Asghar Stanikzai slog 101, hans första endags sekel, för att hjälpa afghanerna att nå sina högsta någonsin totalt 338 i den indiska platsen för Greater Noida.
Irland öppnare Paul Stirling var på 95 med dem går bra på 173-1 när han gavs ut till en Rashid Khan boll.
Andrew Balbirnies avskedande till en Dawlat Zadran-boll såg också hårt ut.
Leg-spinner Stirling producerade en enastående individuell display när han plockade upp sex Afghanistan Wickets.
Med Ed Joyce (55) som hade satt på 113 för den första Wicket med Stirling och skeppare William Porterfield bidragande 45, den irländska toppordern höll körningen jakten på mål.
Efter Balbirnies uppsägning lämnade Irland på 228-5 i 37th over, Stuart Thompson och Gary Wilson satte på 50 för nästa wicket över de kommande sex overs men de båda avgick i snabb följd för att effektivt avsluta tävlingen.
Afghanistan bowler Khan avslutade med siffror på 6-43 med Zadran tar tre irländska wickets.
Afghanerna slog Irland i onsdagens öppning en dag spel och det finns ytterligare tre tävlingar, börjar med söndagens spel på samma plats.
Irland hade redan vitkalkats 3-0 i en tjugo20-serie mellan sidorna i Indien.
Lagen kommer att spela mötas i en ytterligare interkontinental Cup match i slutet av månaden i Greater Noida.
Irland var på ta emot slutet av två kontroversiella lbw beslut eftersom de förlorade sin andra en dag internationella mot Afghanistan med 34 körningar.