Il ruolo anticoagulante della proteina C nell'uomo è stato notato per la prima volta da Saagers nel 1960 che diede alla proteina C il suo nome originario: autoprotrombina II-a. La proteina C fu quindi isolata per la prima volta da Johan Stenflo a partire da plasma bovino nel 1976, e lo stesso Stenflo determinò che l'azione era vitamina K-dipendente. Egli la rinominò proteina C in quanto essa era la terza proteina ("picco C") eluita da una colonna cromatografica a scambio ionico DEAE-Separosio.