Nel corso degli anni si è verificata una vera e propria rivoluzione in termini di trattamento e prognosi della LMC, soprattutto a seguito della recente introduzione di nuovi composti in grado di bloccare l'attività aberrante del cromosoma Philadelphia, i cosiddetti inibitori delle tirosin-chinasi (TKI, dall'inglese: "Tyrosine Kinase Inhibitors") 5,41 .La storia terapeutica della LMC si articola in più fasi successive 5 . Negli anni '50 il trattamento convenzionale consisteva nella somministrazione di agenti chemioterapici, quali il busulfano, l'idrossiurea e la citarabina arabinoside (ARA-C). Il busulfano, un agente alchilante che agisce sui progenitori cellulari precoci, permette di controllare la leucocitosi ma non è in grado di rallentare significativamente il decorso di malattia; si associa inoltre a mielosoppressione nel 5-10% dei pazienti. L'idrossiurea, un inibitore della ribonucleotide reduttasi in grado di bloccare la sintesi del DNA, causa una citopenia molto più lieve, ma analogamente al busulfano non previene la progressione alle fasi accelerata e blastica. L'ARA-C, infine, è un inibitore competitivo della DNA polimerasi, ed è utilizzato soprattutto in associazione con interferone-alfa (IFN-α). Tale trattamento consente di ottenere una risposta citogenetica completa nel 10-30% dei pazienti, che però risulta duratura nel tempo solo nei casi a basso rischio; si è inoltre dimostrato inefficace in fase accelerata e blastica di malattia.Non indifferenti appaiono anche gli effetti collaterali, che conducono alla sospensione del trattamento nel 20% dei pazienti (soprattutto anziani); in particolare si osservano astenia, mialgie, depressione e febbre 41,42 .Attualmente quindi le indicazioni alla chemioterapia convenzionale nella LMC sono limitate: può venire utilizzata come trattamento iniziale nei casi in cui sia necessaria una rapida diminuzione della leucocitosi, o con intento palliativo nei pazienti non responsivi ad altre terapie 41,42 .Accanto alla chemioterapia a basse dosi si è poi sviluppata, intorno agli anni '70, una 44 . L'IFN-α è stato successivamente utilizzato in combinazione con ARA-C: tale associazione ha permesso di ottenere una risposta ematologica nel 66% dei casi e una risposta citogenetica maggiore nel 20-50% dei pazienti 45 . In questo studio si osserva però un tempo medio di sopravvivenza invariato, essendo spesso la risposta citogenetica non duratura nei casi a rischio intermedio o alto; inoltre il trattamento è risultato essere inefficace in fase accelerata e blastica di malattia. Peraltro, l'uso dell'IFN-α è stato limitato dai suoi effetti collaterali frequentemente invalidanti, quali sintomi simil-influenzali, affaticamento, letargia, depressione, calo ponderale, mialgie e artralgie, che ne hanno inficiato fortemente la tollerabilità in una buona percentuale dei pazienti, soprattutto anziani. Infine, l'associazione con ARA-C si è dimostrata responsabile di una più elevata tossicità ematologica e gastrointestinale 45 .Negli ultimi dieci anni si è verificata una vera e propria rivoluzione terapeutica: l'attuale trattamento di prima linea nei pazienti con nuova diagnosi di LMC è infatti rappresentato da un farmaco a bersaglio molecolare, approvato dalla FDA (dall'inglese: "Food and DrugAdministration") nel 2001 con il nome di Imatinib mesilato o STI-571 (Glivec® -Novartis Pharma). Il composto, un derivato della 2fenilaminopiridina, sopprime direttamente l'attività tirosin-chinasica di BCR/ABL, inserendosi nel sito legante l'ATP della proteina in forma inattiva e fungendo dunque da inibitore competitivo di legame (Figura 6).Grazie a questo meccanismo la tirosin-chinasi non è più in grado di trasferire il gruppo fosforico sulle consuete proteine bersaglio, con conseguente inibizione o difficoltosa attivazione dei processi cellulari inducenti la trasformazione neoplastica [46][47][48] . Sin dalle prime sperimentazioni di fase I condotte a partire dal 1998 è stata evidenziata l'efficacia di Imatinib, somministrato a dosi crescenti, nei pazienti in fase cronica refrattari o intolleranti alla terapia con IFN-α 49 .Negli anni successivi sono stati inoltre effettuati svariati studi atti a confrontare l'efficacia del più recente farmaco con quella della precedente terapia basata su IFN-α associato ad ARA-C (IRIS trials, dall'inglese:"International Randomized IFN-α and STI-571"). I risultati, ottenuti dopo un follow-up mediano di 18 mesi, hanno dimostrato la netta superiorità dell'Imatinib in termini di risposta ematologica completa (raggiunta nel 97% dei casi rispetto al 69% ottenuto con IFN-α e ARA-C), risposta