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  臨床最早使用的區域性麻醉藥是從南美洲古柯樹葉中提取的成分。1860年在哥廷根大學的實驗室中,德國化學家弗里德里希·維勒的學生Albert Niemann以來自南美洲的古柯葉為原料提取到一種生物鹼晶體,並將其命名為可卡因(cocaine,「cocaine」中的「coca」來自克丘亞語中的「cuca」),提取的方法被寫入Albert Niemann的博士學位論文中。「cocaine」一詞中的「-caine」之後作為字尾被用於命名人工合成的區域性麻醉藥。 1884年德國眼科醫師卡爾·科勒(Karl Koller)的同事弗洛依德注意到了可卡因可以止痛的特性,並將這個發現告訴了科勒。之後科勒發現了可卡因的區域性麻醉作用,並首次用於臨床,他將他的這個發現提交到了海德堡眼科學會(Heidelberg Ophthalmological Society)。在後來的使用過程中可卡因的成癮性和其他一些毒副作用比如致變態反應性、組織刺激性和水溶液不穩定性被先後發現,它的臨床使用受到限制,對可卡因分子結構的研究和改造使得更好的區域性麻醉藥出現。  通過分析可卡因水解的三種產物牙子鹼(ecgonine)、苯甲酸、甲醇發現三者都不具有麻醉作用,但用其他羧酸代替苯甲酸與牙子鹼成酯之後,麻醉作用降低或完全消失,說明苯甲酸酯的結構是可卡因有區域性麻醉作用的主要原因。根據從爪哇古柯樹葉分離得到的生物鹼託哌可卡因(Tropacocaine)的分子結構進一步證實了苯甲酸酯的區域性麻醉作用。後又通過α、β兩種優卡因(Eucaine)具有區域性麻醉的作用推斷出莨菪烷的雙環結構並非區域性麻醉作用所必需的。  1890年德國化學家Eduard Ritsert合成了苯佐卡因並證實了它的區域性麻醉作用,之後又合成出了如奧索卡因(Orthocaine)和新奧索仿(New Orthform)這類含有羥基的對氨基苯甲酸酯,它們比苯佐卡因有更強區域性麻醉作用的。但是它們的溶解度小無法配製成水溶液用於注射,若製成鹽酸鹽則酸性太強,也無法應用。為克服這個缺點,考慮到可卡因分子中的託哌環有氨基醇結構,氨基醇結構被引入到對氨基苯甲酸酯中,1905年德國化學家Alfred Einhorn成功合成了普魯卡因,它的發現使得對氨基苯甲酸酯在區域性麻醉藥中的重要性受到重視,由此發展出了一系列的醯胺類、氨基酮類、氨基醚等結構的其他區域性麻醉藥物。

  區域性麻醉藥按結構型別可分為對氨基苯甲酸酯類、醯胺類、氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類。

  為克服普魯卡因的麻醉作用不強不夠穩定和易於水解的缺點,一系列取代的對氨基苯甲酸酯化合物被合成出來作為普魯卡因的代替品。利用在普魯卡因分子上的苯環鄰位引入取代基以增加酯基周圍空間位阻減慢水解速率的方法來增加區域性麻醉效果。比如氯普魯卡因(Chloroprocaine)、奧布普魯卡因(Oxybuprocaine)、羥普魯卡因(Hydroxyprocaine)和丁卡因(Tetracaine)。改變側鏈氨基上的取代基或在側鏈上引入支鏈烴基能夠得到比普魯卡因的區域性麻醉效果更強的化合物,比如布他卡因(Butacaine)、二甲卡因(也稱地美卡因, Dimethocaine)、圖託卡因(Tutocaine)。羧酸酯中的氧原子被等電子排體(isostere)S原子置換後得到的硫卡因(Thiocaine),脂溶性增大,區域性麻醉效果更強。

  醯胺類區域性麻醉藥的研究是受到了在1935年被首次分離得到的具有麻醉作用的天然生物鹼Isogramine的啟發而開始的,由Isogramine結構的確定而導致了醯胺類局麻藥利多卡因(Lidocaine)的合成。利多卡因可被看做是Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物,利多卡因的區域性麻醉效果比普魯卡因更強,作用時間延長1倍,穿透性、擴散性更強,無刺激性,主要應用於阻滯麻醉和硬膜外麻醉(epidural anaesthesia),也被用作抗心律失常藥。

  以等電子結構-CH-代替酯基的-O-則為酮類化合物。在氨基酮類中許多化合物都有區域性麻醉效果,在臨床上有應用價值的如達克羅寧(dyclonine),表面麻醉作用強,顯效快。

  用醚鍵代替區域性麻醉藥結構中的酯基或醯胺基,有兩個化合物奎尼卡因(Quinisocaine)和普莫卡因(Pramocaine)曾被臨床使用作為表面麻醉劑。

  具有氨基甲酸酯結構的藥物有地哌冬(Diperodon)和庚卡因(Heptcaine),前者作為表面麻醉劑曾用於臨床,後者被發現其表面麻醉作用超過可卡因100倍,也可用於抗心律失常。

  區域性麻醉藥的化學結構型別較多,有酯、醯胺、酮、醚和氨基甲酸酯等型別,很難用一個通式表示其結構,結構特異性小。根據臨床使用的大部分區域性麻醉劑的結構可以概括出區域性麻醉藥的基本骨架,分為三個部分:親脂部分、中間連線鏈和親水部分。

