Negli ultimi dieci anni è stata dimostrata un'associazione statisticamente significativa tra la POF e lo stato di portatore di alleli FMR1 premutati (Marozzi et al., 2000;Sherman, 2000).Il primo riscontro di un'associazione tra lo stato di premutazione del gene FMR1 e menopausa precoce deriva dall'osservazione di un'elevata incidenza di POF (nelle madri di soggetti affetti da FXS (Cronister et al., 1991). Successivamente numerosi altri studi hanno dimostrato che il 13-25% delle portatrici di alleli FMR1 premutati sono pazienti POF (FXPOF: fragile X associated premature ovarian failure), mentre l'incidenza della POF nella popolazione femminile generale femminile è circa l'1% (Allingham-Hawkins et al., 1999). Negli studi sulle casistetiche di donne affette da POF si è riscontrata un'incidenza della premutazione superiore a quella della popolazione generale; 3-12% comparata a meno dell'1% (Conway et al., 1998;Marozzi et al., 2000). Questi dati indicano il contributo di questa variante genetica come fattore di rischio per l'insorgenza della menopausa precoce (Sullivan et al., 2005) (fig. 1.3).Inoltre in donne carrier di premutazione con età inferiore ai 40 anni e che non manifestano menopausa, si riscontra un quadro di invecchiamento ovarico precoce caratterizzato da livelli di FSH elevati rispetto alla popolazione generale (Murray et al., 2000;Braat et al., 1999). Recentemente è stato suggerito che l'ormone Anti-Mulleriano (AMH) possa essere un miglior marcatore di invecchiamento ovarico.L'AMH è espresso dalle cellule della granulosa e può essere utilizzato come marker della riserva follicolare; donne PM portatrici di allele composti da più di 70 unità CGG presentano livelli di AMH inferiori rispetto alle PM con meno di 70 ripetizioni.E' stato quindi suggerito che bassi livelli di AMH indichino un quadro di invecchiamento ovarico precoce in donne PM con più di 70 ripetizioni CGG nella 5'UTR di FMR1 (Rohr et al., 2008). È stata descritta poi una relazione non lineare tra l'età d'insorgenza della menopausa e la taglia delle ripetizioni degli alleli premutati; un numero di ripetizioni intermedio (70-80 CGG) è associato ad un rischio più elevato di sviluppare menopausa precoce, mentre ripetizioni più estese sono associate con un rischio minore (Sullivan et al., 2005) come fattore di rischio per l'insorgenza della menopausa precoce (O.R.=20) (Sullivan, 2005); tale associazione è però presente in un sottogruppo di pazienti POF (FXPOF). 