Lo stato di salute orale dell'individuo è il risultato dell'equilibrio esistente tra fattori umorali e cellulari del sistema immunitario e flora batterica. 1 In tale equilibrio sono coinvolti la pellicola dentale, la placca e il fluido salivare, che insieme costituiscono l'ecosistema del cavo orale. 2 Il fluido salivare è una miscela di secrezioni di derivazione multipla: ghiandole salivari maggiori (parotidi, sottomandibolari, sottolinguali), ghiandole salivari minori e fluido crevicolare. 2 Le ghiandole salivari maggiori costituiscono il 90% del fluido salivare, mentre le salivari minori concorrono per il restante 10%. 3 Le ghiandole salivari maggiori rilasciano il loro secreto nel vestibolo a livello dei primi o secondi molari superiori (sbocco del dotto di Stenone della ghiandola parotide) e a livello del pavimento orale (sbocco del dotto di Warthon della ghiandola sottomandibolare e sottolinguale). 3 Le ghiandole salivari minori si trovano a livello del labbro, dei due terzi anteriori del palato duro, del palato molle, del trigono retromolare e della lingua. 3 I termini maggiore e minore si riferiscono alle dimensioni anatomiche; però, paradossalmente, le ghiandole salivari minori sembrano essere le più importanti nella produzione delle componenti protettive del fluido salivare. 3 Le ghiandole parotidi producono un fluido acquoso e ricco di amilasi, che costituisce il 50% del fluido in caso di stimolazione della secrezione salivare, e solamente il 10% in assenza di tale stimolo. 3 Le ghiandole sottomandibolari producono un fluido ricco di mucine e molto viscoso: esso costituisce il 65% del fluido totale prodotto in condizioni normali ed il 35% di quello secreto in caso di stimolazione. 3 Le ghiandole sottolinguali producono un secreto simile alle sottomandibolari che costituisce l'1-2% del fluido salivare prodotto in assenza di stimolazione. 3 Le ghiandole salivari minori giocano un ruolo importante nella lubrificazione della mucosa, malgrado il loro secreto rappresenti solamente il 10% del totale. 3 Le ghiandole salivari sono costituite da: 1) cellule acinose con secrezione sierosa (parotidi), mucosa (salivari minori) e mista (sottomandibolari e sottolinguali), 2) cellule duttali suddivisibili in intercalate (utili per connettere le secrezioni degli acini al resto della ghiandola), striate (preposte al riassorbimento di sodio) ed escretorie (che secernono potassio e riassorbono sodio) e 3) cellule mioepiteliali, che contraendosi inducono il rilascio del fluido accumulato. 3 Le ghiandole salivari a livello del palato sono mucose, a livello linguale (ghiandole di Von Ebner) sono sierose, mentre le altre ghiandole salivari minori sono a secrezione mista. 3 La secrezione salivare può essere suddivisa in due processi: un'iniziale secrezione da parte delle cellule acinose di un fluido simile al plasma, cui segue una fase di modificazione durante il passaggio attraverso i dotti, che sono impermeabili all'acqua. 4 La saliva contiene i normali elettroliti presenti nei fluidi del nostro corpo come sodio, potassio, cloro e bicarbonato ed è ricca, inoltre, di calcio, magnesio e fosfato. Nella saliva sono presenti diverse proteine (immunoglobuline, enzimi, mucine, etc.) e prodotti azotati come urea e ammoniaca. 3 La composizione finale della saliva secreta nel cavo orale dipende dal flusso salivare. 3 Quando il flusso aumenta, infatti, la concentrazione di proteine, sodio, potassio, calcio, cloro e bicarbonato sale, mentre quella di potassio e fosfato diminuisce. 3 La concentrazione di bicarbonato dipende anche, oltre che dal flusso, dal tipo di ghiandola e dalla stimolazione ricevuta: essa può essere maggiore o minore rispetto a quella presente nel plasma. 3 Alcuni componenti del fluido, invece, subiscono variazioni giornaliere indipendenti dal flusso. 