-conta cellulare -coltura -proteine totali -altri test (albumina, glucosio, LDH, amilasi, trigliceridi)Inoltre tutti i pazienti < 65 anni con ascite dovrebbero essere valutati per il trapianto poiché la presenza di ascite è da associarsi ad una bassa sopravvivenza E' controindicato l'uso di diuretici nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con iponatriemia (<125 mmol/l) e nei pazienti con encefalopatia epatica severa. Inoltre è importante ricordare che i diuretici dell'ansa, per la loro azione di aumentata escrezione di potassio, sono controindicati nei pazienti con potassiemia <3.5 mmol/l.L'efficacia di una terapia diuretica va monitorata registrando quotidianamente il peso del paziente (misurato al mattino, a digiuno, dopo aver svuotato la vescica ed, eventualmente, evacuato). La perdita di peso raccomandata in questi casi è tra i 300 e i 500g al giorno nei pazienti senza edemi e tra gli 800 e i 1000g al giorno nei pazienti con associati edemi declivi. La determinazione della sodiuria giornaliera può aiutare nei casi in cui la risposta al trattamento è dubbia. In caso di mancata o inadeguata risposta è necessario escludere un eccessivo apporto di sodio nella dieta e l'eventuale presenza di fattori interferenti con l'azione dei diuretici stessi.La prevalenza delle complicanze della terapia diuretica è stata stimata intorno al 20% ma è verosimile pensare che raggiunga anche il 40%. Una riduzione del volume circolante determinata da una terapia diuretica troppo aggressiva può causare un'insufficienza renale. E' un quadro che regredisce rapidamente con la sospensione del diuretico e con il riequilibrio idroelettrolitico. L'ipokaliemia è una complicanza frequente nei pazienti trattati con un diuretico dell'ansa o con un diuretico tiazidico non associato ad adeguate dosi di anti-aldosteronico. Inoltre il diuretico dell'ansa può provocare un'alcalosi ipokaliemica con conseguente acidosi intracellulare che è stimolo per la produzione di ammoniaca da parte delle cellule tubulari renali con precipitazione di un'eventuale encefalopatia portosistemica. Al contrario l'iperkaliemia si può sviluppare in quei pazienti in cui l'anti-aldosteronico non è compensato da un adeguata dose di diuretico dell'ansa. Per questo motivo infatti secondo recenti studi la terapia combinata ha un'efficacia superiore alla monoterapia [81]. Una delle complicanze più frequenti è però l'iponatriemia dovuta all'incapacità del rene di liberare acqua libera; di solito è lieve e può essere eliminata con la sola restrizione dell'apporto idrico giornaliero. Nei casi gravi invece la terapia diuretica deve essere sospesa ed è indicata un'espansione del volume plasmatico. Solo nei rari casi in cui c'è un rischio di gravi complicanze neurologiche, quindi con valori <110 mmol/l, è indicata l'infusione di soluzioni saline ipertoniche.La somministrazione di soli diuretici risparmiatori di potassio può provocare un'acidosi metabolica, mentre la sola terapia con diuretici dell'ansa può provocare un'alcalosi ipocloremica. In ultimo la ginecomastia con o senza mastodinia può essere un effetto collaterale legato all'uso di antialdosteronici per alterazioni del metabolismo degli ormoni steroidei. LA PERITONITE BATTERICA SPONTANEA I pazienti affetti da cirrosi ed ascite hanno una più alta suscettibilità alle infezioni batteriche poiché hanno dei meccanismi di difesa inadeguati. In questi pazienti la più comune e allo stesso tempo la più grave complicanza che si manifesta (25% dei casi) è la PBS seguita dalle infezioni del tratto urinario (circa il 20%), la polmonite (15%) e la batteriemia (12%) [82]. Dal 1970, quando la PBS è stata scoperta per la prima volta, ad oggi il tasso di mortalità è diminuito dall'80% al 30% principalmente grazie ad una più rapida diagnosi e ad un adeguato trattamento [83].La PBS è un'infezione del liquido ascitico che avviene in assenza di perforazione dei visceri e in assenza di un focolaio infiammatorio intraddominale (ascesso, pancreatite acuta o colecistite). Per fare diagnosi di PBS occorre che il numero dei polimorfonucleati nel liquido ascitico superino le 250 cellule/mm3 e che dall'esame colturale sia isolato un solo agente microbico [74,84]. Poiché la PBS nella maggior parte dei casi è un'infezione monomicrobica la presenza di più microrganismi isolati nella coltura dovrebbe porre il sospetto di peritonite secondaria frequentemente causata, in pazienti cirrotici, dalla perforazione