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  1924年(大正13年)到1927年(昭和2年)間,因第二次護憲運動,加藤高明內閣成立。幣原在加藤內閣中擔任外務大臣。雖然,加藤在第一次世界大戰期間,以大隈內閣的外務大臣,提出對華21條要求而知名,但是,加藤仍藉由護憲三派運動轉換成了協調外交路線。此外,幣原和加藤都是巖崎彌太郎的女婿。  幣原在就職演說中宣佈尊重華盛頓體制,還決定與各國的合作,推行不干涉政策。不久之後,在中國爆發的第一次直奉戰爭中,內閣的大部分成員傾向支援張作霖,但是幣原堅決貫徹不干涉方針,贏得了國際的信任。  1925年(大正14年),中國為恢復關稅自主權,向各國提議召開國際會議的時候,幣原亦積極協助促成。雖然因為中國方面的內訌,導致會議流產,但是幣原卻從中國方面得到了越來越多的信任。另一方面,同年簽署《日蘇基本條約》,與蘇聯重建外交關係,成功恢復了朴茨茅斯和約所獲得的日方利益。  1926年(大正15年),中國方面,再度向各國提議廢除治外法權的國際會議,而幣原再度積極配合。但由於中方的內政不穩定,再度失敗。同年,中國發生日本、英國船舶遭到攻擊的萬縣事件時,英國選擇以武力對抗,但日本外交只停留在抗議上。  然而,幣原的外交立場受到了來自軍部與樞密院的過於「軟弱」的批評。另外,在1925年11月郭鬆齡事件時,奉天總領事吉田茂批判幣原外交:「鑑於帝國在滿州的特殊地位,我認為在我國的勢力範內,應採取適當的行動,明確地禁止勢力範圍內的軍閥混戰。」  1926年,蔣介石的國民革命軍開始北伐,在華日人亦受到波及。1927年南京事件時,英美決定對蔣介石發出最後通牒,並要求日本採取相同行動,但是幣原卻反過來說服了英美大使放棄這一要求。然而,由於在南京事件中沒有采取強硬的態度,幣原受到了國內輿論的批評。英國外交部長奧斯丁·張伯倫批評說:「幣原男爵的樂觀主義是無可救藥的。」這也被認為是影響日本的分歧點。  在對北伐的迴應中,受到加藤內閣影響的第一次若槻禮次郎內閣,因為昭和金融恐慌問題,不得不與樞密院對立,最終被迫總辭。承接若槻內閣成立立憲正友會執政的田中義一內閣,採取了批評幣原外交的積極外交路線(田中外交)。然而,因為1928年的濟南事件,日本與中國的關係進一步惡化。最終,因皇姑屯事件,田中內閣集體總辭。而幣原,則在這段時間,以貴族院議員的身份,批評田中外交。

  1929年(昭和4年),政黨輪替,立憲民政黨的濱口雄幸內閣中,幣原再次擔任外相。據聞濱口和幣原是密友。雖然幣原的迴歸可以緩和中國的抗日情緒,但是中國的民族主義的抬頭和恢復國權運動的熱情已經影響了滿州。因此,與滿蒙領有論的國內勢力之間,幣原成為了左右為難的中間人。  幣原締結了久而未決的日中關稅協定。1930年(昭和5年),幣原贊成簽署倫敦海軍條約。但是,倫敦海軍條約的簽署受到了日本國內在野黨立憲政友會等的攻擊。隨後濱口遭到暗殺。幣原在這段期間擔任臨時首相代理,但濱口身體狀況並未回覆。內閣最終總辭。  濱口內閣垮臺後,立憲民政黨的若槻再次組閣(第二次若槻內閣) 。幣原的外交方針依舊繼續。不過,大陸形勢和日本國內輿論年年惡化。1931年,九一八事變的時候,幣原採取了「不擴大方針」,但遭到了軍部的強烈反對。關東軍強行攻佔錦州,破壞了幣原的國際信用。由於立憲民政黨的內訌,內閣被迫集體辭職,幣原外交也迎來了末日。  在此之前,作為幣原左右手的中國公使離奇死亡。隨著軍部的力量增強,、吉田茂等幣原派的外務官被擠出日本外交主流,而非幣原派的廣田弘毅崛起。廣田在齋藤實內閣與岡田啟介內閣中,擔任外相。在外務省領導下,廣田推動外交一元化和與中國合作(廣田三原則、協和外交),但未能控制陸軍的華北分離工作(何梅協定、秦土協定),其成果只限於把中國公使提升為大使,令中國的親日派感到失望。隨著日本國內支援戰爭的輿論抬頭,與二二六事件之後更加強大的軍部的進一步的壓力,使得日本外交陷入迷失,而此時幣原的存在逐漸被人們遺忘。在終戰,幣原就任總理的時候,有人說:「幣原居然還活著嗎?」此外,從吉田茂那裡聽到「下任首相是幣原」的麥克阿瑟則說:「他那麼老了,會說英語嗎?」讓吉田苦笑。

  幣原外交,有透過自主外交提升日本在國際社會上的地位的評價 。  但另一方面,從地緣政治的角度來看,對中協調外交導致英日同盟無法繼續維持。此外,幣原外交也被批評無法阻止軍方的對外擴張政策。 再者,雖有自主外交的評價,但在1922年華盛頓會議中,美方對日本抱持不信任的態度,幣原被迫接受了美方廢棄英日同盟的強硬要求。幣原在四國公約中廢止英日同盟,便積極地推動九國公約的締結。  對於幣原外交的批評,主要是針在對華貿易、1927年南京事件等問題上,日本未與英美採取一致行動,從而錯失同盟機會 。
幣原外交,指在戰間期,幣原喜重郎所推動對華不動用武力外交。1920年代至1930年代間,幣原喜重郎,在憲政會(後來的立憲民政黨)執政內閣中,擔任外務大臣。