Un sistema di grading ideale è quello in cui i diversi gradi di differenziazione istologica riflettano accuratamente il comportamento biologico del tumore e siano indicatori prognostici indipendenti. Numerosi sistemi di grading, basati sulle caratteristiche citologiche del tumore, sono stati proposti finora. Il sistema classificativo di Mostofi & coll., successivamente adottato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (1973), è il più utilizzato. Tale sistema riconosce tre gradi di differenziazione tumorale: G1, corrispondente a tumori con il più basso grado di anaplasia compatibile con la diagnosi di malignità; G3, corrispondente a tumori con il più severo grado di anaplasia; G2, corrispondente ai tumori con un grado di anaplasia intermedio.Il carcinoma uroteliale G1 è un tumore papillifero il cui stroma fibrovascolare è rivestito da un urotelio che presenta un numero aumentato di strati cellulari. Le atipie citologiche sono lievi, le mitosi rare e le cellule a ombrello superficiali sono generalmente conservate (Fig. 8). Il carcinoma G2 presenta peduncoli papillari rivestiti da urotelio di spessore variabile, con un moderato aumento delle dimensioni del nucleo, modesto pleomorfismo e ipercromatismo nucleari. Le mitosi sono più numerose e le cellule a ombrello sono generalmente assenti (Fig. 9). Il carcinoma G3 presenta un'ulteriore accentuazione delle caratteristiche sopra descritte, compresa la perdita completa della cellule a ombrello, che a livello macroscopico si traduce nella progressiva diminuzione delle caratteristiche papillari; molti dei tumori scarsamente differenziati sono infatti sessili (Fig. 10).I tumori uroteliali possono presentare un certo grado di metaplasia squamosa, ma i carcinomi squamosi puri rappresentano solo il 5% di tutti i casi.Gli adenocarcinomi sono rari e devono essere distinti per mezzo dell'immunoistochimica dagli analoghi tumori, ben più frequenti, di prostata e colon.Altrettanto raro è il carcinoma indifferenziato a piccole cellule, tumore di matrice neuroendocrina affine, dal punto di vista istologico e ultrastrutturale, al microcitoma polmonare. Non c'è anaplasia cellulare, i nuclei hanno forma e dimensioni uniformi e presentano una regolare distribuzione della cromatina, le mitosi sono rare o assenti, lo strato di cellule superficiali è conservato". Molti urologi sono riluttanti ad accettare il concetto di papilloma come lesione benigna in senso stretto, preferendo considerare tutte le lesioni papillifere ben differenziate come carcinomi di basso grado, a causa del loro imprevedibile decorso clinico.