Per far fronte alla disparità, già descritta precedentemente, tra domanda ed offerta di organi disponibili per il trapianto, si è reso necessario che i programmi per il trapianto trovassero dei sistemi in grado di espandere il pool di donatori e sviluppassero dei criteri di selezione razionali per ottimizzare l'impiego di queste scarse risorse. Strategie differenti sono state adottate dai diversi centri trapiantologici, quali il potenziamento del trapianto da vivente, l'utilizzo di donatori a cuore non battente, i criteri di allocazione basati sull'età e, soprattutto l'utilizzo di donatori marginali (in singolo e doppio trapianto) (30,50) .A questo proposito, ad esempio, con l'inizio del 1999, l'Eurotransplant Foundation avviò un nuovo programma di allocazione dei reni per il trapianto: l'EurotransplantSenior Program (ESP). Secondo questo programma, reni da donatore cadavere con età superiore ai 65 anni vengono allocati a riceventi della medesima fascia d'età, sulla base, oltre che dell'età, anche del gruppo sanguigno, del tempo trascorso in lista d'attesa e della presenza di un valore di panel-reactive antibody (PRA) inferiore al 5%, indipendentemente, invece, dalla concordanza dell'HLA (15,22,25) .I principali vantaggi ottenuti sono stati la riduzione della durata dell'ischemia fredda e soprattutto l'aumento complessivo del bacino di donatori in grado di far fronte al costante aumento degli ultrasessantacinquenni iscritti alle liste d'attesa per il trapianto (15,22,24) .Negli Stati Uniti la risposta all'incremento di riceventi anziani fu lo sviluppo-peraltro abbastanza lento-dei criteri di allocazione "old-for-old",anche noti come Expanded Il termine "Expanded criteria donors" (ECD) fu introdotto da Kauffman et al (27) nel 1997 per descrivere organi potenzialmente utilizzabili per il trapianto, ma che non rientravano nei criteri standard per i donatori d'organi, venendo di volta in volta descritti come reni sub-ottimali o non-standard rispetto ai criteri generali.Si tratta di reni che per loro intrinseche caratteristiche o per eventuali patologie presenti nel donatore determinano un rischio di ripercussione sul ricevente in termini di funzionalità dell'organo o della sua sopravvivenza o dello sviluppo di una maggior suscettibilità nei confronti di complicanze a breve o lungo termine.Secondo i criteri UNOS (United Network for Organ Sharing), sono considerati reni marginali quelli rispondenti alle seguenti caratteristiche (31) : Donatore con età superiore ai 60 anni  Donatore con età compresa tra i 50 ed i 59 anni, ma con la compresenza di almeno due dei seguenti fattori di rischio: ipertensione arteriosa, anamnesi positiva per patologia cerebrovascolare, almeno un riscontro di creatinina sierica maggiore o uguale a 1,5 mg/dl, i quali comportano un maggior rischio di danno funzionale renale rispetto a donatori d'età compresa tra i 10 ed i 39 anni privi di fattori d rischio associati (31) .Rappresentano, invece, ancora delle controindicazioni assolute all'utilizzo di un rene per il trapianto (45,47) : Tale aumento contribuì ad incrementare del 7,7% il numero complessivo dei trapianti da donatore cadavere eseguiti negli Stati Uniti, confrontando con l'anno precedente (26) . Presenza diQuesti reni iniziarono ad essere utilizzati per il trapianto e dalle analisi comparative con reni rispondenti ai criteri standard dimostrarono che, nonostante una maggiore incidenza di ritardata ripresa funzionale (delayed graft function-DGF) e di mancata ripresa funzionale (primary non function), la sopravvivenza a breve termine dei pazienti era sovrapponibile. Alcuni Autori (34,35) dimostrarono i benefici, in termini di sopravvivenza per gruppi di popolazione comparabili per età, nell'uso di questi reni rispetto alla permanenza in lista d'attesa e al proseguimento del trattamento dialitico: secondo lo studio condotto da Ojo e altri autori (35) , il guadagno in termini di spettanza di vita dei pazienti trapiantati con reni marginali, rispetto ai pazienti in dialisi o in lista d'attesa era di 5 anni e Savoye et al (34) dimostrarono una sopravvivenza a 5 anni