Nei soggetti non fumatori e non bevitori con carcinoma del cavo orale sono state riscontrate le seguenti caratteristiche:-bassa incidenza di altri tumori primitivi -maggiore differenziazione della lesione primitiva -minore frequenza di candidiasi associata -uguale sopravvivenza (overall survival).In questi casi sono state ipotizzate altre cause di trasformazione maligna.L'infezione da HPV (Human PapillomaVirus) è associato con i carcinomi della lingua e della loggia tonsillare ed è legata al comportamento sessuale, in particolare al numero di partner sessuali orali.Non tutti gli studi presenti in letteratura sono concordi nell'affermare l'associazione tra rischio di tumori del cavo orale e numero di partner sessuali, frequenza del sesso orale, sesso con prostitute, storia di conditomi genitali o altre infezioni genitali (es. herpes, gonorrea).Il sierotipo maggiormente coinvolto è HPV-16, noto cancerogeno per i tumori della cervice uterina e della cute. L'infezione orale da parte di questo sierotipo determina un aumento del rischio di 6 volte per tumori del cavo orale e un OR di 230 (IC 95% 44-1200) per i tumori dell'orofaringe dopo aggiustamento per fumo e alcol.È stato inoltre osservato un incremento del rischio all'aumentare del consumo di fumo e alcol nei soggetti HPV-16 sieronegativi, ma non tra quelli sieropositivi, suggerendo che il consumo di alcol e tabacco non aumenta il rischio di carcinomi orofaringei nei soggetti HPV-16 sieropositivi.Un'aumentata esposizione ad HPV è stata dimostrata in uno studio finlandese e uno svedese negli anni tra il 1969 e il 1983. La sieroprevalenza per Herpes Simplex 2, un marker di comportamenti sessuali ad alto rischio, è aumentata del 30% negli USA tra il 1976 e il 1994.I carcinomi HPV DNA-positivi non mostrano mutazioni di TP53 a differenza di quelli HPV DNA-negativi, in quanto la proteina virale E6 stimola l'ubiquitinazione e successiva degradazione della proteina p53. Inoltre la proteina virale E7 lega e inibisce Rb, codificata da un gene oncosoppressore.Studi sugli animali hanno suggerito l'azione di HSV-1 come cocarcinogeno del fumo di tabacco e livelli più alti di IgA anti-HSV-1 sono stati trovati nei pazienti con tumori del cavo orale. La possibile spiegazione risiede nella sensibilizzazione della mucosa orale alle sostanze cancerogene contenute nel fumo di sigaretta e nella ridotta attività delle cellule NK.In alcuni casi le leucoplachie possono essere colonizzate da ife fungine e avere un rischio più elevato di trasformazione maligna. Il meccanismo che sta alla base è probabilmente la promozione della nitrosazione di substrati introdotti con la dieta da parte di enzimi dei miceti.