Gli antidepressivi sono preferiti quando si necessita un trattamento prolungato allo scopo di evitare le recidive e diminuire l'intensità degli attacchi. I più utilizzati sono gli "Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina" (SSRI) sia per la loro efficacia che per la loro tollerabilità. Numerose altre classi di antidepressivi (in particolare i triciclici, gli inibitori delle monoaminossidasi ed alcuni antidepressivi atipici) sono efficaci nel trattamento della patologia e potrebbero essere usati qualora i trattamenti di prima linea non venissero tollerati a causa degli effetti collaterali. Questi farmaci, tuttavia, non sono adatti all'uso al bisogno perché il loro effetto si instaura gradualmente nel corso delle prime settimane di trattamento.