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  在帝國早期,羅馬在敘利亞算上輔軍一共有三個軍團,用於守衛與帕提亞的邊界。公元6年猶太王國被大希律王的子女瓜分之後,其逐漸被羅馬各個行省吸收,敘利亞行省大約在公元34年開始兼併其領土。  敘利亞行省直接參與了66年至70年的第一次羅馬-猶太戰爭。公元66年,敘利亞的雷加圖斯克斯提烏斯·加盧斯率領著以第十二雷電軍團為基礎,以及輔軍支援的軍隊到猶太恢復秩序,平息叛亂。但是,該軍團在伯和侖戰役中遭到猶太叛軍的埋伏和摧毀,這個結果震驚了羅馬領導層。未來的皇帝韋斯巴薌隨後鎮壓了猶太叛亂。69年夏,韋斯巴薌在敘利亞軍隊的支援下,爭奪羅馬帝位。他擊敗對手維特里烏斯,並作為皇帝統治了十年,此後由其子提圖斯繼承。

  正如特奧多爾·蒙森所說:  “哈德良在猶太額外增派了一個軍團,並將其更名為巴勒斯坦敘利亞。”這件事就在135年平定巴爾科赫巴起義之後。敘利亞的第三高盧軍團於132至136年間參與平定了叛亂。此後,皇帝哈德良將人口大為減少的猶太行省以及這個額外的軍團更名為巴勒斯坦敘利亞。

  

  塞普蒂米烏斯·塞維魯將行省剩餘的部分拆分為科艾勒敘利亞與腓尼基敘利亞,首府分別為安條克和泰爾。  特奧多爾·蒙森說道: 自2世紀後期開始,羅馬元老院有數位知名敘利亞人,包括克勞狄烏斯·龐培亞努斯和阿維狄烏斯·卡西烏斯。  在三世紀危機中,敘利亞具有至關重要的戰略意義。244年,羅馬由一位來自佩特拉阿拉伯菲利普波利斯(今舍赫巴)的敘利亞本地人統治。這位皇帝是馬爾庫斯·尤利烏斯·菲利普斯,其更常被稱呼為阿拉伯人菲利普。在羅馬建城一千年的慶典中,菲利普成為第33任羅馬皇帝。  羅馬野戰軍在巴巴利索斯戰役中被波斯王沙普爾一世摧毀之後,幼發拉底河無人守衛,該地區被波斯人掠奪,敘利亞於252/253年遭到入侵(日期有爭議)。259/260年同樣的事件再次發生,沙普爾一世在埃德薩戰役中又一次擊敗羅馬野戰軍,並擒獲了羅馬皇帝瓦勒良,羅馬敘利亞再次遭到劫難,城市被佔領、洗劫和掠奪。  自268年至273年,敘利亞是短暫分裂的帕米拉王國的一部分。

  隨著戴克裡先的改革,科埃勒敘利亞成為了東方管區的一部分。330至350年間(可能是341年),科埃勒敘利亞於幼發拉底河西岸以及原來的科馬基尼王國之外的地區劃分出了幼發拉底西斯,首府赫拉波利斯。

  約415年科埃勒敘利亞被進一步拆分為第一敘利亞,首府仍在安條克,以及第二敘利亞,首府東方的阿帕梅亞。528年,查士丁尼一世從這兩個省份之中拆出了小的沿海省份狄奧多里亞斯。 該地區仍為拜占庭帝國最為重要的省份之一。其在609至628年間被薩珊人佔據,之後被赫拉克略收復,但是在雅爾穆克戰役與安條克陷落之後被穆斯林佔領。  安條克與其它一些地區曾於963年由尼基弗魯斯二世收復。皇帝約翰一世征服敘利亞但未能一直達到耶路撒冷之後,隨後在970年代末期,法蒂瑪王朝對敘利亞進行了“重新徵服”,結果驅逐了敘利亞大部分地區的拜占庭人。然而,安條克與敘利亞北部其他地區仍在帝國手中,其他部分則在漢達尼德、米爾達斯以及麥爾旺人的代理之下,受到皇帝的保護,直到塞爾柱人到來。經過三十年的入侵,於1084年征服了安條克。12世紀由科穆寧王朝的軍隊收復,然而到了當時,安條克被視為小亞細亞而非敘利亞的一部分。
敘利亞,古羅馬行省之一。前64年,在第三次密特里達提戰爭中擊敗亞美尼亞國王提格蘭二世取得勝利後,格奈烏斯·龐培在兼併領土上設立該行省。羅馬帝國分裂後,該地由拜占庭帝國繼續統治。637年,該地在伊斯蘭征服後陷落。