Tra le caratteristiche demografiche del donatore prese in considerazione in questo lavoro (sesso ed età) è stata dimostrata la stretta correlazione tra età anagrafica e DGF, analogamente a quanto si evince in molti lavori pubblicati [3,4,10,49].Nel gruppo DGF i donatori sono risultati mediamente più anziani dei donatori del gruppo NO DGF, con valori pari a 52,7 ± 15,6 anni vs 46,3 ± 18,4 anni (p=0).All'aumentare dell'età del donatore aumenta la probabilità di ritardata ripresa funzionale e, più nello specifico, abbiamo dimostrato come ricevere un rene da un donatore marginale (età > 50 anni) si associ a un rischio più che raddoppiato di insorgenza della suddetta complicanza, in accordo con quanto affermato da Humar e colleghi, che tramite un'analisi multivariata, hanno messo in evidenza come l'età del donatore > 50 anni sia, insieme all'ischemia fredda > 24 ore, il fattore di rischio più strettamente associato sia alla DGF che alla cosiddetta SGF (slow graft function). Anche l'analisi multivariata da noi condotta ha sottolineato la potenza di tale risultato (Tab. 26).A ulteriore conferma dei risultati riportati pare interessante far riferimento allo studio condotto sulla popolazione dei reni gemelli: nel gruppo A, in cui entrambi i reni provenienti da uno stesso donatore non hanno immediatamente ripreso a funzionare, l'età del donatore è risultata significativamente più alta rispetto al gruppo B, in cui invece la ripresa funzionale è stata immediata (50,4 ± 13,7 anni vs 42,3 ± 18,3 anni; p=0). Nonostante gli sforzi messi in atto per cercare di utilizzare in maniera razionale i reni marginali, sì da poter aumentare il pool di donatori per far fronte alle sempre più lunghe liste d'attesa e nello stesso tempo ridurre il rischio di trapiantare una massa nefronica inadeguata nel ricevente, sforzi sfociati nell'attuazione di programmi che prevedono ad esempio l'allocazione "old for old" o l'allocazione in doppio trapianto, sembra rimanere comunque uno "scotto da pagare", ovvero, appunto, l'aumentato rischio di DGF.Il sesso del donatore viene annoverato in alcune classificazioni dei fattori di rischio proposte in letteratura, dove in particolare si sottolinea che sono più a rischio di DGF i soggetti di sesso maschile che ricevono un rene da donatrici femmine, perché verosimilmente ricevono una massa nefronica insufficiente [9].Ciò non viene confermato dal nostro lavoro in cui è stata analizzata dapprima la possibile correlazione tra DGF e rispettivamente sesso del ricevente e del donatore e poi il rapporto tra il sesso dei donatori e dei riceventi senza portare alla luce alcuna differenza statisticamente significativa (Tab. 10;18;20).Dalla letteratura si evince come anche i dati antropometrici del donatore (peso, altezza e BMI) possano avere un valore predittivo sulla DGF, soprattutto quando sono confrontati con i dati antropometrici del ricevente. L'impossibilità di risalire a questi dati per buona parte sia dei riceventi che, soprattutto, dei donatori, non ci ha consentito di studiare sotto questo punto di vista le due popolazioni né tantomeno di valutare il delta peso e il delta BMI donatore/ricevente in rapporto alla DGF. Tuttavia si ricorda che un recente studio condotto presso il nostro centro, sebbene su una casistica più limitata, ha dimostrato come il BMI sia significativamente correlato all'insorgenza di DGF solo nella popolazione di sesso femminile sia per i riceventi che per i donatori e in particolare si è osservata una crescente probabilità della complicanza all'aumentare del BMI.La causa di morte del donatore è stata da noi analizzata distinguendo 3 gruppi: 1) morte per causa cerebrovascolare; 2) morte per trauma cranico; 3) morte per cause "altre". Nella nostra casistica i risultati ottenuti concordano con quanto riportato in letteratura [9,10,50] nel ritenere la causa di morte del donatore, un parametro importante. Tra i 3 gruppi analizzati infatti si è osservata una differenza statisticamente