Per quanto attiene alle citate vampate di calore, sembra che esse possano essere dovute al rilascio di istamina. Non tutti gli oppioidi determinano questo tipo di disturbo: fentanil e remifentanil rappresentano infatti delle importanti eccezioni, mentre morfina ed altri oppioidi hanno questo tipo di effetto, in genere dose correlato. Altri disturbi associati al rilascio di istamina sono l'orticaria, il prurito e la stessa ipotensione ortostatica.