La cicloossigenasi ( COX ) è un enzima bifunzionale, con un'attività cicloossigenasica e un'attività perossidasica, che catalizza la reazione di conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine ( PG ). 67 Nella sintesi delle PG l'acido arachidonico è prodotto mediante idrolisi dei fosfolipidi di membrana, reazione catalizzata dalla fosfolipasi A 2 . 67 La COX, in una reazione catalizzata dall'attività ciclossigenasica, lega una molecola di ossigeno all'acido arachidonico, portando alla formazione di un prodotto instabile, la PGG 2 , che viene rapidamente convertito in PGH 2 , dall'attività perossidasica della COX stessa. La PGH 2 è il precursore di tutti i prostanoidi, in reazioni catalizzate da distinte, specifiche sintetasi. 67 Ci sono due isoforme di COX, COX-1 e COX-2, decodificate in due geni separati. 67 La COX-1 è la forma costitutiva, presente nella maggior parte dei tessuti, responsabile della sintesi delle PG richieste per le funzioni fisiologiche, come la produzione di muco protettivo per la mucosa gastrica e l'aggregazione piastrinica. La COX-2, invece, non è espressa nella maggior parte dei tessuti; 67 ha un ruolo connesso con la produzione di prostaglandine in meccanismi quali l'infiammazione, l'ovulazione, la crescita e la differenziazione cellulare e la carcinogenesi. 4 Mediante l'attività perossidasica è in grado di convertire alcuni prodotti chimici xenobiotici ( es. quelli contenuti nel tabacco ) in cancerogeni, capaci di legarsi al DNA e di avere quindi ruolo di mutageni. 68 A sua volta, la COX-2 può essere indotta da pro-cancerogeni (es. il benzopirene contenuto nel tabacco stimola la trascrizione della COX-2 ). 67 Prodotti mutageni, come la malondialdeide, possono inoltre essere prodotti durante l'ossidazione dell'acido arachidonico, per opera della COX-2. 69 L'espressione a livelli elevati della COX-2 nelle cellule epiteliali, porta ad una diminuzione dell'apoptosi; 70 questo effetto è stato attribuito almeno in parte, ai livelli aumentati di Bcl-2 ( una proteina antiapoptotica ) 71 e a bassi livelli di Bax ( una proteina proapoptotica). 72 Numerosi dati mostrano una correlazione tra aumentata espressione di COX-2 e inibizione della morte cellulare programmata, che comporta un'aumentata sopravvivenza di cellule atipiche e quindi favorisce l'accumulo di cambiamenti nelle sequenze geniche, che aumenta il rischio di tumorigenesi. 67 L'infiammazione cronica, infatti, è riconosciuta come fattore di rischio per la carcinogenesi epiteliale. 73 L'espressione della COX-2 è influenzata da molti stimoli extracellulari e intracellulari, come il LPS, 74,75,76 IL-1, TNF, 77,78 EGF, 79 TGFα, 80 INFα, 81 endotelina, 82 ecc. L'aumentata produzione di citochine infiammatorie porta ad un'aumentata espressione di COX-2, con conseguente aumento della sintesi di PG. Questo fa supporre un legame di causa-effetto tra l'infiammazione cronica e la carcinogenesi ( si pensi all'esofago di Barrett's, all'infezione gastrica da Helicobacter pylori ), attraverso la sovraespressione della COX-2. 67 La COX-2 è anche coinvolta nell'immunosoppressione, che come è noto, si associa alla crescita tumorale: la PGE 2 inibisce la produzione di linfochine immunoregolatrici, la proliferazione delle cellule T e B, l'attività citotossica delle cellule Natural Killer, favorendo la crescita tumorale. 83,84,85,86,87 La PGE 2 inibisce, inoltre, la produzione del Tumor Necrosis Factor α ( TNF α ) e induce la produzione di IL-10, una citochina immunosoppressiva. 88,89 La sovraespressione di COX-2 nei tessuti comporta un'aumentata produzione di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), responsabile della neoangiogenesi, 90 fenomeno necessario per la crescita tumorale, che richiede quantità crescenti di ossigeno e nutrienti. 91 Alcuni studi mettono in evidenza la correlazione tra COX-2 e angiogenesi: è stata osservata una crescita tumorale diminuita in topi knockout per il gene della COX-2, rispetto a topi wild-type. 92 Inoltre, è stato dimostrato che cellule tumorali umane che producono livelli elevati di COX-2 sono maggiormente invasive; 90 questo fenomeno è attribuito all'aumentata produzione di metalloproteinasi 1( MMP 1 ) e 2 (MMP 2 ); queste proteinasi sono enzimi che digeriscono la matrice di collagene della membrana basale, favorendo così la motilità e il fenotipo invasivo delle cellule neoplastiche. 