L’efficacia del farmaco è stata studiata inizialmente in 10 trial clinici che hanno investigato l’efficacia a breve termine del trattamento della depressione maggiore con Agomelatina: ne è risultato che in 6 questi il farmaco si era dimostrato più efficace del placebo, con un’efficacia almeno comparabile a quella di diversi SSRI utilizzati come confronto e una tollerabilità comparabile a questi, se non maggiore; in un altro studio era inefficace; in due studi ulteriori non erano efficaci né agomelatina né gli antidepressivi di riferimento (paroxetina e fluoxetina). Gli ultimi tre studi non sono stati pubblicati, ma sono stati descritti nella prima valutazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) che allora (2006) aveva espresso un giudizio negativo sull'approvazione di agomelatina.