Diversi studi riportano l'evidenza di una miglior prognosi nel sesso femminile, indipendentemente da una maggior aspettativa di vita o dall'influenza di altri fattori prognostici. Purtroppo la maggior parte dei dati emerge da valutazioni retrospettive e/o da piccole casistiche. In un registro polacco, che valuta 20,561 pazienti nel periodo dal 1995 al 1998, emerge che il rischio relativo di decesso per carcinoma polmonare è pari a 1 nella popolazione femminile e 1.21 negli uomini 35 . In una coorte di 208 pazienti francesi si osserva una miglior sopravvivenza delle donne in ogni stadio di malattia 34 .Allo stesso modo, in uno studio retrospettivo su 7,553 pazienti affetti da NSCLC e trattati fra il 1974 e il 1998, la sopravvivenza globale mediana era pari a 12.4 mesi (essendo pari a 10.3 mesi negli uomini; p<0.001), con un vantaggio in termini di sopravvivenza per le donne, indipendentemente dallo stadio di malattia (p<0.001) 240 . In tutti gli studi citati la carenza di informazioni circa il fumo e la mortalità causa-specifica non permetteva di trarre nessuna conclusione definitiva sul valore prognostico del sesso.Esiste tuttavia uno studio prospettico che conferma il ruolo del sesso femminile quale fattore predittivo indipendente di sopravvivenza, includendo nell'analisi multivariata l'età alla diagnosi, l'istologia, lo stadio di malattia, l'abitudine tabagica, il trattamento e le comorbidità 28 .Altre conferme derivano dallo studio di Cerfolio et al., in cui veniva analizzata una coorte di 1,085 pazienti radicalmente operati, registrando una sopravvivenza a 5 anni a favore delle donne (60% verso 50%, p<0.001) e osservando inoltre un miglior tasso di risposta al trattamento neoadiuvante rispetto agli uomini (p=0.0.25) 241 .Dati analoghi emergono dalle valutazioni sulla terapia adiuvante: nello studio ALPI (Adjuvant Lung Project Italy) non emerge nessun beneficio per i pazienti randomizzati alla chemioterapia (mitomicina-vindesina-cisplatino) rispetto al solo intervento chirurgico in pazienti con patologia in stadio precoce radicalmente operati, ma si evidenzia una miglior sopravvivenza nei pazienti di sesso femminile sottoposti a chemioterapia 242 .Sempre nella malattia radicalmente operata, in un trial randomizzato dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), il cui scopo era valutare il ruolo della terapia radiante verso radio/chemioterapia con intento adiuvante, la sopravvivenza mediana risultava essere pari a 41 e 35 mesi nelle donne e negli uomini rispettivamente (p = 0.12), con un vantaggio statisticamente significativo nelle donne con neoplasie ad istologia squamosa 243 .In uno studio monocentrico su pazienti con NSCLC trattati chirurgicamente, si sono identificati lo stadio patologico, il sesso femminile e l'istotipo squamoso come fattori predittivi indipendenti di sopravvivenza; le donne con una malattia in stadio I presentavano inoltre una sopravvivenza significativamente migliore (p = 0.01), mentre il vantaggio era meno marcato per gli stadi II e III (p = 0.3) 244 .Risultati analoghi, con una differenza più pronunciata per gli stadi I e II, si evincono in altri due studi e l'impatto del genere sulla sopravvivenza, indipendentemente dalle abitudini tabagiche, è riportato anche in un'ampia coorte di 12,703 pazienti giapponesi sottoposti ad intervento chirurgico radicale 166,245,246 .Tale vantaggio viene mantenuto anche nella popolazione più anziana: in uno studio di popolazione basato sui dati del registro SEER, sono stati valutati 18,967 pazienti con più 65 anni, con diagnosi di NSCLC effettuata nel periodo compreso fra il 1991 e il 1999, in stadio I e II di malattia: i pazienti sono stati divisi in tre categorie a seconda del trattamento ricevuto (chirurgia, chemioterapia o radioterapia, casi non trattati). Le donne in tutti i gruppi di trattamento avevano una miglior sopravvivenza globale e relativa rispetto agli uomini (p<0.001) (Figura 8), anche aggiustando il dato per altri fattori di rischio quali le comorbidità. Differenze in termini di sopravvivenza sono state rilevate anche nel gruppo di pazienti non trattati e questo potrebbe supportare il concetto di una diversa storia naturale di malattia nei due sessi 247 . Uno studio SWOG (South Western Oncology Group) attualmente in corso, mira a valutare le differenze molecolari in donne e uomini (fumatori e non) affetti da NSCLC, esaminando l'influenza di fattori ormonali e riproduttivi in 720 pazienti in stadio I-III di malattia.Dai dati epidemiologici emerge che la diagnosi di carcinoma polmonare viene generalmente posta in uno stadio più precoce nelle donne. L'alto tasso di partecipazione delle donne agli studi condotti in questi anni sulla diagnosi precoce non permette di definire in modo inequivocabile se il vantaggio dato dal sesso sia in realtà attribuibile solo ad un maggior ricorso a consulti medici e esami radiologici, piuttosto che a reali differenze di predisposizione genetica e storia naturale della patologia neoplastica.Nell'ambito dell' International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP), 14,435 (di cui 6,298 donne) volontari asintomatici senza precedenti patologie tumorali e teoricamente candidabili a resezione chirurgica, di età superiore ai 40 anni e con pregressa o attuale abitudine tabagica, si sono sottoposti ad uno screening per neoplasia del polmone utilizzando la TC spirale. Sono risultati positivi all'esame 111 delle 6,296 donne e 93 degli 8,139 uomini (OR=1.6; p=0.001). L'età alla diagnosi era simile nei due gruppi (67 anni per le donne verso 68 per gli uomini), ma il gruppo femminile aveva un'esposizione al tabacco significativamente minore (47 pacchetti/anno verso 64).Inoltre la diagnosi nelle donne veniva fatta più frequentemente in stadio I (89% verso 80%), ma la percentuale di resezioni era solo lievemente superiore nel sesso femminile (90% verso 88%). Infine, il tasso di adenocarcinoma era pari al 73% nelle donne e 59% negli uomini 248 . Da questo studio emerge come plausibile l'ipotesi che le donne siano più suscettibili ai carcinogeni del fumo di sigaretta: qualora questo dato venisse confermato risulterebbe necessario compiere sforzi ancora maggiori nella prevenzione rivolta alle adolescenti e alle donne, rispetto a quanto non venga fatto nella popolazione in generale. Per la stessa ragione sarebbe opportuno considerare per le donne una soglia di esposizione e di età inferiore per la partecipazione ai programmi di screening, rispetto a quello previsto per gli uomini.