La macchina cuore-polmone è stata ideata per la prima volta da John Heysham Gibbon. Lo scienziato sovietico Sergej Sergeevič Brjuchonenko aveva sviluppato una forma primitiva di macchina cuore-polmone per perfusione totale del corpo (avtožektor, in russo автожектор) nel 1926, mentre il Dr. Clarence Dennis ha guidato il team che ha condotto la prima operazione a cuore aperto con un sistema analogo il 5 aprile 1951 presso l'ospedale dell'Università del Minnesota, a seguito di quattro anni di sperimentazione in laboratorio su dei cani, con un gruppo chiamato Iron Heart. Il paziente, tuttavia, non è sopravvissuto a causa di un complesso difetto cardiaco congenito inaspettato.