La gravidanza è una condizione caratterizzata da una serie di importanti modificazioni sistemiche, note come 'adattamento materno', che iniziano nel primo trimestre e si mantengono fino al parto.In particolare, fin dalle prime settimane, si osserva un aumento della frequenza e della gittata cardiache, associate ad una riduzione delle resistenze periferiche. Questi fenomeni permettono ed assicurano una redistribuzione del flusso sanguigno necessario per ottenere un apporto di ossigeno e nutrienti all'unità feto-placentare. In corso di gravidanza si assiste anche ad una modificazione dell'omeostasi coagulatoria: in particolare si osserva uno shift del sistema emostatico verso uno stato di ipercoagulabilità 22 . Tali modificazioni comportano un continuo processo di attività coagulatoria di basso grado. Si ritiene che questo fenomeno, dovuto probabilmente ad influenze ormonali, possa proteggere le gestanti da importanti emorragie durante il parto predisponendole, però, ad eventi tromboembolici. L'attivazione del sistema coagulativo in gravidanza è dimostrato anche dalla frequente riduzione della conta piastrinica e dall'aumento del volume piastrinico medio, indice di un aumentato turnover finalizzato a compensare l'accelerato consumo piastrinico. Un'ulteriore evidenza dell'attivazione piastrinica verso il termine della gravidanza è data dall'aumentata concentrazione di β-tromboglobulina, proteina rilasciata dalle piastrine in seguito ai processi di attivazione e aggregazione nel secondo e terzo trimestre di gestazione 26 .Per quanto riguarda le modificazioni delle concentrazioni delle sostanze procoagulanti, in gravidanza si osserva un aumento dei fattori V, VII, VIII, IX, X, XII e vWF, insieme ad un aumento dei livelli di fibrinogeno plasmatico che aumenta di due volte rispetto ai livelli extragravidici 27,28 .• Il FVII può aumentare fino a dieci volte in gravidanza.• I livelli di vWF e di FVIII sono elevati soprattutto al termine della gravidanza, quando l'attività coagulativa è circa il doppio rispetto a quella extragravidica 27,29 . L'aumento del vWF e del FVIII si manifestano in parallelo durante la prima metà della gravidanza per poi divergere a favore del primo.• Al contrario, invece, i livelli del FXI tendono a ridursi in gravidanza. Tuttavia tali valori rientrano nella norma entro tre mesi dal parto 30 .• La concentrazione del fibrinogeno si innalza dai livelli extragravidici di 2,5-4,0 g/l fino a 6,0 g/l a termine di gravidanza.• Il FXIII, deputato alla stabilizzazione della fibrina, aumenta in epoca gestazionale precoce e si riduce poi progressivamente fino al 50% circa nella gravida a termine rispetto al valore extragravidico.• La concentrazione dei FII e V non varia nel corso della gravidanza. La formazione del complesso protrombinico, costituito dall'associazione dei FIIa, VIIa e Xa, è massima a 20 settimane e si mantiene elevata nel 3° trimestre. Tale fenomeno riflette, probabilmente, l'aumento dei FVII e X 32 .• La concentrazione plasmatica dei markers di attivazione della coagulazione, quali il fibrinopeptide A, il frammento 1 + 2 della protrombina (F1 + 2) ed i complessi trombina-antitrombina (TAT) risulta significativamente aumentata già nel 1° trimestre di gravidanza rispetto ai valori rilevati in soggetti non in gravidanza, con un incremento particolarmente marcato nella gravidanza patologica. Anche la concentrazione plasmatica del D-Dimero (D-D) aumenta progressivamente con il progredire della gravidanza fisiologica, raggiungendo livelli significativamente più elevati in caso di IUGR, di ipertensione gestazionale e di pre-eclampsia 30 . D'altra parte anche le sostanze anticoagulanti fisiologiche rivestono un ruolo chiave durante la gestazione. La Trombomodulina (TM) ed il recettore endoteliale della proteina C (EPCR) sono glicoproteine recettoriali espresse principalmente sulla superficie endoteliale dei vasi sanguigni e sul trofoblasto placentare. Tali recettori svolgono una funzione fisiologica fondamentale nel pathway anticoagulante della proteina C. La forma solubile della trombomodulina che si trova nel plasma e nelle urine può essere usata come marker di danno endoteliale. L'attivazione dei neutrofili induce la proteolisi della TM endoteliale e fa aumentare i livelli di TM solubile nella fase tardiva della gravidanza 31 . I livelli di TM alla 12 a settimana sono simili in tutte le gravidanze ed un aumento improvviso di tale proteina può sottendere un disordine della vascolarizzazione placentare 31 .