Questo ampio studio prospettico di coorte (97) si è proposto di verificare l'influenza dei fattori di rischio cardiovascolare su varie patologie aterosclerotiche, tra cui anche l'AAA. Dei 5057 pazienti arruolati, ne sono stati selezionati 230 portatori di AAA di diametro 30 -55 mm, seguiti con follow up ecografico per una media di circa 3 anni. Obiettivi dello studio erano valutare:-il tasso di rottura;-il rischio di mortalità;-l'influenza dei fattori di rischio cardiovascolare e delle caratteristiche demografiche sui tassi di crescita degli AAA di piccole dimensioni.I risultati hanno mostrato:-7 AAA rotti, di cui 6 fatali, corrispondenti a un tasso annuo di rottura di 0.9 % per paziente;-nessuna associazione significativa tra uso di statine e tempo di sopravvivenza;-ad un'analisi univariata, l'uso di statine era associato a un minore tasso di crescita dell'AAA in modo significativo (p = 0.02), con una differenza di 1.21 mm / anno tra i pazienti in terapia e non con statine;-ad un'analisi di regressione multivariata, è stata confermata questa differenza ( con p = 0.039), in linea con i risultati di Schouten;-inoltre, anche il diametro aortico iniziale è risultato essere correlato alla velocità di crescita: si è osservato un aumento della velocità di crescita di 0.094 mm / anno per ogni incremento di 1 mm del diametro basale (p = 0.029).Nessun altro fattore di rischio cardiovascolare è risultato significativamente influente sulla velocità di crescita degli AAA considerati.Pur essendo uno studio di coorte osservazionale e non essendo stato originariamente mirato sul rapporto statine -velocità di crescita degli AAA di piccole dimensioni, è interessante notare come l'unico fattore su cui si possa agire che evidentemente correla con una minore velocità di crescita degli AAA è proprio l'uso di questi farmaci. Le conclusioni di questi autori rispecchiano quelle dello studio precedente riguardo la difficoltà di impostare uno studio clinico randomizzato e controllato per valutare gli effettivi benefici di tale approccio terapeutico. MMPs svolgono un ruolo chiave in molte altre patologie, come la malattia cerebrovascolare, l'ipertrofia ventricolare sinistra, alcune neoplasie e l'artrite (12) .Vi sono, così, alcuni lavori che si sono soffermati sul controllo della pressione arteriosa o sull'inibizione dell'infiammazione di parete come approccio terapeutico razionale per prevenire l'evolversi della patologia aneurismatica.Tuttavia, i risultati di questi studi sono stati sconfortanti per diversi motivi:tre RCTs non mostrarono alcuna utilità da parte dei -bloccanti, sebbene i primi risultati su questi farmaci furono più promettenti; il losartan (un inibitore selettivo dell'angiotensina II) ha effetti positivi su aneurismi dell'arco aortico in topi con sindrome di Marfan, ma è noto come questa patologia abbia basi genetiche diverse dagli AAA su base aterosclerotica; corticosteroidi e FANS (in particolare gli inibitori selettivi delle COX-2) hanno dato qualche risultato positivo, ma il loro uso nella prevenzione della crescita degli AAA non è giustificato, se paragonato ai loro effetti collaterali nella terapia a lungo termine.Come accennato in precedenza, diversi tipi di MMP sono coinvolti nel processo patogenetico, ma è ormai chiaro che la MMP-9 ne è la maggiore responsabile. Ci sono anche evidenze in questo senso, seppur in minor misura, per la MMP-3, sia nel tessuto aortico che nel plasma. Per questo motivo, dunque, l'inibizione della produzione di MMPs è stato uno degli obiettivi terapeutici più studiati.Immunosoppressori (rapamicina), l'inibitore del t-PA, inibitori di JNK (un trasduttore di segnale intracellulare di una MAP-chinasi coinvolta nella degradazione della matrice extracellulare) e la curcumina si sono dimostrati in grado di diminuire i livelli di MMPs in animali e di limitare la crescita di AAA; è ovvio che tali farmaci non potranno essere impiegati routinariamente nell'uomo, ma tali studi sono serviti per confermare il ruolo delle MMPs in questa patologia. In un lavoro l'eparina a basso peso molecolare (EBPM) è stata usata su AAA sottoposti a chirurgia; il