Il possibile ruolo di uno o più agenti infettivi nell'eziopatogenesi della SM fu ipotizzato già più di un secolo fa da Charcot, tuttavia, nonostante le molte ricerche effettuate, il virus o i virus coinvolti nella SM non sono stati individuati con ragionevole certezza. Modelli animali dimostrano che alcuni virus "lenti" possono provocare quadri molto simili alla SM.[174] Esistono almeno tre malattie demielinizzanti dell'uomo causate da virus: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sostenuta dal papovavirus JC (JCV), la mielopatia associata ad infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e l'encefalomielite acuta disseminata postinfettiva (EAD o ADEM dall'inglese acute disseminated encephalomyelitis); quest'ultima si caratterizza per la presenza di un processo di aggressione auto-immune del SNC, conseguente ad infezioni virali (solitamente infezioni da HVS, ma alle volte anche da morbillo, rosolia, parotite, EBV e virus influenzali). Sono state, inoltre, descritte analogie tra la SM e la paraparesi spastica tropicale, verosimilmente correlata al virus T-linfotropico dell'uomo (HTLV-1).Nel corso degli anni svariati virus sono stati oggetto di studio per cercare di determinare il loro possibile ruolo nell'eziopatogenesi della SM; tra questi il più frequentemente chiamato in causa è il virus del morbillo, la cui presenza nel SNC dei pazienti affetti da SM, però, non è mai stata dimostrata. La non individuabilità del virus nel SNC potrebbe però essere spiegata anche dall'ipotesi secondo la quale il virus non vi si trovi nella sua forma completa, ma sia presente sotto forma di DNA o RNA. A partire dai primi dati di sierologia sono stati pubblicati i risultati di numerosissimi studi riguardanti la presenza e la distribuzione degli anticorpi rivolti verso il virus del morbillo e verso numerosi altri virus, sia nel siero sia nel LCR di malati di SM. Sono stati presi in esame soprattutto i virus con envelope, sia ad RNA sia a DNA, quali i myxovirus, molti paramyxovirus, il virus vaccino, i togavirus (in particolare quello della rosolia), il gruppo degli herpesvirus (hespes simplex, varicella zoster, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HHV-6), i retrovirus ed anche molti virus privi di pericapside.In Sardegna, come anticipato area ad alta prevalenza, l'incidenza della SM è aumentata drasticamente negli ultimi 40 anni, periodo in cui si sono trovati focolai epidemici nella zona centrale (in particolare Macomer) [377] [392], dove sembra che la SM sia insorta improvvisamente in modo quasi epidemico. Nel 50% dei pazienti sardi all'esordio della malattia è stato isolato un retrovirus denominato MS-associated retrovirus (MSRV), la cui presenza correla con la progressione della malattia, trovandosi nel 100% dei pazienti affetti da SM da molti anni. [430] Tale virus si trova anche nel 42% delle neuriti ottiche rispetto al 12% dei controlli. Tuttavia questa evidenza non indica che MSRV sia la causa della SM in Sardegna, in quanto lo si trova, ad esempio, anche nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide; probabilmente il virus risulta attivato in questi pazienti, forse per una predisposizione genetica, e può contribuire a peggiorare l'evoluzione della malattia.