Le manifestazioni evolutive o a comparsa tardiva includono endocrinopatie, sordità, danno oculare, effetti vascolari e peggioramento delle affezioni del sistema nervoso centrale.Diversi meccanismi possono essere responsabili del progressivo processo patologico che porta a queste anomalie: la persistenza dell'infezione virale, la riattivazione virale, l'insufficienza vascolare e l'insulto immunologico mediato da immunocomplessi o da autoanticorpi. Sono inoltre ipotizzabili meccanismi relazionati all'immunità cellulare o a fattori genetici. [39] Il diabete mellito insulino-dipendente o diabete di tipo 1 è la più frequente di queste manifestazioni, essendo presente nel 20% dei pazienti in età adulta, con prevalenza variabile da 100 a 200 volte quella della popolazione generale. [44,48,49] Studi effettuati sull'assetto dell'aplotipo HLA indicano che i pazienti affetti da SRC associata a diabete hanno la stessa frequenza di specifici aplotipi HLA dei pazienti diabetici non affetti da tale sindrome: infatti si verifica un aumento dell'HLA DR3 e una diminuzione dell'HLA DR2. [38,48] Secondo i dati riportati da uno studio, la presenza di anticorpi di superficie ad azione citotossica diretti verso le isole cellulari pancreatiche è stata ritrovata nel 20% di bambini affetti da rosolia congenita ma nel 50% di questi casi la positività anticorpale non sembrava essere relazionata con nessun tipo specifico di HLA.Di conseguenza è stato postulato che l'infezione congenita da rosolia possa in questi pazienti incrementare la penetranza di una pre-esistente suscettibilità al diabete, la quale sarebbe relazionabile con un aumento di linfociti T attivati e con altre affezioni da autoanticorpi tipicamente associate alla forma di diabete di tipo 1. [38,48] Una disfunzione tiroidea è stata riportata in circa il 5% dei pazienti e può manifestarsi con ipertiroidismo, ipotiroidismo o con tiroidite. [46,47] Meccanismi di autoimmunità sembrano essere responsabili di queste anormalità.Per esempio, è stato riportato in letteratura che il 23% di 200 adolescenti esaminati affetti da sordità a seguito d'infezione congenita rubeolica, possedeva anticorpi antimicrosomiali o anti-tireoglobulina mentre nel 20% di soggetti con positività per questi anticorpi era presente una disfunzione della ghiandola tiroidea. Tuttavia, pur essendo riconosciuta una coesistenza tra diabete e difetti della funzione tiroide, la significatività di questa associazione non è mai stata definitivamente accertata. [46,47,51] Sono stati riferiti due casi d'insufficienza di ormone della crescita a verosimile origine ipotalamica. Tuttavia nei restanti 8 pazienti esaminati affetti da ritardo della crescita associato a sindrome da rosolia congenita, non venne evidenziata alcuna anormalità funzionale dell'asse ipotalamo-ipofisario e si misurarono normali o elevati livelli di somatomedina C. [64] Generalmente il processo di crescita in concomitanza con la SRC si configura con tre differenti patterns: a) crescita consistentemente inferiore al 50° percentile; b) crescita in un normale range ma con precoce cessazione dello sviluppo, generalmente con acquisizione di un'altezza finale inferiore al 50° percentile; c) crescita normale.Il ritardo di crescita risulta inoltre strettamente correlato con l'importanza dei difetti cognitivi. [64] Si è già precedentemente fatto riferimento al frequente ritardo nella diagnosi di una preesistente sordità. Tuttavia, in alcuni casi il deficit acustico può incrementare in maniera straordinaria e presentarsi con l'improvvisa comparsa di sordità di tipo neurosensoriale dopo anni di normale sensibilità uditiva. [4,49] Possono manifestarsi anche diversi difetti oculari a comparsa tardiva e in particolare forme di glaucoma sono state riportate in soggetti dai 3 ai 22 anni di età che precedentemente non manifestavano alcuna varietà congenita o infantile di anomalia oculare associata con la SRC. [39] La retinopatia della rosolia congenita, che tempo addietro si pensava fosse completamente benigna, è stata più recentemente associata a una ritardata manifestazione di difficoltà visive causate da neovascolarizzazione subretinica. [39] Per quanto riguarda invece il ritardo mentale, forme di autismo o altri disturbi del comportamento, questi possono apparire in tempi differenti e risultare ovviamente progressivi. [44,57] Nondimeno, la manifestazione tardiva più interessante appartenente alle affezioni del sistema nervoso centrale è senza dubbio una forma di panencefalite fatale e progressiva, del tutto assomigliante alla panenecefalite sclerosante subacuta, che generalmente compare nella seconda decade di vita. [58,59,60,63] I pazienti che ne risultano affetti mostrano una graduale perdita di funzione cognitiva, crisi convulsive e atassia. Questi sintomi generalmente progrediscono fino a che il paziente non è ridotto a uno stato vegetativo o va incontro a morte.Sono state riscontrate evidenze della presenza del virus della rosolia nel tessuto cerebrale di pazienti affetti da SRC oltre che elevati titoli anticorpali anti-rubeolici sia nel siero dei soggetti esaminati che nel liquido cerebrospinale. [56] Nonostante sia ritenuta rara, questa sindrome è un'importante testimonianza dell'abilità del virus nel persistere all'interno dell'organismo e forse nel riattivarsi dopo anni di latenza. [24] 1.1.8.