Alcuni studi trovano nello score di Weiss un mezzo utile a stabilire la prognosi di un paziente, in particolare se superiore a 6 indica una prognosi peggiore, con una maggiore probabilità di recidiva della neoplasia e una sopravvivenza globale ridotta. 31 Altri studi invece non confermano lo stesso potere prognostico di questo score e ne scoraggiano l'utilizzo per stabilire l'andamento della neoplasia. 18,32 Una delle voci dello score di Weiss è il numero di mitosi, che risulta essere elevato se si osservano più di 5 mitosi ogni 50 campi ad alto ingrandimento. L'elevata attività mitotica è da considerarsi un fattore prognostico negativo importante poiché correla con una più elevata progressione della malattia. Meno efficaci come predittori sono la necrosi tumorale e le figure mitotiche atipiche, altre voci dello score di Weiss. 33 Lo stato dei margini di resezione è uno dei principali fattori prognostici, associato ad un allungamento del periodo libero da recidiva indipendentemente da altri fattori di rischio, pertanto l'intervento chirurgico radicale è il trattamento di scelta per il CCS. 24 Un elevato indice di proliferazione è da considerarsi un fattore prognostico negativo per il paziente, incidendo soprattutto sull'intervallo libero da recidiva piuttosto che sulla sopravvivenza globale. Purtroppo questa analisi, che ha un così importante valore prognostico, è poco standardizzata, soggetta ad una variabilità inter operatore importante e spesso legata all'esperienza dell'anatomopatologo. 27 Per queste ragioni è stato proposto lo score di Helsinki basato sulla valutazione di parametri morfologici, la presenza di necrosi e la conta mitotica superiore a 5/50 HPF, e immunoistochimici, il ki-67. I primi due sono caratteristiche istologiche valutate anche nello score di Weiss e sono i parametri maggiormente riproducibili e prognosticamente rilevanti.Questo algoritmo avrebbe la capacità di predire il potenziale metastatico del CCS. 34 In uno studio è stato dimostrato come lo score di Helsinki abbia un forte impatto nel predire la prognosi, migliore dello stadio, dell'indice mitotico e del ki-67. Inoltre esso risulta applicabile a tutte le varianti del CCS, come il tumore oncocitico e mixoide, superando, in questo caso, i limiti del Weiss score. 35 1.6.3 Fattori prognostici genetici e molecolari L'analisi dei profili trascrizionali permette di classificare il CCS in due gruppi con prognosi differente, questo è dovuto al fatto che l'espressione genica riflette il potenziale proliferativo della neoplasia. Se infatti viene inattivato l'oncogene TP53 o acquista funzionalità il gene della βcatenina (CTNNB1), ciò determina una prognosi peggiore; 36 mentre l'espressione combinata di BUB1B e PINK1 è correlata ad una prognosi più favorevole. 37 Infatti mutazioni germline del gene TP53 sono responsabili della sindrome di Li-Fraumeni.Grazie agli studi su questa sindrome caratterizzata da una predisposizione all'insorgenza di tumori, tra cui anche il CCS, si è potuto capire come questa alterazione sia presente anche nel corredo genetico dei tumori surrenalici sporadici, ma non negli adenomi. Pertanto può essere eseguita un'indagine immunoistochimica che, se risulta positiva, dimostra una mutazione su TP53. I tumori che presentano questa mutazione sono quelli che hanno un profilo peggiore in termini di aggressività e progressione. Questi dati sono stati confermati dallo studio di Ragazzon et al. che ha appunto dimostrato come questa mutazione sia coinvolta nella patogenesi e come questi pazienti abbiano una prognosi peggiore. 36 Anche l'attivazione della via di segnalazione Wnt/βcatenina è frequente nel CCS ed è più che altro associata a mutazioni della seconda, che comporta un accumulo della proteina visualizzabile con l'immunoistochimica. Questa espressione è associata alla presenza di un fenotipo più aggressivo e può essere considerata un fattore prognostico negativo indipendente. 38 SF-1 è già stato descritto come un marker utilizzato per determinare l'origine surrenalica della massa, ma acquisisce anche un valore prognostico indipendente, secondo lo studio di Sbiera et al. 25 È stato anche osservato che la ciclina E, proteina coinvolta nel ciclo cellulare, è associata al carcinoma e non è espressa nell'adenoma. Inoltre ha anche un valore prognostico poiché la sua eccessiva espressione correla con un accorciamento di RFS. 39 1.7 Terapia