I bisfosfonati sono farmaci abitualmente utilizzati in campo oncologico in quanto capaci di rallentare o bloccare lo sviluppo delle metastasi ossee e di ridurne gli eventi scheletrici correlati.Questi ultimi aspetti, in particolare, si collocano a cavallo tra obiettivi rivolti alla quantità di vita (progressione della malattia) e alla qualità di vita (riduzione delle fratture patologiche e del dolore). Per tali ragioni, nell'ambito delle cure palliative da alcuni anni si è iniziato a utilizzare i bisfosfonati anche nelle fasi avanzate di malattia, proprio in funzione della preservazione della qualità di vita (197). I bisfosfonati, oltre a prevenire la lisi ossea, intervengono anche sui meccanismi infiammatori connessi al processo osteolitico e sembrano capaci di ridurre la conduttanza degli ioni Ca++ a livello del SNC (198). Questo spettro di attività è evidentemente correlato alla genesi del dolore per cui, di fatto, l'azione dei bisfosfonati si traduce in un effetto analgesico apprezzabile e mantenuto nel tempo. I bisfosfonati, comunque, non vanno considerati farmaci analgesici in senso stretto, ma comunque possono avere un effetto antalgico, talora evidenziabile dopo singola dose, ma più consistente col ripetersi delle somministrazioni. L'analgesia ottenuta è misurabile sia come riduzione del dolore percepito, sia come risparmio di altri farmaci analgesici. Una review del 1998 (199) dimostrava una scarsa efficacia analgesica utilizzando etidronato, ma un effetto più sensibile usando clodronato e ancor più con pamidronato. Tale orientamento è stato confermato da studi successivi (200)(201)(202)(203)(204)(205) E' stato inoltre prospettato l'uso dei bifosfonati in caso di dolore metastatico osseo non controllato con gli analgesici convenzionali (206). Più recentemente è stata accertata l'efficacia dei bifosfonati anche nel controllo del dolore associato a metastasi di tipo osteoaddensante (207)(208) Il meccanismo attraverso il quale i bifosfonati possono compromettere la vascolarizzazione dell'osso può essere correlato agli effetti sugli osteoclasti. La potente inibizione mediata dai bifosfonati sulla funzionalità degli osteoclasti serve a diminuire il riassorbimento osseo e ad inibire il normale rimodellamento osseo, risultando in un accumulo di microtraumi e una riduzione di alcune proprietà meccaniche dell'osso (225). Comunque, il riassorbimento osseo e il rimodellamento hanno un ruolo essenziale nel mantenere la normale omeostasi ossea. All'attivazione degli osteoclasti, c'è il rilascio di numerose citochine e fattori di crescita rilasciati nella matrice circostante, essenziali per la modulazione dello sviluppo di nuovo tessuto osseo. L'inibizione della formazione di nuovo osso può intervenire sulla qualità dell'osso durante la crescita e sulla guarigione delle fratture (226)(227).Whyte et al. (228) hanno riportato un caso di osteopetrosi sviluppatosi in un bambino che ha ricevuto alte dosi di pamidronato per un periodo di 2 anni, durante il quale è stato notato che l'osso endocondrale non era stato rimodellato e racchiuso in osso trabecolare.In uno studio recente i bifosfonati hanno mostrato la capacità di inibire in vivo e in vitro le cellule endoteliali. Queste cellule trattate coi bifosfonati mostravano una diminuzione della proliferazione, un aumento del tasso di apoptosi e una diminuzione della formazione dei capillari (229).Lo stesso studio dimostrava una marcata riduzione del numero dei vasi sanguigni nel midollo osseo dopo trattamento con bifosfonati rispetto al pretrattamento con biopsia. I bifosfonati hanno dimostrato anche una significativa diminuzione dei livelli di VEGF nei pazienti con tumore della mammella e metastasi ossee (230). In Un'altra considerazione è che i chemioterapici possano agire sinergicamente coi bifosfonati per produrre la necrosi dell'osso.Nonostante le incertezze sul meccanismo sottostante, la relazione temporale tra il trattamento con i bifosfonati e il conseguente sviluppo di osteonecrosi inizia a chiarirsi. I bifosfonati erano il solo fattore comune a tutti i 63 pazienti dello studio di Ruggero S. et al.Per di più 7 pazienti tra questi hanno ricevuto i bifosfonati senza una storia di neoplasia maligna o di esposizione alla chemioterapia.Tuttavia, l'eziologia del processo di osteonecrosi rimane poco chiaro, anche se da queste osservazioni si evince che i bifosfonati possano essere più che parzialmente responsabili.Sono state riconosciute molteplici condizioni e fattori di rischio associati allo sviluppo di osteonecrosi (non limitata alla mandibola) nei malati di cancro. Questi fattori