Come previsto da protocollo i pazienti non soppressori sono stati sottoposti a test di conferma Liddle 1, come precedentemente descritto. Di questi solo 6 (4 donne e due uomini) hanno evidenziato livelli di cortisolo al di sopra di 1.8 µg/dl (Tabella 4.3).In 5 soggetti la diagnosi denitiva è stata di sindrome di Cushing ACTH-indipendente, mentre in un solo caso è stata dimostrata una ACTH-dipendenza con RM iposi negativa per lesioni adenomatose. Quest'ultima paziente e il caso n. 2 hanno riutato di procedere ad ulteriori indagini diagnostiche. I pazienti 1, 3, 6, sono stati sottoposti ad intervento di surrenectomia con diagnosi istologica di adenoma del surrene. Tutti hanno potuto sospendere il trattamento con ipoglicemizzanti orali e nel caso 6 è stato possibile sospendere anche la terapia antiipertensiva. Il caso 4 ha eettuato la valutazione no alle indagini strumentali con conferma tomograca di iperplasia macronodulare bilaterale, ma il paziente veniva sottoposto ad amputazione di arto inferiore destro e si riutava di procedere ad ulteriore intervento di surrenectomia, in considerazione nelle pessime condizioni cliniche generali (Figura 4.1). In considerazione della estrema eterogeneità di risultati, il nostro lavoro si proponeva di valutare prospetticamente, con una numerosità del campione adeguata e stabilita a priori, la validità di uno screening della sindrome di Cushing in una coorte di pazienti con diabete mellito tipo II, senza criteri di selezione che potessero a priori aumentare la probabilità di un ipercortisolismo sotteso al diabete, secondo le linee guida dell'Endocrine Society [162]. Un'altra caratteristica importante è quella di aver eettuato lo studio in condizioni di usuale pratica clinica, in molti centri diabetologici ambulatoriali situati su tutto il territorio nazionale. Ad oggi, lo studio è quello con la maggiore potenza statistica, suciente a dimostrare con adeguata precisione una frequenza pari a quella dimostrata dallo studio di Catargi (2%). Indubbiamente l'intento di coinvolgere un elevato numero di centri territoriali, al ne di rendere la raccolta delle informazioni più aderente possibile alla pratica clinica quotidiana, ha determinato l'incompletezza di alcuni dati che non tutti i centri sono stati in grado di fornire. Inoltre non è stato possibile determinare il dosaggio del cortisolo in un laboratorio centralizzato, ma va ricordato come il dosaggio di tale analita sia sucientemente ripetibile, dimostrando un accettabile coeciente di variabilità inter-saggio. Come emerge dall'analisi dei risultati del nostro studio, i pazienti in cui è stata dimostrata con certezza la sindrome di Cushing sono stati 6, corrispondente a circa il 7 dell'intera casistica. Questo valore è nettamente maggiore rispetto all'atteso sulla base dei dati epidemiologici e, in valore assoluto, se si considera la prevalenza del diabete mellito tipo II e della sindrome metabolica nella popolazione generale, si tratta di una percentuale non irrilevante. Tuttavia l'attivazione di uno screening, per essere valido ed applicabile, deve notoriamente rispondere ad alcune caratteristiche: la patologia indagata deve essere rilevante per la sanità pubblica; il bilancio tra i costi dello screening (includendo quelli per il follow-up e per il trattamento) e ecacia dello stesso (in termini di guadagno di salute derivante dalla cura della patologia oggetto dello screening) deve essere ragionevole; la storia naturale della patologia indagata deve essere ben conosciuta; bisogna essere in grado di raggiungere e applicare il test di screening nella popolazione a rischio; il test utilizzato per lo screening deve avere un'ecienza adeguata in termini di rapporto tra veri e falsi positivi [163].Se da un lato le complicanze sistemiche della sindrome di Cushing sono note, sebbene la guarigione della malattia non riporti il paziente ad una condizione di rischio premalattia, ma ne determini comunque un signicativo miglioramento [140] [134], non sono disponibili dati univoci sulla storia naturale dei pazienti che manifestano un ipercortisolismo di grado lieve, quale generalmente presentano questi pazienti che sfuggono al riconoscimento [164]; [165]. In particolare, sono disponibili solo pochi dati e non univoci sul trattamento dei pazienti aetti da sindrome di Cushing paucisintomatica (denita mild nella letteratura anglosassone) o subclinica, che derivano per lo più dalla valutazione di pazienti con incidentaloma surrenalico. Anche da un punto di vista diagnostico, vi è consenso nelle procedure diagnostiche per identicare pazienti con sindrome di Cushing clinicamente manifesta, mentre ad oggi non vi è accordo completo sulle procedure di screening e sui valori decisionali da utilizzare per la sindrome di Cushing mild o subclinica [143].Gli elementi metodologici caratterizzanti il presente studio sono l'utilizzo del test al desametazone, che rappresenta il test più eciente per la diagnosi delle condizioni di ipercortisolismo silente, e la scelta di una soglia decisionale conservativa Il dato è anche confermato nell'intera coorte, poiché i pazienti con controllo glicemico non ottimale hanno livelli medi più elevati di cortisolo