FUS appartiene alla famiglia delle proteine FET (proteine leganti il DNA/RNA), tra le quali sono annoverate anche EWS (Ewing's Sarcoma protein), TAF15 (Fattore 15 associato alla TATA binding protein) e Caz (gene ortologo della Drosophila Cabeza). Queste proteine sono altamente conservate, ubiquitarie e a localizzazione prevalentemente nucleare (Figura IV.7a), e possono legare un gran numero di RNA target 180 .All'inizio del 2009, le mutazioni FUS risultavano essere la causa di circa il 3% dei casi di SLA familiare, con un quadro istopatologico caratterizzato da inclusioni FUS positive ma TDP-43 negative (ALS-FUS) 164 . In seguito a ciò, si è scoperto che la maggior parte dei sottotipi FTLD Tau/TDP-negativi è caratterizzata da inclusioni immunoreattive per FUS, così come per altre proteine della famiglia FET. Nel sottotipo FTLD Tau/TDP-negativi includiamo tre entità clinico-patologiche strettamente correlate ma distinte: la FTLD-U atipica (aFTLD-U), la malattia ad inclusi filamentosi intermedi neuronali (NIFID) e la malattia a corpi inclusi basofili (BIBD) [181][182][183][184] . L'identificazione di FTLD-FUS come un nuovo sottogruppo molecolare 185 ha fornito ulteriori prove che FTD e SLA sono strettamente correlate e ha sottolineato il ruolo patogenetico delle proteine leganti RNA. Tuttavia, nonostante vi sia una certa sovrapposizione nel fenotipo e nelle caratteristiche patologiche di FTLD-FUS e SLA-FUS, sono state osservate anche differenze significative 186,187 . Inoltre, lo studio di ulteriori casi ha reso evidente che la SLA con istopatologia FUS è quasi sempre causata da una mutazione sul gene omonimo mentre, al contrario, i casi di FTLD-FUS tendono ad essere sporadici e nessuno di essi è stato ancora associato ad una qualsiasi anomalia genetica su FUS [181][182][183][184] .Uno studio recente ha provato ad analizzare la distribuzione degli altri membri della famiglia FET in una seria di casi SLA-FUS e FTLD-FUS. Tra i casi SLA-FUS, pur avendo un'ampia gamma di mutazioni diverse, non si osservava un accumulo di altre proteine FET nelle inclusioni FUS e le cellule conservavano una normale distribuzione di TAF15 ed EWS (Figura IV.7b). Al contrario, invece, in tutti i sottotipi FTLD-FUS si ritrovavano TAF15 ed EWS nelle inclusioni FUS-positive e le cellule coinvolte mostravano una riduzione della normale presenza intranucleare di tutte le tre proteine FET, in particolare TAF15 (Figura IV.7c) Questo ha portato all'aggiunta di TAF15 ed EWS alla crescente lista delle proteine leganti l'RNA coinvolte nella neurodegenerazione. Sebbene i rispettivi ruoli di FUS, TAF15ed EWS nelle FTLD-FUS resti da chiarire, il termine FTLD-FET sembra oramai più appropriato per questo sottogruppo molecolare di FTLD.Le differenze descritte nella patogenesi molecolare della SLA-FUS e della FTLD-FUS implicano la presenza di processi patologici diversi alla base della formazione delle inclusioni e della morte cellulare, con le SLA-FUS limitate alle disfunzioni di FUS, mentre le FTLD-FUS probabilmente legate alle disfunzioni di tutte le proteine FET (Figura IV.7.). Nella SLA-FUS, mutazioni nel dominio C-terminale della proteina interrompono una regione chiave per la localizzazione nucleare della stessa. Ciò si traduce in una incapacità della Trasportina di traslocare FUS al nucleo e, quindi, una sua ridistribuzione nel citoplasma (Figura IV.7b) 188,189 .È importante notare che nessuna alterazione a carico delle altre proteine FET è stata osservata in questa situazione 190 . Il grado di compromissione del trasporto nucleare di FUS varia tra le diverse mutazioni, ma correla con la variabilità osservata nel decorso di malattia e coi diversi pattern patologici 186 , fornendo in tal modo una forte evidenza che l'alterazione del trasporto di FUS è un evento chiave nella patogenesi della SLA-FUS.Per quel che riguarda la FTLD-FUS, è stato ipotizzato un difetto più generico di trasporto nucleare mediato dalle trasportine, che colpirebbe la distribuzione di tutte le proteine FET, con due possibili ipotesi (Figura IV.7c). Nella prima, un difetto primitivo della transportina stessa (dovuto a variazioni genetiche in TNPO1, modificazioni post-traduzionali o livelli di espressione alterati), potrebbe tradursi in una ridotta efficienza nel trasporto nucleare di tutte le proteine FET. È anche vero che, in questo situazione, ci aspetteremmo anche delle alterazioni nella distribuzione cellulare di altri carichi di Trp, come hnRNPA1, attualmente non supportate da dati 190 . Nella seconda ipotesi, il corretto meccanismo di trasporto nucleare delle proteine FET potrebbe essere alterato da anormale modificazioni post-traduzionali delle proteine stesse (ad esempio metilazione dell'arginina e fosforilazione), che si sono dimostrate in grado di modulare il trasporto nucleo-citoplasmatico, la stabilità della proteina e le interazioni proteina-proteina [191][192][193][194][195][196][197][198] .Finora, le analisi biochimiche su estratti di cervelli di pazienti FTLD-FUS hanno rivelato una diminuzione della solubilità di tutte le proteine FET, senza altre alterazioni di rilievo, ad esempio troncamenti o fosforilazioni anomale 182,190,199 , tuttavia sono senza dubbio necessarie analisi più dettagliate. Gli effetti a valle di questa ridistribuzione di FUS o tutte le proteine FET nella patogenesi, rispettivamente, della SLA-FUS e della FTLD-FUS non sono ancora stati determinati. Similmente a TDP-43, possiamo considerare sia un meccanismo di loss of function che uno di tossicità dovuto al sequestro degli aggregati. I risultati dei primi modelli in vivo di SLA-FUS sembrano contraddittori ed i meccanismi rimangono ignoti 177,200 . c Al contrario, i pazienti FTLD-FUS mostrano un co-accumulo di tutte le proteine FET in inclusioni citoplasmatiche, con deplezione nucleare. Questo quadro può essere spiegato con due ipotesi: c-1 alterazione di Trp stesso, dovuta, ad esempio, a varianti geniche, diminuita espressione o modificazioni post-traduzionale.c-2 modificazioni post-trascrizionali delle proteine FET che interferirebbero sul legame con Trp 59 .