Il TNFα è una citochina di 17 kDa ed il gene per la sua codificazione è allocato sul cromosoma 6 (locus 6p21.3). Si tratta di una citochina prodotta da un'ampia varietà di cellule, inclusi i macrofagi, i linfociti B e T, le cellule NK, le cellule di Langherans, i fibroblasti, le cellule endoteliali ed i cheratinociti (247,258) . La produzione di TNFα risulta essere stimolata da alcuni virus, endotossine ed immunocomplessi, dal neuropeptide P, dall'IL-1 e dal TNFα stesso.L'azione del TNFα può essere sovrapposta a quella dell'IL-1 generando un reazione infiammatoria non specifica . Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 1 ha un ruolo nell'innescare la chemiotassi di eosinofili e neutrofili.Nelle reazioni di tipo 4 invece, al momento della seconda esposizione all'antigene il TNFα viene prodotto dai linfociti T helper, stimolando le cellule endoteliali a produrre prostaglandina E (PGE).Nell'infiammazione cronica è prodotto dai macrofagi e stimola le cellule T.I principali processi nei quali il TNFα risulta direttamente coinvolto sono:-la citotossicità sui cheratinociti; -l'attivazione ed il richiamo delle cellule di Langerhans;-l'espressione di molecole d'adesione sulle cellule endoteliali;-la chemiotassi dei linfociti T, dei macrofagi e dei neutrofili;-l'attivazione di leucociti, macrofagi e linfociti (258,244,228) .Altri processi nei quali il TNFα risulta essere implicato sono la cachessia e la febbre; il TNFα è inoltre un mediatore dello shock settico (244) e può avere effetti sistemici agendo sull'ipotalamo come pirogeno endogeno e sul fegato, nel quale stimola la secrezione della proteina A dell'amiloide. Viene inoltre considerato in recenti studi implicato nella patogenesi del disturbo celiaco e nella patogenesi di numerose patologie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide e psoriasi (6,77,49,147) .È stato dimostrato che i linfociti T presenti nell'infiltrato subepiteliale caratteristico del LPO esprimono IFNγ e TNFα, contengono mRNA per queste due citochine e le secernono in vitro. Per contro, i linfociti T presenti nelle lesioni del LPO non secernono IL-4 e IL-10 o TGF-β (242,243) .Nel LPO possono essere molte le fonti di TNFα ma i particolare i linfociti T e le mast cell, poiché è stato dimostrata la presenza di TNFα e mRNA, che per esso codifica, in queste cellule nelle fasi effettrici delle lesioni alla mucosa (293,291,292) . I cheratinociti, oltre ad essere produttori della citochina (134) , posseggono anche recettori specifici(da 55kDa) per essa. Le attività biologiche del TNFα hanno inizio attraverso l'interazione con due specifici recettori, rispettivamente di 55 e di 75 kDa che possono indipendentemente rilasciare segnali citotossici o non-citotossici alle cellule bersaglio. Si ritiene che il recettore da 55 kDa sia il responsabile per innescare la citotossicità TNFα-indotta (282,265,266,275,233) . E' probabile che TNFα sia coinvolto direttamente nel processo che porta all'apoptosi dei cheratinociti nel LPO, oltre ad influenzare la migrazione dei linfociti T citotossici (271,258) . Il TNFα induce l'espressione delle molecole di adesione CD62E e CD54 da parte delle cellule endoteliali nelle lesioni del LPO (294) . Inoltre il TNFα up-regola la secrezione di RANTES, che abbiamo visto in precedenza stimolare la degranulazione delle mast-cell, le quali rilasciano tra le altre citochine lo stesso TNFα, ponendo pertanto le basi per rendere cronico il LPO, innescando un processo che si automantiene (309) . Il recettore specifico p55 sui cheratinociti è over-espresso nei pazienti affetti da lichen planus, rispetto ai controlli sani (306) .Come detto in precedenza, la morte dei cheratinociti basali riscontrata nel LPO può essere imputata ad un processo di apoptosi (62) ; in coltura appare essere associata con l'up-regolazione della proteina che induce l'apoptosi Bax e con la down-regolazione della proteina anti-apoptotica Bcl-x L , senza prevedere un ruolo né per Bcl-2 né per Bcl-x s , altre note proteine che regolano l'apoptosi. Il rilevamento immunoistochimico del TNFα nell'epitelio affetto da LPO è indicativo del coinvolgimento di questa citochina nella patogenesi della malattia.Il fatto che sia stata rilevata anche una differente attività di Bcl-x e di Bax tra lichen planus orale ed epitelio normale fa sì che l'associazione tra l'iperproduzione di TNFα e l'attività delle suddette proteine regolanti l'apoptosi non possa sembrare solo apparente (247) .Il fatto che i livelli di TNFα serico siano significativamente aumentati nel LPO rispetto a dei controlli sani (246) rinforza la tesi che tale citochina sia coinvolta nella patogenesi della patologia. L'elevato livello di TNFα nei pazienti con LPO, infatti, potrebbe ad esempio essere associato con l'induzione e/o la perpetuazione degli eventi patogenetici e apoptotici nell'epitelio affetto da LPO.L'apoptosi dei cheratinociti esprimenti il recettore 1 per TNFα avviene attraverso l'interazione di queste due parti, anche se non sono da escludere altri meccanismi di morte cellulare (130) .Non è fuori luogo inserire in questo discorso il fatto che a livello serico, oltre all'aumento di TNFα, si riscontra anche un incremento di Fas (246) , una proteina di superficie espressa su cellule linfoidi e non linfoidi appartenente alla sottofamiglia dei recettori del TNF/NGF. Il ligando del recettore Fas, FasL, appartiene alla famiglia dei TNF ed è ampiamente espresso nei tessuti dei soggetti adulti, in particolar modo dai neutrofili e dai linfociti attivati (268) . Una disfunzione del meccanismo di apoptosi mediato dall'interazione tra Fas ed il suo ligando FasL potrebbe essere anch'essa coinvolta nella patogenesi del LPO (246) .