La ricerca dei possibili agenti causali ha seguito molte strade differenti, nessuna delle quali ha per ora fornito dati interamente esaustivi, ma ha piuttosto contribuito a segnalare alcuni degli agenti che, a vario livello, intervengono nell'eziopatogenesi.Una serie nutrita di agenti ambientali è stata implicata, tra cui la silice e le polveri metalliche, benché non tutti gli studi siano concordi [16][17][18] .I solventi organici sembrano essere, tra gli agenti ambientali, i più probabili agenti scatenanti e sostanze come il cloruro di vinile hanno ampiamente dimostrato la loro capacità nell'induzione di fenomeno di Raynaud, ulcere digitali ed ispessimento cutaneo 16 . Studi epidemiologici relativamente recenti hanno effettivamente riscontrato tassi di esposizione ai solventi organici maggiori tra gli affetti da sclerosi sistemica rispetto ai controlli sani 17 .Tra gli altri agenti imputati compaiono alcuni pesticidi, alcuni coloranti cosmetici, fumi derivati dalla combustione di carburanti o da procedimenti industriali 16,18 .Gli agenti infettivi, prevalentemente virali, agirebbero attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare innescato dalla risposta verso un'antigene che condividerebbe epitopi con strutture "self". Questa risposta porterebbe così alla produzione di anticorpi e di cloni linfocitari autoreattivi.Le evidenze che supportano tale ipotesi chiamano in causa virus comuni nella popolazione come alcuni retrovirus ed il citomegalovirus (CMV). Per quanto attiene ai primi, sono state dimostrate omologie di sequenza tra certe proteine retrovirali e l'antigene topoisomerasi-I 19 ; l'induzione di espressione di alcune proteine retrovirali in fibroblasti dermici umani risulta nell'acquisizione di un fenotipo sclerodermico da parte di questi ultimi 20 ; sono state isolate proteine retrovirali nel siero dei pazienti 20 .L'ipotesi implicante il CMV negli eventi iniziali della malattia è corroborata dalla frequente presenza nel siero dei pazienti di IgA anti-CMV, in grado di indurre apoptosi nelle cellule endoteliali umane; dalla co-presenza di tali IgA in pazienti positivi per gli anticorpi Scl-70; dall'osservazione di alterazioni fibroproliferative vascolari simil-sclerodermiche, insieme alla positività per anticorpi antinucleo, in corso di infezioni da CMV 21,22 .Gli aspetti genetici sono particolarmente complessi: a fronte della dimostrazione dell'associazione familiare, della frequenza di altre malattie immuno-mediate e della presenza di autoanticorpi tra i parenti di persone affette, delle marcate differenze nella prevalenza e nelle manifestazioni cliniche tra gruppi etnici, del riscontro di determinati alleli HLA in distinti gruppi etnici ed in pazienti con specifiche manifestazioni cliniche, la concordanza tra gemelli è assai bassa, attestandosi intorno al 4.2% per i monozigoti ed al 5.9% per i dizigoti (differenza non significativa) 23 .I fattori genetici appaiono sicuramente rilevanti nel determinismo del quadro autoanticorpale e clinico, mentre non appaiono sufficienti per lo sviluppo della malattia 24 .La prevalenza è variabile secondo coordinate geografiche ed etniche: negli Stati Uniti, tra la popolazione generale, si contano 242-286 casi ogni milione di abitanti, mentre tra i nativi americani Choctaw (il gruppo etnico più studiato per le caratteristiche genetiche in relazione alla sclerosi sistemica) la prevalenza sale a circa 469 25 . Oltre queste associazioni predisponenti esistono probabilmente associazioni con geni rilevanti in grado di influenzare la patogenesi, le manifestazioni cliniche e la risposta alle terapie.