Possono essere riconosciute diverse lesioni precancerose nel contesto del tumore prostatico (Tabella 1). Di queste riveste un ruolo particolarmente importante la PIN (Prostatic Intraepithelial Neoplasia), che interessa l'epitelio duttale e acinare. È una proliferazione cellulare dello strato secretorio luminale all'interno di dotti e acini [18]. Citologicamente si presenta con nuclei ingranditi, ipercromasia e nucleoli evidenti. Questi aspetti permettono di distinguere due gradi di PIN, basso (Low Grade, LG) e alto (High Grade, HG) [19]. Sono stati riconosciuti quattro diversi pattern architetturali di PIN (a ciuffi, micropapillare, cribriforme e piatto). La componente di cellule basali risulta essere continua nella PIN di basso grado, mentre nel caso della PIN di alto grado possono essere presenti segni di perdita parziale della stessa [20].Adenocarcinoma acinare e sue varianti. La forma più comune, che costituisce il 90-95% delle neoplasie prostatiche, è l'adenocarcinoma acinare. Istologicamente è costituito da aree ghiandolari, rivestite da un singolo strato di cellule colonnari basse o cuboidali. È caratteristica del tumore l'assenza dello strato basale di cellule, che è normalmente presente nelle ghiandole normali. Questo reperto, insieme all'invasione perineurale, alla fibroplasia mucinosa e alla glomerulazione sono elementi essenziali per la diagnosi di tumore [21]. Oltre a queste caratteristiche, vengono presi in considerazione aspetti architetturali, nucleari e citoplasmatici che, seppur presenti anche nel tessuto normale, possono aiutare nella diagnosi di tumore. Le ghiandole di adenocarcinoma tendono a crescere in maniera disordinata, con ghiandole atipiche frammiste a grandi strutture benigne. Con la progressiva perdita della normale differenziazione si ha la formazione di strutture cribriformi e la fusione tra ghiandole adiacenti. Le caratteristiche nucleari, di solito, correlano con il grado di differenziazione architetturale e sono di solito evidenziati nuclei larghi con nucleoli prominenti.Solitamente le cellule neoplastiche hanno bordi abbastanza netti, senza introflessioni citoplasmatiche [18]. Caratteristiche delle forme precoci di adenocarcinoma sono i cristalloidi prostatici (strutture eosinofiliche di diverse forme geometriche), le secrezioni intracellulari rosa e dense, o le secrezioni mucose blu, facilmente evidenziabili nella colorazione con ematossilina ed eosina. Sono invece tipici del tessuto prostatico benigno i corpi amilacei [22].In aggiunta alle caratteristiche microscopiche possono essere utilizzate tecniche immunoistochimiche per aiutare nella diagnosi di tumore. Le cellule neoplastiche, infatti, risultano essere positive per AMACR (α-Methyl-CoA racemase), sebbene la positività per questo marcatore si riscontri anche nelle forme di PIN di alto grado [20].Le cellule basali possono essere identificate grazie al fatto che esprimono, rispetto al tessuto circostante, citocheratine ad alto peso molecolare (34βE12). Le cellule neoplastiche sono inoltre positive per PSA, PSMA (Prostate specific membrane antigen) e PAP (Prostate specific acid phosphatase) [23]. Questi ultimi marcatori sono positivi anche nel tessuto prostatico normale e sono quindi utili soprattutto quando si voglia determinare l'origine primitiva prostatica in una localizzazione metastatica.Oltre alla variante classica di adenocarcinoma prostatico esistono diverse varianti che, spesso, compaiono insieme con l'istotipo acinare convenzionale:-Atrofica: poco frequente, si presenta con scarso citoplasma e, rispetto all'atrofia benigna, mostra evidenti atipie citologiche; -Pseudoiperplastica: crescita di numerose ghiandole, grandi, con disposizione "backto-back", con citoplasma abbondante, atipie citologiche e assenza dello strato basale; -A cellule schiumose: si caratterizza per la presenza di abbondante citoplasma schiumoso e basso rapporto nucleo/citoplasma. I nuclei sono piccoli e ipercromatici; -A cellule ad anello con castone: almeno il 25% delle cellule di adenocarcinoma presenta laghi di mucina extracellulare; presenta per lo più un pattern di crescita cribriforme; -Oncocitico: presenta grandi cellule con abbondante citoplasma granulare ed eosinofilo; alla microscopia elettronica sono evidenziabili numerosi mitocondri; -Linfoepitelioma-like: infiltrato linfocitario predominante in associazione a cellule maligne sinciziali; -Sarcomatoide: composto da cellule neoplastiche epiteliali e fusate/mesenchimali non specifiche [18].Tumori neuroendocrini. I tumori neuroendocrini della prostata possono presentarsi, come descritto dalla classificazione della WHO, in tre forme:-Adenocarcinoma prostatico convenzionale con differenziazione neuroendocrina; -Carcinoide; -Tumore a piccole cellule.La gran parte degli adenocarcinomi prostatici mostrano, se ricercate mediante immunoistochimica per Cromogranina A, cellule isolate con differenziazione neuroendocrina; solo il 5-10% degli adenocarcinomi però presenta zone con un numero rilevante di cellule neuroendocrine isolate o raggruppate rispetto alla popolazione tumorale, sebbene non esista un cut-off in termini percentuali codificato [18]. È recentemente emersa però una possibile correlazione tra l'aumento delle cellule neuroendocrine e la presenza di androgeno-resistenza (il cosiddetto CRPC, Castration Resistant Prostate Cancer), in particolar modo in tumori prostatici trattati con terapia di androgeno-deprivazione [24]. Si pensa, infatti, che il progressivo aumento della componente neuroendocrina rispetto all'adenocarcinoma possa essere direttamente collegato con l'insorgenza del fenomeno di escape in corso di terapia endocrina [25].Il carcinoide prostatico o tumore neuroendocrino ben differenziato della prostata è molto raro e presenta le medesime caratteristiche dei carcinoidi evidenziabili in altri organi. Anche nel caso del carcinoma prostatico a piccole cellule, microscopicamente riconducibile alla controparte polmonare, è stata osservata una possibile relazione con la terapia androgeno-deprivativa; infatti, molti pazienti con questo tipo di diagnosi hanno una storia precedente di adenocarcinoma acinare convenzionale sottoposto a terapia ormonale e nel 50% dei casi la componente a piccole cellule si presenta in associazione con l'adenocarcinoma classico [18].