Nel febbraio del 1965, Baltimore fu reclutato da Renato Dulbecco al nuovo Salk Institute for Biological Studies in La Jolla come membro ricercatore indipendente. Lì, investigò la replicazione del RNA nei poliovirus ed iniziò una lunga e storica carriera da mentore nei primi anni di carriera di altri scienziati, inclusi Marc Girard e Michael Jacobson. Scoprirono i meccanismi dei tagli proteolitici delle poliproteine virali, puntando verso l'importanza dei processi proteolitici nella sintesi delle proteine eucaristiche. Incontrò anche la sua futura moglie, Alice Huang, che cominciò a lavorare con Baltimore al Salk nel 1967. ] Lui e Alice, assieme, portarono avanti esperimenti chiave sulle particelle interferenti difettose e pseudotipi virali. Durante questo lavoro, compì la grande scoperta che il polio produceva le proprie proteine virali come una singola e larga poliproteina che sarebbe poi processata in peptidi funzionali individuali.