L'anello C del farmaco non si lega al DNA e sembra invece interagire con differenti proteine leganti il DNA, tra le quali membri del sistema NER (Nucleotide Excision Repair). Il sistema NER riconosce normalmente il DNA danneggiato e determina il reclutamento di diversi fattori che si portano a livello del sito danneggiato al fine di riparare le distorsioni presenti nella doppia elica. Tale sistema interviene frequentemente nei danni indotti da radiazioni ultraviolette, da alchilanti e altri cancerogeni, riparando efficacemente il danno. Nel caso degli addotti prodotti dalla trabectedina, al contrario, il NER non opta per la riparazione, ma piuttosto per l'induzione della morte cellulare, favorendo così l'azione del farmaco. Pertanto, diversamente dagli altri agenti interagenti col DNA, i quali richiedono un sistema NER poco efficiente, la trabectedina richiede un sistema NER efficiente per poter esercitare appieno la sua azione.