Il coinvolgimento linfonodale, avvertibile come rigonfiamento dei linfonodi, interessa circa il 40% dei pazienti con carcinoma orale al momento della diagnosi, e può essere in alcuni casi precoce, e non raramente può risultare il primo sintomo avvertito della patologia neoplastica. Non necessariamente però questo sintomo sarà da correlare sempre a metastatizzazione, in quanto a volte si tratta della reazione specifica alla presenza della neoplasia in sede originaria. I linfonodi interessati dipendono dalla sede di insorgenza della lesione, venendo solitamente colpiti per primi i tributari, che raccolgono il drenaggio linfatico dalla sede di partenza. Nel caso di localizzazione anteriore (labbra, pavimento anteriore della bocca e porzione anteriore della lingua) i linfonodi coinvolti in via primaria sono i sottomentali e sottomandibolari, mentre nelle zone orali posteriori (palato, trigoni retromolari) possono essere coinvolti i linfonodi periauricolari e parotidei. Successivamente vengono interessati i distretti cervicali inferiori, in successione, ma sono comunque possibili salti di stazioni linfonodali, o localizzazioni controlaterali, soprattutto nel caso di neoplasie poste vicino alla linea mediana.