním řazení primární řadicí platnost.  Oba znaky se mohou vázat s písmenem předcházejícím i následujícím, mají tedy po čtyřech variantách. Unicode definuje kromě obecných znaku sín a šín (bez ohledu na vázání) i samostatné kódy pro každou z těchto čtyř varianty každého znaku. Jiné systémy definují pouze znak samotný, případně dvě varianty podle vázání s "následujícím" znakem.  V dalších jazycích se používají i jiné varianty písmena sín/šín: Písmena sín a šín vytvářejí mnoho ligatur s ostatními písmeny arabské abecedy. Řada z nich má vlastní definice v Unicodu.

Hebrejské písmo.

V hebrejštině se písmeno vyskytuje jako 21. v abecedě a to jednak ve variantě "šin" reprezentující, která má tečku nahoře na pravé straně שׁ, a jednak ve variantě "sin" reprezentující, která má tečku nahoře na levé straně שׂ. Obě varianty jsou považovány za jedno písmeno a jejich rozlišení má při abecedním řazení pouze sekundární řadicí platnost.  U řady slov dochází ke kolísání pravopisu mezi písmeny שׂ "(sin)" a ס "(samech)", která mají stejnou výslovnost.  Ve svitcích Tóry je písmeno šin opatřeno třemi „korunami“.  V rámci gematrie mají obě podoby hodnotu 300.  V Braillově písmu se používají znaky ⠩ jako "šin" a ⠱ jako "sin".  V Morseově abecedě se používá značka... (tečka tečka tečka).

Typografie rozlišovací tečky.

Setká-li se rozlišovací tečka písmene šin/sin s vokalizační značkou cholam, která má podobu tečky umístěné přibližně ve stejném místě, může vzniklé uskupení působit neesteticky či dokonce zhoršovat čitelnost. Často používaným řešením je použití pouze jedné tečky s tím, že „chybějící“ vokalizace vyplývá z absence jiné vokalizační značky v jinak plně vokalizovaném textu. Jiným řešením je použití fontu, u něhož se s touto kolizí počítá a umístění rozlišovacích teček písmen šin a sin je vhodně upraveno.

Jidiš.

Písmena šin a sin mají v jazyce jidiš stejný fonetický význam jako v hebrejštině, tedy a (. Šin se většinou užívá bez rozlišovací tečky; sin se vyskytuje výhradně ve slovech přejatých z hebrejštiny a obvykle se označuje rozlišovací tečkou po levé straně.  Šin je také součástí spřežek טש ve významu a זש ve významu. Tyto spřežky nejsou jako celek považovány pro účely abecedního řazení za samostatná písmena a nemají ani vlastní kód v Unicodu.

Šin v židovské kultuře a v judaismu.

Písmeno šin se užívá v souvislosti s některými liturgickými předměty judaismu:

Šin v kabale.

Podle kabalistického spisu Sefer Jecira patří písmeno šin do skupiny „tří matek“ () a představuje stav vědomí "bina". V hmotném světě je pak spojováno s ohněm mezi živly, s létem mezi ročními obdobími a s hlavou v lidském těle.

Šin nebo sin je písmeno řady souhláskových písem semitských jazyků. Jedná se zejména o fénické 𐤔, aramejské ܫ, hebrejské ש a arabské ش. Reprezentuje neznělé sykavky a to buď neznělou postalveolární frikativu (, v češtině odpovídá písmenu "š") nebo neznělou alveolární frikativu (, v češtině odpovídá písmenu "s").

Shin (également écrit Šin) est la vingt et unième lettre de nombreux abjad sémitiques, dont le phénicien, l'araméen, le syriaque ܫ, l'hébreu ש, et l'arabe šīn (bien que le šīn soit la treizième lettre de l'alphabet moderne).


Mládí.

Zemovít byl třetí syn knížete (seniora) Konráda I. Mazovského a jeho ženy Agafie. Po smrti otce v roce 1247, zdědil prvorozený Boleslav I. Mazovsko a druhorozený Kazimír I. Kujavsko. Zemovít měl získat Sieradz, Lenčice a Czersko. Jenže první dvě území zabral Kazimír a na Zemovíta zbylo pouze Czersko. Mezi bratry nastaly boje o území, které v následujícím roce ukončila nečekaná smrt Boleslava Mazovského. Mazovsko připadlo Zemovítovi. Kazimír ovšem využil zmatků a od Mazovska odtrhl Dobřiň.

Boje v Pobaltí.

V roce 1248 se Zemovit soustředil na hranici Mazovska s Pobaltím, kde čelil nájezdům tamních kmenů. Spojil se s Danielem Haličským a Boleslavem V. Stydlivým, kterých se invaze baltských kmenů také týkala. První společná výprava se uskutečnila už na podzim roku 1248. Baltské kmeny byly poraženy a na pár let byl zajištěn mír.  Další výprava se uskutečnila v roce 1253. Následujícího roku se Zemovít a Daniel Haličský spojili v Raciazi s Řádem německých rytířů, a v roce 1255 společně podnikli další výpravu proti baltským kmenům, která skončila pro Zemovíta a jeho spojence vítězstvím. Řád německých rytířů získal 2/3 baltského území a Zemovít se spokojil s 1/3 území. Podobně bojoval s Řádem německých rytířů v roce 1257 ve Wloclawku, a 15. června 1260 v Troszyni. V roce 1258 musel Zemovít čelit nájezdům litevských vojsk na Mazovsko.

Konflikty s Kazimírem Kujavským.

V roce 1254 byl Zemovít zajat bratrem Kazimírem Kujavským, když se vracel z Krakova z kanonizace Stanislawa I. ze Szczepanowa, který měl obavy (pravděpodobně ne bez důvodu) z bratrova spojenectví s Řádem německých rytířů, které by mohlo být namířeno proti němu a uvěznil jej v zámku Sieradz. Propuštěn byl následujícího roku po příslibu pomoci v Kazimírově válce se Svatoplukem II. Pomořanským.  V roce 1259 podnikl Boleslav Pobožný, Boleslav Stydlivý, Zemovít Mazovský a Roman Danilovič Novogrodský výpravu na Lenčice proti Kazimíru Kujavskému a jeho vládě. Uspěli a Zemovít získal Sieradz. V roce 1260 byla mezi Kazimírem a Zemovítem v Przedboru podepsána mírová dohoda. Sieradz dostal Lešek II. Černý, nejstarší syn Kazimíra Kujavského.

Boje s Litevci a smrt.

Poté musel Zemovít řešit další konflikt. Na jaře 1262 zahájili Litevci a Rusové další ozbrojenou výpravu na Mazovsko pod vedením Mindaugase. Tentokrát Mazovsko nebylo připraveno a nečekanému útoku prakticky nekladlo žádný odpor. Nepřátelé spálili Płock, překročily řeku Vislu a zaútočily na město Jazdow, kde přebýval Zemovít spolu s nejstarším synem Konrádem. V bitvě byl Zemovít zabit a jeho syn Konrád byl zajat. V Mazovsku se na dva roky, (do propuštění Konráda II.), stal regentem za mladšího nezletilého Boleslava II. Zemovítův spojenec Boleslav Pobožný.

Manželství a potomci.

