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  弗朗切斯科是兩西西里國王費迪南多二世與第一任妻子薩伏依的瑪麗亞·克里斯蒂娜公主唯一的孩子,1836年1月16日生於首都那不勒斯。他一出生就成為兩西西里王國的王儲。他出生後半個月,母親去世。一歲時父親娶奧地利女大公瑪麗亞·特蕾西亞·伊莎貝拉為第二任妻子。  弗朗切斯科的教育倍受忽視,他接受了嚴格的道德和宗教教育,缺乏必要的政治和軍事教育。他是一個溫和、善良且軟弱的人,十分懼怕他的繼母瑪麗亞·特蕾西亞·伊莎貝拉王后,凡事都受其影響。教士、弄臣和宮廷的反對勢力也對他有著很大的影響。

  1859年3月22日,弗朗切斯科二世23歲時,費迪南多二世去世。弗朗切斯科繼承王位成為兩西西里國王弗朗切斯科二世。弗朗切斯科二世進行了一系列的改革:下放更多的自主權給地方、釋出大赦、減稅和降低關稅。  弗朗切斯科二世於同年6月7日任命鎮壓西西里獨立革命的卡洛·費朗傑裡為首相。費朗傑裡意識到法-撒同盟在倫巴第戰勝奧地利的重要性,建議國王與撒丁王國結盟。  同日,國王的瑞士禁衛軍發生譁變,譁變者很快被就地槍決。事後,國王最堅固的保衛者瑞士禁衛軍團被解散。  撒丁王國首相加富爾伯爵卡米洛·奔索提出撒丁王國與兩西西里王國瓜分教宗國的建議,弗朗切斯科二世拒絕了這個建議,因為他認為這樣做會使他成為異端。費朗傑裡強烈主張立憲,他認為這是這是拯救波旁王朝唯一的辦法。由於國王拒絕立憲,費朗傑裡於1860年3月14日辭職。  與此同時,卡拉布里亞和西西里的革命黨人密謀推翻波旁王朝;朱塞佩·加里波第的“千人團”也準備遠征南義大利。1860年5月,加里波第帶領“千人團”在馬爾薩拉登陸,輕易地征服了西西里島。  此時,弗朗切斯科二世準備頒佈憲法獲取最後的支援,帶來的結果只是那不勒斯的混亂和幾位內閣部長被解職。而加里波第已跨過墨西拿海峽繼續向北進軍,他所經之處都把他當作解放者。

  在兩西西里內政部長利伯里奧·羅曼諾()的建議下,弗朗切斯科二世與夫人於1860年9月6日離開那不勒斯,來到加埃塔避難。  次日,加里波第攻克那不勒斯市,得到了市民的熱烈歡迎,並建立了臨時政府。  在9月底的沃爾圖諾戰役中,喬蘇埃·裡圖奇()率領的那不勒斯王家軍隊被加里波第的“千人團”擊潰。10月初,卡普阿被撒丁王國軍隊佔領。此時兩西西里王國只剩下墨西拿、加埃塔和奇維泰拉·德爾·特隆託還在其控制下。1860年末,加里波第攻下墨西拿。1860年11月6日,撒丁王國派出恩裡克·恰爾蒂尼將軍開始圍攻加埃塔。  圍攻期間,加埃塔流行斑疹傷寒。12月初,加富爾伯爵建議弗朗切斯科二世離開加埃塔並停火,被弗朗切斯科二世拒絕了。次年1月,撒丁軍隊開始封鎖加埃塔附近海域。加埃塔衛生環境極差,食物嚴重短缺。  2月5日,撒丁軍隊的一枚榴彈引爆了加埃塔的一個軍火庫。加埃塔四分之一被毀,士兵和居民大量傷亡。雙方當晚簽定了停火協議,次日搶救傷者。  重燃戰火後的撒丁軍隊更加迅猛,加埃塔的軍隊和居民開始絕望。2月10日,在圍攻中一直保持冷靜和鎮定的瑪麗亞·索非亞王后收到一封來自法國王后歐仁妮·德·蒙提霍的信,信中說道抵抗這麼久足以維持王室的榮譽。弗朗切斯科二世決定投降。2月13日,投降正式生效。  3月20日,奇維泰拉·德爾·特隆託投降,國祚731年的兩西西里王國滅亡。3天之前,撒丁國王維托裡奧·埃馬努埃萊二世稱義大利國王。

  被廢黜王位弗朗切斯科二世與夫人流亡教宗國首都羅馬,教宗庇護九世讓其居住在奎里納萊宮,後移居法爾內塞宮。1870年,義大利軍隊入侵羅馬,弗朗切斯科二世與夫人被迫流亡奧地利、巴伐利亞和法國。  1894年12月27日,弗朗切斯科二世在奧地利南蒂羅爾的阿爾科去世,終年58歲。弗朗切斯科二世性格軟弱,猶豫不定,短暫的統治期間充滿了屠殺和迫害,但並不能把他當作一個暴君。尤其是王國被滅亡前所表現出的勇氣和尊嚴,值得同情與尊敬。  弗朗切斯科二世沒有後嗣,其異母弟卡塞塔伯爵阿方索在其去世後成為波旁-兩西西里王室家族族長。

  1859年1月18日,弗朗切斯科二世與巴伐利亞的公爵馬克西米利安與夫人巴伐利亞公主露多薇卡·威廉明妮公主的第三女瑪麗·索菲·阿瑪莉埃(Marie Sophie Amalie,1841年10月5日—1925年1月19日)結婚。瑪麗女公爵成為兩西西里王后瑪麗亞·索菲亞。二人長期沒有子女,1862年瑪麗亞·索菲亞生下一個私生女,父親是比利時貴族阿爾芒·德·拉維斯。直到婚姻的第十一年,1869年12月24日,二人有了第一個婚生子女:瑪麗亞·"克里斯蒂娜"·皮婭·安娜·伊莎貝拉·娜塔莉婭·艾莉薩(Maria "Cristina" Pia Anna Isabella Natalia Elisa,1869年12月24日—1870年3月28日),出生三個月便去世了。夫婦二人沒有再生育子女。

  弗朗切斯科二世的三代祖輩詳見下表:
弗朗切斯科二世(,,1836年-1月16日-1894年-12月27日),全名弗朗切斯科·德·阿西西·瑪利亞·利奧波多·迪·波旁(),兩西西里王國末代國王,1859年至1861年在位。