Attualmente, con la messa a punto di nuove strategie terapeutiche, è stato possibile osservare un miglioramento prognostico nell'evoluzione della malattia. Il tempo di comparsa e la frequenza delle metastasi polmonari o recidive locali sono mutate e si osservano con maggior frequenza metastasi tardive (dopo 3 anni) 20,21 .In assenza di metastasi polmonari alla diagnosi, i fattori prognostici significativi sono:-sede e dimensione della lesione: la prognosi è migliore se la sede primitiva è quella distale negli arti. Anche la localizzazione mandibolare viene considerata favorevole, forse perché in tale sede la diagnosi è effettuata in fase precoce.Inoltre, i tumori di dimensioni minori hanno una migliore sopravvivenza;-età e sesso: maggiore età e sesso femminile sono considerati fattori favorevoli;-tipo istologico: l'osteosarcoma paraostale ha una prognosi più favorevole mentre la forma teleangectasica è considerata a prognosi severa;-marcatori molecolari: l'assenza di perdita di eterozigoti a livello del locus del gene RB è associata ad un minor rischio di metastasi;-tipo di risposta alla chemioterapia primaria: l'entità della necrosi tumorale indotta dalla chemioterapia è correlata alla prognosi, sebbene la necrosi non possa essere considerato un vero fattore prognostico dato che non può essere definita in fase diagnostica. Pertanto viene considerato un fattore predittivo di risposta alla terapia;-livelli sierici di ALP e LDH 22,23 : valori abnormi di tali enzimi indicano un rischio maggiore di comparsa di metastasi.Per la malattia metastatica la prognosi è sfavorevole in caso di comparsa di metastasi scheletriche e polmonari multiple non resecabili chirurgicamente. Nel caso di metastasi polmonari resecabili invece la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è del 50% 24 .Terapia 25,26 Fino agli inizi degli anni '70, il trattamento dell'osteosarcoma localizzato alle estremità è stato esclusivamente chirurgico con una sopravvivenza inferiore al 20% a due anni dalla diagnosi, nonostante gli interventi demolitivi di amputazione o disarticolazione. Metastasi polmonari insorgevano nel 50% dei pazienti entro il primo anno e nell'80% entro il secondo anno. La prognosi dei pazienti con localizzazioni secondarie a livello polmonare era infausta con un tasso di mortalità dell'85% a due anni e del 100% a cinque anni 27,28 .All'inizio degli anni '70 vennero introdotti protocolli di chemioterapia postoperatoria (CT adiuvante). L'ottimo controllo locale della malattia ottenuto con un intervento chirurgico demolitivo ma radicale, in contrasto con la percentuale di metastasi a distanza aveva, infatti, fatto supporre che focolai micrometastatici fossero già presenti al momento della diagnosi ma non rilevabili con le indagini radiologiche disponibili.La sopravvivenza ottenuta con questi protocolli di chemioterapia adiuvante migliorò, raggiungendo percentuali intorno al 40-50% dei casi a cinque anni 29 . L'amputazione veniva comunque eseguita nell'80% dei casi. In alcune casistiche furono sperimentati anche protocolli di chirurgia associati ad immunoterapia o irradiazione profilattica dei campi polmonari con risultati tuttavia non soddisfacenti.All'inizio degli anni '80 vennero proposti protocolli che prevedevano una fase di chemioterapia preoperatoria (CT neoadiuvante) 30 , seguita dall'intervento chirurgico e dalla chemioterapia postoperatoria, costituendo così un "trattamento combinato", al fine di indurre una regressione della massa tumorale primitiva, talora considerata non aggredibile chirurgicamente e di consentire il tempestivo trattamento delle micrometastasi 31,32 .Strategia generale: attualmente gli obiettivi terapeutici dell'osteosarcoma sono rivolti, oltre che alla guarigione definitiva del paziente (raggiungibile nel 60 % dei casi), anche alla realizzazione di piani di cura che consentano un maggior numero di interventi non demolitivi. Per malattie già metastatiche alla diagnosi o che manifestino metastasi polmonari durante il loro decorso, il trattamento deve essere aggressivo perché è ancora possibile la guarigione utilizzando, oltre alla chemioterapia, l'exeresi chirurgica delle metastasi polmonari.Chemioterapia: vi è una chiara evidenza derivata da studi clinici non randomizzati e randomizzati, che il trattamento chemioterapico associato alla chirurgia offra un significativo vantaggio rispetto al solo trattamento chirurgico.Dati riportati in letteratura suggeriscono che nell'ambito degli osteosarcomi esiste un piccolo sottogruppo di pazienti in grado di guarire con la sola chemioterapia, tuttavia, nell' impossibilità di identificare tale sottogruppo di pazienti, la chirurgia deve sempre associarsi al trattamento chemioterapico 33 .Sebbene l'uso della chemioterapia primaria o chemioterapia neoadiuvante, con trattamento chirurgico ritardato della lesione primitiva, sia una procedura largamente adottata a livello internazionale, non esistono evidenze cliniche che un trattamento neoadiuvante sia superiore, in termini di risultati oncologici, ad un trattamento adiuvante o post-chirurgico. La maggioranza degli studi randomizzati riportati in letteratura mette a confronto l'efficacia di diverse combinazioni chemioterapiche 34 . I risultati fino ad ora riportati non consentono di individuare un trattamento standard.Tuttavia gli schemi maggiormente impiegati, sia nel trattamento primario che in quello adiuvante, prevedono l'utilizzo di adriamicina, methotrexate