Dopo somministrazione orale il metilfenobarbital è assorbito in modo incompleto (non più del 50%) dal tratto gastrointestinale. Nel fegato il farmaco viene trasformato subendo demetilazione, con formazione del metabolita attivo fenobarbital, e idrossilazione in para al sostituente fenilico in posizione 5. In seguito a singole dosi orali di 800 mg di metilfenobarbital si sono ritrovati picchi di concentrazione plasmatica di 3 µg/ml in 3-6 ore, mentre nel giro di 4-6 giorni si sono ottenuti picchi di fenobarbital pari a 2-3 µg/ml. Dopo somministrazioni giornaliere di 60–600 mg di farmaco le concentrazioni plasmatiche raggiunte allo steady-state sono state pari a 0,2-1,7 µg/ml per il metilfenobarbital, e di 4-32 µg/ml per il fenobarbital.