• l'algoritmo di Castera (o Algoritmo di Bordeaux, BA): propone di associare elastografia e FibroTest, come valutazione di prima linea della fibrosi. La biopsia epatica viene svolta solo se i risultati dei 2 test non sono concordi tra di loro. Con questo algoritmo è possibile evitare la biopsia epatica nel 75% dei pazienti affetti da epatite C cronica (151);• l'algoritmo sequenziale per la valutazione della fibrosi (Sequential Algorithm for Fibrosis Evaluation, SAFE Biopsy): prevede l'utilizzo di due diversi algoritmi, uno per la cirrosi e uno per la fibrosi; entrambi si basano sull'uso sequenziale di APRI, FibroTest e biopsia epatica: si inizia con l'applicazione dell'APRI come screening, per arrivare alla biopsia epatica solo nei casi in cui i test meno invasivi non sono stati dirimenti (172);• algoritmi finalizzati alla diagnosi di PH significativa e scompenso (ascite, varici, ecc), tra cui il rapporto tra PLTS e diametro della milza (Platelets Spleen Ratio, PSR), il rapporto tra milza e PLTS, moltiplicato per il valore del FibroScan (Liver Stiffnes Platelets count Spleen size, LSPS), PH risk score, score di rischio per le varici (Variceal Risk Score, VRS): questi test sono particolarmente importanti nel caso in cui il paziente sia affetto da epatite virale.Permettono infatti di predire la presenza di CSPH, a alta probabilità di sviluppare VE (173); Il PSR valuta il rapporto tra numero di PLTS e diametro della milza, espresso in millimetri. È accurato nel predire la presenza delle VE: le si può escludere se il valore è minore di 909, evitando di svolgere un esame endoscopico. L'LSPS invece risulta dall'integrazione di PSR con il valore di LS misurata con il FibroScan (la formula è [LS] * [PSR]). L'obiettivo di questo score è identificare il rischio di VE nei pazienti con cirrosi virale (174).PH risk score e VRS, calcolati con le rispettive formule {-5,953 + 0.188 × [LS]+ 1.583 × sesso (1 = maschio; 0 = femmina) + 26.075 × [PSD]} e -4.364 + 0.538 × diametro milza -0.049 × conta piastrinica -0.44 × [LS]+0.001 × (LS × conta piastrinica), costituiscono un'ulteriore evoluzione di LSPS, testata tramite il confronto con la misurazione diretta dell'HVPG (175).LSPS (Liver Stiffness-Platelets count-Spleen size): utilizzo nella pratica clinica.Come definito precedentemente, la diagnosi di cirrosi si basa su criteri clinici, biochimici, strumentali e talvolta istologici. La PH correlata alla cirrosi è invece valutabile tramite dati indiretti strumentali (LS, segni di PH determinabili con tecniche di imaging, VE rilevate con l'endoscopia) e con la misurazione diretta (HVPG).La combinazione dei diversi dati permette di determinarne lo stadio di malattia, con evidenti correlazioni prognostiche, definibili attraverso diversi algoritmi (CPS, MELD score ecc).Le manifestazioni cliniche e la prognosi risultano strettamente correlate al grado di PH. In particolare i segni indiretti di PH si manifestano solo per valori di HVPG maggiori di 10 mmHg, mentre le manifestazioni cliniche di scompenso ed il sanguinamento da VE per valori maggiori di 12 mmHg. Tale valore viene associato a CSPH. Nella tabella 8 sono definite le diverse correlazioni, la sovrapposizione tra i diversi criteri diagnostici e le conseguenti difficoltà interpretative (176) (177) (178).Dal punto di vista clinico l'utilizzo dei diversi algoritmi serve a stratificare il rischio di eventi, la mortalità o la necessità di trapianto epatico. Riguardo l'HCC il monitoraggio viene effettuato tramite l'ECO semestrale in tutti i pazienti cirrotici, mentre l'utilizzo dell'α-fetoproteina rimane dibattuto (63).La definizione del rischio di sanguinamento delle VE richiede l'esecuzione di una gastroscopia ogni 2 anni nei cirrotici senza VE al basale ed ogni anno nei soggetti con VE, per valutarne la progressione.Alla luce della recente letteratura sull'argomento, un documento di indirizzo