Un importante limite della terapia con Ipilimumab è la comparsa di effetti collaterali gravi. Questi ultimi sono collegati al meccanismo d'azione del farmaco che consiste nello stimolare la risposta immunitaria inibendo il CTLA-4. Per quest'ultimo motivo, quando si parla di tossicità indotte dalle immunoterapie, si parla di eventi avversi immunomediati (irAEs) che sono osservati nel 58-63% dei pazienti trattati con Ipilimumab, con 5-26% di questi di grado 3 e 4. (Hodi FS et al, 2010;Fecher LA et al, 2013;Kwon ED et al, 2014) Il primo trial di Hodi et al. nel 2010 ha riscontrato effetti collaterali nel 29-44% dei pazienti, tra i quali, irAEs cutanee (prurito, rash, eritema) e irAEs gastrointestinali (diarrea e coliti). Altri eventi avversi immuno-mediati, meno frequenti, furono invece le endocrinopatie (riportate nel 4-8% dei pazienti), uveite, congiuntivite e neuropatia (meno dell'1% ognuno). (Fecher LA et al, 2013) Stranamente, quando l'Ipilimumab è stato somministrato insieme alla Dacarbazina nel secondo trial di fase III, si sono presentate nel 32% dei pazienti delle epatiti di grado 3/4 mai osservate negli studi precedenti, uguali effetti collaterali cutanei (rash di grado 3-4), nessun caso di ipofisite o di eventi endocrinologici e, in minor frequenza, degli eventi avversi gastro-intestinali (coliti).L'apparente diversità degli irAEs potrebbe essere dovuta all'associazione con la Dacarbazina la quale è risaputa causare effetti epatotossici già in monoterapia. (Robert C et al, 2011) Per quanto riguarda gli eventi avversi cutanei da Ipilimumab, diversamente dalle altre tossicità sistemiche, sono generalmente indipendenti dalla dose somministrata (3mg/kg vs 10 mg/kg). (Savoia P et al, 2015) Risulta altrettanto curioso come le eruzioni da questo farmaco abbiano un aspetto maculo-papuloso, più simile alle comuni tossidermie cutanee da farmaci rispetto a quelle date da altre target therapy. (Savoia P et al, 2015) Altre manifestazioni cutanee evidenziate durante la terapia con Ipilimumab, sono delle lesioni ad aspetto simil vitiligine correlate all'attivazione immunitaria dell'ospite diretta contro i melanociti. (Minkis K et al, 2013;Phan GQ et al, 2013;Choi JN et al, 2014) I secondi eventi avversi per frequenza, primi se si considerano solo gli effetti di grado moderato-severo, sono quelli gastrointestinali: enterocolite e diarrea. (Hodi FS et al, 2010;Wolchock JD et al, 2013) Le coliti da Ipilimumab interessano principalmente il sigma, il colon ascendente o il retto (Wolchock JD et al, 2010) e a seconda della gravità si possono trattare, se di grado lieve, con loperamide, idratazione per os e sostituti elettrolitici, se di grado elevato si può arrivare fino alla sospensione del farmaco.Gli effetti collaterali degli inibitori dei CTLA-4 tendono a manifestarsi nel periodo delle prime 12 settimane di terapia, ma, in rari casi, possono presentarsi in più settimane e spesso in mesi durante una terapia discontinuativa. (Fecher LA, 2013) In particolare, come mostrato nella Figura 8, gli eventi cutanei hanno un'insorgenza più precoce (3-4 settimane) di quelli gastrointestinali ed epatici (6-7 settimane). Gli effetti endocrinologici generalmente fanno la loro comparsa più tardivamente, dalla nona settimana dall'inizio della terapia. (Lebbe C et al, 2014) Figura 8: Tempi di insorgenza delle tossictà da Ipilimumab (Lebbe C et al, 2014) Anche i tempi necessari alla risoluzione della sintomatologia dopo la sospensione