L'approccio a pazienti con secondarietà epatiche da tumore del colon retto rappresenta ancora oggi un problema aperto e non del tutto definito. La strategia terapeutica si avvale spesso di più interventi combinati, che comprendono la chirurgia, la chemioterapia e metodiche di radiologia interventistica. E' assodato che la resezione epatica delle lesioni metastatiche rappresenti il "gold standard", mentre la chemioterapia viene eseguita come terapia neoadiuvante e/o adiuvante, e metodiche quali la termoablazione con radiofrequenza (RITA) o l'embolizzazione portale (PVE) sono da considerarsi complementari alla chirurgia.Ad oggi è universalmente accettato che la chirurgia epatica rappresenti l'unico trattamento in grado di offrire possibilità di cura a tali pazienti. Infatti, se lasciate al loro decorso naturale, le metastasi epatiche conducono a una sopravvivenza media variabile da 3 a 20 mesi e l'uso della CT come unico trattamento raramente determina guarigione. E' invece pari al 25-40% la sopravvivenza a 5 anni dopo una resezione epatica effettuata a scopo curativo o resezione R0, con cui si intende un intervento che lasci margini chirurgici liberi da malattia, sia da residuo macroscopico che microscopico (Sharma, Camci, & Jabbour, 2008). I termini resezione R1 e R2 si riferiscono invece alla presenza sul margine di resezione rispettivamente di residuo microscopico e macroscopico tumorale. La resezione ad intento curativo è l'obiettivo che si tenta di perseguire, dal momento che resezioni R1 e R2 sono associate a un aumentato rischio di recidiva e a prognosi più infausta. Uno studio che ha messo a confronto la prognosi di pazienti che hanno effettuato una resezione R2 con coloro sottoposti a resezione R0, ha rivelato tassi di sopravvivenza a 1 e a 5 anni rispettivamente del 66% e 0% nel gruppo relativo a resezione R2 e del 97% e 57% nel gruppo relativo a resezione R0 (Fuks, et al., 2008).Inoltre in un secondo studio, mettendo a confronto la prognosi di pazienti sottoposti a resezione R1 rispetto a coloro sottoposti a resezione R0 viene riportata una sopravvivenza media complessiva di 34 mesi nel primo gruppo rispetto a 39-47 mesi nel secondo, in modo variabile a seconda della distanza della neoplasia dal margine di resezione; inoltre la sopravvivenza libera da recidiva epatica è in media 16 mesi per quanto riguarda le resezioni R1, mentre può arrivare fino a 40 mesi in caso di resezione curativa (Konopke, Kersting, Makoviec, Gassmann, & al, 2008).Dal momento che la prognosi dei pazienti affetti da metastasi epatiche da tumore del colon retto è dettata proprio dalla presenza delle metastasi e che la chirurgia è l'unico approccio che si riveli efficace in termini di sopravvivenza, attualmente si mira a rendere il maggior numero di pazienti candidati a un intervento chirurgico radicale.  2005). Nonostante in letteratura l'incapacità di ottenere margini di resezione liberi da malattia sia considerata una controindicazione alla chirurgia per l'aumentato rischio di recidiva sul margine, recentemente tale concetto è stato revisionato, come accennato in precedenza; infatti uno studio che ha confrontato due gruppi di pazienti, il primo sottoposto a resezione R0 e il secondo a resezione R1, ha raggiunto risultati relativi alla prognosi a lungo termine non significativamente differenti tra i due gruppi. (Figura 2.1).Fermo restando che la resezione R0 rappresenta il gold standard per le metastasi epatiche da tumore del colon retto, tuttavia la prognosi dei pazienti per i quali non sia possibile condurre un intervento radicale non dovrebbe più essere considerata infausta quasi come in caso di resezione R2, ma più simile a quella riferita a resezione R0 (De Haas, Wicherts, Flores, Azoulay, Castaing, & Adam, 2008). Uno dei punti più dibattuti nell'approccio alle metastasi epatiche da tumore colorettale è decidere quando effettuare la resezione epatica in caso di metastasi sincrone. Si definisce sincrona quella metastasi epatica che è diagnosticata prima della resezione del tumore colorettale o in corso di laparotomia. Al momento della diagnosi circa il 15-20% dei pazienti con cancro del colon retto ha metastasi epatiche sincrone. In tali pazienti la strategia terapeutica complessiva, che deve tenere conto sia del tumore primitivo che delle metastasi, è influenzata da due criteri: la presenza di sintomi legati al primitivo e la resecabilità delle metastasi.In caso di tumore primitivo sintomatico, che si presenti con occlusione, perforazione, sanguinamento o tumore localmente avanzato che infitri organi adiacenti, c'è chiara indicazione ad un intervento chirurgico immediato sul tumore stesso. Per gli elevati rischi operatori difficilmente viene effettuata, insieme alla resezione del primitivo, anche la resezione delle metastasi epatiche (Adam, 