Prima di procedere alla dissertazione circa le conclusioni della review, è necessario denunciare che queste sono comunque influenzate da un bias di pubblicazione, legato alla mancata introduzione dei risultati di eventuali trial in corso, e un language bias, correlato all'inserimento degli studi in italiano, francese ed inglese, per motivi di conoscenza linguistica. Tuttavia l'entità di questi stessi non è rilevante, essendo pochi gli studi scartati a causa dell'idioma di pubblicazione rispetto al numero di studi individuati e valutati, ed essendo la ricerca accurata per quanto riguarda le fonti disponibili.   Per il controllo locale nel campione dei pazienti con carcinoma primitivo, il tasso medio di sopravvivenza a 3 anni nel sottogruppo IOEBRT è stimato essere del 84%. Tale valore risulta essere rappresentativo di quello della popolazione generale sulla base delle caratteristiche del campione e del trattamento. Per quanto riguarda la distribuzione dei risultati degli studi selezionati, questi sono ben rappresentati dalla media ottenuta ad eccezione di quelli dello studio di Eble et al. (183), il cui campione è caratterizzato da una marcata prevalenza di pazienti con margini di resezione negativi (88,8%) e per questo motivo è caratterizzato da un controllo locale significativamente migliore. Per il sottogruppo IOEBRT-CT il valore medio di controllo locale è rispettivamente del 94% e del 91% a 3 e a 5 anni. Entrambi i valori possono essere considerati rappresentativi, tuttavia il potere statistico del secondo è ridotto perché valutato su un campione numericamente poco rilevante. Per il sottogruppo EBRT si hanno un tasso medio di sopravvivenza a 3 anni del 44% ed un valore indicativo per il tasso a 5 anni del 25% (117). Confrontando i risultati a 3 anni dei sottogruppi EBRT e IOEBRT, la differenza fra i due è risultata statisticamente significativa ‫אּ(‬ 2 = 88,63), così come quella fra i sottogruppi IOEBRT e IOEBRT-CT ‫אּ(‬ 2 = 4,25). Questo potrebbe significare un incremento del controllo locale da parte della IORT, con un ulteriore beneficio ottenuto mediante l'aggiunta del trattamento chemioterapico.Per quanto riguarda l'influenza del parametro R sull'effetto del trattamento IOEBRT +/-CT sul tasso di controllo locale della neoplasia, applicando il test di Fisher alla distribuzione della percentuale di recidive riscontrate in ciascun sottogruppo R si ottiene che la differenza non è statisticamente significativa (p=0,08).Per il controllo locale nel campione dei pazienti affetti da recidiva, per i sottogruppo IOEBRT ed EBRT si è potuto calcolare un tasso medio unicamente per l'outcome a 3 anni. Tale tasso è del 63% nel sottogruppo IOEBRT e del 67% nel sottogruppo EBRT. Da un confronto fra i due mediante test di Fisher tale differenza non risulta essere statisticamente significativa ( p= 0,45). Per il controllo locale nel sottogruppo IOEBRT-CT a 5 anni si è ottenuto un tasso medio del 61%. Questo risulta poco rappresentativo per la forte eterogeneità dei risultati dei singoli studi selezionati per l' ottenimento dello stesso. In considerazione di quanto esposto, la media calcolata sottenderebbe una serie di situazioni da questa stessa poco rappresentate. Per il tasso a 3 anni si ha unicamente un valore indicativo fornito dallo studio di Eble et al. del 1998 (84), che si aggira intorno al 73%. Per la differenza di tempo di osservazione del tasso medio dell'outcome non è stato possibile fare un confronto fra il gruppo IOEBRT e IOEBRT-CT. Per i sottogruppi IORT e " solo EBRT" sono disponibili unicamente i valori indicativi su periodo di 3 anni, rispettivamente del 65% (185) e del 10% (189).Per il sottogruppo EBRT-CT si ha un unico valore a 5 anni, indicativo sulla base delle caratteristiche del campione cui si riferisce e del trattamento. Questo valore ammonta a 29,5% ( 85).La differenza dell' effetto del trattamento sul controllo locale di malattia a 3 anni all'interno dei sottogruppi R0, R1, R2 (rispettivamente del 83%, 70% e 25%), analizzata mediante test di Fisher è risultata essere statisticamente significativa ( p = 0,001). La differenza a 5 anni per questo stesso outcome nei 3 sottogruppi ( rispettivamente 43%, 43%, 0%) non è risultata statisticamente significativa ( p = 0,45).Per il tasso di ripresa sistemica nel campione dei pazienti con tumore primitivo, il tasso a 3 anni nel gruppo IOEBRT e nel gruppo EBRT è rispettivamente del 43% e del 30%. Tale differenza non è statisticamente significativa ‫אּ(‬ 2 = 0,73). Non è possibile un confronto dei valori a 5 anni, essendo disponibile un unico valore per il sottogruppo EBRT, 53%. Il valore medio a 5 anni per il sottogruppo IOEBRT è del 55%.Per il sottogruppo IOEBRT-CT il tasso medio a 3 anni è del 19% e la differenza di questo valore con quello ottenuto per il sottogruppo IOEBRT è statisticamente significativa ‫אּ(‬ 2 = 9,5). L'influenza sulla ripresa sistemica dei diversi trattamenti radioterapici è quindi comparabile, mentre la CT sembra aumentare il controllo a distanza.Per il tasso di ripresa sistemica nel campione dei pazienti affetti da recidiva, il tasso medio a 3 anni per il sottogruppo IOEBRT è del 43%, mentre per il sottogruppo IOEBRT-CT è possibile calcolare unicamente il valore medio a 5 anni, che si aggira intorno al 23%. Per il sottogruppo EBRT non è stato possibile calcolare dei valori medi, mentre è riportato un valore indicativo per il tasso a 3 anni intorno al 27%, estratto dallo studio di Hashiguchi et al del 1998 (176). Limitatamente ai dati disponibili