di sviluppare una neoplasia secondaria in pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin, in particolare l'associazione esistente con sesso e dose di radiazioni somministrata [24] .Novecentotrenta soggetti (398 femmine, 532 maschi) con un'età media alla diagnosi di Linfoma di Hodgkin di 13,6 anni (0,3-18,9 anni) furono inseriti nello studio in cui la durata media del follow-up fu di 16,8 anni e il tasso di sopravvivenza a 25 anni fu del 74%. Un trattamento chemio-radioterapico fu adottato nel 48% dei pazienti, un trattamento esclusivamente chemioterapico nel 9% e solo radioterapico nel 43% (401 pazienti). Di questi 401 pazienti, 87 ricevettero solo irradiazione a mantellina, 234 irradiazione a mantellina e paraortica. Una neoplasia secondaria si verificò in 102 casi (11%), 30 maschi e 72 femmine. Il tasso di incidenza standardizzato tra le femmine fu di 19,93, significativamente più importante del tasso maschile di 8,41, anche nel caso in cui venissero esclusi i tumori della mammella (15,14 contro 8,41). Solamente escludendo in entrambi i sessi le neoplasie mammarie e tiroidee si sarebbero ottenuti tassi di incidenza non significativamente diversi. In 398 donne furono riscontrati 72 tumori secondari di cui 29 tumori della mammella. In 532 maschi furono riscontrati 30 tumori e il più rappresentato fu quello gastrointestinale sebbene con soli 7 casi. Il rischio di sviluppare una neoplasia secondaria si rivelò essere più alto chiaramente nel sesso femminile (di 3 volte), 2,5 volte superiore in femmine irradiate con più di 35 Gy e attraverso irradiazione a mantellina.Le stime riguardanti il rischio cumulativo di sviluppare una neoplasia mammaria in donne precedentemente affette da Linfoma di Hodgkin variano dal 42% (registrato dopo 30 anni di follow-up in donne trattate prima dei 16 anni da Bhatia et al. [25] ) e il 34% (registrato dopo 25 anni di follow-up in donne trattate prima dei 20 anni da Aisenberg et al. [26] ) al 16 % (a 25 anni registrato da van Leeuwen et al. [27] in Olanda in donne trattate prima dei 21 anni) e il 12% (dopo 30 anni registrato da Sankila et al. [28] nei Paesi nordici in donne trattate prima dei 20 anni). La dose di radiazioni ricevuta, il numero di anni trascorsi dal trattamento radioterapico e l'età raggiunta alla fine del follow-up sono i parametri che vanno a incidere secondo Travis et al. sul rischio cumulativo di sviluppare un tumore mammario [31] . Il rischio cumulativo varia tra lo 0 e il 39,6%, aumenta con l'incremento della dose di radiazioni ricevuta in sede mediastinica e indipendentemente dalla dose è più alto tra le donne che non hanno ricevuto una chemioterapia con agenti alchilanti; a parità di trattamento aumenta con l'aumento dell'età al momento della diagnosi di Linfoma di Hodgkin e della durata del follow-up. Una donna a cui è stato diagnosticato il Linfoma di Hodgkin all'età di 15 anni e che ha ricevuto una radioterapia mediastinica a un dosaggio di almeno 40 Gy, senza essere stata sottoposta a chemioterapia con agenti alchilanti, presenta un rischio cumulativo di sviluppare neoplasia mammaria dello 0,1 1,7 e 10,3% rispettivamente dopo 10, 20 e 30 anni di follow-up; una donna che ha ricevuto il medesimo trattamento ma a cui è stato diagnosticato il Linfoma di Hodgkin all'età di 25 anni presenta un rischio cumulativo dell'1,4 11,1 e 29% rispettivamente a 35, 45 e 55 anni di età. Questa tesi differisce però da quella riportata in molti altri studi secondo cui le donne sottoposte a chemio-radiotrattamento prima dei 20 anni di età presentino un rischio relativo ben superiore a donne trattate ad un'età maggiore.