Tutti gli interventi di chirurgia bariatrica dimostrano un miglioramento della patologia diabetica, ma il grado di questo varia a seconda della tecnica chirurgica. Se il meccanismo causale fosse rappresentato esclusivamente dal calo ponderale, determinato dalla natura malassorbitiva o restrittiva dell'intervento, allora gli interventi di gastroplastica, che riducono drasticamente l'introito alimentare, dovrebbero essere altrettanto efficaci. In effetti migliorano il metabolismo glicidico, ma non ci sono evidenze nel lungo termine e oltretutto la gastroplastica verticale, nel breve termine, riduce l'iperglicemia e l'iperinsulinemia meno rispetto ad interventi di bypass gastrico. Il ridotto introito alimentare non può essere l'unico meccanismo alla base dell'efficacia anti-diabetica, anche perché tra gli interventi dimostratisi più efficaci in questo senso (RYGBP e BDP), la diversione biliopancreatica causa solo una limitazione temporanea dell'alimentazione: nel tempo i pazienti con DBP riprendono totalmente la loro capacità di alimentarsi, anzi questa può essere persino aumentata, mentre la glicemia rimane costantemente sotto controllo. 175 Ulteriore dato corroborante l'ipotesi della non sufficienza del calo ponderale come unica causa dello stato euglicemico post-operatorio è la dimostrazione che l'euglicemia e l'euinsulinemia sono raggiunte a pochi giorni dall'intervento chirurgico, molto prima che si determini una significativa perdità di peso. 8,10 Quest'ipotesi è stata anche dimostrata nel modello animale da Rubino et Risultati simili sono stati dimostrati nell'uomo. Cohen 176 ha riportato due casi di pazienti diabetici sottoposti a by-pass duodeno-digiunale: i pazienti non hanno perso peso, ma in entrambi si è normalizzata la glicemia a un mese, e il livello di HbA1c a tre mesi.   L'hindgut hypothesis sostiene che il controllo del diabete sia determinato da un contatto precoce o accelerato del chimo con l'intestino distale, che aumenta segnali fisiologici atti a migliorare il metabolismo glucidico. 173,177 Un potenziale candidato quale mediatore di questo effetto è il GLP-1. 177 Il GLP-1, prodotto dalle cellule L localizzate primariamente nell'ileo distale e nel colon, sarebbe ipersecreto a seguito della stimolazione precoce delle cellule produttrici. L'aumentata produzione di GLP-1, rallenterebbe lo svuotamento gastrico e il transito intestinale (brake hormone), aumentando la secrezione insulinica e migliorando la funzionalità dei recettori insulinici (incretina), oltre ad avere effetti proliferativi ed antiapoptotici sulle cellule beta del pancreas. 178 Attualmente, lo stato dell'arte è volto a ricercare quali procedure chirurgiche gastrointestinali provochino un aumento della secrezione di GLP-1 179 . Ad esempio l'interposizione ileale, procedura sperimentale descritta da Koopmans e Sclafani nel 1981 180 , prevede la trasposizione di un segmento isolato di ileo distale nel digiuno, con accelerazione dell'arrivo dei nutrienti nell'area d'intestino che produce il suddetto ormone. In esperimenti su animali, i ratti sottoposti a interposizione ileale mostravano più alti livelli di GLP-1 e peptide YY in risposta all'alimentazione, e migliore tolleranza glicidica. 181,182 I primi risultati dell'applicazione sull'uomo di questa tecnica sembrano supportare i risultati sperimentali 177 , ma la sicurezza e l'efficacia a lungo termine non sono note.Sebbene l'ipotesi distale, sia un'interessante e plausibile spiegazione per l'aumentata omeostasi glicidica dopo interposizione ileale, non riesce a spiegare adeguatamente l'effetto del bypass gastrico, che è un intervento completamente diverso. Nell'interposizione ileale, il transito alimentare attraverso duodeno e digiuno prossimale è mantenuto, mentre nel bypass gastrico si ha l'esclusione di questo segmento intestinale. Inoltre, il transito alimentare in un tratto ileale più breve, dopo RYGBP, rispetto ad interposizione ileale non è sufficiente a stimolare in maniera comparabile la secrezione di GLP-1 e, non vi sono evidenze definitive che il bypass gastrico aumenti i livelli di GLP-1.Negli studi presenti in letteratura, l'aumento di GLP-1 è stato dimostrato solo nelle ricerche in cui lo si dosava mesi o anni dopo chirurgia, mentre non è risultato aumentato negli studi in cui si dosava a pochi giorni dalla chirurgia. L'aumento di GLP-1 tardivo fa ipotizzare un meccanismo di adattamento secondario, non giustificando quindi la precoce guarigione dal diabete. 183 Se l'hindgut hypothesis sarà dimostrata vera, nuove ricerche si svilupperanno per trovare metodi per stimolare il rilascio di GLP-1 (o di altri peptidi dell'intestino distale) per trattare il diabete di tipo 2.