Negli ultimi anni la ricerca ha approfondito molteplici aspetti clinici del disturbo e sono state messe a punto efficaci strategie terapeutiche che consistono nell'impiego di farmaci antidepressivi Inibitori del Reuptake della Serotonina (selettivi come gli SSRI, e clomipramina) o di specifiche tecniche di Terapia Cognitivo-Comportamentale (TCC). Nonostante, tuttavia, l'elevata efficacia di tali approcci farmacologico e psicoterapico, una quota rilevante di pazienti non risponde ad un primo trattamento; tale proporzione di soggetti è rappresentata da circa il 30% dei pazienti a cui viene offerto un trattamento iniziale.La mancata risposta ad un trattamento di prima linea rappresenta, quindi, un evento tutt'altro che raro, che comporta un ulteriore carico di sofferenze e di compromissione della qualità di vita e del funzionamento dei pazienti. Dal momento poi che occorre attendere almeno 3 mesi prima di poter valutare appieno la risposta alla terapia nel caso del DOC, si capisce quanto risulti fondamentale studiare i predittori di trattamento differenziato ed identificare precocemente i soggetti con scarsa probabilità di risposta. Di conseguenza, negli ultimi anni, la ricerca si è concentrata su tali aspetti clinici e sull'identificazione di algoritmi di trattamento per pazienti resistenti.Lo scopo di questa tesi sperimentale è innanzitutto presentare una revisione degli studi condotti negli ultimi anni sul DOC resistente, con particolare attenzione alla definizione di resistenza e alla identificazione di strategie terapeutiche validate in studi clinici randomizzati e controllati.In secondo luogo, la presente tesi si propone di presentare i dati sperimentali di una ricerca condotta presso il Servizio per i Disturbi Depressivi e d'Ansia del Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Torino, in collaborazione con l'Istituto di Psicopatologia di Roma, sul trattamento dei pazienti con DOC resistente alla terapia farmacologica con aggiunta di Terapia Cognitivo-Comportamentale.Nel primo capitolo vengono presentati i dati epidemiologici e viene delineato il quadro clinico del disturbo. Dalla revisione degli studi più recenti emerge che il DOC presenta una prevalenza lifetime nella popolazione generale del 2% circa, con identica prevalenza in Italia e nel resto del mondo. Il disturbo si presenta in più della metà dei pazienti in comorbidità (attuale o lifetime) con altri disturbi psichiatrici di Asse I, soprattutto Disturbi dell'Umore (Depressione Maggiore e Disturbo Bipolare) ma anche altri Disturbi d'Ansia e Disturbi da Uso di sostanze.Altrettanto frequente è il riscontro di Disturbi di Personalità associati al DOC. Questo aspetto di elevata comorbidità comporta una maggiore gravità, in genere, della sintomatologia specifica ossessivo-compulsiva, oltre che un aumento del rischio di suicidio, altrimenti ridotto nel caso del DOC puro (non in comorbidità). La presenza inoltre di disturbi di personalità rappresenta un fattore prognostico negativo soprattutto attraverso l'influenza del disturbo di personalità sulla aderenza alle indicazioni terapeutiche (farmacologiche e psicoterapiche). Nel primo capitolo viene anche presentato un algoritmo di trattamento, delineato sulla base dei risultati degli studi clinici randomizzati e controllati condotti negli ultimi anni nel DOC. Uno degli elementi che guidano la scelta dei clinici rispetto ad un iniziale trattamento farmacologico (con farmaci antidepressivi SSRI o clomipramina) o psicoterapico cognitivocomportamentale è rappresentato dalla gravità del disturbo: pazienti con sintomatologia ossessivo-compulsiva importante, o con Depressione Maggiore in comorbidità attuale, devono essere trattati inizialmente con un approccio farmacologico, in quanto incapaci di sopportare l'ansia derivante dall'applicazione delle tecniche cognitivo-comportamentali e quindi incapaci di aderire alle indicazioni dei terapeuti. Ne deriva che, nella pratica quotidiana di clinici che operino in setting ospedaliero, la maggior parte dei pazienti ossessivo-compulsivi saranno inizialmente trattati con un SSRI o con clomipramina (in genere SSRI, in virtù di un profilo di tollerabilità migliore rispetto alla clomipramina).Il secondo capitolo affronta nello specifico l'argomento del DOC resistente: viene innanzitutto sottolineato come non vi sia al momento una definizione universalmente accettata di resistenza al trattamento.Ciononostante si considera resistente un paziente che non presenti una riduzione rispetto al baseline alla Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), ovvero la scala specifica di valutazione della sintomatologia ossessivo-compulsiva, superiore o uguale al 25% (in alcuni studi !35%).Un aspetto rilevante