Accanto a questi spunti interessanti occorre sottolineare anche alcuni limiti, che vengono evidenziati come spunti per il proseguimento dello studio.Va ricordato che Mdm2 è implicata nella biologia del tumore in quanto regola i livelli di p53. Come noto la mutazione di p53 costituisce uno degli eventi precoci nella cancerogenesi in una elevata percentuale di NSCLC e questo potrebbe causare la perdita del sito di legame per Mdm2; da questo momento in poi quindi non si potrebbero più evidenziare le differenze funzionali indotte dallo SNP.Inoltre nel valutare la correlazione dei diversi genotipi con la risposta alla terapia deve essere considerata la possibilità che il genotipo costituzionale del paziente, determinato sul DNA estratto dai leucociti non corrisponda a quello del tumore, a causa di mutazioni somatiche insorte nelle cellule neoplastiche. Questa possibilità è stata ampiamente dimostrata nei tumori del colon per il polimorfismo TSER [44],mentre nei carcinomi del polmone sembra essere meno frequente, poiché sono meno frequenti fenomeni di aneuploidia, ma non vi sono dati conclusivi.Poiché il disegno dello studio non prevede di per sé la chiusura del reclutamento dei pazienti, gli ultimi arruolati sono stati seguiti per un periodo piuttosto breve (circa sei mesi). E' naturale quindi osservare delle oscillazioni della significatività delle correlazioni nel proseguire il follow up. Questo fenomeno è ancora più evidente nel gruppo dei SCLC data la scarsa numerosità (74 pazienti).Un'altra difficoltà nel valutare le diverse risposte alla terapia è costituita dalla continua evoluzione dei protocolli chemioterapici. I pazienti reclutati nel nostro centro infatti spesso seguono schemi terapeutici sperimentali, che variano negli anni e alcuni dei trattamenti a cui sono stati sottoposti i primi soggetti reclutati non sono oggi più in uso.Inoltre nel presente lavoro non viene valutata l'interazione tra la chemio-e la radioterapia, che invece potrebbe spiegare differenze nella sopravvivenza. Non è stato possibile condurre tale analisi poiché il numero dei pazienti trattati con radioterapia è al momento insufficiente.Ovviamente i polimorfismi studiati sono solo una minima parte di quelli segnalati in letteratura e sono stati selezionati in base alla loro funzione, seguendo l'approccio del cosiddetto "gene candidato".Approcci alternativi più completi sarebbero quello il "pathway approach", che seleziona numerosi geni appartenenti ad una medesima via metabolica o biologica e l'"haplotyping", che esegue una genotipizzazione completa. Tali metodi sono più informativi, ma 