La frequente associazione di malattie croniche e depressione ha indirizzato gli studi verso la ricerca di un possibile trait d'union tra queste situazioni: questo è stato individuato nel sistema immunitario e nell'attività di alcune citochine proinfiammatorie (Danese et al., 2008;Skaper et al., 2018).Esiste l'evidenza di un legame tra lo stress cronico, l'attivazione di una risposta proinfiammatoria e lo sviluppo di patologie, quali quelle cardiovascolari e disturbi depressivi (Miller et al., 2006). Le citochine sono molecole che svolgono un'azione modulatrice della risposta infiammatoria. Ne esistono ad attività proinfiammatoria ed antiinfiammatoria. Nell'ambito psiconeuroimmunologico, le più studiate, come possibile causa di depressione sono quelle proinfiammatorie: tra le quali, l'IL-1beta, IL-6 e il TNFalfa.Sono stati individuati, nei pazienti depressi, elevati livelli sierici di PCR (proteina C reattiva, che indica uno stato infiammatorio nell'organismo) e di IL-6 (Segerstrom, 2004). Sono stati anche evidenziati polimorfismi di geni coinvolti nella risposta infiammatoria, come, ad esempio, rs4537545 e rs2228145 nel gene codificante per il recettore solubile dell'IL-6 (sIL-6r), che determinano un aumento dei livelli circolanti di IL-6 (Rafiq et al., 2007); successivamente questi sono stati associati ad una maggiore frequenza di disturbi psichiatrici (Shattuck 2019).Lo stato infiammatorio dell'organismo potrebbe influenzare, inoltre, il tono dell'umore del soggetto tramite l'alterazione delle normali funzioni fisiologiche, quali ad esempio la normale regolazione dell'appetito, dei ritmi sonno-veglia, delle relazioni interpersonali, delle funzioni sociali. Questi meccanismi si possono ritrovare in soggetti affetti da una malattia cronica diversa dalla depressione e che in seguito sviluppano la patologia depressiva, oppure in individui che già presentano un disturbo depressivo. È anche stato dimostrato come la depressione aumenti la risposta infiammatoria dell'organismo, mostrando quindi una relazione bidirezionale tra infiammazione e depressione. È quindi probabile che uno stato proinfiammatorio prolungato, come quello che si verifica in condizioni croniche, favorisca l'insorgenza della depressione, ma anche che quest'ultima, in quanto condizione di stress cronico, favorisca la risposta infiammatoria disregolata; si viene così a creare un circolo vizioso da cui risulta difficile uscire (Howren et al., 2009).Si è anche considerata la possibile associazione tra stato proinfiammatorio ed eventi traumatici precoci, dato il loro stretto legame con la depressione. Uno studio longitudinale di coorte che ha seguito una popolazione neozelandese dalla nascita fino all'età adulta, ha confrontato soggetti che presentavano una storia di eventi traumatici in età infantile con quelli che non la presentavano, in presenza o meno di depressione in atto o pregressa al momento dello studio: è stato messo in luce che soggetti depressi con anamnesi positiva per eventi avversi in età infantile erano caratterizzati da uno stato infiammatorio più accentuato (misurato dalle concentrazioni sieriche di PCR) rispetto a soggetti solamente depressi (Danese et al., 2008).Si noti ancora una volta l'importanza dell'interazione con l'ambiente esterno affinché una determinata predisposizione individuale esiti nella patologia. Questo è emerso anche da altri studi più orientati sull'approccio genetico, che mostravano livelli di citochine infiammatorie nettamente più bassi nella popolazione giapponese rispetto a quella americana. In assenza di un'associazione significativa tra polimorfismi genetici e fenotipo, gli autori hanno spostato la loro attenzione sulle differenze dietologiche e culturali. In considerazione del fatto che la presenza di un maggior carico di emozioni negative si associ ad un deterioramento nella salute in entrambi i gruppi di popolazioni, con un aumento maggiore delle citochine infiammatorie nella popolazione americana, si è arrivati ad ipotizzare che la maggiore capacità della popolazione giapponese di accettare le proprie emozioni negative, e l'attribuzione di queste a forze non controllabili, rispetto al punto di vista americano, dove queste sono più spesso imputate a una debolezza del soggetto, sia una delle cause dei più bassi livelli di infiammazione nei soggetti di questa nazionalità e del minor deterioramento dello stato di salute (Coe et al., 2011;Curhan et al., 2014;Miyamoto et al., 2013).