Strettamente correlati ai fattori endocrini, poiché in larga parte dipendenti da uno stimolo di natura ormonale, risultano i fattori endometriali.I fattori endometriali sono considerati possibili agenti eziologici nei confronti dell'insuccesso riproduttivo, dal momento che alterazioni di tali fattori vengono riscontrati, attraverso la biopsia endometriale, in più del 25-30% delle donne con anamnesi positiva per abortività spontanea e in una proporzione inferiore (pari al 10% circa) di quelle senza precedenti insuccessi riproduttivi (177).Studi clinici hanno valutato l'impatto, sull'outcome riproduttivo, derivante dall'alterazione di proteine espresse a livello dell'endometrio, tra cui PP14 (proteina placentare 14 o glicodelina A), MUC 1 (appartenente alla famiglia della mucine) e CA-125.La proteina PP14, che rappresenta il maggior prodotto di secrezione dell'epitelio ghiandolare endometriale durante la fase luteale del ciclo mestruale, aumenta fisiologicamente durante il I trimestre di gravidanza, fino a raggiungere un picco a 12 settimane di gestazione. L'espressione di PP14 a livello endometriale si correla con la maturazione dell'endometrio ed è compromessa in caso di deficit della fase luteale, essendo il progesterone il principale stimolo alla produzione della stessa.Livelli ridotti di PP14 a livello endometriale (inferiori a 5 ng/ml), come pure nel compartimento ematico, sono riscontrati nel 50-60% delle donne con aborti spontanei ricorrenti e in una proporzione decisamente inferiore (pari al 10-15%) di quelle con una o più gravidanze pregresse non complicate.Si ritiene che alla base della relazione tra scarsa espressione di proteina PP14 e insuccesso riproduttivo vi sia l'alterata maturazione endometriale.PP14, inoltre, interverrebbe nel proteggere il tessuto feto-placentare dalla risposta immunitaria materna, potenzialmente lesiva nei confronti del prodotto del concepimento (18,177,(204)(205).Anche l'espressione della proteina MUC 1 a livello endometriale risulta ridotta, rispetto alla popolazione senza complicanze ostetriche, nelle donne con storia riproduttiva caratterizzata da poliabortività (177,206).MUC 1, prodotta su stimolo ormonale, avrebbe un ruolo importante nell'impianto embrionale e contribuirebbe alla funzione di barriera della superficie endometriale (18, 207).La proteina CA-125, anch'essa secreta dall'epitelio ghiandolare endometriale, soprattutto durante la fase luteale del ciclo mestruale, mostra un'alterata espressione in donne affette da sindrome dell'aborto abituale. Tuttavia, la funzione di tale proteina non è, ad oggi, ancora nota (204).Diversi studi, infine, hanno messo in luce la possibile relazione causale esistente tra il momento del concepimento e l'insuccesso riproduttivo.Esiste, infatti, un intervallo specie-specifico, tra il completamento della I divisione meiotica degli ovociti e la loro fertilizzazione, in cui le condizioni per la produzione di un embrione normale sono massimamente favorevoli. Se tale intervallo è dilatato, per esposizione prematura allo stimolo ovulatorio o per ritardata fertilizzazione, l'embrione generato non è ottimale e, conseguentemente, la gravidanza può esitare in aborto spontaneo. In particolare, man mano che il concepimento si allontana dall'ovulazione, il rischio di insuccesso riproduttivo legato ad anomalie embrionali aumenta (37,208).Oltre a ciò, il periodo di massima recettività endometriale nei confronti dell'impianto embrionale si estende per 7-9 giorni dopo l'ovulazione. Al di fuori di tale intervallo temporale, se l'impianto embrionale avviene, vi è un'incrementata probabilità di aborto spontaneo precoce.La recettività endometriale è determinata da una serie di modificazioni strutturali e molecolari in cui intervengono TGF-β2, MMP-9, TIMP-1 e numerose altre molecole, la cui alterata espressione può, quindi, provocare inadeguata preparazione della mucosa uterina ad accogliere il prodotto del concepimento, con possibile esito fallimentare della gravidanza (19,(209)(210)(211).