La trasmissione del segnale dato dall'IL-2 può avvenire grazie alla presenza dei recettori per l'IL2 (IL2Rs) posti sulla superficie della membrana cellulare [34]. Questi recettori sono formati da combinazioni diverse della subunità α (IL2Rα, CD25), β (IL2Rβ, CD122) e γ (IL2Rγ, CD132). La subunità α è l'unica ad essere specifica per l'IL-2, al contrario la subunità β viene anche reclutata per la formazione del recettore per IL-15 mentre la catena comune γ è condivisa con i recettori per IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 [35]. È possibile classificare questo recettore in tre differenti classi, in base al grado di affinità con l'IL-2: il IL2R a bassa affinità è formato solo da IL2Rα e non sembra essere in grado di trasmettere il segnale in quanto la catena α contribuisce solo ad aumentare l'affinità del complesso recettoriale e non alla trasduzione del segnale stesso, il IL2R ad intermedia affinità è formato da IL2Rβ e γc (IL2Rβγ) ed è in grado di attivare tutta la cascata di segnalazione di IL-2. Infine, troviamo il recettore ad alta affinità costituito da tutte e tre le subunità α, β e γ (IL2Rαβγ) (Figura 2) [36]. A causa di questa differenza di affinità, l'interleuchina 2 si lega in prima battuta ai recettori ad alta affinità IL2Rαβγ e solo in seconda battuta, nei casi in cui le concentrazioni della stessa siano elevate al punto da saturare quasi tutta questa classe di recettori, si lega ai recettori ad intermedia affinità IL2Rβγ. In condizioni di normalità le tre subunità α, β, e γc sono separate ma contenute all'interno di lipid rafts in quanto è la struttura cristallina del legame tra IL-2 e le varie subunità che guida l'assemblaggio del recettore IL2Rαβγ. Questo legame inizia in seguito all'interazione tra IL-2 e IL2Rα attraverso una regione idrofobica che gli conferisce una bassa affinità. Il legame tra IL2-IL2Rα causa però un cambiamento conformazionale di IL-2 che ne permette l'interazione con la subunità IL2Rβ, la quale non interagisce direttamente con IL2Rα. In seguito, il complesso ternario IL2Rα-IL2-IL2Rβ recluta la subunità γc attraverso un forte legame con IL2Rβ e un debole legame con IL-2, formando il recettore ad alta affinità IL2Rαβγ. Come vedremo più avanti, questo legame causa l'attivazione delle vie di segnalazione attraverso i residui tirosinici presenti nel recettore che, fosforilati da parte JAK1 e JAK3, serviranno per legare numerosi fattori di trascrizione. Infine, il complesso IL2-IL2R viene rapidamente internalizzato con la successiva degradazione di IL2Rβ, IL-2 e γ e riciclo in membrana della subunità α.Questo spiega il perché la continua produzione di IL-2 e l'espressione di IL2Rα siano condizioni necessarie per l'ottimale trasmissione di questo stimolo [37].Il fatto che la catena α non sia essenziale alla propagazione del segnale dato da IL-2, sebbene sia l'unica catena specifica per questa citochina, ha portato i ricercatori a cercare una correlazione tra la funzione di IL-2 e la funzione di IL-15; oltre a condividere le catene β e γ (Figura 3), negli ultimi anni si è scoperto che il complesso di segnalazione che si forma dal legame tra la catena β e la catena γ nel recettore a media affinità IL2Rβγ è strutturalmente identico al complesso che si forma tra le stesse catene nel recettore IL15Rβγ e la trasduzione del segnale per entrambi i recettori avviene anche grazie a JAK1/3 (janus kinase 1 e 3) e a STAT5 (signal transducer and activator of transcription 5) [38]. Queste caratteristiche in comune si riflettono nella funzione di stimolazione dell'attività e della proliferazione nei confronti dei linfociti T, dei linfociti B e delle cellule NK. Tuttavia, la diversa distribuzione di IL2Rα e di IL15Rα nelle