Deadly Quartet come la presenza concomitante nello stesso paziente di obesità viscerale, intolleranza glucidica, ipertrigliceridemia ed ipertensione arteriosa [3,8] .Nello sforzo d'introdurre nella pratica clinica la sindrome metabolica, diverse organizzazioni hanno cercato di formulare criteri semplici per la sua diagnosi (come riassunto in tabella 1.1).Solo dopo dieci anni dalla citata Banting Lecture, si è arrivati ad una prima formalizzazione dei criteri: la prima definizione della sindrome metabolica è stata fornita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1998.Il gruppo di lavoro dell'OMS ha enfatizzato il ruolo chiave dell'insulinoresistenza come fattore di rischio basilare e necessario per la diagnosi della sindrome.In base ai criteri formulati dai ricercatori dell'OMS, per la diagnosi è indispensabile, in prima istanza, il riscontro di alterata regolazione glicemica, rappresentata da alterata glicemia a digiuno (IFG), alterata tolleranza glucidica (IGT) o diabete mellito tipo 2, oppure di insulinoresistenza, identificata con il clamp euglicemico-iperinsulinemico: in particolare, la soglia dell'insulino-resistenza corrisponderebbe al limite superiore del primo quartile della distribuzione dell'utilizzazione del glucosio durante clamp nella popolazione di riferimento. Ot her M ic ro album inuria Ot her feat ures o f insulin resist anc e T2DM indicates type 2 diabetes mellitus; WC, waist circumference; BMI, body mass index; and TG, triglycerides. Some male patients can develop multiple metabolic risk factors when the waist circumference is only marginally increased (eg, 94 to 102 cm [37 to 39 in]). Such patients may have a strong genetic contribution to insulin resistance. They should benefit from changes in lifestyle habits, similar to men with categorical increases in waist circumference. The 2001 definition identified fasting plasma glucose of ≥110 mg/dL (6.1 mmol/L) as elevated. This was modified in 2004 to be ≥100 mg/dL (5.6 mmol/L), in accordance with the American Diabetes Association's updated definition of IFG. Includes family history of type 2 diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, sedentary lifestyle, advancing age, and ethnic groups susceptible to type 2 diabetes mellitus.In seconda istanza, per la diagnosi di sindrome plurimetabolica, devono essere presenti almeno due ulteriori disordini fra obesità (valutata mediante l'indice di massa corporea o il rapporto vita/fianchi), ipertensione, elevati livelli di trigliceridi, ridotti livelli di colesterolo HDL, o microalbuminuria.Il gruppo di ricerca dell'OMS ha stabilito livelli soglia per definire ciascuno dei sopraelencati fattori di rischio; inoltre ha compreso nei pazienti con sindrome metabolica coloro che siano affetti da diabete mellito e che inoltre abbiano i requisiti della sindrome. Tale decisione è derivata dal fatto che i pazienti con diabete tipo 2 spesso hanno un clustering di fattori di rischio che li pongono in situazione di elevato rischio per malattia cardiovascolare aterosclerotica [3].Nel 1999 il Gruppo di Studio Europeo sull'Insulino-Resistenza (EGIR) ha proposto di modificare la definizione dell'OMS eliminando il diabete quale fattore di rischio primario, ma lasciando l'insulinoresistenza tra le componenti necessarie per la diagnosi, e al contempo rinominando la sindrome come sindrome da insulino-resistenza, la quale può essere diagnosticata sulla base dell'insulinemia a digiuno. Nei criteri per la diagnosi della sindrome, secondo questo gruppo, all'insulino-resistenza occorre aggiungere altri due fattori di rischio e, tra questi, viene inserita per la prima volta l'obesità viscerale, da valutare con la misurazione della circonferenza vita.Si nota come nei criteri proposti sia dall'OMS che dall'EGIR, per la definizione della sindrome metabolica sia essenziale la valutazione dell'insulino-resistenza, la cui misurazione, nonostante sia basata sulla semplice determinazione dell'insulinemia, non è né molto riproducibile in diversi laboratori, né facilmente attuabile nella pratica clinica [7].Secondo i criteri di definizione dell'EGIR, i livelli di insulinemia plasmatica del quartile più alto della popolazione definiscono l'insulinoresistenza. Un elevato livello di insulinemia plasmatica accompagnato da altri due fattori di rischio tra obesità viscerale, trigliceridi elevati, ridotto colesterolo HDL, e glicemia elevata, definiscono la sindrome da insulinoresistenza.Si consideri, inoltre, che i ricercatori dell'EGIR hanno focalizzato maggiormente l'attenzione sull'obesità viscerale ed addominale rispetto agli omologhi dell'OMS, ma, al contrario di questi ultimi, hanno escluso dalla loro definizione di sindrome i pazienti con diabete mellito tipo 2 poiché l'insulino-resistenza è da essi ritenuta un fattore di rischio primario per lo sviluppo del diabete stesso [8].Il National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), per facilitare la diagnosi clinica della sindrome, ha suggerito nel 2001 dei nuovi criteri in cui la valutazione dell'insulinoresistenza non è più inclusa e