Ciò che però offre a S. De Renzi la possibilità di raggiungere le più alte vette della gloria letteraria è la pubblicazione della ""Storia della Medicina Italiana"", che abbraccia in 5 volumi l'evoluzione della medicina in Italia a partire dall'epoca etrusca fino alla fine del secolo XVIII. Il De Renzi qui inserisce l'evoluzione della medicina, ponendola alla base del progresso civile e politico. Alla trattazione dei primi 4 volumi egli conferisce un'impostazione marcatamente politica che sarà ancora più esplicita nel quinto volume.Quest'opera è tutt'oggi considerata un'esemplare fonte di ricerche per gli studiosi, grazie alla profondità, all'esatezza e alla chiarezza con le quali il geniale autore napoletano traccia i limiti dei periodi storici, offrendo così importantissime notizie e affermando la grandezza della storia della medicina italiana.