La premessa per il trattamento della PTLD è la riduzione del grado di immunosoppressione, che si ottiene riducendo la dose di alcuni farmaci immunosoppressori, in particolare ciclosporina e tacrolimus, e sospendendone altri come azatioprina e acido micofenolico. Naturalmente tali variazioni di terapia devono essere attentamente valutate dall'ematologo e dallo specialista competente per l'organo trapiantato, poiché potrebbe aumentare il rischio di rigetto. Il trattamento specifico della malattia comprende associazioni di farmaci chemioterapici e anticorpi anti-linfociti B come il rituximab.