Stadio I. L'approccio chirurgico standard per il trattamento del carcinoma dell'endometrio in stadio I è rappresentato dall'isterectomia extrafasciale e dall'annessiectomia bilaterale, con o senza linfadenectomia. Il razionale dell'annessiectomia è quello di escludere eventuali metastasi ovariche e prevenire nel futuro l'insorgenza di una neoplasia ovarica 9,258 .Nelle pazienti affette da carcinoma dell'endometrio a basso rischio (G1-2 con invasione <50% del miometrio) la linfadenectomia non deve essere presa in considerazione 274,299 . Nelle pazienti con rischio intermedio di recidiva non c'è evidenza dei benefici della linfoadenectomia, quindi a questa pazienti si deve prospettare la possibilità di effettuare la linfadenectomia per migliorare la stadiazione chirurgica 9 . In caso di malattia ad alto rischio la linfoadenectomia può essere raccomandata per guidare la successiva terapia adiuvante 9,258 .La biopsia del linfonodo sentinella è da ritenersi una possibile alternativa, tuttavia ancora sperimentale, alla linfadenectomia nella valutazione dello stato linfonodale 258,267 .Le donne giovani che ancora non hanno completato il proprio piano riproduttivo potrebbero rifiutare la terapia chirurgica. Fortunatamente nelle pazienti giovani il carcinoma endometriale tende a presentare caratteristiche prognostiche favorevoli: minima/assente invasione miometriale, G1 e istotipo endometrioide. In queste pazienti può essere pressa in considerazione il trattamento conservativo medico temporaneo con un progestinico per via orale (medrossiprogesterone o megestrolo acetato) o endouterina (spirale levonorgestrel-medicata). Il trattamento farmacologico può essere preceduto o meno da chirurgia resettoscopica. Se il trattamento induce una risposta tumorale completa la gravidanza deve essere fortemente incoraggiata. Una volta portata a termine la gravidanza o nel caso di mancata risposta alla terapia ormonale bisognerebbe procedere con l'intervento chirurgico 258 .Ci sono evidenze che nelle donne giovani con uno stadio precoce di malattia il risparmio delle ovaie non infici la sopravvivenza complessiva 300 (le tube invece dovrebbero essere asportate). Quindi nelle pazienti con un'età inferiore ai 45 anni si può decidere di risparmiare le ovaie, purché abbiano un carcinoma endometriale endometrioide G1 allo stadio IA e sia stata esclusa con cura un'eventuale neoplasia ovarica sincrona, così da prevenire gli effetti collaterali sistemici a corto e lungo termine della menopausa chirurgica. Nelle pazienti, che pur essendo giovani e presentanti una malattia con caratteristiche prognostiche favorevoli, che hanno una storia familiare di predisposizione al carcinoma dell'ovaio (es. mutazione su BRCA, LS, ecc.) non è raccomandata la chirurgia conservativa delle ovaie 9,301 .L'isterosalpingoovariectomia bilaterale può essere eseguita, oltre che per via laparatomica, anche con tecniche mini-invasive, ovvero per via laparoscopia, più meno robot-assistita, o vaginale. Sono definite mininvasive giacché sono gravate da minor complicanze intra e post-operatorie, risultando così più accettabili per le pazienti. Una differenza importante tra la chirurgia laparoscopica e quella transvaginale è che con la laparoscopia si può effettuare anche la linfadenectomia, mentre per via vaginale no 9 .La laparoscopia (più o meno robot-assistita) è raccomandata nelle pazienti con uno stadio basso di malattia (IA o IB) e un rischio basso-intermedio di recidiva. Questa tecnica, rispetto alla laparatomia, presenta dei benefici in termini di giorni di ricovero, controllo del dolore, complicanze e qualità di vita [302][303][304] ; inoltre la sopravvivenza globale/libera da malattia non risulta inferiore rispetto alle pazienti trattate con le tecniche tradizionali 9,305 . La laparoscopia può esser proposta anche alle pazienti con un rischio alto di recidiva, giacché anche in queste la sopravvivenza non sembrerebbe risentirne 306 . Con la tecnica laparoscopia è possibile eseguire la linfoadenectomia 307,308 . Tuttavia linfoadenectomia paraaortica con questo approccio risulta tecnicamente difficile, ad essere complicata è la resezione dei linfonodi sopra l'arteria mesenterica