L'epatocarcinoma (HCC, HepatoCellular Carcinoma) è il più diffuso tumore primitivo del fegato. È al quinto posto tra le malattie tumorali nel mondo per diffusione e la terza causa di morte per cancro, nonché la principale causa di morte nei pazienti cirrotici in Europa e negli Stati Uniti. Nei prossimi due decenni è previsto inoltre un incremento dei pazienti affetti da HCC parallelamente all'evolversi della storia naturale dell'epatite C nei pazienti che hanno contratto l'infezione negli ultimi venti anni, per cui ci si aspetta un plateau della curva di incidenza tra il 2015 e il 2020 2 .L'incidenza dell'HCC è abbastanza variabile geograficamente in relazione alla diffusione dell'infezione dell'Epatite B (HBV) e C (HCV). La maggior prevalenza (>80%) è attualmente nell'Africa sub-Sahariana ed in Asia. In particolare la Cina detiene il primato mondiale, contando il 40-50% dei casi. In quasi tutto il mondo la prevalenza è più alta nei maschi, con un rapporto maschi:femmine che si attesta, con la dovuta variabilità geografica, tra 2:1 e 6:1 3,4 . L'HCC si sviluppa prevalentemente, ma non esclusivamente, in un contesto di danno epatico cronico, che porta a infiammazione, necrosi e rigenerazione epatocitaria, rimodellamento della matrice extracellulare, fibrosi ed in ultima analisi cirrosi, che ne rappresenta il più importante fattore di rischio. La maggior parte dei casi di HCC (dal 60% all'80%), infatti, si sviluppa su un quadro di epatite cronica e cirrosi 5 .Tutte le cause di cirrosi epatica quali Epatite B e C, consumo di alcol, farmaci, esposizione ad agenti tossici, disordini autoimmuni e metabolici, vanno pertanto considerati fattori predisponenti per lo sviluppo dell'epatocarcinoma. La stessa obesità (specie se complicata dal diabete 6 ) è stata considerata come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di HCC e, alla luce dell'aumento di incidenza di questa patologia a livello mondiale, vi è sempre più attenzione verso la steatosi epatica, il cosiddetto "fegato grasso", come una delle maggiori cause di HCC nel futuro prossimo. È evidente che il meccanismo fisiopatologico alla base di tutte queste condizioni risiede nell'infiammazione cronica, interpretata come condizione pre-cancerosa. L'HBV e l'HCV sono stati ritenuti agenti cancerogeni dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro 7,8 . L'infezione da HBV è il principale fattore di rischio per HCC in Africa e in Asia; l'ingestione di aflatossina B incrementa ulteriormente il rischio. I portatori cronici di HBV in Asia sviluppano HCC con una incidenza annuale dello 0,4-0,6% mentre in presenza di cirrosi, l'incidenza aumenta fino al 6,6%. Nel mondo 380 milioni di persone sono affette da HBV.In Occidente e in Giappone invece i fattori di rischio più importanti sono l'HCV e l'eccessivo consumo di alcol. Nei pazienti affetti da HCV il tasso annuale di incidenza dell'HCC varia dal 3,7% al 7,1%. Si stima che 170 milioni di persone siano affette da HCV in tutto il mondo, per la cui infezione, sfortunatamente, non è ancora disponibile un vaccino. L'infezione da HCV diventa cronica nel 50-70% dei casi e il 20% dei pazienti con epatite cronica da HCV sviluppa cirrosi nell'arco di 10-20 anni 9 . Nei pazienti con cirrosi alcolica il tasso annuale di incidenza dell'HCC varia dallo 0,2% all'1,8%.Un fattore di rischio meno comune nel mondo occidentale deriva dalla contaminazione alimentare del mais con aflatossine, più tipico dei paesi non sviluppati.Pur non essendoci studi prospettici in grado di rilevare l'effettiva incidenza di HCC nei pazienti affetti da altre cause di cirrosi, è intuibile che il rischio per questi pazienti è significativamente più alto