Il SNC è considerato un organo privilegiato dal punto di vista immunologico, separato dal resto dell'organismo dalla barriera emato-encefalica (BEE). È un compartimento "immunologicamente specializzato" sottoposto ad una sorveglianza attiva da parte di cellule immunitarie sistemiche, la cui presenza all'interno del SNC è strettamente regolata da fattori anatomici, in particolare dalla BEE stessa.Le ipotesi circa la sede di inizio del processo infiammatorio nella SM sono ad oggi ancora dibattute: quella maggiormente accreditata sostiene che il processo autoimmunitario aberrante origini in periferia e sia in grado di indurre lo sviluppo di cloni linfocitari auto-reattivi contro antigeni self presenti all'interno del SNC (in particolare proteine mieliniche e oligodendrociti). Meno probabile appare l'ipotesi di un danno primario a carico di cellule del SNC che, inducendo un processo infiammatorio reattivo, possa secondariamente dare origine a una risposta autoimmunitaria periferica. È possibile che entrambe le teorie siano valide e integrabili nell'ipotesi del doppio segnale (dual signal hypothesis) 47 .La fisiologica sorveglianza immunitaria del SNC potrebbe trasformarsi in patologica solo nel caso in cui concomitino entrambe le condizioni: da un lato, un evento infiammatorio sistemico potrebbe riattivare linfociti T reattivi nei confronti di proteine specifiche della mielina dell'oligodendroglia, non efficacemente eliminati durante il processo di maturazione timica; dall'altro, un processo infiammatorio specifico del SNC, come un'infezione virale, indurrebbe le cellule endoteliali a esprimere maggiormente molecole di adesione, favorendo quindi la migrazione dei linfociti T attivati in periferia.La malattia quindi ha verosimilmente inizio nel sangue periferico dove avviene l'attivazione dei linfociti T CD4+ effettori autoimmuni. Tali linfociti produrrebbero poi metalloproteasi (MMP), che scindono le giunzioni tra le cellule endoteliali, e chemochine che ne guidano il passaggio attraverso la BEE. Quest'ultimo è garantito inoltre dall'espressione, indotta dalle citochine coinvolte nel processo infiammatorio, di molecole di adesione: in particolare, VCAM-1 e I-CAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) interagiscono con specifici ligandi sulla superficie dei linfociti, come VLA-4 (Very Late Antigen-4) e LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen 1). I linfociti T citotossici CD8+, una volta penetrati nel SNC, distruggono la mielina in modo diretto, producendo TNFα e altre molecole. Durante la fase attiva dell'infiammazione, i linfociti T forniscono inoltre, attraverso la produzione di specifiche IL, un segnale per l'attivazione dei linfociti B. Questi ultimi, differenziati in plasmacellule, penetrano nel SNC in seguito all'aumento della permeabilità della BEE e producono immunoglobuline (Ig) G che legandosi alla mielina, la renderebbero più sensibile all'azione dei macrofagi. Questi, attirati dalle IL infiammatorie prodotte dai linfociti Th1, fagocitano la mielina ricoperta di IgG, causando così demielinizzazione.