La patologia ipertensiva rappresenta un complesso e attuale problema nella gestione ostetrica delle gravidanze. Benché la mortalità materna sia più bassa nei paesi occidentali rispetto a quelli in via di sviluppo, il 16% è imputabile ai disordini ipertensivi 119 . Secondo il "Saving Mothers life" del 2011, la patologia preeclamptica risulta la seconda causa di morte nel Regno Unito, dopo la sepsi ed è seguita dalla tromboembolia 120 . Oltre all'impatto sulla salute materna, i disordini ipertensivi contribuiscono in larga misura alla mortalità e morbilità perinatale, determinate sia dalle conseguenze ipossiche fetali, sia soprattutto dalla prematurità e dal basso peso dei nati da madre ipertesa, data la frequente necessità di espletare il parto prima del termine di gravidanza 121 . Si stima che il 49% della mortalità perinatale sia dovuta ad ipossia-asfissia e prematurità, correlate all' ipertensione materna. Aumentano anche i parti prima delle 34 settimane (il 15% dei parti pretermine è causato da patologia preeclamptica), condizioni di basso peso alla nascita inferiore al decimo centile, oligoidramnios, respiratory distress syndrome e ingressi in terapia intensiva neonatale 122 . Negli ultimi cinquant'anni, inoltre, a fronte di una significativa riduzione delle morti materne per infezioni ed emorragie, la mortalità in gravidanza per malattie ipertensive, soprattutto preeclampsia e incidenti vascolari acuti, è rimasta pressoché costante; ciò sottolinea come tale patologia sia ancora un problema aperto e di primaria importanza.Complessivamente, i disturbi ipertensivi complicano circa il 6-8% di tutte le gravidanze, con differenze notevoli per regione geografica ed etnia. In Italia, l'incidenza di preeclampsia è stimata intorno al 2-5% e quella dell'ipertensione gestazionale intorno al 10%. I disordini ipertensivi complicano il 5-10 % di tutte le gravidanze. Attualmente, la classificazione più utilizzata a livello internazionale è quella del "National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy", che fa capo all'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Secondo questa classificazione vengono individuati quattro tipi di disturbi ipertensivi della gravidanza:ipertensione cronica peeclampsia-eclampsia ipertensione cronica con preeclampsia sovrapposta ipertensione gestazionale.Si definisce preeclampsia la presenza di valori pressori ≥ a 140/90 mmHg in due rilevazioni successive a distanza di almeno 6 ore in concomitanza con la presenza di proteinuria significativa (>300 mg nelle 24 ore o proteinuria >2+ al dipstick) insorti oltre le 20 settimane di gravidanza in donne precedentemente non proteinuriche.L'esordio della malattia ad epoche gestazionali più precoci è raro e possibile in presenza di patologia trofoblastica o idrope fetale. La diagnosi di proteinuria significativa si pone in presenza di escrezione urinaria di proteine > 300 mg / 24 ore. Di solito il valore di 300 mg / 24 ore corrisponde a > 30 mg/dl nel campione estemporaneo di urine, oppure > 1+ su strisce reattive. Tuttavia, si consiglia di fare diagnosi esclusivamente sulla proteinuria delle 24 ore poiché nelle pazienti preeclamptiche è possibile trovare una discrepanza importante fra i risultati dell'esame estemporaneo e quelli della raccolta delle urine delle 24 ore. In ogni caso, qualora le determinazioni siano eseguite su un campione estemporaneo di urine, questo deve essere raccolto al mattino e si considerano patologici valori ≥ 30 mg / dl (>2+, o ≥ 1+ se il peso specifico dell'urina è < 1030) su due successivi campioni.L'impiego di strisce reattive è comunque poco affidabile. Infatti, si possono verificare falsi positivi se le urine sono fortemente alcaline, in caso di presenza di infezione delle vie urinarie o di contaminazione delle urine da parte di secrezioni vaginali. L'esame con strisce reattive, inoltre, è sufficientemente attendibile solo se il peso specifico è compreso tra 1010 e 1030.La preeclampsia è stata classificata come grave in presenza di almeno una delle seguenti condizioni:valori pressori superiori a 160/110 mmHg in due rilevazioni successive a distanza di almeno 6 ore;proteinuria >5g/24 ore o proteinuria >3+ al dipstick in due campioni di urina prelevati a distanza di almeno 4 ore; la proteinuria eseguita con dipstick è utile come screening ma deve essere confermata con l'esame sulle urine delle 24 ore.oliguria (diuresi <500 ml/24ore o <80 ml/4ore);disturbi visivi (scotomi, visione offuscata, cecità