Più spesso è colpito l'esofago (megaesofago) con disfagia, odinofagia, rigurgito, singhiozzo, tosse, dolore toracico e addominale, disturbi della deglutizione. Si possono avere complicazioni: severa malnutrizione, bronchiti irritative da aspirazione, polmoniti "ab ingestis". Il 25% dei pazienti con megaesofago chagasico sviluppano un'ipertrofia delle ghiandole salivari (soprattutto le parotidi), con scialorrea. Il decorso della malattia è tipicamente lento; si può complicare con neoplasie esofagee e gastriche.