3 La secrezione salivare è controllata dal sistema nervoso autonomo, il quale può far variare sia il volume sia il contenuto del secreto salivare. 4 Le ghiandole salivari sono innervate da fibre simpatiche e parasimpatiche.Diversi neurotrasmettitori ed ormoni sono coinvolti nella stimolazione di recettori su differenti ghiandole e producono molteplici effetti. 4 Quando la stimolazione simpatica è prevalente, il secreto contiene più proteine; mentre quando prevale lo stimolo parasimpatico risulta acquoso. 4 Gli stimoli esogeni possono essere distinti in tre grandi categorie: meccanici (la masticazione), gustativi e olfattori. 4 Altri stimoli che influiscono sulla secrezione sono il dolore, alcuni farmaci e vari disturbi locali o sistemici che colpiscono le ghiandole. 4 La secrezione salivare è regolata da un arco riflesso che comprende recettori e nervi che trasportano l'impulso, i nuclei salivari a livello del midollo allungato ed una via efferente simpatica e parasimpatica. 4 Tale arco riflesso subisce anche l'influenza dei centri cerebrali alti. I nervi afferenti sono il nervo faciale, il glossofaringeo, il vago (per gli stimoli gustativi) ed il trigemino (per gli stimoli masticatori). 4 I nuclei salivari ricevono stimoli inibitori o attivatori anche da altri centri cerebrali legati, ad esempio, allo stato emozionale. 4 La via efferente consiste in fibre del simpatico, che seguono il tragitto dei vasi, e fibre parasimpatiche del faciale e del glossofaringeo. 4 Il faciale controlla la componente parasimpatica della sottomandibolare, della sottolinguale e delle ghiandole salivari minori, mentre, il glossofaringeo controlla la parotide. 4 Lo stimolo masticatorio aumenta la secrezione salivare in maniera dipendente dalla sua intensità. 4 Tale stimolo attiva meccanocettori del parodonto a seguito della compressione del dente nel legamento parodontale. 4 A seguito di questa attivazione, l'impulso giunge attraverso il nervo trigemino ai nuclei salivari del midollo allungato. La secrezione salivare aumenta tanto è maggiore la forza esercitata dai muscoli masticatori e tanto è maggiore la durezza e la dimensione dell'oggetto masticato. 4 Lo stimolo gustativo può essere suddiviso in quattro tipologie: dolce, amaro, salato e acido. 4 Ogni tipologia dipende da uno recettore specifico che, interagendo con le molecole-stimolo, genera un potenziale d'azione che induce il rilascio di neurotrasmettitori attivando le vie sensoriali afferenti. 4 La maggiore stimolazione si ha con gusti acidi, seguiti da quelli salati, dolci ed amari. 4 Gli stimoli gustativi sono veicolati da fibre parasimpatiche in collaborazione con il nervo trigemino: il nervo faciale innerva i due terzi anteriori della lingua, il glossofaringeo il terzo posteriore a livello delle papille circumvallate, il vago innerva la zona tonsillare, faringea e l'epiglottide. 4 Lo stimolo si propaga ipsilateralmente e va ai nuclei salivari, poi al talamo dove si trova il terzo neurone che subisce influenze corticali. 4 La secrezione salivare può essere stimolata da diversi neurotrasmettitori come acetilcolina (ACh) e noradrenalina (o norepinefrina, NE), oppure da agonisti purinergigi (ATP) o peptidergici (sostanza P, SP; peptide vasodilatatore intestinale VIP). 5 Il rilascio di ACh da parte di fibre parasimpatiche, inducendo aumento del Ca 2+ intracellulare, aumenta il flusso salivare e rende il secreto più ricco di acqua, la NE invece, rilasciata da fibre simpatiche, inducendo aumento del cAMP intracellulare, riduce il flusso e rende il secreto più ricco di proteine. 5 L'ACh interagisce con due tipi di recettori: muscarinici e nicotinici. I recettori muscarinici (mAChR) fanno parte della famiglia dei recettori associati a proteine G (GPCR). Esistono diversi tipi di recettori muscarinici, ma nella saliva si trovano soprattutto M1 e M3. 