Priori et al 20 ), ma diversamente da quanto riportato nella casistica dei fratelli Brugada, nella quale si è registrato un 5% di eventi fra gli asintomatici [122][123][124][125][126] , probabilmente a causa di un bias di selezione.I dati dello studio di Giustetto et al 113 confermano l'importanza della presentazione clinica (storia di arresto cardiaco e sincope) e sostengono l'utilità allo studio elettrofisiologico, eseguito in modo standardizzato (protocollo con 2 extrastimoli, anticipati fino al periodo refrattario ventricolare), nella stratificazione del rischio aritmico (rispettivamente p=0.02 e p=0.004, figura 25). In particolare, l'inducibilità di aritmie allo studio elettrofisiologico risulta un'importante fattore di rischio aggiuntivo nei pazienti con sincope (figura 25). Considerando separatamente le sincopi con prodromi (vaso-vagali) e quelle senza prodromi, si è notato che non c'è differenza significativa nel rischio aritmico. Tale dato conferma che l'aumento del tono vagale può essere aritmogeno nei pazienti con pattern ECG di Brugada.Le conclusioni di Giustetto et al. 113 erano quindi di sottoporre stimolazione ventricolare programmata solo gli asintomatici con ECG tipo 1 spontaneo e i pazienti con sincope (con pattern tipo 1 sia spontaneo che indotto) e non effettuare tale indagine invasiva negli asintomatici con ECG tipo 1 indotto, limitandosi a seguirli nel tempo. Inoltre, dato che negli asintomatici con SEF positivo, il rischio aritmico è molto basso (nessun evento nella casistica che stiamo descrivendo), questo gruppo prendeva in considerazione per questi pazienti un approccio alternativo all'impianto di ICD (soprattutto a fronte delle possibili complicanze legate al defibrillatore), ovvero la terapia farmacologica con idrochinidina, dal momento che in letteratura esistono già buone evidenze sulla sua efficacia [10][11] . Figura 25. Fra i pazienti con sincope e SEF negativo non si sono infatti registrati eventi aritmici e si è potuto evitare l'impianto di ICD in una percentuale > 50% (stando ad un follow up di 30 mesi) 113 .Probst et al. 124 hanno pubblicato all'inizio del 2010 i dati uno studio multicentrico basato sui dati del registro FINGER (pazienti provenienti da Francia, Italia, Olanda e Germania), che includeva complessivamente 1029 soggetti con pattern ECG di Brugada spontaneo o indotto, dei quali 6% aveva avuto arresto cardiaco rianimato, il 30% sincope e 64% asintomatici. Ad un follow up medio di 30 mesi eventi aritmici maggiori furono documentati nel 5% del totale dei pazienti (44 interventi corretti dell'ICD e 7 morti improvvise): 7.7% di chi aveva avuto arresto cardiaco rianimato, 1.9% di chi aveva avuto sincope e 0,5% degli asintomatici. L'ECG tipo 1 spontaneo e la sincope risultavano fattori predittivi di eventi aritmici sia all'analisi univariata che alla multivariata. L'inducibilità di aritmie al SEF nell'analisi univariata si rivelava un fattore di rischio al limite della significatività statistica, ma questo dato non veniva confermato dall'analisi multivariata (SEF positivo 2.3% versus SEF negativo 1.2%; HR=1.9; CI, 0.9 to 3.9; p=0.05). La storia familiare di morte improvvisa, il sesso maschile e la presenza di mutazione a carico del canale del sodio non risultavano associati ad un accorciamento del "time to first event".Dal momento che l'approccio ai pazienti asintomatici con pattern di Brugada rimane una delle questioni più spinose e dibattute, Probst et al. analizzano, in questo stesso studio, il gruppo degli asintomatici separatamente: all'analisi univariata né il pattern tipo 1 spontaneo, né il sesso maschile, né la genetica risultano fattori predittivi, mentre l'inducibilità di aritmie rimane al limite della significatività statistica (p=0.05); all'analisi multivariata non si individua alcun fattore che possa aiutare a definire il rischio aritmico negli asintomatici. Si è notato che la presenza di ECG tipo 1 spontaneo e la sincope determinano un incremento di rischio (ECG tipo 1 spontaneo: event rate=2.6%-anno vs 0.4%-anno in ECG tipo 1 indotto, HR=6.6, p=0,001; sincope: event rate 3%-anno vs 0.8%-anno in asintomatici, HR 3.1, p=0.01). Gli eventi aritmici maggiori erano avvenuti nel 14% dei pazienti con positività al SEF, in nessuno di quelli con SEF negativo e nel 5,6% di quelli che non avevano eseguito SEF.  