E' ormai riconosciuto che la combinazione di stati trombofilici congeniti e/ o acquisiti può aumentare il rischio di eventi trombotici 276,277 . Inoltre i disordini coagulativi combinati possono aumentare anche il rischio di aborto ricorrente.Ad esempio, la coesistenza del FV di Leiden e dell'iperomocisteinemia 278 o la combinazione del FV di Leiden con la APS 279 sono risultate essere associate a trombosi ed abortività ricorrente. Non sorprende, inoltre, che lo studio EPCOT abbia evidenziato l'OR più alto per morti endouterine in pazienti con trombofilie combinate (OR=14.3, I.C.95% 2.4-86) 165 .In uno studio recente è stato trovato almeno un disordine trombofilico in 96/145 (66%) donne con ASR rispetto a 41/145 (28%) nel gruppo dei controlli (OR=5.0, I.C.95% 3.0-8.5, p<0.0001) 145 . Sono stati documentati difetti trombofilici combinati in 31/145 (21%) donne con pregressa abortività, rispetto a 8/145 (5.5%) nel gruppo dei controlli (OR=5.0, I.C.95% 2.0-11.5, p < 0.0001) .L'APC-R senza il FV di Leiden è stata documentata nel 18% delle donne con abortività pregressa o come singolo disordine coagulativo (9%) o in combinazione con un'altro stato trombofilico (9%). Da tale studio è emerso che mentre il FV di Leiden è la trombofilia più comune tra le donne con storia di abortività (25% vs 7.6%, OR=4.0, I.C.95% 1.9-8.8, p < 0.0001), la mutazione G20210A per il FII e l'omozigosi per la mutazione C677T dell'MTHFR contribuiscono al rischio di aborto solo quando associate ad altri disordini coagulativi 145 .Nello studio NOHA-5 sono state osservate anomalie placentari nell'88% delle donne con trombofilie combinate e nel 100% delle pazienti che presentano la mutazione dell'MTHFR associata a qualsiasi altro stato trombofilico 13 . Gerhardt 124 , in accordo con altri studi 280 , ha osservato che la mutazione G20210A del gene della PT ed il FVL si associano ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso in gravidanza e nel puerperio e che tale rischio è maggiore nelle donne portatrici di entrambe le mutazioni rispetto alle donne con un solo difetto coagulativo.Brenner 65 ha notato un aumento di 3.2 volte della prevalenza di almeno un polimorfismo trombofilico in donne con ASR ed un aumento di 9 volte dell'OR per aborto spontaneo in donne con difetti trombofilici combinati, evidenziando, così, una correlazione tra abortività e trombofilie combinate.Blumenfield 121 ha osservato che l'8% circa delle pazienti con ASR presenta più di uno stato trombofilico rispetto all'1% dei controlli.Goodman 179 ha esaminato la correlazione tra 10 mutazioni genetiche responsabili di uno stato trombofilico e l'ASR. Da una prima analisi è emersa una relazione statisticamente significativa tra mutazioni dei FXIII (V34L), PAI-1 (4G/ 5G), MTHFR (C677T) e ASR, mentre per gli altri disordini coagulativi, se considerati separatamente, non è stata rilevata alcuna correlazione. Tuttavia, se analizzate in modo cumulativo, tali trombofilie risultano significativamente aumentate nelle donne con ASR rispetto ai controlli (p<0.0001). Tale osservazione sottolinea l'esistenza di un effetto sinergico esercitato dalle diverse mutazioni trombofiliche sull' abortività ricorrente.Coulam 281 , in accordo con Goodman 179 , non ha osservato differenze nella prevalenza delle specifiche mutazioni genetiche tra pazienti con pregressa abortività ricorrente e controlli. Quando si confronta la frequenza di singole mutazioni omozigoti tra casi e controlli, di nuovo non si evidenziano differenze nella loro prevalenza. Tuttavia, tra i 150 casi con storia di ASR, 89 pazienti (59%) presentano mutazioni omozigoti rispetto alle 2 mutazioni in omozigosi (10%) riscontrate tra i controlli. Quando viene comparato il numero totale di mutazioni, considerando come una sola mutazione i polimorfismi in eterozigosi e come due mutazioni i polimorfismi in omozigosi, le donne con storia di aborti ricorrenti hanno un numero significativamente maggiore di mutazioni totali rispetto ai controlli (68% vs 21%). I dati mostrano comunque che, mentre nessuna delle singole mutazioni sembra costituire un fattore di rischio per ASR, se considerate globalmente, il numero totale delle mutazioni dimostra un aumento significativo del rischio. L'Autore conclude, dunque, sostenendo che il rischio di un esito sfavorevole della gravidanza sia legato alla concomitanza di più mutazioni più che alle singole e specifiche mutazioni. Inoltre, quando due mutazioni sinergiche sono ereditate da uno o da entrambi i genitori possono determinare conseguenze importanti sull'embrione e poi sul feto 59 . Uno studio condotto su due gemelli dizigoti, uno dei quali era portatore di due polimorfismi trombofilici e l'altro di una sola mutazione, evidenzia in modo chiaro la differenza di outcome: il feto con doppia trombofilia è andato incontro ad una vasculopatia trombotica fetale e IUGR, mentre l'altro gemello non ha sviluppato alcuna patologia e si è sviluppato regolarmente 282 . E' dunque auspicabile che tali eventuali effetti sinergici vengano analizzati più dettagliatamente per meglio comprenderne il significato come fattori di rischio.