Sfortunatamente alcuni virus HIV-1 sviluppano resistenza alla lamivudina, sviluppando una modifica dell'aminoacido in posizione 184 in prossimità del sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). I virus con mutazione M184V si caratterizzano per una sensibilità alla lamivudina decisamente ridotta. Ciò nonostante sembra che il trattamento possa mantenere una residua attività anti-retrovirale.