La NMO, meno comune nei caucasici rispetto ad asiatici e africani, è considerata una sindrome con diverse cause. Alcuni pazienti presentano una malattia sistemica autoimmune, spesso il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren, vasculiti associate a p-ANCA o malattie miste del tessuto connettivo. Può essere associata ad alcuni virus, ma più frequentemente è idiopatica.Nel siero di oltre la metà dei pazienti con diagnosi clinica è possibile riscontrare un autoanticorpo specifico contro l'acquaporina-4 (AQP4), una proteina canale dell'acqua.Quest'ultima è localizzata a livello dei pedicelli astrocitari vicino alla superficie endoteliale.A livello encefalico bisogna escludere tumori o eventi vascolari focali acuti (dall'ictus alla leucoaraiosi, detta anche malattia di Biswanger); la presentazione di queste due entità è in genere monofocale, quindi distinguibile dalla SM.Esistono invece altre malattie che comportano un interessamento multifocale del SNC, in particolare le vasculiti, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (LAC); la ricerca sierologia degli anticorpi associati a queste malattie è fondamentale per la diagnosi.Alcune patologie infettive che possono mimare la SM sono la neuroborreliosi (causata dalla Borrelia burgdorferi), la paraparesi spastica (causata dal virus HTLV-1) e la PML (legata al JCV e peculiare di soggetti immunodepressi).Molto rari sono i casi di mitocondriopatie e di sifilide.