Il retto prende origine in alto nella pelvi nel punto in cui termina il sigma, a distanza di [16][17][18] cm dalla linea pettinea e prosegue verso il basso sino ad un'area posta nel canale ano-rettale che corrisponde endoscopicamente all'impronta della fionda del muscolo pubo-rettale, circa un centimetro a monte della linea pettinea. Si considerano rettali tutte le neoplasie il cui margine inferiore è localizzato a 15 cm o meno del margine del canale anale [14] .Anche per questa neoplasia la resezione chirurgica completa rappresenta la condizione necessaria per la guarigione del paziente. Nel corso degli ultimi decenni si è registrato un incremento delle resezioni chirurgiche radicali, con una mortalità intraoperatoria non superiore al 5% ed una netta riduzione della complicanze post-chirurgiche.L'asportazione radicale del tumore rettale è più frequentemente realizzabile di quanto non lo sia quella dei carcinomi del colon grazie al fatto che le strutture circostanti possono essere resecate. La resezione del carcinoma primitivo è sempre raccomandata anche in presenza di metastasi a distanza a causa della possibili complicanze legate alla presenza del primitivo, quali perforazione, occlusione, sanguinamento, ostruzione ureterale. Uniche controindicazioni: un'aspettativa di vita molto limitata ed una diffusione di malattia non passibile di interventi terapeutici integrati, neanche pallitivi.Le opzioni chirurgiche di scelta dipendono in primo luogo dalla posizione della lesione: per i tumori sopvrampollari -cioè situati ad oltre 12 cm all'ano, che non raggiungono lo sfondato del Douglas e non palpabili all'esplorazione-l'intervento di scelta è la resezione anteriore secondo Dixon in cui si seziona il retto ad almeno 3 cm dal margine inferiore del tumore e si ristabilisce, se possibile, la continuità intestinale con anastomosi tra il traverso o l'angolo splenico ed il retto residuo. Per le localizzazioni ampollari l'intervento di scelta, fino alla fine degli anni settanta, era rappresentato dall'amputazione addomino perineale di Miles. Essa prevedeva un primo tempo, addominale, con legatura dei vasi colici sui diversi livelli ed isolamento del retto con i linfonodi pelvici circostanti; seguiva quindi la sezione colica al livello opportuno, abboccando poi alla cute iliaca il moncone superiore, ossia il traverso od il discendente. Nel tempo peritoneale poi si peritoneizzava il piano perineale sopra il tratto tumorale, che veniva quindi asportato.La grave invalidità rappresentata dalla colostomia definitiva, che concludeva l'amputazione del retto, ha spinto i chirurghi ad allargare le indicazioni alla resezione intestinale anche ad alcune neoformazioni ampollari basse, eseguendo la sutura anastomotica pochi centimetri sopra la linea pettinea; tale sutura può essere eseguita facilmente con le suturatici automatiche. Le innovazioni tecniche hanno ridotto considerevolmente il numero delle amputazioni, che sono oggi necessarie in una minoranza dei casi (2%). La resezione è possibile quando il retto può essere agevolmente isolato e mobilizzato dalle strutture circostanti e quando risulti indenne un segmento distale sufficiente per l'esecuzione della sutura.Le procedure di salvataggio degli sfinteri (SSP, Sphincter Saving Procedures) sono: LAR (Low Anterior Resection): resezione anteriore bassa con anastomosi colonrettale; CAA (Colo-Anal Anastomosis): resezione anteriore ultra-bassa con anastomosi colonanale, seguita da diversione temporanea e ripristino della canalizzazione dopo 8-12 settimane.Da alcuni anni è stato messo a disposizione per le anastomosi intestinali un anello a pressione bioframmentabile (BAR: Bowel Anastomotic Ring), costituito da due gusci festonati identici che vengono incastrati per pressione a scatto; la frammentazione dell'anello avviene spontaneamente tra la 14 a e la 26 a giornata ed i frammenti vengono espulsi senza disturbi.Nella chirurgia rettale, uno degli aspetti tecnici decisivi per la qualità di vita, considerando che la metà della popolazione affetta da questo carcinoma ha un'età inferiore a 60 anni, è il risparmio dei tronchi nervosi simpatici e parasimpatici. Attualmente, circa un terzo dei pazienti presenta disturbi moderati o severi della sfera sessuale, anche se l'impiego più esteso della radiochemioterapia preoperatoria è probabilmente la ragione della prolungata latenza al recupero funzionale in questi pazienti.Una tra le principali fonti di morbilità postoperatoria è la deiscenza del moncone anastomotico. L'incidenza, correlata anche all'esperienza del chirurgo, è maggiore nelle SSP rispetto alle resezioni del colon. Deiscenze anastomotiche sono osservate in media nel 3-5% dei pazienti (6-7% nelle LAR; 2-4% nelle resezioni coliche), con una mortalità associata del 20-23% [15,16] .La chirurgia videolaparoscopica per il carcinoma rettale, meno diffusa di quella sul colon, si sta progressivamente diffondendo.1.4 Trattamento della neoplasia alla diagnosi: ruolo della terapia farmacologica e della radioterapia 1.4.1 Terapia adiuvante del carcinoma del colon: stato dell'arteNegli ultimi vent'anni il perfezionamento delle tecniche chirurgiche e radioterapiche, la disponibilità di nuovi farmaci antineoplastici e la diffusione degli interventi di prevenzione secondaria, hanno consentito un notevole miglioramento della prognosi del carcinoma del colon-retto. L'80% dei carcinomi del colon risulta resecabile al momento della diagnosi; tuttavia, la verosimile presenza di micrometastasi nel 50% dei pazienti comporta una ricaduta entro 5 anni [17] .Obiettivo della terapia adiuvante è l'eliminazione delle micrometastasi.Fino al 1988, la terapia adiuvante del tumore colorettale era considerata dalla maggior parte degli oncologi priva di evidenti vantaggi, in virtù del fatto che i lavori fino ad allora pubblicati non erano riusciti a dimostrare un significativo beneficio terapeutico. Gli studi successivi hanno invece portato ad un generale consenso sulla terapia adiuvante per il cancro del colon con metastasi linfonodali (stadio C di Dukes).Schematicamente, nello sviluppo del trattamento adiuvante del carcinoma del colon possiamo individuare 5 fasi: il periodo 1970-80, durante il quale gli studi non hanno dimostrato una superiorità del trattamento chemioterapico rispetto al controllo chirurgico; in realtà spesso erano proprio il disegno e la conduzione dello studio a non permettere di trarre conclusioni diverse; nel 1988 la metanalisi di Buyse ha evidenziato un modesto ma significativo vantaggio per i pazienti trattati con combinazioni contenenti fluoruracile dopo la resezione chirurgica [18] ;  nel periodo 1988-1995 alcuni studi su larga scala nord-americani ed europei hanno dimostrato la superiorità della chemioterapia rispetto alla sola chirurgia per i pazienti in stadio C di Dukes [19,20,21] ; fra il 1995 e il 1998 sono stati evidenziati alcuni concetti, quali la non utilità del Levamisolo e dell'Interferone [22] , i pattern di tossicità dei diversi regimi, la durata ottimale del trattamento, l'equivalenza, come per la malattia metastatica, delle basse dosi vs alte dosi di Acido Folinico come modulante del 5FU somministrato per 5 giorni a bolo; dal 1998 sono stati messi in atto studi che prevedevano l'utilizzo di combinazioni contenenti i nuovi farmaci (quali oxaliplatino, irinotecan, fluoropirimidine orali) che, per la maggior parte, hanno dato ottimi risulti, dimostrandosi efficaci nel trattamento della malattia metastatica. A questo proposito, una meta-analisi di 4.960 pazienti sulle fluoropirimidine orali adiuvanti ha dimostrato un significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia rispetto al solo controllo [23] . Sono inoltre stati effettuati due studi internazionali, MOSAIC [24,37] , che prevedeva la randomizzazione di pazienti operati per carcinoma del colon stadio B2 e C tra il regime di De Gramont in infusione continua ed il medesimo regime associato all'oxaliplatino, e NSABP C-07 [25,38] , in cui si valutano le differenze fra un regime settimanale di 5-fluorouracile ed acido folinico e lo stesso regime associato all'oxaliplatino.Altri studi hanno invece valutato l'efficacia di combinazioni contenenti irinotecan (studio PETACC-3) [40] o l'utilizzo di nuove fluoropirimidine orali (studio Roche XELODA) [43] .La storia della terapia adiuvante inizia tra il 1989 e il 1990 con le pubblicazioni di due studi randomizzati che valutavano le differenze tra il 