Involontaria riduzione dell"introito proteico od energeticoMeccanismi patogenetici in atto nel complesso rapporto obesità-malattia renale cronica L"associazione tra sindrome metabolica e malattia renale cronica è stata oggetto di numerose revisioni sistematiche; il rapporto è stretto, ma i meccanismi fisiopatologici non sono ancora del tutto chiariti. Per quanto riguarda l"insulino-resistenza sembra che il danno renale possa essere mediato dall"attivazione di alcuni specifici pathways metabolici, tra cui l"asse reninaangiotensina-aldosterone (RAAS), l"aumento di espressione di alcuni fattori di crescita (ad esempio insulin growth factor-1, IGF-1, o trasforming growth factor-β, TGF-β) e la conseguente espansione del mesangio, con incremento della domanda metabolica renale ed iperfiltrazione glomerulare. In aggiunta a ciò, è stato osservato un incremento generalizzato a livello dell'endotelio vascolare della formazione di radicali liberi dell"ossigeno. E" stato inoltre dimostrato come l"obesità addominale comporti la presenza di uno stato proinfiammatorio, con incremento dello stress ossidativo ed esaltazione dei processi di aterosclerosi (5,10).I valori elevati di pressione sanguigna, unitamente alla dislipidemia, contribuiscono ai meccanismi sopracitati, oltre a mediare un processo di nefroangiosclerosi con attivazione del sistema simpatico, estremamente dannoso a livello renale. Al di là del concetto di sindrome metabolica e dei suoi elementi di definizione, è comunque consolidato che l"obesità rappresenti uno dei principali fattori di rischio nello sviluppo di patologie quali l"ipertensione e il diabete, due tra le più comuni cause di malattia renale terminale (ESRD). Oltre a questo, la sindrome metabolica risulta coinvolta da più di trent"anni nella genesi o nella progressione di alcune forme specifiche di malattia renale, quali ad esempio la glomerulosclerosi focale e segmentaria nella variante peri-ilare o, secondo alcuni Autori, la nefropatia a depositi di IgA (10)(11)(12)69).L"obesità infine, oltre ad essere un fattore di rischio indipendente per la malattia renale cronica, comporta invariabilmente, soprattutto nel lungo termine, numerose comorbidità (sleep-apnea, osteoartrite, problematiche psicosociali di vario tipo) che possono incidere non solo sullo stato di salute generale del soggetto, ma anche indirettamente a livello renale, sia in maniera ormono-mediata, sia per la necessità di incrementare il carico farmacologico, particolarmente deleterio per quanto riguarda le terapie antidolorifiche. E" diventato necessario perciò, per un approccio clinico razionale ed integrato al problema, considerare l"obesità non solo come causa ma anche concausa di malattia renale cronica (11).Perdere peso, o non perdere peso?Ad oggi, non vi sono prove sicure che indichino con certezza un ruolo positivo della perdita di peso nei pazienti con malattia renale cronica avanzata.Il paradosso dell'obesità si complica, nella pratica clinica, con un altro paradosso: nonostante non vi siano indicazioni di un vantaggio nel calo ponderale in un paziente uremico, molti Centri per il trapianto renale non inseriscono nelle loro liste d"attesa pazienti con BMI >35 kg/m 2 . I motivi alla base di tale scelta risiedono nell'incremento dei rischi nei pazienti con BMI patologico specie nel periodo immediatamente successivo al trapianto, in particolare per quanto riguarda il rischio infettivo, di deiscenza della ferita chirurgica, di rigetto acuto e di ritardata funzionalità dell"organo. Alcuni studi dimostrerebbero una maggior frequenza di fallimento del trapianto in pazienti con BMI maggiore o uguale a 35 kg/m 2 (dati provenienti da più di 70.000 trapianti renali). E" importante però sottolineare ancora una volta come tali risultati siano in genere il frutto di studi osservazionali retrospettivi, che hanno utilizzato come unico parametro di valutazione il BMI, tralasciando altri possibili (e probabilmente più accurati) criteri di valutazione dell"adiposità, soprattutto viscerale. Recenti evidenze inoltre hanno dimostrato come, attraverso un"attenta selezione dei pazienti ed analisi delle loro comorbidità, sia possibile ottenere dei buoni risultati in termini di