HER2/neu conosciuto anche come ErbB2 è una proteina appartenente alla prima sottoclasse della superfamiglia dei recettori con funzione tirosin-chinasica. Alla stessa famiglia appartengono altre tre proteine: il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) conosciuto anche come ErbB1 e le proteine ErbB3 (HER3) ed ErbB4 (HER4) [33]. Queste proteine sono costituite da un dominio intracellulare con funzione tirosin-chinasica, una regione transmembrana di 23 aminoacidi e un dominio extracellulare con funzione recettoriale per i ligandi. I ligandi di queste proteine vengono suddivisi in due famiglie.Alla prima appartengono i fattori di crescita EGF-like che si legano esclusivamente all'EGFR; ne fanno parte il fattore di crescita epidermico (EGF), il fattore di crescita trasformante α (TGFα), l'anfiregulina, l'epiregulina, la β-cellulina e il fattore di crescita epidermico legante l'eparina (HB-EGF). Della seconda famiglia fanno parte quattro molecole denominate neuregulina 1, neuregulina 2, neuregulina 3 e neuregulina 4; le prime due si legano sia ad HER3 che ad HER4, mentre le ultime due si legano esclusivamente ad HER4. In seguito al legame con queste proteine, i recettori vanno incontro a omo o eterodimerizzazione, con conseguente attivazione del dominio tirosin-chinasico. HER2 è un recettore orfano, privo di un proprio recettore, ma è comunque capace di eterodimerizzare con altri recettori attivati e di fosforilare le tirosine del dominio intracellulare, che diventano così siti di ancoraggio per una vasta gamma di proteine facenti parte dei sistemi intracellulari di trasduzione del segnale.Il gene HER2 si trova sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q21) ed è composto da 27 esoni che codificano una glicoproteina transmembrana del peso di 185 kDa, formata da 1255 aminoacidi, di cui i primi 22 costituiscono il peptide segnale che viene tagliato subito dopo la sintesi proteica. I primi 630 aminoacidi della catena matura compongono la regione extracellulare strutturata in quattro domini, che sono per convenzione numerati da 1 a 4 a partire dall'estremità amminoterminale (-NH 2 ) [34]. A differenza degli altri membri della sua famiglia, la conformazione della porzione extracellulare di HER2 è differente; EGFR, HER3 ed HER4 in assenza di ligando assumono una conformazione ripiegata con l'instaurazione di ponti idrogeno tra il primo dominio e un'ansa del quarto dominio. In presenza del ligando questi ponti si rompono e si instaura un'interazione tra il primo e il terzo dominio; il cambiamento conformazionale consente la omo o eterodimerizzazione del recettore (Figura 1). La struttura tridimensionale di HER2 è molto simile a quella degli altri recettori in forma attivata e gli consente di essere il partner preferenziale di eterodimerizzazione delle altre tre proteine. La sua omodimerizzazione in condizioni fisiologiche è invece molto difficile per la presenza di repulsione elettrostatica tra due molecole di HER2 [35].