L'idea di costruire questa grande opera nasce in Gerolamo Gaslini nel 1917, subito dopo la prematura scomparsa a soli undici anni della figlia Giannina (Genova, 1906 – 10 febbraio 1917) per una peritonite non diagnosticata in tempo. Nel 1921 Gaslini avviò i primi contatti con l'allora presidente degli Ospedali civili di Genova, Mattia Moresco. Il suo progetto sin dall'inizio non era quello di costruire un normale ospedale, anche se necessario in un paese molto arretrato in campo sanitario, ma una struttura espressamente dedicata per ""la cura, la difesa ed assistenza dell'infanzia e della fanciullezza"". Per diversi motivi i tempi si allungarono e soltanto nel 1938 ebbe luogo a Palazzo Venezia un'udienza interamente dedicata all'istituto.