La presenza di terapia farmacologica con effetto vasoattivo è stimata in media nel 11.9%-73% dei pazienti affetti da ipotensione ortostatica 87,119 . Oltre al tipo e al meccanismo di azione del singolo farmaco, risulta significativo il numero totale di farmaci vasoattivi assunti. In uno studio di Poon e coll. 81 su soggetti anziani, è stata evidenziata la variabilità della prevalenza di ipotensione ortostatica dal 35% negli individui naive al 65% in coloro che assumono almeno tre farmaci vasoattivi (χ 2 =15.18, p=0.002). Lo studio di Kamaruzzaman e coll. 84 , effettuato su una coorte di soggetti femminili di età avanzata, conferma questo trend, individuando come fattori predittivi di ipotensione ortostatica sia l"ipertensione arteriosa non controllata dalla terapia (prevalenza del 38% vs 21% negli ipertesi ben controllati dalla terapia, p<0.001), sia l"uso di almeno tre farmaci vasoattivi in politerapia (OR 1.99, 95% IC 1.30-3.05, p=0.003).Un altro studio 144 (in cui viene sospeso il trattamento antiipertensivo in 47 anziani ipertesi per una durata complessiva di 12 mesi) evidenzia come nel gruppo di soggetti sottoposti a washout farmacologico la prevalenza dell"ipotensione ortostatica si riduca dal 23% a 0 mesi a 11% entro i 12 mesi (p<0.05), mentre non si rilevano differenze negli individui non sottoposti a modifiche terapeutiche.In letteratura sono altresì presenti dati discordanti. In particolare in due studi, il primo effettuato sugli anziani residenti in strutture di lungodegenza 69 e il secondo incentrato sul confronto tra individui ipertesi e normotesi 100 , è stata rilevata una forte correlazione tra ipotensione ortostatica e gli elevati valori pressori supini, ma non con il trattamento antiipertensivo (rispettivamente non significatività statistica e OR 0.41, 95% IC 0.18-0.93, p=0.034). Questi dati sembrano indicare che il trattamento ottimale dell"ipertensione arteriosa possa migliorare il controllo della regolazione pressoria posturale e possa ridurre l"intolleranza ortostatica, spesso presente in pazienti in politerapia con farmaci vasoattivi e diuretici. Masuo e coll. 97 , ponendo a confronto la prevalenza di ipotensione ortostatica in un campione di soggetti normotesi e di anziani ipertesi prima e dopo l"impostazione di terapia antiipertensiva, rilevano un decremento del numero di soggetti ipertesi in cui persiste il calo pressorio in ortostatismo (prevalenza ipotensione ortostatica pre-trattamento: 20% nei soggetti ipertesi, 4% nei normotesi p=0.159; post-trattamento: 1% nei soggetti ipertesi, 4% nei normotesi p=0.406). Questo dato, sebbene non statisticamente significativo, suggerisce che il trattamento antiipertensivo ottimale a lungo termine determina la riduzione dei valori pressori basali e, di conseguenza, dell"incidenza dell"ipotensione ortostatica; questo effetto verrebbe in particolare ottenuto con la somministrazione di metoprololo, enalapril e nifedipina (prevalenza di ipotensione ortostatica dopo due anni di trattamento, rispettivamente: 0%, p<0.01; 0%, p<0.01; 4%, p<0.01); tale effetto non viene invece rilevato in seguito a terapia con prazosina e diuretici tiazidici. Nello studio condotto da Rose e coll. 74 su individui ipertesi e normotesi si evidenzia una modesta, ma non significativa, correlazione dell"ipotensione ortostatica con diversi tipi di farmaci diversa a seconda dei valori pressori basali; in particolare i farmaci β-bloccanti e i calcio antagonisti risultano maggiormente implicati nello sviluppo di ipotensione ortostatica nei soggetti normotesi rispetto agli ipertesi (in questo gruppo è stata rilevata un"alta percentuale di assunzione di farmaci vasoattivi, ma essi non determinano un significativo aumento della prevalenza di ipotensione ortostatica). Nello studio di Luukinen  I nitrati possono indurre ipotensione ortostatica tramite l"induzione di vasodilatazione, prevalente sul distretto venoso, per effetto della liberazione di ossido nitrico che determina l"attivazione della guanilatociclasi e aumento del GMPc. Negli studi di popolazione presenti in letteratura, tuttavia, non sono disponibili dati significativi di associazione, probabilmente per assenza di un numero rilevante di individui trattati con questa categoria di farmaci.Sebbene in associazione ad altri farmaci vasoattivi essi possano determinare ipotensione ortostatica, Kamaruzzuman e coll. 84 individuano un debole effetto protettivo dei nitrati nei confronti dell"ipotensione ortostatica (OR 0.70, 95% IC 0.51-0.96, p=0.05, valore aggiustato per età e per altri farmaci vasoattivi), verosimilmente conseguente allo sviluppo del fenomeno di tolleranza in corso di terapia prolungata.I farmaci calcio antagonisti