L'ipotesi autoimmune si basa sul riscontro, nel 10% dei casi, di un'associazione con linfoma di Hodgkin e non Hodgkin e con paraproteinemia e sul rilievo che nel 10-20% dei soggetti con malattia del motoneurone si ritrovino anticorpi contro un ganglioside costituente la membrana neuronale (anti GM1). È stato dimostrato che i pazienti con SLA mostrano nel sangue alcune alterazioni immunologiche rispetto ai controlli (Mantovani et al.,2009): nei pazienti vi è un numero più elevato di cellule T CD4+ e minore di linfociti CD8+ e di linfociti T regolatori CD4+CD25+ soprattutto negli stadi più precoci di malattia; i linfociti T regolatori hanno la funzione di sopprimere l'attivazione cellulare periferica e di mantenere l'omeostasi e la tolleranza.L'assenza di cellule T regolatrici nel sangue di pazienti SLA potrebbe supportare l'ipotesi di una patogenesi autoimmune già suggerita dalla presenza di anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendenti (Appel et al., 1995) o dagli anticorpi anti-fas capaci di indurre l'apoptosi di motoneuroni in modelli sperimentali (Yi et al.,2000) e dalla presenza di infiltrati di cellule T e depositi di IgG, ma non linfociti B, nel midollo spinale dei pazienti (Lampson et al., 1990;Engelhardt et al., 1993;Holmoy, 2008).Infine anche la diminuzione dei monociti nel sangue supporta l'ipotesi che tutte le cellule infiammatorie vengano richiamate nelle aree di neurodegenerazione.Una delle ragioni che impedisce di accettare la teoria immunologica come fondamentale nella patogenesi della SLA, è l'assoluta mancanza di una risposta ad un'immunoterapia.Tuttavia tale considerazione non esclude la possibilità, anche se improbabile, che un meccanismo immune agisca precocemente nel corso della malattia provocando una perdita di motoneuroni e un danno irreversibile che non può essere bloccato da terapie immunologiche in fasi avanzate della malattia (Martin LJ et al.,2000).