La letteratura suggerisce che l’uso concomitante di PPI con Metotrexato, soprattutto ad alte dosi, può aumentare e prolungare i livelli sierici di Metotrexato e/o del suo metabolita idrossimetotrexato, il che può portare a tossicità da Metotrexato. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica tra Metotrexato e PPI. In caso di somministrazione di alte dosi di Metotrexato, in alcuni pazienti, può essere presa in considerazione una sospensione temporanea dei PPI.