In microscopia ottica, le alterazioni istologiche caratteristiche possono essere osservate a diversi livelli del sistema nervoso centrale:• Corna anteriori del midollo spinale: soprattutto a livello cervicale , sono state descritte perdita, picnosi e sclerosi neuronali, cromatolisi, satellitosi e gliosi . Molto importante è il fatto che, anche in casi con grave degenerazione, non scompaiano tutti i neuroni (Iwata M, 1979); talora il numero totale delle cellule nervose appare normale, ma in realtà vi è un decremento dei neuroni più grandi ed un incremento di quelli più piccoli . Le fibre delle radici motorie sono maggiormente alterate nella porzione intraspinale della radice che non in quella extraspinale . • Bulbo spinale: risultano colpiti il nucleo del XII nervo cranico e il nucleo ambiguo; più raramente il nucleo motore del V e del VII nervo cranico .• Corteccia motoria: si riscontrano diminuzione e scomparsa delle cellule giganti di Betz e/o loro alterazioni quali cromatolisi, vacuolizzazione e satellitosi . Le alterazioni riscontrate in corteccia probabilmente non sono da attribuire tutte alla malattia: potrebbero infatti essere conseguenza dell'età, ma anche della modalità della morte (Hughes JT, 1982) o della patologia pregressa .La demielinizzazione delle vie piramidali è costante dalla capsula interna al midollo.L'alterazione della guaina mielinica consiste in sclerosi, alterazioni "a palla", vacuolizzazione e diminuzione del numero delle fibre; il processo si accompagna a gliosi ed è progressivamente più evidente scendendo verso il midollo. Spesso viene descritto come esteso ai funicoli spinali antero-laterali (fasci rubro-spinali, vestibolospinali e tetto-spinali) . Anche i fasci spino-talamici e spinocerebellari sembrano coinvolti, anche se meno severamente rispetto ai tratti piramidali e spesso in modo solo segmentrario .Nel talamo, nel globo pallido e nel corpo calloso sono state osservate fibre degenerate ed è stata riscontrata gliosi nel talamo, nel corpo striato, nel nucleo subtalamico e nella sostanza nera (Brownell B, 1970;Castaigne P, 1972).È possibile riscontrare una perdita di neuroni anche nella corteccia granulare adiacente a quella motoria e nelle corna posteriori del midollo spinale .Generalmente i nuclei oculo-motori, il nucleo dorsale del vago (Iwata M, 1979) e il nucleo sacrale di Onufrowicz (deputato all'innervazione degli sfinteri esterni dell'ano e dell'uretra) sono risparmiati . In quest'ultimo, tuttavia, è stata recentemente descritta la presenza di corpi di Bunina e di accumuli intracitoplasmatici di neurofilamenti con margini distinti, detti inclusioni conglomerate (Kihira T, 1991).Un problema rilevante è rappresentato dalla partecipazione o meno al processo patologico di sistemi sensitivi o comunque diversi da quelli motori. Va però sottolineato che un'alterazione qualunque a carico dei fasci superficiali, e specialmente del midollo, può ricevere spiegazioni tecniche nel senso dell'artefatto da fissazione e/o da postmortem: ciò giustifica l'esistenza di reperti contrastanti in letteratura su questo argomento.I nervi periferici, il sistema simpatico ed i gangli risultano normali (Hughes JT, 1982); in particolare, la colonna toraco-lombare ed il parasimpatico sacrale sono sempre risparmiati (Mannen T, 1977;.A livello del muscolo scheletrico, si possono notare fibre muscolari atrofiche accanto ad altre ben conservate . Le alterazioni sono simili a quelle viste in altre patologie da denervazione: la fibra muscolare denervata diventa piccola, angolata e può presentare bordi concavi; nelle fasi iniziali del processo patologico le fibre colpite risultano sparse, mentre in seguito si formano gruppi di fibre atrofiche.