Nei malati di anemia falciforme i globuli rossi a forma di falce sono distrutti molto prima di quelli normali. La vita media dei globuli rossi è di circa 120 giorni, quelli falciformi vivono al massimo dai 10 ai 20 giorni. La diminuzione del numero dei globuli rossi totali circolanti nel sangue causa una anemia che persiste ed evolve nel tempo (cronica). Si manifesta con continuo senso di fatica, battito cardiaco accelerato, mal di testa e, nei casi più gravi, con vertigini e svenimenti. Si può verificare una crisi acuta di anemia in seguito ad un’infezione da parvovirus B19, conosciuta come quinta malattia (chiamata anche malattia della guancia schiaffeggiata perché caratterizzata da una eruzione cutanea di colore rosso sul viso che fa apparire la pelle del bambino come una guancia schiaffeggiata) o, nei bambini piccoli, in seguito all'ingrossamento della milza. In questi casi, il brusco abbassamento del numero dei globuli rossi circolanti rende necessaria una trasfusione di sangue.