Tra l'espressione IIC dei recettori ormonali su tessuto mammario e la risposta alla terapia ormonale non c'è un'associazione lineare: quasi il 50% dei carcinomi mammari ER+ non risponde alla terapia con tamoxifene ed il 30% delle neoplasie ER+ che inizialmente beneficia del trattamento diventa insensibile al farmaco con conseguente ripresa della crescita tumorale. Infine, il 5-10% dei tumori ER-, diversamente da quanto si potrebbe immaginare, beneficia del trattamento antiormonale [57].In generale, la resistenza acquisita durante la terapia e la resistenza intrinseca al tamoxifene non sono attribuibili ad una perdita o ad una alterazione di ER. Tumori resistenti, infatti, spesso rispondono ad una terapia endocrina di 2° linea [58]. I possibili meccanismi con cui il carcinoma mammario può acquisire l'ormonoresistenza sono tre: 1) Attivazione di ER da parte dei SERM: le cellule tumorali acquisiscono la capacità di essere stimolate, anziché inibite, dal tamoxifene. Questo tipo di resistenza fornisce una spiegazione del perchè la durata ottimale della terapia con tamoxifene sia 5 anni anzichè 10[59].2) Attivazione di ER da vie alteranative: ER può essere attivato da una grande varietà di kinasi all'interno di vie di segnale GFs-regolati. Un aumento del segnale da parte di GFs nelle cellule neoplastiche può così renderle capaci di proliferare in completa assenza di estrogeni [60].3) Ipersensibilità adattativa agli estrogeni: Santen e co. [61] hanno dimostrato che l'esposizione prolungata al tamoxifene induce uno stato di ipersensibilità all'estradiolo nelle cellule neoplastiche.FENOTIPO ER+/PR-: ad oggi si ritiene che i tumori ER+/PR-o ER+ con ridotta percentuale d'espressione di PR siano più resistenti al trattamento con tamoxifene. Il ruolo del recettore del progesterone è tuttavia ancora controverso, e le ragioni del comportamento clinico dei differenti fenotipi tumorali non sono del tutto conosciute. Come detto precedentemente, il PR svolge il potenziale ruolo di marcatore della funzionalità di ER, essendo la sua sintesi estrogeno-regolata. L'assenza di PR potrebbe dunque indicare l'esistenza di una via di segnale ER-mediata non efficace, ed assumere pertanto una valenza predittiva negativa nei confronti delle terapie antiormonali che agiscono inibendo la medesima [62,63]. Nonostante ciò, recenti studi hanno dimostrato che alcuni tumori ER+/PR-, pur essendo resistenti al tamoxifene, rispondono al trattamento con AIs, suggerendo dunque che la via di segnale ER-mediata possa essere integra nonostante PR non sia espresso [64].FENOTIPO ER+/PR+: recentemente è stato condotto uno studio su un gruppo di pazienti affette da carcinoma mammario con coinvolgimento linfonodale e trattate con il solo tamoxifene in regime adiuvante, allo scopo di chiarire perché il 25% circa dei tumori PR+ non risponde in maniera ottimale al trattamento con tamoxifene [65]. Secondo quanto emerso dallo studio, il rapporto PRA/PRB può essere d'aiuto nell'identificare un sottogruppo di donne che beneficiano in misura ridotta dell'ormonoterapia e necessiterebbero di un'altra terapia in funzione del profilo di rischio globale (AIs o CT).In particolare, è stato ipotizzato che la sovraespressione di PRA potrebbe alterare le proprietà delle cellule neoplastiche (i.e. maggiore adesione cellulare, alterata risposta alla stimolazione ormonale) e determinare direttamente la resistenza al tamoxifene mediante repressione dell'attività trascrizionale di ER, oppure indirettamente mediante up-regulation di geni coinvolti nel determinare il fenotipo tumorale. Complessivamente ne deriverebbe una resistenza intrinseca al tamoxifene o comunque una più spiccata tendenza ad acquisire la resistenza al trattamento. Questo sottogruppo di pazienti non sarebbe stato individuato se non mediante l'impiego di tecniche diagnostiche anatomo-patologiche atte ad identificare separatamente le due isoforme recettoriali (Immunoblot ed IIC con impiego di mAb-PR1294). I risultati dello studio forniscono la dimostrazione diretta che la perdita dell'espressione bilanciata PRA/PRB condiziona in maniera statisticamente significativa la prognosi e la risposta clinica al trattamento: elevati livelli di PRA correlano con un tasso di DFS ridotto dopo trattamento con tamoxifene. Nell'ambito del medesimo studio, tuttavia, è stato anche dimostrato che il valore prognostico aggiunto di PR, PRA e PRB inspiegabilmente decade nel tempo [65]. I metodi classici per determinare i livelli di PR nel carcinoma mammario includono svariati test di legame su estratto tissutale e ricerca mediante tecnica IIC [66,67,68,69]. Le medesime tecniche, tuttavia, non permettono di distinguere le due isoforme. Ad oggi solo un ridotto numero di studi, coinvolgenti piccoli gruppi di pazienti, ha esaminato la diversa espressione di PRA e PRB [70,71,72]. Inoltre, l'analisi funzionale delle singole isoforme è complessa, essendo queste normalmente coespresse sotto stimolo estrogenico: ne deriva che le conoscenze attuali circa le specifiche correlazioni clinico-patologiche di PRA e PRB sono limitate. Uno studio recente ha permesso la realizzazione di quattro linee cellulari distinte estrogeno-indipendenti PR-; PRA+ e PRB-; PRA -e PRB +; PRA+ e PRB+. Ciascuna linea cellulare ha dato origine a masse tumorali solide in topi nudi ovariectomizzati con supplemento di 17β-estradiolo. Sulla base dei risultati ottenuti è stata confermata la più spiccata aggressività biologica tumorale a dispetto delle minori dimensioni raggiunte dai tumori che sovraesprimono PRA, ma, contrariamente a quanto affermato da altri studi [65], in queste stesse neoplasie la sensibilità al tamoxifene sembra essere maggiore [73]. In un altro studio [70], la determinazione individuale delle isoforme A e B mediante tecnica Western Blot ha dimostrato che nella maggior parte delle neoplasie il rapporto PRA/PRB è sbilanciato a favore di PRA, la cui espressione correla significativamente con quella di PRB, ERα ed alto grado istologico. E' stato dimostrato che l'isoforma A agisce inibendo PRB, ER e numerosi altri recettori steroidei, tra cui i recettori dei mineralcorticoidi e degli androgeni, da cui le possibili correlazioni clinico-patologiche sfavorevoli delle pazienti che sovraesprimono PRA [74,75,76,77].In conclusione, nonostante il valore prognostico e predittivo addizionale indipendente di PR sia ancora controverso, la sua determinazione continua a far parte della pratica clinica.Pertanto, una più approfondita conoscenza delle implicazioni clinico-patologiche di PR e delle sue isoforme A e B potrebbe contribuire alla scelta della terapia più adatta ad ogni singola paziente.