Il Morbo di Paget può essere altamente invalidante ed è associato ad un'aumentata morbilità legata a dolori ossei, fratture, sordità e un aumentato rischio di osteoartrosi nell'articolazione adiacente all'osso affetto e raramente ad un'evoluzione maligna in osteosarcoma.In Inghilterra lo studio GPRD ha esaminato questi fattori comparando soggetti con Morbo di Paget a 3 controlli per ciascun paziente scelti in base all'età e al sesso. Il lavoro ha evidenziato che rispetto ai controlli sani, i soggetti con morbo di Paget hanno un rischio maggiore di andare incontro a dolore lombare (RR 2,1; 95% CI, 1,9-2,3), osteoartrite (RR 1,7; 95% CI, 1,5-1,9), intervento di artroplastica dell'anca (RR 3,1; 95% CI, 2,4-4,1), di artroplastica del ginocchio (RR 1,6; 95% CI, 1,0-2,6), avere una frattura (RR 1,2; 95% CI, 1-1,5) o la perdita dell'udito (RR 1.6; 95% CI,1,3-1,9).Tra i pazienti con Morbo di Paget, 7 hanno sviluppato un neoplasia maligna dell'osso (0.3%). La mortalità durante i 5 anni di follow-up è stata del 32,7% tra i pazienti con il morbo di Paget e del 28% tra i controlli di pari età.  dei pazienti belgi, nel 3,7% dei pazienti irlandesi e nel 15,6% dei pazienti spagnoli. La media è del 8,8% in accordo con quanto detto sopra sulla frequenza della mutazione nel PDB sporadico.Rea e coll. (54) in Australia hanno condotto uno studio di prevalenza della mutazione P392L e le conseguenza di un nuovo sito di mutazione (P364S). Hanno così evidenziato che la mutazione P392L era presente nel 75% delle forme familiari nel 5% delle forme sporadiche. I soggetti mutati presentano una malattia più estesa ma non una comparsa più precoce rispetto ai non mutati.Infine la mutazione P364S aumentava l'attivazione di NF-KB ma non riduceva il legame all'ubiquitina.Una peculiarità importante nel gene di SQSTM è stata scoperta da Heinen e coll. (55) che hanno studiato le mutazioni che colpiscono i domini UBA e che portano alla malattia inibendo la degradazione del proteasoma. Si è visto che l'effetto "protettivo" svolto dai domini UBA viene meno quando si perde la struttura ripiegata terziaria; in questo modo viene a mancare la capacità di legare l'ubiquitina.Studi su famiglie con Morbo di Paget associate alla mutazione del gene p62 non spiegano però completamente la patogenesi della malattia. La gravità della patologia nei membri della famiglia portatori della stessa mutazione può variare ampiamente, e più del 20% degli individui che hanno mutazioni in p62 e hanno un età superiore ai 55 anni non hanno sviluppato la malattia (56). Questi dati fanno pensare che altri fattori possano influenzare l'insorgenza della malattia.Un numero crescente di geni sono stati studiati per valutare se essi potessero essere legati alla malattia, come ad esempio geni coinvolti nella biologia osteoclastica o geni la cui delezione è presente in topi che mostrano un fenotipo osteoclastico. Per esempio, il gene codificante OPG, un recettore legante RANKL, è sul cromosoma 18q24.2. OPG diminuisce la formazione di osteoclasti grazie al legame con RANKL e interferendo con il suo legame al recettore RANK (57). Mutazioni in OPG sono state osservate in pazienti con iperfosfatemia idiopatica, un raro disordine congenito che compare nell'infanzia ed è caratterizzata da sordità e lesioni ossee che interessano lo scheletro in toto ( 58 