Essenziale per lo sviluppo del MM è la presenza all'interno del midollo osseo di uno stato infiammatorio cronico, che crea quello che viene definito microambiente midollare, costituito da due principali gruppi di cellule: le cellule di origine immunitaria (B-cells, T-cells, NK e monociti) e le cellule dello stroma (fibroblasti, cellule endoteliali, macrofagi e adipociti).Tali cellule non si ritrovano semplicemente inserite nello stesso contesto, ma cooperano attivamente tra loro attraverso numerose interazioni di tipo dinamico. Le osservazioni più importanti a sostegno di tale ipotesi sono: a) le cellule neoplastiche sono tutte situate all'interno del midollo osseo e solo nelle fasi tardive di malattia si può avere una diffusione extra-midollare; b) un difetto "in vivo" dei meccanismi apoptotici, che porta ad un accumulo delle PC maligne nel paziente malato, ma "in vitro" tali cellule vanno nuovamente incontro ad apoptosi se poste in coltura senza le altre cellule del microambiente; c) istologicamente il midollo osseo di un paziente affetto da MM si presenta ricco di PC, povero delle altre cellule immunitarie (cellule T CD4+, cellule dendritiche), ma altrettanto ricco di cellule stromali endogene (fig. 12). [66] Le cellule dello stroma midollare sono, quindi, in grado di favorire la crescita e la sopravvivenza delle PC maligne; le cellule neoplastiche, a loro volta, "istruiscono" le cellule del microambiente a produrre i fattori di cui necessitano per la loro espansione clonale. Si viene così a creare un circolo vizioso che porta, nel giro di breve tempo, ad una progressione della malattia agli stadi più avanzati. [66,67] Figura 12. Aspetto istologico del midollo osseo in un paziente affetto da MM L'interazione tra cellule neoplastiche e cellule stromali stimola entrambe a rilasciare specifici mediatori, che trasportano segnali di vario genere indispensabili per la crescita tumorale e per il mantenimento dello stato infiammatorio (fig. 13).Particolare importanza è assunta in questo contesto da:  IL-6, prodotta da numerosi tipi di cellule, tra cui soprattutto le cellule endoteliali e le PC maligne. A concentrazioni sieriche basali regola la risposta immune, l'infiammazione e l'emopoiesi; se i livelli sono aumentati agisce come fattore di crescita ed anti-apoptotico, induce la produzione di VEGF e attiva gli osteoclasti. VEGF, rilasciata dalle cellule endoteliali e dalle cellule di MM stimolate dall'IL-6. Stimola l'angiogenesi, la crescita e migrazione plasmacellulare e l'inibizione della presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche. VEGF agisce generalmente in comunione con il fattore angiopoietina-1 (Ang-1) prodotto dalle mast cellule, la popolazione cellulare predominante nel midollo affetto dal MM. L'aumentata espressione di VEGF è generalmente associata ad uno stadio avanzato di malattia.Inoltre, l'aumentata produzione di IL-6 e VEGF costituisce un fattore protettivo dagli effetti pro-apoptotici di molti farmaci anti-tumorali. TNF-α, regola l'espressione del fattore di trascrizione nucleare NF-kB, che gioca il ruolo maggiore nell'indurre l'infiammazione, l'espressione di molecole di adesione, l'oncogenesi, la migrazione cellulare e l'angiogenesi. La molecola RANK-L è un membro della famiglia del recettore del TNF-α, che promuove la differenziazione dei precursori degli osteoclasti in cellule mature. IL-1β, induce la produzione di IL-6 nelle PC e attiva gli osteoclasti e il riassorbimento osseo. IGF-1, incrementa la crescita e la sopravvivenza ed inibisce l'apoptosi delle PC mielomatose. IL-10, prodotta dalla cellule dendritiche del midollo. Inibisce il rilascio di IL-6, TNF-α e PGE2, modulando gli effetti dell'infiammazione. 