La maggior parte delle vie che causano tossicità attraverso le proteine difettose nelle atassie spinocerebellari devono ancora essere scoperte. Aumentano le evidenze che rivelano che l'espressione nucleare delle proteine contenenti espansioni poliglutaminiche sia un passo essenziale nella patogenesi da poliglutamine, e che la risultante alterazione trascrizionale causata dalle atassine difettose porti alla disfunzione neuronale e alla morte. Interferenze nell'espressione genica potrebbero verificarsi a causa degli effetti della mutazione esercitati sull'interazione con i fattori trascrizionali proteici. Per esempio, l'atassina 1 interagisce con il co-repressore trascrizionale SMRT (mediatore-silenziatore dei recettori dei retinoidi e dell'ormone tiroideo) attraverso il dominio AXH all'interno di Atxn1 (Tsai et al., 2004).Poiché SMRT regola l'espressione dei recettori dei retinoidi e degli ormoni tiroidei, è ragionevole pensare che la forma mutata dell'atassina 1 possa esercitare un effetto deleterio sulle vie trascrizionali dipendenti da SMRT. Similarmente le atassine 3 e 7 e i prodotti genici della SCA17 e DRPLA, TBP e atrofina 1, rispettivamente, sono direttamente coinvolti nella trascrizione come componenti dei complessi regolatori trascrizionali (Shimohata et al., 2000;Li et al., 2002;Zhang et al., 2002;Helminger et al., 2004). Però i geni e le vie regolati da  , 2000). Inoltre l'atassina 2 interagisce con A2BP1 (proteina legante l'atassina 1) (Shibata et al., 2000), la cui proteina omologa che lega l'RNA appartenente al Caenorhabditis elegans regola lo splicing alternativo tessuto-specifico (Jin et al., 2003). Decifrare il meccanismo attraverso il quale l'atassina 2 regola lo splicing alternativo potrebbe fornire conoscenze utili all'identificazione di potenziali targets terapeutici.La neurotossicità RNA-mediata è stata coinvolta nella patogenesi della SCA8. Sembra che il gene SCA8 sia trascritto come parte di RNA non tradotto che si sovrappone ai siti di inizio della trascrizione e traduzione e della prima giunzione di splicing di KLHL1, un gene che codifica per una proteina con somiglianze strutturali a una famiglia di fattori coinvolti nell'organizzazione del citoscheletro (Koob et al., 1999). Poiché il gene SCA8 ha funzione di regolatore dell'espressione genica, è stato proposto che un meccanismo di acquisizione di funzione del RNA possa essere alla base della neurodegenerazione nella SCA8, come nel caso della distrofia miotonica (DM) (Philips et al., 1998;Liquori et al., 2001). Studi genetici nelle mosche hanno suggerito che le espansioni CUG nella SCA8 possano alterare il legame con proteine specifiche che legano RNA. È importante notare che il difetto molecolare nella SCA8 è soggetto a controversie, poiché l'espansione nel gene della SCA8 non è esclusivamente presente in pazienti con atassia spinocerebellare (Worth et al., 2000;Corral et al., 2005).SCA10 è causata da un pentanucleotide intronico ripetuto ATTCT all'interno del gene E46L, ora chiamato ATXN10 (Matsuura et al., 2000). La proteina E46L, ampiamente espressa in tutto il SNC, contiene due domini con ripetizioni "armadillo" (arm) e interagisce con la 59 proteina eterotrimerica legante GTP (G-protein) (Lin e Ashizawa, 2005). È stato suggerito che la proteina E46L potenzi la trasmissione di segnale della G-protein, mediando la formazione di neuriti. E46L appartiene alla famiglia di proteine contenenti la ripetizione "armadillo", dove le ripetizioni arm mediano le interazioni proteina-proteina per modulare una miriade di processi cellulari, inclusa la trasmissione di segnali intracellulari, la regolazione del citoscheletro, il trasporto nucleare e la regolazione dell'espressione genica sia durante lo sviluppo che la vita adulta (Coates, 2003). Quindi E46L potrebbe regolare importanti processi cellulari attraverso la mediazione della trasmissione di segnali intracellulari delle G-protein.Un'espansione del trinucleotide CAG localizzata all'interno della regione promotrice di un gene codificante per una subunità regolatoria encefalo-specifica della proteina PP2 (prima 2A) (PPP2R2B) è stata associata con la SCA12 (Holmes et al., 1999). La neurodegenerazione nella SCA12 è confinata al cervelletto. La serina/treonina PP2 regola una vasta gamma di processi cellulari, inclusa la crescita cellulare e la differenziazione, la replicazione del DNA, la morfogenesi cellulare e l'apoptosi (Sontag et al., 2001). È stato suggerito che l'espansione della ripetizione nella SCA 12 possa alterare i livelli di espressione di una variante dello splicing ("termed B β1") della proteina PPP2R2B influenzando l'efficienza del promotore che Sono state proposte delle alterazioni nella neurotrasmissione sinaptica del glutammato come possibile meccanismo che causa neurodegenerazione. Nei topi transgenici SCA1 la disfunzione motoria precede la morte neuronale, dimostrando che l'atassina 1 mutata causa un'alterazione della funzione motoria nella SCA1 non uccidendo le cellule, ma danneggiando alcune funzioni delle cellule del Purkinje, tra cui la plasticità sinaptica (Clark et al., 1997).