L'iperossaluria primaria di tipo 3 (PH3), descritta nel 2010, è causata da alterazioni della funzione dell'enzima mitocondriale 4-idrossi-2-ossoglutarato aldolasi (HOGA), codificato dal gene HOGA1 [4].La prevalenza della PH di tipo 3 non è conosciuta, anche se dai recenti studi sembra essere la seconda forma più frequente di PH in Germania, con il 31% di diagnosi di PH3 in pazienti con iperossaluria non classificata [54].HOGA, espresso maggiormente nel tessuto epatico e renale, catalizza la sintesi mitocondriale di gliossalato a partire dall'idrossiprolina, che rappresenta un'importante fonte di gliossalato e ossalato. Si ritiene che almeno 300 -450 mg di idrossiprolina siano prodotti ogni giorno dal turnover endogeno cellulare del collagene e in parte dalla 4idrossiprolina proveniente dalla dieta [9,55]. La maggior parte di 4-idrossiprolina è metabolizzata da fegato e reni e meno di 30 mg di 4-idrossiprolina sono escreti immodificati con le urine [56].La via metabolica mitocondriale che porta alla degradazione della 4-idrossiprolina, comprende quattro passaggi, catalizzati da enzimi diversi [57][58][59]; HOGA interviene nell'ultimo passaggio, producendo gliossalato e piruvato a partire dal 4-idrossi-2ossoglutarato (Fig. 4) [4]. Sono stati proposti diversi modelli della patogenesi della PH3; Belostotsky et al, dopo aver identificato il processo biochimico della sintesi mitocondriale di gliossalato, avevano ipotizzato che l'eccesso di ossalati presente nei pazienti affetti da PH3 potesse essere spiegato da mutazioni attivanti del gene HOGA1 [4]. Questa teoria è stata confutata dalla successiva scoperta di mutazioni inattivanti di HOGA1 ed è stato ipotizzato che il deficit di HOGA causi un incremento di 4-idrossi-2-ossoglutarato (HOG) e dei suoi precursori metabolici all'interno dei mitocondri. Si crea così un gradiente di concentrazione tra i mitocondri e il citosol che favorisce la fuoriuscita di HOG e degli altri metaboliti nel citosol, dove possono essere convertiti in gliossalato da piruvato-aldolasi aspecifiche, come la N-acetilneuraminato piruvato liasi. Una volta formato, il gliossalato viene rapidamente convertito in ossalato dalla LDH [5].Un altro fattore che sembra contribuire in modo significativo all'incremento della sintesi di ossalato è l'inibizione di GR/HPR mitocondriale mediata dall'eccesso di HOG [60].Studi sul metabolismo dell'idrossiprolina da fonti esogene sono necessari per chiarire l'impatto dell'alimentazione sull'iperossaluria. Poichè l'idrossiprolina deriva dal collagene (tessuto osseo e cartilagini) e dalla dieta (proteine animali e gelatine) e alcune di queste fonti possono influenzare il contenuto di calcio e acido urico nelle urine, è possibile che un difetto di HOGA si associ ad un aumento dell'escrezione renale di calcio e acido urico [61].Il gene HOGA1 (10q24), precedentemente noto con il nome di DHDPSL, è composto da sette esoni ed ha una lunghezza totale di 27 kb [4]. Sono state descritte tre isoforme di HOGA: l'isoforma 1 comprendente la traduzione dei 7 esoni, l'isoforma 2 che deriva dalla traduzione degli esoni 1, 5, 6, 7 e l'isoforma 3 che comprende gli esoni 1, 6, 7. É stato identificato un altro trascritto (isoforma 4) che comprende tre esoni, ma che non sembra essere tradotto [62].La sequenza amminoacidica di HOGA è altamente conservata nell'evoluzione; è quindi implicito che la corretta struttura proteica sia di fondamentale importanza per la funzione enzimatica e che una qualsiasi mutazione genetica in grado di alterarla possa essere deleteria [63].Le analisi cristallografiche hanno mostrato che l'enzima HOGA è un omotetramero a struttura simmetrica, composto da un dimero di dimeri. Ogni monomero ha un'architettura composta da un foglietto TIM barrel (residui amminoacidici 26 -259) e un'alfa elica al Cterminale (residui amminoacidici 260 -327). Il sito attivo dell'enzima è localizzato all'estremità C-terminale del dominio a Tim barrel vicino all'interfaccia tra monomero e monomero nella giunzione del dimero. Sono stati identificati alcuni residui amminoacidici chiave per l'attività del sito attivo (Tyr 168, Lys 196) e per la catalisi (Ser77, Asn78, Ser198) (Fig. 5). Le mutazioni fino ad oggi identificate nei pazienti affetti da PH3 alterano il sito attivo (ad esempio: Arg70Pro, Arg97Cys, Pro190Leu, Thr280Ile, Gln287Val, Arg303Cys, che alterano i normali rapporti tra gli amminoacidi del sito attivo), mentre altre la tetramerizzazione (Cys257Gly), altre ancora generano una proteina tronca (Arg255X) [63]. Tuttavia, sono stati descritti pazienti con eterozigosi composta per HOGA1 e AGXT del tutto asintomatici o con renella, senza urolitiasi [5].Dal punto di vista clinico la PH3 ha caratteristiche peculiari: può diventare quiescente con l'età, con remissione clinica entro i quattro anni in oltre il 50% dei pazienti; non è però presente una remissione biochimica, ma probabilmente è da attribuire ad un cambiamento del metabolismo e/o della dieta con l'età [54,64]. I livelli di ossalato urinario osservati nei pazienti affetti da PH3 sono molto variabili, da valori entro i limiti di norma a valori di marcata iperossaluria [6].Accanto ad una persistente iperossaluria, è stata osservata una temporanea ipercalciuria di entità variabile (Tab 3), fenomeno non presente in PH1 e PH2; tuttavia la combinazione d'iperossaluria e ipercalciuria può essere riscontrata anche in pazienti senza PH [6].