La principale regione cromosomica implicata nella suscettibilità genetica verso lo sviluppo della malattia sembra essere quella del complesso HLA (Human Leucocyte Antigens) o locus IDDM 1. Gli studi che hanno contribuito a questa scoperta sono iniziati più di venticinque anni fa. Di recente, analisi di associazione e di linkage hanno confermato che la regione HLA ha un ruolo molto significativo, ed è stato stimato che quasi il 50% dell"associazione familiare per DM1 è attribuibile alla sola ereditarietà di questo locus (2).I geni del complesso HLA sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 6 e codificano per le molecole MHC di classe II, le quali presentano l'antigene alle cellule t-helper, e sono quindi coinvolte nell'innesco della risposta autoimmune. La capacità delle molecole MHC di classe II di presentare l'antigene dipende dalla composizione aminoacidica dei siti atti a svolgere questa funzione. Sebbene non sia ancora del tutto chiarito il reale meccanismo, si pensa che sostituzioni di alcuni aminoacidi possano influenzare la specificità della risposta immunologica, alterando l'affinità di legame dei diversi antigeni per le molecole di classe II.La maggior parte degli individui affetti da DM1 presenta un aplotipo HLA DR3 e/o DR4. Raffinati studi genotipici dei locus HLA hanno dimostrato che gli aplotipi come DQB10302-DRB10401, quando sono in associazione con DQB10201-DRB10301 (2), sono associati con maggiore evidenza all'DM1.Questi aplotipi sono presenti nel 40% dei bambini affetti e solo nel 2% della popolazione sana negli Stati Uniti (2).Oltre all'associazione con il sistema MHC di classe II, almeno diciassette diversi loci genetici possono contribuire alla suscettibilità per il DM1; ad esempio i polimorfismi della regione promoter del gene dell'insulina sembrano essere responsabili di circa il 10% della predisposizione al DM1.Esistono anche geni che conferiscono una protezione contro lo sviluppo di questa malattia. Per esempio l'aplotipo DQA1*0102, DQB1*0602 è presente nel 20% della popolazione degli Stati Uniti, ma è estremamente raro negli individui affetti da DM1 (< 1%) (2,3).Il ruolo determinante della predisposizione genetica nel diabete autoimmune diminuisce con l"aumentare dell'età, probabilmente per il prevalere dell'influenza dei fattori ambientali sullo sviluppo della malattia. La stessa malattia, nell'adulto è caratterizzata da un'eziopatogenesi parzialmente differente rispetto a quella del bambino, con manifestazioni cliniche diverse: l'esordio più lento e blando nei primi, paragonato all'evento acuto e grave che più spesso si manifesta nei secondi, sottintende il coinvolgimento di geni che predispongono ad una più lenta distruzione delle cellule β del pancreas.Occorre sottolineare che in questi pazienti la predisposizione a processi autoimmuni può esprimersi anche a livello di altri organi, con la comparsa (o la preesistenza) di patologie quali il Morbo di Graves, la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Addison, la vitiligine, l'anemia perniciosa, la malattia celiaca, l'artrite reumatoide, e il pemfigo volgare (3).