La sindrome di Cushing è rara, spesso esordisce nei primi mesi di vita ed è caratterizzata da iperplasia nodulare bilaterale del surrene.La prevalenza è compresa tra 1.7-7.5%, probabilmente più frequente nel sesso maschile . Spesso la S. di Cushing rappresenta la prima manifestazione clinica per porre diagnosi di MAS (74).I principali segni clinici sono: obesità facciale (facies a luna piena) e del tronco, aumento di peso, fragilità della pelle, irsutismo, nefrocalcinosi, iperglicemia, difficoltà ad alimentarsi, rallentamento della crescita nell"infanzia. Possono essere (44) S. di Cushing neonatale presenti inoltre cambiamenti emotivi nel bambino più grande. Segni clinici aggiuntivi sono l"ipertensione, la cardiomiopatia ipertensiva e segni di colestasi.Nel sospetto clinico o come screening alla nascita e nei primi mesi di vita sono indicati la valutazione della cortisoluria sulle urine delle 24 h, il cortisolo salivare e il test di soppressione al desametasone (44).A tutt"oggi sono stati documentati pochi casi di ipersecrezione surrenalica di cortisolo nella MAS (Aarskog 1968, Benjamin 1973, Post 1983, Rebecca 2010) (16-113-114-115), nessuno dopo il primo anno di vita.Nei casi descritti l"ipercortisolismo era presente nei primi mesi di vita o addirittura alla nascita indicando una possibile origine prenatale. Peraltro è stata descritta una remissione spontanea dell"ipercortisolismo ad esordio precoce verosimilmente dovuta all" involuzione del surrene fetale mutato (116).Ritardo di crescita, irsutismo, scarsa attività motoria, debolezza muscolare sono le caratteristiche cliniche predominanti nei lattanti mentre nelle età successive il quadro clinico è caratterizzato da ipertensione, acne, strie cutanee, obesità tronculare ed ipotonia muscolare. I livelli di cortisolo plasmatico elevati non sono sopprimibili col desametasone. L"ACTH plasmatico ridotto e la negatività della RMN della regione ipotalamo-ipofisario confermano la perifericità dell"ipersecrezione.L"ipercortisolismo è dovuto ad iperplasia multinodulare di entrambe le ghiandole surrenaliche nella maggioranza dei pazienti, ad adenoma surrenalico monolaterale in pochi casi. Non sono state documentate condizioni di iperaldosteronismo o di eccessiva secrezione di androgeni surrenalici.A livello radiologico nei casi di ipercorticosurrenalismo è emerso un quadro di osteoporosi generalizzata in concomitanza con le lesioni ossee tipiche della displasia fibrosa poliostotica, con fratture spontanee. Alcuni di questi bambini hanno anche mostrato un quadro di nefrocalcinosi, imputabile all"ipercalcemia e alla conseguente ipercalciuria per i livelli elevati di cortisolemia (116).Il trattamento dell"ipercortisolismo si avvale dell" utilizzo di farmaci adrenolitici o della chirurgia (adrenalectomia).Il ketoconazolo (inibitore della steroidogenesi surrenalica, oltre che gonadica) si è rilevato essere un farmaco non di prima scelta per la sua epatotossicità che può andarsi a sommare all"epatopatia della MAS (33).Vong ed alt. hanno descritto il caso di una bambina di 4 anni affetta da ipercortisolismo, con iperplasia surrenalica bilaterale trattata con Ketoconazolo al dosaggio di 2.5 mg/kg/die: dopo 4 mesi i valori di cortisolo sierico e urinario si sono normalizzati e nei due anni succesivi non si è verificato un incremento delle transaminasi epatiche (117).Nel 2005 Halioui ed alt. hanno trattato un lattante MAS affetto da S. di Cushing persistente, con il Metyrapone (inibitore enzimatico della 11b idrossilasi) a dosaggi compresi tra 300 mg/m2/die e 1200 mg/m2/die, per tre anni, con un buon controllo della sintomatologia clinica e del quadro ormonale e senza effetti collaterali. Gli effetti negativi descritti nell"adulto, in cui tale farmaco è utilizzato per la secrezione ectopica di ACTH e per i carcinomi surrenalici, sono l"insufficienza surrenalica, l"irsutismo e l"acne. A 13 mesi dalla sospensione del trattamento non si è avuta una ripresa del quadro clinico e ormonale. Sulla base di questi dati tale farmaco può rappresentare una terapia "ponte" per arrivare alla risoluzione spontanea o all"intervento chirurgico (118).Nei casi persistenti il trattamento definitivo è quello chirurgico: adrenalectomia monolaterale in caso di adenoma e adrenalectomia bilaterale in caso di iperplasia surrenalica bilaterale. L"adrenalectomia rappresenta probabilmente il trattamento di scelta, ma fondamentale è la terapia medica come strategia ponte per portare il paziente alla stabilità clinica per l"intervento chirurgico (44). Sono riportati casi di morte intraoperatoria in pazienti MAS, per complicanze cardio-respiratorie (119)(120). I pazienti sottoposti a tale trattamento ovviamente necessitano di terapia sostitutiva con cortisonici e mineraloattivi ad vitam (118). Le comorbilità cardiache e l"epatopatia sono fattori prognostici sfavorevoli nell"evoluzione del quadro clinico che fanno propendere per l"adrenalectomia ( 120).E" stata descritta inoltre una maggior frequenza dell"associazione tra S. di Cushing e l"ipertiroidismo, che se non trattato può peggiorare molto il decorso clinico (44).Nel 2009 Paris ed alt. hanno descritto un caso di Cushing neonatale isolato, imputabile a MAS in seguito all"analisi molecolare del gene GNAS 1, con mutazione classica positiva su sangue periferico: nessuna delle altre manifestazioni era presente alla nascita (121).Nelle forme a risoluzione spontanea è stata descritta a lungo temine la possibile comparsa di ipocortisolismo: tali pazienti richiedono dunque il continuo follow-up della funzionalità surrenalica, in particolare in concomitanza di interventi di chirurgia maggiore, quali quelli di ortopedia a cui sono frequentemente sottoposti; per evitare l"insorgenza di crisi surrenaliche è prudenziale la profilassi con idrocortisone per gli interventi chirurgici e le patologie intercorrenti di una certa entità clinica .