5-fluoruracile-levamisolo (LEVA) per 1 anno, LEVA da solo e la sola chirurgia, che modificarono lo standard terapeutico nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III. Lo studio condotto dal North Central Cancer Therapy Group (NCCTG) dimostrava che il 5-fluorouracile associato al LEVA incrementava la sopravvivenza libera da malattia (DFS, disease free survival) ed aveva un piccolo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS, overall survival) [26] . Un successivo studio (INT-0035), nel quale furono arruolati 1300 pazienti, dimostrava, dopo un follow-up di 7 anni, un aumento della percentuale di OS nei pazienti in stadio III che avevano ricevuto la terapia con 5fluorouracile e LEVA rispetto a quelli trattati con la solo chirurgia (60% vs 46%) [27,28] .Nonostante l'associazione di questi due farmaci fosse generalmente ben tollerata (occasionale mielodepressione e neurotossicità), la compliance dei pazienti fu insoddisfacente, a causa della lunga durata del trattamento (1 anno). Nessun beneficio era emerso per i pazienti con carcinoma del colon in stadio II.Successivamente, una meta-analisi di studi clinici condotti sul carcinoma del colon in stadio avanzato con la biomodulazione del 5-fluorouracile (5-FU) con leucovorin (LV) dimostrava un vantaggio significativo della combinazione in termini di risposta ma non in termini di sopravvivenza [29] . Sulla base di questi dati furono intrapresi alcuni studi per valutare questa associazione nel setting adiuvante. I risultati ottenuti dimostrarono un significativo miglioramento della DFS e della OS a favore della terapia con biomodulazione del 5-FU [29][30][31][32] .Le principali schedule utilizzate furono quella sviluppata dalla Mayo Clinic (per 5 giorni con basse dosi di LV), quella del Roswell Park Memorial Hospital (settimanale con alte dosi di LV) e quella Machover (per 5 giorni con alte dosi di LV). Questi studi hanno dimostrato un vantaggio assoluto in termini di OS per i pazienti con stadio Dukes C del 5-6%, che rappresenta un 25-35% di riduzione del rischio di morte per carcinoma del colon.Sulla base di questi risultati iniziarono una serie di studi che confrontavano 5-FU/LEVA, 5-FU/LV e la triplice associazione di 5-FU/LEVA/LV [33,34] , dimostrando la superiorità dell'associazione 5-FU/LV rispetto al 5-FU/LEVA in termini di DFS (64% vs 60%) e OS (74% vs 69%). La combinazione 5-FU/LV/LEVA risultava avere un'efficacia intermedia e non significativamente superiore agli altri due regimi.Il gruppo inglese Quasar, che ha arruolato quasi 5000 pazienti, ha paragonato l'associazione di 5FU (370 mg/m 2 ) + Acido Folinico ad alto (175 mg) o a basso (25 mg) dosaggio + Levamisolo. Il 5FU era somministrato o con schedula mensile, o settimanale. La sopravvivenza, come pure la percentuale di recidive, a 3 anni è stata sovrapponibile tra i due dosaggi di Acido Folinico. L'aggiunta del Levamisolo risultava addirittura essere detrimentale rispetto a quella del placebo. Riguardo alla tossicità, è stata osservata una maggiore incidenza di stomatite nel gruppo con acido folinico ad alte dosi, mentre una maggiore tossicità dermatologica è stata osservata nel gruppo con Levamisolo [31] .Un problema ancora aperto è rappresentato dalla scelta del miglior regime da somministrare, soprattutto in termini di tossicità e compliance. Pochi sono gli studi in letteratura che confrontano le schedule che prevedono la somministrazione di fluoruracile in bolo e quelle con la modalità infusionale ed i risultati appaiono al momento non conclusivi. Tuttavia in uno di questi due studi viene segnalato un vantaggio in termini di DFS, minor tossicità e miglior qualità di vita in favore del braccio infusionale (PETACC-2) [35] .A questo proposito, il problema della qualità di vita nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi di terapia adiuvante a base di 5FU e FA in bolo è stato attentamente indagato in un lavoro del gruppo italiano GIVIO [36] ; le conclusioni alle quali giungono gli Autori sono che nessuno dei parametri valutati inerenti alla qualità di vita è sembrato essere influenzato negativamente dalla somministrazione della chemioterapia. Il trattamento adiuvante del tumore del colon è cambiato radicalmente sulla scorta