Come la morfina il tapentadolo può provocare depressione respiratoria. Il rischio di sviluppo di sintomi da astinenza, a seguito di sospensione improvvisa dell'assunzione, sembra essere basso. È stato segnalato il rischio di idee suicide e di tentato suicidio: tuttavia non è chiaro in che misura questo rischio sia direttamente correlato con la situazione base del paziente caratterizzata dal dolore cronico.