Si ritiene che la riattivazione del virus Varicella-Zoster sia dovuta a un calo delle difese immunitarie, in concomitanza con terapie farmacologiche di immunosoppressione, malattie che colpiscono il sistema immunitario come l'HIV, o forti stress, e negli anziani, le cui difese immunitarie sono più deboli. Come per l’Herpes Zoster, il rischio di sviluppare la nevralgia post-erpetica aumenta con l’età. Non è chiaro tuttavia perché solo alcune delle persone colpite da Herpes Zoster sviluppino successivamente la nevralgia post-erpetica (circa una persona ogni cinque dopo i 50 anni).