Lo sviluppo del carcinoma epatocellulare è da ricondurre ad un complesso insieme di alterazioni, genetiche ed epigenetiche, delle vie di segnalazione cellulare e di aberrazioni cromosomiche variamente associate tra loro (29).I fattori etiologici (virus epatitici, alcol, aflatossina B₁) classicamente annoverati per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare determinano il danno cellulare iniziale, ma sono necessari molti altri fattori per dare via al processo multi-step che condurrà allo sviluppo della neoplasia. Questi eventi possono avere luogo sia a livello degli epatociti maturi, sia a livello della linea staminale, in ciascuno dei due casi si verifica la selezione di una ristretta popolazione cellulare che acquisisce un vantaggio di crescita e comincia a proliferare formando, in prima istanza, un nodo displastico (30).