Sintomi sistemici quali malessere, astenia, febbre, e calo ponderale sono manifestazioni comuni del carcinoma polmonare e nella maggior parte dei casi vengono attribuiti alle metastasi 127 . Oltre a questi sintomi costituzionali relativamente aspecifici sono da ricordare le cosiddette "sindromi paraneoplastiche", che insorgono in circa il 10% dei pazienti anche in assenza di sintomatologia bronco-polmonare e sono mediate dalla secrezione di ormoni o peptidi da parte del tumore o da anticorpi anti-tumorali interagenti con tessuti sani. Tra queste vanno ricordate:-Sindrome miastenica di Lambert Eaton, che differisce dalla reale miastenia gravis per il coinvolgimento dei muscoli prossimali delle estremità invece di quelli distali e per la localizzazione a livello del cingolo pelvico e degli arti inferiori. Tale sindrome è correlata allo sviluppo di anticorpi della classe IgG diretti contro i canali del Calcio voltaggio-dipendenti (responsabili del rilascio di acetilcolina a livello delle terminazioni nervose motorie) contro la sinaptostigmina (proteina delle vescicole sinaptiche) 128,129,130 . La sintomatologia è caratterizzata da parestesie periferiche, dolore muscolare e riduzione dei riflessi, mentre più rare sono la paresi oculare e bulbare.-Polimiosite paraneoplastica, caratterizzata da dolorabilità ed atrofia muscolare e poco comune.-Neuropatia periferica, sia motoria che sensitiva; inizialmente caratterizzata solo da dolore ed ipoestesia e successivamente da perdita della sensibilità, astenia muscolare e dimagrimento. Le alterazioni degenerative possono interessare i gangli delle radici dorsali e delle corna anteriori e sembrerebbero essere dovute alla presenza di anticorpi della classe IgG antineuronali ma capaci di reagire anche con le cellule neoplastiche 131 . In associazione al carcinoma a cellule giganti è stata riportata anche una forma di neuropatia autonoma, caratterizzata da ipotensione posturale e pseudo-ostruzione intestinale (quest'ultima correlata alla presenza di anticorpi anti-Hu diretti contro il plesso nervoso mioenterico e della sottomucosa del digiuno e dello stomaco) 132 .-Degenerazione cerebellare subacuta, caratterizzata da atassia rapidamente progressiva, incoordinazione, vertigini, nistagmo e disartria e dovuta ad anticorpi diretti contro le cellule di Purkinje cerebellari 133 .-Encefalomielopatia, caratterizzata da demenza, euforia od alterazioni maniaco-depressive, sonnolenza e confusione alternate a periodi di lucidità e dovuta alla presenza di anticorpi anti-Hu 134 .-Mielopatia necrotizzante, rara e consistente in necrosi estesa del midollo spinale con paralisi e perdita della funzione sensitiva.-Sindrome paraneoplastica visiva, con rapida perdita della visione binoculare e correlata alla presenza di anticorpi serici diretti contro il fotorecettore proteico recoverina 135,136 .-Manifestazioni paraneoplastiche cutanee, tra le quali ricordiamo l'ipertricosi lanuginosa, la sindrome di Bazer (lesioni acrali eritematose, displasia ungueale e cheratodermia) 137 , l'acantosis nigricans (ipercheratosi simmetrica bilaterale sita per lo più alle flessure ed alle zone intertriginose), il segno di Leser-Trelat (improvviso sviluppo di cheratosi seborroica) 138 , il lupus eritematoso cutaneo subacuto 139 , l'erythema gyratum repens (edema marmoreo eritematoso con sottile desquamazione a livello del tronco, dell'ascella e dell'inguine) 140 e le tripe palms ("palme a trippa", ispessimento rugoso delle superfici palmari con accentuazione dei normali dermatoglifi) 141 .Altre manifestazioni di raro riscontro sono il pemfigo vegetante, il granuloma sarcoideo, l'eritema anulare centrifugo, l'ipercheratosi delle mani e dei piedi, l'eritrodermia, l'ittiosi acquisita, la dermatite erpetiforme, il pemfigo volgare e la pitiriasi rotonda.-Osteoartropatia polmonare ipertrofica, tipica delle neoplasie non a piccole cellule e caratterizzata da dolore urente e profondo delle estremità, ippocratismo digitale di mani e piedi, edema, calore ed iperestesia delle mani, dei polsi, dei piedi e degli arti inferiori e talora versamento sinoviale. Dopo la resezione della neoplasia primitiva il dolore risulta invariabilmente controllato 142 .-Sindrome di Cushing, dovuta alla produzione da parte delle cellule tumorali di precursori della corticotropina con azione ACTH-simile o convertiti nell'ACTH all'interno delle cellule tumorali stesse (in particolare si riscontrano elevate quantità di pro-opiomelanocortina) 143 . Il quadro classico della sindrome di Cushing si osserva di rado nella sua completezza (obesità localizzata a volto, collo e tronco, amiotrofia con astenia, osteoporosi, insufficienza genitale, striature rossastre sul corpo, ipertricosi facciale, iperglicemia e poliglobulia ) ma è importante sottolineare che l'ipokaliemia è un elemento diagnostico in quanto non è quasi mai presente nella forma ipofiso-dipendente, mentre è di comune riscontro nelle forme secondarie a produzione ectopica di corticotropina 144 .-Sindrome da carcinoide, caratterizzata da calo ponderale, anossia, diarrea esplosiva, iperemia cutanea e tachicardia e dovuta alla secrezione di 5idrossitriptamina e 5-idrossitriptofano da parte delle cellule tumorali 145 .-Quadro iperparatiroidismo-simile con ipercalcemia, generalmente associato ad un quadro di malattia avanzata e caratterizzato da ipotonia muscolare, poliuria, polidipsia, irritabilità, stipsi e dolore addominale, alterazioni dello stato di coscienza e talora coma 146 . Numerose sostanze possono essere responsabili della suddetta ipercalcemia, ma le più frequenti sono un peptide simile all'ormone paratiroideo (che aumenta il riassorbimento osseo di calcio, ne promuove il riassorbimento tubulare renale in associazione all'escrezione di fosforo ed aumenta l'escrezione urinaria di adenosin-monofosfato ciclico) e un'iperproduzione di prostaglandina E2 e di un lipide promuovente il riassorbimento osseo 147,148 .-Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH), che comporta una perdita continua di sodio a livello urinario non associata ad una corrispondente perdita di acqua (nonostante la progressiva deplezione dei livelli plasmatici di sodio e l'osmolarità urinaria superiore a quella plasmatica) e correggibile con la restrizione dell'introito idrico 149 . Si associa tipicamente al carcinoma polmonare a piccole cellule; quando i valori di sodio scendono al di sotto dei 120 mEq/L compaiono i sintomi caratteristici, ovvero irritabilità, confusione, astenia e disgeusia 150 .-Sindrome da inappropriata secrezione di gonadotropina corionica umana, tipicamente associata al carcinoma a grandi cellule e causante, nel sesso maschile, atrofia testicolare, alterazioni della voce e ginecomastia. Si può associare ad iperplasia delle cellule di Leydig, bassi livelli serici di testosterone ed incrementata produzione di estradiolo.-Manifestazioni vascolari ed ematologiche associate al carcinoma polmonare, comprendenti la tromboflebite migrante, la tromboembolia, leucocitosi, trombocitosi, porpora ed anemia.