Affezioni neurologiche, di solito molto meno gravi, come la sclerosi multipla, la sindrome post-poliomielitica, la neuropatia motoria multifocale, la neuropatia assonale motoria acuta, l'atrofia muscolare spinale e patologie benigne come la sindrome da crampi e fascicolazioni, possono mimare certi aspetti della malattia nota come SLA e devono essere considerate come alternative diagnostiche dai medici che tentano di porre una diagnosi. Ci sono casi documentati di pazienti che presentano sintomi simili alla SLA, con un titolo anticorpale positivo alla Borreliosi di Lyme, che rispondono (all'inizio aggravandosi per la reazione di Herxheimer e successivamente migliorando), a protratte terapie antibiotiche con claritromicina, doxiciclina o ceftriaxone.