La possibilità di terapie radicali negli stadi iniziali di malattia e la relativa mancanza di sintomi nelle fasi iniziali hanno inevitabilmente condotto alla ricerca della possibilità di diagnosticare il carcinoma in stadio pre-clinico in modo da poter giungere ad una diagnosi precoce.Negli anni sono stati proposti tre diversi esami candidabili come metodiche di "screening": l'esplorazione digito-rettale (DRE), l'ecografia trans-rettale (TRUS) e il dosaggio dell'antigene prostatico sierico (PSA). Tuttavia, tenendo conto dei vantaggi e svantaggi dei singoli esami, non si è ancora dimostrata la loro efficacia, né singolarmente né in combinazione. Non è inoltre ancora possibile affermare se lo "screening" sia effettivamente una misura efficace nel caso del carcinoma prostatico; se, infatti, è possibile garantire l'anticipazione diagnostica, esistono incertezze sul fatto che tale anticipazione abbia un impatto positivo sulla prognosi [15][17] [18] . Detto questo, la diagnosi di carcinoma prostatico si basa su indagini cliniche, biochimiche, strumentali ed istologiche:• PSA: l'antigene prostatico specifico è una glicoproteina prodotta principalmente dalla prostata la cui funzione è quella di indurre la liquefazione dello sperma [19] . Essa è presente anche nel citoplasma di cellule diverse da quelle prostatiche ma solo il PSA di origine prostatica raggiunge livelli ematici quantitativamente significativi. Il sovvertimento istoarchitetturale, sia in caso di patologia benigna (ad esempio IPB) che maligna (carcinoma), determina un incremento dei livelli sierici di PSA, che rappresenta pertanto un marcatore altamente organo specifico ma non tumore specifico. Un valore sierico di PSA < 4 ng/ml viene convenzionalmente ritenuto normale, viceversa valori superiori non sono necessariamente indicativi della presenza di carcinoma prostatico. Valori di PSA compresi tra i 4 e i 10 ng/mL vengono considerati appartenenti alla cosiddetta "zona grigia" in cui la presenza della neoplasia è possibile, mentre sopra i 10 ng/mL il carcinoma della prostata è quasi sempre presente, tranne che in casi di prostatite acuta o subacuta estesa [13] . Altri esempi di fattori che possono provocare un rialzo del PSA sono: la ritenzione urinaria acuta, l'esecuzione di alcune manovre strumentali quali il cateterismo vescicale, la cistoscopia, l'esplorazione rettale, le biopsie prostatiche.Per ovviare al limite diagnostico del PSA totale in caso di valori intermedi (PSA compreso tra 4 e 10 ng/ml), e migliorare quindi l'accuratezza diagnostica di tale indagine, si è ricorsi a diversi approcci: Ø Analisi del PSA libero (cioè non legato alle proteine di trasporto) e del rapporto PSA libero/PSA totale (PSA ratio): è noto che nel cancro la percentuale di PSA libero è significativamente ridotta rispetto all'IPB; Ø Analisi della PSA Velocity: esprime il tasso di incremento del PSA nel tempo espresso come incremento annuale (ng/ml/anno) [20] . Si osserva un incremento "fisiologico" con l'età di circa 0.75 ng/anno, che viene superato in presenza di tumore prostatico; Ø PSA Density: esprime il rapporto tra PSA circolante e il volume della prostata misurato ecograficamente. La quantità di PSA prodotto e rilasciato per grammo di tessuto ghiandolare sia superiore nel cancro rispetto all'IPB.Ø PSA doubling time: esprime il tempo necessario affinché il parametro raddoppi [18] , utilizzato maggiormente a fini prognostici in fase avanzata di malattia.Il ruolo del PSA risulta essere un marcatore relativo di malattia, che però diventa un marcatore assoluto dopo prostatectomia radicale per riconoscere un'evoluzione di malattia nei casi avanzati in terapia ormonale [17] .• Esplorazione rettale (DRE): costituisce il primo approccio diagnostico al paziente che presenti una sintomatologia riferibile ad una possibile patologia prostatica o alterazioni del PSA. Dato che il carcinoma prostatico insorge in oltre il 70% dei casi a livello della porzione periferica della ghiandola, il nodulo neoplastico può essere rilevato già con la semplice palpazione. Spesso la presenza di un nodulo palpabile all'esplorazione digito-rettale rappresenta una neoplasia già in fase relativamente avanzata, almeno a livello locale.