Da decenni il mitotane è il farmaco di riferimento per la gestione degli ACC. L'elevato tasso di recidiva di ACC in pazienti radicalmente operati ha spinto molti studiosi a considerare l'utilizzo di una terapia adiuvante successiva alla resezione radicale della neoplasia [99].Il mitotane è stato largamente utilizzato in questo senso, ma studi rilevanti in materia hanno prodotto risultati conflittuali [50]; molte ragioni possono spiegare l'inconsistenza di questa letteratura.Numerosi studi [66,103,104] presentano una potenza statistica limitata per condurre un'affidabile valutazione dell'efficacia del trattamento, infatti pochi gruppi riportano il risultato del trattamento con mitotane adiuvante in serie di più di 20 pazienti [106]. Nella serie di Luton et al. [105], inoltre , i risultati del trattamento con mitotane in pazienti affetti da malattia in stadio avanzato, sono stati analizzati insieme a quelli dei 23 pazienti trattati con chemioterapia adiuvante, così da precludere una specifica valutazione dei risultati dell'aggiunta di mitotane.Altri studi [66,106,107,108] non includono un concomitante gruppo di controllo di pazienti non trattati, con caratteristiche basali comparabili, mentre in alcune serie un certo numero di pazienti è stato sottoposto a multipli trattamenti adiuvanti in varie sequenze [105]. Inoltre, la definizione di sopravvivenza libera da recidiva non è stata uniforme, e la durata della risposta alla terapia è stata a volte poco chiara [105].Infine, tutti gli studi tranne uno [109] sono retrospettivi e hanno utilizzato differenti formulazioni di mitotane a dosi variabili da 3 a ottenuti da un'analisi retrospettiva coinvolgente un'ampia coorte di pazienti con ACC, seguiti per un periodo fino a 10 anni presso diverse centri in Italia e Germania [112]. La terapia adiuvante è stata data a 47 pazienti italiani dopo intervento chirurgico radicale, e la sopravvivenza libera da recidiva in questi pazienti è stata confrontata con quella di due gruppi indipendenti di 55 italiani e 75 pazienti tedeschi, il cui intervento chirurgico non è stato poi seguito dal trattamento con mitotane. La sopravvivenza libera da recidiva è stata significativamente più lunga nel gruppo trattato con mitotane adiuvante, rispetto ai due gruppi di pazienti non trattati (42 mesi di sopravvivenza libera da recidiva contro i 10 mesi nel gruppo italiano di controllo e 25 mesi nel gruppo tedesco di controllo). I pazienti non trattati dopo la resezione radicale di ACC mostravano un rischio significativamente più elevato di recidiva rispetto a quelli trattati con mitotane adiuvante. Pur essendo uno studio retrospettivo, il gruppo trattato con mitotane adiuvante ed il gruppo italiano di controllo si presentavano molto simili per quanto concerne le caratteristiche cliniche atte ad influenzare il risultato, considerando che il gruppo di controllo tedesco presentava fattori prognostici migliori rendendo l'effetto del mitotane ancora più impressionante. Allo stesso modo, la sopravvivenza globale sembrava essere superiore nei pazienti che hanno ricevuto mitotane adiuvante [112]. Un altro dato importante di questo studio fu che i risultati favorevoli erano stati ottenuti con basse dosi di mitotane (1-5g/die), spiegando il perché il trattamento si presentasse associato ad accettabili tassi di eventi avversi [112].Al contrario, tossicità gravi ed invalidanti sono state osservate in studi condotti con l'utilizzo di elevate dosi giornaliere di mitotane, rapidamente incrementate [74,111].In contrasto con il lavoro di Terzolo, lo studio di Bertherat et al.[56] non ha evidenziato un significativo vantaggio nell'utilizzo del mitotane adiuvante dopo la rimozione completa di ACC. In una coorte di 166 pazienti, sottoposti a rimozione completa del tumore, ha rilevato che l'utilizzo del mitotane non si presentava associato ad alcun miglioramento della sopravvivenza libera da malattia, tuttavia, ha riscontrato un trend di beneficio del mitotane adiuvante nei pazienti affetti da ACC secernente cortisolo. Poiché il mitotane è stato somministrato solo alla metà dei pazienti, è molto probabile che i medesimi trattati siano stati selezionati per sfavorevoli fattori prognostici, e bias di selezione possano aver contribuito alla mancanza di efficacia del mitotane adiuvante.Nello studio di Terzolo et al. [112], al contrario, il mitotane è stato raccomandato sulla base della politica di trattamento del centro, indipendente delle caratteristiche dei tumori o dei pazienti.Bertherat et al.