L'infezione può avere varie origini. La più comune è quella ascendente, spesso conseguenza di una cistite, che nella maggior parte dei casi è a sua volta causata da batteri appartenenti alla flora fecale del paziente, come Escherichia coli e Proteus. Questi microorganismi, però, per dare pielonefrite devono essere favoriti da particolari fattori anatomici e funzionali in grado di rendere inutile l'azione sterilizzante della peristalsi svolta dalle vie urinarie; di essi, il più importante è l'incontinenza dello sfintere ureterale con conseguente reflusso delle urine verso il rene (reflusso vescico-ureterale), cui possono contribuire la cateterizzazione, l'immunodepressione o condizioni ostruttive come l'ipertrofia prostatica benigna, l'ostruzione da parte di calcoli renali o tumori o anche la vescica neurologica (spesso data da neuropatie periferiche, come accade ad esempio nel diabete mellito o da lesioni del midollo spinale).