Il quadro classico si manifesta con alcune stigmate tipiche che comprendono la facies lunare e pletorica, tipiche striae rubrae a livello addominale, accumulo di tessuto adiposo in sedi speciche come a livello delle fosse sovraclaveari, dell'area interscapolare (gibbo) e del tronco con la caratteristica obesità centrale associata ad arti assottigliati per il catabolismo muscolare (che interessa soprattutto i gruppi muscolari prossimali). Si riscontrano anche astenia , tendenza alla formazione di ecchimosi per traumi lievi, cute secca e assottigliata.Nella donna, per incremento dei livelli di androgeni circolanti, si riscontrano acne, irsutismo e alterazioni del ciclo mestruale.Si sono osservate alcune dierenze nelle manifestazioni cliniche tra sesso femminile e maschile, risultando in quest'ultimo più frequente la presenza di striae rubrae, atroa muscolare, osteoporosi e calcolosi renale [16].Nel bambino è tipico l'arresto dell'accrescimento; se non viene rimossa la causa dell'ipercortisolismo, l'altezza raggiunta sarà notevolmente al di sotto del target genetico, così come sarà ridotto il picco di massa ossea.Oltre alla presenza del tipico habitus precedentemente descritto, la sindrome di Cushing si accompagna anche ad altre alterazioni che riguardano molteplici organi e apparati. Quelle più frequentemente riscontrate comprendono [50]:Ipertensione: è presente nel 70%-80% dei casi di sindrome di Cushing e può essere il primo segno aspecico della malattia [52]; la prevalenza tende ad aumentare con l'età e, sebbene sia meno frequente che negli adulti, è un segno caratteristico anche dei giovani che manifestano sindrome di Cushing [50] [53] [54]. Non si sono osservate dierenze nei valori tensivi tra Cushing di origine surrenalica e quello iposario. In genere l'ipertensione è di grado lieve o moderato, ma talvolta può anche essere severa, con assenza del siologico calo tensivo notturno. Possono essere presenti danni d'organo, come l'ipertroa cardiaca (anche causata dall'eetto diretto dei glucocorticoidi che provocano un rimodellamento concentrico del ventricolo sinistro) [55]. La terapia antiipertensiva convenzionale può non avere molto successo; risultati migliori si ottengono riducendo i livelli di glucocorticoidi in circolo [56], anche se talvolta i livelli tensivi possono rimanere elevati pur dopo aver ottenuto un buon compenso, per la presenza di un danno microangiopatico oltre che per la possibile concomitanza di un'ipertensione essenziale associata a quella secondaria da eccesso di glucocorticoidi.Altri meccanismi sono stati chiamati in causa nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa; tra questi vanno ricordati: l'attivazione del sistema reninaangiotensina-aldosterone, l'incremento della responsività del sistema cardiovascolare a stimoli inotropi positivi (catecolamine, vasopressina, angiotensinaII ed eritropoietina) e la soppressione dei meccanismi di vasodilatazione (ossido nitrico sintasi, prostacicline, etc..). Va inoltre ricordato che i glucocorticoidi posseggono un'azione mineralcorticoide intrinseca; normalmente questo eetto non si esplica, perché a livello renale l'enzima 11β-HSD tipo2 inattiva il cortisolo a cortisone, ma quando le concentrazioni di cortisolo sono molto elevate, come avviene in particolare nella sindrome di Cushing da produzione ectopica di ACTH, l'attività dell'enzima è insuciente e quindi si può avere un 'attività mineralcorticoide da parte dell'ormone in eccesso. Altra conseguenza dell'azione mineralcorticoide del cortisolo ad alte dosi è l'ipokaliemia; essa si presenta nel 10-15% dei pazienti con sindrome di Cushing e nel 95% dei pazienti con produzione ectopica di ACTH (46).Alterazioni del metabolismo glucidico: l'ipercortisolismo promuove l'insorgenza di iperglicemia e di ridotta tolleranza ai carboidrati. Il 20-50% dei pazienti con sindrome di Cushing presenta diabete mellito, mentre il 30-60% ha altre alterazioni del metabolismo glicidico, come la ridotta tolleranza al glucosio.Queste alterazioni metaboliche probabilmente sono dovute ad alcune azioni speciche dei glucocorticoidi che appartengono al gruppo degli ormoni della controregolazione e hanno quindi un'azione antagonista rispetto a quella dell'insulina. I glucocorticoidi sono infatti in grado di aumentare la produzione epatica di glicogeno e glucosio e di ridurre l'uptake e l'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici. In realtà questi dati possono essere sottostimati, in quanto non sempre viene eettuato un test con carico orale di glucosio [50] [57]. A questo proposito sarebbe opportuno, nella valutazione completa di questi pazienti e del loro rischio cardio-vascolare, eettuare un OGTT.Obesità: l'incremento ponderale è uno dei primi segni di sindrome di Cushing [50]; l'eccesso dei glucocorticoidi nella sindrome di Cushing determina l'accumulo del grasso in sedi speciche come a livello viscerale (nei bambini più spesso si ha obesità generalizzata). Riguardo l'accumulo in tale sede si è ipotizzata