Le lesioni preneoplastiche evolvono per lo più in carcinomi con un grado variabile a seconda del grading assegnato alla displasia. Le displasie severe presentano una percentuale di trasformazione di circa il 16 % che varia in base ai diversi studi tra il 7% e il 50%. Le displasie moderate hanno un rischio di trasformazione che si attesta tra il 3 e il 15% mentre quelle di basso grado presentano un rischio minore al 3%. I tumori squamocellulari presentano un variabile grado di cheratinizzazione in base al quale sono suddivisibili in tumori ben differenziati se presentano un buon grado di cheratinizzazione e sdifferenziati se presentano poca cheratinizzazione con tutta una serie di gradazioni intermedie riguardo a questo parametro che lo rendono poco valido ai fini di un grading. Dal punto di vista molecolare si riscontrano alterazioni dei geni oncosoppressori sui loci 3p, 9p e 17p. Quest'ultimo è il locus di p53, mutato preferibilmente nei tumori correlati al fumo. I tumori HPV correlati si presentano più frequentemente come tumori non cheratinizzati o basaloidi.Dal punto di vista anatomopatologico si distinguono più varianti di SCC che risultano diverse per grado di malignità e per caratteristiche istologiche prognostiche e terapeutiche [25].• Il carcinoma squamoso convenzionale è il più comune e viene classificato in base a grado di cheratinizzazione, pleomorfismo nucleare e cellulare e attività mitotica in carcinomi ben differenziati (grado 1), moderatamente differenziati (grado 2) e poco differenziati (grado 3). Essi risultano costituiti di nidi di cellule squamose atipiche che presentano un citoplasma eosinofilo per la produzione di cheratina e ponti proteici intracellulari.• Il carcinoma verrucoso è una variante ben differenziata di SCC con un buon indice prognostico e un'evoluzione clinica indolente. Dal punto di vista clinico interessa prevalentemente il cavo orale (mucosa orale o gengiva) e la laringe. Si presenta come una crescita esofitica a cavolfiore con superficie irregolare, verrucosa, di colore grigio biancastra con eventuali aree eritematose o vere e proprie ulcerazioni. Come si nota in Figura 2.25 dal punto di vista istologico si riscontra la presenza di un epitelio acantosico ben differenziato a crescita esofitica con profonde invaginazioni epiteliali colme di orto o paracheratina. Tale aspetto viene definito dagli autori anglosassoni come church spires, ovvero a guglie di chiesa. Le cellule epiteliali maturano verso la superficie epiteliali e non si riscontrano particolari atipie cellulari. Le mitosi risultano confinate agli strati basali. A livello basale sono presenti invaginazioni di cellule epiteliali squamose ben differenziate che assumono un atteggiamento compressivo con distruzione locale degli elementi connettivali. Ciò nonostante la membrana basale risulta sostanzialmente integra e non devono essere presenti nidi di cellule infiltranti che sono invece caratteristici della variante convenzionale. Alla base del tumore può essere presente un denso infiltrato linfoplasmocitario. Negli stadi più avanzati risulta possibile l'invasione di strutture ossee, muscolari, cartilaginee e delle ghiandole salivari. Considerato che molti tumori squamocellulari presentano un aspetto verrucoide la diagnosi di carcinoma verrucoso è data se sono presenti esclusivamente le caratteristiche istologiche prima citate, che rende il verrucoso rappresentare meno del 5% dei tumori di cavo orale e laringe. Negli altri casi infatti tali tumori verrucoidi che non contemplano appieno le caratteristiche della variante carcinoma verrucoso avranno un comportamento più simile al carcinoma squamoso convenzionale. Il carcinoma verrucoso presenta infatti un più raro coinvolgimento linfonodale e un potenziale metastatico praticamente nullo. Esso risulta possedere altresì un'alta percentuale di recidiva locale, stimata del 