La leptina esprime lo stato dei depositi energetici dell'organismo sotto forma di tessuto adiposo: l'entità dei depositi corporei di grasso è un fattore che influenza la sintesi della leptina insieme alla dimensione degli adipociti: infatti nello stesso individuo adipociti più grandi contengono più leptina rispetto ad adipociti di minori dimensioni. Inoltre esistono delle differenze nella secrezione della leptina tra gli adipociti del tessuto sottocutaneo rispetto a quelli del tessuto adiposo viscerale. Alcuni studi hanno dimostrato infatti che gli adipociti del grasso omentale esprimono in minor quantità l'mRNA della leptina rispetto agli adipociti sottocutanei [60] Tra i fattori che regolano la secrezione della leptina vi è anche l'assunzione di cibo: in una condizione di digiuno la leptina nell'uomo diminuisce già alcune ore dopo il suo inizio; dopo un singolo pasto la leptina non si modifica, mentre aumenta dopo un prolungato periodo di eccessiva alimentazione. Anche la composizione della dieta influisce sui livelli di leptina ed è stato dimostrato che un'alimentazione povera di grassi e con un alto contenuto di carboidrati incrementa la secrezione notturna di leptina [61]. La regolazione della secrezione di leptina da parte dell'assunzione di cibo è in parte mediata dall'insulina: nell'uomo l'espressione di leptina è direttamente correlata con i livelli di insulina, in quanto aumenta diversi giorni dopo la somministrazione di insulina, mentre diminuisce quando l'insulina cala durante il digiuno. E' stata proposta l'esistenza di un asse "adipoinsulare" per spiegare l'interazione tra leptina e insulina: l'insulina fa aumentare la massa grassa e stimola la produzione di leptina, la quale a sua volta sopprime la secrezione di insulina [62]. Esperimenti in vitro su adipociti isolati hanno dimostrato che l'effetto dell'insulina di stimolazione del metabolismo glicidico, piuttosto che la sola trasduzione del segnale insulinico, media gli effetti stimolatori dell'insulina sul gene della leptina [63]. Alle stesse conclusioni si è giunti in recenti studi sull'uomo con l'infusione di insulina e glucosio [64]. Oltre all'insulina altri fattori biologici intervengono nella regolazione della secrezione della leptina [65]. I glucocorticoidi stimolano la sintesi dell'ormone in colture di adipociti e l'espressione di leptina aumenta in risposta ad un cronico aumento di cortisolo nell'uomo. La sintesi di leptina è inibita dal testosterone, mentre non è influenzata dagli ormoni sessuali femminili.La somministrazione di ormone tiroideo riduce i livelli di leptina nei topi, ma nell'uomo questa relazione non è ancora stata chiarita.La secrezione di leptina è inoltre stimolata da infezioni, endotossine e citochine; l'esposizione al freddo, le catecolamine e il fumo di sigaretta ne riducono l'espressione. I fattori di regolazione della secrezione di leptina spiegano le differenze osservate nei livelli dell'ormone tra maschi e femmine: queste ultime presentano livelli più alti. Le femmine hanno una maggiore percentuale di tessuto adiposo rispetto ai maschi e soprattutto hanno una prevalente distribuzione del grasso a livello sottocutaneo. Inoltre gli androgeni, ma non gli estrogeni, hanno un effetto soppressivo sulla sintesi di leptina.Esiste anche un segnale di feedback negativo per la produzione di leptina esercitato da una proteina regolatrice inibitoria definita SOCS-3 che viene indotta nelle cellule responsive alla leptina in modo da impedire un'eccessiva stimolazione da parte della leptina.La secrezione di leptina non è costante nelle 24 ore. Con un'alimentazione ad orari regolari le concentrazioni ematiche di leptina mostrano un ritmo secretivo con un picco notturno poco dopo le 24:00 ed un altro picco di mattina tra le ore 10:00 e le ore 12:00, mentre il nadir si ha tra le 16.00 e le 20:00. Questo andamento della produzione di leptina non costituisce un vero e proprio ritmo circadiano, come quello del cortisolo o dell'ormone della crescita, bensì rappresenta una conseguenza della dinamica dell'assunzione di cibo durante la giornata [66].