Il loro razionale d'uso si basa sulla "ipotesi monoaminergica", una "teoria empirica" secondo cui l'origine della depressione sarebbe da ricercarsi in una diminuzione della quantità di neurotrasmettitori nel cervello, in particolare della serotonina. Gli SSRI sono in grado di bloccare il processo di reuptake, e quindi aumentare la concentrazione di serotonina nel vallo sinaptico, entro poche ore dalla somministrazione, eppure gli effetti antidepressivi si cominciano a manifestare solo diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Non c'è una spiegazione univoca per questa latenza d'azione, le ipotesi più accreditate la imputano al fatto che affinché si manifestino gli effetti antidepressivi devono verificarsi degli adattamenti nei meccanismi di regolazione e nella chimica del neurone, come ad esempio la desensibilizzazione degli autorecettori della serotonina (che mediano un meccanismo regolativo nel rilascio di questa da parte del neurone di tipo "feedback") e l'induzione di fattori neurotrofici, come il BDNF (la cui carenza, secondo più recenti teorie, sarebbe la responsabile della depressione).