Anche se la maggior parte delle donne in gravidanza non sono affette da preesistenti anomalie endocrine, alcune donne presentano, già prima del concepimento, alterazioni ghiandolari potenzialmente responsabili di aborto spontaneo. È, inoltre, possibile che alcune endocrinopatie si sviluppino durante la gravidanza, alterando l'outcome della stessa.Si stima che l'8-12% di tutti gli insuccessi riproduttivi siano legati a fattori endocrini. Per quanto riguarda i casi di abortività ricorrente, una proporzione compresa tra il 10 e il 30% di questi sarebbero riferibili a tali fattori (175-176).Già nel periodo che precede l'impianto dell'embrione a livello della cavità uterina si verificano, a carico dell'apparato genitale femminile, importanti modificazioni stimolate dagli estrogeni e, soprattutto, dal progesterone. Il progesterone, inducendo le modificazione secretorie e la deidualizzazione dell'endometrio, è fondamentale per l'impianto del prodotto del concepimento. Inoltre, esso ha un ruolo cruciale nel successivo mantenimento della gravidanza. Pertanto, disordini legati ad inadeguata secrezione di progesterone da parte del corpo luteo possono determinare un aumentato rischio di aborto spontaneo. Rientrano nell'ambito di tali disordini il deficit della fase luteale, l'iperprolattinemia, la sindrome dell'ovaio policistico.Anche altre anomalie endocrine, tra cui distiroidismi, diabete mellito, ridotta riserva ovarica, iperproduzione di LH e iperandrogenemia, sono considerate fattori eziologici nei confronti dell'insuccesso riproduttivo, sia sporadico, sia ricorrente (11,68,(175)(176).Molte delle endocrinopatie (tra cui il diabete mellito, l'iperprolattinemia, i distiroidismi) sono, in genere, ben controllate con la terapia, per cui è raro, ad oggi, che esitino in aborto spontaneo. Purtroppo ciò non accade per altre condizioni patologiche.I distiroidismi e il diabete mellito sono, in realtà, malattie multisistemiche che, come l'ipertensione e le malattie renali, se gravi al punto da compromettere seriamente lo stato di salute materno, possono causare aborto con multipli meccanismi ancora poco definiti.Il deficit della fase luteale (LPD) è la condizione in cui si verifica stimolazione della produzione di proteine endometriali, tra cui, oltre a PP14, anche PAPP e uteroglobina (68,175,178).Il deficit della fase luteale è stato, sulla base di molti studi clinici (nei quali si è notata, innanzitutto, una maggior prevalenza di tale condizione in donne con storia di poliabortività rispetto alle donne con outcome gravidico favorevole e, inoltre, una riduzione, dopo trattamento con progesterone, del tasso di insuccesso riproduttivo nelle gravidanze successive), associato con un incrementato rischio di aborto spontaneo precoce, oltre che di infertilità (175,178).In realtà, negli ultimi anni si tende a conferire minore importanza, rispetto al passato, a tale patologia endocrina nella genesi dell'abortività spontanea ricorrente, sulla base di studi recenti in cui l'effetto benefico della terapia nel ridurre la probabilità di successivi insuccessi riproduttivi è messo in discussione (8,18,37,177).Inoltre, per l'assenza di criteri istologici e ormonali standardizzati per diagnosticare la patologia in esame, è emersa una notevole difficoltà nel valutare l'importanza eziologica del difetto della fase luteale nei confronti della poliabortività. Resta, comunque, accettato il ruolo di tale anomalia endocrina nel determinismo dell'insuccesso riproduttivo sporadico (2,11,63).Recentemente è stato dimostrato che pure l'estradiolo, anch'esso prodotto a livello del corpo luteo, ha un ruolo cruciale nel regolare la gravidanza, modulando la produzione di progesterone e controllando il flusso ematico uterino (68, 178).L'iperprolattinemia, pur essendo ancora ignoto il ruolo della prolattina nella steroidogenesi ovarica umana, è un'endocrinopatia associata, sia nel caso in cui sia manifesta, sia nel caso in cui sia occulta, con outcome riproduttivo sfavorevole. Tale relazione si basa sulla constatazione che il trattamento dell'anomalia endocrinologica considerata con bromocriptina, in donne con anamnesi di poliabortività, migliora l'outcome nelle successive gravidanze (la probabilità di successo riproduttivo