Le stime iniziali del tasso di letalità fatte in corso di gravi epidemie possono essere errate anche come ordine di grandezza. Varie fonti di incertezza influenzano criticamente il calcolo del tasso di letalità che è comunque soggetto a cambiare variando il periodo di osservazione e variando, paese per paese, le metodiche di conteggio degli ammalati e dei casi di morte. Una delle maggiori difficoltà nella stima del tasso di letalità è garantire l'accuratezza del numeratore e del denominatore. Le metodiche di raccolta dati possono influenzare notevolmente il calcolo del tasso di letalità. I decessi in caso di comorbilità o per complicanze secondarie possono venir censiti in modo diverso. Nelle epidemie e pandemie poi le risposte del sistema sanitario, l'introduzione di cure efficaci, l'aumentata capacità nel tempo di diagnosticare i casi meno gravi o asintomatici, le misure di contenimento per le fasce a rischio della popolazione, possono ridurre il tasso di letalità, così come nelle epidemie virali il virus può mutare nel corso del tempo alzando o abbassando il tasso di letalità. Nel corso di una epidemia, specie nelle sue fasi iniziali, accade frequentemente di sottostimare il numero di ammalati a una data precisa sia per la presenza di ammalati asintomatici, sia per i tempi necessari ad accertare una diagnosi sospetta.