Baccelli fu uno dei protagonisti della lotta italiana contro la malaria anche perché, dirigendo la clinica dell'Ospedale di Santo Spirito dove venivano abitualmente ricoverati "i febbricitanti maschi" provenienti dall'Agro romano e dalle zone limitrofe, passava sotto i suoi occhi un enorme numero di malati di malaria rendendogli familiari "tutte le svariatissime forme cliniche della malattia". A motivo di questa grande esperienza Guido Baccelli venne incaricato dal Governo italiano di scrivere una relazione sulla malaria da presentarsi, assieme ad altri contributi, all'Esposizione Universale di Parigi del 1878: il suo saggio "La malaria di Roma" (1878) è tanto più significativo in quanto fotografa le conoscenze più aggiornate sulla malaria proprio alla vigilia delle straordinarie scoperte che ne cambieranno completamente la fisionomia nei vent'anni successivi. In seguito, Baccelli accoglierà nelle corsie di Santo Spirito i due futuri Premi Nobel Alphonse Laveran (nel 1882) e Camillo Golgi (nel 1893) che cercavano e trovarono conferme alle loro teorie sulla genesi e sull'evoluzione della malaria, tanto nella Campagna romana che in quell'Ospedale, in cui per la prima volta nel '600 era stata usata la corteccia della china contro le febbri malariche. Quello stesso ospedale sarà il testimone di altri decisivi esperimenti da parte di Angelo Celli e Ettore Marchiafava e, a fine secolo, di Giovan Battista Grassi, Amico Bignami e Giuseppe Bastianelli, tutte figure più o meno direttamente legate a Baccelli, anche se non sempre d'accordo con lui per quanto riguardava la natura di questa malattia e i modi più adeguati per combatterla. Il più grande limite di Baccelli - dal punto di vista dell'eziopatogenesi della malaria - sarà quello di resistere, praticamente fino alla fine della sua vita, all'idea dell'"esclusivismo anofelico", ovvero alla concezione che fosse solo la zanzara anofele il vettore dell'infezione. E così, mentre Angelo Celli, convinto 'anofelista', si faceva promotore delle leggi per rendere accessibile a tutti il chinino, Guido Baccelli convinto che la diffusione della malaria fosse legata più al permanere di ampie zone paludose e malsane in ampie aree dell'Italia, che non alla presenza in esse delle zanzare anofeli, si impegnò, come uomo politico e Ministro, a promuovere decisamente fin dal 1878 l'approvazione di leggi per la bonifica, non solo idraulica ma anche agraria e socio-educativa, dell'Agro Romano e poi via via di altre zone italiane, dando così un significativo contributo alla riduzione dell'incidenza di questa grave malattia.