Negli anni '90 sono stati pubblicati diversi lavori con lo scopo di valutare se fosse consigliabile impostare un trattamento chemioterapico in pazienti in progressione e se effettuarlo subito o quando il paziente diveniva sintomatico. Una successiva metanalisi di questi studi ha evidenziato il vantaggio significativo a favore del trattamento, soprattutto ad un anno ed in pazienti con buon performance status [143] . L'assenza di farmaci a disposizione dopo il trattamento standard di I linea con il fluorouracile, non consentiva alcun miglioramento dei risultati e con le diverse molecole, variamente impiegate, non si ottenevano risposte significative, con sopravvivenze mediane raramente superiori ai 5-6 mesi [144][145][146][147][148][149][150] . Nel 1998, Hejna et al. hanno valutato l'efficacia della riutilizzazione del 5fluorouracile impiegato in prima linea: al momento della progressione i pazienti sono stati ritrattati con lo stesso regime terapeutico, ottenendo il 18% di risposte parziali e il 53% di stabilizzazione di malattia, con un tempo mediano alla progressione di 6.4 mesi ed una durata mediana della sopravvivenza, dall'inizio del primo trattamento, di 20 mesi. Lo scenario è completamente cambiato in seguito all'introduzione di nuovi ed efficaci farmaci, in particolare l'irinotecan e l'oxaliplatino [163] .Diversi studi europei hanno analizzato il trattamento in monochemioterapia in pazienti pretrattati giungendo a medesime conclusioni: percentuali di risposte del 13%, con stabilità di malattia nel 40% dei casi, tempo mediano alla progressione intorno ai 4 mesi e sopravvivenze mediane di 9-9,5 mesi [151,152] .È stato quindi confrontata, attraverso studi di fase III, l'efficacia di tale farmaco rispettivamente con la "best supportive care" (BSC) e con regimi infusionali di 5FU, negli anni precedenti ritenuti la migliore terapia di II linea [153,154] . Un miglioramento significativo della sopravvivenza globale è stato dimostrato a favore del trattamento con CPT-11 con vantaggi anche in termini di qualità di vita.Per quanto riguarda l'impiego dell'oxaliplatino in monoterapia, i risultati ottenuti hanno evidenziato una percentuale di risposte obiettive di circa il 10%, con stabilizzazioni di malattia intorno al 40%, tempo mediano alla progressione di 4-5 mesi e sopravvivenza mediana intorno agli 8-9 mesi [155] . Migliori risultati sono stati ottenuti con l'aggiunta 5FU all'L-OHP [156][157][158][159][160] . L'utilizzazione dell'oxaliplatino in regimi cronomodulati in associazione al 5FU in studi clinici di fase II ha dimostrato un'efficacia ancora maggiore, sia in termini di percentuale di risposte, sia di sopravvivenza [161,162] .La disponibilità e l'efficacia dei nuovi ed efficaci farmaci ha stimolato i ricercatori a sperimentare nuove associazioni: nella Tabella 1.11 sono riportati alcuni dei più recenti studi, principalmente di fase II, che hanno impiegato questi farmaci in combinazione, in seconda linea di trattamento [164][165][166][167][168][169][170][171][172][173][174][175][176][177][178] . I risultati di questi studi appaiono soddisfacenti in termini di risposte obiettive, di stazionarietà e di sopravvivenza 