L'ipotesi virale è nata in parallelo con la scoperta del ruolo del poliovirus nella patogenesi dei disturbi acuti e cronici dei motoneuroni.L'atrofia muscolare progressiva post-polio (PPMA), una sindrome che si sviluppa molti anni dopo una poliomielite acuta, è stata confrontata con la SLA data la loro somiglianza a livello superficiale, sebbene la clinica, i reperti elettromiografici, l'istopatologia e le caratteristiche epidemiologiche siano alquanto differenti.Tutti i tentativi di trovare un ruolo eziologico al poliovirus nella SLA sono falliti (Jubelt B, 1992;Swanson NR, 1995); anzi, il fatto che la malattia colpisca alquanto raramente individui con pregressa poliomielite acuta suggerisce che il poliovirus possa addirittura rappresentare un fattore protettivo.Fra gli altri virus studiati, un certo interesse rivestono alcuni retrovirus umani come HIV e HTLV-1.Pur essendo la casistica piuttosto limitata, è indubitabile che l'infezione da HIV possa produrre alcuni disordini del motoneurone. In particolare si riscontrano due tipi di disturbi: una mielopatia virale subacuta e una forma di malattia del motoneurone simile alla SLA, caratterizzata dal coinvolgimento del II° motoneurone e di multiple radici spinali. In ogni caso, la bassa frequenza di pazienti HIV positivi nell'età in cui tipicamente si verifica l'insorgenza della SLA impedisce di poter valutare il ruolo eziologico del virus.Il virus HTLV-1 può causare una mielopatia progressiva caratterizzata da paraparesi spastica e, raramente, da segni a carico del II° motoneurone.Basandosi sull'osservazione che i retrovirus umani possono produrre manifestazioni MND-simili e sull'esistenza di una MND murina, la possibilità che la SLA possa essere causata da un retrovirus umano ancora sconosciuto non è da escludere.Una malattia infettiva che ha suscitato grande interesse per la sua possibile associazione con la SLA è la malattia di Lyme o neuroborrelliosi, provocata dal patogeno Borrelia Burgdorferi attraverso la puntura di zecca.La malattia è curabile con una prolungata terapia antibiotica a base di tetracicline e/o cefalosporine, e questo fatto ha dato una speranza a molti pazienti affetti da SLA che vivevano in regioni endemiche per la neuroborreliosi. Nonostante la malattia possa effettivamente provocare sintomi di tipo motorio, i casi riportati spesso non rispettavano tutti i criteri per la diagnosi di neuroborreliosi o di SLA, sicchè ogni considerazione andrebbe valutata con molta prudenza: in effetti i casi accertati di pazienti con SLA e malattia di Lyme non hanno mostrato miglioramenti del quadro neuromotorio in seguito ad adeguata terapia antibiotica.Una nuova categoria di agenti trasmissibili recentemente scoperta è quella rappresentata dai prioni. Queste molecole proteiche si sono dimostrate un importante fattore causale nella patogenesi di diversi disturbi neurodegenerativi come la malattia di Creutzfeldt-Jakob, la malattia di Gerstmann-Scheinker-Sträussler e il Kuru. Il fatto che in letteratura siano stati riportati casi di trasmissione di "forma amiotrofica di malattia di Creutzfeldt-Jakob" (Allen IV, 1971) e di "SLA-demenza" (Salazar AM, 1983) ha fatto supporre una possibile azione dei prioni nella SLA; tuttavia il loro ruolo, qualora esista realmente, rimane da definire.