Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Men en sex-under 65 från Henrik Stenson lämnade svensken bara ett skott efter sig.
Danmarks Soren Kjeldsen (68) och amerikanska Keegan Bradley (68) är tre skott utanför ledningen, två klart att försvara mästare Zach Johnson (70).
Nordirlands Rory McIlroy sköt 71 i värsta vädret för att avsluta åtta skott utanför farten.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Andrew Johnston är den högst placerade Briton på fyra under, engelsmannen återhämtar sig från en trippel bogey på den skräckinjagande 11: e för att spela in en imponerande 69.
Samtidigt fick Tysklands två gånger stora vinnare Martin Kaymer till sju under men trippel bogeyed den 10: e och slutade med en 73 för tre under.
Vinden blåste hårdare och regnet föll tyngre efter Mickelson nådde säkerheten i klubbhuset, vilket förstörde chanserna för en mängd stora namn.
Världs nummer tre Jordan Spieth sköt en 75 för att avsluta rätt på fyra-över-par och bara göra snittet, som gjorde Englands mästare Danny Willett, Nordirlands Graeme McDowell, och skotska duon Colin Montgomerie och Paul Lawrie.
Englands tidigare US Open mästare Justin Rose sköt en 77 för att avsluta tre över, medan värld nummer ett Jason Day kämpade till en 70 för att avsluta en över.
US Open mästare och värld nummer två Dustin Johnson hade två dubbel bogeys men fortfarande lyckades en 69 för två under totalt.
World nummer fem Bubba Watson gömde en fågel till sist för att förlänga sin vistelse. Den tvåfaldiga mästare mästare dubbel-bogeyed 11 och kämpade till en 76 och fyr-over totalt.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Mickelson, vinnare av Claret Jug 2013, kortade 2013 en 63:a på torsdag, den minst gemensamma rundan i stor historia och 46-åringens 36-håls totalt 132 är rekord för en Open på Royal Troon.
Den fem gånger större vinnaren sade till BBC Sport: "Om jag ser tillbaka till min 30-årsåldern, jag är 35lbs lättare, i bättre form än jag var och kan hantera symptomen på min psoriasisartrit. Jag känner mig starkare och i ett bättre skick än någonsin.
"Jag förstår inte varför jag inte kan spela min bästa golf under de kommande åren. Jag är optimistisk inför den här veckan och de kommande åren och möjligheterna att lägga till mitt CV."
Mickelson teed off i mulen men godartade förhållanden och täckte de främre nio i 33 skott, mycket nästan ancing det åttonde hålet.
Det började regna när han slog svängen och han tappade sin första skott av turneringen på par-fyra 12: e, men marken saker ut som andra vissnade.
Mickelsons bedrifter kom i skarpare fokus genom insatserna av att spela partners Lee Westwood och Ernie Els, som startade sina rundor på nivå par.
Englands Westwood kortade en 73, medan två-tidens Open mästare Els sköt en fem-över 76 och missade snittet med ett skott.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
Världens sexa Stenson, tvåa upp till Mickelson 2013, gjorde sex fågelungar och en bogey som hans försök att bli den första skandinaviska att vinna en stor titel samlade fart.
"Jag har inte varit i strid för de senaste sex huvudämnena så det var ett stort mål för mig att ge mig själv en bra chans här. Än så länge, så bra", sa Stenson.
"Jag är 40, så kanske bara ha ytterligare ett dussin går. Så det är bäst att jag sätter mig i position och ger mig själv chanser."
Den affable Johnston, vinnaren av Spanish Open i maj, är en utvecklande något av en kult följa. Johnston kallas "Beef", vilket fick fans att vifta hamburgare på honom när han gjorde sin väg från 15: e gröna.
"Min mamma, syster och systerdotter är här", sade den 27-årige Londoner.
"Min systerdotter är fem år. Jag kan höra henne ropa "farbrorsbiff" på varje hål. Idag kom hon ut med 'Beef till undsättning!' Hon knäcker mig."
Johnston är bundet för sjätte gången med amerikanerna Tony Finau (71) och Bill Haas (70), före detta mästare Charl Schwartzel (66) och Spaniens Sergio Garcia (70).
Sydafrikas 2010 mästare Louis Oosthuizen hade fem bogeys, en dubbel bogey och en kvintuple-bogey nio i en ödmjuk runda av 83.
Ben Curtis, Open mästare 2003, spelade in en sextuple-bogey 10 på par-fyra fjärde, slå sin boll i tre olika bunkrar. Han sköt också en 83:a.
De två sista mästarna på Troon, Todd Hamilton och Justin Leonard, missade också snittet efter att ha avslutat sex över.
Det finns en lätt silver foder för dem som blåste ur kurs på fredag eftermiddag, med nyheten att de tidiga förrätter kommer att få det bättre av vädret på lördag.
Det beräknas vara molnigt men mestadels torrt på morgonen, med udda ljusa förtrollning, men vinden är inställd på att komma upp på eftermiddagen, med duschar också förväntas.
Vi har lanserat ett nytt BBC Sport nyhetsbrev, med alla de bästa berättelserna, funktioner och video direkt till din inkorg. Du kan anmäla dig här.
American Phil Mickelson leder Open Championship i halvvägs, en två-under-par 69 lyfta honom till 10 under på Royal Troon.