L'ospedale di Santa Margherita o Maggiore era dei due quello sicuramente più importante, in quanto vero e proprio luogo di cura e non solo infermeria. Esso aveva sede nel centro della città nella zona detta dell'Orologio (fra il castello ed il mare). Devastato, come la maggior parte della città, dall'incendio da parte dei turchi il 3 settembre 1594, è stato ricostruito nello stesso luogo dove lo ritrova l'arcivescovo D'afflitto nella sua ultima vista pastorale del 1635 definendolo “confortevole e atto per gli infermi, i pellegrini e le famiglie”.