Una parte delle donne, compresa tra il 9% e il 24%, che va incontro a stimolazione ovarica presenta una risposta definita "poor" 157 , per la quale non esiste però una definizione universale 158 . Numerosi criteri sono stati utilizzati per caratterizzare la risposta poor: il numero di follicoli sviluppati e il numero di ovociti recuperati sono i due parametri maggiori. Vi sono però differenze fra gli autori: i range sono compresi tra meno di 3 e meno di 5 follicoli dominanti in corrispondenza del giorno in cui viene somministrato l'hCG, oppure tra meno di 3 e meno di 5 ovociti recuperati al pick-up 159 .Altre definizioni 160 tengono conto dei livelli massimi di estradiolo raggiunti durante la stimolazione compresi fra 100 e 600 pg/ml; oppure della presenza di un singolo follicolo dominante; della dose media giornaliera di gonadotropine superiore o uguale a 300 UI; della durata della stimolazione superiore a 14 giorni; o ancora della dose totale di gonadotropine a fine trattamento superiore a 40 ampolle 161 . Altri autori considerano la risposta poor equivalente alla sospensione del ciclo di trattamento in seguito ad inadeguata risposta ovarica alla stimolazione. Qualunque definizione venga utilizzata, le pazienti poor-responders hanno indubbiamente ridotte possibilità di ottenere una gravidanza, se confrontate con le pazienti normal-responders di pari età 162,163 .Sono numerosi i fattori che possono essere responsabili di una ridotta risposta ovarica alla stimolazione con gonadotropine. L'età avanzata, una precedente chirurgia ovarica, le aderenze pelviche, l'alto body mass index (BMI) 164 , il fumo di sigaretta, sono spesso associati ad una scarsa risposta ovarica, sebbene questa possa verificarsi inaspettatamente, probabilmente espressione di un precoce invecchiamento dell'ovaio 165 . A volte, la risposta poor si manifesta nonostante non vi siano evidenze di ridotta riserva ovarica 159 ; esistono infatti fattori genetici che influenzano notevolmente la risposta dell'ovaio, in particolare i polimorfismi del gene che codifica per il recettore dell'FSH (FSHR) che sembrano essere responsabili di alcune forme estreme di risposta ovarica alle gonadotropine esogene, sia in eccesso che in difetto 156 .Nella pratica clinica sarebbe utile predire correttamente l'occorrenza di poor response, al fine di evitare trattamenti in donne che sono destinate a non rispondere alla stimolazione ovarica, contribuendo a ridurre la quota di cicli interrotti, le spese per i trattamenti e lo stress per le coppie che si sottopongono senza ottenere buoni risultati.I marcatori predittivi di poor response nelle tecniche di riproduzione assistita (ART) sono i fattori clinici come l'età, il BMI, la causa di infertilità; i test predittivi ormonali (FSH ed estradiolo basali, inibina B, AMH); ecografici (AFC, volume ovarico e flusso vascolare ovarico); dinamici (CCCT, GAST, EFORT).La review di Broekmans e coll. 79 ha dimostrato che l'accuratezza diagnostica di tali test nel predire la risposta poor è modesta e nessuno di questi risulta essere in grado di predire la gravidanza. Gli autori sottolineano che l'utilizzo di cut-off elevati per individuare la poor response, al fine di impedire alle coppie di essere escluse erroneamente dai trattamenti di IVF, permetterebbe l'identificazione di una piccola minoranza delle coppie (3%) che realmente presentano pessime prospettive di successo al trattamento. Gli autori sono pertanto portati a considerare la risposta ovarica al primo trattamento di IVF il test migliore per identificare le reali potenzialità dell'ovaio.Se una donna presenta una scarsa risposta ovarica in corrispondenza del primo trattamento, confermata da uno scarso risultato, sia nella raccolta ovocitaria, sia nelle chance di ottenere una gravidanza, dovrebbe essere sconsigliato un ulteriore ciclo di IVF. Se invece la poor response non è confermata dopo il trattamento da uno scarso risultato vale la pena di effettuare ulteriori tentativi di IVF 166,167 . Questa ipotesi non è stata ancora confermata ma si basa sul tentativo di compensare la variabilità intraindividuale dei test di riserva ovarica, facendo affidamento diretto alla singola risposta ovarica alla stimolazione esogena. Tra i marcatori ormonali di riserva ovarica fa eccezione l'ormone anti-Mulleriano (AMH), le concentrazione sieriche del quale non subiscono significative variazioni durante il ciclo ovarico. Tale ormone si presta pertanto ad essere introdotto come il marcatore più attendibile di riserva ovarica, nonostante questa ipotesi debba essere confermata da molteplici studi ben disegnati e da metanalisi. Si ricorda inoltre che l'identificazione della poor response non sempre è direttamente correlata all'insuccesso nell'ottenimento della gravidanza. Le poorresponders indubbiamente hanno basse chance, ma