Ad oggi è risaputo che la carcinogenesi è un processo graduale, "multisteps" in cui sono coinvolti numerosi fattori determinanti alterazioni genetiche 76 77 .Il meccanismo di sviluppo del colangiocarcinoma in seguito ad infezione da HBV e HCV o a pesante introito di alcool è ancora sconosciuto, seppure la comparsa di cirrosi causata appunto da questi fattori possa determinare da sola la neoplasia, analogamente a quanto accade per l' epatocarcinoma 78 .I fattori causali per il colangiocarcinoma non sono appunto chiari, ma sono considerati correlati a stasi biliare, infezioni batteriche ed irritazione meccanica, tutti conseguenti a presenza di litiasi 79 .L' incidenza di epatolitiasi associata a colangiocarcinoma è compresa fra il 4-11% dei casi totali di epatolitiasi 80 . La percentuale di pazienti con epatolitiasi che hanno anche un colangiocarcinoma è dell' 1.5-9.4% in Giappone e del 2.4-5.0% a Taiwan 81 , parimenti, la percentuale di pazienti con colangiocarcinoma e concomitante epatolitiasi è compresa fra il 17-21% in Giappone e pari al 66% a Taiwan 82 .La stasi biliare e le colangiti recidivanti possono portare ad una infiammazione periduttale cui segue iperplasia riparativa. Tali lesioni possono essere seguite da displasia biliare, iperplasia papillare associata a displasia fino ad arrivare al tumore in situ ed al colangiocarcinoma invasivo 83 .Ruolo fondamentale è poi svolto dall' azione meccanica erosiva dei calcoli stessi, con multiple zone ulcerate a carico dei dotti biliari e successivi tentativi di riparazione tissutale ad esito displastico 84 .Ulteriori fattori di rischio di colangiocarcinoma comprendono anomalie anatomiche biliari di origine congenita, l'esposizione al Thorotrast, l'assunzione di nitrosamine con la dieta e l'esposizione alla diossina 85 .