Il carcinoma endometriale è una neoplasia a carattere relativamente benigno.Attualmente la terapia adiuvante comprende in prima istanza la radioterapia(brachiterapia e radioterapia a fasci esterni) con l'eventuale associazione della chemioterapia. Invece, il trattamento sistemico degli stadi di malattia metastatici include la chemioterapia e l'ormonoterapia. Negli stadi avanzati la radioterapia può essere presa in considerazione qualora la paziente non abbia ricevuto un trattamento radioterapico precedente 9 .L'ormonoterapia viene utilizzata in pazienti con un carcinoma a istologia endometrioide che presentano una recidiva di malattia. Risultano dei fattori predittivi importanti di risposta all'ormonoterapia un grado tumorale basso (G1 -G2) e la positività dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone. Uno studio dimostrato che la risposta alla terapia per i tumori con G1 è del 37%, per i G2 del 23% e per i G3 del 9% 187 . Anche la positività per i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone (rispettivamente ER e PgR) sono correlati con la risposta alla terapia. In uno studio è stato evidenziato che i tumori che avevano il ER e il PgR positivi presentavano rispettivamente una risposta del ≈25% e del 37% alla terapia ormonale con progestinici versus una risposta del 7-8% in nelle pazienti con recettori negativi 187,188 . Lo stato dei recettori quando possibile dovrebbe essere valutato sulla biopsia della metastasi/recidiva 9 perché è probabile che la secondarietà abbia perduto l'espressione del recettore 189 . La terapia progestinica, secondo la review della Cochrane del 2010, non aumenterebbe l'OS nelle donne con cancro endometriale metastatico 190 . Tuttavia in letteratura non c'è accordo sul cutoff da usare per considerare il carcinoma ancora ormono-sensibile 191 .Il progestinico di scelta è il medrossiprogesterone acetato. È possibile sottoporre la paziente ad una seconda linea di ormonoterapia con il modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni Tamoxifene 9 .La perdita del recettore per gli estrogeni e soprattutto di quello per il progesterone sono un marker predittivo di ricorrenza di malattia 192,193 .La classificazione molecolare del carcinoma dell'endometrio ha evidenziato come questo possa potenzialmente presentare delle alterazioni genetiche promettenti in quanto possibili bersagli dell'immunoterapia nell'ambito della terapia adiuvante per gli stadi avanzati e per le recidive di malattia. Il sequenziamento genetico/genomico non è fattibile nella pratica clinica per cui è importante l'identificazione marker predittivi di risposta all'immunoterapia 194 .Per il carcinoma dell'endometrio la terapia adiuvante è standardizzata soltanto per la prima linea di trattamento 9 . Per cui nel caso la paziente presenti delle recidive è possibile pensare di associare alla chemioterapia una terapia mirata contro un bersaglio molecolare.Nel 25% dei carcinomi endometriali è presente un deficit del sistema DNA mismatch repair (MMR) che porta ad un'alta instabilità dei microsatelliti (MSI). Una piccola parte di questi è associata alla sindrome di Lynch (difetto somatico in MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) ma la maggior parte è dovuta a delle mutazioni epigenetiche somatiche, in particolare l'ipermetilazione del promotore di MLH1 con sua conseguente inattivazione [195][196][197] .I tumori che all'immunoistochimica non esprimono MLH1/PMS2 ed in cui non è presente l'ipermetilazione del promotore di MLH1 hanno probabilmente una mutazione germinale di MLH1 e quindi affetti dalla Sindrome di Lynch.Per il carcinoma dell'endometrio è in fase di studio il pembrolizumab, un farmaco mirato contro il PD1, una molecola coinvolta nel controllo immune che se presente sulla superficie delle cellule tumorali inibisce la risposta immune dell'ospite e favorisce la progressione del carcinoma 198 .Due dei 4 sottogruppi della classificazione molecolare comprendo rispettivamente la mutazione del gene POLE (polimerasi ε) e l'instabilità dei microsatelliti che è dovuta ad un deficit del MMR 199 . Entrambi questi gruppi sono caratterizzati da un alto indice di angiogenesi, tanti linfociti infiltranti il tumore (TILs) e un'aumentata espressione di diversi regolatori degli immuno-checkpoint 200,201 . Circa l'80% dei carcinomi dell'endometrio presentano un'alta espressione di questi regolatori, quali PD1 (Programmed Death Receptor 1) o il suo ligando PDL1 202 . I dati suggeriscono che i sottogruppi POLE-mutato e quello con un deficit del MMR sono degli ottimi candidati all'immunoterapia contro PD1 200 , come dimostrato dall'uso del Pembrolizumab in due gruppi di pazienti eterogenei per la sede primaria delle neoplasie ma omogenei nell'essere portatori rispettivamente di una mutazione a carico di POLE 201 o di un deficit del MMR 203 . La FDA ha approvato l'uso del pembrolizumab in tutti cancri con un deficit del MMR, indipendentemente dall'istotipo. L'uso di questo farmaco ha dimostrato un ottimo controllo della malattia 204 e in qualche caso anche un'ottima remissione 201 .Uno studio recente ha dimostrato come l'instabilità dei microsatelliti sia un fattore predittivo di risposta alla terapia con gli inibitori del PD1 205 .I carcinomi endometriali con l'instabilità dei microsatelliti presentano carica più elevata di neoantigeni e una maggior espressione di PD-1/PDL-1 se comparati ai carcinomi endometriali senza MSI 206 . Questo suggerisce che l'instabilità dei microsatelliti possa essere usata come marker di terapia immune.Le caratteristiche istopatologiche più comuni associate ai carcinomi con MSI sono impianto nell'istmo, istologia endometrioide, differenziazione mucinosa e un'elevata presenza di TILs 108,[207][208][209] Uno studio ha messo in evidenza come la presenza di più di 40 linfociti per 10 campi di ingrandimento fosse correlata con i carcinomi endometriali MSI 207 .L'uso dell'immunoistochimica con anticorpi mirati contro MLH1 PMS2 MSH2 e MSH6 è in grado di diagnosticare in modo efficace l'instabilità dei microsatelliti nel carcinoma endometriale 195,196 . È stata anche dimostrata un'alta concordanza tra l'immunoistochimica e il sequenziamento con PCR per l'analisi dei microsatelliti 210 .Esistono marcatori immunoistochimici anche per PD1 e PDL-1, ma il loro uso non è ancora standardizzato 211 .Le caratteristiche anatomo patologiche del carcinoma endometriale mutato in POLE sono un alto grading, frequente invasione linfovascolare, spesso istologia endometrioide, tanti TILs e presenza di nuclei cellulari eterogenei/strani/giganti 212,213 . Basandosi sui criteri attuali la maggior parte dei pazienti con mutazioni in POLE sono sottoposti alla terapia adiuvante 212 . Tuttavia nonostante le caratteristiche istologiche aggressive di questo sottogruppo la sopravvivenza è ottima 186 .L'immunoistochimica ed il sequenziamento a bassa intensità potrebbero aiutare il patologo a determinare quali pazienti in stadio avanzato che presentano un carcinoma endometriale mutato in POLE o portatore di MSI e quindi sensibili alla terapia con pembrolizumab.È stato studiato il fenotipo gruppi molecolari TCGA e sono state evidenziate le loro caratteristiche istopatologiche 207,208,212,213 . Questa correlazione ha messo in evidenza che i tumori con caratteristiche morfologiche di alto grado include al suo interno i gruppi molecolari MSI, POLE. Le caratteristiche patologiche di MSI e POLE sono state sopra spiegate e sono riassunte nella tabella sotto(Tab. 7) 194 .