Sono presenti alterazioni a carico di quasi tutti i protagonisti di queste ultime due fasi del wound healing.Nella condizione di eccessiva fibrosi tissutale i livelli di acido ialuronico si mantengono al di sopra della normalità 30 : questo è testimoniato indirettamente anche dall'eccessiva presenza del recettore CD44 che lega l'acido ialuronico soprattutto nelle cicatrici ipertrofiche 31 . Caratteristica inoltre è la capacità dello ialuronato di legare il TGFβ1 nel microambiente extracellulare 32 portando alla formazione di un complesso molecolare stabile che resiste alla degradazione enzimatica e mantiene la bioattività di questa citochina come stimolatore della produzione di collagene 33 .Nelle cicatrici ipertrofiche i livelli di condroitin-solfato rimangono molto alti (14x) a differenza di quelli del dermatan-solfato che non raggiungono i livelli presenti nella cicatrice matura 34,35 . Questo sembra essere dovuto alle alte concentrazioni di versican, formato da molte catene di condroitin-solfato.-25 -La decorin, invece, sembra essere in grado di legarsi alle fibre di collagene tipo I e influenzarne la fibrillogenesi 36 . La mancanza di decorin nelle cicatrici ipertrofiche potrebbe spiegare la povera organizzazione delle fibre di collagene presente soprattutto nelle aree nodulari 37 .Il tipo di struttura che le fibre di collagene riescono a formare certamente riveste un ruolo di primaria importanza. Durante queste fasi si assiste ad una nuova deposizione di collagene, al suo rimodellamento e alla formazione di legami crociati tra le varie fibre. Progressivamente i due tipi di collagene predominanti (I e III) aumentano in concentrazione e nelle cicatrici patologiche tendono ad accumularsi 38 , anche a causa dell'eccessiva presenza di inibitori della collagenasi. Oltre all'aspetto quantitativo, nel tessuto cicatriziale ipertrofico vi è un anomalo turnover che si riflette nell'aumentata attività della 4-prolina-idrossilasi e espressione dell'mRNA del collagene 39,40 . Dal punto di vista qualitativo nelle cicatrici ipertrofiche le fibre di collagene sono più piccole, più disorganizzate e più distanti se comparate a quelle della cicatrice normale 41 . La cicatrice perciò risulta rigida e anelastica, anche perché non vi sono fibre elastiche (0,1%) 18 .La produzione di ECM è fortemente condizionata dalla presenza di fattori di crescita in maniera dose dipendente.• TGFβ (): attiva la produzione di ECM;• PDGF (): stimola la migrazione e la proliferazione cellulare;• bFGF (basic fibroblast growth factor) (): induce la neoangiogenesi;• TNFα, IL-1 (): promuovono l'infiammazione, la migrazione e la proliferazione cellulare e la degradazione dell'ECM;• IGF-1 (): riduce l'attività delle MMP;• IFNγ (): stimola l'attività delle MMP.Il TGFβ sembra essere la molecola principale nella patogenesi della cicatrice patologica. Le prove a favore di questa ipotesi vengono dal fatto che l'uso di anticorpi neutralizzanti il TGFβ1-2 produce un miglioramento della qualità del processo riparativo delle ferite e riduce la formazione del tessuto cicatriziale 33,42 .Bisogna considerare, inoltre, l'effetto dei fattori di crescita sull'equilibrio tra MMP, TIMP e la sintesi del collagene, in quanto alterazioni a questo livello possono condizionare lo spostamento della "bilancia" verso l'assetto profibrotico [43][44][45] .Possono essere considerate le molecole del futuro in quanto, una volta chiariti precisamente i meccanismi di funzionamento, possono cambiare radicalmente l'approccio terapeutico, ma soprattutto i risultati del trattamento.Venendo ai miofibroblasti, nelle cicatrice ipertrofica, e raramente nei cheloidi, essi persistono e si trovano più frequentemente nelle aree ricche in collagene. Questo spiegherebbe la patogenesi della retrazione cicatriziale 46 . Recenti esperimenti in vitro confermano la capacità di queste cellule di indurre la contrazione della ferita 47 .Il difetto è legato al processo apoptotico che dovrebbe coinvolgere queste cellule: un ritardo o un'inibizione comporta un eccessiva sopravvivenza dei miofibroblasti che potrebbe essere un fattore di rischio per la cicatrizzazione patologica. A conferma di un'anomala apoptosi vi sono studi in vitro che valutano la risposta a diversi induttori apoptotici 48,49 .Nonostante la fisiopatologia della cicatrizzazione patologica sia molto complessa quello che emerge fortemente è il ruolo della risposta immunitaria, capace di dirigere il traffico delle citochine regolando l'attivazione dei fibroblasti e la produzione di matrice extracellulare.Ulteriore ricerca in questo senso andrà fatta per riuscire a conoscere più a fondo i meccanismi che regolano il processo riparativo e per trattare nel modo più specifico possibile la cicatrice patologica.