del farmaco sono diversi: in media 2 settimane per gli irAE gastroendocrinologici, 4 settimane per le tossicità epatiche e 6 settimane per quelle cutanee.Molto maggiori sono i tempi di regressione delle tossicità endocrinologiche (in media 20 settimane). (Kaehler KC et al, 2010;Lebbe C et al, 2014) Gli eventi avversi da Ipilimumab sono gestibili mediante sia una buona aderenza al trattamento sia la consultazione delle linee guida. Queste ultime consigliano, in presenza di eventi avversi di grado 2, di interrompere la terapia e di introdurre steroidi a basse dosi (0.5 mg/kg/die). In caso di refrattarietà agli steroidi, circa il 2-8% dei pazienti, si può fare ricorso all'uso di agenti immunosoppressivi alternati (Infliximab 5 mg/kg) una volta ogni 2 settimane fino alla risoluzione dei sintomi. (Beck KE et al, 2006;Yervoy, 2013) Lo steroide in questi pazienti deve essere scalato in un tempo prolungato fino a sostituirlo completamente con l'immunosoppressore. (Weber JS et al, 2012) Invece, in caso di eventi avversi di grado 3/4 che mettano a rischio la vita dei pazienti, il trattamento deve essere interrotto. (Fecher LA et al, 2013; Sfortunatamente, in un'ottica di prevenzione, gli steroidi profilattici e altre strategie per evitare eventi avversi da Ipilimumab non hanno mostrato benefici. (Fecher LA et al, 2013) Se da una parte gli effetti collaterali dati da Ipilimumab compromettono la qualità di vita dei pazienti, dall'altra, soprattutto le tossicità di grado 3 e 4, sono state dimostrate essere più numerose nei soggetti con una risposta obiettiva.  7.1. Effetti collaterali endocrinologi da Ipilimumab Negli adulti, con l'eccezione delle tossicità dirette date dalla radioterapia, il sistema endocrino è raramente danneggiato dai trattamenti antitumorali convenzionali. (Yeung SC et al, 1998) Le citochine, l'Interferone, l'Interluchina-2 ma anche gli inibitori delle tirosine chinasi potrebbero causare delle disfunzioni endocrine. (Torino F et al, 2009;Hamnvik OP et al, 2011) Le tossicità endocrinologiche portate dai nuovi farmaci antitumorali immunoregolatori sono meno frequenti rispetto agli altri effetti collaterali immunomediati citati in precedenza (cutanei, gastrointestinali) ma sono da identificare rapidamente per trattarli tempestivamente e migliorare la qualità di vita del paziente.All'interno della grande famiglia dell'immunoterapia, gli anticorpi anti-PD1/anti-PDL1 tendono a determinare un minor numero di queste tossicità rispetto agli anticorpi anti-CTLA4 (probabilmente a causa di un differente meccanismo d'azione). (Topalian SL et al, 2012) Lo spettro di effetti collaterali immunomediati nei pazienti trattati con anti-CTLA4 includono l'ipopituitarismo (0-17%), la malattia tiroidea primaria (2.7%) e l'insufficienza adrenergica primaria (2.1%). (Hodi FS et al, 2010), (Tabella 5)Tabella 5: Gradi di tossicità degli eventi avversi endocrinologici associati alla somministrazione delle immunoterapie (Corsello SM et al, 2013) In meno dell'1% dei pazienti sono diagnosticate nefriti, polmoniti, meningiti, vasculiti, pericarditi, uveiti, iriti.Solo occasionalmente, tali effetti collaterali sono stati osservati contemporaneamente in uno stesso individuo.Il meccanismo patogenetico di queste tossicità sembrerebbe essere autoimmune. (Attia P et al, 2005;Maker AV et al, 2006;Yang JC et al, 2007;Weber JS et al, 2008;Wolchok JD et al, 2010) 7.1.1. Disfunzioni tiroidee Molti sintomi di ipotiroidismo, come la fatica