In corso di trattamento i disturbi gastrointestinali, come ad esempio diarrea, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale sono estremamente comuni poiché eritromicina agisce come agonista della motilina (un ormone peptidico che stimola nell'uomo intensi fenomeni di peristalsi gastroduodenale). Questi fastidiosi effetti indesiderati fanno sì che molti medici tendano a non prescrivere questo antibiotico come farmaco di prima scelta.