Anche la corteccia prefrontale (e in particolare l'emisfero destro) è coinvolta nella formazione di nuovi ricordi episodici. I pazienti con danni alla corteccia prefrontale possono apprendere nuove informazioni, ma tendono a farlo in modo disordinato. Ad esempio, potrebbero mostrare il normale riconoscimento di un oggetto che avevano visto in passato, ma non riescono a ricordare quando o dove è stato loro mostrato. Alcuni ricercatori ritengono che la corteccia prefrontale aiuti a organizzare le informazioni per una conservazione più efficiente, attingendo al suo ruolo di funzione esecutiva. Altri ritengono che la corteccia prefrontale sia alla base di strategie semantiche che migliorano la codifica, come pensare al significato del materiale di studio o testarlo nella memoria di lavoro.