inferiore. In queste casi è quindi opportuno che ad eseguire l'intervento sia un chirurgo con abilità avanzate e possibilmente con l'ausilio di tecniche speciali 281 , soprattutto perché quando la malattia si diffonde linfonodi para-aortici ad essere coinvolti nel 77% dei casi sono proprio le stazioni sopra l'arteria mesenterica inferiore 282 .Il washing peritoneale (citologico peritoneale) non è più considerato obbligatorio nella stadiazione del EC. Anche se ha ancora una valenza prognostica, soprattutto nei carcinoma endometriale a istologia non endometrioide 309,310 .La via vaginale "pura", usata sempre meno dall'uso dall'introduzione della laparoscopia, può essere indicata nella paziente fragile (obesità e comorbidità mediche) con un basso rischio di diffusione intraperitoneale (istotipo endometrioide G1 in stadio IA) 9,258 , è infatti una tecnica che presenta una minor incidenza di complicanze perioperatorie e una sopravvivenza nel complesso buona 311,312 .Quando possibile bisognerebbe effettuare la salpingoovariectomia bilaterale e alle donne con un rischio di ricorrenza intermedio-alto dovrebbero essere proposta la radioterapia adiuvante 283 .Nelle pazienti inoperabili a causa di controindicazioni mediche (es. anziana con morbidità) può essere preso in considerazione come trattamento primario la radioterapia 313,314 (associazione della radioterapia a fasci esterni alla brachiterapia) e il trattamento medico ormonale 9,258 . Infatti, nelle pazienti inoperabili con stadio I di malattia la radioterapia permette un controllo locale di malattia di due anni 9 , outcome che sembra migliore quando vengono utilizzate le nuove tecniche di brachiterapia 315 .STADIO II. Il coinvolgimento dello stroma cervicale da parte della neoplasia non aumenta il rischio di invasione dei parametri 179 , questo influenza le indicazioni al tipo di intervento chirurgico più adeguato. Infatti nelle pazienti con stadio II di malattia deve essere presa in considerazione la isterectomia semplice e l'annessiectomia bilaterale 316 associati alla linfoadenectomia, che è sempre raccomandata 9 . Nello stadio II la linfadenectomia è sempre raccomandata. Invece, la isterectomia radicale è sconsigliata giacché non aumenta la sopravvivenza ed è gravata da una maggior incidenza di complicanze perioperatorie 316 . Tuttavia la isterectomia radicale modificata (tipo B) o tipo A è ancora indicata nelle pazienti in cui il coinvolgimento cervicale è macroscopico , infatti isterectomia semplice rischierebbe di sezione la massa tumorale, che invece deve essere rimosso in blocco 268,316 .Per gli stadi III-IV di malattia l'approccio al trattamento deve essere multidisciplinare. Il trattamento di scelta è quello chemioterapico, ma anche la chirurgia a scopo palliativo ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza (globale e libera da malattia) 317 . Quindi negli stadi avanzati, in pazienti con un buon performance status, e quando tecnicamente fattibile è raccomandata la citoriduzione ottimale 9,317 . Se c'è coinvolgimento vaginale può essere presa in considerazione la radioterapia in prima istanza, con l'obiettivo di ridurre la massa tumorale, così da rendere il successivo intervento chirurgico meno aggressivo di modo che la funzione vaginale non risulti troppo danneggiata 9 .Nel carcinoma endometriale con istologia non-endometrioide in stadio I di malattia è sempre raccomandata, a causa del loro comportamento più aggressivo, la linfadenectomia. Nel carcinoma endometriale sieroso dovrebbe essere presa in considerazione l'omentectomia 9 , altrimenti deve essere almeno eseguito un campionamento omentale e il washing peritoneale 116 . Invece, nell'istotipo a cellule chiare e in quello indifferenziato l'omentectomia non è obbligatoria 9 .Algoritmo 2: indicazione al tipo d'intervento chirurgico in base allo stadio clinico 267 TERAPIA ADIUVANTE.La stratificazione di rischio per il carcinoma endometriale 266 è stata integrata con altri importanti indicatori prognostici di rischio di recidiva: l' invasione linfovascolare e i carcinomi G3 318 (tabella 9 ). I nuovi gruppi di rischio danno quindi un maggior peso ai tumori G3 e considerano anche l'invasione linfovascolare 9 .Tab. 