Nell'estate del 1981 comparve in USA una misteriosa malattia che conduceva sempre alla morte. Poiché la malattia si diffondeva sempre più, Piazza ritenne che sarebbe giunta anche in Italia. A causa dei suoi compiti istituzionali, prima ancora che si conoscessero le esatte modalità di trasmissione della nuova malattia (avrebbe potuto diffondersi anche per via aerea) volle osservare di persona tali pazienti. Si recò a Parigi all'Ospedale Claude – Bernard ove si ricoveravano gli ammalati di AIDS (provenienti dall'Africa) e dove lavoravano i suoi colleghi proff. Coulaud e Saimot. L'impatto con tali pazienti fu impressionante: si trattava di soggetti affetti contemporaneamente da varie patologie infettive, altamente defedati, che morivano inesorabilmente tra grandi sofferenze. Piazza studiò anche l'organizzazione dell'Ospedale e dopo alcuni giorni tornò a Napoli. Organizzò nella Clinica da lui diretta un reparto dedicato a tale patologia (circa 20 letti). In quel momento non era stato ancora diagnosticato alcun caso in Italia. Solo dopo dieci mesi si ricoverò il primo paziente e gradualmente altri ancora; per due anni circa questo reparto gestì tutti i pazienti in Campania. Frattanto le problematiche dell'AIDS aumentavano sempre più e Marcello Piazza per molti anni diresse il Centro di Riferimento AIDS Regione Campania - CERIFARC – con l'importante compito di coordinare le attività assistenziali e di prevenzione su tutto il territorio campano. Nel frattempo, aumentando sempre più il numero dei pazienti, furono individuate altre strutture infettivologiche per la diagnosi e la cura di questa temibile malattia.