Per quanto riguarda le infezioni causate da batteri Gram negativi, questi patogeni si caratterizzano per alcune peculiarità, che li differenziano dai batteri Gram positivi; in particolare, la membrana dei batteri Gram negativi è costituita da una membrana esterna, a cui è ancorato il lipopolisaccaride (LPS) o endotossina, dal peptidoglicano e da una membrana interna.LPS, componente fondamentale della parete batterica dei patogeni Gram negativi, è a sua volta formato da una O-catena specifica, da una regione centrale (core) e dal lipide A.Lo scheletro del lipide A è costituito da un disaccaride con legame β1-6, sono presenti due gruppi fosforici e fino a 4 catene aciliche, che possono essere sostituite da acidi grassi (fino a 7). 33 Caratteristiche del lipide A sono quindi la lunghezza, la composizione e il numero di catene aciliche, l'asimmetria dei gruppi acicli, gli eventuali gruppi sostituenti e quindi il diverso numero e distribuzione delle cariche negative. La diversa struttura tridimensionale influenza il potenziale immunogenico di LPS: la struttura conica è agonista di TLR4, la struttura cilindrica antagonizza TLR4. Alcuni patogeni hanno sviluppato delle strategie per regolare la loro tossicità, presentando un Lipide A non agonista per TLR4, esprimendo in risposta a determinati fattori ambientali una deacetilasi che riduce i gruppi acetili presenti a livello del Lipide A (come per esempio la Salmonella), mutando l'acilazione del Lipide A in base alla temperatura a cui si trovano, come Yerinia pestis, che a 30°C presenta LPS esacilato, mentre a 37°C questo risulta parzialmente deacilato.Gli LPS del siero vengono legati da LPS-binding protein (LBP) e trasportati alle cellule target. Le LBP mediano il trasferimento di monomeri di LPS al CD14, che facilita il riconoscimento da parte del TLR4.