La rarità e l'eterogeneità della SSc rendono le indagini epidemiologiche formali particolarmente difficoltose. La malattia è presente in tutte le aree geografiche del mondo e colpisce tutte le razze. Studi di popolazione suggeriscono come la prevalenza globale si attesti tra uno e due casi ogni 10000 abitanti, con una variabilità notevole fra i continenti (essendo più alta in Nord America rispetto all'Europa). Comunque, un'incidenza di 1 caso ogni 100000 abitanti per anno è generalmente accettata quale ragionevole stima. La malattia può insorgere in qualsiasi età della vita, anche se i picchi d'insorgenza sono all'inizio della quarta decade e a metà della sesta. Esiste una netta predominanza per il sesso femminile, con un rapporto femmine contro maschi oscillante, a seconda degli studi epidemiologiche e dei gruppi etnici in esame, tra 2:1 e 8:1. (6) (7) Eziologia L'eziologia della SSc rimane ad oggi sconosciuta. La ricerca dei possibili agenti causali ha seguito molte strade differenti, nessuna delle quali ha per ora fornito dati interamente esaustivi, ma ha piuttosto contribuito a segnalare alcuni degli agenti che, a vario livello, intervengono nell'eziopatogenesi. Numerose sostanze ambientali, tra cui la silice, le polveri metalliche, i solventi organici, alcuni pesticidi e coloranti cosmetici, sono stati studiati come possibili agenti scatenanti, benché non tutti gli studi siano concordi.Gli agenti infettivi, prevalentemente virali, agirebbero attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare innescato dalla risposta verso un antigene che condividerebbe epitopi con strutture "self". Questa risposta porterebbe così alla produzione di anticorpi e di cloni linfocitari auto-reattivi. Sono stati chiamati in causa virus comuni nella popolazione come alcuni retrovirus (dimostrazione di omologie di sequenza tra certe proteine retrovirali e l'antigene topoisomerasi I (bersaglio degli autoanticorpi Scl-70); esperimenti di induzione di espressione di alcune proteine retrovirali in fibroblasti dermici umani, risultanti nell'acquisizione di un fenotipo sclerodermico da parte di questi ultimi; presenza di proteine retrovirali nel siero dei pazienti) ed il citomegalovirus (frequente presenza nel siero dei pazienti di IgA anti-CMV, in grado di indurre apoptosi nelle cellule endoteliali umane; co-presenza di tali IgA in pazienti positivi per gli anticorpi anti Scl-70; alterazioni fibroproliferative vascolari simil-sclerodermiche, insieme alla positività per anticorpi antinucleo, in corso di infezioni da CMV).Gli aspetti genetici sono particolarmente complessi: a fronte della dimostrazione dell'associazione familiare, della frequenza di altre malattie immuno-mediate e della presenza di autoanticorpi tra i parenti di persone affette, delle marcate differenze nella prevalenza e nelle manifestazioni cliniche tra gruppi etnici, del riscontro di determinati alleli HLA in distinti gruppi etnici ed in pazienti con specifiche manifestazioni cliniche, la concordanza tra gemelli è assai bassa, attestandosi intorno al 4.2% per i monozigoti ed al 5.9% per i dizigoti (differenza non significativa). I fattori genetici appaiono sicuramente rilevanti nel determinismo del quadro autoanticorpale e clinico, mentre non sono sufficienti per lo sviluppo della malattia. Studi recenti hanno valutato la presenza di polimorfismi genetici ed il possibile ruolo nella suscettibilità alla malattia e nella sua evoluzione clinica.Una delle ipotesi più ardite riguardo all'eziopatogenesi è quella del microchimerismo: essa suggerisce che durante la gravidanza vi possa essere un "traffico" trans-placentare bidirezionale di cellule la cui sopravvivenza sarebbe resa possibile dalla compatibilità HLA II (DRB1) materno-fetale. Queste cellule resterebbero quiescenti a meno di un evento attivante che scatenerebbe una reazione di tipo graft-versus-host (GVH), responsabile della sclerosi cutanea e sistemica. Quella del microchimerismo, nonostante alcune solide evidenze, resta ad oggi un'ipotesi certamente avvincente e per certi versi provocatoria, ma la sua effettiva importanza nella patogenesi della sclerosi sistemica non è ancora chiarificata. ( 8)