nel trattamento del DOC è costituito dal fatto che la valutazione della mancata risposta ad un primo trial farmacologico (che come abbiamo precedentemente ricordato rappresenta spesso il primo trattamento offerto ai pazienti) richiede tempi lunghi: occorre un tempo minimo di tre mesi di trattamento a dosi piene per valutare la resistenza a tale trattamento.Tra le opzioni terapeutiche la cui efficacia è validata da studi controllati verso placebo vi sono: 1) l'impiego della clomipramina per endovena, ove la clomipramina sia stata il primo farmaco impiegato; 2) l'aggiunta di antipsicotici a basso dosaggio alla clomipramina o ad un SSRI, e in tal caso i tassi di risposta sono elevati (50% circa dei pazienti inizialmente resistenti), a condizione che il trattamento combinato sia prolungato nel tempo (alla sospensione dell'antipsicotico si assiste ad una ricaduta pur mantenendo il farmaco SSRI) e ciò determina la comparsa di effetti collaterali metabolici importanti nel lungo termine; 3) una terza opzione, studiata in aperto e validata in un unico studio randomizzato e controllato verso tecnica psicologica placebo, consiste nell'aggiunta al farmaco di un trattamento cognitivo-comportamentale.In relazione a questa terza strategia, gli studi naturalistici condotti rilevano una efficacia comparabile a quella dell'aggiunta di un antipsicotico agli SSRI, mentre l'unico studio controllato condotto su casistica numerosa sembra indicare tassi di risposta significativamente superiori. Un grosso limite tuttavia degli studi controllati consiste nella selezione rigida del campione e nella altrettanto rigida programmazione degli interventi. Nello specifico dello studio condotto nel DOC resistente con aggiunta della terapia cognitivo-comportamentale, sono stati inseriti pazienti senza comorbidità (che abbiamo visto rappresentare in realtà una minoranza dei pazienti con DOC, soprattutto se resistenti), senza ideazione suicidaria, e disponibili ad effettuare uno studio controllato randomizzato. Inoltre, lo studio prevedeva un trattamento cognitivo-comportamentale molto intenso, consistente in almeno due incontri settimanali con il terapeuta, almeno due telefonate del terapeuta della durata minima di 20 minuti ciascuna atte a controllare che il paziente avesse fatto gli esercizi di Esposizione e Prevenzione della Risposta (tecnica cognitivocomportamentale specifica per il DOC) e almeno due incontri di terapia a casa del paziente affinché i risultati fossero estesi all'ambiente reale di vita del paziente.Da tutte queste considerazioni nasce la necessità di verificare l'efficacia di tale strategia terapeutica, pur validata in un trial randomizzato e controllato, in un setting naturalistico, vale a dire in un gruppo di pazienti rappresentativo della popolazione dei pazienti resistenti, e in condizioni di trattamento quanto più vicine alla realtà dell'operato dei clinici.Nel terzo capitolo vengono, dunque, presentati i risultati di uno studio sperimentale multicentrico condotto a Torino e a Roma sull'aggiunta di Terapia Cognitivo-Comportamentale in un gruppo di pazienti resistenti al trattamento con SSRI, reclutati senza particolari criteri di esclusione (quindi con comorbidità multiple, inclusi abuso/dipendenza da sostanze). I pazienti inclusi presentavano inoltre resistenza a molteplici trattamenti precedenti (mediamente non avevano risposto a 2,8 trattamenti precedenti somministrati per tempi e a dosi adeguate). I pazienti così selezionati sono stati trattati in maniera naturalistica con Terapia Cognitivo-Comportamentale, e ciò significa che il trattamento psicoterapico veniva offerto seguendo le particolari necessità del paziente e rispettando le difficoltà eventualmente riscontrate dai pazienti, adattando quindi la cadenza delle sedute, ad esempio, senza che questo comportasse come in uno studio controllato l'esclusione del paziente e l'interruzione prematura del trattamento.Gli aspetti di forza dello studio consistono nell'inclusione di un elevato numero di pazienti (N=119), che fa di questo studio quello con campione più numeroso presente in letteratura. Altro aspetto a nostro giudizio rilevante consiste nella valutazione della effectiveness anziché della efficacy, il che permette di valutare il reale impatto di tale strategia terapeutica nella pratica clinica quotidiana. Ultimo elemento di rilevanza clinica consiste nella durata dello studio: i pazienti reclutati sono stati seguiti per un periodo di 12 mesi, il che consente di valutare l'efficacia dell'intervento in una prospettiva di medio-lungo termine. I risultati dello studio multicentrico naturalistico vengono discussi, infine, alla luce delle evidenze di letteratura più recenti presentate nei primi due capitoli.