L'entacapone inibisce le COMT, proteine che fanno parte di un sistema enzimatico responsabile della degradazione delle catecolamine; in questo modo il farmaco è in grado di ostacolare la degradazione periferica della L-dopa, aumentandone l'emività e la concentrazione plasmatica, permettendo una stimolazione dopaminergica più intensa e duratura. Inoltre, diminuendo le fluttuazioni plasmatiche della L-dopa, l'utilizzo di entacapone consente di limitare i fenomeni discinetici.