Il vaiolo ha una storia tra le più interessanti della medicina: la malattia risale certamente a tempi molto antichi, perché la mummia di Ramsete V, datata a circa 3000 anni fa, porta segni che corrispondono alle cicatrici del vaiolo. Molti testi di epoca immediatamente successiva, in India e in Cina, la descrivono. Si pensa che la malattia si diffuse in Europa in epoca più tarda, perché non se ne trovano resoconti nella letteratura greca né in quella romana. Nel 1500 il vaiolo era certamente arrivato in Europa e alla fine del 1700 era diventato la prima causa di morte, con circa 400.000 morti l’anno. Il vaiolo, del resto, fu una delle cause principali dello sterminio dei nativi americani (sia nell'America del sud, portato dagli Spagnoli, sia nell'America del Nord), nonché di quelli australiani: queste popolazioni, che venivano a contatto per la prima volta con un virus contro cui non avevano alcuna immunità, erano colpite dalla malattia con una mortalità altissima, che raggiungeva il 70%, cioè sette malati su dieci morivano.