Antares, byggda av Orbital Sciences Corp, förbrändes sekunder efter att ha lämnat avfyrningsplattan vid Wallops Flight Facility.
Orsaken till lastfartygets fel har ännu inte fastställts.
Den ursprungliga planerade uppskjutningen av rymdfarkosten på måndagen försenades på grund av en yacht i den omgivande riskzonen.
Flygningen förväntades bli det tredje kontrakterade uppdraget med National Aeronautics and Space Administration.
Raketen skulle medföra nästan 5.000 lb (2 200 kg) förnödenheter till sex astronauter ombord på den internationella rymdstationen (ISS).
Det inkluderade utrustning för astronauter att utföra tester på blodflödet till den mänskliga hjärnan och att analysera meteorer.
Det fanns också utrustning för experiment för att undersöka tillväxten av ärtskott i omloppsbanan och hur kroppens immunsystem reagerar på rymdfärder.
Mer än 1300 lb (600 kg) mat fanns ombord, inklusive färdigförpackade måltider och frystorkade krabbkakor.
"Vi kommer att förstå vad som hände, förhoppningsvis snart, och vi kommer att få saker på rätt spår igen", säger Frank Culbertson, vice VD för Orbital Sciences.
"Vi har alla sett detta hända i vår verksamhet tidigare, och vi har alla sett lagen återhämta sig från detta, och vi kommer att göra samma sak."
Ingen skadades, sade Culbertson, och en utredningsgrupp gick igenom uppgifterna för att försöka fastställa orsaken.
Han tillade att det var möjligt att hans företags personal hade utlöst raketens förstöringsmekanism efter uppskjutningen gick fel, men att han inte var säker.
Undersökningen av skräp runt platsen skulle inledas på onsdag morgon, sade Culbertson.
Men han uppmanade lokalbefolkningen att undvika kraschområdet eftersom raketen hade burit "farliga material".
"Visst inte gå souvenir jakt längs stranden", sade han.
+ 5000 kg
nyttolastkapacitet
Första flygningen: 2013
Steg 2
Höjd*: 41,9 m
Första steget: 734 000 lbs
Rysslands rymdbyrå genomförde sin egen lansering till ISS på onsdag.
Operationen, som av en slump var på samma dag som Antares lansering, planerades långt före onsdagens olycka, sade tjänstemän.
Utredarna kommer inte att dra några förhastade slutsatser, men en undersökningslinje kommer säkert att fokusera på de AJ-26 motorer som används för att lyfta raketen bort från blocket, säger BBC vetenskapskorrespondenten Jonathan Amos.
"Dessa är faktiskt modifierade ryskbyggda kraftenheter som ursprungligen utvecklades för den illa lottade sovjetiska månraketen, N-1.
"De har renoverats till modern standard, men en sprängdes i marktester tidigare i år."
Denna nya raket var en del av Nasas arbete med att kontraktera ut "rutinmässig" lastleverans till den internationella rymdstationen. Men om vi behövde påminnas om att ingenting i rymden är rutin, då har denna explosion fört detta budskap hem på spektakulärt sätt.
Den amerikanska rymdorganisationen "sådd" utveckling av Antares - och leveransfartyget den lanserar, Cygnus - genom att ge incitament betalningar till tillverkaren Orbital Sciences Corporation, för att hjälpa dem att utveckla en låg kostnad, kommersiell uppföljning för att fylla lastgapet kvar av pensionerade rymdfärjor.
Sprängningen kommer sannolikt att ha allvarligt skadat startplattan och supportinfrastrukturen, vilket innebär att även om felet snabbt identifieras och korrigeras, kan det ta lång tid att starta om Antares-flygningar igen.
Det bör dock inte finnas något omedelbart hot mot förråden för astronauter på rymdstationen. Cygnus lastfartyg som låg ovanpå Antares är ett av en fordonsflotta som används i denna roll. De andra robotskeppen, som avfyras ovanpå andra raketer, måste nu plocka upp slacket.
Det råder inget tvivel om att explosionen är ett stort bakslag för Orbital Sciences Corporation och dess planer på att marknadsföra Antares som en multifunktionell, kommersiell bärraket. Förtroende tar alltid en smäll i kölvattnet av ett misslyckande. Men Orbital har expertisen att komma tillbaka - som det har gjort efter tidigare lansering misslyckanden.
En obemannad leveransraket på väg till den internationella rymdstationen har exploderat kort efter avfyrningen från delstaten Virginia.