Nel 2008 Noetzli et al. 149  Mostrando su un grafico (figura 13) le RM sequenziali di quei pazienti che avevano dimostrato un ritardo delle variazioni del cuore rispetto al fegato, il gruppo è giunto a definire quattro zone del grafico ben evidenti; si è venuta a delineare anche un'area centrale vuota, a sottolineare ancora la non linearità tra il ferro epatico e il ferro cardiaco. Figura 12. Grafici che rappresentano la relazione tra il ferro epatico (sulle ascisse) e il ferro cardiaco (sulle ordinate). I punti identificati dalla lettera T rappresentano la sequenza di misurazioni effettuate con la RM. L'area grigia corrisponde all'AUC (Area Under the Curve): essa è considerata nulla nel grafico in alto (variazioni contemporanee nel cuore e nel fegato), positiva nel grafico al centro (ritardo del cuore rispetto al fegato), negativa nel grafico in basso (ritardo del fegato rispetto al cuore). 149 La zona 1 è stata descritta con un aumento o una riduzione dei valori di LIC con piccoli cambiamenti del valore cardiaco; la zona 2 ha mostrato un aumento del valore di R2* cardiaco con piccoli cambiamenti nell'accumulo epatico; la zona 3 è caratterizzata da una riduzione dell'accumulo epatico senza cambiamenti nel valore cardiaco; la zona 4 è definita da un calo del valore di ferro cardiaco con piccoli cambiamenti dell'accumulo epatico.Figura 13. Rappresentazione grafica delle traiettorie dei pazienti che hanno mostrato un ritardo del cuore rispetto al fegato. Il ferro epatico è rappresentato sulle ascisse, il ferro cardiaco sulle ordinate (la linea orizzontale indica la soglia di normalità per quest'ultimo). La prima RM è indicata con una x, l'ultima con un puntino; la traiettoria più spessa rappresenta l'andamento complessivo di questo gruppo di pazienti. Nel rettangolo in alto a sinistra sono indicate le 4 zone del grafico identificate e descritte nel testo. 149 Sono quindi stati analizzati i valori di ferro epatico in corrispondenza di cui si verificano gli eventi di accumulo e regressione cardiaca. La regressione è avvenuta solo per bassi valori di accumulo epatico (LIC compreso tra 1,1 e 9,9 mg/g d.w.), indicando che la clearance cardiaca non sembra poter verificarsi fino a quando i depositi di ferro epatico non si sono notevolmente ridotti. L'accumulo di ferro è stato invece associato ad un range maggiore di valori di ferro epatico (LIC compreso tra 2,3 e 48,4 mg/g d.w.), confermando che non ci sono valori di basso accumulo epatico che possano essere considerati protettivi nei confronti degli eventi di accumulo cardiaco.Si è venuto così a definire un modello di isteresi, rappresentato nella figura 14. Gli eventi di accumulo sono identificati dalla linea rossa: diversi meccanismi sono stati chiamati in causa per spiegare il ritardo dell'accumulo cardiaco rispetto all'accumulo epatico, come il fatto che inizialmente i livelli di NTBI siano ben controllati nonostante gli alti livelli di deposito marziale. Interessanti appaiono sicuramente gli eventi di accumulo cardiaco che sembrano sfuggire a questa logica e che avvengono anche in condizioni di bilancio marziale negativo e di basso accumulo epatico 146 : alcuni eventi potrebbero essere riconducibili ad alcuni particolari meccanismi di danno e all'instaurarsi di alcuni circoli viziosi che regolano l'accumulo cardiaco.Per quanto riguarda la regressione del sovraccarico marziale, rappresentato dalla linea verde, è noto come il ferro cardiaco sia relativamente più difficile da rimuovere rispetto al ferro epatico. 98 La correlazione tra il ritardo nelle variazioni e i valori iniziali di ferro cardiaco ed epatico sembra trovare una spiegazione nel fatto che il ferro cardiaco è meno accessibile in caso di alti valori di sovraccarico.Questo studio presenta alcuni limiti, primo fra tutti la costruzione ad hoc di un modello matematico originale per quantificare il ritardo delle variazioni di ferro nei due organi in questione. Altri limiti riguardano le caratteristiche del campione in studio, quali il piccolo numero di soggetti, l'eterogeneità dei pazienti e della durata degli intervalli di tempo messi a confronto, la mancanza di dati sul fabbisogno trasfusionale e sulla compliance alla terapia ferro-chelante, che per quasi tutto il periodo di osservazione e per quasi tutti i soggetti è stata solamente la deferoxamina.Nell'anno in corso un altro gruppo ha riproposto un aggiornamento del lavoro di Noetzli et al, applicando lo stesso modello matematico per la quantificazione del ritardo ad un'altra serie di RM sequenziali.Considerando l'azione di diversi schemi di chelazione, il modello riscontrato più frequentemente nel primo studio (AUC positiva, ritardo del cuore rispetto al fegato) si è adattato al gruppo di soggetti in terapia con deferoxamina; comportamento opposto ha dimostrato il gruppo in terapia con deferiprone (AUC negativa, ritardo del fegato rispetto al cuore), mentre un comportamento intermedio è stato osservato nel gruppo in terapia combinata con deferoxamina e deferiprone.È stata poi effettuata un'analisi separata per i tre gruppi di chelazione, rappresentando su un grafico il valore medio di ferro epatico e cardiaco per ognuna delle 3 prime RM effettuate da ogni paziente. Gli Autori hanno concluso che nei pazienti in trattamento con deferiprone si è assistito principalmente ad un ritardo della variazione del fegato rispetto alla rimozione di ferro cuore, probabilmente dovuto alla rapidità di clearance cardiaca caratteristica di questo chelante; 151 per i pazienti in trattamento con deferoxamina è stato registrato un complessivo processo di accumulo in entrambi gli organi, con un ritardo del cuore rispetto al fegato; i pazienti in trattamento combinato hanno dimostrato caratteristiche intermedie, con un aumento del ferro epatico simile al gruppo in trattamento con deferoxamina e una riduzione del ferro cardiaco analoga al gruppo del deferiprone.Questo studio ha avuto sicuramente il pregio di riproporre lo stesso modello matematico utilizzato in precedenza e di considerare l'azione dei diversi chelanti tra i fattori che influenzano le dinamiche di variazione del ferro distribuito nel nostro organismo. Vi sono però alcuni limiti importanti: infatti se l'ipotesi di isteresi fosse vera sarebbe contradditorio valutare con una media diverse RM di diversi pazienti, che potrebbero localizzarsi in tratti differenti -caratterizzati da cinetiche differenti -della curva di accumulo e rimozione del ferro corporeo. 