PDEF è un membro della famiglia dei geni ETS, recentemente isolato nella prostata, che presenta alcune peculiarità rispetto agli altri componenti della famiglia. Infatti, è fortemente espresso solo in un ristretto gruppo di cellule epiteliali di tessuti regolati da androgeni o steroidi, tra cui la prostata e, in minor misura, in mammella, ovaio e ghiandole salivari. Inoltre, PDEF lega con alta affinità soltanto la sequenza GGAT e non GGAA, come la maggior parte dei geni ETS [123]. Nel tessuto normale PDEF svolge un importante ruolo nella differenziazione cellulare a livello dell'epitelio respiratorio, gastrico e intestinale. Tra i target di questo gene ci sono proteine leganti il DNA, regolatrici del ciclo cellulare, enzimi metabolici e proteine coinvolte nella trasduzione del segnale [124]. Nel tessuto prostatico PDEF interagisce con il recettore degli androgeni, modulando positivamente l'espressione del gene PSA, mentre è inibito dall'interazione con l'oncosoppressore NKX3.1, che, come è stato discusso precedentemente, è frequentemente deleto nelle fasi iniziali dell' adenocarcinoma prostatico e nel tumore metastatico [63,125]. Per quanto concerne il ruolo di tale gene nella patologia neoplastica, diversi studi hanno dimostrato un coinvolgimento di PDEF in tumori originati dal colon, dalla mammella, dall'ovaio e dalla prostata, per quanto ci siano risultati contrastanti sull'espressione di questo gene nei diversi tipi di tumore. La maggior parte degli studi ha dimostrano come la riduzione o la perdita dell'espressione di PDEF sia associata a un fenotipo tumorale più aggressivo, suggerendo un possibile ruolo di questo gene come marcatore di aggressività [126][127][128][129][130][131][132]. I meccanismi che sono coinvolti nell'acquisizione di un fenotipo maligno includono diverse vie. Innanzitutto, è stata osservata una correlazione inversa tra l'espressione di PDEF e la survivina, proteina anti-apoptotica [133]. L'invasività tumorale sembra essere favorita dall'interazione con le metalloproteinasi (MMP, Matrix Metalloproteinases), soprattutto la MMP9, che, degradando la matrice extracellulare, favorisce l'invasività tumorale; i livelli di espressione di MMP9 sono aumentati, contrariamente a quanto succede a PDEF, in cellule PC3, modello cellulare di tumore metastatico. Inoltre, è stato dimostrato anche un cambiamento nella morfologia cellulare e nell'espressione di marcatori tipicamente mesenchimali a seguito della riduzione dell'espressione di PDEF.I possibili pathway coinvolti nella riduzione dell'adesione cellulare, nella migrazione e nell'invasione tumorale sono TGF-β, Wnt, VEGF e le integrine, che risultano essere maggiormente attivate a seguito del silenziamento di PDEF in colture cellulari [88].Infine, è stata osservata una correlazione positiva tra l'espressione di PDEF e una maggiore sopravvivenza in pazienti con alti livelli di PDEF, oltre che una progressiva riduzione dei livelli di espressione di questo gene considerando tumori con score di Gleason via via maggiore [133]. Sottoponendo i pazienti a terapia androgenodeprivativa, l'espressione di PDEF risulta influire positivamente sulla sopravvivenza senza metastasi [134]. Tutti questi dati confermano il ruolo di PDEF come fattore prognostico positivo nella genesi dell'adenocarcinoma prostatico.