Durante l'apprendimento strumentale, le opposte variazioni nel rapporto tra i recettori AMPA e NMDA e le ERK ("Extracellular signal-regulated kinases") fosforilate si verificano nei recettori di tipo D1 e di tipo D2, che costituiscono rispettivamente i percorsi diretti e indiretti. Questi cambiamenti nella plasticità sinaptica e nell'apprendimento correlato dipendono dall'attivazione dei recettori striatali D1 e NMDA. La cascata intracellulare attivata dai recettori D1 comporta il reclutamento della proteina chinasi A, e attraverso la conseguente fosforilazione di DARPP-32, l'inibizione delle fosfatasi che disattivano l'ERK. I recettori NMDA attivano l'ERK attraverso un percorso Ras-Raf-MEK-ERK diverso ma correlato. L'attivazione mediata NMDA di ERK è di per sè auto-limitata, poiché l'attivazione di NMDA inibisce anche l'inibizione mediata da PKA della fosfatasi disattivante di ERK. Tuttavia, quando le cascate D1 e NMDA sono co-attivate, lavorano in sinergia, e l'attivazione risultante di ERK regola la plasticità sinaptica sotto forma di ristrutturazione spinale, trasporto dei recettori AMPA, regolazione del CREB e aumento dell'eccitabilità cellulare attraverso l'inibizione di Kv4.2