Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Hemsidan, som leddes av 136 på första innings, wobbled till 153-7 innan Moeens 59-ball knock tog dem 224-8 när regn tvingade en tidig stängning.
Undereldsöppnare Keaton Jennings lyckades bara 18.
Sydafrika var tidigare skålade för 226 och kommer att börja dag fyra 360 körningar bakom.
Proteas behöver redan slå rekordet för den högsta framgångsrika runchase på denna mark, med planen visar ytterligare tecken på sväng och ojämn studs.
England, 2-1 upp, jagar sin första hemmaserie vinna mot Sydafrika sedan 1998.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Bar kapten Joe Root, som gjorde en typiskt oberörd 49, ingen av Englands topp order kunde dra nytta av hemmasidans överlägsna position i spelet.
Sammantaget var Sydafrikas attack utmärkt, inte mer än pace bowler Duanne Olivier, som plockade upp tre wickets i Manchester dysterhet.
När Jonny Bairstow blev den sjunde bågskytten att falla, var England 289 före och i riskzonen att släppa in Sydafrika igen.
Moeen dock, motattack, dela ut några särskilt brutal behandling till den tidigare ekonomiska Keshav Maharaj.
Mot benet, vänsterhänt Moeen slog vänster-arm spinner för tre sexor, dela en åttonde-wicket stativ 58 med Toby Roland-Jones, som bidrog 11.
När regnet kom 17:15 BST, hade Moeen tagit 38 körningar från de tidigare 22 bollar han stod inför.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Sydafrika började dagen på 220-9 och förlorade sin sista wicket när Olivier top-eded till Bairstow.
De följde med en så stor marginal att de behövde allt för att gå sin väg med bollen, och även om bowlarna spelade sin roll, var de inte alltid backade upp på fältet.
Jennings släpptes av Dean Elgar vid tredje slip och Dawid Malan avlivades av en dykning Temba Bavuma, med Kagiso Rabada den olyckliga bowlaren vid båda tillfällena.
En potentiell Ben Stokes kant av Morne Morkel inte resulterar i en överklagande, med samma fladdermöss av Heino Kuhn på kort mid-wicket utanför Olivier.
Bairstow och Roland-Jones överlevde också tuffa chanser till Hashim Amla respektive Faf du Plessis.
Ingen var särskilt kostsam i fråga om körningar, men detsamma kan inte sägas om en kant från Moeen utanför Maharaj till Elgar på slip, som nästan bar. Moeen var på bara 15 på den tiden.
Detta var kanske en sista chans för Jennings, som i genomsnitt är 15,87 på åtta innings i denna serie.
Den Durham vänster-hander, den 11: e olika partner för Alastair Cook sedan 2012, hade inte gjort mål när han fick ett liv av Elgar och kämpade i mer än en timme före lunch.
Strax efter pausen skar han sig vid Rabada för att hållas vid första anblicken av Amla.
Om hans plats är den som är mest underhot, då andra nya fladdermöss i England sidan har fortfarande arbete att göra för att etablera sig i Test cricket.
Tom Westley, som gjorde ett halvt sekel på debut i tredje testet, gjorde bara nio innan han körde av Morkel, redan en bekant uppsägning.
Malan, som bara har lyckats 35 varv i fyra innings, tamt inside-eded till kort ben utanför Maharaj för sex.
Ex-England kapten Michael Vaughan: "Kanske för Jennings är det bäst att han kliver ur tryckkokaren, går tillbaka till Durham och arbeta på saker.
"Jag tror att han har blivit bättre, han spelade några fina defensiva skott och ett trevligt skott att täcka, men han gör det inte konsekvent.
"Tidigare i hans innings han inte får sin vikt tillbaka på bollen.
"Vem ersätter honom? Hameed var fattig för Lancashire idag, Stoneman skulle vara nästa i raden tror jag. "
Före detta Englands spinnare Graeme Swann: "Kallar Ian Bell att återvända? Det tror jag inte att han gör.
"Hans stora chans var de första spelen för säsongen och att göra mål körs då.
"Du måste titta på varför spelare inte plockas, eftersom någon i toppen inte betygsätter dem. Personligen tycker jag att han är en av de bästa spelarna någonsin, men i slutet han bara inte gjorde tillräckligt stora poäng.
"Jag kan bara inte se det."
Moeen Alis spännande, obesegrade 67 cementerade Englands fäste över Sydafrika på dag tre av det sista testet på Old Trafford.