I sintomi di MCJ sono causati dalla progressiva morte delle cellule nervose del cervello, che è associata con la formazione di placche amiloidi dovuti ai prioni. Quando il tessuto cerebrale di un paziente affetto dal malattia di Creutzfeldt-Jakob viene esaminato al microscopio, molti piccoli fori possono essere visti, dove intere aree delle cellule nervose sono morte. La parola "spongiforme" in "encefalopatie spongiforme" si riferisce all'aspetto spugnoso del tessuto cerebrale.