Sia le nucleasi con dominio a dita di zinco sia le TALENS richiedono la creazione di una proteina personalizzata per ogni sequenza di DNA da tagliare: questo requisito rende entrambe le tecniche più dispendiose in termini di tempo e risorse economiche rispetto alla creazione degli "RNA a guida singola" utilizzati nel sistema CRISPR-CAS9. In altre parole i sistemi CRISPR/Cas sono più facili da progettare poiché è richiesta la generazione di una molecola di RNA e non di una proteina.