I fattori di rischio studiati comprendono fattori non modificabili, come quelli genetici o caratteristiche individuali, quali età e sesso, e fattori modificabili, tra i quali il fumo di sigaretta, l'esposizione a metalli o a sostanze tossiche di varia natura, i traumi, l'attività fisica e sportiva.I fattori di rischio studiati per la Sclerosi Laterale Amiotrofica sono:− Gruppo etnico: in letteratura vi è un solo studio che ha confrontato direttamente gruppi etnici diversi nella stessa area geografica e utilizzando la medesima metodologia (Annegers et al., 1991). L'indagine, eseguita sulla popolazione di Harris County (Texas), non ha evidenziato differenze significative d'incidenza fra le varie etnie (almeno tra i maschi).  (Annegers et al., 1991).− Fumo di sigaretta: tre studi caso controllo (Kamel et al., 1999;Nelson et al., 2000;Weisskopf et al., 2004) hanno riscontrato una associazione significativa tra il fumo di sigaretta e la SLA mentre lo studio caso-controllo sulla popolazione di alcune contee dello stato di Washington (Nelson et al., 2000) ha evidenziato un aumento di rischio dose-dipendente.− Fattori dietetici: Secondo Nelson et al. (2000) un introito giornaliero di più di 93 grammi di lipidi sarebbe correlato a un rischio di quasi tre volte maggiore (OR=2,7). Gli stessi autori hanno riportato che un consumo di glutammato superiore ai 15 g/die aumenta il rischio di SLA con un OR = 3,2.Negli ultimi anni è stato dimostrato che la malnutrizione (scarsità di proteine, selenio e zinco nella dieta) o l'eccesso di alcuni nutrienti (ferro o vitamina C) incrementi l'ossidazione molecolare e il danno cellulare. Ingenerale antiossidanti e antiinfiammatori sono stati dimostrati essere fondamentali per la prevenzione di molte malattie neurodegenerative;− Traumi: molti pazienti riferiscono un trauma anche temporalmente correlato allo sviluppo della malattia. In effetti è stato dimostrato che il trauma può causare una degenerazione retrograda degli assoni nervosi e un accumulo di neurofilamenti intermedi (Kurland et al., 1992);Uno studio caso-controllo condotto in Scozia ha evidenziato una significativa associazione tra insorgenza di malattia e fratture: queste erano avvenute per la maggior parte nei cinque anni precedenti la diagnosi, mentre non era presente un'associazione significativa con quelle avvenute nell'arco dell'intera vita dei pazienti (Chancellor et al., 1993). Secondo Kurland i limiti di questa e di altre indagini analoghe sono molteplici. In primis la variabilità della definizione di trauma, cui si aggiunge il recall bias. Inoltre, il fatto che l'eccesso di traumi si verifichi in un periodo di tempo non lontano dalla diagnosi potrebbe derivare dalla maggior tendenza alle cadute conseguente all'ipostenia e all'impaccio motorio dovuto alla patologia non ancora diagnosticata (Armon et al., 1991).É tuttora in atto in Italia uno studio caso-controllo multicentrico con l'obiettivo di determinare se i pazienti con SLA presentino o meno un'anamnesi positiva per traumi e se il segmento corporeo interessato dall'evento traumatico più grave coincida con la sede d'esordio dei sintomi.− Attività fisica e sport: Scarmeas et al. (2002) hanno osservato come diverse celebrità affette da SLA fossero atleti per professione o per diletto. Lou Gehrig e Catfish Hunter erano giocatori professionisti di baseball, Ezzard Charles un pugile, il senatore statunitense Jacob Javits era un tennista, l'attore britannico David Niven un velista.Lo studio caso-controllo retrospettivo olandese (Veldink et al., 2005) non ha però evidenziato correlazione significativa fra attività fisica e SLA. Tuttavia un limite dell'analisi è costituita dalla scelta dei controlli, indicati dai pazienti nell'ambito dei loro amici.Uno studio italiano (Chiò et al., 2005) ha preso in esame il rischio di malattia nei calciatori professionisti italiani. La coorte iniziale comprendeva 8.366 soggetti, che avevano militato nelle società di Serie A e B tra la stagione 1970-71 e la stagione 2000-01. I dati analizzati mostrano come il numero di pazienti osservato in questa categoria fosse maggiore dell'atteso, l'età di esordio fosse anticipata rispetto agli studi epidemiologici prospettici (Traynor et al., 1999;Chiò et al., 2002), la frequenza dell'esordio bulbare (3/5) fosse maggiore e la durata di malattia minore rispetto all'atteso. La conclusione dello studio identifica nell'attività sportiva calcistica professionista il più elevato mai registrato fattore di rischio associato alla SLA con un importante effetto dose dipendente.Quattro ipotesi sono state proposte per spiegare quanto osservato: attività fisica intensa, traumi e microtraumatismi, uso di sostanze dopanti, sostanze tossiche ambientali quali fertilizzanti o erbicidi impiegati per i campi sportivi.