Nel 1941, accompagnato dal fedele assistente Thomas, torna al Johns Hopkins Hospital per ricoprire il duplice incarico di Primario del reparto di chirurgia e Professore e Direttore della Facoltà di Medicina, ruolo spettato a pochi uomini emergenti nel suo campo. Qui viene a conoscenza degli studi della collega Helen Taussig riguardo alla sindrome dei “bambini blu”, denominata "Tetralogia di Fallot": la cianosi caratteristica è determinata da una serie di malformazioni cardiache, che impediscono il normale flusso di sangue ai polmoni e di conseguenza l'ossigenazione di tutto il sistema. Informata sui risultati dell'ultimo successo ottenuto da Blalock (una coartazione dell'aorta), la cardiologa propone di sottoporre i suoi giovani pazienti a un intervento simile, al fine di creare un nuovo passaggio di sangue dall'arteria ai polmoni ed aumentare il volume di sangue ossigenato.