Numerose cellule neoplastiche endocrine e non endocrine (adenomi ipofisari, carcinoidi polmonari e gastroenteropancreatici, tumori tiroidei e testicolari, carcinomi prostatici, polmonari, pancreatici e della mammella) e le loro relative linee cellulari sintetizzano ghrelin. Molte di queste neoplasie contengono GHS-R1a, GHSR1b o altri sottotipi di GHS-R non ancora identificati che riconoscono ghrelin, indipendentemente dalla sua acilazione, o solo GHS peptidici sintetici. Il fatto che ghrelin e i GHS-R siano coespressi in molti tumori e relative linee cellulari suggerisce un ruolo autocrino/paracrino di ghrelin importante nello sviluppo di neoplasie (5; 13).Infatti, esperimenti in vitro hanno dimostrato che ghrelin acilato, non acilato e analoghi sintetici sono in grado di modulare la proliferazione di diverse linee cellulari neoplastiche umane. È stato mostrato un effetto antiproliferativo di ghrelin nelle linee cellulari del tumore della mammella, del carcinoma tiroideo umano e polmonare CALU-1, nelle neoplasie prostatiche e nelle linee cellulari correlate, mentre un"azione proliferativa è stata osservata nelle cellule di epatoma umano HepG2, nella linea cellulare di carcinoma prostatico PC3 e nel carcinoma pancreatico (5; 13), cardiomiociti H9c2, delle cellule surrenaliche umane della zona glomerulare, dei preadipociti 3T3-L1, dei precursori neuronali, delle cellule ipofisarie GH3 di ratto e degli osteoblasti (13; 52); in particolare, sia la forma acilata sia quella non acilata stimolano, attraverso la via MAPK-PI3K, la crescita degli osteoblasti, pur esprimendo il GHS-R1b (36). Non è sta ancora trovata una spiegazione definitiva per questa duplice azione dei GHS, tuttavia potrebbe essere dipendente, almeno in parte, dalla concentrazione dell"ormone (5; 13).Ghrelin potrebbe avere un effetto antiproliferativo sulle cellule neoplastiche inibendo l"angiogenesi. Infatti, in modelli con cellule endoteliali HUVEC (human umbilical vein endothelial cells), è stato osservato che ghrelin è in grado di impedire la proliferazione indotta dal fattore di crescita fibroblastico. Dato che questa linea cellulare esprime ghrelin e GHS-R1a, questa azione sembra essere mediata da un meccanismo autocrino/paracrino. Inoltre, poiché pare che questo effetto sia limitato alle cellule endoteliali proliferanti, po-trebbe indicare un"alta selettività di ghrelin come agente antivascolare (13), sfruttabile nella terapia antitumorale.Ghrelin influenza anche la differenziazione cellulare, in particolare delle cellule staminali mesenchimali. Studi in vitro mostrano che l"ormone induce la differenziazione di diversi tipi cellulari, tra cui osteoblasti, adipociti, miociti e neuroni. Analogamente agli osteblasti, i premiociti non esprimono GHS-R1a, quindi l"azione dell"ormone deve essere mediata, anche in questo caso, da GHS-R non ancora identificati. Ghrelin sembra avere anche un ruolo nella neurogenesi e nella neurorigenerazione. Esso controlla lo sviluppo del nucleo motore dorsale del vago, del nucleo del tratto solitario e del midollo spinale (52). È stata anche dimostrata un"azione neuroprotettrice di ghrelin. L"espressione di GHS-R1a diminuisce significativamente nella corteccia cerebrale di ratto in seguito a danno da ischemia-riperfusione, ma la somministrazione endovenosa di ghrelin ripristina livelli normali di GHS-R mRNA. L"apoptosi dovuta allo stesso tipo di lesione è notevolmente ridotta dall"esposizione a ghrelin, grazie alla soppressione dell"espressione di alcune caspasi, molecole coinvolte nella morte cellulare programmata. L"ormone sembra proteggere le cellule neuronali anche dal danno ischemico e da privazione di glucosio (52).Ghrelin promuove la rigenerazione anche delle β cellule di neonato di ratto trattate con streptozocina (52). Inoltre, in un modello di diabete tipo 1, è stato osservato che l"ormone acilato (AG) e non acilato (UAG) stimolano la proliferazione cellulare delle β cellule attraverso la proteina Gα s e prevengono l"apoptosi, agendo sulle vie di trasduzione adenilato ciclsi-cAMP-protein cinasi A, fosfatidilinositolo 3-cinasi-Akt e su ERK1/2; inoltre, essi inibiscono la produzione di citochine indotta da ossido nitrico. Le azioni proproliferative e citoprotettive di AG e UAG sono state dimostrate anche nelle isole di Langherans umane (53). Secondo questi risultati, si ipotizza che la somministrazione precoce di ghrelin nelle persone predisposte allo sviluppo del diabete possa prevenirne l"insorgenza (52).