Il mitotane è impiegato per la terapia del CCS da più di quarant'anni, ma le conoscenze sulle conseguenze cliniche e biochimiche del trattamento cronico con questo farmaco sono tuttora limitate a causa di diversi fattori.1. La rarità del CCS rende conto del fatto che molti studi siano di tipo retrospettivo e riguardino un campione limitato (inferiore ai 10 pazienti in molti lavori).2. Gli studi più rilevanti fanno riferimento a dosaggi variabili di mitotane (da 3 a 20 g giornalieri) disponibili in due diverse formulazioni: il Lysodren® (o, p'DDD) ed il cosiddetto "mitotane francese" (o, p' DDD associato a granuli gastroresistenti rivestiti da cellulose acetylpthalate), non più disponibile.3. Infine, le diverse coorti erano ampliamente disomogenee su diversi fronti: condizioni cliniche dei pazienti trattati; caratteristiche della neoplasia (stadio, grado, secrezione ormonale); eventuale associazione di terapie concomitanti (inibitori della sintesi steroidea, trattamenti antineoplastici, terapia di supporto, inclusa quella steroidea sostitutiva) (Pommier et al., 1992;Wajchenberg et al., 2000;Dackiw et al., 2001;Allolio et al., 2006;Schteingart et al., 2005;Terzolo & Berruti 2008).I punti di forza di questo lavoro includono la natura prospettica e l'arruolamento di una coorte piuttosto omogenea di pazienti consecutivi a cui è stato somministrato mitotane secondo un protocollo predefinito. I pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e sottoposti a trattamento adiuvante con mitotane possono rappresentare il miglior modello per valutare le alterazioni cliniche e biochimiche associate all'utilizzo del farmaco, a prescindere dal fattore confondente legato alla secrezione ormonale tumorale.Un risultato importante del presente lavoro è il tasso accettabile di effetti collaterali associato al trattamento con mitotane. I più comuni si sono rivelati essere quelli di tipo epatico e gastroenterologico, ma nella maggior parte dei casi erano di grado 1. Come già dimostrato da Haak et al. (1994), le manifestazioni gastroenteriche occorrono precocemente nel corso del trattamento, per poi esaurirsi senza richiedere l'interruzione della terapia nella maggioranza dei pazienti.In effetti, una sospensione temporanea del mitotane si è resa necessaria in 3 casi, comunque è stata possibile una ripresa del trattamento, con raggiungimento di livelli plasmatici elevati di mitotane in assenza di ricomparsa dei sintomi. È verosimile che il cardine per predire e limitare gli effetti indesiderati ed ottenere una migliore tolleranza sia l'aggiustamento della dose sulla base del monitoraggio della mitotanemia. L'utilizzo di dosi relativamente basse di mitotane (fino a 6 g giornalieri) spiega inoltre la possibilità di gestire e controllare gli effetti tossici (Kasperlik-Zaluska et al., 1995;Luton et al., 1990); viceversa gli studi che hanno impiegato dosi giornaliere maggiori e rapidamente crescenti hanno registrato effetti gravi e disabilitanti (Vassilopoulou-Sellin et al., 1993;Schulick & Brennan, 1999). Inoltre ci siamo impegnati in modo particolare per stabilire uno stretto rapporto medico -paziente, in modo da rafforzare la motivazione al trattamento e contestualmente fornire un aiuto valido per superare gli effetti avversi. Questo è un atteggiamento fondamentale per instaurare un'alleanza terapeutica ed ottenere la compliance del paziente.Il monitoraggio delle concentrazioni di mitotane, nel contesto di una terapia adiuvante, è descritto solamente nelle esperienze di Haak e Baudin (Haak et al.,1994;Baudin et al.,2001) i quali riportarono livelli plasmatici del farmaco pari a 14 -20 mg/L nel 40 -70% dei loro pazienti. Per contro, questo lavoro conferma le precedenti osservazioni del nostro Gruppo di lavoro, secondo le quali il regime a basse dosi permette il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche di mitotane elevate (Terzolo et al., 2000). Come suggerito da Dickstein et al., (1998) è verosimile che la maggior compliace associata al regime a basse dosi renda il trattamento più continuativo ed efficace.Il lasso di tempo per conseguire mitotanemie superiori a 14 mg/L è risultato particolarmente lungo in alcuni pazienti, a causa dell'estrema cautela nell'incremento della dose, sebbene in tutti i casi siano state raggiunte queste concentrazioni. I regimi ad alte dosi offrono il vantaggio di raggiungere alte concentrazioni in minor tempo, ma al prezzo di una minor tollerabilità e di una tossicità maggiore (Faggiano et al., 2006).L'iposurrenalismo era una conseguenza attesa del trattamento con mitotane che si è verificata in quasi tutti i pazienti nei primi 6 mesi. Dopo tale termine, si è reso evidente una parziale escape del cortisolo che possiamo attribuire all'incremento di CBG. La terapia sostitutiva è stata monitorata al meglio con l'attenta valutazione clinica ed il dosaggio degli elettroliti, dal momento che la misura del cortisolo sarebbe risultata