La causa della PV è rimasta totalmente ignota per molto tempo. È stato dimostrato che la maggior parte dei soggetti affetti porta una mutazione a carico di una protein tirosina-chinasi presente nelle cellule staminali chiamata Janus chinasi 2 (JAK2). Infatti nel 2005 è stata scoperta una mutazione attivatoria a carico di questa proteina, in cui la posizione 617 recante un residuo di valina, e sostituito con l'amminoacido fenilalanina(V617F), presente nella maggior parte dei pazienti con PV, ma anche in una frazione minore di soggetti colpiti da trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria. Per queste patologie è stata caratterizzata anche un'altra mutazione, quella a carico del gene codificante per il recettore della trombopoietina, denominato MPL, a livello del residuo di triptofano in posizione 515, che viene rimpiazzato dall'amminoacido leucina (W515L).) A causa della mutazione, la chinasi JAK diventa "costitutivamente attiva", non ha bisogno dei soliti segnali extracellulari che portano alla sua attivazione. Non solo, è anche intrinsecamente resistente ai segnali che dovrebbero portare alla sua naturale disattivazione, dopo l'espletatmento delle sue funzioni nel citoplasma.