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  與東突厥相比,因為遠離唐朝領土和不經常入侵唐朝,故在唐朝建立初期,西突厥對唐朝不構成重大威脅。此外,西突厥內亂不斷,無法集中精力對付唐朝。它在西域的霸權,因此受到唐朝的挑戰。反過來,西突厥本部及其附庸國,有時表面上向唐朝進貢。例如,在武德二年(619年),西突厥的統葉護可汗阿史那統及高昌國王曲伯雅,也向唐高祖貢獻禮物。武德八年(625年),統葉護可汗尋求與唐朝的公主和親,高祖皇帝表示同意,但東突厥的頡利可汗阿史那咄苾,對唐朝與西突厥潛在聯盟不高興,因頡利可汗作梗,未果,和親沒有成功。  武德九年(626年),高祖皇帝的兒子秦王李世民發動玄武門之變;然後,他迫父皇先冊封他為皇太子,然後傳給他皇位,是為唐太宗。唐太宗登上寶座後,貞觀二年(628年),統葉護可汗被他叔叔阿史那莫賀咄殺死,阿史那莫賀咄自稱屈利俟毗可汗。但是,有些人支援統葉護可汗的兒子阿史那咥力特勒繼位,為肆葉護可汗。雙方尋求唐的援助與和親,唐太宗都拒絕了。最後在貞觀四年(630年),肆葉護可汗擊敗並殺死阿史那莫賀咄,西突厥再次統一。此外,在630年-631年,高昌國王曲文泰(曲伯雅的兒子)到唐都長安訪問,唐太宗以盛大的儀式歡迎。  632年,肆葉護可汗由於他的殘忍和猜疑,失去了西突厥人的支援,在一次對薛延陀的襲擊中戰敗。失敗後,肆葉護屬下的部族設卑達官和弩失畢攻打他,迫使他逃往康居,他很快就在流亡地死去。西突厥人支援他的堂兄弟阿史那泥孰為咄陸可汗,阿史那泥孰與李世民曾經有過友誼,他向唐朝進貢,很快受到唐朝的冊封。634年他去世後,他的兄弟阿史那同俄繼任,為沙缽羅咥利失可汗。  此外,在632年有一件事,造成唐和高昌之間的關係惡化。焉耆原本有通過穿越沙漠,直接與中原接觸的道路,後來被封閉。迫使焉耆使者經高昌入中原,這樣做顯然有助於高昌的利益。632年,焉耆國王龍突騎支請求重新開放沙漠道路,唐太宗同意,導致高昌的不滿,高昌襲擊搶劫焉耆的使團和商隊。  638年,阿史那同俄已喪失民心,汗國的北部支援一個突厥王子阿史那欲谷(始畢可汗的兒子)為乙毗咄陸可汗。同俄和欲谷進行的戰鬥,雙方處於均勢,因此西突厥分為兩個汗國,以伊犁河為界。639年,阿史那同俄死後,他的侄子阿史那薄布繼任,為沙缽羅葉護可汗。

  

