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  亞歷山大繼承父親腓力二世的遺志,在鞏固希臘和馬其頓穩定後,開始進軍亞洲,此時為公元前334年。亞歷山大自己帶著由馬其頓和其他希臘城邦組成的約30000～40000步兵和4000～5000騎兵越過了希裡帕(Ελλήσποντος,今日的達達尼爾海峽)。  而小亞細亞各波斯總督也紛紛帶領自己的部隊集結,並在澤雷亞城外紮營。在軍事會議上,希臘僱傭軍將領門農建議施行焦土政策,焚燒周邊的田地,迫使亞歷山大得不到補給而撤退(當時亞歷山大國庫透支,軍糧不到一個月)。但波斯赫勒斯滂弗裡吉亞總督阿西提斯說:「絕不允許自己領地上有一間房屋被燒」而拒絕提議,其他將領都支援阿西提斯,也對身為希臘人的門農不信任。並決定在格拉尼庫斯河邊決戰。

  格拉尼庫斯河寬約20~30米,河床東岸堤岸是相當陡峭的高坡,波斯軍隊及佈署在那,騎兵沿著河岸佈署,步兵在後方,包含希臘僱傭軍。馬其頓聯軍按慣例騎兵放置兩側,老將帕曼紐率領左翼,亞歷山大在右翼。  戰役一開始,亞歷山大派遣右翼1000名騎兵和1000名重灌步兵朝波斯左翼進攻,其餘部隊依序呈斜型陣列前進。使波斯軍認為馬其頓聯軍意圖側翼突破,並調派中央部隊去增強左翼。亞歷山大看到波斯中央陣線因調動而鬆動,力量也明顯削弱,立即下令朝波斯中央發動總攻,亞歷山大親率夥伴騎兵強渡格拉尼庫斯河與波斯軍廝殺,又因亞歷山大身披鎧甲亮眼,使波斯軍和將領都朝亞歷山大猛攻,險象環生,在克利圖斯解救下亞歷山大才得以保命,終於擊退波斯騎兵。此時帕曼紐率領左翼也與波斯右翼交戰,而潰退的波斯騎兵與後方的步兵糾纏一團,波斯軍大亂,許多將領又在與亞歷山大渡河對決時陣亡,波斯軍全線潰敗。  而波斯軍中的希臘僱傭軍,甚有紀律,井然有序的退到山地。但亞歷山大拒絕他們的求和,為恐嚇未來波斯軍中龐大的希臘僱傭軍,亞歷山大讓部隊朝希臘僱傭兵猛攻,殲滅大部分僱傭兵,其餘被押回馬其頓做奴隸。

  波斯帝國在小亞細亞大部分的總督在此戰役陣亡,阿西提斯逃出後自殺,愛琴海東岸的希臘城邦都被亞歷山大自波斯手中解放,為日後東征建立先頭基地。
格拉尼庫斯戰役(Battle of the Granicus),發生在(公元前334年)五月,是馬其頓亞歷山大大帝與波斯帝國三大決定性戰役中的第一場戰鬥,戰場在小亞細亞西北方的格拉尼庫斯河,靠近特洛伊。在這裡,亞歷山大擊敗各波斯小亞細亞的總督,包括一支門農所率領的希臘僱傭軍。