significativa per quanto concerne l'insorgenza di DGF (Tab. 21) e più nello specifico si è dimostrato il "primato" delle cause di morte cerebrovascolare (Tab. 22). Ricevere un rene da un donatore morto per causa cerebrovascolare aumenta il rischio di DGF di quasi 2 volte rispetto alle altre cause di morte.L'importanza di questo parametro viene ribadita nell'analisi dei reni gemelli: mentre nella popolazione in cui entrambi i gemelli non hanno avuto la DGF spiccano tra le cause di morte del donatore il trauma cranico e le cause "altre", nella popolazione in cui entrambi l'hanno sviluppata sono le cause cerebrovascolari a giocare la parte più importante, con un rischio relativo di 2,29.Nell'analisi multivariata relativa ai fattori di rischio per DGF, condotta da Irish e colleghi, alla voce "causa di morte del donatore" si legge l'anossia comparata con le cause "altre" e l'ischemia/emorragia cerebrale comparata con le cause "altre", con un rischio relativo rispettivamente di 1,22 (p=0,008) e 1,16 (p=0,006) [10].In un lavoro di Roodnat e colleghi, in cui vengono comparati i risultati rispettivamente dei trapianti da vivente e da cadavere si è dimostrato, attraverso un'analisi multivariata, come la causa di morte cerebrale del donatore sia un fattore di rischio determinante e indipendente, in grado di essere considerato al pari della durata dell'ischemia fredda, come uno degli elementi che condizionano il peggiore andamento dei trapianti da cadavere rispetto a quelli da vivente [50].Come si è descritto nella sezione "Introduzione" la causa di morte encefalica gioca un ruolo così determinante sulla ripresa funzionale a causa del danno da ipoperfusione che ne consegue, cui i vari organi, tra cui il rene, vanno incontro: da qui l'importanza, cui si è già fatto riferimento, di un adeguato mantenimento del donatore nel corso della degenza in Rianimazione, sì da garantire una sufficiente perfusione-ossigenazione dei tessuti.La superiorità della causa di morte cerebrovascolare anche nei confronti del trauma cranico è spiegabile anche nella nostra casistica sulla base dell'età media dei donatori morti per ischemia-emorragia cerebrale, mediamente più anziani rispetto a quelli morti per trauma cranico (55,8 ± 13,9 anni vs 35,8 ± 17,2 anni; p=0), in più vale la considerazione generale per cui verosimilmente in questi soggetti coesiste un danno d'organo preesistente che può ridurre la massa nefronica.Nell'ambito delle caratteristiche anamnestiche del donatore ci siamo concentrati essenzialmente sul diabete mellito e l'ipertensione, che ci è parso fossero fattori piuttosto significativi, in quanto indicativi di un possibile danno renale preesistente nel donatore, in grado di ripercuotersi sull'immediata ripresa funzionale dopo il trapianto. In effetti i risultati ottenuti (Tab. 23) ci consentono di considerare tali comorbilità fattori di rischio per DGF: specialmente ci sembra significativo che il rischio di andare incontro ad una ritardata ripresa funzionale è raddoppiato in caso di donatore affetto da almeno una patologia fra diabete mellito ed ipertensione arteriosa.Interessante pare anche quanto emerso dallo studio dei reni gemelli in cui nel gruppo A (entrambi i riceventi hanno sviluppato DGF) la presenza di ipertensione nel donatore si è osservata nel 33,3% dei casi a dispetto del tasso atteso pari a 21,2% (p=0).La funzione renale del donatore configura tra i parametri che in molti centri, tra cui il nostro, vengono utilizzati come criteri di allocazione dei reni. La creatininemia media registrata in Rianimazione nella nostra popolazione di donatori è risultata pari a 1 ± 0,53 mg/dl, con valori significativamente più alti nel gruppo di donatori i cui riceventi non hanno avuto un'immediata ripresa funzionale (1,09 ± 0,63 mg/dl vs 0,97 ± 0,49 mg/dl; p=0,013). È un risultato senza dubbio interessante, senza però dimenticare che il valore della creatinina sierica è un parametro che deve essere rapportato al peso del soggetto affinchè