La malattia è dovuta alla mutazione di un gene presente nel cromosoma 7; tale gene codifica per un enzima preposto al metabolismo dei mucopolisaccaridi. Essendo una malattia a trasmissione autosomica recessiva, tra due genitori in cui è presente l'alterazione di questo cromosoma in maniera asintomatica vi è una probabilità su quattro che il figlio nasca presentando i segni tipici della patologia di Sly. Un individuo nato dopo il primo bambino affetto dalla malattia dalla stessa coppia di genitori ha, a sua volta, una possibilità su quattro che la malattia insorga sintomaticamente.