La principale causa di insufficienza epatica fulminante di origine esogena è l'intossicazione da paracetamolo. Questa sostanza infatti, assunta in dosaggi errati, soprattutto se presente una patologia epatica pregressa (alcolismo, infezioni croniche, patologie congenite, ecc), può provocare la sindrome a causa di un metabolita epatotossico del farmaco, l'"N-acetyl-p-benzoquinoneimina" (NAPQI). Il paracetamolo è la causa principale della sindrome nei paesi nordici e anglosassoni, a causa dell'utilizzo meno controllato in tali aree. Altri farmaci che inducono la patologia comprendono alotano, farmaci antitubercolari (rifampicina, isoniazide), antidepressivi (IMAO). Oltre ai farmaci altre sostanze possono provocare insufficienza epatica fulminante: MDMA, agenti industriali (tetracloruro di carbonio) e veleno di funghi (sindrome falloidea).