Il diabete di tipo 1 è il risultato della distruzione autoimmune cronica selettiva delle β cellule pancreatiche, in individui geneticamente predisposti ed innescata da fattori ambientali.La prima evidenza che l'autoimmunità fosse coinvolta nella patogenesi del diabete di tipo 1 fu presentata da Bottazzo e collaboratori nel 1974 con la scoperta degli anticorpi antiinsule (Islet Cell Antibodies, ICA). Tali autoanticorpi, come gli altri scoperti successivamente, non hanno un ruolo patogenetico diretto sul danno β cellulare, ma quest'ultimo è mediato dai T linfociti. Essi rappresentano probabilmente un epifenomeno e allo stesso tempo sono gli unici marcatori sierologici di autoimmunità attualmente disponibili.Per lungo tempo è stato investigato il possibile contributo diretto degli autoanticorpi durante il processo della malattia.Studi recenti, tra cui l'osservazione dello sviluppo di diabete in un paziente affetto da agammaglobulinemia X-linked, una patologia caratterizzata dal blocco differenziativo dei linfociti B (75), indicano come gli autoanticorpi e la funzione dei linfociti B non siano necessari per l'inizio e la progressione del diabete di tipo 1.L'importanza della determinazione degli ICA è legata all'evidenza che nella maggior parte dei casi di diabete di tipo 1, essi appaiono in circolo già in fase prediabetica, ancora del tutto asintomatica. Gli ICA sono determinati in immunofluorescenza indiretta su sezioni di pancreas umano da donatore di gruppo zero e sono diretti contro tutte le insule, non esclusivamente contro le β cellule. Gli ICA sono presenti in più dell'85% dei pazienti diabetici all'esordio della malattia (67) e nei bambini hanno una sensibilità del 70-90% nella diagnosi di diabete tipo 1, negli adulti lievemente minore. Successivamente sono stati scoperti anticorpi circolanti diretti contro l'insulina ( Insulin Antibodies ) (IAA) (28). La presenza di tali autoanticorpi varia in base all'età, con un'incidenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (dal 50 al 70% all'esordio della malattia) ed una riduzione negli adulti (28) .Negli anni '90 sono stati caratterizzati altri autoantigeni delle insule pancreatiche, di natura enzimatica: le decarbossilasi dell'acido glutammico (Glutamic Acid Decarboxylases Autoantibodies, GAD) e un enzima della famiglia delle tirosina fosfatasi (Islet Antigen-2, IA2) (vedi tabella 1). Gli autoanticorpi diretti contro la decarbossilasi dell'acido glutammico (GADA) sono stati identificati dapprima nel siero di pazienti con Stiff Man Sindrome (SMS). La SMS è caratterizzata da aumento del tono muscolare e ridotta capacità di rilasciare i muscoli volontari per carenza di GABA, un neurotrasmettitore inibitorio, dovuti alla carenza dell'enzima GAD che catalizza la trasformazione dell'acido glutammico a GABA. Un terzo dei pazienti affetti da SMS è diabetico. Gli autoanticorpi anti-GAD sono presenti nel siero dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 con una prevalenza che varia dal 25 all'80% e nell'1-2% degli individui sani. La presenza dei GADA, a differenza degli altri autoanticorpi, non è influenzata dall'età (54). La sequenza aminoacidica del GAD dimostra un'omologia di sequenza di sei aminoacidi con la proteina P2C del virus Coxackie B, da tempo considerato potenzialmente coinvolto nel processo autoimmune del diabete di tipo 1.Gli autoanticorpi anti-IA-2 (IA2A) sono più frequenti nei soggetti giovani e caratterizzerebbero una più rapida progressione della distruzione delle β cellule. L'antigene è una tirosino-fosfatasi che interviene nel trasporto dei segnali dal citoplasma alle vescicole secretorie delle β cellule; gli IA2A sono presenti nel 50-70% dei pazienti all' esordio del diabete (42).Gli IAA e gli IA2A sono associati all'aplotipo HLA-DR4, mentre i GADA prevalentemente all'aplotipo HLA-DR3 (28).Gli autoanticorpi descritti rappresentano preziosi markers di sviluppo di diabete mellito di tipo 1. Non tutti i soggetti positivi agli anticorpi sviluppano la malattia, ma semplicemente hanno un rischio maggiore di ammalarsi rispetto ai soggetti negativi; pertanto il calcolo del rischio è associato al titolo ed al numero degli autoanticorpi presenti, essendo di scarso significato la presenza di un solo marcatore ed ancor meno se a basso titolo (ad eccezione che nei bambini, in cui il rischio in tal caso merita una ponderata attenzione anche in presenza di un singolo anticorpo a basso titolo).Il rischio di sviluppare diabete di tipo 1 è circa del 50-70% nei soggetti positivi per almeno due o tre anticorpi e dell'80-100% in caso di presenza contemporanea di tutti i 4 anticorpi (vedi figura 3) (91).  In alto: Eziopatogenesi del diabete di tipo 1 con la descrizione di possibili interventi preventivi e terapeutici.In basso: Rappresentazione grafica del rischio di sviluppare il diabete in relazione al numero di autoanticorpi presenti nel paziente.