La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1920 dal neurologo tedesco Hans Gerhard Creutzfeldt e poco dopo da Alfons Maria Jakob, da cui il nome di Creutzfeldt-Jakob. Alcuni dei risultati clinici descritti nei loro primi lavori non corrispondono ai criteri attuali per la malattia, ed è stato ipotizzato che almeno due dei pazienti osservati negli studi iniziali siano in realtà stati affetti da una malattia diversa. Una prima descrizione della forma familiare si ha dal neurologo e psichiatra tedesco Friedrich Meggendorfer (1880-1953).