Ferrari var det enda laget som körde det mjuka däcket, vilket är ungefär en sekund i varv snabbare än det medium som Mercedes använde.
Nico Rosberg var tredje snabbaste, 0,503 sekunder långsammare än Vettel, med Lewis Hamilton ytterligare 0,157seks på drift.
Max Verstappen var sjätte efter sin befordran till Red Bull, 0,169seks bakom ny lagkamrat Daniel Ricciardo.
Holländaren tog synbart några varv för att vänja sig vid Red Bulls högre grepp jämfört med Toro Rosso han har kört hittills, in Turn Six i ryckig stil, men var i hans steg efter en handfull varv.
Daniil Kvyat, som har degraderats till Toro Rosso för att bana väg för Verstappen, var 12: e snabbaste, fyra platser och 0,505seks långsammare än lagkamrat Carlos Sainz.
Hamiltons Mercedes motor är utrustad med en ny design av en del av hybridsystemet i ett försök att bota de problem som har drabbat honom i de senaste två loppen.
Den nya delen är MGU-H, den del av hybridsystemet som hämtar energi från turbo och som misslyckades på Hamiltons bil i kvalificering vid både kinesiska och ryska Grands Prix.
Hamilton har också en ny turbo för denna helg - och är på tredje exemplet på båda nya delar, med endast fem tillåtna att användas hela säsongen. Världsmästaren, som ligger 43 poäng bakom Rosberg i mästerskapet efter bara fyra tävlingar, medgav på torsdag att det var oundvikligt att han skulle drabbas av rutnät straff senare under säsongen som ett resultat av hans höga konsumtion av motordelar.
Rosberg använder en ny motor och MGU-K - hybridsystemet som hämtar energi från bakaxeln - men är bara på sitt andra exempel på båda.
Bakom Red Bulls var Williams Valtteri Bottas sjunde snabbaste och lagkamrat Felipe Massa nionde trots två liknande spins på Turn Five, framför McLaren's Fernando Alonso.
Spanjorens lagkamrat Jenson Button var bara 19:e, med den officiella F1-webbplatsen som säger att han hade styrproblem.
Ferrari fokus på mjuka däck kan potentiellt tyda på att de kommer att försöka dra nytta av sin bils milda behandling av däck genom att fokusera på gummi för loppet, vilket kan vara ett sätt att minska deras prestanda underskott till Mercedes.
Circuit de Barcelona-Catalunya är notoriskt tuff på däck och detta är den första tävling där Pirelli har tagit det mjuka däcket till denna händelse.
Mercedes, som de gjorde under vinterprovningen, fokuserade på det medelstora däcket.
Det var en bisarr händelse i slutet av sessionen när Vettel skickades ut när klockan gick ner. Tysken stannade i slutet av depåfilen och berättade för sitt team att ljuset var rött precis när han passerade det.
Spanska Grand Prix Första övningsresultaten
Spanska Grand Prix täckning detaljer
Sebastian Vettel ledde Kimi Raikkonen i en Ferrari en-två i första praktiken på spanska Grand Prix.