Per molto tempo si è ritenuto che la metilazione degli istoni fosse un processo irreversibile. Pochi anni fa, nel corso di esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina e attraverso l'utilizzo di anticorpi specifici per residui di lisina o arginina metilati, è emerso che la metilazione degli istoni si riduce in particolari condizioni. Questa scoperta ha fatto ipotizzare l'esistenza di enzimi in grado di catalizzare la demetilazione degli istoni e di rendere quindi il processo di metilazione reversibile.