Opener Stuart Thompson slog 56 medan Gary Wilson (41 nej) och kapten William Porterfield (39) lade till värdefulla körningar som Irland gjorde 165-5 i Greater Noida.
Det räckte inte med att Samiullah Shenwari (56) och Mohammad Shahzad (47) hjälpte afghanerna till 171-4 med två overs att undvara.
Sidorna möts igen i andra T20 på samma plats på fredag.
Irland drabbades av ett tidigt slag när öppnaren Paul Stirling avskedades för en anka och med bara en gång på bordet.
Thompson och Porterfield stabiliserade innings innan Wilson hjälpte irländarna till en konkurrenskraftig total.
Shahzad och Najeeb Tarakai (27) satte på en öppningsmonter på 51 som Afghanistan kryssade till deras seger mål.
Afghansk spinnare Amir Hamza (2-23) var den enda bowlaren som tog mer än en wicket på en dag när fladdermusen dominerade.
"Vi föll lite för lite av potentiellt en mycket stor poäng. Vi kunde ha lagt till ytterligare 15 och kom upp till 180 vi letade efter, "sade Porterfield.
"Så bra som vi spelade trodde jag att vi bara kom upp kort med bollen. Vi utförde inte riktigt saker så bra som vi hade velat."
Den förlust av paceman Boyd Rankin för T20-talet, på grund av ett ryggproblem, var ytterligare ett bakslag för irländarna på onsdag.
Rankin förväntas återvända för de fem ODI:erna mot Afghanistan, med början den 15 mars.
Irland startade trematchen T20-serien mot Afghanistan med ett sex-wicket nederlag i Indien på onsdag.