Gli studi epidemiologici condotti negli ultimi venti anni hanno dimostrato, in modo sostanzialmente concorde, che l'impiego della HRT per pochi anni non modifica la probabilità di sviluppare un carcinoma della mammella, mentre l'assunzione per periodi prolungati, in generale superiori a cinque anni, determina un significativo aumento del rischio, direttamente correlato alla durata di impiego.Nel 1997 è stata pubblicata una meta-analisi di numerosi studi (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997), la quale ha mostrato come la durata della somministrazione ed il tempo trascorso dall'interruzione del trattamento fossero fattori di fondamentale importanza nel determinare l'entità del rischio associato.L'aumento di rischio per ogni anno di terapia è stato di 1.023, paragonabile a quello di una donna che non ha mai assunto preparati ormonali per ogni anno di prolungamento naturale dell'attività ovarica (RR:1.028).Globalmente, l'aumento del rischio per le donne che hanno fatto uso di terapia ormonale è stato di 1.14 (p = 0,00001); il rischio aumenta all'aumentare della durata della terapia e diminuisce progressivamente dopo la cessazione della HRT, sino a ritornare sovrapponibile a quello delle donne mai trattate dopo cinque anni.Il rischio connesso con la assunzione della terapia ormonale si annullava completamente dopo 5 anni dalla interruzione del trattamento, anche se la somministrazione era stata prolungata per più di 10-15 anni.È importante notare che l'aumento di rischio di tumore alla mammella per le donne che avevano fatto uso di HRT è stato più elevato per coloro che avevano un indice di massa corporea normale, cioè <25 Kg/m².Nella meta-analisi, circa l'80% delle donne analizzate aveva fatto uso di soli estrogeni, mentre le informazioni disponibili sul tipo di ormoni, la dose e la via di somministrazione erano molto limitate.Tuttavia, risultava già evidente che l'aggiunta dei progestinici si associava ad un RR maggiore rispetto all'utilizzo dei soli estrogeni. Il RR era 1.15 e 1.53 in coloro che assumevano terapia estro-progestinica rispettivamente da meno di 5 anni e da più di 5 anni, in confronto ad un RR di 0.99 e 1.34 per chi assumeva solo estrogeni.Infine, nelle donne che avevano fatto uso della terapia ormonale sostitutiva, i tumori tendevano ad essere meno avanzati rispetto ai tumori occorsi nelle non utilizzatrici di terapia ormonale, effetto probabilmente dovuto ad una modulazione biologica diretta sul tumore mammario da parte della HRT (Holli K et al, 1998.).Le informazioni fornite nel 1997 dallo studio collaborativo, che raccoglieva oltre il 90% dei dati epidemiologici allora disponibili, sono state sostanzialmente confermate anche dagli studi più recenti (Magnusson C et al, 1999;Schairer C et al, 2000;Ross RK et al,2000;Chen CL et al, 2002;Weiss LK et al, 2002) ed in particolare dallo studio WHI pubblicato con grande risonanza fra il 2002 ed il 2004 (Rossouw JE et al, 2002;The Women's Health Initiative Steering Committee, 2004).Gli studi epidemiologici successivi al 1997 hanno riscontrato rischi relativi variabili da 1 a 2, sebbene con differenze legate allo schema di trattamento ed al tipo di preparati (Magnusson C et al, 1999;Schairer C et al, 2000;Ross RK et al, 2000;Chen CL et al, 2002;Weiss LK et al, 2002;Rossouw JE et al, 2002;The Women's Health Initiative Steering Committee, 2004).