Nel 1515 l'Ospedale fu oggetto di una rifondazione ed elevato a rango di Arcispedale in seguito all'emanazione della bolla "Salvatoris Nostri Domini Jesu Christi" da parte di papa Leone X, in cui si sanciva esplicitamente la trasformazione a ricovero per malati incurabili di tutte le classi sociali e senza distinzione di sesso, con particolare attenzione alla cura del "morbo gallico" (sifilide), una nuova malattia che conobbe una rapida diffusione tra Quattro e Cinquecento e che si manifestò in forma di una grande pandemia su scala europea, portata in Italia forse dai soldati di Carlo VIII durante la Guerra d'Italia del 1494-1498, da cui il nome del morbo stesso. 