La sindrome di Brugada è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta (la probabilità che la malattia si manifesti quando un individuo è portatore del difetto genetico varia dal 12.5 al 50% 29 ). Le differenze che si osservano nel fenotipo clinico tra i membri della stessa famiglia con identica mutazione sono la prova che debbano esservi alcuni fattori, per ora ignoti, capaci di modularne l'espressione genica. Il principale di questi fattori sembra essere il genere.La prima mutazione a carico del gene SCN5A, che codifica per la subunità α del canale cardiaco del Sodio (cromosoma 3p21, esone 28), è stata individuata nel 1998 6 . Attualmente circa 100 mutazioni 48   Una mutazione genetica è accertata solo nel 25-30% 49 dei pazienti con sindrome di Brugada clinicamente manifesta. Il clinico che invia un campione di DNA al laboratorio di genetica molecolare, pertanto, deve aver presente che vi è una probabilità su 3 o 4 che venga identificata una mutazione verosimilmente responsabile della malattia. Se un paziente non rientra nella percentuale di casi in cui la mutazione SCN5A viene identificata, vi sono le seguenti possibilità: la mutazione si trova in un altro gene non ancora identificato o su un gene modulante la funzione di SCN5A; la mutazione riguarda una porzione del gene che non è stata analizzata, per esempio un introne, ovvero una sequenza non codificante; il pattern elettrocardiografico di quel paziente non ha basi genetiche; oppure mancano le capacità tecniche e la sensibilità del test per identificare la mutazione.La bassa incidenza di mutazioni trovate sia tra le forme familiari che tra i casi sporadici, suggerisce l'eterogeneità genetica della malattia. Attualmente si conoscono almeno 17 geni considerati responsabili della malattia, a ciascuno dei quali corrisponde una "variante" della sindrome (BrS). BrS 1 è causata da mutazioni nel gene SCN5A 6 . Lo stesso gene è coinvolto in altre patologie quali la sindrome del QT lungo nella sua variante LQT3 (la mutazione 1795InsD produce entrambi i fenotipi contemporaneamente) 50,51 , in alterazioni della conduzione (come la sindrome di Lev-Lenégre) 52 e blocchi atriali 53 . In alcuni casi i vari fenotipi possono essere presenti contemporaneamente. L'identificazione di fattori non ancora noti in grado di modulare il fenotipo verso un quadro di sindrome di Brugada, di sindrome di Lev-Lenégre o di quadri intermedi rappresenta una delle sfide per la ricerca in questo campo. Le anomalie del canale del Sodio non influenzano soltanto la morfologia del tratto ST, ma possono determinare disturbi ereditari della conduzione. In particolare due tipi di mutazione del gene SCN5A (GI406R e S1710L) sono risultate presenti in entrambe le malattie, ma con una chiara differenza: quando l'individuo affetto è un maschio, il difetto genetico si manifesta come sindrome di Brugada, quando è una femmina prevale il disturbo di conduzione 54 . Nei pazienti con fenotipo Brugada, la presenza di intervalli PQ>210 ms e HV allungati > 60ms (rispettivamente all'ECG e allo studio elettrofisiologico) ed un importante allargamento del QRS durante il test provocativo devono far sospettare la presenza di una mutazione SCN5A 41 . BrS 2 è da ricondurre a mutazioni nel gene GPD1L 55 , che si trova sul cromosoma 3 (3p22-p24) e codifica per una proteina (Glycerol-3 phosphate dehydrogenase 1 like protein) coinvolta nel trasporto del canale del Sodio sulla superficie delle cellule cardiache; tale mutazione riduce l'espressione del canale del Sodio sulle membrane cellulari e, di conseguenza, anche la corrente entrante del Sodio del 50% circa, mentre le mutazioni a carico di SCN5A la riducono del 30% circa 56 . BrS 3 e BrS 4 sono causate rispettivamente da mutazioni nei geni CACNA1C e CACNB2b 57 che causano perdita di funzione del canale cardiaco del Calcio