Per molti anni gli antidepressivi triciclici sono stati il trattamento farmacologico di prima scelta nella depressione. Sebbene siano considerati ancora oggi molto efficaci, sono stati progressivamente sostituiti da antidepressivi con un migliorato profilo di sicurezza e che presentano meno effetti collaterali come gli SSRI ed altri nuovi antidepressivi come gli inibitori reversibili delle MAO (moclobemide). Gli antidepressivi triciclici rimangono, ad oggi, la classe più efficace nel trattamento della depressione per pazienti ospedalizzati e nella depressione maniacale. Gli antidepressivi più recenti hanno minori e meno gravi effetti collaterali, inoltre è più difficile che causino danni gravi o morte se usati in tentativi di suicidio, poiché l'intervallo terapeutico è molto più esteso e la dose terapeutica è molto inferiore alla dose letale 50.