Nonostante questo farmaco sia in uso dal 1960, i dosaggi e la via di somministrazione più adatti sono ancora oggetto di dibattito. Generalmente si somministrano 1-2 fiale endovena e/o intramuscolo (fiala da 0,4 mg) ripetibili. Se si osserva una risposta minima o nessuna risposta entro 2-3 minuti, la dose può essere ripetuta ogni 2 minuti fino al raggiungimento della dose massima di 10 mg. Se dopo non si verifica alcuna risposta, è necessario perseguire diagnosi e trattamenti alternativi. A seconda della gravità del sovradosaggio, può essere necessaria una dose superiore a 10 mg. È possibile somministrare il naloxone anche attraverso il tubo tracheale e per via nasale mediante nebulizzatore. 