La patogenesi della pancreatite cronica non è ancora ben definita. Nel caso di una pancreatite cronica alcolica, è stato ipotizzato che l'alterazione iniziale sia costituita dalla precipitazione di proteine (probabilmente enzimi) nel lume dei dotti. L'ostruzione duttale causerebbe così dilatazione del lume, atrofia diffusa delle cellule acinose, fibrosi e calcificazione dei tappi proteici.