La splenomegalia può essere osservata nel corso di numerosissime malattie. Le cause più comuni di splenomegalia nei paesi sviluppati sono la mononucleosi infettiva, l'infiltrazione della milza da parte di cellule tumorali in corso di una leucemia o tumore ematologico, e l'ipertensione portale (di solito secondaria a malattie del fegato e sarcoidosi). La splenomegalia può anche essere dovuta ad infezioni batteriche, come la sifilide oppure un'endocardite.