Il primo grande segno di rottura con il passato è rappresentato dal grande medico greco Ippocrate di Cos (460-377 a.C.). Il suo nome rappresenta un importante punto di partenza per lo studio dell'epilessia. Egli è stato il primo a rifiutare il carattere soprannaturale della malattia. Con il suo trattato il “De morbo sacro” attua una laicizzazione della malattia tendendo a considerare l'epilessia non come una malattia più sacra delle altre ma pari a tutte le altre: «Io non credo che essa sia più divina o più sacra di altre malattie, ma solo che come le altre malattie essa abbia causa naturale e che derivi da questa. Gli uomini invece pensano che essa sia divina per la loro incapacità e per il fatto che essa è straordinaria, non assomigliando a nessuna delle altre malattie […] se la si vuole considerare divina per il suo carattere straordinario, allora molte sono le malattie divine.» L'affermazione che l'epilessia fosse un morbo sacro infatti portava i medici greci a crearsi un alibi per l'insuccesso della terapia che in realtà era dovuto all'ignoranza circa le cause della malattia. Inoltre affermava:«Io non credo che il corpo dell'uomo possa essere contaminato da un dio, il più corruttibile dal più sacro: ma se anche accade che esso sia contaminato o in qualche modo offeso da un agente esterno, da un dio sarà comunque purificato e santificato, piuttosto che contaminato». Un altro importante contributo sulla conoscenza dell'epilessia fornitoci dalle opere ippocratiche è rappresentato dallo studio delle basi fisiologiche del disturbo. "A me dunque questa malattia non pare affatto essere più divina delle altre, bensì ha una base naturale comune a tutte, e una causa razionale dalla quale ciascuna dipende: ed è curabile, per nulla meno delle altre, a meno che per il lungo tempo trascorso non si sia rafforzata al punto da soverchiare i farmaci somministrati". Innanzitutto afferma che «il cervello è la sede della malattia come di qualsiasi altra malattia con manifestazioni violente». Inoltre Ippocrate utilizzando la sua famosa “teoria degli umori” cerca di spiegare l'epilessia come un eccesso di “flegma”, provocato da raffreddamenti che portano ad una secrezione eccessiva di muco da parte del cervello. "E vi è un'altra grande prova che questa non è più divina delle altre malattie: insorge ai flemmatici per natura, ma non colpisce i biliosi, mentre se fosse più divina delle altre, in tutti egualmente dovrebbe prodursi questa malattia, senza distinguere tra biliosi e flemmatici. Giunse a questa conclusione dopo varie osservazioni fatte soprattutto su capi di bestiame affetti da tale patologia. Nel suo trattato sono descritte anche le caratteristiche principali delle manifestazioni cliniche dell'attacco epilettico quali: soffocamento, perdita della voce, digrignamento dei denti, fuoriuscita di bava dalla bocca, movimenti convulsivi alle mani e occhi fissi. Tutto ciò viene imputato principalmente alla mancanza di aria nel cervello.