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  麗莎的佛羅倫薩家族屬於年代久遠的貴族,但隨著時間的推移已經失去影響力。他們家境還算小康,但並不富裕,依靠農業收入在歐洲最大且經濟最發達的其中一個城市生活,該市居民的貧富差距也很大。  麗莎的父親安東瑪里亞·迪諾爾多·格拉迪尼於1465年迎娶麗莎·迪吉奧瓦尼·菲利波·德卡杜奇(英語:Lisa di Giovanni Filippo de' Carducci),1473年又續絃娶了卡特里納·迪瑪麗奧托·魯切拉伊(英語:Caterina di Mariotto Rucellai),兩位夫人均死於分娩。1476年,安東瑪里亞娶了第三任太太,皮埃拉·斯皮內利(英語:Piera Spinelli)的女兒盧克雷齊亞·德爾·卡恰,後者正是麗莎的母親。格拉迪尼一度在基安蒂(英語:Chianti)地區擁有或租有六個農場,種植小麥、生產葡萄酒和橄欖油,還有飼養牲畜。  麗莎於1479年6月15日在佛羅倫薩的馬吉奧路出生,但多年來許多人一直以為她是在家人位於格雷韋伊恩基亞恩蒂鎮外的鄉間別墅誕生。她的名字麗莎源於祖父的一位夫人。麗莎是家中長女,有三個妹妹,其中一個叫吉內芙拉(英語:Ginevra),還有三個弟弟,分別叫吉奧凡古伯託(英語:Giovangualberto)、弗朗切斯科(英語:Francesco)和諾爾多(英語:Noldo)。  麗莎一家住在佛羅倫薩,起初位於聖三大殿附近,之後在聖神大殿附近租房住下,這很可能是因為之前的住房因故受損,家人又負擔不起修理費用。麗莎一家搬到當時的聖十字教堂附近,這裡距列奧納多·達·芬奇父親瑟皮耶羅·達·芬奇(英語:Ser Piero da Vinci)的家很近。此外,麗莎一家還在佛羅倫薩以南約32公里的小村莊聖多納託(英語:St. Donato)擁有一套小型鄉間別墅。麗莎的祖父諾爾多曾把位於基安蒂的一座農場作為遺物贈送給聖馬里亞諾瓦醫院。安東瑪里亞租下這所醫院的其他農場,以便監督小麥收成,一家人會在這套鄉間別墅避暑。

  1495年3月5日,麗莎與弗朗切斯科·迪巴託洛梅奧·迪扎諾比·德爾·焦孔多()成婚。弗朗切斯科是個商人,在經營布料和絲綢的生意上還算成功。麗莎嫁給他時年僅15歲,嫁妝是170弗羅林,加上孃家鄉間別墅附近的聖西爾維斯特農場,這說明當時格拉迪尼家族已不算很富裕,夫妻兩人應該是真心相愛。聖西爾維斯特農場位於卡斯泰利納和聖多納託之間,與之後米開朗基羅擁有的兩個農場距離很近。夫妻兩人在佛羅倫薩屬中產階級,這次婚姻有可能提升了麗莎的社會地位,因為丈夫的家族可能更加富有。弗朗切斯科也從此次婚姻獲益,因為格拉迪尼是老貴族名號。1503年3月5日,弗朗切斯科在家族舊居隔壁買下一套房子,與夫人一起搬進去,估計列奧納多也正是在這年開始為麗莎畫像。  麗莎與弗朗切斯科一共有五個孩子,分別叫皮埃羅、卡米拉、安德烈亞、焦孔多和瑪麗埃塔,其中四個是在1496到1507年間出生,麗莎還有個1499年夭折的小女兒。  卡米拉和瑪麗埃塔之後成為天主教修女。卡米拉更名索爾·比阿特麗斯並進入聖多明我修道院,託付給安東瑪里亞的姐姐阿爾比拉(英語:Albiera)以及麗莎的妹妹卡米拉和亞歷山德拉(英語:Alessandra)照顧。卡米拉曾在修道院受到指控,稱有四位男子前來探視她,但之後修道院認為她是清白的。比阿特麗斯在18歲那年去世並葬在新聖母大殿。麗莎與佛羅倫薩某家擁有很高聲譽的修道院建立良好關係,並於1521年把瑪麗埃塔安置在此。瑪麗埃塔更名索爾·盧多維卡,成為修道院受人尊敬的一員,有一定的職責。  弗朗切斯科成為佛羅倫薩地方官員,於1499年入選諮議會議員,1512年取得佛羅倫斯領主團成員資格,1524年正式進入領主團任職。他有可能還和美第奇家族在政治或經濟上存在瓜葛。1512年,佛羅倫薩政府擔心美第奇會結束流亡生活返回,結果弗朗切斯科也被打入大牢並罰款1000弗羅林,直到9月美第奇回來時才獲釋。  學界對夫妻兩人的死有著不同的說法。其中一種認為弗朗切斯科於1528年因瘟疫去世,麗莎生病後由女兒盧多維卡帶到修道院,在這裡生活四年後去世,終年63歲。另一種說法認為弗朗切斯科是在1539年去世,這時已近八旬;而麗莎則有可能至少活到1551年,這時她應該是71或72歲。  弗朗切斯科於1537年6月立下遺囑,允許夫人取回嫁妝並保留所有個人衣物和飾品,還為她將來的生活提供保障。弗朗切斯科希望太太照顧好女兒盧多維卡,並且要求兒子巴託洛梅奧在繼母需要時提供幫助,他在遺囑中寫道:“鑑於立遺囑人對愛妻蒙娜麗莎的親情和愛情,考慮到麗莎一直是位表現出崇高品格的忠實妻子,(我)希望她能夠擁有所有需要的東西......”

