Se si esclude il gravissimo effetto collaterale rappresentato dalla PML che verrà trattata successivamente, quella con natalizumab è una terapia globalmente ben tollerata. I pazienti sottoposti a trattamento con natalizumab dimostrano alterazioni dell'emocromo come incremento di linfociti, monociti, eosinofili e basofili; occasionalmente nel sangue periferico è stata dimostrata la presenza di reticolociti ed eritrociti nucleati. Come accennato in precedenza, queste alterazioni del tutto aspecifiche sarebbero da ascrivere all'azione del farmaco il quale, bloccando le α4-integrine, medierebbe il rilascio di cellule mieloidi ed eritroidi dal midollo osseo nonché la mancata migrazione dei bianchi dal sangue periferico ai tessuti 224 . Per questo motivo non è considerato obbligatorio il monitoraggio periodico dell'emocromo. Già durante i trial clinici, le complicanze infettive sono risultate piuttosto infrequenti: sono stati riportati sporadici casi di infezioni erpetiche, polmoniti infezioni delle vie urinarie, osteomieliti, sinusiti, appendiciti; degno di nota è un caso di gastroenterite da criptosporidi 235,253 . Dal monitoraggio successivo all'introduzione del farmaco in commercio è emerso un caso fatale di encefalite erpetica fatale e uno di meningite erpetica non fatale 224 ; in seguito sono stati riportati altri 20 casi, due dei quali fatali, di infezione del SNC sostenuta da virus erpetici in pazienti trattati con natalizumab, sottolineando quindi la necessità di porre la massima attenzione anche nei confronti di questa possibile complicanza infettiva 254 . Nello studio AFFIRM gli unici effetti collaterali che si sono rivelati significativamente più frequenti nei pazienti trattati con natalizumab rispetto al placebo sono la cefalea e le reazioni allergiche 235 .Mentre i trial clinici AFFIRM e SENTINEL non hanno riportato differenze tra il gruppo dei trattati e il gruppo placebo in relazione ai disturbi epatobiliari, l'Agenzia Federale del Farmaco ha registrato nel FAERS (FDA Adverse Reaction Reporting System) 628 casi di danno epatico di vario grado tra il 2009 e il 2014, compresi 22 casi di insufficienza epatica e 12 di epatite autoimmune 255 . Per questo motivo è raccomandato il monitoraggio della funzionalità epatica durante la terapia con natalizumab 256 .Per quanto riguarda lo sviluppo di malignità, i trial clinici sul natalizumab non hanno evidenziato differenze tra il gruppo dei trattati e il gruppo dei controlli 227,230 , ma nella fase post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di linfoma cerebrale. In particolare, sono descritti in letteratura, 6 casi di linfoma primitivo del SNC (PCNSL) in pazienti trattati con natalizumab, di cui 5 affetti da SM e 1 affetto da morbo di Crohn 257 . Il caso di PCNSL riportato da Schweikert e collaboratori è risultato negativo al test per l'EBV, e visto il ruolo centrale dell'EBV nell'eziologia del PCNSL 258 , gli Autori hanno espresso alcune perplessità sul fatto che l'effetto immunosoppressivo del farmaco possa essere stato l'agente causale 259 . Al contrario, in seguito alla segnalazione della comparsa di displasia cervicale in 4 pazienti trattati con natalizumab, sono emersi alcuni dubbi sul possibile ruolo dell'immunosoppressione indotta dal farmaco nella persistenza dell'infezione da HPV e nel conseguente sviluppo della displasia cervicale 260 .Le reazioni all'infusione, intese come quelle che si presentano entro due ore dalla somministrazione si hanno in circa il 24% dei pazienti. Le reazioni infusionali serie con febbre, brividi ed anafilassi riguardano meno dell'1% dei pazienti trattati, mentre quelle meno gravi, con orticaria e esantema, occorrono in circa il 4% di pazienti 261 . I pazienti che hanno accusato reazioni infusionali mostrano con maggior frequenza titoli persistenti di anticorpi neutralizzanti anti-natalizumab 224,262 .