Disturbi dell'affettività Antidepressivi (TCA  trattamento delle patologie ma di ambire alla loro comprensione; questo, nel caso della SM, non è ancora del tutto possibile, in primo luogo per via del fatto che i meccanismi sottesi alla patogenesi della malattia, nonostante i moltissimi passi in avanti, rimangono ancora in larga parte sconosciuti. Oggi, come in una sorta di fenomenologia della SM, possiamo descrivere in modo soddisfacente quanto si ritiene essere alla base del processo morboso, nella sempre maggiore consapevolezza che la complessità dei sistemi biologici coinvolti nella genesi della malattia (il sistema immunitario e quello nervoso) potrebbe richiedere ancora anni prima di una loro più esaustiva comprensione.Questa fenomenologia della SM sarebbe rimasta puramente accademica se non avesse portato, nelle ultime due decadi, a cambiare drasticamente il decorso della malattia. Se, come ipotizzato da alcuni Autori ( 173 una metodologia rigorosa ed estremamente complessa, ha dimostrato come solamente nel 2% dei pazienti affetti siano rispettati i criteri diagnostici per CCSVI valutabili tramite venografia con catetere, percentuale sovrapponibile a quella dei figli sani e dei controlli sani non appartenenti alla famiglia del paziente. Tramite la venografia, un restringimento superiore al 50% del lume dei principali vasi venosi di testa e collo è stato rinvenuto in circa il 70% dei partecipanti, senza alcuna differenza significativa nei tre gruppi. Inoltre, i criteri ecografici si sono rivelati scarsamente sensibili e specifici (40,6 e 64,3% rispettivamente) nell'individuare i restringimenti luminali superiori al 50% rilevati tramite venografia. Lo studio ha persino messo in discussione la dignità di entità patologica della CCSVI, ragion per cui essa non appare in alcun modo connessa con la SM. Come riportato dall'autorevole rivista, riteniamo che a questo punto sia doveroso calare il sipario su un altro imbarazzante capitolo della ricerca italiana (309) che ha comportato, sempre secondo autorevoli Esperti, un enorme spreco di risorse economiche ed intellettuali (310).Messa da parte la "bolla CCSVI", la SM rimane una malattia cronica, potenzialmente invalidante e progressiva che colpisce preferenzialmente soggetti giovani al culmine delle loro potenzialità lavorative e sociali. Ogni sforzo deve pertanto essere volto per far sì che la malattia divenga sempre più una silenziosa compagna di viaggio piuttosto che un ospite sgradito ed invadente. Per contenere la malattia le terapie disponibili non devono solamente essere efficaci ma devono anche essere sicure:un potenziale rischio diviene infatti accettabile solo quando i benefici terapeutici gli sono di gran lunga superiori. Gli IFNβ e il GA sono terapie efficaci e sicure che però dimostrano spesso un'efficacia limitata; sarebbe pertanto scorretto ostinarsi a trattare una malattia aggressiva con DMTs di prima linea quando oggi altre terapie hanno dimostrato un'efficacia ed una sicurezza molto più che buone. Con una capacità di ridurre di circa il 70% il numero annuo di ricadute e del 90% circa l'attività di RMN, quella con natalizumab (Tysabri®) rimane in assoluto la più efficace DMT per la SM (311) anche se il trattamento con questo anticorpo monoclonale non è esente da gravi rischi per la salute del paziente (312,313). È proprio dalla necessità di fare più chiarezza sui reali rischi connessi alla terapia con natalizumab che è nato lo studio clinico spontaneo, osservazionale, prospettico e multicentrico denominato TY-STOP oggetto della Parte Seconda di questa trattazione. In accordo con il meccanismo di azione del farmaco, nel siero dei pazienti trattati durante lo studio di fase I si è registrato un lieve aumento della conta leucocitaria, che mediamente non ha comunque oltrepassato l'intervallo ritenuto di norma (322).! ! ! La!terapia!della!Sclerosi!Multipla!con!natalizumab! ! ! ! 133!Solo recentemente è stato possibile dimostrare come la terapia con natalizumab sia effettivamente in grado di modificare la popolazione dei linfociti T nei pazienti trattati. Normalmente, il nostro sistema immunitario possiede un repertorio genico e proteico sufficientemente eterogeneo così da potere rispondere in modo adeguato, almeno su un piano probabilistico, alla moltitudine di antigeni con cui ogni giorno veniamo in contatto. I pazienti affetti da SM esibiscono alterazioni significative del repertorio di TCR il quale mostra, specialmente nel liquor e nelle lesioni del SNC, molte espansioni specifiche che provocano una discreta polarizzazione della risposta Tcellulare (323). È stato quindi condotto uno studio in cui sono stati confrontati i repertori di TCR di pazienti trattati con natalizumab per almeno 18 mesi, di pazienti mai trattati, di 5 pazienti colpiti da PML correlata alla terapia con natalizumab e di controlli sani. Lo studio ha confermato la presenza di un'anomala espansione del repertorio di TCR nel sangue periferico di pazienti affetti, la quale subisce tuttavia una restrizione durante la terapia con natalizumab. La stessa valutazione condotta sul liquor cefalorachidiano ha dimostrato come la riduzione del repertorio immunologico sia molto più marcata nei pazienti trattati. Nei pazienti colpiti da PML è stato inoltre possibile dimostrare la presenza, dopo plasmaferesi, di nuove identiche espansioni del repertorio che sono apparse cronologicamente correlate con lo sviluppo della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS). Gli Autori hanno concluso che la restrizione del repertorio di TCR osservata nei pazienti affetti da SM e trattati con natalizumab può condurre ad una alterata sorveglianza immunitaria del SNC, la quale può a sua volta contribuire allo sviluppo della PML. Sempre secondo gli Autori, alla base di questo reset del repertorio di TCR ci sarebbe il blocco, da parte di natalizumab, dell'espansione periferica di cellule T antigene-specifiche; quando, con la rapida rimozione di natalizumab tramite plasmaferesi nei pazienti colpiti da PML, questo blocco viene meno, l'espansione reattiva dei T sarebbe alla base della IRIS (324).