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  1951年8月10日,桑托斯在哥倫比亞首都波哥大出生,曾就讀於波哥大的私立高中聖卡洛斯學院(Colegio San Carlos)。後來因為入伍哥倫比亞海軍而轉學到哥倫比亞卡塔赫納的卡塔赫納海軍學院,1969年畢業。  畢業後他前往美國就讀於堪薩斯大學,1973年獲得經濟管理學士學位,後前往倫敦就讀於倫敦政治經濟學院,1975年獲經濟發展學碩士學位。此後返回美國,在哈佛大學約翰·F·肯尼迪政府學院攻讀公共管理碩士,1981年畢業。  學業結束後,他在1981年通過福布萊特計劃前往塔夫茨大學擔任訪問學者,1988年成為哈佛大學尼曼學者。

  1991年,桑托斯出任哥倫比亞對外貿易部長。2000年,出任財政和公共信貸部長。  2005年,桑托斯創立哥倫比亞民族團結社會黨,並得到總統阿爾瓦羅·烏里韋·貝萊斯的支援,民族團結社會黨成為執政黨,並與保守黨結為中間偏右執政聯盟。2006年至2009年,出任國防部長。

  2010年,由於最高法院駁回修憲,時任總統烏里韋無法再透過修憲尋求連任,因此桑托斯作為執政黨民族團結社會黨的候選人蔘與哥倫比亞總統選舉,在6月20日舉行的總統選舉第二輪投票中,桑托斯以高票戰勝在野中間派抉擇綠黨候選人安塔納斯·莫茨庫斯,成功當選為哥倫比亞總統。成為總統後,執政黨民族團結社會黨與中間派的自由黨組建聯合政府。前總統烏里韋后因不滿桑托斯轉向中間派,以及反對桑托斯與武裝組織及游擊隊FARC進行和平談判,另組右派政黨民主中心。  2014年6月,在總統選舉第二輪投票中成功連任,擊敗右派政黨民主中心黨的候選人。  2016年6月23日,反政府武裝組織哥倫比亞革命武裝力量-人民軍與哥倫比亞總統胡安·曼努埃爾·桑托斯在哈瓦那簽訂停戰條約,雖然還須經過公投決定,但此舉已經結束長達50年的內戰。8月24日,哥倫比亞政府與哥倫比亞革命武裝力量在古巴首都哈瓦那達成最終全面和平協議,協議包括停戰、農村改革、打擊販毒、被遣散的游擊隊員可參與政治、建立過渡性司法機構等內容,公民投票時間訂在10月2日。但公投以支援 49.77%,反對 50.22%,意外遭到否決,與先前民調結果大相徑庭。不過雖然如此,同年10月7日他仍獲得諾貝爾和平獎。他將把諾貝爾和平獎獎金捐給哥倫比亞內戰受難者。

  他出生於一個顯赫的家族。他的叔祖父愛德華多·桑托斯曾於1938年到1942年擔任哥倫比亞總統,並且是該國主要報紙《El Tiempo》的擁有者。他的父親恩裡克·桑托斯·卡斯蒂略(Enrique Santos Castillo)擔任該報編輯超過50年。他的兄弟恩裡克·桑托斯·卡爾德隆(Enrique Santos Calderón)擔任該報主任達10年直到它於2007年售予西班牙的Planeta公司。他的侄子弗朗西斯科·桑托斯·卡爾德隆(Francisco Santos Calderón)在烏里韋政府中擔任副總統(2002-2010)。  1987年他與平面設計師瑪麗亞·克萊門絲婭·羅德里格斯·穆內拉(María Clemencia Rodríguez Múnera)結婚。兩人育有三個孩子:馬丁(Martín)、瑪麗亞·安東妮婭(María Antonia)和埃斯特班(Esteban)。
胡安·曼努埃爾·桑托斯·卡爾德隆(Juan Manuel Santos Calderón,1951年-8月10日),哥倫比亞政治人物,經濟學家,前任哥倫比亞總統,2016年諾貝爾和平獎得主。