Tra gli anni ‗50 e ‗60, l'unica terapia a disposizione per il trattamento del tumore colo-rettale in stadio avanzato era rappresentata dal 5-fluoruracile (5FU), con ottenimento di risposte obiettive in circa il 10-15% dei pazienti e con una durata mediana della risposta di 10 mesi.A partire dagli anni Ottanta, allo scopo di migliorare l'attività terapeutica del 5FU, si intraprese la via della modulazione biochimica del fluoruracile [79][80][81][82] ; i due agenti modulanti più studiati furono il methotrexate (MTX) e l'Acido Folinico o Leucovorin (LV).Il sinergismo d'azione tra il methotrexate ed il 5FU risiede nella capacità del MTX di aumentare la disponibilità del 5-fosforibosil-1-fosfato, che rappresenta il più importante substrato per la conversione del 5FU nei suoi metaboliti attivi, di aumentare la disponibilità dei di-idrofolati intracellulari e dunque della formazione di un complesso ternario composto da 5-fluoro-2-deoxiuridilato (FdUMP), timidilato sintetasi (TS) e folati ridotti.Il leucovorin, invece, esplica la sua azione modulatrice attraverso la stabilizzazione del legame tra 5-fluorouracile e la timidilato sintetasi, potenziando così la azione citotossica del farmaco.Il 5FU agisce infatti interferendo col metabolismo della cellula neoplastica, mediante un legame competitivo con la timidilato sintetasi, un enzima chiave nella sintesi del DNA; risultato di questo legame è l'inibizione della sintesi di timidilato e conseguentemente di nuove catene di DNA.Studi randomizzati hanno dimostrato che l'associazione tra 5FU e MTX è sicuramente superiore in termini di risultati al solo 5FU, ma dotata di minor attività rispetto all'associazione 5FU-LV [83,84] .L'associazione 5FU/LV, che ha rappresentato fino a pochi anni or sono il trattamento di prima linea nel carcinoma del colon-retto, è in grado di ottenere circa il 20% di risposte obiettive.Due sono le schedule classiche: Nei lavori originali [85,86] le risposte ottenibili erano sovrapponibili, ma si evidenziava una differenza in tossicità, con maggiore diarrea nello schema Roswell Park e maggiore mucosite nello schema Machover.Una metanalisi di nove studi randomizzati ha confermato un vantaggio significativamente rilevante a favore della combinazione 5FU/FA rispetto al solo 5FU in termini di risposte obiettive (23% vs 11%), sebbene nessun vantaggio sia stato osservato in termini di sopravvivenza [87] .Successivamente si è cercato di stabilire quale potesse essere il dosaggio ottimale di folati: sono state impiegate schedule di somministrazione che prevedevano il trattamento mensile, quello settimanale, l'impiego di alte e di basse dosi; in realtà, le concentrazioni ottimali di folato necessarie alla migliore modulazione sono ancora discusse. Secondo Rustum sono necessarie concentrazioni di almeno 20 μmol/l [88] , mentre secondo altri Autori [89,90] sono sufficienti concentrazioni di 1 μmol/l, quindi una bassa dose.Dal punto di vista clinico, comunque, entrambi i tipi di schema si sono dimostrati superiori al solo 5FU [91,92] . Con il trattamento settimanale i risultati migliori si ottengono con le alte dosi; nel caso del trattamento mensile esiste equiattività tra alte e basse dosi [93,94] .Nessuna di queste combinazioni ha dimostrato una superiorità rispetto alle altre e gli schemi di riferimento sono risultati due: il regime Mayo Clinic, che prevede l'impiego di basse dosi di folati, con una schedula di somministrazione mensile e che ha tendenzialmente sostituito lo schema Machover; il regime Roswell Park.Il confronto randomizzato tra le due schedule non ha evidenziato differenze in termini di risposte obiettive o sopravvivenza [95] .È stata inoltre indagata la modulazione tra 5-FU ed interferone, ma studi di fase II e III non hanno però evidenziato i risultati sperati [96] e questa associazione non trova oggi alcun impiego nella pratica clinica.Sempre negli gli anni Ottanta, veniva introdotto un nuovo concetto di modulazione, basato sull'osservazione che l'attività del 5FU è strettamente correlata alla schedula di somministrazione -a bolo o in infusione-tanto che secondo alcuni autori queste due modalità di somministrazione possono addirittura essere considerate come due farmaci differenti.Sembra infatti che, dal punto di vista del meccanismo d'azione, il 5FU in bolo e il 5FU infusionale agiscano su due vie metaboliche differenti, determinando il primo una inibizione dell'RNA ed il secondo un'inibizione della timidilato sintetasi con conseguente blocco della sintesi del DNA [97] .Studi di fase II con somministrazione settimanale di alte dosi di LV/5FU in infusione di 24 ore hanno mostrato elevate percentuali di risposta comprese tra il 37% e il 58% e sopravvivenze comprese tra i 15 e i 22 mesi [98,99] .In due studi randomizzati di fase III la somministrazione dell'associazione FA/5FU in infusione è stata confrontata con quella a bolo [100,101] . Nel primo di questi studi è stato dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza a favore della somministrazione infusionale, mentre nel secondo solo un miglioramento significativo del tempo alla progressione, senza differenze significative di sopravvivenza. Pertanto, la somministrazione infusionale di FA/5FU è diventata uno standard in Europa, mentre negli USA lo standard rimane la somministrazione in bolo (Mayo Clinic), in quanto, nonostante la minore tossicità (meno leucopenia e mucosite), la somministrazione infusionale non ha ancora dimostrato una chiara superiorità in termini di sopravvivenza rispetto alla somministrazione in bolo.Negli ultimi 10 anni l'introduzione di nuovi farmaci ha ampliato lo spettro delle opzioni terapeutiche nel carcinoma del colon-retto in fase avanzata. In particolare, la somministrazione di Oxaliplatino e di Irinotecan in associazione a 5FU ha permesso di ottenere nei pazienti con malattia metastatica, tassi di risposta superiori al 50% e sopravvivenze che oramai sfiorano i 24 mesi [102] .