Giacchetti e coll. [109] hanno randomizzato 200 pazienti a ricevere un ciclo di 5 giorni di 5fluorouracile secondo la somministrazione cronomodulata e leucovorin, con o senza oxaliplatino, il primo giorno di ciascun ciclo. Il trattamento è stato ripetuto per 21 giorni. Le percentuali di risposta sono state del 53% nel gruppo trattato con oxaliplatino rispetto al 16% del gruppo senza. La tossicità più severa è stata la diarrea di grado III/IV che si è manifestata nel 43% dei pazienti del gruppo trattato con oxaliplatino. La sopravvivenza media libera da progressione è stata leggermente più prolungata in questo gruppo rispetto a quello dei pazienti trattati solo con il 5-FU/LV (8.7 mesi contro 6.1 mesi). Tuttavia la sopravvivenza media tra i due bracci non è risultata statisticamente significativa (19.4 e 19.9 mesi).Un altro importante studio di fase III [110] ha analizzato gli effetti della combinazione oxaliplatino/5-fluorouracile e leucovorin, con l'obiettivo primario di valutare la sopravvivenza libera da progressione. A questo scopo 420 pazienti, non precedentemente trattati, sono stati randomizzati a ricevere la somministrazione di bracci di trattamento contenenti oxaliplatino [111] .Sulla base di questi risultati, il regime FOLFOX4 è stato approvato negli Stati Uniti come regime chemioterapico per il trattamento di I linea del tumore del colon-retto avanzato.