non nulle. E' necessario ancora definire fino a che punto valga la pena di continuare i tentativi, in quanto in letteratura esistono molteplici pareri contradditori che derivano anche dalla mancanza di una definizione universale di poor response.Numerosi protocolli sono stati studiati e definiti per migliorare la risposta di queste pazienti ai protocolli di stimolazione ovarica. Aumentare la dose giornaliera di gonadotropine, fino a 300-450 UI/die, sembra essere l'approccio più logico, ma non porta significativi vantaggi 168 . L'introduzione dell'FSH ricombinante sembrava dare significativi benefici nella risposta ovarica 169,170 ma numerosi studi successivi non hanno dato conferma 171,172 , come una recente metanalisi che non ha individuato significative differenze dal punto di vista degli outcome tra l'utilizzo dell'rFSH e dell'HMG nei cicli di IVF/ICSI 173 . L'aggiunta dell'LH nei protocolli di stimolazione, seppur in grado di migliorare la maturità e la fertilizzazione degli ovociti, così come la qualità degli embrioni trasferiti, non è in grado di aumentare il numero di gravidanze 174 . Recenti studi hanno dimostrato che il Letrozolo potrebbe migliorare la risposta ovarica all'FSH esogeno nelle poor responders e ridurre la dose necessaria per la stimolazione in donne con infertilità idiopatica. Il protocollo di stimolazione coinvolgente l'uso degli inibitori delle aromatasi, iniziato nella precoce fase follicolare insieme alla stimolazione con gonadotropine e la successiva soppressione con GnRH antagonisti, è stato messo a confronto con un protocollo flare up con GnRH analoghi, ma nessun vantaggio è stato individuato 175 .Attualmente i due approcci terapeutici maggiormente utilizzati per le poor-responders sono il protocollo breve con GnRH agonisti e il protocollo con GnRH antagonisti, nonostante nessuno di questi sia stato in grado di migliorare significativamente l'outcome delle pazienti. L'iniziale flare-up dell'FSH nel protocollo breve può favorire lo sviluppo follicolare ma il contemporaneo flare-up dell'LH potrebbe allo stesso tempo promuovere l'apoptosi. Analogamente il protocollo con antagonisti ha lo svantaggio di esporre gli ovociti maturi alla produzione endogena di androgeni durante il sesto e settimo giorno di stimolazione, prima dello sviluppo a follicolo maturo 176 . Recenti ricerche hanno mostrato che la somministrazione di estradiolo nella fase luteale che precede la stimolazione con gonadotropine potrebbe favorire la risposta ovarica e aumentare il numero e la qualità degli embrioni ottenuti nelle pazienti poor responders.La somministrazione di estrogeni prima della stimolazione sembrerebbe rallentare lo sviluppo follicolare prematuro e promuovere l'induzione dei recettori dell'FSH nelle cellule della granulosa. Tale protocollo potrebbe rappresentare un'importante strategia per il trattamento di queste pazienti al fine di ottimizzare gli outcome della IVF 177 ; non sono però ancora disponibili dati che confermino questo o altri protocolli nel trattamento delle poor responders.Dopo diversi insuccessi viene anche proposto il tentativo su ciclo semispontaneo, il vantaggio biologico del quale dovrebbe essere quello di ottenere una singola cellula uovo di migliore qualità e quindi di permettere il trasferimento di un embrione, presumibilmente di buona qualità, in un ambiente endometriale più recettivo 178 . Anche in merito a questo approccio occorrerebbe confrontare i risultati di ulteriori studi, perché ovviamente si tratta di una strategia che non può essere efficace in tutte le pazienti poor responders, soprattutto non idonea in quelle con alti livelli di FSH in fase precoce.Tra le terapie adiuvanti l'utilizzo dell'acido acetilsalicilico (ASA) sembrerebbe migliorare il flusso vascolare nell'utero e nelle ovaie, ma gli ultimi studi in merito non ritengono che vi siano significativi benefici 179 . Kyrou e coll. hanno raccolto numerosi studi nella recente metanalisi, realizzata al fine di individuare una terapia adiuvante in grado di migliorare gli outcome nelle pazienti poor responders, e hanno evidenziato che solo la terapia adiuvante con l'ormone della crescita (GH) durante la stimolazione ovarica, sembra aumentare le probabilità di gravidanza (odds ratio per live birth: 5.22, intervallo di confidenza: 95%, 1.09-24.99) 180 .La recente review della Cochrane Collaboration (2010) ha valutato e messo a confronto l'efficacia di numerosi trattamenti nelle pazienti poor responders che si sottopongono alla fecondazione in vitro, dimostrando che attualmente non esistono evidenze che favoriscano un particolare protocollo di soppressione ipofisaria, di stimolazione ovarica o di terapia adiuvante nel trattamento delle poor responder 181 . Sono necessari molteplici studi di buona qualità per raggiungere delle valide conclusioni.