Se il tumore si è diffuso ai linfonodi o a organi distanti, il trattamento con agenti chemioterapici quali la fluorouracile, la capecitabina e l'oxaliplatino aumenta l'aspettativa di vita. Se i linfonodi non sono stati colpiti, i benefici della chemioterapia appaiono dubbi. Se il tumore si è ampiamente diffuso o risulta non resecabile, l'unico trattamento è quello palliativo. In questo caso è possibile utilizzare diversi farmaci chemioterapici. I farmaci chemioterapici per questa condizione possono includere capecitabina, fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino. La capecitabina e il fluorouracile sono intercambiabili, il primo è un farmaco somministrato "per os" mentre il secondo per via endovenosa. I farmaci antiangiogenici, come il bevacizumab vengono spesso aggiunti nella terapia di prima linea. Un'altra classe di farmaci utilizzati sono gli inibitori del recettore del fattore di crescita dell'epidermide, di cui i due approvati, al 2015, dalla statunitense "Food and Drug Administration" sono il cetuximab e il panitumumab..