La colangite sclerosante (SC) è un disordine criptogenetico cronico caratterizzato da flogosi e fibrosi progressivamente obliterante dei dotti intra-epatici (talvolta l'insulto è limitato alle sole ramificazioni microscopiche, "SC dei piccoli dotti -SDD") ed extra-epatici e sviluppo di cirrosi epatica nel lungo termine. A lungo la SC è stata considerata patologia esclusiva dell'età adulta, oggi è accertata la sua incidenza in tutte le fasce d'età, con caratteristiche uniche nei casi pediatrici. É divenuto uso comune riferirsi alle SC pediatriche come 'primitive' (colangite sclerosante primitiva -PSC); il termine, universalmente utilizzato nei pazienti adulti, denota però una non accertata eziopatogenesi, risultando così insufficiente a spiegare accuratamente le basi patologiche che, nei pazienti pediatrici, sono note nella maggior parte dei casi. In età pediatrica la SC si designa come "colangite sclerosante neonatale" (NSC), "colangite sclerosante autoimmune" (ASC) (in overlap clinico con l'epatite autoimmune -AIH), SDD, o come complicanza di patologie autoimmuni, ematologiche, sindromi genetiche o neoplasie; di natura prevalentemente infiammatoria, solo raramente, quando non è possibile risalire ad una patogenesi certa, assume le caratteristiche di PSC. [22] La SC è una condizione rara, l'epidemiologia non è nota, in uno studio longitudinale inglese, l'incidenza stimata è di 0.1-0.2/100.000/anno [23] ,parallelamente, studi statunitensi hanno individuato un'incidenza del 25-50% rispetto a quella osservata negli adulti [24] , esiste una predominanza nel sesso maschile (M:F=2:1). [25] In oltre il 90% dei casi, la SC si presenta contemporaneamente ad una malattia infiammatoria intestinale (IBD-SC), rendendo prevalente la convinzione che le due patologie rappresentino l'espressione comune di una malattia multiorgano. [26] Numerosi aplotipi HLA (DRB1*13 in modo particolare) [27] e più di 15 loci extra-HLA condivisi con numerose patologie autoimmuni (tutti coinvolti nei meccanismi di selezione timica MHC-II-mediata, meccanismi TLR4 dipendenti, nella risposta CD8+ e nell'espressione di molecole di adesione come CCL-20 eVAP-1; interessante la recente identificazione dell'associazione tra mutazioni del gene ABCB4 di MDR3 e SDD [28] ) sono stati associati allo sviluppo di SC; l'influenza dei fattori genetici risulta, in ogni caso, relativa (~20% del rischio complessivo) se comparata al rischio stimato ( ~80%) per i fattori ambientali ed epigenetici che, pur se ancora scarsamente descritti, ricoprono un ruolo chiave. [26,29] La presentazione e progressione della patologia sono imprevedibili, nella maggior parte dei bambini l'esordio è insidioso, con splenomegalia e/o ittero, spesso, la clinica rimane silente e la diagnosi è posta tardivamente quando ipertensione portale e ESLD sono già presenti. [24] Le principali manifestazioni cliniche includono anoressia, dolore addominale, prurito e stanchezza, associati nella quasi totalità dei casi a rialzo delle aminotransferasi e GGT. La diagnosi si basa sulla dimostrazione colangio-pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) di dilatazioni biliari multifocali e multiple stenosi parziali o complete delle vie biliari corredata o meno a reperti istologici di proliferazione duttale, fibrosi periduttale concentrica 'a buccia di cipolla' (rara nei casi pediatrici), colestasi e infiammazione nelle biopsie prelevate nel corso dell'esame. Negli ultimi anni, data la non-invasività dell'esame rispetto alla ERCP, è divenuto standard l'impiego della risonanza magnetica colangiopancreatografica (MRCP) che ha dimostrato un'accuratezza vicina al 90% per la diagnosi di SC. Nei bambini, a fini diagnostici, i livelli di GGT hanno sensibilità superiore rispetto a quelli della fosfatasi alcalina (ALP). [30,31] La prognosi è riservata e il 20-30% dei pazienti deve essere inserito in lista di attesa per PLT. [22] L'11-27% dei pazienti trapiantati sviluppa ricorrenza di patologia ad una media di 35 mesi dal PLT; tra i potenziali fattori di rischio per la recidiva, una correlazione statisticamente significativa è stata riscontrata solo con rigetti acuti ricorrenti e con compresenza