Circa l'80% dei casi di CRC sono considerati "sporadici". Gli studi epidemiologici riconoscono fattori di rischio dietetici, comportamentali, ambientali e la presenza di patologie predisponenti. 4 Tra i fattori alimentari spiccano un basso contenuto di fibre vegetali non assorbibili e l'elevato consumo di carni rosse, insaccati, farine e zuccheri raffinati. Una delle osservazioni più immediate in base alla quale la dieta viene considerata un fattore di rischio è che il cancro del colon-retto è poco comune nelle popolazioni africane che assumono abbondanti quantità di frutta e verdura rispetto ai dati provenienti dai Paesi industrializzati, ove predominano invece regimi alimentari più sofisticati e poveri di fibre. 5 L'effetto delle abitudini nutrizionali sul CRC è stato evidenziato anche da studi sulle migrazioni, i quali hanno dimostrato un aumento dei tassi di incidenza nei gruppi etnici in origine a basso rischio, quando migrano in aree ad alto rischio. E' stato ipotizzato che una dieta con poche fibre determini un rallentamento del transito intestinale per ridotta massa fecale e un'alterazione della flora microbica intestinale; ciò comporterebbe un aumento nelle feci di prodotti ossidativi potenzialmente tossici, risultato della degradazione dei carboidrati ad opera dei batteri, e un contatto prolungato tra questi e la mucosa. Inoltre, l'assunzione di grandi quantità di grassi dovuta alle carni rosse aumenta la secrezione di acidi biliari, che a loro volta possono essere convertiti in sostanze potenzialmente cancerogene dai batteri intestinali. Malgrado queste considerazioni, non esistono prove oggettive che chiariscano con esattezza i meccanismi causali attraverso cui l'alimentazione potrebbe influenzare lo sviluppo della neoplasia. 6 I fattori di rischio comportamentali sono l'obesità, la ridotta attività fisica, il fumo e l'eccesso di alcool. La pregressa irradiazione è invece l'unico fattore di rischio ambientale unanimamente riconosciuto (intendendo con "ambientale" soltanto l'esposizione ad agenti chimici, fisici e biologici): i soggetti adulti sopravvissuti a un tumore insorto in età pediatrica e che hanno ricevuto un'irradiazione addominale presentano un rischio significativamente maggiore di sviluppare successive neoplasie gastrointestinali, soprattutto carcinomi del colon-retto. Le linee guida del Children's Oncology Group raccomandano l'esecuzione di una colonscopia ogni 5 anni per coloro che hanno ricevuto una dose totale di 30 o più Gy a livello addominale in seguito a un tumore infantile, con inizio dello screening 5 anni dopo la conclusione del trattamento radiante o all'età di 30 anni. 7 In due studi condotti usando registri con i dati di migliaia di pazienti, la radioterapia effettuata per il cancro alla prostata è stata associata a un aumentato rischio di cancro del retto. 8,9 L'entità del rischio è simile all'incirca a quella osservata in soggetti con una storia familiare di adenomi del colon.Nello studio di Baxter et al., 8 si riflette sul fatto che i cambiamenti delle tecniche di somministrazione delle radiazioni che avvengono nel tempo possono influenzare il rischio. L'uso di campi di irraggiamento più piccoli dovrebbe presumibilmente diminuire l'incidenza dei secondi tumori del retto, perché un volume più piccolo di organo verrebbe irradiato. Tuttavia, anche con gli approcci odierni di radioterapia conformazionale o ad intensità modulata, alcune parti del retto (in particolare la parete anteriore) riceveranno una dose non sostanzialmente diversa da quella erogata alla prostata durante il trattamento. Al giorno d'oggi non è chiaro se le seconde lesioni seguano la sequenza adenoma-carcinoma e se un aumento dello screening in tali pazienti possa migliorare l'individuazione del cancro e i relativi esiti in termini di sopravvivenza, ragione per cui -contrariamente a quanto accade negli adulti radiotrattati per un tumore in età pediatrica -in questo gruppo non è attualmente raccomandato un aumento della sorveglianza. 