Il carcinoma polmonare a grandi cellule è un tumore preferenzialmente "periferico", con interessamento della pleura con pleurodinia e dolore toracico di tipo puntorio. Può presentarsi con tosse su base linfoangitica con espettorato striato di sangue (emoftoe). La retrazione toracica è un segno tardivo. L'invasione extra polmonare può portare ad una sindrome mediastinica; in particolare la localizzazione apicale può dar luogo alla sindrome di Bernard-Horner. Sindromi paraneoplastiche ("^per approfondire") possono comparire in caso di derivazione neuroendocrina.