Dopo iniziali attriti tra Maggie Pierce e Meredith le due diventano amiche. Intanto Callie e Arizona si lasciano e quest'ultima intraprende la specializzazione in chirurgia fetale con la dottoressa Nicole Herman. Derek, dopo molte discussioni con Meredith, parte per Washington e a sostituirlo come primario di neurochirurgia arriva Amelia, sua sorella, che dovrà trovare il modo di operare il grave tumore della dottoressa Herman, la quale perderà la vista a seguito dell'operazione. Al bambino di April e Jackson viene diagnosticata una malattia incurabile; i due scelgono di far nascere il bambino prematuramente, ma morirà dopo pochi minuti. Derek torna da Washington, e chiarisce con Meredith; purtroppo Derek è costretto a ripartire per dare le dimissioni dal programma del Presidente. Durante la mattina Meredith viene chiamata dalla Casa Bianca per avvisarla che suo marito non era arrivato quel giorno. Derek infatti è rimasto coinvolto in un incidente, da cui è uscito inizialmente illeso. Prestati i soccorsi ai feriti e caricatili in ambulanza, risale sulla sua macchina per tornare a casa quando viene travolto da un camion. La non tempestività dei medici lo condanna a morte e sarà Meredith a decidere di staccare la spina che tiene in vita il marito. Derek muore. Meredith va via per un anno con i due figli lasciando solo un biglietto con scritto "Andiamo via. Stiamo bene". Nel frattempo Owen parte in missione e April lo segue. Missione che per quest'ultima doveva durare solo tre mesi ma che effettivamente durerà molto di più lasciando Jackson da solo. Dopo nove mesi Meredith dà alla luce Ellis Shepherd, figlia sua e del marito deceduto, e torna a Seattle. Catherine chiede a Richard di sposarla. April e Owen tornano dalla missione. Amelia dopo mesi e mesi riesce, grazie a Owen, ad accettare la morte del fratello. April vuole tornare in guerra, ma suo marito non è d'accordo e ammette che se lei parte lui non la aspetterà. Alex e Jo decidono di comprare una casa insieme. Richard e Catherine si sposano e i medici si trovano nella casa di Derek e Meredith a festeggiare un'ultima volta, la donna infatti decide di metterla in vendita poiché sede di troppi ricordi.