Le fasi iniziali della replicazione (adsorbimento a recettori cellulari, penetrazione e scapsidazione) sono poco conosciute, date le difficoltà di propagazione del virus, che avviene solo in colture organotipiche che mimano in vitro la struttura dell'epidermide in vivo. L'infezione virale inizia con il legame del virione alla superficie della cellula bersaglio, in questo caso lo strato basale dei cheratinociti, in seguito a piccole ferite o traumi che ne permettano l'esposizione.I recettori utilizzati dal virus per prendere contatto con le cellule e penetrare all'interno di esse non sono stati ancora chiaramente identificati. Studi di legame con virioni marcati radioattivamente hanno dimostrato che gli HPV possono legarsi non solo a cellule epiteliali squamose, ma anche ad altri tipi di cellule. Questo indica che lo spiccato tropismo degli HPV per i cheratinociti non è dovuto alla specificità del recettore.L'integrina α6 è stato il primo candidato come possibile recettore degli HPV, secondo studi che utilizzano le VLP (Virus Like Particles). Le VLP si legano all'integrina e l'uso di anticorpi diretti contro α6 blocca il legame del virus alla cellula. Il ruolo di questa integrina come recettore è stato confermato anche da studi in cui, su linee cellulari dove l'espressione recettoriale era stata soppressa, veniva fatta esprimere unicamente α6: questo era sufficiente per rendere possibile [53] l'ingresso del virus nella cellula. L'integrina α6 coopera con le subunità β1 e β4 dell'integrina β, situate sulla superficie cellulare. L'integrina α6β1 viene espressa su un'ampia varietà di cellule, tra cui piastrine, linfociti, cellule endoteliali, mentre α6β4 si trova su cellule epiteliali, mesenchimali e neuronali. Gli HPV si possono legare ad entrambi i tipi di cellule, ma preferenzialmente a quelle con profilo α6β4. L'espressione di queste integrine non risulta però necessaria per l'ingresso del virus nelle cellule, come dimostra il fatto che alcuni HPV entrano in cellule prive di questi recettori.E' stato osservato che tali virus, a livello dei cheratinociti, si legano ad eparina e glicosaminoglicani, seguito da successivo legame al recettore e internalizzazione (Howley et al. 2001).Le particelle virali internalizzate sono trasportate in fagosomi, processo che può essere inibito da citoclasina B e taxolo: questo implica un possibile coinvolgimento di microtubuli e microfilamenti, inibiti da tali sostanze. Nonostante il legame alla membrana plasmatica e l'ingresso del virione in grandi vescicole citoplasmatiche possa essere monitorato con un microscopio elettronico, non si osservano virioni completi nel nucleo delle cellule infettate, mentre si riscontra un segnale molto forte per proteine L1 e L2. Questa osservazione indica che la scapsidazione del virione si verifica nel citoplasma e che le proteine L1 e L2 migrano nel nucleo grazie a segnali di localizzazione nucleare.