Il prolasso rettale completo va innanzi tutto distinto dal prolasso mucoso attraverso un'attenta valutazione durante lo sforzo evacuativo, secondo i caratteri sopra descritti. Il prolasso mucoso va inoltre differenziato dalla trombosi perineale (cosiddette emorroidi esterne), dai condilomi acuminati e piani, da marische cutanee e altre crescite nella zona della linea anocutanea. Il prolasso emorroidario può essere talvolta difficilmente distinguibile dal prolasso rettale completo, essendo entrambi associati a sanguinamento, perdita di muco ed eversione della mucosa. Quest'ultima però nel caso delle emorroidi non supera quasi mai i 2-3 cm di estensione, non presenta un solco palpabile tra il prolasso ed il margine anale e spesso è caratterizzata da metaplasia squamosa. Nei casi dubbi, per distinguere tra prolasso mucoso anteriore, emorroidario e completo è dirimente la defecografia, che permette tra l'altro l'identificazione di un eventuale rettocele coesistente. Un polipo, o più raramente un carcinoma, che protrude dal margine anale esterno, può essere distinto dal prolasso rettale per l'aspetto della superficie: in questi casi s'impone l'esecuzione di una rettosigmoidoscopia, con biopsia ed esame istologico. La proctite distale è spesso associata al prolasso rettale: per distinguere tale condizione dalle patologie infiammatorie di diversa origina si ricorre, nei casi dubbi alla biopsia con esame istologico. Infine, il riscontro di un'ulcera solitaria del retto alla proctoscopia suggerisce l'esecuzione dell'esame defecografico per escludere la presenza di un prolasso rettale interno, alla quale spesso si associa.