Nelle donne la maggior parte dell'estradiolo è prodotta dalle cellule della granulosa, che costituiscono il follicolo ovarico che contiene l'ovocita. La conversione periferica di testosterone in estradiolo da parte degli adipociti rappresenta un'altra sorgente di estradiolo non gonadica. L'estradiolo supplementare viene inoltre prodotto in limitate quantità dalla corteccia surrenalica, dal cervello e da determinate cellule endoteliali.La lunghezza della fase follicolare varia da una media di 16.9 giorni nelle donne di 18-20 anni, a una media di 10.4 nelle donne regolarmente mestruate di 40-45 anni 84 ; un reclutamento follicolare più precoce del terzo giorno del ciclo potrebbe essere responsabile dell'accorciamento della fase follicolare che si verifica nella donna di età maggiore. Concentrazioni elevate di 17β-estradiolo (E 2 ) misurate in terza giornata del ciclo mestruale potrebbero indicare che la donna si trova in uno stadio funzionale più avanzato dello sviluppo follicolare, e non nella fase follicolare precoce. La selezione precoce del follicolo dominante è espressa da concentrazioni sieriche di 17β-estradiolo relativamente più alte rispetto alla normalità 85 e quindi la misurazione basale dell'estradiolo in aggiunta all'FSH ne potrebbe incrementare l'abilità predittiva nei confronti del potenziale riproduttivo. I livelli basali di estradiolo sembrano correlare inversamente con la risposta ovarica in corso di stimolazione con gonadotropine 86 . Licciardi e coll. furono i primi a mettere in correlazione i livelli di FSH ed estradiolo contemporaneamente, con i risultati riproduttivi 85 . Altri Autori constatarono che la gravidanza non si verifica in presenza di livelli di estradiolo basale superiori a 75 pg/ml, indipendentemente dai valori di FSH 87 .Fratarelli e coll. documentarono una maggior percentuale di cicli sospesi per mancata risposta nelle pazienti con livelli basali superiori a 80 pg/ml 88 .FIGURA 2.3. Curva ROC stimata da tutti gli studi che hanno riportato la performance dell'estradiolo nel predire la poor response (Metanalisi di Broekmans et al. 2006) 79 FIGURA 2.4. Curva ROC stimata da tutti gli studi che hanno riportato la performance dell'estradiolo nel predire la non gravidanza (Metanalisi di Broekmans et al. 2006) 79 Altri studi attestarono l'impossibilità di utilizzare l'estradiolo basale come marcatore predittivo della riserva ovarica; anche studi favorevoli a questo utilizzo non furono in grado di ottenere una correlazione significativa nei confronti della risposta follicolare e della gravidanza 86 . Uno studio più recente, rispetto ai precedenti, è giunto alla conclusione che i livelli basali di estradiolo non presentano differenze significative tra le pazienti poor e good responders ai trattamenti di IVF 89 .Data la scarsa accuratezza predittiva e la mancanza di un cut-off standardizzato, caratterizzato da alta sensibilità e specificità, il dosaggio dell'estradiolo basale non si presta ad essere utilizzato come valido marcatore in grado di predire la poor response e la non gravidanza 79 .Indubbiamente valori elevati di estradiolo in fase precoce del ciclo mestruale risultano essere un indice prognostico negativo, dal punto di vista riproduttivo. Nonostante il ruolo limitato nel predire la risposta ovarica, il dosaggio dell'estradiolo rimane fondamentale nella valutazione completa degli esami ormonali basali. Alti livelli di estradiolo riducono le concentrazioni dell'FSH mediante un meccanismo di feedback esercitato a livello ipotalamo-ipofisario; con un valore alto di estradiolo, si corre il rischio di ottenere un valore sottostimato di FSH e di occultare una situazione di ridotta riserva ovarica altrimenti evidenziabile mediante il semplice dosaggio dell'FSH.