L'identificazione della degenerazione lobare frontotemporale ha le sue radici storiche negli studi di Arnold Pick, direttore del Dipartimento di Psichiatria presso l'Università di Praga, alla fine del XIX secolo (Figura II.1.). Pick descrisse il quadro clinico e neuropatologico di una serie di pazienti affetti da una particolare malattia dementigena, in particolare di una donna di 51 anni affetta da demenza associata a gravi turbe comportamentali. I sei pazienti descritti da Pick presentavano una storia di decadimento cognitivo accompagnato da disturbi comportamentali quali agitazione, aggressività, perdita di autocontrollo e, nelle ultime fasi della malattia, disturbi del linguaggio come afasia, parafasie verbali e infine mutismo.All'esame neuropatologico si evidenziava un'atrofia globale dell'encefalo, con una degenerazione più severa a carico del lobo temporale sinistro 4 .In quell'epoca era diffusa la convinzione che l'atrofia cerebrale si distribuisse uniformemente a livello encefalico e la scoperta di Pick costituì un'importante novità in ambito neuropatologico.Figura II.1. Arnold Pick.Le alterazioni microscopiche di tale patologia vennero descritte per la prima volta nel 1911 da Alois Alzheimer, il quale, insieme ad Altman, riportò le inclusioni argirofile (corpi di Pick) e le cellule corticali rigonfie (cellule di Pick) a livello frontale e temporale, osservando un relativo risparmio del giro temporale superiore rispetto a quello inferiore invece estremamente compromesso 5,6 .La denominazione "malattia di Pick" venne introdotta da Gans nel 1927. Egli sottolineò che si poteva osservare una marcata atrofia frontale, in assenza di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, nelle demenze caratterizzate da disturbi dell'attenzione, del comportamento e del linguaggio.Nel 1927, Carl Schneider propose un modello a tre fasi per il decorso clinico della malattia di Pick 7,8 . Nella maggior parte degli individui, la prima fase è caratterizzata da disinibizione ed alterazione del giudizio, anche se lo stesso Schneider riconobbe che l'afasia nominum fosse il sintomo di presentazione dell'atrofia del lobo temporale. La seconda fase è dominata da demenza progressiva e sintomi focali: l'apatia nell'atrofia del lobo frontale e l'afasia sensoriale nell'atrofia del lobo temporale. Incluse anche le stereotipie del discorso, del movimento e delle espressioni del viso. La terza fase è caratterizzata da demenza e gravi problemi linguistici, che esitano in uno stato vegetativo con ipertono muscolare. Schneider concluse che le inclusioni argirofile e cellule balloniformi descritte da Alzheimer fossero diagnostiche di malattia di Pick, sebbene non sempre presenti all'esame istologico.Molti anni dopo, nel 1975, Tissot descrisse una serie di 32 pazienti con differenti aspetti clinici e patologici: un primo gruppo mostrava i corpi e le cellule di Pick all'istologia, un secondo gruppo solamente le cellule di Pick (quadro che verosimilmente corrispondeva a quella che oggi viene definita Degenerazione corticobasale) e un terzo gruppo non mostrava alcun elemento patologico tipico 9 . Tuttavia, benché questa classificazione della malattia di Pick sia stata inizialmente utile nel semplificare la diagnosi di FTLD, le recenti scoperte genetiche e istopatologiche l'hanno resa obsoleta.Negli anni '80, ricercatori di Manchester, Regno Unito 10 , e di Lund, Svezia 11 , hanno descritto in dettaglio, per la prima volta, questo tipo di atrofia lobare, considerandola come un'entità separata dalla malattia di Alzheimer. Essi hanno osservato che i tipici corpi di Pick possono sì essere presenti, ma sono assenti nella maggioranza dei casi con degenerazione lobare frontale.Approssimativamente il 10% dei pazienti studiati presentava una degenerazione aspecifica della sostanza grigia senza le caratteristiche istologiche della malattia di Alzheimer o di malattia di Pick. All'esame neuropatologico si evidenziava perdita neuronale, gliosi e spongiosi che coinvolgevano principalmente le lamine 1-3. Le modificazioni a carico della sostanza bianca risultavano meno severe e corrispondevano alla distribuzione della degenerazione corticale, essendone verosimilmente la conseguenza. Il quadro clinico era caratterizzato da una storia familiare positiva per demenza (circa il 50%, contro il 30% riportato per altri forme di patologia dementigena), da un esordio subdolo con cambiamento precoce della personalità, mancanza d'introspezione, disinibizione, labilità emotiva e altri sintomi comportamentali. Il quadro comportamentale era accompagnato da alterazioni del linguaggio, con sintomi che potevano variare da frasi stereotipate ed ecolalia fino a un vero e proprio mutismo. La disinibizione orale era evidenziata come sintomo secondario. Il risparmio della memoria e delle abilità spaziali permetteva di discriminare questo tipo di demenza dalla malattia di Alzheimer. La valutazione del flusso ematico cerebrale di un gruppo di pazienti con diagnosi autoptica confermata evidenziava un'ipoperfusione nelle regioni prefrontali. La prima elaborazione di veri e propri criteri diagnostici specifici per la degenerazione lobare frontotemporale venne redatta dal Manchester-Lund Group 12 , che fornì una dettagliata descrizione dei disturbi cognitivi e comportamentali, sottolineando l'elevata frequenza della patologia, in particolare nei pazienti con età inferiore ai 65 anni. In questi primi criteri, il quadro clinico era definito da caratteristiche principali e da caratteristiche secondarie. Le prime comprendevano indifferenza emotiva, disturbi comportamentali e alterazioni del linguaggio; le caratteristiche secondarie erano costituite dall'esordio presenile e da una storia familiare positiva. I casi furono poi separati in tre categorie a seconda delle caratteristiche patologiche: la prima con le peculiarità istologiche della malattia di Pick, la seconda senza una chiara definizione istopatologica e la terza con la concomitanza di una patologia del motoneurone 12 . Gli Autori riportarono inoltre che nel sottogruppo senza una chiara definizione istopatologica si poteva osservare un'atrofia dell'amigdala, dello striato e dell'ippocampo più marcata rispetto all'atrofia corticale. La malattia di Pick fu inquadrata come un'atrofia corticale con una distribuzione simile, ma più severa e circoscritta. Lo stesso quadro fu riferito al terzo sottogruppo, in cui l'atrofia corticale era associata a malattia del motoneurone.