Dödsruna: Francisco Blake Mora
Helikoptern flög till Cuernavaca i grannlandet Morelos delstat för ett åklagarmöte när det störtade.
Alla åtta människor ombord dödades. President Felipe Calderon sa att väderförhållandena troligen var orsaken.
Mr Blake Mora, 45 år, utsågs till posten förra året och var en nyckelperson i kriget mot narkotikakarteller.
Helikoptern hade till en början rapporterats saknad. En del mexikanska mediarapporter visade att det fanns ett stort moln på den tiden.
"Tyvärr hittades inrikesministern, hans [medhjälpare] och helikopterbesättningen döda", säger regeringens taleskvinna Alejandra Sota.
Biträdande inrikesminister Felipe Zamora Castro och inrikesministerns pressekreterare Jose Alfredo Garcia Medina dödades också i kraschen tillsammans med andra regeringstjänstemän och flygvapnets besättning, sade Sota.
Hon sa att en sökning efter helikoptern började när den upptäcktes att den hade avvikit från sin planerade kurs.
Mexikansk TV visade vrak från helikoptern som låg på en bergssluttning.
Ms Sota sa att farkosten sjönk i Xochimilco området, strax söder om Mexico City.
Av Ignacio de los ReyesBBC Mundo, Mexiko
Francisco Blake Mora var en av presidentens högra män. Inte bara för att han var ansvarig för inrikesfrågor, utan också för att han blev en av de mest starka rösterna i Calderons strategi mot narkotikakartellerna.
Under de senaste månaderna har han hjälpt till med att samordna armén, flottan och den federala polisen i kampen mot narkotikahandeln i våldsdrabbade städer som Veracruz eller Acapulco.
Men hans död kan vara ett hårt slag mot Mr Calderon på en personlig nivå också. För tre år sedan dödades en av presidentens bästa vänner, då inrikesminister Juan Camilo Mourino, i en flygolycka i Mexico City.
Olyckan var en av de sorgligaste ögonblicken för Calderon sedan han tog makten 2006, sade han. Camilo Mourino blev ihågkommen den här veckan av medlemmar i kabinettet, däribland Blake Mora. Hans sista meddelande på hans Twitter-konto (@FBlakeM) ägnades faktiskt åt Mourino.
"De molniga förhållandena på den tiden verkligen får dig att tänka på sannolikheten för en olycka," President Calderon sade i en TV-adress.
Han sade att en grundlig undersökning av olyckan skulle inledas och ställde in en resa till Hawaii för Asien-Stillahavsområdets ekonomiska samarbetsforum (Apec).
USA:s president Barack Obama ringde Calderon för att framföra sina kondoleanser, sade en talesman för USA:s regering.
Barack Obama "stärkte sitt engagemang för det nära partnerskapet mellan USA och Mexiko i denna svåra tid," sade US National Security Council talesman Ben Rhodes.
Inrikesministern är Mexikos högsta kabinett och högsta tjänsteman efter presidenten, med ansvar för inrikes frågor och säkerhet.
Mr Blake var mr Calderons fjärde inrikesminister. En av hans föregångare, Juan Camilo Mourino, dödades i en flygolycka i Mexico City för tre år sedan.
Mr Blake började sin politiska karriär i den nordvästra gränsstaden Tijuana i mitten av 1990-talet och tjänstgjorde senare som inrikesminister för delstaten Baja California.
Han tjänstgjorde också som federal kongressledamot från Calderons nationella aktionsparti.
Han fick rykte om sig att vara en hårding i Mexikos kamp mot narkotikakarteller.
Blake Mora reste ofta till städer som drabbats hårt av kartellerna, till exempel Veracruz och Ciudad Juarez, för att hjälpa till att samordna regeringens svar.
Mer än 40 000 personer uppges ha dött av narkotikarelaterat våld sedan president Calderon skickade in armén för att hjälpa till att bekämpa kartellerna 2006.
Mexicos inrikesminister, Francisco Blake Mora, har dött i en helikopterolycka nära Mexico City.