Dalla ricerca effettuata è emerso un solo studio con queste caratteristiche: il Lupus Nephritis Assessment With Rituximab (LUNAR). [176] Sono stati reclutati 144 pazienti con diagnosi istologica di nefrite lupica di classe ISN/RPS III o IV (± classe V), randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere placebo o RTX 2x1g ripetuto a sei mesi di distanza. Tutti i pazienti hanno ricevuto MMF e prednisone orale, mentre altri immunosoppressori sono stati sospesi. I criteri di risposta sono illustrati in Tabella 7.2. I tassi di risposta globale alla settimana 52 sono stati simili nei due gruppi con risposte complete e parziali rispettivamente del 30.6% e 15.3% nel gruppo placebo; 26.4% e 30.6% nel gruppo RTX. ad una recidiva dopo un periodo variabile tra 3 e 6 anni. Questi tre soggetti sono stati trattati con successo con un nuovo ciclo terapeutico con RTX. Tutti i pazienti, ad includere un caso con glomerulonefrite rapidamente progressiva, sono stati in grado di rientrare a lavoro entro due settimane dall'inizio del trattamento.Confrontando i nostri risultati con quelli della letteratura è possibile osservare che il nostro studio presenta uno dei follow-up più lunghi finora riportati. Considerando i quattro PCS con follow-up maggiore di 2 anni, [199], [205]- [207] il tasso complessivo di risposte è compreso tra il 70% e il 90%, con risposte complete nel 61-72% dei pazienti.Nella nostra coorte il 75% dei pazienti ha ottenuto una riposta completa stabile dopo un solo ciclo terapeutico e tutti i pazienti hanno manifestato una risposta completa al termine del follow-up. Le ragioni che sottendono il successo terapeutico ottenuto possono essere varie.In primo luogo, gli alti tassi di risposta completa da noi osservati potrebbero essere la conseguenza del protocollo utilizzato dal nostro gruppo. Nei trial riportati in Tabella 7.1 il RTX viene somministrato in schemi di 2 x 1g o 4 x 375g/m 2 . Il nostro protocollo, che prevede 4 infusioni settimanali seguite da 2 mensili al dosaggio di 375mg/m 2 , è stato precedentemente associato a una remissione duratura e una più estesa deplezione dei linfociti B in pazienti con vasculite crioglobulinemica. [165], [195] Lo schema "4+2" aveva già dimostrato un'ottima risposta a breve termine in pazienti lupici arruolati nello studio originario. [191] In secondo luogo, i dati provenienti dal LUNAR [176] suggeriscono che l'evidenza clinica della risposta al RTX nella nefrite lupica potrebbe essere graduale e manifestarsi tardivamente (oltre l'anno). Questa osservazione potrebbe essere in linea con i dati del nostro studio, poiché il follow-up esteso ha permesso di evidenziare l'efficacia terapeutica del RTX. Tuttavia, bisogna evidenziare come il trattamento intensivo utilizzato in questo studio abbia determinato una significativa diminuzione della proteinuria già dopo 3-6-12 mesi di osservazione (vedi Figura 7.1). Questo dato conferma quello già osservato da Houssiau et al. nella coorte Eurolupus, ovvero come una riposta a breve termine rappresenti un fattore prognostico positivo per una risposta duratura. [99] Un ulteriore fattore che potrebbe aver contribuito a determinare il buon esito del trattamento è il possibile effetto sinergico tra la deplezione B-linfocitaria e l'immunosoppressione con CF, suggerito da diversi autori sulla base dei risultati ottenuti in regimi terapeutici con RTX [209], [210] e più recentemente con belimumab [174], [175] ed ocreolizumab. [184] A fronte di ciò finora espresso, è tuttavia doveroso precisare che la confrontabilità dei differenti trial clinici potrebbe essere limitata dall'eterogeneità dei parametri utilizzati per stabilire la risposta renale (vedi Tabella 7.2). Un esempio emblematico di come la scelta degli outcome possa influenzare in maniera determinante le conclusioni di uno studio può essere fornito dai risultati del SAT0185, un trial che ha studiato l'abatacept nella nefrite lupica. [211] Una re-analisi dei risultati ha dimostrato che variando gli outcome è possibile trarre conclusioni diametralmente opposte. [212] La grande variabilità dei risultati della letteratura ci ha inoltre indotto a investigare la presenza di possibili fattori predittivi indipendenti di riacutizzazione. L'analisi logistica multivariata delle variabili computate non ne ha identificato nessuno, probabilmente a causa dell'eterogeneità e della ridotta numerosità campionaria della nostra coorte.Il LUNAR è l'unico studio randomizzato controllato (RCT) che ha valutato il RTX nella nefrite lupica. [176] Questo trial ha fallito nel dimostrare la superiorità del RTX rispetto al placebo nell'indurre una risposta renale, quando somministrato come add-on in concomitanza a MMF e steroidi. Tuttavia, i risultati del nostro lavoro e dei diversi PCS analizzati in questa dissertazione evidenziano l'efficacia della terapia con RTX, con tassi di risposta che variano dal 55% al 100% (vedi Tabella 7.1). Pur non tralasciando la forza statistica di un RCT come il LUNAR, non si possono trascurare i successi terapeutici ottenuti con il RTX nella pratica clinica, messi in luce dai summenzionati lavori. Queste diversità potrebbero derivare da una serie di ragioni.In primo luogo, i pazienti che vengono candidati alla terapia con RTX al di fuori