Fin dalle prime proposte di classificazione dell' ictus (TOAST 18 e NINCDS 51 ) è apparso evidente che una rilevante proporzione di ictus rimanevano confinati nel gruppo di ictus da causa indeterminata.Nel 1988 Mohr, uno dei co-autori della banca-dati NINCDS, coniò il fortunato termine "cryptogenic" in un editoriale riguardante i meccanismi di ictus in pazienti giovani senza fattori di rischio. 52 Nel 1989, in uno studio prospettico effettuato su 1273 pazienti ricoverati per infarto cerebrale, il 40% dei casi fu etichettato come "infarto da causa indeterminata" , (cioè con esami negativi per infarto aterosclerotico, embolico o lacunare). 53 Il Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) 18 classifica gli stroke di origine indeterminata come eventi per i quali non sia stata identificata la causa per a)riconoscimento di due o più cause possibili in assenza di elementi utili per riconoscere quella determinante l' ictus b) esito negativo delle indagini o ancora c) per indagini diagnostiche ritenute incomplete. 18 In generale gli studi clinici controllati per valutare l'efficacia della chiusura percutanea del FOP di queste tre definizioni del TOAST hanno adottato la seconda (b).Una nuova classificazione è stata proposta nel 2014 da Hart e coll. 54 , i quali ritengono che la maggior parte degli ictus criptogenetici possano considerarsi embolici e propongono il concetto clinico di "ictus embolico di origine indeterminata" (Embolic Stroke of Undetermined Source-ESUS). 54 Questa proposta è sostenuta anche dallo sviluppo di tecniche imaging che sempre più spesso permettono di identificare il materiale embolico nelle arterie cerebrali. 55 Le cause di ictus embolico di origine indeterminata sono riassunte nella tabella. Non si può non notare che gli autori propongono l'ecocardiogramma trantoracico e non l'eco transesofageo, la cui sensibilità proprio per la ricerca di fonti emboligene cardiache ed aortiche è notariamente superiore. 56,57 Un ulteriore sviluppo nella ricerca di cause emboliche è il monitoraggio del ritmo cardiaco per periodi superiori a quelli consentiti dagli ECG di superficie (24-48 ore) come i dispositivi permanenti sottocutanei. 58