Il follow-up dei pazienti con massa surrenalica non secernente indica che il 5-25% delle masse aumenta di dimensioni in misura di almeno 1 centimetro nel corso del tempo (Bastounis et  Il termine "sindrome di Cushing subclinica" è probabilmente più preciso, in quanto non implica necessariamente l'evoluzione verso l'ipercortisolismo clinicamente manifesto . È molto improbabile, infatti, che l'ipercortisolismo subclinico rappresenti una condizione preclinica di eccesso di glucocorticoidi, in quanto i dati sinora a disposizione di follow up in questi pazienti dimostrano una bassa progressione verso l'ipercortisolismo manifesto.  2001). La presenza di lipidi in molti adenomi causa una perdita dell'intensità del segnale, come è stato visto per la TC in termini di bassa attenuazione del segnale . Al contrario, le masse surrenaliche che mancano di lipidi citoplasmatici non mostrano una perdita significativa dell'intensità di segnale sulle immagine fuori-fase ed appaiono più chiare degli adenomi ricchi di lipidi. La RMN è un'indagine molto utile anche nella procedura di stadiazione dei carcinomi surrenalici. Le sequenze di risonanza magnetica sagittali e coronali consentono un'identificazione dell'invasione degli organi adiacenti migliore rispetto alle scansioni assiali della TC. In particolare, l'estensione dell'invasione della vena cava inferiore da parte del tumore è meglio determinata con la RMN .I feocromocitomi sono generalmente caratterizzati da una bassa intensità di segnale sia sulle immagini T1 che T2-pesate, anche se sono state riportate delle eccezioni . Frequentemente viene osservata la presenza di necrosi centrale. A causa del fatto che i feocromocitomi non contengono lipidi intracellulari, non ci sono variazioni di segnale tra le immagini in-fase e quelle fuori-fase .L'ecografia è un'indagine molto operatore-dipendente, nel senso che dipende dalla capacità e dall'esperienza del tecnico che la esegue. Inoltre l'obesità ed il gas addominale costituiscono un ostacolo per la visualizzazione delle ghiandole surrenaliche . L'ecografia non è in grado di diagnosticare una massa del surrene con la stessa sensibilità della TC o della RMN . Essa, comunque, può essere utilizzata nel follow-up delle lesioni benigne. Il diametro delle masse surrenaliche misurate all'eco correla molto con quello misurato alla TC .Un altro strumento utile per la diagnosi morfo-funzionale surrenalica è la scintigrafia. Per la differenziazione fra masse benigne e maligne e per l'identificazione di un' iperfunzione glucocorticoide si utilizza come marcatore un derivato del colesterolo marcato con iodio radioattivo. Essa raggiunge una elevata sensibilità (71-100%) con una specificità variabile (50-100%) nelle varie casistiche.Come già menzionato, per la localizzazione e l'identificazione dei feocromocitomi e delle altre patologie della midollare surrenalica sono comunemente usati radio-farmaci come il MIBG, marcato con I123 o I131, e l'Octreotide, un analogo sintetico della somatostatina (Rubello et al, 2002).La sensibilità del MIBG nella diagnosi di feocromocitoma si aggira intorno all'80-90%, con una specificità del 90-100% (Mozley et al, 1994;. L'octreotide sembra essere meno sensibile ma è in grado di visualizzare tumori non diagnosticati con l'uso del MIBG . Nell'algoritmo diagnostico delle masse surrenaliche clinicamente silenti, l'applicazione di questi radiotraccianti dovrebbe essere limitata a quei casi in cui si sospetta un feocromocitoma maligno o bilaterale .Anche la tomografia ad emissione di positroni (PET) potrebbe dimostrarsi utile nella diagnosi differenziale degli incidentalomi surrenalici. La maggior parte dei tumori maligni mostra, infatti, un metabolismo glicolitico accelerato con aumentato uptake del deossiglucosio che può essere visualizzato con la PET della mammella e del rene) ed una massa surrenalica eterogenea con un alto valore di attenuazione (maggiore di 20 HU) (NIH, 2002). Il ruolo principale dell'agobiopsia è quello di differenziare tra il tessuto surrenalico ed i tessuti non-surrenalici (ad esempio metastasi o infezione); essa è relativamente sicura con un rischio di complicazioni basso. Queste includono ematoma del surrene, dolore addominale, ematuria, pancreatite, pneumotorace, ascesso surrenalico ed espansione tumorale lungo il tragitto dell'ago . Dal momento che la sola diagnosi citologica di benignità posta con l'agoaspirato non esclude con certezza la presenza di un tumore maligno, l'FNAB non può essere raccomandato come procedura standard nell'algoritmo diagnostico.Prima di eseguire l'agobiopsia o l'agoaspirato di una massa surrenalica dovrebbe essere sempre esclusa la diagnosi di feocromocitoma, in modo da evitare una potenziale crisi ipertensiva. D'altra parte, pochi sono