• I livelli di proteina C, inibitore fisiologico della coagulazione di cui la proteina S è cofattore, aumentano nel secondo e terzo trimestre di gravidanza: studi longitudinali hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche della PC aumentano nel secondo trimestre, poi si riducono verso la 35 a settimana per poi elevarsi nuovamente 5 settimane dopo il parto e tornando ai livelli basali nel puerperio 32,33 . Tuttavia all'aumento della frazione antigenica non corrispondono significative variazioni dei livelli di attività 30,34,35  • Secondo alcuni Autori anche la sensibilità dell'APC si riduce in gravidanza ed in alcuni casi si può osservare la comparsa di una resistenza all'APC (APC-R) 36 : a termine di gravidanza il 45% delle donne hanno una sensibilità all'APC inferiore al 95° centile rispetto al range normale per le donne non gravide di pari età 37 . Tale resistenza transitoria nel 2° e 3° trimestre di gestazione per alcuni Autori sembra correlata con la variazione dei FVIII e V e della PS. Il ritorno ai valori di base avviene, normalmente, durante il puerperio 30 . Tuttavia, è stato osservato che la sensibilità all'APC non subisce variazioni significative nel corso della gravidanza: sebbene, infatti, i livelli si riducano lievemente, non sembrerebbero determinare un aumento del rischio trombotico.• La proteina S, cofattore funzionale della proteina C, normalmente esiste nel plasma in due forme: la forma libera, funzionalmente attiva, e i complessi PS-C4 binding protein che costituiscono la forma inattiva. Durante la gravidanza è stato evidenziato un aumento della forma inattiva, mentre la forma attiva diminuisce, soprattutto nel 2° trimestre (12 a -15 a settimana) e poi subisce un ulteriore decremento intorno alla 24 a settimana, per raggiungere il valore minimo a 35 settimane 38 . Anche in epoca precoce, comunque, tra le 6 e le 11 settimane di gestazione i valori di PS totale e libera sono inferiori rispetto al range di normalità nelle donne non gravide che non siano in terapia estroprogestinica 39 . Non è noto se tale riduzione fisiologica dei livelli di PS in gravidanza sia esclusivamente quantitativa o anche funzionale e se contribuisca allo stato di ipercoagulabilità e quindi all'aumento del rischio trombotico caratteristico della gravidanza stessa. La suddetta riduzione dei livelli di PS durante le prime settimane di gestazione rende difficoltosa la diagnosi di deficit congenito della proteina stessa durante la gravidanza 6 .• Anche il cofattore eparinico II raggiunge, nel 3° trimestre di gestazione, valori superiori al range di riferimento, per poi tornare entro i limiti della norma 72 ore dopo il parto 30 .• L'attività fibrinolitica si riduce durante la gravidanza, rimane bassa durante il travaglio e il parto, per poi tornare a valori normali circa un'ora dopo il secondamento 27 . L'attività dell'attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) si riduce durante la gravidanza 40 . Questo fenomeno non è dovuto esclusivamente all'aumento graduale dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), ma principalmente all'aumento dei livelli dei PAI-2, originariamente scoperto nella placenta umana 41,42 . A 35 settimane i livelli di PAI-1 sarebbero aumentati di 5 volte rispetto ai valori a 12 settimane di gravidanza. Tali livelli, poi, si normalizzano nel post partum 33 . I livelli di PAI-2, invece, normalmente sono dosabili solo nelle donne gravide. Dal momento che le cellule dei villi sono la fonte del PAI-2 43,44 , variazioni nella quantità di tessuto placentare possono influenzare tali livelli plasmatici 45 ; la concentrazione di PAI-2 varia insieme al peso alla nascita 46 , sottolineando la dipendenza dei suoi valori non solo dalla quantità e qualità di tessuto placentare, ma anche dalla crescita e dallo sviluppo del feto. L'inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina (TAFI) è una glicoproteina che può essere convertita dal complesso trombina -trombomodulina nella sua forma attiva (TAFIa), che è un enzima simile alla carbossipeptidasi B 47 .Il TAFI plasmatico è sintetizzato a livello epatico e, una volta attivato a TAFIa, può essere coinvolto nella regolazione della deposizione