La regolazione neuroendocrina della secrezione dell"ormone della crescita (GH) è complessa (Figura 4-1).  Il GH-releasing hormone (GHRH), prodotto dall"ipotalamo, è necessario per la sintesi e la secrezione pulsatile di GH ed agisce stimolando le cellule somatotrope dell"ipofisi; al contrario, la somatostatina, anch"esso di origine ipotalamica, è un potente inibitore del rilascio di GH. La somministrazione endovenosa di ghrelin stimola la secrezione di GH in modo dose dipendente, agendo sia a livello ipotalamico sia a livello ipofisario. Tuttavia, il ruolo di ghrelin endogeno è meno definito (21).Le vie di trasduzione del segnale di ghrelin e GHRH sono distinte e complementari. Il GHRH, attraverso il legame al suo recettore accoppiato a G protein, stimola l"adenilato ciclasi, aumentando, così, l"AMP ciclico (cAMP). Quest"ultimo determina sia il rilascio sia la sintesi di GH. Al contrario, l"attivazione del GHS-R1a, che, per mezzo della via PLC-DAG-PKC causa la depolarizzazione delle cellule somatotrope attraverso l"inibizione dei canali del potassio, porta all"apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti che provoca la secrezione di GH. Questo pathway chiarisce anche come ghrelin contrasti l"azione iperpolarizzante della somatostatina, che agisce aumentando la conduttanza del potassio. La presenza di questi diversi meccanismi d"azione spiega il potenziamento dell"effetto GHsecernente in seguito a co-somministrazione di ghrelin e GHRH. Nonostante l"azione principale di ghrelin sia mediata dalla PLC, i GH secretagoghi (GHS) possono determinare anche l"aumento del cAMP: infatti, in modelli di deficit di GHRH, è stata osservata, in risposta a queste molecole, la sintesi e la secrezione di GH, seppur notevolmente attenuate.Analogamente, studiando persone con mutazioni del recettore di GHRH o disconnessioni dell"asse ipotalamo-ipofisi, è stato dimostrato che la presenza di GHRH è necessaria affinché l"effetto GH-secernente dei GHS si esplichi pienamente (21).Il ruolo di ghrelin endogeno, prodotto sia perifericamente sia centralmente, nella regolazione della secrezione di GH non è stato ancora pienamente chiarito. Dati sperimentali supportano l"ipotesi che ghrelin stimoli l"ipotalamo in modo sia endocrino sia paracrino.La concentrazione sistemica di ghrelin pare non essere sufficiente a stimolare la secrezione di GH, ma è possibile che aumenti la risposta delle cellule somatotrope al GHRH endogeno. In alcuni studi, è stato rilevato che la secrezione di ghrelin aumenta durante la notte, in corrispondenza all"incremento notturno dei livelli di GH, mentre in altri non è stata trovata alcuna correlazione tra i picchi di GH e di ghrelin. Ghrelin sistemico non aumenta durante il test di stimolazione di GH con l"ipoglicemia indotta da insulina, glucagone, arginina, L-DOPA, piridostigmina o l"esercizio fisico (21). L"effetto GH-secretagogo di ghrelin è anche parzialmente refrattario ad altri fattori che influenzano la secrezione dell"ormone della crescita, come il glucosio, i lipidi, l"arginina, gli agonisti e antagonisti colinergici, gli agonisti β adrenergici, IGF-I e GH stesso. Anche se ghrelin agisce come antagonista della somatostatina, la sua azione non è influenzata da sostanze inibenti o stimolanti il rilascio di somatostatina dall"ipotalamo ed è parzialmente refrattaria all"effetto inibitorio della somatostatina esogena e della cortistatina. L"esposizione prolungata a ghrelin determina una desensibilizzazione verso lo stimolo GH-secernente (5; 26; 27). Nei ratti, la somministrazione centrale o periferica di un GHS antagonista non influenza la frequenza della secrezione pulsatile di GH, ma aumenta l"ampiezza dei picchi, supportando l"ipotesi che ghrelin endogeno sinergizzi con GHRH. I topi knock-out (KO) per ghrelin hanno una crescita ed una composizione corporea normale, dato che nega un ruolo importante di ghrelin nella regolazione fisiologica di GH. Al contrario, topi KO per GHS-R, da adulti, sono caratterizzati da un peso lievemente diminuito e da ridotti livelli sierici di IGF-I. Di conseguenza, nonostante sia evidente che la secrezione pulsatile di GH e la crescita avvengono anche in assenza di ghrelin, GHS-R potrebbe avere un ruolo importante per uno sviluppo normale (21).Nell"uomo, la risposta somatotropa a ghrelin è indipendente dal sesso dell"individuo, ma subisce variazioni in base all"età. La riduzione dell"espressione dei recettori GHS-R osservata nell"encefalo di uomo anziano potrebbe spiegare la diminuzione età-dipendente della risposta GH-secretoria a ghrelin. Alcuni studi indicano, inoltre, che l"alterazione della trasmissione del segnale di ghrelin potrebbe essere responsabile di alcune condizioni patologiche di deficit di GH (13). Una minor risposta GH-secretagoga di ghrelin è stata osservata nei soggetti obesi e in quelli affetti da anoressia nervosa, condizione nella quale, contrariamente, la secrezione di GH, sia stimolata da GHRH sia spontanea, è aumentata (5).In conclusione, nonostante sia evidente il potente effetto farmacologico GH-secretagogo di ghrelin, permangono alcune incertezze sul suo ruolo fisiologico. In prospettiva, ghrelin rimane un potente stimolo farmacologico della secrezione di GH e, pertanto, in ambito clinico è un promettente test di stimolo dell"asse somatotropo a scopo diagnostico.