Le inibine sono glicoproteine che appartengono alla superfamiglia dei fattori di crescita di tipo β (TGF-β) che comprendono l'inibina A e l'inibina B. Sono costituite da una subunità α, comune ad entrambe le molecole e da una subunità β sintetizzata in due isoforme, βA e βB. La sintesi delle tre subunità costituenti le inibine (α, βA e βB) avviene a livello delle cellule della granulosa ovariche negli stadi precoci della follicologenesi 91 . L'inibina B, secreta principalmente dai piccoli follicoli antrali, risulta maggiore nella fase follicolare precoce; l'inibina A, prodotta soprattutto dal follicolo dominante, risulta maggiore nella fase luteale 92 . Svolgono principalmente due funzioni: sopprimono la sintesi e la secrezione ipofisaria di FSH 93 e agiscono come inibitori della meiosi oocitaria 91 .Durante un normale ciclo ovulatorio, le concentrazioni sieriche di inibina B sono inversamente correlate alle concentrazioni di FSH e aumentano insidiosamente a metà della fase follicolare, in occasione della quale raggiungono il picco massimo. Successivamente le concentrazioni si riducono e permangono basse durante la fase luteale, ad eccezione di una breve e ulteriore elevazione dopo il picco di LH 25 . L'inibina B sembra pertanto avere una funzione paracrina che influenza la follicologenesi dell'ovaio stesso. Il suo dosaggio basale può essere utilizzato in endocrinologia della riproduzione come marcatore di riserva ovarica. Valori di inibina B compresi tra 47 pg/ml e 120 pg/ml sono indici di una riserva ovarica conservata, come suggerito da numerosi studi 79 . La riduzione della secrezione di inibina B dipende da una riduzione della quota dei follicoli antrali, che è una diretta conseguenza dell'aumento dell'età, a cui si associa inoltre l'innalzamento dei livelli di FSH e una ridotta qualità ovocitaria con potenzialità riproduttive sfavorevoli. I livelli di inibina B non presentano però un graduale declino attraverso l'età riproduttiva e spesso rappresentano un marcatore tardivo di riduzione della conta follicolare antrale 94 . L'inibina B pertanto dovrebbe essere considerata un indicatore di attività ovarica, piuttosto che di riserva ovarica, proprio per il fatto che risulta strettamente legata alla crescita dei follicoli e maggiormente influenzata dalla crescita e dal declino della funzione ovarica.Alcuni studi in passato ottennero buoni risultati utilizzando l'inibina B nel campo della medicina della riproduzione. Seifer e coll. evidenziarono un maggiore recupero ovocitario, dopo stimolazione ormonale, nelle pazienti con livelli sierici di inibina B superiori o uguali a 45 pg/ml; ed il riscontro di una frequenza di cicli sospesi tre volte maggiore nelle pazienti con livelli più bassi 95 . Tinkanen e collaboratori individuarono nelle donne infertili di età compresa fra i 24 e i 40 anni una significativa correlazione negativa tra i livelli sierici di inibina B e l'FSH ed una correlazione positiva tra l'inibina B e la conta follicolare antrale eseguita con l'ecografia 96 .Altri studi invece non conseguirono risultati favorevoli in merito all'utilizzo dell'inibina B come marcatore di riserva ovarica 97,98,99 . Recentemente Tehraninejad e coll., pur riscontrando alti livelli di inibina B basale nelle donne in cui erano stati aspirati un numero maggiore di ovociti e che avevano raggiunto una gravidanza biochimica, hanno ricavato una sensibilità e una specificità nel predire la poor response pari al 77% e al 30%, rispettivamente, utilizzando il cut-off di 283 pg/ml; mentre i valori predittivo positivo e negativo risultavano essere uguali a 31.2% e 76.7%, rispettivamente. Hanno concluso pertanto che il dosaggio dell'inibina B non può essere usato come valido test nel predire la sospensione del trattamento, la gravidanza e la poor response 100 .FIGURA 2.5. Curva ROC stimata da tutti gli studi che hanno riportato la performance dell'inibina B nel predire la poor response (Metanalisi di Broekmans et al. 2006) 79 FIGURA 2.6. Curva ROC stimata da tutti gli studi che hanno riportato la performance dell'inibina B nel predire la non gravidanza (Metanalisi di Broekmans et al. 2006) 79 Ad una simile conclusione erano giunti anche Brokemans e coll. l'anno precedente, realizzando una sistematica review sui marcatori di riserva ovarica. Data l'alta percentuale di risultati falsi positivi nella determinazione dell'inibina B basale, come marcatore di risposta ovarica, il suo utilizzo porterebbe ad un'inappropriata esclusione della coppia dai trattamenti 79 . Anche utilizzando bassi livelli di soglia, l'accuratezza nel predire la risposta poor sarebbe modesta ed inferiore a quella di altri marcatori attualmente usati; ciò non toglie che possa comunque essere utilizzato come strumento nel counselling.Recenti studi hanno valutato i livelli di inibina B durante la stimolazione ovarica 101,102 .Decanter e coll. hanno misurato i livelli di inibina B il giorno 6 e 8 della stimolazione ovarica, dimostrando che un incremento di 300 pg/ml è in grado di discriminare una normal response (intesa come recupero maggiore di 4 ovociti) da una poor response con una sensibilità del 70% e una specificità del 94%. Gli Autori spiegano che questo tipo di risultato potrebbe offrire indicazioni relative all'eventuale decisione di sospendere il ciclo di stimolazione in corso 102 . E' necessario però ricordare che anche le poor responders possono raggiungere il traguardo di una gravidanza, seppure con probabilità inferiore.