Al tempo in cui Osler si trasferì negli Stati Uniti ancora si sentivano forti le conseguenze della guerra di Secessione. Il divario tra Nord e Sud del paese era grande: "il Sud riteneva il Nord incapace di comprendere un cavaliere del Sud, e il Nord sapeva che il Sud non avrebbe mai potuto comprendere un puritano del Nord". Nonostante il suo stupore per le divisioni interne di una pur così grande nazione, William Osler si occupò solamente dell'ambito medico. Anche in America si conquistò presto la stima dell'ambiente di Filadelfia: gli anziani, i suoi pari, i giovani posti sotto le sue direttive, soprattutto i professori Samuel Gross e Silas Weir Mitchell, rettore dell'università. Per usare un'espressione di uno studente, "He was up", intraducibile in italiano. La sua vita professionale fu estremamente attiva fin dai primi mesi: allestì un piccolo laboratorio di ricerca sul modello di quello alla McGill; Cominciò a svolgere un gran numero di autopsie circondato da folti gruppi di studenti; si prodigò nel visitare ogni giorno le corsie del vicino -numerosi aneddoti possono testimoniare una grande umanità (anche se non sempre manifestata in modo ortodosso) verso i pazienti- insieme ai suoi studenti; inoltre divenne già nei primi mesi membro della Philadelphia Neurological Society, scrivendo anche un paio di monografie sulle malattie nervose infantili. Durante questo periodo i suoi più importanti studi vertevano sulla malaria (una malattia il cui studio anche a Baltimora l'avrebbe interessato per la sua grande incidenza e gravità a livello mondiale, come egli stesso sottolinea e sull'endocardite. Tuttavia 4 anni dopo accadde ciò che mai avrebbero desiderato accadesse i colleghi e gli amici di Osler a Filadelfia: William Osler aveva ricevuto un invito ufficiale da parte del Dr. Daniel Coit Gilman, presidente della neonata Johns Hopkins University di Baltimora a insediarsi lì in qualità di professore e aveva deciso di accettare l'offerta. Le possibilità che questo nuovissimo ospedale – l'avanguardia della medicina americana, il primo ospedale del mondo anglosassone ad essere diviso in padiglioni specializzati, secondo i criteri stabiliti da Florence Nightingale- poteva aprirgli erano troppo ampie perché egli potesse rifiutare. Gli anni a Filadelfia avevano approfondito notevolmente le conoscenze scientifiche di Osler, e il contatto con grandi professionisti come Samuel Gross in Chirurgia, Mitchell e Pepper in Medicina era stata un'esperienza importante, che aveva arricchiti e ampliati gli orizzonti di Osler. Al momento di lasciare Filadelfia, nel 1889, nel suo addio trattò di quella che riteneva una delle virtù fondamentali di un buon medico, l'"Aequanimitas": questa rappresentava il lato mentale, spirituale, di quella che Osler considerava una "giudiziosa misura di ottusità", ovvero l'imperturbabilità, l'apparente insensibilità che il buon medico deve dimostrare di fronte al paziente, segno di serenità e sicurezza anche nella difficoltà. Questa sorta di accettazione nell'ottica di Osler andava di pari passo con le virtù del coraggio, della pazienza e dell'onore.