Una carente attività del sistema dei peptidi natriuretici potrebbe spiegare l'alterata omeostasi di elettroliti e fluidi che si riscontra nello scompenso cardiaco cronico, ipotesi messa a prova quando il sistema CNH venne indagato più approfonditamente in animali da esperimento e umani [29]. Resta il fatto che pazienti affetti da scompenso cardiaco mostrano livelli plasmatici di BNP e relativi peptidi aumentati rispetto a soggetti sani. Questi risultati sono stati recentemente definiti il "paradosso endocrino" [9] dello scompenso cardiaco, caratterizzato da valori estremamente elevati di ormoni con un'importante azione natriuretica in pazienti con scompenso congestizio, che presentano segni fisici di ritenzione di fluidi e vasocostrizione, dovuti a una relativamente debole attività del sistema CNH. Si è visto, in modelli sperimentali e pazienti con HF (heart failure), una blanda risposta natriuretica alla somministrazione farmacologica di ANP e BNP, il che suggerisce una resistenza agli effetti biologici di tali ormoni [29].Questo fenomeno può essere attribuito a tre cause differenti.Innanzitutto, i CNH circolanti potrebbero essere, almeno in parte, inattivi o altresì, inattivati dalle proteasi plasmatiche e tissutali, prima ancora di essersi legati agli specifici recettori. Queste due condizioni rendono conto di tutti i possibili meccanismi agenti a livello pre-recettoriale. In secondo luogo, una down-regulation degli specifici recettori potrebbe anche essere plausibile.Infine alcuni meccanismi potrebbero agire a livello post-recettoriale, contrastando l'effetto ormonale.