Charlie Austins sjätte minut straff verkade ha Saints i kontroll, med Hull erbjuder lite i vägen för ett angrepp hot.
Värdarna förlorade också startstrejkarna Abel Hernandez och Will Keane till första hälften skador för att förvärra frustrationen hos deras fans, men stämningen inne i KCOM Stadium förändrades i två andra halvan minuter.
Först, Snodgrass - introducerade från bänken för drabbade Keane - sopade hem sin fjärde ligan mål för säsongen från Sam Clucas låga kors innan Skottland internationalen levererade en inbjudande frikick som Michael Dawson på väg förbi Fraser Forster.
Southampton pressade för en equalizer men David Marshall gjorde en rad räddningar i Hull mål innan Clucas producerade en anmärkningsvärd mållinje clearance från ett hörn i sista minuten av tillagd tid.
Vinsten - Hull är först i ligan sedan 20 augusti - avslutar en sex-spelet förlorar strimma, även om de förblir inom de nedre tre på väg in i den internationella pausen.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Det bästa som kunde sägas om den tidiga förlusten av Hulls anfallare var att det gav en möjlighet för Snodgrass att återvända tidigare än väntat efter att ha missat de två senaste matcherna med en fotledsskada.
Men hans ingång från bänken efter Keanes skada halvvägs genom första halvan verkade inte vara att begära för mycket av Tigers främsta målskytt - långt ifrån det.
Genast verkade värdarna ha större brådska med 29-åringen på planen, efter att ha sett trög och oinspirerad i 26 minuter innan hans introduktion.
Stämningen inne i stadion vid kick-off var exakt vad som kunde förväntas av en klubb budgivning för att undvika en sjunde raka ligan nederlag för första gången på 36 år.
Denna körning av nederlag - under vilken 20 mål hade skickats - allierade till utbredd olycka bland fans över Allam familjens kör av klubben innebar KCOM Stadium hade en trådsliten titt på kick-off, med en officiell närvaro på bara 17,768.
Tomma platser prickade en mark som brukade fyllas till takbjälkarna i den andra och tredje nivån, och den mörka stämningen hos många hemma fans i närvaro kan inte ha förlorats på spelarna.
Men Snodgrass outtröttliga löpning lyfte inte bara fansen utan hans lag-kamrater, och hans väl tagna 61-minuters mål följt av några ögonblick senare av en perfekt assist för Dawson var bara belöning för hans strävan.
Southampton firade en av de mest kända segrarna i sin historia genom att slå Inter Milan i Europa League på torsdag, och en Hull sida låg på förtroende såg inte ut att dämpa deras humör i de inledande utbytena.
Austins tidiga straff - ett enkelt beslut för domare Graham Scott efter Curtis Davies klumpiga utmaning på Maya Yoshida - hade besökarna i kryssning kontroll, med Hull att låta dem tid och utrymme att passera bollen runt, om än med lite framkant.
Virgil van Dijk s looping huvudet utanför baren tidigt i den andra halvan var så nära som de kom att fördubbla sin ledning, och den uppenbara bristen på brådska kom tillbaka för att bita dem när Hull slog sin snabbbrand dubbel strax efter timme märket.
Det var gnistan för Claude Puels män att gå framåt med större brådska, men i före detta målvakten Marshall i Cardiff fann de någon på beslutsamt humör efter en olycklig start på livet mellan pinnarna i East Yorkshire.
Den skotska internationella - vars höjd till nummer ett före Eldin Jakupovic sammanföll med Hulls nedgång i form - två gånger räddade väl från Austin som tiden tickar ner, och höll också ut en Yoshida ansträngning.
Dawson kom sedan till undsättning för att hjältemodigt blockera från Austin, innan Clucas producerade en fantastisk mållinjen klarering djupt i tillägg tid, yttern hacka bollen utanför linjen, mot Jay Rodriguez och på något sätt över baren.
Hull City boss Mike Phelan, talar till Match of the Day: "Jag är verkligen glad för mina spelare. Vi förlorade två spelare tidigt i spelet till vad som ser ut som långa skador. Spelarna är extatiska. Jag trodde att vi orsakade våra egna problem under första halvlek och gav bort straffet och inte fick bollen fort nog.
"Spelarna var en ära. Vår väktare David Marshall har haft det svårt på sistone men han var magnifik. Robert Snodgrass hade den mest otroliga svullna vristen vid ett tillfälle som försvann över natten. Han visade bra karaktär.
