Un'analisi bioinformatica nel 2017 rivelato che geni umani estremamente grandi sono significativamente sovraespressi nel cervello e prendono parte all'architettura postsinaptica. La maggior parte dei prodotti genetici a rischio di malattia di Alzheimer noti, tra cui la proteina precursore dell'amiloide (APP) e la gamma-secretasi, nonché i recettori APOE e i loci di rischio GWAS, prendono parte a meccanismi di adesione cellulare simili. Si è concluso che la disfunzione dell'adesione cellulare e sinaptica è centrale per la patogenesi della malattia di Alzheimer e l'instabilità mutazionale dei grandi geni di adesione sinaptica può essere il fattore scatenante eziologico dell'interruzione della neurotrasmissione e della perdita sinaptica nell'invecchiamento cerebrale. Come esempio tipico, questa ipotesi spiega il locus di rischio APOE dell'AD nel contesto della segnalazione del suo recettore lipoproteico gigante, LRP1b che è un grande gene soppressore del tumore con espressione specifica del cervello e mappa anche su un sito fragile cromosomico instabile. L'ipotesi dell'instabilità genica pone il meccanismo di danno al DNA al centro della fisiopatologia della malattia di Alzheimer.