È probabile che i pazienti maggiormente a rischio di sviluppare osteoporosi indotta dalla terapia con tiroxina siano quelli il cui ipotiroidismo deriva da un trattamento dell'ipertiroidismo che potrebbe aver già ridotto la massa ossea. L'ipertiroidismo infatti influenza il metabolismo osseo in quanto determina una sorta di “disaccoppiamento“ fra attività osteoblastica (formazione di tessuto osseo) e osteoclastica (riassorbimento di tessuto osseo): il ciclo di romodellamento del tessuto osseo si accorcia per riduzione del processo di osteoformazione. L'aumento del riassorbimento osseo indotto dall'iperattività tiroidea provoca ipercalcemia che a sua volta riduce i livelli sierici di ormone paratiroideo. Come conseguenza dell'aumento dei livelli di calcio nel sangue, si verifica ipercalciuria (incremento del calcio nelle urine) e iperfosfatemia (aumento dello ione fosfato nel sangue), quest'ultima dovuta all'aumento del turnover osseo e al maggior riassorbimento renale dei fosfati, secondario alla soppressione dell'ormone paratiroideo. Nei pazienti affetti da ipertiroidismo è stata osservata una riduzione della densità di massa ossea (BMD) di circa il 12-20%. In uno studio caso-controllo su 148 donne, la tiroxina non è risultata essere un fattore di rischio significativo per la perdita di BMD, ma è emerso un aumentato rischio di perdita ossea nelle donne in postmenopausa (ma non in premenopausa) con una storia precedente di tireotossicosi trattata con radioiodio. Anche l'ormone stimolante la tiroide, il TSH, sembrerebbe avere un effetto diretto sul metabolismo osseo: in caso di disfunzione tiroidea subclinica, la BMD femorale o risultata significativamente ridotta sia nelle pazienti con ipertiroidismo sia con ipotiroidismo subclinico vs pazienti eutiroidee (p<0,001)