La rianalisi della casistica di sindromi nefrosiche esordite in età pediatrica ha valutato 119 pazienti, considerando la risposta alla terapia tradizionale e l'andamento clinico.Nella casistica afferita all'Ospedale Regina Margherita il 4,2% dei casi era rappresentato da sindromi nefrosiche congenite, esordite entro i primi 6 mesi di vita. Di questi casi i più problematici dal punto di vista dell'andamento clinico e delle scelte di trattamento sono stati 3 casi affetti da sindrome di Denys-Drash. Un bambino ha avuto un esito di trattamento positivo, pur necessitando nell'arco di tre anni di vita di approcci invasivi, quali dialisi, binefrectomia, trattamento oncologico per un tumore di Wilms reperito durante la nefrectomia profilattica, ed infine il trapianto renale di cui è portatore con successo clinico. Un altro è da poco stato diagnosticato e, pur avendo una severa proteinuria nefrosica, non è ancora giunto all'insufficienza renale. Un terzo bambino è deceduto durante la dialisi per trombosi della vena basilare. Nessuno, come atteso, ha risposto ai tentativi terapeutici. L'andamento e l'esito di questi bambini, affetti da una sindrome estremamente rara, sono paragonabili ai dati della letteratura.L'interesse di questa tesi si è pertanto rivolto soprattutto ai casi di sindrome nefrosica acquisita, dove sono stati messi in atto vari approcci terapeutici.Il successo terapeutico è stato definito, secondo la letteratura e secondo la pratica clinica corrente, quando nel bambino è stata indotta una remissione completa e duratura della sindrome nefrosica, senza ulteriori ricadute, o quando le ricadute diventano rare, meno di una all'anno e di facile riconduzione alla remissione.Un'alta percentuale di casi, quasi la metà (43%), ha raggiunto il successo terapeutico con il solo utilizzo di steroidi, alle dosi degli schemi terapeutici utilizzati in Nefrologia Pediatrica e derivati dalla letteratura Internazionale, senza comparsa di effetti collaterali significativi e duraturi. Nella metà della casistica (47%) lo steroide da solo non è stato in grado di indurre uno stato di remissione duraturo della sindrome nefrosica ed il ripetersi di ricadute ha indotto i Medici ad associare un agente alchilante (per lo più ciclofosfamide).Nel 33% dei soggetti corticosensibili si è reso necessario l'uso della ciclosporina A per il persistere di ricadute frequenti e di iniziali segni di tossicità steroidea. Questo farmaco è stato risolutivo in una larga percentuale di casi a ricadute frequenti o cortico-dipendenti; infatti solo 3 pazienti hanno mostrato anche una ciclosporino-resistenza. Questi risultati sono in accordo con le casistiche europee più ampie, anzi mostrano una frequenza di risultati positivi molto elevata anche nelle sindromi nefrosiche cortico-dipendenti (94%): l'aumento scalare del piano terapeutico fino all'introduzione della ciclosporina ha, alla fine, ottenuto successo in tutti i casi tranne in 3 bambini.Fin dal trattamento d'esordio si sono identificati 12 casi (10% della casistica complessiva) di bambini con sindrome nefrosica acquisita, che si sono mostrati cortico-resistenti alla terapia protratta con alte dosi di steroidi (2 mg/Kg/die di prednisone per 6 settimane e 3 boli di metilprednisolone 10 mg/Kg ev), in cui anche un ciclo di agenti alchilanti non ha sortito risultati. In tutti questi casi l'impiego di Ciclosporina a dosi standard (5 mg/Kg/die per almeno 6 mesi) non ha modificato la sindrome nefrosica. Questi risultati sono apparentemente peggiori di quanto riportato in letteratura. Soprattutto i lavori di 10 anni or sono, che per primi riferivano i risultati della ciclosporina nel trattamento delle sindromi nefrosiche cortico-resistenti, in particolare quelli del gruppo dell'Hopital Necker di Parigi, riportavano il 25% circa di remissioni totali indotte da questo farmaco nei casi cortico-resistenti. L'analisi dei risultati nella casistica del l'Ospedale Regina Margherita deve tenere conto della selezione negativa effettuata sui bambini definiti cortico-resistenti da protocolli terapeutici eseguiti con estrema accuratezza. E' molto verosimile che, nelle casistiche di qualche decennio or sono, la definizione di cortico-resistenza fosse estesa a casi in cui la terapia aveva