Le cellule della microglia si differenziano dalle cellule staminali ematopoietiche che si trovano nel midollo osseo, in particolare dalle cellule progenitrici mieloidi. Durante lo sviluppo embrionale, un gruppo di queste cellule migra dal midollo osseo appena formato fino al cervello, dove le cellule si stanziano e si differenziano. Le cellule mieloidi possono anche differenziarsi in cellule dendritiche e in macrofagi nel sistema periferico. Come i macrofagi nel resto del corpo, le microglia usano primariamente i meccanismi di fagocitosi e citotossicità per distruggere i materiali estranei all'organismo. Le microglia e i macrofagi contribuiscono entrambi ai meccanismi pro-infiammatori e di mantenimento dell'omeostasi interna tramite la secrezione di citochine e altre molecole segnale. Sono anche entrambe cellule APC ma i macrofagi sono considerati cellule APC “professioniste” per il fatto di essere sempre pronti e capaci di svolgere questa attività, mentre le cellule della microglia sono considerate “non-professioniste” perché devono essere precedentemente “attivate”. Nella loro forma non attivata, le microglia non hanno le proteine dell'MHC-I, dell'MHC-II, le citochine IFN-γ, gli antigeni CD45, e molti altri recettori di membrana normalmente presenti sui macrofagi e necessari per presentare l'antigene ai linfociti, per la citotossicità e per la fagocitosi. Le microglia sono differenti dai macrofagi anche perché sono molto più regolate spazialmente e temporalmente al fine di mantenere una precisa risposta immunitaria. 