Origina in un nucleo situato nella parte dorsale del bulbo, sull'ala bianca interna del pavimento del IV ventricolo, ed emerge nel solco antero-laterale che separa l'oliva dalla piramide come una serie longitudinale di radicole che confluiscono in due-tre tronchi e poi in un unico nervo che emerge dal cranio passando per il canale dell'ipoglosso. Dopo la sua emergenza dall'omonimo canale, si porta lateralmente al nervo vago, e passa attraverso l'interstizio compreso fra l'arteria carotidea interna e la vena giugulare interna. Si dirige a questo punto in maniera quasi verticale fra i due vasi, davanti al nervo vago, e raggiunge l'angolo della mandibola. Dopo essere passato sotto il ventre posteriore del muscolo digastrico, entra nella regione sottomandibolare e quindi nella lingua.