È presente in più del 50% dei pazienti con tumore del pancreas, con una correlazione anche più consistente di quella osservata tra diabete e gravidanza o obesità [11]. I risultati degli studi non sono omogenei: alcuni studi clinici dimostrano che un diabete di vecchia diagnosi non rappresenta un fattore di rischio maggiore per lo sviluppo della neoplasia, mentre una metanalisi ha evidenziato che i pazienti diabetici da più di 5 anni hanno un rischio relativo di sviluppare un tumore del pancreas due volte maggiore rispetto ai non diabetici [11,12]. In uno studio successivo, pubblicato nel 2005, i pazienti che si presentavano con un diabete insorto entro i precedenti 3 anni avevano un rischio aumentato di tumore del pancreas [13]. La correlazione tra diabete mellito e carcinoma del pancreas è ulteriormente complicata dall'evidenza, emersa in numerosi studi [14],che un diabete mellito di nuova diagnosi potrebbe essere la conseguenza dello sviluppo di un tumore pancreatico e potrebbe risolversi in seguito alla rimozione della stesso. Il rischio di insorgenza del diabete mellito in associazione al tumore pancreatico sembra correlare inversamente con la durata della malattia; più l'insorgenza del diabete è recente, maggiore è la correlazione con il carcinoma del pancreas [15,16]. Infine i pazienti con un diabete di nuova insorgenza associato al riscontro successivo di una neoplasia del pancreas, se paragonati ai controlli con diabete mellito di tipo II senza neoplasia, hanno livelli di glicemia a digiuno più elevati nei 12 mesi precedenti la diagnosi [17].Pancreatite cronica È stata fortemente associata allo sviluppo della neoplasia. Un importante studio retrospettivo di coorte ha dimostrato che l'incidenza del tumore del pancreas in una popolazione di 2015 pazienti con pancreatite cronica da 5 anni, era aumentata di 14,4 volte [18], con rischio cumulativo di sviluppo della neoplasia del 4-5% a 20 anni dall'insorgenza della pancreatite [19].Non sono però emerse, in questi studi, differenze significative tra pazienti con pancreatite cronica alcolica e pancreatite non alcolica.Altri fattori di rischio L'associazione del carcinoma del pancreas con altri presunti fattori di rischio rimane meno chiara: l'obesità è stata proposta come fattore di rischio per il carcinoma del pancreas: le abitudini alimentari delle diverse aree geografiche confrontate con la distribuzione di tale neoplasia, suggeriscono infatti alcune correlazioni, in particolare con il consumo di grassi alimentari e di carne, mentre il consumo di proteine vegetali, legumi e frutta hanno una valenza protettiva [5,20]. Il rischio relativo di sviluppare un carcinoma del pancreas sembrerebbe essere di 1,45 (95% CI: 0, 86) in pazienti con un indice di massa corporea (BMI) di 35 Kg/m 2 rispetto ai soggetti con BMI tra 18,5 e 25 Kg/m 2 [21]. I risultati contraddittori di numerosi studi lasciano questo tema di ricerca ancora aperto [22]. anche alcol e caffè sono stati proposti, ma alcuni studi dimostrano un incremento dei carcinomi del pancreas nei forti bevitori, mentre altri studi non hanno evidenziato questa correlazione. Quindi tali abitudini non sembrano essere chiari fattori di rischio per il tumore del pancreas [10]. pregressa gastrectomia: verosimilmente per il venir meno della capacità dello stomaco nel metabolizzare cancerogeni, quali i nitriti, o nel regolare le funzioni pancreatiche. fattori occupazionali: i lavoratori chimici, del carbone, dei metalli, delle lavanderie, delle segherie e i minatori, sono riportati in alcuni studi, essere a maggior rischio di sviluppo di carcinoma del pancreas.Tra le sostanze ritenute possibili responsabili rientrano i solventi, i derivati del petrolio, i pesticidi, il DDT, le benzidine e la β-naftilamina. alcuni studi recenti hanno evidenziato, anche se in maniera poco conclusiva, che la cirrosi epatica, una dieta ricca di grassi e colesterolo ed una precedente colecistectomia, sembrerebbero associati ad un aumento dell'incidenza di tumore del pancreas [23,26]. più recentemente ancora un aumentato rischio è stato osservato nei pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB rispetto al gruppo 0 [27].Data la scarsa sensibilità e specificità degli strumenti a nostra disposizione non è previsto alcun test di screening per i pazienti che presentano questi fattori di rischio. Ad