Nel 1863 scrisse una novella intitolata "The Case of George Dedlow" che trattava di problemi fisiologici e psicologici dei vetrrani della Guerra Civile Americana amputati soggetti alla Sindrome dell'arto fantasma e che venne pubblicata su "The Atlantic Monthly". Da questo momento il poi il Dottor. Mitchell divise la sua attenzione tra la professione e la passione letteraria. Nel primo campo produsse monografie sul veleno dei serpenti a sonagli, sui danni ai nervi, sulla nevrastenia, sulle malattie nervose di pazienti femminili, sugli effetti delle ferite da arma da fuoco sul sistema nervoso e sulle relazioni tra infermiera, medico e paziente; nel secondo scrisse novelle, molti volumi di versi e narrativa in prosa, che gli diedero un ruolo importante fra gli autori americani della fine dell'800. I suoi romanzi storici "Hugh Wynne, Free Quaker" (1897), "The adventures of François" (1898) e "The Red City" (1909) sono considerati molto importanti in questo ramo della narrativa.