Due studi italiani (167,168) sono stati i primi ad evidenziare un'elevata prevalenza di FOP nei soggetti affetti da emicrania con aura (EA), suggerendo che uno shunt destro-sinistro potesse esserne responsabile.Ad analoghe conclusioni son giunti anche gli studiosi del gruppo di Wilmhurst (169) , dimostrando una valida associazione tra shunt e sintomi cefalalgici e suggerendo che la chiusura del FOP potesse esser presa in considerazione per i pazienti con emicrania grave.Questi dati son stati poi confermati da Lamy e coll. del PFO-ASA Study (97) del 2002, che hanno mostrato una prevalenza di emicrania del 27% nei soggetti con FOP e del 14% in quelli senza difetto settale. Anche in questo caso, la copresenza di FOP e aneurisma del setto interatriale aumentava il rischio di manifestarsi dell'emicrania (OR 2.71).Schwerzmann et al. (170) han documentato nel 2005 che il FOP è più frequente tra i soggetti con EA piuttosto che tra i controlli, indipendentemente da età e sesso (47% vs 17%). Spesso, inoltre, è presente un ampio shunt destro-sinistro che correla con la probabilità di sviluppare emicrania (odds ratio del 7.78).Sono stati postulati diversi meccanismi potenzialmente responsabili di quest'associazione tra FOP ed emicrania, soprattutto con aura: l'embolia paradossa è uno di questi, ma anche l'azione di sostanze vasoattive come la serotonina (normalmente degradate durante il transito polmonare, che in presenza di FOP con shunt viene bypassato e perciò tali molecole passano nel circolo sistemico (170) ) e le fistole artero-venose polmonari (171) (la prevalenza di questa malformazione in pazienti con emicrania è molto più alta rispetto a quella in pazienti senza, 50% vs 36%).Negli anni è stata suggerita anche una correlazione tra FOP, emicrania e stroke.Quest'associazione sembra fondata, secondo quanto emerso dallo studio di Anzola e coll. (172) , che ha evidenziato cospicue differenze nella prevalenza di FOP tra i pazienti con EA, quelli con sola emicrania ed i controlli di pari età: 48%, 23% e 20%. Hanno difatti ipotizzato che l'aumentato rischio di stroke nei soggetti con difetti settali è probabilmente legato alla maggior propensione a sviluppare embolie paradosse, proprio a causa dello shunt cardiaco destro-sinistro.I primi a suggerire che la chiusura percutanea del FOP potesse migliorare l'emicrania in termini di numero di crisi/anno e di sintomi furono Wilmhurst e colleghi (169) , che eseguirono l'intervento in pazienti subacquei con pregressa malattia da decompressione.Diversi piccoli studi (147,173,174,175,176) hanno avvalorato questa tesi anche per i pazienti con stroke criptogenetico qualora presentassero anche emicrania. Si tratta però di studi non randomizzati e con pochi pazienti arruolati e quindi i risultati vanno interpretati con cautela. Recentemente è stato terminato lo studio MIST, prospettico, in doppio cieco, che ha dato risultati contrastanti quelli ottenuti fino ad allora: non esiste né cessazione né riduzione dell'emicrania nei pazienti con FOP dopo la sua chiusura. Un possibile bias di questo trial è che ha reclutato pazienti con EA ma anamnesi remota negativa per embolie paradosse, caratteristica invece presente nei precedenti studi retrospettivi.La metanalisi di Butera e coll. (177) di 11 studi ha portato a concludere che esiste un beneficio dall'intervento di chiusura transcatetere del forame ovale pervio nei soggetti con emicrania, specialmente se con pregressi eventi neurologici. Altrettanto non si può dire per i pazienti senza storia di embolia paradossa (come quelli del trial MIST). Sulle basi del suddetto studio prospettico, hanno suggerito altresì che prima di considerare la correzione percutanea del difetto settale in pazienti con EA, il medico dovrebbe valutare gli altri fattori di rischio per stroke ischemico e, solo quando estensivamente presenti, procedere all'intervento.