I sintomi derivanti dalla Restless Legs Syndrome ed i PLMS possono peggiorare in concomitanza con l'assunzione di alcuni farmaci, in particolare con i neurolettici poiché esercitano un'azione dopamino -antagonista.La diagnosi differenziale fra RLS e l'acatisia, indotta dai neurolettici, non è sempre immediata poiché entrambe si manifestano con irrequietezza motoria. Soltanto con una valutazione clinica è possibile effettuare la diagnosi perché, mentre entrambe determinano un'irresistibile urgenza a muovere le gambe, l'acatisia non provoca la comparsa di parestesia o dolore, la sintomatologia non segue un ritmo circadiano e gli studi non evidenziano familiarità della patologia.Dall'esecuzione di alcune indagini strumentali effettuate attraverso la polisonnografia si è visto che le caratteristiche della RLS primaria si equivalgono a quella secondaria a neurolettici: vi è un aumento del tempo di addormentamento, aumento dei risvegli e presenza di PLMS. Anche se non si conosce l'eziopatogenesi della RLS, non è da escludere che la forma secondaria correlata ai neurolettici sia associata ad una disfunzione del sistema dopaminergico [168].Gli antagonisti adrenergici, come il metoclopramide, che superano la barriera ematoencefalica, esacerbano i sintomi della RLS; al contrario farmaci che non sono in grado di superare la barriera emato -encefalica, come il domperidone, non interferiscono con la sintomatologia della sindrome.Il litio, la serotonina e gli antidepressivi triciclici possono indurre disturbi tipici della sindrome; sostanze quali la caffeina e l'etanolo tendono ad esacerbare i sintomi.