Per alcuni anni, dopo la scoperta, dell'esistenza e degli effetti, della carenza di rame negli animali da esperimento, si è pensato che non vi fosse un corrispettivo di ciò negli uomini; ciò sembra dovuto alla rarità di questa evenienza nell'uomo.A partire dal 1964 sono stati segnalati un numero limitato di casi di deficit, i quali, in genere, si riscontravano in circostanze particolari come malnutrizione, prematuri nutriti con solo latte vaccino ed altre situazioni desumibili dalla disamina delle condizioni interferenti con il metabolismo del rame.La quasi totalità delle manifestazioni osservate è regredita con la semplice integrazione dietetica.Le principali manifestazioni attribuite a questo fenomeno derivano dall'osservazione e rielaborazione statistica dei fenomeni manifestati nei pochi casi di carenza registrati e comprendono: osteoporosi e fragilità ossea, cardiopatia ischemica, ridotta tolleranza al glucosio, trombosi, ipertensione, anomalie elettrocardiografiche, ipercolesterolemia, aumentati livelli di acido urico, anemia normocitica ipocromica, leucopenia, neutropenia, arteriopatia, perdita della pigmentazione e svariate manifestazioni neurologiche (32).Le manifestazioni neurologiche osservate in questi pazienti sono simili a quelle riscontrate nel corso di carenza di vitamina B12, quindi si è postulata l'esistenza di un ruolo patogenetico di un evento sull'altro.Le principali informazioni sugli effetti della carenza di rame durante lo sviluppo derivano dallo studio di casi di Morbo di Menkes. Questa malattia è causata della mutazione di una ATPasi, la atp7a, che, oltre a trasportare il rame, influenza la embriogenesi, in particolare la formazione della notocorda. Inoltre sembra che questo enzima svolga un ruolo critico per il funzionamento dei recettori per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA) cioè che, in qualche modo, sia anche implicato nella regolazione delle sinapsi e nella citolisi neuronale mediata dai suddetti recettori. Si tratterebbe di un ruolo protettivo: se è presente una sufficiente concentrazione di rame si ha un aumento della produzione di ossido nitrico. Questo ci spiega il perché, essendo la diagnosi tardiva, la terapia non è efficace.Il gene che codifica per atp7a si trova sul cromosoma X ed è stato chiamato MNK (45).Lo stato carenziale riscontrabile in questa malattia è dovuto al fatto che senza atp7a il rame è intrappolato nelle cellule della mucosa intestinale, nei muscoli e in rene e milza, per cui non raggiunge gli organi periferici; infatti rame e ceruloplasmina sono scarsi nel siero e nel cervello. Questo conduce alla scarsa sintesi di cuproenzimi e, quindi, alle manifestazioni. Si osservano infatti: anomalie strutturali del connettivo come alterazioni delle pareti delle arterie e osteoporosi, degenerazione neuronale progressiva con deterioramento cognitivo e ritardo mentale, ipotonia, ipotermia, albinismo e capelli nodosi. Non sono invece presenti anemia e neutropenia, che invece sono, per motivi non ancora chiariti, manifestazioni abbastanza precoci della carenza alimentare.La morte sopraggiunge entro il terzo anno di vita; l'incidenza è di uno su cinquantamila / centomila nati vivi (47).Il morbo di Menkes non è l'unica malattia genetica a causare manifestazioni di carenza di rame, infatti molti trasportatori possono essere mutati e non funzionare. Tuttavia, queste patologie sono ancora in gran parte oscure poiché sono molto rare. E' stata osservata, per esempio, la mutazione di Sco2 ( enzima che porta il rame alla citocromo ossigenasi). Essa comporta encefalopatie e cardiomiopatie fatali. Analizzando questi casi si è scoperto che l'espressione di Sco2 è regolata dall'onco-soppressore p53, è quindi probabile che cellule cancerose che sopprimono p53 ottengano un vantaggio metabolico dall'incremento della glicolisi (45).