Il farmaco è controindicato in caso di ipersensibilità. Nei soggetti con insufficienza epatica, ipertensione o con all'anamnesi abuso di bevande alcooliche, la lefetamina deve essere somministrata con estrema cautela. L'eventuale farmacodipendenza da lefetamina inizia come atto iatrogeno, sotto la spinta di una prescrizione tesa a medicare dolori ad alta intensità (radicoliti, pancreatiti). Il più spesso si tratta di dipendenza non singola, ma di accompagnamento. Il farmaco è spesso non sensibile al naloxone e non è facilmente sostituibile con i narcotici maggiori. 