• livelli pre-operatori di CEA e, più raramente, del Ca19.9 E' piuttosto difficile confrontare tra loro gli studi già presenti in letteratura scientifica a causa delle diverse definizioni utilizzate per i fattori prognostici, dei differenti cut-off adottati, per l'eterogeneità dei trattamenti utilizzati all'interno di alcuni studi a causa di una selezione dei pazienti in un intervallo di tempo troppo ampio o, in alcuni altri studi, per l'eccessiva selezione dei pazienti che non rende possibile la generalizzazione dei risultati a tutta la popolazione di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico.Tuttavia, sono stati individuati alcuni potenziali fattori prognostici. Alcuni di essi, infatti, hanno raggiunto la significatività statistica in almeno la metà degli studi.Nella tabella 4, sono riportati i risultati di alcuni tra i principali studi attraverso i quali, negli ultimi 25 anni, si è cercato di identificare i fattori con significato prognostico per i pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colo-rettale. I fattori prognostici che in un numero maggiore di studi sono stati evidenziati quali predittori di uno scarso outcome sono:• stadio avanzato del tumore primitivo• livelli di CEA pre-operatori più elevati• breve intervallo libero da malattia tra il tumore primitivo e le metastasi quando queste sono metacrone • lesioni epatiche multiple• dimensioni della lesione epatica maggiore superiori a 5 cm Stadio del tumore primitivo La presenza d'invasione linfonodale da parte della malattia è stata associata ad una prognosi peggiore. Fong et al. 120 riportano, nel loro studio, una sopravvivenza a 5 anni pari al 32% dei pazienti con linfonodi positivi rispetto al 41% di pazienti con linfonodi regionali indenni. Similmente, Mann et al. 134 hanno riportato una differenza di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti con linfonodi positivi e chi ha un N0 alla stadiazione secondo AJCC/UICC del tumore primitivo (19% vs 69% rispettivamente).• presenza di malattia extraepatica • positività istologica dei margini diLa presenza o meno d'invasione linfonodale, tuttavia, non può essere utilizzata per selezionare i pazienti da candidare all'intervento chirurgico in quanto circa il 60-70% dei pazienti con metastasi epatiche ha una storia di positività linfonodale del tumore primitivo.Livelli di CEA pre-operatorio Un certo numero di studi ha correlato un aumentato livello di CEA pre-operatorio con un peggiore outcome dei pazienti, ma non si è ancora trovato il livello sopra il quale tale marcatore costituisce un fattore prognostico negativo per i pazienti in cui è misurato.Infatti, il cut-off del CEA pre-operatorio analizzato varia spesso da studio a studio, anche tra quelli nei quali è stato correlato con una prognosi peggiore: 6 ng/mL 139 , 30 ng/mL 119 , 100 ng/mL 133 , 200 ng/mL. 120 13 Per altro, esistono anche studi nei quali un elevato valore di CEA non è un predittore significativo della sopravvivenza o di recidiva dopo la chirurgia epatica nei pazienti con tumore colo-rettale metastatico. 132,94,135,137,138 Intervallo libero da malattia tra tumore primitivo e metastasi Alcuni studi hanno riportato una prognosi peggiore per i pazienti con metastasi epatiche sincrone 119,120 mentre altri non hanno evidenziato un'associazione significativamente statistica tra il tempo di insorgenza delle metastasi e sopravvivenza dei pazienti. 134 Per altro, per i pazienti con metastasi metacrone, un breve tempo libero da malattia tra il trattamento del tumore primitivo e l'insorgenza delle metastasi, in alcuni studi, è risultato significativamente associato ad una prognosi peggiore. 119,120 Numero e dimensioni delle lesioni epatiche Come si può vedere anche dalla tabella 4, il numero (≥2) e il diametro (>5cm) delle lesioni epatiche è spesso emerso con evidenza statistica quale fattore correlato alla prognosi del paziente con malattia metastatica epatica da carcinoma del grosso intestino.Va però sottolineato che, benché il numero delle metastasi sia spesso significativamente associato ad una prognosi peggiore, in un era in cui si hanno a disposizione chemioterapici attivi sulla malattia e tecniche chirurgiche avanzate, questo parametro non può essere considerato un forte predittore di prognosi come è stato nel passato.Un discorso simile vale anche per la dimensione della lesione metastatica maggiore. In diversi studi, infatti, un diametro maggiore di 5 cm è stato correlato con un peggiore outcome, ma molti altri studi hanno evidenziato il contrario. Data la conflittualità dei dati la dimensione della lesione metastatica non può essere considerato un forte fattore prognostico.Per altro, alcuni autori identificano entrambi i parametri come predittori di outcome, 119,120,135,139 mentre per altri è significativamente correlata alla prognosi del paziente la dimensione delle lesioni 134,137 o solo il numero. 94,136 Inoltre, Ercolani e coll. 132 con il loro studio hanno sottolineato l'importanza dell'entità del coinvolgimento epatico da parte della malattia ma non sotto forma di numero o dimensioni delle lesioni ma in quanto porzione del fegato compromessa. I dati da loro riportati, infatti, sottolineano la correlazione significativamente statistica tra coinvolgimento epatico maggiore del 25% e prognosi peggiore.