Il contributo della genetica, nella patogenesi della SM, è stato ipotizzato in funzione della maggiore prevalenza di malattia nei soggetti caucasici, dall'aggregazione di più casi in ambito familiare e dall'elevato grado di concordanza tra gemelli monozigoti 21 .La frequenza della SM familiare varia dal 3 al 23 per cento nei diversi studi, pur non esistendo evidenze di un pattern di trasmissione mendeliano o monogenico.Uno studio effettuato sulla popolazione danese con SM ha evidenziato che il rischio relativo, nel corso della vita, aumenta di sette volte tra i parenti di primo grado 22 (5% nei fratelli, 2%nei genitori e 2% nei figli), mentre i parenti di secondo e terzo grado hanno solo un rischio aggiuntivo dell'1% 4 . Nel complesso, grazie a diversi studi, possiamo definire che i fratelli dei pazienti hanno un rischio di malattia, in media, 22 volte maggiore rispetto alla Figura 3: Eziopatogenesi della SM 20 popolazione generale, i figli 10 volte superiore (specialmente se ad essere affetti sono sia la madre che il padre), mentre per i genitori e per i cugini di primo grado è stato calcolato un rischio più elevato di 12 e 7 volte rispettivamente 23 .L'insieme dei dati suggerisce che la suscettibilità per la SM possa essere influenzata anche dal sesso del genitore colpito [24][25][26][27][28][29][30] . La maggior parte degli studi ha trovato un effetto "genitore d'origine materno" in cui veniva dimostrata una maggiore ereditarietà da parte della madre 24,27,28 , all'opposto, altri studi, hanno evidenziato che la trasmissione paterna sia uguale, o addirittura superiore, a quella materna 25,26,29 . La spiegazione di questa discrepanza non è chiara; secondo alcune ipotesi sembrerebbe che nella trasmissione diretta da un genitore affetto, siano coinvolti i meccanismi epigenetici, quali l'acetilazione degli istoni e la metilazione del DNA 30 .Per quando riguarda i gemelli diversi studi hanno dimostrato che il rischio di sviluppare la SM è diverso per le coppie di gemelli monozigoti e per quelli dizigoti: per i primi è maggiore del 20% (raggiungendo anche valori fino al 39%), mentre per i secondi il rischio è lo stesso che per i fratelli (dal 3 al 5%) 31 .La suscettibilità nello sviluppare la malattia sembra derivare dall'interazione tra vari geni che agiscono sinergicamente. Negli ultimi anni studi di associazione sull'intero genoma (Genome-Wide Association, GWAS) hanno identificato più di 20 loci associati ad un rischio addizionale nella patogenesi della SM e hanno mostrato che varianti multiple, pur esercitando un effetto individuale modesto, hanno un ruolo chiave nel determinarla 32 .L'eterogeneità poligenica è stata ipotizzata sulla base di studi di popolazione volti a scoprire associazioni tra i marcatori genetici e la malattia demielinizzante e da studi indirizzati a stimare il linkage tra possibili marcatori genetici e la prevalenza della malattia nelle famiglie 33 .Fin dagli anni '70 è nota l'associazione tra il rischio di sviluppare la SM e certi alleli di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC) nell'uomo noto con il nome di Human Leucocyte Antigen (HLA), i cui geni codificano per un'ampia varietà di glicoproteine, molte delle quali svolgono un ruolo fondamentale nel riconoscimento, da parte del sistema immunitario, di antigeni self e antigeni non self 34 . In particolare vi è assenso nell'indicare che l'aplotipo HLA DR2/Dw2 della classe II dell'MHC, frequente tra le popolazioni caucasiche, giochi un ruolo significativo 35 . Un ulteriore approfondimento ha evidenziato la correlazione degli aplotipi HLA DRB1*1501, DQA1*0102 e DQ B1*0602 con un rischio di malattia 4 volte superiore.Studi recenti, grazie alla disponibilità di reagenti che consentono di effettuare screening ad alta densità del genoma o di regioni di interesse, hanno permesso di incrementare la lista dei geni di suscettibilità [36][37][38][39][40][41] , suggerendo l'associazione anche con più geni non-MHC di modesto effetto (ad esempio, CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8, e TNFRSF1A) 39,40,[42][43][44] e alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms SNPs) delle catene α del recettore per l'interluchina (IL) 2 e 7 che possono