e sono responsabili di una sindrome in cui si associano QT breve ed anomalia di Brugada. BrS 5 deriva da mutazioni nel gene SCN1B 58 , che codifica per la subunità beta del canale cardiaco del sodio. BrS 6 è causata da mutazioni nel gene KCNE3 59 che codifica per una proteina in grado di ridurre la corrente Ito (agendo a livello del canale del potassio Kv4.3); BrS 7 si deve a mutazioni nel gene SCN3B 60 . BrS 8 è causata da mutazioni a carico di KCNH2 61 che codifica per la subunità alfa del canale del potassio hERG1 (rapid delayed rectifier channel): questa anomalia causa un aumento della corrente in entrata del potassio con un aumento del picco di corrente durante la fase 0 e 1 del potenziale d'azione ventricolare. BrS 9 è dovuta a mutazioni del gene KCNJ8 codificante il canale del potassio ATP dipendente kir6.1 che ne provoca una perdita di funzione 62 .BrS 10 deriva da mutazioni del gene CACNA2D1 (mutazioni missenso S709N, D550Y e Q917H) che codifica per un canale del calcio voltaggio-dipendente 63 , tuttavia non sono state indagate le conseguenze elettrofisiologiche di queste tre mutazioni; BrS 11 è connessa alla mutazione del gene RANGRF che codifica per la proteina MOG1 (importante per il trasporto della subunità alfa del canale del sodio verso la membrana cellulare) 64 . BrS 12 deriva da mutazioni del gene KCNE5 (mutazioni Y81H e D92E; E93X), il quale codifica per una delle subunità beta regolatorie dei canali Ito/Iks 65 ; mentre BrS 13 è riconducibile alla mutazione del gene KCND3, codificante la subunità alfa del canale Ito Kv4.3, un canale del potassio espresso a livello cardiaco (mutazioni L450F e G600R che inducono la perdita della cupola del potenziale d'azione dei miocardiociti epicardici del ventricolo destro) 66 . BrS 14 è associata alla mutazione del gene HCN4 (hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide-gated channel 4) che codifica per un canale responsabile della corrente funny (If): gli effetti funzionali di questa anomalia non sono ancora accertati 67 . BrS 15 è riconducibile alla mutazione del gene SLMAP (sarcolemmal membraneassociated protein) che codifica per una proteina dei tubuli T e del reticolo sarcoplasmatico, coinvolta nell'accoppiamento eccitazione-contrazione dei miocardiociti: due mutazioni (V269I e E710A) riducono l'espressione sulla membrana plasmatica del canale del sodio Nav1.5 con una riduzione del picco di corrente del sodio 68 . BrS 16 deriva dalla mutazione del gene TRPM4 (transient receptor potential melastatin protein number 4) che codifica per un canale attivato dal calcio (NSCCa), adibito al passaggio non selettivo di cationi: mutazioni a questo livello sono connesse a blocchi di conduzione e recentemente anche alla sindrome di Brugada 69 . Infine, BrS 17 è connessa alla mutazione del gene SCN2B che codifica per la subunità beta 2 del canale del sodio cardiaco: recentemente è stata identificata una mutazione missenso (A211G) in un individuo con sindrome di Brugada, associata ad una riduzione della corrente del sodio quando coespressa con Nav1.5. 70 Queste scoperte fanno sì che la sindrome di Brugada non possa essere considerata semplicemente una malattia del canale cardiaco del Sodio, ma piuttosto il risultato di uno squilibrio tra le correnti ioniche in entrata (Na+ e Ca++) ed in uscita (K+) durante la fase 1 del potenziale d'azione.Alcuni polimorfismi associati al locus SCN5A, per esempio H558R o R558R, possono mascherare, almeno in parte, l'effetto di alcune mutazioni del gene adiacente, giustificando la presenza di fenotipi meno gravi della sindrome di Brugada.  l'accumulo di lipidi, che costituiscono un substrato aritmogeno 74 . Qualunque sia il meccanismo, il progressivo rimodellamento strutturale del miocardio potrebbe spiegare la latenza con cui si manifestano i segni elettrocardiografici e le aritmie 75 .