Il 21 agosto 1883 Rochester fu colpita da un tornado. Molti furono i feriti. Il dr. William Worrall Mayo e i figli si presero cura di loro nelle poche abitazioni intatte, aiutati da alcune donne, ma presto si resero conto che, data l'assenza di un'organizzazione vera e propria, la situazione era ingestibile. Chiesero aiuto alle suore di San Francesco che si occuparono dell'organizzazione infermieristica. Poco prima dell'avvenimento il vescovo di Saint Paul, Minnesota, aveva proposto alla Madre Superiora Alfred di costruire un ospedale a Rochester, ma data la mancanza di fondi l'idea era stata accantonata. Nel 1883 fu chiaro che Rochester aveva bisogno di un ospedale. Madre Alfred chiese l'opinione del dr. W.W. Mayo, il quale sostenne che la città era troppo piccola per un ospedale e inoltre non vi erano fondi a sufficienza. Nonostante questo per quattro anni le suore raccolsero i fondi necessari per la costruzione e il dr. Mayo si occupò di studiare la possibile architettura della struttura. A tal fine visitò numerosi ospedali, osservandone l'organizzazione, la suddivisione in piani e tutto il materiale necessario. Il Saint Marys Hospital fu inaugurato nel 1889, un giorno in anticipo per permettere al dr. Charles Mayo, assistito dal fratello Will, di eseguire un intervento. In una settimana furono ricoverati otto pazienti e fu assunta la prima infermiera, Edith Graham, futura moglie di Charles. L'ospedale accettava qualsiasi tipo di paziente, senza distinzioni di tipo razziale, sessuale o religioso. Era disponibile verso qualunque medico desiderasse portare lì il suo paziente e operarlo. La struttura era difficile da raggiungere a piedi e a causa dell'assenza di linee telefoniche, era piuttosto complicato contattare i dottori in caso di emergenze. Inoltre gli ospedali erano visti a quel tempo come i luoghi in cui si perdeva la speranza, non luoghi di guarigione, per questo molti pazienti preferivano ancora essere visitati in casa propria. Nonostante questo col tempo i pazienti aumentarono e il San Mary Hospital ebbe sempre più successo. Soddisfatto dei risultati ottenuti, il dr. W.W. Mayo decise che l'ospedale era pronto per essere indipendente, così i pazienti iniziarono a pagare per i servizi loro offerti. Con questo denaro furono rese più confortevoli le stanze, fu acquistato il materiale necessario per gli interventi, fu installata una linea telefonica e uno strumento che permettesse ai pazienti di chiamare le infermiere più rapidamente. L'autosufficienza e l'efficienza dell'ospedale fecero svanire tutte le opposizioni ed i disaccordi incontrati precedentemente. Per diversi anni i dottori Mayo e le suore collaborarono al fine di migliorare la nuova struttura.