Durante l'infezione cronica le "quasi specie" che, grazie alle mutazioni acquisite, presentano un vantaggio rispetto al virus wild type, vengono selezionate e diventano la popolazione virale dominante. Tra i mutanti finora descritti i più importanti sono:1) mutanti pre-core, incapaci di esprimere la proteina non strutturale HBeAg, che rappresentano la popolazione virale prevalente nei soggetti con epatite cronica anti-HBe.Le due mutazioni più frequenti interessano: a) il core-promoter (A1762T e G1764A) con ridotta trascrizione dell'mRNA e ridotta espressione dell'HBeAg; b) lo stop-codon (G1896A), responsabile di un codone di stop (TAG) che termina prematuramente la sintesi della proteina pre-core precursore dell'HBeAg, clinicamente rilevante soprattutto nel genotipo D.Dato che la regione pre-core non è necessaria per la formazione dell'HBcAg, le mutazioni descritte non interferiscono con la produzione di particelle virali infettanti, ma giustificano la mancata espressione dell'HBeAg in presenza di attiva replicazione virale (epatite cronica antiHBe). I virus pre-core mutanti emergono nel corso di un'infezione inizialmente sostenuta dal virus wild type in particolar modo nella fase di immunoeliminazione.In soggetti con clearance immune prolungata e incompleta i mutanti pre-core diventano la popolazione virale prevalente fin dall'inizio o subito dopo la sieroconversione ad antiHBe [3].2) mutanti S, caratterizzati da mutazioni puntiformi nel determinante "a", che rappresenta il maggior epitopo neutralizzante dell'HBV, contenuto nell'HBsAg e presente in tutti i sottotipi virali.Tali mutazioni rendono gli anticorpi anti-HBs, normalmente protettivi e neutralizzanti, incapaci di riconoscere l'HBsAg.Questa condizione rende ragione di episodi di epatite acuta B verificatisi nonostante la preventiva presenza di titoli protettivi di anticorpi anti-HBs [3].3) mutanti della polimerasi: gli analoghi nucleos(t)idici attualmente disponibili agiscono tutti come inibitori del sistema transcriptasi inversa/DNA polimerasi e la terapia protratta con tali farmaci può determinare la selezione di mutanti resistenti ai diversi antivirali.Il virus presenta un'alta frequenza di replicazione (10 12 virioni/die) e un'elevata frequenza mutazionale (10 -5 sostituzioni/base/ciclo); le varianti puntiformi potenzialmente prodotte ogni giorno risultano elevatissime (10 11 /die) e non riparabili dalla transcriptasi inversa che non ha una specifica funzione di "proofreading". I fattori che influenzano la resistenza agli analoghi nucleos(t)idici sono [4,6,17,18]:  la potenza del farmaco, cioè la capacità di quest'ultimo di inibire la replicazione virale dato che la mutagenesi è dipendente dalla replicazione.Viene espressa come IC50, cioè la concentrazione del farmaco in vitro capace di determinare il 50% d'inibizione della replicazione: pertanto maggiore è il valore minore è la sensibilità del virus;  la monoterapia che induce un'alta probabilità di selezionare varianti resistenti soprattutto se il farmaco ha una scarsa potenza;  la barriera genetica, cioè il numero di mutazioni necessarie per indurre la resistenza; i meccanismi specifici di farmaco-resistenza su uno o più siti d'azione del farmaco; lo spazio replicativo virale;  i meccanismi di controllo della replicazione dell'ospite; la durata del trattamento;  i livelli di HBV DNA sierici pre-trattamento. Su questo punto è importante sottolineare come, nell'immunodepresso portatore attivo sottoposto a terapia antivirale, la probabilità di selezionare mutanti appare incrementata data l'elevata viremia.Invece, nella profilassi dell'immunocompromesso portatore inattivo o occulto, si osserva un minor rischio di sviluppare mutazioni legato ai bassi livelli viremici di partenza che risulta però controbilanciato dalla particolare condizione immunitaria con una conseguente alta probabilità di selezionare precocemente mutanti [3]; la pregressa esposizione a terapie con analoghi nucleos(t)idici.Per la lamivudina sono segnalati in letteratura tassi elevati di farmaco-resistenza in soggetti naïve: 23% a 1 anno, 46% a 2 anni, 55% a 3 anni, 71% a 4 anni e 65% a 5 anni [3,4,[17][18][19][20][21][22]24,25].Per l'adefovir i dati sono più confortanti: 0% a 1 anno, 3% a 2 anni, 11% a 3 anni, 18% a 4 anni e 29% a 5 anni [3,4,[17][18][19]21,[23][24][25][26].L'entecavir presenta i più bassi tassi di resistenza in pazienti naïve ed è da poco disponibile in commercio.La prima manifestazione della resistenza agli antivirali è la comparsa di un breakthrough virologico, definito come l'incremento dell'HBV DNA sierico > 1 log10 rispetto al nadir durante il trattamento confermato in almeno due controlli consecutivi.Oltre il 30% dei breakthrough virologici è da imputarsi alla scarsa compliance al trattamento.Inizialmente i livelli di HBV DNA restano bassi poiché la maggior parte dei mutanti hanno una ridotta capacità replicativa (fitness) rispetto al virus wild type.In seguito, la frequente insorgenza di mutazioni compensatorie durante la terapia prolungata, può incrementare la fitness con una graduale ascesa dei livelli viremici fino a valori superiori a quelli pre-trattamento [27].Segue poi usualmente il breakthrough biochimico, cioè l'aumento dell'ALT durante il trattamento al di sopra dei limiti di norma in un paziente che aveva inizialmente risposto.L'emergenza di mutanti può favorire ancora la comparsa di flares epatitici (rialzo intermittente delle transaminasi > 10 volte il limite superiore di normalità e > 2 volte il valore di partenza) e scompenso epatico.A complicare ulteriormente il quadro vi è la possibilità che la presenza di specifiche mutazioni, provocate da un primo farmaco, possa influenzare la risposta e quindi la comparsa di resistenze ad un secondo farmaco: la cosiddetta resistenza crociata [3,23,28].L'insorgenza di ceppi virali farmaco-resistenti può essere precocemente diagnosticata, mesi prima di un breakthrough biochimico, in presenza di bassi livelli di DNA (< 5 log10 copie/ml) clinicamente non significativi in quanto non sufficienti a indurre flogosi e rialzo delle transaminasi (RESISTENZA GENOTIPICA).Ciò è possibile attraverso uno stretto monitoraggio virologico che permette altresì la rapida attuazione di un'adeguata strategia di salvataggio.Più tardivamente il progressivo incremento della viremia (> 5 log10 copie/ml) si accompagna a infiammazione e movimento degli indici di citolisi epatica (RESISTENZA CLINICA) [3,6].Un uso giudizioso degli analoghi nucleos(t)idici costituisce la più efficace profilassi contro lo sviluppo di varianti resistenti. Pertanto i pazienti con malattia minima con una bassa probabilità di raggiungere una risposta sostenuta non dovrebbero essere trattati con questi farmaci, soprattutto se giovani (< 30 anni) [6].