L'insorgenza della sindrome può essere acuta o subacuta e i pazienti colpiti tipicamente manifestano i seguenti sintomi non specifici isolati o variamente associati tra loro 1 [98,100]: Esistono due teorie sulla fisiopatologia della PRES associata ad ipertensione.Secondo la teoria citotossica un aumento improvviso e severo della pressione arteriosa causerebbe vasospasmo a livello cerebrale con conseguente ischemia e formazione di edema citotossico, soprattutto nelle zone di confine tra i territori di pertinenza delle diverse arterie cerebrali [104]. La vasocostrizione si verificherebbe quindi in risposta al danno vascolare cerebrale o, in alternativa, sarebbe la vasocostrizione stessa ad indurre modificazioni ipossiche che portano a danno delle cellule endoteliali e all'edema citotossico [100].La teoria vasogenica, più accettata, sostiene che valori elevati di pressione arteriosa sistemica supererebbero la capacità del sistema di autoregolazione cerebrale e questo determinerebbe vasodilatazione ed edema vasogenico. [98,105,106,107,108]. In condizioni normali il sistema di autoregolazione cerebrale serve a mantenere il flusso ematico cerebrale costante quando la pressione arteriosa media rimane compresa tra 60 e 120 mmHg, proteggendo l'encefalo da variazioni acute della pressione sistemica. Quando la pressione arteriosa media sale, la vasocostrizione del circolo cerebrale limita l'iperperfusione del tessuto encefalico, ma se la pressione arteriosa media supera un certo limite, il sistema di autoregolazione fallisce; questo conduce a vasodilatazione arteriolare e a disfunzione endoteliale con fragilità capillare e distruzione della barriera ematoencefalica. Plasma e cellule si accumulano così nello spazio extracellulare, soprattutto nella sostanza bianca cerebrale, meno compatta e organizzata rispetto alla corteccia, causando la formazione di edema cerebrale vasogenico [109].I primi modelli animali dell'encefalopatia ipertensiva sono stati creati negli anni '50: Byrom ha utilizzato dei topi in cui veniva indotta acutamente ipertensione per dimostrare che in seguito ad un incremento acuto dei valori pressori, i vasi del sistema nervoso centrale rispondono con la delimitazione di aree di vasodilatazione e altre di vasocostrizione e con aree focali di edema cerebrale.Byrom concluse che si trattava di modificazioni esclusivamente funzionali, poiché scomparivano entro breve tempo dopo il trattamento dell'ipertensione [104].La risposta dei vasi nel sistema nervoso centrale ad incrementi importanti e improvvisi della pressione sistemica è stata studiata intensamente nelle decadi successive, dimostrando che, in accordo con la teoria vasogenica, quando i valori pressori eccedono la capacità di autoregolazione cerebrale, si sviluppano regioni di vasocostrizione e altre di vasodilatazione, tipicamente nei territori di confine.Questo fenomeno è seguito dalla rottura della barriera emato-encefalica, che causa trasudazione di liquidi ed emorragie petecchiali.La velocità con cui insorgono le variazioni della pressione arteriosa sistemica è un elemento importante nello sviluppo dell'encefalopatia ipertensiva acuta.Nell'ipertensione cronica, modificazioni vascolari adattative proteggono gli organi bersaglio dalle fluttuazioni pressorie acute e in questi pazienti può essere necessario che la pressione raggiunga o superi i valori di 220/110 mmHg prima che si sviluppi l'encefalopatia [105].Le indagini neuroradiologiche evidenziano che le alterazioni interessano tipicamente e prevalentemente il territorio di competenza dell'arteria cerebrale posteriore. La regione posteriore dell'encefalo sembra essere più suscettibile alla PRES a causa della minore innervazione simpatica delle arterie vertebrobasilare e cerebrale posteriore rispetto al circolo vascolare anteriore, riccamente innervato dalle fibre nervose simpatiche originanti dal ganglio cervicale superiore [105,106,107]; è stato dimostrato attraverso studi di immunoistochimica che le terminazioni nervose adrenergiche sono più numerose intorno ai vasi piali e