Lo sviluppo dei DES ha rappresentato un'altra grande rivoluzione nella storia della cardiologia interventistica. Nel tempo sono state testate diverse molecole, tutte con l'obiettivo comune di agire sulla cascata infiammatoria, sull'attivazione piastrinica, sui processi di trombosi e di proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. I tentativi, tra gli altri, di rivestire i BMS con oro (che si pensava fosse un materiale inerte dal punto di vista biologico), carbonio (utilizzando composti simili al diamante), fosforilcolina (nell'ottica di imitare la struttura della membrana cellulare) ed eparina (per prevenire la trombosi), non conferirono alcun beneficio. D'altra parte anche l'utilizzo di molecole agoniste o antagoniste di recettori ormonali quali estrogeni, glucocorticoidi e mineralcorticoidi si risolse in un nulla di fatto. (19)(20)(21) Al contrario, il rivestimento di stent metallici con chemioterapici ad azione antiproliferativa come il sirolimus o il paclitaxel ridusse in maniera significativa l'incidenza di ristenosi intra-stent. (22)(23)(24) Il sirolimus è un composto immunosoppressivo derivato da un fungo scoperto nell'isola di Pasqua, conosciuto come Rapa Nui; esso agisce inibendo i recettori dell'analogo della rapamicina nei mammiferi (mTOR), bloccando di fatto la progressione del ciclo cellulare nelle fasi G1 e S e inibendo così la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. (25) Il Paclitaxel è un noto chemioterapico derivato dalla pianta del Tasso; il suo meccanismo d'azione è quello di inibire la proliferazione e la migrazione cellulare ostacolando l'organizzazione dei microtubuli cellulari. (26) I primi DES furono sviluppati integrando questi farmaci all'interno di un polimero che ricopriva la superficie del BMS, e che aveva il compito di rilasciare il principio attivo lentamente nelle settimane successive all'impianto. Eduardo Sousa eseguì, nel 1999, il primo impianto di uno stent medicato al sirolimus, il quale divenne poi disponibile per l'utilizzo clinico con il nome di Cypher (Cordis) nel 2002. Numerosi trials randomizzati e controllati hanno studiato le performance di questo stent, tra questi i trial RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS e ISAR-DESIRE, dimostrando una riduzione significativa di ristenosi intra-stent e di rivascolarizzazione del vaso target comparati con i BMS. (22,23,27) Il Taxus (Boston Scientific), un DES medicato al paclitaxel, fu rilasciato nel periodo immediatamente successivo al Cypher e gli omonimi trials randomizzati e controllati ne confermarono la maggiore efficacia rispetto ai metallici. (24,28) Nel 2006 emersero per la prima volta dati che dimostravano un aumentato rischio di trombosi dello stent, minacciando così la sicurezza dei DES. (29,30) Nonostante la metodologia imperfetta che caratterizzava i report iniziali, i successivi registri confermarono la reale presenza del problema, (31) verosimilmente causato dal ritardo dell'endotelizzazione dovuto al farmaco o dalla reazione di ipersensibilità tardiva nei confronti del polimero di superficie. L'attenzione verso queste problematiche da parte dei media e della FDA causò un transitorio calo dell'utilizzo dei DES, ma fu allo stesso tempo una spinta per la ricerca di una spiegazione ai meccanismi di trombosi dello stent e per lo sviluppo di nuovi agenti antiaggreganti, polimeri migliori e una nuova generazione di DES. (32)(33)(34)(35) TERAPIA ANTIAGGREGANTE La durata della doppia terapia antiaggregante, in particolare, è stata a lungo oggetto di dibattito. Al tempo del primo trial di impianto nell'uomo di DES, il protocollo di doppia terapia antiaggregante (DAPT) prevedeva una durata di soli 2 mesi. (22) Successivamente la DAPT è stata estesa a 6 mesi e indicata, per più di un decennio, come terapia standard dalle linee guida, suggerendo l'associazione di aspirina e clopidogrel. (36,37) La grande variabilità di risposta dei pazienti al secondo farmaco (38)(39)(40)(41), dovuta, come si è dimostrato, a mutazioni loss-of-function dell'enzioma CYP2C19, ha portato allo sviluppo di una nuova generazione di farmaci antiaggreganti. (42,43) Sia il Prasugrel che il Ticagrelor vantano una maggiore rapidità di comparsa dell'effetto. (43) Il Ticagrelor, inoltre, non necessità di un'attivazione metabolica per acquisire