La storia naturale della maggior parte dei tumori maligni può essere divisa in quattro fasi [14]:1) trasformazione maligna della cellula originaria;2) crescita delle cellule trasformate;3) invasione locale; 4) metastasi a distanza.Le metastasi sono impianti tumorali discontinui rispetto al tumore primitivo.Identificano inequivocabilmente il tumore primitivo come maligno (cancro), poiché le neoplasie benigne non danno metastasi. Tutti i cancri possono metastatizzare a distanza; le principali eccezioni sono i gliomi cerebrali e i carcinomi basocellulari cutanei, che peraltro sono altamente invasivi localmente: l'invasività locale e la capacità di dare metastasi a distanza sono infatti caratteristiche indipendenti. In generale, più il tumore primitivo è aggressivo localmente più è probabile che metastatizzi; esistono comunque numerose eccezioni [Weber GF et al., 2000].Sebbene l'origine della maggior parte delle neoplasie sia monoclonale, quando un tumore diventa clinicamente evidente le cellule che lo compongono risultano estremamente eterogenee, come risultato di mutazioni multiple che si accumulano in modo indipendente in cellule diverse, generando vari sottocloni con caratteristiche differenti. Il tumore primitivo quindi può essere considerato come un gruppo di cellule geneticamente eterogenee, contenente cellule con vari gradi di potenzialità metastatica (capacità invasiva, capacità angiogenetica, affinità con il SNC e/o con altre localizzazioni, etc.) [Kirsch M et al., 2000].Nel complesso processo di metastatizzazione sono coinvolti fattori che riguardano sia le cellule neoplastiche metastatizzate, sia l'ambiente cellulare del sito bersaglio: come teorizzato da Paget nel 1889, infatti, la metastatizzazione è regolata sia dal "seme" (il seed, le cellule tumorali) che dal "terreno" (il soil, il sito secondario). Le metastasi che riescono a insediarsi con successo esprimono un set di geni con una competenza metastatica generica e un set di geni tessuto-specifici, necessari per crescere in quel particolare terreno (per esempio, le metastasi ossee osteolitiche producono il PTHrP, peptide correlato al paratormone). A questo si aggiunge, come si vedrà in seguito, tutta una serie di citochine prodotte dal microambiente del sito secondario [Bagnato A. et al., 2008;Fidler IJ. et al., 2002].In linea generale, la diffusione metastatica può seguire tre vie (non considerando le possibilità di diffusione iatrogena):A) impianto diretto in cavità; B) disseminazione per via linfatica;C) disseminazione per via ematica.Il parenchima cerebrale però è un target peculiare poiché è circondato dalla barriera emato-encefalica (BEE) e poiché manca di drenaggio linfatico. Di conseguenza, la quasi totalità delle metastasi encefaliche si diffonde per via ematica. Diversa è la condizione -più rara -delle metastasi localizzate alle leptomeningi, la cui diffusione può seguire varie strade [Bagnato et al., 2008;Fidler IJ. et al., 2010]. Figura 3 BEE: molecole di adesione