Il metodo più efficace per prevenire la CDI è la corretta prescrizione antimicrobica. In ambito ospedaliero, dove il CDI è più comune, quasi tutti i pazienti che sviluppano CDI sono esposti agli antimicrobici. Sebbene sia altamente raccomandata una corretta prescrizione antimicrobica, circa il 50% dell'uso di antimicrobici è considerato inappropriato. Ciò è coerente in ambito ospedaliero, clinico, comunitario o accademico. È stato dimostrato che una riduzione della CDI limitando gli antibiotici o limitando le prescrizioni antimicrobiche non necessarie in generale, sia in ambito di focolaio che di non-focolaio, è associata alla riduzione della CDI. Inoltre, le reazioni ai farmaci possono essere gravi: le infezioni da CDI hanno contribuito maggiormente agli eventi avversi ai farmaci osservati negli ospedali statunitensi nel 2011. In alcune regioni del Regno Unito, la riduzione dell'uso di antibiotici fluorochinolonici sembra portare a una riduzione dei tassi di CDI.