V roce 1248 se oženil s Pereslavou († 1283), dcerou Daniela Haličského. Z manželství se narodily tři děti.

Zemovít I. Mazovský (polsky "Siemowit I. mazowiecki", 1215 – 23. června 1262). V letech (1247–1248) kníže czerský, 1248 až 1262 kníže mazovský (bez Dobřině), v letech (1259–1260) kníže sieradzský.

Siemovit de Mazovie (en polonais "Siemowit (Ziemowit) I mazowiecki"), de la dynastie des Piasts, est né vers 1215 et décédé à Jazdów le. Il est le fils cadet de Conrad de Mazovie et d’Agafia de Rus, la fille du prince Sviatoslav de Vladimir-Volhynie.


Klubová kariéra.

S fotbalem začal v Nigérii v týmu Lagos Islanders, poté hrál za Union Bank.

FK AS Trenčín.

Ještě v mládežnickém věku odešel do Evropy do slovenského klubu FK AS Trenčín.

Angažmá na Ukrajině.

V roce 2011 přestoupil z Trenčína do klubu FK Metalurh Doněck, odkud později hostoval v Dynamu Kyjev. Na Ukrajině hrál i za tým SK Tavrija Simferopol. Ani v jednom z těchto klubů se však výrazněji neprosadil.

FK AS Trenčín (návrat).

Na podzim 2012 se vrátil z Ukrajiny jako volný hráč zpět do AS Trenčín. V jeho dresu vstřelil 13. července 2013 první hattrick Corgoň ligy 2013/14 (1. kolo) proti FC Nitra.  V domácí odvetě druhého předkola Evropské ligy 2013/14 25. července 2013 otevřel skóre proti hostujícímu švédskému celku IFK Göteborg a následně přidal i druhý gól. AS Trenčín vyhrál 2:1 a postoupil do 3. předkola, neboť první zápas v Göteborgu skončil bezbrankovou remízou. V odvetě třetího předkola Evropské ligy 8. srpna 2013 se jednou brankou podílel na remíze 2:2 proti rumunskému týmu FC Astra Giurgiu, Trenčín po porážce 1:3 z prvního utkání doma ze soutěže vypadl. 11. srpna 2013 vstřelil v Corgoň lize další hattrick při výhře 6:0 nad DAC 1904 Dunajská Streda, tento zápas však figuroval mezi výsledkově zmanipulovanými v sázkařské kauze, která se v Corgoň lize objevila v září 2013.

FC Kodaň.

Dánský klub FC Kodaň, účastník Ligy mistrů 2013/14, oznámil 17. srpna 2013, že podepsal s Adim čtyřletou smlouvu. Fanendo dostal v klubu dres s číslem 12. Hned při svém ligovém debutu 25. srpna proti Vestsjaellandu skóroval, v 6. minutě vstřelil úvodní gól zápasu. Nebyl vítězný, neboť hostující tým srovnal na konečných 1:1. Postupně však začal hrát čím dál méně.

Portland Timbers.

V květnu 2014 se stal posilou amerického klubu Portland Timbers hrajícího soutěž Major League Soccer. Odešel na hostování s opcí. 23. června 2014 do Portlandu přestoupil a stal se pevnou součástí týmu.

Fanendo Adi (* 10. října 1990, Lagos) je fotbalový útočník z Nigérie, který od ledna 2020 hraje v klubu Columbus Crew v americké Major League Soccer. Na klubové úrovni působil na Slovensku, Ukrajině, v Dánsku a USA.

Fanendo Adi est un footballeur nigérian né le à Lagos. Il joue comme attaquant au Crew SC de Columbus en MLS.


Biografie.

Jacopo di Pietro d'Angelo se narodil někdy v roce 1364 nebo 1374 (některé zdroje uvádějí i 1371) v městečku Quercia Grossa do rodiny zlatníka Piera d'Angela di Guarnieri. Právě od rodného města získal přízvisko della Quercia. Jeho otec mu poskytl vzdělání ve svém řemesle a naučil ho základům sochařské kompozice. Bratr Priamo (1438 – 1467) byl malířem.  V roce 1401 pobýval della Quercia ve Florencii, kde se v témže roce zúčastnil soutěže na sochařskou výzdobu dveří florentského baptisteria San Giovanni. Této soutěže se účastnilo dalších šest významných sochařů, vítězem se nakonec stal Lorenzo Ghiberti. Querciův soutěžní projekt se však nedochoval.  Kolem roku 1408 pobýval della Quercia nějakou dobu ve Ferraře, dále ale také v Miláně, Veroně či Benátkách a ke konci života střídavě žil v Sieně a Bologni. Ve správě Sieny zastával řadu významných funkcí. Roku 1420 byl zvolen jedním z priorů, kterým byl až do roku 1435. V únoru 1435 byl pak vybrán do čela stavební hutě dómu a povýšen do rytířského stavu.  Jacopo della Quercia zemřel 20. října 1438 v Sieně a je zde pochován v křížové chodbě kostela Sant ́ Agostino. Jacopo della Quercia byl jedním z umělců, které zařadil Giorgio Vasari do svého díla Životy nejvýznačnějších malířů, sochařů a architektů.

Dílo.

Svou první sochařskou zakázku získal Jacopo della Quercia již ve svých šestnácti letech. Jednalo se o jezdeckou sochu pro pomník Giovanniho d'Azza d'Ubaldiniho, kterou zpracoval ve dřevě (pro Sienský dóm, dílo nedochováno).  Brzy po dokončení zakázky odchází ze Sieny a roku 1401 je doložen ve Florencii, roku 1403 ve Ferraře, kde vytvořil mramorovou sochu Madony pro kapli "Silvestri" ve Ferrarské katedrále (od kaple bylo odvozeno i madonino přízvisko – "Madona Silvestri") a poté v Lucce, kde vytvořil "náhrobek Ilarie del Carretto" (zemřela roku 1405). Ilarie del Carretto byla ženou městského pána Paola Guigniho a její náhrobek od Jacopa, vytvořený kolem roku 1406, byl určený pro kostel San Martino. Na podstavci náhrobku se nacházejí putti z mramoru nesoucí girlandy a na sarkofágu podobizna samotné Ilarie del Carretto.  V lednu 1409 uzavřel první smlouvu na fontánu Gaia, pro sienské náměstí Piazza del Campo. Podle této smlouvy měla být provedena do dvou let za odměnu 2000 zlatých florénů. Podoba smlouvy však byla několikrát upravována. Kvůli dalším zakázkám Jacopo začal pracovat až v roce 1414 a fontána byla dokončena roku 1419. Fonte Gaia měla stát na místě původní pohanské sochy Venuše, která byla stržena a zničena jako symbol moru. Fontána byla vytesána z bílého mramoru a byla zasvěcena Panně Marii, jejíž postava držící malého Ježíška se nacházela uprostřed. Panna Maria byla ze stran adorována světci a obklopena různými chrliči, které měly zvířecí podobu. Původní fontána byla nahrazena kopií z let 1856 – 1866 a dochované sochy originálu se nachází v Palazzo Publico v Sieně.  Roku 1421 Jacopo della Quercia vytvořil "Zvěstování", složené ze dvou polychromovaných soch Panny a archanděla Gabriela, určené pro San Gimignano. Polychromování však bylo dokončeno jinými autory (například Martinem di Bartolomeem). Propracovanost Zvěstování rovnající se kvalitě jeho mramorových prací dokazuje i jeho řezbářské dovednosti. Řadu autorů tato skutečnost vedla k připisování dalších děl Jacopovi, avšak většinou se jednalo o díla jeho dílny.  V roce 1425 přijal zásadní nabídku na výzdobu hlavního portálu (Porta Magna) kostela San Petronio v Bologni. Na portálu pracoval až do své smrti roku 1438 a nachází se zde basreliéfy s výjevy ze Stvoření. Michelangelo, který roku 1494 navštívil Bolognu, přiznal, že jeho malby v Sixtinské kapli vycházely právě z těchto reliéfů.  V letech 1427 – 1430 se podílel na výzdobě křtitelnice pro sienské baptisterium. Toto dílo představuje jedno z komplexních děl rané renesance, vytvořené řadou umělců. Původně měl Quercia dodat také dva reliéfy, z nichž dokončil pouze jeden – "Zvěstování o narození Jana Křtitele Zachariášovi". Po vzoru Donatella zde činí okolostojící lid bezprostředním účastníkem výjevu.