sale dal 52 all'86% in seguito al trattamento); inoltre, valori più elevati di prolattina sono riscontrati nel 2,5-20% delle donne con anamnesi di poliabortività e solo nell'1-2% della popolazione femminile generale (11,177).Attualmente si ritiene che l'iperprolattinemia interferisca con la produzione di ormoni ovarici alterando la funzione del corpo luteo (e causando quindi deficit della fase luteale). In particolare, studi effettuati in vitro dimostrano che alte concentrazioni di prolattina nella fase precoce della crescita follicolare inibiscono la produzione di progesterone da parte delle cellule della granulosa. Inoltre, la prolattina determinerebbe, se molto elevata, ridotta sintesi di hCG e di estrogeni (3,11,68,175,177,(179)(180).La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una condizione estremamente polimorfa sia sul piano clinico (potendosi manifestare con abortività, oligo-amenorrea, iperandrogenismo, infertilità, soprappeso/obesità,…), sia sul piano ecografico-laboratoristico, la cui prevalenza in donne con multipli insuccessi riproduttivi è compresa tra il 30 e l'80%, mentre in donne senza tale storia riproduttiva è pari al 5-20%(3, 71).Il rischio di insuccesso riproduttivo, in particolare nel I trimestre di gravidanza, in donne con sindrome dell'ovaio policistico è molto elevato, variando dal 25 al 75%, a seconda della casistica considerata (181-182).Non si conosce ancora attraverso quali meccanismi la sindrome dell'ovaio policistico determini aborto spontaneo. Si ritiene, però, che alla base dell'associazione in esame vi sia la disfunzione del corpo luteo e l'asincronia maturativa tra embrione ed endometrio, causata dalla subottimale produzione estrogenica.Tra le caratteristiche che configurano il quadro d'insieme della patologia in esame, alcune sono ritenute potenzialmente correlate con l'insuccesso riproduttivo: l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia da essa derivante, l'iperandrogenemia, l'iperproduzione di LH, l'obesità (della quale si parlerà nel capitolo relativo al rapporto tra lo stile di vita e l'aborto spontaneo) (4,8,11,37,63,175).L'insulino-resistenza ha un ruolo fondamentale nell'abortività spontanea, poiché genera un'alterazione della risposta fibrinolitica, che fisiologicamente è importante per il rimodellamento tissutale che accompagna l'impianto embrionale. A tal proposito, è stato notato come donne affette da sindrome dell'ovaio policistico abbiano, più spesso rispetto alle donne con normale morfologia ovarica, omozigosi per il polimorfismo 4G/4G (associato con ipofibrinolisi) sul promoter del gene PAI-1. Oltre a ciò, l'insulino-resistenza determina, nell'ambiente fetale, uno stato simile al diabete incontrollato, associato con maggior rischio di aborto spontaneo. Infine, l'iperinsulinemia secondaria a insulinoresistenza stimola la produzione di androgeni, associata di per sé con effetto sfavorevole sull'outcome della gravidanza.Il trattamento con metformina (che ha azione insulino-sensibilizzante) si è dimostrato molto efficace nel ridurre il tasso di insuccesso riproduttivo nelle gravidanze successive, che risulta pari al 10%, ossia del tutto sovrapponibile a quello della popolazione generale (3,175,(183)(184)(185)(186)(187)(188)(189).L'iperandrogenemia e l'iperproduzione di LH, in grado di generare a sua volta un ambiente altamente androgenico, modificano, a livello endometriale, l'espressione della proteina PP14, e determinano, agendo direttamente sugli ovociti, alterazione qualitativa degli stessi. A questi meccanismi si attribuisce un impatto negativo sull'esito riproduttivo.Il trattamento dell'iperproduzione di LH attraverso analoghi dell'LHRH (ad esempio, il buserelin) non sembra, tuttavia, migliorare l'outcome in successive gravidanze, per cui il ruolo dell'LH nella genesi dell'aborto spontaneo è ancora controverso (175,183,187).L'alta prevalenza di sindrome dell'ovaio policistico in familiari di donne affette fa sì che sia stata avanzata l'ipotesi di un'eziologia genetica alla base dell'endocrinopatia in esame. Ad oggi si ritiene che vi sia, nei soggetti affetti, una predisposizione genetica, sul cui substrato agirebbero, dopo la nascita, fattori nutrizionali e ambientali. Tra i geni