La midodrina è il farmaco simpatico-mimetico più utilizzato in Italia e l'unico approvato per la terapia dell'ipotensione ortostatica dalla Food and Drugs Administration negli USA 220 . Si tratta di un pro-farmaco che viene assorbito come tale e successivamente convertito nel suo metabolita attivo, la desglimidodrina, quindici volte più potente e con azione agonista selettiva sui recettori alfa1-adrenergici: determina quindi vasocostrizione sia sul versante arterioso che su quello venoso. Tale farmaco viene assorbito rapidamente in seguito alla somministrazione per via orale e non attraversa la barriera ematoencefalica; l'eliminazione è quasi esclusivamente urinaria 180 . L'inizio dell'azione si verifica 0,5-1 ora dopo l'assunzione del farmaco e l'effetto dura per circa 2-4 ore: questo andamento temporale è determinato dall'emivita della midodrina e del suo metabolita attivo, pari rispettivamente a 30 minuti e 2-4 ore. L'effetto massimo di tale farmaco si riscontra ad un'ora dall'assunzione 177,217,[220][221] .Esistono numerosi studi clinici che ne hanno dimostrato l'efficacia: uno studio dose-risposta 221 e due ulteriori trials randomizzati ed in doppio cieco, effettuati su oltre 200 pazienti, hanno indagato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dell'assunzione a lungo termine della midodrina 220,222 , dimostrando un incremento della pressione sistolica in ortostatismo sino a 22 mmHg. L'efficacia della midodrina è superiore a quella di altri agonisti dei recettori alfaadrenergici, come ad esempio l'efedrina [223][224] . Inoltre si è rivelata efficace nella riduzione dell'ipotensione ortostatica indotta dall'esercizio fisico nei pazienti affetti da PAF 225 . La midodrina non determina un incremento della frequenza cardiaca, a causa della sua selettività per i recettori alfa1-adrenergici 177,217 .La midodrina è raccomandata per la monoterapia oppure per la terapia d'associazione dell'ipotensione ortostatica. La dose iniziale è di 2,5 mg, per due o tre somministrazioni giornaliere: la minima dose efficace è infatti di 5 mg e la maggior parte dei pazienti risponde meglio a dosi superiori, intorno ai 10 mg.La dose massima è di 10 mg per tre somministrazioni giornaliere 177,217 .Gli effetti collaterali segnalati sono: piloerezione, prurito e parestesie (localizzati al cuoio capelluto oppure generalizzati), ritenzione urinaria, brividi. La più frequente azione avversa è l'ipertensione supina: essa si verifica nel 25% dei pazienti, pertanto è necessario somministrare l'ultima dose almeno 4 ore prima dell'inizio del riposo notturno, al fine di evitare un ulteriore incremento della pressione arteriosa, e monitorizzare i valori pressori durante la terapia 180,[223][224] . In alcuni pazienti la durata d'azione del farmaco può essere inferiore alle quattro ore: in tali casi è consigliabile incrementare la frequenza delle somministrazioni, ogni tre ore, durante i periodi di maggiore stress ortostatico, per evitare oscillazioni eccessive dei valori pressori 171 .Efedrina L'efedrina è un agonista dei recettori alfa, beta1 e beta2 adrenergici. Tale farmaco determina un incremento dei valori pressori sia in clino che in ortostatismo potenziando il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche e stimolando i recettori alfa e beta adrenergici [223][224] . Ha un'emivita di circa 2-4 ore quindi deve essere somministrata almeno tre volte al giorno, a dosi di 25-50 mg. Può provocare tachicardia, tremori e vasodilatazione mediata dall'azione sui recettori beta2, ulteriormente accentuata dall'ipersensibilità dei pazienti affetti da neuropatia autonomica alla stimolazione di tali recettori 226 . Così come la midodrina, è consigliabile evitare l'assunzione nelle ore serali per non aggravare l'ipertensione supina [223][224] .