Si registrano continui progressi nel miglioramento della conoscenza della patogenesi molecolare del MM, in particolare per quanto riguarda gli eventi precoci (che determinano l'evoluzione a partire dalle MGUS) e gli eventi tardivi, responsabili della progressione di malattia. Ciononostante, tralasciando l'identificazione dei geni deregolati dalle traslocazioni, rimane ancora molto da chiarire sulle cause e sulle conseguenze di tali alterazioni cromosomiche.Le anomalie dei meccanismi di regolazione del ciclo cellulare rivestono un importante ruolo nella progressione delle neoplasie maligne; sono state considerate di notevole importanza l'inattivazione dei geni oncosoppressori quali p53, Rb 1, p16 e p15 e l'attivazione di oncogeni tardivi, in particolare la famiglia dei geni ras.Il gene p53 si trova sul cromosoma 17p13.1; la sua forma wild-type codifica per una fosfoproteina nucleare coinvolta nell'organogenesi, nell'omeostasi tissutale, nel controllo della normale crescita cellulare e nell'induzione dell'apoptosi 41-42-43 . Tali funzioni basilari della p53 vengono perse in presenza di mutazioni puntiformi del gene. Lo spettro mutazionale è dominato da mutazioni puntiformi (missense), la maggior parte delle quali sono transizioni C-G o T-A, localizzate nel suo dominio centrale responsabile delle tre maggiori funzioni: apoptosi, controllo del ciclo cellulare e controllo della riparazione e replicazione del DNA 44 . Le mutazioni di p53 rappresentano la lesione genetica più frequente nei tumori solidi, tuttavia tali mutazioni si riscontrano meno frequentemente nelle patologie ematologiche. Rimane ancora incerto il loro ruolo nella patogenesi del MM e il loro uso come indicatori prognostici: esse sono rare alla diagnosi ma tendono a diventare più frequenti con il progredire della malattia. Studi con analisi citogenetica convenzionale indicano una bassa frequenza di mutazioni e delezioni di p53 nel MM (dal 3 al 9%) 45 , tuttavia studi più recenti con la citogenetica molecolare hanno dimostrato un'incidenza maggiore; la delezione monoallelica del CR17p, comprendente il gene p53, è stata rivelata con la tecnica FISH in un terzo dei pazienti con diagnosi recente di MM ed è stata associata ad una ridotta sopravvivenza 46 .Esistono evidenze più consolidate circa il coinvolgimento del gene Rb1. Quest'ultimo codifica per una fosfoproteina che interviene nella regolazione del ciclo cellulare ed inibisce la produzione di IL6, un importante fattore di crescita tumorale nel MM. L'alta incidenza (50%-70%) delle delezioni monoalleliche di Rb1 suggerisce l'importante ruolo di questo gene nella progressione tumorale 47 . I diversi meccanismi di inattivazione del gene Rb1 (mutazioni puntiformi, riarrangiamenti, delezioni intrageniche e delezioni complete) causano la perdita completa della proteina, osservata mediante immunoistochimica nel 35% dei casi di MM.Altri due geni coinvolti nel MM risultano essere p16 e p15; essi sono geni oncosoppressori localizzati sul cromosoma 9p21 e codificano per proteine regolatrici inibenti l'interazione tra le cicline di tipo D e le chinasi ciclino-dipendenti (CDK4/6): in tal modo impediscono la formazione di un complesso in grado di fosforilare e quindi di inattivare la proteina Rb1 48 . Delezioni dei geni p16 e p15 sono state riscontrate in alcune patologie linfoproliferative, come la leucemia linfoblastica acuta, ma non nel MM. Nelle patologie linfoproliferative mature l'inattivazione è prevalentemente associata all'ipermetilazione a livello dei siti CpG delle regioni promotrici. Recenti studi hanno osservato la presenza di ipermetilazione dei geni p16 e p15 nei pazienti con MM con una frequenza rispettivamente del 75% e del 67% [49][50] .N-ras e K-ras rappresentano altri due oncogeni della famiglia ras coinvolti nella progressione tumorale; questi codificano per proteine che legano con alta affinità GTP e GDP e possiedono attività GTP-asica intrinseca, partecipando così ai meccanismi di trasduzione del segnale in modo simile alle proteine G. L'evento trasformante agisce inducendo un'attivazione costitutiva della proteina in assenza di stimolazione a monte 51 ; mutazioni somatiche di Ras intervengono in una frazione consistente di MM (9%-31%).E' stata osservata una correlazione tra le mutazioni di p53 e Ras ed i parametri prognostici che riflettono l'aggressività del MM (proteina C reattiva, indice mitotico, stadio III e β2microglobulina): la presenza di queste mutazioni è tipica dei pazienti con stadio III ed alti livelli di β2-microglobulina, entrambi parametri indicativi di elevata massa tumorale. L'attivazione di questi oncogeni è considerata un evento tardivo di progressione tumorale, come dimostra l'assenza di tale mutazione nei casi di MM in stadio I e nelle MGUS e la sua elevata incidenza nella leucemia plasmacellulare 52 .Integrando le conoscenze emerse negli ultimi anni, si sono fatti strada alcuni modelli patogenetici che intendono chiarificare la tappe molecolari dell'insorgenza, dell'evoluzione e della progressione della malattia.Innanzitutto è importante ricordare il percorso maturativo fisiologico delle cellule di tipo B e i fattori che stanno alla base della loro intrinseca instabilità genica 53 