Alcuni peptidi, derivati, in vivo o in vitro, dalla degradazione del proBNP, sono biologicamente inattivi ma vengono comunque rilevati dai kit di dosaggio immunologico e, visto che i livelli circolanti di proBNP e dei peptidi da esso derivati aumentano proporzionalmente alla severità dello scompenso cardiaco, le tecniche immunologiche di dosaggio sovrastimano enormemente l'attività biologica effettiva del BNP in soggetti con HF severo [9]. La resistenza all'azione natriuretica dei peptidi attivi potrebbe essere teoricamente dovuta a un'aumentata degradazione degli stessi. Differenze individuali nelle capacità di elaborazione dei precursori del BNP da parte del tessuto cardiaco e di degradazione del medesimo da parte dei tessuti periferici potrebbe spiegare la variabile presentazione clinica di pazienti con uno scompenso cardiaco caratterizzato da analoga severità e funzionalità ventricolare.La rilevanza fisiopatologica dei meccanismi di resistenza pre-recettoriale è supportata dagli effetti clinici di farmaci (chiamati inibitori delle vasopeptidasi) che inibiscono contemporaneamente le endopeptidasi (NEP) responsabili del catabolismo dei peptidi natriuretici e gli ACEs (angiotensinconverting enzymes). Gli effetti benefici dell'inibizione sinergica delle due classi enzimatiche risultano dalla ridotta produzione di angiotensina II e dall'aumento dei livelli circolanti di CNH, dovuto a una riduzione della degradazione degli stessi [1]. Tuttavia, un ampio trial clinico, che ha paragonato gli effetti dell'inibitore delle peptidasi Omapatrilat all'ACEinibitore Enalapril, mostra come l'Omapatrilat riduca il rischio di morte e ricovero ospedaliero di soggetti affetti da scompenso cardiaco cronico, ma non sia più efficace del solo ACE-inibitore nel ridurre il rischio dell'evento clinico primario [30]. Ulteriori approfondimenti sul ruolo dei peptidi natriuretici come bersaglio nella terapia dello scompenso sono affrontati nel par. 5.È importante considerare, poi, come l'efficienza renale possa influenzare l'azione dei CNH e in particolare del BNP. I CNH sono piccoli peptidi liberamente filtrati dal rene, il quale è probabilmente responsabile di circa il 50% del tasso di clearence renale del BNP, per cui una ridotta funzione renale può aumentare enormemente la concentrazione di questo ormone e la sua disponibilità per altri bersagli tissutali [16].