Il carcinoma della mammella è il tumore più frequente del sesso femminile, pur incidendo diversamente in vari Paesi. Negli Stati Uniti, una donna su nove sviluppa un carcinoma mammario nel corso della propria vita; in Italia, rappresenta il 10% di tutte le neoplasie. Il rischio di tumore mammario, in Italia, aumenta rapidamente con l'età fino all'epoca menopausale, raggiungendo un tasso annuo superiore ai 150 casi su 100.000 donne e, poi, continua a crescere, più lentamente, fino a tarda età. (Colombo et al., 2001). In Piemonte, nel periodo 2001-2003 è stato rilevato un tasso standardizzato di incidenza per tumore invasivo della mammella di 123,2 nuovi casi annui per 100.000 donne con una prevalenza della malattia sul territorio regionale di 26.000 casi: 13.000 sopra i 65 anni, 10.215 tra i 45 e i 64 anni e 2785 sotto i 45 anni (studio Europreval: Verdecchia et al., 2002: Banca Dati Demografica Evolutiva della Regione Piemonte con 2.207.693 donne residenti al 31.12.2005).Il carcinoma della mammella è una malattia multifattoriale alla cui insorgenza partecipano fattori di rischio sia di tipo costituzionale che di tipo ambientale. Fin dall'inizio del secolo scorso, il cancro al seno è stato collegato alla presenza di una predisposizione familiare. I dati più recenti indicano che esiste un rischio aumentato nelle donne con parenti di primo grado affette: rischio aumentato, però, non vuole dire ereditarietà, la quale è strettamente connessa alla trasmissione di specifici geni mutati.Si parla di tumore sporadico quando non ci sono elementi per sospettare che la malattia in quella persona sia collegata alla presenza di un fattore predisponente di tipo genetico. Più dell'80% dei casi di tumore della mammella rientra in questa categoria. Oggi si considerano sporadici i tumori diagnosticati in donne che hanno più di 50 anni e che non hanno parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) affetti.Si parla invece di tumore famigliare quando sono presenti all'interno della stessa famiglia altri casi di tumore alla mammella. Circa il 20% delle persone con tumore della mammella ha un precedente caso in famiglia. Studi epidemiologici hanno dimostrato che avere un parente stretto con questo tumore aumenta di 2-3 volte il rischio di malattia (Collaborative Group In Hormonal Factors in Breast Cancer, 2001). Ciò può essere dovuto sia alla presenza di un gene di predisposizione sia alla condivisione di fattori ambientali che, indipendentemente dalla presenza di una componente genetica, può portare ad un maggior rischio di sviluppare la malattia in famiglia. Comunque, poiché il tumore della mammella è una malattia frequente dopo i 50 anni, la presenza di più casi diagnosticati in tale fascia d'età potrebbe essere dovuta, in alcune famiglie, unicamente al caso.Un numero minore di casi di carcinoma della mammella (circa 5-10 su 100) è causato da un difetto genetico ad alta penetranza: in questo caso, il tumore si definisce ereditario. Negli anni '90, lo studio dei fattori di rischio di tipo genetico di questa neoplasia ha avuto un notevole sviluppo. Nel 1990, è stata identificata una prima forma di predisposizione ereditaria allo sviluppo del tumore della mammella: Malkin e collaboratori hanno dimostrato che mutazioni del gene TP53, responsabili della sindrome di Li-Fraumeni, aumentano anche il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria (Malkin et al., 1990). Negli anni 1994-1995 sono stati scoperti i due geni maggiori di predisposizione allo sviluppo del tumore della mammella: BRCA1 e BRCA2 (Miki et al., 1994;Wooster et al., 1995). Le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 non sono frequenti ma conferiscono un rischio consistente di sviluppare tumori sia della mammella che dell'ovaio e predispongono, in misura minore, allo sviluppo di altri tumori quali neoplasie della prostata (BRCA1) e del pancreas (BRCA2) (The Breast Cancer Linkage Consortium, 1999;Thompson and Easton, 2002;Antoniou et al., 2003).Accanto a questi geni, lo studio dei meccanismi molecolari di controllo del ciclo cellulare e del riparo dei danni al DNA ha portato all'identificazione di una serie di geni che sono responsabili, se mutati, di un aumento di circa 2 volte del rischio di carcinoma mammario (ATM, CHEK2, NBS1, BRIP1, RAD50, PALB2).Un aumento del rischio per lo sviluppo della neoplasia mammaria, infine, è presente, anche nelle due rare sindromi di Cowden e di Peutz-Jeghers, dovute a mutazioni dei geni PTEN (Nelen et al., 1996) e LKB1 (Boardman et al., 1998).