Recentemente è stata dimostrata la presenza di lesioni a livello corticale e subcorticale, in circa il 25% dei pazienti. E' chiara la correlazione di tali lesioni con la durata della malattia e della disabilità: esse potrebbero almeno in parte spiegare i deficit cognitivi, motori e sensoriali di questi pazienti. Siccome tali lesioni di solito sono molto piccole e di difficile identificazione, per visualizzarle ci si avvale di tecniche particolari (Figura 3-7).Le lesioni corticali possono essere classificate in 4 sottotipi in base alla loro localizzazione (Figura 3-8):  Tipo 1: al confine sostanza bianca-grigia; Tipo 2: interamente nella corteccia, senza contatto né con lo spazio subpiale, né con la superficie encefalica; Tipo 3 (più comune, 60%): subpiale, estesa a tutto l'encefalo nel 20% dei casi e associata alla fase progressiva; Tipo 4: estese per tutta l'ampiezza della corteccia, senza toccare la pia.Diversamente da quanto accade per la sostanza bianca, le aree demielinizzanti corticali non sono interessate da un infiltrato linfocitario altrettanto evidente (Bø et al., 2003). Queste lesioni risulterebbero dall'espressione di una degenerazione retrograda dei neuroni sottocorticali: se un neurone degenera si interrompono le sue connessioni sinaptiche e anche i neuroni a lui collegati degenerano con diffusione del danno, senza evidenza di infiammazione. Nei cervelli con grave atrofia corticale, infatti, ci sono pochi assoni residui nella sostanza bianca e quindi pochi neuroni nella corteccia. 