Sono passati due mesi dagli eventi della seconda stagione. Jordan, ancora sconvolta per aver subito l'aborto, ha rifiutato la proposta di matrimonio di TC e lo ha lasciato: il clima tra i due è molto teso. Ragosa e Krista sono stati trasferiti, mentre Paul ha concluso la specializzazione ed è ora un chirurgo a tutti gli effetti. Al San Antonio Memorial arriva una nuova specializzanda, la brillante e grintosa Shannon Rivera; Paul tenta maldestramente di imporre su di lei la propria autorità, ma la ragazza è ben decisa a non farsi mettere i piedi in testa. TC e Topher si occupano delle vittime di un incidente stradale, tra cui c'è una donna, Joan Watkins. L'incidente è stato causato da una donna, Lucia, che secondo alcune testimonianze guidava in stato confusionale e viene ricoverata con una grave ipertensione. Si scopre che la causa è un tumore che ha provocato un eccessivo rilascio di adrenalina nel sangue, e Scott è costretto ad operarla d'urgenza; Jordan spiega la procedura alla moglie di Lucia e la conversazione contribuisce a farla riflettere sulla sua rottura con TC. Parallelamente, anche TC ha una lunga chiacchierata rivelatrice con Annie, che ora lavora in un centro di riabilitazione per tossicodipendenti e sembra aver messo la testa a posto: la cognata gli spiega il punto di vista di Jordan e TC è costretto ad ammettere le proprie mancanze. I medici riescono a stabilizzare la signora Watkins, ma quando Francis, il marito della donna, arriva al pronto soccorso si rendono conto che il figlio della coppia, Frankie, è rimasto sul luogo dell'incidente e si precipitano a soccorrerlo. Drew, che si è sposato col compagno Rick, è in missione in Afghanistan sotto il comando del maggiore e medico militare Syd Jennings: i due si occupano di Sharbat, giovanissima sposa incinta di Akmal, un alto ufficiale dell'esercito afghano, rimasta ferita durante un bombardamento. Sharbat è terrorizzata dal marito e chiede aiuto ai medici, ma Akmal fa irruzione nell'ospedale e minaccia Drew e Syd con una pistola; Drew riesce a neutralizzarlo, ma durante la colluttazione parte un colpo di pistola.