L'interessamento polmonare ha frequenza variabile negli studi pubblicati in letteratura e si colloca tra il 25 e il 55%.Tuttavia dati recenti, come lo studio di coorte giapponese in pazienti con PAM, riportano la presenza di alterazioni polmonari riscontrabili radiologicamente addirittura nel 97%, specialmente nei pazienti con elevata attività di malattia (23).La tipica manifestazione polmonare in corso di PAM è rappresentata da emorragia alveolare diffusa, presente in oltre il 90% dei pazienti con coinvolgimento polmonare; altri quadri patologici polmonari in corso di PAM sono l'edema polmonare acuto e la fibrosi polmonare.L'emorragia alveolare diffusa (EAD) è una sindrome emorragica, risultato di un danno diffuso dei vasi polmonari di piccolo calibro (capillarite), che comporta una raccolta di sangue all'interno degli alveoli.Diverse condizioni patologiche possono portare a EAD, tra cui patologie autoimmunitarie, infezioni polmonari, esposizione a sostanze tossiche, reazioni avverse a farmaci, disturbi della coagulazione, terapia anticoagulante, capillarite isolata pauci immune, emosiderosi polmonare idiopatica.In corso di PAM l'emorragia alveolare interessa maggiormente i soggetti di sesso maschile; l'età media più colpita è quella dei 60 anni.L'EAD in corso di PAM è causata da una capillarite secondaria ad un processo patogenetico di natura autoimmunitaria ANCA mediato (24) (25) (26) (27).I casi con doppia positività, per gli ANCA e per gli anticorpi anti-MBG, sembrano essere più facilmente predisposti allo sviluppo di emorragia alveolare (28).I pazienti che presentano EAD all'esordio hanno prognosi peggiore, con un rischio di morte di nove volte superiore rispetto ai casi senza interessamento polmonare acuto.La presentazione clinica della EAD, indipendentemente dalla sua causa, è rappresentata da dispnea, tosse e febbre; l'emottisi è riscontrabile nei due terzi dei casi. La maggior parte dei pazienti presenta anemia e conseguente calo dell'ematocrito alle indagini sierologiche di laboratorio, anch'esso un reperto non specifico della sindrome.La diagnosi si avvale dunque, dopo valutazione del quadro clinico, dell'esame obiettivo e degli esami di laboratorio, anche di un supporto strumentale basato su diversi esami quali:• RX torace: l'aspetto radiologico tipico è quello dell'infiltrato alveolare bilaterale con opacità bilaterali degli spazi aerei, interessanti sia i campi polmonari superiori che inferiori.• TC polmonare: l'aspetto più comune è quello del cosiddetto ground-glass attenuation o pattern a vetro smerigliato, anch'esso però non specifico• Broncoscopia e lavaggio bronco alveolare (BAL): i reperti, macroscopicamente emorragici in genere, mostrano numerosi eritrociti e macrofagi carichi di emosiderina (siderofagi); il liquido di lavaggio permane francamente emorragico anche nei lavaggi successivi, in corso di campionamento sequenziale (24) (29) (30).• Biopsia polmonare: il campione mostra la presenza di globuli rossi sia a livello intra-alveolare che interstiziale in un quadro generale di capillarite alveolare necrotizzante.• L'infiltrazione da parte dei neutrofili determina inoltre una necrosi fibrinoide e una colliquazione delle pareti di arteriole e venule con emosiderosi intraalveolare. (30) (31) (32).• Altre indagini: test di funzionalità respiratoria mediante spirometria che può mostrare sia un quadro restrittivo che ostruttivo; al test con monossido di carbonio vi è in genere un marcato aumento della diffusione. (30) Altra modalità di presentazione polmonare della PAM, come menzionato in precedenza, è l'edema polmonare acuto.Si definisce edema polmonare acuto (EPA) un aumento dei liquidi nello spazio extra vascolare (interstizio e alveoli) a livello del parenchima polmonare, dovuto ad un'alterazione delle forze di Starling che regolano l'equilibrio tra interstizio e letto vascolare. I meccanismi fisiopatologici che portano ad edema polmonare possono essere classificati in quattro gruppi:1) aumento della pressione idrostatica a livello microvascolare (es. edema polmonare cardiogeno).2) diminuzione della pressione colloido-osmotica (es. sindrome nefrosica, IRA)3) aumentata permeabilità della membrana microvascolare (es. ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome).4) riduzione del flusso linfatico polmonare con diminuito riassorbimento fisiologico (es. carcinomatosi linfatica).In corso di PAM l'edema polmonare è di origine nefrogena, dovuto ad una ritenzione idrica in corso di danno renale acuto. I pazienti con EPA si presentano con un quadro clinico caratterizzato da dispnea, tosse, espettorato schiumoso roseo o francamente rossastro, cianosi, ansietà, sudorazione, confusione.La diagnosi si avvale di supporto laboratoristico, con valutazione della funzionalità renale (creatininemia, clearance creatinina, proteinuria, uremia) e degli scambi polmonari (EGA), e di supporto radiologico.All'RX torace è possibile evidenziare l'edema solo quando la quantità di liquido nel parenchima supera il 30%; l'aspetto tipico è caratterizzato da opacità polmonari bilaterali, tendenzialmente simmetriche ed uniformi, con distribuzione equalizzata tra lobi superiori ed inferiori. L'edema si localizza principalmente in zona centrale, il peduncolo vascolare appare aumentato, l'ombra cardiaca appare di dimensioni normali, il broncogramma aereo risulta assente.Alla TC torace invece sono tipicamente presenti opacità ground glass con distribuzione lobare o lobulare e apical sparing, «dark bronchus sign, smooth interlobular septal thickening e crazy paving».Infine altra manifestazione polmonare riscontrata in corso di PAM è la fibrosi interstiziale polmonare, osservata nell' 80% dei casi.Le due forme tipiche sono la Usual Interstitial Pneumonia (UIP) e la Non-Specific Interstitial Pneumonia (NSIP).Tali interstiziopatie si presentano con un quadro di fibrosi polmonare, la quale può coinvolgere il paziente sia in fase pre che post diagnostica; spesso, durante l'esordio acuto della PAM, la fibrosi polmonare può essere occultata dai quadri di emorragia alveolare ed edema interstiziale, occultandola; essa quindi potrà rendersi manifesta soltanto dopo la risoluzione della fase acuta.Si ritiene che la fibrosi sia il risultato di un processo alterato di guarigione di una lesione, che comporta un deposito anomalo ed eccessivo di collagene (fibrosi) nell'interstizio polmonare con una infiammazione minima associata.In presenza di un danno iniziale, di verosimile natura immunologica, gli pneumociti di tipo I vengono danneggiati o distrutti e successivamente gli pneumociti di tipo II proliferano per coprire la membrana basale esposta in seguito al danno.In un normale processo di riparazione, le cellule epiteliali alveolari di tipo II muoiono e le restanti cellule si diffondono e subiscono un processo di differenziazione per divenire pneumociti tipo I.In presenza di condizioni patologiche e del fattore di crescita trasformante beta (Trasforming Grow Factor β: TGFβ), i fibroblasti si accumulano in queste aree lese e si differenziano in miofibroblasti che secernono collagene e altre proteine, responsabili del quadro fibrotico.In passato si pensava che l'infiammazione fosse il primo fattore a determinare la cicatrizzazione del tessuto polmonare. I risultati più recenti, tuttavia, mostrano che lo sviluppo di foci fibroblastici precede l'accumulo di cellule infiammatorie e, di conseguenza, il deposito di collagene.La sintomatologia in corso di fibrosi polmonare si manifesta nell'arco di almeno sei mesi o anche in diversi anni.Il quadro clinico non è specifico e non permette una diagnosi differenziale tra le varie forme di polmoniti interstiziali.Sintomi e segni tipici sono: tosse non produttiva, dispnea, febbricola, mialgie diffuse, fenomeno di Raynaud, dita a bacchetta di tamburo (ippocratismo digitale), cianosi, edemi periferici. Emottisi ed emoftoe possono essere presenti.All'EO polmonare spesso si rilevano crepitii inspiratori, secchi, bilaterali (definiti anche crepitii a velcro).La diagnosi si avvale di indagini cliniche e radiologiche quali RX, TC e HRTC torace. Talvolta può essere necessario l'esame bioptico polmonare.La UIP si caratterizza per riduzione del volume polmonare e presenza di una fine reticolazione basale alla Rx torace (presente solo negli stadi avanzati di malattia); thickening reticolare settale con predominanza subpleurica e posterobasale, honeycombing, bronchiectasie da trazione, opacità tipo vetro smerigliato di limitata estensione, distribuzione eterogenea delle lesioni con aree di fibrosi alternate ad aree di normalità sono i reperti tipicamente riscontrabili alla TC torace.Per quanto riguarda la NSIP le aree polmonari più colpite sono quelle basali, con interessamento bilaterale e simmetrico.Tipicamente si riscontrano: attenuazione polmonare tipo ground-glass, linee irregolari, trazioni, bronchiectasie e consolidazioni alla TC torace.