L'evoluzione della nostra comprensione della fibrosi polmonare idiopatica può essere un punto di partenza che permette sia di illustrare i contributi fatti dai precedenti studiosi sia di spiegare la maggior parte della confusione che molti clinici hanno riguardo a questa patologia.Una delle peculiarità della storia della definizione dell'IPF è la varietà di termini usati per descriverla. Se da un lato ci sono molte cause di ILDs in generale, e in particolare di fibrosi polmonare, è importante notare che l'IPF è una malattia unica, sebbene sia stata formalmente codificata solo poco tempo fa.Nel XIX secolo, la fibrosi polmonare era conosciuta come "cirrosi" del polmone. L'interesse per questa malattia prese piede nel 1944 quando i dottori Louis Hamman e Arnold Rich pubblicarono un documento fondamentale che descriveva la "fibrosi interstiziale acuta diffusa dei polmoni". Hamman e Rich riportarono una serie di casi insoliti che condividevano una presentazione clinica unica caratterizzata da insufficienza respiratoria subacuta idiopatica seguita da morte: venivano descritti, all'autopsia, un ispessimento dell'interstizio alveolare e aree di tessuto cicatriziale fibroso denso all'interno del polmone. Questa fu la prima descrizione anatomopatologica della fibrosi polmonare. Rivalutando i casi, probabilmente la diagnosi che più si confaceva era di polmonite interstiziale fibrotica, ora nota come polmonite interstiziale acuta (acute interstitial pneumonia, AIP). Eppure, negli anni '40, la "sindrome di Hamman-Rich" divenne sinonimo di IPF. E così rimase per i successivi tre decenni. Nel corso degli anni, i reports clinici di fibrosi polmonare suggerivano presentazioni alternative, che venivano indicate come "varianti" della sindrome di Hamman-Rich. Ciò includeva casi che mostravano una durata piuttosto lunga della malattia rispetto ai casi "classici" di Hamman e Rich. Col tempo, la sindrome di Hamman-Rich incluse una miscela eterogenea di manifestazioni cliniche e una varietà di forme istologiche di fibrosi polmonare senza distinzione tra malattia sistemica e limitata e senza dare alcuna importanza alle implicazioni prognostiche di una presentazione acuta rispetto a quella cronica.Negli anni '60 gli autori iniziarono a sostituire regolarmente il termine "IPF" con "fibrosi interstiziale diffusa acuta". Iniziò un dibattito sulla possibile cronicizzazione di questa malattia: alcuni autori suggerivano un decorso lento contraddistinto da "complicanze terminali", mentre altri riportavano un tempo di malattia media non superiore ai 2 anni. Nel 1964 in Inghilterra fu coniato il termine "alveolite fibrosante". In particolare, alveolite fibrosante criptogenica (cryptogenic fibrosing alveolitis, CFA) divenne il termine preferito per indicare la fibrosi polmonare nella letteratura europea. Con il termine CFA ci si riferisce alla posizione inter-alveolare dell'infiammazione nella fibrosi polmonare rispetto all'infiammazione intra-alveolare della polmonite infettiva. Questa infiammazione del setto inter-alveolare è stata soprannominata "alveolite". È stato sostenuto che l'alveolite era responsabile dello sviluppo della fibrosi; inizialmente si pensava quindi che i corticosteroidi fossero usati per trattare sia l'alveolite che la fibrosi polmonare conseguente. Sempre nel 1964 arrivò un importante progresso con la pubblicazione di una tecnica migliorata e sicura per eseguire la biopsia polmonare a cielo aperto. Con questa procedura, fu possibile effettuare un'analisi diffusa del tessuto polmonare su pazienti con sospetta fibrosi polmonare. In poco tempo ci furono nuovi approfondimenti sulla patologia associata alla malattia polmonare fibrotica.Nel 1969 Liebow e Carrington inaugurarono l'era moderna dell'istopatologia delle ILDs con l'idea che la polmonite interstiziale idiopatica (idiopathic interstitial pneumonia, IIP) potesse essere suddivisa in sottotipi patologici diversi tra loro. Essi descrissero distinti modelli di IIPs che furono identificati mediante l'esaminazione dei campioni di biopsia polmonare tramite microscopia ottica. Inoltre, questi sottotipi permettevano di predire la prognosi e la risposta al trattamento. Sulla base dei risultati delle loro ricerche, Liebow e Carrington crearono la prima classificazione istopatologica dettagliata delle IIPs. Vennero distinte cinque categorie: UIP (usual interstitial pneumonia), DIP (desquamative interstitial pneumonia), BIP (bronchiolitis obliterans interstitial pneumonia), LIP (lymphocytic interstitial pneumonia) e GIP (giant-cell interstitial pneumonia). Osservazioni più recenti hanno portato a una modifica di questa classificazione: sono state aggiunte nuove categorie, come la polmonite interstiziale associata alla bronchiolite respiratoria (respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RB-ILD) e la polmonite interstiziale non specifica (non specific interstitial pneumonia, NSIP).Contemporaneamente, i ricercatori del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) furono i principali fautori della "teoria infiammatoria" della patogenesi, proposta in origine dagli studiosi europei. Questa teoria si basava su studi presso l'NHBLI negli anni '70 durante i quali quantità patologiche di cellule infiammatorie erano state identificate nel liquido di lavaggio broncoalveolare (bronchoalveolar lavage, BAL) ottenuto da pazienti con IPF. L'NHBLI concordava con i ricercatori europei che avevano coniato il termine "alveolite" e approvava i trattamenti con corticosteroidi. La teoria dell'infiammazione da allora ha perso il favore, principalmente come conseguenza dell'inefficacia dei corticosteroidi, e in seguito anche il termine "alveolite" è caduto in disuso. Verso la metà degli anni '80, una nuova ipotesi ha sostituito la "teoria infiammatoria" dell'IPF. Questo nuovo concetto propone che l'IPF sia il risultato di una lesione epiteliale alveolare, seguita da meccanismi di riparazione aberranti. Utilizzando la microscopia elettronica, si scoprì infatti che le cellule epiteliali alveolari nella fibrosi polmonare idiopatica sono danneggiate. Inoltre, furono descritti per primi i foci della fibrosi subepiteliale. Questo concetto di danno e riparazione è stato modificato ed ampliato dai successivi investigatori. Queste pubblicazioni tentano di offrire definizioni rigorose per ogni sottotipo di IIPs con linee guida pratiche ai fini diagnostici. L'obiettivo di questo tentativo di utilizzare definizioni precise è di fornire un'uniformità delle decisioni diagnostiche sia nella pratica clinica che nella ricerca.Ciononostante, ci sono diversi problemi da tenere in considerazione. Ad esempio, l'attuale sistema di classificazione si basa sul presupposto che ogni specifica IIP sia un'entità clinica a sé stante. In realtà, non c'è mai stata evidenza di questa ipotesi mediante un'attenta fenotipizzazione e studi prospettici. Inoltre, queste definizioni sono fortemente dipendenti dalla presentazione patologica, suggerendo che l'anatomopatologia sia il "gold standard"; tuttavia, le prove mostrano che anche i patologi esperti possono avere difficoltà ad accordarsi sulla classificazione anatomopatologica. Ciò continua a creare confusione e difficoltà nella diagnosi di IIPs e IPF. Si spera che il continuo perfezionamento delle linee guida, una maggiore esperienza dei medici e una maggiore identificazione e uso di biomarcatori condurrà a una distinzione più netta delle IIPs e ad una chiara definizione della fibrosi polmonare idiopatica [4].