L'aumento dei livelli plasmatici del FVIII è stato posto in relazione con l'aumento del rischio tromboembolico venoso e con la trombosi arteriosa in pazienti coronaropatici o con stroke.Ad oggi non è stato ancora chiarito il ruolo degli elevati livelli del FVIII nell'etiopatogenesi degli eventi trombotici. Dopo l'attivazione ad opera della trombina, il FVIII si stacca dal vWF per formare un complesso con il FIXa, da cui deriva un'accelerazione dell'attivazione del FX. Il FXa promuove la conversione della PT in trombina e quest'ultima trasforma il fibrinogeno in fibrina. E' possibile che elevati livelli di FVIII determinino un aumento del tasso di formazione di trombina e fibrina. Una seconda possibilità è che gli alti livelli di FVIII influenzino il rischio trombotico mediante un'effetto sull'APC-R 227 .Il vWF ed il gruppo sanguigno condizionano i livelli plasmatici del FVIII.Il gruppo sanguigno 'non-0' si associa a livelli più alti di vWF e di FVIII rispetto al gruppo '0', con una differenza media di 31.5 UI/dl per il vWF e di 22.4 U/dl per il FVIII 227 . I soggetti con gruppo sanguigno AB presentano i livelli più alti di vWF, mentre quelli con genotipo AA, A0, BB e B0 hanno livelli intermedi.Le strutture oligosaccaridiche dei gruppi A, B e H (0) sono analoghe a quelle del vWF: esse possono interferire con la clearance del vWF e, di conseguenza, del complesso vWF/FVIII. I valori normali di FVIII sono <100 UI/dL. E' stato osservato che in pazienti con trombosi i livelli di FVIII rimangono elevati per lungo tempo 228,229 ed essi non sono, in generale, dovuti a reazioni di fase acuta 228, 230 , 231 . Inoltre O'Donnel 230 ha evidenziato che soltanto il 50% dei livelli persistentemente elevati di FVIII si associa ad alti valori di vWF: quest'ultimo, dunque, non è sempre responsabile degli aumenti dei livelli plasmatici di FVIII. E' stato notato che i livelli di FVIII mostrano un clustering familiare che persiste dopo aver operato correzioni per età, sesso, gruppo sanguigno e vWF (p=0.038) 232 .Sino ad ora non sono state identificate mutazioni a carico dei geni che codificano per il FVIII e per il vWF in soggetti con livelli elevati di FVIII. Non sono state rilevate variazioni nella sequenza dei promoter e nel segmento 3'terminale del gene del FVIII in 62 pazienti con trombosi ed elevati livelli di FVIII 233 . E' stata, invece, osservata una correlazione positiva tra alte concentrazioni di FVIII e BMI, diabete mellito, iperinsulinemia, iperfibrinogenemia e ipertrigliceridemia. I valori di FVIII aumentano, inoltre, con l'età con un incremento medio di 5-6 UI/dl per decade 231 .Sembra inoltre che in donne con elevati livelli di FVIII vi sia un aumento del numero di eventi tromboembolici venosi in seguito all'assunzione di contraccettivi orali e pare che tali fattori esercitino un effetto sinergico 234,235 .Dallo studio Tanis 236 risulta che i soggetti con elevati valori plasmatici di FVIII abbiano un rischio di IMA aumentato (OR=2.7).Vari stimoli possono determinare un transitorio o prolungato innalzamento dei livelli di FVIII. L'esercizio fisico promuove un transitorio aumento di tali concentrazioni probabilmente come risultato della secrezione di adrenalina e della stimolazione dei recettori β2-adrenergici.Hoppener 237 ha somministrato 40 mg di propranololo 3 volte al dì per un periodo complessivo di 14 giorni ad una coorte di pazienti con pregressi episodi di TVP e con FVIII >175 UI/dl. L'Autore, dopo la suddetta terapia, ha osservato una riduzione del 23% dei valori di FVIII rispetto al gruppo di controllo che non era stato sottoposto ad alcun tipo di trattamento. L'Autore ha anche rilevato che, dopo la sospensione del farmaco, il FVIII ritorna a valori elevati.Anche la Vasopressina ed i suoi analoghi aumentano le concentrazioni plasmatiche di vWF e di FVIII in modo diretto o indiretto attraverso i recettori V2 238 .Le concentrazioni del FVIII sono fisiologicamente aumentate durante la gravidanza, in corso di interventi chirurgici, nel caso di infiammazioni croniche, neoplasie, epatopatie, ipertiroidismo, emolisi intravascolare e patologie renali.Nella maggior parte di queste situazioni, insieme al FVIII aumenta anche il vWF 227 .O'Donnel 239 ha osservato un'aumento della produzione di trombina nell'80% circa delle pazienti con pregressa trombosi venosa ed elevati livelli di FVIII.Koster 240 ha evidenziato che concentrazioni di FVIII>150 UI/dl determinano un aumento del rischio trombotico venoso di circa 5 volte (OR=4.8) rispetto a livelli < 100 UI/dl. Tra i pazienti con tromboembolismo venoso, la prevalenza di elevati livelli plasmatici di FVIII si aggira intorno al 25% ed è stato calcolato che il 16% di tutti gli eventi trombotici è la conseguenza delle alte concentrazioni di FVIII 231 . Il rischio trombotico risulta essere dose-dipendente e non è condizionato dal gruppo sanguigno o dai livelli di vWF. Analoghe osservazioni sono state riportate in altri studi 228,239 .Studi più recenti hanno riportato che alti livelli di FVIII si associano anche con un aumento del rischio di ricorrenza di tromboembolismo venoso 228,241,242,243,244 . In uno studio prospettico in cui sono stati valutati pazienti con un primo episodio di trombosi venosa idiopatica, Kyrle 241 ha trovato un tasso del 37% di ricorrenza di trombosi venosa nei soggetti con livelli di FVIII al di sopra del 90° centile.Alcuni Autori hanno indagato se tale difetto trombofilico possa costituire un fattore di rischio per abortività ricorrente precoce 245, 246 , 247 . Da tali studi è emerso che le donne con ASR precoce hanno livelli di FVIII significativamente più alti rispetto ai controlli, suggerendo, dunque, una possibile associazione tra aumento del FVIII ed abortività precoce.In disaccordo con le suddette osservazioni, Middletorp 248 ha notato che donne con elevate concentrazioni plasmatiche di FVIII non presentano un rischio maggiore di andare incontro a complicanze ostetriche (pre-eclampsia, sindrome HELLP, abortività) rispetto a soggetti con normali livelli di FVIII.