Questi farmaci bloccano l'enzima tramite regolazione allosterica, ovvero non legandosi al sito attivo dell'enzima (come gli analoghi nucleosidici) ma ad un'altra sua parte, detta sito allosterico. La nevirapina, ad esempio, si lega ad una tasca idrofobica vicina al sito attivo, impedendo stericamente l'allungamento della catena di DNA.