Negli stati di insulino-resistenza, ed in particolare nell'obesità e nel diabete di tipo 2 con obesità, si osserva una riduzione dell'azione anti-aggregante piastrinica esercitata dall'insulina (Trovati et al., 1995;Westerbacka et al., 2002).In particolare, è stato osservato nel nostro laboratorio che nei soggetti obesi -in presenza o in assenza di diabete di tipo 2-esiste una ridotta capacità dell'insulina di ridurre la risposta piastrinica a tutti gli agonisti noti: ADP, Adrenalina, PAF, Collagene, Trombina attribuibile a multipli difetti nella catena di eventi che porta dall'insulina all'ossido nitrico, dall'ossido nitrico ai nucleotidi ciclici, dai nucleotidi ciclici all'attivazione delle rispettive chinasi. In particolare, sono stati riscontrati difetti (Trovati et al, 1995;Anfossi et al, 1998;Trovati et al, 1998;Trovati et al, 2002;Anfossi et al, 1994;Anfossi et al, 2006):  nella capacità dell'insulina di attivare la sintesi di NO; nella capacità dell'NO di attivare la guanilato-ciclasi con conseguente sintesi di cGMP; nella capacità dell'NO di incrementare, tramite il cGMP, le concentrazioni di cAMP; nella capacità del cGMP e del cAMP di attivare le rispettive chinasi con conseguente incremento di VASP. In particolare, come menzionato in dettaglio nella prima parte di questa Tesi, studi precedenti del gruppo di ricerca cui appartengo hanno dimostrato che la presenza di iperattività piastrinica nei soggetti con obesità viscerale è attribuibile, almeno in parte, ad una ridotta sensibilità agli effetti antiaggreganti piastrinici di differenti mediatori fisiologici, quali: l'insulina che agisce attraverso l'attivazione della sintesi endogena di ossido nitrico; l'ossido nitrico; la prostaciclina, che promuove la sintesi di cAMP attraverso l'attivazione recettore-dipendente dell'adenilato ciclasi; il cGMP ed il cAMP, che sono gli effettori finali della antiaggregazione.Gli studi effettuati dal nostro gruppo di ricerca hanno quindi permesso di concludere che le piastrine dei soggetti obesi sono meno sensibili agli effetti antiaggreganti di mediatori che attivano sia la via dipendente dal cGMP sia la via dipendente dal cAMP ed a quelli dei nucleotidi ciclici stessi (Trovati et al,1995;Anfossi et al, 1998;Trovati et al, 1998;Trovati et al, 2002;Anfossi et al, 2004;Anfossi et al, 2006).Come è già stato illustrato in uno specifico capitolo della parte introduttiva di queste Tesi, i nucleotidi ciclici rappresentano i principali mediatori intracellulari responsabili dell'inibizione della risposta piastrinica agli agonisti. La loro azione si esplica attraverso l'attivazione di specifiche chinasi identificate come proteina chinasi A (PKA) per quanto riguarda il cAMP, e proteina chinasi G (PKG), per quanto riguarda il cGMP.In base ai risultati sinora illustrati abbiamo dunque rilevato che nei soggetti con obesità viscerale sono presenti alterazioni di differenti meccanismi coinvolti nell'inibizione della risposta piastrinica agli agonisti. Le analisi statistiche condotte in occasione degli studi precedenti avevano dimostrato una correlazione tra gli indici della sensibilità piastrinica agli agenti antiaggreganti ed i parametri di insulino-resistenza, fornendo elementi per ipotizzare che lo stato di resistenza all'azione insulinica sia strettamente correlato alle alterazioni piastriniche identificate nei soggetti con obesità viscerale Anfossi et al, 2004). A questo scopo, il modello da noi utilizzato è stato quello di studiare questa gamma di parametri negli stessi soggetti affetti da obesità viscerale in condizioni basali e dopo il raggiungimento di una significativa riduzione ponderale, mediante un intervento di modificazione dello stile di vita basato sulla dietoterapia e sulla raccomandazione di incrementare l'attività fisica moderata nella vita quotidiana. E' stato infatti ampiamente documentato come la riduzione della massa adiposa viscerale comporti un conseguente incremento della sensibilità all'azione insulinica (Hamman et al, 2006e Lindstrom et al, 2006. Inoltre, in ciascun soggetto è stata esclusa la partecipazione a programmi per la riduzione del peso nei sei mesi precedenti.(