La presenza di granulomi interessa il 10-22% 39 dei pazienti con CVID, e si manifesta prevalentemente in pazienti adulti (età media 18-34 anni 40 ), sebbene fino ad un terzo dei pazienti pediatrici possa avere tale complicanza 41 .L'eziologia di queste lesioni rimane in larga parte sconosciuta; esse possono essere la conseguenza di una diminuita efficacia dell'immunità cellulare risultante in infezioni virali persistenti, poiché si è dimostrata un'associazione significativa con la linfadenopatia e la polmonite interstiziale linfoide.In alternativa, i granulomi possono essere considerati come una manifestazione autoimmune, in quanto si associano comunemente alla presenza della porpora idiopatica trombocitopenica e all'anemia emolitica autoimmune. La percentuale di manifestazioni autoimmuni, ed in particolare di anemia emolitica autoimmune, è più elevata nei soggetti con granulomi rispetto ai soggetti senza granulomi.Alcuni studi hanno ipotizzato un'associazione tra l'infezione da HSV 8 e lo sviluppo della malattia granulomatosa sistemica e di disordini linfoproliferativi 41,42 .L'organo maggiormente interessato è il polmone, ma possono essere coinvolti anche il fegato, la cute, la milza e il tratto gastro-intestinale.La comparsa dei granulomi può precedere la diagnosi della malattia e il ritardo di diagnosi in questi pazienti ne peggiora la prognosi.Istologicamente i granulomi non caseosi ricordano quelli presenti nella sarcoidosi e in alcuni pazienti i valori di ACE risultano essere elevati.Gli aumentati livelli sierici di TNF nei pazienti con granulomi suggeriscono la presenza di un'attivazione cronica delle cellule mononucleate, con una predisposizione alla produzione di TNF; è dimostrata una forte associazione delle lesioni con l'allele TNF 488A 43 e con un particolare aplotipo del promoter del gene dell'IL-10 44 .Non vi è al momento nessuna evidenza che dimostri l'efficacia della terapia sostitutiva con immunoglobuline nel cambiare il decorso di tale complicanza 28 .