L'intestino dispone di diversi meccanismi di difesa per evitare un'eccessiva colonizzazione del tenue da parte dei batteri: la peristalsi anterograda che previene l'adesione dei microrganismi ingeriti; l'acido gastrico e la bile che distruggono molti microrganismi prima che escano dallo stomaco; gli enzimi proteolitici che svolgono anch'essi un'azione distruttiva contro i batteri; lo strato di muco dell'intestino che intrappola una parte dei batteri; la valvola ileo-cecale che blocca la migrazione retrograda dei batteri dal colon verso il tenue; anche il sistema immunitario gioca un ruolo protettivo, infatti la più grande frazione delle immunoglobuline prodotte dal corpo umano sono le IgA secretorie, queste vengono generate nel tratto gastrointestinale dove aiutano a prevenire la proliferazione batterica. Quando qualcuno di questi meccanismi difensivi naturali viene meno si sviluppa la SIBO.