Le cause della PSP sono solo parzialmente note. Studi genetici suggeriscono una predisposizione genetica, la quale è correlabile in parte a determinati aplotipi della proteina tau. Più raramente la sindrome è a manifestazione chiaramente familiare, è stata riportata inoltre una famiglia con casi sia di PSP sia di degenerazione corticobasale, un altro tipo di taupatia.. Mutazioni del gene della proteina tau sono state descritte solo in casi familiari isolati.. Meno dell'1% di quelli con PSP ha un familiare con lo stesso disturbo. Una variante del gene per la proteina tau chiamata aplotipo H1, situata sul cromosoma 17, è stata collegata alla PSP. Quasi tutte le persone con PSP hanno ricevuto una copia di quella variante da ciascun genitore, ma questo vale per circa i due terzi della popolazione generale. Pertanto, l'aplotipo H1 sembra essere necessario ma non sufficiente a causare PSP. Altri geni, così come le tossine ambientali, sono allo studio come altri possibili fattori che contribuiscono alla causa della PSP.