I quattro tipi di istologici più frequenti di carcinoma polmonare sono: il carcinoma squamoso, l'adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e il carcinoma a piccole cellule. Questi istotipi raggruppano oltre il 95% dei casi totali; il restante 5% è dato da patologie linfoproliferative, tumori a cellule germinali e di origine mesenchimale e forme più rare. Il fumo di sigaretta è fattore eziologico riconosciuto per tutti gli istotipi, anche se la relazione sembra essere più marcata con il carcinoma polmonare a piccole cellule. Alcuni agenti tossici, in relazione a esposizioni di tipo professionale, sembrano avere una propensione a generare un istotipo piuttosto che un altro: l'incidenza di carcinoma polmonare a piccole cellule è maggiore, ad esempio, in seguito all'esposizione agli eteri clorometilici o al radon 96 .Nei primi decenni di espansione epidemica di carcinoma polmonare l'istotipo più frequente era rappresentato dal carcinoma squamoso, seguito dal carcinoma polmonare a piccole cellule. A partire dagli anni Settanta, l'adenocarcinoma è diventato l'istotipo più diffuso, superando per frequenza il carcinoma squamoso, e questa inversione di tendenza persiste tuttora 83 . Negli uomini i tassi di incidenza del carcinoma polmonare squamoso e a piccole cellule hanno iniziato a regredire molto più rapidamente dell'adenocarcinoma. I dati del registro SEER nel periodo di tempo compreso fra il 1973 e il 1996 evidenziano come nelle donne l'adenocarcinoma sia ancora in crescita, mentre gli altri istotipi di carcinoma polmonare abbiano raggiunto un plateau 6 . Nonostante gli studi condotti, il meccanismo che ha portato a tale inversione di tendenza non è ancora del tutto chiarito: è stato tuttavia accertato che tali cambiamenti nella distribuzione dell'istotipo non sono unicamente riferibili a cambiamenti nelle classificazioni o a innovazioni nelle tecniche diagnostiche 97 . Le ipotesi formulate sono fondate principalmente sui cambiamenti delle caratteristiche delle sigarette e sul conseguente diverso pattern dei cancerogeni inalati 97 . Il volume inalato è aumentato negli ultimi decenni, avendo così la capacità di raggiungere zone più periferiche del polmone (dove più facilmente si sviluppa l'adenocarcinoma), e sono inoltre aumentati i livelli di nitrati, che durante la combustione generano minori livelli di idrocarburi policiclici aromatici, ma maggiori dosi di ossidi di azoto, da cui derivano le nitrosamine specifiche del tabacco. Tra queste, la 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanone sembra essere correlata all'aumentata incidenza dell'adenocarcinoma 98 .