In meno del 10% dei casi, la sindrome è causata da mutazioni nei geni CDKL5 o FOXG1. La Sindrome di Rett viene inizialmente diagnosticata mediante osservazione clinica, ma la diagnosi è definitiva solo quando si individua un difetto in uno dei suddetti geni. In alcuni casi molto rari, non si riesce a individuare alcuna anomalia in tali geni, e ciò suggerisce che anche altri geni mutati possano causare sintomi analoghi a quelli della RTT.