L'introduzione di strumenti diagnostici quali la TC e la RMN ha incrementato la frequenza di rilevazione di neoplasie surrenaliche. Questa evidenza è in accordo con i dati autoptici che documentano una pervalenza di nodi micro/macroscopici nel 2-9% dei pazienti.Tali incidentalomi sono soprattutto benigni ed asintomatici, considerati neoplasie non secernenti. La vera prevalenza della secrezione autonoma di cortisolo da parte degli incidentalomi è sconosciuta e probabilmente sottostimata a causa della bassa frequenza con cui tali pazienti vengono sottoposti a valutazioni endocrinologiche.La mancanza di test endocrini standardizzati e di criteri di definizione della SCS limitano le possibilità di una corretta valutazione e management di questi pazienti, la cui importanza è invece enfatizzata da recenti evidenze a favore di una crescente prevalenza di tale autonoma produzione di cortisolo.Tuttavia, dal 1990 sono in aumento le evidenze che mostrano una lieve produzione di cortisolo e conseguenti anomalie sull'asse HPA più frequentemente di quanto prima supposto. Nel 1990 tale evenienza era riportata nel 5-6% dei pazienti con incidentaloma, ma dal 1992 la percentuale è stata alzata al 12-16%.Lo studio Rossi et al ha valutato la presenza di SCS attribuibile alla secrezione autonoma di cortisolo in un gruppo di pazienti con incidentaloma e ha seguito l'evoluzione naturale di questa entità patologica.Una inaspettata alta prevalenza di SCS è stata osservata in questo studio: il 24% dei pazienti presentava SCS e tra essi il 50% erano obesi, il 91.6% aveva un'ipertensione medio-severa, il 41.6% era affetto da T2DM, il 50% presentava anomalie nell'assetto lipidico.In In tutti i pazienti che sono stati sottoposti ad adenomectomia i dati clinici e biochimici sono migliorati, ma non sembrano essere cambiati in quelli non trattati.L'incrementata concentrazione di precursori dei gluco e mineral-corticoidi (progesterone, 11-desossicortisolo, 11 desossicorticosterone) che è stata riscontrata potrebbe avere un ruolo nel determinare l'ipertensione e le anomalie metaboliche.L'esposizione ad un lieve eccesso di GC e la terapia sostitutiva possono avere effetti deleteri simili a quelli dell'ipercortisolismo conclamato sul metabolismo osseo, IR, ipertensione, DM, obesità centrale e dislipidemia. L'aumentata frequenza di malattie cardiovascolari può essere dose dipendente.In merito all'osteoporosi molti studi documentano riduzione della densità minerale ossea in pazienti SCS, più alto tasso di osteopenia/porosi. In contrasto due studi non hanno rilevato tale riduzione (Rossi et al ed Osella et al).Uno studio recente ha trovato aumentata prevalenza di fratture vertebrali in donne con SCS.Notare però che i vari studi usano diversi criteri di selezione e che sembra che l'effetto dell'SCS sull'osso sia evidente in donne post-menopausa, suggerendo che il contributo di altri fattori (riduzione degli estrogeni) sia necessario.Ipertensione, DM, iperlipidemia e obesità sono di frequente riscontro in pazienti con adenoma surrenalico, con una prevalenza maggiore in quelli affetti da SCS.A parità di BMI pazienti con SCS o con incidentaloma non secernente (26.5% ± 6.8% vs 25.6 % ± 5.9%) presentano prevalenza di DM del 50% vs 26% e di anomalie lipidiche del 50% vs 21%.La differenza è ancora più marcata per l'ipertensioe (91.8% vs 34%).Tali dati suggeriscono che la SCS non sia probabilmente completamente asintomatica. La variabilità della sua entità e durata possono influenzare le manifestazioni cliniche.Il termine sub-clinica pare essere più adeguato rispetto a pre-clinica in quanto il tasso di progressione verso la sindrome di Cushing è, seppur ancora poco chiaro, probabilmente molto basso.Ci sono numerosi fatti a supporto dell'ipotesi che la SCS rimanga stabile nel tempo: primo, la mancanza di variazioni biochimiche o cliniche in pazienti non trattati chirurgicamente lungo il periodo di follow-up; secondo, l'età dei pazienti (60.75 ± 10.5 anni), nettamente diversa da quella di pazienti con incidentaloma e diagnosi di CS (33 ± 6.4 anni); terzo, la relativamente scarsa frequenza di evoluzione della SCS in CS.Il rischio di sviluppo di peggiore iperfunzione negli studi esistenti è 0-11%; nello review Tsagarakis et al è 5% a 1aa, 10% a 2aa, 17% a 3aa.Nello studio Libe et al rispettivamente 17, 24 e 47% a 1, 2 e 5aa, con maggior rischio nei primi 2aa se di dimensioni >3cm.Nello studio Barzon et al è 4% a 5aa e 9.5% a 5e10aa, con maggior rischio se >3cm e ipercaptante.Lo sviluppo di CS conclamata è raramente riportato.Poiché tuttavia i dati sugli effetti della SCS e sulla sua storia naturale sono ancora poco chiari e visto il follow-up relativamente breve, le evidenze sono insufficienti per proporre l'intervento chirurgico a tutti i pazienti ed esso viene riservato a quelli con masse > 3.5 cm o con recente e severa ipertensione.Il controllo pressorio, il profilo lipidico, il BMI, i livelli di fibrinogeno, l'IR ed il controllo glicemico migliorano nei pazienti operati (figura 1). Il fattore ipotalamico CRH non è di facile misurazione nel sangue e inoltre, in letteratura, non esistono valori di riferimento per la popolazione normale. La misura dei livelli di CRH potrebbe però, almeno in teoria, risultare utile nella valutazione di un'eventuale sindrome da produzione ectopica di CRH (ipercortisolismo ipofiso-dipendente non-adenomatoso).La misura del cortisolo nel siero è anche influenzata dalla presenza in circolo delle proteine di trasporto, in particolare di quella specifica, a maggiore affinità di legame, la CBG. Trattamenti con estrogeni ed epatopatie acute causano un aumento della CBG e un conseguente aumento dei livelli sierici di cortisolo totale. E' per tale ragione, oltre che per la natura pulsatile della sua secrezione, che si fa ricorso alla determinazione del cortisolo sulle urine delle 24 ore quale possibile indice della frazione libera plasmatica, non legata cioè alle proteine di trasporto.Ulteriori problemi che si possono riscontrare nella misura di CRH e ACTH sono da mettere in relazione con la breve emivita di questi ormoni proteici (alcuni minuti) e con la loro instabilità che li rende particolarmente soggetti a fenomeni di proteolisi. 