Fattori di crescita extracellulari come EGF, PDGF, VEGF, IL-2, IL-6 e numerosissimi altri sono in grado di legare specifici recettori sulla superficie cellulare, determinando l'attivazione del dominio intracellulare del recettore, generalmente tirosin-chinasi dipendente. Uno degli eventi molecolari innescato in conseguenza, consiste nell'attivazione della proteina ras, che conduce ad una cascata di fosforilazioni ed attivazioni sequenziali dei componenti della famiglia MAPK chinasi quali Raf, MEK ed ERK che si conclude con l' attivazione di vari fattori di trascrizione [206] .Le proteine ras sono una famiglia di GTP-asi monomeriche coinvolte nella trasduzione di messaggi dalla membrana cellulare al nucleo, capaci di stimolare le cellule alla proliferazione.Ancorate al versante citoplasmatico del plasmalemma, funzionano ciclicamente passando attraverso due stati conformazionali: quello attivo prevede il legame con il GTP, quello inattivo la sua idrolisi a GDP. Una volta attivata, la proteina ras fosforila il primo dei tre componenti delle chinasi, raf, punto di partenza per il controllo della proliferazione cellulare attraverso le MAPK kinasi. Alla sua attivazione segue quella di MEK1 e MEK2 e, successivamente, di ERK1 ed ERK2. Una volta fosforilato ed attivato, ERK1 attraversa la membrana nucleare e fosforila, a sua volta, una serie di substrati, tra cui fattori di trascrizione che regolano la crescita cellulare [207] .Visto il ruolo cruciale di queste chinasi nei processi cellulari fondamentali per la trasformazione neoplastica, numerosi studi hanno rivolto la loro attenzione verso queste molecole, osservando che: le loro iperespressione ed iperattivazione sono presenti in numerosi tumori umani, quali quelli della mammella e del colon-retto; inibendo la cascata di fosforilazioni delle MAP kinasi si riesce, in vitro, a modificare il fenotipo delle cellule trasformate ed in vivo, ad arrestarne la crescita [208] ; nelle cellule trasformate vi è un' attivazione costituzionale di MEK1 [209] .Queste osservazioni hanno indotto ad individuare molecole in grado di inibire la cascate delle MAP chinasi.Il Sorafenib è il primo farmaco in gradi di inibire sia la cascata delle chinasi Raf/Mek/Erk, che quella di VEGFR-2/PDGFR-beta, regolatrici rispettivamente della proliferazione cellulare e dell'angiogenesi tumorale; somministrato per via orale, questo farmaco ha mostrato di essere ben tollerato anche quando associato ad altri farmaci citostatici.Diversi sono attualmente gli studi clinici in corso che lo vedono protagonista, da studi di fase I in cui viene utilizzato come agente singolo, a quelli di fase Ib in cui viene associato ad altri chemioterapici quali la gemcitabina [210] od il carboplatino + paclitaxel [211] , a quelli di fase III dove è utilizzato in monochemioterapia.Un recente studio di fase II ha testato il sorafenib come singolo agente su 138 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico: più dell'0% dei pazienti mostrava una progressione di malattia dopo 12 settimane di trattamento [210] ; nonostante questi risultati deludenti, dati preclinici indicano un effetto additivo di Sorafenib se combinato ad agenti citotossici convenzionali.