Gli inibitori della proteasi agiscono legandosi al sito catalitico della proteasi aspartica dell'HIV. Questo enzima svolge un ruolo strategico nel clivaggio del precursore poligag e del polipeptide gag-pol : dal primo derivano tre proteine maggiori (p24, p17 e p7), che contribuiscono alla formazione della struttura virale ed al packing dell'RNA, e tre proteine minori (p6, p2 e p1), con funzione ancora sconosciuta; dal secondo invece vengono scisse la trascrittasi inversa e la stessa proteasi. La sua inibizione permette, quindi, il rilascio di particelle virali immature, non infettanti. La maggior parte dei PI sono composti che mimano la parte della proteina gag-pol che viene riconosciuta dalla proteasi dell'HIV.Gli inibitori della proteasi, sono attivi, come gli analoghi nucleosidici, su HIV-1 e HIV-2; diversamente da essi però, interferiscono con la I composti attualmente in uso nella pratica clinica sono: Saquinavir (SQV): ha una scarsa biodisponibilità per via orale (circa 4%) soprattutto perché è molto sensibile all'effetto di primo passo epatico e, per aumentarne l'assorbimento, dovrebbe essere somministrato entro le due ore successive ad un pasto completo.Tra i PI è quello maggiormente tollerato, ma anche il meno potente.Effetti avversi segnalati sono: disturbi gastrointestinali, vertigini, rash e rinite. È disponibile in due formulazioni: capsule dure (hard gel) e capsule molli (soft gel). 42 49 Ha buona biodisponibilità orale, sebbene il suo assorbimento dipenda in larga parte dalla concomitante assunzione di cibo. 50 Gli effetti avversi più comuni del tipranavir sono: diarrea, nausea, vomito e dolori addominali. Atazanavir (ATV): è un inibitore azapeptidico della proteasi dell'HIV-1. In vitro sembra essere più potente degli altri PI attualmente disponibili. 51 Le caratteristiche di questo farmaco, argomento specifico della tesi in oggetto, saranno approfondite più avanti in un capitolo dedicato.