La lista di agenti utilizzati o potenzialmente utilizzabili al fine di aumentare il successo dei trasferimenti con lembi liberi è estremamente lunga e comprende anticoagulanti, trombolitici, anti-infiammatori, antiossidanti, vasodilatatori e immunomodulatori. Verranno in questa sede trattati quelli che più sono utilizzati nella pratica clinica e che più hanno dimostrato efficacia. Gli anticoagulanti sono somministrati sia per via sistemica sia per via topica al sito d'anastomosi, durante il periodo di ischemia primaria. Il loro obiettivo è la prevenzione della trombosi a livello dell'anastomosi.L'eparina è l'anticoagulante più utilizzato: agisce col suo cofattore, l'antitrombina III, inibendo la trombosi bloccando il fattore Xa. In questo modo l'eparina blocca la trasformazione da protrombina a trombina e stimola l'attivazione del plasminogeno.L'eparina sistemica dà normalmente anche diminuzione dell'attivazione piastrinica, ma non è una conseguenza necessaria: sotto eparina sistemica si possono comunque avere piastrine capaci di secernere TXA 2 e aggregarsi.Al fine di limitare le complicanze dell'eparina sistemica è stata introdotta l'eparina a basso peso molecolare (LMW heparin) che, pur mantenendo l'inibizione sul fattore Xa, causa un ptt minore.L'eparina, che ha un'emivita di 90 minuti, aderisce fortemente all'endotelio (dove raggiunge una concentrazione cento volte superiore a quella sierica):l'obiettivo è quello di proteggere l'anastomosi dai trombi senza aumentare significativamente il rischio di ematomi postoperatori.Quando somministrata in maniera topica, l'eparina può essere data a concentrazioni maggiori, senza rischi di sanguinamento sistemico e senza allungamento del ptt.In pratica l'eparina viene utilizzata per irrigare il lume del vaso, ad una concentrazione di 10 U/ml.Il destrano, che deriva da una subunità del glucosio, ha ottenuto larghi consensi in quanto alla sua attività antitrombotica per emodiluizione con riduzione della viscosità e dell'aggregazione piastrinica associa una riespansione del volume ematico.Aumentando l'elettronegatività di parete infatti, il destrano sembra diminuire sia l'adesione piastrinica sia l'aggregazione dei globuli rossi.In passato il destrano 40 è stato sistematicamente usato durante la chirurgia con lembi liberi. L'infusione iniziava con il prelievo del lembo e veniva continuata a 25 ml/h per 2-3 giorni nel postoperatorio. La mancanza di efficacia provata ha però portato ad interrompere questa pratica clinica.Sono inoltre risultate complicanze notevoli dall'utilizzo del destrano, che probabilmente vanno a superare i suoi eventuali benefici 77 . Sindrome da distress respiratorio ed edema polmonare acuto sono complicanze rare ma potenzialmente letali, che si aggiungono a ipotensione, ipossia, anemia.L'alta incidenza di complicanze polmonari utilizzando il destrano è legato al danno capillare polmonare e al sovraccarico di fluidi nel periodo perioperatorio.In più il destrano innesca una particolare antigenicità nell'individuo, con potenziale insorgenza immediate di shock anafilattico all'infusione ad andamento imprevedibile. Lo shock anafilattico da destrano è descritto in letteratura fino ad incidenze del 17%, le altre complicanze, statisticamente significative, si presentano dose-correlate 77 .L'incidenza di complicanze sistemiche cardio-polmonari è significativamente maggiore nei pazienti trattati con destano per 48h (p < .05) e 120h (p < .02) rispetto a quelli trattati con aspirina. Gli agenti trombolitici agiscono tutti stimolando direttamente o indirettamente la formazione di plasmina a partire dal plasminogeno.Vi sono trombolitici di prima e di seconda generazione: la prima comprende streptokinasi e urokinasi, la seconda l'attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) e l'attivatore del complesso acilato plasminogeno-streptokinasi (APSAC) 75 .Come intuibile dal nome, la streptokinasi è un enzima di derivazione batterica: quando somministrata lega il plasminogeno formando plasminogeno attivato o plasmina. La streptokinasi è da tempo usata per embolie polmonari, infarto del miocardio e trombosi periferiche.Nella chirurgia con lembi liberi è usata nel salvataggio del lembo: viene iniettata nel peduncolo arteriosa e drenata da quello venoso, senza entrare nel circolo sistemico. Le dosi clinicamente utilizzate vanno dalle 50,000 alle 125,000 unità, svantaggio principale è la potenziale reazione allergica (incidenza dello 0.1 %).Anche l'urokinasi, derivata in origine dalle cellule renali umane, è un'attivatore diretto del plasminogeno: l'attività è simile a quella della streptokinasi, ma, pur avendo minore incidenza di reazioni allergiche, presenta costi nettamente maggiori.L'attivatore tissutale del plasminogeno si lega agli specifici recettori sulle molecole di fibrina attivando il plasminogeno e dando fibrinolisi. L'antigenicità è nulla ed il costo è simile a quello dell'urokinasi.Infine l'APSAC, o anistreplasi, è la forma inattiva del complesso plasminogenostreptokinasi che, in soluzione, si attiva degradando la fibrina. E' questa una molecola già usata contro l'infarto ma di cui si ha ancora poca esperienza clinica per quanto riguarda la riperfusione dei lembi.Fra gli antinfiammatori, l'aspirina ricopre sicuramente il ruolo più importante. Ogni lembo libero corre il rischio di sviluppare un danno da ischemia/riperfusione, fortunatamente le percentuali di successo sfiorano il 98%.In ogni caso, tassi di riesplorazione del 10% -25% non possono essere guardati con nonchalance.La causa principale della perdita di un lembo è il danno da ischemia/riperfusione: un'affidabile protezione farmacologia durante le ischemie prolungate risulterebbe decisiva in termini di sopravvivenza e successi.Ad oggi, la pratica clinica non va oltre l'irrigazione con eparina topica (10U/ml) in quanto molti dei presidi farmacologici prescritti non hanno ancora mostrato la loro efficacia in ambito clinico. Occorrono quindi trials multicentrici per determinare l'efficacia di quei numerosi agenti che oggi vengono usati sporadicamente o solamente in laboratori sperimentali.