Poichè la SM è una malattia della sostanza bianca e la sostanza grigia copre gran parte della superficie degli emisferi, all'esame macroscopico l'aspetto degli strati più esterni delle circonvoluzioni cerebrali è normale [36]. D'altra parte, la malattia può essere riscontrata sulla superficie del tronco o lungo il midollo spinale, dove i fasci delle fibre mieliniche decorrono superficialmente; qui le lesioni compaiono come placche multiple ben circoscritte, talvolta leggermente depresse, trasparenti, di colore grigio-bruno, di forma irregolare sia all'esame esterno sia in sezione (vedi figura 2.1).A fresco, queste hanno consistenza solida rispetto alla sostanza bianca circostante (sclerosi). Le placche possono essere riscontrate lungo tutta la sostanza bianca del nevrasse e possono anche estendersi nelle strutture della sostanza grigia. La dimensione delle lesioni varia da piccoli focolai riconoscibili solo all'esame microscopico fino a placche confluenti che coinvolgono gran parte del centro semiovale. Le placche si trovano comunemente attorno ai ventricoli laterali, dove seguono il decorso delle vene paraventricolari; sono frequenti anche nei nervi ottici e in sede chiasmatica, nei tratti ascendenti e discendenti del tronco cerebrale, nel cervelletto e nel midollo spinale.A livello microscopico le lesioni presentano bordi nettamente definiti (vedi figura 2.2 A).Nella placca attiva si riscontra una progressiva distruzione mielinica con abbondanti macrofagi ricchi di residui necrotici lipidici, PAS-positivi. Le cellule infiammatorie (linfociti e monociti) formano manicotti perivascolari negli strati più esterni della lesione (vedi figura 2.2 B). Le piccole lesioni attive hanno spesso al centro piccole vene. All'interno della placca, si notano una certa conservazione degli assoni e riduzione degli oligodendrociti. Nel tempo gli astrociti vanno incontro a trasformazioni reattive. Appena le lesioni diventano quiescenti gli infiltrati di cellule infiammatorie e di macrofagi si riducono. Nel centro di una placca inattiva la mielina è scarsa o assente e il numero dei nuclei degli oligodendrociti è ridotto, mentre sono prominenti la proliferazione astrocitaria e la gliosi. Nelle vecchie placche gliotiche gli assoni mostrano un grave deficit di mielina e sono anche notevolmente ridotti in numero (vedi figura 2.2 C). In alcune placche di SM (placche ombra), il confine tra sostanza bianca normale e patologica non è ben circoscritto. In questo tipo di lesione possono essere evidenziate alcune guaine mieliniche particolarmente assottigliate, soprattutto ai bordi esterni. Questo fenomeno è stato interpretato come segno di parziale e incompleta perdita mielinica oppure come rimielinizzazione da parte degli oligodendrociti superstiti. Fibre mielinizzate in modo abnorme sono state osservate anche ai margini delle placche tipiche.