La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato l'uso del trimetrexato nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti immunocompromessi, come quelli affetti da AIDS oppure nei soggetti sottoposti a trapianti, soprattutto quando altre terapie siano risultate inefficaci. In questi casi trimetrexato è normalmente già associato ad acido folico.