Non è al momento dato sapere se le alterazioni in senso pro-fibrotico derivino da una risposta immunitaria di per sé fisiologica ma dispiegata in modo sregolato o se possano primariamente imputarsi a difetti dei geni che sovrintendono alla deposizione di tessuto connettivo.Molti studi si sono concentrati sull'identificazioni dei numerosi fattori regolanti le attività di fibroblasti, cellule endoteliali e immunitarie ed hanno esaminato gli effetti di prodotti come il TGF-il CTGF, il platelet-derived growth factor (PDGF), le interleuchine IL-1-2-4, gli interferoni (IFN) ed il tumor necrosis factor (TNF). Gli effetti esercitati da ciascuna di queste molecole sono assai complessi e manca per ora l'evidenza di un unico meccanismo sottostante al fenomeno della fibrosi.Una delle molecole più studiate è certamente il TGF- che, nelle sue tre isoforme, è essenziale nello sviluppo embrionale, nella risposta immunitaria e nella regolazione della riparazione tissutale.Vari sottotipi di collagene e di proteine di matrice extracellulare come la fibronectina sono deposti nei connettivi su stimolo del TGF-  Minime quantità di questo fattore sono in grado di mantenere i fibroblasti in permanente attivazione e di innescare una segnalazione autocrina persistente a retroazione positiva.Anche il corredo recettoriale per il TGF-e dunque la risposta fibroblastica, appaiono implementati rendendo conto dell'incremento in deposizione collagenica e del corrispettivo decremento nel rilascio di metalloproteinasi 54,55 .La produzione, il rilascio ed il legame recettoriale del TGF-insieme al macchinario di trasduzione susseguente sono stati ampiamente chiariti 56,57 . Il TGF-viene immagazzinato all'interno della cellula come omodimero (i monomeri sono uniti da un legame disolfuro) e secreto in forma inattiva in complesso con la latency-associated protein (LAP). L'interazione con il recettore richiede la dissociazione dalla LAP previo intervento di proteasi come calpaina, catepsina, plasmina, trombospondina e metalloproteinasi di matrice 43 . Il legame avviene dapprima con il recettore TGF-II, il quale recluta e fosforila il recettore I; quindi II e I dimerizzano e attivano la cascata di eventi intracellulari con l'intervento di proteine note come Smad 56,57 . Smad 2 o Smad 3 si legano al dimero recettoriale, vengono fosforilate, potendo così complessarsi con Smad 4, la componente coinvolta nella traslocazione verso il nucleo. Smad 7 blocca sul nascere la cascata di segnalazione prevenendo la fosforilazione di Smad 2 e 3. Un incremento nell'espressione di Smad 7 è effettivamente osservato sotto il potente segnale inibente la produzione di collagene esercitato da IFN- e TNF-2.A livello genomico, le Smad contattano specifici promotori dei geni bersaglio. Le implicazioni delle Smad nella sclerosi sistemica sono state studiate in alcuni lavori che hanno evidenziato una riduzione nell'espressione di Smad 7 con conseguente disinibizione della trascrizione a valle [57][58][59] .Il CTGF, che fisiologicamente partecipa all'angiogenesi, allo sviluppo muscolo-scheletrico, all'organizzazione strutturale dei tessuti connettivi ed all'impianto dell'embrione, viene indotto non solo nei fibroblasti, ma anche nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce vascolari dalla presenza di TGF-. Esso è coinvolto nel mantenimento della fibrosi in un circolo persistente di segnalazione autocrina ancora in larga parte da chiarire 60 .La regolazione a livello trascrizionale dei geni coinvolti nella fibrosi ed in particolare del collagene di tipo 1, che riveste una funzione preminente nella sclerosi sistemica, è fenomeno complesso ed intensamente studiato ma tuttora non interamente compreso. Le sequenze di regolazione trascrizionale dei geni del collagene si trovano nel promotore o nelle sequenze introniche e sono legate da una varietà estremamente ampia di fattori trascrizionali, il cui novero si arricchisce continuamente di nuovi elementi 61 . Il più intensamente indagato è Sp1, che riconosce una sequenza specifica sul promotore di molti geni ed esercita una funzione centrale nella trascrizione di collagene di tipo 1 (COL1A1) nella sclerosi sistemica. Negli estratti nucleari da fibroblasti prelevati da pazienti, Sp1 ha mostrato un'attività maggiore rispetto agli estratti da cellule sane e nelle stesse cellule si è osservato un incremento analogo di Sp1 fosforilata, associata ad un guadagno di attività 62,63 . La stessa proteina è espressa nelle cellule stellate attivate, responsabili della fibrosi epatica. E' stato dimostrato che il segnale profibrotico esercitato dal TGF- è, almeno in parte, espletato dalla trascrizione collagenica indotta da Sp1 e che il blocco selettivo di Sp1 sopprime selettivamente la produzione di collagene nei fibroblasti normali come in quelli patologici 64 .Un secondo fattore sta meritando l'attenzione dei ricercatori: si tratta di CBF (CCAAT binding protein). Anch'esso appare iperattivato nei fibroblasti in corso di sclerosi sistemica, ma il suo ruolo rimane ampiamente sconosciuto 62 .La complessità delle componenti patogenetiche coinvolte, accoppiata all'ampia variabilità di presentazioni cliniche e laboratoristiche, sembra legittimare l'ipotesi che non sussista un meccanismo unificante, bensì che vi sia un'eterogeneità di cause, di processi biochimici e fisiopatologici che rendono conto del fenotipo.