Nel caso di ricaduta o ipercortisolismo persistente possono essere fatti diversi tipi di interventi come:un secondo intervento sull'iposi : ha una percentuale di successo del 70% nei pazienti che hanno ipercortisolismo persistente o recidivante [90].l'uso della radioterapia: la radioterapia è stata usata per molto tempo come prima scelta con lo scopo di ridurre le dimensioni dell'adenoma, per prevenirne la crescita e per ridurre l'ipersecrezione ormonale; oggi però è destinata alle recidive, poiché, a dierenza dell'intervento chirurgico, può esser responsabile di successivo panipopituitarismo. E' ancora usata in prima linea per quei pazienti che non possono esser sottoposti ad intervento chirurgico. Esistono diversi tipi di radioterapia: la frazionata convenzionale, con dosi giornaliere per 4 o 5 settimane; la radioterapia stereotassica (gamma knife, LINAC) in una sola seduta con dosi elevate su un bersaglio mirato, in modo da ridurre la quota di raggi che arrivano al tessuto sano encefalico; quella stereotassica frazionata e l'uso di particelle cariche pesanti. Queste tecniche hanno il vantaggio di non essere invasive e di essere ecaci nel controllo dell'ipercortisolismo, d'altra parte hanno tutte un periodo di latenza piuttosto lungo prima di ottenere un risultato e, quindi, in genere richiede un trattamento medico associato (la remissione ha un periodo di latenza che può andare da 6 a 60 mesi dopo l'irradiazione, ma nella maggior parte dei soggetti si ha risposta entro i primi 2 anni). Fattori negativi sono la possibilità di manifestare seconde neoplasie, in particolare con la radioterapia convenzionale e l'insorgenza di ipopituitarismo che ha un rischio dell'80% di manifestarsi [138]. Non c'è modo di sapere quando un paziente svilupperà ipopituitarismo dopo un trattamento radioterapico, per cui i soggetti vanno seguiti nel tempo con programmi di follow up a 6 mesi [136].L'ipopituitarismo è anche correlato con un aumento di rischio cardiovascolare e della mortalità; sono anche state rilevate disfunzioni cognitive, in particolare si possono avere necrosi del lobo temporale, che possono causare epilessia, atroa del nervo ottico e alterazioni visive, che possono anche essere conseguenti a un danno a livello del 3°e del 6°paio di nervi cranici.terapia medica: i farmaci utilizzati possono agire attraverso vari meccanismi e a vari livelli: possono ridurre il rilascio di ACTH, inibire la sintesi dei glucocorticoidi a livello surrenalico o competere con i glucocorticoidi a livello recettoriale [1]. In base al meccanismo d'azione, si possono delineare quindi tre diversi gruppi di farmaci:1. Farmaci che agiscono a livello ipotalamo-iposario (antagonisti della serotonina, agonisti della dopamina, agonisti del GABA, analoghi della somatostatina): riducono il rilascio di ACTH; raramente sono ecaci. Recentemente però sono stati pubblicati due nuovi lavori, uno riguardante un ulteriore agonista della dopamina e l'altro inerente un nuovo analogo della somatostatina, che hanno suscitato vivo interesse nel trattamento medico dei pazienti con recidiva di malattia dopo intervento di neurochirurgia.Il gruppo di Pivonello R. et coll. ha condotto uno studio su venti pazienti con sindrome di Cushing persistente dopo neurochirurgia cui è stata somministrata la cabergolina, un agonista della dopamina, la cui ecacia è stata confrontata con la bromocriptina, altro farmaco agente con lo stesso meccanismo d'azione; è stata valutata sia l'attività a breve che a lungo termine. Mentre con la bromocriptina si ottiene una risposta a lungo termine al trattamento solo in una piccola percentuale di pazienti, la cabergolina sembrerebbe dare risultati migliori: a breve termine si è ottenuta una remissione di malattia nel 35% dei pazienti trattati e una riduzione dei valori di cortisolo nel 75% dei casi e anche a lungo termine si è dimostrata una buona ecacia (oltre la metà dei pazienti che avevano risposto a breve termine, ha continuato a rispondere per un periodo di oltre due anni). Inoltre i soggetti che avevano risposto solo parzialmente, incrementando la dose del farmaco, hanno ottenuto una completa risposta. Collateralmente a questi risultati, si è notato che la cabergolina è in grado di migliorare il controllo pressorio e glicemico, attraverso una sua azione diretta e non solo tramite la riduzione dei valori circolanti di cortisolo. Infatti l'eetto diretto sui valori tensivi è facilmente spiegabile ricordando la presenza di recettori per la dopamina a livello vascolare, la cui stimolazione determina riduzione delle resistenze periferiche. L'azione positiva sul metabolismo glucidico sarebbe da attribuire o ad un potenziamento dell'azione insulinica nella riduzione della produzione epatica di glucosio o ad un maggiore up-take di glucosio da parte dei tessuti periferici. Va inoltre sottolineato che la cabergolina è stata ben tollerata da tutti i pazienti dello studio che non hanno segnalato nessun evento avverso maggiore. Serviranno comunque studi su un maggior numero di soggetti per confermare i risultati ottenuti in questo lavoro [137]. 3. Farmaci che agiscono con antagonismo sui recettori periferici dei glucocorticoidi (mifepristone).E' stato recentemente evidenzieto che il PPAR-γ è espresso nelle cellule tumorali iposarie; sono stati quindi fatti degli studi per vedere la risposta della secrezione del cortisolo e dell'ACTH alla somministrazione di rosiglitazone e pioglitazione, in pazienti che presentano sindrome di Cushing causata da adenoma o iperplasia iposaria, ma i risultati non sembrano soddisfacenti [138].la surrenectomia bilaterale: il gold standard è l'esecuzione in laparoscopia. Essa risparmia il potenziale ipopituitarismo che deriva da una terapia aggressiva sull'iposi; d'altra parte impone al paziente una terapia sostitutiva per tutta la vita e il potenziale sviluppo della sindrome di Nelson [136].La sindrome di Nelson viene denita come l'associazione di un macroadenoma iposario con alti livelli di ACTH successivi alla surrenectomia.Nel paziente con sindrome di Cushing gli alti livelli di glucocorticoidi fanno sì che ci sia una down regulation della secrezione del CRH ipotalamico. Dopo l'intervento di surrenectomia i livelli di CRH tendono a tornare normali, in quanto viene a mancare lo stimolo cronico inibitore dei glucocorticoidi.L'adenoma iposario probabilmente è già presente ma, l'eetto del CRH sulle cellule iposarie induce un aumento della velocità di crescita delle cellule corticotrope, con incremento dell'adenoma. La prevalenza della sindrome di Nelson oscilla dall'8 al 29%, con un intervallo tra la surrenectomia e la diagnosi che va da 0,5 a 24 anni [139].