Le molecole allergizzanti che penetrano nell'organismo sono solitamente troppo piccole per determinare una risposta immunitaria. Alcune, tuttavia, sono chimicamente reattive ed essendo cariche positivamente (ad esempio Ni2+) si legano facilmente alle proteine, solitamente a carica negativa. In certi casi (urushiol) diventano reattive in seguito a un processo enzimatico e sono dette proapteni, in altri (terpeni) devono attivarsi o essere attivati esternamente, ad esempio per auto-ossidazione, in tal caso vengono chiamate preapteni. Il complesso proteina-allergene si lega quindi al complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-II) espresso dalle cellule di Langerhans nell'epidermide e dalle cellule dendritiche del derma che fanno parte della famiglia delle cellule presentanti l'antigene (APC). Alcuni allergeni possono legarsi direttamente ad MHC-II senza prima legarsi ad altre proteine o subire modificazioni enzimatiche. Per l'attivazione, la maturazione e la migrazione delle APC devono essere presenti costimolatori che vengono prodotti in caso di stress o flogosi, tra cui i più importanti sono TNFα, IL-1β e GM-CSF; in loro assenza si sviluppa il fenomeno della tolleranza immunologica e non avviene la sensibilizzazione. La tolleranza tende anche a svilupparsi quando l'allergene viene somministrato per via orale, endovenosa o intraperitoneale. Una volta attivate le APC migrano attraverso i vasi linfatici afferenti sino alla regione paracorticale dei linfonodi regionali. Qui incontrano i linfociti T naive a cui si legano tramite ICAM-1 e LFA-3; l'incontro tra le due cellule è favorito dalla struttura della paracorticale e dalla natura dendritica delle APC. Il legame determina la secrezione di diverse citochine, di cui le più importanti sono IL-1 da parte delle APC e IL-2 da parte dei linfociti T. Queste citochine favoriscono la proliferazione di linfociti T CD4+ e CD8+ specifici per quel dato antigene che si riversano nei linfatici efferenti e quindi nella circolazione sanguigna. Il sottogruppo di linfociti T CLA+ si localizza nella cute, specialmente in caso di flogosi, attirato da CCL27, una chemochina espressa dai cheratinociti basali e che si lega al recettore CCR10 sui linfociti. A questo punto i linfociti T citotossici sono in grado di indurre la morte cellulare nei cheratinociti attraverso Fas-ligando o perforine.