La malattia esordisce di solito con una serie di attacchi di diarrea e dolori addominali, associate a presenza di sangue nelle feci, che variano per intensità e durata e che possono intervallarsi a periodi asintomatici. Gli attacchi possono essere acuti e violenti, accompagnati da febbre o con vere e proprie emorragie. Più comunemente incominciano in maniera insidiosa, con tenesmo rettale e dolori crampiformi alla parte bassa dell'addome, seguiti da emissione di sangue e muco con le feci. Tuttavia non sono preceduti da una vera e propria fase prodromica, a differenza della malattia di Crohn.