Il litio è considerato lo stabilizzatore dell'umore per eccellenza per la sua efficacia, anche in monoterapia, nel trattamento acuto degli episodi maniacali, ipomaniacali e depressivi maggiori (senza il rischio di induzione dell'episodio contropolare) e nella prevenzione delle ricorrenze affettive: diminuisce infatti il tasso di recidive maniacali del 40-60%, mentre mostra un'efficacia leggermente minore nella profilassi degli episodi depressivi.Inoltre, è l'unico farmaco di cui è dimostrato l'effetto anti-suicidario (Malhi et al., 2015).Il litio, commercializzato in Italia come carbonato di litio, agisce tramite meccanismi farmacodinamici non del tutto conosciuti: ciò che è noto è la sua azione di regolazione della funzione serotoninergica e noradrenergica e di riduzione del tono dopaminergico. In Italia, inoltre, è in commercio la formulazione a rilascio prolungato del litio solfato, la quale mostra un'efficacia pari al carbonato di litio associata ad una migliore aderenza al trattamento, grazie alla riduzione delle collateralità (legate ai picchi di concentrazione) e ad una maggiore maneggevolezza (richiede infatti 1 o 2 somministrazioni al giorno).Nel trattamento antimaniacale acuto non viene solitamente utilizzato in monoterapia a causa della sua latenza d'effetto, ma in combinazione con un altro stabilizzatore dell'umore o un antipsicotico di seconda generazione: l'azione terapeutica è esercitata inizialmente solo dal farmaco associato e, dopo 10-15 giorni, anche dal litio. Per garantire l'efficacia del litio nella cura di un episodio maniacale è necessario mantenere un range plasmatico del farmaco (detto litiemia) compreso tra 0.8-1 mmol/L (Malhi et al., 2015).Nel trattamento antidepressivo acuto è previsto l'utilizzo del litio in associazione ad altri stabilizzatori dell'umore, quali la quetiapina e la lamotrigina, o ad antidepressivi.La litiemia considerata terapeutica per un episodio depressivo maggiore è di 0.4-0.8 mmol/L (Malhi et al., 2015).Nel trattamento di mantenimento, infine, il litio viene impiegato come farmaco di prima -49 -scelta anche in monoterapia. In questo caso è ideale il mantenimento del range plasmatico nell'intervallo compreso tra 0.6-0.8 mmol/L (Malhi et al., 2015). La sua efficacia profilattica si riscontra prevalentemente in un ciclo di tipo mania-depressioneintervallo libero, ma dipende notevolmente dalla fase del ciclo in cui avviene l'introduzione del farmaco: si constata il suo massimo effetto se somministrato all'inizio o prima della fase maniacale (evita infatti la comparsa della successiva fase depressiva); al contrario, se introdotto alla fine dell'episodio maniacale o durante l'episodio depressivo maggiore, il farmaco non è in grado di contrastare la fase depressiva (la sua azione sarà quella di prevenire il ciclo bipolare successivo).A fronte di un'indiscutibile efficacia del litio nel trattamento del disturbo bipolare, sono da considerare, tuttavia, alcune difficoltà di gestione e i possibili effetti collaterali.In primo luogo, è necessario controllare i livelli plasmatici del farmaco con continuità, con l'obiettivo di assicurarsi che essi rientrino nel ristretto range terapeutico: all'inizio del trattamento la litiemia deve essere analizzata ogni 2 settimane e ogni volta che si verifica un cambio di dosaggio del farmaco, la comparsa di collateralità o la variazione del peso corporeo del paziente; una volta stabilizzato il dosaggio, è sufficiente effettuare il controllo plasmatico ogni 3-6 mesi. Perciò, a inizio trattamento si suole somministrare il litio con un dosaggio compreso tra 300-600 mg al giorno (frazionati in 2-3 volte nel corso della giornata) a seconda del peso, dell'età e della gravità della sintomatologia del paziente; dopo 10-15 giorni è necessario confermare o modificare il dosaggio del farmaco a seconda del valore di litiemia riscontrato (Bogetto et al., 2015).Inoltre, occorre indagare la funzionalità cardiaca, prima dell'inizio del trattamento, e la funzionalità renale, tiroidea e paratiroidea, prima e durante la terapia (vedi tabella 1.10): Funzionalità cardiaca: analisi elettrocardiografica prima dell'introduzione del farmaco per escludere alterazioni della conduzione cardiaca, considerate una controindicazione al trattamento con litio. Il farmaco infatti è associato ad un aumentato rischio di prolungamento del tratto QT e di anomalie dell'onda T (CANMAT and ISBD, 2018). Funzionalità renale: controllo della creatininemia, dell'uremia, degli elettroliti plasmatici, prima del trattamento e regolarmente durante la terapia di mantenimento, ed esame completo delle urine, precedentemente all'inizio della cura. Nel caso in cui venga riscontrata una compromissione renale, il litio non può essere somministrato perché, avendo un'escrezione quasi esclusivamente renale, potrebbe accumularsi nel plasma risultando così tossico. Inoltre, una lunga esposizione al farmaco può provocare un danno renale a livello tubulare, influendo sulla capacità di concentrazione delle urine e innescando poliuria e diabete insipido neurogenico, e a livello glomerulare, riducendo la filtrazione glomerulare e causando un innalzamento della creatinina (Albert et al., 2014). Funzionalità tiroidea: dosaggio plasmatico del TSH prima e durante il trattamento.Il litio, accumulandosi nella ghiandola tiroidea, può causare ipotiroidismo associato a gozzo e ad alti livelli di TSH. È stato dimostrato, inoltre, che un ipotiroidismo non diagnosticato e adeguatamente trattato è responsabile di un'aumentata probabilità di sviluppo di ricorrenze depressive e di rapida ciclicità (Albert et al., 2014). Funzionalità paratiroidea: valutazione a inizio trattamento e regolare monitoraggio del calcio totale serico. I meccanismi patogenetici che determinano l'associazione tra litio e iperparatiroidismo ipercalcemico non sono del tutto noti:si ipotizza che il litio aumenti il rilascio del paratormone sia attraverso l'induzione di adenoma e iperplasia delle ghiandole paratiroidee, sia attraverso l'inattivazione del recettore paratiroideo del calcio (Albert et al., 2014). Gli effetti collaterali più frequentemente riscontrati nel trattamento a lungo termine con il litio sono la diarrea lieve, la polidipsia, la poliuria e, meno comunemente, un lieve e fine tremore alle mani. Talvolta si può assistere alla comparsa di edemi, aumento di peso e disturbi dermatologici, quali follicoliti, acne, psoriasi e caduta dei capelli, e molto più raramente ad una leucocitosi. Infine, il litio può essere responsabile delle collateralità cardiaca, renale, tiroidea e paratiroidea sopracitate, le quali regrediscono in seguito alla sospensione del farmaco.