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  開戰初期,謝菲爾德號在第18巡洋艦中隊服役,負責在丹麥海峽巡邏。1940年4月,她參與了挪威戰役。在短暫參與英吉利海峽的入侵抵抗行動後,謝菲爾德號加入位於直布羅陀的H艦隊,並在地中海和大西洋活動直到年底,隨後參與了白色行動和斯帕蒂文託角戰役。  1941年,她參與了炮擊熱那亞的格羅格行動和打擊維希護航艦隊的行動,併為馬耳他提供防空火力支援。五月,謝菲爾德參與了擊沉俾斯麥號戰列艦的作戰,並險些被皇家方舟上的劍魚投下的魚雷擊中。6月12日,謝菲爾德號發現並擊沉了俾斯麥號的一艘油船,弗里德里希·不萊梅。在同年10月由肯亞號協助擊沉另一艘德國補給船檳城號後,謝菲爾德號返回英國。  謝菲爾德在北極護航艦隊中繼續服役,但於1942年3月3日在冰島撞上水雷,修理工作直到7月才完成。再次為北極艦隊護航幾次之後,謝菲爾德於11月參與了盟軍在北非的火炬行動。1942年12月,謝菲爾德號和牙買加號組成R艦隊,由海軍少將羅伯特·博內特指揮,為JW 51B編隊提供掩護,並遭到了德國強力水面艦艇的襲擊。在隨後的巴倫支海海戰中,Z16(弗里德里希·埃科爾特)號驅逐艦在德國艦隊撤退時誤將希佩爾海軍上將號認作謝菲爾德號並將其擊傷,謝菲爾德號隨機將Z16擊沉。在此戰中,忠實號驅逐艦和布蘭布林號掃雷艦均被德國艦艇擊沉。 1943年2月,謝菲爾德轉而參加比斯開灣的作戰,並於7、8月為雪崩行動的登陸提供支援。12月下旬再次回到北極圈後,謝菲爾德參與了在挪威北岸附近擊沉沙恩霍斯特號戰列艦的行動。  1944年4月到8月,謝菲爾德作為皇家海軍航母艦隊的護航編隊參與了一系列針對提爾皮茨號戰列艦的空隙。這些行動效率並不高,但皇家空軍承擔了主要責任。  謝菲爾德隨後在波士頓和英國進行了漫長的改裝,直到戰爭結束都未再次參與行動。

  謝菲爾德號的改裝在1946年5月完成,隨後在西印度群島(1954年作為第8巡洋艦中隊旗艦)、本國水域和地中海執行任務。1953年,她參與了慶祝伊麗莎白二世加冕女王的海上閱兵。  在1949-50年,1954年和1959-60年,謝菲爾德又進行了更多改裝。她在1955年的戰爭電影《普雷特河之戰》中作為埃阿斯號輕巡洋艦出鏡。1959年1月,謝菲爾德進入預備艦隊,此時軍方認為完成敏捷號的改裝造價過高,因此謝菲爾德是最後一艘得到改裝的二戰巡洋艦。她成為預備艦隊的期間,並於1960年作為住宿船重新服役,直到1964年9月被列入拆解名單。  1967年,謝菲爾德號在羅塞斯拆下艦上裝置,並於同年在法斯蘭被拆解。 艦上由哈德菲爾德製造的不鏽鋼鈴被保留下來,和在她的旗幟一同儲存在謝菲爾德大教堂。
謝菲爾德號輕巡洋艦是第二次世界大戰皇家海軍的一艘城級(南安普頓次級)巡洋艦,參與了針對幾艘德國主力艦船的行動。與同時代的多數皇家軍艦不同,謝菲爾德號的裝置不再使用黃銅,而用不鏽鋼製造。這一設計是為了減少船員對裝置的清潔次數,她的暱稱“閃耀的謝菲”也由此得來。1938年8月,皇家海軍將原型雷達系統裝上謝菲爾德號,使得謝菲爾德號成為第一艘裝有該系統的皇家軍艦。