Nel 2008 ha guidato un gruppo di ricerca che ha studiato il legame delle proteine spike di coronavirus simili alla SARS sia naturali che chimerici ai recettori ACE2 nelle cellule di pipistrello umano, zibetto e ferro di cavallo, per determinare il meccanismo con cui la SARS potrebbe essersi riversata negli esseri umani. Nel 2014 ha collaborato a ulteriori esperimenti di mutazione genetica condotti da Ralph S. Baric dell'Università della Carolina del Nord, che hanno dimostrato che due mutazioni critiche possedute dal coronavirus MERS gli consentono di legarsi al recettore ACE2 umano, e che la SARS aveva il potenziale per riemergere dai coronavirus circolanti nelle popolazioni di pipistrelli in natura. Nel 2014 il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha posto una moratoria su SARS, MERS e studi sul guadagno di funzione dell'influenza, a causa delle preoccupazioni sui rischi rispetto ai benefici di tale ricerca, revocando questa moratoria nel 2017 dopo la creazione di un nuovo quadro normativo. Zhengli e il suo collega Cui Jie hanno guidato una squadra che ha campionato migliaia di pipistrelli a ferro di cavallo in tutta la Cina. Nel 2017 hanno pubblicato i loro risultati, indicando che tutti i componenti genetici del SARS-CoV esistevano in una popolazione di pipistrelli in una grotta nella provincia dello Yunnan. Mentre nessun singolo pipistrello ospitava il ceppo esatto di virus che ha causato l'epidemia di SARS del 2002-2004, l'analisi genetica ha mostrato che i diversi ceppi spesso si mescolano, suggerendo che la versione umana probabilmente è emersa da una combinazione dei ceppi presenti nella popolazione di pipistrelli. 