Dall'osservazione dell'andamento epidemiologico dei casi di SM è stato possibile ottenere alcuni indicatori sulla probabile evoluzione di una malattia, che, specie all'esordio, presenta una prognosi estremamente incerta. Si associano a un andamento favorevole l'esordio giovanile, l'interessamento monofocale del SNC, specie se sensitivo o limitato al nervo ottico (NOR); sono invece indicatori sfavorevoli il sesso maschile, l'esordio tardivo, il precoce interessamento delle vie piramidali, extrapiramidali e del cervelletto.Alcuni pazienti (10%) presentano una variante benigna (caratterizzata da 1 o 2 ricadute con remissione completa nell'arco di 15 anni) e non sviluppano mai una disabilità neurologica. Se invece nei primi 5 anni di malattia il paziente ha un alto numero di ricadute e una progressione dell'EDSS maggiore di 5 punti, l'evoluzione è considerata sfavorevole.A 10 anni dall'esordio si calcola che un paziente su tre abbia accumulato una disabilità moderata, ma in grado di interferire col normale svolgimento delle attività quotidiane.Quando invece la malattia è in fase progressiva, la probabilità che il paziente nei 15 anni successivi sia ancora in grado di camminare autonomamente (con un EDSS di 6) scende sotto il 40%. Esistono infine forme con decorso rapidamente progressivo (5%) che portano ad una disabilità completa nel giro di settimane o mesi. I pazienti con la SM sono soggetti ad un'aumentata morbilità: la ridotta mobilità, la perdita di autonomia, le turbe sfinteriche favoriscono le infezioni a partenza urinaria o polmonare. Si calcola che la sopravvivenza a 25 anni sia pari all'85% di quella attesa.