Durante il suo post-dottorato presso la prestigiosa John Hopkins, Semenza ha valutato l'espressione genica negli animali transgenici per determinare in che modo fosse influenzata la produzione di eritropoietina (EPO), nota per essere coinvolta come risposta all'ipossia o ai bassi livelli di ossigeno nel sangue. Semenza ha identificato le sequenze geniche che esprimevano le proteine dei fattori inducibili dall'ipossia (HIF). Il lavoro di Semenza ha mostrato che le proteine HIF erano composte da due sub-unità: HIF-1β, una base stabile per la maggior parte delle condizioni, e HIF-1α che si sono deteriorati quando erano presenti livelli nominali di ossigeno. L'HIF-1α è stato inoltre ritenuta essenziale per il processo di produzione di EPO, in quanto è stato scoperto che i soggetti testati per essere carenti di HIF-1α avevano vasi sanguigni malformati e livelli di EPO ridotti. Semenza ha inoltre scoperto che la sovrapproduzione di HIF-1α potrebbe portare al cancro in altri soggetti. La ricerca di Semenza si è sovrapposta a quelle di William Kaelin e Peter J. Ratcliffe sulla determinazione del meccanismo di rilevazione dell'ossigeno nelle cellule e su come la produzione di EPO è regolata da HIF e altri fattori. Ciò ha portato allo sviluppo di farmaci che aiutano a regolare questi processi per i pazienti con anemia e insufficienza renale.