Sarasin, 110 , 2002 pazienti anziani con sincope 24%Roberts 111 , 2003 pazienti anziani post-dialisi 70%Kong 112 , 2003 pazienti con ictus 52%Passant 113 , 1997 pazienti con demenza 39-52%Wenning 114 , 1997;Kaufmann 115 , 2005;Gilman 116 , 2008 MSA 69-100%Mathias 55 , 1999 PAF 100%Senard 24 , 1997;Allcock 25 , 2004 Morbo di Parkinson 5-58% dal tipo e numero di farmaci vasoattivi assunti 84 .Quasi la totalità degli studi individuano una stretta correlazione tra i valori di pressione supina e l"ipotensione ortostatica, anche se tuttora il meccanismo patogenetico non è stato ancora completamente chiarito. Verosimilmente l"attivazione simpatica cronica, che determina lo sviluppo di ipertensione essenziale, conduce parimenti ad una disfunzione autonomica di grado lieve-moderato, simile a quella rilevata in corso di neuropatia autonomica (ad esempio nella disautonomia associata al morbo di Parkinson), che si somma alla riduzione della sensibilità dei recettori β-adrenergici cardiaci e all"aumento della rigidità vascolare presente nei soggetti anziani e ipertesi da lunga data. L"ipertensione arteriosa è presente nel 23.7%-62.1% 66,87 dei soggetti affetti da ipotensione ortostatica (p< 0.001). È ancora da definire se è presente maggiore correlazione tra l"ipotensione ortostatica e gli elevati valori pressori sistolici, diastolici o entrambi. Alcuni studi evidenziano la stretta correlazione tra l"ipotensione ortostatica e l"ipertensione sistolica isolata (Cardiovascular Health Study 65 : OR 1.35, 95% IC 1.09-1.67), anche se questo trend non viene confermato dallo studio di Tilvis 67 , probabilmente per diversi criteri di inclusione e di esclusione allo studio.Normalmente, la pressione arteriosa segue un ritmo circadiano caratterizzato dalla riduzione dei valori pressori ≥ 10% tra periodo diurno e notturno ("dipping"). Esso deriva dall"influenza di attività fisica, stress e tono posturale sull"omeostasi pressoria determinata dall"attività del sistema nervoso autonomo e dalla regolazione neuroumorale. L"alterazione di questo meccanismo può esitare nell"assenza del calo pressorio notturno ("non dipping"). Questo pattern è presente sia nell"ipertensione essenziale e secondaria che nella disfunzione autonomica ed è correlato con il danno d"organo cardiaco, cerebrale e renale e lo sviluppo di eventi cardio-e cerebrovascolari 117 . Nel corso dell"esecuzione del monitoraggio pressorio ambulatoriale delle 24 ore, l"ipotensione ortostatica risulta essere associata anche al pattern di "dipping inverso", ossia l"inversione del ritmo circadiano della normale variabilità pressoria, caratterizzato da ipertensione supina prevalentemente notturna e ipotensione ortostatica diurna. La correlazione tra ipotensione ortostatica e il pattern di "dipping inverso" risulta di 2-3 volte maggiore rispetto al pattern "non dipper", anche se quest"ultimo rimane il più significativo fattore predittore di eventi cardiovascolari 89 .L"ipotensione ortostatica si associa, inoltre, in modo significativo all"ipertrofia ventricolare sinistra 118 (OR 1.46, 95% IC 1.11-1.84, p<0.001) 101 , rilevata tramite criteri di Sokolov-Lyon all"elettrocardiogramma e tramite diagnosi ecocardiografica, alla presenza di stenosi carotidea moderata-severa 65  L"ipotensione ortostatica sembrerebbe essere correlata ad un ridotto indice di massa corporea (BMI) 71 e al sesso femminile 63,88,100 , anche se questi dati risultano controversi e non sempre confermati dagli studi presenti in letteratura.Il ruolo dell"ipotensione ortostatica nella patogenesi dell"insufficienza renale cronica è ancora in via di definizione. Questo è dovuto, in primo luogo, sia al ridotto numero di studi effettuati sulla popolazione affetta da insufficienza renale, patologia spesso sottostimata e sottodiagnosticata, sia al numero esiguo di pazienti che presentano un danno renale avanzato (dati che determinano una significatività statistica spesso non sufficiente). L"insufficienza