Dopo la laurea approfondisce la sua formazione neurologica, dirige il "padiglione delle suicide" dell'ospedale psichiatrico Am Steinhof, e fonda un suo studio privato. L'annessione dell'Austria alla Germania nel 1938, quindi l'ingresso delle truppe naziste a Vienna, determina una svolta radicale nella sua vita. Impossibilitato alla fuga, decide di trasferirsi nel reparto di neurologia del Rothschildspital, dal quale è in grado di ostacolare, insieme a Potzl, il programma di eutanasia dei pazienti psichiatrici di Hitler. Nel 1941 ottiene il tanto desiderato visto per l'espatrio, ma piuttosto che fuggire da solo negli Stati Uniti decide di restare con i suoi genitori in Austria. Sposa un'infermiera di nome Tilly Grosser. Nel 1942, poco dopo la loro unione, Frankl venne deportato, insieme a tutti i suoi familiari, prima nel lager di Theresienstadt e successivamente ad Auschwitz. Da qui egli viene poi trasferito a Kaufering III, e infine a Turkheim. Nonostante i suoi tentativi non riesce a conservare le sue memorie trascritte in alcune bozze, di straordinaria importanza in quanto frutto di intensi anni di lavoro.