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  剛繼位的安條克三世面對的是一個逐漸分離的國家,除了小亞細亞的城邦脫離,連東部的省份也從帝國裡分裂,如巴克特里亞在希臘人狄奧多特一世領導下獨立、帕提亞遭受阿爾沙克一世佔據。在安條克三世即位後,東部的米底總督莫倫、波西斯總督亞歷山大兩兄弟也發動叛亂。  安條克三世在權臣赫米亞斯誤導下,派遣兩位將軍率軍前往平息莫倫兄弟的叛亂,而自己親自進攻托勒密王國的猶太,然而在這兩方面都遭到慘敗,靠著國王的表兄弟阿凱夫斯在小亞細亞成功擊退帕加馬的勢力,使塞琉古帝國威信不至於崩潰。

  前220年安條克親自在阿波羅尼亞戰役擊敗叛軍,平定莫倫和的亞歷山大的叛亂,迫使原本為塞琉古帝國屬國的阿特羅帕特尼君主阿爾託巴札涅斯取消獨立。之後,安條克暗殺了心懷惡意的赫米亞斯,並在前220年回到敘利亞。此時小亞細亞的阿凱夫斯宣佈叛亂,並冠上國王的稱號,但阿凱夫斯實力不足以向敘利亞進攻。此時埃及因宮廷陰謀及民心的不穩定,國力大幅衰落,安條克三世便決定趁著這個機會入侵托勒密王國的猶太地區,爆發了第四次敘利亞戰爭。  在前219年到前218年的行動中,塞琉古軍成功把托勒密王國逼入困境,使安條克佔領柯里敘利亞、腓尼基和巴勒斯坦等地,但在前217年托勒密四世在拉菲亞戰役與安條克三世對決中,塞琉古遭到徹底擊敗,除了使安條克喪失先前的戰果,還被趕回北黎巴嫩。結束第四次敘利亞戰爭後,前216年安條克三世北上處理叛亂的阿凱夫斯,迫使阿凱夫斯退回根據地薩第斯,在兩年的包圍下,在前213年奪取薩第斯。

  

  收復小亞細亞中部後,安條克默許帕加馬、比提尼亞和卡帕多細亞的存在,並把注意力轉到北方和東部。前212年迫使南亞美尼亞王國國王薛西斯承認塞琉古為宗主國。前209年安條克三世入侵帕提亞並攻佔首府赫卡通皮洛斯,並在拉馬倪山擊敗安息國王阿爾沙克二世,推進到希爾卡尼亞,迫使阿爾達班求和並把安息納入屬國。  矛頭一轉,安條克三世接著在前209年開始入侵獨立已久的巴克特里亞。而推翻狄奧多特王朝的巴克特里亞國王歐西德莫斯一世率領大軍禦敵,在阿利烏河戰役遭到安條克三世痛擊,歐西德莫斯只能撤退回首都薄知(Bactra)堅守。在成功抵抗三年的圍困後,公元前206年,安條克給予歐西德莫斯一個體面的和約,承諾把女兒嫁給歐西德莫斯一世的兒子德米特里一世,並使巴克特里亞成為屬國。

  如同步隨亞歷山大大帝的足跡似的,安條克三世越過興都庫什山脈侵入喀布林山谷,與當地的印度王公幸軍王重續兩國友誼,之後經錫斯坦和克爾曼的道路回到西方。據古希臘歷史學家波利比烏斯描述:  在前205、204年間,安條克三世從底格里斯河畔塞琉西亞出發,針對波斯灣阿拉伯沿岸的加爾拉進行一次短暫的遠征。安條克多年來對東方的爭戰,使帝國東部重新獲得的控制,這些成就讓他冠上大帝()的稱號。

