La sindrome di Waardenburg è causata da mutazioni in alcuni geni. La trasmissione è autosomica dominante con l'eccezione del tipo IV, a trasmissione autosomico recessiva. I fattori di trascrizione "PAX3" e "SOX10", mutati nel tipo I, III e IVc, regolano l'espressione di "MITF" (fattore di trascrizione associato alla microftalmia). La perdita di SOX10 porta ad un'anomala espressione di RET che causa la malattia di Hirschsprung, anomalie della mielinizzazione e conseguenti sintomi neurologici. geni "EDN3" e "EDNRB", mutati nel tipo IVa e IVb, codificano per l'endotelina 3 e il recettore ETB dell'endotelina, il gene "SNAI2" (noto anche come "SLUG"), che codifica per un fattore di trascrizione con motivi a dito di zinco, è mutato nel tipo IId.