2007) (Muratore, et al., 2006). Se invece il tumore primitivo è asintomatico, la decisione terapeutica è basata esclusivamente sulla potenziale resecabilità delle lesioni epatiche.Questione ancora aperta è quella delle metastasi suscettibili di resezione chirurgica, non essendo attualmente disponibili risultati di studi prospettici randomizzati che potrebbero guidare una corretta selezione dei pazienti alla chirurgia piuttosto che ad altre terapie. Un approccio proposto è rappresentato dalla resezione simultanea del primitivo e delle metastasi epatiche, seguita da CT adiuvante; quello alternativo prevede invece la resezione epatica differita di 2-3 mesi rispetto a quella intestinale e l'esecuzione di cicli di CT a scopo neoadiuvante nel periodo tra i due interventi. Per quanto riguarda la prognosi dei pazienti, c'è discordanza tra chi considera sovrapponibile la sopravvivenza a lungo termine impiegando i due tipi di modalità e chi invece correla una peggior sopravvivenza alla resezione sincrona (Adam, 2007) (Capussotti, Ferrero, Vigano, Ribero, Lo Tesoriere, & Polastri, 2007. Coloro che sostengono la chirurgia combinata, affermano che, di fronte a metastasi resecabili la prima scelta dovrebbe essere la chirurgia, in quanto è possibile che una certa quota di pazienti non risponda alla CT; e proprio durante il periodo in cui si effettua CT neoadiuvante le metastasi potrebbero andare incontro a crescita, diventando non più resecabili. In più si deve considerare che la CT efficace contro le metastasi non può essere somministrata durante il trattamento del tumore primitivo, soprattutto se compaiono complicanze nel post operatorio e se si tratta di un tumore del retto che necessita, prima del trattamento citotossico, anche di RT pelvica; ciò comporta un certo tempo di attesa che aumenta il rischio di evoluzione delle secondarietà.Sono state identificate alcune situazioni che controindicano l'intervento chirurgico simultaneo: intervento in urgenza sul primitivo, tumore colorettale localmente avanzato, necessità di epatectomia maggiore (asportazione di più di 3 segmenti epatici) (Adam, 2007) (De Santibanes, et al., 2002) (Weber, Bachellier, Oussoultzoglou, & Jaeck, 2003.Per quanto riguarda quest'ultimo punto, uno studio ha dimostrato tassi di mortalità e morbidità riferiti a epatectomie maggiori simultanee sovrapponibili a quelli relativi a epatectomie maggiori differite (Capussotti, Ferrero, Vigano, Ribero, Lo Tesoriere, & Polastri, 2006). Per quanto riguarda ancora le controindicazioni, un altro studio ha dimostrato che pazienti con tumore T4, con più di 3 metastasi epatiche o con metastasi che infiltrano i tessuti circostanti hanno una prognosi peggiore se sottoposti a resezione simultanea, evidenziando che in questi casi sarebbe più opportuno considerare in prima battuta una CT neoadiuvante piuttosto che la chirurgia (Capussotti, Ferrero, Vigano, Ribero, Lo Tesoriere, & Polastri, 2007).L'intervento in due tempi presenta come vantaggi la possibilità di effettuare CT neoadiuvante prima della resezione epatica e l'assenza di rischio cumulativo derivante dalla resezione epatica e intestinale nello stesso intervento chirurgico; per contro, tale modalità comporta la necessità di un secondo intervento, con i relativi tempi di attesa e un'ospedalizzazione complessiva maggiore rispetto alla resezione simultanea.L'orientamento attuale nella pratica clinica prevede che pazienti con un numero limitato di metastasi epatiche vengano trattati con chirurgia epatica immediata, mentre in caso di malattia multinodulare sembra essere più appropriato far seguire la chirurgia epatica a un trattamento chemioterapico neoadiuvante (Adam, 2007).Nonostante venga effettuata una resezione chirurgica radicale sulle metastasi epatiche da tumore del colon retto, è noto che una quota rilevante (60-70%) di pazienti tende a sviluppare una recidiva di malattia locale o a distanza; tassi così elevati fanno ipotizzare la presenza di malattia microscopica intraepatica al momento della resezione o di micrometastasi sistemiche (Sharma, Camci, & Jabbour, 2008). Le recidive si verificano per lo più entro i primi 3 anni dalla resezione, anche se follow up di 10 anni hanno rivelato che sono possibili anche dopo 5 anni dalla chirurgia sul fegato (Viganò, Ferrero, Lo tesoriere, & Capussotti, 2008). La sopravvivenza media in caso di recidiva non trattata è circa 8-10 mesi, mentre la sopravvivenza a 5 anni dopo nuovo intervento chirurgico è del 15-40%; purtroppo solo il 10-15% dei pazienti con recidiva epatica possono andare incontro ad una seconda resezione, gravata in più da una morbidità e mortalità superiori rispetto alla prima resezione per le maggiori difficoltà tecniche incontrate dal chirurgo (Adam, Pascal, Azoulay, Tanaka, Castaing, & Bismuth, 2003) (Sharma, Camci, & Jabbour, 2008.