Värdarna var på kurs för den näst högsta jakten i kvinnors 2020 internationella innan regn ingrep.
Sarah Taylor (66) topp i Englands 156-6 men Dane van Niekerk slog 63 när Sydafrika nådde 145-3 när matchen avbröts.
England, som aldrig förlorat en T20 till Sydafrika innan matchen, släppte Van Nierkerk på 6 och 22.
Van Nierkerks 63 avfyrade 43 bollar, slog sju fyror och två sexor, när hon satte på 68 med kapten Mignon du Preez.
Det partnerskapet tog Sydafrika till 98-1, men Du Preez fick 47 inte ut och Marizanne Kapp 21 att ta Sydafrika hem.
England kommer att ruska sina missade chanser i Sydafrika innings när en slarvig fältarbete såg dem släppa ett antal fångster, läckage körs och missa springa ut chanser.
Taylor gjorde 66 från 52 bollar för England, med åtta fyror, hennes andra halvsekel av serien efter hennes oslagbara 74 i Englands seger i Paarl.
Taylor hade partnerskap av 63 med Heather Knight (29) och 61 med kapten Charlotte Edwards (34) men England kämpade för att sparka på i de senare overs.
Trots sent slag från Danielle Wyatt, som gjorde 17 inte ute, England förlorade två wickets att springa ut i finalen över där de gjorde bara fyra körningar.
Englands kapten Charlotte Edwards: " Jag tyckte att vi slogs bra, och det borde ha varit tillräckligt. Van Niekerk gjorde oss ogjorda av en briljant innings och tappade fångsten kostade oss.
"Vi svek oss själva lite, men Dane tog verkligen attacken till oss. Vi måste ta våra chanser."
Sydafrika kapten Mignon Du Preez: "Vi visste att vi hade eldkraft i line-upen, även om vi var tvungna att gå på åtta per över. Drivkraften är med oss så vi ser fram emot ett mycket konkurrenskraftigt spel på Wanderers."
Dane van Niekerk: " Jag njöt av att stå högst upp i ordningen. Jag gjorde saker annorlunda än igår och det kom upp. Jag slår bollen bra."
Före detta England smet Ebony Rainford-Brent:
"England skålade dåligt och tappade fångster och var inte upp till standard. Om de spelar på sitt bästa de kommer att vara bra eftersom de har begåvade spelare som Sarah Taylor, men de måste arbeta på sitt spel för världen tjugo20."
Båda sidor reser till Wanderers för söndagens seriebeslutare som kommer igång klockan 8:00 GMT.
Söndagens match är båda lagens sista innan World Twenty20 i Indien som börjar den 15 mars, med England börjar sin kampanj mot Bangladesh i Bangalore den 17 mars.
Sydafrika slog England med 17 körs på Duckworth-Lewis metoden för att nivå 2020-serien med ett spel att gå.