Il tamoxifene presenta un meccanismo d’azione complesso e non ancora chiaramente definito. Il principale bersaglio di questo farmaco è il recettore per gli estrogeni (ER), il quale è un recettore nucleare presente in due diverse isoforme: ERα ed ERβ. Il tamoxifene agisce legandosi al recettore in competizione con il substrato endogeno, l’estradiolo, con una diversa modalità nei confronti delle due isoforme α e β: è un parziale agonista verso ERα, mentre è un totale antagonista nei confronti di ERβ. L’azione del tamoxifene può essere quindi sia pro-estrogena sia anti-estrogena in relazione al tessuto in cui agisce: l’effetto finale dipende dal rapporto di recettori ERα/ERβ presenti e dall’insieme di co-attivatori e co-repressori espressi in una determinata cellula con cui il recettore ER può interagire.