▪ Questo lavoro descrive un'esperienza monocentrica con un elevato numero di pazienti, considerando la rarità della patologia e l'elevata mortalità. Gli studi disponibili in letteratura sono pressoché tutti policentrici, compresi gli unici due lavori in cui sono presenti delle coorti italiane [40][68]. Uno studio osservazione italiano su pazienti con IPF in terapia con pirfenidone (FIBRONET) è stato iniziato nel novembre 2015 ed è in corso di svolgimento.▪ La coorte presa in esame appare simile, per quanto riguarda le caratteristiche demografiche, a quelle presenti negli studi di vita reale pubblicati in letteratura [38] ▪ Su 77 pazienti è stata posta diagnosi di IPF tramite HRCT del torace, senza l'ausilio della biopsia chirurgica (VATS), in quanto quest'ultima non si rende necessaria se l'HRCT mostra un pattern UIP [1]. In tutti i casi la diagnosi di IPF è stata posta in un contesto di studio disciplinare, secondo linee guida [1].▪ Il fumo di sigaretta aumenta l'attività degli enzimi che metabolizzano il pirfenidone, inattivandolo [76]. Di conseguenza la terapia non è efficace nei fumatori. I 2 pazienti fumatori presenti ad inizio terapia (tabella 1) sono quelli che hanno successivamente sospeso la terapia (tabella 15) in quanto non sono riusciti a cessare l'abitudine tabagica.▪ La precedente assunzione di cortisone, azatioprina e N-acetilcisteina (NAC) non influenza la sicurezza e l'efficacia del pirfenidone [35][36].▪ L'inizio della terapia con pirfenidone non coincide sempre con la diagnosi di IPF. in alcuni pazienti la diagnosi di IPF è stata posta prima del luglio 2013, data di entrata in commercio del pirfenidone in Italia; in altri, non è stato possibile prescrivere subito il farmaco in quanto è stato necessario prima accertarsi che il soggetto potesse realmente assumere la terapia. Il pirfenidone infatti non può essere prescritto in caso di grave insufficienza epatica e renale e nei pazienti che presentano un grave deterioramento della funzione respiratoria (declino della FVC ≥ 10% del teorico in meno di 6 mesi) [76].▪ 15 pazienti, nel corso del follow-up, hanno ridotto il dosaggio di pirfenidone (<2403 mg/die) per le cause elencate in tabella 14. Questi pazienti non sono stati esclusi dallo studio in quanto i trials clinici randomizzati che accertano la sicurezza e l'efficacia del pirfenidone [35][36][37] hanno dimostrato che anche chi assume un dosaggio ridotto trae comunque beneficio dalla terapia.▪ Gli effetti collaterali riportati dai pazienti sono analoghi, come presentazione e come frequenza, a quelli osservati negli studi di fase III [35][36][37] e negli studi di vita reale [38] ▪ 2 pazienti, dopo aver interrotto il pirfenidone, hanno iniziato il trattamento con nintedanib, in quanto quest'ultimo può essere utilizzato non solo come prima scelta ma anche in chi non tollera il pirfenidone [104].▪ Nel corso del follow-up, alcuni pazienti hanno subito un ricovero presso l'AOU S. Luigi Gonzaga o altre strutture ospedaliere; nella maggior parte dei casi non è stato possibile identificare se il ricovero fosse attribuibile a comorbilità o esacerbazione acuta di IPF, in quanto quest'ultima appare difficilmente diagnosticabile. Per questo motivo, nella descrizione delle caratteristiche demografiche dei pazienti non è stato riportato il numero di pazienti con esacerbazione acuta di IPF.▪ Il decesso dei pazienti presenti in questa coorte è presumibilmente imputabile a progressione di malattia. Tuttavia, non è stato possibile conoscere con esattezza la causa certa di morte in quanto in tutti i casi qui riportati, il decesso è avvenuto al domicilio del paziente e la notizia è stata riportata dai familiari.