Sono gli antagonisti dei recettori H2 per l'istamina, siti sulle cellule gastriche parietali, responsabili dell'attivazione della secrezione gastrica di acido cloridrico e pepsina. Riducono l'entità e l'acidità della secrezione gastrica, agendo ancora una volta, ma più incisivamente sulla composizione del contenuto gastrico che refluisce in esofago.I più usati in commercio sono attualmente la cimetidina, la ranitidina, la famotidina e la nizatidina.Possono essere autosomministrati come farmaci da banco a dosaggi dimezzati rispetto a quelli usati per il trattamento dell'ulcera esofagea. A queste dosi riducono l'acidità gastrica postprandiale e possono prevenire il reflusso in situazioni tipiche, ad esempio l'assunzione di 10 mg di famotidina prima del pasto serale previene il reflusso e permette il sonno in pazienti solitamente disturbati dal MRGE durante la notte 64 . Confrontati con gli antiacidi sembrano avere risultati analoghi, ma per periodi di tempo superiori (superiori alle 10 ore).Per quadri di MRGE più importanti è necessario assumerli a dosi superiori, essendo il 40%-60% dei pazienti insensibile all'assunzione del farmaco a dosi efficaci per il trattamento dell'ulcera 65 . Si consiglia quindi di raddoppiare la dose, fino a quadruplicarla per curare l'esofagite (risultati positivi oltre il 70% dei casi dopo 2 settimane di terapia, mentre a dosi standard risultano efficaci nel 40%-70% dei casi non selezionati dopo 8 settimane di trattamento) 66 .Questi farmaci non sono però privi di effetti collaterali. La cimetidina è metabolizzata dal citocromo p450, perciò influenza la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalla stessa via assunti contemporaneamente o in seguito.Ad alte dosi può causare ginecomastia, impotenza e confusione mentale. La ranitidina assunta a dosaggi elevati provoca aumenti transitori e lievi delle transaminasi, mentre la famotidina può avere effetto inotropo negativo. La nizatidina sembra causare meno effetti collaterali, ancorché essendo il suo impiego clinico più limitato, molti sono probabilmente ancora da scoprire.Il loro impiego sembra ormai superato dai PPI, in quanto la cura dell'esofagite non è radicale almeno nel 20% dei casi, l'aumento delle dosi si associa ad un consistente aumento dei costi e restano dei dubbi circa l'azione della soppressione acida prolungata sulla flora batterica dello stomaco. Non è invece provata un'associazione con l'insorgenza di adenocarcinoma dell'esofago.È ormai dimostrato lo sviluppo di una forma di tolleranza 67 a questa classe di farmaci con conseguente necessità di aumentarne il dosaggio e un'importante interazione farmacodinamica sulla biodisponibilità orale con l'assunzione di cibo, restando l'azione del farmaco più efficace a digiuno o durante la notte.Entrambi i fattori riducono la compliance nei confronti del farmaco.