L'eziologia è sconosciuta. Si pensa che, in seguito all'esposizione a fattori scatenanti quali virus, farmaci o allergeni da contatto, i cheratinociti basali esprimano autoantigeni legati a MHC di classe I che vengono riconosciuti da i linfociti T CD8+ determinando la classica risposta citotossica. Questa ipotesi è avvalorata dall'oligoclonalità dei recettore delle cellule T dei linfociti T nell'infiltrato.. Sono sovraregolati geni indotti dall'interferone di tipo I e la chemochina CXCL9 ed è sovraespresso il miRNA-55. La cronicizzazione della risposta autoimmune si pensa avvenga in seguito ad un meccanismo a feedback positivo in cui i linfociti T, secernendo RANTES e altre citochine promuoverebbero la degranulazione dei mastociti con rilascio di TNFα che a sua volta perpetuerebbe l'infiammazione locale stimolando la sintesi di citochine e molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1) da parte dei cheratinociti e metalloproteasi (MMP-1, MMP-3, MMP-9) da parte dei linfociti T, in grado di distruggere la membrana basale epiteliale e provocare l'apoptosi dei cheratinociti basali.