Totalt 76 misstänkta har arresterats och enorma mängder narkotika och vapen har beslagtagits i en rad räder.
Ringen använde backpackers och fordon för att smuggla marijuana, kokain och heroin över Arizonas västra öken.
Nätverket var kopplat till Mexicos Sinaloa-kartellen och genererade uppskattningsvis 2 miljarder dollar i vinst under de senaste fem åren, sade tjänstemän.
"Idag har vi behandlat ett betydande slag mot en mexikansk kriminell verksamhet som har varit ansvarig för att förgifta våra samhällen," säger Arizona justitieminister Tom Horne.
"Jag tycker det är helt oacceptabelt att Arizona-kvarteren behandlas som ett handelsgolv för narkotika", tillade han.
Bysten - känd som "Operation Pipeline Express" - följde en 17-månaders utredning av flera amerikanska brottsbekämpande myndigheter.
En blandning av amerikanska och mexikanska medborgare arresterades i tre svep förra veckan, tidigare denna månad och i september meddelade tjänstemän.
Mer än 30 ton marijuana, 90 kg kokain och 72 kg heroin beslagtogs och mer än 100 skjutvapen.
Från städerna Chandler, Stanfield och Maricopa i Arizona spred nätverket narkotika över den mexikanska gränsen till fots och med fordon till säkra hus i Phoenixområdet, sade tjänstemän.
Drogerna såldes sedan till kriminella gäng som distribuerade dem i andra stater över hela USA.
Tjänstemän anser att nätverket gjorde enorma vinster genom att säkra ett monopol på smugglingsvägar längs en sträcka på 128 kilometer från den avlägsna ökengränsen från Yuma till Sells kommun i det indiska reservatet Tohono O'odham.
Enligt underrättelsetjänsten var ringen kopplad till Sinaloa-kartellen, ledd av Mexikos mest eftersökta knarkkung Joaquin "El Chapo" Guzman.
"Vi i Arizona fortsätter att stå och bekämpa mexikanska drogkarteller, som tror att de äger stället," Pinal County Sheriff Paul Babeu sade.
"Detta är Amerika och vi kommer att ge en förkrossande hand av verkställighet mot dem som hotar våra familjer och vår nationella säkerhet."
USA:s myndigheter säger att de har brutit upp ett massivt nätverk för narkotikasmuggling som drivs av en mexikansk kartell i Arizona.