Den amerikanskfödde radikale jemenitiska prästmannen Anwar al-Awlaki är chef för al-Qaida på Arabiska halvön.
Två bröder trodde att de var mellanklassiga al-Qaida tjänstemän dog i en drönarattack i södra Jemen på torsdag, Jemen tjänstemän sade.
Angreppet kom bara några dagar efter att al-Qaida-chefen Osama bin Ladin dödades i Pakistan av US Navy Seals.
Pentagon vägrade att kommentera rapporterna om att Anwar al-Awlaki var särskilt måltavla i Jemen.
Enligt Yemens försvarsministerium, den missil som avfyrades av drönaren träffade en bil i provinsen Shabwa med två bröder, identifierades av Jemens tjänstemän som Musaid och Abdullah Mubarak.
Men rapporter från Washington tyder nu på att amerikanska befälhavare hade trott att de hade ett av al-Qaidas mest värdefulla mål i sikte.
"Vi hoppades att det var han", berättade en okänd amerikansk tjänsteman CBS News.
Det rapporterade försöket att döda Awlaki tros vara den första kända amerikanska militärstrejken i Jemen sedan maj 2010, då missiler av misstag dödade ett av Salehs sändebud.
I september sade landets utrikesminister att sådana obemannade strejker hade avbrutits.
Rapporten kommer när Yemenis fortsätter att gå ut på gatorna för att kräva att Ali Abdullah Saleh, president i 30 år, avgår.
Enligt Wall Street Journal gjordes flera försök att rikta in sig på Awlaki på torsdag.
Han undkom en första attack av tre raketer avfyrade mot ett fordon där han reste och bytte sedan bilar med de två bröderna, som dödades i en andra attack av en enda drönare, sade tidningen.
Washington anser att al-Qaida-grenen i Jemen är världens mest aktiva terrorcell.
Det beräknas ha omkring 300 fighters inom Yemens fästen, grupperade kring bergskedjor där den centrala regeringen har liten räckvidd.
Gruppen sägs ha inspirerat attacker av muslimer inom USA samt komplotter för att smuggla sprängämnen på flygplan på väg till USA.
Vissa analytiker är övertygade om att Awlaki efter bin Ladins död utgör det största hotet.
En amerikansk präst av jemenisk härkomst placerades på en svart lista över terrorister i juli 2010 och hade utdömt ekonomiska sanktioner mot honom.
Amerikanska tjänstemän säger att Awlaki hjälpte till att rekrytera Umar Farouk Abdulmutallab, den nigerianska anklagad för att försöka spränga ett flygplan när det flög in i Detroit den 25 december 2009.
Maj Nidal Hasan, den amerikanska militärpsykiatrikern anklagad för att ha dödat 13 kamrater i Fort Hood-skjutningen 2009, sökte religiös rådgivning från Awlaki och såg honom predika i delstaten Virginia 2001, säger amerikanska tjänstemän.
En student som befanns skyldig till att ha försökt mörda den brittiske parlamentsledamoten Stephen Timms i London sades också ha inspirerats av Awlakis onlinepredikningar.
En amerikansk drönarattack i Jemen var riktad men misslyckades med att döda en av al-Qaidas mest inflytelserika personer, säger amerikanska rapporter.