Fino al 1980, raramente i test sierologici per gli anticorpi anti HSV si sono rivelati utili alla diagnosi e non sono stati utilizzati di routine nella pratica clinica. I vecchi test sierologici IgM non erano in grado di distinguere tra anticorpi generati in risposta ad infezioni originate da HSV-1 o da HSV-2. Tuttavia, una glicoproteina G-specifica (IgG) di test per l'HSV, è stata introdotta nel 1980 e si è dimostrata in grado di discriminare tra HSV-1 da HSV-2 con una affidabilità del 98%.