In seguito all'osservazione di un aumento di incidenza di neoplasia mammaria in madri di bimbi affetti da sarcomi dei tessuti molli (Birch et al., 1984), nel 1991, Garber e collaboratori hanno effettuato una revisione di 24 nuclei famigliari con sindrome di Li-Fraumeni 1 : in queste famiglie, effettivamente, era presente un'aumentata incidenza di tumori della mammella al di sotto dei 45 anni (Garber et al., 1991). Partendo da questo studio, l'anno successivo, è stata ricercata la presenza di mutazioni germinali del gene TP53 in un gruppo di 126 donne che avevano sviluppato il tumore della mammella in età giovanile ma che non appartenevano a famiglie Li-Fraumeni: venne trovata una sola mutazione (Sindransky et al., 1992).Questa scoperta ha spinto allo studio di altri geni che, se mutati, potessero predisporre allo sviluppo di tumore della mammella: partendo da nuclei familiari con un'alta incidenza di tumori della mammella, sono state eseguite delle analisi di linkage al fine di individuare dei loci di predisposizione.Mary-Claire King e collaboratori, studiando un gruppo di donne colpite da tumore alla mammella in giovane età e con alta famigliarità, identificò un locus di predisposizione allo sviluppo di questa neoplasia sul braccio lungo del cromosoma 17 (Hall et al., 1990). Il gene BRCA1 è stato poi identificato nel 1994 dai ricercatori della Myriad Genetics di Salt Lake City (Miki et al.,1994). Lo stesso anno venne mappato e in seguito clonato il gene BRCA2 (Wooster et al., 1994, Wooster et al., 1995 sul braccio lungo del cromosoma 13.1 rara malattia autosomica dominante che predispone a vari tipi di tumori in particolare a sarcomi dell'osso e dei tessuti molli (tipico il rabdomiosarcoma embrionale), tumori cerebrali e altri cancri.Meno del 20% delle donne con una storia famigliare di carcinoma mammario sono portatrici di una mutazione del gene BRCA1 o del gene BRCA2 (Peto et al., 1999;Anglian Breast Cancer Study Group, 2000;Thompson and Easton, 2004). Per questo motivo, si ipotizzò l'esistenza di un gene "BRCA3", con ruolo e penetranza simili a quelli di BRCA1 e BRCA2: ma, nonostante i numerosi studi, nessun gene BRCA3 è stato individuato. Al contrario, è stato identificato un insieme di geni a bassa frequenza e bassa penetranza che potrebbero spiegare le rimanenti aggregazioni familiari di tumore alla mammella. Nel 2002, Howlett e collaboratori, partendo dall'osservazione di un aumento di rischio dello sviluppo della neoplasia mammaria nella madri di bambini affetti da Anemia di Fanconi (FA) 2 , hanno identificato mutazioni bialleliche del gene BRCA2 in una quota di casi di questa malattia (Howlett et al., 2002); questa scoperta ha indotto ad ipotizzare che mutazioni in eterozigosi a livello di geni coinvolti nel pathway FA potessero predisporre allo sviluppo del tumore della mammella in modo simile al gene BRCA2. Da un punto di vista genetico, la FA è una malattia ad alta eterogeneità genetica dovuta a mutazioni in almeno 11 geni diversi che codificano proteine coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA. A seguito del danno al DNA soprattutto da parte di sostanze intercalanti tipo la mitomicina C, viene attivato un complesso di 8 proteine (FANC-A, B, C, E, F, G, L e M) la cui funzione principale è di attivare a sua volta il prodotto del gene FANCD2 attraverso una mono-ubiquitazione. FANCD2-Ub transloca, quindi, all'interno del nucleo e interagisce con numerose proteine tra cui BRCA1, BRCA2 e RAD51. La presenza di un danno al DNA causa anche l'attivazione di CHEK2 e ATM, che a loro volta attivano, fosforilandola, BRCA1 (Walsh and King, 2007).Dato il coinvolgimento delle proteine BRCA1 e BRCA2 nei meccanismi di riparazione del DNA, l'analisi delle mutazioni dei geni coinvolti nello stesso meccanismo ha portato all'identificazione di un numero sempre crescente di geni a media e bassa penetranza coinvolti nella predisposizione alla neoplasia della mammella (Figura 1). 