I dati a favore di influenze genetiche nella SM derivano dalla differente prevalenza della malattia in diversi gruppi etnici e da studi sulle famiglie (Ebers, 1983; Ebers et al., 1986;McFarland et al., 1984;Sadovnick et al., 1988).La SM colpisce prevalentemente i soggetti caucasici e, nonostante la presenza di cluster di malattia in alcune famiglie, non esistono evidenze di un pattern di trasmissione mendeliano o monogenico. Il calcolo del rischio di ricorrenza e gli studi geneticomolecolari dimostrano l'esistenza di una serie di geni che agiscono sinergicamente nel conferire suscettibilità alla malattia, ma che non hanno alcun effetto se considerati singolarmente, a confermare l'ipotesi di una base multifattoriale della SM. I sempre più numerosi polimorfismi genici che si stanno via via scoprendo essere associati alla malattia costituiscono solamente dei fattori permissivi per lo sviluppo della stessa: la loro presenza e la loro particolare combinazione crea un terreno fertile dal quale origina la patologia, a patto che entrino in gioco anche fattori ambientali ed individuali.Molteplici studi condotti su famiglie con una maggiore incidenza di SM hanno evidenziato un rischio di malattia più alto in media di: 22 volte per i fratelli rispetto a quello presentato nella popolazione generale, 10 volte per i figli dei pazienti rispetto ai figli di soggetti non malati (Rosati et al., 1986); 12 e 7 volte rispettivamente per i genitori e per i cugini primi (Sadovnick, 1994).I risultati degli studi effettuati sui gemelli individuano tassi di concordanza per SM di circa il 30-40% nei monozigoti, approssimativamente 5% nei dizigoti, mentre i fratelli adottati presentano lo stesso rischio della popolazione generale (Ebers, 1983;Ebers et al., 1986;Esposito and De Jager, 2010; Sadovnick, 1994).Tali dati suggeriscono che più geni siano probabilmente coinvolti nell'indurre la suscettibilità alla malattia (Compston and Coles, 2008;Compston et al., 1995). (Figura 2-2)Figura 2-2. Rischi di ricorrenza di SM all'interno delle famiglie. Rischi di ricorrenza aggiustati per età per differenti gradi di parentela dei probandi affetti da SM e grado di condivisione del patrimonio genetico tra parente e probando. Dati estratti da indagini di popolazione. Le barre di errore indicano intervalli di confidenza stimati al 95%. (Compston and Coles, 2008) L'eterogeneità poligenica della SM è inoltre suggerita dagli studi di popolazione mirati a identificare possibili associazioni tra marcatori genetici e malattia demielinizzante e dagli studi indirizzati a stimare il linkage tra probabili marcatori genetici e SM nelle famiglie (Compston and Coles, 2008).Tra i geni più studiati vi sono quelli delle molecole coinvolte nella risposta immunitaria. In particolare, il locus genico del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) è in grado da solo di dar conto di gran parte del rischio genetico per SM. La sua associazione con lo sviluppo della patologia venne identificata già all'inizio degli anni '70 (Compston et al., 1976;Terasaki et al., 1976): tale locus, presente sul braccio corto del cromosoma 6, codifica per il sistema degli antigeni leucocitari umani (HLA), che presentano gli antigeni ai linfociti T; a seconda dell'isoforma allelica in studio si va da un 17% ad un 60% di probabilità di manifestare segni e sintomi di SM nel corso della vita.Vi è assenso nell'indicare che l'aplotipo HLA DR2/Dw2 della classe II delle MHC, frequente tra i caucasici, giochi un ruolo significativo nella genesi della SM in gran parte delle popolazioni di origine nord-europea (Haegert and Marrosu, 1994).Un ulteriore approfondimento ha evidenziato la correlazione dell'aplotipo HLA DRB1*1501, DQA1*0102 e DQB1*0602 con un rischio di malattia 4 volte maggiore (Tiwari and Terasaki, 1985).Studi più recenti, grazie alla disponibilità di reagenti che permettono screening ad alta densità del genoma o di regioni di interesse, hanno consentito di incrementare la lista di loci di suscettibilità: gli aplotipi HLA-C5 (Yeo et al., 2007) e HLA-DRB1*11 (Dean et al., 2008;Ramagopalan et al., 2007) conferiscono un effetto protettivo, mentre si osserva un incrementato