Le manifestazioni cliniche della SLA sono correlate al preminente interessamento del I° o del II° motoneurone: ricordiamo che l'interessamento del motoneurone centrale si manifesta con ipertono spastico, aumento dei riflessi osteotendinei, comparsa di riflessi patologici e sintomi pseudobulbari; il danno a carico del motoneurone periferico comporta invece ipotonia/ipostenia, atrofia muscolare, fascicolazioni e crampi.Sebbene la SLA classica, con interessamento della muscolatura degli arti e bulbare, presenti un quadro clinico estremamente caratteristico, nelle fasi precoci della malattia i sintomi e i segni possono essere così eterogenei da rendere piuttosto difficoltosa una diagnosi sicura.La diagnosi di SLA è basata sul riconoscimento di un caratteristco profilo clinico rappresentato dal "core" della sindrome, su cui esiste totale accordo; le difficoltà diagnostiche insorgono al momento di definire i limiti clinici, piuttosto sfumati, della malattia .Per quanto riguarda la sede di esordio della sintomatologia, la muscolatura degli arti superiori rappresenta indubbiamente il distretto principale, con un frequenza del 40-60%; i sintomi bulbari sono la prima manifestazione nel 25-30% dei casi, mentre solo il 20% dei pazienti è colpito inizialmente a livello degli arti inferiori PARALS, 2002).In genere la patologia esordisce con un'insidiosa ipostenia a carico della porzione distale di un arto: la sintomatologia è inizialmente asimmetrica e colpisce con maggior frequenza gli arti superiori .Un segno precoce caratteristico è il "polso cadente", spesso accompagnato dall'ipotrofia dei muscoli intrinseci della mano. La debolezza muscolare causata dalla denervazione si associa infatti ad una progressiva atrofia dei muscoli e, specialmente nelle fasi iniziali della malattia, a contrazioni spontanee dell'unità motoria (crampi) o fascicolazioni.Caratteristico delle fasi precoci della malattia è anche il segno di Hoffman, un riflesso patologico indice di danno delle vie piramidali.Per ragioni non chiare, i muscoli flessori dell'avambraccio sono di solito colpiti più tardivamente rispetto agli estensori nel decorso della malattia: a causa di questa disparità, le mani assumono spesso un tipico atteggiamento ad artiglio (mano ad artiglio o di scimmia o scheletrica).Solitamente la malattia si diffonde localmente, estendendosi lungo l'arto superiore in direzione prossimale: i muscoli bicipite e deltoide sono in genere colpiti prima del tricipite.Nei pazienti con esordio a carico degli arti inferiori (forma pseudopolinevritica), la prima manifestazione è la debolezza unilaterale dei muscoli distali del piede, che spesso provoca cadute inattese e incomprensibili per il paziente; come per gli arti superiori, il deficit tende a diffondersi a livello regionale, coinvolgendo prima i muscoli distali del piede e della gamba, poi i muscoli prossimali della coscia ed infine l'arto controlaterale.Oltre alla debolezza, il paziente lamenta spesso un'eccessiva rigidità, espressione dell'ipertono spastico dovuto ad una preminente sofferenza delle vie piramidali. I riflessi osteotendinei risultano perciò vivaci o molto vivaci, rimanendo tali anche in presenza di una grave ipotrofia muscolare e scomparendo solo quando l'involuzione trofica neurogena giunge all'atrofia completa (Gubbay SS, 1985); il segno di Babinski non è sempre presente e i riflessi cutanei addominali rimangono a lungo nella norma .Solitamente la debolezza muscolare non si associa a una sintomatologia dolorosa e, in alcuni casi, la comparsa di un'ipotrofia dei distretti muscolari può precedere il disturbo funzionale.Il disturbo trofico e quello funzionale sono spesso preceduti o accompagnati da fascicolazioni diffuse e crampi muscolari, particolarmente agli arti inferiori, ma anche al tronco e alle mani .Un aspetto frequente dei pazienti affetti da SLA è rappresentato dalle deformità a carico di mani e piedi.La rigidità della parte inferiore del corpo causa un accorciamento maggiore della porzione posteriore della muscolatura rispetto a quella anteriore, provocando la retrazione del tendine di Achille.Un'alterazione comune già menzionata è la "mano ad artiglio", dovuta alla debolezza dei muscoli interossei e lombricali.Anche altri distretti possono essere colpiti, come la spalla: si tratta di un evento molto doloroso, a causa del quale il paziente tende a non usare l'articolazione interessata, aggravandone la contrattura (Mitsumoto H, 1998).Circa il 75% dei pazienti affetti da SLA presenta sintomi bulbari nel corso della malattia: questi sintomi sono dovuti al coinvolgimento sincrono del I° e del II° motoneurone.Solitamente, il primo segno di coinvolgimento bulbare è rappresentato dalle alterazioni del linguaggio: inizialmente il paziente manifesta disfonia, rapidamente seguita dalla comparsa di difficoltà nel movimento della lingua. Il deficit progredisce verso la disartria, provocando