Responsabili della calcificazione (precipitazione di fosfato di calcio nell'intima in forma di cristalli di idrossiapatite) sembrano essere sia le vescicole apoptosiche derivate dalla necrosi delle "foam cells" (la cui membrana ricca di fosfolipidi permette la nucleazione dell'apatite), sia le cellule muscolari lisce, cellule capaci di pluripotenzialità morfologica e funzionale, tanto da poter acquisire un fenotipo fibroblastico e anche simil-osteoblastico, esprimendo "markers" della linea osteoblastica (fosfatasi alcalina, osteocalcina, osteopontina, Runx2 e Cbfa-1). Sembrerebbe essere in causa una specifica sottopopolazione di cellule muscolari lisce della media indicata come "cellule vascolari calcificanti". Sotto la spinta di numerosi stimoli (LDL modificate, citochine, stress ossidativo) dalle cellule muscolari lisce si distaccano per gemmazione, come nel caso degli osteoblasti, vacuoli (vescicole della matrice) capaci di accumulare al loro interno calcio fino alla formazione dei primi cristalli di idrossiapatite di calcio. Questi cristalli intravacuolari liberati in sede extracellulare costituirebbero il primo nucleo per la crescita dei cristalli, bypassando il controllo dei naturali inibitori della mineralizzazione (fetuina-A, proteina della matrice GIa o MPG).