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  生於佛羅倫薩的皮耶羅·迪·洛倫佐·德·美第奇是豪華者洛倫佐·德·美第奇和克拉麗切·奧爾西尼的長子,也是教宗良十世的兄長。皮耶羅從小就被當做父親的接班人、佛羅倫薩未來的統治者來培養,可軟弱、傲慢、自由散漫的個性決定了他根本不適合這一角色。  皮耶羅開始執政的2年後,也就是1494年,法王查理八世率領著一支龐大的軍隊侵入義大利,目標直指那不勒斯的王位。法王的這次入侵由米蘭的前攝政盧多維科·斯福爾扎充當嚮導,後者是為了趕走自己的侄子吉安·加萊亞佐·斯福爾扎,並謀求公爵之位。  在解決了米蘭的事物後,查理的軍隊向著那不勒斯繼續前進。他需要經過托斯卡納,並且為了和米蘭保持聯絡,還要駐軍在此。皮耶羅試圖保持中立,但被查理拒絕。皮耶羅試圖抵抗,但當時的佛羅倫薩正處於薩佛納羅拉的影響下,甚至連他的堂兄弟都投向了查理。  當法王的軍隊靠近佛羅倫薩時,皮耶羅迅速投降。沒有任何的討價還價,他就滿足了查理的所有條件。這個結果使得佛羅倫薩人憤怒不已,而美第奇家族不得不逃亡。家族的豪華別墅被劫掠,佛羅倫薩再次建立了共和國。  1503年,法國和西班牙的軍隊繼續在為那不勒斯而戰鬥的時候,皮耶羅在加里亞諾河溺死。

  1488年皮耶羅和阿方西娜·奧爾西尼結婚。他們有兩個孩子:
皮耶羅·迪·洛倫佐·德·美第奇(;1472年-2月15日-1503年-12月28日)被稱為“不幸者”,1492年當選佛羅倫薩正義旗手,直到1494年流亡。