In particolare, nello studio PRELUDE, la durata media del follow up è stata di 34 mesi, durante questo periodo si sono registrati 14 eventi (13 scariche appropriate di ICD e un arresto cardiaco rianimato) e nove di questi sono avvenuti in pazienti con SEF negativo. Effettuando un'analisi multivariata all'inducibilità di aritmie al SEF si attribuisce un HR 1.03 (IC 95% 0.34-3.16, p=0.96). Si è notato inoltre che eliminando dall'analisi multivariata il SEF, i risultati ottenuti per le altre variabili (ECG tipo 1 spontaneo, la storia di sincope, la frammentazione del QRS e il periodo refrattario ventricolare < 200 ms ) non si modificano in modo significativo. Tali dati sembrano dimostrare lo scarso peso dello studio elettrofisiologico in termini di predittività.Dal confronto tra i pazienti con aritmie indotte al primo o secondo extrastimolo con quelli in cui TV sostenuta/FV erano state indotte al terzo extrastimolo, emerge, tuttavia, che la specificità del SEF con 2 extrastimoli è maggiore di quella con 3 extrastimoli, a scapito di una sensibilità leggermente minore (rispettivamente sensibilità 25% vs 36%, specificità 74% vs 59%). In 111 soggetti è stata inoltre valutata la riproducibilità del risultato del SEF, che si è rivelata scarsa (figura 30). Rispetto allo studio di Brugada et al 120 che utilizza lo stesso protocollo di stimolazione (ma da un'unica sede, l'apice del ventricolo destro), nel PRELUDE, pur essendovi un tasso di inducibilità paragonabile (41% vs 40%), la percentuale di eventi negli indotti è minore, pari all'1,5% per anno (simile al 1,1% che riporta lo studio FINGER 120 ) contro il 3,5% per anno riportato da Brugada et al. 121 .Tabella 9. Accuratezza prognostica dei fattori predittivi di eventi aritmici 23 . Importanti fattori prognostici negativi sono: la presenza di QRS frammentato 23,127 , un periodo refrattario < 200 ms 23,128 e l'insorgenza spontanea di fibrillazione atriale (FA) che può comparire nel 10%-35% dei casi ed è associata ad una più alta incidenza di sincopi e FV documentate 129,130 . Giustetto et al. 131 mettono in evidenza come la prevalenza di FA e Flutter (Fl) sia maggiore nei pazienti portatori di sindrome di Brugada e come questa situazione, se si manifesta dopo la diagnosi di pattern Brugada, sia associata ad una prognosi peggiore, sia rispetto a pazienti con storia di FA/Fl in cui la somministrazione di farmaci di classe IC per cardioversione/profilassi ha slatentizzato il pattern Brugada che rispetto a pazienti con pattern Brugada senza FA/Fl.Tokioka et al 132 individuano l'importanza dell'associazione di anomalie della depolarizzazione (QRS ≥ 120 ms e QRS frammentato) e della ripolarizzazione (ripolarizzazione precoce nelle derivazioni infero-laterali e allungamento del QT) come rischio di episodi di FV.L'importanza della ripolarizzazione precoce in infero-laterale è ulteriormente accertata da Kamakura et al 133 (aumenta di quattro volte il rischio di FV spontanea),Takagi et al 134 (il rischio di FV arriva ad aumentare di 11 volte se la ripolarizzazione precoce ha un aspetto "orizzontale discendente") e infine Kawata et al 135 (rischio elevato con ripolarizzazione precoce persistente, rischio intermedio se intermittente).