Staden kommer att betala en initial £28,5m för Argentina internationella, som namngavs i La Ligas 2014-15 lag för säsongen och spelade i Copa America finalen.
"Att vara här inne i en klubb som ser så underbar ut utifrån är en dröm", sade den 27-årige ex-Porto spelaren.
Stadsdirektör Manuel Pellegrini sa: "Han är stark, han är utmärkt i tacklingen och han är mycket bra tekniskt."
Den chilenska tillade: "Han är en etablerad internationell för en av de bästa nationerna i världsfotboll och jag tvivlar inte på att han har rätt mentalitet att passa in i en trupp där han kommer att hitta många bekanta ansikten, inklusive Eliaquim [Mangala] och Fernando, som han spelade tillsammans i Portugal."
Tidigare Argentina tränare Diego Maradona gav Otamendi sin första senior mössa när han kallades upp för 2010 VM kval mot Panama.
Han var medlem i truppen som kvalificerade sig för turneringen i Sydafrika, men släpptes av tränare Alejandro Sabella för VM i Brasilien fyra år senare.
Otamendi är stadens tredje stora sommarsignering efter ankomsten av England internationals Raheem Sterling och Fabian Delph.
Hitta alla de senaste fotbollsöverföringarna på vår dedikerade sida.
Manchester City har signerat försvararen Nicolas Otamendi från Valencia på en femårig affär värd 32 miljoner pund.