• Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir da associare a Dasabuvir, quando necessario.Paritaprevir può essere associato a Ritonavir;• Elbasvir + Grazoprevir (IP)• Sofosbuvir + Velpatasvir (primo farmaco pangenotipico disponibile).• Sofosbvir + Ledipasvir (Epclusa)• Glecaprevir (IP) + Pibrentasvir (Maviret).: anche questa associazione è pangenotipica.Come si può desumere dall'elenco, le più moderne associazioni farmacologiche risultano pangenotipiche, a differenza delle prime, che non coprivano l'intero spettro dei genotipi.Il motivo per cui i DAAs vengono impiegati in combinazione è quello di ottenere una potente inibizione della replicazione virale e una elevata barriera contro le mutazioni, al fine di non selezionare specie mutanti di HCV.Nessuno dei farmaci in commercio ha entrambe le caratteristiche se somministrato in monoterapia: sono tutti potenti inibitori della replicazione virale ma possiedono una barriera genetica medio bassa contro le mutazioni; se somministrati singolarmente selezioneranno resistenze virali. L'unico antivirale con alta barriera genetica è il Sofosbuvir. Esso può essere utilizzato per i genotipi 2, 3 e 4, ma i tassi di SVR sono minori rispetto a quelli ottenuti combinando Sofosbuvir e inibitori di NS3 o NS5A. Un'alta barriera contro le resistenze può essere data anche combinando 3 farmaci con bassa barriera (98).L'SVR è raggiunto in un'elevata percentuale di casi, variabile in base al genotipo, al grado di fibrosi epatica di partenza e alla progressione dell'epatopatia. Questi regimi sono inoltre più sicuri e tollerabili rispetto a quelli che comprendono gli IP della precedente generazione (Boceprevir e Telaprevir).La possibilità di utilizzare combinazioni di DAAs senza la necessità di aggiungere IFN o Ribavirina aumenta la possibilità di guarigione e riduce la tossicità della terapia. Questo permette di trattare anche i pazienti con genotipi più difficili e coloro che sono maggiormente compromessi, inclusi i pazienti che non hanno risposto a IFN o che non lo possono assumere per vari motivi (100).Un altro vantaggio dei DAAs è che permettono terapie di più breve durata.Anche per i DAAs esiste il rischio di selezione di varanti virali resistenti, possibilità che è alla base dell'eventuale fallimento della terapia.Nel caso in cui si verifichi questa situazione, è molto importante valutare l'anamnesi farmacologica del paziente, in rapporto alla sua condizione clinica.Per tutti i DAAs è previsto un piano di rimborso, per finanziare l'assunzione del farmaco per periodi più lunghi rispetto a quelli previsti inizialmente.Solo alcuni centri accreditati dalla Regione possono prescrivere questi farmaci come a carico del SSN.A partire dal 30 Marzo 2017, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha stabilito che potranno essere trattati a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) tutti i portatori di epatite cronica HCV positivi, indipendentemente dal grado di fibrosi. Tuttavia non sono stati definiti dei livelli di priorità di accesso al trattamento.Precedentemente invece la terapia farmacologica era riservata ai pazienti con fegato gravemente compromesso dalla fibrosi. Il cambiamento della normativa in materia ha quindi ampliato di molto il numero dei pazienti aventi diritto di accesso alla cura farmacologica.Secondo l'AIFA sono candidabili ad assumere terapie antivirali le seguenti categorie di pazienti (89):• pazienti con cirrosi in classe A o B di Child-Pugh (Child-Pugh Score, CPS) e/o HCC. L'HCC deve essere tenuto sotto controllo con resezione chirurgica o con terapia locoregionale e non ci deve essere indicazione al trapianto epatico.• Pazienti che hanno subito trapianto epatico e sono in condizioni stabili, con epatite ricorrente HCV RNA positiva.• Pazienti con epatite cronica e gravi manifestazioni extra-epatiche HCV correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).