Numerosi studi si sono concentrati sul ruolo della disfunzione mitocondriale nella SLA, in particolare nei pazienti SOD1 mutati. I mitocondri, che giocano un ruolo molto importante nell'eccitotossicità e nella morte cellulare, infatti, si sono dimostrati essere coinvolti nella patogenesi e nella progressione della malattia.Difetti mitocondriali morfologici (quali la degenerazione vacuolare, la presenza di mitocondri giganti e di anomalie delle creste) e funzionali (ad esempio la disfunzione degli enzimi citocromo c ossidasi e del complesso I e IV della catena respiratoria) sono responsabili, attraverso l'alterazione del potenziale di membrana, di una disfunzione della catena respiratoria mitocondriale e sono stati ritrovati sia in pazienti sia in modelli murini transgenici SOD1 mutati (Shi et al.,2010, Dykens JA, 1994.Si è visto che se da una parte l'esposizione ad un eccesso di glutammato è responsabile, attraverso un aumento del calcio e del sodio intracellulare della produzione mitocondriale di radicali liberi coinvolti nell'apoptosi neuronale (Dykens JA, 1994) dall'altra parte è anche vero che i neuroni compromessi dal punto di vista metabolico sono incapaci di mantenere il potenziale di membrana con conseguente apertura dei recettori NMDA e morte neuronale anche in presenza di una bassa concentrazione extracellulare di glutammato (Ludolph et al, 2000, Zhou et al.,2010.Recenti studi hanno suggerito inoltre che anche il trasporto assonale dei mitocondri lungo i microtubuli e la dinamica mitocondriale possono essere alterati nella malattia (Shi et al.,2010). Diversamente dagli altri organelli i mitocondri non hanno una destinazione ben precisa ma la loro disposizione è influenzata dalle richieste di energia.In risposta all'eccitazione sinaptica i mitocondri si ridistribuiscono nei dendridi e facilitano la sinaptogenesi.Figura 1.7: La disfunzione del trasporto anterogrado per anomalie della fosforilazione delle chinesine (1), l'impedimento del legame chinesina-microtubuli per l'elevata concentrazione di calcio (2), l'alterazione del trasporto retrogrado per anomalie del complesso dineina-dinactina ( 3), l'alterazione del potenziale di membrana mitocondriale( 4) e l'aggregazione di proteine SOD mutate lungo i microtubuli ( 5) sono tutti meccanismi dovuti alla mutazione di SOD1 che possono interferire con il trasporto assonale dei mitocondri (Shi et al.,2010).