Il fentanyl può provocare una depressione respiratoria. Il rischio di tale evenienza è minore nei pazienti in terapia cronica con oppiacei che hanno sviluppano tolleranza agli effetti di queste sostanze. Durante la fase di titolazione del farmaco la comparsa di sonnolenza deve essere vista come un evento sentinella, precursore della depressione respiratoria. Il picco della depressione respiratoria può già comparire da 15 a 30 minuti dall'inizio dell'assunzione di fentanyl e può persistere per diverse ore.