suo utilizzo per 5-7 giorni prima dell'intervento ha consentito una diminuzione dei livelli di MMP-9, suggerendo perciò una sua azione su questa via patogenetica.Più interessanti sono le prospettive per altri farmaci testati, come alcuni antibiotici (doxiciclina in particolare), ACE-inibitori e Ca-antagonisti. Dato il loro utilizzo ormai ampiamente validato in diverse altre patologie, per queste categorie di farmaci si richiedono studi sperimentali sull'uomo e trials clinici per valutarne un'eventuale utilità come terapia preventiva.Tuttavia, i farmaci più studiati come possibili inibitori delle MMPs nella patogenesi dell'AAA sono stati gli inibitori dell'HMG-CoA riduttasi (statine).Recentemente, sono stati messi in luce molti effetti cosiddetti "pleiotropici" per questa classe di farmaci, che vanno al di là dei noti effetti nei confronti del colesterolo ematico, tanto da valer loro l'appellativo di "aspirina del nuovo millennio". In particolare, le statine avrebbero effetti anti-proteolitici e anti-infiammatori, due aspetti patogenetici che abbiamo visto essere alla base degli AAA; da qui, il razionale per un loro impiego terapeutico come prevenzione della crescita degli AAA.Le linee guida internazionali raccomandano ormai da tempo il loro impiego in pazienti ad alto rischio (20% a 10 anni) di eventi coronarici (77) . Tuttavia, un ampio RCT (65) ha osservato che l'uso della simvastatina previene anche altre patologie cardiovascolari, come lo stroke ischemico e l'AOCP, e in maniera indipendente dai livelli ematici di colesterolo. In questo lavoro non viene citato esplicitamente l'AAA; tuttavia, avendo esso comune base patogenetica (aterosclerosi), sembra verosimile che anche questa patologia possa trarre un beneficio grazie a tale approccio.Oltretutto, le stesse linee guida citate sostengono che l'AAA sia una patologia associata ad alto rischio di eventi coronarici e pertanto sarebbe giustificato un impiego di statine in un' ottica di terapia preventiva.Una serie di studi ha testato l'effetto di questi farmaci sulle MMPs, valutandone la concentrazione su biopsie di parete aortica ottenute durante interventi chirurgici tradizionali di sostituzione protesica. Sono state dosate varie MMPs e si sono confrontate le loro concentrazioni tra pazienti in precedente terapia con statine e pazienti che non assumevano tali farmaci. In tutti i casi, si è sempre riscontrato un livello di MMPs significativamente minore nei pazienti che avevano assunto statine; in particolare, la MMP-9 è stata quella più studiata ed è sempre risultata quella maggiormente influenzata da tale terapia.Sperimentalmente, poi, altri studiosi hanno valutato l'azione di due statine(atorvastatina e simvastatina) sul diametro aortico, sui livelli di MMPs e sulla parete aortica di ratti elastasi-indotti. La simvastatina agisce positivamente sia sul diametro aortico (riducendo la crescita dell'aneurisma indotto dall'infusione dell'elastasi), sia sulle MMPs (inibendone la produzione da parte delle cellule infiammatorie, che tuttavia rimangono presenti in numero uguale rispetto ai controlli). L'azione della simvastatina è quindi rivolta all'inibizione della cascata citochinica proinfiammatoria da parte delle cellule infiammatorie nel sito dell'AAA.Di contro, l'atorvastatina, pur avendo simile effetto sul diametro aortico, inibisce soltanto la produzione di MMP-12, ma non quella delle altre MMPs, compresa la MMP-9. Inoltre, a livello istopatologico, il trattamento con atorvastatina ha portato a un'infiltrazione di cellule infiammatorie minore rispetto al gruppo di controllo, suggerendo pertanto un differente meccanismo d'azione rispetto alla simvastatina, pur ottenendo comunque lo stesso risultato positivo sull'evoluzione dell'aneurisma.Gli studi clinici su pazienti con AAA non chirurgico (< 5 cm), di cui uno prospettico e due retrospettivi, hanno posto l' attenzione soltanto sulla velocità di crescita degli AAA in pazienti trattati o non trattati con statine.In due dei tre lavori, l'uso di statine è stato correlato ad una minore velocità di accrescimento dell'AAA. In uno dei due studi retrospettivi, invece, il