L'ipotesi del recettore degli androgeni è stata proposta per spiegare la vulnerabilità selettiva di particolari motoneuroni nella SLA. L'alterata funzionalità di tale recettore è probabilmente di importanza cruciale nella patogenesi della neuronopatia bulbo-spinale (malattia di Kennedy), ma secondo la più moderne teorie è improbabile che svolga un ruolo nalla genesi della SLA.Nella maggior parte dei pazienti con SLA non vi è correlazione tra degenerazione dei motoneuroni e neoplasie, ma in un piccolo sottogruppo di pazienti, la SLA o situazioni SLA-simile, sono considerate paraneoplastiche e probabilmente immuno-mediate.Numerosi metalli sono inoltre stati ritenuti possibili responsabili della genesi della SLA. Pazienti affetti da variante del Pacifico Occidentale della malattia presentano depositi di alluminio nel sistema nervoso centrale, probabilmente implicati nella malattia, forse interferendo con la funzione dei neurofilamenti.Raramente, l'esposizione a piombo o mercurio ha causato sindromi SLA simili. Nella maggior parte dei casi di SLA sporadica, tuttavia, entrambi i metalli, così come il selenio e il manganese, giocano un ruolo marginale.Il ferro può essere coinvolto nella genesi di radicali idrossilici, che potrebbero mediare il danno ossidativo dei motoneuroni. Il calcio potrebbe essere importante nella patogenesi della SLA, e l'assenza di proteine leganti il calcio in alcuni sottogruppi di motoneuroni potrebbe aumentare la loro vulnerabilità al danno calcio-mediato.È noto da tempo in seguito ad osservazioni autoptiche che i neurofilamenti si accumulano soprattutto nei motoneuroni e negli assoni prossimali. Molta attenzione è stata posta sulla struttura e il trasporto dei neurofilamenti, dal momento che caratteristiche cliniche e patologiche della SLA possono essere riprodotte in topi transgenici che sovraesprimono varie subunità di proteine dei neurofilamenti.Negli esseri umani un deficit del trasporto dei neurofilamenti può essere implicato nella genesi della SLA. Tale deficit può derivare da mutazione di uno dei geni per i neurofilamenti o da una lesione acquisita delle subunità proteiche dei neurofilamenti stessi.L'apparente aumento del rischio della SLA con l'età può derivare dal fisiologico decremento della funzione mitocondriale. Un difetto del metabolismo energetico potrebbe portare a una cascata metabolica, che alla fine genera radicali liberi con danno delle macromolecole critiche per la sopravvivenza del motoneurone e quindi innesco del processo che conduce alla SLA .