11: nuovi gruppi di rischio ESMO-ESGO-ESTRO per l'indicazione alla terapia adiuvante 9 .Analogamente ai precedenti gruppi di rischio gli stadi di malattia II-IV e i carcinomi con istologia non endometrioide sono considerati ad alto rischio di recidiva. Però in questi nuovi gruppi è presente un gruppo ulteriore di carcinomi a rischio medio alto.Di seguito si farà riferimento ai gruppi di rischio ESMO 2013.TRATTAMENTO ADIUVANTE PER LEI PAZIENTI CON RISCHIO BASSO. Nelle pazienti con un rischio basso di recidiva (stadio IA-IB G1-2) non è indicato nessun tipo di terapia adiuvante 9 . Infatti in questa popolazione nessun trattamento adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia né la sopravvivenza globale, probabilmente perché il controllo locale con l'osservazione è già del 96,9% 319,320 .RISCHIO INTERMEDIO. Nelle pazienti con un rischio intermedio è raccomandata la brachiterapia vaginale a scopo di diminuire le recidive vaginale (la sopravvivenza globale non migliora) 9 . Infatti, la brachiterapia vaginale ha una ridotta tossicità e permette una buona qualità di vita alla paziente. Anche la radioterapia esterna non aumenta la sopravvivenza, ma è gravata da una maggior tossicità (soprattutto gastrointestinale) e da maggior costi 321 , per cui non è raccomandata 258 .Nelle pazienti con un rischio intermedio di recidiva che abbiano un'età inferiore ai 60 anni un'opzione terapeutica è quella di non effettuare nessuna terapia adiuvante, infatti la brachiterapia inficia la funzione vaginale 267 .TERAPIA ADIUVANTE NELLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA. I carcinomi classificati nel gruppo ad alto rischio hanno un rischio aumentato di sviluppare recidive di malattia, sia locoregionali che a distanza. Tuttavia il gruppo di pazienti classificati come ad alto rischio è eterogeneo, include infatti tumori ad istologia endometrioide e non-endometrioide che vanno da uno stadio Ib fino allo stadio III 9 , ed ogni sottogruppo presenta la propria prognosi, tuttavia la terapia adiuvante è comune. I carcinomi endometriali ad alto rischio devono essere sottoposti a radioterapia (brachiterapia associata a quella a fasci esterni), poi può essere considerata in aggiunta anche la chemioterapia 258 . Se invece il rischio di metastasi è alto è opportuno proporre la chemioterapia e la radioterapia in associazione 258 . La chemioterapia da sola non dovrebbe essere presa in considerazione 258 .Il carcinoma endometriale è relativamente chemiosensibile alle antracicline, al cis/carboplatino e i tassani. Nel trial clinico, che è ancora in corso, GOG 209 322 vengono confrontati due schemi di chemioterapia, il primo è dato dalla combinazione di paclitaxel (un tassano) 160 mg/m 2 , cisplatino 60 mg/m 2 e doxorubicina (un'antraciclina), mentre il secondo prevede l'associazione di paclitaxel 175 mg/m 2 con carboplatino AUC 6 (AUC sta a area under the curve, che in questo caso si riferisce alla formula matematica di Calvert che permette di calcolare in mg la dose necessaria). Entrambi gli schemi di terapia sono somministrati ogni 3 settimane per 6 cicli di terapia. Le percentuali di risposte è simile in entrambi i gruppi (rispettivamente 51,3% e 51,2%), ma la sopravvivenza media risulta maggiore con il primo schema (40,3 mesi), mentre con l'associazione paclitaxel-carboplatino è di 36,5 mesi 322 . Tuttavia è preferito questo ultimo schema di terapia perché ha un profilo tossicologico migliore (il 12% deve interrompere la terapia versus il 18% dello schema paclitaxel-cisplatino-doxorubicina) e perché è una chemioterapia applicabile in regime ambulatoriale, mentre il primo schema di terapia richiede l'ospedalizzazione. Quindi nelle pazienti in cui è indicata la chemioterapia lo schema standard è paclitaxel 175 mg/m 2 in associazione al carboplatino AUC 6 per 6 cicli ogni 3 settimane 9 . Per quanto riguarda le terapie chemioterapiche di seconda linea non ci sono abbastanza evidenze che evidenzino l'efficacia di uno schema rispetto ad un altro 9 .Algoritmo 5: indicazioni alla terapia adiuvante i gruppi di rischio in stadio II, II e i tumori non-endometrioidi 267 TERAPIA DELLA RECIDIVA E DELLA MALATTIA METASTATICA.Le pazienti che sviluppano