Come ricordato nella parte introduttiva di questa Tesi, il tessuto adiposo, precedentemente considerato come struttura deputata al deposito di materiale energetico, attualmente è stato riconosciuto come sede di intensa attività metabolica e come organo endocrino capace di produrre numerosi fattori umorali dotati di funzioni autocrine, paracrine ed endocrine vere e proprie.I principali prodotti dell'attività lipolitica degli adipociti, gli acidi grassi liberi, dopo la liberazione nel circolo portale, influenzano l'omeostasi del glucosio competendo con questo substrato come materiale energetico. L'eccessiva lipolisi conseguente all'aumento della massa adiposa viscerale determina un'eccessiva disponibilità di acidi grassi liberi a livello epatico e sistemico e causa insulinoresistenza sia a livello del muscolo scheletrico sia a livello del fegato.A livello dei tessuti periferici, elevate concentrazioni di acidi grassi liberi competono non solo con l'ossidazione del glucosio e la sintesi del glicogeno -come evidenziato dagli studi di Randle e Coll (Randle et al., 1963)ma anche con l'attivazione della via del segnale insulinico.A livello epatico gli acidi grassi liberi interferiscono con la soppressione insulino-indotta della glicogenolisi e stimolano la gluconeogenesi.Sebbene l'incremento cronico degli acidi grassi liberi sia responsabile di insulino-resistenza, i differenti acidi grassi possono svolgere azioni opposte sulla sensibilità insulinica. Gli acidi grassi poli-insaturi, che sono incorporati preferenzialmente nelle membrane cellulari con funzione strutturale, hanno effetti positivi sulla risposta cellulare all'insulina e esercitano effetti regolatori dell'espressione di geni che controllano la proliferazione degli adipociti e la sintesi endogena di lipidi; gli acidi grassi saturi, viceversa, incrementano l'insulino-resistenza; gli acidi mono-insaturi, infine, sarebbero neutri.Oltre gli acidi grassi liberi, il tessuto adiposo, è in grado di sintetizzare un gran numero di fattori con diverse funzioni: si tratta proteine ad azione ormonale e di citochine, che agiscono in modo autocrino, paracrino o endocrino nel controllare numerose funzioni metaboliche, elencate nella tabella seguente (Pitta set al., Ahima et al., 2000;Xu et al., 2003). Le citochine prodotte -in particolare il Tumor Necrosis Factor alpha e le interleuchine 1 e 6-fanno parte del cosiddetto "sistema immune innato": esse sono in grado di stimolare a livello epatico la sintesi di "proteine di fase acuta" (ed in particolare la Proteina Creattiva ed il fibrinogeno) che fungono da marcatori della risposta infiammatoria (Yudkin et al., 1999), e di indurre modificazioni nel segnale insulinico e nella fisiologia della parete arteriosa (Kushner, 1993). In particolare, IL-1 e IL-6 contribuiscono all'aterogenesi in differenti modi: inducendo -per esempio-la sintesi di molecole d'adesione, stimolando la proliferazione del muscolo liscio e incrementando la permeabilità endoteliale (Hotamisligil et al., 2003).•Adiponectina •Leptina •Resistina •TNF  •IL-6 •TGF  •InibitoreInsieme al TNF, esse rivestono inoltre un ruolo importante anche per quanto riguarda la distruzione delle -cellule pancreatiche, riducendo quindi l'insulino-secrezione, (Hotamisligil et al., 1993;Hotamisligil et al., 1994) e per lo sviluppo della sindrome da insulino-resistenza, potendo agire localmente o a distanza nell'alterare l'insulinosensibilità negli organi bersaglio dell'insulina (come il muscolo, il fegato), oppure, attraverso vie neuroendocrine, autonomiche o immunologiche (Pittas et al., 2004).Si può dunque affermare che l'eccesso di tessuto adiposo viscerale e la conseguente iper-produzione locale di citochine proinfiammatorie risultano responsabili della riduzione della sensibilità insulinica (Ahima et al., 2000;Jazet et al., 2003).Analizzerò ora brevemente le principali caratteristiche delle citochine TNF e IL-6.