rischio di malattia associato con particolari polimorfismi a singolo nucleotide per la catena α dei recettori per l'interleuchina 2 (IL2RA) e l'interleuchina 7 (IL7RA) (Gregory et al., 2007; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), 2008; Lundmark et al., 2007).Negli ultimi anni, inoltre, l'elenco dei geni associati alla SM è cresciuto, soprattutto grazie a studi di Genome-Wide Association (GWAS). Questi ultimi hanno identificato più di 20 loci associati ad un rischio addizionale di sviluppare SM e hanno mostrato che varianti multiple, pur esercitando un effetto individuale modesto, se combinate tra loro acquistano un ruolo chiave nella suscettibilità verso la patologia (The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), 2010).La gran parte dell'architettura genetica che rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia è ancora da definire e necessiterebbe di un'analisi di ampi campioni, in numero superiore a quello raggiunto dai singoli gruppi di ricerca (The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium & The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, 2011). A tal proposito, nel 2011 fu condotto in Europa un grande studio di associazione sull'intero genoma, coinvolgendo 23 gruppi di ricerca in 15 diverse nazioni, da cui emerse un gruppo di geni che di per sé giustifica circa il 50% della suscettibilità genetica.Innanzitutto, confermò il ruolo centrale nella predisposizione svolto dagli alleli HLA: Furono ridefinite le competenze attuali sull'associazione del MHC e rischio di malattia analizzando sei loci (A, B, C, DQA1, DQB1 e DRB1) dei classici antigeni leucocitari umani (HLA): lo studio confermò le già note associazioni tra alcuni aplotipi e la SM, identificandone altre 29. All'interno del sistema maggiore di istocompatibilità si ridefinì l'identità del rischio dell'allele HLA-DRB1, confermando che gli aplotipi DRB1*1501 (soprattutto), DRB1*0301, DQB1*0201 e DRB1*1303 sono associati ad un maggior rischio, mentre l'aplotipo HLA-A*0201 ha un effetto protettivo.I geni immunologicamente rilevanti, rappresentati in maniera significativamente superiore in questa mappatura, si trovano vicino a questi nuovi loci e sono implicati nel differenziamento dei linfociti T-helper, rappresentando quindi geni con un ruolo fondamentale nella patogenesi della SM.Allo stesso tempo, tale studio osservò un importante interessamento di geni codificanti per proteine coinvolte in qualche modo nella risposta infiammatoria, a riprova del fatto che la SM è una patologia immuno-mediata (se non addirittura auto-immune). Nello specifico: Si vide l'associazione della SM con geni codificanti per citochine e per proteine coinvolte nelle vie di segnalazione a valle dei loro recettori: legame con geni del sistema delle interleuchine (ad esempio CXCR5, IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2, IL12A, IL12B), dell'interferone (IRF8) e del Tumor Necrosis Factor o TNF (TNFRSF1A, TNFRSF14, TNFSF14); Si notò anche una connessione con geni per molecole costimolatorie (CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1) e proteine coinvolte nella trasduzione del segnale nelle cellule dell'infiammazione (CBLB, GPR65, MALT1, RGS1, STAT3, TAGAP, TYK2).Oltre al legame con geni associati alla risposta immunitaria, recentemente è stata addirittura riscontrata un'associazione con geni correlati con fattori di rischio ambientali della sclerosi multipla, come la vitamina D (CYP27B1, CYP24A1) (Pierrot-Deseilligny and Souberbielle, 2010).Ulteriori lavori stanno evidenziando come la valutazione della predisposizione genetica alla SM sia utile anche a scopo predittivo, al fine di spiegare la risposta alle recenti terapie. Tra queste varianti di geni che codificano per bersagli farmacologici e che sono associate alla SM bisogna ricordare polimorfismi dei geni codificanti per: VCAM1, ligando naturale della VLA-4, integrina espessa dai linfociti e bloccata dal Natalizumab (Steinman, 2009); recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P), bloccato dal Fingolimod (Obinata et al., 2014); catena α del recettore per l'IL-2 (IL2RA), bloccato dal Daclizumab (Bielekova B et al., 2009).