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  皮薩羅出生於今西班牙埃斯特雷馬杜拉省的小鎮特魯希略(Trujillo),當時西班牙正處於統一的前夕。其父貢薩洛·皮薩羅·羅德里格斯·德·阿圭拉(Gonzalo Pizarro Rodríguez de Aguilar)是一位步兵上校,曾跟隨費爾南德斯·德哥多華及參與義大利戰爭,亦曾於納瓦拉作戰,得到一定戰功。皮薩羅是個私生子,他的童年資料存留下來的不多,僅知他童年過的相當貧苦,而且沒有受過什麼教育,亦不會寫字。在1500年代初期,皮薩羅本來在塞維利亞,後來加入了西班牙航海探險的船隊,被委派過幾次探險任務,曾遠航到西印度群島的伊斯帕尼奧拉島,1510年時,據說他曾和阿隆索·德·奧赫達從希斯盤紐拉島到過Urab。  皮薩羅跟隨著瓦斯科·努涅斯·德·巴爾沃亞一同探索大西洋周邊的島嶼,並在巴拿馬定居,成為了養牛的農夫。1522年,他和教會的修士埃爾南多·德·盧克以及士兵迭戈·德·阿爾馬格羅合夥,從巴拿馬南下尋找更多可殖民的土地,他們三人達成平分土地,和平佔領的協議之後,開始有計劃的從海路進入當時的印加帝國範圍。在途中他們徵集了十三個追隨者,花了幾個月的時間,買了一些馬、糧食和兵器,聚集在今哥倫比亞西海岸的無人海島上,沒有商店,也沒有船;皮薩羅相信他曾沿著海岸線航行,經過印加帝國的領地。  於是當他回到巴拿馬時,巴拿馬州長鼓勵他繼續探險,並撥給他更多計程車兵和馬匹去探路,1528年春天,皮薩羅從巴拿馬起航,初夏回到塞維利亞。當時正在西班牙托勒多的神聖羅馬帝國皇帝查理五世對皮薩羅的經歷很感興趣,並在1529年7月26日簽署檔案授權其征服印加帝國。皮薩羅被任命為地方長官、將軍、攬括600英里新發現海岸的新卡斯蒂利亞的州長、全權總督,麾下所有職務都由其同伴擔任。授權條件中的一項是六個月內皮薩羅須募集一支全副武裝的二百五十人的隊伍,其中一百人可以直接從殖民地撥出。這給了皮薩羅時間前往特魯希略去說服兄弟埃爾南多以及其它密友加入他的第三次遠征。到了第二年,已徵集三條船,一百八十人和二十七匹馬,因為沒有湊齊約定的人數,皮薩羅只好在1530年1月祕密起航到巴拿馬。

  1532年,皮澤洛和他不到兩百人的小軍團南下,沿途以饋贈小物品的方式博得印第安人的信任。11月16日來到了祕魯北部的卡哈馬卡,他在這一印加行宮求見剛得到兄弟內戰勝利的印加國王阿塔瓦爾帕,他派了埃爾南多·德·索托,修士文森特-德-法爾佛得和本地翻譯菲力皮羅去見國王,後者說他們應當馬上離開,印加王不會當任何人的附庸。印加王的自信來源於在場有八千印加士兵,皮澤洛只有106名步兵和62名騎兵,之後皮澤洛發動突擊,是為卡哈馬卡之戰他以極輕微的代價留下了兩千具印加兵屍體,並將印加王俘虜,其手下的12名護衛也被處決。  印加王阿塔瓦爾帕為獲得自由,同時也考慮到囚禁期間他的兄長瓦斯卡爾可能對他的王位造成威脅,於是許諾向皮薩羅支付鉅額贖金,即用黃金填滿囚禁自己的房間,並用白銀填滿其他兩間屋子。皮薩羅同意了阿塔瓦爾帕的請求,但是當阿塔瓦爾帕的承諾兌現後,皮薩羅不僅沒有釋放他,反而出於放他回去後會再引來大軍攻擊的恐懼將其殺害。皮薩羅想出來的罪名是殺死自己兄弟(瓦斯卡爾在阿塔瓦爾帕被俘後不久就神祕地被自己的民眾暗殺)和陰謀反對皮薩羅一行,他的兄弟埃爾南多·德·索托對此反對,說證據不足而且皮薩羅無權在一名親王的領地上將他處決,但還是無濟於事,阿塔瓦爾帕終被執行死刑,開始說是要用火刑,但經過法爾佛得求情(印加人相信沒有完整的屍體無法靈魂轉生),阿塔瓦爾帕受洗成為天主教徒,得名法蘭西斯克後以繯首死刑處決,以基督教禮下葬。  1534年皮澤洛入侵了庫斯科,並開始訓練當地人民做為軍隊,拓展殖民地,逐步的消滅印加帝國殘存勢力。1535年,皮澤洛認為庫斯科離海太遠,又位在深山中,不適合做為新殖民地的首府。於是在1月15日他選擇了沿海的利瑪做為新卡斯蒂利亞的首府, 利瑪又被稱為“諸王之城”。  1538年,由於分贓問題,皮澤洛率領的軍隊發生內亂,原來和他是合夥關係計程車兵迭戈·德·阿爾馬格羅開始與他對戰,當時在Ute城,他擊敗了阿爾馬格羅,但1541年6月26日,他在利瑪城中被阿爾馬格羅的追隨者刺殺。
法蘭西斯克·皮澤洛(,1471年-1541年-6月26日)是西班牙早期殖民者,開啟了西班牙征服南美洲(特別是祕魯)的時代,也是現代祕魯首都利瑪的建立者。在西班牙歷史上,皮薩羅以征服活動與墨西哥的征服者埃爾南·科爾特斯齊名。