Dal punto di vista classificativo per i carcinomi neuroendocrini della prostata attualmente esistono due classificazioni, essenzialmente simili (Figura 3) la "World Health Organization 2016 classification" (WHO-2016) (Moch H et al. 2016) e la "Prostate Cancer Foundation meeting classification" . Differiscono nella terminologia in quanto la prima (WHO-2016) definisce "tumore neuroendocrino ben differenziato" l'entità corrispondente al "carcinoide" per la "Prostate Cancer Foundation meeting classification".Inoltre la seconda aggiunge una neoplasia denominata "adenocarcinoma acinare-carcinoma neuroendocrino misto a grandi o piccole cellule" (Klimstra et al. 2015).Venendo a questo punto alle varie entità suddividiamo (Fine SW et al. 2018):Adenocarcinoma prostatico con focale positivita' per marcatori neuroendocrini. Dal 30 al 100% degli adenocarcinomi prostatici acinari presenta cellule neuroendocrine disperse (Fetisoff F et al. 1983;di Sant'Agnese et al. 1985;di Sant'Agnese et al. 1988) difficilmente riconoscibili al microscopio ottico, possono essere rivelate con metodiche di immunoistochimica (IHC) ricercando la positività per marcatori neuroendocrini come (CgA, Sinaptofisina e NSE) (di Sant 'Agnese et al. 1988). Il ruolo prognostico di queste cellule rimane controverso, per questo non è giustificata la richiesta dei marcatori neuroendocrini senza il loro riscontro alla colorazione ematossilina-eosina (Noordzij MA et al. 1995;Abrahamsson PA et al. 1998Aprikian AG et al. 1994;McWilliam LJ et al. 1997). Nei cancri metastatici è solitamente possibile riscontrare una popolazione più o meno ampia di cellule, positive per marcatori neuroendocrini, non esprimenti i recettori per androgeni, responsabili di crescita, neo-angiogenesi, inibizione dell'apoptosi e della mancata risposta alla terapia ormonale (Aprikian AG et al. 1993;Bonkhoff H et al. 1993Bonkhoff H et al. -2001Krijnen JL et al 1997).Adenocarcinoma prostatico a differenziazione neuroendocrina "Paneth cell-like". In alcuni casi le cellule di carcinoma neuroendocrino prostatico possono assomigliare alle cellule di Paneth del tratto gastrointestinale, ed esprimere sia PSA che marcatori neuroendocrini (Tamas EF et al. 2006). Questa particolare caratteristica può essere presente nei vari gradi di adenocarcinoma prostatico, tanto quanto in quelli trattati con androgeno deprivazione (Figura 4). Le cellule neoplastiche, colorate con ematossilina-eosina e osservate al microscopio ottico, presentano citoplasma fortemente anfofilo e scarsi granuli grossolani eosinofili, si dispongono irregolarmente a singola cellula o a formare nidi o ancora in cordoni. Rappresentano un problema diagnostico in quanto le loro caratteristiche determinano l'assegnazione di un pattern 5 secondo Gleason, ma dal punto di vista clinico l'evoluzione non è correlata ad un grado così elevato. Perciò è suggerito gradare solo le aree neoplastiche convenzionali così da evitare l'upgrading (Tamas EF et al. 2006;So JS et al. 2014). Dal punto di vista molecolare queste neoplasie nel 45% dei casi mostrano amplificazione del gene AURKA, regolatore del ciclo cellulare (Hirota T et al. 2003). Questa alterazione è stata associata a maggior ricchezza in Paneth cell-like e maggior grado di Gleason attribuito dal patologo, resta ancora da definire l'eventuale ruolo prognostico e predittivo di risposta terapeutica (Park K et al. 2014).Tumore neuroendocrino ben differenziato/"carcinoide". La distinzione morfologica tra un'adenocarcinoma prostatico "carcinoid-like" da un vero carcinoide prostatico risulta complessa, particolarmente nelle neoplasie di alto grado che mostrano strutture nidiformi associate a micro-acini, nuclei uniformi e all'immunoistochimica positività per "Prostatic Specific Acid Phosphatase" (PSAP) e per marcatori