La combinazione di suscettibilità genetica e fattori di rischio è responsabile dell'inizio del processo di cancerogenesi prostatico. La presenza di mutazioni epigenetiche e sporadiche determina la transizione dall'epitelio normale al tumore metastatico, passando attraverso forme tumorali via via più aggressive (Figura 3). Tra le prime mutazioni che compaiono nell'epitelio normale o nella PIA ci sono delezioni nella porzione centrale del cromosoma 8p e amplificazione di 8q, oltre che ipermetilazioni nel gene GSTP1. Questo si associa, rispettivamente, a una over-espressione del gene MYC ed a una perdita di funzione di NKX3.1. Alterazioni a carico di onco-soppressori come PTEN, RB1 e TP53 sono presenti più frequentemente in stadio più avanzato di tumore [77]. Nel 40-70% dei tumori prostatici in forme più aggressive, infatti, si evidenziano alterazioni nel pathway di PI3K (Phosphoinositide-3-kinase) con delezioni di PTEN o iper-attivazione della via PI3K/AKT/mTOR [78]. Meno importante rispetto ad altri tumori, almeno nelle fasi iniziali, è l'up-regolazione del pathway RAF/RAS/MAPK (Mitogen-activated protein kinase), che è stato rilevato in metastasi di carcinoma prostatico [79]. La riattivazione del segnale dei recettori degli androgeni costituisce uno dei meccanismi chiave per la progressione verso un tumore resistente alla castrazione [80]. Tra gli altri geni coinvolti, recenti studi hanno dimostrato la presenza di mutazioni nel gene SPOP (Speckle-type POZ Protein) nelle lesioni iniziali [81]. Anche i geni coinvolti nel rimodellamento della cromatina sono stati associati allo sviluppo di tumore prostatico; tra questi ci sono geni agenti sulla metilazione della variante istonica H3 (la più frequente è la delezione del gene per la chromodomain helicase DNA binding protein 1, CHD1), cui si associa una maggior tendenza ad andare incontro a riarrangiamenti del DNA [82]. L'over-espressione di EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2), importante regolatore della cromatina, è associato a tumori aggressivi e metastatici [83].Nella genesi e progressione del tumore prostatico, oltre alla componente epiteliale, riveste un ruolo importante lo stroma circostante, il quale subisce delle modificazioni durante il processo di cancerogenesi con un aumento di miofibroblasti e fibroblasti.Questi producono fattori paracrini che possono influenzare l'epitelio sia normale sia neoplastico. In particolare, TGF-β (Transforming Growth Factor β) e FGF (Fibroblast Growth Factor), insieme a VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e PDGF (Platelet-derived Growth Factor) sono coinvolti nell'angiogenesi e nella diffusione dell'adenocarcinoma. IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), EGF (Epidermal Growth Factor), CXCL12/SDF-1 (Stromal Cell-derived Factor-1) e IL-6 giocano un ruolo importante nella progressione del tumore verso un fenotipo metastatizzante e resistente alla castrazione [84]. Va inoltre citato il ruolo della β-catenina nella patogenesi del tumore prostatico, la cui funzione risulta alterata a seguito dell'alterazione dell'espressione di molecole di adesione quali le caderine e del pathway di Wnt. È stato osservato, infatti, come tumori in stadio avanzato e metastatici vadano incontro a perdita di funzione della E-caderina e iperespressione di N-e 11-caderina [85] oltre che a un aumento di alcuni componenti del pathway di Wnt, tra cui Wnt-1 [86].Numerosi studi hanno poi dimostrato che due membri della famiglia dei fattori di trascrizione ETS (E26 transformation-specific o E-twenty-six), ERG (Ets Related Gene) ed ETV1 (ets variant 1), sono over-espressi in una elevata percentuale di carcinomi della prostata in seguito ad una traslocazione cromosomica in prossimità del promotore del gene TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2), che è inducibile per effetto degli androgeni [87]. Alla stessa famiglia di geni ETS appartiene PDEF (Prostate derived Ets factor), gene la cui perdita è associata ad un aumento della migrazione ed invasione cellulare [88]. Tra i geni descritti in letteratura associati all'invasività e a forme più aggressive di carcinoma prostatico troviamo anche SPINK1 (serine peptidase inhibitor, Kazal type 1). Tale gene sembra essere espresso principalmente nei carcinomi prostatici che non presentano traslocazione TMPRSS2:ETS [89]. Infine, tra i geni alterati nel tumore della prostata, riveste un ruolo importante anche WNT-11, una molecola capace di promuovere la differenziazione neuroendocrina, mediate attivazione di hASH1, che costituisce uno dei meccanismi di progressione del tumore verso lo stato di androgeno resistenza [25,90]. Correlato a questo evento vengono modificati anche i livelli di espressione di CgA.Figura 3 -Principali vie di trasduzione del segnale coinvolte nella patogenesi dell'adenocarcinoma prostatico [91].