Guido Baccelli, che aveva una conoscenza diretta dei limiti strutturali insormontabili di edifici storici come l'Ospedale di Santo Spirito in Saxia, fu tra i primi a concepire e a sostenere il grande progetto di dotare Roma di un nuovo e moderno ospedale universitario, in grado di rispondere alle nuove esigenze scientifiche, assistenziali e didattiche che stavano emergendo in quei decenni rivoluzionari per la medicina e per l'assistenza sanitaria. Fin dalla sua prima elezione come deputato in Parlamento, nel 1874, il futuro Policlinico sarà costantemente al centro della sua azione politica. Con la sua nomina a Ministro, nel 1881, il progetto ricevette una decisiva accelerazione: Baccelli istituì e presiedette una commissione di illustri clinici con lo scopo di esaminare e risolvere i problemi inerenti alla costruzione del nuovo ospedale e ottenne i primi finanziamenti statali per il progetto con la Legge 209/1881. Il progetto del nuovo ospedale fu affidato all'architetto Giulio Podesti nel 1883 anche se poi, a causa di alcune incertezze sull'ubicazione definitiva dell'ospedale, solo verso la fine del 1888 egli poté elaborare e far approvare il progetto esecutivo. Si trattava di una struttura a padiglioni collegati tra loro da tipiche gallerie a due piani, secondo quanto autorevolmente auspicato, tra gli altri, da Florence Nightingale, allo scopo di favorire l'igiene, la lotta alle infezioni ospedaliere e la specializzazione della cura. Il 19 gennaio 1888, in una solenne cerimonia alla presenza del Re Umberto I e della Regina Margherita fu collocata la prima pietra del nuovo Policlinico. Il Re, come riporta la cronaca del British Medical Journal, aveva detto al suo amico Baccelli che "per quanto gratificante fosse quell'occasione, per lui sarebbe stato un giorno più felice quello in cui, a edificio completato, avrebbe potuto visitare in esso i malati". Il Re d'Italia, al quale fin da quel tempo il nuovo ospedale era stato intitolato, non avrebbe mai avuto quella possibilità poiché fu assassinato nel 1900. I lavori di costruzione, infatti, andarono a rilento e, anche se a partire dal 1893 una nuova rivista fondata da Guido Baccelli e dal chirurgo Francesco Durante intitolata appunto "Il Policlinico" tenne viva la fiamma di quell'opera, il Policlinico Umberto I fu ultimato solo nel 1902, per essere poi inaugurato ufficialmente nel 1904.