Nonostante tali possibili fonti di errore nel calcolo di incidenza e di mortalità della malattia, è lecito ritenere che effettivamente la frequenza della malattia abbia subito un incremento reale nel corso delle ultime decadi, almeno nei Paesi occidentali (Gunnarsson L, 1990;Lilienfield DE 1989;Roman G, 1996).Per quanto concerne la distribuzione geografica, la SLA sporadica risulta ubiquitariamente diffusa in modo relativamente omogeneo.Esistono però alcune aree del Pacifico Occidentale nelle quali la SLA si presenta con caratteristiche epidemiologiche e cliniche assolutamente peculiari (SLA del Pacifico Occidentale): l'isola di Guam, la penisola di Kii in Giappone e una piccola area della Nuova Guinea occidentale .In queste regioni la malattia fu descritta per la prima volta nella popolazione dei Chamorro dell'isola di Guam nei primi anni '50: i tassi di incidenza, prevalenza e mortalità risultarono circa 100 volte superiori all'atteso, con valori di 50-100 casi/100000/anno Kurland LT, 1955); l'età mediana alla diagnosi era di 44 anni e l'incidenza nel sesso maschile pari al doppio delle femmine. Dal punto di vista clinico, i pazienti manifestavano frequentemente caratteristiche patologiche simili alla malattia di Parkinson e alla malattia di Alzheimer: per tale ragione questa particolare forma di SLA viene anche identificata come SLA-parkinsonismo-demenza complex (SLA/PDC) .La particolare frequenza della SLA associata a parkinsonismo e demenza nelle aree del Pacifico Occidentale è un problema neuroepidemiologico intensamente studiato, ma che rimane ancora irrisolto.Negli anni '50 furono riconosciute aggregazioni familiari di SLA/PDC nell'isola di Guam (Koerner DR, 1952;Arnold A, 1953;; tuttavia il pattern di trasmissione non seguiva un modello di ereditarietà tipicamente Mendeliano, e ciò suggerisce la possibilità che fattori ambientali siano associati con la malattia. L'analisi dell'incidenza e della prevalenza di SLA/PDC nell'isola di Guam nel corso degli ultimi 40 anni (Plato CC, 2002) conferma la possibilità che fattori genetici e ambientali siano egualmente importanti nella genesi di questa patologia: i tassi di incidenza di SLA/PDC risultano significativamente superiori fra i parenti dei pazienti affetti rispetto alla popolazione generale, avvalorando l'ipotesi di un substrato genetico per la malattia; tuttavia, anche le mogli dei pazienti presentano un rischio eccessivamente alto, suggerendo un ruolo centrale da parte dei fattori ambientali.L'importanza dell'elemento ambientale si è rafforzata in seguito all'osservazione che, nell'isola di Guam, negli ultimi 30 anni l'età della diagnosi per la SLA/PDC è andata via via aumentando (Lavine L, 1991), fatto difficilmente comprensibile per un disordine genetico.Due ipotesi sono state proposte per spiegare il ruolo dei fattori ambientali nell'epidemiologia della SLA/PDC nell'area del Pacifico Occidentale.La prima ipotesi si basava sulla possibile carenza di minerali essenziali nel suolo, in particolare calcio e magnesio (Yase Y, 1978;; studi successivi hanno però dimostrato un adeguato contenuto di tali minerali nei cibi e nell'acqua (Zolon WJ, 1986;Armon C, 1992).La seconda ipotesi suggeriva la presenza di un agente tossico nell'ambiente: l'attenzione si è focalizzata su un analogo del glutamato presente nei semi di "Cycas circinalis", la β-N-metilamino-L-alanina (BMAA) (Whiting MG, 1963). Questa neurotossina viene rilasciata durante la preparazione della farina e si è dimostrata in grado di indurre morte cellulare nei motoneuroni superiori e inferiori del macaco (Spencer PS, 1986 In conclusione, diversi studi epidemiologici (Romàn G, 1996), anatomopatologici e alcune evidenze sperimentali (Kisby GE, 1992) suggeriscono un ruolo eziologico fondamentale svolto da una o più neurotossine (metilazossimetanol-β-Dglucoside?), che tuttavia si esplicherebbe soltanto in presenza di una suscettibilità geneticamente determinata (forse dovuta ad un deficit di enzimi detossificanti) e/o di altri fattori tossici ambientali, in particolare di alcuni metalli pesanti come mercurio, piombo e alluminio, presenti nel suolo e nelle acque (ipotesi geochimica) (Purdey, 2004).Oltre all'importante variante epidemiologica rappresentata dalla SLA/PDC nell'area del Pacifico Occidentale, è doveroso segnalare alcune significative differenze di incidenza anche entro i confini di alcuni Paesi, quali la Finlandia, l'Inghilterra, la Scozia e gli USA (Gunnarsson L, 1990 