C-KIT è un recettore tirosin-chinasico che attiva una MAPK (PI3K/AKT e JAK/STAT) e conseguentemente tutto il pathway del segnale a valle, portando a un'iperproliferazione e sopravvivenza cellulare.Durante la progressione della malattia, da melanoma superficiale agli stadi avanzati metastatici, si è osservata una perdita di espressione di c-KIT, suggerendo la funzione oncosoppressiva di tale recettore. (Natali PG et al, 1992;Zakut R et al, 1993;Huang S et al, 1996;Montone KT et al, 1997) Le mutazioni nel gene c-KIT portano ad una iperattivazione di chinasi come PI3K/AKT e JACK/STAT nei melanomi acrali (36%), mucosali (39%) e nei melanomi da danno solare (28%). Quest'alterazione è più frequente inoltre nel melanoma vulvo-vaginale (Curtin JA et al, 2006) dove è associata ad una maggior insorgenza di resistenze farmacologiche. (Heinrich PC et al, 2003) Una delle mutazioni più frequenti di questo gene è K642E con duplicazione del codone 7 dell'esone 11; in questi casi la risposta ad Imatinib mesilato risulta di maggiore durata. (Hodi FS et al, 2008;Lutzky J et al, 2008) Siccome la mutazione di KIT è spesso presente in altri tipi di tumori (es. leucemia mieloide cronica e tumori stromali gastrointestinali) e questi rispondono in modo eccellente a Imatinib (Hochhauser M , 2004), sono stati condotti dei trials di fase II con questo farmaco in pazienti con melanoma iperattivato a livello delle chinasi PI3K/AKT e JACK/STAT. (Hodi FS et al, 2008;Guo J et al, 2011;Hodi FS et al, 2013) I due più importanti trials furono quelli di Carvajal et al. (2011) e quello di Guo G et al. (2011) dove Imatinib è stato somministrato alla dose di 400 mg fino alla progressione della malattia o ad una insorgenza di una tossicità inaccettabile.In questo studio, 10 pazienti (23.3%, 95% CI, 10.2-36.4%) hanno avuto una progressione di malattia, 13 pazienti (30.2%, 95%CI, 16.0-44.0) una stabilizzazione del tumore, con 18 di 43 pazienti totali (41.9%) che hanno dimostrato una regressione del tumore. (Guo J et al, 2011) I dati osservati sono stati: una frequenza di sopravvivenza del 23.3%, una sopravvivenza libera da malattia di 9.0 mesi e una sopravvivenza media di 15 mesi nei pazienti con una risposta parziale o malattia stabile e una di 9 mesi in quelli con una progressione.In un successivo studio di fase II, sono stati reclutati pazienti con metastasi mucosale, acrale o melanoma da danno solare cronico con amplificazione o mutazione di KIT e sono stati trattati con uguali dosi del farmaco. Lo studio ha evidenziato un'efficacia del farmaco solo nei pazienti con mutazione di cKIT (ORR= 54%) e non nei pazienti con amplificazione del gene (ORR=0%). (Lee B et al, 2012;Hodi FS et al, 2013) Il più grande limite di questi studi è la rarità della mutazione di questo gene, la quale si presenta in meno del 5% dei pazienti con melanoma. (Eggermont AM et al, 2011) 