Le manifestazioni cliniche della PML comprendono deficit motori, sensoriali, campimetrici, cecità corticale, afasia o disartria, atassia, stato confusionale fino al coma; nervo ottico e midollo spinale sono usualmente risparmiati dal processo patologico.Nella maggioranza dei casi, l'esordio neurologico è caratterizzato da cambiamenti della personalità o da una compromissione della sfera intellettiva, cui possono fare seguito tutti i segni e sintomi elencati in precedenza. Secondo l'autore, le crisi epilettiche si avrebbero in un terzo dei pazienti, in particolare in caso di lesioni iuxta-corticali 242 .Rispetto al decorso della PML in altre patologie quali l'AIDS e situazioni di grave immunodepressione, le alterazioni cognitive sono maggiormente evidenti nei pazienti con SM, forse a causa della sovrapposizione di nuove lesioni su quelle preesistenti.Nei pazienti colpiti da PML è stato inoltre possibile dimostrare la presenza, dopo plasmaferesi, di nuove identiche espansioni del repertorio che sono apparse cronologicamente correlate con lo sviluppo della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS). Gli Autori hanno concluso che la restrizione del repertorio di TCR osservata nei pazienti affetti da SM e trattati con natalizumab può condurre ad una alterata sorveglianza immunitaria del SNC, la quale può a sua volta contribuire allo sviluppo della PML. Alla base di questo reset del repertorio di TCR ci sarebbe il blocco, da parte di natalizumab, dell'espansione periferica di cellule T antigene-specifiche; quando, con la rapida rimozione di natalizumab tramite plasmaferesi nei pazienti colpiti da PML, questo blocco viene meno, l'espansione reattiva dei T sarebbe alla base della IRIS 229 .