Nel 1859 pubblicò il saggio "Sulle virtù igieniche e medicinali della coca e sugli alimenti nervosi in generale"; aveva infatti osservato (e sperimentato personalmente), nel corso di una sua lunga permanenza in Sud America, l'ampio uso che gli indigeni facevano delle foglie di coca, «la magica pianta degli Incas», descrivendo in termini più che positivi gli effetti provocati dalla sostanza. In quello stesso periodo, in effetti, non pochi medici e scienziati proponevano di utilizzare la coca per fini terapeutici, soprattutto per la cura delle malattie mentali (alle ricerche di Mantegazza si ispirò anche Angelo Mariani). Nonostante il suo nome sia generalmente associato alla cocaina, il suo interesse nei confronti delle droghe fu ben più vasto, mosso da motivazioni e da obiettivi di più ampia portata. Mantegazza si interessò a tutte le droghe e nel 1858 ne propose una classificazione di importanza storica e nel 1871 pubblicò il trattato "Quadri della natura umana. Feste ed ebbrezze", in cui sono riportate le conoscenze dei suoi tempi sulle droghe psicoattive.