Warwickshires Woakes kommer att spela sin första Test match i 16 månader, efter Anderson drabbades av en kalvskada.
Alex Hales, 26, är inställd på att göra sin Test debut och kommer att vara den åttonde öppnaren för partner Alastair Cook sedan 2012.
Sydafrika rankas nummer ett men förlorade sin sista serie i Indien 3-0.
En England seger av någon poänglinje skulle se Sydafrika förlora topp plats till Indien, medan endast en seger kommer att se kapten Alastair Cook män förbättra sin ranking på sjätte.
England har dock bara vunnit en serie i Sydafrika sedan Proteas återtogs till Test cricket i 1991 och Cooks sida har triumferat bara en gång i sina senaste 15 utomlands tester.
Även om England var Ashes vinnare för fyra månader sedan, från XI som spelade i femte testet mot Australien, tre har tappats, två har flyttats runt i ordningen och två är skadade.
Ankelskadan till pace bowlaren Mark Wood täcks av fit-ain Finn, medan 26-åriga höger-armar Woakes kliver in för Anderson att spela sitt femte test.
"Vilken möjlighet för honom att spela", sade Cook, talar på sin 31: a födelsedag. "Han har varit i gruppen länge och han kommer att vilja göra sitt mål."
Anderson, 33, var nästan frisk nog att börja i Durban och kommer sannolikt tillbaka till det andra testet.
"Det är synd för Jimmy, men vi har några riktigt bra killar som kommer in för att ersätta honom", sade Stuart Broad, som kommer att leda attacken i Andersons frånvaro.
"Steven Finn var den enastående bowlaren förra veckan [mot Sydafrika A, när han tog sex wickets]. De andra killarna har alla satt i föreställningar under hela denna turné."
Under tiden, snurra bowlaren Moeen Ali kommer att falla tillbaka ner till nummer åtta efter att täcka som en öppnare mot Pakistan, och Jonny Bairstow, som spelade i Ashes som en specialist fladdermöss, kommer att behålla Wicketkeeping handskar efter släppa av Jos Buttler halvvägs genom Pakistan-serien.
Joe Root har återhämtat sig från sin magsjukdom och kommer att kunna spela. James Taylor fortsätter på nummer fem, men det kommer att finnas en ny-look topp tre, med Nick Compton redo att spela bakom Hales och Cook i stället för Ian Bell.
Medan Nottinghamshires Hales genomsnitt bara 38 i förstklassig cricket, han är den enda England fladdermöss att ha gjort hundratals i 2020 och en dag internationella, och gjorde också ett halvt sekel i uppvärmning match mot Sydafrika A.
England kommer dock att möta Dale Steyn och Morne Morkel - förmodligen världens bästa ny-ball par - på pace-vänliga platser med en topp åtta där ingen förutom Cook och Joe Root har spelat mer än 20 Tests.
En formidabel Sydafrika sida som gick nio år och 30 Test serie med bara två nederlag är nu också i ett tillstånd av övergång.
Att hitta en ersättare för allrounder Jacques Kallis, som gick i pension 2013, var alltid sannolikt att vara svårt, men Proteas har också kämpat på toppen av ordern sedan tidigare kapten Graeme Smith slutade året därpå.
Det var slagfältet som misslyckades med Proteas i Indien, vilket ledde till att Hashim Amlas sida hamnade i en egen omvälvning.
"Att öppna slag är det svåraste jobbet i Test cricket," Amla sade. "Dean Elgar har varit mycket bra för oss, och Stiaan van Zyl har fått full potential att vara en stor öppning för oss."
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
"Det var en tuff turné för öppnarna i Indien, men återigen var det en tuff turné för alla smetar."
Mest anmärkningsvärt är att AB de Villiers har blivit ombedd att behålla Wicket för att hitta plats för en annan fladdermöss.
De Villiers rankas som den tredje bästa testfladdermössen i världen och Amla sjunde, men England kommer att inrikta sig på resten av en topp sju som antingen är oerfaren eller ur form.
Hemsidan förstärks av Steyns återhämtning från en ljumskeskada, men Vernon Philander är ute med ett fotledsproblem.
"Det sätt Dale har bowling i näten har varit otroligt," Amla sade. "Han har varit världens bästa bowlare i många år. Vi är verkligen glada att ha honom tillbaka."
England har besökt Sydafrika fyra gånger sedan Proteas återvände till den internationella fållan, och varje resa visar sig minnesvärd av en mängd olika skäl.
Englands 1-0 nederlag 1995-96 var den turné där Michael Atherton kämpade i nästan 11 timmar för att tjäna en dragning i Johannesburg, medan Sydafrikas 2-1 seger fyra år senare inkluderade "läderjackan Test", när vanärade före detta Proteas kapten Hansie Cronje betalades för att korrumperat se till att det femte testet inte slutade i en dragning.
Under 2004-05, Michael Vaughan England säkrade en 2-1 seger som föregick deras Ashes triumf, medan endagsbenet av resan såg Kevin Pietersen poäng tre århundraden trots övergrepp från folkmassorna i det land där han föddes.
För sex år sedan, på Englands senaste Sydafrika-turné, rymde de med 1-1 seriedragning efter nummer 11 Graham Onions två gånger sågade av finalen på matchen för att tjäna två dragningar.
BBC cricketkorrespondent Jonathan Agnew
"Det är ingen tvekan England är säker på att dra av sin andra oväntade framgång för året, men de kommer att behöva slå bättre än de gjorde när de vann Ashes.
"Battandet är slagfältet i serien, med Sydafrikas line-up förlora en hel del förtroende för sitt nederlag i Indien, vilket resulterade i att både frontlinjen spinnare tappas och AB de Villiers återvänder för att behålla Wicket.
"England kom också unstuck mot Pakistan men båda lagen kommer att föredra de villkor som väntar dem i dessa fyra tester.
"Sydafrikas pace attack kommer att rikta Alex Hales, som måste bevisa att han har tekniken och temperament för att klara av högklassig ny-ball bowling. Om han misslyckas, kommer Nick Compton att röra sig snabbt från tre till öppnaren.
"Takt bowling av båda lagen kommer att vara utmanande och spännande och det kommer att vara den batting line-up som hanterar det bästa som slutligen kommer att segra."
England tränare Trevor Bayliss: "Det har varit en bra 12 dagar att vi har varit här. Det var bra att se våra fyra bästa killar göra poäng körningar.
"För att bli framgångsrik i denna serie, de fyra bästa killarna kommer att behöva spela mycket bra så det är bra för dem att tillbringa lite tid i mitten leder fram till detta första test.
"Alla har gjort några körningar och tagit några wickets så, förberedelse-wise, det är så bra som vi kunde ha hoppats för att göra sig redo att spela nummer ett lag i världen."
Sydafrika (från): Hashim Amla (kapt), AB de Villiers (wk), Kyle Abbott, Temba Bavuma, JP Duminy, Faf du Plessis, Dean Elgar, Morne Morkel, Dane Piedt, Kagiso Rabada, Rilee Rossouw, Dale Steyn, Stiaan van Zyl.
England: Alastair Cook (capt), Alex Hales, Nick Compton, Joe Root, James Taylor, Ben Stokes, Jonny Bairstow (wk), Moeen Ali, Chris Woakes, Stuart Broad, Steven Finn.
Chris Woakes kommer att ersätta den skadade James Anderson i Englands bowling attack när fyrmatch serien mot Sydafrika börjar i Durban på lördag.