Riproduce gli aspetti istologici dei carcinomi squamosi o spinocellulari della cute o delle mucose rivestite da epitelio pavimentoso pluristratificato. Origina dalle cellule basali dell'epitelio bronchiale, attraverso vari gradi di displasia, evolve fino alla forma di carcinoma in situ, e successivamente verso il carcinoma invasivo. Il tipo di cellule dipende dal grado di differenziazione della neoplasia: le cellule sono spesso circondate da aree di necrosi, presentano nuclei irregolari e ipercromatici con uno o più nucleoli e un abbondante citoplasma, spesso si evidenziano ponti intercellulari.Non di rado le cellule assumono una disposizione concentrica con nucleo cheratinico formato da lamelle cornee (perle cornee). La presenza o assenza di perle cornee permette di stabilire il grado di differenziazione del carcinoma (cheratinizzazione evidente nei casi ben differenziati, poco visibile nei casi poco differenziati).L'esfoliazione spontanea delle cellule consente talvolta una diagnosi precoce già attraverso l'esame citologico dell'espettorato.Il carcinoma squamoso si presenta come una massa grigia o biancastra, frequentemente cavitata e talora retratta a seconda del grado di fibrosi presente.Indipendentemente dallo stadio di malattia, la prognosi del carcinoma squamoso sembra essere migliore rispetto a quella degli altri istotipi: ad esempio nei pazienti in stadio Ia (T1N0M0) radicalmente operati la sopravvivenza a 5 anni è stimata intorno all'80%, mentre per l'adenocarcinoma è del 70%.La miglior prognosi di questo istotipo rispetto agli altri è verosimilmente attribuibile alla sua tendenza a rimanere intratoracico (50% dei casi circa) sino ad una fase relativamente tardiva della sua storia naturale. La diffusione metastatica più frequente è a carico dei linfonodi ilari, mediastinici, alla pleura e al polmone controlaterale. Anche le recidive loco-regionali sembrano essere più frequenti rispetto ad altri tipi istologici.Sono stati identificati diversi fattori prognostici sfavorevoli: oltre allo stadio avanzato e al grado scarsamente differenziato, sono state considerate anche caratteristiche istologiche (presenza di necrosi) e cliniche, come il basso performance status e il calo ponderale. Inoltre, sono state considerate anche alcune alterazioni molecolari, come la diminuzione delle proteine del ciclo cellulare (p16, p21 e p27), l'iperespressione di cicline, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), HER-2, l'inattivazione di geni oncosoppressori (Rb, FHIT, p53). Le mutazioni a carico di p53 e di FHIT sembrano essere più frequenti nel carcinoma squamoso rispetto all'adenocarcinoma e nei soggetti fumatori rispetto ai non fumatori 164 .L'immunoistochimica risulta positiva per la cheratina ad alto peso molecolare (34 E12), per il CEA (antigene carcinoembrionico) nella maggior parte dei casi, per la cheratina a basso peso molecolare (oltre la metà dei casi), per TTF-1 (in un terzo dei casi circa) e talora per la citocheratina 7 .