I fattori di rischio per la leucemia a cellule capellute non sono ancora stati identificati con certezza. È noto che, tra quelli non modificabili, l'età avanzata, il sesso maschile, alcune mutazioni sul cromosoma x, la presenza in famiglia di casi di tumori del sangue, l’origine ebrea-ashkenazita ed avere già avuto un tumore aumentano il rischio. Tuttavia, su tali fattori gli esperti non sono ancora giunti a una conclusione definitiva e i dati non sono sempre convincenti. Tra i fattori di rischio modificabili sembrerebbero avere un ruolo l'esposizione a radiazioni (anche per un trattamento oncologico di radioterapia), ad alcune sostanze chimiche (pesticidi, derivati del petrolio), a segatura e polveri derivate dalla lavorazione del legno.