I sintomi ed i segni d'esordio specifici del carcinoma a cellule renali includono: macro-ematuria, dolore addominale e presenza di una massa palpabile ai fianchi o a livello addominale. Questa classica triade è riscontrabile nel 10-20% dei pazienti e spesso è indicativa della malattia in stadio avanzato.Il sintomo più importante della triade è l'ematuria, che è presente nel 40% dei casi, tuttavia essa può essere intermittente ed a volte microscopica, per cui il tumore può rimanere silente fino a che non raggiunga grosse dimensioni. I segni d'esordio sistemici sono: febbre (20%), calo ponderale (33%), anemia (29-88%), soprattutto ipocromica e dovuta all'ematuria e all'emolisi, e varicocele (17) (Figura B).Il carcinoma a cellule renali può rimanere clinicamente occulto per gran parte del suo decorso, cosicché può aver raggiunto il diametro di oltre 10cm al momento della diagnosi.La diffusione di tecniche di diagnostica per immagini, come ecografia, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM), ha portato ad un aumento delle diagnosi precoci e dei riscontri occasionali di masse renali in corso di esami eseguiti per motivi clinici diversi. Il numero crescente di diagnosi di neoplasia renale in stadio precoce ha determinato un miglioramento del tasso di sopravvivenza a 5 anni e ha condotto allo sviluppo di tecniche chirurgiche che permettono di evitare la perdita di nefroni funzionali (nefrectomie parziali).Un recente studio retrospettivo ha osservato il diverso grado d'invasione microvascolare venosa, che caratterizza i carcinomi a cellule renali sintomatici ed asintomatici: l'interessamento del microcircolo venoso potrebbe essere il fattore scatenante i sintomi della neoplasia renale localizzata, che sarebbero così espressione della sua aggressività. I carcinomi renali sintomatici, rispetto alle forme asintomatiche, presentano, infatti, livelli significativamente più elevati di MMP-2 e MMP-9, metallo-proteinasi di matrice che conferiscono alle cellule l'attitudine ad invadere le pareti dei vasi, degradandone le componenti. La sovra-espressione dei marker MMPs nel carcinoma a cellule renali localizzato, potenziando l'invasione vascolare, causerebbe la comparsa di sintomi clinici, che sono associati ad una prognosi peggiore (127).Il carcinoma a cellule renali è considerato uno dei più grandi "mimi" della medicina, in quanto tende a produrre sintomi sistemici non legati all'organo d'origine. A questa neoplasia sono, infatti, associate alcune sindromi para-neoplastiche, attribuite ad un'anomala produzione ormonale: eritrocitosi, ipercalcemia, insufficienza epatica su base non metastatica (sindrome di Stauffer), ipertensione, femminilizzazione, mascolinizzazione, sindrome di Cushing, eosinofilia, reazioni leucemoidi, amiloidosi e disfibrinogenemia acquisita (88).L'eritrocitosi è riscontrabile alla presentazione clinica solo nel 3% circa dei pazienti. L'ipercalcemia è rilevabile in pazienti con malattia in stadio avanzato, verosimilmente determinata dalla secrezione neoplastica di un fattore (rPTH) sistemicamente attivo e con funzionalità analoga a quella del paratormone (128,89).La sindrome di Stauffer è presente nel 7% dei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali e si manifesta spesso associata a febbre, astenia e calo ponderale. Questa sindrome si risolve con l'asportazione del tumore primitivo, ma spesso è indicativa di una cattiva prognosi. I livelli di renina plasmatici sono, talora, elevati nei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali, ma tendono a normalizzarsi dopo l'asportazione della neoplasia (129). Non è chiaro se sia il tumore stesso a produrre renina o se sia la compressione dei tessuti adiacenti ad indurne l'incremento. Studi d'immunoistochimica suggeriscono che sia il carcinoma a secernere renina, che sarebbe biologicamente inattiva (130).Una delle più frequenti caratteristiche del carcinoma a cellule renali è la tendenza a metastatizzare, ancor prima di dare origine a segni e sintomi locali. Il 25% dei nuovi pazienti presenta segni radiologici di metastasi (131). Le sedi comunemente interessate sono: polmoni (oltre il 50%), ossa (33%), seguite in ordine di frequenza dai linfonodi regionali, fegato, surreni ed encefalo. 