Tidigare Chester och Kidderminster boss Burr, 57, gick Sandgrounders i september för att ersätta Andy Bishop när de var andra botten.
Men de har förlorat sina tre sista matcher och är bara en punkt ovanför National League drop zone.
Watson, 46 år, har tillbringat åtta år som chef på Southport i två trollformler.
"Efter en nedslående serie av resultat styrelsen har tagit ovanstående beslut i bästa intresse Southport att gå vidare i en annan riktning," sade en klubb uttalande.
"Med 19 spelare rekryterade under Steve Burrs upplåtelse och betydande ekonomiskt stöd för att stärka gruppen, har föreställningarna och resultaten nyligen inte visat tecken som bekräftar klubben kan få en position i ligan som ger den säkerhet som krävs."
Southport har sparkat manager Steve Burr efter drygt fyra månader, med chef för fotboll Liam Watson tar del i ledningen.