Il   I meccanismi della tolleranza centrale (come la delezione di cloni di linfociti T autoreattivi nel timo) e della tolleranza periferica (come l'anergia cellulare) da soli non bastano a spiegare il mantenimento della tolleranza verso antigeni self da parte dei T,! ! ! Patogenesi!e!fisiopatologia! ! ! ! 35!dal momento che è stato osservato come cellule T autoreattive siano presenti nel sangue periferico anche in soggetti sani (103,104). Oggi si sa che la tolleranza periferica in vivo è garantita anche da un altro sottogruppo di linfociti T, i linfociti T-reg e che la disfunzione di queste cellule può provocare malattie autoimmuni sistemiche (105). In vitro, i linfociti T-reg umani (Foxp3+, CD25+, CD4+) non rispondono alla stimolazione antigenica ed esercitano una potente azione inibitoria sulla proliferazione e l'attivazione di cloni di altre cellule T CD4+ (106). Diverse evidenze sperimentali mostrano che una disfunzione, temporanea o permanente, di alcune popolazioni di T-Precursore()mico! Foxp3',!CD4+!! T-naïve( Foxp3',!CD4+,!! CD28+,!CD40L+! ! Foxp3+,!CD4+!! Th3( Foxp3+! T R 1( Foxp3'! Naturally(occuring(Treg( CD4+,!CD25+,!Foxp3+! IL '1 0 ? ! ! ! ! La!Sclerosi!Multipla! ! ! ! 36!reg è associata con la SM (107): mentre i linfociti T-reg isolati da pazienti sani esercitano in vitro una potente azione soppressiva sulla proliferazione di T CD4+ responsivi alla stimolazione antigenica, quelli isolati da pazienti affetti da SM, sebbene non ridotti in numero, non esercitano tale inibizione (106). Tale riduzione dell'efficacia dei T-reg potrebbe essere spiegata dalla sovraespressione, nei linfociti Th autoreattivi, della proteina β-arrestina 1, la quale svolge un ruolo cruciale nella promozione della sopravvivenza sia dei T-naïve che dei T effettori (108).Se nei pazienti affetti da SM i linfociti T-reg non sono in grado di indurre una adeguata tolleranza periferica, rimane da capire come possano i linfociti T effettori autoreattivi presenti in periferia migrare all'interno del SNC: esso è infatti uno dei distretti dell'organismo definiti come "santuari immunologici" ed è protetto dalla BEE la quale, con la sua elevata selettività al passaggio di cellule e soluti, lo isola anatomicamente e funzionalmente dal resto dell'organismo.