non è valutabile la significatività statistica di un differente impatto dei trattamenti sul controllo sistemico della neoplasia. Per l'influenza del residuo di malattia sul tasso di ripresa sistemica a 3 anni con trattamento IOEBRT +/-CT, sono forniti dati da un unico studio, con una stima di metastatizzazione del 3%, 10% e 20% rispettivamente per i sottogruppi R0, R1 e R2. La differenza dell'incidenza fra i vari sottogruppi R, valutata con il test esatto di Fisher, non è risultata essere statisticamente significativa (p = 0,19). Da quanto osservato nei diversi studi, il trattamento radioterapico intraoperatorio non è risultato essere gravato da un aumento significativo delle complicanze in generale (89-167-176-182). Un'unica eccezione sarebbe rappresentata da un incremento significativo del rischio di infezione della ferita chirurgica . Fattore influenzante il tasso di complicanze è principalmente il grado di infiltrazione della neoplasia  a causa della ridotta possibilità di schermare strutture nobili durante l'irradiazione, per la difficoltà di mobilizzazione di queste stesse al fine di allontanarle dall'area di irradiazione, difficoltà legata all'adesione della neoplasia ai tessuti circostanti. A causa della necessità di un intervento chirurgico più demolitivo.A suffragio di queste due considerazioni, in numerosi studi si è osservato un tasso di morbilità pari all'alta incidenza di complicanze che si verificano in seguito ad intervento demolitivo associato o meno a radioterapia esterna (84-93-149-151). Nonostante si possa verificare in alcune situazioni un aumento del rischio di complicanze, queste sono nel 14-50% dei casi temporanee e solo in una piccola percentuale dei casi di grado 3-4 .L'uretere non rappresenta un organo limitante la dose di irradiazione intraoperatoria, in quanto può essere allontanato dall'area di irradiazione e può essere posizionato uno stent al suo interno in caso di stenosi attinica. L'uretere è sottoposto ad un forte rischio di irradiazione unicamente nel caso di una neoplasia infiltrante questo stesso (117-177-124). Strutture limitanti sono invece le strutture nervose pelviche, per le quali la dose-soglia ammonta ad un valore di 12,5-15 Gy . Il dolore neuropatico è spesso transitorio e più tollerabile rispetto al dolore correlato alla compressione/infiltrazione nervosa da parte della neoplasia, in quanto il primo è a carattere spesso intermittente, al contrario di quello neoplastico che è permanente e gravativo (177).In sintesi, il trattamento IORT sembra migliorare il controllo locale della neoplasia con conseguente impatto sulla sopravvivenza sia per le forme primitive, sia per le forme recidive. Quest'ultimo sembra essere significativo per quanto emerge dall'intero campione della review, mentre sembra non essere statisticamente significativo dal risultato della metaanalisi, però ottenuta su un numero più ristretto di pazienti. Più incerto è l'effetto sul DFS, per cui le differenze fra i diversi trattamenti non sono statisticamente significative, né per forme primitive, né per le recidive. Quanto appena esposto non è in linea con i  Una differenza non statisticamente significativa per il tasso di ripresa sistemica a 3 anni, dovendo però tener conto della limitatezza di tale conclusione essendo questa desunta dai dati di un singolo studio.Nel campione di pazienti analizzati dalla review si è osservata un'efficacia del trattamento IORT sul controllo locale, con apparente ripercussione sulla sopravvivenza totale, mentre dall'altra parte si è individuata un' importante inadeguatezza numerica dei dati relativi la DFS. Tale incoerenza potrebbe essere correlata all'esiguità dei dati presenti in letteratura circa questo outcome. Altro problema emerso è quello del confuso ruolo del residuo di malattia come fattore influenzante l'efficacia del trattamento, essendo le conclusioni tratte sull'intero campione della review estermamente discordanti fra loro. Per colmare queste lacune ed in particolare per trasformare l'osservazione dell'efficacia del trattamento IORT in evidenza, si rende necessaria l'esecuzione di un ulteriore trial di fase III, con disegno dello studio randomizzato. Un'ulteriore sperimentazione è giustificata anche dalla necessità di una quantificazione dell'effetto della IORT, importante in previsione di un'eventuale analisi del rapporto costo-beneficio di tale metodica ed è da considerarsi eticamente corretta, essendoci totale univocità sulla sicurezza della metodica in esame, che non comporterebbe un aumento significativo delle complicanze.La necessità di altri studi randomizzati per confermare i benefici clinici è sottolineata anche nella revisione sul trattamento IORT nei suoi vari utilizzi, pubblicata da Calvo nel 2006 (194)(195).Segue un'ipotesi di protocollo di studio per l'utilizzo della IORT ad integrazione del trattamento multimodale radiochemioterapico nel carcinoma del retto primitivo. Non si profila un protocollo per le recidive, in quanto, vista l'elevata complessità e sfaccettatura di tale presentazione sarebbe necessaria una stratificazione in innumerevoli sottogruppi differenti per prognosi (pazienti con sola recidiva locale, pazienti con recidiva locale associata a metastasi, casi di plurirecidiva etc.  Assenza di lesioni secondarie polmonari o epatiche. Un'eccezione è rappresentata dalle metastasi resecabili in cui la prognosi è sovrapponibile a quella dei pazienti con la sola neoplasia locale. Buona funzionalità midollare ossea,renale , epatica e cardiopolmonare.