La specie umana possiede un genoma aploide costituito da circa 3 miliardi di paia di basi (Genetic Diseases of the Kidney, International Human Genome Sequencing Consortium 2001, 2004, Venter et al 2001); solo l'1,5% dello stesso (20000-25000 geni) contiene le informazioni codificanti per le proteine dell'organismo, mentre la restante parte produce RNA ribosomiale, RNA transfer, micro RNA con funzione regolatrice nei confronti dell'espressione di altri geni, e trascritti non codificanti con funzione sconosciuta.Sulla base degli studi di sequenziamento effettuati su specie diverse, è possibile affermare che alcune porzioni del patrimonio genetico si sono conservate costanti nel corso dell'evoluzione, mentre altre hanno subito un processo di selezione negativa che ha portato a perdere alcune varianti; si tratta di frazioni dotate probabilmente di un'importanza funzionale, ma non conservate perché il gene è recentemente emerso o ha modificato la sua funzione nelle varie specie o riveste un ruolo funzionale importante esclusivamente nella specie umana (Genetic Diseases of the Kidney, 2009).Le mutazioni in grado di alterare funzionalmente un gene sono molteplici; si calcola che ogni individuo presenti circa 120 nuove mutazioni all'interno del proprio genoma (Genetic Diseases of the Kidney, Nachman & Crowell 2000); la maggior parte di esse, tuttavia, interessa regioni non codificanti e riveste dunque scarsa importanza dal punto di vista fenotipico.Il tipo più frequente di mutazione è rappresentato dalla sostituzione di una singola base: si possono distinguere le transizioni in cui la base viene sostituita da un'altra dello stesso tipo (purina-purina: A→G, G→A; pirimidina-pirimidina: C→T, T→C) e le trasversioni in cui una purina viene rimpiazzata da una pirimidina e viceversa. In particolar modo la transizione C→T è la più comune nel genoma umano, data la relativa frequenza della deaminazione della metil-citosina a timidina nei dinucleotidi CpG. Dal punto di vista fenotipico queste mutazioni possono essere silenti, se non alterano la sequenza della proteina codificata, o alterare i livelli della stessa andando ad agire sul mRNA, o introdurre nuovi siti di splicing.Altri esempi di mutazioni frequenti del DNA sono le inserzioni e le delezioni di una o poche basi, le duplicazioni, tipicamente in tandem (Genetic Diseases of the Kidney, Bailey & Eichler 2006), ed, infine, le traslocazioni tra cromosomi non omologhi che possono comportare a livello genico un effetto di tipo diverso, dalla perdita di funzione del gene alla formazione di un gene di fusione con aumento dell'attività, come nel caso ben noto di bcr-abl (Genetic Diseases of the Kidney, Rowley 2001).Dal punto di vista fenotipico esistono principalmente due possibili conseguenze delle mutazioni genetiche: si può avere un guadagno di funzione (gain of function) oppure, più frequentemente, una perdita della stessa (loss of function), o, nei casi più complessi, la combinazione dei due effetti su geni diversi; in rari casi, infine, gli alleli possono presentare un effetto cosiddetto "dominant negative" tale per cui l'allele mutato impedisce la funzione di quello wild-type.Generalmente, le mutazioni gain of function sono alla base di tratti dominanti, cioè fenotipicamente evidenti in presenza di mutazione anche a carico di un singolo allele, mentre quelle loss of function riguardano tratti recessivi, che richiedono una contemporanea mutazione a carico di entrambi gli alleli per rendersi fenotipicamente identificabili. Queste considerazioni sono importanti per quanto riguarda il mantenimento di un dato carattere nella popolazione nel corso del processo evolutivo. Le mutazioni con guadagno di funzione che influiscono sulla potenzialità riproduttiva vengono tipicamente eliminate abbastanza rapidamente nella popolazione, per la difficoltà della trasmissione verticale.Per quanto riguarda i tratti recessivi caratterizzati da perdita di funzione genica il discorso è, invece, più complesso: nonostante la condizione di omozigosi (cioè presenza di entrambi gli alleli mutati) sia alla base di manifestazioni cliniche generalmente severe, subendo quindi un processo di selezione negativa, la condizione di eterozigosi si accompagna ad alterazioni di scarsa, se non addirittura nulla, rilevanza, favorendo il mantenimento dell'allele mutato anche se a bassa frequenza. Tali tratti, quindi, sono allo stesso tempo più frequenti e meglio tollerati di quelli dominanti e sono meno frequenti i casi di mutazione de novo.Un caso interessante è quello dell'allele della beta-globina nell'anemia falciforme: la condizione di eterozigosi conferisce un vantaggio selettivo nei confronti della malaria nelle regioni in cui essa è endemica, promuovendo la trasmissione della mutazione (Genetic Diseases of