Tra i carcinomi endometriali rari troviamo:-Il carcinoma neuroendocrino (di basso o alto grado)-Il carcinoma indifferenziato che è tipicamente p53 wild type e presenta i recettori ormonali negativi 214  La sopravvivenza a 5 anni è dell'86%. Le alterazioni genetiche più comuni nei carcinomi endometriali di tipo I sono la presenza d'instabilità dei microsatelliti, mutazioni a carico di PTEN, di PIk3CA, di ARID1A e di CTNNB1 (o β-catenina) 6 .All'anamnesi le pazienti riferiscono spesso problemi di infertilità. Il carcinoma endometriale di tipo l insorge tipicamente dopo i 50 anni. Le pazienti sono in genere obese, e soffrono di diabete mellito e iperlipidemia 6 .Tipo II. Comprende il 10-20% dei tumori endometriali. Queste neoplasie spesso non sono estrogeno sensibili, infatti insorgono in pazienti prive dei disturbi endocrinometabolici tipici del tipo I. La mancanza dell'iperestrogenismo rende ragione del fatto che normalmente questo tumore insorge su un endometrio atrofico in contesto di assenza di displasia. Nonostante questo è possibile osservare un suo precursore ovvero il carcinoma endometriale intraepiteliale (endometrial intraepithelial carcinoma -EIC), che però riguarda solo il carcinoma sieroso. I tumori di tipo II presentano una prognosi peggiore. Le due istologie classiche comprese dal tipo II sono quella sierosa-papillare e quella a cellule chiare. Tuttavia si includono in questo gruppo anche altri istotipi speciali: carcinomi con istologia mista o indifferenziata 6 . Alcuni autori suggeriscono di inserire anche i carcinomi endometrioidi G3, dato che a volte non sono sensibili agli estrogeni e possono avere un carattere aggressivo. Spesso hanno inoltre scarsa risposta ai progestinici ed una prognosi meno favorevole, anche a causa dell'alto potenziale di diffusione delle metastasi per via linfatica e alla profonda invasione del miometrio. A differenza del tipo I, le pazienti normalmente riferiscono di aver avuto una fertilità normale. È un carcinoma che tende a insorgere in età più precoce (in pazienti al di sotto dei 50 anni) 6 .In realtà questa classificazione inizialmente non contemplava l'inclusione del tumore in un gruppo o nell'altro in base all'istologia del tumore (es. l'endometrioide nel tipo I e il sieroso nel tipo II), ma attualmente è prassi farlo. Questo avviene perchè con l'introduzione della classificazione patologica si è notato che i tumori di tipo I erano per la maggior parte di tipo endometrioide, mentre quelli di tipo II erano soprattutto sierosi. Si tenga comunque presente che questa correlazione non è perfetta 6 .Le caratteristiche molecolari correlabili alla risposta clinica del tumore evidenziano una maggiore espressione dei recettori per estrogeni e progesterone nei carcinomi del primo gruppo, che abbiamo infatti detto essere più sensibili alla terapia ormonale. Nel secondo gruppo l'espressione di questi recettori è stata dimostrata a livello istologico più bassa ed è questa la causa della minore risposta alla terapia ormonale.Lo stadio alla diagnosi è più precoce (FIGO I o II) per il carcinoma di tipo I, che in genere ha una prognosi correlata più positiva. La diagnosi ad uno stadio più avanzato (FIGO III o IV) si riflette invece su una prognosi tendenzialmente più negativa nel tipo II.La classificazione dicotomica, oltre ad associarsi consistentemente con quella patologica, è supportata anche da dei dati molecolari: per es. il carcinoma endometrioide (tipo I) presenta normalmente delle mutazioni nel gene PTEN, KRAS, CTNNB1 e PIK3CA, mentre il carcinoma sieroso (tipo II) normalmente mostra un'amplificazione in HER2 e mutazioni in TP53 6 . Ne consegue che la classificazione istologica e le caratteristiche molecolari fanno ormai parte integrante della classificazione di Bokhman.Si è notata infatti una netta prevalenza della mutazione di PTEN nel sottotipo I, presente nel 52-78% dei casi contro solo l'1-11% del tipo II. Allo stesso modo anche PIK3R1 risulta più mutato nel primo caso (21-43%) rispetto al secondo (0-12%).Meno netta invece è la differenza per PIK3CA con dei valori rispettivamente di 36-52% contro 24-42%. KRAS come già accennato in precedenza è un'altra delle mutazioni maggiormente caratteristiche del tipo I (15-43%) rispetto al tipo II (2-8%).Altri due geni che mostrano una maggiore frequenza di mutazione nel carcinoma di tipo I sono ARID1A (25-48% contro il 6-11% del tipo II) e CTNNB1 (23-24% contro lo 0-3%). Da segnalare ancora l'instabilità dei microsatelliti che favorirebbe anche in questo caso l'insorgenza del tumore di tipo I (28-40%) rispetto al tipo II (solo nello 0-2%) 6 .Le mutazioni più frequenti nei tumori di tipo II sono invece quella di TP53, presente in una grande percentuale di questo gruppo di neoplasie (60-91%) rispetto invece ad una percentuale meno importante nel gruppo I (9-12%). Per quanto riguarda la mutazione di PPP2R1A la frequenza è maggiore nel tipo II (15-43%) rispetto al tipo I(5-7%). La amplificazione di HER2 sembra non essere mai presente nel tipo I, con una frequenza del 27-44% nel secondo tipo 6 .Tabella 6: confronto delle caratteristiche cliniche e molecolari tra i carcinomi ti tipo I e tipo II 6 .Anche se i carcinomi di tipo I costituiscono di gran lunga la maggior parte dei casi di carcinoma endometriale i carcinomi di tipo II hanno un peso importantissimo sulla mortalità, infatti pur costituendo soltanto il 10-20% dei casi di carcinoma endometriale sono responsabili del 40% dei decessi correlati al carcinoma dell'endometrio 236 .