di un RCT sono generalmente refrattari alle terapie immunosoppressive tradizionali. Nel LUNAR questa tipologia di pazienti non è stata valutata. Inoltre, va considerato il fattore etnico: nel LUNAR, stratificando i pazienti in base all'etnia, si è dimostrato che il tasso di risposte tra i gruppi differiva maggiormente nei soggetti di etnia africana (70% vs 45%), i quali tipicamente presentano una patologia più aggressiva e meno sensibile al trattamento con CF. Potrebbe sembrare paradossale che il RTX sia efficace solo nei casi di nefrite lupica refrattaria, tuttavia, è plausibile ipotizzare che in pazienti non responsivi all'immunosoppressione tradizionale siano attivi farmaci che agiscano con meccanismi differenti, come i farmaci biotecnologici.In secondo luogo, è opportuno considerare che il RTX è stato utilizzato in aggiunta alla terapia standard, in particolare MMF (1.5-3g/die fino alla fine del follow-up di 52settimane) e steroidi (MP 3 x 1g nei primi 3 giorni, seguito da prednisone orale 0.75 mg/kg/die per 13 giorni, scalato a dosaggi ≤10 mg/kg/die in 4 mesi). L'effetto dell'immunosoppressione con MMF e GC potrebbe essere stato preponderante nel determinare i risultati terapeutici a breve termine, rendendo l'analisi della numerosità campionaria e la lunghezza del follow-up inadeguati per rilevare una possibile differenza tra i gruppi. In riferimento al primo punto, il delta di 11 punti percentuali in favore del RTX (46% vs 57%) in termini di risposte globali alla settimana 52, dovute essenzialmente ad un maggior numero di risposte parziali (30.6% vs 15.3%), non è risultato statisticamente significativo (p=0.18). Una maggior numerosità campionaria avrebbe potuto ottenere un risultato diverso. Ad esempio, in uno dei due trial che ha valutato il belimumab nel LES, [175] è risultato significativo un delta di 9.7% (43.2% vs 33.5%), a fronte degli 819 pazienti reclutati contro i 144 del LUNAR. Per quanto concerne la lunghezza del follow-up, alcuni dati del LUNAR suggeriscono che possa essere necessaria un'osservazione più duratura per valutare il vero impatto della terapia con RTX, come precedentemente discusso. Ne è un esempio la differenza percentuale nel numero di pazienti che ha raggiunto un dimezzamento della proteinuria; è passata dal 10% alla settimana 52 al 17% alla settimana 78 (in favore del braccio RTX), raggiungendo la significatività statistica (p=0.04) solo in questo momento. Inoltre, il miglioramento di parametri bioumorali (anti ds-DNA e il C3) alla settimana 52 è significativamente maggiore nel braccio trattato con RTX, suggerendo la presenza di un effetto biologico che non è emerso in modo clinicamente evidente nel breve periodo.Un'ulteriore considerazione può essere fatta sul LUNAR. In questo trial sono stati reclutati 144 pazienti in 55 differenti strutture, con una media di 2.62 pazienti per ognuna di esse. Un così elevato numero di centri coinvolti, con modalità di approccio terapeutico, esperienze e competenze differenti, potrebbe aver influenzato la qualità dello studio in maniera decisiva. Ad esempio, considerando esclusivamente i dati provenienti dalla Mayo Clinic (Rochester, US) si è osservata una risposta completa in sei su sette (86%) pazienti inclusi nello studio. Questo sottogruppo di pazienti, trattato presso un'istituzione di altissimo profilo scientifico, non è emerso nel computo generale dei dati.Il secondo punto di forza del nostro lavoro è la riduzione dell'utilizzo di GC durante il follow-up, che è stata attuata con un rapido scalaggio, fino a raggiungere la dose di 5mg/die in 3 mesi. In dettaglio, il protocollo intensivo utilizzato si è mostrato efficace nel ridurre sia l'impiego di steroidi sia di farmaci citotossici, con una netta riduzione dei relativi effetti collaterali. La CF è stata somministrata in due infusioni bisettimanali da 750mg, a differenza dei 6 boli classicamente utilizzati nei regimi NIH ed Eurolupus (vedi capitolo 3), nessun immunosoppressore è stato utilizzato nel mantenimento. Di conseguenza, le complicanze infettive sono state notevolmente basse, con un solo caso di batteriuria asintomatica. Questo fornisce una risposta adeguata alle esigenze terapeutiche dei pazienti con LES, in particolare nei sottogruppi intolleranti alle precedenti terapie, con scarsa compliance o con la specifica necessità di un trattamento immunosoppressivo breve (e.g. previsione di gravidanza).L'effetto steroid-sparing non è stato analizzato nel LUNAR. Si potrebbe ipotizzare che anche la sola dimostrazione della non inferiorità del RTX rispetto alle terapie tradizionali, associata ad un effetto steroid-sparing nel lungo tempo potrebbe essere sufficiente a giustificarne l'utilizzo. Inoltre, i dati preliminari del RITUXILUP trial [206] (vedi Condon et al. in Tabella 7.1) riportano i risultati ottenuti nei primi 50 pazienti trattati con uno schema terapeutico senza steroidi, ad eccezione di due boli di 500mg di MP nella fase di induzione. Il regime in questione, basato su 2 infusioni da 1g di RTX e MMF (target 3g/die) nel mantenimento, ha riportato un tasso di risposte complete e parziali rispettivamente del 72% e 18%, in un osservazione media di 163 settimane.Uno studio prospettico per confermare tali osservazioni è attualmente in corso.