I cambiamenti istologici principali consistono in un'infiltrazione principalmente perivascolare di linfociti, plasmacellule, istiociti, con endoarterite obliterante e fibrosi diffusa 29 .Non è chiaro come questa ed altre reazioni immuni curino la lesione primaria, ma non arrestino l'infezione. Ipotesi per spiegare questo enigma suggeriscono che una mancanza di reattività antigenica nella membrana esterna agisca da barriera immunologica, un cambiamento nelle immunoproteine di membrana in seguito alla disseminazione permetta agli organismi di evadere l'immunità mediata da anticorpi, o che i treponemi si circondino con materiale dell'ospite ostacolando la risposta cellulare 20 . E' stato dimostrato che le cellule endoteliali cui si lega il Treponema pallidum esprimono sulla loro superficie ICAM-1 ed il fattore di aggregazione piastrinica 20 .La tipica endoarterite e fibrosi diffusa delle lesioni riflette una risposta infiammatoria, ed ha suggerito ad alcuni ricercatori un importante ruolo delle citochine nella fisiopatologia della malattia secondaria alla lue. La lipoproteina 47-kDa purificata (verso la quale si sviluppano i primi anticorpi evidenziati dalla Western Blot 20 ) può stimolare le cellule endoteliali a diminuire l'espressione di mediatori, causando, così, perivasculite e/o deposizione di fibrina 17 .La lesione primaria è caratterizzata istologicamente da un intenso infiltrato infiammatorio consistente in plasmacellule, linfociti ed istiociti. Avviene una proliferazione di capillari e linfociti, risultante in una endoarterite obliterativa, che, se completa, causa necrosi dell'area irrorata dal vaso 29 .Nella sifilide secondaria il quadro microscopico dell'epidermide varia a seconda del tipo della lesione presente. Quelle del derma sono uniformi e mostrano un ispessimento endoteliale marcato dei piccoli vasi sanguigni, con una pronunciata infiammazione perivascolare consistente in cellule mononucleate e plasmacellule 29 . In questo stadio si possono anche osservare epatite e danno renale da immunocomplessi che è rappresentato da una glomerulonefrite membranosa con depositi granulari di IgG e C3 lungo le membrane basali. E' stato anche possibile dimostrare la presenza dell'antigene treponemico quale costituente degli immunocomplessi. Nelle forme di lunga durata è possibile la comparsa di amiloidosi renale 30 .Nella sifilide acquisita (secondo altri autori anche nella sifilide congenita 20 ) una lesione tardiva è la gomma, che coinvolge frequentemente i tessuti mucocutanei, il fegato, le ossa ed i testicoli. Possono essere grosse o microscopiche, multiple o solitarie. Le gomme rappresentano lo stadio finale dell'endoarterite obliterante ed un'intensa reazione infiammatoria, consistente in un tipo di infiammazione granulomatosa non specifica con un'area centrale di particolare necrosi grigiastra e gommosa 29 circondata da plasmacellule, linfociti e monociti; non sono presenti cellule giganti multinucleate 20 . Non si sono trovati organismi in queste lesioni, che si pensa siano la conseguenza dell'estrema risposta immunitaria verso i treponemi 20 .La sifilide cardiovascolare, un'altra manifestazione dello stadio terziario, è associata a cambiamenti patologici nell'aorta ascendente (aortite luetica) che consistono in una endoarterite obliterante dei vasa vasorum indotta dall'infiammazione, responsabile della necrosi della tunica media 20 . La lesione dell'intima è caratterizzata dalla presenza di una particolare rugosità definita "a corteccia d'albero" o "a geroglifici" per l'alternarsi di rilievi bianco grigiastri (placche ateromasiche) e di depressioni cicatriziali ad andamento stellato (evoluzione fibrosa della necrosi della media) 2 .I cambiamenti dovuti all'infiammazione cominciano negli stadi precoci dell'infezione, ma le manifestazioni cliniche appaiono 10-40 anni dopo. La patologia cardiovascolare è una sequela della lue acquisita non trattata e non si riscontra come conseguenza di una sifilide congenita 20 .La neurosifilide terziaria può verificarsi anche in un'infezione congenita non trattata 20 . Nella paralisi progressiva, l'encefalo è di volume ridotto, ma di consistenza aumentata. Le leptomeningi sono ispessite, aderenti tra loro, soprattutto in corrispondenza dei lobi frontali e temporali ed i ventricoli sono dilatati 31 .Microscopicamente, si osserva interessamento soprattutto corticale con perdita di neuroni ed aumento di astrociti. Nella tabe dorsale le lesioni sono più evidenti nel tratto lombare del midollo spinale che risulta appiattito in senso antero-posteriore per collasso dei cordoni posteriori contro i quali si adagia la leptomeninge ispessita. Salendo verso l'alto tali cordoni sono interessati solo nella parte mediale (localizzazione che assumono le fibre provenienti dai segmenti inferiori) 31 .