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  在大火的前一年(1665年),倫敦爆發了大規模的瘟疫,死亡人數超過10萬人。1665年的6月以來的3個月內,倫敦的人口減少了十分之一。鼠疫由倫敦向外蔓延,英國王室逃出倫敦暫住牛津,市內的有錢人紛紛攜家帶口急忙出逃,有病人的住房都用紅粉筆打上十字標記。倫敦不再有擾人的官司問題,因為法律界人士已全都移居鄉下。1666年9月2日凌晨2點,一位布丁巷的麵包師傅法裡諾忘了關上烤麵包的爐子,使得火勢一發不可收拾,布丁巷位於倫敦舊城擁擠地區的中心,也是附近的伊斯特奇普市場的垃圾堆放地,一般的老百姓都住在那裡。一年前,國王查理二世曾致函倫敦市長,敦促他實施嚴格的燈火管制。火災發生時倫敦市長在凌晨就接到了失火通知,但他毫不在意,這一天是星期日,他沒心情工作。到下午,大火已經燒到泰晤士河畔,結果一發不可收拾。到了星期三整個倫敦已有1300間房屋被燒燬、87個教區的教堂被燒燬,300公畝的土地化為焦土。聖保羅大教堂被燒燬,連帶古墓也遭殃,露出了像是木乃伊的屍首。 倫敦大火只有8個人罹難,大多數市民有充裕的時間逃離災區,是不幸中的大幸,倫敦的驛道上擠滿了裝載著各種家產的手推小車。而且倫敦大火徹底切斷了自1665年以來倫敦的鼠疫問題,這場大火燒死了數量龐大的老鼠,地窖中的老鼠根本沒有藏身之處。重建後的倫敦市以石頭房子代替了原有木屋,個人衛生也得到改善,使得瘟疫不再爆發。日記名家塞繆爾·佩皮斯(Samuel Pepys)忠實地在日記中記載了這次瘟疫與大火的接連事件,“目睹瘟疫的慘狀,心中極為不安,口中只好嚼嚼菸草,以避開細菌的侵襲。”“我從床上爬起來,穿上睡衣,走到窗前觀看,以為失火地點在最遠處的馬克基的後面,爾後又上床矇頭大睡。”  大火之後重建倫敦的迫切要求強而有力地帶動了內需,科學家出身的虎克這時擔任測量員及倫敦市政檢查官。1666年10月1日,建築師雷恩爵士(Sir Christopher Wren)提出了全倫敦市災後的修復方案,其中的聖保羅大教堂工程從1675年開始,直到1710年才告完工,共花費了75萬英鎊。他參與的建築工程還包括皇家的肯辛頓宮、漢普頓宮、大火紀念柱、皇家交易所、格林尼治天文臺。這些工程使得英國的經濟開始突飛猛進。笛福說過,如果沒有那場大火,倫敦乃至整個英國的經濟不會有那麼快的起色。

  英國的清教徒,把大火視為上帝在懲罰荒淫邪惡的國王查理二世(喜好外遇偷情、縱樂享受);不過大部分的英國新教徒,卻偏執地相信,大火是羅馬教皇指使天主教徒,陰謀縱火而成的,英國社會長期的反天主教情緒,因此被強烈激化,近乎理盲瘋狂;查理二世更巧妙地把大火的行政責任,推給執政的克拉倫敦政府,讓民怨全部集中在克拉倫敦身上,迫使宰相剋拉倫敦在1667年逃亡外國。
1666年倫敦大火(英語:Great Fire of London)是英國倫敦歷史上最嚴重的火災,火勢自儒略曆9月2日(星期日)開始蔓延,至9月5日(星期三)才撲滅。火災燒燬了不列顛尼亞城牆內的中世紀倫敦市建築,並直逼貴族勢力範圍西敏市、查理二世的懷特霍爾宮和許多近郊貧民區,但幸及時獲得控制。火災損失包括13200戶住宅、87座教區教堂、聖保羅大教堂以及多數市政府建築,估計造成城市8萬人口之中的7萬居民無家可歸。火災的死亡人數已不可考,但傳統上推測傷亡甚少。然而,出現了挑戰此推想的觀點,認為貧民和中產階級的死亡人數並未列入紀錄,且火災可能焚燬了受害者的屍首,才沒有留下易於辨認的遺體。