La terapia con natalizumab, un anticorpo monoclonale in grado di bloccare selettivamente il transito dei linfociti T attraverso la BEE, rimane la più efficace, tra le terapie modificanti il decorso, approvata per il trattamento della SM-RR, essendo in grado di ridurre del 70% il numero di ricadute annuo e del 90% l'attività di RMN rispetto al placebo (311). Oltre ad essere molto efficace, il trattamento con natalizumab è globalmente ben tollerato. Purtroppo la sicurezza di somministrazione del farmaco è pesantemente inficiata dalla possibilità di sviluppare una grave e potenzialmente fatale forma di encefalite provocata dalla riattivazione nel SNC del virus JC, la PML (312,313). La riduzione del profilo di sicurezza di un farmaco così efficace, in grado di modificare drasticamente il decorso e l'evoluzione della malattia, ha suscitato viva preoccupazione tra i medici ed i pazienti trattati, nonché tutta una serie di ulteriori valutazioni volte a definire al meglio il rischio di sviluppo di PML, così da privare di una terapia molto efficace il minor numero possibile di pazienti. Si è quindi giunti all'identificazione di tre fattori di rischio: 1) la presenza di anticorpi anti-JCV; 2) la precedente somministrazione di farmaci ad azione immunosoppressiva; 3) il numero di somministrazioni di natalizumab e quindi la durata del trattamento (340,341). Nei pazienti definiti triple positive il rischio di PML si attesta a 11,1/1000 (341). In base ai risultati delle osservazioni effettuate nel corso degli anni è emerso che il rischio di PML diviene maggiormente consistente dopo i primi 24 mesi di trattamento, ed in particolare tra la 25esima e la 36esima somministrazione (340,341); per questo motivo l'EMA raccomanda l'acquisizione di un secondo consenso informato da tutti i pazienti che decidono di proseguire la terapia oltre i primi due anni di trattamento (343). Negli Stati Uniti, l'FDA ha progettato e raccomanda l'attuazione di un preciso piano di monitoraggio di tutti i pazienti affetti da SM ed in terapia con natalizumab (TOUCH®) (348,349). Due piccoli studi prospettici hanno valutato l'andamento della malattia dopo la sospensione del trattamento con natalizumab ed il passaggio ad una DMT di prima linea come IFNβ (356) o GA (357); dopo almeno 12 mesi di trattamento con natalizumab la terapia con IFNβ, rispetto alla prosecuzione del farmaco, non ha mostrato differenze statisticamente significative per quanto riguarda il tempo necessario per la comparsa della prima ricaduta, ma il numero di ricadute e l'attività radiologica di malattia nell'anno di osservazione sono risultati significativamente inferiori nei pazienti trattati con natalizumab (356). Il GA, in un altro studio prospettico condotto su 40 pazienti osservati per 12 mesi, è apparso protettivo nei confronti di ricadute cliniche dopo la sospensione di natalizumab, con una percentuale pari al 60% di pazienti relapsefree (358).La possibilità di sostituire natalizumab con fingolimod è stata valutata in due piccoli studi (359,360), dimostrando anche in questo caso un effetto protettivo della terapia con fingolimod rispetto alla sospensione di qualsiasi DMT. Il lavoro di Havla eColl. ha inoltre permesso di osservare come, nel gruppo di pazienti trattati con fingolimod, la maggioranza delle ricadute si sia verificata prima o comunque entro 8 settimane dall'inizio della terapia e che i pazienti passati a fingolimod entro 12 settimane dalla sospensione di natalizumab successivamente accusano un minor tasso annualizzato di ricadute rispetto ai pazienti invece passati a fingolimod dopo 12 settimane, introducendo così nella difficile gestione del paziente che interrompe il trattamento con natalizumab anche la variabile temporale (360). Se tale differenza sia attribuibile ad un effetto protettivo di natalizumab sull'accumulo progressivo di disabilità rimane da stabilire; tale dato potrebbe essere confermato con significatività statistica osservando i pazienti per un periodo superiore ai 12 mesi.Se si esclude il caso di PML, durante lo studio TY-STOP non sono emerse nuove problematiche di sicurezza e tollerabilità e l'occorrenza degli effetti collaterali delle terapie somministrate nei diversi gruppi di trattamento non è risultata differente da quella emersa dai principali studi clinici (5,208,226). Nei pazienti in trattamento con natalizumab sono occorsi un caso di pielonefrite acuta ed un caso di infarto acuto del miocardio, il cui rapporto causale con il trattamento risulta molto improbabile.In conclusione, lo studio TY-STOP fornisce evidenze più solide rispetto a quelle attualmente disponibili in letteratura di come, nei pazienti affetti da SM-RR, l'interruzione del trattamento con natalizumab dopo 24 somministrazioni esponga ad un rischio significativo di ricaduta e/o di attività di RMN nell'anno successivo. Se la prosecuzione della terapia sembra quindi la scelta più ragionevole, specie se si considera che i pazienti in trattamento con questa terapia accusano una malattia aggressiva con un tasso annuo di ricadute di circa 2 ed una occorrenza di attività di RMN di circa il 73%, d'altra parte il rischio di PML deve essere sempre altamente considerato. Ad ogni modo, se si parte dal dato che la prosecuzione della terapia con natalizumab rimane la miglior scelta terapeutica, un sempre maggior sforzo dovrà essere rivolto nell'individuare fattori e marcatori di rischio che permettano di ridurre 