TRAIL è un membro della superfamiglia dei ligandi del TNFR [305] che a seguito del legame con i suoi recettori funzionali TRAIL-R1 e TRAIL-R2, dà origine ad una serie di eventi volti ad attivare la cascata delle caspasi, che a loro volta attivano le proteine pro-apoptotiche Bid e Bax conducendo così al rilascio del citocromo C dai mitocondri [306,307] . (Figura 2.3) Starter et al. [308] hanno valutato l'espressione di TRAIL e dei suoi recettori su campioni di mucosa colica normale, adenomatosa e di carcinoma del colon in stadio II o III resecato. Essi hanno dimostrato che l'espressione di TRAIL-1R è un fattore predittivo indipendente di DFS: la sua sovraespressione correla infatti con un miglior clinical outcome.Per quanto riguarda il ruolo di TRAIL-R come bersaglio terapeutico, bisogna considerare che nell'ambito del trattamento dei carcinomi del colonretto negli ultimi anni è emersa la possibilità di intervenire, anziché inibendo le vie del segnale anti-apoptotiche, stimolando l'apoptosi stessa attraverso il reclutamento di una famiglia di recettori di membrana proapoptotici. Un esempio in questo senso è rappresentato dal Mapatumumab, un anticorpo monoclonale umanizzato agonista del TRAIL-1R; dati preclinici hanno evidenziato come esso inibisca la crescita di cellule tumorali coliche in modelli di topo xenograft [309] . Attualmente è in corso uno studio di fase II testante la sua efficacia in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto in stadio avanzato.