HAV si trasmette quasi esclusivamente per via oro-fecale, generalmente mediante l'ingestione di acqua o cibo contaminato, spesso molluschi bivalvi come ostriche, vongole o cozze che filtrano acqua con residui fecali contenenti il virus, mentre è insolita la trasmissione parenterale così come quella sessuale. Il capside di HAV è particolarmente resistente per un picornavirus, sopravvive infatti in acqua dolce o salata, resiste ai detergenti, sopporta temperature fino a 60 °C e ambienti a pH 1. Il contagio è più frequente in autunno e nella fase iniziale dell'inverno. Presenta come organo elettivo di replicazione il fegato e viene eliminato con le feci, eliminazione che è massima nell'ultimo periodo di incubazione.