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  1930年代,檸檬酸迴圈中的一些化學反應就已由阿爾伯特·聖捷爾吉闡明。阿爾伯特·聖捷爾吉因他對檸檬酸迴圈中的一個重要中間體延胡索酸的研究,而獲得1937年諾貝爾生理學或醫學獎。檸檬酸迴圈本身則是由德國生物化學家漢斯·阿道夫·克雷布斯在1937年於錫菲大學發現的。他因對檸檬酸迴圈的研究而獲得1953年諾貝爾生理醫學獎。

  構成檸檬酸迴圈的一些化學反應在厭氧細菌中就已出現了。檸檬酸迴圈本身則可能經過多次進化。從理論上說,檸檬酸迴圈並不是沒有相關的替代方案。然而,檸檬酸迴圈的效率卻是最高的。即使存在進化上獨立的能替代檸檬酸迴圈的過程,它們也應該已通過趨同演化而與檸檬酸迴圈融合。

  糖類在細胞質基質中發生糖酵解後,生成的終產物是丙酮酸。丙酮酸通過線粒體外膜上的通道蛋白,再通過線粒體內膜上的丙酮酸轉位酶進入線粒體基質。之後,丙酮酸經丙酮酸脫氫酶複合體氧化,轉化為可進入檸檬酸迴圈的乙醯輔酶A,這一過程稱為丙酮酸氧化。檸檬酸迴圈發生於線粒體基質中,但也有一部分會於線粒體內膜或<unk>膜上發生。原核生物的檸檬酸迴圈則發生於細胞質基質中。檸檬酸迴圈產生的還原輔酶會在氧化磷酸化過程中與氧氣反應,產生的能量會部分轉移到ATP中。

  檸檬酸迴圈是一個關鍵的代謝途徑,它統一了碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝。 }

  檸檬酸迴圈可概括為8大反應步驟:  接下來,琥珀酸經過三步反應,重新轉化為草醯乙酸。  至此,檸檬酸迴圈完成。生成的草醯乙酸可再次進入檸檬酸迴圈。

  三羧酸迴圈的中間產物可能會因參與其他代謝過程而消耗,添補反應(Anaplerotic reactions)能夠補充檸檬酸迴圈的各中間產物.使得其物質量保持相對平衡。添補反應中最重要的一個是在丙酮酸羧化酶催化下,以一分子丙酮酸和一分子二氧化碳分子為原料,合成一分子草醯乙酸的反應。而在植物體內,乙醛酸迴圈能起到同樣的作用。另外,乳酸可以先氧化為丙酮酸,然後再通過羧化反應轉化為草醯乙酸進入檸檬酸迴圈。

  高等動物的檸檬酸迴圈可用下式表示:

  

  多種途徑均可調控檸檬酸迴圈的進行。總的來說,當細胞供能充足時(ATP、NADH、乙醯輔酶A等物質濃度升高),檸檬酸迴圈速度較慢,而當細胞供能處於不足狀態時(ADP濃度高,ATP、NADH濃度低),檸檬酸迴圈的速度會加快,保證能為生物體提供適量的ATP以及還原輔酶。  首先,因為檸檬酸迴圈是呼吸作用的一個環節,對下游的電子傳遞鏈、氧化磷酸化進行調控即可對檸檬酸迴圈起到調控作用。對檸檬酸迴圈上游的丙酮酸氧化進行調控也可以起調控檸檬酸活性的作用。另外,也可以通過調控檸檬酸迴圈中的酶的活性起調控檸檬酸迴圈的作用。從化學原理上講,對能進行得較徹底的反應進行調控效果較好,因此,丙酮酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶是較好的調控位點。對檸檬酸迴圈的調控通常來說與細胞的狀態有密切關係。比如,脫氫酶需要鈣離子的啟用,而肌肉收縮時,胞內的鈣離子濃度會升高,這也正是需能較高的時候。此外,一些酶也能直接和ATP/ADP,或NADH/NAD反應,併發生活性變化,比如異檸檬酸脫氫酶能經由ADP活化,也可透過ATP/NADH來抑制。蘋果酸脫氫酶的活性受NAD/NADH比值的影響。此外,檸檬酸迴圈的中間體的濃度也可以對檸檬酸迴圈的活性起到調控作用。比如,草醯乙酸可以抑制琥珀醯脫氫酶的活性。不過,這類調控在體內到底發揮多大的作用,目前還未得到充分研究。

