Patogenesi. Nel 95% dei casi la LMC si associa caratteristicamente alla presenza del cromosoma Philadelphia, scoperto nell'omonima città da Nowell e Hungerford nel 1960 (1), prodotto dalla traslocazione bilanciata fra le braccia lunghe dei cromosomi 9 e 22 (2) (figura 1). Il cromosoma Ph "classico" è presente in oltre il 90% dei pazienti, mentre in circa il 5% dei pazienti sono presenti traslocazioni varianti, dovute a riarrangiamenti complessi di tre cromosomi. In questi ultimi il cromosoma Ph è presente, ma lo scambio del materiale genetico coinvolge altri cromosomi. In rari casi la traslocazione di una quantità di materiale genetico superiore alla norma fa sì che l'accorciamento del braccio lungo del cromosoma 22 non sia evidente: si parla in questo caso di cromosoma Ph "mascherato" (3). Oltre che nella leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia è presente anche nel 15-30% delle leucemie acute linfoblastiche dell'adulto e nel 2% delle leucemie acute mieloidi. Med. 341, 164-172 (1999) Figura 1: traslocazione reciproca bilanciata t(9;22)(q34;q11): cromosoma Philadelphia (Ph) Successivamente è stata scoperta la fusione tra l'oncogene ABL sul cromosoma 9 e un segmento del cromosoma 22, la "breakpoint cluster region" BCR, (9;22)(q34;q11 ) (4) (5); è dunque la molecola di mRNA codificata da questo nuovo gene di fusione BCR-ABL a dare origine alla proteina responsabile della malattia. A seconda del breakpoint sul gene BCR, viene generata una proteina di peso molecolare differente: p210 (M-bcr breakpoint) più frequente nella LMC, e p190 (m-bcr) più tipica della leucemia linfoblastica acuta (6) (figura 2). La proteina BCR-ABL è dotata di un'attività tirosin chinasica costitutiva ed è considerata essenziale per la sopravvivenza e la crescita delle cellule leucemiche. Attraverso l'attivazione di una serie di vie di segnale molecolare, la proteina BCR-ABL promuove la proliferazione e la trasformazione cellulare, inibisce l'apoptosi, altera l'adesione cellulare allo stroma midollare e induce instabilità genomica. In particolare, viene attivata la trascrizione di geni anti-apoptotici come BCL2 e oncogeni come MYC, attraverso la via di RAS-MAP kinasi, quella di PI3K (fosfatidil-inositolo3-kinasi) e AKT, quella di JAK-STAT e molte altre (7) (8) (figura 3). L'inibizione dell'attività tirosin-chinasica di BCR-ABL è alla base dell'effetto terapeutico dei farmaci che costituiscono la cosiddetta "target therapy", quali l'imatinib e altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di seconda generazione. L'introduzione di questi farmaci "mirati" ha drasticamente modificato la storia naturale e la prognosi di questa malattia.Le cellule Ph+ acquisiscono, sempre grazie alla complessa azione di BCR-ABL, un'instabilità genetica che favorisce nuove mutazioni o anomalie cromosomiche. Tali alterazioni geniche sono uno dei meccanismi che possono conferire alla LMC resistenza alla terapia e sono le responsabili dell'evoluzione della malattia verso la fase blastica (BP, blastic phase) (6). N. Engl. J. Med. 341, 164-172 (1999) Figura 4: Striscio di sangue periferico di paziente con LMC.Epidemiologia. La LMC rappresenta circa il 15-20% di tutti i casi di leucemia dell'adulto e l'incidenza annuale negli Stati Uniti è di circa 1,5 casi per 100.000 abitanti, (9) con una frequenza lievemente maggiore nei maschi rispetto alle femmine (rapporto M/F 1,7). L'incidenza aumenta con l'età, passando da 0,5 per 100.000 nei minori di vent'anni a circa 11 per 100.000 negli ottantenni, con un'età mediana alla diagnosi di circa 50-60 anni; è tuttavia riscontrabile anche nei bambini con un'incidenza molto ridotta. L'unico fattore di rischio ben caratterizzato per la LMC sono le radiazioni ionizzanti, che accrescono l'incidenza fra gli esposti.Circa l'85% dei casi è diagnosticato in fase cronica e ben il 50% delle diagnosi è occasionale (10).Storia naturale. La LMC è una malattia tipicamente multifasica, caratterizzata da una fase cronica, ad andamento indolente, che decorre per lo più asintomatica e nella quale la proliferazione delle cellule mieloidi si accompagna ad una persistente capacità maturativa. La storia naturale della patologia prevede che, trascorso un tempo variabile da pochi mesi a diversi anni (in media 3-4 anni), la fase cronica esiti, se non adeguatamente trattata o in caso di refrattarietà alla terapia, in una fase blastica, assumendo le caratteristiche del blocco maturativo tipico delle leucemie acute mieloidi e linfoidi. Frequente è il riscontro di una fase accelerata, anch'essa di durata variabile, che precede la fase blastica e risulta anch'essa legata ad una progressiva perdita della capacità maturativa delle cellule midollari, con peggioramento del quadro ematologico periferico (11).La AP è caratterizzata da una progressiva anemizzazione, riduzione del numero di piastrine, incremento della leucocitosi e in particolare delle forme meno mature, aumento dei basofili e aumento della splenomegalia. All'esame citogenetico si possono presentare ulteriori anomalie cromosomiche nelle cellule Ph+ ("evoluzione clonale"). Vari criteri sono stati proposti per definirla: Quelli proposti dalla World Health Organization (WHO) prevedono almeno una fra le seguenti condizioni: percentuale di blasti fra il 10% e il 19% nel sangue periferico o nel midollo; granulociti basofili maggiori o uguali al 20% nel sangue periferico; valore di piastrine inferiore a 100.000/μl (non correlato a terapia) o costantemente maggiore di 1.000.000/μl, non responsivo a terapia; aumento della splenomegalia o della leucocitosi, senza risposta alla terapia; evidenza citogenetica dell'evoluzione clonale della patologia.Anche i criteri utilizzati dal MDACC sono stati frequentemente utilizzati nei trial clinici, che ne hanno provato l'utilità. (12) Quando la percentuale dei blasti circolanti midollari raggiunge o supera il 20% (30% secondo l'International Bone Marrow Trasplant Registry, cut-off preferito al MDACC (13) o compaiono infiltrati blastici in altri organi o tessuti, il passaggio alla BP è compiuto.Tali blasti hanno più frequentemente fenotipo mieloide (soprattutto mieloblastico o mielomonocitico, ma anche eritroblastico o megacarioblastico), ma in circa il 30 % dei casi questo è linfoide (14).Clinicamente la progressione della malattia è caratterizzata da sintomi quali febbre, astenia, perdita di peso, dolore osseo e artralgie, sudorazione notturna. Nella BP possono anche comparire linfadenopatie o masse extralinfonadali.In questa fase della malattia l'esame citogenetico evidenzia nella maggior parte dei casi anomalie cromosomiche aggiuntive al cromosoma Ph, in particolare: doppio cromosoma Ph, +8 e iso(17q).Figura 6: List of the criteria for the definition of AP and BP, as recommended by ELN and by the World Health Organization )