Spanjoren, som vann titeln 2009, kom igenom 4-6 6-3 6-7 (5-7) 6-3 6-2 på fyra timmar och sex minuter.
Zverev, 19, hade återhämtat sig en paus tidigt i det sista setet innan det krävde behandling mot kramp.
Nadal, 30, möter Frankrikes Gael Monfils, som slog tyska Philipp Kohlschreiber 6-3 7-6 (7-1.1) 6-4.
Kanadensisk tredje frö Milos Raonic tog sig igenom till den sista 16 med en 6-2 7-6 (7-5) 3-6 6-3 seger över fransmannen Gilles Simon.
Zverev har länge varit turnerad som en framtida värld nummer ett och det verkade som om han skulle göra sitt Grand Slam genombrott mot Nadal.
Tonåringens stora serve och lysande backhand förtjänade honom en 2-1 ledning efter tre uppsättningar, endast för nionde frö Nadal att kämpa sig tillbaka på karakteristiskt sätt.
Det är nästan tre år sedan Nadal vann sin 14: e stora titel på 2014 French Open, och det var sista gången han kom förbi kvartsfinalen på en Grand Slam.
Skador har krävt sin tribut, men det var Zverev vars kondition svek honom i slutskedet på Rod Laver Arena.
Tysken vann en hård 37-shot tidigt i det sista setet men skadan gjordes eftersom han inte kunde återhämta sig helt, trots behandling från tränaren.
"Jag vann genom att slåss och springa en hel del", sa Nadal. "Jag tror att alla vet hur bra Alexander är. Han är framtiden för vår sport och nuet också.
"Det har varit en tuff match för mig. Jag började inte spela mitt bästa och jag mådde inte så bra eftersom jag förlorade för mycket domstol. När jag kände att jag mådde bättre hade jag mer tid att kontrollera från baslinjen.
"Det var nära men han förtjänade att spela lite mer aggressiv än jag. Jag var tvungen att kämpa för varje punkt."
Denis Istomin, kvalet från Uzbekistan som bedövade Novak Djokovic i omgång två, producerade ytterligare en fantastisk insats för att slå spanska 30: e frö Pablo Carreno Busta 6-4 4-6 6-4 4-6 6-2.
Han kommer härnäst att spela vinnaren av lördagens sena match mellan Grigor Dimitrov och Richard Gasquet.
Belgiska elfte frö David Goffin imponerade med en 6-3 6-2 6-4 seger över Kroatiens Ivo Karlovic, att sätta upp en konflikt med österrikiska åttonde frö Dominic Thiem, som slog fransmannen Benoit Paire 6-1 4-6 6-4 6-4.
Trettonde fröet Roberto Bautista vann det allspanska slaget med 21:a fröet David Ferrer 7-5 6-7 (6-8) 7-6 (7-3) 6-4 och nästa ansikten Raonic.
Tidigare mästare Rafael Nadal övervann stigande stjärna Alexander Zverev i en gripande tävling för att nå den fjärde omgången av Australian Open.