Sono molti i dati che hanno evidenziato il ruolo immunitario nella neurodegenerazione glaucomatosa. Per esempio un'aumentata incidenza di gammopatie monoclonali; la deposizione di immunoglobuline retiniche; l'aumento nel siero di autoanticorpi antiglicosamminoglicani o degli antigeni retinici compresa la rodopsina, le heat-shock proteins sono stati riportate in paziento affetti da glaucoma.In questi pazienti un meccanismo autoimmunitario può essere responsabile della neurodegenerazione, ed esso può essere provocato dalla produzione di auto anticorpi o indirettamente da una risposta autoimmune ad un antigene sensibilizzato. L più chiara evidenza che gli autoanticorpi possano indurre la morte delle cellule retiniche è fornita dall'osservazione che gli anticorpi verso le heat-shots proteins, in concentrazioni simili a quelle riscontrate nl siero di numerosi paziente affetti da glaucoma, provocano l'apoptosi delle cellule della retina umana. Si ritiene che la via di accesso degli autoanticorpi nella retina si crei in conseguenza all'alone di atrofia dell' epitelio pigmentato adiacente alla testa del nervo ottico, chiamata atrofia corioretinica, che crea la possibilità di comunicazione tra il circolo e il tessuto retinico. Evidenze supportano il coinvolgimento del sistema immunitario, tra cui le alterazioni a carico delle cellule immunitarie; in particolare un aumento della percentuale di linfociti T CD8+ ed un alterato il livello sierico di recettori per le citochine IL2 . D'altra parte ci sono delle evidenze per cui non sempre un' attivazione del sistema immunitario in risposta ad un insulto del sistema nervoso centrale rappresenti uno svantaggio. E' stato proposto che un' attivazione del sistema immunitario conseguente ad un danno del nervo ottico sia evocata per ridurre i danni degenerativi secondari dei neuroni, e può essere indotta da un'imunizzazione attiva o passiva. I futuri studi a tale riguardo saranno volti alla comprensione dell'equilibrio tra questa risposta protettiva e l'induzione di una malattia immunitaria, questo potrebbe aprire nuove strade per l'individuazione strategie terapeutiche innovative. Il flusso ematico in un qualunque distretto dell'organismo è uguale al rapporto tra la pressione di perfusione e la resistenza al flusso, a livello papillare la pressione di perfusione è data dalla differenza tra la pressione arteriosa media e la pressione intraoculare (IOP).PA media =PA diast + 1/3 (PA sist -PA diast) da cui F = {PA diast + (PA sist -PA diast ) IOP}/RIn realtà non sono solo le pressioni e le resistenze a regolare il flusso ematico, ma anche l'autoregolazione, caratteristica tipica dei vasi del sistema nervoso centrale, cioè dei cosiddetti "tessuti nobili". Lo scopo dell'autoregolazione e di mantenere stabile il flusso ematico all'interno di un' ampia oscillazione di valori pressori. L'intero sistema è sensibile alle variazioni di O 2 e CO 2 , per aumenti o riduzione della pressione parziale rispettivamente di CO 2 e di O 2 si ha vasodilatazione arteriolare. In particolare si ritiene che la concentrazione di CO 2 sia un efficace marker dell'adeguato o meno flusso di perfusione del tessuto .Il fatto che sia presente un sistema così complesso di regolazione del flusso arterioso della retina, è indice del fatto che i tessuti retinici sono assai sensibili a fenomenici ischemici. Sono molteplici i fenomeni che possono condurre a patologia ischemica i vasi retinici, si ricordano l'aterosclerosi, ipertensione ed ipotensione arteriose sistemiche, ed il vaso spasmo. Il meccanismo che ci interessa in questa sede è quello correlato all' aumento della pressione intraoculare. Come si è visto tale pressione possiede un ruolo importante nella determinazione del flusso ematico: maggiore sarà il suo valore, minore sarà la pressione di perfusione. Quindi in questo caso a provocare la neurodegenerazione non è la pressione intraoculare di per se stessa, ma l'effetto