La definizione dei fattori prognostici del carcinoma a cellule renali è fondamentale per orientare l'atteggiamento terapeutico.In caso di carcinoma renale metastatico, sono fattori prognostici negativi: un basso punteggio della scala Karnofsky o un elevato livello di quella ECOG (performance status definito in base ai criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group), alti livelli sierici di lattato deidrogenasi, un basso livello di emoglobina e un'abnorme concentrazione sierica di calcio (78,79). Secondo alcuni studi risultano essere importanti fattori prognostici anche lo stadio TNM, le dimensioni del tumore, il tipo istologico, il grado di differenziazione nucleare secondo Fuhrman, il contenuto di DNA e le caratteristiche morfologiche del nucleo cellulare.Lo stadio patologico della neoplasia ed il grado di differenziazione nucleare secondo Fuhrman sono i più importanti fattori prognostici in pazienti sottoposti a nefrectomia per l'asportazione di un carcinoma a cellule renali.La classificazione TNM e quella di Robson sono entrambe altamente predittive nel definire la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma renale.La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con lesione neoplastica confinata al rene varia tra l'86% ed il 93%, in particolare tra il 90% ed il 98% per la classe T1 e tra l'85% e l'87% per la classe T2 (84,168,169). Questi dati sono in linea con quelli che emergono, in termini di sopravvivenza, dalla classificazione di Robson.L'invasione neoplastica del grasso peri-renale e/o della ghiandola surrenale omolaterale, l'estensione trombotica alla vena renale o alla cava inferiore e lo sviluppo di metastasi ai linfonodi regionali aggravano significativamente la prognosi.L'interessamento del tessuto adiposo che avvolge il rene comporta una riduzione della sopravvivenza a 5 anni del 15-20% rispetto alla neoplasia confinata all'organo, con percentuali che scendono a 51-68% di soggetti vivi dopo il primo quinquennio (84,166,167).Il peggiore fattore prognostico, per i pazienti in classe T3, sembra essere rappresentato dalla simultaneità dell'invasione locale e del coinvolgimento linfonodale e/o della presenza di metastasi a distanza (81)(82)(83).L'estensione craniale del trombo neoplastico, invece, non modifica la sopravvivenza: non sono state riportate differenze statisticamente significative tra il coinvolgimento della vena cava sotto e sopra-diaframmatica, in caso di completa rimozione del trombo (170). La presenza del trombo neoplastico nella vena cava prossimale non è mai stato associato ad una maggiore probabilità di metastasi a distanza (166,175,176).L'estensione neoplastica alla vena renale o alla cava inferiore è riscontrabile nel 10-20% e 4-10% dei casi, rispettivamente, e la completa rimozione del trombo neoplastico nei pazienti con linfonodi negativi e senza metastasi a distanza è associata a una sopravvivenza a 5 anni del 47-68%, che scende drasticamente al 20% in caso di neoplasia diffusa.venosa da parte del trombo neoplastico, che comporta una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 25%. La rimozione chirurgica del tratto cavale infiltrato determina un miglioramento della sopravvivenza al 57% (83).La presenza di metastasi ai linfonodi regionali compromette maggiormente la prognosi rispetto all'interessamento del grasso peri-renale o della vena cava da parte del trombo. Infatti, la sopravvivenza a 5 anni in soggetti con N1 o N2 varia tra l'8 ed il 35%. La diffusa dissezione linfonodale consente di stadiare il carcinoma renale in modo molto accurato, ma non ha una significatività terapeutica (177)(178)(179)(180).Lo sviluppo di metastasi a distanza nel carcinoma a cellule renali è il peggiore fattore prognostico, con tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni, rispettivamente, del 5-10% e dello 0-7% (80).Il primo studio volto a valutare questo aspetto è stato condotto nel 1986 ed inquadrava, come fattori prognostici per il carcinoma a cellule renali metastatico, il performance status, la presenza di metastasi polmonari e l'intervallo di tempo libero da metastasi (181). A questo seguirono, negli anni, molti studi che osservarono l'andamento della sopravvivenza in base al performance status, all'evoluzione del quadro clinico, al numero di sedi metastatiche, all'approccio terapeutico chemioterapico ed al recente calo ponderale nei pazienti con carcinoma metastatico.Un