La causa di gran lunga più frequente sono i batteri e le relative tossine e prodotti del metabolismo batterico che giungono ai tessuti periapicali (legamento parodontale ed osso alveolare) attraverso i canali interni del dente, precedentemente interessati da patologia infettiva (pulpite), a sua volta causata quasi sempre da una carie profonda del dente, più raramente da fratture traumatiche o lesioni non cariose profonde. L'infezione è quindi di tipo polimicrobico, con predominanza di anaerobi facoltativi/obbligati. Le specie più frequentemente coinvolte sono del genere Bacteroides, Streptococcus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Actinomyces, Spirochaetes, ed altre, presenti normalmente nella placca batterica. "Enterococcus faecalis" in particolare viene maggiormente collegato ai casi di infezioni di più difficile remissione. Talvolta la patologia si sviluppa a partire da un dente già precedentemente trattato per una patologia pulpare (devitalizzazione), anche a distanza di anni. In questi casi la fonte è parimenti batterica, dovuta alla permanenza di zone canalari non trattate, per difetto di strumentazione o difficoltà legate alla geometria canalare.