I chemioterapici antineoplastici sono estremamente tossici e devono essere attentamente dosati per ridurne i gravi effetti collaterali. Gli anticorpi, con la loro versatilità e il migliore profilo tossicologico, stanno emergendo come terapie aggiuntive.Finora sono stati approvati dalla FDA 13 anticorpi terapeutici a scopo antineoplastico ( vedi tabella 6.1)e alcune centinaia sono incluse in diversi stadi di sviluppo clinico.Il primo anticorpo monoclonale approvato come farmaco antineoplastico nel 1997 è il rituximab (Mabthera®/Rituxan®), usato per il trattamento del NHL a cellule B. Questo anticorpo chimerico IgG1 è specifico per il CD20, un antigene espresso da cellule normali e da cellule maligne [169]. Il rituximab sensibilizza le cellule ai chemioterapici ed essendo un'IgG1 può mediarne la morte attraverso CDC e ADCC [170]; inoltre il cross-legame del CD20 con la superficie cellulare induce l'apoptosi della cellula. Nei trial clinici il trattamento del NHL con Mabthera (375 mg/m 2 ) ha determinato una regressione della malattia nel 40-50% dei pazienti [171,172].Sono stati avviati anche trial clinici che valutano l'efficacia del Mabthera in altri tumori maligni a cellule B incluse la leucemia linfatica cronica, il linfoma a cellule mantellari, il linfoma linfocitico a piccole cellule [173]. Nel 2002 la FDA ha approvato l'ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), un anticorpo anti-CD20 coniugato con l'ittrio (Y90) utilizzato come terapia del NHL. Un secondo anticorpo anti-CD20 di derivazione murina, il tositumomab, coniugato con lo iodio-radionuclide (Bexxar®-I131) è stato approvato dalla FDA come farmaco efficace nel trattamento della recidiva del NHL [174].E' stato evidenziato come la fusione di anticorpi e citochine (TNFα, IFNγ, IL2) sia capace di indurre la regressione tumorale in molti casi; in uno studio è stata prodotta una proteina di fusione costituita da un scFv anti-Her2 associato al TNFα [175]: questo costrutto si è dimostrato 1000 volte più potente del solo TNFα nell'indurre la morte delle cellule del tumore mammario.Nel 2001 è stato approvato l'alemtuzumab (Campath-1H®, MabCampath®), il primo anticorpo umanizzato capace di legare un antigene proteico (il CD52, un piccolo e abbondantemente espresso marcatore linfocitario) con potenziale terapeutico. In uno studio clinico multicentrico il trattamento con il Campath-1H di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica a cellule B resistente alla fludarabina ha determinato il 33% delle risposte con una sopravvivenza media raddoppiata (da 16 a 32 mesi) nei pazienti responsivi [314].Il trastuzumab (Herceptin®) è stato il primo anticorpo monoclonale approvato per la terapia di un tumore epiteliale maligno; viene utilizzato per il trattamento del tumore della mammella e presenta come target l'Her2-neu, un membro della famiglia di recettori del fattore di crescita epidermico umano (EGF) [177]. Anche se si ritiene che siano molti i meccanismi che contribuiscono all'effetto clinico complessivo, si evidenzia una prevalenza dell'ADCC [178]. L'efficacia clinica è raggiunta anche grazie alla distruzione del segnale mitogenico Her2-dipendente; il trattamento con Herceptin riduce il segnale di crescita costitutivo indotto dal sistema Her2 indirizzando il recettore verso l'ubiquitinazione e la degradazione. Un anticorpo monoclonale terapeutico anti-Her2 di seconda generazione è il pertuzumab o 2C4 (Omnitarg T M ), che agisce inibendo la dimerizzazione dell'Her2 con altri Her e appare più efficace dell'Herceptin nel determinare la morte delle cellule tumorali. Un'ulteriore evoluzione è rappresentata dagli anticorpi anti-recettore dell'EGF; l'aumentata espressione dei recettori dell'EGF (EGFR) è stata riconosciuta in alcuni tumori epiteliali inclusi quello della mammella, del colon e del pancreas [179]. Poiché il legame del ligando (EGF o TNFα) all'EGFR promuove la crescita cellulare e l'invasione, sono stati sviluppati alcuni anticorpi monoclonali anti-EGFR, tra cui il cetuximab (Er-bitux®), il panitumumab o ABX-EGF (Vectibix®) e il zalutumumab (HuMax T M -EGFR) [180].I processi di invasione e metastatizzazione sono importanti checkpoint nella tumorigenesi.Questi eventi coinvolgono il rimodellamento delle membrane basali e l'espressione dei fattori di crescita che consentono alla cellula di crescere in modo incontrollato. Pertanto è stata sviluppata una nuova classe di farmaci inibenti l'angiogenesi tumorale; il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) svolge un ruolo centrale nell'angiogenesi normale e patologica. In un trial di fase II coinvolgente pazienti affetti da tumore del colon-retto si è riscontrato che il bevacizumab (Avastin™), un anticorpo anti-VEGF umanizzato, ha aumentato la sopravvivenza media se associato a fluorouracile e leucovorina [181].La modulazione della risposta immunitaria antitumorale volta ad influenzare il decorso di malattia è di grande interesse per la ricerca attuale. Il MDX-CTLA-4, ad esempio, è un anticorpo che blocca l'attività dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici; questo antigene gioca un ruolo fondamentale nella soppressione dell'immunità cellulo-mediata.Il successo sorprendente e in gran parte inatteso di alcuni anticorpi monoclonali antitumorali ha portato allo studio e allo sviluppo di numerosi prodotti con meccanismi d'azione differenti: induzione dell'apoptosi, inibizione dell'angiogenesi e manipolazione dell'immunità antitumorale.