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  科西莫生於佛羅倫薩。他的父親是(1498-1526),是當時最為人所知的僱傭兵之一(也是美第奇家族第一位僱傭兵隊長),他率兵勇敢的對抗查理五世的軍隊,被尊為國民英雄;母親是(1499-1543年,雅可波·薩爾維亞提與盧克蕾齊亞·迪·羅倫佐·德·美第奇之女)。  1537年,公爵亞歷山德羅·德·美第奇被暗殺,而公爵只有一個四歲的私生子,在城市顯貴們的推舉及母親瑪麗亞的運作下,17歲的科西莫繼承了爵位。科西莫出自於美第奇家族的旁支,在佛羅倫薩毫無聲望可言:但是因為他的年齡,許多佛羅倫薩有影響的大人物看中了他,希望能扶植他做傀儡。但是科西莫馬上就證明了他的意志堅強、精明並且野心勃勃,他拒絕把權力交給一個代理委員會。  當佛羅倫薩的流放犯聽說了亞歷山德羅的死訊,他們開始集結力量,並得到了法國和佛羅倫薩的敵對勢力的支援。在此期間,科西莫有了一個私生女比亞(1537 - 1542),並請布龍齊諾為她繪製了肖像畫。  1537年7月底,叛軍在佛羅倫薩人薩爾維亞蒂和斯特羅的帶領下向塔斯卡尼進軍。當科西莫聽到叛軍到達的訊息,他派亞歷山德羅·維特利率領精良的部隊去迎戰。叛軍被擊敗,科西莫迎來了自己人生第一次的勝利,他把俘虜都砍了頭。  1537年6月,科西莫被查理五世承認為佛羅倫薩的領導,條件是佛羅倫薩要在義大利戰爭中支援哈布斯堡皇帝對抗法國。從此後美第奇家族一直統治著佛羅倫薩,直到家族的最後一位大公吉安·加斯托內·德·美第奇(1671年-1737年)。  接著,科西莫的目光轉向了錫耶納共和國。在皇帝的支援下,他擊敗了對手。在15個月的圍城後,1555年4月17日,城市陷落,城裡的居民從原來的4萬減少到8千。1559年,科西莫兼併了錫耶納、大大拓展了疆土,又在1561年創立聖史蒂芬騎士團,抬升了君主的榮耀及威望。1569年他設立了托斯卡納大公的頭銜。  科西莫是一個專制統治者,他在自己的領地內課以重稅,同時卻又對贊助藝術毫不吝嗇。他花了很多錢去發展佛羅倫薩的海軍以及建造軍事堡壘,成功讓外國軍隊(指西班牙軍)不再頻繁通過佛羅倫斯、提升國家的自主和尊嚴,並將海軍投入1571年的勒班陀海戰而成為獲勝方(加入西班牙對抗土耳其),再次提升托斯卡納的國際地位。因為他捐獻了很多金錢給查理五世,皇帝特別允許托斯卡納保留獨立性,這在義大利各邦普遍成為西班牙傀儡的情況下,實為異數。同時科西莫也是一個獨裁主義者:因為擔心有人會被謀害,他僱傭了很多的瑞士僱傭兵。  在他生命的最後10年裡,因為2個兒子生瘧疾死去,科西莫傳位給兒子弗朗切斯科一世,自己在遠離佛羅倫薩的別墅中安度晚年,而身心飽受半身不遂與喪失老婆兒子的痛苦折磨。

  科西莫用智慧和正義將國家治理地井井有條,譬如他鼓勵平民當面向他訴說冤情、親自裁決,為人民伸張正義。而本人雖然專制,也只有在「國家最高利益」危及之時才使用獨斷專行的統治方式,正常情況則維持共和國過去的寡頭體制,由一個最高軍政長官和九位德高望重的顯貴長者組成執政團(任期兩個月),以及36人議會和90人大議會(議員任期皆半年)共同治理國政,很大程度尊重了過去榮耀、自信的共和傳統。  大公也嚴加保障人民的公共安全,鞭策警察和小吏奉公盡職,並對宗教嚴加監管,既抗拒新教教士與勢力的滲透,也成功擋住了教宗和西班牙代表的天主教激進力量干預本國的教會事務,譬如派官員監管羅馬宗教裁判所在本國的審判,避免反宗教改革的高壓力量扼殺了文藝復興在佛羅倫斯的活力。在財經方面,科西莫清除債務、重建良好的財政體系,修建渠道、疏幹沼澤地,改善裡窩那和波託費拉約港的運輸和海防,幫助比薩脫離蕭條的經濟並重新繁榮;但他最大的功績,是首都佛羅倫斯的都市改建與美化成果。

  他的成就裡面也包括創立了烏菲茲美術館,本來只是為了能安置政府工作人員,現在卻已成了世界著名的美術館。他也為美第奇家族建造了皮蒂宮,在皮蒂宮的背後又建造了華麗的波波里庭院。他是著名的藝術贊助者,曾贊助過包括有瓦薩里、切利尼、蓬託莫(Pontormo)、布龍齊諾,設計師巴爾達薩雷·蘭昔(Baldassarre Lanci),歷史學家斯皮翁·阿米雷託(Scipione Ammirato)、貝尼鐵托·瓦爾奇(Benedetto Varchi)。  1598年詹波隆那製作了一個巨型的科西莫一世騎馬像,直到現在還矗立在佛羅倫薩主要的廣場領主廣場上。  科西莫也熱衷於鍊金術,這種激情遺傳自他的祖母卡特琳娜·斯福爾扎。

  1539年,科西莫和那不勒斯總督之女托萊多的埃利諾拉(1522年-1562年)結婚。她為美第奇家族帶來了皮蒂宮以及七個兒子,這樣就保證了家族的血統得以延續。1562年,在比薩旅行期間,她和兩個兒子因為感染瘧疾一起死去。  科西莫的子女有:  1570年,他娶了第二任妻子卡米拉·馬爾泰利(1574年去世) 有一個孩子: 他的情婦也給他生了2個孩子,其中喬凡尼被授予繼承權。 在婚前,科西莫還有一個叫比亞的私生女。
科西莫一世·德·美第奇 (1519年-6月12日-1574年-4月21日)1537至1574年擔任佛羅倫薩公爵,並在1569年擔任第一代托斯卡納大公。他靈巧而堅定的策略使邦國獨立壯大(免為西班牙的傀儡),成為16世紀歐洲最能幹的統治者之一。