Colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi sono i principali lipidi plasmatici del nostro organismo e sono trasportati in circolo da lipoproteine. Le lipoproteine sono molecole sferiche costituite da un core centrale di lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi) e da un monostrato superficiale di lipidi polari (fosfolipidi) e apolipoproteine.Si riconoscono sei frazioni maggiori di lipoproteine: chilomicroni, VLDL (very low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) e Lp(a), differenti per contenuto lipidico e di apolipoproteine, dimensioni e densità.Le apolipoproteine sono coinvolte nei processi di assemblaggio e secrezione delle lipoproteine e svolgono un ruolo importante nel mantenerne l'integrità strutturale. In aggiunta esse agiscono come coattivatori di alcuni enzimi e fungono da ligandi per specifici recettori.Il metabolismo lipidico si compone di due vie: una esogena ed una endogena.Nell'ambito della prima possiamo affermare che l'apporto giornaliero medio di colesterolo attraverso l'alimentazione varia tra i 200 e i 500 mg, con un assorbimento intestinale intorno al 30-60%.A livello degli enterociti i lipidi introdotti con la dieta sono trasformati in chilomicroni. I chilomicroni sono lipoproteine ricche in trigliceridi che contengono la ApoB48, porzione amino-terminale della ApoB100, che è richiesta per l'assemblaggio MTP (microsomal transfer protein) dipendente e la secrezione intestinale. I chilomicroni contengono altre apolipoproteine quali ApoCII che è un cofattore essenziale per la lipoprotein-lipasi (LPL) periferica, ApoCIII, ApoE che svolge un ruolo importante nella regolazione della captazione dei remnant a livello epatico, ApoAI e ApoAII.A livello del tessuto adiposo, della muscolatura scheletrica e cardiaca, i chilomicroni vengono idrolizzati ad opera dell'enzima lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali con la formazione di acidi grassi liberi che vengono internalizzati nelle cellule.Come conseguenza della lipolisi i chilomicroni vengono trasformati in particelle di minori dimensioni, ricche in colesterolo (remnant) che vengono captate a livello degli epatociti attraverso il recettore delle LDL o il LRP (LDL-receptor related protein) mediante l'interazione con ApoE.Nella via endogena avviene la sintesi epatica e la secrezione di VLDL, lipoproteine contenenti una quantità maggiore di trigliceridi rispetto al colesterolo, per il trasporto di lipidi ai tessuti periferici. La principale apolipoproteina delle VLDL è la ApoB100, vi sono inoltre ApoC ed ApoE.Analogamente ai chilomicroni i trigliceridi delle VLDL vengono idrolizzati ad opera della lipoprotein-lipasi, con la conseguente formazione di VLDL remnant detti IDL.Alcune IDL vengono captate direttamente a livello epatico dal LDLR attraverso l'interazione con ApoE, mentre altre vengono trasformate in LDL attraverso la lipolisi ad opera della lipasi epatica e di altre lipasi periferiche.Nel plasma le LDL rappresentano la frazione principale delle lipoproteine, trasportando circa il 70% del colesterolo plasmatico. Le LDL sono composte prevalentemente da esteri di colesterolo o colesterolo libero, con una quota minore di trigliceridi e dalla ApoB100 sulla superficie.Le dimensioni delle LDL sono variabili, dipendendo dal contenuto di colesterolo. Le particelle più piccole sono più dense rispetto a quelle più grandi, dato che i lipidi hanno una minore densità rispetto alle proteine.Questa distinzione è molto importante perché le particelle più piccole, le cosiddette "Small LDL", sono le più aterogene.La maggior parte delle LDL viene rimossa dal circolo attraverso recettori epatici (LDLR).Per quanto riguarda le HDL possiamo affermare che svolgono un ruolo cruciale nel trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato.Le HDL ricevono colesterolo libero dalle cellule periferiche e lo convertono in forma esterificata attraverso l'enzima LCAT (lecitina-colesterolo aciltransferasi).Il colesterolo esterificato formatosi è più idrofobico rispetto al colesterolo libero, venendo così stipato fittamente all'interno del core della particella, permettendo un maggiore uptake.Il colesterolo può tornare direttamente al fegato attraverso le HDL oppure gli esteri del colesterolo possono essere trasferiti alle VLDL attraverso l'azione dell'enzima plasmatico CEPT (cholesteryl ester transfer protein), in scambio con i trigliceridi (11).Studi epidemiologici hanno ripetutamente dimostrato che i due maggiori determinanti del rischio di malattia cardiovascolare sono le LDL e le HDL. Elevati livelli di LDL e bassi livelli di HDL sono associati ad un aumento del rischio (12). La forma eterozigote nella popolazione caucasica ha una incidenza di circa 1 su 500 (13), mentre si riscontra un'incidenza più elevata in alcune popolazioni come i Franco-Canadesi ( 14), gli Ebrei Aschenazi (15), i Finlandesi (16), gli Islandesi (17), i Sud Africani (18), i Tunisini (19) (da 1/411 nei Finlandesi della Karelia del Nord a 1/67 negli Ebrei Aschenazi