Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Del Potro säkrade en 3-6 6-3 7-6 (7-2) 6-3 seger över den schweiziska spelaren.
Den argentinska är 165: e i rankingen efter att ha missat mer än två år på grund av skador problem.
Del Potro, som är i samma halva dragning som Storbritanniens Andy Murray, kommer nästa spela antingen Frankrikes 32: a frö Lucas Pouille eller amerikanska Donald Young.
Jag letar efter Del Potro och alla spelare i omklädningsrummet är det. Ingen spelare förtjänar vad han har haft under de senaste tre eller fyra åren.
Tidigare US Open mästare Del Potro, 27, nådde Wimbledon semifinal 2013 men den tidigare värld nummer fyra spelar i sin första Grand Slam sedan Australian Open 2014 efter att ha tre handleder operationer.
Han kämpade tidigt som Wawrinka, 31, gjorde en tidig paus innan bekvämt ta öppningen set, men Del Potro kämpade tillbaka väl för att ta den andra.
Båda spelarna bröt tjäna två gånger i öppningen fyra matcher i en spännande tredje uppsättning, som Del Potro vann i en tie-break, innan den fjärde uppsättningen för att avsluta segern.
"Det känns fantastiskt," Del Potro berättade BBC Sport. "Jag slog en av killarna som spelar bra tennis den här säsongen och jag kunde inte ha förväntat mig detta tidigare idag.
"Jag njöt av publiken, de var otroliga och jag är väldigt glad.
"Det är min andra eller tredje karriär nu efter alla skador. Jag var ledsen de senaste två åren och nu njuter jag av att spela tennis igen. Jag känner mig levande."
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Australiens Nick Kyrgios är också i samma halva dragningen som Murray och förblir på rätt kurs för att möta världen nummer två i de senaste 16.
Antalet 15 frö kom från två set till en ner för att slå Tysklands Dustin Brown 6-7 (3-7) 6-1 2-6 6-4 6-4 i en spännande, regn-påverkad andra-round match på Court Two.
Paret hade bara spelat tre poäng innan en regnfördröjning på mer än tre timmar med den tyska, rankad 85: e i världen, sedan clinching den första uppsättningen på en slips-break.
Kyrgios svepte igenom den andra uppsättningen på bara 15 minuter men Brown återfick fördelen genom att ta den tredje.
Men Australien vann sedan den fjärde för att flytta nivå och, efter ytterligare en regn försening, clinchade den femte uppsättningen för att nå runda tre.
Spanska 22:a frö Feliciano Lopez kommer att spela Kyrgios i den tredje omgången, med vinnaren av den slipsen sedan spela antingen Murray eller Australian John Millman i den sista 16.
Lopez kämpade tillbaka från två set bakom för att besegra italienska Fabio Fognini 3-6 6-7 6-3 6-3 6-3.
På andra ställen fanns det rutinmässiga segrar för 10:e fröet Tomas Berdych och 12:e fröet Jo-Wilfrid Tsonga.
Berdych slog Tysklands Benjamin Becker 6-4 6-1 6-2, medan Tsonga segrade 6-1 6-4 6-3 över Juan Monaco av Argentina.
Nu kan du lägga till tennisvarningar i BBC Sport app - helt enkelt gå till menyn och My Alerts avsnitt
Juan Martin del Potro har spelat in en chock andra omgången seger för att slå fjärde fröet Stan Wawrinka ur männens singlar på Wimbledon.