Circa il 5-10% delle sindromi di Marfan si manifesta con sintomi seri e rapidamente ingravescenti sin dalla nascita: si tratta della cosiddetta sindrome di Marfan neonatale (che non va confusa con la sindrome di Marfan classica se la diagnosi di quest'ultima avviene in epoca neonatale). Il decorso è molto più severo che nella sindrome di Marfan classica, e si osservano anomalie craniofacciali e oculari fin dalla nascita, tra cui iridodonesi, megalocornea, ectopia lentis, padiglione auricolare accartocciato - similmente a quanto si osserva nella assai meno pericolosa sindrome di Beals -, cute in eccesso a conferire un aspetto "senile" al volto del bambino affetto; si osservano anche molteplici contratture a livello delle articolazioni, enfisema polmonare ingravescente e frequenti vizi valvolari molto gravi, tra cui il prolasso della valvola mitrale e della valvola tricuspide; l'aorta ascendente tende a dilatarsi fin dai primi mesi di vita ed è soggetta a rotture degli aneurismi fin dalla prima infanzia. L'interessamento polmonare è serio, a causa di una grave insufficienza cardiaca: si osservano arterie polmonari dilatate in un quadro di forte ipertensione polmonare. Si riscontrano di frequente anche petto carenato, aracnodattilia e dolicostenomelia. Similmente alla sindrome di Marfan classica, la variante neonatale è conseguenza di una mutazione a carico del gene FBN1; la prognosi della forma neonatale della malattia è molto severa: il 95% dei malati non supera l'anno di vita, con una mediana di circa 5 mesi; l'aspettativa di vita media è però di 16 mesi, a testimonianza di come ci siano alcuni "outliers" che possono sopravvivere oltre i 4-11 anni, raggiungendo l'adolescenza o addirittura la prima età adulta.