Il gene ATM è localizzato sulla banda q22 del cromosoma 11 e codifica una proteina che ha un ruolo fondamentale nel riconoscimento delle rotture a doppio filamento del DNA (Figura 8). Nei nuclei delle cellule normali, la proteina ATM è mantenuta in una forma multimerica inattiva. In seguito a rotture del DNA a doppio filamento, ATM si dissocia in monomeri mediante una rapida autofosforilazione intermolecolare ed è reclutata vicino ai siti danneggiati del DNA: ha inizio, così, una cascata di segnali che causano la fosforilazione e l'attivazione di numerosi substrati, tra cui proteine codificate da geni predisponenti allo sviluppo del tumore della mammella come TP53, CHEK2 e BRCA1 (Bakkenist and Kastan, 2003).I pazienti portatori in omozigosi o in eterozigosi composta di mutazioni del gene ATM soffrono di una rara malattia autosomica recessiva chiamata atassiateleangectasia (AT). L'AT è caratterizzata da degenerazione cerebellare (atassia), dilatazione dei vasi sanguigni degli occhi e della cute (teleangectasia), immunodeficienza, instabilità cromosomica, aumento della sensibilità alle radiazioni ionizzanti e aumentata suscettibilità al cancro, in particolare a leucemie e linfomi. L'incidenza di AT è di 1 caso su 40.000/100.000 nella popolazione caucasica con una frequenza di portatori sani eterozigoti di 1 su 100/200.Studi epidemiologici nei parenti dei pazienti AT hanno suggerito che nelle donne esiste un rischio aumentato (circa 2,3 volte) di sviluppare un tumore della mammella ( Swift et al., 1990;Easton, 1994). In seguito, numerose ricerche hanno cercato di chiarire il ruolo esatto delle mutazioni germinali di ATM nello sviluppo della neoplasia mammaria ma hanno raggiunto risultati non convincenti. E' stato ipotizzato, allora, che l'esistenza di due distinte classi di mutazioni del gene ATM(missenso e troncanti) possa spiegare alcuni di questi dati contradditori. In studi in vitro si è osservato che le mutazioni missenso causano la produzione di proteine stabili ma funzionalmente anormali che negli individui eterozigoti potrebbero competere con la proteina ATM normale nel legame con altre proteine ed avere un effetto dominante negativo. Le mutazioni troncanti comportano, invece, la sintesi di proteine instabili e quindi l'individuo eterozigote mantiene un'attività del 50% della proteina normale e non presenterebbe alcun fenotipo (Gatti et al., 1999). Ma anche le ricerche volte a confermare una differenza di rischio di sviluppare una neoplasia della mammella in base al tipo di mutazione presente non hanno dato risultati definitivi.Oggi si pensa che solo un piccolo numero di mutazioni specifiche del gene ATM possa causare un aumentato rischio di sviluppare un tumore della mammella e che questo possa essere evidenziato solo in studi molto ampi: un esempio è la mutazione 7271T>G che rappresenta lo 0,2% di tutte le mutazioni e che sembra associata ad un elevato rischio di sviluppare la neoplasia mammaria (Bernstein et al., 2006).In conclusione, un ruolo di ATM nella suscettibilità del tumore della mammella è probabile anche se numericamente modesto ma l'esatta associazione non è ancora stata chiarita.