Dal 70% al 90% dei casi di carcinoma epatocellulare si sviluppano nei pazienti portatori di epatopatia cronica, soprattutto in quelli con cirrosi epatica e con fibrosi avanzata. Fattori di rischio principali sono l'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), l'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV), l'alcol e la steatoepatite non alcolica (Nonalcoholic Steatoepatitis, NASH). Quest'ultima costituisce oggi la causa della maggior parte delle cirrosi epatiche precedentemente classificate come criptogenetiche. Cause meno frequenti sono l'emocromatosi ereditaria, il deficit di alpha-1-antitripsina, alcune forme di porfiria e le epatiti autoimmuni. L'infezione cronica da HBV costituisce un rilevante rischio di comparsa di carcinoma epatocellulare anche senza lo sviluppo di cirrosi (2).In una minoranza di casi il carcinoma epatocellulare insorge su tessuto epatico sano, ovvero non affetto da cirrosi epatica, né da infezioni croniche virali.In particolare la variante fibrolamellare, con caratteristiche cliniche ed istologiche peculiari nettamente diverse da quelle comunemente osservate nella forma epatocellulare, costituisce solo l'1% delle neoplasie epatiche maligne e si riscontra in pazienti giovani, usualmente sotto i 35 anni.HBV L'infezione da HBV è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Questa infezione è endemica proprio nelle regioni in cui è presente il più elevato tasso di incidenza di carcinoma epatocellulare (Est-Asiatico e Africa sub-sahariana). Si stima che circa 300 milioni di persone nel mondo siano portatori di infezione cronica da HBV (7).La probabilità di sviluppare il carcinoma epatocellulare nei soggetti asiatici portatori cronici di HBV varia tra lo 0,4% e lo 0,6% l'anno. Percentuali di rischio minori si riscontrano invece nei soggetti caucasici (2), mentre in presenza di cirrosi epatica la probabilità sale al 2,5% l'anno (8).È noto come l'infezione da HBV possa causare lo sviluppo della neoplasia anche in assenza di cirrosi epatica. Diversi fattori possono aumentare il rischio di insorgenza del carcinoma epatocellulare nei soggetti portatori di HBV. Lo sviluppo della cirrosi epatica è sicuramente il maggiore, ma svolgono un ruolo importante anche il sesso maschile, le infezioni di più vecchia data (trasmissione verticale materno-fetale o avvenuta nell'infanzia, che più frequentemente vanno incontro a cronicizzazione), la coinfezione con il virus dell'epatite D (HDV), i più elevati livelli di replicazione virale, il genotipo virale responsabile dell'infezione e la contemporanea presenza di altri fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare (2).HCV L'infezione cronica da HCV è ancora oggi il maggior fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare, ed il più importante in termini di frequenza nei paesi dell'Europa Occidentale e nel Nord America (7). Rispetto al decennio scorso si è però registrato un calo dei casi di tumore HCV-correlato, in favore di un aumento dei casi riconducibili a patologie del metabolismo.L'HCV comporta un incremento di rischio di carcinoma epatocellulare quando il paziente ha già sviluppato cirrosi o un grado severo di fibrosi. Casi episodici di carcinoma epatocellulare vengono osservati anche in pazienti che avevano ottenuto la clearance dell'HCV grazie al trattamento antivirale con Interferone e Ribavirina.La probabilità di sviluppare il carcinoma epatocellulare dopo trent'anni di infezione da HCV varia dall'1% al 3% l'anno. L'infezione da HCV ha una elevata probabilità di cronicizzazione (65%-95%) (2), i conseguenti processi di necrosi e rigenerazione epatocitaria determinano col tempo l'insorgenza di fibrosi e successivamente di cirrosi epatica franca nel 15% (10%-30%) dei pazienti portatori cronici di HCV (9). Di questi ogni anno circa l'1% svilupperà il carcinoma epatocellulare (2).