I principali effetti collaterali più comuni riportati del sirolimus sono rappresentati dalla mielodepressione (con possibile comparsa di piastrinopenia, anemia e leucopenia), dall'iperlipidemia (80) , dall'edemae dalla proteinuria.Gli mTOR sono stati collegati a iperlipidemia, con aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi che si verificano nel 30% al 50% dei pazienti.Nei riceventi di trapianto renale, sirolimus induce un'iperlipidemia dose-dipendente, tra cui ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia, con aumento della lipoproteina a bassa densità (LDL) e aumento dei livelli circolanti di apolipoproteina B-100 e di apolipoproteina C-III (85) .Edema agli arti ed edema palpebrale bilaterale sono stati osservati nei pazienti trapiantati in terapia con sirolimus e everolimus (82,110,111) .Il sirolimus inoltre, interferendo negativamente sull' attività fibroblastica, può ritardare o compromettere la riparazione dei tessuti e delle ferite.Questa azione antiproliferativa di everolimus può ritardare la cicatrizzazione dei vasi linfatici sezionati durante l'intervento chirurgico di trapianto, il che può portare a perdite di linfa e la formazione di un linfocele (82) .Sono stati segnalati casi di cefalea, poliartralgie, stomatite, epistassi, diarrea ed ipokaliemia, un aumento di incidenza di infezioni polmonari, e manifestazioni cutanee quali l'acne (81) .Studi sperimentali su animalihanno documentato la compromissionedel recupero dal danno da ischemia/riperfusione in modelli animali. Lieberthal attribuisce questoeffetto alla marcata inibizione della risposta rigenerativacellulare e all'aumento della apoptosi dellecellule tubulari renali. Infatti il ritardato recupero della funzione dell'organo trapiantato è più frequente con l'uso Introduzione 39 di inibitori di mTOR rispetto ad altre classi di farmaci (84) . Ciò è probabilmente dovuto ad un aumentato tasso di insorgenza di necrosi tubulare acuta.Evidenze recenti hanno documentato che anche gli m-TOR Inibitori, associati o no ai CNI, possono provocare lo sviluppo di una microangiopatia trombotica post-trapianto (TMA) (86)(87)(88).È stato dimostrato che CsA presentauna attività pro-necrotica e cheSirolimus inibisce la proliferazionedelle cellule endoteliali e l'attività angiogeneticasoprattutto se in concentrazioni rilevanti e soprattutto sein associazione alla CsA. Ciò potrebbe, anche sesolo in parte, spiegare l'elevata incidenza di TMA inpazienti in trattamento con CsA e SRL in quanto da unlato verrebbe favorita la morte cellulare endoteliale edall'altro verrebbe inibita la riparazione cellulare.