Prima che il vaiolo fosse completamente eradicato, la varicella poteva essere facilmente confondibile con esso e quindi entrava in diagnosi differenziale. Le due malattie possono essere distinte con vari metodi. A differenza del vaiolo, la varicella normalmente non si localizza al palmo delle mani e alla pianta dei piedi; inoltre, la pustole varicellose hanno una dimensione variabile a seconda del momento in cui vengono a crearsi, mentre le pustole vaiolose sono tutte all'incirca della stessa dimensione. Oltre alla clinica sono disponibili numerosi esami di laboratorio per determinare se si tratta di varicella nella valutazione di casi sospetti di vaiolo.