e la costipazione sono comuni nei pazienti tumorali e può essere difficile distinguerli da quelli arrecati da trattamenti antineoplastici e farmaci usati per il controllo dei sintomi. (Hofman M et al, 2007), (Thomas J, 2007) Alcuni articoli hanno evidenziato che lo sviluppo di una disfunzione tiroidea potrebbe essere un marker di risposta alla terapia com'è stato osservato in pazienti con cancro a cellule renali in trattamento con Sorafenib e Sunitinib. (Schmidinger M et al, 2011) Le tiroiditi autoimmuni nel melanoma sono inoltre associate ad un aumento della risposta alla terapia con l'IL2. (Phan GQ et al, 2001) Queste due evidenze, però, potrebbero essere generate da dei bias. Un primo errore potrebbe essere stato quello di non valutare attentamente il tempo di trattamento: una terapia prolungata potrebbe incrementare il rischio di sviluppare malattie della tiroide come mostrato per l'IL2.In secondo luogo, per quanto riguarda la terapia con l'Ipilimumab, lo sviluppo di fenomeni di autoimmunità sono segni di attivazione del sistema immune verso il non-self indicando un raggiungimento dell'obiettivo del farmaco. (Kruit WH et al, 1993) Sebbene il meccanismo d'azione sia sconosciuto, un'ipotesi è che l'ipotiroidismo possa ridurre il metabolismo dei farmaci antineoplastici, portando a un aumento dei livelli di concentrazione e aumentando così la possibilità di efficacia. In alternativa, è stato supposto che l'ormone tiroideo possa favorire la crescita tumorale (Theodossiou C et al, 1999;Davis FB et al, 2006) e che l'assenza possa privare il tumore dal proprio stimolo.Nonostante queste ipotesi, non sono state trovate evidenze che il trattamento dell'ipotiroidismo peggiori l'andamento tumorale, altri studi addirittura suggeriscono un ruolo protettivo dell'ormone tiroideo in alcuni tumori. (Dentice M et al, 2007) I sintomi tipici di una tireotossicosi sono palpitazione, perdita di peso, intolleranza cardiaca, aumento della peristalsi intestinale, tremore, stanchezza muscolare prossimale, tachicardia, insonnia, irritabilità e febbre.Un paziente in ipotiroidismo si presenta invece con la pelle e i capelli secchi, perdita di peso, fatica, costipazione, bradicardia e ipotermia.I migliori esami di screening per evidenziare una possibile disfunzione tiroidea sono quelli che indagano l'asse del TSH, eccezione fatta per i pazienti con malattia ipofisaria nei quali è più indicato richiede la quota libera del T3. (Kaplan MM et al, 1982) Tra gli agenti antineoplastici associati con malattie tiroidee, possiamo citare gli inibitori delle tirosin-chinasi che, benché non agiscano mediante un meccanismo immunomediato, possono determinare un ipotiroidismo in pazienti precedentemente sani o con presistente disturbo. (de Groot JW et al, 2005) Nella famiglia dei farmaci immunoterapici, portano ad alterazioni della funzionalità tiroidea sia l'Interferon-alfa che gli anticorpi gli anti-CTLA4 come Ipilimumab e Tremelimumab.L'IFN-alfa è associato con diversi tipi di disfunzione della tiroide i quali sembrano essere più comuni nei pazienti che ricevono farmaci per una concomitante epatite C. (Tomer Y et al, 2007) Le più comuni anormalità tiroidee evidenziate in contemporanea con la terapia con IFN-alfa sono delle tiroiditi autoimmuni o distruttive che portano, dopo una prima fase di tireotossicosi, a un ipotiroidismo e la malattia di Graves. (Kakizaki S et al, 1999) Il rischio di un ipotiroidismo è stato riscontrato nel 2%-10% dei