Lo sviluppo clinico dell'oxaliplatino è stato legato al concetto di cronomodulazione, che prevede l'infusione dei farmaci citostatici in accordo con i ritmi circadiani.Questa particolare modalità di infusione si basa sull'osservazione che le funzioni biologiche sono organizzate secondo un ciclo temporale di circa 24 ore, detto ritmo circadiano. I ritmi circadiani sono determinati geneticamente e il controllo della loro attività è a carico dei nuclei soprachiasmatici e paraventricolari dell'ipotalamo.È acquisito che molti farmaci producono effetti diversi in rapporto all'ora di somministrazione e per alcuni la somministrazione opportunamente temporizzata può ridurre gli effetti indesiderati o tossici. Studi sperimentali su animali di laboratorio hanno dimostrato che la somministrazione sinusoidale-circadiana abbia, per alcuni protocolli antitumorali, consistenti vantaggi, soprattutto in termini di ridotta tossicità. Queste evidenze hanno stimolato la nascita e lo sviluppo di studi sui ritmi biologici dell'uomo.La possibilità di ridurre la tossicità dei farmaci citostatici e quella di colpire le cellule tumorali nel momento della loro massima sensibilità all'insulto farmacologico sono stati presupposti di alcuni studi clinici. Per determinate neoplasie, l'aumento di intensità della dose nella somministrazione dei farmaci citostatici si è dimostrata in grado di migliorare il tasso di risposte cliniche e la sopravvivenza globale; tale aumento di intensità però si rende spesso impraticabile a causa dell'insorgenza di gravi effetti tossici.La neoplasia che sembra trarre più beneficio dall'incremento di dose negli schemi di trattamento più comunemente adottati sembra essere proprio il carcinoma del colon-retto.L'uso di pompe infusionali in grado di erogare concentrazioni di farmaci secondo i ritmi circadiani ha reso realizzabile l'infusione dei farmaci citostatici in cronomodulazione; in virtù della possibilità di ridurre la tossicità e parallelamente aumentare il dosaggio dei farmaci, la cronomodulazione si è rivolta principalmente ai pazienti con neoplasie colorettali in fase metastatica [112] .I primi studi condotti, che utilizzavano solo il 5-FU, hanno confermato la migliore tollerabilità del farmaco; in seguito, l'introduzione dell'oxaliplatino ha ampliato il campo di ricerca portando alla somministrazione cronomodulata dell'associazione oxaliplatino/5-FU/LV, che aveva già dimostrato la sua attività antitumorale nel trattamento di questa neoplasia.Sono stati condotti alcuni studi per valutare quale fosse lo schema più efficace e tollerabile.Particolarmente rilevante è stato uno studio multicentrico che coinvolgeva sei centri francesi (Villejuif, Hospital Paul Brousse; Saint Etienne, Hospital Bellevue; Neuilly, Clinique Hartmann; Clermont-Ferrand, Centre Jean Perrin; Levallois-Perret, Hospital de Perpétuel Secours; Sarcelles, Centre de Physiotérapie du Rouget), uno canadese (Rimousky, Quebec, Centre Hospitalier Regional), uno belga (Liége, Les Cliniques Saint-Joseph) ed un centro italiano (Orbassano, Torino, Ospedale San Luigi) [113] .Con gli usuali picchi di somministrazione cronomodulata di fluoruracile, acido folinico ed oxaliplatino (Grafico 1.4), 90 pazienti, alla prima recidiva metastatica ricevettero un primo ciclo consistente in 5FU 700 mg/m 2 + acido folinico racemico 300 mg/m 2 (o 150 mg/m 2 della forma levogira) + oxaliplatino 25 mg/m 2 , ogni giorno per 4 giorni. Attraverso pompe programmabili, la dose prevista di 5FU e AF viene somministrata dalle ore 22:00 alle ore 10:00 con picco massimo alle ore 4:00, mentre l'oxaliplatino è infuso dalle ore 10:00 alle pre 22:00 con picco alle ore 16:00; il lavaggio serve ad evitare la contaminazione dell'oxaliplatino da parte dell'acido folinico. Mormont MC, Lévi F: Cancer chronotherapy: principles, applivcations and perspectives. Cancer 2003;97: 163. I cicli vennero ripetuti ogni 14 giorni con incremento di dose per il fluoruracile di 100 mg/m 2 al giorno al secondo ciclo e successivamente di 50 mg/m 2 al giorno ad ogni ciclo successivo, in assenza di tossicità gastrointestinale superiore al grado I. L'efficacia antitumorale veniva testata mediante TC dopo il quarto ciclo. Con tale schema di trattamento, furono somministrati dosaggio di 5FU e di oxaliplatino estremamente elevati, mai raggiunti precedentemente: intensità mediana di dosaggio del 5FU pari a 1400 mg/m 2 /settimana e di L-OHP di 40 mg/m 2 /settimana. Ciò ha evidentemente provocato un netto incremento della tossicità gastroenterica, con presenza di episodi di diarrea di grado III o IV nel 41% dei pazienti (8,2% dei cicli) e mucosite nel 30% dei pazienti (5% dei cicli), tossicità midollare con neutropenia di grado III o IV nel 13% dei pazienti (1,8% dei cicli), neuropatia sensoriale periferica cumulativa di grado II nel 25% dei pazienti (Tabella 1.7).