Ward, världens nummer 111, återhämtade sig från två uppsättningar ner för att vinna 6-7 (5-7) 5-7 6-3 7-6 (7-3) 15-13 i Glasgow.
Engelsmannen behövde sex matchpoäng innan han äntligen såg världen nummer 20 efter nästan fem timmar.
Andy Murray, som spelade sin första match i Skottland i fyra år, hade tidigare slagit Donald Young 6-1 6-1 4-6 6-2.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Den bästa-av-fem slips fortsätter med lördagens dubbla, innan de omvända singlar på söndag.
"Det är riktigt tufft för USA nu vid två matcher ner", sade GB kapten Leon Smith.
"Men de har Jim Courier som kapten och han kommer inte att låta dem gå ner utan strid."
Det finns nu alla utsikter till att Storbritannien upprepar förra årets seger över USA i samma skede, efter att Ward återigen skapade en upprörd i den andra singelmatchen.
Förra året var det Sam Querrey i fyra set - den här gången Londonern kom igenom en 111-minuters finaluppsättning för att se av Iser och göra anspråk på vinsten av sitt liv.
Och om Murray hade förväntats dominera processen på hans återkomst hem, slutade öppningsdagen med Ward hyllas av de 7 700 åskådare på Emirates Arena.
"Detta är den överlägset bästa atmosfären jag någonsin varit involverad i och tack så mycket till alla människor", säger Ward.
"Det var svårt. Jag hade många chanser i den senaste uppsättningen. Det var en otrolig match."
En nedslagen iser medgav: " Det är brutalt. Jag sover knappt i natt, det är hemskt.
"Jag är frisk. Mentalt är jag verkligen lite skakad just nu men jag måste vara professionell och ta med mitt bästa på söndag. Jag känner mig inte för flisig just nu men jag låter det slita på söndag om matchen är live."
Iser såg i kontroll efter att ha tagit öppningen slips-break och break serve för första gången i matchen på väg till en två-uppsättning bly.
Ward har varit i den bästa formen av sin karriär under de senaste 12 månaderna, dock, och backas upp av en ansträngande off-season träningsblock med Murray, han grävde in och arbetade sig tillbaka in i tävlingen.
Två fantastiska pass hjälpte honom slutligen bryta Iser tjänar i den tredje uppsättningen och Briton jämnas i en slips-break när farten svängde stadigt till hans fördel.
Ward dominerade beslutsfattaren, tjänar en break point och sedan fem match poäng, bara för 6ft 10i Iser att hålla honom i schack med sin enorma serve.
Med ingen tie-break i beslutsuppsättningen, spelen tickas av, föranleder minnen av Iser 11-timmars maraton mot Nicolas Mahut på Wimbledon 2010.
Ward hade sin egen stund av fara vid 11-11 men sparade två brytpunkter, den andra i en lång och desperat spänd rally, men för det mesta såg han mer sannolikt vinnare.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Det tog fram till den 28: e matchen i en gripande final set men det fanns ingen flykt när Iser halkade 0-40 ner, och han nettade en volley för att starta vilda fester bland den brittiska truppen.
Ward delade en lång kram med Murray, som hade gett råd via Smith från åskådarna hela tiden.
Scot hade tidigare sett ut Young med en fin uppvisning framför sin hemmapublik, som gav honom en roande mottagning.
"Det var mycket trevligt", sade skotten. "Jag använde energin och känslorna mycket bra i början av matchen. Jag skulle säga att jag spelade extremt bra.
"Jag kommer att berömma mig själv idag - jag slog ett otvingat fel i två uppsättningar."
James Ward producerade en fantastisk comeback för att slå John Iser 15-13 i den femte uppsättningen och ge Storbritannien en 2-0 Davis Cup bly över USA.