Blood Pressure in Pregnancy', che fa capo all'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Secondo tale classificazione vengono distinti quattro diversi tipi di disturbi ipertensivi della gravidanza:• ipertensione cronica (interessa il 5% delle gravidanze)• ipertensione gestazionale o transitoria (interessa il 4% di tutte le gravidanze ed il 15% delle gravidanze gemellari)• pre-eclampsia/eclampsia/HELLP syndrome (in Italia la PE interessa l'1-2% di tutte le gravidanze)• pre-eclampsia sovrapposta ad ipertensione cronica (la PE si verifica nel 20-25% delle gravide ipertese) 348 .L' ipertensione cronica è l'ipertensione nota (PAS ≥ 140 e/o PAD ≥ 90 mmHg) preesistente alla gravidanza, o che viene diagnosticata per la prima volta entro la 20 a settimana di gestazione, o che, diagnosticata per la prima volta durante la gravidanza, non regredisce spontaneamente entro 12 settimane dal parto.L'ipertensione gestazionale o transitoria è costituita da un aumento pressorio transitorio durante la gravidanza, riscontrato per la prima volta dopo la 20 a settimana di età gestazionale o nelle prime 24 ore dopo il parto, senza segni di pre-eclampsia o di ipertensione cronica. Tale definizione è riferita sia a donne gravide affette da pre-eclampsia ma che non hanno ancora sviluppato proteinuria, sia a gravide ipertese ma non pre-eclamptiche. La diagnosi di certezza potrà essere posta soltanto con il procedere della gravidanza e dopo il parto. Se, infatti, l'ipertensione rimane isolata senza proteinuria e regredisce, poi, entro 12 settimane dal parto sarà confermata la diagnosi di ipertensione transitoria gestazionale; se l'ipertensione persiste oltre le 12 settimane dopo l'espletamento del parto verrà definita come ipertensione cronica; se, invece, lungo il decorso della gravidanza all'ipertensione si aggiungerà la proteinuria si porrà diagnosi di pre-eclampsia. • Ritardo di crescita fetale con valori biometrici <5° centile per l'età gestazionale.Si definisce, invece, eclampsia la comparsa dopo la 20 a settimana di gestazione o nei primi giorni del puerperio di crisi convulsive non attribuibili ad alcuna altra causa in pazienti non affette da patologie neurologiche 348,349 .L'eziologia della pre-eclampsia è sconosciuta. Sono state avanzate diverse ipotesi eziopatogenetiche, ma nessuna di queste è del tutto soddisfacente.Un dato certo che sembra svolgere un ruolo centrale nella patogenesi della malattia è il danno endoteliale. Ad esso, infatti, seguono il vasospasmo, l'attivazione della cascata coagulativa, l'aumento del passaggio dei liquidi negli spazi extravascolari. Meno chiari sono, invece, gli eventi a monte del danno endoteliale generalizzato: una predisposizione genetica, un'alterata risposta immunitaria, un difetto della vascolarizzazione utero-placentare insieme ad un aumento dei radicali liberi dell'ossigeno sembrano avere un ruolo eziopatogenetico determinante. In studio sono, invece, le alterazioni del flusso intracellulare di ioni calcio. L'esistenza di una predisposizione genetica è supportata dal fatto che la pre-eclampsia è più frequente nelle donne le cui madri hanno avuto questa complicanza in una gravidanza ed essa è ancor più frequente nelle donne nate da gravidanze complicate da pre-eclampsia. Tuttavia il modo in cui si può manifestare un certo condizionamento genetico è molto vario e non è nota la modalità di trasmissione. Alcuni Autori hanno ipotizzato che i cromosomi 1, 3, 9 o 18 potrebbero essere coinvolti. E' anche stata descritta una mutazione del gene codificante per l'angiotensina.Per quanto riguarda i meccanismi immunitari che potrebbero essere coinvolti nella patogenesi della PE, essi sono attualmente poco documentati. Accertata è, invece, l'associazione tra pre-eclampsia e antigene HLA-DR4. Tale antigene potrebbe avere il ruolo di regolatore della risposta immune e condizionare un'anomala risposta materna agli antigeni fetali. Un'altra possibilità è che ci sia un linkage tra antigene HLA-DR4 e l'eventuale 'gene della preeclampsia' 347 .Per quanto riguarda le alterazioni del circolo placentare molti dati istopatologici indicano che la ridotta perfusione placentare è l'alterazione più precoce che si riscontra in corso di pre-eclampsia. Diversamente da quanto si verifica nella gravidanza fisiologica, in cui le arterie spirali vengono infiltrate dal trofoblasto che ne sostituisce la tonaca muscolare determinando una riduzione delle resistenze ed un aumento del loro calibro, nei vasi placentari delle donne pre-eclamptiche la struttura vascolare rimane invariata e non si verifica alcun aumento del calibro vasale. Le arterie, non invase dal trofoblasto, rimangono sensibili agli agenti vasocostrittori (adrenalina, noradrenalina, angiotensina) e spesso vanno incontro ad un'infiltrazione lipidica della parete e ad occlusione da parte di materiale fibrinoide, configurando il quadro dell'aterosi acuta. Il trofoblasto