I primi casi di infezione da Hcov-NL63 sono stati riscontrati in bambini con gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore ricoverati in ospedale. Mentre la presentazione clinica del virus può essere grave, è stato trovato anche in lievi casi di infezione respiratoria. La comorbidità di Hcov-NL63 con altre infezioni respiratorie, ha reso i sintomi specifici del virus difficili da individuare. Uno studio dei sintomi clinici nei pazienti Hcov-NL63 senza infezione secondaria, ha riportato i sintomi più comuni di febbre, tosse, rinite, mal di gola, raucedine, bronchite, bronchiolite, polmonite e groppa . Uno studio iniziale che studiava i bambini con malattie del tratto respiratorio inferiore, ha scoperto che HCoV-NL63 è stato più comunemente trovato nei pazienti ambulatoriali rispetto ai pazienti ospedalizzati, suggerendo che si tratta di un virus del raffreddore comune simile a HCoV-229E e HCoV-OC43, che generalmente causano sintomi meno gravi . Tuttavia, l'alta frequenza della groppa è specifica dell'infezione da HCoV-NL63. 