Dopo che la Fox accolse la serie, essa assunse il titolo di lavorazione "Chasing Zebras, Circling the Drain" ("A caccia di zebre, in vita appesi a un filo"); "zebra" nello slang medico corrisponde a una diagnosi inusuale od oscura. L'iniziale premessa della serie era quella di una squadra di medici che lavorano insieme per cercare di «diagnosticare l'indiagnosticabile». David Shore riteneva importante che ci fosse un interessante personaggio principale, qualcuno in grado di esaminare le caratteristiche personali dei pazienti e diagnosticare le loro malattie scoprendo i loro segreti e le loro bugie. Come Shore e il team creativo esaminavano le possibilità del personaggio, la serie diventava meno procedurale e più incentrata sul protagonista. Il personaggio fu chiamato "House" e diede il nome alla serie stessa. Shore ha in seguito sviluppato i vari personaggi e i loro caratteri e ha scritto la sceneggiatura dell'episodio pilota. Bryan Singer, che ha diretto l'episodio pilota e ha avuto un ruolo principale nel casting, ha detto che «il titolo dell'episodio pilota sarebbe stato "Everybody Lies" ("Tutti mentono") ed è questa la premessa della serie». Shore ha affermato che i casi clinici dei primi episodi sono ispirati al lavoro di Berton Roueché, uno scrittore del "The New Yorker" fra il 1944 e il 1994 che si era specializzato nelle caratteristiche di casi medici insoliti.