L'immunogenicità è uno dei maggiori problemi di sicurezza degli anticorpi monoclonali.Da tempo è stato riconosciuto che molecole di dimensioni sufficienti e di origine non self possono agire come immunogeni diretti e quindi indurre la produzione di anticorpi specifici che poi reagiscono con piccole parti della macromolecola responsabile (epitopi). Gli anticorpi monoclonali sono considerati potenti immunogeni diretti, poiché le loro dimensioni sono abbastanza grandi e la loro struttura differisce dalle proteine endogene. Nonostante i recenti tentativi di produrre anticorpi monoclonali umanizzati, l'immunogenicità non è ancora stata completamente eradicata. L'incidenza di anticorpi specifici sviluppati dai pazienti, la quota generata e la rilevanza clinica di questi anticorpi sono estremamente variabili ed impossibili da prevedere sulla base dei risultati degli studi di sicurezza preclinici. Gli anticorpi neutralizzanti possono bloccare l'attività biologica degli anticorpi monoclonali legandosi direttamente all'epitopo nel sito attivo o attraverso l'ingombro sterico dovuto al legame con l'epitopo in prossimità del sito attivo. La presenza di anticorpi neutralizzanti può non comportare alcun effetto clinico, ma determinare una diminuzione dell'efficacia del trattamento, che richiede la somministrazione di dosi più elevate.La presenza di anticorpi specifici anti-anticorpi monoclonali raramente è associata a reazioni da ipersensibilità immuno-allergiche. Rare reazioni anafilattiche sono state segnalate in caso di trattamento con cetuximab [223], infliximab [224], basiliximab [225] o abciximab [226]. E' importante differenziare le reazioni infusionali acute, che si verificano durante la prima infusione di anticorpo, dallo shock anafilattico che può manifestarsi solo dopo un'ulteriore somministrazione dello stesso anticorpo monoclonale. A causa della presenza di specifici anticorpi nel siero, i pazienti trattati sono a rischio di sviluppare la malattia da siero (forma di ipersensibilità di tipo III).