La nortriptilina, a differenza degli altri antidepressivi triciclici, inibisce esclusivamente la ricaptazione della noradrenalina. Infatti, i triciclici a struttura amminica secondaria, come la desipramina e la nortriptilina, sono selettivi per il trasportatore del NET ("norepinephrine transporter"). La nortriptilina blocca i recettori pre-sinaptici della noradrenalina, e lo fa inibendo la ricaptazione di questo neurotrasmettitore che rimane bloccato nel bottone sinaptico del sistema nervoso centrale (SNC). Inoltre si lega ai recettori alpha-adrenergici, istaminergici e colinergici. Il trattamento a lungo termine con nortriptilina causa downregulation dei recettori adrenergici per la continua stimolazione di questi ultimi.