L'ipersecrezione ormonale spesso è associata ad un peggioramento della qualità di vita. In particolare la sindrome di Cushing è frequentemente causa di ipokaliemia, debolezza e fatica muscolare, osteoporosi e fratture patologiche, complicanze infettive. Il mitotane da solo non è sufficiente a controllare rapidamente l'ipersecrezione in tutti i pazienti, a causa della tossicità dose dipendente e del lento inizio d'azione. Per ridurre i livelli circolanti di cortisolo sono stati usti con successo farmaci cosiddetti adrenostatici, come ketoconazolo, metirapone, etomidato (in grado di inibire gli enzimi della steroidogenesi P450 come l' 11 -idrossilasi e gli enzimi di clivaggio della catena laterale), l'aminoglutetimide è, inoltre, un inibitore dell'attività aromatasica (Feldman et al., 1986, Miller et al., 1993.Alcuni di essi inoltre hanno dimostrato in vitro un effetto antiproliferativo (Fassnacht et al., 2000) e sono state addirittura riportate risposte da parte del tumore (Contreras et al., 1995). Il più usato è il ketoconazolo alla dose di 400-1200 mg/die. L'etomidato somministrato EV (80 mg in infusione continua) riduce cospicuamente i livelli di cortisolo ed è quindi usato nelle emergenze (psicosi indotta da glucocorticoidi) (Allolio et al., 1998;Schulte et al., 1990). Durante l'utilizzo di questi farmaci si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli ormonali per mantenere in range il cortisolo, onde evitare l'insufficienza surrenalica. E' importante ricordare che il ketoconazolo può inibire l'azione adrenalitica del mitotane (Schteingart et al., 2000). Anche l'uso di spironolattone per correggere l'ipokaliemia sembrerebbe contrastare l'attività antitumorale del mitotane (Wortsman et al., 1997), sebbene l'esatto meccanismo d'azione non sia conosciuto, si preferisce somministrare amiloride (Allolio et al., 2006).L'insufficienza surrenalica richiede la terapia sostitutiva con steroidi:i glucocorticoidi di scelta sono l'idrocortisone o il cortisone acetato. È possibile una supplementazione di fludrocortisone in base ai valori di pressione arteriosa, potassio sierico ed attività reninica plasmatica.L'epatotossicità è il più frequente effetto collaterale dei farmaci inibenti la steroidogenesi.