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  當西班牙腓力二世從與奧斯曼帝國在地中海大較量中解脫出來後,就將注意力轉向了低地國家的起義,1579年,他派帕爾馬公爵亞歷山德羅·法爾內斯率軍隊赴佛蘭德奪回對佛蘭德、布拉班特以及聯合省份的控制權。安特衛普圍城戰開始時(1585年),包括布魯塞爾在內的佛蘭德伯國絕大部分地區及布拉班特公國已擺脫西班牙統治一年多了,佛蘭德軍隊早在數年前,無論數量或是質量上就已得到加強,到1585年,配備武器計程車兵人數已達6.1萬名。

  在奪回佛蘭德和布拉班特的戰鬥期間,帕爾馬公爵通過進一步增加投入(稱作西班牙之路),改善了西班牙軍隊在佛蘭德的後勤保障。這是一條從哈布斯堡控制的義大利北部通往低地國家的線路,通過沿途設立各個戰略要塞,確保為軍隊提供穩定的供應。圍城戰之初,帕爾馬公爵的軍隊供給十分充足,第一階段,先設定了環安特衛普的包圍圈,並沿斯海爾德河河口修建了堡壘。  第二階段包括長期圍困安特衛普並架設跨斯海爾德河的大橋,有效地封鎖了該城的水道。該座橋樑是當時攻城工程上的一項壯舉,它是由連線在海爾德河二岸堅固要塞(架設了大炮)上,由平底船串起的浮橋(圖中所示的大船)所組成,據信整座大橋有730米長。  針對封鎖了斯海爾德河的這座大橋,荷蘭人設法淹沒了斯海爾德河周邊的低地區,成功地阻斷了堡壘周圍大部分的通道,使它成為了一座孤島。儘管荷蘭人想利用泛洪區重新掌握對斯海爾德河的控制(使用帶小火炮的小划艇),但西班牙人陣地仍牢不可破,許多西班牙堡壘上都配備了大炮和高素質士兵。荷蘭人數次試圖駕火船突入西班牙浮橋中,但守衛在相鄰堡壘中的軍隊用長矛將他們推開,儘管火船爆炸時,他們傷亡慘重。據說此次戰鬥中,近800名西班牙人被殺死,弗里斯蘭省和格羅寧根省省督卡斯帕·德·羅布斯也是其中的傷亡人員之一。  同時,起義軍隊也派出費尼斯·貝利斯艦(戰爭終結者),一種他們期望能衝跨浮橋的巨大浮動平臺,但還是沒取得成功。最終,荷蘭人放棄了努力,被迫棄城投降。

  1585年8月17日,安特衛普投降。圍城以來,佔守在斯海爾德河上的荷蘭人艦隊堵絕了該城的出海航道,切斷了它的對外貿易。為確保城池不再落入敵人之手,帕爾馬公爵將有經驗的卡斯蒂利亞軍隊留在了城中。在經歷了血腥的圍城戰和1576年來的暴亂後,帕爾馬公爵和他部隊的行為舉止完全出乎人們意料。帕爾馬公爵釋出了嚴禁洗劫的命令,並且西班牙軍隊的表現也無可挑剔,而安特衛普的新教居民也被告知在離開前,有四年時間來料理自己的事情。  一些人重新<unk>依了羅馬天主教,而更多人則選擇向北遷移,結束了該城的黃金歲月。在圍城前的10萬人口中,只有4萬人活了下來。許多安特衛普商戶隨新教徒北徙,從而,為隨後來臨的北方聯合省荷蘭黃金時代打下了商業基礎。  雖然城市恢復了繁榮,但由於荷蘭人封鎖了斯海爾德河的商業航運,使該城無法重現昔日的輝煌。這一封鎖持續了兩個世紀,也是荷蘭與比利時關係發展史上一個重要的創傷因素。
1584年7月至1585年8月的安特衛普圍困發生在八十年戰爭期間。在當時,現今比利時的安特衛普不僅是荷蘭最大的城市,而且還是十七省及整個西北歐的文化、經濟和金融中心。1576年11月4日,未繳械的西班牙士兵發生譁變:在城中進行大肆掠奪和焚燒,史稱「西班牙人的憤怒」。數以千計的居民遭殺戮,數百間房屋被燒燬。由此,更激起了安特衛普百姓對西班牙哈布斯堡王朝的反抗。該城市加入了烏得勒支同盟(1579年),成為荷蘭起義的中心,它不再僅僅是新教徒的暴動,而成為了荷蘭所有省份的起義。