Il 40-60% degli individui affetti presenta mutazioni del gene "RECQL4", presso il locus 8q24.3, codificante per la DNA elicasi, proteina fondamentale per una corretta replicazione del DNA e per riparare i danni indotti da raggi UV; vengono classificati come affetti da sindrome di Rothmund-Thomson di tipo II caratterizzata da poichilodermia, fotosensibilità e aumentato rischio di sviluppare ostesarcomi. I restanti presentano verosimilmente mutazioni su altri geni sinora non identificati e vengono classificati come affetti da sindrome di Rothmund-Thomson di tipo I caratterizzata da un fenotipo più lieve con poichilodermia e cataratta giovanile.