La circolazione extracorporea in ipotermia profonda è, come abbiamo visto, gravata da pesanti effetti collaterali per cui, nonostante l'interesse iniziale, si è presto cercata un'alternativa meno invasiva; la migliore, al momento, è rappresentata dall'induzione di un arresto cardiaco controllato attraverso la somministrazione endovenosa di adenosina. [117] L'impiego dell'adenosina è indicato in tutte le situazioni in cui il clipping temporaneo dell'aneurisma sia di difficile esecuzione, sia per le dimensioni e la morfologia della lesione, sia per la localizzazione della stessa. L'adenosina, inoltre, trova indicazione nei casi di rottura intraoperatoria della sacca aneurismatica, con lo scopo di rendere il campo operatorio il più esangue possibile e di limitare l'entità dell'emorragia arteriosa. [39] Durante il trattamento chirurgico degli aneurismi complessi non è infrequente che si renda necessario ricorrere alla somministrazione di multipli boli di adenosina, al fine di garantire più di una finestra di manovra al neurochirurgo. La somministrazione di multiple dosi di adenosina è oggi considerata sicura, a patto che tra una dose e la successiva si sia realizzato il completo ripristino dell'assetto emodinamico basale del paziente (3-5 min). [91] Il primo studio clinico sull'impiego dell'adenosina nella chirurgia degli aneurismi intracranici risale al 1984. L'adenosina venne somministrata con l'obiettivo di indurre ipotensione arteriosa controllata (definita da una pressione arteriosa media compresa tra 40 e 50 mmHg), e non ancora un vero e proprio arresto di circolo.In precedenza si era tentato l'impiego di altri vasodilatatori sistemici, come il nitroprussiato di sodio o la nitroglicerina, al fine di ottenere ipotensione controllata ma l'impiego di tali farmaci era gravato da significativi rischi: il primo può determinare tachifilassi ed ipertensione di rimbalzo, mentre la nitroglicerina presenta un lento inizio d'azione ed esercita effetti emodinamici difficilmente prevedibili.Al fine di ridurre la dose necessaria per raggiungere l'obiettivo emodinamico desiderato, i pazienti furono pretrattati con la somministrazione di dipiridamolo, un inibitore della captazione intracellulare dell'adenosina. Vennero arruolati dieci pazienti con anamnesi negativa per patologie cardiorespiratori e furono sottoposti a monitoraggio emodinamico invasivo (pressione arteriosa cruenta e posizionamento di catetere di Swan-Ganz). A tutti fu somministrata adenosina per infusione endovenosa continua per una durata di 12-71 minuti, ad un dosaggio compreso tra 0.01-0.32 mg/Kg/min. L'infusione venne avviata ad una velocità di 0.01 mg/Kg/min e raddoppiata ad intervalli di 15 secondi fino al raggiungimento dell'ipotensione desiderata. La durata media della fase ipotensiva risultò di 32 ±8 minuti.La dose totale di adenosina non superò mai 1.5 g. [103] Dopo la somministrazione si ottennero campioni ematici per la determinazione della concentrazione plasmatica del farmaco, dei suoi metaboliti purinici e dei lattati. I prelievi vennero eseguiti immediatamente prima l'induzione dell'ipotensione, il più tardi possibile durante la fase ipotensiva e 30 minuti dopo il termine della stessa.In seguito alla somministrazione di adenosina, si osservò una riduzione dei valori di pressione arteriosa media fino al target nell'arco di 1-2 minuti; si realizzò un aumento della gittata cardiaca da 4.9 a 6.9 L/min, parallelamente ad un lieve aumento della frequenza cardiaca di 9 ±2 battiti/minuto. Fu osservata inoltre una riduzione delle resistenze vascolari sistemiche, mentre le resistenze vascolari polmonari rimasero invariate. Dopo la sospensione dell'infusione endovenosa continua, la pressione arteriosa media ritornò ai valori basali nell'arco di 1-5 minuti.In nessun paziente si realizzò ipertensione di rimbalzo; anche frequenza cardiaca e resistenze vascolari sistemiche ritornarono rapidamente ai valori iniziali. La pO2 non subì modifiche durante l'infusione mentre il consumo di ossigeno si ridusse del 13 ±4%, parallelamente ad una riduzione della differenza artero-venosa del 37 ±5%. La concentrazione arteriosa dei lattati e l'elettrocardiogramma