Come detto sopra i pazienti con mCRC costituiscono una popolazione eterogenea con prognosi, caratteristiche cliniche e possibilità terapeutiche molto diverse. Per meglio stratificarli, sono stati ricercati diversi biomarcatori il cui uso è però rimasto limitato alla ricerca clinica a causa di un loro eccessivo costo, difficoltà nel campionamento del materiale, e nell'applicabilità delle tecniche usate. Attualmente, ai fini prognostici e predittivi si è affermato l'uso di criteri clinici e laboratoristici facilmente utilizzabili, con l'eccezione di alcuni fattori predittivi nel processo decisionale delle terapie biologiche. Tuttavia, questi criteri, menzionati nelle pagine precedenti, spesso non permettono un'accurata stratificazione e quindi si stanno ricercando nuovi criteri prognostici.Tra questi, come fattori prognostici, comincia ad emergere l'uso degli indici infiammatori perché sono facilmente disponibili (in pratica si basano sull'esecuzione di un semplice prelievo ematico), comportano un rischio minimo per il paziente, i valori su cui si basano sono chiesti di routine 96 , e non comportano un aumento dei costi. I fattori infiammatori che si considerano sono spesso una combinazione di più valori dell'ematocrito. Tra questi, la presente tesi esamina: Neutrophil to Lymphocyte ratio -NLR (rapporto tra neutrofili e linfociti) Platelet to Lymphocyte ratio -PLR (rapporto tra piastrine e linfociti) Lymphocyte to Monocyte ratio -LMR (rapporto tra linfociti e monociti) I valori ematici, e di conseguenza gli indici dipendenti da essi, variano nel tempo.Si è visto che i valori che hanno una maggiore significatività statistica sono quelli precedenti all'inizio della chemioterapia, infatti sono maggiormente associati alla sopravvivenza, DFS 97 e PFS; e sono meno soggetti a confondenti.Nella tumorigenesi il sistema immunitario può avere sia un ruolo protettivo che promuovente 98 , e i neutrofili non fanno eccezione [99][100][101] . Nell'analisi del microambiente tumorale -tumor microenvironment, TME -vi sono diversi studi che dimostrano che un alto numero di neutrofili intratumorali 102,103 e un loro specifico fenotipo 104 sia un fattore di promozione e progressione tumorale. Pare inoltre che i neutrofili abbiano la capacità di inibire i linfociti T bloccando la loro attività antitumorale 105 . I linfociti intratumorali -TILs-e non 106,107 sembrano avere delle importanti attività anti-tumorali e hanno un ruolo chiave nell'immunosorveglianza 108 . La linfopenia è stata anche associata a maggiori tossicità ematologiche e minore risposta alla chemioterapia 109 .Al momento si ritiene che l'infiammazione del TME si rifletta in un'infiammazione sistemica 110 e quindi influenzi gli indici infiammatori (NLR, LMR, PLR) 111 .L'NLR si può considerare un marker di malattia aggressiva 112,113 ed un suo alto valore è stato associato ad una prognosi severa in diversi tipi di tumori solidi 103,114 , tra cui anche quello del colon-retto 103,113,115,116 . Un alto NLR ha un maggior valore prognostico nel CRC avanzato piuttosto che in quello localizzato 117 , questo può essere dovuto sia all'infiammazione cronica di maggior durata e intensità che alla maggiore massa tumorale 113,114,117 . All'opposto si può dire che una malattia localizzata influenza di meno l'NLR e di conseguenza questo ha un valore prognostico ridotto. Sembra inoltre esserci una correlazione tra un alto livello basale di neutrofili 103 e alto NLR e la scarsa risposta alla chemioterapia e/o chirurgia . Non è esattamente chiaro il motivo per cui l'NLR, una combinazione di due valori, sia maggiormente associato alla prognosi rispetto alla singola conta di neutrofili o linfociti 113 .Vi sono peraltro ancora dei limiti nella conoscenza, e l'NLR non è attualmente in uso nella pratica clinica: Gli studi prospettici mancano e non è ancora stato identificato un cut-off definito. I neutrofili valutati non rispecchiano solo la popolazione dei neutrofili intratumorali e possono essere influenzati da altre condizioni cliniche del paziente 118  Sarebbero utili degli studi longitudinali che, sulla falsariga di Chen e colleghi 119 , confronti la correlazione tra determinate citochine 120 e la presenza di neutrofili e linfociti nel sangue, in modo da meglio validare l'uso di questo valore 121 Qualche studio dimostra che NLR è un fattore di prognosi severa indipendentemente dallo stato mutazionale dei geni RAS e BRAF 113,119 .I monociti hanno un ruolo importante nella progressione tumorale 101 e la monocitosi è stata associata ad una prognosi severa nel mCRC [122][123][124] . Anche qui è stato analizzato il TME, dove si sono analizzati i macrofagi associati al tumore (TAMs), rappresentativi e derivanti dai monociti circolanti 125,126 . I TAMs causano e facilitano la progressione tumorale e la formazione di metastasi 101,127,128 .Anche LMR è associato alla prognosi 129,130 ed un suo alto valore, al contrario dell'NLR, si associa ad una migliore prognosi. Si ritiene anch'esso influenzato dal TME 111 . La metanalisi di Guo e colleghi 129 ha evidenziato il valore prognostico di LMR anche nei pazienti con mCRC.Anche la piastrinosi (o trombocitosi) è associata all'infiammazione provocata a livello locale dal tumore 100,101,110 ed è associata ad una peggiore prognosi 131 . Nello specifico le citochine infiammatorie causano la stimolazione dei megacariociti e la conseguente maggior produzione di piastrine. Sembra inoltre che le piastrine abbiano un ruolo sia nella progressione 132,133 che nella metastatizzazione tumorale 134,135 .Un aumento del PLR è un fattore di prognosi severa in diversi tipi di tumore 96 , tra cui il CRC 129,136,137 , ma vi è scarsità di studi nel CRC avanzato.Si sottolinea che attualmente gli indici infiammatori non sono usati nella pratica clinica. NLR, LMR e PLR, come gli altri indici infiammatori, sono attualmente gravati da alcuni limiti. I motivi sono diversi e sono ascrivibili a discrepanze e limiti negli studi pubblicati; alla mancanza di studi prospettici; a istotipi diversi; comorbidità tipiche di una popolazione anziana; all'uso di analisi di sensibilità, allo scopo di massimizzare le curve ROC. L'uso di analisi di sensibilità, in particolare, limita l'applicabilità dei cut-off a delle coorti diverse da quelle prese in studio 96 . Infine, la letteratura riguardante LMR e PLR è abbastanza scarsa, soprattutto quella riguardante pazienti con una malattia avanzata.