dopo desametasone 1 mg.Questi elementi clinici di una maggiore gravità della malattia diabetica devono essere valorizzati dal ragionamento clinico per avere il sospetto di un ipercortisolismo.L'associazione tra un'alterata regolazione dell'asse HPA e lo scompenso glicemico conferma precedenti studi che hanno riportato in pazienti con DMT2 un'elevazione dei livelli sia di cortisolo sierico o salivare, sia di cortisolo dopo soppressione con desametasone e dei livelli di ACTH, imputando il fenomeno ad una condizione di stress cronico determinato dalla patologia [152]. Un recente lavoro di Reynolds e coll. ha inoltre evidenziato come livelli di cortisolo del mattino più elevati siano un fattore indipendentemente associato a ischemia del miocardio nei pazienti con DMT 2. Se pertanto i nostri dati di alterata regolazione dell'asse HPA sono in qualche modo attesi, è ipotizzabile che la misurazione dei livelli di cortisolo (basale, dopo soppressione o salivare) possa essere un elemento aggiuntivo nella valutazione del rischio cardiovascolare dei pazienti diabetici e un potenziale target terapeutico.Dal punto di vista del controllo pressorio, a parità di trattamento tra i due gruppi, esso è peggiore nei pazienti non soppressori rispetto ai soppressori, ma va evidenziato che tale discorso vale solo per la pressione arteriosa sistolica . Come era già stato evidenziato da un pregresso lavoro del 2005, l'ipercortisolismo subclinico è correlato al peggioramento solo dei valori di pressione arteriosa sistolica e tale studio aveva fatto emergere come i valori di cortisolemia alle h 24.00, insieme con l'età, fossero predittivi di quelli di Pressione arteriosa sistolica [166]. Se si tiene conto che l'ipertensione sistolica è un accreditato fattore di rischio per la malattia cardiovascolare, si deve a maggior ragione considerare il possibile ruolo patogenetico dei valori di cortisolo nella determinazione complessiva del rischio cardiovascolare.Come già accennato in precedenza, il BMI dei non soppressori è risultato sovrapponibile a quello dei soppressori. Pertanto, i livelli più elevati di cortisolo dopo desametazone non possono essere imputabili ad una dose inecace in relazione al peso.Un altro aspetto interessante riguarda l'assetto lipidico: nella sindrome di Cushing è nota la presenza di dislipidemia (aumentati livelli di LDL e TG con HDL invariato o ridotto) che correla con il maggior rischio cardiovascolare di tali pazienti. Invece dall'analisi dei nostri risultati emerge un aspetto inatteso: nel gruppo dei non soppressori si registrano livelli sia di colesterolo totale che di LDL signicativamente ridotti rispetto al gruppo dei soppressori. In particolare tali livelli sono risultati inversamente correlati ai soli livelli di cortisolo dopo desametasone 1 mg, mentre non presentavano alcuna correlazione con età, BMI, glicemia a digiuno e HbA1C. Anche i valori di trigliceridi sembrerebbero inferiori nei non soppressori, diversamente dall'atteso, ma la dierenza non è risultata essere statisticamente signicativa, così come non lo è per i valori di HDL (che invece confermerebbero i dati attesi basandosi sulla siopatologia della sindrome di Cushing). Va ricordato che tra i due gruppi(soppressori e non) non vi sono dierenze nel trattamento per la dislipidemia che possano spiegare i risultati ottenuti. Questo aspetto peculiare dell'assetto lipidico era già stato evidenziato in un precedente studio [151], in cui si straticavano circa 200 pazienti con diabete mellito tipo II in tre gruppi a seconda dei livelli di cortisolo salivare: basso, medio e alto (quest'ultimo gruppo rientrava comunque nel range di normalità; nessuno di questi pazienti aveva avuto una diagnosi di sindrome di Cushing). Nel gruppo con alto cortisolo salivare, sebbene ancora in range di normalità, si erano viste peculiarità dell'assetto lipidico simili a quelle dei nostri pazienti non soppressori e in tutti e due gli studi i valori di LDL non correlano con l'aumento di quelli di cortisolo, diversamente da quanto atteso. Per quanto riguarda i trigliceridi, invece, il loro valore è direttamente proporzionale a quello del cortisolo Questa correlazione inversa tra valori di cortisolemia e colesterolo LDL è stata evidenziata anche da uno studio condotto su pazienti aetti da depressione maggiore, in sovrappeso e con livelli di cortisolo aumentati. Una possibile spiegazione di tale fenomeno è la diretta inuenza del cortisolo nel metabolismo lipidico a livello epatico: i glucocorticoidi indurrebbero l'espressione del PPARα (peroxisome proliferator activator receptor α), il quale riduce la sintesi epatica di VLDL e quindi si assiste ad un decremento delle LDL circolanti (meccanismo analogo a quello dei fenobrati) [167]. In quest'ultimo lavoro non si evidenzia nessuna correlazione con i valori dei trigliceridi , che risultano invece esser inuenzati soprattutto dal peso.I pazienti che hanno avuto una remissione dell'ipercortisolismo in seguito ad intervento chirugico hanno avuto un miglioramento clinico, sia per quanto riguarda il diabete che l'ipertensione, a riprova che l'elemento ormonale aveva un ruolo patogenetico nella malattia diabetica in tali pazienti.