Nel 1912 lasciò il suo lucroso studio privato di oftalmologo e iniziò a fare ricerca scientifica sotto Justus Gaule (1849-1939), abilitandolo nel 1913 come Privatdozent (un titolo accademico che viene conferito in alcune università europee, in particolare nei paesi di lingua tedesca). I suoi principali interessi erano la regolazione del flusso sanguigno e il controllo della respirazione. Durante la prima guerra mondiale trascorse un anno presso l'Istituto di fisiologia dell'Università di Bonn nella equipe di Max Verworn. Nel 1916, Gaule andò in pensione e Hess divenne prima direttore ad interim del Dipartimento di Istituto di Fisiologia dell'Università di Zurigo e nel 1917 fu ufficialmente promosso a professore ordinario e direttore dell'istituto, fino al suo pensionamento nel 1951.