Jacopo della Quercia (1364/74 – 20. října 1438), vlastním jménem Jacopo di Pietro d'Angelo di Guarnieri, někdy také nazývaný Jacopo della Fonte, byl italský renesanční sochař pocházející z okolí Sieny. Byl současníkem Brunelleschiho, Lorenza Ghibertiho a Donatella. Bývá považován za předchůdce Michelangela.

Jacopo di Pietro D'Agnolo di Guarnieri dit Jacopo della Quercia (né en 1371 à Sienne, en Toscane - mort en 1438) est un sculpteur italien du "Quattrocento" florentin.


Biografie.

Sionistou.

Ve 20. letech ho silně oslovil sionismus. Roku 1926 odjel do Palestiny. Chvilku žil v kibucu Ejn ha-Šofet, ale neshodl se s jeho ostatními členy. Pracoval poté pro Žabotinského revizionisty a zejména jako novinář pro tituly berlínského vydavatelství "Ullstein Verlag". Roku 1929 byl převelen do Paříže a o rok později se vrátil do Berlína a nastoupil jako redaktor do Ullsteinova deníku "Vossische Zeitung". Jako takový se ve stejném roce zúčastnil na palubě vzducholodi "Graf Zeppelin" polární expedice. Reportáže z výpravy mu zajistily reputaci po celé Evropě.

Komunistou.

Kolem roku 1931 se nadchl pro marxismus a vstoupil do Komunistické strany Německa. Roku 1932 cestoval po Turkmenistánu a střední Asii, poté ho Kominterna vyslala do Paříže organizovat protifašistickou propagandu. Dobrodružně se zapojil do španělské občanské války, kdy se pokusil proniknout do štábu generála Franca v Seville, když se vydával za novináře "News Chronicle" - byl však odhalen a prchl. Znovu se však na území ovládané royalisty vrátil a znovu se vydával za novináře "News Chronicle". Byl zatčen, uvězněn a odsouzen k smrti. Čekání na popravu vylíčil posléze v knize "Dialogue with Death". Popraven však nebyl, byl vyměněn za zajaté frankistické piloty. Po návratu do Francie poměrně náhle změnil oblast svého zájmu a napsal populární encyklopedii sexuality, pod pseudonymem "A. Costler, A. Willy, a jiní". Záhy vystoupil z komunistické strany, znechucen stalinskými praktikami. Své zklamání z totalitarismu vylíčil právě ve své nejznámější knize "Tma o polednách", částečně inspirované zážitky Koestlerovy přítelkyně – designérky Evy Zeisel – která strávila šestnáct měsíců ve stalinistickém kriminále. Rukopis knihy dal své milence, sochařce Daphne Hardyové, aby ho dopravila do bezpečí v Británii.

Uprchlíkem.

Po vpádu Němců do Francie byl internován v koncentračním táboře Vernet (tuto zkušenost později vylíčil v knize "Scum of the Earth"), byl však záhy propuštěn díky silnému britskému diplomatickému tlaku. Vzápětí vstoupil do Francouzské cizinecké legie. Z ní záhy dezertoval a pokoušel se dostat do Británie. V Lisabonu se k němu dostala zpráva, že loď na níž plula jeho milenka Daphne i s rukopisem "Tmy o polednách", se potopila, načež se pokusil o sebevraždu. Přežil a zpráva se následně ukázala být fámou. Do Británie nakonec dorazil, byl však uvězněn, neboť neměl úřední povolení vstupu do země. Když vyšla v Londýně jeho kniha "Tma o polednách" a stala se bestsellerem, byl stále ještě ve vězení. Po propuštění vstoupil do britské armády a sloužil u Royal Pioneer Corps. Roku 1942 byl převelen na ministerstvo informací a podílel se na britské válečné propagandě. Až roku 1943 znovu potkal Daphne, vztah se jim už ale nepodařilo obnovit. Roku 1944 byl vyslán do Palestiny, aby jednal s vůdcem sionistické organizace Irgun Menachemem Beginem a odradil ho od protibritského terorismu. Jednání byla neúspěšná.

Poválečná léta.

V Palestině pak zůstal do roku 1945 a sbíral zde inspiraci pro svůj román "Thieves in the Night". Pak se sice vrátil, ale jakmile roku 1948 vypukla válka mezi Araby a Izraelem, byl znovu vyslán na Blízký východ jako válečný zpravodaj řady britských, ale i francouzských a amerických deníků. Po návratu se věnoval zejména literární práci a antikomunistickému a antisovětskému aktivismu, zejména po sovětské invazi do Maďarska v roce 1956. Angažoval se též v kampani za zrušení trestu smrti.  Roku 1976 se v knize "The Thirteenth Tribe" věnoval otázce židovství - přišel s originální teorií, že aškenázští a sefardští Židé nejsou geneticky spřízněni, Aškenázové jsou podle Koestlera původně turkickým národem záhadné Chazarské říše na Kavkaze, který částečně přijal judaismus.  V úplném závěru života propagoval myšlenku eutanazie a eutanazií i zemřel, v pokročilém stadiu rakoviny. Otázky nicméně vyvolalo, že spolu s ním spáchala sebevraždu i jeho pětapadesátiletá manželka, která netrpěla žádnými zdravotními problémy. V poslední vůli odkázal milion liber na univerzitní výzkum paranormálních jevů a parapsychologie. Správce poslední vůle dlouho nemohl najít univerzitu, která by dar akceptovala, nakonec tak učinila Edinburská univerzita.  Životopisec David Cesarani Koestlera obvinil z misogynie a znásilňování žen.

Arthur Koestler, rodným jménem Artúr Kösztler, (5. září 1905, Budapešť – 1. března 1983, Londýn) byl maďarsko-britský spisovatel, filozof a novinář židovského původu (rodina jeho matky pocházela z Prahy). Proslul především knihou "Tma o polednách" z roku 1941.

Arthur Koestler, né (, ) le à Budapest et mort le à Londres, est un romancier, journaliste et essayiste hongrois, naturalisé britannique.


Základní úvaha.