non subirono nessuna modifica significativa.L'effetto vasodilatatore dell'adenosina andò incontro a regressione spontanea nel giro di pochi minuti in seguito alla sospensione dell'infusione endovenosa. Dopo circa 30 minuti, la concentrazione plasmatica dei metaboliti purinici ritornò ai livelli basali. La velocità infusionale di adenosina venne mantenuta costante durante tutta la fase ipotensiva, per l'assenza di fenomeni di tachifilassi. Probabilmente la spiegazione dell'assenza di tachifilassi va ricercata nell'inibizione della secrezione di renina da parte dell'adenosina; alla base del fenomeno, infatti, vi sarebbe proprio l'attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone. [87; 103] Qualche anno dopo, nel 1987, gli stessi Autori condussero un nuovo studio sull'ipotensione controllata durante la dissezione ed il clipping degli aneurismi cerebrali. Nello studio furono arruolati 47 pazienti sottoposti ad intervento di clipping in neuroleptoanestesia. L'adenosina venne nuovamente somministrata attraverso infusione endovenosa continua (214 ±18 μg/Kg/min). La dose totale somministrata non superò i 2 g, tranne in un paziente a cui fu somministrata una dose totale di 6.6 g, durante un'ipotensione controllata della durata di 3 ore. Si osservò una riduzione della pressione arteriosa media di 42 ±1 mmHg ed una durata della fase ipotensiva di 29 ±5 minuti. Dopo 0.5-3 minuti dall'interruzione della somministrazione di adenosina, i livelli di pressione arteriosa media ritornarono ai valori basali, tranne in due pazienti che svilupparono fenomeni aritmici. L'ipotensione fu associata ad una lieve variazione della frequenza cardiaca (13 ± 2%) e ad un prolungamento dell'intervallo PR (9 ±2%), con blocco atrioventricolare di primo grado in tre pazienti. In un paziente si realizzò una depressione del tratto ST, seguita da tachicardia ventricolare; altri due soggetti, con anamnesi positiva per sindrome coronarica acuta, svilupparono fenomeni aritmici (tachicardia ventricolare e flutter atriale). Tali eventi non influenzarono il decorso clinico e non vennero evidenziate alterazioni post-operatorie compatibili con infarto miocardico.Si osservò un aumento dell'indice cardiaco (42 ±9%) e una riduzione delle resistenze vascolari periferiche (63 ±10%), mentre la pressione di incuneamento capillare polmonare non subì alcuna variazione. L'effetto di aumento dell'indice cardiaco fu probabilmente frutto della 76 combinazione di riduzione delle resistenze vascolari sistemiche, mantenimento della pressione di riempimento venoso e della funzionalità contrattile miocardica.Non si osservarono variazioni significative a carico dell'equilibrio acidobase e del contenuto gassoso ematico, eccetto per una lieve riduzione di pressione parziale arteriosa di ossigeno (12 ±5%), secondaria ad inibizione del riflesso di vasocostrizione polmonare ipossica. In nessun paziente si realizzò accumulo patologico post-operatorio di acido urico, né si osservarono incrementi della creatininemia.Nello studio vi furono due decessi postoperatori, non imputabili però alla somministrazione di adenosina, in quanto secondari allo sviluppo di episodi ischemici tardivi nel territorio di distribuzione dell'arteria cerebrale media. Gli Autori conclusero quindi che l'adenosina fosse in grado di indurre rapidamente uno stato di stabile ipotensione controllata, in assenza di fenomeni di tachifilassi e di ipertensione di rimbalzo, e che fosse quindi un'utile tecnica di supporto nella chirurgia degli aneurismi complessi. [86] Nel 1989 Lagerkranser et al. condussero uno studio avente come scopo primario la valutazione degli effetti dell'adenosina su flusso ematico, consumo di ossigeno e produzione di lattati a livello cerebrale, in rapporto alla gittata cardiaca ed al consumo di ossigeno corporeo totale. Il flusso ematico cerebrale fu valutato attraverso una tecnica di termodiluizione retrograda, mediante il posizionamento di un catetere all'interno della vena giugulare interna destra. Furono arruolati dieci pazienti, tutti con anamnesi patologica remota negativa per patologie cardiorespiratorie. Fu indotto un regime d'ipotensione controllata attraverso