• Ecografia trans-rettale (TRUS): rappresenta uno strumento complementare alla DRE e al dosaggio del PSA, ed è in grado di aumentarne la sensibilità diagnostica [21][22] . L'ecografia trans-rettale viene quindi impiegata come esame di secondo livello in seguito al riscontro di DRE sospetta e/o PSA alterato dal momento che l'accuratezza diagnostica come unico strumento per la diagnosi di tumore prostatico è bassa. Siccome che consente di precisare l'architettura interna della ghiandola, tale metodica è in grado di rilevare aree neoplastiche di circa 4-5 mm di diametro, che si presentano per lo più, anche se non esclusivamente, come aree ipoecogene periferiche. Nei casi localmente avanzati fornisce informazioni precise sull'interessamento capsulare, sul coinvolgimento delle vescicole seminali e sull'estensione della malattia nel piccolo bacino [23] . Infine, l'ecografia transrettale trova applicazione come guida per l'esecuzione della biopsia prostatica.• Agobiopsia: è un esame fondamentale che si rende necessario in tutti i casi di sospetta neoplasia prostatica dal momento che la diagnosi di carcinoma prostatico è istologica. I pazienti candidati ad essere sottoposti a tale indagine devono presentare almeno uno dei seguenti requisiti: a) DRE sospetta per neoplasia; b) PSA compreso tra 4-10 ng/ml con ratio < 20%; c) PSA > 10 ng/ml; d) PSA > 4 ng/ml e con DRE e/o TRUS sospette. I prelievi bioptici possono essere eseguiti per via trans-perineale o trans-rettale, ma sempre sotto guida ecografica. È bene che l'agobiopsia non si limiti alle aree chiaramente abnormi ma venga attuata in maniera sistematica (mapping prostatico, che consiste in almeno 3 prelievi per lobo oltre che eventuali prelievi mirati su lesioni palpabili alla DRE o visibili alla TRUS) in modo da evidenziare l'eventuale multifocalità della neoplasia e la sua estensione [24] .In caso di malattia localizzata, i suddetti esami associati alla determinazione esatta del GS, sono ritenuti sufficienti per la caratterizzazione della malattia.Nei casi di malattia con fattori prognostici sfavorevoli (PSA elevato, Gleason Score >7, invasione extracapsulare all'ecografia, sintomi clinici suggestivi per localizzazioni secondarie, performance status ridotto) sono necessari ulteriori accertamenti diagnostici di approfondimento:• Risonanza Magnetica pelvica (RM): viene impiegata a scopo diagnostico e stadiativo. Nel primo caso consente uno studio accurato della prostata e la localizzazione precisa del cancro; nel secondo definisce l'estensione locoregionale della malattia, con un'accuratezza del 75-90% nella definizione dell'estensione extracapsulare, e l'interessamento linfonodale.Recentemente sta assumendo importanza anche come guida nell'esecuzione delle biopsie prostatiche, da sola o come fusion imaging biopsy (fusione di immagini a Risonanza Magnetica ed immagini ecografiche per una migliore la localizzazione e il campionamento bioptico delle lesioni in caso di biopsie ecoguidate negative ma forte sospetto per cancro).• Tomografia assiale computerizzata (TC): scarsamente sensibile e specifica nell'indagare l'estensione prostatica ed extra-prostatica del carcinoma; utile invece per la stadiazione viscerale di malattia e per l'individuazione di stazioni linfonodali patologiche [25] .• Scintigrafia ossea: si tratta di un esame in grado di rilevare in modo aspecifico, ma con notevole sensibilità (intorno al 100%), aree di aumentato turnover osseo. È in grado di rilevare metastasi scheletriche in circa il 25% dei casi con radiografie negative [26] . Pertanto l'esame è utile ai fini della stadiazione in diverse occasioni: valutazione basale nei pazienti di prima diagnosi, anche se asintomatici; in caso di comparsa di sintomi quali sciatalgia o dolore lombare in pazienti precedentemente asintomatici; in caso di PSA elevato (PSA > 20 ng/ml con malattia T1 o PSA > 10 ng/ml con malattia T2 o GS ≥ 8) o nel caso in cui, durante il follow-up, si registrino incrementi cospicui del PSA senza riscontro clinico di progressione di malattia; in caso di malattia localmente avanzata (T3, T4). Data la possibilità rilevante di falsi positivi, i dubbi interpretativi vanno accertati con ulteriori metodiche quali: radiografie mirate dello scheletro, TC, PET.• Tomografia ad emissione di positroni (PET) con colina: questa metodica va utilizzata in casi selezionati e non ha indicazioni per una stadiazione iniziale di malattia.