La diagnosi di malacoplachia è difficile in quanto non si associa né ad una sintomatologia clinica specifica né a quadri di imaging caratteristici. La diagnosi viene posta in base ai risultati dell'endoscopia, che rivela la presenza di placche o noduli vascolarizzati giallastri o polipoidi bianchi. La diagnosi viene confermata dalla biopsia dei tessuti affetti. L'esame istologico dimostra la presenza di cellule di von Hansemann (istiociti con nuclei piccoli e citoplasma granuloso acidofilo) che contengono i corpi di Michaelis-Gutmann (inclusioni di calcio positive all'acido periodico di Schiff e alla colorazione di von Kossa). Questa lesione è patognomonica per la malacoplachia.