Il meccanismo della embolia paradossa si verifica quando emboli, arrivati alle sezioni destre del cuore, passano attraverso il forame ovale pervio dal settore venoso al settore arterioso della circolazione bypassando il circolo polmonare; nei difetti settali interatriali veri e propri è raro che ciò accada a causa del flusso sinistro-destro. Un' altra rara circostanza è lo shunt destro-sinistro attraverso comunicazioni artero-venose polmonari (non infrequenti nei pazienti cirrotici).La tromboembolia paradossa venne descritta per la prima volta da Cohnheim nel 1876. 96 All'autopsia di una giovane donna deceduta per ictus, Cohnheim ritrovò un trombo nell'arteria cerebrale media, una trombosi venosa profonda ed una ampio FOP.Ipotizzò che l' embolo fosse passato attraverso il forame ovale e fosse così giunto nel circolo cerebrale, portando al decesso la paziente. 96 Qualche anno più tardi, Zahn 97 esaminò un caso simile di una donna con trombosi della vena uterina, delle vene iliache, embolie sistemiche multiple e un forame ovale pervio attraversato da trombo ramificato e nel 1885 coniò il termine "embolia paradossa" 97 Nel 1951 Johnson 98 propose le quattro condizioni necessarie per diagnosticare un'embolia paradossa "presunta" (provata lo era solo se evidente all'autopsia)• la presenza di una fonte emboligena nel sistema venoso• l'esistenza di un FOP di ampiezza sufficiente.• la presenza di una pressione atriale destra superiore a quella sinistra.• un elemento di imponderabilità per cui l' embolo passa attraverso il forame e non infila l'arteria polmonare Fino al 1930 la diagnosi di embolia paradossa era basata unicamente su riscontri autoptici. Tra gli anni '40 e '50, con la diffusione del cateterismo cardiaco, un crescente numero di casi venne identificato in vita, a partire dalla segnalazione di Meister nel 1972. 99 Con l'avvento dell'ecocardiografia (anni '70) e grazie all'uso dell'ecocontrasto associato a manovre capaci di favorire lo shunt destro-sinistro le possibilità di diagnosi di tromboembolia paradossa in vivo migliorarono notevolmente.Va ricordato che la diagnosi di tromboembolia paradossa deve essere considerata come "presuntiva" piuttosto che "certa", eccetto i rari casi in cui sia possibile identificare un trombo intrappolato a livello del difetto cardiaco con l' uso dell'ecocardiografia transtoracica o transesofagea 100 , come documentato per la prima volta da Nellesen. 101 Lo Scalzo, nel 1986, ha modificato i criteri proposti da Johnson per la diagnosi di embolia paradossa proponendo i seguenti: 102 1. trombosi venosa profonda (TVP) o tromboembolia polmonare (TEP)2. anomala comunicazione tra grande e piccolo circolo (FOP, che è il più frequente, ma anche difetti del setto interatriale, malformazioni arterovenose polmonari, difetti setto interventricolare)3. evidenza clinica, angiografica o autoptica di embolia sistemica 4. presenza di gradiente pressorio che promuova lo shunt destro-sinistro.Uno dei primi studi a proporre un ruolo del FOP nella genesi dell'ictus criptogenetico fu quello di Lechat 103 nel 1988. La prevalenza del forame ovale pervio risultò significativamente più alta fra i pazienti colpiti da ictus (40%) rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (10%, P < 0,001). In particolare la prevalenza della pervietà del forame ovale era 40% nei 15 pazienti senza una causa definita di ictus e 21% nei 19 pazienti con una causa definita di ictus. 103 Queste osservazioni furono rapidamente replicate da numerose casistiche, variabili per popolazione studiata, per definizioni di ictus e per metodi di indagine del forame ovale pervio. La metanalisi di Overell nel 2000 104 confermò l'associazione statisticamente significativa tra forame ovale pervio e ictus criptogenetico sia rispetto ad ictus da causa nota sia rispetto ai controlli senza ictus. Questa associazione espressa come odd ratio (OR) era particolarmente evidente in soggetti di età ≤ 55 anni ed era ancora più elevata (di 3-4 volte) in soggetti che, oltre al FOP, avevano anche un aneurisma del setto interatriale (OR 5-6 per solo FOP, OR 17-24 per FOP+ASI) 104 Poiché gli studi rivisti da Overell e molti altri in seguito sono retrospettivi con gli inerenti bias di selezione 67,105 è importante tenere in conto i due studi prospettici 67,68,106 che non hanno riconosciuto il FOP come fattore predittivo di ictus, neppure subclinico: 107 in questi studi è stato selezionato un campione della popolazione generale che non avesse mai avuto un ictus in precedenza; è stata determinata la prevalenza del FOP e questi soggetti sono stati seguiti per 5 anni per scoprire l'incidenza di ictus nei soggetti con FOP rispetto a quelli senza: un ictus ischemico sopravvenne tanto frequentemente nei pazienti con FOP quanto in quellli senza FOP.Neanche il rischio di ictus recidivante, secondo Feurer, è superiore in soggetti con FOP rispetto ai soggetti senza questa variante. 108 Come conciliare il contrasto tra studi retrospettivi e studi prospettici?Da un lato nel 2009 Alsheikh-Ali e coll. 109 sottolineavano come non sia corretto trasformare una semplice associazione statistica in un vero e proprio rapporto causaeffetto. Considerata la prevalenza del 25% del FOP nella popolazione generale è stato calcolato che circa un terzo (33%) dei forami ovali pervi individuati sia probabilmente da considerare incidentale, cioè non correlato all' ictus. 109 Dall'altro lato la selezione dei pazienti con FOP possibili vittime di embolia paradossa dovrebbe includere la ricerca di tromboembolia venosa, il primo dei criteri di Johnson e di Lo Scalzo: infatti a provocare il danno ischemico nella circolazione cerebrale non è il FOP ma l'embolo, che va indagato e diagnosticato con altrettanta determinazione ed accuratezza del FOP.