  部分物質可以通過化學作用抑制檸檬酸迴圈的進行,其中,以下三種物質研究得較透徹:氟乙酸、亞砷酸、丙二酸。  其中,氟乙酸通過生成氟乙醯輔酶A,再生成氟檸檬酸。氟檸檬酸能抑制烏頭酸酶的活性,使得檸檬酸迴圈無法繼續進行。利用這一原理,可以用氟乙酸製造殺蟲劑或滅鼠藥。亞砷酸能抑制α-酮戊二酸脫氫酶複合體的酶活性。丙二酸與琥珀酸脫氫酶的底物琥珀酸結構相似,能通過與該酶發生不可逆結合使其失活。

  檸檬酸迴圈與包括脂肪酸合成、糖異生、轉氨基作用、嘌呤和嘧啶的合成等在內的多種生物體內的代謝過程密切相關。

  在人的肝、腎中,檸檬酸迴圈中的草醯乙酸可通過糖質新生作用轉化為葡萄糖。在糖質新生作用中,最關鍵的酶是磷酸丙酮酸羧基激酶,它可以使草醯乙酸脫羧,生成磷酸丙酮酸,GTP分子為該反應提供能量。值得注意的是,琥珀醯輔酶A轉化為琥珀酸過程中生成的GTP分子可用於上述過程,是一個糖異生與檸檬酸迴圈聯絡的紐帶。  檸檬酸迴圈的一些中間體可通過轉氨基作用,經過一系列反應轉化為氨基酸。比如,α-酮戊二酸可以轉化為穀氨酸,草醯乙酸可以轉化為天冬氨酸。上述過程是可逆的,即氨基酸也可以通過脫氨基作用轉化為檸檬酸迴圈的中間體而進入檸檬酸迴圈分解代謝。不過,氨基酸通過上述途徑分解代謝產生的能量很少,一般情況下,只佔生物體總產能的1%不到。

  在非反芻動物體內,細胞質基質中發生的長鏈脂肪酸合成以乙醯輔酶A為主要原料。但丙酮酸氧化生成的乙醯輔酶A卻位於線粒體基質內,且乙醯輔酶A是無法穿過線粒體膜的。不過,在烏頭酸酶與底物的結合處於飽和狀態的條件下,線粒體基質中的檸檬酸可轉運到細胞質基質中。細胞質基質中的ATP-檸檬酸裂解酶可將檸檬酸裂解為乙醯輔酶A以及草醯乙酸。後者即可用於脂肪酸合成過程。這樣的機制也能保證只有當檸檬酸迴圈的強度達到一定強度的條件下,檸檬酸才可以用於脂肪酸合成。另外,輸入線粒體的脂肪酸(脂肪的消化產物)也能通過轉化為乙醯輔酶A進入迴圈。

  另外,琥珀醯輔酶A亦是卟啉環合成的重要中間體,卟啉中大部分的碳原子都來自琥珀醯輔酶A。卟啉是血紅素蛋白(包括血紅蛋白、肌紅蛋白和細胞色素等)的重要組成成分。
三羧酸迴圈(tricarboxylic acid cycle),亦作檸檬酸迴圈(citric acid cycle),是有氧呼吸的第二階段。該迴圈以迴圈中一個重要中間體檸檬酸命名,又因為檸檬酸是一種三元羧酸,該反應又稱為三羧酸迴圈。該迴圈亦因由英國生物化學家克雷布斯(Krebs)發現而稱為克雷布斯迴圈(Krebs cycle),克雷布斯亦因此項貢獻獲1953年諾貝爾生理學或醫學獎。丙酮酸在經過丙酮酸脫氫酶系氧化,生成乙醯輔酶A(acetyl-CoA)後,與四碳二元羧酸草醯乙酸化合,生成檸檬酸,進入檸檬酸迴圈。隨後,經過一系列反應,兩個碳原子轉化為二氧化碳(CO)分子,檸檬酸中蘊藏的化學能轉化至還原的輔酶中。檸檬酸迴圈的終產物仍然是草醯乙酸,這使得該迴圈能源源不斷地氧化輸入迴圈的乙醯輔酶A。