Le cause ambientali che predispongono allo sviluppo del carcinoma del polmone sono note. Il fumo di tabacco è il principale agente cancerogeno per il polmone.L'evidenza statistica ha stabilito in modo inequivocabile non solo una relazione positiva tra fumo di tabacco ed insorgenza di carcinoma polmonare, ma anche l'aumento del rischio relativo di sviluppare il tumore al polmone in relazione al numero di sigarette fumate. L'87% delle diagnosi di carcinoma polmonare si ha nei fumatori o negli ex fumatori. In diversi studi retrospettivi vi era un'associazione statistica tra la frequenza di carcinoma polmonare e la quantità di sigarette fumate al giorno, la tendenza a respirare il fumo e la durata dell'abitudine al fumo. Rispetto al non fumatore, il fumatore medio (1-15 sigarette al giorno) ha un rischio 10 volte maggiore di sviluppare il carcinoma polmonare e i forti fumatori (più di 40 sigarette al giorno) hanno un rischio 60 volte maggiore (7). Un uomo di 35 anni che fuma più di 25 sigarette al giorno ha il 13% di rischio di morire di cancro al polmone prima di 75 anni (8). La sospensione del fumo per 10 anni riduce il rischio, che torna ad avvicinarsi a quello dei non fumatori dopo 15-20 anni alla sospensione del fumo (9,10). Il processo di cancerogenesi polmonare richiede almeno 20 anni con un picco di incidenza 40-50 anni dopo l'inizio dell'abitudine al fumo. Anche il fumo passivo costituisce un importante fattore di rischio: ogni anno circa 3000 non fumatori muoiono di carcinoma del polmone a causa del fumo passivo (11). Anche il fumo di sigaro aumenta il rischio, sebbene in maniera molto minore. Circa il 15% dei cancri del polmone si sviluppa in soggetti che non hanno mai fumato; la maggioranza di questi si riscontra nelle donne (12). Alcune esposizioni professionali come il cromo e il nichel aumentano il rischio di sviluppare carcinoma polmonare. Il rischio di carcinoma polmonare è anche aumentato dall'esposizione all'asbesto: il cancro polmonare è infatti il tumore più frequente negli individui esposti all'asbesto, in particolare quando associato al fumo (13). Infine, le radiazioni ionizzanti somministrate ad alte dosi sono cancerogene. Gli inquinanti atmosferici possono svolgere un ruolo nello sviluppo del carcinoma del polmone. Tra questi in particolare il radon, gas radioattivo ritenuto responsabile di molti tumori sorti in minatori od in soggetti abitanti in zone con alta quantità di radon nel suolo (14)(15)(16). Alcuni fattori dietetici (carenza di vitamine A, C, E, -carotene) sembrano conferire un maggior rischio di sviluppo del tumore del polmone. Anche alcune patologie polmonari possono aumentare il rischio di tumore al polmone: TBC, bronchiectasie, antracosi, silicosi, cisti polmonari ed esiti di infarto polmonare.L'esposizione agli agenti precedentemente citati può determinare nelle cellule alterazioni genetiche che, accumulandosi, conducono allo sviluppo della neoplasia. I geni interessati nel processo di cancerogenesi controllano la proliferazione cellulare, la differenziazione e l'apoptosi. Gli oncogeni dominanti che sono spesso in causa nei tumori polmonari sono C-Myc, K-RAS, HER1 della famiglia dell' EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) e HER-2/neu (17). I geni oncosoppressori più comunemente deleti o inattivati sono p53, RB, p16 INK4A e numerosi loci sul cromosoma 3p, tra cui il gene FHIT (18,19). Le mutazioni di p53 sono comuni sia ai tumori non a piccole cellule che ai microcitomi; le mutazioni di C-Myc e RB si trovano nei tumori a piccole cellule mentre nei tumori non a piccole cellule si trovano soprattutto mutazioni di RAS e p16 INK4A . Sono riconosciuti diversi tipi di alterazioni precancerose, come la metaplasia, la displasia squamosa, l'iperplasia adenomatosa atipica e l'iperplasia diffusa polmonare idiopatica di cellule neuroendocrine. Le cellule che costituiscono queste lesioni possono, accumulando le varie mutazioni viste in precedenza, evolvere in senso neoplastico (2). L'identificazione dei geni coinvolti e la sequenza con cui si verificano le mutazioni fornisce le basi per un possibile utilizzo di marcatori molecolari sia in ambito diagnostico che terapeutico. La presenza o l'assenza di determinate mutazioni, infatti, potrebbe predire la maggiore o minore risposta del tumore a diversi farmaci (20)(21)(22). L'osservazione di alcuni gruppi familiari con al loro interno diversi casi di tumore al polmone ha suggerito una predisposizione genetica nello sviluppo del carcinoma polmonare. La presenza di questi fattori geneticamente determinati può ridurre o potenziare l'effetto degli agenti cancerogeni ambientali (23)(24)(25). Questo può spiegare perché solo una parte dei fumatori (circa il 20%) svilupperà un tumore nel corso della vita. L'identificazione di eventuali predisposizioni ereditarie potrebbe essere utile per identificare individui ad alto rischio di sviluppo di cancro polmonare e porre le basi per una diagnosi precoce o programmi di prevenzione.