Dopo essersi unito alla "ER Squibb & Sons" (ora Bristol-Myers Squibb), sviluppò un vaccino contro l'encefalite B giapponese, malattia che minacciò le truppe statunitensi nel teatro dell'Oceano Pacifico della seconda guerra mondiale. Durante questo periodo, dal 1948 al 1957, in cui lavorò come capo del dipartimento di malattie respiratorie dell'"Army Medical Center", Hilleman scoprì i cambiamenti genetici che si verificano quando il virus dell'influenza muta, che porta al fenomeno noto come spostamento antigenico, ed iniziò a teorizzare che sarebbe stata necessaria una vaccinazione antinfluenzale annuale. Queste considerazioni lo aiutarono a riconoscere il rischio che l'influenza asiatica del 1957 sarebbe potuta diventare una pandemia fuori controllo. Sulla base di queste preoccupazioni riuscì, anche con l'aiuto di un collega, a riconoscere ed isolare il ceppo dell'influenza in soli nove giorni e a preparare un vaccino che venne distribuito in quaranta milioni di dosi. Le vittime negli Stati Uniti furono circa 69.000 ma, con una pandemia, il bilancio sarebbe stato molto più grave. Per questo venne insignito della "Distinguished Service Medal" dall'esercito americano.