Lo studio suddetto è andato inoltre ad analizzare l'eventuale contributo del malassorbimento intestinale nella risoluzione della patologia diabetica nel RYGBP e nella BPD. Si è andato a misurare nei ratti GK sottoposti a dieta standardizzata, dopo DJB, l'assorbimento di grassi e zuccheri intestinali, e i livelli di insulinemia e FFA (free fatty acids). • La teoria anti-incretinica L'hindgut e la foregut hypothesis hanno modificazioni molecolari alla base del controllo del diabete:l'arrivo precoce del chimo nel tratto ileale distale, determina un aumento di segnali con effetto positivo sul metabolismo glicidico. Il mediatore biochimico è il GLP-1.l'esclusione duodeno-digiunale riduce la sintesi di un fattore putativo che influenza negativamente l'omeostasi glucidica o è implicato direttamente nella fisiopatologia della resistenza insulinica e del diabete.Se il meccanismo di risoluzione del diabete fosse basato sull'aumento della secrezione di ormoni intestinali, in particolare il GLP-1, allora ci si aspetterebbe un miglioramento della tolleranza glicidica indipendente dallo stato diabetico iniziale, sia in soggetti diabetici che euglicemici.Studi sull'animale e sull'uomo, dimostrano che il bypass gastrointestinale migliora la tolleranza glicidica solo nei soggetti diabetici, che invece peggiora se la procedura è eseguita su pazienti non diabetici. 188,188 Il dato è anche confermato dalle gastrectomie eseguite per neoplasia gastrica nell'uomo, dove la gastrectomia con esclusione duodenale in pazienti non diabetici, questi sviluppano uno stato di IGT nel postoperatorio. 188 Lo stesso si è ottenuto in ratti Wistar (non-diabetici) sottoposti a DJB rispetto al gruppo controllo. 189 Tutto ciò indica la presenza, esclusiva dello stato diabetico, di un'alterazione dell'asse entero-insulare, che viene risolta by-passando l'intestino prossimale.Rubino e Gagner, con la teoria dell'anti-incretina, hanno cercato di spiegare la disfunzione nella produzione ormonale che contribuisce allo sviluppo di diabete di tipo 2 (Fig. 4). 174 Questa teoria propone che uno o un gruppo di ormoni, siano prodotti dall'intestino prossimale per bilanciare l'azione delle incretine, con il mantenimento di una normale omeostasi glicidica. Le incretine, che includono il GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, ormone polipeptidico secreto dalle cellule K in risposta al pasto) e il GLP-1, sono prodotte in risposta all'alimentazione, e determinano un aumento della secrezione di insulina glucosio-dipendente 189 , un aumento cellule pancreatiche 179 ._________________________________________________________________ Fig. 4. 188 Ipotesi dell'esclusione dell'intestino prossimale e della teoria anti-incretinica.Il passaggio del chimo nel tratto duodeno-digiunale, potrebbe scatenare, in aggiunta alla risposta incretinica, i segnali ormonali del sistema contro-regolatore delle antiincretine, avente lo scopo di prevenire l'ipoglicemia. Negli individui predisposti, la stimolazione cronica con particolari nutrienti, potrebbe creare uno squilibrio del sistema, con sbilanciamento verso la segnalazione anti-incretinica, con resistenza insulinica e sviluppo di diabete di tipo 2.Le due incretine, GIP e GLP-1, rappresentano quindi il braccio ormonale dell'asse enteroinsulare che agisce fisiologicamente per assicurare una rapida ed efficiente rimozione insulino-mediata del glucosio dalla circolazione dopo il pasto. Le anti-incretine agirebbero in opposizione a questi effetti. Una disfunzione nel sistema incretine/anti-incretine, ad esempio la iperproduzione di anti-incretine, risulterebbe in una ridotta secrezione e azione (insulino-resistenza) insulinica, e in una deplezione della popolazione β-cellulare, avendo come conseguenza finale lo stato patologico del diabete tipo 2. La correzione dell'alterato equilibrio incretine/anti-incretine, sbilanciato verso l'iperproduzione di segnali anti-incretinici, tramite esclusione duodeno-digiuno prossimale potrebbe spiegare la guarigione post-chirurgica del diabete. D'altro canto, un'insufficiente produzione di anti-incretine post-chirurgica può risultare in una eccessiva ipersecrezione insulinica, con ipoglicemia e proliferazione β-cellulare. Questo meccanismo potrebbe spiegare alcune delle complicanze descritte dopo bypass gastrico, in particolare lo sviluppo della nesidioblastosi, caratterizzata da ipertrofia e iperplasia delle β-cellule, con ipoglicemia iperinsulinemica postprandiale e sintomatologia da dumping syndrome. 190,191 