Il volume ideale che definisce l'epatocrcinoma precoce, non è mai stato definito. Due-tre decenni fa, agli albori della diagnosi precoce, i tumori di volume inferiore a 5 cm erano considerati diagnosi precoci (early-cancer) poiché favorivano il trattamento curativo con resezione chirurgica (143). Vent'anni dopo, il concetto di carcinoma precocemente identificato si allargò a comprendere fino a 3 nodi tumorali di dimensioni inferiori a 3 cm, grazie all'eccellente sopravvivenza (75%) a 5 anni di pazienti con questi tumori trattati con trapianto ortotopico di fegato (144: criteri Milano). Nell'ultimo decennio i patologi asiatici hanno focalizzato la loro attenzione sui tumori di volume di 2 cm (minute tumors), che appaiono di eterogenea comparazione e diversa risposta al trattamento resettivo o di ablazione loco-regionale (145). Questa categoria include infatti tumori ben differenziati che si comportano come "carcinomi in situ" e tumori con minore differenziazione cellulare e presenza di metastasi intravascolari (10%) e satelliti perinodulari (25%) (146;147). I primi tumori sono a crescita lenta ed estremamente indolente, i secondi a crescita rapida, fatto che ha spinto alla ricerca di fattori che potessero risultare prognostici del rischio di evoluzione ad HCC e della successiva crescita neoplastica. É infatti evidente come 3 5 l'identificazione di marcatori atti a discernere le due situazioni potrebbe essere estremamente utile nel modulare gli approcci di sorveglianza. In effetti parametri connessi al paziente ed all'eziologia della malattia ci aiutano in parte (rischio più elevato nei maschi e nei pazienti con infezione virale singola o in particolare duplice) ma è verosimile che l'intervento possa essere ancora più mirato.In questa direzione sono ad esempio assai rilevanti i dati prodotti sull'identificazione e follow-up della displasia epatocitaria, alterazione ormai da considerarsi, in particolare sulla base dei dati prodotti da Borzio e coll (148), come un utile indicatore di aumento di rischio neoplastico. La diagnosi di displasia epatocitaria è tuttavia assai soggettiva, poco diffusa tra i patologi, la sua rilevanza dipende anche dal fatto se la biopsia sia stata eseguita su lesione nodulare o meno, e non è ancora del tutto chiaro se sia più rilevante la presenza di displasia a piccole o a grandi cellule (149)(150)(151).Considerazioni simili possono essere fatte anche per il riscontro della presenza di noduli macrorigenerativi nel contesto di una cirrosi epatica. Se si è ormai tutti d'accordo che il riscontro ecografico di nodulo in cirrosi, anche in assenza di conferma istologica di malignità indica un elevato rischio di trasformazione neoplastica incipiente o già avvenuta, non esiste accordo sostanziale sulla definizione dei noduli, sull'associazione con displasia o sulle indicazioni diagnostiche e terapeutiche sono ancora dubbie (152-156).Un diverso approccio, non strettamente morfologico può essere costituito dal tentativo di identificazione di marcatori biologici di rischio.Altre metodiche sono state infatti proposte nel tentativo di identificare indici "biologici", quali ad esempio la citoproliferazione e la ploidia. Dati interessanti sono stati recentemente pubblicati a riguardo (157). In effetti le due metodiche avrebbero consentito di identificare pazienti con cirrosi ad elevato indice di citoproliferazione ed elevato rischio di 3 6 trasformazione neoplastica e avrebbero dimostrato come gli epatociti del tessuto cirrotico adiacente ad HCC presentano frequentemente aneuploidia, associata a displasia ed aumentata citoproliferazione. Dal nostro punto di vista, abbiamo documentato un aumentato indice di citoproliferazione in pazienti con epatopatia cronica da virus C, che aumenta ulteriormente alla comparsa di cirrosi e che potrebbe rendere conto, almeno in parte dell'aumentato rischio di HCC di questi pazienti, nei quali un meccanismo diretto di cancerogenesi quale quello caratteristico dell'HBV, sia pure suggerito da recenti evidenze in letteratura (158), non è sicuramente chiaramente accertato. Tra le altre cose, sempre nella nostra esperienza, questo aumento della citoproliferazione non è associato ad un consensuale aumento dell'apoptosi, meccanismo che controbilancia in condizioni fisiologiche la citoproliferazione, inducendo pertanto uno squilibrio tra i due.L'ultimo capitolo si è aperto con l'inizio della ricerca nell'ambito degli oncogene e dei geni oncosoppressori come potenziali marcatori di rischio neoplastico nella cirrosi. Dati certi sull'utilità di questo tipo di marcatori, quali la p53, il bcl-2, il K-ras, c-myc, C-erbB-2, Insulin-like growth factor II, la beta-catenina, associata a perdita di eterozigosi, ed altri non sono sinora emersi, anche se esistono in letteratura evidenze che suggeriscono una loro potenziale utilità, basata sul coinvolgimento di questi oncogeni o fattori di crescita nei meccanismi di carcinogenesi epatica, in particolare quando virus-indotti (159)(160)(161)(162)(163)(164)(165). In ogni caso il loro utilizzo è ancora ben distante dall'applicazione clinica.Sempre nell'ambito dei marcatori biologici di rischio, dati preliminari, sembrano suggerire che l'accumulo di danno genomico ossidativo, misurato valutando il danno indotto sul DNA da radicali liberi tramite la determinazione dell'8-OH-dOG (8-idrossi deossiguanosina), possa indicare un aumentato rischio di evoluzione neoplastica in pazienti 3 7 con epatopatia cronica HCV-correlata, indicando anche il danno da radicali liberi come potenziale meccanismo di carcinogenesi epatica (166)(167).L'utilizzo di questi marcatori biologici di rischio potrebbe tra le altre cose consentire un approccio alla prevenzione primaria dell'epatocarcinoma su cirrosi, approccio peraltro già suggerito come possibile da studi pubblicati dal gruppo di Muto (168) nella prevenzione della recidiva in pazienti operati mediante trattamento con un retinoide aciclico, l'acido poliprenoico. Anche in questo caso tuttavia siamo ancora ben distanti dall'utilizzo clinico di questa o di altre sostanze il cui uso è stato suggerito come potenzialmente utile (ad esempio tamoxifene ,megestrolo acetato o seocalcitolo).In buona sostanza, quello che ci spetta oggi di fare è almeno il monitoraggio routinario dei pazienti con cirrosi mediante dosaggio dell'alfafetoproteina e mediante ecografia. É possibile che nei prossimi 10 anni, dalla masse di lavori sui marcatori biologici che sono in corso di produzione in letteratura, e forse da quelli di più semplice applicazione, come la determinazione della citoproliferazione, possa venirci una indicazione chiara, suffragata da studi prospettici su ampie casistiche, di marcatori alternativi rilevanti nel processo di carcinogenesi epatica, sui quali costruire nuovi protocolli di sorveglianza.