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  早在1895年便有人發現以酚作酸組分的曼尼希鹼,並申請了專利。 之後,Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人發現了其他型別的曼尼希反應,包括以硝基烷和伯硝胺作酸組分的反應,但都沒有意識到這些反應所具有的普遍意義。1912年,卡爾·曼尼希用沙利比林和烏洛托品反應,得到了一個難溶於水的沉澱。此產物的結構在一年內得到了解釋, 促使了他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應進行了深入的研究,從而奠定了曼尼希反應的基礎。很多生物鹼都是通過曼尼希反應合成的。  託品酮的合成是曼尼希反應的經典例子,被認為是全合成中的經典反應之一。1901年,Willstätter首先合成了這個化合物,用的是環庚酮作原料,通過14步反應,總產率僅為0.75%。1917年,羅伯特·魯賓遜以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料,在仿生條件下,利用了曼尼希反應,僅通過一步反應便得到了託品酮。 反應的初始產率為17%,後經改進可增至90%。 反應示意見下圖,機理見 。

  反應的機理如下圖所示。羰基質子化,胺對羰基發生親核加成,去質子,氮上的電子轉移,水離去,可以得到一個亞胺離子中間體。以二甲胺作原料,這個中間體為"N","N"-二甲基-亞甲基氯化銨,在70年代由Kinact等人首先發現。它具有很強的反應性,可以使很多在通常條件下難以進行的反應得以順利進行。  亞胺離子作為親電試劑,進攻含活潑氫化合物的烯醇型結構,失去質子,便得到產物。  產物曼氏鹼比較穩定,以它作原料,經甲基化與Hofmann消除反應,或在蒸餾時和鹼作用下發生的分解反應,可以得到α,β-不飽和酮。後者可以與親核試劑發生麥克爾加成等反應,是很有用的合成前體,但由於它一般不穩定,容易聚合,故通常採用曼氏鹼分解生成不飽和酮,並使其在原位與其它試劑發生反應。

  曼尼希反應會產生兩個原手性碳原子,因此產物是兩對對映異構體。可以經過手性誘導,使反應生成立體選擇性的產物。首個不對稱曼尼希反應於2002年報道,是以(S)-脯氨酸作手性催化劑的反應,如下圖所示。反應物醛上的取代基越大,syn型產物的比例越大。。
曼尼希反應(Mannich反應,簡稱曼氏反應),也稱作胺甲基化反應,是含有活潑氫的化合物(通常為羰基化合物)與甲醛和二級胺或氨縮合,生成β-氨基(羰基)化合物的有機化學反應。一般醛亞胺與α-亞甲基羰基化合物的反應也被看做曼尼希反應。反應的產物β-氨基(羰基)化合物稱為“曼尼希鹼”(Mannich鹼),簡稱曼氏鹼。