Gli effetti collaterali più frequenti (>10%) sono la stipsi e la flatulenza. Questi sintomi sono legati al meccanismo di azione del Colesevelam. Infatti il legame degli acidi biliari al farmaco riduce la loro presenza nel colon, dove essi subiscono la deconiugazione in acido desossicolico e acido litocolico da parte della flora batterica intestinale. Gli acidi biliari deconiugati facilitano l'evacuazione attraverso due meccanismi principali: stimolano la secrezione colica di acqua ed elettroliti, aumentando il contenuto idrico delle feci; esercitano un'azione procinetica, stimolando le contrazioni della muscolatura del colon.