La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia dell'encefalo che consiste in un'infezione litica delle cellule gliali ed è spesso fatale [238]. E' causata dal poliomavirus umano JC (JCV), un piccolo virus a DNA a doppia elica di 5 Kb.Il recettore a cui si lega il virus è presente in numerose cellule, quali le cellule epiteliali del rene, i linfociti B, le piastrine, le cellule gliali e i neuroni [239,240,241].Dopo la prima infezione asintomatica che avviene durante l'adolescenza, il virus rimane quiescente nel rene, nel midollo osseo e nel tessuto linfatico [242,243,244], senza esser riscontrato nel sangue di individui immunocompetenti [245].La risposta immunitaria cellulare, mediata dai linfociti T CD4+, è necessaria per prevenire la riattivazione virale e la proliferazione; come prova di questo sono stati isolati linfociti T CD4+ specifici per il virus nel sangue di pazienti sopravvissuti alla PML e il numero di queste cellule correla con la clearance del virus dal LCR [246,247,248].La PML è una malattia demielinizzante che colpisce pazienti gravemente immunodepressi; prima dell'epidemia dell'HIV era una malattia rara, osservata solo in pazienti con neoplasie ematologiche maligne, nei trapiantati d'organo e nei pazienti con malattie infiammatorie croniche. La prevalenza nella popolazione generale era stimata 4.4 casi su 100000 individui [249]. Tuttavia, la prevalenza della PML è notevolmente aumentata dopo la diffusione mondiale del virus: oggi fino al 5% dei pazienti con AIDS sviluppano la malattia. Anche la mortalità correlata alla PML è aumentata da 1.5 per 10 milioni di persone in epoca pre-HIV a 6.1 morti per 10 milioni di persone nel periodo post-HIV [250].Diverse classi di farmaci che sopprimono la risposta immunitaria cellulo-mediata sono associati alla PML. Negli ultimi anni è emersa una nuova categoria correlata a questa patologia: si tratta di alcuni farmaci immunomodulanti utilizzati nelle malattie autoimmuni, tra cui il natalizumab per la SM e il morbo di Crohn [251,236,235], il rituximab per il lupus [252] e l'efalizumab per la psoriasi [253].Tipicamente la PML è un'infezione produttiva degli oligodendrociti e, in misura minore, degli astrociti; pertanto i deficit neurologici dipendono dalla localizzazione delle aree di demielinizzazione. I sintomi possono includere debolezza muscolare, deficit di sensibilità, emianopsia, disfunzioni cognitive e atassia. La malattia non coinvolge solitamente il nervo ottico o il midollo spinale.Le lesioni della PML sono evidenziate dalla RMN e dalla TC a livello della sostanza bianca e non corrispondono a specifici territori vascolari. Alla TC appaiono come aree ipodense, mentre alla RMN sono evidenziabili come aree di iperintensità nelle immagini T2 pesate e di ipointensità nelle immagini T1 pesate (vedi figura 7.2). Solitamente si tratta di lesioni multiple localizzate nella sostanza bianca sottocorticale emisferica o a livello dei peduncoli cerebellari; esse si riscontrano anche a livello di strutture della sostanza grigia, come i gangli della base o il talamo, in cui ci sono fibre mieliniche. Le lesioni classiche sono prive di edema e di effetto massa e non assumono mezzo di contrasto [254]. Non esiste attualmente un farmaco antivirale contro il JCV. La citarabina, un farmaco chemioterapico inibente la replicazione del virus in vitro, non si è rivelata efficace nell'aumentare la sopravvivenza dei pazienti in tutti gli studi effettuati [255].Grazie alla scoperta dell'ingresso del virus nelle cellule attraverso il recettore della serotonina (5HT2a), è stato giustificato l'impiego clinico della mirtazapina, un bloccante del recettore della serotonina [256], senza che vi siano ancora evidenze della sua efficacia.Attualmente vi è in corso uno studio multicentrico sulla terapia con la meflochina, un farmaco antimalarico capace di inibire la replicazione virale in studi in vitro [257].I casi di PML associati al natalizumab sono stati sinora trattati con plasmaferesi o immunoadsorbimento per rimuovere rapidamente il farmaco e ristabilire l'immunosorveglianza a livello del SNC [258].Secondo gli studi più recenti la maggior parte dei pazienti è stata trattata anche con meflochina e mirtazapina, senza che vi sia stata una chiara conferma clinica della loro efficacia.A giugno 2011 i 133 casi riportati di PML a partire dalla reintroduzione in commercio del natalizumab (50 casi negli USA, 76 nell'Europa centro-occidentale e 7 nel resto del mondo) coinvolgevano pazienti con SM che avevano assunto il natalizumab in monoterapia per più di un anno [260]. La durata della terapia con natalizumab prima della diagnosi di PML variava infatti da circa 1 anno a più di 3.5 anni (media di 2 anni). L'incidenza della PML nel tempo (vedi figura 7.  * Incidenza osservata nei trial clinici in pazienti che hanno ricevuto una media di 17.9 dosi di natalizumab.