Intorno alla IV-V settimana di vita embrionale si assiste alla formazione del primo abbozzo della milza come accumulo di cellule mesenchimali nello spessore del mesogastrio dorsale che acquisirà la forma caratteristica solo nel periodo fetale (dalla IX settimana in poi). Lo sviluppo della milza sembra essere regolato dai geni omeobox NKx2-5, Hox11 e Bapx1. Nel feto la milza ha un aspetto lobato i cui lobuli poi scompaiono prima della nascita lasciando solo deboli resti negli incavi del bordo superiore. Durante la rotazione dello stomaco, la superficie sinistra del mesogastrio si fonde con il peritoneo sopra il rene sinistro spiegando l'attacco alla parete dorsale del legamento splenorenale e il motivo del cammino così tortuoso dell'arteria splenica.