I fenomeni periodici sono costituiti da una componente endogena, geneticamente determinata, e una esogena data dall'interazione con l'ambiente (variazioni climatiche, situazioni di emergenza, assunzione di alimenti o farmaci, agenti patogeni, …). La specie umana ad esempio è geneticamente programmata per l'attività diurna e il riposo notturno e il fotoperiodismo, cioè l'alternanza e la reciproca durata delle ore di sonno e di quelle di luce nel giorno solare, è il sincronizzatore esterno del ritmo circadiano più importante.In condizioni ambientali controllate può essere documentato un periodismo naturale specie-specifico presente in tutti gli individui di una determinata specie; l'analisi genetica condotta su organismi a patrimonio cromosomico semplice (ad esempio Drosophila) dimostra come questo sia codificato dal gene per. La delezione o mutazione di questo gene provocano l'alterazione del ritmo di attività-riposo di questi organismi, con desincronizzazione delle funzioni organiche. Studi condotti sulla funzione fotosintetica di alghe unicellulari hanno dimostrato che l'informazione ereditaria di questa variabile ritmica viene trasferita dal nucleo al citoplasma ad opera di RNA messaggeri (sopprimibilità del ritmo in seguito a trattamento con RNAasi o con actinomicina D, inibitore delle reazioni di trascrizione) e l'espressione del carattere ereditario dipende dall'effetto dei processi protidosintetici (sopprimibilità del ritmo in seguito a trattamento con inibitori specifici della sintesi proteica). Recentemente è stato identificato il gene clock, che insieme al gene per e ad altri geni, è il responsabile della determinazione del ritmo nei mammiferi [219] .Oltre a queste prove dirette, un certo numero di elementi indiretti sono convincenti evidenze del carattere ereditario dell'attività ritmica nella specie umana quali la persistenza di una struttura ritmica dopo soppressione dei sincronizzatori socioecologici, le differenze individuali nella rapidità di adattamento alle variazioni ambientali, la somiglianza dell'organizzazione temporale in gemelli omozigoti viventi in aree geografiche diverse, le differenze di comportamento fra gemelli omozigoti ed eterozigoti nella risposta dei vari ritmi biologici alle variazioni ambientali o alla somministrazione di farmaci.I parametri ritmometrici sono peraltro influenzati dai sincronizzatori, cioè fattori ambientali che presentano variazioni cicliche capaci di modificare uno o più parametri che contribuiscono a caratterizzare un bioritmo. In pratica i sincronizzatori, primari e secondari, non creano il ritmo ma lo influenzano fornendo segnali di riferimento perché i ritmi endogeni si posizionino nel modo più appropriato alle esigenze "attuali" della vita.Per i ritmi circadiani un sincronizzatore primario è l'alternanza luce/buio, associata nella specie umana all'alternanza attività/riposo. Altrettanto importanti risultano essere altri cicli ecologici (alternanza stagionale, variazioni geomagnetiche, escursione termica giornaliera, orario di lavoro e dei pasti, …) segnali preziosi per l'adattamento dei ritmi alle mutevoli esigenze ambientali. È rilevante il fatto che, quando vengono esclusi i sincronizzatori esterni, ad esempio mediante l'isolamento sotterraneo di lunga durata, i bioritmi subiscono delle modificazioni e vanno incontro al free-running, pur mantenendo la loro caratteristica di fenomeni endogeni insopprimibili [220] .Quando le condizioni di vita comportano una rapida modificazione dell'insieme dei sincronizzatori, l'organismo tende a riadattarsi al nuovo procedere temporale attraverso lo slittamento dei parametri ritmo metrici così da mantenere l'organizzazione bioperiodica al miglior grado di efficienza. Due condizioni tipiche della società moderna possono essere considerate a questo proposito: i voli intercontinentali e il lavoro a turni [221] .È ben nota la jet-lag syndrome, nome scientifico discronismo trans meridiano, che crea scompenso nell'escrezione degli ormoni surrenalici, nella variazione della temperatura corporea, della sodiemia e potassiemia, del ritmo sonno-veglia, della fame e della sete, in modo particolare in tutto il personale viaggiante sulle rotte aeree intercontinentali e in quelle persone, ormai in continuo aumento, che cambiano spesso e rapidamente il fuso orario, soprattutto per motivi di lavoro. Molto dipende dalla direzione dello spostamento:se si viaggia da sud verso nord o viceversa si avranno certamente disturbi legati alle variazioni ambientali e climatiche, tuttavia meno accentuati di quelli riscontrabili quando ci si sposta da est verso ovest o viceversa. In questo caso ai disturbi legati alle variazioni climatiche ed ambientali si sommano quelli dovuti allo sfasamento cronobiologico. In particolare la "sindrome da fuso orario" è molto più avvertita se si viaggia verso est piuttosto che verso ovest ed è caratterizzata da un insieme di disturbi aspecifici che coinvolgono la sfera psico-somatica e neurovegetativa quali astenia, cefalea, perdita di appetito, alterazioni dell'umore, disturbi del