I PNETs, grazie alla loro aggressività e bassa chemiosensibilità, sono considerati neoplasie ad alto rischio, indipendentemente dall'età, dall'estensione della resezione, dalla presenza o assenza di metastasi alla diagnosi. La sopravvivenza a due anni dalla diagnosi raramente supera il 50% rispetto 60%-80% dei medulloblastomi (67) , valori confermati dall'analisi dettagliata dei risultati disponibili provenienti da diversi studi che mostrano la percentuale di sopravvivenza a 3 anni tra il 27% al 57% (44,68,69,70) .Il confronto tra MB e PNETs, ambedue trattati nell'ambito del Children's Cancer Group Study 921 (71) , ha messo in evidenza i seguenti dati. La presenza o meno di metastasi è il fattore prognostico con maggiore peso nel determinare PFS ( progression-free survival Nel percorso terapeutico è essenziale che il primo passo sia l'asportazione del tumore con l'intento di una resezione totale, resa difficoltosa dalla grandezza, dalla cospicua vascolarizzazione e diffusione leptomeningea caratteristiche di questa.neoplasia. La resezione totale è un fattore prognostico (72) Partendo da questo presupposto è importante valutare la potenziale influenza sulla aspettativa di vita di un second look, preceduto o non da un trattamemto chemioterapico, che favorisce la necrosi e facilita la resezione (73) .Il fatto che i bambini colpiti abbiano nella maggior parte dei casi un'età inferiore ai tre anni e che la regione colpita sia sopratentoriale, le sequele neuropsicologiche, endocrinologiche e sullo sviluppo, determinate dal trattamento radioterapico, sono un inconviente di particolare importanza, soprattutto quando si vuole garantire ai pazienti una buona qualità di vita.In contrapposizione, la riduzione o il mancato trattamento radioterapico si accompagnano ad un diminuzione dei valori di sopravvivenza (61) . A conferma di ciò, Marec-Berard et al (74) hanno analizzato i pazienti con meno di 5 anni affetti da medulloblastoma, ependimoblastoma e PNETs trattati con il protocollo "BB SFP" proposto da SFOP ( Societè Française Oncologie Pèdiatrique). Il trattamento prevede chemioterapia postchirurgica ed omissione o dilazione della radioterapia. Dei 25 pazienti trattati, 24 sono ricaduti in un tempo medio di 5.5 mesi. La mediana di sopravvivenza è di 12 mesi, mentre la sopravvivenza a 2 e 5 anni è del 30% e 14% rispettivamente. Solo il 4% di pazienti è libero da malattia trascorsi 2 anni. Conclusione, la chemioterapia post-chirurgica da sola non è sufficiente a garantire il controllo della malattia.Partendo dall'evidenza che nei MB è stata identificata una relazione doserisposta nel trattamento radioterapico (75) , si è supposto la presenza di questa anche nei PNETs, ampliando così le possibilità terapeutiche.L'importanza del controllo della malattia nel sito iniziale è stata sottolineata dall'analisi dei dati provenienti dai pazienti trattati nell'ambito del Children's Cancer Group Study 921. Il 42%±8.5% dei casi con stadio M0 alla diagnosi presentavano a 5 anni una recidiva locale mentre i soggetti affetti da MB, trattati nello stesso protocollo, solo nel 17.7% dei casi presentavano recidiva locale a 5 anni. Tre studi prospettici tedeschi sui tumori cerebrali (HIT88, 89 e 91) hanno riportato la perdita di controllo della lesione a livello locale se la dose radioterapica utilizzata era inferiore a 54 Gy, confermando che l'aumento dei Gy migliori il controllo locale e la sopravvivenza (44) . I pazienti con stadio iniziale M1 arruolati nel Children's Cancer Group Study 921 hanno presentato con maggior frequenza una ripresa di malattia in sede spinale. In accordo, gli studi prospettici tedeschi hanno riportato che il PFS a 3 anni nei casi di PNETs , era maggiore nei pazienti sottoposti ad una radioterapia craniospinale rispetto coloro che non l'hanno ricevuta (43.7% vs 14:3%, p=0.012), prevenendo la diffusione leptomeningea (44) . Sostengono la stessa tesi i risultati riportati nello studio condotto da Paulino et al (76) , dove sono stati presi in considerazione 25 pazienti affetti da PNETs tra il 1981 e 2001 sottoposti a trattamento radioterapico, dove degli 8 casi che non hanno ricevuto un'irradiazione craniospinale, 6 sono andati incontro a recidiva nel territorio non irradiato.Anche nello studio condotto da Dirks et al tutti i pazienti sopravvissuti erano stati trattati con radioterapia craniospinale (65) . In contrapposizione all'effetto positivo garantito da una radiazione craniospinale vi è però l'impossibilità di utilizzarla nei pazienti al di sotto dei tre anni a seguito delle importanti sequele post-attiniche che modificherebbero in modo rilevante la qualità di vita.La chemioterapia ad alte dosi (HDCT) con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è stata proposta nei tumori cerebrali non solo come terapia adiuvante o di salvataggio, ma anche per evitare gli effetti collaterali della radioterapia nei soggetti al di sotto dei tre anni. Pochi studi hanno però dimostrato l'utilità di HDCT/ASCT come trattamento di prima linea nei pazienti affetti da PNETs, di giovane età senza associarla alla radioterapia. Pèrez-Martìnez et al (77) , analizzando i dati riguardanti 7 pazienti con meno di 4 anni , di cui 2 affetti da PNETs e 5 MB, conclusero che la HDCT possa essere utilizzata come terapia di consolidamento permettendo la dilazione o non utilizzazione della radioterapia. Entrambi i casi di PNETs, però, non hanno presentato una remissione completa (RC) durante l'induzione chemioterapica e uno dei due è andato incontro a recidiva.La scoperta dell'espressione da parte del PNETs dei ssr 2 , suppone la possibilità di una nuova strategia terapeutica e l'utilizzo di un'eventuale chemioterapia neoadiuvante nei pazienti in cui la lesione non è resecabile.Più del 40% dei PNETs presenta metastasi alla diagnosi e un numero elevato non è resecabile (44) . Questi dati uniti alla bassa sopravvivenza dei pazienti a seguito dei trattamenti convenzionali, vede una possibilità terapeutica alternativa, l'utilizzo di ligandi radiomarcati specifici ad alta affinità per i diversi sottotipi di recettori per la somatostatina (78) . La barriera ematoencefalica nei pazienti affetti da Pnets è inevitabilmente lesionata e presuppone la possibilità dell'utilizzo della somatostatina endovena.Didiano et al (79) , utilizzando RT-PCR , hanno misurato l'espressione del RNA messagero (mRNA) della trascrittasi inversa della telomerasi umana diagnostico o un bersaglio per una target therapy (80) . EGCG ( epigallocatechin gallate) è stato identificato come un'inibitore della telomerasi con azione anticarcinogenica in diversi organi animali (81,82) .Nello studio di Didiano et al, l'azione inibitoria della telomerasi da parte di EGCG, viene messo in luce (anche a basse concentrazioni) nelle cellule provenienti da PNET. Quindi è necessario verificare se questa azione inibitoria è presente in vivo e se è l'unica azione svolta da EGCG per ridurre la proliferazione delle cellule del PNET. In una linea cellulare, inoltre è stato evidenziato la presenza di un' aumentata lunghezza dei telomeri nonostante l'attività delle telomerasi fosse inibita, indicando la presenza dell'attività di ALT (alternative lengthening of telomeres).L'inibizione dell' attività della telomerasi e di ALT rappresenta una nuova e sperimentale strategia terepeutica.