Le prime descrizioni della malattia risalgono almeno al 1824, relativamente a quelle fatte dal medico Charles Bell. Nel 1850, François-Amilcar Aran fu il primo a descriverla come un disturbo che chiamò "atrofia muscolare progressiva", una forma di sclerosi laterale amiotrofica in cui vengono colpiti solo i neuroni motori inferiori. Nel 1869, Jean-Martin Charcot correlò per la prima volta i sintomi con i problemi neurologici sottostanti e introdusse il termine "sclerosi laterale amiotrofica" (SLA) in un suo documento risalente al 1874. La sindrome del braccio flagellante, una variante locale della SLA, fu descritta per la prima volta da Alfred Vulpian nel 1886, mentre nel 1918 fu la volta di una variante che colpisce le gambe, descritta da Pierre Marie e dal suo studente Patrikios. La sclerosi laterale amiotrofica divenne celebre negli Stati Uniti nel 1939, quando la carriera del leggendario Lou Gehrig venne interrotta da questa condizione che lo portò alla morte due anni più tardi.