Le cellule cerebrali colpite sono sia neuroni che cellule gliali. I neuroni mostrano grovigli neurofibrillari (NFT), che sono grumi di proteina tau, una parte normale dello scheletro strutturale interno di una cellula cerebrale. Questi grovigli sono spesso diversi da quelli osservati nella malattia di Alzheimer, ma possono essere strutturalmente simili quando si verificano nella corteccia cerebrale. La loro composizione chimica è generalmente diversa, tuttavia, ed è simile a quella dei grovigli visti nella degenerazione cortico-basale. Anche gli aggregati di proteine tau negli astrociti, o astrociti trapuntati, sono considerati diagnostici. A differenza delle NFT globose, possono essere più diffuse nella corteccia. In alcuni casi si osservano corpi di Lewy, ma non è chiaro se si tratti di una variante o di un processo di coesistenza indipendente e, in alcuni casi, la PSP può coesistere con degenerazione cortico-basale, morbo di Parkinson e / o Alzheimer, in particolare con i pazienti più anziani. 