Warburg, aumentando l'attività della glicolisi per la produzione di energia anche in condizioni aerobiche. L'effetto Warburg è ampiamente accettato come caratteristica predominante della cellula tumorale che permette di dirottare gli intermedi verso le biosintesi. Minore attenzione invece è stata posta finora su un ruolo simile che può essere esercitato dal mitocondrio, anche se è noto in linea di principio che gli intermedi del ciclo dei TCA possono essere deviati verso le biosintesi [98]. Quanto sia elevata l'attività respiratoria nei mitocondri delle cellule tumorali è argomento di dibattito attuale. Diversi studi hanno portato a conclusioni contrastanti. In molte cellule neoplastiche è stato dimostrato che l'attività della catena respiratoria è ridotta [71][72][73]. Se le cellule quiescenti utilizzano il ciclo dei TCA per poter ossidare i nutrienti, generando NADH e FADH 2 che forniscono elettroni alla catena respiratoria e permettono la produzione di ATP, le cellule proliferanti, e in particolare quelle tumorali, potrebbero deviare gli intermedi del TCA verso le vie anaboliche per favorire la crescita cellulare. Ad esempio, il citrato mitocondriale può essere importato nel citosol e trasformato in acetil-coenzima A dall'enzima ATPcitrato liasi. Alcuni studi mostrano come nelle cellule neoplastiche questo enzima venga indotto, mentre andandolo ad inibire si riduce la proliferazione di alcuni tipi di tumore, per cui è stato proposto come possibile bersaglio terapeutico [77,99].In letteratura sono presenti varie evidenze a favore dell'ipotesi che la riduzione dell'attività della catena respiratoria favorisca la proliferazione delle cellule neoplastiche. Alcuni studi riscontrano delle correlazioni tra la riduzione nella respirazione mitocondriale e la crescita e malignità della neoplasia. Per esempio, il complesso I della catena respiratoria, che catalizza il primo passaggio di ossidazione del NADH e ne controlla l'utilizzo nella respirazione mitocondriale, è poco attivo in vari carcinomi [100,101]. Se però in cellule di tumore mammario l'attività di questo complesso viene recuperata attraverso l'espressione della sua subunità ND1 (NADH deidrogenasi) la crescita viene inibita sia in vitro che in vivo e si riduce la formazione di metastasi [102]. Recentemente è stato dimostrato che l'oncogene K-Ras, che sostiene lo sviluppo tumorale, può indurre un fenotipo metabolico caratterizzato da una ridotta attività della catena respiratoria [103]. In cellule non tumorali l'introduzione dell'oncogene mutato provoca una riduzione del potenziale di membrana mitocondriale e una minore espressione del complesso I della catena respiratoria. Inoltre, a lungo termine conferisce alle cellule la capacità di proliferare e formare un tumore in vivo [104]. Al contrario, la deacetilasi mitocondriale SIRT3, che ha un'espressione ridotta in molte neoplasie, svolge un ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo del tumore ed è stato proposto che sia un oncosoppressore 