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  二十五歲舉孝廉,擔任東陽縣長,愛民如子頗有政績,此時徐州鬧饑荒,徐州牧陶謙延攬陳登擔任典農校尉,妥善種植穀物,減少饑荒。陳家在徐州當地著名士族,而陳登更是其中的佼佼者,他在徐州及江東一帶頗具威望。陳登內心佩服劉備,陶謙死後力挺劉備接管徐州。

  建安元年(196年),劉備遭呂布偷襲敗走,陳登降伏呂布,但陳登看不起呂布為人粗鄙暴虐,時刻都在思索怎麼把呂布趕出徐州。後來陳登開始利用呂布對他的信任故意進一堆讒言,陳宮曾勸呂布慎防陳登父子,但呂布不疑有他,認為有陳登支援就等於安定徐州民心。  建安二年(197年),陳登與父親陳珪合力阻止呂布與袁術聯婚,並騙呂布派自己出使到許昌,到許昌後陳登暗結曹操欲驅逐呂布,曹操遂封陳登為廣陵太守,並請他私下聚眾攻擊呂布。後來陳登在曹操攻呂布時率兵作先鋒,呂布以陳登三位弟弟作人質求和,為陳登所拒絕,反而包圍下邳城得更加緊迫。呂布的手下刺史張弘害怕被連累,趁夜將陳登三弟放出回到陳登身邊。呂布死後,陳登因功加拜伏波將軍,經略廣陵期間甚得江、淮民心,於是有吞滅江東之志;期間錄用陳矯和徐宣。

  陳登於廣陵壯大聲勢後,開始與孫策發生許多軍事衝突。《先賢行狀》記載孫策命令孫權派部下週章和張昭進攻陳登轄下的匡琦城,陳登先擊破周章,後遣陳矯向曹操求援軍,又祕密前往距城十里的軍營處取得大量柴薪結成陣式,在晚上點燃柴薪配合城頭上軍隊歡呼,令敵人誤以為援軍趕到而逃走,結果陳登領兵從後追擊,斬首一萬,陳登被升為東城太守,後亦用計大破張昭。建安五年(200年)誘嚴白虎餘黨擾亂孫策,孫策因此欲還擊陳登,但屯兵期間為許貢門客伏擊重傷死亡。

  陳登嗜食生魚片,胃中累積有寄生蟲,因而重病,經名醫華佗醫治痊癒,但華佗提醒他此病三年後會復發,需要有良醫在側。三年後果然應言復發,此時華佗不在,陳登便因病死去。  204年,夏侯惇被任命為伏波將軍,陳登應是在此前逝世。

  據《三國志·陳矯傳》載,陳登吩咐郡功曹陳矯到許昌去,他指出:「許都一帶的文士有一些議論,似乎對我的評價並不甚好,請你到許都走一趟,為我聽聽訊息,再回來告訴我。」陳矯應命往復一遭後,回來跟陳登說:「聽到附近的言論,都認為您為人頗驕傲自大。」陳登便說:  可見陳登有識人之明,敬重有才德之士,但對庸碌之輩不屑一顧罷了。
陳登(163年-201年),字元龍,東漢徐州下邳郡淮浦縣(今江蘇省漣水縣)人,為名臣陳球的侄孫,徐州名門望族,官至伏波將軍,年三十九卒。