in Sud Africa). Questo è generalmente dovuto ad un "effetto fondatore", condizione che si realizza quando una sottopopolazione si forma attraverso l'immigrazione di un piccolo numero di soggetti "fondatori" e si espande progressivamente. Se qualcuno dei "fondatori" presenta la malattia la deriva genica può portare ad una elevata percentuale di soggetti affetti che condividono la stessa mutazione (20).I soggetti eterozigoti presentano un incremento dei livelli di CT e LDL-C minore rispetto ai soggetti omozigoti, con la possibile comparsa di malattia cardiovascolare a partire dalla terza decade (20).L'ipercolesterolemia familiare deriva nella maggior parte dei casi da un difetto, a livello epatico, della captazione e degradazione delle LDL attraverso la via del recettore delle LDL (LDLR), comunemente causata da mutazioni a carico del gene codificante il recettore (1) o da una mutazione del gene codificante la apolipoproteinaB (familial defective ApoB: FDB)E' stata poi identificata una forma a trasmissione autosomica recessiva (ARH) causata da mutazioni del gene LDLRAP1, codificante una proteina coinvolta nel processo di internalizzazione clatrina-mediato del LDLR, a livello degli epatociti (22).Recentemente si è scoperto un ulteriore gene coinvolto nella patogenesi della ipercolesterolemia familiare: PCSK9, codificante per una proteina della famiglia delle proproteina convertasi che riduce l'espressione del LDLR inducendone la degradazione (ipercolesterolemia autosomica dominante tipo 3: ADH3) (23,24).L'ipercolesterolemia familiare si presenta con una notevole variabilità fenotipica dovuta a fattori genetici, ambientali e metabolici. C'è una sostanziale variazione nell'insorgenza e nella severità del quadro clinico (25,26). Nei soggetti omozigoti, oltre agli xantomi tendinei, si possono sviluppare degli xantomi cutanei piani, in particolare a livello della fossa poplitea e antecubitale, degli spazi interdigitali. E' spesso presente una poliartralgia.Gli xantomi a livello del tendine d'Achille tendono a dar luogo ad un processo infiammatorio con lo sviluppo di quadri di tenosinovite (12). Altro elemento caratteristico della ipercolesterolemia familiare è l'aumentata predisposizione allo sviluppo di malattia cardiovascolare precoce.La maggior parte dei soggetti omozigoti sviluppa già nell'infanzia angina da sforzo dovuta a stenosi aortica sopravalvolare ed aterosclerosi coronarica. Sono stato riportati in letteratura casi di infarto miocardico già a due anni di età e l'aspettativa di vita di solito non si estende oltre la seconda decade (12).Nei soggetti eterozigoti vi è un aumentato rischio di CVD a partire dalla terza decade: negli uomini vi è un aumento del rischio di CAD fatale e non-fatale di circa il 50% prima dei 50 anni, nelle donne di almeno il 30% prima dei 60 anni (27).A partire dall'infanzia si determina un progressivo danno a livello dei vasi arteriosi (28).La formazione dell'ateroma è preceduta da una lunga fase "silente" con alterazioni precliniche che includono aumento dello spessore mediointimale (IMT), aumento della fibrosi collagena, infiltrazione da parte di foam cells (cellule schiumose) in varie sedi dell'albero arterioso, partendo dall'aorta, proseguendo con le carotidi, le coronarie ed i vasi cerebrali più tardivamente (29).Nelle fasi iniziali della ipercolesterolemia familiare la funzione endoteliale viene modificata e ciò rappresenta un evento precoce nell'ambito della storia naturale dell'aterosclerosi, in particolare con la compromissione della distensione endoteliale NO-dipendente. NO è il principale fattore ad azione vasodilatatrice prodotto dalle cellule endoteliali; NO è inoltre un importante fattore anti-aterogeno, mantiene il tono vascolare, regola la permeabilità vascolare, inibisce l'adesione e l'aggregazione piastrinica, inibisce l'interazione dei leucociti con la parete vasale e previene la proliferazione della muscolatura liscia (29).Il primo segno evidente di aterosclerosi è rappresentato dalla formazione di depositi lipidici a livello della tonaca intima sotto forma di fatty streaks (strie lipidiche). Si ha inizialmente la comparsa focale di cellule schiumose a livello subendoteliale; il colesterolo che si accumula all'interno delle foam cells deriva dalle lipoproteine circolanti, soprattutto dalle LDL aterogene. Le LDL vengono captate dai macrofagi localizzati a livello della tonaca intima attraverso l'interazione con "scavanger receptor" e vengono sottoposte ad un processo di perossidazione lipidica con la formazione di oxLDL. L'accumulo delle oxLDL innesca un complesso meccanismo che determina nel tempo la formazione di lesioni aterosclerotiche la cui progressione è accelerata durante l'infanzia e l'adolescenza dalla presenza di fattori di rischio quali elevati livelli di LDL-C, ipertensione, fumo (30).L'evoluzione della lesione aterosclerotica è rappresentata nelle Figure 3, 4, 5, 6.   Tratto da "Slide Source Lipids Online Slide Library" disponibile all'indirizzo http:// www.lipidsonline.org  