Inequivocabili evidenze epidemiologiche e sperimentali confermano che il fumo di tabacco rappresenta il più importante fattore di rischio e la possibilità di sviluppare il carcinoma polmonare è in stretta correlazione con il numero di sigarette fumate mediamente ogni giorno, con la durata in anni dell'abitudine, con la profondità con cui il fumo viene inalato, con il contenuto in catrame e di nicotina del tipo di sigarette fumate.Il tasso di mortalità annuale per carcinoma polmonare nelle persone di età compresa tra 55-64 anni (fumatori di 21-39 sigarette/giorno) è di circa 3 volte maggiore per coloro che iniziano a fumare a 15 anni rispetto a coloro che iniziano a fumare a 25 anni 5 . Il fumo di sigaretta è l'agente causale più rilevante nella patogenesi del carcinoma polmonare. E' la causa di oltre il 90% dei casi di carcinoma polmonare nei paesi industrializzati 6 . Il rischio assoluto per un fumatore di sviluppare un carcinoma polmonare nell'arco della vita è compreso tra il 10% ed il 20% 7 . Già negli anni Cinquanta sono stati resi noti i risultati degli studi caso-controllo retrospettivi 8 e alcuni dati preliminari provenienti dallo studio prospettico sui medici britannici 9 : i fumatori presentano un rischio di ammalarsi di carcinoma polmonare di 20 volte superiore ai non fumatori. Negli Stati Uniti la prevalenza del fumo di sigaretta nei maschi è progressivamente diminuita dal 1964 fino a raggiungere un plateau negli anni Novanta intorno al 25%. Anche la prevalenza del fumo di sigaretta nelle donne si è assestata su questi valori. Questo dato è sufficientemente predittivo dell'andamento dell'incidenza del carcinoma polmonare. Fino al 2020 è prevedibile un progressivo calo della mortalità da carcinoma polmonare, tenendo conto del "gap" di circa 30 anni tra le curve della prevalenza del fumo di sigaretta e quelle della mortalità. Successivamente, il tasso di mortalità da carcinoma polmonare dovrebbe raggiungere una fase di stabilizzazione. Nel 2030 l'incidenza del carcinoma polmonare dovrebbe raggiungere valori uguali nei due sessi.In Italia ogni anno muoiono circa 85.000 persone a causa del fumo di tabacco 10 . Sebbene la prevalenza di fumatori stia lentamente diminuendo, sono necessari ulteriori investimenti economici e sociali per dissuadere le persone dall' iniziare a fumare e per aiutare i fumatori a smettere.Il fumo passivo è una causa riconosciuta di aumentato rischio di carcinoma polmonare. E' costituito da una complessa mistura di elementi dispersi nell'aria, etichettati come "ETS" in sigla anglosassone "Enviromental Tabacco Smoke". Dal 1981 è stato dimostrato un maggiore rischio di sviluppare un tumore polmonare in donne fumatrici sposate con un fumatore 11 .Tra i componenti del fumo di tabacco grande responsabilità carcinogenetica è attribuita agli idrocarburi aromatici policiclici, carcinogeni indiretti che richiedono la trasformazione in carcinogeni attivi ad opera di enzimi presenti anche nelle cellule epiteliali ciliate bronchiali. Il benzopirene, ad esempio, è ossidato a 7-8 epossido per intervento della aril-idrocarburo-idrossilasi (AHH) e, successivamente, per intervento di una idrolasi è idrolizzato a 7-8 diidrodiolo; un nuovo intervento della AHH determina infine la formazione di un diidrodiolo epossido, metabolita altamente elettrofilo in grado di interagire con il DNA ed altre macromolecole cellulari 4 .Sono peraltro numerose le sostanze potenzialmente capaci di indurre carcinomi polmonari. Molte di queste sostanze dimostrano di possedere un effetto additivo e talora sinergico con il fumo di tabacco; ad esempio i lavoratori dell'asbesto non fumatori presentano un rischio di contrarre il carcinoma polmonare