Alla fine del secolo scorso, la conoscenza sempre maggiore delle basi genetiche di molte malattie ha permesso anni la formulazione di test diagnostici affidabili.Come aveva previsto Marsick nel 1998, i test genetici stanno entrando a pieno titolo nella pratica clinica, permettendo spesso diagnosi precise e fedeli valutazioni prognostiche, aprendo la porta anche a nuove strategie terapeutiche. Lo sviluppo dei test genetici ha fatto sorgere numerose questioni etiche e legali, rinnovando l'interesse per il counseling e il consenso informato (Marsick 1998, Dosekun 2004).La nascita del Progetto Genoma ha contribuito al progresso della diagnostica nelle malattie genetiche, anche per quel che riguarda le malattie renali, attraverso diversi fattori: il maggior riconoscimento delle famiglie ha permesso di localizzare più facilmente il locus della malattia su un segmento del cromosoma; la miglior risoluzione dei marcatori genetici ha permesso una assegnazione più precisa del locus putativo; la mappatura dell'intero genoma ha permesso di accelerare l'analisi mutazionale del gene probabilmente mutato, andandolo a ricercare nella regione di interesse; i modelli animali, infine, hanno permesso di studiare le funzioni di un particolare gene, le conseguenze di una sua mutazione precisa e le interazioni tra il gene analizzato e altri geni modificatori, potendo valutare anche eventuali strategie terapeutiche. E' stato quindi possibile riconoscere come la mutazione genetica sia causa di molte patologie renali, risolvendo spesso il nodo della patogenesi e aprendo uno spiraglio dal punto di vista terapeutico, in particolare per le sindromi tumorali, in cui la diagnosi preclinica può in molti casi migliorare in maniera importante la prognosi del paziente.Già nel 1998 la causa genetica era dimostrata per 25 "grandi" patologie renali, ma non in tutti i pazienti malati si riusciva ad identificare la mutazione, probabilmente per l'eterogeneità dei loci, come nel caso dell'ADPKD e della sclerosi tuberosa, in cui è necessario, per un'analisi di linkage, analizzare almeno due componenti della famiglia certamente affetti (Harrison's Principle of Medicine).A complicare il quadro nella pratica clinica esistono le fenocopie (phenocopies), ovvero coloro che hanno un fenotipo identico a quello di chi presenta la mutazione, in assenza di geni mutati (Marsick 1998).I test genetici si basano su due strategie principali: l'analisi diretta mutazionale, attraverso l'impiego di amplificazioni tramite PCR, il sequenziamento genico, o l'analisi del linkage, attraverso l'utilizzo di marker del DNA legati ("linked") al gene di interesse, valutandone la posizione. Quest'ultima tecnica permette anche di individuare l'origine materna o paterna del gene mutato, ma non analizza la sequenza nucleotidica (Marsick 1998, Dosekun 2004).Dal punto di vista etico, diverse condizioni possono giustificare l'analisi genetica, in particolare:-il sospetto diagnostico in pazienti con manifestazione tipica o in pazienti con sintomi parziali ma indicativi per una patologia genetica; -la valutazione delle implicazioni prognostiche, soprattutto per quel che riguarda patologie che possono essere causate dalla mutazione di geni diversi o da diverse mutazioni all'interno dello stesso gene. Un esempio tipico è il rene policistico che presenta una variante dominante ed una recessiva, rispettivamente ADPKD e ARPKD; -test preclinici, soprattutto per quel che riguarda tumori familiari. In questo caso è importnte però spiegare attentamente al paziente, prima dell'analisi genetica, che avere la mutazione non significa essere malati, e che la malattia potrebbe non svilupparsi mai. Inoltre, una stessa mutazione può avere espressioni fenotipiche molto diverse per gravità e prognosi. In ogni caso quindi, è importante impostare il counseling prima di eseguire il test con il paziente, che deve conoscere le caratteristiche genetiche della malattia e le implicazioni anche per il resto della famiglia; due casi, anche presenti nella nostra casistica, sono quelli delle alterazioni del gene MET e della malattia di Von Hippel Lindau; -l'individuazione del portatore, soprattutto per le patologie recessive o X linked. In questo contesto è importante valutare le possibili implicazioni della diagnostica preconcezionale o nella donazione di sperma e ovuli (si veda nella nostra tesi il caso della sindrome di NEMO); -la diagnosi prenatale, sempre più disponibile grazie al miglioramento delle tecniche, può permettere in alcuni casi il trattamento del feto in utero, ma apre il dibattito