5 Il legame di ACh a questi recettori determina l'attivazione di una proteina G, che a sua volta attiva la fosfolipasi Cβ (PLC-β), che converte il fosfatidil-inositolo bifosfato in diacil-glicerolo (DAG) ed inositolo trifosfato (IP 3 ). 5 Il DAG rimane nella membrana plasmatica e attiva la protein-chinasi C (PKC), mentre IP 3 va nel citoplasma e stimola il rilascio di Ca 2+ dai depositi intracellulari. 5 Il Ca 2+ apre i canali del Ca 2+ -K + a livello della membrana sul polo basale della cellula e quelli Ca 2+ -Cla livello della membrana sul polo apicale. 5 In tale modo, si induce un accumulo di Cle quindi di cariche negative nel lume che attirano Na + e H 2 O. 5 La NE interagisce con i recettori β-adrenergici (β-AR). Esistono diverse classi di AR che differiscono nel modo di trasmettere il segnale e nella tipologia di proteina G ad essi accoppiata. 5 I β-AR, inducendo attivazione dell'adenilato ciclasi ed aumento di cAMP, inducono attivazione della protein-chinasi A (PKA). 5 La PKA induce sia la sintesi che l'esocitosi di proteine salivari.L'ATP, invece, può attivare recettori purinergici che sono accoppiati a canali ionici o a proteine G. A livello salivare esso può, a basse concentrazioni, stimolare recettori accoppiati alla PLC oppure, ad alte concentrazioni, promuovere l'influsso di ioni Ca 2+ dall'esterno. 5 Altri stimoli possono poi interagire con recettori presenti sulle ghiandole salivari: la sostanza P (SP), che induce la sintesi di IP 3 e il rilascio di Ca 2+ dai depositi intracellulari; il calcitonin gene-related peptide (CGRP), che aumenta il flusso salivare; la somatostatina (SRIF). 5 La prima secrezione è un plasma ultrafiltrato, isotonico: in seguito, a livello duttale, si verifica il riassorbimento attivo di sodio e cloro (non accompagnato da acqua perché i dotti sono impermeabili) e la secrezione di potassio e bicarbonato che portano a una saliva ipotonica. 6 La saliva contiene inoltre una vasta gamma di proteine tra cui α-amilasi, lisozima, perossidasi, immunoglobuline, mucine. 7 La maggior parte di queste proteine sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico rugoso e si accumulano nei granuli secretori, che migrano nella porzione apicale della membrana delle cellule acinose per poi riversare il loro contenuto nel lume (esocitosi). 7 Il meccanismo di esocitosi è costitutivo nella maggior parte delle cellule, ma può anche essere regolato da stimoli esterni. 7 La differenza tra l'esocitosi costitutiva e quella regolata sta nel fatto che la prima prevede un rilascio continuo, mentre nella seconda il materiale si accumula in vescicole e viene rilasciato solo a seguito dello stimolo. 7 Il meccanismo dell'esocitosi prevede il riconoscimento tra la membrana vescicolare e quella plasmatica, una pre-fusione delle due membrane mediata da ATP e la fusione vera e propria con il rilascio del materiale secretorio. 7 Nelle ghiandole salivari maggiori l'esocitosi è controllata dal sistema nervoso autonomo. 7 Il simpatico controlla il rilascio proteico a livello delle ghiandole sottomandibolari e delle parotidi; il parasimpatico a livello delle sottolinguali e in minima parte a livello delle parotidi. 7 Il calcio può potenziare la secrezione proteica indotta dal cAMP a livello parotideo e sottomandibolare. 