L'eziopatogenesi è sconosciuta, ma verosimilmente si tratta di una malattia ad origine multifattoriale. Attualmente le ipotesi più accreditate per spiegare la degenerazione neuronale sono due: un danno di tipo "eccitotossico", dovuto ad un eccesso di glutammato, derivante dalla trasformazione di metionina, e un danno di tipo "ossidativo", dovuto ad uno squilibrio tra sostanze ossidanti e sostanze riducenti nel microambiente che circonda i motoneuroni colpiti. Il 21 settembre 2010, si raggiunge un grande risultato nella comprensione dei fattori eziologici: secondo una ricerca coordinata Italia-USA, la causa risulterebbe essere genetica. A partire dagli anni novanta sono stati scoperti una serie di geni responsabili della SLA familiare, ma fino a ieri questi geni potevano spiegare solo il 30% circa dei casi. Questa nuova scoperta è di primaria importanza, perché il gene C9ORF72 risulta da solo essere responsabile di circa il 40% delle SLA familiari.