intraparenchimali del circolo anteriore [110]. Questo significa che le regioni posteriori dell'encefalo possiedono una minore capacità di proteggere se stesse da aumenti acuti della pressione arteriosa sistemica attraverso la vasocostrizione cerebrale mediata dal sistema nervoso simpatico. Tuttavia la PRES non è un fenomeno esclusivamente posteriore, ma si può notare che si manifesta con una sorta di gradiente tra le regioni posteriori e quelle anteriori, con una predominanza posteriore in ogni lobo, che probabilmente riflette proprio il gradiente dell'innervazione simpatica riscontrabile in qualunque regione encefalica [110,111,112,113].Il coinvolgimento frequente di aree del sistema nervoso centrale diverse dalle regioni encefaliche posteriori suggerisce che, a seconda della severità dell'ipertensione, il sistema di autoregolazione cerebrale può risultare insufficiente in qualunque area, in maniera proporzionale all'entità dell'aumento pressorio stesso. Infatti, con la spettroscopia in risonanza magnetica si può dimostrare che la PRES causa anomalie metaboliche diffuse a tutto l'encefalo, anche in presenza di un quadro neuroradiologico nella norma, in accordo con i dati elettroencefalografici relativi ad alcuni pazienti i cui tracciati registrano un rallentamento diffuso.La distribuzione più estesa e diffusa delle lesioni che si ritrova nei bambini rispetto agli adulti può dipendere dai differenti patterns di innervazione simpatica nei pazienti pediatrici, che manifestano il più delle volte alterazioni severe dello stato di coscienza e crisi epilettiche.La PRES può essere complicata da ischemia cerebrale con o senza vasospasmo, o da infarti, tipicamente nella zona di confine tra il territorio di distribuzione delle arterie cerebrali media e posteriore. Il meccanismo eziopatogenetico dell'ischemia non è stato ben compreso, ma può essere correlato ad un'alterazione del sistema di autoregolazione risultante da una terapia antiipertensiva troppo aggressiva. Nel contesto di un'ipertensione subacuta, il limite superiore dell'autoregolazione cerebrale sarebbe shiftato verso valori pressori più elevati, presumibilmente come misura protettiva per preservare l'encefalo da un iperafflusso ematico [114,115,116]. Se la pressione viene ridotta troppo rapidamente con il trattamento, l'autoregolazione precaria non riesce a modificare il calibro delle arterie già costrette, condizione che può risultare in vasospasmo e in una paradossale ipoperfusione. L'ischemia si può verificare anche a valori pressori relativamente normali, poiché nell'ipertensione subacuta, il limite inferiore dell'autoregolazione cerebrale è spostato verso l'alto e richiede tempo per ritornare al livello normale.Sono descritti casi di decesso in seguito ad una riduzione troppo rapida dei valori pressori, con infarti nei territori di confine causati dall'ipoperfusione, in assenza di ipotensione sistemica [117,118]. Tuttavia, se la PRES non viene trattata, l'edema severo può causare un incremento eccessivo della pressione intracranica che rasenta o supera la pressione di perfusione cerebrale, determinando anche in questo caso ipoperfusione o ischemia. E' dunque fondamentale ridurre la pressione arteriosa sistemica nei casi associati ad ipertensione, con l'obiettivo di raggiungere nel giro delle prime ore una pressione diastolica di circa 100 mmHg e non inferiore, per limitare il rischio di eventi ischemici. Tale risultato si raggiunge più facilmente utilizzando farmaci antiipertensivi per via parenterale come la nicardipina, il labetalolo e il nitroprussiato [119].Bisogna sottolineare però che tra tutti i pazienti con PRES, un 20%-30% non presenta ipertensione [120]. In questi soggetti e in coloro che presentano solo lievi incrementi pressori, altri fattori, quali anomalie metaboliche, sepsi, squilibri elettrolitici, febbre e insufficienza renale potrebbero predisporre al danno a carico della barriera ematoencefalica e potrebbero interferire con il tono simpatico, portando all'edema vasogenico anche per valori pressori che sarebbero solitamente ben