Una sindrome ALS più demenza è riconosciuta e considerata possibile, e non solo come una fortuita associazione in quanto sono descritti in letteratura casi di ALS che sviluppano FTD e viceversa. In un grosso studio che ha coinvolto 279 persone con diagnosi di MND/ALS, il 15% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di una demenza caratterizzata da deficit comportamentali e cognitivi tipici delle FTD 37 ; la comparsa di una AD con sintomatologia prevalentemente frontale è rara 37 mentre studi più recenti attuati attraverso test cognitivi hanno rivelato che alterazioni nelle funzioni esecutive tipiche del lobo frontale sono presenti nel 50% dei pazienti 38 .L'associazione di ALS e demenza suggerisce l'ipotesi che queste malattie neurodegenerative dell'adulto possano condividere un terreno patogenetico comune.Nei parenti di primo e secondo grado di un malato di ALS si assiste ad un aumentato rischio di sviluppare demenza rispetto alla popolazione generale 39 ; queste osservazioni indicano che potrebbe essere presente una suscettibilità genetica comune per la neurodegenerazione diffusa.La sovrapposizione e convergenza di ALS e FTD è inoltre supportata e rinforzata da dati neuropatologici che evidenziano l'accumulo di TDP-43 come la maggior componente delle inclusioni di ubiquitina sia nel gruppo delle FTD tau negative (FTLD-U) che nelle forme sporadiche e familiari di MND 42,43,44,45,77 .Inoltre recenti progressi nel campo della genetica hanno favorito la comprensione maggiore di entrambe le entità con la scoperta della mutazione del gene della progranulina (PGRN) 54 Una gran quantità di dati neuropatologici e di neuroimmagine sono stati pubblicati a sostegno del fatto che FTD e ALS rappresentino due manifestazioni sindromiche che possono coesistere all'interno di un quadro neurodegenerativo comune in un continuum 62,63 , ma evidenze da studi funzionali di neuroimaging mettono in dubbio questa teoria: per esempio, esiste un distinto pattern di distribuzione dell'atrofia corticale in pazienti FTD/ALS quando confrontati con FTD puri; sia l'esame neuropatologico macroscopico del cervello 64 , sia gli studi in vivo di morfometria voxel-based 65,66 mostrano un pattern localizzato di atrofia lobare frontale in FTD/ALS che è diverso dal più ampio quadro di atrofia che colpisce i lobi frontale e temporale negli FTD puri. In aggiunta, l'ipometabolismo del glucoso (visibile in immagine SPECT) in pazienti FTD/ALS colpisce solo i lobi frontali in modo simmetrico 67 mentre negli FTD senza ALS solo i lobi temporali sembrano essere marcatamente ipocaptanti 68 .Pertanto, alla luce della classificazione neuropatologica, dei più recenti progressi nella genetica molecolare, nella biochimica e l'analisi delle relazioni tra patologia, genetica e clinica 59 si dimostra che FTD/ALS sia un distinto sottotipo di FTLD associato alla degenerazione dei motoneuroni, una TDP-43 proteinopatia con caratteristiche inclusioni nei neuroni motori e degli strati II e III della neocorteccia, nell'ippocampo più una spongiosi degli strati I e II prevalentemente a carico dei lobi frontale e temporale 60 , una distinta entità con caratteristiche genetiche, patologiche e di neuroimmagine proprie. Resta ancora da capire se le due malattie rappresentino i termini di uno spettro neuropatologico, clinico e genetico comune, dove FTD diventa parte integrante del quadro ALS.