E' stato dimostrato che alcune variazioni genetiche possono influenzare l'invecchiamento ovarico, la risposta ovarica alle gonadotropine in regimi di stimolazione ormonale ed essere eventualmente responsabili di una precoce menopausa. L'insufficienza ovarica primitiva o menopausa precoce (premature ovarian failure, POF) è una malattia frequente (1-2% delle donne di età inferiore a 40 anni) ed eterogenea che sconvolge ed anticipa il fisiologico esaurimento funzionale dell'ovaio che nella donna avviene dopo i 45 anni di età 50 . Nella maggioranza dei casi la POF si associa ad anomalie del cromosoma X (delezioni, traslocazioni), tra cui l'insufficienza ovarica associata a X fragile che interessa una popolazione di donne portatrici di una versione mutata del gene FMR1 (Sindome dell'X fragile), ma frequente è anche la possibilità di una patogenesi autoimmune. I meccanismi patogenetici alla base della POF sono estremamente eterogenei e numerosi sono i geni candidati: FSH, FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19 (effetti ormonali); BMP15, GDF9, FOLX2, GPR3 (influenza della quota di follicoli reclutati dal pool primordiale); NOBOX, LHX8 (fattori di trascrizione); NANOS (RNA binding protein). Le mutazioni a carico di questi geni avvengono durante l'oogenesi determinando vari gradi di compromissione della formazione della cellula germinale. Anche piccole variazioni a carico di questi geni possono essere responsabili della variabilità nelle capacità riproduttive 40 ed eventualmente nella risposta ovarica alle gonadotropine in donne che si sottopongono a PMA.Un esempio che sottolinea l'importanza dei fattori genetici, che influenzano la sensibilità alle gonadotropine e che portano ad un'accelerazione del fisiologico esaurimento follicolare, è dato da un modello animale caratterizzato dall'aploinsufficienza di topi knock-out per il recettore dell'FSH (FSHR+/-). Le ovaie di questi topi modificati geneticamente sono insensibili o scarsamente sensibili all'FSH a causa del ridotto numero di recettori. I topi FSHR+/-raggiungono la maturità ovarica precocemente e presentano capacità riproduttive inferiori rispetto ai topi della stessa specie non modificati geneticamente 51 , espressione quindi di una precoce deplezione ovocitaria accompagnata dall'elevazione dei livelli circolanti di gonadotropine. E' stata descritta l'importanza delle variazioni genetiche che riguardano i recettori per l'FSH nel determinare il ciclo ovarico e la morfologia ovarica 52 . Donne con genotipo caratterizzato dal recettore FSH Ser 680 /Ser 680 , comprendenti circa il 20% della popolazione, mostrano un significativo aumento della lunghezza dei cicli mestruali, del tempo che intercorre tra la lisi del corpo luteo e l'ovulazione e dei livelli di FSH circolante, nonostante siano normo-ovulatorie, rispetto alle donne assunte come controlli (recettori Asn 680 /Asn 680 ) 52 . Questo genotipo risulta pertanto associato ad una soglia ovarica di risposta all'FSH più elevata: le donne con il polimorfismo Ser 680 sono donne che hanno una più bassa risposta ovarica alla stimolazione con FSH durante le tecniche di riproduzione assistita (ART) 53 .Sebbene molte ricerche in merito alla resistenza ovarica alle gonadotropine e all'età ovarica si siano focalizzate sui recettori delle gonadotropine, risulta fondamentale considerare anche le gonadotropine stesse. Una comune variante nel gene LH (Trp 8 Arg e lle 15 Thr della subunità β) codifica una proteina con alterata attività in vitro e in vivo, la quale potrebbe essere meno efficace nel supporto della crescita multifollicolare FSHindotta, risultando in una risposta ovarica mediocre ai regimi di stimolazione standard e nella necessità di maggiori quantità di farmaco 54 . Un aumento della prevalenza della variante con subunità β del gene LH è stata riportata nelle pazienti giapponesi con POF 55 e nelle pazienti giapponesi infertili 56 . Si evidenzia pertanto la possibilità