Vari antimalarici orali, alcuni utilizzati off-label, sono considerati la terapia sistemica di prima linea per tutti i sottotipi del lupus eritematoso cutaneo. L'idrossiclorochina, la clorochina e la chinacrina sono i tre antimalarici attualmente più utilizzati. Uno studio randomizzato in doppio cieco del 1992 ha confrontato l'idrossiclorochina (400 mg / die) con l'acitretina (50 mg / die) in vari sottotipi CLE in uno studio di 8 settimane. Gli autori hanno scoperto che i 30 pazienti trattati con idrossiclorochina presentavano un tasso di miglioramento del 50%, contro un miglioramento del 46% nei 28 pazienti trattati con acitretina, mentre l'idrossiclorochina era molto meglio tollerata.