Effetti della terapia ormonale sostitutiva sulla composizione corporea Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione di terapia ormonale sostitutiva protegge dalle variazioni della composizione corporea che si verificano nel periodo peri e postmenopausale (Gower et al, 1998;Gambacciani et al, 1997;Guo SS et al, 1999). Infatti, nelle pazienti sottoposte a terapia ormonale non si osservano variazioni significative del peso, né del contenuto e della distribuzione del grasso corporeo.E' stato ipotizzato che la via di somministrazione della terapia influenzi gli effetti che essa determina sul peso e sulla composizione corporea.Hassager and Christiansen hanno dimostrato che anche la somministrazione transdermica di estradiolo è efficace nel proteggere dall'incremento della massa grassa che si osserva nelle donne in postmenopausa non trattate (Hassager, Christiansen, 1989); inoltre il gruppo dell'Università degli Studi diNapoli "Federico II" ha ripetutamente dimostrato che la terapia ormonale transdermica previene la redistribuzione del tessuto adiposo in senso androide (Di Carlo et al, 2000;Di Carlo et al, 2004).Infine è stato dimostrato che anche il tibolone determina un effetto sulla composizione corporea, con un'azione preventiva nei confronti della riduzione della massa magra peri e postmenopausale (Meeuwsen et al, 2001).Si è, inoltre, riscontrato, durante terapia con tibolone, un lieve decremento della percentuale di grasso androide (Arabi et al, 2003;Hanggi et al, 1998) ed un incremento della massa magra totale e della massa magra a livello del tronco e delle braccia in pazienti sottoposte a terapia con tibolone (Tommaselli et al, 2006).Effetti della terapia ormonale sostitutiva sul metabolismo lipidico Il più importante effetto metabolico del trattamento estrogenico nella donna in postmenopausa è rappresentato dalla riduzione dei livelli di colesterolo LDL e dall'incremento dei livelli di colesterolo HDL.Gli estrogeni favoriscono infatti la conversione del colesterolo LDL in particelle più piccole e dense che vengono rapidamente rimosse dal torrente circolatorio.L'incremento delle concentrazioni di HDL, in particolare dell'HDL2, sembra invece correlato ad un'inibizione dell'attività della lipasi epatica.La terapia estrogenica con o senza l'aggiunta di progestinico riduce inoltre i livelli circolanti di lipoproteina A.Le variazioni dei livelli circolanti di apolipoproteine rispecchiano quelli delle lipoproteine: in risposta alla terapia estrogenica, infatti, i livelli di apolipoproteina B, la proteina maggiormente presente nella LDL, diminuiscono, mentre aumentano i livelli di apolipoproteina A-1, la principale apolipoproteina delle HDL.E' stato inoltre osservato che la terapia combinata con estrogeni e statine determina un miglioramento del pattern lipidico superiore alla terapia con i singoli agenti (Davidson et al, 1997).Accanto a queste azioni positive a livello cardiovascolare, gli estrogeni possono indurre l'aumento dei livelli di trigliceridi.Sono riportate differenze nei riguardi dell'azione sul «pattern» lipoproteico degli estrogeni a seconda della via di somministrazione.Infatti, la via trans dermica rispetto a quella orale si caratterizza per una minore influenza sui livelli di colesterolo HDL e di trigliceridi.La necessità di aggiungere il progestinico nella terapia ormonale sostitutiva, contrasta in parte l'attività benefica degli estrogeni sul sistema cardiovascolare.I progestinici 17 -nor-derivati incrementano infatti la concentrazione del colesterolo LDL e determinano una diminuzione dei livelli di HDL e di apolipoproteina A-I . I derivati a 21 atomi di Carbonio, come il medrossiprogesterone acetato, rappresentano invece la scelta migliore in quanto gli effetti su tali parametri sono inferiori (Shulman, 2002).Effetti della terapia ormonale sostitutiva sul metabolismo glucidico Dati in letteratura indicano un miglioramento della glicemia a digiuno e dei livelli di insulina nelle pazienti trattate con terapia ormonale sostitutiva, le quali hanno infatti livelli di insulina a digiuno inferiori (Ferri et al, 1995).Uno studio radomizzato della durata di un anno, su donne trattate per via orale con terapia estrogenica o con terapia estroprogestinica in schema sequenziale, non ha riscontrato differenze significative nel decremento dei livelli di insulina a digiuno nei vari gruppi di trattamento (Lobo et al, 1994).Per quanto riguarda la terapia transdermica, è stato osservato un miglioramento nelle donne con insulinoresistenza ed iperinsulinemia, ma nessun effetto in donne con normale sensibilità insulinica (Cucinelli et al, 1999;Duncan et al, 1999).Effetti della terapia ormonale sostitutiva sulla formazione della placca aterosclerotica L'estradiolo possiede effetti antiossidanti; infatti, la carenza di estrogeni in animali ovariectomizzati porta ad un aumento della produzione di anione superossido, mentre il trattamento in vivo con estrogeni in animali ovariectomizzati è in grado di ridurre la formazione di superossido (Florian et al, 2004) e l'ipoestrogenismo produce, nelle donne in menopausa, stress ossidativo (Lam et al, 2002).A concentrazioni fisiologiche, l'estradiolo è in grado di inibire l'ossidazione delle LDL in vitro (Shweary et al, 1997) e, nelle donne in postmenopausa, la somministrazione di estradiolo è in grado di ridurre l'ossidazione delle LDL in vivo, limitando anche la formazione di esteri del colesterolo e l'uptake delle LDL acetilate da parte dei macrofagi durante il processo di formazione della placca aterosclerotica (Sack et al, 1994).Questi effetti antiossidanti sono probabilmente dovuti alla modulazione degli enzimi che regolano la produzione e la degradazione di anione superossido (Arnal et al, 1996).Il rallentamento nello sviluppo dell'aterosclerosi, determinato dalla somministrazione di estrogeni esogeni è mediato, inoltre, dai recettori degli estrogeni ERα e ERβ, presenti a livello vascolare, entrambi sia nello strato endoteliale che in quello muscolare, che sono responsabili del controllo del tono vascolare, dell'adesione dei monociti e dei processi di rimodellamento (Mendelsohn, Karas, 1999;Cignarella et al, 2001).In modelli animali di lesione carotidea, l'asportazione dell'endotelio porta all'esposizione di una superficie in grado di favorire la formazione della placca aterosclerotica; l'estradiolo può abolire la risposta vascolare al danno alla carotide in diversi modelli animali, in quanto è in grado di promuovere il processo di riendotelizzazione, mediato esclusivamente da ERα, tramite un aumento della concentrazione locale di VEGF (Brouchet et al, 2001).Il processo di ri-endotelizzazione è accompagnato anche da una ridotta formazione della neointima, in conseguenza dell'inibizione della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce (Cornwell et al, 1994;Dai-Do et al, 1996;Garcia et al, 2005); in entrambi i casi, si tratta di effetti recettore-mediati.Infine gli estrogeni agiscono sulla formazione della placca aterosclerotica tramite la modulazione dell'espressione di molecole di adesione endoteliali.L'adesione dei leucociti all'endotelio vascolare e la loro migrazione nella tonaca intima è uno dei fattori principali che contribuiscono alla formazione della placca aterosclerotica in seguito a un processo infiammatorio.Molte delle interazioni tra le molecole di adesione dei leucociti e i loro recettori endoteliali sono indotte dalle citochine pro-infiammatorie; il trattamento con estradiolo è in grado di inibire l'espressione delle molecole di adesione VCAM-1, E-selectina e ICAM-1 indotta dall'interleuchina-1 sulla superficie di cellule endoteliali in coltura (Caulin-Gasler et al, 1996).In modelli animali di aterosclerosi, il rimpiazzo estrogenico dopo ovariectomia riduce in modo significativo l'adesione e la migrazione dei monociti rispetto al placebo, a causa di una ridotta espressione delle molecole di adesione (Nathan et al, 1999).