Come già indicato, questo tipo di linfoma si differenzia dagli altri per il caratteristico coinvolgimento di una singola sede linfonodale o extralinfonodale, differenziandosi dagli altri linfomi non Hodgkin per la frequente assenza di linfoadenopatia generalizzata e di coinvolgimento midollare. La diagnosi viene posta attraverso biopsia e osservazione microscopica: le caratteristiche morfologiche che depongono per DLBCL sono: