Alcuni allucinogeni, e in particolare gli psichedelici, rappresentano uno dei più antichi tipi di sostanze stupefacenti e vengono utilizzati da millenni presso diverse civiltà. Storicamente gli allucinogeni sono stati utilizzati in riti religiosi e sciamanici. In questo contesto sono denominati enteogeni, e sono utilizzati per facilitare la guarigione, la divinazione, la riflessione e la comunicazione con gli spiriti. Esistono prove dell'uso di allucinogeni in epoca preistorica, come pure in numerosissime culture antiche, tra cui Egizi, Micenei, Greci, Maya, Inca e Aztechi. L'Amazzonia ospita tuttora tribù che usano regolarmente l'ayahuasca.