Asma allergico. La caratterizzazione più nota e approfonditamente studiata nell'asma è forse quella che sottolinea gli aspetti allergici di questo disturbo. A partire dalla storica distinzione tra asma estrinseco ed intrinseco proposta da Sir Rackemann nel 1947, la presenza importante di un tratto atopico è stata riconosciuta nell'asma, culmine della marcia allergica (27), e sembra interessare una quota significativa dei pazienti asmatici (41). Questo fenotipo è riconoscibile per la positività ai test allergologici per aero-allergeni (test cutanei e titolazione delle IgE specifiche su campioni ematici) e il peggioramento dei sintomi asmatici in concomitanza con l'esposizione all'allergene per cui si è sensibilizzati (41).L'infiammazione sottostante è di tipo eosinofilico, generata dall'attivazione di linfociti T helper 2 (Th2) (41). Rispetto ai pazienti non allergici, si tratta tipicamente di individui in cui l'asma è comparso in epoca precoce e la risposta ai CS è più rapida ed efficace sul piano P a g . 23 | 115 clinico e funzionale (40,41). Non sembra esserci una netta correlazione tra stato atopico e grado di severità dell'asma: forme allergiche infatti possono risultare da lievi a moderate a gravi (41). La caratteristica che invece sembra classica di questi pazienti è una spiccata tendenza alle esacerbazioni (40), con andamento spesso stagionale (41).Asma occupazionale. Si tratta di un fenotipo in cui lo sviluppo dell'asma è ricondotto a esposizioni sul luogo di lavoro e rende conto di circa 15% delle forme ad esordio in età adulta (38); non deve essere confuso con forme di asma preesistente in cui si può verificare il peggioramento clinico a causa delle condizioni di lavoro (42). Nell'asma occupazionale si possono riconoscere diversi sotto-fenotipi che risultano da diversi i meccanismi patogenetici sottostanti (38). Risposte di tipo immuno-mediato agli agenti causali, mediate da Ig-E o meno a seconda del peso molecolare del trigger, sono caratterizzate da importante somiglianza con i fenomeni infiammatori che si verificano in caso di asma allergico (attivazione di eosinofili, linfociti, mastociti). In presenza di agenti chimici irritanti, invece, si può sviluppare una risposta non-immunologica. Questa, a differenza delle forme immunomediate che necessitano di un tempo di latenza per lo sviluppo della sensibilizzazione, è una risposta che insorge rapidamente ma altrettanto rapidamente scompare all'allontanamento dal trigger. Al contrario, è possibile che in seguito a innescamento del processo patologico, le forme di asma occupazionale immuno-mediate progrediscano sul piano infiammatorio indipendentemente dall'esposizione (38).Asma indotto da esercizio fisico. Questo fenotipo è stato proposto in seguito all'osservazione di comparsa di sintomi asma-like esclusivamente in corrispondenza di esercizio fisico, tipicamente in giovani atleti altrimenti sani (40). Tuttavia, sembra che questo fenotipo manchi di robustezza: infatti, l'esercizio fisico può più facilmente rappresentare un trigger trasversale su più fenotipiin quanto scatena i sintomi anche in P a g . 24 | 115 soggetti francamente asmaticied è perciò possibile che questi casi particolari siano riconducibili a forme fruste di asma (40). D'altra parte, siccome non sempre è possibile effettuare una diagnosi di asma in questi individui, la raccomandazione è di parlare di broncocostrizione indotta da esercizio (EIB), che può essere presente in un quadro di asma o essere isolata (43). La forma con asma è più spesso riscontrata in soggetti allergici ed eosinofilici (41), ma non si tratta di caratteri esclusivi (44). Si ipotizza che il meccanismo attraverso il quale agisca questo fattore scatenante sia principalmente di tipo meccanico e fisico ( 43): l'aumento del volume corrente determina uno shear stress sulla parete bronchiale e l'aumento della quantità di aria nell'unità di tempo che deve essere umidificata determina una situazione di disidratazione relativa della mucosa bronchialesoprattutto quando si respira aria fredda e secca (45) -, con rilascio di mediatori pro-infiammatori e conseguente aumento della permeabilità vascolare e broncocostrizione. Inoltre, non è da escludere il possibile coinvolgimento nello sviluppo della broncocostrizione anche un alterata regolazione autonomica del tono broncomotore indotta dall'allenamento e l'aumentata attività del sistema