Diverse sono le condizioni cataboliche del digiuno prolungato dopo 12-16 ore, in cui le riserve di glicogeno epatico vengono esaurite, e il processo catabolico "di emergenza" della gluconeogenesi diventa prevalente, enfatizzando l'approvvigionamento di glucosio dalla conversione di altre molecole non glucidiche, che come menzionato sono lattato, glicerolo e amminoacidi derivanti dalla disgregazione del muscolo scheletrico (proteolisi muscolare). È in questa sede che intervengono in maniera maggiore gli ormoni controregolatori ad azione lenta quali GH e cortisolo, che necessitano di diverse ore per essere evidenti. Quindi questi ormoni giocano un ruolo minimo nella prevenzione acuta dell'ipoglicemia, ma sono importanti per la prevenzione dell'ipoglicemia durante il digiuno prolungato. I cortisolo stimola sia la gluconeogenesi epatica che la lipolisi, risultando in un aumento dei livelli di FFA e glicerolo. Il GH ha simili effetti sulla lipolisi e sulla gluconeogenesi, mentre simultaneamente sopprime l'utilizzo periferico di glucosio. Entrambi questi ormoni favoriscono la lipolisi e forniscono substrati gluconeogenici, così come FFA e corpi chetonici, che sono usati come fonti energetiche alternative. Il catabolismo delle proteine si riduce sensibilmente dopo il terzo giorno di digiuno. Ciò avviene a causa dell'aumento della sintesi epatica di corpi chetonici e nel contempo una sensibile riduzione dell'utilizzazione totale di glucosio da parte dei tessuti periferici e centrali. Questo porta quindi ad un tasso catabolico del muscolo notevolmente inferiore per via di una ridotta necessità di fornire substrati glucogenetici.