I neuroni serotoninergici presenti a livello del tronco cerebrale sono proiettati ai neuroni glutammatergici degli strati profondi della corteccia prefrontale e ai neuroni piramidali dello strato V della corteccia. I primi sono dotati di recettori 5-HT2A che, in seguito all'attivazione da parte dell'LSD, provocano un aumento del rilascio di glutammato (considerato il principale responsabile degli effetti allucinogeni) a livello dei neuroni dello strato V. Questi ultimi sono dotati anch'essi di recettori 5-HT2A (che interagiscono con l'LSD) oltre che di recettori NMDA e AMPA (che risentono dell'aumentato livello di glutammato). L'attivazione simultanea dei recettori 5-HT2A (da parte dell'LSD) e dei recettori NMDA e AMPA (da parte del glutammato) provoca un incremento del livello di BDNF, neurotrofina chiave nella gestione e nella stabilizzazione dell'umore. L'incremento di BDNF è alla base dell'effetto antidepressivo dell'LSD.