Casey postade en en-under 71 för att flytta till sju under, medan Fleetwood och amerikanerna Brian Harman och Brooks Koepka undertecknade för 70-talet på Erin Hills.
För första gången sedan världens rankning började 1986 har världens tre största missat snittet vid ett större.
Försvarsmästare Dustin Johnson (+4), Rory McIlory (+5) och Jason Day (+10) slutade över one-over-par cut.
Övernattningsledare Rickie Fowler gick lugnt på nio under tills tre på varandra följande bogeys från 11: e såg honom falla tillbaka in i flocken.
Amerikanen återhämtade sig för att lägga fem pars och bärga en över 73 för att sitta en utanför ledningen, med Jamie Lovemark och JB Holmes som båda sköt 69s.
Världs nummer ett Johnson, som spelade in sin första stora seger i denna turnering på Oakmont för ett år sedan, flirtade med den projicerade cut mark hela dagen. Han öppnade på tre över men birded de första två hålen.
Men han kunde inte bygga vidare på detta momentum och var fortfarande en över par efter en fågel den 12: e.
Bogeys den 13:e och 14:e släppte tillbaka honom till tre över och ytterligare ett skott gick den 17:e.
Nordirlands McIlroy, som spelade sin första turnering efter en månad ut skadade och bara hans sjunde av året, undertecknade för en en-under 71, efter att ha knackat på fyra birdies i hans sista sex hål, men skadan gjordes av hans sex-över 78 i runda ett.
"Jag dök upp för de senaste sex hålen åtminstone," skämtade värld nummer två McIlroy, som missar sin andra på varandra följande US Open snitt.
"Jag såg några positiva på baksidan nio att ta in i nästa vecka och, även om detta är en besvikelse, de två sista rundorna kommer att tjäna mig väl i denna hektiska sommar."
Världs nummer tre Dagen följde hans öppning 79 med en 75 för att halta ut på 10 över.
"Det har varit den bästa förberedelsen går in i en stor i min karriär," sade den australiska, som medgav: "Jag var i höet för mycket under de senaste dagarna."
Efter att ha öppnat med en sex-under 66, Casey var en utanför natten bly som han gick ut bland de tidiga förrätter på fredag.
Han började den 10:e, fjäskade den 11:e men bogeyed den 12:e innan kommer unstuck den 14:e. Han var inom 100 meter från den gröna efter två skott men slog sin tredje i djup grov och tog fem därifrån för att posta en trippel-bogey åtta.
En bogey på 15 släppte honom till två under men en körning av fem fåglar följde för att katapulera honom till toppen av leaderboarden.
"Det är mycket svårt att komma igenom en stor mästerskap, än mindre en US Open, utan en fläck på ditt kort," 39-åriga berättade BBC Sport.
"Jag ställde till en enda röra den 14:e. Det är hur du reagerar på det. Jag försökte ta min medicin och sen sabbade jag nästa hål. Men jag fick en underbar birdie strimma.
"Det var viktigt att göra det. Jag ändrade inte planen. John, min kaddie och jag höll kommunikationen bra. Vi pratade ut det och kom tillbaka till fairways och gjorde grunderna och det ledde till några fåglar på framsidan nio. Jag är verkligen, riktigt nöjd med det."
Southport's Fleetwood sa att det skulle vara "trevligt att sitta ner på middag och veta att du är toppen på US Open leaderboard" efter att ha övervunnit "en repig start" till hans andra omgång.
Den 26-årige bogeyed det första hålet men hade tre birdies och 12 pars innan släppa sin nästa skott på 17: e. Dock avslutade han sin runda brunn med en fågel på par-fem 18: e.
"Jag gillade det", sa han till BBC Sport. "Jag hade ett par dåliga körningar tidigt i ronden och jag var tvungen att fokusera på min rytm och sakta ner saker men när jag kom in i ronden blev det mer naturligt och jag slog en hel del bra skott och kände mig bekväm där ute.
"Jag har aldrig lett en US Open, så det kommer att bli en väldigt cool upplevelse."
Japans Hideki Matsuyama postade den gemensamma lägsta omgången för dagen, en sju-under-par 65 för att flytta in i en slips för åttonde på fem under.
Världens nummer fyra knackade in sex fåglar på framsidan nio och en till på baksidan nio i en bogey-fri runda.
Men han missade ett tillfälle att knyta Jonny Millers US Open enda runda rekord på åtta under när hans 9-fots fågel försök till sist stannade uppe.
Matsuyama är med på fem under av bland annat amatör Cameron Champ som hade tre-under-par 69.
Amerikanska Chez Reavie hoppade också upp på leaderboarden med en 65 för att komma till fyra under - han hade åtta birdies och en bogey - och missade en 25-fots putt att knyta Millers 1973 rekord på den korta nionde.
Masters mästare Sergio Garcia höll sin utmaning på rätt spår med en solid en-under-par 71. Han signerade för tre fåglar och två bogeys att avsluta tre under, tillsammans med 2014 US Open vinnaren Martin Kaymer (69) och Österrikes Bernd Wiesberger (72).
American Jordan Spieth, vinnare i 2015, birded två av sina första fyra hål för att komma till en under men en bogey på den sjätte kontrollerade hans framsteg som han postade en under 71 för att flytta till nivå par.
Med snittet kommer på en över, den gemensamma lägsta 36-håls märke i US Open historia, de 68 spelare som kommer att tävla de sista två rundor är alla inom åtta skott av ledningen - samma antal skott Matsuyama gjorde upp på att spela partner Fowler i omgång två.
Olympic mästare Justin Rose är en annan som kommer att vara på väg hem tidigt efter carting en två-över 74. Engelsmannen, mästare i 2013, birded par-fem sjunde för att flytta till nivå par men bogeyed de nästa två för att avsluta turneringen på två över.
Av de 14 engelsmännen, tre skottar, två nordirländare och en walesare som började på torsdag kommer bara sju att spela helgen.
Andrew Johnston är fem utanför ledningen efter en 73, medan kollegerna Eddie Pepperell (71) och Matt Fitzpatrick (73), och Skottlands Martin Laird (71) är i en grupp på en under.
Lee Westwood hade en tre-över 75 att falla tillbaka till nivå par.
Bland de som saknade snittet var Bradley Dredge av Wales och Englands Chris Wood på tre över medan 2010 mästare Graeme McDowell stängde på fem över.
Englands 2016 Masters mästare Danny Willett, som postat en nio-över 81 i omgång ett, drog sig tillbaka innan starten av sin andra omgång med en ryggskada.
Engelska duon Paul Casey och Tommy Fleetwood är i en fyrvägs slips för ledningen efter två rundor av US Open.