La più antica descrizione di dolore giunta sino a noi è stata datata IV millennio A.C.: in essa venivano descritti i disturbi provocati da una cefalea acuta. I primi dettagli su alcune tecniche di cura provengono da una regione dell'alto Tigri, corrispondente all'estrema regione settentrionale dell'odierno Iraq. Il popolo che vi abitava, gli Assiri, già nel 3000 A.C. praticava una particolare tecnica anestetica sul malato: la carotide al livello del collo veniva compressa (come fosse uno strangolamento) causando ischemia cerebrale ed inducendo uno stato di coma adatto all'operazione chirurgica; in tal modo, erano in grado di eseguire alcuni rudimentali interventi. Tuttavia, è necessario attendere sino al 2500 A.C. per poter avere una prima descrizione dettagliata di alcune tecniche di trattamento del dolore, giunta a noi dall'Asia: in Cina, infatti, sono stati ritrovati antichi testi di medicina e farmacologia, voluti dall'imperatore Rosso e dall'Imperatore Giallo, nei quali vengono spiegati trattamenti a base di piante, agopuntura e moxibustione (mostrando dunque già una certa conoscenza dei punti sensibili del corpo); secondo quanto riportato in altri testi degli anni e secoli successivi, tali tecniche sono rimaste in uso a lungo in una larga parte dell'Asia. Contemporaneamente a nuovi trattamenti, si sviluppano anche nuove concezioni di dolore, che comportano cambiamenti nelle cure adoperate: nel 2000 A.C., sia negli Egizi sia negli Assiro-Babilonesi, nasce l'ideologia del dolore come manifestazione dell'intrusione nel corpo di spiriti e fluidi maligni; i medici ritenevano che per poterli rimuovere fosse necessario provocare vomito o diarrea nei pazienti, arrivando in alcuni casi a lesionare il soggetto. Inoltre, nello stesso periodo, nell'Antico Egitto era consuetudine dare ai bambini oppio per calmarli durante la notte, mostrando, dunque, una conoscenza almeno di base per quanto riguarda gli effetti di alcune piante. Tra il 1800 e il 1500 A.C. comincia a svilupparsi una nuova forma di medicina, determinata non solo da regole precise in ambito pratico, bensì anche da leggi riguardanti il comportamento del medico stesso. Un primo importante esempio, riscoperto solo nel 1912, sotto forma di una stele di basalto nera incisa, fu promosso dal grande re della Mesopotamia Hammurabi. Tuttavia, alcune tra le più datate descrizioni delle cure adoperate non provengono esclusivamente dall'Asia o dall'Europa, bensì anche dall'America, popolata da svariate civiltà (tra cui Incas, Maya e Aztechi) accomunate da molti fattori, soprattutto in ambito curativo. La medicina inca si avvaleva prevalentemente di procedimenti magici, tuttavia, aveva progredito notevolmente anche in campo terapeutico, conseguendo conoscenze evolute in campo sia chirurgico sia farmacologico. Gli Incas, tra il 700 e il 100 A.C., inoltre, cominciarono ad utilizzare piccole quantità di stupefacenti ed altre piante per aiutare il recupero del malato: basavano la terapia soprattutto sull'uso di foglie di "cuca" o coca che venivano fatte masticare lentamente, stimolando così respirazione e circolazione, aumentando la resistenza e riducendo la fame grazie all'anestesia della mucosa gastrica (la coca verrà introdotta in Europa solo con la scoperta dell'America, più precisamente nel 1500, sostituendo quelli che erano i mezzi più usati per "anestetizzare" i pazienti: oppio e spugna anestetica, utilizzati per svariati secoli, senza peraltro produrre grandi effetti). Tuttavia, per l'indigeno peruviano dell'epoca, fosse pure un Inca o un umile suddito, le cure mediche, da sole, non erano sufficienti a consentire l'allontanamento del dolore e della malattia, se non erano accompagnate da pratiche magiche atte ad allontanare gli spiriti malefici. Per tale motivo, sacrifici di ogni tipo accompagnavano in genere tutte le pratiche di guarigione contro dolore e malanni, sia fisici sia mentali. 