Il 93% dei pazienti disautonomici erano in terapia per l'ipotensione ortostatica con fludrocortisone (n=5), midodrina (n=6), fludrocortisone associato a midodrina (n=27). Il diametro della radice aortica misurata ai seni di Valsalva è risultato maggiore negli ipertesi rispetto ai disautonomici (p<0,001).Il rapporto E/A è maggiore nei pazienti con neuropatia autonomica, mentre il tempo di rilasciamento isovolumetrico (IVRT) non è differente tra le due popolazioni.Le valutazioni relative alla morfologia atriale sinistra sono significativamente differenti tra i controlli ipertesi ed i pazienti con neuropatia autonomica: questi ultimi hanno un maggiore diametro atriale sinistro antero-posteriore, sia in valori assoluti che indicizzati per altezza, ed un maggiore volume atriale, sia in valore assoluto che indicizzato per superficie corporea; i volumi atriali differiscono maggiormente rispetto ai diametri tra la popolazione disautonomica e quella ipertesa. L'ingrandimento atriale sinistro è stato valutato facendo riferimento al LAVi: è stato definito come ingrandito un atrio con volume maggiore a 28 cc/m 2 . La proporzione di soggetti in cui i parametri ecocardiografici soddisfacevano i criteri di ingrandimento atriale sinistro era analoga tra i due gruppi (p=0,203).Sono state analizzate le differenti morfologie ventricolari tra soggetti ipertesi e con neuropatia autonomica (tabella 3).All'interno dei sottogruppi con ipertrofia ventricolare sinistra, nei pazienti con neuropatia autonomica prevale l'ipertrofia concentrica, mentre negli ipertesi l'ipertrofia eccentrica, cioè con RWT non aumentato.Le proporzioni di individui con ipertrofia eccentrica e con rimodellamento concentrico risultano sovrapponibili nelle due popolazioni, mentre la prevalenza di ipertrofia concentrica è nettamente superiore nei soggetti con neuropatia autonomica (p<0,001) e la proporzione di individui con morfologia ventricolare normale è superiore tra gli ipertesi (p<0,001). Considerando come variabili dipendenti la PWV e l'AIx e come predittori l'età, il sesso, il BMI, l'anamnesi di ipertensione arteriosa antecedente alla disautonomia, la presenza di ipertensione supina, i valori pressori sistolici e diastolici in clinostatismo e la terapia effettuata (midodrina, ACE-inibitori e fludrocortisone), l'analisi di regressione lineare (tabella 8) non ha individuato alcun fattore predittivo dell'incremento di tali variabili nella popolazione affetta da neuropatia autonomica. È stata effettuata un'ulteriore analisi di regressione lineare utilizzando la PWV come variabile dipendente ed età, sesso e pressione pulsatoria come predittori: anche in questo caso nessuna di esse si è dimostrata un predittore di un'aumentata PWV (tabella 9).   La maggior proporzione di decessi si è verificata nei soggetti con MSA (28/45, pari al 62,2%), la minore nei soggetti con neuropatie autonomiche non comprese nelle tre categorie PAF-MSA-PD (1/7, pari al 14,3%). La RWT e la proporzione di individui con ipertrofia concentrica erano nettamente superiore negli individui con neuropatia autonomica rispetto agli ipertesi. Questi dati, espressione di rimodellamento ventricolare, sono coerenti con quanto dimostrato da Zoccali e coll. 357 nei pazienti con insufficienza renale cronica end-stage in dialisi, in cui il punteggio ottenuto nella valutazione del sistema nervoso autonomo mediante i test convenzionali era il più forte predittore della RWT.Non vi sono studi sulla funzione diastolica ventricolare sinistra nei pazienti con neuropatia autonomica non diabetica. È stato invece dimostrato che la neuropatia autonomica diabetica si associa a disfunzione diastolica e che tale alterazione è presente in oltre il 50% dei pazienti diabetici con neuropatia autonomica 309 . La disfunzione diastolica precede lo sviluppo di quella sistolica in questi pazienti. Alcuni Autori hanno suggerito che la stessa presenza di neuropatia autonomica non diabetica costituisca un marker per intraprendere lo studio funzionale diastolico e l'eventuale trattamento con ACE-inibitori 358 . I potenziali meccanismi fisiopatologici sono numerosi. La denervazione parasimpatica condurrebbe a ridotto rilassamento ventricolare con caduta del flusso transmitralico diastolico precoce ed incremento compensatorio della velocità del flusso dato dalla contrazione atriale [310][311] . L'ipertensione supina dovuta ad incremento delle resistenze vascolari periferiche, tipica della neuropatia autonomica, può causare ipertrofia ventricolare sinistra e conseguente alterato riempimento ventricolare diastolico. Il flusso coronarico nei pazienti con neuropatia autonomica è ridotto, con risultanti aree di fibrosi che possono condurre a cardiomiopatia 319 . Infine, la