Come precedentemente descritto, la combinazione di tre farmaci, irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) e oxaliplatino/5-FU/leucovorin (FOLFOX), ha portato molteplici vantaggi nel trattamento di prima linea del tumore del colon-retto, soprattutto nei pazienti con un buon performance status. Rimane quindi da definire quale sia la sequenza più efficace da utilizzare.Un recente studio francese di fase III ha confrontato le combinazioni sequenziali FOLFIRI seguita da FOLFOX 6 dopo progressione di malattia (sequenza A), e sequenza inversa, FOLFOX6 seguito da FOLFIRI (sequenza B) [102] .Le percentuali di risposta ottenute nella prima linea di trattamento sono state simili per le due combinazioni, con il 56% per il FOLFIRI e il 54% per il FOLFOX, mentre in seconda linea si sono osservate differenze più significative: il regime FOLFIRI ha infatti riportato una scarsa percentuale di risposta rispetto a quello FOLFOX, 4% vs 15%. La sopravvivenza è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento (20,4 e 21,5 mesi), così come il tempo a progressione (14,4 e 11,5 mesi).Per quanto riguarda il profilo di tossicità, quella gastroenterica -eccetto la diarrea-, l'alopecia e l'astenia sono più frequenti con il FOLFIRI, mentre la tossicità ematologica è più frequente somministrando FOLFOX in prima linea. Il 34% dei pazienti trattati con FOLFOX 6 in prima linea ha sviluppato una neurotossicità di grado III: questo potrebbe essere spiegato dall'elevata dose di oxaliplatino usata nel regime FOLFOX 6 rispetto al 4; tuttavia, il 19% di questi pazienti presentava ancora una neurotossicità importante all'inizio del trattamento con FOLFIRI, nonostante l'intervallo di tempo tra le due somministrazioni fosse di un mese. L'equivalenza di FOLFOX e FOLFIRI nel trattamento di I linea del tumore del colon-retto metastatico in termini di risposte, tempo a progressione e sopravvivenza è stato dimostrato da due ulteriori studi clinici: uno studio italiano ha evidenziato l'assenza di differenze significative in tassi di risposte (34% e 31%), tempo a progressione (7,0 in entrambi i bracci), durata delle risposte (9 e 10 mesi) e sopravvivenza globale (14 e 15 mesi) [127] . Più recentemente Venook et al. hanno presentato i risultati preliminari dello studio CALGB 80203, che ha confermato l'equivalenza di attività clinica in termini di risposte per i due regimi [128] . Entrambi i regimi sono risultati ben tollerati e dotati di una buona maneggevolezza. Tuttavia, dato il differente profilo di tossicità delle due schedule, con la neuropatia sensoriale periferica tipica dell'oxaliplatino e la tossicità gastroenterica maggiormente frequente con l'irinotecan, è possibile scegliere il trattamento migliore per il singolo paziente.