La causa più comune di melena è l'ulcera peptica. Qualsiasi altra causa di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore-intestinale, o anche del colon ascendente, può causare melena. La melena può anche essere un segno di sovradosaggio di anticoagulanti, come il warfarin o l'acenocumarolo. Può anche essere in relazione con sanguinamento dovuto ad alcune neoplasie (dell'esofago, dello stomaco o dell'intestino tenue), anche se il segno più importante ed utile in questi casi è l'ematemesi. Altre cause mediche di melena comprendono la gastrite, le varici esofagee e la sindrome di Mallory-Weiss.