  隨著埃及托勒密四世於前204年的逝世,王位繼承人托勒密五世仍只是一個五歲小孩子,而爆發一場爭奪攝政權的血腥衝突,國力大幅衰退。趁著這個機會安條克三世立刻準備發起新的戰爭,拿下帝國百年來朝思暮想的腓尼基和巴勒斯坦領土。前202年安條克率大軍南侵,迂迴進入巴勒斯坦,並策動托勒密當地總督叛變。安條克繞過難以攻陷的要塞,一路直指有重要戰略價值的加薩,花了數月的時間攻陷了它,來阻止托勒密軍隊從埃及增援。安條克隨後回頭攻擊繞過的巴勒斯坦要地,成功拿下巴勒斯坦大部。  前201年冬季,托勒密將軍斯科帕斯趁著安條克把一部分軍隊帶回敘利亞過冬,從埃及發動大軍突襲,在短短的時間內幾乎奪回失去的領土。隔年春天,安條克從敘利亞帶著大軍南下巴勒斯坦對抗敵軍,在約旦河源頭附近的帕尼翁戰役中擊敗斯科帕斯,使埃及軍隊損失慘重,更奪取巴勒斯坦和腓尼基等底。接著,安條克轉往餘下的托勒密的領土,奪取包含奇裡乞亞和以弗所在內的小亞細亞沿岸托勒密領土,才結束第五次敘利亞戰爭。

  然而,安條克三世奪取托勒密在小亞細亞沿岸和其他獨立的希臘城邦如士麥那和蘭薩庫斯等這個舉動,使羅馬與塞琉古帝國關係愈趨緊張,而當安條克在前196年進軍色雷斯時更為惡化,羅馬要求塞琉古勢力必須從歐洲撤離,而安條克三世聲稱色雷斯本為塞琉古一世時的疆域,還收留流亡的迦太基將軍漢尼拔。 在前192年安條克三世率領10,000名步兵、500名騎兵和六頭戰象橫過愛琴海並在色薩利的德米特里阿斯登陸,來支援埃託利亞同盟對羅馬的戰事,爆發羅馬-敘利亞戰爭。  安條克三世原本打算以希臘解放者的姿態獲得更多資源,然而,其他希臘勢力卻選擇與站在羅馬那方,連前盟友馬其頓腓力五世都願意對羅馬提供幫助,安條克三世期望能在溫泉關抵擋羅馬軍,但戰役結果使他的大軍遭受慘重損失,安條克三世只能撤回小亞細亞重整旗鼓。隨後,羅馬和羅德島以及其他盟國聯合艦隊在一連串的海戰中擊敗塞琉古艦隊,使塞琉古海軍遭到徹底摧毀,使得羅馬大軍成功橫越達達尼爾海峽,在羅馬新任執政官盧基烏斯·科爾內利烏斯·西庇阿率領下將戰事轉移到小亞細亞,其兄長大西庇阿作為特使而隨軍行動。  前190年,安條克三世率領從帝國各地招集大軍,在馬格尼西亞戰役被羅馬徹底擊敗,安條克簽下難堪的阿帕米亞和約,結束羅馬-敘利亞戰爭。根據條約,塞琉古帝國割讓歐洲及託魯斯山脈以西的小亞細亞,限定海軍的數量,並付出一大筆賠款給羅馬。

  與羅馬的戰爭失敗,使塞琉古帝國元氣大傷,原先被安條克三世所征服而從屬的國家,紛紛宣佈獨立。而為籌給羅馬龐大賠款,安條克三世計劃一次新的東方遠征,前187年在遠征洛雷斯坦時,安條克企圖掠奪蘇薩巴爾神廟的財富而被殺,王位由其子塞琉古四世繼承。
安條克三世(大帝),或譯安提阿哥三世 (希臘語:); 前241年-前187年, 統治期間為公元前223年-前187年,塞琉古二世的小兒子。前223年時,安條克三世以18歲年齡即位為塞琉古帝國第六位國王,雖然年紀輕輕就即位,但安條克三世充滿雄心壯志。雖然在與托勒密王國的戰爭失利,但隨後的爭戰中,安條克三世證明自己是從開國的塞琉古一世之後,歷屆塞琉古國王中最優秀的君主,他傳統稱號大帝可能是在東部征服行動結束後獲得綽號,安條克三世似乎還有一個頭銜,即波斯傳統稱號大王的意思,可能在征服柯里敘利亞之後採用。