Per spiegare la variabile efficacia dei chemioterapici che agiscono sulla via dei folati sono stati studiati i geni della Timidilato Sintetasi (TS) e della 5,10-Metilentetraidrofolato Reduttasi (MTHFR), che catalizza la conversione irreversibile da 5,10metilentetraidrofolato a 5-metiltetraidrofolato, usato poi come donatore di metili per la rimetilazione dell'omocisteina a metionina.La Timidilato Sintetasi (TS) è l'unico enzima nell'uomo per la sintesi de novo delle pirimidine; catalizza la trasformazione del dUMP in dUTP, mediante l'aggiunta di un gruppo metilico al 5' dell'anello pirimidinico, usando come cofattore il metilentetraidrofolato [43]. In letteratura sono presenti pochi dati sulla correlazione tra questi polimorfismi e il rischio di insorgenza di carcinoma del polmone; la maggior parte degli studi non riconosce alcuna associazione tra questi polimorfismi e il rischio di tumore, mentre sembrano piuttosto correlare con un diverso tempo alla progressione [48].Nella classe degli antimetaboliti molta attenzione è stata dedicata alla Ribonucleotide Reduttasi, che catalizza un passaggio limitante della sintesi dei desossiribonucleotidi ed è bersaglio di diversi farmaci, tra cui la gemcitabina, molto usata nella terapia del carcinoma del polmone.La Ribonucleotide Reduttasi è formata da 2 subunità piccole (espresse solo in fase S) e 2 grandi (sempre espresse, a livelli maggiori in fase S). Il gene per la subunità maggiore (RRM1) si trova sul cromosoma 11p15.5. La perdita di eterozigosi in questa regione è frequente nel tumore del polmone ed è associata a minor sopravvivenza. Sono noti due SNP subito a monte del sito di inizio della trascrizione: rs12806698:C>A e rs11030918:T>C. In alcuni studi è stata dimostrato che i pazienti portatori dei genotipi che condizionano una maggior attività del promotore hanno una sopravvivenza libera da malattia maggiore dopo resezione chirurgica. Invece dopo terapia con gemcitabina e cisplatino questi pazienti hanno una prognosi peggiore, probabilmente perché la gemcitabina agisce su RRM1, che in questi pazienti è presente a livelli maggiori [49].