Si possono individuare almeno due possibili punti di partenza della relazione fra IR e placca aterosclerotica.Nel primo caso si inizia con una condizione di IR "primitiva". Nel secondo caso ci si rifà alla teoria del genotipo/fenotipo del "risparmio" (Thrifty genotype/phenotype) e alla teoria dell'antecedente comune (common soil).L'esistenza di IR "primitiva" è plausibile sulla base delle seguenti considerazioni: a) anche fra gli individui sani e magri esistono persone con un grado di IR paragonabile alle condizioni paradigmatiche di IR (ad esempio l'obesità); b) questi individui manifestano anche alcuni traits della SM; c) sono presumibilmente quelli maggiormente responsabili della relazione indipendente fra iperinsulinemia e aterosclerosi/cardiopatia ischemica documentata a livello epidemiologico.Questi individui sono stati denominati "soggetti magri metabolicamente obesi".In essi l'IR primitiva comporta, a livello della parete vascolare, una riduzione      Padova ha in effetti messo in luce che la presenza di LDL piccole e dense si correla con un significativo aumento del numero di macrofagi nella placca carotidea di pazienti sottoposti ad un intervento di endoarteriectomia carotidea: dato clinicamente rilevante è che i pazienti con LDL piccole e dense (ed un maggiore numero di macrofagi nella placca carotidea) avevano documentato un maggior numero di eventi cerebrovascolari ischemici prima dell'intervento, a dispetto di livelli di colesterolo totale ed LDL-C pressoché nella norma. 