Sul piano genetico è significativa l'associazione con il complesso maggiore di istocompatibilità, la cui sovraespressione, in particolar modo degli alleli DRB1*0301 e DRB1*0401 nella etnia caucasica, provocherebbe alterazioni nelle proteine della membrana degli epatociti che stimolerebbero le cellule presentanti l'antigene iniziando una reazione autoimmunitaria cellulo-mediata; l'aumento dei linfociti T citotossici e la diminuzione di quelli soppressori, uniti all'aumentata produzione di IL-2, INF-γ e TNF-α, arrivano a provocare la morte per necrosi degli epatociti.