La materia grigia cerebrale assume il classico aspetto istologico spongiforme: la presenza di numerosi vacuoli tondi, dall'aspetto vitreo o eosinofilo, con la tendenza a confluire e di dimensione variabile tra 1 e 50 micrometri, localizzati in tutti i sei strati corticali nella corteccia cerebrale o con interessamento dello strato cerebellare. Possono essere anche notate perdita neuronale e gliosi. Placche di sostanza amiloide possono essere riscontrate nella neocorteccia nei casi di nuova variante della MCJ.