7 La composizione elettrolitica influisce sul flusso salivare. [8][9] Il pH e la composizione ionica, inoltre, influenzano l'attività dei componenti organici della saliva. Ad esempio, l'azione del lisozima è influenzata dagli elettroliti salivari. [10][11] Il volume totale secreto di saliva giornaliero è di circa un litro ed è prodotto per il 95% dalle ghiandole salivari maggiori e, per la restante parte, dalle ghiandole salivari minori. [3][4][5][6][7][8][9][10][11][12] Il flusso salivare è regolato da meccanismi complessi sia di natura fisiologica sia di natura psicologica. [12][13] La produzione salivare, infatti, aumenta con la vista del cibo, la masticazione, gli stimoli gustativi, il vomito.Invece, durante le ore notturne, in caso di sforzo intenso o in periodi di maggiore stress, in condizioni di disidratazione o in caso d'aumento del peso corporeo, la secrezione si riduce. 2 Diversi studi dimostrano che, sia nell'uomo che negli animali, un aumento della masticazione produce un parallelo aumento della produzione di saliva: nell'uomo una dieta liquida riduce il flusso salivare della ghiandola parotide [14][15] , mentre il flusso salivare aumenta masticando quattro gomme da masticare senza zucchero al giorno per otto giorni. 16 Sreebny ha dimostrato che il maggior contributo alla secrezione salivare diurna è dato dalla saliva non stimolata, prodotta in maggiore quantità dalla ghiandola sottomandibolare, il cui secreto è meno sieroso e più ricco di mucine, le quali lubrificano la mucosa proteggendola dall'essicazione. 18 La secrezione parotidea aumenta in seguito a stimolo, ed il suo ruolo è maggiormente associato alla protezione contro insulti esterni. 18 Sreebny ha inoltre dimostrato che le donne esibiscono un flusso minore degli uomini, sia per quanto riguarda la saliva non stimolata totale che quella non stimolata di derivazione sottomandibolare e sottolinguale. 18 Nelle donne che non assumono farmaci (neanche sostituti ormonali) il flusso salivare non stimolato totale si riduce nel periodo d'età compresa tra i 45 e i 64 anni.Questa correlazione tra la riduzione del flusso salivare ed il periodo della menopausa suggerisce un possibile effetto ormonale sulle secrezioni salivari. 18 Se si analizza la secrezione non stimolata prodotta dalla ghiandola sottomandibolare e sottolinguale la differenza tra i due sessi si riduce negli individui d'età avanzata. 18 Secondo Sreebny varia anche la concentrazione di proteine (istatine, mucine), che decresce con l'aumentare dell'età. 18 Il flusso salivare basale è di 0,32 ml/min ± 0,21 ml/min e deriva per il 70% dalle ghiandole sottomandibolari, per il 16% dalle parotidi, per il 6% dalle sottolinguali e il rimanente 8% dalle salivari minori. 2 d'influenze ormonali e metaboliche nonché dello stato di salute generale, dell'età, del sesso, dei ritmi circadiani, dell'igiene orale, della concentrazione di fluoro e della dieta. 2 La saliva ha un ruolo di primaria importanza nel mantenimento della salute della cavità orale. 19 Negli anni settanta-ottanta dello scorso secolo le principali proteine e i principali peptidi della saliva umana sono stati identificati: La secrezione basale (0,32 ± 0,21 ml/min) ha la funzione di proteggere i tessuti epiteliali dalle sollecitazioni meccaniche, grazie ad un'azione lubrificante e idratante 2 , di cui sarebbero responsabili principalmente le mucine, glicoproteine ricche di serina, treonina e prolina ed altamente idratate. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] Il flusso salivare basale regola anche l'adesione dei batteri alle superfici dentarie ed ai restauri nel cavo orale, esercitando anche un controllo sulla crescita dei microrganismi. 1 Il flusso salivare stimolato pari a 4,3 ± 2,1 ml/min è invece essenziale nella formazione del bolo alimentare, nella stimolazione gustativa e, con l'azione detergente della lingua, contribuisce all'allontanamento dei batteri e dei residui alimentari dal cavo orale. 2 La saliva modula anche la demineralizzazione e la rimineralizzazione dello smalto giocando così un ruolo importante nella prevenzione dell'evento carioso. 