Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con "L"-DOPA è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell'attività della "L"-DOPA dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici. Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della "L"-DOPA causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di "L"-DOPA; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.