L'idrocodone agisce legandosi ai recettori degli oppioidi, seppur con un'affinità dieci volte inferiore alla morfina. Il legame di quest'oppiode col proprio recettore, appartenente alla classe dei recettori accoppiati a una proteina G, attiva una cascata di eventi che provoca l'uscita di ioni potassio dal neurone bersaglio, iperpolarizzandolo. Questo rende la cellula nervosa iporesponsiva, diminuendo o annullando la trasmissione nocicettiva, con conseguente effetto analgesico.