Gli studi sull'interazione tra OX40-OX40L hanno rivelato che OX40 quando è coespresso con B7.1 può indurre una segnale di stimolazione sinergica alle cellule TCD4 naive prolungando la proliferazione cellulare, e promuovendo la produzione di molte citochine [259]. Studi condotti su diversi modelli di animali knockout per OX40 hanno evidenziato il ruolo fondamentale dell'interazione OX 40-OX40L nel permettere un efficiente espansione clonale di cellule T naive e nel generare la risposta effettrice di cellule TCD4+ [260][261][262][263]. In accordo con questi risultati, topi transgenici che presentavano OX40L espresso in maniera costitutiva dalle DC CD11c+ [264], o dalle cellule T [265], mostravano un grande incremento del numero di cellule TCD4+ effettrici.Modelli sperimentali, nei quali TCD4+ con deficit di OX40 venivano stimolati con un antigene ad alta affinità, hanno dimostrato che l'OX40 non controlla l'iniziale attivazione e proliferazione ma promuove il segnale che mantiene la proliferazione nel tempo e prolunga la sopravvivenza delle cellule T nella fase effettrice [266,267,262,263,268],questo grazie al fatto che il bersaglio di OX40 include molecole regolatrici del ciclo cellulare e molecole antiapoptotiche.Infatti le cellule T CD4+ mancanti di OX40R, proliferano inizialmente, ma non possono sopravvivere per lungo tempo per via della più bassa espressione di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2, Bcl-x e Bfl-1.E' stato dimostrato che l'interazione OX40/OX40L è cruciale per l'attivazione delle cellule T e la promozione della differenziazione verso il compartimento TH2, ma anche per la sopravvivenza e la generazione di cellule T memoria dalle cellule T effettrici attivate. [269] Le DC attivate da TSLP creano un microambiente permissivo per TH2 con l'iperespressione di OX40L senza indurre la produzione di citochine per la differenziazione TH1. Il blocco dell'interazione di OX40 e OX40L con un anticorpo diretto contro OX40L , infatti, inibisce la produzione di citochine pro-TH2 e TNF-α e aumenta la produzione di IL-10 da parte delle cellule T CD4+ differenziate dopo la stimolazione delle DC attivate con il TSLP [270].La differenziazione delle cellule infiammatorie TH2 indotta da OX40L tuttavia, dipende dall'assenza di IL-12, poiché OX40L non è in grado di indurre la differenziazione TH2 in presenza di tale citochina [271].Storicamente sono stati proposti 2 modelli per spiegare come inizia lo sviluppo dei TH2: OX40 riduce l'attività soppressiva dei Linfociti T regolatori L'azione delle cellule T regolatorie ha recentemente rivelato un altro aspetto della biologia dell'interazione OX40-OX40L che porta all'espansione della popolazione di cellule T effettrici [279]. Una risposta immune necessita di essere controllata per prevenire l'autoreattività e questo è in parte mediato dall'attività soppressiva di sottopopolazione di cellule specializzate chiamate Treg [280]. Sono stati descritti molti sottotipi di Treg, che ricadono in 2 gruppi principali, chiamati nTreg o cellule regolatorie naturali, e iTreg o cellule regolatorie inducibili [281,282].Gli nTreg si sviluppano nel timo, e la trascrizione del fattore Foxp3+ è selettivamente espressa in queste cellule ed è richiesta per il loro sviluppo e l'attività soppressiva [283]. Topi con deficit di OX40 hanno un numero ridotto di nTreg, dimostrando che l'OX40 ha un ruolo modesto nel loro sviluppo ed omeostasi [284]. In ogni caso gli nTreg esprimono alti livelli di OX40 e molti gruppi hanno riportato una funzione soppressa di nTreg quando l'OX40 è legato, sia in vitro, che in vivo in modelli di disturbi infiammatori [284]. È stato proposto che l'effetto dell'OX40 sia dovuto al blocco dell'attività inibitoria di nTreg, mentre in alcuni casi l'azione stimolatoria sulle cellule T effettrici che le rende resistenti alla soppressione potrebbe spiegare i risultati. Comunque questi studi hanno dimostrato che il segnale di OX40 diretto sui Treg può bloccare la loro attività regolatoria.Le cellule T naive nella periferia possono acquisire Foxp3 e diventare iTreg, guidate dal TGFβ, dall'IL-2 e dall'acido retinoico [285].È stato recentemente dimostrato che l'azione di OX40 antagonizza l'induzione di Foxp3 nelle cellule naive TCD4+ [286,287]. È stato osservato che le cellule T si convertono più frequentemente in cellule Foxp3+ quando l'OX40 non è espresso e che, anticorpi agonisti per OX40, sopprimono la differenziazione di cellule TCD4+ in Foxp3+ iTreg in risposta al TGF-β [287].Questa azione antagonista potrebbe essere dovuto alla capacità dell'OX40 di interferire direttamente con il segnale del TGFβR [287], ma potrebbe anche essere spiegato da un inibizione portata da citochine prodotte dalle cellule T indotte dall'OX40 come IL-4 e IFN-γ che sinergicamente con le citochine prodotte dalle APC come l'IL-6 riducono l'espressione di Foxp3 I pazienti arruolati sono stati sottoposti ai seguenti protocolli chemioterapici:   GEM (