L'HCV si trasmette fondamentalmente attraverso il contatto con il sangue di persone infette e la successiva penetrazione del virus attraverso la pelle o le mucose. Questa modalità di contagio può verificarsi, ad esempio, quando si usano sostanze stupefacenti per via endovenosa e si scambiano con persone infette aghi, siringhe, o altro materiale usato per effettuare l'iniezione di droga; quando ci si punge inavvertitamente con aghi contaminati con il sangue di una persona infetta (può accadere in ambiente ospedaliero ad infermieri e medici o per strada ferendosi con siringhe contaminate abbandonate); quando ci si sottopone a pratiche medico-chirurgiche (inclusa l’emodialisi) eseguite utilizzando attrezzature e strumenti non adeguatamente sterilizzati e contaminati dal sangue di una persona con l'epatite C; quando ci si sottopone a trasfusioni di sangue contaminate con HCV (evenienza ormai rara in Italia e negli altri paesi sviluppati poiché le donazioni di sangue sono controllate e sicure); quando ci si sottopone ad applicazioni di piercing e tatuaggi con strumenti non adeguatamente sterilizzati; quando si scambiano oggetti per la cura personale (rasoi, forbici, spazzolini da denti e attrezzature per la manicure o pedicure, ecc.) poiché potrebbero venire a contatto con il sangue di una persona infetta.