Nel 1954 Wasserman (85) , a partire dalle ipotesi già formulate Rosental e Bassen (86) , individua nella storia naturale della malattia alcuni stadi o fasi: una fase asintomatica; una fase caratterizzata da eritrocitosi; una fase che definisce "spenta" o "post-policitemica"; e infine una fase leucemica (se la morte non sopravviene prima per altre cause). È importante sottolineare come in letteratura ad oggi non vi siano studi con una durata media di follow-up sufficientemente lunga da confermare questi dati. Inoltre si deve sempre tener conto dei dubbi ancora aperti sull'influenza dei trattamenti chemioterapici sul naturale decorso della malattia.Il termine "fase spenta" viene utilizzato da alcuni Autori (85,86) per definire la progressione della PV verso uno stato di esaurimento midollare e di possibile evoluzione leucemica, da Altri per descrivere una fase di malattia caratterizzata da splenomegalia, in assenza di mielofibrosi e di metaplasia mieloide, in cui l'eritrocitosi è mascherata da un'espansione di volume plasmatico (86) . È assodato che la policitemia vera possa essere complicata, nelle fasi tardive dell'evoluzione, da anemia, mielofibrosi e metaplasia mieloide, ma non è ben chiaro come questo si correli con le terapie effettuate. Infatti, in molti dei pazienti che hanno ricevuto trattamenti diversi dalla terapia radiante, l'anemia si deve più spesso alla chemioterapia, alle emorragie, alla carenza di ferro, di acido folico o di vitamina B12, piuttosto che ad un esaurimento della funzionalità midollare (88) .Viene invece definita "mielofibrosi con metaplasia mieloide post-policitemica" la fase della PV in cui le caratteristiche predominanti sono l'emopoiesi extramidollare, la splenomegalia ingravescente e la fibrosi midollare lentamente progressiva. In tale fase della malattia sono frequenti anemia e altre citopenie, poichilocitosi, dacriocitosi e alterazioni della serie bianca allo striscio. Secondo i dati della letteratura l'evoluzione mielofibrotica ha una frequenza che oscilla tra il 7% e il 20% (22,85,89,90,91) . Il rischio di tale evoluzione aumenta con la durata della malattia e a dieci anni dalla diagnosi l'hazard ratio (HR) è di 15,24 (84) .La mielofibrosi secondaria a PV differisce dalla forma primitiva poiché ha una sopravvivenza minore e una maggior frequenza di anomalie del cariotipo, come la trisomia 1q (92) , con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con radiazioni o chemioterapia rispetto ai pazienti controllati con i soli salassi (8,4% versus 4,5% (88,91,93) ), anche se su questo dato non c'è concordanza unanime. In alcuni studi condotti su pazienti con mielofibrosi idiopatica il 16% risultava precedentemente affetto da PV e di questi la maggior parte era stata trattata con radiazioni o chemioterapia (94,95,96) .Pur non essendo chiara la patogenesi del processo fibrotico, si è visto che coinvolge megacariociti anomali che sintetizzano e rilasciano localmente citochine fibrogeniche, compreso il platlet-derivated growth factor (PDGF), il basic fibroblastic growth factor (FGF), e il transforming growth factor (TGFbeta) con modalità autocrina (97) . È stata data una dimostrazione diretta del ruolo maggiore giocato dal TGF-beta1 nella fisiopatologia della mielofibrosi con gli esperimenti sui topi irradiati il cui midollo veniva ripopolato con cellule staminali iper-esprimenti trombopoietina, e, rispettivamente, con capacità di produrre TGF-beta normale (wild-tipe) o assente: nei topi trapiantati con allele wild-type si osservava una severa mielofibrosi mentre in quelli che avevano ricevuto cellule TGF-beta prive non vi era deposizione di fibre reticoliniche (98) . L'incidenza di trasformazione in leucemia acuta mieloide o in sindrome mielodisplastica (MDS) è riportata in letteratura con valori variabili tra il 5% e il 15% a dieci anni dalla diagnosi e con un rischio che aumenta di anno in anno (79,(99)(100)(101)(102)(103)(104)(105) .Il primo studio prospettico, randomizzato e controllato (106) è stato quello condotto dal Polycythemia Vera Study Group (PSVG-01), che ha paragonato l'efficacia e il rapporto rischio/beneficio della salassoterapia isolata rispetto alla terapia con clorambucil o con fosforo radioattivo. L'evoluzione in LAM o MDS si è verificata nell' 1,5% dei pazienti in salassoterapia, con un follow-up mediano di 8,6 anni. Questa incidenza è però sottostimata poiché venivano considerati in questo gruppo solo i pazienti rimasti per tutto il follow-up in sola terapia flebotomica, senza eventi trombotici che rendessero necessario l'inizio di una chemioterapia, quindi con una malattia meno proliferativa.Lo studio prospettico più vasto ed aggiornato ad oggi sulla storia naturale della policitemia vera è quello condotto dal gruppo ECLAP su 1638 pazienti, di cui 22 evoluti in LAM/MDS. Secondo questo studio vi sarebbe una relazione tra l'età e la trasformazione ematologica, come già riscontrato in precedenza (107) .La causa potrebbe ascriversi al fatto che le forme di PV con esordio più tardivo siano forme a prognosi peggiore, oppure al fatto che i pazienti più anziani ricevano terapie più aggressive, e quindi potenzialmente più leucemogene, poiché hanno un'aspettativa di vita minore. È stata inoltre osservata un'incidenza di LAM/MDS significativamente maggiore (1,8 per 100 persone per anno) nei pazienti trattati con radiazioni o alchilanti come il pipobromano e il busulfano, da soli o in associazione con l'idrossiurea, rispetto a i pazienti trattati con i soli salassi o con l'interferone. Anche questo dato risulta in accordo con i precedenti trial randomizzati (100,102,106) . Invece per quanto riguarda il rischio leucemogeno della terapia con la sola idrossiurea i dati sono controversi. L'incidenza di LAM nello studio ECLAP è risultata simile a quella del gruppo di controllo (0,29 per 100 persone per anno), mentre in altri studi prospettici il range andava da 0,5% a 1% per anno, ma non vi sono dati su follow-up di lunga durata (105,(107)(108)(109)(110) .Infine è stato da alcuni osservata una correlazione tra la conta leucocitaria elevata alla diagnosi e lo sviluppo di LAM (79,111,112) , ma questo dato non è stato confermato dallo studio ECLAP (99) .