38,5%. Il carcinoma verrucoso entra in diagnodi differenziale con:carcinomi convenzionali con aspetto verrucoide;forme di leucoplachia con crescita verrucoide definite clinicamente proliferative verrucoid leukoplakia;-Verruca vulgaris papillary SCC;Dal punto di vista genetico presenta:accumulo di p53iperespressione di fattori di proliferazione cellulare espressione intatta della proteina Rb -LOH simile a quella del carcinoma convenzionale ben differenziato;delezione di 9p;non individuate specifiche alterazioni che possano spiegare l'assenza di potenziale metastatico; Figura 2.25: Carcinoma Verrucoso• Il carcinoma basaloide è una variante aggressiva del carcinoma squamoso del cavo orale, comportandosi come un carcinoma scarsamente differenziato. La sua localizzazione più frequente a livello del cavo orale è a livello del base lingua. Altre sedi di localizzazione preferenziale sono l'epiglottide, il pavimento del cavo orale, l'ipofaringe e la laringe sovraglottica. Colpisce per lo più indivudui di sesso maschile, in settima e ottava decade, con un storia di tabagismo e abuso alcoolico. Dal punto di vista clinico per lo più esso si presenta come una lesione esofitica, spesso ulcerata, e consistente alla palpazione. Dal punto di vista anatomopatologico è contraddistinto dalla presenza di un carcinoma squamocellulare che si presenta con un fenotipo epidermoide privo però di maturazione cellulare e di cheratinizzazione con cellule che mantengono le caratteristiche delle cellule basali dell'epitelio, da cui il nome basaloide o basocellulare. Come si nota in Figura 2.26 il tumore risulta costituito da nidi, con all'interno una necrosi comedoniforme se grandi, o cordoni di cellule basocellulari. All'esterno di questi nidi si possono ritrovare nuclei a palizzata. Spesso si nota una struttura cribriforme o spazi similghiandolari. Lo stroma circostante appare ialino o mixoide a volte intimamente interconnesso con le cellule basaloidi. IN alcuni casi si notano altresì foci di carcinoma convenzionale. Se il tumore è ricoperto da epitelio si nota che è in stretta correlazione con il tumore e presenta una displasia di alto grado. Le cellule presentano un alto rapporto nucleo-citosol con nuclei densi e ipercromatici. Si notano spesso numerose mitosi e nuclei apoptotici. Se il campione bioptico è troppo esiguo potrebbero non essere presenti aree indicative e quindi sarebbe di difficile diagnosi. Questa variante entra in diagnosi differenziale con:carcinoma adenoideo-cistico (di cui può mimare le forme cribriforme e solida). L'ACC presenta minor pleomorfismo cellulare, minori mitosi e non contiene aree di differenziazione di tipo squamoso o displasia dell'epitelio superficiale. Nel caso siano presenti metastasi linfonodali è escludibile l'ACC in quanto raramente se non mai da metastasi ai linfonodi locoregionali;carcinoma neuroendocrino a piccole cellule. Raro a livello delle vie aeree superiori si presenta solitamente a livello laringeo. Anche in questo caso la presenza di differenziazione squamosa e di displasia superficiale è suggestiva di carcinoma basocellulare;neoplasie basocellulari delle ghiandole salivari minori come ad esempio il basal cell adenocarcinoma. Come il basaloide essi presentano nidi di cellule basaloidi, necrosi simil comedonica e possono dare metastasi linfonodali (10-20% dei tumori presenta metastasi ai linfonodi locoregionali). Il carcinoma basaloide si differenzia da questi presentando displasia dell'epitelio superficiale e foci di carcinoma convenzionale;Dal punto di vista genetico presentano accumulo di proteina p53, anormalità di 11q e 17p, e LOH diversa per alcuni microsatelliti sui cromosomi 9 e 11. Dopo trattamento presenta in breve tempo recidive locali o regionali oltre che metastatizzazione a distanza che ne rendono peggiore la prognosi con tassi di sopravvivenza minori rispetto alle altre varianti.