La più comune fra le condizioni cliniche associate alla sindrome delle gambe senza riposo è la carenza di ferro (definita come ferritinemia inferiore a 50 µg/L), che è presente in poco più del 20% dei casi di RLS. Altre condizioni patologiche associate alla RLS includono le varici venose, la carenza di folati o di magnesio, le apnee del sonno, l'uremia, il diabete, alcune malattie della tiroide, neuropatia periferica, radicolopatia, problemi vascolari, fibromialgia, sindrome da fatica cronica, malattia di Parkinson, parkinsonismo, tremore essenziale, sclerosi multipla , malattie respiratorie, insufficienza epatica, insufficienza renale ed alcune malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren, la celiachia e l'artrite reumatoide. La RLS può peggiorare in gravidanza. Uno studio ha rilevato che la RLS è stata diagnosticata nel 36% dei pazienti seguiti presso un centro di flebologia, rispetto al 18% dei pazienti in un gruppo di controllo.