L'algoritmo diagnostico di questo tumore prevede gli stessi esami tipici per la diagnosi del tumore del polmone; la radiografia del torace rappresenta l'esame strumentale di primo livello in un quadro obiettivo ed anamnestico suggestivo di neoplasia polmonare. Ulteriori esami sono rappresentati dalla tomografia assiale computerizzata, la tomografia ad emissione di positroni e la mediastinoscopia; quest'ultima è di particolare importanza nell'indagare il coinvolgimento delle strutture mediastiniche ed impostare un eventuale intervento chirurgico. Tuttavia la biopsia rappresenta l'unico dispositivo diagnostico in grado di differenziare il carcinoma polmonare a grandi cellule dalle altre neoformazioni polmonari.