dell'82% nei pazienti trapiantati contro un valore del circa 30% per i pazienti in lista d'attesa o in dialisi.Altri Autori, però, dimostrarono anche che il rischio di decesso per pazienti trapiantati con reni ECD rispetto ai pazienti trapiantati con reni non-ECD era 2,31 volte superiore per i primi rispetto a secondi (34) . Questo era determinato dal fatto che i donatori rispondenti ai criteri specifici dell'ECD presentano maggiori fattori comorbidi ed una minore riserva funzionale, in ragione della loro età più avanzata, eventualmente anche associata ad altri fattori di rischio, e questi elementi risultavano in un aumento del rischio di morbilità e mortalità post-trapianto nei riceventi che fossero sottoposti a trapianto con questo tipo di reni.Tali risultati imposero la necessità di trovare dei criteri di allocazione dei reni ECD.Nacque, così, il criterio di allocazione per età, che si basa sull'associazione "old kidney for old recipient", anche nota come "old for old" (32,33) .L'allocazione per età riduce il rischio di attribuire reni di donatori giovani a riceventi anziani, in modo da non depauperare il pool-già molto esiguo-di reni disponibili a cui possono ambire i riceventi di giovane età in lista d'attesa.Infine a supporto di tale modalità di allocazione vi sono evidenze che i reni provenienti dai donatori più giovani sono quelli che hanno maggiore durata in termini di sopravvivenza del trapianto. Un'analisi condotta negli Stati Uniti nel 2004 (37) ha osservato che pazienti che hanno ricevuto un rene da un donatore con età superiore ai 60 anni hanno un'aspettativa di sopravvivenza del rene inferiore rispetto a pazienti con reni provenienti da donatori con età compresa tra i 15 ed i 50 anni. Appare dunque più conveniente, al fine di ottimizzare le risorse disponibili, non attribuire tali organi a riceventi anziani, in cui la maggiore causa di perdita rene è la morte con rene funzionante, per motivi anagrafici, di maggior fraglità e di comorbilità (38,40) .Per poter trapiantare reni provenienti da donatori marginali, quindi con età avanzata, danno cardiovascolare e altri fattori comorbidi, responsabili di una riduzione della massa glomerulare funzionante, a fronte di un maggior numero di sclerosi glomerulare e arteriosclerosi, con una conseguente riduzione della clearance creatininica, si impone la necessità di valutare l'adeguatezza della massa nefronica, per evitare di trapiantare un organo che non sia poi in grado di garantire una funzione emuntrice sufficiente nel ricevente. Per la sopravvivenza a lungo termine del trapianto renale, infatti, la presenza di una massa nefronica adeguata si è dimostrata essere il principale fattore determinante; questo anche in accordo con la teoria di Brenner (50).Si sono adottate, pertanto, delle procedure particolari che vadano a valutare le caratteristiche istologiche o i parametri funzionali del rene potenzialmente trapiantabile o la combinazione di questi due criteri.L'esame istologico, secondo alcuni Autori (49) , può avvalersi della sola analisi dell'estensione della sclerosi glomerulare, mentre altri indicano come utili per la valutazione globale anche l'analisi dell'entità ed estensione della fibrosi interstiziale, dell'atrofia tubulre e del danno vascolare (46,47) . A questo proposito, sono generalmente classificati come marginali reni con più del 20% di glomerulosclerosi, con più del 25% della corteccia renale interessata da fibrosi interstiziale o con un'alterazione arteriosclerotica che causa un'obliterazione del lume vasale maggiore del 25% (48) .I parametri funzionali tengono conto,essenzialmente, della valutazione della clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Cockroft-Gault, che, seppur non si possa definire precisa, è di facile uso (51) .Nel Centro Trapianti di Torino l'algoritmo utilizzato dal software che gestisce la selezione dei pazienti idonei al trapianto inseriti in un database, genera una graduatoria in base al numero di compatibilità HLA comuni tra donatore e ricevente, restringendo la scelta ai candidati con differenza d'età rispetto al donatore di  7 anni a partire