Forskare tror att en sundare vikt kan minska risken med en femtedel vid bröstcancer.
Omkring 3.200 kvinnor kommer att delta, och hälften av dem flyttar en tiondel av sin kroppsvikt.
Experter sade att prövningarna var viktiga, eftersom det fortfarande var oklart om vikten gjorde skillnad.
Dr Jennifer Ligibel, från kvinnocancercentret vid Dana-Faber Cancer Institute, sade: "Vi har nu i många år vetat att kvinnor som är överviktiga eller feta och får diagnosen bröstcancer har en högre risk för att deras cancer återkommer och slutligen dör."
Hon sade att detta hade setts i mer än 100 studier, även om förklaringen till det var oklar.
Hon sade preliminära bevis visade att gå ner i vikt efter diagnos kan vara till hjälp.
Men idén har aldrig testats i en stor randomiserad studie, anses guld-standard medicinsk forskning.
Den tvååriga studien kommer att börja rekrytera överviktiga och överviktiga patienter, med ett BMI på minst 27, i augusti.
När deras cancerbehandling är avslutad, kommer kvinnorna att få regelbundna råd från dietister för att hjälpa dem att minska sitt kaloriintag till 1.200-1.500 kalorier per dag.
Så småningom kommer de också att motionera i upp till 250 minuter i veckan.
För varje 100 kvinnor i studien som inte går ner i vikt, förväntar de sig att se 23 få en upprepning av tumören.
Om forskarna har rätt, då förväntar de sig bara 19 av 100 kvinnor som bytte pounds för att få en upprepning.
Doktor Ligibel tillade: " Jag tror att det skulle vara för tidigt att säga att vi vet att dessa saker gör skillnad och det är därför studier är viktiga.
"Jag är ganska övertygad men jag tror att vi behöver data för att verkligen bevisa det, men också för att titta på vem som gynnas."
Det är långt ifrån klart vilka förändringar i en överviktig kropp som kan leda till återfall i cancer, men det finns teorier om nivåerna av hormonet insulin eller inflammation, som båda förändras med viktökning.
Om konceptet bekräftas kan det tillämpas på ett större antal cancerformer.
Prostata- och kolorektalcancerförekomst är redan känd för att vara nära kopplad till midjelinjen, men patienter med tumörer såsom lungcancer eller hudcancer, som är kopplade till carcinogener, kan dock inte ha någon nytta.
Dr Harold Burstein, en amerikansk talesman för klinisk onkologi och bröstcancerläkare, sa att det fanns "blandade bevis" på vikt.
Han argumenterade: "Det finns en tendens att överdriva förmånen, eftersom det ännu inte finns någon verklig känd fördel för dessa ingripanden - det är därför de gör prövningarna."
"Det är inte klart att om du ändrar din vikt efter en bröstcancer diagnos att det påverkar bröstcancer kommer tillbaka.
"Antingen för att det inte spelar någon roll, eller skadan har redan gjorts, eller tumören är vad den är och gör sin sak oavsett vad du äter."
Samtidigt har en studie som presenteras vid ASCO föreslagit att kemoterapi är mindre effektivt hos överviktiga kvinnor med bröstcancer.
Ett team på ett turkiskt sjukhus analyserade data från 295 patienter för att visa överviktiga kvinnor var både mindre benägna att svara på behandlingen och mer benägna att se sin cancer återvända.
Det fanns ett fullständigt svar hos 31% av patienterna med normal eller undervikt jämfört med endast 17% i fetmagruppen.
Och sjukdomen återvände efter i genomsnitt 76 månader hos överviktiga patienter jämfört med 150 månader hos patienter med normalvikt.
Doktor Ali Riza Sever, en av forskarna vid University of Hacettepe's onkologicenter, berättade för BBC News webbplats: " Det säger oss att fetma är en negativ faktor när det gäller kemoterapi före operation.
"Bekymren försätter dig i en mer eftersatt situation."
Följ James på Twitter.
Den första stora försök att se om gå ner i vikt minskar risken för cancer som kommer tillbaka är på väg att starta i USA och Kanada.