La gravità della malattia non dipende tanto dalla riduzione assoluta della produzione di catene ! o ", quanto dallo squilibrio che si viene a creare tra esse. Quello che danneggia il globulo rosso è infatti la presenza di catene globiniche libere, che precipitano all'interno della cellula causandone la prematura distruzione.Si definiscono quindi modificatori genetici primari quelle varianti genetiche relative ai cluster globinici in grado di ridurre o aumentare lo squilibrio nella sintesi delle catene globiniche. Concorrono ad esempio a determinare forme più lievi di talassemia omozigote la presenza di un difetto ! lieve o silente, la compresenza di un difetto ! o la possibilità conferita da alcuni determinanti genetici di continuare a produrre catene # (costituenti dell'HbF) anche nella vita adulta. In senso opposto, il fenotipo di una !-talassemia può essere aggravato da un'aumentata produzione di !-catene, come avviene in caso di triplicazione o quadruplicazione del gene !.Sono poi stati descritti anche dei modificatori genetici secondari, rappresentati da geni differenti da quelli dei cluster globinici e che influenzano soprattutto le complicanze legate alla talassemia. Alcuni esempi sono il polimorfismo associato con la sindrome di Gilbert, che favorisce la colelitiasi, 5,6 o determinati alleli dell'apolipoproteina E, alcuni aplotipi dell'HLA o polimorfismi dell'enzima glutatione-S-transferasi che sembrano costituire fattori di rischio per lo sviluppo della cardiopatia. [7][8][9] 