un'eccessiva attività della 11β-HSD tipo I che determinerebbe un eccesso locale di cortisolo proveniente dal metabolismo del cortisone. Altre sedi caratteristiche sono: a livello della colonna toraco-cervicale (gibbo), nelle regioni sopraclavicolari e a livello del volto (facies lunare). Anche a livello epidurale ci possono essere accumuli di grasso che, comportano situazioni di decit neurologico [58]. L'obesità centrale è un fattore di rischio indipendente per la riduzione della vita media e correla con un incremento di rischio per sviluppo di insulino-resistenza e diabete, iperlipidemia, ipertensione e aterosclerosi [50] [59].Iperlipidemia: nell'ipercortisolismo si ha un incremento delle VLDL e delle LDL, ma non delle HDL, con conseguente elevazione dei trigliceridi e dei livelli di colesterolo ematico. I meccanismi di queste variazioni sono multifattoriali:il cortisolo ha un eetto diretto sulla sintesi delle proteine delle VLDL, ma si pensa sia anche coinvolta la produzione di acidi grassi liberi [50] [59] [60] [61].Coagulopatie: i livelli aumentati di cortisolo stimolano la produzione di molti fattori della coagulazione, come il brinogeno epatico, il fattore VIII e il fattore di Von Willebrand endoteliale. Questo comporta la riduzione della brinolisi con stato trombolico; i glucocorticoidi stimolano anche l'incremento della sintesi dell'inibitore di tipo 1 degli attivatori del plasminogeno (PAI-1), aggravando il quadro clinico [50]. L'ipercoagulabilità che ne deriva è responsabile di un aumento del rischio cardiovascolare e cerebrovascolare che determina un aumento della mortalità nei pazienti con sindrome di Cushing. Considerando il loro stato di ipercoagulabilità, questi pazienti andrebbero trattati con un'adeguata prolassi eparinica in occasioni come interventi chirurgici, poiché si è notato un peggioramento dello stato ipercoagulativo nel periodo post-operatorio [64].Iperomocisteinemia: è trattata separatamente dalle coagulopatie, poiché considerata come fattore di rischio indipendente per eventi cardio-vascolari e trombosi venosa [64]. Questi ultimi infatti si vericano più frequentemente in situazioni di incrementata concentrazione di omocisteina, come avviene nei soggetti con mutazioni geneticamente trasmesse a carico della metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR), enzima necessario per la rimetilazione folato-dipendente dell'omocisteina a metionina. Oltre a questa mutazione altri fattori possono inuenzare i livelli di omocisteina, tra cui l'insucienza renale cronica, l'ipertensione arteriosa, l'obesità, il fumo di sigaretta, l'ipotiroidismo e l'ipercortisolemia. Infatti la sindrome di Cushing è strettamente associata a iperomocisteinemia, senza che vi sia in questo gruppo di soggetti una maggiore prevalenza di mutazioni genetiche a carico di enzimi coinvolti nel metabolismo dell'omocisteina. A favore di questa tesi, si è visto un netto decremento dei livelli di omocisteina in seguito alla remissione della sindrome di Cushing, prima ancora del miglioramento di altri fattori inuenzanti i livelli di omocisteina, come l'ipertensione, l'obesità e l'insulino-resistenza. Esiste inoltre una correlazione importante tra i valori di cortisolemia alle ore h 24.00 e le concentrazioni plasmatiche di omocisteina. Nei pazienti con sindrome di Cushing sono stati registrati anche valori ridotti di folati, ma questi da soli non possono essere causa di valori così elevati di omocisteinemia.Sindrome metabolica: molto spesso i pazienti con sindrome di Cushing sviluppano la sindrome metabolica (insulino resistenza, obesità viscerale, dislipidemia, intolleranza ai carboidrati e/o diabete mellito di tipo 2, coagulopatie e ipertensione), che può poi permanere anche dopo la riduzione dei livelli di cortisolo [50] [65].Osteoporosi : la forma determinata dall'uso di glucocorticoidi è caratterizzata da un coinvolgimento caratteristico dell'osso trabecolare, che è invece assente in altre forme di osteoporosi [50].I glucocorticoidi sono in grado di inuenzare il metabolismo osseo agendo a più livelli. I glucocorticoidi infatti sono responsabili della perdita di osteociti corticali, interferendo con il riparo dell'osso danneggiato. Inoltre riducono la sintesi di matrice collagena e ne aumentano la degradazione; interferiscono sul metabolismo calcico, diminuendone l'assorbimento intestinale attraverso un meccanismo vitamina D-indipendente e riducendone il riassorbimento renale.Il paratormone non sembra invece essere coinvolto in questo processo.L'osteoporosi ha una prevalenza del 50% dei pazienti con sindrome di Cushing [66], mentre il 30-50% dei pazienti presentano fratture, o cedimenti, in particolare a livello vertebrale. Queste possono causare lombalgia, cifosi e perdita staturale e possono anticipare la comparsa di fratture, anche non vertebrali, che non sono in correlazione con la densità ossea. Le fratture costali, al contrario di quelle vertebrali, sono spesso asintomatiche; nei casi più gravi può essere