La microangiopatia trombotica riconosce diverse cause, tutte riconducibili a due possibili vie patogenetiche: fattori esterni capaci di provocare danno vascolare (virus, tossine batteriche come la tossina di Shiga e l'endotossina, anticorpi, farmaci) e condizioni predisponenti congenite, come la carenza di fattore tissutale necessario per la coagulazione del sangue. Entrambe le vie conducono ad aumentata predisposizione dell'endotelio alla formazione di trombi, adesione dei leucociti all'endotelio danneggiato, consumo di fattori del complemento, aumento della distensione ("shear stress") della parete vascolare e anomalie nella frammentazione del fattore di von Willebrand. L'evento centrale e più importante è il danno delle cellule endoteliali, che riducono la produzione di prostaglandine e prostaciclina perdendo la loro fisiologica resistenza alla trombosi. L'adesione dei leucociti all'endotelio e l'anomala frammentazione del fattore di Von Willebrand contribuiscono all'aumento nella formazione dei trombi.