Negli anni novanta i risultati poco soddisfacenti ottenuti con la chemioterapia convenzionale hanno portato allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Per limitare la tossicità del trattamento chemioterapico ad alte dosi si è pensato di offrire un supporto di cellule emopoietiche autologhe, precedentemente prelevate e criopreservate. I progenitori emopoietici utilizzabili a scopo di autotrapianto possono derivare dal midollo osseo o dal sangue periferico (trapianto di cellule staminali di sangue periferico).La disponibilità di fattori di crescita emopoietici ha permesso la mobilizzazione dal midollo osseo al circolo periferico di grandi quantità di progenitori emopoietici circolanti (PBPC) 107-108-109 . Queste cellule possono accelerare notevolmente la ripresa emopoietica e ridurre la morbilità e la mortalità associate ai trattamenti intensificati se reinfuse dopo la terapia con alte dosi. Negli ultimi anni gli studi condotti impiegando alte dosi di chemioterapici (Melphalan 200 mg/m 2 : MEL200) seguite da reinfusione di cellule staminali, hanno dimostrato la superiorità di tale approccio nei confronti della chemioterapia convenzionale 91 . Con le terapie intensificate seguite da autotrapianto la percentuale di remissioni complete è arrivata al 50% e la durata della remissione è passata da una mediana di 18 mesi a circa 30 mesi 110 . Anche un ampio studio randomizzato francese ha dimostrato la superiorità del trapianto autologo rispetto alla chemioterapia convenzionale 97 . Lo stesso gruppo ha inoltre dimostrato la superiorità delle PBPC come fonte di cellule staminali emopoietiche in tutti i pazienti con MM in fase avanzata, di età inferiore ai 60 anni. Nonostante i soddisfacenti risultati, nei MM trattati con autotrapianto non si osserva una tendenza al plateau nelle curve di sopravvivenza libera da eventi che suggerisca la guarigione anche solo di una parte di questi pazienti. Nel tentativo di ottenere una citoriduzione ancora più marcata sono stati sviluppati dei programmi di chemioterapia intensificata con doppio autotrapianto, come la "Total Therapy" ideata dal gruppo di Little Rock (Arkansas, USA) e attualmente utilizzata come terapia standard in molti centri. Questi approcci hanno permesso di raggiungere mediane di sopravvivenza globale (OS) e libera da eventi (EFS) di 68 e 43 mesi, rispettivamente, con tassi a 5 anni di OS e EFS del 58% e del 42%. Tuttavia neanche questi approcci terapeutici hanno consentito di osservare una tendenza al plateau nelle curve di sopravvivenza libera da eventi che possa suggerire un'eventuale guarigione  .L'elevata tossicità associata alla terapia intensificata ha reso tale approccio terapeutico applicabile solo ai pazienti più giovani. Al fine di estendere i vantaggi, in termini di citoriduzione, della terapia intensificata ai pazienti più anziani sono stati sperimentati approcci di terapia intensificata a dosaggio intermedio con Melphalan 100 mg/m 2 (MEL100) seguito da supporto di PBPC. Tale approccio si è rivelato ben tollerato nei pazienti anziani di età compresa tra 60 e 70 anni dimostrando un aumento della risposta e un prolungamento della sopravvivenza libera da malattia se paragonato al trattamento secondo lo schema MP [92][93][94][95][96][97] .Un aspetto da considerare nel trapianto autologo è la possibile presenza di cellule tumorali contaminanti le raccolte di progenitori emopoietici utilizzate per il trapianto. Numerosi sistemi sono stati utilizzati nel tentativo di depurare il trapianto dalle cellule tumorali, tra cui metodi di selezione in positivo delle cellule staminali CD34 + . Tuttavia vi sono poche prove che questo approccio influenzi la sopravvivenza libera da malattia [112][113] .