Tra le trombofilie miste annoveriamo anche le disfibrinogenemie che sono un ampio gruppo di difetti genetici estremamente rari a trasmissione autosomica dominante o recessiva, dei quali, però, solo una piccola parte predispongono ad episodi tromboembolici ricorrenti mediante la produzione di un fibrinogeno incapace di legare la trombina, a cui consegue un aumento dei livelli e dell'attività della trombina, o di un fibrinogeno incapace di andare incontro ad una corretta fibrinolisi. La maggior parte delle disfibrinogenemie, invece, sono silenti o possono determinare una predisposizione emorragica 249 .Il fibrinogeno è una glicoproteina da 340 KDa con un'emivita di 4 giorni, le cui concentrazioni plasmatiche sono dell'ordine di 200-400 mg/dl. Il fibrinogeno è un'esamero che possiede tre catene polipeptidiche appaiate: Aα (67 KDa), Bβ (56 KDa) e γ (47 KDa) 250 . Tale molecola è sintetizzata dagli epatociti mediante il controllo esercitato da 3 geni (uno per ogni catena) tutti situati sul Sono riportati in letteratura diversi casi di gravidanze in pazienti con tale disordine, la maggior parte delle quali esitata in aborto spontaneo precoce.Più recentemente sono stati riportati alcuni casi di gravidanze portate a termine con successo in cui le pazienti sono state trattate per tutto il periodo della gestazione con fibrinogeno sostitutivo 251 .L'ipofibrinogenemia ereditaria si caratterizza per la presenza di un fibrinogeno plasmatico strutturalmente normale, le cui concentrazioni sono < 150 mg/dl. Il pattern di ereditarietà non è stato ancora chiarito: sono state ipotizzate un'eterozigosi per afibrinogenemia o una trasmissione dominante a penetranza incompleta. La maggior parte delle pazienti è asintomatica, alcune mostrano, invece, una tendenza emorragica.Sono stati descritti numerosi casi di complicanze ostetriche in presenza di tale disordine: le più comuni sono l'aborto spontaneo, l''abruptio placentae' e l'emorragia post-partum 251 . E' stato studiato con interesse crescente negli ultimi anni il ruolo svolto dal fibrinogeno nel mantenimento della gravidanza. Sembra che le piccole emorragie, che fisiologicamente si verificano nel corso della gravidanza, siano controllate e tempestivamente arrestate grazie alla conversione del fibrinogeno materno in fibrina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di fibrinogeno nelle fasi precoci della gravidanza contribuisce al mantenimento dell'impianto placentare, che, nelle donne con deficit di fibrinogeno, può avvenire in modo anomalo, comportando così un aumento del rischio di aborto spontaneo.La disfibrinogenemia è caratterizzata da un'anomala funzione del fibrinogeno, seppure le sue concentrazioni plasmatiche risultino normali. Sono state finora descritte almeno 300 varianti di fibrinogeno. Questi vari difetti strutturali esitano in differenti tipi di disfunzioni del fibrinogeno, che possono interessare tutte le fasi di formazione e dissoluzione del coagulo. La metà dei casi circa rimangono asintomatici, il 28% dei casi vanno incontro a complicanze emorragiche mentre il 20% vanno incontro ad eventi trombotici.La maggior parte delle mutazioni che determinano disfibrinogenemia non risulta associata a complicanze ostetriche. Tuttavia recentemente sono state osservate alcune mutazioni che parrebbero correlarsi all'ASR ed alla trombosi in gravidanza 252 , 253 . Queste mutazioni causano principalmente disfunzioni dell'attivazione del plasminogeno o del clivaggio mediato dalla plasmina. In altri casi le disfibrinogenemie possono dare manifestazioni cliniche qualora si associno ad altri disordini trombofilici 251. La diagnosi di disfibrinogenemia si basa su un test di laboratorio. Sebbene le concentrazioni di fibrinogeno possano essere normali o ridotte, solitamente sia il tempo di trombina che il PT si allungano. Anche il tempo di reptilasi è aumentato, spesso in misura maggiore rispetto al tempo di trombina. Il PTT, invece, è generalmente normale. La maggior parte dei pazienti presenta una significativa discrepanza tra i livelli di fibrinogeno funzionale e quelli di fibrinogeno totale 254 .L'esatto meccanismo con cui la disfibrinogenemia aumenta il rischio trombotico non è noto. Verosimilmente esso varia in base alla natura dello specifico difetto del fibrinogeno. Un fibrinogeno anomalo può comportare il rischio di fenomeni trombotici sia per l'aumentata velocità di formazione del coagulo, sia perché la fibrinolisi può risultare alterata 255 .Recentemente sono state descritte nuove varianti di fibrinogeno disfunzionale 250,256,257,258,259,260 .Ridgway 250 , studiando una donna con pregressa poliabortività e modesti episodi emorragici, ha evidenziato nel plasma la presenza di un fibrinogeno anomalo, nel sito in cui vi è l'inserzione di un residuo di citosina in posizione 4133 all'interno della sequenza base, che comporta un frameshift che codifica per 3 nuovi aminoacidi (Gln-Glu-Pro). Tale mutazione determina la rimozione del 56% della catena Aα; l'effetto principale nei pazienti omozigoti è una grave ipofibrinogenemia, con livelli di fibrinogeno plasmatico dell'ordine di 0.1 mg/ml. Sono stati identificati altri 2 troncamenti della catena Aα: il fibrinogeno Marburg, in cui il 25% della catena risulta troncato e che si associa a modesta ipofibrinogenemia e a livelli plasmatici di 0.6 mg/ml, ed il fibrinogeno Milano III, in cui il 26% della catena è troncato e che si associa a normali concentrazioni plasmatiche di fibrinogeno.Stuki 256 ha descritto una variante disfunzionale di fibrinogeno, denominata St Gallen I, presente in una famiglia svizzera, caratterizzata da una sostituzione aminoacidica γ Gly 292 →Val, responsabile di una difettosa polimerizzazione.Marchi 257 ha osservato in una famiglia venezuelana una sostituzione Ser→Cys in posizione 532 della catena Aα del fibrinogeno (fibrinogeno Caracas), che si associa ad alta incidenza di eventi trombotici ricorrenti severi. Tali mutazioni determinano tutte un'anomala polimerizzazione della fibrina.