La causa è genetica, legata alla mutazione del gene che codifica per il fattore di trascrizione STAT3. Alla base del difetto immunitario che caratterizza la sindrome di Giobbe sembrerebbe essere presente una disfunzione nella sintesi di alcune citochine. In particolare, il deficit di STAT3 determina una ridotta sintesi di IL-6 che, a sua volta, comporta una riduzione della sintesi epatica di proteine della fase acuta e della differenziazione dei linfociti CD4 naive in CD4-Th17. Il numero dei Th17, infatti, è pressoché azzerato nei pazienti portatori di questa sindrome e questo giustifica la spiccata tendenza alle infezioni cutanee e polmonari. Per quanto riguarda l'aumento delle IgE tipico nei pazienti affetti da sindrome di Giobbe, sembrerebbe che abbia un ruolo importante la riduzione STAT3-dipendente della produzione di IL-21. Tale deficit, infatti, comporta una mancata regolazione negativa (normalmente mediata dalla IL-21) della sintesi di IL-4, forte stimolatore del rilascio di IgE. Il ruolo di questa alterazione laboratorista, di valenza diagnostica, non ha tuttavia una ripercussione chiara nel meccanismo biologico che caratterizza la malattia.