Figura 17. RM encefalo di Z.G. alla diagnosi di MN: diffuso interessamento leptomeningeo nodulare, con multipli depositi enhancing lungo il decorso dei nervi cranici.     Il paziente è tuttora vivente e prosegue la chemioterapia con CAV.   Nella nostra casistica nessun paziente era affetto da melanoma né da microcitoma polmonare, neoplasie comunemente responsabili di MN, mentre due pazienti (11%) erano affetti da carcinoma del retto. Le metastasi encefaliche da carcinoma del colon-retto sono una rara evenienza, con un'incidenza pari a circa il 1-3%. 4 La carcinomatosi leptomeningea da neoplasia colon-rettale è ancora più infrequente, sebbene, a riguardo, non esistono dati epidemiologici affidabili. Errore. Il segnalibro non è definito. Questo tipo di metastasi complica tardivamente la storia naturale del tumore, ed è generalmente associato ad una prognosi infausta, con rapido deterioramento clinico e importante riduzione della sopravvivenza. In letteratura è riportato un solo caso di trattamento efficace della MN in un paziente con cancro del colon-retto trattato con un regime di bevacixumab, temozolomide e irinotecan, che ha mostrato una risposta clinica e radiologica ed è sopravvissuto 6 mesi dalla diagnosi di MN. 140 Uno dei pazienti che abbiamo descritto, trattato con citarabina liposomiale iniettabile è sopravvissuto per quasi 5 mesi, con risposta clinica, mentre l'altro paziente aveva , al momento della diagnosi di MN, un quadro di malattia diffusa ed in rapida evoluzione clinica che ha portato all'exitus in poche settimane.Il 47% dei pazienti aveva, al momento della diagnosi di MN, uno stato di validità, calcolato con la scala di Karnofsky, compreso tra 50 e 60; i restanti avevano un KPS tra 70 e 90 (53%).Nel 84% dei nostri pazienti la neoplasia primitiva al momento della diagnosi di MN era in progressione. Wasserstrom et al. riportano che nel 70% dei pazienti con MN la neoplasia primitiva è in progressione sistemica, mentre secondo Yap nel 36% delle pazienti il carcinoma della mammella è in progressione sistemica al momento della diagnosi di MN. 16,22 Il 37% dei nostri pazienti avevano metastasi a rischio di disseminazione al momento della diagnosi di MN (metastasi vertebrali, cerebrali o spinali), questo dato si accorda con la letteratura che riporta concomitanti metastasi nel 33-75% dei pazienti.Il 26% dei pazienti inclusi nello studio avevano una neoplasia primitiva cerebrale (due pazienti con medulloblastoma, un astrocitoma anaplastico, un linfoma primitivo del SNC e un ependimoma anaplastico dei pazienti, con il secondo i pazienti con riscontro di elementi neoplastici sono saliti al 74% e con il terzo al 79%. Nel 21% dei pazienti il LCR è rimasto negativo per la ricerca di elementi neoplastici.Stratificando per tipo di tumore primitivo è risultato che il 14% dei pazienti con tumore solido aveva un liquor persistentemente negativo dopo tre prelievi lombari, mentre questa percentuale saliva al 40% nei pazienti con tumore primitivo cerebrale. Secondo Glass e Melamed solo il 50-60% dei pazienti con MN hanno un esame citologico positivo dopo il primo prelievo. 26 La sensibilità aumenta del 20-30% con il secondo e di circa il 2-5% con il terzo prelievo. 19 Il liquor di pazienti con tumore solido è positivo con frequenza maggiore rispetto ai pazienti con tumore ematologico e con tumore primitivo cerebrale.Tutti i pazienti di questa casistica avevano almeno un parametro citochimico alterato, similmente a quanto riportato da Reuler et al. cui risulta che meno del 5% dei pazienti abbiano pressione, proteinorrachia, glicorrachia e pleocitosi liquorale nella norma. 95 La proteinorrachia è maggiore di 50mg% nel 75-90% dei pazienti, la glicorrachia è inferiore a 40 mg/dL nel 25-40%, la cellularità del campione è aumentata (maggiore di 5 elementi/mm3) nel 64% dei pazienti. 73 Nel 84% dei pazienti del nostro studio la proteinorrachia era aumentata, nel 53% la glicorrachia era ridotta e nel 63% erano presenti più di 5 elementi cellulari per mm3. Il 26% dei pazienti aveva tutti e tre i parametri alterati.In due pazienti con carcinoma del retto è stata studiata l'espressione di EGFR, risultata positiva in uno, mentre nell'altro non è stato possibile portare a termine lo studio per la bassa cellularità del campione liquorale. Non esistono dati in letteratura che supportino la validità dell'EGFR come markers di meningite neoplastica, e la sua espressione nel liquor di pazienti con carcinoma primitivo del retto resta da definire.RISPOSTA. Nel corso di questo studio sono stati somministrati 62 cicli di citarabina liposomiale; il numero mediano di somministrazioni per paziente è stato 2, con un range compreso tra 1 e 9 somministrazioni.Nello studio di Jaeckle et al. in una serie di 110 pazienti con tumore solido, il numero mediano di somministrazioni di citarabina liposomiale è stato di 3 per paziente, quindi superiore al nostro risulatao. 