Questo tipo di reazione è mediata da linfociti T specificatamente sensibilizzati (vedi sistema HLA) e comprende tutte le classiche reazioni di ipersensibilità provocate da cellule T CD4+ e la citotossicità cellulare diretta mediata dalle cellule T CD8+. Rappresenta la più importante forma di risposta che il nostro organismo adotta per combattere gli organismi intracellulari, ne è esempio esauriente la risposta immunitaria indotta dalla presenza di Mycobacterium tuberculosis.