nervoso parasimpatico caratteristica degli atleti (43).Asma con intolleranza ad aspirina/FANS. Una quota minoritaria di asmatici, pari al 10-15% degli adulti affetti, presenta una particolare forma di asma esordito in età adulta con infiammazione di tipo eosinofilo ma scarsamente atopico, in cui i sintomi risultano significativamente aumentati in seguito all'assunzione di aspirina (ASA) o, più genericamente, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (46). La risposta a questo trigger ha portato inizialmente a parlare di asma indotta da aspirina (AIA), ma la presenza di sintomi e limitazioni funzionali caratterizza costantemente questi pazienti: si tratta infatti di una forma di asma progressiva e di difficile controllo, che frequentemente necessita di elevate dosi di OCS, in cui l'assunzione di FANS determina un ulteriore aggravamento, acuto, del quadro clinico. Per questo motivo è preferibile parlare di un disturbo respiratorio esacerbato dall'aspirina (Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease, AERD), al fine di sottolineare in modo appropriato il rapporto sussistente tra l'asma e questi farmaci. Altra caratteristica peculiare di questi pazienti è che spesso soffrono di rinosinusite cronica accompagnata da poliposi nasale rapidamente recidivante in seguito ad asportazione: l'associazione di questa caratteristica condizione ad intolleranza all'ASA e asma bronchiale determina quella che viene definita triade di Widal o di Samter (47). Dal punto di vista infiammatorio, nonostante il pattern sia caratteristicamente di tipo eosinofilico come nell'asma allergico, i meccanismi biologici sottesi a questo fenotipo sono differenti. In particolare, la risposta ai FANS è stata correlata a probabili alterazioni del pathway metabolico degli eicosanoidi: il blocco delle ciclo-ossigenasi (soprattutto l'isoforma COX1) determina un aumento di substrato per altri enzimi, tra cui la 5-lipossigenasi, con iperproduzione di cisteinil-leucotrieni e contestuale aumento della sensibilità recettoriale (48). A livello delle vie aeree queste molecole inducono broncocostrizione e aumentata permeabilità vascolare, elementi che spiegano la presentazione clinica anche se non riescono a giustificare l'insorgenza in età adulta (40). Tenuto conto di tutto ciò, il risvolto terapeutico è duplice e si traduce nell'indicazione da un lato a un processo di desensitizzazione, dall'altro all'impiego principale di antagonisti recettoriali dei leucotrieni (LTRA), di minore efficacia in altri fenotipi di asma nell'adulto (44).Asma ormoni-correlato. La nascita della medicina di genere si è verificata in seguito alle sempre maggiori evidenze che ricollegano le differenze biologiche esistenti tra uomini e donne alla loro influenza sullo stato di salute e di malattia degli individui (49). Ciò risulta a maggior ragione evidente nell'asma, in cui è presente una disparità di genere che si modifica con l'età: in epoca pediatrica l'incidenza risulta maggiore tra i maschi, ma a partire dalla pubertà si verifica l'esatto opposto, con prevalenza femminile (2). La coincidenza con l'insorgere di un nuovo assetto ormonale suggerisce che gli ormoni sessuali giochino un ruolo importante nella patogenesi dell'asma, sebbene i meccanismi biologici esatti debbano ancora essere chiariti (50). Tutto ciò rientra nel discorso sui fenotipi di asma nel momento in cui si nota come le donne asmatiche risultino più frequentemente affette da forme severe o inclini ad esacerbazioni frequenti, il che induce a pensare a un ruolo non solo iniziante ma perpetuante degli ormoni sessuali nell'asma. Pertanto, è stato proposto un fenotipo di asma correlato agli ormoni, caratterizzato da significative modificazioni dei sintomi in corrispondenza delle fluttuazioni ormonali durante il ciclo mestruale (asma catameniale), la gravidanza e/o la menopausa. In particolare, la forma catameniale interessa molto probabilmente solo una quota minoritaria di pazienti. Tuttavia, la corretta identificazione di questo fenotipo potrebbe consentire l'implementazione di strategie terapeutiche che includano i contraccettivi orali o il deidroandrostenedione (DHEA), ma i risultati degli studi condotti fino a oggi sono contraddittori: è necessario pertanto acquisire maggiori conoscenze circa i processi biologici sottostanti e rispettivi biomarcatori potenzialmente utili nella gestione clinica (50).