Il Sirolimus (o Rapamicina) è un macrolide, simile, per struttura, al tacrolimus; l'Everolimus è un derivato del sirolimus, con meccanismo d'azione analogo. Il sirolimus è stato introdotto in commercio alla fine degli anni Novanta, mentre l'everolimus nel 2005 e il loro potere immunodepressivo è legato alla capacità di interferire con la trasduzione del segnale generato dal recettore per l'IL-2.Analogamente agli inibitori delle calcineurine, legano l'immunofillina FKBP-12, ma rispetto ad esse seguono un percorso intracellulare differente.Fisiologicamente il legame dell'IL-2, prodotta dai linfociti attivati, con il proprio recettore attiva la chinasi mTOR che, attraverso la fosforilazione di alcune proteine implicate nei meccanismi del ciclo cellulare, traduce il segnale proliferativo al nucleo.Il legame dei due farmaci con il recettore inibisce mTOR e, di conseguenza, blocca la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S, impedendo, in tal modo l'espansione clonale cellulare (87) (Fig. 1.9). proprietà antiproliferative e proapoptotiche che caratterizzano quest'ultima categoria di farmaci (176) . Il dato necessita ancora di conferma sul lungo termine e su casistiche con grande numerosità di pazienti, ma i presupposti dettati dal meccanismo d'azione ed i dati pubblicati fin qui sono promettenti. Molti punti sono ancora da chiarire, tra questi, ad esempio, se l'effetto protettivo nei confronti dello sviluppo e della crescita dei tumori si esprima su tutti i tipi o solo su qualcuno ed in quale entità. Altra caratteristica molto importante è anche la mancanza di nefrotossicità.Recenti studi hanno dimostrato che la chinasi mTOR entra in contatto con la coda citoplasmatica della policistina-1, una proteina di membrana codificata dal gene PKD-1,la cui mutazione è responsabile dell'85% dei casi di policistosi epato-renale (ADPKD). L'inibizione, pertanto, di mTOR da parte di sirolimus ed everolimus parrebbe essere in grado di rallentare la progressione della malattia e forse di ridurre le dimensioni delle cisti renali (88) . Questo dato è del tutto preliminare. Le conferme potranno venire, tra alcuni anni, dai risultati di alcuni trials-anche italiani-in cui i farmaci vengono somministrati a pazienti non trapiantabili, con differente grado di insufficienza renale cronica.Gli effetti collaterali più noti, riscontrati soprattutto con il sirolimus, in ragione della sola maggior esperienza clinica al riguardo, sono la dislipidemia, il ritardo nella cicatrizzazione delle ferite, il maggior rischio di sviluppo di linfocele e le artromialgie (75,89,90) . Infine, la polmonite interstiziale e la proteinuria sono due eventi avversi particolarmente importanti; la prima è alquanto rara, la seconda occorre più frequentemente, in particolar modo nella terapia di conversione da inibitori delle calcineurine ad mTOR. Il meccanismo causale è al momento non ben definito (danno tubulare o mancanza dell'effetto vasocostrirrivo degli inibitori delle calcineurine?).