Nel corso degli anni vennero sviluppate da Di Benedetto e dai suoi collaboratori numerose tecniche chirurgiche innovative. Basti pensare: alla rivascolarizzazione miocardica che implica solo l'utilizzo dei condotti arteriosi; alla tecnica chirurgica del cuore battente (cioè senza l'utilizzo di macchine per la circolazione extracorporea) che permette una percentuale di rivascolarizzazione oltre il 90%; allo sviluppo della chirurgia mini-invasiva relativa sia alle coronarie sia alle valvole (sulle quali organizzò due convegni internazionali nel 1997 e nel 1998) e allo sviluppo di tecniche conservative delle valvole in collaborazione con il professore americano Tyron David.