La terapia della meningite neoplastica è insufficiente a produrre una remissione duratura della malattia. Questo dipende in parte dalla natura aggressiva di questa patologia ed in parte dalla difficoltà di trattare la disseminazione della neoplasia all'interno del compartimento liquorale. Le metastasi leptomeningee compaiono soprattutto in pazienti con neoplasia primitiva in stadio avanzato e metastatica; inoltre, la diagnosi di MN è spesso posta quando la disseminazione liquorale è estesa. Ciononostante, il trattamento precoce della MN può portare al miglioramento della sintomatologia ed al prolungamento della sopravvivenza. 19 Le modalità standard di trattamento della MN sono: chemioterapia, radioterapia e chirurgia. La maggior parte dei pazienti con MN non è candidata ad un trattamento aggressivo della malattia, bensì alla palliazione dei sintomi.I corticosteroidi sono utili nelle nevralgie da infiltrazione e/o compressione dei nervi periferici e nel trattamento della cefalea da ipertensione endocranica o da edema cerebrale per il loro effetto antiedemigeno, inoltre sono noti per il loro effetto nei confronti del dolore neuropatico. Brevi cicli di terapia steroidea possono migliorare l'umore, l'appetito, il benessere di pazienti con malattia in fase avanzata.Gli antidepressivi sono efficaci sia sull'umore che sulla modulazione del dolore.Eventuali crisi convulsive possono essere tenute sotto controllo con farmaci antiepilettici, ma la loro somministrazione profilattica non è raccomandata, inoltre questi farmaci possono essere impiegati come coadiuvanti nel trattamento del dolore neuropatico. Nei pazienti in stadio terminale è consigliabile l'impiego di oppioidi, quali morfina od ossicodone.Ripetute punture lombari, in assenza di metastasi parenchimali a rischio d'incuneamento, rappresentano un rimedio efficace per diminuire il dolore da ipertensione endocranica.La  112. 113 Non è raro che la MN si accompagni a concomitanti metastasi del SNC, sia parenchimali che durali. Queste aree non sono adeguatamente raggiunte dalla chemioterapia IT, che penetra solamente di qualche millimetro all'interno di questi depositi. La radioterapia (RT) permette a queste zone di ricevere una dose di terapia adeguata.Importante è anche il ruolo che la RT riveste nella rimozione dei blocchi liquorali, che riducono l'efficacia della chemioterapia e ne aumentano la tossicità.Il dolore, soprattutto quello radicolare, è abbastanza responsivo all'irradiazione con rapido e significativo sollievo per il paziente. Devono essere radiotrattate le aree sintomatiche, anche in mancanza di un riscontro radiografico di malattia, e le aree radiologiche di malattia "bulky", anche se non responsabili di sintomatologia.Nei pazienti con dolore dorsale inferiore e debolezza degli arti inferiori può essere utile l'irradiazione della cono-cauda; nei pazienti con interessamento dei nervi cranici invece l'irradiazione di tutto l'encefalo (WBRT) o della sola base del cranio. 68 Spesso la disseminazione è diffusa a livello di tutti gli spazi subaracnoidei; in questi pazienti è stato proposto l'impiego della RT su tutto il nevrasse. Questa RT può però comportare un rischio elevato di tossicità, soprattutto in pazienti già sottoposti a regimi poli chemioterapici e quindi predisposti a sviluppare mielotossicità; inoltre non è curativa e non previene lo sviluppo di una severa morbilità neurologica. In accordo con Posner et al. l'irradiazione dell'intero nevrasse dovrebbe essere riservata ai pazienti con idrocefalo o crisi epilettiche intrattabili. 46 La RT è generalmente somministrata in 10 sedute da 30 Gy, per un totale di 2 settimane di trattamento; è efficace nel controllo del dolore e può anche stabilizzare i sintomi neurologici, ma di rado migliorarli. Una possibile eccezione è rappresentata dai pazienti con meningite leucemica o linfomatosa. Questi tumori sono particolarmente radiosensibili e l'impiego della RT è spesso efficace sia nella riduzione dei sintomi che nell'uccisione delle cellule neoplastiche.Il recupero dei deficit neurologici è limitato dal danno che l'infiltrazione delle cellule tumorali ha prodotto nei nervi cranici e/o spinali. Studi autoptici hanno dimostrato che, anche quando l'irradiazione ha eliminato o ridotto gli infiltrati neoplastici, le aree di demielinizzazione e il danno assonale restano, impedendo un completo recupero neurologico. 