Le benzodiazepine sono state tra i primi farmaci utilizzati per il controllo dei sintomi della RLS.L'azione di questa classe farmacologica si esplica attraverso l'interazione con i recettori GABA.Questo meccanismo riduce l'impatto negativo della RLS sul sonno e controlla la sintomatologia sensitiva. Sono state utilizzate diverse benzodiazepine tra cui l'alprazolam, il triazolam, il clonazepam e il diazepam. Sebbene in letteratura non venga indicato quale sia la più efficace, molti testi riportano l'utilizzo del clonazepam poiché viene impiegato anche in altri disturbi del sonno. Questa molecola ha un'emivita molto lunga, quindi potrebbe causare sonnolenza diurna [185]. Dal momento che le benzodiazepine agiscono sul sistema nervoso centrale possono aggravare la sindrome delle apnee notturne in particolar modo nei pazienti anziani.Un'altra classe farmacologica che agisce in maniera simile alle benzodiazepine è rappresentata dai sedativi ipnotici di cui fa parte lo zolpidem. Sebbene la sua utilità non sia stata dimostrata da molti studi, si ritiene che sia utile nel controllo dell'effetto "rebound" [185].