All'inizio del Cinquecento, l'Italia vide il dilagare di una nuova malattia: il "morbo gallico" o "mal francese", ovvero la sifilide. Coloro che avevano contratto il morbo (detti "malfranciosati") cominciarono ad essere ospitati al San Giacomo e trattati con le prime tecniche note per questa malattia, descritte intorno al 1530 da Girolamo Fracastoro, pioniere della moderna Patologia e che pure coniò il termine "sifilide" nel poema "Syphilis sive de morbo gallico": l'ospedale vide, pertanto, la pratica e lo sviluppo di tecniche di cura. 