Le cause comuni includono adrenalectomia bilaterale per il trattamento della malattia di Cushing e ipopituitarismo.L'insorgenza della malattia può verificarsi fino a 24 anni dopo l'esecuzione di una adrenalectomia bilaterale, con una media fino a 15 anni dopo. Una misura preventiva che può essere utilizzata è la radioterapia profilattica quando viene eseguita una adrenalectomia bilaterale al fine di prevenire la manifestazione della sindrome di Nelson. Lo screening può anche essere fatto con l'aiuto di una risonanza magnetica al fine di visualizzare i macroadenomi. Se i tumori non sono presenti, è necessario eseguire una risonanza magnetica ad intervalli.I livelli di ACTH a digiuno nel plasma al di sopra di 154 pmol / l e l'iper-pigmentazione sono predittivi della sindrome di Nelson dopo una adrenalectomia. I fattori di rischio includono la giovane età e la gravidanza.