È un carcinoma con caratteristiche neuroendocrine ed epiteliali, a prevalente localizzazione centrale: solo il 5% dei casi ha sede periferica. Viene considerato una variante a sé a causa delle sue specifiche caratteristiche cliniche, biologiche e terapeutiche. È caratterizzato da estrema aggressività, frequente presenza di metastasi locoregionali e a distanza già all'esordio, e notevole chemio e radiosensibilità.Nonostante il suo sviluppo in sede sottomucosa, può esfogliare cellule maligne nel lume bronchiale rendendo la diagnosi citologica su escreato e su liquido di lavaggio attendibile quanto quella istologica (90% di accuratezza). Il carcinoma a piccole cellule si presenta frequentemente disseminato al momento della diagnosi con metastasi prevalentemente ai linfonodi, al midollo osseo, allo scheletro, al fegato, al sistema nervoso centrale e ai surreni. Nonostante l'immunoistochimica e il microscopio elettronico siano utili per una corretta diagnosi, la definizione istologica è tuttora determinata dalle caratteristiche morfologiche.Dal punto di vista istologico è costituito da cellule di dimensioni nettamente inferiori a quelle della forma squamosa, con scarso citoplasma (alto rapporto nucleo/citoplasma), nucleo ipocromico rotondo o ovalare (oat cells), finemente granulato e con assenza del nucleolo. Nelle forme che posseggono ancora un certo grado di differenziazione il nucleo viene descritto a "sale e pepe" a causa della disposizione della cromatina; tale caratteristica è persa nelle forme meno differenziate. Le cellule sono disposte in ammassi di forma e dimensioni varie, spesso in cordoni solidi, circondate da scarso connettivo stromale, talora in formazioni tubulari o a rosette. Caratteristiche tipiche sono la necrosi abbondante e l'alto numero di mitosi. Il classico carcinoma polmonare a piccole cellule (linfocitosimile) differisce dalle forme intermedie costituite da cellule fusiformi o poligonali con citoplasma abbondante e numerose mitosi atipiche.Le forme miste hanno un aspetto linfocitosimile nel contesto di zone con cellule con caratteri squamosi o riferibili a grandi cellule anaplastiche.La crescita in vitro di linee cellulari ottenuta da diversi tipi istologici di carcinoma a piccole cellule ha consentito di mettere in evidenza due principali categorie, con caratteristiche biochimiche e molecolari significativamente differenti, denominate rispettivamente variante (30% dei casi) e classica (70% dei casi). Le proprietà delle linee cellulari della forma variante, che contrastano con quanto evidenziato nella forma classica, sono: alto contenuto di neuroenolasi specifica (NSE) e creatinkinasi B-B (CKBB), selettiva assenza di altri marcatori neuroendocrini, elevata frazione di crescita (elevato indice ki-67), breve tempo di raddoppiamento, radioresistenza e aumentata espressione dell'oncogene c-myc. La forma classica presenta alti livelli di tutti i marcatori neuroendocrini (NSE, CKBB, L-Dopadecarbossilasi o DDC, peptide rilasciante bombesina-gastrina o GRP), ha un tempo di raddoppiamento relativamente lungo, è radiosensibile e presenta una diminuita espressione dell'oncogene c-myc. Queste proprietà fanno pensare ad una prognosi peggiore per la forma variante rispetto a quella classica, anche se nella pratica clinica queste osservazioni non hanno trovato una sicura conferma.All'immunoistochimica il carcinoma polmonare a piccole cellule esprime marcatori differenti dal NSCLC. Questi includono: CD56, NSE, sinaptofisina, Leu-7 e molecole di adesione neurale (NCAM, Neural Cell Adhesion Molecules). Circa il 50% dei carcinomi polmonari a piccole cellule esprimono la cromogranina A (marcatore di cellule neuroendocrine) e in più del 90% dei casi vi è la positività per TTF-1; inoltre l'indice di proliferazione, espresso attraverso il ki-67, è invariabilmente elevato. Meno del 10% dei tumori mostrano la negatività a tutti i markers neuroendocrini.La diagnosi differenziale carcinoma polmonare a piccole cellule comprende i cosiddetti carcinomi a piccole cellule extrapolmonari (a partenza dalla cervice uterina, esofago, laringe e faringe, prostata, colon retto, pancreas, seni paranasali), il carcinoma di Meckel della cute, i linfomi maligni, le infiammazioni croniche ed altri tumori neuroendocrini polmonari (in particolare i carcinoidi e il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule).Il carcinoma polmonare a piccole cellule viene considerato generalmente facente parte dello spettro dei tumori neuroendocrini del polmone. Gli altri principali tre sottogruppi sono costituiti dal carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, dal carcinoide tipico e dal carcinoide atipico. Per quanto riguarda le caratteristiche genetiche, il carcinoma polmonare a piccole cellule è spesso caratterizzato dall'aneuploidia e da un pattern tipico di alterazioni geniche, fra cui la delezione dei cromosomi 3p, 4, 5q, 10q e 13q: in particolare la delezione del 3p è presente nel 100% dei casi ed è spesso associata alla formazione di un isocromosoma 3q.