Nel 1909,Oswaldo Cruz si dimise dalla Direzione della Salute Pubblica dello Stato di Rio de Janeiro e si dedicò esclusivamente al suo Istituto di Manguinhos, che nel frattempo aveva preso il suo nome. Organizzò spedizioni scientifiche che portarono a migliori conoscenze delle condizioni sanitarie dell'interno del Brasile. Eradicò la febbre gialla dalle città dello Stato di Pará. La sua campagna di bonifica nello Stato dell'Amazonas consentì la costruzione della ferrovia Madeira-Mamoré, che era stata interrotta dalle numerose morti tra gli operai, dovute a malaria e febbre gialla.