La prevalenza dell"ipersecrezione di GH è in un range stimato tra il 4.4 e il 37.7 %, probabilmente più frequente nei maschi . L"insorgenza dei sintomi avviene solitamente durante l"adolescenza, prima dei 20 anni (94); comunque sono segnalati alcuni casi ad insorgenza più precoce (95).La causa più accettata attualmente è la mutazione attivante della subunità alfa della proteina G legata al recettore per il GHRH delle cellule somatomammotrope.La fisiopatologia rimane però in parte contraddittoria. Nel 1975 Lightner ed alt.hanno postulato una disfunzione ipotalamica alla base dell"eccesso di GH e dell"iperprolattinemia, basandosi sull"assenza di lesioni ipotalamiche e sulla parziale soppressione della secrezione del GH da parte degli analoghi della somatostatina (96). In seguito lo sviluppo della RMN ha permesso di evidenziare in diversi casi la presenza di adenomi ipofisari e la stessa associazione con l"iperprolattinemia e di intuire la presenza di meccanismi patogenetici differenti.Gli aspetti anatomopatologici riportati vanno dall" iperplasia acidofila, all"adenoma, all" adenoma invasivo (97)(98). La presentazione clinica del gigantismo/acromegalia nella MAS differisce in parte da quella classica: l"esordio è considerevolmente più precoce, infatti in una rewiew di Danon ed alt. del 1997 14 su 17 pazienti avevano meno di 30 anni; meno della metà dei pazienti con MAS ed acromegalia avevano evidenza radiologica di adenoma ipofisario, in confronto all"80-90% dei pazienti con acromegalia classica.In molti casi l"acromegalia è diagnosticata sulla base di una crescita accelerata piuttosto che dei dismorfismi faciali, difficili da distinguere da quelli dovuti alla displasia fibrosa. Nella metà dei casi riportati l"acromegalia è stato l"unico disturbo endocrino associato a displasia fibrosa (99).Chanson ed alt. nel 1994 hanno descritto 5 casi di acromegalia in cui i livelli sierici di GH erano compresi tra 20 e 48 microg/dl e non si sopprimevano al carico orale di glucosio; in 4 casi si è documentata una massa ipofisaria, in 3 dei quali è stata asportata con intervento chirurgico tran-sfenoidale (100).Akyntoye ed alt. hanno esaminato una casistica di 12 pazienti MAS con ipersecrezione di GH, documentata dalla mancata soppressione al carico di glucosio. Due di questi pazienti avevano normali livelli di IGF 1 in presenza di elevati livelli di GH. Solamente 4 dei 12 pazienti mostravano alla risonanza magnetica microadenomi (minori di 2,5 cm), in accordo coi dati della letteratura (101).Alcuni pazienti con pubertà precoce ed eccesso di GH combinati raggiungono una statura compatibile con il proprio bersaglio genetico, probabilmente per l"effetto sommatorio-antagonista dei due sistemi ormonali (101).Nella maggior parte dei casi la storia naturale è a progressione lenta, anche se possono essere presenti complicanze quali peggioramento della displasia craniofaciale, con ipoacusia e diminuzione del visus (102). Gli altri segni sono quelli classici dell"acromegalia: eccessiva crescita staturale, crescita grossolana dei muscoli facciali, crescita delle mani e dei piedi, insorgenza di artriti, sindromi del tunnel carpale.Oltre ai segni clinici e all"ipersecrezione spontanea di GH vi è mancata soppressione del GH al carico orale di glucosio, aumento dei livelli di GH al TRH test, elevati livelli di IGF1 e si può inoltre eseguire la misurazione notturna dei livelli di GH (h 20.00-8-00) che risulterà aumentata. I test, proprio a causa della patogenesi differente dell"acromegalia MAS, non hanno una sensibilità e una specificità sovrapponibili a quelli effettuati nel gigantismo/acromegalia classici.La RMN effettuata per escludere la presenza di adenomi ipofisari presenta in questi pazienti delle difficoltà di visualizzazione della ghiandola ipofisaria quando è incarcerata nelle ossa craniche affette da displasia fibrosa poliostotica.Solitamente, se presenti, gli adenomi sono minori di 2,5 cm e non invadono il seno cavernoso.RMN adenoma ipofisario pz. MAS, casistica Endocrinologia Pediatrica, OIRM Molti pazienti hanno contemporaneamente un"ipersecrezione di prolattina (circa il 50%), che deve essere quindi indagata per i suoi possibili effetti negativi sulla funzione gonadica (33). Cuttler ed alt. hanno descritto tre casi in cui si associano l"iperprolattinemia e l"iper secrezione di GH, senza evidenza di adenomi ipofisari alla risonanza magnetica (103).Gessl ed