gruppo trattato ha subito una crescita dell'AAA minore rispetto al gruppo di controllo, ma non in maniera statisticamente significativa. Lo stesso lavoro ha però ottenuto risultati confortanti per quanto riguarda la sopravvivenza libera da intervento chirurgico o rottura nei pazienti trattati con statine, end -point clinico tutt'altro che trascurabile.Di recente, Baxter et al. (92) hanno rivalutato le attuali evidenze scientifiche riguardo i vari tipi di approccio medico agli AAA non chirurgici, le cui conclusioni sono riassunte nella tabella seguente: Esistono in letteratura numerosi lavori che confrontano l'accuratezza di ECD e TC spirale nella misurazione dei diametri aortici, con risultati contrastanti.Wilmink et al. (94) sostengono che vi sia una differenza media di 4 mm tra ECD e TC spirale, con il primo che tende a sottostimare la reale misura; tuttavia, si sottolinea come tale differenza sia fortemente dipendente dal gap di tempo che intercorre tra la misurazione con le due metodiche.Di contro, Singh et al. (95) ritengono che tale discrepanza sia < 1 mm, che l' ECD sovrastimi la misura della TC e che tale variabilità aumenti all'aumentare del diametro stesso.Infine, Lindholt et al. (96) hanno calcolato sensibilità (98.9%), specificità (99.9%), VPP (97%) e VPN (99.9%) dell'ECD nella diagnosi di AAA, registrando inoltre una differenza media tra gli operatori < 1 mm.Pertanto, si è cercato di ovviare a tali limiti utilizzando soltanto due osservatori. In ogni circostanza, sono stati misurati 3 diametri: anteroposteriore e latero-laterale in trasversale e antero-posteriore in longitudinale.Per i vari calcoli statistici, è sempre stato preso in considerazione il diametro aortico maggiore; è stato utilizzato il test t Student per valori parametrici, l' analisi della varianza per le variabili continue e il test X 2 per la valutazione delle variabili dicotomiche.4 pazienti sono stati sottoposti a 2 controlli ECD, 26 pazienti a 3 controlli ECD e 2 pazienti a 4 controlli ECD.Un gruppo di pazienti (n = 17) ha iniziato ad assumere statine e le ha proseguite per tutto il periodo di follow up; i restanti (n = 15) hanno costituito il gruppo di controllo per mancato consenso a tale terapia oppure per controindicazioni alla stessa:-epatopatie;-pregressa intolleranza, ovvero principalmente miopatie;-assunzione di farmaci che interferiscono con le statine, come per esempio gli anticoagulanti orali.Le statine impiegate sono state:-n. Non è stato possibile un follow up ecografico uniforme. Pertanto, il gruppo di pazienti che assumevano statine ha avuto un follow up medio di 8.9  1.6 mesi (range: 4-12 mesi), mentre il gruppo di controllo 8.8  2.9 mesi (range: 3-15 mesi); tuttavia, la differenza tra i due gruppi non è statisticamente significativa (p= 0.85).Il gruppo di pazienti che assumevano statine aveva in media un diametro aortico massimo basale di 40.2  5.0 mm (range: 32-48 mm); quello del gruppo di controllo era invece di 39.2  6.2 mm (range: 30-49 mm). Anche in questo caso la minima differenza non è statisticamente significativa (p= 0.64).In linea con i dati epidemiologici citati in precedenza, il 50% del totale era costituito da attuali fumatori o ex fumatori da meno di 2 anni; tuttavia l'84% dei pazienti totali aveva una storia di fumatore. Il 91% assumeva anti- Se andiamo a confrontare la differenza di velocità di crescita tra pazienti in terapia con statine e gruppo di controllo, vediamo che i nostri risultati sono complessivamente sovrapponibili agli altri studi di questo tipo già presenti in letteratura ( fig. 2 ). Nel nostro lavoro, i pazienti trattati hanno una velocità di crescita del 31% minore rispetto ai controlli. In ogni caso, si tratta, sia per noi sia per gli altri autori, di valori medi con ampio margine di errore, dovuti alle ampie deviazioni standard considerate. tantomeno che la terapia con statine ne influenzi i livelli, in quanto, come visto in precedenza, i valori basali sono simili tra pazienti in precedente terapia con tali farmaci e pazienti di controllo.In ogni caso, ormai molte linee guida e RCTs sono favorevoli all' utilizzo