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  天文22年時,武田晴信(信玄)攻下信濃、驅逐了信濃守護小笠原長時以及村上義清等豪族。失去領地的他們被長尾景虎(上杉謙信)所收留,景虎答應他們要協助其奪回失地。於是長尾軍與武田軍即開始發生衝突。在第一次川中島之戰中,長尾軍在擊退武田軍的前鋒隊後撤軍、雙方都無重大損失。長尾景虎在第一次會戰後,為了提升自家的威信及鞏固權力,上洛拜謁正親町天皇及徵夷大將軍足利義輝。武田方則開始進行軍制改革、為再度的衝突做準備。

  武田晴信與北條氏、今川氏結成(甲相駿三國同盟),在確立後方安全無憂後,再度進軍北信濃。雙方在犀川兩岸互相對峙達兩百多日、後來在駿河國主今川義元的調停下同時撤軍。

  弘治三年(1557年),雙方於上野原小規模交戰,戰況膠著。當時將軍義輝受迫於畿內有力大名三好長慶,處境艱難,亟盼景虎停戰上洛相助,於是出面仲裁,令雙方和睦。晴信趁機提出要求,遂自幕府取得「信濃守護」役職。

  1561年,長尾景虎就任「關東管領」職,改名上杉政虎。  在知道上杉軍於川中島出現後、武田信玄於8月16日由甲斐出兵。上杉軍這次則與第一次至第三次的作戰方式迥異,先是涉過川中島北邊的犀川及南側的千曲川后,登上了位在川中島南邊的妻女山佈陣、與川中島東方的海津城相對峙。武田軍則在8月24日於川中島西方的茶臼山佈陣以牽制上杉軍。形成雙方各自阻住對方退路的局面,一直至8月29日時,武田軍穿過川中島的中心地帶八幡原進入海津城內,才結束對峙的場面。此時、妻女山上的上杉軍兵力約有一萬三千、在海津城中的武田軍約有兩萬,以武田軍的兵力居於優勢。  隨後,武田軍在9月9日深夜採取了行動。根據『甲陽軍鑑』的記載、當時武田信玄採用了軍師山本勘助的兵法、武田信玄率領本隊約八千人於八幡原佈陣,而另一方面則由高阪昌信、馬場信春等人率領支隊一萬二千人夜擊妻女山、將上杉軍驅趕到八幡原後予以挾擊。但是、上杉謙信察覺了武田軍的意圖(有異說)、他在10日拂曉(據傳是早上六時左右)趁著濃霧、全軍開拔至八幡原,對上了武田本陣。武田軍八千人軍以鶴右翼之陣應戰,上杉軍擺出了為防追擊的撤退陣形「車懸之陣」、經一番激戰後,武田信玄之弟武田信繁與軍師山本勘助、大將諸角虎定(諸角昌清)、初鹿野忠次、油川彥三郎、安間弘家、三枝守直等將領一一陣亡,陷入了逼近崩潰的情勢,不過夜襲失敗的武田支隊已從妻女山下山,先是擊退了上杉軍的殿後部隊甘粕景持隊後、於早上巳、午時左右(早上前10時～12時)抵達八幡原。形成兩軍夾擊上杉軍的形勢。上杉軍開始退往犀川渡河,最後退到川中島北方的善光寺,雙方的戰鬥才算告一段落。最後上杉軍與善光寺中佈署的三千部隊會合後回師至越後。  這場戰役的戰死者,有一說是上杉軍三千多人、武田軍四千多人。當時雙方都各自宣佈自己獲勝。此外根據傳說,在這場戰鬥中上杉政虎曾一度單槍匹馬殺入武田陣中砍殺武田信玄,這個畫面經常在歷史小說或戲劇中出現,不過按《上杉家御年譜》記載衝進敵陣的是荒川長實。  根據《甲陽軍鑑》的說法,這場戰役「前半是上杉獲勝、後半是武田獲勝」。在戰術上上杉軍成功地破解了武田軍的奇襲,而且殺死了武田方很多重要的名將;但戰略上堪稱武田方獲勝,因為戰後武田家持續佔有北信濃大部分領地,而上杉政虎出兵信濃的目的則未能達成。此役之後,犀川以南為武田方、犀川及善光寺以北則為上杉方的勢力範圍。  然而對於此役主要史料《甲陽軍鑑》的記載,也有存疑的聲音;例如妻女山背坡陡峭,實施仰攻夜襲相當困難,而「啄木鳥戰法」是否合乎史實令人懷疑。另一種合理的推測是武田軍沒料到上杉軍不待敲山震虎就已經撤退,8000人本隊碰上以車懸撤退的11000名上杉軍,此時單翼則成為一字長蛇陣,別動隊則對上殿後的甘粕景持1000人。

  上杉輝虎(由政虎改名)為牽制武田信玄的飛驒經略,再度出兵信濃;武田信玄進駐鹽崎城,迴避決戰,此役遂以兩軍各自撤退收場。

  關於開戰的原因,有理論認為武田氏、上杉氏當時因領地內都有內亂,是為了凝聚家臣的向心力而彼此之間發動了一連串的會戰、也因此雙方五次中有四次只是長期對峙後撤兵,並無意分出勝負。  若由戰略層面分析,戰後數年間,武田家在關東方面取得主動權,上杉方據點如武藏松山城、上野箕輪城等一一遭其攻破;上杉謙信則未再出兵信濃,改在飛驒及關東方面與武田信玄角力,亦未有顯著成效,僅得在越中方面擴張其勢力。殆1569年信玄駿河攻略成功,終於迫使「相越同盟」成立,上杉、北條必須聯手對抗武田。因此,前一階段雙方以北信濃為中心的對抗,可視為以武田方的戰略勝利告終。  在第四次川中島之戰中,傳說由山本勘助所提出的是「啄木鳥戰法」,但檢視甲陽軍鑑跟武田三代軍記,啄木鳥戰法實是出自馬場信春的倡議,戰場是在永祿十二年時第二次薩埵峠之戰,目的是經由襲擊北條氏照,掩護武田信玄率主力撤離駿河。

  《戰國合戰大全(上卷)~下克上之奔流與群雄之戰》:「龍虎相會戰國史上最大的死鬥-川中島之戰」(日本語)。1997年東京學習研究社出版ISBN 4-05-601528-7
川中島之戰是日本戰國時代甲斐國大名武田信玄與越後國大名上杉謙信之間,在北信濃川中島地區進行五次大小戰役的總稱,或者專指發生於1561年(永祿4年)九月(舊曆)的「八幡原之戰」。