dall'età di 50 anni(verifica che sia così). Fa eccezione il caso di elevata compatibilità HLA tra donatore e ricevente, nel qual caso la differenza di età assume un peso minore.I reni provenienti da donatore cadavere marginale (ma anche da donatori di più giovane età), vengono valutati avvalorandosi dei seguenti criteri valutativi: Criteri funzionali: la funzione renale del donatore viene calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (52) usando il valore più basso della creatinina sierica registrato durante la permanenza di rianimazione. Criteri istologici: al momento del prelievo dei reni viene eseguita in urgenza (risultati in 3-4 ore) una agobiopsia bilaterale su tutti gli organi provenienti da donatori con età superiore ai 50 anni o con caratteristiche tali da far supporre la presenza di un danno renale (ipertensione arteriosa, diabete mellito, contrazione della funzionalità renale, proteinuria all'esame urine, emuntori di dimensioni ridotte o con parenchima assottigliato all'indagine ecografica). I campioni biologici costituiti da frustoli di parenchima renale, processati per mezzo di forno a microonde e colorati con colorazione tricromica di Masson, consentono una valutazione in un tempo medio di tre ore dall'arrivo del materiale in anatomia patologica. L'anatomo patologo attribuisce un punteggio istologico, in accordo con la scala di Karpinsky. (53) .In base a tale scala viene attribuito uno score da 0 a 3 per gli aspetti di danno glomerulare, tubulare, interstiziale e vascolare. Il numero crescente correla con la gravità delle lesioni istologiche riscontrate e il punteggio complessivo deriva dalla somma delle quattro componenti. Si passera, così, da un minimo di 0 (assenza di lesioni renali) ad un massimo di 12 (presenza di marcate modificazioni nel parenchima renale). Reni con uno score complessivo fino a 4 o minore saranno impiegati nel singolo trapianto; reni con uno score globale da 5 a 6 vengono utilizzati per il doppio trapianto, assumendo che la somma dei nefroni all'interno dei due reni possa avvicinarsi al numero di nefroni contenuti in un solo rene appartenente allo score precedente; infine, reni con uno score totale pari o superiore a 7 sono scartati, poiché garantirebbero una massa nefronica insufficiente, anche qualora venissero usati per il doppio trapianto (67) . Criteri clinici: tutti i donatori con caratteristiche tali da far supporre la presenza di un danno renale vengono considerati come potenziali donatori marginali e i loro reni vengono sottoposti a biopsia renale al momento del prelievo, indipendentemente dall'età anagrafica  Giudizio del chirurgo vascolare e dell'urologo: che esaminano la condizione dei vasi arteriosi renali e valutano attentamente i reni con eventuali cisti parenchimali o i reni rifiutati da altri centri italiani per motivi inerenti alla qualità intrinseca dell'organo.Per facilitare l'impiego di parte di questi donatori marginali, con caratteristiche funzionali ed istologiche non ottimali, che in altro modo sarebbero stati scartati, Johnson (54) , nel 1996, propose di trapiantare nello stesso ricevente ambedue i reni provenienti dal medesimo donatore, così da assicurargli una quota di nefroni sufficiente.Questo approccio era già di comune utilizzo in ambito pediatrico quando il donatore è molto piccolo ( età inferiore ai 10 anni), con il ricorso all'utilizzo "en-bloc" di entrambi i reni, ancora anastomizzati all'aorta del donatore. La stessa modalità, con alcune modificazioni, come l'impianto dei reni separatamente e bilateralmente nelle due fosse iliache del ricevente, fu adottata anche nell'adulto. I primi riferimenti riguardo a tale procedura iniziarono nel 1994 da parte dell'University of Maryland e Stanford, ma il primo caso riportato dagli Autori fu due anni dopo al Johns Hopkins Medical Center, eseguito da Lloyd Ratner (54) .Le motivazioni addotte dai primi autori che adottarono questa tecnica si basavano sul fatto che i reni da donatori marginali sono maggiormente esposti al danno da ischemia/riperfusione susseguente al trapianto e sono maggiormente sensibili alla nefrotossicità