La cicloossigenasi (COX) è un enzima che catalizza la sintesi delle prostaglandine a partire dall'acido arachidonico. Esistono due isoforme dell'enzima, COX-1 e la COX-2, entrambe inibite dai farmaci antinfiammatori non steroidei. La COX-1 è costitutivamente espressa in numerosi tipi di cellule, mentre la COX-2 è un enzima inducibile da parte di diverse citochine, fattori di crescita e promotori tumorali, e si localizza soprattutto nelle cellule infiammatorie e tumorali. La COX-2 è overespressa in più del 70% della cellule del carcinoma colon-rettale [203][204] . Due inibitori selettivi della COX-2, celecoxib e rofecoxib, sono stati testati in diversi tumori, incluso il colon-retto in fase avanzata.Celecoxib è stato studiato in associazione con il regime IFL, riportando una RR del 28%, e con la capecitabina, come prima o seconda linea di trattamento, in cui attenuava la sindrome mani-piedi capecitabina-indotta e migliorava la TTP.Nuovi trials randomizzati sono attualmente in corso per valutare l'associazione di celecoxib con FOLFIRI e XELIRI [205][206] .Ulteriori prospettive terapeutiche sono poi attualmente in fase di studio.Queste riguardano l'utilizzo di vaccini con lisato di cellule tumorali, con peptidi ottenuti dall'oncogene RAS, con DNA o con Heat Shock Proteins.Anche la terapia genica viene presa in considerazione, includendo la viroterapia, la correzione genica ed altre strategie immunogenetiche.Non sembrano esservi dubbi quindi che gli sviluppi futuri della terapia medica del carcinoma del colon avanzato saranno numerosi così come numerosi sono stati i progressi compiuti fino ad ora.Il grafico aiuta a riassumere i passi avanti nell'efficacia della chemioterapia del carcinoma colon-rettale.(Fig. 3.1) Figura 3.1 -I passi avanti nell'efficacia della chemioterapia del carcinoma colorettale avanzato. OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione.Tumori 1999;85:A26-A33.Per circa tre decadi l'unica opzione terapeutica per i pazienti con cancro del colonretto era rappresentata esclusivamente dal 5-fluorouracile e, sebbene vi fossero delle chiare evidenze che un trattamento di prima linea migliorasse il controllo della malattia, la sopravvivenza e la qualità di vita, le basse percentuali di risposta e il vantaggio marginale sulla sopravvivenza ha fatto sì che fino al 1997 ci fosse un atteggiamento rinunciatario nei confronti dei pazienti con malattia metastatica.Solo ultimamente l'introduzione di nuovi farmaci e le loro combinazioni ha permesso di rivalutare la possibilità di un trattamento di prima linea. Oggi il trattamento del carcinoma metastatico attesta il 40-50% di risposte obiettive e la sopravvivenza mediana è di 18-20 mesi. Circa il 30% dei pazienti sopravvive in buone condizioni generali a due anni e pone fortemente la richiesta di essere trattato ulteriormente.Il problema oggi non è dunque legato alla prima linea di trattamento, ma ad una seconda, terza ed eventualmente una quarta linea di trattamento.Lo studio in doppio cross over tra FOLFIRI e FOLFOX, su riportato, ha sancito lo schema FOLFOX come seconda linea in pazienti precedentemente trattati con schemi contenenti irinotecan, ma ci si domanda quali siano i pazienti che effettivamente beneficieranno del trattamento. 