Fingolimod (FTY720), derivato chimico della miriocina, una sostanza con attività immunomodulante ottenuta dal fungo Isaria Sinclari [156], è stato approvato come primo trattamento orale disease-modifying dal novembre 2011, alla dose di 0,5 mg/die, nella SMRR ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferoni o copolimero 1, e nella SM progressiva a rapida evoluzione (Gilenya®). Finfolimod rappresenta il capostipite di una nuova classe di sostante che modulano i recettori della sfingosina-1fosfato (S1PR), recettori appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G di classe A. [44] [45] Questi recettori sono ampiamenti espressi su numerosi tipi cellulari, comprese le cellule immunitarie, cardiovascolari e le cellule del SNC e sono di conseguenza implicati in numerosi processi biologici come la differenziazione, la migrazione e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'omeostasi del calcio, l'infiammazione e l'immunità. [108] [208] [292] [340] Sono stati identificati diversi sottotipi di recettori S1PR (S1PR1-5) implicati in un esteso numero di pathways intracellulari. A livello del sistema immunitario sono prevalentemente espressi i recettori S1P1 e S1P4 i quali partecipano alla trasmigrazione delle cellule T e alla loro fuoriuscita dagli organi linfoidi. [286] Inoltre, l'attivazione degli S1PR sulle cellule endoteliali rafforza la barriera endoteliale determinando un'ulteriore limitazione al movimento delle cellule T. L'attivazione dei recettori S1PR regola anche il rilascio di citochine e la produzione anticorpale da parte di cellule immunitarie. [46] Nel SNC diverse isoforme del recettore sono espresse a livello di tutte le cellule neurali, partecipando alla migrazione degli astrociti, alla differenziazione e alla sopravvivenza degli oligodendrociti ed alla neuro genesi. [108] Fingolimod è un pro-farmaco che viene convertito nella sua forma fosforilata dalla sfingochinasi 2 piastrinica ed eritrocitaria; questo metabolita attivo lega quattro dei cinque sottotipi recettoriali in particolare S1P-1, S1P-3, S1P-4, S1P-5. [44] In particolare interagendo con il recettore 1, il Fingolimod ne modula la funzione causando l'internalizzazione del recettore e la down-regulation della sua espressione genica. Inoltre alcuni case report hanno evidenziato l'aumentato rischio di eventi cardiaci severi tra cui l'asistolia e bradicardia persistente e morte improvvisa da aritmia ventricolare. [130] [274] Ai dosaggi attualmente utilizzati non sembra esserci un maggior rischio di insorgenza di infezioni o neoplasie. Ciononostante, il profilo di sicurezza a lungo termine non è ancora conosciuto e due casi fatali di infezione erpetica si sono verificati a dosaggi più elevati. [70] [228] A causa di queste evidenze è necessaria l'attenta selezioni dei pazienti e l'attenta monitorizzazione durante la prima somministrazione che deve avvenire in regime ospedaliero.