Lo studio del gruppo americano dell'NSABP [65] ha evidenziato sì la riduzione delle recidive locoregionali a 5 anni (13% vs 8%), ma l'associazione chemioradioterapia postoperatoria condotta su pazienti affetti da tumori in stadio B e C di Dukes non condiziona il successivo sviluppo delle metastasi a distanza, non influenzando quindi la DFS. Anche attraverso l'impiego di schemi chemioterapeutici più aggressivi, usando lomustina, acido folinico o levamisolo, non si osservano risultati migliori [70] . Nel 1994, O'Connel et al. concludono che la somministrazione più efficace e meglio tollerata del 5FU durante la radioterapia è l'infusione protratta [71] .Complessivamente, i dati oggi disponibili confermano come tutt'ora valide le conclusioni della Consensus Conference del 1990.Per quanto concerne la radioterapia preoperatoria, esistono almeno tre tipi di radioterapia preoperatoria: ad alto dosaggio erogata in breve tempo (intensive short-course), che prevede 500 cGy al giorno per una durata complessiva di una settimana, seguita da chemioterapia postoperatoria; convenzionale, con 180 cGy al giorno per sei settimane associata a due cicli di chemioterapia con 5FU a bolo prima della chirurgia + 4 cicli dopo l'intervento; IORT (intra-operative radiotherapy), che prevede l'uso di elettroni veloci; può essere associata alla successiva radioterapia esterna postoperatoria, con un aumento della dose erogata ed il conseguente potenziamento dell'effetto terapeutico.Numerosi studi randomizzati condotti con varie dosi e tecniche di radioterapia preoperatoria hanno evidenziato la riduzione dell'incidenza di recidive locali, confermando un miglior controllo della malattia locale, con la possibilità di preservare la funzione dello sfintere anale nel 70-80% dei casi [72][73][74] .Il primo studio che ha dimostrato un significativo vantaggio anche sulla sopravvivenza globale è stato quello condotto dallo Swedish Rectal Cancer Group [75] che, su 1168 pazienti randomizzati a ricevere radioterapia preoperatoria vs la sola chirurgia, oltre ad osservare una ridotta percentuale di recidive locali (12% vs 27%), ha dimostrato con un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni (58% vs 48%, p<0.004).Risultati simili sono stati anche confermati da una recente metanalisi, effettuata valutando 14 trial clinici di fase III pubblicati dal 1975 al 1997. La tossicità associata alla radioterapia preoperatoria è risultata modesta in tutti gli studi e non ha aumentato la morbilità chirurgica: la percentuale di deiscenze anastomotiche e la mortalità perioperatoria riscontrate sono sovrapponibili a quelle della sola chirurgia; il lieve aumento delle infezioni della ferita rilevato dopo la radioterapia preoperatoria riveste un'importanza clinica modesta [76] .A partire dagli anni '90, sono stati realizzati una serie di studi di radiochemioterapia preoperatoria, rivolti a pazienti in stadio avanzato (T3-T4) ma considerati resecabili.Complessivamente la radiochemioterapia ha determinato una riduzione del volume tumorale e del grado di infiltrazione, consentendo una resezione radicale nel 70-80% dei T4 e l'esecuzione di interventi con conservazione dello sfintere nel 75-89% dei casi. Il tasso di recidive locali riportato è generalmente inferiore al 10%, quindi nettamente inferiore all'atteso (>15%) trattandosi di pazienti con malattia iniziale estesa [77,78] .