Vitryssarna återvände till tennisen först i juni efter att ha fött sin son, Leo, i december.
Azarenka, 28, separerad från sin far i juli och förra veckan utfärdade hon ett uttalande som säger att hon bara kunde spela i turneringen "om jag lämnar Leo bakom".
Misa Eguchi, Japan, flyttar in i huvuddragningen för turneringen, som börjar den 28 augusti.
"Jag är tyvärr oförmögen att tävla i årets US Open på grund av min pågående familjesituation som jag arbetar igenom," Azarenka sade på måndag.
"Även om jag kommer att sakna att vara i New York och spela i en av mina favoritturneringar där jag har haft några av de bästa ögonblicken i min karriär, Jag ser redan fram emot att vara tillbaka nästa år."
Tidigare denna månad drog Azarenka ut ur Cincinnati Open på grund av "en familjeangelägenhet".
Australian Open mästare 2012 och 2013, hon nådde finalen i New York i samma två år.
Hon blev knockad i fjärde ronden på Wimbledon i år.
Tidigare värld nummer ett Victoria Azarenka kommer att sakna US Open på grund av en "pågående familjesituation".