l'infusione continua di adenosina in vena cava superiore (0.06-0.35 mg/Kg/min).Venne ottenuta una riduzione della pressione arteriosa media del 42%, da 79 ±4 a 46 ±1 mmHg, attraverso un calo del 61% delle resistenze vascolari sistemiche; non si osservarono invece variazioni significative del flusso ematico cerebrale. La differenza artero-venosa di ossigeno si ridusse del 37% nel circolo sistemico e del 28% in quello cerebrale; si realizzò una riduzione del consumo di ossigeno corporeo totale del 16% e di quello encefalico del 17%. Venne così confermato che l'ipotensione indotta da adenosina, a valori target di pressione arteriosa media di 40-50 mmHg, non influenza negativamente l'ossigenazione cerebrale, ma che possa addirittura svolgere un ruolo neuroprotettivo, riducendo la richiesta metabolica cerebrale. [57] Solo dieci anni più tardi, vennero pubblicati i primi case report di arresto di circolo indotto da adenosina durante il clipping di aneurismi intracranici, ottenendo risultati estremamente incoraggianti. Groff et al.nel 1999 effettuarono la prima operazione in un aneurisma accidentale della arteria basilare, utilizzando tre boli per ottenere un totale di 55 secondi di ipotensione profonda senza battito; il clipping fu eseguito con successo e la paziente venne dimessa in quinta giornata senza alcun deficit neurologico. [35] Fig. 4.4 ECG intraoperatorio rappresentante la fase di asistolia indotta da adenosina [35] L'anno successivo Nussbaum et al. pubblicarono il primo caso di aneurisma sanguinante trattato con l'ausilio della adenosina; il paziente venne portato in sala 7 giorni dopo una lieve ESA causata da un aneurisma fusiforme, multilobulato della arteria cerebrale anteriore.Durante la procedura vi fu un risanguinamento difficilmente controllabile con il clipping temporaneo; venne quindi tentata l'ipotensione farmacologica, che permise di completare l'operazione in sicurezza, ottenendo la completa esclusione della malformazione. [84] Un altro lavoro molto interessante riguarda un aneurisma gigante dell'apice dell'arteria basilare (3x2.5cm) trattato da Eppner e Ellegala.Attraverso l'approccio tradizionale con clipping temporaneo dell'arteria basilare, non fu possibile visualizzare adeguatamente i vasi perforanti e procedere in sicurezza all'occlusione definitiva. Vennero allora utilizzate due dosi test di adenosina (6 e 12 mg rispettivamente), ottenendo un'asistolia della durata di 10 secondi. Vennero, quindi, somministrati ulteriori 36 mg di adenosina, i quali determinarono un'asistolia della durata di 48 secondi ed una successiva fase di ipotensione relativa di 30 secondi. In queste condizioni il neurochirurgo fu in grado di visualizzare in modo ottimale le branche perforanti posteriori. Dopo un'ulteriore dose di 36 mg, che determinò un'asistolia di 52 secondi ed una fase di ipotensione relativa di 28 secondi, il neurochirurgo fu finalmente in grado di procedere al clipping definitivo. Una terza dose venne utilizzata al fine di riposizionare la clip definitiva per assicurare la pervietà delle branche perforanti posteriori. Purtroppo, la paziente andò incontro a decesso postoperatorio a causa dello sviluppo di un infarto mesencefalico e nel territorio dell'arteria cerebrale media. [39] Nel 2009 fu pubblicata la prima serie retrospettiva di 16 aneurismi intracranici andati incontro a rottura intraoperatoria sottoposti a clipping in condizioni di arresto di circolo. La casistica comprendeva 9aneurismi del circolo anteriore e 7 del circolo posteriore. In tutti i casi il clipping avvenne con successo e non si realizzarono eventi avversi immediati o tardivi attribuibili alla somministrazione di adenosina. [66] Alla luce degli ottimi risultati in termini di sicurezza e outcome di queste prime esperienze, il limite più importante alla larga diffusione della metodica era rappresentato dall'assenza di dati dose-risposta.Nel 2000, Hashimoto pubblicò uno studio volto alla determinazione della relazione fra la dose di adenosina somministrata e l'attività cardiaca nel trattamento endovascolare delle malformazioni artero-venose. Lo studio incluse solamente cinque pazienti, a cui furono somministrate dosi