Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs) sono rari errori congeniti del metabolismo. Attualmente si conoscono più di 40 malattie da accumulo lisosomiale con un'incidenza che varia da 1:1500 a 1:7000 nati vivi 21 . La maggior parte sono ereditate in maniera autosomica recessiva con tre eccezioni: la malattia di Fabry, la malattia di Hunter (Mucopolisaccaridosi II) e la malattia di Danon, a trasmissione X-linked.Tutte le LSDs condividono la stessa patogenesi: un difetto genetico in uno o più enzimi lisosomiali specifici, in una proteina di attivazione o in una proteina di membrana, che determina un'attività enzimatica deficitaria 22 .Il lisosoma è stato scoperto nel 1955 da De Duve e al. 23 e durante gli anni '60 è stato individuato il suo ruolo nella digestione cellulare. Esso è un organello citoplasmatico che contiene idrolasi acide che degradano proteine, glicoproteine, proteoglicani, lipidi e altre macromolecole complesse nei loro costituenti di base: peptidi, aminoacidi, monosaccaridi, acidi grassi e acidi nucleici; questi ultimi possono essere catabolizzati o riciclati dalla cellula dopo essere passati nel citoplasma mediante diffusione passiva o per mezzo di trasportatori. Per alcune vie metaboliche il riutilizzo dei metaboliti svolge un ruolo di primaria importanza nei processi sintetici.Ad esempio, almeno il 90% degli sfingolipidi sono sintetizzati riciclando i metaboliti in molte cellule 24,25 .Le idrolasi lisosomiali sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico sotto forma di precursori che vengono sottoposti a modificazioni posttraduzionali e successivamente trasportati nei lisosomi attraverso vescicole di trasporto. Il raggiungimento dei lisosomi dipende dalla presenza di residui di mannoso-6-fosfato nelle catene oligosaccaridiche legate agli enzimi lisosomiali da un complesso di fosfotransferasi localizzato nel Golgi. I lisosomi primari si possono fondere con altre vescicole, tra cui fagosomi o gli autofagosomi che contengono macromolecole, detriti cellulari e organuli cellulari, per formare lisosomi secondari in cui avviene la degradazione delle macromolecole. Le sindromi sintomatologiche manifestate dai pazienti affetti da LSDs sono state identificate a partire dal 1880. Nei primi anni del '900 molte LSDs erano già state clinicamente descritte. Benchè le patologie riconoscano una patogenesi comune, la sintomatologia può variare. I diversi tipi di substrato accumulato, i vari tipi di cellule colpite dall'accumulo, nonché il conseguente coinvolgimento di organi diversi possono portare ad una notevole variabilità clinica, anche all'interno della stessa malattia. La severità e l'età di insorgenza delle malattie dipendono dagli organi interessati e, in parte, dal tipo di mutazione. In generale, mutazioni che determinano una bassa attività enzimatica residua causano le forme più severe e a precoce insorgenza della malattia. Al contrario, una maggiore attività enzimatica residua si associa alle forme late-onset. La gravità e l'epoca di esordio della patologia nelle LSDs late-onset sono molto diverse e possono variare anche tra gemelli con le medesime mutazioni 26 .Le manifestazioni cliniche tendono ad interessare ogni apparato e ad essere progressive, a mano a mano che il substrato si accumula nel tempo e la patologia secondaria si evolve. Il riconoscimento precoce della sintomatologia di presentazione e la diagnosi tempestiva sono elementi essenziali e presuppongono una buona collaborazione fra i diversi specialisti. La diagnosi tardiva e/o la mancanza di trattamento espongono i pazienti al rischio di danni notevoli e irreversibili nonché alla perdita delle funzioni vitali e all'insorgere di complicanze potenzialmente letali.Le malattie da accumulo lisosomiale dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale in ogni paziente che presenti alterazioni neurologiche progressive, epatosplenomegalia e/o disostosi scheletrica. La valutazione di un paziente in cui si sospetta la presenza di una di queste malattie dovrebbe comprendere un albero genealogico di almeno tre generazioni.Il decorso clinico è caratterizzato da periodi di normale sviluppo seguiti da fasi in cui la crescita è rallentata o si arresta. Tra le manifestazioni cliniche particolare attenzione va posta ai sintomi neurologici, tra cui crisi convulsive, perdita del visus e compromissione dell'udito, alla presenza di ernie ombelicali, a un ritmo di crescita rallentato o aberrante, alla limitazione funzionale e al dolore delle articolazioni. I segni comprendono tratti somatici grossolani, lingua allargata, opacità corneale, ipoacusia, epatosplenomegalia, limitata mobilità articolare, contratture ed ernie ombelicali, manifestazioni cutanee. Sulla base dei reperti clinici, dello stato scheletrico e dell'analisi dei mucopolisaccaridi urinari, è generalmente possibile selezionare un piccolo numero di dosaggi ormonali da praticare su siero, sui linfociti o sui fibroblasti cutanei in coltura per porre una diagnosi definitiva.Sebbene la maggior parte degli individui affetti appaia normale alla nascita, un numero significativo di tali patologie si manifesta nel periodo neonatale e deve essere posto in diagnosi differenziale con diversi fenotipi perinatali 27 . Nonostante l'elevata variabilità fenotipica di tali patologie sono presenti specifici sintomi e caratteristiche cliniche che si manifestano nel periodo perinatale, tra cui disturbi neurologici, respiratori, cardiovascolari, endocrinologici, dismorfismi, epatosplenomegalia, alterazioni cutanee e oculari, idrope fetale e ascite congenita.