L'atomoxetina costituisce la seconda linea di trattamento, dopo i farmaci stimolanti.L'atomoxetina è un inibitore altamente selettivo della ricaptazione della noradrenalina, determina un aumento della noradrenalina sinaptica in molte aree cerebrali e della dopamina a livello della corteccia prefrontale.Il farmaco va somministrato a dosaggio medio di 1,2mg/kg e mostra la sua azione terapeutica dopo 3 settimane dall'inizio del trattamento. La lunga emivita permette la somministrazione in un'unica dose giornaliera e riduce effetto rebound e potenziale d'abuso.L'atomoxetina è indicata soprattutto in situazioni di comorbilità con disturbi d'ansia, tic e disturbi da uso di sostanze. Studi in doppio cieco hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia sui sintomi dell'ADHD anche con un uso prolungato (Adler et al., 2008).Poiché il farmaco viene metabolizzato prevalentemente da CYP2D6, è importante ricordare che il 7-10% della popolazione presenta una ridotta attività metabolica di questo enzima.Gli effetti collaterali più comuni sono sedazione, nausea, vomito, perdita di appetito e di peso, aumento di frequenza cardiaca e pressione arteriosa, irritabilità.Si segnalano due warning della FDA per tossicità epatica (due casi di epatotossicità acuta su circa 2 milioni di pazienti trattati) e ideazione suicidiaria nel bambino.Gli antidepressivi triciclici noradrenergici (come imipramina a desipramina) sono stati i farmaci non stimolanti più studiati e prescritti fino a metà degli ani '90. Sebbene siano efficaci su irrequietezza, inattenzione e impulsività alcuni studi (Popper,1997) suggeriscono che sarebbero meno efficaci sull'ADHD in assenza di distimia, soprattutto sull'attenzione e sui sintomi cognitivi.La desipramina è un metabolita attivo dell'imipramina e inibisce selettivamente la ricaptazione della noradrenalina a livello presinaptico. La dose giornaliera è tra 1,5 e 3 mg/kg, la dose di partenza è di 50mg e andrebbe incrementata di 50 mg a settimana. Il dosaggio massimo è 300mg al giorno.Gli effetti collaterali includono secchezza delle fauci, sudorazione, costipazione, visone offuscata, insonnia, riduzione dell'appetito, tachicardia, ipertensione, ipotensione ortostatica, allungamento del QT e sonnolenza (Kolar et al., 2008).Gli antidepressivi inibitori delle monoamminossidasi (IMAO) potenziano in modo specifico la neurotrasmissione delle monoammine ma richiedono restrizioni dietetiche che ne rendono poco pratico l'utilizzo (Kolar et al., 2008).Il bupropione è un farmaco antidepressivo ed inibisce la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina. Il farmaco viene metabolizzato principalmente da CYP2B6 e questo può causare interazioni importanti con SSRI, in particolare con la fluoxetina. La dose iniziale è solitamente di 150mg al giorno e studi clinici hanno riscontrato efficacia nel trattamento dell'ADHD dell'adulto alla dose di 300mg/die (Wilens et al., 2005). Il bupropione costituisce un farmaco di seconda linea per l'ADHD non complicato e può essere considerato di prima linea in pazienti adulti con disturbi dell'umore o DUS in comorbilità: nei pazienti bipolari ad esempio sembra ridurre il viraggio in mania e in alcuni pazienti con DUS ha determinato una riduzione del craving e/o dell'abuso (Ceraudo et al., 2012).Gli effetti collaterali più comuni sono mal di testa, nausea, secchezza delle fauci, insonnia, sudorazione e costipazione.La reboxetina è una molecola dal profilo di affinità recettoriale simile all'atomoxetina.I neurolettici sono stati utilizzati per decenni nel trattamento di bambini con gravi disturbi del comportamento e aggressività. A lungo termine presentano severi effetti collaterali (discinesie tardive e da sospensione, sindrome maligna da neurolettici) (Ceraudo et al., 2012).Gli antipertensivi agonisti alfa 2 adrenergici come la clonidina sono stati utilizzati a lungo nel trattamento dell'ADHD e aggressività. La clonidina risulta tuttavia inefficace sull' inattenzione, provoca sedazione eccessiva e può causare tossicità cardiovascolare.Attualmente viene utilizzata in caso di tic e sindrome di Tourette. La guenfacina è un agonista dei recettori presinaptici alfa 2A, coinvolti nella regolazione dell'attenzione,e presenta minori effetti sedativi rispetto alla clonidina (Ceraudo et al., 2012).