the kidney, Aidoo 2002).Si conoscono, ad oggi, migliaia di tratti e malattie umane monogeniche che sono catalogate all'interno del sito Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).Le modalità di trasmissione di tali tratti possono essere distinte in autosomica (dominante o recessiva), X-linked (autosomica o recessiva), o Y-linked sulla base della posizione del gene su cromosomi sessuali o autosomici; esiste poi ancora un tipo di trasmissione particolare a carattere mitocondriale.Per quanto riguarda i caratteri autosomici dominanti, gli individui affetti presentano solitamente una condizione di eterozigosi, tale per cui la probabilità di trasmissione verticale della malattia è pari al 50%, con la tendenza a presentarsi in ogni generazione. Come già precedentemente sottolineato, tali caratteri presentano per lo più mutazioni gain of function; le mutazioni loss of function, invece, possono manifestarsi con caratteri dominanti o in caso di aploinsufficienza, in cui l'allele sano non è sufficiente a prevenire la malattia, o nel caso in cui si verifichi una seconda mutazione a carico dell'allele wild-type (two-hit). Questo  Le malattie a trasmissione autosomica recessiva, come già accennato, richiedono la presenza di mutazioni a carico di entrambi gli alleli per manifestarsi fenotipicamente (omozigosi), mentre la condizione di eterozigosi resta clinicamente silente; si tratta, quasi in tutti i casi, di mutazioni loss of function. Il rischio che da due individui eterozigoti nasca un figlio affetto è pari al 25%; in generale, comunque, la progenie di un soggetto affetto, nonostante erediti l'allele mutato nel 100% dei casi, è a rischio per lo sviluppo della malattia solo nel caso in cui il coniuge non affetto sia un portatore sano e questo spiega il "salto generazionale" riscontrabile negli alberi genealogici di simili famiglie. Va sottolineato l'aumento della frequenza della malattia in caso di consanguineità dei coniugi. Per quanto riguarda i caratteri con trasmissione X-linked, è necessario fare in primo luogo alcune considerazioni preliminari: i maschi trasmettono il cromosoma X a tutte le figlie femmine, ma non ai figli maschi, mentre le femmine, al contrario, trasmettono una delle due copie dello stesso indiscriminatamente a tutti i figli; i maschi, inoltre, sono emizigoti per tutti i geni espressi su tale cromosoma che quindi si manifestano sempre a livello fenotipico, a differenza delle femmine in cui uno dei due X viene inattivato mediante il fenomeno della lyonizzazione.Nel caso di caratteri dominanti, saranno affette tutte le femmine nate da padre malato, il 50% dei figli (maschi e femmine) di madre eterozigote ed il 100% della progenie di madre omozigote con una maggior prevalenza della malattia nel sesso femminile. Nel caso, invece, di caratteri recessivi risultano affetti i maschi emizigoti e le femmine omozigoti, con una prevalenza di malattia maggiore nel sesso maschile e "salto generazionale" all'interno della famiglia. Una modalità particolare di trasmissione dei caratteri è quella legata ai geni mitocondriali. Va sottolineato che il genoma mitocondriale (16000 paia di basi codificanti per 13 proteine, rRNA e tRNA) è di per sé più soggetto a sviluppare mutazioni a causa dell'assenza di enzimi riparatori e della maggior esposizione a fonti esterne di stress. La trasmissione avviene esclusivamente per via materna e la malattia colpisce entrambi i sessi, presentandosi in ogni generazione; si possono verificare condizioni di omoplasmia in cui il 100% della progenie è affetta, o condizioni di eteroplasmia, in cui coesistono copie mutate e sane con conseguente variabilità fenotipica.Esistono, all'interno della trasmissione mendeliana di malattie monogeniche, dei concetti particolari sui quali vale la pena di soffermarsi.Si definisce a penetranza incompleta una malattia che non si manifesti in tuti i soggetti in cui sia presente la mutazione responsabile; questo può essere dovuto all'effetto di fattori ambientali, o all'interferenza esercitata da contemporanee mutazioni a carico di altri geni. Non bisogna dimenticare, infine, la possibilità di manifestazioni variabili della malattia in funzione dell'età, come nel caso dell'insufficienza renale cronica conseguente alla malattia policistica (Genetic Diseases of the Kidney, Hall et al 1990, Gabow 1993). E' inoltre possibile riscontrare all'interno di una famiglia soggetti (detti fenocopie) che, in assenza della mutazione genetica, presentano lo stesso fenotipo di malattia, fatto che rende particolarmente problematico il mappaggio di geni responsabili di tratti particolarmente comuni all'interno della popolazione.Infine, una stessa patologia può presentarsi con fenotipi diversi all'interno della medesima famiglia, per la presenza di espressività