Nella terapia dello shock settico i GC esogeni ricoprono un ruolo aggiuntivo e il loro utilizzo e dosaggio è sempre stato oggetto di dibattito [50]. I primi studi suggerivano un regime breve ad alte dosi di GC [51] ma tale schema è stato abbandonato per il verificarsi di notevoli effetti collaterali, tra cui sovra infezioni correlate all'immunosoppressione [52]. Pertanto attualmente si propende per un regime di GC esogeni a dosi moderate (200-300 mg di idrocortisone) per un periodo di tempo maggiore: molti studi hanno evidenziato l'efficacia di questo schema nel risolvere lo shock, aumentando di conseguenza la sopravvivenza [29,53,54]. In uno studio di Annane et al [29] è stata presentata l'utilità, tradotta in una maggior tasso di sopravvivenza e di reversibilità dello stato di shock, della somministrazione a basse dosi di idrocortisone e fludrocortisone nei pazienti che rimanevano ipotesi per un'ora nonostante la somministrazione di liquidi e agenti vasopressori e che non avevano ottenuto una risposta al test di stimolo con ACTH esogeno [29]. Il ruolo decisivo dell'idrocortisone nel paziente con sepsi severa o shock settico era emerso anche in una serie di lavori [29,53,55] che utilizzarono dosi moderate di idrocortisone (200-300 mg/die) per una settimana o più: l'insieme dei dati emersi da questi studi ha mostrato in modo statisticamente significativo (p=0.04) che grazie a questo schema terapeutico si otteneva una riduzione della mortalità in tali pazienti [18]. Già in altri lavori era stato indagato il ruolo del test di stimolo con ACTH esogeno come fattore prognostico [45,56], infatti l'efficacia della terapia con idrocortisone a basse dosi era risultata maggiore nei casi in cui la risposta a tale test era assente. In uno studio più recente [30] condotto dal gruppo CORTICUS (Corticosteroid Therapy of Septic Shock study), da cui l'omonimo trial randomizzato controllato (RCT) in doppio cieco, è venuto alla luce un risultato che si discosta da quello del precedente studio: a prescindere dalla risposta al test con ACTH esogeno, non c'era una differenza statisticamente significativa nel tasso di mortalità a ventot-to giorni dei pazienti con shock settico trattati con basse dosi di idrocortisone, dato che la percentuale di shock risoltisi era simile nei due gruppi. Tuttavia si è visto che la risoluzione dello stato di shock era più rapida in coloro i quali avevano ricevuto l'idrocortisone [30]. Tuttavia esistono delle differenze nella struttura dei questi due importanti e nella tipologia di pazienti reclutati: nello studio di Sprung et al [30] sono stati presi in considerazione pazienti con un livello di gravita di shock settico inferiore se confrontati con quelli dello studio di Annane et al [29] poiché questi ultimi presentavano un punteggio SAPS II basale (Simplified Acute Physiology Score, punteggio numerico che valuta la gravità della patologia ed il rischio di mortalità nei pazienti ricoverati in terapia intensiva in base ad una serie di parametri fisiologici) più elevato; inoltre nella studio di Annane un importante criterio di inclusione riguardava lo stato di ipotensione protratto per più di un'ora nonostante l'utilizzo di liquidi e farmaci vasopressori [29].Inoltre nello studio di Sprung non è stato somministrato il fludrocortisone a differenza dello studio di Annane, dato che la dose di 200 mg di idrocortisone dovrebbe sopperire anche la funzione mineralcorticoide [57]. Si potrebbe dedurre che sia il trattamento con idrocortisone sia il metodo di ricerca dei pazienti idonei a ricevere tale terapia, tramite il test di stimolo con ACTH esogeno, risulti molto più incisivo nei pazienti con un grave stato di shock settico: maggiore è la gravità del quadro, maggiore è il grado di beneficio che ne trae il paziente.In aggiunta, oltre al criterio della gravità, si evince che anche la tempistica gioca un ruolo chiave: il sopracitato studio di Annane prevedeva un tempo utile per il reclutamento di otto ore dal momento in cui i criteri di inclusione fossero soddisfatti e ciò si traduce in una tempestiva somministrazione di idrocortisone. Nello studio di Sprung invece non si è evidenziata nessuna differenza nei due sottogruppi che assumevano idrocortisone, suddivisi in chi rimaneva ipoteso nonostante adeguata terapia e chi no, quando l'idrocortisone veniva somministrato entro dodici ore a partire dal momento iniziale [30]. Un altro dato da sottolineare riguarda la differenza nel tasso di mortalità tra pazienti che avessero o meno risposto al test di stimolo con ACTH: i primi avevano ottenuto un tasso di sopravvivenza leggermente superiore se confrontati con coloro i quali non avevo risposto a tale test. Purtroppo però questo dato non si è tradotto in una differenza significativa nei risultati dei due sottogruppi (suddivisi in base alla ri-sposta a tale test di stimolo) trattati con idrocortisone [30]. Pertanto, lo studio di Sprung non ha evidenziato una riduzione della mortalità in una popolazione generale di pazienti con shock settico con l'utilizzo dell'idrocortisone, sottolineando inoltre l'assenza di beneficio di tale terapia nei pazienti con assente risposta al test di stimolo: il primo dato è ascrivibile alla possibile insorgenza di effetti collaterali steroido-correlati, come ad esempio il presentarsi di nuove infezioni e nuovi stati settici; il secondo si riferisce probabilmente ad un problema più complesso, ovvero la difficoltà nello stabilire dei parametri e criteri certi e condivisi sulla diagnosi di insufficienza surrenalica; oppure potrebbe anche riguardare il ruolo prognostico di minor rilievo che riveste tale condizione clinica nei casi di shock settico di minor gravità [30]. Alcune critiche però sono state mosse da Annane nei confronti del progetto CORTICUS, provando a dare delle risposte al perché la ridotta durata dello shock nel gruppo trattato con idrocortisone non si traducesse in un aumento della sopravvivenza [18]: in primo luogo la potenza dello studio era solo del 35%, avendo reclutato solo cinquecento pazienti invece degli ottocento previsti; ci si attendeva una mortalità nel gruppo placebo di circa il 50 % che in realtà fu molto più bassa. La critica più importante, come accennato in precedenza, riguarda l'errore metodologico che fu commesso nel reclutare i pazienti: furono arruolati, infatti, anche coloro i quali non presentavano uno stato settico particolarmente grave. Questa situazione si creò poiché il reclutamento procedeva a rilento: tale lentezza era connessa al fatto che furono somministrati immediatamente GC esogeni ai pazienti più gravi che giungevano in ospedale senza poter così inserirli nel protocollo dello studio. Infine viene evidenziato come nel gruppo placebo ci fosse un numero maggiore di pazienti con infezioni intra-addominali che polmonari e con maggiore risoluzione di tipo chirurgico che medico: tutto ciò ci porta a ipotizzare che il rischio di morte shock settico-correlato fosse minore del previsto e non fosse il problema assoluto e principale di questi pazienti.Le linee guida della gestione della sepsi severa e dello shock settico non raccomando l'uso abitudinario dei GC endovenosi: il loro utilizzo si colloca nel momento in cui non ci sia un rialzo pressorio nonostante la somministrazione di fluidi e di farmaci vasoattivi (shock settico refrattario ai vasopressori, raccomandazione 2C) alla dose di 200 mg/die di idrocortisone in infusione continua (raccomandazione 2C); in aggiunta, viene stabilito che il test di stimolazione con ACTH esogeno non è raccomandato per individuare gli individui che necessitano di terapia glucocorticoide sostitutiva [58].