L'interleuchina-6 (IL-6) è una citochina pleiotropica che esercita svariate funzioni biologiche su diversi tipi cellulari, incluse le cellule neoplastiche. Identificata inizialmente come proteina di derivazione T cellulare, si è invece scoperto essere una proteina multifunzione coinvolta nella risposta immunitaria ed in una serie di compiti in cellule di varia origine, non solo emopoietica [418,419] .Visto il coinvolgimento dell'IL6 nella regolazione della proliferazione cellulare, nella sua sopravvivenza e nel metabolismo, non stupisce il suo possibile collegamento con la tumorigenesi; in effetti, livelli secretori importanti di IL-6 sono stati riscontrati in numerose neoplasie [420][421][422][423][424] .In realtà studi recenti hanno espresso la considerazione che tale fattore possa avere in talune situazioni attività promuovente ed in altre un ruolo soppressivo (ad esempio, nelle cellule di carcinoma mammario pare abbia sia attività pro che antiapoptotica) [425] .Per comprendere meglio la correlazione tra IL6 ed ipossia è indispensabile conoscere le caratteristiche del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) per vedere come le vie di trasduzione del segnale dei due fattori siano correlate.La famiglia del VEGF rappresenta uno dei principali meccanismi promuoventi l'angiogenesi.Il legame ligando-recettore si associa alla dimerizzazione di quest'ultimo, con successiva autofosforilazione ed attivazione di domini ad attività chinasica e conseguente inizio della cascata di eventi intracellulari.Molteplici sono i meccanismi coinvolti nella regolazione dell'espressione del gene del VEGF.Il più importante di questi è rappresentato dall'ipossia: l'esposizione ad una bassa pressione parziale di ossigeno induce in modo rapido l'espressione dell'mRNA del VEGF in colture cellulari normali e trasformate. Benché l'ipossia sia dannosa sia per le cellule normali che per quelle cancerose, queste ultime vanno incontro a meccanismi adattativi e a modificazioni genetiche che permettono loro di sopravvivere e proliferare in condizioni avverse; tutti questi processi contribuiscono all'acquisizione del cosiddetto -fenotipo maligno‖ cui corrisponde un comportamento tumorale aggressivo, una prognosi peggiore e resistenza alla terapia radiante.Essa esplica i suoi effetti sul DNA cellulare e sui cromosomi in modo da tale da promuoverne la trasformazione; l'attività telomerasica aumenta quando le cellule cancerose ed endoteliali sono poste in condizioni di ridotta tensione di ossigeno.Come precedentemente sottolineato, HIF-1 è il mediatore chiave della risposta ipossica; a questo si aggiungono diversi fattori di crescita e citochine: l'EGFR ed il sistema HER2/neu rivestono un ruolo peculiare nella regolazione dei livelli di VEGF in alcune linee cellulari tumorali tra cui il carcinoma del colon retto [426] ; l'IGF-1R è sovraespresso in gran parte delle neoplasie maligne e correla con una maggiore probabilità di metastasi. Modelli sperimentali hanno dimostrato che l'attivazione dell'IGF-1R induce un'esaltata espressione del VEGF nel carcinoma della mammella, dell'endometrio, del pancreas e del colon-retto [427][428][429][430] .Diversi oncogeni sono poi coinvolti nei processi di angiogenesi tumorale e nella regolazione dell'espressione del gene del VEGF: K-RAS, H-RAS ed HER2 inducono una sovraregolazione del VEGF, mentre il gene p53 induce una down-regulation della trascrizione del fattore di crescita, agevolando cosi l'inibizione della crescita tumorale.Tra i fattori coinvolti nell'iperespressione del VEGF nei tessuti neoplastici, in qualità di stimolatore della sintesi della proteina HIF-1 α [433] vi è il recettore di IL-6 (IL-6R).L'attivazione di IL-6R in cellule umane MCF attiva due vie: JAK/STAT3 e PI3K/AKT; studi sperimentali hanno dimostrato che STAT3 è un regolatore chiave del gene VEGF: oltre ad essere un attivatore diretto del promoter di tale gene, esso è anche richiesto per l'espressione di HIF-1 mediata da PI3K/AKT, un altro regolatore chiave dell'angiogenesi tumorale.Molti tipi di tumore, tra cui quelli di colon, pancreas, mammella, prostata, testa-collo, osso, leucemie, contengono una piccola quantità di cellule in grado di iniziare e di mantenere il fenotipo tumorale delle cellule: questo sono conosciute come cancer stem cells. Sembra che queste possano rappresentare un gruppo di cellule all'interno della massa resistenti sia all'irradiamento che ai chemioterapici, con tutte le conseguenze cliniche e biologiche che ne possono derivare. Pertanto, conoscere la via di trasduzione del segnale all'interno di queste stesse cellule coinvolte nel mantenimento della crescita tumorale, potrebbe aiutare a trovare nuova target terapeutici contro cui agire.Un recente studio [434] ha approfondito le precedenti ricerche sulle cellule staminali tumorali del glioblastoma (GSC); era infatti stato dimostrato che STAT3 risultava costitutivamente attivato all'interno delle stesse e che il blocco di tale attivazione da parte degli inibitori della fosforilazione JAK2/STAT3 alterava in tali cellule la capacità di proliferare e rinnovarsi. Nel 2007 fu scoperto a livello delle cellule tumorali pancreatiche un nuovo meccanismo autocrino, coinvolgente l'IL6.Come spiegato precedentemente, IL6 legandosi al suo recettore attiva la via di trasduzione di JAK2 con conseguente attivazione di STAT3 che a sua volta aumenta i livelli di HIF-1R, bloccandone la degradazione o stimolandone la sintesi. L'attivazione costitutiva del segale di STAT all'interno della cellula tumorale permette la progressione del ciclo cellulare, l'apoptosi, l'angiogenesi, l'invasività e la metastatizzazione. Il contributo della concentrazione di ossigeno nel mantenimento delle caratteristiche fondamentali di tali cellule è sicuramente rilevante dal momento che si ipotizza che esse mantengano le caratteristiche di pluripotenzialità in maniera maggiore in presenza di ipossia.Già in precedenza era stato dimostrato che la mancanza di HIF-1R riduce la produzione di IL6; lo studio di Carol et al. ha permesso di approfondire tale aspetto, confermando come la via di trasduzione dell'IL6 modifichi le sue caratteristiche a seconda che la cellula tumorale si trovi o meno in ambiente ipossico. Ulteriori studi saranno necessari per comprendere meglio le basi e le conseguenze di questo.