L'effetto avverso più grave in assoluto associato alla assunzione di pirprofene è la comparsa di epatite fulminante, spesso fatale. Verosimilmente anche nel caso di pirprofene, come in quello di altri FANS, queste forme di epatite sono su base immuno-allergica, sia citolitica che colestatica. Assai spesso a soffrirne sono soprattutto donne anziane che assumono il farmaco per lunghi periodi di tempo, spesso per mesi.