La natamicina non presenta un'acuta tossicità, ma se assunta in dosi elevate può causare nausea, vomito e diarrea. Non ci sono prove di un suo eventuale danneggiamento della flora intestinale. L'autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha concluso che non ci sono rischi rilevanti che la natamicina sviluppi la resistenza dei funghi agli antibiotici.