Tra le cause relativamente più comuni di mediastinite acuta vi è la perforazione dell'esofago, che può avvenire per l'azione infiltrante di alcune neoplasie, per ingestione di corpi estranei taglienti o di caustici e, in alcuni casi, anche nel corso di indagini invasive come la gastroscopia in presenza di lesioni o alterazioni anatomiche predisponenti. Anche la broncoscopia praticata con strumento rigido presenta un rischio di perforazione bronchiale con conseguente mediastinite.