Non esistono linee guida precise per il trattamento del mesotelioma. Comunemente nello stadio 1 e in limitati casi di stadi 2 e 3 è prevista la "pleurectomia" con decorticazione della stessa oppure la "pleuropneumectomia" (vengono tolti la pleura e la parte di polmone coinvolti) o, nel caso di localizzazioni peritoneali, la "peritonectomia" (asportazione del peritoneo colpito). A fine intervento può essere associata la chemioterapia ipertermica intracavitaria (chemioipertermia) , che consiste nel lavaggio continuo del campo operatorio con farmaci chemioterapici ad alte temperature, con lo scopo di "sterilizzare" la zona e ridurre il rischio di recidive. Questo tipo di trattamento ha mostrato un aumento della sopravvivenza e della qualità della vita, e può essere eseguito sia per il cavo pleurico che per quello peritoneale. Negli stadi più avanzati la terapia chirurgica non è indicata, ma utili sono la radioterapia e chemioterapia integrate. Nello stadio 4 è prevista solo la palliazione; tra tali tecniche si ricorda la pleurodesi. Nel far ciò si fanno aderire i 2 foglietti pleurici tramite mezzo chimico, biologico o meccanico al fine di prevenire versamenti e perdite d'aria. I primi due mezzi agiscono provocando liberazione di IL-8 da parte del mesotelio pleurico la quale richiamando granulociti neutrofili per chemotassi fa sì che questi scatenino l'infiammazione e il rilascio di fibrina, da qui il richiamo in sede di fibroblasti e la reazione di fibrosi che salda assieme i due foglietti. Il mezzo usato più frequentemente per indurre questo fenomeno è il talco ("talcaggio"). Tale procedura è la migliore sia per gli esiti che per il basso costo. Controindicazioni alla procedura sono il paziente terminale, con gravi turbe respiratorie, con aderenze, linfangite carcinomatosa o disturbi coagulativi. L'efficacia poi è maggiore se fatta in fasi precoci in quanto la pleura e il polmone sani rispondono meglio. I trattamenti proponibili contro il dolore consistono in analgesici, nella radioterapia e soprattutto nella chemioterapia palliativa. La combinazione pemetrexed + cisplatino sembra essere la migliore, va però supplementata con vitamina B12 e folati per prevenire la mielodepressione. Tale terapia è controindicata in soggetti con clearance della creatinina minore di 45 ml/min e in ogni caso la pianificazione deve essere fatta da oncologi esperti in questo tumore.