En känslomässig Murray, 29, säkrade en spännande 7-5 4-6 6-2 7-5 seger för att göra det GB: s mest framgångsrika dag på en utomeuropeiska spel med fem guldmedaljer.
See-saw matchen innehöll 14 raster av tjäna framför en rasande publik.
Murrays seger kommer fem veckor efter att han hävdade sin andra Wimbledon titel och fyra år efter London 2012 framgång.
Båda männen såg utmattade ut i den fjärde uppsättningen av en ansträngande fyra timmars tävling, med Murray bryta ner i tårar efter att ha avslutat sin smutsiga motståndare.
Ta reda på hur du kommer in i tennis i vår speciella guide.
Publiken på Centre Court var livlig hela tiden, med massor av argentinska stöd för 27-årige Del Potro, även om känslor spillde över nära klimax när två fans kastades ut.
Murray sa att finalen var en av de tuffaste han hade spelat i och kastade tvivel på chanserna att vinna ett tredje guld i Tokyo 2020.
"Fyra år är en lång tid och så många saker kan förändras", sade han. "Vem känner till Tokyo? Vid 33, jag är inte säker på att jag kommer att vara på samma nivå."
Del Potros silvermedalj betecknar hans fortsatta återkomst till form, med hans senaste tre säsonger störd av en handledsskada.
"Mentalt kan jag bara föreställa mig hur frustrerande det måste ha varit att fortsätta gå igenom samma problem och behöva försöka komma tillbaka," sade Murray.
"Han förtjänar mycket beröm och han borde vara stolt."
Del Potro slog världens främsta Novak Djokovic i första omgången trots att han satt fast i en lift i 40 minuter före matchen.
2009 US Open mästare och London 2012 bronsmedaljör sedan besegrade 2008 mästare Rafael Nadal i en episk tre timmar semi-final en dag innan inför Murray.
"Jag lämnade de sista tånaglarna på planen", sade Del Potro. "Jag var oerhört trött. Det var publiken som fick mig att fortsätta springa."
Han tillade: " När jag tittar på min medalj är jag så glad för det, men jag har just förlorat en stor final mot Andy och jag var nära guldmedaljen.
"Han spelade bättre i de viktiga ögonblicken och är en stor mästare."
I Murray, Del Potro kom upp mot en spelare på en karriär-definiera kör i finalen.
Efter att ha inspirerat Storbritannien till en första Davis Cup seger i 79 år i november, blev Murray röstade BBC: s Sports Personality of the Year, innan han nådde Australian och Franska Öppna finaler och vinna Wimbledon för andra gången.
Han blev också far tidigare i år och ledde GB ut vid invigningen av Rio 2016 som landets flaggbärare.
I rätten har han förlorat bara en av sina senaste 30 matcher, en körning som sträcker sig tillbaka sex månader, och har varit världs nummer två sedan november, utan en vecka droppe till tredje i maj.
BBC tennis korrespondent Russell Fuller
Murray såg hela tiden som om han skulle vara för bra och bara för stark, men han var tvungen att spela en ganska lysande spel för att förhindra matchen går till en avgörande uppsättning.
Några exceptionella försvar och några fantastiska avkastningar tillät honom att bryta tillbaka för fem-alla - och två matcher senare var han en dubbel olympisk mästare.
Han kanske ser tillbaka på denna bedrift som den största i sin karriär.
Det kommer att betyda ännu mer för honom att han delade den med Max Whitlock, Justin Rose och Jason Kenny på en sådan speciell dag för Team GB.
Tidigare, Japans Kei Nishikori hävdade sin första olympiska medalj genom att slå Spaniens 14-gång Grand Slam vinnare Nadal för män singlar brons.
Nadal, 30, som redan hade vunnit mäns dubbla guld, återhämtade sig från 5-2 ner i den andra uppsättningen för att nivå matchen, men förlorade 6-2 6-7 (1-7) 6-3.
Nishikori, 26 år, hade aldrig passerat kvartsfinalen på ett spel.
Storbritanniens Andy Murray blev den första manliga tennisspelare att vinna två olympiska singlar titlar genom att slå Argentinas Juan Martin del Potro i Rio.