La patologia è provocata da mutazioni in regioni altamente conservate del gene della cheratina 9 ("KRT9"), collocato sul cromosoma 17 nel locus 17q21, in particolare a livello dell'inizio e della terminazione dell'elica. È possibile che sia provocata anche da mutazioni nel dominio 1B o 2B della cheratina 1 ("KRT1"), il cui gene è sul cromosoma 12 nel locus 12q13.13. Le mutazioni determinano l'alterazione e l'aggregazione dei tonofilamenti nei cheratinociti della cute palmo-plantare, dove K9 è maggiormente espressa, ciò provoca una minore resilienza da parte del citoscheletro agli insulti esterni con ipercheratosi e formazione di bolle.