Argentina framåt, 28, tjänar ett tre-match förbud för hans våldsamma beteende i stadens 3-1 seger mot West Ham.
Aguero har gjort tre mål i tre Premier League matcher den här säsongen, men Mourinho säger att hans frånvaro gör Pep Guardiola sida "oförutsägbar".
"Han spelar inte och de har fantastiska alternativ", sade Mourinho.
"Det är svårare. När Sergio Aguero är tillgänglig spelar han, vi vet deras formation."
Mourinho föreslog någon av Kelechi Iheanacho, Raheem Sterling eller David Silva kunde börja som en "false nio" i derbyt på Old Trafford.
"Vi måste minska oförutsägbarheten", tillade portugiserna.
Prenumerera på BBC Sport nyhetsbrev för att få vårt tips på nyheter, funktioner och video skickas till din inkorg.
Manchester United manager Jose Mourinho säger att det kommer att bli "svårare" inför en Manchester City sida som inte inkluderar Sergio Aguero på lördag.