Si ritiene che una piccola percentuale di casi di leucemia linfoblastica acuta infantile sia causata da anomalie genetiche correlate, come la sindrome di Down, di Klinefelter e di Bloom, o l'anemia di Fanconi. Esistono anche rare forme di LLA a tendenza familiare, associate alla presenza di mutazioni delle cellule germinali (spermatozoi e ovuli). Nei bambini affetti da tali anomalie i tassi di leucemia tendono ad essere più elevati. Tuttavia la base genetica sembra essere poligenica, cioè riguardante più geni varianti, spesso coinvolti nella proliferazione e differenziazione delle cellule del sangue.