• Correlazione con l'età al momento della radioterapia.Rispetto alla popolazione generale, il rischio relativo di sviluppare una neoplasia mammaria di una donna che ha subito un trattamento per Linfoma di Hodgkin prima dei 30 anni è 6-17 volte superiore per arrivare a 60-112 volte superiore in donne trattate prima dei 16 anni [32,33,34,8] . Bhatia et al. realizzarono uno studio riguardo lo sviluppo di neoplasie secondarie susseguenti un trattamento per Linfoma di Hodgkin avvenuto in età pediatrica e, oltre ad accertare il fatto che il tumore della mammella fosse in assoluto il tumore più frequente a ad assegnare a queste donne un rischio relativo 75 volte superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare la neoplasia, attribuirono alle adolescenti radiotrattate tra i 10 e i 16 anni rispetto a coloro con meno di 10 anni un rischio relativo di 6,7 [35] . In uno studio inglese condotto da Swerdlow et al. donne trattate prima dei 25 anni riportavano un rischio relativo di 7,7 che diventava 14,4 considerando solo donne esposte a radioterapia [36] . Secondo Aisenberg et al. [26] , il rischio relativo di una donna radiotrattata prima dei 19 anni è di 56, tra 20 e 29 anni è di 7 e dopo i 30 anni di 0,9, mentre Hancock et al. stimarono in 136 il rischio relativo di una donna trattata prima dei 15 anni [32] . L'entità del rischio pare diminuire con l'aumento dell'età al momento dell'irradiazione, rimanendo statisticamente significativo fino ai 30 anni delineando dunque la fascia di età compresa tra la pubertà e i 30 anni come quella in assoluto più suscettibile alla cancerogenesi radio indotta [37,27,38,39,40] .Per quanto riguarda donne trattate dopo i 30 anni, alcuni studi non riportano alcun incremento del rischio [26,32] , benché un ampio studio olandese pubblicato nel 2000 riporti un rischio relativo di 2,4 per donne trattate tra i 30 e i 40 anni e uno studio americano riporti un rischio relativo di 3,7 tra i 30 e i 35 anni e di 3,4 tra i 36 e i 40 anni [27,41] . L'estrema variabilità delle stime del rischio relativo riflettono la grande eterogeneità presente nei campioni di studio in termini di percentuale di donne irradiate, campi e dosaggi di irradiazione, uso e tipologia di farmaci chemioterapici adottati, durata e completezza del follow-up clinico, nonché chiaramente dell'età media alla diagnosi di Linfoma di Hodgkin.• Correlazione con la dose di radiazioni somministrata.L'irradiazione a mantellina comunemente utilizzata nel trattamento del Linfoma di Hodgkin espone le porzioni mediali e laterali della mammella a un'irradiazione diretta e le "blocked areas" a una percentuale compresa tra il 3 e il 5% del dosaggio somministrato, in relazione alle dimensioni della mammella [42] . I dati disponibili in letteratura suggeriscono un aumento lineare del rischio di sviluppare la neoplasia mammaria in rapporto all'aumento della dose di radiazioni somministrata alla paziente [43,44] . Considerando 25 casi di tumore insorti in donne trattate a un'età media di 28 anni, Hancock et al. rivelarono rispetto alla popolazione generale un rischio relativo di 3,7 dopo una radioterapia a mantellina con dosi comprese tra 30-39 Gy e di 4,3 con dosi superiori a 40 Gy con o senza chemioterapia. Nessun tumore insorse dopo un radiotrattamento con un dosaggio inferiore a 30 Gy [32] . Tinger et al. riportarono un rischio relativo di 6,2 per donne sottoposte a dosaggi superiori a 40 Gy, rispetto a un rischio di 2,6 per donne che ricevettero dosaggi inferiori a tale soglia [44] .Tra adolescenti trattate prima dei 17 anni di età e che svilupparono cancro alla mammella (17 casi), Bhatia et al. stimarono un rischio relativo 5,9 volte superiore dopo radioterapia a mantellina di 20-39 Gy e 23,3 volte superiore, con dosaggi oltre i 40 Gy in comparazione con un'irradiazione a mantellina con dosi inferiori a 20 Gy [35] .