Un numero consistente di anomalie nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è stato evidenziato nei pazienti con CFS, ed esse possono includere ipocortisolismo mite (variazione diurna del cortisolo), un feedback negativo maggiore del cortisolo, ipoparatiroidismo leggero, carenza di vitamina D, talvolta un disordine iper-serotoninergico (questo sarebbe in contrasto con la depressione e l'ansia di molti pazienti, effetto invece di bassi livelli di serotonina). Gli esperti sono divisi sul fatto che i livelli di serotonina siano alti o bassi nelle persone con sindrome da stanchezza cronica. Alcuni studi mostrano che il problema nella ME/CFS potrebbe risiedere in una bassa attività del recettore della serotonina, pur essendocene in abbondanza. Uno studio più recente suggerisce una possibile reazione autoimmune alla serotonina. 