In campo clinico Mitchell fu l'ideatore della famigerata terapia della "rest cure", detta anche "trattamento Weir Mitchell", del quale furono vittime un numero incalcolabile di donne del periodo vittoriano negli Stati Uniti, tra cui l'attivista e scrittrice Jane Addams, Winifred Howells, figlia dello scrittore e critico letterario William Dean Howells, la scrittrice Charlotte Perkins Gilman e Virginia Woolf. Fiducioso nell'idea che la fisiologia, disciplina nella quale si era formato, potesse trovare una spiegazione ed una cura plausibili per qualsiasi forma di disagio mentale, Mitchell ideò un metodo che identificava nella individuazione della giusta causa fisiologica la cura efficace per ogni malattia della mente.<br>