Queste sostanze aumentano la sensibilità all'insulina attraverso meccanismi poco conosciuti (forse attraverso l'attivazione di una proteina presente all'interno di alcuni tipi di cellule). Sicuramente non agiscono come le sulfoniluree o i derivati dell'acido benzoico; non stimolano, infatti, la secrezione insulinica. Una loro azione importante è quella di stimolare la captazione del glucosio da parte delle cellule muscolari e adipose. Hanno anche azioni simili a quelle delle biguanidi ma al contrario di quest'ultime tendono a far incrementare il peso corporeo.  La scoperta dell'insulina rappresenta una tappa fondamentale nella storia della farmacologia e soprattutto della diabetologia. Essa, infatti, ha segnato la fine di un'epoca caratterizzata da errati convincimenti e pratiche empiriche ed ha gettato le basi di un approccio scientifico e razionale sul paziente diabetico. L'intuizione che portò a tale scoperta nacque nella mente di Frederick Banting, un giovane medico canadese, sulla scia di pregresse osservazioni scientifiche. Era già noto, infatti, che le urine dei soggetti diabetici contengono zucchero e che nel sangue di tali pazienti lo zucchero è presente in quantità eccessiva. Paul Langerhans, peraltro, nel 1869 aveva evidenziato nel pancreas la presenza di isolotto di cellule, denominati successivamente isole di Langerhans, che non secernevano enzimi digestivi ma "fermenti" di altra natura che venivano riversati direttamente nel sangue. Mering e Minkowsky, d'altra parte, avevano dimostrato che l'asportazione del pancreas nel cane provocava un diabete simile a quello dell'uomo. Banting partì dalla constatazione che la legatura del dotto pancreatico (attraverso il quale gli enzimi digestivi vengono convogliati nell'intestino) provoca la degenerazione di tutto il tessuto pancreatico ad eccezione delle cellule di Langerhans ed ipotizzò che tali cellule fossero implicate nel difetto metabolico che è alla base della malattia diabetica. Per verificare la validità di tale ipotesi si avvalse della collaborazione di un giovane studente di medicina, Charles Best, e di una decina di cani ottenuti da Mcleod, direttore del laboratorio di fisiologia dell'Università di Toronto. Banting e Best legarono il dotto pancreatico di un cane. Dopo circa una settimana il pancreas dell'animale era completamente degenerato in una massa di tessuto non più grande di un pollice. I ricercatori triturarono il tessuto residuo in un mortaio fino a ridurlo in poltiglia e ne estrassero il contenuto attraverso un processo di filtrazione. A questo punto mancava solo una fase: la prova che documentasse l'efficacia terapeutica dell'estratto di pancreas. Il giorno 27 luglio 1921 Banting somministrò l'estratto pancreatico ad una cagnetta diabetica in coma. Dopo poco la cagnetta riacquisto vitalità e nelle urine dell'animale lo zucchero cominciò a diminuire progressivamente fino a raggiungere, a 5 ore dalla somministrazione dell'estratto, concentrazioni 75 volte inferiori a quelle di partenza. Banting continuò a somministrare l'isletina (così chiamò la sostanza estratta dalle isole pancreatiche) a cani resi sperimentalmente diabetici ed in ultimo collaudò il farmaco nell'uomo riportando sempre ottimi risultati. La notizia intanto fece il giro del mondo e Toronto divenne presto la città della speranza per milioni di diabetici. Fu Macleod a dare al farmaco il nome definitivo di insulina e Collip ad isolarlo in forma purificata per consentirne l'impiego a scopo terapeutico nella pratica clinica. Per questa scoperta Macleod e Banting nel 1923 ricevettero il premio Nobel per la medicina. Agli inizi del XX secolo un'importante punto di riferimento nella storia della diabetologia è stata la prima edizione dell'opera "Il trattamento del diabete mellito" di Elliott Joslin, una delle voci più autorevoli e più importanti in tutto il mondo nella cura del diabete. A quell'epoca, tuttavia, l'insulina non era ancora nota e il trattamento del diabete si basava essenzialmente sulla somministrazione di bicarbonato di Bernhard Naunyn a dosaggi elevatissimi. Con la scoperta dell'insulina nel 1921 la terapia del diabete mellito è mutata radicalmente ed è iniziata una fase di produzione industriale e di distribuzione del farmaco in tutto il mondo, che ha visto le case farmaceutiche impegnate in prima linea. Nei decenni successivi gli sforzi della ricerca sono stati rivolti allo sviluppo di insuline ad azione ritardata in grado di garantire un controllo della glicemia protratto nel tempo. Capostipite di tali molecole è stata l'insulina zinco-protamina, la quale è stata ottenuta nel 1936 da Hans Christian Hagerdon nei laboratori del Niels Steensen di Gentofte. Ad essa ha fatto seguito dopo circa 10 anni l'insulina NPH, un'insulina ad azione intermedia. Nel 1949 Rachmiel Levine dimostrò che l'insulina agisce facilitando il trasporto del glucosio all'interno delle cellule e dopo circa 10 anni Berson e Yellow svilupparono un metodo radioimmunologico per il dosaggio dell'ormone nel sangue, grazie al quale è stato possibile differenziare il diabete insulino-dipendente (tipo 1) da quello non insulino-dipendente (tipo 2). Con il passare degli anni il rapporto esistente fra diabete ed alimentazione è diventato sempre più evidente al punto che l'American Diabetes Association, sorta nel 1940 come associazione di volontariato per favorire la ricerca e l'informazione sul diabete a livello nazionale, ha sviluppato un programma dietetico a gruppi di scambio per consentire ai pazienti diabetici di seguire un'alimentazione compatibile con la propria malattia. Contemporaneamente, comparivano sul mercato le prime strisce reattive per il rilevamento dello zucchero nelle urine ed i primi kit per il dosaggio del glucosio nel sangue con il metodo colorimetrico. La seconda metà del XX secolo è stata caratterizzata da importanti innovazioni farmacologiche che hanno consentito di migliorare in maniera radicale il controllo della glicemia nei pazienti diabetici. Nel 1955 sono entrati in uso i primi ipoglicemizzanti orali e nel 1961 è stato prodotto per la prima volta il glucagone, un ormone antagonista dell'insulina che ha trovato nel corso degli anni molteplici possibilità d'impiego sia a scopo terapeutico che in campo diagnostico. Da pochi anni, peraltro, è stato introdotta l'insulina monocomponente, un'insulina di origine animale altamente purificata e non immunogena che previene lo sviluppo di fenomeni di resistenza da anticorpi anti-insulina, e nel 1978 è stata prodotta mediante la tecnica del DNA ricombinante la prima insulina umana. (2) OBIETTIVI DELLA TERAPIA INSULINICA Questa terapia è, ovviamente, rivolta, principalmente al soggetto affetto da diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1). Tuttavia molti soggetti con diabete mellito non insulinodipendente (tipo 2) presentano temporaneamente o stabilmente necessità di eseguire terapia insulinica. Prima dell'avvento dell'insulina purtroppo i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno). Dopo l'avvento dell'insulina in terapia si è passati da un obiettivo di "sopravvivenza" ad un obiettivo di "allungamento" della vita, sino ai giorni nostri in cui l'obiettivo è multiforme ma unico: sopravvivenza identica nel tempo e nella qualità ai soggetti non diabetici. Numerosi studi, oramai, garantiscono e comprovano che la terapia insulinica attuata con modalità e schemi tali da garantire un controllo glicemico adeguato è in grado di raggiungere questo obiettivo. Per avere idea di quale obiettivo tenere presente possiamo dire che un parametro da non fallire è quello di ottenere e mantenere un'emoglobina glicosilata (HbA1c) inferiore a 7,2% nel diabete mellito di tipo 1 e a 6,5% nel diabete mellito di tipo 2 (non inferiore a 6,2% poiché perseguire questo valore potrebbe essere causa di ipoglicemie anche gravi). È ovvio che nessuna terapia, in quanto tale, è vivibile con gioia o, quantomeno, con indifferenza tuttavia uno schema terapeutico anche impegnativo (4 iniezioni al giorno o somministrazione tramite microinfusore) può essere vissuto con buona accettazione o come scelta informata (attiva compartecipazione alle scelte terapeutiche) ove il paziente sia informato ed educato sugli obiettivi da perseguire nell'immediato (controllo glicemico, ecc…) e nel lungo periodo (assenza di complicazioni). L'insulina può essere somministrata, al momento attuale, solo attraverso l'iniezione (sottocutanea o intramuscolare o endovenosa) anche se sono in fase di studio numerose nuove formulazioni per la sua somministrazione alternativa. Per tale motivo il suo uso è quasi sempre stato considerato come l'ultima spiaggia e ciò ha determinato il crearsi della falsa notizia che chi comincia l'insulina non può più farne a meno; il suo uso è stato qualche volta minacciato dal diabetologo per ottenere una migliore attenzione alla dieta o, comunque una maggiore disciplina terapeutica. Oggi, con la disponibilità di insuline umane anche la paura di creare reazioni all'insulina di maiale o di bue è scomparsa e l'utilizzo dell'insulina è aumentato: un altro motivo che ha determinato un aumento dell'uso dell'insulina è l'oramai certa azione protettrice che un buon controllo metabolico determina sulla comparsa o evoluzione delle complicanze a lungo termine. Dunque l'insulina non è più vista soltanto come arma indispensabile nella terapia del diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1) ma è sempre più utile nella terapia del diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) ove la dieta e l'uso di ipoglicemizzanti orali non ottenga o non abbia ottenuto risultato. In questi casi, l'osservazione che valori di iperglicemia, che si mantengono per lunghi periodi, sono la causa di una scarsa risposta del pancreas del soggetto, che quindi diviene man mano insensibile agli stimoli (glucotossicità), ha riproposto la necessità di ottenere con l'insulina o, al limite, con l'insulina e gli ipoglicemizzanti orali, un controllo glicemico adeguato. Ciò sarebbe quindi finalizzato a rendere il pancreas nuovamente responsivo all'aumento della glicemia. In qualche caso, dopo un periodo di tempo variabile, il pancreas riesce a riprendere, la sua funzione e quindi sarà possibile ripristinare la terapia con gli ipoglicemizzanti orali stessi.