Il mitocondrio svolge delle funzioni importanti nella produzione di ATP, ossidazione degli acidi grassi e degli amminoacidi, regolazione dello stato redox della cellula, sintesi di eme, acidi grassi e colesterolo. In particolare, ha un ruolo centrale nel metabolismo energetico, ossia la demolizione di molecole organiche (carboidrati, lipidi e proteine) per la produzione di energia immagazzinata sotto forma di ATP. I processi fondamentali del metabolismo energetico sono la glicolisi o respirazione anaerobica, che è citoplasmatica, e la respirazione aerobica, che coinvolge il mitocondrio. Con la respirazione aerobica le molecole organiche vengono completamente ossidate ad H 2 O e CO 2 ed energia per la produzione di ATP. La respirazione aerobica è molto più efficiente della glicolisi (da una molecola di glucosio produce 28 molecole di ATP contro le due ottenute dalla glicolisi) ma la glicolisi è più rapida nel fornire ATP.Il principale nutriente, il glucosio, entra nelle cellule attraverso specifici trasportatori e mediante la serie di reazioni della glicolisi viene convertito nel citosol in due molecole di piruvato, che può essere utilizzato nella respirazione aerobica. Infatti, il piruvato entra nei mitocondri e va incontro alla decarbossilazione ossidativa con trasformazione in acetato e legame al coenzima A a formare l'acetilcoenzima A.Questo è il punto di ingresso del ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) e qui convergono le vie del catabolismo dei carboidrati, dei grassi (beta-ossidazione) e delle proteine (catabolismo degli amminoacidi).  Tuttavia, la glicolisi ha un'efficienza molto ridotta e per compensare le richieste energetiche viene aumentato l'uptake del glucosio incrementando l'espressione del trasportatore del glucosio GLUT1 [68]. Questo fenomeno si può osservare anche in vivo attraverso la PET (tomografia ad emissione di positroni) con tracciante con tracciante FDG (2-(18F) fluoro-2 -desossi-D-glucosio).In svariate linee cellulari sia umane che murine, come epatomi, cellule di carcinoma alla cervice uterina (HeLa), carcinoma mammario (MCF-7) e vari gliomi è stato rilevato un aumento dell'espressione di geni glicolitici (esochinasi e fosfofruttochinasi) in relazione ai livelli nelle cellule normali del tessuto corrispondente [69]. Per esempio, il flusso glicolitico in epatoma di ratto è 2-17 volte superiore a quello nei normali epatociti [70]. Oncogeni come c-myc e fattori come HIF-1α, indotto anche nei casi di crescita tumorale in condizioni ipossiche, possono aumentare la trascrizione dei geni glicolitici.Per quanto riguarda l'attività mitocondriale, vari studi dimostrano una ridotta espressione dei geni della catena respiratoria, mentre nelle cellule di epatoma, di carcinoma mammario o in tumori cerebrali è stata direttamente rilevata una ridotta attività metabolica [71][72]. Warburg pensava che la funzione del mitocondrio vada incontro a danni irreversibili durante la tumorigenesi, mentre successivamente sono state date varie altre spiegazioni ma una teoria conclusiva e generalizzabile a tutti i tipi tumorali non esiste. Solo in alcuni casi sono stati rilevati danni indotti da ROS e dagli oncogeni tumorali a livello delle proteine della catena respiratoria o sul mtDNA. Al contrario, uno studio su linee di carcinoma polmonare evidenzia come la fosforilazione ossidativa non viene inattivata completamente ma è attiva a bassi livelli ed è inibita dall'elevata attività glicolitica [73]. Questo suggerisce che l'effetto non sia un prerequisito dello sviluppo del tumore ma dipenda da fattori come il tipo di oncogenesi, il microambiente o il livello di proliferazione [74].La diminuita attività della respirazione mitocondriale può essere dovuta a una riduzione nella biogenesi mitocondriale per inibizione dei fattori che inducono la sintesi degli enzimi mitocondriali e la replicazione dei mitocondri. In cellule di carcinoma renale, per esempio, è stato dimostrato che c'è una riduzione del contenuto di mtDNA e dell'attività degli enzimi della catena respiratoria che correla con la gravità della patologia in vivo [75]. Oppure, è dimostrato che in carcinomi polmonari non a piccole cellule i tumori angiogenici esprimono una quantità più ridotta di enzimi coinvolti nel metabolismo mitocondriale, come i complessi 2, 3 e 4 della catena di trasporto degli elettroni [76].Oggi si tende a pensare che la disfunzione mitocondriale sia a livello del ciclo dei TCA, che fornisce meno equivalenti riducenti per la fosforilazione ossidativa. Infatti, sta emergendo l'ipotesi che la riprogrammazione metabolica del mitocondrio avvenga in funzione dell'incremento delle richieste biosintetiche per la proliferazione cellulare. A questo proposito, in cellule di epatoma di ratto Parlo and Coleman hanno osservato che il citrato derivato dal piruvato viene escreto dai mitocondri 4 volte più rapidamente che in cellule normali. La sottrazione del citrato impedisce di proseguire il ciclo con la trasformazione in 2-ossoglutarato [77]. Nel citosol il citrato stimola la sintesi di colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi, che sono fondamentali per le cellule proliferanti nella replicazione delle membrane cellulari.  In cellule normali come i linfociti, la stimolazione proliferativa con fitoemoagglutinine induce la sintesi del colesterolo prima che la cellula entri nella fase S del ciclo cellulare [80] e la perdita della HMG-CoA reduttasi inibisce la crescita dei fibroblasti umani [81]. Questo evidenzia come la disponibilità di colesterolo sia un requisito per la proliferazione cellulare delle cellule normali ma, di conseguenza, anche delle cellule neoplastiche.I livelli di colesterolo intracellulare dipendono però non solo dalla sintesi de novo ma anche dall'aumento dell'uptake delle LDL (lipoproteine ricche in colesterolo) attraverso lo specifico recettore. La sintesi de novo del colesterolo è soggetta ad un feedback di controllo, e si attiva solo quando i livelli si abbassano, nel caso in cui l'uptake esogeno non soddisfa le richieste. Invece, le cellule tumorali aumentano l'espressione e l'attività della HMG-CoA reduttasi e perdono il feedback regolatorio. [82,83]. In varie linee di epatoma e cellule leucemiche la sintesi de novo del colesterolo non viene inibita dalla somministrazione di LDL nel medium. Anche le cellule tumorali a crescita ridotta mostrano questa alterazione, mentre nelle cellule normali proliferanti non è presente [84]. Spesso le cellule tumorali hanno una minore capacità di assorbire il colesterolo esogeno dalle LDL e fanno maggiore affidamento sulla biosintesi de novo [78].La somministrazione di mevalonato esogeno a topi xenotrapiantati con cellule di tumori umani promuove la crescita neoplastica. [85] Inoltre, recenti studi epidemiologici mostrano che i pazienti che assumono alcune statine, inibitori della HMG-CoA reduttasi, hanno una riduzione nel rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro. [86,87]. Quindi, vari tipi di osservazioni, sia in vitro che in vivo, suggeriscono che l'attività della via del mevalonato sia rilevante per sostenere la proliferazione cellulare.Poiché in questa via viene utilizzato il citrato sottratto al metabolismo energetico mitocondriale, l'aumentata richiesta di colesterolo osservata nelle cellule tumorali depone a favore di uno spostamento metabolico che si deve verificare nei mitocondri delle cellule tumorali. I fattori responsabili di questo fenotipo sono sicuramente molteplici e ancora da chiarire.