Nel 1906 Holmes fu nominato direttore della ricerca clinica a Queen Square, dove cominciò collaborando con Henry Head (1861-1940) nel 1908. Ciò portò al primo resoconto accurato delle funzioni del talamo ottico e della sua relazione con la corteccia cerebrale. I due uomini si completavano l'un l'altro perché Head era fantasioso, entusiasta e speculativo, mentre Holmes insisteva sull'attenzione per il dettaglio e non avrebbe mai trascurato i fatti per adattarsi a un'ipotesi. A volte ciò portava a scontri tra i due, ma continuarono una stretta collaborazione fino allo scoppio della prima guerra mondiale.