Benché la diagnosi differenziale con la malattia renale policistica autosomica dominante sia praticamente immediata, le cisti renali semplici pongono notevoli difficoltà di diagnosi differenziale con il carcinoma a cellule renali o con altre neoplasie renali. In questi casi, all'ecografia, la presenza di cisti a contorni lisci, non infiltranti, non vascolarizzate e a contenuto ipodenso suggeriscono la presenza di una cisti semplice. La presenza di calcificazioni complica ancora di più la diagnosi. Nei soggetti che presentano queste caratteristiche, il follow-up con dimostrazione dell'assenza di accrescimento della cisti può evitare procedure invasive come la biopsia.