Negli ultimi anni il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche del BNP ha assunto sempre maggiore rilevanza nella diagnosi rapida, in emergenza, di insufficienza cardiaca congestizia e nella diagnostica differenziale tra dispnea di natura cardiaca e dispnea da altra causa (embolia polmonare, asma, insufficienza renale) (34,44).Infatti, le concentrazioni ematiche di BNP sono direttamente proporzionali al grado di dispnea definito dalla classificazione della New York Heart Association (NYHA) in base alla stretta dipendenza esistente tra i livelli del peptide natriuretico e la pressione telediastolica che a sua volta correla con la severità della sintomatologia manifestata dal paziente (32).Le Tuttavia, la definizione di un livello decisionale utile ad identificare soggetti con insufficienza cardiaca cronica non riscontra un consenso unanime (50,51).Nello studio multicentrico "Breathing Not Properly" il cut-off del BNP utilizzato a scopo diagnostico nell'ambito della dispnea causata da scompenso cardiaco è di 100 pg/ml, a cui corrisponde una sensibilità del 90% e una specificità del 76% con accuratezza diagnostica dell'81% (34). Un'analisi critica dei risultati di questo studio multicentrico fa rilevare l'esistenza di una "zona grigia" di valori del test (nel caso particolare compresi fra 100 e 500 pg/L) in cui la diagnosi differenziale fra scompenso cardiaco ed altre cause di dispnea (fibrillazione atriale, embolia polmonare, BPCO riacutizzata) è improbabile mediante il solo impiego del BNP (52). Un livello decisionale più basso per il BNP (50ng/L) forniva una sensibilità del 97%, una specificità del 62%, un valore predittivo positivo del 71%, ma soprattutto un valore predittivo negativo del 96%, riconfermando l'utilità del test principalmente per il "rule out" dei pazienti.In accordo con quanto già detto in precedenza, al fine di un "rule out" dei pazienti sospetti, l'utilizzo di livelli decisionali distinti per età, sesso ed origine etnica non migliora l'accuratezza diagnostica (53).Per quanto riguarda l'NT-proBNP, Berdague et al. identificano un cut-off di 500 pg/ml come valore soglia per escludere lo scompenso cardiaco, una "zona grigia" compresa tra 500 pg/ml e 2000 pg/ml e un cut-off > 2000 pg/ml per diagnosi di scompenso cardiaco in pazienti con età media di 81 anni (30).Nello studio PRIDE il cut-off dell'NT-pro-BNP al fine di "rule out" dei pazienti è risultato pari a 300 pg/ml, con un valore predittivo negativo del 99%: livelli di NT-proBNP inferiori a 300 pg/ml permettono, quindi, di escludere l'insufficienza cardiaca congestizia acuta, mentre livelli superiori a 450 pg/ml (nei pazienti di età inferiore ai 50 anni di età) e maggiori di 900 pg/ml (per i pazienti di 50 o più anni) sono altamente sensibili e specifici per la diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia acuta (p < 0,001) (31).In un più recente studio prospettico e randomizzato, il dosaggio di BNP migliora l'efficienza diagnostica ed il trattamento di pazienti con dispnea acuta, riducendo significativamente il tempo di ricovero ed il costo totale del trattamento (54). Altri studi hanno confermato che il dosaggio del NT-proBNP può essere soprattutto utile per la diagnosi di esclusione di scompenso cardiaco in pazienti che si presentano al dipartimento di emergenza per dispnea acuta (55,56).Appare quindi evidente, al momento, che il dosaggio dei peptidi natriuretici cardiaci plasmatici dovrebbe essere eseguito solamente al fine di escludere un'origine cardiaca della sintomatologia dispnoica acuta in pazienti che presentino segni e sintomi che sono ambigui o confondibili con altre patologie (ad esempio, la broncopneumopatia cronica ostruttiva) come sottolineato nelle linee guida della Società Europea di Cardiologia per la prima volta nel 2001 (45) e più recentemente confermato nel 2005 (46,47,51).Vari studi hanno cercato di correlare la concentrazione plasmatica di BNP e la funzione ventricolare sinistra con lo scopo di attribuire al peptide natriuretico un ruolo nella diagnosi di disfunzione ventricolare asintomatica per identificare i pazienti da sottoporre ad esami strumentali più sofisticati come l'ecocardiografia (50).In uno studio nel quale la prevalenza della disfunzione (definita con una FE del ventricolo sinistro < 45%) era dell'11%, la determinazione del BNP consentiva di identificare i pazienti senza disfunzione ("rule out") con un valore predittivo negativo del 96% (57). In un altro studio, una diversa definizione della disfunzione ventricolare (FE < 50% o disfunzione diastolica) ne aumentava naturalmente la prevalenza (47%). In questo contesto, sia la specificità (98%) che la sensibilità (86%) del metodo risultavano buone (58).In un'indagine condotta su più di 3000 volontari a Framingham, la determinazione del BNP non è risultata