10 Le patologie predisponenti sono rappresentate dal diabete, dalla sindrome metabolica e soprattutto dalle IBD (Inflammatory Bowel Disease): i soggetti con malattie infiammatorie croniche dell'intestino quali la rettocolite ulcerosa (RCU) e il morbo di Crohn hanno un rischio maggiore di sviluppare un tumore del colon-retto rispetto alla popolazione generale, a causa dello stato infiammatorio prolungato della mucosa. Nella storia naturale della RCU la degenerazione maligna è un evento non trascurabile (7-15% dei casi), specialmente se la malattia è insorta prima dei 30 anni di età, è grave, estesa e di lunga durata; per il morbo di Crohn valgono le medesime considerazioni, seppure a livelli significativamente più bassi, e il rischio specifico di sviluppare un tumore del retto è maggiore per la rettocolite ulcerosa rispetto alla malattia di Chron. Fattori di protezione che riducono il rischio di insorgenza di cancro nei soggetti portatori di IBD sono il trattamento specifico (farmacologico o chirurgico) e la sorveglianza endoscopica: nel follow-up di questi pazienti è consigliata una colonscopia di screening a massimo 8 anni dopo l'inizio dei sintomi, con biopsie multiple ottenute da tutto il colon per valutare la vera estensione microscopica dell'infiammazione, e la ripetizione dell'esame ogni 1-3 anni dopo l'endoscopia di screening iniziale, in base all'esistenza di altri fattori di rischio. 4,5 Un'altra condizione predisponente di primaria importanza è la presenza di polipi adenomatosi: il rischio di degenerazione maligna è strettamente correlato alla variante istologica (è basso per i tubulari, medio per i tubulo-villosi, alto per i villosi), al numero crescente e alle dimensioni superiori a 2,5 cm degli adenomi. La varietà tubulare è però molto più comune (75% dei casi) rispetto alle forme villose e tubulovillose, e le lesioni tubulari sono in genere piccole (1-1,5 cm) al momento del rilievo: ciò è alla base dell'evidenza che, seppure gli adenomi rappresentino i precursori del cancro, soltanto una piccola parte di essi evolve in tal senso. Tuttavia, poiché in ogni adenoma, di qualsivoglia sottotipo, si può incontrare anche un adenocarcinoma invasivo, ed è impossibile determinare, sulla base della sola ispezione macroscopica, la natura di un polipo con i suoi risvolti clinici, ogni polipo evidenziato durante un esame endoscopico deve essere asportato. 5,6 Infine, esiste un altro fattore di rischio fondamentale, destinato però a rimanere immodificabile, ossia l'età: a partire dai 50 anni, infatti, l'incidenza di CRC nella popolazione generale aumenta esponenzialmente.All'opposto, oltre al controllo dei citati fattori di aumentato rischio, ne esistono altri in grado di conferire un certo grado di protezione contro l'insorgenza del tumore: questi includono la regolare attività fisica, una grande varietà di sostanze introdotte con la dieta (specialmente vitamine e sali minerali), e l'utilizzo prolungato di acido acetilsalicilico o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Nessuno di questi fattori è però al momento utilizzato per stratificare le raccomandazioni di screening del carcinoma del colon-retto. I dati in letteratura relativi all'associazione tra un elevato intake di frutta e verdura con la dieta e la protezione dal CRC sono discordanti, con una serie di studi che evidenziano un nesso e altri che, viceversa, non lo confermano. Lo stesso si può affermare riguardo alle diete ricche in fibre e all'integrazione dietetica di acido folico.Alcuni trials hanno invece dimostrato l'efficacia della supplementazione di calcio nel prevenire la recidiva di adenomi colorettali, eppure, nonostante i benefici acquisiti relativamente agli adenomi, non è ancora stato provato se l'aggiunta di calcio alla dieta riduca davvero il rischio di CRC. La vitamina D e i suoi metaboliti agiscono come inibitori della progressione del cancro colorettale; studi osservazionali rivelano un nesso tra il deficit di vitamina D e il rischio di molti tumori, incluso il CRC, e un'analisi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità ha identificato proprio quest'ultimo come il cancro con il maggior rischio correlato con la carenza di vitamina D. 10 Molti studi epidemiologici evidenziano che l'uso protratto dell'aspirina o di altri FANS eserciti un effetto protettivo nei confronti del CRC. Due osservazioni generali relative a questi farmaci forniscono una base per comprendere come essi possano inibire la carcinogenesi colorettale, seppure nessun meccanismo sia ancora stato definitivamente stabilito: