I disturbi relativi al Long COVID possono essere la conseguenza di diversi meccanismi, tra cui un danno diretto causato dalla malattia agli organi del corpo, l'anormale coinvolgimento del sistema di difesa dell'organismo (sistema immunitario) o del sistema nervoso. Per quanto riguarda il sistema immunitario, si pensa che il virus possa avere elementi in comune con alcuni componenti dell'organismo (una relazione chiamata mimetismo molecolare) e che quindi il sistema immunitario, nel tentativo di eliminare il virus, aggredisca per sbaglio anche organi e tessuti del proprio corpo (autoimmunità), danneggiandoli. Questa ipotesi potrebbe spiegare la maggior frequenza dei danni causati dal Long COVID nelle donne: nelle donne infatti la risposta immunitaria è più forte che negli uomini sia per motivi genetici che ormonali.