Mentre il carcinoma prostatico localizzato trova nella chirurgia (prostatectomia radicale) il trattamento più appropriato, la terapia androgeno-soppressiva (LHRHanaloghi +/-antiandrogeni) costituisce lo standard per la malattia avanzata e/o metastatica.L'ormonoterapia sfrutta l'androgeno-dipendenza delle cellule prostatiche esocrine (PSA+) per diminuire i livelli endogeni di androgeni circolanti e per bloccare l'attività dei loro recettori. Ne consegue una massiva morte cellulare delle cellule tumorali prostatiche per apoptosi, che si protrae per tutta la fase di ormono-sensibilità (in media 18-24 mesi). [87] Al termine di tale fase , in più del 50% dei casi, le cellule tumorali prostatiche diventano resistenti alla deprivazione androgenica, dando origine alla fase di ormono-refrattarietà, in cui il tumore torna a proliferare, pur in assenza di androgeni circolanti, ed esprime il fenotipo neuroendocrino. [88] I meccanismi ipotizzati di tale progressione sono molteplici:1. selezione clonale di preesistenti cellule tumorali neuroendocrine. È l'ipotesi più semplice, che appare in contrasto con alcune evidenze sperimentali [89] ; La possibilità della transdifferenziazione post-mitotica è stata dimostrata, nell'uomo e nell'animale, da diversi autori. [85,90] Possibili meccanismi coinvolti nella progressione del carcinoma prostaticoAlcuni studi preclinici e clinici hanno evidenziato come la terapia ormonale androgenosoppressiva comporti un'induzione della differenziazione neuroendocrina in linee cellulari, animali da esperimento e pazienti in ormonoterapia. [85,90,91] Il ruolo degli androgeni e dei loro recettori sembra, quindi, critico nel passaggio dalla patologia prostatica benigna alla patologia maligna ed alla progressione di malattia durante ormonoterapia.Inoltre, la riattivazione dei recettori androgeni con diversi meccanismi di amplificazione, alterazioni strutturali ed interazioni con fattori di crescita (GRP, IGF-1, IL-6), durante la terapia androgeno-soppressiva, sembra essere un momento cruciale nello sviluppo del carcinoma prostatico ormono-refrattario. [92,93] Recentemente è stato dimostrato in vitro che esiste una stretta connessione tra l'espressione dei recettori androgeni e la manifestazione del fenotipo neuroendocrino in linee cellulari prostatiche.L'inibizione dell'espressione dei recettori androgeni induce, infatti, alterazioni biochimiche e morfologiche (come l'acquisizione di estroflessioni cellulari simil dendritiche) nelle due linee cellulari prostatiche LnCaP (ormono-dipendente) e LnCaP AI (ormono-indipendente). [94] Tali cambiamenti sono associati all'induzione della differenziazione neuroendocrina e rispecchiano la condizione che si viene a creare durante la terapia androgenosoppressiva.Nella linea cellulare ormono-dipendente, LnCaP, la repressione dei recettori androgeni induce anche un aumento dei livelli di NSE, dimostrando che l'espressione dei recettori androgeni ha un effetto inibitorio sull'espressione di NSE. [94] Tale effetto non si registra, invece, a carico della linea cellulare ormono-refrattaria LnCaP AI. I risultati di questo studio suggeriscono che i recettori androgeni reprimono funzionalmente il processo di differenziazione neuroendocrina in vitro e potrebbero avere lo stesso tipo di attività anche in vivo. [87] Un altro recentissimo studio evidenzia come la diversa modalità di somministrazione della terapia androgeno-soppressiva possa modificare l'induzione della differenziazione 20 neuroendocrina, monitorata nei pazienti mediante la CgA sierica. Tale lavoro dimostra come la somministrazione intermittente del blocco androgenico totale (LHRH-A + antiandrogeno) riduca l'incremento dei livelli sierici di CgA registrato durante la terapia, rispetto alla somministrazione continua, ipotizzando che la modalità intermittente possa ridurre il rischio di un'iperattivazione neuroendocrina durante ormonoterapia. [87] Interessante è soprattutto lo studio condotto da Noordzij [90] ed il suo gruppo, i cui risultati sono stati confermati da Jongsma e coll. [91] Tale studio utilizza un modello di carcinoma prostatico umano androgeno dipendente Tale processo appare come un fenomeno dinamico e bi-direzionale, con un bilanciamento tra cellule neuroendocrine e non-neuroendocrine.Nello stato androgeno-indipendente, questo bilanciamento è slittato verso il fenotipo neuroendocrino, con la secrezione di vari neuropeptidi, che possono stimolare le cellule circostanti alla proliferazione, all'angiogenesi ed all'invasione.Le cellule non-neuroendocrine possono anche essere maggiormente responsive ai fattori neuroendocrini attraverso l'induzione di recettori per i prodotti neuroendocrini, o mediante l'incremento dei recettori pre-esistenti. [86] Deprivazione androgenica e/o trattamento antiandrogeno determinerebbero, nell'adenocarcinoma prostatico, incremento ed iperattivazione delle cellule neuroendocrine, come rilevato in immunoistochimica e dai rilievi sierici di CgA, parallelamente alla ridotta espressione di recettori per gli androgeni da parte dell'oncotipo epiteliale ed alla progressiva acquisizione di un pattern ormonorefrattario. [95][96][97] 