Dopo una tipica infezione da morso, il virus entra nel sistema nervoso periferico e dal punto di entrata viaggia lungo i nervi afferenti verso il sistema nervoso centrale. Il virus di solito prima infetta le cellule muscolari vicino al sito di infezione, dove è in grado di replicarsi senza essere rilevato dal sistema immunitario dell'ospite, e la vaccinazione può ancora conferire immunità cellulo-mediata per prevenire l'esordio dei sintomi. Una volta che il virus si è replicato a sufficienza inizia a legarsi ai recettori acetil colina (p75NR) a livello della giunzione neuromuscolare. Il virus poi viaggia attraverso l'assone della cellula nervosa. Una volta che raggiunge il corpo cellulare arriva rapidamente al sistema nervoso centrale, replicandosi nei motoneuroni e raggiungendo infine il cervello. 