In genetica molecolare si può diagnosticare la sindrome tramite l'analisi del gene TWIST che può avvenire per analisi della sequenza genomica (che può identificare le delezioni e le mutazioni) e per ibridazione fluorescente in situ. L'analisi della sequenza dell'esone 1 del gene TWIST1 può fornire indicazioni circa la frequenza delle mutazioni: queste ultime possono essere "missenso" (un singolo nucleotide muta e pertanto quella porzione di gene codifica per un diverso amminoacido), "nonsenso" (la mutazione nucleotidica origina un "codone di stop" che blocca la trascrizione della proteina), mutazioni nel sito di "splicing" e delezioni o inserzioni intrageniche. I sistemi di analisi di delezioni e duplicazioni coinvolgono la reazione a catena della polimerasi, la MLPA (variante della PCR che si avvale di un solo paio di "primers" nella fase iniziale) e il microarray. Tramite l'ibridazione fluorescente in situ è possibile individuare le traslocazioni e le inversioni a livello della regione 7p21 del cromosoma 7, il quale in rari casi si presenta come "cromosoma ad anello" (questa evenienza è spesso causa di ritardo mentale negli affetti dalla sindrome). Test citogenetici e test genetici diretti possono essere condotti per studiare ulteriormente le alterazioni geniche/cromosomiche del caso. Il test genetico diretto, in particolare, può richiedere sangue, capelli, pelle o liquido amniotico o altri tessuti dell'individuo di cui si sospetta la sindrome (in particolare, un prelievo di sangue per l'individuazione e il successivo studio del gene TWIST1 è spesso effettuato in caso di sospetto diagnostico).