Un tumore avanzato è definito come un tumore che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta metastatico o talmente esteso localmente, da rendere improbabile l'esecuzione di un intervento con intento curativo. [73] Circa il 20% dei pazienti con carcinoma colon-rettale presenta malattia avanzata alla diagnosi. Circa il 35% dei pazienti trattati con intento curativo, svilupperà malattia avanzata. [74,75,76,77]1.7.1 CHEMIOTERAPIALa chemioterapia risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti con tumore avanzato o metastatico.Il farmaco di scelta è il 5-fluorouracile (5-FU).Nella malattia metastatica la sua efficacia terapeutica come agente singolo si colloca fra il 10% e il 15% di risposte obiettive. La controversia ancora attuale riguarda la definizione della modalità ottimale di somministrazione: bolo endovenoso per 5 giorni versus bolo settimanale (modalità più diffusa negli Stati Uniti), oppure infusione continua endovenosa (più popolare in Europa). [1] L'associazione di acido folinico o methotrexate (MTX) determina un raddoppio della proporzione di pazienti che mostrano una risposta clinica, ma non si osserva un apprezzabile aumento della sopravvivenza. L'aggiunta dell'acido folinico è associata alla comparsa di effetti collaterali più marcati (diarrea e mucosite in particolare). [78] L'associazione con cisplatino non determina miglioramento della risposta clinica e della sopravvivenza. [67,79,80,81] La somministrazione di 5-FU in infusione continua determina una migliore risposta al trattamento, ma non sono ancora disponibili risultati di studi che confrontino l'efficacia dello schema con infusione continua rispetto all'infusione a bolo in termini di sopravvivenza. [73] Somministrando in infusione continua il 5-FU si ottiene la stessa efficacia dell'associazione 5-FU e leucovorin. [82] La somministrazione in infusione continua riduce la durata dell'ospedalizzazione, ma richiede l'impianto di un catetere venoso centrale e di un dispositivo di pompa portatile.Il raltitrexed, alla dose di 3 mg/m² per infusione di 15 minuti, ogni 3 settimane, ha mostrato una efficacia equivalente in termini di sopravvivenza e una minore incidenza di effetti collaterali (stomatite e leucopenia) rispetto ad uno schema con 5-FU e acido folinico.[83] L'efficacia terapeutica in prima linea nel carcinoma del colon-retto metastatico può essere così brevemente sintetizzata: 20-25% di risposte obiettive, durata mediana di 6 mesi, mediana di sopravvivenza di circa 10 mesi. [1] Alcuni studi di fase III condotti su pazienti con stabilità o progressione di malattia dopo trattamento di I linea con 5-FU hanno mostrato un aumento della sopravvivenza nel braccio trattato con irinotecan nei confronti del braccio trattato con "best supportive care" (BSC) [84]; allo stesso modo si è avuto un aumento di sopravvivenza in pazienti trattati in seconda linea con irinotecan confrontato con 5-FU in infusione continua, ad alte dosi ed associato a calcio folinato.L'irinotecan è raccomandato come farmaco attivo in pazienti con carcinoma del colon-retto in progressione dopo chemioterapia con regimi convenzionali contenenti 5-FU. Lo schema di trattamento inizialmente prevedeva una dose di 350 mg/m² per infusione di Una terapia combinata di 5-FU con immunomodulatori (interferone, BCG, levamisolo) non determina una migliore risposta clinica o un aumento di sopravvivenza, rispetto alla somministrazione di 5-FU da solo, ma è associata ad una maggiore tossicità. [67] La cronochemioterapia consiste nella somministrazione di farmaci antiblastici modulata sulla base dei ritmi circadiani del metabolismo dei farmaci e della sintesi del DNA nella mucosa e nel midollo osseo. Nell'esperienza multicentrica dell'International Organisation for Cancer Chronoterapy in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico non precedentemente trattato, la cronomodulazione del regime oxaliplatino (20 mg/m²/die con picco alle ore 16) + 5-FU e acido folinico (600/300 mg/m² con picco alle ore 04), confrontata con la stessa combinazione per infusione continua (di 24 ore per 5 giorni, ogni 16 giorni), ha mostrato un sensibile incremento dell'intensità di dose (+22% per il 5-FU) ed una minore incidenza di tossicità grado 3-4 (19 vs 89%).La cronomodulazione