Il progressivo affermarsi di nuovi trattamenti, come quello con Ipilimumab, ha permesso di osservare notevoli vantaggi sia per quanto riguarda le risposte al trattamento sia in termine di sopravvivenza globale (Hodi FS et al, 2010;Robert C et al, 2011;Yervoy, 2013), ma ha anche portato alla necessità di riconoscere e trattare precocemente e adeguatamente una serie di nuovi effetti collaterali.L'analisi del nostro lavoro è stata condotta su pazienti afferenti alla S.C.Dermatologia Universitaria dell'Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, con l'obiettivo di verificare l'incidenza e la tipologia degli effetti collaterali relati alla terapia con Ipilimumab e di valutare il loro impatto sulla qualità di vita del paziente e sulla prosecuzione della terapia secondo gli schemi prestabiliti. Una particolare attenzione è stata posta agli effetti secondari endocrinologici del farmaco che sono più insidiosi da identificare e difficili da trattare se non scoperti precocemente. (Attia P et al, 2005;Maker AV et al, 2006;Yang JC et al, 2007) Nella coorte di pazienti inclusi nel nostro studio, l'età media alla diagnosi era 61 anni, di qualche anno più avanzata rispetto ai 57 anni riportati in letteratura come età mediana di insorgenza del melanoma primitivo. (Rastrelli M et al, 2013) Bisogna però notare che nella nostra casistica, il 19% dei pazienti era portatore di melanoma extracutaneo e il 12% di melanoma primitivo sconosciuto. In tali pazienti la sede della neoplasia ha fatto sì che la diagnosi fosse ritardata di qualche anno.Va notato anche che, nella nostra casistica, la percentuale di melanomi extracutanei (19% contro 5%) (McLaughlin et al, 2005) e di primitivi sconosciuti (12% contro 2%) (Katz et al, 2005) è maggiore di quanto riportato in letteratura perché la diagnosi è stata fatta solo tardivamente sul materiale metastatico.Per quanto riguarda lo status mutazionale, la bibliografia ci dice che il 50-70% dei pazienti con melanoma presenta una mutazione di BRAF (Davies H et al, 2002), 15-20% del gene N-RAS e il 2-3% del gene c-KIT. (Homet B et al, 2014;Ribas A et al, 2014) Nella nostra coorte, invece, i pazienti mutati in BRAF sono stati solo il 24% del totale e questo è imputabile a diverse cause. Essendo i melanomi BRAF mutati più a rischio di una rapida progressione e di sviluppare lesioni metastatiche (Colombino M et al, 2012) venivano trattati con target therapy e chemioterapie e, non riuscivano ad essere sottoposti in seconda linea a un ciclo di Ipilimumab (prima del 15 Settembre 2014).In aggiunta a questo, come discusso in precedenza, la nostra casistica racchiude un gran numero di melanomi extracutanei tra i quali la mutazione di BRAF è più rara. (Davies H et al, 2002) Abbiamo inoltre riscontrato un 3% di mutazioni in c-KIT e un 12% in N-RAS che sono percentuali simili a quelle trovate in letteratura (Homet B et al, 2014;Ribas A et al, 2014) e imputabili ai numerosi casi di melanoma extracutanei nello studio.Nella nostra coorte, solo 38% dei pazienti è stato trattato con Ipilimumab in prima linea, nonostante il farmaco abbia dato da subito dei buoni risultati di sopravvivenza globale (OS a 3 anni=15-30%). (Hodi FS et al, 2010) Va però notato che nel corso del primo anno e mezzo di studio (dal 27 Febbraio adiuvante di melanomi a iniziale coinvolgimento linfonodale). (Kirkwood JM et al, 2000) Per quanto riguarda gli eventi avversi registrati, la loro incidenza nella nostra casistica è stata del 63% e coincide con quella riportata in letteratura (58-63%) mentre le tossicità maggiori di secondo grado sono state riscontrate solamente nel 4.4% dei nostri pazienti, percentuale significativamente inferiore a quanto riportato in alcuni lavori della letteratura (Hodi FS et al, 2010;Fecher LA et al, 2013;Kwon ED et al, 2014;Savoia P et al, 2015) Alla base di questa differenza vi è, ragionevolmente, il fatto che molti dei lavori pubblicati si riferiscono a casistiche di pazienti con basso performance status e quindi con maggiore possibilità di sviluppare effetti collaterali. Va inoltre sottolineato come gli effetti collaterali relati all'Ipilimumab causino una sintomatologia difficilmente distinguibile da quella conseguente alla malattia metastatica avanzata e quindi la stima della loro incidenza sia particolarmente difficoltosa. (Hodi FS et al, 2010) La letteratura scientifica riporta eventi avversi immunomediati (irAEs) cutanei e gastrointestinali nel 29-44% dei casi ed endocrinopatie nel 4-8% dei soggetti. (Fecher LA et al, 2013) Dal nostro studio è