Un aspetto molto interessante, emerso negli ultimi decenni, è lo studio della patologia molecolare delle neoplasie. L'analisi genetica ed epigenetica condotta sui tumori ha portato ad acquisizioni molto importanti anche dal punto di vista clinico, basti pensare allo studio dell'espressione dell'Her2 che si esegue nei carcinomi mammari per stabilire l'indicazione all'utilizzo dell'Herceptin. Per quanto riguarda il carcinoma gastrico, sono stati pubblicati numerosi lavori [120,121,122,123,124,125], ma, a differenza dei tumori del colonretto, non è stata individuata una precisa sequenza displasia-adenoma-carcinoma dovuta ad un progressivo accumulo di mutazioni genetiche. Le principali alterazioni individuate riguardano l'attivazione di oncogeni e l'inibizione di oncosoppressori mediante molteplici meccanismi. Lo studio molecolare ha messo in discussione anche la classificazione istologica, in quanto neoplasie del tutto simili all'esame microscopico si sono rivelate decisamente 2 -Anatomia patologica eterogenee dal punto di vista biologico. Tali acquisizioni non sono attualmente tenute in considerazione nella pratica clinica quotidiana, ma potrebbero in futuro assumere un ruolo sempre più centrale nella comprensione della neoplasia e nella determinazione della prognosi.Figura 2.4. Patologia molecolare del carcinoma gastrico [111].Circa l'1-3% dei cancri gastrici è ereditario [126,127], si manifesta prima dei 40 anni e presenta una trasmissione di tipo autosomico dominante [128]. Le mutazioni individuate consistono in un'inattivazione di una Caderina E (CDH1) [129] e in un'alterazione di un recettore associato ad una tirosina cinasi (C-MET) [130] (figura 2.4). Per quanto riguarda i tumori non ereditari, sono state individuate modificazioni dell'espressione genica diverse tra il tipo intestinale e diffuso. Nel primo caso sono espressi in maniera eccessiva mediatori coinvolti nella proliferazione cellulare, come geni attivatori del ciclo cellulare, mentre sono soppressi geni responsabili della differenziazione [131]. Nel secondo caso invece le modificazioni dell'espressione genica sono evidenti a livello della matrice extracellulare, con ridotta espressione di caderine, laminine ed integrine, evidenziabile anche all'immunoistochimica [132]. Dal punto di vista genomico, sono state identificate pochissime mutazioni: tra gli oncogeni K-RAS, mentre tra gli oncosoppressori TP53 e APC [121,122] (figura 2.4). Interessante è invece l'analisi epigenetica [133], in quanto è stato dimostrato che spesso gli oncosoppressori non sono mutati, ma non vengono trascritti per via di una ipermetilazione a livello dei loro promotori o di una deacetilazione degli istoni.Nonostante l'impegno dei ricercatori e la mole di studi effettuati, il grado di conoscenza della patologia molecolare gastrica è ancora insufficiente. In particolare non si è riusciti ad individuare caratteristiche molecolari nettamente distinte tra i due istotipi della classificazione di Lauren. Una scoperta molto interessante è rappresentata dalla prevalenza delle alterazioni epigenetiche su quelle genetiche, che propone una nuova ipotesi cancerogenetica: le anomalie della metilazione del DNA e dell'acetilazione istonica potrebbero rappresentare un "fisiologico" invecchiamento del genoma, in grado di predisporre all'insorgenza di una neoplasia. Si ribadisce che tali considerazioni sono per ora confinate alla ricerca, senza alcun risvolto nella pratica clinica. I dati che maggiormente interessano il chirurgo e l'oncologo sono legati alla prognosi della malattia e provengono, almeno per ora, principalmente dallo stadio del tumore. La più recente classificazione (2002) [135] ha solamente suddiviso i T2 in pT2a (estensione sino alla muscolare propria) e pT2b (estensione fino alla sottosierosa), mantenendo come criterio di definizione dello stadio N il numero di linfonodi interessati da neoplasia.