Dopo il periodo delle pestilenze della seconda metà del Trecento e ripreso lo sviluppo urbano all'arrivo del Rinascimento, si verificò una riforma nella rete ospedaliera ("reformatione") nel corso del XV secolo: tale spinta di rinnovamento investì molte aree soprattutto del centro-nord Italia, in particolare in Lombardia e in Toscana, dove si inaugurarono diverse nuove strutture, in particolare lo Spedale degli Innocenti di Firenze, e con una spinta alla razionalizzazione delle attività ospedaliere, ad esempio nell'Ospedale Maggiore di Milano ad opera di Francesco Sforza. Tale riforma quattrocentesca fu motivata da emergenze sanitarie e sociali, come guerre e pestilenze, e, dopo l'Italia centro-settentrionale, fu poi seguita da altre aree europee in un secondo momento. Questa riforma definisce più chiaramente l'accettazione degli ospedali dei soli "infirmi", a loro volta distinti in "curabili" e "incurabili", con una maggiore razionalizzazione negli obiettivi delle cure mediche e una limitazione dell'elemento della cura spirituale e religiosa, pur rimanendo comunque presenti.