Lo stato trombofilico noto come resistenza alla proteina C attivata è quasi sempre associato alla mutazione puntiforme del gene codificante il FV di Leiden, dove la sostituzione di una guanina da parte di un'adenina a livello del nucleotide 1691 comporta la sostituzione aminoacidica della guanina in posizione 506 con un'arginina, da cui deriva l'abolizione sul FV di un sito di clivaggio per l'APC 58 .Per parlare di APC-R occorre che l'APC sensitivity ratio sia ≤ 2.10; i soggetti la cui APC sensitivity ratio è ≤ 2.10 devono essere sottoposti allo screening genetico per l'identificazione della mutazione del FV di Leiden 141 .L'APC sensitivity ratio si riduce progressivamente anche durante la gravidanza fisiologica, indipendentemente dalla presenza o meno di alterazioni delle concentrazioni di FV, FVIII e PS 142 ,143 . Tuttavia, mentre tale riduzione dell'APC sensitivity ratio è transitoria nelle donne con un FV normale, essa perdura nelle donne portatrici della mutazione di Leiden e può essere responsabile delle eventuali complicanze vascolari. E' interessante il fatto che l'APC resistance in assenza della mutazione del FV di Leiden è stata associata con l'aborto spontaneo 75,144 . Sarig 145 in uno studio prospettico di tipo caso-controllo ha osservato che l'APC-R era il difetto trombofilico più comune, trovato nel 39% di 145 donne con storia di abortività rispetto al 3% del gruppo di controllo. In circa metà dei casi di APC-R non c'era associazione con il FV di Leiden (OR=18.0, I.C.95% 7.0-53.6, p < 0.0001).L'APC-R non dovuta al FV di Leiden è stata, quindi, identificata come un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di trombosi venose profonde 146,147 .Tuttavia altri due studi non hanno confermato tale correlazione, nonostante uno dei due abbia rilevato un aumento del rischio relativo di due volte anche se non significativo per motivi laboratoristici 75,148 .Rey 131 , in una metanalisi ha osservato un aumento significativo del rischio di aborto precoce nel 1° trimestre da 3 a 4 volte. Questi risultati suggeriscono che l'APC-R sviluppata durante una normale gravidanza può essere notevolmente incrementata in donne con la mutazione del FV di Leiden o con APC-R acquisita preesistente, contribuendo ad aumentare il rischio di aborto spontaneo o di altre complicanze trombotiche. Tuttavia, uno studio prospettico effettuato da Clark et al. non ha evidenziato alcuna associazione tra l'APC sensitivity ratio nel periodo precoce o tardivo della gravidanza ed il rischio di aborto spontaneo 149 . Controversa è anche l'eventuale associazione tra l'APC-R ed altre complicanze ostetriche quali la pre-eclampsia ed il rischio di IUGR.Alcuni studi hanno sottolineato una relazione significativa tra APC-R e IUGR 150,151 ; altri studi, al contrario, non hanno confermato la possibile esistenza di tale relazione 78,114 . Anche Sayin 152 , in uno studio caso-controllo, ha osservato che l'APC-R non assume valori significativamente diversi nei due gruppi considerati. Alfirevic et al. 78 hanno condotto anch'essi uno studio caso-controllo dai cui risultati non viene evidenziata alcuna correlazione statisticamente significativa tra APC-R e PE : sono stati osservati 18 casi di PE in un gruppo di 26 donne con APC-R vs 45 casi di PE in un gruppo di controllo costituito da 81 donne sane, ottenendo, così, un OR=1.80, ma con un I.C.95% di 0.70-4.71.Nella metanalisi di Robertson 81 non viene confermata un'associazione significativa tra APC-R e distacco intempestivo di placenta in uno studio considerato: Alfirevic at al. 78 hanno osservato 5 casi di distacco intempestivo di placenta su 13 con APC-R vs 18 casi di distacco placentare su 54 donne sane, ottenendo un OR=1.25, ma con un I.C.95% compreso tra 0.36-4.37.La presenza di autoanticorpi come gli antiβ2GPI è un ulteriore meccanismo che potenzialmente può comportare la comparsa di una APC-R acquisita 153 .