delle statine in pazienti con AAA di piccole dimensioni.L' Heart Protection Study (HPS) sostiene che, poichè pazienti portatori di AAA hanno un maggior rischio di morte ed eventi cardiovascolari, essi dovrebbero ricevere statine indipendentemente dai loro livelli ematici di colesterolo. Inoltre, lo UK Small Aneurysm Trial sottolinea come il diametro dell' AAA sia un importante fattore predittivo di mortalità per patologie cardiovascolari non aneurismatiche e per tutte le cause, suggerendo quindi che esso possa essere considerato a tutti gli effetti marker di patologia cardiovascolare progressiva.L' ATP III ( linee guida internazionali per le dislipidemie ) afferma esplicitamente che forme cliniche di aterosclerosi non coronarica ( tra cui l' AAA, la patologia stenotica carotidea e l' AOCP ) danno un rischio di eventi coronarici pressochè sovrapponibile alla vera e propria coronaropatia; per cui anche in questi pazienti devono essere ottenuti gli stessi obiettivi terapeutici per quanto riguarda i livelli di colesterolo. Dato che è ormai accertata l'efficacia dell'uso di statine in pazienti con CAD, lo stesso approccio dovrebbe essere seguito da pazienti affetti da patologie con equivalente rischio coronarico.Le linee guida europee per l' ipertensione del 2007, invece, non citano direttamente la patologia aneurismatica aortica tra le condizioni meritevoli di un approccio farmacologico con statine. Tuttavia, secondo tali linee guida, tra queste rientrano la malattia coronarica, il diabete mellito tipo 2, l' arteriopatia degli arti inferiori, pregressi eventi cerebrovascolari, ovvero tutte condizioni che molto spesso sono presenti in pazienti con AAA (come dimostrato peraltro anche dal nostro studio), il quale costituirebbe dunque motivo in più per intraprendere una terapia con tali farmaci.È tuttavia chiaro, come molti dei lavori citati hanno sottolineato, che difficilmente sarà mai attuabile un trial clinico controllato e randomizzato che valuti il reale impatto delle statine sulla crescita degli AAA. Infatti, molti pazienti affetti da questa patologia hanno in comorbidità qualche condizione per cui sono già in terapia con statine (ipercolesterolemia, CAD, pregresso IMA, vasculopatia periferica).Un altro punto da sottolineare è che in Italia la prescrizione delle statine è regolamentata dalla nota 13. Essa stabilisce che tali farmaci siano a carico del Sistema Sanitario Nazionale ( SSN ) solo per pazienti affetti da dislipidemia congenita o acquisita, oppure come prevenzione secondaria in pazienti affetti da coronaropatia documentata, pregresso ictus, arteriopatia obliterante periferica, pregresso infarto, diabete. Questo rende assai difficoltosa l'applicazione di quanto hanno finora stabilito le linee guida sopra citate e in generale i lavori a tutt'oggi pubblicati sull' efficacia della terapia con statine in pazienti con AAA non chirurgici.Verosimilmente, pagare di proprio conto un farmaco utile a controllare il colesterolo prescritto non per tale fine scoraggerebbe molti pazienti e renderebbe perciò inattuabile tale approccio. Grazie al dott. Mengozzi e ai suoi colleghi del laboratorio "Baldi e Riberi", per avermi pazientemente appoggiato e seguito in tutti questi mesi, in un ambiente a me del tutto ignoto, che ora posso dire di conoscere meglio.Grazie ai dott.ri Massucco, Monti e alla dott.ssa Tallia, per la costante e preziosissima disponibilità che mi hanno offerto, fondamentale per portare a termine questo lavoro; grazie per averlo fatto sempre con il sorriso.Grazie a tutti i pazienti, per aver dato il loro consenso a partecipare a questo studio.Grazie a tutti i miei amici, persone che mi porterò per sempre dentro, che hanno visto crescere un medico e un ragazzo, per essermi stati vicini in questi 6 anni e aver reso questo lungo cammino più piacevole e rapido di quanto sembrasse.Grazie a Marta, per avermi stimolato a cambiare in meglio, a vedere la persona prima del paziente, a tirare fuori il meglio di me...semplicemente per esserci stata.Grazie ai miei genitori, per non avermi mai fatto mancare nulla e avermi così permesso di raggiungere il mio sogno.