di fibrina. La procarbossipeptidasi U (Pro-TAFI) è ridotta nelle patologie epatiche, ed è stato suggerito che un aumento antigenico del TAFI possa essere un moderato fattore di rischio trombotico, mentre sia il Pro-TAFI che il TAFI sono ridotti nella coagulazione intravasale disseminata (CID). Tuttavia, secondo Chetaille et al. i livelli di TAFI rimangono stabili durante tutta la gravidanza 48 . Durante la gravidanza anche l'emostasi placentare va incontro a significativi cambiamenti il cui risultato è il fisiologico adattamento delle arterie uterine spirali richiesto per agevolare l'aumentato flusso di sangue materno nello spazio intervilloso. La maggior parte dell'endotelio vascolare e del sottostante strato di muscolatura liscia è sostituito dal trofoblasto. Nelle vene deciduali, in corrispondenza dei siti di invasione del trofoblasto, dove i villi si impiantano sulle vene, sono stati identificati dei siti di deposizione di fibrina 49 . Rispetto al normale endotelio vascolare, lo strato di trofoblasti che si trova nelle arterie spirali ha una ridotta capacità di lisare la fibrina e Sheppard e Bonnar hanno dimostrato che ciò è dovuto agli elevati livelli di PAI-1 e 2 50 . Inoltre, le cellule perivascolari dello stroma endometriale umano decidualizzate (HESC) sono funzionali alla prevenzione delle emorragie post-impianto durante l'invasione endovascolare da parte del trofoblasto, e ciò grazie all'espressione del Fattore Tissutale (TF), che è il primo mediatore cellulare dell'emostasi 29 . Studi condotti in vivo ed in vitro hanno dimostrato che l'espressione del TF è fortemente influenzata dall'estradiolo (E2) durante la decidualizzazione progesterone-indotta. E' stato dimostrato che fattori paracrini, come il fattore di crescita endoteliale (EGF), sono coinvolti nell'espressione steroido-indotta del TF e delle HESC attraverso il recettore dell'EGF 51 . Interessante è anche il fatto che molte componenti del sistema coagulativo, come il TF e la trombomodulina, sono coinvolti non solo nell'emostasi ma anche nella differenziazione dei vasi placentari. I risultati ottenuti da Brenner 6 dimostrano che le cellule del sinciziotrofoblasto (STB) in colture primarie esprimono una grande quantità di TF che può essere modulata dalle citochine. Dunque, finalisticamente, la presenza di una grande quantità di TF pronto per essere rilasciato sembra essere essenziale per il mantenimento dell'emostasi a livello placentare. Ciò, tuttavia, potrebbe predisporre a sviluppare delle complicanze vasculo-placentari, soprattutto in caso di stati trombofilici preesistenti. Controverso rimane, invece, il ruolo delle microparticelle (MP) nella fisiopatologia delle complicanze vascolari gravidiche. Tali MP sono delle vescicole di membrana provenienti da varie superfici cellulari attraverso l'attivazione cellulare e l'apoptosi; esse variano nelle dimensioni, nella componente lipidica e proteica. Le MP sono associate con complicanze trombotiche ed infiammatorie. Le gravidanze normali sono correlate a valori normali di MP, ma la prevalenza ed il ruolo delle MP nelle complicanze ostetriche vascolari rimane ancora da definire 52 . Laude et al. 53 hanno descritto un'alta prevalenza di aumentati livelli di MP procoagulanti in un gruppo di donne che sono andate incontro ad aborto rispetto a donne con gravidanze fisiologiche.Inoltre, le MP ottenute da campioni di sangue di donne affette da pre-eclampsia sembrano essere in grado di determinare una disfunzione endoteliale nelle arterie miometriali, a differenza di ciò che si verifica utilizzando le MP ottenute dal sangue di donne sane 54 . D'altra parte Bretelle e colleghi 52 , in un gruppo di pazienti con gravidanze patologiche, hanno trovato una significativa riduzione del numero di MP derivate dalle piastrine nei soggetti con pre-eclampsia, ma essi suggeriscono che le MP rimaste in circolo svolgano un'attività procoagulante.Allo stesso risultato sono giunti Harlow et al. 55 , i quali hanno osservato una significativa riduzione del numero assoluto di piastrine in un gruppo di donne con pre-eclampsia rispetto al gruppo di donne di controllo. La trombina generata dalle MP è risultata simile nelle donne sane ed in quelle con PE 56 , ma il numero di MP derivato dai linfociti T e dai granulociti sono risultati maggiori nel gruppo delle donne con pre-eclampsia 57 .