In questo studio, abbiamo inteso verificare l'ipotesi che un programma di intervento dietetico volto a ridurre il peso corporeo Il decremento ponderale, dunque, è in grado di revertire in gran parte la disfunzione endoteliale e piastrinica presente nell'obesità viscerale.Tutti questi parametri non si sono modificati -o addirittura sono peggiorati in senso pro-aterogeno-nei soggetti in cui il programma di intervento si è dimostrato inefficace a livello del decremento ponderale.Lo studio presenta dunque una rilevanza non solo speculativa, ma anche clinica, se si considera l'importanza che la disfunzione endoteliale e piastrinica rivestono nella patogenesi dell'aterosclerosi, come ampiamente descritto nella prima parte della Tesi.Interventi sullo stile di vita basati su misure dietetiche e su di un modesto incremento dell'attività fisica quotidiana -in grado di determinare riduzione ponderale-sono stati impiegati con successo nella prevenzione del diabete di tipo 2 in pazienti affetti da ridotta tolleranza ai carboidrati, come dimostrato dal Diabetes Prevention Program (DPP) statunitense e dal Finnish Diabetes Prevention Study (DPS), i cui risultati sono stati recentemente rivisitati in modo approfondito (Hamman et al, 2006e Lindstrom et al, 2006.Il decremento ponderale agisce sulla prevenzione del diabete di tipo 2 in primo luogo riducendo l'insulino-resistenza, come ben E' importante inoltre rilevare che nei rapporti tra obesità viscerale ed insulino-resistenza un ruolo fondamentale è giocato dall'infiammazione subclinica di grado lieve attivata dal tessuto adiposo stesso, ampiamente descritta nella prima parte di questa Tesi:non stupisce dunque che la riduzione ponderale sia altresì in grado di esercitare un importante effetto anti-infiammatorio (Browning et al, 2006), come evidenziato anche nel nostro studio dalla riduzione simultanea della Interleuchina-6 -molecola in parte di derivazione adipocitaria-e della proteina C-reattiva, marcatore dell'infiammazione la cui sintesi epatica è regolata dalla IL-6, a conferma di osservazioni di altri Autori in una casistica di donne obese dimagrite (Esposito et al, 2003).Se poi consideriamo che l'infiammazione cronica di grado lieve è altresì ampiamente coinvolta nel danno aterosclerotico (Ross 1999), che vede nella disfunzione endoteliale il suo primo evento (Ross 1986), non sorprende che il decremento ponderale sia in grado di ridurre parametri classici di disfunzione endoteliale -quali le concentrazioni circolanti delle molecole di adesione s-ICAM e sVCAM-come osservato nel nostro studio, a conferma di quanto precedentemente dimostrato in un gruppo di donne obese dopo dimagramento (Ziccardi et al, 2002).Infine, se si considera che l'insulino-resistenza è uno stato di incrementato stress ossidativo -come descritto nella prima parte della Tesi-non sorprende che il decremento ponderale determini una riduzione dello stress ossidativo stesso e di fenomeni che in esso trovano la loro patogenesi, come l'incremento della sintesi piastrinica di trombossano A2, potentissima sostanza pro-aggregante, come dimostrato in un precedente studio effettuato su donne obese (Davì et al, 2002).Il nostro studio originalmente dimostra che il decremento ponderale determina altresì una significativa riduzione di due importanti marcatori circolanti della iperattivazione piastrinica, come la sP-Selectina ed il sCD40L. Il CD40L sembra oggi rivestire un ruolo molto importante nella fisiologia piastrinica: si tratta di una proteina trimerica transmembrana appartenente alla famiglia del TNF, contenuta nel citoplasma delle piastrine in stato di riposo e trasferita alla superficie delle piastrine attivate, con parziale rilascio nel plasma (da cui deriva l'incremento delle concentrazioni plasmatiche della frazione solubile sCD40-L) (Van Kooten 2000). Il legame del CD40L all'endotelio attiva processi infiammatori che tanta parte giocano nella patogenesi dell'aterosclerosi: per questa ragione il CD40-L è considerato una molecola essenziale nel cross-talk tra piastrine e cellule vascolari anche al di là del significato trombotico delle piastrine stesse, con un significato prognostico negativo sugli eventi cardiovascolari (Tanne 2006). Di particolare interesse, quindi, è la significativa riduzione del sCD40L osservata nel nostro studio con il decremento ponderale, in modo simultaneo al decremento dei parametri infiammatori ed al ripristino della sensibilità piastrinica alle sostanze anti-aggreganti.Di particolare interesse sembrano inoltre i risultati relativi alla reversibilità che il decremento ponderale induce sulla cascata di alterazioni nella sensibilità agli anti-aggreganti endogeni che il nostro gruppo aveva precedentemente dimostrato (Trovati et al, 1995;Anfossi et al, 1998;Trovati et al, 1998;Trovati et al, 2002;Anfossi et al, 2004;Anfossi et al, 2006).In      Infine, un pensiero a tutti gli amici dell'Aula Studio che con me hanno condiviso lunghe ore di studio -soprattutto serali, notturne e festiveed infiniti sacrifici nel corso di questi anni.