frequente, che interessa due terzi delle pazienti trattate; di quelle che rispondono alla terapia, la maggior parte acquisisce a sua volta resistenza entro un anno [55]. I principali meccanismi di resistenza alla terapia possono essere dovuti ad una diminuzione del legame tra l'anticorpo e l'antigene, oppure lo sviluppo di vie di traduzione del segnale alternative capaci di consentire la sopravvivenza e la replicazione delle cellule neoplastiche.Cause di ridotto legame tra HER2 e Trastuzumab possono essere:• alterazioni conformazionali dell'epitopo riconosciuto da Trastuzumab che ne rendono impossibile il legame, come succede nella forma ΔHER2 precedentemente descritta [56];• iper-espressione della proteina MUC4 che interagisce direttamente con HER2 e diminuisce l'interazione tra HER2 e Trastuzumab [57,58] .I meccanismi coinvolti nell'attivazione di vie di trasduzione del segnale alternative a quelle bloccate da Trastuzumab sono:• costituzione di omo o eterodimeri di proteine appartenenti alla stessa famiglia di HER2 la cui attività non è bloccata da Trastuzumab [59] • attivazione delle stesse vie di trasduzione del segnale di HER2 da parte del recettore per il fattore di crescita insulino-simile 1 (insulin-like growth factor 1 receptor) (IGF1R), che è anche in grado di indurre la fosforilazione di HER2 nelle cellule resistenti a Trastuzumab [60] • mutazioni attivanti delle molecole che attivano (PI3K, Akt, mTOR) le vie di trasduzione del segnale a valle di HER2 [61] o inattivazione delle molecole inibitorie come PTEN [61,62]; questi fenomeni sono molto comuni nelle pazienti con carcinomi resistenti a Trastuzumab e possono essere il bersaglio di nuove terapie mirate [55].