Správná funkce imunitního systému je založena na rozlišování vlastního od cizího, takže by měla být identifikována a zlikvidována i nádorová buňka. Problém spočívá v tom, že nádorová buňka je zmutovanou variantou vlastních buněk, takže případné antigeny nebo MHC glykoproteiny, které slouží k rozlišení mezi vlastním a cizím bývají "nedostatečně silné" k automatickému rozpoznávání a zachycení imunitním systémem organismu. Přesto určité antigenní rozdíly u nádorových buněk existují, což umožňuje "natrénovat" vybrané imunocyty k rozpoznávání těchto změn a pomocí sériových a paralelních kaskád, které jsou pro imunitní systém typické (viz např. komplement), zahájit proces odstraňování těchto nádorových buněk.  Jak bylo výše naznačeno, mnoho druhů nádorových buněk produkuje antigeny, které jsou buď atypické pro daný typ buňky a/nebo místo či období výskytu. Mezi takové antigeny mj. patří glykosfingolipid GD2, tedy disialogangliosid, který vylučují na povrch vnější membrány pouze neuronální buňky. Před nežádoucím zásahem imunitního systému jsou tyto buňky chráněny hematoencefalickou bariérou. Tento antigen GD2 však rovněž vylučují mnohé nádory, jako např. neuroblastom, meduloblastom, astrocytom, melanom, malobuněčný nádor plic, osteosarkom či některé sarkomy měkkých tkání. Takže, GD2 může sloužit jako vhodný "naváděcí" antigen pro "trénink" imunitního systému. Jiné antigeny se typicky vyskytují pouze během embryogeneze (onkofetální antigeny) a pak zanikají, proto je jejich výskyt na nádorech vhodným terčem pro cílenou imunoterapii.  Jako vhodné antigeny mohou sloužit také některé růstové receptory, které se na normálních buňkách vyskytují vzácně či vůbec. Jde o receptory, jejichž aktivace spouští signální proces dovnitř buňky, který je ve svém výsledku zodpovědný za neregulovaný růst a dělení buňky. Jako příklad může posloužit CD340 resp. ErbB2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), což je receptor vyskytující se na povrchu nádorových buněk rakoviny prsu.  Určitou zajímavostí je, že některá imunoterapeutická léčiva nádorů mohou reaktivovat latentní tuberkulózu, což musí být vždy před jejich nasazením zváženo.

Léčba nádorů založená na buněčné imunitě.

Tento druh imunoterapie byl poprvé představen Rosenbergovou výzkumnou skupinou z Amerického národního úřadu zdraví (National Institutes of Health) a je uplatňován jak ve výzkumu, tak v praxi v mnoha zemích po celém světě. Základem je postup, kdy jsou izolovány imunocyty, a to buď přímo od nemocného nebo od dárců (tedy autologní vs. allogenní postup), které jsou následně obohaceny a pomocí transfuze vráceny (či jen aplikovány) pacientovi. Obohacené imunocyty vykazují vysokou cytotoxicitu vůči příslušným nádorovým buňkám, čímž je pomáhají odstraňovat. Klinické využití tohoto postupu se stalo již rutinou v japonských onkologických pracovištích, přičemž autologní varianta postupu zahrnující NK buňky a cytotoxické T lymfocyty (CTL) je využívána v dalších asijských zemích. V Dánsku je v první fázi klinických zkoušek metoda ALECSAT. Jde o metodu, která je odvozena od původní Rosenbergových teoretických i praktických předpokladů.

Protinádorová vakcinace.

Jde o druh léčby nádorů založené na buněčné imunitě, založený na tom, že nádorový antigen je specifickým složkám imunitního systému představen pomocí buněk prezentujících antigen (APC), které slouží k aktivizaci T lymfocytů, které jsou schopny zajistit léčebnou odezvu vůči příslušným nádorovým buňkám. Pokud totiž makrofág či dendritická buňka (typické APC), které patří k typickým buněčným představitelům vrozené imunity, zachytí cizorodou látku, vystaví její antigen na svůj povrch, čímž umožní T-lymfocytům připravit specifickou odezvu.  Příkladem konkrétní aplikace výše popsané léčebné imunizace je vakcína Sipuleucel-T (APC8015, obchodní název Provenge), která pomáhá zničit rakovinu prostaty tím, že od pacienta odebrané dendritické buňky neboli APC (antigen prezentující buňky – antigen-presenting cells) jsou obohaceny o bílkovinu (PA2024), která k odebraným dendritickým buňkám připojí antigen kyselé prostatické fosfatázy plus faktor stimulující vytváření granulocytových a makrofágových kolonií (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Obohacení o antigen pomáhá identifikovat nádorové buňky prostaty, protože zmiňovanou kyselou fosfatázu tyto nádorové buňky obsahují až z 95 %. GM-CSF hraje signalizační roli pro aktivaci výkonných (bojových) buněk (granulocyty, makrofágy) proti příslušným nádorovým buňkám, jinak řečeno ulehčuje (stimuluje) vyzrávání imunokompetentních buněk určených pro boj s nádorovou tkání.

Léčba monoklonálními protilátkami.

Protilátky jsou klíčovou součástí adaptivní (specifické, paměťové) imunitní odpovědi organismu na určitý antigen. Hrají základní úlohu jak v rozpoznávání (nalezení), tak v zneškodňování cizorodých látek. Širší léčebné využití protilátek v léčbě nádorových onemocnění přinesl objev technologie pro vytváření monoklonálních protilátek (monoclonal antibodies – mAbs). Pomocí této technologie lze vytvořit potřebné množství protilátek proti konkrétním nositelům antigenů, tedy nejen proti bakteriím, virům, ale i proti nádorovým buňkám. V onkologické léčbě se využívají dva typy monoklonálních protilátek:  • Neobohacené protilátky (naked mAbs) nenesou žádnou farmakologickou či radiační příměs. V současnosti jsou nejčastěji používány.  • Obohacené protilátky nebo protilátky s připojeným farmakologickým či radiačním agens (Conjugated mAbs nebo také tagged, labeled, loaded mAbs).  Obohacené protilátky se dělí podle svého nosiče buď na:  • monoklonální protilátky s připojenou radioaktivní látkou (Radiolabeled mAbs), přičemž léčba těmito protilátkami je klíčovým prvkem tzv. radioimunoterapie (RIT).  • monoklonální protilátky s připojeným chemoterapeutikem resp. cytostatikem (Chemolabeled mAbs).  • monoklonální protilátky spojené s buněčným jedem. V takovém případě mluvíme o imunotoxinech.  Několik terapeutických monoklonálních protilátek již bylo schváleno pro léčebné užití Americkým národním úřadem pro léčiva a potraviny (U.S. Food and Drug Administration – FDA). Jejich přehled je uveden v následující tabulce.

Alemtuzumab.

Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti antigenu CD52. Její hlavní indikací je chronická lymfatická leukémie (CLL), což je nejčastější druh leukémie v západních zemích. Funkce samotných receptorů CD52 je neznámá, nicméně se nachází na 95 % lymfocytů a monocytů kolujících v periferní krvi. Po navázání protilátky alemtuzumab na CD52 dojde k cytotoxické reakci zajišťované komplementem. Terapie alemtuzumabem je na hematoonkologických pracovištích indikována rovněž v případě tzv. T-prolymfotické leukémie (TPPL), což je druh leukémie, pro který zatím chybí protokolární léčebné standardy. Jedná se o velmi agresivní krevní nádorové onemocnění, jehož medián přežití je 7.5 měsíce.

