Nel 2006 si presenta per un secondo mandato ed ottiene un nuovo successo, stavolta con il 57,8% dei consensi. Nel 2008 ha appoggiato Barack Obama alle primarie presidenziali democratiche. Il 28 febbraio 2009 è stata designata come Segretario della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti in seguito alla rinuncia da parte del Senatore Tom Daschle.