La sclerosi sistemica è una patologia multisistemica cronica, clinicamente eterogenea, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi cutanea e viscerale, unitamente ad un impegno micro-vasculopatico.Benché i termini sclerodermia e sclerosi sistemica siano spesso usati indifferentemente è opportuno mantenere una distinzione dal punto di vista nosografico. I disordini non sistemici con localizzazione esclusivamente cutanea comprendono la forma lineare e la morfea che, pur essendo spesso di limitata estensione, possono talvolta raggiungere dimensioni importanti. L'infanzia è una notevole eccezione alla sostanziale benignità della forma esclusivamente cutanea in quanto sono possibili difetti di accrescimento dei segmenti corporei interessati 1 .Le forme sistemiche si classificano, sulla base dell'estensione dell'interessamento cutaneo, in limitate e diffuse. Un capitolo ulteriore è costituito dai quadri clinici presentanti segni e sintomi condivisi con altre patologie del connettivo (ad esempio il Lupus eritematoso sistemico, le polimiositi, le artriti) e da quelli con impegno sistemico tipico di malattia in assenza di sclerosi cutanea (sclerosi sistemica sine scleroderma 2 ).Nella forma cutanea limitata, il paziente si presenta con una storia tipica, solitamente di lunga durata, di fenomeno di Raynaud, spesso di importante entità ed esitante in ulcerazioni digitali. Il quadro cutaneo è caratterizzato da ispessimento della cute di gambe ed avambraccia, e può essere associato alla presenza di teleangectasie e calcinosi sottocutanee.La variante cutanea diffusa, caratterizzata dal coinvolgimento fibrotico dei segmenti prossimali, ovvero cosce e braccia, e del tronco, esordisce di solito in modo repentino, mostrando caratteristiche infiammatorie sia a livello cutaneo che sistemico. Il fenomeno di Raynaud può comparire in concomitanza con gli altri sintomi o talvolta a malattia stabilita.Il coinvolgimento multi organico caratterizza entrambe le forme, sebbene le differenti manifestazioni cliniche non abbiano la medesima frequenza. Si osservano alterazioni esofagee (frequentissime), polmonari (ipertensione polmonare ed interstiziopatia fibrosante), renali (crisi renali ipertensive), cardiache (alterato rilasciamento diastolico, miocardiosclerosi, aritmie), muscoloscheletriche (miositi, artriti) (Tab. 1.1). Tra le anomalie immunologiche ricordiamo gli anticorpi contro antigeni nucleari quali gli antitopoisomerasi-I (Scl-70), gli anticentromero, anti-RNA polimerasi I e III, anti-Pm-scl, anti-RNP, anti-fibrillarina.Il profilo autoanticorpale rappresenta un elemento specifico della diagnosi e della stratificazione prognostica (Tab. 1.2).La rarità e l'eterogeneità della sclerosi sistemica rendono le indagini epidemiologiche formali particolarmente difficoltose.Studi di popolazione suggeriscono come la prevalenza globale si attesti tra uno e due casi ogni 10000 abitanti, con una variabilità notevole fra i continenti (essendo più alta in Nord America rispetto all'Europa). Comunque, un'incidenza di 1 caso ogni 100000 abitanti per anno è generalmente accettata quale ragionevole stima 3 .Esistono due picchi riconoscibili rispetto all'età d'insorgenza: il primo all'inizio della quarta decade, il secondo a metà della sesta 4 .Rispetto al sesso dei soggetti affetti, quello femminile è nettamente predominante, con un rapporto femmine contro maschi oscillante, a seconda dei lavori e dei gruppi etnici in esame, tra 1:2 e 1:8. Da un punto di vista patogenetico (l'argomento verrà trattato più dettagliatamente in seguito), essenziale è la cooperazione di tre momenti patologici, quello immunitario, quello vascolare e quello fibroblastico, che interagiscono variamente negli organi interessati.Poiché i criteri diagnostici proposti inizialmente dall'American College of Rheumatology 6 erano rivolti all'identificazione della patologia ad interessamento cutaneo diffuso e spesso fallivano non solo nell'identificazione delle forme sistemiche ma di limitato impegno cutaneo, ma pure nella diagnosi tempestiva della malattia ai suoi albori, vi è oramai consenso a considerare affetti da patologia sistemica a variante limitata coloro che presentino fenomeno di Raynaud, alterazioni