Il virus introdotto per via inalatoria infetta le cellule delle alte vie respiratorie e si replica a livello del sistema immunitario. A seguito di un periodo viremico che ha inizio dai 5 ai 7 giorni dopo il contagio, l'infezione diviene sistemica interessando differenti organi. [39,71] Nelle donne gravide, il coinvolgimento della placenta comporta un elevato rischio di sviluppo nel feto di SRC ma la placenta e il prodotto del concepimento possono venire infettate solo durante la viremia. [1,25,39] Recentemente, numerose e significative scoperte nel campo della biologia cellulare hanno permesso di comprendere meglio il meccanismo teratogenico con cui agirebbe il virus della rosolia (RV). E' stato infatti dimostrato che una proteina del virus sarebbe in grado di indurre l'arresto del ciclo cellulare generando una sottopopolazione di cellule con nucleo tetraploide (4N DNA), probabilmente rappresentative dello stato tetraploide che segue la fase S del ciclo cellulare, in seguito all'interazione con l'enzima citron-K kinasi (CK). La disregolazione funzionale di CK a seguito d'infezione da RV conduce infatti alla tetraploidia, cui necessariamente fa seguito l'apoptosi in alcuni tipi specifici di colture cellulari.Le cellule infettate dal RV crescono e si dividono lentamente in coltura rispetto alle cellule non infettate a seguito dell'azione inibente sulla mitosi probabilmente sostenuta dalla rottura cromosomica indotta dal virus o dalla disgregazione dei filamenti di actina. Entrambi questi aspetti tipici dell'infezione da RV sarebbero attribuibili a due proteine cellulari che interagiscono con la proteina nonstrutturale P90: la prima, la proteina del retinoblastoma (RB), interviene nella regolazione del ciclo cellulare, mentre la seconda, la citron-K kinasi (CK), è una proteina regolatrice della citochinesi. [33] RB, o altri membri della sua famiglia, sono fattori dell'ospite necessari per la replicazione di RV, come conseguenza della natura obbligata dell'interazione tra virus e cellula infettata.Vi è evidenza che, quando l'enzima P90 virale si lega a RB, perturba le normali funzioni regolatorie del ciclo cellulare di RB conducendo ad aberrazioni della crescita cellulare.Sulla base di numerose similitudini tra manifestazioni delle cellule fetali riconosciute come associate a RV e fenotipi derivanti dalla perdita funzionale di CK, è ragionevole ipotizzare che l'interazione P90-CK conseguente all'azione virale interferisca con la funzione di CK nelle cellule infettate da RV e induca l'arresto del ciclo cellulare dopo la fase S in una sottopopolazione rappresentativa dello stato tetraploide, la quale sarebbe causa della successiva apoptosi indotta dall'infezione da RV. [33] Considerando tutte le osservazioni condotte tenendo presente il periodo fetale di organogenesi, é plausibile RV distrugga i precursori delle cellule favorendone l'apoptosi, azione questa alla base della documentata associazione tra le manifestazioni patologiche di SRC nei feti esposti all'infezione durante il primo trimestre e le interazioni biomolecolari tra proteine cellulari e virali. [33] Figura 4. Rappresentazione schematica dell'organizzazione del genoma del virus della rosolia. [33] 1.1.7. ANATOMIA PATOLOGICA Nel caso d'infezione postnatale, le caratteristiche istologiche rilevate in esami autoptici di pazienti deceduti non sono notevoli e consistono essenzialmente in un modesto edema del tessuto linforeticolare, in un'iperplasia follicolare nonspecifica e in una sporadica perdita della morfologia follicolare.All'esame del tessuto cerebrale invece si evidenzia comunemente un diffuso rigonfiamento, una degenerazione neuronale non specifica e uno scarso infiltrato meningeo e perivascolare. [39] Più conosciute sono invece le caratteristiche patologiche tessutali in corso d'infezione congenita da rosolia. In generale, si riscontrano piccoli foci di cellule infettate nel contesto di un normale tessuto e solo raramente i processi di necrosi cellulare o d'infiammazione secondaria sono molto marcati, nonostante predomini una vasculite generalizzata. [39] I tratti patologici della placenta includono ipoplasia, foci infiammatori dei villi coriali, infiltrazione granulomatosa, moderato edema, focale ialinizzazione e necrosi. Generalmente è presente un esteso danno dell'endotelio dei capillari e dei piccoli vasi del corion, consistente maggiormente in una necrosi endoteliale con frammentazione dei globuli rossi intraluminali. Il rilevamento di petecchie e di fagociti con inclusioni emosideriniche nel tessuto circostante rende evidenza del danno funzionale vascolare. [39,40] E' inoltre riscontrabile nella placenta un processo specifico di citolisi, presumibilmente causato da un diretto effetto del virus della rosolia sulle cellule e caratterizzato da eosinofilia citoplasmatica, picnosi del nucleo o carioressi e necrosi cellulare.Le lesioni placentari sono generalmente più consistenti quando l'infezione avviene nell'ultimo trimestre di gravidanza, coincidendo