L'iperossaluria primaria di tipo 2 (PH2) è stata descritta per la prima volta nel 1968 da Williams e Smith ed è caratterizzata da elevati livelli urinari di L-glicerato associati a iperossaluria [36].Non esistono dati sulla prevalenza della PH2 né della frequenza dei portatori, è comunque più rara della PH1 e sono solo 50 i casi presenti nel registro dell'OxalEurope [6].La malattia è causata dal deficit di gliossalato reduttasi/idrossipiruvato reduttasi (GR/HPR), enzima che riduce il gliossalato a glicolato (GR) e l'idrossipivurato a Dglicerato (HPR) [36]. L'azione GR è fondamentale per rimuovere il gliossalato dal citosol e prevenire la sua ossidazione ad ossalato dalla LDH [37].GR/HPR utilizza come cofattori sia NADH che NADPH, nella reazione di GR il NADH è utilizzato con maggiore affinità, mentre la reazione di HPR utilizza in ugual modo entrambi i cofattori [37].L'enzima GR/HPR è prevalentemente citosolico e solo in piccola percentuale è presente nei mitocondri. La sua attività enzimatica si esplica per lo più nel fegato, sebbene sia espresso anche nel rene e nel sangue [38]. L'azione di GR/HPR negli altri tessuti non è del tutto chiara e in pazienti affetti da PH2 non sono state rilevate altre anomalie metaboliche oltre a quelle epatiche [37][38][39][40].Il deficit di GR/HPR è responsabile di un accumulo di gliossalato, che non potendo essere convertito a glicolato dalla GR, viene ossidato ad ossalato dalla LDH, in una reazione che utilizza come cofattore il NAD (Fig. 2) [38].Una caratteristica peculiare di PH2 è la presenza di elevati livelli di L-glicerato, causati dal deficit d'azione di HPR responsabile dell'accumulo di idrossipiruvato, che può essere ridotto a L-glicerato dall'enzima LDH nel citosol (Tab.2) [37]. Tuttavia, sono stati descritti alcuni pazienti con normali livelli di L-glicerato, probabilmente dovuti ad una residua attività enzimatica di GR/HPR, sufficiente a metabolizzare l'idrossipiruvato ma inadeguata a ridurre il gliossalato in glicolato [41]. L'enzima GR/HPR, che appartiene alla famiglia delle D-2-idrossi-deidrogenasi acide, è un omodimero e ciascuna subunità di 328 amminoacidi comprende due domini globulari, uno di legame del coenzima (dal residuo amminoacidico 107 al 298) e l'altro legante il substrato (o sito catalitico); il sito attivo è localizzato nella fessura formata tra i due domini (Fig. 3). Durante la reazione si modificano i rapporti strutturali tra i diversi domini: a seguito del legame con il coenzima i domini si chiudono e proteggono dal solvente il sito attivo, nel quale un'istidina svolge il ruolo di catalizzatore acido/base e un'arginina orienta i substrati per la reazione [42,43]. Un altro aminoacido chiave per l'attività enzimatica è l'asparagina in posizione 312, localizzata nella tasca idrofobica del dominio legante il substrato. Questo residuo è fortemente conservato nell'evoluzione e una sostituzione con un aminoacido di carica negativa (come l'Aspartato), può alterarne la conformazione e la funzione enzimatica [44][45][46]. subunità D (complesso binario) in giallo [1].L'enzima GR/HPR è codificato dal gene GRHPR (9p.11.2), composto da 9 esoni. In molti tessuti è stata identificata un'isoforma di GR/HPR più corta di 28 bp (sito donatore di splicing al nucleotide 56 dell'esone 1), verosimilmente non funzionante in quanto responsabile della produzione di una proteina tronca [42,47,48].Sono note numerose mutazioni del gene GRHPR, la maggior parte delle quali sono nonsenso (per lo più delezioni: c.103delG, c.375delG, c.540delT, c.608-609delCT), seguite in ordine di frequenza dalle mutazioni missenso (c.494G>A, c.904C>T, c.965T>G) e mutazioni di siti di splicing (c.84-13_84-12del, 84-8_84-5del) [42,49,50]. La mutazione c.103delG (p.Asp35Thrfs) è la più frequente tra i caucasici e l'omozigosi per questa mutazione sembra essere associata ad una evoluzione verso l'IRC (40% di pazienti affetti da PH2 con IRC al V stadio) [51]. La mutazione c.608-609delCT, descritta in pazienti affetti da PH2 che non presentavano elevati livelli urinari di L-glicerato, è responsabile del mancato legame al NADPH [51].La PH2 ha in genere una prognosi più favorevole rispetto alla PH1, infatti l'insufficienza renale cronica è presente in circa il 20% dei pazienti [52]. Johnson et al. hanno descritto 13 bambini affetti da PH2 con follow-up medio di quattro anni (età media alla diagnosi 1,7anni, quartili: 0,8 -2,3), e solo un paziente ha sviluppato nefrocalcinosi e declino della funzionalità renale, mentre altri sei hanno mantenuto una normale funzione renale, pur in presenza di urolitiasi [53].L'ossalosi sistemica non è caratteristica della PH2 [35,37].