67 Inoltre la sovraespressione di COX-2 induce l'aumento di CD44, recettore per l'acido ialuronico, molecola di membrana che favorisce la migrazione e quindi l'invasività delle cellule tumorali. 93,94 Studi genetici ed epidemiologici mettono fortemente in luce il ruolo della COX-2 nella patogenesi del carcinoma intestinale: è stato visto che in pazienti affetti da FAP ( Poliposi Famigliare Adenomatosa ), il 50% dei polipi benigni mostrava un' aumentata espressione di COX-2, indicando che la disregolazione del metabolismo degli eicosanoidi è uno dei primi eventi nella progressione dall'epitelio normale alla lesione maligna. 95 Lo stesso risultato si è ottenuto attraverso due modelli animali:- L'importanza della COX-2 è stata in seguito rilevata in altri tipi di tumori e anche nel carcinoma squamoso orale ( HSNCC ). La maggior parte di questi lavori sono stati effettuati da un Autore norvegese, Sudbo. Alcuni studi, hanno dimostrato un aumento dei livelli di COX-2 non soltanto nelle cellule del carcinoma orale, ma anche nella mucosa apparentemente normale, adiacente al tumore. 106 Questo porta a supporre che COX-2, in questi tumori, intervenga in eventi molecolari precoci della trasformazione maligna. Diversi studi hanno dimostrato un gradiente progressivo di espressione di COX-2, dal livello più basso nella mucosa sana, con un'intensità progressivamente maggiore passando all'epitelio iperplastico, all'epitelio displastico, con l'intensità di espressione maggiore nel carcinoma squamoso invasivo. 4 Alcuni lavori hanno segnalato una correlazione della COX-2 con la ploidia, in particolare nelle lesioni orali displastiche aneuploidi. 107,108 Secondo queste osservazioni, la COX-2 è espressa soprattutto nelle lesioni precancerose considerate ad alto rischio per l'evoluzione maligna, a causa del contenuto aberrante di DNA. 107 Questo indica che una sovraespressione della COX-2 sia ancora da chiarire: alcuni studi non hanno trovato alcuna correlazione tra l'intensità di espressione della COX-2 e la sopravvivenza, 109 nei carcinomi orali e faringei in stadio avanzato senza escludere, però, un valore prognostico negli stadi iniziali; 109 in altri studi è stato attribuito valore prognostico alla COX-2 e una correlazione con il grado di differenziazione tumorale: un carcinoma G3 ha un'espressione maggiore di COX-2, rispetto ad un G1 o G2. 4 Secondo Sudbo la COX-2 ha valore prognostico solo nelle lesioni precancerose aneuploidi, 107 mentre, secondo questo autore, il grado istologico del carcinoma non correla né con la ploidia, né con l'espressione di COX-2. 107 Oltre all'importanza dello stabilire se l'espressione di COX-2 abbia un reale valore prognostico, è anche importante verificare l'efficacia terapeutica e profilattica degli inibitori selettivi della COX-2; 37 infatti, è stato osservato che nei casi di leucoplachia orale aneuploide, trattati con l'asportazione completa della lesione, non si ha la certezza di prevenire l'insorgenza di un carcinoma orale. 37 COX-2 può quindi essere un marcatore di trasformazione displastica e un target terapeutico con diverse classi di farmaci a basso costo in diversi tipi di tumore. 67 A questo proposito, sono già stati eseguiti dei trial clinici: è stato sperimentato l'uso combinato di più farmaci ( per aumentarne l'efficacia e diminuirne la tossicità ), 67 nelle lesioni precancerose del colonretto; utilizzando questi farmaci nei pazienti affetti da FAP, si è osservata una diminuzione del numero dei polipi del colonretto. 110 Dovranno essere in futuro valutati nelle leucoplachie orali e nell'esofago di Barrett's, per verificarne l'azione chemiopreventiva. 67 Dato il frequente bisogno di intervento chirurgico in queste lesioni precancerose, l'identificazione di un approccio farmacologico che comporti una regressione o una stabilizzazione della patologia, rappresenterebbe un vantaggio clinico significativo. 67 Per quanto riguarda le neoplasie, nella maggior parte di questi studi preclinici, è stato osservato che gli inibitori selettivi della COX-2 riducono il tasso di crescita del tumore, piuttosto che provocarne la regressione; 111,112,113 questo suggerisce che un nuovo approccio terapeutico non possa sostituire le terapie standard, ma solo supportarle. 67 Molte domande rimangono ancora insolute: si dovrà stabilire se questi farmaci siano utili nel trattamento delle lesioni precancerose, se siano in grado di diminuire l'incidenza dei tumori secondari e di aumentare la sopravvivenza. 67