Mentre per la crioglobulinemia mista la correlazione è evidenziata da aumento di incidenza e patogenesi provata, per le ultime due manifestazioni la patogenesi non è stata provata, ma l'incidenza in pazienti HCV risulta più alta rispetto ai controlli [11] .È inoltre in studio la relazione dell'HCV con altre patologie quali le tiroiditi autoimmuni, il cancro alla tiroide, il morbo di Sjögren, il diabete mellito, le nefropatie non crioglobulinemiche e l'aterosclerosi aortica [11] .Alla luce di tutti questi dati, appare chiaro come la prevalenza mondiale dell'HCV (130-210 milioni di individui, circa il 3% della popolazione del pianeta [8] ), unita alla sintomatologia subdola e alla pericolosità delle sue manifestazioni, evidenzi l'importanza innanzitutto della prevenzione oltre che del trattamento di una malattia dagli svariati costi diretti e indiretti (intesi come assenteismo, licenziamenti e riduzione della capacità di lavoro). Questo anche perché il trattamento, oltre ad arrestare la progressione della malattia, permette perfino una regressione, seppur spesso solo parziale, della cirrosi, dell'ipertensione portale e dell'ascite, una diminuzione del rischio di HCC e dell'incidenza delle complicanze extraepatiche o una riduzione della loro severità [9] . Lo studio italiano COME [12] ha stimato i costi diretti euro/paziente/mese pari a 400per i pazienti con epatite, a 700 per i cirrotici, a 2600 per i pazienti con HCC e a 3000 per i pazienti sottoposti a trapianto. L'obiettivo primario del trattamento dell'HCV è l'ottenimento della cosiddetta Sustained Virological Response (SVR), intesa come livello di HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dal termine del trattamento; questo risultato garantirebbe una percentuale di ricaduta tardiva molto bassa (<1%) [9;13] . Risulta fondamentale capire come alcuni fattori possano influenzare l'outcome del trattamento; primo tra tutti è sicuramente il genotipo.Sono al momento riconosciuti 6 genotipi maggiori dell'HCV; vi sono poi anche svariati sottotipi indicati da lettere dell'alfabeto. Quelli pandemici sono l'1, il 2 e il 3; in particolar modo risulta essere il genotipo 1 quello di maggior impatto, infatti i genotipi 1a e 1b rendono conto del 66% circa delle infezioni globali. L'1a predomina nel Nord Europa e nel Nord America, mentre l'1b nell'Europa Orientale e in Giappone. Il tipo 2 interessa le stesse zone dell'1, ma è meno rappresentato, il tipo 3 e il 6 sono endemici nel Sud-Est Asiatico, il 4 è principalmente presente nel Medio Oriente, in Egitto e in Centrafrica, mentre il 5 è praticamente esclusivo del Sudafrica [14;15] . Per quanto concerne l'epidemiologia italiana, uno studio del 2005 stimerebbe l'1b come genotipo più rappresentato sul territorio, seguito da 2c, 4a/d, 3a e 1a [16] . Il differente genotipo virale renderebbe conto di una differente risposta alle diverse terapie antivirali, cambiando quindi le indicazioni terapeutiche nei vari pazienti.Altro elemento importante da considerare è la genetica dell'ospite e, in particolare, il polimorfismo dell'IL28: tale gene parrebbe indicare, sebbene con basso valore predittivo, la possibilità di risposta alle terapie con Interferone Peghilato o con Ribavirina. Il polimorfismo sembrerebbe anche essere correlato alle capacità di risposta immune del paziente nei confronti del virus, dando una diversa percentuale di remissione spontanea della malattia [8] .Interessante è, infine, notare la relazione tra HCV e resistenza all'insulina: la regolazione dell'espressione di membrana dei recettori del glucosio GLUT4 sarebbe infatti governata da un pathway molecolare costituito dall'attivazione sequenziale di IRS, PI3K e Akt; un difetto di questa via biochimica indurrebbe insulino-resistenza [17] . Il virus dell'epatite C parrebbe introdursi in questa logica con metodiche diverse a seconda del genotipo chiamato in causa: sia il genotipo 1 sia il 2 ed il 3 (quelli di cui è più studiato il meccanismo d'azione) agirebbero, infatti, degradando l'IRS, ma lo farebbero attraverso sistemi biochimici differenti [18] . È epidemiologicamente acclarato il peggior quadro nei soggetti in cui HCV e insulino-resistenza (IR) coesistono: in tali pazienti la steatosi, fibrosi e rischio di HCC (soprattutto nei diabetici) sono più frequenti e/o gravi [17;18] . Questa situazione, inoltre, si tradurrebbe anche in difficoltà terapeutiche, dal momento che tali individui risponderebbero peggio alle terapie classiche con Interferon Peghilato e Ribavirina. Peraltro anche l'effettuare contemporaneamente i trattamenti farmacologici per il diabete e quelli per l'HCV darebbe risultati contrastanti e incompleti. Ad esempio l'utilizzo di Metformina avrebbe dimostrato di incrementare il tasso di risposta alla terapia antivirale del genotipo 1 solo nelle femmine [19] , mentre il Pioglitazone si sarebbe rivelato utile nel migliorare le percentuali di SVR nei pazienti con genotipo 4 [20] , ma non nei pazienti con genotipo 1 [21] .Maggior consenso da parte dei vari Autori [17;18;22] è invece presente a proposito della prescrizione di norme dietetico-comportamentali per questi pazienti: un miglioramento di parametri quali Body Mass Index (BMI), pressione arteriosa e profilo lipidico ematico, ottenuti attraverso modifiche del lifestyle, avrebbero dimostrato di poter migliorare l'SVR, anche perché tali indicazioni, contrariamente alla prescrizione di farmaci, non hanno innescato a tutt'oggi nessuna discussione sugli effetti collaterali.Oggetto di ricerca è anche il miglioramento del profilo glicemico a seguito della terapia antivirale: nei pazienti in remissione è stato evidenziato un miglioramento dell'insulino-resistenza, dell'attività beta-cellulare e dell'espressione di IRS epatico [23] . Alcuni studi, inoltre, segnalano come il rischio di sviluppo di diabete di tipo 2 in pazienti con SVR, sia marcatamente ridotto [24;25] .In letteratura è anche riportato il caso di un paziente canadese in cui il diabete è entrato in remissione a seguito della guarigione dal virus C [26] .