Tra i possibili effetti avversi del pioglitazone vi è la ritenzione idrica, che potrebbe comportare un peggioramento dei sintomi e un aumento del rischio di edema polmonare in pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Può causare anemia. Un lieve aumento di peso è comune a causa dell'aumento del tessuto adiposo sottocutaneo. Negli studi, i pazienti trattati con pioglitazone avevano una percentuale maggiore di infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, mal di testa, mialgia e problemi ai denti.