Abbiamo selezionato per la ricerca delle mutazioni sul gene APTX dieci pazienti con fenotipo omogeneo che può essere ricondotto alla Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 1 (AOA1).Una paziente senza famigliarità per la patologia è risultata positiva per la ricerca di mutazioni sul gene APTX. Pertanto la frequenza di Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 1 (AOA1) tra i nostri pazienti sporadici è 2.7%, mentre complessivamente, aggiungendo al denominatore i pazienti con ereditarietà recessiva, diviene 1.8%. È stato calcolato che la frequenza di AOA1 in una popolazione europea eterogenea affetta da atassia progressiva e neuropatia periferica non-FRDA sia il 5.7% (Le Ber et al.,2003), e raggiunga il 7.5% in una casistica di pazienti portoghesi con possibile fenotipo AOA1 (Moreira et al., 2001). Nello studio effettuato da Criscuolo et al. (2004) su 28 pazienti italiani residenti nell' Italia meridionale con atassia e neuropatia la percentuale di affetti da AOA1 è risultata 11.1%. In Giappone, dove non sono mai stati descritti pazienti affetti da Atassia di Friedreich, AOA1 è la più frequente causa di atassia autosomica recessiva (Shimazaki et al., 2002).La nostra paziente ha avuto un esordio precoce della malattia, all'età di 6 anni, che rientra nel range segnalato da Barbot et al. (2001), compreso tra i 2 ad i 16 anni. La paziente all'esordio non presentava movimenti coreici, nonostante questi siano evidenti durante la prima fase di malattia nel 79% dei casi studiati in letteratura (Le Ber et al., 2003) e tendano poi a diminuire durante la progressione di malattia.TuttaviaI disturbi dei movimenti oculari evidenziati nella nostra paziente (nistagmo nello sguardo di lateralità e lentezza delle saccadi) corrispondono alle tipiche alterazioni presenti nell'86% dei pazienti affetti da AOA1, che consistono in un normale inizio dei movimenti saccadici e un'aumentata durata dei medesimi, con una successione di multiple saccadi ipometriche. Lo studio elettronistagmografico effettuato sui pazienti descritti in letteratura rivela la presenza di 107 normali latenze, ma un significativo aumento della durata delle saccadi orizzontali mima i movimenti oculari lenti (Le Ber et al., 2003). Infatti la velocità delle saccadi è pressoché normale, ma queste sono frammentate in numerose piccole saccadi di ~5-15° in ampiezza. La diminuita ampiezza è probabilmente causata dall'atrofia del verme posteriore, coinvolto nel controllo dell'accuratezza delle saccadi. La testa perciò raggiunge il bersaglio prima degli occhi, come nell'aprassia oculomotoria congenita (Cogan, 1953), dalla quale si distingue per il normale inizio delle saccadi e per l'alterazione delle saccadi verticali (Le Ber et al., 2003).Perciò il termine di dissinergia oculo-cefalica può essere una migliore definizione (Criscuolo et al., 2004). È stato suggerito che l'alterazione dei movimenti oculari possa essere un elemento distintivo rispetto all'Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 2 (AOA2), dove l'incoordinazione capo-occhi è riconducibile alla diminuzione della latenza e alla dismetria delle saccadi (Le Ber et al., 2004).È stato riportato in letteratura che l'aprassia oculomotoria è più evidente nei primi stadi della malattia e diventa meno marcata negli stadi più avanzati a causa dello sviluppo di progressiva oftalmoplegia esterna (Barbot et al., 2001). Nella nostra paziente tuttavia non è stata osservata alcuna limitazione dei movimenti oculari, nonostante la durata di malattia sia 20 anni.La polineuropatia è considerata un segno caratteristico della malattia, finora rilevato nella totalità dei pazienti descritti in letteratura affetti da AOA1, che si manifesta con areflessia, ipostenia e/o ipotrofia muscolare distale, riduzione da lieve a moderata delle velocità di conduzione con marcata riduzione dell'ampiezza e/o assenza dei potenziali sensitivi e motori all'EMG. Nella nostra paziente sono stati evidenziati ipotrofia distale degli arti superiori e inferiori, ipopallestesia e ROT assenti ai 4 arti e l'EMG ha confermato la presenza di un'importante neuropatia mista sensitivo-motoria con segni di sofferenza neurogena cronica.La neuropatia periferica, più che l'atassia, risulta disabilitante