La piridostigmina è un inibitore dell'acetilcolinesterasi: l'effetto di tale farmaco nell'ipotensione ortostatica è basato sul potenziamento della trasmissione nervosa a livello dei gangli del sistema simpatico, in particolar modo in ortostatismo, quando l'attività simpatica è maggiore 257 . Alcuni recenti studi hanno dimostrato un miglioramento della pressione arteriosa in ortostatismo e dei sintomi con l'utilizzo di piridostigmina, in monoterapia oppure associata alla midodrina, senza aggravamento dell'ipertensione supina. La dose iniziale è pari a 30 mg, due o tre volte al giorno, con un progressivo incremento fino a 60 mg tre volte al giorno, eventualmente in associazione a 5 mg di midodrina per ogni somministrazione. Una volta raggiunta la dose massimale, è possibile passare a forme a rilascio modulato di piridostigmina. Il principale limite all'uso di tale farmaco è rappresentato dagli effetti collaterali di stimolazione del sistema colinergico: essi si riscontrano in circa il 20% dei casi e sono prevalentemente a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, incremento della salivazione). Inoltre la piridostigmina determina un incremento solo lieve della pressione arteriosa in ortostatismo, rendendolo poco efficace in monoterapia. Il debole o nullo effetto sull'ipertensione supina costituisce invece un indiscutibile vantaggio 171,258 .Altri farmaci meno utilizzati per il trattamento dell'ipotensione ortostatica Altri farmaci meno utilizzati per il trattamento dell'ipotensione ortostatica Altri farmaci meno utilizzati per il trattamento dell'ipotensione ortostatica Altri farmaci meno utilizzati per il trattamento dell'ipotensione ortostatica Esistono altre molecole che con meccanismi d'azione differenti sono efficaci nel ridurre l'ipotensione ortostatica.La yohimbina è un antagonista selettivo dei recettori alfa2-adrenergici periferici e centrali, localizzati prevalentemente a livello presinaptico ed inibenti il rilascio di catecolamine: la sua azione determina pertanto un incremento dell'attività della componente simpatica del sistema nervoso autonomo. La yohimbina è utilizzata, al dosaggio di 6 mg/die, nell'ipotensione ortostatica refrattaria 180 , in pazienti affetti da neuropatia autonomica ad origine centrale (MSA) 259 mentre non è efficace nei soggetti che presentano un danno a livello delle fibre postgangliari, come è stato dimostrato in uno studio effettuato su pazienti affetti da morbo di Parkinson 180,260 .La clonidina, un agonista dei recettori alfa2-adrenergici centrali, negli individui sani ha effetto simpaticolitico e quindi causa una riduzione della pressione arteriosa. In alcuni sottogruppi di pazienti con ipotensione ortostatica neurogenica, invece, determina un paradosso incremento della pressione arteriosa. Infatti nei soggetti con lesione completa delle fibre postgangliari la sensibilità all'azione degli alfa-agonisti periferici è massimale: l'azione vasocostrittrice mediata dai recettori alfa2 periferici supera di gran lunga l'effetto sui recettori alfa2 presinaptici localizzati a livello del sistema nervoso centrale, che in condizioni fisiologiche inibiscono il rilascio delle catecolamine, determinando una riduzione dell'attività simpatica. Pertanto nei pazienti affetti da PAF la clonidina può determinare un incremento della pressione arteriosa, che invece non si verifica nei pazienti affetti da MSA. La dose raccomandata è di 0,15-0,30 mg/die e tale farmaco va adoperato con cautela perché può determinare un'esacerbazione dell'ipotensione. Tra gli effetti collaterali si annoverano sonnolenza, xerostomia e costipazione 217 .La desmopressina è un analogo sintetico della vasopressina, ormone prodotto dalla neuroipofisi che agisce sui recettori V2 dei dotti collettori dei tubuli renali incrementando il riassorbimento di acqua e quindi causando l'espansione del volume circolante e la riduzione della diuresi notturna, responsabile del grave calo pressorio che si può riscontrare all'assunzione dell'ortostatismo al risveglio. Può essere somministrata alle ore serali, sia per via orale (100-400 mcg) che per via nasale (10-40 mcg). I potenziali effetti collaterali sono l'intossicazione d'acqua e l'iponatriemia 180,261 . Dosi più basse (5 mcg per via nasale) possono essere sufficienti per ridurre la diuresi notturna evitando il rischio di iponatriemia 262 .L'indometacina, un inibitore della sintesi delle prostaglandine vasodilatatorie, è stata adoperata nell'ipotensione ortostatica neurogenica in pazienti con MSA e morbo di Parkinson, alla dose di 75-150 mg/die [263][264][265] , ma spesso è scarsamente tollerata a causa degli effetti collaterali gastrointestinali e di riduzione della funzionalità renale. Gli altri farmaci anti infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori della ciclo-ossigenasi di tipo 2, non determinano un incremento significativo della pressione arteriosa 137 .Il domperidone è particolarmente utile nei pazienti affetti da morbo di Parkinson: esso agisce sui recettori periferici della dopamina, come antagonista dei recettori di tipo D2, determinando una riduzione degli effetti ipotensivi causati dalla somministrazione dei farmaci dopaminergici. Il principio secondo il quale esso possa agire nell'ipotensione ortostatica è legato alla presenza dei recettori D2 a livello presinaptico nelle terminazioni simpatiche ed al loro ruolo nella modulazione del rilascio della noradrenalina. Tuttavia finora l'efficacia del domperidone nel ridurre l'ipotensione ortostatica è dimostrata solo nei pazienti in terapia con