Al contrario di quanto accade con altri neurolettici, sulpiride lega i recettori D2 in modo sodio-dipendente. Il composto si è inoltre dimostrato altamente selettivo nei confronti dei recettori dopaminergici D2 a livello mesolimbico, riducendo in tal senso gli effetti collaterali motori. Il farmaco sembra anche in grado di bloccare preferenzialmente i recettori pre-sinaptici auto-inibitori di tipo D4, i quali si trovano situati sui terminali delle fibre glutammatergiche delle vie corticostriatali: l'interazione determina un incremento di rilascio di glutammato (la carenza di glutammato, secondo alcuni autori, è una causa dei sintomi psicotici). Avendo una scarsa permeabilità emoatoencefalica è particolarmente attivo sui recettori dopaminergici periferici come quelli dell'ipofisi, ciò causa secrezione di prolattina e iperprolattinemia, particolarmente ai dosaggi elevati.