intestinale iatrogena da paracentesi. Altri due tipi di infezioni del fluido ascitico sono l'ascite neutrocitica con coltura negativa e la batteri-ascite monomicrobica non neutrocitica. Poiché entrambi i tipi di ascite hanno le stesse alterazioni cliniche e la stessa prognosi della PBS il trattamento è uguale.Per quanto riguarda l'eziologia più del 60% degli episodi di PBS sono causati da bacilli Gram-negativi; E.Coli e Klebsiella sono quelli che più frequentemente sono stati isolati [85]. Nel 25% dei casi invece sono responsabili dell'infezione i cocchi Gram-positivi (Pneumococco in particolare) e gli enterococchi [86]. Poiché la flora batterica intestinale è prevalentemente anaerobia la PBS è di solito prodotta dalla traslocazione di microrganismi anaerobi. La traslocazione batterica è la perdita dell'equilibrio tra la normale flora batterica intestinale e l'organismo e porta a una risposta infiammatoria che si autoalimenta ed infine ad un'infezione. La traslocazione inoltre è causa di aumento dello stato iperdinamico e di aggravamento dei disordini emostatici caratteristici della cirrosi [71,87]. La traslocazione batterica è causata dalla crescita della flora batterica intestinale e dalla diminuzione della motilità causata dall'aumento della sintesi di NO e dallo stress ossidativo della mucosa.Giocano inoltre un ruolo importante anche il deficit di IgA e la diminuita secrezione di bilirubina che nel paziente sano contribuiscono a diminuire la diapedesi batterica attraverso la mucosa. Alcuni fattori favorenti la PBS sono la gravità della patologia epatica, la diminuzione della concentrazione di proteine e di C3 nel liquido ascitico, il sanguinamento gastrointestinale, le infezioni del tratto urinario e i pregressi episodi di peritonite.Le manifestazioni cliniche di PBS sono del tutto aspecifiche; i sintomi più frequentemente incontrati sono la febbre (69%), il dolore addominale (59%), segni di encefalopatia, diarrea, shock ed ipotermia. Circa il 10% dei pazienti con PBS è asintomatico [88].Per quanto riguarda la terapia l'antibiotico di prima scelta è una cefalosporina di terza generazione (2g e.v. ogni 8 ore) per 5 giorni; in alternativa è possibile utilizzare anche Amoxicillina+Acido Clavulanico tenendo sempre in conto la natura dell'agente patogeno isolato sulla coltura del liquido ascitico. Nei casi in cui sia associata alla PBS un'insufficienza renale si consiglia l'associazione con albumina (1.5 g/kg di massa corporea il primo giorno, poi 1g/kg per altri 3 giorni) che aumentando il volume intravascolare aumenta la funzionalità renale [89]. E' poi ancora possibile associare alla terapia antibiotica procinetici e probiotici per ridurre il rischio di traslocazione batterica e riequilibrare la flora batterica.Per prevenire la PBS nei pazienti con ascite che sono maggiormente a rischio si consiglia la somministrazione di Norfloxacina.I pazienti con un'emorragia digestiva sono quelli più a rischio di sviluppare una PBS; è stato considerato che il 30-40% di questi sviluppa un'infezione durante il periodo di degenza ospedaliera. Questi pazienti riceveranno 800 mg/die di Norfloxacina attraverso il sondino naso-gastrico (SNG) per una settimana [82]. Alla stessa terapia sono soggetti anche i pazienti con concentrazione di proteine nel fluido ascitico<1g/dl. I pazienti che invece hanno già avuto un precedente episodio di PBS sono sottoposti ad una terapia profilattica a lungo termine per prevenire le recidive con 400 mg/die.L'ENCEFALOPATIA EPATICA L'Encefalopatia Porto-Sistemica (EPS) o Encefalopatia Epatica (EE) si definisce come una sindrome neuropsichiatrica potenzialmente reversibile che può accompagnare la patologia epatica avanzata scompensata di qualsiasi natura e/o lo shunt portosistemico [83].Essa può essere suddivisa in base al tipo di patologia epatica in:-Encefalopatia associata con malattia epatica acuta (tipo A)-Encefalopatia associata a by-pass portosistemico in assenza di malattia epatica(tipo B)-Encefalopatia associata a cirrosi ed ipertensione portale (tipo C)Oppure può essere suddivisa in relazione alla durata ed alle caratteristiche delle manifestazioni neurologiche nella malattia epatica cronica in:-Encefalopatia epatica episodica (sporadica) -Encefalopatia epatica persistente (moderata o severa)-Encefalopatia epatica cronica (coma senza risposta agli stimoli) L'incidenza cumulativa d'encefalopatia epatica in cirrosi di nuova diagnosi o in fase di compenso si