diidropiridinici agiscono sui canali del calcio di tipo L, riducendo l"ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce della parete dei vasi e inducendo vasodilatazione preferenzialmente sul distretto arterioso. Questa categoria di farmaci esplica maggiori effetti nei confronti della muscolatura liscia vascolare rispetto agli effetti dromotropi, cronotropi e inotropi negativi cardiaci prevalenti nei calcio-antagonisti non diidropiridinici. L"induzione di ipotensione ortostatica può essere correlata alla vasodilatazione periferica e alla mancata risposta cronotropa compensatoria in ortostatismo I farmaci che sono caratterizzati da un"azione diretta sul sistema renina-angiotensinaaldosterone (ACE inibitori, inibitori dei recettori dell"angiotensina II, inibitori diretti della renina) possono indurre modificazioni emodinamiche significative in ortostatismo tramite molteplici meccanismi. Con il blocco dell"asse neuroumorale si osserva la riduzione degli effetti vasocostrittori e sodio-ritentivi mediati dall"angiotensina II, con conseguente diminuzione delle resistenze periferiche totali, ridotta trasmissione noradrenergica periferica, diminuito rilascio delle catecolamine da parte della midollare del surrene e modificazioni dell"emodinamica renale con diminuzione del riassorbimento di sodio e di acqua dal tubulo prossimale distale, causata dalla diminuzione del tono simpatico renale e dai ridotti livelli plasmatici di aldosterone. Il ruolo dei farmaci inibitori dell"enzima angiotensina-convertasi nello sviluppo di intolleranza ortostatica è controverso. Poon 81 individua una maggiore prevalenza di ipotensione ortostatica nei soggetti trattati con lisinopril (60% del totale).Secondo Fedorowski e coll. 100 , questa categoria di farmaci sembrerebbe, invece, essere correlata ad una diminuita incidenza di ipotensione ortostatica nei soggetti ipertesi in trattamento farmacologico (OR 0.41, 95% IC 0.18-0.93, p=0.03). Questo dato può essere parzialmente spiegato sia dall"effetto protettivo esercitato sul rene da parte di questi farmaci, che dall"effetto finale sulla riduzione dei valori pressori basali.I diuretici mostrano diversi livelli di correlazione con l"ipotensione ortostatica a seconda della sottoclasse considerata. La quasi totalità degli studi presenti in letteratura distingue la categoria "diuretici tiazidici" rispetto ai "diuretici non tiazidici". Tra questi ultimi, solo uno studio 100 individua i risparmiatori di potassio (nello specifico, lo spironolattone) fortemente associati all"ipotensione ortostatica (OR 3.29, 95% IC 1.50-7.21, p=0.003), anche se tale effetto collaterale non è indicato nella scheda tecnica del farmaco. Si ipotizza che il meccanismo ipotensivo si esplichi attraverso il blocco dell"azione dell"aldosterone sul tratto terminale del tubulo distale e sui dotti collettori, con conseguente riduzione del riassorbimento del sodio e di acqua libera. I diuretici dell"ansa, generalmente di scarso uso nel trattamento cronico dell"ipertensione arteriosa, agiscono attraverso l"inibizione del simporto Na + -K + -2Clpresso il tratto ascendente dell"ansa di Henle, determinando inibizione del riassorbimento di sodio e di acqua; inoltre, in acuto, questi farmaci aumentano la capacitanza del letto venoso e riducono la pressione di riempimento del ventricolo sinistro, con conseguente diminuzione dell"output cardiaco. Poon 81 individua l"assunzione di furosemide nel 56% dei veterani di età avanzata in cui viene rilevata ipotensione ortostatica. I diuretici tiazidici possono indurre comparsa di ipotensione ortostatica attraverso la deplezione del volume plasmatico causata dal ridotto riassorbimento di sodio e acqua per inibizione del simporto Na + -Clpresso il tubulo contorto distale. Kamaruzzaman 84 individua una correlazione significativa tra questa categoria di diuretici e l"ipotensione ortostatica (OR 1.25, 95% IC 1.02-1.53) e, nello studio di Poon 81 , il 65% di pazienti in cui viene rilevata un"elevata riduzione dei livelli pressori in ortostatismo sono sottoposti a regime terapeutico con idroclortiazide. Un dato in controtendenza viene individuato dallo studio di Myers e coll. 145 , effettuato su 319 soggetti di età compresa tra i 50 e i 99 anni, in cui non si rileva alcuna relazione diretta tra la terapia diuretica e l"ipotensione ortostatica, ma viene ipotizzato che tale effetto possa essere slatentizzato in corso di politerapia con altri farmaci ad azione vasoattiva.I farmaci che agiscono direttamente sul sistema nervoso simpatico a livello periferico possono essere classificati in tre categorie: farmaci ad azione prevalentemente α-bloccante, farmaci che agiscono sui recettori β-adrenergici, farmaci ad azione