La trattazione di questo capitolo risulta abbastanza complessa in quanto i dati presenti in letteratura sono spesso divergenti poiché non si è ancora certi dell'esatta funzione di IL2/IL2R nelle varie cellule. Inoltre, per alcune patologie questo sistema di segnalazione non sembra direttamente correlato con la patogenesi delle malattie stesse ma, dato che questo recettore si trova principalmente sulle cellule del sistema immunitario e svolge un ruolo chiave nella risposta immunitaria, sembra correlato con la risposta immune contro la patologia stessa.Una tra le prime patologie in cui IL2 sembra avere un ruolo è il diabete di tipo 1 (T1D). Il T1D è una patologia autoimmune caratterizzata da un'infiammazione cronica delle isole pancreatiche di Langerhans.Questa infiammazione è caratterizzata dall'infiltrazione di cellule dell'immunità innata e adattiva che nel tempo provocano la distruzione irreversibile delle β cellule produttrici di insulina che ha come risultato l'aumento cronico della concentrazione di glucosio a livello sanguigno [108]. Sebbene la patogenesi sia varia e dipenda dal tipo di infiltrato presente a livello del pancreas e dall'età di insorgenza, tipicamente la forma di diabete di tipo 1 più severa e con l'insorgenza in età giovanile si è visto essere una patologia autoimmune guidata dalle cellule T [109]. Gli eventi che portano alla perdita della tolleranza verso le cellule beta e all'infiammazione cronica però sono complessi e influenzati sia da fattori genetici sia da fattori ambientali [110]. Si è visto però che la riduzione o l'alterazione delle cellule T regolatrici portano all'insorgenza di patologie autoimmuni tra cui il T1D. In questo senso alcuni studi recenti mostrano una correlazione tra mutazioni a carico del gene per IL2Rα e l'aumento della probabilità di sviluppare il diabete di tipo 1; polimorfismi di IL2Rα sono infatti associati ad una riduzione della frazione solubile del recettore, ridotta risposta ad IL2 con minore attivazione della via del STAT5a, riduzione dei livelli di FOXP3 nelle cellule Treg che come risultato producono una minore efficienza di queste cellule nel regolare l'attività del sistema immunitario [111]. A supporto di questo si è visto che nei pazienti affetti da T1D, a livello pancreatico, sono presenti cellule T regolatrici con basse percentuali di CD25 in membrana non in grado di sopprimere la risposta immunitaria delle cellule effettrici nei confronti delle beta cellule [112]. Infatti, tra le opzioni terapeutiche disponibili per questi pazienti, negli ultimi anni, sta prendendo piede l'utilizzo di basse dosi di IL2 in modo tale da aumentare l'espressione in membrana del recettore e potenziare l'azione regolatrice delle Treg [113].I polimorfismi di IL2Rα sono anche associati con la patogenesi della sclerosi multipla (MS). La MS è una patologia autoimmune organospecifica caratterizzata da un'infiammazione cronica della mielina nel sistema nervoso centrale in cui l'infiltrazione di cellule T e macrofagi porta alla demielinizzazione e perdita della funzionalità neuronale [114]. In questa patologia vi è un'attivazione del sistema immunitario con attivazione delle cellule T effettrici e delle DC con produzione di numerose citochine che sostengono l'infiammazione. Alcuni di questi pazienti, in particolare quelli con una forma severa, presentano aumentati livelli di sIL2Rα rispetto ai pazienti sani suggerendo anche un valore prognostico di questo marker. Tuttavia resta ancora da chiarire il ruolo di sCD25 nella patogenesi della MS [115].L'artrite reumatoide (RA) è una patologia infiammatoria che colpisce le articolazioni. Il meccanismo molecolare di questa infiammazione è associato con l'attivazione delle cellule T e la conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie, metalloproteasi e molecole di adesione.Anche in questa patologia sono stati riscontrati aumentati livelli di sIL2Rα sia nel plasma sia nel liquido sinoviale di questi pazienti prodotti dalle cellule mononucleate [116]. I trials clinici mostrano che i livelli sierici di CD25 sono correlati con la durata della patologia e che una riduzione dei livelli è associata ad un miglioramento della funzionalità articolare.Tuttavia, non è ad oggi possibile utilizzare CD25 come marker per la patologia in quanto, come abbiamo visto, non è specifico per la RA sebbene potrebbe essere in futuro utilizzato come marker in pazienti con dolore articolare senza però sintomi di distruzione articolare o ossea [117].Questo effetto immunomodulatore di IL2 è stato anche visto essere efficace in patologie quali l'epatite da virus HBV, nella vasculite in seguito ad epatite da virus HCV e in pazienti con GVHD in cui la somministrazione di IL2 ha permesso l'espansione selettiva di cellule T regolatrici con