L'obiettivo di questo studio è quello di valutare la co-occorrenza del disturbo bipolare in un campione di pazienti ambulatoriali affetti da ADHD dell'adulto e di verificare se e come la clinica di questi pazienti possa esserne modificata.Il nostro campione è composto da 79 pazienti affetti da ADHD dell'adulto, il 26,6% dei pazienti è anche affetto da disturbo bipolare, nel 90,5% dei casi il disturbo bipolare è di tipo II. Ricordiamo che nella popolazione generale il disturbo bipolare interessa il 2%-4% della popolazione (Kessler et al., 2005) senza differenze di prevalenza significative tra tipo I e tipo II (Merikangas et al., 2007). La netta prevalenza del disturbo bipolare di tipo II nei pazienti seguiti ambulatorialmente per ADHD dell'adulto è confermata dalla letteratura:Wilens e colleghi (2003) riportano un dato dell'88%.Come descritto nel precedente capitolo, il disturbo bipolare rappresenta un'importante comorbilità nei pazienti ADHD: Faraone e colleghi (1997) riportano una frequenza di disturbo bipolare in bambini seguiti ambulatorialmente per ADHD dell'11%, mentre negli adulti la frequenza riscontrata va dal 5,1% al 47,1%, a seconda degli studi considerati.Per valutare come questa comorbilità possa modificare la clinica, abbiamo prima considerato la manifestazione sintomatologica dell'ADHD nei pazienti reclutati e in seguito analizzato le principali comorbilità psichiatriche e mediche generali dei pazienti ADHD affetti o meno da disturbo bipolare.Nel nostro campione la manifestazione combinata (ADHD-C) prevale nettamente tra i pazienti affetti da disturbo bipolare: l'85,7% dei pazienti con disturbo bipolare presenta ADHD-C e soltanto il 14,3% la forma prevalentemente inattentiva (ADHD-I), mentre le due manifestazioni sono presenti rispettivamente nel 51,7% e 48,3% dei pazienti senza disturbo bipolare.Wilens e colleghi (2003) riportano i dati di un campione di pazienti simile al nostro: 54 pazienti ambulatoriali con diagnosi di ADHD, di questi 24 sono affetti da disturbo bipolare. Nel loro campione il 96% dei pazienti bipolari presenta la manifestazione di tipo combinato, mentre nei pazienti senza disturbo bipolare la percentuale scende al 56%.Un dato che in letteratura non è stato approfondito e che abbiamo deciso di considerare è la sintomatologia dell'ADHD presente in infanzia, al fine di verificare se l'ADHD-C possa essere considerato un predittore o un fattore di rischio per l'insorgenza del disturbo bipolare in età adulta.I sintomi dell'ADHD sono stati ricostruiti tramite DIVA 2.0: tra i pazienti che hanno sviluppato disturbo bipolare solo il 25% riferisce sintomi prevalentemente inattentivi in età infantile, il 10% riferisce sintomi prevalentemente iperattivi e il 65% ricostruisce una storia di manifestazione combinata. Viceversa, nei pazienti senza disturbo bipolare la sintomatologia riferita in età infantile si sovrappone a quella riscontrata in età adulta: nel 48% ADHD-I e nel 52% ADHD-C.Nel nostro campione di pazienti senza disturbo bipolare la manifestazione dell'ADHD presente in età infantile si mantiene pressoché costante in età adulta, questo dato sembra divergere dalla letteratura (Ceraudo et al., 2012), che descrive una riduzione netta della sintomatologia di iperattività/impulsività. La spiegazione più plausibile è un bias selettivo: poiché i pazienti reclutati sono adulti afferenti a un ambulatorio per il trattamento dell'ADHD, fanno parte di quei pazienti ADHD che non hanno beneficiato della spontanea riduzione dei sintomi nel passaggio dall'età infantile a quella adulta.Per approfondire questo dato abbiamo utilizzato i punteggi DIVA 2.0 e l'ADHD-RS, dai quali emerge chiaramente che le correlazioni tra le manifestazioni inattentive presenti nell'infanzia non correlano in nessun modo con la sintomatologia in età adulta nei pazienti affetti da disturbo bipolare e che in questi pazienti i sintomi inattentivi in età adulta non sono legati alla gravità della sintomatologia; le manifestazioni relative a iperattività/impulsività dell'età infantile correlano ancora con quelle dell'età adulta, come nel gruppo senza disturbo bipolare, anche in questo caso però la gravità del disturbo non sembra influenzato da nessun punteggio DIVA 2.0.Questa anomalia può essere spiegata in diversi modi: è possibile che la ricostruzione tramite DIVA 2.0 risulti meno attendibile tra i pazienti affetti da disturbo bipolare, tuttavia il nostro campione è costituito da pazienti ambulatoriali, quindi presumibilmente eutimici.Un'altra possibile spiegazione è che la sintomatologia del disturbo bipolare costituisca un confondente per la valutazione della sintomatologia dell'ADHD, questa ipotesi però implica la presenza del disturbo bipolare anche in età infantile, poiché