  與此同時,高昌仍然敵視唐朝和焉耆,並在638年,聯合處月和處密部落,攻擊焉耆,攻陷5個城市,抓獲1500個焉耆男子和婦女。曲文泰還與阿史那薄布入侵唐朝的伊吾(今新疆哈密),以及焉耆。 639年,唐太宗下詔譴責曲文泰,並派他阿史那矩招曲文泰進京。曲文泰拒絕入京,而是派官員曲雍向皇帝致歉。唐太宗還下令曲文泰交出,在630年唐征服東突厥以後,東突厥流亡到高昌的人。曲文泰又進一步激怒了唐太宗,他試圖說服薛延陀真珠可汗夷男背叛唐朝。唐太宗開始策劃征討高昌,夷男表示提供協助,雖然史書沒有記載薛延陀實際是否參與。  640年初,唐太宗想讓曲文泰臣服唐朝的最後一次努力失敗,唐太宗派大將侯君集、薛萬均、阿史那社爾指揮軍隊,征討高昌。曲文泰最初也沒有認真對待,相信他的王國能夠承受唐軍的攻擊,因為唐軍無法解決穿越沙漠的運糧問題。然而,640年秋,侯君集已經率軍穿越沙漠,直抵高昌,曲文泰聽說後,焦慮而死,由他的兒子曲智盛繼承王位。侯君集在曲文泰的出殯時突然襲擊,首先攻克高昌首都以東的田地城。他攻打高昌國都——交河城。曲智盛寫信給侯君集對他父親的罪過致歉,侯君集命令他投降,曲智盛拒絕。侯君集圍困交河城,阿史那薄布沒有履行協助高昌的承諾,退出高昌,可汗浮圖城(新疆昌吉回族自治州)的守將投降唐軍。由於沒有西突厥援助的到來,曲智盛在恐懼中向侯君集投降。唐太宗的宰相魏徵建議應允許高昌繼續成為附庸國,曲智盛繼續擔任國王,但唐太宗決定不這樣做,而在高昌領土,建立了兩個州——西州(總部設在高昌)及庭州(總部設在可汗浮圖城)。他進一步成立安西都護府,在交河城以及附近的高昌(交河)駐軍。侯君集押送曲智盛和他的官員回到長安,在返還原先的高昌奪得的焉耆的幾個城市。唐太宗冊封曲智盛為金城郡公,他在長安成為將軍。唐太宗為加強西州的防禦,將死囚犯赦免,招募他們為駐防計程車兵保衛西州。

  與此同時,阿史那薄布在阿史那欲谷攻擊下,於貞觀十五年(641年)正式投降唐朝。但唐朝沒有幫助他與阿史那欲谷的戰爭。並在641年末,阿史那欲谷的一名將軍將阿史那薄布抓獲,欲谷處死了薄布,統一了分裂的西突厥。阿史那欲谷繼而征服吐火羅,於642年襲擊伊吾——唐朝的伊州,被唐將郭孝恪擊退。同時,阿史那欲谷開始在內部遭到異議,因為據說他攻擊康國和米國獲得的戰利品,拒絕分給他的下屬們。部將泥熟啜擅取俘虜,被阿史那欲谷處死,因此引起部眾怨恨。泥熟啜的部屬在胡祿屋領導下襲擊阿史那欲谷。阿史那欲谷部眾離散,他退守白水胡城(今哈薩克錫臘姆)。叛軍尋求唐朝援助,唐太宗冊封阿史那莫賀咄的兒子為乙毗射匱可汗。阿史那欲谷看到自己眾叛親離,大勢已去,於是逃往吐火羅。之後幾年,西突厥又被分裂。

  與此同時,與唐朝一直保持友好的焉耆,在644年之前,由於焉耆王龍突騎支的女兒是西突厥將軍阿史那屈利的兄弟的妻子,作為迴應,龍突騎支開始倒向西突厥和減少對唐朝的朝貢。郭孝恪請求皇帝允許攻打焉耆,644年,唐太宗准許。當時,龍突騎支有三個兄弟在西州,郭孝恪以其中的一個龍慄婆準當他的嚮導。據說,由於焉耆國都被水環繞,郭孝恪在夜間穿越水域,發動突然襲擊。當天上午,唐軍爬上焉耆城牆,攻克焉耆,俘獲龍突騎支。郭孝恪派龍慄婆準在焉耆負責事務,率軍撤退。三天後,阿史那屈利的救援部隊抵達,但郭孝恪已經撤出,因此屈利抓住龍慄婆準後追趕郭孝恪,被郭孝恪反擊。  另一個西突厥將軍阿史那處那,由他的屬下吐屯代替焉耆國王管理焉耆,向唐進貢。但是當他的使者來到長安,唐太宗斥責使者說:“我攻打焉耆,你是誰,怎敢佔據?”西突厥恐懼,放棄了焉耆,焉耆貴族擁立龍慄婆準的堂兄龍薛婆阿那支為新國王,但仍對阿史那處那服從。與此同時,龍突騎支和他的家人被送到長安,唐太宗釋放了他們。  646年,乙毗射匱可汗向唐朝求公主和親。唐太宗同意,但命令他以西突厥附庸的五個國家:龜茲、於<unk>、疏勒、朱俱波(今新疆喀什)和蔥嶺,作為嫁妝。史書沒有記載乙毗射匱可汗的反應,但和親沒有達成。

