Virtualmente tutti i neurolettici possono indurre l'insorgenza della sindrome, sia i neurolettici convenzionali (fluspirilene, tioridazina, flufenazina, penfluridolo, pimozide ed altri) che i nuovi antipsicotici atipici. Tra i neurolettici convenzionali aloperidolo e clorpromazina sono stati segnalati come quelli a maggior rischio. La NMS può apparire anche in pazienti che consumano farmaci dopaminergici (ad esempio la levodopa) per la malattia di Parkinson al momento della sospensione del trattamento, specie se quest'ultima avviene bruscamente. Altri farmaci dotati di attività anti dopaminergica, ad esempio l'antiemetico metoclopramide, possono causare una NMS. Anche altri medicamenti non dotati di attività antidopaminergica, quali ad esempio amoxapina od il litio, possono causare NMS. Infine in letteratura sono stati segnalati casi di NMS associati a trattamenti con desipramina, dotiepina, fenelzina, tetrabenazina e reserpina.