Il 25% circa dei pazienti con CRC presenta metastasi al momento della diagnosi iniziale e un ulteriore 25-30% le svilupperà in un secondo momento.In questi pazienti gli obiettivi possono essere molto diversi, spaziando dall'intento curativo alla palliazione dei sintomi (con il miglioramento della QoL come unica finalità), attraverso il ritardo della progressione della malattia, con conseguente prolungamento della sopravvivenza.È possibile identificare tre scenari clinici con altrettanti possibili approcci:-EASILY RESECTABLE (pazienti con malattia limitata e resecabile): sono previsti l'intervento chirurgico radicale e la terapia medica perioperatoria;-POTENTIALLY RESECTABLE (pazienti con malattia limitata ma non idonea alla resezione curativa): è previsto il ricorso ad un trattamento di chemioterapia combinata con alta percentuale di risposta per "convertire" il carcinoma colorettale metastatico non immediatamente resecabile in malattia resecabile (concetto di "conversion therapy");-UNRESECTABLE (pazienti sintomatici con qualità di vita e prospettive di sopravvivenza compromesse dalla malattia): la strategia di trattamento ottimale dovrebbe essere intesa come un "continuum of care" in cui gli obiettivi prefissati sono il prolungamento della sopravvivenza, il blocco/rallentamento della crescita tumorale e il miglioramento dei sintomi.L'outcome nel gruppo degli "unresectable" è nettamente migliorato negli ultimi anni, raggiungendo una sopravvivenza mediana di quasi 30 mesi negli studi clinici.La strategia terapeutica migliore per i pazienti con mCRC viene di solito concordata in ambito multidisciplinare durante le riunioni del GIC dedicato. Per definire il percorso ottimale è necessario considerare le condizioni generali del paziente, l'età, l'esame clinico, l'emocromo, la funzionalità epatica e renale, i marcatori CEA/Ca19.9 e gli esami radiologici, primo fra tutti la TC del torace e dell'addome con mdc; è inoltre indicato determinare lo stato di RAS (esone 2, 3, 4 di KRAS e 2, 3, 4 di NRAS) e lo stato di BRAF.Nei pazienti con metastasi epatiche e polmonari resecabili alla diagnosi o divenute resecabili dopo chemioterapia di "conversione", la resezione delle metastasi permette una "lunga sopravvivenza" nel 15% dei pazienti operati. 3 In questi pazienti può trovare indicazione la radioterapia preoperatoria integrata nel programma terapeutico.Se le metastasi epatiche sono "easy resectable", si è sempre più favorevoli a optare per la resezione simultanea del tumore primitivo e delle lesioni ripetitive. Se invece le metastasi sono "difficult resectable", è bene separare i due interventi. Per quanto riguarda la sequenza della chirurgia, l'approccio da sempre più eseguito prevedeva l'intervento chirurgico sul primitivo e il successivo approccio a livello epatico associato o meno a chemioterapia perioperatoria. Attualmente, invece, si opta per una nuova strategia che prevede un primo tempo a livello epatico ("liver first approach") e, solo successivamente, la resezione del retto. L'avvento di questo nuovo approccio nasce dal maggior impatto prognostico che, in una malattia in stadio IV, hanno le localizzazioni secondarie rispetto alla neoplasia primitiva rettale e dalla maggior probabilità di completare l'intero iter multimodale (chemioterapia, radioterapia, chirurgia) sfruttando questa strategia. Inoltre, in caso di fallimento della chirurgia epatica, i pazienti non saranno sottoposti ad un inutile intervento chirurgico sul primitivo, che risulta spesso di elevato impatto sulla qualità di vita.Nella malattia metastica la chemioterapia riveste un ruolo indiscutibilmente centrale (se è tollerabile). Il farmaco cardine per il trattamento del mCRC è il 5-fluorouracile, il quale è stato anche per lungo tempo l'unica alternativa terapeutica disponibile per questa neoplasia in fase avanzata. Gli altri due farmaci antiblastici utilizzati sono l'irinotecan e l'oxaliplatino. L'irinotecan, derivato semisintetico e profarmaco della camptotecina, è un inibitore specifico della topoisomerasi I. Saltz et al. 78 dimostrarono che il trattamento con bolo di 5-FU/leucovorin e irinotecan comportava una più lunga sopravvivenza libera da progressione ( In seguito, la combinazione CAPOX versus FOLFOX nel mCRC è stata valutata in vari trials, da cui è emerso che la capecitabina può essere impiegata in associazione all'oxaliplatino con risultati non inferiori a quelli dello schema contenente il 5-FU in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di OS. 81 Nella pratica clinica il regime XELOX viene scelto soprattutto nei pazienti in cui si preferisce ridurre gli accessi in day hospital.L'associazione tra capecitabina e irinotecan non è invece raccomandata, poiché gravata da una tossicità gastroenterica di grado severo.Anche la tripletta FOLFOXIRI (5-FU/leucovorin, oxaliplatino e irinotecan) è molto utilizzata nei pazienti con malattia avanzata. Il Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) ha condotto uno studio di fase III su 244 pazienti con mCRC unresectable, non pretrattati e randomizzati a ricevere FOLFOXIRI oppure FOLFIRI: nel braccio trattato con la tripletta si è ottenuto un significativo miglioramento del tasso di risposte, PFS e OS rispetto al braccio trattato con la doppietta, ma al costo di un aumento (seppur gestibile) di alcune tossicità. 