Nei pazienti con cancro colo-rettale in fase avanzata il 5-fluorouracile (5-FU) rimane tra i chemioterapici convenzionali il farmaco più attivo. Risposte parziali possono essere ottenute in una percentuale di pazienti compresa tra il 15 e il 20%. La somministrazione concomitante di acido folinico (Leucovorin) incrementa l'efficacia del 5-FU nei pazienti  Sartoretti, & al., 2004) (Vauthey, Pawlik, Ribeiro, & al, 2006.Un altro problema correlato alla CT neoadiuvante è rappresentato dalle cosiddette "missing metastasis" cioè lesioni epatiche segnalate nei primi studi radiologici e non più rilevabili dopo CT. Tuttavia, un'eccellente risposta radiologica non coincide con una completa risposta istologica, infatti si è dimostrato come solo un numero esiguo di pazienti non ha più alcun residuo tumorale dopo CT neoadiuvante mentre è più probabile che le lesioni, avendo raggiunto piccole dimensioni dopo il trattamento, siano difficili da localizzare. In questi casi riveste ancora maggiore importanza l'ecografia intraoperatoria, ovvero che si esegue ad addome aperto appoggiando la sonda ecografica direttamente sulla glissoniana, per la sua alta sensibilità nei confronti di lesioni di dimensioni millimetriche; anche quando tale esame fallisca nell'evidenziare "missing metastasis", dovrebbe comunque essere asportata la corrispondente regione parenchimale, basandosi sulle immagini radiologiche (TC o RM) precedenti al trattamento neoadiuvante (Mentha, et al., 2007) (Rubbia-Brandt, Giostra, Brezault, & al, 2007.Per metastasi epatiche sincrone fin dall'inizio non resecabili e tumore primitivo asintomatico, l'approccio convenzionale prevede la chirurgia sul primitivo seguita da CT palliativa, avendo come razionale il voler evitare complicanze locali legate al tumore colico. Attualmente, invece, l'orientamento è quello di adottare un approccio meno chirurgico. Infatti iniziare con una terapia medica evita la progressione della malattia metastatica, il principale fattore da cui dipende la prognosi dei pazienti; inoltre la CT può determinare riduzione del diametro delle metastasi, permettendo la resezione di parte (15%) di quelle non resecabili inizialmente, con una sopravvivenza a 5 anni dalla resezione epatica del 33%. Il trattamento citotossico può avere implicazioni anche per il tumore primitivo, per esempio nei tumori del retto una riduzione delle dimensioni della neoplasia significa potenziale risparmio della resezione dell'apparato sfinteriale. Infine, per quanto riguarda la sicurezza di tale approccio, alcuni studi hanno dimostrato che è associato a un basso tasso di complicanze legate al tumore primitivo non resecato (Adam, 2007) (Muratore, et al., 2006).Nell'ottica di rendere candidabili al trattamento chirurgico un numero di pazienti sempre maggiore, stanno emergendo nuove strategie, tra cui il cosiddetto "reverse treatment" applicabile per pazienti con metastasi sincrone avanzate da tumore colorettale. La definizione di malattia metastatica avanzata è basata su uno score clinico descritto da Fong, che considera criteri quali stato linfonodale positivo, breve intervallo temporale tra diagnosi del primitivo e diagnosi delle metastasi, numero e dimensione delle metastasi. Il trattamento prevede una prima fase in cui si somministra CT neoadiuvante ad alta efficacia, una seconda in cui si effettua chirurgia sulle metastasi e come ultimo stadio la chirurgia sul primitivo. Il razionale di tale approccio si basa sul fatto che allo stadio di malattia metastatica avanzata, i pazienti hanno una malattia ormai sistemica e pertanto in prima battuta il trattamento deve essere sistemico. I risultati in termini di resecabilità e sopravvivenza ottenuti sono stati superiori all'atteso, anche se solo un numero esiguo di pazienti è risultato vivente alla fine del follow up (Mentha, Roth, Terraz, Giostra, & al, 2008).Per tentare di risolvere il problema dell'elevato tasso di recidiva di malattia dopo la chirurgia sulle metastasi, si stanno studiando i potenziali benefici di una CT adiuvante, anche considerando che una seconda resezione epatica è applicabile solo in una ristretta percentuale di pazienti. Tuttavia, in assenza di trial prospettici randomizzati, il beneficio della CT adiuvante si ricava indirettamente da studi retrospettivi, i quali indicano maggiori tassi di sopravvivenza nel gruppo trattato con terapia citotossica rispetto a quello non trattato (Portier, Elias, Bouche, Rougier, & al., 2006). Uno studio osservazionale relativamente recente, volto a valutare gli effetti della CT adiuvante con 5FU, ha rivelato che le probabilità di sopravvivenza a 5 anni sono 1,3-2 volte superiori nei pazienti sottoposti al farmaco rispetto a coloro non trattati (Sharma, Camci, & Jabbour, 2008) (Parks, Gonen, Kemeny, Jarnagin, D'angelica, & al, 2007. Ulteriori studi saranno necessari per confermare tali risultati e rendere applicabile nella pratica clinica uno strumento che potrebbe, insieme alla chirurgia, offrire possibilità di cura ai pazienti con metastasi da tumore colorettale.  2005). la selettività dei chemioterapici tradizionali è basata unicamente sulla premessa che le cellule che si replicano più frequentemente sono quelle su cui il farmaco sortisce un maggiore effetto. Quindi la tossicità del farmaco sui tessuti ad attiva replicazione è il maggiore problema della terapia citotossica ed è per questo motivo che questi farmaci spesso vengono assunti a dosi sub ottimali.