▪ Come parametri prognostici e di risposta alla terapia si sono considerati il declino della FVC sia ≥ 5% sia ≥ 10% del teorico, in quanto entrambi i valori si sono dimostrati validi indici di progressione di malattia e associati a prognosi peggiore [82][94-96]. Lo stesso vale per il declino della DLCO ≥ 15% del teorico [82][96], ed alla diminuzione ≥ 50 metri nella distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti (6MWT) [99][100]. Non ci sono studi che documentino la validità dei parametri considerati in un follow-up minore di 6 mesi di terapia. Ciò non toglie che nella pratica clinica la progressione debba essere identificata a qualunque intervallo di tempo si presenti.▪ Sono stati presi in esame i pazienti che hanno iniziato la terapia con pirfenidone tra settembre 2013 e giugno 2016. Contrariamente ai trials clinici in cui tutti i soggetti della coorte esaminata vengono osservati per lo stesso periodo di tempo, in questo studio è presente un'ampia variabilità temporale in quanto, trattandosi di un'esperienza di vita reale, non tutti i pazienti presentano gli stessi mesi di follow-up (tabella 12).▪ Sono state utilizzate le curve di Kaplan-Meier in quanto permettono di analizzare soggetti osservati per diverse finestre temporali.▪ Trattandosi di uno studio osservazionale di vita reale i controlli clinici trimestrali non sono stati eseguiti in modo rigido come nei trials clinici, ma sono stati programmati ogni 90 ± 14 giorni, in modo da agevolare l'aderenza del paziente al follow-up. Per lo stesso motivo, il 6MWT e le valutazioni spirometriche non sono state eseguite rigidamente ogni 3 mesi. Le attuali linee guida internazionali [1] infatti, suggeriscono controlli ogni 3-6 mesi, ma non li impongono. Soprattutto per quel che riguarda pazienti con maggior compromissione funzionale, i ridotti volumi respiratori non hanno consentito l'esecuzione della DLCO.▪ Non è stata ripetuta la stessa metodologia usata in precedenza negli studi su pazienti italiani con IPF (slope analysis) [40][68] in quanto, pur trattandosi di una differente coorte, si è inteso non replicare uno studio già eseguito e pubblicato ma valutare come indice di predittività prognostica in corso di terapia il GAP index, che ad oggi non è ancora stato ampiamente utilizzato a questo scopo ma solo per definire la prognosi in assenza di trattamento [79]. Questa scelta è dipesa anche dalla considerazione che, oltre agli indicatori semplici e validati quali declino della FCV, declino della DLCO e riduzione della distanza percorsa al 6MWT, è parso di interesse appurare se, in uno studio di vita reale, un indicatore composito come il GAP index, fosse di utilità nella pratica clinica. Il GAP index è semplice da ottenere: il programma che ne permette il calcolo è disponibile online al link https://www.acponline.org/journals/annals/extras/gap/. Il calcolo è basato sulla combinazione di pochi dati di facile reperibilità in quanto disponibili per la maggior parte dei pazienti. L'innovazione del GAP index risiede nell'utilizzo di dati che hanno valore prognostico se presi singolarmente (FVC% del teorico e DLCO% del teorico) [90][91], combinandoli con altri non usualmente utilizzati (sesso ed età) e solitamente valutati come omogenei negli studi di popolazione di fase III [35][36][37]. 10% nei successivi 6 mesi. È importante dunque che la terapia antifibrotica venga effettuata in tutti i pazienti con IPF, dal momento che è l'unica opzione che consente una riduzione della progressione di malattia che, come è ben evidente dal declino dei parametri funzionali, è, purtroppo, inarrestabile.▪▪ Lo studio del declino dei parametri funzionali mostrati nel grafico in figura 5 potrebbe essere influenzato dal fatto che i pazienti con malattia più avanzata (quindi maggior declino funzionale) muoiono prima o escono prima dal follow-up a causa delle comorbilità.