Delle amine biogene e dei peptidi ormonali sovraespressi nei tumori neuroendocrini prostatici, alcuni sono eu-ortotopici (serotonina, somatostatina, bombesina, calcitonina, katacalcina, PTHrP, ecc…), propri cioè del citotipo neuroendocrino prostatico, altri sono, invece, ectopici (ACTH, ADH, encefaline, endorfine, progastrina, ecc…), per assunzione di attitudini secretive atipiche da parte di cellule neoplastiche particolarmente differenziate.Sulla base di tale caratteristica, i pazienti affetti da questo tipo di tumore possono sviluppare particolari sindromi paraneoplastiche, quali la sindrome di Cushing da ACTH ectopico, la sindrome di Schwartz-Bartter, con convulsioni ed astenia, da iperincrezione di ADH e la sindrome di Lafferty da iperparatiroidismo ectopico. [98][99][100][101] La bombesina stimola direttamente la crescita di linee cellulari PC-3 attivando il recettore per l'EGF [102] ed inducendo l'espressione degli oncogeni c-fos e c-myc. [103] La serotonina, amina biogena propria di subpopolazioni cellulari neuroendocrine, oltre ad agire quale neurotrasmettitore vasoattivo, è associata alla trasformazione maligna delle cellule epiteliali, tramite interazione con il recettore serotoninico 1c, alla stregua di fattore di crescita. [104] La somatostatina (growth hormone release-inhibiting factor) ha effetti antiproliferativi sulle cellule epiteliali prostatiche, sia direttamente, inducendone, tramite legame con i sottotipi recettoriali SSTR3 e SSTR5, l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi, sia indirettamente, inibendo, tramite blocco ipofisario del rilascio di GH, la produzione epatica e stromale prostatica di IGF-1, potente mitogeno nei confronti del citotipo epiteliale [97,105] ; inoltre, svolgerebbe un ruolo modulatorio sull'attività secretiva delle cellule neuroendocrine. [106] La ridotta espressione di CD-10 (neutral endopeptidasi, NEP) per ipermetilazione del suo promotore genico, nell'oncotipo epiteliale androgeno-indipendente, comporta una minore degradazione idrolitica dei neuropeptidi prodotti dalle cellule neuroendocrine, risultando in una accentuazione dei loro effetti. [107,108] La ridotta espressione di CD-10, dunque, correlandosi allo sviluppo del fenotipo epiteliale ormono-refrattario, costituisce un marker di androgeno-insensibilità tumorale. [109] Oltre ai neuropeptidi presi in considerazione, modelli sperimentali atti a consentire lo sviluppo di linee cellulari di carcinoma prostatico a piccole cellule (LnCaP-49) hanno messo in evidenza una singolare espressione di markers molecolari. Alcuni di tali markers sono caratteristicamente neuroendocrini: ASCL1 (Achaete-Scute Complex Homolog-like 1), ENO-2 (Enolase-2γ), CD24 (antigene proprio dell'oat cell carcinoma polmonare).Altri, invece, sono più propriamente neurali: INA (Internexin Neuronal Intermediate filament protein alfa), SV2B (Synaptic Vesicle protein 2B), NLGN3 (Neuroligin3), SYT13 (Synaptogamin 13). [110,111] 