Sebbene non vi sia ancora una teoria unica sui meccanismi patogenetici dell'emicrania, il ruolo del neurotrasmettitore 5HT è incontestabile. La serotonina è stata ritrovata praticamente in tutto l'organismo, principalmente a livello intestinale (90%) e nelle piastrine (8-10%) ed in piccole quantità anche a livello encefalico (1-2%).Nel sistema vascolare può provocare una vasocostrizione o una vasodilatazione in base al tono vasale preesistente. È anche in grado di favorire l'aggregazione piastrinica.La distribuzione della 5HT nel SNC forma una diffusa rete di connessioni.Il nucleo del rafe mediano contiene il corpo cellulare dei principali neuroni serotoninergici. Queste vie ascendono ai gangli della base, all'ipotalamo, al sistema limbico e alla corteccia cerebrale.In modelli animali Lance e coll. hanno scoperto che la stimolazione dei nuclei serotoninergici del rafe del tronco encefalico, incide sulle vie che proiettano in alto fino alla corteccia cerebrale e può produrre un incremento o un decremento del 20% del flusso ematico cerebrale 15 .Questo meccanismo gioca un ruolo anche nella trasmissione del dolore, dal momento che le vie che si dipartono dagli stessi nuclei, proiettano verso il basso, al sistema di controllo del dolore a livello del midollo spinale.I meccanismi serotoninergici centrali sono anche importanti nel controllo ipotalamico dell'umore e del comportamento, dell'attività motoria, della fame e della ricerca di cibo, della termoregolazione, del sonno, di alcuni stati allucinatori e, probabilmente, di alcuni meccanismi di controllo neuroendocrino.Molti fattori implicano l'importanza della 5HT nell'emicrania 16 .Un Releasing Factor della 5HT è presente nel plasma durante la fase cefalalgica dell'emicrania e la serotonina è rilasciata dai suoi siti di deposito.I livelli circolanti del peptide aumentano inizialmente, per poi decrescere subito dopo l'inizio dell'attacco.L'acido 5-idrossindolacetico (5HIAA), un metabolita della 5HT, viene escreto in quantità crescente nelle urine, come cade il contenuto in 5HT delle piastrine.Le azioni centrali della serotonina possono causare cambiamenti vascolari, così come possono influenzare i meccanismi di controllo endogeno del dolore che modulano la percezione di quello proveniente dai vasi cranici.Evidenze farmacologiche mostrano che un'iniezione di reserpina, sostanza in grado di indurre il rilascio di 5HT, induce cefalea emicranica nei soggetti sensibili, ma non nei controlli sani. Ciò ha portato allo sviluppo di farmaci specifici per l'emicrania agenti sul sistema serotoninergico 17 .I livelli di catecolamine plasmatiche aumentano e diminuiscono, ed è stato dimostrato che queste fluttuazioni sono parallele alle variazioni plasmatiche della serotonina.I livelli sierici di dopamina-β-idrossilasi, un marker dell'attività simpatica, aumentano durante l'attacco di cefalea emicranica e l'acido vanilmandelico (VMA), un catabolita delle catecolamine, viene escreto in maggior quantità.I livelli plasmatici di noradrenalina (ma non di adrenalina) a questo punto diminuiscono.Nonostante la noradrenalina attivi il fattore di attivazione piastrinico (PAF) e un'infusione provochi costrizione dei vasi extracranici, non vi sono evidenze cliniche o sperimentali certe su una sua implicazione nella patogenesi dell'emicrania.L'istamina induce una vasodilatazione generalizzata e, negli emicranici, sono stati segnalati elevati livelli di istamina.Si pensa che l'istamina possa contribuire alla componente vascolare dell'emicrania.Il magnesio è noto influenzare il tono vascolare. Un deficit di magnesio induce sperimentalmente, iperaggregazione piastrinica e rilascio di neurotrasmettitori centrali.Inoltre, è stato segnalato che nell'emicrania ci sono bassi livelli di magnesio a livello centrale, rendendo promettenti le ipotesi sull'uso terapeutico del magnesio nella profilassi dell'emicrania 18 .È stato dimostrato che i livelli plasmatici di melatonina sono ridotti negli emicranici 19 . È ormai comunemente noto che l'emicrania è collegata ai ritmi circadiani e che la maggior parte degli attacchi inizia tra le 6 e le 10 del mattino. Alcuni trial che prevedevano la somministrazione di melatonina, in grado di modificare i cicli sonno/veglia, hanno fatto registrare alcuni successi nella terapia dell'emicrania, ma non sono noti gli effetti a lungo termine dell'uso, a fini terapeutici, di questa sostanza 20 .La tiramina è un'amina vasoattiva che è stata coinvolta nella patogenesi dell'emicrania scatenata da alimenti. In molte forme di emicrania, sono presenti dei fattori scatenanti che includono i formaggi stagionati e altri prodotti alimentari, alcuni vini ed alcuni tipi di cucine ricche di glutammato monosodico (come ad esempio la cucina cinese).Il cioccolato contiene valori molto bassi o assenti di tiramina, ma possiede un'altra amina vasoattiva, la β-feniletilamina.Bisogna, tuttavia, sottolineare che non esistono evidenze di una anormalità del metabolismo della tiramina nei soggetti emicranici 21 e che, nella maggior parte di essi, il legame esistente tra l'ingestione, prima della fase di cefalea, di cibi che contengono tiramina, può essere maggiormente correlato all'assunzione ossessiva di cibo della fase prodromica, piuttosto che ad un meccanismo-trigger.Le piastrine contengono più del 90% della serotonina totale, e ciò ha fatto formulare l' ipotesi che l'emicrania sia primariamente un disturbo di queste cellule, tale da portare ad una fase episodica di aggregazione piastrinica e, quindi, di rilascio di serotonina.Esiste l'evidenza che, nell'emicrania, vi sia aggregazione delle piastrine ed una reazione dovuta al rilascio dei loro mediatori. È stato segnalato che l'attività della monoaminossidasi (MAO) piastrinica è più bassa rispetto ai controlli sani.Non è inverosimile l' ipotesi che l' iperaggregabilità piastrinica possa essere associata all'aura emicranica.La serotonina, contenuta nel tronco encefalico, è comunque il più probabile candidato coinvolto nella genesi dell' emicrania e, quindi, l' aggregazione piastrinica ed il rilascio di serotonina possono essere interpretati come eventi secondari.Il rilascio di prostaglandine può giocare un ruolo importante nell'emicrania, dal momento che sono stati segnalati benefici, nel trattamento dell' attacco acuto, mediante l' utilizzo di inibitori delle prostaglandine.Questo meccanismo può essere particolarmente rilevante per alcuni attacchi di emicrania mestruale, specialmente se associati a dismenorrea e menorragia.L' ossido nitrico è stato considerato fino alla fine degli anni '80 poco più di un inquinante ambientale; da allora è stato compreso che la biologia di questo messaggero, di breve emivita, svolge un ruolo ampio in tutto l'organismo, sulla base del tessuto coinvolto.Non sono stati identificati recettori specifici, mentre è noto che esso diffonde liberamente attraverso le membrane cellulari. È stato proposto che l'ossido nitrico sia coinvolto nello scatenamento e nel mantenimento dell'attacco emicranico 22 .È certo che gli inibitori dell'ossido nitrico sintetasi si sono dimostrati promettenti nel trattamento dell'emicrania.Vi è inoltre evidenza che, tra gli effetti dei triptani, vi sia anche quello di riuscire ad inibire l'attività dell'ossido nitrico sintetasi.