Study ha evidenziato che, nel diabete di tipo 2, la macroalbuminuria è il principale fattore predittivo della mortalità per tutte le cause e cardiovascolare, indipendentemente dal filtrato glomerulare stimato e da fattori di rischio cardiovascolari (Bruno G 2007).Un altro studio osservazionale prospettico (Rossing K 2004) si è posto l'obiettivo di valutare, in una coorte di pazienti diabetici nefropatici, il tasso di declino del GFR, il rischio di raddoppio della creatinina o di insufficienza renale terminale e il tasso di mortalità; tra i fattori di rischio modificabili per tali eventi sono emersi elevati valori di albuminuria sia al basale sia durante il follow-up.Infine, un'analisi post-hoc dello studio RENAAL (de Zeeuw D 2004) ha valutato l'effetto dell'albuminuria basale, dei cambiamenti di questa nei primi 6 mesi di trattamento con farmaci inibitori del RAS e del grado di albuminuria residua sull'evoluzione del danno renale e sulla mortalità.L'entità dell'albuminuria, sia basale che residua, è risultata linearmente correlata con gli esiti renali; analogamente, l'iniziale risposta antiproteinurica ha mostrato una forte correlazione con il grado di nefroprotezione a lungo termine: ogni riduzione del 30% dell'albuminuria nei primi 6 mesi ha indotto una riduzione del 45% del rischio di insufficienza renale terminale nel follow-up. Pertanto l'albuminuria deve essere considerata non soltanto un marker di danno renale e di progressione ma un vero e proprio target della terapia, utile per monitorare l'efficacia nefroprotettiva dei farmaci inibitori del RAS.Per raggiungere l'obiettivo del controllo della proteinuria, in questo ambulatorio è stato effettuato un impiego sistematico dei farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina, caratterizzati da un peculiare effetto antiproteinurico; soltanto 4 pazienti (3%) non sono risultati in trattamento con tali farmaci, soprattutto per la presenza di una specifica controindicazione al loro impiego rappresentata dall'iperpotassiemia (in 3 casi). Inoltre gli adeguamenti dei dosaggi di questi farmaci e l'associazione tra ACE-inibitori e sartani sono stati effettuati in base all'entità della proteinuria oltre che ai valori pressori. La proteinuria ha rappresentato quindi uno specifico obiettivo terapeutico, parallelo e distinto rispetto all'obiettivo del controllo pressorio, sul quale questi farmaci sono stati titolati per quanto riguarda la dose e l'eventuale associazione tra loro. A conferma della validità di tale atteggiamento, una recente analisi post hoc dello studio RENAAL (Eijkelkamp WB 2007) ha concluso che la terapia antiipertensiva, utilizzata a scopo nefroprotettivo in pazienti con nefropatia diabetica conclamata, deve essere titolata sulla riduzione sia della pressione arteriosa sia dell'albuminuria; questo perché è stata osservata, in una elevata proporzione di pazienti, una dissociazione tra le risposte antiipertensiva e antiproteinurica: infatti in circa il 40% dei pazienti che hanno avuto una riduzione della pressione arteriosa dopo sei mesi di trattamento non è stata ottenuta una concomitante riduzione dell'albuminuria. In questi pazienti una terapia titolata solo sui valori pressori raggiunti avrebbe un'efficacia significativamente inferiore, soprattutto per quanto riguarda la prognosi renale, rispetto ad un trattamento titolato su entrambi i parametri.Anche nella nostra casistica è emersa una dissociazione tra l'effetto nefroprotettivo della riduzione dei valori pressori e quello della riduzione della proteinuria; infatti la pendenza della retta che descrive il declino del filtrato glomerulare nel tempo (slope) ha mostrato una tendenza ad una debole correlazione, non statisticamente significativa, con il calo della pressione sistolica; al contrario, il calo percentuale della proteinuria e i valori di proteinuria al termine del follow-up hanno mostrato una correlazione maggiore con lo slope, statisticamente significativa.Nella nostra casistica si è osservato un calo significativo della proteinuria.In 52 pazienti, pari al 41% della casistica, i valori di proteinuria erano, alla fine del periodo di osservazione, inferiori alla soglia della macroproteinuria (0,5 g/24 h); in 30 di questi, pari al 32% dei 94 pazienti con macroproteinuria