Il picco di massa ossea viene raggiunto all'inizio dell'età adulta e a partire dalla quarta decade la quantità di osso riassorbito a livello delle BMU supera quella di osso neoformato, provocando una riduzione della massa ossea. L'inizio di questo processo è caratterizzato dal reclutamento di precursori osteoclastici che si fondono a formare osteoclasti attivi multinucleati. Queste cellule giganti aderiscono all'osso e iniziano il riassorbimento a livello dell'interfaccia tra cellula e matrice ossea attraverso un processo di acidificazione che porta alla formazione delle "lacune di Howship". L'osteoclasto attivo forma sulla superficie di contatto con l'osso il cosiddetto "orletto a spazzola" o "ruffled border". L'osteoblasto, in seguito, deposita matrice osteoide nell'area riassorbita dall'osteoclasto, questa viene successivamente mineralizzata per precipitazione di cristalli di idrossiapatite (8).La forma di osteoporosi primitiva più frequente è legata alla carenza estrogenica che si verifica in menopausa. Nel periodo menopausale, la rottura dell'equilibrio tra formazione e riassorbimento osseo è una conseguenza della riduzione dei livelli di estrogeni, che a propria volta comporta un incremento del numero di unità multicellulari di base (BMU) attivate con successivo aumento e ampliamento delle aree di riassorbimento osseo e aumento della porosità. In questa fase, si riconosce un periodo iniziale in cui la perdita ossea è accelerata, seguita da una fase di perdita più lenta.Gli estrogeni interagiscono con il recettore espresso sia dagli osteoblasti, osteoclasti e osteociti, sia dalle cellule stromali, percursori degli osteoblasti, linfociti T e B (9).Il deficit estrogenico aumenta il reclutamento degli osteoclasti e la loro attivazione causando un aumento del riassorbimento osseo soprattutto a livello dell'osso trabecolare (10,11). La perdita ossea causata dagli effetti combinati di aumento della frequenza di attivazione e profondità dell'erosione è solo in parte limitata da un meccanismo compensatorio di formazione ossea attraverso la differenziazione dei percursori in osteoblasti ma tuttavia, nonostante l'aumento dell'osteoblastogenesi, la neoformazione è inadeguata perché il deficit estrogenico è responsabile anche dell'apoptosi degli osteoblasti (12).E' riconosciuto che l' osteoclastogenesi sia mediata da citochine in risposta al deficit di estrogeni; durante la menopausa, in aggiunta alle citochine necessarie per l'osteoclastogenesi in condizioni fisiologiche,come RANKL e M-CSF, l'accelerata perdita ossea è mediata da citochine prodotte dai linfociti T come TNF e IL-1 (9).La menopausa spontanea o chirurgica si associa ad un aumentato rilascio di TNFα e IL-1β da parte dei monociti circolanti, a cui si attribuisce l'incremento del riassorbimento osseo nel deficit estrogenico, reversibile dopo terapia con estrogeni. Tuttavia, non è possibile quantificare in quale misura tali citochine siano responsabili della perdita ossea postmenopausale poiché, antagonizzando gli effetti di entrambe, verrebbe realizzata una soppressione immunitaria non ragionevole dal punto di vista sperimentale (13).E' possibile quindi riconoscere il ruolo chiave svolto dalle cellule del sistema immunitario nella fisiopatologia dell'osteoporosi (14,15,16).Il timo è un organo linfoide che va incontro a un'involuzione progressiva con l'avanzare dell'età poiché gli steroidi sessuali, sia androgeni che estrogeni, promuovono l'apoptosi dei timociti e l'arresto della differenziazione (18). Dopo ovariectomia, in alcuni studi condotti su modello animale, è stato dimostrato un'aumento della funzione timica con attivazione, proliferazione dei linfociti T e l'aumentata produzione di TNF (20); il deficit estrogenico produce un'aumento dell'espressione delle molecole MHC di classe II su macrofagi e cellule dendritiche attraverso un fattore di attivazione della trascrizione CIITA che agisce a livello del promotore ed è indotto da INFγ (19,20,21).Il ruolo delle citochine nell'osteoclastogenesi sarà trattato in modo approfondito in seguito.