I farmaci anticoagulanti sono ad oggi protagonisti del trattamento per la prevenzione e la terapia delle complicanze trombotiche e ostetriche correlate ai disordini trombofilici.Gli anticoagulanti dicumarolici (warfarin), inibitori della sintesi dei fattori vitamina K-dipendenti, sono controindicati in gravidanza oltre che per il rischio emorragico, per il rischio di embriopatia warfarinica (ipoplasia delle ossa nasali con ostruzione delle vie aeree superiori, atrofia ottica, microftalmia, ipoplasia delle estremità, convulsioni, scoliosi, sordità, cardiopatie congenite) per esposizione precoce nel 1° trimestre (il periodo d'esposizione più critico va da 6 a 9 settimane di gravidanza con sindrome warfarinica nel 10% dei casi); l'esposizione nel 2° trimestre, invece, comporta un rischio di morte fetale del 9% ed un rischio del 5% di difetti del SNC (agenesia del corpo calloso, atrofia cerebellare, sindrome di Dandy-Walkers, microftalmia, ritardo mentale) 283 .Per tali motivi secondo la classificazione della FDA, il warfarin dovrebbe essere considerato un farmaco di classe X (Tabella 8), ma viene considerato di classe D nel caso in cui il rapporto rischio/beneficio risulti vantaggioso e può essere somministrato dalla 12 a alla 36 a settimana di età gestazionale.Controindicati in gravidanza sono anche gli antiaggreganti piastrinici come il cloricromene, per analogia di struttura con i dicumarolici.L'eparina standard, invece, è una miscela di molecole di vario peso molecolare (circa 16 KDa) che non attraversano la placenta ed è, quindi, l'anticoagulante di elezione in gravidanza. Tuttavia, nei trattamenti prolungati possono verificarsi nella gestante trombocitopenia e osteoporosi. L'eparina non frazionata può essere impiegata nel 1° trimestre e dopo la 36 a settimana. Anche le moderne eparine a basso peso molecolare (LMWH 4.2-4.5 KDa) nadroparina, enoxaparina, etc. inserite in classe B della FDA (Tabella 8), non attraversano la placenta e risultano quindi utilizzabili in gravidanza 284 .L'eparina a basso peso molecolare (enoxaparina 4000U/die) presenta diversi vantaggi rispetto all'eparina non frazionata:• maggiore emivita plasmatica grazie ad un ridotto legame con le proteine plasmatiche e con le cellule endoteliali • maggiore biodisponibilità • maggiore effetto antitrombotico • ridotte complicanze quali piastrinopenia, rischio emorragico, osteopenia e/o fratture • migliore compliance terapeutica da parte del paziente grazie alla somministrazione in dose singola e ai minori effetti avversi nel sito di somministrazione • non necessita di monitoraggio laboratoristico dell'aPTT, che invece va controllato spesso se si usa l'eparina non frazionata.La profilassi in gravidanza con LMWH permette la modulazione dei parametri emostatici con un'inibizione del FXa ed un aumento dei tassi plasmatici totali e liberi di TFPI. L'uso periconcezionale o molto precocemente subito dopo l'accertamento dello stato gravidico pare favorire l'impianto placentare riducendo i fenomeni trombotici senza attraversare la placenta.In caso di necessità terapeutiche i protocolli propongono, quindi, il ricorso all'eparina fino alla 12 a settimana, epoca dalla quale è possibile introdurre il warfarin, da proseguire poi fino alla 36 a settimana o comunque fino a 2-3 settimane prima della data presunta del parto, ritornando, quindi, all'eparina.In caso di somministrazione combinata di eparina e ASA si consiglia la sospensione dell'ASA alla 36 a settimana o almeno 15 giorni prima e la sospensione della LMWH almeno 12-24h prima della data presunta del parto (passate 12h dall'ultima somministrazione di LMWH è, infatti, possibile effettuare anche l'analgesia loco-regionale). Durante il puerperio, invece, la profilassi antitrombotica dev'essere proseguita per 6 settimane e può essere effettuata sia con le LMWH che con gli anticoagulanti orali. La prima opzione non necessita di monitoraggio di laboratorio, mentre la seconda richiede un controllo