neppure la determinazione della microalbuminuria, parametro di non facile acquisizione.Lo scopo dell'ATP III è quello di facilitare la diagnosi clinica nella popolazione con maggiore rischio a lungo termine di malattia cardiovascolare aterosclerotica, che richiede un intervento sullo stile di vita per ridurre tale rischio.I criteri dell'ATP III non richiedono un singolo fattore necessario per la diagnosi, ma prevedono la simultanea presenza di almeno tre alterazioni su cinque delle seguenti: elevata glicemia a digiuno (IFG o diabete), adiposità centrale, ipertrigliceridemia, basso colesterolo HDL, ipertensione arteriosa; ne deriva il vantaggio che qualsiasi medico, con l'esame clinico e alcuni comuni esami di laboratorio, può fare diagnosi di sindrome metabolica.L'ATP-III, come l'OMS, riconsidera per la diagnosi di sindrome metabolica i soggetti con diabete tipo 2, a causa dell'elevato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica nei pazienti diabetici con fattori di rischio multipli: quando il diabete è presente, i concomitanti fattori di rischio metabolico non devono essere trascurati in considerazione dell'utilità che l'intervento su detti fattori di rischio può avere in relazione alla riduzione del rischio cardiovascolare [8,26].Due anni dopo la loro formulazione, l'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) ha modificato i criteri dell'ATP III per focalizzarsi nuovamente sull'insulino-resistenza come causa primaria di fattori di rischio metabolico, riavvicinandosi quindi ai criteri dell'EGIR e riprendendo la definizione di sindrome da insulino-resistenza. Secondo questi criteri, il diabete va eliminato dai componenti della sindrome ed il numero di parametri considerato per la diagnosi va lasciato al giudizio clinico, per il quale il medico può prendere in considerazione altri fattori, fra cui anamnesi familiare positiva per malattia cardiovascolare aterosclerotica e diabete mellito, sindrome dell'ovaio policistico, iperuricemia, suscettibilità etnica al diabete, età superiore ai 40 anni e stile di vita sedentario [8].La molteplicità di definizioni ha inevitabilmente portato ad una sostanziale confusione ed all'assenza di confrontabilità degli studi.La prima difficoltà è relativa alla struttura concettuale utilizzata a fondamento della sindrome metabolica e delle sue definizioni guida, le quali non sono state universalmente accettate; le opinioni si sono susseguite come se la definizione della sindrome metabolica dovesse servire principalmente per indicare l'insulino-resistenza, le conseguenze metaboliche dell'obesità, il rischio di malattia cardiovascolare o, più semplicemente, il raggruppamento di fattori statisticamente correlati.La questione è, naturalmente, quale sia la definizione che ha il miglior potere predittivo di successiva insorgenza di diabete e malattie cardiovascolari.Un secondo problema relativo alle definizioni dell'OMS e dell'ATP III riguarda la loro applicabilità ai diversi gruppi etnici, specialmente in relazione alle soglie dell'obesità. Per esempio, il rischio di diabete mellito nelle popolazioni asiatiche apparentemente si manifesta a livelli di adiposità molto inferiori rispetto alle popolazioni europee. Con le attuali definizioni di sindrome metabolica, in particolare con quella dell'ATP III, è dubbio che risulti una minor prevalenza nelle popolazioni asiatiche, suggerendo che vi sia la necessità di soglie specifiche per etnia, almeno per l'obesità.L'International Diabetes Federation (IDF), nel 2005, ha tradotto le suddette esigenze in criteri utili nella pratica clinica: i parametri considerati riprendono sostanzialmente quelli dell'ATP III, ritenuti un ragionevole punto di partenza, ma si pone come condizione essenziale l'obesità addominale, valutata mediante la misurazione della circonferenza addominale, riducendone i valori soglia e, sulla base dei criteri dettati dall'American Diabetes Association (ADA), riducendo, inoltre, la soglia per la glicemia a digiuno.Si noti che l'obesità addominale viene ritenuta dagli esperti dell'IDF così strettamente correlata con l'insulino-resistenza da rendere altre misurazioni di laboratorio di quest'ultima non necessarie: per tale motivo la presenza di obesità addominale è ritenuta fondamentale per la diagnosi della sindrome, seguita da due degli altri quattro criteri dell'ATP III, comprendendo nei parametri anche i soggetti in trattamento farmacologico per una delle alterazioni.Il gruppo di lavoro ha inoltre riconosciuto ed enfatizzato l'esistenza di differenze etniche (si veda tabella 1.2), tenendo in considerazione la diversa struttura corporea di caucasici, asiatici ed ispano-americani, ed identificando pertanto valori diagnostici specifici della circonferenza addominale [8][9][10]. I ricercatori hanno inoltre evidenziato parametri aggiuntivi, riportati nella tabella 1.3, che sembrano essere correlati alla sindrome metabolica e che dovrebbero essere inclusi negli studi di ricerca per aiutare a determinare la loro forza predittiva nei confronti degli outcome cardiovascolari e dello sviluppo di diabete.