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  元朝末年,朝政廢弛,社會動亂,農民起義如火如荼。1351年劉福通領導的紅巾軍高舉義旗,各地群起響應 。江南地區各反元武裝不斷取得勝利。在長江中、下游地區形成以湖北武昌為統治中心、自立為漢帝的陳友諒,以應天(今南京)為統治中心的吳國公朱元璋和以平江(今江蘇蘇州)為統治中心、自稱吳王的張士誠三大勢力。由於轄區相鄰,彼此展開武力兼併。  至正十七年(1357年)九月,陳友諒襲殺倪文俊,自稱宣慰使,以鄒普勝為太師,張必先為丞相,起兵攻下江西諸路。迎徐壽輝遷都江州(今江西九江)。陳友諒挾徐壽輝,自稱漢王,建都江州,國號漢,年號大義。  至正二十年(1360年),陳友諒東征朱元璋,並在途中刺殺徐壽輝,自立為大漢皇帝。陳沖破朱元璋長江太平防線,兵臨集慶(今江蘇南京)城下。陳朱雙方在集慶城西北的龍灣展開惡戰,不巧江水退潮,百艘鉅艦擱淺,陳友諒大敗,逃走江州(今九江)。  至正二十三年(1363年)四月,陳友諒再出兵圍攻江西洪都(今南昌),水陸兩軍號稱60萬人,陳友諒還動用水陸兩棲作戰,水船使用高大但是遲緩的樓船,卻圍攻洪都不下(守將是朱元璋之姪朱文正),朱元璋在七月親率20萬人救洪都,陳友諒於是撤圍,在鄱陽湖選擇所擅長水戰迎戰朱元璋。

  才九天朱元璋軍艦隊大軍自南京出發便抵達南昌救援,朱元璋軍艦隊分成11隊,大船隊在中央,餘小船隊載步兵至南昌登陸支援南昌守軍,七月二十日(8月29日)兩軍主力在鄱陽湖對峙,次日(8月30日)黎明開始大戰,前三天朱元璋軍船小兵少處劣勢,漢軍「樓船」居高放炮石攻低處明軍船艦,朱元璋座艦也中彈攻毀幾乎被漢軍俘虜,幸賴錦衣衛數船奔赴救出朱元璋。  後來朱元璋採納郭興的建議,用火攻、投石機,第四天(9月2日)起燒燬陳軍二十幾艘樓船艦船,漢軍傷亡慘重,至少兩萬五千名漢軍戰歿,陳友諒弟陳友仁、陳友貴及其平章陳普略等皆陣亡。陳友諒更悲痛不已,陳軍憤而於陣前殺朱元璋軍俘虜,導致朱元璋軍自覺退無可退、非背水一戰不可;之後陳軍形勢開始不利:鄱陽湖因為秋陽久晒導致水位降低,漢軍樓船大重卻吃水深慢甚至擱淺、不敢靠岸,反觀朱元璋軍船小速快可利攻擊,也可以靠岸扎水寨作持久戰;八月下旬,朱元璋軍陸軍克復南昌,部分朱元璋軍艦隊撤出至贛江、長江,僅留部分艦隊與陳續戰,等待步軍來援完成水陸包圍。到了八月二十六日(10月4日),陳軍企圖突圍退回武昌,在湖口受到朱元璋軍岸上步兵萬箭遮天連發阻截,陳友諒從船艙中探頭出來,竟中流矢死,陳軍於此再喪兩萬士卒,餘五十萬殘部潰散逃敗。

  張定邊與陳友諒次子陳理逃回武昌。次年二月,朱元璋率師圍攻武昌,迫陳理投降,盡佔陳友諒所轄長江中游廣大地區 。

  朱元璋乘陳友諒大軍久攻堅城受挫,分兵據守鄱陽湖口,先斷其退路;繼集中兵力,巧用火攻,殲其主力;後水陸截擊,全殲陳友諒大軍於突圍之際。鄱陽湖之戰是中國水戰史上以少勝多的著名戰例,其為朱元璋統一江南奠定了堅實基礎。
鄱陽湖之戰(1363年8月30日─1363年10月4日)是中國元朝末年的一場重要戰役,朱元璋在此役擊敗並殺死強敵陳友諒,也被視為中世紀世界規模最大水戰。此戰的勝利,奠定了朱元璋平定江南的基礎,併為以後的北伐和攻滅元朝,統一全國創造了極為有利的條件 。