La diagnosi differenziale si pone con le encefalopatie reattive agli steroidi, encefalomielite acuta disseminata, disturbi dello spettro della neuromielite ottica, vasculite del sistema nervoso centrale, sindrome di Susac, linfoma angiocentrico. È importante escludere l'infezione da HIV, la sifilide, la malattia di Creutzfeldt-Jakob.