Numerosi studi (Rauch, Rapoport, Schwartz), basati sull'analisi dei principali neurotrasmettitori come serotonina, dopamina, noradrenalina e sulla diagnostica in neuroimaging funzionale dell'encefalo, porterebbero a ipotizzare disfunzioni localizzate nel nucleo caudato e generalmente a livello dell'intero telencefalo; tali disfunzioni sono presenti specialmente nei gangli della base e particolarmente nel corpo striato (in quanto anche possibile causa della sindrome di Tourette che è spesso associata al DOC), sede del nucleo caudato, ma anche nei lobi frontali. Il ruolo della dopamina è discusso così come l'uso di dopaminergici antagonisti come i neurolettici: il suo eccesso conduce certo a comportamenti compulsivi egosintonici come gli acquisti compulsivi e le dipendenze, ma non ossessivi egodistonici e spesso il livello di dopamina può essere normale, fluttuante o basso nelle persone con DOC, mentre è assodata la carenza di serotonina e noradrelina (il cui precursore è appunto la dopamina) nel cervello e nel liquido spinale. In particolare la dopamina può essere aumentata solo nei lobi frontali ma non nei gangli della base e nel resto dell'encefalo, per cui i farmaci neurolettici - se in soggetti sensibili e non in dosi minime - possono causare effetti extrapiramidali a causa dell'azione antidopaminergica sui neuroni della substantia nigra del mesencefalo. La relazione tra sistema dopaminergico e DOC resta tuttora molto discussa e studiata.