I due terzi di ghrelin sono prodotti dalle cellule X/A-like della mucosa ossintica dello stomaco. Esse, rinominate ghrelin-secreting cells, contengono granuli elettrondensi e non si trovano sul versante luminale della mucosa, bensì in prossimità della rete capillare della lamina propria, a prova della secrezione endocrina del peptide. La quantità di ghrelin nello stomaco fetale è minima, ma aumenta con l"età. La concentrazione plasmatica di ghrelin aumenta anche dopo la nascita, in corrispondenza all"aumentata produzione dell"ormone nello stomaco. La quota restante di ghrelin è prodotta principalmente da ghrelin-secreting cells situate nel piccolo intestino, ma se ne trovano lungo tutto il corso dell"intestino, in quantità decrescenti dal duodeno al colon. Le ghrelin-secreting cells possono essere classificate in tipo aperto o chiuso: le aperte sono in contatto con il lume ghiandolare, mentre le chiuse no. Le ghrelin-secreting cells nello stomaco sono di tipo chiuso; al contrario, nel duodeno, digiuno, ileo e colon sono presenti entrambi i tipi, con la particolarità che il tipo aperto aumenta gradualmente dallo stomaco verso il tratto gastrointestinale inferiore (11; 13; 15; 16).Le ghrelin-secreting cells sono state individuate anche nel nucleo arcuato dell"ipotalamo, regione importante per il controllo dell"appetito, e in neuroni adiacenti al terzo ventricolo, tra cui i nuclei dorsale, ventrale, paraventricolare ed arcuato dell"ipotalamo. Questi neuroni inviano fibre efferenti a cellule nervose contenenti il neuropeptide Y (NPY) e l"agouti-related protein (AgRP), stimolando la secrezione di questi ormoni oressigenici (15). Ghrelin è prodotto anche dal pancreas: sembra essere sintetizzato da nuove popolazioni di cellule chiamate ε, ma è stato anche individuato in cellule α e β (17). La produzione pancreatica di ghrelin cambia profondamente durante lo sviluppo fetale: le cellule producenti ghrelin sono numerose da metà della gestazione fino agli inizi del periodo postnatale, rappresentando il 10% di tutte le cellule endocrine, e decrescono dopo la nascita. Nel feto, l"espressione del mRNA e la concentrazione di ghrelin nel pancreas sono molto elevate, superando ampiamente quelle gastriche (15). Anche in altri tessuti sono state identificate ghrelin-secreting cells che, tuttavia, contribuiscono in minima parte alla concentrazione plasmatica totale dell"ormone, come reni, placenta, tessuti linfatici, gonadi, tiroide, surreni, cuore, occhio, polmone, ipofisi, tessuto adiposo. È stata inoltre riscontrata l"espressione di ghrelin in linfociti T, monociti e cellule neoplastiche (12; 13; 18).Nell"uomo la normale concentrazione plasmatica di ghrelin totale è 150-180 fmol/ml, di cui più del 90% è ghrelin non acilato (UAG), e quella di ghrelin acilato (AG) è 10-20 fmol (15). In circolo, AG è rapidamente deacilato dall"attività della carbossilesterasi e butirilcolinesterasi tissutali ed è anche soggetto alla proteolisi del N-terminale. Diversamente da UAG, nel plasma AG è associato a specifiche lipoproteine e si trova per la maggior par-te legato a proteine di trasporto. Per questi motivi, l"emivita di AG nel plasma è di circa 30 minuti (12; 19).