Una cardiomiopatia ipertrofica rapidamente fatale è molto frequente nei soggetti con acidosi metabolica. Il trapianto di fegato in queste malattie, può essere paragonato a una forma di terapia enzimatica parziale nella quale il nuovo corredo enzimatico disponibile a livello epatico, dovrebbe permettere una clearance sufficiente dei metaboliti tossici prodotti dai vari tessuti.A tutt'oggi tale modello di terapia non ha però ancora trovato piena indicazione e le esperienze al riguardo sono molto limitate.In un workshop report di J.V. Leonard et all. del 2001, si sottolinea come il trattamento delle acidemie è tutt'ora difficile: i pazienti devono essere continuamente monitorati e sono a rischio di sviluppare numerose complicanze. Sia in caso di acidemia propionica che in caso di acidemia metilmalonica, c'è un'alta mortalità perioperatoria e la sopravvivenza a 2 anni è circa il 60%. E' importante che il fegato ricevuto sia in buone condizioni per evitare uno scompenso che potrebbe aggravare ulteriormente il quadro.Goyens et all. nel 1997 si sono occupati di una bambina con una forma mut° di acidemia metilmalonica diagnosticata a trentasette giorni di vita.La paziente è andata incontro a diversi episodi di scompenso metabolico che hanno reso necessari frequenti ricoveri in ospedale e che hanno determinato un rallentamento dello sviluppo psicomotorio.A causa della scarsa qualità di vita e della prognosi a lungo termine sfavorevole, è stata sottoposta a trapianto di fegato all'età di diciassette mesi ed è stato mantenuto un regime dietetico post trapianto povero di proteine (1.5 g/kg/die).Il decorso post operatorio è stato buono e non si sono verificati problemi.A cinque anni dal trapianto la paziente è in buona salute, non si sono verificati episodi di scompenso metabolico e lo sviluppo psicomotorio risulta nella norma.Il trapianto di fegato ha migliorato la qualità di vita ma non ha corretto completamente le anomalie metaboliche. Per questo motivo gli autori ritengono che sia necessario un follow up a lungo termine per valutare se la persistenza della produzione di questi metaboliti porti alla comparsa delle complicanze che si verificano nella storia naturale della malattia con il solo trattamento medico.W. van't Hoff et all. nel 1999 hanno valutato trentacinque pazienti affetti da acidemia metilmalonica. Sei di questi erano responsivi alla vitamina B12 e sono sopravvissuti.Dei rimanenti ventinove pazienti, affetti da una forma ad esordio neonatale, quattordici sono andati incontro a morte e quattro sono stati trapiantati: due, con una forma ad esordio neonatale, sono stati sottoposti a trapianto epatico (gruppo 1) e due pazienti con un'insufficienza renale terminale, hanno ricevuto il trapianto combinato fegato-rene (gruppo 2).Al primo gruppo apparteneva un paziente figlio di genitori consanguinei, con due fratelli precedentemente deceduti per acidemia metilmalonica, a cui era stata fatta diagnosi di acidemia metilmalonica in epoca prenatale e che era stato trattato fin dalla nascita. A tre mesi e mezzo di vita è andato incontro a un episodio di scompenso metabolico. Sulla base delle scarse condizioni cliniche, all'età di sei mesi è stato sottoposto a trapianto di fegato ma è deceduto in fase post operatoria a causa di uno scompenso metabolico.Il secondo paziente è stato inizialmente trattato con la sola terapia medica con un netto miglioramento delle condizioni cliniche.Nonostante la terapia medica, ha avuto un rallentamento dello sviluppo psicomotorio e precoci episodi di scompenso. Per questi motivi, è stato sottoposto a trapianto di fegato all'età di nove mesi. In fase post operatoria ha presentato un disturbo del movimento e un'alterazione della funzionalità renale che sono progressivamente migliorate. Attualmente segue una dieta normale.Nel secondo gruppo, il primo paziente diagnosticato all'età di nove mesi, è andato incontro a insufficienza renale cronica con ipertensione associata, con evoluzione verso un'insufficienza renale terminale all'età di tredici anni. Per questi motivi, è stato sottoposto a trapianto combinato rene e fegato all'età di tredici anni e mezzo con un buon decorso post operatorio. Al momento segue una dieta normale.Il secondo paziente, diagnosticato a sei settimane di vita, è andato incontro a insufficienza renale cronica nel corso dell'adolescenza con evoluzione in insufficienza renale terminale con necessità di emodialisi all'età di diciotto anni.E' stato quindi sottoposto a trapianto combinato, con un decorso post operatorio difficile che ha reso necessario un secondo trapianto con un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche.J.M. Saudubray et all. in uno studio retrospettivo del 1999, riportano trentatré casi di pazienti con acidemia propionica (venticinque con una forma ad esordio neonatale e otto con una forma ad esordio