Esistono diverse eccezioni alla regola dei "due colpi". Ad esempio alcune mutazioni di p53 possono indurre un fenotipo "dominante negativo", che consiste in una proteina p53 in grado di impedire il corretto funzionamento della proteina corretta sintetizzata a partire dall'allele non mutato. Altre eccezioni sono legate agli oncosoppressori che manifestano una cosiddetta "aploinsufficienza", come avviene ad esempio per l'inibitore del ciclo cellulare p27.