La rilevanza clinica del coinvolgimento cardiovascolare è sottolineata dall'analisi epidemiologica svolta dal gruppo danese di Jacobsen et al., che hanno mostrato come le morti cardiovascolari costituiscano una quota rilevante dell'eccesso di mortalità osservato nei pazienti, e come spesso tale causa di morte non sia attribuita alla malattia 65 .Tra le prime "case series" indicanti l'interesse clinico rivestito dal coinvolgimento macrovascolare, quella di Youssef e collaboratori pubblicata nel 1993 descrive una patologia occlusiva dei grossi vasi in tre pazienti affetti da sclerosi sistemica nella forma CREST e in uno con impegno diffuso 66 .I tre pazienti con la sindrome CREST erano donne (tra i 66 e i 75 anni d'età) con un profilo di rischio cardiovascolare minimo, in termini di fattori di rischio classici, e presentavano un'arteriopatia obliterante estremamente aggressiva dei quattro arti (una presentava anche malattia coronarica) documentata mediante ultrasonografia Doppler ed arteriografia. Il quarto soggetto era una donna di 48 anni, con malattia diffusa; in questa paziente erano riconoscibili due ben noti fattori di rischio come la pregressa abitudine al fumo (interrotta 20 anni prima della presentazione dei sintomi) ed una storia di nove anni di lieve ipertensione. Non erano evidenziabili altri elementi metabolici di rischio. La sua storia era quella di ulcere digitali ricorrenti, guarite dopo micro-simpatectomia, resezione dell'arteria ulnare e confezionamento di un bypass. Il dato anatomopatologico ottenuto dopo tale intervento di rivascolarizzazione rimane uno dei pochi disponibili in letteratura e descrive un ispessimento a carico della media con frammentazione della lamina elastica interna: un pattern nettamente diverso da quello tipico nelle lesioni aterosclerotiche. In linea con questi risultati, alcuni studi hanno mostrato un'elevata prevalenza di stenosi interessanti i tratti al di sotto del ginocchio e del gomito (dalle arterie ulnari e tibiali posteriori, rispettivamente, fino al quelle digitali) nei pazienti con ulcere trofiche, con risparmio della radiale 67 . In generale, in questi studi emerge una maggiore gravità del quadro arteriopatico in pazienti con più lunga storia di patologia ed affetti dalla forma diffusa.Nel 1995 Veale e collaboratori 68  La maggior parte degli studi successivi si è concentrata sul distretto carotideo, riguardo al quale la maggioranza degli Autori concorda nel riportare un aumento dell'IMT nei pazienti affetti da sclerosi sistemica 70 ; tuttavia, non è noto se in tali pazienti l'IMT sia predittivo di coronaropatia ed eventi cardio-e cerebrovascolari come riportato in numerosi studi di popolazione 71 . In un recente studio italiano, Bartoli et al. 72 hanno dimostrato il ruolo di un polimorfismo dell'ACE, mostrando come l'allele D sia più frequente rispetto all'allele I nei pazienti rispetto ai controlli, e, tra i pazienti, in quelli con forma diffusa e con IMT maggiore. A fronte dei dati ottenuti sul distretto carotideo, l'unico, ampio studio condotto per valutare la prevalenza di stenosi coronariche mediante coronarografia non ha evidenziato differenze rispetto alla popolazione sana 73 .Infine, sono particolarmente importanti gli studi volti a valutare la funzione della parete arteriosa. In questo contesto si collocano i lavori di Sulli e colleghi 74 sulla riserva di flusso coronarico, e di Bartoli et al. 75 sulla vasodilatazione dell'arteria brachiale dopo ischemia transitoria. Questi studi dimostrano un'alterata funzione che potrebbe riflettere un danno endoteliale e/o della tonaca media in una fase in cui non siano ancora apprezzabili alterazioni anatomiche della parete. Inoltre, lo studio di Sulli et al. contribuisce a chiarire i meccanismi dell'alterato rilasciamento diastolico del ventricolo sinistro, che può derivare non solo da fibrosi miocardica, ma anche da ischemia subclinica, pur in assenza di lesioni coronariche.Dai lavori presentati emerge un quadro ancora in buona parte incerto.Attualmente non sono chiariti la natura del danno macrovascolare, nè la sua distribuzione. Sia il rilievo angiografico ed ecodoppler di ispessimenti regolari, sia gli isolati dati istologici 66,67 (ispessimento fibrotico a carico della media con frammentazione della lamina elastica interna, senza depositi lipidici ed infiltrati infiammatori) suggeriscono che, come in altri organi colpiti, il danno sia legato alla fibrosi, o comunque ad alterazioni conseguenti ad un primitivo danno endoteliale.La ridotta riserva coronarica, così come quella renale 76 e l'alterata vasodilatazione indotta da ischemia 75 , possono riflettere questo primitivo danno endoteliale. L'insieme dei dati sembra inoltre escludere che la malattia predisponga ad una condizione di aterosclerosi accelerata quale osservata in altre patologie autoimmuni come il lupus 77,78 e l'artrite reumatoide 79 ; in queste ultime condizioni sembra cruciale il ruolo dell'infiammazione sistemica protratta, che rappresenta un aspetto minore nella fisiopatologia della sclerosi sistemica. Coerentemente, i fattori di rischio cardiovascolare tradizionali non predicono l'entità delle lesioni.A fronte di un meccanismo patogenetico sistemico (danno endoteliale) non sono chiare le ragioni delle discrepanze nella distribuzione delle lesioni. Sono concordemente dimostrati un interessamento dell'arteria ulnare e un aumento dell'IMT carotideo, mentre la malattia non sembra associarsi ad un aumento del rischio di coronaropatia ed arteriopatia degli arti inferiori; gli altri distretti sono stati studiati soltanto nell'importante lavoro di Stafford et al. 69 , con esito negativo.Non è chiaro se esitano relazioni tra interessamento macrovascolare e variabili quali il sesso e le caratteristiche della malattia, in particolare la forma (diffusa vs limitata), il quadro anticorpale ed il profilo di coinvolgimento d'organo. Ovviamente, data l'estrema varietà di presentazione della malattia, la ricerca di queste relazioni richiederebbe casistiche molto più ampie di quelle finora studiate.Non sono note, infine, la velocità di progressione delle lesioni, e la loro risposta al trattamento, in particolare a farmaci vasoattivi quali prostanoidi ed i più recenti antagonisti del recettore dell'endotelina. Per valutare tali elementi sono necessari studi longitudinali.L'implicazione clinica del danno macrovascolare attualmente più significativa sembra essere l'impatto che la stenosi critica dell'arteria ulnare può avere sulla gravità delle ulcere digitali e sulla loro probabilità di risposta alle terapie conservative; in particolare, un precoce riconoscimento di tali lesioni permetterebbe di selezionare i pazienti candidati a beneficiare di una rivascolarizzazione percutanea o chirurgica.Per ciò che concerne il coinvolgimento miocardico, che rappresenta certamente un'istanza rilevante dal punto di vista clinico, sembra che meccanismi di tipo funzionale, non classici, piuttosto che lesioni anatomiche ben riconoscibili svolgano un ruolo preminente. In questa prospettiva, sarebbe auspicabile un ulteriore sforzo di ricerca atto ad indagare il legame tra la compromissione della riserva coronarica, conseguenti fenomeni di furto coronarico, ischemia nei territori distali ed il reperto finale di miocardiosclerosi.Tab. 2.1 -Tabella riassuntiva degli studi: sclerosi sistemica e malattia dei grandi vasi.