Den uzbekiska regeringen tillkännagav hans död på fredag efter en period av rykten om hans ohälsa.
Som ofta är fallet med starka regimer finns det ingen beprövad successionsmekanism i Uzbekistan, och maktövergången kan mycket väl vara en komplicerad process.
Uzbekistan är det folkrikaste centralasiatiska landet och har den största armén.
Karimov, som kom till makten under sovjettiden, har lett landet sedan självständigheten 1991.
Under hans långa styre har president Karimov byggt upp en relativt stabil sekulariserad regim i en region som hotas av islamistisk radikalism.
Men många anser att detta har gjorts på bekostnad av de mänskliga rättigheterna, och har ofta varit en ursäkt för att jaga legitimt motstånd.
Den har inte heller fullständigt utrotat den långsiktiga risk som islamistisk militans utgör.
Många uzbekiska islamister har helt enkelt undvikit den trånga säkerheten hemma genom att kämpa för den islamiska statsgruppen utomlands, men om den sekulära regeringen försvagas, kan de frestas att komma tillbaka.
Vissa säger också att Uzbekistans splittrade och landsförvisade opposition kan vända sig till islamism för att öka sin appell i de flesta muslimska landet.
Uzbekistan ligger på den gamla stora Sidenvägen mellan Europa och Asien och har ett strategiskt läge som har väckt många utländska staters intresse under sin långa historia.
På senare tid har det varit ett skäl till att Ryssland och västmakterna har kämpat för ett fotfäste.
Under 2001 tillät Uzbekistan USA att använda sina flygbaser till stöd för militära aktioner i Afghanistan, men fyra år senare vräktes alla utländska trupper efter Washingtons kritik av den uzbekiska regeringens människorättsrekord.
Moskva kommer gärna att se till att Karimovs efterträdare lutar sig mot Ryssland snarare än väst.
Hittills har Uzbekistan, till skillnad från de flesta länder i Centralasien, varit på sin vakt mot ryskt inflytande. Under 2012 drog den sig tillbaka från det viktigaste ryskledda regionala militärblocket, organisationen för fördraget om kollektiv säkerhet.
Politisk instabilitet som orsakades av Karimovs död kan kännas långt utanför Uzbekistans gränser.
Landet är rikt på naturresurser, inklusive olja, gas och guld, och all turbulens kan driva upp priset på dessa råvaror på världsmarknaden.
Spänning skulle också kunna spridas över till Uzbekistans energirika grannar, Kazakstan och Turkmenistan.
Regionala transportkorridorer kan störas, inklusive gas- och oljeledningar som går till Ryssland och Kina.
Uzbekistan levererar också el till Tadzjikistan, Kirgizistan, Afghanistan och södra Kazakstan.
Uzbekistan ligger på viktiga opiumrutter från Afghanistan till Ryssland och vidare till Europa, och narkotikasmugglare skulle kunna dra nytta av instabilitet för att distrahera eller störa de brottsbekämpande insatserna.
President Karimov har aldrig varit blyg för att använda sin kraftfulla säkerhetsapparat för att utöva ett fast grepp om makten.
Detta har bland annat gjort det möjligt för honom att upprätthålla en känslig balans mellan de olika etniska grupperna i landet.
Om den skulle bli upprörd, kan krusningen kännas lika långt borta som i Kina. Uzbekistan är värd för en betydande uigurgrupp, och den övervägande muslimska uigurminoriteten i Kina har länge setts som en källa till oro av Peking.
President Karimovs efterträdare kommer också att ärva olösta gränsskillnader med Tadzjikistan och Kirgizistan.
BBC Övervakning rapporterar och analyserar nyheter från TV, radio, webb och tryckta medier runt om i världen. Du kan följa BBC Monitoring på Twitter och Facebook.
Avsteget från rodret från Uzbekistans sedan längevarande president Islam Karimov kommer sannolikt att få omfattande återverkningar för regionen.