Sempre nel 1815 il governo spagnolo gli offrì una cattedra di chimica a Madrid. Orfila presentò al Governo della Spagna un rapporto nel quale espose le condizioni grazie alle quali avrebbe accettato il lavoro (maggiori risorse per gli esperimenti, un piano di formazione per fornire a tutte le università spagnole un docente di chimica entro i prossimi dieci anni). La sua proposta fu rifiutata e quindi egli rimase in Francia, dove fu designato medico di Luigi XVIII. Nel 1819 gli fu affidata la cattedra di medicina legale alla facoltà di medicina di Parigi e nel 1823 gli venne concessa quella di chimica. Ha partecipato attivamente alla nascita e allo sviluppo di due importanti riviste scientifiche del tempo, dove pubblicò una serie di documenti relativi alla tossicologia: "Journal de chimie Médicale, de Pharmacie et di Tossicologia'", e ""Annales d'Igiene Publique et de Medicine Legale". I suoi lavori sono stati stampati più volte e tradotti in tutte le principali lingue europee.