all'individuo gravi difficoltà nella comunicazione; in fase avanzata, infine, si ha anartria completa.Abbastanza precocemente possono comparire anche difficoltà nella masticazione e nella deglutizione. Generalmente compare prima la disfagia per i liquidi, in particolare per le bevande gassate e gli alcolici; solo successivamente si ha disfagia per i solidi, con grave limitazione della nutrizione.Caratteristicamente la lingua presenta atrofia e fascicolazioni (Tyler HR, 1991) e si può rilevare la presenza del riflesso masseterino.Il coinvolgimento bilaterale delle proiezioni cortico-bulbari si manifesta anche con labilità emotiva: si tratta di un'esagerata risposta motoria a stimoli emotivi che porta al pianto o al riso involontari; si parla anche di riso e pianto spastici da disadattamento delle espressioni affettive, e rappresenta un aspetto tipico della sindrome pseudobulbare.Un sintomo pressoché costante nei pazienti con interessamento bulbare è la scialorrea, disturbo imbarazzante e spesso anche invalidante. La scialorrea è dovuta all'assenza della deglutizione automatica della saliva in eccesso ed è aggravata dalla caduta in avanti del capo per l'interessamento dei muscoli estensori del collo.Complicanze importanti sono rappresentate dall'aspirazione della saliva e dal conseguente laringospasmo.Il coinvolgimento del VII nervo cranico, visibile a livello dei muscoli orbicolare della bocca e dell'occhio, attribuisce al viso un aspetto caratteristico .Presentazioni meno comuni della SLA sono l'insufficienza respiratoria isolata e le fascicolazioni diffuse.La funzionalità respiratoria può essere adeguatamente monitorata attraverso test specifici, individuando un'eventuale perdita della capacità di espansione toracica e dell'attività dei muscoli intercostali anche in fase ancora asintomatica .Per quanto riguarda le fascicolazioni, esse sono un sintomo relativamente frequente nella popolazione generale: in assenza di chiari segni di deficit del motoneurone, tuttavia, le fascicolazioni quasi mai precedono lo sviluppo della SLA.Sebbene il sistema motorio costituisca il bersaglio elettivo del processo neurodegenerativo, i muscoli oculari estrinseci e i loro centri di controllo nervoso sono quasi sempre risparmiati, anche nelle fasi avanzate della malattia. I motoneuroni dei nervi oculomotori posseggono un assetto recettoriale peculiare che potrebbe spiegare la loro scarsa o nulla vulnerabilità.Analogamente sono preservate le funzioni sfinteriche, come il controllo della minzione e della defecazione, e le funzioni vegetative. La stipsi è tuttavia piuttosto frequente, forse a causa della perdita del tono della muscolatura addominale.Di norma la sensibilità generale e quella speciale non sono coinvolte.Per molto tempo, la demenza non è stata considerata una componente tipica della SLA sporadica; recentemente, però, indagini approfondite hanno rilevato in circa il 50% dei pazienti la presenza di sfumati deficit cognitivi, manifestazione di demenza fronto-temporale. Inoltre, fin dalle fasi precoci, sembra esistere uno specifico deficit delle capacità di calcolo.Un reperto clinico peculiare e frequente è la ridotta elasticità cutanea, associata a una notevole resistenza allo sviluppo di piaghe da decubito: tali caratteristiche sembrerebbero ascrivibili all'accumulo di una particolare componente del tessuto sottocutaneo istologicamente amorfa, corrispondente chimicamente ad una proteina basica (12,5 kD) (Ono S, 1986). L'origine ed il suo significato non sono noti, pur essendo specificatamente prodotta ed accumulata nei pazienti affetti da SLA (Ono S, 1986).Negli ultimi anni, un numero di studi attentamente eseguito ha fornito nuove informazioni circa le modalità di evoluzione della SLA.La velocità di progressione dei sintomi e dei segni è un parametro difficilmente quantificabile: la variabilità della durata di malattia sembra implicare che il ritmo con cui si sviluppa il processo neurodegenerativo possa variare in modo cospicuo da paziente a paziente. Esistono poi rari casi in cui è stato descritto anche un arresto della progressione (Mulder DW, 1985;Tucker T, 1985). Un'altra importante osservazione riguarda la modalità di diffusione distrettuale dei deficit che caratterizzano la SLA.La diffusione dei sintomi dovuti all'interessamento dei vari neuromeri midollari sembra essere funzione della distanza rispetto a quelli inizialmente coinvolti: i distretti più vicini a quelli compromessi all'esordio sono interessati dal processo degenerativo entro breve tempo, mentre la diffusione del processo patologico agli altri segmenti più distali risulta più lenta, ma comunque più rapida in ambito midollare. L'estensione da una sede midollare a centri motori bulbari richiede invece più tempo, e in genere si verifica più precocemente quando i sintomi e i segni d'esordio della malattia si manifestano a carico degli arti superiori.