La causa della sordità neurosensoriale improvvisa rimane ignota o solamente sospetta nel 80% dei casi. Nella maggior parte dei casi, il danno è a livello cocleare. Spesso la causa del danno è da attribuirsi ad un ischemia di questo distretto ma al momento non esistono esami strumentali che permettono lo studio del flusso cocleare. L'unico modo per indirizzarsi verso questa etiopatogenesi è quella di considerare in ogni paziente i fattori di rischio cardiovascolari classici e quelli introdotti recentemente come le infezioni croniche.Le complicazioni delle placche ateromasiche eventualmente presenti a livello dei vasi principali, da cui originano i rami cocleari, potrebbero causare la liberazione di trombi che frammentandosi potrebbero occludere i rami a valle. Questo è il meccanismo delle ischemie cerebrali che quando coinvolgono le arterie cerebellari o il tronco basilare potrebbero manifestarsi anche con un'ipoacusia neurosensoriale improvvisa, cosiddetta idiopatica, dovuta all'occlusione dei rami dell'arteria uditiva le cui diramazioni cocleari non presentano anastomosi.Sin dagli anni 1970 e nell1980 lavori sperimentali hanno dimostrato un interesse crescente riguardo alla vecchia ipotesi dell' infezione come fattore di rischio per l'aterosclerosi.Nella popolazione esiste un polimorfismo genetico riguardo agli aplotipi di alcune delle citochine infiammatorie più importanti come IL-1β, INF-γ, IL-1Ra (IL-1 receptor antagonist), IL-2, IL-10, TNF-α. Questo significa che ogni individuo, nel corso di un infiammazione produce una quantità di citochine che dipende dall'aplotipo presente nel suo genoma e che l'intensità della sua risposta infiammatoria e conseguentemente del danno tessutale, sono determinate geneticamente. Il polimorfismo genetico delle citochine potrebbe essere importante quanto gli stimoli esogeni nell'influenzare il numero delle citochine prodotte e conseguentemente il pattern e la severità dell'infiammazione [1][2][3][4][5][6][7][8] .La presenza in circolo di citochine infiammatorie potrebbe causare dei danni non facilmente prevedibili. A livello cocleare un danno inescato e/o perpetuato dall'esistenza di un infiammazione cronica sistemica potrebbe avvenire per diverse vie. Alla luce delle precedenti esposizioni consideriamo che il danno cocleare nella sordità neurosensoriale idiopatica potrebbe verificarsi attraverso di uno di questi meccanismi: l'infiammazione cronica con lesioni a livello della stria vascolare e del legamento spirale e conseguente alterazione del riciclaggio dello ione K + , l'eventuale ischemia territoriale scatenata dalla complicazione di una placca del circolo vertebrobasilare per la presenza di un infezione sistemica cronica, la presenza di anticorpi che reagiscono contro antigeni dell'endotelio vascolare, probabilmente formati quando l'infezione cronica si è instaurata, come è stato riferito da studi che confermano l'attività antiendoteliale di H.pylori, e in fine la possibile formazione di anticorpi contro antigeni dell'orecchio interno che con reazioni immuni causerebberoun danno a livello delle cellule della stria vascolare e dei fibrociti del legamento spirale.Anticorpi anti cellula endoteliale: sono stati descritti in tante malattie come la vasculite sistemica e i disordini del connettivo. Questi anticorpi possono avere un ruolo nell'insorgenza della sordità nurosensoriale di tipo immunomediato.Come possono gli anticorpi anti cellula endoteliale indurre un danno vascolare nell'orecchio interno è ancora oggetto di discussione. Il meccanismo intrinseco può essere dovuto ad una rottura delle giunzioni serrate (tight junctions) tra le cellule endoteliali della stria vascolare e i fibrociti del legamento spirale che porta ad alterazioni della barriera stria sangue -labirinto ed alla diminuzione del potenziale endococleare responsabile della trasduzione del segnale acustico in impulso elettrico Gli anticorpi antiendotelio possono esplicare la loro azione in vari modi: attraverso la citotossicità mediata dal complemento, la citotossicità anticorpo -dipendente, l'induzione della sovraespressione di molecole di adesione cellulare (ICAM) e attraverso la produzione di citochine chemiotattiche.Anche se gli anticorpi anti cellula endoteliale non dimostrano alcuna specificità legata a qualche malattia, la loro assenza in malattie come la crioglobulinemia mista essenziale, nella quale il danno vascolare è chiaramente mediato da altri effettori immuni, suggerisce che questi anticorpi rappresentano un evento primario piuttosto che una pura risposta secondaria contro antigeni esposti in corso del processo infiammatorio vascolare.Autoimmunità: Dalla cross-reattività con stimoli esterni come batteri, virus o il danno tessutale è ragionevole pensare che si formino degli autoanticorpi nell'orecchio interno.Quando sono presenti altri fattori genetici o ambientali questi anticorpi possono portare ad una serie di eventi che producono dei disordini audiovestibolari.Questi disordini si presentano clinicamente come sordità improvvisa, sordità neurosensoriale rapidamente progressiva e anche con la malattia di Ménière. I criteri principali per diagnosticare questi disordini sono:la presentazione clinica relativamente distinta, gli esami immunologici positivi e la risposta positiva al