• La terapia ormonale sequenziale continua Attualmente lo schema di trattamento estroprogestinico più utilizzato è il sequenziale continuo, con estrogeni in schema continuo ed il progestinico aggiunto per 12-14 giorni al mese.Circa il 95% delle pazienti che fanno uso della terapia ormonale sostitutiva sequenziale, presenta ad ogni ciclo un sanguinamento da sospensione alla fine della fase di assunzione del progestinico o subito dopo.Gli effetti biochimici e morfologici della terapia ormonale sostitutiva sequenziale sull'endometrio dovrebbero essere teoricamente simili agli effetti dei cicli ovulatori spontanei nella donna in premenopausa, tanto da indurre clinicamente sanguinamenti ciclici da sospensione del tutto simili ai normali cicli mestruali.Solo un ristretto numero di donne, meno del 5%, non presenta alcun episodio di perdita ematica, ma questa percentuale tende a crescere con l'aumentare dell'età della paziente.L'assenza di sanguinamento dopo l'assunzione del progestinico può essere dovuta ad un'insufficiente stimolazione endometriale (causata da un basso dosaggio di estrogeni), oppure ad una eccessiva stimolazione progestinica, che determina un quadro di atrofia endometriale.In definitiva, se la donna non gradisce il flusso similmestruale, questa situazione potrebbe essere ideale, purché i livelli di estrogeni raggiunti con il trattamento siano sufficienti a curare i sintomi ed a contrastare le modificazioni endocrino-metaboliche del climaterio.Quando si inizia un trattamento sequenziale, può essere necessario, comunque, un periodo di assestamento di 3-6 mesi prima che gli episodi di sanguinamento si presentino con caratteristiche regolari.Comunemente, la regolarità del sanguinamento (che compare 1-3 giorni dopo la sospensione della terapia progestinica) è indice di una buona modulazione della maturazione e dello sfaldamento endometriale.Gli episodi di sanguinamento pseudomestruale sono generalmente più brevi e meno intensi, per quantità, rispetto ai normali cicli mestruali premenopausali (Gibbson WE et al, 1986;Candron Y, Hendrickx B, 1988;Fletcher CD et al, 1988;De Cleyn K et al, 1986; The Writing Group of the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial, 1995).• La terapia ormonale sequenziale ciclica Nello schema sequenziale ciclico, con la sospensione dell'estrogeno per 7 giorni, l'associazione con il progestinico determina più frequentemente sanguinamenti irregolari. Per la donna che desidera mantenere un regolare flusso mestruale, la combinazione estroprogestinica può essere somministrata per 3 settimane, con una settimana di interruzione.Questo schema terapeutico è praticamente identico a quello di un contraccettivo orale combinato, con 21 giorni di trattamento con estrogeni e progestinici, seguiti da 7 giorni di sospensione.Abitualmente il sanguinamento è modesto, molto regolare, per cui questo trattamento appare particolarmente indicato nelle donne in perimenopausa.Il sanguinamento da sospensione con terapia orale combinata ciclica si è dimostrato regolare, con caratteristiche simili a quelle del ciclo mestruale presentato dalla donna in età premenopausale, caratterizzato da scarsi episodi di spotting, peraltro ininfluenti in termini di compliance .• La terapia ormonale combinata continua La terapia ormonale combinata continua induce amenorrea ed è adatta a quelle donne che non gradiscono la ricomparsa degli episodi di sanguinamento.La terapia sostitutiva combinata continua prevede la somministrazione giornaliera sia di estrogeni che di progestinici.La finalità di questo schema terapeutico è di ottenere un'amenorrea, che si accompagni a livelli sierici di estrogeni sufficientemente elevati per ottenere gli effetti desiderati, sia da un punto di vista endocrino-metabolico che clinico.Per ottenere i migliori risultati in termini di compliance, la terapia combinata continua dovrebbe essere usata soltanto dopo un periodo di amenorrea di almeno due anni. Infatti, se iniziata in donne in perimenopausa o in menopausa da un breve periodo, vi è una elevata percentuale di sanguinamenti uterini anomali, perché la combinazione estroprogestinica tende a determinare un blocco della crescita endometriale, dando luogo a quadri isteroscopici e istologici di endometrio ipotrofico o francamente atrofico.Se la combinazione estroprogestinica viene somministrata ad una donna con una produzione estrogenica endogena residua, la sovrapposizione di uno stimolo esogeno, non potente come la pillola contraccettiva e, quindi, incapace di annullare completamente la