Gli effetti collaterali si riscontrano con dosi particolarmente alte. Alcuni sottoprodotti metabolici del Destrometorfano hanno una elevata affinità per i recettori NMDA, il che lo rende in teoria un anestetico dissociativo. L'uso come anestetico è tuttavia quasi inesistente in campo medico, dove si preferisce usare altri antagonisti dei recettori NMDA come la ketamina. Altri fattori, tra cui la mediazione di alcuni recettori oppioidi, giustificherebbero anche gli effetti allucinogeni a dosi non terapeutiche.