I farmaci antidepressivi triciclici sono usati principalmente nel trattamento dei disturbi dell'umore come depressione maggiore, distimia e disturbo bipolare, in particolare nelle varianti resistenti al trattamento; in molti casi non sono più, infatti, i farmaci di prima scelta. Possono essere impiegati anche nel trattamento di numerosi disordini tra cui i casi di ansia, fobia sociale, disturbo ossessivo-compulsivo, panico, disturbo post-traumatico da stress, sindrome da fatica cronica, dismorfofobia, disturbi del comportamento alimentare come anoressia nervosa e bulimia, alcuni disturbi della personalità come il disturbo borderline di personalità e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività così come dolore cronico, nevralgia o dolore neuropatico e fibromialgia, cefalea o emicrania, sindrome di Tourette, tricotillomania, sindrome dell'intestino irritabile, cistite interstiziale, enuresi, narcolessia, insonnia, pianto o riso patologici, singhiozzo cronico, avvelenamento da ciguatera e come adiuvante nella terapia della schizofrenia.