I geni dell'MHC sono polimorfici e questo polimorfismo è particolarmente marcato,cioè molti di questi geni possono assumere forme diverse. I polimorfismi non sono distribuiti casualmente e la variabilità più alta si trova nelle α-eliche e nei β-foglietti che costituiscono in sito di legame con il peptide. La definizione univoca degli alleli di ogni singolo locus è stata affrontata a partire dal 1967 ad opera di un comitato dell'Organizzazione Mondiale della Sanità.