periodico del livello di scoagulazione in modo che l'INR (International Normalized Ratio) sia mantenuto in un range tra 2.0 e 3.0. Le LMWH non passano nel latte materno, mentre gli anticoagulanti orali passano in quantità trascurabili e possono quindi essere assunti entrambi con sicurezza durante il periodo dell'allattamento. Tuttavia, visto che le schede tecniche allegate alle confezioni dei farmaci contengono avvertimenti di controindicazione, è sempre necessario informare la paziente sui possibili vantaggi/svantaggi dell'uso di tali farmaci ed ottenerne il consenso 285 .La terapia attuale dell'aborto ricorrente da APS prevede l'uso di LMWH e ASA a basse dosi (75 mg/die o 100 mg/die). Tuttavia, rimane da stabilire se la somministrazione di LMWH può essere utile nelle donne trombofiliche con storia di complicanze ostetriche. Per stabilirlo sono necessari ulteriori trials randomizzati e controllati 81 . Due trials randomizzati hanno dimostrato che una dose profilattica sottocutanea di LMWH e una bassa dose di ASA ridurrebbero l'incidenza di complicanze ostetriche (dell'80%) rispetto all'ASA da sola (meno 40%) 286,287 . Tuttavia l'attuale evidenza per effettuare una terapia antitrombotica in donne portatrici di trombofilie acquisite ed abortività ricorrente è limitata a pochi case series e a studi di coorte non controllati 288, 289 , 290 . Una dose profilattica di eparine non frazionate o LMWH sono risultate ben tollerate e non hanno provocato complicanze emorragiche o trombocitopenia eparino-indotta. In uno studio 50 pazienti trombofiliche con storia di abortività ricorrente 'sine causa' hanno ricevuto 40-120 mg/dose di enoxaparina per un totale di 61 gravidanze. Il tasso di nati vivi è stato del 75% con enoxaparina vs il 20% nelle precedenti gravidanze non trattate 291 .Bar et al. 292 hanno evidenziato che donne trombofiliche, con pregresse complicanze ostetriche, trattate con enoxaparina e una bassa dose di ASA nella gravidanza successiva hanno avuto un significativo miglioramento nella dopplerflussimetria delle arterie uterine, dato che suggerisce un miglioramento della circolazione placentare sul versante materno. Uno studio recente ha valutato l'effetto dell'enoxaparina (40mg/die) sulla successiva gravidanza di 85 donne portatrici di stati trombofilici ereditari e con storia di abortività ricorrente inspiegata. La profilassi con enoxaparina ha dato come esito un tasso di nati vivi del 70% vs il 44% nelle donne non trattate (OR=3). Inoltre, le 'primary aborters', che non avevano alcun successo riproduttivo in anamnesi, e che sono state trattate con enoxaparina hanno avuto un outcome gravidico favorevole di 10 volte maggiore con un 90% di gravidanze terminate con esito favorevole 293 . Questi risultati preliminari suggeriscono che la profilassi con LMWH può migliorare l'esito gravidico e può costituire un razionale per successivi trials randomizzati.Uno studio prospettico multicentrico randomizzato, che ha messo a confronto l'efficacia di 2 dosi di enoxaparina in donne trombofiliche con storia di abortività ricorrente è stato completato di recente 294 , 295 . Da questo studio è emerso che le dosi di enoxaparina da 40 mg e da 80 mg sono egualmente efficaci, comportando rispettivamente un tasso di nati vivi dell'81% e del 77%, rispetto al 28% di esiti gravidici favorevoli precedenti nello stesso gruppo di donne. Anche l'incidenza di pre-eclampsia e di distacco intempestivo di placenta sono risultate più basse rispetto alle precedenti gravidanze non trattate 295 . I pochi studi non controllati disponibili riguardanti la terapia antitrombotica in donne trombofiliche con PE, IUGR, o distacco intempestivo di placenta hanno dimostrato un miglioramento dell'outcome gravidico grazie al trattamento con LMWH associata o meno all'ASA. Tuttavia, tutti e tre gli studi hanno una numerosità troppo bassa (71 casi in totale) ed in uno di questi studi si è verificata una PE nel 38% dei casi trattati 289,296,297 .