IIl subsistema "neurovegetativo"coinvolge una stazione centrale PVN-dipendente: il locus coeruleus (LC), struttura extraipotalamica afferenti al sistema limbico e collegata bidirezionalmente con altre aree dello stesso, quali l'ippocampo e l'amigdala, sensibili e reattive a situazioni psico-comportamentali con forte componente emotivo-affettiva (paura, rabbia, sottomissione, aggressività, …). Fibre provenienti dai PVN innervano il LC e liberano CRH vicino a neuroni che producono catecolamine e neuropeptide Y. È stato dimostrato come, in modelli sperimentali di animali sottoposti a stress, il LC aumentasse contemporaneamente la liberazione di CRH, di mRNA per la tirosina-idrossilasi e la neosintesi di catecolamine. L'attivazione da parte del CRH proveniente dai PVN dei neuroni catecolamino e neuropeptide Y secernenti del LC si traduce in una generale attivazione del sistema simpato-adrenergico, con i riflessi sistemici primariamente d'ordine cardiovascolare, ma anche effetti immunomodulatori e nervosi centrali, compresa una deriva ansiogena di insicurezza e reattività, per il coinvolgimento di aree diverse del sistema limbico. Va detto che PVN e LC si innervano e stimolano reciprocamente. Afferenze noradrenergiche provenienti dal LC terminano a ridosso delle cellule della porzione mediale parvi cellulare dei PVN dove sono soprattutto localizzati i neuroni CRH-secernenti che liberano CRH nei vasi portali dell'eminenza mediana.Recettori α 1 sembrano in gioco in questo circuito autoamplificatore, oggi sempre più valorizzato per spiegare gli effetti di stress cronici sul controllo centrale di varie funzioni (dall'introduzione alimentare alla pressione arteriosa, dall'immunosorveglianza alla capacità riproduttiva [226] ).L'ultimo canale informativo è quello "encefalico": esso convoglia al di fuori dell'ipotalamo segnali dell'orologio circadiano. La struttura amplificatrice dei segnali è l'epifisi o ghiandola pineale, organo neuroendocrino situato al centro del cervello, responsabile della produzione dell'ormone melatonina (MLT). Questa ha principalmente azione a livello centrale, nonostante circoli in quantità misurabili nel sangue periferico. Negli ultimi anni è stata osservata una sua azione immunomodulatrice ma in letteratura non vi è ancora nulla di certo a riguardo di attività sistemiche, in particolare sui possibili effetti sull'immunosorveglianza antitumorale. Per quanto riguarda il sistema circadiano, la sintesi di MLT da parte dei pinealociti aumenta con l'avanzare della notte, raggiungendo un massimo verso le 2-4 dopo mezzanotte e con un rapido crollo con il sopraggiungere del giorno. Questo andamento è analogo in tutti i mammiferi, indipendentemente dall'attività diurna o notturna, ed è quindi condizionato dall'informazione fotica. Il circuito neuronale che connette i PVN con la pineale è lungo e complesso: attraverso l'ipotalamo laterale e posteriore, si dirige in basso sino ad uscire dal cervello e raggiungere il ganglio cervicale superiore, cioè la stazione più craniale della catena di gangli simpatici. Di qui risale attraverso il nervo carotideo interno, rientra nel cervello e innerva la pineale con un terminale noradrenergico mediato principalmente da β-recettori. Produzione di MLT e attività simpato-adrenergica sono quindi collegate; in realtà la ghiandola pineale riceve anche un'innervazione, non simpato-adrenergica, dal ganglio trigeminale e dal ganglio pterigopalatino. I terminali di questa innervazione sono peptidergici e i neuroni implicati sono la sostanza P, il calcitonin gene-related peptide (CGRP) e il vasoactive intestinal peptide (VIP): questi risultano importanti per l'adattamento del microcircolo pineale all'alternanza luce/buio e al ritmo di liberazione della MLT. Questo spiega come possano verificarsi vistose alterazioni della secrezione ritmica di MLT in condizioni cliniche caratterizzate da sintomi e segni neurovegetativi che coinvolgono il distretto cefalico. Esempio tipico è la cefalea a grappolo in seguito alla quale si osserva una diminuzione dell'ampiezza della secrezione notturna e il downresetting della produzione di MLT, probabilmente alla base delle turbe del sonno, alterazioni psicocomportamentali e neurotossiche tipiche di questi pazienti. Infine i SCN sono ricchi di siti di legami specifici per la MLT cha ha quindi effetti di feed-back sulla componente dell'orologio ipotalamico più direttamente interessata dall'informazione fotica.