Seconda per prevalenza, dopo BRAF, è la mutazione di RAS. Questa proteina è costituzionalmente espressa dai tireociti, e si attiva attraverso il legame con il GTP. La GTPasi intrinseca di questa proteina, attraverso l'idrolisi dei legami, scinde la GTP dai recettori di RAS, defosforilandoli, e portando RAS in uno stato inattivato, ponendo fine alla trasmissione del segnale. Mutazioni in questa proteina possono comportare la deattivazione della GTPasi, lasciando RAS in uno stato di perenne attivazione. Ci sono 3 isoforme di RAS: HRAS, KRAS e NRAS. Quest'ultima è quella che si associa, più frequentemente, ai tumori della tiroide. Inoltre, RAS è una proteina fondamentale per l'attivazione della via delle MAPK e PI3K-AKT. Queste mutazioni occorrono frequentemente negli adenomi follicolari della tiroide, una lesione presumibilmente pre-maligna, fatto che sta facendo supporre che RAS-attivato abbia un ruolo nella tumorigenesi dei tumori follicolari della tiroide, anche se la sua sola mutazione non è sufficiente per generare la trasformazione nell'istotipo carcinomatoso. Delezioni di PTEN (un gene oncosoppressore) sono le tipiche alterazioni genetiche che portano a un'attivazione della via PI3K-AKT, e sono la base genetica per la tumorigenesi delle cellule follicolari tiroidee nella sindrome di Cowden.