ha anche ottenuto migliori risultati sia come risposte obiettive (53 vs 32%), che come mediana di sopravvivenza (19 vs 14,9 mesi). Infine, la cronomodulazione ha consentito la resezione di metastasi nel 25% dei 252 pazienti (con la probabilità, in questi casi,di un prolungamento di sopravvivenza di circa 6 mesi). [1,91,92] Tuttavia, la cronochemioterapia è da considerarsi allo stato attuale dell'evidenza una modalità sperimentale, utilizzabile solo nell'ambito di studi clinici, in centri specializzati. [73] Verso la metà degli anni Settanta, dopo l'iniziale insuccesso del  E' ormai noto che l'overespressione dell' EGFR nel tumore del colon-retto è associato ad uno stadio più avanzato di malattia [112] o può predire un aumentato rischio metastatico. [113] Non è però ancora chiaro l'impatto che l'espressione dell'EGFR ha sulla sopravvivenza: l'overespressione dell' EGFR non è, infatti, uniformemente associata ad una prognosi sfavorevole.Il cetuximab (C225; Erbitux) è un anticorpo monoclonale umanomurino IgG1 chimerico diretto contro il dominio extracellulare dell'EGFR con alta specificità ed affinità. Le catene dell'anticorpo contengono il sito di legame dell'anticorpo murinico per l'EGFR umano. Tale anticorpo ha dimostrato attività antitumorale in pazienti affetti da carcinoma colonrettale refrattario alla chemioterapia con solo irinotecan [114,115], ed è indicato in combinazione con quest'ultimo per il trattamento dei pazienti che presentano: malattia metastatica, refrattarietà alla terapia standard a base di irinotecan e positività dell'espressione dell'EGFR. [116] Il trattamento con cetuximab associato ad irinotecan è in grado di ottenere un tasso di risposte obiettive pari al 22,5% per una mediana di 186 giorni come seconda linea di terapia in pazienti con malattia refrattaria al trattamento con irinotecan e 5-FU. La mediana di sopravvivenza di questi pazienti è di 232 giorni. [117,118] Il trattamento con cetuximab in monoterapia è in grado di ottenere un tasso di risposte parziali di circa il 9% ed un 37% di stabilità di malattia sempre in pazienti con carcinoma colonrettale metastatico refrattario al trattamento con irinotecan e 5FU. La mediana di sopravvivenza di questi pazienti è stata di 6.4 mesi. [119] L'effetto collaterale più comune associato al trattamento con cetuximab è rappresentato dal rash cutaneo acneiforme che si presenta in circa il 75% dei pazienti e che si risolve alla sospensione del trattamento. In numerosi studi effettuati in differenti patologie tumorali è stato dimostrato che l'intensità del rash cutaneo predice un aumento della sopravvivenza. [117,120] Il cetuximab è inoltre attualmente in studio come molecola di associazione per diversi schemi terapeutici nel trattamento di prima linea nelle neoplasie metastatiche. [121] 1.7.3 CHIRURGIA L'opzione chirurgica è proponibile anche nelle forme "advanced" nei seguenti casi: [73]  chirurgia con intento curativo nelle forme con metastasi isolate e suscettibili di resezione, quando sia stato possibile resecare il tumore primitivo; chirurgia con intento palliativo.In questi pazienti la resezione del tumore primitivo è indicata a meno che il Performance Status non lo permetta e la sopravvivenza attesa sia molto breve, così come sono indicati interventi per prevenire e/o trattare le complicanze della malattia neoplastica (occlusione, perforazione, sanguinamento).Un cancro avanzato localmente, non resecabile, può divenire asportabile in seguito a riduzione della massa tumorale ottenuta attraverso la combinazione di radioterapia e chemioterapia [122]; non è stata dimostrata l'utilità della resezione del tumore primitivo in pazienti asintomatici con metastasi non suscettibili di trattamento. [123] La chirurgia palliativa ha un ruolo importante nel trattamento del paziente con tumore avanzato, ad esempio per la risoluzione di un'occlusione intestinale. Possono essere aggrediti chirurgicamente tumori primitivi specie se è presente una sintomatologia intestinale (occlusione, sanguinamento, ecc) anche in presenza di metastasi, a meno che la prognosi a breve termine non sia sfavorevole e le condizioni generali del paziente non siano scadenti (P.S >2).Tumori fissi e non resecabili devono essere bypassati o trattati con colostomia prossimale.