capillaroscopiche tipiche ed un altrettanto peculiare sierologia autoanticorpale 7 .Le indagini di valutazione clinica di malattia includono parametri laboratoristici ematochimici che, oltre ai parametri di routine, indaghino la funzione renale, lo stato nutrizionale, il coinvolgimento muscolare, l'attività della patologia in senso flogistico.Particolare attenzione deve essere riservata ai maggiori organi bersaglio: dal punto di vista cardiologico è necessaria la valutazione elettrocardiografia ed ecocardiografica (con particolare attenzione alle camere destre ed alla stima della pressione polmonare), riservando indagini invasive, come il cateterismo cardiaco destro, a casi selezionati; il quadro polmonare viene indagato tramite tomografia computerizzata ad alta risoluzione, prove di funzionalità respiratoria e test del cammino; la funzione renale deve essere studiata con l'esame delle orine e, l'esecuzione delle clearances e della proteinuria 24 ore, la misurazione della pressione arteriosa domiciliare; l'apparato gastrointestinale viene studiato, solitamente su spunto clinico, tramite transito baritato ed endoscopia digestiva.Il trattamento standard comprende frequentemente un antiaggregante ed un calcio antagonista (solitamente nifedipina o diltiazem) come presidi efficaci nell'alleviare la severità del fenomeno di Raynaud, ed un inibitore di pompa protonica come trattamento delle frequenti alterazioni gastroesofagee.Benefici fondamentali sono apportati dalla terapia infusionale mensile con prostacicline, attraverso molteplici azioni, tra cui quella endotelio protettrice ed immunomodulatoria.Recenti acquisizioni hanno modificato la terapia della sclerosi sistemica progressiva: in primo luogo la dimostrazione dell'efficacia della ciclofosfamide (a somministrazione sia endovenosa che orale 8 ), risultata superiore al placebo, nel trattamento della fibrosi polmonare ed in secondo luogo la disponibilità di nuove terapie per l'ipertensione polmonare (il cui iter diagnostico-terapeutico è indirizzato dalle linee guida del 2004 9 ), ovvero gli inibitori selettivi e non dei recettori dell'endotelina (bosentan, sitaxentan, ambrisentan) 10,11 , gli analoghi prostaciclinici (epoprostenolo, treprostinil) 12,13 , gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (sildenafil, tadalafil) 14 .Il trattamento con ACE inibitori della crisi renale sclerodermica ne ha drasticamente ridotto la mortalità precoce: non esistono comunque tutt'ora trattamenti in grado di prevenire tali crisi e dunque la tempestività del riconoscimento clinico gioca ancora un ruolo fondamentale.Un altro campo di discreto successo terapeutico è rappresentato dal trattamento delle ulcere cutanee. Il bosentan, inibitore non selettivo del recettore dell'endotelina, si è dimostrato efficace nella prevenzione della formazione di nuove ulcere ischemiche digitali in due studi controllati.Sono talvolta utili anche interventi chirurgici quali la simpatectomia lombare o la arteriololisi radicale (simpatectomia digitale totale).Le attuali sfide terapeutiche concernono lo sviluppo di farmaci o procedure che arrestino i processi patogenetici alla base delle profonde alterazioni della risposta immunologica, di quella vascolare e di quella fibroblastica.Sono perciò in sperimentazione protocolli di trapianto autologo di midollo emopoietico da cellule periferiche dopo regimi di immunosoppressione ad alte dosi; inoltre alcuni dei mediatori critici per lo sviluppo della fibrosi tissutale, un processo di notevole complessità, sono oggetto di intenso studio nella prospettiva dello sviluppo di inibitori selettivi in grado di bloccarne l'azione.La prognosi dipende in prima istanza dall'entità del coinvolgimento cutaneo, il quale correla con la severità dell'impegno polmonare, renale e cardiaco. Inoltre la presenza di alcuni anticorpi ha valore predittivo sull'interessamento viscerale: gli Scl-70 si associano ad impegno interstiziale polmonare, gli anticorpi anticentromero ed antifibrillarina ad ipertensione polmonare tardiva, gli antitopoisomerasi-III a crisi renale. In uno studio italiano del 2002, la sopravvivenza a dieci anni si attestava sul 75% per la forma limitata e sul 53% per quella diffusa 15 .