La splenomegalia si riferisce strettamente all'ampliamento della milza ed è distinta dall'ipersplenismo, che connota la funzione iperattiva da una milza di qualsiasi dimensione. Splenomegalia e ipersplenismo non devono essere confusi. Ciascuno può essere trovato separatamente, o possono coesistere. Clinicamente, se una milza è palpabile (sentita tramite esame esterno), significa che è allargata in quanto deve subire almeno un doppio allargamento per diventare palpabile. Tuttavia, la punta della milza può essere palpabile in un neonato fino a tre mesi di età.