Nel 1962, una chimica di nome Dora Richardson sintetizzò il composto ICI46,474, che poi divenne il tamoxifene; lei faceva parte di un team di endocrinologi riproduttivi della Divisione Farmaceutica presso le Imperial Clinical Industries (ora AstraZeneca), a capo della quale c'era il biologo Arthur Walpole. Nel ’67 si scoprì che l’isomero trans di ICI46,474 aveva una parziale attività agonista/antagonista nel ratto mentre aveva una piena attività agonista nel topo, inoltre abbassava i livelli di colesterolo circolante senza alzare i livelli di desmosterolo. Uno studio successivo del 1969 dimostrò che il tamoxifene ad alte dosi induceva l'ovulazione, mentre a basse dosi tendeva ad avere un'azione anti-estrogenica.