Ajinkya Rahane blev femte indianen att göra mål århundraden i båda innings av en Test match som de förklarade på 267-5.
Som svar, kapten Hashim Amla (23 inte ut) tog 46 bollar för att göra mål en körning, som Sydafrika gjorde 72 i så många overs.
Ett 300-plus mål har uppnåtts bara en gång på indisk mark, när hemmalaget slog 387-4 för att besegra England 2008.
Indien återupptog 403 körningar framåt på 190-4 men skeppare Virat Kohli lagt bara fem körningar till hans över natten 83 innan en låg Kyle Abbott leverans fångade honom ben innan att avsluta det enda århundradet partnerskap i serien vid 154.
Rahane, den enda centurionen i serien, skulle emellertid inte nekas ytterligare hundra.
Den 27-årige slog-svepte Imran Tahir över mitten av veken för hans andra sex av innings och slog Dean Elgar för en annan att flytta in i 90-talet.
Han anslöt sig till Vijay Hazare, Sunil Gavaskar (tre gånger), Rahul Dravid (två gånger) och Kohli som den enda Indien fladderman att nå tre siffror två gånger i samma Test match.
Sydafrika blockerades resolut efter vänsterhänt Elgar fångades på halk i den femte over, med Indien spinner Ravi Jadeja conceding bara 10 körningar från hans 23 overs.
Den vanligtvis destruktiva AB de Villiers upprätthöll lagtaktiken, med 33 bollar för att göra mål sin första körning.
Hans samarbete med kaptenen inte producera en enda körning i de första 10 overs, men båda fladdermöss överlevde för att behålla sitt lags förhoppningar om att undvika nederlag.
En 3-0 serie seger för Indien skulle sätta dem andra i världen ranking bakom sydafrikanerna, som kommer att förlora top plats om de förlorar sin nästa Test serie hemma i England, som börjar den 26 december.
Indien kräver åtta wickets på den sista dagen för att försegla en 3-0 Test serie seger efter Sydafrika stängt på 72-2 i jakt på en avlägsen 481 i Delhi.