includono il trauma, il sesso femminile, l'età avanzata, zone eduentule, terapia antitumorale combinata (radioterapia della testa e del collo, chemioterapia e steroidi), discrasie ematiche, malattia metastatica, anemia, coagulopatie, procedure di chirurgia dentaria, abuso di alcool o tabacco e pregresse infezioni. Nei casi riportati, al momento attuale, la maggioranza dei pazienti è stata sottoposta a trattamento chemioterapico a lungo termine, e molti hanno ricevuto steroidi a periodi alterni per breve tempo, in concomitanza alla terapia coi bifosfonati, per la cura del tumore e il trattamento dei sintomi. Nella maggioranza dei casi i pazienti liberi da dolore possono essere trattati usando un approccio non chirurgico che consiste nell'uso per os di un antibiotico sistemico e risciacqui orali con 0,12% di clorhexidina gluconata. L'intervento chirurgico può essere controproducente e spesso determina un ulteriore esposizione dell' osso.Per capire meglio la patogenesi e il trattamento dei pazienti con osteonecrosi della mandibola, un panel di esperti rappresentati da chirurghi maxillo-facciali, dentisti, oncologi, endocrinologi, si sono riuniti recentemente (Giugno 2004) per discutere sull'identificazione dei fattori di rischio dell' osteonecrosi della mandibola e per la stesura di linee guida di buona pratica clinica per la prevenzione, la diagnosi precoce e il trattamento dell'ONJ in pazienti con malattia neoplastica.Inoltre, il panel di esperti ha steso delle raccomandazioni per ridurre l'incidenza di osteonecrosi della mandibola in malati di cancro che riceveranno la terapia con bifosfonati così come per i pazienti che hanno già ricevuto la terapia con bifosfonati e potrebbero aver bisogno di chirurgia orale.Presentazione clinica e diagnosi dell' osteonecrosi della mandibola L'osteonecrosi della mandibola può rimanere asintomatica per molte settimane o mesi oppure può essere riconosciuta solo dalla presenza dell'esposizione dell'osso nella cavità orale. Questa lesione, molto frequentemente, diventa sintomatica quando questi siti diventano infetti o in presenza di un trauma dei tessuti molli.Segni e sintomi tipici includono il dolore, la tumefazione dei tessuti molli e le infezioni, l'instabilità dei denti, la suppurazione e l'esposizione dell'osso, che può avvenire spontaneamente o, più frequentemente, a livello del sito di una precedente estrazione dentaria. Alcuni pazienti possono presentare sintomi atipici come intorpidimento, sensazione di "mandibola pesante" e disestesie.Segni e sintomi che possono precedere la manifestazione della malattia sono un' improvvisa variazione nella salute del periodonto o della mucosa, difetti della riparazione della mucosa orale, dolore alla bocca non ben definito, denti instabili e infezione dei tessuti molli.Se si sospetta l'osteonecrosi, la panoramica dentaria e la tomografia possono essere eseguite per escludere altre eziologie (cisti, rottura di denti). Una piccola radiografia intraorale può, altresì, essere usata per dimostrare un assottigliamento osseo.Una coltura microbiologica può fornire una diagnosi differenziale con infezioni orali concomitanti.La biopsia del tessuto dovrebbe essere eseguita solo se si sospetta una lesione metastatica. Se la biopsia può essere eseguita per escludere la malattia metastatica, le colture microbiologiche (aerobi ed anaerobi) possono permettere di identificare il patogeno che ha causato l'infezione secondaria.Rischi potenziali dello sviluppo dell'osteonecrosi della mandibola I rischi possono includere :-concomitante terapia con steroidi , chemioterapia e bifosfonati e.v.;-estrazioni dentali, malattia infettiva e/o trauma;-talvolta non ci sono concomitanti fattori di rischio apparenti.Altri fattori di rischio identificati per l'osteonecrosi ( non limitata alla mandibola) sono:-radioterapia della testa e del collo, chemioterapia, immunoterapia e altri regimi terapeutici in uso per la patologia neoplastica;-sesso femminile, coagulopatie, infezioni, malattia periodontale, esostosi, procedure dentarie invasive, periostosi dentaria, artrite, discrasie ematiche, disordini vascocolari, abuso di alcol, fumo e malnutrizione. In maniera univoca, anestetici con i vasocostrittori possono potenzialmente contribuire in qualche caso all'osteonecrosi (232)(233)(234).Benché il numero dei pazienti che presentano ONJ sembri essere in aumento, l'esatta prevalenza nei pazienti neoplastici resta sconosciuta (235). La profilassi antibiotica non è indicata in prima battuta nelle normali procedure senza altre indicazioni per la profilassi della batteriemia nei pazienti a rischio.