anche i punteggi DIVA relativi alla fanciullezza sono significativamente alterati rispetto al gruppo senza disturbo bipolare.La possibilità che l'ADHD sia una manifestazione prodromica del disturbo bipolare è stata valutata da diversi autori (Singh et al., 2006), così come l'ipotesi che i due disturbi condividano una comune diatesi genetica, con l'esistenza di un fenotipo DB+ADHD (Faraone, 1997;Tamam, 2006). In entrambi i casi l'esordio del disturbo bipolare in pazienti che hanno anche l'ADHD dovrebbe essere più precoce rispetto agli altri pazienti affetti solo da disturbo bipolare. Nierenberg e colleghi (2005) in effetti riportano un esordio del disturbo bipolare più precoce nei pazienti affetti anche da ADHD (14 anni vs. 18 anni). Nel nostro campione l'età media di insorgenza del disturbo bipolare è di 18,5 anni, in linea con l'esordio del disturbo senza comorbilità con ADHD.Questa apparente discrepanza è spiegabile dalla scarsa numerosità dei dati relativi all'insorgenza del disturbo bipolare (solo 14 casi ricostruibili) e dalla presenza di un esordio a 44 anni, che altera la media del campione: oltre il 64% dei nostri pazienti presenta infatti un esordio entro il 17esimo anno d'età, il 50% entro il 16esimo. Inoltre i dati di Nierenberg e colleghi (2005) citati come riferimento si riferiscono a una popolazione di pazienti bipolari prevalentemente di tipo I (82,8%): l'età media di esordio per il disturbo bipolare I è di circa 18 anni mentre il tipo II presenta un'età media di esordio lievemente più tardiva stimata intorno alla metà della terza decade (American Psychiatric Association, 2013).Il secondo aspetto che abbiamo considerato è l'eventuale differenza di comorbilità psichiatriche e mediche tra i pazienti ADHD affetti o meno dal disturbo bipolare.I pazienti affetti da disturbo bipolare presenti nel nostro campione hanno più spesso disturbi di personalità, disturbi del sonno e fanno più spesso uso di benzodiazepine rispetto agli altri pazienti ADHD, pur non avendo una prevalenza significativamente maggiore di disturbi d'ansia. L'abuso di alcol è due volte più frequente nei pazienti affetti anche da disturbo bipolare, anche se statisticamente questo dato non risulta significativo.Numerosi autori hanno descritto una frequenza di comorbilità psichiatriche maggiore nei pazienti affetti da entrambi i disturbi (Wilens et al., 2003;Nierenberg et al., 2005;Tamam, Karakus & Ozpoyraz, 2008) ma nessuno degli studi citati ha considerato anche i disturbi del sonno. Nel nostro campione pazienti senza disturbo bipolare hanno più spesso un sonno regolare (67,3%) rispetto ai pazienti con disturbo bipolare (47,7%).I disturbi del sonno nelle fasi iniziali prevalgono in entrambi i gruppi (27,6% e 28,6% rispettivamente), come atteso in pazienti affetti da ADHD, che presentano più frequentemente un addormentamento tardivo (Coogan & McGowan, 2017). Nel gruppo di pazienti senza disturbo bipolare non ci sono casi di l'insonnia terminale, che invece interessa il 19% dei pazienti bipolari, questo dato è probabilmente determinato dalla sintomatologia timica: l'alterazione dei ritmi circadiani è infatti tipica dei pazienti affetti da disturbo bipolare, non soltanto durante l'episodio ma anche in eutimia (Etain et al., 2011;Iyer & Palaniappan, 2017); inoltre il risveglio precoce al mattino, con una sensazione di sonno non ristoratore, costituisce uno dei sintomi cronobiologici tipici dell'episodio depressivo maggiore (Bogetto, Maina & Albert, 2015).La maggior frequenza di disturbi del sonno è una possibile spiegazione del gap tra consumo di benzodiazepine e disturbo d'ansia nel gruppo di pazienti affetti da disturbo bipolare: circa la metà dei pazienti utilizza benzodiazepine (47,6%) ma soltanto il 14,3%presenta un disturbo d'ansia, a conferma di questa ipotesi si evidenzia che nel gruppo con solo ADHD l'utilizzo di benzodiazepine è limitato al 10,9% e in effetti il 10,9% dei pazienti presenta un disturbo d'ansia.Sono state infine prese in considerazione le principali comorbilità mediche lifetime rilevate all'anamnesi ed è emerso che le alterazioni del sistema immunitario sono molto più frequenti nel gruppo affetto anche da disturbo bipolare.Nel gruppo di pazienti senza disturbo bipolare i 3 casi di disordini del sistema immunitario si riferiscono a pazienti affetti da asma allergica, di cui un solo caso ancora presente in età adulta. Nel gruppo di pazienti con ADHD e disturbo bipolare sono presenti: un caso di morbo di Basedow-Graves, uno di malattia celiaca, un caso di PANDAS e due casi di porpora di Schonlein-Henoch.Nonostante il ridotto numero di casi e l'incerto significato del dato, questa significatività offre uno spunto per ulteriori approfondimenti.Il legame tra