Il feocromocitoma è una patologia rara, caratterizzata da una notevole variabilità biochimica e clinica; questa eterogeneità rispecchia il fenotipo secretorio del tumore, in gran parte dipendente dal background genetico del paziente.Tali evidenze rendono conto della difficoltà nello studio della patologia e nell'approccio clinico al paziente.Sulla base di una consultazione della letteratura disponibile in merito, emerge che, mentre la maggior parte degli autori concordano sugli aspetti caratteristici concernenti il quadro clinico, la diagnosi e la terapia, un punto aperto rimane l'impostazione del follow-up. Questa problematica irrisolta dipende proprio dalla difficoltà di comprendere quale possa essere la storia naturale della malattia dopo un intervento di resezione radicale del tumore.La regola del 10%, proposta da E. Bravo nel 1984 (114), sosteneva che circa il 10% dei casi di feocromocitoma risultano essere bilaterali, 10% extrasurrenalici, 10% maligni, 10% su base genetica e 10% in pazienti normotesi.Questo assioma è stato per la prima volta smentito nel 2002 da HP. Neumann che riportò che circa il 25% dei feocromocitomi apparentemente sporadici sono in realtà correlati ad una mutazione germinale in uno dei geni di suscettibilità (115).La prevalenza di malattia bilaterale è inoltre più elevata del 10% in alcune forme di sindromi ereditarie, come nella VHL o MEN2 (116), mentre quella di malattia extrasurrenalica può raggiungere il 20% (93).Anche per quanto riguarda la frequenza di feocromocitoma surrenalico maligno, è ad oggi noto che essa sia intorno al 3-13% dei casi, percentuale che sale fino al 36% se si considerano anche i feocromocitomi extrasurrenalici (7,13,15,117); il rischio di malignità è inoltre più elevato nei pazienti portatori di alcune mutazioni germinali, in particolar modo a carico del gene SDHB, con una percentuale di malignità che, secondo alcune casistiche, arriva a sfiorare il 50% (118).Ad oggi la diagnosi di malignità è possibile soltanto a posteriori, al momento dello sviluppo delle metastasi, definite come la presenza di tessuto cromaffine in siti in cui non dovrebbe essere presente (13).Sebbene siano diffusi diversi sistemi di score istologici, non sono ancora disponibili affidabili marcatori di malignità (118,119).I predittori anatomopatologici sono uno strumento potenzialmente molto utile, di basso costo e di rapida esecuzione. Gli attuali sistemi di score tuttavia sono stati studiati retrospettivamente e attendono ancora una validazione prospettica e un'integrazione con i nuovi marker immunoistochimici e molecolari (7).In particolare la valutazione dell'indice proliferativo mediante immunoistochimica per l'antigene nucleare KI-67 può costituire una metodica ancillare nella determinazione dell'aggressività della malattia (38,120).Sono stati inoltre studiati possibili marcatori molecolari, come la ciclossigenasi 2 (COX2), il peptide derivante dalla secretogranina II, heat shock protein 90 (hsp90), N-caderina, recettori A e B per l'endotelina e il complesso della telomerasi che, in modo particolare, sembra essere un promettente marker di malignità (120).Il futuro ruolo dell'anatomia patologica, in associazione con la genetica, potrebbe consentire una più precisa assegnazione della malignità, della correlazione genotipo-fenotipo e un'identificazione di eventuali target molecolari per una terapia mirata del feocromocitoma maligno.Sono stati ampiamente studiati altri possibili predittori, quali il substrato genetico, le dimensioni del tumore e l'età alla diagnosi, ma, ad eccezione della presenza di mutazioni a carico del gene SDHB, non sono stati identificati altri attendibili predittori di aggressività clinica (7).E' interessante notare come la maggior parte degli studi siano orientati verso la determinazione di malattia maligna, cioè metastatica, in misura maggiore rispetto alla determinazione della recidiva di malattia; si tratta di due concetti differenti, basti pensare al fatto che in molte sindromi genetiche è possibile osservare un basso tasso di malignità, ma un elevato tasso di recidiva di malattia, in termini di tumori multipli sincroni o metacroni. Ad esempio i pazienti con mutazione VHL hanno un rischio di malignità inferiore al 5%, ma presentano tumori bilaterali, spesso multifocali, nel 50% dei casi.La questione è ulteriormente complicata dal fatto che una ricorrenza di malattia si può sviluppare anche a distanza di parecchi anni dalla resezione del tumore primario, elemento che testimonia la necessità di sottoporre tutti i pazienti con conferma istologica di feocromocitoma ad un follow-up clinico e biochimico a lungo termine (7,9,22,86).