di IBD, né il regime immunosoppressivo né il fenotipo immunologico hanno dimostrato, fino ad ora, risultati rilevanti e necessitano di ulteriori indagini. [32][33][34] Nessuna terapia ha dimostrato efficacia nella cura della PSC [35] , l'UDCA non ha dimostrato miglioramenti su prognosi o sopravvivenza. [36] 1.1.1.4 Atresia delle vie biliari L'atresia delle vie biliari (BA) è una patologia neonatale caratterizzata da progressiva ostruzione e fibrosi delle vie biliari extraepatiche ed infiammazione del parenchima epatico, rappresenta, ad oggi, la principale causa di indicazione a PLT. I neonati non presentano anomalie alla nascita ma sviluppano una rapida e progressiva fibrosi epatica, ostruzione del coledoco e colestasi nei primi mesi di vita. Esiste una differenza marcata nell'incidenza registrata in Asia (Giappone, Cina, Taiwan) [37] di 1:5.000-10000 nati vivi, e quella individuata nei principali studi occidentali (Europa, Inghilterra e Nord America) di 1:15.000-20.000 nati vivi [38][39][40] , al contrario, sia la variante sindromica di BA associata a malformazione splenica (BASM) che la forma connessa ad infezione virale da Citomegalovirus (CMV), infrequenti in Asia, contribuiscono ognuna al 10% delle BA in Europa e Nord America. [41] I meccanismi eziopatogenetici non sono noti, l'epidemiologia suggerisce che le principali cause di BA vadano ricercata nei fattori ambientali [42] i cui potenziali agenti causali sono stati identificati nei virus, la più forte associazione con CMV (la cui presenza è stata riscontrata nel 60% delle biopsie epatiche) , e tossine, tra cui rilevante l'effetto della tossina vegetale biliatresone. [43] Seppur meno rilevante, una forma di suscettibilità genetica per BA è stata dimostrata; studi di larga scala sulla popolazione cinese e caucasica hanno identificato specifici polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) (rs17095355 C/T, rs10509906 G/C e rs7099604) del gene ADD3 (10q24.2) dell'adducina3, proteina di membrana del colangiocita. [44] Un'ulteriore ipotesi, ancora oggi motivo di discussione, è che la BA dipenda da mutazioni somatiche post-zigotiche come forma di microchimerismo materno [45] ; saranno in ogni caso necessari ulteriori studi per provare che il chimerismo sia uno degli agenti causali della BA. Dati recenti supportano l'ipotesi che gli insulti primitivi alla base del processo patologico della BA avvengano già in-utero. [46] Indipendentemente dall'evento primitivo, l'elemento caratteristico della BA è il processo infiammatorio severo, responsabile della fibrosi dei dotti biliari e del parenchima epatico.La causa dell'abnorme risposta infiammatoria sembra risiedere in anomalie dell'immunità innata e cellulare e della risposta anticorpo-mediata; nei neonati affetti da BA sono stati riscontrati livelli significativamente più elevati, rispetto al gruppo di controllo, di cellule IL-17a-positive all'analisi istopatologica di campioni di parenchima epatico. [47] Inoltre, ci sono evidenze indirette che processi autoimmunitari possano giocare un ruolo chiave nella patogenesi. [48] Sulla base della presentazione clinica è possibile distinguere quattro varianti di BA: variante associata a malformazioni congenite della milza ed altri sistemi 'BASM', 'BA Cistica' (~5-10% delle BA) con sviluppo di cisti extraepatiche a carico di un albero biliare interamente obliterato, BA associata a virus epatotropici (CMV il più frequente) e la forma isolata non sindromica perinatale di BA, che rappresenta il fenotipo prevalente (~90% delle BA). La BASM e la forma di BA Cistica sono più probabilmente legate a fattori genetici ed epigenetici (diabete mellito il principale) ascrivibili, dal punto di vista temporale, alle prime fasi di sviluppo dell'embrione durante il primo (BASM) e secondo (BA cistica) trimestre [49,50] , al contrario, la forma isolata e quella virus-associata sembrano essere riconducibili ad effetti genetici, processi disimmuni ed insulti ambientali che ricoprono un ruolo durante il terzo trimestre ed in epoca post-natale. [1] La classificazione più comunemente usata nella pratica clinica, derivazione anglo-sassone di quella messa a punto dalla