La tubercolosi è stata presente negli umani sin dall'antichità. La prima scoperta certa del "Mycobacterium tuberculosis" è nei resti di un bisonte di circa 18.000 anni fa. Tuttavia se la tubercolosi abbia avuto origine nel bestiame e sia mutato trasmettendosi agli umani, o se sia derivato da un antenato comune non è ancora chiaro. Resti scheletrici mostrano che gli uomini preistorici avevano la tubercolosi già nel 4000 a.C., e tracce di decadimento dovuto alla tubercolosi sono state ritrovate nella spina dorsale di alcune mummie del 3000-2400 a.C. Phthisis è un termine greco per indicare la tubercolosi, dal quale sarebbe poi derivato il termine odierno tisi; attorno al 460 a.C., Ippocrate aveva identificato la tisi come la più diffusa malattia di tutti i tempi, causa di febbre ed emottisi, quasi sempre fatale. Studi genetici suggeriscono che la tubercolosi fosse presente in Sudamerica da circa 2000 anni. In Sudamerica, la prima prova della presenza di tubercolosi è associata alla cultura Paracas (dal 750 a.C. al 100 d.C. circa).