L'ossigeno-dipendenza è stata documentata per molti agenti citotossici, come la ciclofosfamide, il carboplatino e la doxorubicina, sia in esperimenti in vitro che in vivo; a questo proposito però, sono state condotte solo indagini di tipo qualitativo ed una chiara soglia di ipossia per questi agenti citotossici O 2 -dipendenti non è stata stabilita, sebbene probabilmente esista per ognuno di essi. Quindi, sono necessarie ulteriori ricerche per fornire dati quantitativi a proposito di tale fenomeno.Probabilmente la resistenza al trattamento chemioterapico indotta da ipossia vede il coinvolgimento di multipli meccanismi, diretti ed indiretti, tra cui la diminuita produzione di radicali liberi dell'ossigeno (bleomicina ed antracicline), l'incrementata produzione di sostanze nucleofile come il glutatione, che può competere con il DNA quale bersaglio dei processi di alchilazione, l'aumento di attività degli enzimi di riparazione del DNA (agenti alchilanti, composti del platino [399] ), l'inibizione della proliferazione cellulare e l'acidosi tissutale, spesso osservabile nei tumori ipossici con elevata attività glicolitica. Inoltre, proteine indotte dello stress ipossico e la perdita di potenziale apoptotico possono conferire resistenza verso alcuni agenti chemioterapici [400] .Qualunque sia il meccanismo che ne sta alla base, l'ipossia rappresenta un meccanismo fisiopatologico cardine in grado di aumentare la resistenza al trattamento. Inoltre, la deplezione di ossigeno nei tumori solidi può influire sulla prognosi a lungo termine, indipendentemente dal tipo di trattamento di prima linea adottato (per esempio chirurgia radicale piuttosto che radioterapia nel cancro della cervice localmente avanzato [380,381] ).Analisi multivariate hanno mostrato che l'ipossia è anche un potente fattore prognostico per il carcinoma a cellule squamose della regione della testa e del collo [401] . Questo parametro è indipendente da altri fattori prognostici rilevabili in fase preterapeutica, come la dimensione del tumore o lo stadio di malattia e questo può risultare di estrema rilevanza clinica.