Periodicamente, il virus può risvegliarsi approfittando di una diminuzione delle difese immunitarie (causata da fattori diversi come, ad esempio, febbre, stress, mutamenti ormonali, esposizione al sole, traumi) e risalire, attraverso le vie nervose, nelle mucose in cui è iniziata l’infezione per riprodursi e produrre di nuovo le vescicole tipiche dell'herpes simplex.