La malattia di Darier è causata da mutazioni nel gene "ATP2A2", nel locus 12q24.1, composto da 21 esoni, codificanti per tre isoforme di 4,4 kb (SERCA2a, SERCA2b e SERCA2c) grazie allo splicing alternativo. La Ca2+ ATPasi del reticolo endoplasmatico di tipo 2 (SERCA2), è un canale del Ca2+ transmembrana posto nel reticolo endoplasmatico e nel reticolo sarcoplasmatico. SERCA2a è espressa prevalentemente nel muscolo striato e cardiaco, SERCA2b nell'epidermide e in altri tessuti, SERCA2c in modo più diffuso. Fisiologicamente due ioni Ca2+ nel citoplasma entrano nel canale, vi si legano determinando la fosforilazione di questo da parte di ATP che a sua volta provoca un cambiamento conformazionale che ne permette il rilascio nel lume del reticolo endoplasmatico, dopodiché il canale viene defosforilato ritornando allo stato iniziale. Sono note centinaia di mutazioni del gene ATP2A2 di tipo nonsenso, missenso e frameshift che determinano aploinsufficienza e riduzione della funzione del canale. 