Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (NMS). In una review del 2008 sono stati presi in considerazione 47 casi di NMS. Tra questi risperidone, assunto in monoterapia, era coinvolto in 11 casi contro i 12 di clozapina ed i 18 di olanzapina (sempre in monoterapia). In caso di comparsa di questa sindrome (in particolare ipertermia, rigidità muscolare, alterati livelli di coscienza) è necessario procedere immediatamente alla sospensione dell'assunzione dell'antipsicotico. La sindrome maligna neurolettica può svilupparsi in seguito al passaggio da un antipsicotico ad un altro. In letteratura è riportato il caso di un paziente trattato con risperidone dopo sospensione di aloperidolo, in cui l'effetto antidopaminergico è risultato accentuato dalla contemporanea somministrazione di risperidone e l'antidepressivo mirtazapina.