Nel carcinoma mammario, la componente ormonale assume un ruolo predominante anche nei metodi classificativi, anche se questa patologia è caratterizzata da un'eterogeneità così spiccata che nessuna classificazione è veramente completa. Negli ultimi anni, l'attenzione è stata rivolta alle caratteristiche molecolari delle varie forme di tumore, poiché esse si sono rivelate essere un'arma preziosa sia nella valutazione prognostica che nella terapia.Uno dei primi aspetti molecolari che è stato indagato è appunto lo status recettoriale del carcinoma, ovvero se fossero presenti o meno i recettori per gli estrogeni (ER) e il progesterone (PR), potendo così effettuare una prima grande distinzione (47). Questa differenza si manifesta anche su un piano biologico e clinico e, infatti, ancora oggi, l'espressione di tali recettori rappresenta un segno prognostico positivo, nonché un segno predittivo di risposta alle terapie ormonali largamente utilizzate in questo tumore, che hanno come target o la sintesi degli estrogeni (ovariectomia e inibitori dell'aromatasi) o il blocco dei recettori stessi (tamoxifene) (51).In base all'espressione recettoriale sono possibili quattro fenotipi tumorali:-ER e PR positivi: sono i tumori che da sempre sono stati definiti a prognosi migliore e con una maggiore probabilità di risposta alla terapia ormonale;-ER e PR negativi: sono al contrario quelli a prognosi peggiore;-ER negativi e PR positivi: rappresentano circa il 5% dei tumori PR positivi. In questo caso, l'espressione di PR potrebbe essere guidata, invece che da ER, da un cross-talk con altri fattori di crescita (63) ;-ER positivi e PR negativi: anche questo è un fenotipo piuttosto infrequente e come quello precedente è poco conosciuto. Entrambi hanno un'ampia variabilità, potendo essere sia responsivi che resistenti alla terapia ormonale (63).Rimane ancora controverso quale sia il livello di espressione recettoriale da L'espressione di ER e PR può anche essere persa nel corso della patologia e questa perdita di espressione è solitamente associata all'acquisizione di una resistenza nei confronti dei mezzi terapeutici ormonali e ad un peggioramento della prognosi (64).L'azione e il metabolismo dell'estradiolo sono bersagli terapeutici fondamentali nel carcinoma mammario e sono sfruttati dal tamoxifene e dagli inibitori dell'aromatasi. Il tamoxifene è un modulatore selettivo degli estrogeni (SERM) e agisce come antagonista nella mammella, mentre nell'osso e nell'endometrio ha l'azione di un parziale agonista. La sua funzione si svolge a livello recettoriale. Il tamoxifene si lega ad ERα inibendo la funzione del dominio AF-2, che regola la trascrizione di alcuni geni estrogeno-regolati (65). Gli inibitori dell'aromatasi sono invece molecole in grado di inibire la funzione dell'aromatasi, bloccando così la sintesi estrogenica (66).L'utilizzo della tecnica dei microarrays per lo studio del DNA ha permesso di far luce su molti aspetti correlati a quanto detto: è stato, infatti, possibile identificare un vero e proprio network ormonale, in cui ER è solo uno dei protagonisti.Innanzitutto, sono stati individuati all'interno del genoma circa 5000 geni che presentano sequenze EREs (67). Alcuni di questi geni peraltro non rispondono agli estrogeni a livello trascrizionale: questa osservazione ha portato all'identificazione di un cell lineage specific hormonal network del quale fanno parte altre molecole che cooperano con ER per la regolazione della trascrizione genica, come GATA-3 e FOXA-1 (67). La cooperazione tra GATA-3, FOXA-1 ed ER è necessaria per lo sviluppo della ghiandola mammaria e per la differenziazione dei progenitori cellulari ER-positivi (68). Una deregolazione di questo processo potrebbe rappresentare uno dei più precoci eventi alla base del cancro alla mammella ER-positivi. In linea con questa possibilità, GATA-3 potrebbe risultare un ottimo predittore del grado del tumore, dello stato recettoriale, del potenziale metastatico e dalla prognosi della patologia mammaria. (69).Per quanto riguarda FOXA-1, sono stati ritrovati dei siti di legame per questa proteina in più del 50% dei geni regolati da ER, nei confronti dei quali svolge un ruolo di modulazione della loro trascrizione (70).GATA-3 è essenziale per l'espressione di FOXA-1 e FOXA-1 indirizza ER verso le sequenze specifiche. Quindi, se una cellula tumorale esprime ER, ma è priva di GATA-3 potrebbe non esprimere tutti i geni della differenziazione; analogamente se una cellula esprime ER ma non FOXA-1 potrà esprimere pochi geni estrogenoresponsivi ed evolvere perciò verso una crescita estrogeno-indipendente (51). fenotipo luminal-B: co-esprime ER e HER2, ma frequentemente presenta bassi livelli di recettore ormonale ed è spesso associato ad un alto grado istologico;fenotipo HER2: presenta un'amplificazione significativa ed un'elevata espressione di HER2; è frequentemente associato ad un alto grado istologico (73).fenotipo basale: corrisponde ai tumori cosiddetti "tripli negativi", poiché sono ER, PR e HER2 negativi; è associato a mutazioni di BRCA1 (sia sporadiche che ereditarie), gene fondamentale per il riparo del DNA danneggiato, per il mantenimento della stabilità dei cromosomi e forse anche per la differenziazione delle cellule ER-negative in ER-positive. È un fenotipo generalmente associato ad un alto grado istologico (73).I quattro sottotipi mostrano un'instabilità genetica, con aberrazioni genomiche e trascrizionali distinte che fanno presupporre un'origine da cellule staminali e progenitrici diverse, ognuna con le proprie caratteristiche biologiche. Questa ipotesi sarebbe confermata anche dagli studi genici degli ultimi anni, che, tramite l'utilizzo dei microarrays, hanno permesso di individuare il profilo di espressione genica della cellula tumorale. In particolare, è stato valutato che i tumori basali e quelli HER2 presentano un'alta espressione dei geni che regolano il ciclo cellulare e la proliferazione. I tumori ER-positivi, quindi luminal-A e luminal-B, sono caratterizzati, invece, da una maggiore eterogeneità, con una percentuale variabile di espressione dei geni legati alla proliferazione cellulare. Si è però osservato che un più basso livello di espressività è correlato a quei tumori che mostrano un andamento migliore e questo rappresenta un dato importante, che potrebbe essere utilizzato in clinica in caso di dubbi terapeutici (73).Inoltre, si è osservato che i vari sottotipi presentano caratteristiche evolutive e sensibilità terapeutiche differenti: i tumori luminal-A hanno solitamente un decorso più indolente e sono sensibili alla terapia ormonale con anti-estrogeni; i tumori luminal-B sono generalmente insensibili alla terapia endocrina, così come quelli HER2, i quali però possono essere trattati con il Trastuzumab, un anticorpo monoclonale diretto contro HER2. I tumori triplo-negativi hanno, invece, un andamento più aggressivo, non possono essere trattati né con la terapia ormonale né con il trastuzumab, ma rimane efficace la chemioterapia (73).