Charlie Austin satte hemsidan före med ett straff efter att Shane Long blev illa tilltygad av Martin Kellys utmaning.
Saints välförtjänt fördubblade sin ledning genom mittfältaren Jake Heskeths första mål för klubben strax efter timmen.
Connor Wickham hade Palaces bästa chans men lyckades inte ta sig in i en lös bakhuvud från Jose Fonte i lådan.
Austins fjärde mål på sex dagar och tre matcher gav Claude Puels Southampton en välförtjänt ledning efter en halvtimme.
Palace förlorade kapten Scott Dann tidigt till en misstänkt hamstring skada och det var hans ersättare Kelly som var fel i uppbyggnaden till öppningsmålet.
Den centrala försvararen misslyckades med att styra bollen med bröstet och när det sprang iväg från honom Long gav jaga och snubblade i lådan.
Lång nästan netts ett eget mål i slutskedet av den första halvan när han rundade Palace målvakt Wayne Hennessey, men hans mål saknade kraft och tillät Damien Delaney att rensa linjen.
Saints fortsatta tryck i andra halvan slutligen berättade när de fördubblade sin ledning genom 20-årige Hesketh.
Långt körde in i lådan och när hans skott räddades av Hennessey bröt revanschen mot Hesketh, som lugnt svepte en vänsterfotad finish i nedre hörnet.
Southampton midfielder Jake Hesketh berättade för BBC Radio Solent:
"Först och främst är vi igenom i koppen, men att göra ett (första senior) mål var perfekt för mig.
"Det är lite av en virvelvind egentligen. Det har kommit tillbaka till mig fint och sen har jag bara stuckit.
"I mitt huvud tänker jag: "Vad gör jag här?" Jag visste inte om jag skulle fira med ett knäsken. Men det var lysande.
"Det är riktigt trevligt och du känner dig verkligen uppskattad av fansen och att få ett mål för dem, jag är verkligen glad.
"Träning med grabbarna dag in, dag ut är verkligen fördelaktigt. Du försöker att ta med allt ombord och ta det i situationer som i kväll. "
Crystal Palace manager Alan Pardew:
"Shane Long är snabb och har fått lite historia i dessa situationer. Han skulle definitivt gå över, jag vet det, men videon jag såg var ofullständig.
"Spelarna kände det (straffet) var lite hårt men det var svårt att se om du inte ser det tydligt på TV.
"Det bästa laget vann säkert. De var väldigt vassa. Deras bortgång och rörelse vållade oss problem.
"Det är alltid en risk när du gör en hel del förändringar och vi hade en eller två spelare som såg lite rostig. Vi hade inte tillräckligt med fantasi för att hitta en väg till målet."
Matchändar, Southampton 2, Crystal Palace 0.
Andra halvlek, Southampton 2, Crystal Palace 0.
Utombords, Crystal Palace. Joel Ward försöker en genom boll, men Christian Benteke fångas offside.
Hörnet, Southampton. Förföljd av Wayne Hennessey.
Försöket räddades. Nathan Redmond (Southampton) höger fotade skott från utsidan rutan sparas i nedre högra hörnet. Hjälpt av Matt Target.
Christian Benteke (Crystal Palace) vinner en frispark på vänsterkanten.
Foul av José Fonte (Southampton).
Foul av Joel Ward (Crystal Palace).
Jordy Clasie (Southampton) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Substitution, Southampton. Dusan Tadic ersätter Shane Long.
Wilfried Zaha (Crystal Palace) vinner en frispark på högerkanten.
Foul av Harrison Reed (Southampton).
Yohan Cabaye (Crystal Palace) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Yohan Cabaye (Crystal Palace).
Nathan Redmond (Southampton) vinner en frispark i anfallshalvan.
Försök missade. Yohan Cabaye (Crystal Palace) höger fotade skott från utsidan lådan är hög och bred till vänster.
Försöket räddades. Christian Benteke (Crystal Palace) huvud från mitten av lådan sparas i mitten av målet. Hjälpt av Wilfried Zaha med ett kors.
Lee Chung-yong (Crystal Palace) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av Shane Long (Southampton).
Matt Target (Southampton) visas det gula kortet för en dålig foul.
Wilfried Zaha (Crystal Palace) vinner en frispark på högerkanten.
Foul av Matt Target (Southampton).
Substitution, Southampton. Pierre-Emile Højbjerg ersätter Jake Hesketh.
Försening över. De är redo att fortsätta.
Försening i match Maya Yoshida (Southampton) på grund av en skada.
Försening över. De är redo att fortsätta.
Substitution, Crystal Palace. Jason Puncheon ersätter Jordon Mutch.
Försening i match José Fonte (Southampton) på grund av en skada.
Yohan Cabaye (Crystal Palace) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av James Ward-Prowse (Southampton).
Försöket räddades. Jake Hesketh (Southampton) vänster fotade skott från utsidan boxen sparas i mitten av målet. Hjälpt av Nathan Redmond.
Substitution, Crystal Palace. Christian Benteke ersätter Bakary Sako.
Mål!  Southampton 2, Crystal Palace 0. Jake Hesketh (Southampton) vänster fotade skott från mitten av lådan till övre högra hörnet.
Försöket räddades. Shane Long (Southampton) höger fotade skott från mitten av lådan sparas i mitten av målet. Hjälpt av James Ward-Prowse.
Försök missade. Matt Target (Southampton) vänster fotade skott utanför lådan missar till höger efter ett hörn.
Hörnet, Southampton. Förföljd av Damien Delaney.
Connor Wickham (Crystal Palace) vinner en frispark i anfallshalvan.
Foul av Maya Yoshida (Southampton).
Substitution, Southampton. Nathan Redmond ersätter Charlie Austin.
Jordon Mutch (Crystal Palace) vinner en frispark i defensiva halvan.
Southampton gjorde lätt arbete av Crystal Palace i deras all-Premier League slips, med ett mål i antingen hälften skickar Saints in i EFL Cup fjärde omgången.