II principale effetto collaterale è la sindrome simil-influenzale (febbre, mialgie, artralgie, astenia), successiva alla somministrazione del farmaco; l'assunzione contestuale di paracetamolo riduce questi sintomi, che tendono a diminuire spontaneamente dopo qualche mese dall'inizio della terapia. L'IFN sembra inoltre contribuire alla genesi dell'astenia e della depressione. Sono possibili rialzo degli enzimi epatici, ipotiroidismo da formazione di anticorpi anti-tiroide, reazioni cutanee nel sito di iniezione fino alla necrosi dei tessuti.In un paziente trattato su cinque si formano anticorpi neutralizzanti (Nab) a distanza di un anno dall'inizio della terapia, con possibile annullamento dell'effetto terapeutico.