Negli ultimi decenni alcuni studi epidemiologici avevano portato ad elaborare alcune teorie riguardo alla eziologia dei tumori ovarici:1. Una storia familiare di malattia è un fattore associato ad un aumentato rischio di neoplasia (fattori genetici familiari); 2. L'ovulazione incessante e la stimolazione gonadotropinica possono portare a mutazioni cellulari e favorire la trasformazione neoplastica (fattori endocrini)3. L'ovaio può essere esposto all'azione di cancerogeni attraverso la vagina e le salpingi (fattori ambientali) 4. La fimbria tubarica può essere esposta allo stress ossidativo indotto dal ferro derivato dalla lisi dei globuli rossi durante la mestruazione retrograda (ipotesi della "mestruazione incessante"). I processi di ossido-riduzione del ferro generano specie reattive dell'ossigeno (reactive oxygen species o ROS), che causano perossidazione lipidica rotture delle eliche del DNA, attivazione di oncogeni e inibizione di geni oncosoppressori. Questo meccanismo sembra riguardare i tumori sierosi ad alto grado, ma anche i tumori a cellule chiare e gli endometrioidi sembrerebbero connessi alla "mestruazione retrograda", con cellule progenitrici provenienti dall'utero. 9 Fattori genetici e familiari Il fattore di rischio predominante per neoplasia ovarica sembra essere la familiarità per questo tipo di tumore; l'incidenza di carcinomi ovarici attribuibili a fattori genetici è attestabile intorno al 5-10% 12 . Il rischio ereditario è spiegato dalla presenza di mutazioni genetiche associate a sindromi specifiche, in particolare:• Breast-ovarian cancer syndrome -caratterizzata dalla presenza di neoplasie mammarie ed ovariche in più soggetti della stessa famiglia in diverse generazioni. È legata a mutazioni degli oncosoppressori BRCA1 e BRCA2, responsabili del 90% dei tumori ovarici ereditari. Circa 1 donna su 280 nella popolazione generale risulta portatrice di mutazioni BRCA1/2, che vengono trasmesse con modalità autosomica dominante e penetranza variabile.Il rischio di sviluppare un carcinoma ovarico per le portatrici di mutazioni BRCA1 si attesta tra il 40% e il 50%, mentre le mutazioni BRCA2 sono associate ad un rischio del 20% 13 ; entrambi risultano notevolmente più alti rispetto al rischio neoplastico della popolazione generale. Per quanto riguarda il tumore mammario il rischio legato alle mutazioni BRCA1/2 arriva ad attestarsi tra il 56% e l'87%.In queste pazienti la diagnosi è posta in età mediamente più precoce rispetto alle forme sporadiche. 14 • Sindrome del carcinoma ereditario del colon-retto non polipoide (HNPCC) o sindrome di Lynch II -sindrome a trasmissione autosomica dominante, che rende conto di circa il 10% dei tumori ovarici ereditari 12 . È associata a mutazioni in geni atti alla riparazione del DNA mismatch (hMSH2 e hMLH1 nel 70% dei casi, hPMS1, hPMS2 e hPMS3 nei restanti 15 ). Per le portatrici di queste mutazioni, il rischio cumulativo di sviluppare un carcinoma ovarico è del 12%, mentre il rischio di carcinoma colon-rettale raggiunge l'80%. 16 Altre sindromi ereditarie che sembrano associate ad un aumento del carcinoma ovarico sono la sindrome di Cowden, legata a mutazioni di PTEN, e la sindrome di Gorlin, dovuta a mutazioni di PTC 9 .