Le cellule epitelioidi vennero osservate per la prima volta dallo scienziato tedesco Robert Koch, durante le sue ricerche sui micobatteri. Studi successivi da parte di Alexandre Yersin e Amédée Borrel dimostrarono che tali cellule derivano da leucociti mononucleati. Margaret Lewis dopo una serie di esperimenti in vitro verificò che le cellule epitelioidi derivavano da cellule monocitarie sanguigne e che successivamente potevano evolvere in cellule giganti multinucleate. La derivazione monocitaria è stata poi confermata da successivi studi, che hanno quindi escluso la loro evoluzione a partire da macrofagi tissutali specializzati.