renale terminale e lo stato uremico sono inseriti a pieno titolo nell"eziologia neurogenica dell"ipotensione ortostatica, spiegabile verosimilmente con la neuropatia autonomica conseguente al danno da parte dei metaboliti tossici non eliminabili dal rene. Fedorowski 100 , nel corso di uno studio di popolazione comprendente individui normotesi e ipertesi, individua una correlazione tra riduzione del filtrato glomerulare e ipotensione ortostatica (OR 0.97, 95% IC 0.94-0.99). Un ulteriore studio prospettico condotto da Franceschini 119 su 12.593 individui di mezz"età asintomatici, secondo un follow-up a lungo termine tramite la valutazione del filtrato glomerulare (eGFR<60 ml/min), della proteinuria, albuminuria e creatinina sierica, eliminando i fattori confondenti determinati dai valori pressori basali e l"uso di farmaci interferenti con la funzione glomerulare, evidenzia una significativa associazione con l"aumento dell"albuminuria (OR 1.7; 95% IC 1.2-2.3) e degli eventi precipitanti la funzionalità renale. In particolare, l"associazione è maggiormente presente nella popolazione di razza nera (HR 1.98, 95% IC 1.40-2.78) e in quella bianca valutata tramite l"aumento sierico della creatinina (HR 1.40, 95% IC 1.05-1.86), mentre la riduzione del filtrato glomerulare non sembrerebbe avere valore predittivo significativo. Questa correlazione può essere spiegata dalla compromissione della perfusione renale e della pressione intraglomerulare in corso di ortostatismo e dall"alterazione del meccanismo di autoregolazione renale conseguenti alle variazioni emodinamiche significative a livello del microcircolo renale in seguito a disfunzione autonomica. Tuttavia si ritiene che il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica nei pazienti affetti da ipotensione ortostatica possa essere legato anche alla correlazione tra quest"ultima e l"aterosclerosi conseguente all"ipertensione e al diabete, entrambi fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di nefropatia, alterata funzione glomerulo-tubulare e proteinuria (anche se non è stato ancora chiarito se l"aumento dei valori pressori basali costituisca la causa o la conseguenza del danno renale cronico).L"ipotensione ortostatica sembra costituire uno dei fattori implicati nello sviluppo di demenza e di disordini cognitivi nella popolazione anziana. La riduzione del flusso ematico cerebrale conseguente ai bassi valori pressori sisto-diastolici in condizione di ortostatismo si somma alle alterazioni strutturali dei vasi intracranici derivati da processi di ialinizzazione e di macroangiopatia in corso di ipertensione arteriosa o di patologie metaboliche sistemiche quali il diabete mellito. Episodi brevi, ma ripetuti, di brusco calo pressorio possono indurre ipoperfusione cerebrale fino a vere e proprie ischemie silenti o subcliniche delle aree cerebrali non irrorate da circoli collaterali, maggiormente vulnerabili agli sbalzi pressori. Esse possono essere evidenziabili alla risonanza magnetica cerebrale con il riscontro accidentale di leucoaraiosi, lesioni iperintense periventricolari e infarti lacunari. Alcuni Autori 68 , invece, ritengono che sia il fisiologico invecchiamento dell"encefalo e delle funzioni sottocorticali a determinare la mancata regolazione pressoria in ortostatismo, con conseguente fluttuazione eccessiva dei valori pressori durante i cambi posturali. Inoltre l"ipotensione ortostatica sistolica sembrerebbe essere correlata ad una scarsa performance ai test cognitivi (indipendentemente dall"età e dal grado di scolarità), ma essa non sembra predire in modo significativo il rischio di declino o di miglioramento nelle capacità cognitive rispetto all"età e all"anamnesi positiva per ipertensione arteriosa e diabete 72 . La somministrazione di test neuropsicologici ha tuttavia evidenziato ridotti tempi di reazione, difficoltà alla concentrazione, diminuzione dello stato attentivo e della memoria a breve e lungo termine, alterazione