In questo caso il quadro clinico è dominato da una persistente e rilevante alterazione patologica del tono timico dovuta agli effetti fisiologici diretti di una sostanza o di un farmaco. A seconda della tipologia di sostanza o farmaco assunta e del contesto nel quale si manifestano i sintomi (durante l'intossicazione o l'astinenza), il disturbo può comprendere umore depresso o elevato ed irritabile.Tra le sostanze e i farmaci considerati tipicamente causa della sintomatologia bipolare vi sono cocaina, fenciclidina (PCP), steroidi e cortisonici.