ogni modo rimane un compito fondamentale del medico, invitare i pazienti ed eliminare quei fattori di rischio correggibili, primo tra tutti il fumo di sigaretta, informando questi pazienti riguardo il rischio concreto di sviluppare un carcinoma del pancreas [8]. E' stato stimato che pazienti fumatori con pancreatite ereditaria hanno un rischio aumentato di ben 50-150 volte di sviluppare il carcinoma del pancreas [29], quindi a maggior ragione dovrebbe essere consigliato di smettere di fumare a questi pazienti e a quelli con pancreatite cronica o con sindromi genetiche che predispongono allo sviluppo di tumore del pancreas [28].Fattori di rischio su base genetica I fattori più strettamente correlabili al tumore del pancreas sono i fattori genetici. Nel 5-10% dei pazienti è stata descritta una familiarità per il carcinoma del pancreas [30], e un numero crescente di sindromi genetiche ereditarie sono attualmente ritenute in grado di incrementare il rischio di tumore del pancreas. I pazienti con la sindrome di Peutz-Jaghers, portatori della mutazione di STK11/LKB1, manifestano un corteo di sintomi tra cui oltre alla iperpigmentazione buccale e allo sviluppo di polipi amartomatosi lungo tutto il tratto gastrointestinale, possono sviluppare diversi tipi di tumore tra i quali l'adenocarcinoma pancreatico con un rischio di ben 132 volte maggiore rispetto alla popolazione generale [31]. Altre situazioni associate ad un aumentato rischio includono la sindrome familiare dei nevi-melanomi atipici multipli (FAMMM), una sindrome associata alla mutazione di p16/CDKN2A, la sindrome atassia teleangectasia [28,32], la sindrome di Von Hippel-Lindau, la sindrome di Gardner e la sindrome di Lynch (HNPCC). Anche i pazienti con pancreatite ereditaria familiare hanno un rischio aumentato (50 volte maggiore) di sviluppare un tumore del pancreas.Questi soggetti sviluppano pancreatiti ricorrenti nell'infanzia, che esitano spesso in una pancreatite cronica avanzata nell'adolescenza. La mutazione più nota implicata nella patogenesi della malattia è nel gene del tripsinogeno cationico (PRSS1). La tripsina di questi pazienti è resistente all'autolisi, uno dei meccanismi di down-regolazione dell'attivazione prematura degli enzimi pancreatici [31]. Altre mutazioni associate alla pancreatite famigliare sono quelle a carico del gene Kazal Type I (SPINK1), che codifica per un inattivatore intrapancreatico della tripsina, e del gene della fibrosi cistica (CFTR) [29]. Alcuni pazienti possono avere una importante storia familiare senza una anomalia genetica chiaramente definibile, anche se in alcuni pazienti è stata osservata la mutazione di BRCA-2. La perdita di funzione di BRCA-2 determina instabilità cromosomica ed è riscontrabile sotto forma di mutazioni germinali nel 5% dei pazienti con carcinoma del pancreas senza storia familiare e fino al 17% nelle famiglie con carcinoma pancreatico. Il rischio aumenta all'aumentare del numero di membri coinvolti: 4,5 volte per un parente di primo grado con malattia, 8,4 per due e 32 volte per tre parenti con carcinoma del pancreas [33].Nei pazienti con sindromi genetiche ad elevato rischio, così come in quelli con una significativa storia familiare, anche se non è previsto uno screening di popolazione per il tumore del pancreas, sono utilizzati programmi di sorveglianza. Gli esperti raccomandano che i pazienti con un rischio di sviluppare il tumore 10 volte superiore alla popolazione siano sottoposti allo screening, che consiste in tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RMN) o ecoendoscopia (EUS), spesso alternate annualmente, a partire dall'età di 30 anni per i pazienti con sindrome di Peutz-Jeghers e 40 anni per pazienti con cancro familiare o con pancreatite ereditaria [34,35], in quanto in questi pazienti la malattia tende a manifestarsi più precocemente rispetto ai casi sporadici. La RMN è spesso preferita per minimizzare il rischio di esposizione a lungo termine a radiazioni. I pazienti con anomalie agli esami di primo livello vengono sottoposti ad una ecoendoscopia con prelievo citologico (EUS-FNA) o ad una colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP) e successivamente a resezione chirurgica [34,36]. Il razionale di questo screening è quello di individuare ed asportare precocemente piccole masse, cisti pancreatiche e PanIN [35].