Hans regering har varat i bara mer än ett år, med begränsat stöd från det största oppositionspartiet, Fianna Fáil.
Brexit och Nordirlands politiska död är bland de utmaningar som väntar på den nya taoiseachen.
Ledartävlingen inleds på torsdag, med den nya ledaren som ska tillkännages den 2 juni efter en valskola för det parlamentariska partiet.
Landstingets ledamöter och partimedlemmar kommer också att ha sitt att säga till om.
Även om fältet kan breddas före den 2 juni, de tidiga favoriter för tjänsten är socialskyddsminister Leo Varadkar och bostadsminister Simon Coveney.
Född i Dublin, är 38-åringen son till en Mumbai-född läkare och en mor från County Waterford.
Han var privatutbildad och studerade medicin vid Trinity College i Dublin, kvalificerad som allmänläkare innan han började i politiken.
Han valdes till riksdag 2007 som representant för Dublin West och innehade turist- och hälsoportföljerna innan han tillträdde sin nuvarande tjänst förra året.
I en RTÉ-intervju 2015 avslöjade han att han är homosexuell och förklarade att han ville vara tydlig i frågan inför den irländska folkomröstningen om samkönade äktenskap.
"Jag vill bara vara ärlig mot människor", sa han. "Jag vill inte att någon ska tro att jag har en dold agenda."
Herr Varadkar har uppvaktat kontroverser genom att tillkännage att människor som dömts för välfärdsbedrägeri kommer att "namnges och skämmas" på en statlig webbplats.
I ett tal som nyligen rapporterades av Irish Independent beskrev han sin inställning till Brexit och sade att det inte alls borde finnas någon ekonomisk gräns mellan norr och söder.
Son till den f.d. fine Gael-politikern Hugh Coveney, den korkfödde 44-åringen, har följt sin fars fotspår till en plats i Dáil (Irländska parlamentet).
Som tonåring blev han relegerad från den exklusiva internatskolan Clongowes Wood för att han drack och sov över för att delta i en strandfest.
I en uppriktig intervju med RTÉ sade han att han hade lidit av en stamning och levde i skuggan av sin mer lovande bror, som nu är en framgångsrik affärsman.
Han fortsatte att studera ledning vid Royal Agricultural College i Gloucestershire, England, innan han valdes till den yngsta medlemmen av Dáil 1998.
Han utsågs till jordbruksminister 2011 och ansvar för försvar lades till hans portfölj tre år senare.
Han har inte gjort någon hemlighet av sin önskan att leda sitt parti - när RTÉ ställde frågan om sina avsikter, sade han: "Jag är mycket ambitiös, så det raka svaret är ja, en dag.
"Men jag är personligen mycket lojal mot Enda och det vet han."
När Irish PM Enda Kenny slutar som Fine Gael ledare fokuserar ögonen på vem som kan efterträda honom.