Il virione è costituito da un genoma a singola molecola di DNA circolare, a doppia elica, avente un peso molecolare di 7900 paia di basi, di cui il 42% è formato da guanina e citosina. Il DNA costituisce il 12% del peso del virione ed è associato a istoni cellulari, formando un complesso simile a cromatina.Una caratteristica comune dei diversi sottotipi di HPV è la presenza di un genoma formato da otto sequenze codificanti (ORF), localizzate su una singola elica di DNA virale, che rappresenta lo stampo per la trascrizione di messaggeri policistronici. Esiste inoltre una regione in cui non sono presenti ORF, chiamata LCR ("long control region") o URR ("upstream regulatory region") o "non-coding region", le cui dimensioni sono notevolmente diverse tra i genomi dei diversi sottotipi di HPV (in media rappresenta il 5% del genoma virale, con un peso molecolare che varia da 400 a 1000 paia di basi). All'interno di questa regione sono concentrate le sequenze regolatorie richieste per la replicazione e trascrizione virale.[51]Le ORF degli HPV sono suddivise in regioni precoci (E, "early", costituenti il 45% del genoma virale) e tardive (L, "late", rappresentanti il 40% del genoma virale); tali regioni codificano rispettivamente per proteine precoci (E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8) e tardive (L1, L2). I geni E3 e E8 non presentano una funzione chiaramente definita.  