Il genoma umano è costituito da circa 3.500.000.000 paia di basi (pb) di cui una su mille è differente tra i diversi individui (92).Le varianti più frequenti sono rappresentate dal cambiamento di una singola base nella sequenza del DNA e sono definite Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs).Un gene è considerato polimorfico se ha varianti alleliche stabili all'interno di una popolazione con una frequenza maggiore a 1%.Tali varianti se presenti in regioni codificanti o regolatorie di un gene, possono modificare in maniera più o meno marcata l'espressione del gene stesso o modificare l'attività della proteina da esso codificata.Sebbene ogni variante polimorfica genica contribuisca probabilmente solo in minima parte alla determinazione del rischio di sviluppare la neoplasia, l'alta frequenza dei polimorfismi nella popolazione e l'azione cumulativa degli effetti dei polimorfismi in più geni possono produrre, nel complesso, un aumento della probabilità di insorgenza della neoplasia (93).L'insorgenza del carcinoma squamoso del distretto cervico-cefalico deriva dalla interazione tra esposizione a fattori ambientali e fattori genetici identificabili in geni a bassa penetranza o "susceptibility genes" che sono coinvolti nella risposta all'ambiente.Le molecole cancerogene, di solito, non sono di per sé mutagene, ma lo diventano in seguito a reazioni metaboliche che servono a facilitare lo smaltimento di queste sostanze.Una variazione nella struttura di un enzima coinvolto in questo sistema di detossificazione può favorire una maggiore efficienza nell'attivazione del cancerogeno, cioè la sua trasformazione in una specie chimica altamente reattiva, oppure determinare una minore efficienza nell'inattivazione ed eliminazione dello stesso.In entrambi i casi il risultato è una predisposizione allo sviluppo del carcinoma in seguito ad esposizione a determinate sostanze.Oltre ai polimorfismi in geni i cui prodotti sono coinvolti nel metabolismo dei cancerogeni, molto studiati sono quelli in geni appartenenti ai sistemi della riparo del DNA.In numerosi studi caso-controllo è stata osservata una notevole variabilità tra gli individui nella capacità del riparo del DNA.L'identificazione di un gran numero di SNPs nei geni codificanti per enzimi del riparo deporrebbe a favore di un loro possibile coinvolgimento nel mantenimento dell'integrità genomica e nella determinazione della suscettibilità individuale a sviluppare la malattia.Fenotipi diversi nella capacità del riparo del danno al DNA, indotto da cancerogeni presenti nel fumo di tabacco, possono riflettere differenze genetiche che correlano con un diverso rischio di sviluppare la neoplasia.E' stata correlata un'associazione tra suscettibilità al rischio di sviluppare il carcinoma squamoso del distretto testa-collo e frequenze elevate di due genotipi relativi a due SNP nel gene XRCC1, i genotipi 26304CC, 28152AA in un sottogruppo di pazienti fumatori (94).Un'altra associazione sembra emergere con il polimorfismo del gene XPD/ERCC2G23591A in soggetti fumatori e bevitori (95) e con il polimorfismo del gene XRCC318067TT in donne fumatrici (96).Se da una parte numerosi polimorfismi, tra cui ERCC1-8092CC-,XRCC3-241-Met-, XRCC1-194-Trp sono stati correlati con un'aumentata suscettibilità di sviluppare il carcinoma negli asiatici (97,98,99), altri polimorfismi tra cui -PHE84 e VAL143del gene MGMT sono stati associati a un rischio diminuito di sviluppare il carcinoma nei caucasici, probabilmente per l'effetto di una maggiore attività (100).