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  目前運營的南疆鐵路從吐魯番引出而後轉向西南,線路大致與絲綢之路中段中道一致,沿著天山山脈南麓,塔克拉瑪干沙漠的北邊緣,途經庫爾勒、阿克蘇直至新疆西端的喀什站。  規劃年輸送能力庫爾勒至阿克蘇間為1200萬噸/年,客車4對/日;阿克蘇至喀什1000萬噸/年,客車3對/日。

  南疆鐵路於1971年開始,1974年4月吐魯番-庫爾勒段正式動工,由鐵道兵兩個師的兵力承建,設有正軍級的鐵道兵南疆鐵路建設指揮部。1979年完成路基工程。1979年8月鋪軌到庫爾勒西站,全線鋪通,轉入鐵道兵臨時運營通車。1984年8月30日,通過國家驗收,由烏魯木齊鐵路局南疆鐵路臨管處(鐵路分局級別)負責開通臨管運營(即不是鐵道部驗收通過的正式運營)。  南疆鐵路第二期工程庫爾勒至喀什段,以“政策路”、邊疆民族地區“扶貧路”著稱,與青藏鐵路格拉段是自1985年國家對鐵路投資“撥改貸”改革以來僅有的由國務院財政部劃撥資金新建的鐵路線。1995年6月鐵道部和新疆維吾爾自治區聯合向國家計委報送了專案建議書,1996年4月國家計委批覆。1996年6月又報送了可行性研究報告,國家計委7月批覆。隨後國家計委於1996年8月批准該工程列入1996年新開工計劃。  1996年9月6日,國務院總理李鵬、全國人大常委會副委員長鐵木爾·達瓦買提到庫爾勒市出席南疆鐵路建設開工典禮。建設單位為烏魯木齊鐵路局,鐵道部第一勘測設計院負責勘測設計。中鐵第一、第十五工程局,烏魯木齊鐵路局和新疆生產建設兵團工一師承擔施工,鐵道部第三勘測設計院負責施工監理。1997年完成路基工程,1997年4月20日開始鋪軌,1998年6月22日提前鋪軌到阿克蘇。1998年12月1日,南疆鐵路庫阿段開通運營,1999年12月6日通車喀什。  南疆鐵路第三期工程喀和段(喀什至和田)於2008年7月3日開工建設。  南疆鐵路庫爾勒至阿克蘇二線於2008年12月6日開工,2013年12月5日開通。 2015年2月1日,南疆鐵路吐魯番至庫爾勒第二雙線開通,原南疆線魚兒溝至焉耆間線路命名為魚焉線。  2017年6月,中國鐵路總公司組織專家對南疆鐵路阿克蘇至喀什段擴能新建二線專案進行了現場調研,該專案是中國鐵路總公司2017年計劃開工專案,也是自治區2017年重點鐵路建設專案之一,線路全長988公里,專案總投資130億元。

  截至2011年,南疆鐵路烏魯木齊至喀什全線運營的空調快速、普快各開通2組列車,快速車1對(K9786/K9787和K9785/K9788),普客車1對(7556/7557和7555/7558)。經由喀和鐵路從烏魯木齊至和田站也有1組列車開通。目前暫未開通直通北京的車次。
南疆鐵路是自蘭新鐵路上的新疆維吾爾自治區吐魯番市至喀什地區的一條鐵路線,全長1446.37公里,全線由烏魯木齊鐵路局管轄。