test progressivamente crescenti. La prima fu di 0.25-0.35 mg/Kg, quindi aumentarono di 10-20 mg ad ogni ripetizione, separando una iniezione dall'altra da un intervallo di 3-10 minuti; lo procedura veniva sospesa al raggiungimento di un valore pressorio di 25-30 mmHg per 30 secondi.L'unica complicanza immediata fu un flutter atriale transitorio ed a risoluzione spontanea; non si ebbe invece alcuna complicanza a lungo termine. I risultati suggerirono una relazione dose-risposta lineare tra adenosina somministrata e durata dell'ipotensione arteriosa, ma la significatività statistica era molto bassa. [38] Solo dieci anni più tardi venne pubblicato il primo lavoro specifico per l'arresto di circolo nella chirurgia aneurismatica. Gli autori selezionarono 27 pazienti con aneurismi del circolo anteriore che ricevettero adenosina in dosi crescenti, a partire da 6 mg. Sulla base della durata dell'asistolia ottenuta ad una determinata dose, fu determinata per ogni paziente la quantità necessaria ad ottenere un arresto della durata di 30 secondi.Una dose compresa tra 0.24 e 0.42 mg/Kg si rivelò in grado di indurre 30-60 secondi di bradicardia (FC <40 battiti/minuto) ed ipotensione (pressione arteriosa sistolica <60 mmHg). La dose mediana di adenosina risultante in bradicardia della durata superiore a 30 secondi risultò di 30 mg (0.42 mg/Kg) e la mediana di 15 mg (0.24 mg/Kg). Per indurre un'ipotensione della durata di almeno 60 secondi invece si rese necessaria una dose mediana di 30 mg (0.53 mg/Kg). Un paziente andò incontro ad arresto cardiaco prolungato, con necessità di compressioni toraciche esterne. La causa fu attribuita alla somministrazione troppo ravvicinata della seconda dose di adenosina, prima che gli effetti della precedente si fossero completamente esauriti; il ricorso alla seconda somministrazione si rese necessario per controllare l'emorragia derivante dalla rottura intraoperatoria della sacca aneurismatica. [36] Nello stesso anno Powers riprese la curva proposta da Hashimoto per determinare l'esatta dose di adenosina richiesta nel singolo paziente per sviluppare una asistolia della durata di 30 secondi, tempo ritenuto sufficiente per l'esecuzione del clipping da parte del neurochirurgo. Ad ogni partecipante furono somministrate dosi crescenti di adenosina (6, 12, 18, 24 e 36 mg), titolate per il raggiungimento di un'asistolia di 30 secondi. Dalla relazione dose-risposta gli autori stimarono che ad ogni milligrammo di adenosina corrispondesse all'incirca un secondo di asistolia fino a raggiungere un plateau di 40-60 sec alla dose di 1mg/Kg; l'effetto clinico si manifestava con una latenza di 10-20 secondi dalla somministrazione del bolo ed era seguito da un periodo di ipotensione della durata di circa un minuto. Vennero somministrate da due a cinque dosi per paziente, distanziate da intervalli di due minuti senza alcun effetto addittivo. [90] Sempre nel 2010 Bebawy et al. proposero uno studio, su una casistica di 24 pazienti, per determinare la sicurezza di simili dosaggi. Furono esclusi dallo studio i pazienti con evidenza di: stenosi >80% della coronaria sinistra, malattia coronarica trivasale, disturbi di conduzione atrioventricolare (blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore), o portatori di pacemaker. Il monitoraggio dell'eventuale sviluppo di complicanze respiratorie fu condotto osservando i valori della pressione di picco delle vie aeree immediatamente successivi alla somministrazione.Venne utilizzata una dose iniziale di 0.3-0.4 mg/Kg di peso ideale, ottenendo una profonda ipotensione sistemica (pressione arteriosa sistolica <60 mmHg) della durata approssimativa di 45 secondi. In due pazienti si realizzarono fenomeni aritmici, compatibili con una fibrillazione atriale. In un caso si realizzò il ripristino spontaneo del ritmo sinusale, nell'altro fu necessario procedere con la cardioversione farmacologica con amiodarone. In due pazienti si osservò un lieve aumento post-operatorio dei livelli sierici di troponina I (>0.03 ng/ml), ma in nessun caso l'ecocardiografia dimostrò alterazioni di nuova insorgenza, compatibili con fenomeni ischemici. In nessun paziente si realizzarono