Il ruolo dei fattori trascrizionali sembra riguardare soprattutto sopravvivenza cellulare ed apoptosi; alcuni fattori hanno effetti trascrizionali diretti ma altri non legano il mtDNA e interagiscono con proteine presenti nell'organello. Ad esempio, CREB (cAMP response element binding protein) è un fattore trascrizionale di sopravvivenza cellulare ed avrebbe ruolo neuroprotettivo: può entrare nel mitocondrio di cellule cerebrali, legare elementi di CREs (cAMP responsive elements) sul mtDNA e indurre la trascrizione [57]. Nf-kB attivato in seguito stimolazione con citochine entra nei mitocondri di cellule immunitarie e reprime i geni della catena respiratoria [58]. Invece, l'oncosoppressore p53 si localizza nel mitocondrio in tutti i tipi cellulari in condizioni apoptotiche e interagisce con Bcl-2 eBcl-xL per innescare l'apoptosi, ma non ci sono evidenze che leghi il mtDNA [59].Per quanto riguarda i recettori nucleari, il primo ad essere stato studiato nel mitocondrio è il recettore per l'ormone tiroideo T3 (triiodotironina), che è noto per essere un importante regolatore del metabolismo mitocondriale. Una isoforma di 43KDa del recettore C-Erb Aα1 è presente nel mitocondrio di una ampia varietà di cellule e induce la trascrizione del mtDNA, ma ha anche effetti nucleari e quindi permette la coordinazione dell'attivazione genica fra i due siti [60].I recettori per steroidi (glucocorticoidi, estrogeni ed androgeni) entrano nel mitocondrio, anche se non è ancora del tutto chiaro il meccanismo di traslocazione, siccome non possiedono sequenze di import classiche per il legame al complesso TIM/TOM ma presentano sequenze criptiche di import [61]. Gli steroidi, similmente all'ormone tiroideo, stimolano il metabolismo mitocondriale e la biogenesi dei mitocondri. Sembra che i recettori leghino sequenze responsive element (ERs) simili a quelle nucleari in vari punti del sul mtDNA.Il trattamento di cellule epatiche di ratto, cellule linfoidi o neuroni, con glucocorticoidi (cortisolo) induce la traslocazione del recettore e l'espressione di geni mitocondriali. L'effetto trascrizionale è specifico perché viene mantenuto anche dopo trattamento con inibitori specifici della RNA polimerasi nucleare (αamanitina) [62].L'isoforma ER-beta dei recettore per estrogeni è presente nei mitocondri di diversi tessuti e linee cellulari: cellule ovariche, cellule MCF-7 (carcinoma mammario), cellule di ippocampo di ratto, cardiomiociti umani, cellule Hep2 (epatocarcinoma), cellule C2C12 (muscolo scheletrico di topo). Chen at al hanno dimostrato che la sommistrazione di estradiolo promuove la traslocazione del recettore ER-beta nel mitocondrio delle cellule MCF-7 [63]. Inoltre, il silenziamento di ER-beta in cellule MCF-10 mammarie che esprimono solo questa isoforma del recettore per estrogeni, ad esempio, impedisce l'espressione della subunità 2 del complesso IV della catena respiratoria (COXII, codificata nel mtDNA). Inoltre, nel mitocondrio l'estradiolo ha effetti sul metabolismo ma anche sulla sopravvivenza cellulare e la protezione da stress ossidativo. Nelle cellule cerebrovascolari di topo e nel cuore di ratto è stato riportato che l'estradiolo aumenta i livelli delle proteine della catena respiratoria ma anche della superossido dismutasi, mostrando anche un ruolo di protezione dai ROS prodotti dalla catena respiratoria stessa. Tuttavia, i meccanismi trascrizionali dell'ER sul mtDNA non sono ancora del tutto chiari. Infatti, è emerso che l'ER può avere un'azione indiretta regolando i NRF (nuclear respiratory factor) che controllano la trascrizione mitocondriale (perché inducono fattori trascrizionali mitocondriali come il TFAM) [64].Anche per quanto riguarda i PPARs (peroxisome proliferator activated receptors), recettori nucleari di più recente scoperta, implicati nella di regolazione del metabolismo e in particolare di quello lipidico, pare abbiano un'isoforma PPARγ2 di 45 KDa che si localizza nella matrice mitocondriale e si lega ad una regione specifica del D-loop del mtDNA per regolarne la trascrizione [65].