L'immunonutrizione (o nutrizione immunologica) è un approccio terapeutico in cui le alterazioni patologiche dell'immunità innata e acquisita, secondarie ad acuzie medico chirurgiche, vengono modulate da una formula nutrizionale arricchita con immuno nutrienti. [49] Il supporto nutrizionale è un importante intervento terapeutico per migliorare l'outcome dei pazienti ospedalizzati. Negli ultimi vent'anni c'è stata un'evidente evoluzione in questo senso, passando da una semplice strategia di supporto per arrivare ad un intervento terapeutico vero e proprio.La maggior parte degli studi primari sull'immunonutrizione furono condotti da Un'adeguata concentrazione plasmatica e cellulare di glutammina sembra essere fondamentale per la risposta allo stress e al danno cellulare. [66] La glutammina modula l'attivazione di NF-kappa B e le chinasi attivate dallo stress, attenuando la risposta infiammatoria. Questo processo può essere mediato da un'incrementata espressione di heat shock protein ed un maggior legame dei PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) al DNA. [67][68][69] La glutammina è il principale substrato utilizzato da linfociti ed enterociti; essa ricopre svariati ed importanti ruoli nella funzione immunitaria e nel mantenimento dell'integrità del tubo digerente. [69] Inoltre, pare possa ridurre l'insulino resistenza e l'iperglicemia che seguono un danno o una patologia acuta. [70] In situazioni fisiologiche, la glutammina è un amminoacido ampiamente espresso nelle riserve muscolari, una diminuzione di questo amminoacido in situazioni patologiche critiche è stata descritta per la prima volta nel 1975 daVinnars [71] e poi confermata in numerosi studi. [72,73] Inoltre bassi livelli di glutammina correlano con un peggior outcome post-critico. [74] Come già accennato, un'adeguata concentrazione di glutammina è necessaria per il corretto funzionamento di macrofagi, linfociti e neutrofili, mentre una bassa concentrazione di glutammina correla con una disfunzione linfocitaria. E' stata osservata anche una maggior suscettibilità allo stress ossidativo. Infatti la glutammina è il principale substrato per la sintesi di glutatione, che ha un importantissimo ruolo antiossidante nella cellula permettendo la clearance delle specie reattive dell'ossigeno (ROS). [75,76] Pertanto, a causa di un progressivo accumulo di radicali liberi nel muscolo o in altri tessuti, l'esaurimento di glutatione potrebbe contribuire al verificarsi delle più comuni complicanze delle patologie critiche. Un altro meccanismo attraverso il quale un deficit di glutammina potrebbe predisporre il paziente a più frequenti complicanze anche di tipo settico potrebbe essere la perdita di integrità della mucosa intestinale, questo porterebbe ad una massiva traslocazione batterica attraverso la barriera intestinale. [77,78] Una metanalisi del 2002 [79] ha descritto in quali situazioni un'integrazione con glutammina potesse risultare utile. Le conclusioni non sono state univoche, poiché mentre la somministrazione per via enterale di glutammina nei pazienti ustionati e traumatizzati ha determinato una minor incidenza di complicanze infettive ed una minor mortalità. Questa stessa tipologia di somministrazione non ha portato ad alcun miglioramento nell'outcome dei pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva. Rimane ancora da definire un possibile ruolo della supplementazione con glutammina per via parenterale. [64]  Selenio:Il selenio è un oligoelemento presente nella dieta di tutte le specie animali ed è un componente dell'amminoacido cisteina.E' stato dimostrato come l' integrazione cronica con selenio moduli la risposta immunitaria sia umorale che cellulo-mediata.