Questa categoria è caratterizzata da una riduzione degli anticorpi circolanti nel siero del paziente. Gli anticorpi sono necessari per opsonizzare i batteri e promuovere sia la cascata del sistema del complemento sia la fagocitosi. Giocoforza, i pazienti con deficit dell'immunità umorale tenderanno a sviluppare infezioni recidivanti sostenute da batteri del genere "Staphylococcus", "Streptococcus" ed "Haemophilus". Di particolare frequenza sono le infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori, come polmoniti (isolate o nel contesto di bronchiectasie), faringiti, bronchiti e laringiti. Inoltre, la presenza di un'otite media cronica purulenta sviluppatasi in età precoce deve sempre far sospettare il deficit anticorpale. 