In anni recenti si è fatto strada un modello di neurobiologia della depressione che ne sottolinea la disregolazione sottostante come risposta del corpo allo stress, e che coinvolge il sistema neuroendocrino e le risposte cerebrali (Thase, 2008). Aspetti chiave sono i sistemi dell'asse HPA e il relativo ormone di rilascio della corticotropina (CRH), e il sistema noradrenalina-locus coeruleus (LC-NE), il quale comprende vie limbiche e corticali reciprocamente interconnesse attraverso diversi neurotrasmettitori e circuiti (Boyce e Ellis, 2005;Meyer, Chrousos, e Gold, 2001). Il principale ormone glucocorticoide è il cortisolo, che scatena una cascata di reazioni adattive nella fase acuta della risposta allo stress, le quali solitamente si risolvono rapidamente attraversi processi di feedback inibitorio dell'asse HPA. Tuttavia, la mancata normalizzazione con conseguente mantenimento di livelli elevati di cortisolo ha effetti deleteri, dando origine a cambiamenti fisiologici che si pensa possano favorire una serie di malattie.La depressione è stata correlata a livelli elevati di cortisolo e di altri fattori neurormonali.Diversi studi hanno evidenziato livelli più alti di cortisolo e alterazioni nella regolazione del cortisolo tra i pazienti depressi rispetto ai non depressi (e.g., Plotsky, Owens, e Nemeroff, 1998;Ribeiro et al., 1993). Inoltre, gli individui depressi mostrano un ripristino più lento dei livelli di cortisolo in risposta allo stress psicologico rispetto ai gruppi di controllo (metaanalisi di Burke et al., 2005). Individui che mostrano evidenza di anormalità nella regolazione del cortisolo anche dopo la terapia sono a rischio maggiore di ricadute e generalmente hanno una prognosi clinica più scadente rispetto ai pazienti i cui livelli di cortisolo tornano normali dopo il trattamento (e.g., Ribeiro et al., 1993). Sembra che livelli costantemente elevati di cortisolo danneggino il sistema di risposta allo stress, comportando morte cellulare nell'ippocampo (Sapolsky, 1996) e determinando effetti generalizzati sui circuiti che sottendono la regolazione emozionale.Si ipotizza che sia fattori genetici che ambientali possano essere responsabili delle differenze individuali nella modalità di attivazione e di ripristino del sistema HPA. Le differenze genetiche in specie animali e primati si sono rivelate essere associate a differenze nel comportamento emozionale e nella risposta glucocorticoide allo stress (e.g., Boyce e Ellis, 2005;Meyer, Chrousos, e Gold, 2001). Il polimorfismo genetico umano del recettore dei glucocorticoidei (GR) è stato ipotizzato essere un responsabile della disregolazione del feedback negativo che contribuisce all'iperattività dell'asse HPA nella depressione (e.g., Holsboer, 2000). Sono emerse evidenze di polimorfismi del GR associati ad aumentato rischio di sviluppo di depressione maggiore (van Rossum et al., 2006) e differenze nella risposta al trattamento della depressione (e.g., Brouwer et al., 2006;van Rossum et al., 2006).Fattori ambientali avversi, specialmente quelli associati allo sviluppo della prima infanzia (o addirittura l'esposizione prenatale), hanno attirato un notevole interesse in quanto possibili fattori favorenti una regolazione biologica anomala dello stress. Gold, Goodwin, e Chrousos (1988) ipotizzarono che i circuiti cerebrali associati alle reazioni allo stress possano essere sensibilizzati in seguito all'esposizione precoce e acuta a fattori stressogeni, così che in età adulta le reazioni allo stress possono essere prontamente attivate da rappresentazioni anche lievi o simboliche dei precipitanti precoci di stress. Le evidenze sottolineano la rilevanza dell'impatto dello stress prenatale e postnatale, come anche dello scioglimento dei legami genitore-figlio, sull'alterato funzionamento dell'asse HPA in soggetti umani e animali (Heim e Nemeroff, 2001;Kaufman et al., 2000;Meyer, Chrousos, e Gold, 2001;Plotsky, Owens, e Nemeroff, 1998). Meaney, Szyf, e Seckl (2007) hanno anche proposto modelli epigenetici per cui le avversità materne influenzerebbero lo sviluppo fetale nella direzione di un'alterata funzione e salute dell'asse HPA nella prole, attraverso l'attività ormonale surrenale e l'espressione del programma genico dei livelli di glucocorticoidi. Sebbene non siano specifiche per la depressione, le conseguenze degli effetti ambientali sull'espressione genica nella prole hanno importanti implicazioni per la depressione.Evidenze crescenti tracciano legami tra eventi avversi precoci, anormalità dei sistemi HPA, LC-NE e CRH, e la depressione. Per esempio, Essex et al. (2002) valutarono i livelli di cortisolo in bambini di 4.5 anni e videro che i bambini che erano stati esposti sia a stress gravidico che durante l'infanzia avevano dei livelli di cortisolo significativamente più alti dei bambini non sottoposti a stress o di quelli esposti solo ad un tipo di stress ma non all'altro.Inoltre i bambini con cortisolo elevato avevano una più alta percentuale di sintomi emozionali e comportamentali (soprattutto sintomi internalizzanti) approssimativamente 2 anni più tardi. Sebbene non specifici per la depressione, questi risultati sono coerenti con l'idea che una precoce esposizione allo stress faccia presagire elevati livelli di cortisolo nei momenti in cui lo stress si verifichi più tardi nella vita, e che questa situazione sia predittiva della sintomatologia successiva (vedere anche Heim et al., 2000, a proposito di esperienze di abusi precoci, depressione e funzionamento dell'asse HPA nell'adulto).