Tuttavia le cause della sindrome dell'uomo rigido non sono ancora del tutto chiare e le sue varianti cliniche sono associate a diverse forme morbose, tra cui: encefalomielite, diabete mellito di tipo I, tiroidite, neoplasie (carcinoma mammario o polmonare, timoma, cancro al colon), anemia perniciosa, miastenia grave, infezioni come virus di Epstein-Barr, neuropatie primarie, ma raramente può essere idiopatica.