L'ospedale San Giovanni di Dio è un monumentale edificio in stile neoclassico. Il lungo prospetto principale presenta tre avancorpi; quello centrale, corrispondente all'ingresso principale, presenta un pronao con sei colonne doriche, alte dieci metri, che reggono una trabeazione con fregio decorato a metope e triglifi. Superato un portico, si accede ad un vasto atrio a pianta circolare, dove ampi finestroni si aprono sul cortile centrale. Nell'atrio si dispongono alcune sculture, ritratti di benefattori dell'ospedale, e il monumento a Gaetano Cima, opera del piemontese Giuseppe Sartorio. Altre statue, tra cui quella raffigurante Francesco Angelo Dessì, sono collocate nel corridoio circolare, situato tra l'atrio e il cortile, dal quale attraverso arcate a tutto sesto si accede ai corridoi radiali, dalle alte volte a botte, dove si trovano i reparti. Questi ultimi sono disposti a raggiera rispetto al corpo centrale dell'edificio, costituito dall'atrio. Stessa disposizione permane ai piani superiori. I vari corpi dell'edificio si uniscono tra loro e formano quattro cortili di forma esagonale allungata.