L'espressione fenotipica molto variabile, tipica delle LSD, può rendere difficile la diagnosi. L'età d'insorgenza, la gravità dei sintomi, gli apparati colpiti, le manifestazioni neurologiche possono variare marcatamente nel contesto di una singola malattia o nei suoi sottotipi 11 .Molte LSD come il Gaucher, il Tay-Sachs, il Pompe, il Sandhoff, la leucodistrofia metacromatica e la gangliosidosi GM 1 si presentano come forme infantili, giovanili e dell'adulto 12 . Molti disordini lisosomiali si presentano con caratteristiche peculiari, ma le manifestazioni atipiche sono comuni, quindi in tutti i casi la diagnosi deve essere confermata o esclusa biochimicamente, utilizzando test enzimatici o analisi mutazionali.Elementi che devono far sospettare una LSD e quindi indurre il clinico a test in tal senso sono l'idrope fetale non auto-immune, le organomegalie, alterazioni scheletriche, rigità articolare inspiegabile con altri disordini, facies con liamenti grossolani, specialmente se evolutivi.I sintomi a carico del SNC dipendono dal grado di sviluppo raggiunto e comprendono il ritardo psicomotorio, segni di degenerazione neuromuscolare, la demenza progressiva e la perdita delle acquisizioni neuro-psicomotorie.Un dolore inspiegabile nei bambini, specialmentese a carattere urente alle estremità, o un dolore osseo duraturo, possono essere attribuibili alla malattia di Fabry e di Gaucher rispettivamente.Resta il fatto che molti indicatori di malattia lisosomiale sono subdoli e aspecifici: otiti medie ricorrenti, disturbi comportamentali e a carico dell'apparato gastroenterico.La diagnosi definitiva di LSD è di tipo biochimico; possono essere inoltre utilizzate altre indagini strumentali e di laboratorio per inquadrare meglio non solo la patologia, ma anche per seguirne l'andamento nel tempo. La risonanza magnetica, l'elettroretinogramma, ecocardiogramma sono solo alcuni degli strumenti a disposizione dl clinico da utilizzare sulla base del quadro clinico del singolo paziente 1 .Per la diagnosi biochimica, la maggior parte dei tests viene praticata su leucociti e/o su plasma isolati da un campione di sangue intero 33.Il razionale dell'analisi biochimica è misurare l'attività di un gruppo di enzimi leucocitari, che viene deciso sulla base dei adti clinici.Se l'attivtà enzimatica residua si discosta rispetto alla media e al range considerati normali e risulta essere particolarmente bassa, o addirittura prossima allo zero, la diagnosi di LSD può essere posta; esistono tuttavia rare eccezioni con risultati falsi negativi e falsi positivi.La maggior parte dei test possono essere effettuati anche su fibroblasti, ma dal momento che le metodiche utilizzate richiedono un dispendio in termini di tempo e denaro maggiori, il loro utilizzo è riservato a casi selezionati come nella malattia di Niemann-pick tipo C, nella sialidosi e nella malattia di Farber, dove sono ritenute fondamentali per porre una diagnosi definitiva.La ricerca di glicosaminoglicani o oligosaccaridi nelle urine può avere un ruolo primario se si sopetta un loro accumulo 3 .E' possibile effettuare anche una diagnosi prenatale mediante tests enzimatici o molecolari, oppure attraverso l'esame ultrastrutturale degli amniociti o delle cellule dei villi coriali.Una volta diagnosticata una delle LSD, è molto importante disporre una consulenza genetica per fornire informazioni ai genitori circa le modalità di trasmissione della malattia e il possibile rischio per altri membri della famiglia di manifestare o trasmettere la malattia.