La sindrome di Brugada (BrS) è una canalopatia con ereditarietà di tipo autosomico dominante. (4;65-66) La prima alterazione genetica associata è stata identificata nel gene SCN5A codificante per la subunità alfa del canale del sodio Nav1.5 (67) Fino ad oggi sono state riconosciute più di 450 varianti patogeniche in 25 geni, codificanti per canali di sodio, potassio, calcio o proteine associate (ABCC9, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2b, FGF12, GPD1-L, HCN4, HEY2, KCND2, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ8, LRRC10, PKP2, RANGRF, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SEMA3A, SLMAP e TRPM4) (68) L'associazione definitiva tra la maggior parte di questi e la sindrome di Brugada resta tuttavia da definire.Complessivamente i geni di suscettibilità al Brugada noti possono spiegare solo il 30-35% dei casi diagnosticati clinicamente, indicando che quindi il 65-70% dei pazienti ocn Brugada rimane senza diagnosi genetica. (69) Varianti del canale del Na + Le attuali linee guida cliniche raccomandano solo l'analisi genetica di SCN5A dato che è mutato con mutazione inattivante in circa il 25% di tutti i casi di BrS (70) rappresentandone il più comune substrato genetico.Sono in grado di modificare l'attività del canale del Na + anche le varianti patogeniche nei geni SCN1B (90) , SCN2B (91) ed SCN3B (92) codificanti per le subunità β del Nav1.5 e SCN10A (93) che codifica per il canale del sodio Nav1.8. Le prime tre sono rare, mentre quella a carico di SCN10A è presente fino al 16% dei soggetti con Brugada. (93) SCN5A è un gene alterato anche nei soggetti con QT lungo di tipo 3 ma mentre nel Brugada le mutazioni a carico di questo gene portano ad una perdita di funzione del canale, nei soggetti con LQT3 ve ne sono altre che portano ad un'acquisizione di funzione, da qui la genesi di due patologie diverse, che però condividono la caratteristica di presentare un maggior numero di eventi aritmici maggiori in condizioni di riposo. (278) La mutazione già citata 1795insD di SCN5A invece determina una variazione dell'attività del canale con espressione condivisa di caratteristiche elettrocardiografiche di Brugada (sovraslivellamento del tratto ST ed onda T negativa nelle precordiali destre) ma prolungamento dell'intervallo QT. (274)(275) Interessante è infine la mutazione missenso Thr1620Met che potrebbe portare ad una più rapida inattivazione del canale del Na + con l'aumentare della temperatura poichè la treonina in posizione 1620 è un determinante della sensibilità termica del canale del sodio, come dimostrato da Dumainde et al. (30) 