La formazione e la sede dei depositi dei glicosfingolipidi nella malattia di Fabry sono simili a quelle di tutte le altre sfingolipidosi. Tuttavia, non si conosce esattamente l'origine dei substrati che si accumulano. Il metabolismo endogeno è la fonte maggiore dei substrati che si accumulano nei siti non vascolari, come la cornea e le cellule nervose, che probabilmente sono protette dall'aumento dei livelli circolanti di globotriosilceramide grazie alla presenza della barriera emato-encefalica.Inoltre, il turnover del GL3 ed in particolare del suo precursore, globotetraosilceramide (globoside), presente in elevate concentrazioni nel tessuto renale normale, è probabilmente responsabile del deposito di substrati di origine endogena nel rene nella malattia di Fabry.La particolare distribuzione cellulare e tissutale degli accumuli di globotriosilceramide, in particolare nell'endotelio vascolare e nel muscolo liscio, suggerisce che un contributo rilevante deve derivare, all'interno della cellula, dall'endocitosi o dalla diffusione di globotriosilceramide del circolo sanguigno, in cui la concentrazione è 3-10 volte superiore rispetto agli individui normali. Il globotriosilceramide circolante è trasportato dalle lipoproteine LDL e HDL 1,37,51 . Nel plasma dei pazienti affetti, il globotriosilceramide accumulato è distribuito nelle LDL e HDL in una proporzione simile a quella delle persone normali, approssimativamente 60 e 30%, rispettivamente. La presenza di piccoli depositi negli epatociti dei pazienti affetti (a differenza dell'accumulo nelle cellule di Kupffer) conferma la tesi che il globotriosilceramide sintetizzato nel fegato si leghi alle lipoproteine con cui viene secreto 52 . Inoltre i pazienti con ipercolesterolemia hanno un aumento proporzionale sia di LDL che di glicosfingolipidi neutri, compreso il globotriosilceramide 37 .Successivamente il globotriosilceramide circolante penetra nelle cellule endoteliali e muscolari lisce attraverso il recettore ad alta affinità per le lipoproteine 53 .  I