Le principali citochine pro-infiammatorie, TNF-α, IL-1 e IL-6 sono secrete nei siti di infiammazione secondo un processo cascata in cui il TNF-α compare per primo, seguito in tandem dall'IL-1 e IL -6, principale citochina infiammatoria endocrina (figura 2). Sebbene il TNF-α e l'IL-1 siano primariamente regolatori autocrini/paracrini, entrambe possono essere rilevate nel circolo sistemico; tutte e tre sono in grado, direttamente ed indirettamente, di innalzare la sintesi e secrezione di CRH e AVP dai neuroni ipotalamici, con effetto sinergico.In condizione di flogosi cronica l'azione delle citochine è volta ad attivare l'asse in funzione dell'attivazione del sistema immunitario. Tra le tre l'IL-6 appare essere la più potente in tale azione attivante, sia in acuto che in cronico.La risposta acuta dell'ACTH alla somministrazione di IL-6 è la più alta mai rilevata in risposta ad ogni stimolo e la somministrazione di anticorpi antiIL-6 bloccano l'attivazione dell'asse da parte dell'LPS batterico.Quindi l'IL-6 è considerata la "citochina chiave" per il ruolo immunitario del sistema HPA che si rende ancora più evidente in condizioni di flogosi cronica.Infatti tali situazioni correlano fortemente con la secrezione prolungata e l'incremento dei livelli circolanti soprattutto dell'IL-6, che può infine condurre ad un'iperattivazione dell'asse HPA con conseguenze patologiche.