soppressione di T effettrici. Un'altra patologia in cui si ha la disfunzione delle cellule T è l'alopecia areata. Questa patologia è caratterizzata dal riconoscimento di autoantigeni follicolari specifici da parte dei linfociti T con un aumentato numero di cellule Th17 e riduzione dei linfociti Treg nel sangue periferico dei pazienti affetti rispetto ai controlli sani [118]. L'azione dell'IL2 in questa patologia sembra essere volta all'aumento dei T regolatori ma anche qui sono presenti dati contrastanti in letteratura [119].Il lupus eritematoso sistemico è una grave patologia autoimmune che colpisce numerosi organi a causa della ridotta tolleranza del sistema immunitario al self. Come conseguenza le cellule T e gli anticorpi prodotti mostrano un'attività diretta contro gli autoantigeni nucleari che risultano in un'infiammazione sistemica con distruzione dei tessuti che richiede una terapia immunosoppressiva. In questi pazienti, così come in quelli affetti dalle altre patologie autoimmuni precedentemente citate, appare evidente la presenza di un'alterata regolazione tra le cellule Treg e le cellule T effettrici. In particolare, le cellule T dei pazienti con lupus producono meno IL2 rispetto alle cellule di pazienti sani poiché CREM di lega al promotore di IL2 sopprimendone la produzione [120]. La carenza di IL2 può influenzare la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e la produzione di IL17 da parte delle Th17 a livello degli organi periferici (come ad esempio le pelle e i reni) in quanto la sua deplezione favorisce l'espansione di queste due popolazioni di cellule [121]. Un recente studio ha mostrato come la funzionalità delle cellule Treg CD25 hi sia ridotta in questi pazienti [122], mentre studi più datati hanno dimostrato anche un'alterata azione citotossica da parte delle cellule T CD8+ e delle cellule NK che però torna alle condizioni di normalità in seguito alla somministrazione di IL2 [123].L'espressione di IL2R e, in particolare, della subunità α in alcuni tumori solidi è da tempo stata associata ad una prognosi sfavorevole [124,125]. I pazienti che non presentano l'over-espressione del CD25 infatti mostrano tendenzialmente una sopravvivenza aumentata rispetto ai pazienti CD25 hi ad indicare che, in vivo, la catena α modula la crescita e l'espansione del tumore stesso sebbene, ad oggi, resta da chiarire il meccanismo molecolare che media questa crescita [126]. La maggior parte dei dati presenti in letteratura suggeriscono che l'aumentata presenza del recettore a livello della lesione tumorale sia dovuta ad un'aumentata penetrazione di linfociti all'interno del tessuto tumorale ma dati più recenti mostrano anche un'up-regolazione del CD25 da parte delle cellule maligne stesse [127]. Ad esempio, i pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) mostrano un'aumentata concentrazione di sIL2R che tendenzialmente correla con una prognosi infausta, mentre i pazienti che hanno ridotte concentrazioni plasmatiche del recettore mostrano una minore tendenza a sviluppare metastasi nei primi tre anni dall'insorgenza della patologia [128]. A conferma di ciò, esperimenti di over-espressione del CD25 in cellule di carcinoma della testa e del collo (PCI-13) hanno mostrato un'aumentata attività, proliferazione e resistenza ai farmaci delle cellule stesse nonostante non sia chiaro il meccanismo che media queste azioni [126].Un altro tumore solido che mostra alti livelli di IL2Rα negli stadi avanzati è il carcinoma del colon-retto. Alcuni studi hanno infatti dimostrato come alti livelli di sCD25 correlino con diversi fattori prognostici della patologia come lo stadio, il grado, le metastasi linfonodali, le metastasi epatiche e le concentrazioni di proteina acida immunosoppressiva (IAP). In particolare, alti livelli della porzione solubile di questo recettore sono indicativi di una patologia avanzata allo stadio C secondo i criteri di Dukes mentre bassi livelli correlano con uno stadio A -B. Inoltre, i pazienti con metastasi linfonodali o epatiche mostrano concentrazioni plasmatiche aumentate di sCD25 rispetto ai pazienti con la stessa patologia ma senza metastasi [129]. Un discorso simile può essere fatto anche per il tumore a cellule squamose dell'esofago (ESCC) e per il carcinoma gastrico; infatti, entrambi questi tumori mostrano un'aumentata espressione del CD25 negli stadi più avanzati e, soprattutto, quando vi è la presenza di metastasi a livello linfonodale [130,131].Il melanoma è uno tra i tumori più aggressivi con una sopravvivenza che va da qualche mese a qualche anno dalla diagnosi in base allo stadio e al grado della malattia all'esordio. Anche per questo tumore, pazienti che al momento della diagnosi presentavano metastasi avevano dei valori di sIL2Rα alti suggerendo