Bevacizumab.

Bevacizumab je neutralizační humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se na volný VEGF-A, čímž zamezuje jeho vazbu ke svým specifickým receptorům (VEGFR-1 a VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Dochází tak k blokaci biologické aktivity těchto receptorů a k regresi růstu nádorových cév, které vyživují nádory a podílejí se na šíření metastáz.  Bevacizumab, prodávaný pod obchodní značkou Avastin, je v České republice registrovaným léčivem od roku 2005. V kombinaci s různými typy chemoterapeutik se používá k léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva, prsu a nemalobuněčného plicního karcinomu. V kombinaci s INF-α je indikován k léčbě pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledvin. Dále se používá k léčbě epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů, primárního nádoru pobřišnice a karcinomu děložního čípku. Pozitivní výsledky projevil ve fázi II klinického testování, kde byl použit v kombinaci s irinotekanem, inhibitorem topoisomerázy I, k léčbě rekurentního glioblastomu.

Brentuximab vedotin.

Brentuximab vedotin je řazen do druhé generace hybridních protilátek proti imunoglobulinu IgG1. Je svázán (konjugován) s chemoterapeutikem monometylem auristatinu E, které zabraňuje dělení buněk tím, že zamezuje polymerizaci tubulinu. Tím dochází k narušení struktury buněčných mikrotubulů. Brentuximab se váže na membránovou bílkovinu CD30, která je zmnožena u patologicky pozměněných lymfocytů u Hodgkinova lymfomu nebo u tzv. anaplastického velkobuněčného lymfomu.

Cetuximab.

Cetuximab je hybridní (myší/lidská) monoklonální protilátka, která je protilátkou proti antigenu EGFR, což je receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor — EGFR). Navázánim na tento receptor dojde k deaktivaci signálních kaskád, které zapřičiňují růstový proces. Primární indikací je kolorektální karcinom. Byl rovněž zkoušen u jiných malignit, jako např. malobuněčného nádoru plic a nádorů hlavy i krku. Jako samostatně podávané léčivo (monoterapie) bylo účinné u 10.8 % pacientů s metastázami rakoviny tlustého střeva, a to s nadprodukcí EGFR. Mezi další inhibitory EGFR, které jsou v první fázi klinických zkoušek patří: ABX-EGF, hR3 a EMD 72000.

Gemtuzumab ozogamicin.

Gemtuzumab ozogamicin patří do kategorie protilátek obohacovaných o chemoterapeutikum (kalicheamicin). Byl protilátkou proti CD33. Vzhledem k výskytu závažných vedlejších účinků, které vyvolaly odborné diskuze, nařídil příslušný americký dozorový orgán (FDA) další testy 3. fáze schvalování, které mohou probíhat i po vlastním schválení léčiva v případech, kdy se dané léčivo vzhledem ke své indikaci zapojuje do kombinací s ostatními léčivy. V této následné třetí fázi Gemtuzumab neprokázal přínos oproti alternativním léčebným postupům, a pokud byl užit v kombinaci, přispěl statisticky významně k celkové toxicitě léčby (úmrtnost při kombinaci preparátů bez Gentuzumabu byla 1,4% proti 5,7% při jeho zapojení do kombinace). Z těchto důvodů nedoporučil Americký národní úřad pro léky a potraviny pokračování registrace a následně byl stažen z trhu.  Jeho primární indikací byla akutní myeloidní leukémie (AML).

Ipilimumab.

Ipilimumab (Yervoy) je lidská IgG1 protilátka, která se váže na membránový protein CTLA4 – cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. Protože nádorové buňky vykazují na svém povrchu specifické antigeny, stávají se "viditelnými" pro imunitní systém. Jednou z aktivních nebo výkonných složek imunity jsou tzv. cytotoxické T-lymfocyty (CTL), které mají schopnost nádorovou buňku zničit. Aby byly tyto buňky aktivovány potřebují dva signály: 1) rozpoznání cizorodého identifikátoru buňky (tzv. MHC komplex – major histocompatibility complex) a 2) navázání proteinu CD28, který je umístěn na T-lymfocytu spolu s CD80 a CD86, které jsou umístěny obvykle na dendritické buňce, která plní roli tzv. buňky prezentující antigen. CTLA 4 nebo také CD152 je membránový protein, který se vyskytuje na tzv. pomocných T-lymfocytech či tzv. T-helper buňkách. Jde o lymfocyty, které mají ve vztahu k výkonným složkám imunity (nejen k cytotoxickým T-lymfocytům) regulační vztah, tedy buď danou imunitní odpověď posilují či oslabují. CTLA 4 je antagonistou výše uvedených receptorů CD80 a CD86, které jsou nutné k řádné aktivaci cytotoxické imunitní odpovědi, zprostředkované T-lymfocyty (CTL). CTLA4 tedy oslabují imunitní odpověď, což je důležité, protože za normálních okolností by byla neregulovaná cytotoxická imunitní odpověď devastující pro normální zdravou tkáň. Jak ale bylo napsáno výše, přirozená protinádorová imunitní odpověď má přirozeně inhibovaný (slabší) charakter, proto se jeví jako terapeuticky vhodné u určitých nádorových diagnóz zrušit toto přirozené zpětnovazební oslabení imunitní odpovědi. Ipilimumab, tím, že se naváže na CTLA4, zamezí jeho aktivnímu kontaktu s receptory CD80 a CD86, čímž dojde k odpojení inhibičního regulačního mechanismu odpovědi CTL.  Posun regulačního poměru mezi inhibičními T-lymfocyty a aktivními (cytotoxickými) T-lymfocyty se zdá být důležitý u melanomu, kde je význačnější dopad změny citlivosti zmíněného regulačního poměru na akceschopnost tzv. CTL zaměřených na melanomové buňky. Ipilumumab tedy výrazně posiluje imunitní odpověď, která je reakcí na výskyt melanomových buněk. Nicméně vzhledem k obecnějšímu imunologickému mechanismu působení, lze pozitivní přínos očekávat i u dalších nádorových diagnóz, kde ipilumumab může posílit účinek dalších protinádorových imunoterapeutik.

Nimotuzumab.

Nimotuzumab je hybridní (lidská/myší) monoklonální protilátka proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Byla nalezena na Kubě v rámci širšího výzkumného projektu s nelicenčním cílem, na kterém se podílelo mnoho výzkumných a výrobních podniků.. Byla schválena k použití v léčbě dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, a to v Indii, na Kubě, Argentině, Kolumbii, Pobřeží slonoviny, Gabonu, Ukrajině, Peru a Srí Lance. Na Kubě, v Argentině, na Filipínách a Ukrajině byl schválen k léčbě gliomu. Pro léčbu nádorů nosohltanu byl schválen v Číně. Výjimku vázanou diagnostickými kriterií má rovněž v USA (pro léčbu gliomu) a v Evropě pro léčbu nádorů slinivky břišní, pokud je prokázán dlaždicobuněčný původ nádoru.

Ofatumumab.

