Vinsten skulle normalt vara en indikator på Oscars framgång då Regissörsgillets mottagare nästan alltid gör anspråk på samma pris på Hollywoods största kväll.
Men Affleck missade en Oscar som regisserade nomineringen.
"Jag tror inte att detta gör mig till en riktig regissör, men jag tror att det betyder att jag är på väg", sade Affleck om segern.
I Argo, mitt i den iranska gisslankrisen 1979, spelar Affleck också huvudrollen som en CIA-agent som fått i uppdrag att utvinna sex amerikaner från landet efter det att den amerikanska ambassaden stormats.
Medan Affleck förbisågs av Akademin för sin regiroll har filmen dominerat andra utmärkelser sedan Oscarsnomineringarna, vunnit bästa regissören och bästa filmen på Golden Globes och på Critics Choice Awards.
Förra helgen segrade Argo vid både Producers Guild och Screen Actors Guild Awards och lämnade Steven Spielbergs inbördeskrigsepiska Lincoln i kölvattnet.
Många av de filmproffs som röstar i gillet prisar också röstsedlar för Oscars, så erkännande från DGA ytterligare förseglar Argo status som bästa-bilden föregångare på Oscars den 24 februari.
Endast sex gånger i DGA: s historia har vinnaren misslyckats med att ta Oscar för bästa regissör.
Detta kommer att bli den sjunde, som Affleck missade på en Oscar nominering, tillsammans med flera andra viktiga favoriter, inklusive andra regissörer Guild utmanare Kathryn Bigelow för Zero Dark Trettio och Tom Hooper för Les Miserables.
Bakom scenen vid DGA-ceremonin på lördagen sa Affleck att han bara hade respekt för akademin och tillade att "du inte har rätt till någonting".
"Jag är glad och hedrad att akademin nominerade mig som producent av filmen", sade han.
"Jag känner till vår film, vi är lite underdog och lite av den lilla motorn som kunde, och du tar mig ur det kanske hjälper... det handlar bara om den bilden. Det känns som det är okej, jag har verkligen tur, jag är på ett bra ställe."
Bland de andra DGA vinnarna var Söker efter Sugar Man regissör Malik Bendjelloul, som vann gillets dokumentärpris för sin studie av den obskyra sångaren-låtskrivaren Sixto Rodriquez.
Filmen är också nominerad till bästa dokumentär på Oscarsgalan.
Lena Dunham vann tv-komedipriset för flickor, om livet för en grupp flickor i 20-årsåldern, medan Rian Johnson vann i kategorin dramaserie för Breaking Bad.
Milos Forman, som regisserade One Flew över Cuckoo's Nest och Amadeus, belönades med en utmärkelse under hela livet.
Den 65:e årliga DGA Awards, värd Kelsey Grammer, hölls på Ray Dolby Ballroom på Hollywood & Highland i Los Angeles.
Ben Affleck har vunnit den bästa film äran från USA:s direktörer för sitt gisslandrama i Iran, Argo.