presente una necrosi asettica della testa del femore e dell'omero [67].Le alterazioni ossee sono particolarmente invalidanti per i bambini, comportando una riduzione della crescita; l'ipercortisolismo nei bambini può comportare inoltre una riduzione del picco di massa ossea, aumentando quindi il rischio di manifestare osteoporosi in età adulta. Sembra che un controllo dell'ipercortisolismo comporti anche una parziale reversibilità del decit di massa ossea, oltre che un incremento dei livelli circolanti di osteocalcina, indicanti una ripresa rapida e rilevante dell'attivatà osteoblastica. Tipicamente si ha prima una ripresa dell'attività osteoblastica e solo dopo i primi sei mesi dalla correzione dei livelli di glucocorticoidi si osserva un miglioramento della densità ossea. Inoltre è stata osservata una correlazione inversa tra età e aumento della densità ossea a livello vertebrale; apparentemente nelle donne in età premenopausale più avanzata il miglioramento dell'osteopenia dopo il trattamento della sindrome di Cushing è minore rispetto alle pazienti più giovani, almeno per i primi due anni dalla guarigione [68].Infezioni : più frequenti nei pazienti con sindrome di Cushing ectopica, in molti casi sono asintomatiche; sono stati riportati casi in letteratura di riattivazione della tubercolosi, infezioni fungine cutanee (tinea versicolor), ungueali e infezioni opportuniste. Infezioni gravi e pericolose per la vita si osservano in occasione di elevazioni dei livelli di cortisolo, ancor più se concomitano tumori maligni (carcinoma corticosurrenalico, carcinomi ACTH secernenti) [58].Alterazioni psicologiche e cognitive: i glucocorticoidi inuiscono sul comportamento, sull'umore, sull'attività neuronale e su molti processi a livello del SNC.Nel 50-80% circa dei pazienti con la sindrome di Cushing si possono manifestare segni di depressione maggiore, mentre una minoranza presenta altre manifestazioni psicopatologiche come la mania, l'ansietà, disfunzioni cognitive, in genere a livello mediale del lobo temporale (causate dalla perdita di volume encefalico) e tentativi di suicidio [69]; nei bambini sembra correlare più frequentemente la presenza di comportamenti ossessivo compulsivi [50] [70].I sintomi psichici sembrano essere in rapporto con la gravità del quadro clinico, infatti tendono a regredire con un buon controllo dell'ipercortisolemia; talvolta possono però residuare problemi a intrattenere relazioni personali o sociali, ansietà, irritabilità e depressione mentre i bambini possono manifestare più frequentemente una riduzione dell'apprendimento scolastico.Alterazioni del sistema endocrino:Asse somatotropo: è negativamente inuenzato dall'ipercortisolismo, che riduce la secrezione di GH spontanea e dopo stimolo , sebbene si notino piccoli cambiamenti nei livelli di IGF-1. La riduzione della crescita, che si nota soprattutto nei bambini, è dovuta alla capacità dei glucocorticoidi di inibire direttamente lo sviluppo delle cartilagini episarie nelle ossa lunghe. Dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo, è necessario trattare i bambini con GH ricombinante il prima possibile, in modo che possano raggiungere un'altezza adeguata [71] [72]. In caso sia necessario ritardare la sintesi delle cartilagini di coniugazione, lo sviluppo puberale può essere bloccato con GNRH analoghi. Non c'è invece consenso sull'utilizzo della terapia sostitutiva con GH in pazienti adulti, anche se il GH promuove lo sviluppo delle masse muscolari, riduce la massa grassa, aumenta l'indice di massa ossea e induce una sensazione di benessere [50].Asse gonadico: nei pazienti con sindrome di Cushing la funzione riproduttiva è spesso alterata ed è presente ipogonadismo ipogonadrotropo.E' possibile che a questo si associ iperandrogenismo con acne, irsutismo e, in alcuni casi, una moderata iperprolattinemia [73] [74]. La terapia sostitutiva ormonale nelle donne non è però indicata, dato l'alto rischio di eventi tromboembolici.Non ci sono dati per quanto riguarda la ripresa della funzione dell'asse dopo il trattamento della sindrome di Cushing, ma gli uomini e le donne in premenopausa dovrebbero essere candidati ad una terapia sostitutiva dopo tre mesi dalla risoluzione dell'ipercortisolismo, se la funzione gonadica non riprendesse spontaneamente [50].Asse tiroideo: l'ipercortisolismo sopprime la funzione tiroidea, probabilmente attraverso l'inibizione della secrezione del TSH, del TRH e la soppressione della 5'-deiodinasi che converte il T4 in T3. L'ipotiroidismo centrale in genere permane per circa 3 mesi dopo la cura dell'ipercortisolismo. Pertanto, i pazienti in cui i livelli di T4 permangano bassi, devono essere trattati con terapia sostitutiva, usando come riferimento i valori di T4 e non quelli di TSH [75] [76].Va ricordato che non sempre il quadro clinico si presenta in modo completo, in quanto i segni e sintomi precedentemente descritti possono associarsi tra loro in modo variabile e non essere tutti presenti nello stesso soggetto.