Nella mielofibrosi primaria si assiste inizialmente all'espansione dei progenitori megacariocitari, detentori del maggior vantaggio proliferativo, e mieloidi; a livello periferico, questa proliferazione si riflette con un aumento dei leucociti, e talvolta di piastrine, mentre la linea eritroide è poco coinvolta, con un'emoglobina stabile o lievemente ridotta. Questo stato è chiamato fase cellulare, o pre-fibrotica.La megacariocitopoiesi, tuttavia, è parzialmente inefficace: questo comporta, da una parte, una trombocitosi lieve, se non assente; dall'altra molti progenitori muoiono nel midollo per lisi o apoptosi, liberando grandi quantità di citochine, già prodotte in eccesso dal clone neoplastico. Particolare importanza assumono PDGF, VEGF, TGFβ, PF4, EGF, βtrombomodulina e calmodulina. Come si può facilmente intuire, questo spettro di citochine stimola la proliferazione dei fibroblasti e la neoangiogenesi: i fibroblasti aumentano fortemente la loro produzione di fibronectina, acido ialuronico, laminina e soprattutto collagene, mentre il PF4 inibisce le collagenasi che dovrebbero degradarlo.L'alterata fibrogenesi coinvolge sia la matrice midollare sia la membrana basale dei sinusoidi, fatto che contribuisce, insieme alla neoangiogenesi, alla rottura della barriera emato-midollare. A questo punto, i progenitori mieloidi escono dall'ambiente midollare, parzialmente obliterato dalla deposizione di abnormi quantità di fibrina, e colonizzano altri tessuti, in primo luogo la milza. L'emopoiesi extramidollare, tuttavia, è del tutto insufficiente per rispondere alle necessità dell'organismo, per cui si assiste ad una ingravescente pancitopenia, caratteristica della fase fibrotica.Raramente, la deposizione massiccia di fibre collagene è accompagnata da deposizione di nuove trabecole ossee, condizione chiamata osteosclerosi.La PMF, dunque, è un disordine clonale delle linea mieloide, mentre la proliferazione fibroblastica è di tipo policlonale, reattivo. Il difetto causale della PMF non è noto; mutazioni di JAK2 sono rilevabili in circa il 50% dei pazienti, mentre nel 10% dei casi è stata rilevata una mutazione di C-MPL, come precedentemente spiegato; alcune anormalità cromosomiche si ripetono abbastanza frequentemente (+8, +9,13q-, 20q-), ma ad oggi non è stata individuata alcuna alterazione tipica di questa patologia; parallelamente non sono noti particolari fattori di rischio o fattori predisponenti, se non il riscontro, in alcuni individui, dell'esposizione a radiazioni ionizzanti, benzene o eccessive quantità di mezzo di contrasto. [19] [1]