In seguito alla stimolazione dei GPCR da parte dei corrispondenti ligandi, si attivano vie di segnalazione mediate da IP3 che determinano il rilascio di Ca2+ dal reticolo endoplasmatico nel citoplasma. Elevate concentrazioni di Ca2+ citoplasmatico causano l'attivazione di TRPC1 (Transient Receptor Potential Cationic 1), un canale del calcio transmembrana che facilita l'ingresso di Ca2+ extracellulare nel citoplasma, riducendo l'apoptosi e favorendo la proliferazione cellulare. Basse concentrazioni di Ca2+ nel reticolo endoplasmatico determinano alterazioni nel ripiegamento proteico, nel traffico vescicolare e nelle modificazioni post-traslazionali. Questo sembra particolarmente importante per proteine del citoscheletro come le caderine e le desmoplachine che non vengono correttamente ripiegate o non raggiungono la membrana plasmatica; questo rende ragione dell'acantolisi caratterizzante la patologia. Risulta modificato anche il gradiente di Ca2+ negli strati epidermici determinando alterazioni nella differenziazione cellulare. Si pensa che l'assenza di meccanismi di compensazione dell'epidermide (come altre isoforme di SERCA) renda ragione delle manifestazioni quasi esclusivamente cutanee della patologia.