Il presente studio ha valutato le indicazioni e i limiti dell'isteroscopia office nel trattamento di lesioni polipoidi dell'endometrio in una serie di pazienti operate consecutivamente presso la Cattedra di Ginecologia Oncologica dell'Università degli Studi di Torino a partire dal 2013. I nostri dati dimostrano che l'isteroscopia office è una procedura ben tollerata dalle pazienti. Il valore medio del dolore sulla scala numerica NRS (Numeric Rating Scale) somministrata al termine della procedura è stato di 5.5, ovvero moderato. E' importante sottolineare che la misurazione soggettiva del dolore risente di molteplici variabili individuali ivi compresa la componente di ansia legata alla procedura e agli eventi clinici precedenti [126].Tuttavia, la scala NRS presenta numerosi vantaggi rappresentati principalmente dalla immediata applicabilità e comprensione da parte dei pazienti, che nel complesso, rappresentano caratteristiche fondamentali per la valutazione del dolore circostanziale ovvero legato ad una determinata procedura. Al contrario, alcuni studi evidenziano i limiti della scala NRS nella definizione del dolore cronico, in quanto in molti casi risulta inadeguata nel catturare la complessità e la natura idiosincrasica dell'esperienza dolorifica o i miglioramenti determinati dalla fluttuazione dei sintomi [127].Il dolore riferito dalle pazienti durante l'isteroscopia office sembra associato principalmente alle caratteristiche della cervice uterina. Infatti, il dolore è risultato significativamente inferiore fra coloro che avevano partorito spontaneamente rispetto alle nullipare. Questo dato, in accordo con quanto evidenziato nella letteratura[128], si può spiegare con la modificazione della struttura anatomica della cervice dopo il parto, che ne aumenta significativamente la compliance riducendone la resistenza al passaggio dello strumento. L'assenza di una variazione del dolore percepito in relazione al numero di polipi rimossi (singolo vs ≥ 2) e al diametro medio della lesione (≤ 10 mm, 11-20 mm, ≥ 21 mm) conferma che il dolore durante l'isteroscopia office è correlato principalmente con le modalità di ingresso in cavità uterina ovvero con il superamento degli orifizi cervicali esterno e interno e della progressione dello strumento nel canale cervicale, mentre non sembra influenzato dalla tipologia di procedura eseguita una volta all'interno dell'utero.L'analisi dei nostri dati sembra suggerire un effetto lenitivo dei progestinici sul dolore legato alla procedura. Infatti, questo gruppo di donne ha evidenziato una significativa riduzione del dolore durante l'isteroscopia rispetto alle pazienti che non assumevano farmaci ad azione ormonale (dolore lieve: progestinici 77.8% vs nessuna terapia 38.7%).Una possibile spiegazione potrebbe risiedere nell'effetto miorilassante esercitato dal progesterone sulla muscolatura liscia uterina che, in definitiva, favorirebbe la progressione dello strumento nel canale cervicale e la successiva distensione dell'organo. Tale effetto è confermato dagli studi condotti in ambito ostetrico che evidenziano una riduzione significativa del tasso di parti pretermine nelle donne con raccorciamento asintomatico della cervice uterina mediante la somministrazione di progesterone [131,132].Oltre all'effetto sulla muscolatura uterina, alcuni studi in vitro hanno dimostrato che il progesterone è in grado di ridurre la produzione di citochine infiammatorie (interleuchine e TNF-alfa), modulando l'attività di cellule immunitarie quali macrofagi e linfociti a livello della cervice uterina [133].I progestinici somministrati nei giorni che precedono l'intervento, potrebbero quindi ridurre la componente infiammatoria cellulare e bioumorale al momento della procedura.La possibilità di ridurre il dolore legato all'isteroscopia office mediante un'azione farmacologica sulla cervice uterina è stato investigato in diversi studi.Una metanalisi di trials clinici randomizzati ha valutato l'efficacia dell'impiego delle prostaglandine (misoprostolo) e dell'inibitore del recettore del progesterone (mifepristone) per favorire il "priming" cervicale prima dell'isteroscopia office. Gli autori concludevano il lavoro affermando che non vi era alcuna evidenza per raccomandare la somministrazione routinaria di misoprostolo o di mifepristone alle donne prima dell'isteroscopia office e che la preparazione cervicale con le prostaglandine vaginali poteva essere presa in considerazione nelle donne in menopausa nel caso si impiegassero strumenti di diametro superiore a 5 mm[134].Più recentemente, alcuni autori hanno valutato l'impiego di una metodica non farmacologica per ridurre il dolore percepito durante l'isteroscopia office. Questo metodo consisteva nel riempimento preventivo della vescica allo scopo di modificare l'angolo di antiversione e di antiflessione, in modo da rettilineizzare l'organo e facilitare la progressione dello strumento nel canale