All'insorgenza del cancro contribuiscono difetti genetici ereditari ed acquisiti.Il tumore maligno è una malattia genetica cellulare causata da alterazioni strutturali o di espressione di geni deputati al controllo della normale crescita e della normale proliferazione cellulare.La cancerogenesi è un processo "multistep" (a tappe multiple): occorre l'alterazione somatica di più geni, la loro anomala attivazione o inibizione, affinché si sviluppi un clone cellulare maligno. In questo processo devono comunque verificarsi due tappe fondamentali: l'alterazione di almeno un gene "caretaker" e quella di almeno un gene "gatekeeper". I geni caretakers garantiscono la stabilità del ciclo cellulare.Le proteine da loro codificate sono deputate alla riparazione di eventuali danni del DNA ed al controllo della corretta duplicazione del genoma; una loro alterazione consente alla cellula di acquisire rapidamente mutazioni del DNA.Una mutazione nei caretaker genes porta ad instabilità genetica della cellula, cioè aumenta la frequenza con cui il patrimonio genetico della cellula evidenzia la comparsa di mutazioni; la maggior parte delle volte le mutazioni non hanno conseguenze perché portano a morte la cellula, ma se le mutazioni interessano gatekeeper genes si può verificare trasformazione tumorale della cellula e progressione. I geni gatekeepers codificano proteine che controllano le porte d'ingresso (gates) delle vie che conducono alla proliferazione cellulare controllando la progressione della cellula nelle fasi del ciclo cellulare.Le mutazioni che casualmente per instabilità genetica colpiscono i gatekeeper genes scatenano la trasformazione tumorale.I gatekeeper genes si possono suddividere in oncogeni ed in geni oncosoppressori.Gli oncogeni attivano la crescita e la proliferazione cellulare; sono particolarmente importanti nelle fasi di sviluppo embrionale e nelle riparazioni tessutali.I tumor suppressor genes svolgono una funzione opposta a quella degli oncogeni:prevengono la trasformazione tumorale maligna delle cellule. Sono geni deputati al controllo della crescita cellulare.I geni oncosoppressori manifestano la loro esistenza quando sono deleti o inattivi.Nel processo carcinogenetico occorre che avvenga almeno una mutazione di un oncogene (attivazione di funzione) ed una mutazione di un gene oncosoppressore (perdita di funzione).Se le mutazioni geniche avvengono in cellule somatiche non vi sono conseguenze, ma tutti i tessuti contengono cellule staminali (stem cells) che rigenerano i tessuti (sono 1-2 per milione di cellule).Le cellule staminali dei tessuti quando si dividono danno origine ad una cellula figlia che si differenzia nel tessuto maturo e ad una cellula staminale uguale a sè stessa.Tutto il sistema tumorale si fonda sull'esistenza di cancer stem cells (33).Da questo modello emerge chiaramente l'importanza dei sistemi cellulari di riparazione del DNA, quale primo passo verso lo sviluppo di una neoplasia maligna e nella sua progressione.