affettive e disturbi comportamentali; la scarsa regolazione pressoria in ortostatismo e i ridotti livelli di norepinefrina e dopamina plasmatici sembrano essere correlati all"insorgenza di uno stato ansioso-depressivo 120 .Negli anziani con anamnesi positiva per cadute, l"ipotensione ortostatica si associa con l"aumentato rischio di cadute ricorrenti, soprattutto se viene rilevata in corso di misurazioni multiple in diversi momenti della giornata. Gli stessi soggetti sono maggiormente suscettibili a eventi sincopali, al manifestarsi di sintomatologia vertiginosa e lipotimica e alla difficoltà alla deambulazione 76 . Nella maggior parte dei pazienti, l'ipotensione ortostatica non è sufficiente, da sola, a determinare cadute, ma in presenza di altre disabilità o comorbilità (ad esempio stenosi carotidee o vascolopatia cerebrale cronica) essa può creare i presupposti per l'evento traumatico con il peggioramento del mantenimento della stazione eretta. E' stato quantificato, inoltre, il rischio di caduta di 8 volte maggiore nei pazienti affetti da demenza di tipo vascolare e di tipo neurodegenerativo (morbo di Alzheimer, demenza a corpi di Lewy, demenza associata al morbo di Parkinson) che manifestano ipotensione ortostatica sintomatica e, in minore misura, anche nei pazienti residenti in strutture di lungodegenza con anamnesi pregressa di cadute 121 . Questi dati indicano che l'ipotensione ortostatica, anche in assenza di sintomi e di malattie dell'apparato cardiovascolare, predispone allo sviluppo di eventi traumatici che aumentano la fragilità del paziente anziano e ne costituiscono un fattore prognostico sfavorevole. Le cadute, a loro volta, determinano una maggior durata del periodo riabilitativo, ridotta sicurezza nella deambulazione e ridotta mobilità da parte dell"individuo anziano, incidendo in modo rilevante sulla qualità di vita e sulla percezione soggettiva dello stato di salute 122 .In conclusione, secondo gli studi epidemiologici presenti in letteratura, i soggetti con ipotensione ortostatica sembrerebbero essere maggiormente ipertesi, dismetabolici e di età superiore rispetto agli individui del gruppo di controllo. Inoltre, i fattori predisponenti per lo sviluppo di ipotensione ortostatica sono i medesimi implicati nello sviluppo di ipertensione arteriosa essenziale, cardiopatia ischemica e disordini metabolici. L"ipotensione ortostatica potrebbe, quindi, costituire un continuum patogenetico con le patologie citate in precedenza, anche se non è completamente chiaro se essa rappresenti il fattore di rischio causale o una conseguenza diretta.Nelle ultime decadi sono state studiate le comorbilità e gli eventi correlati all"ipotensione ortostatica nella popolazione ipertesa e normotesa attraverso studi prospettici e longitudinali; è stato evidenziato come l"ipotensione ortostatica costituisca un fattore di rischio indipendente e significativo per la morbilità e la mortalità totale per tutte le cause e, nello specifico, per la mortalità cardiovascolare e cerebrovascolare nella popolazione generale e, in maggior misura, nella popolazione ipertesa, diabetica e di età avanzata 7 . In questi pazienti, lo sviluppo di intolleranza ortostatica determina una prognosi sfavorevole in quanto l"ipotensione ortostatica spesso coesiste e condivide alcuni meccanismi fisiopatologici e alterazioni d"organo tipici dell"ipertensione arteriosa essenziale 77 . Numerosi Autori concordano sull"esistenza di una significativa correlazione tra ipotensione ortostatica e lo sviluppo di eventi ischemici miocardici, insufficienza cardiaca congestizia, stroke, attacchi ischemici transitori e insufficienza renale cronica.L"ipotensione ortostatica risulta essere un fattore predittivo indipendente nei confronti della mortalità globale, a prescindere dalla causa specifica di morte. Numerosi studi di popolazione sono stati condotti per indagare questa correlazione, tra cui "The Malmö Preventive Project un ridotto FEV1 