138 Il 32% dei pazienti inclusi ha portato a termine la fase di induzione del trattamento, ma questo dato non è confrontabile con la letteratura in quanto il protocollo operativo varia a seconda dello studio considerato. Il protocollo impiegato da Jaeckle et al. comprendeva 2 iniziali cicli di citarabina liposomiale ad intervalli di 14 giorni (fase di induzione) seguiti da altri 2 cicli ad intervalli di 14 giorni e quindi 2 cicli ad intervalli di 28 giorni (fase di consolidamento, solo nei pazienti responsivi). L'83-85% dei pazienti con neoplasie solide trattati con questo protocollo ha portato a termine la fase di induzione. 137,138 Sia il protocollo proposto da Jaeckle, sia quello impiegato in questo studio prevedono, nella fase iniziale, somministrazioni ad intervalli di 14 giorni. Il 68% dei pazienti di questo studio ha ricevuto almeno 2 cicli di citarabina liposomiale, percentuale inferiore rispetto a quella riportata da Jaeckle et al.In questo studio gli effetti avversi correlati alla somministrazione di citarabina liposomiale sono stati: aracnoidite chimica in 3 pazienti (5% dei cicli somministrati), cefalea in 2 pazienti (3% dei cicli somministrati) e accentuazione delle rachialgie in 1 paziente (1.6% dei cicli). I nostri risultati sono differenti rispetto a quanto riportato in letteratura, in cui è descritto che l'aracnoidite chimica il 12-19% dei cicli e la cefalea complica il 11-12% dei cicli. 137,138 In accordo con la letteratura, non è stata riscontrata alcuna tossicità cumulativa causata da citarabina liposomiale.La valutazione della risposta dipende dallo studio considerato. La maggior parte degli autori considerano responsivi solo i pazienti con negativizzazione dell'esame citologico su liquor, positivo al momento della diagnosi di MN. In questo modo il 15-20% dei pazienti con diagnosi clinicamente definita di MN non sono valutabili per l'eventuale risposta al trattamento. Nei pazienti con tumori solidi il tasso di risposta riportato in letteratura è del 27%, con un tempo mediano di risposta liquorale di 4 settimane (range 2-11). 138 Nel corso di questo studio il citologico su liquor si è negativizzato nel 27% dei pazienti in cui l'esame era positivo al momento della diagnosi, con un tempo mediano di risposta citologica di 8 settimane (range 4-10). Il RR è del tutto sovrapponibile, ma il tempo mediano di risposta è discordante. Il 37.5% delle pazienti con carcinoma della mammella incluse in questo studio ha risposto al trattamento, a differenza dalla letteratura che riporta percentuali di risposta inferiori (28%). 137 Nel corso dello studio, sono andati incontro a progressione neurologica 10 pazienti, con un intervallo mediano dalla diagnosi di MN di 2 settimane (range: 0-30). Stratificando i pazienti in funzione dello stato di validità, il tempo mediano di progressione neurologica è di 2 settimane nei pazienti con KPS compreso tra 50 e 60 e di 18.5 settimane nei pazienti con KPS compreso tra 70 e 90.Questi dati sono sensibilmente diversi da quelli riportati in letteratura, in cui il TNP è di circa 7-8 settimane (range 0-83). 137,138 L'OS dei pazienti trattati in questo studio è stata di 8 settimane (range: 1-31).Stratificando i pazienti in funzione dello stato di validità, la sopravvivenza mediana è di 4 settimane nei pazienti con KPS compreso tra 50 e 60 e di 22.5 settimane nei pazienti con KPS compreso tra 70 e 90. Jaeckle et al. in 2 studi, l'uno condotto in una serie di pazienti con tumore solido, l'altro in pazienti con carcinoma della mammella riportano un'OS di 12-13 settimane. 137,138 Le differenze tra i risultati ottenuti in questo studio e quelli riportati in letteratura non stanno tanto nella valutazione della risposta e della tossicità del farmaco quanto piuttosto nel tempo di progressione neurologica e nella sopravvivenza mediana dei pazienti. Questo fatto è parzialmente spiegato dal piccolo numero di pazienti inclusi nello studio, tuttavia, è necessario ricordare che TNP e OS sono obiettivi di difficile interpretazione in questo tipo di patologia. Molti dei pazienti con MN hanno una malattia primitiva avanzata e/o concomitanti metastasi cerebrali e sistemiche che possono inficiare la valutazione della progressione neurologica (che potrebbe derivare dalla componente parenchimale di malattia come da quella leptomeningea) e della sopravvivenza.