Rysslands plan för "nedtrappningsområden" stöddes av Iran vid samtalen i Kazakstan. Båda länderna stöder Syriens president Bashar al-Assad.
Turkiet, som stöder rebellgrupper, gick också med på att fungera som garant.
Men några delegater från rebellstyrkorna förkastade ilsket planen.
När de tre länderna inbjöds att underteckna dokumentet på torsdag i huvudstaden Astana i Kazakh, skrek rebelldelegaterna ilsket att de inte accepterade det och gick därifrån.
Under samtalen sade reportrar att rebellerna var missnöjda med Irans inblandning i avtalet som garant.
USA uttryckte också oro över Iran och sade att landet "bara hade bidragit till våldet, inte stoppat det".
Den syriska regeringen är inte signatär, men dess statliga nyhetsbyrå sa att den stödde planen.
Samtalen var avsedda att förstärka en ofta våldspräglad vapenvila som man ursprungligen kom överens om i december.
Ett partiellt upphörande av fientligheterna förklarades i slutet av förra året, men våldet har fortsatt på flera fronter.
Enligt den ryska planen skulle säkra zoner upprättas på rebelliskt territorium i den nordvästra provinsen Idlib, i delar av Homsprovinsen i centrum, i söder och i oppositionsklaven i östra Ghouta nära Damaskus, rapporterade nyhetsbyrån AFP.
Syriens och Rysslands krigsflygplan skulle sluta bomba rebellernas positioner medan oppositionsgrupperna skulle stoppa attackerna inom "nedtrappningszonerna".
Målet är att omedelbart få ett slut på våldet och att "ge villkoren för ett säkert och frivilligt återvändande av flyktingar" utöver snabb hjälp och medicinsk hjälp.
De säkra zonerna skulle finnas kvar i sex månader, sade Kreml.
De skulle vara omgivna av kontroller bemannade av rebeller och regeringstrupper, och utländska trupper kunde också sättas in i observatörsroller, enligt AFP.
FN:s sändebud för Syrien, Staffan de Mistura, kallade avtalet ett steg i rätt riktning.
Syriens sändebud till FN Bashar al-Jaafari sade att han hoppades att Ryssland och Iran skulle diskutera planens detaljer med den syriska regeringen så snart som möjligt.
Syriens krig har krävt mer än 300 000 liv sedan det bröt ut 2011.
Tre länder som stöder olika sidor i Syriens krig har enats om att upprätta "säkra zoner" i landet, medan delegater för rebellstyrkor stormade ut i protest.