Alex D'Acol ledde värdarna tidigt från Ali Crawfords hörn.
Inverness fick chansen att jämna ut efter Darian MacKinnon befläckade Billy Mckay i lådan men Greg Tanseys straff räddades av Gary Woods.
Grant Gillespie konverterade Rakish Binghams pass till dubbel Accies' ledning och Bingham lade till ett eget mål.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Besökarna hade förstärkts av före detta strejkaren Mckays lånesignering från Wigan var klar strax innan kick-off för att tillåta honom att spela, men det var Accies som dominerade när de välkomnade tillbaka den erfarna Mikey Devlin och Massimo Donati efter skada.
Båda sidor hade kämpat för att hitta en seger, och bristen på förtroende var uppenbar för de flesta av den första halvan, även Mckay sprängde en volley i sidan nät för att ge det lilla bandet av bort fans lite tidigt hopp.
Innan matchen Hamilton boss Martin Canning hade sagt det första målet skulle vara enormt inflytelserik och det var hans sida som tog den med en väl repade drag från Crawford hörn.
D'Acol kom bort från sin markör på nära stolpen och hans lysande rubrik hittade nätet förbi Owain Fon Williams för hans sjunde mål för säsongen.
Caley Thistle blåste sedan en stor möjlighet att utjämna efter domare Euan Anderson hade pekat på platsen på 26 minuter. Woods gissade rätt, dyka rätt att producera en fantastisk räddning för att förneka Tansey.
Accies förlorade sedan Crawford till skada strax efter halvtimmen, med nya signering Blair Adams ta hans plats och Gillespie ta på Crawfords mittfält ansvar.
Den flytten lönade sig efter intervallet när Bingham körde ner till vänster, korsade lågt in i lådan och Gillespie tog sin tur utmärkt för att skicka en side-foot skott förbi Fon Williams.
Bingham producerade sedan det bästa ögonblicket på natten, krossar en fantastisk 18-yard ansträngning högt förbi den walesiska målvakten för sitt fjärde mål i kampanjen, Caley Thistle försvar slet isär och deras fans börjar frukta den långa, sena resan hem.
Det var en första liga seger i 12 för Hamilton och bara deras tredje i divisionen denna säsong. Under tiden har Richie Foran en stor uppgift framför sig att övertyga sina män om att de kan stanna kvar på en toppflygning som blir tuffare och tuffare när Inverness segerlösa liga sträcker sig till ett dussintal mark.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Hamilton spelare-manager Martin Canning: "Prestandan liknade lördag, men det fanns viktiga ögonblick där med straff räddning och det andra målet, eftersom vi inte har tagit tillfället i akt att få det andra målet när vi har haft chansen hittills den här säsongen.
"Om vi fortsätter att göra de stora ögonblicken gå till vår fördel och kapitalisera på dem, då kan vi flytta upp bordet och fortsätta att vinna spel.
"Vi har inte straffat lag, men i kväll gjorde vi det och vi gör det bekvämt för oss själva och det borde förmodligen ha hänt fyra eller fem gånger den här säsongen.
"Landet är så tajt, vi har gått från gemensam botten till fyra poäng från topp sex och det ger oss ett stort incitament att gå på och försöka göra något mot Kilmarnock på lördag."
Inverness manager Richie Foran: " Det för oss in i en nedflyttningsstrid nu - glöm topp sex, vi är i en nedflyttningsstrid nu.
"Några av våra spelare har inte fått flaskan, de visade det idag. Vi kunde ha varit den bättre sidan i den första halvan och deras väktare drog av en stor räddning från straffet, men några av våra pojkar gömmer sig och vi är i en kamp nu.
"Jag sa till dem rakt, 'Jag kan se vem som buteljerar den, jag kan se vem som inte vill ta bollen'. Det är inte alla - jag tyckte Billy Mckay var utmärkt - men det gör det till en massiv match för oss nu på lördag mot Dundee.
