Nel caso in cui siano presenti anticorpi anti-eritrocitari nel siero cimentato con i globuli rossi si verranno a formare complessi antigene-anticorpo sulle membrane degli eritrociti che, legati a loro volta dagli anticorpi del siero di Coombs, determineranno agglutinazione (test di Coombs indiretto positivo); in caso in cui non vi sia reazione tra gli anticorpi del siero e gli antigeni dei globuli rossi, non si verificherà alcun cambiamento all'interno della provetta in cui questi sono cimentati (test di Coombs indiretto negativo).