In patologia, malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica, la malattia di Parkinson e la corea di Huntington sono tutte caratterizzate da progressiva perdita di neuroni, declino cognitivo, danneggiamento motorio e perdite sensoriali. Collettivamente queste malattie rientrano in un'ampia categoria cosiddetta delle proteinopatie, visto il lato in comune dell'assemblamento di proteine "misfolded" ('malintrecciate') o l'aggregazione intra- o extracellulare di proteine che portano ad accumuli dannosi per il normale funzionamento encefalico. Secondo la prevalente ipotesi sull'eziologia della malattia di Alzheimer, l'aggregazione di β-amiloide (una proteina normalmente prodotta ma anche eliminata nel cervello sano) in placche extracellulari porta alla perdita di neuroni e atrofia cerebrale, fino a manifestazioni esterne della tipica demenza correlata. Anche se non si è ancora pienamente compresa l'entità del coinvolgimento del sistema glinfatico nello sviluppo di tale patologia e altri disordini neurodegenerativi, esperimenti hanno dimostrato che una normale funzionalità di questo sistema è necessaria per la rimozione delle placche. In topi senza il gene per l'AQP4 la clearance di β-amiloide è ridotta approssimativamente del 55%.