A trent'anni di distanza dalla scoperta del cisplatino continuano gli studi circa il suo esatto meccanismo d'azione. Non vi sono dubbi, tuttavia, che il suo target principale è rappresentato dal DNA con cui forma degli addotti.Il cisplatino attraverso il legame covalente con il DNA determina la formazione di "inter o intra strand crosslinks".Gli addotti DNA-cisplatino avvengono: per il 70% con legami tra l'atomo di azoto di una guanina e l'atomo di azoto di una guanina adiacente, NG-NG (GG); per il 30% con legami tra l'atomo di azoto di una guanina e l'atomo di azoto di una adenina adiacente, N A-N-G (AG); per il 15% con legami NGX-NG (GXG).Gli addotti bifunzionali intracatena od intercatena (crosslinks) rappresentano la lesione citotossica primaria causata da tale farmaco (77).Gli addotti, una volta formatesi, modificano la struttura sia chimica che fisica del DNA, compromettendone gravemente la funzione con blocco della replicazione del DNA (78).Il danno al DNA indotto dal chemioterapico nelle cellule neoplastiche ne impedisce la sopravvivenza e innesca l'attivazione di vie di trasduzione che a loro volta coinvolgono p53, MAPK, MMR, FAS, BCL2, e culminano nell'apoptosi della cellula tumorale.Il riparo degli addotti DNA-cisplatino avviene principalmente attraverso il sistema NER. Studi su linee cellulari neoplastiche lo confermano.Si è dimostrato che il livello di DNA addotti-cisplatino correla direttamente non solo con la citotossicità del farmaco (79), ma anche con la resistenza nei suoi confronti.Lo sviluppo di resistenza al farmaco è un processo multifattoriale e studi svolti sia a livello preclinico che clinico confermano il ruolo del pathway NER ed in particolare del gene ERCC1 nel contribuire ad essa.Cellule deficitarie di NER sono ipersensibili ai derivati del platino, mentre una aumentata attività di rimozione degli addotti favorirebbe lo sviluppo di resistenza.Sia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule che per il carcinoma ovarico e gastrico è stata dimostrata una correlazione inversa tra risposta al platino, sopravvivenza e livello di espressione del gene ERCC1 valutato a livello del tessuto tumorale (80).Infine dati raccolti da esperimenti su linee cellulari in vitro hanno dimostrato che la soppressione dell'azione di ERCC1 ristabilisce la sensibilità al platino.Questo rilievo sperimentale potrebbe avere delle importanti implicazioni cliniche: l'aggiunta di agenti che hanno come target il gene ERCC1 potrebbe aumentare la sensibilità al cisplatino ed invertire il processo di resistenza (81).