Il ciclo replicativo del virus può essere suddiviso in uno stadio non produttivo o precoce e uno produttivo, più tardivo, correlati allo stadio differenziativo della cellula ospite.La fase non produttiva implica lo stabilirsi del genoma virale come plasmide nucleare a livello dello strato basale dell'epitelio. Le cellule appartenenti a questo strato sono costituite da cellule staminali in continua divisione, che rappresentano un serbatoio per gli strati superiori (Hummel et al. 1992). Dato che la cellula basale è l'unica cellula dell'epitelio in grado di dividersi, il virus deve realizzare un'infezione a questo livello per indurre una lesione persistente, ma l'espressione dei geni tardivi, la sintesi del DNA e delle proteine capsidiche, avvengono solo nelle cellule in differenziamento terminale degli strati superiori. L'infezione delle cellule basali porta all'attivazione della cascata di espressione dei geni virali, che permette la produzione di 20-100 copie per cellula di DNA virale in forma episomale, che viene mantenuto stabilmente replicandosi in sincronia con il DNA cellulare. A livello basale l'espressione dei geni virali è limitata a specifici geni precoci; alcuni di questi, in particolare E5, E6, E7, stimolano la cellula infettata a proliferare e ad espandersi lateralmente. Un gruppo di cellule figlie (in cui le copie di DNA virale sono state equamente ripartite, assicurando l'infezione persistente delle cellule staminali dell'epidermide) abbandona la membrana basale per stratificare e differenziare, rendendo possibile l'ingresso del virus negli strati superiori dell'epidermide. A questo livello inizia la fase tardiva del ciclo replicativo degli HPV, in assenza di replicazione del DNA virale, con l'espressione di geni virali tardivi e la traduzione di proteine strutturali. Successivamente, nelle cellule differenziate viene completamente [54] perso il controllo del numero di copie genomiche e il DNA è amplificato fino ad avere migliaia di copie per cellula. Infine, negli strati più superiori dell'epitelio si verifica l'assemblaggio e il rilascio nell'ambiente extracellulare di particelle virali mature (Laimins et al. 1996; Sanclemente et al.