mista.I farmaci α 1 -antagonisti inibiscono l"effetto vasocostrittore mediato dalle catecolamine attraverso il blocco selettivo dei recettori α 1 -adrenergici, in assenza di modificazioni della gittata cardiaca, dei livelli plasmatici di renina e della funzionalità del baroriflesso; a dosi più elevate essi determinano ulteriori effetti vasodilatatori, prevalenti sul distretto arterioso, mediati dall"inibizione delle fosfodiesterasi presenti nelle cellule muscolari lisce perivasali.Lo sviluppo di ipotensione ortostatica nei pazienti in terapia con α-litici può essere favorito dalla concomitanza di deplezione di volume plasmatico e dall"assenza della vasocostrizione mediata dai recettori α 1 -adrenergici in corso di assunzione di posizione eretta 147 . La prazosina rappresenta il farmaco α-litico ad azione rapida con la maggiore affinità verso i recettori α1 ed è, di conseguenza, maggiormente correlata a ipotensione ortostatica ed eventi sincopali rispetto a doxazosina e terazosina. E" stato inoltre riportato in letteratura 148 l"effetto di ipotensione ortostatica da prima dose in corso di assunzione di composti a breve durata di azione e con posologia elevata (nel progetto Treatment of Mild Hypertension Study 149 , questo effetto collaterale aumenta significativamente in corso di somministrazione di dosaggi superiore ai 4 mg di doxazosina). Gli studi 81,84 presenti in letteratura rilevano l"aumento di rischio di sviluppo di ipotensione ortostatica fino a due volte maggiore 63 in corso di assunzione di α-litici. Questa categoria di farmaci non è usata routinariamente, nella pratica clinica, nel trattamento dell"ipertensione arteriosa (la principale indicazione è nei pazienti maschi con ipertrofia prostatica benigna sintomatica 1 ) e questo spiega la ridotta numerosità dei soggetti trattati con α-litici negli studi di popolazione.I farmaci β-bloccanti esplicano la loro azione con la riduzione dell"attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone e del rilascio di noradrenalina in seguito ad azione sui recettori βadrenergici presinaptici; inoltre sono caratterizzati da effetti cronotropo ed inotropo negativi.Specialmente negli individui anziani, con iniziale disfunzione autonomica e barocettoriale legata all"età, l"uso di questi farmaci può compromettere la risposta compensatoria cronotropa e vasocostrittrice periferica a fronte di un calo pressorio in ortostatismo 146 . Kamaruzzaman e coll. 84 82 individuano una significativa correlazione tra ipotensione ortostatica e assunzione di questa categoria di farmaci (p<0.002), a differenza degli individui ipertesi.I farmaci α 2 -agonisti centrali (metildopa, clonidina) possono indurre ipotensione ortostatica determinando vasodilatazione e rilasciamento dei vasi di capacitanza tramite l"inibizione del tono simpatico e la riduzione degli impulsi efferenti dai centri vasopressori del tronco cerebrale attraverso l"azione sui recettori α 2 -presinaptici centrali 150 . Non sono rilevate, in letteratura, significative associazioni con l"ipotensione ortostatica, sia per il ridotto numero di soggetti ipertesi trattati con questa categoria farmacologica, sia per la costante associazione con altri farmaci vasoattivi (i farmaci centrali non sono indicati in monoterapia per il trattamento dell"ipertensione arteriosa). La clonidina è un agonista 2-adrenergico; in pazienti con neuropatia autonomica, l"effetto periferico sui recettori 2 può predominare e promuovere un effetto pressorio 151 . In pazienti con lesione autonomica completa delle fibre post-ganglionari e in cui la sensibilità all"effetto pressorio mediato dagli -agonisti è massimale, la clonidina può talora avere effetti benefici sull"ipotensione ortostatica. In seguito ad infusione di clonidina, infatti, si verifica un incremento pressorio in pazienti con PAF (pure autonomic failure), ma non nell"atrofia multisistemica 152 .In conclusione, i farmaci antiipertensivi possono determinare effetti sulla pressione ortostatica attraverso molteplici meccanismi. Alcuni farmaci (diuretici) esplicano la loro azione ipotensivizzante attraverso la deplezione di volume plasmatico, altri attraverso un"azione selettiva sul sistema nervoso autonomo tramite l"inibizione del baroriflesso e dell"attivazione simpatica in ortostatismo (farmaci centrali e α-bloccanti), altri ancora con azione mista su entrambi le componenti (farmaci bloccanti il sistema renina-angiotensina-aldosterone, βbloccanti). La compresenza di due o più farmaci in associazione terapeutica determina spesso un effetto sinergico o additivo, che contribuisce allo sviluppo di calo pressorio in ortostatismo maggiormente significativo rispetto all"azione del singolo farmaco.