La malattia è causata da una mutazione puntiforme nel gene che codifica per la catena "β" dell'emoglobina, che determina la sostituzione dell'acido glutammico con una valina (GAG → GTG), che di conseguenza si traduce in una mutazione E6V. La sostituzione di un amminoacido idrofilo (acido glutammico, "Glu") con uno idrofobico (valina, "Val") abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossigenata (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena "β" di un'altra molecola di emoglobina); questo determina la precipitazione dell'emoglobina con formazione di fibrille nei globuli rossi e la caratteristica forma a falce di questi ultimi.