I farmaci psicostimolanti sono efficaci in circa il 70% dei pazienti ADHD e rappresentano la classe farmacologica più utilizzata, incrementano la disponibilità di dopamina a livello sinaptico con riduzione di iperattività, impulsività, disattenzione e miglioramento dei comportamenti associati (come performance scolastiche e funzionamento sociale).I sintomi cognitivi sembrano migliorare con una curva dose-risposta a forma di U, mentre i cambiamenti comportamentali sono proporzionali alla dose di farmaco somministrata;probabilmente sono coinvolti substrati neuronali e recettori distinti.Questa famiglia comprende metilfenidato, desmetilfenidato, dextroamfetamina, lisdexamfetamina, sali misti di amfetamina, pemolina e modafinil.L'efficacia clinica e la tollerabilità delle varie molecole sono sovrapponibili: la classe e la formulazione da utilizzare dipendono dal quadro clinico, dalla durata della copertura farmacologica che si desidera e dalla risposta individuale.La maggior parte dei pazienti adulti preferisce utilizzare psicostimolanti a rilascio prolungato, che permettono una sola assunzione giornaliera della terapia. La letteratura riporta una maggior aderenza alla terapia quando vengono utilizzati stimolanti (rispetto a non stimolanti) a rilascio prolungato (rispetto al rilascio immediato) e questo dato risulta significativo perché la non-aderenza alla terapia si aggira tra il 13,2% e il 64%, a seconda degli studi, con un picco nei primi 5 anni di trattamento (Young & Goodman, 2017).Infine il rilascio prolungato costituisce un deterrente all'abuso del farmaco perché causa meno euforia e l'estrazione a scopi illeciti risulta più difficile. Poiché il tipo di sintomi e la loro gravità possono variare durante la giornata si tende ad utilizzare contemporaneamente formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato.I più comuni effetti collaterali comprendono cefalea, dolori addominali, diminuzione dell'appetito con o senza perdita di peso, insonnia iniziale, aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Quando il farmaco raggiunge il picco dell'attività e quando i livelli si riducono è possibile che si manifestino labilità emotiva, irritabilità, appiattimento affettivo.Le controindicazioni all'utilizzo di stimolanti sono ipertensione grave, tachicardia, aritmia, anomalie cardiache congenite, disturbi psicotici e anoressia nervosa (Ceraudo et al., 2012).Il Il meccanismo farmacologico di questo stimolante che, di fatto, "calma" i bambini iperattivi è stato studiato anche in vivo con neuroimaging. La PET dimostra come il MPH effettivamente leghi i recettori della dopamina e che la dose terapeutica è quella che permette al farmaco di occupare il 60%-70% dei trasportatori dopaminergici striatali (DAT) e il 70%-80% di quelli noradrenergici (NET) a livello dei lobi frontali.Gli effetti collaterali corrispondono a questo duplice effetto del MPH: di origine dopaminergica sono i disturbi del sonno, mal di testa, ansia, irritazione, perdita di appetito e più raramente tic motori; di origine noradrenergica i sintomi cardiovascolari, come tachicardia e palpitazioni, e il dolore addominale.L'emivita del MPH condiziona la durata d'azione e quindi la dose e la frequenza di somministrazione, l'occupazione dei recettori dopaminergici da parte del MPH corrisponde alla durata dell'effetto terapeutico del farmaco ed equivale a 4 ore, questo ha spinto la produzione di formulazioni a lunga durata (Aptensio, Biphentil, Equasym, Quasym, Quilivant, Medikinet, Metadate, Rubifen e Ritalin) più facilmente gestibili nei bambini in età scolare (Zimmer, 2017).La terapia cronica con MPH: La terapia cronica con uno psicostimolante, soprattutto se utilizzato in età infantile, solleva la questione di possibili effetti collaterali a lungo termine.Una meta-analisi dimostra una ridotta densità dei trasportatori dopaminergici nei pazienti ADHD non trattati, dato che conferma l'interessamento del sistema dopaminergico nell'eziologia del disturbo, mentre nei pazienti ADHD trattati per anni con stimolanti la densità dei DAT sarebbe maggiore del 14% rispetto alla popolazione sana. Questo fenomeno è spiegabile come una risposta adattativa al blocco prolungato della ricaptazione della dopamina da parte del farmaco (Fusar-Poli et al., 2012).Dopo 12 mesi di terapia con MPH è riscontrabile un lieve ma significativo incremento della concentrazione di trasportatori striatali della dopamina (DAT) in caudato, putamen e striato ventrale. L'aumento della concentrazione di DAT è correlato allo svilupparsi di assuefazione, simile a quella data da anfetamine, quindi un trattamento prolungato nel tempo può rendere necessario aumentare