Un argomento molto dibattuto è rappresentato dalle possibili differenze di rischio con l'uso di differenti preparati, solo estrogeni oppure estroprogestinici, con diverse vie di somministrazione, dosaggi e caratteristiche metaboliche.Per quanto riguarda la dose e la via di somministrazione, occorre sottolineare che la maggior parte degli studi epidemiologici si riferiscono all'uso di estrogeni orali, in genere estrogeni equini coniugati, utilizzati a dosaggi standard o elevati. Non sono ancora disponibili molti dati sull'uso delle basse dosi.Alcune informazioni derivano dallo studio One Million Women (OMW), uno studio osservazionale condotto in Inghilterra mediante la distribuzione di questionari sull'uso dell'HRT alle donne in attesa nei centri di screening mammografico.Con tutti i limiti metodologici insiti in un'indagine di questo tipo, i risultati non sembrano evidenziare una sostanziale differenza di rischio in relazione alla dose di estrogeni utilizzati né alla via di somministrazione.Non sono disponibili, tuttavia, studi randomizzati che confrontino il placebo con vie di somministrazione alternative degli estrogeni come quella transdermica.Questi preparati hanno un farmacocinetica ed effetti metabolici in parte differenti dagli estrogeni orali e potrebbero, almeno in via teorica, avere un diverso impatto sul rischio di carcinoma mammario (Campagnoli C et al . 1993).Gli effetti dei progestinici L'azione dei progestinici sulla mammella non è stata ancora del tutto chiarita, ma tutti i più recenti studi sono concordi nell'attribuire un maggior rischio alle associazioni estro-progestiniche rispetto agli estrogeni da soli (North American Menopause Society, 2003, 10(2).L'osservazione era già emersa nello studio collaborativo, come precedentemente ricordato, ed è stata confermata dai risultati pubblicati nel 2004 del braccio di trattamento con soli estrogeni del WHI (The Women's Health Initiative Steering Committee, 2004).Anche lo studio OMW (Beral V et al, 2003), pur essendo completamente diverso come impostazione, ha riscontrato un aumento di rischio superiore per le associazioni estro-progestiniche (RR 2) rispetto ai soli estrogeni, senza differenze sostanziali in relazione allo schema o al tipo di progestinico.Studi recenti sui diversi schemi e i diversi tipi di progestinico, hanno mostrato una grande variabilità di risultati e queste differenze sono state attribuite alle diverse azioni biologiche dei progestinici, ed in particolare alla residua attività androgenica di alcuni preparati come i progestinici 19 nor-derivati molto diffusi nel nord Europa (Schindler AE et al, 1998).Nello studio svedese di Magnusson (Magnusson C et al, 1999), il rischio risulta elevato solo tra le donne trattate con progestinici di derivazione androgenica, con un aumento dell'8% per ogni anno di terapia ed un RR dopo 10 anni di trattamento di 3.41 (IC 95%: 1.91 -6.08); l'aumento del rischio con l'assunzione di progestinici derivati dal progesterone è, invece, di 0.95 per ogni anno d'uso (IC 95%: 0. 