Per iniziare la sua azione, la leptina si accoppia con l'isoforma completa del suo recettore, quella OB-Rb. Nel nucleo arcuato dell’ipotalamo si trovano due popolazioni di neuroni che rispondono alla leptina. La prima popolazione di neuroni è quella che produce il neuropeptide Y (NPY) e il peptide correlato alla proteina Agouti (AgRP, dall'inglese "Agouti-related peptide"). Questi neuroni sono in grado di aumentare l'attività di un altro tipo di neurone ipotalamico, quello che produce l'ormone concentrante della melanina (MCH) e oressine, che sono potenti promotori dell'appetito.