I geni IFN-inducibili comprendono una famiglia di 200 membri ( HIN-200= haematopoietic interferon-inducible nuclear proteins with a 200-amino-acid repeat) localizzati sul cromosoma 1.In questa famiglia rientra un insieme di proteine, tutte con una sequenza aminoacidica simile, tra cui Ifi204, Ifi203, Ifi202, e Ifi16. Esse presentano un dominio altamente conservato di 200 aminoacidi, che rappresenta il probabile dominio di legame per Rb, una molecola importante implicata nel controllo del ciclo cellulare.[47]I membri di questa famiglia sono stati individuati per la prima volta nelle cellule ematopoietiche (Gariglio M. et al, 1998). Tuttavia recenti studi hanno dimostrato la presenza di queste proteine, e in particolare di Iifi16, anche nelle cellule epiteliali ed endoteliali. Un'espressine importante è infatti stata registrata nello strato basale di cellule squamose multi stratificate, mentre negli strati soprabasali maggiormente differenziati essa tende a diminuire. Nella cervice uterina inoltre solo l'epitelio squamoso risulta essere positivo a questa molecola, mentre l'epitelio ghiandolare dell'endocervice ne è totalmente privo.La sua espressione è comunque stata correlata, in tutti i tipi di tessuti ad essa positivi, al controllo della differenziazione e della proliferazione cellulare.Lavori recenti hanno evidenziato che livelli di Ifi16 elevati nelle cellule epiteliali della prostata attivano il meccanismo della senescenza, associata all'arresto irreversibile della crescita cellulare (Xin H et al, 2003). Quindi molto probabilmente la perdita della funzione della famiglia p-200, osservata in molti tipi di tumore, aumenta la crescita cellulare (Gariglio et al, 2011).Azzimonti et al ( 2004) hanno cercato di comprendere quali siano i livelli di Ifi16 nel processo multi step della trasformazione maligna, correlando l'attività di tale molecola con il grado di proliferazione cellulare, di differenziazione e con i livelli dell'oncosoppressore pRb nei HNSCC.Una prima importante correlazione è stata fatta tra Ifi16 ed il grado di differenziazione tumorale:Ifi 16 si è dimostrato altamente espresso nei tumori a basso grado, al contrario di quelli ad elevato grado, dove è praticamente risultato negativo.Un'altra importante relazione è stata fatta tra Ifi16 e Rb. Il gene Rb è costitutivamente espresso nel nucleo di qualsiasi cellula normale e rappresenta un fattore di controllo del ciclo cellulare. La perdita della sua funzione è stata osservata in molti carcinomi, tra cui quello della vescica e del polmone (Harbour JW. Et al, 1988).Negli HNSCC Rb risulta elevato nei tumori ben cheratinizzati, al contrario di quelli scarsamente cheratinizzati. In aggiunta i suoi livelli sono direttamente correlati con quelli di Ifi16. Ciò significa che entrambi sono implicati nell'arresto della proliferazione cellulare e, in particolare, arrestano il ciclo cellulare in G1.Ifi16 è pertanto risultato inversalmente correlato con l'indice di proliferazione Ki67 ed il basso grado di differenziazione. Associando poi i suoi livelli alla sopravvivenza dei pazienti, si è notato come essi correlino con una prognosi migliore ed un incremento della spettanza di vita.Si potrebbe pertanto ipotizzare l'uso di Ifi16 come marcatore di progressione tumorale degli HNSCC e , dato ancora più interessante, correlare la sua perdita di funzione con il grado di severità del carcinoma.[48]6. PAPILLOMAVIRUS [49] Tale classificazione ha una valenza fisiopatologica: infatti, gli α-HPV provocano nell'uomo lesioni mucoso-cutanee nell'area genitale; i β-HPV e i γ-HPV provocano lesioni cutanee lievi o in forma latente, ma possono assumere andamento florido in condizioni d'immunosoppressione.Gli HPV infettano gli epiteli squamosi in differenti e specifici siti anatomici. L'epitelio ano-genitale può essere infettato da circa 30 diversi tipi di HPV; altri sono stati rilevati specificatamente nella mucosa orale (Longworth & Laimins, 2004). Le infezioni del tratto genitale da parte degli HPV rappresentano una delle più comuni malattie a trasmissione sessuale.Gli HPV mucosali e cutanei vengono ulteriormente suddivisi in: "a basso rischio" o "ad alto rischio", in base al grado di progressione maligna delle lesioni a cui sono associati . La maggior parte degli HPV sono a basso rischio e causano lesioni benigne localizzate che, anche se non trattate, non vanno incontro a trasformazione neoplastica. Al contrario, gli HPV ad alto rischio sono associati frequentemente con lo sviluppo di lesioni maligne.[50]