La causa è una alterazione genetica dell'organismo patogeno, oppure all'acquisizione da parte del plasmoide resistente di un piccolo pezzo vagante di DNA. Esistono anche altre cause sempre legate ai mutamenti dei segmenti del DNA, anche tramite acquisizione di nuovi geni. Esistono poi cause specifiche come nel caso di antibiotici betalattamici, dove il formarsi di specifici enzimi ne blocca l'attivazione degli stessi.