[80]Quest'osservazione è supportata dalle evidenze che dimostrano come una dieta arricchita di selenio risulti protettiva verso l'infezione da HBV, mentre un deficit di selenio correli con una maggior virulenza dei coxakie virus ed aumenti la mortalità nei soggetti immunodepressi colpiti da HIV. [81,82] Tuttavia, nei pazienti con sepsi, l'integrazione con selenio non ha portato ad alcun miglioramento degli indici infiammatori, né è stata associata ad una riduzione della mortalità. [83] Pur essendo riconosciuti al selenio evidenti effetti sull'immunità umorale e cellulo-mediata, questi effetti non sono altrettanto visibili e misurabili da un punto di vista clinico. [64]  Antiossidanti:Uno dei componenti delle formule immunonutrizionali è costituito da antiossidanti e vitamine. La condizione di criticità che può accompagnarsi ad una patologia acuta o ad un intervento invasivo si associa spesso con una riduzione dei livelli circolanti di antiossidanti (Fig. 9). Questo può avvenire per diverse ragioni: una redistribuzione degli stessi dal sangue ai tessuti, un aumentato consumo o un minore apporto attraverso l'alimentazione.Potenzialmente un diminuito livello di antiossidanti causa un maggiore danno ossidativo (in particolare da perossidazione lipidica). Vari studi sostengono dunque il beneficio apportato da una supplementazione di antiossidanti durante uno stato patologico o come azione preventiva. [84,85]  Acidi grassi omega-3 e acido gamma-linoleico(GLA):L'olio di pesce assunto con la dieta contiene gli acidi grassi polinsaturi omega-3 EPA (acido eicosapentaenoico) e DHA (acido docosaesaenoico) .Da questi deriva la produzione di prostaglandine di terza serie e di leucotrieni di quinta serie che hanno spiccata attività antinfiammatoria che contrasta gli effetti degli eicosanoidi prodotti a partire dall'acido arachidonico. [86][87][88] Recentemente sono stati scoperti due prodotti lipidici derivanti dagli acidi grassi EPA e DHA , questi sono la protectina e la resolvina e vengono liberati in seguito all'interazione leucocita-endotelio. Tali mediatori lipidici hanno un ruolo fondamentale nella risoluzione dell'infiammazione. [89] L'EPA e il DHA hanno anche importanti funzioni immuno-modulanti che sono mediate dai loro effetti sulla funzione e sulla struttura delle membrane cellulari e la trascrizione genica. [90] Un acido grasso omega-6, l'acido gamma-linoleico (GLA), ha mostrato un ruolo di potenziamento del pathway anti-infiammatorio, che risulta in una riduzione dell'attività pro-infiammatoria degli eicosanoidi derivati dall'acido arachidonico. [91,92] In pazienti con patologia polmonare acuta sono stati riscontrati livelli di omega-3 inferiori al 6% dei livelli fisiologici, ed è stato dimostrato che la somministrazione di una miscela enterale arricchita con acidi grassi omega-3, GLA e antiossidanti portava ad una più rapida ripresa della funzione respiratoria rispetto ad una formula enterale priva di questi elementi. [93][94][95][96] Nei pazienti che avevano ricevuto l'integrazione si è anche assistito ad un minor ricorso alla terapia intensiva e ad una minore durata media di degenza, arrivando alla conclusione che il trattamento con una formula arricchita di omega-3, GLA e antiossidanti porta ad una significativa riduzione della mortalità, un miglioramento dell'ossigenazione e dell'outcome clinico. [97] Lo studio condotto da Ponte-Arruada ha dimostrato che in pazienti ricoverati per sepsi, il supplemento con EPA e GLA ha ridotto lo sviluppo di shock settico, insufficienza cardiaca e insufficienza respiratoria rispetto ai non trattati. Basandosi su queste evidenze le attuali linee guida delle tre maggiori società internazionali di nutrizione clinica raccomandano la supplementazione con acidi grassi omega-3 nei pazienti con sepsi severa, shock settico e ARDS. [98][99][100] È stata anche scoperta la correlazione tra acidi grassi e livelli di espressione dell'arginasi. Studi condotti in vitro hanno infatti dimostrato che gli acidi grassi omega-6 portano ad un'aumentata