L'Agammaglobulinemia legata al sesso con aumento delle immunoglobuline IgM, è una forma rara di malattia di immunodeficienza primaria causata da una mutazione del gene della famiglia del TNF (TNFSF5) che codifica per il ligando CD40. Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma X nella posizione 26, indicato con Xq26. Normalmente, il ligand CD40 viene espresso sulle cellule T attivate ed è necessario per indurre lo switching class. Ciò è possibile legandosi al suo legante, CD40, che si trova espresso sulla superficie delle cellule B. La mutazione nel gene TNFSF5 causa il mancato riconoscimento del CD40-L con CD40 e quindi le cellule T non inducono il class switching Ig nelle cellule B, pertanto ci sono livelli ridotti di IgG, IgA e IgE, ma hanno un normale livello di IgG o elevati livelli di IgM. Il ligando CD40 è richiesto, anche, nella maturazione funzionale dei linfociti T e dei macrofagi, in modo che i pazienti con questo disturbo hanno un difetto variabile della funzionalità dei linfociti T e dei macrofagi proprio come nella sindrome da iper IgM.