Nel 1974 Federigo Sicuteri propone la teoria serotoninica dell'emicrania, dopo averne rilevato il ruolo nelle cefalee ed aver dimostrato la potenza dei farmaci serotoninergici (Oliver Sacks). Nel proseguire le ricerche e l'osservazione dei dati clinici, è risultato evidente come il sistema, guidato dalla serotonina, fosse connesso ad altri sistemi quali il sistema ad acetilcolina e il sistema degli aminoacidi eccitatori.