Normalmente, infatti, la differenza fra cationi e anioni nel sangue non è pari a zero ma ammonta a circa 12±2 mmol/L, che corrisponde all'incirca alla concentrazione delle proteine plasmatiche, presenti nei liquidi biologici sotto forma di anioni. L'aumento di tale differenza o "gap" indica la presenza nel sangue di altri anioni, come gli acidi organici. Pertanto un'acidosi caratterizzata da bassa concentrazione di bicarbonato (acidosi metabolica) e aumento del gap anionico sarà molto probabilmente provocata da un accumulo di acidi, prodotti nell'organismo o immessi dall'esterno. Se invece la causa dell'acidosi è proprio l'eccessiva perdita di bicarbonato, quest'ultimo sarà sostituito dal cloruro e il gap anionico risulterà quindi normale.