con l'osservazione che la placenta non ha funzione di barriera verso l'infezione fetale nelle ultime settimane di gestazione. [39,40] Le autopsie dimostrano inoltre che virtualmente qualsiasi organo può essere coinvolto, essendo l'ipoplasia un riscontro comune.L'angiopatia necrotizzante dei piccoli vasi osservata anche nella placenta è la più caratteristica lesione degli organi fetali. Nel bambino, l'esantema è spesso il primo sintomo riconosciuto. Negli adolescenti e negli adulti, invece, l'eruzione cutanea è spesso preceduta da un periodo prodromico che va da un giorno a 5 giorni, caratterizzato da febbre non elevata, mal di testa, malessere generale, anoressia, lieve congiuntivite, rinite, mal di gola, tosse e linfoadenopatia tipicamente interessante le stazioni linfonodali postoccipitali, retroauricolari e cervicali posteriori. [16,39] La tumefazione linfonodale, mobile, non aderente ai piani sottostanti, dolente alla palpazione, è ritenuta patognomica della malattia non essendo riscontrabile un interessamento così intenso in nessun'altra malattia esantematica infantile; compare da una settimana a qualche giorno prima dell'insorgere della febbre e dell'esantema e lentamente decresce rimanendo a volte percepibile per più settimane.I sintomi costituzionali spesso si alleviano rapidamente con il manifestarsi dell'eruzione cutanea.L'esantema, caratteristicamente di tipo maculopapuloso, può durare da un giorno a 5 giorni o più a lungo e negli adulti può accompagnarsi a prurito; nei bambini generalmente compare al volto e alla nuca per poi diffondersi al tronco e agli arti in senso cranio-caudale ricoprendo nel giro di 24 ore l'intera superficie corporea.L'infezione in assenza di manifestazioni cutanee è abbastanza comune: anche forme subcliniche possono comportare la trasmissione fetale, nonostante non sia del tutto chiaro se il rischio sia equiparabile a quello di forme clinicamente evidenti. [39,40,43,53] Artralgia e artriti franche con recrudescenza di febbre di grado lieve e altri sintomi costituzionali possono comparire dopo la scomparsa dell'esantema. Il coinvolgimento delle articolazioni è riportato con varia frequenza ma risulta più comune negli adulti, soprattutto nelle femmine. [41,71] Tipicamente i disturbi articolari durano dai 5 ai 10 giorni ma possono essere più persistenti e assomigliare a un coinvolgimento reumatico con poliartrite o a in processi di tipo reumatoide con rigonfiamento "fusiforme" delle articolazioni. [39] Complicanze rare sono la trombocitopenia ( che si presenta approssimativamente in una percentuale di 1 caso su 3.000) e l'encefalite acuta post-infettiva (presente in circa 1 caso su 5.000); entrambe generalmente si presentano dai 2 ai 4 giorni dopo l'eruzione cutanea. [39,71] Ancora più rare sono la miocardite, la sindrome di Guillain-Barré, la recidiva di encefalite, la neurite ottica e l'aplasia midollare, le quali però più frequentemente occorrono come complicanze delle forme postnatali di rosolia. [9]  Fu ammesso che il virus della rosolia può infettare uno o virtualmente tutti gli organi fetali e che, una volta acquisita l'infezione dal feto, questa può persistere per lungo tempo. [39,40] La SRC si configura come un'infezione cronica che può determinare la morte del prodotto di concepimento in utero causando aborto o il parto di un feto morto. Per contro, l'infezione può non avere effetti clinicamente rilevanti e risultare inapparente alla nascita del neonato.Alternativamente, nel periodo postnatale possono rendersi evidenti numerosi e severi difetti congeniti. [5,18,16,39,71] Tuttavia le forme silenti d'infezione nel bambino sono considerate molto più comuni che quelle asintomatiche. Secondo infatti uno studio effettuato da Schiff e colleghi a seguito dell'ultima epidemia del 1964 verificatasi negli Stati Uniti, il 68% dei neonati infettati presentava una forma di infezione subclinica nel post-partum e tra questi il 71% sviluppò manifestazioni dell'infezione in tempi diversi nel corso dei 5 anni di vita successivi. [40] Pertanto molti importanti difetti causati dalla rosolia possono non essere identificati e sfuggire all'esame clinico nei primi mesi di vita. Inoltre, le manifestazioni dell'infezione già presenti alla nascita possono progredire e associarsi a nuove espressioni della malattia nel corso della vita del bambino.Chiaramente, la natura silente e progressiva della SRC comporta importanti implicazioni per un'accurata e tempestiva diagnosi nonché per un'appropriata cura delle complicanze sia a breve che a lungo termine. [39,40,44,45,50,51,53,54] Generalmente le caratteristiche cliniche della SRC vengono suddivise in tre categorie: le manifestazioni transitorie nel neonato o nel bambino; le manifestazioni permanenti, che possono essere presenti alla nascita o comparire nel corso del primo anno di vita; le manifestazioni evolutive o a comparsa tardiva, che usualmente compaiono e progrediscono durante l'infanzia, l'adolescenza o il primo periodo di vita adulta. [44,57,62] 