Digossina può interagire con numerose sostanze chimiche. Alluminio idrossido, magnesio idrossido, magnesio trisilicato, caolino, acido aminosalicilico, sulfasalazina, colestipolo e colestiramina riducono l'assorbimento gastrointestinale di digossina. L'effetto è ancora più marcato se le sostanze sono somministrate contemporaneamente.I diuretici come l'acido etacrinico, la furosemide, i tiazidici predispongono il paziente alla tossicità digitalica a causa dello squilibrio elettrolitico che si viene a creare, in particolare l'ipokaliemia.