Rispetto all'amitriptilina, la dosulepina presenta un'incidenza più bassa di effetti anticolinergici. L'incidenza di effetti collaterali è bassa, ma sono stati segnalati disturbi gastrointestinali quali secchezza delle fauci, nausea, stipsi e talvolta aumento delle transaminasi, in particolare delle SGOT. Più raramente ittero colestatico. Altri evanti avversi che si possono verificare consistono in tachicardia, disturbi dell'accomodazione, ritenzione urinaria, sedazione, ipotensione ortostatica, tremore, rash cutaneo. Sono stati riportati anche aritmie cardiache e agranulocitosi. Inoltre il farmaco può esacerbare manifestazioni psicotiche. La brusca interruzione di un trattamento di dosulepina può scatenare una sindrome d'astinenza che si manifesta con irrequietezza, insonnia, sudorazione profusa.