I livelli circolanti di OPG sono stati studiati anche in pazienti affetti da patologia tumorale, soprattutto in presenza di metastasi scheletriche. È ormai ampiamente riconosciuto che le lesioni ossee siano il risultato dell'alterazione dei normali processi di rimodellamento indotta dalla presenza delle cellule tumorali. I meccanismi con cui le cellule tumorali alterano tali processi sono probabilmente, almeno parzialmente, specifici per le diverse neoplasie, come pure diversa è la frequenza di metastatizzazione scheletrica. Uno sbilanciamento del sistema RANKL/RANK/OPG è stato invocato nella patogenesi del tumore a cellule giganti dell'osso, dell'osteosarcoma, del mieloma multiplo, dei carcinomi mammario e prostatico.Nel caso del mieloma multiplo, una diminuzione dei livelli di OPG nel microambiente osseo è indotta dalle plasmacellule neoplastiche, che inibiscono l'espressione di OPG e internalizzano la molecola attraverso il legame col sindecano 1 180 . Alla diminuita disponibilità di OPG si associa un aumento dei livelli locali di RANKL, la cui espressione da parte di cellule stromali-osteoblastiche e linfociti T attivati è stimolata dalle plasmacellule tumorali. Lo studio dell'espressione di RANKL da parte delle stesse cellule neoplastiche ha dato risultati discordanti 181 . Nei pazienti con mieloma multiplo, la riduzione dei livelli circolanti di OPG è stata riportata da diversi Autori e rispecchierebbe quindi la diminuzione della molecola a livello del microambiente midollare 155,182,183 . Il mieloma multiplo rappresenta quindi il modello di patologia da deficit acquisito di OPG; non stupisce alla luce di queste evidenze l'interesse per la possibilità di una modulazione farmacologica del sistema in questi pazienti 181 . 53 Inoltre, il rapporto tra sRANKL/OPG è stato recentissimamente identificato e proposto come nuovo, potente indicatore prognostico 183 .Lipton et al., studiando i livelli di OPG in un vasto gruppo di pazienti con neoplasie solide ed ematologiche, hanno riscontrato un aumento nei pazienti affetti da carcinoma colorettale e pancreatico, in quelli con linfomi (Hodgkin e non Hodgkin), nei pazienti con metastasi epatiche e dei tessuti molli, ma non in quelli con metastasi ossee o polmonari. L'interpretazione di questi dati è ancora incerta 155 .Il coinvolgimento del sistema RANKL/RANK/OPG è stato studiato anche nei pazienti con carcinoma prostatico. Questa neoplasia si associa tipicamente allo sviluppo di lesioni osteosclerotiche, come risultato di un'aumentata attività osteoblastica, indotta dalle cellule neoplastiche attraverso numerosi fattori 184,185 .Tuttavia, lo studio dei quadri istomorfometrici e dei marcatori di turnnover ha incontrovertibilmente dimostrato che nelle lesioni osteosclerotiche è presente un aumento dell'attività osteoclastica, che potrebbe rivestire un ruolo nella patogenesi del dolore osseo e contribuisce a spiegare la dimostrata efficacia terapeutica dei bisfosfonati in questa condizione 184 . È stato dimostrato che le cellule di carcinoma prostatico esprimono sia OPG, sia RANKL 186 ; tale espressione varia in diversi modelli, e potrebbe contribuire a spiegarne il diverso potenziale osteolitico/osteosclerotico. Il pleiotropismo di questo sistema citochinico, e la sua importanza fisiopatologica, si manifestano in modo emblematico in questa neoplasia, in cui l'OPG è stata dimostrata essere anche un fattore di sopravvivenza per le cellule tumorali. L'espressione di OPG nel microambiente osseo ne farebbe un "suolo" particolarmente adatto all'insemenzamento delle cellule prostatiche, contribuendo a spiegarne lo specifico osteotropismo. Questi risultati costituiscono a tutt'oggi un importante caveat per l'uso terapeutico dell'OPG 187 . Per quanto concerne i livelli circolanti, Jung et al. hanno osservato che i livelli sierici di OPG dei pazienti con adenocarcinoma prostatico senza metastasi ossee non differiscono da quelli dei controlli sani e dei soggetti con ipertrofia prostatica benigna, mentre sono aumentati nei pazienti con metastasi ossee 188 . Brown et al. inaspettatamente hanno riscontrato