Nel 1755, Cullen tornò a Edimburgo, dove ottenne successivamente la cattedra di «Istituzioni di medicina», la disciplina nella quale erano impartiti i fondamenti teorici dell'arte medica; ricoprì questo incarico fino a poco tempo prima della sua morte. Cullen creò un proprio sistema teorico. Riteneva che la vita dipendesse dall'energia nervosa e che i muscoli fossero una continuazione dei nervi. Fu il primo ad attribuire le nevrosi a disfunzioni del sistema nervoso e non, come veniva sostenuto fino allora dalla maggioranza dei suoi colleghi, ad un'alterazione degli “umori” prodotti dal fegato o dalla milza. Ideò inoltre una classificazione nosologica delle malattie, le quali venivano divise in quattro classi principali: 