La maggior parte degli approcci iniziali si sono concentrati sulle proteine dell'involucro del HIV. Almeno tredici diversi candidati gp120 e gp160 sono stati valutati, negli Stati Uniti, prevalentemente attraverso l'AIDS Vaccine Evaluation Group. La maggior parte della ricerca si è concentrata sulla gp120 piuttosto che su gp41 / gp160. Quest'ultime sono generalmente più difficili da produrre e non offrono alcun vantaggio rispetto alle gp120. Quest'ultime si sono dimostrate sicure e immunogeniche in diverse popolazioni, hanno indotto anticorpi neutralizzanti in quasi il 100% dei destinatari, ma raramente induce linfociti T citotossici CD8+ (CTL). I preparati di involucro derivati da mammiferi sono dei migliori induttori di anticorpi neutralizzanti rispetto ai candidati prodotti in lieviti e batteri. Anche se la vaccinazione ha bisogno di iniezioni ripetute di "booster", è stato molto difficile indurre e mantenere gli alti titoli di anticorpi anti-gp120 necessari per avere qualche speranza di neutralizzare l'esposizione all'HIV.