Nonostante vi siano forti prove a sostegno che vi sia un meccanismo di distruzione della mucosa mediata dai linfociti T, i fattori scatenanti precisi per questo processo sono sconosciuti e si ritiene che siano molteplici, variando da una persona all'altra. Ciò suggerisce che vi sono una serie di possibili fattori, ciascuno dei quali può essere in grado di innescare la malattia in diversi sottogruppi di individui. In altre parole, diversi sottogruppi sembrano avere diverse cause per la condizione. Questi possono essere considerati in tre gruppi generali, ossia immuno-disregolazione primaria, diminuzione della barriera mucosale e stati di sensibilità accresciuta agli antigeni. I fattori eziologici della stomatite aftosa sono a volte considerati sia come correlati al portatore o all'ambiente.