Sono state riscontrate variazioni significative del sistema istaminergico in alcuni disordini neurologici come la sclerosi multipla, l'encefalopatia alcoolica di Wernicke, la malattia di Alzheimer e la sindrome di Down. Sia che derivi dai mastociti che dai neuroni, l'istamina può partecipare in questi processi attraverso un controllo della permeabilità vascolare e della barriera emato-encefalica alle cellule immunitarie periferiche. La capacità dell'istamina di potenziare le risposte NMDA-dipendenti potrebbe spiegare parte dei suoi effetti neurotossici riscontrati nelle encefalopatie tossiche, specie quelle da alcolici e da epatopatie croniche (ammoniopatie), ma anche qualche condizione genetica come l'istidinemia, dove la sintesi dell'istamina riceve gravi squilibri della sua sintesi.