Si definisce resistenza all'imatinib il mancato raggiungimento della risposta ematologica completa a 3 mesi, di una risposta citogenetica a 6 mesi o della risposta citogenetica maggiore a 1 anno. [6]. Il paziente può non rispondere da subito alla terapia (resistenza primaria) o può svilupparla durante il trattamento (resistenza secondaria o acquisita).L'incidenza della resistenza primaria è di circa 5% nella fase cronica, 24% nella fase accelerata e 66% nella fase blastica; la resistenza secondaria, invece, è presente in circa l'8%, 51% e 88% dei pazienti rispettivamente in fase cronica, accelerata o blastica. [7] Le cause di resistenza possono essere divise in due grandi categorie: BCR-ABL dipendenti e indipendenti. Tra le prime, vi sono:1) mutazioni puntiformi del dominio tirosin chinasico, che alterano il sito di legame dell'imatinib su BCR-ABL. Sono note decine di mutazioni, ma tra le più frequenti vi sono:-T315I. Consiste nella sostituzione di una treonina con un'isoleucina in posizione 315. Tutti gli inibitori finora utilizzati necessitano della treonina, con cui formano un legame a idrogeno, per legarsi a BCR-ABL [8]; l'isoleucina, inoltre provoca un ingombro sterico che impedisce ulteriormente il legame degli inibitori [7]. Questa è la mutazione più grave, in quanto conferisce resistenza sia all'imatinib, sia al dasatinib sia al nilotinib.-Mutazioni del P-loop: BCR-ABL contiene due anse, una legante l'ATP e chiamata p-loop, ed una di attivazione. Mutazioni a questi livelli provocano l'incapacità di BCR-ABL di ritornare alla conformazione inattiva, stato in cui l'imatinb si lega. Le mutazioni del P-loop sono le più comuni, essendo responsabili del 36-48% di tutte le mutazioni. Fortunatamente, diversi trial clinici hanno dimostrato l'efficacia dei TKI di seconda generazione, ed in particolare del Dasatinib, contro queste mutazioni. [9] [10]2) Amplificazione del gene: è meno comune rispetto alle mutazionie consiste nella duplicazione del gene o comunque in un aumento del trascritto di BCR-ABL. Questa resistenza può essere superata aumentando le dosi di imatinib, a patto che gli effetti collaterali non diventino intollerabili. [6] Tra le resistenze BCR-ABL indipendenti si riconoscono [6]:1) inadeguati livelli plasmatici di imatinib, che possono essere dovuti a una scarsa compliance alla terapia o diversa farmacocinetica individuale, ad esempio per i diversi polimorfismi del CYP3A4 o per un aumento dell'αglicoproteina acida, che lega il farmaco;2) alterazioni dell'afflusso e dell'efflusso intracellulare:-iperespressione delle ATP-binding cassette transporters, capaci di espellere il farmaco all'esterno della cellula. I dati sono comunque controversi.-bassi livelli di OCT1, un trasportatore che favorisce l'entrata dell'imatinib nella cellula. Dasatinib e nilotinib non dipendono in modo importante da questo recettore.3) attivazione di altri pathway di segnalazione. 