Se la fase acuta è molto debole sin dall'inizio, oppure la fonte dell'irritazione non viene eliminata, si avrà col tempo l'evoluzione nel quadro tipico dell'infiammazione cronica di tipo iperplastico-granulomatoso. L'arrivo e l'attivazione dei macrofagi e di altre cellule del sistema immunitario comporterà la sostituzione dei normali tessuti del periapice con un tessuto granulomatoso capsulato, che andrà a sostituire la normale struttura di legamento ed osso alveolare, allo scopo di arginare lo stimolo irritativo proveniente dall'interno del dente. Con il perdurare di questo nel tempo, dai residui epiteliali presenti nel tessuto di granulazione (cellule del Malassez) si possono sviluppare cavità cistiche rivestite da epitelio pluristratificato ripieno di liquido sieroso, che comportano la trasformazione del granuloma a granuloma cistico, e quindi a cisti vera e propria (cisti radicolare), ed il suo progressivo ampliamento, di solito a lenta crescita.