europeo ha proposto l'utilizzo della combinazione di 2 marcatori surrogati (conta piastrinica maggiore di 150000/µl e LS inferiore a 20 kPa) per la definizione di basso rischio di presentare di VE, evitando la gastroscopia nei cirrotici con queste caratteristiche, in quanto in questa categoria di pazienti la probabilità di avere VE è inferiore al 5% (179) (180).La definizione di criteri non invasivi per la stadiazione basale ed il monitoraggio ha assunto ulteriore importanza nelle cirrosi di origine virale alla luce delle nuove ed altamente efficaci terapie, capaci di stabilizzare completamente la malattia e di provocarne talvolta la regressione, tramite il rimaneggiamento della fibrosi.L'algoritmo LSPS è basato su 3 parametri: LS, il diametro della milza e la conta piastrinica.L'alterazione di ognuno di essi, dovuta ai cambiamenti dell'architettura vascolare epatica nel paziente cirrotico, può essere espressione di PH (181).Lo score risulta di facile calcolo, implica l'utilizzo di parametri comunemente disponibili e facilmente ripetibili ed è utilizzabile in prospettiva dinamica. Alcuni studi hanno confermato una buona accuratezza di LSPS nella diagnostica della PH, dimostrando la superiorità della combinazione dei parametri rispetto agli stessi usati singolarmente ed una migliore performance rispetto ad altri test non invasivi, quali la flussometria portale e l'impedenzometria epato-splenica (182).Nella valutazione della cirrosi, l'LSPS risulta di maggiore utilità negli stadi precoci della malattia (CPS A, stadio 2-3) rispetto ai CPS B o C (stadio 3-4), in quanto in questi ultimi l'elevato valore di PH è già dimostrato da manifestazioni cliniche conclamate ad essa correlate. Invece nei pazienti in fase precoce, la prevalenza di CSPH, VE e VE a rischio che richiedano trattamento è molto disomogenea, manifestandosi, rispettivamente, nel 60% (CSPH), 30-40% (VE) e 10-20% (VE a rischio) dei casi (142) (160) (183). In questi pazienti, l'utilizzo di valori soglia dell'algoritmo tarati su un elevato VPN (altissima specificità a scapito della perdita di sensibilità) permetterebbe di evitare esami invasivi con un ampio margine di sicurezza (184).L'LSPS è stato quindi proposto come algoritmo correlabile con il rischio di eventi clinici e con la prognosi, capace di modulare l'esecuzione di manovre diagnostiche invasive e riducendone l'utilizzo in pazienti giudicati a basso rischio. Inoltre, permette la valutazione indiretta di marcatori surrogati di PH nelle diverse categorie eziologiche di cirrosi (forme virali da HBV, HCV, HDV, forme dismetaboliche ecc), in popolazioni con diverse caratteristiche epidemiologiche (asiatici, caucasici ecc) ed in forma dinamica, prima e dopo trattamenti eziologici (astensione dall'alcol, terapie antivirali ecc) (185).Diversi autori hanno tentato di individuare parametri di correlazione tra LSPS, PH ed eventi clinici, proponendo livelli soglia (cut-off) di LSPS che permettessero di predire con un buon grado di sicurezza la presenza di VE o HCC. Riguardo l'HBV, Kim et all hanno lavorato su una coorte di 280 pazienti asiatici (di cui solo il 40% trattati) ed hanno dimostrato come LSPS abbia un VPN del 93.3% per VE che richiedono trattamento. Hanno inoltre segnalato che un LSPS minore di 3.5 permetterebbe di escludere la presenza di CSPH e VE; tale soglia è stata individuata per l'elevato VPN (sicurezza di non perdere nessuna diagnosi). Invece un LSPS maggiore di 5.5 indicherebbe la presenza di VE ad elevato rischio di sanguinamento, mentre un valore compreso tra 3.5 e 5.5 denoterebbe semplicemente la presenza di CSPH e rischio di VE (186).Lo stesso gruppo ha inoltre integrato LSPS con il valore delle transaminasi (ALT), in quanto il loro incremento legato alla flogosi è capace di influenzare i valori di LS e quindi, indirettamente, l'intero algoritmo. Secondo questo gruppo di ricerca infatti, i