La terapia consiste principalmente in una gestione di supporto, in quanto nelle persone immunocompetenti l'infezione è autolimitante. Il trapianto del fegato può essere necessario per i casi più gravi. Al 2020 non esiste un farmaco per cui sia stata stabilita la sicurezza e l'efficacia per il trattamento dell'epatite E e nemmeno vi sono stati importanti studi randomizzati sui farmaci antivirali. Alcuni studi seppur effettuati su campioni di modeste dimensioni, hanno suggerito che la ribavirina possa essere considerata efficace nelle persone immunocompromesse che hanno sviluppato un'infezione cronica.