La sindrome è causata dalla delezione parziale del cromosoma 4 (locus 4p16.3). Circa l'87% dei casi è dovuto ad una delezione "de novo" del cromosoma; circa il 13% dei casi invece è ereditato da genitori in cui sono presenti traslocazioni cromosomiche bilanciate. In quest'ultimo caso la trasmissione materna è frequente circa il doppio di quella paterna, nel caso di riarrangiamenti "de novo" questi sono invece quattro volte più probabili sul cromosoma di derivazione paterna. I sintomi e i fenotipi che ne derivano non dipendono dalla dimensione del frammento cromosomico deleto. Questa regione è spesso determinabile attraverso analisi genetiche e attraverso la tecnica di ibridazione fluorescente in situ (FISH).