Contrariamente a quanto ci si aspetterebbe, data l"attività GH-secretagoga di ghrelin e l"importante azione lipolitica di GH, nei topi, la prolungata esposizione a ghrelin determina un aumento della massa grassa. Tuttavia, la somministrazione intermittente non sembra stimolare la deposizione di grasso. Anche la via di somministrazione influenza l"attività osservata di ghrelin: l"infusione intracerebroventricolare, agendo sul nucleo arcuato, determina un aumento uniforme del pannicolo adiposo; viceversa, l"iniezione sottocutanea o endovenosa hanno effetti diversi in base alla localizzazione del tessuto adiposo bianco (WAT) (retro peritoneale, epididimale, sottocutaneo superficiale o profondo). Sono state osservate lievi differenze nella risposta a ghrelin anche tra topi e ratti (12).Mentre alcuni effetti di ghrelin centrale sul WAT sembrano essere dovuti ad un incremento nell"assunzione di cibo, altri sembrano indipendenti. L"esistenza di una dipendenza dell"aumento della deposizione di grasso dall"effetto oressigenico di ghrelin periferico non è stata ancora chiarita (12).L"effetto centrale di ghrelin sul WAT richiede l"integrità del sistema nervoso simpatico: infatti, l"assenza di β adrenorecettori nei topi abolisce gli effetti di questo ormone sul metabolismo lipidico.Gli effetti di ghrelin sull"adiposità addominale sembrano essere mediati da GHS-R1a.Nonostante topi privi di GHS-R abbiano peso e composizione corporea normali, gli effetti dell"infusione di ghrelin sul WAT sono completamente aboliti in questi animali. Tuttavia, mentre i GHS determinano un incremento ponderale per aumento della massa grassa, l"antagonismo farmacologico degli stessi non riduce il tessuto adiposo nell"obesità indotta dalla dieta (12).L"aumento del tessuto adiposo in risposta a ghrelin sembra essere determinato dall"ingrandimento degli adipociti e non dall"adipogenesi; nonostante, in vitro, l"ormone stimoli la maturazione dei pre-adipociti, in vivo, nei ratti, non è stato osservato un pari effetto. Fanno eccezione gli adipociti del midollo osseo: infatti, l"infusione intramidollare di ghrelin determina un aumento della popolazione adipocitaria senza l"incremento del volume cellulare (12). Non è chiaro se l"aumento del contenuto lipidico intracellulare sia dovuto alla stimolazione della lipogenesi o alla riduzione della lipolisi. I dati riguardanti la lipogenesi sono contradditori: l"esposizione intermittente a ghrelin aumenta il contenuto di triacilglicerolo del WAT epididimale nei topi e promuove l"espressione dell"acetil-coenzima A carbossilasi (ACC) e dell"acido grasso sintetasi (FAS), enzimi coinvolti nella sintesi lipidica, nei ratti; al contrario, l"infusione periferica continua di ghrelin non ha effetti sul recettore nucleare epatico X α (LXR α) o sulla FAS, mentre l"espressione della chaperonina citosolica aP2 e di LXR β, proteine coinvolte, rispettivamente, nell"accumulo delle gocce lipidiche e nell"ingrandimento dell"adipocita, sono diminuite. È interessante il fatto che colture cellulari di preadipociti retroperitoneali abbiano mostrato un aumento nell"espressione della lipoproteina lipasi e nel contenuto lipidico in risposta all"esposizione a ghrelin non acilato.Anche i dati riguardanti gli effetti di ghrelin sulla lipolisi sono discordanti. Nei ratti, la somministrazione centrale di ghrelin aumenta il quoziente respiratorio, indice metabolico indiretto dell"utilizzo dei grassi, e l"assunzione di cibo, mentre quella periferica solo il primo. Questi risultati indicano che ghrelin determina un aumento dell"utilizzo dei carboidrati e/o una diminuzione del consumo dei lipidi. Inoltre, l"infusione cronica di ghrelin riduce l"espressione dell"enzima promotore dell"ossidazione lipidica CPT-1α. Tuttavia, altri studi non hanno mostrato la presenza di un"attività lipolitica di ghrelin. Nell"uomo, sembra che la somministrazione acuta di ghrelin induca lipolisi (63; 65), mentre quella cronica la inibisca (66), ma ulteriori studi sono necessari per chiarire l"azione dell"ormone (12).Infine, ghrelin potrebbe agire anche sul trasporto dei lipidi. L"ormone è in grado di legarsi a lipoproteine ad alta densità (HDL) associate con l"esterasi plasmatica paraoxonase e clusterin. Questa interazione collega ghrelin al trasporto dei lipidi e all"enzima plasmatico che degrada i lipidi ossidati nelle lipoproteine a bassa densità. L"infusione endovenosa cronica sopprime l"espressione dell"ATP binding cassette transporter G1, che consente la rimozione del colesterolo dalle HDL; per questo motivo, si ipotizza che ghrelin possa ostacolare l"esportazione di lipidi dagli adipociti senza alterare la lipolisi. Tuttavia, nonostante i glucocorticoidi regolino primariamente l"adipogenesi e, di conseguenza, non ci aspetterebbe un loro effetto sul trasporto lipidico, è stato osservato che l"effetto della somministrazione sottocutanea di ghrelin sul WAT è abolito in ratti surrenectomizzati. Perciò, sebbene il meccanismo non sia stato ancora chiarito, si suppone che i glucocorticoidi siano importanti regolatori dell"azione di ghrelin sul tessuto adiposo (12).Ghrelin agisce sul metabolismo lipidico non solo negli adipociti, ma anche in altri tessuti. Nei topi, esso promuove l"immagazzinamento epatico dei grassi e la sintesi di ACC, FAS e della glucoso-6-fosfatasi attraverso un meccanismo GHS-R1a indipendente; al contrario, ghrelin sembra diminuire il contenuto di triacilglicerolo nel gastrocnemio, aumentando l"attività della citocromo c ossidasi e della citrato sintasi e l"espressione della proteina disaccoppiante 2 e del peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ). In conclusione, si può supporre che ghrelin aumenti la massa di WAT, grazie alla maggior quantità di lipidi immagazzinati in seguito ad una riduzione della loro esportazione (12).Ghrelin influenza anche l"attività della leptina. In una coltura di adipociti murini, è stato osservato che esso stimola l"espressione del gene ob e la secrezione di leptina. Alla luce di questi risultati, ghrelin potrebbe svolgere un ruolo significativo nel rapido ripristino dell"omeostasi dopo l"assunzione di cibo (67).