una recidiva vaginale isolata e che non sono ancora state sottoposte a nessun regime radioterapico è indicata la radioterapia (a fasci esterni in associazione alla brachiterapia) 258 . È un trattamento che garantisce un buon controllo locale di malattia 323 . In particolare, l'associazione della brachiterapia con la radioterapia a fasci esterni permette la completa remissione nell'89% dei casi e una sopravvivenza libera da malattia a 44 mesi del 77% delle pazienti 324 .Nelle pazienti con recidiva linfonodale pelvica può essere proposta la radioterapia 9 eventualmente associata alla chemioterapia se è presente un alto rischio di metastasi a distanza 9 .In alcuni pazienti il trattamento di salvataggio con radioterapia delle recidive vaginale o delle metastasi linfonodali pelviche è tecnicamente difficile a causa delle grosse dimensioni della massa tumorale. In queste pazienti può essere preso in considerazione un primo approccio chemioterapico così da tentare di ridurre le dimensioni della e renderla trattabile dalla radioterapia 9 .Se una paziente già sottoposta a radioterapia presenta recidiva loco-regionale si può contemplare una re-irradiazione qualora fossero disponibili le nuove tecniche di radioterapia e in accordo con il radioterapista 9 .La radioterapia palliativa è indicata per la palliazione dei sintomi correlati a recidive locali (sanguinamento uterino) o sistemiche (dolore osseo da metastasi ossea o dolore nelle linfonodali di metastasi) di malattia 9 .Nelle pazienti inoperabili già alla diagnosi, a causa dell'estensione della malattia , può essere proposta una radioterapia primaria (brachiterapia eventualmente associata ad una radioterapia esterna) 313,314 per il controllo locale della malattia.Nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato o metastatico la chirurgica può essere presa in considerazione solo quando è possibile una citoriduzione ottimale 258,324 . Se la citoriduzione non è ottimale non c'è nessun beneficio in termini di sopravvivenza 325 .In alcuni casi particolari può essere presa in considerazione l'eviscerazione pelvica.Questo è un intervento molto invasivo e deve essere preso in considerazione in pazienti con uno stadio IIIA (coinvolgimento pelvico centrale) oppure in quelle che hanno sviluppato recidiva locale centrale. In entrambi i casi la paziente dovrà prima essere sottoposta ad una radioterapia. Sempre lo stesso intervento può essere considerato con intento palliativo nelle pazienti che presentino sintomi importanti causati da un'ostruzione della via urinaria e/o della via digestivi 9 .In pazienti oligometastatiche con coinvolgimento delle stazioni linfonodali linfonodale pelvica o retroperitoneale la resezione delle metastasi può essere considerata una possibilità terapeutica, purché sia tecnicamente possibile 9 .ORMONOTERAPIA. Nelle pazienti affette da tumore dell'endometrio endometrioide metastatico, l'ormonoterapia con progestinici e tamoxifene può essere presa in considerazione 9 . È una terapia efficace con una tossicità favorevole (es. episodi tromboembolici) 187,188 . I fattori predittivi di risposta all'ormonoterapia sono il grado di differenziazione e la positività dei recettori per il progesterone 9 , per cui prima di iniziare la terapia bisognerebbe valutare lo stato dei recettori 9 . Tuttavia non è una terapia adeguata se c'è una rapida progressione di malattia, infatti questa l'ormonoterapia non dà una risposta rapida 9,187,188 .Il progestinico raccomandato è il medrossiprogesterone acetato alla dose di 200 mg o 160 mg, che riesce a dare una risposta nel ≈25% dei casi e una sopravvivenza libera da progressione di malattia di 3 mesi 9,187,326 . Il razionale biologico è che il progesterone ha un effetto differenziativo sulle cellule endometriali/endometrioidi che sono sensibili a questo ormone, ovvero che ne esprimono il recettore. Dosi più alte di questo farmaco hanno dimostrato avere una minor efficacia in termini di risposta e di sopravvivenza globale 187 .Per la terapia sistemica endocrinologica sono presenti anche altri agenti (anastrozolo, tamoxifene, fulvestran), che possono essere usati dopo che si è tentato il trattamento con il medrossiprogesterone acetato 9 .