I carcinomi non a piccole cellule rappresentano approssimativamente il 75-80% delle neoplasie polmonari, e la maggior parte dei pazienti si presenta alla diagnosi con una malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica 81 .Nel 1995, una meta-analisi di studi clinici randomizzati ha indicato che in questo sottogruppo di pazienti la chemioterapia basata sull'impiego del platino è in grado di indurre un modesto ma significativo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto 74 (Tabella 3 e Figura 7).Nell'ultima decade numerosi nuovi farmaci hanno dimostrato di essere attivi nel NSCLC, tra questi la vinorelbina, i taxani, l'irinotecan, la gemcitabina, l'oxaliplatino ed il pemetrexed. L'efficacia di questi farmaci di "terza generazione" in monochemioterapia o in associazione con il platino è stata ampiamente valutata sulla base dei dati preclinici e clinici, dimostrando il sinergismo del platino con una grande varietà di agenti citotossici. Di conseguenza questi farmaci sono stati inseriti in terapie di combinazione a base di platino (cisplatino o carboplatino) per creare nuovi schemi a 2 farmaci. In numerosi studi randomizzati i nuovi schemi a 2 farmaci contenti platino, hanno evidenziato la loro superiorità rispetto alla monochemioterapia o alla combinazione a 3 farmaci, in termini di sopravvivenza e profilo di tossicità 82 (Tabella 4).Alcuni di questi studi hanno confrontato l'associazione di cisplatino e vinorelbina o gemcitabina o paclitaxel rispetto al cisplatino da solo o ai vecchi schemi contenenti platino 83 , 84 , 85 , 86 (Tabella 5).Le combinazioni a due farmaci comprendenti un derivato del platino in aggiunta ad un farmaco di terza generazione vengono considerate il trattamento standard di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata e tutti i pazienti con buon performance status, con età inferiore a 70 anni e senza altre comorbidità significative, dovrebbero essere trattati con 4-6 cicli di questa terapia 87 .Più di recente, al fine di stabilire se fra queste diverse combinazioni ve ne fosse una caratterizzata da superiore efficacia e/o da un indice terapeutico superiore, sono stati effettuati svariati studi randomizzati nei quali le combinazioni includenti farmaci di terza generazione sono state confrontate direttamente fra di loro 88 , 89 , 90 , 91 .Nonostante si sia osservato in un singolo studio un vantaggio in termini di tempo alla progressione (TTP) a favore della combinazione gemcitabina e cisplatino, complessivamente non si è potuto concludere a favore della superiorità di una specifica combinazione in termini di tasso di risposta, sopravvivenza mediana e ad 1 anno (Tabella 6).Tuttavia queste combinazioni chemioterapiche si differenziano per i loro profili di tossicità e per il loro costo. Una meta-analisi di tutti gli studi randomizzati includenti gemcitabina ha evidenziato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza a favore dell'associazione cisplatino/gemcitabina, rispetto a tutti gli altri schemi basati sull'impiego del platino, con un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (PFS) 92 (Figura 8).In un paio di studi randomizzati di fase III si è confrontata l'efficacia di un approccio monochemioterapico con farmaci di III generazione (gemcitabina o paclitaxel) con gli stessi farmaci in combinazione con carboplatino ed in entrambi i casi si è potuto dimostrare che gli schemi di combinazione del platino risultano superiori in termini di risposta obiettiva e di sopravvivenza rispetto alla monochemioterapia 93 , 94 .In considerazione dell'intento prevalentemente palliativo della chemioterapia nella maggioranza dei pazienti e dei considerevoli effetti collaterali non-ematologici secondari alla terapia comprendente platino, alcuni studi randomizzati hanno valutato l'efficacia di combinazioni non contenenti platino, quale quella di gemcitabina e taxani, dimostrando comparabili livelli di efficacia a fronte di una miglior tollerabilità 95 , 96 , 97 (Tabella 7).Un altro studio randomizzato di fase III, nel quale l'associazione di gemcitabina e vinorelbina è stata comparata alla combinazione di questi due farmaci con il cisplatino, ha dimostrato un tempo alla progressione significativamente più lungo, un incremento della sopravvivenza mediana non statisticamente significativo a favore delle combinazioni contenenti platino, mentre la qualità di vita è migliorata transitoriamente nei pazienti trattati con vinorelbina/gemcitabina 98 . Nonostante ciò, una recente meta-analisi, che ha confrontato schemi chemioterapici a base di platino rispetto a quelli non contenenti platino, ha dimostrato che, sebbene il tasso di risposta sia significativamente migliore per gli schemi che impiegano il platino, la sopravvivenza dei pazienti trattati con questa terapia non è prolungata in modo statisticamente significativo 99 . Per tale ragione i trattamenti non contenenti platino possono essere considerati un'alternativa per quei pazienti che non possano tollerare la tossicità del platino.Tra i nuovi farmaci il pemetrexed ha riscosso un notevole interesse grazie al suo peculiare meccanismo d'azione. Ha dimostrato un'attività significativa in combinazione con il platino nei pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non-a piccole cellule in fase avanzata. In due studi di fase II è emerso infatti che l'associazione di pemetrexed con cisplatino, carboplatino o oxaliplatino comporta un tasso di risposta che va dal 27 al 45% e un tempo di sopravvivenza media di 8.3-9.9 mesi 100 , 101 .Nella reale convinzione che con l'approccio chemioterapico classico si sia ormai raggiunto un plateau di efficacia, peraltro sub-ottimale ma difficilmente migliorabile da svariati anni, è progressivamente cresciuto l'interesse scientifico volto a valutare l'effetto di terapie molecolari specificatamente indirizzate a controllare alterazioni più o meno specifiche riscontrate a carico delle cellule tumorali.Un approccio puramente empirico ha condotto ad incorporare queste nuove modalità terapeutiche in combinazioni citotossiche comprendenti cisplatino/carboplatino e farmaci di III generazione. Secondo tale modalità sono stati valutati inibitori delle metallo proteasi, inibitori della tirosinchinasi associata con il fattore di crescita epidermoidale, inibitori della protein chinasi C, della farnesil-transferasi ed i retinoidi. In tutti questi studi non si è potuto dimostrare alcun vantaggio dall' aggiunta del farmaco "targeted".Limitatamente agli inibitori della tirosinchinasi associata con il fattore di crescita epidermoidale, recenti analisi retrospettive hanno dimostrato che la ragione di tale fallimento potrebbe essere dovuta alla mancata selezione dei pazienti, vista l'emergente convinzione secondo la quale solo nei pazienti dotati di particolari caratteristiche cliniche e/o biologiche sia teoricamente ipotizzabile un beneficio secondario all'impiego di questi farmaci 102 . E' stato recentemente dimostrato che l'anticorpo monoclonale umanizzato contro il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), il bevacizumab, in combinazione con carboplatino e paclitaxel, determina un miglioramento della sopravvivenza mediana rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato non precedentemente trattati 103 (Tabella 8 e Figura 9). I pazienti con carcinoma polmonare di tipo squamoso sono stati esclusi da questo studio in considerazione dei risultati del precedente studio randomizzato di fase II, ove nei pazienti ai quali veniva somministrato bevacizumab in associazione alla chemioterapia si era registrato un numero importante di emorragie polmonari rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia 104 . 