Talidomide La Talidomide fu introdotta in Europa negli anni '50 come sedativo ed antiemetico, ma venne ritirata nel 1961 per le sue proprietà teratogene (focomelia). Questo farmaco si è dimostrato altamente efficace nei pazienti con MM avanzato: i suoi meccanismi d'azione sono molteplici e non ancora completamente chiariti, come descritto in seguito.Il primo meccanismo degno di nota è sicuramente l'effetto inibitorio sull'angiogenesi: molti tumori necessitano infatti della formazione di nuovi vasi che supportino la loro crescita [130][131] e il processo neoangiogenetico è importante anche nella patogenesi del MM. Il midollo osseo mielomatoso mostra un incremento della microvascolarizzazione, il cui grado correla con l'aggressività clinica 132 ; le PC maligne inoltre secernono diversi fattori angiogenetici, i cui livelli risultano correlati all'attività della malattia [133][134] .In aggiunta a ciò la Talidomide possiede altri potenziali meccanismi di azione [Figura 6]. Essa può inibire direttamente la crescita e la sopravvivenza delle cellule mielomatose attraverso un danno ossidativo al DNA mediato dai radicali liberi 135 , inducendo l'apoptosi anche in PC maligne farmaco-resistenti. La Talidomide inoltre modula l'espressione delle molecole di adesione cellulare, interferendo in questo modo nei rapporti fra il tumore e il microambiente midollare 136 ; inibendo la produzione del TNF 137 e il legame col DNA del fattore nucleare B (NF-B), questo farmaco deregola la normale produzione di citochine proinfiammatorie 138 . Infine la Talidomide ha effetti stimolatori diretti sui linfociti T e sui Natural Killer (NK) 139 .L'esperienza clinica con la Talidomide ha dimostrato la sua elevata efficacia nei confronti del MM.Fin dalle prime osservazioni su pazienti in progressione di malattia 140 si sono riscontrati importanti tassi di risposta in termini di riduzione della paraproteina sierica e dell'infiltrazione midollare.Diversi studi successivi hanno riportato che circa il 30%-45% dei pazienti con malattia recidivata o refrattaria riescono a raggiungere almeno una risposta parziale con Talidomide 141-142-143-144 . La dose ottimale per il trattamento non è stata ancora ben definita: alcuni Autori 142 hanno suggerito una correlazione diretta dose-risposta, ma altri [145][146] hanno ottenuto simili tassi di risposta con dosi variabili fra i 50 mg/die e i 200 mg/die.L'attività della Talidomide in monoterapia negli stadi avanzati di MM ne ha suggerito la combinazione col Desametasone. L'aggiunta dello steroide ha determinato un ulteriore aumento del tasso di risposta, compreso fra il 25% e il 50% a seconda degli studi 147-148-149 , probabilmente dovuto ad un effetto sinergico dei due agenti. Un importante studio 150 ha inoltre valutato l'impatto della combinazione di Talidomide e Desametasone come trattamento di consolidamento dopo il trapianto autologo in pazienti che avessero raggiunto una remissione almeno parziale. I risultati hanno evidenziato una marcata ulteriore riduzione della malattia di almeno il 90% nel 57% dei pazienti, includendo un 19% di conversioni da remissione parziale a remissione completa. Per la prima volta un approccio di consolidamento con farmaci non citotossici ha mostrato di aumentare il tasso di risposta raggiunto da una chemioterapia intensiva con supporto di cellule staminali. Un effetto del genere potrebbe condurre ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia ed eventualmente preservare la farmaco-sensibilità del tumore in vista di un secondo trattamento citotossico.I promettenti risultati ottenuti nelle fasi avanzate del MM hanno incoraggiato l'investigazione di tale combinazione nei pazienti con MM alla diagnosi. I primi studi hanno dimostrato un tasso di risposta parziale (64%) paragonabile a quello di regimi come il VAD (Vincristina, Adriamicina e Desametasone). Inoltre importanti risultati sono stati ottenuti dall'associazione di Talidomide-Desametasone a vari schemi chemioterapici 151 . Uno degli studi più rappresentativi ha mostrato come, in termini di sopravvivenza globale (OS) e libera da eventi (EFS), il ciclo DT-PACE (Desametasone, Talidomide, Cisplatino, Doxorubicina, Ciclofosfamide ed Etoposide) possa sostituire e anzi fornire risultati migliori del doppio