Nella CID i processi di coagulazione e fibrinolisi sono disregolati, per cui si ha una coagulazione diffusa con conseguente sanguinamento. Indipendentemente dall'evento scatenante della CID, una volta iniziata, la fisiopatologia è simile in tutte le condizioni. Un mediatore critico è il rilascio del fattore tissutale (TF), una glicoproteina transmembrana presente sulla superficie di molti tipi di cellule (comprese le cellule endoteliali, i macrofagi e i monociti). Esso non è normalmente in contatto con la circolazione generale, ma viene esposto ad essa solo dopo danno vascolare e in risposta all'esposizione alle citochine (in particolare l'interleuchina 1), al fattore di necrosi tumorale e a delle endotossine dei batteri Gram-negativi. La TF è inoltre abbondante a livello dei polmoni, del cervello e della placenta. Questo aiuta a spiegare perché la CID si sviluppa prontamente in pazienti con traumi estesi. Dopo esposizione a sangue e piastrine, la TF si lega con il fattore VIIa attivato (normalmente presente in tracce nel sangue), formando il complesso di tenasi estrinseco. Questo complesso attiva ulteriormente il fattore IX e X a IXa e Xa, rispettivamente, portando alla comune via di coagulazione e alla successiva formazione di trombina e fibrina.