Le neuropatie autonomiche primitive possono essere suddivise in base alla presenza o meno dei corpi del Lewy a livello intracellulare 2 . Al primo gruppo appartengono la PAF e la neuropatia autonomica associata a morbo di Parkinson. La sindrome di Bradbury-Egglestone, la demenza a corpi di Lewy ed il morbo di Parkinson possono infatti essere considerate come un unico gruppo di alfa-sinucleinopatie con corpi di Lewy. Nel secondo gruppo rientra la MSA, caratterizzata anch'essa da inclusi citoplasmatici di alfa-sinucleina ma in assenza di corpi di Lewy. I tre tipi di neuropatia autonomica primitiva cronica presentano sedi di lesione peculiari.Le inclusioni della neuropatia autonomica associata a morbo di Parkinson sono state osservate nelle strutture periferiche del sistema nervoso autonomo, come le colonne intermedio-laterali del midollo spinale ed i neuroni postgangliari. È inoltre presente coinvolgimento del sistema nervoso centrale, con degenerazione di svariati nuclei del midollo allungato (pars compacta della sostanza nera: la perdita di tali neuroni costituisce l'alterazione anatomopatologica patognomonica del morbo di Parkinson; locus coeruleus;A A A A B B B Bnuclei dorsali del vago; nucleo basale di Meynert; altre strutture catecolaminergiche del sistema nervoso centrale) e deplezione delle fibre dopaminergiche a livello dello striato, in particolar modo nelle proiezioni ventrali dirette al putamen [37][38] .Nella MSA le inclusioni gliali e neuronali argirofile interessano il sistema nervoso autonomo nelle sue sedi centrali (sostanza nera, striato, nuclei del midollo allungato e cervelletto), estese sino alle colonne intermedio laterali del midollo spinale. A differenza della disautonomia associata a morbo di Parkinson, nella MSA la perdita di proiezioni dopaminergiche nigrostriatali è maggiore e più uniforme ed è contraddistinta da una maggiore involuzione del nucleo caudato; si contraddistingue inoltre per l'assenza dei corpi di Lewy e per la mancanza pressoché assoluta di danno al sistema postgangliare [39][40] . Negli ultimi anni, è stato appurato come nella MSA le lesioni primarie siano a carico dell'oligodendroglia, con inclusioni citoplasmatiche di alfa-sinucleina [41][42] . A partire da ciò, si verifica danno neuronale attraverso tre meccanismi possibili: l'attivazione della microglia, lo stress ossidativo e la presenza a livello assonale di aggregati di alfa-sinucleina con disfunzione mitocondriale 26 .Le autopsie eseguite su pazienti affetti da PAF hanno riscontrato un'atrofia dei nuclei vagali dorsali 43 ed una degenerazione delle colonne intermedio-laterali del midollo spinale e dei gangli simpatici 30 . Le poche indagini autoptiche su tali pazienti hanno, inoltre, messo in evidenza la presenza dei corpi di Lewy nella sostanza nera, nel locus coeruleus, nella sostanza innominata, nei gangli simpatici, nelle fibre autonomiche dirette al grasso epicardico ed ai muscoli della vescica 44 e nel midollo spinale toraco-lombare e sacrale 45 , mentre non si riscontrano nella corteccia cerebrale. Inoltre è presente un deficit centrale di dopamina 46 . Nei gangli periferici e nelle terminazioni nervose cutanee di individui affetti da PAF si riscontrano le medesime lesioni istopatologiche che si ritrovano a livello centrale nei pazienti affetti da morbo di Parkinson 44,[47][48] .In generale, il danno nervoso della PAF è prevalentemente post-ganglionare.In letteratura sono descritti rari casi di evoluzione verso forme centrali (MSA) di pazienti con PAF, anche dopo molti anni di malattia. Il substrato fisiopatologico di tale evoluzione non è noto e potrebbe dipendere da un'erronea diagnosi iniziale (ad esempio una forma di MSA con protratta e prevalente sintomatologica autonomica iniziale, in assenza di significativi segni cerebellari, piramidali o extrapiramidali) 2 .Neuropatie autonomiche secondarie Neuropatie autonomiche secondarie Neuropatie autonomiche secondarie Neuropatie autonomiche secondarie Esistono numerose patologie