La teoria secondo cui i pathway dei due oncosoppressori p53 ed Rb sono integri ma silenziati dalle oncoproteine virali E6 ed E7 potrebbe spiegare il basso numero di inattivazioni necessarie alla carcinogenesi e la miglior risposta alla radioterapia in HNSCC positivi all'HPV (Rampias, Sasaki et al. 2009). L'espressione di p53 nelle lesioni del distretto testa-collo è stata valutata con le tecniche di immunoistochimica. La sua positività è stata considerata bassa per valori di H score inferiori o uguali a 30 e alta per valori maggiori di 30.E' inoltre riscontrato che dei 21 tumori positivi all'HPV, solo 3 p16-HPV positivi lo sono stati anche per p53 (14,3%). Nessuna delle lesioni HPV positive e p16 negative ha manifestato avere una elevata espressione di p53, suggerendo una possibile localizzazione episomale del virus. Tra i tumori p16 positivi/HPV negativi (10 in tutto), sei hanno espresso bassi valori di p53 (60%) e quattro hanno espresso valori elevati (40%). Quando poi è stata determinata l'attività di HER2/Neu, pSTAT3, Sox2, Ifi16 e Ki67 in relazione ai livelli di p53, le lesioni con p53 basso hanno avuto una espressione elevata per le altre molecole, indipendentemente dalla presenza o meno dell'infezione. L'espressione di HER2/Neu, Sox2 e Ki67 è maggiore nelle lesioni con bassa espressione di p53, mentre l'espressione di pSTAT3 risulta più elevata solo nelle lesioni displastiche con bassi livelli di p53 ed Ifi16 infine è elevato nelle lesioni carcinomatose esprimenti bassi livelli di p53 (dati non dimostrati). Sostanzialmente, le lesioni con basso profilo di p53 e/o p16 positivo riflettono il comportamento molecolare delle lesioni HPV positive.