La COX-2 esiste come omodimero, dove ogni monomero ha una massa molecolare di circa . La struttura terziaria e quaternaria è quasi identica a quella della COX-1. Ogni subunità ha tre diversi domini strutturali: un corto dominio N-terminale simile a quello dell'EGF; una porzione ad alfa elica che lega la membrana cellulare e un dominio C-terminale catalitico. Le COX sono proteine di membrana monotropiche, il cui dominio che lega la membrana è costituito da una serie di α-eliche amfipatiche con diversi residui amminoacidici idrofobici esposto sul lato legante la membrana. Le COX sono enzimi bifunzionali che catalizzano due reazioni chimiche consecutive in siti attivi spazialmente distinti ma meccanicisticamente accoppiati. Sia il sito attivo cicloossigenasico che quello perossidasico sono situati nel dominio catalitico, che costituisce l'80% circa dell'intera proteina. Il dominio catalitico è omologo ad altre perossidasi mammifere come la mieloperossidasi.