La serina proteasi multifunzione NS3 catalizza il rilascio delle proteine NS ed è assolutamente necessaria per il ciclo replicativo. Nel frattempo le membrane subcellulari formano un'impalcatura con la RNA polimerasi virale (chiamata complesso replicativo) al fine di sintetizzare il filamento complementare negativo a partire da quello positivo.Questo servirà come cliché per la produzione delle nuove copie di RNA positivo che verranno incorporate nelle neo-prodotte particelle virali. La parte finale del ciclo è costituita dall'assemblamento del nucleocapside, l'incorporazione del genoma in esso e la formazione dell'envelope. Le nuove particelle virali, così formate, iniziano il loro viaggio verso l'esterno trasportate da vescicole esocitiche, le quali, fondendosi con la membrana plasmatica, rilasciano nell'ambiente extracellulare i virioni, che possono così ripetere lo stesso ciclo [57] .A causa della diversa distribuzione delle molecole che mediano il legame tra virus e le cellule, non tutte le cellule dell'organismo vengono infettate ed il virus si localizza soltanto all'interno dei linfociti B, dei monociti, delle cellule dendritiche, delle cellule dei linfonodi e delle cellule del tratto digestivo [58] . Ultima, ma sicuramente non per importanza, è la localizzazione nelle cellule epatiche, per le quali il virus possiede un elevato trofismo.