Il dominio extra cellulare della proteina può legare delle metalloproteasi che possono tagliare il legame che unisce l'HBD alla parte transmembrana, diventando indipendente dalla cellula e rimanendo unito ai suoi ligandi. Questo diminuisce la possibilità dei CD44 rimasti attaccati alla cellula di trovare un ligando libero a cui legarsi, in questo modo viene ridotta la quantità di segnali che il CD44 intatto può trasmettere alla cellula.