Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob variante, i disturbi che influenzano il comportamento e le emozioni di una persona di solito si manifestano per primi. Spesso, anche nelle fasi iniziali sono presenti dolore agli arti o sensazioni spiacevoli a stimoli esterni (disestesie). A questi disturbi seguono nel giro di qualche mese sintomi neurologici che si aggravano in pochi mesi.