La prima descrizione del deficit di ATIII risale al 1965, quando Egeberg riportò il caso di una famiglia con deficit parziale di ATIII 154,155 , notando un'associazione tra deficit di ATIII ed eventi tromboembolici venosi, a differenza dei membri che non presentavano tale disordine trombofilico 155 .Il deficit di ATIII è la più 'trombogenica' coagulopatia ereditaria, con un rischio di andare incontro ad un evento tromboembolico durante l'intera vita del 70-90% 156,157 .L'ATIII è un polipeptide da 60 KDa sintetizzato dagli epatociti, ha un'emivita plasmatica di 65 ore e le sue concentrazioni sieriche sono dell'ordine di 2.4 µmol/l 158 . Oltre a possedere attività inibitorie sulla trombina, l'ATIII può inattivare anche i fattori Xa, IXa, VIIa e la plasmina. L'attività dell'ATIII è aumentata di oltre 40.000 volte dall'eparina 159 .Il gene dell'ATIII può essere interessato da diverse mutazioni puntiformi, delezioni e inserzioni e ne sono stati descritti due deficit 160 .Il più frequente, il deficit di tipo I, o quantitativo, comporta una riduzione concomitante sia della concentrazione sia dell'attività funzionale dell'ATIII a causa di un difetto di sintesi o di secrezione o, ancora, per l'instabilità della proteina stessa. La concentrazione ematica di ATIII al di sotto della quale si parla di deficit è di 0.86 U/ml 141 .Il deficit di tipo II, o qualitativo, consiste, invece, nella produzione di normali livelli di ATIII qualitativamente anomala, motivo per cui si rilevano livelli fisiologici di ATIII, ma con attività ridotta. Tale deficit è secondario ad un'anomala attività degli inibitori delle ser-proteasi o ad un'anomalia del sito di legame dell'eparina o di entrambi. Il deficit di tipo II è ulteriormente classificato in base alla posizione della mutazione. Per i pazienti portatori di tali deficit il rischio trombotico è correlato in maniera inversamente proporzionale al grado di attività residua dell'ATIII, ed è molto elevato nei pazienti con deficit di tipo I; nei pazienti portatori del deficit di tipo II, invece, l'aumento del rischio trombotico è correlato solo alla mutazione del sito di legame con la trombina, mentre il rischio è minore se ad essere alterato è il sito di legame con l'eparina 161 . Il difetto più comune è l'eterozigosi per il gene codificante per l'ATIII. La prevalenza del deficit di ATIII è bassa, con un range che varia da 1/1000 a 1/5000 (0.02%) (Tabella 1). A causa della modesta prevalenza si riscontra un deficit di ATIII nell'1% circa dei pazienti con tromboembolismo 157 . Il rischio trombotico nelle donne affette è superiore al 60% durante la gravidanza e del 33% nel puerperio 156 .Nell'ambito delle trombofilie congenite, il deficit di ATIII sembra correlarsi al tasso più elevato di abortività.O'Donnel 162 ha studiato l'ATIII di Nagasaki (Ser→Pro in posizione 116), una rara variante di ATIII che determina un anomalo Heparin Binding Site (HBS).La maggior parte degli individui con tale deficit non ha storia personale o familiare di tromboembolismo venoso; di conseguenza è opinione comune che i soggetti con eterozigosi per i difetti dell'HBS vadano incontro ad un modesto aumento del rischio trombotico. Alcuni studi hanno suggerito una prevalenza di trombosi del 6% soltanto, rispetto al 50-60% nei pazienti con altri tipi di deficit di AT. Altri Autori hanno invece ipotizzato che l'eterozigosi per una variante dell'HBS possa agire sinergicamente con altre trombofilie congenite, aumentando di conseguenza il rischio trombotico assoluto. A causa della rarità di tale mutazione non è chiaro se alcune specifiche mutazioni dell'HBS in forma eterozigote possano associarsi al rischio di episodi di trombosi venosa.Corral 163 ha analizzato l'effetto conformazionale e clinico di mutazioni che coinvolgono la regione a saracinesca dell'ATIII. Sono state individuate due famiglie con significativa riduzione dei livelli di ATIII circolante che presentano trombosi venosa precoce e severa, frequentemente associata alla gravidanza o ad infezioni in atto. L'Autore ha evidenziato due mutazioni missense a livello della regione a saracinesca dell'ATIII: P80S e G424R. I portatori di tali mutazioni presentano tracce di un'AT anomala che supporta varianti non sufficientemente espresse. L'AT anomala purificata dai portatori della mutazione P80S è un dimero inattivo, le cui proprietà dipendono da inserzioni testa a testa a livello del loop reattivo. I dati ottenuti dallo studio supportano, dunque, la conclusione che mutazioni missense a livello della regione a saracinesca determinino specifici effetti conformazionali con formazione di oligomeri mutanti. La conseguente secrezione inefficiente spiega il deficit concomitante e la perdita di funzionalità; tuttavia la severità della trombosi associata a tali mutazioni suggerisce che gli oligomeri possiedano altre e non ancora identificate proprietà patologiche che possono essere esacerbate dalla gravidanza o dalle infezioni. L'AT VI di Rouen (N187D) è una rara variante conformazionale termolabile.Nel plasma fresco l'attività ed i livelli antigenici dell'AT sono normali, mentre gli esperimenti in vitro hanno dimostrato l'esistenza di tale variante termolabile; è stato, quindi, suggerito che la febbre può costituire un trigger per eventi trombotici nei portatori. Allo scopo di delineare più chiaramente le conseguenze funzionali e cliniche della variante N187D, Picard 164 ha studiato sette soggetti, provenienti da due famiglie distinte, eterozigoti per la mutazione di Rouen VI. I livelli di AT nei pazienti analizzati sono risultati normali o borderline. Anche la termostabilità dell'AT plasmatica era nella norma. L'Autore ha inoltre analizzato sei soggetti eterozigoti per una nuova mutazione, N187K, in cui vi è la sostituzione di un residuo di asparagina con uno di lisina in posizione 187. In tali pazienti la mutazione si associava ad un chiaro deficit di tipo II (qualitativo) e ad una ridotta termostabilità della proteina plasmatica.La mutazione N187D ha conseguenze più moderate sull'attività plasmatica dell'ATIII rispetto alla mutazione N187K, in accordo con le predizioni strutturali.Il 50% circa dei portatori delle mutazioni N187 studiati ha avuto esperienza di trombosi venose: tale dato suggerisce dunque che entrambe le mutazioni rappresentano dei fattori di rischio trombotico.Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi studi in cui è stata valutata l'associazione tra trombofilie congenite e ASR. Per quanto riguarda il deficit di ATIII alcuni studi hanno evidenziato una relazione statisticamente significativa tra tale disordine trombofilico e l'abortività 130,165,166,167,168 ; altri, invece, non hanno rilevato alcuna associazione 131,169,170,171 .Nell'ambito degli studi nei quali è stata riscontrata una correlazione positiva tra ASR e deficit di ATIII Preston 165 ha osservato un OR=1.7 (I.C.95% 1.0-2.8) per gli aborti avvenuti entro la 21 a settimana di gestazione ed un OR=5.2 (I.C.95% 1.5-18.1) per quelli occorsi in epoca successiva alla 28 a settimana. L'autore ha inoltre analizzato l'influenza della trombofilia paterna. Dal momento che i disordini trombofilici sono trasmessi in modo autosomico dominante, è stato esaminato l'outcome in 311 controlli rappresentati da gravide partner di uomini trombofilici. I risultati sono stati comparati con quelli ottenuti studiando 84 controlli rappresentati da donne gravide partner di uomini non portatori di trombofilie note. Non è emersa alcuna differenza nel numero di gravidanze né di aborti nei due gruppi.Altri studi non hanno rilevato una relazione significativa tra deficit di ATIII e ASR. In uno di questi Rey 131 sottolinea, tuttavia, il fatto che sono disponibili pochi dati riguardanti la relazione tra trombofilie materne, in particolar modo quelle rare, ed abortività ricorrente. Lo scarso numero di donne con trombofilie poco frequenti arruolate in questi studi potrebbe giustificare alcune delle associazioni non statisticamente significative.Per quanto riguarda, invece, l'eventuale associazione tra deficit di ATIII e pre-eclampsia, Sayin 152 non ha osservato differenze significative nei livelli di ATIII tra un gruppo di donne pre-eclamptiche ed un gruppo di donne sane di controllo.Nemmeno D'Elia et al. 104 hanno osservato una differenza statisticamente significativa della prevalenza di PE in un gruppo di donne con deficit di ATIII rispetto ad un gruppo di donne sane di controllo (OR=3.89, I.C.95% 0.16-97. 19).(Tabella 4b).Per quanto riguarda l'eventuale presenza di un'associazione statisticamente significativa tra deficit di ATIII e distacco intempestivo di placenta lo studio di Wiener-Megnagi et al. 116 non è a favore di tale ipotesi: avendo osservato 1 caso di distacco placentare su 2 pazienti portatrici di tale trombofilia (peraltro molto rara nella popolazione generale) vs 26 casi di distacco placentare in un gruppo di 54 donne sane con OR=1.08 e I.C.95% 0.06-18.12, gli Autori non possono sostenere l'ipotesi dell'esistenza di una correlazione statisticamente significativa.De Stefano 172 ha stimato il rischio a lungo termine di tromboembolismo venoso ricorrente in pazienti con deficit ereditari di anticoagulanti naturali. Sono stati studiati 602 soggetti con precedente tromboembolia venosa. E' stata stimata retrospettivamente l'incidenza di una prima ricorrenza, in assenza di trattamento anticoagulante, in 14 pazienti con deficit di ATIII ed in 538 controlli. Dopo aver operato una correzione per sesso, età e circostanze del primo evento, il deficit di ATIII risulta essere un fattore di rischio indipendente per ricorrenza (OR=1.9, I.C. 95% 1.0-3.9). I pazienti con tale disordine trombofilico sono dunque potenziali candidati per una terapia anticoagulante a lungo termine.