Tra i possibili meccanismi che causano la perdita di sensibilità delle cellule neoplastiche alla terapia anti-androgenica, riscontriamo la maggior espressione di enzimi necessari alla sintesi degli androgeni da parte delle suddette cellule. In aggiunta alla comune via di sintesi del testosterone/diidrotestosterone partendo dal substrato androstenedione, le cellule neoplastiche hanno mostrato una maggior espressione di enzimi deputati alla conversione del progesterone in 5α-androstano-3α,17β-diolo oppure deidroepiandrosterone (DHEA) surrenalico in androstenedione e di conseguenza 5α-androstenedione. Entrambe le vie culminano con la sintesi di diidrotestosterone, cui segue aumento intra-tumorale della concentrazione di androgeni (Cai C et al. 2011;Locke JA et al. 2008). L'abiraterone, infatti, inibendo la sintesi di DHEA, riduce la produzione di steroidi da parte delle cellule di cancro (Chang K-H et al. 2011), questo farmaco risulta efficace anche nei pazienti che hanno sviluppato resistenza alla terapia ormonale di prima linea (O' Donnell A et al. 2004).Tra i meccanismi di resistenza alla risposta agli androgeni, un ruolo importante è svolto da fattori come il TGF-β1 o della via Wnt/β-catenina, la quale sembra essere maggiormente attivata nell'adenocarcinoma ormono-resistente (Mulholland DJ et al. 2012;Wilkes MC et al. 2005), comportando una maggior espressione citosolica del recettore degli androgeni (Heuberger J et al. 2010). E' stato anche dimostrato che a livello dello strato basale dell'epitelio ghiandolare prostatico è presente una sub-popolazione cellulare staminale, sprovvista di recettori androgeni, che non è influenzata dalla deprivazione ormonale ed è capace di originare nuove cellule neoplastiche (Egawa S et al. 1992;Li P et al. 2014;Isaacs JT et al. 1999;Denmeade SR et al. 1996). Aspetto peculiare consiste nella modifica dell'espressione della proteina pro-apoptotica Bcl-2, normalmente non espressa a livello della popolazione di cellule basali. Studi di immunoistochimica hanno dimostrato che il 60% degli adenocarcinomi prostatici androgeno-dipendenti non esprima Bcl-2, al contrario il 30-40% delle forme androgeno-resistenti presenta una forte positività per questa proteina (Craft N et al. 1999;Colombel M et al. 1993).