secrezione endogena, che si sovrappone a questa, produce quadri istologici di endometrio disfunzionale, che corrispondono a vari quadri istologici del tutto benigni, ma compatibili con un quadro di stimolazione endocrina disordinata.Al contrario, nella donna in una fase menopausale avanzata, la terapia estroprogestinica combinata continua viene ad instaurarsi in un soggetto con un ipoestrogenismo consolidato da molto tempo e, quindi, con un endometrio sicuramente atrofico. In questi casi, gli episodi di sanguinamento anomalo sono molto più lievi e rari.Poiché il regime combinato continuo non prevede una perdita ematica da sospensione programmata, ogni episodio di sanguinamento che si presenti deve essere considerato come non programmato e perciò irregolare.Abitualmente i sanguinamenti nei primi mesi di terapia combinata continua non sono associati a patologia endometriale.Durante una terapia combinata continua, il sanguinamento si associa frequentemente ad un quadro di atrofia endometriale, dovuto ad una insufficiente stimolazione estrogenica o ad un eccessiva stimolazione progestinica. In questi casi, è spesso sufficiente modificare il dosaggio e/o la tipologia degli ormoni somministrati per vedere scomparire le perdite ematiche. Una volta ottenuta l'amenorrea, l'endometrio rimarrà inattivo nella maggior parte delle donne.Nei casi in cui si verifichi una successiva perdita ematica, è obbligatorio un esame istologico dell'endometrio (Magos AL et al, 1985;Wren BG, 1995).La terapia con soli estrogeni CONTINUA CICLICA (E x 28 gg) (E x 21 gg con pausa di 7 gg) ERT La terapia estrogenica in monoterapia è stato lo schema più usato in passato, mentre oggi è consigliato soltanto per le donne isterectomizzate.Infatti, nelle donne non isterectomizzate gli estrogeni non controbilanciati dai progestinici determinano un aumento significativo del rischio del carcinoma dell'endometrio: quindi, la terapia nelle donne con utero deve essere sempre estroprogestinica.• La terapia estrogenica vaginale La terapia ormonale con estrogeni in crema vaginale rappresenta un valido e efficace schema di trattamento.La somministrazione vaginale degli estrogeni è efficace su tutti i sintomi legati all'atrofia urogenitale e produce miglioramenti soggettivi praticamente immediati nelle donne con bruciore, secchezza vaginale e dispareunia.Tale terapia determina, inoltre, un miglioramento delle condizioni nelle donne che hanno disturbi di incontinenza urinaria da urgenza, mentre la terapia ormonale, sia per via locale che generale, ha un effetto meno evidente sull'incontinenza da stress.La via di somministrazione vaginale è elettiva per le donne che presentano disturbi urogenitali, ma non vogliono o non possono fare terapia ormonale per via sistemica.Inoltre, l'uso di un trattamento locale può essere utile nelle donne che già fanno uso di terapia ormonale sistemica, ma continuano a presentare sintomi persistenti di atrofia urogenitale.Infatti, l'applicazione mono o bisettimanale di crema vaginale può essere sufficiente a far scomparire i residui sintomi locali, senza dover aumentare il dosaggio della terapia sistemica.Il trattamento locale è, inoltre, estremamente vantaggioso nelle donne che necessitano di una terapia estrogenica locale prima e/o dopo intervento chirurgico sul tratto genitale inferiore, per migliorarne il trofismo.La terapia locale può essere iniziata con una applicazione una o due volte al dì, per due o tre settimane.In genere, una volta che i sintomi dell'atrofia sono stati risolti, il dosaggio viene diminuito ad una applicazione da una a tre volte la settimana. Dopo che si è ottenuto il miglioramento del trofismo vaginale e la scomparsa della sintomatologia, è possibile anche passare alla terapia sistemica per il mantenimento di tali effetti a lungo termine.Nei casi che non rispondono al trattamento, non è consigliabile aumentare la dose giornaliera, ma continuare la somministrazione utilizzando il massimo dosaggio indicato, che varia a seconda del preparato utilizzato.Dal momento che gli estrogeni somministrati per via vaginale vengono comunque assorbiti nel torrente circolatorio, un aumento del dosaggio può determinare effetti sistemici.È consigliabile un periodo minimo di tre mesi di terapia per i sintomi legati all'atrofia epiteliale della vagina; per un risultato ottimale, la terapia dovrebbe essere continuata per un periodo più lungo, con dosaggi anche più bassi.Nella terapia estrogenica topica non si impone una associazione progestinica.2. La terapia ormonale sostitutiva 88