L'encefalite letargica appartiene istologicamente al gruppo delle polioencefaliti, in cui le lesioni colpiscono innanzitutto la sostanza grigia e sono provocate dall'azione diretta del virus sul nevrasse. Microscopicamente, nei reperti dei soggetti morti durante la fase acuta si osservavano infiltrati perivasali di linfociti e plasmacellule, degenerazione dei neuroni e proliferazione gliale nella sostanza grigia mesencefalica (Sostanza nera di Sömmering, nucleo rosso, nuclei dell'oculomotore). Nel parkinsonismo post-encefalitico si osserva depigmentazione della sostanza nera con scomparsa di neuroni, sostituiti dalla glia.