Nei pazienti che presentano malattia in stadio molto avanzato (T4b N3 M0, stadio IV) la radioterapia è la scelta terapeutica principale, con però tassi di recidiva a 2 anni dell'80% e sopravvivenza a 5 anni minore del 20%. Per incrementare il controllo locale di malattia e nel tentativo di eradicare micrometastasi, è stato aggiunto il trattamento chemioterapico al fine di migliorare la sopravvivenza e la palliazione dei sintomi. Le modalità possono essere chemioterapia neoadiuvante alla irradiazione, oppure chemioradioterapia concomitante.Il ruolo della chemioterapia nei carcinomi cervico-cefalici è stato approfonditamente investigato: esitono più di 70 trials randomizzati e almeno tre metanalisi dai quali si evince un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza globale del 12,5% in favore dell'aggiunta della chemioterapia ai trattamenti locoregionali, con riduzione dei 41% del rischio di ripresa globale rispetto ai trattamenti radioterapici esclusivi.Con un regime di Cisplatino e 5-FU nel paziente non pretrattato si ottengono risposte obiettive dell'ordine dell'85% con il 30-35% di risposte complete.L'introduzione di farmaci attivi come i Taxani, ha consentito di ottenere percentuali di risposta ancora maggiori sebbene gli schemi di terapia a tre farmaci siano gravati da maggiore tossicità tossicità.La chirurgia di salvataggio potrebbe essere utilizzata per eventuali masse residue o per la radicalizzazione con svuotamenti laterocervicali nei casi di voluminose adenopatie all'esordio clinico.