cervicale e attraverso l'orifizio uterino interno [135] .Il basso tasso di complicanze registrate nella nostra casistica fornisce una conferma indiretta dell'applicabilità dell'isteroscopia office nel trattamento di lesioni endometriali target e della possibilità di estendere la tecnica anche a pazienti con comoribidità, per le quali un intervento in narcosi comporterebbe maggiori rischi. Nella nostra serie non sono stati registrati casi di sanguinamento incontrollato anche durante l'asportazione di polipi di grandi dimensioni, né perforazioni uterine, anche in pazienti sottoposte a taglio cesareo.Kayatas et al in uno studio retrospettivo condotto su 5474 isteroscopie eseguite presso un singolo centro hanno riportato che la più frequente complicanza è rappresentata dalla perforazione uterina con una incidenza 0.27% nelle isteroscopie diagnostiche e fra lo 0.06 e l'1% in quelle operative [136].Una possibile spiegazione dell'assenza di perforazioni uterine nella nostra serie potrebbe essere data dalla bassa incidenza dalla limitata ampiezza della nostra casistica rispetto a quella del lavoro precedentemente citato. Inoltre, solo l'1.3% delle pazienti ha riferito un dolore significativo (definito come NRS > 3), tale da richiedere la somministrazione di antidolorifici (FANS) a 12 ore dall'intervento. Solo 4 pazienti (26.7%) sono state inviate alla resettoscopia per la comparsa di una reazione vagale durante l'inserimento dell'ottica o la distensione della cavità uterina, mentre solo un caso è stato rimandato per l'habitus della paziente. In quest'ultimo caso si trattava di una donna in menopausa con un BMI di 39.45 Kg/m2, francamente patologico.La causa più rilevante di invio alla resettoscopia è stata la scelta della paziente di sottoporsi a tale procedura. In questi casi infatti, si era prospettata alle pazienti l'indicazione a eseguire più isteroscopie office per rimuovere completamente la/e lesione/i a causa delle loro dimensioni e/o del numero.La nostra casistica evidenzia una stretta correlazione fra aumento del peso corporeo e rischio di sviluppare polipi endometriali. Tale effetto sembra essere più rilevante nelle donne in menopausa dove le pazienti in sovrappeso e obese rappresentano il 64.8% rispetto al 20.2% nel gruppo di pazienti in età fertile.Questo dato sembra suggerire una diversa patogenesi dei polipi endometriali in età fertile rispetto alla menopausa o l'esistenza di diversi fattori di rischio. Varie ipotesi possono essere formulate per spiegare questa osservazione. In primo luogo, le alterazioni metaboliche ed endocrinologiche legate all'aumento del tessuto adiposo potrebbero manifestarsi prevalentemente in menopausa a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone; in secondo luogo, questa osservazione potrebbe essere una sorta di "selection bias" che deriva dalla minore tendenza dei clinici ad inviare le pazienti in età fertile con il sospetto di polipo endometriale all'isteroscopia, monitorizzando ecograficamente l'endometrio nel tempo o iniziando terapie ormonali estro-progestiniche e/o progestiniche; infine la più frequente associazione in menopausa dell'obesità con disturbi ipertensivi e diabete che, in associazione, potrebbero promuovere maggiormente lo sviluppo dei polipi endometriali rispetto ai singoli fattori.Nella nostra serie, il ruolo del peso corporeo nella patogenesi dei polipi endometriali è confermato anche dall'osservazione di un aumento significativo del diametro medio delle lesioni in relazione all'aumento del BMI. Inoltre, i nostri dati evidenziano un'associazione statisticamente significativa del diametro con ipertensione e diabete che rappresentano due patologie frequentemente associate all'obesità/sovrappeso. Sebbene l'aumento patologico del peso corporeo non si sia dimostrato correlato con il numero di polipi evidenziati all'isteroscopia, è stata rilevata un'associazione significativa con disturbi ipertensivi, diabete e distiroidismi.Sebbene, come atteso, molte pazienti della nostra casistica in sovrappeso/obese fossero anche affette da diabete, ipertensione o disturbi tiroidei, questi risultati nel loro insieme permettono di ipotizzare l'esistenza di una correlazione fra le alterazioni endocrino-metaboliche determinate da queste patologie e lo sviluppo dei polipi endometriali. Questa affermazione sembra corroborata dalla correlazione positiva fra attività ovarica e dimensioni delle lesioni. Infatti, le pazienti in menopausa che risultavano più frequentemente affette da ipertensione e diabete, mostravano un aumento del diametro medio dei polipi rispetto alle donne in età fertile. L'insieme di questi dati sembra confermare l'ipotesi che non sia tanto la mera concentrazione di ormoni sessuali nel microambiente uterino a favorire lo sviluppo del polipo (che risulta complessivamente più elevata in epoca fertile rispetto alla menopausa), quanto più probabilmente, un'alterazione dell'equilibrio nella