Cirrosi: La cirrosi è il fattore di rischio più importante per lo sviluppo dell'epatocarcinoma. Infatti l'associazione tra HCC e cirrosi epatica è presente in percentuale fra l'80% ed il 95% dei casi, a seconda che si tratti di pazienti chirurgici, fra i quali vengono generalmente inclusi una larga quota di soggetti non cirrotici (fino al 20%), o di pazienti appartenenti a casistiche mediche (nel qual caso l'associazione HCC-cirrosi arriva al 95%) (14). Il rischio dell'evoluzione neoplastica della cirrosi è compreso fra il 2% ed il 5% annuo a seconda dell'eziologia dell'epatopatia (15)(16). Studi prospettici di coorte hanno dimostrato che nei pazienti con cirrosi compensata l'HCC si sviluppa al tasso annuale del 3% (8) e rappresenta la più importante causa di morte (17). Il tumore è più frequente nei maschi con alti livelli sierici di alfafetoproteina (AFP) e con più severa malattia epatica ed elevata proliferazione epatocellulare (10% annuo) (18). La proliferazione epatocellulare, indipendentemente dall'eziologia, sembra essere il fattore chiave nella progressione della cirrosi a tumore. Nei pazienti con cirrosi compensata il tasso annuale di cancro è 5% in presenza di elevata proliferazione epatocellulare rispetto all'1% dei pazienti con bassi indici di proliferazione cellulare (17). La combinazione di profondo disturbo della funzione epatica e displasia a grandi cellule sembra essere il maggiore predittore di tumore, con una incidenza cumulativa di tumore a 3 anni del 72% rispetto al 17% nei pazienti privi di queste alterazioni (19). Infine il rischio di tumore è elevato anche nei cirrotici con noduli macrorigenerativi atipici, cioè noduli iperplastici di parenchima rivelati all'esame ecografico che all'esame istologico dimostrano cellule epatiche displastiche: in questi pazienti il rischio tumore si è rilevato del 25% nell'arco di 28 mesi (20). L'eziologia della cirrosi influenza anche l'età di insorgenza dell'HCC. I pazienti con infezione da HBV sviluppano infatti la neoplasia ad una età più precoce rispetto ai pazienti con epatopatia da altra causa (circa 10-15 anni prima). La coinfezione da parte del virus Delta, HDV, anticipa ulteriormente l'evento neoplastico.I virus dell'epatite: I virus dell'epatite B e C rappresentano la principale causa di epatocarcinoma. Vi è ormai una chiara evidenza su tale associazione, accumulatasi da studi di laboratorio su pazienti con patologia epatica cronica successivamente degenerata in senso neoplastico e da studi epidemiologici prospettici e retrospettivi condotti su popolazioni Africane, Malesi, Hawaiane (21), Cinesi (22), Giapponesi (23), Europee (24)(25) ed Americane (26).1. Il virus dell epatite C. Dati epidemiologici, clinici e sperimentali associano l'infezione cronica da virus C (HCV) al tumore (27). In una meta-analisi di 32 studi caso-controllo (28) il rischio di sviluppare tumore era 17,5 volte maggiore nei portatori di virus rispetto ai non portatori. L'HCV sembra essere il fattore eziologico dominante per tumore in molti Paesi industrializzati dell'emisfero occidentale, dove tuttavia esistono numerosi pazienti con più di un fattore eziologico per tumore oltre all'HCV (29). La gravità istologica del danno epatico è il fattore che più di ogni altro condiziona il rischio tumore. Il rischio è solo 0,4% nei portatori non selezionati di HCV mentre sale a circa 3% nei pazienti con cirrosi compensata. A differenza del tumore correlato ad epatite B, il rischio di tumore HCV-correlato è particolarmente alto nei pazienti che si infettano nelle ultime decadi della vita. La coinfezione con HBV e l'abuso alcolico sono i cofattori più importanti nei pazienti con tumore e questi contribuiscono alla eterogeneità epidemiologica e clinica del tumore. Il rischio di HCC è aumentato in modo significativo sia dalla co-infezione apparente con HBV, cioè presenza dell'HBsAg nel siero, sia dalla infezione occulta con HBV, cioè presenza di HBV-DNA in cellule epatiche o siero di pazienti HBsAg sieronegativi (30). I risultati di una meta-analisi di 32 studi caso-controllo riportati in letteratura hanno mostrato un rischio relativo (RR) di 20 per i portatori dell'epatite B, di 24 per l'epatite C e di 135 per la copresenza di entrambi i marcatori (31).2. Il virus dell'epatite B L'impatto dell'infezione da virus dell' Epatite B (HBV)sull'intera popolazione mondiale rimane, ancora oggi elevato. Si calcola che oltre 2 miliardi sono i soggetti sierologicamente positivi ad uno o più marcatori dell'HBV e di questi in almeno un terzo è presente una attiva replicazione virale (33)(34). Individui portatori dell' antigene di superficie del virus dell'epatite B hanno un aumento di rischio di almeno un fattore 10 di sviluppare HCC (24) . Il rischio di epatocarcinoma primitivo è aumentato di circa dieci volte negli individui positivi per l'antigene