Per qualche meccanismo non del tutto noto il sistema immunitario riconosce, come estranee, alcune proteine della mielina; lo sviluppo di una risposta infiammatoria verso tali molecole nel SNC porta ad un danno tissutale con conseguente perdita di alcune funzioni neurologiche specifiche 129,130 .Il SNC è considerato un organo privilegiato dal punto di vista immunologico perché separato dal resto dell'organismo dalla BEE ed è un compartimento definito 'immunologicamente specializzato' in quanto è sottoposto ad una sorveglianza attiva da parte di cellule immunitarie sistemiche, la cui presenza, però, all'interno del SNC è strettamente regolata da fattori anatomici, in particolare dalla BEE stessa.Il sistema immunitario è organizzato in due principali componenti che sembrano contribuire in diversa misura durante il decorso della malattia: quella innata, più antica dal punto di vista evolutivo, aspecifica e mediata principalmente dalle cellule dendritiche (DC) e dai macrofagi e quella adattativa, più evoluta, capace di produrre una risposta antigene-specifica mediante i linfociti B e T. Le fasi precoci della malattia, dominate dall'infiammazione acuta, sono caratterizzate da una risposta prevalentemente di tipo adattativo e gli stadi più tardivi e progressivi sono associati maggiormente ad una risposta di tipo innata e dall'attivazione della microglia, che nel SNC riveste il ruolo dei macrofagi 50,129 .Le ipotesi, circa la sede di inizio del processo infiammatorio nella SM, sono ad oggi ancora dibattute: quella maggiormente accreditata sostiene che il processo autoimmunitario aberrante origini in periferia e sia in grado di indurre lo sviluppo di cloni linfocitari autoreattivi contro antigeni self presenti all'interno del SNC (in particolare proteine mieliniche e oligodendrociti); meno probabile appare invece l'ipotesi di un danno primario a carico di cellule del SNC che, inducendo un processo infiammatorio reattivo, possa secondariamente dare origine ad una risposta autoimmunitaria periferica. Una terza possibilità è rappresentata dalla cosiddetta ipotesi del doppio segnale (dual signal hypothesis), che rappresenta l'integrazione di entrambe le teorie, ritenute così, ugualmente valide 131 . Seguendo questa ipotesi, la fisiologica sorveglianza immunitaria del SNC può trasformarsi in patologica nel caso in cui concomitino entrambe le condizioni: da un lato la riattivazione da parte di un evento infiammatorio sistemico di linfociti T reattivi nei confronti di proteine specifiche della mielina dell'oligodendroglia non efficacemente eliminati durante il processo di maturazione timica, dall'altra l'induzione delle cellule endoteliali, che grazie ad un processo infiammatorio specifico del SNC, come un'infezione virale, le porta ad esprimere più molecole di adesione, favorendo quindi la migrazione dei linfociti T attivati in periferia.Pertanto, la malattia sembra avere verosimilmente inizio nel sangue periferico in cui avviene l'attivazione dei linfociti T CD4+; gli effettori autoimmuni, che una volta attivati iniziano a produrre metalloproteasi (MMP) che scindono le giunzioni tra le cellule endoteliali e chemochine che ne guidano il passaggio attraverso la BEE 130 . Quest'ultimo sarebbe garantito, inoltre, dall'espressione indotta dalle citochine coinvolte nel processo infiammatorio di molecole di adesione: in particolare VCAM-1 e I-CAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) che interagiscono con specifici ligandi sulla superficie dei linfociti, come VLA-4 (Very Late Antigen-4) e LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen 1).Viene cosi favorito il passaggio anche dei linfociti T citotossici CD8+ che, una volta penetrati nel SNC, distruggono la mielina in modo diretto, grazie alla produzione di TNFα e altre molecole. Durante la fase attiva dell'infiammazione, i linfociti T forniscono inoltre un segnale per l'attivazione dei linfociti B che, una volta differenziati in plasmacellule e grazie all'aumento della permeabilità della BEE, penetrano nel SNC in cui cominciano a produrre immunoglobuline (Ig) G. Queste IgG si legano alla mielina, rendendola più sensibile all'azione dei macrofagi che, attirati dalle interleuchine infiammatorie prodotte dai linfociti Th1, la fagocitano causando così una demielinizzazione. Il risultato è la perdita degli oligodendrociti costituenti la mielina, fenomeno che inizia dagli strati più vicini all'assone, con compromissione della conduzione neuronale e sintomi neurologici specifici.Dopo la fase acuta, gli assoni sopravvissuti, grazie ad alcuni fattori ancora ignoti, subiscono destini diversi: l'infiammazione può risolversi e a questo punto essi possono o venire rivestiti da un sottile strato di mielina oppure non subire affatto alcuna rimielinizzazione (inattivazione cronica); al contrario l'infiammazione e la degenerazione mielinica possono persistere definendo un quadro di tipo progressivo (smoldering) 132 .