La proteina difettosa può essere trasmessa da sostanze contaminate raccolte nel cervello umano: immunoglobuline, innesti corneali, innesti durali o tramite impianti di elettrodi (forma acquisita o iatrogena: iMCJ), ma essa può anche essere ereditata (forma ereditaria o familiare: fMCJ), oppure può comparire per la prima volta nel paziente (forma sporadica: MCJ). Nella forma ereditaria, si verifica una mutazione nel gene per PrP, il PRNP. Dal 10 al 15% dei casi di MCJ sono ereditari.