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  1940年,華萊士獲美國總統富蘭克林·德拉諾·羅斯福提名為民主黨副總統候選人,在羅斯褔第三個總統任期中擔任副總統。1944年中期,華萊士開始了蘇聯和中國之旅,並順道訪問了還未獲得國際承認的蒙古國。1944年第二次世界大戰快結束時,由於華萊士與羅斯福的政策理念出現分歧,因此即使民主黨內有意願讓他出選,他不獲再度提名,羅斯福提名哈利·杜魯門為副總統候選人;而當時羅斯褔的健康狀況極度欠佳、被認為不久於人世,副總統人選相當於羅斯福的接班人。他在第四個任期開始不到三個月便去世,華萊士差點便成為美國總統。

  華萊士卸任副總統後,他獲羅斯福總統提名為商務部長,他亦是至今為止,在卸任副總統後進入內閣的人。1946年,美國總統哈里·S·杜魯門採取步驟開始與蘇聯的冷戰時,華萊士公開表示反對,被杜魯門撤職。此時的民主黨各派已面臨分崩離析的局面。

  1948年美國總統選舉,華萊士退出民主黨併成立了進步黨參選總統,試圖與杜魯門分庭抗禮。華萊士的競選綱領反對冷戰,也反對馬歇爾計劃和杜魯門主義。他希望政府管制更加有力並對加強對大企業的控制,要求結束對黑人和婦女的歧視,支援最低工資。在麥卡錫主義時代,他呼籲解散旨在調查美國政府機構和工會中“共諜”的眾議院非美調查委員會,理由是後者以反共為名侵犯了公民自由。然而,進步黨自成立之初便頗受爭議,主要原因即是人們普遍認為該黨受到美國共產黨的祕密控制,而後者對蘇聯比起對美國更忠誠。華萊士否認自己是共產黨人,但他也不肯表態拒絕共產黨的支援,他甚至有一次說:“我看那些共產黨人倒是和基督教早期的殉道者最為相像。”這種立場引來了很多批評。在費城舉行的進步黨大會召集了3200名代表,這個數目甚至超過了民主、共和兩黨代表大會的與會人數之和,但這次大會也引起了很多爭議:許多著名記者,如H·L·門肯和多蘿西·湯普森,都公開譴責進步黨為共產黨所祕密控制。最終,華萊士選擇了愛達荷州參議員格倫·泰勒作為其競選夥伴。即使在民主黨分裂的情形下,華萊士在總統選舉失敗,之後進步黨解散。  華萊士評論法西斯主義時說,與主權國家的政府比起來,真正掌控全球權力的是跨國企業,而且以美國的跨國企業為主:「如果將法西斯的內涵定義在一種『以金錢與權力最大化為終極目標,並不惜利用各種手段達到它』,那美國已有成千上萬個法西斯主義者了。(If we define an American fascist as one who in case of conflict puts money and power ahead of human beings, then there are undoubtedly several million fascists in the United States.)」
亨利·阿加德·華萊士(Henry Agard Wallace,1888年-10月7日-1965年-11月18日),美國政治家,曾任美國農業部部長、美國副總統和美國商務部長。