Talvolta vengono incluse anche l'atrofia muscolare spinale (SMA), l'atrofia muscolare spinale e bulbare, la malattia di Charcot-Marie-Tooth, che però non sono propriamente malattie del motoneurone, come non lo sono altre patologie che apparentemente condividono alcuni sintomi, come le malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, adrenoleucodistrofia, ecc.), la demenza frontotemporale con amiotrofia e le miopatie. La diagnosi differenziale della malattia del motoneurone include anche l'esclusione di queste ultime, oltre che di altre cause di paralisi, sintomi come fascicolazioni e astenia, come le neuropatie, i traumi e le malattie autoimmuni.