Sebbene l'iperglicemia cronica sia un importante fattore eziologico, i meccanismi che determinano la disfunzione cellulare e d'organo ancora non sono noti. Quattro sono le teorie principali e non mutuamente esclusive, proposte per spiegare come l'iperglicemia possa condurre alle complicanze croniche del diabete mellito.