basale, il valore iniziale era superiore a tale soglia; in questi pazienti è stato quindi raggiunto l'obiettivo della remissione della nefropatia. Tale risultato è di particolare rilevanza se si considera che è stato dimostrato che la remissione della macroproteinuria si accompagna ad un significativo miglioramento della prognosi renale e nella sopravvivenza dei pazienti sia nel diabete di tipo 1 (Hovind P 2004) sia in quello di tipo 2 (Rossing K 2005). Lo studio di Hovind ha valutato l'impatto della remissione dell'albuminuria in range nefrosico (valore > 2.5 g/24h) sulla prognosi a lungo termine, definendo la remissione come la riduzione dell'albuminuria al di sotto di 0.6 g/24h per almeno un anno. Al termine del follow-up, della durata media di 12.4 anni, l'end-point composito di insufficienza renale terminale o morte è stato raggiunto dal 25% dei pazienti appartenenti al gruppo in remissione e dal 74% dei pazienti che non sono andati incontro a remissione. La remissione, ottenuta con una terapia antiipertensiva aggressiva con o senza ACE-I, ha quindi ridotto del 60% il rischio di tali eventi. In un analogo studio su pazienti nefropatici con diabete di tipo 2, trattati per un periodo medio di 6.5 anni con ACE-I o sartani, la remissione dell'albuminuria in range nefrosico si è associata ad una riduzione del 67% del rischio composto di insufficienza renale terminale o morte e del 69% del rischio di morte.La percentuale dei pazienti nei quali è stata ottenuta la remissione della proteinuria nella nostra casistica è sovrapponibile a quella riportata dagli autori citati (26% nella coorte di pazienti con diabete di tipo 1 e 25% nel gruppo dei diabetici di tipo 2).La presenza di elevati valori di proteinuria non deve quindi indurre a previsioni pessimistiche sulla possibilità di modificare efficacemente tale parametro con la terapia farmacologica; al contrario, al crescere dell'entità della proteinuria è stato osservato un progressivo incremento dell'efficacia antiproteinurica della terapia, anche in termini percentuali (tabella n. 8).Dati analoghi sono stati riportati in uno studio effettuato su pazienti affetti da nefropatie non diabetiche trattati sia con ACE-inibitori, sia con sartani e con la loro associazione (Rutkowski 2004).La nostra casistica evidenzia la tollerabilità dei farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina, soprattutto nei confronti della potassiemia, che è risultata mediamente sovrapponibile all'inizio e alla fine del periodo di osservazione (rispettivamente pari a 4.7 e 4.8 mEq/l); solo in 4 pazienti si sono registrati valori di potassiemia > 6 mEq/l, uno dei quali aveva un valore simile all'inizio del periodo di osservazione. In tutti e 4 i casi era presente un'insufficienza renale, con un eGFR <60 ml/min/1.73m  M 2006;Jennings DL 2007). In questi due lavori si sottolinea però la mancanza di evidenze sull'effetto a lungo termine di tale terapia, soprattutto sulla conservazione della funzionalità renale.Lo studio della retta che correla l'andamento del filtrato glomerulare con il tempo consente di stimare la progressione della nefropatia attraverso il calcolo della pendenza (slope) di questa retta. Nei pazienti in cui è stato possibile calcolare tale parametro e che avevano valori di eGFR iniziale <60 ml/min/1.73m 2 e di proteinuria >0,5 g/24 h con un periodo di osservazione > 1 anno si è osservata una correlazione statisticamente significativa tra lo slope e il calo percentuale della proteinuria durante il periodo di osservazione. Un'analoga correlazione, al limite della significatività statistica, è emersa tra lo slope e il valore di proteinuria ottenuta alla fine del periodo di osservazione. Questo dato conferma altre segnalazioni in letteratura e rafforza il convincimento che la proteinuria deve rappresentare uno specifico obiettivo terapeutico nel paziente diabetico, con l'intento di raggiungere i valori più bassi possibili. Inoltre la possibilità, dimostrata anche dall'analisi della presente casistica, di ottenere significativi risultati in questo ambito in un ambulatorio specialistico ("normalizzazione" della macroproteinuria nel 32% dei casi) con ricadute positive sull'andamento della funzione renale, rafforza il significato di una sistematica ricerca