resistente. Nel 20-25% dei tumori resistenti alla castrazione può essere individuata una over-espressione o amplificazione del recettore degli androgeni, che permette una sensibilizzazione delle cellule tumorali a concentrazioni di steroidi ridotte [160].Sebbene non sia un evento molto frequente, la terapia androgeno-deprivativa può favorire la comparsa di nuove mutazioni recettoriali che interferiscono con la specificità di legame del recettore al ligando [161,162]; in questo modo il recettore androgenico risulta essere attivato anche da molecole steroidee tra cui estrogeni, corticosteroidi e progesterone [163,164]. Un terzo meccanismo coinvolto nella progressione tumorale in forme di adenocarcinoma androgeno-resistente riguarda la presenza di varianti di splicing del recettore degli androgeni, la cui caratteristica comune è la perdita del dominio C-terminale legante gli ormoni [165]. La variante meglio caratterizzata è la AR-V7 che è in grado di legare il DNA indipendentemente dal legame con gli androgeni [166].Un altro punto essenziale per la regolazione recettoriale è la presenza di modificazioni post-traslazionali, soprattutto la fosforilazione mediata da Etk (tirosina chinasi non recettoriale) o da PI3K, che risultano maggiormente attivati in caso di adenocarcinoma androgeno-resistente e che portano a una stabilizzazione recettoriale con conseguente attivazione anche in caso di deplezione androgenica [167].Visto il ruolo essenziale dei coattivatori nel regolare la normale funzione del recettore degli androgeni, diversi meccanismi sono stati studiati anche nel tumore in fase avanzata, rivelando un contributo di coattivatori e modificatori della cromatina nel promuovere la trascrizione genica in modo indipendente dagli androgeni. Tra i più studiati ci sono i fattori della famiglia p160, comprendenti SRC-1, SRC-2 e SRC-3 [168]. I livelli di espressione di SRC-2 sono aumentati nell'11% dei tumori prostatici e sono associati ad un aumentato rischio di ricorrenza biochimica [79,169]. Come visto precedentemente, SPOP, responsabile della degradazione di SRC-3 [170], è spesso mutato nei tumori della prostata con perdita di funzione e conseguente maggiore azione da parte del coregolatore [81].Infine, sono state individuate delle modificazioni dell'attività trascrizionale del recettore stesso, che ne mostrano una duplice attività. In caso di aumento dei livelli di androgeni, il recettore androgenico inibisce direttamente l'espressione dei geni androgenodipendenti, mentre a seguito della riduzione dei livelli di androgeni l'attività trascrizionale aumenta. Da questo effetto dipende la trascrizione di geni per la biosintesi androgenica, la sintesi e il riparo del DNA e la proliferazione cellulare [171].Pathway di attivazione alternativa del recettore androgenico. Tra i possibili meccanismi che determinano la perdita di sensibilità alla terapia anti-androgenica vi è l'aumento di enzimi necessari alla sintesi degli androgeni nelle cellule tumorali. Oltre alla classica via di sintesi del testosterone/diidrotestosterone a partire dall'androstenedione, le cellule tumorali hanno mostrato un aumento di espressione di enzimi che convertono il progesterone in 5α-androstano-3α,17β-diolo oppure il deidroepiandrosterone (DHEA) surrenalico in androstenedione e quindi in 5αandrostenedione. In entrambe le vie si arriva alla produzione di diidrotestosterone, con conseguente aumento intra-tumorale della concentrazione di androgeni [172,173].L'abiraterone, infatti, che agisce anche bloccando la sintesi di DHEA, riducendo così la produzione di steroidi intra-tumorale [174], risulta efficace anche in pazienti andati incontro a resistenza al trattamento ormonale di prima linea [175].Durante la progressione dell'adenocarcinoma prostatico, vie di trasduzione del segnale che normalmente sono coinvolte nel mantenimento dell'omeostasi ghiandolare possono diventare importanti. Infatti, sia un aumento di attivazione di c-myc (regolatore della crescita cellulare) [176,177], sia una maggiore attivazione di PI3K/Akt/mTOR (regolato da fattori come IGF ed EGF) possono essere individuate in forme maggiormente aggressive di tumore [79]. La via di RAS, invece, sembra favorire la perdita di differenziazione delle cellule prostatiche [178].Uno dei fenomeni importanti nella progressione del tumore prostatico è anche la transizione epitelio-mesenchimale. In questo processo un ruolo importante è svolto da fattori come TGF-β1 o dalla via di segnalazione Wnt/β-catenina, che sembra essere attivato in caso di adenocarcinoma androgeno-resistente [179,180], determinando un aumento dell'espressione del recettore degli androgeni [181]. Inoltre, è stato riconosciuto che a livello dello strato basale della prostata ci sia una sub-popolazione di cellule staminali, che, sprovviste di recettori androgenici, non risentono della deprivazione di androgeni conseguente alla terapia e che sono in grado di dare origine a nuove cellule tumorali [182][183][184][185]. Un aspetto particolare consiste nel cambiamento di espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2 che, normalmente, non viene espressa se non a livello delle cellule basali. Studi di immunoistochimica hanno evidenziato che il 60% dei casi di adenocarcinoma prostatico androgeno-dipendente non esprimono Bcl-2, mentre il 30-40% dei casi di adenocarcinoma androgeno-resistente dimostra una forte positività per questa proteina [186,187].