Nell'organismo nateglimide è prevalentemente metabolizzata ad opera del citocromo P450, isoenzimi CYP2C9 (che metabolizza circa il 70% del farmaco) e CYP3A4 (l'ulteriore 30%). I principali metaboliti sono dotati di un'azione farmacologica decisamente meno potente rispetto al farmaco originario. L'emivita del farmaco è di circa 1,5 ore.