Thomas Charles "TC" Callahan è un brillante medico che lavora nel turno di notte del pronto soccorso di un ospedale a San Antonio, in Texas. TC è stato un medico militare, ma è stato radiato dall'esercito a causa del suo carattere rissoso e indisciplinato dopo un periodo trascorso in Afghanistan durante il quale ha visto morire suo fratello Thad, anch'egli un soldato. Al turno di notte lavorano anche la psichiatra Landry de la Cruz, l'ex medico militare Topher Zia, il riservista dell'esercito Drew Alister, il simpatico infermiere Kenny Fournette e Jordan Alexander, ex fidanzata di TC e appena promossa a capo del turno di notte dall'amministratore Michael Ragosa. All'ospedale arrivano due nuovi tirocinanti, Paul Cummings e Krista Bell-Hart, che si trovano subito alle prese con gli scherzi che lo staff riserva a tutti i "novellini". Durante la prima notte di Jordan come capo del turno, al pronto soccorso arrivano Jessie Palmer, una paziente convinta di avere una relazione con Matt Damon, una neonata con insufficienza renale e Kara, una ragazza con un sospetto tumore. Ragosa nega il ricovero di Kara, che non ha l'assicurazione medica, e della neonata, in quanto le cure sono troppo costose per le precarie finanze dell'ospedale, e ciò causa l'ennesimo contrasto tra l'amministratore e TC. Al definitivo rifiuto di Ragosa, TC lo prende a pugni e Ragosa lo licenzia; l'intero staff si oppone alla decisione e Ragosa è costretto a riassumere TC, ma impone a Jordan di mettere un freno all'irruenza del medico. Topher riesce a far eseguire le analisi necessarie a Kara attraverso uno scambio di favori un po' particolare che coinvolge, oltre al radiologo Dwayne, anche Krista e un chirurgo plastico; si scopre che Kara presenta la condizione del fetus in fetu, un'anomalia così rara che l'ospedale accetta di operarla gratuitamente. TC e Topher intervengono sul luogo di un incidente stradale che vede coinvolti due giovanissimi fratelli, Tommy e Matthew. Tommy riporta solo lievi ferite, ma Matthew ha subito una gravissima lesione alla spina dorsale e Jordan e TC sono costretti ad operarlo immediatamente; sarà un suggerimento di Ragosa a permettere ai medici di salvare il ragazzo. A fine turno, TC confida a Drew di aver capito che l'amico è omosessuale e gli consiglia di fare coming out. TC, costretto suo malgrado a riconoscere a Ragosa il merito di aver salvato Matthew, si scusa alla sua maniera con l'amministratore per come si è comportato; Ragosa accetta le scuse, ma restituisce il pugno a TC.