Producenten Al Jean sa i ett uttalande till New York Times att Shearer hade tackat nej till ett nytt löneavtal.
Showen "kommer att fortsätta" och skådespelarens karaktärer kommer att omarbetas, tillade Jean.
Shearer tog till Twitter för att säga att beslutet "inte handlade om pengar" och att anmälan till en ny serie skulle ha stoppat honom från att göra annat arbete.
Den 71-årige gav rösten för addled skola rektor Seymour Skinner samt rappful miljonär Montgomery Burns och Ned Flandern, Homer Simpsons chipper granne.
Shearer signalerade sin avresa på Twitter genom att hävda att en advokat för verkställande producent James L Brooks sade: "Visa kommer att fortsätta, Harry kommer inte att vara en del av det, önskar honom det bästa."
I en uppföljande tweet tillade Shearer: "Detta för att jag ville ha det vi alltid har haft: Friheten att göra annat arbete. Naturligtvis önskar jag honom det allra bästa."
Som svar skrev Al Jean: " Harry Shearer erbjöds samma avtal som resten av ensemblen accepterade, och det gick över.
Showen kommer att fortsätta och vi önskar honom lycka till. Maggie tog det hårt.
"Vi planerar inte att döda karaktärer som Burns och Flandern utan kommer att omarbetas med den finaste talent som finns tillgänglig."
Förra veckan bekräftade Fox nätverket att det hade beställt ytterligare två serier av den långvariga animerade sitcomen.
Enligt rapporter vid den tidpunkten hade Shearer ännu inte skrivit på ett nytt kontrakt.
På torsdag betonade skådespelaren att han inte hade några planer på att gå i pension och tillade: "På nya saker..."
Hans andra roller har inkluderat basist Derek Smalls i rock "mockumental" Detta är Spinal Tap.
Simpsons har varit i sändning sedan 1989, och den nya serien kommer att ta det totala antalet episoder till 625.
Harry Shearer, som röstar för Ned Flandern och Burns i The Simpsons, ska lämna showen efter mer än 25 år efter en dispyt med producenterna.