Tipicamente questi antidepressivi hanno meno effetti avversi rispetto ai triciclici, oppure gli inibitori della monoaminossidasi, anche se si possono verificare effetti collaterali come sonnolenza, bocca secca, irritabilità, ansietà, insonnia, diminuzione dell'appetito e diminuzione della pulsione e capacità sessuale. Alcuni effetti collaterali possono diminuire quando una persona si abitua al farmaco ma altri effetti collaterali possono essere persistenti. Anche se più sicuri rispetto alla prima generazione di antidepressivi, gli SSRI potrebbero non funzionare per molti pazienti, con una efficacia minore rispetto alle precedenti classi di antidepressivi.