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  申時行生於明世宗嘉靖十四年(1535年),其父為一富商。祖父將其自小過繼徐姓舅家,故幼時姓徐。嘉靖四十一年(1562年)拔狀元,授翰林院修撰,迴歸本宗申姓。後受張居正提拔,曾任禮部右侍郎、吏部右侍郎、左侍郎兼東閣大學士、禮部尚書、吏部尚書、建極殿大學士。萬曆十一年(1583年),張四維父喪丁憂三年,申時行代理內閣首輔。萬曆十三年(1585年),張四維居喪將要期滿時病逝,申時行正式出任首輔。為政以維持局面、調和皇帝和御史等諫官之間矛盾為主要基調;雖拯救不少觸怒皇帝者的性命,也因此被視為“首鼠兩端”。  萬曆十九年(1591年),於擇立儲君問題上在明神宗和言官之間試圖調和爭論,被言官參劾,辭官回蘇州閒居。晚號休休居士。卒於萬曆四十二年,贈太師,諡文定,賜葬吳山之陽。  申時行於首輔任上開創“章奏留中”及“經筵取消,改為進呈講義”;其本意雖為拯救雒於仁並讓不聽大臣講學的神宗至少可以自己看點文字,這兩個慣例的養成都多少促成了萬曆怠政,並徹底切斷皇帝與大臣們交流的渠道。

  《四庫全書總目》說“其相業無咎無譽,詩文亦如其人”。著有《賜閒堂集》,萬曆間參與重修《明會典》。另有《書經講義會編》、《召對錄》、《綸扉奏草》、《申定公賜閒堂遺墨》等。  此外,他亦善於真、行、草。
申時行,字汝默,號瑤泉,晚號休休居士,直隸長洲縣(今屬蘇州市)人。明朝政治人物,嘉靖四十一年狀元及第,累官吏部尚書、中極殿大學士,為內閣首輔。卒贈太師,諡文定。