Smith, 34, förlorade WBO titel bouts med Arthur Abraham 2014 och 2015, och tränare Joe Gallagher sade lördagens kamp var en "sista roll av tärningarna".
Briton har nu blivit slagen sju gånger i sina 45 professionella slagsmål.
De tre domarna i Wetzlar, Tyskland, var och en styrde kampen 119-108 till Zeuges fördel.
Det var Zeuges tredje försvar sedan han vann WBA-titeln från italienska Gioavanni de Carolis i november 2016.
I en till stor del ensidig tävling fick Smith en räkning av domaren under slutsekunderna av den sista omgången trots att han verkade halka.
"Är det slutet på världsnivå för honom? 100%. Finns det en annan nivå han vill tävla på? Det är en för Paul Smith, "promotor Eddie Hearn sade på Sky Sports.
"Vi pratade om last-chance saloon innan matchen, han lämnade det mycket för sent. Jag tror att han kommer att sparka sig själv för det.
"Han hade en bra förtrollning i den tredje omgången när han wobbled Seuge, och han gjorde i den 11: e och 12: e ronden också. Vi hade velat se det tidigare, men det är lätt för oss att säga. Zeuge var mycket bra och motverkade väl."
Paul Smith förlorade ett tredje försök att vinna en världstitel som Tyron Zeuge behöll sin WBA världen super medelvikt bälte med en enhällig poäng beslut.