Il carcinoma differenziato della tiroide è diagnosticato con frequenza doppia nelle donne rispetto agli uomini, con un'età mediana alla diagnosi di circa 45 anni (4).L'esposizione a radiazioni esterne, soprattutto durante l'infanzia, è associata ad un aumentato rischio relativo di insorgenza di malattia maligna della tiroide (5).Le radiazioni dopo l'incidente nucleare di Chernobyl hanno causato un incremento da 3 a 75 volte dell'incidenza del carcinoma papillare nelle regioni circostanti, soprattutto nei bambini, i quali spesso hanno presentato varianti aggressive (6).I WDTC possono essere ereditati come una componente della poliposi adenomatosa familiare, della sindrome di Gardner e della malattia di Cowden. Potenziali loci di suscettibilità sono stati identificati nei cromosomi 1q21, 2q21 e 19p13.2 (7).I sottotipi istologici di tumori differenziati della tiroide gravati da una prognosi peggiore sono le varianti a cellule alte e a cellule colonnari del carcinoma papillare e la variante a cellule di Hürthle del follicolare (8).• Carcinoma Papillare Il carcinoma papillare, in accordo alla classificazione WHO (World Health Organization), è definito come un "tumore epiteliale maligno" che mostra segni di differenziazione follicolare, tipicamente con strutture papillari e follicolari e modificazioni nucleari caratteristiche (nuclei a vetro smerigliato, di grandi dimensioni, pallidi, con contorno irregolare, profonde incisure e pseudoinclusioni) (9). La maggior parte delle lesioni si presentano come masse solide, con bordi irregolari e infiltrazione del circostante parenchima tiroideo. Possono inoltre essere solido-cistiche o totalmente cistiche e presentare calcificazioni. Solo il 10% dei tumori sono capsulati. Le dimensioni variano da meno di 1 cm ( microcarcinoma) a grandi masse con estensione extratirodea; spesso sono multicentrici (10). I carcinomi papillari possono presentare tre patterns di crescita a livello microscopico: papillare puro, follicolare puro o misto follicolare e papillare.A livello anatamo-patologico il carcinoma papillifero presenta: i) l'epitelio impilato sulla superficie delle papille; ii) nuclei otticamente vuoti, a vetro smerigliato ( "Occhi della orfanella Annie") e iii) calcificazioni lamellari di solito al centro delle papille (11) (corpi psammomatosi) nella metà dei casi (12). Un altro aspetto anatomopatologico importante dal punto di vista diagnostico è rappresentato dagli istiociti multinucleati, presenti nel lume di alcuni follicoli e papille, che sono estremamente rari nelle lesioni benigne e negli altri tipi di tumore. La densa fibrosi ialina dello stroma tumorale può essere una caratteristica utile per distinguere il carcinoma papillare da quello follicolare (9). La variante follicolare del tumore papillare possiede i nuclei caratteristici ma un'architettura quasi totalmente follicolare (11).La variante a cellule alte presenta cellule colonnari e tende a raggiungere grosse dimensioni.La maggior parte dei carcinomi papillari si presenta come nodulo tiroideo asintomatico, solitamente solitario e mobile durante la deglutizione.Alla scintigrafia appare frequentemente come un nodulo freddo (11). I tumori papillari sono di solito infiltranti (9). Più del 30% delle cellule invade i linfonodi regionali, e circa il 10% dei pazienti sviluppa metastasi per via ematogena (13). Il tasso di sopravvivenza a 10 anni è di circa il 98% (11).• Carcinoma Follicolare I carcinomi follicolari sono dei tumori maligni ben differenziati che mostrano differenziazione cellulare follicolare e mancano delle caratteristiche nucleari diagnostiche del carcinoma papillare (10).Il carcinoma follicolare rappresenta circa il 20% di tutti i tumori tiroidei. Insorge solo raramente dalla trasformazione maligna di adenomi benigni (9). Nelle regioni a carenza iodica è più comune del papillare (4). Il picco d'insorgenza è nella quinta decade e raramente colpisce i bambini (10).I carcinomi follicolari metastatizzano raramente ai linfonodi, ma danno disseminazione ematogena (ossa, polmoni) (14). Il tasso di sopravvivenza a 10 anni è di circa il 92% (11).Dal punto di vista anatomo-patologico i carcinomi follicolari sono noduli solitari che possono essere ben circoscritti o infiltranti. Le cellule sono discretamente uniformi disposte in piccoli follicoli contenenti colloide (11). Si caratterizzano per la presenza di invasione vascolare e capsulare (9). Più raramente possono avere un tipo di crescita trabecolare o a cordoni solidi (11). Un'altra variante è rappresentata dal "carcinoma a cellule di Hürthle" in cui più del 75% delle cellule neoplastiche mostrano caratteristiche delle cellule di Hürthle o oncocitiche (15), ovvero con citoplasma intensamente eosinofilo e nuclei rotondeggianti (9,11). Si presentano di solito come masse intratiroidee asintomatiche che aumentano lentamente di volume (11). Raucedine, disfagia e dispnea sono sintomi rari (10). Alla scintigrafia possono apparire come noduli freddi e raramente, se le lesioni sono meglio differenziate, caldi (11).