Le cause alla base della formazione del tumore cheratocistico odontogeno non sono al momento conosciute, ma la presenza costante di lesioni di questo tipo (spesso anche multiple) all'interno del quadro della sindome di Gorlin-Gotz (NBCCS) ha permesso di localizzare una modificazione genetica altamente significativa per la comparsa della patologia. Il gene alterato è stato identificato nel PTCH1, situato nell'uomo sul cromosoma 9, che esprime una proteina transmembrana implicata nel sistema di trasmissione Hedgehog, il cui alterato funzionamento è in grado di sovvertire una serie di funzioni cellulari di notevole importanza, e promuovere la formazione di alcuni tumori. Un altro gene implicato sembra essere l'oncosoppressore FHIT. Sono però state rilevate numerose anomalie anche in altri geni associati ai meccanismi di promozione tumorale.