Dal 1581, anche grazie alla collaborazione con Edward Kelley, si occupò sempre più di soprannaturale, compresa l'arte della necromanzia. Accusato altre volte di stregoneria, subì anche un furto di libri nella sua biblioteca ad opera di ignoti teppisti, ma non perse mai il favore di Elisabetta I. Quest'ultima, anzi, lo nominò cancelliere della Cattedrale di San Paolo a Londra, poi sovrintendente del Christ College di Manchester, dove Dee si trasferì con la famiglia. Qui tuttavia l'epidemia di peste che colpì la città nel 1605 sterminò i suoi cari. Nel frattempo, Dee aveva anche rotto con Kelley, rimanendo così completamente solo e poverissimo.