La condizione deriva da una proliferazione neuronale eccessiva e dalla crescita di amartomi a livello della corteccia cerebrale nel corso della sua formazione. Probabilmente l'eccessiva proliferazione inizia in una fase molto precoce dello sviluppo embrionario e prosegue ampiamente oltre questa fase. Il fattore di crescita dell'epidermide sembra avere un ruolo importante nell'eccessiva proliferazione neuronale e nella patogenesi dell'emimegaloencefalia.