L’agente causale della Spagnola appartiene alla famiglia dei virus dell’influenza A, la stessa che si evolve provocando la classica influenza stagionale. Non c'è consenso universale sull'origine e patogenicità del virus. Gli studi condotti su campioni risalenti all’epoca della Spagnola avrebbero dimostrato che il virus H1N1 del 1918 non è stato originato da un riassortimento tra virus umani e animali. Il virus pandemico del 1918 avrebbe avuto origine prima del 1918, quando un virus H1 umano acquisì la neuraminidasi aviaria N1 e i geni delle proteine interne.