Tutte le LSD sono ereditate con meccanismo autosomico recessivo, eccetto la malattia di Fabry e la malattia di Hunter (MPS II) a trasmissione X linked recessiva 1 e la malattia di Danon X linked dominante 1 . Per malattie come la Tay Sachs, Gaucher e Niemann-Pick tipo A e B, molti consanguinei condividono le stesse mutazioni, per la maggior parte risultato di mutazioni ancestrali capostipiti 6,7 . Nel caso di altri disordini famigliari, come ad esempio la malattia di Fabry, la maggior parte degli affetti presenta mutazioni "private", cioè relative a un singolo nucleo familiare 1 .La maggior parte delle LSD è caratterizzata da eterogeneità clinica, biochimica e genetica. Le mutazioni nei geni strutturali sono, in alcuni casi, responsabili dell'eterogeneità osservata, determinando una perdita completa o solamente una riduzione dell'attività enzimatica totale; altre mutazioni possono modificare l'affinità dell'enzima per il substrato o alterare le modificazioni post traduzionali delle proteine coinvolte . Inoltre i soggetti con difetto autosomico recessivo spesso sono eterozigoti composti, avendo ereditato due alleli con mutazioni distinte dai genitori portatori.In genere i disordini lisosomiali sono la conseguenza di difetti delle idrolasi acide specifiche, ma esistono anche condizioni provocate da alterazioni di enzimi co-attivatori, trasportatori di membrana e proteine coinvolte nel targeting o nel traffico vescicolare. Il deficit enzimatico conduce ad un progressivo accumulo di prodotti intermedi del metabolismo come trigliceridi, steroli, lipofuscine, sfingolipidi, solfatidi, sfingomielina e gangliosidi.Queste sostanze sono prodotte per sintesi endogena, in particolari tessuti che risultano essere sede primitiva di lesione, come constatato, ad esempio, nella malattia di Pompe dove si osserva un accumulo progressivo di glicogeno all'interno delle cellule muscolari. In altre circostanze vi è un elevato afflusso tessuto specifico di substrati, come nella malattia di Fabry, dove gli sfingolipidi sono veicolati all'interno della cellula dalle lipoproteine a bassa densità. Infine nella malattia di Gaucher la potogenesi è legata al meccanismo della fagocitosi La maggioranza degli enzimi lisosomiali sono ubiquitariamente presenti nelle cellule del nostro organismo; ciò permette di utilizzare vari tessuti ed elementi cellulari per la valutazione dell'attività enzimatica come ad esempio il plasma, i fibroblasti o i leucociti.Nonostante ciò, l'accumulo riguarda solamente i tessuti in cui è presente un maggiore turn over dei substrati.Il progressivo accumulo determina modificazioni strutturali nei lisosomi, osservabili alla microscopia elettronica come figure mieliniche o a bulbo di cipolla; inoltre il progressivo aumento di volume riduce lo spazio intracellulare e interferisce con le attività biologiche cellulari 1 . Esiste una soglia di attività enzimatica al di sotto della quale si sviluppa la patologia.Anche minime oscillazioni intorno alla soglia possono essere sufficienti a provocare o meno lo sviluppo delle diverse condizioni cliniche.Il problema risulta essere ancora più complesso se si pensa che oltre all'attività enzimatica, che è parzialmente geneticamente determinata, il lisosoma deve far fronte spesso a modificazioni del flusso di substrati, dovute a fisiologici cambiamenti nelle richieste metaboliche e variazioni nel turn over cellulare.L'identificazione dell'attività enzimatica residua può essere utile per impostare e monitorizzare il trattamento.