La malattia di Dowling-Degos è causata da mutazioni con perdita di funzione del gene "KRT5", codificante per la cheratina 5. La variante generalizzata è associata a mutazioni di "POFUT1", codificante per la O-fucosiltransferasi 1 e "POGLUT1", codificante per la O-glucosiltransferasi 1. Queste mutazioni determinano una ridotta espressione di "KRT5" e riducono l'attività di Notch.