AB de Villiers slog 71 av 29 bollar och Hashim Amla en unbeaten 69 av 38 som värdarna jagade ner 172 med 5.2 overs till reserv i Johannesburg.
England förlorade sina sista sju wickets för 14 körningar som de var bowled ut för 171 trots Jos Buttler 28-ball 54.
Eoin Morgan gjorde 38 och Joe Root 34, medan Chris Morris gjorde anspråk på 3-26.
Besegra var Englands femte i följd i limited-overs cricket, och innebär att de avslutade en turné på vilken de vann Test serien med förluster i både en dag och T20-serien.
Det var deras sista tävlingsspel innan World Twenty20 i Indien börjar den 8 Mars, medan Sydafrika möter Australien i en tre-match T20 kampanj på hemmaplan från 4 Mars.
Bayliss: "Det var män mot pojkar"
Det sätt på vilket England avvecklades av De Villiers och Amla dämpade den optimism som byggts upp under ett framgångsrikt 12 månader i det begränsade överformatet.
Kapten Morgan sa: "Det är bara en bleck - vi har haft en så bra koll på saker i vit-ball cricket.
"Jag tror ärligt talat att vi är på rätt spår när vi spelar ett märke av cricket som kan vinna ett ICC-evenemang, oavsett om det är detta som kommer upp eller ett under 2017."
Om England hade något hopp om att försvara en skenbart testa total vid Wanderers, de avslutades med en upplopp 125-run öppningsstånd mellan De Villiers och Amla spänner 8.2 overs.
De Villiers kommer med rätta att ta rubrikerna för en anmärkningsvärd uppvisning av att slå, gifta sig med makt med placering mot en alltmer odisciplinerad attack.
Han slog den första bollen av innings från Reece Topley för fyra och plundrade 22 av nästa över från Chris Jordan på väg till en 21-ball femtio, den snabbaste av en sydafrikan i T20s.
"Jag tycker verkligen om det i ordningen", sa De Villiers. "Du kan spela normala skott och få värde för dina stroke. Det är där jag vill fladdra."
Vid den tiden han skar Adil Rashid till bred långväga, hade han gjort 60 av sina 71 körningar i gränser, och segern var så gott som förseglad.
Sådan var hans dominans att Amlas eleganta 27-ball halv-talet gick till stor del obemärkt, medan Faf du Plessis hade lyxen att försegla seger med en cover-driven fyra utanför Jordanien.
Jordans 2,4 overs kostade 48 körningar, medan Topley, vars misstag tillät Sydafrika att vinna den första T20 i Kapstaden på fredag, läckte 32 från två Wicketless overs.
Förutom att De Villiers och Amla slogs, var Englands nederlag utan tvekan grundat på deras anmärkningsvärda slagkollaps.
En bild från 157-3 till 171 alla ut i 18 leveranser var till stor del av sin egen tillverkning, påskyndas av ett utslag av vilda slag på en pålitlig yta som erbjuder tempo och studs.
Endast Joe Root, med 34 av 17 bollar, Eoin Morgan (38 av 23) och Buttler, som slog fyra fyror och fyra sexor, dök upp med någon kredit.
Så här utvecklades kollapsen:
Sydafrika svepte till en omfattande nio-wicket seger över England i den andra 2020 för att försegla en 2-0 serie seger.