Considerando l'eterogeneità delle caratteristiche cliniche e genetiche, non è affatto sorprendente che la neuropatologia della FTLD sia altrettanto eterogenea 43 . Tuttavia, attualmente, l'autopsia cerebrale rimane il gold standard per la diagnosi definitiva di FTLD e dei suoi diversi sottotipi specifici.All'esame macroscopico l'encefalo mostra invariabilmente una marcata atrofia dei lobi frontali e temporali, spesso asimmetrica, con risparmio dei due terzi posteriori della circonvoluzione temporale superiore e solo raramente un coinvolgimento del lobo parietale o occipitale.L'atrofia può essere molto evidente, fino a conferire alle circonvoluzioni un aspetto sottilissimo ("a lama di coltello"), sebbene la sua entità non correli necessariamente con la gravità di malattia. Questo pattern di atrofia lobare è spesso più che sufficiente per distinguere la malattia di Pick dalla malattia di Alzheimer già ad una prima disamina (BOX III.1:L'esame post-mortem dell'encefalo affetto da demenza). In alcuni casi, insieme a quella corticale, si può riscontrare un'atrofia bilaterale a carico del nucleo caudato e del putamen.A livello microscopico, la perdita neuronale si concentra soprattutto nei tre strati esterni della corteccia. Alcuni dei neuroni residui mostrano la caratteristica forma rigonfia (cellule di Pick), mentre altri contengono i corpi di Pick, inclusioni citoplasmatiche filamentose, rotonde od ovali, solo debolmente basofile ma fortemente argentofile (Figura III.1). Al microscopio elettronico, questi sono composti di filamenti lineari, reticolo endoplasmatico vescicolato e filamenti elicoidali appaiati che contengono tau 3R e sono immunocitochimicamente simili a quelli riscontrati nella malattia di Alzheimer. A differenza degli ammassi neurofibrillari della AD, i corpi di Pick non sopravvivono alla morte del neurone e, quindi, non sono utilizzabili come marcatori di malattia 44 . Dal momento che la maggior parte dei casi di FTLD vede un accumulo intracellulare di proteine specifiche di malattia, sono state prodotte nel tempo delle classificazioni in macrocategorie sulla base delle alterazioni molecolari ipotizzate essere alla base della patologia (Tabella III.1.).Tabella III.1. Classificazione molecolare delle FTLD con correlate clinici e genetici 43 .