L'irinotecan, o CPT-11, è un derivato semisintetico, idrosolubile della camptotecina, un alcaloide isolato dalla corteccia e dal legno dell'albero cinese Camptotheca acuminata, che ha mostrato una buona efficacia nel trattamento del carcinoma del colon-retto.Il CPT-11 è un profarmaco che viene metabolizzato in un composto, detto SN-38, in grado di inibire la topoisomerasi I, un enzima nucleare ubiquitario che media la scissione e il successivo ricongiungimento dei filamenti singoli del DNA.L'inibizione di questo enzima altera quindi la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA.È stato osservato che cellule di carcinoma colon-rettale presentavano dei livelli di topoisomerasi I più elevati rispetto a quelli della mucosa normale del colon; questa differenza potrebbe quindi spiegare l'elevata sensibilità all'effetto citotossico del farmaco da parte di questa neoplasia [115] .Numerosi studi di fase II hanno valutato l'efficacia del farmaco sia in pazienti in progressione dopo un precedente trattamento con 5-fluorouracile, con percentuali di risposte obiettive prossime al 20%, sia in pazienti non pretrattati ottenendo dal 19% al 32% di risposte obiettive e una quota rilevante di risposte minori e controllo della crescita tumorale. Questi studi hanno dimostrato quindi non solo una sostanziale efficacia clinica dell'irinotecan ma anche l'assenza di resistenza crociata col 5-fluorouracile [116][117] , determinando così l'introduzione nella pratica clinica di una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma del colonretto avanzato in recidiva dopo il trattamento basato su 5-FU.Questi risultati sono stati confermati da successivi studi di fase III. In particolare due studi, condotti su pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con 5-FU, hanno evidenziato la superiorità del CPT-11, in termini di sopravvivenza, sia nei confronti della terapia di supporto sia nei confronti del 5-FU somministrato in infusione continua. Il CPT-11 ha ottenuto infatti una percentuale di sopravvivenza a 1 anno del 36% vs il 13% della terapia di supporto, e del 45% vs 32% del trattamento con 5-FU [118][119] .L'irinotecan è stato pertanto adottato, in molti Paesi, come terapia di seconda linea nel trattamento del carcinoma del colon-retto avanzato e resistente al 5fluorouracile.Limite all'impiego di questo farmaco è l'importante tossicità con diarrea di grado II/IV riscontrata nel 22-24% dei casi, neutropenia grave nel 30-49% e neutropenia febbrile nel 15% dei casi. La diarrea associata al CPT-11 è una diarrea di due tipi, una forma precoce, che può essere controllata con una terapia anticolinergica [120] ,e una forma tardiva, prevalentemente secretiva, che può comportare disidratazione severa se non viene prontamente trattata con loperamide, 2 mg ogni 2 ore, da iniziare subito dopo la prima scarica di feci morbide e da proseguire fino alle 12 ore dopo l'ultimo episodio diarroico. L'associazione di un antibiotico ad ampio spettro è invece indicata nel caso in cui la diarrea si prolungasse oltre le 24 ore malgrado il trattamento [120] .L'esistenza di un sinergismo tra irinotecan e l'associazione 5-FU/LV [121][122] ,suggerita da numerosi studi preclinici, ha inoltre offerto le basi per intraprendere degli studi clinici che valutassero l'efficacia di questa combinazione.L'associazione CPT-11/5-FU/LV è stata pertanto valutata come possibile trattamento di prima linea nel tumore del colon-retto avanzato.