Alcuni farmaci possono peggiorare una RLS preesistente o esserne la causa. Essi comprendono: alcuni antiemetici (quelli che agiscono sul sistema dopaminergico), alcuni antistaminici (spesso contenuti in farmaci da banco), molti antidepressivi (sia i vecchi triciclici, sia i più recenti SSRI), antispastici e alcuni anticonvulsivanti. Spesso il trattamento della patologia di base o la sospensione dell'uso del farmaco scatenante fa cessare i sintomi. La sindrome delle gambe senza riposo può manifestarsi come conseguenza della sindrome da astinenza da benzodiazepine. Anche un sedativo ipnotico a breve durata d'azione può indurre la sindrome delle gambe senza riposo quando i livelli plasmatici del farmaco scendono; questo fenomeno fa parte dell'effetto rebound. L'ipoglicemia è un'altra condizione associata al peggioramento dei sintomi della RLS. La disintossicazione dagli oppiacei è stata associata di recente con la comparsa di sintomi simili alla RLS durante l'astinenza.