Mignon du Preez slog en andra ODI-talet med 116 off 99 bollar, hjälper hennes sida till 272-6.
Du Preez tillade 89 för den sjätte korgen med Chloe Tryon (52).
Seamer Masabata Klaas tog bort Irlands öppnare billigt och irländarna, som hade förlorat fredagens första match med 89 körningar, var alla ute för 204.
Sydafrika började starkt med öppnare Laura Wolvaardt och Trisha Chetty lägga 65 i 17 overs, men de förlorade tre wickets i fyra bollar när Lucy O'Reilly tog Chetty för 49 och Andrie Steyn för en första-ball anka i slutet av 30th over.
Två bollar senare, Isobel Joyce skålade Dinesha Devnarain för en anka, och sedan Sune Luus föll lbw till Ciara Metcalfe för 10 i 36th over. Sydafrika halkade från 140-1 till 168-5 men Du Preez ledde laddningen.
Hon fick till sin första femtio off 46 bollar och behövde bara 42 bollar för den andra, stroking 13 fyrar i processen, för att ge Proteas en kommando totalt.
Clare Shillington och Wicketkeeper Mary Waldron bidrog med 40-tal för Irland, men Klaas, Luus och Yolani Fourie hävdade två wickets vardera för att bowla Irland i 48,2 overs.
Sidorna, som ritade 1-1 i en Twenty20-serie förra veckan, spela ytterligare ODI matcher på tisdag och torsdag.
Sydafrikas kvinnor slog Irland med 68 körs för att ta en oantastlig 2-0 ledning i deras fyra-match en dag internationella serien i Dublin.