I tumori maligni sono la causa più frequente di chilotorace non traumatico. Neoplasie come la leucemia linfatica cronica, il tumore ai polmoni, il linfoma, il sarcoma di Kaposi, il carcinoma metastatico o il tumore esofageo sono potenziali cause del chilotorace. Nei paesi in via di sviluppo si osservano molto spesso anche cause infettive. La causa più frequente di un chilotorace infettivo è una complicazione della linfoadenite tubercolare, mentre altre possibili infezioni causali possono includere l'aortite, la linfangite, l'istoplasmosi e la filariasi. Il chilotorace può anche essere congenito e può verificarsi in concomitanza con altre malformazioni linfatiche, come la linfangectasia e la linfangiomatosi. Altre condizioni patologiche, come la sclerosi tuberosa, la cardiopatia congenita, la trisomia 21 (o sindrome di Down), la sindrome di Noonan o la sindrome di Turner (o cromosoma X mancante) sono anch'esse possibili cause di un chilotorace congenito. Altre patologie più rare che possono portare ad un chilotorace possono essere: la malattia di Castleman, la sindrome dell'unghia gialla, la macroglobulinemia di Waldenström, la filariasi linfatica, la sarcoidosi, l'embolia, la trombosi delle grandi vene, la macroglobulinemia di Waldenström, l'amiloidosi e il gozzo. Anche la radioterapia al torace può esserne, seppur molto raramente, causa. Queste malattie causano il chilotorace ostruendo o distruggendo il dotto toracico. Una rapida dose di nutrizione parenterale totale può ostruire il dotto toracico, causando la fuoriuscita dello chilo nello spazio pleurico circostante.