104 Altri tipi di RT comprendono la somministrazione di radionuclidi o l'impiego di anticorpi monoclonali radiotracciati, ma si tratta di terapie sperimentali, non ancora impiegate nel trattamento standard della MN. 114 La chemioterapia è l'unico regime terapeutico in grado di trattare l'intero nevrasse e per questo rappresenta l'elemento cardine nella terapia della MN. Può essere somministrata per via intratecale (IT) o per via endovenosa (IV). 68 Al momento della diagnosi, la maggior parte dei pazienti ha una malattia sistemica in fase attiva, e approssimativamente, circa la metà di tutti i pazienti con tumore solido moriranno per malattia non meningea. 103 Il controllo della malattia oncologica di base è un fattore predittivo di risposta alla terapia e di maggiore sopravvivenza del paziente. Partendo da questi presupposti, è razionale impiegare per via sistemica un farmaco che ha azione sia sul tumore primitivo che sulla disseminazione leptomeningea, evitando al paziente ripetute iniezioni lombari o intraventricolari. Una volta penetrata la barriera ematoencefalica il farmaco si distribuisce a tutte le regioni dello spazio subaracnoideo, in modo indipendente dalla circolazione del LCR, inoltre, malgrado la capacità di penetrazione del farmaco all'interno delle formazioni nodulari sia di pochi millimetri, la somministrazione per via sistemica permette al chemioterapico di essere trasportato all'interno dei depositi neoplastici con la circolazione vascolare.La scelta del farmaco più appropriato si basa sullo spettro di chemiosensibilità del tumore primitivo e delle resistenze acquisite nel corso del trattamento, ma deve anche tener conto della capacità del farmaco di penetrare la barriera emato liquorale, grazie a specifiche proprietà biochimiche (molecola lipofilica, poco legata alle proteine, di basso peso molecolare) e della possibile somministrazione ad alte dosi senza eccessiva tossicità.Alcuni autori ritengono che, soprattutto i pazienti con leucemie, linfomi e carcinomi della mammella e MN, rispondano alla chemioterapia sistemica, anche senza un concomitante trattamento intratecale. 115,90,110 Le barriere emato-encefalica ed emato-liquorale limitano la penetrazione nel SNC della maggior parte degli agenti antineoplastici. Di conseguenza la loro concentrazione nel liquor è minore del 10% della concentrazione plasmatica. In realtà, nel corso della MN, la barriera emato-liquorale è comunemente alterata, permettendo ad alcuni farmaci normalmente non attivi sul SNC, come la Ciclofosfamide, il Gefitinib o il Trastuzumab, di raggiungere concentrazioni terapeutiche anche in questo compartimento.L'esperienza con la terapia sistemica è stata inizialmente limitata al trattamento delle leucemie e dei linfomi, dove l'impiego di alte dosi di MTX o Ara-C hanno comprovata efficacia; solo recentemente questi protocolli sono stati sperimentati anche nei tumori solidi.Solo il 3% della dose di metotrexate somministrato per via intravenosa (ev) raggiunge il liquido cefalorachidiano, perciò sono necessarie alte dosi per ottenere livelli citotossici in questo comparto, a rischio, però, di grave tossicità. 110 La citarabina penetra molto più facilmente all'interno del LCR ed ha un'emivita più lunga, tuttavia deve essere somministrata ad alte dosi per raggiungere un range terapeutico, con conseguente tossicità ematologica.Alcuni risultati incoraggianti sono stati ottenuti con l'impiego di capecitabina nella meningite neoplastica da carcinoma della mammella e da carcinoma esofageo. 116,117 La capecitabina è una fluopirimidina impiegata nei pazienti con cancro della mammella e del colon-retto, è ben tollerata ed è somministrata per via orale. Giglio et al. hanno riportato in letteratura 3 casi di pazienti con tumore solido, due con carcinoma della mammella e uno con carcinoma esofageo che hanno risposto alla somministrazione orale di questo farmaco con miglioramento del KPS, della sintomatologia, con risposta radiologica completa e duratura in 1 paziente. Lo studio è stato condotto su pochi pazienti, e l'efficacia di questo farmaco è solo aneddotica. 117 La MN da carcinoma della prostata o da mammella, risponde in alcuni casi al trattamento ormonale. 