abbia un valore predittivo sul grado di funzionalità renale. Purtroppo la mancanza del dato relativo al Cockcroft di molti donatori non ci ha permesso di fare un'analisi più approfondita in questo senso.Dal 1998 nel nostro centro trapianti di Torino tra i criteri di allocazione dei reni, qualora lo si ritenga necessario, si utilizzano anche i criteri istologici, per cui sui reni di donatori > 50 anni e/o con fattori comorbidi si esegue una biopsia renale, a cui nella nostra popolazione di donatori si è ricorso nel 36% dei casi. Sebbene in una recente lavoro condotto presso il nostro centro su una casistica compresa tra il 2000 e il 2006 si sia osservata una differenza statisticamente significativa tra lo score medio della popolazione DGF rispetto alla popolazione NO DGF (2,4 ± 1,1 vs 2,2 ± 1,2), nella nostra analisi tale dato non viene confermato, registrando invece valori di score medio pressoché sovrapponibili nei due gruppi. Più nello specifico si è indagato se vi fosse una differenza di incidenza della DGF tra i reni con uno score ≥ a 3 rispetto a quelli con score < 3: il tasso è risultato identico, pari al 30%, in entrambe le popolazioni. Una possibile spiegazione di ciò risiede proprio nella modalità di allocazione degli organi sulla base dello score istologico riscontrato, come descritto nella sezione "Criteri di allocazione" dell'"Introduzione". I reni con gli score totali più alti (superiori a 3 o uguali a 3, ma con score vascolare superiore a 1, fino a una massimo di 6) sono allocati in doppio, così da garantire una massa nefronica superiore a quella presente in un solo rene e favorire così una ripresa funzionale adeguata.Altri fattori legati al donatore verosimilmente influenzano la ripresa funzionale, in particolare ci sembra di poter citare lo stato emodinamico e l'eventuale trattamento con amine vasoattive, nonché l'arresto cardiaco e l'ipotensione prolungata nel corso della degenza in Rianimazione, su cui tuttavia non abbiamo i dati necessari per poter condurre un'analisi. Esiste invece una differenza statisticamente significativa tra i trapianti singoli/doppi e i trapianti combinati (rene-pancreas, rene fegato e rene-cuore), in nessuno dei quali è insorta la DGF. Nella popolazione sottoposta a trapianto combinato sia l'età media del ricevente (41,8 ± 8,6 anni vs 49,9 ± 12,5 anni; p=0,02) sia l'età del donatore (33,2 ± 10,3 anni vs 48,3 ± 18 anni; p=0) sono risultate più basse rispetto a quelle della popolazione sottoposta a trapianto singolo o doppio. Non solo, ma anche la durata della dialisi pretrapianto è significativamente inferiore nel gruppo dei trapianti combinati, di cui diversi sono preemptive anche a motivo del fatto che i trapianti di fegato, pancreas e cuore sono tutti trapianti salva-vita, con una mediana di 7,5 mesi (minimo 0 -massimo 87) contro 54 mesi (minimo 0 -massimo 812) del gruppo singoli/doppi (p=0,006). Infine il tempo di ischemia fredda è minore nei trapianti combinati (10,3 ± 3 ore vs 20,2 ± 6,9 ore; p=0,002) sempre in virtù del ruolo salvavita dei trapianti di fegato, pancreas e cuore. Nel presente studio queste analisi nelle due suddette popolazioni, che presentano un'incidenza così diversa di DGF, praticamente assente nei combinati, sono state proprio condotte per confermare l'importanza dei fattori di rischio analizzati, nel determinare l'insorgenza di ritardata ripresa funzionale.La durata dell'ischemia fredda nel nostro studio è risultata significativamente maggiore nella popolazione andata incontro a DGF (22,4 ± 7,9 ore vs 19,1 ± 6,4 ore; p=0), confermando l'importanza che si evince in letteratura relativa a questo fattore [1,2,4,9]; non solo, ma l'analisi multivariata da noi condotta ha rivelato il suo ruolo come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di DGF. A seconda delle casistiche si riscontrano differenti valori critici di IF (20, 24, 28 ore): nella nostra casistica, attraverso la costruzione di una curva Roc (Graf. 2), è stato identificato