La LQTS3 è determinata da mutazioni del gene, che codifica la subunità alfa del canale del Na+. Questo gene è localizzato sul cromosoma 3p21-24, ed è noto come SCN5A (anche hH1 e NaV1.5). Le mutazioni implicate nella LQTS3 determinano un prolungamento dell'influsso di Na+ durante la depolarizzazione perché, paradossalmente, il canale del sodio mutante si inattiva più rapidamente e può aprirsi ripetutamente durante il potenziale d'azione.