Hurtling runt den extremt farliga 38-miles (61km) gatubana med en genomsnittlig hastighet på nästan 132mph (212km/h), tar enorm skicklighet och nerver av stål.
Men vad gör honom så mycket snabbare än många av hans rivaler på nästan identiska cyklar?
Några av sponsorerna av hans Honda 1000cc cykel ville ta reda på med hjälp av apparaten av vetenskap.
Data analytics fast EMC, sportkläder maker Alpinestars, och sensor specialist Freescale Semiconductor, monterade sin cykel och kostym med ett batteri av biometriska och mekaniska sensorer för att registrera varje aspekt av människa och maskin i verksamhet.
"Det var lite nervvrakande - det fanns kablar överallt," 43-åriga roadracing mästare berättar BBC. "Det fanns till och med temperatursensorer i mina kalsonger.
"Men när visiret är nere glömmer du allt om det."
Teamet testade tekniken på Monteblanco-kretsen i Huelva i Spanien och jämförde McGuinness prestanda med motorcykeljournalisten Adam Childs.
Sedan testade de satsen i tävlingsförhållanden under juni Isle of Man TT race.
Resultaten var överraskande, inte minst för McGuinness själv.
Femtio sensorer mätte allt från fram- och bakhjulets hastigheter till spjällanvändning; bankvinklar till växelförändringar; acceleration och bromshastigheter till fjädringstrafik. Sensorerna i hans kostym tillät dem även att analysera sin position på cykeln på olika punkter av kursen.
Men det var de biometriska sensorerna på McGuinness själv som avslöjade mycket om racerns hemlighet för framgång.
Det visar sig att han verkligen har is i sina ådror, bildligt talat. Även om han bombar vägar med en hastighet av mer än 200 mph, är hans hjärtfrekvens mycket lägre än man kan förvänta sig.
"Han var bara vid 120 bpm [beats per minut] - bra inom aerobisk räckvidd - även i mycket höga hastigheter," säger Mike Foley, EMC:s ledande chef för datavetenskap.
– Eftersom hjärtfrekvensen var mycket lägre var syreintaget lägre, säger han. "Han var mindre stressad, lugnare, och så mer konsekvent i sin prestation, upplever mindre trötthet än andra ryttare."
Och trötthet leder till misstag - ibland dödlig - i en intensiv tid-prövning ras som varar 1 timme 50 minuter runt en kurs med 250 hörn.
"Jag visste inte riktigt varför jag var snabbare", säger McGuinness, "så det har varit intressant att ta reda på.
"Jag blir nervös innan ett lopp börjar, men jag försöker medvetet slappna av så att jag inte blir utbränd och tappar koncentrationen."
Testerna gav upphov till datahögar, som alla behövde analyseras, säger Foley. Den avslöjade också begränsningar i sensorerna själva - många misslyckades i de hårda förhållandena på Isle of Man.
Ovanligt nog öppnade EMC en global tävling för att se vem som kunde analysera och presentera alla insamlade data på det mest fantasifulla och praktiska sättet.
"Vi har samlat 750 dataforskare", säger han. "Vi tillämpade maskininlärningstekniker på dataanalysen och upptäckte att endast 14 variabler verkligen gjorde skillnad under loppet.
"Det är samspelet mellan dessa 14 variabler när som helst i varvet som förklarar varför han är snabbare."
Kort sagt, detta innebär att han bromsade lite senare, accelererade lite längre, och bankade över i hörnen lite mer än andra ryttare. Han använde också vissa växlar mer än andra.
"En förändring på 1 % i bankvinkeln kan göra stor skillnad", säger Foley.
Naturligtvis spelar också naturlig förmåga en stor roll, liksom lång erfarenhet.
"Jag gick först på en motorcykel vid tre års ålder", berättar han BBC. "Min pappa hade ett cykelgarage i Morecambe så det var två hjul för mig så långt tillbaka jag kan minnas."
Racing var bara en naturlig förlängning av hans "brännande passion" för motorcyklar, säger han.
"Jag älskade spänningen, farten, friheten... och att vinna var glasyren på tårtan."
Så vad lärde han sig av dataanalysen?
"Jag lärde mig att jag kan gå ännu snabbare i ett par områden på banan - de jag inte gillar så mycket. Jag blir lite spänd här och min puls går upp.
"Så nu kan jag städa upp och slappna av", säger han.
Formel 1 motor racing har haft denna typ av analys i åratal, liksom har superbike Moto GP racing, med sensorer strålar data trådlöst från bilar och cyklar i realtid under tävlingar.
Men Auto-Cycle Union (ACU) Ltd., som kör Isle of Man TT tävlingar, tillåter inte realtid dataöverföring - all analys av hur cyklarna har utfört måste göras efter tävlingarna.
"Vi tycker om att tänka på TT som en renare form av racing - ryttaren har ansvaret för vad han gör, inte de tekniska killarna", förklarar Dr Paul King, ordförande i ACU:s road race kommitté.
Men herr King, som också är universitetslektor i maskinteknik vid Loughborough University, tror att biometri skulle kunna spela en allt större roll inom motorsport och civila motorcyklister.
"Det finns alla möjliga möjligheter för smart sensorteknik i motorcykelkläder", säger han. "Kärn kroppstemperatur är nyckeln på motorcyklar - koncentrationsnivåerna kan sjunka om kroppen blir för kall.
"Du kan få en varning - en vibration i sätet kanske - om detta händer och du blir för sömnig, till exempel."
John McGuinness håller med och säger: "All denna data vi samlar in kan vara användbar i den verkliga världen - sensorer som mäter dina trötthetsnivåer, tillståndet i dina däck, om du har en oljeläcka - det kan rädda liv."
Samtidigt har McGuinness som mål att slå Joey Dunlops rekord på 26 Isle of Man TT vinner.
Med hjälp av dataanalys kan han lyckas.
Följ Matthew på Twitter: @matthew_wall
John McGuinness, känd som "Morecambe Missile", har vunnit 23 gånger på den berömda Isle of Man TT motorcykel tävlingar.