In corso di trattamento con tolmetina gli effetti avversi più spesso segnalati sono: cefalea, nausea, vomito, vertigini, secchezza delle fauci, gastrite, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, perforazione ed emorragia gastrointestinale. La tolmetina può aumentare il rischio di problemi cardiaci o circolatori (ad esempio attacchi di cuore e ictus). Non deve essere somministrata poco prima o dopo l'intervento chirurgico di bypass coronarico.