Numerosi studi clinici indicano che la differenziazione neuroendocrina del carcinoma prostatico correla con uno stadio tumorale avanzato e con un incremento del grading tumorale. [85,112] Tale differenziazione, inoltre, è legata ad una progressione tumorale in seguito alla deprivazione androgena e ad una cattiva prognosi. [113][114][115][116] In seguito alla "fuga" della cellula cancerogena dalla soppressione androgena che induce l'apoptosi, si verifica, dunque, la progressione verso lo stadio di refrattarietà all'ablazione androgena (stadio D3). [117][118][119][120][121] Tale stadio tumorale è caratterizzato da una mediana totale di sopravvivenza inferiore ai 12 mesi, [122] persino quando viene somministrata una terapia citotossica di salvataggio ad ampio spettro d'azione. [123][124][125][126] La progressione della patologia allo stadio D3 si presenta frequentemente solo con metastasi a livello osseo, che rappresentano quasi sempre il sito esclusivo di metastasi, sebbene l'ormonoterapia fornisca ancora un controllo adeguato e sostenuto della malattia in fase iniziale. [127][128][129][130][131] Le metastasi ossee favoriscono, inoltre, la crescita di un carcinoma resistente alla chemioterapia. [130,132] È anche importante sottolineare che l'attuale numero di foci metastatici è associato con una risposta clinica limitata alla terapia di deprivazione androgena e con una sopravvivenza totale molto limitata. [129,132] Tali fenomeni sono attribuiti prevalentemente al fatto che fattori di crescita solubili e citochine (definiti collettivamente "fattori di sopravvivenza"), sono rilasciati da normali costituenti cellulari del microambiente osseo e proteggono le cellule del carcinoma prostatico che metastatizzano a livello osseo. [133,134] Il maggiore fattore di sopravvivenza derivato dagli osteoblasti è l'IGF-1, che presenta un'aumentata biodisponibilità nel microambiente dell'osso metastatico, suggerendo che gli osteoblasti medino, quindi, la resistenza acquisita da parte del tumore alle terapie anticancro. [134] Per esempio, le cellule metastatiche del carcinoma prostatico rilasciano l'attivatore del plasminogeno tipo-urokinasi, che idrolizza l'IGF-1 binding protein 3, causando, quindi, un aumento locale del rilascio di IGF1 libero e biodisponibile. [133] In accordo con tali dati, la progressione allo stadio D3 si manifesta sempre nel ricco milieu di IGF-1 a livello delle metastasi ossee e raramente a livello del sito neoplastico primitivo o a livello di altri siti extrascheletrici, come ad esempio il polmone. [135][136][137][138] 