La forma si sviluppa quando la reazione cellulo-mediata è scarsa o nulla, infatti spesso l'intradermoreazione di Mitsuda è negativa. La lebbra lepromatosa è una malattia sistemica, con coinvolgimento di molti organi. La lesione istologica è il "leproma", formato da numerosi istiociti impacchettati contenenti una grande quantità di BH. Non c'è l'infiltrato linfocitario tipico del granuloma lepromatoso che, in questi casi, non si forma. I BH sono presenti in grandi quantità nelle cellule di Schwann e c'è edema del perinervio senza infiltrato cellulare. La malattia non viene contenuta dal granuloma lepromatoso e si dissemina rapidamente, sia per contiguità sia per via ematica, ad altre zone cutanee, nervi, alle mucose e a tutti gli organi: i BH prediligono localizzarsi agli occhi, ai testicoli, al midollo osseo, e in misura minore ai muscoli scheletrici, al fegato, ai linfonodi, alla milza. All'inizio compaiono macule ipocromiche a margini sfumati, spesso visualizzabili con luce con incidente diversa da quella dell'ispezione, poi le lesioni diventano infiltrate e possono comparire anche lesioni solide che si estendono a cute e mucose: papule, noduli, placche isolate o confluenti a distribuzione bilaterale simmetrica. I BH sono abbondanti nelle lesioni cutanee e vengono eliminati in grandi quantità dalle mucose nasali. Le lesioni al volto conferiscono la tipica "facies leonina", con madarosi (alopecia di ciglia e sopracciglia), ispessimento dei padiglioni auricolari: la cartilagine nasale è invasa e distrutta, il setto nasale si ulcera e lo scheletro nasale può collassare e si schiaccia. Lo scheletro viene attaccato direttamente e vengono interessati in modo particolare oltre alle ossa nasali, le dita di mani e piedi e il processo alveolare dell'osso mascellare. L'occhio viene colpito per via ematica: le lesioni lepromatose colpiscono la congiuntiva. Si hanno cheratiti e irido-cicliti. Il danno ai tubuli seminiferi dei testicoli può causare sterilità. Il danno alle cellule di Leydig del testicolo contribuisce alla frequente comparsa della ginecomastia. Il danno epatico e renale può essere importante. Il danno neurologico colpisce precocemente le terminazioni nervose più distali: all'inizio non c'è anestesia perché l'interessamento dei grandi tronchi nervosi è più lento e tardivo, ma è peggiore che nelle forme tubercoloidi perché molto esteso e simmetrico. La compromissione sensitiva trofica provoca la comparsa di ulcerazioni che si complicano con infezioni, necrosi, deformazioni e amputazioni delle estremità.