Nell'ET, non è stato possibile dimostrare l'alterazione di un'unica tirosin chinasi bersagliabile terapeuticamente e poco più del 50% dei pazienti è positivo per mutazioni di JAK2. Partendo dal fatto che alcune forme di trombocitosi familiare sono dovute ad alterazioni di C-MPL, il recettore per la trombopoietina, diversi studi hanno analizzato questo recettore alla ricerca di mutazioni. Effettivamente, una mutazione al codone 515 è stata individuata in circa il 10% delle mielofibrosi JAK2 negative e in una percentuale leggermente minore di trombocitemie JAK2 negative [26] [27]. Questa mutazione determina proliferazione cellulare citochine-indipendente ed attiva apparentemente gli stessi pathway di JAK2: STAT, PI3K-AKT e MAPK . In vivo, però, per ragioni ancora da chiarire, questa mutazione implica trombocitosi e mielofibrosi, ma non eritrocitosi [20]. E' ipotizzabile, quindi, che alcune MPN JAK2 negative siano dovute a mutazioni di altre proteine, il cui patway di segnalazione è simile a quello di JAK2.Questi dati spiegano in parte l'apparente paradosso caratterizzante l'ET. In PV e CML, i rispettivi fattori di crescita per la linea maggiormente proliferante, ossia EPO e G-CSF sono diminuiti per feedback negativo; questo è uno dei modi tramite cui si può distinguere una proliferazione reattiva da una primitiva. Nell'ET, invece, la trombopoietina (TPO) è aumentata.Fisiologicamente, il livello di TPO è regolato dalla quantità di piastrine; esse esprimono C-MPL, e quindi sequestrano la TPO; maggiore è il numero di piastrine circolanti, minore sarà quindi la TPO che potrà andare a stimolare i megacariociti. Nelle trombocitosi secondarie, l'IL6 stimola la produzione epatica di TPO, per cui questo meccanismo è in parte bypassato. Nell'ET, invece, è C-MPL ad essere meno espresso o comunque anomalo e quindi la TPO è meno rimossa dalla circolazione; tuttavia, a dispetto della perdita-alterata funzionalità dei C-MPL, i megacariociti risultano ipersensibili alla TPO; una spiegazione per alcuni di questi casi potrebbe essere appunto la mutazione 515 di C-MPL, capace di innescare il pathway proliferativo anche in assenza di fattori di crescita. [20] 