Il meccanismo di azione dell'antidepressivo non è del tutto chiaro. Studi sperimentali eseguiti sugli animali hanno messo in evidenza come amoxapina, ed i suoi metaboliti attivi 8-idrossiamoxapina e 7-idrossiamoxapina, riducano l'uptake della noradrenalina e della serotonina. Nel contemopo la molecola presenta anche un'azione di blocco dei recettori dopaminergici, svolgendo inoltre un effetto leggermente sedativo e in parte simile a quello di alcuni antipsicotici atipici.