trattamento 272 . Molto raramente sono associati a distruzione tessutale dell'orecchio medio ed esterno. Le disfunzioni immuni in pazienti con malattie dell'orecchio interno sono state esaminate usando tecniche di immunofluorescenza, il Western blott, usando test di trasformazione linfocitaria e altre fonti di antigene 273 .Vari sforzi sono stati fatti per cercare con Western blott gli autoanticorpi circolanti in pazienti con sordità neuronsensoriale rapidamente progressivo [273][274][275] . Proteine del labirinto membranoso sono state estratte da varie specie (mucca, suino, porcellino d'india) per essere utilizzate come substrato in un Western blot assay. Sono state identificate delle bande positive contro antigeni dell'orecchio interno con PM 27-35, 45-50, 60, 65-68, 80 e 220 kDa. Le più interesanti sono quelle con PM 30 e 42kDa che corrispondono rispettivamente alla P0 mielina ed alla ß-actina 276,277 .Queste due proteine sono altamente conservate tra le specie animali dimostrando solo poche variazioni aminoacidiche. La P0 mielina è espressa esclusivamente in tutte le cellule di Schwann del sistema nervoso periferico mentre la ß-actina è presente in tutte le cellule non muscolari 277,278 . Nell'orecchio interno dei vertebrati, tra le isoforme dell'actina si trova solo la ß-actina; le isoforme muscolari non sono espresse 278 . La proteina mielinica P0 e la ß-actina sono coinvolte in varie forme di motilità e funzioni del citoscheletro 277,278 .In lavori sperimentali eseguiti su animali di laboratorio è stato visto che l'abnorme espressione della ß-actina nell' orecchio interno si associa a sordità e disordini vestibolari 279,280 . Queste osservazioni portano a concludere che l'espressione anomala della ß-actina rompe l'integrità delle cellule cigliate rendendole incapaci di trasdurre lo stimolo meccanico in segnale elettrochimico risultatondo in una la perdita dell'udito.Possiamo quindi ipotizzare che gli anticorpi anti -ß-actina eventualmente presenti nel siero di pazienti con malattia immune dell'orecchio interno possono causare una disfunzione cellulare nella trasduzione del segnale e conseguentemente produrre delle manifestazioni audio-vestibolari. Attualmente non sappiamo se gli anticorpi contro la P0 mielina e ß-actina sono solamente dei marker di malattia autoimmune dell'orecchio interno oppure hanno un ruolo centrale nella patogenesi di questi disordini.Per quanto riguarda l'antigene di 68kDa Bloch et al. 281 hanno confermato che si tratta della HSP70, la proteina ubiquitaria espressa in vari condizioni di stress o shock termico.Boulassel et al. 276 invece non hanno confermato questi risultati. Avendo fatto reagire in Western blott l'anticorpo monoclonale anti-HSP70 MAb con la proteina di 68kDa hanno visto che non la identificava mentre dimostrava una forte banda con la preparazione di HSP70 purificata. Inoltre hanno visto che anche il siero di pazienti positivi per la proteina di 68kDa non riconosceva l'anti-HSP70 Mab. Trune et al. hanno inoculato nel topo delle HSP70 bovine ma l'associazione tra la perdita dell'udito e gli alti livelli di anticorpi anti-HSP70 non c'è stata 282 .Attualmente sono in corso ulteriori studi per identificare la proteina dell'orecchio interno del PM di 68kDa.Infiammazione cronica da Helicobacter Pylori: Negli ultimi anni è stato oggetto di importanti scoperte patogenetiche. Questo batterio sembra essere coinvolto nell'arteriosclerosi e nei processi infiammatori che esitano nella rottura della placca aterosclerotica. E' stata vista una diretta correlazione tra l'aumento del livello di anticorpi contro l'Helicobacter pylori e le malattie cardiovascolari 283,284 . Il suo DNA è stato trovato nelle placche delle carotidi 285 . Alcuni autori pensano che avvengono delle cross-reazioni immuni contro le HSP (heat shock protein) prodotte dall'endotelio 286 . Anche questo batterio produce le sue stesse HSP e nei pazienti con infezione cronica da H.pylori è stata vista la presenza di anticorpi anti-HSP 287 . Il contributo all'arteriosclerosi viene dato dai ceppi patogeni che possiedono cAG-A , il gene associato alla citotossina A, responsabile della maggior patogenicità del microorganismo 288 .In uno studio sperimentale condotto da Franceschini et al. è stato visto che l'antigene CagA presenta mimetismo molecolare nei confronti di antigeni della parete vascolare. Gli anticorpi anti CAG-A prodotti in pazienti con infezione cronica da Helicobacter Pylori potrebbero legare gli antigeni vascolari che vengono esposti dopo un danno,(p.e. nell'arteriosclerosi) e contribuire ulteriormente all'attivazione di cellule infiammatorie nella lesione. La produzione di citochine ed altri mediatori da parte dei macrofagi attivati e fibroblasti [289][290][291] può portare alla destabilizzazione e rottura di placche arteriosclerotiche, rischiando possibili eventi ischemici. E' stata anche osservata l'associazione tra l'infezione batterica da Helicobacter pylori, ceppo CAG-A, e l'ictus ischemico cerebrale non cardioembolico, causato da emboli originati da placche arteriosclerotiche instabili provenienti dalle carotidi, in stadio particolarmente avanzato 285 . Il meccanismo di questa associazione non è ancora chiaro.Anche in questo caso sono coinvolti processi immuni di cross-reattività 285 .