Ofatumumab podobně jako Rituximab je lidskou IgG1 protilátkou, která se váže na antigen CD20. Její hlavní indikací je chronická lymfatická leukémie, protože u tohoto typu nádoru jsou obvyklé B-lymfocyty s povrchovým antigenem CD20. Na rozdíl od rituximabu, který se váže na velkou smyčku bílkoviny CD20, ofatumumab se váže na krátkou smyčku, což může vysvětlovat, proč ofatumumab již při nizkých dávkách vyvolává na komplementu závislý cytotoxický účinek a má také nižší imunogenicitu.

Panitumumab.

Panitumumab (Vectibix) je lidská IgG2 protilátka, která se váže na EGRF receptor. Mechanismus účinku je podobný jako u Cetuximabu. Hlavní indikací je kolorektální karcinom.

Ramucirumab.

Ramucirumab je lidská IgG1 monoklonální protilátka, která se s vysokou afinitou váže k extracelulární doméně receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor 2 (VEGFR-2/KDR). Tím znemožňuje navázání ligandů VEGF-A, VEGF-C a VEGF-D k tomuto receptoru. VEGF ligandy jsou produkovány solidními nádory a iniciují angiogenezi (tvorbu nových krevních kapilár z již existujících cév), čímž dochází ke zvýšení krevního zásobení v nádorové tkáni a zvýšení přísunu živin potřebných pro růst nádoru. Navázání ramucirumabu k VEGFR-2 vede k potlačení nádorové angiogeneze.  Ramucirumab je registrován pod názvem Cyramza a používá se k léčbě karcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroesofageální junkce jak v monoterapii, čímž je prvním takto používaným léčivem, tak v kombinaci s paklitaxelem. V kombinaci s chemoterapií irinotekan, kyselina folinová a 5-fluorouracil (FOLFIRI) lze ramucirumab použít k 2. linii léčby metastatického kolorektální karcinomu, který byl v 1. linii léčen bevacizumabem. Kombinace s docetaxelem se používá pro léčbu pacientů s pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic.

Rituximab.

Rituximab je hybridní (lidská/myší) monoklonální protilátka proti antigenu CD20, který je rozšířený na imunoglobulin-pozitivních B-lymfocytech. Jeho role je nejspíš v regulaci přísunu kalcia skrze cytoplazmatickou membránu dovnitř B-lymfocytu, čímž pomáhá jak v udržování homeostázy kalciového hospodaření B-lymfocytu, tak v jeho aktivaci. Přesný způsob fungování Rituximabu není úplně objasněný, má však prokazatelný vliv na buněčný cyklus a expresi B–buněčných receptorů (BCR – B cell receptor). Experimenty prováděné na primátech prokázaly, že protilátka proti CD20 redukuje množství periferních B-lymfocytů o 98 % a B-lymfocyty v periferních mízních uzlinách a kostní dření o více než 95 %.

Trastuzumab.

Trastuzumab je monoklonální IgG1 humanizovanou protilátkou proti receptoru pro epidermální růstový faktor 2 (epidermal growth factor receptor 2) neboli EGFR 2 (je známý také jako HER 2 či CD340). Byl schválen FDA v roce 1998, přičemž jeho primární indikací je rakovina prsu. Trastuzumab je určen pro pacienty, jejichž nádor vykazuje nadprodukci CD340, což se zjišťuje pomocí imunohistochemických metod (IHC) či metodou fluorescenční in situ hybridizace FISH. Alternativou imunodetekce CD340 jsou některé metody odvozené od PCR (polymerázová řetězová reakce).  Samotný CD340 patří do rodiny transmembránových tyrosinkinázových receptorů, které se účastní regulace buněčného rozmnožování (proliferace) a buněčného dělení. Zvýšenou produkci CD340 vykazuje cca 25–30 % nádoru prsu, které se také vyznačují silnou malignitou, špatnou prognózou, jen minimální či téměř žádnou odezvou jak na hormonální terapii, tak na konvenční chemoterapeutika.

Radioimunoterapie.

Radioimunoterapie je především založena na použití myších monoklonálních protilátek proti buněčným antigenům, na které jsou navázány radioaktivní látky. V současnosti je nejvíce prozkoumán účinek těchto protilátek proti lymfomům, které jsou velmi citlivé vůči ozáření (jsou radiosenzitivní). Myší protilátky jsou vzhledem ke své imunogenecitě rychle vylučovány z organismu, což omezuje nadbytečné vystavení radiaci.

Ibritumomab tiuxetan.

Ibritumomab tiuxetan je myší monoklonální protilátka, která je spojena s chelatickou látkou, pomocí níž je navázán radioaktivní prvek yttrium–90. Y je beta zářič s poločasem rozpadu 64 h a hloubkou průniku do tkáně 1–5 mm. Jeho užití je zkoumáno, a to především u folikulárních lymfomů.

Tositumomab/jód (I).

Samotný Tositumomab je myší monoklonální protilátka IgG2a proti antigenu CD20. Jód (I) tositumomab je tatáž protilátka, která je navíc kovalentně svázána s izotopem jódu I, který emituje jak záření beta, tak záření gama, přičemž po jeho aplikaci dochází v organismu k jeho rychlému rozkladu. Klinické zkoušky prokázaly jeho účinnost v léčbě relabujícího folikulárního lymfomu, a to pokud je podáván nejprve samotný tositumomab a následně tentýž tositumomab obohacený o I.

Cytokinová terapie.

Cytokiny jsou širokou skupinou bílkovin, produkovaných obvykle bílými krvinkami, jejichž hlavní funkcí je modulace či regulace imunitní odpovědi (jsou to tzv. imunomodulátory). Nádorová tkáň má vlastní schopnost produkce a ovlivňování cytokinů, což ji umožňuje zabezpečit vlastní růst a přitom se chránit proti imunitní odpovědi organismu. Na druhou stranu, právě to umožňuje cílené působení cytokinů proti nádorům. Cytokiny, které mohou posílit a zefektivnit imunitní odpověď, jsou proto v případě imunoterapie nádorových onemocnění často využívány jako přídatná terapeutika. Často jsou využívány zejména interferony a interleukiny

Interferony.

Interferony jsou cytokiny, které imunitní systém organismu využívá ve své antivirové odpovědi, mají však svojí přirozenou protinádorovou funkci. V současnosti jsou známy tři skupiny interferonů: 1) interferon typu I, kam řadíme interferon alfa (IFNα) a interferon beta (IFNβ); 2) interferon typu II, sem patří interferon gama (IFNγ); 3) interferon typu III, sem patří poměrně novější interferon lambda (IFNλ). IFNα je v současnosti schválen k použití u leukémie z vlasatých buněk, Kaposiho sarkomu u nemocných s AIDS, folikulárního lymfomu, u chronické myeloidní leukémie a melanomu. Novější interferon lambda (IFNλ) je v současnosti zkoumán jako další možné léčivo s antitumorozním efektem, přičemž předběžné výsledky jsou slibné.

Interleukiny.

Interleukiny jsou citokiny se širokou paletou účinků na imunitní systém. Rovněž se uplatňují v léčbě nádorových onemocnění (viz níže – Nové trendy v imunoterapii nádorů). V současnosti je využíván interleukin-2, a to v léčbě maligního melanomu a určitých nádorů ledvin.

