Questa teoria, che venne proposta da Leonard Hayflick, nasce dall'osservazione che i fibroblasti, messi in coltura, vanno incontro ad un numero limitato di replicazioni, dopo il quale il processo si arresta. Per spiegare questo fenomeno sono state avanzate alcune ipotesi, tra cui la presenza di geni che regolerebbero il processo di senescenza o il progressivo accorciamento dei telomeri. Nelle cellule senescenti, che subiscono delle modifiche a livello molecolare, si osserva una maggiore espressione di proteine, come la p53, che tendono a bloccare la progressione del ciclo cellulare. I telomeri sono le regioni terminali dei cromosomi, essenziali per la stabilità del patrimonio genetico e per l'ancoraggio degli stessi cromosomi alla matrice nucleare. C'è da dire che i telomeri delle cellule di soggetti di età più avanzata tendono ad essere più corti; si è dunque ipotizzato che il danneggiamento subito a causa della mitosi da queste parti del DNA, che sono in parte ripristinate dall'enzima telomerasi, comporti che le cellule vadano incontro a senescenza ed apoptosi. Possibile conferma di questa teoria è che i fibroblasti dei pazienti con la sindrome di Werner, rara malattia caratterizzata da invecchiamento precoce e causata dalla mutazione a carico di un gene che codifica un'elicasi (enzima utile per la riparazione del DNA), mostrano una minore capacità replicativa.