Come descritto in molte casistiche, la velocità di crescita tumorale, definita dal tempo di raddoppiamento della massa neoplastica, costituisce uno dei fattori che definiscono l'aggressività tumorale. All'HCC asintomatico vengono attribuiti tempi di raddoppiamento medi compresi tra 112 e 204 giorni, a seconda dei vari studi, e questa differenza è il risultato sia del diverso grado di attività citoproliferativa, ma anche delle variazioni di questa nel tempo; spesso infatti i noduli presentano una velocità di crescita costante, tuttavia, talora, ad una fase di crescita stabile iniziale fa seguito un'impennata caratterizzata da una rapida accelerazione della proliferazione cellulare; più raramente, la prima fase è seguita da un rallentamento della velocità di crescita.Fattore che appare strettamente correlato all'aggressività neoplastica è il grado di differenziazione cellulare ed il suo ruolo prognostico alla diagnosi è oggi considerato così importante da indurre alcuni Centri a non trapiantare pazienti con epatocarcinomi poco differenziati.Secondo i criteri WHO, l'epatocarcinoma è istologicamente classificato in 4 gradi di differenziazione:-HCC ben differenziato (G1), -HCC moderatamente differenziato (G2), -HCC scarsamente differenziato (G3), -HCC indifferenziato (G4).Nella gran parte dei casi esiste una correlazione diretta tra il grado di differenziazione cellulare e le dimensioni della neoplasia. Durante le varie fasi di crescita, infatti, all'interno della cellula neoplastica si verificano quelle mutazioni genomiche che, inducendo una progressiva sdifferenziazione cellulare, consentono un aumento dell'attività proliferativa e la riduzione della coesione intercellulare 23 .Anche la capacità di infiltrare le più fini diramazioni vascolari epatiche (angioinvasività) sembrerebbe essere correlata alle dimensioni della neoplasia (una percentuale compresa tra il 24 e il 40% dei tumori di diametro inferiore ai 2 cm presenta infatti invasione microvascolare all'esame anatomo-patologico, ma questo accade in più del 50% dei casi per tumori di dimensioni superiori ai 4 cm). A sua volta, l'angioinvasività sembrerebbe essere direttamente correlata con il grading istologico, infatti secondo alcuni studi circa il 12% dei tumori ben differenziati presenterebbe invasione microvascolare, rispetto a più del 50% verificabile nei tumori poco differenziati 24 .Nonostante la tendenza ad invadere il microcircolo ed i vasi venosi, l'HCC tende però a rimanere confinato nel fegato. La metastatizzazione extra-epatica è un evento piuttosto raro e, solitamente, tardivo. L'accrescimento per contiguità può coinvolgere il diaframma. Con la progressione neoplastica possono comparire metastasi nei linfonodi del peduncolo epatico ed, a distanza, soprattutto nel polmone; meno frequenti le localizzazioni ossee, cerebrali, surrenaliche. Nella sua evoluzione la neoplasia invade la vena porta e le vene sovraepatiche e da qui può risalire attraverso la cava inferiore fino a determinare trombosi neoplastiche massive aggettanti all'interno dell'atrio destro. I pazienti affetti da HCC muoiono nella gran parte dei casi per progressione neoplastica o, in una percentuale inferiore di casi, per scompenso epatico. Talora l'emorragia gastro-esofagea, legata prevalentemente all'invasione vascolare della neoplasia, può rappresentare l'evento condizionante l'exitus; nella sua evoluzione infatti il tumore, come già detto, tende ad invadere le vene sovraepatiche e la vena porta e può determinare trombosi progressive sino alla cava, embolie polmonari, occlusione completa dell'atrio destro e trombosi del tronco portale con gravi emorragie conseguenti a varici esofagee. Infine, cause di morte molto più rare sono rappresentate dalle infezioni e dall'emoperitoneo da rottura del tumore 25 .