di superficie (HBsAg) o per l'anticorpo anti-HBc, ma negativi per l'anti-HBs, ossia nei casi con infezione cronica attiva. Invece, non vi è apparente aumento di rischio in coloro che non mostravano segni di attività dell'infezione (ossia nei soggetti positivi per l'anti-HBsAg). Questi stessi dati hanno messo in evidenza una forte interazione tra virus dell'epatite B, elevato consumo di alcool e cirrosi, con un rischio relativo di oltre 50 nei soggetti sia portatori di virus che cirrotici (8-34-35).Il ruolo dell'alcool. L'etanolo non ha di per sé proprietà mutagene, cioè capacità di modificare il DNA cellulare in senso neoplastico. Tuttavia, il consumo cronico di etanolo è associato ad un aumentato rischio di cancro in diversi organi, inclusi oro-faringe, laringe ed esofago. L'associazione tra etanolo e cancro del fegato è stata documentata in migliaia di pazienti e nella maggior parte degli studi l'effetto dell'alcool risulta dose-dipendente e correlato con lo sviluppo di cirrosi (36). Nelle aree geografiche a bassa prevalenza di epatite B come gli USA, il rischio di HCC è aumentato del 40% nei forti consumatori di alcool (37), mentre è dubbio se il moderato consumo di alcool era associato a significativi incrementi di rischio tumore. L'assunzione giornaliera di 40-60 g nell'uomo e 20-40 g nella donna per diversi anni può causare cirrosi ed aumentare di conseguenza il rischio tumore (37). In Italia, il rischio tumore è 13 volte maggiore nei bevitori rispetto ai non bevitori (38), anche se esso può, paradossalmente, diminuire nei forti bevitori, per effetto di una aumentata mortalità da epatite alcolica (39). Studi in pazienti con storia di abuso cronico di alcol, arbitrariamente definito dai più come consumo superiore a 40 g/dì nella donna e 50-60 g/dì nell'uomo, hanno dimostrato co-presenza di infezione HCV in circa un terzo dei pazienti (40)(41). A loro volta, il 15-30% di tutti i pazienti con infezione cronica HCV ha una storia di abuso di alcol (40), dimostrando così che la interazione HCV/alcol è una importante realtà clinica.. Anche l'infezione da HBV può promuovere il cancro del fegato negli alcolisti: in Giappone, i pazienti con cirrosi HBsAg correlata che abusano di alcool sviluppano HCC in anticipo di 10 anni rispetto ai pazienti astemi con cirrosi HBV correlata (42). Vi è crescente evidenza che l'infezione occulta con HBV, cioè la presenza di HBV-DNA negli epatociti di alcolisti HBsAg sieronegativi, si associa a maggior rischio di carcinoma epatico (43). Infine, l'analisi multivariata degli studi clinici in pazienti con epatocarcinoma ha rivelato che l'alcool è un importante predittore indipendente di tumore (44).1 0Il tabacco: L'associazione tra fumo di sigaretta e HCC è biologicamente plausibile, poiché il fegato è il bersaglio naturale di numerosi carcinogeni presenti nel tabacco. Alcuni dati sperimentali supportano la carcinogenesi epatica da composti del tabacco (45) anche se l'evidenza epidemiologica per un ruolo patogenetico del fumo di tabacco nell'HCC umano, è controversa. Alcuni studi epidemiologici supportano l'associazione tra fumo e carcinoma epatico attribuendo al fumo fino al 40% dei casi di tumore HBsAg negativi. Inoltre i forti fumatori hanno un RR attorno a 1,5-2 di sviluppare epatocarcinoma.. Il tabacco è quindi un'importante causa di neoplasie epatiche primitive a livello mondiale (46). Non vi è evidenza di interazione tra tabacco e consumo di alcool (47)(48).L'aflatossina: Nel mondo, il principale cancerogeno epatico contenuto nei cibi è l'aflatossina, un prodotto del metabolismo del fungo Aspergillus flavus che contamina i cibi (in genere le derrate di cereali immagazzinate in climi caldi ed umidi) in molti Paesi tropicali, in particolare nell'Africa Meridionale e nel Sud-Est Asiatico. Sperimentalmente, è tra i più potenti carcinogeni epatici conosciuti per alcune specie animali ed è verosimile che lo sia anche per l'uomo. Inoltre, l'incidenza di epatocarcinomi primitivi in alcune zone dell'Africa australe (dove questo tumore è particolarmente diffuso) è positivamente correlata con il contenuto di aflatossina nella dieta (49). Il ruolo dell'aflatossina nell'HCC appare essenzialmente quello di amplificare il rischio determinato dall'infezione HBV, anche se non sono completamente noti i meccanismi molecolari con i quali l'aflatossina causa HCC. L'aflatossina è fortemente mutagena in diversi modelli sperimentali di colture di cellule batteriche e umane, probabilmente attraverso meccanismi di epossidazione capaci di causare legami covalenti con il DNA umano (50).1 2ed il livellamento dei tassi di mortalità anche in Italia nei maschi sotto i 50 anni a partire dalla metà degli anni '60 appaiono contrari ad un ruolo determinante delle numerose nuove sostanze chimiche sintetizzate ed utilizzate nello stesso periodo di tempo.