La Sindrome di McCune-Albright è causata da una mutazione post-zigotica a livello delle cellule somatiche dell"embrione, con conseguente mosaicismo. La sua espressione clinica dipende quindi dallo stadio di sviluppo embrionario in cui ha luogo la mutazione e conseguentemente dal numero di cellule mutate e dalla quantità di organi affetti (22). Pur con un possibile bias diagnostico in quanto studio retrospettivo, la coorte di pazienti analizzati rispecchia tale variabilità per numero di organi coinvolti, esordio precoce o tardivo, evoluzione lieve o severa e overlap sintomatologico.Alla diagnosi, la displasia cutanea è la manifestazione più frequente, seguita dalla displasia ossea, dalla pubertà precoce, dall"ipersecrezione di GH e dalla Sindrome di Cushing. Al termine del follow-up la displasia fibrosa ossea diviene la manifestazione clinica più frequente, mentre la displasia cutanea resta invariata. In termini di frequenza seguono la pubertà precoce, la tireopatia (che diviene quindi la seconda endocrinopatia più frequente in MAS) e altre manifestazioni (microlitiasi testicolare, epatopatia, cardiopatia), l"ipersecrezione di GH/prolattina. Durante il follow-up non si sono riscontrate altre evidenze di S. di Cushing, che si è dimostrata essere tipica solamente dei primi mesi di vita e quindi autolimitante.L"analisi molecolare del gene GNAS 1 nella casistica analizzata ha avuto una detection rate (DR) globale del 60%, confermando i dati delle altre casistiche della letteratura che oscillano tra il 43.36% (S. Lumbroso 2004) ed il 71.42% (R. Roman 2001). Su leucociti da prelievo venoso la DR è stata del 50%, confermando il fatto che, trattandosi di un mosaicismo, la negatività delle mutazioni R201H ed R201C, su un tessuto come il sangue che non ha espressione fenotipica di malattia, non può escludere la diagnosi clinica di MAS. Andando infatti ad analizzare tessuti come l"ovaio o l"osso, nei casi in cui questi sono sede specifica di malattia, la DR sale rispettivamente al 60% e all" 85.71%. Nonostante questo, le cellule del sangue periferico rimangono una fonte estremamente accessibile di DNA, che può essere utile analizzare soprattutto in quei pazienti con sospetto di MAS, nei quali non siano disponibili altri tessuti per l"indagine molecolare. Il test su leucociti periferici, nello specifico, è utile nel predire la comparsa di forme multi-organo (almeno 3 manifestazioni cliniche) nel corso del follow-up: VPP 100%, VPN 70%.La pubertà precoce femminile si è dimostrata l"endocrinopatia con prevalenza più elevata (75%). L"età di comparsa della pubertà precoce periferica è variabile (età media 4.1 anni), ma sicuramente anticipata rispetto alle forme idiopatiche di origine centrale. Le modalità più frequenti di presentazione comprendono la presenza di telarca (stadio di Tanner B II) e menarca, senza pubarca, contemporaneamente all"avanzamento dell"età ossea, alla maturazione puberale dell"utero, alla presenza di cisti ovariche, a valori di 17bestradiolo in range puberale e gonadotropine ipofisarie ai limiti inferiori della norma o francamente soppresse. Per quanto riguarda il trattamento della PPP si è documentata la superiorità della combinazione di terapia medica e chirurgica (cistectomia) nel controllare l"iperestrogenismo, rispetto alla sola terapia medica, con maggiore intervallo libero in anni tra lo stop-therapy e la ricomparsa dei flussi mestruali (p<0.05) e conseguente età di ricomparsa del menarca più tardiva e fisiologica (p<0.05). Nella totalità delle pazienti con pregressa PPP, in età post-menarcale, si è riscontrato almeno un episodio di alterazione mestruale: polimenorrea, oligomenorrea o alternanza di queste. Tali quadri sono dovuti alla persistenza dell"iperestrogenismo documentata da livelli di 17bestradiolo superiori ai limiti per età e correlati inversamente con i livelli di gonadotropine ipofisarie (p<0.05). A ciò si aggiunge il recidivare di formazioni cistiche all"esame ecografico genito-pelvico