Männen troddes ha arbetat på den norra vagnen av A361 vid Gornhay Cross, Tiverton, när de träffades.
En flögs till Plymouth's Derriford Hospital, medan en andra Devon Air Ambulance flög den andra mannen till Royal Devon och Exeter Hospital.
Bilföraren har gripits misstänkt för farlig körning.
Tillståndet för de två skadade männen, som båda är i 40-årsåldern, är inte känt.
Devon och Cornwall polisen sa att en tredje man skadades i händelsen, men han beskrivs som "gångna sårade".
Den Barnstaple-bundna körbanan förväntas förbli stängd i flera timmar och omdirigeringar har införts.
Två vägarbetare har skadats allvarligt i en olycka med en skåpbil i mitten av Devon.