attesta intorno al 10-35% a 5 anni e giunge fino al 50% dopo il posizionamento di TIPS [90].Tra le manifestazioni cliniche possono essere individuati cinque stadi di gravità crescente che riassumiamo nella Tabella 3. E' noto da tempo come nei pazienti cirrotici con EE vi è spesso un notevole aumento dell'ammoniemia e della permeabilità all'ammonio della barriera ematoencefalica (BHE) [91]. L'ammoniaca, normalmente eliminata dal fegato attraverso la sintesi dell'urea, rimane in circolo e attraversa la BHE. Il SNC non esprime gli enzimi del ciclo dell'urea ed elimina l'ammonio metabolizzando il glutammato in glutamina attraverso l'utilizzo della glutamino-sintetasi, un'enzima ATP dipendente. Tale processo avviene all'interno degli astrociti che in questo modo eliminano l'ammonio dagli spazi extracellulari e producono la glutamina necessaria ai neuroni. La glutamina prontamente estrusa dagli astrociti viene captata dai neuroni per essere utilizzata per la sintesi diretta di glutammato e per la sintesi indiretta di acido gamma-aminobutirrico (GABA). Una sofferenza degli astrociti ovviamente viene così a ripercuotersi anche sulla trasmissione neuronale con accumulo liquorale di glutamina e di GABA ed edema cerebrale. Si pensa poi che la necessità di eliminare glutamina dal cervello porti ad un aumentato trasporto di aminoacidi aromatici quali tirosina e triptofano all'interno del SNC. L'aumentata disponibilità di tirosina porta alla formazione di "falsi neurotrasmettitori" quali octopamina, feniletanolamina etc etc..; l'accumulo di questi neurotrasmettitori potrebbe causare una riduzione della neurotrasmissione mediata da dopamina e noradrenalina. E' inoltre possibile ipotizzare che anche il triptofano, metabolita eccitotossico, possa essere coinvolto nelle alterazioni neurologiche e comportamentali proprie dell'EE. In conclusione numerosi sono i processi metabolici che contribuiscono a rendere la sindrome un fenomeno molto complesso e non ancora del tutto chiarito in termini molecolari.Bisogna sottolineare che in circa l'80% dei casi possono essere identificate delle cause precipitanti nel determinismo della sintomatologia (Tabella 4) [92]. Per quanto riguarda la terapia essa si basa sulle differenti ipotesi patogenetiche sopra riportate ed è prettamente una terapia empirica. Poiché la maggior parte delle tossine responsabili dell'EE origina dal tratto intestinale un'adeguata catarsi intestinale rappresenta lo standard terapeutico. Questa è ottenuta sia mediante l'uso di clisteri evacuativi che mediante l'impiego di lassativi.Lattulosio e Lattilolo vengono metabolizzati dai batteri del colon in acidi grassi a catena corta non assorbibili che acidificano il contenuto colico prevenendo l'assorbimento dell'ammonio e degli altri prodotti del metabolismo azotato. Essi producono inoltre una diarrea osmotica che aiuta a eliminare dal colon le proteine, i prodotti del catabolismo dell'azoto e i batteri; modificano inoltre la flora batterica privilegiando i Lattobacilli rispetto ai batteri contenenti ureasi [93]. La dose giornaliera usuale è di 15-30 ml per via orale, titolata per produrre da due a quattro scariche di feci semisolide al giorno. Nei pazienti con grado elevato di EPS possono essere somministrati anche per SNG o con clistere. Gli effetti collaterali comprendono diarrea profusa, crampi e flatulenza; i pazienti devono essere pertanto monitorati attentamente per squilibri idro-elettrolitici.Gli antibiotici non assorbibili, somministrati per os o per clisma, agiscono inibendo la flora batterica intestinale produttrice di ammoniaca e, forse, di altre tossine encefalopatogene (Neomicina, Rifaximina). Negli ultimi anni si è dimostrata, attraverso numerosi studi, l'efficacia superiore dell'L-ornitina-L-aspartato (LOLA) vs il placebo nell'aumentare il metabolismo dell'ammonio. Vengono inoltre utilizzati amminoacidi a catena ramificata per correggere lo squilibrio fra i livelli plasmatici di amminoacidi ramificati ed amminoacidi aromatici secondo la teoria del "falsi neurotrasmettitori". Da non dimenticare sono inoltre i farmaci attivi sul SNC per ridurre la sintomatologia quale il Flumazenil. Esso è un antagonista recettoriale delle benzodiazepine e trova il razionale del suo utilizzo dato che il complesso recettoriale GABA-ergico appare contribuire alla inibizione neuronale nella EPS. E' stata però dimostrata una sua utilità nei gradi severi di EPS ma non negli stadi iniziali [94].