L'apixaban è un inibitore diretto, reversibile ed altamente selettivo del fattore Xa, in grado di legarsi ad esso sia nella sua forma libera sia a livello del complesso della protrombinasi sia del coagulo; l'inibizione di tale fattore interrompe la via finale comune della cascata coagulativa, con conseguente mancata formazione di trombina (Fig. 11, pag. 28) (171) La concentrazione plasmatica di apixaban raggiunge un picco 1-3 ore dopo l'assunzione orale, indipendentemente dalla concomitante assunzione di cibo. L'emivita del farmaco è di circa 12 ore e il legame farmacoproteico elevato (87%), fattore che non rende dializzabile l'apixaban (171).L'apixaban è escreto solo marginalmente dal rene (27%), in quanto la sua eliminazione avviene prevalentemente per via biliare (73%) in forma immodificata.Tuttavia, l'apixaban è substrato della glicoproteina-P e viene almeno in parte metabolizzato a livello epatico dai citocromi CYP3A4 e CYP3A5 (172). Questo pone pertanto il rischio, benché minore rispetto a quello del rivaroxaban, di interazioni con potenti induttori o inibitori di tali proteine, che possono alterarne in maniera considerevole la biodisponibilità o l'emivita, riducendone l'effetto terapeutico o rafforzandone l'effetto tossico (127). Nei pazienti trattati con apixaban non è raccomandata la somministrazione di antimicotici imidazolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo) e di inibitori delle proteasi (ad es. ritonavir), Particolare cautela è richiesta nella somministrazione concomitante di rifampicina, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital (95,160,173). La somministrazione di apixaban è controindicata nelle patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo e non è raccomandata in caso di grave compromissione della funzionalità epatica o in soggetti con ClCr inferiore a 15 ml/min. La somministrazione deve essere intrapresa con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (stadio Child-Pugh A-B) o con livelli di transaminasi doppi rispetto al limite superiore della norma o con livelli di bilirubinemia totale 1,5 volte i limiti superiori della norma (160,173).L'apixaban è stato dapprima confrontato con l'ASA nello studio AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) in un campione di 5.599 pazienti (età media: 70 anni) con controindicazioni o rifiuto esplicito alla terapia con warfarin (174). Lo studio è stato prematuramente interrotto per l'evidenza di superiorità dell'apixaban al dosaggio di 5 mg in doppia somministrazione giornaliera (o a dosaggio dimezzato in presenza di almeno due dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl) rispetto all'ASA a vario dosaggio (81-324 mg/die) nella riduzione degli eventi tromboembolici (55% in meno), con un tasso di emorragie maggiori ed intracraniche sovrapponibile (1,4% vs. 1,2% all'anno) (174).Nello studio di fase III ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation) l'apixaban è stato confrontato al dosaggio di 5 mg b.i.d. (o a dosaggio dimezzato in presenza di almeno due dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl) con il warfarin con aggiustamento della dose in base ai valori di INR (target: 2,0-3,0) in un campione di 18.201 pazienti affetti da FA non valvolare e con un fattore di rischio per ictus ischemico (età mediana: 70 anni) (146). L'apixaban è risultato superiore rispetto al warfarin nella riduzione di incidenza di ictus e di tromboembolie sistemiche (21% in meno) e di mortalità globale (11% in meno). Inoltre, l'apixaban si è dimostrato più sicuro rispetto al warfarin (TTR medio: 62%), con un tasso di emorragie maggiori significativamente inferiore (31% in meno). Il tasso di emorragie intracraniche si è rivelato inferiore nei pazienti trattati con apixaban, mentre i sanguinamenti gastrointestinali si sono verificati con una frequenza sovrapponibile nei due bracci dello studio (146). L'analisi del sottogruppo di 5.678 pazienti di età superiore o uguale a 75 anni ha evidenziato un beneficio nella riduzione di eventi tromboembolici e di sanguinamenti maggiori (146).Attualmente, in Italia, l'apixaban è approvato per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FA non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio: pregresso ictus o TIA, età superiore o uguale a 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica classe NYHA II o superiore (160,173). 