L'ipotesi del coinvolgimento di uno o più agenti infettivi nell'eziopatogenesi della SM è stata formulata già più di un secolo fa da Charcot e tuttavia, nonostante l'imponente letteratura e le numerose ricerche svolte nel corso degli anni, non si è ancora riusciti a individuare con ragionevole certezza il o i microrganismi coinvolti. Modelli animali hanno però dimostrato che alcuni virus "lenti" possono provocare quadri molto simili alla SM 29 e almeno tre malattie del SNC a carattere demielinizzante sono causate da virus: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sostenuta dal papovavirus JC (JCV), l'encefalomielite post-infettiva e la mielopatia associata ad infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono state, inoltre, descritte analogie tra la SM e la paraparesi spastica tropicale, verosimilmente correlata al virus T-linfotropico dell'uomo (HTLV-1).Per spiegare l'eziologia infettiva della SM sono stati proposti due modelli. Il primo, elaborato da Kurtzke sulla base di un picco epidemico di SM nelle Isole Far Øer nel decennio '40-'50 30 , prende il nome di ipotesi della prevalenza. Secondo questo modello, la SM sarebbe causata da un patogeno più diffuso nelle aree del mondo dove la malattia è più frequente. Secondo Kurtzke e colleghi, il patogeno in questione sarebbe ubiquitario e provocherebbe, nella maggioranza dei soggetti, un'infezione persistente del tutto asintomatica, che solo raramente si complicherebbe con la malattia neurologica conclamata. La seconda ipotesi è la cosiddetta ipotesi dell'igiene 31 , ritenuta valida anche per altre malattie immunomediate, in particolare per le atopie; essa sostiene che il ritardato contatto con agenti infettivi e l'insufficiente varietà di stimoli antigenici in età infantile causino risposte immunitarie aberranti, nel momento in cui il contatto con i microrganismi patogeni o con altri antigeni avviene in età più tardive.Nel corso degli anni numerosi virus sono stati considerati quali possibili attori nella patogenesi della SM. Sono stati presi in esame soprattutto i virus con envelope, sia a RNA che a DNA, quali i myxovirus, molti paramyxovirus, il virus vaccino, i togavirus, il gruppo degli herpesvirus, i retrovirus ma anche molti virus privi di pericapside.Uno tra i più studiati in passato è stato il virus del morbillo, la cui presenza nel SNC dei pazienti affetti da SM però non è mai stata dimostrata, forse a causa della sua capacità di integrarsi nel DNA dell'ospite. Negli ultimi anni è cresciuto l'interesse per il virus Ebstein Barr (EBV), responsabile della mononucleosi infettiva; è stato infatti recentemente osservato che l'infezione da EBV nella prima età adulta aumenta il rischio di sviluppare SM (Rischio Relativo, RR 3,0) mentre il rischio di malattia è basso se il contatto avviene durante l'infanzia 32 , a sostegno dell'ipotesi igienica di cui si è parlato in precedenza. Chi ha contratto la mononucleosi infettiva ha inoltre un rischio di almeno 20 volte superiore di ammalarsi di SM rispetto a coloro che non hanno mai contratto l'infezione 33 ; i soggetti maggiormente predisposti a sviluppare la malattia sarebbero quelli con titoli anticorpali anti-EBV Nuclear Antigen 1 (anti-EBNA 1) più elevati 34 .Nonostante il fatto che l'infezione da EBV sia stata costantemente collegata alla SM, specialmente in caso di mononucleosi infettiva sintomatica, è degno di nota il fatto che meno di un individuo su 900 con infezione da EBV, e solo una piccola frazione di pazienti con mononucleosi, svilupperà la SM nella vita. Tuttavia, l'evidenza che l'EBV giochi un qualche ruolo nella patogenesi della SM, sembra piuttosto avvincente. Così, anche se l'infezione insorge in più del 90% dei soggetti senza SM, l'evidenza di una precedente infezione da EBV in soggetti con SM ad insorgenza in età adulta, è essenzialmente del 100%, ed è significativamente più probabile nei casi rispetto ai controlli. Questo sembra indicare che l'infezione da EBV sia una condizione necessaria, ma non sufficiente, per lo sviluppo della SM in età adulta e, di conseguenza (se tutto ciò è corretto), che questa infezione debba essere una parte del pathway causale che porta alla SM. 35 Merita una citazione a parte la Sardegna, area a prevalenza molto elevata di SM; nel 50% dei pazienti sardi con malattia in fasi iniziali è stato isolato un retrovirus denominato MS-associated retrovirus (MSRV), la cui presenza correla con la progressione della malattia, trovandosi infatti nel 100% dei pazienti con malattia di lunga durata 36 . Lo stesso virus è stato isolato anche in altre patologie, ad esempio nel liquido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide; non rappresenterebbe quindi l'agente eziologico della SM ma risulta attivato in determinati individui, forse per predisposizione genetica, e potrebbe contribuire all'evoluzione della malattia. Un possibile ruolo eziologico è stato infine ipotizzato anche per alcuni batteri tra cui la Borrelia Burgdorferi, l'Acinetobacter e lo Pseudomonas Aeruginosa, per la somiglianza tra gli antigeni batterici ed antigeni self come la glicoproteina della mielina oligondrocitaria (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG).Le indagini siero-virologiche condotte fino ad ora non sono state quindi in grado di arrivare ad una attribuzione eziologica definitiva e i dati fino ad ora ottenuti non sono risolutivi e spesso non sono stati confermati in corso di verifiche successive. D'altra parte, indipendentemente da un possibile ruolo eziologico, è ormai accettato che i virus possano determinare recidive cliniche e alcuni di essi, anche attività radiologica di malattia. È stato notato infatti che le recidive sono spesso precedute da un episodio infettivo virale, in particolare la frequenza di recidive aumenta di tre volte nelle cinque settimane successive ad un'infezione. 37 