Negli stadi tardivi di tutte le colangiopatie la duttopenia predomina sulla proliferazione, portando ad una riduzione, quasi pari a zero, dei dotti biliari. Alla base di tale fenomeno, l' apoptosi o morte programmata 40 41 . Numerosi sono i meccanismi regolatori dell' apoptosi: il più importante iniziatore apoptotico è il complesso Fas recettore / Fas ligando 42 , espresso costitutivamente dai linfociti T citotossici 43 e la cui azione è impedita dall' NCX-100 ( liberatore di NO derivante dall' acido ursodesossicolico) 44 .Significativo è inoltre l' infiltrato infiammatorio nello spazio portale 45 46 47 48 49 50 .Un esteso processo fibrotico prende posto nello spazio biliare. La fibrogenesi è un processo dinamico dipendente dall' estensione e dalla durata del danno a livello dei colangiociti. Le cellule stellate del fegato sono le principali produttrici di tessuto connettivo nel fegato. Questo processo è regolato dall' interazione fra componenti della matrice extracellulare, fattori di crescita polipeptidici, citochine ed altri mediatori solubili. Poiché la fibrosi è il risultato di una prolungata attivazione dei meccanismi di riparazione tissutale, essa è presente negli stadi tardivi delle colangiopatie. Nei modelli animali della fibrosi epatica si è dimostrato che i colangiociti producono fattori paracrini come TGF-alfa, ET-1, PDGF-BB, TGF-beta2, NO e CTGF e sono in grado di stimolare l' attivazione di HSC e la produzione di matrice. La stretta associazione fra proliferazione dei colangiociti ed attivazione mesenchimale è anche presente nel colangiocarcinoma 51 .Tutto ciò contribuisce a determinare un quadro di colestasi cronica. un'ostruzione biliare 55 . Sebbene la coltura della bile contenuta nella cistifellea e di quella della via biliare principale sia normalmente sterile, in presenza di calcolosi biliare, l'incidenza di positività degli esami colturali della bile aumenta .I batteri più comunemente coinvolti nelle infezioni biliari sono E. Coli, Klebsiella, enterococchi e Bacteroides Fragilis 56 . 57 : il dolore biliare, originato da colecisti-vie biliari, di per sé è un dolore viscerale puro, che solo in fasi avanzate del processo patologico che lo determina assume le caratteristiche del dolore somatico.