Fu nel 1455 che fu costruito un nuovo edificio, palazzo Lucatelli, nell'omonima piazza nei pressi del porto, e nel 1569 affidato alla Compagnia di S. Antonio Abate che nel 1628 ereditò i beni del patrizio Lazzaro Lucatelli. Nel corso dei secoli diversi architetti e capomastri lavorarono alle ristrutturazioni dell'interno del palazzo. Tra loro vi fu nel 1742 Giovanni Biagio Amico. Nel '700 l'Ospedale fu sede di una Accademia di medicina, fondata e diretta dal semiologo Giuseppe Cottone.