18-19-20 Il controllo sull'insorgenza della carie si deve anche al potere tamponante garantito da bicarbonato, fosfati e proteine in essa contenuti e dalle proprietà antimicrobiche di numerose proteine salivari. 1 I fattori antibatterici di origine ghiandolare sono proteine quali il lisozima, la lattoferrina, gli enzimi del sistema perossidasi/mieloperossidasi, le istatine, le aggluttinine, le cistatine e la proteina delle ghiandole di Von Ebner (VEGH). [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] Il lisozima è una proteina antimicrobica presente in diversi fluidi del corpo, tra cui la saliva. 19 Esso è prodotto dalle cellule basali dei dotti striati delle ghiandole parotidi ed esercita un'azione antibatterica catalizzando l'idrolisi del legame tra N-acetil-glucosammina e N-acetil-mureina nel peptidoglicano della parete cellulare batterica. 19 I batteri Gram-negativi sono più resistenti per la presenza del lipopolisaccaride che li protegge; i Gram-positivi, invece, avendo una parete cellulare costituita solo dal peptidoglicano, sono più vulnerabili. 19 Il lisozima svolge la sua attività antibatterica in associazione con la lattoferrina e l'immunoglobulina A. 19 Esso promuove anche la clearance batterica tramite un processo di aggregazione. 19 La lattoferrina è anch'essa una proteina, che lega ioni ferro ed influenza il metabolismo di alcune specie batteriche tra cui lo Streptococcus mutans. 1 Essa è prodotta dalle cellule duttali intercalate e svolge molteplici funzioni: batteriostatica, battericida, fungicida, antivirale, anti-infiammatoria, nonché un'azione immunomodulatrice. 19 In condizioni fisiologiche è un tetramero, tuttavia, il legame di ATP causa la dissociazione in monomeri. La lattoferrina lega in maniera reversibile due ioni Fe 3+ con un'affinità 300 volte superiore rispetto a quella della transferrina.Legando il ferro, essa ne controlla la concentrazione nel sangue e nelle secrezioni. 19 La lattoferrina, sequestrando il ferro, priverebbe i patogeni di un importante nutriente indispensabile per la riproduzione. 19 Infatti essa è batteriostatica quando è in forma libera (apolattoferrina).La lattoferrina sembra però esercitare un'azione battericida anche inducendo l'aumento della permeabilità della membrana batterica di alcuni microrganismi, tra cui lo Streptococcus mutans. 19 Essa, inoltre, potenzia l'attività battericida del lisozima, stimola la crescita cellulare ed ha un'attività antiossidante. 19 L'azione immunomodulatrice della lattoferrina sembra legata alla sua capacità di legarsi al lipopolisaccaride (LPS) dei batteri Gram negativi, competendo così con le proteine leganti LPS e impedendo quindi il legame dei batteri con i recettori dei monociti/macrofagi. 19 Le perossidasi, prodotte sia dalle cellule acinose delle ghiandole salivari (lattoperossidasi) che dai leucociti che penetrano nel cavo orale attraverso le mucose e il solco gengivale (mieloperossidasi), catalizzano la reazione d'ossidazione, in presenza di perossido di idrogeno, del tiocianato ad ipotiocianato, che è un fattore antimicrobico. 1 L'ipotiocianato può penetrare nella cellula batterica e inibire la glicolisi e le reazioni dipendenti da NADH o NADPH. 19 In tal modo le perossidasi inibiscono la crescita di batteri e miceti. 19-22-23-24 La concentrazione di tiocianato nel corpo dipende dalla dieta ed è superiore nei soggetti fumatori rispetto ai non fumatori. 19 Il perossido d'idrogeno può derivare dai batteri residenti o essere generato dalle cellule della mucosa. 