I meccanismi epigenetici svolgano un ruolo molto importante nella down-regolazione del VDR. Questi meccanismi consistono in modificazioni, anche ereditabili, in cui viene modificata l'espressione genica mantenendo inalterata la sequenza del DNA. Eventi che portano alla metilazione del DNA, a modificazioni alle proteine istoniche o che promuovono l'espressione di repressori trascrizionali sono quindi implicati nell'alterazione dell'espressione genica. Per esempio, si è visto che il VDR è down-regolato nelle cellule infettate da HIV [15], in quanto questo virus è in grado di metilare la sequenza genomica del VDR e di promuovere l'espressione di SNAIL, un repressore trascrizionale del gene che codifica per il VDR. Inoltre, è noto che la presenza di metilazione della citosina contenuta nelle isole CpG presenti nel promotore del gene del VDR è correlato alla down-regolazione del VDR [16]: infatti, nei carcinomi adrenocorticali la ridotta espressione di VDR si accompagna alla metilazione nel promotore del gene, non presente negli adenomi adrenocorticali, la forma benigna dello stesso tumore.