* L'anergia, cioè l'incapacità di rispondere ad un dato antigene da parte di un linfocita, è determinata dall'incontro da parte dei linfociti T CD4+ con l'antigene in assenza del segnale costimolatore oppure in conseguenza di una mancanza d'attivazione dell'immunità innata. La costimolazione da parte dell'interazione tra proteine come CD28 e B7-1 (CD80) rappresenta infatti il secondo segnale necessario per attivare il complesso del TCR oltre al legame di questo con il complesso MHC di classe II - peptide; tale segnale è fondamentale e se il complesso del TCR lega MHC-peptide senza costimolazione si verifica anergia. Il ruolo dell'immunità innata può essere secondario in assenza di una pregressa risposta immunitaria o di una sua attivazione poiché essa è in grado di effettuare una migliore discriminazione tra self e non self e quindi di norma non è reattiva contro il self. A livello molecolare l'anergia è caratterizzata da una minore espressione del TCR e da un blocco della trasduzione del segnale causato da tirosine fosfatasi come SHP-1, SHP-2 e SHIP, un l'aumentata espressione di ubiquitine ligasi E3 come Cbl-b oppure l'induzione dell'espressione di proteine della famiglia di CD28, principalmente CTLA-4 e PD-1. La maggiore espressione di CTLA-4, considerando la sua forte affinità per B7-1 e B7-2 è probabilmente dovuta ad una minore espressione di queste molecole sull'APC. In assenza di infezione o infiammazione le cellule dendritiche non sono attivate per cui esprimono bassi livelli di proteine costimolatorie, così che la presentazione dell'antigene ai linfociti T ne determina anergia. 