La breve emivita e la mancanza di una formula orale limita l'opzione di una somministrazione esogena del peptide come strategia terapeutica a lungo termine. Quindi, l'inibizione farmacologica della degradazione enzimatica dei peptidi è stata vista come un target terapeutico alternativo molto interessante.I due principali meccanismi per l'inattivazione e la rimozione dei peptidi natriuretici sono la clearance mediata da recettore specifico e la degradazione da parte di alcuni enzimi, come la NEP (zinc metallopeptidase neutral endopeptidase). La NEP è una metallopeptidasi legata alla membrana delle cellule endoteliali con una molecola di zinco nel suo sito attivo, che taglia peptidi endogeni a livello della porzione N-terminale dei residui idrofilici. La si trova abbondantemente sulla membrana cellule endoteliali, delle cellule muscolari lisce vascolari, dei miociti cardiaci, delle cellule epiteliali renali e dei fibroblasti. È stata individuata anche nel polmone, intestino, ghiandole surrenali, cervello e cuore. Catalizza la degradazione di diversi peptidi vasodilatatori endogeni, tra cui ANP, BNP, CNP, sostanza P, e bradichinina, così come peptidi vasocostrittori (endotelina-1 e angiotensina II).Inibitori selettivi della NEP prevengono la degradazione dei peptidi natriuretici, incrementandone l'attività biologica. La NEP, però, oltre ad essere coinvolta nel processo di inattivazione proteolitica di peptidi vasodilatatori, è altresì responsabile della conversione enzimatica dell'endotelina-1 alla sua forma attiva, compito condiviso con l'enzima endothelin-converting enzyme-1 (ECE-1). Quindi il bilancio finale degli effetti dell'inibizione della NEP sul tono vascolare dipenderà dal grado di coinvolgimento della NEP nel processare l'endotelina-1. Questo spiega perché, in soggetti normotesi, gli inibitori della NEP, pur aumentando i livelli di BNP e la natriuresi, non influenzano i valori pressori. Il trattamento cronico con inibitori della NEP in pazienti ipertesi, invece, aumenta gli effetti dei peptidi natriuretici e abbassa la pressione sanguigna, ma queste azioni possono essere smorzate dall'aumentata attività dell'asse renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico o da una down-regulation dei recettori [21].In pazienti con scompenso cardiaco congestizio, inoltre, gli inibitori della  