I meccanismi attraverso i quali la carenza estrogenica porterebbe ad un incremento dell'osteoclastogenesi non sono ancora del tutto chiari.Esistono in letteratura numerosi studi, condotti su modelli animali, che dimostrano la partecipazione dei linfociti T nella regolazione del turnover osseo in condizioni fisiologiche e patologiche. In particolare è stato evidenziato il ruolo dei linfociti T nella perdita di osso indotta dalla carenza estrogenica (34). In topi ovariectomizzati è stato dimostrato un aumento della produzione da parte dei linfociti T di TNFα.Questo agendo attraverso il recettore p55, porta ad un incremento dell'osteoclastogenesi indotta da M-CSF e RANKL. Al contrario in topi privi di linfociti T l'ovariectomia non induce perdita d'osso né riassorbimento, né osteoclastogenesi indotta da M-CSF e RANKL: questo dimostra che in vivo il linfociti T sono mediatori essenziali degli effetti prodotti dalla carenza estrogenica.Gli estrogeni sembrano, quindi, in grado di sopprimere la produzione di TNFα da parte dei linfociti T e di prevenire il riassorbimento osseo.In uno lavoro successivo è stato dimostrato che l'ovariectomia in realtà è in grado di aumentare il numero dei linfociti producenti TNFα e non la quantità di citochina prodotta da ogni cellula (40). Inoltre in topi privi del gene del TNFα l'ovariectomia non è in grado di determinare riassorbimento osseo. Anche topi privi di linfociti T sottoposti ad ovariectomia non presentano perdita di osso mentre questa compare con il trasferimento di linfociti T prelevati da topi wild type, ma non dopo trasferimento di linfociti T da topi knockout per TNFα. Infine l'ovariectomia causa perdita di osso in topi privi del recettore per il TNFα p75, ma non in quelli privi del recettore p55.Questo conferma il ruolo dei linfociti T e del TNFα attraverso il suo recettore p55 nella patogenesi dell'osteoporosi indotta da carenza estrogenica in modelli animali.L'espansione del pool di linfociti T producenti TNFα indotta dalla carenza estrogenica è il risultato di una complessa regolazione che coinvolge il timo ed il midollo osseo (Figura 43) (41). I linfociti T dDismessi dal timo i linfociti T raggiungono gli organi linfatici periferici incluso il midollo osseo. Il timo va incontro ad involuzione con l'età, in particolare si è visto che l'atrofia di questo organo è strettamente correlata all'aumento della produzione di ormoni sessuali che si verifica alla pubertà: sia gli estrogeni che gli androgeani hanno, infatti, un effetto soppressivo sulla funzionalità timica inducendo apoptosi e arresto della differenziazione dei timociti (42). In recenti studi si è visto che la castrazione di roditori maschi, sia giovani che anziani, induce una rigenerazione del tessuto timico con aumento del pool dei linfociti T circolanti (43).Anche negli uomini in terapia per carcinoma prostatico con antiandrogeni si è evidenziato un incremento delle cellule T naive circolanti (44). Questo dato suggerisce che un'analoga situazione di carenza ormonale nella donna (postmenopausa) possa indurre una rigenerazione timica ed un aumento dell'output periferico di linfociti T. In topi ovariectomizzati la carenza estrogenica porta ad un'espansione della popolazione timica di linfociti T ed a una maggiore dismissione dal timo di cellue T naive (45). Infatti, il 50% dell'aumento del numero dei linfociti T periferici deriva dall'incrementato output timico mentre il restante 50% deriva dall'espansione dei linfociti T periferici. Inoltre la timectomia in topi ovariectomizzati riduce circa del 50% la perdita di osso.Perifericamente gli estrogeni sono in grado di prevenire l'attivazione dei linfociti agendo sulla presentazione dell'antigene e inibendo la produzione di IL7 e IFNγ.Questo effetto è amplificato dall'aumento di produzione di TGF-ß soppressore di IL7. Il risultato netto di questa regolazione è la diminuzione del numero di cellule T producenti TNFα. L'ovariectomia tramite una maggiore produzione di IFNγ da parte dei linfociti T induce l'espressione di un fattore di trascrizione, class II transactivator, che porta ad un incremento dell'espressione di MHC di tipo II sui macrofagi con conseguente aumento della presentazione di antigeni ai linfociti T.Questo conduce ad una maggiore attivazione e sopravvivenza dei linfociti stessi (Figura 5) (46). 