Alla base della comparsa della FA si ha l'insorgenza di alterazioni strutturali e/o elettrofisiologiche del tessuto atriale tali da promuovere la formazione e la propagazione di impulsi elettrici anomali all'interno degli atri (Fig. 4). Tali alterazioni possono conseguire ad una grande varietà di processi fisiopatologici differenti; per questo la FA è considerata un disturbo su cui convergono molteplici patologie cardiovascolari (33).Qualsiasi tipo di patologia cardiaca (ipertensiva, ischemica, valvolare, infiltrativa…), infatti, può scatenare un lento ma progressivo rimodellamento della struttura delle cavità cardiache, caratterizzato istologicamente a livello atriale dalla proliferazione e differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti, con conseguente aumentata deposizione di tessuto connettivo e fibrosi (34,35). Questo processo promuove l'innesco e il mantenimento dei fenomeni elettrici tipici della FA, in quanto permette la formazione di molteplici circuiti di rientro a causa della dissociazione elettrica tra le fibre muscolari e dell'eterogeneità delle caratteristiche di conduzione di tali fibre (35,36). L'importanza di tale rimodellamento nell'eziopatogenesi della FA è sottolineata dal fatto che segni di fibrosi e infiammazione sono stati osservati microscopicamente anche in pazienti affetti da lone atrial fibrillation (37).Il rimodellamento atriale, sia strutturale sia elettrico, è essenziale per il mantenimento dell'aritmia e può essere indotto dalla FA stessa, in seguito ad episodi aritmici ripetuti e protratti, fatto da cui origina la frase "la fibrillazione atriale genera fibrillazione atriale" (38).Il processo di rimodellamento cardiaco osservato nella FA consegue all'azione combinata di vari fattori, tra cui stress emodinamici, metabolici ed infiammatori (35,39). La presenza di uno stato di miocardite è spesso rilevabile sotto forma di infiltrati infiammatori nel tessuto atriale di pazienti affetti da FA (37); la flogosi avrebbe però un ruolo di maggior rilievo nei casi di FA postoperatoria, in quanto il picco di attivazione della cascata del complemento e di rilascio di proteine della fase acuta, quali l'interleuchina 6 (IL-6) e la proteina C reattiva (PCR), coincide con il picco di massima incidenza di FA postoperatoria (39).Diversi Autori suggeriscono un ruolo centrale dello stress ossidativo nel rimodellamento elettrico e strutturale che occorrono in corso di FA: questa ipotesi è supportata dal riscontro di segni istologici di danno ossidativo a livello miocardico, di elevati livelli di marcatori di stress ossidativo circolanti e dal possibile effetto benefico di farmaci antiossidanti sul decorso della patologia (40). Ad esempio, la Il rimodellamento strutturale (B) comprende invece processi di morte cellulare, proliferazione fibroblastica ed eccessiva produzione di matrice extracellulare (ECM), risultanti in fibrosi. Le lesioni fibrotiche possono ostacolare la conduzione elettrica, favorendo l'insorgenza di circuiti di rientro. Le interazioni tra fibroblasto e cardiomiocita promuovono la formazione di circuiti di rientro e la comparsa di impulsi ectopici (33). RP = periodo refrattario, SR = reticolo sarcoplasmatico. somministrazione preoperatoria di acido ascorbico in pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico sarebbe in grado di ridurre l'incidenza di FA postoperatoria (41).Anche l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) sembrerebbe in grado di promuovere il rimodellamento strutturale ed elettrico del tessuto miocardico, aumentando la suscettibilità allo sviluppo di aritmie, mediante induzione di stress di tipo emodinamico, infiammatorio ed ossidativo, con conseguente sviluppo di fibrosi (35). L'importanza di tale sistema neuro-ormonale è supportata dal fatto che la somministrazione di farmaci in grado di inibire il SRAA a vari livelli sarebbe in grado di favorire il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con FA (42).Come già detto, la FA si associa frequentemente ad altre patologie e fattori di rischio cardiovascolari, quali insufficienza cardiaca, coronaropatia, valvulopatie, diabete mellito ed ipertensione (10,14,16,17,19,43). Tali condizioni sono state definite "fattori di rischio upstream", ma l'associazione tra esse e la FA è compresa solamente in parte ed è sicuramente più complessa di quanto non possa sembrare a prima vista.Pertanto, la FA è una patologia multifattoriale, in cui fattori di rischio ambientali interagiscono con componenti individuali, andando a causare le alterazioni funzionali e strutturali alla base della patogenesi dell'aritmia (Fig. 5) (35,44).Figura 5 -Interazione tra diversi fattori eziologici individuali ed ambientali nel determinare i substrati anatomo-funzionali alla base della patogenesi della FA (44). HTN = ipertensione arteriosa, HF = insufficienza cardiaca, SDB = sindrome delle apnee ostruttive del sonno, LA = atrio sinistro.Nonostante la patogenesi della FA non sia perfettamente compresa, l'insorgenza di tale aritmia richiede un evento scatenante, detto trigger, ed un substrato anatomico atriale permissivo al suo mantenimento (45). Alcuni lavori recenti hanno evidenziato l'importanza ricoperta da scariche provenienti da foci ectopici automatici a livello delle vene polmonari per l'insorgenza dell'aritmia (Fig. 6A) (46), scoperta che ha portato allo sviluppo di tecniche di isolamento delle vene polmonari eseguibili durante procedure di ablazione miocardica transcatetere allo scopo di ripristinare il ritmo sinusale (45,47).Tuttavia, nel tempo sono state avanzate altre ipotesi sulla patogenesi della FA, che non necessariamente escludono l'importanza del ruolo ricoperto dai foci ectopici localizzati a livello delle vene polmonari, in quanto meccanismi differenti possono essere contemporaneamente presenti nello stesso paziente. Di tali ipotesi, quella maggiormente supportata da evidenze scientifiche è la cosiddetta "teoria delle onde elettriche multiple" (Fig. 6B) (48). 