dei risultati dello studio MOSAIC [37] , del giugno del 2004. Tale studio è stato disegnato con l'obiettivo Dopo un follow-up mediano di 49 mesi, l'intervallo libero da malattia a 4 anni nei pazienti in stadio III è risultato significativamente più elevato nei pazienti che hanno ricevuto oxaliplatino (69,7% versus 61%) [37] . Sebbene non sia stato osservato un beneficio nei pazienti in stadio II, è stato ottenuto un miglioramento assoluto della sopravvivenza libera da malattia del 5,4% per il sottogruppo definito ad alto rischio, rappresentato da tumori T4, insorti con occlusione intestinale, perforazione tumorale, tumori scarsamente differenziati, invasione venosa o un numero di linfonodi esaminati inferiore a 10. Dopo un follow-up di 4 anni, questo miglioramento in sopravvivenza libera da malattia non è ancora risultato in un miglioramento della sopravvivenza (84,3 versus 82,7%) nei pazienti in stadio II e III.Nello studio NSABP, 2407 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per neoplasia del colon stadio II o III sono stati randomizzati a ricevere un trattamento adiuvante con fluorofolati secondo la schedula di somministrazione Roswell Park con o senza l'aggiunta di oxaliplatino [38] . Dopo un follow-up mediano di 34 mesi, la probabilità di essere libero da malattia a 3 anni è rislutata significativamente maggiore nei pazienti sottoposti a regime contenente oxaliplatino (76,5 versus 71,6%, p=0,004).Sia nello studio MOSAIC sia in quello NSABP il trattamento con oxaliplatino è risultato più tossico, con un incremento della neutropenia, della tossicità gastroenterica e con la comparsa della neuropatia sensoriale periferica, caratteristica del trattamento con oxaliplatino [37,38] .Un terzo studio, XELOXA, ha randomizzato 1866 pazienti operati per tumore del colon stadio III a ricevere capecitabina e oxaliplatino o fluorouracile a bolo e leucovorin. Attualmente sono disponibili solo i dati di sicurezza, i quali rivelano, come atteso, un più alto tasso di tossicità neurologica nel braccio di trattamento contenente oxaliplatino (8,1 versus 0% di neuropatia grado 3 e 4) [39] .Per ciò che riguarda le esperienze con irinotecan in fase adiuvante, il trial internazionale prospettico di fase III PETACC-3 [40] , ha randomizzato 3278 pazienti con neoplasia del colon resecata stadio II o III a ricevere fluorouracile e calcio levofolinato più o meno irinotecan.Dopo un follow-up mediano di 32 mesi, l'aggiunta di CPT-11 non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia nei 2094 pazienti con malattia allo stadio III (63,3 versus 60,3%, p=9,09).Il Cancer and Leukemia Group B (CALGB) ha randomizzato 1264 pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon stadio III a ricevere fluorofolati secondo il regime RoswellPark o irinotecan associato a fluorofolati settimanali a bolo (IFL). Anche in questo caso l'aggiunta di CPT-11 non ha migliorato in modo significativo né la DFS, né la sopravvivenza [41] .Lo studio europeo Accord 2 ha randomizzato 400 pazienti con neoplasia colorettale in stadio III ad alto rischio (più di 3 linfonodi metastatici, qualsiasi numero di linfonodi metastatici associati a perforazione od occlusione intestinale), a ricevere fluorofolati da soli o associati ad irinotecan [42] . Dopo un follow-up mediano di 36 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni è risultato minore nei pazienti sottoposti a trattamento contenente irinotecan.Un ultimo gruppo di studi condotti in adiuvante è quello delle fluoropirimidine orali; nel trattamento adiuvante di 1987 pazienti affetti da neoplasia colo-rettale in stadio III, la capecitabina al dosaggio di 1250 mg/m 2 /die nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane ha dimostrato efficacia sovrapponibile al regime Mayo Clinic [43] , a costo di un maggiore tasso di sindromi mano-piede e di iperbilirubinemia, ma con meno stomatiti e neutropenia.Infine il tegafur-uracile (UFT) associato a leucovorin, valutato nell'ambito di un ampio studio randomizzato che lo ha paragonato a fluorofolati in infusione endovenosa nel trattamento adiuvante del tumore del colon-retto, ha dimostrato simili tassi di sopravvivenza libera da malattia, con un profilo di tossicità sovrapponibile [44] .