Il trattamento del dolore nocicettivo è stabilito dalla scala analgesica secondo l'OMS che individua 3 step di trattamento.Ad un iniziale trattamento con FANS associati o meno ad adiuvanti (antidepressivi, anticonvulsivanti, corticosteroidi, anestetici locali in somministrazione orale), si può passare, in caso di insuccesso terapeutico, all'uso di oppioidi per il dolore moderato (tramadolo, codeina, destropropossifene), associati o meno ad adiuvanti e, infine, l'uso di oppioidi per il dolore forte (morfina, ossicodone, metadone, fentanyl, idromorfone, buprenorfina), sempre associati o meno agli adiuvanti.In questo modo viene controllato il 75-85% dei casi di dolore da cancro. E' chiaro che il trattamento non deve necessariamente attraversare i 3 step di questa piramide; ad esempio un paziente che giunge alla nostra osservazione con un dolore moderato-grave, e non ha assunto alcun analgesico, potrà iniziare il trattamento direttamente dal secondo step, saltando il passaggio per il dolore lieve. Qualora si sia giunti ad usare gli oppioidi per il dolore intenso (terzo step) ed il dolore non sia ben controllato, non va dimenticato che si può ottenere un effetto analgesico adeguato in un altro 10-20% di pazienti cambiando oppioide e la sua via di somministrazione. Infine, esiste un 5% di pazienti circa in cui è necessario il ricorso a metodiche invasive (blocchi neurolitici, impianti intratecali) per ottenere il controllo del dolore.Il trattamento del break-through pain (btp) consiste innanzitutto nel prevenire, evitando i movimenti e le condizioni che più frequentemente scatenano l'attacco doloroso.Il passo successivo consiste nell'aggiustamento alla terapia di base, perché gli episodi possono essere scatenati da un'inadeguata protezione antalgica di base. Se, nonostante tale adattamento, il btp persiste, è indicato il ricorso a "rescue doses" di analgesici, in genere oppioidi ad azione immediata, usando per ogni "rescue dose" una quantità di oppioidi pari al 10-20% della dose complessiva giornaliera di oppioidi della terapia di base. In previsione di interventi di natura assistenziale particolarmente dolorosi per il paziente, si può ricorrere ad una analgesia preventiva, cioè alla somministrazione di un analgesico circa 20-30 minuti prima di iniziare la manovra.Il trattamento del dolore neuropatico si avvale di farmaci ad azione topica e sistemica, che agiscono inibendo la scarica dei nocicettori periferici, lo stato di ipereccitazione lungo le fibre di conduzione, periferiche o centrali, dei nervi sensitivi che trasportano gli stimoli dolorosi e che bloccano la trasmissione sinaptica a livello delle corna posteriori del midollo spinale. Indipendentemente dai loro effetti sugli osteoclasti e sulle metastasi ossee, i bifosfonati diminuiscono in vitro la vitalità di varie linee cellulari. Tali effetti non sono comuni a tutti i bifosfonati, ma le loro differenze strutturali influenzano il meccanismo d'azione predominante.Studi preclinici suggeriscono che l'acido zoledronico non agisce soltanto sugli osteoclasti e sul processo di riassorbimento osseo ma che è anche dotato di attività antitumorale; attività apoptotica sinergica con farmaci antineoplastici; attività antiangiogenetica.Molti studi in vitro hanno dimostrato che l'acido zoledronico e alcuni altri amino-bifosfonati presentano effetti dose-dipendenti sulla vitalità di linee cellulari umane di carcinoma della mammella, carcinoma della prostata e mieloma.In uno di questi studi, vitalità di tre linee cellulari di carcinoma della mammella si è ridotta in modo drammatico dopo incubazione di 4 giorni con acido zoledronico a concentrazioni maggiori di 10 μM L'acido zoledronico è risultato il più potente tra i bisfosfonati testati.Analogamente altri studi hanno dimostrato che concentrazioni di acido zoledronico tra 100 e 500 μM riducono la vitalità di cellule di mieloma umano ed incrementano il numero di cellule apoptotiche.Effetti dell'acido zoledronico sulla vitalità di linee cellulari umane di carcinoma della mammellaIn uno di questi studi, l'acido zoledronico ha mostrato un effetto