Per il controllo della nausea può essere utile impiegare antagonisti della serotonina; nel caso di effetti collaterali neuropsichiatrici significativi, si deve interrompere il trattamento per almeno una settimana, quindi ripartire a dosi minori.Raramente i pazienti tollerano per lunghi periodi dosi superiori ai 6 g/die.A causa del suo effetto adrenalitico il mitotane induce insufficienza corticosurrenalica. La sua azione è più pronunciata a livello della fascicolata e il deficit di glucocorticodi precede il deficit di mineralocorticoidi. Inoltre il farmaco induce un aumento della clearance metabolica dei glucocorticoidi (Hague et al., 1989;Robinson et al., 1987). È perciò necessaria un'adeguata terapia sostitutiva. In caso di shock, trauma o infezioni è necessario aumentare la dose di glucocorticoidi. Nel caso di inadeguatezza della stessa aumentano gli effetti collaterali del mitotane e ne è ridotta la tollerabilità (Kasperlik-Zaluska et al., 2000). L'idrocortisone (50 mg al giorno o dosi maggiori) rimane la terapia di prima scelta (Kasperlik-Zaluska et al., 2000;Robinson et al., 1987). Secondo alcuni Autori, la terapia sostitutiva deve essere monitorizzata con il dosaggio dei livelli L'incremento dei livelli di γGT è frequente (Luton et al., 1990;Neuman et al., 2001) e nella maggior parte dei casi non richiede la sospensione del farmaco. Sono comunque descritti gravi episodi di tossicità epatica. Il mitotane, inoltre, causa incremento dei livelli di colesterolo specialmente agendo sui livelli di LDL: ciò probabilmente favorisce l'uptake del farmaco a livello surrenalico. Questo incremento può essere trattato con terapia con statine (Maher et al., 1992). Al contrario, l'ipertrigliceridemia contrasterebbe l'ingresso del mitotane nel tessuto nervoso e surrenalico, fungendo da meccanismo di resistenza (Gebhardt et al. 1992): alla luce di questo, l'impiego di farmaci in grado di controllare i livelli di trigliceridi -ad esempio il gemfibrozil -implementerebbero l'attività del mitotane stesso. Infine, il mitotane prolunga il tempo di sanguinamento e può ridurre l'aggregazione piastrinica (Haak et al., 1991), condizioni da valutare nell'eventualità di un intervento chirurgico. di testosterone e 17βestradiolo (Rosner et al., 1990). Dal momento che la SHBG e la CBG sono proteine epatiche la cui sintesi è influenzata dagli estrogeni ( Rosner et al., 1990, Hammond et al., 1995, è possibile ipotizzare che il mitotane svolga un'azione similestrogenica a livello della espressione genica. Nader et al., (2006) hanno dimostrato, su linee cellulari HepG89, un aumento significativo della secrezione dell'mRNA delle due globuline correlabile alla dose di mitotane.I livelli totali di tiroxina possono ridursi in quanto il mitotane compete con la tiroxina per il sito sulla proteina veicolante gli ormoni tiroidei (Marshall & Tompkins, 1968). In alcuni pazienti anche la frazione libera di ormone può risultare ridotta, così da rendere necessaria l'istituzione di una terapia sostitutiva.Le interazioni farmacologiche del mitotane sono riportate nella Tabella 7.Tabella 7: interazioni del mitotane• Anticoagulanti possibile riduzione dell'effetto anticoagulante delle curarine• Antiepilettici possibile riduzione dell'assorbimento di fenitoina • Antipsicotici evitare l'uso concomitante con clozapina (aumento del rischio di agranulocitosi)• Diuretici Evitare l'uso concomitante di spironolattone (antagonismo)• glicosidi cardiaci riduzione dell'assorbimento di diossina in compresse Efficacia L'efficacia clinica del mitotane rimane ancora oggi oggetto di dispute.La riduzione dei livelli di ormoni steroidei non può essere utilizzata come solo indicatore dell'efficacia antiproliferativa del farmaco (Ahlman et al., 2001).Hutter & Kayloe (1966) nella loro casistica di 138 pazienti hanno evidenziato che il 34% di un gruppo di 59 pazienti con malattia misurabile ha ottenuto una regressione obiettiva della malattia. Wooten & King (1993)  cui la concentrazione ematica del farmaco era superiore a 14 mg/L (Haak et al, 1994;Baudin et al, 2001).