Le principali controindicazioni si riferiscono all’uso sistemico, e non all’uso topico. In alcuni pazienti, l’orto-toluidina, un metabolita della prilocaina, può causare metaemoglobinemia, che può essere trattata con blu di metilene. La prilocaina può inoltre essere controindicata in persone con anemia falciforme, anemia o ipossia sintomatica. Pazienti con deficienza pseudocolinesterasica possono avere difficoltà nel metabolizzare questo anestetico.