citotossico, tempo-e dose-dipendente.I meccanismi responsabili dell'effetto citotossico sono stati l'inibizione della proliferazione e l'apoptosi. In un altro studio l'acido zoledronico ha evidenziato un'azione inibente la proliferazione e favorente l'apoptosi in cellule di mieloma, stimolate da IL-6.L'acido zoledronico può inoltre interferire con il processo di metastatizzazione.Sulla base di risultati ottenuti in uno studio in vitro, l'acido zoledronico ha dimostrato di inibire la capacità di cellule neoplastiche umane di prostata e mammella di invadere la matrice extracellulare. Un possibile meccanismo potrebbe essere l'inibizione dell'adesione delle cellule neoplastiche della matrice extracellulare.Recenti evidenze indicano che la combinazione di acido zoledronico con farmaci antineoplastici (paclitaxel, tamoxifene o desametasone) produce un effetto pro-apoptotico sinergico, molto superiore a quello derivato dai rispettivi agenti singoli.  (178)(179) Tuttavia, l'efficacia dei bisfosfonati di vecchia generazione in pazienti con metastasi scheletriche da carcinoma della prostata è stata evidenziata in pochi studi, con esiti negativi. L'acido zoledronico, bifosfonato di terza generazione, è un imidazolbisfosfonato in cui la presenza dell'anello eterociclico imidazolico conferisce una potenza di gran lunga superiore rispetto a quella degli altri bisfosfonati (850 volte superiore a quella del pamidronato) nell'inibire il riassorbimento osseo (180) oltre a un duplice meccanismo d'azione, sia sugli osteoclasti sia sulle cellule tumorali, non evidenziabile per gli altri bisfosfonati a causa della loro limitata potenza. Inoltre, negli studi preclinici, esso ha dimostrato altre attività potenzialmente molto significative per un effetto antineoplastico, quali l'inibizione della proliferazione cellulare tumorale con conseguente induzione apoptosi (181), la capacità di prevenire la formazione di metastasi ossee (183), il sinergismo con farmaci antineoplastici tra cui gli agenti ormonali (184), e infine l'inibizione delle metalloproteasi della matrice con conseguente inibizione dell'angiogenesi.Incoraggiati dagli studi di fase II in pazienti con metastasi ossee, sono stadi programmati studi di fase III con acido zoledronico, coinvolgendo oltre 3000 pazienti. Questi studi rappresentano il più grande programma clinico mai condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di un bisfosfonato nei pazienti con metastasi ossee.In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco (Trial 010), l'acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con pamidronato 90 mg somministrati ogni 3 o 4 settimane nel trattamento di metastasi ossee in pazienti con carcinoma della mammella e mieloma multiplo (185). Sono stati arruolati in totale 1648 pazienti.606 pazienti hanno completato la fase "core" dello studio in 13 mesi e sono entrati nella fase di estensione in doppio cieco, della durata di 12 mesi. Più del 50% di questi pazienti ha completato i 25 mesi di studio.L'acido zoledronico si è dimostrato efficace e ben tollerato nei pazienti con carcinoma della mammella e mieloma multiplo (186)A 25 mesi, il 47% dei pazienti trattati con acido zoledronico aveva avuto almeno un SRE rispetto al 51% dei pazienti trattati con pamidronato.L'analisi degli eventi multipli secondo Andersen-Gill dimostrato che l'acido zoledronico 4 mg riduce del 16% il rischio di sviluppare complicanze scheletriche rispetto a pamidronato (HR = 0,84; p = 0,030). Considerando il gruppo di pazienti con carcinoma della mammella, la riduzione è stata del 20% (HR = 0,799; p = 0,025) e l'acido zoledronico ha inoltre ridotto l'incidenza annuale di complicanze scheletriche del 40% rispetto a pamidronato (0,9 vs 1,49 eventi/anno).Riduzione del rischio di sviluppare complicanze scheletriche nel gruppo di pz con Carcinoma della mammella trattato con acido zoledronico (Zometa® vs pamidronato)Infine, il profilo di sicurezza di acido zoledronico 4 mg somministrato per infusione 15 minuti è risultato simile a quello del pamidronato 90 mg per infusione in 2 ore; anche per ciò che riguarda la tollerabilità