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  瓦西里三世是莫斯科大公伊凡三世·瓦西裡耶維奇和拜占庭帝國的巴里奧略王朝公主索菲婭·帕列奧羅格之子。他的教名是加夫里爾。  瓦西里三世的上臺經歷了一番鬥爭;他的父親伊凡三世本來是要把大公爵爵位傳給自己的長子伊凡·伊萬諾維奇的。伊凡·伊萬諾維奇與瓦西里三世是異母兄弟,是伊凡三世的第一個妻子所生。但是伊凡在1490年先於其父去世,這使伊凡三世必須要在瓦西里和伊凡的兒子德米特里·伊萬諾維奇中作出選擇。由於瓦西里的母親在莫斯科並不受歡迎,大多數貴族都支援德米特里。在少數貴族的支援下,瓦西里決定鋌而走險發動政變。他企圖離開莫斯科奪取沃洛格達,然後以那裡為根據地摧毀德米特里的勢力。但是這個陰謀在1497年12月就敗露了。伊凡三世把瓦西里抓了起來,他的支持者都被處決或流放。但是德米特里的優勢只維持了不長時間:1502年伊凡三世監禁了德米特里,原因可能是他的幕僚捲入了謀害瓦西里的陰謀。於是可能的繼承者只剩下瓦西里了。

  在對內政策方面,瓦西里三世繼承了歷代莫斯科大公的共同政策,努力推動俄羅斯統一。在瓦西里三世統治時期,俄羅斯最後一批半獨立的羅斯封建公國也被併入莫斯科公國領土。莫斯科先後於1510年兼併普斯科夫;1513年兼併沃洛科拉姆斯克;1521年兼併梁贊;1522年兼併諾夫哥羅德-謝韋爾斯基。  為了實現他的中央集權計劃,瓦西里三世進行了大規模的政治鬥爭。他最初主要依靠俄國教會中的禁慾派支援。從1510年起,禁慾派思想家瓦西安·帕特里克耶夫是大公宮廷中最有影響的人物。但到了1520年代,隨著與貴族鬥爭的激化,瓦西里三世轉而扶持教會中支援他反對大封建主的一派,即約瑟夫派。反對大公政策的人的命運是悲慘的。1521年,瓦西里三世開始策劃除掉封邑王公瓦西里·伊萬諾維奇·舍米亞契奇(他統治著諾夫哥羅德-謝韋爾斯基),全俄都主教瓦爾拉姆因拒絕參與這個計劃而被放逐,大貴族瓦西里·瓦西裡耶維奇·叔伊斯基和伊凡·米哈伊洛維奇·沃羅滕斯基也因此失寵。1522年,瓦西里三世逮捕了瓦西里·伊萬諾維奇·舍米亞契奇,結束了諾夫哥羅德-謝韋爾斯基公國的存在。1525年,外交官別克列米舍夫因批評瓦西里三世的政策而被處死,有名望的學者希臘人馬克西姆(他捲入了此事)也受到打擊。1531年,希臘人馬克西姆和瓦西安·帕特里克耶夫因公開反對瓦西里三世離婚而再次受到貶斥。  在瓦西里三世時代,貴族與王室諸王公的勢力受到極大抑制,一切問題均以專制方式解決。世襲大貴族(波雅爾)的特權受到限制,而且瓦西里三世刻意從中小貴族中提拔有能力的人來擔當重要職務,這些人顯然只能依附並忠實於大公。在經濟方面,地主土地所有制獲得穩定發展。  15世紀後期,莫斯科民間漸漸流傳一種說法,認為莫斯科公國是巴里奧略王朝的繼承者,莫斯科將成為“第三個、也是永久的羅馬”。1510年,普斯科夫葉利扎羅夫修道院的長老菲洛費做讚辭獻給瓦西里三世,稱“兩個羅馬陷落了,但第三個仍然挺立著;不會再有第四個。無人能取代您的基督教王國!”,最清楚地表達了這種意見。

  在瓦西里三世時代,莫斯科公國致力於恢復俄國西部和西南部被君主制國家波蘭立陶宛聯盟(1386—1569年)吞併的土地,同時與克里米亞汗國和喀山汗國的交往也被提到議事日程上來。  1507年~1508年,瓦西里三世與立陶宛進行了一次無結果的戰爭。1512年他再次與立陶宛開戰,圍困斯摩稜斯克,但未能攻克。直到1514年俄軍才最後取得優勢,使斯摩稜斯克重新併入俄國。1520年,莫斯科與立陶宛簽定了為期5年的和平條約。  在對抗西方的敵人時,莫斯科與東面的韃靼人諸汗國的關係也日趨緊張。克里米亞韃靼人在1507年、1516年、1518年和1521年多次對俄國發動侵襲,而且還存在他們與立陶宛結盟的危險。自從伊凡三世在1487年攻佔喀山以來,莫斯科就部分控制著喀山的政治事務;瓦西里三世顯然決心維護這種宗主權。1506年他對喀山進行了一次不成功的圍攻。1516年喀山汗國絕嗣後,瓦西里三世與克里米亞汗國輪流把傀儡強加給喀山。1518年瓦西里三世任命自己的臣屬沙阿·阿里為喀山汗。1523年瓦西里三世對喀山發動遠征,並修建了著名的瓦西里蘇爾斯克要塞。1524年再次遠征喀山汗國,並安插薩法·格雷為喀山汗。1531年,瓦西里三世又任命贊·阿里為喀山汗。  這一時期的俄國與世界上其他國家(如法國和印度)也初步建立了聯絡。1508年,瓦西里三世與瑞典簽定了一份60年和平條約,從而結束了伊凡三世時代發生的俄瑞戰爭。  瓦西里三世於1533年去世,遺體葬於莫斯科天使長大教堂。

  瓦西里三世結過兩次婚。他的第一個妻子是所羅門尼婭·尤里耶芙娜·薩布羅娃,她是一個小貴族的女兒。兩人於1505年結婚,因為長期無子,在1525年離婚。1526年瓦西里三世娶了第二個妻子葉連娜·瓦西里耶芙娜·格林斯卡婭(她是馬麥後人),她出身於著名的格林斯基家族,是王公瓦西里·利沃維奇·格林斯基的女兒,大貴族米哈伊爾·利沃維奇·格林斯基的侄女。  瓦西里三世的所有孩子都來自第二次婚姻,他們是:
瓦西里三世·伊萬諾維奇(,1479年3月25日-1533年12月4日)莫斯科大公(1505年-1533年在位)。