Responsabile del 15% di CRC. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica "cancro colorettale ereditario non poliposico". I cromosomi risultano integri. La mutazione avviene a carico dei "mismatch repair", geni che codificano per proteine riparatrici del DNA. Questo si traduce in un accumulo di mutazioni durante i processi mitotici, soprattutto a carico del DNA microsatellite (sequenze ripetute di DNA non codificante, ma importantissimo sito di modulazione dei processi di induzione o arresto della trascrizione).