Ippocrate (460 a.C.-377 a.C.) introdusse il concetto innovativo che la malattia e la salute dipendessero da specifiche circostanze della vita umana e non da superiori interventi divini ("la divinità vive nel metabolismo del cervello stesso"): la condizione di salute o malattia veniva spiegata, organicamente, come risultante dello sbilanciarsi di quattro umori (teoria umorale), in particolare la depressione era considerata legata ad un eccesso di "bile nera". Basandosi sull'osservazione clinica, Ippocrate individuò nelle "freniti" le malattie psicotiche organiche primitive del cervello (disturbo mentale acuto con febbre); nelle "manie" i disturbi mentali acuti senza febbre; nella "melanconia" il disturbo mentale stabilizzato o cronico ("insania"); sottrasse l'"epilessia" al mondo magico ("morbo sacro", dovuto alla maledizione degli dei), attribuendole un significato simile a quello odierno.