e ad una diminuita forza sviluppata in corso di hand grip. L"ipotensione ortostatica assume, quindi, un valore predittivo di fragilità fisica nell"anziano correlata con l"aumentata mortalità dei soggetti in cui viene rilevata 70 .Anche in altri studi prospettici caratterizzati da follow-up di durata superiore, su una popolazione giovane e asintomatica (The Malmo Preventive Project 85 , 33.346 individui di età compresa tra 28 e 61 anni monitorati per una durata media di 22.7 ± 6 anni), viene confermato questo trend, con aumento della mortalità per tutte le cause sia in considerazione della sola ipotensione ortostatica sistolica (delta sistolico ≥ 30 mmHg: HR 1.6, 95% IC 1.3-1.9, p<0.0001) sia dell"ipotensione ortostatica diastolica (delta diastolico ≥ 15 mmHg: HR 1.4, 95% IC 1.1-1.9, p<0.024). Stratificando il numero totale di individui in tre sottogruppi in base ai valori pressori basali in clinostatismo (pressione sistolica < 140 mmHg; 140-160 mmHg; >160mmHg), questa associazione diventa maggiormente significativa negli individui con ipertensione lieve (140-160 mmHg).L"associazione tra ipotensione ortostatica e sviluppo di patologia ischemica miocardica è significativa: si stima che gli eventi cardiovascolari siano aumentati fino a due volte in più in presenza di ipotensione ortostatica 75,89,123 . Lo studio effettuato da Luukinen e coll. 71  ortostatica diastolica ed eventi cardiovascolari può essere spiegata dalla riduzione del flusso ematico nelle arterie coronarie; dal momento che la perfusione del tessuto miocardico è diastole-dipendente, nonostante il meccanismo di autoregolazione coronarica permetta il mantenimento della pressione di perfusione coronarica costante pari alla pressione diastolica registrata in aorta, una riduzione eccessiva della pressione diastolica in ortostatismo può determinare alterazioni elettrocardiografiche silenti, sintomatologia anginosa e di dolore toracico fino al danno organico miocardico 79 . Questo fenomeno è amplificato in presenza di placche aterosclerotiche coronariche che determinano stenosi emodinamicamente significative e compromettono la perfusione miocardica, determinando un"aumentata suscettibilità agli eventi ischemici nei pazienti coronaropatici in corso di episodi ipotensivi 124 , in particolare in corso di terapia antianginosa e antiipertensiva con vasodilatatori e diuretici. Gli Autori 124 propongono l"esclusione dell"ipotensione ortostatica diastolica da effettuarsi prima della prescrizione di farmaci dall"effetto vasodilatante e determinanti deplezione di volume plasmatico.L"insorgenza di insufficienza cardiaca nella popolazione generale è anch"essa strettamente correlata con l"aumentare dell"età. Si riscontra una prevalenza maggiore del 10% nella popolazione anziana con età superiore ai 70 anni, mentre il rischio di sviluppo nel corso della vita è stimato intorno al 20%, concomitante alle alterazioni emodinamiche e al peggioramento della funzione contrattile e cronotropa del miocardio legate all"invecchiamento e ai danni aterosclerotici. Fedorowski e coll. 86 , nello studio prospettico "The Malmo Preventive Project" effettuato sulla popolazione generale asintomatica, hanno valutato l"incidenza di scompenso cardiaco in relazione alla presenza di ipotensione ortostatica alla valutazione basale. Gli Autori riscontrano un"aumentata incidenza di ricorso all"ospedalizzazione per l"insorgenza di scompenso cardiaco acuto sia su base ischemica sia secondario ad aritmie e a crisi ipertensive nel sottogruppo con ipotensione ortostatica. Tale prevalenza risulta essere significativamente aumentata nei giovani adulti con età inferiore ai 45 anni rispetto ad individui più anziani (OR 2.05, 95% IC 1.31-3.22 vs 1.12, 95% IC 0.92-1.38, p<0.001). L"esclusione dei soggetti con cardiopatia ischemica preesistente o pregressi episodi di scompenso cardiaco evidenzia il ruolo dell"ipertrofia ventricolare sinistra e delle alterazioni strutturali del miocardio