Presenza di cirrosi epatica con ipertensione portale e ascite Ridotto filtrato glomerulare, come indicato da una concentrazione ematica di creatinina superiore a 1,5 mg/dL (pari a 133 micromoli/L) o da clearance della creatinina inferiore a 40 mL/min Nessun miglioramento della creatininemia (riduzione della creatinina sierica a valori pari o inferiori a 1,5 mg/dL o incremento della clearance creatininica al di sopra di 40 mL/min) in seguito a sospensione della terapia diuretica e ad espansione del volume plasmatico con albumina umana al 20% (dose raccomandata: 1 grammo al giorno per kg di peso corporeo, fino ad un massimo di 100 grammi di albumina al giorno) Assenza di shock, infezioni batteriche in atto, perdite gastrointestinali o renali di liquidi Nessun trattamento con farmaci nefrotossici recente o in atto Assenza di patologia renale parenchimale caratterizzata da proteinuria superiore a 500 mg/24 h, microematuria (più di 50 globuli rossi per campo a forte ingrandimento) e/o ecotomografia alterata La sindrome epatorenale di tipo 2 si sviluppa in fasi molto avanzate della cirrosi nel contesto di un intenso peggioramento della funzione circolatoria: i pazienti presentano livelli plasmatici elevati di renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina, in risposta all'ipotensione arteriosa causata dalla vasodilatazione arteriosa splancnica [94]. Oltre che nel rene [38,95], le resistenze arteriose risultano aumentate anche nei distretti cerebrale [40],muscolare [39] e cutaneo, come per compensare l'intensa vasodilatazione arteriosa splancnica [35]; la sindrome epatorenale di tipo 2 è dovuta all'iperattività dei sistemi vasocostrittori endogeni, nei confronti dei quali il distretto renale è particolarmente sensibile, fino a superare i meccanismi vasodilatatori intrarenali [96]. La membrana delle cellule muscolari lisce dei vasi renali presenta infatti una grande quantità di recettori alfa1-adrenergici, i principali responsabili della ridotta perfusione renale ad opera del sistema simpatico per vasocostrizione dell'arteriola afferente; inoltre, i recettori betaadrenergici presenti sulle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare mediano, in parte, il rilascio di renina [83]: oltre agli effetti diretti sui vasi renali, quindi, il sistema nervoso simpatico occupa un ruolo fondamentale nel mantenere l'omeostasi circolatoria e nella patogenesi della sindrome epatorenale contribuendo anche ad attivare il sistema renina-angiotensina-aldosterone.E' presente un'intensa ritenzione di sodio dovuta sia ad una riduzione del sodio filtrato sia ad aumentato riassorbimento a livello del tubulo prossimale [97]: la quantità di sodio che raggiunge i segmenti distali del nefrone, il sito di azione di buona parte dei diuretici, è quindi molto bassa [98]. Di conseguenza i pazienti non rispondono alla terapia diuretica e presentano ascite refrattaria al trattamento [66], intesa come ascite che non risponde alla dieta iposodica (introito inferiore a 50 mEq al giorno) e alla terapia diuretica massimale (400 milligrammi di spironolactone e 160 milligrammi di furosemide al giorno) somministrata per almeno una settimana. Anche la clearance di acqua libera è marcatamente ridotta, e spesso si riscontra iposodiemia diluizionale [65].Fase 5: sviluppo della sindrome epatorenale di tipo 1. L'ingresso in questa ultima fase della storia clinica della malattia è segnato dal raddoppio dei livelli di creatinina sierica sino a raggiungere livelli superiori ai 2,5 mg/dL in un intervallo di tempo inferiore alle due settimane. Sebbene la sindrome epatorenale di tipo 1 possa insorgere spontaneamente, spesso si presenta in stretta relazione cronologica con un fattore precipitante, prime fra tutti le infezioni batteriche [66]; i pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 2 sono maggiormente predisposti a sviluppare quella di tipo 1 [99]. La prognosi in questa fase è estremamente povera, con una mortalità dell'80% nell'arco di due settimane [100] per progressiva insufficienza epatica e renale. Il 30% dei pazienti che vanno incontro a peritonite batterica spontanea sviluppa questo tipo di insufficienza renale [101], indipendentemente dalla velocità di risoluzione dell'infezione mediante terapia antibiotica [102,103]. Due studi recenti [104,105] hanno permesso di arricchire le nostre conoscenze in questo campo: è stato dimostrato che la riduzione del volume ematico circolante in corso di infezione severa nei pazienti cirrotici è dovuta sia alla vasodilatazione arteriolare splancnica sia ad una diminuita gittata cardiaca; l'espansione plasmatica con infusione albumina al momento della diagnosi di infezione si è rivelata efficace nel ridurre del 60% l'incidenza di disfunzione renale e la mortalità dei pazienti con peritonite batterica spontanea [106].La natura progressiva della sindrome epatorenale di tipo 1 è dovuta al rapido deterioramento della circolazione sistemica ed alle modificazioni dei sistemi vasoattivi intrarenali: in caso di riduzione della perfusione renale, come avviene nella peritonite batterica spontanea, ma anche in seguito ad emorragia da varici esofagee, la sintesi di vasodilatatori come le prostaglandine e l'ossido nitrico viene ad essere gravemente compromessa [107]; d'altro canto l'ischemia renale stimola la produzione di vasocostrittori come angiotensina II [108] e adenosina [109]. Si può quindi concludere che lo sviluppo della sindrome epatorenale di tipo 1 è innescato da una disfunzione circolatoria acuta dovuta ad un evento precipitante in pazienti che già presentano un'alterata emodinamica sistemica (ad esempio in corso di sindrome epatorenale di tipo 2); questo porta ad ischemia renale con aumentata produzione di vasocostrittori e diminuita sintesi di vasodilatatori. L'instaurarsi di un simile circolo vizioso non fa che aggravare l'insufficienza renale. A dimostrazione di questo meccanismo è stato evidenziato che un'insufficienza renale paragonabile alla sindrome epatorenale di tipo 1 può essere indotta in pazienti con ascite ed attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema simpatico in seguito alla somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine [87][88][89]91,96,110,111] o di dipiridamolo, che è in grado di incrementare i livelli circolanti di adenosina [112]. Inoltre la somministrazione di albumina e farmaci vasocostrittori come l'ornipressina [113] o la noradrenalina [114] migliora la funzionalità circolatoria e con essa la funzione renale [115].