Il primo sintomo della MCJ è una veloce e progressiva demenza che porta alla perdita di memoria, a cambiamenti di personalità e allucinazioni. Questo è accompagnato da problemi fisici come disturbi del linguaggio, rapidi movimenti involontari (mioclono), disfunzioni dell'equilibrio e della coordinazione (atassia), cambiamenti nella marcia, postura rigida e convulsioni. La durata della malattia varia notevolmente, portando a morte in molti mesi o poche settimane (Johnson, 1998). In alcune persone, i sintomi possono continuare per anni. Nella maggior parte dei pazienti, questi sintomi sono seguiti da movimenti involontari e dalla comparsa di un elettroencefalogramma atipico. La maggior parte dei pazienti muore a sei mesi dall'esordio, spesso a causa di infezioni intercorrenti quali polmoniti dovute al deterioramento del riflesso della tosse. Circa il 15% dei pazienti sopravvive per due o più anni.