Il 75% dei carcinomi midollari della tiroide si verificano in soggetti senza una storia familiare riconducibile a mutazioni, pertanto a questi carcinomi viene assegnato il termine "sporadico". Gli individui che sviluppano forme sporadiche del carcinoma midollare della tiroide tendono ad essere soggetti anziani con in corso altre forme di malattie. Circa il 25-60% dei carcinomi tiroidei midollari sporadici insorgono a seguito di una mutazione somatica (avviene all'interno di una singola cellula parafollicolare) del proto-oncogene RET. Questa mutazione si presume essere l'evento di apertura, anche se ci potrebbero essere altre cause ancora non identificate.