presenza di incrementate concentrazioni di noradrenalina e densità di beta-recettori nel miocardio di pazienti con neuropatia autonomica non diabetica possono indurre apoptosi dei miociti cardiaci 319 .Nel presente lavoro, si è deciso di adoperare il volume atriale indicizzato per superficie corporea (LAVi) come indicatore della funzione diastolica. Le dimensioni atriali sinistre riflettono sia l'entità che la durata della disfunzione diastolica, nonché l'ampiezza dell'incremento della pressione atriale sinistra, secondaria ad un alterato rilasciamento ventricolare 308 . La valutazione volumetrica delle dimensioni atriali è preferibile a quella lineare, poiché tale camera cardiaca risente di un rimodellamento asimmetrico 308 . Nella popolazione con neuropatia autonomica, si è riscontrato un LAVi significativamente superiore a quello degli ipertesi; ponendo un cut-off nei valori di LAVi pari a 28 cc/m 2 non vi era differenza nella proporzione di individui che presentavano un atrio sinistro ingrandito tra ipertesi e disautonomici. La presenza di ingrandimento atriale può essere correlabile con il mancato dipping notturno della pressione arteriosa nella neuropatia autonomica, in analogia con quanto riscontrato nei soggetti ipertesi 304 .L'incremento delle dimensioni atriali e la disfunzione diastolica potrebbero esporre i pazienti con neuropatia autonomica ad un ulteriore rischio di fibrillazione atriale 359 e scompenso cardiaco diastolico, ma anche di stroke, cardiopatia ischemica e mortalità, in analogia con quanto riscontrato in uno studio effettuato su popolazione generale di età paragonabile a quella del campione oggetto del nostro studio 307 .Nel presente studio si conferma la mancata capacità dei valori pressori riscontrati alla visita ambulatoriale di predire la presenza di alterazioni cardiache nei pazienti con neuropatia autonomica. Come dimostrato in studi precedenti 282 , la variabilità pressoria, molto accentuata nei pazienti con neuropatia autonomica, giocherebbe un ruolo causale nella genesi delle alterazioni cardiache in maniera più cospicua rispetto ai valori pressori ambulatoriali. Anche nei pazienti con ipertensione essenziale l'aumentata variabilità della pressione arteriosa è correlata ad un maggior danno d'organo, indipendentemente dai valori pressori ambulatoriali, ed uno studio sperimentale compiuto su modelli murini normotesi ha dimostrato come la variabilità pressoria determini ipertrofia cardiaca [360][361] .Recenti dati sperimentali su modelli murini sottoposti a denervazione sinoaortica hanno sottolineato nuovamente il ruolo della variabilità pressoria nella genesi del danno cardiaco, dimostrando un incremento della fibrosi miocardica e dell'ipertrofia ventricolare, unitamente a numerosi mediatori di infiammazione e dell'angiotensina II. In tale studio il candesartan ha determinato una regressione delle alterazioni cardiache: questi dati potrebbero fornire una base di lavoro per studi sull'efficacia della terapia con farmaci agenti sul RAAS nei pazienti con neuropatia autonomica 362 .In alcuni studi, viene avanzata l'ipotesi secondo la quale l'incrementata variabilità pressoria sia secondaria al danno cardiovascolare nei pazienti ipertesi 357,363 . Tale teoria non può essere supportata da questo studio, in quanto nei pazienti con neuropatia autonomica l'accentuata variabilità della pressione arteriosa costituisce una delle prime espressioni cliniche di malattia. Pertanto, i nostri risultati supportano l'ipotesi secondo la quale è il danno cardiovascolare ad essere secondario all'aumentata variabilità pressoria e non viceversa.Un ulteriore fattore che potrebbe contribuire alla genesi delle alterazioni ventricolari sinistre nel paziente con neuropatia autonomica è costituito dall'eccessiva sensibilità alle catecolamine circolanti, in particolar modo nei soggetti con terminazioni periferiche intatte come i pazienti con MSA, con aumento delle resistenze vascolari sistemiche dovuto verosimilmente all'effetto pressorio del residuo tono simpatico in presenza di ipersensibilità recettoriale post-sinaptica e di alterata funzione barorecettoriale 279 . Molteplici studi [364][365] compiuti su modelli animali hanno dimostrato il ruolo delle catecolamine nell'ipertrofia dei miociti e nelle modificazioni morfologiche del ventricolo sinistro. Inoltre, grazie alla microneuronografia, è stato possibile dimostrare anche nell'uomo la relazione tra iperattività simpatica e danno d'organo 366 .Questo tipo di danno potrebbe interessare i pazienti con neuropatia autonomica prevalentemente a carattere parasimpatico, che presentano uno sbilanciamento verso una maggiore attività simpatica, soprattutto in clinostatismo oppure nelle ore