temporanea mono o bilaterale);sintomi neurologici (cefalea persistente e severa, iperreflessia con clono, parestesie, stato mentale alterato);edema polmonare o cianosi;dolore epigastrico e ai quadranti superiori destri dell'addome;innalzamento degli enzimi epatici (AST o ALT>70 UI/L); piastrinemia<100.000/mm 3 ;iposviluppo fetale (biometria <10° centile) 123,124 ;In realtà l'aumento pressorio e la proteinuria sono due elementi tardivi: il processo infatti inizia molto prima, al momento della placentazione, ovvero quando il trofoblasto invade i vasi spirali ma, clinicamente, si manifesta dopo le 20 settimane di EG. In una gravidanza fisiologica il trofoblasto penetra fino al terzo interno del miometrio, le arterie spirali rimangono pervie ed il loro endotelio e la lamina elastica vengono sostituiti da trofoblasto e fibrina. Non si sa ancora bene per quale motivo, probabilmente per un meccanismo mediato da VEGF e PGF, ma si ha lo stesso effetto di mancata vasocostrizione a livello placentare così come a livello sistemico. Nella gravidanza fisiologica tutto ciò porta ad una importante vasodilatazione periferica, ipotensione ed aumento della gittata cardiaca.Al contrario, in caso di preeclampsia, tutto ciò non avviene, probabilmente per un meccanismo di reazioni anomale della madre al tessuto trofoblastico. In diversi studi si è osservato, infatti, una reazione immunologica simile a quella che avviene nel rigetto in caso di trapianto, considerando anche il fatto che il trofoblasto invasivo presenta il 50% del patrimonio genetico diverso da quello materno.In quest'ottica risulta avere un ruolo molto importante, nella fasi di placentazione, la tolleranza immunitaria indotta principalmente da una proteina di classe HLA, l'HLA-G (oggetto principale di questo lavoro di ricerca).Oltre al ruolo della tolleranza immunitaria nella patogenesi della preeclampsia, sono state proposte diverse ipotesi, tra cui il possibile rilascio, da parte della placenta ipossica, di una sostanza che indurrebbe un danno endoteliale sistemico. Si tratta principalmente di SPLIT1, che blocca VEGF circolante, inibendo così la neoangiogenesi (figura 21). In realtà ad oggi non è ancora ben chiaro se l'ischemia placentare rappresenti una delle cause dello sviluppo di preeclampsia piuttosto che una manifestazione tardiva di danno placentare. Da un punto di vista epidemiologico la preeclampsia si sviluppa nel 2-7% di tutte le gravidanze. Si manifesta quasi esclusivamente nella prima gravidanza. Gli studi epidemiologici dimostrano che dopo aver portato a termine una gravidanza normale, le gravidanze successive sono praticamente immuni da questa patologia, ma che la presenza di ipertensione gestazionale/preeclampsia nella prima gravidanza costituisce un fattore di rischio perché si sviluppi nuovamente la patologia nella gravidanze successive. In sostanza i fattori di rischio da tenere in considerazione sono:-Età e parità: primiparità (incidenza del 4,1% rispetto all'1,7% di una secondi gravida) 125 , la gravidanza multipla 126  Il fumo, il quale causa una varietà di esiti negativi in gravidanza, in questo caso è risultato essere un fattore protettivo (associato a un ridotto rischio di ipertensione) 128,129 .Le complicanze materne della PE (preeclampsia) sono rappresentate da:-Sindrome HEELP (8,6%): emolisi con aumento della latticodeidrogenasi al di sopra di 600 U.I (v.n.: 120-400 U.I./l), riduzione dell'aptoglobina al di sotto di 30 mg/dl (v.n.: 50-300 mg/dl) e bilirubinemia > 1,2 mg/dl; aumento delle transaminasi epatiche (AST) al di sopra di 70 U/l (v.n.: < 35 U.I./l), che è di solito il segno più precoce; riduzione della conta piastrinica al di sotto si 100.000/mm 3 . La diagnosi viene posta se i segni di emolisi, l'aumento degli enzimi epatici e la riduzione della conta piastrinica sono presenti contemporaneamente. Ha un'incidenza del 0,5% di tutte le gravidanze e una prognosi spesso sfavorevole con una mortalità materna e perinatale rispettivamente del 0,2-3,3% e del 9-24%. Si manifesta con dolore in ipocondrio destro e in epigastrio, malessere generale, nausea e vomito che precedono nella metà dei casi di qualche giorno le alterazioni laboratoristiche.-Coagulazione intravasale disseminata -CID -(7,3%)-Distacco intempestivo di placenta (5,6%)-Eclampsia (2%)-Edema polmonare acuto (1,7%)-Insufficienza renale acuta e Cecità corticale transitoria (1,0%)-Versamento pleurico (0,7%)-Emorragia cerebrale (0,3%)-Trombosi dei seni venosi (0,3%).