Theobald Smith nacque in una modesta famiglia di origine tedesca: suo padre, Philip Schmitt, era sarto; la madre, Theresia Kexel, casalinga. Theobald parlava speditamente il tedesco; conosceva inoltre la musica e studiò per anni il pianoforte. Ricevette un'ottima cultura umanistica alla Cornell University prima di laurearsi in medicina alla Scuola medica di Albany nel 1883. Dopo la laurea, fra il 1886 e il 1895 Smith insegnò alla "Columbian University" (ora George Washington University, Washington, D.C.) ed eseguì ricerche per il Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti (1885-95). Dal 1896 al 1915 fu professore di "Patologia comparata" alla "Harvard University". Successivamente, dal 1915 al 1929 è stato Direttore del Dipartimento di Patologia Animale dell'"Rockefeller Institute for Medical Research" (Istituto Rockefeller per la ricerca medica, ora "Rockefeller University"). Nel 1933 gli fu assegnata la Medaglia Copley.