▪ Analizzando le curve di sopravvivenza in figura 6 e 7, si nota come i pazienti in stadio GAP II tendano ad impiegare più tempo per raggiungere un declino del 5% e del 10% della FVC rispetto ai pazienti in stadio GAP I, nonostante questi ultimi abbiano, per definizione, una minor compromissione funzionale. In particolare, dopo 12 mesi di terapia i pazienti in stadio GAP I hanno circa il 63% di probabilità di avere un declino del 5% della FVC ed il 38% circa di probabilità di avere un declino del 10% della FVC; mentre, per quanto riguarda i pazienti in stadio GAP II la probabilità di avere un declino del 5% della FVC dopo 12 mesi è del 50% circa e la probabilità di avere un declino del 10% della FVC dopo 12 mesi è del 37% circa. Le curve dei pazienti in stadio GAP I e II riguardanti il tempo di raggiungimento di un declino del 5% della FVC (figura 6) tendono a divergere tra loro già dai primi mesi di terapia, mentre se si considera il tempo di raggiungimento del declino del 10% della FVC (figura 7), le curve hanno andamento simile per circa i primi 18 mesi di terapia, divergendo poi tra loro.▪ Le curve dei pazienti in stadio GAP I e II appaiono pressoché simili per quanto riguarda il tempo di raggiungimento del declino del 15% della DLCO (figura 8). Se si considera il tempo necessario per avere una riduzione significativa nella distanza percorsa al 6MWT (figura 9), le curve dei pazienti in stadio I e II sono simili, ma tendono a divergere dopo i primi 15 mesi dall'inizio della terapia.▪ Le curve di sopravvivenza dei pazienti in stadio GAP III (figure 6, 7, 8, 9, 11) appaiono poco valutabili, poichè sono condizionate dalla scarsa numerosità dei pazienti presenti in questo stadio a inizio terapia, per questo motivo non sono state considerate come realisticamente confrontabili con le curve di sopravvivenza degli stadi GAP II e III. Il log rank test è stato infatti effettuato sugli stadi GAP I e II, in quanto le curve appaiono già graficamente maggiormente confrontabili tra loro. Nelle analisi di Kaplan-Meier i pazienti in stadio GAP II e III non sono stati accorpati in un unico stadio (stadio GAP II-III) ma stati tenuti tra loro separati in quanto la scarsa numerosità dei pazienti in stadio III (n = 7) rispetto a quelli in stadio II (n = 41) avrebbe potuto sfalsare eccessivamente l'andamento della curva dei pazienti in stadio GAP II; nel calcolo del tempo di raggiungimento del declino di DLCO ≥ 15% (figura 8), per esempio, avrebbe spostato eccessivamente in alto la curva blu, facendo perdere il reale andamento dei pazienti in stadio GAP II. Si è quindi preferito tenere gli stadi GAP II e III separati e operare un confronto soprattutto tra gli stadi GAP I e II, in quanto quelli maggiormente rappresentativi della coorte esaminata. L'accorpamento dei pazienti in stadio GAP II e III in un unico gruppo (stadio GAP II-III) è possibile in quanto rappresentativo di una sottopopolazione di pazienti con IPF moderata-severa (maggior compromissione funzionale); questo procedimento è stato eseguito in altri due studi [40][87]. Lo studio italiano multicentrico di Harari et al. [40] ha voluto verificare se l'efficacia del trattamento con pirfenidone potesse essere condizionata dalla gravità dell'IPF. Si è osservato che i pazienti con maggior compromissione funzionale (stadio GAP II-III) beneficiano maggiormente della terapia in termini di riduzione del declino di FVC, ma non si sono riscontrate differenze tra i due sottogruppi di pazienti in termini di riduzione del declino della DLCO e metri percorsi durante il 6MWT (a meno che ai pazienti non venga somministrato ossigeno durante l'esecuzione del test). Lo studio di Albera et al. [87] invece, ha dimostrato che il pirfenidone è efficace, sia in termini di sicurezza sia di riduzione del declino funzionale, sebbene questo sia inarrestabile, in entrambe le sottopopolazioni di malati di IPF. Uno studio di vita reale condotto da Loeh et al. [68] ha mostrato come pazienti con IPF progressiva (definita da un declino annuale dell'FVC ≥ 10%) siano quelli che traggano maggior beneficio dalla terapia con pirfenidone. Alla luce dei dati attualmente disponibili, sembrerebbe quindi ragionevole supporre