Il coinvolgimento di COX-2 nella patogenesi del mieloma multiplo è supportato anche da alcune evidenze cliniche. Per esempio un recente lavoro [95] ha dimostrato che i pazienti che effettuavano profilassi antitrombotica con aspirina avevano un andamento clinico migliore rispetto a quelli trattati senza aspirina, indipendentemente dall'incidenza di trombosi, suggerendo un possibile effetto diretto sul mieloma multiplo (fig. 17). [95,96,97] Figura 17. Curve di sopravvivenza dei pazienti con MM trattati con o senza l'aggiunta di aspirina in terapia La famiglia dei COXIBs comprende numerose molecole, le più studiate nell'ambito del MM sono celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib e NS 398.Celecoxib e NS 398 specialmente si sono dimostrati particolarmente efficaci sulle cellule che esprimono COX-2. Alcuni studi [98,99] mostrano che l'aggiunta di tali farmaci alle terapie convenzionali, quali ad esempio desametasone (Dex) e talidomide (Thal), in pazienti affetti da mieloma multiplo si associa generalmente ad una maggiore riduzione della massa tumorale, oltre che ad un suo più lento accrescimento, rispetto ai pazienti trattati con i soli chemioterapici.Valdecoxib è un inibitore selettivo di COX-2 molto potente, che agisce a livello del sito infiammatorio. Dopo somministrazione orale agisce sia controllando il dolore acuto, sia impedendo l'evoluzione cronica dell'infiammazione, motivo per cui è particolarmente indicato nel trattamento dell'artrite e del dolore infiammatorio. [100] È ipotizzabile, quindi, un'azione sinergica da parte dei COXIBs nel rallentare la progressione clinica del MM, se inseriti nei convenzionali cicli di terapia.Un'altra delle funzioni fisiologiche delle PGs è proteggere le cellule e i tessuti da eventuali stimoli lesivi, come ad esempio le radiazioni ionizzanti. Lo studio condotto da Milas et al. [101] ha dimostrato che la somministrazione di COXIBs in pazienti che effettuavano radioterapia si traduceva in una maggiore risposta clinica alla terapia e in un rallentamento nella crescita del tumore, senza danni aggiuntivi sui tessuti sani. I probabili meccanismi coinvolti nell'aumentata risposta alla radioterapia indotta dai COXIBs sono numerosi, i principali sono elencati nella tabella 5. [101] Tabella 5. Possibili meccanismi coinvolti nell'aumentata risposta delle cellule tumorali alla radioterapia in seguito ad inibizione di COX-2. Aumentata radiosensibilità intrinseca delle cellule  Ridotta capacità da parte delle cellule neoplastiche di riparare il danno  Redistribuzione all'interno del ciclo cellulare  Induzione dell'apoptosi  Inibizione della regolazione dei fattori di crescita  Anti-angiogenesi  Immunostimolazione dati sull'uso combinato di talidomide e COXIBs La talidomide è un farmaco ad azione immunomodulatoria ed antinfiammatoria di comune utilizzo nella terapia del MM in quanto inibisce l'espressione di COX-2 agendo a livello dell'mRNA. Attualmente è in corso uno studio [102] in cui alla talidomide si associa la somministrazione contemporanea di celecoxib in pazienti con MM in recidiva. La talidomide viene somministrata al massimo dosaggio sopportabile da parte del paziente e i dati finora ottenuti mostrano che nella pratica clinica l'aggiunta di celecoxib aumenta in modo significativo la remissione clinica dei pazienti di età superiore ai 65 anni, con una percentuale di risposta di circa il 65-75%. La terapia combinata induce anche un miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da malattia (PFS) e del tempo di sopravvivenza globale (OS). Inoltre, poiché l'aggiunta dell'inibitore riduce notevolmente il dosaggio della talidomide, anche la tossicità dovuta a quest'ultima risulta diminuita.Questi studi sperimentali possono costituire le basi per l'ideazione di una terapia antineoplastica basata sull'associazione di chemioterapici e di talidomide e COXIBs in contemporanea, in pazienti che esprimono un'aumentata attivazione di NF-kB e livelli elevati di TNF-α e di bFGF. [84,86,102] 