neuroendocrini (Azumi N et al 1991;Sobin LH et al. 1986). Persino le "Paneth cell-like" possono assomigliare al carcinoide prostatico (Tamas EF et al. 2006). Dati di letteratura affermano che questo tipo di tumore neuroendocrino prostatico si presenta in soggetti giovani portatori di sindromi MEN (Whelan T et al. 1995;Goulet-Salmon B et al. 2004). Per la diagnosi certa di carcinoide puro o carcinoma neuroendocrino ben differenziato si devono associare caratteristiche citoarchitetturali tipiche, assenza di focolai di adenocarcinoma prostatico e negatività del PSA all'IHC, situazione per altro piuttosto rara (Klimstra et al. 2015).Carcinoma neuroendocrino di alto grado. E' un tumore raro, rappresenta dall'1 al 5% di tutte le neoplasie prostatiche (di Sant 'Agnese PA et al. 1992), solitamente viene diagnosticato in pazienti sottoposti a terapia ormonale, sebbene rappresenti solo un 10% degli adenocarcinomi resistenti alla castrazione, definiti come"castration resistent prostatic cancer" (CRPC) e possa anche insorgere de novo (Saha RB et al. 2004). Dal punto di vista istologico nella maggior parte dei casi si presenta come carcinoma a piccole cellule (SCC) (Wenk RE et al. 1977): diffuso strato di piccole cellule ipercromiche, nucleoli poco visibili, cromatina granulare, frequenti mitosi e corpi apoptotici (Figura 5). O più raramente un carcinoma neuroendocrino a grandi cellule definito come "large cells neuroendocrine carcinoma" (LCNEC): architettura organoide o trabecolare o a palizzata foramta da grandi cellule con abbondante citoplasma e macronucleoli. Entrambi gli istotipi sono identici agli omonimi identificati a livello polmonare, con indice proliferativo Ki67 >50% e aree necrotiche (Evans AJ et al. 2006;Wang W et al. 2008;T tu B et al. 1987;Travis WD et al. 1991).Anche in questo tipo di carcinomi neuroendocrini non è possibile assegnare accuratamente il grado di Gleason (Evans AJ et al. 2006). L'immunofenotipo mostra, nei casi più frequenti, in cui coesistono aree di carcinoma neuroendocrino di alto grado associate ad aree di adenocarcinoma, positività al saggio per PSA, "prostatic acid phosphatase" (PAP), "androgen receptor" (AR) e marcatori di fenotipo neuroendocrino (Evans AJ et al. 2006;T tu B et al. 1987;Ro JY et al. 1987;Yao JL et al. 2006). La precedente osservazione supporta l'ipotesi dello sviluppo di entrambi i fenotipi a partire da un clone cellulare comune per mezzo del fenomeno di transdifferenziazione (Evans AJ et al. 2006;Bonkhoff H et al. 1994;NoordziJ MA et al. 1995;Yao JL et al. 2006;Schron DS et al. 1984;Priemer DS et al. 2016). In alternativa crescere a singola cellula come il carcinoma di piccole cellule (Figura 7) ma presentando nucleoli prominenti e citoplasma più ampio. Fino a formare neoplasie solide costituenti nidi, assente tendenza a formare ghiandole e cellule con citoplasma anfofilo, pleomorfismo nucleare, macronucleoli ed elevata attività mitotica. Infine poche palizzate periferiche e aree di necrosi ben evidenti, somigliando al carcinoma neuroendocrino di grandi cellule.AdenocarcinomaEntrambe le classificazioni presentano alcune problematiche di tipo interpretativo (Fine SW et al. 2018):la dizione "adenocarcinoma a differenziazione NE con aspetti Paneth cell-like" potrebbe far pensare a un carcinoma neuroendocriono di alto grado.-Alcune entità morfologiche presentano caratteristiche intermedie tra adenocarcinoma acinare di alto grado e carcinoma neuroendocrino di alto grado a grandi o piccole cellule, per di più esprimono marcatori immunoistochimici sia neuroendocrini che di adenocarcinoma prostatico.-La maggior parete dei tumori neuroendocrini prostatici si presenta nel setting di carcinoma resistente alla castrazione (CRPC) con uno spettro di caratteristiche patologiche abbastanza variabili.