Successivamente, con papa Niccolò V, la nomina del rettore tornò ad esser compito del Comune di Pisa. Dopo la riconquista fiorentina del 1509, la situazione patrimoniale precipitò e l'elezione del rettore, sebbene formalmente continuasse ad essere operata dal Comune, venne condizionata dai Medici. Dunque, con i papi di tale famiglia (Leone X e Clemente VII) il patronato fu attribuito a loro parenti. 