Si riteneva fino a poco tempo fa che il vaiolo, un virus che ha realmente determinato il corso della storia umana, fosse stato un flagello dell'umanità per almeno 1500 anni. Alla fine del 2016 Hendrik Poinar, un biologo specialista in DNA antico, ha ricostruito l'albero genealogico del "Variola virus" e ha concluso che il progenitore comune sia apparso in epoca storica moderna, fra il 1530 e il 1645. I primi tentativi di prevenzione della malattia si basarono sull'osservazione che i sopravvissuti al vaiolo acquisivano una immunità permanente e non contraevano più la malattia, sia nei casi in cui la malattia si era manifestata nella forma "Variola maior" sia nei casi in cui si era manifestata nella forma lieve dell'"Alastrim". La pratica della variolizzazione, consistente nell'inoculazione in soggetti sensibili di materiale proveniente dalle pustole di pazienti con "Alastrim", sorse in modo indipendente in diverse regioni dell'Africa e dell'Asia, e venne fatta conoscere nell'Europa occidentale dal medico veneziano Jacopo Pilarino ai primi del XVIII secolo. La pratica venne soppiantata dalla vaccinazione, introdotta nel 1796 da Jenner.