Il cancro e la malattia tromboembolica 3.6 3.6.1 Alcuni aspetti tipici dei pazienti affetti da neoplasie maligne rendono la prevenzione del rischio tromboembolico particolarmente importante in questa categoria di malati:  i pazienti neoplastici hanno una più forte predisposizione allo sviluppo della trombosi venosa profonda (Kakkar AK, Williamson RC, 1999). In questi pazienti la trombosi venosa appare essere maggiormente aggressiva (Haas S et al., 2005). La malattia tromboembolica è più resistente alle terapie con UFH o LMWH rispetto ai pazienti senza il cancro (Kakkar A, et al., 2001). La stessa terapia antineoplastica aumenta le anormalità coagulative dovute alla presenza del cancro (Gabazza EC et al., 1994); questo effetto è stato documentato dall'aumento del livello plasmatico di diversi markers dell'attivazione emostatica, tra cui il D-dimero ed il complesso trombinaantitrombina (Weitz IC et al., 2002) e potrebbe essere dovuto al danno endoteliale causato da molti agenti chemioterapici (Doll DC et al., 1986).Questo aumentato rischio trombotico non si limita a restare "un rischio", ma spesso si concretizza in veri e propri eventi tromboembolici con un notevole impatto sulla prognosi dei pazienti. In uno studio svedese del 1989 condotto da Svendsen E e Karwinski B, per esempio, è emerso che il 34% delle autopsie di pazienti morte affette da tumore ovarico presentava embolia polmonare. Anche lo studio retrospettivo condotto da Levitan N et al. nel 1999 ha concluso, dopo l'inclusione nello studio di circa 10 milioni di pazienti, che l'essere affetti contemporaneamente da cancro e da tromboembolismo venoso comportava un rischio di morte nettamente maggiore rispetto a quello di pazienti affetti unicamente da cancro.Non tutti i tumori, però, mostrano un uguale comportamento rispetto al tromboembolismo venoso: in campo ginecologico, ad esempio, il cancro ovarico mostra un rischio relativo (RR) di sviluppare tromboembolia venosa pari a 2,16   (95%IC 1,93-2,41), mentre il cancro della mammella presenta un RR di 0,44 (95% IC 0,40-0,48) (Levitan N et al., 1999;Thodiyil PA, Kakkar AK, 2002). Questi RR sono stati calcolati rispetto a pazienti ospedalizzati non malati di cancro, ma comunque ad elevato rischio tromboembolico a causa delle loro comorbilità.La ragione di queste differenze non è del tutto chiara, anche se studi sull'espressione genica di diverse linee cellulari di tumori ovarici e mammari, hanno evidenziato come le linee cellulari ovariche mostrino un'iperespressione di geni di proteasi della via coagulativa rispetto alle linee mammarie (Thodyil P et al., 2001). Inoltre, questo fenomeno sembra associato all'iperespressione di Fattore Tissutale (TF) e del recettore della trombina (Zacharski LR, 2002), i quali, probabilmente, hanno anche un ruolo nell'invasione tumorale: due studi sperimentali hanno mostrato come l'iperespressione di TF sia legata, in vitro ed in modelli murini, ad un aumento del potenziale metastatico tumorale, dell'invasione cellulare e della crescita del tumore primitivo (Ruf W, Mueller BM, 1986;Kakkar AK et al.1999). Il TF si lega al fattore VIIa formando un complesso con molteplici funzioni: da una parte stimola l'espressione del VEGF (aumentando quindi l'angiogenesi), dall'altra stimola l'espressione genica e promuove il legame sulla superficie cellulare del recettore dell'urokinasi, che a sua volta favorisce la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali (Taniguchi T et al., 1998). Per quanto riguarda la trombina, invece, essa legandosi al suo recettore PAR-1 (Protease Activated Receptor 1) produce diversi effetti (Yoshida E et al., 1994-Even-Ram SC et al., 2001:-aumenta l'espressione di TF -aumenta l'espressione dell'attivatore del plasminogeno di tipo urokinasico -aumenta l'invasione tumorale e l'angiogenesi (attraverso l'upregulation del gene cyr-61).Le cellule tumorali promuovono uno stato ipercoagulativo anche attraverso l'attivazione delle piastrine (Zacharski LR et al., 1982).