A Rothman nel 2010 è stato assegnato il Kavli Prize in neuroscienze insieme a Richard Scheller (della società specializzata in attività biotecnologiche Genentech) e Thomas C. Südhof (della Stanford University School of Medicine) per le sue scoperte inerenti alle "basi molecolari del rilascio di neurotrasmettitori", Nel 2013, insieme al connazionale Randy Schekman ed al tedesco Thomas Südhof, è stato insignito del Premio Nobel per la medicina grazie alle scoperte sui meccanismi che regolano il sistema di trasporto all'interno delle cellule.