Comuni sono le combinazioni tra diversi antidepressivi per potenziarne sinergicamente l'efficacia. A volte piccole dosi di un altro antidepressivo possono essere aggiunte per incrementare la concentrazione plasmatica (e quindi la potenza) di un altro utilizzato a dosaggio pieno, o per sfruttarne alcuni effetti collaterali (come ad esempio quelli sedativi). A questo scopo, ad esempio, il trazodone viene a volte utilizzato come adiuvante del sonno per i suoi effetti sedativi o nell'ambito di una terapia combinata per potenziare l'effetto degli antidepressivi SSRI\SNRI. Anche il nefazodone viene a volte aggiunto ad un SSRI per potenziarne l'efficacia. Altri antidepressivi che vengono comunemente combinati sono il buproprione con un SSRI, al fine di ottenere un maggiore effetto terapeutico ed anche per contrastare alcuni effetti collaterali degli SSRI come quelli sulla sfera sessuale e la sedazione; la mirtazapina con venlafaxina, una combinazione usata particolarmente in Canada per i casi di depressione resistente al trattamento, prende il nome colloquiale di "california rocket fuel"; un IMAO con un triciclico noradrenergico (come tranilcipromina con amitriptilina).