Il metadone è stato sintetizzato nel 1939 nei laboratori della I.G. Farbenkonzern, una sussidiaria della Farbwerke Hoechst, a Francoforte, in Germania. Ma solo nel 1967 è stata dimostrata la sua efficacia nel trattamento della dipendenza da oppioidi, al termine di una sperimentazione di due anni condotta alla Rockefeller University di New York da Vincent Dole e Marie Nyswander.