Anticoagulanti orali: Nelle valutazioni autoptiche eseguite in pazienti con IAP è stata documentata un'elevata prevalenza di lesioni vascolari trombotiche (48) (49) (50). Inoltre, sono state documentate alterazioni della cascata coagulativa e dei processi fibrinolitici. Questi riscontri, associati alla possibile coesistenza di fattori di rischio non specifici per il tromboembolismo venoso, come lo scompenso cardiaco e lo stile di vita sedentario, rappresentano il razionale per l'utilizzo dei farmaci anticoagulanti orali nella PAH. E' necessario eseguire un'attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio della terapia anticoagulante orale, soprattutto nelle condizioni caratterizzate da un aumentato rischio emorragico. Il valore target di international normalized ratio (INR) suggerito nei pazienti affetti da PAH è compreso tra 2,0 e 3,0. Solitamente, in assenza di controindicazioni specifiche, la terapia anticoagulante viene raccomandata in tutti i pazienti in terapia cronica con prostaciclina e.v. per evitare il rischio aggiuntivo di trombosi associata alla presenza del catetere venoso centrale Diuretici: Lo scompenso cardiaco destro determina ritenzione di liquidi, incremento della pressione venosa centrale, congestione epatica, ascite ed edemi periferici. L'esperienza clinica dimostra che l'utilizzo di diuretici determina effetti sintomatici favorevoli nei pazienti con segni di congestione. La scelta del tipo e della dose di diuretico deve essere guidata dal contesto clinico. Deve essere presa in considerazione anche l'associazione di antialdosteronici. È necessario monitorare strettamente gli indici di funzionalità renale e gli elettroliti sierici con lo scopo di evitare l'ipokaliemia e l'insufficienza pre-renale.Ossigeno: pur essendo stato dimostrato che la somministrazione di O2 determina una riduzione delle pressione atriale dx. nei pazienti con PAH, non esistono evidenze che l'ossigenoterapia a lungo termine determini effetti favorevoli. La maggior parte dei pazienti affetti da PAH, presenta solo una lieve ipossiemia a riposo, a meno che non sia presente un concomitante quadro patologico a carico del polmone. La somministrazione continua di O2 attraverso sistemi portatili viene consigliata nei pazienti che ne hanno tratto benefici sintomatici e in coloro nei quali la terapia ha determinato la correzione della desaturazione arteriosa durante sforzo.Terapia Specifica: Ca 2+ antagonisti: l'ipertrofia e l'iperplasia delle cellule muscolari lisce vascolari e i fenomeni di vasocostrizione sono elementi che contribuiscono alla patogenesi della PAH e, per tale motivo, si è diffuso l'impiego dei vasodilatatori tradizionali e, in particolare, dei CCB. In realtà, è riconosciuto che soltanto i pochi pazienti affetti da PAH che presentano una risposta positiva al test acuto di vasoreattività polmonare eseguito durante cateterismo dx. ottengono risultati favorevoli dal trattamento. I CCB più utilizzati sono nifedipina e diltiazem e, meno frequentemente, amlodipina (51). La scelta del CCB può essere basata sulla frequenza cardiaca del paziente alla valutazione basale: nifedipina e amlodipina sono da preferirsi in presenza di bradicardia relativa e diltiazem in presenza di tachicardia a riposo. I dosaggi di questi farmaci efficaci per il trattamento della PAH sono relativamente elevati, per esempio 120-240 mg/die per la nifedipina, 240-720 mg/die per il diltiazem. Solitamente, i fattori limitanti l'utilizzo di tali dosi sono rappresentati da ipotensione sistemica e comparsa di edemi declivi agli arti inferiori. I pazienti che presentano una risposta positiva al test di vasoreattività polmonare e iniziano una terapia con Ca 2+ antagonisti, devono essere rivalutati a 3-4 mesi al fine di verificare la comparsa di effetti collaterali e il mantenimento della risposta alla terapia.Prostanoidi: La prostaciclina è prodotta principalmente dalle cellule endoteliali e determina un potente effetto di vasodilatazione a livello di tutti i distretti vascolari, è inibitore endogeno dell'aggregazione piastrinica e presenta attività citoprotettiva sull'endotelio (52). La via metabolica della prostaciclina risulta alterata nei pazienti affetti da PAH e ciò determina una riduzione dello stimolo vasodilatatorio (53). Grazie alla sintesi di analoghi stabili della prostaciclina che possiedono proprietà farmacocinetiche differenti ma che condividono effetti