citogenetica maggiore (87% vs 35%) e risposta citogenetica completa (76% vs 14%) 50 . Infine, nel 2005 sono stati pubblicati i risultati conclusivi di tale studio, ottenuti dopo un monitoraggio di cinque anni: la terapia con Imatinib consente di raggiungere una risposta ematologica completa nel 98% circa dei casi e una risposta citogenetica completa nell'84% dei casi 41,[51][52][53] . In un'elevatissima percentuale di pazienti trattati con Imatinib, quindi, si ripristina un'emopoiesi Ph-negativa associata a un significativo miglioramento della sopravvivenza In linea generale l'Imatinib gode di un ottimo profilo di tollerabilità, tuttavia non è del tutto scevro di effetti collaterali. La manifestazione avversa più comune è la mielodepressione, da intendersi come effetto terapeutico atteso dal momento che nei pazienti con LMC la maggior parte dell'emopoiesi è sostenuta dal clone Ph-positivo. In particolare il rischio di sviluppare una marcata citopenia è inversamente correlato all'entità dell'emopoiesi normale residua e di conseguenza alla fase di malattia. In caso di neutropenia o piastrinopenia severa si rendono quindi opportuni uno stretto monitoraggio del paziente e un'eventuale temporanea sospensione del farmaco. Un altro frequente effetto avverso correlato alla terapia risulta essere l'edema. In genere si tratta di moderata ritenzione idrica, evidente soprattutto in regione peri-orbitaria, mentre è rara la sindrome da marcata ritenzione idrica, caratterizzata dalla comparsa di anasarca, versamenti sierosi, edema polmonare e cerebrale. E' inoltre possibile anche l'insorgenza di disturbi intestinali, crampi muscolari, dolori ossei e articolari, eritemi cutanei su base allergica, cefalea e alterazioni funzionali epatiche. Per quanto concerne invece la sfera genito-sessuale, nel maschio l'Imatinib può causare oligospermia e, più raramente, ginecomastia; nelle donne il farmaco è in grado di esplicare un effetto teratogeno, per cui è sconsigliato il concepimento in corso di terapia con tale composto 55 . Recentemente, infine, sono comparse nella letteratura scientifica episodiche segnalazioni di scompenso cardiaco durante trattamento con Imatinib, che tuttavia non hanno trovato conferma nella revisione di ampie casistiche 56 .E' inoltre importante sottolineare il fatto che l'Imatinib può essere assunto anche da pazienti in età avanzata, anzi il farmaco pare addirittura annullare l'effetto prognostico sfavorevole dell'età. Nei pazienti ultraottantenni è comunque indicato l'impiego di dosi ridotte di Imatinib (300 mg/die) 57 .In conclusione l'Imatinib si presta a molteplici utilizzi terapeutici: oltre a rappresentare il trattamento di prima scelta nei soggetti con LMC in fase cronica, può essere altresì impiegato nei pazienti con malattia in fase accelerata o blastica e nei pazienti in recidiva dopo trapianto allogenico. In particolare, nei casi che esordiscono in fase accelerata il farmaco, al dosaggio di 600 mg/die, consente di ottenere un buon controllo ematologico (risposta ematologica completa nel 30-35% dei casi) e un tasso di risposta citogenetica maggiore del 30-40% 58 . Dunque in fase accelerata l'Imatinib risulta complessivamente più efficace della chemioterapia convenzionale, nonostante si osservi una non trascurabile tossicità ematologica, verosimilmente legata alla scarsa riserva midollare tipica di tale stadio di malattia. In fase blastica, invece, i risultati del trattamento con Imatinib paiono essere meno brillanti: si osserva una risposta ematologica nel 50-55% dei casi, ma solo in alcuni pazienti è completa. Inoltre il beneficio terapeutico è in genere solo temporaneo, ossia dopo l'iniziale risposta insorgono frequentemente fenomeni di resistenza, in rapporto con la comparsa di eventi molecolari e genetici aggiuntivi, patogenetici della trasformazione blastica 59 . Al contrario, risultati incoraggianti sono stati ottenuti nei pazienti in recidiva dopo allotrapianto, ed è attualmente in corso di valutazione l'impiego sistematico dell'Imatinib in combinazione con la procedura DLI (dall'inglese: "Donor Lymphocyte Infusion"). Sulla base di tali dati, quindi, l'Imatinib potrebbe essere proposto per ridurre il rischio di recidiva posttrapianto allogenico 60 . Inoltre, nei pazienti in fase accelerata o blastica, il farmaco può consentire il raggiungimento di uno stato di malattia "stabile", importante per affrontare un eventuale trapianto con maggiori probabilità di successo 60 .Tuttavia, nonostante i risultati estremamente positivi ottenuti con tale farmaco, esiste un sottogruppo di pazienti, cosiddetti resistenti, che non 