Oltre all'interessamento delle vie lunghe ascendenti e discendenti, le lesioni a livello troncale possono causare compromissione dei nervi cranici nella porzione intra-assiale. I sintomi più tipici sono a carico dell'oculomozione, in particolare è caratteristica la diplopia da interessamento dei nuclei o degli assoni dei nervi oculomotori. Sindrome tipica è poi l'oftalmoplegia internucleare per lesione del fascicolo longitudinale mediale (FLM) caratterizzata da deficit dell'adduzione (con mantenimento del riflesso di accomodazione-convergenza) nell'occhio omolaterale al fascicolo leso e abduzione completa con nistagmo orizzontale dell'occhio controlaterale. La lesione bilaterale del FLM è talmente tipica che la presenza di una oftalmoplegia internucleare bilaterale in un soggetto giovane adulto è considerata virtualmente diagnostica per SM.Altro segno tipico è la paralisi facciale, spesso periferica, talora presente già in fase di esordio di malattia. Il coinvolgimento delle fibre intra-assiali del V paio può invece determinare la nevralgia trigeminale, caratterizzata da accessi dolorosi di breve durata ma molto intensi e con variabile tendenza alla cronicizzazione.Nelle forme più gravi, un danno dei nervi cranici bulbari può causare un quadro misto con disfagia, disfonia e disartria, fino a forme di paralisi pseudo-bulbare, associandosi a crisi di riso e pianto spastico e deterioramento intellettivo.