sonno, incapacità alla concentrazione intellettiva e all'usuale lavoro, minore resistenza nei confronti di agenti infettivi e stressogeni; i disturbi sono variabili da soggetto a soggetto e in alcuni casi bastano pochi giorni per l'adattamento al nuovo ambiente.Per quanto riguarda il lavoro a turni anche qui l'organismo sarà costretto ad adattarsi con una rapidità tipicamente individuale. Il programma genetico della specie umana comporta l'attività diurna e il riposo notturno, l'introduzione del cibo nelle ore diurne e non in quelle notturne, il sonno nelle ore notturne e non in quelle diurne. Dal punto di vista pratico non v'è dubbio che l'alternanza di turni di lavoro notturno-diurno, accompagnato da cambiamenti del tempo e tipo di alimentazione nonché delle ore di riposo, possa essere fonte di cronopatologia, in particolare nei soggetti geneticamente poco adattabili.Il disincronismo risulta essere un fattore di rischio di patologia cronica che può evidenziarsi anche a distanza di anni. Non è infatti impossibile ipotizzare che chi rimane spesso sveglio di notte non presenti il fisiologico calo notturno della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, fatto che, associato all'obesità e alla dislipidemia tipiche di questi soggetti, ne aumenta il rischio cardiovascolare.Affascinanti ipotesi di cronopatologia oncologica sui turnisti sono apparse negli ultimi anni sul prestigioso Journal of the National Cancer Institute. Un primo studio ha evidenziato un rischio pari a 1.6 di sviluppare un tumore della mammella in lavoratrici turniste rispetto alle donne con uno stile di vita più normale [222] . Alla base di questa conclusione sembra esserci il fatto che la luce notturna riduca la produzione fisiologica di melatonina e aumenti la quota estrogenica ovarica. In un secondo studio è stato evidenziato come le donne che lavorano per almeno 3 notti al mese da più di 15 anni presentano un rischio relativo di sviluppare un tumore del colon-retto pari a 1,35 [223] .Nell'uomo le diverse attività ritmiche risultano controllate anche da sincronizzatori endogeni: strutture recettive, o meglio, cognitive e integrative dell'informazione che proviene dai sincronizzatori ambientali, per lo più localizzate nel cervello, e meccanismi di trasmissione e amplificazione di questi segnali in periferia che coinvolgono principalmente il sistema endocrino. Anche in questo caso si tratta di segnali-guida oscillanti opportunamente adattati alle condizioni di vita, che raggiungono cellule e tessuti per attuare nel modo migliore il programma cronobiologico codificato nel messaggio genetico. Si ritiene che esista un'organizzazione gerarchica, per cui oscillatori (pacemaker) primari condizionano il funzionamento di oscillatori secondari e così via per i vari livelli (teoria del multi-oscillator); ciascuna stazione è relativamente autonoma ed in grado di inviare segnali anche alle stazioni superiori (feedback). Quando viene meno (ad esempio per malattia) l'attività degli oscillatori primari, subentra l'attività dei secondari che, peraltro, è meno efficiente in quanto priva del controllo superiore, tende al freerunning e si adatta male alle variazioni ambientali. Il canale "endocrino" è molto conosciuto. La neurosecrezione di CRH e AVP nei vasi dell'eminenza mediana attiva una cascata amplificatrice, articolata principalmente su due livelli: ipofisi (ACTH) e corteccia surrenalica (cortisolo). Il ritmo del cortisolo è fondamentale per la coordinazione di oscillatori primari e secondari [224] : è un fondamentale sincronizzatore endogeno che tiene in fase tutta una serie di attività metaboliche quali l'oscillazione circadiana di numerosi enzimi, la sintesi di proteine regolatrici, funzionalità organo-specifiche come al filtrazione glomerulare. In quest'opera il cortisolo è affiancato da altri ormoni che agiscono in maniera complementare e interdipendente, che risentono anch'essi dei segnali circadiani provenienti dai PVN; in particolare sono stati recentemente identificati due peptidi in grado di inserire nel dominio circadiano della struttura temporale segnali attivatori o inibitori della fame e quindi dell'introduzione di nutrienti caloricamente attivi: neuro peptide Y e leptina. Si necessita di ulteriori studi per approfondire la loro importanza dal punto di vista clinico. Anche l'attività immunitaria segue ritmi circadiani: esiste un ampia oscillazione circadiana del numero di linfociti, monociti e eosinofili con valori più alti delle sottopopolazioni nelle ore serali (in opposizione al ritmo del cortisolo); sempre in queste ore si localizza il picco della sensibilità dei linfociti T a mitogeni, quali la fitoemoagglutinina. Anche la produzione di citochine è organizzata in senso ritmico-circadiano: nelle ore notturne i livelli di vari componenti dei sistemi di IL1 e IL6 sono sensibilmente superiori a quelli diurni. In generale, anche l'organizzazione temporale di molte attività immuni è attribuita all'attività sincronizzante dell'asse ACTH-surrene, inteso come asse portante del subsistema circadiano "endocrino" [225] .