Questo sistema ha la funzione di riconoscere e di rimuovere i nucleotidi erroneamente appaiati dalla DNA polimerasi durante la sintesi di nuovo DNA.La correzione della lesione avviene mediante l'eliminazione e la successiva resintesi di un grande frammento di DNA intorno alla regione del "mismatch" (Fig. 7).I geni del MMR furono inizialmente identificati in batteri, in cui difetti di questo sistema risultarono responsabili di un forte incremento nel tasso di mutazioni spontanee, definito "fenotipo mutatore" (82).Enzimi omologhi furono presto identificati nei mammiferi di pari passo con l'osservazione che difetti in tali geni erano responsabili di instabilità genetica a carico dei microsatelliti (MIN).Attualmente sono noti 6 omologhi umani di mutS di E.coli, denominati MSH1-6 e fra questi: MSH2, MSH3 e MSH6 sono presenti nel nucleo; MSH1 nei mitocondri e MSH4, MSH5 sembrano avere un ruolo nella ricombinazione genetica (83).Del gene mutL di E. coli sono attualmente noti circa 16 omologhi umani, denominati MLH o PMS. Due diversi eterodimeri sono impiegati nel riconoscimento di un mismatch: hMutSα, composta da hMSH2/6, riconosce i misappaiamenti e i "loops" di una sola base, mentre hMutSβ, formato da hMSH2/3, identifica i "loops" da inserzione/delezione di 2-10 nucleotidi.Altri due eterodimeri, hMUTLα (hMLH1/hPMS2) e hMUTLβ (hMLH1/hPMS1), interagendo con i complessi MSH ed i fattori di replicazione contribuiscono a discriminare tra il filamento di DNA originario e quello di nuova sintesi .Il processo di taglio e nuova sintesi del frammento di DNA circostante la lesione viene effettuato da vari fattori, tra cui sono stati identificati: PCNA, RPA, RFC, EXO1, FEN1 e Pol δ/ε. Difetti nei geni del sistema MMR consentono l'accumulo di mutazioni durante la replicazione promuovendo così la cancerogenesi secondo la "mutator hypothesis"proposta da Vogelstein e Kinzler (84).Il riscontro di instabilità dei microsatelliti nel tumore non poliposico del colon ereditario (HNPCC) ha permesso di riconoscere un coinvolgimento diretto di geni del MMR in questa patologia, in particolare MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2 (85).Oltre che nel HNPCC, difetti di geni del MMR sono stati riscontrati in un buon numero di tumori sporadici, quali quelli del polmone, ovaio, endometrio, cervice, mammella, pancreas ed intestino (86).