Tareck el-Aissami beskrevs av den amerikanska statskassan som en drog "kingpin" som arbetade med smugglare i Mexiko och Colombia för att skicka droger till Amerika.
Han slog tillbaka och anklagade USA för "förnekande aggression".
Venezuelas president Nicolas Maduro krävde en offentlig ursäkt från USA för att ha sanktionerat sin nye vicesheriff.
Sanktionerna hindrar Aissamis tillgångar i USA och hindrar honom från att komma in i landet.
Han betraktas som en mäktig person inom regeringspartiet och har av Marian Maduro anförtrotts nyckelbefogenheter som normalt innehas av presidenten, såsom att fastställa ministerbudgetar och expropriera privata företag.
Den amerikanska statskassan anklagar honom för att ha betalat för den dömde venezuelanske knarkkungen Walid Makled för att ha skyddat knarktransporter.
"De kommer aldrig att kunna besegra vår obrytbara resolution att vara fri för evigt", sade Aissami.
Även den välbärgade venezuelanske affärsmannen Samark Lopez, som beskrevs som Aissamis "primäre frontman", blev föremål för sanktioner.
Lopez släppte ett uttalande där han sade att han inte hade smugglat droger.
Vice ordförande Aissami är den högst rankade venezuelanske tjänsteman som någonsin sanktionerats av USA, som inte har utväxlat ambassadörer med landet sedan 2010.
Amerikanska experter på narkotikabekämpning har länge sagt att stora mängder kokain transiteras från Colombia genom Venezuela vidare till Europa och USA.
Venezuelas vice president har anklagat USA för "imperialistisk aggression" efter att det örfilat sanktioner mot honom för påstådd narkotikahandel.