notturne, in analogia con quanto avviene nei soggetti diabetici 312 , e si dimostrerebbe in linea con lo studio di Willenheimer e coll. 310 , che in un gruppo di pazienti diabetici aveva evidenziato la presenza di alterazioni della funzione diastolica ventricolare esclusivamente in coloro che manifestavano neuropatia autonomica parasimpatica, presumibilmente per ridotta capacità di rilasciamento ventricolare.Le alterazioni a carico dell'albero arterioso sono state per la prima volta descritte nel presente studio nei pazienti affetti da neuropatia autonomica non diabetica. La Pulse Wave Velocity è risultata significativamente più elevata nei soggetti con neuropatia autonomica rispetto ai controlli ipertesi. In entrambi i soggetti i valori non superano quelli identificati come danno d'organo dalle recenti Linee Guida 130 . La differenza tra i due gruppi presumibilmente non può essere attribuita alla differenza di età tra le due popolazioni, poiché essa è minima ed entrambi i gruppi sono in un range di età nel quale la PWV va incontro ad un sostanziale aumento. Inoltre nessuna tra le variabili considerate nello studio di regressione lineare, compresa l'età, il sesso, l'anamnesi di ipertensione arteriosa, i valori pressori sistolici e diastolici, la pressione pulsatoria e la terapia in atto, si è dimostrata predittrice di un incremento nella PWV.Come nel danno cardiaco, le alterazioni a carico dell'albero arterioso non sono correlate né ai valori di pressione arteriosa al momento della visita (e quindi alla presenza o meno di ipertensione supina) né alla terapia in atto. Anche in tal caso, il dato conforta nell'utilizzo di farmaci come la midodrina, sebbene essa svolga un'azione di vasocostrizione arteriolare.L'età e la pressione pulsatoria non sono risultate predittrici di incremento di PWV nei pazienti con neuropatia autonomica, nonostante siano parametri di rilievo 323 , sottolineando la peculiarità nella patogenesi del danno cardiovascolare in tali soggetti.I fattori implicati nelle alterazioni degli indici di rigidità dell'albero arterioso della neuropatia autonomica non diabetica non sono conosciuti. Gli unici studi sono stati condotti nella neuropatia autonomica diabetica. Meyer e coll. 328 avevano dimostrato come in individui con diabete mellito di tipo 2 la funzionalità autonomica fosse un predittore indipendente di rigidità dell'albero arterioso, valutata mediante la PWV. Come per il danno cardiaco, un parametro rilevante potrebbe essere l'aumentata variabilità pressoria. Essa potrebbe determinare un maggiore danno vascolare in tali soggetti, al pari di quanto si verifica per gli ipertesi [367][368] . Allo stesso modo, la mancata variabilità della frequenza cardiaca nei soggetti con neuropatia autonomica, con una riduzione meno accentuata nelle ore notturne, potrebbe determinare una maggiore sollecitazione della parete del vaso arterioso. Il ruolo del sistema nervoso autonomo nella genesi del danno vascolare è stato recentemente dimostrato in uno studio che ha riscontrato valori di PWV più elevati in relazione ad un'incrementata attività simpatica valutata mediante la microneuronografia, quindi i meccanismi che causano l'aumento della PWV potrebbero essere analoghi a quelli che determinano il danno cardiaco 369 .Sono necessari ulteriori studi, che integrino le misurazioni cliniche della pressione arteriosa con quelle ambulatoriali nel corso delle 24 ore, al fine di individuare i determinanti dell'incrementata rigidità dell'albero arterioso nei pazienti con neuropatia autonomica.Il danno cardiovascolare è pertanto presente e clinicamente evidenziabile anche nei pazienti con neuropatia autonomica non diabetica. Non è noto quale sia l'impatto prognostico di tali alterazioni in questi soggetti, poiché negli studi che hanno retrospettivamente valutato il decorso clinico di tali patologie neurodegenerative non è riportata la prevalenza di complicanze cardiache.Sono pertanto necessari studi prospettici per una migliore analisi del decorso clinico delle alterazioni cardiovascolari della neuropatia autonomica non diabetica. Inoltre, sono presenti in letteratura pochi studi sulla storia naturale di tale patologia.