Nel 1348 essendo scoppiata l'epidemia di Peste Nera che portò a morte un terzo della popolazione europea, Guy de Chauliac suggerì a Clemente VI di allontanarsi da Avignone, ma il Papa preferì rimanere in sede, chiuso nei suoi appartamenti, tra enormi fuochi perennemente accesi. Probabilmente il grande calore tenne lontano le pulci, veicolo della peste bubbonica e ciò consentì al pontefice di salvarsi. Guy de Chauliac, invece, contrasse la malattia contagiandosi dai malati che curava; riuscì per miracolo a salvarsi ed eseguendo varie autopsie sui cadaveri, poté quindi descriverla accuratamente, distinguendo la forma bubbonica da quella polmonare, considerata da lui inevitabilmente fatale.