In un modello murino "knock-in" è stato dimostrato che una mutazione della CALR comporta un fenotipo "TE-like" e "MFP-like", in contrasto con le mutazioni di JAK2 che promuovono un fenotipo "PV-like" (33). Le mutazioni del gene CALR comportano a uno "shift" di un paio di basi (bp) del "reading frame" della calreticulina , portando alla formazione di un nuovo peptide C-terminale e alla perdita della sequenza amminoacidica normale KDEL (lisina, acido aspartico, acido glutammico e leucina), che è necessaria per la ritenzione della calreticulina nel RE (34). La CALR WT contiene delle cariche negative nel dominio C-terminale che sono indispensabili per il legame con il calcio. In contrasto con la CALR WT, nella CALR mutata le cariche negative vengono perse a livelli diversi in base alla mutazione. Le due mutazioni più frequenti corrispondono a una delezione di 52bp (p.L36fs*46), che viene chiamata mutazione del tipo 1, e un'inserzione di 5bp (p.K385fs*47) detta di tipo 2 (35). Nella MFP la mutazione di tipo 1 è più frequente, mentre nella TE le due mutazioni sono ugualmente distribuite (36).Recentemente è stata evidenziata una correlazione tra i tipi di mutazione di CALR e le manifestazioni cliniche della MPN. Le mutazioni di tipo 1 sono associate a un fenotipo MFP e ad un rischio maggiore di trasformazione fibrosa della TE. Al contrario, le mutazioni di tipo 2 sono associate a un fenotipo TE con un basso rischio trombotico e un andamento clinico indolente (35).Anche se la calreticulina non è una molecola che stimola la via JAK-STAT, essa interagisce con MPL, grazie al nuovo peptide C-terminale, per attivare la via (37) (38) (39) (40). L'attivazione del MPL TPO-indipendente porta a una dimerizzazione e attivazione della chinasi JAK2, con conseguente attivazione della via di segnale di JAK-STAT (41).