che essa esercita sulla pressione di perfusione. Per quanto riguarda il vasospasmo si ritiene che esso possa derivare da un meccanismo legato all'aumento della IOP. In generale il vasospasmo è provocato da svariati stimoli,ma quello di più frequente riscontro è legato ad un aumento della sintesi di endoteline, che sono potenti agenti vasocostrittori. A tale proposito si è rilevato un aumento delle endoteline sieriche nei pazienti affetti da glaucoma a pressione normale, si è inoltre riscontrata una elevate concentrazione di endoteline nell' umore acqueo sempre in pazienti glaucomatosi, facendo così ipotizzare un ruolo delle endoteline nell' insorgenza della IOP. A confortare tale ipotesi ci sono i risultati di un recente studio nel quale vennero usati alcuni test specifici di provocazione dello spasmo tramite shock termico. Veniva misurato il dosaggio di endoteline sieriche prima e dopo il test in due gruppi di soggetti, uno composto da individui sani ,l'atro da pazienti glaucomatosi. In condizioni basali il dosaggio di endoteline era analogo nei due gruppi, ma nelle misurazione eseguite dopo il test di provocazione emerse che i livelli aumentavano significativamente solo nei pazienti glaucomatosi e non nei soggetti sani. In che modo la diminuzione del flusso ematico, determinato anche dagli aumenti della pressione oculare, porta all'otticopatia glaucomatosa? E' noto da tempo che le fluttuazioni della IOP siano un' importante fattore di rischio per l'insorgenza del danno glaucomatoso, più anche di pressione elevate ma stabili. Si è perciò ipotizzato che il reale meccanismo del danno del disco ottico potrebbe essere le riperfusioni che seguono le alterazioni del flusso. In sostanza durante le riperfusioni aumenta la quantità di radicali liberi e quindi lo stress ossidativi con danno per i mitocondri degli assoni delle cellule gangliari. In queste condizioni si verifica un' aumento della concentrazione di gluttamato, che è un importante neurotrasmettitore eccitatorio, e una aumentata produzione di ossido nitrico. Questi due elementi associati porta alla produzione di perossinitriti che sono altamente tossici per tutti gli elementi neurosensoriali Un'altra ipotesi suggerita è che un'alterazione qualitativa a carico del microcircolo tramite un meccanismo ischemico provochi un danno non solo a carico delle cellule gangliari, ma anche degli elementi di sostegno (cellula della glia, degli astrociti) e della lamina cribrosa. L'insieme di queste alterazioni è in grado di produrre la tipica accentuazione dell'escavazione della papilla riscontrabile nella patologia glaucomatosa. Un'ipotesi interessante sul danno vascolare nel glaucoma, è quella proposta da Hayreh: la teoria della " watershed zone". Quando un territorio è irrorato da due o più arterie terminali il territorio di confine tra queste è detto watershed zone. Tali aree in situazioni di ipoperfusione, essendo caratterizzate in condizioni fisiologiche da una ridotta perfusione, sono più vulnerabili rispetto ad altri distretti agli insulti ischemici. Le arterie ciliari brevi e le arterie coroideali sono vasi terminali. Secondo Hayreh il fatto che il danno glaucomatoso interessi tipicamente i poli verticali della papilla, fa sì che tali zone siano poste al confine di competenza vascolare tra l' arteria ciliare posteriore laterale e quella mediale. Questa ipotesi è supportata da ritardo nel riempimento coroideale di fluoresceina osservati nei pazienti glaucomatosi. In conclusione appare chiaro che la patogenesi dell'otticopatia glaucomatosa è multifattoriale . Non si può schierarsi radicalmente con una delle due ipotesi, meccanica e vascolare, sicuramente sono entrambi rilevanti ed è probabile che esse agiscano sinergicamente. In alcuni pazienti può risultare più evidente un meccanismo rispetto all'altro e risulta indispensabile un corretto inquadramento clinico al fine di impostare la migliore strategia terapeutica possibile.