da un lato, i FANS inducono l'apoptosi cellulare, e l'inibizione dell'apoptosi è un prerequisito per lo sviluppo del cancro; dall'altro la cicloossigenasi-2 (COX-2), che è il loro enzima bersaglio, è coinvolta nella tumorigenesi del colon: essa infatti catalizza la produzione di prostaglandine, e da alcuni studi è emerso che queste sono associate all'angiogenesi tumorale, alla proliferazione cellulare e all'inibizione della sorveglianza immunitaria e dell'apoptosi. E' stato inoltre dimostrato che la COX-2 è iperespressa nell'epitelio neoplastico rispetto alla mucosa colica adiacente e, analogalmente, che livelli più elevati di prostaglandine si riscontrano nei tumori del colon-retto rispetto ai tessuti normali. 11 Sulla base di queste osservazioni, la Food and Drug Administration ha autorizzato negli Stati Uniti l'uso di inibitori della COX-2 nella chemioprevenzione dei carcinomi in pazienti con poliposi adenomatosa familiare. 6 Circa il 20% dei tumori del colon-retto presenta caratteristiche di familiarità ascrivibile a suscettibilità ereditaria, ma solo una parte di questo rischio familiare (il 5-6% sul totale) è riconducibile a sindromi in cui sono state identificate mutazioni genetiche associate ad aumento del rischio di carcinoma del grosso intestino: queste sono le cosiddette "sindromi di predisposizione ereditaria al cancro colorettale" (SPE-CCR). Per gli individui appartenenti a gruppi familiari in cui la componente ereditaria associata non sia ancora stata perfettamente dimostrata si parla invece di "CRC familiare": il rischio di ammalare di carcinoma del colon-retto è circa doppio, rispetto alla popolazione generale, nel caso in cui sia presente un consanguineo di I grado con adenomi o con cancro colorettale, e più che triplo qualora quest'ultimo abbia sviluppato la neoplasia prima dei 50 anni di età. 3,4 Sindromi ereditarie Un paziente con cancro colorettale su venti è affetto da una sindrome genetica.La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome a trasmissione autosomicodominante causata da mutazioni germinali del gene oncosoppressore Adenomatous Polyposis Coli (APC) localizzato sul cromosoma 5. In funzione della diversa presentazione clinica, determinata da mutazioni differenti dello stesso gene, si distinguono quattro varianti: FAP classica, FAP attenuata, sindrome di Gardner e sindrome di Turcot; nell'insieme esse sono responsabili di meno dell'1% dei CRC. La FAP classica porta all'insorgenza di numerosissimi polipi adenomatosi (almeno 100 per poter porre diagnosi, ma spesso centinaia), con una frequenza di progressione verso l'adenocarcinoma che rasenta il 100%, motivo per cui questi pazienti vengono generalmente sottoposti a una colectomia totale come misura preventiva. Altri adenomi possono essere riscontrati anche altrove nel tratto gastrointestinale, specialmente nel duodeno.La sindrome non poliposica del carcinoma colorettale ereditario (HNPCC), anch'essa a trasmissione autosomico-dominante, è stata ampiamente descritta da Henry Lynch, pertanto viene anche identificata con il suo nome. E' la più frequente tra le SPE-CCR, rappresentando il 3% di tutti i casi di CRC. Questa sindrome, dovuta a mutazioni germ-line in uno qualunque dei geni deputati alla riparazione dei mismatch del DNA, è caratterizzata da un rischio aumentato di sviluppare primariamente carcinomi colorettali, ma anche endometriali, ovarici, ureterali o della pelvi renale; nello specifico i CRC insorgono in un'età più giovanile rispetto alla popolazione generale, sono spesso multipli e di solito non originano da adenomi preesistenti. 6 L'individuazione di pazienti portatori di mutazioni associate a sindromi ereditarie note presenta due vantaggi: il primo è quello di poter attuare misure di prevenzione e diagnosi precoce di secondi tumori nei pazienti sopravviventi al primo cancro, in base alla sindrome ereditaria identificata, diverse rispetto a quelli affetti da CRC sporadico; il secondo è l'individuazione dei familiari affetti dalle stesse mutazioni e il loro coinvolgimento in protocolli di sorveglianza efficaci per ridurre la loro mortalità per cancro. Infatti per la sindrome di Lynch si stima una riduzione di incidenza e mortalità per CRC nei familiari a rischio del 60-70%, sulla base di studi osservazionali. 4 