GTN 1,761a-1b 3,64 1c-1d 3,64 2a-2b 3,67 3 3,86 4a-4b 3,31 4c-4d 3,31 5a-5b 3,306 3,33bioattivazione dei nitrati organici, in base all'ipotesi che i gruppi nitrossilici "aggiuntivi" possano favorirne l'interazione con l'enzima. In quel lavoro, Wenzel e colleghi hanno ipotizzato il coinvolgimento di questi sostituenti sia per l'interazione con siti di binding addizionali, sia per l'aumento dell'elettrofilia dell'azoto del nitrossi gruppo primario a causa dell'effetto induttivo degli altri nitrossi gruppi presenti sulla molecola. Tuttavia, questa ipotesi è stata formulata a partire da una serie ristretta di nitrossiderivati alifatici, di struttura diversa dalle molecole oggetto di questa tesi. Di conseguenza, la diretta correlazione tra la selettività/potenza e il numero di gruppi nitrossilici riscontrata per i nitrati organici alifatici, non sembra essere verificata per quelli aromatici.La mancata interazione dei trinitrati aromatici con l'ALDH-2 sembra giustificata, come confermato dai dati del molecular modeling, dalla difficoltà di accesso al sito attivo dell'mtALDH-2 a causa dell'ingombro delle sottostrutture benzilica o fenilica che si aggiunge alla presenza dei tre gruppi nitrossilici della GTN. I trinitrossiderivati qui studiati potrebbero dunque essere bioattivati da altri sistemi enzimatici meno specifici come il citocromo P450. I derivati di e mononitrossilici, grazie al volume molecolare minore o comunque simile alla GTN, non subiscono il cut-off sterico che caratterizza i trinitroesteri.Inoltre, l'anello benzenico dei di e mononitrati sembrerebbe in grado di stabilire interazioni di van der Waals con i due residui di fenilalanina 170 e 459 situati all'imbocco del sito attivo, che mimano quelle stabilite dal terzo gruppo nitrossilico della GTN. Queste interazioni potrebbero essere all'origine della buona affinità di questi derivati per l'ALDH-2, che è in grado di attivarli in misura analoga alla GTN. Sia per i diesteri sintetizzati dal nostro gruppo di ricerca che per la GTN i dati del molecular modeling hanno evidenziato una propensione simile da parte dei gruppi estere nitrico primario e secondario a collocarsi in prossimità del gruppo tiolico di Cys302. I dati di letteratura indicano che nel caso della GTN la bioattivazione da parte dell'ALDH-2 fornisce esclusivamente la 1,2-GDN. È possibile che siano necessari studi di modeling più approfonditi per fare emergere una predilezione sterica del gruppo nitrossilico primario rispetto a quello secondario. È altrettanto possibile che questa predilezione in realtà non esista, e che la ragione per cui il metabolita della GTN sia esclusivamente 1,2-GDN sia in effetti legata a una maggiore reattività dell'estere primario rispetto al secondario. Per far luce su questa possibilità verranno intrapresi studi di reattività mediante metodi ibridi quanto-meccanici/meccanico-molecolari (QM/MM). Dal momento che un'indicazione sperimentale sulla natura dei metaboliti ad oggi è disponibile soltanto sulla GTN, sarà necessario effettuare studi di metabolismo anche sulle due serie di composti descritti in questa tesi, per verificare se la differente reattività di gruppi primari e secondari possa essere confermata.Un altro sviluppo interessante riguarda la sintesi di nuovi nitrossi derivati opportunamente modulati per proseguire lo studio della SAR rivolto alla vasodilatazione e in particolare all'interazione tra nuovi derivati mono e dinitrati variamente sostituiti e l'ALDH-2.