19 Le istatine sono proteine ricche di istidina dotate di proprietà antibatteriche e antifungine in grado di agire sui processi di mineralizzazione. Esse inibiscono la precipitazione spontanea dei sali di fosfato di calcio nella saliva soprasatura, prevenendo la formazione di cristalli, favorendo la rimineralizzazione della superficie del dente ed aumentando la stabilità dell'idrossiapatite sullo smalto. [25][26] Le istatine prodotte a livello salivare sono la Hst 1 e la Hst 3, secrete dalla ghiandola parotide. Inoltre Hst 3 per proteolisi può essere convertita in Hst 5.Quest'ultima sembra la principale istatina provvista di potere fungicida contro la Candida Albicans. La Candida Albicans esprime un sito di legame per Hst 5, il cui meccanismo d'azione sembra simile a quello descritto per i batteri: infatti, Hst 5 esercita un'azione citotossica inducendo la formazione di pori a livello della membrana del microorganismo. Altri studi, invece, ipotizzano un'internalizzazione dell'istatina ed un effetto tossico intracellulare. Un'altra ipotesi postula che il legame con Hst 5 induca la perdita di ATP e l'attivazione dall'esterno di recettori di ATP citotossici che inducono la morte definitiva della cellula. L'Hst 5 pertanto potrebbe essere usata a scopo terapeutico. 28 Le proteine ricche di prolina (PRP) costituiscono il 50-60 % delle proteine salivari ed hanno un ruolo e meccanismo d'azione simile alle istatine, ossia favoriscono la rimineralizzazione del dente. 20 Esse esercitano anche un'azione lubrificante sulla superficie dentale e svolgono un'azione antiusura, protettiva verso le forze meccaniche della masticazione e del bruxismo. Le PRP si legano sia alla superficie batterica che a quella dentale, influenzando la composizione della pellicola dello smalto. 20 Infatti le PRP, una volta adsorbite allo smalto, cambiano conformazione ed espongono siti di legame prima nascosti, cui possono legarsi i batteri. [31][32] Si distinguono tre gruppi di PRP, in base alla carica e al grado di glicosilazione: acide, basiche e glicosilate-basiche. 27 Le PRP acide sono caratterizzate da un'eterogeneità genetica 29 e si trovano anche nella pellicola acquisita. 30 Le PRP della saliva parotidea presentano diversi polimorfismi genetici 29 , alcuni dei quali sono stati associati ad una maggiore severità della lesione cariosa. [33][34] Questa associazione tra prevalenza di carie (DMFS) ed un particolare fenotipo PRP non è stata però dimostrata in altri studi. [35][36] Oltre alle istatine e alle PRPs altri inibitori di natura fosfoproteica sono cistatine e staterine, che si assume svolgano un'azione protettiva e riparativa, ma le evidenze circa una loro possibile correlazione con il processo carioso sono scarse. 2 Le staterine aiutano la saliva nel mantenimento del suo stato di supersaturazione 37 e cooperano con le PRP nel fornire a diversi microrganismi, tra cui Streptococcus mutans, Actinomyces viscosus e Candida albicans, l'attacco alle superfici oro-dentali. 31-32-38 Queste proteine sono ritenute determinanti per il mantenimento della dentatura, inibendo la precipitazione spontanea di calcio e fosfato nonché la crescita di cristalli e, allo stesso tempo, favorendo un'eterogeneità della colonizzazione microbica. 38 Le cistatine sono implicate nel controllo della mineralizzazione: esse sembrano interferire con la precipitazione del fosfato di calcio e con il suo legame all'idrossiapatite ed inibire l'azione delle cisteina-proteasi. 19 Esistono studi con risultati contradditori riguardo al rapporto tra le cistatine e la prevalenza del fenomeno carioso, così come tra variazione dei livelli di cistatine e malattia parodontale. 19 Un altro tipo di proteina salivare è l'agglutinina (SAG), che forma complessi con le IgA ed è espressa dalle cellule sierose della ghiandola sottomandibolare, sottolinguale e delle ghiandole labiali, e anche dalle cellule duttali della ghiandola parotide. 19 SAG è in grado di legare diversi batteri, tra cui Streptococcus mutans, salivarius e sanguis e di aggluttinarli, giocando così un ruolo fondamentale nelle difese aspecifiche contro il processo carioso. 