l'utilizzo di questo recettore come marker di metastasi. Studi più recenti mostrano come non sia aumentata solo la frazione solubile ma anche l'espressione dello stesso in membrana sebbene anche in questo caso il ruolo del CD25 sia ignoto [132].Uno tra i primi tumori che ha mostrato l'over-espressione di CD25/IL2R è stato il carcinoma polmonare. Questo tumore è tradizionalmente classificato in carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e carcinoma non a piccole cellule (NSCLC), quest'ultimo suddiviso ancora in carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma [133].Numerosi studi sull'espressione dei diversi geni tra SCLC e NSCLC hanno mostrato che il carcinoma non a piccole cellule, in generale, mostra una maggior attivazione del gene per IL2Rα rispetto a quello a piccole cellule e anche rispetto al tessuto sano circostante la lesione [134]. Tuttavia, un'aumentata espressione del CD25, sia da parte del SCLS che da parte del NSCLC, è stata correlata ad un severo stadio clinico della patologia, ad una ridotta risposta alla terapia e ad una diminuita aspettativa di vita [135].Anche i pazienti con il tumore alla mammella presentano elevati livelli sierici di sIL2R che potrebbero essere correlati con la probabilità di sviluppare metastasi. In particolare, i soggetti con uno stadio III e IV della patologia presentano dei livelli di sCD25 notevolmente aumentati rispetto ai soggetti sani e rispetto ai soggetti affetti da questa patologia ma con uno stadio più basso [131]. Inoltre, uno studio immunoistochimico del carcinoma duttale della mammella ha mostrato come le cellule del tumore presentino una maggiore concentrazione del recettore sia a livello della membrana e sia a livello del citoplasma rispetto alle cellule delle lesioni fibrocistiche benigne. Questo studio suggerisce che l'elevata espressione del CD25 da parte di queste cellule potrebbe causare un'aumentata proliferazione e/o un'inibizione dell'apoptosi [136]. Altri tumori solidi che esprimono elevati livelli di IL2R sono il tumore della prostata e il tumore dell'ovaio, quest'ultimo associato però ad un'aumentata espressione a livello della lesione dovuta all'infiltrazione tumorale da parte dei linfociti [137]. Per quanto riguarda il carcinoma prostatico, invece, si è visto che il tessuto sano mostra livelli di IL2R inferiori rispetto al tessuto affetto da iperplasia prostatica benigna (BPH) e quest'ultimo mostra livelli ancora più ridotti rispetto al carcinoma prostatico. In questo tumore i livelli elevati sono stati associati con l'elevata espressione della proteina antiapoptotica Bcl-2 sebbene non sia ancora chiaro il ruolo del recettore nella genesi del tumore [138].Nonostante il ruolo svolto dal IL2R all'interno dei tumori solidi e la sua correlazione con la prognosi, i tumori del tessuto ematopoietico sono sicuramente quelli in cui si hanno più dati circa la sua espressione e il suo ruolo; ad esempio, quasi tutti i pazienti affetti da leucemia a cellule T dell'adulto (ATL) o da leucemia a cellule capellute (HCL) esprimono costitutivamente il CD25 sulla superficie delle cellule tumorali [139,140].Questo recettore è anche notevolmente espresso in alcuni pazienti affetti da leucemia linfatica cronica a cellule B, leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta e anche nel caso sia di linfoma di Hodgkin (HL) sia di linfoma non-Hodgkin (NHL) [141].In particolare, la leucemia a cellule T dell'adulto (ATL) è un tumore maligno del tessuto ematopoietico caratterizzato dall'espansione clonale dei linfociti T CD4+ CD25+ che si sviluppa in una piccola porzione di pazienti infettati dal virus HTLV-1 (human T-cell lymphotrophic virus-1) e ha una prognosi sfavorevole. Clinicamente è classificata in quattro sottogruppi: smoldering, cronica, linfomatosa e acuta. Attualmente, non esiste una terapia universalmente efficace contro questa patologia nonostante siano stati fatti molti studi a questo scopo [142]. Tale malattia è dovuta alla produzione della proteina Tax (Transactivator from the Xgene region) che media la trascrizione di numerosi geni, sia virali sia cellulari, tra cui il CD25 [143]. A conferma di ciò, esperimenti di trasfezione di alcune linee cellulari, tra cui le K562, che normalmente esprimono basse quantità del recettore per IL-2 in membrana, se infettate dal virus HTLV-1 over-esprimono questo recettore [144]. Ad oggi si ritiene che l'espressione del IL2Rα permetta la proliferazione e la sopravvivenza del tumore stesso [145]. Anche per quanto riguarda la leucemia a cellule capellute (HCL) l'espressione di IL2R correla con la prognosi. La HCL è un raro tumore a crescita lenta caratterizzato dall'espansione clonale di cellule B abnormi con il caratteristico aspetto "hairy" che infiltrano principalmente la