Dal punto di vista macroscopico, il feocromocitoma ha un aspetto variabile da un piccolo tumore circoscritto, confinato al surrene, ad una grossa massa emorragica che può pesare chilogrammi. Il peso medio è di 100 grammi, oscillante tra1 grammo e 4 chilogrammi, mentre la sua dimensione è approssimativamente di 5 cm, ma può arrivare anche ai 9-10 cm in caso di tumori maligni.I tumori più grandi sono ben delimitati da un tessuto connettivo o da porzioni di corticale o di midollare compresse.All'interno del tumore è presente una rete fibrosa riccamente vascolarizzata che genera una struttura lobulare. In sezione, la superficie dei feocromocitomi più piccoli appare giallo-bruna, mentre le lesioni più grandi tendono ad essere emorragiche, necrotiche o cistiche e tipicamente fanno scomparire il parenchima sano circostante (34).Dal punto di vista microscopico, i feocromocitomi e i paragangliomi mostrano un'enorme variabilità nel pattern citologico e istologico: la classica organizzazione a nidi di cellule poligonali uniformi, circondate da cordoni di cellule allungate di sostegno (definita "zellballen") spesso non è evidente, lasciando lo spazio ad un'architettura diffusa, con cellule fusate, pleomorfe, caratterizzate da estrema atipia nucleare.Il citoplasma delle cellule cromaffini è finemente granulare per la presenza dei granuli secretori e i nuclei sono abitualmente rotondi o ovoidali, con una cromatina punteggiata a "sale e pepe", caratteristica tipica delle maggior parte dei tumori neuroendocrini.La microscopia elettronica rileva la presenza di un gran numero di granuli elettrondensi, provvisti di membrana, contenenti le catecolamine e a volte piccoli peptidi (34).Siccome l'aspetto microscopico di queste neoplasie non è patognomonico, è importante differenziarle da una vasta gamma di altri tumori: per le neoplasie a sede surrenalica dall'adenoma o dal carcinoma della corticale, per quelle a sede extrasurrenalica da tumori epatici, sarcomi delle parti molli, melanomi, tumori di origine vascolare, o carcinomi primitivi o metastatici, con o senza fenotipo neuroendocrino (20).Il più specifico e affidabile marcatore neuroendocrino maggiormente utilizzato nella pratica clinica è la cromogranina A (CgA), il principale costituente della matrice dei granuli secretori contenenti catecolamine (35). L'immunoistochimica per la CgA può infatti consentire la diagnosi differenziale tra neoplasie a cellule cromaffini e altri tumori non di origine neuroendocrina, quali l'adenoma della corticale. La distinzione invece da altri tumori neuroendocrini può essere effettuata attraverso la ricerca di altri marcatori, ad esempio la tirosina idrossilasi, enzima chiave per la sintesi delle catecolamine, o le citocheratine, spesso assenti nel feocromocitoma e invece presenti nei tumori neuroendocrini di origine polmonare o gastrointestinale (20). Le cellule di sostegno presentano invece una positività per la S100, una proteina legante il calcio espressa principalmente dalle cellule mesenchimali.Una delle problematiche aperte riguarda l'attribuzione della caratteristica di "malignità": dal momento che l'unico criterio certo è lo sviluppo di metastasi, non è possibile predire il comportamento biologico della neoplasia sulla base di una singola caratteristica antomopatologica.Sono stati elaborati diversi sistemi di score istopatologici, ma ad oggi non esiste un'uniformità ed una standardizzazione nella loro applicazione.Nel 2002 Thompson (36) ha realizzato uno studio clinico-patologico e immunofenotipico su 100 pazienti affetti da feocromocitoma, allo scopo di identificare una serie di parametri istologici e citologici che potessero discriminare con buona attendibilità le forme benigne da quelle maligne.In particolare è stato identificato che nei tumori classificati come "maligni clinicamente", a seguito di un periodo di follow-up di almeno  In tale studio è stato dimostrato che tutti i pazienti con malattia metastatica avevano un PASS score ≥ 4, ma, dei 50 pazienti che sono stati classificati con una malattia maligna secondo i criteri istologici, 17 non hanno sviluppato metastasi (36). Nella valutazione dell'aggressività si ritiene che un punteggio < 4 sia suggestivo di benignità, > 6 di malignità, tra 4 e 6 di un rischio intermedio, ma lo score non può in ogni caso predire in maniera inequivocabile il rischio di recidiva da malattia (37).Nel 2005 è stato proposto un altro sistema di score che prende in considerazione, oltre ai dati istologici e immunoistochimici, anche quelli biologici, basandosi sul presupposto dell'importanza di considerare anche il fenotipo secretorio del tumore (38). Non c'è in ogni caso un consenso sull'adozione di un sistema formale di punteggio per classificare dal punto di vista anatomopatologico queste neoplasie. Gli effetti di un eccesso di catecolamine si manifestano in particolar modo a livello cardiovascolare. La stimolazione dei recettori β-adrenergici provoca tachicardia, aumento della gittata e della portata cardiaca; la stimolazione dei recettori α-adrenergici induce vasocostrizione periferica, con quindi pallore ed estremità fredde. L'aumento della portata cardiaca associata alla vasocostrizione periferica è responsabile di un marcato aumento della pressione sisto-diastolica.