Compare subito dopo la nascita ed è dovuta ad una completa assenza dell'enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). I disturbi iniziano nei primi mesi di vita con problemi nella nutrizione, scarso aumento di peso, insufficiente capacità di succhiare il latte (difficoltà di suzione), debolezza muscolare, grave aumento delle dimensioni del cuore (cardiomiopatia ipertrofica) e del fegato. Nei neonati si nota la cosiddetta "postura a bambola di pezza" dovuta proprio alla grave debolezza e allo scarso tono muscolare (ipotonia), causa anche di difficoltà respiratorie e di frequenti infezioni polmonari. Senza la terapia specifica e trattamenti di supporto, i neonati con malattia di Pompe muoiono a causa di insufficienza cardiaca e/o respiratoria entro il primo anno di vita.