Numerose malattie / sindromi del corpo umano possono essere associate allo sviluppo di macchie color caffè- latte: Atassia-telangiectasia, Sindrome di Bloom, Anemia di Fanconi, malattia di Gaucher, Sindrome di Marfan, Sindrome di McCune-Albright ,MEN1, Sindrome di Legius (sindrome neurofibromatosi di tipo simil-1), Sindrome di Noonan, Sindrome di Peutz –Jeghers, Sindrome di Silver-Russell, Sclerosi tuberosa e Sindrome di von Hippel-Lindau.