complicanze polmonari. [7] Bendok propose successivamente uno studio su 40 pazienti portatori di aneurismi intracranici, sia integri, sia andati incontro a rottura; in tutti i casi il trattamento consistette nel clipping condotto in condizioni di arresto di circolo farmacologico. Le indicazioni all'utilizzo dell'adenosina furono: garanzia della riduzione della tensione parietale dell'aneurisma (17 casi); localizzazione paraclinoidea (14 casi); ampio colletto (12 casi); rottura intraoperatoria (6 casi); parete della cupola sottile (5 casi); localizzazione a livello dell'apice dell'arteria basilare (3 casi); pregresso coiling (3 casi); presenza di ateroma all'interno del colletto (2 casi) e connettivopatia (1 caso). La maggior parte degli aneurismi era situata a livello del circolo anteriore.Fu somministrato un bolo iniziale di adenosina pari a 0.3-0.4 mg/Kg di peso ideale, come precedentemente raccomandato da Bebawy. La durata mediana dell'arresto circolatorio fu di 57 secondi. Un totale di 19 pazienti richiese una singola dose, 16 richiesero due dosi e soltanto 5 ne richiesero tre. In 35 pazienti gli aneurismi furono sottoposti a clipping con successo (87.5%). In 5 pazienti si realizzarono aritmie transitorie (fibrillazione atriale, tachicardia sinusale, bradicardia), ma nessuna risultò essere clinicamente significativa. In 2 pazienti si osservò un incremento postoperatorio dei livelli plasmatici di troponina, ma l'ecocardiografia non dimostrò in nessun caso alterazioni acute e di nuova insorgenza.I risultati a breve termine riguardo l'esito neurologico furono soddisfacenti. Nonostante questi risultati incoraggianti, secondo gli Autori il clipping temporaneo continuava a rappresentare il gold standard per il trattamento chirurgico degli aneurismi complessi, considerando l'adenosina come uno strumento aggiuntivo e potenzialmente sinergico al clipping temporaneo, ma non un'alternativa ad esso. [11] Emersero inoltre alcune preoccupazioni circa la possibilità che l'arresto cardiaco e l'ipotensione indotti dall'adenosina, nonostante fossero di brevissima durata, potessero causare ischemia cerebrale e peggiorare l'esito neurologico del paziente. Per tale motivo venne condotto uno studio retrospettivo, caso-controllo, per determinare il potenziale rischio di deterioramento neurologico correlato all'impiego di adenosina durante procedure di clipping.Lo studio ha posto a confronto un gruppo di 24 pazienti sottoposti a clipping in arresto di circolo farmacologico con adenosina ed un gruppo di 162 pazienti sottoposti a clipping senza ricorso all'adenosina. Dall'analisi univariata è emerso che l'età avanzata, il sesso femminile, gli aneurismi giganti, l'anamnesi positiva per coronaropatia o ipertensione arteriosa, la gravità dell'eventuale emorragia subaracnoidea associata (valutata con la classificazione di Hunt-Hess), il ricorso al clipping temporaneo, ma non l'induzione di asistolia con adenosina, fossero fattori di rischio associati a peggior esito neurologico funzionale.L'esito funzionale neurologico, definito da un punteggio della scala di Rankin modificata >2, non risultava significativamente peggiore né a distanza di 48 ore dall'intervento chirurgico, né al momento della dimissione ospedaliera. In aggiunta, non vi fu alcun caso di morbilità cardiaca perioperatoria attribuibile all'utilizzo del farmaco. [8] Lo studio è stato però aspramente criticato, in particolare per un grave bias di selezione, poiché i pazienti con aneurismi del segmento prossimale dell'arteria carotide interna o con aneurismi complessi del circolo posteriore ricevevano più frequentemente trattamento con adenosina. Nonostante la maggiore casistica e la migliore selezione dei pazienti, il disegno retrospettivo dello studio e la mancanza di randomizzazione dei pazienti nei due gruppi, limita l'attendibilità dei risultati. [52] In conclusione, i dati derivati dalla letteratura sull'impiego clinico Al fine di aumentare la sicurezza e l'efficacia della procedura è di fondamentale ed assoluta importanza l'instaurarsi di una stretta collaborazione ed affinità tra neurochirurgo ed anestesista. [117] V. STUDIO PROSPETTICO OSSERVAZIONALE