La patologia è causata da mutazioni nel gene della loricrina, sul cromosoma 1, nel locus 1q21.3. La loricrina è una proteina ricca di glicina, importante costituente dell'envelope corneo dell'epidermide. Queste mutazioni portano alla formazione di un peptide C-terminale ricco in arginina che contiene segnali di riconoscimento nucleare, per questa ragione la loricrina mutata viene sequestrata nel nucleo. Questo comporta alterazioni dell'envelope corneo e della funzione di barriera della cute.