aumentare leggermente il rischio di SM 37,45,46 .La presenza di un elemento di risposta della vitamina D (vitamin D response element VDRE) situato nella regione promotrice di molti alleli HLA-DRB1, suggerisce che le differenze ambientali nella vitamina D potrebbero influenzare il rischio di SM 5 . Uno studio condotto su caucasici australiani, che ha confrontato 466 casi affetti e 498 controlli, ha evidenziato un rischio 10 volte superiore secondo il tipo di allele HLA-DRB1 47 (anche se altri fattori legati alla variazione dell'HLA potrebbero avere un impatto maggiore). Un effetto protettivo era associato agli alleli HLA-DRB1*04, *07 e *09 (gruppo DR53), mentre DRB1*15 e *16(gruppo DR51) e *08 (gruppo DR8) erano associati a un rischio più elevato. In uno studio condotto in Sardegna, i VDRE associati a diverse varianti HLA-DRB1 legate al rischio di SM, erano spesso mutati e non funzionali 48 . Questi risultati suggeriscono che, almeno in Sardegna, l'effetto della vitamina D sull'espressione HLA-DRB1, mediata dal VDRE, è piuttosto limitato anzi, sono i polimorfismi negli elementi regolatori del fattore attivante delle cellule B (BAFF) ad avere una relazione molto alta con lo sviluppo della malattia.L'architettura genetica della SM resta ad oggi in gran parte ancora da definire e nel tempo è emersa la necessità di effettuare studi con numerosità campionaria più elevata, superiore a quella raggiungibile da singoli gruppi di ricerca 41 . A tal proposito, nel 2011, si svolse uno studio GWAS che coinvolgeva 9772 casi europei e 17376 casi controllo raccolti da 23 gruppi di ricerca in 15 diverse nazioni. Questo studio ha effettuato uno screening su differenti geni codificanti per le vie di segnale delle citochine (ad esempio CXCR5, IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2, IL12A, IL12B,), delle molecole costimolatorie (CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1) e della trasduzione del segnale stesso (CBLB, GPR65, MALT1, RGS1, STAT3, TAGAP, TYK2) e ha valutato geni correlati con fattori di rischio ambientali come la vitamina D (CYP27B1, CYP24A1). Nello studio è stato confermato il ruolo centrale degli alleli HLA per la suscettibilità alla malattia: in particolare sono stati analizzati sei loci (A, B, C, DQA1, DQB1 and DRB1), confermando le loro già note associazioni con il rischio di SM e ne sono stati identificati ulteriori 29. All'interno dell'MHC è stata ridefinita l'entità del rischio dell'allele HLA-DRB1 confermando che gli aplotipi DRB1*15:01, DRB1*03:01, DQB1*02:01 e DRB1*13:03 sono associati ad un maggior rischio e che, all'opposto, l'aplotipo HLA-A*02:01 ha un effetto protettivo. Alcuni geni immunologicamente rilevanti si trovano vicino a questi nuovi loci e sono implicati nel differenziamento dei linfociti T helper (Th), fondamentali nella patogenesi; altri invece codificano per proteine già ritenute bersagli terapeutici assodati o potenziali, quali le molecole di adesione cellulare vascolare (Vascular Cell Adhesion Molecule, VCAM), i recettori della sfingosina-1-fosfato (S-1-P) e il recettore dell'IL2-α 41 .Con l'incremento delle dimensioni degli studi di associazione a livello genomico accresce la capacità di rilevare alleli che conferiscono aumenti anche molto piccoli della suscettibilità alla SM. In un rapporto del 2019, il numero di varianti genetiche, legate al rischio di malattia, era più di 200 33 . Sebbene gli effetti funzionali precisi di queste varianti siano per lo più sconosciuti, esse sono sovrarappresentate nelle regioni regolatorie rispetto alle regioni di codifica dei geni associati alla funzione immunologica e molte sono state associate anche ad altre condizioni autoimmuni 49 . È stato effettuato uno studio di associazione a livello genomico che si è concentrato sulla popolazione della Sardegna, luogo in cui vi è un'alta prevalenza sia di SM che di lupus eritematoso sistemico (LES) 50 . Una variante del gene TNFSF13B, che codifica il fattore attivante delle cellule B (BAFF), è stata riscontrata in entrambe le malattie. Il meccanismo proposto è che la variante TNFSF13B causi una maggiore produzione di BAFF solubile, portando ad una maggiore immunità umorale e ad un maggiore rischio di autoimmunità.