di trarre beneficio dall'aggiunta di LH esogeno durante la stimolazione nelle donne affette da questa variante genetica. E' stato inoltre suggerito un possibile legame tra l'età ovarica e il gene oncosoppressore PTEN (phosphatase and tensin homolog), che deriva dall'osservazione dei modelli di topi knock-out per il gene PTEN, le cui ovaie sono caratterizzate dalla precoce attivazione ed esaurimento dei follicoli primordiali 57 .L'eterozigosi per il fattore V di Leiden e l'apolipoproteina E-2 (APOE-2) 58 sembrano essere implicate nelle dinamiche che favoriscono l'invecchiamento ovarico e l'età della menopausa naturale: è stato ipotizzato che uno scarso supporto vascolare, determinato dallo stress ossidativo, possa avere effetti a lungo termine sulla deplezione della riserva ovarica 59 .Il polimorfismo CYP1B1-4 inattivante gli estrogeni sembra influenzare e favorire un anticipo dell'epoca menopausale. Tale polimorfismo sarebbe responsabile del rialzo dei livelli di estrogeni durante la vita fertile della donna, ma come questo possa influenzare la deplezione follicolare è ancora da spiegare 60 .Un ulteriore comune polimorfismo che sembra essere associato ad un accorciamento della vita riproduttiva è quello del gene recettore-2 dell' AMH: la riduzione del segnale dell'AMH sembra infatti inibire debolmente il reclutamento follicolare dal pool primordiale, con conseguente aumento della perdita di follicoli 61 .Alcuni fattori ambientali possono essere responsabili di un accorciamento della durata della vita riproduttiva delle donne. La dieta non equilibrata potrebbe avere un potenziale ruolo nel favorire la comparsa di una menopausa precoce 62 . Il fumo di sigaretta è uno dei principali e più comuni fattori responsabili di una riduzione della riserva ovarica 63 ; i componenti del tabacco infatti esercitano un effetto deleterio nei confronti della maturazione follicolare 64 e favoriscono il danneggiamento dei follicoli e l'insufficienza ovarica precoce. Le ovaie sono estremamente sensibili all'azione aggressiva dei chemioterapici o della radioterapia utilizzati nel trattamento delle neoplasie 65 : le donne a cui vengono somministrati agenti alchilanti quali il ciclofosfamide e il clorambucile sono ad alto rischio di disfunzione gonadica. Sebbene i meccanismi precisi interessati siano complessi, gli studi istologici effettuati dopo regime chemioterapico o trattamento radioterapico hanno dimostrato che la riserve funzionali ovariche si esauriscono e si verifica un'atrofia del tessuto ovarico 66 .Anche alcune patologie coesistenti possono incrementare il tasso di infertilità, ad esempio il 30-50% delle pazienti con endometriosi risulta essere infertile 67 . I dati delle ricerche effettuate suggeriscono che le conseguenze negative dell'endometriosi sulla fertilità non sono tanto dovute alle anomalie anatomiche degli organi riproduttivi interessati dalla malattia, ma sembrano dipendere da una riduzione dello sviluppo degli ovociti 68 . Una metanalisi di dati provenienti da due studi randomizzati ha mostrato che l'incisone laparoscopica o l'ablazione delle lesioni potrebbe migliorare la fertilità delle donne con lieve o moderata endometriosi 69 . Ci sono però anche evidenze in merito alla riduzione della risposta alle gonadotropine delle pazienti che sono state sottoposte ad intervento laparoscopico sulle ovaie, che evidenziano come il trattamento chirurgico dell'endometriosi possa essere responsabile della riduzione della riserva ovarica della donna. E' stato pertanto suggerito che la chirurgia ovarica dovrebbe essere realizzata solo nel trattamento di grandi cisti endometriosiche o per risolvere il dolore refrattario al trattamento medico o eventualmente per escludere la malignità della lesione 70 .Altri fattori che possono essere responsabili di una ridotta riserva ovarica includono le infezioni pelviche o la patologia tubarica 71 , ripetuti tagli cesarei o interventi di miomectomia 72 .