Il TNFα è una proteina transmembrana di 26 kDa rilasciata in circolo, dopo un processo di clivaggio, nella forma solubile biologicamente attiva di 17 kDa. È una citochina coinvolta nel metabolismo lipidico che agisce come un fattore autocrino/paracrino nel tessuto adiposo ed epatico attraverso vari meccanismi, tra i quali la repressione di alcuni geni coinvolti nel metabolismo del glucosio, nell'ossidazione degli acidi grassi e nella sintesi de novo di colesterolo e acidi grassi liberi (84,85).È stato dimostrato il suo coinvolgimento nella patogenesi di AIH (86).Il TNF-α svolge numerose funzioni biologiche, interagendo con l'adiponectina; questi due mediatori, mediante un controllo reciproco, assicurano un bilanciamento fisiologico. È stato suggerito un ruolo di queste due citochine nelle patologie associate all'insulino-resistenza, nelle quali tale critico equilibrio può venire meno, portando ad uno stato di infiammazione cronica, come si osserva in corso di NASH (38).La leptina è una proteina plasmatica di 16 kDa implicata nella regolazione di diversi sistemi biologici. La leptina è stata inizialmente valutata come fattore anoressizzante (87). Essa è sintetizzata e secreta dagli adipociti in risposta a variazioni del grasso corporeo; circola parzialmente legata a proteine plasmatiche e attraversa la barriera emato-encefalica raggiungendo l'ipotalamo, a livello del quale stimola la produzione di fattori anoressizzanti (88)(89)(90).Nell'uomo, le rare mutazioni in omozigosi dei geni della leptina o dei suoi recettori sono associate ad un grado di obesità severo o precoce (91,92); inoltre nei pazienti con deficit di leptina la terapia sostitutiva determina la riduzione dei livelli di trigliceridi e migliora il controllo glicemico (93).Nella maggior parte dei pazienti obesi, invece, si riscontrano livelli elevati di leptina, suggerendo così come la leptino-resistenza possa essere una causa importante nello sviluppo dell'obesità (94).La leptina è stata correlata con un incremento del rischio di patologia cardiovascolare, favorendo la progressione dei processi aterosclerotici (95)(96)(97). E' stato ipotizzato che elevati livelli sierici di leptina, nell'uomo, possano costituire un fattore di rischio indipendente per eventi coronarici acuti (98).Il suo ruolo nelle epatopatie non è ancora chiaro. Gli scarsi dati presenti in letteratura sembrano ipotizzarne il coinvolgimento nello sviluppo della fibrogenesi epatica (99). E' stato infatti recentemente osservato che le cellule stellate epatiche sono in grado di produrre leptina nel fegato fibrotico, ma non in condizioni normali, e che la somministrazione di leptina a modelli murini con epatopatia esotossica amplifica la flogosi e conseguentemente la fibrosi (100,101).Gli studi svolti su pazienti affetti da epatite cronica HCV correlata mostrano come i livelli sierici di leptina siano significativamente incrementati nei pazienti rispetto ai soggetti sani, ma un possibile significato pro-fibrotico di tale aumento non è ancora emerso con chiarezza .Anche le indagini condotte nei pazienti con cirrosi epatica di diversa eziologia hanno prodotto risultati controversi. La cirrosi è frequentemente associata ad un quadro di ipermetabolismo, anoressia e aumentato catabolismo. Alcuni autori hanno riportato elevati livelli sierici di leptina in pazienti con quadro di anoressia e cachessia ( 103), e lievemente aumentati in pazienti con cirrosi (104). Altri autori, all'opposto, hanno osservato ridotti valori di leptina in stati ipercatabolici (105,106), in pazienti con epatite cronica virale, in pazienti pediatrici con insufficienza epatica e nella cirrosi biliare primitiva (107). In uno studio recente alti livelli sierici di leptina sono stati associati ad una malattia avanzata in senso cirrogeno in pazienti con epatopatia cronica HCV e HBV correlate (108).