In alcuni casi è data dall'attivazione di un'infezione latente da leishmania oppure, più spesso, da una nuova infezione con risposta cellulo-mediata scarsamente efficace, a causa dell'immunodepressione da HIV. Si può avere un coinvolgimento gastroenterico (ulcere) e respiratorio (versamento pleurico), non tipico delle forme classiche. Spesso le leishmanie vengono trovate in campioni biologici anomali (per es. broncolavaggio o biopsia rettale). La risposta al trattamento è per lo più scarsa e lenta e le recidive sono frequenti. I pazienti con malattia da HIV molto avanzata, in alcuni casi, possono mantenere una significativa parassitemia, anche in condizione di relativo benessere.