Da un punto di vista istologico, l'HCC è costituito da epatociti neoplastici che tendono a mantenere le principali caratteristiche morfologiche e fenotipiche degli epatociti normali, come ad esempio la produzione di bile e fibrinogeno, l'accumulo di steatosi e l'espressione del gene dell'albumina (91).I principali criteri diagnostici istologici per l' HCC sono: 1) perdita della architettura sinusoidale del fegato; 2) alterazione della trama vascolare sinusoidale; 3) affollamento nucleare degli epatociti; 4) basofilia dei citoplasmi degli epatociti; 5) presenza di figure mitotiche atipiche; 6) presenza di strutture microacinari (92). Per contro, le atipie nucleari (nucleoli e cromatina) ed il polimorfismo cellulare non rappresentano criteri diagnostici affidabili.La composizione cito-architetturale degli epatociti neoplastici definisce la struttura istologica dell'HCC. Si distinguono una struttura solida caratterizzata da nidi compatti di epatociti neoplastici; una struttura micro-acinare costituita da epatociti neoplastici, talora aggregati in strutture simil-ghiandoleri, ricche di detriti cellulari,essudato e macrofagi; una struttura trabecolare in cui lamine di epatociti neoplastici si alternano a spazi vascolari 1 7 neoformati; un istotipo scirroso in cui significative quantità di tessuto fibroso separano i cordoni di cellule tumorali (93).Istotipi speciali di tumore con diversa storia naturale sono il carcinoma fibrolamellare, l'HCC a cellule chiare e il tumore peduncolato. Il carcinoma fibrolamellare è composto da grandi cellule eosinofile sistemate in trabecole circondate da tessuto fibroso a formare cordoni lamellari. Il tumore si sviluppa principalmente in fegati non cirrotici, di giovani adulti di entrambi i sessi. Negli USA, questo tumore rappresenta circa l'1% di tutti i casi di HCC, ha spesso valori normali di AFP sierica e nella metà dei casi ospita minute calcificazioni visibili con radiografia dell'addome. Per la sua crescita lenta e lo sviluppo in fegato non cirrotico, questo tumore è più facilmente trattabile con resezione epatica e si associa ad una prognosi più favorevole (94).Ogni tipo istologico di HCC ha diversi gradi di differenziazione. Il sistema più diffuso di gradazione dei carcinomi epatocellulari è quello di Edmondson e contempla 4 gradi di differenziazione (95).Grado I : tumori estremamente ben differenziati costituiti da epatociti apparentemente regolari ma con alterazioni della vascolarizzazione, incremento dell'indice mitotico e focali formazioni microacinari.Grado II : tumori a prevalente struttura microacinare e solida.Grado III : tumori a prevalente struttura solida e trabecolare ad alto indice mitotico. In questo grado rientrano le forme a cellule chiare.Grado IV : carcinomi ad alto grado, indifferenziati a struttura solida e alto indice mitotico.In questo grado rientrano anche le forme sarcomatoidi e a cellule giganti.1 8