Il nostro studio presenta alcune limitazioni. Avremmo potuto incrementare il valore statistico delle correlazioni genotipo-fenotipo se ogni paziente nella coorte avesse ricevuto una batteria di indagini simile e i sintomi dei pazienti fossero stati raccolti mediante un modulo strutturato in modo standardizzato. Il lungo arco di tempo cui afferiscono tutti i pazienti dello studio ha da un lato permesso di aumentare la numerosità campionaria e la potenza statistica, ma dall'altro ha senza dubbio reso più eterogenea la raccolta dei dati, affidandola a clinici e giudizi diversi. Poiché non è stata utilizzata nessuna misurazione standardizzata per i diversi sintomi (neuropsichiatrici e non solo), è anche possibile che alcuni sintomi minori siano stati misconosciuti. Nella valutazione neuropsicologica, l'eterogeneità della coorte e il numero relativamente piccolo dei pazienti esaminati rispetto alla popolazione hanno limitato l'uso della media campionaria in termini statistici. Infine, l'analisi visiva delle immagini cerebrali, effettuata per altro da clinici diversi, non ha permesso di trarre ulteriori conclusioni dai risultati di imaging. L'espansione della sequenza ripetuta esanucleotidica sul gene C9ORF72 è responsabile del 21% dei casi di FTDL familiare e del 6% di FTDL sporadica. La nostra casistica, che comprendeva pazienti provenienti principalmente dal nord dell'Italia, ha rispecchiato quanto atteso in base alla letteratura. La variante comportamentale di demenza frontotemporale (bvFTD) era il fenotipo clinico più comune tra i portatori dell'espansione; solo un decimo dei pazienti era affetto da SD (proporzione simile a quella dei non portatori) e non vi erano portatori con diagnosi di PNFA. L'assenza o la rarità di quest'ultimo fenotipo di malattia tra i pazienti espansi è stato messo in evidenza già in precedenti studi 114,178,267 . In entrambi i gruppi, i sintomi comportamentali e psichiatrici erano i più diffusi, ma nella popolazione degli espansi erano presenti in percentuale significativamente maggiore, fino al 100%. Studi effettuati su popolazioni in cui la frequenza dell'espansione di C9ORF72 è maggiore, come la popolazione finlandese, sono in contraddizione con questo risultato 268 . Apparentemente più frequente tra i portatori dell'espansione era anche l'iperoralità, sebbene in modo non statisticamente significativo.È comunque degno di nota che i sintomi psicotici e comportamentali possono comparire in un portatore anche anni prima dell'esordio vero e proprio della malattia ed è lecito supporre che questo possa aver reso più difficile stabilire il momento esatto dell'insorgenza dei sintomi nei singoli casi, inficiando le successive analisi sulla sopravvivenza e durata di malattia. Sebbene infatti già altri studi abbiano dimostrato una sopravvivenza sostanzialmente uguale tra i portatori di C9ORF72 espanso e il resto della popolazione FTLD, quando non interviene una MND associata, nel nostro lavoro non interviene una differenza neanche nei casi in cui concomita una diagnosi di MND, in contrasto con i lavori finora presenti in letteratura 119,120,269 .In ogni caso, come atteso, la SLA era più comune nei pazienti FTLD con l'espansione C9ORF72 rispetto a quelli senza 74,75 , così come una storia familiare di patologia dementigena.Comprensibilmente, il punteggio al FAB dei pazienti con espansione era più basso di quello dei pazienti non espansi. L'esame delle immagini TC e RMN non ha evidenziato un pattern di atrofia uniforme nei portatori delle sequenze espanse del C9ORF72, tuttavia ne ha identificate due tendenze principali: una più specificatamente corticale frontotemporale e l'altra più generalizzata e con prominente dilatazione ventricolare. Altri studi longitudinali eseguiti con tecniche di RMN hanno riportato delle caratteristiche ventricolari simili 114,267,270 . In generale, l'atrofia era simmetrica, come già descritto in altri lavori 113,114,124,267 . Nella nostra coorte, in due casi era evidente anche un'atrofia a carico dei lobi parietali e in uno anche il verme cerebellare presentava una modesta riduzione di volume. A ciò si è aggiunto il rilevamento di inclusioni p62-positive e TDP-43 positive nello strato delle cellule granulari del cervelletto in un secondo paziente espanso, supportando l'ipotesi di un qualche ruolo del cervelletto nella patologia C9ORF72 associata 156 . Tuttavia, in questo studio, nessun paziente presentava una clinica comprendente sintomi motori cerebellari. Il ruolo dell'atrofia e delle inclusioni p62positive cerebellari è ancora sconosciuto nei portatori di espansione C9ORF72.Non si è invece rivelata simmetrica la perfusione degli emisferi alle indagini SPECT, evidenziando una netta prevalenza dell'ipoperfusione a sinistra nella maggioranza dei casi.La variazione fenotipica è ampia nei portatori di espansione C9ORF72 113 ed i possibili fattori modificatori di malattia sono ancora sconosciuti. È stato dimostrato che l'allele ε4 di APOE è associato ad una maggiore atrofia cerebrale in regioni specifiche nei pazienti FTLD 271 . Più recentemente, in una coppia di fratelli FTLD-SLA accomunati dall'espansione C9ORF72, il paziente omozigote APOE ε4 ha dimostrato di avere sintomi comportamentali e cognitivi più gravi ed una neuropatologia più compromessa rispetto al paziente con ε3 in omozigosi 272 . Nel nostro studio, l'allele ε4 non sembra contribuire in modo significativo al fenotipo. Tuttavia, il ruolo di APOE come potenziale modificatore malattia nella FTLD-SLA associata a C9ORF72 andrebbe indagato con ulteriori studi su popolazioni di pazienti più numerose e correlato con un maggior numero di referti istopatologici. L'anticipazione è un fenomeno associato alle malattie da espansione di ripetizioni e la dimensione della espansione stessa correla con l'età di insorgenza e la gravità della malattia.Per quanto riguarda l'espansione di C9ORF72, una trend verso l'anticipazione genetica è stato ipotizzato 112,113,267 , tuttavia, poiché il metodo PCR repeat-primed attualmente utilizzato per il rilevamento dell'espansione di C9ORF72 non consente la misurazione delle dimensioni di ripetizione, il fenomeno non può essere studiato in modo affidabile. È inoltre da tener presente che, similmente ad altri disturbi della stessa natura, è stata dimostrata una instabilità somatica delle ripetizioni C9ORF72 74 : ciò implica che la lunghezza delle ripetizioni può variare tra i diversi tessuti del medesimo organismo, rendendo difficile stimarne l'esatto numero e le correlazioni in campo genetico, clinico e patologico [126][127][128] .