ad alte dosi associato al leucovorin, cisplatino e ifosfamide 35 . La durata della terapia dipende dai diversi protocolli terapeutici.Il protocollo ISG/OS-2 viene impiegato nei casi di osteosarcoma localizzato delle estremità in pazienti di età inferiore a 40 anni.E' stato da poco reso disponibile un nuovo farmaco ad azione di immunomodulazione, in Muramil Tripeptide fosfatidiletanolamina (MEPACT) 36 che può essere utilizzato nei pazienti di età inferiore a 31 anni con osteosarcoma localizzato dopo trattamento chirurgico. Un aumento di probabilità di sopravvivenza dell'8% è stato recentemente riportato da uno studio clinico randomizzato condotto negli Stati Uniti da Meyers et al 37 .Vi sono indicazioni che suggeriscono come l'espressione di un marcatore biologico denominato ABCB1/glicoproteina P contraddistingua gruppi di pazienti a diversa prognosi. In particolare pazienti che sovra esprimono questa proteina hanno una prognosi peggiore rispetto a quanti presentano una normale espressione della stessa.Chirurgia: le procedure chirurgiche principali sono l'amputazione o la chirurgia conservativa: entrambi gli interventi si propongono di esaudire il principio di asportazione in blocco del tumore e del tramite bioptico nel tessuto sano. Il tumore deve essere asportato con margini di tessuto non compromesso dalla neoplasia 38 .-Chirurgia demolitiva: la rimozione di tutto il segmento osseo comporta l'amputazione al di sopra dell'articolazione adiacente il tumore, oppure, nel caso di neoplasie localizzate a livello del femore distale, la disarticolazione.-Chirurgia conservativa: in questo caso l'obiettivo è quello di preservare in maniera ottimale la funzione dell'arto colpito. Questo è stato possibile soprattutto in seguito all'introduzione della chemioterapia primaria.-Chirurgia delle metastasi: si tratta principalmente di un intervento a livello polmonare. L'asportazione della lesione può essere praticata contemporaneamente alla rimozione del tumore primitivo se già presente al momento della diagnosi, oppure a distanza di tempo. È necessario tenere presente che, anche se i noduli polmonari scompaiono completamente dopo un trattamento neoadiuvante, è possibile che ci siano dei residui microscopici di tumore non rilevabili dagli esami strumentali. Si presentano come "granelli di sabbia" facilmente palpabili dal chirurgo toracico.Radioterapia: attualmente non viene contemplata nel trattamento standard, poiché l'osteosarcoma è un tumore non radiosensibile. Tuttavia, trova indicazione come mezzo terapeutico per gli osteosarcomi situati in sedi difficilmente aggredibili chirurgicamente, ad esempio a livello dello scheletro assile, oppure quando, in tali sedi, la chirurgia non sia stata ottimale. La radioterapia può essere inoltre impiegata nel trattamento stereotassico di una singola lesione polmonare oppure con finalità palliativa per le metastasi a livello osseo ed encefalico 39 .La ricaduta di malattia nei pazienti con osteosarcoma 40,41 :Nonostante un intervento chirurgico radicale ed un trattamento chemioterapico intensivo, circa il 30-40% dei pazienti affetti da osteosarcoma non metastatico degli arti va incontro a ricaduta tumorale nel corso della malattia.Si parla di recidiva precoce quando questa si manifesta entro due anni dall'insorgenza del tumore primitivo, tardiva se compare successivamente 42 .In uno studio retrospettivo condotto da Un altro dato molto importante per la PRS è la sede di insorgenza delle metastasi: il polmone è sicuramente la più frequente ma non è l'unica. La remissione chirurgica risulta possibile nel 70% dei pazienti con secondarietà localizzate a livello polmonare, mentre scende al 50% se localizzate in sede extrapolmonare. È inoltre da tenere in considerazione il numero di lesioni polmonari e la loro localizzazione in quanto possono condizionare la radicalità dell'intervento. Infine, è possibile che opacità polmonari, in prima istanza ascrivibili a metastasi, si rivelino poi pseudometastasi, soprattutto se si tratta di lesioni singole.Pertanto il tasso di PRS a 5 anni in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico radicale è del 39%, mentre pazienti con lesioni metastatiche non asportabili riportano una PRS pari allo 0% a 3 anni. In quest'ultimo gruppo i fattori condizionanti la PRS sono rappresentati dall'impiego di una seconda linea di chemioterapia, infatti la PRS a 12 mesi è del 53% in pazienti sottoposti a chemioterapia mentre scende drasticamente al 12% in pazienti non trattati in alcun modo. Questo dato invece non sembra essere rilevante nei pazienti che vengono sottoposti ad un intervento chirurgico radicaleIn passato veniva impiegata anche la terapia radiometabolica con il Samarium-153 ethylene diamine tetramethylene phosphonate ( 153 Sm-EDTMP) 43 . Si tratta di un radiofarmaco in grado di legarsi all'osso fornendo irradiazione terapeutica alle metastasi ossee. Tuttavia un recente studio condotto da Berger et al. ha dimostrato che anche ad alte dosi il Samario è inefficace nel trattamento dell'osteosarcoma recidivato 44 .Infine, viene presa in considerazione l'eventualità di una terapia a bersaglio molecolare con il Sorafenib, un inibitore delle tirosin-chinasi già impiegato nel trattamento di altri tumori. Questo farmaco sembra essere efficace nel trattamento di seconda o terza linea come dimostra uno studio condotto da Grignani et al. in cui è stato osservato un aumento della sopravvivenza libera da malattia 45 .