Il razionale per la somministrazione di farmaci a bersaglio molecolare non è ancora del tutto chiaro. Si tende a pensare che questi farmaci possano essere utilizzati con successo esclusivamente nei tumori costituiti da cellule che esprimono una forma alterata della proteina bersaglio. Tuttavia occorre tenere presente quel 10% di carcinomi della mammella che, pur non esprimendo né il recettore per gli estrogeni né quello per il progesterone, è responsivo al tamoxifene (antagonista del recettore per gli estrogeni) e che molti tumori privi di mutazioni di EGFR sono responsivi al gefitinib (inibitore chimico) così come al cetuximab (anticorpo monoclonale). Pertanto secondo le linee guida (dal National Comprehensive Cancer Network) per l'utilizzo di quest'ultimo nel NSCLC metastatico è sufficiente una sola cellula positiva per EGFR in immunoistochimica affinché il cetuximab possa essere somministrato e nel carcinoma del colon-retto è escluso il suo utilizzo solamente quando vi sia una mutazione attivante di KRAS.Le mutazioni di KRAS e di EGFR sono, stando alla attuale letteratura, mutuamente esclusive, quindi non è certo se l'inefficacia dell'inibizione di EGFR sia imputabile alla presenza di una forma wild-type e non mutata del recettore o all'attivazione autonoma di una via a valle . Senz'altro, anche in presenza di una doppia mutazione, l'attivazione aberrante di un trasduttore di EGFR (ma lo stesso si può dire per gli altri recettori) rende inutile l'inibizione del recettore stesso, che si trova a monte della proteina costitutivamente attivata.Inoltre, non tutte le mutazioni nei geni codificanti per recettori tirosina-cinasici portano le cellule a essere ugualmente sensibili all'inibizione del recettore e anzi alcune fanno sì che esse diventino resistenti. E' il caso, per esempio, delle mutazioni T790M in EGFR, T315I in Bcr-Abl, T670I in C-Kit, T674I in PDGFRα, che rendono resistenti EGFR al gefitinib e le altre proteine all'imatinib. Non è noto se queste mutazioni siano presenti in alcune cellule già prima del trattamento oppure siano acquisite in seguito alla somministrazione del farmaco. In entrambi i casi, vengono selezionate positivamente poiché, in presenza dell'inibitore, conferiscono un vantaggio selettivo alla cellula che le possiede .Quindi, conoscere il genotipo di un tumore è necessario per ipotizzare da quale oncogene le cellule siano dipendenti, ma non è ancora sufficiente per stabilire con certezza se saranno responsive a un determinato farmaco. Il ridotto numero di mutazioni ricorrenti e l'enorme spettro di proteine che possono presentare alterazioni rende estremamente difficile una precisa e inequivocabile interpretazione della caratterizzazione genetica del tumore.È pertanto necessario continuare gli studi in questo ambito, al fine di conseguire un approccio clinico razionale alla terapia delle neoplasie, evitando l'uso ex juvantibus dei nuovi farmaci a disposizione.