funzionalità. (43)(44)(45) Le attuali linee guida suggeriscono una durata di DAPT di 6 mesi, con ASA e Clopidogrel, per i pazienti con coronaropatia stabile che hanno ricevuto l'impianto di un DES o un BMS (3 mesi in caso di elevato rischio di sanguinamento); viene invece raccomandata una durata di 12 mesi, con ASA e Prasugrel/Ticagrelor, per pazienti con sindrome coronarica acuta che hanno ricevuto l'impianto di un DES o un BMS (6 mesi in caso di elevato rischio di sanguinamento). I pazienti che hanno ricevuto l'impianto di uno scaffold riassorbibile, invece, vengono trattati con DAPT di durata pari o superiore a 12 mesi. (46) STENT CONTEMPORANEI ATTUALE GENERAZIONE DI BMS Negli ultimi anni sono stati apportati numerosi miglioramenti ai materiali e al design dei BMS. (47) Inizialmente questo tipo di stent era costruito in acciaio inossidabile, essendo questo un composto biologicamente inerte. Più recentemente, invece, leghe di cromo-cobalto hanno sostituito l'acciaio come materiale di prima scelta, permettendo così ai nuovi stent di sfruttare una struttura più sottile senza comprometterne la forza radiale o la resistenza alla corrosione. Un'ampia gamma di BMS attualmente utilizzati sono costruiti in cromo-cobalto; tra questi troviamo Coroflex (B-Braun), Driver (Medtronic), Vision (Abbott Vascular). ( 14) Una delle ultime novità è la piattaforma Element, costituita di una lega di cromo e platino, che è stata utilizzata per la costruzione di alcuni stent, tra i quali lo stent Omega (Boston Scientific). Questa nuova piattaforma ha permesso un ulteriore assottigliamento dell'architettura e delle maglie ed è caratterizzata da un'elevata radiopacità, forza radiale e flessibilità. L'utilizzo di questa attuale generazione di BMS in pazienti selezionati (a basso rischio di ristenosi intra-stent) risulta essere sicuro e economicamente vantaggioso. (48) ATTUALE GENERAZIONE DI DES Le nuove piattaforme utilizzate per la struttura dei più recenti BMS sono allo stesso modo impiegate nella nuova generazione di DES. La piattaforma Element, in particolare, compone l'anima degli stent Promus (Boston Scientific) e Xience-V (Abbott Vascular), medicati all'everolimus, e Taxus (Boston Scientific), medicato al paclitaxel. La nuova generazione di DES possiede, inoltre, polimeri e farmaci antiristenotici migliori rispetto al passato.Nonostante la grande varietà di agenti immunosoppressivi e anti-proliferativi testati finora, soltanto la classe dei farmaci "limus" ha mostrato una reale efficacia nella pratica clinica. Lo Zotarolimus è un derivato semi-sintetico del sirolimus che è stato progettato specificatamente per l'utilizzo negli stent, Endeavor e Resolute (Medtronic) tra gli altri, ed è stato dimostrato non inferiore rispetto all'everolimus. (49) L'Everolimus, invece, è un derivato idrossietilico del sirolimus e agisce in maniera simile, inibendo la via di mTOR. Si tratta di un prodotto utilizzato in oncologia, trapiantologia e, appunto, all'interno degli stent coronarici. Stent medicati all'everolimus si sono dimostrati, nella pratica clinica, superiori alla prima generazione di DES sia per efficacia che per sicurezza. (50-52) Il Biolimus A9, un analogo semi-sintetico del sirolimus, è simile a questo in potenza ma risulta essere 10 volte più lipofilo. Trials che hanno studiato l'utilizzo del Biomatrix (Biosensors), medicato appunto al biolimus, hanno mostrato ottimi risultati. (53) Nella prima generazione di DES il farmaco veniva incorporato all'interno di polimeri sintetici quali il polietinele-co-vinile acetato, poli-n-butil metacrilato e il triplo copolimero di poli(stirene-b-isobutilene-b-stirene). Questi sono stati sostituiti da polimeri biocompatibili quali il PC e il copolimero di poli-vinilidene fluoride e esafluoropropilene. Questi nuovi polimeri sono stati sviluppati con la speranza e l'obiettivo di minimizzare il rischio trombotico post-impianto e di ridurre gli effetti avversi sulla guarigione tardiva della parete arteriosa. (54) Numerosi studi e metanalisi hanno dimostrato che la nuova generazione di DES è superiore alla prima. Se confrontati con gli stent medicati al paclitaxel, i nuovi stent eluenti everolimus hanno mostrato ridurre l'insieme di morte, infarto del miocardio, trombosi dello stent e rivascolarizzazione della lesione target. ( 55 