Il Glatiramer Acetato (GA), detto anche copolimero 1, nome commercialeCopaxone ® , è un tetrapeptide composto dagli aminoacidi acido L-glutammico, L-alanina, L-tirosina, L-lisina in costante rapporto molare fra di loro.E' stato scoperto casualmente durante uno studio (Eylar et al., 1970) in cui si cercava di sintetizzare polipeptidi analoghi alla MBP; in tale occasione si è dimostrato capace di prevenire o curare l'EAS murina.I meccanismi d'azione proposti sono due (Arnon, 1996): il primo consiste nell'induzione di cellule soppressorie, antigene-specifiche, destinate ad antagonizzare l'autoaggressione (si veda paragrafo Il ruolo dei linfociti Treg nella Sclerosi Multipla); il secondo riguarda il blocco dell'attivazione di linfociti T specifici verso antigeni mielinici, con i quali il GA possiede una somiglianza strutturale (la MBP, la MOG e la PLP) (Maron et al., 2002). Il copolimero 1, come insieme di polipeptidi, riproduce alcune sequenze di questi antigeni costituenti la mielina, entrando così in competizione con essi nel processo di attivazione dei T specifici.Il GA viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 20 mg al giorno.Uno studio multicentrico in doppio cieco, effettuato tra il 1991 e il 1995 nel Nord degli Stati Uniti, e successivamente esteso a 5 anni, dimostrò che il copolimero riduceva i tassi di ricaduta nel gruppo trattato e anche la progressione della disabilità in coloro che avevano proseguito il trattamento per 5 anni (Johnson et al., 1998).Un grosso studio multicentrico europeo e canadese del 1998 ha confermato l'efficacia del copolimero sui parametri di RM (Comi et al., 1999).Gli studi condotti finora hanno dimostrato che il profilo di sicurezza del farmaco è buono. Gli eventi avversi più frequentemente riscontrati riguardano reazioni locali nella sede di iniezione, che però si riducono con il tempo.L'evento più rilevante, che colpisce circa il 10% dei pazienti trattati, consiste in crisi di dolore toracico immediatamente dopo l'iniezione, accompagnate da palpitazioni e vasodilatazione cutanea diffusa; in genere la crisi si risolve spontaneamente in 15 minuti. Le cause di questa reazione sono ignote e numerosi controlli elettrocardiografici non hanno messo in luce alcuna anormalità cardiaca.Anche i pazienti trattati con GA possono sviluppare anticorpi anti-farmaco. Sono stati identificati diversi sottotipi di recettori S1PR (S1PR1-5) implicati in un esteso numero di pathways intracellulari. A livello del sistema immunitario sono prevalentemente espressi i recettori S1PR1 e S1PR4 i quali partecipano alla trasmigrazione delle cellule T e alla loro fuoriuscita dagli organi linfoidi (Maceyka et al., 2012). Inoltre, l'attivazione degli S1PR sulle cellule endoteliali rafforza la barriera endoteliale determinando un'ulteriore limitazione al movimento delle cellule T. L'attivazione dei recettori S1PR regola anche il rilascio di citochine e la produzione anticorpale da parte di cellule immunitarie (Brinkmann, 2007). Nel SNC diverse isoforme del recettore sono espresse a livello di tutte le cellule neurali, partecipando alla migrazione degli astrociti, alla differenziazione e alla sopravvivenza degli oligodendrociti ed alla neurogenesi (Dev et al., 2008).Il fingolimod è un pro-farmaco che viene convertito nella sua forma fosforilata dalla sfingochinasi-2 piastrinica ed eritrocitaria; il metabolita attivo lega quattro dei cinque sottotipi recettoriali in particolare S1PR1, S1PR3, S1PR4, S1PR5 (Brinkmann, 2009) A causa di queste evidenze è necessaria un'attenta selezione dei pazienti e un accorto monitoraggio durante la prima somministrazione, che deve avvenire in regime ospedaliero.