coinvolti, vi sarebbero geni implicati nella follicologenesi, nella secrezione insulinica e nella biosintesi degli androgeni (71).Oltre che facenti parte della sindrome dell'ovaio policistico, l'iperproduzione di LH e l'iperandrogenemia possono essere isolate.L'iperproduzione di LH (condizione in cui la concentrazione di tale ormone, in fase follicolare precoce, risulta superiore o uguale a 10 UI/l) viene riscontrata in una proporzione compresa tra il 5 ed il 37% delle donne con abortività ricorrente. Tale anomalia endocrina genera una luteinizzazione prematura, a cui viene attribuito l'insuccesso riproduttivo (68,(176)(177).L'iperandrogenemia, presente nel 10-20% delle donne con anamnesi di multipli insuccessi riproduttivi, può derivare da un'iperproduzione di androgeni a livello ovarico (come accade nella sindrome dell'ovaio policistico) oppure a livello surrenalico, o ancora da una riduzione della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). In tali situazioni, gli elevati livelli di ormoni sessuali maschili interferiscono con la funzione di estrogeni e progesterone e, pertanto, la gestazione può avere esito fallimentare (68, 177).Il diabete mellito rappresenta la più comune condizione medica preesistente la gravidanza, riscontrandosi nello 0,5-1% dei casi. Le gestanti sono più frequentemente affette da diabete di tipo I e solo talvolta da diabete di tipo II (che, tuttavia, rappresenta una patologia oggigiorno emergente nell'età giovanile, e quindi pure nel periodo fertile).Il diabete mellito è associato con numerose complicanze ostetriche, sia materne che fetali, tra cui parto pretermine, pre-eclampsia, traumi ostetrici, malformazioni congenite, microsomia fetale, restrizione di crescita intrauterina, morte endouterina, aborto spontaneo precoce (2,8,63,(190)(191)(192).Per quanto riguarda il rischio di abortività spontanea in donne diabetiche, molti studi affermano che questo non è incrementato qualora il diabete mellito sia ben controllato. Risulta, pertanto, fondamentale lo stretto controllo metabolico preconcezionale, valutato attraverso il valore dell'emoglobina glicata (HbA1c). È presente, infatti, una relazione lineare tra la probabilità di insuccesso riproduttivo e il livello di HbA1c: in particolare, in donne con scarso controllo metabolico, ogni incremento di HbA1c pari a una deviazione standard rispetto ai valori normali è associato con un aumento del rischio di outcome fetale negativo pari al 3% circa. Qualora il valore di HbA1c nel I trimestre sia superiore a 14%, la probabilità di insuccesso riproduttivo risulta del 37,5%. Per prevenire la maggior parte degli aborti spontanei nelle donne diabetiche, l'HbA1c pregravidica deve essere inferiore o uguale a 7,5%. Per ridurre il rischio delle altre complicanze ostetriche, si consigliano invece valori inferiori a 6,6% (2,3,11,175,(191)(192)(193).Relativamente ai meccanismi potenzialmente responsabili di fallimento riproduttivo, è opinione diffusa che il diabete mellito determini, attraverso un'alterazione vascolare materna, un deficit della circolazione uteroplacentare. Oltre a ciò, si ritiene che si generino, in donne affette da tale endocrinopatia, anomalie immunologiche e che le alterazioni metaboliche legate all'intolleranza glucidica e all'iperglicemia alterino lo sviluppo fetale attraverso un effetto tossico diretto sul prodotto del concepimento (175,192,194).Per quanto riguarda i distiroidismi, sia l'ipotiroidismo che l'ipertiroidismo sono associati ad incrementato rischio di aborto spontaneo, in particolare ricorrente. In realtà, le anomalie tiroidee sono considerate cause rare di poliabortività e, oltre a ciò, sarebbero più spesso implicate negli insuccessi riproduttivi le tireopatie che non siano adeguatamente controllate con la terapia. Viceversa, le forme ben compensate, in cui vi sia normalizzazione della funzione tiroidea, hanno spesso un buon esito gravidico, determinando una probabilità di aborto spontaneo poco aumentata o del tutto analoga a quella delle gravidanze non complicate da anomalie tiroidee (2,8,63,195).L'ipotiroidismo si riscontra nel 2,5% delle gravidanze. Nella maggior parte dei casi si tratta di forme subcliniche; talvolta, invece, la patologia si manifesta in forma severa.