Circa il 3% delle persone con infezione da "C. difficile" si ammalerà gravemente, con febbre alta, forte dolore addominale e megacolon tossico che può essere visualizzato con una tomografia computerizzata). Questi pazienti dovrebbero essere valutati da un chirurgo. Se il chirurgo è preoccupato che l'intestino possa svilupparsi una perforazione, che può rendere necessario un intervento chirurgico d'urgenza per rimuovere la parte interessata del colon.