che i pazienti in stadio GAP II e III siano quelli che, pur avendo una maggior compromissione respiratoria, trarranno maggior beneficio dall'assunzione della terapia antifibrotica e di conseguenza avranno verosimilmente un minor declino di FVC, DLCO e distanza percorsa al 6MWT. Comunque sia, la terapia antifibrotica può rallentare e/o stabilizzare la progressione dell'IPF, ma non arrestarla. L'avere un marcatore prognostico nei pazienti in terapia potrebbe quindi aiutare molto nella gestione clinica dei pazienti (si ricorda che il GAP index ha un ruolo prognostico nei malati di IPF non trattati [79]). Nonostante i dati ricavati dagli studi citati [40][87], non è ancora chiaro se il GAP index possa essere considerato indice o fattore predittivo di risposta alla terapia o avere un ruolo prognostico nei pazienti trattati. Osservando i dati presenti in questo lavoro i pazienti in stadio GAP II impiegano mediamente più tempo a raggiungere il declino del 5% e del 10% dell'FVC basale, il che potrebbe essere assimilato ad indice di risposta alla terapia, considerando il fatto che decrementi del 5% e del 10% della FVC sono indici di progressione di malattia. Tuttavia, le curve di sopravvivenza non sono risultate statisticamente significative; la non significatività statistica potrebbe essere dovuta ad una bassa potenza dello studio causata da una numerosità non congrua, dal momento che uno studio monocentrico disegnato per valutare una coorte di pazienti affetti da malattia rara non può arruolare lo stesso numero di pazienti degli studi multicentrici. La potenza reale dello studio è del 75%, quindi non troppo distante dal raggiungimento dell'80%. Si potrebbe quindi ipotizzare che, con un maggior numero di casi, si sarebbero potuti ottenere risultati significativi. Questo studio non permette dunque di ottenere risultati utili a fornire una risposta definitiva al quesito che ne costituisce lo scopo principale, ma fornisce segnali suggerendo che, ampliando la casistica e prolungando il follow-up, potrebbero essere ottenuti risultati significativi.▪ Dai dati osservati sembrerebbe che, in corso di terapia antifibrotica, la sopravvivenza negli stadi GAP I e II sia simile, mentre appare ridotta nello stadio III. Non si può comunque offrire un confronto diretto con il rischio di mortalità calcolato da Ley et al. [79] in quanto non si dispone né di un numero sufficiente di pazienti né di un periodo di osservazione adeguato. Sarebbe infatti necessario un follow-up di almeno tre anni ed un numero adeguato di pazienti in stadio GAP I, II e III, al fine di poter calcolare il rischio di mortalità ad 1, 2 e 3 anni per ogni stadio, in pazienti in terapia antifibrotica.▪ Le analisi statistiche sono state eseguite senza distinguere chi, tra i pazienti, ha effettuato il 6MWT in ossigenoterapia. I pazienti in ossigenoterapia durante i vari controlli hanno svolto il 6MWT sempre con un supplemento di ossigeno, pertanto, nel loro caso, l'aver percorso una distanza maggiore o minore durante il 6MWT non è imputabile all'aver eseguito il 6MWT in presenza o assenza di ossigenoterapia. D'altra parte, l'uso dell'ossigeno nello svolgere il 6MWT potrebbe aver influenzato il calcolo della distanza media percorsa per stadio GAP in quanto, se i pazienti in ossigenoterapia avessero effettuato il 6MWT senza supplemento di ossigeno, verosimilmente avrebbero percorso una distanza minore.▪ I pazienti sono stati stratificati in base al GAP index calcolato ad inizio terapia. Si ricorda comunque che lo stadio GAP di appartenenza può variare se calcolato in momenti diversi del follow-up in quanto riflette i cambiamenti di FVC % del teorico e DLCO % del teorico. Un paziente in stadio GAP I ad inizio terapia potrebbe quindi passare in stadio II o addirittura III se, nel corso del periodo di osservazione, subisce un decremento funzionale significativo. Il calcolo del GAP index è mostrato in tabella 7.