82 Farmaci biologici ("target therapy") Sulla base delle sempre maggiori conoscenze dei meccanismi biomolecolari che portano alla formazione e progressione di un tumore, sia a livello genetico che di espressione recettoriale e di trasduzione del segnale, è stato possibile identificare, per alcune neoplasie, una serie di molecole che possono essere colpite in maniera selettiva per arrestare, o per lo meno rallentare, la progressione tumorale.Mentre i bersagli fondamentali dei chemioterapici classici sono il DNA o gli enzimi che lavorano su di esso, contenuti in tutte le cellule dell'organismo (da ciò derivano gli effetti tossici della chemioterapia sui tessuti sani), per i farmaci biologici o "target therapies" i principali bersagli molecolari sono:-recettori di membrana: vengono iperespressi sulle cellule clonogeniche o comunque svolgono attività importanti per la proliferazione del tumore;-proteine trasduttrici del segnale: sono proteine intracellulari (mTOR, RAF, RAS, MEK, ALK, BCR-ABL, PI3K) che amplificano un segnale per la crescita tumorale;-stroma tumorale e angiogenesi: la formazione di nuovi vasi sanguigni è un fattore chiave per la crescita locale e metastatica del cancro; combattere il tumore inibendone l'apporto vascolare è la modalità più recentemente approfondita.I primi farmaci biologici utilizzati nel trattamento del mCRC sono stati agenti diretti contro il recettore di membrana per EGF 'epidermal grow factor' (EGFR o HER).L'interesse verso questo recettore è scaturito dal fatto che in molti tumori solidi, tra cui il carcinoma del colon-retto, esso risultava iperespresso o comunque associato a meccanismi di crescita e di invasività amplificati. L'EGFR è una proteina transmembrana con una porzione intracellulare ad attività tirosin-chinasica: una volta associata ad uno dei suoi ligandi può attivare numerose cascate di segnale, tra cui quella della proteina RAS, coinvolta nella proliferazione cellulare. Il cetuximab ha dimostrato di apportare benefici solo in una piccola percentuale di pazienti pretrattati se viene somministrato in monoterapia, ma all'opposto sembra avere una sinergia terapeutica con alcuni agenti chemioterapici, come l'irinotecan:nello studio CRYSTAL 83 la combinazione FOLFIRI + cetuximab in pazienti KRAS-wt ha determinato un significativo vantaggio in sopravvivenza confrontata con la sola chemioterapia. In un altro studio che analizzava lo stesso setting di pazienti, l'aggiunta dell'anticorpo al FOLFOX4 è risultata associata ad un minor rischio di progressione di malattia rispetto alla sola doppietta. 84 Oltre al mCRC RAS wild type, l'altra principale indicazione attuale all'utilizzo di cetuximab è rappresentata dai carcinomi squamosi del distretto cervico-cefalico in fase avanzata, in associazione con la radioterapia. 85 Panitumumab è un anticorpo monoclonale anti-EGFR completamente umanizzato, e questo riduce, rispetto a cetuximab, l'insorgenza di reazioni di ipersensibilizzazione del sistema immunitario. In linea con quanto precedentemente riportato per il cetuximab, nello studio PRIME 86 la popolazione di pazienti con carcinoma del colonretto metastatico RAS wild type ha presentato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza con l'impiego del panitumumab in combinazione con FOLFOX rispetto alla sola chemioterapia (26 vs 20,2 mesi), mentre nei pazienti RAS "mutati" la combinazione con tale anticorpo è risultata sfavorevole sulla sopravvivenza.Gli anti-EGFR determinano come effetto di classe una tossicità cutanea, che si manifesta soprattutto come rash acneiforme, il cui sviluppo e la cui gravità sono correlati alla probabilità di efficacia della terapia.Una seconda target teraphy utilizzata nel trattamento del CRC metastatico è rappresentata dai farmaci antiangiogenici. Per angiogenesi si intende il processo che porta alla crescita di nuovi vasi. Può essere un meccanismo che si attiva fisiologicamente, ad esempio in occasione di un trauma, quando l'endotelio, normalmente quiescente, riceve uno stimolo localizzato e di breve durata che lo attiva. Nella crescita tumorale, invece, si realizza uno stimolo sì localizzato, ma di lunga durata, che portò l'oncologo statunitense Judah Folkman già all'inizio degli anni sessanta del Novecento a definire questo processo come centrale nella crescita del tumore, e quindi possibile bersaglio della terapia oncologica.Nel 1989 furono identificati i fattori e i recettori responsabili dell'angiogenesi: VEGF 'vascular endothelial growth factor' A-B-C-D e i VEGFR 1-2-3. In particolar modo, il fattore VEGF-A e il recettore VEGFR-2 risultano centrali nella crescita tumorale, per questo motivo i farmaci antiangiogenici sono stati progettati al fine di bloccare in modo specifico la via VEGF-A/VEGFR-2.Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato capace di inibire VEGF-A sequestrando tale fattore solubile dal circolo, mediante la formazione di aggregati bevacizumab/VEGF-A; in più è in grado di aumentare l'attività di qualsiasi citotossico, poiché -riducendo la pressione interstiziale a livello del tumore -permette una migliore diffusione della chemioterapia nelle sedi bersaglio.In pazienti anziani e/o fragili non pretrattati, la combinazione di una fluoropirimidina (capecitabina o 5-FU) + bevacizumab si è dimostrata efficace e ben tollerabile. 87 Anche associato alle combinazioni contenenti irinotecan e al regime FOLFOX questo farmaco antiangiogenico porta ad un miglioramento dei risultati ottenibili rispetto alla sola chemioterapia.I principali effetti sfavorevoli di bevacizumab variano da ipertensione a eventi tromboembolici arteriosi (attacchi ischemici transitori, angina, infarto del miocardio), disturbi della cicatrizzazione, perforazioni gastrointestinali, proteinuria. 85 Infine, studi di immunoterapia hanno evidenziato una promettente attività di anticorpi monoclonali anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati con instabilità dei microsatelliti (MSI-H), che rappresentano circa il 4% di questa popolazione.