Specialmente nel XV secolo l'ospedale godette di una notevole floridezza economica e nel 1419 ricevette la visita di papa Martino V. A quest'epoca risalgono gli interventi di trasformazione e ampliamento dell'edificio, come l'aggiunta nel 1420 del chiostro delle Medicherie, ad opera di Bicci di Lorenzo. In questo luogo si conservano ancora una terracotta invetriata raffigurante "La Pietà" di Giovanni della Robbia e un'altra terracotta con la "Madonna col Bambino e due angeli" attribuita a Michelozzo. Sempre nei primi decenni del XV secolo furono decorate le corsie da Niccolò di Pietro Gerini, affreschi che oggi in parte sono conservati nelle collocazioni originarie, in parte staccati e sistemati nel salone di papa Martino V dove hanno oggi luogo alcuni uffici di rappresentanza della presidenza. Nell'ex chiostro delle Ossa si trovava l'affresco staccato rappresentante il "Giudizio universale" di Fra Bartolomeo, ora al Museo di San Marco.