I fattori di crescita insulinici IGF1 e IGF2, prodotti dal prevalentemente dal fegato ma anche da svariate strutture extraepatiche -tra cui le masse tumorali-, in seguito al legame con il recettore (IGF-1R [230] ) promuovono la crescita e proliferazione tumorale ed inibiscono l'apoptosi.Molti fattori di crescita, tra cui l' EGF, stimolano l'espressione dell'IGF-1R [231] ; in seguito al legame di quest'ultimo con IGF1 o IGF2 si ha l' innesco di pathways comuni all'EGFR, inclusi l'attivazione della proteina RAS con la successiva cascata metabolica Ras-Raf-MAPK, di PI3K/AKT e di JAK/STAT [232] .In un modello umano di glioblastoma si è dimostrato che l' IGF-1R è in grado di indurre resistenza a una terapia specifica anti-EGFR attraverso la via PI3K-AKT, fornendo così un valido esempio di come queste vie del segnale costuiscano un sistema ridondante e comune per le varie cascate metaboliche [233] .Il recettore dell'insulina (IR) e quello dell'insuln-like growth factor (IGFR1R) derivano da un unico recettore ancestrale coinvolto nella regolazione del metabolismo e dell'accrescimento dell'organismo; i due recettori han poi acquisito funzioni diverse pur mantenendo una struttura altamente conservata. Sono entrambi degli emi-recettori, costituiti da una porzione extracellulare ed una transmembrana, quest'ultima dotata di attività tirosin chinasica; IR è attivato dall'insulina, IGF1-R è attivato da IGF1 ed IGF2. Nelle cellule che esprimono entrambi questi -mezzi recettori‖, questi si possono associare tra di loro formando degli ibridi attivati da IGF1 ed IGF2; il ruolo dell'insulina è ancora argomento di ricerca.Quando il ligando lega IGF1-R, determina l'autofosforilazione delle tirosine nel domain chinasico del recettore; questo porta ad una cascata di fosforilazioni con reclutamento di proteine quali substrati di IR, Src ed Shc (collagen domain protein) con conseguente attivazione della via del segnale di PI3K-AKT e di RAS/RAF/MAPK.. L'attivazione di IGF1R è strettamente regolata su diversi livelli; la disponibilità del ligando è influenzata da due elementi: da una parte dal fatto che esiste un secondo recettore, IGF2R, che agisce legando e pertanto impedendo l'azione dell'IGF2; dall'altra parte dal fatto che le IGF binding protein circolanti (IGFBP), avendo alta affinità per l'IGF, lo catturano bloccandone la possibilità di espletare l'effetto biologico. Altro livello di regolazione è rappresentato del controllo intracellulare di Scr sull'attività chinascica [234] .IGF-1R è sovraespresso in oltre il 90% dei carcinomi colon-rettali [235] .