I risultati degli studi effettuati non sono a favore della CT adiuvante da sola, sia per quanto riguarda la sopravvivenza globale e libera da malattia sia il controllo loco-regionale della malattia.Come è stato già riportato, la CT ha un importante ruolo adiuvante se associata alla RT concomitante, con benefici non solo dopo il trattamento chirurgico primario, ma anche dopo chirurgia di salvataggio per recidiva (sopravvivenza libera da progressione OR 1.6, IC 95% 1.1-2.4, sebbene non migliori la sopravvivenza globale).Caratteristiche salienti delle sequenze di combinazione della chemioterapia con la radioterapia. L'intento principale della CT in queste situazioni è la regressione del tumore al fine di ottenere un effetto palliativo e un modesto aumento della sopravvivenza, tenendo conto degli effetti collaterali degli agenti chemioterapici.I farmaci più usati sono metotrexate, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracile, paclitaxel, docetaxel, i cui tassi di risposta variano dal 15% al 42%. Altri agenti sono bleomicina, ciclofosfamide, doxorubicina, idrossiurea, ifosfamide, irinotecan, pemetrexed, vinblastina, vinorelbina. Uno scarso performance status è associato con minori tassi di risposta e maggiore tossicità.Il metotrexate viene somministrato alla dose di 40 mg/m 2 , modificandola in base alla tossicità, in primis la mucosite. Dosi più alte non determinano un incremento della sopravvivenza, ma aumentano la tossicità.Il cisplatino è il farmaco più usato, alle dosi di 75-100 mg/m 2 e.v. ogni 3 settimane. Gli effetti collaterali possono essere adeguatamente prevenuti e trattati monitorando il paziente durante la terapia. Altrettanto usato è il carboplatino, AUC 6 (area sotto la curva concentrazione-tempo), caratterizzato da una minore tossicità renale, otologica (ipoacusia, acufeni), neurologica (neuropatia periferica) e gastrointestinale (nausea e vomito), ma da un maggiore 153 effetto sul midollo osseo e talvolta una minore risposta al farmaco. Per questo il carboplatino è preferito nelle terapie palliative.Né il paclitaxel né il docetaxel hanno dimostrato di essere superiori al metotrexate, a fronte della tossicità midollare che può portare a neutropenia e conseguenti infezioni. Le dosi abitualmente usate nella pratica clinica sono 135-225 mg/m 2 e.v. per 3 ore ogni 3 settimane per quanto riguarda il paclitaxel e 60-100 mg/m 2 e.v. per 1 ora per quanto riguarda il docetaxel (che possiede una minore tossicità).Il 5-fluorouracile può essere somministrato in bolo o con lo schema infusionale (1000 mg/m 2 /d per 96-120 ore). Quest'ultimo ha una maggiore efficacia, ma anche una maggiore incidenza di mucosite e diarrea.Il cetuximab è stato approvato per i pazienti resistenti alla terapia con cisplatino, con un tasso di risposta intorno al 10%. Non si ottengono maggiori vantaggi utilizzando piccole molecole inibitrici di tirosin chinasi, come gefitinib ed erlotinib. La comparsa di rash cutaneo dovuta a questi farmaci è associata con una maggiore risposta. Ulteriori studi sono necessari per validare il bevacizumab, che agisce sulla neoangiogenesi, per i tumori di testa e collo. Il rischio principale con questo farmaco è il sanguinamento.Numerosi studi hanno valutato l'utilizzo combinato di più agenti chemioterapici nella malattia metastatica e nelle recidive. Uno degli schemi più studiati è l'associazione tra cisplatino e 5-fluorouracile che ha dimostrato un tasso di risposta del 50-70% con il 16-27% di risposte complete. Tuttavia la sopravvivenza mediana non varia e si ha una maggiore tossicità. Per questo la terapia combinata sembra più adeguata per i pazienti con un migliore performance status o con maggiori sintomi (es. dolore) che possono trarre vantaggio da una terapia palliativa.L'associazione cisplatino e docetaxel determina una risposta del 40-53%, con il 6-18% di risposte complete. Schemi a 3 farmaci (es. aggiunta di interferon-α2ba cisplatino e 5-fluorouracile oppure taxano, cisplatino/carboplatino e 5fluorouracile/ifosfamide) possono portare a maggiori benefici, ma anche a maggiori effetti collaterali. Uno studio ha dimostrato un maggiore tasso di risposta (26% versus 10%) nei pazienti trattati con cetuximab e cisplatino rispetto al cisplatino da solo, ma non è stata trovata alcuna differenza nella sopravvivenza globale e libera da progressione.XI.7 Effetti collaterali della chemioterapia XI.7.1 Metotrexate È un analogo dell'acido folico ed è in grado di inibire la diidrofolato riduttasi e alcuni enzimi della sintesi de novo delle purine e del timidilato. Oltre all'azione antineoplastica, il metotrexate viene utilizzato anche come immunosoppressore, inibendo le reazioni cellulo-mediate.Gli effetti tossici principali sono a carico del midollo osseo e dell'epitelio intestinale. I pazienti possono essere a rischio di emorragie spontanee o di infezioni potenzialmente fatali e può essere necessario l'impiego di trasfusioni di piastrine e di antibiotici ad ampio spettro in caso di febbre.Gli effetti collaterali scompaiono in genere entro 2 settimane, ma si può avere depressione prolungata del midollo osseo in pazienti con funzionalità renale compromessa, i quali presentano eliminazione ritardata del farmaco. La dose di metotrexate deve essere ridotta in proporzione alla ridotta clearance della creatinina. Tossicità aggiuntive comprendono alopecia, dermatite, polmonite interstiziale, nefrotossicità, ridotta oogenesi e spermatogenesi, aborto e teratogenesi. Un aumento degli enzimi epatici è compatibile con alti dosaggi di metotrexate, ma in genere è reversibile.