alt. hanno descritto l"associazione tra iperprolattinemia, ipersecrezione di GH ed ipertiroidismo secondario da iperproduzione di TSH in un paziente di 29 anni, con macroadenoma ipofisario (104). I pazienti con livelli elevati di GH ed IGF1, soprattutto in concomitanza con la displasia fibrosa poliostotica, devono essere trattati. I trattamenti si dividono in farmacologici, chirurgici e radioterapici. I trattamenti medici includono gli analoghi della somatostatina (ocreotide), gli agonisti dopaminergici (cabergolina e bromocriptina) e gli antagonisti del recettore del GH (pegvisomant) (101)(102)(103)(104)(105).Sia gli analoghi della somatostatina, sia i dopamino-agonisti hanno dato risultati parziali.Nel 1992 Sherman ed alt. hanno riportato il caso di un soggetto MAS di 54 anni affetto da ipersecrezione di GH trattato con successo con ocreotide al dosaggio di 200 microg/die: dopo sei mesi di terapia i suoi livelli di IGF 1 erano di 1260 U/l, due ore dopo la somministrazione del farmaco i livelli di GH erano di 0.7 microg/l. Essi hanno inoltre revisionato i casi presenti in letteratura dalla diagnosi alla terapia.Akintove ed alt. hanno descritto una coorte di 23 pazienti MAS caratterizzati da stigmate acromegaliche e/o elevati livelli di GH o IGF1. Di questi 19 soggetti, tutti con IGF 1 elevate, sono stati sottoposti a terapia medica. 7 sono stati trattati con cabergolina, 8 con long-acting ocreotide (LAO), 4 con la combinazione dei due farmaci (LAO più cabergolina). I dosaggi sono stati estremamente variabili, a seconda dei pazienti: la cabergolina da 0.5 a 4 mg per due volte a settimana; LAO da 20 a 40 mg una volta al mese intramuscolo. In 6 dei 7 pazienti trattati con cabergolina (86%) i livelli di IGF1 sono diminuiti, ma non sono rientrati nel range di normalità. Tra gli 8 pazienti trattati con LAO, in tutti i livelli di IGF 1 sono diminuiti (100%), ma solamente in 4 sono rientrati nei limiti di norma. Nei 4 pazienti trattati con la combinazione dei due farmaci i sintomi da ipersecrezione di GH (accrescimento delle estremità, accrescimento staturale e peggioramento della displasia cranica) e le IGF1 sono diminuiti, ma queste non sono rientrate nei range di normalità (101).Nel 2006 sempre Akintoye ed alt. hanno studiato l"efficacia del Pegvisomant in cinque pazienti MAS sottoposti a trattamento con 20 mg/die per 12 settimane con una riduzione statisticamente significativa sia dei livelli di IGF 1 (-329.8 ng/ml: 62% p<0.001), sia dei livelli di IGFB3 (-2.9 mg/l 37% p<0.01), tuttavia senza una riduzione statisticamente significativa dei sintomi di acromegalia, senza diminuzione del volume degli adenomi ipofisari quando presenti e senza effetti positivi sul quadro di displasia ossea fibrosa (106).La chirurgia transfenoidale è un"opzione nelle forme refrattarie alla terapia medica, ma è spesso non praticabile a causa della fragilità ossea nei soggetti affetti da displasia cranica. L"approccio trans-frontale appare poco congruo nella chirurgia ipofisaria e ancora più difficoltoso in questi pazienti. Tuttavia negli individui che presentano evidenza di adenoma l"unico trattamento risolutivo è rappresentato dall"ipofisectomia. Le complicanze maggiori sono rappresentate da un peggioramento del quadro di fragilità ossea e dall"ipopituitarismo totale o parziale. (33). Dou W. Ed alt. hanno descritto il caso di una paziente MAS di 35 anni affetta da macroadenoma ipofisario con ipersecrezione di GH, iperprolattinemia e displasia fibrosa cranica, sottoposta a ipofisectomia transfenoidale. Dopo la chirurgia entrambe le ipersecrezioni si sono normalizzate, senza esitare in un quadro di ipopituitarismo (107).Al contrario Premawardhana ed alt. nel 1992 hanno riportato il caso di un paziente MAS in cui l"asportazione di un adenoma ipofisario ha comportato un grave quadro di insufficienza surrenalica ed ipotiroidismo secondario, oltre alle difficoltà tecniche dell"approccio chirurgico transfenoidale, a causa della displasia cranica (108).La radioterapia è un"opzione quando la chirurgia non è possibile e le terapie mediche falliscono. È stata però descritta la possibilità della trasformazione sarcomatosa della displasia ossea fibrosa; nella casistica di Ruggieri ed alt. del 1994 vi sono stati 28 casi di sarcomi ossei insorti in 1122 pazienti con BDF, di cui solo il 46% insorti in seguito a terapia radiante: solamente uno di questi era un paziente MAS (109)(110).