efficace per sostenere una sua utilità clinica nello screening di popolazione (59). Questi dati sono stati anche confermati da altri studi (60). Risultati migliori sono stati ottenuti in uno studio retrospettivo condotto su un gruppo di soggetti ad alto rischio selezionati sulla base di criteri clinici (pressione arteriosa elevata e/o ECG anormale) (61). In questo gruppo, la conoscenza della concentrazione di BNP avrebbe consentito di ridurre il numero di esami ecocardiografici necessari per identificare un caso di disfunzione ventricolare e quindi di abbassare significativamente il costo dello screening. Questi dati preliminari, tuttavia, necessitano ancora conferme da ulteriori studi prospettici in corso.Quando la definizione della disfunzione ricercata durante uno screening diventa più ampia (e quindi quando la prevalenza della patologia ricercata aumenta), non limitandosi solamente alla disfunzione ventricolare ma includendo ogni causa di disfunzione cardiaca, il valore diagnostico del BNP nello screening di popolazione appare aumentato, anche se pur sempre principalmente con valore di "rule out" (62).Alcuni studi prospettici suggeriscono l'utilità dello screening sistematico di popolazioni a più elevata probabilità di malattia come gli anziani (63,64) e i pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi (65).Ulteriori studi sono stati effettuati allo scopo di valutare il ruolo prognostico di NT-proBNP nell'insufficienza cardiaca sintomatica. Tsutamoto (19) per primo ha dimostrato come un singolo rilievo di BNP plasmatici fosse in grado di predire la mortalità a due anni in pazienti con scompenso cardiaco stabile, ma frazione di eiezione, all'ecocardiogramma, inferiore al 45%. Successivamente Stanek (66), in uno studio condotto su 91 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, ha riportato che il valore di NT-proBNP, così come il BNP, è un fattore prognostico indipendente. Gardner (67) ha studiato 144 pazienti con scompenso cardiaco avanzato in attesa di trapianto cardiaco, concludendo che una singola rilevazione di NT-proBNP permette di identificare i pazienti a rischio elevato di eventi fatali. Infine Doust (68) ha eseguito una revisione sistematica sui lavori che hanno testato il valore prognostico del BNP concludendo che questo parametro rappresenta un valido indicatore di eventi per qualsiasi stadio di scompenso cardiaco.Concentrazioni elevate di peptidi natriuretici cardiaci predicono un esito negativo in termini di sopravvivenza in pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco e risultano essere l'indicatore più forte di rischio cardiovascolare e di morte in questi pazienti se confrontati con altri marcatori bioumorali (69,70,71,72,73).Recenti studi hanno dimostrato che l'andamento dei peptidi nel tempo ha un valore prognostico indipendente ed additivo rispetto ad una singola determinazione di BNP in una coorte di pazienti con scompenso cardiaco cronico (74,75).Ovviamente il dosaggio del peptide natriuretico deve essere integrato con i reperti anamnestici, obiettivi e strumentali affinché possa essere attuata un'adeguata analisi comparativa.Infatti molti studi indicano che la produzione/secrezione del BNP può essere regolata differentemente nei soggetti normali e nei soggetti con patologia cardiaca (69,71). Per esempio, l'ipertrofia ventricolare ed in particolare la concomitante presenza di fibrosi possono stimolare la produzione di BNP (12).BNP e NT-proBNP possono dunque trovare applicazione nell'ambito della diagnostica di patologie quali l'ipertrofia ventricolare sinistra, la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e soprattutto la sindrome coronarica acuta (18,76,77).I parametri ormonali possono infatti incrementarsi in corso di angina instabile o di infarto miocardico acuto in diretta proporzione con la severità della malattia coronarica e dell'estensione del miocardio a rischio (78,79). Inoltre, più recentemente , studi clinici e sperimentali indicano che l'ischemia miocardica e forse l'ipossia possono indurre la sintesi/secrezione di BNP e dei suoi peptidi correlati da parte delle cellule ventricolari, anche se isolate e in coltura (80).Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, le concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP assumono anche un forte valore prognostico così come i livelli di BNP possono essere predittivi di eventi ischemici ricorrenti (81).Il BNP risulta essere correlato all'ampiezza dell'area infartuale del miocardio e al deterioramento della funzione ventricolare sinistra, i suoi incrementi si associano a un aumentato rischio di mortalità a cinque anni. Inoltre l'NT-proBNP ha un valore prognostico forte nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica nel predire mortalità per tutte le cause (82).E' stata poi dimostrata una stretta correlazione tra livelli di BNP, NT-proBNP e capacità di esercizio aerobico in pazienti con scompenso cardiaco (83). In particolare, i livelli plasmatici di NT-proBNP correlano meglio con il consumo di ossigeno al picco misurato con il test da sforzo cardio-polmonare e la durata dell'esercizio di altri indici di funzione sistolica ventricolare sinistra, come la frazione di eiezione ventricolare sinistra. Questi risultati possono spiegare i livelli elevati di BNP trovati in pazienti con sindrome coronarica acuta o durante ischemia indotta da esercizio fisico, in assenza di una significativa dilatazione delle camere cardiache (80) suggerendo una attivazione neuro ormonale secondaria a ischemia miocardica reversibile o necrosi (84).Pertanto, il BNP potrebbe essere considerato un forte predittore indipendente del rimodellamento ventricolare in pazienti post-infartuati ed eventuali modifiche nei suoi livelli plasmatici mediate dall'esercizio fisico potrebbero assumere rilevanza nella prognosi quoad vitam sia della popolazione generale che di quella anziana.Infine va tenuto in considerazione il ruolo prognostico di questi parametri laboratoristici nei soggetti anziani, in cui le concentrazioni plasmatiche dei peptidi natriuretici sono indicative non solo di una eventuale peggioramento età-correlato della funzione diastolica (indipendente dalla funzione renale), ma anche di possibili processi patologici caratterizzati da incrementi delle pressioni ventricolari e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Va evidenziato inoltre che si verificano incrementi maggiori di NT-proBNP quando vi è una compromissione della funzione sistolica rispetto a quando vi è una compromissione della funzione diastolica .La letteratura esaminata supporta l'ipotesi che i peptidi natriuretici siano dei componenti essenziali del sistema di regolazione integrato che comprende il sistema nervoso, endocrino e immunitario. I peptidi natriuretici, insieme con altri fattori neuroormonali, regolano l'emodinamica cardiovascolare, l'omeostasi dei fluidi e degli elettroliti e, probabilmente, la risposta infiammatoria in alcuni distretti. Questa ipotesi implica l'esistenza di due sistemi contrapposti nell'organismo: uno ad azione vasocostrittrice, sodioritentiva, proinfiammatoria e proipertrofica, il secondo con azioni promuoventi la natriuresi, la vasodilatazione e inibenti la trombosi, l'infiammazione e l'ipertrofia. I peptidi natriuretici si configurano come il più importante effettore del secondo sistema ed esplicano i loro effetti collaborando con il nitrossido, alcune prostaglandine e atri peptidi ad azione vasodilatante. In condizioni fisiologiche, gli effetti di questi sistemi sono ben bilanciati attraverso meccanismi di "feed-back", realizzandosi così una regolazione battito-battito della pressione arteriosa e della gittata cardiaca in risposta a stimoli endogeni ed esogeni. In pazienti con malattie cardiovascolari, l'azione del primo sistema predomina e costituisce inizialmente un meccanismo compensatorio, ma agendo sul lungo periodo produce progressivamente effetti negativi che portano alla fase sintomatica della patologia.  (110). Tuttavia non è stato possibile escludere l'esistenza del peso di un eventuale patologia cardiovascolare nel gruppo di pazienti che non avevano una diagnosi primitivamente cardiologica.Le relazioni tra i peptidi natriuretici e le citochine proinfiammatorie suggeriscono che gli ormoni cardiaci giocano un ruolo importante nei meccanismi di adattamento e "remodeling" cardiaco e vascolare in risposta ad una varietà di stimoli fisiologici e patologici (111,112). Piccoli cambiamenti in alcuni neuro-ormoni e citochine possono produrre grandi variazioni nei livelli circolanti di BNP (113).Questi dati suggeriscono che i livelli circolanti di BNP possono essere considerati anche come un indice di attivazione del sistema neuro-ormonale piuttosto che un semplice "marker" di disfunzione cardiaca. L'attivazione o deattivazione del sistema dei peptidi natriuretici è quasi sempre il risultato di cambiamenti di stimoli fisiologici e patologici.Per questa ragione, i risultati del saggio dei peptidi natriuretici devono essere interpretati prendendo in considerazione la storia clinica, l'esame fisico del paziente e gli esami di laboratorio, dato che non sostituiscono ma integrano la valutazione clinica complessiva. Naturalmente il grande numero di meccanismi fisiopatologici che possono influenzare il sistema dei peptidi natriuretici qualche volta può rendere difficile per i clinici l'individuazione delle cause delle variazioni nell'attività di questo sistema.In definitiva, l'aumento dei livelli di BNP nelle patologie non cardiache è un utile indicatore per il clinico che il cuore è sotto stress, rivestendo spesso un significato prognostico (114).  (118).