Occorre differenziarla dall'artrite settica e dalla cellulite infettiva, in quanto anche queste patologie si caratterizzano per la limitazione dei movimenti; tuttavia, la presenza di eritema le differenzia dall'osteomielite. Inoltre anche fratture e masse tumorali possono avere manifestazioni simili. La leucemia, soprattutto nelle forme acute, mostra un quadro clinico simile (dolore, zoppia, febbre e osteopenia rilevata da radiografie). In questo caso, occorre fare attenzione ad altre manifestazione come la presenza di ecchimosi o discrasie leucocitare. Per il sarcoma di Ewing, la differenziazione avviene tramite biopsia.