valori di LSPS proposti precedentemente come cut-off richiedono una lieve riduzione (3.3 e 5.2) in caso di transaminasi normali ed un lieve incremento se queste sono alterate (3.5 e 5.6), per aumentare l'accuratezza diagnostica (186).Un'ulteriore casistica asiatica ha valutato la correlazione tra LSPS e HCC, in pazienti affetti da epatite cronica HBV relata, trattati nel 78% dei casi. Sono stati coinvolti 227 pazienti, l'80% dei quali trattati coi diversi antivirali divenuti disponibili nel tempo (40% del totale con Lamivudina, 30% con Entecavir), per periodi non definiti. Sul totale, 18 hanno sviluppato HCC.L'analisi statistica ha mostrato come questi ultimi avessero parametri peggiori rispetto agli altri:maggior LS e diametro della milza e una più bassa conta piastrinica, nonché età e fibrosi epatica più avanzate all'inizio del trattamento. L'analisi multivariata ha mostrato che l'LSPS può essere considerato un predittore indipendente di sviluppo di HCC, dopo aver effettuato i dovuti aggiustamenti per età, valori di albumina, stadio di fibrosi all'esame istologico. Infatti, il rischio cumulativo di sviluppare HCC a 5 anni è risultato più grande nel gruppo di pazienti con valori di LSPS maggiori. In particolare il rischio di neoplasia è risultato maggiore nei pazienti con LSPS maggiori di 1.1 (187).In altri studi sono state analizzate popolazioni con diversa eziologia. L'esperienza di Shibata ha analizzato 230 pazienti, con patologia epatica cronica non esclusivamente cirrotica. L'eziologia della cirrosi è risultata varia: il 25% era dovuta a steatosi epatica non alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) o al suo stadio più avanzato, la steato-epatite non alcolica (Non Alcoholic SteatoHepatits, NASH), il 20% a HBV (non trattati), il 10% all'alcol e il restante 45% a altre cause. I pazienti hanno svolto endoscopia, misurazione della LS ed ECO. La relazione tra LSPS e clinica è stata confrontata con altri marker non invasivi. Si è potuto notare come LSPS correlasse con il grado di VE e fosse migliore degli altri algoritmi nel fare questo tipo di predizione. L'analisi multivariata ha confermato l'esistenza di una correlazione tra LSPS maggiore di 1.1 e presenza di VE, e tra LSPS maggiore di 2.2 e VE a alto rischio di sanguinamento (188). Riguardo l'HCV, uno studio europeo ha analizzato 100 pazienti affetti ha cirrosi dovuta a questo virus, senza specificare il numero di trattati farmacologicamente sul totale degli arruolati nel trial.Tale ricerca ha confermato la correlazione tra VE e LSPS maggiore di 1.32 e tra VE a alto rischio di sanguinamento, associabili a CSPH, e LSPS maggiore di 3.76 (189).Uno studio spagnolo ha analizzato 250 pazienti, 210 dei quali affetti da cirrosi epatica cronica da HCV, asintomatici e privi di diagnosi clinica di PH, selezionati in base al valore di LS maggiore di 13.6 kPa. Allo scopo di individuare precocemente la PH (early PH), i pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi, in base a conta piastrinica e ecografia addominale (gruppo 1: PLTS maggiori di 150000/µl ed ECO normale; gruppo 2: PLTS minori di 150000/ml ed ECO normale; gruppo 3: PLTS minori di 150000/ml e ECO alterata, con segni indiretti di PH).La valutazione diretta tramite HVPG ha confermato la presenza di PH (HVPG maggiore di 5 mmHg) nei soli gruppi 2 e 3 e la presenza di VE nel solo gruppo 3, tranne rare eccezioni. Anche in questo caso un LSPS maggiore di 1.32 indica la possibile presenza di VE e un LSPS maggiore di 3.75 quella di CSPH e VE a rischio (179).Un ulteriore studio europeo ha valutato 117 pazienti con cirrosi di varia eziologia (78 casi da HCV, 11 da HBV, 16 da alcol, 12 da cause varie), senza precisare se il trattamento antivirale fosse stato effettuato e con quali esiti. Da questa ricerca è emerso che tra i vari parametri non invasivi, il più affidabile nel diagnosticare la CSPH, se usato