In considerazione della scarsa maneggevolezza del warfarin (ampia variabilità dose-risposta, farmacodinamica età-dipendente, interazioni farmacologiche multiple, ampie fluttuazioni dell'INR) sono stati sviluppati e studiati nei pazienti affetti da FA non valvolare i nuovi anticoagulanti orali (NAO), che presentano un profilo farmacologico più prevedibile, minori interazioni farmacologiche e dietetiche e per i quali non si ritengono necessari controlli regolari dei parametri coagulativi (127,144). I NAO non sono indicati nei pazienti affetti da FA valvolare, in quanto i grandi studi clinici hanno escluso i pazienti affetti da valvulopatie gravi (145-147) e lo studio RE-ALIGN (Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement), volto a confrontare l'efficacia del dabigatran con quella del warfarin in pazienti con valvole meccaniche, è stato interrotto prematuramente per l'evidenza di superiorità del warfarin nella prevenzione di ictus, infarto miocardico e formazione di trombi sulle valvole (132,133).Una terapia antitrombotica a base di NAO dovrebbe essere presa in considerazione in quei pazienti affetti da FA non valvolare e con difficoltà logistico-organizzative ad eseguire il monitoraggio dell'INR o con condizioni cliniche particolari che rendano non accettabili gli AVK, oppure nei pazienti già in trattamento con AVK, in caso di difficoltà nel mantenimento dell'INR nel range terapeutico, bassi dosaggi settimanali di farmaco (8-10 mg alla settimana) o evenienza di ischemie o emorragie maggiori, nonostante valori di INR in range terapeutico. Altri fattori che potrebbero far propendere direttamente per una terapia con NAO sono la giovane età e l'indicazione alla cardioversione elettrica, l'anamnesi positiva per ictus ischemici o emorragie intracraniche, o la necessità di trattamento a lungo termine con farmaci interagenti con il warfarin (94,96,148).Nel valutare l'opportunità di una terapia con NAO, sono da tenere in considerazione, oltre ai fattori specifici del singolo paziente, alcuni fattori generali riguardanti tale categoria di farmaci (95), ovvero la relativa mancanza di esperienza nel loro uso a lungo termine, la mancanza di un antidoto che ne interrompa rapidamente l'effetto anticoagulante, i dati limitati sul loro utilizzo in pazienti con valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >110 kg) o con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, le possibili interazioni farmacologiche e i dati sul possibile aumento di rischio di infarto miocardico acuto per gli inibitori diretti della trombina (149)(150)(151)(152)(153).Numerose metanalisi hanno dimostrato un beneficio clinico netto dei NAO rispetto al warfarin (Figg. 12 e 13), data la loro sostanziale non inferiorità o superiorità nella riduzione del rischio tromboembolico dei pazienti affetti da FA non valvolare (RR: 0,78, IC 95%: 0,67-0,92) e l'ottimo profilo di sicurezza, con riduzione dell'incidenza di emorragie maggiori, in particolare intracraniche (RR 0,49 IC 95% 0,36-0,66) (88)(89)(90)154).Per ora non è possibile confrontare l'efficacia di un determinato NAO rispetto ad un altro, in quanto non sono stati eseguiti studi clinici di confronto diretto e la diversità del disegno degli studi attualmente disponibili non ne permette un facile confronto, anche in considerazione delle differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche delle varie molecole (155,156). I vantaggi nell'impiego dei NAO sono ben noti, ovvero il dosaggio fisso, la mancata necessità di ripetuti monitoraggi dell'attività anticoagulante, le minime interazioni farmacologiche e l'assenza di interazioni alimentari. Tuttavia, persistono problematiche non risolte riguardo tale categoria di farmaci, tra cui la possibilità di dosare l'attività anticoagulante in caso di eventi emorragici o trombotici, o per valutare l'aderenza del paziente alla terapia, e la mancanza di un antidoto nella gestione dei sanguinamenti (95).Per l'introduzione sicura dei NAO nella pratica clinica quotidiana è necessario eseguire un colloquio informativo con il paziente all'inizio della terapia e programmare  controlli periodici (ogni 3-4 mesi), allo scopo di verificare tolleranza e aderenza del paziente al trattamento e di registrare eventuali eventi avversi, in particolare emorragici. È anche importante valutare periodicamente i livelli di concentrazione emoglobinica, alla ricerca di sanguinamenti subclinici, e i test di funzionalità epatica e renale, per eventuali aggiustamenti posologici. In particolare, il filtrato glomerulare stimato in base ai valori di creatininemia dovrebbe essere calcolato almeno annualmente nei pazienti con CKD in stadio I-II, ovvero funzionalità renale normale o lievemente ridotta (ClCr≥60 ml/min), due volte all'anno in caso di CKD in stadio III, ovvero funzionalità renale moderatamente ridotta (ClCr 30-60 ml/min), quattro volte all'anno in caso di CKD in stadio IV, ovvero funzionalità renale gravemente ridotta (ClCr 15-30 ml/min) (94,95).La problematica dell'aderenza alla terapia è particolarmente importante nel trattamento con NAO; la breve emivita e la rapidità di insorgenza di azione di tali molecole espongono infatti il paziente al rischio di periodi più o meno lunghi senza copertura anticoagulante in caso di mancata assunzione anche solo di una dose di farmaco. Tali periodi, inoltre, sarebbero gravati da un maggior rischio tromboembolico per il paziente (96). Tra le strategie volte all'aumento dell'aderenza alla terapia con NAO si annoverano il trattamento preferenziale con farmaci che richiedono una monosomministrazione giornaliera, interventi educativi nei confronti del paziente e dei familiari, controlli ambulatoriali prefissati nel tempo ed eventualmente ausili informatici (95).