Il progetto originale, affidato a un docente dell’Ateneo, il Prof. Antonio Zanca, prevedeva la costruzione di una decina di padiglioni, edifici spesso adottati in passato per la costruzione di strutture ospedaliere. La struttura doveva rappresentare l'unità inscindibile delle attività didattiche, scientifiche ed assistenziali. L'attività del nuovo Policlinico ha avuto inizio nel periodo tra il 1939 e il 1943, sotto la guida del Prof. Filippo Guccione, preside della Facoltà di Medicina e professore ordinario di Anatomia Patologica. Con decreto del Rettore dell'Università degli Studi di Palermo del 1996 viene istituita l'Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico (AOUP) "Paolo Giaccone" che, con decreto del 2000, acquisisce autonoma soggettività giuridica.