Nové trendy v imunoterapii nádorů.

V současnosti již probíhá vývoj a testování druhé generace imunoterapeutických léčiv. Tato druhá generace je založena na skutečnosti, že účinné působení dosavadních protilátek zaměřených na konkrétní antigen je limitováno různými podmínkami. Pro imunoterapii nádorů je důležitá imunitní aktivita jejich bezprostředního okolí (microenvironment), které však většinou působí imunosupresivně (tj. potlačuje imunitní reakci). Imunusupresivní okolí nádorů je rovněž jednou z příčin, proč i přes přítomnost antigenů nádor roste bez přirozeného zásahu imunitního systému. Imunostimulační látky nazývané cytokiny hrají důležitou roli v aktivizaci imunitního systému, čímž omezují imunosupresivní působení v okolí nádorů. Dlouhodobě se ví, že zánět, jehož jsou cytokiny přirozenou a důležitou součástí, který nastane v okolí nádoru podporuje imunitní systém k větší citlivosti a zásahu vůči nádorovým buňkám. Z těchto důvodů došlo k obohacení monoklonálních protilátek o cytokiny, zejména silně prozánětlivým interleukinem 2 (IL-2). Výhodou spojení s protilátkami (tj. vytvoření hybridního proteinu) je omezení působení těchto cytokinů na okolí nádoru. Systémové (celkové) podávání takových imunostimulačních cytokinů může totiž způsobit závažné vedlejší účinky.  Jiným typem hybridizace je vytváření receptorů pro specifický antigen, které jsou uměle připojeny k T-lymfocytům. Jedná se o technologie vytvářející tzv. chimerní T buněčný receptor.  Dalším novým postupem je vytvoření takové dvojice protilátka-protinádorové agens, která by se od sebe oddělila uvnitř nádorové buňky, tj. po endocytóze. Jedním ze způsobů, jak toto provést je využit ke spojení dvojice disulfidovovou vazbu, která bude v redukčním prostředí uvnitř buňky rozpojena. Nicméně nedávné nálezy upozornily, že vzhledem k oxidačnímu potenciálu endozomů a lyzozomů uvnitř buňky se nejedná o všeobecně použitelnou strategii. Mezi dalšími se jeví užitečnou vazba hydrazonová nebo peptidová.

Nové objevy.

V roce 2001 vytvořily dvě americká neziskové pracoviště Cancer Research Institute a Ludwig Institute for Cancer Research projekt nazvaný Cancer Vaccine Collaborative, který spojil síť specializovaných expertních pracovišť v oblasti imunologie za účelem vzájemně koordinovaného postupu klinických testů nových látek, přísad a jejich kombinací pro novou protinádorovou vakcínu. Projekt CVC měl k červnu roku 2009 hotových 40 klinických zkoušek různých vakcín. Dále na základě tohoto projektu bylo publikováno více než 130 odborných článků. Téměř všechny zkoušky se týkaly vakcín zaměřených na nádorový antigen NY-ESO-1, což je vysoce imunogenní bílkovinný marker, jehož výskyt je omezen na různé typy rakoviny, nikoliv ale na normální tkáň. Vakcíny testované v rámci CVC by měly indukovat integrovanou imunitní odpověď založenou na cílených protilátkách a T-lymfocytech CD4+ a CD8+. Koordinovaný postup zkoušek nových vakcín vytvořil robustní pracovní rámec, sloužící k hledání a výběru testovaných složek, ze kterých by se měla skládat ideální protinádorová vakcína. Tento rámec zahrnuje: nádorové antigeny v jejich různých formách spolu s posilujícími přídatnými látkami (adjuvans) plus napojení těchto antigenů na látky, rušící imunosupresivní prostředí v okolí nádoru.  V roce 2008 bylo oznámeno, že američtí lékaři napojení na Středisko pro výzkum rakoviny Freda Hutchinsona (Fred Hutchinson Cancer Research Center) v Seattle jako první úspěšně vyléčili pacienta s pokročilejší rakovinou kůže pomocí jeho vlastních naklonovaných imunocytů. Kurativní výsledek se dostavil během osmi týdnů poté, co mu byl aplikován roztok s biliony jeho vlastních imunocytů. Podle některých expertů by se mohlo jednat o jednu z dalších metod léčby nádorových onemocnění. Další zkoušky stále probíhají.  Mnoho nových výzkumů zaměřených na využití mechanismů adaptivní imunity v léčbě nádorových onemocnění, je prováděno pod vedením dvojice vědců Richarda O'Reillyho a Michela Sadelaina, kteří působí v Sloan-Ketteringově nemocničním středisku pro výzkum rakoviny (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hospital).  Rovněž pokračuje výzkum zaměřený na důležité antigeny a jejich protilátky, resp. tumorózní značky (markery), které pomáhají nejen danou nádorovou buňku rozpoznat, ale i lépe přizpůsobit imunitní odpověď. Potlačení imunosupresivního prostředí nádoru je cílem protilátky, která se snaží antagonizovat membránový protein CD47, jehož vyšší přítomnost u vybraných nádorů způsobuje slabou fagocytární odpověď imunitního systému vůči nádoru. U myších modelů bylo zjištěno, že potlačení CD47 příslušnou monoklonální protilátkou skutečně způsobuje silnou fagocytózu daných buněk a následnou aktivaci CD8+ T buněk, což vede k následnému rozvinutí silné protinádorové odpovědi.

Lokální imunoterapie.

Dermatologové již užívají nové masti a krémy či injekce s imuterapeuticky aktivními látkami, a to v léčbě benigních nebo maligních nádorů kůže. Například krém s obsahem účinné látky imichimod resp. imiquimod (obch. názvy: Aldara 5% Cream, Zyclara 3,75% Cream) způsobuje aktivizaci různých cytokinů (zejména interferonu) v oblasti, kde je aplikován. Tím dochází mj. k aktivací cytotoxických T-lymfocytů (CTL). Léčivo se uplatňuje v těchto indikacích: bradavice, aktinická keratóza, bazocelulární karcinom, skvamózní karcinom kůže, kutánní lymfom z T buněk (Sézaryho syndrom aj.) a povrchově se šířící melanom (SSM – Superficially spreading melanoma). Dále do této kapitoly patří i léčba podkožními injekcemi, která je založena na využití antigenů z neštovic, kvasinek nebo trichofytinu. Hlavní indikací jsou kožní nádory indukované lidským papilomavirem (HPV).

Přírodní produkty.

Některé přírodní produkty vykazují slibnou imunostimulační aktivitu. Výzkumníci předpokládají, že houby jako lesklokorka lesklá ("Ganoderma lucidum") a "Agaricus subrufescens" mohou být schopny stimulovat imunitní systém. Výzkumy např. ukazují, že zmíněný "Agaricus subrufescens" může hrát roli ve stimulaci NK buněk. Kromě toho je tato houba bohatá na tzv. proteoglukany a beta-glukany (viz glukany), které stimulují makrofágy.  Beta-glukany se dále dají získat z pekařských kvasinek, bezpluchého ovsa a ječmene nebo mořských řas. Je prokázáno (EFSA), že stačí denně přijímout 3g beta-glukanů pro pozitivní účinky.  Výzkum sloučenin obsažených v léčivých houbách, které jsou zodpovědné za posílení imunitní odpovědí, a které zároveň vykazují protinádorový účinek, odhalil řadu polysacharidů, zejména beta-glukanů. Beta-glukany jsou známy jako modifikátory imunitní odpovědi a také jako "posilovače" aktivit vrozeného imunitního systému. Výzkumy prokázaly jejich schopnost stimulovat makrofágy, NK buňky, T-lymfocyty a některé cytokiny. Mechanismus účinku beta-glukanu je znám pouze částečně. Jedním ze způsobů, kterým beta-glukany stimulují imunitní systém, je jejich interakce s antigenem makrofágu-1 (MAC-1) resp. CD18.  Pečlivě očištěné sloučeniny extrahované z léčivých hub, jako jsou lentinan izolovaný z houby Šiitake (houževnatec jedlý) či polysacharid-k vyskytující se v outkovce pestré ("Trametes versicolor"), byly již zavedeny do léčebné praxe v několika zemích (Japonsko). V Japonsku tamější ministerstvo zdravotnictví schválilo v roce 1980 používání polysacharidu-k za účelem podpory imunitního systému u nemocných, kteří prodělávají chemoterapeutickou léčbu.

Biologickou léčbou nádorových onemocnění nazýváme takový způsob léčby, který k odstranění nádorů využívá prvky a procesy imunitního systému zasaženého organismu. K takové léčbě řadíme například aktivní imunizaci proti nádorovým buňkám pomocí speciálního očkování, kdy jsou vlastní leukocyty nemocného obohaceny o rozpoznávací systém (antigen a jeho receptor), který je typický pro daný nádor. Na obdobném principů funguje aktivace výkonných imunocytů (NK buňky, cytotoxické T-lymfocyty (CTL), LAK buňky (Lymphokine Activated killer cell), dendritické buňky aj.), a to buď pomocí cytokinů (např. různé interferony), nebo odběrem těchto imunocytů, jejich následným propojením s protilátkou proti antigenu nádoru, a vrácením za účelem jejich boje proti nádoru. Rozšířením takové imunoterapie je obohacení těchto specifických monoklonálních protilátek buď o chemoterapeutické (cytostatické) léčivo, nebo radioaktivní izotop. Po podání takto obohacených protilátek dojde k tomu, že protilátky "vyhledají" nádorovou tkáň a zároveň k ní "přinesou" příslušné protinádorové léčivo.

L’immunologie des tumeurs (appelée aussi immunologie anti-tumorale ou immuno-oncologie) et son but, l'immunothérapie des cancers, sont une branche de la biologie et de la médecine qui consiste à étudier les relations entre une tumeur et le système immunitaire de l'hôte, afin de concevoir des traitements anticancéreux capables d'exploiter la puissance potentielle d'une réaction immunitaire dirigée contre la tumeur. Ce domaine est au carrefour de divers domaines de la biologie nécessitant une compréhension particulière ainsi qu'une approche intégrée des connaissances : l'étude du micro-environnement tumoral, des différentes sous-populations de leucocytes présents dans une zone tumorale à un stade déterminé, des facteurs de transcription activés chez ces diverses cellules, des sous-types tumoraux pouvant influencer la réponse immune... sont autant de paramètres essentiels à décrire. La mise en évidence de nombreux acteurs moléculaires fondamentaux de régulation de la réponse immune durant ces années a révolutionné l'immunothérapie dans la lutte contre le cancer, avec le développement de nouvelles thérapies prometteuses, mais avec des applications dans d'autres domaines de l'immunologie.


Předznamenání.

V desátém století byly do slavnostních procesí postupem času přidávány divadelní prvky. Kupříkladu součástí průvodu na Květnou neděli byla postava Ježíše jedoucího na oslu. Kromě toho divadelní prvky nesl i dialog, který fungoval v rámci liturgie hodin, kdy spolu mniši zpěvem antifonálních písní vzájemně komunikovali.

Vlastní vznik.

Není přesně jasné, kde a kdy se první liturgické drama objevilo, ale pravděpodobně to bylo buď ve Fleurách, nebo v Limoges. Nejstarší text, který se dochoval, pochází z let 965-975 z díla "Regularis concordia" jehož autorem je Winchesterský biskup Ethelwold. Vlastní drama se pak v rámci klášterů zařadilo do liturgie hodin a to protože u standardní mše nebyla příliš velká náklonnost pro novinky a změny, zatímco liturgie hodin se měnila den ze dne a tudíž nebyl problém zavádět novoty. Nejprve se hry hrály především v benediktýnských klášterech a nejstarší dochované drama je Hra tří Marií.

Rozvoj.

V jedenáctém století došlo k vojenském uklidnění Evropy. Vikingové, nyní křesťané, přestali s loupeživými nájezdy, a tak mohlo dojít plnému rozvoji měst a zejména církevních budov, což s sebou přinášelo posilování křesťanského života. V rámci katedrál vznikly školy a univerzity, jež se staly novými centry vzdělanosti a náboženského života. A právě zde se začalo hrát liturgické drama i pro veřejnost. Nejčastěji hraným tématem byly Velikonoce (zejména Kristovo zmrtvýchvstání - ukřižování se příliš často neinscenovalo), ale i Vánoce, které zahrnovali především tři krále a Herodův masakr dětí.

Inscenace dramat.

Z počátku byla představení scénována velmi jednoduše, za použití v klášteře dostupných kostýmů (např. mnišksá roucha) a rekvizit (kadidelnice). Později vzniklo. tzv Mansionové jeviště, což byly malé scénické stavby, ve kterých se děj odehrával nezávisle na sobě a tak si diváci mohli vybrat, na které představení se budou dívat. V této éře se již používali speciálníkulisy (např. hvězda, kterou následovali tři králové nebo boží hrob)) Co se týče hereckého projevu, tak zde neexistovala snaha o realistické ztvárnění postavy. V pozdějších obdobích se začínal využívat i celý prostor kostela - například při inscenaci Herodova vraždění neviňátek stráže pobíhali mezi lidmi v kostele. Dokonce je známo i představení z Bauvais, kde šel kostelem průvod vedoucí Marii na oslu.

Liturgické divadlo nebo též liturgické drama byla součást mše, kde byla v rámci dramatického kusu předváděna především biblická témata. Cílem bylo předvést a ozvláštnit výklad bible pro publikum, které bylo ve většině případů negramotné.

Le drame liturgique apparaît dans les églises vers l'an mille. Ce sont d'abord des interpolations dans la liturgie, faites de courtes questions, en latin, suivies de courtes réponses, également en latin, ou de tropes (antiennes dialoguées) introduites dans des messes pour les rendre plus vivantes et plus accessibles aux fidèles. Puis on y intercale de courtes pièces dont les sujets sont empruntés à l'Ancien et au Nouveau Testament ou à la vie des saints. Évoluant peu à peu, le drame liturgique se joue, au milieu du, sur le parvis de l'église, dans ses propres décors. Les acteurs sont maintenant des laïcs appartenant à des confréries, dont la plus célèbre est la Confrérie de la Passion, et le latin est remplacé par le français. Le drame, né des cérémonies religieuses, devient divertissement.