patologie del sistema immunitario, infezioni streptococciche, aumento del titolo di anticorpi anti-nuclei della base (ABGA) e diversi disturbi neurologici e psichiatrici (come ADHD, disturbi da tic, disturbo ossessivo -compulsivo, corea di Sydenham) è stato studiato da diversi autori (Peterson et al., 2000;Morshed et al., 2001;Kurlan, 2001) La ricerca di ABGA in pazienti affetti da ADHD che presentano anche disturbi da tic e disturbo ossessivo compulsivo ha confermato l'ipotesi che l'ADHD e gli altri disturbi neurologici e psichiatrici ABGA-correlati siano manifestazioni diverse di un unico disturbo immunologico che colpisce i nuclei della base, scatenato da streptococco beta emolitico di gruppo A (Toto et al., 2015). Laguilera-Albesa e colleghi (2015) hanno ipotizzato una cross-reattività verso i tessuti dell'ospite conseguente all'infezione streptococcica, con un conseguente instaurarsi di un disturbo autoimmunitario con produzione di ABGA.Un'ipotesi ancora da verificare prevedrebbe il coinvolgimento dell'immunità innata, in particolare la presenza di polimorfismi dei Toll-like receptors. L'alterato funzionamento conseguente a questi polimorfismi TLR potrebbe spiegare sia la vulnerabilità a determinati tipi di patogeni responsabili di lesioni al sistema nervoso centrale (tra cui lo streptococco beta emolitico di gruppo A), sia l'eventuale incongrua o eccessiva attivazione immunitaria anche in assenza di contatto con patogeni con produzione di auto-anticorpi contro le strutture nervose dei nuclei della base.Nel nostro campione i pazienti affetti anche da disturbo bipolare risultano più soggetti a disturbi di carattere autoimmune, in effetti la letteratura suggerisce una forte associazione tra disturbi autoimmuni (come sindrome di Guillain-Barré, epatite autoimmune, sclerosi multipla, artrite reumatoide, tiroiditi autoimmuni, psoriasi e lupus eritematoso sistemico) e disturbo bipolare (Yamagata et al, 2017).Alcuni studi hanno riportato delle alterazioni genetiche relative ai recettori dell'immunità innata, in particolare l'omozigosi per gli alleli TLR-4 rs1927914 A e TLR-4 rs11536891 T sarebbe significativamente più evidente nei pazienti affetti da disturbo bipolare rispetto al gruppo controllo (Oliveira et al., 2014).Quindi le alterazioni del sistema immunitario sono state studiate sia in associazione con ADHD che con il disturbo bipolare, la nostra casistica rileva una frequenza statisticamente significativa di disturbi del sistema immunitario nei pazienti affetti da entrambi i disturbi.Questo dato ha un significato incerto, anche considerando la scarsa numerosità campionaria, ma può rappresentare un interessante punto di partenza per un ulteriore approfondimento.Riportiamo infine alcuni dati emersi durante il nostro studio, relativi alle caratteristiche socio-demografiche e anamnestiche del nostro campione.I pazienti reclutati sono prevalentemente maschi (68%), questo dato è coerente con la letteratura; i maschi infatti presentano più frequentemente i criteri diagnostici per l'ADHD (Willcutt, 2012), anche perché nelle bambine prevale la sintomatologia inattentiva che viene diagnosticata con più difficoltà (Biederman et al., 2006). In età adulta la differenza tra i due sessi si riduce (Williamson & Johnston, 2015) probabilmente sia perché le femmine diagnosticate tardivamente si uniscono alla casistica sia perché i maschi crescendo manifestano meno sintomi di iperattività/impulsività, quindi a volte non rientrano più nei criteri diagnostici.Nel nostro campione la netta prevalenza maschile può essere spiegata dal fatto che molti pazienti sono stati inviati all'ambulatorio del Centro di Coordinamento dell'ADHD dell'adulto dalla neuropsichiatria infantile, pertanto possono essere stati selezionati i pazienti già affetti da ADHD in età infantile.Dal confronto socio-demografico tra i pazienti affetti o meno da disturbo bipolare non emergono dati statisticamente significativi: non ci sono sostanziali differenze relative a sesso, età, scolarità ed occupazione, anche se i pazienti disoccupati sono più numerosi nel campione con entrambi i disturbi (35% vs. 22,8%).Considerando la spiccata componente famigliare che caratterizza sia l'ADHD che il disturbo bipolare abbiamo valutato l'anamnesi famigliare dei pazienti reclutati.La famigliarità per ADHD è presente in modo uniforme nei due gruppi considerati (31% nel gruppo senza disturbo bipolare e 25% nell'altro) mentre analizzando la famigliarità per disturbi psichiatrici in generale emerge una netta differenza (rispettivamente 32,7% e 65%), che possiamo attribuibile alla famigliarità per disturbo bipolare.Questi dati sono esattamente quanto atteso e non fanno altro che confermare la correttezza della raccolta anamnestica.