Gli antistaminici dovrebbero essere considerati un trattamento di seconda linea per l'anafilassi, avendo un'azione più ritardata rispetto all'adrenalina ed uno scarso effetto sulla pressione arteriosa. Sono invece utili per il trattamento sintomatico dell'orticaria-angioedema e del prurito. La difenidramina può essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare (o per via orale, per sintomi più moderati) a dosi di 25-50 mg per gli adulti e di 1 mg/kg (fino a 50 mg) per i bambini. È stato riportato in letteratura che il trattamento con una combinazione di H1-e H2-antagonisti è più efficace nell'attenuare le manifestazioni cutanee di anafilassi rispetto all'impiego dei soli H1-antagonisti.