Come per la sifilide, nei casi con alta carica di leptospire, la terapia può essere complicata dalla reazione di Jarisch-Herxheimer, conseguente alla lisi delle cellule delle spirochete con rilascio di grandi quantità di antigeni batterici in circolo, che possono scatenare una reazione infiammatoria sistemica immuno-mediata. Per evitare tale reazione la penicillina deve essere somministrata a piccole dosi durante i primi giorni in associazione con prednisone (20–40 mg).