Leinster fly-halv Sexton skadades i lördagens Pro12 slutliga nederlag av Connacht och kräver operation.
Rob Kearney har en knäckskada med sin bror Dave, en ytter, som uteslutits av en sönderriven kalvmuskel.
Ian Madigan, Craig Gilroy och Connacht duo Tiernan O'Halloran och Matt Healy har alla blivit inkallade.
Med Munsters Simon Zebo som redan missar turnén ser Ulsters Jared Payne ut att flyttas från sin vanliga mittroll till fullback.
Payne har spelat i full back för större delen av sin karriär men flyttades till centrum av Irland coach Joe Schmidt för att hjälpa till att fylla mittfältet tomrummet kvar efter Brian O'Driscolls pensionering.
Connachts O'Halloran blir det andra alternativet i Schmidts trupp.
Bordeaux-bundna Madigan var ett anmärkningsvärt utelämnande från Schmidts första trupp men Sextons frånvaro innebär en repression för den tidigare Leinster-flughalvan.
"Vi initialt hoppades det [Sextons skada] kunde hanteras men det kommer att kräva kirurgi", sade Schmidt, som lagt till fluga-halva kommer att uteslutas i tre månader.
Medan Sextons skada har betytt ett samtal för Madigan, ser Ulsters Paddy Jackson nu i position att börja i första testet i Kapstaden på lördagsveckan.
Wing Luke Fitzgerald, Sextons klubbkamrat, uteslöts från turnén tidigare i veckan efter att också ha skadats i Pro12-beslutsgivaren.
Schmidt har redan en lång lista med frånvarande, som inkluderar backs Zebo och Tommy Bowe, och framåt Cian Healy, Denis Buckley, Nathan White, Sean O'Brien, Peter O'Mahony och Josh van der Flier.
Trots skadorna tror Schmidt att hans sida fortfarande kan utmana Springboks.
"Min förväntan är att spelarna kommer att arbeta hårt, de kommer att förena sig riktigt effektivt under [kapten] Rory Best ledarskap och att vi kommer att vara konkurrenskraftiga", sade Irland tränare.
"Om det räcker, får vi reda på det den 11:e, 18:e och 25:e juni (datumen för de tre testerna)."
Irland, som aldrig har vunnit i Sydafrika, står inför Springboks i det första testet i Kapstaden den 11 juni, där sidorna möts igen under de följande två helgerna i Johannesburg och Port Elizabeth.
De tre juni testerna kommer att påverka rankingen för 2019 World Cup.
Vidare: Finlay Bealham (Connacht), Rory Best (Ulster), Sean Cronin (Leinster), Ultan Dillane (Connacht), Tadgh Furlong (Leinster), Jamie Heaslip (Leinster), Iain Henderson (Ulster), David Kilcoyne (Munster), Jack McGrath (Leinster), Jordi Murphy (Leinster), Sean Reidy (Ulster), Mike Ross (Leinster), Quinn Roux (Connacht), Rhys Ruddock (Leinster), Donnacha Ryan (Munster), CJ Stander (Munster), Richardt Strauss (Leinster), Devin Toner (Leinster).
Baksidor: Keith Earls (Munster), Robbie Henshaw (Connacht), Paddy Jackson (Ulster), Matt Healy (Connacht), Tiernan O'Halloran (Connacht), Ian Madigan (Bordeaux), Craig Gilroy (Ulster), Kieran Marmion (Connacht), Luke Marshall (Ulster), Conor Murray (Munster), Stuart Olding (Ulster), Jared Payne (Ulster), Eoin Reddan (Leinster), Andrew Trimble (Ulster).
Johnny Sexton är ute ur Irlands turné till Sydafrika på grund av en axelskada medan bröderna Rob och Dave Kearney också kommer att missa testserien.