sopravvivenza a 5 anni dal trapianto renale anche in pazienti con BMI fino a 40 kg/m 2 . Per di più in Letteratura non sono presenti studi che abbiano distinto la perdita di peso intenzionale, pre-trapianto, da quella involontaria, risultato di patologie preesistenti o di comorbidità: tale considerazione potrebbe spiegare perciò la mancanza di una associazione tra la perdita di peso controllata e la sopravvivenza post-trapianto (30)(31)(32)70).Alla luce di queste incertezze, assume valore la gestione integrata di questi pazienti, favorendo un regime di perdita di peso controllato in tutte le fasi della malattia renale, cercando di mantenere il più possibile la massa muscolare ed evitando così gli effetti negativi a breve e lungo termine della sarcopenia da calo ponderale (33).Come perdere peso nella malattia renale cronica?Il miglior approccio per la perdita di peso, nonostante un numero rilevante di studi in tal senso, è ben lungi dall'essere stato identificato (34,35).Le linee guida sviluppate e pubblicate dalla National Kidney Foundation (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, K/DOQI) sono molto precise e puntuali per quanto riguarda l"apporto dei singoli nutrienti nelle varie fasi della malattia renale cronica (Tabella 3), tuttavia risultano carenti per quanto riguarda l"approccio da scegliere per i pazienti in sovrappeso (36)(37)(38). Peraltro, anche a causa di un'inveterata abitudine alla limitazione dietetica nei pazienti in dialisi (poco fosforo, poco potassio, pochi lipidi, pochi zuccheri a rapido assorbimento), la definizione di un programma dietetico in dialisi diventa estremamente difficile.La riduzione dell"introito calorico è il metodo maggiormente indicato in Letteratura, anche se tale tipo di approccio non è sempre di facile attuazione in questo tipo di pazienti. Un approccio pratico suggerito da alcuni Autori prevede una restrizione dell"introito calorico di circa 500 kcal/die, che dovrebbe portare, in assenza di attività fisica, ad una perdita di peso di circa 0,5 kg/settimana. Diete più restrittive (intorno a 1200 kcal/die) non sono in genere raccomandate se non in presenza di un attento controllo dello stato nutrizionale e del benessere del paziente. L"esatta percentuale di carboidrati, proteine e grassi che dovrebbero comporre i pasti nei pazienti in dialisi ed in pre-dialisi non è definita; la loro scelta varia anche a seconda della fase della malattia renale cronica. L"apporto di proteine dovrebbe essere ridotto in pre-dialisi, a favore di verdura e cereali, ma in dialisi la possibilità di basare diete su alimenti di origine vegetale è limitata dall"apporto di potassio. Allo stato attuale, dunque, sussistono unicamente indicazioni di tipo generale per quanto riguarda la gestione dietetica nei pazienti in sovrappeso-obesi affetti da malattia renale cronica: aumento del consumo di acidi grassi omega-3, frutta, verdura (salvo limitazioni di potassio) e cereali integrali, e riduzione dei grassi polinsaturi, del sale e dei cibi processati (10-13, 38, 39, 64, 100).Il ruolo delle diete ipoproteiche, che stanno riscontrando un nuovo successo almeno nei Paesi Mediterranei, anche tenendo conto delle recenti indicazioni a ridurre il consumo di proteine nella popolazione generale a 0,8 g/Kg/die, è oggetto di discussione ed i differenti approcci a questo riguardo si ripercuotono anche sulla definizione delle diete ipocaloriche.Le linee guida della NKF ad esempio, come peraltro quelle stilate dalla EBPG (European Best Practice Guidelines), continuano ad indicare per i pazienti con malattia renale cronica in fase pre-dialitica un apporto proteico addirittura superiore a quello attualmente considerato ideale nella popolazione generale (di almeno 1,1 g/kg/die, grado di evidenza III) (40,41); non è in linea con questo l"atteggiamento di molti gruppi specie Italiani, che mantengono un elevato interesse per le diete ipoproteiche (42,43). Una tra le molte contraddizioni nella prescrizione della dieta ed uno dei problemi più complessi nella gestione alimentare della malattia renale cronica avanzata riguarda il bilancio del fosforo, che limita di fatto il ricorso a diete ricche di proteine: in media, infatti, sono contenuti