Un giorno, sotto i suoi occhi, passarono alcune cellule la cui forma era strana, diversa l'una dall'altra, col nucleo grosso, irregolare, bitorzoluto. Si rese conto che erano le cellule di un cancro. Da allora la sua attenzione riguardava ormai lo studio sistematico del materiale ottenuto da donne sofferenti di cancro dell'utero. Presentò i risultati il 14 gennaio 1928 al Proceedings of the Third Race Betterment Conference, che si svolse a Battle Creek nel Michigan. La prevalente opinione era che, poiché il collo uterino era accessibile all'esplorazione diagnostica attraverso la biopsia che è una relativamente semplice procedura, l'uso dell'esame citologico dello striscio vaginale era superfluo. La pubblicazione del lavoro scientifico fu inadeguata perché le illustrazioni erano di cattiva qualità e il testo conteneva errori tipografici importanti. Il 22 maggio del 1928 ottenne la cittadinanza statunitense. Intanto era stato promosso da istruttore ad Assistant professor of Anatomy e cominciò ad essere conosciuto nei circoli scientifici. Uno dei giornali europei più importanti, la rivista Archiv fur Gynakologie, lo definiva nel 1932 “vater der modernen endokrinologie”. Ma voleva avere successo nella diagnostica oncologica.Nel 1939 il Dottor Stockard che non aveva mai creduto alla citologia oncologica morì. Assunse la carica di chairmanship del dipartimento di anatomia e fisiologia del Cornell Medical Center il Dottor Joseph Hinsey. Il quale gli promise il suo caloroso supporto e tracciarono un programma. Così nell'ottobre 1939 tutte le donne ammesse al servizio di ginecologia del New York Hospital, e che lo accettavano, venivano sottoposte a prelievo di routine per striscio vaginale. Il vetrino veniva colorato e quindi interpretato sotto la sua supervisione di Papanicolau. Un lavoro intitolato “il valore diagnostico dello striscio vaginale nel carcinoma dell'utero” fu pubblicato da lui e dal Dottor Trault, suo collaboratore, sul prestigioso American Journal of Obstetrics and Gynecology. Con Pearl Harbor, il 7 dicembre del 1941, anche gli USA sono coinvolti nella seconda guerra mondiale. I componenti dello staff al Cornell erano tutti cittadini americani. Il Dottor Trault era di origini nordiche, il Dottor Marchetti di origini italiane, Murayama giapponese e lui greco erano molto amici e intensamente occupati a leggere al microscopio, ma l'aria intorno a loro era molto tesa. Una monografia sulla citologia vaginale intitolata “la diagnosi del cancro uterino con lo striscio vaginale” fu pubblicata nel Commonwealth Fund nel 1943. Pensò di estendere lo studio anche alle cellule di altri organi e apparati. Nel 1943 la tecnica citologico fu applicata alle urine. Anche qui era possibile ritrovare la eventuali cellule maligne. Dall'utero, dalla vescica, il prelievo citologico veniva adesso effettuato anche sullo sputo per diagnosticare il cancro del polmone. Gradualmente la tecnica si estese ai liquidi pleurici, pericardici, peritoneali, ai succhi gastrici e alle feci. Gli americani lo chiamavano confidenzialmente: “Doctor Pap”, tanto che il metodo si chiamò Pap-test. Per lungo tempo il mondo scientifico aveva rifiutato di credere al Pap-test perché non era un patologo e perché non si pensava che il cancro potesse essere diagnosticato senza biopsia. Ma era certo che se ogni donna oltre i 30-40 anni eseguisse periodicamente ad intervalli regolari l'esame citologico, la mortalità per cancro dell'utero potrebbe essere praticamente eliminata. E così organizzò dei corsi annuali al Cornell, i quali attiravano partecipanti da tutto il mondo.