Rappresenta di gran lunga la causa principale dei tumori maligni del cavo orale e orofaringe nei paesi sviluppati. I principali componenti incriminati sono le N-nitrosamine che, interagendo con il DNA, conducono all'attivazione di specifici oncogeni come k-ras. Il rischio di sviluppare un carcinoma squamoso delle prime vie aero-digestive nei forti fumatori (consumo di almeno un pacchetto di sigarette al giorno) è stato stimato da 5 a 25 volte superiore rispetto ai non fumatori. Il tabacco da masticare invece rappresenta la principale causa per il sud-est asiatico, la Cina e Taiwan, in particolare il consumo di noci di betel. Queste infatti sono state riconosciute dalla IARC (2003) come carcinogeni umani certi. In India il tabacco da masticare causa circa il 50% dei tumori [6] di cavo orale e orofaringe negli uomini e il 90% nelle donne. Invece il tabacco da sniffare, consumato soprattutto in Scandinavia e nord America, è meno carcinogenico, sebbene porti comunque allo sviluppo di dipendenza da nicotina.