I dati derivanti dagli studi WHI ed HERS sono tratti da popolazioni di pazienti che non possono essere considerate rappresentative delle donne alle quali viene, in Italia, consigliata la terapia ormonale. Infatti, nell'HERS, l'età media era di 66,7 anni e nel WHI era di 63,3 (e soltanto il 33.4 % era di età compresa tra 50 e 59 anni, la fascia di età più rappresentativa per l'Italia); inoltre, in questi due studi il trattamento è stato eseguito in donne che presentavano fattori di rischio cardiovascolare, come presenza di malattia coronarica preesistente nell'HERS e, per ciò che concerne il WHI, sovrappeso od obesità.Trasponendo sul piano clinico questi dati, la presenza di due fattori di rischio così importanti per la malattia cardiovascolare, come il sovrappeso/obesità e l'età, è sufficiente a rendere di fatto assolutamente trascurabile il numero di pazienti con queste caratteristiche che potrebbero venire sottoposte in Italia a terapia ormonale.Viceversa, ove si vada a considerare l'impatto della terapia ormonale su popolazioni di donne più giovani, come è accaduto in altri due importanti studi randomizzati e controllati, come lo studio HOPE ed il Menopause Study Group, nei quali le età medie erano, rispettivamente, di 53,4 e di 54,0 anni, si nota che l'eccesso di rischio cardiovascolare (infarto miocardico, stroke, TIA) non è assolutamente presente in confronto al gruppo trattato con placebo nel primo anno di trattamento. Peraltro, la pubblicazione del braccio con soli estrogeni del WHI non ha mostrato alcun aumento del rischio relativo di malattia coronarica (HR = 0.91; IC 95%: 0,75-1.12) durante un trattamento di 6,8 anni; il rischio di stroke risulta comunque aumentato anche in questo gruppo (HR=1.39;IC 95%: 1.10-1.77), la mortalità totale per eventi cardiovascolari risulta diminuita rispetto al gruppo di controllo. Alcune rivisitazioni dello stesso studio WHI e dello Studio Nurses' Health Study hanno indicato un'assenza dell'aumento del rischio cardiovascolare e, anzi, hanno fortemente suggerito come l'uso di estrogeni nelle fasce di età nei primi anni dopo l'inizio della menopausa (età di inizio compresa tra 50 e 59 anni) o, comunque, non oltre i primi 10 anni dall'ultima mestruazione, possa esercitare un effetto protettivo sul rischio coronarico.L'analisi definitiva dei dati dello studio WHI, pubblicata nel 2007, ha evidenziato che le donne che hanno iniziato la terapia ormonale sostitutiva in un momento più vicino a quello di insorgenza della menopausa tendevano ad avere un rischio di patologia coronarica ridotto, in confronto al rischio aumentato osservato nelle donne che avevano iniziato il trattamento con terapia ormonale sostitutiva più tempo dopo la menopausa, anche se questa riduzione del rischio non raggiungeva la significatività statistica.Il rischio di ictus era invece maggiore a prescindere dall'anno di inizio della terapia. Il rischio relativo per patologia cardiaca coronarica per le donne in menopausa da meno di 10 anni era 0.76 (intervallo di confidenza al 95%: 0.50-1.16), per le donne in menopausa da più di 10 anni, ma da meno di 20 anni era 1.10 (intervallo di confidenza al 95%: 0.84-1.45) e per le donne in menopausa da più di 20 anni 1.28 (intervallo di confidenza al 95%: 1.03-1.58).Terapia ormonale sostitutiva e rischio di patologia cardiovascolare in base all'età di inizio della terapia (Rossouw et al, JAMA 2007) Terapia ormonale sostitutiva e rischio di patologia cardiovascolare in base al tempo dalla menopausa (Rossouw et al, JAMA 2007) Il rischio assoluto in eccesso per malattia coronarica nelle donne in menopausa da meno di 10 anni era -6 per 10.000 anni-persona; per le donne in menopausa da più di 10 anni, ma da meno di 20 anni era 4 per 10.000 annipersona; infine, per le donne in menopausa da più di 20 anni, era 17 per 10.000 anni-persona.Nelle donne di età compresa tra 50 e 59 anni, il rischio relativo per patologia coronarica era 0.93 (intervallo di confidenza al 95%: 0.65-1.33) e il rischio assoluto in eccesso era -2 per 10.000 anni-persona; nelle donne tra i 60 e i 69 anni il rischio relativo era di 0.98 (intervallo di confidenza al 95%: 0.79-1.21) e il rischio assoluto -1 per 10.000 anni-persona; nelle donne con più di 70 anni il rischio relative era di 1.26 (intervallo di confidenza al 95%: 1.00-1.59) e il rischio assoluto di 19 per 10.000 anni-persona.La terapia ormonale sostitutiva aumentava il rischio di ictus (RR 1.32, intervallo di confidenza al 95%: 1.12-1.56); il rischio non variava significativamente in base all'età o al tempo intercorso dall'insorgenza della menopausa. Infine l'epoca di inizio della terapia non modificava in modo statisticamente significativo la mortalità totale (Rossouw et al, 2007).L'effetto differente della terapia ormonale nelle donne di diverse età si può spiegare pensando al il processo di formazione della placca aterosclerotica che, come è noto, avviene molto lentamente negli anni: è stato documentato che le coronarie delle donne americane verso i 35 anni presentano soltanto piccoli infiltrati filiformi di lipidi che verso i 45 e 55 anni progrediscono in placche aterosclerotiche, le quali verso i 65 anni cominciano a fissurarsi e a sviluppare complicazioni (Strong et al 1999;McGil Jr, Stern,1979).Come è stato precedentemente esposto, gli estrogeni hanno complessi effetti fisiologici di tipo protettivo, come l'aumento del colesterolo HDL, la riduzione della lipoproteina A, del fibrinogeno, dei livelli di insulina, l'inibizione dell'ossidazione del colesterolo LDL, il miglioramento della funzione endoteliale, ma hanno anche effetti sfavorevoli, come l'aumento dei trigliceridi, della proteina C reattiva e di vari fattori pro trombotici (Mendelsohn, Karas, 1999).Si può, dunque, supporre che la terapia ormonale, in virtù della sua azione favorevole sui lipidi e sull'endotelio, potrebbe svolgere un'azione protettiva sulle coronarie negli stadi iniziali del processo aterosclerotico; in seguito, tuttavia, una volta progredito il processo aterosclerotico, l'effetto protrombotico e proinfiammatorio potrebbe prevalere, destabilizzare le placche già formate e determinare gli eventi clinici coronarici.Quindi, esisterebbe una vera e propria "finestra delle opportunità", cioè un periodo di tempo che si posiziona negli anni che precedono e seguono immediatamente la menopausa, durante il quale l'inizio di una terapia ormonale sostitutiva potrebbe assicurare, nel lungo termine, una significativa riduzione dell'incidenza di patologia cardiovascolare (Simoncini, Genazzani, 2007) 