L'episodio pilota è stato girato in Canada, mentre le riprese dei susseguenti episodi hanno avuto luogo in uno studio della Fox a Century City, quartiere di Los Angeles. Bryan Singer ha scelto Princeton, comune nei pressi del quale crebbe e si laureò, come ambientazione della serie. Per le riprese esterne dell'ospedale è stato scelto il Frist Campus Center dell'Università di Princeton. Le riprese dell'episodio "Mezzo genio", in cui hanno recitato anche Dave Matthews e Kurtwood Smith, hanno avuto luogo nell'University of Southern California. La prima puntata della sesta stagione è stata girata nell'abbandonato Greystone Park Psychiatric Hospital situato nel New Jersey, il set del fittizio ospedale psichiatrico Mayfield Psychiatric Hospital.