Alcune placche di SM si distinguono per l'assenza di una chiara demarcazione tra tessuto sano e tessuto malato; è il caso delle cosiddette placche ombra. Sono queste placche caratterizzate dalla presenza, attorno alle fibre assonali, di guaine mieliniche molto sottili che vengono comunemente ritenute il risultato di fenomeni di parziale rimielinizzazione. Il caratteristico aspetto "ombra" che queste lesioni mostrano con colorazioni specifiche per la mielina (LFB e Acido periodico di Schiff, PAS) sarebbe dovuto alla presenza di questo sottile rivestimento mielinico periassonale, per cui non è possibile osservare una netta demarcazione tra placca e parenchima sano ma solamente una tenue riduzione della colorazione ascrivibile alla ridotta fissazione del colorante.Anche se le placche ombra sembrano supportare l'idea che il SNC, almeno nelle prime fasi di malattia, sia in grado di rispondere al danno a carico degli oligodendrociti con la rimielinizzazione, gran parte degli assoni rimane comunque priva del suo rivestimento mielinico. I processi di rimielinizzazione ed i provvedimenti terapeutici utili a favorirli sono oggetto di un interessante filone di ricerca (120). Classicamente, la SM viene definita una patologia infiammatoria cronica demielinizzante della sostanza bianca del SNC caratterizzata dalla formazione di placche di demielinizzazione e gliosi reattiva. Tuttavia, se si osservano attentamente diversi campioni istologici si nota una certa eterogeneità dei reperti, la quale potrebbe a sua volta essere il risultato di processi patologici tra loro differenti. Così, come l'epidemiologia ha fornito un valido supporto per l'avvaloramento o la smentita di alcune ipotesi etiologiche, anche la neuropatologia potrebbe ricoprire un ruolo chiave nella migliore definizione degli ancora in larga parte sconosciuti meccanismi patogenetici della SM.Già in un piccolo campione di reperti neuropatologici di lesioni demielinizzanti attive è stato possibile osservare una grandissima variabilità delle caratteristiche strutturali e immunologiche, suggerendo che l'esito istopatologico possa essere il risultato di molteplici meccanismi (110,(123)(124)(125)(126). Con osservazioni seriate su tessuto nervoso prelevato da diversi pazienti, il primo aspetto ad essere messo in discussione è l'aspetto infiammatorio della malattia: dati clinici e radiologici sembrano infatti supportare l'ipotesi che l'infiammazione sia l'aspetto trainante della patogenesi solo nelle primissime fasi della SM, quando si osservano le tipiche lesioni dai bordi sfumati, edematose, ricche di macrofagi e con evidenti infiltrati perivascolari e quando, sul piano clinico, la malattia alterna fasi di quiescenza a fasi di recidiva; al contrario, nelle forme di più vecchia data, nelle quali si hanno placche sclerotiche ed ipocellulari e nelle quali le ricadute possono essere del tutto assenti mentre costante è la progressione della disabilità, il processo patologico preponderante sembrerebbe essere la! ! ! La!Sclerosi!Multipla! ! ! ! 49!neurodegenerazione, che potrebbe essere in parte indipendente dall'infiammazione (127).Questa grande eterogeneità ha spinto Lucchinetti et al. ad analizzare un gran numero di campioni neuropatologici di lesioni demielinizzanti attive ottenuti da pazienti affetti da SM; questo studio ha permesso di ottenere una classificazione delle lesioni di grande interesse non solo descrittivo ma anche fisiopatologico (128). Le lesioni demielinizzanti attive, tutte accumunate dalla presenza di infiltrati di linfociti T e macrofagi, sono state suddivise in quattro pattern di demielinizzazione (I-IV) a seconda della loro estensione, della distribuzione del danno mielinico, del tipo di danno oligodendrocitario e della presenza o meno di depositi di immunoglobuline e complemento.