Per di più è in grado di contrastare la chemioresistenza del tumore riducendo la fuoriuscita cellulare di farmaci, inibendo, almeno in vitro l'espressione di MDR-1 (Bates et al., 1991).La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa 40%, il metabolismo è prevalentemente epatico. Il mitotane viene idrossilato all'interno dei mitocondri a livello del β carbonile e quindi trasformato in acicloride. Si tratta dello stesso processo per cui il cloramfenicolo causa tossicità. L'attivazione metabolica determina la tossicità grazie alla produzione di anioni superossido e alla formazione di legami covalenti con specifiche proteine (Schteingart et al., 2000). Il T1/2 di eliminazione della molecola e dei metabolici attivi si aggira tra i 18 e i 159 giorni. Il mitotane ed i suoi derivati si accumulano significativamente nel tessuto adiposo e l'escrezione renale è circa il 10%. L'azione citotossica si evidenzia in animali da esperimento con accumulo di lipidi e atrofia della corteccia surrenalica, soprattutto a carico delle regioni fascicolata e reticolare (Vilar et al., 1959;Kaminsky et al., 1962), le alterazione a carico della glomerulare sono relativamente poco evidenti. Alla microscopia elettronica si osserva distruzione delle creste mitocondriali seguita da rigonfiamento mitocondriale, lisi e quindi morte della cellula già dopo 12 ore di trattamento (Kaminsky et al., 1962;Hart et al., 1973;Bellantone et al., 1997). L'effetto inibitorio sulla steroidogenesi si esplica prevalentemente sulla conversione del colesterolo a pregnenolone, facendo presupporre un coinvolgimento della citrocromo P450 scc (Cholesterol Side Chain Cleaveage Enzyme) (Bellantone et al., 1997).Il mitotane inibisce anche altri enzimi citocromo P-450 dipendenti (11-e 18-beta idrossilasi) e non P-450 dipendenti (3-betaidrossisteroidodeidrogenasi) . raggiunti dopo alcuni mesi di terapia (Baudin et al., 2001). L'uso di basse dosi per lunghi periodi, monitorandone i livelli plasmatici, rende inoltre il mitotane adatto alla terapia adiuvante (Terzolo et al., 2000), consentendo il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche adeguate, sebbene non sia mai stata definita un valore soglia per Gli effetti collaterali dipendono dalla dose e sono sostanzialmente di tipo gastroenterologico (diarrea, nausea, anoressia), frequenti a dosi pari a 12 g/die, o riguardanti il SNC (letargia, atassia, confusione, vertigini) (Hutter & Kayhoe, 1966;Schteingart et al., 1982) e tendono a risolversi lentamente dopo la sospensione del farmaco, ma tendono inevitabilmente a compromettere la compliance dei pazienti trattati (Luton et al., 1990;Baudin et al., 2001) (Tabella 6). Il