Le due vie cancerogenetiche interessano tumori che insorgono sia su fegato cirrotico che sano, la principale differenza consiste nella presenza di lesioni istologiche precancerose (noduli displastici) nei tumori che insorgono da epatociti maturi dedifferenziati e nella loro completa assenza nei tumori che derivano direttamente da elementi staminali. La via più 1 4 comune di sviluppo dell'HCC su cirrosi passa attraverso le seguenti tappe morfologiche: 1) nodulo macrorigenerativo 2) nodulo macrorigenerativo displastico 3) nodulo neoplastico (63,(78)(79)(80)(81). Queste tappe possono essere percorse anche da più noduli contemporaneamente nell'ambito dello stesso fegato cirrotico. Parallelamente, esistono fegati cirrotici dove il completamento delle tappe morfologiche non avviene o avviene più lentamente. Infine, vi sono casi in cui, nell'ambito di un fegato cirrotico, in assenza di lesioni pre-neoplastiche, si sviluppa un solo nodulo di HCC ad alto grado istologico e ad alta aggressività biologica. In questi casi si ipotizza che il tumore possa originare dalla proliferazione aberrante di cellule staminali epatocitarie. Anche l'HCC su fegato non cirrotico non si associa alla presenza di lesioni pre-neoplastiche, poichè l'evento cancerogenetico interessa direttamente gli epatociti e non è mediato dallo stimolo rigenerativo protratto dei noduli cirrotici (82)(83).Nonostante gli sforzi effettuati, non è stato tuttavia ancora possibile identificare con certezza alterazioni genetiche specifiche dei diversi stadi evolutivi del processo di trasformazione epatocitaria e, in particolare, lesioni associate agli stadi preneoplastici e precoci. L'analisi globale delle alterazioni genetiche descritte nell'epatocarcinoma ha dimostrato che almeno quattro diverse vie implicate nella regolazione della crescita e della morte cellulare sono preferenzialmente alterate:1. Mutazioni a carico del gene oncosoppressore p53, evento tardivo nel processo a tappe multiple dello sviluppo dell'HCC, sono più frequenti in tumori di dimensioni più grandi, ad alto " grading " o poco differenziati, con prognosi peggiore e con un intervallo libero da tumore minore (84). Si tratta di una LOH a carico di 17p13 che è stata osservata in una percentuale variabile dal 2% al 60% dei casi, con una media a livello mondiale del 28%, ma con evidenti e marcate differenze geografiche (85); 2. Inattivazione in almeno il 50% degli HCC dell'oncosoppressore pRb (proteina del retinoblastoma) e delle molecole che ne regolano la funzione (86);3. Perdita della risposta antiproliferativa al TGF-ß (86);4. Alterazioni a carico dell'oncogene ß-catenina con accumulo nucleare di ß-catenina e perdita del controllo della crescita cellulare e delle interazioni cellula-cellula (87).Nessuna delle alterazioni descritte è presente in una percentuale di casi che supera il 50-60%, a dimostrazione della sostanziale eterogeneità genetica degli HCC a sua volta legata, verosimilmente, alla molteplicità di fattori eziologici implicati. Una serie di studi suggerisce che le vie coinvolte nello sviluppo dell'EC possano essere diverse a seconda dei fattori di rischio. I casi HBV correlati, che si presentano più spesso con un fenotipo poco differenziato e con un pattern di crescita cellulare accelerato, si associano ad una maggiore instabilità cromosomica. I casi correlati all'infezione HCV sembrano presentare più spesso alterazioni della via beta-catenina associate a lesioni genetiche ed epigenetiche pleiomorfe (88)(89).