La disfunzione delle cellule epiteliali e le aberranti vie di segnalazione epitelio-mesenchimali portano ad attivazione dei fibroblasti e a deposizione e rimodellamento della matrice. Questa attivazione cronica sembra condurre a cambiamenti patologici in senso pro-fibrotico dei fibroblasti IPF.Il mio-fibroblasto è il classico fenotipo fibroblastico patologico descritto nei polmoni IPF.Diversi mediatori, tra cui il TGF-β, possono stimolare la differenziazione dei fibroblasti in mio-fibroblasti. Rispetto ai fibroblasti polmonari residenti, i mio-fibroblasti secernono quantità eccessive di matrice, incluso il collagene di tipo I. Questa eccessiva deposizione di matrice può portare a fibrosi polmonare patologica e rimodellamento. Il fenotipo del miofibroblasto sembra non essere durevole e sembra che richieda un'attivazione continua da parte dei fattori di differenziamento del mio-fibroblasto (ad esempio TGF-β), poiché il fenotipo può essere invertito mediante sospensione di uno stimolo differenziante come myoD1 (myogenic differentiation 1) o stimolazione con fattori come FGF (fibroblast growth factor). Ulteriori cambiamenti fenotipici dei fibroblasti che potrebbero contribuire allo sviluppo della fibrosi polmonare includono la resistenza all'apoptosi e l'acquisizione di un fenotipo invasivo. Questi cambiamenti fenotipici appaiono durevoli; persistono dopo che i fibroblasti sono stati rimossi dai pazienti (figura 3).Durante la normale guarigione delle ferite, i fibroblasti non necessari vengono rimossi attraverso l'attivazione di percorsi apoptotici. Questo meccanismo di clearance per i fibroblasti limita la deposizione di matrice in corso e la fibrosi. A differenza dei fibroblasti normali, i fibroblasti IPF resistono all'apoptosi quando esposti al ligando FAS e hanno una maggiore capacità proliferativa quando coltivati su collagene polimerizzato. I fibroblasti interagiscono con il collagene polimerizzato attraverso l'integrina α2β1. I livelli di questa integrina sono anormalmente bassi nei fibroblasti IPF, con conseguente attivazione patologica della via PI3K (phosphoinositide 3-kinase) -PKB (protein kinase B) dovuta alla funzione di PTEN (phosphatase and tensin homolog) inappropriatamente bassa. Questo porta ad alti livelli di FoxO3a (forkhead box O 3a), che consentono ai fibroblasti IPF di sfuggire alla regolazione negativa della proliferazione normalmente esercitata dal collagene di tipo I. L'attivazione di questi percorsi nei fibroblasti IPF porta al loro accumulo nei polmoni IPF, consentendo ai fibroblasti di depositare il collagene in modo continuo [17]. produzione di matrice in eccesso e fenotipo invasivo. La matrice rimodellata è anormalmente rigida e la sua composizione è molto alterata rispetto a quella di polmoni normali. A loro volta, questi cambiamenti patologici della matrice possono ulteriormente promuovere i tratti pro-fibrotici all'interno dei fibroblasti [17].