tollerati [100].Alterazioni della funzionalità renale potrebbero predisporre l'encefalo alla PRES a causa dell'uremia cronica o del sovraccarico di liquidi [107,108]. Analogamente, nelle pazienti eclamptiche, la PRES si presenta più spesso nel puerperio, periodo in cui l'accumulo di liquidi può aumentare la tendenza allo sviluppo dell'edema cerebrale [98,121].Rimane incerta l'esatta eziologia della PRES associata a trattamenti immunosoppressivi e all'assunzione di farmaci citotossici, come ciclosporina e tacrolimus. Si è pensato che un effetto tossico diretto di questi farmaci possa danneggiare l'endotelio vascolare, conducendo a disfunzione endoteliale; ciò esita in vasospasmo, ridotta perfusione tissutale, attivazione della cascata della coagulazione ed estravasazione di liquidi. Si può avere PRES in corso di trattamento anche se i livelli ematici del farmaco rimangono compresi nel range terapeutico e in pazienti normotesi. In pazienti con sintomi neurologici indotti dalla ciclosporina, frequentemente coesistono ipertensione e alterazioni della funzionalità renale e il trattamento concomitante con alte dosi di metilprednisolone per episodi di rigetto di un trapianto può contribuire allo sviluppo della sindrome.Inoltre, ipocolesterolemia e ipomagnesemia sono presenti in più della metà di questi pazienti. La patogenesi della PRES indotta da ciclosporina sarebbe dunque multifattoriale [98,122,123].L'ipomagnesemia, che compare nella neurotossicità da ciclosporina, è stata notata in associazione con la PRES anche dopo terapia con cisplatino [124] e potrebbe essere implicata nella patogenesi della pre-eclampsia, condizione in cui il magnesio si utilizza appunto per prevenire e per trattare le crisi convulsive [121]. delle lesioni e il coinvolgimento elettivo della sostanza bianca [98].INegli anni successivi sono stati pubblicati numerosi lavori che, partendo per lo più dal dato clinico, hanno cercato di definire meglio le caratteristiche della sindrome e di fornire dei criteri diagnostici precisi.La stessa denominazione di RPLS è stata messa in discussione, poiché ci si è resi conto che:-la condizione non è sempre reversibile;-le lesioni non sono necessariamente confinate alle regioni posteriori dell'encefalo;-le lesioni possono interessare sia la sostanza bianca sia la sostanza grigia.Nel 2000 l'acronimo RPLS è stato sostituito con quello di PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, proprio per enfatizzare il comune interessamento sia della sostanza bianca sia della sostanza grigia.Dalla letteratura si evince che, con notevole variabilità tra gli studi, dal 46 al 94% dei pazienti presenta un coinvolgimento corticale [140]; lesioni a carico del circolo cerebrale anteriore sono presenti nell'81% dei casi [141] e alcuni pazienti presentano lesioni anteriori isolate, cioè non associate ad alcun coinvolgimento delle regioni posteriori. L'interessamento può anche essere diffuso al tronco encefalico o al cervelletto.Si riporta sempre più frequentemente l'evidenza di danni irreversibili, sia per quanto riguarda l'imaging, sia per il dato clinico con evoluzione in epilessia cronica o, talora, con exitus del paziente. Si può quindi definire la PRES come una condizione potenzialmente reversibile, raramente in modo spontaneo, in quanto un ritardo nel trattamento può risultare in un danno cerebrale permanente [142]. In Sono descritti soggetti che, nonostante il decorso benigno durante la fase acuta, sviluppano sequele neurologiche a distanza, ad esempio una epilessia cronica.Alcuni pazienti sviluppano epilessia del lobo temporale da mesi ad anni dopo l'encefalopatia ipertensiva e in questi soggetti si può evidenziare sclerosi dell'ippocampo. L'encefalopatia posteriore potrebbe dunque agire come un fattore precipitante che conduce ad un danno cerebrale permanente, scatenando un focus epilettico cronico. In accordo con questa teoria, i dati ottenuti dalla risonanza magnetica nei pazienti che sviluppano epilessia cronica suggeriscono l'evoluzione delle lesioni edematose in aree di malacia [143,154].