Honjo è stato collaboratore al Dipartimento di Embriologia della Carnegie Institution of Washington dal 1971 al 1973. In seguito, si trasferì al U.S. National Institute of Health nel Maryland, dove studiò le basi genetiche per la risposta immunitaria presso il National Institute of Child Health and Human Development come collaboratore dal 1973 al 1977. In questo periodo, Honjo fu anche assistente professore alla Facoltà di Medicina dell’Università di Tokyo tra il 1974 e il 1979; professore al Dipartimento di Genetica dell'Osaka University School of Medicine tra il 1979 e il 1984 e professore del Dipartimento di Chimica Medica della Facoltà di Medicina dell’Università di Kyoto tra 1984 e il 2005. Dal 2005, Honjo è professore del Dipartimento di Immunologia e Medicina genomica della Facoltà di Medicina dell’Università di Kyoto. È stato presidente della Università di Shizuoka dal 2012 al 2017.