Oltre all'attività inibitoria sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori, molti TCA hanno anche alta affinità come antagonisti recettoriali sui recettori serotoninergici 5-HT2 5-HT2A e 5-HT2C 5-HT6 5-HT7, sui recettori adrenergici α1 e sui recettori NMDA e come agonisti del recettore σ e σ2, alcuni dei quali possono contribuire al loro effetto terapeutico così come agli effetti collaterali.