che determinano neuropatia autonomica.L'amiloidosi è una patologia dovuta alla deposizione extracellulare della sostanza proteica fibrosa amiloide, che può derivare da differenti molecole; tale patologia può colpire l'organismo in modo focale e generalizzato. La storia naturale dell'amiloidosi è poco conosciuta e spesso la diagnosi è posta solo quando la malattia è in stato avanzato 49 . Esistono differenti forme biochimiche di amiloide, che corrispondono a varianti cliniche della malattia, ma solo alcune di esse interessano il sistema nervoso: l'amiloidosi tipo AL (catene leggere), causata dalla deposizione di materiale proteico derivato da immunoglobuline monoclonali secondarie a mieloma multiplo, linfomi o macroglobulinemia di Waldenstrom (in tale forma la neuropatia autonomica è presente nel 20% dei pazienti) 50 ; l'amiloidosi familiare, malattia a trasmissione autosomica dominante, dovuta principalmente alla deposizione di una variante della transtiretina 51 ; le amiloidosi sistemiche secondarie a malattie infiammatorie croniche (artrite reumatoide, morbo di Crohn) o infettive croniche (tubercolosi, lebbra, sifilide, osteomielite), emodialisi protratta, invecchiamento (amiloidosi sistemica senile).Alcune malattie sistemiche (diabete mellito, malattie renali ed epatiche croniche, tra le quali in particolar modo l'insufficienza renale cronica 52 e la cirrosi epatica 53 , deficit di vitamina B12, alcolismo) possono, dopo un decorso di molti anni, determinare un danno al sistema nervoso vegetativo.Il diabete mellito, sia di tipo 1 che di tipo 2, è la causa più comune di neuropatia autonomica 54 . I segni e i sintomi di disautonomia si evidenziano dopo circa 10 anni dalla comparsa di iperglicemia 55 , con una prevalenza di danno vagale, presente nel 65% dei pazienti con diabete mellito tipo 2 e più precoce e frequente di quello simpatico 56 . I meccanismi patogenetici che provocano la neuropatia diabetica sono per lo più sconosciuti: si può comunque ipotizzare che rivestano un ruolo importante la microangiopatia, che genera un danno ischemico 57 , ed alcuni meccanismi metabolici, tra cui la glucotossicità, lo stress ossidativo, disordini del metabolismo degli acidi grassi e dei polioli 58 . La comparsa della neuropatia autonomica dipende dalla durata e dalla gravità dell'iperglicemia 59 .Tra le forme infiammatorie, la principale è la sindrome di Guillain-Barré, nella quale in rari casi i sintomi autonomici possono rappresentare il quadro clinico d'esordio, anche se sono più spesso mascherati dalla componente sensitivomotoria [60][61] .Le forme infettive possono essere batteriche (tetano e botulismo) [62][63] , virali (AIDS) 64 , parassitarie (Trypanosoma cruzii) e da prioni (insonnia familiare fatale).Le neoplasie possono provocare un danno al sistema nervoso autonomo sia direttamente, soprattutto se localizzate nel terzo ventricolo o in fossa posteriore, che indirettamente, attraverso una sindrome paraneoplastica (tumore a piccole cellule del polmone, adenocarcinoma del pancreas e sindrome di Lambert-Eaton) [65][66] .L'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico 67 e l'associazione di più malattie del tessuto connettivo possono determinare neuropatia autonomica associata a neuropatia periferica. In particolare, l'alcool può avere sia effetti acuti che cronici sul sistema nervoso autonomo. L'assunzione acuta di alcool riduce la variabilità della frequenza cardiaca 68 , probabilmente agendo sul centro cardiovascolare centrale. Un abuso cronico di alcool causa una neuropatia assonale coinvolgendo sia il sistema somatico (motorio e sensitivo) sia il sistema autonomico. Circa il 25% degli alcolisti presentano inizialmente un'anormalità nel controllo parasimpatico della frequenza cardiaca 69 , mentre la funzione simpatica subisce alterazioni solo successivamente, determinando ipotensione ortostatica e anidrosi. Le sostanze che agiscono indirettamente, alterando la funzionalità autonomica sono: gli inibitori del sistema simpatico (farmaci ad azione centrale come levodopa, bromocriptina, pergolide, clonidina, metildopa, reserpina, barbiturici e anestetici; farmaci ad azione periferica come propranololo, fenossibenzamina, fenotiazine, antidepressivi triciclici, antiistaminici, guanetidina e betanadina); gli attivatori del sistema simpatico (anfetamine, tiramina, imipramina, tranilcipromina e l'isoprenalina); gli inibitori del sistema parasimpatico (imipramina, protriptilina, amitriptilina, fenotiazine, disopiramide, quinazide, atropina, probantina, benzotropina); gli attivatori del sistema parasimpatico (carbacolo, betanecolo, pilocarpina, veleni dei funghi, piridostigmina e neostigmina e parathion); la nicotina (la quale può causare una paralisi ganglionare con bradicardia, ipotensione, coma e paralisi respiratoria in caso di esposizione cronica a dosi tossiche come accade per i lavoratori del tabacco); alcuni veleni di serpenti Inoltre in alcune patologie sono presenti caratteristiche cliniche neurologiche e cognitive peculiari 2,70 .I sintomi e segni connessi ad una disfunzione del sistema cardiovascolare, come l'ipotensione ortostatica, la mancata variabilità della frequenza cardiaca e l'ipertensione supina, possono essere i primi a manifestarsi. Tali aspetti verranno discussi in dettaglio nel capitolo successivo.Il tratto gastrointestinale è interessato in plurime parti: si riscontrano frequentemente alterazioni dell'alvo, come diarrea o costipazione; possono anche essere presenti incontinenza rettale, riduzione della salivazione, xerostomia e disfagia orofaringea.La sintomatologia urologica può essere contraddistinta da frequenza minzionale, urgenza, incontinenza, ritenzione urinaria, minzione incompleta con residuo di urina in vescica. La perdita di funzione del parasimpatico sacrale causa ritenzione urinaria per atonia vescicale. Il mancato rilasciamento dello sfintere concomitante ad una contrazione del detrusore è definita disreflessia autonomica. La nicturia è un sintomo frequente: è probabilmente dovuta alla posizione supina, alla redistribuzione del sangue dai compartimenti periferici a quelli centrali e ad un alterato rilascio degli ormoni che regolano l'equilibrio idro-salino, quali renina, aldosterone e peptide natriuretico atriale.I soggetti di sesso maschile spesso soffrono di disturbi della sfera sessuale. Il deficit erettile può essere il primo segno di neuropatia autonomica, per deficit del parasimpatico; in alcuni casi può essere preceduto dal priapismo.Successivamente possono manifestarsi difficoltà eiaculatorie, legate ad una degenerazione del sistema simpatico sacrale.I disturbi della termoregolazione e della sudorazione sono costituiti principalmente dall'anidrosi, che può causare iperpiressia, potenziando l'ipotensione ortostatica e causando collasso in condizioni di temperatura ambientale elevata.Le anomalie pupillari presenti nelle neuropatie autonomiche primitive comprendono: la sindrome di Horner; l'anisocoria alternante; un'esagerata risposta pupillare nei confronti di alcuni farmaci ed alla luce solare; visione offuscata (dovuta a cicloplegia per alterazione delle fibre parasimpatiche innervanti il muscolo ciliare); compromissione della produzione lacrimale.Si possono riscontrare sintomi respiratori, quali stridori e sforzi inspiratori.Le funzioni cognitive potrebbero essere transitoriamente influenzate da una riduzione della perfusione cerebrale, tuttavia non è noto quanto questo influisca sulle varie funzioni quali l'attenzione. Ad esempio, in uno studio che ha analizzato un piccolo gruppo di soggetti affetti da PAF, quindi con un danno periferico al sistema nervoso autonomo, è stata evidenziata una moderata incidenza di deficit cognitivi, non direttamente proporzionali alle anomalie della sostanza bianca rilevate alle tecniche di imaging, ma presumibilmente correlata alla ipoperfusione sistemica 71 .Alcuni sintomi caratterizzano specifiche forme di neuropatia autonomica primitiva.I disturbi del movimento sono peculiari del