Oggi i criteri istologici diagnostici del pattern UIP sono molto diversi da quelli di Liebow e si sono definiti nel corso degli anni, inizialmente grazie ai Consensus Statement già esaminato e in maniera ancora più definitiva con le Linee Guida del 2011 [8] (tabella 2):Le caratteristiche istopatologiche che definiscono il pattern UIP sono apprezzabili soprattutto a basso ingrandimento a cui si apprezza la presenza di distorsione architetturale dovuta a fibrosi con distribuzione disomogenea, cioè caratterizzata da aree di tessuto polmonare normale alternate ad aree di fibrosi interstiziale (Figura 6). Frammento di biopsia polmonare di paziente con IPF in cui si evidenzia la presenza di distorsione della normale architettura polmonare dovuta alla fibrosi, alternata ad aree di parenchima polmonare con architettura conservata (E&E, 1x).Tale fibrosi è anche temporalmente eterogenea, poiché possono coesistere nello stesso campione bioptico diverse fasi di evoluzione della stessa: insieme a zone di collagene neodeposto e debolmente organizzato, coesistono zone di fibrosi densa cicatriziale che causa il collasso delle pareti alveolari e la formazione di spazi cistici rigidi, delimitati da epitelio metaplastico bronchiale e talvolta contenenti muco con conseguente rimodellamento architetturale tale da ricordare il polmone a "favo di alveare" (da qui il cosiddetto "honeycombing" radiologico) (Figura 7). Frammento di biopsia polmonare di paziente con IPF in cui si evidenzia la presenza di distorsione architetturale che forma spazi cistici rivestiti da epitelio bronchiale. (E&E, 1x, inserto 4x).Inoltre la fibrosi è anche disomogenea spazialmente perché più frequentemente localizzata in sede sub-pleurica o para settale, alternata ad aree di polmone senza alterazioni così da delineare il tipico quadro di discontinuità detto "patchy". Altro elemento caratteristico e fondamentale per la diagnosi sono aree circoscritte di proliferazione fibroblastica con deposizione di collagene neoformato, situate principalmente al confine tra le aree di fibrosi densa e il polmone sano [36,51] : questi nuclei di proliferazione sono i cosiddetti foci fibroblastici che rappresentano uno degli aspetti patognomonici del pattern UIP: essi si presentano come dei piccoli noduli stromali, convessi, sub-epiteliali costituiti da una proliferazione di fibroblasti con il fenotipo di miofibroblasti (alfa-actina positivi) posti all'interno di matrice extracellulare di tipo lasso [8,51] . (Figura 8) Frammento di biopsia polmonare di paziente con IPF in cui si evidenzia la presenza di distorsione architetturale alternata a parenchima normale e nucleo di deposizione di collagene lasso e debolmente organizzato (focus fibroblastico, frecce) evidenziati con tintorialità blu-violacea alla colorazione con Ematossilina&Eosina. (E&E, 4x).Infine è prevista come criterio patognomonico l'assenza di altri aspetti morfologici che tendono ad escludere una diagnosi di UIP, quali ad esempio membrane ialine, polmonite in fase di organizzazione, granulomi, infiltrato infiammatorio marcato, alterazioni bronchiolocentriche.Le cellule protagoniste nella formazione della fibrosi sono proprio i miofibroblasti:localizzati soprattutto nei foci fibroblastici e in altri siti di fibrosi attiva, sono le prime cellule responsabili della sintesi e della deposizione di collagene e di matrice extracellulare (ECM) che poi diventerà la fibrosi densa responsabile del rimodellamento del parenchima polmonare e della riduzione della funzione alveolare. Vi sono diverse ipotesi riguardo l'origine dei miofibroblasti: alcuni Autori sostengono derivino da fibroblasti posti un ambiente con stimolo profibrotico, altri Autori indicano che sia fibroblasti che miofibroblasti derivino dalle cellule endoteliali nel cosiddetto processo di transizione epiteliale-mesenchimale: in particolare sembra che l'epitelio alveolare si differenzi in fibroblasti in seguito a esposizione prolungata a TGF-1 e sembra che lo stesso sia implicato nella transizione in cellule mesenchimali. Infine, secondo altri Autori, l'origine delle cellule mesenchimali sarebbero fibrociti o altre cellule progenitrici circolanti [56] .Altri elementi non patognomonici ma spesso associati sono: l'infiltrato infiammatorio, in genere di entità lieve-moderata, localizzato in corrispondenza delle aree di fibrosi densa, con prevalenza di linfociti e plasmacellule a disposizione nodulare o diffusa; l'iperplasia degli pneumociti di tipo II situati a livello delle pareti alveolari e caratterizzati da abbondante citoplasma, grandi nuclei ipercromici, nucleoli prominenti e l'iperplasia dell'epitelio bronchiale fino alla metaplasia bronchiale squamosa [5] (Figura 9). I macrofagi alveolari sono spesso presenti, particolarmente nei pazienti fumatori. Associate a questi aspetti principali si possono comunemente riscontrare con diversa entità la proliferazione della muscolatura liscia peribronchiolare, in particolar modo a livello delle zone di fibrosi densa e nelle aree di honeycombing, fibrosi intimale ed ispessimento della tonaca media. In alcuni casi può essere riscontrato accumulo di tessuto adiposo a ridosso della pleura viscerale o a livello dei setti interstiziali [36] . (Figura 10) E' importante sottolineare che nel pattern UIP possiamo trovare diversi gradi di severità della fibrosi. Tipicamente, la caratteristica della UIP è la presenza di zone di polmone normale alternate ad aree di fibrosi variamente evoluta, combinate all'interno di uno stesso campione; quando però la fibrosi è molto estesa e non si riscontra la presenza di polmone normale all'interno del campione bioptico, venendo così a mancare il tipico aspetto "patchy" e a predominare il polmone a favo, l'unica definizione che si può dare è quella di polmone end-stage, spesso senza poter definire l'eziologia di questo aspetto perché Frammento di biopsia polmonare di paziente con IPF in cui si evidenzia la presenza alcuni aspetti spesso associati a quelli patognomonici di UIP: a) metaplasia bronchiale; b) iperplasia del muscolo liscio c) tessuto adiposo intrappolato. (E&E, 4x).