espressione di arginasi-1, mentre gli omega-3 la sopprimono. [101] Tali evidenze sono poi state confermate da un recente studio randomizzato che ha mostrato un significativo aumento dei livelli di L-arginina nei pazienti ai quali erano somministrati acidi grassi omega-3 (con dieta o integrazione). [102] Fig. 9 Influenza di acidi grassi omega-3 e antiossidanti nello stress infiammatorio. Il segno (-) indica un'influenza inibitoria; mentre (+) indica una stimolazione o un'influenza attivatoria. [54]  Nucleotidi:Una dieta normale ed equilibrata consente l'assunzione di circa 1-2 grammi di nucleotidi al giorno, contenuti principalmente in proteine animali, legumi e latticini. Tuttavia, la maggior parte delle formulazioni per nutrizione enterale sono prive di nucleotidi precostituiti. E' stato dimostrato con studi sperimentali che nutrendo degli animali con una dieta priva di nucleotidi veniva compromessa la loro risposta immune e di conseguenza diminuiva la loro sopravvivenza in seguito agli eventi infettivi rispetto agli animali che assumevano anche nucleotidi. [103] Ad oggi non sono stati condotti studi clinici su esseri umani che indagassero gli effetti di una dieta arricchita con nucleotidi (come unica integrazione), alcune formule enterali li contengono, altre no, ma non è chiaro l'effetto nutrizionale immuno-modulante di tali componenti. [104] 2.1 LA IMMUNONUTRIZIONE NELLA PRATICA CLINICA Il ruolo dell'immunonutrizione nella pratica clinica è stato ampiamente sperimentato in vari ambiti e con il passare degli anni si stanno definendo delle linee guida precise per ogni situazione patologica.Una delle situazioni in cui è stato ricercato un potenziale effetto benefico dell'immunonutrizione è lo stato di sepsi accompagnata o meno da insufficienza respiratoria acuta ed ARDS.La fase iniziale della sepsi deriva dalla liberazione di citochine proinfiammatorie e dalla diffusione del processo infiammatorio. [105] Vari meccanismi, quali la disregolazione della funzione immunitaria, l'attivazione della cascata coagulativa, disfunzioni microvascolari ed alterazioni nella catena enzimatica mitocondriale, portano al danneggiamento della cellula e alla disfunzione d'organo. [106,107] Una volta che l'agente lesivo o il patogeno vengono neutralizzati, entrano in gioco i meccanismi omeostatici, i mediatori pro-infiammatori vengono spenti e l'ospite entra nella fase di riparazione dei tessuti. Recenti studi indicano che la fase di risoluzione dell'infiammazione è un processo attivo ed è molto più di una semplice interruzione dei meccanismi pro infiammatori. Un esempio di mediatori del processo risolutivo sono i già citati lipidi resolvina e protectina, derivanti dagli acidi grassi omega-3. In molti pazienti questi meccanismi omeostatici riportano il sistema immunitario ai livelli basali di normale attività. Tuttavia, in una non nota percentuale di pazienti si possono riscontrare due opposti stati di disregolazione immunitaria. (Fig. 10) Fig. 10 Decorso schematizzato delle possibili evoluzioni della risposta immune in seguito a un evento lesivo o allo stato settico. [64] Infatti, studi longitudinali su pazienti con grave polmonite acquisita in comunità, hanno dimostrato la presenza, dopo oltre tre settimane dalla risoluzione clinica dell'evento acuto, di elevati livelli di citochine pro infiammatorie. [108,109] Anche in pazienti con ARDS il rilevamento di alte concentrazioni di citochine infiammatorie plasmatiche e su lavaggio broncoalveolare, ha dimostrato che lo stato infiammatorio si protraeva ben oltre la risoluzione dell'insufficienza respiratoria; elevati livelli, in particolare di IL-6, correlavano con una maggiore mortalità al follow-up. [110][111][112] Questa situazione pro-infiammatoria è quella che viene classicamente definita SIRS (sindrome da risposta sistemica infiammatoria). Tuttavia non è l'unica