varie cellule del sistema immunitario, unita all'attivazione di altre vie di segnalazione diverse da quelle sopracitate, porta queste due citochine ad avere effetti contrastanti per quanto riguarda l'omeostasi della risposta immunitaria adattativa. Infatti, IL-2R gioca un ruolo chiave nella prevenzione dei fenomeni di autoreattività da parte del sistema immunitario essendo di fondamentale importanza per la sopravvivenza dei linfociti Treg in periferia e per l'induzione dell'apoptosi nel linfociti T CD4+ e CD8+; al contrario, IL-15 non ha effetto nell'omeostasi dei linfociti Treg e ha effetto antiapoptotico sulle cellule T [39]. amminoacidi [34]. Come detto in precedenza, IL2Rα costituisce da solo il recettore a bassa affinità per IL-2, il quale non è in grado di internalizzarla e di trasdurre il suo segnale [36]. Tuttavia, esperimenti su cellule T murine (EL-4 e CTLL-2) in cui veniva overespresso il CD25 hanno mostrato una maggior formazione del recettore ad alta affinità per l'IL-2 con quindi un aumentata trasduzione del segnale [41].Il CD25 è espresso dalle cellule Treg ma non nelle cellule T "naive" anche se, in seguito ad una stimolazione del TCR o IL-2 mediata, la trascrizione di IL2Rα è incrementata suggerendo quindi una funzione autocrina dell'IL-2 sulla cellula stessa [42]. Anche numerose altre citochine come il tumor necrosis factor (TNF), transforming growth factor-β (TGFβ),IL-1, IL-7, IL-12 e IL-15 possono indurre l'aumento della produzione della subunità [9] attraverso l'attivazione di fattori trascrizionali quali STAT5a,Figura 4 | Struttura tridimensionale del CD25STAT5b, STAT3, NFAT, NF-κB, AP-1, SP1, EGR1 e ELF1 (E74-like factor 1) [43].Numerosi studi hanno inoltre dimostrato la presenza di IL2Rα solubile nel plasma (sIL2Rα) prodotto dal clivaggio proteolitico della membrana delle cellule dell'immunità attivate [44]; in seguito ad attivazione della risposta immunitaria infatti, alcune metalloproteasi tra cui la metalloproteasi 2 e 9 (MMP-2 e MMP-9) attuano il clivaggio del recettore dalla membrana rendendolo solubile. È stato dimostrato inoltre che l'inibizione di queste proteine in vitro causa un aumento della stabilità del CD25 sulla superficie della membrana [45]. Le concentrazioni della catena solubile IL2Rα sono alte nel sangue periferico di bambini sani per poi diminuire ai valori normali nei ragazzi tra i 16 e i 18 anni (circa 2ng/ml) [46] ma queste tornano a valori notevolmente alti in soggetti adulti con patologie autoimmuni, processi infiammatori e infezioni. Anche in alcuni tumori l'aumento del valore del recettore solubile potrebbe essere correlato con la prognosi del tumore [47], suggerendo perciò che il monitoraggio dei livelli di sIL2Rα nel sangue periferico possa essere utilizzato come biomarker della risposta immunitaria e della crescita tumorale [48]. Questo recettore solubile sembrerebbe competere con il recettore di superficie IL2Rα per il legame con IL-2 e questo causerebbe una mancata trasmissione del segnale, ipotesi supportata da alcuni studi che mostrano che sIL2Rα inibisce la proliferazione della linea cellulare di linfociti T CD8+ murini messi in coltura con alte dosi di IL-2 murina [49].Ci sono però alcuni studi sulle citochine IL-6 e IL-15 che mostrano come i rispettivi recettori solubili (sIL6R e sIL15R) abbiano funzione di proteine carrier [50]. Un altro elemento da considerare è che il legame tra sIL2Rα e IL-2 è a bassa affinità perciò potrebbe essere inefficiente a bloccare il legame ad alta affinità tra IL-2 e IL2R [51]. Tuttavia, sIL2Rα potrebbe avere funzione di riserva prolungando la segnalazione da parte di IL-2 in quanto preverrebbe la formazione di complessi dell'interleuchina con l'α2macrogobulina [52].