L'orfenadrina viene ampiamente metabolizzata ed è soggetta a reazioni di N-demetilazione, idrossilazione aromatica e degradazione della catena laterale, con formazione di almeno 8 metaboliti, tra i quali la N-demetilorfenadrina, che risulta farmacologicamente attiva. L'eliminazione dall'organismo, nell'arco di 72 ore, avviene per circa il 60% attraverso l'emuntorio renale (l'8% come molecola immodificata) e per circa il 16% nelle feci.