L'ipossia protegge le cellule tumorali dal danno causato dalle terapie antineoplastiche non chirurgiche, che sono a loro volta direttamente o indirettamente ossigeno-dipendenti [380] ; essa determina resistenza alla terapia attraverso molteplici meccanismi: con effetto diretto, attraverso la deprivazione di ossigeno molecolare che provoca la riduzione della liberazione di radicali liberi, dei quali alcuni agenti chemioterapici (come la bleomicina e la doxorubicina) e la terapia fotodinamica necessitano per poter esplicare il loro effetto citotossico; con effetto indiretto, attraverso la stimolazione o l'inibizione dell'espressione genica e con effetti sulla trascrizione e sulla traduzione del DNA che esitano in una modificazione della sintesi proteica; con effetto indiretto, attraverso progressivi cambiamenti transitori o persistenti del genoma e della selezione clonale, spesso associata ad una successiva dominanza clonale.L'ipossia favorisce l'instabilità genomica attraverso mutazioni puntiformi, amplificazione genica e riarrangiamenti cromosomici; ciò contribuisce ad aumentare il numero di varianti genetiche promuovendo di conseguenza l'eterogeneità delle cellule tumorali. Il risultato finale è la proliferazione di cloni resistenti e la successiva progressione della malattia.Quindi, la selezione clonale delle cellule tumorali mediata dall'ipossia può portare, fra le altre conseguenze, alla perdita della capacità di differenziazione e all'apoptosi, con conseguente possibilità di aggravare l'ipossia tumorale e promuovere quindi la progressione della neoplasia.Dunque l'ipossia è coinvolta in un circolo vizioso da considerarsi come un fondamentale meccanismo biologico del tumore [380] , essendo coinvolta anche nell'aumentata tendenza alla diffusione loco-regionale ed a distanza [381] .Per quanto riguarda le neoplasie del grosso intestino, studi in vitro hanno dimostrato che linee cellulari di tumore del colon-retto normalmente responsive al 5-fluorouracile in condizioni di normale ossigenazione, diventano resistenti se poste in condizioni di ipossia [382][383][384][385][386][387] . Numerosi meccanismi biochimici ed enzimatici coinvolti nella cascata innescata dall'ipossia sono stati presi in esame per spiegare tale osservazione empirica. Fra gli altri, è noto che le cellule rispondono alla ridotta tensione di ossigeno attivando la trascrizione dell'HIF-1 (hypoxia inducible factor) [388,389] , un eterodimero che in particolari condizioni attiva la trascrizione e la trasduzione di specifici geni, portando ad una ridotta tendenza all'apoptosi, un maggiore stimolo alla proliferazione e, addirittura, ad un maggior comportamento metastatico delle cellule neoplastiche [390] . Inoltre HIF-1 stimola l'espressione genica del VEGF [391] , potente fattore neoangiogenetico correlato anch'esso ad una maggiore resistenza all'apoptosi [392,393] , e del platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) altro stimolatore dell'angiogenesi conosciuto anche come timidin-fosforilasi (TP), enzima chiave di una via di rescue dal blocco della timidilato sintetasi (TS) operato dal 5fluorouracile [393] . Elevati livelli di TP sono stati riscontrati in pazienti affetti da neoplasia chemio-resistente [394][395][396][397] .