Istologicamente il carcinoma spinocellulare si presenta sotto forma di cordoni di cheratinociti atipici che oltrepassano la giunzione dermo-epidermica invadendo il derma sottostante. I singoli cheratinociti sono cellule di grandi dimensioni, poligonali, con citoplasma abbondante, nuclei vescicolari, nucleoli prominenti, giunzioni intercellulari sviluppate. L'aspetto, tuttavia, varia a seconda del grado di differenziazione con tumori scarsamente differenziati caratterizzati da cellule fusate, pleomorfismo nucleare e positività ad alcune specifiche cheratine alla colorazione immunoistochimica. Lo strato granuloso dell'epidermide è assottigliato o assente. All'interno dei tumori maggiormente differenziati si possono riscontrare perle cornee. È presente neoangiogenesi e si riscontra un infiltrato infiammatorio dermico.