Esistono tre classi principali di recettori endogeni degli oppioidi: mu, kappa e delta. I recettori µ sono i principali responsabili dell'analgesia. Per il controllo della sintomatologia della RLS vengono utilizzati prevalentemente l'ossicodone, il metadone e il tramadolo.Da alcuni studi è emerso che l'ossicodone, che in genere viene somministrato in associazione con analgesici non oppioidi, riduce i PLMS del 65%. Il metadone è un derivato sintetico della morfina, la sua azione si esplica sui recettori µ, viene principalmente prescritto in caso di RLS idiopatica o secondaria refrattaria ad altre terapie. Il tramadolo, derivato sintetico della codeina, è tutt'ora in fase di studio poiché sembra indurre il fenomeno dell'augmentation. La sua azione si esplica attraverso l'inibizione della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.Tra gli effetti collaterali minori degli oppiacei sono descritti vertigini, nausea, vomito, ritenzione urinaria e costipazione. Un'alta dose di farmaco può provocare depressione respiratoria in quanto il principio attivo agisce direttamente sui centri del respiro a livello centrale.Allo stato attuale gli oppiacei vengono utilizzati, in associazione con altri farmaci dopaminoagonisti per il controllo di forme gravi e resistenti di RLS [185].