Il sistema è stato messo in evidenza nel 1909 (Abelous & Bardier), quando i ricercatori hanno scoperto che l'iniezione di urina (ricca in chinine) porta a ipotensione (bassa pressione arteriosa). I ricercatori Emil Karl Frey, Heinrich Kraut e Eugen Werle hanno scoperto il chininogeno ad alto peso molecolare nelle urine, attorno al 1930.