quantitativa di questo parametro da parte del medico di Medicina Generale nei suoi assistiti diabetici.Infatti mentre nella presente casistica, che riflette la popolazione dei diabetici nefropatici inviati ad una valutazione specialistica secondo le modalità assistenziali tradizionali, la funzionalità renale è risultata nella norma soltanto nel 14% dei pazienti con macroproteinuria, l'indagine eseguita precedentemente in una casistica non selezionata rappresentativa della globalità dei pazienti diabetici del nostro territorio aveva evidenziato che ben il 40% dei pazienti macroproteinurici aveva una funzionalità renale nella norma (Castagna E, Tesi di laurea 2005).Una ricerca sistematica della nefropatia mediante il dosaggio quantitativo dell'albuminuria effettuata dal medico di Medicina Generale e il riferimento precoce al Nefrologo potrebbero quindi consentire allo specialista un successivo intervento più efficace sulla prevenzione dell'insufficienza renale.In conclusione, i principali risultati emersi dal presente studio possono così essere riassunti:Il MMG può efficacemente intervenire nello screening sistematico della nefropatia nei pazienti diabetici; tuttavia, per poter estendere questa attività alla totalità dei MMG di un territorio, sfruttandone appieno le potenzialità, è indispensabile inserirla nell'ambito di obiettivi attribuiti dalle Aziende Sanitarie Locali e opportunamente incentivati, nonché di una collaborazione strutturata con gli ambulatori diabetologici.È necessaria un'armonizzazione delle metodiche di dosaggio dell'albuminuria e soprattutto della refertazione da parte dei laboratori per quanto riguarda le unità di misura.Questa iniziativa deve essere inserita in un programma formativo che contribuisca ad accrescere le conoscenze del MMG su questa tematica e, parallelamente, la capacità di applicarle correttamente.La terapia della nefropatia diabetica conclamata, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta, è risultata di stretta pertinenza specialisitica; infatti essa richiede l'impiego di una politerapia farmacologica basata soprattutto su farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina; tali farmaci vengono usati alle dosi massime consentite e spesso associati tra di loro con il duplice obiettivo di ridurre sia la pressione arteriosa sia la proteinuria; il controllo dei loro farmaci a diverso meccanismo d'azione, come i diuretici dell'ansa e tiazidici, anche in questo caso spesso associati tra loro. E indispensabile quindi che questi pazienti siano seguiti in ambulatori dedicati.I risultati ottenuti con queste modalità operative sono soddisfacenti;infatti ben il 32% dei casi ottiene una remissione clinica della nefropatia dal punto di vista della proteinuria, ed il controllo pressorio risulta notevolmente migliorato.Il declino del filtrato glomerulare è soprattutto influenzato dal calo della proteinuria indotto dalla terapia e dai valori di proteinuria che si riescono a raggiungere nel corso dell'osservazione clinica; la posologia del farmaci antiproteinurici e la loro associazione deve essere quindi stabilita in base ai valori di proteinuria. La determinazione quantitativa dell'escrezione urinaria di albumina si caratterizza quindi come l'elemento fondamentale sia dell'intervento diagnostico e di screening sia di quello terapeutico e di follow-up nei pazienti con nefropatia diabetica.Nel complesso la nostra iniziativa è un esempio che dimostra la fattibilità e l'utilità di una collaborazione innovativa tra ospedale e territorio nella gestione di una patologia cronica evolutiva come la nefropatia diabetica; tutti i risultati emersi, sia quelli positivi, sia soprattutto quelli negativi, potranno essere utilizzati per progettare modalità assistenziali alternative a quelle attualmente in vigore, ancora quasi esclusivamente basate sulla medicina di attesa, della quale anche la nostra indagine evidenzia i limiti. 100 L'identificazione delle modalità assistenziali da adottare e dei relativi incentivi trascende i limiti e i propositi del presente lavoro; tuttavia la nostra esperienza, fornendo dati concreti sia dal punto di vista del medico di Medicina Generale sia da quello dello specialista, si pone come un'utile base per progettare i futuri interventi.