rispetto alla popolazione generale 10,11 . I meccanismi patogenetici utilizzati dal virus B e C per indurre la cancerogenesi epatica sono differenti. L'HBV determina la neoplasia mediante l'induzione di instabilità genomica derivante dall'integrazione del virus nel DNA dell'ospite.Al contrario nessun ruolo oncogenico diretto è stato dimostrato per l'HCV che condurrebbe all'epatocarcinoma in maniera indiretta, attraverso l'induzione dell'attività necro-infiammatoria epatica con conseguente danno cronico, rigenerazione e cirrosi 12,13 . Analogamente lo stato infiammatorio e i conseguenti processi di rigenerazione potrebbero essere la causa dell'insorgenza di epatocarcinoma nel contesto di una steatoepatite da alcol o una NASH (steatoepatite non alcolica), sebbene negli ultimi anni è stato avvalorato il ruolo dell'iperinsulinismo e dell'insulinoresistenza nella cancerogenesi epatica in questa particolare tipologia di pazienti 14,15 .L'esposizione epatica all'agente contaminante aflatossina produce dei metaboliti altamente tossici in grado di legare le basi di guanina al DNA, inducendo mutazioni geniche come l'attivazione di p53.La storia naturale dell'HCC è eterogenea e, ad oggi, ancora non del tutto nota. L'approfondimento dello stadio preclinico dell'epatocarcinoma è iniziato con l'avvio dei programmi di sorveglianza nei pazienti cirrotici. Prima del loro avvento, infatti, la diagnosi di HCC veniva posta tardivamente, alla comparsa dei sintomi, in fasi avanzate, generalmente associate a prognosi infausta.Sebbene l'evidenza clinica di HCC coincida generalmente con lo stadio di cirrosi, recenti evidenze suggeriscono che le più precoci alterazioni molecolari implicate nella epatocarcinogenesi si realizzino, attraverso meccanismi epigenetici, prima dello sviluppo della cirrosi.Nella storia naturale dell'HCC oggi si è soliti pertanto distinguere 3 fasi:-la prima fase, che può durare anche più di 30 anni, è definita fase molecolare ed individua lo stadio preneoplastico del carcinoma epatico. In questo periodo la cellula epatica, sia essa l'epatocita, o il biliocita, o la cellula staminale epatica, sotto la spinta di un danno cirrotico, accumula una serie di mutazioni con formazione di popolazioni cellulari aberranti e displastiche fino alla trasformazione neoplastica definitiva. Dal punto di vista isto-patologico, questo processo si traduce nella formazione di macronoduli rigenerativi (di dimensioni maggiori ai 5 mm di diametro), associati alla presenza di displasia cellulare di basso (LGDN, low-grade dysplastic nodule) o alto grado (HGDN, high-grade dysplastic nodule): la loro prevalenza nel fegato cirrotico si aggira intorno al 25%.-alla fase molecolare fa seguito quella cosiddetta preclinica, in cui la massa neoplastica appare già ben costituita, ma risulta o ancora troppo piccola (<1 cm) per esser identificata con le tecniche radiologiche o, se più grande, non ancora in grado di associarsi alla comparsa di sintomi clinici. Man mano che l'HCC si accresce modifica la vascolarizzazione al suo interno mediante quel processo che va sotto il nome di neoangiogenesi e che prevede il formarsi all'interno del tessuto neoplastico di una fine vascolarizzazione arteriosa che si sostituisce progressivamente alla tipica vascolarizzazione prevalentemente portale.-quando l'HCC accrescendosi raggiunge maggiori dimensioni si realizza l'ultima fase della storia naturale dell'epatocarcinoma, caratterizzata dalla comparsa dei sintomi e pertanto chiamata clinica. Quest'ultima purtroppo, continua ad esser quasi sempre l'unica fase in cui è possibile porre diagnosi in pazienti in cui l'HCC insorge su fegato sano (15-20% dei casi nei Paesi Occidentali) 16 .