Se la microscopia ottica o l'immunofluorescenza non sono risultate sufficienti nello stabilire una diagnosi precisa ci si affida alla microscopia elettronica. Nell'epidermolisi bollosa semplice il distacco si verifica a livello soprabasale o basale ed è spesso associato ad acantolisi, citolisi, disgregazione e scarsi tonofilamenti (EBS autosomico recessiva legata a "KRT14") aggregazione "a palloncino" dei filamenti intermedi di cheratina nello strato basale (EBS generalizzata severa), anomalie nella struttura desmosomiale o emidesmosomiale (EBS con coinvolgimento di proteine desmosomiali) o vescicole perinucleari raggruppate (EBS autosomico recessiva legata ad "EXPH5").