tardivo).Due pazienti, con forma severa ad esordio neonatale, sono stati trapiantati.Il trapianto di fegato è stato eseguito in un bambino di sette anni e in una bambina di nove anni con diagnosi di acidemia propionica ad esordio neonatale e ad alto rischio di scompenso metabolico. Il bambino ha avuto un rigetto e vanishing bile duct syndrome dovuta a una trombosi incompleta dell'arteria epatica con iperammoniemia cronica e sequele neurologiche con coinvolgimento dei gangli della base ed è morto circa 15 mesi dopo il trapianto per un disordine linfoproliferativo dovuto all' FK506. L'altra bambina invece sta bene nonostante sia un carrier asintomatico di HBV.Secondo questo studio, il trapianto di fegato dovrebbe essere fatto nelle forme severe caratterizzate da frequenti e inaspettati episodi di scompenso metabolico nonostante una buona terapia dietetica.L'indicazione al trapianto richiederebbe tuttavia più informazioni relative all'outcome a lungo termine di questi pazienti.S. Nagarajan et all. in uno studio del 2004, hanno riportato due casi di acidemia metilmalonica trattati con trapianto combinato di rene e fegato.Nel primo caso si tratta di una forma ad esordio neonatale mut° diagnosticata a tre settimane di vita, con un buon decorso clinico fino a sei anni quando è andata incontro a un severo episodio di scompenso metabolico dovuto a un'infezione virale che ha portato a uno scompenso neurologico progressivo. All'età di dieci anni ha sviluppato un'insufficienza renale da nefrite interstiziale. E' stata quindi sottoposta a trapianto combinato rene e fegato con una caduta dei livelli sierici di acido metilmalonico al di sotto di 100 μmol/L.A cinque anni dal trapianto la sua funzione epatica e renale non ha subito modificazioni e i livelli di acido metilmalonico sono stabili.Il secondo caso riguarda un bambino con una forma mut° con una buona risposta alla terapia nei primi anni ma è stato perso al follow up dall'età di dodici anni fino all'età di diciassette, quando si è presentato all'osservazione in uno stato di severa malnutrizione, pancreatite, deterioramento neurologico e astenia muscolare. Sottoposto a dialisi peritoneale per l'iperkaliemia, ha avuto un graduale ritorno alla normale funzione renale dopo una marcata reidratazione, suggerendo una probabile insufficienza renale legata alla disidratazione.Nonostante questo, la funzionalità renale è andata progressivamente peggiorando portando alla necessità di trapianto all'età di ventun'anni con rapida caduta del livelli di acido metilmalonico nel post trapianto e un rapido miglioramento di tutti i parametri con un buon mantenimento della funzione epatica e renale al follow up a diciotto mesi.La scelta del trapianto combinato ha significativamente migliorato la situazione clinica di questi pazienti con correzione del difetto metabolico. Infatti il trapianto di fegato riduce la sintesi di acido metilmalonico e il trapianto di rene migliora la clearance dell'acido metilmalonico e ne riduce la sintesi.Il trapianto epatico è maggiormente indicato in caso di acidemia metilmalonica in quanto in caso di acidemia propionica, il difetto della propionilCoA carbossilasi è distribuito ubiquitariamente in vari organi, quindi il trapianto di fegato non corregge del tutto il difetto biochimico.Il trapianto di fegato non protegge completamente questi pazienti dal rischio di complicanze neurologiche (Chakrapani et all. 2002): è stato riportato il caso di un bambino con una forma di acidemia metilmalonica ad esordio neonatale diagnosticata al quinto giorno di vita. Nonostante un'ottima risposta alla terapia convenzionale, ha avuto numerosi episodi di scompenso metabolico ed in ragione di ciò è stato sottoposto a trapianto di fegato a nove mesi di vita. Dopo il trapianto ha avuto un episodio di acidosi metabolica e iperammoniemia con necessità di emofiltrazione con rapida risoluzione del quadro.I livelli plasmatici e urinari di acido metilmalonico si sono mantenuti elevati con necessità di terapia con bicarbonato e carnitina.Complicanze successive sono state un episodio di rigetto, tossicità renale da ciclosporina, un episodio di bronchiolite con necessità di ventilazione assistita e trombosi della vena porta con seguente ipertensione portale e sanguinamento da varici esofagee.All'età di cinque anni ha avuto un improvviso episodio di deterioramento neurologico acuto con alterazione dello stato di coscienza, ipotonia e perdita della parola con coinvolgimento progressivo dei gangli della base documentato alla RM.Dopo circa tre mesi, il paziente presentava distonia, tetraparesi, incapacità a stare seduto e a parlare con evidenti alterazioni bilaterali ai gangli della base.I pazienti con acidemia metilmalonica sono a rischio di coinvolgimento dei gangli della base ma il meccanismo patogenetico non è noto. Nonostante il trapianto