Nei casi in cui il prurito risulti intenso o tale da disturbare il sonno e non sia adeguatamente controllato con la terapia topica è consigliabile associare un antistaminico sistemico di prima generazione (idroxizina, prometazina) prima di coricarsi al fine di sfruttare l'effetto sedativo che risulta minore in quelli di seconda generazione. Va però ricordato che spesso è il trattamento anti-infiammatorio a pesare maggiormente sulla sua riduzione pertanto questa teraia va avviata preferibilmente all'inizio del trattamento, limitata a brevi cicli e sospesa una volta che la terapia topica ha dimostrato la sua efficacia. Questa classe di farmaci è utile anche nei pazienti con coesistente orticaria o rinite allergica.