Le basi molecolari dello sviluppo del NSCLC sono complesse ed eterogenee. Le alterazioni meglio conosciute, che guidano la trasformazione neoplastica, sono quelle legate all'istotipo ADC. La genesi tumorale è correlata sia all'aumento dell'attività di proteine che hanno il compito di promuovere e regolare la crescita cellulare, che allo spegnimento di geni oncosoppressori. 64 Nell'ultima decade, la terapia personalizzata e mirata ha avuto una rapida evoluzione nella classe di farmaci biologici inibitori della tirosina chinasi dell' EGFR 65 (Erlotinib, Gefitinib e Afatinib) e nell'inibitore del Hepatocyte Growth Factor Receptor (c-MET) (Crizotinib); quest'ultimo è anche utilizzato in seconda linea per i pazienti con riscontro in Fluorescent in situ hybridization (FISH) del riarrangiamento del gene ALK 66 .EGFR appartiene ad una famiglia di recettori transmembrana tirosina chinasici in cui l'interazione con il ligando permette la dimerizzazione e la fosforilazione portando a conseguenti segnali di regolazione di numerose attività cellulari, incluse la proliferazione e la sopravvivenza 67 . Le mutazioni del gene di EGFR nel carcinoma polmonare e prevalentemente nell'istotipo ADC, furono individuate nel 2004 ed ancora oggi rappresentano il gruppo di mutazioni meglio studiate. Il dominio chinasico codificato dagli esoni dal 18-21 è coinvolto per lo sviluppo del tumore 68 , e le due maggiori alterazioni che danno la sensibilità al farmaco sono la sostituzione p.Leu858Arg nell'esone 21 e la delezione p.Glu746_Ala750del nell'esone 19 69 .Altre mutazioni provocano l'acquisizione della resistenza alla terapia, come la mutazione su di un altro gene quale KRAS, PIK3CA o MET 70 o la presenza della mutazione puntiforme p.Thr790Met nell'esone 20 dello stesso gene EGFR. Quest'ultima mutazione si riscontra prevalentemente in soggetti giovani, non fumatori o scarsamente fumatori, portatori di un ADC non mucinoso, a crescita lepidica, papillare e micropapillare 71,64,72 . La sua prevalenza ammonta a circa 10% nella popolazione caucasica e a circa 40% nella popolazione asiatica 73 . ALK è un recettore transmembrana tirosina chinasico coinvolto nell'attivazione di diversi processi biologici quali la crescita e la sopravvivenza cellulare. La sua sequenza codificante risiede sul cromosoma 2 e viene espresso normalmente nelle cellule del piccolo intestino, del testicolo e del cervello, ma non nelle cellule polmonari 73 . ALK è stato descritto per la prima volta nel 1994 nelle linee cellulari del linfoma anaplastico a grandi cellule come una proteina chimerica originata dalla traslocazione tra i cromosomi 2 e 5, che dà origine alla proteina di fusione NPM-ALK; invece nel carcinoma polmonare non a piccole cellule la sua identificazione risale al 2007, in seguito alla scoperta della traslocazione EML4/ALK , con una prevalenza di circa 7% 74 . Questo riarrangiamento viene diagnosticato con un test FISH 75 . Sono stati descritti altri partner di fusione del gene ALK molto più rari, oltre che mutazioni puntiformi a livello del dominio tirosina-chinasico 73 . Il paziente portatore di questa alterazione è più frequentemente giovane, con una minima se non nulla storia di fumo e con un istotipo ADC in particolare nelle sue varianti acinare, papillare, con aspetti cribriformi, solido producente muco e con cellule ad anello con castone 75,76 .MET è un recettore tirosina chinasico coinvolto in numerose vie intracellulari che regolano sopravvivenza, motilità e proliferazione. Il suo gene si trova sul cromosoma 7 ed il ligando è il fattore di crescita degli epatociti (HGF) 76 . Le principali alterazioni geniche che portano ad una attivazione ligando-indipendente del recettore, sono mutazioni puntiformi a livello del dominio citoplasmatico e/o amplificazione genica, quest'ultima con una prevalenza del 1-10% dei tumori NSCLC. Una serie di farmaci bersaglio contro la via del segnale mediata da MET/HGF è in corso di studio 73 . ROS1 è una tirosina chinasi della famiglia dei recettori insulinici. La sua sequenza si trova sul cromosoma 6, ed il suo riarrangiamento è stato originariamente descritto nel glioblastoma; nel 2007 la sua presenza è stata riscontrata anche nel NSCLC 77 . La prevalenza di questo è di circa 2% degli ADC ed il profilo clinico dei pazienti con questa alterazione è molto simile a quello dei pazienti con il riarrangiamento del gene ALK 78 . Raramente l'alterazione di questo gene è simultanea all'alterazione del gene EGFR, KRAS e ALK 73 . KRAS è il gene della famiglia RAS più frequentemente mutato nel tumore polmonare, in particolare nelle varianti di ADC a crescita solida e mucinoso invasivo. Le sue mutazioni sono frequentemente singole sostituzioni nei codoni 12, 13 o 61, che rendono la proteina costitutivamente attiva permettendo così l'attivazione di numerose vie di segnalazione a cascata tra cui RAF/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR 75 . In generale, più del 15% degli ADC presenta le suddette mutazioni 76 le quali sono reperite più sovente nei forti fumatori di età inferiore a 60 anni 71 . Fin dal 1996, Marchetti e collaboratori hanno comparato la presenza della mutazione di KRAS con il fenotipo cellulare producente muco 79 . Inoltre, nello studio di Finberg e collaboratori quasi tutti i casi diagnosticati BAC mucinoso presentano la mutazione del gene di KRAS, mentre nessuno di questi mutazioni del gene di EGFR 80 ; quindi i soggetti mutati per il gene di KRAS non rispondono alla terapia target classica contro EGFR 75 .