per quel che riguarda l'aborto terapeutico ad esempio in casi, come l'ADPKD, in cui la malattia si svilupperà presumibilmente non prima della IV-V decade di vita; -la valutazione del rischio di sviluppare la malattia in parenti che vorrebbero donare un rene al familiare malato di una malattia genetica (Marsick 1998, Dosekun 2004).Come detto in precedenza, lo sviluppo dell'analisi genetica ha reso indispensabile un adeguamento legislativo, soprattutto per quel che riguarda il consenso informato. Infatti, all'inizio del secolo scorso, ad esempio, il movimento eugenetico americano spingeva verso il miglioramento della specie, ammettendo la sterilizzazione di individui "fallati", affetti da patologie genetiche (Allen 1997).Le maggiori conoscenze genetiche, e l'impatto con le aberrazioni del regime nazista hanno messo in questione questi assunti, unitamente al riconoscimento della base genetica di molte più malattie di quanto inizialmente postulato, fino ad arrivare al medico di oggi, che con il counseling tende a contrastare il pensiero eugenista (Duster 1990).Le caratteristiche del consenso informato hanno l'obiettivo di aumentare l'autonomia del paziente, attraverso competenza, volontarietà, divulgazione, raccomandazione, comprensione, decisione e autorizzazione (Beauchamp 1994). E' fondamentale ricordare che scopo ultimo del consenso informato non è la firma su un foglio, ma la vera conoscenza da parte del paziente della procedura e di tutte le implicazioni che può avere, sia cliniche che psicologiche (Lidz 1988), obbligando il medico a una spiegazione dettagliata e individualizzata, al fine di guidare e facilitare la scelta del paziente (Marsick 1998, Andrews 1994).Lo sviluppo di test biologici sempre più precisi pone il medico di fronte alla responsabilità di accompagnare il paziente sia in caso di risultato negativo, sia in caso di risultato positivo. Infatti, la negatività del test può portare a una rassicurazione del paziente, soprattutto per quel che riguarda la trasmissione della malattia ai figli e la possibilità di stipulare polizze assicurative private, soprattutto negli USA, ma è importante ricordare che un test negativo non protegge dalle altre malattie renali non genetiche o da malattie causate da mutazioni non valutabili. Inoltre, il familiare non affetto può provare su di sé il senso di colpa del sopravvissuto, inficiando la sua vita relazionale all'interno della famiglia e quindi la sua qualità di vita (Marsick 1998, Wexler 1992).Un test positivo può avere importanti implicazioni dal punto di vista psicologico e finanziario, soprattutto negli USA. E' importante sottolineare come la positività al test non condanni il paziente a sviluppare la malattia, soprattutto in caso di patologie per le quali non ci sono ancora terapie efficaci e buoni sistemi di prevenzione. Tuttavia, la consapevolezza del rischio di sviluppare la malattia può aumentare la compliance e il follow-up, oltre alla possibilità di accedere a terapie preventive, permettendo anche un miglioramento della pianificazione familiare.Dal punto di vista nefrologico, le patologie monogeniche che colpiscono il rene vengono d'abitudine classificate in:-malattie policistiche renali, -disordini proteinurici, -sindromi ematuriche, -disordini glomerulosclerotici, -disordini lisosomiali e perossisomiali, che portano a malattia renale, -disordini a carico delle funzioni tubulari, -microangiopatia trombotica ereditaria, -disordini associati e tumori renali.Tra le malattie policistiche citiamo solo in dettaglio la malattia policistica autosomica dominante (ADPKD), che ha una prevalenza di 1:400-1000 nella popolazione Caucasica, ed è caratterizzata dalla formazione di cisti che conducono all'insorgenza di insufficienza renale cronica ed ESRD (End Stage Renal Disease). Nel 95% dei casi è causata da una mutazione del gene PKD1 (locus 16p13.3-p13.2), che codifica per la proteina polycistina 1, importante per l'interazione tra le cellule e tra cellula e matrice. Sembra anche avere un ruolo nella trasmissione del segnale, nella riparazione del DNA e nel trasporto di calcio e altri ioni. La maggior parte degli altri casi è causata da una mutazione del gene PKD2 (locus 4q21-23), che codifica per la proteine polycistina 2, importante per il trasporto del calcio. Tuttavia, la presenza di casi senza queste mutazioni suggerisce l'esistenza di altri loci.Nelle immagini sotto riportate sono raccolte alcune tabelle, molte dalla recente letteratura, che riportano alcune classificazioni, tutte "in itinere" Da Marsick 1998 Da Matti Vehaskari 2011