La ribavirina trifosfato (RTP) si accumula nelle cellule (118). La polimerasi del poliovirus incorpora la ribavirina trifosfato come analogo nucleotidico durante la sintesi dell'RNA.Tale incorporazione permette alla RTP di accoppiarsi indistintamente con gli altri nucleotidi, determinando l'insorgenza di mutazioni nel genoma virale. Essendo la RNA polimerasi RNAdipendente sprovvista della capacità di correggere gli errori di lettura, queste mutazioni non vengono corrette e si accumulano nel genoma virale.La mancanza del sistema di correzione degli errori di lettura nella RNA polimerasi virale rappresenta il principale meccanismo responsabile della capacità di sopravvivenza di HCV: la grande variabilità genetica determinata dall'accumulo di mutazioni nel genoma virale conferisce al virus una spiccata capacità di adattamento, ma allo stesso tempo rappresenta un rischio per la variabilità della specie. Esiste un limite di massima variabilità genetica, oltre il quale l'informazione codificata non ha senso. Tale fenomeno ha il nome di catastrofe d'errore (119)(120)(121)(122).L'aumento del numero di mutazioni indotto dall'azione della ribavirina conduce il virus verso questa catastrofe d'errore. In poliovirus, a concentrazioni di ribavirina di 400 µmol si osserva una diminuzione del genoma infettante del 95%, sebbene l'RNA rimanga rilevabile.Le differenze di efficacia della ribavirina potrebbero essere spiegate dai diversi gradi di incorporazione della RTP da parte delle differenti polimerasi. D'altro canto, l'inibizione della IMPDH e la diminuzione di GTP che ne consegue, determinano un aumento del tasso di incorporazione della RTP, favorendo tale processo di mutagenesi letale (123).Ribavirina come inibitore diretto della RNA polimerasi RNA-dipendente (124). Il dosaggio della ribavirina dovrebbe essere fissato prevalentemente sulla base della funzionalità renale piuttosto che del peso corporeo. In uno studio condotto da Bruchfeld et al.(127) sono stati analizzati 383 campioni plasmatici raccolti da 63 pazienti trattati con ribavirina durante il trattamento dell'epatite C cronica. 44 di questi pazienti avevano un valore di creatinina plasmatica normale, con una filtrazione glomerulare (GFR) stimata di 57-144 ml/min; mentre 19 di essi avevano un'alterazione della funzionalità renale, con una filtrazione glomerulare stimata di 5-57 ml/min. E' stata eseguita un'analisi farmacocinetica seguendo un modello bicompartimentale, che ha permesso di evidenziare che l'eliminazione della ribavirina sia direttamente correlata con la funzionalità renale, con una piccola quota di eliminazione non renale che dipende dal peso corporeo e dall'età del paziente.La filtrazione glomerulare stimata dimostra di essere un miglior predittore dell'eliminazione della ribavirina rispetto al solo peso corporeo. Infine, esiste una variabilità interindividuale del 40% nell'eliminazione del farmaco che non è possibile spiegare né mediante la funzionalità renale né mediante il peso corporeo.