gradualmente la dose per ottenere lo stesso effetto terapeutico e determinare un peggioramento dei sintomi quando il farmaco viene sospeso.Il fenomeno dell'assuefazione solleva dubbi sull'efficacia del metilfenidato come terapia a lungo termine. Questi riscontri confermano la strategia adottata da molti clinici di introdurre la "vacanza terapeutica", ovvero la sospensione del farmaco per periodi ben definiti al fine di ridurre effetti collaterali e, appunto, assuefazione a lungo termine (Wang et al., 2013).Il metilfenidato è risultato superiore al placebo in uno studio in doppio cieco, alla dose di 1,1mg/kg/die (responder 76% vs 4%, p<.0001) .Una metanalisi sull'efficacia del MPH negli adulti indica la necessità di utilizzare dosi elevate (70mg/die) per ottenere una risposta clinica adeguata (Faraone et al., 2004).La dose raccomandata è 0,3-1,5 mg/kg/die e il dosaggio massimo dosaggio negli adulti è di 80-108 mg al giorno, in base al peso. La somministrazione iniziale è di abitualmente di 10 mg al giorno, l'assunzione del farmaco avviene per via orale ed è seguita da un rapido assorbimento e poi dalla metabolizzazione a livello epatico (Kolar et al., 2008).Sono disponibili 3 formulazioni di MPH: short-acting, a rilascio immediato (Ritalin 5, 10, 20 mg), intermediate-acting, a rilascio sostenuto (Ritalin SR 10, 20 mg) e long-acting, a rilascio prolungato (Concerta 18,54 mg, Biphentin, Rithalin LA).La formulazione a rilascio prolungato assunta in unica somministrazione risulta efficace, ben tollerata e riduce i fenomeni rebound e le potenzialità di abuso.Nei bambini sono stati segnalati casi di riduzione del peso e dell'accrescimento in caso di somministrazione di psicostimolanti a rilascio immediato, con le formulazioni a rilascio prolungato l'appiattimento della curva di crescita è minore.La risposta clinica dipende sia dal blocco della ricaptazione determinata dal farmaco che da Nonostante la sua efficacia sia dimostrata da decenni di utilizzo e da studi controllati, la natura psicotropa e la correlazione chimica con l'anfetamina ancora sollevano dubbi tra i clinici e i famigliari dei pazienti.Anche le destroamfetamine sono disponibili in 3 formulazioni: short-acting (Dexedrine 5 mg), intermediate-acting (Dexedrine spansule 5,10,15 mg) e long-acting (Adderall XR 5,10,15,20,25,30 mg). L'efficacia di Adderall è stata riportata in uno studio doppio-cieco vs placebo su 223 adulti (Biederman, 2005).La dose raccomandata per gli adulti è di 0,3-1,5mg/kg al giorno, il dosaggio massimo è di 60mg al giorno e la dose iniziale è solitamente 5 mg. Anche in questo caso la via di somministrazione è orale e l'assorbimento rapido. Circa metà della dose somministrata viene escreta con le urine, mentre l'altra metà è metabolizzata in diversi metaboliti tra i quali prevale l'acido benzoico (Kolar et al., 2008) Gli effetti collaterali più frequenti sono insonnia, calo ponderale, cefalea, secchezza delle fauci e nervosismo, tuttavia presenta un buon profilo di tollerabilità cardiovascolare e può essere associato a ipertensivi in caso di ipertensione di grado moderato.I sali misti di amfetamina comprendono Adderall XR, precedentemente citato. Questa formulazione è composta per il 75% da destroamfetamine e dal 25% da levoamfetamine.Le caratteristiche del farmaco sono la durata d'azione prolungata, con una copertura di 10-12 ore, e una buona tollerabilità cardiovascolare (Kolar et al., 2008).La lisdexamfetamina è un profarmaco che viene metabolizzato a destroamfetamina, ha lunga durata e basso potenziale d'abuso. Il range terapeutico è tra i 30 e i 70 mg.La pemolina ha il vantaggio di poter essere somministrata una sola volta al giorno, il 3% dei pazienti trattati sviluppa grave epatopatia e in seguito a 11 decessi per epatite fulminante negli ultimi 25 anni la Food and Drug Administration (FDA) ne ha scoraggiato l'utilizzo; il farmaco è stato ritirato dal commercio in molti Paesi.Il modafinil è un farmaco stimolante che potenzia l'attività cognitiva attivando selettivamente la corteccia cerebrale e modulando l'attività di numerosi neurotrasmettitori come ipocretina, istamina, norepinefrina, GABA e glutammato.Il modafinil è ben tollerato e presenta un basso potenziale d'abuso, può essere assunto con una singola somministrazione giornaliera (Kolar et al., 2008).Gli effetti collaterali più frequenti sono insonnia, mal di testa e riduzione dell'appetito.La FDA ne ha approvato l'utilizzo per il trattamento della narcolessia e di altri disturbi del sonno, l'assenza di effetti cardiovascolari e il basso potenziale di abuso suggeriscono un possibile impiego nell'ADHD dell'adulto, ma non è previsto l'utilizzo del farmaco nei bambini.