Visto l'effetto negativo della nefrotossicità dei CNI sull'outcome del trapianto di rene, attualmente si propongono strategie terapeutiche che, utilizzando farmaci alternativi, riducano al minimo l'uso degli inibitori della calcineurina o non ne prevedano del tutto l'uso.Poiché la funzione renale e il controllo della pressione arteriosa sono importanti predittori di sopravvivenza del trapianto, gli mTORI sono stati considerati come un sostituto alla ciclosporina (CsA) ed al tacrolimus in quanto possono prevenire o controllare la ialinosi arteriolare, la glomerulosclerosi e il danno tubulointerstiziale, che potrebbero verificarsi con i CNI (101)(102)(103) .L'impiego relativamente più recente del Sirolimus, inibitore della mTOR con un meccanismo immunosoppressivo differente da quello degli inibitori della calcineurina, ha permesso di effettuare trials con sospensione della CsA a 3 mesi dal trapianto. In effetti, i dati riportati da Kreis nel Rapamune Maintenance Regimen Trial, in pazienti con lieve o moderato rischio immunologico, confermano che la precoce, progressiva e completa sospensionedella CsA, nei trattamenti che prevedano la triplice terapia con Sirolimus, CsA e Steroidi, è sicuro ed efficace e porta ad un significativo e stabile miglioramento del filtrato glomerulare con significativo aumento della sopravvivenza del rene a distanza di 3 anni (104) .Schemi di terapia hanno successivamente previsto l'impiego di Sirolimus in sostituzione degli CNI fin dal momento del trapianto.I risultati non sono stati sempre univoci e in parte contraddicono le osservazioni precedenti.Il sirolimus può essere utilizzato de-novo oppure come sostituto di altri farmaci, pertanto la conversione a SRL da precedente protocollo a base di inibitori della calcineurina (CNI) rappresenta una possibile strategia terapeutica.La terapia iniziale con SRL de-novo (fino a 2 -3 mesi dopo il trapianto) consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di farmaco deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml. La terapia con SRL deve essere Introduzione ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. I range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto sono di 150-400 ng/ml.La terapia di mantenimento prevede che la ciclosporina venga progressivamente eliminata nell'arco di 4 -8 settimane e la dose di sirolimus venga aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (65) .Non ci sono linee guida distinte per la conversione ad SRL nel trapianto renale, tuttavia, alcuni esperti di trapianto in Germania (105) hanno definito le seguenti possibili indicazioni per una conversione a SRL:-Presenza di effetti collaterali CNI-associati, quali nefrotossicità acuta e cronica, ipertensione arteriosa e diabete mellito;-Aumento del rischio di insorgenza o progressione di neoplasie. Le controindicazioni alla conversione alla terapia a base di SRL sono: colesterolo sierico superiore a 300 mg/dl e/o trigliceridi sierici maggiori di 400 mg/dl; insufficienza renale avanzata con un livello di creatinina sierica superiore a 4 mg/dl; danno glomerulare con proteinuria > 0,5 g/die.La somministrazione del SRL in pazienti ad alto rischio, come quelli con un indice di massa corporea > 30 kg/m2, diabete mellito, re-interventi chirurgici maggiori o ritardo di ripresa funzionale, non dovrebbe aver luogo prima di quattro/sei settimane dopo il trapianto, prima che la creatinina sierica sia inferiore a 2,5 mg/dl. Il dosaggio del MMF e AZA deve essere ridotta del 50% al momento della somministrazione di SRL, mentre la terapia steroidea deve essere regolarmente continuata. La dose iniziale di SRL corrisponde alla dose di mantenimento di 4-6 mg/die, e la dose del CNI deve contemporaneamente essere ridotta del 50%.Una volta raggiunto il livello di SRL di 5-10 ng / ml, il CNI può essere dismesso completamente.Inoltre sono raccomandate misurazioni settimanali dei livelli basali del farmaco dopo ogni cambiamento supplementare della dose, così come fino al raggiungimento dei livelli minimi desiderati. In più è indicata la misurazione dei livelli basali di SRL nei pazienti con disfunzione Introduzione epatica o in caso di utilizzo di sostanze specifiche che possano inibire il CYP3A4 e/o il metabolismo del P-gp.Anche se molti studi hanno dimostrato che la conversione potrebbe portare alla stabilizzazione o al miglioramento della funzione renale in molti dei pazienti, tuttavia, in un numero considerevole di pazienti con lento deterioramento della funzione del trapianto, è stato dimostrato un ulteriore peggioramento della funzione renale (106)(107)(108)(109) .