Per quanto riguarda il quadro istologico della recidiva post-trapianto esso rappresenta, in considerazione dell'assoluta aspecificità dei dati clinico laboratoristici, l'unico mezzo idoneo alla certezza diagnostica, sebbene possa presentare difficoltà interpretative legate alla complessità clinica del paziente sottoposto a trapianto di fegato. Tali problemi di diagnosi differenziale insorgono spesso con i quadri di danno epatico dovuti al rigetto acuto (Figura 2.21), al trattamento immunosoppressivo, all'ostruzione biliare, ad alterazioni ischemiche, a reazioni ai farmaci, oppure ad altre infezioni virali. La recidiva dell'epatite da HCV appare inizialmente come un quadro di epatite acuta. Nelle fasi iniziali la flogosi può essere minima con presenza prevalente di necrosi epatocitaria di diversa severità. La flogosi, soprattutto a breve distanza dal trapianto, è minore rispetto ai quadri di epatite acuta da HCV nella popolazione generale, probabilmente in relazione alla terapia immunosoppressiva. Successivamente la flogosi tende ad aumentare e ad avere caratteristiche simili a quelle usuali dell'epatite C, fino a quadri caratterizzati da una flogosi densa in aggregazione simil-follicolare.Il quadro dell'epatite acuta o lobulare si osserva nelle 3-6 settimane dal trapianto, ma talvolta anche dopo 2 sole settimane. Le alterazioni sono rappresentate dal disarrangiamento delle lamine epatocitarie, statosi peri-portale ed in zona 2 dell'acino, per lo più a piccole gocce, da corpi acidofili o Councilman-like, singoli ma anche in piccoli gruppi, ipertrofia delle cellule di Kupffer e variabile presenza di linfociti intraepiteliali, che sono in genere focali e di lieve entità. Secondo alcuni Autori [67] l'epatite acuta si associa a significativo aumento dei livelli sierici di HCV-RNA, mentre altri [68] non osservano correlazione tra viremia e danno epatocitario. E' verosimile che, nelle prime fasi della reinfezione, la necrosi epatocitaria sia dovuta ad un effetto citopatico diretto del virus. Per questo motivo il quadro istologico può ricordare altri tipi di epatite virale, come quella da virus erpetici o da CMV (Citomegalovirus).L'aspetto istologico della recidiva d'epatite da HCV cronica, a grandi linee, non differisce dal quadro dei pazienti non trapiantati. Dopo circa 4 mesi dalla fase acuta le alterazioni principali sono costituite da flogosi portale linfocitaria densa, talora in aggregazione follicolare con centri germinativi, e attività necrotico-infiammatoria all'interfaccia (piecemeal necrosis), cui si associano alterazioni infiammatorie parenchimali con quote variabili di corpi acidofili (necrosi coagulativa) e necrosi a spruzzo, cioè piccoli aggregati di elementi infiammatori che prendono il posto di alcuni elementi epatocitari in necrosi litica. Nell'infiltrato infiammatorio portale si può osservare qualche granulocita eosinofilo, solitamente in minor numero che nell'AR (Rigetto Acuto). Anche in questa fase si possono osservare alterazioni dei dotti biliari, che sono focali, di lieve entità e senza duttopenia.Un quadro non comune ma importante per la sua progressione estremamente rapida è quello dell'epatite fibrosante colestatica (FCH). Essa è associata ad elevati livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e γGT ed evolve nel giro di settimane o mesi in insufficienza epatica con encefalopatia e/o cirrosi. In passato una forma analoga d'epatite a rapida evoluzione era stata descritta come una variante di recidiva d'epatite da virus B [69] caratterizzata istologicamente da degenerazione "a palloncino" (ballooning) degli epatociti con progressiva fibrosi periportale, collasso del lobulo e marcati aspetti di colestasi. Quadri simili, per caratteristiche cliniche ed istologiche, furono poi descritti da Lim [70] e da Schluger [71] come una variante di recidiva d'epatite C che, secondo alcune osservazioni, sembra essere associata ad alti livelli di HCV-RNA nel fegato nativo [72,73] . Analogamente alla forma ad eziologia B, la FCH da virus C è caratterizzata da ballooning epatocitario centrolobulare, bilirubinostasi e moderata necrosi con corpi acidofili. Si osserva, inoltre, espansione portale per fibrosi associata a marcata neo-duttulogenesi con colangiolite e flogosi mista con rilevante componente granulocitaria. Il quadro può simulare una colangiopatia ostruttiva o un quadro settico. La diagnosi differenziale con queste ultime patologie può essere fatta solo confrontando la storia clinica e i risultati di esami di laboratorio e strumentali con un attento esame del quadro istologico.Al contrario della tipica epatite HCV, in cui vi è un evidente infiltrato flogistico cronico (con necrosi a spruzzo e piecemeal necrosis), nella FCH il danno tissutale si manifesta apparentemente senza una rilevante risposta infiammatoria e, verosimilmente, non è immuno-mediato. La presenza di alti livelli di HCV-RNA [71,72] farebbe pensare, piuttosto, ad un danno diretto virale (citopatico) che si realizza in un soggetto immunodepresso che non è in grado perciò di contrastare la replicazione [73] .