I dati a favore di influenze genetiche nella SM derivano dalla differente prevalenza della malattia in diversi gruppi etnici e da studi sulle famiglie. [402] [125] [126] [306] La SM colpisce prevalentemente i soggetti caucasici e, nonostante la presenza di cluster di malattia in alcune famiglie, non esistono evidenze di un pattern di trasmissione mendeliano o monogenetico. Il calcolo del rischio di ricorrenza e gli studi genetico-molecolari dimostrano l'esistenza di una serie di geni che agiscono sinergicamente nel conferire suscettibilità alla malattia, ma che non hanno alcun effetto se considerati singolarmente.Questa è un'ulteriore riprova della base multifattoriale della SM. I sempre maggiori polimorfismi genici che si stanno scoprendo essere associati alla SM costituiscono solamente dei fattori permissivi per lo sviluppo della malattia: la loro presenza e la loro particolare combinazione crea un terreno fertile dal quale origina la malattia, a patto che entrino in gioco anche fattori ambientali ed individuali.Molteplici studi condotti in famiglie con una maggiore incidenza di SM hanno evidenziato che i fratelli dei pazienti hanno un rischio di malattia che risulta in media 22 volte più alto di quello presentato nella popolazione generale, mentre i figli di pazienti hanno un rischio 10 volte superiore rispetto ai figli di soggetti non malati. [392] Rischi di 12 e di 7 volte più alti sono stati calcolati rispettivamente per i genitori e per i cugini primi. [403] I risultati degli studi effettuati su gemelli omozigoti individuano tassi di concordanza per SM di circa il 30%, mentre in gemelli dizigoti del 3-5% [403] [125] [131] [124]; tali dati suggeriscono che due o più geni sono probabilmente coinvolti nell'indurre la suscettibilità alla malattia.[85] Figura 4.L'eterogeneità poligenica della SM è inoltre suggerita dagli studi di popolazione mirati a scoprire associazioni tra marcatori genetici e malattia demielinizzante e dagli studi indirizzati a stimare il linkage tra probabili marcatori genetici e SM nelle famiglie. [85] Il locus genico che è stato più studiato e che sembra avere la maggior associazione con lo sviluppo di SM è quello del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC); legame identificato già all'inizio degli anni '70. [84] [449] Tale locus si trova sul cromosoma 6 e sembra essere in grado di spiegare da solo una buona quota del rischio genetico di sviluppare SM: a seconda dell'isoforma allelica studiata si va da un 17% ad un 60% di probabilità di manifestare segni e sintomi di SM nel corso della vita. Questo permette di dire che alcune varianti alleliche delle HLA sono importanti, ma non sufficienti, per portare allo sviluppo della SM e che, per provocare malattia, devono associarsi ad altri polimorfismi e/o varianti genetiche.Negli ultimi anni, inoltre, l'elenco dei geni associati alla SM è cresciuto, soprattutto grazie a studi di Genome-wide Association (GWAS), i quali hanno identificato più di 20 loci associati ad un rischio addizionale di sviluppare SM e hanno mostrato che varianti multiple, pur esercitando un effetto individuale modesto, se combinate tra loro acquistano un ruolo chiave nella suscettibilità verso la patologia. [452] La gran parte dell'architettura genetica che determina la suscettibilità verso la malattia è ancora da definire e necessiterebbe di un'analisi di ampi campioni, in numero superiore a quello raggiunto dai singoli gruppi di ricerca. [451] Un I geni immunologicamente rilevanti, rappresentati in maniera significativamente superiore in questa mappatura, si trovano vicino a questi nuovi loci e sono implicati nel differenziamento dei linfociti T helper, fondamentali nella patogenesi della SM. [451] Oltre ad aver confermato il ruolo centrale nella predisposizione svolto dagli alleli HLA, tale studio osservò un importante coinvolgimento anche di geni codificanti per proteine coinvolte in qualche modo nella risposta infiammatoria; ulteriore riprova del fatto che la SM è una patologia immuno-mediata, se non addirittura auto-immune. Nello specifico si vide l'associazione della SM con geni codificanti per citochine e per proteine coinvolte nelle vie di segnalazione a valle dei loro recettori: legame con geni del sistema delle interleuchine (ad esempio CXCR5, IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2, IL12A, IL12B), dell'interferone (IRF8) e del TNF (ad es. TNFRSF1A). Oltre al legame con le citochine si notò anche una connessione con geni per molecole costimolatorie (CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1) e proteine coinvolte nella trasduzione del segnale nelle cellule dell'infiammazione (CBLB, GPR65, MALT1, RGS1, STAT3, TAGAP, TYK2); si è addirittura riscontrata un'associazione con geni correlati con fattori di rischio ambientali della sclerosi multipla, come la vitamina D (CYP27B1, CYP24A1).Recenti lavori stanno evidenziando come la valutazione della predisposizione genetica alla SM sia utile anche a scopo predittivo, per spiegare la risposta alle recenti terapie. Tra queste varianti di geni che codificano per bersagli farmacologici e che sono associate alla SM bisogna ricordare: polimorfismi del gene per VCAM1 (ligando naturale della VLA-4, integrina espessa dai linfociti e target tata dal Natalizumab), del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P, target del Fingolimod) e della catena α del recettore per l'IL-2 (target del Daclizumab).In conclusione, la presenza o, al contrario, l'assenza di certi loci genici potrebbe predisporre un individuo a sviluppare la SM qualora, nell'arco della vita (e specialmente se in giovane età), intervengano altri fattori, ambientali, che contribuiscano a superare la soglia per l'attivazione della risposta autoimmunitaria contro la mielina.