E' nozione comunemente accettata che le strutture neuroanatomiche e i meccanismi neuro-fisiopatologici alla base della coesistenza di Disturbi del Sonno e Cefalea coinvolgano l'ipotalamo e i sistemi serotoninergico e melatoninegrico (Dodick 2003).La veglia è prevalentemente una funzione del sistema reticolare ascendente del tronco, mantenuta grazie ad afferenze corticali che coinvolgono sistemi aminergici (noradrenalina e dopamina) e colinergici. Le funzioni del sonno NREM sono invece principalmente legate all'attività gabaergica (acido -aminobutirrico) dei neuroni siti nel proencefalo basale. I processi che innescano il sonno REM sono stati localizzati nel tegmento pontino dorso-laterale; i sistemi di attivazione del sonno REM (REM on) risiedono nel rilascio di acetilcolina con conseguente attivazione dei neuroni del ponte. (Rains 2008).Il nucleo caudale trigeminale nel ponte e nel mesencefalo è considerato, da alcuni autori, un potenziale generatore emicranico (migraine generator), in quanto durante l'attacco emicranico vengono attivate strutture vascolari innervate da terminali trigeminali (Bartsch 2003).Inoltre, molti sintomi dell'emicrania, specialmente quelli prodromici (vegetativi e gastrointestinali) o associati all'aura, sembrano essere il risultato di una attivazione ipotalamica e corticale, e includono sintomi clinici quali lo sbadiglio, la fame, la compulsione alimentare, la fatica, modificazioni dell'umore, disturbi visivi e sensitivi.L'Ipotalamo e in particolare i nuclei sovrachiasmatici hanno estese connessioni che includono il sistema limbico, la ghiandola pineale e nuclei del tronco coinvolti nel controllo autonomico (nucleo del tratto solitario, nuclei ventro-laterali), negli stadi del sonno e nel controllo motorio (locus coeruleus e raphe dorsale) e nella modulazione del dolore (grigio periacquedottale) (Rains 2008). E' stata inoltre dimostrata una specifica attivazione dell'Ipotalamo durante gli attacchi di cefalea a grappolo (Goadsby 1999).Il Locus Coeruleus e il Raphe Dorsale sono rispettivamente i principali sistemi noradrenergici e serotoninergici e sono responsabili, non solo della regolazione del ciclo sonno-veglia, ma anche dei meccanismi di controllo delle afferenze nocicettive (gate control), della modulazione del flusso cerebrale e della permeabilità della barriera ematoencefalica; pertanto è fondamentale il loro ruolo nella patogenesi dell'attacco emicranico (Dodick 2003). Inoltre la serotonina sistemica decresce durante la fase REM, quando il raphe dorsale è silente; ciò può in parte spiegare la relazione tra emicrania e sonno REM. Tali osservazioni hanno infatti condotto allo sviluppo dei farmaci agonisti del recettore della serotonina (triptani).La centralità di queste regioni nella patogenesi dell'emicrania è sottolineata dal fatto che queste strutture contengono specifici siti di legame per molecole ad azione antiemicranica, che lesioni dei gangli parasimpatici e dei nuclei del raphe dorsale possono evocare una cefalea con caratteristiche emicraniche e che questi nuclei aminergici, come dimostrato da recenti studi PET, sono significativamente attivati controlateralmente alla sede della cefalea nel corso dell'attacco emicranico (Weiller 1995). Il ruolo modulatorio di tali nuclei è compromesso da disfunzioni dei bioritmi circadiani e può essere alla base dell'innesco del processo emicranico. Le connessioni corticali a questi nuclei aminergici originano prevalentemente dalle aree paralimbiche e molte delle proiezioni monoaminergiche ascendenti arrivano alla corteccia sensitiva, prevalentemente visiva. (Dodick 2003).Disfunzione del sistema di arousal sono state evidenziate in pazienti emicranici con emicrania sonno-correlata, suggerendo una disfunzione nelle strutture neuronali coinvolte sia nella genesi del sonno REM, che nella patogenesi dell'emicrania (Della Marca 2006).Ci sono evidenze che gli spike PGO (ponto-genicolo-occipitali) osservati durante il sonno REM possano innescare la cortical spreading depression, fornendo così un legame tra i disturbi del sonno e l'emicrania (Straube 2004).La ghiandola pineale gioca un ruolo significativo nell'influenzare e mantenere l'equilibrio omeostatico in stretta relazione con i cambiamenti delle condizioni ambientali; Brzezinski (1997) suggerisce che la melatonina è coinvolta nella genesi dell'emicrania e di altre cefalee primarie.La melatonina inoltre pare avere un ruolo a nel controllo del dolore livello del SNC, in quanto potenzia l'azione inibitoria dei circuiti GABAergici; bassi livelli di melatonina abbassano la soglia di attivazione dei circuiti del dolore abitualmente inibiti dai sistemi GABAergici. Inoltre sono stati identificati recettori melatoninergici sulle arterie intracerebrali e la melatonina pare modulare i recettori arteriolari 5HT2. Infine la melatonina inibisce la sintesi di prostaglandina E2, che è stata identificata come una delle sostanze centrali nella genesi dell'infiammazione perivascolare neurogenica (Morgan 1994). Alcuni studi supportano il ruolo dell'asse SNC-pineali-melatonina nella fisiopatologia delle cefalee primarie (Leone 1996, Claustrat 1997); il ruolo regolatorio di tali regioni nei ritmi circadiani e nel ciclo sonno-veglia supporta l'ipotesi di una diretta correlazione tra fisiologia del sonno e cefalea (Dodick 2003).