Nel 1914 fu decisa la chiusura del San Giacomo a seguito della costruzione del Policlinico Umberto I, ma fu scongiurata da una serie di proteste popolari unite a interrogazioni parlamentari. Durante la prima guerra mondiale diventò un ospedale militare. Nel 1929 venne ridimensionato a pronto soccorso, ma dopo due anni riprese pienamente l'attività; nel biennio 1937-1938 si operò un progetto di restauro. Nel biennio 1953-54 venne effettuata un'opera di modernizzazione della struttura.