Tutti i pazienti che vengono trattati con oppioidi μ-agonisti richiedono un attento monitoraggio per svelarne eventuali segni di abuso e dipendenza. Il tapentadolo può essere utilizzato abusivamente da soggetti tossicodipendenti, schiacciandone le compresse, masticandole, sniffandone la polvere ricavata dalle compresse o diluendo il prodotto e quindi procedendone alla sua iniezione endovenosa. Tutte queste pratiche rappresentano un rischio significativamente elevato per l'abusante, in quanto potenzialmente in grado di provocarne overdose e morte.