4. progressione.La fase di iniziazione viene descritta come un cambiamento precoce, rapido e in gran misura irreversibile in una cellula che risulta alterata in modo permanente. Questa fase ha inizio con il verificarsi di una o più mutazioni del materiale genetico cellulare in seguito all'esposizione a cancerogeni. La promozione è un processo più graduale, durante il quale una cellula iniziata acquisisce caratteristiche sempre più maligne. Si ritiene che questa complessa fase della cancerogenesi, che coinvolge una varietà di cambiamenti cellulari, duri decadi nell'uomo.I due stadi finali della cancerogenesi sono rappresentati dalla conversione e dalla progressione. In contrasto all'iniziazione ed alla promozione, che si sono ampiamente studiate in animali da esperimento, si conosce molto meno sulla conversione e sulla progressione del tumore, sebbene questi siano gli aspetti della cancerogenesi che riguardano, principalmente, i clinici. In entrambi i processi sono coinvolti cambiamenti genetici; la conversione implica lo sviluppo dell'invasività e la progressione riguarda la proliferazione continua e la metastatizzazione.La suddivisione classica in quattro stadi della cancerogenesi, sebbene sia molto importante ai fini conoscitivi, è tuttavia abbastanza semplicistica.Esiste una crescente evidenza che, nella realtà di tale processo, si succedano molteplici eventi indipendenti che coinvolgono cambiamenti genetici al pari di cambiamenti epigenetici 14 .In anni recenti, gran parte della ricerca si è concentrata sull'identificazione di geni che causano il cancro 15 . Sta diventando progressivamente evidente che le mutazioni di oncogeni dominanti e di geni oncosoppressori nel carcinoma polmonare dell'uomo rappresentano stadi importanti della patogenesi della malattia, non essendo tuttavia ancora definiti con precisione né gli eventi molecolari né la loro sequenza durante il processo carcinogenetico. Anche se è chiaro che cambiamenti di sequenze specifiche del DNA possono condurre allo sviluppo del carcinoma polmonare, i fattori precisi non sono ancora stati chiariti. È rilevante il fatto che specifiche mutazioni sono state correlate all'esposizione al fumo di sigaretta 5,16 e si potrebbero formulare ipotesi tramite "l'archeologia molecolare" (analisi del danno degli oncogeni) circa i processi molecolari ambientali ed endogeni che contribuiscono allo sviluppo del carcinoma polmonare.Si sospetta che sostanze come gli esteri del forbolo, l'asbesto, gli steroidi e gli agenti chimici del fumo di tabacco agiscano come fattori promuoventi la crescita del tumore mediante l'induzione della proliferazione cronica delle cellule epiteliali bronchiali 17 . Le sostanze promuoventi, probabilmente, non sono mutagene e, anche se i segnali tramite i quali tali sostanze stimolano la proliferazione dell'epitelio sono scarsamente conosciuti, recentemente si è ipotizzato che la produzione dei fattori di crescita sia influenzata da queste sostanze. Fattori di crescita rilevanti per la proliferazione delle cellule del carcinoma polmonare comprendono il fattore di crescita epidermico, il peptide rilasciante la gastrina ed il fattore di crescita simil-insulinico 18 .Molti dei cancerogeni noti sono agenti chimici ambientali che entrano nell'organismo come procancerogeni e richiedono l'attivazione metabolica per innescare il processo di iniziazione. L'importanza critica dell'attivazione metabolica dei cancerogeni chimici alla loro forma finale reattiva è stata scoperta negli anni '70, quando è stato dimostrato che i cancerogeni finali sono rappresentati da intermedi elettrofili in grado di interagire con il DNA (con formazione di addotti) esercitando, così, un effetto promutageno 19 .L'attivazione metabolica, generalmente, coinvolge uno o più citocromi della famiglia dei citocromi inducibili P-450 (designati come enzimi di FASE I) che svolgono, principalmente, reazioni di ossidazione e di riduzione. Benché alcuni dei citocromi coinvolti nella conversione di promutageni, come il benzo(a)pirene, generino epossidi altamente cancerogeni, la maggior parte delle reazioni catalizzate dal P-450 non conduce all'attivazione metabolica, ma alla formazione di prodotti di detossificazione maggiormente solubili in H 2 O, non elettrofili 20 . La protezione cellulare dai metaboliti elettrofli molto reattivi e da altri prodotti xenobiotici può essere garantita da elevati livelli intracellulari di glutatione (che successivamente agisce da "scavenger" chimico elettrofilo, combinandosi con i radicali liberi) e degli enzimi della FASE II che inattivano gli intermedi elettrofili mediante la coniugazione con il glutatione e con l'acido glucuronico, o mediante idrolisi 21 . Un altro importante enzima detossificante è rappresentato dalla nicotinamide adenin difosfato reduttasi (NADPH) ed in particolare, dalla chinone reduttasi, che catalizza i chinoni e, pertanto, protegge le cellule dal danneggiamento elettrofilico dei chinoni e dalla loro capacità di generare uno stress ossidativo 22 . L'equilibrio tra l'attivazione e la detossificazione di un cancerogeno è chiaramente importante e può essere che differenti livelli di inducibilità di alcuni enzimi, geneticamente regolati, siano responsabili delle differenze interindividuali nella predisposizione al cancro 23 .