farmacodinamici sovrapponibili, stiamo assistendo ad una significativa espansione nell'utilizzo dei prostanoidi per il trattamento della PAH. Epoprostenolo: l'epoprostenolo (prostaciclina sintetica) è disponibile in soluzione somministrabile per via endovenosa. L'epoprostenolo ha un'emivita breve, di soli 3-5 minuti e, per tale ragione, è indispensabile che venga somministrato in continuo attraverso una pompa da infusione portatile e un catetere venoso centrale. L'efficacia della somministrazione e.v. continua di epoprostenolo è stata dimostrata anche in pazienti con PAH associata a SSc (54). L'infusione e.v. continua di epoprostenolo ha determinato un miglioramento dei sintomi, della capacità di esercizio e del profilo emodinamico nei pazienti SSc ed è l'unico trattamento per il quale sia stato documentato un miglioramento della sopravvivenza e la persistenza dell'efficacia a lungo termine. La dose ottimale varia da paziente a paziente e nella maggioranza dei casi è compresa tra 20 e 40 ng/kg/min. Tali dosaggi vengono raggiunti in maniera incrementale e tenendo sotto controllo gli effetti collaterali, tra cui la cefalea, il flushing e le vertigini. L'interruzione improvvisa della somministrazione di epoprostenolo deve essere evitata in quanto può determinare esacerbazione acuta dei sintomi e rapido incremento della pressione arteriosa polmonare, per effetto rebound.  Iloprost: l'iloprost è un analogo della prostaciclina per somministrazione endovenosa, orale e inalatoria. Nella PAH, la somministrazione di farmaci per via inalatoria rappresenta un'attraente opzione terapeutica in quanto offre il vantaggio di agire selettivamente sulla circolazione polmonare. L'efficacia della somministrazione di iloprost per via inalatoria è stata valutata nello studio AIR (55) che ha documentato l'aumento della capacità di esercizio, il miglioramento dei sintomi e della pressione in atrio dx. nei pazienti trattati con iloprost per via inalatoria, rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo. La somministrazione inalatoria riduce inoltre l'insorgenza di effetti collaterali. L'efficacia dell'iloprost in infusione continua è sovrapponibile a quella dell'epoprostenolo.  Treprostinil: è un analogo dell'epoprostenolo che presenta il vantaggio di poter essere somministrato sottocute con una pompa a microinfusione. L'efficacia è sovrapponibile a quella dell'iloprost e dell'epoprostenolo e gli effetti collaterali sono meno frequenti. Il trattamento a lungo termine sembra aver dimostrato un miglioramento della sopravvivenza nell'unico studio randomizzato controllato condotto su questo farmaco (40).Antagonisti recettoriali dell'endotelina: L'attivazione del sistema dell'endotelina è stata dimostrata sia nel plasma sia nei tessuti polmonari dei pazienti affetti da PAH (56). Nonostante non sia chiaro se gli elevati livelli plasmatici di endotelina-1 rappresentino una causa o una conseguenza della PH, questi dati suggeriscono che il sistema dell'endotelina svolge un ruolo determinante nella patogenesi della PAH (57). L'endotelina-1 esercita effetti vasocostrittori e mitogeni attraverso il legame con due distinte isoforme di recettori a livello delle cellule muscolari lisce vascolari polmonari, i recettori di tipo A e i recettori di tipo B. I recettori di tipo B sono presenti anche nelle cellule endoteliali e la loro attivazione determina il rilascio di fattori con proprietà di vasodilatazione e di inibizione della proliferazione cellulare come NO e prostaciclina che possono compensare gli effetti deleteri dell'endotelina-1. Nonostante potenziali differenze nell'attività delle due isoforme recettoriali, nell'IAP non è stata documentata alcuna differenza in termini di efficacia tra l'antagonismo recettoriale duplice per i recettori di tipo A e di tipo B e l'antagonismo recettoriale selettivo per i recettori di tipo A. Bosentan: Il bosentan è un antagonista non selettivo dei recettori di tipo A e di tipo B dell'endotelina attivo per via orale ed è stata la prima molecola di questa classe di farmaci ad essere sintetizzata. Gli effetti del bosentan nella PAH idiopatica e in caso di shunt sn.