i dati circa Se un paziente con diagnosi di incidentaloma surrenalico manifesta all'anamnesi e/o all'esame obiettivo segni e sintomi suggestivi di un eccesso di produzione di glucocorticoidi, mineralcorticoidi, ormoni sessuali surrenalici o catecolamine, confermato con test biochimici, l'asportazione chirurgica della ghiandola è considerata il trattamento di scelta. La terapia medica, comunque, può essere appropriata in situazioni particolari. Ad esempio, l'uso di inibitori della biosintesi degli steroidi corticosurrenalici può essere utile quando i pazienti con sindrome di Cushing non sono candidati all'intervento chirurgico.Allo stesso modo, possono essere impiegati farmaci antagonisti dell'aldosterone per la terapia dei tumori aldosterone-secernenti.In assenza di sintomi clinici, le decisioni terapeutiche per quei pazienti con evidenza biochimica di eccesso di ormoni surrenalici non sono sempre facili.I pazienti con feocromocitoma "silente" sono a rischio di crisi ipertensiva e pertanto vanno sottoposti alla surrenectomia.I pazienti con ipersecrezione autonoma subclinica di glucocorticoidi costituiscono invece un problema controverso. I dati a disposizione indicano che alcuni pazienti con lieve ipersecrezione di glucocorticoidi sviluppano alterazioni metaboliche, quali insulino-resistenza sino allo sviluppo di diabete mellito, obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, alterazioni del metabolismo osseo, che potrebbero essere attribuiti all'ipersecrezione autonoma di cortisolo. Inoltre, seppure raramente, vi è evidenza della progressione verso una condizione di ipercortisolismo manifesto.E' attualmente dibattuto se, nei soggetti con ipercortisolismo subclinico, sia preferibile l'opzione chirurgica di surrenectomia o il monitoraggio nel tempo.Mentre è stato dimostrato che l'intervento chirurgico corregge le anormalità biochimiche, il suo effetto sull'outcome clinico a lungo termine e sulla qualità di vita rimane sconosciuto.In pazienti con incidentaloma non-funzionante, la distinzione tra tumori surrenalici benigni e maligni è il fattore cruciale su cui si basa la decisione terapeutica. Le variabili da considerare sono le dimensioni della lesione, le sue caratteristiche di imaging e la sua velocità di crescita. Tradizionalmente si considera che la dimensione della lesione sia la maggiore determinante della potenziale presenza di un tumore maligno. Più del 60% degli incidentalomi con diametro minore di 4 centimetri sono adenomi benigni, mentre meno del 2% rappresentano carcinomi surrenalici primitivi. Al contrario, il rischio di carcinoma aumenta fino al 25% per le lesioni più grandi di 6 centimetri, mentre gli adenomi benigni costituiscono meno del 15% dei casi. Quindi, la raccomandazione generalmente accettata è quella di asportare le lesioni più grandi di 6 centimetri. Le lesioni più piccole di 4 centimetri e definite a basso rischio attraverso i criteri di imaging non risultano avere potenziale maligno e non vengono generalmente candidate all'intervento chirurgico. Per le lesioni aventi dimensioni di 4-6 centimetri, la decisione risulta strettamente dipendente dal caso in questione e sia l'approccio conservativo che quello interventistico possono essere presi in considerazione (NIH, 2002;.La surrenectomia dovrebbe essere valutata attentamente nel caso in cui i reperti di imaging, inclusi una rapida velocità di crescita, un contenuto lipidico ridotto ed altri fattori sopra riportati, suggeriscono che la lesione non sia un adenoma.Quando la chirurgia si rende necessaria bisogna valutare quale sia la procedura più appropriata. Sia l'intervento chirurgico a cielo aperto sia quello in laparoscopia sono tecniche accettabili per la resezione di una massa surrenalica. Inizialmente tutte le surrenectomie venivano eseguite per via transaddominale. Nel 1980 fu adottato l'approccio posteriore dalla maggior parte dei chirurghi, i quali si resero conto di un decremento della morbidità intraoperatoria associato a questa tecnica. L'approccio posteriore venne usato prima per i tumori di piccole dimensioni e poi per quelli più grandi, per i feocromocitomi e per le metastasi . All'inizio degli anni '90 Gagner e coll. applicarono la tecnica laparoscopica transperitoneale.Come per l'approccio posteriore, le indicazioni iniziali erano limitate a causa di preoccupazioni riguardanti i sanguinamenti, la sicurezza di rimozione dei feocromocitomi, l'incapacità di eseguire la resezione in blocco dei tumori invasivi ed il timore che le lesioni neoplastiche asportate laparoscopicamente avrebbero potuto dare origine ad espansioni metastatiche lungo la porta del trocar.Grazie all'esperienza acquisita dai chirurghi, le indicazioni alla surrenelectomia laparoscopica sono state in seguito allargate