In condizioni normali l'endotelio è in grado, in risposta all'aumento del volume plasmatico e/o della pressione arteriosa, di generare stimoli vasodilatatori per prevenire o diminuire il conseguente aumento di pressione. Numerose sono le patologie che portano ad una compromissione della vasodilatazione endoteliodipendente altrimenti detta 'disfunzione endoteliale'.La disfunzione endoteliale è uno dei principali meccanismi patologici alla base di numerosi disordini tra i quali, oltre alla cirrosi epatica, risultano di grande rilevanza l'ipertensione arteriosa, il diabete e l'ipercolesterolomia.Al contrario del fegato sano, per esempio, il fegato cirrotico non è in grado di limitare l'aumento pressorio portale causato dall'iperemia post-prandiale che determina quindi un brusco innalzamento della pressione portale [55].Si pensa che alla base della disfunzione endoteliale ci sia una ridotta biodisponibilità di ossido nitrico (NO) ed un aumento dei vasocostrittori prostanoidi.L'ossido nitrico (NO) è il ligando naturale per una guanilato ciclasi solubile ed è responsabile dell'aumento di guanosina monofosfato ciclica (cGMP) che è l'agente ultimo deputato al rilassamento delle pareti vasali attraverso l'espulsione dalla cellula di Calcio (Ca2+) citosolico. La sintetasi dell'ossido nitrico endoteliale (endothelial nitric oxide synthetase, eNOS) porta alla produzione di NO catalizzando la reazione di ossidazione da L-arginina a L-citrullina ed NO.E' stato scoperto che nel fegato cirrotico si ha una ridotta sintesi di NO che non è in grado di compensare l'enorme quantità di stimoli vasocostrittori provocando quindi un aumento delle resistenze epatiche ed un peggioramento dell'ipertensione portale. Il deficit nel rilascio di NO avviene nonostante ci sia una normale espressione dell'mRNA che codifica per la sintetasi di ossido nitrico endoteliale e normali concentrazioni di eNOS nelle cellule [56]. La diminuzione di NO è quindi determinata da una diminuita attività di eNOS che è a sua volta causata dalla compromissione della fosforilazione di eNOS mediata dalla proteinkinasi Akt (processo parzialmente reversibile con la somministrazione di statine) e da un aumento nell'espressione di una proteina integrale di membrana, la caveolina (soprattutto se coesiste un deficit di folati) [57].Come in altre patologie vascolari dove il disordine è caratterizzato dalla disfunzione endoteliale lo stress ossidativo è implicato nell'aumento del tono vascolare visibile nel fegato cirrotico. E' risaputo che l'anione superossido è in grado di reagire con l'NO portando alla formazione di perossinitrito (ONOO-) diminuendo la biodisponibilità di NO [58]. Anche le specie reattive dell'ossigeno (ROS) o radicali liberi possono influenzare la disponibilità di NO grazie alla loro capacità di ossidare e quindi inattivare la tetraidrobiopterina (BH4), cofattore dell'eNOS, portando ad una situazione definita come 'sganciamento' dell'eNOS [59]. Questa situazione è caratterizzata da un'incapacità dell'eNOS di trasferire elettroni all'L-arginina e dall'utilizzo di ossigeno come substrato portando alla formazione di O2-invece che di NO. Proprio per questo motivo numerosi sono gli studi che indagano gli effetti di un'adeguata terapia antiossidante per correggere questa anormalità tissutale [60].La disfunzione endoteliale è anche associata ad un aumento di produzione di trombossano A2 (TXA2) che può essere prevenuta da bloccatori selettivi della COX-1 e da antagonisti del TXA2. Questo suggerisce quindi che nel fegato cirrotico ci sia un'iperattivazione del pathway della COX-1 con aumento nella produzione dei composti vasocostrittori [61].Anche l'idrogeno solforato (H2S), prodotto endogeno dalla desulforazione della cisteina ad opera di tre diversi enzimi è stato identificato come possibile gasotransmitter (trasmettitori gassosi endogeni) oltre all'NO e al monossido di carbonio (CO) [62]. Come è stato regentemente sottolineato in uno studio compiuto nel 2005 da Fiorucci, Antonelli e la loro equipe su modelli murini, sembra che l'H2S regoli la contrazione delle HSC e che una diminuzione all'interno di queste ultime di uno degli enzimi implicati nella regolazione dell'H2S possa essere responsabile dell'aumento delle resistenze intraepatiche nel fegato cirrotico [63].