Le sindromi nefrosiche congenite sono sostenute da alterazioni ereditarie di struttura della parete di filtrazione.Le sindromi nefrosiche acquisite (GNLM, GSFS, GN a depositi mesangiali di IgM, GN con ipercellularità mesangiale) sono invece causate dall' associazione di meccanismi immunologici (in particolare la presenza di uno o più fattori permeabilizzanti che interagiscono con le proteine podocitarie di superficie, del citoscheletro o di connessione) e di possibili sottostanti alterazioni della parete di filtrazione; vi è quindi un concorso di fattori podocitari e circolanti; un condizionamento genetico subliminare ed un'immaturità nell'espressione di proteine podocitarie potrebbero combinarsi con un aumento del fattore permeabilizzante circolante e con una diminuzione dei fattori anti-permeabilizzanti sierici.Un'ipotesi unificante è quella che prevede la presenza di molecole, come per esempio Cd2ap, espresse contemporaneamente sui linfociti T e sui podociti; la sindrome nefrosica sarebbe quindi determinata da una contemporanea alterazione di fattori di origine linfocitaria e di proteine podocitarie. E' stato proposto un ruolo chiave del sistema immunitario nell'alterazione dei podociti.Un clone di linfociti T potrebbe, sotto stimoli virali o spontaneamente, produrre una citochina che modificherebbe la carica elettrica dei podociti e della membrana basale e faciliterebbe il distacco dell'epitelio dalla membrana basale glomerulare direttamente o tramite la modulazione dell'espressione delle integrine epiteliali. Questa ipotesi è stata avvalorata dalla individuazione della citochina ad attività di immunodepressore endogeno, nota come SIRS. Esistono inoltre altre osservazioni, quali quella che nel morbo di Hodgkin, in cui un clone di linfociti T assume caratteristiche di malignità, può comparire talora una nefrosi analoga a quella della GNLM. E' stato ipotizzato che nella GNLM il meccanismo sia simile, con un clone T linfocitario che si attiva senza assumere caratteristiche di malignità.L'attivazione dei linfociti T periferici è verosimilmente responsabile della sintesi del fattore di permeabilità che altera la barriera di filtrazione glomerulare e potenzialmente anche l'espressione di proteine di superficie podocitarie, quali nefrina e podocina come recentemente dimostrato.Si ritiene che i meccanismi patogenetici della GSFS siano analoghi a quelli della GNLM, ma più protratti nel tempo e più intensi. Tuttavia la presenza di lesioni istologiche evidenti e la tendenza alla progressione sino a quadri di sclerosi globale con uremia sono elementi a favore dell'autonomia nosografica della GSFS nei confronti della GNLM.La frequente recidiva della GSFS nel rene trapiantato indirizza verso il ruolo principale di un fattore circolante, facendo supporre che ciò che differenzia la GNLM dalla GSFS sia un diverso grado di lesività del supposto fattore circolante T linfocitario. E' peraltro anche ritenuto possibile che la GSFS rappresenti l'evoluzione della GNLM e che la progressione sia condizionata dalla persistenza della proteinuria che, attraverso un sovraccarico mesangiale o l'attivazione della sintesi di citochine tubulari da parte dell'aumentato traffico di proteine attraverso il lume tubulare, indurrebbe un danno interstiziale fibrotico responsabile della progressiva ischemia glomerulare con sclerosi.