Le infezioni da "C. difficile" possono essere classificate come endogene o esogene. L'infezione endogena ha origine dai ceppi batterici presenti nei portatori sani, mentre l'infezione esogena avviene attraverso la trasmissione da individui infetti, operatori sanitari contaminati, fonti nosocomiali e ambiente contaminato. Il "C. difficile" si diffonde per via orale-fecale. L'infezione si acquisisce per ingestione orale di spore resistenti presenti nell'ambiente. Le spore tollerano l'acidità dello stomaco e nell'intestino tenue per azione dei sali biliari germinano nella forma vegetativa. In seguito all'applicazione di agenti antimicrobici e della conseguente distruzione della normale flora batterica del colon, nell'intestino crasso si verifica la colonizzazione del "C. difficile". Successivamente, la moltiplicazione batterica e la produzione di tossine danneggiano le cripte intestinali.