Il sistema immunitario risponde agli insulti selezionando anticorpi da un immenso repertorio di possibili varianti. Gli anticorpi (Ab) che presentano un certo grado di specificità antigenica vengono amplificati prima di entrare in circolo e di interagire con i loro bersagli.Queste interazioni possono neutralizzare l'attività biologica, promuovere la degradazione del target e innescare processi a cascata come la fissazione del complemento o la citotossicità cellulo-mediata.Il ruolo degli anticorpi nel combattere le malattie è noto dal 1860 quando il microbiologo Emil von Behring evidenziò che i sintomi della difterite potevano essere alleviati somministrando il siero di conigli trattati con Corynebacterium diphtheria attenuato in animali in cui era stata indotta la malattia. Questa scoperta portò alla produzione del primo antisiero da parte di Hoechst AG nel 1894. Nel periodo precedente l'avvento degli antibiotici, la "siero terapia" fu utilizzata per la cura di infezioni pericolose causate da Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani e Yersinia pestis [143]. Si capì presto che il siero animale presentava importanti limitazioni nella quantità che si poteva produrre, nella variabilità e nelle complicanze legate a somministrazioni ripetute di proteine esogene (malattia da siero).Nel ventesimo secolo si iniziarono a comprendere i meccanismi base della risposta anticorpale così si poterono isolare e caratterizzare le prime miscele con vero effetto terapeutico.Nel 1975 Kohler e Milstein diedero il loro contributo sviluppando la tecnologia dell'ibridoma con cui crearono il primo anticorpo monoclonale (mAb) grazie alla fusione di cellule del plasma con cellule di mieloma multiplo [144]. Un anticorpo monoclonale di prima generazione di origine murina, il muromonab-CD3 (OKT3), ha efficacia nel trattamento del rigetto acuto di trapianto e fu il primo anticorpo monoclonale autorizzato per uso umano [145]. Il muromonab-CD3 lega il CD3e e ciò porta all'attivazione di cellule T non specifiche e al rilascio di citochine che determinano sintomi simil-influenzali [145,147]; il suo secondo effetto è bloccare il legame del TCR all'antigene. L'esperienza clinica con l'OKT3 suggerisce l'importanza del concomitante uso di farmaci immunosoppressori nel limitare la risposta anticorpale umana anti-anticorpi murini, che impedirebbe il legame dell'anticorpo monoclonale al CD3 e potrebbe determinare il fallimento della terapia [146,147]. La consapevolezza che la risposta anticorpale dei pazienti stava limitando l'utilità terapeutica degli anticorpi monoclonali spinse alla ricerca di nuove tecniche per ridurne l'immunogenicità. Con la produzione degli anticorpi monoclonali chimerici (rituximab, cetuximab) le risposte anti-anticorpi si ridussero molto [148,150]. Ciò nonostante lo sviluppo della risposta anticorpale umana anti-anticorpi chimerici resta un problema che richiede uno stretto monitoraggio e talvolta un trattamento concomitante con corticosteroidi o l'interruzione della terapia. La tappa successiva nell'evoluzione degli anticorpi monoclonali, cioè "l'umanizzazione", consistette nel sostituire tutte le sequenze murine, eccetto le regioni determinanti la complementarietà (CDR), con sequenze umane [151]. Si pensò che tale sostituzione avrebbe rimosso gran parte dell'immunogenicità rimasta con gli anticorpi monoclonali chimerici; in realtà oggi si osservano anche risposte umane anti-anticorpi umani, seppure con incidenza minore rispetto a quelle anti-anticorpi murini e/o anti-anticorpi chimerici.