La terapia deve essere tesa al ristabilimento dell'equilibrio idro-elettrolitico e alla correzione di eventuali alterazioni ioniche. A questa si associata una terapia antibiotica basata su vancomicina e metronidazolo o, in alternativa, linezolid o bacitracina. In concomitanza alla terapia antibiotica e poi prolungati per un lungo periodo, occorre assumere fermenti lattici e/o altre formulazioni orali (compresse, sospensioni, polveri) contenenti spore, batteri o lieviti al fine di ristabilire il normale microbiota umano. Nelle forme gravi non è esclusa la necessità di un intervento chirurgico. Specie nelle forme di colite pseudomembranosa recidivanti, recenti ricerche suggeriscono un ruolo per la batterio terapia fecale. Risultando negativi i test per il C.difficile e e persistendo i sintomi nonostante l'aumento del trattamento empirico si deve accertare urgentemente la causa sottostante. Il trattamento sarà specifico per l'eziologia sottostante e sarà personalizzato. La consultazione con un gastroenterologo dovrebbe essere presa in considerazione nelle prime fasi del decorso della malattia.