Le mutazioni di classe IV presentano una diminuita funzionalità della proteina CFTR; sono contraddistinte dalla sostituzione di un aminoacido a livello dei domini transmembrana, determinando quindi che venga sintetizzata normalmente, giunga a maturazione e si localizzi correttamente sulla membrana cellulare, ma presenti una diminuita conduttanza del cloro; esempi sono R117H, R334W o R347P.