La neurofibromatosi tipo 1 viene posta in diagnosi differenziale con la MAS per la presenza delle macchie caffè-latte. Queste a differenza della MAS sono di contorno regolare (del tipo della costa della California) e non rispettano la linea mediana. Il coinvolgimento osseo nella neurofibromatosi è raro e riguarda soprattutto le diafisi delle ossa lunghe, specialmente la tibia, con evoluzione verso la pseudoartrosi (44). La MAS al contrario riguarda principalmente i segmenti prossimali del femore e la base cranica (140).Inoltre nella neurofibromatosi di tipo 1 sono presenti lentiggini, in particolar modo ascellari e inguinali, neurofibromi plessiformi in particolare ai palmi delle mani e alle piante dei piedi, tumori dei nervi cranici (in particolare gliomi del nervo ottico), meningiomi, amartomi all"iride detti noduli di Lish. Gli individui colpiti possono avere inoltre ipertelorismo oculare, bassa statura, scoliosi e deformità dello scheletro. Lo sviluppo sessuale può essere sia ritardato, sia precoce. Il difetto è ereditato come tratto genetico dominante autosomico.Lo pseudoipoparatiroidismo tipo Ia e Ic vengono posti in diagnosi differenziale con la MAS per la presenza dell"osteodistrofia di Albright. Esso è dovuto alla presenza di mutazioni inattivanti della subunità alfa in eterozigosi, a livello dello stesso complesso proteico eterotrimerico Gs, compromesso nella MAS. Questa è caratterizzata, oltre che dall"osteodistrofia, dalla presenza di resistenza multipla ormonale, in particolare al TSH e alle gonadotropine. L"osteodistrofia causa bassa statura, obesità, ritardo mentale di gravità variabile, ossificazione ectopica, brevità delle ossa metacarpali e metatarsali, in particolare del quarto e quinto dito (141).In diagnosi differenziale rientrano ovviamente anche i quadri di pubertà precoce centrale, facilmente distinguibili per l"assenza di macchie caffè-latte, di displasia ossea ed edocrinopatie multiple, oltre al quadro ormonale caratteristico di ipersecrezione gonadotropinica all"LHRH test.Più complessa può apparire la diagnosi differenziale delle forme varianti che possono presentare endocrinopatie singole, difficilmente distinguibili clinicamente dalle endocrinopatie di comune riscontro nella popolazione generale. In questo caso oltre al quadro ormonale e di laboratorio, spesso si dimostra dirimente l"analisi molecolare del gene GNAS 1 sul tessuto colpito.