Sono diversi i punti oscuri che riguardano l'eziopatogenesi, il meccanismo di insorgenza della IC/PBS. A volte si può identificare un evento scatenante, un'infezione delle vie urinarie, un intervento chirurgico, una malattia virale, un evento traumatico. Una sensazione di dolore/fastidio/pressione vescicale spesso diviene preminente. In un modello animale (felino) si è osservato che esiste uno squilibrio tra la produzione ormonale di cortisolo ed il sistema nervoso simpatico, che risulta iperattivo, come indica l'aumentata produzione di ormoni della corteccia surrenalica. Un'insufficiente o alterata composizione dello strato di GAGs (glicosaminoglicani) della parete vescicale può esporre la sottomucosa alla azione di sostanze dannose o irritanti contenute nelle urine, o di agenti patogeni in grado di evocare una risposta infiammatoria.