fosforila la GTPasi di RAS e attraverso la via RAS/RAF/MEK/ERK controlla la proliferazione cellulare. La mutazione somatica del gene è stata originariamente riconosciuta nel melanoma e nella maggior parte dei casi è stata riscontrata la mutazione p.Val600Glu 81 , oltre che nel carcinoma papillare della tiroide. Nel NSCLC ed in particolare nell'istotipo ADC, la sua mutazione si riscontra circa nel 3% dei casi di cui meno del 5% riguarda la mutazione p.Val600Glu, presente prevalentemente nel sottotipo papillare, micropapillare e lepidico, mentre le altre mutazioni che possono presentarsi sono p.Leu596Val e p.Gly468Ala. 76 Per il trattamento di questo tipo di tumore sono in studio inibitori di BRAF diversi da quelli già esistenti per il melanoma, in quanto sono utili solo per quella piccola parte di ADC presentanti la variante p.Val600Glu 75 . Le mutazioni di EGFR, KRAS, BRAF e ALK sono riportate dagli studi come mutuamente esclusive 71 .RET (Rearranged during Transfection) è un recettore tirosina chinasico coinvolto nella proliferazione, migrazione e differenziazione cellulare. Nel 2012 è stato scoperto il riarrangiamento del gene con formazione della proteina di fusione KIF5B/RET descritta nei giovani non fumatori e senza storia famigliare di carcinoma polmonare. Si presenta in circa 1-2% degli ADC polmonari e sembra rispondere al Vandetanib, inibitore tirosina chinasico di RET 82 .Altra traslocazione riscontrabile è la CCDC6/RET 83 . Tali alterazioni geniche sono mutuamente esclusive con EGFR, KRAS e ALK 84 . HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) è un recettore tirosina chinasico overespresso nel carcinoma mammario. La sua overespressione può essere riscontrata con analisi immunoistochimiche in circa il 20% dei casi di NSCLC, mentre l'amplificazione genica, valutabile con test FISH, si riscontra solo nel 2% dei casi 75 . Una mutazione non riscontrata nel carcinoma mammario ma presente nel 2% dei tumori polmonari è un'inserzione nell'esone 20: questa si manifesta prevalentemente in femmine, asiatiche, non fumatrici con istotipo ADC prevalentemente producente muco 85 . Le mutazioni di EGFR, HER2 e KRAS sono mutualmente esclusive 86 .Altri possibili geni portatori di mutazioni specifiche nel NSCLC e possibili candidati ad una terapia mirata possono essere: 1) la mutazione nella sequenza codificante la subunità α della Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K-alfa), che ha una prevalenza inferiore al 5% e che può coesistere con le mutazioni dei geni EGFR, KRAS e ALK 73 ; 2) le mutazioni nel gene MAP2K1 (Mitogen-activated protein kinase kinase 1), che sono state riscontrate circa nell'1% degli ADC polmonari e che sono mutualmente esclusive con le mutazioni dei geni EGFR, KRAS, PIK3CA, HER2 e BRAF 76 ; 3) le mutazioni nella famiglia recettoriale degli Erythropoietin-producing hepatoma (EPH), riguardanti in particolare EPHA3 con una prevalenza tra il 2% e il 5% degli ADC 87 . Nei riguardi dell'ADC mucinoso sembra esserci una mutazione coinvolgente Liver kinase B1 (LKB1), il cui gene codifica per una serina-treonina chinasi responsabile della sindrome di Peutz-Jeghers 88 , e l'overespressione di Insulin-like growth factor receptor 1 (IGFR1) ed amfiregulina che danno una possibilità terapeutica e che sono annoverate nelle cause di resistenza agli inibitori specifici di EGFR 89 .Un recente studio che ha preso in considerazione gli ADC wild type per le mutazioni dei geni di EGFR, KRAS, BRAF, HER2, ALK, ROS e RET, ha messo in luce una nuova alterazione genica: si tratta di una traslocazione con formazione del gene di fusione CD74/NRG1, legato all'espressione extracellulare del dominio EGF-like del NRG1 III-beta3. Ciò fornisce il ligando per il complesso recettoriale ERBB2-ERBB3, che a sua volta attiva la cascata PI3K-AKT.Questa nuova traslocazione è stata rilevata anche in una gran parte dei casi di ADC mucinoso invasivo di pazienti non fumatori 90 . Inoltre sono stati descritti altri cinque nuovi riarrangiamenti che potrebbero essere considerati nel trattamento dei pazienti con questo fenotipo. I riarrangiamenti trovati sono, oltre a CD74/NGR1, anche SLC3A2/NRG1, EZR/ERBB4, TRIM24/BRAF e KIAA1468/RET 91 .Perciò al momento, nell'ADC mucinoso la letteratura ammette la presenza prevalente della mutazione genica di KRAS rispetto alla mutazione genica di EGFR. Inoltre, altre alterazioni che sembrano essere presenti in questa variante sono: la mutazione di LKB1, la mutazione di HER2, l'overespressione di IGFR1 ed amfiregulina, oltre alle recentemente descritte fusioni di geni CD74/NRG1, SLC3A2/NRG1, EZR/ERBB4, TRIM24/BRAF e KIAA1468/RET. Da tutto ciò si denota, quanto l'ADC mucinoso si discosti dall'ADC convenzionale sotto tutti i punti di vista, morfologico, immunofenotipico e molecolare. (Tabella 3)