L'ormone anti-Mulleriano (Anti-Müllerian Hormone, AMH), chiamato anche sostanza inibitrice Mulleriana (Müllerian Inhibiting Substance), è una glicoproteina dimerica con peso molecolare di 140 kDa, appartenente alla super-famiglia transforming growth factor β (TGF-β). Il gene nell'uomo è localizzato sul braccio corto del cromosoma 19, in corrispondenza della banda 19p 13.3. L'esistenza dell'AMH è stata individuata per la prima volta nel 1947 dal Professore Alfred Jost che identificò una sostanza testicolare diversa dal testosterone, che chiamò sostanza inibitrice Mulleriana, responsabile infatti della regressione dei dotti Mulleriani durante lo sviluppo dell'embrione maschio 224 . Dopo vent'anni circa due laboratori indipendenti isolarono la proteina: il gruppo di Donahoe e il laboratorio del Dr. Josso, il quale coniò il nome di ormone anti-Mulleriano, maggiormente utilizzato oggi.Il ruolo fondamentale dell'AMH nel sesso maschile si esplica durante la differenziazione sessuale: le cellule fetali del Sertoli producono l'AMH al momento della differenziazione testicolare, inducendo la regressione dei dotti Mulleriani. In assenza di AMH i dotti Mulleriani danno origine all'utero, alle salpingi e alla porzione superiore della vagina 225 .Nel sesso femminile l'espressione di questo ormone è stata osservata nelle ovaie fetali, già a partire dalle 36 settimane di epoca gestazionale 226 . Alla nascita i livelli di AMH sono quasi impercettibili e si innalzano dopo alcune settimane, raggiungendo livelli elevati solo in corrispondenza della tarda pubertà. Durante l'epoca riproduttiva femminile i livelli di AMH tendono a diminuire in maniera graduale, insieme al lento declino della riserva ovarica, fino a divenire non misurabili dopo la menopausa 227 . L'AMH potrebbe costituire un unico e valido parametro ormonale nelle indagini diagnostiche della funzione ovarica, in quanto non subisce grandi variazioni intra-e inter-ciclo mestruale, a differenza delle gonadotropine, di alcuni peptidi come l'inibina B e degli ormoni steroidei.La maggiore produzione di AMH avviene da parte delle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali 228 , ovvero i follicoli di diametro pari a 4-6 mm, mentre i follicoli primordiali, i follicoli atresici e le cellule della teca non secernono tale ormone. L'AMH continua ad essere prodotto dai follicoli in crescita nell'ovaio fino a quando questi raggiungono le dimensioni e lo stato di differenziazione al quale possono essere selezionati come dominanti. Tale glicoproteina viene quindi espressa da quei follicoli che sono stati reclutati dal pool primordiale, ma che non sono stati selezionati come dominanti. L'AMH esercita il suo ruolo biologico mediante il recettore trans-membrana serina/treonina chinasi (AMHRII), che è espresso nelle gonadi e nelle cellule mesenchimali adiacenti ai dotti Mulleriani 229 . Oltre al recettore AMHRII esistono tre candidati recettori dell'AMH di tipo I che sembrano essere coinvolti nell'induzione della regressione dei dotti Mulleriani 230 . Questi recettori di tipo I (ALK2, ALK3 e ALK6) derivano dalla suddivisione delle proteine dell'osso (BMPs). Analogamente alle BMPs, il segnale dell'AMH è inviato a valle attraverso le molecole Smad1, Smad5 e Smad8 230 . Il contributo relativo dei recettori di tipo I sul segnale dell'AMH nell'ovaio deve ancora essere definito. E' stato recentemente dimostrato che gli ovociti presenti nei follicoli preantrali (allo stadio precoce e tardivo) e nei follicoli preovulatori regolano la trascrizione dei livelli di mRNA dell'AMH nelle cellule della granulosa, in modo tale che la secrezione sia condizionata dallo stadio di sviluppo dell'ovocita. Queste ricerche sembrano dimostrare che la regolazione da parte dell'ovocita dell'espressione genica nelle cellule della granulosa avvenga durante il periodo di sviluppo follicolare e che tale regolazione abbia un ruolo fondamentale nella coordinazione intra-ed inter-follicolare dello sviluppo follicolare stesso 231 .La principale funzione dell'AMH nell'ovaio consiste nell'inibire lo sviluppo e la maturazione dei follicoli che si trovano in uno stadio precoce di crescita 232 . E' stato infatti dimostrato da studi in vivo e in vitro che la transizione da follicolo primordiale a follicolo in crescita aumenta notevolmente in assenza di AMH, con conseguente esaurimento precoce del pool primordiale 233 . La sensibilità dei follicoli ovarici all'azione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) risulta essere incrementata in assenza di AMH. Visser, 2005; Themmen, 2005) 233,232 In uno studio sperimentale è stato dimostrato che le ovaie di topi knockout per il gene dell'AMH al quarto mese di vita presentavano un ridotto numero di follicoli primordiali e un numero di piccoli follicoli in crescita non atresici tre volte maggiore rispetto a quello delle ovaie di topi della stessa specie non geneticamente modificati 234 . Questo studio conferma che l'assenza di AMH determina un prematuro esaurimento del pool follicolare primordiale: l'eccessivo reclutamento dal pool primordiale nei topi senza AMH si era manifestato già prima dell'inizio del ciclo riproduttivo. E' stato inoltre evidenziato che i topi modificati geneticamente presentavano bassi livelli di FSH in presenza di un aumentato numero di follicoli in crescita: è stato pertanto ipotizzato che tali follicoli ovarici, senza l'influenza dell'AMH, potessero essere maggiormente sensibili all'azione dell'FSH. Il possibile effetto inibitorio dell'AMH sulla sensibilità follicolare all'FSH potrebbe avere un ruolo nel processo di selezione follicolare: la diminuita secrezione di AMH da parte dei follicoli ridurrebbe il livello di soglia all'FSH, permettendo ai follicoli di continuare a crescere e di ovulare in corrispondenza del successivo ciclo 235,236 . Al momento tali considerazioni rimangono in gran parte speculative, dato il ridotto numero di studi in vitro o in vivo che sono stati effettuati con l'obiettivo di individuare il ruolo fisiologico dell'AMH nell'ovaio umano.