Det tros ha lämnat parken, nära den lilla staden Beaufort West, genom ett hål under stängslet.
"En helikopter är på standby och Rangers går runt med angripare hundar i fall de kom över lejonet," South African National Parks officiella Fayrouch Ludick berättade BBC.
En turist dödades förra veckan av ett lejon i en spelpark nära Johannesburg.
Afrikanska nyhetsuppdateringar
Den amerikanska kvinnan blev misshandlad efter att lejonet hoppade genom ett bilfönster som var öppet i strid mot parkreglerna.
Ludick sade att parktjänstemännen var övertygade om att det treåriga manliga lejonet, som flydde från Karoo nationalpark, skulle återtas.
"Spoorn har hittats av spårarna, men det är bara en fråga om att hålla jämna steg med det genom bergen och raviner", sade hon, Sydafrikas Eyewitness News rapporterar.
Karoo nationalpark ligger i ett glest befolkat område omgivet främst av gårdar.
Ludick varnade folk för att närma sig lejonet om de såg det.
"Kan inte riktigt bedöma lejonets temperament eftersom det är vilt och det stannar i en nationalpark på mindre än 90.000 hektar mark. Det är inte tamt och har ingen exponering för människor ofta så det finns ingen som vet vad det kan göra om det kommer i kontakt med en människa," Ms Ludick berättade BBC.
Nyheter om lejonets flykt sprider sig på lokala sociala medier under #missinglion.
Lejonet tros ha rymt på fredag, och en bonde som såg lejonspår på sin gård larmade parktjänstemän, Sydafrikas News24 webbplats rapporter.
Parktjänstemännen tror att ett hål som bildats under stängslet efter ett tungt flöde av vatten gör det möjligt för lejonet att fly, rapporterar den.
Game Rangers söker efter ett lejon som rymde från en viltpark i Sydafrikas västra Kapprovinsen.