L'esatto meccanismo con cui i poliovirus entrano nella cellula ospite non è noto nei dettagli. In seguito al legame del virus sulla membrana cellulare della cellula ospite, l'ingresso del materiale genetico nella cellula si riteneva avvenisse con uno dei due seguenti meccanismi: attraverso la formazione di un poro nella membrana plasmatica attraverso il quale l'RNA viene "iniettato" nel citoplasma della cellula ospite, oppure mediante endocitosi mediata da recettori. Recenti evidenze sperimentali sembrano confermare la seconda ipotesi e suggerire che il poliovirus legato al CD155 entri nella cellula mediante endocitosi. Subito dopo l'internalizzazione del virione avviene il rilascio dell'RNA virale. In ogni caso, a prescindere dal meccanismo con cui avviene, l'ingresso del poliovirus nella cellula è un processo poco efficiente: l'infezione, infatti, avviene solo circa l'1% delle volte.