Non esistendo ancora marcatori biologici ed esami specifici universalmente acclarati, la CFS è stata a lungo difficile da identificare come un'entità nosografica singola e alcuni ricercatori la consideravano come un termine ombrello per una grande varietà di malattie sottostanti, comprendenti infezioni virali e molte altre patologie associate a danni neurologici o mitocondriali, risultanti in insufficiente produzione di energia o disfunzioni autoimmuni.