di fegato, il difetto enzimatico viene solo parzialmente corretto in quanto fornisce una nuova fonte di enzima a livello epatico senza modificare però la produzione dell'enzima a livello degli altri distretti e i pazienti sono quindi a rischio di danno renale e immunologico.Anche W.L. Nyhan et all. 2002 hanno sottolineato come nel caso dell'acidemia metilmalonica, il trapianto di fegato non protegge dall'insufficienza renale né dalle disfunzioni neurologiche: l'articolo prende in considerazione una paziente di ventiquattro anni con una forma ad esordio neonatale di acidemia metilmalonica sottoposta a trattamento dietetico senza assunzione di metronidazolo. Nel corso degli anni è andata incontro a numerosi episodi di scompenso metabolico con comparsa, all'età di diciasette anni, di astenia e dolore agli arti inferiori che hanno impedito la deambulazione nell'arco di circa due mesi.Si è deciso di sottoporre la paziente a trapianto di fegato all'età di ventidue anni ma nonostante ciò, c'è stata una continua progressione delle anomalie neurologiche con progressiva perdita del controllo volontario degli arti inferiori e successivamente degli arti superiori.Agli esami neuroradiologici, TC, RM e EEG risultano nella norma.Il caso di questa paziente è unico se rapportata agli altri pazienti con la stessa forma di acidemia metilmalonica per ciò che riguarda l'evoluzione del danno neurologico.T. Yorifuji et all. nel 2000, hanno riportano il caso di una paziente con una forma di acidemia propionica ad esordio neonatale in cui, nonostante il trattamento convenzionale, si sono verificati numerosi episodi di scompenso metabolico, con un rallentamento della crescita, ipotonia e ritardo mentale.E' stata sottoposta a trapianto di fegato da donatore vivente (madre ABO incompatibile) all'età di 2 anni. Il decorso post operatorio è stato buono, con progressivo miglioramento delle condizioni cliniche. Non si sono verificati episodi di scompenso metabolico dopo la reintroduzione delle proteine e la velocità di crescita è significativamente aumentata da 3.5 cm/anno prima del trapianto a 9.1 cm/anno dopo il trapianto.In questo caso il donatore di fegato era la madre della bambina carrier sicuro per questo disordine autosomica recessivo.Nonostante gli autori si siano occupati di un singolo caso, ritengono che il trapianto da donatore vivente potrebbe essere una scelta migliore perché è ugualmente efficace, ha una maggiore percentuale di successo ed è più facile da preparare. Consigliano quindi questo tipo di trapianto in caso di frequenti episodi di scompenso metabolico che si verificano nonostante la terapia e una scarsa tolleranza alle proteine che influisce negativamente sulla crescita e sullo sviluppo psicomotorio.T. Yorifuji et all. nel 2004 hanno preso in considerazione tre pazienti affetti dalla forma ad esordio neonatale di acidemia propionica di cui due con un difetto della subunità α (paziente 2 e paziente 3) e uno con un difetto della subunità β del gene PCC (paziente 1), sottoposti tutti e tre a trapianto di fegato da donatore vivente in un età compresa tra uno e cinque anni.I pazienti hanno avuto un buon decorso post operatorio e le condizioni cliniche sono significativamente migliorate e la terapia dietetica è stata sospesa. Si segnala un unico episodio di scompenso verificatosi nel paziente 1 quando, circa tre anni dopo il trapianto, in coincidenza di un episodio d'asma trattato con β2 agonisti e teofillina, ha sviluppato un episodio di scompenso, con comparsa di segni extrapiramidali e alterazioni nelle immagini RM a livello dei gangli della base Da queste esperienze si vede come è possibile che i pazienti vadano incontro a scompenso metabolico nonostante il successo del trapianto da donatore vivente.Nel caso sopra citato, è possibile che il trattamento con teofillina possa essere stato un fattore precipitante lo scompenso in quanto questo farmaco è un forte attivatore della lipolisi, che può determinare una iperproduzione di precursori dell'acido propionico.L'efficacia del trapianto da donatore vivente non è ancora chiarito, almeno finché i pazienti non raggiungeranno l'età adulta, quando le potenziali complicanze a lungo termine quali cardiomiopatia, ritardo mentale e sintomi extrapiramidali, non diventeranno evidenti.Questo tipo di trapianto sembrerebbe una scelta migliore, con una maggiore percentuale di successo e una più facile preparazione del donatore e del ricevente. In questo modo si può aspettare il momento giusto per il trapianto che può essere eseguito in un momento di miglior controllo metabolico e nelle migliori condizioni di sicurezza per il piccolo paziente.Tali autori suggeriscono nel post trapianto il mantenimento della terapia con L-carnitina come precauzione nei confronti del possibile scompenso metabolico e delle possibili complicanze a lungo termine.