Le cause dello xantogranuloma necrobiotico sono sconosciute. È nota la associazione con la paraproteinemia, in particolare con la gammopatia monoclonale a catene IgGk od IgGa. Con una frequenza minore è segnalata l'associazione con gammopatia monoclonale a catene IgA. Circa il 10% dei pazienti evolve verso il mieloma multiplo.