Santa Cruz WBA Super Worlds fjäderviktstitel kommer att stå på linjen vid Barclays Centre i Brooklyn.
Frampton siktar på att bli den första nordirländska boxaren som vinner världstitlar med olika vikter.
Belfast mannen har varit tvungen att lämna sin IBF världen super bantamweight bälte före sin fjädervikt titel bud.
I februari slog Frampton Scott Quigg i en super-bantamweight förening bout.
Den såg 29-åringen lägga till WBA bältet till IBF titeln han redan höll, men han har nu lämnat båda kronorna för att utmana Santa Cruz i den högre vikt uppdelningen.
Han berövades WBA-kronan eftersom han inte gick med på ett försvar mot den obligatoriska utmanaren Guillermo Rigondeaux.
Samma kväll som sammandrabbningen Frampton mot Quigg i Manchester, försvarade Santa Cruz sin WBA fjäderviktstitel mot Kiko Martinez i Spanien.
Mexikanska Santa Cruz, 27, är en tre-viktig världsmästare och är obesegrad i sina 33 professionella tävlingar.
"Detta är den kamp jag ville - jag och mitt team har jagat den under en lång, lång tid," sade Frampton på sitt beslut att flytta upp en vikt.
"Jag är 100% säker på att bältet kommer hem till Belfast. Det är den som min manager Barry McGuigan höll för 30 år sedan.
"Santa Cruz är en stark och aggressiv obesegrad mästare men hans stil är gjord för mig.
"Vi vet att vi har verktygen för att slå Leo. Han kastar en hel del skott och är en beprövad operatör. Det kommer att bli en stor kamp.
"Jag skulle vilja säga ett stort tack till IBF för deras professionalism under min tid som deras super bantamweight mästare.
"Jag har varit en stolt IBF världsmästare i nästan två år och jag en dag hoppas att återigen bli en IBF-mästare."
Carl Framptons världsfjäderviktstitel med försvarare Leo Santa Cruz kommer att äga rum den 30 juli i New York.