circa 12-14 mg di fosforo per grammo di proteine (44)(45)(46).TabellaLivelli elevati di fosforo, conseguenza di un assorbimento netto intestinale superiore alla capacità di rimozione da parte del rene o della dialisi, giocano un ruolo fondamentale nella genesi dei disordini metabolici della mineralizzazione dell"osso e nella patogenesi delle calcificazioni vascolari, tipiche della malattia renale cronica avanzata. Tali disordini non solo influenzano pesantemente la sopravvivenza, ma anche la qualità di vita dei pazienti, con un impatto anche economico per i costi di cura e gestione.In dialisi, è generalmente necessario porre in atto un altro tipo di strategia dietetica, aumentando l"introito di cibi a basso contenuto e/o bassa biodisponibilità di fosforo (ad esempio, zucchero, olio di oliva, burro, uova) e se possibile previa bollitura, così da indurre demineralizzazione nei cibi stessi e riduzione dei livelli di sodio, potassio, calcio. E" evidente pertanto come non sempre sia facile ottenere un calo ponderale nei pazienti sovrappeso in dialisi senza rischiare di alterare il bilancio del fosforo o il loro stato nutrizionale (44,45).Un discorso per certi versi analogo riguarda anche il potassio, in accordo con la generale tendenza all"iperpotassiemia tipica dei pazienti in dialisi. Le linee guida K/DOQ1 (tabella 3) suggeriscono un introito giornaliero massimo di potassio di 2-3 grammi, difficile da ottenere se si predilige una dieta a largo consumo di frutta e verdura cruda (46).In dialisi, un"opzione possibile è legata ad un aumento della frequenza delle sedute dialitiche.A tal proposito, alcuni studi prospettici hanno evidenziato come il sovrappeso, probabilmente agendo anche come fattore confondente per la determinazione della corretta dose dialitica, aumenti in maniera significativa il declino della funzione renale residua nei mesi successivi all"avvio della terapia sostitutiva, rendendo perciò nuovamente più difficile la correzione delle alterazioni del bilancio del calcio-fosforo e del potassio (47).La dieta ipoproteica: un approccio incompatibile con il calo ponderale?In assenza di terapie che permettano la rigenerazione del tessuto renale e che siano in grado di arrestare l"evoluzione della malattia renale cronica, il trattamento si basa su procedimenti volti a rallentare la progressione del danno, riducendo il sovraccarico funzionale sui nefroni residui. Al di là di trattamenti che modificano lo stile di vita e correggono fattori concomitanti di danno (controllo pressorio, glicemico e del quadro lipidico), il cardine delle terapie "conservative" è ancora oggi rappresentato dalla dieta ipoproteica. Il concetto originario, esposto da Thomas Addis, il padre della Nefrologia, già nella prima metà del secolo scorso, era quello che una dieta a basso contenuto proteico permettesse un "riposo funzionale renale", limitando pertanto il fenomeno dell"iperfiltrazione sui nefroni residui.La presa di coscienza del problema dell"obesità ha modulato questo approccio inserendo un secondo elemento chiave nella dieta volta a ridurre il sovraccarico funzionale sui nefroni residui: la riduzione del sovrappeso. La gerarchia dei due elementi è discussa, ma in linea generale vi è una discreta concordanza nel ritenere che non sia possibile seguire contemporaneamente una dieta ipocalorica ed ipoproteica e che il calo ponderale, spesso molto più difficile da raggiungere, dovrebbe precedere la restrizione proteica.Se i vantaggi della dieta nella malattia renale cronica sono ovvi, le perplessità nei confronti del rischio di malnutrizione sono, come già discusso, altrettanto importanti, tanto da portare diversi Autori ad un effettivo nichilismo operativo, sia per la fattibilità di una consistente riduzione del peso, sia rispetto alla dieta ipoproteica (48,49,60,62,80).Per quanto riguarda il calo ponderale, in Letteratura il panorama è molto eterogeneo, ma la maggioranza degli studi concorda nel sottolineare alcuni vantaggi delle diete iperproteiche nel permettere una riduzione del peso senza depauperare la massa magra. Infatti, le diete ad alto contenuto proteico sembrerebbero essere associate ad un miglior senso di sazietà e, almeno in alcuni studi, ad