Janet Jeppson inizia a frequentare Isaac Asimov nel 1970, poco tempo dopo la sua separazione dalla prima moglie, Gertrude Blugerman. Si sposano il 30 novembre 1973, due settimane dopo l'ufficializzazione del divorzio di Asimov. Il matrimonio viene officiato dal leader dell'Ethical Culture, una religione di cui Janet diverrà più tardi seguace. Il loro matrimonio durerà fino alla morte di Isaac nel 1992 in seguito a complicazioni legate all'HIV, contratto nel 1983 tramite una trasfusione di sangue resa necessaria durante un'operazione di bypass. Dopo che Isaac cominciò a manifestare i primi sintomi della malattia, Janet consultò diversi testi medici e desiderava che il marito si sottoponesse al test HIV, ma i dottori erano convinti che si sbagliasse, tanto da verificare se Asimov avesse o meno contratto l'infezione quando ormai era gravemente ammalato. Janet voleva rendere inoltre pubblica la notizia, ma ancora una volta i medici le sconsigliarono di farlo, persino dopo la morte del marito. Soltanto dopo che tutti i medici che avevano preteso il silenzio morirono, Janet Asimov poté diffonderla.