Studi recenti hanno mostrato come l'infezione da HCV può indurre complessi meccanismi che portano all'infiammazione, all'insulinoresistenza, alla steatosi, alla fibrosi, all'apoptosi, ad un'alterata espressione genica e all'HCC (109)(110)(111)(112).Il genoma dell'HCV codifica 10 proteine, tra cui la proteina del nucleocapside (core-C), diverse proteine non strutturali (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) e le 2 glicoproteine del mantello (E1, E2) (113). E' oggi proposto come fulcro della patogenesi dell'infezione da HCV l'aumentato stress ossidativo (114), i cui principali mediatori sono le proteine non strutturali NS3 e NS5A. L'associazione di NS5A con il reticolo endoplasmatico (ER) provoca da questo un rilascio di calcio, che stimola la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) (115). Inoltre, NS3 attiva la NADPH-ossidasi (Nox-2) che genera ROS (116). La produzione mitocondriale di ROS sembra attivare il fattore di trascrizione nucleare-κB (NF-κB), favorendone il rilascio dal suo inibitore (IκBα) nel citosol e la migrazione nel nucleo, dove stimolerebbe la trascrizione di geni implicati nella produzione di citochine, incrementando quindi la produzione di Tumor necrosis factor α (TNFα), interleuchina 6 (IL-6) e interleuchina 8 (IL-8) (115,117,118). Il TNFα modula la produzione di citochine degli adipociti, down-regolando l'adiponectina e contribuendo allo sviluppo di IR (119,120); inoltre influisce direttamente sul pathway di segnalazione dell'insulina, mediante la fosforilazione di IRS-1 e 2, inibendo l'espressione genica del trasportatore del glucosio (GLUT2\GLUT4) e promuovendo uno stato di iperinsulinemia e iperglicemia (121,122). L'iperinsulinemia previene la formazione di VLDL nel fegato, inducendo quindi un accumulo di TG epatici. Il TNFα inoltre, inibendo la produzione della Lipoproteina Lipasi (LPL), determina un aumento dei trigliceridi sierici. Tutti questi fattori possono favorire la steatosi epatica, incrementando il rischio di sviluppare una forma di NAFLD e insulino-resistenza (123 ,124).Le proteine del core dell'HCV inibiscono i recettori PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) α e γ, espressi negli adipociti, negli epatociti e nei macrofagi, che inducono la trascrizione di geni implicati nel metabolismo di trigliceridi (TG) e lipidi (125,126) e aumentano la sintesi e la secrezione di adiponectina (44,45). Ne consegue l'accumulo epatico di TG, associato ad una deplezione di recettori epatici per l'adiponectina e ad una riduzione dei suoi livelli sierici, fattori che contribuiscono allo sviluppo di IR e di altre anomalie metaboliche (44). Un recente studio ha mostrato inoltre come l'adiponectina svolga un ruolo di primo piano nella regolazione della risposta immune contro l'HCV nei pazienti con epatite C cronica. Palmer e colleghi hanno osservato che i livelli di adiponectina totale e della forma HMW sono diminuiti nei pazienti infettati da HCV con BMI aumentato, rispetto a pazienti normopeso, e che la risposta immune HCV-specifica è associata positivamente ad alti livelli di adiponectina totale ed HMW e ad un BMI minore. Hanno inoltre mostrato che, ex-vivo, l'adiponectina aumenta la produzione di interferone γ (IFNγ) da parte dei linfociti T attivati contro l'HCV, tramite il pathway di segnalazione p38MAPK dipendente (127).L'IFNγ è cruciale nello stabilirsi di un assetto ostile al virus, sia inibendo la replicazione virale (128), sia nella regolazione della risposta immune innata e adattiva (129); inoltre, l'induzione dell'IFNγ e dei geni correlati è una caratteristica tipica dei pazienti affetti da epatite cronica C che ottengono la clearance virale in seguito a terapia (130).Traspare da queste recenti evidenze come l'assetto metabolico influenzi la risposta immune contro l'HCV tramite l'adiponectina, che riveste quindi un ruolo sia nei processi metabolici e sia nella modulazione del sistema immunitario, come schematizzato nella Figura 6. Fig. 6. Ruolo di adiponectina e BMI nella risposta immunitaria anti-HCV.