La presenza del simporto sodio-iodio e la captazione dello ione da parte delle cellule tiroidee è il requisito molecolare fondamentale per l'utilizzo della terapia radiometabolica nei tumori della tiroide, in particolare quelli ben differenziati. La perdita della sua espressione, invece, è alla base dell'impossibilità di usare questo importante strumento terapeutico nei carcinomi indifferenziati.Inaspettatamente, degli studi hanno rivelato che fino al 70-80% dei carcinomi esprimono NIS, anche se a livello citoplasmatico e non della membrana baso-laterale (84,85). L'attivazione degli oncogeni BRAF, RAS e RET inoltre provoca una diminuzione dell'mRNA del simporto (42).Un altro degli approcci terapeutici più logici che attualmente si sta sperimentando è ri-differenziare le cellule e re-indurre l'espressione endogena di NIS così che possa essere applicata la terapia con radioiodio. Ci sono vari composti che si sono rivelati in grado di indurre l'espressione di NIS endogeno. Tra questi ricordiamo l'acido retinoico, il troglitazone, gli inibitori delle istone deacetilasi e gli agenti demetilanti (52).Una delle molecole meglio conosciute che parzialmente ha raggiunto questo obiettivo è l'acido retinoico (RA). Lo studio più grande è stato fatto su 50 pazienti negativi alla scansione con iodio: il 26% ha avuto un aumento significativo della captazione, ma solo il 16% ha mostrato una riduzione del volume neoplastico (86).Tra gli HDACi in particolare il valproato stimola l'espressione del simporto e la captazione dello iodio nelle cellule di carcinoma scarsamente differenziato della tiroide (N-PA) (87).Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda il trasferimento genico di NIS con l'intento di estendere l'uso del radioiodio nella terapia di carcinomi non tiroidei.Infatti, da quando il cDNA di NIS di ratto è stato transfettatato in cellule tiroidee maligne di ratto (FRTL-Tc) che ordinariamente non mostravano attività di trasporto iodico (88), ha preso corpo l'idea della possibilità di indurre l'espressione funzionale di NIS nei tumori extratiroidei o nei carcinomi indifferenziati della tiroide. NIS è stato trasferito in linee cellulari derivate da carcinoma della cervice uterina (89), della mammella (90), di glioma (91), di epatoma (92), di carcinoma prostatatico (93), di tumore non a piccole cellule del polmone (94), di mieloma (95), di carcinoma ovarico (96) e pancreatico (97).Tuttavia rendere le cellule in grado di concentrare il radioiodio non è sufficiente. Questo, infatti, deve essere ritenuto abbastanza a lungo per esercitare il suo effetto citotossico e dunque devono essere cercate nuove strategie per eliminare questo ostacolo, considerando il fatto che le cellule non tiroidee sono incapaci di organificare lo iodio e quindi di ritenerlo (52).