OPG, un propeptide di 401 aminoacidi che forma omodimeri tramite ponti disolfuro tra due cisteine, fu identificata nel 1997 come recettore solubile secreto e prodotto da diversi tipi cellulari, inclusi gli osteoblasti (25). OPG, anche nota come fattore inibente l'osteoclastogenesi (OCIF), è una citochina facente parte della superfamiglia del recettore per il TNF. Essa funge da recettore esca per RANKL e per sRANKL, caratterizzandosi così come un inibitore dell'osteoclastogenesi e dell'attività osteoclastica e come un promotore dell'apoptosi degli osteoclasti. Al contrario di RANK e RANKL, la cui espressione è ristretta all'apparato scheletrico ed al sistema immune, OPG è espressa in alte concentrazioni in molti tessuti e tipi cellulari; in particolare nell'osso è prodotta soprattutto dagli osteoblasti.In vitro è in grado di inibire la differenziazione, la sopravvivenza e la fusione dei precursori degli osteoclasti e di indurne l'apoptosi. In vivo con la variazione dell'espressione di OPG sono stati riprodotti quadri di osteopetrosi e osteoporosi (25). L'iperespressione di OPG in topi transgenici è associata ad una grave osteopetrosi simile a quella presente in topi knockout per RANK e RANKL, ma senza le alterazioni a carico del sistema immune. Al contrario, topi knockout per OPG sviluppano un grave quadro di osteoporosi legata ad un aumento dell'attività degli osteoclasti (26). La somministrazione parenterale di OPG ricombinante in topi normali porta ad un incremento della massa ossea e previene la perdita ossea indotta da ovariectomia (25). L'osteoprotegerina umana ricombinante agisce in modo specifico sull'osso, aumentandone la densità ed il volume; essa è stata usata sperimentalmente per ridurre il riassorbimento osseo nelle donne affette da osteoprosi postmenopausale ed in pazienti con metastasi ossee di tipo litico (27,28).