La TAR DNA-binding protein è codificata dal gene TARDBP localizzato sul cromosoma 1 ed è una proteina nucleare altamente conservata, ubiquitariamente espressa, implicata nella repressione della trascrizione genica e nell'inibizione dello splicing esonico [58] .La proteina TDP-43 è stata recentemente vista essere il componente maggiore delle inclusioni citoplasmatiche, neuritiche e nucleari presenti nel sistema nervoso centrale(neuroni e glia) dei pazienti con degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) e con sclerosi laterale amiotrofica (SLA -escluse le forme familiari con mutazione del gene SOD1-) [59,60,61,62,63] ed è stata inoltre ritrovata anche in forme di demenza miste malattia di Alzheimer/FTDL-U [64] ; si sono così ipotizzate possibili analogie nella patogenesi di questi disordini definibili complessivamente come "proteinopatie TDP-43" [59,61] .Le FTLDs possono essere suddivise sulla base dell'immunoistochimica in 2 categorie patogenetiche:-con inclusioni tau-positive, tra cui la FTLD con corpi di Pick, la degenerazione corticobasale e la paralisi sopranucleare progressiva;-senza inclusioni tau-positive, ulteriormente sottoclassificabili a seconda della presenza o dell'assenza di inclusioni ubiquitina positive, tau e α−sinucleina negative (UBIs);Le degenerazioni con UBIs sono dette FTLD-U e la proteina TDP-43 è stata identificata come il maggior costituente degli inclusi patologici presenti in questa categoria di degenerazioni. Oltre alle inclusioni, in questi disordini è stata riscontrata la presenza di un'abnorme iperfosforilazione e ubiquitinazione della TDP-43 e la presenza di frammenti C-terminali della stessa [59] probabilmente come conseguenza di alterazioni del complesso ubiquitina-proteasoma [61] ; sono state inoltre identificate otto mutazioni missense del gene TARDBP che causerebbero un'alterazione della funzione e/o del trasporto della TDP [61] . A questo proposito, uno studio recente, effettuato su colture cellulari umane, ha dimostrato come un'alterazione del traffico della TDP-43 tra nucleo e citoplasma induca la formazione di aggregati insolubili con le stesse caratteristiche di quelli presenti nelle inclusioni della FTLD e della SLA [59] .In questo studio la proteina TDP-43 è risultata variabilmente espressa in 23 casi; le percentuali di espressione media della proteina per gruppo clinico-istologico e per gruppo di follow-up sono rappresentate dai seguenti istogrammi: Entrambi i casi con s-IBM esprimono in modo forte questa proteina. Inoltre, seppur con percentuali di espressione media minori, la proteina risulta variabilmente espressa anche nei restanti gruppi diagnostici.Per quanto riguarda invece l'espressione percentuale media del marcatore nei diversi gruppi di follow-up, i pazienti con assenza di sintomi o con sintomatologia lieve hanno delle percentuali di espressione media molto inferiori rispetto ai pazienti con scarsa risposta alla terapia (andamento simile a quanto osservato per la p-tau, la βamiloide e l'αβ-cristallina); inoltre, nel confronto statistico tra andamento della malattia e espressione del TDP-43 si è dimostra la presenza di una relazione statisticamente significativa tra i due parametri:Follow-up vs TDP-43 < 0,001Sempre a questo proposito, nella tabella di contingenza [Allegato A8] emergono importanti differenze tra osservati e attesi; è possibile notare che:-la maggior parte dei pazienti con forte espressione della proteina non risponde alla terapia e nessuno di questi risulta asintomatico;-tutti i pazienti che non rispondono alla terapia esprimono fortemente la proteina TDP-43 e conseguentemente nessuno di questi è negativo per questo marcatore; Discussione 80 -i soggetti che non esprimono la TDP-43 risultano uniformemente distribuiti tra i pazienti asintomatici e cronici, come anche i soggetti che esprimono in modo moderato la proteina;-i pazienti asintomatici e cronici sono per la maggior parte negativi per l'anticorpo anti-TDP43 (62,5%).I pazienti con scarsa risposta alla terapia, oltre alla forte espressione della proteina TDP-43, mostrano una positività anche per la p-tau, a differenza di quanto riportato in letteratura a proposito delle inclusioni della FTLD-U (ubiquitina positive, tau e α−sinucleina negative).Alla luce del reperto bioptico di positività ai marcatori di degenerazione e del decorso più grave della malattia potrebbe essere quindi ipotizzato per questi pazienti un meccanismo eziopatogenetico che li accomuni ai pazienti affetti da s-IBM nonostante l'assenza delle caratteristiche cliniche tipiche di questa patologia.Concludendo è possibile ipotizzare un ruolo della TDP-43 sia nell'eziopatogenesi che nella valutazione diagnostica e prognostica delle miopatie infiammatorie ma si rendono necessari ulteriori studi sul comportamento di questa proteina nel muscolo, per confermare e ampliare i risultati ottenuti.