L'insufficienza pancreatica esocrina si verifica nella maggior parte (dall'85% al 90%) dei pazienti con fibrosi cistica. È principalmente associata con "gravi" mutazioni del gene CFTR, in cui entrambi gli alleli sono completamente non funzionali (ad es ΔF508/ΔF508). Si verifica nel 10-15% dei pazienti con una mutazione "grave" e una "media" del gene CFTR, dove c'è ancora un po' di attività dell'CFTR o dove vi sono due "medie" mutazioni. In questi casi più lievi, vi è ancora sufficiente funzione esocrina del pancreas in modo che la supplementazione di enzimi non sia necessaria.