La SHBG è un omodimero costituito da due subunità di 52 e 48 kDa, . La sequenza aminoacidica della proteina in parte fu ottenuta dal sequenziamento diretto del polipeptide (11) e in parte fu dedotta dal sequenziamento del DNA complementare (12).La struttura primaria della SHBG consiste in 373 residui aminoacidici, con due ponti disolfuro che legano le cisteine 164-188 e le cisteine 333-361. Ciascun monomero possiede un sito di glicosilazione O-linked alla treonina 7 e due siti di glicosilazione N-linked in corrispondenza delle asparagine 351 e 357 (13). Il 12% della massa totale della proteina è appunto rappresentata dalla componente glicidica, facendo presupporre che sia di particolare importanza per la funzionalità della SHBG (14). Inizialmente, si era supposto che fosse fondamentale sia per la dimerizzazione della proteina sia per l'interazione con il ligando; si è dimostrato invece che non vi è nessun contributo delle catene glucidiche in questi due fenomeni (3).Le due catene polisaccaridiche N-linked sembrano essere necessarie per una migliore efficienza della solubilità, del trasporto intracellulare, della secrezione, della clearance metabolica e del catabolismo della SHBG, mentre quella O-linked è implicata nell'interazione con la membrana cellulare nei tessuti target (15).Nonostante i risultati ottenuti con il sequenziamento e la clonazione della molecola, solo gli studi cristallografici che seguirono hanno chiarito la struttura terziaria della proteina e hanno permesso di definire con più accuratezza i suoi domini funzionali.La SHBG è composta da due domini contigui laminin G-like: quello aminoterminale (residui 1-194), è codificato dagli esoni 2-3-4, mentre quello carbossiterminale deriva dagli esoni rimanenti (16). Tra i due, quello meglio conosciuto è sicuramente il primo, in cui si sono distinti:Il sito di legame per gli ormoni steroidei: per lungo tempo si è creduto che la SHBG fosse dotata di un solo steroid binding site, formato da entrambe le subunità. Solo nel 2000, Grishkovskaya et all. hanno dimostrato che ogni monomero è dotato di uno steroid binding site, rivoluzionando la visione avuta fino ad allora. Questo dato fu poi ulteriormente confermato dagli studi volti ad individuare la regione di interfaccia dimerica.Il sito deputato alla dimerizzazione della proteina: è localizzato vicino a quello per il legame degli ormoni steroidei e media appunto il processo di dimerizzazione della SHBG. Tale fenomeno avviene nel reticolo endoplasmatico, senza l'influenza della componente glicidica, come si era ipotizzato inizialmente, mentre è promosso dalla presenza del ligando (17).La regione di interfaccia del dimero: rappresenta l'area in cui i due monomeri prendono contatto l'uno con l'altra. Questo avviene grazie alla presenza di un core centrale idrofobico all'interno di questa regione, strettamente conservato filogeneticamente, e che svolge anche un ruolo fondamentale proprio nell'indurre il processo di dimerizzazione (17).I siti di legame per i cationi calcio e zinco: il calcio ha due siti di legame nella SHBG, ma solo uno è nel dominio N-terminale. Sebbene promuova il processo di dimerizzazione della proteina, la sua presenza non è essenziale affinché avvenga; però, il legame del calcio è fondamentale per la stabilizzazione dell'omodimero (16).Lo zinco, invece, presenta due siti entrambi nel dominio N-terminale, situati in un'area altamente conservata. Questo catione promuove la dimerizzazione, tramite un suo coinvolgimento nell'interfaccia dimerico, e interviene nel processo di binding ormonale, modificandone l'efficienza, come sarà meglio spiegato successivamente (18).Il sito di legame per il recettore di membrana (residui 48-57): si tratta diuna regione di dieci aminoacidi (T-W-D-P-E-G-V-I-F-Y), codificatadall'esone 3 (19). È la porzione proteica più conservata nelle diverse specie animali, a conferma dell'importanza del suo ruolo, ed è strutturalmente connessa ad altre proteine, come la proteina S, la laminina A e la merosina (20) Sito di O-glicosilazione: è localizzato in corrispondenza della Treonina 7, come precedentemente affermato. Per quanto riguarda il dominio carbossi-terminale laminin G-like, le informazioni sono molto più povere: attualmente si sa che a questo livello si localizzano il secondo sito di legame per lo ione calcio e i due siti di N-glicosilazione, uno dei quali è altamente conservato nelle specie animali, facendo presupporre un ruolo funzionale importante anche di tale regione proteica. Si è ipotizzato che pure questo dominio intervenga sia nella formazione della superficie di interfaccia tra i due monomeri, sia nel processo di legame agli ormoni steroidei, ma ancora i dati a riguardo sono incerti (16).