I corpi di Howell-Jolly sono visti con una funzione splenica marcatamente ridotta. Le cause comuni includono asplenia (post-splenectomia) o assenza congenita di milza (sindrome da eterotassia con asplenia). Le milze vengono anche rimosse per scopi terapeutici in condizioni come sferocitosi ereditaria, trauma alla milza e autosplenectomia causata da anemia falciforme. Altre cause sono la radioterapia che coinvolge la milza, come quella usata per il trattamento del linfoma di Hodgkin.