Il principale fattore coinvolto nella patogenesi della IRIS e nella valutazione della prognosi e del trattamento rimane quindi la diffusione di antigeni esogeni in più aree dell'organismo. Se tale diffusione si mantiene al di sotto di una certa soglia il sistema immunitario riuscirà a determinare la clearance del patogeno senza provocare danni tissutali eccessivamente gravi. Se invece questa soglia viene superata il soggetto HIV+ sarà irrimediabilmente stretto nella “tenaglia patogenetica” costituita dal danno immuno-mediato e dal progredire dell'infezione opportunistica, favorita quest'ultima dall'inibizione della risposta immune, che si rende necessaria per contrastare la IRIS.