-due delle principali citochine presenti nel midollo neoplastico, IL-1β e IL-6, inducono l'attivazione di COX-2 in molti tessuti; -NF-kB, la cui espressione è regolata da TNF-α, è in grado di agire sull'enzima stesso aumentandone l'attività; -la PGE2 induce la sintesi IL-6 nei tessuti emopoietici; -la PGE2 modula la sintesi di VEGF, regolando l'angiogenesi tumorale; -la PGE2 induce attivamente il riassorbimento osseo, attivando gli osteoclasti.(fig. 14) [69,74,76,[80][81][82][83][84]  Negli ultimi anni sono stati condotti studi sperimentali [85][86][87][88] che dimostrano come la talidomide e i farmaci immunomodulatori siano in grado di inibire l'espressione di COX-2, in quanto riducono i livelli di mRNA che codifica per tale enzima e, di conseguenza, risulta notevolmente ridotta anche la sintesi delle PGs. L'azione anti-tumorale della talidomide si esplica anche sopprimendo la produzione di IL-6, VEGF e bFGF e alterando la produzione di TNF-α. La somministrazione della talidomide determina, in vitro, l'arresto della proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali ed inibisce l'angiogenesi; mentre in vivo induce anche un miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da malattia (PFS) e del tempo di sopravvivenza globale (OS).Altri farmaci che possono essere aggiunti alla terapia convenzionale del MM sono gli immunomodulatori (ImiDs), analoghi strutturali della talidomide con azione terapeutica più potente e minori effetti collaterali. Essi inibiscono l'angiogenesi, la produzione di IL-6, di IL-1β e dell'mRNA per COX-2 ed aumentano la produzione di IL-10, in maniera dose dipendente.Talidomide e immunomodulatori vengono usati nella terapia del MM per la loro capacità di agire sul microambiente, in associazione con la chemioterapia convenzionale. [62,[85][86][87][88] COX-2 nel mieloma multiplo: dati su lavori sperimentali L'azione di COX-2 nel MM e, successivamente, la sua inibizione come probabile strategia terapeutica, sono diventati l'obiettivo di studio di numerosi esperimenti, eseguiti inizialmente nel nostro laboratorio e successivamente in altri. [89,90,91] Lo studio di Ladetto et al. [89] ha confrontato tra loro diverse neoplasie ematologiche, al fine di rilevare la presenza di COX-2; dopo una attenta valutazione, la patologia che ha dato i risultati più interessanti è stata il MM. Per approfondire, quindi, la relazione tra l'espressione dell'enzima e lo sviluppo di tale tumore sono stati effettuati differenti esperimenti, analizzando campioni provenienti da pazienti trattati nel reparto di Divisione Ematologica Universitaria.L'analisi di 132 pazienti ha dimostrato una positività per l'espressione di COX-2 nell'11% dei casi di MGUS analizzati, nel 31% di MM alla diagnosi e nel 47% di MM in ricaduta.Gli esperimenti condotti dal nostro gruppo sono stati i primi a dimostrare che effettivamente nei pazienti affetti da MM l'aumentata espressione di COX-2 si associa ad una diminuzione non solo di PFS (18 mesi contro 36 mesi), ma anche di OS (28 mesi per i pazienti COX-2 positivi in confronto a 52 mesi per i negativi); tale espressione può essere considerata un fattore prognostico negativo in termini di sopravvivenza ed è indipendente dalla eventuale presenza anche di altri fattori prognostici. [89] A conferma di questo risultato sono stati pubblicati successivamente altri studi sull'importanza dell'espressione dell'enzima come fattore prognostico (tab. 4; fig. 15 e 16). Trojan et al. [90] ha anch'esso dimostrato come COX-2 possa essere fortemente espresso solo nelle PC maligne e non nelle cellule B e T normali e come il MM spesso si associ ad un'aumentata espressione dell'enzima (54% dei MM studiati). Anche questo studio mette in evidenza una forte correlazione tra l'espressione di COX-2 e la diminuita sopravvivenza del paziente, in termini di diminuita sopravvivenza libera da malattia (PFS).Cetin et al. [91] ha nuovamente dimostrato un aumento dell'espressione di COX-2 nei pazienti con MM (70% dei casi studiati) e come quest'enzima rientri a far parte dei fattori prognostici negativi della neoplasia, essendo responsabile di una diminuzione della sopravvivenza totale dei pazienti (OS).