Associazione Giapponese di Chirurgia Pediatrica [51] , suddivide le BA sulla base della prossimità anatomica dell'occlusione delle vie biliari extraepatiche all'ilo; nel tipo 1(~5%), l'ostruzione interessa il coledoco e la colecisti contiene bile, nel tipo 2(~3%) l'ostruzione è localizzata a livello del dotto epatico comune e le vie biliari intraepatiche sono irregolari (ma non dilatate), nel tipo 3(>90%) l'ostruzione interessa il dotto epatico comune ed i dotti epatici di destra e sinistra all'ilo, le vie biliari intraepatiche presentano anomalie macroscopiche ed è tipico il rilevamento di una moltitudine di duttuli di dimensioni estremamente ridotte con aspetto radiografico "a nuvola". L'elemento di allarme che suggerisce l'ipotesi clinica di una BA è la presenza di ittero coniugato persistente (>2 settimane, manifestazione non fisiologica nel neonato a termine) accompagnato da feci ipo-/a-coliche (in paesi come Taiwan, Giappone, Svizzera e Olanda alle madri è fornita una tabella cromatica per l'osservazione e monitoraggio delle feci a scopo di screening grazie a cui si è potuto osservare un miglioramento nei tempi della diagnosi [52][53][54][55] ) ed urine ipercromiche. Nelle prime settimane di vita, il neonato va incontro ad un fisiologico aumento del peso e altri segni o sintomi, fatta eccezione per l'ittero, sono di norma minimi, in alcuni neonati è apprezzabile una lieve epatomegalia. I sintomi più tardivi includono progressivo ritardo di crescita, sviluppo di ascite, segni cutanei di insufficienza epatica cronica e splenomegalia; in alcuni casi l'esordio clinico coincide con un evento emorragico, normalmente di grado non rilevante a livello gastro-enterico, ma talvolta catastrofico a livello intracranico, dovuto allo stato di coagulopatia conseguente a deficit di vitamina K.Le anomalie agli esami di laboratorio includono iperbilirubinemia diretta, rialzo delle transaminasi e ALP e GGT non patognomonico per BA. [1] All'ecografia (US) tipicamente si riscontra assenza di dilatazioni del tratto biliare intraepatico e colecisti non visualizzabile;un reperto descritto come specifico per BA è il 'segno della corda triangolare' in sede periportale, dovuta a fibrosi del tessuto in sede craniale alla biforcazione della vena porta [56] .Escluse le possibili diagnosi differenziali di ittero coniugato neonatale (tra cui deficit di α-1-antitripsina, AS, cisti coledocali e Malattia di Caroli, Epatite Neonatale Idiopatica), nel caso di una sospetta BA è necessaria la conferma istologica alla biopsia epatica percutanea o ERCP che dovrebbe includere proliferazione dei dotti biliari, infiltrato a piccole cellule e fibrosi portale in assenza di fibrosi sinusoidale. La visualizzazione delle vie biliari extraepatiche nel corso di laparotomia/laparoscopia esplorativa con colangiografia intraoperatoria rappresenta l'unica possibilità di confermare la diagnosi nei casi in cui le metodiche diagnostiche non-invasive non abbiano fornito risultati equivoci. Nel 95% dei pazienti la correzione chirurgica mediante intervento di Kasai (epatico-porto-enterostomia con ansa alla Roux-en-Y) rappresenta un'opzione ragionevole se eseguita entro i 60 giorni di vita del neonato (limite oltre cui il rischio di scompenso epatico diviene statisticamente significativo) [57] e prima dello sviluppo di ESLD o cirrosi che ne rappresentano la principale controindicazione; la percentuale di successo della procedura, definita come non-necessità di PLT entro 1 anno dall'intervento, si attesta intorno al 60% [58] . In aggiunta alla terapia chirurgica, la somministrazione di UDCA e steroidi hanno fornito buoni risultati in recenti trials nella riduzione dei livelli di infiammazione e nell'eliminazione della bile (seppure non si siano osservati miglioramenti nella sopravvivenza) [59] . I pazienti in cui non si ottiene un'adeguata risoluzione dell'ittero nei 3 mesi post-operatori, il PLT è normalmente eseguito entro i 2 anni d'età, studi recenti dimostrano che outcomes migliori sono stati osservati in trapianti eseguiti entro i 6-9 mesi di età. [60] Nei pazienti con patologia avanzata o cirrosi epatica il PLT primario rappresenta l'unica indicazione.