I geni che influenzano la risposta ai farmaci possono presentare molte varianti alleliche nella popolazione. Il termine "farmacogenetica" è stato usato per la prima volta verso la fine degli anni 50, per definire lo studio dei fattori genetici implicati nella risposta terapeutica agli agenti farmacologici. In questo ambito si è fatta strada la "farmacogenomica", termine nato per indicare il processo di trasferimento delle neoconoscenze genetiche alla ricerca farmacologica con il fine di sviluppare nuovi approcci terapeutici. I due termini sono, oramai, utilizzati come sinonimi.La farmacogenomica si è sviluppata rapidamente soprattutto dopo il lancio dello Human Genome Project nel 1990 e la prima pubblicazione del sequenziamento del genoma umano nel 2001 (1). Infatti, questa mappatura ha messo le basi per il progetto Ha-pMap, anche detto "Mappa degli Aplotipi", iniziato nello stesso anno.La HapMap è per caratterizzare le variazioni genetiche interindividuali nel complesso del genoma umano: le uniche variazioni genetiche individuate tra persone di diverse etnie sono del tipo più semplice e frequente: gli SNPs, Single Nucleotide Polimorfisms (2). E' quindi iniziata la costruzione di un amplissimo database che raccoglie informazioni riguardanti la frequenza di linkage disequilibrium tra i 3,1 milioni di SNPs oggigiorno identificati studiando il genoma di individui di etnia africana (Nigeria), asiatica (Giappone e Cina) e caucasica (cittadini statunitensi con origini europee). I polimorfismi sono varianti genetiche sorte a seguito di eventi mutazionali nel DNA, con una frequenza >1% nella popolazione generale. Gli SNPs sono i polimorfismi più semplici perchè si differenziano dal genoma "originale" per una singola base nucleotidica (A, G, T o C): per esempio, alcuni cromosomi in una popolazione possono avere una Citosina dove altri hanno una Timidina. Molto spesso queste varianti sono sinonime, vale a dire che il processo di traduzione genetica comporta comunque la formazione dello stesso aminoacido. Gli SNPs di maggiore interesse farmacogenomico sono solo le varianti non sinonime, cioè quelle che effettivamente possono alterare la struttura e la funzionalità di una proteina -per esempio implicata nella biodisponibilità di un farmaco (trasportatori, enzimi del metabolismo) o nella sua farmacodinamica (recettori, canali ionici, proteine regolatrici).La raccolta degli SNPs conosciuti nel database HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) fornisce ai ricercatori un'importante risorsa di marcatori genetici, aprendo la strada ai Genome Wide Association Studies -studi di associazione genetica su larga scala (GWAS): si tratta di lavori tecnologicamente e staticamente molto complicati che permettono di individuare i geni associati a un determinato fenotipo patologico, nell'ambito delle patologie ad eziologia cosiddetta "multifattoriale" per le quali non è possibile individuare una causa sulla sola base di caratteristiche genetiche ereditarie, essendo il risultato di più fattori sia ambientali che individuali.L'associazione statistica tra una variante genetica e un particolare fenotipo costituisce l'outcome di uno studio GWAS. Queste costosissime ricerche di associazione genomica individuano più che altro fattori di rischio epidemiologici, non differenti da quelli ambientali come il fumo di sigaretta. Tuttavia, l'ambizione dei GWAS non è, solo, di investigare i geni che a priori possono avere un ruolo nel predisporre a un fenotipo patologico, ma si tratta, inoltre, d'individuare le possibili associazioni anche tra diverse variazioni nell'ambito dell'intero genoma umano e la presenza della patologia. Una differenza statisticamente significativa, riproducibile nella frequenza, di una particolare variazione genetica tra casi e controlli (o in un singolo gruppo di individui per le analisi quantitative) indica che la regione cromosomica in studio è responsabile dell'eventuale presenza di fattori di rischio genetici, anche se i geni presenti in quella stessa regione non sembrerebbero intuitivamente dei buoni candidati per