La ORF di E1 è la più lunga nel genoma dei papillomavirus e la proteina presenta un peso di 73 kDa. Questa proteina virale è relativamente ben conservata ed è essenziale per la replicazione del virus perché svolge un ruolo importante nella fase iniziale della replicazione del genoma virale, in collaborazione con E2. Presenta un'attività elicasica ATP-dipendente necessaria per il riconoscimento e l'inizio della sintesi del DNA. Inoltre E1 può legarsi a diverse proteine cellulari, tra cui la subunità p180 della DNA polimerasi cellulare α-primasi. Esistono altre proteine della cellula ospite che possono legare E1, quali: l'istone H1, SW1/SNF5, ciclina E/Cdk2, Hsp40/hsp70 e Ubc9. Sebbene il significato fisiologico di alcune di queste proteine rimanga indeterminato, la replicazione efficiente del genoma dei papillomavirus regolata dal ciclo cellulare dipende dall'associazione di E1 con il complesso ciclina E/Cdk2 specifico di fase S.