  一般是芳烴和雜環芳烴,但是苯環的作用強,是藥物的必需結構。

  這個部分一般是羰基和烷基共同構成的,羰基與局麻藥的持續時間和麻醉強度有關。麻醉持續時間的排序為:酮>醯胺>硫代酯>酯,化合物作用時間和穩定性與在體內的水解程度呈反比關係;麻醉強度的排序為:硫代酯>酯>酮>醯胺。

  這個部分大部分是叔胺(tertiary amine),可形成易溶於水的鹽酸鹽。

  區域性麻醉藥在和鈉離子通道有關的蛋白作用時很少有特定的立體專一性,但一部分藥物會在不同的對映異構體間有活性的差異,產生這些差異的原因尚不明晰。但是區域性麻醉藥的立體化學因素在毒理學和藥代動力學上起到重要作用,比如布比卡因的R-(+)異構體是引起藥物毒性作用的關鍵因素,因為R-(+)-布比卡因能選擇性阻斷心臟的鈉離子通道。

  神經訊號的傳遞是通過神經細胞膜的微小去極化作用使鈉離子通道開啟後鈉離子瞬間迅速內流來實現的。區域性麻醉藥物能阻斷感覺神經衝動的發生和傳導,通過直接與神經細胞膜上的鈉離子通道相互作用,使神經纖維的興奮閾值上升,細胞膜的通透性下降,阻滯動作電位的產生和神經衝動的傳遞,最終產生區域性麻醉的效果。區域性麻醉藥物具體的作用機理研究尚未有明確的定論,有多種理論被提出,一些研究者提出的理論認為局麻藥物分子是與細胞膜上的膜磷脂發生了作用,另一些則提出藥物分子與細胞膜有關的蛋白產生了作用,還有一些觀點認為局麻藥物分子是與膜上的特定受體作用,這些受體影響或控制著某些特定膜蛋白例如(Na-K)-ATP酶、(Ca-Mg)-ATP酶、腺苷酸環化酶和鳥苷酸環化酶、磷脂酶A和鈣調蛋白敏感酶(calmodulin-sensitive enzyme)的功能。這些酶能對鉀、鈣、鈉離子在神經細胞膜上的通透性造成影響。  大多數區域性麻醉藥物都有叔胺結構,叔胺的pKa在7.5至9.0之間,在生理環境的pH值下存在著質子化的陽離子形式[BH]和其遊離態的分子形式[B]之間的動態平衡,兩者的比例可由pH=pKa + lg([BH]/[B])計算得出。1969年,Narahashi等人通過研究改變pH對局麻藥物利多卡因的兩種衍生物6211(它的pKa=6.3)和6603(pKa=9.8)作用強度的影響結果提出了:藥物首先是以遊離態分子的形式通過神經細胞膜的,接著以質子化的陽離子形式與鈉離子通道內的受體部位結合作用,起到局麻的效果,利多卡因90%的局麻效果是由其陽離子貢獻的,僅10%歸因於其分子形式,且二者的結合位點不同,分子形式的結合位點與苯佐卡因、苯甲醇等電中性區域性麻醉藥物相同。隨後Narahashi通過研究改變pH值對季胺鹽陽離子hemicholinium-3和兩種利多卡因季胺鹽衍生物QX-314(分子英文名稱:"N"-[2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl] triethylammonium bromide)和QX-572(分子英文名稱:"N","N"-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammonium chloride)麻醉神經效果的影響,進一步確認了局麻藥在神經膜內以陽離子的形式與特定受體部位結合阻斷動作電位最終起到區域性麻醉作用的機理假設。  1977年Hille提出了區域性麻醉藥的陽離子[BH]、季銨鹽化合物及分子形式[B]作用於鈉離子通道單一受體的理論.根據藥物分子的大小、pK和疏水性的差別,藥物有多條到達受體結合位點的通路,質子化的區域性麻醉藥物和陽離子季銨鹽化合物僅能在鈉離子通道活化時由膜外部的親水通路進入鈉離子通道到達受體位點;而脂溶性的藥物分子進入膜內後再以質子化的形式[BH]進入鈉離子通道內,或以分子形式[B]直接經疏水通路與同一受體結合位點結合,產生區域性麻醉效果。  區域性麻醉藥物的酯水分配係數對藥物在體內的轉運和分佈有影響。親水性有利於藥物穿透體內的細胞和組織液,迅速轉運和分佈,而脂溶性有助於通過各種生物膜到達疏水的神經纖維。但是如果脂溶性太大又易透過血腦屏障產生不必要的全身麻醉作用。親脂性和親水性的部分在藥物分子中應該是適當比例的才有利於區域性麻醉效果的產生。

  在臨床上,區域性麻醉藥物可被應用於:

  一些非可卡因結構衍生的、不具有與可卡因類化合物類似結構的天然化合物也具有區域性麻醉作用,它們是: 這些天然化合物中,凡是其英文名中有詞字尾-toxin的化合物都是有神經毒性的,它們的麻醉機制不同於人工合成的衍生自可卡因的那些區域性麻醉藥。
區域性麻醉藥(英語:local anesthetic)是指那些在人體的限定範圍內能暫時完全地和可逆地阻斷神經傳導,即在意識未消失的狀況下使人體的某一部分失去感覺,以便於外科手術進行的藥物。普遍應用於口腔科、眼科、婦科和一些外科小手術中,用於暫時解除疼痛。區域性麻醉藥和全身麻醉藥根本區別在於:區域性麻醉藥與神經膜上的鈉離子通道上的某些特定部位結合後,通過鈉離子通道的鈉離子減少從而改變神經膜電位,導致神經衝動的傳導被阻斷,最終實現麻醉效果;而全身麻醉劑則是通過影響神經膜的物理性狀,比如膜的流體性質、通透性等起到麻醉的作用。