Le evidenze di efficacia degli schemi a nostra disposizione sono state studiate da diversi gruppi di lavoro dal 1997 a oggi. Ciò ha fatto si che, nel tempo, sia cambiata la preferenza nella scelta dello schema terapeutico. Come già descritto in precedenza si ~ 112 ~ è notata una sostanziale differenza per quanto riguarda la scelta dello schema chemioterapico somministrato, con netta preferenza della forma cronomodulata nel gruppo BRAND (64%) e del folfox nel gruppo GENERICO (62%).Anche senza la consultazione dalla letteratura la sproporzione tra gli effetti collaterali degli schemi folfox e xelox rispetto al folfox cronomodulato è evincibile dalla descrizione della metodica stessa. Lo schema cronomodulato prevede, infatti, un aumento della dose di Fluorouracile a ogni ciclo fino alla comparsa di elementi clinici correlabili alla tossicità per tale farmaco (principalmente diarrea). È quindi scontata la presenza di diarrea in ogni paziente e una generale maggior tossicità 5FU-correlata nei soggetti sottoposti a tale schema. La distribuzione sproporzionata degli schemi costituisce quindi, con buone probabilità, un elemento confondente che è stato preso in considerazione nella valutazione globale delle tossicità.