Sempre più frequentemente oggi la sindrome di Cushing si rende manifesta per le sue complicanze d'organo e metaboliche, senza che a queste si associno le tipiche stigmate, ovvero le alterazioni fenotipiche possono essere molto sfumate e di dicile diagnosi dierenziale con quadri di obesità essenziale o sindrome metabolica.Tenendo conto di questo aspetto della malattia, attualmente si sta valutando l'eventualità di rivolgere lo screening per la sindrome di Cushing non solo ai pazienti con clinica caratteristica, ma anche ad alcuni gruppi particolarmente a rischio, tra cui:Diabete mellito: la prevalenza della sindrome di Cushing in questi pazienti, a seconda degli studi, oscilla tra il 2% e il 7% [105] [106] [107] [108].Osteoporosi : è verosimile che la prevalenza dell'ipercortisolismo subclinico tra i pazienti aetti da osteoporosi sia sottostimata e si è cercato quindi di calcolare quale sia la sua vera entità in una serie di pazienti valutati ambulatorialmente per osteoporosi (o sue complicanze come fratture vertebrali), non presentanti segni caratteristici di sindrome di Cushing ed avendo escluse altre cause secondarie di osteoporosi [109]. I risultati mostano una prevalenza del 10.8% di ipercortisolismo subclinico in questo gruppo di soggetti. L'associazione tra ipersecrezione di cortisolo e fratture vertebrali si è dimostrata indipendente da età, sesso e BMI.ipertensione arteriosa: la sindrome di Cushing è nota per essere una delle cause di ipertensione secondaria; sarebbe utile quindi capire qual è la percentuale di ipertensione dovuta a sindrome di Cushing subclinica, di dicile diagnosi proprio perché mancano le tipiche stigmate della malattia. Un lavoro giapponese del 2003 ha valutato 1.020 pazienti ipertesi, non aventi caratteristiche particolari che potessero far sospettare una patologia endocrinologica alla base dell'ipertensione. Rispetto a precedenti lavori, la percentuale di pazienti con ipertensione secondaria dovuta a sindrome di Cushing subclinica è risultata essere più elevata, con un'incidenza di circa l'1%. Inoltre, in seguito al trattamento della patologia di base, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto un buon controllo pressorio [110].Se però si tiene conto della prevalenza dell'ipertensione arteriosa, sostenere uno screening di massa per individuare i soggetti portatori di sindrome di Cushing subclinica sarebbe eccessivamente costoso. Bisogna quindi selezionare quei pazienti che hanno una maggiore probabilità pre-test di essere aetti da ipertensione secondaria, come i soggetti giovani o quelli che non sono controllati adeguatamente dalla terapia antipertensiva o quando è presente rapida elevazione dei livelli tensivi.Obesità: l'estensione dello screening in questo gruppo di soggetti è ampiamente discussa. Nel lavoro di Ness-Abramof et coll. [111] viene raccomandato lo screening per la sindrome di Cushing nella popolazione obesa e viene suggerita l'esecuzione del test di soppressione con desametasone a basse dosi, poiché i falsi positivi si limitano al 2.3%, utilizzando una soglia pari a 80 nM/l (2.9 µg/dl) (sconsigliata invece una sua riduzione a 50 nM/l (1.8 µg/dl) che aumenterebbe eccessivamente il numero di falsi positivi). In un lavoro più recente invece si sconsiglia l'estensione del test di screening a tutta la popolazione obesa e viene suggerita invece una selezione dei pazienti da sottoporre alle indagini diagnostiche, in modo da aumentare la probabilità pre-test. Si raccomanda altresì di seguire il paziente obeso in corso di follow-up ed eseguire i test di screening se vi è un peggioramento delle condizioni cliniche, piuttosto che sottoporlo a test diagnostici alla prima visita [112].Donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS): anche la PCOS può nascondere un quadro di ipercortisolismo subclinico. Essa in realtà condivide diverse stigmate con la sindrome di Cushing, poiché le donne che ne sono aette si presentano con irregolarità