Le malattie da prioni sono causate dalla conversione di una proteina normale (PrPC o prion normale) in una forma ad essa simile (PrPSc), che, essendo insolubile e resistente agli enzimi, si accumula nel sistema nervoso danneggiandolo. In particolare, nel caso dell'insonnia familiare fatale la parte più colpita è quella del talamo (nuclei anteriore e dorso-mediale), ma vengono coinvolti anche l'oliva bulbare ed alcuni punti isolati della corteccia cerebrale. Nel cromosoma 20 è presente una mutazione genetica puntiforme del codone 178 del gene della PrP, che codifica asparagina al posto dell'acido aspartico, mentre il codone 129 dello stesso allele, che è interessato da un polimorfismo, la metionina. Di questa malattia a trasmissione dominante esistono due varianti legate al codone 129; infatti se il codone dell'altro cromosoma 20 codifica la valina, l'evoluzione del disturbo è più lunga, se invece il paziente è omozigote rispetto a questo codone, si ha un'evoluzione più breve e si assiste ad un minor danneggiamento della corteccia cerebrale.