La causa è l'aspetto più misterioso della malattia. Molti commentatori incolpano della diffusione la sporcizia generale del tempo che potrebbe essere identificabile come la fonte dell'infezione. La prima epidemia, alla fine della guerra delle due rose, può significare che furono i mercenari francesi assoldati da Enrico VII a portare il morbo in Inghilterra, in particolare perché essi sembravano esserne immuni. Inoltre, la malattia era più letale tra i nobili e i ricchi che tra i poveri. La teoria dei mercenari francesi è però indebolita dal fatto che alcuni nobili usarono il contagio come pretesto per non unirsi a Riccardo III durante la battaglia di Bosworth Field, prima della fine della guerra e dell'inizio del regno di Enrico. La diffusione estiva e rurale della malattia fa propendere gli studiosi verso un arbovirus veicolato da artropodi e incubato da roditori, anche se la trasmissione da persona a persona è ben documentata negli scritti dell'epoca. Altri scienziati ipotizzano che possa essersi trattato più precisamente di un Hantavirus.