Al momento, l'azione specifica rivestita dall'IGF1 nel modulare l'angiogenesi tumorale e la metastatizzazione nel cancro del colon retto rimane ancora da chiarire. La creazione di nuovi vasi sanguigni permette alle cellule neoplastiche di disseminare nel grande circolo, soprattutto se l'endotelio tumorale è difettivo, con cellule scarsamente saldate tra loro, disorganizzate ed eccessivamente permeabili. Questi fenomeni avvengono soprattutto nelle regioni centrali del tumore, dove l'ipossia ed i fenomeni necrotici sono più frequenti. Studi preliminari hanno dimostrato che l' IGF1 induce l'espressione del mRNA del VEGF ed aumenta la densità microvascolare in campioni di tessuto tumorale colico [292,293] . Questa osservazione è di particolare interesse: i tessuti tumorali esprimono l'IGF1 e non a caso l'organo con il maggiore accumulo di IGF1, il fegato [294] , è anche il più frequente sito di metastatizzazione nel CCR. Il contributo dell'IGF nell'indurre la formazione di nuovi vasi quando si instaura una condizione di ipossia potrebbe essere maggiore proprio negli organi ove esso è costitutivamente espresso in quantità significative.HIF1 è il principale regolatore dell'espressione del VEGF mediante un meccanismo indotto dall'ipossia [295] . La sovraespressione dell'HIF1 è associata ad una maggiore mortalità nel carcinoma della mammella, del sistema nervoso centrale, dell'oro-faringe, dell'ovaio e della cervice uterina [295] . Anche nel CCR studi preliminari suggeriscono che elevati livelli di HIF1 possano contribuire in modo significativo ai processi angiogenici e ad altri importanti aspetti della crescita neoplastica [296,297] .Fukuda et al [435] hanno evidenziato come svariate citochine, incluso l'IGF1, possano modulare l'espressione o stabilizzare l'HIF-1 attraverso svariati pathways, tra cui la via PI3-K/AKT e/o la via p44/42 MAPK.Le modalità con cui l'IGF1 induce l'espressione di HIF-1 e la secrezione del VEGF non sono ancora completamente note; è ormai certo che la regione promoter del VEGF contiene elementi responsivi all'ipossia (HRE, hypoxia response elements) attivati, a loro volta, dal legame con l' HIF-1. A queste conoscenze si associano le sempre più concrete evidenze che fattori di trascrizione alternativi all'HIF1 e citochine possano stimolare la sintesi del VEGF; l'IGF1 verosimilmente favorisce la secrezione del VEGF grazie alla presenza, nella regione promoter del VEGF stesso, di elementi responsivi all'IGF1 differenti dall'HRE. La cascata di segnali e i fattori di trascrizione coinvolti sono tuttora sconosciuti; STAT3 [436] e Sp1/Sp4 [437] potrebbero essere i fattori chiave; l'IGF1 induce l'espressione dell'HIF-1 agendo con un meccanismo differente dall'ipossia -che ne favorisce l'accumulo attraverso l'inibizione dei processi di ubiquitinazione e degradazione-ossia stimolandone direttamente la sintesi. Il complesso IGF1/IGF-1R attraverso l'esaltazione della sintesi trascrizionale dell'HIF1 esplica quindi, un effetto che additivo a quello ipossico; si enfatizza così l'importanza delle due vie nel favorire l'angiogenesi tumorale incontrollata.Da quanto appena esposto appare chiaro come tutte le molecole descritte siano implicate nel processo di crescita tumorale, essendo coinvolte nella carcinogenesi, nella vascolarizzazione tumorale o nella metastatizzazione. È possibile dunque ipotizzare che i loro livelli possano modificarsi in relazione al diverso grado di ossigenazione tumorale e allo stato di proliferazione delle cellule neoplastiche, eventi entrambi suscettibili di variazioni in corso di trattamento chemioterapico. 