Il limite all'impiego di questo farmaco è l'importante tossicità: diarrea di grado II-IV (22-24%), neutropenia grave (30-49%) e neutropenia febbrile (15%). La diarrea associata al CPT-11 può essere di due tipi: precoce, controllabile con terapia anticolinergica, o tardiva, prevalentemente secretiva; quest'ultima, se non è prontamente trattata con Loperamide, può portare a disidratazione severa.L'associazione di un antibiotico ad ampio spettro è indicata nel caso in cui la diarrea si prolungasse oltre le 24 ore malgrado il trattamento [106] .L'esistenza di un sinergismo tra Irinotecan e l'associazione 5-FU/LV [107], [108] , suggerita da numerosi studi preclinici, ha offerto le basi per intraprendere studi clinici che valutassero l'efficacia di questa combinazione.