Si ritiene che clopamide eserciti la sua attività diuretica attraverso l'inibizione del simporto (cotrasportatore) Na+-Cl- a livello del tubulo contorto distale. Questo cotrasportatore ha il compito di facilitare il riassorbimento di sodio dal tubulo distale in direzione dell'interstizio. L'uso di clopamide, riducendo il riassorbimento di sodio, comporta un aumento di volume di fluidi che viene perso con le urine (in altre parole una maggiore escrezione di sodio ed acqua), il che comporta una diminuzione del volume extracellulare ed una contrazione del volume plasmatico. La perdita di questo volume di fluidi comporta a sua volta una riduzione del ritorno venoso, un incremento di rilascio di renina, una riduzione dell'output cardiaco ed una riduzione della pressione arteriosa. 