  647年之前,龜茲國王白蘇伐疊死後,他的弟弟白訶黎布失畢繼位。白訶黎布失畢停止對唐朝進貢。並攻打附屬唐朝的鄰國。唐太宗大怒,648年初,他派阿史那社爾、契苾何力、郭孝恪率軍攻打龜茲,也徵用了鐵勒、東突厥、吐蕃和吐谷渾計程車兵。648年秋,社爾首先攻打處月和處密部落,迫使他們投降。然後,再攻焉耆。龍薛婆阿那支放棄焉耆,逃到龜茲東部,阿史那社爾擒殺之。社爾擁立龍薛婆阿那支的堂兄龍先那準為焉耆國王。  社爾兵臨龜茲。白訶黎布失畢派他的宰相那利和羯獵顛,來抵擋社爾的前鋒韓威。戰鬥一開始,韓威假裝撤退,當龜茲軍追擊時,韓威和曹繼叔反擊,大敗龜茲。白訶黎布失畢堅守龜茲國都伊邏盧(今庫車)。社爾攻打伊邏盧,白訶黎布失畢逃跑。社爾派郭孝恪守伊邏盧,自己繼續追擊白訶黎布失畢,白訶黎布失畢已逃往撥換城(今阿克蘇)。社爾圍城40天后攻克,俘虜白訶黎布失畢和羯獵顛。但那利逃跑,率領龜茲殘餘部隊和西突厥救援部隊反攻伊邏盧,由於出其不意,郭孝恪在戰鬥中陣亡。但那利攻不下伊邏盧內城,被迫逃離。龜茲人抓住那利,把他交給社爾。社爾以白訶黎布失畢弟弟為新國王,並在西突厥、於<unk>和安國向唐朝進貢後,撤軍。唐朝建立龜茲、於<unk>、疏勒、焉耆安西四鎮,將安西都護府遷到龜茲。

  649年,唐太宗去世後,原臣服唐朝的西突厥王族阿史那賀魯擊殺了乙毗射匱可汗,自稱可汗後,脫離唐朝,侵襲唐朝國土。唐高宗進行了兩次針對阿史那賀魯的西征。第一次,655年,程知節指揮的西征,在軍需用完的時候,被迫撤退,以失敗告終。第二次,657年蘇定方指揮的西征,是一個徹底的勝利,唐軍抓獲阿史那賀魯,建立了昆陵、蒙池兩個都護府,控制西突厥故地,由突厥王族興昔亡可汗阿史那彌射和繼往絕可汗阿史那步真都督之。
唐太宗對西域諸國的戰爭,唐太宗征服東突厥汗國之後,開始對西域(即現代新疆和中亞地區)的西突厥以及一些鬆散結盟的綠洲城邦國家施加軍事實力,其主要針對西突厥,以恢復兩漢以來對西域的統治。貞觀十四年(640年),唐太宗派大將侯君集滅亡高昌,由此建立了中原王朝首次在該地區的永久性軍事和政治機構西州和安西都護府。在貞觀十八年(644年),西突厥的盟友焉耆攻打高昌,唐朝在高昌的守將安西都護郭孝恪反擊,並佔領焉耆,俘虜國王龍突騎支,但後來焉耆再次脫離唐朝。貞觀二十二年(648年),唐朝的突厥族將軍阿史那社爾攻打焉耆和龜茲(今新疆阿克蘇),征服兩國。然後疏勒和於<unk>歸附唐朝,使唐朝完全控制了西域,直到唐太宗的兒子唐高宗統治期間(670年),被吐蕃佔領。之後,西域時得時失,武則天時曾被完全收回,直到唐德宗時唐朝永久性地喪失西域。