Le differenti forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob sono, quindi, tutte causate dal costituirsi di prioni nel cervello. Tuttavia, il motivo per cui ciò si verifica è differente per ciascuna forma. Ad esempio, non è noto cosa scateni la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica ma potrebbe dipendere dal cambiamento spontaneo della proteina prionica normale in un prione. È più probabile che si sviluppi in persone che hanno specifiche versioni (polimorfismi) del gene della proteina prionica. Ad oggi, non sono stati identificati altri fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica.