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  1940年6月10日義大利王國正式向英法宣戰,義大利轟炸機對馬耳他展開空襲即為其中一場初步的交戰。同時法國海軍亦對義大利西北海岸進行炮轟,特別是攻擊熱那亞的港口。當6月24日法國投降後,軸心國容許維琪法國繼續控制其海軍。1940年7月2日一場同盟國之間的戰鬥爆發,英國為防止法國艦隊落入軸心國手中,在北非的米爾斯克比爾港向法國艦隊開火,並摧毀了這支艦隊。作為報復,維琪法國的空軍開始對直布羅陀進行轟炸。  敵對雙方首次艦隊交戰,發生於1940年7月9日的卡拉布里亞戰役。戰鬥沒有取得決定性結果,隨後的夏天都是一連串小規模的水面衝突。11月皇家海軍對塔蘭託港進行空襲,成功以輕微損失癱瘓了義大利艦隊,將地中海的勢力均衡改寫。

  為了減輕塔蘭託港內的義大利艦隊對航向馬耳他的船隊的威脅,英國海軍上將安德魯·布朗·康寧漢(Admiral Andrew Browne Cunningham)決定發動審判行動(Operation Judgement)。從HMS光輝號(HMS Illustrious)起飛的劍魚式魚雷轟炸機轟炸了停泊在港內的義大利艦隊,取得巨大成功。在1940年11月11日,皇家海軍的戰機已經重創了兩艘、擊沉了一艘義大利戰列艦,將義大利海軍的一半主力艦隻癱瘓了達數個月之久。這次空襲亦逼使義大利艦隊撤往北面的港口,避免再次受到攻擊,此舉減低了義大利海軍的威脅。但在11月27日義大利海軍又重新有能力於斯巴提芬託角與地中海艦隊打成平手。

  盟軍在1941年3月27至29日於希臘伯羅奔尼撒海岸的馬塔潘角海戰中取得了決定性勝利。在康寧漢上將的指揮下,英國與澳洲聯合海軍截擊並擊敗了義大利艦隊。盟軍擊沉了義大利方3艘重巡洋艦、2艘巡洋艦和擊毀1艘戰列艦,英方代價僅僅是巡洋艦的輕微損毀和1架戰機,便取得一場巨大成功。

  嘗試阻止德軍由海路入侵克里特島的行動,以及稍後島上盟軍守軍撤退行動,均造成盟國海軍的頗大損失。德國空軍(Luftwaffe)摧毀了達8艘英國艦隻,並擊傷了7艘英艦,造成2,000名英國水兵死亡。德國空軍在此戰中嬴得重大勝利,證明除非皇家海軍願意承受巨大傷亡,否則絕不能在德軍取得制空權的地方作戰。雖然蘇德戰爭使地中海戰區變成德軍一個次要的考慮場地,但是克里特島的陷落卻使軸心國勢力延伸至東地中海,並加強對盟軍船隊的威脅。  戰鬥發生期間,德軍2次試圖由海路侵入克里特島,但是均被皇家海軍介入並阻撓成功。不過由於有義大利海軍的保護,這些入侵部隊的船隻才得以儲存。不過在5月28日義大利陸軍終於成功在錫蒂亞登陸部隊,但同時盟軍已經撤退中。儘管盟軍最終戰敗,但克里特島戰役造成了德軍空降兵的嚴重損失,使德軍決定以後亦不再使用空降兵於入侵行動中。

  1941年12月13日義大利2艘輕巡洋艦在運輸補給油料前往北非途中,因密碼被英軍破譯,被正前往亞歷山大港的英國第4驅逐艦艦隊攔截襲擊,2艘義大利輕巡洋艦全部沉沒,900多人死亡。

  馬耳他地處西西里島與北非之間,使它能夠截斷軸心國前往北非的補給船隊路線,對北非戰場有很大的影響,以及支援盟軍對義大利的反擊。軸心國發現到這一點,並試圖利用空襲及圍困斷絕補給的方法,將馬耳他奪下。最初馬耳他被軸心國海空圍困,補給船隊數目驟減,面臨屈服投降的地步。但在1942年8月英國派出一支防衛極重的船隊,而且島上的空中防衛力量不斷獲得航空母艦的增援。最終當軸心國喪失在北非的基地後,對馬耳他的攻擊減輕,馬耳他重新成為盟軍的前沿攻擊陣地。

  在1941年夏天的克里特島戰役後,皇家海軍透過一連串成功的船隊攻擊,重新取得在中地中海的優勢,直至1941年末的第一次蘇特戰役和突擊亞歷山卓港為止。義大利海軍最成功的攻擊,就是在突擊亞歷山卓時派潛水員裝置水雷攻擊英國艦隻,成功炸沉2艘艦隻,不過它們很 快就被打撈並修復,重新投入戰鬥。  1942年3月再度發生更多的船隊戰鬥,以保證馬耳他的安全,戰鬥持續至1942年11月盟軍再度取回優勢。1942年末英美聯軍實施火炬行動,大舉登陸維希法國的北非摩洛哥,在埃及的英軍亦打嬴了第二次阿拉曼戰役,德國和義大利執行了安東行動進駐了維希法國,以加強控制地中海的勢力,英軍從義屬利比亞攻入義大利佔領的突尼西亞。盟軍在東西夾擊之下最後在突尼西亞將德義軍隊全殲。1943年9月義大利王國投降,地中海的海戰變成了打擊U潛艇和亞德里亞海、愛琴海上的小型船隻。

  1943年7月25日墨索里尼被罷黜。8月西西里島被盟軍佔領,9月初盟軍侵入義大利南部。由國王維托裡奧·埃馬努埃萊三世率領的新政府宣佈投降。9月3日義大利與盟國祕密達成停戰協議,但在9月8日即被公佈。義大利投降後,海軍分裂成兩半,南部義大利的艦隊支援國王、北方較小型的艦隊則支援墨索里尼的義大利社會共和國,併為德軍作戰。義大利的投降,標誌著地中海戰役的正式結束,不過義大利半島上的戰事仍然持續。
地中海因其重要的地理位置,歷來就是兵家必爭之地。在第二次世界大戰中,無論是軸心國還是同盟國,都深刻地認識控制地中海的重要性。