Il lungo termine o l'uso ad alte dosi di oppiacei possono portare a coinvolgere ulteriori meccanismi di tolleranza. Questo include la "downregulation" dell'espressione genica MOR, quindi il numero di recettori presenti sulla superficie cellulare è effettivamente ridotto, in contrasto con la desensibilizzazione più di breve durata indotta da beta-arrestine o proteine RGS. Un altro adattamento a lungo termine per l'uso di oppiacei può essere una "upregulation" del glutammato e altri percorsi nel cervello che possono esercitare un effetto opposto all'oppioide, in modo da ridurre gli effetti di farmaci oppiacei, alterando i percorsi a valle, a prescindere dalla attivazione del MOR.