Buspirone viene anche utilizzato in soggetti affetti da sindrome depressiva, in associazione ad un farmaco inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI), potenziandone gli effetti. In Italia il farmaco non è approvato per quest'ultima indicazione. Esistono però diversi studi che dimostrano come la terapia di associazione possa essere estremamente efficace e molti clinici vi ricorrono (trattamento di tipo off-label).