L'agente patogeno della malattia è "Rickettsia prowazekii", batterio intracellulare obbligato, di piccole dimensioni, Gram negativo e aerobio. La malattia viene trasmessa all'uomo dalla puntura di pidocchi ("pediculus humanus corporis") e pulci infette. A differenza di altre patologie trasmesse da pulci e pidocchi dove l'uomo è un ospite occasionale, in questo caso è il serbatoio principale. Altri serbatoi rilevanti sono gli scoiattoli volanti i cui pidocchi non infestano l'uomo a differenza delle pulci. I pidocchi responsabili muoiono entro 2-3 settimane terminato il pasto ematico per cui non si verifica la trasmissione transovarica. Le persone più soggette al contagio sono coloro che vivono in scarse condizioni igieniche che favoriscono la diffusione dei pidocchi, come i senzatetto oppure negli sfollati in seguito a catastrofi naturali o ancora nei soldati. 