Per lungo tempo l'altra opzione terapeutica è stata il fosforo radioattivo (P32) e, dagli anni '80 in poi, gli agenti alchilanti come il clorambucile. Un altro agente alchilante usato ancora oggi è il pipobroman, dotato di una certa selettività. È l'unico farmaco che assicura ai pazienti lunghe remissioni dalla malattia e può essere somministrato ad intervalli di tempo anche di molte settimane. Tuttavia questi agenti aumentano notevolmente il rischio di trasformazione leucemica della malattia che ha già una base mutazionale e pro-oncogenica di fondo.