Sia Bloomgreen et al. che Sorensens et al. hanno confermato come la precedente somministrazione di terapie immunosoppressive costituisca un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di PML indipendentemente dalla durata del trattamento con natalizumab 267,268 .I farmaci immunosoppressivi più frequentemente utilizzati prima dell'inizio di natalizumab sono mitoxantrone (55.9%), ciclofosfamide (20.6%), azatioprina (16.2%), metotrexate (13.2%) e micofenolato mofetile (8.8%) 268 . È stato ipotizzato che alla base dell'aumentato rischio di PML in seguito alla somministrazione di agenti immunosoppressivi ci siano mutazioni indotte nel JCV proprio da questi farmaci; tale ipotesi sarebbe supportata dal fatto che il rischio di PML permane incrementato anche molto tempo dopo l'ultima somministrazione dell'agente immunosoppressore 267 .Sulla base dei tre fattori di rischio sovraesposti, è possibile stratificare il rischio del singolo paziente di sviluppare PML e ovviamente i pazienti triple-positive, cioè che risultano positivi allo Stratify JCV®DxSelect®, che hanno effettuato terapia immunosoppressiva prima di natalizumab e che hanno superato i due anni di trattamento rimangono i pazienti a maggior rischio. Questa classe di pazienti dovrebbe essere monitorizzata per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia 267,274 e con una RMN a 3 mesi. Questa finestra temporale consentirebbe di rilevare i casi di PML associati ad un'immunosoppressione che persista oltre i 3 mesi di wash-out 275,276 . È possibile, quindi, suddividere i pazienti tra la prima e la 24esima somministrazione in due gruppi:quelli con index ≤1.5 e quelli con index >1.5. Dopo la 24esima e poi dopo la 49esima, il rischio aumenta anche in caso di index >0.9, soprattutto nel caso aumentasse oltre il valore di 1.5.Nel febbraio 2016 è stata pubblicatala rivalutazione di Berger e collaboratori del rischio di sviluppare la PML natalizumab-associata sulla base dei dati disponibili più recenti: il rischio è risultato aumentato nel 2015 rispetto al 2012 e in presenza dei tre fattori di rischio noti, la probabilità di sviluppare la complicanza è di 1 a 44 (Tabella 10) 272 .Tabella 10. Stima del rischio di sviluppare la PML natalizumab associata 272 .Circa un mese dopo, nel marzo 2016, l'AIFA 277 in accordo con l'EMA ha pubblicato un aggiornamento sulle misure di minimizzazione del rischio di PML contenente alcune raccomandazioni da seguire prima, durante e dopo la terapia (Tabella 11). In questo documento sono state inserite anche le stime aggiornate del rischio (Tabella 12), ricavate con il metodo delle tavole di sopravvivenza sulla base di una coorte raggruppata di 21.696 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici STRATIFY-2 278 , TOP 279 , TYGRIS 280 e STRATA 269 . Un'ulteriore stratificazione del rischio di PML per intervallo dell'index anticorpale anti-JCV per i pazienti non precedentemente sottoposti a immunosoppressori è stata ricavata combinando il rischio annuale complessivo con la distribuzione dell'index anticorpale.Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI:• Avvertire i pazienti e coloro che li assistono del rischio di PML, mediante l'uso del Modulo di inizio trattamento.• Informare i pazienti e coloro che li assistono sui possibili sintomi clinici precoci a cui devono prestare attenzione e sulla necessità di riferirli urgentemente, qualora si manifestino.• Eseguire un esame basale degli anticorpi anti-JCV a supporto della stratificazione del rischio di PML. Prima dell'inizio del trattamento, deve essere disponibile una RM basale (generalmente entro 3 mesi) a titolo di riferimento.