Tornato dopo la laurea a Lancaster, dove risiedevano ancora i suoi genitori, nel 1836, si sposò con Theresa Jones, figlia del dottor Barlett Jones, di cui si era innamorato durante gli studi al South Carolina College in Columbia e dalla quale ebbe più di un figlio. A Lancaster iniziò anche a praticare la professione medica. Però, a seguito della morte di alcuni suoi primi pazienti, il dottor Sims, scoraggiato, decise di trasferirsi con la famiglia a Mount Meigs, in Alabama. Qui iniziò ad affermarsi come medico ma purtroppo, essendo il posto situato in aperta campagna e per questo poco adatto alla salute, l'intera famiglia Sims contrasse la malaria. Per questi motivi nel 1840 furono costretti a trasferirsi nuovamente, spostandosi questa volta a Montgomery, sempre in Alabama, dove il clima migliore favorì la loro guarigione. In breve tempo, oltre alla salute, J.Marion guadagnò anche una buona reputazione sia come medico che come chirurgo. Fu infatti proprio lui il primo medico del sud degli Stati Uniti a cimentarsi con successo in operazioni come quelle per la cura dello strabismo o del piede torto congenito. Nel 1845 pubblicò un documento riguardante le probabili cause e le corrette modalità di trattamento del "trismus nascentium", malattia riconducibile al tetano, sia nel "Journal of Medical Sciences" che successivamente nel "Saggio sulla patologia ed il trattamento dei "Nascentium Trismus" dei bambini" (Filadelfia, 1864). Questi suoi studi però non furono generalmente accettati positivamente dall'ambiente medico anche se alcuni colleghi riuscirono a mettere in pratica con successo i metodi da lui descritti.