Nel 1843, Holmes pubblicò “The Contagiousness of Puerperal Fever” sulla rivista "New England Quarterly Journal of Medicine and Surgery". Il saggio sosteneva, contrariamente alla credenza popolare del periodo, precedendo la teoria dei germi come causa delle malattie, che l'origine della febbre puerperale, un'infezione mortale colpiva le donne durante o subito dopo il parto, derivasse dal contatto e che fosse trasportata da un paziente ad un altro dagli stessi medici. Holmes raccolse una gran quantità di prove su questa teoria, incluse le storie di alcuni dottori che si erano ammalati per poi morire dopo aver eseguito delle autopsie su pazienti che erano stati infettati con la stessa malattia. Nel concludere le sue argomentazioni egli sottolineò che un medico anche avendo avuto un solo caso di febbre puerperale tra i suoi pazienti, avesse l'obbligo morale di purificare i suoi strumenti, di bruciare i vestiti che aveva indossato mentre assisteva al fatale parto e di cessare la pratica ostetrica per un periodo di almeno sei mesi. Alcuni anni dopo Ignac Semmelweis sarebbe arrivato a simili conclusioni a Vienna dove la sua introduzione della profilassi (lavarsi le mani con una soluzione di cloro prima di assistere ad un parto) avrebbe considerevolmente abbassato il tasso di mortalità puerperale. Presentando il testo, Holmes spiegò: “Io non so se avrò mai un'altra occasione di essere così utile come potrei esserlo ora portando avanti lo studio di questo argomento attraverso i miei saggi.”