L'esistenza di questa barriera fu inizialmente notata alla fine del XIX secolo da Paul Ehrlich, batteriologo impegnato nello studio della colorazione utilizzata in molti studi per rendere le strutture microscopiche visibili, nei suoi esperimenti: quando iniettati, alcuni di questi pigmenti (in particolare il pigmento di anilina, allora molto popolare) erano in grado di colorare qualsiasi organo di un animale eccetto il cervello.