L'approccio terapeutico- sistemico si basava in passato sulla chemioterapia (soprattutto con la somministrazione della dacarbazina, un agente alchilante). In realtà, questa scelta rappresentava al più un trattamento palliativo-sistemico. Al 2017 sono disponibili cure che impediscono al melanoma di metastatizzare ulteriormente e, in alcuni casi, di regredire. Esse si basano sull'immunoterapia e prevedono: