Per superare i limiti dei farmaci citotossici, si è cercato di sviluppare nuove molecole in grado di colpire esclusivamente le cellule tumorali. Vi sono due approcci per raggiungere questo obiettivo. Si può colpire un bersaglio non presente nelle cellule sane ("target-driven therapy"), tentativo non sempre facile, dal momento che nelle cellule tumorali si hanno spesso proteine di fusione, come nel caso di Bcr-Abl nella leucemia mieloide cronica. Oppure si può identificare un tratto alterato, in cui un determinato bersaglio diventa necessario alla cellula tumorale ("contextdriven therapy"). Le differenze tra cellula sana e cellula malata possono essere intrinseche alla cellula (epigenetiche o genetiche) oppure estrinseche (alterazione delle interazioni cellulacellula o cellula-matrice) (Kaelin, 2005).Il termine terapie a bersaglio molecolare (targeted therapy) indica nuovi farmaci antitumorali, che agiscono contro un bersaglio molecolare specifico, in genere una proteina (Sawyers, 2004).Sono oramai numerose le prove di efficacia che supportano l'utilizzo di anticorpi monoclonali o di inibitori chimici (small-molecule) di specifici oncogeni in alcuni tumori e ciò consolida il concetto di oncogene addiction (Tabella 1). Uno dei più utilizzati è il trastuzumab (Herceptin), anticorpo efficace nei tumori della mammella con aumentata espressione del recettore tirosinacinasico HER2.Anche il cetuximab (Erbitux), anticorpo monoclonale anti-EGFR, si sta affiancando alle terapie citotossiche nel trattamento del carcinoma del colon.L'imatinib (Gleevec) impedisce il legame dell'ATP alla proteina di fusione Bcr-Abl; nato per la terapia della leucemia mieloide cronica, è ora utilizzato anche nel trattamento dei tumori stromali gastrointestinali (GIST), dal momento che inibisce anche l'oncogene c-Kit.Il gefitinib (Iressa) e l'erlotinib (Tarceva), che agiscono con meccanismo simile all'imatinib inibendo la tirosina-cinasi recettoriale EGFR, sono entrati nella pratica clinica nella terapia del cancro del polmone non a piccole cellule, del pancreas e del glioblastoma.Ancora discusso è invece l'utilizzo del bevacizumab (Avastin), anticorpo monoclonale anti-VEGF (Weinstein and Joe, 2006), che talvolta affianca i chemioterapici tradizionali nel trattamento di seconda o terza linea del carcinoma del colon-retto. Tabella 1. Esempi di anticorpi monoclonali e inibitori chimici in uso clinico (modificata da Sharma and Settleman, 2006).Si viene quindi ad affrontare il tumore non più dal punto di vista istologico, ma dal punto di vista genetico. Si deve pertanto individuare quale sia il "tallone d'Achille" (Weinstein, 2002) di un tumore, cioè da quale oncogene sia dipendente. Un metodo potrebbe essere quello di utilizzare in vitro migliaia di composti per verificare quale inibisca maggiormente la crescita delle cellule tumorali da valutare. Oppure, analogamente, si potrebbe usare una libreria di siRNA (short interfering RNA) per verificare quali siano i geni necessari alla proliferazione delle cellule da analizzare (Weinstein and Joe, 2006).Si potrebbe ipotizzare che una terapia indirizzata contro oncogeni mutati precocemente durante la tumorigenesi sia più efficace (Weinstein and Joe, 2006) ma questo ha attualmente scarse applicazioni pratiche, dal momento che non è facile conoscere l'esatta cronologia delle numerose mutazioni occorse.Individuare il profilo genetico di ciascun tumore non è oggi impresa facile sia dal punto di vista biologico (numerose mutazioni, interazioni, eventi non noti) sia da quello economico, perciò si cerca di identificare biomarcatori predittivi di risposta a una determinata terapia. Diverse sono le tecnologie che consentono la ricerca di biomarcatori, in maniera non invasiva: quantità di cellule tumorali circolanti, ricerca di mutazioni in queste cellule, analisi proteomica su siero o plasma (Sawyers, 2008). Si tratta quindi di trovare dei biomarcatori che correlino in maniera significativa con il genotipo tumorale.