Il gene TARDBP è localizzato sul cromosoma 1p36.22 e la maggior parte delle mutazioni identificate sono localizzate negli ultimi 167 aminoacidi della porzione Cterminale della proteina (come per il gene FUS/TLS).La proteina di 43kDa codificata da questo gene, TDP43, è espressa ubiquitariamente ed è costituita da 414 residui. Essa presenta due sequenze leganti RNA (RNA recognition motifs: RRM1 e RRM2) e una regione ricca di glicina all'estremità C-terminale responsabile delle interazioni proteina-proteina (Banks GT et al., 2008). Considerando vari studi effettuati su TDP-43 la sua frequenza in pazienti SLA è circa 1,7% (3,6% in fALS e 1,0% in sALS). Questa frequenza non è però omogeneamente distribuita, ma è maggiore in sud Europa (8% in Francia e 2,7% in Italia) piuttosto che nelle altre popolazioni caucasiche (Corrado et al., 2009;Del Bo R et al., 2009).In Italia la mutazione più frequente è A382T (Corrado et al., 2008).La proteina TDP43 si trova nel nucleo e funziona come repressore della trascrizione, regola lo splicing dell'RNA, ha un ruolo importante nella biogenesi del mRNA e nell'apoptosi e nella divisione cellulare.Molti studi recenti si sono focalizzati anche sul ruolo di TDP-43 nella regolazione dello splicing alternativo dell'esone 9 nel gene della fibrosi cistica CFTR.Le mutazioni di TARDBP possono determinare sia un guadagno di funzione tossica, attraverso nuove interazioni proteiche o accumuli intracellulari di TDP-43 determinanti apoptosi (Daoud et al., 2008;Rutherford et al., 2008), sia una perdita di funzione.Nella SLA, infatti, la proteina TDP-43 appare sequestrata nel perikaryon (probabilmente per il fallimento dell'attività proteasomica nell'eliminare le proteine danneggiate) e quindi non è in grado di svolgere la propria funzione a livello nucleare.Le inclusioni di TDP-43 sono anche presenti nei neuroni corticali del lobo frontale e temporale dei pazienti con alcune forme di demenza frontotemporale (Van Deerlin et al., 2008; Kabashi E et al., 2008).La FTLD è la seconda forma più frequente di demenza in pazienti con età inferiore ai sessantacinque anni e si può presentare da sola o associata a SLA o associata a parkinsonismo.Il termine FTLD comprende due gruppi di patologie: quelle con inclusioni tauimmunoreattive in cellule neurali e glia, dette Tauopatie, e quelle con inclusioni ubiquitina-immunoreattive e tau-negative, dette FTLD-U. Tau è un membro della famiglia di proteine associate ai microtubuli avente lo scopo di stabilizzarli e promuoverne l'assemblaggio.Una storia familiare positiva è riportata in circa il 5-10% di pazienti con SLA e in circa il 25-50% di pazienti con FTLD-U, spesso con un pattern di eredità autosomico dominante. La principale causa della FTLD-U familiare è la mutazione determinante perdita di funzione nel gene PGRN (secreted growth factor progranulin) che spiega circa il 25% dei casi.Molti pazienti che sviluppano SLA sviluppano anche caratteristiche patologiche dell'FTLD e viceversa. Recentemente TDP-43 è stata identificata essere presente nelle inclusioni localizzate nel tessuto cerebrale dei pazienti sia con FTLD-U sia con SLA suggerendo che entrambe le malattie neurodegenerative appartengono allo stesso spettro patologico. Queste possono quindi essere incluse in una classe di patologie come Alzheimer, Parkinson, malattie prioniche e amiloidosi in cui si ha la formazione di aggregati proteici anomali.La TDP-43 è stata anche riportata nel 20-30% dei pazienti con Malattia di Alzheimer, 70% dei pazienti con sclerosi ippocampale e nel 33% dei pazienti con malattia di Pick.L'assenza di TDP-43 in casi familiari di SLA SOD1 mutati suggerisce una differente patogenesi (Daoud et al., 2009;Liscic RM et al., 2008;Corrado et al., 2008).In uno studio di Corrado et al., orientato ad analizzare la frequenza della mutazione del gene TARDBP in pazienti italiani con SLA (125 familiari e 541 sporadici), sono state identificate in 18 pazienti (di cui 6 sono familiari) 12 differenti mutazioni missense tutte localizzate sull'esone 6. Nove di tali mutazioni sono nuove (Corrado et al., 2009).Anche se per queste nove nuove mutazioni non è stata dimostrata la segregazione con la malattia vi sono dati indiretti che suggeriscono il loro coinvolgimento nella patogenesi della SLA. Studi in vitro suggeriscono che la fosforilazione di TDP-43 faciliti la formazione di strutture anomale che possono essere neurotossiche (Hasegawa et al., 2008).In un recentissimo lavoro Chiò et al (Acta Neuropathol, 2010) ha analizzato gli accumoli citoplasmatici di TDP 43 nei linfociti circolanti di pazienti SLA e di controlli sani evidenziando come nella totalità dei pazienti SLA reclutati con mutazione di TDP 43 e nel 50% dei malati senza mutazione TDP 43 ci fossero gli accumoli citoplasmatici mentre nei controlli sani TDP 43 negativi non erano presenti. Inoltre nei controlli parenti dei pazienti quelli attualmente sani ma con TDP 43 mutato avevano accumoli citoplasmatici nei linfociti, mentre nei parenti dei pazienti TDP 43 negativi non erano presenti accumoli. Se questo dato fosse confermato anche da altri studi si potrebbe usare gli accumoli di TDP 43 nei linfociti come biomarker di rischio di malattia.