Esistono inoltre meccanismi successivi di lesione che amplificano il danno e limitano contemporaneamente i processi riparativi, contribuendo alla morbidità e mortalità totali.Tra le numerose cause di danno secondario ricordiamo lo shock neurogeno, disturbi vascolari (emorragia o ischemia-riperfusione), accumulo di neurotrasmettitori, eccitotossicità per aumento della trasmissione glutammatergica (cui conseguono alterazioni nella concentrazione intracellulare di sodio e calcio) e danno immunologico legato all'alterazione della barriera emato-encefalica (Kwon et al., 2004). Un altro ruolo importante è giocato dalla flogosi, con rilascio di eicosanoidi, radicali liberi dell'ossigeno e metalloproteinasi della matrice, danno da perossidazione lipidica e edema intercellulare.Tutti questi meccanismi attivi conducono all'innesco dell'apoptosi negli oligodendrociti e di conseguenza a demielinizzazione degli assoni finora rimasti integri: nell'uomo si possono riscontrare assoni demielinizzati fino a dieci anni dopo il trauma (Totoiu e Keirstead, 2005). Il danno secondario è determinato quindi in prima analisi da eventi distruttivi, ma anche da processi riparativi; in entrambe le situazioni gli attori principali sono le cellule infiammatorie. Il culmine del danno secondario è rappresentato dalla formazione della cicatrice gliale, che va a demarcare la cavità cistica dalla sostanza bianca risparmiata che la circonda (Pearse e Bunge, 2006). Si tratta di un processo multifattoriale che coinvolge astrociti reattivi, progenitori gliali, microglia attivata, macrofagi, fibroblasti "Ruolo delle cellule staminali e mesenchimali nella riparazione delle lesioni midollari" Rosita Rupa 3 e cellule di Schwann, ha inizio alcune settimane dopo il trauma e può continuare ad evolversi fino a mesi e anni dopo (Houle e Tessler, 2003). La cicatrice è di solito orientata perpendicolarmente rispetto all'asse maggiore del midollo spinale, è di dimensioni nettamente maggiori rispetto alla lesione iniziale ed è apparentemente impenetrabile; contiene inoltre inibitori molecolari, trans-membrana o per via secretoria, della ricrescita assonale (Thuret et al., 2006). Nei mesi e anni successivi al trauma si può infine riscontrare siringomielia, che viene interpretata come una progressiva estensione in senso verticale ascendente della cavità cistica (Reier, 2004).Una delle conseguenze più deleterie del danno secondario è l'apoptosi degli oligodendrociti, conseguenza della perdita della guaina mielinica centrale; ne deriva l'alterazione della conduzione elettrica dei neuroni sopravvissuti, con ulteriore peggioramento delle funzioni neurologiche. Ne consegue la liberazione nel microambiente di fattori mielinici inibitori della rigenerazione assonale (Huber et al., 2002), come i proteoglicani e Nogo-A, che devia gli assoni dal loro percorso originario (Bandtlow e Schwab, 2000). Anche i meccanismi eccitotossici, legati all'ischemia, all'anossia e alla formazione di radicali liberi, influiscono negativamente sulla capacità rigenerativa assonale (Beattie et al., 2002). caratteri comuni ai diversi modelli di lesione midollare. In seguito alla morte di buona parte dei neuroni coinvolti si forma, soprattutto nel modello di contusione, una cavità cistica. Dopo una lesione penetrante, invece, il sito di lesione è spesso invaso da cellule del Sistema Nervoso Periferico, che formano una cicatrice di tessuto connettivo che coinvolge astrociti, progenitori e microglia. Molti assoni, ascendenti e discendenti, vengono interrotti dalla lesione, e la loro rigenerazione a lunga distanza è spesso impossibile. Alcuni di essi, per mezzo di interneuroni, si riorganizzano in nuovi circuiti con i motoneuroni risparmiati. Assoni possono inoltre rigenerarsi all'interno della cisti gliale, in trabecole formate da cellule ependimali. I segmenti mielinizzati degli assoni recisi vengono invece fagocitati dai macrofagi. Nel caso si instauri un'atrofia muscolare da denervazione (non accompagnata da spasticità) si può apprezzare una rimielinizzazione spontanea di una certa entità, ad opera delle cellule di Schwann del Sistema Nervoso Periferico."Ruolo delle cellule staminali e mesenchimali nella riparazione delle lesioni midollari" Rosita Rupa 5