A oggi, sono stati descritti 17 polimorfismi e 40 differenti mutazioni patogenetiche di MAPT.Tra queste abbiamo mutazioni missenso, mutazioni silenti, delezioni di singolo codone in frame e mutazioni introniche. Queste mutazioni sono concentrate soprattutto negli esoni 9-13, che codificano per i domini di legame ai microtubuli, ma in base al tipo e alla localizzazione il meccanismo di malattia varia 134 . Tutte le mutazioni sull'introne 10 e la maggior parte di quelle sull'esone 10, ad esempio, disturbano i normali processi di splicing dell'esone 10, che si ripercuote in un alterato rapporto tra isoforme 3R e 4R. È opportuno ricordare che l'affinità di legame per la tubulina dell'isoforma 4R è tre volte maggiore di quella dell'isoforma 3R. Un gran numero di mutazioni interferisce con l'interazione tau-tubulina, riducendo la capacità di tau di promuovere l'assemblaggio dei MT (Figura IV.4.). A sua volta questo aumenta la quantità di tau non legata all'interno del neurone, favorendone l'aggregazione. Sono state anche riportate mutazioni (S305N e Q336R) che aumentano la capacità della proteina di assemblare i microtubuli, le quali si traducono anch'esse, comunque, in un danno per la funzionalità neuronale. Anche l'iperfosforilazione di tau influenza l'interazione tau-MT, riducendola. Il fenotipo clinico è molto variabile, ma età d'esordio precoce (50 anni), parkinsonismo e deficit oculomotori sono suggestivi nel paziente di una mutazione MAPT 16 .Figura IV.4. Microtubuli in un neurone sano (a sinistra) e in un neurone con mutazione MAPT (a destra). Immagine tratta da Neurosciencenews, http://neurosciencenews.com.