L'ecografia rappresenta la metodica per immagine di prima istanza per la diagnosi precoce di HCC e va attuata attraverso programmi di sorveglianza nel paziente con cirrosi epatica (99;128). Il suo utilizzo è reso possibile essenzialmente dalla disponibilità di apparecchiature, la non invasività ed il basso costo. L'efficacia diagnostica dell'indagine dipende fortemente dall'esperienza e competenza dell'operatore che effettua l'accertamento.La limitazione sostanziale dell'ecografia è legata alla natura esclusivamente morfologica dell'indagine. Una volta rilevata la presenza di un'alterazione focale del parenchima epatico, risulta in molti casi impossibile pervenire ad una precisa caratterizzazione, particolarmente nel caso di piccole nodularità (129). Le espressioni nodulari tipiche della cirrosi, quali il nodulo displasico, risultano infatti indistinguibili dal piccolo tumore. Il recente sviluppo dei mezzi di contrasto ecografici e l'introduzione di algoritmi di scansione contrasto-specifici, in grado di visualizzare la distribuzione del mezzo di contrasto a livello del microcircolo, hanno aperto nuove prospettive diagnostiche (130;131). L'esame eco-contrastografico consente infatti la valutazione delle caratteristiche di vascolarizzazione di alterazioni focali a livello parenchimale, in modo simile alla TC spirale e alla RM dinamica. Questa possibilità risulta di particolare importanza ai fini della diagnosi differenziale di nodularità insorte nel contesto di un quadro cirrotico. Nella transizione da nodulo di rigenerazione a nodulo displasico a basso grado, a nodulo displasico ad alto grado, ad HCC, esiste, infatti, una progressiva scomparsa degli spazi 2 8 portali associata allo sviluppo di un neocircolo arterioso (132). Tale ipervascolarizzazione arteriosa costituisce l'elemento chiave per la diagnosi di epatocarcimoma.L'HCC può presentarsi in forma nodulare o espansiva, in forma infiltrativa o massiva o in forma diffusa. Il carcinoma di tipo nodulare o espansivo può avere carattere unifocale o multifocale ed essere dotato di pseudocapsula fibrosa. Il nodulo può apparire ipoecogeno, isoecogeno o iperecogeno. La pseudocapsula, quando visibile, si presenta come alone periferico ipoecogeno. Non raramente il nodulo di HCC presenta aspetto disomogeneo, definito "a mosaico", per la presenza di componenti a diverso grado di differenziazione separati da setti fibrosi. Tali componenti possono mostrare diverso grado di ecogenicità .Allo studio "color o power Doppler", è frequente il rilievo di ricca vascolarizzazione, con segnali di flusso di tipo arterioso ad alto indice di resistenza.L'HCC nodulare si caratterizza per il marcato e generalmente omogeneo enhancement nella fase arteriosa dello studio eco-contrastografico. Fa seguito un rapido wash-out nelle fasi porto-venosa e tardiva, nelle quali la lesione appare iso-o ipoecogena (133)(134)(135). Tale ipervascolarizzazione arteriosa non è generalmente presente nelle nodularità di tipo displasico, che mostrano un profilo di enhancement sovrapponibile a quello del parenchima epatico (133). Va tuttavia ricordato che anche tumori molto ben differenziati possano risultare ipovascolari a causa dell'immaturità del circolo arterioso neoangiogenico (134).Epatocarcinomi di tipo infiltrativo sono caratterizzati da digitazioni neoplastiche che invadono la struttura parenchimale epatica infiltrando le strutture vascolari, segnatamente le diramazioni segmentarie e le branche principali della vena porta, causando trombosi neoplastica. Le lesioni appaiono come aree di sovvertimento strutturale a margini irregolari, con disomogenea ipervascolarizzazione nella fase arteriosa ed aspetto iso-o 2 9ipoecogeno nelle fasi porto-venosa e tardiva dello studio eco-contrastografico. I trombi neoplastici tipicamente presentano precoce impregnazione di mezzo di contrasto nella fase arteriosa, analogamente alla massa principale (133).Il tipo diffuso è di gran lunga la forma meno frequente di HCC. Si caratterizza per la presenza di numerosi noduli di piccole dimensioni, distribuiti in modo irregolare, ma ubiquitario nel contesto del parenchima epatico.L'ecografia è indagine chiaramente insufficiente per definire l'entità dell'impegno nodulare nel paziente con HCC. Esiste infatti una marcata sottostima del numero di lesioni, particolarmente se di piccole dimensioni. In serie di pazienti studiati con ecografia e poi sottoposti a trapianto, i valori di sensibilità dell'indagine nel rilevamento di HCC sono risultati nell'ordine de l20-72%, con un valore medio del 40% (Tabella 1).E' rilevante notare come, diversamente da quanto accaduto per altre metodiche per immagine, l'evoluzione tecnologica delle apparecchiature non sembra aver migliorato in modo sostanziale la sensibilità dell'esame ecografico, per il quale le limitazioni più importanti rimangono legate alla esplorabilità del paziente. Ai fini del rilevamento di lesione, il contributo di mezzi di contrasto ecografici appare marginale (133). L'esame ecocontrastografico, se può essere utile per chiarire l'effettiva presenza di lesione in aree di accentuata disomogeneità strutturale evidenziate nella scansione di base, non consente la completa esplorazione del parenchima epatico nel breve arco temporale della fase arteriosa, nella quale noduli di HCC risultano meglio evidenziabili, neppure effettuando scansioni sequenziali con ripetute somministrazioni di mezzo di contrasto. La stadiazione intraepatica dell'HCC rimane pertanto di pertinenza di indagini di secondo livello, quali TC spirale o RM dinamica. 3 1PROTOCOLLI DI SORVEGLIANZA La frequenza con cui sottoporre i pazienti ai test diagnostici ha un forte impatto sul rapporto costo/beneficio del programma di sorveglianza. L'intervallo di screening ideale non si conosce. Sulla base degli studi sul tempo di raddoppiamento dell'HCC, si è diffuso l'utilizzo dello screening semestrale, ma sono stati proposti anche intervalli di 4 o 12 mesi.Esiste un solo studio prospettico sulla resa di un programma di sorveglianza per HCC confrontando intervalli di 6 verso 12 mesi (137). Lo studio condotto in pazienti emofilici portatori di infezione cronica C non ha dimostrato sostanziali differenze di resa dei programmi nelle popolazioni a diverso intervallo di screening. Questo dato, tuttavia, non è traslabile ai pazienti con cirrosi compensata. Uno studio retrospettivo (138) ha confrontato protocolli di screening a cadenza semestrale ed annuale senza evidenziare differenze significative nell'impatto sulla sopravvivenza. Tuttavia, nel primo gruppo gli HCC erano di volume inferiore a quelli del secondo gruppo. L'intervallo di screening è stato determinato in base al tempo di raddoppiamento del tumore ,senza far riferimento alle classi di rischio di sviluppare HCC. Ciò significa che la frequenza con cui sottoporre a sorveglianza pazienti ad alto rischio di epatocarcionoma non deve essere maggiore rispetto ai pazienti con rischio moderato-basso.