Il test si basa sulla misurazione delle quantità di specifiche sequenze di DNA per ogni cromosoma. Ad esempio, per valutare il rischio di sindrome di Down, caratterizzata da un cromosoma 21 in eccesso, si esaminano le sequenze di DNA fetale del cromosoma 21, se ne valuta la quantità e si paragonano a quelle identificate nel sangue della madre per lo stesso cromosoma. Se il test rivela la presenza di un numero di sequenze di DNA maggiore nel feto rispetto alla madre, il risultato indica che il feto potrebbe essere affetto dalla sindrome di Down.