45-åringen, som ledde Quins till Premiership-titeln 2012, har kopplats samman med huvudtränarejobbet i Italien.
Klubben, som också vann Amlin Challenge Cup och LV Cup under O'Shea, säger att den söker irländarens ersättare.
"Sentidens slut är rätt tid för mig att gå vidare", sade O'Shea.
"Vi har en mycket begåvad grupp av spelare och tränare som är inriktade på att säkra silverware den här säsongen.
"Det är mitt enda fokus och där alla våra ansträngningar är koncentrerade."
O'Shea vann 35 Irland caps mellan 1993 och 2000, tillbringade 10 år på London Irish som spelare och tränare innan han tog över på Quins.
Han tog jobbet i efterdyningarna av "Blodgate" skandalen som slutade med att Dean Richards avgick.
"Alla på klubben är naturligtvis besvikna över att Conor kommer att lämna oss i slutet av den här säsongen", säger Harlequins chef David Ellis.
"Conor tog över efter en svår period i vår historia.
"Under sitt ledarskap och genom sin beslutsamhet, energi och positiva inställning har han hjälpt till att återställa stoltheten i vår berömda skjorta och föryngra den spelstil som vi är kända för.
"På uppdrag av oss alla associerade med Harlequins, Jag vill tacka Conor för hans outtröttliga och osjälviska engagemang under de senaste sex åren, guida oss genom vår mest framgångsrika period på fältet.
"Conor kommer att lämna klubben på en betydligt bättre plats än han hittade oss och för att vi alla är tacksamma mot honom."
Quins är trea i Premiership-bordet, sex poäng bakom ledare Saracens.
"O'Shea har gjort ett fantastiskt jobb på Harlequins, dra klubben från låg 'Blodgate' saga och förvandla dem till Premiership mästare 2012.
"Under hans handledning Quins har också tillhandahållit en mängd England internationals, och vid ett tillfälle fält en hel XV av England-kvalificerade spelare.
"Med sitt kontrakt upp i slutet av säsongen, O'Shea känner sig helt klart redo för en ny utmaning, och har haft diskussioner om att ersätta Jacques Brunel som Italiens huvudtränare.
"När det gäller hans efterträdare, den före detta England chefen Stuart Lancaster kan möjligen passa räkningen som en liknande-för-liknande ersättare."
Harlequins chef för rugby Conor O'Shea kommer att lämna Stoop när hans kontrakt löper ut i slutet av säsongen efter sex år som ansvarig.