secrezione di questi due ormoni dovuto a complessi processi di interazione con la produzione di altri ormoni a livello periferico e centrale. Questa osservazione sposta l'attenzione sull'aspetto qualitativo della produzione di ormoni sessuali come fattore determinante nella patogenesi del polipo endometriale piuttosto che su quello quantitativo.Nella nostra serie lo 0.9% delle pazienti aveva un polipo endometriale cancerizzato. Tale percentuale è in accordo con quanto riportato in altre casistiche dove [96,98,137] l'incidenza di polipi endometriali varia dallo 0 al 4,8% a seconda delle popolazioni in studio . Così come affermano alcuni autori anche nella nostra casistica il rischio di adenocarcinoma aumenta nel periodo menopausale ed entrambe le pazienti con neoplasia avevano un polipo endometriale sintomatico.Nel nostro studio 2 pazienti su 80 (2.5% in età fertile presentavano una diagnosi istologica di iperplasia con atipie. Le due donne avevano rispettivamente 44 e 49 anni, BMI di circa 29 Kg/m2 (sovrappeso) e in entrambi i casi il sintomo principale era rappresentato dal sanguinamento uterino anomalo persistente.Questo dato suggerisce che il rischio di atipia cellulare nei polipi endometriali evidenziati in donne con flussi mestruali non è trascurabile soprattutto se le pazienti si trovano in epoca premenopausale (4° decade di vita) e lamentano sanguinamenti uterini anomali persistenti. Per questo motivo appare logico considerare l'esecuzione di una isteroscopia office in donne con sospetto ecografico di polipo endometriale soprattutto se nella 4° decade di vita e con sanguinamenti uterini anomali persistenti [138].Un aspetto interessante è rappresentato dai dati in cui l'endometrio pur mostrando all'isteroscopia un aspetto polipoide focale era seguito da un esito negativo dell'esame istologico definitivo. Alcuni autori hanno sottolineato che l'aspetto polipoide di alcune aree della cavità endometriale potrebbe essere l'espressione di un'alterazione dell'equilibrio ormonale a livello locale dovuto a fenomeni endogeni ed esogeni (es tamoxifene-indotti) e, conseguentemente, rappresentare un fattore di rischio per il successivo sviluppo di un vero e proprio polipo, oppure potrebbe essere l'espressione di fenomeni infiammatori locali causati da endometriti croniche [139].L'endometrite è un processo patologico più frequente nelle donne in età fertile ed è spesso una causa di infertilità inspiegata [140]. L'infiammazione acuta e cronica dell'endometrio oltre a riconoscere tra le possibili cause agenti microbiologici patogeni, fenomeni autoimmunitari, posizionamento di dispositivi intrauterini, può causare disturbi della maturazione endometriale, ad esempio in alcune zone dell'endometrio rispetto ad altre, edema stromale, alterazione della componente fibroblastica soprattutto intorno alle ghiandole.Inoltre, il processo infiammatorio è responsabile in alcuni casi di un aumento della complessità strutturale e di atipie citologiche che possono comportare una sovra-diagnosi di iperplasia o di carcinoma [141,142].Questi dati sembrano confermati anche dalle nostre osservazioni, dove il gruppo con esame istologico negativo era rappresentato prevalentemente da donne in età fertile, di cui il 43.8% lamentava come disturbo primario la comparsa di sanguinamenti uterini anomali (AUB=anomalous uterine bleeding). Tale sintomo rappresenta infatti l'espressione più frequente di endometriti croniche, che solo in una minoranza di casi si manifestano con dolore pelvico [143,144].Il polipo endometriale è una lesione caratterizzata da una iperplasia locale della mucosa nella sua componente stromale e ghiandolare e provvista di un asse vascolare formato da un'arteriola spiralizzata [145].Considerando questa premessa, appare evidente che l'asse vascolare del polipo rappresenti un elemento caratterizzante della lesione. Per questo motivo alcuni ricercatori hanno recentemente valutato le alterazioni vascolari endometriali in campioni bioptici allo scopo di rilevare una associazione fra endometrite e polipi funzionali. In uno studio condotto su 435 donne asintomatiche infertili è stato identificato un ampio spettro di alterazioni vascolari a livello dello strato funzionale dell'endometrio ed è stata dimostrata una stretta correlazione fra queste alterazioni e l'endometrite. Più del 70% delle modificazioni vascolari in corso di endometrite erano rappresentate da un ispessimento ialino della parete del vaso, che è molto simile per morfologia all'aumento di spessore della parete vasale osservato lungo l'asse vascolare dei polipi. Questa alterazione era in alcuni casi accompagnata da trombi e/o necrosi fibrinoide della parete del vaso, a configurare un quadro di vascolopatia, probabilmente associata all'endometrite. Gli autori concludevano lo studio ipotizzando che l'asse vascolare dei polipi potrebbe rappresentare l'evoluzione di una vascolopatia correlata all'endometrite [146].