Il possibile ruolo della chemioterapia pre-operatoria, che verrebbe ad assumere una definizione ed un significato di chemioterapia neoadiuvante, è stata testata e descritta per primo da Bismuth e collaboratori [270] al Centro di Chirurgia epato-biliare dell'Hopital Paul Brousse di Villejuif, i quali hanno pubblicato i dati di un'analisi retrospettiva su 330 pazienti con malattia metastatica confinata al fegato, giudicata non resecabile in modo radicale. Tutti i pazienti furono arruolati in vari trials di cronochemioterapia.Dei 330 pazienti con metastasi epatiche giudicate non operabili, 53 (16%), dopo aver ottenuto una buona risposta alla cronochemioterapia, furono considerati operabili dalla stessa equipe chirurgica e sottoposti a resezione epatica. La resezione radicale fu possibile in 46 su 53 pazienti (87%), mentre 7 pazienti, sottoposti ad intervento non giudicato radicale, continuarono la chemioterapia per essere operati successivamente. Nessun aumento di rischio chirurgico fu imputabile alla pregressa chemioterapia. La sopravvivenza globale di questi pazienti a 3 anni fu del 54% ed a 5 anni del 40%. Tali risultati sono del tutto sovrapponibili a quelli ottenibili con la chirurgia radicale di prima istanza.Una successiva analisi è stata effettuata su 151 pazienti reclutati in trial clinici controllati di cronochemioterapia i quali presentavano solo metastasi epatiche non operabili. Dopo la terapia 89 pazienti hanno ottenuto una riduzione della massa metastatica del 50%, 77 sono stati sottoposti a intervento di resezione epatica e 58 hanno ottenuto una resezione completa della loro malattia neoplastica. La sopravvivenza mediana è risultata essere di 24 mesi per tutti i 151 pazienti e di 48 mesi per i 77 sottoposti a chirurgia, con una sopravvivenza a 5 anni di questo sottogruppo di pazienti del 50% (Figura 4.2).Figura 4.2: Curve di sopravvivenza che mettono in relazione pazienti non sottoposti ad intervento di metastasectomia epatica, pazienti sottoposti ad intervento di metasectomia epatica e pazienti con resezione microscopicamente completa.Questi dati sono stati ulteriormente confermati in uno studio di follow-up a cinque anni ampliando la casistica a un totale di 701 pazienti trattati con la cronochemioterapia dal 1998 al 2001. Dopo chemioterapia neoadiuvante 95 pazienti (13,5%) sono stati sottoposti alla resezione delle metastasi. Di questi 87 hanno completato il follow-up (Figura 4.3). La sopravvivenza a 5 anni è stata del 35% a partire dalla chirurgia delle metastasi e del 39% dall'inizio della chemioterapia. Di questi, 19 pazienti (22%) erano ancora vivi in assenza di recidiva della malattia neoplastica [271] .Figura 4.3: Su 701 pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico cronomodulato per carcinoma colorettale, 95 ottengono una buona riduzione delle dimensioni della malattia al fegato che permette di effettuare la metestasectomia epatica.Una recente analisi di tutti i trias pubblicati e degli studi retrospettivi che hanno riportato una percentuale di risposte obiettive alla chemioterapia ed una percentuale di resezioni di metastasi epatiche inizialmente non resecabili, ha dimostrato una forte correlazione tra la percentuale di risposte (RR) e la percentuale di resezioni in pazienti selezionati con isolate metastasi epatiche.Questa analisi evidenziava che sia la RR sia la chemioterapia preoperatoria sono forti predittori di resecabilità per i pazienti senza metastasi extra-epatiche [264] (figura 4.4) Figura 4.4: Resezioni del fegato seguenti la chemioterapia. I quadratini rappresentano gli studi retrospettivi di pazienti con metastasi epatiche non resecabili (pazienti selezionati). Gli studi con pazienti con carcinoma colorettale non selezionati sono identificati con i triangoli. Per l' alta eterogeneità di questi studi la correlazione osservata è più bassa. Una correlazione simile è stata osservata quando i trals di fase III triangolino pieni sono stati analizzati separatamente.Quindi, la chemioterapia neoadiuvante per il trattamento delle metastasi epatiche è in grado di rendere resecabili metastasi che inizialmente non lo erano, aumentando il numero di resezioni complete R0, limitare l'estensione della resezione epatica e minimizzare la presenza di micrometastasi.Il ruolo della chemioterapia preoperatoria nel caso di metastasi resecabili ab initio è essenzialmente sconosciuta. Il trial randomizzato EORTC 40983, i cui risultati sono stati riportati solo a congressi internazionali, ha indagato l'uso della chemioterapia pre e post-operatoria secondo schema FOLFOX4 versus il solo intervento chirurgico nei pazienti con metastasi epatiche resecabili. Una resezione completa R0 è stata ottenuta nel 96.7% e nell'88.5% nei pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante e nei pazienti sottoposti al solo intervento di metastasectomia, rispettivamente [272] .I dati relativi all'influenza della chemioterapia preoperatoria sulla sopravvivenza di questi pazienti non sono ancora disponibili, ma sono attesi con impazienza.Tuttavia, in uno studio separato, Adam et al. hanno dimostrato che la risposta alla chemioterapia preoperatoria è predittiva di outcome a lungo-termine [273] .Figura 4.5: Overall survival in relazione alla risposta alla chemioterapia preoperatoriaIn un numero limitato di studi è stata valutata inoltre la somministrazione combinata della chemioterapia, sia per via sistemica sia per via intraepatica, senza evidenza di un vantaggio in termini di sopravvivenza.Tutto ciò dimostra che la combinazione della chemioterapia e della chirurgia di salvataggio, quando praticata da équipes di notevole esperienza, può modificare la storia naturale dei tumori del colon-retto metastatici, non suscettibili di metastasectomia primaria.