La prima relazione di nefrotossicità è apparsa nel 1964, quando Paddock e colleghi hanno riportato tre casi di insufficienza renale acuta, due dei quali sono stati trovati ad avere calcio ossalato in cristalli nei tubuli renali, al momento dell'autopsia. Nel 1966 Crandell e colleghi hanno riportato una serie in cui 17 pazienti su 95 (18%) hanno sviluppato un insolito tipo di nefropatia a seguito di operazioni in cui il metossiflurano è stato utilizzato come anestetico generale. Questo particolare tipo di insufficienza renale era caratterizzata da produzione di grandi volumi di urina poco concentrata (con un bilancio idrico negativo), perdita di peso pronunciata, aumento del sodio sierico, di cloruri, di osmolalità e di azoto ureico nel sangue. Le urine di questi pazienti presentavano un peso specifico relativamente fisso e una osmolalità molto simile a quella del siero. La maggior parte dei casi furono risolti nel giro di 2-3 settimane, ma l'evidenza di disfunzione renale si protrasse per più di un anno in 3 di questi 17 casi (18%), e per più di due anni in un caso (6%).