L'assunzione di THC continuata nel tempo porta a tolleranza rispetto ai sintomi sia negli animali da laboratorio che negli umani. Ciò significa che, con l'uso continuato della pianta, gli effetti su umore, memoria, performance cognitive e motorie diminuiscono di intensità. La causa principale sembra essere una desensibilizzazione del recettore cannabinoide o un'alterazione nella sua interazione con il secondo messaggero, anche se non ancora riconosciuto attraverso prove certe.