Sebbene le caratteristiche istologiche grossolane dell'AD nel cervello siano ben caratterizzate, sono state avanzate tre ipotesi principali riguardo alla causa primaria. L'ipotesi più antica suggerisce che la carenza nella segnalazione colinergica avvia la progressione della malattia. Due ipotesi alternative di ripiegamento errato suggeriscono invece che la proteina tau o la β-amiloide avvia la cascata. Sebbene i ricercatori non abbiano identificato un chiaro percorso causale originato da nessuna delle tre ipotesi molecolari per spiegare i cambiamenti anatomici grossolani osservati nell'AD avanzato, le varianti dell'ipotesi β-amiloide dell'iniziazione molecolare sono diventate dominanti tra le tre possibilità. 