La tossicità neurologica dei farmaci citotossici dipende dalla loro capacità di attraversare la barriera ematoencefalica, diffusione che avviene in funzione della dimensione delle molecole (peso molecolare <200 Da), della loro liposolubilità, e del loro legame alle proteine plasmatiche. I farmaci che attraversano la barriera ematoencefalica e dunque sono responsabili della più severa tossicità neurologica sono: gli alchilanti (metaboliti dell'ifosfamide, la tiotepa e il melphalan ad alte dosi), il busulfan, i derivati del platino e l'aracitina. Altri farmaci, come il methotrexate, diffondono in misura minore [21].1. ALCHILANTI 1.1. IFOSFAMIDE La tossicità neurologica sembra molto frequente ma resta mal definita. La maggior parte dei centri riporta una bassa incidenza di neurotossicità (<3%) [22], ma alcuni studi riportano valori pari al 22% [23]. I sintomi si manifestano più frequentemente se il farmaco viene somministrato per via orale piuttosto che per via endovenosa lenta (43% vs 7%) [24]. Un'incidenza elevata (30%) di turbe neurologiche severe (confusione, convulsioni, coma) è stata descritta come conseguenza dell'utilizzo del farmaco nel trattamento di tumori cerebrali dell'infanzia, probabilmente a causa della rottura della barriera ematoencefalica determinata dal tumore stesso e dalla radioterapia [25]. L'elevato rischio di neurotossicità deve indurre prudenza nell'utilizzo dell'ifosfamide per i tumori cerebrali in età pediatrica. E' stato riportato che un trattamento precedente con cisplatino (>600 mg/m 2 ) che riduce la clearance renale può incrementare questa tossicità (rischio relativo 4,1) [23].L'ifosfamide somministrata in associazione ad una iperidratazione può inoltre essere responsabile di una tossicità renale acuta a tipo tubulopatia.Poiché anche l'incidenza di alterazioni metaboliche in corso di infusione è elevata, è necessario, in presenza di sintomi neurologici durante il trattamento, accertarsi che essi non siano conseguenti ad un'anomalia degli elettroliti sierici.Alcuni raccomandano l'utilizzo del blu di metilene per via endovenosa al momento della comparsa di segni neurologici continuando la somministrazione per os fino al termine del trattamento. Altri utilizzano il blu di metilene come profilassi ogni volta che prescrivono l'ifosfamide, in associazione ad una soluzione glucosata per compensare l'inibizione della glicogenesi che deriva a sua volta dall'inibizione dell'ossidazione degli acidi grassi [26].L'ifosfamide è utilizzato in pediatria in associazione ad un protettore vescicale (Mesna) per prevenire la tossicità uroteliale (cistite emorragica severa); la neurotossicità era nota già prima dell'utilizzazione sistematica del Mesna e si può dunque concludere che quest'ultimo non sia responsabile delle anomalie neurologiche osservate.