-dx. sono stati valutati in diversi trials clinici che hanno documentato un miglioramento in termini di capacità di esercizio, classe funzionale, parametri emodinamici variabili ecocardiografiche e Doppler e tempo di deterioramento clinico (58) (59) (60). Ciò ha portato all'approvazione dell'utilizzo del bosentan nel trattamento dei pazienti affetti da PAH in classe funzionale II della classificazione WHO e anche dei pazienti con PAH associata a shunt sistemico-polmonari congeniti. Il trattamento con bosentan viene iniziato con il dosaggio di 62.5 mg bid per poi essere aumentato a 125 mg bid dopo 4 settimane. Un incremento delle transaminasi epatiche è stato osservato circa nel 10% dei soggetti trattati con bosentan ma è risultato dose-dipendente e reversibile dopo riduzione della posologia o interruzione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica è quindi mandatorio nei pazienti in terapia con Bosentan.  Ambrisentan: L'ambrisentan è un antagonista recettoriale dell'endotelina selettivo per i recettori di tipo A. L'efficacia di ambrisentan è sovrapponibile a quella del Bosentan ed il farmaco è approvato per la terapia della PAH in pazienti in classe funzionale II-III della classificazione WHO (61).Inibitori della fosfodiesterasi-5: L'inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5, l'enzima responsabile della degradazione del guanosin-monofosfato ciclico (cGMP), determina un effetto di vasodilatazione mediato dall'attivazione della via metabolica monossido d'azoto sintetasi (NO sintetasi) mediata da cGMP.Il razionale che ha portato alla valutazione dell'effetto di tali farmaci nella PAH è rappresentato dalla distribuzione della fosfodiesterasi di tipo 5 che è considerevolmente rappresentata a livello della circolazione polmonare. Inoltre, gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 determinano effetti antiproliferativi fondamentali in quadri (62) (63). I tre inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 approvati per il trattamento della disfunzione erettile, ossia sildenafil, tadalafil e vardenafil, inducono una significativa vasodilatazione polmonare (64). Sildenafil: Il sildenafil è un potente inibitore selettivo, attivo per via orale della fosfodiesterasi di tipo 5. Determina un aumento della capacità di esercizio, miglioramento dei sintomi e dei parametri emodinamici (65).La dose approvata è di 20 mg tid, anche se la persistenza degli effetti clinici favorevoli dopo 1 anno dall'inizio del trattamento è stata dimostrata soltanto con la dose di 80 mg tid. Nella pratica clinica è spesso necessario aumentare la posologia del sildenafil somministrando dosi >20 mg tid (prevalentemente 40-80 mg tid). Gli effetti collaterali del sildenafil sono di entità da lieve a moderata e correlati principalmente all'effetto di vasodilatazione sistemica (emicrania, flushing cutaneo, epistassi).  Tadalafil: Il tadalafil è un inibitore selettivo delle fosfodiesterasi di tipo 5 efficace in monosomministrazione giornaliera, attualmente approvato per il trattamento della disfunzione erettile. Uno studio randomizzato controllato su 406 pazienti ha documentato che la dose più elevata di tadalafil (40 mg) determina un miglioramento della capacità di esercizio, dei sintomi, del profilo emodinamico e del tempo di deterioramento clinico nei pazienti affetti da PAH (66). È stata dimostrata anche la persistenza dell'efficacia del trattamento nelle valutazioni a lungo termine. Il profilo degli effetti indesiderati risulta simile a quello del sildenafil.Se la monoterapia con i farmaci sopra citati risulta inefficace l'unica possibilità di controllo farmacologico della malattia è rappresentata dall'utilizzo di terapie di combinazione tra gli stessi farmaci. Sono in corso diversi studi volti a valutare quale sia la sequenza migliore di farmaci da utilizzare, quando introdurne di nuovi e quando sospendere alcuni di essi. Non vi è attualmente un accordo sufficiente in merito alle terapie di combinazione, e queste dovrebbero essere utilizzate solo in centri esperti nella gestione della PH.La disponibilità dei trattamenti specifici per l'IAP severa ha determinato una riduzione del numero di pazienti che afferiscono a programmi di trapianto polmonare42. La prognosi a lungo termine dei pazienti trattati con la terapia medica rimane incerta e il trapianto rappresenta un'opzione importante per coloro che non rispondono ai farmaci. Alcuni studi indicano che fino al 25% dei pazienti affetti da PAH idiopatica può non rispondere alla terapia medica specifica e la prognosi di coloro che rimangono in classe WHO III e IV permane molto severa (67) (68). In tali pazienti il trapianto rimane l'unica opzione terapeutica.