Il gene BRCA1 è localizzato sul cromosoma 17 a livello della banda q21 ed occupa una regione genomica di circa 100 kb. BRCA1 è costituito da 24 esoni, di cui l'esone 11 molto vasto (rappresenta il 60% del gene). L'mRNA trascritto è di circa 7,8 kb e codifica una proteina di 1.863 amminoacidi (220 kDa) (Miki et al., 1994) che si compone dei seguenti domini (Figura 2):• il dominio RING finger N-terminale: è un dominio ricco di residui di cisteina che coordinano il legame con due ioni Zinco. Questo tipo di dominio facilita il contatto proteina-proteina e proteina-DNA. Il dominio RING finger interagisce in maniera specifica con un'altra proteina RING finger chiamata BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein) formando un dimero dotato di attività E3 ubiquitina ligasi (Hashizume et al., 2001). L'interazione con le proteine BAP1 (Jensen et al., 1998) e E2F1, invece, non è ancora stata confermata in vivo.• le sequenze di localizzazione nucleare (Nuclear Localization Signals) in corrispondenza dei residui 200-300: mediante i segnali di localizzazione nucleare, la proteina BRCA1 interagisce con l'α-importina, una subunità del recettore per il segnale di trasporto nucleare: la proteina BRCA1, quindi, è per lo più localizzata nel nucleo (Chen et al., 1996). • il dominio DNA-binding non sequenza-specifico (residui 452-1079): esso interagisce con il complesso BASC (BRCA1-associated surveillance complex) ed ha un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'integrità del DNA (Venkiteraman, 2002). Molte altre proteine (tra cui MRE11, RAD50, NBS1, MDC1, ATM, CHK2 e CDK2) possono legarsi al dominio DNAbinding • i cluster di serine / treonine che formano il cosiddetto SQ cluster Domain (SCD) che rappresentano il principale sito di fosforilazione da parte di ATM, ATR e CHEK2• due domini BRCT C-terminali: sono caratterizzati da un motivo di 100 aminoacidi ripetuti in tandem e sono tipici di proteine coinvolte nel riparo del DNA e nella regolazione del ciclo cellulare (Bork et al., 1997). Il dominio BRCT lega diverse proteine tra cui la RNA polimerasi II, p300, BACH1, le istoni deacetilasi 1 e 2, p53, la CtlP (carboxy-terminalbinding-protein interacting protein) e RB1 ( Narod and Foulkes, 2004).La proteina BRCA1 è espressa in un ampio spettro di cellule e tessuti umani, ma livelli elevati del suo mRNA si ritrovano soprattutto nel timo e nelle cellule germinali in meiosi del testicolo (Miki et al., 1994). L'espressione di BRCA1 è ciclo cellulare regolata e raggiunge i massimi livelli poco prima di entrare nella fase S e durante la fase M. L'attività di BRCA1 viene regolata mediante fosforilazione: la proteina è iperfosforilata durante la fase S, mentre è transientemente defosforilata dopo la fase M (Chen et al., 1996).Topi omozigoti knockout hanno dimostrato che la totale perdita di funzione di BRCA1 causa una letalità embrionale per arresto della proliferazione cellulare.Le cellule derivate da tali embrioni mostrano un difetto nella riparazione dei danni del loro DNA; questo suggerisce che BRCA1 funzioni come un gene care taker, contribuendo a mantenere l'integrità genomica: quando questa funzione è persa, si ha un accumulo di altri difetti genici che sono responsabili dello sviluppo del tumore (Hakem et al., 1996).