La diagnosi in un maschio affetto si può basare sull'anamnesi e sull'osservazione delle lesioni cutanee caratteristiche e della distrofia corneale. Il sintomo più comune nell'infanzia, prima della comparsa delle alterazioni cutanee, è la febbre associata a dolore a mani e piedi. Per questo la malattia viene spesso confusa con artrite reumatoide, neuropatia, eritromelalgia o collagenopatia 163 .La diagnosi differenziale delle lesioni cutanee deve essere posta con l'angiocheratoma di Fordyce, simile a quello della malattia di Fabry ma limitato allo scroto e più frequente dopo i 30 anni, con l'angiocheratoma di Mibelli, costituito da lesioni verrucose sulla faccia estensoria delle estremità in giovani adulti, associate a geloni e con l'angiocheratoma circoscritto o neviforme molto simile al precedente.