La sindrome di Birt-Hogg-Dubè è provocata da mutazioni germinali sul gene della follicolina (FLCN, noto anche come gene BHD) localizzato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p11.2). Attualmente FLCN è l'unico gene noto associato alla sindrome BHD: l'88% delle famiglie affette presenta una mutazione a carico di tale gene (ed, in particolare, il 53% riscontra delezioni (c.1285delC) o duplicazioni (c.1285dupC) nel tratto policisteinico dell'esone 11, mentre tra il 3% e il 5% presentano una delezione, parziale o completa, del gene; il restante 7-9% è associato a mutazioni non ancora identificate. Le mutazioni a carico di FLCN sono, comunque, molto eterogenee e comprendono mutazioni nonsenso e mutazioni frame-shift. Qualunque sia l'evento, si verifica un troncamento precoce del dominio C-terminale della follicolina.