[56] hanno poi sollevato la questione per cui l'efficacia del mitotane possa cambiare in funzione dell'attività secretoria dell'ACC. È biologicamente plausibile che l'ipercortisolismo possa contribuire a risultati sfavorevoli in pazienti con ACC, ed in una precedente relazione dello stesso gruppo, si è osservato un effetto di beneficio del mitotane in pazienti con sindrome di Cushing [50]. Qualora il mitotane venga utilizzato in pazienti liberi da malattia, tuttavia, la sua attività anti secretoria può essere meno importante per determinare i risultati.Tuttavia la disponibilità di monitoraggio della concentrazione di mitotane a livello plasmatico, conferisce la possibilità di affrontare il problema di un'eventuale rapporto dose-effetto [113] e la farmacocinetica del farmaco, caratterizzata da una lunga emivita, può spiegare come mai le concentrazioni del farmaco possono essere raggiunte con un trattamento sostenuto a baso dosaggio [115].Nello studio di Terzolo [112],16 dei 22 pazienti, nei quali le concentrazioni sieriche di mitotane sono state monitorate, hanno ricevuto una dose quotidiana di mitotane di 3 g o meno. Il piccolo numero di pazienti, per i quali i livelli di mitotane erano disponibili, non ha consentito di stabilire se vi fossero differenze di efficacia tra le dosi inferiori e superiori [115]. In studi precedenti [109], nessuna associazione tra elevate concentrazioni di mitotane ed i risultati, è stata osservata in un trattamento adiuvante, considerando che i livelli di mitotane superiori a 14 mg/l si presentavano associati a più elevati tassi di risposta obiettiva nel trattamento di ACC avanzato.Terzolo et al., tuttavia, confermano il rapporto esistente tra elevate concentrazioni di mitotane e comparsa di tossicità; per questo motivo, il monitoraggio dei livelli circolanti di mitotane può risultare utile per limitare gli effetti collaterali e raggiungere una migliore tolleranza [114]. Confermano, inoltre, che basse dosi di mitotane sono in grado di fornire costantemente il mantenimento di concentrazioni superiori a 14 mg/ml [114].Schteingart [116] ha concluso che lo studio di Terzolo et al. [112],fornisce motivazioni convincenti per l'utilizzo di basse dosi di mitotane come terapia adiuvante in pazienti affetti da ACC in stadio I-III , la cui resezione chirurgica è stata microscopicamente completa.Secondo Schteingart, i risultati discrepanti esistenti tra gli studi pubblicati possono essere non solo il risultato di bias non intenzionali o di differenze nel design e nella metodologia di studio, ma probabilmente riflettono anche una risposta altamente variabile alla terapia tra tumori apparentemente simili [116].Secondo Lee [117], invece, il follow-up senza l'utilizzo di mitotane adiuvante, rimane l' approccio preferibile per molti pazienti, dato che la terapia con mitotane risulta complessa a causa della sua tossicità, la necessità di monitorare i livelli, e la necessità di terapia sostitutiva con corticosteroidi.Altri Autori [50,78,119] sostengono, invece, che questa importante affermazione non sia sufficiente a negare il mitotane come trattamento adiuvante, in quanto i pazienti sono gestiti in centri di riferimento con specifiche competenze e, pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici di mitotane è prontamente disponibile, dando così la possibilità di effettuare aggiustamenti del dosaggio e prevenire gravi tossicità. In questo modo, uno dei principali limiti dell'utilizzo della terapia adiuvante con mitotane, ovvero la possibilità di provocare seri effetti avversi ai pazienti liberi da malattia, diventa una questione meno importante da considerare nella scelta del trattamento dei pazienti con tale terapia.I dati presenti in letteratura non possono essere considerati conclusivi, ma suggeriscono comunque che il trattamento con mitotane adiuvante può ritardare e possibilmente evitare il ripetersi della malattia. Su queste basi, un gruppo di esperti internazionali ha unanimemente dichiarato che ai pazienti con potenziale malattia residua (resezione R1 o Rx) e / o Ki67 oltre il 10% dovrebbe essere somministrata la terapia adiuvante con mitotane.La terapia adiuvante, invece, non è stata considerata obbligatoria nei pazienti che soddisfano tutte i seguenti criteri: stadio I o II di malattia, resezione R0 istologicamente provata e Ki67 espressa in <10% delle cellule neoplastiche [120] (Figura 7).Per questi pazienti è raccomandata la partecipazione all' adiuvotrial (www.adiuvo-trial.org), il primo studio prospettico randomizzato, multinazionale con il fine di testare l'efficacia della terapia adiuvante con mitotane. 