PATOGENESI L'epatocarcinogenesi e` un processo multifasico che comporta profonde alterazioni a carico del genoma cellulare (59)(60) e in cui si possono individuare almeno tre momenti principali: induzione, promozione e progressione (61)(62)(63). Nella prima fase (induzione), la trasformazione maligna dell'epatocita e` causata da mutazioni genetiche indotte da un agente iniziante chimico (es. aflatossine, farmaci) o virale, oppure secondarie ad un aumentato turnover cellulare. Tali mutazioni determinano una alterata espressione di alcuni proto-oncogeni (ras, myc, fos) e conseguentemente una disregolazione del ciclo cellulare (64)(65)(66)(67). Queste modificazioni cellulari sono irreversibili, tuttavia le cellule interessate dal processo possono essere rimosse dal fegato attraverso l'apoptosi (68). La seconda fase (promozione) consiste nella proliferazione delle cellule trasformate, che richiede la presenza di uno stimolo continuo o ripetuto, come ad esempio la persistenza del danno necro-infiammatorio cronico (epatite cronica) associata alla rigenerazione (cirrosi) (69). La promozione della neoplasia è contrastata attraverso l'interferenza di ormoni sessuali, citochine, enzimi (es. l'ornitindecarbossilasi, ODC) o cicline (coinvolte nella proliferazione cellulare) (70)(71). La progressione della carcinogenesi fino alla manifestazione clinica della neoplasia è dovuta all'espansione clonale delle cellule neoplastiche, mediata da fattori 1 3 di crescita (IGF-2, TGF-a , TGF-ß) e favorita da ulteriori mutazioni genetiche coinvolgenti geni tumor suppressor come p53 (72)(73)(74)(75)(76).La cirrosi rappresenta di per sé un fattore di rischio indipendente per l'insorgenza dell'epatocarcinoma: essa può svolgere un duplice ruolo nel processo oncogenetico, sia come fattore inducente che come fattore di promozione. Infatti, l'aumentato turnover cellulare secondario al danno necroinfiammatorio cronico e alla conseguente rigenerazione epatocitaria può contribuire direttamente ad aumentare la frequenza di mutazioni genetiche spontanee e successivamente possono selezionarsi cloni cellulari con caratteristiche di tipo neoplastico. In secondo luogo la stimolazione della proliferazione di cellule "iniziate" può promuoverne l'evoluzione verso la neoplasia conclamata (77).