La diagnosi è soprattutto clinica; sintomi e segni sopra descritti, che compaiono dopo vaccinazione o infezione virale, ad andamento monofasico, sono reperti molto suggestivi di EAD. La diagnosi viene confermata dalla risonanza magnetica nucleare e dall'esame del liquido cefalo-rachidiano. La risonanza è infatti in grado di dimostrare, soprattutto nelle sequenze T2 e FLAIR pesate, il processo infiammatorio a carico della sostanza bianca cerebrale. L'analisi del liquido cefalo-rachidiano dimostra la marcata pleiocitosi e il modesto incremento delle proteine (circa 50–150 mg/dl), elementi che differenziano la EAD dalla sclerosi multipla; quest'ultima infatti, oltre a differenziarsi per non avere un decorso monofasico, si caratterizza per la minima pleiocitosi (meno di 50 cellule per millimetro cubo) e per l'assenza di proteine (ad eccetto della sintesi intratecale di immunoglobuline caratteristiche della sclerosi).