Il carcinoma polmonare è la più studiata conseguenza del fumo di tabacco, ma notoriamente non è la sola. Carcinomi del cavo orale, della laringe, dell'esofago, del pancreas e della vescica, patologia ischemica coronaria, patologia vascolare periferica broncopneumopatia nonché la broncopneumopatia cronica ostruttiva sono malattie associate al tabacco 31 .Il sospetto che il fumo di tabacco potesse associarsi al carcinoma fu insinuato per la prima volta nel 1761 da Hill, quando descrisse lo sviluppo di polipi in pazienti che fiutavano tabacco 32 : due dei suoi pazienti presentavano tutte le caratteristiche di una patologia neoplastica, un'associazione sin da allora ben documentata. Sebbene si attribuisca a Ochsner il merito di aver riconosciuto un parallelismo tra fumo e maggior incidenza di carcinoma polmonare 33 , il primo riferimento bibliografico di Ochsner e De Bakey a tale associazione sembra risalire al 1939 34 . Nel 1941 questi autori approfondirono l'argomento del carcinoma polmonare riconoscendo ad un autore tedesco, Fahr, il merito di aver considerato nel 1923 il tabacco come la causa principale di tale carcinoma 35 .Più di 50 studi retrospettivi e 8 studi prospettici dimostrano inequivocabilmente che il fumo di sigaretta aumenta il rischio per carcinoma polmonare sino a 22 volte nell'uomo e a 12 volte nella donna. Per mancanza di studi randomizzati controllati prospettici sugli effetti del fumo di sigaretta, impossibili da condurre per motivi etici, le maggiori informazioni sugli effetti nocivi dell'abitudine tabagica derivano da studi di coorte prospettici di rigorosa strutturazione 36 . Il fumo di tabacco è responsabile dell'80-90% dei carcinomi polmonari nell'uomo e del 65-70% nella donna. Negli USA il 50% dei nuovi casi di carcinoma polmonare si osserva in soggetti fumatori, mentre il 40-45% è osservato in ex fumatori e solo meno del 5% in non fumatori (di questi ultimi il 50% ha un'esposizione passiva al fumo). In un soggetto fumatore il rischio di contrarre il carcinoma polmonare nell'arco della propria vita è pari al 18% 37 . Il rischio correla con le sigarette fumate (indice pacchetti/anno, ovvero il prodotto del numero di pacchetti fumati al giorno per il numero di anni di fumo), con l'età di inizio, con la quota di nicotina presente nelle sigarette, con la profondità di inalazione del fumo e con la presenza/assenza del filtro (la presenza del filtro riduce il rischio del 40% nei maschi e del 29% nelle donne). Quest'ultima considerazione, unitamente ai considerevoli cambiamenti che nel corso del tempo l'industria del tabacco ha prodotto nella manifattura delle sigarette (produzione di sigarette a basso contenuto di catrame e nicotina, adozione di nuovi tipi di carta e di additivi ) possono indurre i fumatori a considerare reale una riduzione del rischio per tumore polmonare con l'inconscia tendenza ad aumentare il consumo quotidiano di tabacco controbilanciando negativamente quegli interventi tesi al controllo del consumo di tabacco. L'analisi della relazione dose-risposta tra fumo di sigaretta e carcinoma polmonare ha dimostrato un significativo ed importante incremento del rischio nell'uomo e nella donna che fumano solo da 1 a 9 sigarette al giorno rispetto ai non fumatori 38 , 39 , 40 . Anche l'esposizione al fumo di sigaretta in età infantile è stato correlato ad un aumento del rischio nel corso della vita 41 , 42 (sebbene la valutazione di tale rischio possa essere inficiata da fattori ereditari) 43 .Il fumo di pipa o del sigaro comportano un aumento del rischio, benché più contenuto (rischio relativo compreso fra 2 e 7).Quasi invariabilmente l'andamento dei tassi di incidenza del carcinoma polmonare in una determinata nazione riflette, con una latenza di circa 20 anni, le vendite di tabacco registrate in quella stessa nazione. L'incremento dei tassi di incidenza nell'uomo, prima che nella donna, e nelle zone industrializzate, prima che in quelle rurali, riflettono la distribuzione dei fumatori. Analoghe associazioni con altri tumori, quali testa-collo e vescica, rafforzano tale ipotesi.La fase corpuscolata del fumo di tabacco contiene altre 4.000 sostanze chimiche fra le quali sono inclusi oltre 40 carcinogeni tra i quali nitrosoamine, benzopireni e benzantraceni ed elementi radioattivi (radon, piombo, bismuto e polonio); più in generale, il tabacco stesso contiene 2500 dei suddetti additivi, mentre i pesticidi e altri composti organici e metallici costituiscono il resto 44 .La maggior parte di questi giungono a contatto dell'epitelio bronchiale sotto forma di pro-carcinogeni che richiedono attivazione da parte di enzimi microsomiali (ossidasi a funzione mista) per poter efficacemente interagire con il DNA cellulare. In particolare, appaiono correlati all'abitudine tabagica il carcinoma squamocellulare, i carcinomi piccole cellule scarsamente differenziati ed in minor misura l'adenocarcinoma ed il carcinoma indifferenziato a grandi cellule 45 .I fumatori traggono beneficio dallo smettere di fumare a qualsiasi età decidano di farlo. La probabilità di sviluppare un carcinoma polmonare si riduce progressivamente fra coloro che smettono rispetto a quanti continuano a fumare ed è in rapporto al periodo di sospensione. Tuttavia anche ad oltre 40 anni dalla sospensione il rischio resta più elevato fra gli ex-fumatori rispetto a quello dei non fumatori di pari età. Tale evento è da correlare con il persistere di alcune alterazioni irreversibili del genoma indotte dal fumo di sigaretta 46 .Le casistiche più recenti riportano uniformemente una progressiva riduzione degli istotipi squamoso ed indifferenziato a piccole cellule contemporaneamente alla netta crescita dell'adenocarcinoma. Una possibile spiegazione per tale l'incremento, oltre ad un possibile effetto correlato al miglioramento delle procedure diagnostiche (uso sistematico della fibrobroncoscopia e della agobiopsia trastoracica, ecc…), potrebbe risiedere in un cambiamento delle modalità di fumo. Ad esempio i fumatori di sigarette con il filtro tendono a compensare la minore concentrazione di nicotina con una maggiore profondità dell'inalazione e durata della ritenzione del fumo 47 .Questo comporta un'aumentata deposizione delle particelle di carcinogeni a livello delle vie aeree più periferiche ed a livello alveolare, cosi come l'aumentato contenuto di ossido di azoto favorisce la formazione di nitrosamine (in particolare della NNK), queste ultime, nel topo, inducono la formazione di adenomi e di adenocarcinomi.