La SLA8 è un disordine autosomico dominante lentamente progressivo caratterizzato da segni di interessamento del secondo motoneurone come le fascicolazioni, da crampi e tremore posturale. Possono essere presenti segni bulbari.Essa corrisponde ad un nuovo locus sul cromosoma 20q13.3 identificato in una famiglia brasiliana con 28 membri affetti distribuiti in quattro generazioni in cui è stata ritrovata una mutazione missense P56S (cambiamento da prolina a serina al codone 56) in VAPB (synaptobrevin associated membrane protein B gene). Questa mutazione è presente in tutti i soggetti malati della famiglia così come in sei altre famiglie con diagnosi diverse. Dai dati sembrerebbe esserci un antenato portoghese comune (Nishimura et al., 2004).Nei casi studiati da Nishimura et al, tutti presentanti la mutazione P56S, l'età di esordio varia dai 25 ai 55 anni ed entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.Sintomi e segni come crampi muscolari, fascicolazioni e debolezza progressiva ai muscoli degli arti e del tronco sono presenti in tutti i pazienti anche se si vede una importante eterogeneità intra e interfamiliare (Nishimura et al., 2004).Possono essere distinti tre fenotipi associati alla mutazione VAPB: − Late-onset SMA (spinal muscolar atrophy): l'età media di insorgenza è 46 anni e non vi è coinvolgimento né bulbarené piramidale; − Atypical SLA: l'età media di insorgenza è 38 anni e nei due terzi dei casi vi sono segni bulbari (disfonia); è definita SLA "atipica" per la presenza di tremore essenziale in tutti i pazienti; − Typical SLA: con aspettativa di vita inferiore a cinque anni dall'esordio e coinvolgimento piramidale e dei motoneuroni periferici.Recentemente (Funke et al., 2010) è stato descritto il primo portatore non brasiliano di tale mutazione. Si tratta di un uomo di 43 anni (III-1) con quadro clinico suggestivo di SMA ad esordio tardivo e anamnesi familiare positiva per malattia neuromuscolare AD in almeno tre generazioni. La madre del paziente (II-1) ha manifestato ipostenia progressiva dopo i 30 anni, non ha mai manifestato segni piramidali, è stata costretta alla sedia a rotelle vent'anni dopo l'esordio di malattia ed è deceduta all'età di 67 anni.Il nonno materno del paziente (I-1) aveva manifestato ipostenia progressiva ed era deceduto all'età di 57 anni. Parimenti tre dei suoi fratelli (I-5, I-6, I-7) avevano lamentato debolezza muscolare. Una cugina della madre del paziente (II-2) aveva ricevuto diagnosi di SMA. Non vi era traccia di avi di origine portoghese o brasiliana.Tutti i membri della famiglia erano originari della Germania del Nord.Figura 1.16: albero genealogico della famiglia tedesca portatrice della mutazione missenso p.P56S di VAPB (Funke et al., 2010). La VABP è una proteina con tre domini strutturali: i primi centocinquanta residui costituiscono il dominio MSP (Major Sperm Protein) conservato all'interno dei membri della stessa famiglia VAP; la regione centrale della proteina contiene una struttura ad elica responsabile dell'interazione proteina-proteina; e infine la regione carbossi-terminale idrofobica che lega la membrana.Tale proteina è altamente conservata in diverse specie. Essa ha un ruolo nel trasporto e nella secrezione ER-Golgi e perciò una sua disfunzione può portare all'accumulo di fattori intermedi in aggregati citoplasmatici. La proteina VAPB può interagire con i microtubuli ed è richiesta per la normale organizzazione dei microtubuli nella terminazione presinaptica. La proteina VAPB mutata può compromettere il trasporto intracellulare e la secrezione con conseguente perdita di segnale extracellulare e perdita di motoneuroni in seguito al danneggiamento di processi intracellulari.Si è recentemente scoperto che VAPA agisce come recettore di membrana per le proteine leganti i lipidi e gli steroli. Questa interazione è dovuta in parte al dominio MSP la cui mutazione potrebbe causare un'alterazione nella composizione delle membrane intracellulari.