Il meccanismo patogenetico che è alla base dello sviluppo della Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi resta ancora non del tutto noto, benché siano stati numerosi gli studi condotti a tal proposito negli ultimi anni.Alla base della comprensione dei meccanismi patogenetici della APS vi è l'evidenza di anticorpi rivolti contro le proteine plasmatiche legate ai fosfolipidi. La figura 1 sottostante riassume le diverse fasi che si ritiene intervengano nel meccanismo trombotico. È stato dimostrato che l'interazione tra fosfolipidi e alcune proteine (β2glicoproteina I, protrombina e chininogeni ad alto e basso peso molecolare) induce la formazione di nuovi epitopi antigenici [29]. Una delle proteine coinvolte in questo meccanismo, β2 Glicoproteina I, costituisce un importante cofattore proteico per gli aPL [30,31]. Il riscontro di anticorpi anti-β2GPI come popolazione distinta dagli aCL, su sieri di pazienti con APS (primaria e secondaria) e LES, attribuisce un ruolo patogenetico alla β2GPI [32]. L'identificazione di tali anticorpi ha segnato un decisivo passo in avanti nella comprensione del meccanismo trombotico alla base della sindrome [33].  L'attivazione endoteliale è associata ad uno stato pro-coagulatorio; inoltre le citochine proinfiammatorie e l'adesività di per sé inducono un fenotipo procoagulante nei leucociti mononucleati adesi. Recenti osservazioni suggeriscono che questo non sia un artefatto in vitro ma che possa avvenire anche in vivo. Una up-regulation di marker dell'attivazione delle cellule endoteliali è stata riscontrata nella valvulopatia cardiaca associata ad APS [35]. Inoltre livelli plasmatici significativamente alti di VCAM-1 solubile sono stati trovati in pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi primitiva (PAPS) oppure secondaria a LES , che avevano trombosi ricorrenti. Questi livelli erano correlati negativamente con la conta piastrinica nella PAPS [36]. Inoltre topi cui erano stati iniettati passivamente aPL mostravano una maggiore formazione di trombi ed un incremento locale di adesione leucocitaria dopo trauma meccanico alla parete venosa in vivo [37]. Questi effetti non si manifestavano nei topi deficienti per ICAM-1 o ICAM-1 e P-Selectin, oppure in animali trattati con anticorpi bloccanti anti-VCAM1 [38]. Al contrario l'attivazione endoteliale non era ridotta in topi deficienti per FcR; questi ultimi dati sono in accordo con il fatto che il coinvolgimento del FcR non sembra essere necessario per l'attivazione endoteliale in vitro [39] .