Toulons Halfpenny, 26, spruckna främre korsben under Wales 23-19 seger över Italien på Millennium Stadium på lördag.
Scrum-halv Rhys Webb, även 26, drabbades av en fotled skada i matchen, men det finns ännu inga nyheter om omfattningen av skadan.
Halfpennys troliga ersättare Liam Williams har inte spelat sen fotoperationen i juni.
De andra två helbackarna i Wales 31-mannatrupp - Bristols Matthew Morgan och Dragons Hallam Amos - har sex kapsyler mellan dem.
Halfpenny har fått 508 poäng i 62 framträdanden för Wales.
Welsh Rugby Union har inte sagt vem som ska ersätta Halfpenny.
Wales startar sin VM-kampanj mot Uruguay i Cardiff den 20 september, innan du spelar co-hosts England, Fiji och Australien deras återstående Pool A matcher.
Före detta Wales Shane Williams har ifrågasatt tränaren Warren Gatlands beslut att välja Halfpenny mot Italien.
Halfpenny började spelet med att spänna fast höger ben, vilket tyder på att han redan hade en skada.
Rekord Wales-testare Williams sa att segern över Italien var "bara fasansfull för Wales".
"Webb har varit formspelaren för Wales och att förlora Halfpenny också, det är bara ett massivt slag," sade han.
"Tror du att vi behöver Halphpenny på planen? Vi lindar in honom i bomull och rullar ut honom när vi verkligen behöver honom.
"Wales är redan i sorg. Speciellt med Halfpenny, han var fastspänd på benet ändå."
Stiftelser: Tomas Francis (Exeter Chiefs), Paul James (Ospreys), Aaron Jarvis (Ospreys), Gethin Jenkins (Cardiff Blues), Simson Lee (Scarlets).
Scott Baldwin (Ospreys), Ken Owens (Scarlets).
Lås: Jake Ball (Scallets), Luke Charteris (Racing 92), Dominic Day (Bath), Bradley Davies (Wasps), Alun Wyn Jones (Ospreys).
Ryggrader: Taulupe Faletau (Newport Gwent Dragons), James King (Ospreys), Dan Lydiate (Ospreys), Justin Tipuric (Ospreys), Sam Warburton (Cardiff Blues, capt).
Scrum-halvor: Gareth Davies (Scarlets), Rhys Webb (Ospreys), Lloyd Williams (Cardiff Blues).
Flyghalvor: Dan Biggar (Ospreys), Matthew Morgan (Bristol), Rhys Priestland (Bath).
Centrer: Cory Allen (Cardiff Blues), Jamie Roberts (Harlequins), Scott Williams (Scarlets).
Wings: Hallam Amos (Newport Gwent Dragons), Alex Cuthbert (Cardiff Blues), George North (Northampton Saints).
Full-back: Liam Williams (Scarlets).
Wales fullback Leigh Halphenny är ute ur rugby-VM.