Negli ultimi vent'anni il perfezionamento delle tecniche chirurgiche e gli ottimi risultati ottenuti con la chemioterapia e radioterapia adiuvante, aggiunti ad una diagnosi sempre più precoce, hanno consentito di migliorare la prognosi del carcinoma del colon-retto. L'80% dei carcinomi del colon risultano resecabili al momento della diagnosi, tuttavia la verosimile presenza di micrometastasi nel 50% dei pazienti comporta una ricaduta entro 5 anni [18] .Obiettivo della terapia adiuvante è l'eliminazione delle micrometastasi. Fino al 1988, la maggior parte degli oncologi considerava la terapia adiuvante del cancro colorettale priva di evidenti vantaggi, in virtù del fatto che i lavori fino ad allora pubblicati avevano fallito nel tentativo di dimostrare un significativo beneficio terapeutico. Gli studi successivi hanno invece portato ad un generale consenso sulla terapia adiuvante per il cancro del colon con metastasi linfonodali (stadio C di Dukes).Schematicamente nello sviluppo del trattamento adiuvante del carcinoma del colon possiamo individuare 5 fasi:il periodo 1970-80, durante il quale molti studi non sono riusciti a dimostrare una superiorità del trattamento chemioterapico rispetto al controllo chirurgico, soprattutto a causa di problemi riguardanti il disegno e la conduzione degli studi stessi;nel 1988 la metanalisi di Buyse ha evidenziato un modesto, ma significativo vantaggio per i pazienti trattati con combinazioni contenenti fluoruracile dopo la resezione chirurgica [19] ;nel periodo 1988-1995 alcuni studi su larga scala nord-americani ed europei hanno dimostrato la superiorità della chemioterapia nei confronti della sola chirurgia per i pazienti in stadio C di Dukes [20,21,22] ;fra il 1995 e il 1998 sono stati evidenziati alcuni concetti, quali l'inutilità del Levamisolo e dell'Interferone [23] , i diversi patterns di tossicità dei vari regimi, la durata ottimale, al momento fissata in 6 mesi, l'equivalenza, come per la malattia metastatica, delle basse dosi versus alte dosi di Acido Folinico come modulante del 5FU somministrato per 5 giorni a bolo;dal 1998 sono stati iniziati gli studi che prevedono l'utilizzo di combinazioni contenenti i nuovi farmaci (quali oxaliplatino, irinotecan, fluoropirimidine orali) che, in genere, hanno permesso notevoli passi avanti nell'ambito del trattamento della malattia metastatica. A questo proposito, una meta-analisi di 4.960 pazienti sulle fluoropirimidine orali adiuvanti ha mostrato una sopravvivenza libera da malattia superiore in modo significativo rispetto al solo controllo [24] . Sono inoltre stati effettuati due studi internazionali, MOSAIC [25] , che prevede la randomizzazione di pazienti operati per carcinoma del colon stadio B2 e C tra il regime di De Gramont in infusione continua ed il medesimo regime associato all'oxaliplatino, e NSABP C-07 [26] , che prevede il confronto fra un regime settimanale di 5-fluorouracile e acido folinico e lo stesso regime associato all'oxaliplatino. Altri studi hanno invece valutato l'efficacia di combinazioni contenenti irinotecan (studio PETACC-3) o l'utilizzo di nuove fluoropirimidine orali (studio Roche XELODA).La storia della terapia adiuvante inizia tra il 1989 e il 1990 con le pubblicazioni di due studi randomizzati tra il 5-fluoruracile-levamisolo (LEVA) per 1 anno, LEVA da solo e la sola chirurgia, che modificarono lo standard terapeutico nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III. Lo studio condotto dal North Central Cancer Therapy Group (NCCTG) dimostrava che il 5-fluorouracile associato al LEVA incrementava la sopravvivenza libera da malattia (DFS) ed aveva un piccolo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) [27] . Un successivo studio (INT-0035), nel quale erano arruolati 1300 pazienti, dimostrava, dopo un follow-up di 7 