pazienti (Kakizaki S et al, 1999;Wong V et al, 2002), con un rischio di tiroidite autoimmune di circa 20%. (Scalzo S et al, 1990;Gisslinger H et al, 1992) La presenza di anticorpi anti-TPO prima del trattamento aumenta il rischio di sviluppare un ipotiroidismo. L'insorgenza dell'ipotiroidismo è intorno ai 4 mesi(1-23 mesi) dopo l'inizio del trattamento e si presenta con un andamento persistente in almeno il 60% dei pazienti (Fattovich G et al, 1996;Koh LK et al, 1997;Kakizaki S et al, 1999) sebbene sia stato spesso anche descritto un ipotiroidismo transiente. (Tran HA et al, 2011) La malattia di Graves insorta dopo terapia con IFN alfa non migliora alla sospensione del farmaco. (Wong V et al, 2002) La possibile causa della malattia tiroidea è una risposta autoimmune: l'IFN alfa induce la espressione dell'MHC di classe I che a sua volta stimola l'attivazione delle cellule T citotossiche con conseguente distruzione cellulare. (Corssmit EP et al, 2000) Gli esperti raccomandano di, eseguire uno screening (TSH e anticorpi anti-TPO)pre trattamento nei pazienti oncologici e continuare con una misurazione del TSH ogni 2 mesi se il paziente è positivo agli anticorpi anti-TPO, ogni 6 mesi in caso di negatività.Il trattamento con Ipilimumab e Tremelimumab può portare a una tiroidite associata con una positività per anticorpi contro la tireoglobulina e contro la tireoperossidasi (Ribas A et al, 2005;Bashey A et al, 2009;Min L et al, 2011) e ad una oftalmopatia di Graves con elevazione di anticorpi contro il TSH ma con un eutiroidismo. (Min L et al, 2011).L'incidenza della tireopatia indotta dagli anticorpi contro CTLA4 varia tra 0-4%.In due studi, Tremelimumab fu associato con il 4% di tireopatie (Ribas A et al, 2008, Kirkwood JM et al, 2010 mentre Ipilimumab sembrerebbe avere un'incidenza minore (0.2%) con sintomi subclinici.Per monitorare al meglio il paziente, si raccomanda la misurazione del TSH, fT4 e i livelli di cortisolo al mattino prima di iniziare il trattamento con i farmaci anti-CTLA4 e dopo ogni 2-3 mesi. Gli esami di laboratorio sono da richiedere in anticipo rispetto il tempo prestabilito nel caso insorgano dei sintomi quali mal di testa, nausea, vomito, letargia e costipazione.Nonostante le patologie tiroidee in pazienti trattati con immunoterapia siano frequenti e quindi siano utili degli screening per indagarle, in letteratura non ci sono delle raccomandazioni ufficiali per richiedere la funzione tiroidea nei pazienti asintomatici. Questo è in contrasto con l'amiodarone che ha una simile incidenza di effetti collaterali tiroidei e che possiede uno screening di valori di laboratorio da eseguire ogni 3-6 mesi. (Goldschlager N et al, 2000;Stelfox HT et al, 2004) In caso di ipotiroidismo lieve (TSH 5-10 mIU/L con un normale fT4) non è indicata la terapia medica perché non è stato dimostrato un beneficio. Pazienti invece con un valore di TSH maggiore di 10 mIU/L o con bassi valori di fT4 dovrebbero iniziare immediatamente il trattamento. La terapia medica indicata consiste di levotiroxina alla dose iniziale di 1.6 microngrammi/kg al giorno. (Baskin HJ et al, 2002) Importante è inoltre monitorare il TSH come indice di funzionamento della ghiandola ad eccezione dei pazienti con ipotirodismo centrale dove invece deve essere richiesto il valore di fT4.Il trattamento della tireotossicosi di solito è più complesso e consiste in un betabloccante non selettivo come il propanololo per il controllo dei sintomi.