Come lesione radiotrasparente, il tumore cheratocistico odontogeno va distinto dalle più comuni forme di cisti dei mascellari, di origine infiammatoria, disembriogenetica o reattiva. La posizione della lesione può essere spesso d'aiuto per la distinzione con le cisti radicolari, mentre più complessa può risultare la distinzione con le cisti dentigere o le varie forme di cisti non odontogene. L'uso dell'agobiopsia può rivelarsi di qualche aiuto, ma spesso solo l'esame istologico da prelievo bioptico può essere realmente risolutivo, come risulta anche fondamentale per escludere dalla diagnosi i tumori odontogeni di tipo non addensante, come il granuloma eosinofilo, il tumore odontogeno adenomatoide, il fibroma ameloblastico, e soprattutto l'ameloblastoma nelle sue diverse forme, a loro volta caratterizzate da crescita espansiva e possibilità di recidiva.