tardato a mostrare efficacia, tanto da scoraggiare i medici ad attendere un risultato più tardivo, interrompendo il trattamento con steroidi prima del tempo di almeno 6 settimane, che definisce correttamente una cortico-resistenza. E' infatti emerso, in particolare da studi su casistiche di soggetti adulti, che il prolungamento del tempo di trattamento a dosi standard permette il recupero di casi cortico-sensibili a risposta tardiva altrimenti etichettati come cortico-resistenti.Con questi criteri di selezione molto rigorosi, che qualificano come cortico-resistenti i bambini che davvero non hanno avuto beneficio dalla steroido-terapia anche a dosi e per tempi protratti fino a più di 6 mesi, si è dimostrata l'inadeguatezza della ciclosporina a fornire un ulteriore contributo terapeutico significativo.Da questa analisi sono quindi emersi alcuni casi di sindromi nefrosiche molto difficili, rappresentati da bambini non solo cortico-resistenti, ma resistenti agli agenti alchilanti ed anche alla ciclosporina A. Questi casi (19 bambini, 16.6% delle sindromi nefrosiche acquisite) si sono prestati ad un'analisi particolarmente accurata, per cercare di ricavare informazioni sulle possibilità di successo residue dopo una selezione tanto negativa di casi non-responders.Le conclusioni di questa tesi sono state che in 4/19 la ciclosporina non è stata in effetti inutile, perché, prolungata nel tempo oltre i 6 mesi ha in effetti indotto e mantenuto la remissione, ma non ha neppure risolto il problema: si tratta di bambini ciclosporinodipendenti in cui non è stato possibile sospendere il trattamento poiché i tentativi fatti sono sempre stati seguiti da ricaduta. Anche i tentativi di sostituzione della ciclosporina con altri farmaci sono stati infruttuosi: si tratta quindi di una riposta solo parzialmente soddisfacente, perché ha permesso un successo attuale, che però negli anni dovrà affrontare la necessità di una sospensione della ciclosporina o la valutazione rischio/beneficio di accettare una probabile tossicità renale correlata all'uso protratto del farmaco.Negli altri casi molto difficili si sono registrati successi con tacrolimus in 2/6 e micofenolato in 1/9. Un caso ha risposto a boli di ciclofosfamide e.v. In 3 casi è stato provato l'ACTH, che in base a recenti segnalazioni potrebbe sortire effetti favorevoli: in un ragazzo questo farmaco ha in effetti contribuito ad un'ottima remissione. Questa analisi induce a concludere che spesso anche nei casi apparentemente impossibili di sindromi nefrosiche non responders un approccio di terapia immunodepressiva diverso da quello standard ha ancora possibilità quasi insperate di successo.Altri 3 casi erano forme genetiche (una mutazione della podocina provata ed un caso non identificato, ma verosimilmente genetico, data la giovane età di insorgenza e l'aspetto istologico): non hanno risposto ad alcuna terapia e uno dei tre presenta già una contrazione funzionale renale.Ad ogni terapia hanno completamente resistito 2 bambini che sono arrivati alla dialisi ed al trapianto. In entrambi la malattia si è ripetuta nel rene trapiantato e la recidiva ha condotto uno dei due bambini alla perdita del rene trapiantato, nonostante una nuova serie di tentativi terapeutici infruttuosi.In conclusione la ri-analisi della casistica Torinese di sindromi nefrosiche infantili ha permesso di constatare che, anche se la maggior parte dei casi risponde alla terapia steroidea ed eventualmente alla associazione steroidi-citostatici ed immunodepressori, esiste una percentuale di bambini, intorno al 15% della casistica iniziale, in cui la terapia è problematica ed in cui il successo, quando ottenuto, è stato conseguito a costo di utilizzare farmaci potenzialmente tossici, con target terapeutici non molto differenti dai farmaci che i bambini avevano utilizzati senza successo fino ad allora. Questo per la mancanza di una valida alternativa terapeutica.Pertanto l'interesse speculativo e pratico si è rivolto alla possibilità di utilizzo di nuove categorie di farmaci, finora inesplorate, quali gli inibitori del proteasoma; la tesi ha considerato il razionale ed i risultati del tutto preliminari di uno studio pilota effettuato dalla Cattedra di Pediatria dell'Università di Torino.