L'azione analgesica ed anestetica della ketamina è stata messa in relazione con l'attività di blocco del recettore NMDA. Si ipotizza che lo stesso meccanismo sia alla base dell'effetto antidepressivo della molecola. Tuttavia, uno studio condotto su modello murino presentato nell'ottobre 2015, e pubblicato su "Nature" nel maggio 2016, ha trovato che la sua attività farmacologica, almeno nei topi, non è determinata dall'inibizione del recettore NMDA, ma, piuttosto, da un'attivazione sostenuta di un diverso recettore del glutammato, il recettore AMPA, da parte del metabolita (2R,6R)-idrossinorketamina. Nei fatti, quindi, l'azione dell'idrossinorketamina, nel modello murino, è dovuta alla stimolazione di un recettore del glutammato (il recettore AMPA) piuttosto che a un'inibizione di un recettore (il recettore NMDA). Dallo studio non è ancora emerso se tale stimolazione sia effetto diretto o indiretto dell'azione del metabolita.