Strategia terapeutica sistemica adiuvante Per trattamento sistemico adiuvante si intende l'utilizzo in seguito a chirurgia, di una o più terapie, quali la polichemioterapia, la terapia endocrina, la terapia biologica, al fine di ridurre il rischio di recidiva e di morte. La scelta del trattamento da eseguire viene fatta sulla base di fattori prognostici, predittivi, comorbilità, preferenze della paziente, classificazione dei carcinomi mammari. Quest'ultima è fondamentale nel guidare le scelte terapeutiche e si basa sulla valutazione immunoistochimica dei recettori ormonali, dello stato di HER2 e del Ki67, grazie a cui si ottengono i seguenti sottogruppi:• Luminali A: sono tumori di basso grado, buona prognosi, elevata sensibilità alla terapia ormonale ed una minore sensibilità alla chemioterapia. È possibile non somministrare alcuna terapia adiuvante nei tumori microinvasivi e nei pT1a se pN0, in presenza di G1, bassi livelli di Ki-67 ed alti livelli di ER, istologia tubulare/cribriforme, mucinoso o papillare, età avanzata. L'aggiunta della chemioterapia all'ormonoterapia adiuvante deve essere invece valutata in caso di stadio elevato (per es i pN2-pN3), G3, istologia (duttale vs lobulare), età, comorbidità della e categoria di rischio in base ai profili di espressione genica.-Luminali B (HER2 negativi): si tratta di tumori più aggressivi, spesso di alto grado e con prognosi peggiore; il trattamento cardine è rappresentato dalla chemioterapia in aggiunta alla terapia ormonale, da valutare sulla base degli altri fattori di rischio di ricaduta quali T ed N, l'età e le comorbidità; Il Tamoxifene antagonizza i recettori estrogenici a livello mammario, ma a livello epatico, osseo ed endometriale su analoghi recettori agisce come agonista. Viene metabolizzato del sistema enzimatico citocromo P450 che ne libera i metaboliti attivi (endoxifene) ed i cui polimorfismi determinano modifiche nell'attività del farmaco, in particolare il polimorfismo del gene CYP2D6 ne riduce l'efficacia mentre quello del gene CYP2C19 ha effetto opposto. È stato anche osservato che gli antidepressivi SERM (selective serotonin reuptake inhibitors), quali paroxetina e fluoxetina, utilizzati per il trattamento delle vampate di calore o per la sindrome depressiva, andando ad inibire proprio il CYP2D6, riducono il metabolismo e quindi l'efficacia del Tamoxifene quando assunti in concomitanza con quest'ultimo. Per ovviare il problema nelle pazienti in terapia con Tamoxifene dovrebbero ad oggi essere preferiti citalopram, escitalopram e venlafaxina. Il Tamoxifene riduce il rischio annuale di recidive del 39% e quello di morte per tumore della mammella del 30%; rappresenta la prima scelta in donne con diagnosi di carcinoma mammario infiltrante ormonoresponsivo da somministrare per 5 anni con un dosaggio di 20/mg/os/die continuativamente, in seguito a chirurgia o al termine (in sequenza) della chemioterapia laddove prevista. Nel caso di donne operate è anche possibile considerare una prosecuzione per ulteriori 5 anni di trattamento, in rapporto al bilancio rischi/benefici della singola paziente.Dinnanzi a pazienti in pre-o peri-menopausa con tumore HER2-negativo e recettori ormonali positivi ad alto rischio di ripresa, è possibile considerare la soppressione ovarica, ottenuta in genere mediante somministrazione di LHRH analoghi, in aggiunta al trattamento con Tamoxifene, il quale può essere, eventualmente, sostituito dagli inibitori delle aromatasi. 