La fenilefrina è usata come decongestionante per uso orale o sotto forma di spray nasale. È un ingrediente comune nei decongestionanti da banco negli Stati Uniti. Altri decongestionanti includono ossimetazolina e pseudoefedrina. La fenilefrina è utilizzata come alternativa alla pseudoefedrina in alcuni medicinali decongestionanti a causa della possibilità d'uso della pseudoefedrina nella produzione illecita di sostanze stupefacenti come la metanfetamina. La sua efficacia come decongestionante per uso orale è stata messa in discussione da diversi recenti studi indipendenti che hanno riscontrato la sua non efficacia nell'alleviare la congestione sinusale o quantomeno, non più del placebo usato parallelamente. I farmacisti Leslie Hendeles e Randy Hatton dell'Università della Florida hanno suggerito nel 2006 che la fenilefrina per uso orale è inefficace come decongestionante alla dose di 10 mg utilizzata, sostenendo che gli studi utilizzati per l'approvazione regolamentare del farmaco negli Stati Uniti nel 1976 erano inadeguati per dimostrare l'efficacia di quella posologia e la sicurezza di dosi più elevate. Un altro studio del 2007 di Hatton et al. ha concluso che le prove per la sua efficacia sono insufficienti, anche se un'altra analisi pubblicata poco dopo da ricercatori della ditta GlaxoSmithKline (GSK) ha trovato che la dose standard da 10 mg è significativamente più efficace di un placebo; tuttavia, il fatto che GSK commercializzi molti prodotti contenenti fenilefrina ha sollevato alcune speculazioni sull'editoria selettiva e su altre tecniche controverse. Uno studio del 2007 della Wyeth Consumer Healthcare rileva che 7 studi disponibili nel 1976 supportano l'efficacia della fenilefrina ad un dosaggio di 10 mg. Due studi pubblicati nel 2009 hanno esaminato gli effetti della fenilefrina sui sintomi della rinite allergica esponendo i pazienti al polline in un ambiente chiuso e controllato. Nessuno studio è stato in grado di distinguere tra gli effetti della fenilefrina o di un placebo. La terapia con pseudoefedrina e loratadina-montelukast è risultata significativamente più efficace rispetto alla fenilefrina e al placebo. Mentre il dibattito sull'efficacia della fenilefrina come decongestionante nasale continua, la Food and Drug Administration ha mantenuto comunque la sua approvazione concessa nel 1976.