autotrapianto (EFS 81% vs 63% e OS 79% vs 65%) [152][153] .Nel maggio 2006 la Talidomide è stata approvata dalla FDA (Food and Drug Administration, USA) per il trattamento dei MM di nuova diagnosi in combinazione col Desametasone. Tale approvazione si basa sui risultati di un trial multicentrico di fase III condotto dall'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) che ha dimostrato l'utilità di questo approccio 154 : infatti i tassi di risposta del braccio che riceveva Talidomide-Desametasone sono stati nettamente migliori di quelli del braccio ricevente solo Desametasone (63% vs 41%). Di conseguenza la combinazione Talidomide-Desametasone è stata riconosciuta come valido regime di induzione del MM prima dell'autotrapianto. Per quanto riguarda i pazienti anziani (> 65 anni) la combinazione MPT (Melphalan-Prednisone-Talidomide) ha consentito di raggiungere in tempo breve tassi di risposta elevati ed ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi se confrontata con il regime convenzionale MP (Melphalan-Prednisone) [155][156] . Il regime MPT è dunque raccomandato come nuovo standard di trattamento per i pazienti anziani e per i pazienti non candidati alle alti dosi di chemioterapia con supporto di cellule staminali. Il nuovo algoritmo terapeutico proposto dagli Autori citati è rappresentato nella figura 7.Inoltre diversi studi recenti di fase I e II hanno dimostrato l'efficacia di tale farmaco nei regimi di salvataggio, con tassi di risposta del 25%-35% in monoterapia e fino al 50%-60% in combinazione col Desametasone 157 . Analogamente la Talidomide ha mostrato i suoi benefici anche se utilizzata nei regimi di mentenimento: lo studio del 2006 dell'IFM (Intergroupe Francophone du Myélome) 158 rivela come la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni passi da un 36% in pazienti senza regime di mantenimento a un 52% in pazienti riceventi Talidomide e Pamidronato (37% in riceventi solo Pamidronato); allo stesso modo la sopravvivenza globale a 4 anni passa dal 77% all'87%.Per quanto riguarda gli effetti collaterali della Talidomide, è stato evidenziato un tasso di tromboembolismo venoso (VTE) inferiore al 5% se assunta in monoterapia. D'altra parte questo eccesso di rischio non è stato riportato durante l'utilizzo di Talidomide in combinazione con farmaci chemioterapici in pazienti con MM recidivato. Inaspettatamente però il rischio di VTE è stato nuovamente osservato per combinazioni Talidomide-chemioterapici nel trattamento di pazienti con MM alla diagnosi [159][160] . Nessuna anomalia protrombotica nei valori di laboratorio è stata però associata a questo eccesso di rischio 161 . Il momento più pericoloso si realizza all'inizio del trattamento, quando la massa tumorale è massimale. Sembra che la combinazione di Talidomide, chemioterapia e grande massa tumorale risulti particolarmente protrombotica nel MM: questi pazienti andrebbero dunque trattati con adeguata profilassi del VTE.Il problema più difficile da affrontare nella terapia con Talidomide rimane però la neuropatia periferica, in quanto tale effetto collaterale può rivelarsi irreversibile qualora il farmaco non sia prontamente dismesso. È dunque imperativo uno stretto monitoraggio dei pazienti con sospensione del farmaco in presenza di significative ipoestesie o parestesie.Altri effetti collaterali da tenere presenti sono la sedazione, la stipsi anche importante e le proprietà teratogene. Meno frequenti neutropenia, ipotiroidismo, rash cutanei e bradicardia 162 .Per ovviare agli eventi avversi più pericolosi della Talidomide sono stati sviluppati negli ultimi anni alcuni analoghi di questo farmaco, quali la Lenalidomide (CC-5013; Revlimid) e il CC-4047 (Actimid). Tali agenti, a fronte di una pari efficacia, hanno dimostrato minori effetti collaterali rispetto alla Talidomide, in particolare per quanto riguarda la neuropatia, la stipsi e la sedazione.Inoltre paiono più efficaci, almeno in vitro, nell'inibire il TNF-α e altre citochine proinfiammatorie, nel promuovere l'attivazione T cellulare e nel sopprimere l'angiogenesi 157 . Tali risultati hanno permesso alla Lenalidomide di raggiungere l'approvazione della FDA per il trattamento, in combinazione con Desametasone, del MM recidivato o refrattario (giugno 2006).