milza, causando splenomegalia, e il midollo osseo. Si è visto che la riduzione del recettore a livello sierico è associata ad una riduzione della splenomegalia e alla riduzione della presenza di queste cellule nel midollo osseo [146].La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è il tumore del tessuto ematopoietico più frequente nei bambini e negli adolescenti caratterizzato dall'espansione clonale di linfociti immaturi. La presenza della riarrangiamento BCR-ABL1 (chiamato anche cromosoma Philadelphia, Ph) dovuto alla traslocazione t(9;22)(q34;q11) con conseguente attivazione costitutiva del gene ABL1 è indice di prognosi sfavorevole negli adulti con ALL [147]. Recenti studi hanno mostrato la presenza di una correlazione tra la ALL ph+ e l'espressione del CD25 nonostante il meccanismo non sia chiaro. Normalmente questo recettore non è espresso sulle cellule B mature (o è comunque poco espresso), mentre è molto espresso nelle cellule pre-B con funzione di coordinamento della trasduzione del segnale mediato da BCR (pre-B cell receptor). Tuttavia, ultimamente si è scoperto che il sottotipo a cellule B ph+ (B-ALL) mostra un'over-espressione del CD25. Lo stesso studio ha mostrato come l'attivazione della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), costitutivamente attiva nella ALL, risulti in un'aumentata espressione del CD25 sulla superficie della membrana e questo potrebbe suggerire un ruolo del recettore nelle forme refrattarie della patologia [148]. La forma cronica di questa patologia (CLL) è la leucemia più diffusa nell'emisfero occidentale ed è, ancora oggi, una patologia difficile da eradicare. Anche in questo caso l'elevata espressione del CD25 correla con una prognosi sfavorevole nonostante alcuni studi mostrino un ruolo marginale di questo recettore come marker della patologia rispetto ad altri recettori (CD23) [149].La leucemia mieloide acuta (AML) è il più frequente tumore ematologico caratterizzato da aberrazioni cromosomiche e morfologiche, con accumulo di blasti della linea mieloide, che interferiscono con la produzione delle cellule costituenti il sangue e con elevata mortalità. Le cellule staminali leucemiche (LSCs) giocano un ruolo importante nella patogenesi, nella progressione e sono considerate essere tra le possibili cause della resistenza alla terapia. I blasti mieloidi esprimono elevate quantità di CD25; nonostante non sia ancora del tutto chiaro il ruolo che ha questo recettore nella fase di quiescenza, alcuni ricercatori sostengono che giochi un ruolo nella resistenza alla terapia [150]. Ad oggi è stato proposto di usare il IL2Rα come biomarker per valutare la prognosi dei pazienti con AML [151]. La forma cronica è la leucemia mieloide cronica (CML); anche questa forma è caratterizzata dall'espansione e dall'accumulo di cellule mieloidi immature e mature nel midollo osseo e nel sangue periferico e dalla presenza del cromosoma Philadelphia.Nonostante le terapie attuali riescano a indurre una remissione nella maggior parte dei pazienti, in alcuni casi questo non avviene a causa di una resistenza acquisita o innata delle cellule leucemiche. Anche in questo caso, la presenza di CD25 sulla membrana delle LSCs sembra giochi un ruolo nella patologia; in contrasto con quanto visto fin ora, questo recettore sembra svolga un controllo negativo della crescita di queste cellule staminali. Inoltre, dati recenti suggeriscono che la downregolazione del CD25, mediata dagli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), contribuisce alla resistenza ai farmaci e che quindi questo recettore potrebbe essere usato come target terapeutico per la terapia, sebbene servano altri studi per confermare questa ipotesi [152].Anche i linfomi presentano l'elevata espressione di IL2R o della sua frazione solubile in relazione all'aggressività del tumore stesso. I linfomi sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni che coinvolgono l'apparato linfo-ghiandolare. Così come per la maggior parte delle altre neoplasie, sembra che le cellule di alcuni linfomi producano in modo aberrante questo recettore che avrebbe la funzione di amplificare e sostenere lo stimolo proliferativo. In particolare, il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il linfoma follicolare (FL) esprimono concentrazioni variabili di IL2R e/o della sua frazione solubile in relazione alla loro aggressività [153].Anche le cellule di Reed-Sternberg, tipiche del HL, esprimono il IL2Rα in membrana e negli ultimi anni è stato proposto di utilizzare questo recettore come target per la radio-immunoterapia in correlazione con le sue attività di regolatore positivo della proliferazione. Tuttavia, come abbiamo visto per la maggior parte delle altre neoplasie, il suo meccanismo molecolare resta ignoto [154].