Nel diabete insipido, l'effetto dei diuretici tiazidici è presumibilmente legato ad un aumento del riassorbimento di sodio e acqua nel tubulo prossimale, indotto dall'ipovolemia. Viene così a diminuire l'acqua nei siti ADH-sensibili dei tubuli collettori ed in ultima analisi si assiste ad una diminuita diuresi.