in 19 ore il tempo di ischemia critico oltre il quale il rischio di sviluppare DGF è raddoppiato.A ulteriore conferma dell'importanza dell'IF abbiamo dimostrato come al crescere progressivo della durata dell'ischemia fredda di 6 ore in 6 ore il tasso di DGF aumenti significativamente (Fig. 10). Del resto basta osservare come nei trapianti da vivente, in cui l'ischemia fredda è minima, o anche nei combinati, il tasso di DGF e in generale i risultati ottenuti in termini di funzionalità e di sopravvivenza del rene siano nettamente superiori rispetto ai trapianti da cadavere.Il tempo di ischemia è suddiviso in ischemia fredda e ischemia calda: nella maggior parte degli studi l'interesse è concentrato sull'ischemia fredda (che corrisponde al periodo di tempo in cui il rene, una volta prelevato, è mantenuto a una temperatura pari a 4°C fino al suo impianto nel ricevente), di cui, da uno studio condotto presso l'"University Mississipi Medical Center", emerge come rappresenti un fattore di rischio per l'outcome del graft non solo a breve, ma anche a lungo termine [29].La nostra popolazione di trapiantati è stata suddivisa in base al tempo di ischemia fredda < 19 ore o > 19 ore in due gruppi, di cui sono state analizzate le curve di sopravvivenza del rene (Graf. 9) osservando un andamento peggiore nel gruppo giorni del gruppo 2, 3,1 ± 5,3 giorni del gruppo 3 e 6,2 ± 6,3 giorni del gruppo 4)[7].Il ruolo negativo della Rapamicina sulla ripresa funzionale si evince anche dal lavoro di Smith e colleghi, che nella casistica da loro analizzata hanno osservato come l'uso precoce di mTOR inibitori non solo influisca sulla durata della DGF, ma ne influenzi proprio l'insorgenza (in questo studio l'incidenza della DGF in coloro che hanno ricevuto la Rapamicina all'induzione è pari al 22% contro l'8,9% in coloro che non l'hanno assunta; p=0,02); in più questi autori sottolineano l'effetto sinergico degli mTOR inibitori e degli inibitori delle calcineurine: tale associazione oltre a prolungare la DGF sembrerebbe favorire la comparsa di "casts" intratubulari molto simili a quelli della nefropatia associata a mieloma multiplo [63].Bisogna precisare che presso il nostro centro non viene adottata induzione con siero antilinfocitario per ridurre l'incidenza di DGF nelle popolazioni a rischio maggiore. Tuttavia, nell'ottica di ridurre l'incidenza e la durata della ritardata ripresa funzionale, nei pazienti trapiantati con reni di donatori sub-ottimali, vengono utilizzati protocolli senza o con introduzione ritardata degli inibitori delle calcineurine. A differenza di altri studi che hanno messo in evidenza come l'utilizzo ab initio di inibitori delle calcineurine possa rappresentare un fattore di rischio per l'insorgenza di DGF, nel nostro lavoro questo dato non è stato confermato. Tuttavia l'analisi dei risultati ha messo in evidenza come nella popolazione trattata con CNI la percentuale di DGF sia maggiore come incidenza quando associati ad m-TOR inibitori, anche se il dato non risulta statisticamente significativo. Soprattutto abbiamo dimostrato come l'utilizzo di schemi contenenti CNI aumenti la durata della DGF, come si legge anche in una review del 2005 di Daly e colleghi. A riprova della possibile influenza negativa degli inibitori delle calcineurine sull'immediata ripresa funzionale renale, è emerso che nei riceventi di organi provenienti da donatori maggiori di 50 anni e nei pazienti sottoposti a doppio trapianto renale, la durata della DGF era significativamente minore rispetto ai trapianti singoli in riceventi con età < 50 anni che erano stati trattati con CNI ab initio. Questo dato a nostro parere può trovare spiegazione nel fatto che i pazienti trapiantati con reni di donatori < 50 anni vengono trattati con protocolli che prevedono l'utilizzo di CNI ab initio, a differenza dei trapianti eseguiti con l'utilizzo di reni marginali che nel nostro centro sono trattati con protocolli che prevedono l'introduzione ritardata degli CNI.