Il contributo della genetica nella patogenesi della SM è stato ipotizzato in funzione della maggiore prevalenza di malattia nei soggetti caucasici, dell'aggregazione di più casi di SM in ambito familiare e dell'elevato grado di concordanza tra gemelli monozigoti 7,15,17 .In circa il 20% dei casi la SM ha una presentazione familiare; non esistono tuttavia evidenze di un pattern di trasmissione mendeliano o monogenico. Il rischio di sviluppare la malattia varia dal 3% per i parenti di primo grado (5% nei fratelli, 2% nei genitori e 2% nei figli) all'1% per i parenti di secondo e terzo grado 11 . Nel complesso, gli studi su famiglie hanno evidenziato che i fratelli dei pazienti hanno un rischio di malattia in media 22 volte più elevato rispetto alla popolazione generale, mentre i figli 10 volte superiore 18 . Rischi di 12 e 7 volte più alti sono stati calcolati rispettivamente per i genitori e per i cugini di primo grado 18 . Individui, adottati subito dopo la nascita in famiglie che hanno membri affetti da SM, presentano lo stesso rischio di ammalarsi della popolazione generale, inferiore quindi rispetto a quello dei parenti biologici. Il rischio è inoltre più alto nei figli con entrambi i genitori affetti piuttosto che con uno solo.Studi condotti su gemelli hanno individuato tassi di concordanza per SM elevati soprattutto per coppie di gemelli monozigoti (25%) e inferiori (5%) nei gemelli eterozigoti 16,19 . Fig. 2 Rischio lifetime di ricorrenza di SM all'interno della famiglia.Le barre indicano l'intervallo di confidenza stimato al 95% 11 .La suscettibilità a sviluppare la malattia deriverebbe dall'interazione tra vari geni che agiscono sinergicamente.Negli ultimi anni studi di associazione sull'intero genoma (Genome-Wide Association, GWAS) hanno identificato più di 20 loci associati ad un rischio addizionale di sviluppare la SM e hanno mostrato che varianti multiple, pur esercitando un effetto individuale modesto, hanno un ruolo chiave nel determinare la patologia 20 . L'eterogeneità poligenica della SM è stata ipotizzata sulla base di studi di popolazione volti a scoprire associazioni tra marcatori genetici e malattia demielinizzante e da studi indirizzati a stimare il linkage tra possibili marcatori genetici e SM nelle famiglie. Fin dagli anni '70 21 , è conosciuta l'associazione tra la SM e alleli del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC), nell'uomo noto con il nome di Human Leucocyte Antigen (HLA). I geni HLA codificano per un'ampia varietà di glicoproteine, molte delle quali svolgono un ruolo fondamentale nel riconoscimento da parte del sistema immunitario di antigeni self e antigeni non self.Vi è consenso nell'indicare che l'aplotipo HLA DR2/Dw2 della classe II del MHC, frequente tra le popolazioni caucasiche, giochi un ruolo significativo nella genesi della SM 22 . Un ulteriore approfondimento ha evidenziato la correlazione dell'aplotipo HLA DRB1*1501, DQA1*0102 e DQ B1*0602 con un rischio di malattia 4 volte maggiore 23 .Studi recenti con elevato potere statistico, grazie alla disponibilità di reagenti che consentono di effettuare screening ad alta densità del genoma o di regioni di interesse, hanno permesso di incrementare la lista dei geni di suscettibilità. È stato quindi dimostrato l'effetto protettivo conferito dagli aplotipi HLA-C554 e HLA-DRB1*11 24 e, per contro, l'aumentato rischio di malattia associata ad alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) delle catene α del recettore per l'interleuchina (IL) 2 e l'IL 7 25,26 .L'architettura genetica della SM resta ad oggi in gran parte ancora da definire e nel tempo è emersa la necessità di effettuare studi con numerosità campionaria più elevata, superiore a quella raggiungibile da singoli gruppi di ricerca 27 . A tal proposito, nel 2011 si è svolto uno studio di genome-wide association (GWAS) che coinvolgeva 9.772 casi europei e 17.376 casi controllo raccolti da 23 gruppi di ricerca in 15 diverse nazioni. Questo studio ha effettuato uno screening su differenti geni codificanti per le vie di segnale delle citochine (ad esempio CXCR5, IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2, IL12A, IL12B,), delle molecole co-stimolatorie (CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1) e della trasduzione del segnale stesso (CBLB, GPR65, MALT1, RGS1, STAT3, TAGAP, TYK2) e ha valutato geni correlati con fattori di rischio ambientali come la vitamina D (CYP27B1, CYP24A1). Lo studio ha inoltre confermato il ruolo centrale degli alleli HLA nella suscettibilità alla malattia: in particolare, sono stati analizzati sei loci (A, B, C, DQA1, DQB1 and DRB1) del complesso HLA, confermando le già note associazioni tra loci genici e rischio di malattia e ha identificato 29 nuovi loci implicati nella SM.All'interno del MHC è stata ridefinita l'entità del rischio dell'allele HLA-DRB1 confermando che gli aplotipi DRB1*15:01, DRB1*03:01, DQB1*02:01 e DRB1*13:03 sono associati ad un maggior rischio e che l'aplotipo HLA-A*02:01 ha invece un effetto protettivo. I geni immunologicamente rilevanti, rappresentati in maniera significativamente superiore in questa mappatura, si trovano vicino a questi nuovi loci e sono implicati nel differenziamento dei linfociti T helper (Th), fondamentali nella patogenesi della SM. Tra i vari geni associati, alcuni codificherebbero per proteine già ritenute bersagli terapeutici assodati o potenziali, quali le molecole di adesione cellulare vascolare (Vascular Cell Adhesion Molecule, VCAM), i recettori della sfingosina-1-fosfato (S-1-P) e il recettore dell'IL2-α 27 .