Sembra che il primo caso di sclerosi multipla descritto sia quello di Santa Lidwina di Schiedam 1 , donna olandese del 14° secolo che era affetta da una malattia disabilitante, con numerosi tratti in comune con la SM (Figura 1). La malattia di Santa Lidwina iniziò all'età di 16 anni, in concomitanza con una caduta, mentre stava pattinando. Da allora in avanti, ella sviluppò una progressiva difficoltà nella deambulazione, cefalea e violenti dolori ai denti. Dall'età di 19 anni, entrambe le gambe erano paralizzate e la sua visione era gravemente compromessa. Nei successivi 34 anni, le condizioni di Lidwina si deteriorarono progressivamente, sebbene con transitori periodi di remissione, fino a quando morì, all'età di 53 anni. I sintomi di Santa Lidwina erano simili a quelli che si osservano comunemente nella SM; lo stesso vale per l'età di insorgenza, la durata ed il decorso della malattia. Tutti questi fattori suggeriscono come sia plausibile una diagnosi postuma di SM, risalendo fino al 14° secolo.La seconda testimonianza nota di un caso di SM è riferibile al 19° secolo; essa è riportata nel diario di Sir Augusto d'Esté 2 , il nipote illegittimo di Giorgio III di Inghilterra. Si tratta della prima descrizione personale di malattia, giunta fino a noi ( Figura 1 ).La prima descrizione di un quadro patologico di SM si deve a Carswell nel 1838, il quale riscontrò nel SNC di alcuni individui ampie aree di atrofia; egli, però, non correlò il quadro patologico ad uno specifico quadro clinico. Queste sono alcune delle parole originali di Carswell: a peculiar diseased state of the chord and pons Varolii, accompanied with atrophy of the discoloured portions [...] the atrophy was more conspicuous in some points than in others, and is particularly well seen in the figure at H, where it affects a portion of the right olivary body 3 Nello stesso periodo anche Cruveilhier identificò a Parigi lesioni similari nel SNC di vari individui e le descrisse in un trattato di anatomia patologica. 4 Egli, inoltre, mise in correlazione il quadro anatomo-patologico con quello clinico; egli seguì il decorso clinico di una paziente che nel corso di anni sviluppò un deficit di forza ingravescente a entrambe le gambe, braccia, spasmi, disfagia, disturbi visivi. Dopo la sua morte egli osservò all'autopsia un'ampia lesione della porzione superiore del midollo spinale, che egli utilizzò per spiegare i sintomi sviluppati dalla paziente nel corso della vita.Ulteriori progressi si ebbero grazie al contributo di tre importanti patologhi austrotedeschi: Friedrich Theodor von Frerichs, il quale nel 1849 descrisse alcuni sintomi legati a questa "atrofia" del SNC (in particolare il nistagmo) e comprese che tale malattia portava ad un decadimento delle funzioni cerebrali superiori, Rokitansky, che nel 1857 notò la presenza di "particelle di grasso" all'interno delle placche sclerotiche ed Eduard Rindfleisch, il quale correlò la presenza delle placche sclerotiche con un processo flogistico cronico a carico dei vasi che decorrono al loro interno.Poi nel 1868 Jean Martin Charcot fornì la prima definizione clinica della malattia, identificando una triade fondamentale di sintomi, detta Triade di Charcot (nistagmo, atassia e disartria) di quella che chiamò "sclerose en plaques". [83] Anche Babinski fornì il suo contributo alla progressione della conoscenza della SM; in particolare egli notò la presenza di macrofagi ripieni di detriti cellulari in prossimità di tratti di assoni privati della loro mielina, suggerendo un processo di demielinizzazione segmentaria a livello del SNC rivoluzionario per l'epoca (infatti al tempo si pensava che nel SNC non esistessero i nodi di Ranvier).Ulteriori contributi nello studio della SM vennero da: Pierre Marie (il quale per la prima volta ipotizzò un meccanismo infettivo alla base della malattia), Bruce Frederick Cummings (zoologo tedesco colpito da SM che per la prima volta descrive nel libro The Journal of a Disappointed Man la sofferenza e le conseguenze psicologiche di tale patologia cronica), Walter Russell Brain (nel 1930 pubblicò un'importante revisione della letteratura al tempo disponibile sulla SM), Derek Denny-Brown (un professore di Neurologia di Harvard il quale spiegò che i segni ed i sintomi della SM sono da ricondurre alla demielinizzazione assonale, che blocca la propagazione dello stimolo nervoso).