Gli agenti alchilanti esercitano effetti citotossici attraverso il trasferimento dei loro gruppi alchilici al DNA. Fanno parte di questa categoria il clorambucil, il pipobromano e il busulfano.Il Clorambucil è stato testato nel PVSG-01, studio nel quale si è dimostrato efficace ma gravato da un forte incremento di trasformazione ematologica e di tumori secondari. Per questi motivi è stato abbandonato (134) .Il pipobromano si è dimostrato efficace nel controllare la cellularità del sangue nella policitemia vera già negli anni '60 (170) . Gli effetti collaterali riportati sono stati citopenia, dolore gastrico e diarrea. Diversi studi hanno messo in evidenza il rischio di trasformazione leucemica correlato al trattamento a lungo termine con questo farmaco, soprattutto se assunto da pazienti precedentemente trattati con altri farmaci citotossici. Il busulfano (BU) si è dimostrato efficace nella citoriduzione dei pazienti con PV già dagli anni '50 (171) , ma anch'esso è risultato correlato ad un'aumentata incidenza di leucemia e mielofibrosi sia dallo studio condotto dalla European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) (101) , che da alcuni studi a braccio singolo (172) .Gli agenti alchilanti sono dunque utili nella terapia della PV ma vanno utilizzati con cautela e riservati solo ai pazienti più anziani.