La struttura del canale idrofobico è determinante per quanto riguarda le modalità di legame dell'acido arachidonico e di tutte le sostanze in grado di interagire con l'enzima, primi fra tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Il canale presenta un residuo di arginina in posizione 120 che instaura un legame idrogeno col gruppo carbossilico dell'AA. In prossimità del sito ciclossigenasico è presente un residuo di isoleucina in posizione 523, caratteristica peculiare dell'isoenzima COX-1. Infatti, una delle principali differenze tra COX-1 e COX-2, è proprio l'aminoacido in posizione 523, che nella COX-2 risulta essere un residuo di valina. Tale caratteristica, poco significativa circa il metabolismo dell'AA, è invece molto importante per quanto riguarda lo studio della SAR (ovvero la relazione struttura-attività) e della selettività dei farmaci COX-inibitori. Il residuo val 523 della COX-2, avendo un ingombro sterico inferiore rispetto a ile 523 della COX-1, fa sì che il canale idrofobico della COX-2, a differenza della COX-1, presenti una piccola tasca idrofobica secondaria che può essere occupata da particolari sostituenti di molecole ad attività antinfiammatoria, come nel caso specifico delle coxib, molecole della classe dei FANS selettive per la COX-2.