Il Modafinil è stato usato per alleviare i sintomi della "fatica neurologica" riportata da alcuni pazienti affetti da sclerosi multipla. I pazienti seguono o la prescrizione standard o prendono una singola dose di 100–200 mg all'inizio dei giorni stimati come potenzialmente troppo "affaticanti". Nel 2000, Cephalon ha condotto uno studio per valutare se il modafinil potesse essere un potenziale trattamento per l'affaticamento correlato alla sclerosi multipla. Un gruppo di 72 persone affette da tale patologia a vari livelli di gravità, provarono due differenti dosi di modafinil e una di placebo in un periodo di più di nove settimane. I livelli di affaticamento furono autovalutati su una scala standardizzata. I partecipanti che prendevano una dose inferiore di modafinil, riportarono una sensazione di affaticamento minore e c'è stata una differenza statisticamente rilevante tra coloro che assumevano il farmaco e coloro trattati con placebo. Dosi maggiori di modafinil non hanno sortito effetti rilevanti.