L'aterosclerosi è una patologia che interessa principalmente le arterie elastiche e muscolari di grande e medio calibro, caratterizzata dall'accumulo di lipidi, materiale fibroso e calcio (Robbie et al., 2001). Mentre fino agli anni '80 essa era considerata una patologia prevalentemente secondaria all'alterato metabolismo lipidico, in quanto l'ipercolesterolemia e l'incremento dei livelli circolanti di lipoproteine a bassa densità (LDL) erano stati identificati tra i maggiori fattori di rischio (Libby et al., 2002), negli anni più recenti è stato osservato come l'insorgenza e l'evoluzione delle lesioni aterosclerotiche non possano esclusivamente essere ricondotte all'ipercolesterolemia.Le lesioni infatti sono il risultato di una serie di risposte cellulari e molecolari che possono essere sinteticamente descritte come espressione di una malattia infiammatoria, in accordo con le ipotesi proposte dall'ideatore dell'attuale e più completo modello dell'aterogenesi, Russel Ross (Ross, 1999).Secondo le concezioni più recenti, l'aterosclerosi rappresenta la risposta ad un insulto ("response-to-injury hypothesis") (Ross 1986).L'evento iniziale in grado di attivare il processo aterogenetico è rappresentato dall'alterazione funzionale dell'endotelio ("disfunzione endoteliale") determinata da tutti i noti fattori di rischio, mentre più raramente si verifica in fasi precoci la perdita delle cellule endoteliali con esposizione del sottoendotelio (Ross 1986;Griendling et al., 1996;Harrison, 1997).La disfunzione endoteliale può essere definita come uno squilibrio tra la produzione endoteliale di fattori ad azione vasodilatante ed antitrombotica e di fattori con azione vasocostrittiva e protrombotica, con prevalenza di questi ultimi.Nella patogenesi della disfunzione endoteliale è implicata la maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolare, quali il fumo, l'ipercolesterolemia, i bassi livelli di colesterolo HDL, l'ipertensione arteriosa, l'iperglicemia e l'iperomocisteinemia (Ross, 1986;Ross, 1999;Widlansky et al., 2003). Più recentemente è stato osservato che effettori del danno endoteliale sono un grado di infiammazione subclinica di grado lieve e lo stress ossidativo (Ross 1999).L'insulino-resistenza determina danno endoteliale non solo per la costellazione di fattori di rischio cardiovascolare che da essa hanno origine come precedentemente descritto, ma anche perché essa determina in modo diretto sia infiammazione cronica sia stress ossidativo (Dandona 2004, Dandona 2005.Nella lesione arteriosa l'alterazione delle cellule endoteliali consiste principalmente nella perdita delle attività antitrombotica e vasodilatante (Harrison, 1997): si osserva in particolare una marcata riduzione della produzione di prostaciclina (PGI 2 ) e ossido nitrico (NO), molecole ad azione vasodilatatrice e antiaggregante piastrinica, mentre aumenta l'espressione di molecole di adesione della famiglia delle selectine e delle integrine (VCAM, ICAM) (Widlansky et al., 2003), le quali favoriscono l'interazione tra le cellule endoteliali e le cellule ematiche, ed in particolare i leucociti, che tanta parte giocano nel processo aterosclerotico.In presenza di disfunzione endoteliale, si osserva quindi una cascata di fenomeni che portano alle lesioni classiche dell'aterosclerosi (Ross, 1986(Ross, e 1999:1. si verifica in fasi precocissime l'adesione dei monociti circolanti all'endotelio, grazie alla maggiore disponibilità di siti di legame conseguente all'aumentata espressione di molecole d'adesione; 4. sia i macrofagi attivati che le cellule muscolari lisce vascolari della lesione, migrate nello spazio subintimale e trasformatesi anch'esse in "foam cells", esprimono antigeni di istocompatibilità di classe II, in grado di presentare antigeni ai linfociti T (Hansson et al., 1989;Ross, 1999). Le stesse LDL ossidate possono assumere caratteristiche di antigene in grado di attivare i T linfociti (Stemme et al., 1995). La risposta infiammatoria si trova pertanto ad essere amplificata da un ampio network citochinico di derivazione linfocitaria, e il danno aterosclerotico si perpetua rendendosi multidistrettuale.5. si viene quindi a formare la cosiddetta "placca aterosclerotica", formata da un core lipidico ricco di cellule schiumose e di un cappuccio fibroso costituito soprattutto da cellule muscolari lisce e matrice da esse stesse formate;6. la placca aterosclerotica può fissurarsi e rompersi per azione di enzimi di produzione sia macrofagica sia delle cellule muscolari lisce vascolari, detti Metalloproteinasi;7. la fissurazione o la rottura della placca aterosclerotica determina la liberazione del contenuto del core lipidico: dai macrofagi contenuti nel core viene liberato il Fattore Tissutale, con conseguente attivazione della cascata coagulatoria e possibile chiusura trombotica del vaso, con ampia partecipazione della componente piastrinica. E' oggi noto che sono soprattutto le placche prone alla rottura o "instabili" a causare gli eventi cardiovascolari maggiori per stenosi acuta dei vasi arteriosi dei singoli distretti (Libby 2002).Ma tutta questa complessa cascata di fenomeni che è alla base degli eventi cardiovascolari maggiori prende origine dalla disfunzione endoteliale. E' quindi opportuno accennare brevemente alle funzioni dell'endotelio vascolare, in particolare per quanto concerne la produzione di ossido nitrico (NO), la sostanza che più di ogni altra media le azioni anti-aterogene dell'endotelio, tanto che il termine "disfunzione endoteliale" è stato frequentemente usato come sinonimo di ridotta sintesi di NO.L'endotelio costituisce il rivestimento interno dell'albero vascolare e comprende all'incirca 1 x 10 13 cellule. Esso forma una barriera semi-permeabile che regola il trasferimento delle molecole attraverso la parete vascolare e contribuisce al controllo della circolazione, dell'emostasi e dell'infiammazione (Cines, 1998, Forgiane 2000.Nel 1980 Furchgott e Zawadzki per primi proposero l'esistenza di un fattore rilasciante la muscolatura liscia vascolare derivato dall'endotelio (EDRF) (Furchgott et al., 1980). Solo qualche anno più tardi l'EDRF venne identificato con l'ossido nitrico (NO), una molecola rivestita di una straordinaria importanza biologica:accennerò solo brevemente nei paragrafi successivi alle sue caratteristiche, rimandando per ulteriori dettagli ad esaustive rassegne (Ignarro et al., 1987;Palmer et al., 1987;Walford, 2003;Moncada et al, 2006). Per assumere attività enzimatica, la proteina NOS deve legare i cofattori e il substrato e dimerizzare (Alderton et al., 2001). Per quanto riguarda eNOS ed nNOS, i dimeri rimangono inattivi finchè non aumentano le concentrazioni di calcio intracellulare, permettendo il legame della calmodulina all'enzima in forma dimerica. Al contrario, la iNOS, è attiva, purchè siano legati cofattori e substrati, anche a basse concentrazioni intracellulari di calcio (Alderton et al., 2001).La NOS endoteliale, eNOS, non è attivata soltanto con meccanismo calcio-calmodulina-dipendente, ma altresì mediante fosforilazione in Serina 1179 : tale fosforilazione è attivata dall'insulina mediante la via della PI3-K/Akt, dagli estrogeni, dal VEGF e dallo Shear Stress (Montagnani et al, 2001).