La causa dell'emocromatosi ereditaria o primaria è genetica. La forma più comune è causata da una mutazione del gene HFE che codifica per una proteina che regola l'assorbimento del ferro alimentare. Le mutazioni più frequenti sono il polimorfismo C282Y e H63D. È stata anche ritrovata una forma più rara di emocromatosi causata da una mutazione del gene che codifica per l'epcidina, una proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato che svolge un ruolo chiave nell'omeostasi del ferro. Normalmente l'epcidina, in situazioni di aumento di ferro circolante, blocca la ferroportina a livello dell'enterocita e del macrofago, inibendo il rilascio di ferro. Quando è mutata non è in grado di svolgere questo compito, e la ferroportina non viene bloccata; si ha così la fuoriuscita di ferro dalla cellula causando indirettamente un eccessivo riassorbimento a livello tissutale del ferro stesso.