In seguito egli sviluppò dottrine ancora più "estreme" e con argomentazioni originali come L'uomo macchina (1747) e "L'uomo pianta", trattati di carattere eminentemente materialistico. Nel primo, di gran lunga il più noto tra i suoi testi, egli si dichiara contrario ad ogni tipo di metafisica e sostiene che enti e principi spirituali siano inutili. Per l'autore l'uomo è un "apparato meccanico", una vera e propria "macchina". Anche l’anima, in quanto sorgente vitale dell'uomo, è definita un semplice "principio di movimento". Tuttavia, quest'opera non rappresenta una pura e semplice ripresa del meccanicismo cartesiano. Infatti, a differenza di quest'ultimo, per La Mettrie tutte le parti del corpo possiedono la capacità di "sentire", ed egli rivaluta ampiamente gli istinti. Un'altra differenza rispetto a Cartesio è il diverso giudizio sugli animali non umani, i quali vengono consideranti assolutamente simili agli esseri umani. Una volta eliminata l'anima spirituale, o res cogitans, tutte le specie viventi vengono poste sullo stesso piano e considerate diverse solo quantitativamente e non qualitativamente. A differenziarle è solo un certo grado di "organisation" o complessità delle "circonvoluzioni cerebrali" presenti nella scatola cranica umana. A prova di ciò egli adduce l'esempio dell'addestramento degli animali che, come nel caso di alcuni di essi, possono persino imparare a parlare. Il segreto sta nell'istruzione, la quale potrebbe avere dei risultati, con certi animali, superiori a quelli che si ottengono con alcuni esseri umani. Allo stesso tempo, però, La Mettrie è contrario a considerare l'uomo come un mero "automate", automa. La nostra specie si distingue soprattutto per la capacità immaginativa e di rappresentazione simbolica, che l'ha resa capace di progresso e di civiltà.