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  1436年,希梅內斯出身於卡斯提爾託雷拉古納一個貧困的貴族之家,少年時即獻身教會,先後在馬德里康普頓斯大學和薩拉曼卡大學就讀神學與法學,20歲以民族與宗教法學士畢業。他在1459年受神職後造訪羅馬,受到虔誠教宗庇護二世的關注,直至1465年才回到卡斯提爾從事神職。  1482年他被樞機任命為錫古恩薩主教座堂教區神父,獲得名譽與財富上的成功,但成功卻讓他不快樂,認為造成自己屬靈的虛空。於是在1484年48歲時,他放棄一切名位跟世俗財物,請辭教職並改變洗禮名稱為「弗朗西斯科」,進入西班牙修行最嚴苛的聖方濟會當修士,在附近小樹林裡蓋了一間簡陋的茅屋,不時過著與世隔絕的苦修生活。八年中,他為折騰自己的苦行感到愉快,種種砥礪精神的苦修包含:睡在地面或粗硬的地板上、經常爵時、鞭笞自己並只穿一件緊貼面板的舊衫。

  這段時間,身為|托萊多總教區總主教的(兼任卡斯提爾首相)沒有遺忘他,在1492年向卡斯提爾女王伊莎貝拉一世推薦,於是虔誠的伊莎貝拉選上這位憔悴的修士當懺悔神父。希梅內斯回答說讓他能繼續住在修院並恪守聖方濟戒律,才接受了此職。這項任命讓他成為聖方濟會省區的領袖,該會在他主導之下,也達成嚴格而成功的改革。  1495年門多薩死後,女王提名他繼任首相兼托萊多總教區總主教,托萊多是卡斯提爾首都,也是西班牙最富裕、最有權力的大教區。起初他拒絕接受並立刻逃出王宮,認為自己已快花甲之齡的60歲,只希望作一個虔誠的僧侶終老人世;但經過6個月的長期抗拒之後,他終於因為教宗的敕書——命令他接受此職而屈服。從此他身為西班牙總主教兼王室議會的首領(實質首相),開始改革並著手整頓西班牙天主教會,但仍維持著嚴苛的生活與規律守則。也就是說,即使他位高權重、收入驚人,他仍保持低慾望的簡單生活及粗布衣衫,完美地達成「以身作則」的改革典範。  他的衣著後來出現變化,因為教宗要求他穿上符合總主教身份的華服繡衣,但他仍在華袍下內搭一件粗糙的方濟會長服,並仍貼身穿著舊衫未改。憑著這樣的刻苦精神,他強制將儉樸作風推展到各級修院和教區;先後在1497年的阿爾卡拉會議和1498年的塔拉韋拉會議上頒佈教令,嚴禁神職人員結婚和包養情婦;要求神職人員獨身禁慾、常住在教區,並且經常做告解;每星期日向信徒宣講福音。改革遭到高階教士強烈的抵抗,甚至有四百位教士帶著他們的「妻子」(情婦)移居非洲並皈依伊斯蘭教,但這些反抗都在女王的強力支援及搭配宗教裁判所而失敗了,西班牙天主教會在雷厲風行地整頓後,成為歐洲最聖潔、最貼近基督的屬靈國度。為了達到收復失地運動的最終勝利,他強迫格拉納達地區的摩爾人改信天主教,並在當地於1499年展開西班牙宗教法庭的審理。由此而激起了1499年-1500年間的摩爾人叛亂;叛亂鎮壓之後,大多數的摩爾人受洗為天主教徒。這些摩爾人基督徒很多隻是表面上的天主教徒,私下繼續堅持自己的信仰,終在1609年菲利普三世下旨驅逐在西班牙的穆斯林,結束了這一問題。

  1504年11月26日伊莎貝拉死後,希梅內斯力主讓女王的丈夫——阿拉貢的斐迪南二世繼位,而反對費迪南的女婿尼德蘭的美男子腓力一世。後來因卡斯蒂爾貴族畏懼斐迪南的威力,拒絕了這個安排,使腓力獲得了卡斯蒂爾國王稱號,與岳父斐迪南的內戰一觸即發。之後希梅內斯又積極參與調解王位糾紛,最後在1506年腓力死後促成了《維拉菲拉協議》。他領頭成立了一個王權為尊的執政政府,承認尚在那不勒斯的費迪南為卡斯提爾的攝政,能夠行使統治權,並阻止了一群卡斯提爾貴族意圖架空王權的陰謀。這些貢獻和治國成就讓斐迪南國王銘記於心,於是感激地給予各種回報:如1507年在斐迪南的要求下,他被教宗尤利烏斯二世任命為宗教法庭大法官,同時獲得樞機頭銜。  希梅內斯認為,宗教法庭法官應該嚴守法規,但必須要擴大最高宗教法庭的權力,使之能夠管轄各地的宗教法庭。他在1509年率探險隊赴非洲,為西班牙奪得非洲的奧倫。當他回到西班牙,希望斐迪南支援他進一步征服北非的穆斯林以達成十字軍之理想時,斐迪南拒絕了他的構想,因為投入義大利戰爭的斐迪南對義大利的財富和權力更有興趣。  1516年1月28日費迪南死後,他再次出任卡斯蒂利亞攝政,直到1517年費迪南的外孫查理(即西班牙卡洛斯一世和神聖羅馬帝國皇帝查理五世)繼位。1517年9月,他在前往阿斯圖里亞斯與卡洛斯會面的途中不幸病倒。11月8日,當他收到卡洛斯的一封感謝他服務並要他退休的信後幾小時,即在羅亞去世,終年81歲。

  希梅內斯樞機是一位大膽勇敢且意志堅強的政治家。即使以他那個對信仰嚴格要求的時代的來看,他都被視為嚴厲、狂熱和不妥協的代表,他對自己太有信心,以至於有時顯得專橫霸道,他堅持自己認為做對的事情,很少在意是否會帶來他人(或自己)的不便。他是一個永不腐敗的偉大聖者,在他的教區建立了許多慈善機構照顧下層教徒。他為國家和宗教奉獻一生、照亮他人;而唯一的娛樂是沉浸在神學或學術討論中。  他資助了馬德里康普頓斯大學之成立;協助康普魯頓合參本聖經的多語言翻譯本大量印刷(1502年開始),新約部分在1514年譯成、全書在1517年4月譯完,獻給了教宗良十世,此書對天主教的傳播與精確化起了重要作用。
弗朗西斯科·希梅內斯·德·西斯內羅斯(;1436年-1517年)是文藝復興時期歐洲神學家,通稱希梅內斯主教。卡斯提爾女王伊莎貝拉一世的懺悔神父。他在1495年勉強接受了首相兼托萊多總主教(首都主教)的任命,但依然過著儉樸的生活(即使1507年升為樞機後仍如故往)。他還擔任了卡斯蒂爾和萊昂(西班牙)的宗教法庭及宗教裁判所的主持法官,並協助在收復失地運動中討伐摩爾人(含北非的摩爾人)。