Gli effetti gastrointestinali per la tossicità di contatto sono causati principalmente da due meccanismi: diretto e indiretto (Figura 2). Il contatto diretto del gruppo carbossilico libero, presente nella struttura della maggior parte dei FANS, contribuisce ad una locale irritazione della mucosa gastrica. L'effetto indiretto può essere attribuito al così denominato meccanismo di retrodiffusione protonica. Le molecole dei FANS, che si trovano nella forma indissociata nello stomaco dato l'ambiente fortemente acido, possono essere assorbite dalle cellule della mucosa ed una volta all'interno si dissociano. L'innalzamento di pH quindi interferisce con il meccanismo di secrezione della pompa protonica andandone ad aumentare il flusso verso la mucosa stessa. 3 Il primo approccio importante, per ridurre tale tossicità da contatto, è stato quello di mascherare la funzione acida dei FANS attraverso l'utilizzo di sali come, ad esempio, i sali sodici dell'acido salicilico, dell'acido tiosalicilico e del diclofenac. Una volta somministrati però i sali, riequilibrandosi, contribuiscono comunque ad una tossicità gastrica proprio attraverso questo meccanismo indiretto.Un secondo approccio ha portato allo studio di prodrugs ottenute per esterificazione del gruppo carbossilico. In questo modo si ottiene il mascheramento del gruppo carbossilico eliminandone completamente seppur temporaneamente l'acidità, fino a che nell'intestino, per idrolisi, il farmaco può essere liberato. In questo senso, sono stati studiati diversi esteri ed amidi di ibuprofene (2) e naprossene (3) le cui prodrugs si sono rivelate stabili, con attività simile a quella dei rispettivi FANS e con ridotti effetti gastrolesivi. Interessanti sono anche alcune glicolamidi N,N-disostituite che sono state proposte come possibili prodrugs per alcuni FANS. 4 Un caso particolare è quello dell'aspirina (1), sulla quale sono stati fatti molti studi a riguardo. 5 Il maggior problema nella costruzione di una prodrugs per l'aspirina è la labilità enzimatica dell'estere acetilico, rispetto a quello presente sul gruppo carbossilico. Per avere quindi una reale prodrugs è necessario che l'esterificazione sull'acido carbossilico sia più veloce rispetto all'idrolisi del gruppo acetilico. I soli derivati per i quali si è ottenuto un buon rilascio di aspirina in vivo sono gli esteri con N-α-(idrossialchil)amidi, i (metilsulfinil)metil e i (metilsulfonil)metil esteri.Un'altro approccio per ridurre l'acidità da contatto è stato quello di effettuare una somministrazione parenterale in modo da aggirare il contatto diretto con la mucosa dello stomaco. Per alcuni farmaci però questa alternativa non ha modificato la gastrotossicità 6 non ottenendo così l'effetto desiderato. 