nella metà della casistica. Anche per il riscontro di iperplasia endometriale in tre di queste pazienti si aprono degli interrogativi sulla necessità di controllare l"iperestrogenismo anche nell"età adulta, non solo in funzione della fertilità, ma anche in termini di prevenzione di possibili tumori estrogeno-dipendenti. Al termine del follow-up l"altezza media delle pazienti adulte è risultata di -1.42 SDS (rispetto a + 1.3 SDS all"inizio del follow-up). Ciò suggerisce una perdita di centili di altezza rispetto al proprio BG, la cui genesi è probabilmente multifattoriale (precoce saldatura epifisaria, compromissione e incurvamento dello scheletro assile).La pubertà precoce maschile è un evento più raro nella MAS rispetto a quella femminile. Nei 3 pazienti studiati il sintomo d"esordio è stato l"ingrandimento testicolare, spesso accompagnato da pubarca iniziale, valori di testosterone puberi e agitazione psico-motoria. Due di essi, contemporaneamente al quadro di PPP hanno sviluppato ipertiroidismo, rendendo difficile attribuire l"agitazione psicomotoria riscontrata ad una o ad entrambe le endocrinopatie. Un paziente è stato trattato per la particolare severità del quadro clinico con terapia innovativa che associa bicalutamide (antagonista degli androgeni) e anastrozolo (inibitore dell"aromatasi), in analogia ai casi di testotossicosi descritti in letteratura (80). Il follow-up in questo paziente ha mostrato risultati positivi a medio termine sul versante auxologico, clinico e soprattutto dal punto di vista psicocomportamentale, senza evidenti effetti collaterali. In questa terapia il follow-up si basa essenzialmente sui dati clinici, in quanto i livelli di testosterone sierico non possono essere utilizzati come indice di efficacia terapeutica, mantenendosi elevati, seppur privi di effetti metabolici. La bicalutamide ha un effetto di blocco del recettore degli androgeni e l"anastrozolo, usato come terapia complementare, impedisce la trasformazione di testosterone in estrogeni, ma non la sintesi del testosterone stesso. L"aumento del testosterone sierico quindi è multifattoriale, essendo dovuto da una parte al blocco del recettore degli androgeni che si esercita sia a livello ipotalamico che periferico e dall"altra al blocco della trasformazione di testosterone in estrogeni. Ne consegue un aumento dei livelli di testosterone che è tuttavia privo di efficacia metabolica. Analogamente a quanto può avvenire nelle femmine, i valori di gonadotropine ipofisarie al termine del follow-up, anche nel soggetto ormai adulto, permangono a livelli inferiori ai limiti di norma per età, documentando una persistenza, almeno subclinica, dell"iperandrogenismo periferico che potrebbe tradursi in una riduzione della fertilità, come è stato documentato in altre forme di iperandrogenismo periferico (143).Nella nostra esperienza il riscontro di microlitasi testicolare, frequente nei maschi MAS, non è risultato associato alla pubertà precoce periferica (73). Il 34.37 % dei pazienti ha sviluppato nel corso del follow-up tireopatia, che si è confermata essere l"endocrinopatia più frequente dopo la PPP, anche in età evolutiva, più frequente nel sesso maschile che femminile (55.55% vs 26.08%) a differenza della tireopatia di eziologia autoimmune. La maggior parte dei pazienti tireopatici ha sviluppato solamente alterazioni di tipo strutturale, riscontrate ecograficamente e non evidenziabili tramite l"esame obiettivo. L"alterazione caratteristica è il gozzo micronodulare che evolve in gozzo multinodulare, solitamente caratterizzato da una/due nodularità di diametro maggiori di 1 cm, con micronodularità satelliti. Tali noduli risultano ipo o isoecogeni e sono spesso associati ad ipervascolarizzazione diffusa di tutta la tiroide. In nessuno di questi pazienti, compresi quelli che sono stati sottoposti a FNAB, si è avuto riscontro di patologia tiroidea neoplastica, tuttavia è auspicabile un follow-up ecografico, anche in funzione delle