19 Un ruolo cardine nella protezione dell'epitelio orale e nei processi di difesa aspecifici è svolto dalle mucine. Esse sono glicoproteine ad alto peso molecolare, prodotte per il 30% dalle cellule mucose (MG1) e dalle cellule sierose (MG2) delle ghiandole sottomandibolari, e per il 70% dalle cellule prevalentemente mucose delle ghiandole sottolinguali, labiali e palatine. 19 Nella saliva non stimolata, esse costituiscono il 20-30% del totale delle proteine, risultando quindi il tipo più rappresentato di proteina salivare. 19 Le mucine possono essere suddivise in tre grandi categorie: 1) le grosse mucine formanti gel, le quali costituiscono una barriera tra l'ambiente esterno e l'epitelio, 2) le piccole mucine solubili, che mediano l'aggluttinazione batterica, e 3) le mucine legate alla membrana, il cui ruolo non è ancora del tutto compreso. 19 Tra le mucine del primo gruppo, nella saliva si trova MUC5B (MG1), che favorisce la masticazione, la fonazione e la deglutizione, oltre a garantire la viscosità del fluido salivare. 19 Essa sembra anche essere coinvolta nei processi di clearance batterica. 19 Tra le mucine solubili, nella saliva è reperibile MG7 (MG2), prodotta dalle cellule acinose sierose.Il livello di MG1 è maggiore nei pazienti cariorecettivi, mentre quello di MG2 predomina nei soggetti cario-resistenti. 19 MG1 e MG2 svolgono inoltre un ruolo anti-virale. 19 Le principali mucine legate alla membrana espresse a livello salivare sono MUC1 e MUC4, ma la loro funzione non è ancora nota. 19 Nella saliva sono inoltre presenti proteine anticorpali quali IgG, IgM, IgA e IgA secretorie (IgAs), che costituiscono la base delle difese immunitarie specifiche nella saliva umana. 39 Le IgAs sono prodotte dalle plasmacellule localizzate nel cavo orale e sono dotate, a differenza delle Ig sieriche, di un glicopeptide aggiuntivo prodotto dall'epitelio ghiandolare: il "fattore di secrezione". Esistono due sottoclassi di IgAs: le IgA1 e le IgA2: nella saliva prevalgono le prime. 1 Esse sono il principale meccanismo di difesa immunitaria della saliva, sono in grado di legarsi alla pellicola salivare e sono presenti anche nella placca. 1 Le IgAs operano in sinergia con le difese aspecifiche, riducono l'adesione batterica alle mucose e ai tessuti duri dentari e favoriscono l'agglutinazione batterica, prevenendo in tale modo la penetrazione di antigeni nelle mucose dove gli anticorpi sierici hanno un'efficacia minore. 39 La saliva svolge numerose funzioni, suddivisibili in tre grandi categorie: funzioni protettive, funzioni connesse all'alimentazione e funzioni correlate alla fonazione. Il fluido salivare è, infatti, utile alla digestione (le α-amilasi costituiscono il 20% delle proteine salivari), contribuisce alla masticazione ed alla deglutizione, stimola la riparazione tessutale e contribuisce al mantenimento dell'equilibrio del cavo orale e dell'integrità complessiva del dente attraverso il controllo del pH endorale e delle sue oscillazioni. 1 La saliva è in grado di neutralizzare gli acidi prodotti nel cavo orale tramite tre sistemi tampone: il sistema dei bicarbonato, quello dei fosfati e quello delle proteine. 1 I principali acidi organici derivati dal catabolismo batterico di carboidrati fermentabili sono l'acido lattico, l'acido formico e l'acido acetico.La loro produzione fa precipitare il pH nel fluido endorale che circonda i cristalli di idrossiapatite, con conseguente diffusione di ioni calcio e fosfato nella saliva e perdita di minerali da parte dello smalto del dente. 2 Demineralizzazione e rimineralizzazione si susseguono nel cavo orale in equilibrio dinamico: per consentire la rimineralizzazione è necessario che intercorra un tempo sufficiente tra due demineralizzazioni. 