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  當莫里斯皇帝被篡位者福卡斯謀殺後,萬王之王庫思魯二世以為恩人報仇為藉口向拜占庭宣戰。雖然波斯人在戰爭的第一階段取得了巨大的勝利,他們征服了黎凡特、埃及甚至安納托利亞的大部分,赫拉克略皇帝的反擊最終導致了波斯人的崩潰。赫拉克略發動的戰役打破了戰略平衡,迫使波斯人轉向防守並且使得拜占庭重新獲得優勢。波斯人與阿瓦爾人結盟,並企圖攻佔君士坦丁堡,但是他們在城下被擊敗。  當君士坦丁堡圍城戰進行時,赫拉克略與可薩汗國結成了同盟,他贈送給可薩首領——統葉護可汗大量珍貴的禮物,並且承諾將紫色寢宮出生的公主——尤多西婭·艾彼法尼婭許配給他 。作為回報,在626年,這些高加索的突厥人派出了四萬大軍進入波斯帝國劫掠和破壞,並引起了第三次波斯-突厥戰爭 。拜占庭和突厥聯軍準備圍攻第比利斯。

  在627年9月中旬,赫拉克略留下統葉護可汗的軍隊繼續圍攻第比利斯,而他自己親率大軍攻入波斯的心臟地帶。這時,他指揮著25000-50000人的軍隊和4萬突厥盟軍。然而,因為氣候惡劣的冬季來臨,這些突厥人很快離開了赫拉克略。赫拉克略被拉扎德的12000人的軍隊跟蹤,但他設法擺脫了拉扎德並攻入了波斯帝國的心臟——美索不達米亞。赫拉克略通過掠奪在鄉間獲得了食物和戰馬的飼料,留給尾隨的拉扎德部隊一片被洗劫一空的地區,以至於拉扎德無法獲得補給,這給拉扎德的軍隊造成了損害。627年12月1日,赫拉克略渡過大扎布河,並在舊亞述王國首都尼尼微的廢墟附近紮營。這是一次從南向北的進軍,並不在南進的路線上。然而,這一動作避免了落入波斯人的埋伏並被擊敗的結局。拉扎德則從另一方向逼近尼尼微。這時,3000名波斯援軍正在趕來的訊息迫使赫拉克略迅速行動起來。他率軍渡過底格里斯河,做出準備撤離波斯的假象。

  赫拉克略在大扎布河以西,距離尼尼微廢墟一定距離的地方發現了一片平原。這使得拜占庭軍隊得以發揮他們在長槍和近身格鬥上的優勢。而且,濃霧影響了波斯弓箭手的視野,使得拜占庭軍隊可以以很小的損失頂著波斯人的箭雨發起衝鋒。沃特·凱吉認為這場戰役發生在卡拉姆雷斯河附近。

  拉扎德將他的軍隊分成三部分,然後發動了進攻。赫拉克略佯裝撤退,吸引波斯軍隊來到平原,並出乎他們意料的發動了反擊。在8小時的戰鬥後,波斯軍隊突然撤到附近的山腳下,雖然這並不是一場潰敗,但是此時已經有6000波斯人陣亡了。  尼基弗魯斯的《簡史》中寫到,拉扎德向赫拉克略挑戰,要求決鬥。赫拉克略接受了挑戰,並輕鬆的將其一擊刺於馬下;另外兩名波斯將領發起挑戰,也被赫拉克略擊敗。無論如何,拉扎德在這場戰役中陣亡。而那3000名波斯援軍抵達時波斯人大勢已去。

  尼尼微之戰不是一場徹底的勝利,因為拜占庭人沒能佔領波斯營地。然而,這次重大的勝利已經足夠摧毀波斯人的抵抗。再也沒有一支波斯軍隊能阻止赫拉克略的勝利大進軍,他洗劫達斯塔格德——庫思老的宮殿所在,收穫巨大的財富並收回歷年戰爭中被波斯奪走的300噸黃金。庫思老二世已經提前逃到埃蘭的群山之中,並試圖重整力量保衛泰西封 。赫拉克略暫時無法攻擊泰西封,因為納拉萬河上的橋樑倒塌。  然而波斯軍隊背叛並推翻庫思老二世,擁立他的兒子卡瓦德·西羅埃為萬王之王。庫思老二世在地牢中忍受5天飢餓後死亡,他在第五天被用弓箭緩慢的射死。卡瓦德立刻向赫拉克略求和。赫拉克略沒有乘機摧毀波斯,因為他知道自己的帝國也已經精疲力竭。在合約中,拜占庭收回所有被佔領的土地,所有被俘計程車兵。並且獲得一大筆戰爭賠款。最重要的是,他們迎回真十字架和所有614年在耶路撒冷被奪走的聖物。這場戰役最終為羅馬--波斯戰爭劃上句號。
尼尼微之戰是602年-628年的拜占庭-薩珊戰爭中的決定性戰役。拜占庭的勝利導致之後薩珊波斯的內戰,並且恢復自己在中東地區原有的領土。然而,帝國權力和威望的恢復並沒有持續很久,接下來的數十年間,崛起於阿拉伯半島的哈里發國家再次將帝國推向毀滅的邊緣。