L'interazione di epcidina con ferroportina può spiegare la regolazione del metabolismo del ferro a livello sistemico. Il controllo dell'espressione di epcidina sembra avvenire a livello della trascrizione. I livelli di epcidina possono essere indotti da accumulo di ferro, infiammazione ed obesità [37]. In condizioni normali, l'espressione di epcidina dipende dal segnale attraverso le proteine morfogenetiche ossee (BMP: bone morphogenetic proteins) e la via SMAD4 (Fig. 6). Il legame di BMP specifiche da parte dei recettori di BMP degli epatociti porta alla fosforilazione del recettore delle SMADs (R-SMADs) all'interno del citosol. Questo recettore fosforilato si lega a SMAD4, e il complesso fosforilato R-SMAD-SMAD4 attiva la trascrizione di HAMP. In condizioni infiammatorie si verifica una diversa regolazione trascrizionale di HAMP. L'interleuchina-6 (IL6) ed eventuali altre citochine inducono la trascrizione del gene dell'epcidina negli epatociti. L'attivazione trascrizionale avviene in risposta al legame di STAT3 (signal transducer and activator of transcription-3) al promotore del gene dell'epcidina. L'attivazione di STAT3 richiede la presenza di SMAD4 perché la delezione di SMAD4 impedisce l'espressione genica di epcidina STAT3mediata. L'aumento dell'espressione genica di epcidina e la conseguente riduzione dei livelli di ferroportina porta a una diminuzione di ferro plasmatico, nel tentativo di privare gli agenti patogeni di questo elemento essenziale. Fig. 6 Regolazione molecolare della produzione di epcidina. L'espressione di epcidina può essere regolata in diversi modi. a | La trascrizione del gene HAMP, che codifica l'epcidina, dipende dal segnale attraverso i recettori delle BMPs e dalla cascata di segnali dei fattori di trascrizione SMAD. L'attivazione dei recettori di superficie delle BMP porta alla fosforilazione del recettore delle SMADs (R-SMADs), il quale dimerizza con SMAD4. Emojuvelina (HJV) agisce come un co-recettore per le BMPs, aumentando l'efficienza dell'interazione di BMP con il suo recettore. L'eterodimero R-SMAD4-SMAD4 trasloca nel nucleo dove induce la trascrizione del gene HAMP. La forma solubile di HJV può legarsi a BMP e bloccare l'attivazione del recettore di BMP (croce rossa) e la conseguente espressione di epcidina. Citochine infiammatorie come l'interleuchina-6 (IL6) legano i recettori dell'IL6, attivando STAT3, che poi lega il promotore del gene HAMP e induce l'espressione di epcidina. L'attivazione di STAT3 richiede la presenza di SMAD4. Il recettore della transferrina 2 (TfR2) e HFE funzionano a monte di SMAD4 per attivare il promotore del gene HAMP, forse attraverso una via di segnalazione indipendente o agendo sul segnale di trasduzione del recettore di BMP. b | In condizioni di ipossia, il fattore di trascrizione HIF lega il promotore del gene HAMP e blocca l'espressione di epcidina. Un'eritropoiesi difettiva porta ad aumentati livelli del fattore di crescita differenziativo 15 (GDF15), che lega il suo recettore (GDF15R) e induce una via di segnalazione che blocca la transcrizione del gene HAMP.