Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog (NRAS) è mutato in circa il 15%-20% dei melanomi. (Curtin JA et al, 2005) I pazienti con NRAS mutato non hanno mai la mutazione di BRAF e perciò rappresentano una sottopopolazione distinta. I vecchi farmaci che colpivano selettivamente NRAS mutato nei tumori sono stati ormai abbandonati perché si è scoperto che in realtà sono disattivati diversi patways del segnale a causa di mutazioni geniche. I nuovi farmaci perciò colpiscono altre vie del segnale come quelle della MAPK e PI3K, ossia chinasi attivate da NRAS.MEK162 è il più promettente inibitore di MEK, mostra una risposta nel 20% dei pazienti con melanoma NRAS mutato  e si sta provando a combinarlo con LEE011, un inibitore di CDK 4/6 utilizzato anch'esso nei pazienti con melanoma mutato in NRAS (NCT01781572).Un altro gene inattivato casualmente nel 12% dei melanomi mediante mutazioni o metilazioni è PTEN; la perdita della sua funzione causa un accumulo in fosfatidil inositolo trifosfato e un aumento della fosforilazione di Akt. (Russo AE et al, 2009) Numerosi inibitori che bloccano l'attivazione di questi pathways di sopravvivenza, inclusi gli inibitori di PI3K (mutato nel 60% dei melanomi) (Stahl JM et al, 2004), inibitori di AKT ed inibitori di mTOR sono attualmente in via di sviluppo.