La causa dello sprue tropicale non è nota. Può essere causata da persistenti infezioni batteriche, virali, amebiche o parassitarie. La carenza di acido folico, gli effetti del grasso malassorbito sulla motilità intestinale e la crescita eccessiva batterica intestinale persistente possono combinarsi per causare il disturbo. È stato proposto un legame tra la proliferazione batterica intestinale e la sprue tropicale nell'eziologia della sindrome dell'intestino irritabile post-infettiva (IBS).