Il processo principale che permette a una cellula epiteliale di assumere la capacità di migrare e invadere è la transizione epitelio-mesenchimale (EMT, epithelial-mesenchymal transition), in cui la cellula assume un fenotipo e un programma trascrizionale tipico delle cellule mesenchimali e acquisisce quindi un aspetto simile ai fibroblasti. Questo evento è altamente conservato nelle diverse specie e avviene in numerosi processi fisiologici: la formazione dei tre foglietti embrionali, detta gastrulazione, e di diversi organi e sistemi quali il cuore, il sistema muscoloscheletrico, le strutture cranio-faciali e il sistema nervoso periferico; la regressione dei dotti di Müller; la riparazione delle ferite (Thiery, 2002).La cellula perde l'espressione di E-caderina e delle citocheratine, caratteristiche delle cellule epiteliali, e acquisisce l'espressione di vimentina e N-caderina, oltre a produrre fibronectina, proteine tipiche delle cellule mesenchimali. E-caderina è il prototipo delle caderine di tipo I, molecole calcio-dipendenti, fondamentali per l'adesione cellulare. Essa è una proteina transmembrana che, formando complessi omodimerici tra cellule adiacenti, costituisce le giunzioni aderenti, che sono legami stabili cellula-cellula.La porzione intracitoplasmatica lega, tramite la αe la β-catenina, le fibre di actina del citoscheletro.Anche N-caderina è coinvolta in interazioni omofiliche tra cellule adiacenti, con formazione di legami più deboli di quelli che si hanno tra molecole di E-caderina. N-caderina è normalmente espressa nelle cellule stromali e permette il legame tra le cellule epiteliali che sono andate incontro a transizione epitelio-mesenchimale e i fibroblasti, favorendo la migrazione della cellula stessa.La sostituzione di E-caderina con N-caderina è indotta, tra gli altri, da HGF, la cui azione tumorigenica si manifesta quindi anche tramite l'induzione della transizione epiteliomesenchimale (si veda "HGF e Met", pag. 16). Altri fattori in grado di facilitare la transizione epitelio-mesenchimale sono TNF-α, EGF, IGF-1 e TGF-β, la cui via di segnalazione coinvolge Ras e NF-κβ. I fattori di crescita sopracitati inducono l'espressione di fattori trascrizionali quali Snail, Slug, Twist, SIP1, δEF1, E12/E47 (Christofori, 2006), che a loro volta reprimono la trascrizione di E-  (Thiery, 2002). caderina. Alternativamente, il promotore di E-caderina può essere ipermetilato, oppure alcune tirosina-cinasi recettoriali (EGFR, Met, IGF-1R, FGFR) e non recettoriali (Src) possono fosforilare direttamente E-caderina. La fosforilazione di E-caderina comporta la sua ubiquitinilazione e quindi la sua endocitosi e degradazione (Fujita et al., 2002).Raramente E-caderina presenta mutazioni nonsenso o frameshift, che portano alla mancata espressione o all'espressione di una proteina non funzionante. In questi casi, si tratta di un evento precoce nello sviluppo del tumore, a differenza di quanto accade nel caso di repressione attraverso meccanismi epigenetici (Thiery, 2002).È stata anche descritta una mutazione inattivante germinale, in famiglie europee e neozelandesi, con penetranza del 70% (Guilford et al., 1998).E-caderina è inoltre coinvolta nella regolazione negativa della proliferazione cellulare. Infatti essa lega β-catenina, la quale, quando libera, attiva TCF4, che induce l'espressione di geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare (Gottardi et al., 2001).Quando la cellula riceve segnali provenienti da un nuovo microambiente, per esempio una volta che la cellula abbia raggiunto il nuovo sito, si ha una reversione del fenotipo e dell'espressione genica, in un processo detto transizione mesenchimo-epiteliale (MET).Dal momento che le cellule epiteliali che sono andate incontro a transizione epiteliomesenchimale sono apparentemente indistinguibili dai fibroblasti, per lungo tempo si è dubitato dell'effettiva esistenza di questo processo. Con l'utilizzo di nuovi marcatori, quali anticorpi antiintegrina α v β 6 o laminina 2γ, è stato invece possibile individuare queste cellule e confermare l'esistenza della transizione epitelio-mesenchimale.