"Det var vårt värsta nederlag för säsongen. Jag tar min del av skulden, men spelarna nu måste stå upp och räknas."
Match slutar, Hamilton Academical 3, Inverness CT 0.
Andra halvlek, Hamilton Academical 3, Inverness CT 0.
Försök missade. Liam Polworth (Inverness CT) vänster fotade skott från utsidan lådan är hög och bred till vänster.
Massimo Donati (Hamilton Academical) vinner en frispark i anfallshalvan.
Foul av Dean Ebbe (Inverness CT).
Foul av Blair Adams (Hamilton Academic).
Larnell Cole (Inverness CT) vinner en frispark i defensiva halvan.
Försök missade. Grant Gillespie (Hamilton Academical) vänster fotade skott från mitten av lådan är nära, men missar till vänster.
Hörnet, Hamilton Academic. Förföljd av Brad McKay.
Foul av Dougie Imrie (Hamilton Academical).
Liam Polworth (Inverness CT) vinner en frispark i anfallshalvan.
Försök missade. Blair Adams (Hamilton Academical) rubrik från höger sida av lådan är nära, men missar till höger.
Försök missade. Blair Adams (Hamilton Academical) rubrik från en svår vinkel till höger är nära, men missar till höger.
Ersättning, Hamilton Academical. Eamonn Brophy ersätter Alejandro D'Acol.
Hörnet, Inverness CT. Förföljd av Scott McMann.
Substitution, Inverness CT. Dean Ebbe ersätter Henri Anier.
Försök missade. Michael Devlin (Hamilton Academical) header från mitten av lådan är nära, men missar till vänster.
Hörnet, Hamilton Academic. Förföljd av David Raven.
Ersättning, Hamilton Academical. Steven Boyd ersätter Rakish Bingham.
Försöket räddades. Larnell Cole (Inverness CT) höger fotade skott från utsidan rutan sparas i det övre högra hörnet.
Hörnet, Hamilton Academic. Förföljd av Gary Warren.
Försöket räddades. Liam Polworth (Inverness CT) höger fotade skott från höger sida av lådan sparas i mitten av målet.
Mål!  Hamilton Academical 3, Inverness CT 0. Rakish Bingham (Hamilton Academical) höger fotade skott från utsidan av lådan till övre högra hörnet. Hjälpt av Darian MacKinnon.
Alejandro D'Acol (Hamilton Academic) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Foul av Brad McKay (Inverness CT).
Substitution, Inverness CT. Larnell Cole ersätter Ross Draper.
Massimo Donati (Hamilton Academical) vinner en frispark i anfallshalvan.
Foul av Henri Anier (Inverness CT).
Försök blockerat. Liam Polworth (Inverness CT) höger fotade skott utanför lådan är blockerad.
Försök blockerat. Henri Anier (Inverness CT) höger fotade skott från utsidan boxen är blockerad.
Darian MacKinnon (Hamilton Academical) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Darian MacKinnon (Hamilton Academical).
(Inverness CT) vinner en frispark i anfallshalvan.
Hörnet, Hamilton Academic. Förföljd av David Raven.
Försöket räddades. Billy McKay (Inverness CT) huvudet från mitten av rutan sparas i toppen av målet.
Försök missade. Blair Adams (Hamilton Academic) vänster fotade skott utanför lådan är nära, men missar övre vänstra hörnet.
Mål!  Hamilton Academical 2, Inverness CT 0. Grant Gillespie (Hamilton Academical) höger fotade skott från mitten av lådan till nedre högra hörnet. Hjälpt av Rakish Bingham.
Försöket räddades. Liam Polworth (Inverness CT) höger fotade skott från utsidan boxen sparas i mitten av målet.
Andra halvan börjar Hamilton Academical 1, Inverness CT 0.
Första halvlek, Hamilton Academical 1, Inverness CT 0.
Hamilton Academical flyttade tre punkter från Premierships nedre sida Inverness Caledonian Thistle med seger över Highlanders.