renale non sono state osservate differenze tra i due gruppi di trattamento.Un altro studio (Trial 011) (187), randomizzato, in doppio cieco ha confrontato l'acido zoledronico 4 mg ogni 3 settimane versus placebo nel trattamento delle metastasi ossee secondarie a vari tumori solidi, ad esclusione del carcinoma della prostata e della mammella (n =773 pazienti). Come previsto per questa popolazione per la maggior parte composta da pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, la sopravvivenza mediana è stata di soli 6 mesi. Nonostante la cattiva prognosi di questa popolazione di pazienti, l'acido zoledronico ha fornito benefici clinicamente significativi, inclusi un importante prolungamento del tempo al primo SRE (> di 2 mesi) e una riduzione significativa del rischio di sviluppare complicanze scheletriche (31% di riduzione del rischio).L'acido zoledronico ha ridotto in misura significativa la percentuale di pazienti con almeno un SRE, rispetto placebo (38% rispetto a 47%, p = 0,039) e il tasso di morbilità scheletrica (2,24 eventi/anno per acido zoledronico rispetto a 2,73 eventi/anno per il placebo, p = 0,017).Tumori solidi -% pz con almeno un SRE: l'acido Zoledronico ha ridotto in significativa la % dei pazienti con almeno un SRE.Tumori solidi-l'acido Zoledronico ritarda l'insorgenza di complicanze scheletriche (ha ottenuto un importante prolungamento del tempo al primo SRE).Un altro studio multicentrico (188), randomizzato e in doppio cieco ha valutato l'impiego di acido zoledronico rispetto al placebo in pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico che presentavano un incremento dei livelli di PSA (Trial 039).L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con almeno un SRE definiti come fratture patologiche, collassi vertebrali, compressioni midollari, necessità di radioterapia o chirurgia a livello osseo e cambiamento della terapia antineoplastica in corso. Il Protocollo ha coinvolto in totale 643 pazienti con carcinoma prostatico e metastasi ossee. Dopo il periodo di trattamento iniziale di 15 mesi, i pazienti potevano continuare la terapia in doppio cieco fino a 9 mesi supplementari, per una durata massima totale della terapia di 24 mesi.Il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una significativa riduzione relativa del 22% nella percentuale di pazienti con un SRE dopo 24 mesi di studi (38% rispetto a 49%; p = 0,028) e ha ridotto il tasso di morbilità scheletrica (0,77 rispetto a 1,47; p = 0,005).Inoltre acido zoledronico ha ritardato in misura significativa il tempo mediano al primo SRE rispetto al placebo, con un vantaggio di circa 6 mesi (488 giorni con acido zoledronico vs 321 giorni con placebo) e ha ridotto del 36% rispetto a placebo il rischio di sviluppare SRE, secondo l'analisi degli eventi multipli.Inoltre i pazienti trattati con acido zoledronico hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e le differenze hanno raggiunto la significatività statistica ai mesi 3, 9, 21 e 24.Con acido zoledronico si è inoltre osservata una riduzione dei marker di riassorbimento (rapporto N-telopeptide/creatinina nelle urine) e di neoformazione ossea (fosfatasi alcalina specifica dell'osso).In conclusione, l'acido zoledronico è il primo bisfosfonato che ha dimostrato efficacia nel ritardare e ridurre le complicanze scheletriche secondarie a metastasi ossee da carcinoma prostatico.Nel carcinoma della prostata, l'acido zoledronico ritarda di circa 6 mesi il tempo mediano al primo SRE rispetto al placebo L'ipercalcemia neoplastica rappresenta una complicanza frequente nei pazienti con metastasi ossee. Acido zoledronico alle dosi di 4 e 8 mg in infusione ev di 5 minuti è stato inoltre confrontato con pamidronato 90 mg in infusione di 2 ore per il trattamento dell'ipercalcemia neoplastica in due studi clinici (036 e 037) con lo stesso disegno (randomizzati, in doppio cieco), i cui risultati sono stati analizzati insieme e raccolti in un'unica pubblicazione (189). I pazienti arruolati presentavano nel 52% metastasi ossee, mentre il 48% aveva ipercalcemia secondaria a tumori di varia origine. 