La principale interazione del farmaco, potenzialmente fatale, è quella inerente all'eventuale contemporanea assunzione di 5-fluorouracile od altre 5-fluoropirimidine. La brivudina inibisce infatti irreversibilmente l'enzima diidropiridina-deidrogenasi che è fondamentale nel processo di eliminazione dei citati farmaci citostatici. Di conseguenza, la concentrazione di essi aumenta notevolmente fino a raggiungere limiti tossici che possono causare la morte del paziente.