Nel momento in cui il sistema immunitario recupera (in parte) la sua funzionalità ed è quindi nuovamente in grado di fronteggiare le numerose infezioni opportunistiche e non, che determinano rapidamente la morte dei soggetti non trattati con terapia HAART, esso si trova anche stimolato a rispondere contro una miriade di antigeni non-self disseminati in numerose regioni dell'organismo (tra cui numerosi tessuti nobili). Si sviluppa così un'intensa reazione infiammatoria altamente istolesiva ed eventualmente fatale se non trattata. Il principale fattore coinvolto nello sviluppo di un'intensa risposta immunitaria sembra essere il drastico calo della concentrazione di HIV-RNA nel sangue del paziente ed il conseguente aumento dell'attività monocitaria. Il raggiungimento di alte conte di CD4+ sembra invece poco influente sulla capacità di risposta del sistema immunitario (a differenza di quanto avviene per una bassa conta di CD4+ iniziale), probabilmente perché i CD4 non sono gli effettori ultimi della risposta immune (che in questo caso sembra dipendere fortemente dai macrofagi) e poiché non necessariamente la terapia HAART consente il recupero di CD4 qualitativamente adeguati a fronteggiare le specifiche infezioni presenti in un dato soggetto HIV+.