dopaminoagonisti 266 .Un approccio innovativo, tuttora in corso di sviluppo, è rappresentato da un dispositivo elettromeccanico che controlla l'ipotensione ortostatica attraverso l'infusione continua endovenosa di noradrenalina mediante una pompa da insulina 267 . Al contrario, i pacemaker cardiaci non hanno alcuna utilità nella terapia dell'ipotensione ortostatica neurogenica: in tale patologia infatti la riduzione della gittata cardiaca è secondaria a una mancata vasocostrizione e quindi ad una riduzione del precarico, quindi l'aumento o la variazione della frequenza cardiaca non ha alcun beneficio 186 . − La misurazione domiciliare della pressione arteriosa. Tale metodica presenta alcuni svantaggi: la scarsa accuratezza in caso di valori pressori troppo bassi, l'estrema variabilità pressoria che contraddistingue i pazienti con neuropatia autonomica, la mancata associazione tra i sintomi ed i valori pressori, la frequente misurazione della pressione arteriosa in posizione seduta 186 . L'automisurazione della pressione è utile quando viene effettuata in concomitanza della sintomatologia tipica dell'ipotensione ortostatica, illustrata nei precedenti capitoli 180 . In uno studio condotto su 117 pazienti affetti da PAF e MSA, è stata riscontrata ipertensione supina in oltre il 50% dei casi, con prevalenza simile nei due gruppi di pazienti e valori pressori talvolta superiori a 200/120 mmHg 268 .−L'ipertensione supina si può manifestare come il peggioramento di una preesistente ipertensione essenziale, oppure come la comparsa di elevati valori pressori de novo 269 .La presenza di ipertensione supina nelle forme primitive di neuropatia autonomica è correlata all'ipotensione ortostatica: lo studio di Goldstein e coll. 270 ha dimostrato come i valori pressori in posizione supina siano significativamente più elevati nei pazienti con MSA o morbo di Parkinson associati ad ipotensione posturale, rispetto ad un gruppo di pazienti affetti dalle medesime patologie neurodegenerative ma che non presentavano ipotensione ortostatica.In molti pazienti disautonomici l'ipertensione supina e l'ipotensione ortostatica possono non essere diagnosticate per un periodo prolungato poiché la pressione arteriosa viene comunemente misurata in posizione seduta, quindi è frequentemente normale.Per una più accurata valutazione dell'ipertensione supina, è consigliabile effettuare un monitoraggio pressorio delle 24 ore. La pressione arteriosa varia seguendo un ritmo circadiano, con un picco durante le prime ore del mattino ed una riduzione durante la notte. I ritmi circadiani sono determinati dall'attività di nuclei dell'ipotalamo anteriore: non è noto come tali variazioni siano tradotte in modificazioni della pressione arteriosa, ma probabilmente il sistema nervoso autonomo riveste un ruolo importante in questa regolazione 271 .Nel paziente con neuropatia autonomica è possibile riscontrare, oltre all'ipotensione posturale ed all'ipotensione postprandiale, l'assenza del ritmo circadiano della pressione arteriosa ed un marcato incremento dei valori pressori quando il paziente è in posizione supina. Molti pazienti sono non dippers, ovvero durante la notte non si riscontra il fisiologico calo pressorio maggiore del 10% rispetto ai valori diurni 183 . Tuttavia la presenza di ipertensione supina alla valutazione clinica non è necessariamente correlata ad un pattern non dipper al monitoraggio pressorio, come dimostrato da un recente studio che ha analizzato 41 pazienti affetti da PAF e morbo di Parkinson con disautonomia. Tra di loro, il 34% presentava un pattern dipper al monitoraggio pressorio, nonostante la presenza di ipertensione supina. Va tuttavia segnalato come in tale studio il monitoraggio pressorio sia stato effettuato per sole 12 ore 271 . Il monitoraggio pressorio riveste un ruolo importante perché, oltre a rispecchiare i valori pressori nel corso di una giornata intera, correla meglio con il danno ipertensivo agli organi bersaglio, sia nell'iperteso che nel paziente affetto da neuropatia autonomica 130,183 .L'importanza della diagnosi dell'ipertensione supina è dovuta al danno d'organo che si può verificare a seguito della presenza di elevati valori pressori. L'associazione tra ipotensione posturale ed ipertensione supina non è un esclusivo appannaggio della neuropatia autonomica, ma può essere presente in altre situazioni cliniche, tra cui: alterazioni del baroriflesso, nel soggetto sano oppure iperteso; scompenso cardiaco; insufficienza venosa; incremento della permeabilità capillare; ipovolemia 272 . In tali condizioni non è presente l'alterazione del ritmo circadiano della pressione arteriosa che contraddistingue la neuropatia autonomica. Il baroriflesso, descritto nel capitolo precedente, ha il ruolo di mantenere costante la pressione arteriosa attraverso modificazioni del tono simpatico e della frequenza cardiaca. I pazienti con un'importante disfunzione del baroriflesso, che presentino o meno una neuropatia autonomica, manifestano ipertensione parossistica e supina 270,273 . Tuttavia il ruolo del baroriflesso nella patogenesi dell'ipertensione supina nella neuropatia autonomica è, secondo alcuni Autori, discutibile in quanto l'ipertensione correlata ad una sua alterazione è dovuta al conseguente incremento dell'attività simpatica; tale sistema risulta compromesso nei pazienti con neuropatia autonomica e pertanto questa non potrebbe essere l'unica spiegazione all'ipertensione supina in tale categoria di individui, in particolar modo nei pazienti affetti da PAF, come discusso successivamente 268 .