L'etiologia esatta della formazioni polipoidi è sconosciuta, e la loro eterogeneità rende difficile l'identificazione di un singolo fattore decisivo. Sono considerati fattori di rischio per lo sviluppo di polipi endometriali l'età, l'ipertensione, l'obesità , specie se correlate tra loro , [80]e la terapia con Tamoxifene. Le donne che utilizzano Tamoxifene presentano un rischio specifico per lo sviluppo di polipi, in letteratura alcuni studi riferiscono un'incidenza dal 30% al 60% in questo particolare gruppo [80-81-82]. Le donne in premenopausa che utilizzano contraccettivi orali combinati risultano essere a rischio ridotto per sviluppo di polipi, infatti secondo uno studio su un'ampia casistica la prevalenza di polipi in donne in premenopausa è circa del 5.8%, mentre nelle donne che utilizzano contraccettivi orali l'incidenza si abbassa al 2.1% [78]. I fattori genetici possono contribuire allo sviluppo di crescite espansive endometriali; sono state evidenziate alterazioni a carico dei cromosomi 6 e 12 responsabili delle modificazioni dei processi proliferativi, portando ad un disequilibrio tra processi apoptotici e proliferativi a favore di questi ultimi con il risultato di una crescita incontrollata ed eccessiva di tessuto endometriale [83]. Nelle donne con diverse formazioni intrauterine (polipi, leiomiomi, adenomiosi) si sono dimostrate alterazioni nei livelli endometriali di alcune molecole della matrice come le metalloproteinasi (MPP) e citochine [84]. Non è ancora chiaro se questi cambiamenti siano i diretti responsabili dei processi patologici o siano il risultato del loro sviluppo, in ogni caso sono proprio tali mediatori biochimici a causare l'indebolimento della fertilità spesso associata alla loro presenza. La preponderanza di polipi nel gruppo di pazienti in postmenopausa può essere parzialmente spiegata da un aumento di una proteina regolatrice della proliferazione, la p63, in questo gruppo di pazienti. Questa proteina è anche un marker delle cellule dello strato basale, dal quale si presume che si formino i polipi [85]. Il fisiologico equilibrio tra proliferazione ed apoptosi nell'endometrio normale è garantito da estrogeni e progesterone. Nonostante ci siano pareri contrastanti sul ruolo dei recettori ormonali nella patogenesi dei polipi endometriali sembra che sia gli estrogeni che il progesterone contribuiscano all'ingrandimento delle ghiandole endometriali, dei tessuti stromali e delle arterie spiraliformi che danno l'aspetto polipoide caratteristico di queste crescite [86]. Nelle donne in menopausa invece è stata dimostrata una forte implicazione estrogenica nella patogenesi del polipo in quanto si è visto come esso possieda una quantità maggiore di recettori estrogenici rispetto al circostante endometrio normale [87].Attualmente vi sono ancora ipotesi contrastanti riguardo alla menopausa come possibile fattore etiologico di polipo endometriale, restando così un possibile ambito di ricerca , necessario per chiarire quanto i cambiamenti ormonali incidano effettivamente sulla genesi delle lesioni endometriali [78].