Gli osteoclasti (OC) derivano da precursori ematopoietici della linea monocito-macrofagica. Sono cellule multinucleate, con numerosi mitocondri, vacuoli e lisozimi, e si trovano, all'interno dell'osso, nella lacuna di riassorbimento o lacuna di Howship (Figura 6). Due strutture sono loro peculiari e consentono di assolvere alla funzione di riassorbimento osseo: la ruffled border (orletto a spazzola che si invagina nell'osso) e, al di sopra di questa, la clear zone o sealing zone, che funge da ancoraggio alla superficie ossea. Qui si trovano le pompe vacuolari di membrana H+ATPasi, che creano un ambiente acido in grado di riassorbire l'osso. Ioni cloro sono trasportati passivamente nelle lacuna insieme ai protoni. La produzione di idrogenioni è catalizzata dall'enzima anidrasi carbonica, presente all'interno degli OC. Il deficit di tale enzima è stato riscontrato in alcune forme autosomiche recessive di osteopetrosi, sindrome caratterizzata da un difetto nel riassorbimento osseo.L'acetazolamide e gli altri inibitori dell'anidrasi carbonica si sono dimostrati inibitori, in vivo ed in vitro, del riassorbimento osseo.Per degradare la matrice organica dell'osso gli OC rilasciano nel microambiente enzimi lisosomiali, proteine acide per degradare il collagene e idrolasi, che si attivano in ambiente acido. Gli OC sono fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP) positivi: questo ne consente la loro caratterizzazione nel tessuto osseo (Figura 7). Tuttavia il preciso ruolo della TRAP negli OC rimane ancora sconosciuto.Gli OC esprimono:-recettori per la calcitonina, che inibisce il riassorbimento osseo sia con un'azione diretta sugli OC e sui loro precursori, sia diminuendone il numero e l'attività;-recettori per la vitronectina (VNR);-recettori per l'1ά,25(OH)2 D3, importanti per il reclutamento e la differenziazione di OC maturi.  L'M-CSF, legando il suo recettore c-fms, aumenta il pool di pre-osteoclasti nel midollo osseo ed induce sia la proliferazione dei precursori degli OC che la loro differenziazione. Topi knock-out per l'M-CSF sviluppano un difetto nel riassorbimento osseo ed un deficit di OC mentre la somministrazione di M-CSF ricombinante induce la ricomparsa di OC attivi, in grado di riassorbire la matrice (22).Il RANKL, ligando della famiglia dei recettori per il TNF, è un polipeptide di 317 aminoacidi, prodotto dalle SC, dagli OB, dalle cellule mesenchimali e dai linfociti T. La sua produzione è maggiore in SC indifferenziate e si riduce in modo significativo una volta che queste cellule mesenchimali multi potenti siano differenziate verso un fenotipo osteoblastico (23).Il RANKL rappresenta il principale fattore in grado di modulare il passaggio finale della cascata differenziativa che conduce alla formazione di OC maturi e funzionalmente attivi. Il RANKL non è in grado di agire sulla proliferazione cellulare ma consente, in presenza dell'M-CSF, la differenziazione degli OC in forme più mature multinucleate, attiva OC maturi e stimola la capacità di tali cellule di riassorbire osso (20). La forma solubile del RANKL agisce anche sui linfociti T, aumentandone la proliferazione e la secrezione citochinica mediante la via di segnale dell'NF-KB.Il RANKL lega il suo recettore RANK (Receptor Activator of NF-KB), espresso a livello degli OC, OB, DC, fibroblasti, linfociti T e B. Colture di OC stimolate con l'M-CSF mostrano dopo 10 giorni l'espressione e la maturazione del recettore RANK, sia a livello dei precursori degli OC che negli OC maturi (20). L'interazione tra RANKL e RANK si traduce nell'attivazione di numerosi fattori di trascrizione (NF-KB, c-Fos e c-Jun, il proto oncogene c-src) con un effetto finale antiapoptotico. 