Le prime segnalazioni di casi di fibrosi polmonare verificatisi in famiglie suggerivano una predisposizione genetica ad alcune forme della malattia. Questi casi sono stati seguiti da reports dove la fibrosi polmonare si sviluppava in sottogruppi di pazienti con sindromi cliniche definite come la sindrome di Hermansky-Pudlak e la discheratosi congenita. L'aver stabilito che la fibrosi polmonare si verifica in pazienti con sindromi cliniche definite ha permesso agli investigatori di costituire coorti di individui con fenotipi di malattia uniformi e analizzarli per le mutazioni genetiche associate a queste malattie. Questa analisi ha portato all'associazione di mutazioni nel gene HPS con la sindrome di Hermansky-Pudlak e di mutazioni nei geni DKC (dyskeratosis congenita), TERT (telomerase reverse transcriptase) e TERC (telomerase RNA component) con la discheratosi congenita. Queste mutazioni genetiche furono le prime a essere associate a sindromi complicate da fibrosi polmonare e rafforzarono la successiva analisi genetica dei pedigree delle famiglie con altre forme di fibrosi polmonare.Nel 2001, Nogee et al. [18] ha descritto una famiglia con malattia polmonare interstiziale, identificando una mutazione eterozigote nel gene codificante per la proteina C del surfattante (surfactant protein C, SPC): SPC Δexon4 . Studi successivi hanno identificato altre mutazioni nel gene SPC associate alla fibrosi polmonare. La maggior parte di queste mutazioni si verifica nel dominio BRICHOS. Queste mutazioni si verificano solo nell'1% dei casi sporadici di fibrosi polmonare (figura 1). Figura 1. Frequenze stimate delle mutazioni genetiche che predispongono all'IPF [17].L'analisi dell'intero genoma ha identificato il cromosoma 10q22 come regione interessata. I geni codificanti per le proteine del surfattante SP-A1, -A2 e -D, che risiedono in questa regione del cromosoma, sono stati identificati come geni candidati. Il sequenziamento di questi geni ha identificato la mutazione missenso G231V nella proteina A2 del surfattante.Sequenziamenti successivi di SPA hanno identificato una seconda mutazione missenso (F198V). Le proteine mutate sono conservate in modo anomalo nel Reticolo Endoplasmatico e non riescono a formare oligomeri di ordine superiore.L'osservazione che i pazienti con discheratosi congenita, una malattia che causa invecchiamento precoce, sviluppano fibrosi polmonare, ha fornito il primo indizio sulla correlazione tra IPF e le mutazioni nei geni correlati all'età. Questa associazione ha portato al sequenziamento di TERT e TERC, stabilendo che queste mutazioni sono associate a casi di fibrosi polmonare. Allo stesso modo, mutazioni in TERT o TERC sono state identificate in individui con IPF sporadica. È interessante notare che, sebbene mutazioni in TERT o TERC siano identificate in una piccola minoranza di IPF sporadici (figura 1), una percentuale significativamente più alta di pazienti affetti ha telomeri corti quando misurati nel sangue periferico o nelle cellule epiteliali alveolari di tipo II. Collettivamente, questi studi mostrano che le mutazioni nei geni correlati all'invecchiamento TERT e TERC sono associate con fino al 15% dei casi di IPF familiare e raramente con casi di IPF sporadici. Le domande sul perché i pazienti con IPF hanno telomeri corti nonostante non abbiano mutazioni TERT o TERC e come queste mutazioni o telomeri accorciati contribuiscano allo sviluppo della fibrosi polmonare devono ancora essere risolti.Ulteriori mappature genomiche negli anni successivi hanno individuato una mutazione a monte del gene MUC5B. Sebbene questi dati forniscano una forte evidenza per un collegamento tra polimorfismi di MUC5B e IPF, le conseguenze molecolari e il modo in cui l'aumentata espressione della proteina MUC5B possa contribuire allo sviluppo della fibrosi polmonare richiedono ulteriori spiegazioni.Collettivamente, l'analisi per mutazioni genetiche e polimorfismi in pazienti con IPF sporadica o familiare ha prodotto progressi significativi nella comprensione della predisposizione genetica.Un tema comune a tutte le mutazioni identificate fino ad oggi è che esse influenzano geni che sono espressi in cellule epiteliali polmonari (come ad esempio SPA, SPC e MUC5B) o portano a cambiamenti molecolari identificabili nelle stesse cellule (TERT, TERC) [17].