Una variante di questa metodica è la "mutagenesi a doppio scambio": si muta un amminoacido con un altro, e nel nuovo amminoacido introdotto viene variato il gruppo funzionale. Per esempio l'aspartato (che possiede un -COOH), viene scambiato con una lisina (amminoacido basico) introducendo in quest'ultima un gruppo carbossilico. Se l'affinità del ligando per il recettore rimane identico, ciò indica che il legame carbossilico è fondamentale per l'attività della tasca recettoriale.