I fattori di rischio per il carcinoma mammario sono strettamente collegati con l'esposizione ormonale sia endogena che esogena. Quella endogena si correla al menarca precoce, alla menopausa tardiva, alla nulliparità, ad una prima gravidanza in età avanzata e all'obesità (58); mentre l'assunzione della terapia ormonale sostitutiva (Hormone Replacement Therapy, HRT) in menopausa rappresenta la fonte ormonale esogena più significativa (59).L'età del menarca e quella della menopausa delimitano il periodo della vita durante il quale ciascuna donna è sottoposta allo stimolo proliferativo ormonale ed è stato riconosciuto un aumento del rischio di tumore di circa il 3% per ogni anno di ritardo della menopausa (60).La nulliparità, invece, non permette alla ghiandola mammaria di raggiungere lo sviluppo completo, fenomeno che avviene durante la prima gravidanza e che è caratterizzato da due aspetti fondamentali: le cellule raggiungono la differenziazione terminale e il ciclo cellulare diventa più lungo con un tempo maggiore per il riparo del DNA. Quindi, l'assenza di gravidanze, ma anche una prima gravidanza in età avanzata, non permettono di raggiungere questi due obbiettivi, rendendo più alto il rischio di una trasformazione maligna della cellula (61).Anche l'obesità è considerata un fattore di rischio, in quanto il tessuto adiposo è dotato dell'enzima aromatasi, che permette la sintesi dell'estrone a partire dagli androgeni circolanti attraverso la loro aromatizzazione (62). Come conseguenza, le donne obese mostrano livelli estrogenici molto più elevati rispetto alle donne normopeso e questa caratteristica assume notevole rilevanza nel periodo della menopausa, durante il quale normalmente gli ormoni subiscono una netta riduzione, che manca in queste donne (61). Pertanto, attualmente, il metodo migliore per predirre il rischio di tumore alla mammella rimane il modello di Gail, il quale utilizza i fattori di rischio standard (età, sesso, menarca, menopausa, prima gravidanza, nulliparità, storia famigliare) per stimare il rischio a 5 anni. Sebbene i livelli ormonali potrebbero migliorare questa stima nelle donne in menopausa, ancora non è chiaro come fare per integrare i dati epidemiologici (usati da Gail) con i biomarkers (63). Nonostante questo, gli sforzi continuano ad essere volti alla comprensione di quegli elementi che possono condurre a delle modificazioni nei livelli di ormoni circolanti e gli studi condotti sulla SHBG ne sono un esempio.