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  彌敦道早於1860年夏季開始由英軍工兵修築,原來在清廷與英國還未簽訂《北京條約》前,九龍半島已獲當時兩廣總督勞崇光以租賃形式,把九龍半島以每年五百元租給英國。彌敦道最初命名為「羅便臣道」(英語:Robinson Road),以紀念英國派駐香港的第5任港督夏喬士·羅便臣爵士。1887年,彌敦道的範圍只是南至中間道,北至柯士甸道。南端後來因填海而由中間道延伸至梳士巴利道。  1904年,香港總督彌敦爵士主力發展九龍半島,為了讓九廣鐵路英段更積極發展,於是擴闊彌敦道為一條主要大道,並延長至窩打老道。在1909年3月19日,為避免此路與香港島的同名街道混淆,當時的香港政府決定把該道路更名為彌敦道,以紀念擴建該路的總督彌敦爵士。最初將彌敦道擴闊成一條可作六線行車的大道,並在路的兩旁種滿大樹時,九龍半島仍然是人煙稀少的地區。當時的人稱彌敦道為彌敦的蠢事(英語:Nathan's Fool),但是時間實際地證明了彌敦爵士的遠見。  1911年,英國王儲喬治五世加冕為英皇。為紀念此事,香港政府將剛落成由窩打老道至亞皆老街的新路命名為「加冕道」(Coronation Road)。1926年,加冕道延長至界限街,而香港政府後來將加冕道併入彌敦道,成為現今所見的彌敦道。  在1960年代以前,彌敦道是兩旁種滿大樹的林蔭大道。後來大部分的樹木因為阻礙雙層巴士行走,加上要興建工業大廈,大樹阻礙發展而被鋸去,現在只剩下九龍公園一小段仍然留有當年種下的大樹。

  在2014年9月28日至11月27日佔領運動期間,旺角一段的彌敦道(旺角道至登打士街)曾經成為雨傘運動佔領區的旺角佔領區的主要地段之一。

  在2019年中反修例運動期間,整個彌敦道為重點戰場之一,多處地面磚塊被掘起作路障,其後政府以水泥簡單填平,惟路面仍然是凹凸不平。而警方多次在該處施放催淚彈下,有海味店表示貨物受汙染需要報銷,決定結業。2020年初已經有30間空置舖位,多間地舖租值均下跌。差餉物業估價署資料顯示,示威期間多次被人破壞的小米分店,下年度租值約1,100萬元,按年跌14%。

  

  2005年10月31日,運輸署建議改善彌敦道的交通安全問題,提出3個方案,包括擴闊部分人行道及實施部分特別交通管制措施;限制摩托車、私家車及貨車使用該段道路;或設立巴士專用線,將整段彌敦道由三線改為兩線行車,以擴闊兩邊人行道,但最終被擱置。

  2009年是彌敦道通車的一百週年紀念,香港電臺舉辦了一個名為「彌敦道百年」慶祝活動。

  彌敦道曾發生5次達到五級的火災,包括1966年3月中僑國貨公司五級火(4死17傷)、1966年9月重慶大廈五級火(無傷亡)、1971年3月重慶大廈五級火(14傷,同一大廈再次發生五級大火)、1996年11月嘉利大廈五級火(41死80傷)及2008年8月嘉禾大廈五級火(4死57傷)。

  此外,還有在1984年1月香港計程車罷駛事件、2016年農曆新年引發的旺角騷亂以及2019年反對逃犯條例修訂草案運動等。

  

  現時彌敦道最小的門牌號碼是彌敦道20號香港喜來登酒店,1至19號則從缺,原因是早年原計劃將尖沙咀天星碼頭至現時彌敦道起點的路段也撥歸彌敦道,惟最終當局將有關路段撥歸梳士巴利道,所以令彌敦道1至19號的門牌號碼未能使用。  香港電影《算死草》曾提及到「彌敦道9號」的地址,在現實上並不存在。

  香港歌手洪卓立一首著名歌曲即以《彌敦道》為名。

  以下道路依由北至南的順序排列:
彌敦道(英語:Nathan Road)位於香港九龍,連線旺角與尖沙咀兩大主要商業區,為香港最著名的道路之一,也是九龍的第一條道路,以第13任港督彌敦爵士命名。道路南北走向,南起梳士巴利道,北接長沙灣道及大埔道,經過佐敦及油麻地一帶,是九龍油尖旺區的骨幹道路,全長3.6公里。港鐵觀塘線及荃灣線太子站至尖沙咀站段均通過此路地下。彌敦道連線大埔道的九龍段,由南至北組成九龍半島的中軸線。