La patogenesi della narcolessia umana rimane sfuggente, sebbene ci siano stati dei progressi, come verrà spiegato più avanti. La manifestazione clinica del disturbo dipende probabilmente da un'interazione tra fattori genetici e ambientali. Una base genetica è suggerita dall'associazione con specifici alleli HLA e una prevalenza della malattia 40 volte più alta nei parenti di primo grado rispetto alla popolazione generale. Presi da soli questi fattori genetici non sono sufficienti a spiegare il disturbo, infatti i casi familiari non sono così frequenti e c'è una bassa concordanza (25-30%) nei gemelli monozigoti.