I canali del sodio voltaggio dipendenti sono grosse proteine transmembrana responsabili della fase rapida iniziale del potenziale d'azione. Tutti i canali del sodio sono costituiti dalla subunità α che costituisce il poro acquoso selettivo per il sodio e da una o due subunità β, responsabili della regolazione di funzione e localizzazione del canale. (71) Il canale del sodio cardiaco umano è un membro di questa famiglia di canali del sodio voltaggio-dipendenti che è costituita da 9 membri (Nav 1.1-1.9), codificati da 9 geni (SCN1-5A ed SCN8-11A). La sequenza amminoacidica delle proteine è omologa per più del 50%. (73) Il Nav1.5 è un'isoforma del canale del Na + voltaggio dipendente espressa specificamente nel tessuto cardiaco. (72) Attualmente sono state identificate 5 subunità β nei mammiferi (da β1 a β4 e β1B), codificate da 4 geni (SCN1B-SCN4B). (74) La subunità α a differenza delle β è sufficiente a consentire il flusso di ioni Na + nella cellula generando la corrente del sodio INa.Le subunità β probabilmente hanno il ruolo di facilitare il passaggio del Na + attraverso la membrana interagendo direttamente con la subunità α, regolandone l'attivazione, inattivazione e recupero dall'inattivazione. Assieme ad altre proteine di trasporto avrebbero inoltre un ruolo nel trasporto in membra del canale, in particolare la subunità hβ1. (74) Nav1.5 è codificato dal gene SCN5A che si trova sul cromosoma 3p21 ed è costituito da 28 esoni. (75) La subunità α è una grossa proteina transmembrana (227 kDa) costituita da 2016 amminoacidi organizzati in quattro domini transmembrana omologhi chiamati D1-D4 che si assemblano in una struttura tridimensionale a forma di poro che mette in comunicazione il compartimento citoplasmatico della cellula con quello extracellulare. (73) (Fig. 08) Ognuno dei quattro domini contiene 6 segmenti transmembrana ad alfa-elica (S1-S6) ed è connesso al dominio adiacente da loops di collegamento. Il segmento S4 (sensore di voltaggio) di ogni dominio contiene amminoacidi carichi positivamente che si alternano ogni 3-4 posizioni. Il movimento di S4 secondariamente alla depolarizzazione della cellula, porta all'apertura del canale. (73) (Fig. 08) La P-loop è una regione altamente conservata localizzata tra S5 ed S6 di ogni dominio.Essendo inserita nel bilayer fosfolipidico crea un buco attraverso cui gli ioni sodio attraversano la membrana. Questa regione è importante nel determinare la selettività agli ioni Na + e quindi per le proprietà di conduzione/permeabilità. (Fig. 08) La regione di inattivazione rapida del canale è localizzata tra ID3 e ID4 mentre la regione c-terminale intracellulare è una zona di interazione della proteina. (Fig. 08)  (73) Subunità α Subunità βDescriviamo ora brevemente i meccanismi di regolazione del canale:-Inattivazione rapida: questo processo incomincia con il processo di attivazione del canale ed è guidato da ID3-4. Mutazioni in questo dominio alterano quindi il meccanismo di inattivaizone rapida e lo stesso effetto si ha in caso di mutazione del dominio citosolico di collegamento loop ID1-2. (77) -Inattivazione lenta: è indotta da modifiche conformazionali che coinvolgono direttamente la struttura del poro e può durare anche alcuni secondi. I 3 domini extracellulari che guidano questo riarrangiamento sono il dominio trans-membrana segmento S4-D4, il loop tra S5-S6/D2 (P-loop/D2) ed il segmento S6/D2. (78) -Modifiche post-traduzionali che ne modulano o la cinetica o il trasporto in membrana:a. Glicosilazione: è una proteina altamente glicosilata ed il livello di glicosilazione ha un ruolo importante sia nella sua attivazione sia nell'inattivazione. Studi sul ruolo della sializzazione in topi con deficit di ST3Gal4 (sialisitransferasi) hanno dimostrato che la mancanza di questa modifica post-traduzionale sposta significativamente verso livelli più alti di potenziale l'attivazione/inattivazione ed inoltre il recupero dalla fase di inattivazione è accelerato. (79) b. Fosforilazione: può alterare sia il trasporto sia l'apertura del canale del sodio in membrana. Una fosforilazione diretta mediata da PKA è in grado di aumentare la densità del canale sulla superficie cellulare con aumento di INa, mentre avviene il contrario se mediata da PKC. (80) Può inoltre essere fosforilato dalla calmodulina chinasi II con una riduzione della disponibilità del canale. (81) c. Ubiquitinazione: questa modifica post-traduzionale è implicata nella degradazione e/o internalizzazione delle proteine di membrana, riduce quindi la densità del canale del sodio sulla superficie cellulare accelerandone l'internalizzazione.-Altre modifiche sono la S-nitrosilazione che determina una persistenza delle correnti tardive del sodio nei miocardiociti (83) e la metilazione dell'arginina che porta ad un incremento del trasporto in membrana del Nav1.5 (84) Il Nav interagisce con diverse altre proteine implicate nella regolazione della corrente del sodio, trasporto cellulare e modifiche post-traduzionali. Un'interazione interessante è con l'alfa-actinina-2 a livello di ID3-4, che è implicata nel trasporto den Nav1.5 alla membrana plasmatica mentre non modifica le proprietà biofisiche del canale. (85) Nei miocardiociti vi sono due gruppi di canali del Na + , differenti per localizzazione (uno a livello della membrana laterale l'altro in corrispondenza dei dischi intercalari) e per il tipo di proteine con cui interagiscono: quello laterale con un multicomplesso proteico comprendente la distrofina e la sintrofina, responsabile dell'ancoraggio alla membrana plasmatica del canale del Na, quello a livello dei dischi intercalari interagisce con l'ankirina G che è inoltre collegata alla placofillina-2. È stato ipotizzato inoltre un terzo gruppo in corrispondenza dei tubuli a T. (86) Comparato al pool laterale, quello dei dischi intercalari ha una minor ampiezza di corrente, uno shift negativo nella cinetica di inattivazione ed una durata maggiore nel recupero post-inattivazione. (88) Le funzioni e le implicazioni di questi diversi pool di canali del Na + nella patologia cardiaca non sono ancora noti e sono in studio.Si sa invece che mutazioni a carico della coda N-terminale della subunità alfa portano ad un effetto dominante negativo che determina la sindrome di Brugada. (89) 