I geni che controllano la sintesi delle catene ! sono quattro, due su ciascun cromosoma 16, e ogni gene contribuisce per circa il 25% alla sintesi delle !-catene; per cui la gravità delle diverse forme cliniche è proporzionale al numero di geni deleti. 11 La mutazione a carico di un singolo gene è il difetto più frequente e caratterizza la condizione di "portatore di !-talassemia", che si manifesta con una lieve anemia microcitica o più spesso con esame emocromocitometrico del tutto normale (portatore silente).In caso di interessamento di due geni la mutazione può essere in cis, ovvero interessare i due geni dello stesso cromosoma (eterozigote), oppure in trans, qualora coinvolga un gene su entrambi i cromosomi (omozigote); il fenotipo non sarà differente, ma le due condizioni avranno conseguenze diverse per la trasmissione dei geni affetti alla prole, e quindi per la probabilità di generare un figlio malato. Il quadro clinico è quello caratteristico del tratto talassemico, con una lieve anemia microcitica e una percentuale di HbA2 normale o diminuita.In presenza di tre geni affetti si ha la cosiddetta "malattia da emoglobina H" dovuta alla formazione di un tetramero di catene " (HbH), che sono però meno insolubili rispetto alle catene !, facendo prevalere l'emolisi periferica rispetto all'eritropoiesi inefficace. Il quadro clinico è variabile, da forme paucisintomatiche a forme simili alla talassemia intermedia; è caratterizzato dalla presenza di un'anemia emolitica di moderata gravità e di una quota di HbA2 normale o ridotta.Se sono colpiti tutti i quattro geni si ha la totale assenza di produzione di !-catene, con conseguente mancata sintesi di tutte quelle emoglobine per la cui formazione questa catena è necessaria, quali le emoglobine embrionarie, l'HbF, l'HbA e l'HbA2. Le catene # in eccesso formano un tetramero #4, definito emoglobina di Bart, che ha la capacità di legare l'ossigeno ma non di cederlo, per cui si associa ad asfissia tissutale. Il quadro clinico ha manifestazioni precoci (generalmente a partire dal terzo trimestre di gravidanza) ed è caratterizzato da grave pallore, edema generalizzato detto idrope fetale, massiva epatosplenomegalia, insufficienza cardiaca congestizia e morte in utero.