conseguenti alle variazioni emodinamiche in corso di cambi posturali. La presenza di ipotensione ortostatica nei soggetti di mezza età predice l"incidenza a lungo termine di insufficienza cardiaca, indipendentemente dai fattori di rischio convenzionali, soprattutto se si somma all"età avanzata e a patologie croniche quali ipertensione arteriosa e diabete mellito.Pochi studi hanno indagato e approfondito le correlazioni tra eventi e complicanze cerebrovascolari e l'ipotensione ortostatica. Nello studio prospettico ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities), Eigenbrodt e coll. 75 hanno seguito 11.707 individui di età compresa tra 45 e 64 anni con un follow-up medio di 7.9 anni, monitorando l'incidenza di ictus ischemici o emorragici non secondari a traumi, neoplasie, vasculiti, infezioni o disordini ematologici. Il rischio di ictus è risultato aumentato di due volte nei soggetti adulti di mezz"età con ipotensione ortostatica rispetto al gruppo di controllo (risultato aggiustato per età, sesso, razza, diabete, ipertensione e terapia antiipertensiva). I risultati di questo studio, inoltre, non sono inficiati dall"eventuale concomitanza di malattie cardiache (cardiopatia ipocinetica, cardiopatia ischemica), valvulopatie o aritmie (fibrillazione atriale) ad alto rischio per lo sviluppo di incidenti cerebrovascolari. Nello studio di Hossain e coll. 10 , si osserva un aumento significativo di ictus nei soggetti che, in corso di misurazioni multiple durante la giornata, sviluppano due o più episodi di calo pressorio sistolico in ortostatismo (RR 1.5, p=0.085), rispetto al riscontro isolato o assente di ipotensione ortostatica. L"associazione tra ipotensione ortostatica (in particolare quella sistolica) ed eventi cerebrovascolari è confermata da altri studi 65,101 , che evidenziano un rischio aumentato fino a 4-5 volte maggiore 71,102 . Si ipotizza che nella patogenesi siano coinvolti sia la riduzione relativa del flusso ematico cerebrale, con la conseguente ipoperfusione che si verifica in ortostatismo, sia la presenza di danni ischemici misconosciuti che peggiorano il controllo dell"omeostasi pressoria. La concomitanza di ispessimento delle pareti dei vasi arteriosi conseguenti all'ipertensione, di macroangiopatia e di episodi ipotensivi di breve durata ma frequenti possono condurre ad instabilità emodinamica, ipoperfusione e ischemia delle aree cerebrali più vulnerabili. La valutazione della variabilità della pressione arteriosa sistolica in ortostatismo sembrerebbe costituire un fattore predittivo più affidabile per lo sviluppo di eventi cerebrovascolari rispetto al riscontro isolato di alterazioni di valori pressori in clinostatismo o in ortostatismo, anche se non ne è stata ancora stimata definitivamente l"accuratezza. L"associazione tra ipotensione ortostatica e TIA o altri sintomi neurologici focali risulta significativa nello studio di Rutan 65 (OR 1.68, 95% IC 1.12-2.51, p=0.01).Nel diabetico, la comparsa di ipotensione ortostatica è considerata un fattore prognostico sfavorevole, sia per il rischio di cadute a terra con conseguenze traumatiche, sia per la correlazione con l"aumentata incidenza di eventi ischemici cardiovascolari e cerebrovascolari, insufficienza renale, morte improvvisa e mortalità per tutte le cause 58 . Luukinen 125  Nella maggior parte degli studi esaminati si confermano, quindi, la proporzione lineare tra l"aumento della mortalità per tutte le cause e il peggioramento del mantenimento della pressione arteriosa in ortostatismo e, in seconda battuta, la stretta correlazione tra ipotensione ortostatica ed eventi cardio-e cerebrovascolari. Tuttavia, i risultati evidenziati devono essere ponderati in considerazione del tipo di popolazione selezionata: infatti la popolazione anziana, ipertesa e con comorbilità multiple è già in partenza predisposta allo sviluppo di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari e, quindi, ad un"aumentata mortalità.