segnalazioni della letteratura (93). Il 36.64 % dei pazienti tireopatici ha sviluppato anche alterazioni funzionali.L"ipertiroidismo è risultato essere un segno prognostico sfavorevole relativamente all"espressività della MAS: si tratta infatti spesso di pazienti con forme ad elevata espressività che comportano BFD severa e la presenza di altre endocrinopatie quali ipersecrezione di GH, iperprolattinemia e PPP. I pazienti ipertiroidei rispondono al trattamento con terapia medica a bassi dosaggi (metimazolo 3.5-5 mg/die), ma recidivano quando la terapia viene interrotta. È quindi auspicabile impostare un trattamento definitivo dell"ipertiroidismo, anche per ovviare ai possibili effetti collaterali legati all"uso protratto degli agenti antitiroidei. In particolare si segnala il possibile danno epatico in pazienti in cui può preesistere l"epatopatia dovuta alla MAS. La terapia radio-metabolica di fatto è esclusa in età pediatrica per i potenziali rischi neoplastici; la terapia chirurgica rimane quindi l"alternativa più praticabile, anche se talora non accettabile da pazienti che devono essere sottoposti a ripetuti trattamenti di chirurgia ortopedica (86).L"ipersecrezione di GH, rara nella MAS, si è manifestata solamente nel sesso maschile in età giovanile. Il riscontro di ipersecrezione di GH è stato prevalentemente laboratoristico per la difficoltà di discriminare i segni clinici di ipercrescita dalle manifestazioni evolutive della BFD, specie a livello cranico.L"ipersecrezione di GH si è dimostrata persistente e parzialmente resistente alla terapia medica con analoghi della somatostatina (ocreotide acetato), con valori di IGF1 ridotti, ma non normalizzati. Nei nostri pazienti non si è evidenziata la presenza di adenomi ipofisari. In questi pazienti pur essendo difficile discernere quantitativamente quanto delle deformità a livello cranico e degli altri segmenti ossei sia dovuto all"ipersecrezione di GH, è comunque indicato il trattamento per evitare il peggioramento delle deformità e delle altre manifestazioni (cardiopatia e pneumopatia restrittiva). Dalle poche indicazioni della letteratura sembra che gli antagonisti del recettore del GH (pegvisomant) diano risultati più soddisfacenti (106).L"iperprolattinemia, che si è verificata in un unico soggetto con ipersecrezione di GH non ha dato sintomi clinici, né di tipo compressivo a livello della regione ipofisaria e del chaisma ottico, né sintomi dovuti all"iperstimolazione ormonale.La Sindrome di Cushing nei due pazienti della casistica si è verificata nei primi mesi di vita ed è stata a risoluzione spontanea nel primo anno, per la probabile involuzione del surrene fetale. Una paziente è stata trattata con Ketoconazolo per alcuni mesi con risoluzione, durante il trattamento, dei segni clinici di ipercortisolismo e normalizzazione dei livelli di ACTH e cortisolo e dopo l"interruzione del trattamento stesso. Abbiamo osservato per alcuni mesi successivi al trattamento il persistere di alterazioni del ritmo circadiano del cortisolo, unitamente alla presenza di lieve aumento delle transaminasi. Nel secondo paziente invece la risoluzione dell"ipercortisolismo si è verificata spontaneamente durante il primo anno di vita. Le spiegazioni di tale autorisoluzione possono essere molteplici: determinati valori soglia di cAMP diventano tossici per la cellula surrenalica e possono provocarne l"apoptosi, la prolungata attivazione della Gsalfa può aumentare i livelli di fosfodiesterasi con conseguente diminuzione del cAMP, una seconda mutazione inattivante sul gene GNAS può eliminare la produzione di cAMP (144). In ogni caso la storia di questi pazienti mostra come la S. di Cushing associata a macchie caffè-latte possa essere la prima ed unica manifestazione di MAS nel primo anno di vita e come sia auspicabile attendere alcuni mesi prima di effettuare trattamenti chirurgici radicali come l"adrenalectomia chirurgica, intervento associato ad elevata mortalità in questi soggetti (119).