  與佛羅倫薩其他經濟實力類似的居民一樣,弗朗切斯科一家也是藝術愛好者和贊助人。他的兒子巴託洛梅奧曾請安東尼奧·迪唐尼諾·馬紮裡(英語:Antonio di Donnino Mazzieri)在家族位於佛羅倫薩聖母領報大殿的墓地繪製壁畫。安德烈亞·德爾·薩爾託還為該家族另一成員畫了幅聖母瑪利亞。弗朗切斯科聘請列奧納多·達·芬奇為愛妻畫像,還請多梅尼科·普里戈(英語:Domenico Puligo)畫了亞西西的方濟各。估計他請畫家為麗莎畫像是為慶祝安德烈亞降生和家中買下新居。  15到16世紀初,為忠貞女性繪製肖像在藝術界比較常見,《蒙娜麗莎》就是這類作品。畫中麗莎的右手位於左手之上,這表明她忠於丈夫。達·芬奇所畫的麗莎有可能比真人更加時尚。她的黑色衣服和麵紗都是受西班牙影響的高階時裝,而非像部分學者推測的那樣是為了哀悼過世的女兒。按當時的情況來說,這幅肖像的尺寸非常大,通常來說,畫像的尺寸與藝術贊助人的富有程度成正比。學者認為,弗朗切斯科在畫作上砸下重金,表明他和麗莎在社會地位上的抱負。  1503年春,達·芬奇沒有收入來源,這有可能是他願為私人畫像的重要原因。但到了這年晚些時候,他開始收到創作《安吉亞里戰役》的報酬,金額比《蒙娜麗莎》更高,並且規定達·芬奇必須在1505年2月完成,為此他很可能不得不推遲《蒙娜麗莎》的創作。1506年,達·芬奇仍然沒有完成肖像,所以沒有拿到報酬,也沒有將畫作交給僱主。達·芬奇之後帶著這幅畫走遍天下,有可能過了好些年才在法國將其完成,有學者估計是在1516年完成。  畫作上所標年份是1550年。據與弗朗切斯科家族的部分成員相識的喬爾喬·瓦薩里記載:“列奧納多為弗朗切斯科·德爾·焦孔多的夫人蒙娜麗莎畫了一幅肖像”。這幅畫的義大利語名稱“”和法語名稱“”都是麗莎婚後從夫的姓氏,也是她的暱稱,意思是“幸福的人”。  有觀點認為,至少有四幅畫作所畫的是麗莎,對她身份的猜測涉及至少十人。到了20世紀末,《蒙娜麗莎》已成為全球性的標誌,出現在另外至少300幅畫作和2000部廣告中,平均每星期就會有相關的新廣告面世。  2005年,海德堡大學圖書館的一位專家在圖書館收藏文獻中發現由阿戈斯蒂諾·韋斯普奇在1503年所寫的邊注,其中確認畫像中正坐的女士就是麗莎,達·芬奇當時正在為麗莎·德爾·焦孔多畫像。從16世紀弗朗索瓦一世拿到這幅畫開始,《蒙娜麗莎》就一直由法國所有,法國大革命後成為法國人民的共同財產,如今,這幅畫已是法國國家收藏的一部分,存放在巴黎的盧浮宮,平均每年前來觀賞的人數高達600萬。
麗莎·焦孔多(;,1479年-6月15日-1542年-7月15日或1551年左右),閨名麗莎·格拉迪尼(英語:Gherardini;),又名麗莎·迪安東尼奧·瑪麗婭(英語:Lisa di Antonio Maria)、麗莎·迪安東瑪里亞(英語:Lisa di Antonmaria)、格拉迪尼(英語:Gherardini)和蒙娜麗莎(英語:Mona Lisa),是義大利佛羅倫薩和托斯卡納的格拉迪尼家族成員。義大利文藝復興時期,她的丈夫聘請列奧納多·達·芬奇為夫人繪製肖像,這張畫就以她的一個名字命名:《蒙娜麗莎》。