posseduta da alcuni farmaci immunossoppressori, a causa della presenza di una maggior sclerosi glomerulare e arteriolare (46,54,55) .Nella maggior parte dei centri il doppio trapianto renale viene realizzato preparando i due reni secondo le stesse modalità adottate in caso di singolo trapianto. Vengono praticate un'incisione mediana o 2 incisioni bilaterali lungo le due fosse iliache, quindi vengono isolati i vasi iliaci esterni per poter effettuare l'anastomosi con i vasi renali.Viene infine realizzata un'anastomosi ureterovescicale indipendentemente per ciascun rene. Meno di frequente i due reni vengono trapiantati ipsilateralmente.Nel Centro di Torino, in caso di doppio trapianto, viene trapiantato per primo il rene con caratteristiche istologiche e macroscopiche migliori, al fine di garantire l'opzione più sicura nel caso in cui imprevisti problemi tecnici impediscano il trapianto del secondo rene.La gestione post operatoria non differisce da quella adottata per i riceventi di singolo trapianto di rene, con l'unica eccezione che si raddoppia la sede anatomica di complicanze chirurgiche vascolari o urologiche.Molto importante è il sistema di punteggio utilizzato per decidere se i reni marginali debbano essere trapiantati in singolo o in doppio o se debbano essere scartati. Questo argomento rappresenta un punto cruciale ed è tuttora tema di dibattito tra sostenitori e detrattori dell'opzione del doppio trapianto. Questi ultimi, infatti, sostengono che il doppio trapianto determini un uso non corretto delle risorse disponibili, sottraendo al pool dei reni trapiantabili, organi che potrebbero essere trapiantati in singolo con buoni risultati. In letteratura sono segnalati casi di pazienti trapiantati di doppio trapianto e successivamente andati incontro alla perdita di uno dei due reni, senza necessità di rientro in dialisi, e tali casi sottolineano l'importanza di definire dei criteri ampiamente accettabili, realizzabili e standardizzati (55) , in grado di favorire un utilizzo più esteso di reni che altrimenti non sarebbero trapiantati incrementando l'indice di utilizzo dei reni prelevati. Nessuno dei criteri proposti, utilizzato singolarmente, può essere il parametro di riferimento per decidere quale tipologia di trapianto utilizzare , ma sembra altrettanto ragionevole pensare che combinando il dato funzionale, quello istologico ed ecografico e la raccolta anamnestica ci si possa avvicinare di molto alla verità. (55) Nel Centro Trapianto Renale di Torino si è ricorsi al doppio trapianto renale a partire dal Novembre 1999.I parametri inizialmente utilizzati per l'allocazione in doppio trapianto sono stati i seguenti: Criteri funzionali: reni provenienti da donatori con valori di funzione calcolata per mezzo della formula di Cockcroft-Gault (27) inferiori a 70 ml/min (usando la creatinina sierica più bassa registrata in rianimazione) sono stati considerati idonei per il doppio trapianto indipendentemente dallo score istologico. Dal 2004 sono usati in doppio reni provenienti da donatori con funzione renale calcolata inferiore a 50 ml/min (criterio di funzione limite) Criteri istologici: uno score bioptico totale a livello di uno dei due reni superiore a 4 e fino a un massimo di 6 depone per l'allocazione in doppio (non sono considerati utili per il trapianto casi in cui entrambi i reni abbiano uno score di 6); uno score di 0, 1, 2, 3, ma con 0 o 1 di vascolare, determina la possibilità di allocazione in singolo; i reni con score totale di 3, ma con score vascolare superiore a 1 vanno valutati caso per caso, ma sono preferibilmente allocati in doppio. Prima del 2004 il limite per l'allocazione singolo/doppio non era 4, bensì 3 in ogni singolo rene. Reni con score istologico superiore a 6 non vengono trapiantati (criterio di score bioptico limite). Criteri anagrafici: nelle fasi iniziali dell'attività di doppio trapianto presso il Centro di Torino, i reni provenienti da donatori con età superiore ai 70 anni venivano preferibilmente, con rare eccezioni, allocati in doppio. Dal 2004 tale limite è stato spostato a 80 anni (criterio di età limite).