Qualora utilizzato per via endovenosa e nei pazienti con ridotta funzionalità renale o insufficienza renale, l'aciclovir può comportare nefrotossicità e neurotossicità (letargia, tremori, mioclonie, allucinazioni, segni extrapiramidali, anomalie elettroencefalografiche, eventi entrambi rari nel caso in cui l'infusione avvenga lentamente e venga mantenuto un adeguato stato di idratazione. Si può anche avere la comparsa di febbre, agitazione e un'infiammazione locale grave con sviluppo di un'ulcerazione.