Anche a livello ventricolare un'aumento dell'attività del sistema ortosimpatico sembra precedere di circa 30 minuti l'insorgenza di una tachicardia ventricolare (194) ed episodi di FV e morte cardiaca improvvisa nel modello animale sono preceduti da un'attivazione spontanea del sistema simpatico registrata a livello del ganglio stellato di sinistra. (195) Gli eventi aritmici nella sindrome di Brugada compaiono prevalentemente durante il sonno o di notte. (175) In queste ore si ha una bassa attività dell'ortosimpatico ed un alto tono del parasimpatico con bradicardia. Il risultato è un aumento della corrente transitoria in uscita Ito che accentua il difetto di fase precoce del potenziale d'azione che si ha nel Brugada, con conseguente possibile insorgenza di aritmia. (196) I soggetti con Brugada mostrano un pattern di innervazione simpatica del cuore eterogeneo. (197) In uno studio pilota condotto da Paul et al (198) si è rilevato nel tessuto derivato da biopsie miocardiche di otto soggetti Brugada, livelli più bassi di norepinefrina rispetto ai cinque casi controllo e questo potrebbe essere una prova di un'alterazione a carico del SNA nei soggetti con Brugada.Kansanuki et al (203) hanno riscontrato nei soggetti Brugada un incremento improvviso dell'attività vagale subito prima degli episodi di FV.Inoltre i cambiamenti caratteristici del tracciato elettrocardiografico nella sindorme di Brugada si accentuano con la somministrazione di agenti parasimpaticomimetici mentre vengono mitigati da agenti simpaticomimetici e da questo potrebbe dedursene un ruolo di questo sistema anche nell'aritmogenesi.La somministrazione di isoproterenolo in un paziente Brugada è in grado di eliminare l'onda J e sopprimere un episodio di fibrillazione ventricolare (204) ed è da notare come questo sia l'unico caso in cui una tachiaritmia ventricolare viene migliorata dall'attivazione dell'ortosimpatico.Witcher in uno studio su 27 soggetti pubblicato su Circulation nel 2002 dimostra un'anormale captazione della 123 I-MIBG (Meta-Iodo-Benzil-Guanidina, un analogo della norepinefrina) alla SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) nei pazienti con Brugada, indicando una disfunzione nel reuptake della norepinefrina (NE) a livello presinaptico del sistema simpatico a livello del cuore. Questo potrebbe essere dovuto o ad una riduzione del numero di neuroni del simpatico con conseguentemente un minor rilascio di NE, percepito dall'esame come una riduzione del 123 I-MIBG e/o ad una riduzione della capacità di trasporto della NE e quindi un suo minor reuptake.Litovsky ed Anzelevitch (276) hanno dimostrato come in vivo l'acetilcolina abbia un forte effetto sul potenziale d'azione a livello epicardico a concentrazioni anche micromolari mentre quasi nessun effetto a livello endocardico. Yan ed Antzelevitch (27) hanno invece mostrato la sua capacità di facilitare la perdita dell'uniformità dell'onda di depolarizzazione a livello epicardico creando una differenza di potenziale transmurale che porta al sovraslivellamento del tratto ST.Scornik et al (273) hanno identificato la presenza del canale Nav1.5 anche a livello presinaptico nelle terminazioni dei neuroni parasimpatici intracardiaci nel modello animale, ipotizzando così che una mutazione del canale SCN5A possa avere effetti diretti sulla sensibilità del cuore al parasimpatico.Infine alcuni studi (274)(275) riportano che una mutazione specifica (1795insD) nel gene SCN5A sia in grado di determinare un fenotipo intermedio tra la sindrome del QT lungo tipo 3 ed il Brugada, che a differenza di quanto detto sin ora, è caratterizzato da un sovraslivellamento del tratto ST durante la stimolazione β-adrenergica e non durante un aumento del tono vagale.Un problema importante negli studi clinici che cercano di valutare il ruolo del SNA nella clinica dei soggetti Brugada è come valutarne il grado di attivazione in modo rapido e non invasivo.Il modo più semplice è considerare la frequenza cardiaca a riposo, che riflette prevalentemente il tono parasimpatico.Un altro sistema è la valutazione dell'Heart Rate Variability (HRV) che si basa sul principio che il pattern di controllo tra un battito e l'altro del nodo seno-atriale rifletta il grado di attività del sistema nervoso autonomo. L'influenza del parasimpatico si esercita attraverso un rapido controllo dinamico mediato dall'effetto dell'acetilcolina sui recettori muscarinici ed è quindi meglio valutabile nella componente ad alta frequenza dell'HRV. L'attività del nervo simpatico si esplica invece attraverso l'effetto della noradrenalina sui recettori β con un effetto considerevolmente lento e si manifesta nelle componenti a bassa frequenza dell'HRV. Quindi l'HRV è solo una misura indiretta dell'attività del SNA in quanto riflette l'influenza di questo sul nodo seno-atriale e non sul miocardio.Un ulteriore sistema di valutazione è quello dato dalla valutazione dell'Heart Rate Turbulence (HRT), che quantifica le variazioni a breve termine nella frequenza cardiaca dopo un battito ventricolare prematuro ed è fortemente legato alla sensibilità barorecettoriale (a sua volta misura dell'attività del SNA).Infine la valutazione della variabilità dell'intervallo QT ed altri segni di ripolarizzazione ventricolare potrebbero consentire una valutazione diretta dell'influenza del SNA sul ventricolo. (201)(202) I test di valutazione del funzionamento del SNA a livello cardiaco includono prevalentemente il rilievo della frequenza cardiaca e della sua variabilità, la determinazione della risposta cardiaca a stimoli provocativi come quello di un Tilt-Table test o di una manovra di Valsalva o ancora la risposta cardiaca durante l'esercizio fisico e nel recupero da questo. In particolare il valutare la funzione autonomica in base alla velocità di normalizzazione della frequenza cardiaca nel recupero dopo l'esercizio fisico ha un significato prognostico sia per quanto riguarda la mortalità complessiva, sia per quella improvvisa cardiaca. (200) 