Lo stress ossidativo è una caratteristica peculiare della malattia polmonare che colpisce i pazienti affetti da FC e rappresenta una delle condizioni che favoriscono lo sviluppo di un microambiente pro infiammatorio. Inoltre è stato dimostrato che l'aumento dei livelli di ROS nelle cellule FC causa l'inibizione dell'autofagia nelle cellule epiteliali, andando ad inasprire ulteriormente lo stato infiammatorio. I meccanismi per i quali le mutazioni del CFTR portano all'accumulo di ROS sono ancora in gran parte sconosciuti, ma studi recenti valutano un probabile coinvolgimento dell'enzima eme-ossigenasi.Le differenti isoforme dell'enzima eme ossigenasi (HO) sono responsabili del catabolismo dei gruppi eme, i quali, se si accumulano liberamente all'interno della cellula, vanno a causare un aumento dello stress ossidativo e la conseguente morte cellulare. Mentre le forme HO-2 ed HO-3 sono costitutivamente espresse, l'isoforma HO-1 viene prodotta solo in risposta a condizioni che inducono un aumento dello stress cellulare quali l'ischemia, l'infiammazione o comunque eventi che portino ad un accumulo di gruppi eme liberi a livello intracellulare (83).La degradazione di tali gruppi eme da parte di HO-1 determina la liberazione di biliverdina-IXa (precursore della biliverdina e della bilirubina) e di monossido di carbonio (CO) i quali sono potenti molecole antiossidanti. In particolar modo, CO espleta la sua funzione antiossidante grazie alla sua capacità di legare gli ioni metallici bivalenti dei gruppi eme di numerose proteine ed enzimi, tra i quali la guanilato ciclasi, la citocromo-c ossidasi mitocondriale, la NADPH ossidasi e l'ossido nitrico sintasi, andando per tanto anche a modulare numerose vie di trasmissione del segnale a livello cellulare (84).Esiste, inoltre, un'altra forma di HO-1 priva di attività catalitica nei confronti del gruppo eme, la quale presenta comunque un'azione antiossidante andando a stimolare la produzione di catalasi e di glutatione influenzando direttamente l'espressione genica (85;86).I meccanismi che portano all'espressione di quest'ultima forma di HO-1 paiono essere alterati in FC. In questi pazienti, infatti, in risposta a stimoli infiammatori ed infettivi, quale l'infezione da PA, HO-1 è prodotta in quantità ridotte sia a livello macrofagico che epiteliale rispetto ai controlli, mentre l'espressione esogena di HO-1 nelle cellule bronchiali FC pare ridurre l'espressione di mediatori infiammatori e il danno cellulare e l'apoptosi in corso di infezione da PA (87).A supportare questa ipotesi vi è anche il fatto che il gene che codifica per HO-1 (HMOX1) sia stato identificato come uno dei geni mutati nei pazienti con FC. In letteratura è inoltre suggerita una correlazione tra le mutazioni presenti a livello di questo gene e lo sviluppo di condizioni le quali favoriscono l'infezione da PA, tra le quali l'aumento dello stress ossidativo (88).Inoltre è stato dimostrato che HO1, legandosi alla caveolina 1 (CAV1), una proteina strutturale di membrana coinvolta in numerosi processi cellulari, forma il complesso HO-1/CAV1 il quale favorisce il distacco della subunità MyD88 daTLR4, causando il blocco della trasmissione del segnale.Studi recenti riportano che i macrofagi FC presentano un'aumentata risposta infiammatoria in seguito alla stimolazione con LPS proveniente da PA, dovuta alla alterazione della via del TLR4. Inoltre si è osservato che il processo di autofagia indotto dalla via del TLR4 dipende da HO1 nei macrofagi (68;69; 90).