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  該堂據稱由聖馬爾谷本人建立於公元60年。聖人在亞歷山大城傳教七年,得到大批信徒,成為亞歷山大教會的創始人和首任主教,最終在公元68年被捕殉道,安葬在這座自己建立的教堂地下。 該堂在641年阿拉伯人侵略埃及時被嚴重破壞。680年教宗約翰三世重建教堂。828年,聖馬爾谷的聖髑被威尼斯商人從亞歷山大城偷走,帶到威尼斯。 但是聖馬爾谷的頭顱仍然在亞歷山大城的聖馬爾谷教堂內。  該堂在1219年十字軍戰爭期間再次被毀,後來重建。16世紀的法國探險家Pierre Belon 提到該堂重建於1547年。該堂在1798年7月法國入侵亞歷山大期間被毀。1819年穆罕默德·阿里帕夏統治時期該堂由教宗彼得七世重建。1950-1952年之間,教皇約瑟二世拆除舊堂,用鋼筋混凝土新建了一座更大的教堂。六根大理石柱被移到教堂的入口。1985年到1990年之間,該堂進行擴建,面積加倍。
科普特正教會聖馬爾谷主教座堂是埃及亞歷山大城的科普特正教會教堂,為亞歷山大教宗原來的駐地。