Scopo di questo studio è quello di valutare retrospettivamente in un gruppo di pazienti affetti da CCS, l'impatto dell'espressione di differenti polimorfismi genici sulle concentrazioni plasmatiche di o,p'-DDD.Il mitotane, come discusso in precedenza, è, attualmente, l'unico farmaco approvato specificamente per il trattamento del CCS. Numerosi studi hanno dimostrato l'importanza, ai fini dell'efficacia terapeutica, del mantenimento di livelli circolanti del farmaco compresi tra 14 e 20 mg/l, e dunque la necessità di monitorarne le concentrazioni plasmatiche in corso di terapia. 45-71-72 Benchè l'impatto terapeutico delle concentrazioni di mitotane non sia stato ancora dimostrato in terapia adiuvante, risultati preliminari del nostro gruppo dimostrano che una relazione tra concentrazioni plasmatiche di mitotane ed efficacia terapeutica esiste anche in questo contesto. 126 Un altro punto da chiarire è quale sia il migliore schema di somministrazione del mitotane per raggiungere tale target. 73 Schemi ad alte dosi permettono in linea teorica di raggiungere le dosi target in tempi più rapidi, ma sono accompagnati da maggiori effetti collaterali e quindi meno tollerati dai pazienti.Sicuramente, però, la dose totale di mitotane somministrata non è l'unico determinante delle concentrazioni circolanti di farmaco riscontrate. L'esperienza del nostro gruppo mostra, infatti, come non sempre esista un rapporto lineare tra dosi somministrate e concentrazioni plasmatiche di o,p'-DDD. riscontrate nei pazienti. A parità di dosaggio esiste un'ampia variabilità interindividuale nei livelli misurati di o,p'-DDD; in alcuni pazienti, inoltre, la soglia terapeutica non viene mai raggiunta, neppure con schemi ad alte dosi (fino a 16 g/die). Da queste osservazioni nasce l'ipotesi che esistano alla base di una così ampia variabilità fattori individuali e genetici.Sono stati presi in considerazione i più comuni polimorfismi del CYP2D6 e della glicoproteina ABCB1. Il primo gene codifica per un enzima il cui ruolo nel metabolismo del mitotane è ormai riconosciuto, come descritto in precedenza. 125 Il secondo, invece, codifica per una proteina di trasporto le cui interazioni con il mitotane non sono ancora state indagate dalla 42 letteratura, ma sono considerate possibili poiché la proteina ABCB1 risulta implicata nel trasporto di molti farmaci e pertanto è stata da noi presa in considerazione.Lo studio è stato condotto su pazienti affetti da CCS in terapia adiuvante con solo mitotane.Si è scelto di prendere in considerazione i primi 12 mesi di terapia, che includono la fase di ascesa dei livelli di mitotane in circolo fino al raggiungimento dello steady state farmacologico. Tale scelta ha lo scopo di ridurre al minimo possibili fattori confondenti che incidano sulle concentrazioni circolanti del farmaco e, dunque, allo scopo di discriminare l'effetto attribuibile al genotipo del paziente.