Un problema chiave da risolvere per comprendere la patogenesi dell'IPF è il motivo per cui la malattia ha un decorso clinico inesorabilmente progressivo. Una spiegazione comune è che la fibrosi polmonare idiopatica progredisce a causa di lesioni ripetute, spesso microscopiche, all'epitelio alveolare. Il termine lesione implica una forza esterna che provoca danni al polmone. C'è poca evidenza a sostegno di tale affermazione. Al contrario, l'analisi istopatologica dei tessuti IPF comunemente dimostra un normale epitelio polmonare adiacente al polmone rimodellato (figura 5). L'ipotesi delle lesioni ripetute è supportata solo nei pazienti che soffrono di esacerbazioni acute, ma poiché i cambiamenti patologici di una riacutizzazione si verificano in una minoranza di pazienti con IPF, dovrebbero essere considerate altre spiegazioni per la progressione inesorabile della patologia. Le mutazioni genetiche sono cambiamenti durevoli e irreversibili, che potrebbero contribuire alla progressione della malattia attraverso l'attivazione persistente dell'UPR o la secrezione di TGF-β. Tuttavia, le mutazioni del surfattante sono le uniche mutazioni genetiche con percorsi molecolari definiti che possono spiegare il loro contributo alla fibrosi polmonare. L'assenza di una comprensione dei meccanismi molecolari che portano alla fibrosi polmonare in pazienti con mutazioni di MUC5B, TERT o TERC o in individui senza mutazione identificabile significa che devono essere considerate le spiegazioni non genetiche per la progressione inesorabile della patologia. Un'altra possibile spiegazione è che i cambiamenti fenotipici dei fibroblasti IPF portano alla progressione dell'IPF. Tuttavia, questi cambiamenti devono ancora essere dimostrati nei modelli in vivo [17].Figura 5. Cambiamenti patologici nella solita polmonite interstiziale; colorato con ematossilina ed eosina; ingrandimento di 20×. Questa immagine della UIP (usual interstitial pneumonia) mostra la tipica accentuazione subpleurica della fibrosi densa con spazi aerei irregolari e setti alveolari centrali sottili [17].