una maggiore perdita di peso rispetto a quelle ad alto contenuto di carboidrati, a parità di calorie. Il differente indice glicemico è chiamato in causa per spiegare questo comportamento, mentre il concetto di calorie è messo in seconda linea dagli Autori che seguono approcci qualitativi di diete dissociate con schemi alimentari "ad libitum".L"indice glicemico di un alimento indica la velocità con cui aumenta la glicemia in seguito all'assunzione di un quantitativo dell'alimento contenente 50 grammi di carboidrati: esso viene ottenuto misurando l'andamento della curva a campana dal momento dell'ingestione fino a due ore dopo. In sostanza, un cibo con un indice glicemico alto produce un elevato picco momentaneo di glicemia; al contrario, un alimento con un basso indice glicemico provoca un incremento del glucosio nel sangue più lento e sostenuto. Cibi essenzialmente proteici, dal contenuto pressoché assente di carboidrati, come carne o pesce, presentano un indice glicemico sostanzialmente equivalente a zero ed un ridotto incremento post-prandiale dell"insulinemia (in parte dovuto al rallentamento dei processi digestivi), a differenza di cibi ricchi di carboidrati e dall"elevato indice glicemico (<70%) come il pane o la pasta (soprattutto se non integrali). Pertanto, alla base delle cosiddette diete "ad libitum", ad alto introito proteico/lipidico e basso consumo di carboidrati, vi sarebbe la capacità di tali nutrienti di agire minimizzando la secrezione post-prandiale di insulina, mantenendo l"insulinosensibilità e promuovendo pertanto il senso di sazietà (50,51,52,53,68).In realtà, non è stato ancora dimostrato che un introito elevato di proteine nell"alimentazione a discapito dei carboidrati (come nel caso di alcune diete popolari, ad esempio la "dieta Atkins" o la "dieta Dukan") possa portare a dei vantaggi in termini di percezione della sazietà, che in fondo è uno dei parametri più importanti per quanto riguarda l"aderenza al trattamento. In merito alla perdita di peso, questa sembrerebbe essere maggiore rispetto alle diete classiche, a maggior contenuto di carboidrati, soprattutto per una miglior compliance allo schema dietetico. Un ulteriore limite è che la maggior parte degli studi presenta un follow-up piuttosto limitato (da 12 a 18 mesi in media), che non permette di trarre delle conclusioni sui risultati a medio-lungo termine (54,55).In ogni caso, nessuna dieta è esente da critiche o da punti oscuri. Per quanto riguarda il metabolismo del calcio, alcuni Autori hanno suggerito un aumento della calciuria indotto dall"eccessivo carico proteico, con conseguenze negative sulla densità ossea; vi sono però anche segnalazioni di risultati diametralmente opposti, che suggerirebbero un feedback positivo delle proteine sulla costituzione dell"osso. Il punto principale della critica, tuttavia, rimane l"effetto di diete iperproteiche sulla funzione renale, con un"aumentata filtrazione glomerulare ed un aumento della proteinuria. Sfortunatamente, non esistendo una definizione universalmente accettata di "elevato introito proteico", ed essendo ancora scarsi gli studi clinici, non è possibile anche in questo caso definire dei confini netti tra gli apporti proteici.Secondo alcuni studi recenti il rischio di danno funzionale renale sarebbe assente (valutato utilizzando parametri quali la creatinina, la clearance della creatinina e l"albuminuria/proteinuria) nella popolazione sana, mentre è consigliato un atteggiamento prudenziale nei pazienti affetti da insufficienza renale anche lieve e/o comorbidità rilevanti (54).Un"attenzione particolare merita anche la proteinuria, indicatore del danno renale, ma anche fattore predittivo di rischio cardiovascolare. Un elevato consumo di proteine aumenta la proteinuria almeno nel breve periodo, ed il bilancio tra incremento della proteinuria e calo ponderale non è affatto chiarito (63,65,66).Infine, alcuni studi riportano un aumento di incidenza di acidosi metabolica, con chetonemia indotta dal basso introito di carboidrati; un"altra volta, il peso clinico di questo elemento nella malattia renale avanzata non è ancora chiarito (50,51,(54)(55)(56)(57)(58).La compliance: il punto cruciale tra teoria e pratica 