Classe V (rallentata sintesi): mutazioni a carico del promotore possono rallentare la trascrizione genica o, invece, possono creare siti di "splicing" alternativi; in entrambi i casi si verifica una ridotta produzione di una proteina CFTR funzionalmente normale. Ne sono un esempio 3272-26A >G e 3849+10kbC>T. splicing dell'introne 8 sono stati identificati tre alleli: 5T, 7T e 9T. L'allele 9T è associato ad una funzione del sito di splicing dell'introne 8 più conservata, e questo grado di conservazione si riduce con i due alleli poli-T più brevi 5T e 7T. La presenza di questi alleli in combinazione con una mutazione CFTR può influenzare l'espressione di CFTR e provocare sia un fenotipo di FC lieve che atipico. Ad esempio, la mutazione R117H/7T lieve può causare assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD) e R117H/5T FC atipica, mentre R117H/9T presenta un fenotipo normale 43 .Non tutte le mutazioni sono direttamente correlabili alla FC. Nella fattispecie, un buon numero delle variazioni geniche individuate attraverso i test diagnostici mostrano un impatto clinico di malattia estremamente eterogeneo, passando da quadri privi di alcuna manifestazione a quelli gravi e invalidanti.L'American College of Medical Genetics (ACMG) include nel pannello di screening di primo livello solo 23 mutazioni, corrispondenti sì a circa l'85% degli alleli affetti, ma di fatto un numero assai esiguo rispetto alla percentuale totale di possibili mutazioni presenti nel gene CFTR 44 .Le mutazioni quali inserzioni, delezioni e mutazioni nonsense vengono associate generalmente a gravi perdite di funzionalità del CFTR, causando pertanto malattia.Tuttavia, a causa della loro rarità, spesso non è disponibile una forte evidenza clinica a sostegno di tale presupposto. Questo vale specialmente per le mutazioni nonsense, per le quali non esistono ancora dei chiari modelli che spieghino il meccanismo patogenetico. Tutto ciò, dunque, limita notevolmente la capacità di comprendere il legame tra una mutazione e la malattia, rendendo difficoltosa la diagnosi di FC 30 .Sulla base di questi presupposti, il team a capo del progetto Clinical and Functional TRanslation of CFTR (CFTR2) ha cercato di identificare le mutazioni che ad oggi sono francamente associate alla FC. Il lavoro è partito dalla consultazione dei Registri di patologia nazionali, prendendo in considerazione l'evoluzione di malattia e l'impatto della mutazione sulla proteina CFTR attraverso le modificazioni dei test del sudore. Va sottolineato che le mutazioni ritenute fino ad oggi CF-causing non sono le uniche possibili. Il continuo aggiornamento dei Registri e il miglioramento delle tecniche di indagine genetica potranno portare ad un continuo aggiornamento del registro CFTR2 31 .