Molto lento G93D, E133EEsordio precoce G37R, L38VTabella 1.2: Fenotipi SLA con SOD1 mutato e mutazione di SOD1 corrispondente.In generale, si può affermare che i pazienti portatori di una mutazione del gene SOD1 hanno l'80% di probabilità di sviluppare la malattia entro gli 85 anni (de Belleroche et al., 1995).Il fenomeno dell'anticipazione, per cui la malattia tende a presentarsi a un'età inferiore o con gravità maggiore nelle generazioni successive, è stato documentato in 5 famiglie giapponesi (Iwai et al., 2002) e in 3 famiglie italiane (Ceroni et al., 1999) portatrici di mutazioni del gene SOD1. Uno studio effettuato su 185 famiglie affette da SLA non ha però confermato tali risultati. Infatti, sebbene da una prima analisi emergesse una qualche tendenza all'anticipazione, i risultati definitivi hanno evidenziato come questa fosse semplicemente il risultato di una regressione verso la media (Bradley et al., 2005) e quindi frutto di un bias.Quasi tutte le mutazioni riportate in letteratura sono trasmesse con modalità autosomica dominante, salvo alcune eccezioni. La p.D90A è presente in forma dominante in alcuni pedigree, mentre nella popolazione scandinava è un polimorfismo che causa la malattia solo quando presente allo stato omozigote (Sjalander et al., 1995).In questo caso la prognosi è particolarmente favorevole, con una sopravvivenza di una decade o più. L'esordio avviene di solito con crampi muscolari e spasticità agli arti inferiori, seguiti, dopo anni, da paresi a carico di un arto inferiore che progredisce lentamente all'arto controlaterale. L'ipostenia tende poi a coinvolgere gli arti superiori.Possono sopraggiungere anche segni bulbari. In alcuni casi possono essere presenti sintomi atipici come dolore, atassia intermittente, disfunzione vescicale e alterazione della sensibilità termica che compaiono precocemente ma tendono a scomparire con il progredire della malattia. Al contrario, al di fuori della Scandinavia i pazienti che presentano questa mutazione in eterozigosi sviluppano una malattia con caratteristiche tipiche e sopravvivenza di 3-5 anni. É stata proposta l'ipotesi che nella popolazione scandinava siano presenti altri alleli strettamente legati alla variante p.D90A in grado di attenuarne il potenziale patogeno, oppure che agiscono come fattori neuroprotettivi.