In tutti i casi, l'HSV non viene mai rimosso dal corpo da parte del sistema immunitario. A seguito di una infezione primaria, il virus entra nei nervi al sito di infezione primaria, si sposta verso il corpo cellulare del neurone e diventa latente nel ganglio. Come conseguenza dell'infezione primaria, il corpo produce anticorpi per il particolare tipo di HSV coinvolto, impedendo una successiva infezione di questo tipo in un sito diverso. In individui infetti da HSV-1, la sieroconversione dopo un'infezione orale previene ulteriori infezioni da HSV-1, come il patereccio, l'herpes genitale, l'herpes dell'occhio. La sieroconversione da HSV-1 sembra ridurre anche i sintomi di una successiva infezione da HSV-2, anche se l'HSV-2 può ancora essere contratto.