Dopo il suo ritorno a Filadelfia nell'estate del 1769, Rush iniziò immediatamente la sua pratica, aprendo un ambulatorio a Philadelphia, dopo essersi formato per ben 9 anni. Inizialmente, avendo pochi contatti tra persone benestanti, trattava per lo più le persone meno abbienti. Successivamente pubblicò il primo libro di testo americano sulla chimica, diversi volumi sull'istruzione studentesca medica e scrisse autorevoli saggi patriottici.