2 Qualora tale intervallo non sia sufficiente molti cristalli dello smalto sono compromessi e si forma una cavità visibile. 2 L'equilibrio demineralizzazione/rimineralizzazione è mantenuto tramite l'interazione tra i fattori di virulenza batterica e le difese dell'ospite, tra le quali la saliva è la principale. [42][43] Essa svolge un'azione tampone controllando le cadute di pH indotte dall'azione batterica sui substrati metabolici presenti a livello del biofilm. 2 Tale azione mostra una variabilità interindividuale che correla con l'incidenza dei fenomeni cariosi.Pazienti con bassa cariorecettività presentano valori di pH salivare intorno a 7, a differenza dei valori intorno a 5,5 di soggetti con spiccata cariorecettività. 44 I tre sistemi tampone citati in precedenza hanno un'efficienza diversa a seconda del pH presente. Durante i pasti il sistema tampone più efficiente è quello bicarbonato/CO 2 :HCO 3  +H ↔ H 2 CO 3 ↔ CO 2 + H 2 OTale reazione è catalizzata dalle anidrasi carboniche: una bassa concentrazione di questi enzimi è stata associata ad un aumento dei fenomeni cariosi. 44 In caso di aumento del flusso aumenta anche la concentrazione di bicarbonato nel fluido salivare. 45 Il sistema dei fosfati pare giocare un ruolo rilevante in condizioni di flusso non stimolato. 45 L'azione tampone salivare risente di influenze ormonali oltre che delle condizioni di salute generale. Essa è maggiore nel maschio e nelle donne si riduce durante la gravidanza ed aumenta dopo il parto. 2 Le proprietà tampone della saliva sono aumentate lentamente dai sostituti ormonali e dall'assunzione di basse dosi di contraccettivi orali. 2 Il primo meccanismo di difesa a disposizione del nostro organismo contro i batteri cariogeni è la risposta immunitaria innata, che si basa sul riconoscimento recettoriale di alcune molecole componenti della membrana batterica.Il CD14 è una glicoproteina di membrana di 55 kDa espressa principalmente sulla superficie di monociti/macrofagi e neutrofili. Essa gioca un ruolo cruciale nel riconoscimento di diversi componenti microbiche come il lipopolisaccaride (LPS o endotossina) ed il peptidoglicano che si trovano rispettivamente nelle pareti cellulari dei batteri Gram-negativi e Grampositivi. 46 Il complesso LPS-o peptidoglicano-CD14, insieme ad altre proteine (come la LPS-binding protein), interagisce con recettori di superficie chiamati Toll-like receptor e attraverso l'attivazione di complessi segnali intracellulari induce la sintesi di citochine infiammatorie 47 . Il CD14 della superficie cellulare è ancorato al glicosil-fosfatidil-inositolo, ma si trova anche in forma solubile (sCD14) nel plasma. sCD14. legandosi alla superficie di cellule originariamente prive di CD14, quali cellule endoteliali ed epiteliali, consente loro di evocare una risposta al LPS 48 . E' stato recentemente scoperto che le ghiandole salivari maggiori dell'uomo esprimono costitutivamente e secernono sCD14 49 : il sCD14 salivare potrebbe quindi mediare l'attivazione di cellule epiteliali intestinali (di per sè mancanti di CD14) da parte di LPS 50 , e promuovere l'invasione delle cellule dell'epitelio orale da parte di Actinomyces actinomycetemcomitans, aumentando, di conseguenza, il livello di interleuchina-8 51 . Questi primi dati suggeriscono che il sCD14 salivare potrebbe giocare un ruolo importante nella risposta immunitaria innata nel cavo orale.Non esiste ad oggi nessuna correlazione dimostrata tra il sCD14 salivare e la presenza di lesioni cariose.Il presente lavoro si è proposto di investigare se il sCD14 è espresso in maniera differente nella saliva di pazienti affetti da lesioni cariose e in quella di soggetti senza processi in atto.