La malattia è causata da un difetto genico sul gene ATP2C1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 3. Ciò causa un malfunzionalmento della pompa del calcio all'interno della cellula. Ne deriva che gli strati cellulari interni della pelle non riescono ad aderire fra loro. Gli spazi che si formano si riempiono di liquido e causano le vesciche tipiche della malattia.