Le modificazioni epigenetiche, come la deacetilazione degli istoni e la metilazione del DNA, giocano un ruolo importante nella regolazione dell'espressione genica e sono coinvolte nella carcinogenesi. Nelle cellule eucariote la trascrizione è influenzata dal modo in cui il DNA è compattato. In uno stato trascrizionale inattivo il DNA è estremamente condensato (etero-cromatina), per prevenire l'accessibilità ai fattori della trascrizione (3).La subunità fondamentale della cromatina è il nucleosoma. Esso contiene circa 146 paia di basi di DNA arrotolato attorno ad un ottamero di subunità istoniche: due copie di H2A, H2B, H3 e H4. Gli istoni sono piccole proteine basiche ricche in lisina e arginina e sono soggetti a modificazioni post-trascrizionali come l'acetilazione, la metilazione, la fosforilazione e l'ubiquitinazione. In particolare, la regolazione avviene sui residui di lisina delle regioni N-terminali (le cosiddette "code") (50).L'effetto della metilazione sull'espressione genica è sostenuto da modificazioni nella struttura della cromatina che sono mediate dall'abilità delle MBP (methyl-CpG binding proteins) e delle DNMT (DNA methyltransferases) di legare i complessi istone deacetilasi (HDAC) e istone metiltransferasi (HMT). Lo stato di acetilazione degli istoni (associato costantemente alla cromatina trascrizionalmente attiva) è controllato dall'azione bilanciata delle istone acetiltransferasi (HAT) e delle HDAC.Invece, la metilazione degli istoni, ad opera di HMT, sortisce effetti differenti sull'espressione genica in base ai residui target (51). Pannello inferiore: i promotori demetilati (pallini gialli) prevengono il legame di MBP e dei complessi inibitori e sono occupati dai TF e attivatori della trascrizione. All'interno di questi complessi di attivazione sono presenti HAT, che mediano l'acetilazione degli istoni (quadratini verdi), e HMT, che metila la lisina 4 di H3 col risultato finale di una cromatina in stato trascrizionalmente attivo (51).La metilazione del DNA è una modificazione covalente dei residui di citosina della sequenza dinucleotidica CpG nei vertebrati. Quasi la metà di tutti i geni umani hanno delle isole CpG associate a siti di inizio della trascrizione. Isole CpG demetilate si osservano in geni altamente trascritti, mentre isole fortemente metilate causano una inibizione della trascrizione genica. Sebbene complessivamente la metilazione del DNA sia spesso diminuita nei tumori, isole CpG di regioni promoter in un gene critico possono diventare ipermetilate e portare all'inibizione dell'espressione genica (27).L'ipermetilazione dei promotori colpisce quasi ogni funzione cellulare legata alle cellule tumorali che abbiano un vantaggio di crescita selettivo e un potenziale invasivo. Sono coinvolti geni della regolazione del ciclo cellulare, della riparazione del DNA, dei segnali cellulari, dell'apoptosi, dell'angiogenesi, dell'invasione e dell'adesione delle cellule tumorali (51).Anomalie nella metilazione del DNA solitamente si verificano come eventi precoci nella tumorigenesi. Diversi studi hanno descritto metilazioni aberranti che interessano geni specifici tiroidei, dimostrando un ruolo di questo meccanismo nel processo di dedifferenziazione. I geni coinvolti comprendono il gene TSHR, SLC26A4 e il gene NIS (simporto sodio-iodio). L'osservazione di alterazioni epigenetiche del promotore di NIS ha aperto la strada a nuovi approcci per recuperarne l'espressione. In questo ambito, agenti demetilanti e inibitori delle istone deacetilasi sono stati usati con successo in vitro per ripristinare la captazione dello iodio in linee cellulari di tumore tiroideo (52).L'altro meccanismo importante del controllo di differenziazione cellulare e del comportamento biologico delle cellule neoplastiche è la regolazione dell'acetilazione degli istoni. Per attivare la trascrizione, il nucleosoma inattivo deve subire un "rilassamento" conformazionale che può facilitare il legame dei fattori di trascrizione. Questo rilassamento è dovuto all'acetilazione degli istoni ad opera dell'acetiltransferasi (HAT). In molti tumori umani si è osservata una disregolazione dell'attività delle acetiltransferasi e delle HDAC (istone deacetilasi) (53). Le istone deacetilasi agiscono, in maniera contrapposta alle HAT, deacetilando i residui di lisina degli istoni inducendo la repressione della trascrizione attraverso la condensazione della cromatina.