I TCA sono metabolizzati dagli enzimi epatici citocromo P-450. Inibitori farmacometabolici a livello del CYP450 (come cimetidina, metilfenidato fluoxetina, antipsicotici e calcio-antagonisti) possono ridurre il metabolismo dei TCA portando ad un aumento della loro concentrazione plasmatica con conseguente tossicità.