Gli effetti negativi indotti dai contraccettivi orali ad alto dosaggio sulle malattie cardiovascolari, vennero estesi anche alla terapia ormonale sostitutiva in menopausa fino al 1981 (Ross et al, 1981).In quell'anno venne formulata l'ipotesi dell'effetto cardioprotettivo della terapia ormonale, sulla base della correlazione tra il deficit della funzione ovarica e l'aumento del rischio e della prevalenza di malattia cardiovascolare nelle donne intorno ai 50 anni.Numerosi dati osservazionali hanno suggerito come, nelle donne che facciano uso di terapia ormonale sostitutiva per lungo tempo, si verifichi una riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari, attribuendo alla terapia estrogenica la capacità di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare dal 35% al 50% rispetto ai controlli (Henderson e al, 1991;Grodstein et al, N Engl J Med 1996;Schairer et al, 1997).Una metanalisi di Stampfer e Colditz del 1991 ha rilevato un rischio relativo diminuito di eventi cardiovascolari nelle donne in terapia ormonale sostitutiva in 15 dei 16 studi prospettici analizzati ed un rischio aumentato solamente nello studio Framingham. Tale rischio diventava non significativo, se si andava ad escludere l'angina.L'analisi cumulativa di tutti gli studi mostrava un rischio relativo di malattie cardiovascolari per le donne in terapia ormonale di 0.56 (intervallo di confidenza 95% : 0.50-0.61) e un rischio di 0.50 (intervallo di confidenza 95%: 0.43-0.56) considerando solo gli studi controllati e angiografici (Stampfer , Colditz, 1991).Una metanalisi di Grady e colleghi del 1992 ha analizzato i dati presenti in letteratura dal 1970, per valutare criticamente i rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva nelle donne sane in post-menopausa.Sono stati valutati gli effetti della terapia estrogenica ed estroprogestinica sul carcinoma endometriale, il carcinoma mammario, la malattia cardiaca coronarica, l'osteoporosi e l'ictus.La metanalisi ha evidenziato come l'estrogeno terapia riduca il rischio di malattia coronarica cardiaca e di frattura dell'anca, pur mostrando un aumento del rischio di carcinoma endometriale e un piccolo incremento del rischio di carcinoma mammario nelle terapie estrogeniche di lunga durata.Gli autori hanno indicato come sia possibile evitare l'aumento del rischio di carcinoma endometriale tramite l'aggiunta di un progestinico alla terapia.In conclusione, lo studio consigliava l'uso della terapia ormonale per le donne isterectomizzate e per quelle con malattia coronarica cardiaca o ad alto rischio di patologia coronarica (Grady, et al, 1992).L' Asymptomatic Carotid Progression Study (ACAPS) ha mostrato una minor progressione della placca carotidea valutata mediante ultrasuoni in donne che avevano assunto terapia ormonale sostitutiva rispetto a quelle che non ne avevano fatto uso (Espeland et al, 1995).Il Nurses' Health Study, un grande studio osservazionale prospettico iniziato negli Stati Uniti nel 1976, il cui obiettivo era di indagare se esistesse una correlazione favorevole tra terapia ormonale sostitutiva e prevenzione cardiovascolare primaria, vale a dire se gli estrogeni, da soli o associati a progestinici, avessero un ruolo protettivo nei confronti della cardiopatia ischemica in donne sane in menopausa, senza precedenti manifestazioni di malattia cardiaca (Grodstein et al, 2000).Essendo lo studio iniziato nel 1976, i risultati relativi a tale quesito sono stati pubblicati per la prima volta nel 1985 (Stampfer et al, 1985) e, successivamente, aggiornati nel 1991 (Stampfer et al,1991)  In donne non trattate, la frequenza di eventi coronarici e ictus aumentava sensibilmente con l'età.Considerando tutti i fattori di rischio cardiovascolare, il rischio di eventi coronarici maggiori è risultato inferiore di circa il 40% in coloro che al momento del rilevamento, utilizzavano la terapia, incluso chi ne aveva fatto uso per un breve periodo, rispetto a chi non aveva mai assunto l'ormonoterapia sostitutiva (RR=0,61 [IC 95%: 0,52 ÷ 0,71]).Rispetto alle donne che non erano ricorse alla terapia ormonale, il rischio di eventi coronarici si è ridotto in maniera simile con il trattamento, sia che assumessero sistematicamente 0,625 mg/die di estrogeni coniugati orali (RR=0,54 [IC 95%: 0,44 ÷ 0,67]), sia che ne assumessero 0,3 mg/die (RR=0,58 [IC 95%: 0,37 ÷ 0,92]). Si è riscontrato un incremento del rischio di ictus in donne che assumevano la terapia ormonale. Complessivamente, il rischio relativo era di 1,13 (IC 95%: 0,94 ÷ 1,35) per coloro che facevano abitualmente uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a chi non era mai ricorso a TOS.I risultati del Nurses' Health Study hanno concluso che, nelle donne in postmenopausa, sottoposte a trattamento con estrogeni oppure con estrogeni più progestinici, si riduce il rischio di cardiopatia coronarica di circa il 40%, rispetto alle donne che non sono mai ricorse alla terapia ormonale.In coloro che assumevano estrogeni coniugati per via orale, dosi giornaliere di 0,625 mg o di 0,3 mg hanno determinato risultati simili in termini di riduzione del rischio di eventi coronarici.Lo stesso risultato è stato raggiunto, sia che si utilizzassero estrogeni da soli , che estrogeni più progestinici.Si è osservato un incremento, per quanto modesto, del rischio di ictus tra le donne che assumevano 0,625 mg o più di estrogeni coniugati e in quelle trattate con estrogeni più progestinici.I risultati ampiamente incoraggianti degli studi osservazionali e delle metanalisi, confermati da studi sperimentali condotti nell'animale e nell'uomo, che fornirono le basi biologiche della plausibilità dell'effetto protettivo svolto dalla TOS in ambito cardiovascolare (Mendelsohn, Karas, 1999), fecero apparire anche gli effetti sfavorevoli della terapia ormonale, quali l'aumento del rischio di tromboembolia venosa, di colelitiasi, di carcinoma dell'endometrio (se usata in assenza di protezione progestinica) o di carcinoma mammario, ampiamente controbilanciati dai benefici ottenibili nella prevenzione sia dell'osteoporosi che, soprattutto, degli eventi coronarici (Barrett-Connor, Stuenkel, 2001).Pertanto, nonostante la Food and Drug Administration (FDA) statunitense avesse autorizzato l'uso della terapia ormonale nel trattamento delle osteoporosi e della sintomatologia vasomotoria postmenopausale, ma non nella prevenzione in ambito cardiovascolare, data l'assoluta mancanza di dati derivati da studi prospettici randomizzati placebo-controllati, la terapia ormonale sostitutiva venne, comunque, ripetutamente raccomandata nelle linee guida delle maggiori Società Scientifiche nazionali ed internazionali.Nel 1992, le linee guida dell'American College of Physicians raccomandarono espressamente l'impiego della terapia ormonale in tutte le donne dopo la menopausa, particolarmente in quelle con aumentato rischio cardiovascolare, accertato o previsto (American College of Physicians, 1992).