I pazienti affetti da sindrome di Liddle presentano una mutazione delle subunitá β e γ nel gene del canale epiteliale del sodio (denominato ENaC) presente sui tubuli renali. Il gene mutato si trova sul locus 16p12-p13. L'effetto della mutazione è una modificazione del canale che ne impedisce la degradazione da parte del sistema proteosomico dell'ubiquitina. Più esattamente, il frammento PY della proteina è alterato o deleto, per cui la E3 ligasi (Nedd4) non riconosce più il canale. Ciò comporta un'aumentata attività del canale stesso, con aumento del riassorbimento renale di sodio e aumentata eliminazione urinaria di potassio.