Una volta fatta la diagnosi, la strategia terapeutica tiene conto della particolare patogenesi di questi linfomi e consiste nel scegliere la più efficace e meno tossica opzione terapeutica. A seconda della gravità della neoplasia e dal tempo trascorso dal trapianto, l'immunosoppressione può essere completamente sospesa.In alcuni casi il controllo della PTLD può portare alla perdita dell'organo trapiantato (fegato, cuore, rene o pancreas): bisogna dunque raggiungere un equilibrio con lo scopo di mantenere la funzionalità del graft tale da garantire la vita del paziente e di permettere la regressione della PTLD.Nel caso in cui il rigetto si manifesti prima della risoluzione della PTLD, sorge la necessità di altre possibilità terapeutiche per il controllo della malattia.Il ruolo della chirurgia si limita al prelievo di tessuto a scopo diagnostico. Esistono rari casi in cui questa assume un ruolo nella terapia, come nel caso in cui il linfoma provochi un'ostruzione intestinale o biliare.La radioterapia ha un ruolo terapeutico nei pazienti con linfoma localizzato, come nei pazienti immunocompetenti con linfoma. Viene considerata come complementare al trattamento sistemico. L'utilizzo della radioterapia come primo approccio può essere utile nel caso di tumori localizzati di grosse dimensioni e nel caso ci siano controindicazioni alla terapia sistemica immediata.Le PTLD che coinvolgono il sistema nervoso centrale vanno trattate con chemioterapici capaci di superare la barriera emato-encefalica quale il methotrexate o la citosina arabinoside. La radioterapia porta un ulteriore vantaggio nel trattamento ma il suo ruolo preciso non é ancora definito, come nel caso dei pazienti immunocompetenti con la medesima neoplasia.La chemioterapia viene fatta con gli stessi regimi previsti per le malattie linfoproliferative degli immunocompetenti quali CHOP e le sue varianti, con G-CSF di supporto, nel caso di forme aggressive che non rispondono ad un periodo de 2-3 settimane di riduzione radicale dell'immunosoppresione. É il caso di linfomi monoclonali EBV negativi insorti anni dopo il trapianto, che possono addirittura peggiorare a prescindere della sospensione dei farmaci immunosoppressori ma che rispondono alla chemioterapia.La terapia citotossica nei pazienti trapiantati provoca una tossicità ematologica importante probabilmente dovuta agli effetti collaterali dell'uso di immunosoppressori sul rene e midollo osseo, questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze infettive. In casi eccezionali di PTLD non rispondenti al trattamento medico e localizzate a livello epatico, il ri-trapianto può essere considerato.Una volta raggiunta la remissione completa questi pazienti richiedono un follow-up per poter intervenire precocemente in caso di ricaduta: é stato dimostrato, infatti, che nei linfomi la diagnosi precoce di ricaduta asintomatica, con l'intervento di una terapia di salvataggio precoce, può migliorare la prognosi.Le linee guida per il follow-up di pazienti immunocompetenti con linfoma si applicano anche ai pazienti trattati per PTLD e comprendono esame obiettivo completo, ematocrito con formula, LDH e TAC, l'intervallo tra le visite varia da 3 a 6 mesi dalla fine della terapia (77).