Terapia anti-angiogenetica.Negli ultimi anni si è evidenziato come l'incapacità dei linfociti di infiltrare il tessuto tumorale, a causa di un'anormalità di funzione e struttura dei vasi della neoplasia, sia il principale problema dell'immunoterapia. (Quezada SA et al, 2008, Motz GT et al, 2013Mauge L et al, 2014) Il motivo per cui si presentano delle alterazioni vascolari è da ricercare in sbilanciamenti tra fattori pro-angiogentici e anti-angiogenetici.Vascular endothelian cell growth factors (VEGFs) non solo sopprimono la maturazione delle DCs e attivano la proliferazione delle cellule Treg, ma impediscono anche la interazione dei linfociti con la parete dei vasi diminuendo l'espressione di molecole di adesione come ICAM-1 e VCAM-1, E-selettine Dirkx AE et al, 2003): questo fenomeno è stato definito "anergia delle cellule endoteliali".Un'ultima funzione di VEGF-A è stata scoperta recentemente: si pensa che il tumore stesso rilasci VEGF-A per aumentare l'espressione di molecole inibitorie sulle cellule CD8+ (PD-1, Tim3, CTLA-4, Lag-3). (Voron T et al, 2015) Con questa premessa, si pensa ora che la terapia anti-angiogenetica possa "normalizzare" molte alterazioni strutturali e funzionali di vasi tumorali, diminuire la pressione dei fluidi interstiziali, aumentare l'ossigenazione e favorire la penetrazione dei farmaci nei tumori. (Jain RK et al, 2005) Di conseguenza, la combinazione di farmaci anti-angiogenetici con chemioterapie citotossiche o radioterapia potrebbe migliorare l'infiltrazione linfocitaria nei tessuti tumorali. (Jain RK, 2005;Li B, 2006;Goel S et al, 2011;Huang Y et al, 2012) X. Immunoterapie integrate con modalità terapeutiche esistenti.Le modalità di trattamento esistenti (es. chemioterapia, radioterapia, e terapie target molecolari) causano riduzione della massa tumorale, non solo attraverso effetti citotossici/citostatici, ma anche con meccanismi che potrebbero potenziare l'attività immune, incluse modificazioni del microambiente tumorale e rilascio di antigeni tumorali. Quest'attività potrebbe essere complementare, spesso sinergica, con le immunoterapie. (Hunter TB et al, 2011;Kershaw MH et al, 2013) I meccanismi immuni che potenziano le due terapie includono il rilascio di antigeni tumorali per la presentazione immune, la deplezione di cellule immunosoppressore (es. MDSCs, Treg), l'attivazione di effettori immuni (cellule NK, DCs, cellule B, cellule T convenzionali), e la sensibilizzazione alle cellule tumorali per la lisi; quando si è combinato l'Ipilimumab con la radioterapia si è osservata una attività promettente.Da un'analisi di dati clinici di 21 pazienti con un melanoma avanzato che hanno ricevuto una radioterapia dopo una progressione con Ipilimumab, si è evidenziato un effetto potenziato (Italian Expanded Access Program).Una risposta locale alla radioterapia è stata vista in 13 pazienti (62%), mentre 8 pazienti (38%) non mostrarono una regressione locale. La mediana di sopravvivenza globale per tutti i 21 pazienti è stata di 13 mesi. Undici (85%) dei 13 pazienti con risposta locale hanno mostrato un effetto abscopal (un fenomeno nel quale la radioterapia locale è associata con risposte a distanza), suggerendo che la risposta locale alla radioterapia potrebbe essere predittiva per risposta sistemica o a distanza. La sopravvivenza globale media per pazienti con una risposta abscopal o normale è stata, rispettivamente di 22.4 mesi e 8.3 mesi. (Grimaldi AM et al, 2014) Ci sono adesso 15 trials clinici in atto per valutare la terapia combinata con Ipilimumab e radioterapia.Inoltre, la target terapy potrebbe anch'essa favorire una morte delle cellule tumorali immuno-mediata mediante vari meccanismi (es. promuovere la maturazione effettiva delle cellule DC, attivare primariamente le cellule T, ecc). (Schilling B et al, 2013) Gli inibitori di BRAF, infatti, potrebbero aumentare le TILs e la presentazione degli antigeni. (Boni A et al, 2010;Frederick DT et al, 2013) E' interessante notare il differente meccanismo d'azione di due farmaci all'interno della stessa famiglia: mentre gli inibitori di BRAF hanno un potenziale effetto sinergico sul sistema immunitario, gli inibitori di MEK hanno un effetto inverso, riducendo sia la secrezione delle citochine (Shindo T et al, 2013) sia l'attività dei linfociti T e DCs. (Boni A et al, 2010, Ott PA et al, 2013 Grazie a quest'ultima scoperta, queste due terapie possono attualmente essere combinate in vario modo con l'immunoterapia.