Nella maggior parte dei casi, la glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS in inglese o GSSF in italiano) è idiopatica (forme primitive). Tuttavia è noto che in molte glomerulonefriti in stadio avanzato si può osservare un quadro istologico simile alla FSGS. Inoltre la FSGS può essere secondaria ad AIDS, diabete mellito, malattia di Fabry, sialidosi e malattia di Charcot-Marie-Tooth. Un'altra causa può essere l'ipertensione continuativa dei capillari glomerulari, secondaria, ad esempio ad una agenesia renale Agenesia renalemonolaterale, ad oligomeganefronia, a nefrectomie chirurgiche, a nefropatie da reflusso, a glomerulonefriti o nefriti interstiziali, a nefropatia da cellule falciformi, ad obesità, a disautonomia familiare e a consumo di eroina.