L'insufficienza respiratoria direttamente o indirettamente conduce a morte la maggioranza dei pazienti con SLA. La perdita della funzionalità polmonare è generalmente lineare durante il decorso della malattia, ma tende a peggiorare negli stadi terminali. In una piccola parte di pazienti l'insufficienza polmonare costituisce il sintomo d'esordio.La compromissione polmonare è generalmente di tipo restrittivo, aggravata in posizione supina, a causa della debolezza dei muscoli respiratori e in particolare del diaframma. In alcuni casi i pazienti possono sviluppare una compromissione funzionale di tipo ostruttivo per il collasso dell'ipofaringe.Spesso i sintomi e i segni di danno respiratorio non sono evidenti fino a quando l'FVC cade a livelli inferiori del 50% dei valori normali.Bisogna porre attenzione alla prevenzione delle aspirazioni e delle infezioni respiratorie, al trattamento aggressivo delle secrezioni e a un giudizioso uso dei farmaci.I pazienti che optano per la ventilazione meccanica possono allungare la propria sopravvivenza; la storia naturale di questo gruppo non è ben definita, ma alcuni malati perdono tutti i movimenti volontari, compresi quelli dei muscoli extra-oculari, e diventano completamente "locked in".Meno del 5% dei pazienti sceglie la ventilazione meccanica; è una procedura costosa che richiede un'assistenza costante. La scarsa adesione dei pazienti a questo presidio terapeutico può essere dovuta ad una inadeguata informazione del paziente e della famiglia nei confronti di questa metodica ).