invece emerso che gli eventi collaterali sistemici sono più frequenti rispetto a quelli cutanei (45% vs 18% rispettivamente). I segni e sintomi con cui ci siamo dovuti confrontare con maggiore frequenza e che difficilmente siamo riusciti a trattare sono stati astenia, mialgia, fatigue.I nostri pazienti hanno spesso riferito un senso di "affaticamento" che è considerato in letteratura come una tossicità "generale" comune a tutte le terapie anti-neoplastiche per cui non immuno-mediata. (Hodi FS et al, 2010) Generalmente questo sintomo se si protrae nel tempo e se è riferito dopo mesi dalla conclusione della terapia, è riconducibile a una progressione della malattia stessa.Il 60% dei nostri pazienti sottoposti prima del trattamento con Ipilimumab a un trattamento chemio-immunoterapico ha mostrato un aumento di eventi avversi sistemici rispetto ai soggetti trattati in prima linea (p value=0.04). Tale valore percentuale si è dimostrato essere statisticamente significativo ed è riconducibile sia alla tossicità data dalla combinazione di più farmaci (Atkins MB et al, 2008) sia alla storia naturale della malattia.Per quanto concerne gli eventi avversi cutanei, questi sono sovrapponibili a quelli descritti in letteratura (prurito, rash, eritema) e sono stati prevalentemente di grado lieve e gestiti con prodotti topici a base steroidea. (Hodi FS et al, 2010;Fecher LA et al, 2013;Kwon ED et al, 2014) Nella nostra casistica, inoltre, è stata registrata l'insorgenza di depigmentazioni a tipo vitiligine e di lesioni maculo papulose simili a quadri tossidermici e già descritte in alcuni studi. (Minkis K et al, 2013;Phan GQ et al, 2013;Choi JN et al, 2014;Savoia P et al, 2015) Gli eventi avversi gastroenterologici sono stati riscontrati in un minore numero di casi, 17%. Tutte le tossicità di grado 3-4, benché presenti in frequenza minore a quanto riferito dalla letteratura (4.4%), sono state rappresentate da eventi a carico dell'apparato gastroenterico, prevalentemente diarrea. Presso il nostro centro, i casi di diarrea e coliti sono stati gestiti mediante somministrazione di loperamide e un supporto idro-elettrolitico (Beck KE et al, 2006;Yervoy, 2013) mentre in alcuni casi di tossicità di grado 3-4 (5 casi) è stato necessario somministrare steroidi o Infliximab (1 caso).Nella nostra casistica, 25% dei pazienti sottoposti ad immunoterapia prima del trattamento con Ipilimumab hanno mostrato un aumento degli effetti gastrointestinali (Maker AV et al, 2012); questa percentuale è stata statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con il farmaco in prima linea (p value: 0.04).Alla base di questa differenza vi è, ragionevolmente, lo stesso meccanismo immunitario di stimolo di IL2 e di Ipilimumab con una migrazione delle cellule T a livello viscerale e sviluppo successivo di sintomi (Waterhouse P et al, 1995).Il rischio di sviluppare eventi avversi gastro-intestinali è stato maggiore nei pazienti con melanoma non mutato nei geni BRAF, RAS, c-KIT (p value=0.001) e nei soggetti maschi (p value=0.04).Alla base di questo risultato potrebbero esserci le differenti caratteristiche del campione incluso nel nostro studio. Come già precedentemente riportato, la nostra casistica includeva un elevato numero di pazienti con melanomi non mutati che potrebbero avere creato un bias nello studio.Gli eventi avversi endocrinologici, si sono presentati in un 7% dei pazienti (Fecher LA et al, 2013): 5% ha riferito sintomi tiroidei (astenia, pallore, incremento ponderale, nausea) e 2% segni e sintomi lievi di ipocorticosurrenalismo.Queste proporzioni si discostano dai dati della letteratura che riportano un'incidenza di 0-17% di ipopituitarismo, 2,7% di malattia tiroidea primaria, 2,1% d'insufficienza adrenergica primaria. (Hodi FS et al, 2010) La diversa area geografica di provenienza dei pazienti potrebbe essere una possibile spiegazione di questa discordanza: come l'Istituto Superiore di Sanità ha annunciato negli ultimi anni, Torino è una città a carenza iodica, per cui i suoi abitanti sono più a rischio di sviluppare un ipotiroidismo. Se a questo si aggiunge il danno autoimmunitario portato da Ipilimumab, il rischio di un mal funzionamento della tiroide potrebbe aumentare.La gestione dei soggetti con questi eventi avversi è stata affidata agli specialisti endocrinologi presso la S.C. Endocrinologia-Oncologia Universitaria dell'Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino che hanno provveduto a prescrivere la corretta terapia sostitutiva.Per quanto riguarda l'aumento di