La teoria in erba dell'utilizzo di terapie aggiuntive per integrare la chirurgia primaria è stata messa in pratica da Gianni Bonadonna e dai suoi colleghi dell'Instituto Tumori in Italia nel 1973, dove hanno condotto uno studio randomizzato che ha dimostrato esiti di sopravvivenza più favorevoli che hanno accompagnato l'uso del ciclofosfamide metotrexato fluoro-acido (CMF) dopo la mastectomia iniziale.