Recentemente, è stato identificato nel sovraccarico di ferro un possibile nuovo fattore di rischio cardiovascolare, potenzialmente in grado di spiegare della ancora rilevante quota di aterosclerosi ed eventi cardiovascolari che si verificano apparentemente in assenza di fattori di rischio noti [36].Sono stati proposti molti meccanismi per spiegare il ruolo pro-aterogenico del ferro, probabilmente mediati dalla catalizzazione dello stress ossidativo intra ed extracellulare. Tra questi vi sono l'induzione di insulino-resistenza a livello del fegato [46], il decremento dell'attività anti-ossidante del plasma e l'aumento dell'ossidazione delle LDL [47], una diretta tossicità endoteliale [48], l'aumento dell'attivazione macrofagica per attivazione di fattori trascrizionali pro-infiammatori (NF-kB), l'aumentata captazione mediata da recettore di LDL ossidate da parte dei macrofagi attivati, con conseguente trasformazione in cellule schiumose a fenotipo pro-aterogeno [49].L'ipotesi del ferro potrebbe spiegare le differenze riscontrate tra i sessi nella suscettibilità a malattie cardiovascolari, l'aumentato rischio nelle donne dopo la menopausa, la scoperta che proteine che legano il ferro (L-e H-ferritina) sono altamente espresse nelle placche aterosclerotiche umane, ed i maggiori livelli di ferro nell'intima e media delle aree di lesione vascolare rispetto a quelle sane [36]. Nelle lesioni aterosclerotiche la concentrazione di ferro nei macrofagi è aumentato [50].Alcuni studi su animali hanno dimostrato che la gravità dell'aterosclerosi è aumentata a causa del sovraccarico di ferro [51] o ridotta dalla carenza di ferro [52] o dalla somministrazione di chelanti del ferro [53]. Inoltre, aumentati livelli sierici di ferritina, che riflette le scorte corporee di ferro, sono risultati associati al rischio di eventi vascolari [47], e la ferrodeplezione ottenuta mediante donazione ematica periodica o salasso terapeutico è risultata associata a ridotto rischio di infarto e di progressione di vascolopatia [52][54] [55]. Studi in linee cellulari neoplastiche di macrofagi indicano che in presenza di sovraccarico di ferro liberano ferritina e ferro; la quantità escreta è aumentata dalla presenza di LDL ossidate e ridotta dalla presenza delle HDL [56]; inoltre, il trattamento con ferro favorirebbe l'espressione del recettore scavanger CD36.