Una serie di fattori esogeni che agiscono singolarmente, ma soprattutto in associazione sull'epitelio pavimentoso di rivestimento delle prime vie aero-digestive, sono stati riconosciuti come fattori di rischio per lo sviluppo di queste neoplasie. A parte i fattori di rischio ambientali, che giustificano anche l'estrema variabilità di distribuzione nel mondo, la patogenesi include anche i fattori genetici individuali. Ad esempio in USA l'incidenza del tumore del cavo orale tra i neri è il doppio rispetto a quella dei caucasici e l'outcome sembra essere più sfavorevole per i primi rispetto ai secondi. Per quanto riguarda i fattori ambientali, il fumo di pipa e di sigaro sono correlati rispettivamente alle localizzazioni linguali e labiali; l'esposizione ai raggi solari alle localizzazioni labiali; l'alcolismo e l'abitudine di masticare noci di betel-usanza diffusa prevalentemente in India-a qualsiasi localizzazione orale. Le localizzazioni orofaringee mostrano in circa la metà dei casi la presenza di infezione da HPV (Gallo e Bianchi 1995).I due più importanti fattori esogeni sono il fumo di sigaretta e l'alcol, la cui associazione è fortemente sinergica nell'aumentare la probabilità di sviluppare un carcinoma in tali distretti. Essi infatti giustificano il 75% dei carcinomi nel cavo orale e orofaringe in Europa, America e Giappone.L'incrementata incidenza registrata negli ultimi anni è stata correlata con l'aumentato consumo di alcol nel nord Europa e con l'aumentato consumo di tabacco nel sud Europa.