I farmaci dicumarolici o antagonisti della vitamina K (AVK) sono farmaci anticoagulanti orali che esercitano la loro azione bloccando la riduzione della vitamina K-epossido in vitamina K, diminuendone così la disponibilità come cofattore per l'enzima γ-glutamil carbossilasi. Questo enzima svolge un ruolo essenziale a livello degli epatociti nella produzione di svariate proteine coinvolte nella cascata coagulativa, sia ad effetto anticoagulante (proteine C ed S), sia ad effetto procoagulante (fattori della coagulazione II -protrombina, VII, IX e X) (Fig. 11). In questo modo, gli AVK provocano una riduzione dei livelli circolanti di tali proteine per cui, dopo un primo periodo di latenza in cui si ha un effetto lievemente procoagulante, si raggiunge un'efficace anticoagulazione (125). Il farmaco AVK più frequentemente prescritto nella pratica clinica è il warfarin, utilizzato sin dagli anni 1950 per la prevenzione degli ictus in pazienti affetti da FA (96). Esso presenta un'elevata biodisponibilità orale e la sua concentrazione plasmatica raggiunge un picco 90 minuti dopo la sua assunzione. Circola legato quasi completamente alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina (legame farmacoproteico: 99%). L'emivita è particolarmente lunga (36-42 ore) e l'effetto anticoagulante si protrae dopo la sospensione solitamente per 2-5 giorni. Il metabolismo avviene a livello epatico, prevalentemente ad opera dei citocromi CYP2C9 e CYP3A4, con escrezione di metaboliti inattivi per via biliare e renale. Per questo, il warfarin è gravato da una lunga serie di interazioni farmacologiche ed alimentari (125,127).Figura 11 -Sito di azione degli anticoagulanti orali sulla cascata della coagulazione. In Italia tra i NAO sono disponibili il dabigatran etexilato, il rivaroxaban e l'apixaban (126). VKA = antagonisti della vitamina K, TF = fattore tissutale.In una recente metanalisi, la somministrazione di warfarin con aggiustamento della dose in base ai valori di INR (target: 2,0-2,9) ha mostrato un beneficio netto di riduzione del rischio relativo di ictus (ischemici ed emorragici) rispetto al non trattamento o al placebo del 64% (riduzione del rischio assoluto: 2,7% annuo) (86); un'osservazione confermata da un'altra metanalisi della Cochrane Collaboration (85).Inoltre, la prima metanalisi ha mostrato una riduzione della mortalità globale rispetto al non trattamento o al placebo del 26% (86). Altre metanalisi hanno confermato la superiorità della TAO mediante AVK rispetto al trattamento antiaggregante, sia in pazienti con precedenti anamnestici di ictus o TIA, sia in pazienti senza tali precedenti, al prezzo di un'aumentata frequenza di emorragie intracraniche e di emorragie maggiori extracraniche, eccezion fatta per la doppia terapia antiaggregante, che mostra tassi simili di sanguinamenti extracranici rispetto agli AVK (85,87,123).Lo studio BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) ha confrontato specificamente l'efficacia del warfarin con aggiustamento della dose in base ai valori di INR (target: 2,0-3,0) con quella dell'ASA 75 mg/die nella prevenzione degli eventi tromboembolici in una popolazione anziana (età ≥75 anni) ambulatoriale ad alto rischio, affetta da FA. Tale studio ha posto per la prima volta una forte evidenza a favore dell'introduzione di una TAO a base di warfarin anche in una popolazione anziana, in quanto tale farmaco si è rivelato superiore rispetto all'ASA nella prevenzione degli ictus e degli altri eventi tromboembolici sistemici (52% in meno), senza aumentare il rischio di emorragie maggiori extra-ed intracraniche in maniera significativa (117).