McCulloch viene ricordato per il suo lavoro con Joannes Gregorius Dusser de Barenne di Yale e, più tardi, con Walter Pitts dell'Università di Chicago, col quale gettò le basi di una teoria della struttura del cervello in alcuni classici studi, tra i quali "A Logical Calculus of the Ideas Immanent in Nervous Activity" (1943) e "How We Know Universals: The Perception of Auditory and Visual Forms" (1947), ambedue pubblicati nel Bulletin of Mathematical Biophysics dell'Università di Chicago. Il primo è "ritenuto un contributo fondamentale alla teoria delle reti neurali, alla teoria degli automi, alla teoria della computazione ed alla cibernetica".