Le relazioni antigeniche tra gli "Orthopoxvirus" (a cui apparteneva il virus del vaiolo, e a cui appartengono il virus "Vaccinia" e quello del vaiolo bovino) si determinano per mezzo di estratti di cellule infette dal "Variola virus". Nel virus del vaiolo potevano essere identificati una ventina di antigeni in grado di fornire linee di precipitazione con sieri antivirali. Gli "Orthopoxvirus" sono molto simili antigenicamente e con la reazione di precipitazione evidenzia che differiscono l'uno dall'altro in genere per non più di un antigene. Gli estratti di cellule infette dal virus responsabile dei casi di "Variola minor" erano indistinguibili da quelli estratte da cellule infettate con "Variola maior" sia dal punto di vista immunologico che da quello sierologico. Nel nucleo del "Variola virus", come di tutti gli altri Poxviridae, c'era inoltre un antigene in comune (antigene Nucleo-Proteico, NP). Oltre agli antigeni strutturali descritti poco sopra, nei soggetti affetti da vaiolo venivano prodotti emoagglutinine e antigeni solubili.