Segni e sintomi simili a quelle del vaiolo. Insorge circa 12 giorni dopo l'esposizione con malessere generale (febbre, mal di testa, dolori muscolari) e linfadenopatia, e in genere dura da due a quattro settimane. Compare, dopo 1-3 giorni dalla febbre iniziale, una eruzione cutanea (vescicola che evolve in genere in papulo-pustola, poi forma una crosta e cade) generalmente prima sul volto. La mortalità In Africa è di circa il 10% (quella del "Variola maior", la forma grave del vaiolo, è tre volte più alta). Al microscopio ottico si osservano degenerazione ballonizzante dei cheratinociti e presenza intracellulare di corpi eosinofili. Si dimostra il DNA virale per mezzo della PCR in un campione clinico. Non esiste un trattamento specifico.