Da alcuni anni gli studi volti ad indagare il rapporto materno fetale hanno portato ad ipotizzare la responsabilità di fattori immunologici nel determinismo del 70% di casi di ARS inspiegato.Secondo una prospettiva immunologica tradizionale la sopravvivenza del feto semiallogenico dipende dalla soppressione della risposta immune materna.Tuttavia, sebbene durante la gravidanza la funzione linfocitaria cambi, non è documentata una soppressione generalizzata della risposta immune materna.Diversi studi randomizzati hanno confermato l'inutilità di immunizzare la madre ( ad esempio, con cellule paterne della serie bianca) per prevenire il rigetto di un feto diverso da lei geneticamente (Scottet JR et al, 2003;Ober C et al, 1999).Si ritiene che ci sia una interazione reciproca tra il sistema immunitario materno e gli antigeni fetali.Attualmente l'interesse è rivolto a comprendere il legame tra le cellule natural killer e l'interruzione della gravidanza (Koopman LA et al, 20003). Le cellule natural killer (NK) sono linfociti presenti nel sangue periferico e nella mucosa uterina, la cui distribuzione temporale e spaziale suggerisce un loro ruolo nel controllo dell'invasione trofoblastica. Donne con storia di aborti ricorrenti hanno più cellule natural killer nella loro mucosa uterina rispetto ai controlli e quelle con livelli più elevati hanno una percentuale di aborti più alta nelle successive gravidanze non trattate.Non è stata, però, vista una associazione tra i livelli di NK nel sangue periferico e nella mucosa, i livelli di cellule nel sangue periferico non sono predittive dell'outcome di gravidanza in pazienti con ARS inspiegata e il valore diagnostico del dosaggio di NK è discutibile (Moffette t al, 2004).Le cellule natural killer della mucosa uterina sono responsabili della reazione delle citochine con linfociti T helper 1 (con produzione di interleuchina 2, interferon e TNF alfa) o helper 2 (con IL 4, 6 e 10).Una normale gravidanza dovrebbe essere il risultato di una reazione mediata da linfociti T helper 2, in cui anticorpi bloccati mascherano gli antigeni fetali trofoblastici, impedendo il riconoscimento da parte dei linfociti T helper 1 e una reazione citotossica.Donne con ARS, invece, tendono a produrre una risposta T helper 1 mediata sia durante il periodo di impianto che nel corso di tutta la gravidanza (M Von Wolff et al, 2000;Reinhard G et al,2000;Linn KJ et al, 2000;Raghupathy et al, 2000).Tali dati avvalorano l'ipotesi secondo cui alterazioni della tolleranza immune verso il feto possono contribuire nella patogenesi dell'ARS.