Il diabete di tipo 2, un tempo definito diabete non insulino-dipendente (NIDDM) o diabete della maturità, è una patologia a genesi multifattoriale in cui fattori genetici ed ambientali interagiscono tra loro determinando un fenotipo eterogeneo. Sebbene si sappia che i geni svolgono un indiscutibile ruolo di rilievo nella patogenesi della malattia, non sono ancora stati identificati quelli responsabili. Il rischio di manifestare la malattia, a qualunque età, aumenta di due volte nei figli di un solo genitore diabetico rispetto ai figli di genitori non diabetici, e di sei volte se entrambi i genitori sono diabetici. Inoltre, tra i consanguinei di primo grado di pazienti affetti è possibile riscontrare alterazioni del metabolismo glucidico prima della comparsa della malattia diabetica. Studi su gemelli monozigoti hanno dimostrato una prevalenza tra il 70 e il 90%.La predisposizione genetica ha bisogno del concorso di fattori acquisiti ed ambientali per esprimersi come fenotipo di diabete di tipo 2.Questi fattori sono di natura biologica, comportamentale e sociale:  età  dieta (quantità e qualità delle calorie)  ridotta attività fisica  sovrappeso ed obesità distribuzione centripeta dell'adipe  stress  farmaci diabetogeni  dislipidemia  abuso di alcool disordini endocrini da eccesso di ormoni (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi, ormoni della crescita).I principali fattori ambientali coinvolti nella patogenesi tra quelli sopraelencati sono l'età, sovrappeso-obesità e la ridotta attività fisica.Iperglicemia, insulinoresistenza ed alterazioni nella secrezione insulinica sono i capisaldi dello sviluppo del diabete di tipo 2. E' ancora discusso quale sia il meccanismo patogenetico principale: l'insulinoresistenza o il difetto secretivo? La maggior parte degli studiosi propende per il primo, ma studi longitudinali hanno evidenziato sia che la alterata funzione beta-cellulare può precedere la comparsa di insulino-resistenza (studio su giapponesi americani) sia che entrambi i livelli sembrano contemporaneamente implicati (studi longitudinali su messicani americani e sugli indiani Pima). E' certo però che il passaggio dalla tolleranza normale alla intolleranza glucidica è associato ad un aumento della secrezione di insulina dopo carico orale di glucosio, mentre il successivo passaggio al diabete conclamato si associa ad una riduzione della secrezione beta cellulare. L'insulino-resistenza può essere definita come la ridotta risposta biologica da parte dei tessuti bersaglio ( muscolo, fegato e tessuto adiposo) ad una determinata quantità di insulina (Pagano G., 2001).Questa condizione deriva dalla combinazione tra fattori ambientali, in particolare sovrappeso ed obesità viscerale e difetti genetici, probabilmente postrecettoriali.Già diversi anni prima della comparsa dell'iperglicemia è possibile osservare insulinoresistenza periferica, soprattutto nel muscolo scheletrico, su base genetica o secondaria all'obesità. Di conseguenza diminuisce l'utilizzo di glucosio da parte dei tessuti ed aumenta la produzione epatica di glucosio; risultato: iperglicemia. I livelli aumentati di glicemia a digiuno sono dovuti principalmente all'aumentato rilascio epatico di glucosio, mentre l'iperglicemia post-prandiale è il risultato del ridotto utilizzo periferico.Tuttavia nelle fasi precoci di malattia non si assiste ad alterazione della tolleranza glucidica in quanto c'è una ipersecrezione compensatoria di insulina da parte delle beta cellule. Il passaggio da normale omeostasi glucidica a condizioni di pre-diabete (IFG e/o IGT) fino al diabete conclamato si ha quando all'insulino-resistenza si associa anche un difetto secretivo delle beta cellule.Questo comporta una impossibilità nel mantenere lo stato di iperinsulinemia compensatoria. Il difetto secretivo tende a peggiorare nel tempo ( vedi figura 2 ). Inizialmente interessa la secrezione insulinica stimolata da glucosio e compare intolleranza glucidica caratterizzata da elevati livelli glicemici post-prandiali. Successivamente il difetto secretivo peggiora e conduce ad una condizione di iperglicemia a digiuno e di diabete manifesto (Harrison, 2005). Le cause di questo difetto secretivo possono essere diverse e non ancora del tutto conosciute: ci sono cause primitive (genetiche) e cause secondarie.Tra le cause secondarie si è visto che una situazione di iperglicemia persistente riduce la capacità secretoria delle beta cellule, causando fenomeni regressivi delle cellule insulari sino all'esaurimento della funzione: si parla così di glucotossicità.Altra causa secondaria è l'aumento dell'adipe, soprattutto quello viscerale dove gli adipociti sono meno sensibili all'azione antilipolitica dell'insulina e si comportano come dei serbatoi da cui si liberano notevoli quantità di acidi grassi liberi e di molecole pro ed anti-infiammatorie (es.: resistina, TNF-): si parla così di lipotossicità.Infine, anche una alterazione nella secrezione di incretine gastrointestinali (GLP-1 e GIP) sembra essere coinvolta nello sviluppo del deficit secretivo delle beta cellule.Dunque affinché si sviluppi diabete tipo 2 è necessario che ci sia il binomio insulino-resistenza e deficit secretivo indipendentemente dal contributo che ciascuna fornisce.Figura 2. (Pagano G., 2001).