Mentre l'eritema polimorfo si manifesta attraverso lesioni cutanee (papule o chiazze eritematose rotonde con aspetto talvolta a coccarda), nella sindrome di Stevens-Johnson la cute presenta aree di necrosi e sfaldamento e le lesioni coinvolgono anche le mucose, dalla bocca (con degenerazione crostoso-erosiva delle labbra) alle congiuntive e all'uretra. Vi è compromissione sistemica con febbre elevata, faringodinia, vomito, diarrea, artralgie. Le lesioni sono ingravescenti e lo sfaldamento cutaneo provoca la formazione di bolle spesso emorragiche (Segno di Nikolsky). Il venir meno della barriera epidermica provoca una perdita di liquidi ed elettroliti, con un alto rischio di infezioni batteriche per l'ingresso di germi, soprattutto piogeni, dalle soluzioni di continuo della cute.