possibilità. Roger Bone fu il primo ad ipotizzare che il modello di sepsi come una risposta incontrollata pro-infiammatoria fosse solo parzialmente corretto in quanto descrive solo una delle possibili reazioni dell'organismo all'evento settico. Egli infatti propose un nuovo modello, che chiamò CARS (cioè sindrome da risposta contro-infiammatoria), in cui l'esito finale era proprio una immunosoppressione [113] e questa ipotesi fu in seguito confermata dagli studi di Boomer. [61] Il fatto che la risposta immune ad un evento dannoso sia di tipo pro-infiammatorio o di immunosoppressione è legato ad una diversa attivazione linfocitaria di tipo Th1 o Th2. Non è chiaro cosa determini una risposta proinfiammatoria di tipo Th1 piuttosto che lo switch ad una risposta antiinfiammatoria immunosoppressiva di tipo Th2. E' dunque fondamentale, prima di istituire un intervento immuno-modulante (sia esso un intervento dietoterapico o farmacologico), definire lo stato immunologico del paziente. In generale, gli interventi immunonutrizionali in pazienti con sepsi hanno portato a risultati misti, sono quindi necessari ulteriori approfondimenti prima di poter giungere a protocolli ben definiti. [64,114,115] In una situazione ideale, sarebbe opportuno identificare la più appropriata miscela di immunonutrienti per ogni paziente attraverso dei test di laboratorio in grado di delinearne lo stato immunitario. Tuttavia, non disponendo di un "immunometro", la scelta nutrizionale è tipicamente guidata dalla categoria diagnostica in cui si situa il paziente, e dalle più attuali linee guida. [51] Esistono tre recenti pubblicazioni di linee guida circa il supporto nutrizionale dei pazienti con patologia critica, esse sono: Le linee guida prevedono la somministrazione di una formula immunostimolante (ovvero con un contenuto di arginina pari ad almeno 12 g/L) per un minimo di 3 giorni fino ad un massimo di 10 giorni in tutti quei pazienti passibili di un deficit argininico, quindi in particolare nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o traumatizzati. [116] Al contrario, come già specificato precedentemente, non esistono specifiche evidenze per quanto riguarda i pazienti con sepsi e ARDS, in questa categoria rimane l'indicazione generale ad un supplemento con acidi grassi EPA/DHA volto a coprire i fabbisogni di 7-10 g/die. [117] Un ruolo ancora non ben definito è svolto da altri farmaco-nutrienti quali il selenio: esistono infatti diversi studi con risultati contrastanti. Sicuramente una dose eccessiva risulta dannosa, ma si è dimostrato come, dosi che variano tra 500-750 e 800-1000 µg / die per 1-3 settimane, possano influire positivamente sul ripristino delle funzioni fisiologiche in pazienti con patologia critica acuta, [118] mentre dosi inferiori ( pari a 300-500 µg / die) sono state raccomandate nei pazienti traumatizzati o ustionati. [119] Le linee guida definiscono inoltre l'importanza della tempistica di intervento. Nei pazienti con patologia critica acuta è infatti necessario un intervento nutrizionale precoce per poter evidenziare una diminuzione nel tasso di complicanze quali eventi infettivi e una significativa diminuzione dei tempi di degenza. [120] Nei pazienti canditati ad intervento chirurgico i risultati migliori si sono evidenziati con un intervento nutrizionale immunomodulante in fase pre-operatoria. [98] In conclusione, nonostante l'immunonutrizione sia ormai applicata in svariati campi clinici, è necessario che ulteriori studi definiscano in modo più puntuale gli effetti della somministrazione di immunonutrienti nelle varie categorie di pazienti, tenendo conto che non si tratta di un trattamento standard, ma la dose va sempre modulata sul paziente. [51] A tutti gli effetti i risultati più promettenti si sono riscontrati nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico in regime di elezione (Fig. 11). 