JAK2, una proteina tirosin-chinasi citoplasmatica, è richiesta per la trasduzione del segnale dal recettore citochinico ematopoietico. Il recettore dell'eritropoietina (EPOR), il recettore della trombopoietina (TPOR, conosciuto anche con il nome di MPL) e il recettore del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSFR o CD114) regolano rispettivamente l'eritropoiesi, la trombopoiesi e la neutropoiesi (12). Questi recettori sono privi di attività tirosin-chinasica Figura 3. Le mutazioni di JAK2, CALR e MPL inducono la mieloproliferazione mediante l'attivazione costitutiva della via JAK2-STAT (195).intrinseca, per cui hanno bisogno di essere associati ad una proteina che possieda tale attività.Normalmente, l'interazione del recettore citochinico con il suo ligando porta alla dimerizzazione del recettore, seguita dall'auto-fosforilazione e trans-fosforilazione dello stesso e del JAK2. Il complesso recettore-JAK2 attivato recluta e fosforila altre proteine, incluse le proteine STAT, le quali, una volta attivate, traslocano nel nucleo, promuovendo la trascrizione di alcuni geni regolatori dell'apoptosi e della proliferazione (13). JAK2 è un membro della famiglia delle chinasi citoplasmatiche Janus che include anche JAK1, JAK3 e TYK2. Le chinasi della famiglia Janus hanno 7 domini di omologia (JH1-7) che includono un dominio catalitico JH1 (attività chinasica) e un dominio senza attività catalitica/chinasica JH2 ( 14  La mutazione dell'esone 14 di JAK2 è dipendente da una sostituzione della valina in posizione amminoacidica 617 con una fenilalanina (JAK2 V617F) (5); questa mutazione si trova nel 95% dei casi della PV e nel 50-60% della TE e MFP (6). La mutazione JAK2 V617F occorre nel dominio JH2, portando a dei cambiamenti nella conformazione JH1-JH2. Quest'ultimi provocano una perdita della funzione auto-inibitoria di JAK2, che risulta nella sua attivazione costitutiva anche in assenza del ligando (16). Ne consegue l'attivazione della via di segnalazione di STAT, MAPK e PI3K che hanno un ruolo importante nella proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi (16). Inizialmente si pensava che la mutazione interessasse solo un allele, poi si è scoperto che esistono anche casi meno frequenti di mutazione in omozigosi, soprattutto nella PV. Alla base della omozigosità di JAK2 V617F non c'è una perdita dell'allele "wild type" (WT), quanto il risultato della ricombinazione e replicazione di un allele mutato, meccanismo noto come disomia uniparentale acquisita (5) (6) (7) (8).Le mutazioni dell'esone 12 di JAK2, la maggior parte delle quali sono piccole inserzioni o delezione "in-frame" (17), si trovano soltanto nella PV e non nella TE e MFP (18) e si osservano nel 1-2% dei soggetti JAK2 V617F negativi (17) (18). Le mutazioni a carico dell'esone 12 risiedono nella regione di giunzione tra i domini SRC homology 2 (SH2) e JH2.Le mutazioni JAK2 esone 12 portano ad un aumento della fosforilazione di JAK2 e STAT e all'attivazione di JH1 ligando-indipendente (18).Nonostante ciò, alcune evidenze suggeriscono che l'attivazione del pathway di STAT sia la più importante per la trasformazione mediata da JAK2 V617F (14). In primo luogo, l'attivazione costitutiva di STAT5, che comporta una deregolazione nell'espressione di alcuni dei suoi geni target anti-apoptotici, tra cui BCL-XL, in progenitori ematopoietici umani, risulta nella formazione di colonie eritroidi indipendenti da EPO, che caratterizzano la PV (19).L'attivazione di STAT3 e l'sovra-espressione di BCL-XL sono stati osservati frequentemente in campioni di pazienti con PV (20) (21).