• Correlazione con il tempo intercorso dalla radioterapia.In donne adulte, il periodo che intercorre tra la diagnosi di Linfoma di Hodgkin (con relativo radiotrattamento) e l'insorgenza di tumore alla mammella varia da 10-14 anni (Swerdlow et al. [36] ; Dores et al [45] ) a 15-19 anni (Hancock et al. [32] ; van Leeuwen et al. [27] ; Lee et al. 46] ; Cutuli et al. [47] ; Wolden et al. [48] ), ma in donne sottoposte a trattamento in età pediatrica o in adolescenza il periodo di latenza può drasticamente diminuire (Sankila et al. [28] ; Travis et al. [34] ; Metayer et al. [49] ) sino a 5 anni (Bhatia et al. [35] ). Hancock et al. riportarono un rischio relativo di sviluppare un tumore alla mammella di 2 dopo un follow-up inferiore a 15 anni e di 13.6 dopo un follow-up superiore a 15 anni [32] . Come conseguenza del lungo periodo di induzione, la maggior parte dei tumori insorge dopo i 30 anni di età e tale considerazione presenta ovvie ripercussioni su quale sia l'età in corrispondenza della quale occorra iniziare una sorveglianza senologica. La durata limitata di molti follow-up utilizzati negli studi disponibili rende difficile stabilire per quanti anni queste donne possano presentare un rischio superiore di sviluppare una neoplasia mammaria, sebbene gli studi che presentano follow-up oltre i 20 anni riportino quasi tutti un rischio relativo che rimane significativamente più alto.• Età alla diagnosi.Nelle pazienti sopravvissute al Linfoma di Hodgkin l'età media alla diagnosi di tumore mammario si aggira intorno ai 43 anni (Cutuli et al. 42 anni [47] , Wolden et al. 42,6 anni [48] , Yahalom et al. 43 anni ma con un 41% di casi diagnosticati prima dei 40 anni [39] ), età che è significativamente più bassa rispetto ai 57 anni riportati nella popolazione generale [48] .• Correlazione con l'applicazione di diversi protocolli chemioterapici.In letteratura, sono riportati risultati piuttosto eterogenei riguardo al ruolo giocato dall'introduzione dei farmaci chemioterapici nei protocolli di trattamento del Linfoma di Hodgkin, sebbene costituisca un elemento largamente condiviso il fatto che la riduzione del rischio di sviluppare una neoplasia mammaria secondaria provocata dall'impiego di farmaci chemioterapici sia legato tanto alla diminuzione dei volumi da irradiare, quanto alla somministrazione di minori dosaggi di radiazioni che hanno reso possibile la realizzazione della radioterapia "involved fields" [50,51] . Il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria secondaria a Linfoma di Hodgkin è significativamente più basso per le donne trattate con una radioterapia "involved fields", piuttosto che a mantellina, benché i dati a sostegno di questa tesi non possano che essere limitati considerando che gran parte degli studi fino a oggi condotti derivino da protocolli di trattamento usati tra il 1960 e il 1990. L'utilizzo esclusivo di un trattamento chemioterapico non solo non sembra essere associato a un aumentato rischio (Swerdlow et al. [36] ; van Leeuwen et al. [27] ; Dores et al. [45] ), ma in alcuni studi sembra che contribuisca alla sua riduzione. L'uso di un approccio chemio-radioterapico, anziché solo radioterapico, in molti studi ha comportato una riduzione del rischio di sviluppare una neoplasia mammaria secondaria a Linfoma di Hodgkin, come descritto ad esempio in una coorte britannica in cui donne radiotrattate prima dei 25 anni di età presentavano un rischio relativo di 14,4 contro un rischio di 4,6 in donne che avessero ricevuto anche la chemioterapia [36] .Il rischio indotto dal radiotrattamento viene influenzato anche dall'eventuale utilizzo di agenti alchilanti nella chemioterapia, che sembra ridurre il rischio cumulativo di sviluppare tumore mammario come conseguenza della sua tossicità a livello ovarico, benché in passato Hancock et al. avessero rilevato un incremento del rischio relativo da 0,8 a 6,3 associando alla sola radioterapia una chemioterapia con MOPP (Mecloretamina; Vincristina; Procarbazina; Prednisone) [32] .Per valutare eventuali benefici riguardo la somministrazione di agenti alchilanti nei protocolli chemioterapici, Travis et al. condussero uno studio caso-controllo utilizzando una coorte di 3817 donne sopravvissute almeno un anno al Linfoma di Hodgkin, diagnosticato prima dei 30 anni tra il 1965 e il 1994, e sei registri tumori di sei diverse nazioni europee e americane [31] . Centocinque donne affette da neoplasia mammaria furono poste in relazione a 266 donne affette da Linfoma di Hodgkin con caratteristiche