Per oltre un secolo l'ipotesi prevalente fu che il fluire del liquido cerebrospinale, che circonda ma non viene in diretto contatto con il parenchima del SNC, potesse svolgere le funzioni proprie del sistema linfatico, prima su tutte la clearance dei soluti extracellulari. La maggior parte del liquor è formata nel plesso corioideo e scorre nel sistema ventricolare, poi nello spazio subaracnoideo che circonda l'encefalo, e successivamente si riversa nel circolo sanguigno sistemico tramite le granulazioni aracnoidali dei seni durali o nei vasi linfatici lungo la guaina dei nervi cranici. Molti ricercatori hanno proposto che il liquido cefalorachidiano fosse come una 'vasca di raccolta' per i soluti interstiziali e la clearance dei fluidi dal parenchima encefalico, ma le distanze tra il fluido interstiziale e il liquor sono troppo grandi per permettere una clearance efficiente basata solo sulla semplice diffusione. Helen Cserr alla Brown University ha calcolato che il tempo medio di diffusione per macromolecole come l'albumina eccederebbe le 100 ore per cm di tessuto nervoso, una velocità non compatibile con le richieste del metabolismo encefalico. Inoltre un sistema di clearance basato unicamente sulla diffusione mancherebbe di capacità di risposta adattativa rapida a un cambio dell'equilibrio omeostatico.