Il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) mappa sul braccio lungo del cromosoma X al locus 27.3; nell'uomo questo gene è stato identificato per clonaggio posizionale ed uno studio su geni ortologhi ha stabilito che è molto conservato all'interno delle diverse specie (Verker et al., 1991). Nell'uomo FMR1 si estende per circa 38kb, è costituito da 17 esoni e codifica per un trascritto lungo 3,9kb; di queste circa 0,2kb rappresentano la regione non codificante al 5' (5'UTR) e 1,8kb costituiscono la porzione di RNA non tradotta all'estremità 3' (3'UTR) (Verker et al., 1991).Una caratteristica peculiare di questo gene è la presenza nella sua regione 5'UTR dell'unità trinucleotidica CGG ripetuta in tandem; il numero delle ripetizioni è altamente polimorfico nella popolazione generale e la classificazione degli alleli di questo gene dipende dal numero di unità ripetute presenti. Secondo una classificazione dell'American College of Medical Genetics si distinguono alleli wild type (wt) con un range di ripetizioni comprese tra 6 e 54 unità CGG, alleli premutati (PM) con 55-199 ripetizioni e alleli full mutati (FM) con un numero di unità CGG che supera le 200 (Jaquemont et al., 2007).I portatori di quest'ultima classe di alleli (prevalenza 1 su 4000 maschi/femmine) presentano caratteristiche fenotipiche peculiari; normalmente in questi soggetti le ripetizioni (CGG) n sono superiori alle 200 unità e portano a uno stato di ipermetilazione del promotore, ne risulta quindi il silenziamento genico di FMR1 e l'assenza di prodotto finale proteico (FMRP) (Oberle et al., 1991;Verkerk et al., 1991). La conseguente mancanza di FMRP è la causa dell'insorgenza della sindrome dell'X-Fragile (FXS) che si manifesta con alterazione dei processi cognitivi e comportamentali, dismorfismi facciali, anomalie del tessuto connettivo e macroorchidismo (Jacquemont et al., 2007). La FXS (OMIM #300624) rappresenta la più comune forma di ritardo mentale ereditario X-linked e la seconda più frequente causa di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. L'espansione del numero di unità della tripletta CGG a più di 200 ripetizioni avviene durante la gametogenesi femminile (Oostra e Willemsen, 2009).Originariamente l'unica caratteristica attribuita agli alleli PM (prevalenza 1 su 800 maschi e 1 su 250 femmine) era l'instabilità genetica e di conseguenza il rischio di trasmettere alleli FM alla progenie (Nolin et al., 2003); lo slittamento della forca replicativa è uno dei meccanismi proposti per spiegare l'instabilità delle ripetizioni, ma non è in grado, , di spiegare l'insorgenza delle grosse espansioni alla base della sindrome dell'X fragile (Wells, 1996;Oostra e Willemsen, 2009). La prima suddivisione in classi tra alleli wt e PM si basava quindi esclusivamente sulla capacità degli alleli all'espansione. Per quanto riguarda la classe di alleli PM, il limite inferiore del numero di ripetizioni è impreciso; il più piccolo allele che si è osservato espandere a FM contiene 59 ripetizioni (Jacquemont et al., 2006), ma gli alleli con 50-58 ripetizioni possono presentare instabilità e dare origine a full mutazione in due o più generazioni. Per questo motivo è stata introdotta nella classificazione una quarta classe di alleli caratterizzata da un numero di ripetizioni variabile tra le 45 e le 54 unità e denominata grey zone (Jacquemont et al., 2007).Recentemente è stato osservato che lo stato di portatore della premutazione è associato a due tipi di manifestazioni cliniche: una disfunzione ovarica nelle donne, la Fragile-X-Associated Premature Ovarian Failure (FXPOF) e una sindrome neurodegenerativa che colpisce prevalentemente gli uomini, la Fragile-X-Associated Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS) (Hagerman R. J. et al, 2001;Sullivan et al., 2005).Figura 1.2: Rappresentazione schematica del 5'UTR del gene FMR1 e delle patologie ad esso associate.