mestruali, irsutismo ed infertilità e possono sviluppare complicanze in comune con la sindrome di Cushing, come il diabete mellito tipo 2 ed eventi cardio-vascolari.Il Cushing subclinico pone diversi problemi diagnostici perché la secrezione di cortisolo eccede solo lievemente la normale produzione giornaliera e quindi i metodi standard per lo screening e la diagnosi di sindrome di Cushing non sono del tutto appropriati: spesso non sono sucientemente sensibili da rilevare un lieve incremento della produzione di cortisolo e, in assenza di segni clinici adabili, risulta dicile distinguere tra veri positivi e falsi positivi [119] [120] [121]. Inoltre, la frequenza di ipercortisolismo subclinico tra i pazienti con incidentaloma surrenalico è comparabile alla percentuale di falsi positivi dei test usati nello screening per la sindrome di Cushing clinicamente manifesta. Pertanto, alla variabilità intrinseca biologica dell'ipercortisolismo silente, si aggiungono problemi di carattere metodologico, non permettendo la denizione di una chiara entità nosologica.Nonostante livelli basali di cortisolo nella norma, sono state spesso riportate, tra le più precoci e frequenti alterazioni, la perdita del ritmo circadiano del cortisolo e la riduzione dei valori di DHEAS [123] [124]. Meno frequentemente è stato osservato un incremento dei livelli di cortisolo urinario: questo conferma come la determinazione del cortisolo urinario presenti una sensibilità inadeguata a identicare l'ipercortisolismo di lieve entità. L'eccesso di cortisolo può essere minimo, ma suciente a determinare la soppressione della secrezione di ACTH. Anche la risposta dell'ACTH e del cortisolo allo stimolo con CRH può essere ridotta in questi pazienti rispetto ai soggetti normali. E' stato ipotizzato che la riduzione della concentrazione di deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), che probabilmente rappresenta l'alterazione ormonale più frequente nei pazienti con adenoma surrenalico, possa riettere la soppressione di ACTH indotta dalla produzione autonoma di cortisolo, ma la secrezione di DHEAS si riduce siologicamente con l'avanzare dell'età; questo può ostacolare il riconoscimento della riduzione del DHEAS nei soggetti anziani con adenoma surrenalico [127] [128] [129] [130].Nei pazienti con incidentaloma surrenalico, il test di soppressione con desametasone è stato ampiamente utilizzato nello screening dell'ipercortisolismo subclinico. Tuttavia, i protocolli proposti dai vari autori dieriscono sia per quanto riguarda la dose di desametasone da somministrare al paziente, sia per il valore soglia da considerare come espressione di adeguata soppressione del cortisolo e dipendono anche dal tipo di kit utilizzati per il dosaggio del cortisolo [118]. La Consensus Conference del NIH ha raccomandato l'uso del desametasone 1 mg come screening di secrezione autonoma di cortisolo [3] [32], suggerendo la soglia di 5 µg/dL (138 nmol/L). Tuttavia alcuni esperti, per aumentare il riscontro di ipercortisolismo subclinico, hanno proposto l'utilizzo di soglie più basse. Il motivo di questa scelta è che nella maggior parte dei soggetti sani il cortisolo dopo 1 mg di desametasone è appena determinabile.Tuttavia, quando si utilizzano livelli di cortisolo post-desametasone più bassi, si riduce la specicità e aumentano i falsi positivi. Per superare tale problema sono state proposte alcune alternative, che non hanno peraltro ottenuto un diuso consenso: l'uso di alte dosi di desametasone (3-8 mg), oppure la ripetizione del test di screening scelto la cui concordanza di risultato possa far porre diagnosi di Cushing subclinico. In ogni caso, anche con un approccio diagnostico volto a studiare dettagliatamente l'asse ipotalamo-iposi-surrene, possono essere presenti dierenti combinazioni di anomalie nei test tali da rendere dicile denire l'entità dell'eccesso di cortisolo compatibile con la diagnosi di sindrome di Cushing subclinica [124] [126][132] [133].