studiare l'eziologia del fenotipo che si vuole indagare.Il paradigma sottostante gli studi GWAS è che i meccanismi di linkage disequilibrium tra due alleli -cioè quando, sullo stesso cromosoma, due alleli polimorfici si presentano più frequentemente assieme rispetto a quanto ci si aspetterebbe dalle loro singole frequenzepossono essere sfruttati per individuare statisticamente variazioni non ancora caratterizzate nelle vicinanze di un SNP marcato, riducendo gli sforzi ed il costo necessari per tipizzare tutta una regione genetica.Solo gli SNPs con una frequenza dell'allele minore maggiore o uguale al 5% possono essere catturate sfruttando il linkage disequilibrium, e questo vale per la stragrande maggioranza dei polimorfismi raccolti nella HapMap.Il primo studio GWAS è stato pubblicato nel 2005 e da allora sono stati eseguiti più di 450 studi di associazione genomica su larga scala, che hanno riportato la localizzazione dei più frequenti SNPs associati con alcune patologie comuni, come il diabete mellito di tipo 2, il morbo di Crohn, l'obesità. Tipicamente questi studi impiegano un gruppo di pazienti molto ampio, almeno 2000 persone (3).Gli studi GWAS risultano particolarmente utli per scoprire "alleli-rischio" per malattie autoimmuni: artrite reumatoide, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, diabete mellito tipo 1, sclerosi multipla, psoriasi, celiachia. Ad esempio, sono stati recentemente individuati più di trenta regioni geniche associate con la malattia di Crohn nella popolazione Europea. (4). Tuttavia, gli stessi geni, valutati in popolazioni non-europee ad una prima valutazione non sembrano dare le stesse associazioni (5), a dimostrazione dell'importanza di valutare l'analisi degli SNP, sempre sulla base dell'etnia della popolazione in studio.Come per le patologie multifattoriali, anche la risposta terapeutica ai farmaci è influenzata da fattori genetici e ambientali. Pur assumendo un'ottima aderenza terapeutica, la maggior parte dei pazienti manifesta una risposta parziale a un determinato trattamento; una minoranza di casi, però, può manifestare risposta completa, un'assenza di risposta o la comparsa di tossicità. La genotipizzazione del DNA degli individui che manifestano risposta completa o tossicità potrebbe aiutare ad individuare SNPs predisponenti questi diversi fenotipi.Sono ancora poche decine gli studi GWAS farmacologici che esaminano l'associazione tra un fenotipo farmaco-indotto e almeno 100,000 SNPs in tutto il genoma umano. Di solito, la popolazione indagata in queste ricerche non supera il numero di 400 individui trattati per via della scarsezza dei campioni di DNA disponibili da studi clinici e della rarità di alcuni effetti collaterali. Soprattutto per quel che riguarda le rare reazioni avverse, identificare i contributi genetici a rischio di tossicità farmacologica può portare a conoscerne meglio i meccanismi causali, individuare i pazienti a rischio e ridurre l'occorrenza di tossicità dose-limitanti dei farmaci.Recentemente Ge et al. (6) hanno identificato sette SNPs nella regione del gene IL28, codificante per l'Interferon Lambda, significativamente associati alla risposta al trattamento.L'SNP con la più forte correlazione è risultato essere rs12979860 (C>T) sul cromosoma 19q13. Gli individui con fenotipo favorevole hanno un tasso di successo terapeutico con risposta virologica sostenuta due volte maggiore rispetto agli individui con fenotipo sfavorevole. L'allele protettivo è raro tra le popolazioni di etnia africana, soprattutto tra gli individui affetti da genotipo virale 1. Proprio la più frequente assenza dell'allele associata alla presenza di infezione da HCV con genotipo sfavorevole può spiegare, in parte, la notevole differenza nella risposta al trattamento tra le persone di origine africana e i caucasici. Sono state individuate altre 4 varianti a livello del gene IL28 correlate con la risposta terapeutica. Questa importantissima scoperta getta le basi per una comprensione più dettagliata dei meccanismi patogenetici dell'HCV e per l'individualizzazione del trattamento (7).