L'epidermolisi bollosa semplice ha una prognosi solitamente migliore rispetto alle forme giunzionali e distrofiche, tuttavia, benché la maggior parte delle varianti abbia una prognosi buona con una normale aspettativa di vita, alcune forme sono gravi (come l'epidermolisi bollosa semplice severa) e altre estremamente rare (come l'epidermolisi bollosa legata a deficit di desmoplachina) conducono al decesso in epoca neonatale.