La diagnosi di neuropatia autonomica rappresenta il primo livello del complesso iter diagnostico a cui viene sottoposto il paziente che si presenta all'osservazione clinica con sintomi e segni suggestivi di disfunzione autonomica e cardiovascolare. A fini prognostici e di approccio terapeutico, la disamina diagnostica successiva comprende: Alla diagnosi clinica è sempre bene associare le indagini di laboratorio e quelle strumentali.− la diagnosiIl test del rilascio di ormone della crescita dopo l'infusione di clonidina mostra nei pazienti affetti da morbo di Parkinson una normale risposta, così come avviene nella PAF 90 .La risonanza magnetica nucleare può mostrare, nella MSA, atrofia del putamen, dei peduncoli cerebrali medi e del ponte. Tali segni radiologici sono inclusi nei criteri diagnostici per possibile MSA. Caratteristiche ma meno specifiche sono le alterazioni in sequenze T2-pesate a livello del putamen:ipointensità della parte posteriore ed iperintensità del margine laterale [95][96][97] .Inoltre sono state evidenziate differenze utilizzando la risonanza magnetica con sequenze di diffusione 98 .La tomografia ad emissione di positroni con F-DOPA come radioligando, utile per la valutazione di alterazioni della capacità di immagazzinamento o del reuptake della dopamina, evidenzia nella MSA una disfunzione presinaptica dopaminergica sia nel putamen che nel caudato, a differenza dei pazienti con morbo di Parkinson dove solo il putamen è interessato [99][100]  La risposta all'ortostatismo si suddivide in tre fasi principali:1. risposta iniziale (circa 30 secondi);2. steady-state iniziale (circa 1-2 minuti);3. risposta all'ortostatismo prolungato (a partire dai 5 minuti dall'inizio dell'ortostatismo) 106 .In un soggetto normale circa il 25-30% della circolazione sanguigna si trova nel torace 3 . Quando viene assunta la postura eretta (head-up tilt), la forza di gravità determina un sequestro di circa 500-1000 ml di sangue nei distretti degli arti inferiori e nel distretto splancnico 107 . La maggior parte del sangue viene immagazzinato nelle porzioni superiori degli arti inferiori ed in minor quantità presso caviglie, piedi e regione addomino-pelvica 108 . Nel periodo immediatamente conseguente all'head-up tilt, la gittata cardiaca si mantiene costante nonostante la diminuzione del ritorno venoso, probabilmente a causa del permanere del sangue nella circolazione polmonare 107 106 . Il punto di indifferenza idrostatica venoso, però, è variabile e dipende da una serie di fattori, tra cui il volume intravascolare e la capacitanza dei vasi, che può essere modificata con la contrazione muscolare. In ortostatismo, la contrazione dei muscoli degli arti inferiori, associata al sistema valvolare venoso, spinge il sangue verso il cuore e può spostare il punto di indifferenza idrostatica venoso in corrispondenza dell'atrio destro 111 . Questo evento è sufficiente a produrre un lieve e transitorio incremento della pressione atriale destra che stimola i recettori cardiaci e produce una brusca riduzione delle resistenze periferiche vascolari, fino a circa il 40%. Ciò determina una caduta della pressione media superiore a 20 mmHg che persiste per 6-8 secondi 2 .Successivamente si attivano i meccanismi di adattamento della fase di steadystate iniziale che consistono nell'incremento della frequenza cardiaca, nell'aumento della pressione diastolica intorno ai 10 mmHg ed in una ridotta od assente modificazione della pressione sistolica. Si verifica un incremento della frequenza di cardiaca di circa 10-15 battiti/minuto e dell'inotropismo, mantenendo il volume/minuto pressoché costante. L'attività cardiaca viene stimolata sia dalle fibre nervose autonomiche simpatiche, sia dalle catecolamine circolanti rilasciate dalla midollare del surrene 106 .Nella terza fase il volume plasmatico circolante ha un ruolo determinante:infatti, in seguito al pooling del sangue presso gli arti inferiori ed il distretto splancnico, si verifica, nel corso di circa 20-30 minuti, una sostanziale perdita di volume plasmatico, dal sangue ai tessuti. Negli individui sani esso si riduce di circa il 14% nei primi venti minuti dall'assunzione della posizione ortostatica, prevalentemente nel corso dei primi dieci minuti. Ciò può essere confermato dall'esecuzione di un esame emocromocitometrico in clinostatismo e successivamente in ortostatismo: il valore di ematocrito più ridotto in clinostatismo viene definito "pseudoanemia posturale" [112][113] .La riduzione del volume plasmatico che avviene con il mantenimento della stazione eretta determina l'attivazione delle risposte neuro-umorali, che entrano in gioco dopo alcuni minuti di ortostatismo. La loro attivazione è modulata in base al grado di deplezione del volume circolante 2 : maggiore è l'ipoperfusione renale, più grande sarà la liberazione di renina.Il sistema renina-angiotensina-aldosterone contribuisce al controllo pressorio in ortostatismo sia immediatamente, attraverso la vasocostrizione mediata dall'angiotensina II, sia a lungo termine tramite la ritenzione idrosalina e l'incremento della volemia indotte dall'aldosterone. Inoltre, la stimolazione dei recettori di volume, provocata da variazioni anche modeste della pressione, determina un aumento della secrezione di ormone antidiuretico da parte della neuroipofisi, come descritto in precedenza, con conseguente riduzione della diuresi. L'attivazione dei due sistemi ormonali è principalmente influenzata dai barocettori arteriosi, ed in particolar modo da quello del seno carotideo, piuttosto che dalle resistenze vascolari periferiche. Gli effetti ormonali, a differenza delle risposte vasomotorie, agiscono solo dopo un periodo di latenza lungo. L'intolleranza ortostatica, ovvero l'insorgenza di sintomatologia in tempo più tardivo, è infatti associata a ridotti livelli di attività reninica plasmatica (PRA) e di aldosterone 114 .La risposta che si verifica in seguito all'assunzione attiva dell'ortostatismo differisce da quella che si riscontra quando tale posizione è assunta passivamente. In quest'ultima condizione viene a mancare la contrazione dei muscoli addominali e degli arti inferiori, con conseguente minore incremento delle resistenze vascolari periferiche e minor incremento della pressione atriale destra: la riduzione pressoria riflessa sarà quindi meno accentuata 106 . Figura 6. Risposta pressoria e cronotropa all'ortostatismo attivo ed all'head-up tilt passivo in un soggetto sano 115 . Le linee sottili indicano la pressione misurata a livello intra-arterioso, quelle spesse la pressione misurata esternamente con tecniche battito-battito.  115 . L'altra faccia della medaglia è costituita dalla cosiddetta "ipotensione ortostatica ritardata", che si verifica tra i 5 ed i 45 minuti dall'assunzione dell'ortostatismo 120 .