La farmacoresistenza può essere indotta anche da cause relative alla fisiologia peculiare della massa tumorale: ad esempio un eccessivo volume della neoplasia determina nell'ambito della stessa la formazione di estese aree ischemiche, che rendono difficile sia il trasporto del farmaco, sia quello dell'ossigeno nelle vicinanze delle cellule cancerose. Alcuni antineoplastici provocano la morte cellulare tramite la formazione di reattivi dell'ossigeno: si comprende quindi come la mancanza dell'ossigeno comporti necessariamente una riduzione dell'attività. Inoltre la presenza di una estesa area ischemica comporta la selezione di cellule con mutazioni di P53 che, essendo incapaci di iniziare l'apoptosi, sono anche resistenti a molti farmaci.