Tuttavia c'è un ampio range di età: il più giovane con diagnosi 2 giorni di vita ed il più anziano diagnosticato 84 anni.Il quadro semplicistico dell'aritmogenesi nei soggetti Brugada presentato in figura 05 si complica ulteriormente se iniziamo a considerare il fatto che la sindorme di Brugada è più rappresentata nel sesso maschile rispetto a quello femminile. (46) Questo era stato originariamente attribuito a differenze nell'espressione dei canali del K e del Ca 2+ in base al sesso. (47)(48)(49)(50)(51)(52)(53)(54)(55)(56)(57)(58) I maggiori livelli di testosterone nei maschi portano ad un effetto sui canali con un aumento del notch epicardico mediato da Ito manifestando quindi più facilmente la sindrome (43) mentre le donne avendo una maggior durata del potenziale d'azione sarebbero protette dalla BrS. (59) Un quadro più completo sembra quindi essere quello riportato in figura 06.  (44) In conclusione: i primi studi biofisiologici suggerivano che l'aploinsufficienza del canale del Nav1.5 riduca la velocità di conduzione e ad aterazioni della ripolarizzazione portando alla genesi di un substrato aritmico come illustrato nella figura 05. Questo non Più di recente si è rilevato come nel soggetto con aploinsufficienza di Nav1.5 vi sia una riduzione nella velocità di conduzione e conseguente dispersione del potenziale d'azione.Questo sembra essere dovuto ad una maggiore espressione di canali che portano ad lenta conduzione rispetto a quelli a rapida conduzione con anche un cambiamento dimostrabile nella loro distribuzione. Questi cambiamenti si accompagnano ad un aumento nella fibrosi cardiaca e questa potrebbe essere il risultato di un deficit del Nav1.5 che oltre a determinare un disordine della ripolarizzazione darebbe anche anomalie struttirali con quindi ulteriori alterazioni della conduzione, determinando un substrato aritmico. Sarebbe quindi la combinazione di cambiamenti strutturali e biofisici a determinare una condizione sufficiente allo svilupparsi di eventi aritmici spontanei.Questo schema binario spiegherebbe la necessità di una combinazione di separati cambiamenti biofisici e strutturali, che si verificherebbero nel corso degli anni, soprattutto negli uomini, associati all'aploinsufficienza Nav1.5 per esitare in un'aritmia clinica. (44) (Fig. 06) La potenzialità di Nav1.5 di portare a fibrosi è supportata ad esempio dal fatto che una forma ereditaria di PCCD o malattia di Lev-Lenegre è associata a mutazioni con perdita di funzione di SCN5A. (42) Si potrebbe inoltre considerare la possibilità che i canali del Na abbiano anche una funzione metabolica o regolatoria oltre che mediare l'eccitabilità elettrofisiologica della cellula. (60) Sono infatti proteine spesso raccolte in cluster di membrana, associate a varie altre proteine e c'è la possibilita che alterazioni nella loro espressione/funzione possano avere conseguenze sull'espressione o azione di altre molecole. Questo potrebbe influire sui normali processi di riparazione tissutale ed iniziare un sistema di guarigione dai microdanni con sostituzione di miocardiociti con tessuto collagene, che se accelerato potrebbe portare ad una fibrosi patologica. Diversi report correlano una up-regulation dei fattori di trascrizione Atf3 ed Egr1 e produzione di TGF-B1 con l'inattivaizone eterozigote di SCN5A (Royer et al 2005 (61) , van Veen et al 2005 (62) , Leoni et al 2010 (63) ).Studi su preparati atriali hanno associato il deficit di Nav1.5 con l'alterazione dell'espressione dei trascritti di TGF-B e Vimentina implicati nell'aumento della sintesi eccessiva di collagene e proliferazione di fibroblasti. (64) Tutto ciò sembra in parte in contrasto con quella che era la definizione data dai fratelli Brugada nel 1992 (1) , i quali sostenevano che la sindrome di Brugada fosse un problema puramente elettrofisiologico, senza alterazioni strutturali.