falsata dall'incremento delle CBG e dalla terapia sostitutiva stessa. Il monitoraggio dell'ACTH è stato di scarso aiuto per l'ampia dispersione dei valori registrati nei vari soggetti. Abbiamo confermato la necessità di una terapia sostitutiva maggiore rispetto a quella attualmente impiegata nella malattia di Addison (Dackiw et al., 2001;Allolio et al., 2006;Schteingart et al., 2005): dosi giornaliere pari a 50 -75 mg di cortisone acetato si sono dimostrate utili nel combattere i sintomi gastrointestinali e l'astenia. La necessità di una maggior supplementazione steroidea è giustificata da un lato dall'aumento della clearance metabolica del cortisolo (Allolio et al. 2006;Haak et al., 1994;Hague et al., 1989;Kasperlik-Zaluska et al., 1995); e dall'altro dall'incrementata sintesi di CBG (Van Seters et al., 1991), fenomeni causati dal mitotane stesso, come confermato dal nostro lavoro. L'incremento registrato nei livelli sierici di 11-desossicortisolo era già stato osservato in colture cellulari di CCS umani cimentati con mitotane (Lindhe et al., 2002): questo dato supporta la tesi che il mitotane sarebbe in grado di inibire l'attività del CYP11B1 (Brown et al., 1973). È interessante notare come l'attivazione metabolica dell'o,p'-DDD sia parzialmente dipendente dal CYP11B1 e come questa biotrasformazione possa essere indispensabile per determinare l'attività del farmaco (Hahner et al., 2005).Nel nostro studio, il trattamento con mitotane portava ad un  et al., 2002), in accordo con il principio che la zona glomerulare sarebbe relativamente risparmiata dall'azione citotossica del farmaco (Hahner et al., 2005).Abbiamo osservato una spiccata riduzione dei livelli di fT4, inversamente correlata alle concentrazioni di mitotane, e la maggioranza dei pazienti valutabili hanno raggiunto i range dell'ipotiroidismo; le variazioni a carico del TSH non si sono rivelate della stessa entità. Il distiroidismo è una conseguenza nota del trattamento con mitotane, che è stato infatti dimostrato essere in grado di indurre la thyroxine-binding-globulin (TBG) (Van Seters et al., 1991) e di competere con la tiroxina per i siti di legame con la TBG stessa (Marshall et al., 1968). Questi meccanismi giustificano solo parzialmente il pattern, simile a quella dell'ipotiroidismo centrale, caratterizzato da basso fT4 e THS all'incirca normale. In alcuni casi la riduzione di fT4 è stata così spiccata da richiedere la terapia sostitutiva con levotiroxina. La Letteratura riguardante le variazioni della frazione libera di ormone tiroideo durante il trattamento con mitotane è scarsa, ma è stata comunque riportata la necessità in alcuni pazienti di terapia sostitutiva con levotiroxina (Allolio et al., 2004).Abbiamo osservato nella maggior parte dei pazienti di sesso maschile un quadro clinico suggestivo per ipogonadismo primario. Il pattern endocrinologico era curiosamente caratterizzato da un progressivo decremento dei livelli di testosterone libero, inversamente correlato alle concentrazioni di mitotane, mentre il testosterone totale era aumentato a breve termine, per poi ridursi in seguito. Le gonadotropine per lo più non subivano variazioni. Questo può essere spiegato dal duplice effetto del mitotane: inibizione della secrezione testicolare di testosterone da un lato e, dall'altro, induzione della sintesi di SHBG, come dimostrato dal presente lavoro. L'aumentata dismissione epatica di binding globulines è verosimilmente più rapida della riduzione della steroidogenesi testicolare, giustificando così il particolare andamento temporale dei livelli ormonali. In ragione delle analogie tra i tessuti testicolare e corticosurrenalico, è lecito ipotizzare un danno testicolare indotto da mitotane; questa opinione, però, è supportata da una Letteratura esigua (Sparagana et al., 1987). In uno studio recente (Nader et al., 2006) sono state dimostrate la riduzione di testosterone libero e totale dopo più di 6 mesi di trattamento con mitotane e la stimolazione epatica alla produzione di SHBG secondo un meccanismo dipendente dal recettore degli estrogeni.Per quanto concerne le nostre pazienti di sesso femminile, la funzione gonadica è stata per lo più preservata; ciò può essere spiegato dal fatto che il mitotane ha una funzione estrogenica debole; questo potrebbe anche giustificare la modica iperprolattinemia osservata in alcuni casi .Il mitotane ha un'affinità di legame per il recettore α degli estrogeni ricombinate 1000 volte inferiore rispetto al 17β-estradiolo (Chen et al., 1997). Comunque le evidenze che il mitotane non interferisca con la steroidogenesi femminile sono molto limitate (Ojima et al., 1988).È già stato riportato in Letteratura che il mitotane causa un incremento della colesterolemia, soprattutto agendo sulla componente LDL (Maher et al., 1992;Terzolo et al., 2000. Questo studio conferma l'incremento del colesterolo totale, ma la novità consiste nell'osservazione di un marcato aumento 