En tvåårig svart och vit katt som heter Patch dog efter en misstänkt förgiftning i Bro Dulas, Llanidloes.
Två andra katter i området somnade också efter att de blivit sjuka.
RSPCA:s chefsinspektör Phil Lewis sa: "Vi vet inte om dessa händelser var oavsiktliga eller avsiktliga eller vem som kan ha gjort det."
Patchs ägare sade: " Jag är bara så arg och förkrossad. Patch var en så tyst och kärleksfull katt."
Mr Lewis tillade: "Vi uppmanar alla kattägare i Llanidloes området att vara vaksamma och att ta sin katt till en veterinär omedelbart om de misstänker att de har blivit förgiftade."
Potentiella tecken på förgiftning kan vara kräkningar, andningssvårigheter, ökad törst och som verkar vara sömniga och okoordinerade.
RSPCA uppmanar kattägare att vara vaksamma efter misstänkt kattförgiftning död i Powys.