È stato quindi condotto uno studio retrospettivo sulla storia clinica dei pazienti seguiti dall'Ambulatorio per l'Ipotensione Ortostatica e le Disautonomie, integrando le informazioni delle cartelle cliniche con quelle fornite dai Medici di Medicina Generale, prestando particolare attenzione a comorbilità e complicanze cardiovascolari, ed analizzando le schede ISTAT per conoscere le cause del decesso.Tale studio conferma la miglior prognosi della PAF rispetto alla MSA, come già riportato dall'unico studio che ha confrontato il decorso clinico in queste due patologie 340 . La neuropatia autonomica associata a morbo di Parkinson presenta una prognosi intermedia tra PAF e MSA. Le altre forme di neuropatia autonomica non diabetica sembrano avere un decorso clinico sostanzialmente sovrapponibile a quello della PAF: tale dato è limitato dalla scarsa numerosità del campione nella popolazione esaminata. Pertanto, anche alla luce dell'analisi multivariata effettuata, la patologia di base si conferma un fondamentale determinante per la prognosi dei pazienti con neuropatia autonomica non diabetica.Nelle analisi di sopravvivenza cumulativa si è evidenziata una minor sopravvivenza per coloro che erano in trattamento con fludrocortisone ma tale dato non è stato confermato dall'analisi multivariata. Nella pratica clinica il fludrocortisone è spesso un farmaco usato in seconda istanza, dopo un mancato successo della monoterapia con midodrina, quindi esso è maggiormente utilizzato in individui con disfunzione autonomica più marcata e patologia di base più grave. Lo stesso dicasi per l'octreotide, spesso adoperato quando, nel corso degli anni, le terapie precedentemente attuate divengono non più sufficienti o sono controindicate. Le analisi effettuate evidenziano come la mortalità non sia peggiorata da nessuno dei principi attivi utilizzati nella terapia dell'ipotensione ortostatica associata alla neuropatia autonomica, rendendo relativamente sicuro il loro utilizzo.Il confronto delle cause di decesso con quelle della popolazione piemontese ha rilevato una notevole preponderanza delle cause infettive, in particolar modo a partenza da focolai broncopneumonici, e respiratorie, in linea con i dati presenti in letteratura 139,334,338,370 . Inoltre, nella nostra popolazione, le cause infettive sono risultate molto comuni nei pazienti con MSA. I fattori che possono favorire tali cause sono molteplici: i pazienti affetti da MSA presentano spesso sintomi respiratori e disfagia e sono talvolta portatori di tracheostomia, condizioni che favoriscono le polmoniti. Inoltre hanno precoci disfunzioni minzionali che potrebbero favorire le infezioni a partenza dal tratto urinario 337 .La proporzione di decessi per cause cardiache nel gruppo analizzato è nettamente inferiore a quella che si riscontra nella popolazione generale del Piemonte. Studi precedenti hanno tuttavia evidenziato come la mortalità per cause cardiache possa comunque essere rilevante nei soggetti con neuropatia autonomica non diabetica. Le patologie cardiache sono infatti un'importante causa di decesso nei pazienti affetti da morbo di Parkinson 31,[370][371] . Inoltre la morte improvvisa è relativamente frequente nei pazienti con MSA 139,334,337 e nella disautonomia familiare 372 e può essere attribuita a cause cardiache oltre che respiratorie. Essa potrebbe essere in parte favorita dalle alterazioni cardiovascolari tipiche della neuropatia autonomica. L'analogia nel tipo di danno cardiaco tra ipertesi e disautonomici potrebbe supportare tale ipotesi, in quanto, in una popolazione di ipertesi di grado lieve-moderato, un modesto incremento della massa ventricolare sinistra ed il rimodellamento ventricolare sinistro sono risultati associati ad anomalie della ripolarizzazione riscontrate all'elettrocardiogramma, possibili fattori predisponenti per morte cardiaca improvvisa 373 . Oltre a ciò, potrebbe essere rilevante anche l'incremento di battiti ectopici nei soggetti affetti da neuropatia autonomica primitiva rispetto a soggetti che non ne sono affetti, rilevato da una recente indagine sperimentale 329 . Sono tuttavia necessari studi prospettici per supportare tali teorie.Nel presente studio l'insorgenza di complicanze cardiovascolari durante il decorso della malattia è analoga tra le differenti forme di neuropatia autonomica non diabetica. In base a tali dati possiamo supporre che il loro impatto prognostico sia differente a seconda della patologia di base dell'individuo che la manifesta. Tali complicanze sembrerebbero associate ad una maggiore mortalità per cause cardiache: questo suggerisce un loro ruolo prognostico negli individui che le sviluppano.Il ruolo dell'ipertensione arteriosa nella mortalità per eventi vascolari e per tutte le cause è stato confermato da molteplici studi. In base ai risultati del presente lavoro, nei pazienti con neuropatia autonomica non diabetica l'anamnesi positiva per ipertensione arteriosa, antecedente all'esordio della patologia neurologica, sembra un importante fattore condizionante la prognosi.Nella popolazione con neuropatia autonomica, gli ipertesi presentano un rischio relativo pari a 2,45 (IC 1,12-5,36; p=0,025) rispetto ai non ipertesi.Tale incremento di mortalità non è necessariamente attribuibile al danno 