variabile, come nel caso della già citata nefropatia policistica (Genetic Diseases of the Kidney, Gabow 1993).La maggior parte delle malattie di più frequente riscontro clinico ha, tuttavia, una base più complessa rispetto a quanto descritto fino ad ora. Si tratta di disturbi per lo più a carattere multifattoriale in cui giocano un ruolo di primaria importanza sia molteplici geni, sia fattori ambientali, come nel caso dell'insufficienza renale cronica, del diabete, dell'ipercolesterolemia o dell'ipertensione. L'evidenza di un substrato genetico per queste condizioni è testimoniata dalla concordanza, riscontrata in gemelli monozigoti più frequentemente che in quelli dizigoti, e dalla maggior prevalenza in famiglie con membri affetti; la trasmissione genetica è però in questi casi meno chiaramente definibile, a testimonianza della complessa patogenesi.Dal punto di vista clinico-laboratoristico sono stati fatti negli ultimi decenni grandi passi avanti in merito alle indagini genetiche. I test cosiddetti diretti sono in grado di eseguire un'analisi gene-specifica su campioni di DNA e/o RNA in pazienti che presentino una malattia ben caratterizzata dal punto di vista del profilo genotipico; in assenza di tale precisa caratterizzazione è possibile effettuare un'indagine di linkage che consiste nell'analisi della co-segregazione degli alleli di diversi marcatori all'interno dei membri di una medesima famiglia con manifestazioni fenotipiche, comparando tra loro l'ereditarietà dei segmenti dei singoli cromosomi con l'ereditarietà del disturbo, allo scopo di identificare un genotipo il più probabilmente corrispondente a quello responsabile della malattia. Il razionale di una simile analisi va ricercato nelle leggi dell'assortimento indipendente, della co-segregazione e della ricombinazione genica: geni appartenenti a cromosomi distinti segregano in modo indipendente gli uni dagli altri, mentre, per quanto riguarda i geni posti sullo stesso cromosoma, la probabilità di co-segregazione (inversamente proporzionale a quella di ricombinazione) sarà tanto più elevata quanto più i geni sono prossimi tra loro.Esistono inoltre altri tipi di test genetici, quali quelli biochimici che analizzano i metaboliti al fine di ottenere informazioni sui pathways metabolici relativi, e quelli citogenetici, che valutano l'eventuale presenza di anomalie cromosomiche quali inserzioni, delezioni, traslocazioni, duplicazioni, anormalità di numero. I principali campi di applicazioni delle indagini genetiche sono quattro: in primo luogo possono essere utilizzati per ottenere una precisa diagnosi in soggetti con fenotipo suggestivo per una data malattia, costituendo anche il substrato su cui basare la strategia terapeutica con l'eventuale utilizzo, nei casi in cui questo sia possibile, di una target therapy (Genetic Diseases of the Kidney, Korf 2001).In secondo luogo, un importante ambito di applicazione riguarda la valutazione dei soggetti a rischio, in quanto appartenenti a famiglie affette, che non presentino ancora caratteri fenotipici evidenti, in modo da permettere interventi terapeutici precoci ed un counseling genetico adeguato. Esistono, infine, analisi genetiche volte a stabilire la predisposizione o suscettibilità nei confronti dei disordini poligenici, e test di farmacogenetica eseguiti con lo scopo di valutare le varianti genetiche alla base della risposta ai farmaci (Genetic Diseases of the Kidney, Brockmoller & Tzvetkov 2008).Nonostante i continui progressi in questo campo, la presenza dei test non è comunque da sola sufficiente per includerli nelle indagini mediche routinarie (Genetic Diseases of the Kidney, Robin et al 2007); è in primo luogo, infatti, indispensabile che i medici tengano in considerazione la validità clinica del test, vale a dire l'accuratezza con cui il test è in grado di predire lo stato di malattia. In alcuni casi, ad esempio in alcuni disordini monogenici, i test possono riscontrare varianti di significato ignoto (potenziali falsi positivi) e spesso non identificano l'intero spettro di mutazioni naturali (falsi negativi). Oltre a ciò, è necessario tenere in considerazione anche l'utilità clinica del test stesso, cioè la sua influenza nell'ambito della gestione clinica del paziente e nella riduzione della morbidità/mortalità (Genetic Diseases of the Kidney, Grosse & Khoury 2006), che dipende inesorabilmente dalla disponibilità stessa del test. Quest'ultimo fattore riveste grande importanza in ambito nefrologico in cui l'identificazione dei soggetti a rischio; la possibilità di utilizzare target therapies è ancora limitata per la maggior parte dei disturbi monogenici conosciuti, come nel caso della nefropatia policistica, per la quale, peraltro, si stanno cominciando a configurare alcune linee specifiche di trattamento.