Il gene del recettore dei GH-secretagoghi (GHSR) si trova sul cromosoma 3q26.31 e codifica per una proteina appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati a proteina G, caratterizzati da 7 domini transmembrana (20). Il gene è costituito da 2 esoni: l"esone 1 codifica per i primi 5 domini transmembrana, il secondo per i due restanti. GHSR è ben conservato nei vertebrati. Esso ha due varianti prodotte attraverso lo splicing alternativo: GHS-R1a (41 kDa, 366 aminoacidi, di cui 52% omologhi a quelli del recettore della motilina ( 5)) e GHS-R1b. GHS-R1b origina solamente dal primo esone, rappresentando, quindi, una forma troncata al COOH terminale (15) che non interagisce con il complesso della proteina G (12). Nonostante sia più ampiamente distribuito di GHS-R1a, GHS-R1b non lega né ghrelin né i GHS sintetici e la sua funzione resta per il momento inspiegata. Si pensa che possa avere una funzione modulatrice su GHS-R1a (13).In uno studio condotto dal Finnish Diabetes Prevention Study Group, sono stati analizzati 7 SNP nel gene GHSR, di cui 4 nella regione 5", uno nell"esone 1, uno nell"introne e l"ultimo nella regione 3". I risultati suggeriscono un"associazione tra alcuni polimorfismi e l"obesità e il metabolismo glicidico. Inoltre, si pensa che le variazioni genetiche nel promotore possano avere un effetto sulla regolazione dell"appetito modulando l"espressione del gene di GHSR e, di conseguenza, il suo segnale. I ricercatori hanno concluso, infine, che i polimorfismi nel promotore di GHSR possono influenzare la variazione del peso corporeo durante un intervento a lungo termine sullo stile di vita (20). In un altro studio, invece, il SNP C171T è stato correlato alla bulimia. Una coorte appartenente alla popolazione tedesca generale nello studio MONICA ha mostrato un"associazione tra due dei 5 più comuni aplotipi di SNP (rs509035, rs572169, rs519384, rs512692, rs863441) del gene GHSR e l"ipertrofia ventricolare sinistra (LVH): è stato notato che uno di questi era più frequente tra gli individui senza LVH, mentre l"altro aplotipo a rischio e due SNP singoli (rs509035 e rs572169) erano significativamente associati con LVH. Sono stati condotti anche altri studi che hanno evidenziato una possibile correlazione tra i SNP di GHSR e diversi parametri come la statura, i livelli sierici di LDL e VLDL (9). GHS-R1a non è legato solo da ghrelin e dai GHS, ma anche dalla cortistatina, un neuropeptide omologo alla somatostatina che, invece, non è in grado di riconoscere questo recettore. Al contrario, il legame dell"adenosina al GHS-R1a, che agirebbe come debole a-gonista occupando un sito recettoriale diverso da quello di ghrelin (5; 21), è controverso (13). È stato ipotizzato, inoltre, che altre molecole siano in grado di legarsi a differenti siti di GHS-R1a, senza necessariamente attivarlo, ma non è stato ancora dimostrato (22). Viceversa, ghrelin ha affinità anche per il recettore della motilina, nonostante non lo attivi (12). GHS-R1a subisce il processo di riciclaggio: dopo essere stato internalizzato attraverso le vescicole rivestite da clatrina, ghrelin è degradato, mentre GHS-R1a è inglobato negli endosomi per essere reintegrato nella membrana plasmatica, ripristinando la responsività a ghrelin. Questo meccanismo, della durata di 360 minuti, regola la risposta della cellula a ghrelin, influenzando il numero di recettori di membrana, e la quantità di ormone cui la cellula è esposta (13).Recenti studi hanno mostrato che ghrelin si lega ed è attivo in alcune linee cellulari prive di GHS-R1a, rafforzando l"idea dell"esistenza di altri recettori per ghrelin e i GHS: ad esempio, recettori specifici per ghrelin, recettori comuni ad AG e UAG che abbiano effetti uguali od opposti in risposta ai due ligandi, recettori specifici per UAG o recettori che leghino specificatamente peptidil GHS (hexarelin). Ad oggi è stato caratterizzato un recettore per hexarelin, un GHS sintetico, a cui non si lega ghrelin, che si trova nelle arterie coronarie: è CD36, uno scavenger receptor tipo B, anche conosciuto come glicoproteina IV, implicato in molteplici funzioni fisiologiche (adesione cellulare, trasporto di acidi grassi e lipidi, presentazione antigenica) e processi patologici legati alla trasformazione dei macrofagi in foam cells e alla patogenesi dell"aterosclerosi (5; 13).