Come per altri farmaci liposolubili, la farmacodinamica di fentanyl non è di facile interpretazione: non ci sono dati sicuri sulla farmacodinamica di fentanyl nei pazienti anziani, nei soggetti cachettici o debilitati, i tipi di paziente che spesso ricorrono a fentanyl per via transdermica. Questo potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni, registrate fin dagli anni '70, di un grave effetto avverso, la depressione respiratoria. Nel 2006 l'agenzia statunitense Food and Drug Administration ha tenuto sotto osservazione alcune morti sospette causate da arresti respiratori e/o cardiaci. Solo nel settembre 2008 l'agenzia del farmaco del Regno Unito ha messo in guardia sui possibili rischi correlati all'uso di fentanyl.