pari a 5 volte quello di soggetti non esposti e non fumatori, mentre il rischio dei lavoratori esposti e fumatori di un pacchetto di sigarette al giorno risulta pari ad oltre 50 volte quello dei soggetti esposti e non fumatori 4 .Estrapolando le considerazioni epidemiologiche sul rischio di carcinoma polmonare in seguito ad esposizioni occupazionali, una piccola percentuale di casi di carcinoma polmonare può essere attribuita all'inquinamento atmosferico. Le sostanze che si sviluppano dalla combustione di carburanti di autoveicoli o di lavorazioni industriali comprendono idrocarburi aromatici policiclici e metalli quali arsenico, nickel e cromo. La difficoltà di definire con precisione l'entità dell'esposizione alle singole sostanze rende quasi impossibile una caratterizzazione del ruolo effettivo dell'inquinamento atmosferico nella patogenesi del carcinoma polmonare. È stato osservato come il tasso di mortalità per carcinoma polmonare e il tasso di urbanizzazione spesso seguano un trend parallelo. Sia gli studi caso-controllo che gli studi di coorte confermano che il rischio di contrarre il carcinoma polmonare è aumentato in zone dove l'inquinamento atmosferico è maggiore 12 .La stima più attendibile è forse quella che attribuisce circa il 2% dei casi di carcinoma polmonare all'inquinamento atmosferico.Il radon è un gas inerte prodotto dal radio, un elemento della serie di decadimento dell'uranio: è classificabile come radiazione ad alto LET (Linear Energy Transfer) con emissione di particelle alfa che sono in grado di indurre un danno del DNA. I minatori nelle miniere di uranio nei secoli scorsi erano esposti ad alte dosi di radon con elevato rischio di sviluppare il carcinoma polmonare. Il danno in questo caso è sicuramente additivo, ma non moltiplicativo.Il radon può anche essere considerato un inquinante di ambienti chiusi, penetrando dal suolo all'interno degli edifici. I livelli di esposizione sono intuitivamente inferiori a quelli delle miniere di uranio, dove i livelli minimi di radon sono 50-100 volte superiori al radon presente negli edifici. Il rischio indotto dal radon in ambienti domestici è pertanto difficile da quantificare. Tuttavia, tornando al concetto di danno permanente sul DNA cellulare da parte delle particelle alfa del radon, potrebbe non essere metodologicamente corretto definirne una dose soglia. Le stime americane parlano di 15-20.000 casi all'anno di carcinoma polmonare indotti dal radon secondo dati derivanti da studi caso-controllo, che hanno dimostrato un nesso causale tra radon "indoor" e aumentato rischio di carcinoma polmonare nella popolazione generale. L'osservazione che l'esposizione a sostanze cancerogene ambientali causi l'insorgenza del carcinoma polmonare in un numero relativamente limitato dei soggetti esposti ha contribuito alla nascita di ipotesi sulla predisposizione genetica per il carcinoma polmonare. Ad ulteriore supporto di tale ipotesi concorrono osservazioni epidemiologiche sull'aumento del rischio di carcinoma polmonare in soggetti con storia familiare di carcinoma polmonare: studi caso-controllo hanno dimostrato un'aggregazione familiare per il carcinoma polmonare. L'ereditarietà del carcinoma polmonare sembra essere ascrivibile alla presenza di un gene autosomico co-dominante, che determina l'insorgenza precoce della malattia.Il carcinoma polmonare è considerato una potenziale complicanza di alcune malattie polmonari non neoplastiche quali la fibrosi polmonare diffusa 13 , la broncopneumopatia cronica ostruttiva 14 o altre condizioni che determinino fibrosi del polmone, quali la sclerodermia, la sarcoidosi e la fibrosi periferica locale (cicatrici) secondaria a tubercolosi.