L'oxaliplatino è un complesso di derivazione del platino di terza generazione ( Inizialmente il farmaco è stato studiato come agente singolo [103][104][105] . In seguito, è stato evidenziato l'effetto sinergico dell'associazione con il regime 5-FU/LV (FOLFOX), anche in tumori resistenti alle fluoropirimidine [106,107] . Nella Tabella 1.9 sono riportati i diversi regimi FOLFOX. De Gramont e collaboratori hanno pubblicato nel 2000 un lavoro in cui veniva dimostrata la chiara superiorità dell'associazione dell'L-OHP [108] rispetto al solo trattamento con lo schema De Gramont (infusione di 2 ore di LV, 200mg/mq al giorno, seguiti da 400 mg/mq di 5-FU in bolo e da un'infusione di 22 ore di 600 mg/mq al giorno per 2 giorni consecutivi, ogni 2 settimane) nel trattamento di II o III linea dei tumori del grosso intestino metastatici, sia in termini di percentuale di risposta sia in termini di tempo a progressione.È quindi stata studiata l'efficacia dell'associazione Oxaliplatino/Fluorouracile/Leucovorin come prima linea di trattamento. Un primo studio, condotto da Giacchetti et al. [109] ,ha randomizzato 200 pazienti a ricevere un ciclo di trattamento con o senza oxaliplatino in I linea. I risultati hanno confermato il beneficio dell'associazione anche in I linea con percentuali di risposta più elevate (53% vs. 16%) e anche la sopravvivenza media libera da progressione è stata leggermente più prolungata nel gruppo trattato con Oxaliplatino rispetto a quello dei pazienti trattati solo con il 5-FU/LV (8.7 mesi contro 6.1 mesi).Tuttavia la sopravvivenza media tra i due bracci non è risultata statisticamente significativa (19.4 e 19.9 mesi). Nel gruppo di pazienti trattato con L-OHP si è verificata una tossicità più severa con diarrea di grado III/IV nel 43% dei casi.Un altro importante studio di fase III [110] ha analizzato gli effetti della combinazione oxaliplatino/5-fluorouracile e leucovorin, con l'obiettivo primario di valutare la sopravvivenza libera da progressione. I pazienti che hanno ricevuto l'oxaliplatino hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga (9 contro 6 mesi) ed una migliore percentuale di risposta rispetto al braccio di controllo (50.7% contro 22.3%). Tuttavia, anche in questo caso il miglioramento in termini di sopravvivenza globale non è significativo (16 mesi contro 14.7).Nello studio Intergroup N9741, l'associazione dell'Oxaliplatino (FOLFOX4) viene confrontata con quella dell'Irinotecan (IFL) o in combinazione con L-OHP (IROX). Il braccio trattato con FOLFOX4 è risultato superiore a IFL in termini di risposte (45% vs 31%; p=0.002), tempo a progressione (8,7 vs 6,9 mesi; p=0.0001) e sopravvivenza (19,5 vs 14,8 mesi; p=0.0001). Rispetto a IFL o IROX, FOLFOX4 è risultato anche maggiormente tollerato in termini di neutropenia febbrile e tossicità gastroenterica, mentre la neuropatia periferica grado 3/4 e la neutropenia sono risultate più frequenti nei due bracci di trattamento contenenti oxaliplatino [111] .Sulla base di questi risultati, il regime FOLFOX4 è stato approvato negli Stati Uniti come regime chemioterapico per il trattamento di I linea del tumore del colon-retto avanzato.Negli anni successivi è emerso il concetto di cronomodulazione, che prevede l'infusione dei farmaci citostatici in accordo con i ritmi circadiani, responsabili dell'organizzazione delle funzioni biologiche secondo un ciclo temporale di circa 24 ore, determinati geneticamente e sotto il controllo dei nuclei soprachiasmatici e paraventricolari dell'ipotalamo. È noto che molti farmaci producono effetti diversi in rapporto all'ora di somministrazione e per alcuni la somministrazione opportunamente temporizzata può ridurre gli effetti indesiderati.La possibilità di ridurre la tossicità dei farmaci citostatici e di aumentare la dose del farmaco per colpire le cellule tumorali nel momento della loro massima sensibilità all'insulto farmacologico, ha dimostrato un beneficio per quanto riguarda il tasso di risposte cliniche e la sopravvivenza globale. Il carcinoma del colon-retto è la neoplasia che sembra trarre più beneficio dall'incremento di dose negli schemi di trattamento più comunemente adottati. L'uso di pompe infusionali in grado di erogare concentrazioni di farmaci secondo i ritmi circadiani ha reso realizzabile l'infusione di questi [112] , soprattutto nei pazienti con neoplasie colorettali in fase metastatica.Inizialmente furono condotti studi utilizzando esclusivamente il 5FU; in seguito alla dimostrazione dell'attività antitumorale dell'oxaliplatino, fu analizzata anche la somminsitrazione cronomodulata del regime FOLFOX. Particolarmente rilevante è stato uno studio multicentrico che coinvolgeva sei centri francesi, uno canadese, uno belga ed un centro italiano (Orbassano, Torino, Ospedale San Luigi) [113] . Con gli usuali picchi di somministrazione cronomodulata di fluoruracile, acido folinico ed oxaliplatino (Grafico 1.1), 90 pazienti, alla prima recidiva metastatica ricevettero un primo ciclo consistente in 5FU 700 mg/m2 + acido folinico racemico 300 mg/m2 (o 150 mg/m2 della forma levogira)+ oxaliplatino 25 mg/m2, ogni giorno per 4 giorni.Grafico 1.1 -Schema di infusione cronomodulata del 5FU, dell'AF e dell'oxaliplatino . Attraverso pompe programmabili, la dose prevista di 5FU e AF viene somministrata dalle ore 22:00 alle ore 10:00 con picco massimo al le ore 4:00, mentre l'oxaliplatino è infuso dal le ore 10:00 alle ore 22:00 con picco alle ore 16:00; il lavaggio serve ad evi tare la contaminazione dell'oxaliplatino da parte dell'acido folinico. La percentuale così elevata di risposte cliniche, insieme alla rapidità del raggiungimento di una risposta positiva, hanno fatto di questo schema di cronochemioterapia il modello di trattamento citostatici di prima linea proponibile per tutti i pazienti con tumore del colon o del retto metastatici.