Per primo compare il dolore, in genere di grande intensità, che raggiunge la sua massima espressione in un breve arco temporale, mantenendosi al livello più elevato anche per 48 ore. Esso si caratterizza per un tipica disposizione "a barra", ovvero con sede epigastrica e/o periombelicale irradiantesi agli ipocondri. Quando il dolore interessa anche il dorso con irradiazione ai fianchi si parla di disposizione "a cintura", tuttavia nelle forme più gravi il dolore si localizza indifferentemente su tutto l'addome. Nel tentativo di alleviare la sua sofferenza il paziente può assumere una caratteristica posizione antalgica, con tronco flesso in avanti e ginocchia rialzate, tuttavia nel corso delle crisi, specie nelle forme emorragiche, la sintomatologia algica può divenire tanto preponderante da parlare di "dramma pancreatico", secondo una definizione coniata da D. Giordano e da G. Dieulafoy.