L'eziologia del retinoblastoma fu chiarita dal genetista Alfred George Knudson, che formulò l'ipotesi dei due colpi. Applicando un'analisi statistica non troppo lontana da quella di Mendel, individuò due coorti di pazienti, rispettivamente con storia di malattia famigliare, oppure sporadica: nella prima, la malattia compare tra i 2 e i 6 mesi, tipicamente colpendo entrambi gli occhi; nella seconda invece tra i 2 e i 4 anni dopo la nascita, tipicamente a un solo occhio.