singolarmente, è la LS. Se a questa si associano altri parametri (ottenendo così l'LSPS o score analoghi come PH risk score), la sensibilità e specificità aumentano, permettendo la diagnosi di VE e CSPH in circa l'85% dei pazienti con valori di LSPS maggiori di 2.06 (190).Uno studio multicentrico europeo ha analizzato 542 pazienti cirrotici per diverse eziologie (nel 70% dei casi la cirrosi era imputabile a infezioni da HBV e HCV non trattate; nel restante 30% a cause diverse da quella infettiva), valutati tramite metodiche non invasive (LS, conta piastrinica, diametro della milza all'ECO, calcolo di LSPS o PSR) e invasive (HVPG, endoscopia). Si è osservato come valori di LSPS maggiori di 1.33 fossero predittori attendibili della presenza di VE e come valori maggiori di 2.65 lo fossero per CSPH e rischio di sanguinamento. Le analisi statistiche condotte hanno confermato che LSPS è il test non invasivo più adatto a identificare la presenza di PH. In particolare un LSPS maggiore di 2.65 è associato a un rischio di sviluppare CSPH maggiore dell'80%. In questo studio l'eziologia della cirrosi non risultava influenzare il valore diagnostico di LSPS (191).I dati oggi disponibili risultano concordi nell'individuare valori soglia di LSPS associati al rischio di varici e CSPH. Il dato non pare influenzato dall'eziologia della malattia epatica, ma dalla componente infiammatoria; questo potrebbe spiegare i valori decisamente elevati di LSPS osservati in pazienti cinesi con epatopatia HBV relata, non trattati e con attiva infiammazione legata al genotipo ed alle caratteristiche di patologia tipiche dei pazienti asiatici (il genotipo più frequente è il B e spesso i pazienti sono HBeAg positivi).Non è ancora stato determinato quale valore di LSPS possa indicare, nello stadio iniziale di malattia (fase 1), la presenza di PH, condizione alla base dello sviluppo delle VE (fase 2-3) e quali valori di LSPS correlino con una buona percentuale di successo della terapia antivirale.Un'esperienza del nostro gruppo ha analizzato l'impatto della terapia antivirale in 107 pazienti con cirrosi HBV relata. I pazienti sono stati considerati responsivi al trattamento dopo almeno un anno di completa negativizzazione in corso di terapia antivirale (Lamivudina, Tenofovir, Entecavir) e sono stati studiati tramite il calcolo dell'LSPS e la misurazione dell'HVPG, nei soggetti disponibili ad effettuare un esame invasivo. I dati sono stati confrontati con gli eventi clinici in corso di monitoraggio (morte, scompenso, HCC e VE).Lo studio ha permesso di osservare la riduzione di HVPG al di sotto dei 6 mmHg in una percentuale di pazienti (regressione)e l'assenza di eventi clinici e morte HBV correlata, a conferma dell'efficacia dell'inibizione virale persistente; permane tuttavia un rischio residuo di HCC, nonostante il trattamento.Valori di LSPS inferiori a 0.62 si sono associati alla regressione della cirrosi, se invece LSPS è minore di 1.4 è molto probabile si sia in una situazione di assenza di VE e CSPH. Infine l'insorgenza di HCC è risultata significativamente ridotta nei pazienti con LSPS inferiore a 0.6 rispetto ai soggetti con persistenza di PH, a conferma del ruolo oncogenetico della cirrosi indipendente dall'inibizione virale (192).L'osservazione riferita a HCC è concorde con i risultati ottenuti da studi condotti in Asia, che hanno evidenziato un più alto rischio di HCC in pazienti di età avanzata e con valori elevati di LSPS (il rischio di sviluppare HCC è del 3.5% se LSPS è maggiore di 1, mentre il rischio scende al 32% se LSPS superiore a 2.5) (193).Nella tabella 9 è visibile un riassunto dei valori indicati nei diversi studi sopra citati.Valore predittivo di LSPS nella valutazione dell'ipertensione portale e delle complicanze correlate in pazienti con cirrosi da HBV e HCV, responsivi alla terapia antivirale. Analisi di una coorte di 236 pazienti.