118 La chemioterapia intratecale è una forma di trattamento loco-regionale diretto specificamente contro la MN. Questa via di somministrazione permette di bypassare la barriera emato-liquorale, massimizzando l'esposizione al chemioterapico e riducendo allo stesso tempo la tossicità sistemica. In questo modo può essere raggiunta una concentrazione maggiore di farmaco pur somministrandone una dose inferiore, perché il volume di distribuzione del liquor è molto minore di quello del plasma (140 ml versus 3500 ml). Inoltre l'emivita della maggior parte dei chemioterapici usati per via IT è maggiore nel liquido cefalorachidiano piuttosto che nel sangue, con esposizione al farmaco prolungata, importante soprattutto per i farmaci ciclo specifici come il metotrexate (MTX) e la citarabina (Ara-C).A dispetto degli indubbi vantaggi farmacocinetici, questa modalità di somministrazione permette una minima penetrazione del farmaco all'interno dei depositi nodulari (1-2 mm), inoltre la distribuzione del chemioterapico dipende dalla sede dell'inoculo (ventricolare o lombare) e dalla validità della circolazione liquorale.In circa il 10% dei pazienti che ricevono terapia per via lombare il farmaco non raggiunge lo spazio subaracnoideo, ma è somministrato in quello epidurale; inoltre l'esecuzione ripetitiva di PL può diventare sempre più difficoltosa e dolorosa nel corso della terapia, per il crearsi di aderenze e fibrosi in sede di iniezione. 119 La distribuzione del farmaco all'interno dello spazio subaracnoideo può non essere ottimale, con conseguente tossicità e insorgenza di aracnoidite chimica.La posizione del corpo influenza la concentrazione di farmaco a livello ventricolare dopo l'iniezione lombare; per questa ragione i pazienti dovrebbero rimanere distesi per almeno 1 ora dopo l'iniezione. 120 La somministrazione ventricolare, tramite un reservoir di tipo Ommaya, è di solito ben tollerata, con una migliore distribuzione del farmaco all'interno dello spazio subaracnoideo. La possibilità di somministrare frequenti e piccole dosi di farmaco riduce il picco massimo di concentrazione e il rischio di tossicità cumulativa. La somministrazione mediante Ommaya è associata ad infezioni nel 5-9% dei casi, con malposizionamento od occlusione nel 7-9% e meningiti nel 10%, ma, a differenza della somministrazione mediante PL, non c'è rischio di ematomi epidurali e subdurali che possano comprimere il midollo spinale e l'iniezione può essere effettuata anche in pazienti piastrinopenici. 122 Ad oggi, non sono stati condotti trial clinici randomizzati che abbiano dimostrato l'effettiva superiorità della somministrazione intraventricolare rispetto a quella lombare. 121,122,123 Solo pochi agenti chemioterapici sono attualmente in commercio per il trattamento IT della MN: tra questi ricordiamo il metotrexate, la citarabina, ed il thiotepa, che, purtroppo, hanno una limitata attività nei confronti della maggior parte dei tumori solidi.Ad esempio, MTX e thiotepa hanno una discreta attività contro le cellule da carcinoma della mammella, il thiotepa ha attività anche verso le cellule di melanoma, ma nessuno di questi ha attività nei confronti del carcinoma del polmone. 124 Il MTX è stato il capostipite della terapia intratecale per oltre 40 anni, soprattutto nella profilassi del SNC nei pazienti con leucemia acuta e linfoma a rischio di disseminnazione. La concentrazione terapeutica di MTX è ottenuta con una dose di 12 mg. 121 Il farmaco è somministrato 2 volte a settimana per 3-4 settimane, poi con frequenza decrescente. L'esatta durata della cura non è ancora stata stabilita, ma alcuni pazienti possono giovarsi di trattamenti prolungati. L'acido folinico (Leucovorin) è somministrato per via orale o ev, 10 mg ogni 6 ore per 48 ore, dopo 24 ore dall'iniezione IT di MTX; non passando la barriera emato-encefalica non interferisce con gli effetti del MTX nello spazio subaracnoideo.Il MTX è eliminato dal LCR all'interno del sistema venoso, perciò ogni fattore che interferisca con i meccanismi di riassorbimento liquorale può incrementare la tossicità della terapia.  125 La somministrazione di chemioterapici IT è ben tollerata, nonostante alcuni pazienti possano sviluppare tossicità sistemica, particolarmente mucositi e mielosoppressione da MTX.Localmente, l'iniezione di chemioterapici può causare meningite chimica, con cefalea, vomito, rachialgie, dolore nucale e/o pleocitosi asettica del liquor, in genere di grado lieve e transitoria. La somministrazione di steroidi diminuisce la frequenza e la gravità di questa complicanza.Il MTX è associato alla comparsa acuta di aracnoidite, cefalea, febbre e meningite nel 14% dei pazienti. 126 È comune la comparsa sub acuta e dose-dipendente di neuropatie motorie e sensitive, con carattere transitorio; la complicanza tardiva più temibile è lo sviluppo di encefalopatia (10% dei pazienti). 121 Il rischio di encefalopatia è maggiore nei pazienti trattati con MTX IT e concomitante RT panenecefalica, in quanto la tossicità del farmaco risulta esacerbata. Tabella 14. Opzioni terapeutiche "standard" per la MN. 127  Radioterapia (su siti sintomatici/malattia "bulky")