Indipendentemente dai fattori eziopatogenetici che portano allo sviluppo di ARDS, possiamo riconoscere due meccanismi principali: un insulto diretto alle cellule ed un insulto indiretto dovuto alla risposta infiammatoria sistemica acuta [10].Inizialmente, il danno polmonare diretto o indiretto causa la proliferazione dei mediatori dell'infiammazione che porta ad accumulo di neutrofili nel microcircolo. Questi migrano attraverso l'endotelio vascolare e l'epitelio alveolare, rilasciando proteasi, citochine e radicali dell'ossigeno.Ciò determina un'alterazione patologica della permeabilità vascolare ed una necrosi degli pneumociti di tipo I e II [11].Come conseguenza si determina una lesione della membrana alveolo-capillare da cui derivano: Edema alveolare che impedisce gli scambi gassosi; Collasso alveolare, dovuto all'edema stesso ed alle alterazioni del surfactante secondarie al danno degli pneumociti di tipo II; Diminuzione della compliance polmonare con aumento del lavoro elastico per la ventilazione.L'acqua libera polmonare aumenta a causa del danno a carico della superficie capillare polmonare con fuoriuscita di proteine ed altre macromolecole nel parenchima.Questo processo si associa ad alterazioni del surfactante a livello alveolare, aumento delle forze di tensione superficiale e tendenza degli alveoli a collassare a bassi volumi polmonari.L'edema polmonare non cardiogeno è inoltre caratterizzato dalla creazione di shunts intrapolmonari, causa di ipossiemia e di diminuita compliance polmonare.In un tempo successivo, l'infiltrazione di fibroblasti induce il deposito di collagene e la conseguente evoluzione verso la fibrosi, con peggioramento del quadro clinico.Nella fase di risoluzione, invece, le citochine anti-infiammatorie bloccano l'attività dei neutrofili, inducendo meccanismi di apoptosi. Gli pneumociti di tipo II proliferano e si differenziano in pneumociti di tipo I, determinando nuovamente l'integrità della barriera epiteliale; infine, i macrofagi rimuovono le componenti proteiche alveolari.Il completamento di questo processo, ove clinicamente possibile, arriva a poter determinare il ripristino della normale funzionalità polmonare.La storia naturale dell'ARDS si sviluppa pertanto in tre fasi: Fase essudativa: le cellule endoteliali dei capillari alveolari e gli pneumociti di tipo I risultano danneggiati con conseguente perdita dell'integrità della barriera alveolare e stravaso di liquidi. Il liquido, ricco di proteine, si accumula nell'interstizio e poi negli spazi alveolari.Durante questa fase acuta, la presenza di numerosi mediatori dell'infiammazione (IL1, IL8, TNFα) richiama i neutrofili a livello alveolare. Inoltre le macromolecole proteiche plasmatiche si aggregano con detriti cellulari e surfactante polmonare inattivo all'interno degli spazi aerei a formare le membrane ialine, costituite da detriti cellulari, cellule della flogosi, fibrina degradata e materiale tensioattivo.Inizialmente si determina anche un danno vascolare polmonare con obliterazione del lume da parte di microtrombi e proliferazione di fibrocellule, con conseguente riduzione del flusso arterioso in aree ventilate, aumento dello spazio morto ed ipertensione polmonare.Il collasso di estese regioni riduce marcatamente la compliance del polmone, instaurandosi fenomeni di shunt intrapolmonare ed ipossiemia, con conseguente aumento del lavoro respiratorio e dispnea.Come conseguenza di quanto esposto, oltre all'ipossiemia grave, anche l'iperpnea secondaria all'incremento dello spazio morto polmonare è una caratteristica predominante dell'ARDS.I sintomi propri di questa fase si manifestano di solito nelle prime 12-36 ore, sebbene talora possano essere più tardivi, e possono durare sino a 7 giorni, durante i quali il paziente sviluppa la sintomatologia respiratoria. Fase proliferativa:si sviluppa tra la seconda e la terza settimana e comprende l'inizio del processo riparativo del polmone, con organizzazione degli essudati e passaggio della composizione cellulare dell'infiltrato polmonare da prevalentemente neutrofila a linfocitaria. Si assiste ad una proliferazione degli pneumociti di tipo II lungo le membrane alveolari basali, con sintesi di nuovo surfactante e con inizio della differenziazione in pneumociti di tipo I. Fase fibrotica:Si sviluppa solamente nei pazienti che non vanno incontro ad un completo recupero della funzionalità polmonare, di solito in 3-4 settimane. In questo caso si sviluppa una fase fibrotica, in cui l'edema alveolare e gli essudati infiammatori vengono sostituiti da una diffusa fibrosi duttale ed interstiziale, con sovvertimento dell'architettura parenchimale. La proliferazione fibrosa intimale del microcircolo polmonare determina una progressiva occlusione del lume vasale con conseguente ipertensione polmonare.