"Nu när vi har fått tre eller fyra skador har den internationella pausen kommit i en bra tid för oss. Vi kommer att njuta av de närmaste dagarna och börja om på nytt."
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Southampton manager Claude Puel, som talade till Match of the Day: " Vi saknade koncentration. Vi förlorade rytmen i spelet. Det är viktigt för framtiden att vi lär oss av denna situation.
"Efter ett europeiskt spel är det svårt att behålla samma koncentration. Det är en bra lärdom för framtiden.
"Vi vet att alla lag är svåra att spela och att spela var tredje dag är svårt. Vi måste lära oss detta och hålla samma koncentration varje spel. "
Efter den internationella pausen återgår Hull till handling med en resa till nedre sidan Sunderland lördagen den 19 november (15:00 GMT), medan på samma dag Southampton spela värd för ledare Liverpool, också klockan 15:00.
Matchen slutar, Hull City 2, Southampton 1.
Andra halvlek, Hull City 2, Southampton 1.
Försening över. De är redo att fortsätta.
Försening i tändsticka Dieumerci Mbokani (Hull City) på grund av en skada.
Hörnet, Southampton. Förföljd av David Marshall.
Försöket räddades. Maya Yoshida (Southampton) huvud från höger sida av sex yard box sparas i nedre högra hörnet. Hjälpt av Sofiane Boufal med ett kors.
Försök blockerat. Jay Rodriguez (Southampton) höger fotade skott från mitten av lådan är blockerad. Hjälpt av Sofiane Boufal.
Försök missade. Robert Snodgrass (Hull City) höger fotade skott utanför lådan är för hög. Hjälpt av Sam Clucas efter en viss situation.
Oriol Romeu (Southampton) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Oriol Romeu (Southampton).
Ryan Mason (Hull City) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Försök blockerat. Charlie Austin (Southampton) höger fotade skott från mitten av lådan är blockerad.
Sofiane Boufal (Southampton) vinner en frispark på vänsterflygeln.
Foul av Robert Snodgrass (Hull City).
Hörnet, Southampton. Förföljd av Tom Huddlestone.
Försök missade. Virgil van Dijk (Southampton) huvudet från mitten av rutan är nära, men missar till höger. Hjälpt av James Ward-Prowse med ett kors efter ett hörn.
Hörnet, Southampton. Förföljd av Sam Clucas.
Försöket räddades. Charlie Austin (Southampton) höger fotade skott från mitten av lådan sparas i nedre högra hörnet. Hjälpt av James Ward-Prowse.
Försök missade. Oriol Romeu (Southampton) vänster fotade skott utanför lådan missar till höger. Hjälpt av Maya Yoshida.
Oriol Romeu (Southampton) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av Dieumerci Mbokani (Hull City).
Försök missade. Tom Huddlestone (Hull City) höger fotade skott från utsidan av lådan är bara lite för hög efter ett hörn.
Hörnet, Hull City. Sammankallad av Steven Davis.
Maya Yoshida (Southampton) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Maya Yoshida (Southampton).
Dieumerci Mbokani (Hull City) vinner en frispark i defensiva halvan.
Försök missade. James Ward-Prowse (Southampton) höger fotade skott från lång räckvidd till vänster är bara lite för hög från en direkt frispark.
Sofiane Boufal (Southampton) vinner en frispark på vänsterflygeln.
Foul av Robert Snodgrass (Hull City).
Ryan Bertrand (Southampton) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Foul av Markus Henriksen (Hull City).
Handboll av Tom Huddlestone (Hull City).
Substitution, Southampton. James Ward-Prowse ersätter Jordy Clasie.
Substitution, Southampton. Jay Rodriguez ersätter Nathan Redmond.
Försöket räddades. Charlie Austin (Southampton) höger fotade skott från utsidan av lådan sparas i nedre vänstra hörnet. Hjälpt av Sofiane Boufal.
Substitution, Hull City. Tom Huddlestone ersätter Harry Maguire.
Foul av Sofiane Boufal (Southampton).
Ryan Mason (Hull City) vinner en frispark i anfallshalvan.
Ryan Bertrand (Southampton) visas det gula kortet.
Hörnet, Southampton. Förföljd av Curtis Davies.
Robert Snodgrass inspirerade Hull City till seger mot Southampton när Mike Phelan tjänade sina tre första poäng sedan han utsågs till permanent huvudtränare.