morbo di Parkinson e della MSA.In quest'ultima il parkinsonismo è contraddistinto da rigidità più accentuata rispetto al tremore, acinesia degli arti spesso in assenza del segno della ruota dentata e progressiva perdita dell'espressività facciale, anche se meno spiccata rispetto a quella che contraddistingue il morbo di Parkinson. L'eloquio è reso difficoltoso dall'acinesia e dalla ridotta salivazione. Inoltre si verifica in genere una scarsa risposta alla terapia con dopamino-agonisti 28 . La sintomatologia cerebellare si presenta con atassia e difficoltà per il paziente a mantenere la stazione eretta senza supporto, in aggiunta a tremore intenzionale.Il parkinsonismo, l'atassia cerebellare ed i sintomi autonomici spesso compaiono in associazione nei pazienti affetti da MSA. In funzione del prevalere di alcune manifestazioni cliniche rispetto ad altre, se ne possono distinguere tre forme cliniche: la degenerazione striatonigrale, quando prevale il parkinsonismo; l'atrofia olivopontocerebellare, quando predominano i sintomi cerebellari, e la sindrome mista, in cui ai sintomi autonomici si associano quelli parkinsoniani e cerebellari.I sintomi piramidali possono essere presenti sia nelle forme con parkinsonismo sia in quelle cerebellari: si può rilevare ipertono muscolare, difficoltà a compiere movimenti rapidi con le mani e con i piedi, esagerata risposta riflessa tendinea profonda e riflesso di Babinski positivo.I deficit muscolari progressivi sono frequenti, anche se meno marcati rispetto alla malattia del motoneurone.La MSA si può distinguere dal morbo di Parkinson anche per l'alterata motilità oculare, presente anche in fasi precoci della malattia 72 e per la maggior frequenza di disturbi del respiro, che possono manifestarsi durante il giorno con rantoli inspiratori, oppure durante la notte, con cluster breathing, nel quale i normali atti respiratori sono intervallati da periodi di apnea di circa 20 secondi. La sindrome delle apnee notturne, frequente negli stadi avanzati della patologia, collegata ad un coinvolgimento delle strutture del sistema nervoso centrale che controllano la respirazione, determina un incrementato rischio di morte improvvisa 73 .La disfagia orofaringea è un sintomo molto comune negli stadi tardivi della MSA: può portare ad aspirazione e conseguente polmonite ab ingestis.Talvolta sono presenti anche alterazioni sensoriali: alcuni studi hanno dimostrato la presenza di neuropatia assonale sensitivo-motoria in pazienti affetti da MSA 74 .Nella MSA il declino cognitivo è di grado più severo rispetto ai pazienti affetti da morbo di Parkinson paragonabili per età e gravità della patologia, in particolar modo in coloro che sono affetti dalla forma a maggiore componente extrapiramidale, anche se molto variabile [75][76] . Il deficit cognitivo è presente in circa il 28% dei pazienti affetti da morbo di Parkinson, associato ad altre alterazioni neuropsichiatriche come la depressione o la presenza di sintomi psicotici 77 ma senza correlazione né con l'ipotensione ortostatica né con i sintomi genitourinari e gastrointestinali di neuropatia autonomica:presumibilmente il danno cognitivo e quello autonomino progrediscono indipendentemente l'uno dall'altro nei pazienti affetti da morbo di Parkinson 78 .Nella PAF, invece, i disturbi del sistema nervoso autonomo si manifestano in maniera isolata, non associati ad altre alterazioni neurologiche. Risposta della pressione arteriosa all'ortostatismo. Valuta la risposta cardiocircolatoria riflessa alla variazione rapida della postura, misurando le modificazioni della pressione arteriosa. È un test che valuta la funzione simpatica coinvolta nel complesso meccanismo riflesso cardiovascolare teso a mantenere l'omeostasi pressoria e la perfusione cerebrale in ortostatismo. Il danno autonomico altera tale riflesso, per cui si ha una caduta pressoria in ortostatismo. La definizione e la valutazione dell'ipotensione ortostatica verranno trattate in maniera più estesa nel prossimo capitolo.