per la paziente: la deambulazione stessa è di tipo atassico con marcato steppage e agli arti inferiori distalmente sono evidenti alterazioni della cute con discromie cutanee e acrocianosi che si accentuano con il mantenimento della posizione declive.Deficit cognitivi sono stati frequentemente associati alla AOA1, ma nei pazienti europei il ritardo mentale è meno frequente di quanto osservato nelle famiglie giapponesi (Tachi et al., 2000;Shimazaki et al., 2002;Le Ber et al., 2003). È stato osservato che i pazienti con normali valori di QI mostrano deficit mnesici caratterizzati da disturbi nella lettura e nel recupero delle informazioni. Questi disturbi sono associati ad alterazioni delle funzioni esecutive, con difficoltà nell'iniziativa e nella concettualizzazione, ridotta fluenza verbale e bassi punteggi ai test delle funzioni frontali. Il profilo cognitivo è da attribuire ad una sindrome subcorticale 108 che potrebbe derivare dalla distruzione delle vie fronto-cerebellari (Le Ber et al., 2003).Tuttavia spesso questi alterazioni sono evidenziabili solo con specifiche indagini neuropsicologiche ed i pazienti inizialmente individuati come affetti da AOA1 erano stati considerati cognitivamente integri (Barbot et al., 2001). La nostra paziente presenta un lieve ritardo mentale, che è stato evidenziato in particolare da difficoltà nell'apprendimento e per il quale è stato necessario l'ausilio di insegnanti di sostegno negli studi scolastici. I test neuropsicologici potranno essere d'aiuto nel determinare con esattezza le funzioni cognitive compromesse.La presenza nella nostra paziente di ipercolesterolemia (245 mg/dL), lieve ipoalbuminemia Pur presentando un fenotipo sovrapponibile ad altri casi di AOA1 con esordio in età infantile, la nostra paziente si distingue per la relativamente lenta progressione della disabilità. In genere la malattia è rapidamente invalidante, in quanto la deambulazione diviene impossibile dopo una durata di malattia di 11.2 anni (Le Ber et al., 2003): la nostra paziente presenta un decorso più benigno, in quanto, dopo circa 20 anni di malattia, è ancora in grado di deambulare autonomamente, seppur con un appoggio.La mutazione c.835T>C (Trp279Arg) nell'esone 7 del gene APTX riscontrata nella nostra paziente non è mai stata descritta precedentemente in omozigosi, ma solo in eterozigosi con la mutazione 770+1G>A (Le Ber et al., Brain 2003). È pertanto possibile ipotizzare che il fenotipo meno grave possa essere riconducibile a questo particolare genotipo.In sette pazienti del gruppo selezionato le analisi genetiche sono tuttora in corso, mentre due pazienti sono risultati negativi per la ricerca di mutazioni sul gene APTX.Questi pazienti saranno sottoposti successivamente alla ricerca delle mutazioni sul gene SETX dell'Aprassia Oculomotoria di tipo 2 (AOA2 o SCAR1), che possiede un fenotipo parzialmente sovrapponibile a quello dell'AOA1 (Le Ber et al., 2004).Un paziente in particolare possiede alcune caratteristiche cliniche suggestive di AOA2:esordio più tardivo a 30 anni di età, movimenti involontari, assenza di aprassia oculomotoria e mantenimento dei riflessi osteotendinei, pur presentando una grave neuropatia. Infatti l'età media d'esordio di AOA2 è 15 anni (range compreso tra 9 e 25 anni) e la corea è meno frequente e meno grave rispetto all'AOA1, ma i movimenti coreici, se presenti, persistono durante tutto il corso della malattia (Le Ber et al., 2004). L'aprassia oculomotoria è descritta solo in alcuni casi di AOA2 (47%, secondo i dati della letteratura) e complessivamente le alterazioni dei movimenti oculari sono meno marcate nell'AOA2 che nell'AOA1. La neuropatia in AOA1 e AOA2 è simile, ma molto più severa nell'AOA1, dove determina sovente deficit motori disabilitanti, atrofia, deformità e scomparsa dei riflessi osteotendinei.Al contrario nell'AOA2 i segni di neuropatia periferica sono molto frequenti, ma di media gravità (Criscuolo et al., 2006).Tuttavia in nessuno dei nostri pazienti è stato rilevato una aumento di alfa-fetoproteina (AFP), il parametro laboratoristico più caratteristico di AOA2, che però talvolta può subire oscillazioni nei propri valori e pertanto deve essere monitorizzato nel corso del tempo con frequenti misurazioni. 110