Nonostante siano stati effettuati numerosi studi volti all'individuazione di una causa determinante l'asma, ad oggi non è stato ancora possibile identificarla con chiarezza. L'attuale comprensione dell'asma comporta il riconoscimento che un'ampia varietà di caratteristiche genetiche, variamente tradotte e influenzate dall'ambiente, porta a una minore P a g . 5 | 115 varietà di caratteristiche istopatologiche che determinano i conseguenti sintomi asmatici cardinali (14) (Figura 1).Pertanto, nella genesi dell'asma è possibile riconoscere fattori individuali, che determinano predisposizione alla malattia, e fattori ambientali, che slatentizzano questa suscettibilità. Tra i primi rientrano a pieno titolo gli aspetti genetici: esiste una familiarità significativa per asma, anche se non è stato possibile identificare in modo chiaro e costante specifici polimorfismi. Altri fattori individuali riconosciuti sono lo stato atopicointeso come alterata regolazione del sistema immunitario con tendenza alla produzione di IgE in risposta ad allergeni (15) -, l'obesità, fattori ormonali e individuale tendenza all'iperreattività bronchiale (14). I fattori ambientali rivestono un ruolo fondamentale, confermato dall'associazione di questi con un maggior rischio di sviluppare asma. L'ipotesi igienica è stata proposta per spiegare la maggior incidenza di patologie allergiche, tra cui l'asma, in Figura 1. L'asma è una condizione complessa ed eterogenea con ampia variabilità a livello genetico e molteplici opportunità di alterazione dell'espressione di questa diversità genetica. Vi è una confluenza di modificazioni istopatologiche a partire dalle interazioni gene-ambiente che risultano in relativamente pochi sintomi, ma con vario grado di severità, diversa storia naturale e risposta alla terapia. Modificata da Mims J.W., 2015 (12).quegli individui che risultavano meno esposti ai germi durante la giovinezza: infezioni batteriche e virali, ma anche la semplice esposizione ai composti microbici non vitali presenti nell'ambiente, sono state ricondotte a fenomeni di modulazione dello sviluppo del sistema immunitario e appaiono in grado di inibire la sensibilizzazione allergica (16). La presenza in anamnesi di infezioni respiratorie di natura virale verificatesi nella prima infanzia, soprattutto se gravi, e l'esposizione a inquinanti o fumo di tabacco sono anch'esse in grado di aumentare il rischio di asma (14). In particolare, per quanto riguarda il fumo, l'asma è stato ricondotto non solo all'abitudine tabagica, ma anche all'esposizione durante la vita intrauterina in caso di fumo materno (17).La complessa interazione tra tutti questi elementi, chiarita solo in parte, porta all'espressione delle due caratteristiche fisiopatologiche dell'asma, ovvero l'iperreattività bronchiale e l'infiammazione cronica delle vie aeree. L'iperreattività bronchiale è per definizione la tendenza delle vie aeree a chiudersi eccessivamente (sia per sensibilità sia per intensità) in risposta a stimoli che tipicamente non provocano alcun effetto in soggetti sani (1). La riduzione del calibro delle vie aeree che questa determina giustifica le caratteristiche del dato funzionale e del dato clinico dell'asma. D'altra parte, l'importanza dell'infiammazione nella patogenesi dell'asma è confermata dall'efficacia dei trattamenti volti al suo spegnimento. La somministrazione di farmaci ad azione antinfiammatoria, aspecifica o diretti specificamente contro elementi chiave del processo flogistico, ha dimostrato un significativo impatto, sia da un punto di vista clinico-funzionale sia da un punto di vista biologico, nella maggior parte dei pazienti. L'infiammazione è sostenuta da un infiltrato bronchiale che presenta differenti caratteristiche: infatti, è stato dimostrato che la prevalenza degli eosinofili nell'infiltrato infiammatorio è riscontrabile solo alcune forme di asma e P a g . 7 | 115 questi risultati confutano la convinzione scientifica, storicamente accettata, che l'asma sia una patologia infiammatoria esclusivamente eosinofilica (18). É ampiamente riconosciuto come l'infiltrato infiammatorio interagisca con le cellule residenti delle vie aeree e induca una serie di alterazioni strutturali, complessivamente indicate come rimodellamento tissutale (19). Si tratta di modificazioni patologiche che interessano primariamente la mucosa e la sottomucosa delle vie aeree di grosso e piccolo calibro (20): si verificano iperplasia epiteliale e metaplasia delle cellule mucipare caliciformi (goblet cells), determinando quest'ultima, insieme con l'ipertrofia delle ghiandole della sottomucosa, ipersecrezione mucosa; la componente muscolare liscia, ipertrofica e iperplasica, e la proliferazione e differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti, che provocano incremento della matrice per deposizione di collagene, determinano la riduzione del calibro delle vie aeree (20). Inoltre, si assiste a processi di neoangiogenesi con ipervascolarizzazione della parete, favorente fenomeni proinfiammatori quali la diapedesi di elementi cellulari circolanti e l'edema sottomucosale, che contribuisce ulteriormente alla chiusura del lume bronchiale (21). Il rimodellamento è un processo progressivo, che peggiora significativamente la prognosi del paziente asmatico. È infatti responsabile dell'aggravamento dei sintomi e determina predisposizione ad esacerbazioni, per restringimento del calibro basale delle vie aeree e maggior suscettibilità a trigger inalatori (22). Da un punto di vista molecolare, importanti induttori del rimodellamento sono citochine pro-infiammatorie proprie di una risposta immunitaria associata a infiltrato eosinofilico (in particolare l'interleuchina-13), ma anche fattori correlati all'infiammazione neutrofilica (metalloproteasi-9, elastasi). Questi pattern molecolari conducono in modo convergente verso una over-espressione, soprattutto epiteliale, del TGF-β, identificato come fondamentale mediatore degli effetti infiammatori sul rimodellamento (teoria della Epitelial-Mesenchymal Trophic Unit -EMTU) (23).Tuttavia, la dimostrazione della presenza di rimodellamento patologico in pazienti pediatrici ha sollevato l'ipotesi che potrebbe esserci un ulteriore meccanismo sottostante, parallelo, precoce e indipendente dall'infiammazione cronica (24). In particolare, stimoli di tipo meccanico, legati al broncospasmo, potrebbero essere sufficienti a innescare il rimodellamento (25). Ciò spiegherebbe anche il peggioramento della funzione respiratoria in quei pazienti che presentano un infiltrato infiammatorio di tipo paucigranulocitico, in cui mancano sia l'elemento eosinofilico, sia quello neutrofilico.