La reazione contro di lui fu così violenta che nel 1748 fu costretto ad abbandonare i Paesi Bassi e a rifugiarsi a Berlino, dove Federico il Grande non solo gli permise di svolgere la professione di medico ma lo scelse come lettore di corte. Qui La Mettrie scrisse l'"Anti Seneca" (prefazione al volume delle opere di Seneca, pubblicato nel 1748 e successivamente divenuto uno scritto autonomo con il titolo "Discorso sul piacere") che gli valse la disapprovazione di pensatori come Voltaire, Diderot, D'Holbach e l'approvazione del marchese De Sade. Nel 1750 scrisse il "Sistema di Epicuro" in cui descrisse un meccanismo di mutazione delle specie per eliminazione degli individui non adatti, ripreso da Lucrezio, e ipotizzò che l'uomo abbia avuto origine dagli animali. La sua raccolta di "Oeuvres philosophiques" apparve postuma in molte edizioni pubblicate a Londra, Berlino e Amsterdam.