risulta, dunque, ipoperfuso; tali condizioni ischemiche favoriscono la produzione ed il rilascio di: sostanze dannose per l'endotelio, tra le quali vi è una citochina placentare capace di attivare le piastrine, di radicali liberi dell'ossigeno e di Ca-ioni. Attraverso questa cascata di eventi, quindi, la malattia, inizialmente localizzata alla placenta, assumerebbe un carattere sistemico 347 .Il ruolo dei radicali liberi dell'ossigeno si concretizza in un aumento della perossidazione dei lipidi di membrana, che può essere causa del danno endoteliale. Nella pre-eclampsia è aumentata la perossidazione lipidica e ci sono dati che dimostrano che, a differenza di ciò che accade nella gravidanza fisiologica, l'attività dei sistemi antiossidanti endogeni diminuisce ed in particolar modo ciò si verifica nella pre-eclampsia severa 347,350 .La perossidazione lipidica aumenta, a sua volta, la permeabilità delle membrane cellulari agli ioni Ca. Il Ca ionizzato, essendo messaggero per l'attivazione cellulare, a livello piastrinico si comporta come nelle cellule muscolari. E' stato osservato che il contenuto di ioni Ca nel citoplasma della pazienti con pre-eclampsia è aumentato e che la malattia induce un'energica attivazione piastrinica, con aumento della risposta all'arginina-vasopressina, e che tale aumento è correlato all'aumentata sensibilità dei vasi all'azione dell'angiotensina stessa. Nella pre-eclampsia, inoltre, l'aumento deglio ioni Ca intracellulari è associato alla diminuzione dell'escrezione urinaria di Ca 347 .Il danno endoteliale nelle donne affette da pre-eclampsia si manifesta a vari livelli:• a livello renale si configura il quadro dell'endoteliosi glomerulare con rigonfiamento dell'endotelio dei capillari glomerulari fino all'ostruzione del lume vasale;• le cellule endoteliali nella pre-eclampsia perdono la funzione di barriera per le proteine; all'aumento della pressione oncotica nell'interstizio segue un edema dello spazio interstiziale a la riduzione del volume dei liquidi circolanti (ipovolemia);• i markers dell'attivazione endoteliale come fibronectina, vWF, FVII, βtromboglobulina sono nettamente aumentati;• la sintesi della prostaciclina PGI2 è ridotta, a fronte di un aumento del trombossano TXA2: ne risulta, quindi, un aumento del rapporto TXA2/PGI2 con un incremento dell'aggregazione piastrinica. La riduzione della PGI2 è stata ritenuta secondaria all'alterazione della funzione placentare;• il deficit dell'ATIII, test sensibile nelle fasi iniziali della pre-eclampsia, è la spia di un'attivazione della coagulazione dovuta alla ridotta funzione endoteliale;• è stata dimostrata una ridotta produzione di vasodilatatori (NO e PGI2) ed un'aumentata produzione di endotelina (ET-1), potente vasocostrittore.Il danno endoteliale, dunque, spiega i molti dati clinici e fisiopatologici che caratterizzano la pre-eclampsia:• proteinuria da lesione glomerulare • edema, contrazione della diuresi e riduzione del volume plasmatico per l'aumentato passaggio di proteine e liquidi nello spazio extravascolare • microtrombosi per l'attivazione piastrinica e della cascata coagulativa • ipertensione da vasospasmo. L'edema è un elemento non costante ma molto frequente nella preeclampsia, dovuto ad un'alterazione della permeabilità capillare e all'ipoalbuminemia, alle quali segue un'ipovolemia da mancato incremento del volume plasmatico in parte dovuta all'alterazione del rapporto aldosterone/ ormone natriuretico atriale, che passa da 20, nella gravidanza fisiologica, a 5 nella pre-eclampsia per effetto della diminuzione dell'aldosterone. Si instaura, così, una sindrome da 'volumi contratti'. Il vasospasmo, poi, costituisce il fenomeno emodinamico più importante: esso è responsabile dell'ipertensione e, insieme alla contrazione del volume plasmatico, dell'ipoperfusione degli organi vitali. Inoltre nelle donne affette da pre-eclampsia è stato riscontrato uno stato di iperattività simpatica, che persiste fino a termine di gravidanza e tende a regredire dopo il parto in parallelo con la scomparsa dell'ipertensione. L'iperattività simpatica può essere interpretata come risposta alla contrazione del volume plasmatico o come risultato della ridotta produzione placentare di sostanze che attenuano il tono simpatico, come il diidroprogesterone 347 .Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo della preeclampsia, quali: Per quanto risulti di difficile interpretazione biologica, invece, pare che il fumo di sigaretta sia protettivo rispetto all'insorgenza di PIH o PE, pur essendo, però, responsabile di un aumento della mortalità perinatale nella pazienti già affette da PIH o da PE 351,352 .Le complicanze della PE hanno in comune tra loro i meccanismi patogenetici quali microtrombosi, vasospasmo, ischemia e, nei casi più gravi, necrosi, ma si possono presentare con quadri clinici diversi, a seconda dell'organo maggiormente danneggiato.