Il fenotipo dei pazienti affetti da trisomia 8 è molto vario e dipende in parte dalla percentuale di cellule trisomiche presenti. Clinicamente si riscontra nella maggioranza dei casi un ritardo mentale di gravità variabile che può però, in una minoranza, essere del tutto assente. Tra i segni facciali si nota volto allungato, fronte prominente, occhi infossati, si riscontrano frequentemente dismorfismi a carico dei padiglioni auricolari che tendono ad essere ampi, labbra carnose ed eversione del labbro inferiore. La sindrome colpisce anche l'apparato scheletrico e quello muscolare. Frequenti scoliosi, ipotrofia muscolare, scapole alate, contratture articolari, alterazioni a carico di coste e sterno e piede torto. Il segno patognomonico di questa sindrome sono però profondi solchi sulla superficie plantare anteriore del piede, talvolta presenti anche sulla superficie palmare delle mani accompagnati da profonde pliche palmari. Si possono riscontrare malformazioni a carico dell'apparato cardiovascolare, gastrointestinale, nervoso (agenesia del corpo calloso) e renale.