Holmes nacque a Cambridge, Massachusetts, il 29 agosto 1809. Si dice che la casa in cui nacque, poco a nord di Harvard Yard, fosse situata nel punto in cui aveva avuto luogo la Battaglia di Bunker Hill. Fu il primo figlio maschio di Abiel Holmes, ministro della Prima Chiesa Congregazionale e storico appassionato, e Sarah Wendell, seconda moglie di Abiel. Sarah apparteneva a una famiglia facoltosa e a Holmes fu dato il nome del nonno materno, un giudice. Il primo Wendell, Evert Jansen, lasciò i Paesi Bassi nel 1640 e si stabilì ad Albany, New York. Da parte di sua madre Holmes discendeva dal Governatore del Massachusetts, Simon Bradstreet e da sua moglie Anne Bradstreet (figlia di Thomas Dudley), la prima poetessa statunitense ad essere pubblicata.