Gli effetti indesiderati più comuni sono il mal di testa, che si verifica nel 4-11% dei pazienti e la stitichezza fino al 6% dei pazienti. In meno dell'1% dei pazienti si verificano altri disturbi gastrointestinali, insonnia, blocco atrioventricolare di primo e secondo grado, dolore muscolare e mancanza di respiro. Il Palonosetron è ben tollerato, sebbene leggermente meno del placebo.