In corso di trattamento con indometacina gli effetti avversi più spesso evidenziati sono di natura gastrointestinale e comprendono: dispepsia, nausea, vomito, flatulenza, diarrea o costipazione, dolore addominale, melena, ematemesi, esacerbazione di colite e malattia di Crohn. Possono verificarsi gastrite acuta, ulcera peptica, emorragia gastrointestinale o perforazione, a volte fatale, in particolare nei soggetti più anziani.