La polimerasi γ (pol γ) è considerata la polimerasi replicativa del DNA mitocondriale (mtDNA) e può anche partecipare alla riparazione del mtDNA (Longley et al.,1998;Kaguni et al., 2004). La proteina è formata da un core α catalitico e da una β subunità accessoria. La subunità catalitica (POLGα) contiene i domini polimerasi ed esonucleasi e una regione interdominio chiamata "the spacer" che si pensa giochi un ruolo nel posizionamento del "template" e nell'interazione con la subunità β (Kaguni et al., 2004). Mutazioni differenti nel gene che codifica per la subunità catalitica, POLG1, causano un ampio spettro di fenotipi patologici. Mutazioni dominanti e recessive di POLG1 causano una oftalmoplegia progressiva esterna (PEO) (Van Goethem et al., 2001;Lamantea et al., 2002;Luoma et al., 2004), caratterizzata dall'accumulo di delezioni del mtDNA nel muscolo (Zeviani et al., 1989).Recentemente è stato scoperto che le mutazioni POLG1, specialmente quelle che riguardano il suo dominio spaziatore, sono una causa significativa di sindromi neurodegenerative ereditarie, caratterizzate da neuropatia sensitiva atassica, disartria (van Goethem et al., 2003a), mioclono, crisi epilettiche (van Goethem et al., 2003b, atassia e parkinsonismo (Luoma et al., 2004). Poiché la neurodegenerazione è spesso associata all'invecchiamento, è molto interessante il fatto che l'inattivazione della capacità di "correttore di bozze" del POLG1 porti ad un invecchiamento precoce nei topi (Trifunovic et al., 2004) La mutazione POLG W748S è stata recentemente descritta anche in pazienti italiani con sindrome di Alpers, così come in famiglie norvegesi e britanniche con atassia (Van Goethem e al, 2004;Ferrari et al., 2005;Winterthun et al., 2005), di solito come mutazione recessiva eterozigote composta. Su tutti questi alleli è presente anche la mutazione E1143G. Studiando gli aplotipi è stato identificato in tutti i pazienti un comune aplotipo intragenico SNP nell'adiacente regione cromosomica e si è pensato che i casi europei abbiano un comune antenato fondatore (Hakonen et al., 2005).La mutazione A476T è stata rinvenuta in diverse popolazioni e, in combinazione con altre mutazioni missense, è responsabile di PEO autosomica recessiva. Questa mutazione, da sola o in combinazione con la mutazione W748S, può provocare inoltre sindromi atassiche più 31 complesse (Van Goethem et al., 2003b;Van Goethem et al., 2004;Hakonen et al., 2005) 