La diagnosi differenziale non è sempre facile in presenza di altre lesioni vescicolo-bollose neonatali o a comparsa nei primi mesi di vita, come quelle di una epidermolisi bollosa, di una scabbia, di una acropustolosi, di una infezione da stafilococco 83 , da Streptococco di gruppo B, Haemophilus Influenzae di tipo B, da tubercolosi, da Cytomegalovirus, di una setticemia da Pseudomonas aeruginosa, di una dermatite herpetiforme, di una Porfiria congenita, di una orticaria pigmentosa, di una malattia di Letterer-Siwe 29 . Anche le lesioni eritematodesquamative della sifilide neonatale si prestano a problemi di diagnosi differenziale nei confronti di pitiriasi rosea, psoriasi, pitiriasi rubra pilare 83 . Anche nella setticemia da Listeria monocytogenes può presentarsi un'eruzione cutanea papulosa, pustolosa o papulo-pustolosa, soprattutto dorsale 29 ; la candidasi mucocutanea si può presentare come una dermatite vescicolare alla fine della prima settimana di vita 29 .Quando la presentazione clinica è di una epatosplenomegalia con o senza ittero, la diagnosi differenziale include tutte le cause di iperbilirubinemia diretta o indiretta.Quindi, bisogna considerare problemi di isoimmunizzazione (ad esempio l'incompatibilità Rh), altre infezioni (ad esempio sepsi batterica, infezione da Cytomegalovirus, rosolia, Herpes simplex, Coxsakievirus B, varicella-zoster, Toxoplasma), epatite neonatale, malformazioni del tratto biliare (come atresia biliare extraepatica e cisti del coledoco) e disordini metabolici (come fibrosi cistica, galattosemia e deficit di alfa 1-antitripsina) 29 .L'idrope fetale può essere causata da anemia cronica (disordini di isoimmunizzazione, alfa-talassemia omozigote, trasfusione feto-materna o fetofetale), insufficienza cardiaca o cardio-polmonare dovute a cause diverse dall'anemia (grandi malformazioni arteriovenose, linfangiectasia polmonare), tumori perinatali (neuroblastoma, corioangioma), acondroplasia, disordini renali (nefrosi congenita, trombosi della vena renale), infezioni, come quella da Cytomegalovirus , Toxoplasma, Parvovirus ed epatite congenita 29 .Nel periodo neonatale e nella prima infanzia la sindrome nefrosica e la nefrite acuta avvengono di rado. La prima è più spesso associata alla malattia microcistica infantile, la sindrome nefrosica a lesioni minime o trombosi venosa renale, ma un numero crescente di case-report denuncia la presenza di proteinuria, ipoproteinemia, iperlipidemia, edema ed ascite in caso di sifilide congenita e toxoplasmosi 29 . Altre diagnosi che devono essere prese in considerazione sono la sindrome patello-ungueale ed una varietà idiomatica della sindrome nefrosica. La nefrite neonatale può verificarsi come una manifestazione della lue congenita, della nefrite ereditaria, della sindrome uremico-emolitica e, raramente, della pielonefrite 29 .L'idroftalmo totale neonatale si associa a malattie genetiche isolate e ad una varietà di sindromi (ad esempio aniridia, sindrome di Hallerman-Streiff, anomalia di Reiger, sindrome di Lowe, sindrome di Sturge-Weber, sindrome oculo-dentodigitale, sindrome di Pierre-Robin), ma è anche associato alla rosolia 29 .