Le forme genetiche di SLA rappresentano circa il 5-10% di tutti i casi.Attualmente sono stati identificati alcuni geni le cui mutazioni possono causare la malattia, fra cui la superossido dismutasi 1 (SOD1) (20-25% dei casi familiari), la VAMP/synaptobrevin-associated membrane protein B (VAPB), la senatassina (SETX) e l'alsina. In oltre il 75% delle forme familiari di SLA, tuttavia, non è ancora stata individuata la mutazione causale.Il counseling genetico dovrebbe essere eseguito nei casi a esordio giovanile, in quelli con caratteritiche cliniche atipiche e in tutti quelli con familiarità nota.