Donne molto giovani hanno una prognosi peggiore rispetto a pazienti più anziane.Un'età alla diagnosi inferiore a 39 anni rappresenta, infatti, un fattore prognostico negativo indipendente.L'outcome peggiora proporzionalmente al diminuire dell'età del soggetto e appare peggiore nelle pazienti under 30 (RR 1,8 rispetto alle pazienti della classe d'età compresa tra i 40 e i 50 anni) [28].6.9. Attività prolierativa -Indice Ki67"Ki67" è la denominazione attribuita a una proteina nucleare originariamente identificata negli anni '80 19 [350]. Il gene che la codifica è stato localizzato a livello del braccio lungo del cromosoma 10 (10q25) [348][349][350]. Tale proteina è assente nelle cellule quiescenti (in fase G0) e universalmente presente nelle cellule proliferanti. La sua espressione varia durante tutto il ciclo cellulare; bassa in fase G1 e fase S iniziale, aumenta progressivamente raggiungendo un picco massimo durante la mitosi (fase M) [351][352][353]. La proteina subisce un processo di inattivazione mediante fosforilazione, con conseguente arresto della proliferazione cellulare [354][355][356][357]. E' espressa a bassi livelli nel tessuto mammario sano (< 3%) [357,358]. Al contrario, nei tessuti maligni, la sua l'espressione aumenta progressivamente durante il processo di trasformazione da lesione mammaria benigna a carcinoma duttale in situ, fino a carcinoma invasivo [347,[359][360][361].Il valore potenziale dell'indice di proliferazione Ki67 come biomarker prognostico per il carcinoma mammario è emerso da diversi studi retrospettivi [362][363][364][365][366][367], i quali hanno fornito informazioni utili a identificare fenotipi tumorali associati ad alto rischio di ripresa di malattia.Il dibattito sul ruolo prognostico del Ki67 nel carcinoma della mammella è ancora aperto. Esistono, infatti, problematiche relative alla standardizzazione dei metodi di indagine [368].Attualmente la valutazione della proliferazione cellulare viene effettuata in immunoistochimica come conta percentuale delle cellule che risultano marcate positivamente per Ki67 20 .Il metodo è relativamente poco costoso e facilmente accessibile. L'attuale sfida è riuscire a standardizzare la metodologia, in modo da garantire risultati riproducibili e clinicamente rilevanti [369]. È importante che ogni laboratorio segnali chiaramente la procedura e l'anticorpo utilizzato [370].La positività di Ki67/MIB1 si associa a prognosi peggiore e fornisce informazioni utili a identificare fenotipi tumorali associati ad alto rischio di ripresa di malattia [371,372].Esistono evidenze che supportano un ruolo del Ki67 quale fattore predittivo sia nelle impostazioni terapeutiche adiuvanti che neoadiuvanti 21 [373,374]. 