I pazienti dipendenti fisicamente dall'ossicodone hanno alto rischio di manifestare sintomi di astinenza quando interrompono bruscamente l'assunzione del farmaco. Per questo quando il farmaco è stato assunto per un periodo prolungato, viene sospeso gradualmente. Le persone che usano regolarmente l'ossicodone a scopo ricreativo o a dosi superiori a quelle prescritte corrono un rischio maggiore di incorrere in gravi sintomi di astinenza. I sintomi di astinenza da ossicodone, come nel caso degli altri oppioidi, possono includere ansia, attacchi di panico, nausea, insonnia, dolori muscolari, debolezza muscolare, febbre e altri sintomi simil-influenzali. 