L'interpretazione di questi dati tuttavia deve essere fatta con cautela per diversi motivi [37] :• sono casistiche con piccoli numeri di pazienti;• sono per la maggior parte studi retrospettivi e non in cieco;• i metodi utilizzati per valutare l'emicrania non sono standardizzati;• l'effetto positivo ottenuto con la chiusura su frequenza e qualità degli attacchi di emicrania potrebbe essere in larga parte dovuto ad un effetto placebo;• la maggior parte dei pazienti dopo l'intervento percutaneo è in terapia con antiaggreganti piastrinici che potrebbero influenzare frequenza e intensità dell'emicrania.Recentemente è stato pubblicato il primo trial [46] prospettico, randomizzato e con un controllo sul placebo per valutare l'efficacia della chiusura del FOP nel trattamento dell'emicrania con aura. I criteri di inclusione prevedevano: età compresa tra i 18 e i 60 anni, storia di emicrania con aura iniziata prima dei 50 anni, attacchi emicranici ≥ 5 giorni al mese ma almeno 7 giorni al mese liberi da crisi emicraniche, fallimento della terapia con almeno due classi di medicinali per inefficacia o intollerabilità. I soggetti eleggibili per il trial sono poi stati sottoposti a un'ecocardiografia trans toracica con contrasto per la valutazione di shunt destrosinistro determinato dal numero di micro bolle osservate in atrio destro durante i primi 5cicli cardiaci dall'iniezione del contrasto (0= no shunt, < 10 piccolo, 10-20 moderato, >20 grande). Pazienti senza shunt o con piccolo shunt sono stati esclusi.Successivamente si è proceduto con la randomizzazione computerizzata alla chiusura percutanea con dispositivo STARFlex oppure a una procedura simulata ( incisione cutanea a livello inguinale).L' end point primario era la cessazione dell'emicrania valutata dalla compilazione di diari giornalieri fino a 180 giorni dopo la procedura. End point secondari erano cambiamenti nella frequenza e nell'intensità degli attacchi emicranici valutati dai questionari MIDAS e dai test HIT-6.Lo studio così disegnato ha preso in considerazione 74 pazienti sottoposti a chiusura percutanea e 73 sottoposti alla procedura simulata. Hanno terminato il follow up rispettivamente 65 pazienti (88%) e 71 pazienti (97%).I risultati sono stati inaspettati: la completa cessazione dell'emicrania è avvenuta in 3 pazienti per ognuno dei due gruppi e cambiamenti nella frequenza e nell'intensità degli attacchi emicranici non hanno dimostrato differenze significative tra i gruppi.Visto il fallimento nel raggiungere gli end point prefissati, si è proceduto con ulteriori analisi dei dati. Eliminando dal gruppo di pazienti sottoposti a chiusura 2 casi che costituivano più di un terzo di tutti i giorni di emicrania indicati, si è notata una significativa riduzione della media di giorni con emicrania nel gruppo dei soggetti con dispositivo rispetto a quelli senza (2.2 giorni/mese vs 1.3 giorni/mese, p=0,027).I risultati di questo trial non supportano quindi l'efficacia della chiusura ottenuta invece negli studi precedenti. Secondo gli Autori tale discrepanza si potrebbe spiegare in diversi modi:• a differenza degli studi precedenti il FOP è stato chiuso seguendo come unica indicazione l'emicrania con aura ed escludendo qualsiasi altro evento clinico correlabile ad un forame pervio;• i pazienti inclusi presentano forme particolarmente severe di emicrania refrattarie alla terapia;• l'end point primario è poco realistico;• l'analisi dei risultati da 3 a 6 mesi dall'impianto potrebbe essere falsata da incompleta chiusura del difetto, coesistenza di fistole polmonari, un transitorio e precoce effetto dell'impianto del device.Il trial MIST ha suscitato molte polemiche e secondo alcuni i risultati sarebbero "oscurati" in modo da non fare apparire l'inefficacia del dispositivo nel chiudere il forame, sottointendendo quindi un conflitto di interessi [47].Sicuramente ulteriori studi dovranno essere eseguiti per ottenere risultati significativi.