Non è ancora possibile stabilire cosa esattamente provochi la mutazione iniziale. Un fattore di rischio accertato per la leucemia mieloide cronica è l'esposizione alle radiazioni, sebbene il rischio sia significativo solo se i livelli di radiazione sono estremamente alti, ad esempio come quelli registrati dopo l'esplosione di una bomba atomica o rilevati in prossimità del reattore nucleare di Chernobyl dopo l'incidente avvenuto nel 1986.