anni, un aumento della percentuale di OS nei pazienti in stadio III che avevano ricevuto la terapia con 5-fluorouracile e LEVA rispetto a quelli trattati con la solo chirurgia (60% vs 46%) [28,29] .L'associazione di questi due farmaci era generalmente ben tollerata e si associava ad un'occasionale mielodepressione e neurotossicità, tuttavia la compliance dei pazienti fu insoddisfacente, a causa della lunga durata del trattamento (1 anno).Nessun beneficio era emerso per i pazienti con carcinoma del colon in stadio II.Successivamente, una meta-analisi di studi clinici condotti nel carcinoma del colon in stadio avanzato con la biomodulazione del 5-fluorouracile (5-FU) con leucovorin (LV) dimostrava un vantaggio significativo della combinazione in termini di risposta ma non in termini di sopravvivenza [30] . Sulla base di questi dati diversi studi furono intrapresi per valutare questa associazione come terapia adiuvante. I risultati ottenuti dimostrarono un significativo miglioramento della DFS e della OS a favore della terapia con biomodulazione del 5-FU [31][32][33] . Le principali schedule utilizzate furono: quella sviluppata dalla Mayo Clinic (per 5 giorni con basse dosi di LV), quella del Roswell Park Memorial Hospital (settimanale con alte dosi di LV) e quella Machover (per 5 giorni con alte dosi di LV). Questi studi hanno dimostrato un vantaggio assoluto in termini di OS per i pazienti con stadio Dukes C del 5-6%, che rappresenta un 25-35% di riduzione del rischio di morte per carcinoma del colon. Sulla base di questi risultati iniziarono una serie di studi che confrontavano 5-FU/LEVA vs 5-FU/LV o vs la triplice associazione di 5-FU/LEVA/LV [34,35] dimostrando la superiorità dell'associazione 5-FU/LV rispetto al 5-FU/LEVA in termini di DFS (64% vs 60%) e OS (74% vs 69%). La combinazione 5-FU/LV/LEVA risultava avere un'efficacia intermedia e non significativamente superiore agli altri due regimi.Il gruppo inglese QUASAR, che ha arruolato quasi 5000 pazienti, ha paragonato l'associazione di 5FU (370 mg/m 2 ) + Acido Folinico ad alto (175 mg) o a basso (25 mg) dosaggio + Levamisolo. Il 5FU era somministrato con schedula sia mensile, sia settimanale. La sopravvivenza, come pure la percentuale di recidive, a 3 anni è stata sovrapponibile tra i due dosaggi di Acido Folinico. L'aggiunta del Levamisolo sarebbe addirittura detrimentale rispetto a quella del placebo. Il messaggio chiave è:l'inutilità delle alte dosi di Acido Folinico per modulare questa schedula di 5FU;l'inutilità del Levamisolo.Riguardo alla tossicità, è stata osservata una maggiore incidenza di stomatite nel gruppo con acido folinico ad alte dosi, mentre una maggiore tossicità dermatologica è stata osservata nel gruppo con Levamisolo.Un problema ancora aperto consiste nella scelta del miglior regime da somministrare, soprattutto in termini di tossicità e compliance. Attualmente il paragone si pone tra le schedule che prevedono la somministrazione di fluoruracile in bolo e considerate come gold standard e quelle con la modalità infusionale. Pochi sono gli studi in letteratura che confrontano tali regimi (PETACC-2) [36,37] ed i risultati appaiono al momento non conclusivi. Tuttavia in uno di questi due studi viene segnalato un vantaggio in termini di DFS, minor tossicità e miglior qualità di vita in favore del braccio infusionale [37] .A questo proposito, il problema della qualità di vita nei pazienti che hanno ricevuto 6 mesi di terapia adiuvante a base di 5FU e FA in bolo è stato attentamente indagato in un lavoro del gruppo italiano GIVIO [38] ; le conclusioni alle quali giungono gli Autori sono che nessuno dei parametri valutati inerenti alla qualità di vita è sembrato essere influenzato negativamente dalla somministrazione della chemioterapia.Al termine di queste considerazioni, fino al 