BBC: s James Landale säger att han går frivilligt vid 52 års ålder, medan han fortfarande har tid att fortsätta en andra karriär i näringslivet.
Hans avresa, som diskuterades med David Cameron över den festliga pausen, kom som en överraskning efter 25 år på fronten för de konservativa.
Han kommer att ersättas av Lord Hill of Oareford, en före detta John Major Aide, som trädde in Lords 2010.
Premiärminister David Cameron lovordade Lord Strathclydes bidrag och beskrev honom som en "briljant offentlig tjänare".
På tal om lanseringen av koalitionsregeringens halvtidsöversyn, Cameron sade att han var "sad att se honom gå" som han "kände House of Lords ut och in" och hade gjort ett bra jobb för både regeringen och hans parti.
Den dåvarande premiärministern Margaret Thatcher gav Lord Strathclyde sitt första jobb som piska på 1980-talet och han har stått på fronten i Lords ända sedan dess.
Han har tjänat sex partiledare, däribland tre premiärministrar.
BBC: s James Landale säger att hans vänner insisterar på att det finns absolut ingen politisk anledning till hans avresa. Det är bara, säger de, som han känner att han har avtjänat sin tid.
Peer har varit Tory ledare i Lords i 14 år sedan hans föregångare Lord Cranborne avskedades av William Hague 1998 för "löpa in som en illa tränad spaniel" och förhandla i hemlighet med Tony Blair över Lords reform.
Av James LandaleStällföreträdande politisk redaktör
Han var också minister vid handels- och industriministeriet under 1990-talet och hans olika ministerjobb omfattade turism, Skottland, miljö och konsumentfrågor.
I sitt avskedsbrev till Cameron säger lord Strathclyde: " När jag blev inbjuden att gå med i regeringen av Margaret Thatcher 1988, trodde jag aldrig att det var en karriär för livet. Jag trodde inte att det skulle förtära mig så länge det har eller att jag en dag skulle leda Lords och sitta i ett skåp.
"Lordarna är en extraordinär och kraftfull plats, men nyligen har jag funderat på en förändring i riktning.
"Jag började mitt arbetsliv i den privata sektorn och i något skede alltid hoppats på att återvända, Jag skulle nu vilja göra det... Jag ser inte en politisk karriär som locket på allt och skulle, medan det fortfarande finns tid, vilja ta upp andra trådar i mitt liv och andra intressen."
Han tillade: " Jag lovade mig själv alltid att jag skulle göra det när jag gick därifrån, när jag kunde göra en smidig överlämning till en stark efterträdare. Oavsett mina känslor i frågan, reform av Lords är effektivt över och nu är en bra tid att hantera det överlämnandet."
I sin svarsskrivelse sade statsministern att "efter ett kvarts sekel på frontbänken förstår jag helt och hållet er önskan att sträva efter andra intressen".
Han tillade: " Ni har varit en enastående ledare för herrarna. Under ert ledarskap har lorderna stärkt sin roll som vår andra lagstiftande kammare. Er säkra hantering av parlamentets affärer och er förståelse av dess traditioner och praxis har fört med sig djup respekt för peers över hela kammaren.
"Du har sett till att parlamentet har fortsatt att spela sin unika roll i styrningen av Storbritannien med stor distinktion."
Lord Strathclyde kommer att ersättas av utbildningsminister Lord Hill av Oareford, som senast var på nyheterna efter att Mr Cameron tydligen missade sitt försök att avgå under ett möte i den senaste omväxlingen av kabinettet.
Lord Hill - samma ålder som hans föregångare - står inför ett svårt arbete där han måste vägleda lagstiftningen genom ett Upper House där spänningarna har ökat.
Koalitionen har lidit mer än 50 nederlag sedan 2010 i Lords och Lord Strathclyde höjde ögonbrynen i juli när han anklagade veteran Labour kamrat Lord Barnett för "brud ohövlighet".
Det fanns också tvister i Lordarna före jul om hans hantering av en förändring i affärer som undvek en omröstning i Lords om planer på att ändra parlamentariska gränser - en omröstning som de konservativa trodde skulle förlora.
Lord Hill, som var politisk sekreterare till John Major på 1990-talet och en särskild rådgivare till Ken Clarke på 1980-talet, blev kamrat och blev utbildningsminister efter koalitionen kom till makten i maj 2010.
Lord Strathclyde har avgått från sin regeringsroll som lordledare.