Se il dolore non viene gestito ancora in modo adeguato, si può fare ricorso ad oppioidi come la morfina. Questi farmaci presentano un rischio di dipendenza, possono interagire negativamente con altri farmaci e hanno un maggior rischio di effetti collaterali, tra cui vertigini, nausea e costipazione. Gli oppioidi risultano pertanto più adatti per la gestione a breve termine del dolore severo e acuto. Gruppi professionali sconsigliano l'uso generale a lungo termine di oppioidi per il dolore cronico lombare. Negli anziani con dolore cronico, gli oppioidi possono essere utilizzati in coloro a cui i FANS concorrerebbero ad aumentare un certo rischio come per chi è affetto da diabete, ha problemi allo stomaco o al cuore. Gli oppioidi possono risultare utili anche per un gruppo selezionato di soggetti con diagnosi di dolore neuropatico.