La sindrome di Cushing è data da un eccesso cronico di glucocorticoidi (GC), che vengono sintetizzati e secreti dalla zona fascicolata della corticale del surrene.Fisiologicamente la corticale risponde allo stimolo dell'ACTH, a sua volta secreto dalle cellule corticotrope dell'ipofisi anteriore (1).L'ACTH, che agisce a livello surrenalico tramite il recettore melanocortin-2 associato a una proteina G, è importante nel mantenere il trofismo ghiandolare: se la concentrazione si riduce, la corticale del surrene va incontro ad apoptosi e perde la capacità di secrezione; per contro, un aumento dei livelli di ACTH provoca ipertrofia e iperplasia e conseguente aumento della secrezione streroidea (2). Sulla regolazione della secrezione del cortisolo agiscono anche meccanismi di controllo di tipo nervoso, mediati dal nervo splacnico che influenza la secrezione di GC in maniera piuttosto complessa, dipendendo anche dal ritmo circadiano e dalla natura dello stimolo.Le cellule corticotrope dell'ipofisi anteriore producono adrenocorticotropic hormone (ACTH) attraverso un meccanismo di proteolisi della proopiomelanocortina (POMC), mediato dalla convertasi 1. Sono stimolate da molti fattori ipotalamici, il più potente dei quali è il corticotropin releasing hormone (CRH), che agisce attraverso un recettore accoppiato a una proteina G (CRH receptor 1) inducendo sia l'espressione del gene POMC nelle cellule corticotrope, sia la secrezione dell'ACTH (3, 4 ,5). Le cellule corticotrope non dipendono dal CRH per il loro trofismo, anche se i precursori della POMC possono non essere completamente processati in sua assenza. Altri ormoni che giocano un ruolo accessorio nella regolazione della secrezione dell'ACTH sono la vasopressina e 2 l'ossitocina, i quali hanno singolarmente un ruolo minore, ma possiedono associati un'azione sinergica al CRH.I GC hanno un'azione di feed-back negativo su ipotalamo e ipofisi, che può essere rapido, intermedio o lento (6); quest'ultimo è importante soprattutto nell'esposizione cronica ai GC. La chirurgia o la terapia farmacologica che riducano, o aboliscano, la secrezione dei GC, inducono la perdita di questo tipo di meccanismo regolatorio con l'aumento dell'espressione genetica e della secrezione del CRH e della vasopressina, aumento dell'espressione del gene della POMC e incremento dei livelli plasmatici di ACTH. Al contrario, livelli costantemente aumentati di GC inducono l'inibizione della sintesi dell'ACTH e atrofia surrenalica.L'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è regolata anche da stimoli luminosi, che agiscono tramite i nuclei ipotalamici soprachiasmatici e dall'assunzione del cibo. L'asse HPA viene inoltre regolato da altre sostanze come le citochine (IL, IF, CSF e TNM) e la leptina.I livelli dei GC circolanti in condizioni basali variano con un ritmo circadiano, avendo un picco al mattino presto e un nadir attorno alle ore 23, quando la loro concentrazione può essere virtualmente indosabile. Il mantenimento di concentrazioni ridotte nelle ore notturne è importante per evitare gli effetti nocivi di un eccesso di GC nei tessuti periferici (come insulino resistenza o immunosoppressione), mentre meno chiare sono le conseguenze di un inadeguato picco di secrezione al mattino.La corticale del surrene produce tre tipi di ormoni: i GC (cortisolo e corticosterone), secreti dalla zona fascicolata sotto il controllo principale dell'ACTH, i mineralcorticoidi (aldosterone e desossicorticosterone), secreti dalla zona glomerulare, che non può secernere i GC per mancanza del CYP17, sotto controllo principale dell'angiotensina II, e ormoni sessuali (DHEA e androstenedione), secreti dalla zona reticolare sotto il controllo principale dell'ACTH.Il precursore di tutti gli steroidi è il colesterolo che per la maggior parte deriva dalle LDL circolanti: queste vengono captate nelle cellule surrenaliche grazie a recettori specifici, che si trovano sulla loro superficie; in parte può anche essere prodotto direttamente nelle cellule tramite l'acetil-coenzima A, o essere ottenuto dalle HDL (7).La vita media del cortisolo circolante varia da 70 a 120 minuti; il 90% del cortisolo circola legato alla corticotropin binding protein (CBG), sintetizzata dal fegato, che lega il cortisolo con alta affinità. La concentrazione di questa proteina aumenta in presenza di alti livelli di estrogeni, o in epatiti acute, mentre si riduce in caso di incremento dei valori di GC, cirrosi, nefrosi e ipertiroidismo. Il 7% del cortisolo invece viene legato con un'affinità minore dall'albumina e il restante 3% circola libero (8).I GC agiscono legandosi a due classi di recettori, quelli per i mineralcorticoidi (MR) e quelli per i GC, verso i quali l'affinità è maggiore (GR). Esistono tre isoforme di recettori di GC, che possono stimolare o inibire l'espressione di specifici geni nelle cellule attraverso l'interazione diretta con elementi responsivi positivi o negativi nelle regioni promotrici dei geni regolatori; in alternativa i recettori possono interagire con altre proteine all'interno del nucleo, come il fattore nucleare kB. Di queste tre isoforme, che si ottengono tramite uno splicing alternativo del mRNA, la forma  è quella che lega con maggior affinità i GC e ne media l'azione a livello dei tessuti; la forma , invece, ha un effetto dominante negativo sull'azione nei tessuti, mediata dai recettori  e un loro aumento è stato notato nelle forme di resistenza agli steroidi. Una terza isoforma recettoriale è la P, ma i suoi effetti in vivo sono ancora sconosciuti. Nella sindrome di Cushing l'ipercortisolemia porta ad un incremento dell'espressione dei GR e a una riduzione dell'affinità recettoriale, che potrebbe essere interpretato come un meccanismo compensatorio all'eccesso di GC. Al contrario nell'ipocortisolemia un incremento del mRNA dei GR si accompagna a un numero aumentato di recettori per cellula (9,10,11).Il legame tra il cortisolo libero e il suo recettore a livello del citoplasma delle cellule attiva il complesso recettoriale, che trasloca nel nucleo legandosi a siti particolari del DNA (GREs) attivando o inibendo, a seconda del recettore, la trascrizione dei geni bersaglio. La presenza di mutazioni nei recettori determina quadri di resistenza o d'ipersensibilità all'azione di GC (7).Il cortisolo viene poi metabolizzato secondo varie vie: la più importante delle quali è mediata dalla 11-idrossisteroidodeidrogenasi, che trasforma il cortisolo in cortisone.Il cortisolo, infine, viene escreto nelle urine, dove approssimativamente il 50% appare come tetraidrocortisolo (THF) , allo-THF e tetraidrocortisone (THE), il 25% appare come cortolo e cortolone, il 10% come steroidi C19 e il 10% come acidi cortolici e cortolonici. Il resto dei metaboliti sono steroidi liberi urinari.