Alcuni oculisti italiani hanno cominciato ad apportare delle modifiche a tale protocollo; l'efficacia di queste modifiche è stata oggetto di discussione nel corso del congresso tenutosi a Dresda nel dicembre 2008, in occasione del decennale dell'applicazione del cross-linking. L'utilizzo di colliri diversi dall'originale e l'impiego di macchinari diversi da quello ideato a Dresda potrebbe comportare una minore efficacia del trattamento stesso. Alcune innovazioni proposte più recentemente sono risultate più promettenti, sulla base delle sperimentazioni effettuate; i dati pubblicati negli studi più recenti (protocollo Megaride) confermano una elevata efficacia e sicurezza del trattamento, effettuato senza necessità di disepitelizzare la cornea, utilizzando una soluzione a base di riboflavina e vitamina E-TPGS e parametri di irradiazione a bassa intensità personalizzati (customizzazione).