Un ruolo molto importante nello sviluppo e nella proliferazione delle PC è svolto da alcune citochine proinfiammatorie: l'interleuchina-1β (IL-1β), il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e soprattutto l'interleuchina-6 (IL-6).L'IL-6 è considerata il più importante fattore di crescita per le PC maligne, sia in vivo che in vitro;il suo ruolo nella patogenesi della malattia è riferito sia alla stimolazione della divisione cellulare sia all'inibizione dell'apoptosi; inoltre, gioca un ruolo centrale nell'attivazione degli osteoclasti e nel conseguente sviluppo di lesioni osteolitiche. Alti livelli di questa citochina sono stati riscontrati nel siero dei pazienti con malattia in fase attiva; una riduzione del numero di cellule tumorali si è invece osservata in seguito ad inibizione della proliferazione delle cellule mielomatose con anticorpi monoclonali anti-IL6 56 . IL-6 può essere prodotta in maniera autocrina dalle cellule esprimenti CD40 (in seguito a legame con CD40L) o in maniera paracrina dalle cellule stromali (in modo contatto-mediato) 57 . Gli effetti dell'IL-6 sono mediati da un recettore ad alta affinità composto da due catene polipeptidiche: p80 e gp130. IL-6 si lega a p80 e il complesso p80-IL-6 si lega poi al gp130 che funge da trasduttore del segnale biologico.Un ruolo nella patogenesi della malattia è attribuito anche a TNFα e IL-β, sia come potenti induttori della produzione di IL-6, sia nello sviluppo delle lesioni osteolitiche. Particolare attenzione è stata posta recentemente al ruolo di un altro fattore di crescita, l'IGF-I (Insuline like growth factor I), il quale induce la mitosi ed ha effetto chemiotattico sulle PC. È stata suggerita la possibilità che IGF-I agisca in sinergia con l'IL-6; inoltre sembra che non tutti i casi di MM attraversino una fase in cui la crescita è IL-6 dipendente. In questi casi è possibile che sia IGF-I a svolgere il ruolo di citochina trofica fondamentale come dimostrato dall'osservazione che in assenza di IL-6 IGF-I può diventare, da solo, importante per il mantenimento e l'avanzamento della malattia. Questa ipotesi è suffragata anche dall'osservazione che gli effetti di IGF-I e di IL-6 sono mediati dall'attivazione di segnali di trasduzione differenti 58 . È stato dimostrato che IL6 attiva le vie JAK/STAT e Ras/MAPK: l'importanza di quest'ultima via di attivazione nella proliferazione delle cellule è stata confermata osservando il blocco proliferativo conseguente all'inibizione di talea cascata. L'attivazione di JAK/STAT, particolarmente di STAT3, contribuisce alla proliferazione delle cellule mielomatose impedendone l'apoptosi. IGF-I attiva invece la via PI3K/Akt con conseguente fosforilazione di un membro della famiglia Bcl-2 (Bad) con l'effetto di indurre un meccanismo antiapoptotico 59 .Anche il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), oltre alle ben note proprietà angiogenetiche, sembra avere un'azione importante seppur indiretta sulle cellule mielomatose 60 . In effetti nel MM VEGF stimola la proliferazione e la migrazione delle cellule mielomatose sia con meccanismo autocrino sia paracrino. All'interno del midollo, VEFG è prodotto sia dalle cellule mielomatose sia dalle cellule stromali e sembra operare nel complesso di un circuito di controregolazione positiva che contribuisce notevolmente allo sviluppo e alla crescita del clone mielomatoso nonché al mantenimento di un microambiente ad esso favorevole: il VEFG secreto dalla cellule mielomatose aumenta la produzione di IL-6 da parte delle cellule stromali. A sua volta incrementa la secrezione e la produzione di VEFG da parte delle cellule mielomatose. Queste osservazioni sottolineano ulteriormente l'importanza delle interazioni paracrine tra cellule stromali e cellule mielomatose.Un ruolo importante nella patogenesi del MM è svolto anche dalla MIP-1α α α α (proteina macrofagica infiammatoria), una chemochina a basso peso molecolare appartenente alla famiglia RANTES dei chemoattrattori e attivatori dei monociti in grado di stimolare l'attività macrofagica. L'importanza di MIP-1α nel MM è legata alla sua attività come mediatore dell'erosione ossea, in quanto fattore di stimolazione degli osteoclasti iperespresso nel MM; essa inoltre interferisce con l'ematopoiesi inibendo la proliferazione delle cellule CD34 + ed è implicata nella patogenesi dell'anemia dei pazienti con MM 61 .Le complesse e reciproche interazioni tra le cellule tumorali e le cellule stromali non neoplastiche contribuiscono alla patogenesi di molti tipi di tumori ed hanno suscitato l'interesse per lo studio più approfondito del microambiente midollare 20 . Sia le PC normali che le cellule mielomatose dipendono dal microambiente midollare per la loro sopravvivenza, crescita e differenziazione; solamente le condizioni di leucemia plasmacelluare primitiva e le fasi terminali del MM, che a volte si estendono a siti extramidollari, possono farne a meno 56 . Questo microambiente include la matrice extracellulare (ECM) e varie tipologie cellulari: cellule stromali fibroblastiche, osteoblasti, osteoclasti, cellule endoteliali, adipociti e linfociti. Le interazioni reciproche, positive e negative, sono mediate da una complessa rete di citochine, recettori e molecole di adesione. Per quanto riguarda il MM intramidollare molti fenomeni biologici sono influenzati da questi rapporti tumoreospite: il processo di "homing" delle PC nel midollo osseo, la diffusione a siti secondari, la generazione di fattori stimolanti paracrini, l'angiogenesi, l'osteoclastogenesi, l'inibizione dell'osteogenesi, l'immunodeficienza umorale e cellulare e l'anemia. Alcune di queste interazioni  Tale interazione è regolata dalla presenza di un decoy-receptor ("recettore esca"), l'osteoprotegerina (OPG), che, secreta dai megacariociti e dalle cellule stromali, compete con RANK per RANKL. Un marcato calo della secrezione di OPG, determinato dall'interazione fra integrina α4β1(presente sulle cellule mielomatose) e VCAM1 (molecola di adesione delle cellule vascolari, presente sulle cellule stromali) determina quindi una netta attivazione dell'osteolisi 20 .Le scoperte degli ultimi anni sul ruolo del microambiente midollare, insieme all'ideazione di modelli di studio in vitro e animali, hanno consentito lo sviluppo di nuove e promettenti strategie terapeutiche mirate sulla base biologica di tali interazioni [ 