Il meccanismo tossico con cui il FUS mutante causa la SLA non è attualmente chiaro. È noto che molte delle mutazioni legate alla SLA si concentrano nel suo segnale di localizzazione nucleare collocato sulla regione C-terminale. Infatti, solo dopo eventi di mutazione di questo tipo, FUS va a localizzarsi nel citoplasma anziché nel nucleo, dove invece va ad addensarsi FUS privo di mutazioni. Ciò suggerisce che lo sviluppo della SLA può derivare o da una perdita della funzione nucleare di FUS o da una sua attività tossica nel citoplasma. Molti ricercatori sono più propensi a ritenere corretto il modello secondo cui FUS ha un'attività tossica nel citoplasma, dal momento che topi che non esprimono FUS (dunque dove non persiste alcuna funzione nucleare della proteina) non sviluppano evidenti sintomi riconducibili alla SLA.