OPG, un propeptide di 401 aminoacidi che forma omodimeri tramite ponti disolfuro tra due cisteine, fu identificata nel 1997 come recettore solubile secreto e prodotto da diversi tipi cellulari, inclusi gli osteoblasti (24). OPG, anche nota come fattore inibente l'osteoclastogenesi (OCIF), è una citochina facente parte della superfamiglia del recettore per il TNF. Essa funge da recettore inattivante per RANKL e per sRANKL, caratterizzandosi così come un inibitore dell'osteoclastogenesi e dell'attività osteoclastica e come un promotore dell'apoptosi degli osteoclasti. Al contrario di RANK e RANKL, la cui espressione è ristretta all'apparato scheletrico ed al sistema immune, OPG è espressa in alte concentrazioni in molti tessuti e tipi cellulari; in particolare nell'osso è prodotta soprattutto dagli osteoblasti.In vitro è in grado di inibire la differenziazione, la sopravvivenza e la fusione dei precursori degli osteoclasti e di indurne l'apoptosi. In vivo con la variazione dell'espressione di OPG sono stati riprodotti quadri di osteopetrosi e osteoporosi (24). L'iperespressione di OPG in topi transgenici è associata ad una grave osteopetrosi simile a quella presente in topi knockout per RANK e RANKL, ma senza le alterazioni a carico del sistema immune. Al contrario, topi knockout per OPG sviluppano un grave quadro di osteoporosi legata ad un aumento dell'attività degli osteoclasti (25). La somministrazione parenterale di OPG ricombinante in topi normali porta ad un incremento della massa ossea e previene la perdita ossea indotta da ovariectomia (24). L'osteoprotegerina umana ricombinante agisce in modo specifico sull'osso, aumentandone la densità ed il volume; essa è stata usata sperimentalmente per ridurre il riassorbimento osseo nelle donne affette da osteoprosi postmenopausale ed in pazienti con metastasi ossee di tipo litico (26,27).Il sistema RANK/RANKL/OPG M-CSF (Macrophages Colony Stimulating Factor) legandosi al suo recettore c-fms, induce la cellule multipotenti della linea macrofagica alla proliferazione e alla trasformazione in precursori degli osteoclasti.In presenza di M-CSF, il legame del RANKL prodotto dagli osteoblasti al recettore RANK sui precursori ne induce la differenziazione in osteoclasti immaturi non fusi.OPG blocca questo effetto neutralizzando il RANKL. La sopravvivenza e la fusione degli osteoclasti sono stimolate ancora da RANKL: questo processo, che porta alla formazione di osteoclasti multinucleati, è a sua volta modulato da citochine come IL1, TNFα ( Tumor Necrosis Factor α), e IL-6 e inibito da OPG. Successivamente gli osteoclasti sono attivati da RANKL, IL-1, TNFα, e IL-6 ed acquisiscono la capacità di riassorbire il tessuto osseo. Anche tale processo è inibito da OPG. Infine, gli osteoclasti maturi vanno incontro ad apoptosi con un processo mediato da OPG e inibito da RANKL (figura 23) (28). In uno studio condotto su colture murine ed umane è stato dimostrato come TNFα e IL1 siano potenti stimolatori del riassorbimento osseo (29). PBMC CD14 positivi sono stati messi in coltura con aggiunta TNFα e IL1 in presenza di M-CSF. In tali colture TNFα si è dimostrato in grado di indurre la formazione di cellule multinucleate positive per fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP), per il recettore della vitronectina (VNR) e per la catepsina K, marcatori tipici degli osteoclasti, con conseguente comparsa di aree di riassorbimento. IL1 aumenta di 2-4 volte il riassorbimento indotto da TNFα, mentre l'aggiunta di anticorpi anti IL1 inibisce significativamente il riassorbimento ma non la formazione di osteoclasti. In presenza In particolare IL 6 deve la sua azione al legame con un recettore (IL6R) di membrana che attiva la glicoproteina gp130 come tradsduttore del segnale. In topi transgenici che esprimono costitutivamente IL6R umano si è dimostrato che la presenza sugli osteoblasti è indispensabile per la formazione di osteoclasti (30).La via di trasduzione che vede coinvolta la gp130 è attivata anche da IL11, oncostatina M e leukemia inibitor factor. È stato comunque dimostrato che queste citochine agiscono direttamente sulle cellule osteoblastiche/stromali ma non sui precursori degli osteoclasti. 