La malattia di Fabry è un errore congenito del catabolismo dei glicosfingolipidi, causato dal deficit dell'enzima lisosomiale α-galattosidasi A 1 . Il difetto enzimatico provoca l'accumulo progressivo di globotriosilceramide (GL3) e altri glicosfingolipidi con un residuo terminale di α-D-galattosio all'interno dei lisosomi di vari tipi di cellule, soprattutto in sede renale, miocardica e cerebrovascolare 2 .Il gene dell'α-galattosidasi A è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22.1) 28 e attualmente sono state identificate oltre 500 mutazioni causali 207 .All'ampia variabilità genotipica corrisponde un altrettanto ampio spettro fenotipico della patologia.I maschi emizigoti che presentano un'attività enzimatica α-galattosidasi A estremamente ridotta o assente in genere manifestano la forma classica della malattia, caratterizzata da un esordio precoce, durante l'infanzia e l'adolescenza, di acroparestesie, crisi dolorose, angiocheratomi, dolori addominali, febbre ricorrente, ipoidrosi, opacità corneali 209 . Nei pazienti affetti dalla forma classica le severe complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari compaiono tipicamente entro la terza o la quarta decade di vita 4,210,211,212 .Negli ultimi 20 anni sono state identificate nuove varianti cliniche definite forme atipiche o late-onset, nelle quali i maschi emizigoti presentano un'attività enzimatica residua correlata alla presenza di mutazioni missense.Questi pazienti non manifestano i segni precoci della malattia durante l'età pediatrica, possono esordire con complicanze mono-organo ("variante cardiaca", "variante renale") 124,130,133,213 in epoca più tardiva rispetto alla forma classica, oppure avere un decorso clinico globalmente paucisintomatico. In particolare, è stato osservato che i pazienti che manifestano la "variante cardiaca" sviluppano, tipicamente durante la V-VIII decade di vita, un'ipertrofia del ventricolo sinistro, aritmie e/o cardiomiopatia 214 ; i pazienti che manifestano la "variante renale" sviluppano proteinuria ed ESRD (end-stage renal disease) tipicamente oltre i 50 anni di età 98 . La malattia è stata diagnosticata, inoltre, in una popolazione di maschi e femmine, con un'età compresa tra 18 e 55 anni, colpiti da stroke acuto criptogenetico; circa il 30% di essi manifestava il fenotipo classico 205 .La disponibilità di una terapia enzimatica sostitutiva efficace 13,14,215 e le ricerche sull'enzyme-enhancement therapy 189,190,191,192 hanno permesso di sviluppare diversi metodi di screening 216,217,218 per identificare i pazienti affetti da malattia di Fabry, la cui incidenza stimata è di 1:40000-60000 maschi 4,16 .Negli ultimi anni, lo screening effettuato attraverso la determinazione dell'attività enzimatica α-galattosidasi A su plasma e condotto su categorie di pazienti maschi a rischio (pazienti in emodialisi 203 , con ipertrofia del ventricolo sinistro o cardiomiopatia ipertrofica 124,204 e stroke acuto criptogenetico 205 ), ha evidenziato una prevalenza della malattia nei tre gruppi rispettivamente dello 0,25-1%, del 3-4% e del 5%.Identificati i pazienti affetti è possibile effettuare in seguito uno studio familiare, con l'obiettivo di diagnosticare altri parenti affetti e instaurare successivamente la terapia.Infine, sono stati condotti vari screening neonatali di massa. Presso l'Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino sono stati sottoposti a screening neonatale 37 maschi consecutivi, dosando l'attività α-galattosidasi A su gocce di sangue adsorbito su carta bibula.Sorprendentemente, in 12 neonati, ovvero in circa 1:3100 maschi nati vivi, si è riscontrato un deficit dell'enzima α-galattosidasi A associato a mutazioni a carico del gene GLA 17 .L'implementazione degli screening selettivi, degli screening familiari e degli screening neonatali di massa oltre ad avere il grande merito di facilitare la diagnosi della malattia, altrimenti sottostimata se fondata sul semplice approccio clinico, permette di individuare molti pazienti in una fase pre-clinica o iniziale.La diagnosi precoce di questa patologia lisosomiale implica la necessità di definire con accuratezza, ove possibile, la prognosi dei pazienti identificati e, soprattutto, di stabilire l'eventuale indicazione a iniziare la terapia enzimatica sostitutiva a scopo preventivo.Sulla base di quanto esposto, diventa cruciale poter delineare in epoca precoce il fenotipo clinico di ogni singolo paziente, al fine di poter programmare un adeguato follow-up clinico e biologico e un inizio appropriato della terapia enzimatica.La ricerca di un metodo efficace per la predizione del fenotipo clinico nei pazienti affetti da malattia di Fabry rappresenta la finalità principale di questa Tesi di Laurea, in cui si riportano i risultati di un ampio studio genetico e clinico condotto su 115 pazienti, appartenenti a 46 famiglie differenti.