Displasia geofisica e malattia di Marinesco-SjogrenTutte le LSD sono ereditate con meccanismo autosomico recessivo, eccetto la malattia di Fabry e la malattia di Hunter (MPS II) che sono a trasmissione X linked recessiva 1 e la malattia di Danon, la quale è X linked dominante 1 . Per malattie come la Tay Sachs, Gaucher e Niemann-Pick tipo A e B, molti consanguinei condividono le stesse mutazioni, per la maggior parte risultato di mutazioni ancestrali capostipiti 6,7 . Nel caso di altri disordini famigliari, come ad esempio la malattia di Fabry, la maggior parte degli affetti presenta mutazioni "private", cioè relative a un singolo nucleo familiare 1 .La maggior parte delle LSD è caratterizzata da eterogeneità clinica, biochimica e genetica. Le mutazioni nei geni strutturali sono, in alcuni casi, responsabili dell"eterogeneità osservata, determinando una perdita completa oppure solamente una riduzione dell"attività enzimatica totale; altre mutazioni possono modificare l"affinità dell"enzima per il substrato o alterare le modificazioni post traduzionali delle proteine coinvolte. Inoltre i soggetti con difetto autosomico recessivo spesso sono eterozigoti composti, avendo ereditato due alleli con mutazioni distinte dai genitori portatori.In genere i disordini lisosomiali sono la conseguenza di difetti delle idrolasi acide specifiche, ma esistono anche condizioni provocate da alterazioni di enzimi coattivatori, trasportatori di membrana e proteine coinvolte nel targeting o nel traffico vescicolare. Il deficit enzimatico conduce ad un progressivo accumulo di prodotti intermedi del metabolismo come trigliceridi, steroli, lipofuscine, sfingolipidi, solfatidi, sfingomielina e gangliosidi.Queste sostanze possono derivare dalla sintesi endogena (come nella malattia di Pompe, in cui si osserva un accumulo progressivo di glicogeno all"interno delle cellule muscolari, sede primitiva di lesione), da un elevato afflusso tessuto specifico di substrati (come osservato nella malattia di Fabry, ove gli sfingolipidi sono veicolati all"interno della cellula dalle lipoproteine a bassa densità) oppure dal processo di fagocitosi (tipico della malattia di Gaucher).La maggioranza degli enzimi lisosomiali è ubiquitariamente presente nelle cellule del nostro organismo; ciò permette di utilizzare vari tessuti ed elementi cellulari per la valutazione dell"attività enzimatica, quali ad esempio plasma, fibroblasti o leucociti.Ciononostante, l"accumulo riguarda solamente i tessuti in cui è presente un maggiore turn over dei substrati. Questo, caratteristicamente progressivo, determina da un lato modificazioni strutturali nei lisosomi, osservabili alla microscopia elettronica come figure mieliniche o a bulbo di cipolla, e dall"altro l"aumento di volume di detti organelli, i quali riducono lo spazio intracellulare e interferiscono con le attività biologiche cellulari 1 . Esiste una soglia di attività enzimatica al di sotto della quale si sviluppa la patologia; anche minime oscillazioni intorno alla soglia possono essere sufficienti a provocare o meno lo sviluppo delle diverse condizioni cliniche.Il problema risulta essere ancora più complesso se si pensa che oltre all"attività enzimatica, che è parzialmente geneticamente determinata, il lisosoma deve far fronte spesso a modificazioni del flusso di substrati, dovute a fisiologici cambiamenti nelle richieste metaboliche e variazioni nel turn over cellulare.L"identificazione dell"attività enzimatica residua può essere utile per impostare e monitorizzare il trattamento.