valori di OPG più bassi nei pazienti con adenocarcinoma prostatico non metastatico rispetto a soggetti con ipertrofia prostatica benigna 186,189 . L'interpretazione di queste divergenze è al momento difficile; occorre sottolineare che, data la produzione di OPG anche da parte delle cellule neoplastiche, i suoi livelli circolanti possono rispecchiare il processo neoplastico indipendentemente dall'interessamento scheletrico.Rischio e patologia cardiovascolare.Il ruolo del sistema RANKL/RANK/OPG nella fisiopatologia della parete vascolare è stato inizialmente suggerito dall'inaspettato riscontro di calcificazioni arteriose nei topi knock-out per OPG 110,190,191 , ed è attualmente oggetto di intensa attività di ricerca. Il ruolo protettivo dell'OPG, già evidenziato nei topi knock-out, è stata confermato dalla dimostrazione del suo effetto anti-apoptotico sulle cellule endoteliali 191 . Data l'enorme superficie endoteliale presente nell'organismo, la produzione da parte delle cellule vascolari probabilmente incide significativamente sui livelli circolanti di OPG che potrebbero riflettere sia lo sviluppo che la stabilizzazione di un danno vascolare. Analogamente a quanto verificatosi nel contesto degli studi sul metabolismo osseo, i risultati di quelli focalizzati sulla correlazione tra OPG e danno vascolare sono apparsi inizialmente paradossali. In una popolazione di donne anziane Browner et al. hanno riscontrato livelli di OPG aumentati in quelle diabetiche, in quelle ipertese e in quelle in terapia ormonale sostitutiva, ma non nelle fumatrici. Ancora, questo studio ha riportato un'associazione tra elevati livelli di OPG e mortalità totale e cardiovascolare, che permaneva significativa in un modello multivariato che correggeva per diabete, ipertensione, uso di terapia ormonale sostitutiva e livello di istruzione 160 . È stato quindi ipotizzato che l'aumento dell'OPG circolante sia espressione di un aumento compensatorio inadeguato dell'OPG a livello vascolare, e ne rispecchi il danno.Quest'ultima ipotesi è stata del tutto confermata da tre gruppi separati. Jono et al. 192 e Schoppet et al. 193 hanno studiato soggetti sottoposti a coronarografia per dolore toracico tipico per patologia coronarica, osservando una correlazione tra i livelli sierici di OPG e la severità di malattia. Il secondo gruppo ha inoltre confermato l'aumento dei livelli di OPG nei pazienti diabetici, l'assenza di correlazione dell'OPG circolante con il BMI e con i livelli di colesterolo, ed ha riportato una correlazione positiva con l'omocisteina e negativa con i trigliceridi.Infine, Kudsen et al. hanno riscontrato un aumento dei livelli plasmatici di OPG in soggetti diabetici con complicanze microangiopatiche 194 .Nella patologia coronarica OPG è risultata incrementata mentre i livelli di sRANKL si sono mostrati ridotti 195,196 . La concentrazione sierica di OPG aumenta dopo circa un'ora da un infarto miocardico acuto 195 . Tale incremento è associato ad una prognosi avversa nei pazienti con scompenso cardiaco, indipendentemente dall'eziologia 197,198 .Se si considera il distretto coronarico, i livelli di OPG sono stati positivamente correlati con lo spessore medio-intimale (IMT) 199 e si sono rivelati incrementati in pazienti con aterosclerosi sintomatica/instabile rispetto a pazienti con lesioni asintomatiche/stabili 200 . Queste evidenze sono state messe in discussione da Pennisi e collaboratori 201 . Livelli elevati di OPG sono stati rinvenuti in associazione a calcificazioni aortiche e coronariche in pazienti con insufficienza renale cronica 202,203 .Livelli elevati di OPG si sono dimostrati predittori di mortalità cardiovascolare in donne anziane 160 come pure un fattore di rischio per malattie cardiovascolare nella popolazione generale 204 . Alcuni autori hanno dimostrato solide associazioni tra OPG e fattori di rischio cardiovascolari noti (età, diabete, ipertensione, fumo, indici di flogosi sistemica, infezioni croniche ed omocisteina), inferendo che i livelli di OPG possano essere predittivi di patologia cardiovascolare e di mortalità 194,[204][205][206] .