L'abitudine tabagica, in notevole aumento negli ultimi decenni nel sesso femminile, potrebbe essere associata alla SM. Studi prospettici 45,46 concordano nel definire il fumo di sigaretta come un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia, mediato probabilmente dall'effetto neurotossico diretto dei prodotti della combustione o dell'azione immunomodulante del fumo stesso.Numerosi altri fattori ambientali sono stati e sono tuttora oggetto di studio. Tra questi si possono ricordare i solventi organici, l'amalgama dentaria, i traumi, lo stress psicologico, i grassi nella dieta, gli antiossidanti, il livello di educazione scolastica, le vaccinazioni e gli estrogeni. Tuttavia, non esiste alcun fattore sicuramente coinvolto nell'eziologia della SM, la cui causa rimane quindi ignota. Le particolari caratteristiche epidemiologiche della malattia possono però far ipotizzare un ruolo decisivo di fattori esogeni più diffusi nelle aree geografiche ove la malattia è più frequente. Esiste, ad oggi, un ampio consenso nel definire la SM una patologia ad eziologia multifattoriale alla cui genesi prendono parte diversi fattori, sia genetici che ambientali, che concorrono, in misura diversa per ogni individuo, allo sviluppo della malattia.