La diagnosi differenziale della PRES comprende una lunga lista di patologie, quali infarto cerebrale, trombosi venosa cerebrale, adrenoleucodistrofia X-linked, tumori primitivi o secondari dell'encefalo, malattie demielinizzanti, leucoencefalopatia multifocale progressiva, encefalomielite acuta disseminata, encefalopatia ipoglicemica e gliomatosi cerebri. Il quadro neuroradiologico permette il più delle volte di distinguere le diverse patologie e di giungere alla diagnosi [153].Il pattern di edema occipitale bilaterale è altamente suggestivo di PRES, ma va distinto dalla trombosi del seno sagittale e gli infarti bilaterali del territorio dell'arteria cerebrale posteriore. La scissura calcarina viene tipicamente risparmiata, così come le strutture paramediane del lobo occipitale e questa caratteristica è utile per distinguere la PRES dall'infarto bilaterale dell'arteria cerebrale posteriore.