− Campi elettromagnetici: nonostante vi siano dei dati che confermano una correlazione significativa con la patologia restano molti dubbi (revisione Li & Sung 2003) − Metalli pesanti (piombo, mercurio, manganese, selenio, alluminio, calcio, cadmio): i meccanismi comuni con cui tali metalli danneggiano le cellule sono l'interferenza con il sistema di ossido-riduzione e lo stress ossidativo (Beyersmann et al.,2008). La produzione di radicali liberi è responsabile della denaturazione e aggregazione proteica e del fallimento dell'eliminazione di proteine difettive da parte del sistema ubiquitina-proteasoma a livello dei motoneuroni spinali (Crichton et al.,2008) .− Lavorazione pelli e solventi.− Agricoltura: l'esposizione ad alcuni pesticidi, ad esempio gli organofosfati, è stata correlata ad un aumento dello stress ossidativo per la produzione di radicali liberi e per l'alterazione dei meccanismi antiossidanti di difesa (Lopez FO et al.,2007);− reduci della Guerra del Golfo: a seguito di segnalazioni di alcuni casi di SLA fra i reduci della prima Guerra del Golfo sono stati eseguiti diversi studi di valutazione del rischio in tale popolazione. I due principali studi (Haley et al.,2003;Horner et al.,2003) hanno dimostrato un aumento del rischio di SLA ma entrambi non hanno proposto alcuna ipotesi patogenetica di tale osservazione. Oggi si pensa che l'aumento di mortalità evidenziato nei militari americani sia dovuta a una predisposizione genetica, legata a polimorfismi di enzimi detossificanti come le paroxonasi, associata all'esposizione ai gas nervini che sono analoghi chimici degli organofosforici.− Stress: gli effetti dello stress sulle malattie neurologiche non sono ancora del tutto chiari. La perdita di un figlio come evento fortemente stressante è stato associato ad un aumento nel rischio di contrarre diabete,infarto del miocardio, sclerosi multipla e SLA (Li J Hansen et al 2002;Li J Johansen 2004) ma, in contrasto a tali risultati, è stato rilevato che il principale ormone liberato sotto stress potrebbe avere effetti neuroprotettivi (Fang et al.,2008).− SLA nel Pacifico Occidentale: un'incidenza estremamente elevata della patologia è stata individuata nel Pacifico occidentale e in particolare nelle Isole Marianne (isola di Guam), nella Penisola di Kii in Giappone e in Nuova Guinea e infine, più recentemente, in Australia (Hudson AJ, 1991).Tale forma di SLA è caratterizzata dalla frequente associazione a demenzaparkinsonismo (Galasko D et al, 2002) e da alcuni elementi anatomopatologici quali la presenza di abbondanti aggrovigliamenti neurofibrillari (addensamenti argentofili di fibrille costituite da neurotubuli) localizzati all'interno dei neuroni delle corna anteriori del midollo, del giro orbitale, del corno d'Ammone, dell'ipotalamo, dell'amigdala, della sostanza nera, del locus coeruleus, della formazione reticolare e del nucleo dentato e la presenza di corpi sferoidali contenenti granuli eosinofili nei neuroni della substantia nigra. Le aggregazioni neurofibrillari tipicamente non sono associate a placche senili (Asao, 2007) e il materiale ubiquitino-positivo che è stato evidenziato nel pericarion delle cellule del giro dentato sembra ricordare i depositi tipici della malattia di Alzheimer piuttosto che i reperti neuropatologici della SLA classica (Ikemoto et al, 1997).Tuttavia è necessario sottolineare che il tasso annuale di incidenza è andato col tempo diminuendo: circa trenta anni fa era 50/100000 abitanti, mentre oggi è inferiore a 5/100000 abitanti.Nell'isola di Guam, nello stesso periodo di tempo, si sono progressivamente verificati altri cambiamenti: l'età media dell'esordio clinico è passata dai 45 ai 52 anni, la durata media della malattia è diminuita del 30-50% raggiungendo ora meno di 4 anni ed il rapporto fra maschi e femmine è sceso da 2:1 a 1:1 (Hudson AJ, 1991).Gli australiani, invece, sono colpiti da un complesso disturbo simile alla SLAparkinsonismo-demenza, apparentemente costituito da almeno due sindromi: l'una assomiglia alla SLA, ma interessa l'infanzia, l'altra presenta esordio tardivo con un quadro clinico caratterizzato da segni cerebellari, piramidali e, talora, oftalmoplegia sopranucleare. Dal momento che una stessa famiglia può presentare membri diversi affetti dall'una o dall'altra sindrome, le due forme sembrano essere varianti della medesima condizione (Hudson AJ, 1991).Sono state formulate diverse ipotesi sulla possibile patogenesi del fenomeno riscontrato:• ipotesi minerale: elementi tossici quali alluminio, manganese e silicio, assorbiti con la dieta, si accumulano nei neuroni;• ipotesi vegetale: tra le abitudini alimentari di tali popolazioni vi è il consumo di pipistrelli, che si cibano di noci o semi di Cycas Circinalis (Cox and Sacks, 2002) contenenti una componente tossica, la β-N-metilamino-Lalanina (L-βMAA) (Hudson AJ, 1991). Tale esotossina arrecherebbe danno attraverso un processo di biomagnificazione.Il successivo declino del tasso annuale di incidenza di SLA-parkinsonismodemenza nell'isola di Guam potrebbe essere spiegato con il controllo dell'esposizione a determinati minerali e all'abbandono del consumo dei semi di Cycas dovuto all'occidentalizzazione della dieta (Hudson AJ, 1991).