recente studio ha validato il modello proposto da Motzer ed altri per identificare i fattori prognostici di soggetti affetti da malattia metastatica, per cui occorre distinguere tre categorie di pazienti: a basso, medio e alto rischio (182)(183)(184). Questi gruppi si differenziano sulla base dei seguenti fattori prognostici: performance status inferiore a 80% secondo la scala Karnofsky, tempo trascorso tra il momento della diagnosi e l'inizio della terapia sistemica inferiore a 12 mesi, concentrazione sierica di calcio superiore a 10 mg/dL, livello di emoglobina inferiore al valore di range minimo e lattato deidrogenasi (LDH) aumentato di 1,5 volte rispetto al cut off massimo considerato ancora normale. In assenza di fattori prognostici sfavorevoli, il paziente viene incluso nella classe a basso rischio, in presenza di uno o due fattori prognostici il rischio è intermedio e risulta elevato quando i fattori prognostici sono da tre a cinque. Sono state identificate delle sopravvivenze medie diverse per questi tre categorie di pazienti: 28.6 mesi in caso di basso rischio, 14.6 per il medio e 4.5 per quello alto (184).La variabilità della sopravvivenza è strettamente legata all'aggressività biologica del carcinoma, piuttosto che alla sede di metastatizzazione.I pazienti con una sola metastasi hanno una sopravvivenza migliore.In caso di neoplasia in stadio avanzato, la nefrectomia radicale è raramente associata ad un'involuzione spontanea della metastasi, più frequentemente si tratta di un intervento con finalità palliativa (178,185).L'intervento citoriduttivo può frenare la diffusione della neoplasia per via ematica e favorire la risposta al trattamento immunologico con IL2 o IFN-alpha. Talvolta, soprattutto in pazienti con un performance status compromesso, il ricorso alla nefrectomia radicale compromette il successivo impiego dell'immunoterapia (185).Il grado di differenziazione nucleare secondo Fuhrman è un altro importante fattore prognostico nel carcinoma a cellule renali: la sopravvivenza a 5 e 10 anni è del 77 e 75% per i tumori di grado 1, 65 e 55% in caso di G2, 56 e 48% se G3 e 36 e 22% se G4 (84)(85)(86). Recentemente è stato osservato come la sopravvivenza a 5 anni vari dall'89% per il grado 1 al 43% per il grado 3 (84,165,168).In letteratura l'associazione tra le dimensioni del carcinoma a cellule renali e la sua prognosi è stata ampiamente evidenziata, soprattutto considerando un cut-off pari a 4cm (80,84,86).Alcuni studi hanno, tuttavia, evidenziato come la classificazione TNM non sempre correli con la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali.Nella classificazione TNM del 2002, che introduce la suddivisione della classe T1 in T1a (<4cm) e T1b (4-7cm), la categoria T1 non sembra essere appropriata: un cut-off compreso tra 4.5-5.5cm, relativo al diametro massimo della neoplasia, potrebbe essere un criterio migliore per distinguerla dalla classe T2. Infatti, è stato osservato come un tumore con diametro massimo pari a 7cm sia troppo grande per avere una prognosi analoga alle neoplasie appartenenti alla stessa classe, T1 (186)(187)(188)(189). Un recente studio ha, inoltre, evidenziato l'assenza di differenze significative nella sopravvivenza di pazienti affetti da carcinomi renali pT1b e pT2 (190).L'invasione neoplastica micro-vascolare, pur essendo considerata uno tra i più importanti fattori prognostici nel carcinoma a cellule renali localizzato, non è inclusa nella classificazione TNM, che, anche per questo motivo, andrebbe rivalutata . La presenza d'invasione neoplastica microvascolare su campione chirurgico è, infatti, associata alla ricorrenza del tumore ed alla progressione della malattia. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti senza invasione microvascolare è pari al 91%, statisticamente migliore rispetto a quella dei pazienti con microinvasione (39% a 5 anni) e con rischio relativo di morte pari a 5.16 (191).In definitiva, l'invasione micro-vascolare è un importante fattore prognostico indipendente in soggetti sottoposti a nefrectomia per carcinoma a cellule renali localizzato o avanzato. I soggetti, in cui sia stata riscontrata questa caratteristica lesione, andrebbero sottoposti ad assidue visite di controllo o candidati a trial clinici per la terapia adiuvante. L'approccio chirurgico è influenzato dalle dimensioni del tumore, dalla sua localizzazione rispetto al rene e dallo stadio TNM (132).