Anche nella SM alcuni esperimenti hanno portato a dubitare del loro ruolo effettivo:• All'interno delle placche i CD8+ sono sempre più numerosi rispetto ai CD4+ 135 .• Nei casi di malattia aggressiva aumenta la produzione di granzima B, molecola tossica prodotta dai T CD8+ 136 .• Le molecole MHC-I, riconosciute dai CD8+, sono iperespresse da molte cellule, inclusi i neuroni e le cellule della glia, all'interno delle placche di SM.• Esperimenti in cui venivano modificati i fattori specifici dei Th1 hanno avuto effetti differenti: nel topo il blocco del TNFα è stato sempre efficace nell'inibire l'EAS mentre nell'uomo la sua neutralizzazione peggiora l'attività della malattia come anche l'iniezione dell'IFNg che nei topi è risultato protettivo 137 al contrario dell'uomo.• Il modello Th1 non spiega tutti i diversi meccanismi di demielinizzazione e danno tissutale nei sottogruppi di pazienti con SM e neanche le componenti neurodegenerative che si ritrovano nel SNC, quali l'atrofia massiva della sostanza grigia e bianca, la diffusa degenerazione delle fibre nervose e la gliosi nelle zone non coinvolte 138 .Pertanto, il paradigma Th1/Th2 nonostante abbia avuto un profondo impatto sull'immunologia, non si è rivelato sufficiente per spiegare molte evidenze derivate dagli studi sulle malattie autoimmuni. È stata la scoperta dell'IL-23, un nuovo membro della famiglia dell'IL-12, a cominciare a chiarire la patogenesi di queste malattie di cui fa parte anche la SM.Sia IL-12 che IL-23 sono prodotti dalle cellule dendritiche e dai macrofagi tissutali e sono entrambi eterodimeri: il primo è formato dalle subunità p35 e p40, mentre il secondo è formato dalla stessa subunità p40 più dalla subunità p19 appare overespresso nei campioni bioptici di tessuto cerebrale di pazienti affetti 143 e i topi con deficit di IL-6 (citochina fondamentale per la loro differenziazione) hanno una maggior resistenza nello sviluppare l'EAS 144 .Durelli e collaboratori nel 2009 145 hanno dimostrato che un'espansione dei Th17 periferici è associata con l'attività di malattia nella SM. Questi linfociti, rari nei soggetti sani o nei pazienti con SM in fase inattiva, sono infatti aumentati di molto nei pazienti con segni clinici di esacerbazione. Da un'analisi longitudinale si evince che l'aumento dei Th17 è associato al passaggio dalla fase inattiva a quella attiva della malattia, al contrario dei Th1 che, anzi, sono presenti già in percentuale maggiore nel sangue periferico in condizioni di normalità o di inattività.Questi dati complessivamente testimoniano il ruolo prevalente dei Th17 rispetto ai Th1 nella patogenesi delle ricadute della SM.Recentemente l'IL-22, citochina proinfiammatoria legata alla risposta mediata dai Th17, è stata associata ad una nuova popolazione di linfociti T CD4+, i Th22. Questi risultano espansi in malattie infiammatorie croniche come la psoriasi, l'asma e le malattie infiammatorie intestinali e sono considerati la maggior fonte di IL-22, la quale agirebbe come regolatore dell'omeostasi e della permeabilità epiteliale. Questi linfociti, come i Th17, aumentano nel liquido cefalorachidiano e nel sangue dei pazienti affetti da SM recidivanteremittente (RR) soprattutto nei periodi di riacutizzazione e potrebbero svolgere un ruolo chiave nella progressione della malattia e nella resistenza alle terapie 146 .