ai tumori di grosse dimensioni, ai feocromocitomi e alle metastasi. Per i carcinomi invasivi ed i tumori molto grandi l'approccio migliore deve essere invece ancora determinato . Nel caso di tumori voluminosi, dimostratisi carcinomi nel corso dell'intervento, la laparoscopia è stata di solito convertita in intervento a cielo aperto, per una migliore radicalizzazione dell'intervento.La mortalità intraoperatoria associata alla surrenectomia è meno del 2%.L'approccio laparoscopico presenta ovviamente dei vantaggi rispetto all'intervento chirurgico classico: dolore post-operatorio minore, ridotto tempo di ripresa della normale funzione intestinale, durata di ricovero ospedaliero inferiore e ripresa precoce dell'attività lavorativa.Al momento, le controindicazioni relative alla laparoscopia sono la diagnosi definitiva o presunta di carcinoma corticosurrenalico invasivo o condizioni che rendono questa tecnica minimamente invasiva difficile, come un tumore di grandi dimensioni e un precedente intervento chirurgico (NIH, 2002). L'ipersecrezione di cortisolo è l'anomalia ormonale più frequente ed è subclinica nei 2/3 dei casi. La progressione verso la sindrome di Cushing conclamata può verificarsi, ma con una bassissima incidenza (Barzon et al,1999).Barzon e coll. hanno riportato che la sindrome di Cushing subclinica comporta un rischio cumulativo stimato del 12.5% di sviluppare la sindrome di Cushing manifesta dopo 1 anno. I dati di prevalenza, tuttavia, hanno trovato che la maggioranza (99.7%) dei pazienti con ipercortisolismo subclinico non progredisce verso la sindrome di Cushing conclamata .L'insorgenza di una iperproduzione di catecolamine o di iperaldosteronismo durante il follow-up a lungo termine è anch'essa molto rara (NIH, 2002; . Pertanto, anche a tale riguardo non esistono linee guida circa il follow up ormonale dei pazienti con incidentaloma del surrene. La maggior parte degli autori raccomanda, tuttavia, la rivalutazione dell'assetto ormonale periodico soprattutto nei pazienti con diagnosi iniziale di ipersecrezione ormonale subclinica.Pochi sono gli studi che hanno valutato l'evoluzione delle complicanze metaboliche in pazienti sottoposti a surrenectomia laparoscopica (  In generale, non esistono linee guida riguardanti la frequenza e la durata del follow-up dei pazienti con incidentalomi surrenalici, a causa della scarsità di dati inerenti la storia naturale della malattia. Inoltre, sebbene l'eccesso subclinico di glucocorticoidi nei pazienti con SCS sia stato considerato in grado di indurre alterazioni metaboliche, è controverso se questa condizione patologica sia o meno associata con una morbidità a lungo termine, se possa progredire verso una sindrome di Cushing conclamata e se il trattamento finalizzato a riportare ai livelli normali l'ipersecrezione di glucocorticoidi possa influenzare l'outcome della malattia  All'inizio dello studio tutti i soggetti sono stati sottoposti alle seguenti indagini ormonali:• cortisolo sierico ore 08.00• ACTH plasmatico ore 08.00• Deidroepiandrosterone solfato sierico (DHEA-S)• 17-idrossiprogesterone (17OHP)• Aldosterone• Attività reninica plasmatica (PRA)• Cortisolo libero urinario delle 24 ore (UFC)• Metanefrine urinarie delle 24 ore• Test di soppressione con 1 mg di desametasone (test di Nugent, desametasone 1 mg per os alle 23:00)• Test di soppressione con 2 mg di desametasone (test di Liddle 1, desametasone 0.5 mg per os ogni 6 ore per 2 giorni).In caso anormalità endocrine ai test di screening, sono stati eseguiti test di conferma quali il ritmo del cortisolo nel sospetto di SCS, l'HDST (Test con Synacthen ad alta dose) nel sospetto di iperplasia surrenalica congenita tardiva "late onset", il test di carico salino nel sospetto di iperaldosteronismo primitivo e la scintigrafia con MIBG marcato nel sospetto di feocromocitoma Nella valutazione clinica sono stati misurati il peso, l'altezza e l'indice di massa corporea (BMI), usando i metodi standard. Per quanto riguarda le valutazioni biochimiche, sono stati valutati attraverso metodi di laboratorio comunemente utilizzati il profilo ematologico, gli elettrolitici plasmatici, la creatinina, la funzionalità epatica, il quadro lipidico ed è stato effettuato il carico orale di glucosio (OGTT).La valutazione ormonale e morfologica durante il follow-up è stata analoga a quella eseguita alla diagnosi all'inizio dello studio.Alla diagnosi e durante il follow-up, tutti i pazienti hanno mantenuto la loro dieta abituale ed i pazienti con ipertensione hanno modificato la terapia antiipertensiva, iniziando ad assumere calcio-antagonisti o la doxazosina, almeno 2 settimane prima della valutazione ormonale; tutte le donne in pre-menopausa sono state studiate durante la fase follicolare precoce del ciclo.