Responsabile dell'85% di CRC sporadico. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica "poliposi adenomatosa familiare", che rappresenta una particolare malattia nella quale il soggetto eredita una copia già mutata del gene APC; tale condizione configura uno stato di "rischio" molto elevato per la genesi di cancro di colon-retto nei soggetti giovani. Tale fenomeno è in accordo con il concetto di "primo colpo" formulata da Knudson nel 1970, il quale afferma che un soggetto che eredita un allele mutato di un gene oncosoppressore è maggiormente predisposto allo sviluppo di un tumore, essendo necessaria una sola mutazione e non due (come accade nel casi sporadici) affinché il prodotto genico cessi la sua attività.