Officerare kallades vid 02:30 BST efter rapporter om att en man i 30-årsåldern hade attackerats i Greenbrow Road, Wythenshawe.
Han fördes till sjukhus men dog av sina skador.
Supt Steve Howard, från större Manchesterpolisen, sa: "Vi arbetar hårt för att pussla ihop det som hände honom."
En mordutredning har inletts efter att en man hittades knivhuggen i Manchester, har polisen sagt.