Con la fine della guerra sul fronte orientale, Besta viene nominato, nel 1918, direttore dell'Istituto Pro Feriti Cerebrali di Guerra di Milano che sarebbe diventato, nel 1923, l'Istituto Neurobiologico Pro Feriti Cerebrali. Gli anni che vanno dal 1918 al 1924, sebbene ricchi di soddisfazioni, sono anche estremamente difficili a causa dei suoi continui spostamenti tra Messina e Milano; viene poi trasferito presso l'Università degli Studi di Milano quale Ordinario di Clinica delle malattie nervose e mentali. Il 25 aprile 1925, in occasione della visita del sovrano Vittorio Emanuele III all'istituto, il Consiglio di Amministrazione delibera la costruzione di una nuova e più vasta sede: nel gennaio del 1932 viene inaugurato, sotto l'egida del sovrano, l'Istituto Neurologico Vittorio Emanuele III, modello insuperabile, per l'epoca, di collaborazione clinica nei campi della neurologia. Il 2 maggio 1932 l'attività sanitaria è allargata ai traumatizzati nervosi del lavoro e ai malati organici del sistema nervoso: Besta intuisce la portata rivoluzionaria che avrebbe determinato l'organizzazione di un complesso clinico monotematico e ne assicura l'autonomia e le possibilità di affermazione e sviluppo.