È dovuto a una mutazione nel gene "BLM" (locus 15q26.1). Il gene provvede a dare istruzioni per la produzione di una proteina (BLM) membro della famiglia delle DNA elicasi, ovvero di quegli enzimi che svolgono la doppia elica di DNA in modo da consentire la sua replicazione. La BLM è importante perché stabilizza il processo di svolgimento: una sua forma mutante peggiora o blocca la sua azione, provocando errori di copiatura. È questo il motivo delle alte frequenze di rottura e risaldatura dei cromosomi. Anomalie di questo tipo possono essere segnali della presenza di questa malattia; altri possibili indizi sono la presenza di anioni superossido, che, per la loro elevata reattività, danneggiano i cromosomi delle persone affette.