sovrapponibili ai casi in termini di età alla diagnosi di linfoma e con periodi di sopravvivenza analoghi ai periodi compresi tra la diagnosi di Hodgkin e la diagnosi di tumore alla mammella nei casi. Per ogni caso furono selezionati almeno due controlli.Casi e controlli ricevettero simili dosi di radiazioni con campi a mantellina (37,7 Gy media casi, 37,3 Gy media controlli) e simili dosi furono somministrate nei casi ai quadranti mammari, in cui insorse il tumore e nei controlli ai quadranti analoghi (25 Gy media casi, 23 Gy media controlli). L'età media alla diagnosi di Linfoma di Hodgkin fu di 22 anni; di 40,7 l'età media all'insorgenza del tumore alla mammella.Rispetto alle donne cha avevano ricevuto un'irradiazione mediastinica di almeno 40 Gy, ma non avevano ricevuto un trattamento con agenti alchilanti, il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria era significativamente più basso nelle donne che ricevettero una chemioterapia con agenti alchilanti e in coloro che subirono un'irradiazione mediastinica con dosaggi compresi tra 20 e 40 Gy o non la subirono affatto. Una somministrazione superiore a 4 Gy alla mammella fu associata a un rischio 3,2 volte superiore rispetto a donne che ricevettero dosaggi di radiazioni inferiori e senza un trattamento con agenti alchilanti. Il rischio aumentava fino a 8 volte con dosi superiori a 40 Gy. Per più di 25 anni dalla radioterapia, il rischio rimaneva significativamente più alto in sintonia con altri studi, secondo cui l'esposizione a radiazioni ionizzanti determina un rischio più alto per l'intera durata della vita. Il trattamento con soli agenti alchilanti determinava una riduzione del rischio (RR 0,6); una terapia combinata agenti alchilanti-radioterapia determinava un RR di 1,4. Il rischio diminuiva all'aumento del numero di cicli di terapia con agenti alchilanti e tra le donne che furono irradiate in sede ovarica con più di 5 Gy. La riduzione del rischio procede in parallelo con la percentuale di donne che entra in menopausa anticipata dopo il trattamento (più del 90% tra donne che ricevono una dose superiore a 5 Gy alle ovaie, indipendentemente dal numero di cicli di terapia con agenti alchilanti, e 15, 28 e 75% rispettivamente tra donne che ricevono una dose inferiore a 5 Gy alle ovaie, ma un numero crescente di cicli chemioterapici che includono farmaci alchilanti). La riduzione del rischio in donne che hanno subito un danno ovarico indotto dai farmaci alchilanti o dalle radiazioni sembra essere correlata al ruolo giocato dalla stimolazione ormonale nel processo di cancerogenesi radioindotta alla mammella.Risultati analoghi sono stati riportati da uno studio caso-controllo olandese condotto nel 2003 da van Leeuwen et al., in cui il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria aumentava significativamente con l'incremento della dose di radiazioni somministrata [52] : venne registrato un rischio relativo di 4,5 per donne trattate con più di 38,5 Gy, rispetto a un trattamento con meno di 4 Gy. Quarantotto donne che svilupparono il tumore della mammella dopo almeno 5 anni dall'insorgenza del linfoma furono messe a confronto con 175 donne che non svilupparono la neoplasia secondaria. Il 69% dei controlli trattati con radioterapia e più di sei cicli di chemioterapia entrò in menopausa prima dei 41 anni, contro il solo 9% dei controlli trattati esclusivamente con radioterapia. Entrare in menopausa prima dei 36 anni significava possedere un rischio decisamente minore (RR 0,006) di sviluppare cancro alla mammella, rischio che aumentava rapidamente con il numero di anni di premenopausa registrati dopo il trattamento (RR di 0,15 , 0,24 e 0,91 per rispettivamente <5, 5-14, >15 anni di premenopausa). Questi dati possono fornire una ragionevole spiegazione al motivo per cui il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria secondaria diminuisca con l'aumento dell'età al radiotrattamento, dal momento che permangono pochi anni prima dell'insorgenza della menopausa.