Per le prime tre stagioni, il cast principale di "Royal Pains" è composto dal già citato Mark Feuerstein assieme a Paulo Costanzo, Reshma Shetty e Jill Flint. All'inizio della quarta stagione c'è un primo cambio nel lotto dei protagonisti, con Jill Flint che esce dalla cast fisso e rimane come "recurring", mentre Campbell Scott (presente come attore ricorrente dalla prima stagione) e Brooke D'Orsay (dalla seconda) sono promossi a "regular". Con la quinta stagione, Ben Shenkman (che aveva esordito con un ruolo secondario nella precedente stagione) entra anche lui tra i protagonisti dello show.