Il vaiolo venne reso più innocuo attraverso la inoculazione, con attenuazione degli effetti della malattia. La prima forma di inoculazione contro il vaiolo viene descritta dal cinese Wan Quan (1499–1582) nel "Douzhen xinfa" (痘疹心法) pubblicato nel 1549. In Cina, una polvere di scaglie vaiolose veniva fatta respirare attraverso il naso dell'individuo. In questo modo la persona sviluppava la patologia in modo lieve e poi immunizzato. La tecnica presentava una mortalità dello 0,5–2,0 %, ma molto meno del 20–30 % della patologia stessa.