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  於13世紀時,東普魯士本是信奉多神教的古普魯士人聚居地。於十字軍東征的宗教狂熱浪潮下,諸如教廷、波蘭及神聖羅馬帝國等天主教勢力紛紛派遣傳教士,意圖基督教化此鄰近的異教橋頭堡,但對彪悍的普魯士人作用不大,反而令其更常受到普魯士人的襲擾掠奪。於是,於1226年,條頓騎士團應波蘭公爵康拉德一世之邀、得教廷及神聖羅馬帝國御準,發動北方十字軍征服普魯士並建立條頓騎士團國。此後,騎士團的宗教戰爭不斷擴大,無遠弗繼,更將目標放至波蘭的友邦立陶宛大公國,導致與波蘭齟齬日深,最終爆發波蘭-立陶宛-條頓戰爭。於戰事末段,騎士團於坦能堡大敗,雖然戰爭最後以雙方和約作結,但騎士團自此已由盛極轉衰,國運江河日下,無力再發動大規模戰爭。此後的一個世紀內,條頓騎士團國飽受內亂、強鄰波蘭-立陶宛擴張、甚至新教思潮的影響,傳至末代團長阿爾布雷希特·霍亨索倫時,騎士團已無足夠軍力維持團國內的軍事統治。於是於1525年,阿爾布雷希特毅然將條頓騎士團國世俗化、改宗新教路德宗、並向強鄰波蘭立陶宛聯邦俯首稱臣,是為普魯士公國。  1618年,普魯士大公阿爾伯-腓特烈逝世,其兩子均早夭,而爵位亦不可由女性繼承,故此傳位於長女婿勃蘭登堡選帝侯約翰-西吉斯蒙,史稱勃蘭登堡-普魯士。此後由於普魯士大公同時以共主邦聯身份擁有勃蘭登堡選侯國(其隸屬神聖羅馬帝國而非波蘭)的領地,國土面積大幅增加之餘亦開始擁有有半壁自主的江山,從而得以開始擺脫波蘭的控制繁榮發展。  於1657年,波蘭-立陶宛泥足深陷於第二次北方戰爭戰敗、瑞典帝國入侵後的大洪水泥沼中,國運開始衰亡,已無力再製約普魯士公國。普魯士趁機與波蘭簽訂布隆堡條約取得完全獨立地位,終於得以擺脫波蘭近半個世紀以來的束縛,正式走上強國崛起之路。

  普魯士末代大公腓特烈三世一直雄心勃勃立志於稱王。其任內勵精圖治,富國強兵,國力日益強盛;並積極參與神聖羅馬帝國諸邦事務,於1686年加入奧格斯堡反法同盟,並於2年後參與大同盟戰爭,與帝國諸邦共同攜手對抗迅速冒起的法國太陽王路易十四。1701年,腓特烈大公因於西班牙王位繼承戰爭中覲皇有功,終得皇帝利奧波德一世賜封王號,得以成功登基稱王,即位稱腓特烈一世,正式建立普魯士王國。  在1772年第二次瓜分波蘭後,普魯士王國重奪公國立國時割讓與波蘭的失土—「皇家普魯士」。1773年1月31日,腓特烈大帝把瓜分得來的土地重新命名為西普魯士 (Westpreußen),前普魯士公國地區成為東普魯士 (Ostpreußen)。

  東普魯士作為普魯士王國的領地,在1871年被一同併入德意志帝國。在1875年,在該地的人口中73.48%為德國人,18.39%是波蘭人和8.11%為立陶宛人。1900年,總人口是1,996,626人,包括1,698,465名基督教徒、269,196名天主教徒及13,877名猶太人。波蘭人(Masuren)及立陶宛人(Litauer)的人數,因為德國的德國化政策而減少。波蘭居民集中在南部,立陶宛居民則在東北部。普魯士人一直德國化,所以在18世紀時,古普魯士語已變成死語。

  非德裔人口是指非德國公民,並不包括非德裔的公民。根據德國法律,人口有居民(Einwohner)與公民(Bürger)之分。  1885年至1890年之間,柏林的人口增長是20%,勃蘭登堡和萊茵蘭是8.5%,威斯特法倫是10%;東普魯士減少0.07%而西普魯士減少0.86%。

  1918年,德皇威廉二世退位,德國變成共和國。由1919年至第二次世界大戰爆發為止,東普魯士與部分西普魯士是德國的外飛地。基於凡爾賽條約,德國割讓大部分的西普魯士以及波森省予波蘭,亦即波蘭走廊及但澤自由市。  1920年,西普魯士西面和東普魯士南部都舉行公投,讓居民決定是否把土地歸於波蘭還是德國。96.7 %的投票者支援土地歸於德國。1923年,在沒有舉行公投之下,立陶宛強佔梅梅爾地區(亦即克萊佩達區)。

  納粹黨將三分之一的地名改掉,又在1938年掃除一切由波蘭或立陶宛色彩的名字。不合作的少數族裔活躍分子就被送到集中營。  根據蘇德互不侵犯條約,蘇聯容許德國佔領波蘭西部以及克萊佩達。

  戰爭期間,德軍征服波蘭西部,令東普魯士擴大。1939年普查,此區人口共249萬人。雖然納粹黨強烈宣傳民族主義,宣稱他們征服的地區都住著大量德國居民、都想回歸德國,但事實恰恰相反:根據國家的統計,1939年時德軍佔領區的994,092居民當中,只有31,000人是德國人。很多居民在戰爭中死亡,其中大部分青年被徵召到軍隊、戰死沙場。  1945年初,有部分德國人在戰後想要返回東普魯士,但全部都被蘇聯軍隊驅逐,也有很多人被髮配到蘇聯當苦工。當地所有德式地方名字都改成俄式或波蘭式。  1946年4月,東普魯士的北部被併入蘇聯。7月,首府哥尼斯堡被改名為加里寧格勒,州名是加裡寧格勒州。1947年,蘇軍驅逐當地所有德意志人,讓俄羅斯人、白俄羅斯人及烏克蘭人遷到此地。  在領土重劃分中寇鬆線以東大片波蘭領土被劃入蘇聯,該地的波蘭人被驅逐到波蘭佔領的東普魯士南部,亦即瓦爾米亞-馬祖裡省。  1947年,無論作為州領地或邦國,普魯士被完全廢除。
東普魯士(德語:Ostpreußen;;;俄語:Восточная Пруссия)是普魯士王國及後來德意志帝國的一個省,位於普魯士公國的領地上。今天東普魯士的北部,分別屬於立陶宛的默麥爾地區,及俄羅斯的加裡寧格勒州(舊稱哥尼斯堡)。而南部大部分被納入波蘭的瓦爾米亞-馬祖裡省。東普魯士包含了古普魯士人在波羅的海的領地。在歷史上被普遍認為是德國軍國主義勢力的支柱—容克貴族的發源地。