På sin topp mer än 40 brandmän tacklas branden i Albion Terrace, som började vid omkring 08:10 BST.
Linjen, som stängdes av säkerhetsskäl, öppnades på nytt omkring 15:15.
South Yorkshire Fire and Rescue (SYFR) sade att besättningar förväntades vara på platsen "dämpande ner" hela kvällen.
Man tror att enheten användes för att tillverka mjuka leksaker från filmen Minions.
Enligt National Rail går tågen nu normalt mellan Sheffield och Doncaster.
Kevin Ronan, från SYFR, sa: "Vi är på toppen av elden nu. Vi håller bara på att dämpa resterna av incidenten.
"En del av byggnaden har redan kollapsat. Det har varit helt involverat och det kommer förmodligen att behöva tas ner."
Han sa att orsaken till branden är under utredning.
En brand vid en industrienhet i Hexthorpe orsakade avbrott i tågtrafiken mellan Sheffield och Doncaster i flera timmar.