All'inizio, i produttori cercavano qualcuno che incarnasse «la quintessenza dell'americano» per recitare nel ruolo di Gregory House. In particolare, Bryan Singer era convinto che il ruolo non potesse essere interpretato da qualcuno non statunitense. Durante il casting, l'attore Hugh Laurie era in Namibia per recitare nel film "Il volo della fenice". Registrò l'audizione in un bagno dell'albergo in cui alloggiava, l'unico posto con un'illuminazione sufficiente e si scusò per il proprio aspetto (Singer lo paragonò a un «video di Bin Laden»). Laurie improvvisò, usando un ombrello come bastone. Singer fu molto impressionato dalla sua recitazione e commentò come l'«attore americano» fosse stato in grado di cogliere il personaggio. Singer non era a conoscenza del fatto che Laurie fosse inglese, a causa del suo convincente accento americano. Laurie in seguito attribuì l'accento a «una gioventù sprecata a guardare troppa TV e troppi film». Sebbene attori più famosi, come Denis Leary, Rob Morrow e Patrick Dempsey, fossero stati considerati per il ruolo, Shore, Jacobs e Attanasio furono impressionati allo stesso modo di Bryan Singer dall'audizione di Laurie e lo scelsero per il ruolo.