Nella maggior parte dei casi la resistenza compare per alterazione della timidina chinasi il che determina la comparsa di resistenza crociata verso altri farmaci antivirali come: valaciclovir, ganciclovir e famciclovir. Altri composti non necessitano dell'attivazione da parte della timidina chinasi (foscarnet, cidofovir, e altri) e pertanto possono venir utilizzati in caso di resistenza all'aciclovir.