Negli anni '80 nei laboratori di Tim Mosmann vennero distinte due linee cellulari T che producevano diversi fattori di crescita. Mentre le cellule Th1 producevano principalmente IL-2 e IFNγ, i Th2 sintetizzavano fattori di crescita diversi dall'IL-2 [417,382]. Si dimostrò inoltre la capacita' di inter-regolazione tra queste linee cellulari; i Th1 erano in grado di bloccare la produzione di citochine di tipo Th2 tramite un blocco mediato dall'IFNγ e i Th2 bloccavano la via Th1 mediante la produzione di IL-4. Il paradigma Th1/Th2 implica l'esistenza di due sottoinsiemi di cellule Th CD4+. I Th1 guidano le risposte immunitarie cellulo-mediate, determinando risposte contro i parassiti intracellulari, e attivano la risposta delle cellule B per stimolare la produzione di anticorpi [417,382]. I Th2  Il paradigma Th1/Th2 proposto da Mosmann e Cofmann ha avuto un profondo impatto sull'immunologia ma non si è rivelato sufficiente per spiegare molte evidenze derivate dagli studi sulle malattie autoimmuni. I Th1 giocherebbero un ruolo fondamentale nel danno tissutale, dato il peggioramento delle malattie autoimmuni a causa dell'IFNγ; anche l'encefalite sperimentale allergica, era considerata una malattia Th1-mediata poichè poteva essere trasferita da animale ad animale tramite linfociti Th1 [419]. Tuttavia nei dati sperimentali derivati dall'EAS c'era qualcosa di controverso: l'utilizzo di anticorpi neutralizzanti l'IFNγ peggiorava la malattia [420,421]; inoltre animali ko per molecole coinvolte nella differenziazione Th1 (come STAT1 ed il recettore) sviluppavano una forma severa di malattia.Sebbene evidenze sperimentali suggeriscano un ruolo fondamentale dei Th1 nelle malattie autoimmuni, è stato dimostrato che questa popolazione cellulare non è in grado di spiegare completamente la patogenesi delle patologie autoimmuni.