La diagnosi si pone prevalentemente con l'osteomielite batterica acuta o subacuta, l'artrite idiopatica giovanile, l'ipofosfatasia, l'istiocitosi a cellule di Langerhans e i tumori maligni come l'osteosarcoma, il sarcoma di Ewing, il neuroblastoma, il rabdomiosarcoma, la leucemia e il linfoma. Devono inoltre essere escluse le sindromi monogeniche rare con CRMO, come la sindrome di Majeed, la sindrome PAPA, la sindrome DIRA (osteomielite multifocale sterile con periostite e pustolosi). 