Quando un recettore TLR si lega alla struttura che riconosce mediante il suo dominio di legame dimerizza con un altro TLR che può essere identico (omodimerizzazione) o differente (eterodimerizzazione). I TLR della membrana plasmatica tendono a dimerizzare tra loro e così quelli presenti sulla membrana degli endosomi. La dimerizzazione sembra seguire schemi specifici per ciascun PAMP, per esempio nel caso del peptidoglicano TLR2 dimerizza con TLR6 formando un eterodimero. In alcuni casi il processo è più complesso e coinvolge delle proteine e dei recettori accessori. Nel caso del lipopolisaccaride (LPS) esso si associa dapprima a LPB ("LPS binding protein"), una proteina solubile presente nel plasma, poi questo complesso si lega al recettore CD14, una proteina estrinseca legata alla membrana plasmatica da glicofosfatidilinositolo. A questo punto LPB si distacca ed interviene la proteina MD2 che media l'attacco di CD14-LPB-LPS con il recettore Toll-like TLR4. Non è stato ancora definito se vi sia o meno un contatto diretto tra il lipopolisaccaride e TLR4.