Mutazioni di VCP (Proteina Contenente la Valosina), localizzato sul cromosoma 9p13.3, sono state identificate nel 2004 attraverso analisi di linkage in famiglie che presentavano una sindrome caratterizzata da debolezza muscolare da miopatia da corpi inclusi (IBM), lesioni osteolitiche compatibili con PDB (Paget's Disease of Bone) e FTLD a trasmissione autosomica dominante (quadro complessivamente noto come IBMPFD) 63 . Oggi sono note 17 differenti mutazioni, identificate in 41 famiglie indipendenti 135 . La penetranza è incompleta per tutte e tre le condizioni cliniche e pazienti possono presentare FTLD nella forma classica.VCP codifica per una proteina ubiquitariamente espressa, facente parte di una famiglia di ATPasi coinvolte in un'ampia gamma di funzioni cellulari (ad esempio nella spinogenesi dendritica) e che interagiscono con diverse proteine adattatrici 136 . Tutte le mutazioni IBMPFD si localizzano nel sito di interfaccia tra l'ATPasi D1 e il dominio-N della proteina CDC48like 136 . L'ipotesi attualmente meglio supportata sul meccanismo di malattia conseguente alla mutazione VCP sono un'alterazione della degradazione e/o dell'autofagia proteino-mediata nel sistema ubiquitina-proteasoma. I pazienti FTLD con mutazione VCP presentano un quadro istopatologico di proteinopatia TDP-43 tipo D 137 , caratterizzato da un gran numero di inclusioni citoplasmatiche e nucleari intraneuronali e neuriti distrofici nelle aree corticali colpite 138 . Alcune inclusioni sono positive anche per la proteina p97 139 .I sintomi si manifestano nella sesta decade nel 25-30% dei pazienti IBMPFD e la penetranza (incompleta) delle tre condizioni cliniche (IBM, PDB, FTLD) è indipendente dalla mutazione sottostante. I sottotipi di FLTD più frequentemente riportati sono bvFTD e SD 137 . Le mutazioni di VCP sono comunque rare e rappresentano meno dell'1% dei casi di FTLD familiare (Tabella IV.2.).