La matrice extracellulare ha un ruolo importante nella patogenesi dell'aterosclerosi. Componenti principali della matrice sono: collagene, elastina e proteoglicani. Nelle fasi iniziali dell'aterogenesi, la massa di queste componenti è tendenzialmente costante, ma con il progredire delle lesioni può arrivare a costituire il 50% e più della massa delle placche complicate. Le cellule della parete vasale sono responsabili della produzione di queste molecole: l'endotelio, infatti, sintetizza essenzialmente proteoglicani, mentre le cellule muscolari lisce sono in grado di produrre tutti e tre i componenti della matrice. La sintesi della componente extracellulare fibrotica è regolata dall'interazione di vari fattori di crescita (TGF-β, PDGF-A e -B, FGF) con le cellule muscolari lisce. Inoltre, componenti derivati da processi trombotici possono contribuire in modo rilevante alla formazione della placca aterosclerotica avanzata. Anche stress emodinamici (tipici, per es., dell'ipertensione) stimolano la sintesi di tessuto connettivo. Nella placca avanzata è presente soprattutto collagene di tipo I che viene sintetizzato da cellule muscolari lisce sotto lo stimolo di vari fattori; la concentrazione di elastina tende invece a diminuire nel corso dell'aterogenesi. Le fibre elastiche possono contribuire alla formazione della placca interagendo con le LDL e prendendo parte al processo di calcificazione. I glicosaminoglicani sono una componente minore del tessuto connettivale. Questi glicosaminoglicani sono importanti nell'aterogenesi, per la loro capacità di interagire, mediante legami di tipo ionico, con le LDL, favorendone la permanenza nello spazio subendoteliale e, quindi, i processi di ossidazione. Con il progredire della lesione aterosclerotica, diventa sempre più frequente osservare depositi di calcio sotto forma di cristalli di idrossiapatite. Va inoltre ricordato che il calcio contenuto nelle lesioni avanzate può arrivare a rappresentare il 7-10% del peso secco della placca.