Queste limitazioni possono essere superate, comunque, somministrando per via endovenosa una piccolissima dose (generalmente pochi microgrammi) di farmaco marcato radioattivamente in concomitanza con la somministrazione orale di una dose terapeutica non marcata. Assumendo che la concentrazione di farmaco marcato sia sufficientemente bassa da non influire sull'assorbimento sistemico del farmaco non marcato, allora le curve farmacocinetiche per le somministrazioni endovenosa e orale possono essere deconvolute in seguito a un'analisi con uno spettrometro di massa in virtù della diversa massa molecolare del farmaco marcato (anche detto 'caldo') e non marcato (anche detto 'freddo'). Questa tecnica elimina problematiche farmacocinetiche come una clearance non equivalente e limita le problematiche tossicologiche e formulative legate alla somministrazione endovenosa. Questa tecnica veniva precedentemente applicata ricorrendo a isotopi stabili, come il C-13, e alla spettrometria di massa per distinguere gli isotopi in base alla loro differente massa. Più recentemente sono stati somministrati farmaci marcati con C-14 ricorrendo alla spettrometria di massa con acceleratore per misurare il farmaco marcato contemporaneamente a quello "freddo".