La resistenza ai farmaci antiretrovirali è determinata dalla comparsa di mutazioni sui geni virali che codificano per la trascrittasi inversa (RT) e per la proteasi (PR). Esistono mutazioni primarie (o spontanee) e secondarie: le primarie ostacolano il legame farmaco-bersaglio e spesso determinano un aumento della quantità di farmaco necessaria ad inibire il target enzimatico; 78 le secondarie, o indotte, poiché migliorano la fitness dei virus portatori di mutazioni primarie, possono aumentare il livello di resistenza. Questo fenomeno è particolarmente rilevante nel caso della resistenza ai PI.Generalmente le mutazioni secondarie hanno scarso effetto o sono del tutto inefficaci, in assenza di mutazioni primarie, almeno per ciò che concerne il livello della resistenza virale. Le mutazioni sono descritte da un numero che rappresenta la specifica posizione della mutazione nella sequenza aminoacidica, preceduto da una lettera che indica l'aminoacido presente nella sequenza di consenso del virus wild type (mai esposto ad alcuna terapia), e seguito da una lettera indicante l'aminoacido sostituente nel virus mutante.La trascrittasi inversa è sprovvista di meccanismi di correzione, si verifica, di conseguenza, un errore di trascrizione ogni 3000-4000 basi trascritte. Dato che il genoma dell'HIV è composto da 9000 basi, ad ogni ciclo replicativo si verificano in media 1-2 errori trascrizionali; ogni giorno, approssimativamente, vengono prodotti 10 miliardi di virioni, si spiega in questo modo la presenza, nel soggetto infettato, di una popolazione virale genotipicamente molto eterogenea. Sebbene la maggior parte di questi errori trascrizionali dia origine a codoni di stop e a virioni difettivi, mutazioni in punti critici conferiscono resistenza alla terapia antiretrovirale. I virus mutati diventano il genotipo predominante della quasispecie in presenza della pressione selettiva antiretrovirale 79 : questa si realizza in caso di soppressione virale subottimale, secondaria a regimi terapeutici inefficaci o a scarsa aderenza. La probabilità di sviluppare in vivo mutazioni che conducano alla resistenza, dipende quindi da due fattori: la potenza dello schema terapeutico e il grado di replicazione virale mentre è in atto la terapia. Un modello che ha una scarsa potenza crea una pressione selettiva relativamente modesta, in alcuni casi è addirittura molto improbabile che riesca a svilupparsi una mutazione. Al contrario, una terapia altamente attiva genera una considerevole pressione selettiva per la mutazione. La probabilità di sviluppare resistenze diventa poi funzione del grado della replicazione virale che, nonostante il trattamento, riesce comunque ad aver luogo.Teoricamente, se lo schema terapeutico impedisce totalmente la replicazione virale, nessuna resistenza può svilupparsi in quanto non avviene nessuna replicazione.Alcune mutazioni indotte da un farmaco possono ridurre la suscettibilità del virus ad altri farmaci, soprattutto quelli appartenenti alla stessa classe (resistenza crociata). Sebbene la maggior parte delle mutazioni inducano una riduzione della suscettibilità del virus, altre causano una diminuzione della capacità replicativa, un peggioramento della fitness, rispetto al virus wildtype. 67 Allo sviluppo di resistenze de novo si sommano mutazioni preesistenti in alcune sottopopolazioni virali all'interno di linfociti T e macrofagi infettati. 80 In presenza di una forte pressione selettiva queste varianti mutanti possono rapidamente diventare la specie predominante espressa in vivo. Ciò assume un ruolo strategico nella scelta dei regimi antiretrovirali dopo il fallimento del precedente schema, in quanto, se i nuovi farmaci non sono totalmente soppressivi, avviene la replicazione delle varianti mutanti preesistenti (divenute il genotipo predominante), dando origine a virioni con multiple resistenze. 81,82 Le mutazioni successive alla prima si sviluppano rapidamente a causa della veloce replicazione che si instaura dopo lo sviluppo della prima mutazione.Riassumendo le mutazioni che conferiscono una riduzione di suscettibilità a più di un farmaco antiretrovirale (multiresistenza) possono essere suddivise come segue:1) mutazioni che insorgono primariamente in risposta ad uno specifico farmaco antiretrovirale, ma conducono ad una cross-resistenza a più di un farmaco all'interno della stessa classe antiretrovirale;2) mutazioni singole o multiple che conferiscono resistenza ad un'intera classe di farmaci antiretrovirali;3) acquisizione cumulativa di mutazioni che genera virus resistenti multi-classe.