casi di ipofisiti immunomediate da Ipilimumab segnalato nei numerosi lavori scientifici (Blansfield JA et al, 2005;Yang JC et al, 2007;Weber JS et al, 2008;Kaehler KC et al, 2010;Dillard T et al, 2010) non c'è stato un riscontro nella nostra coorte. Le ipofisiti autoimmuni mediate da anticorpi anti-CTLA4 sono molto difficili da diagnosticare perché ad insorgenza tardiva (Lebbe C et al, 2014) e sfuggono all'osservazione del clinico.Tenendo presente la possibilità che tali eventi si manifestino con un tempo di latenza maggiore rispetto all'inizio della terapia, sarebbe pertanto auspicabile continuare il follow-up dei nostri pazienti. L'avvento delle nuove marcature con immunofluorescenza indiretta saranno utili per identificare eventuali specificità degli autoanticorpi per le diverse tropine ipofisarie e faranno luce in caso di una sintomatologia sospetta.Complessivamente, non sono state dimostrate altre differenze statisticamente significative in termini di rischio di insorgenza di effetti collaterali immunomediati (endocrinologici, cutanei) stratificando i pazienti sia per trattamenti precedenti ad Ipilimumab e sia per altre caratteristiche epidemiologiche quali sesso e status mutazionale.L'utilizzo di steroidi per la gestione degli effetti collaterali conseguenti alla radioterapia non ha determinato un aumento statisticamente significativo di eventi avversi endocrinologici (p value=0,8). Questo è imputabile al fatto che tale terapia è di breve durata a semplice scopo antiedemigeno e che i pazienti sono stati sottoposti a radioterapia stereotassica eseguita direttamente sul bersaglio.Presso il nostro centro, la risposta a Ipilimumab è stata valutata mediante visite cliniche a cadenza settimanale e rivalutazioni strumentali (TC total body, RM encefalica, PET/TC). Se analizziamo indipendentemente i diversi pattern di risposta, a 1 mese si evidenzia un maggior numero di pazienti andati incontro a una progressione della malattia (46% a 1 mese vs 32% a 4 mesi). Alla base di questa differenza vi è, ragionevolmente, il particolare meccanismo d'azione del farmaco.Ipilimumab determina un'infiltrazione peritumorale da parte delle cellule del sistema immunitario portando a un transiente ingrossamento della massa prima di averne una riduzione. (Saenger YM et al, 2008;Hodi FS et al, 2010;Robert C et al, 2011) Dopo gli studi clinici iniziali sugli inibitori del CTLA-4, queste osservazioni hanno spinto gli studiosi a formare dei nuovi criteri di valutazione dell'efficacia delle immunoterapie definiti "criteri di risposta immunomediata" (irRC) che sono entrati nella pratica clinica negli studi riguardanti gli agenti immunoterapici. (Hoos A et al, 2010) Con l'avvento di nuovi farmaci nella famiglia dell'Immunoterapia, e nello specifico di Nivolumab e Pembrolizumab, sono stati apportati importanti cambiamenti sia in termini di risposte terapeutiche che di effetti collaterali. Il 20% dei pazienti sottoposti a terapia con Ipilimumab, a causa di una progressione di malattia accertata agli esami strumentali, è stato sottoposto a una seconda terapia con un anti-PD1. (Weber JS et al, 2013;Hamid O et al, 2014) I nostri risultati hanno confermato in questi pazienti l'aumento di eventi avversi immunomediati quali tossicità dermatologiche (1 caso di riaccensione di psoriasi pustolosa), gastrointestinali (1 caso di diarrea profusa), endocrinopatie (1 caso di ipotiroidismo franco con rialzo di indici epatici). (Gangadhar TC et al, 2014) Il 10% dei pazienti (2 casi) ha manifestato una tossicità di grado 2-3 in seguito all'infusione di Nivolumab o Pembrolizumab. Un paziente ha sviluppato una diarrea profusa che è stata gestita prima con loperamide e diosmectal e dopo con la somministrazione di steroidi. (Beck KE et al, 2006, Yervoy, 2013.Nell'altra paziente (ID 5) invece, è stato riscontrato un ipotiroidismo franco, per la gestione del quale è stato necessario un ricovero ospedaliero, la consulenza di un esperto endocrinologo e l'incremento della terapia a supporto della tiroide. Per escludere un'eventuale ipofisite autoimmune, è stata richiesta una RM encefalica.Tuttavia quest'ultima in questo paziente è risultata negativa.Infine, da notare è che tutti è tre i pazienti che hanno sviluppato effetti collaterali in seguito alla terapia con anti-PD1 avevano presentato degli effetti collaterali immunomediati già durante il ciclo con Ipilimumab.Alla base di questa evidenza vi è, ragionevolmente, un meccanismo d'azione comune a entrambe le immunoterapie. (Weber JS et al, 2013;Hamid O et al, 2014).