È noto da tempo che il danno ossidativo può essere un fattore importante per la patogenesi della SLA e che può inoltre essere coinvolto in altri eventi degenerativi dei motoneuroni, compresi l'apoptosi e le anomalie del trasporto assonale.La neurotossicità ossidativa comincia quando alcuni radicali dell'ossigeno, quali gli anioni superossido, vengono generati durante i processi di fosforilazione ossidativa e i processi neurotossici calcio-mediati.Gli anioni superossido sono potenzialmente citotossici e la superossido dismutasi (SOD1) li converte in perossido di idrogeno, il quale viene a sua volta metabolizzato ad acqua e ossigeno dalla glutatione reduttasi e dalla catalasi. La SOD1 è mutata nel 10-20% dei pazienti con SLA familiare.Il perossido di idrogeno può accumularsi se l'attività della glutatione reduttasi e della catalasi diminuiscono, come accade nella corteccia motoria di pazienti con SLA.Il perossido di idrogeno può produrre radicali idrossilici quando acquista un elettrone da metalli ridotti, come il rame (SOD1 mutata); inoltre, la produzione di radicali idrossilici è accelerata dalla riduzione dei metalli da parte di radicali superossido ed è inibita dai chelanti dei metalli stessi.Il danno mediato dai radicali idrossilici è stato scoperto nel sistema nervoso centrale di pazienti con SLA sporadica. L'apoptosi dei motoneuroni, che può avvenire nella SLA, è indotta da SOD1 mutate: questo evento può essere inibito in linee cellulari mediante l'utilizzo di chelanti del rame.Nei pazienti con SLA è stata anche rilevata un'aumentata attività dell'enzima NO-sintetasi, con elevata produzione di NO e conseguente accumulo intracellulare di radicali liberi.Le terapie che bloccano il danno ossidativo possono essere utili in pazienti affetti da SLA.Gli antiossidanti che inibiscono la perossidazione dei lipidi di membrana sono sostanzialmente la vitamina E e in misura minore la vitamina C. La vitamina E ritarda l'esordio ma non incrementa la sopravvivenza in topi transgenici che sovraesprimono SOD1 mutata.Altri antiossidanti sembrano apportare un certo beneficio ai pazienti con SLA:superoxide scavenger SOD, N-acetilcisteina, desferroxamina ed altri chelanti dei metalli come la d-penicillamina.