È difficile distinguere tra i sintomi causati dall'infezione del virus HCoV-NL63 e quelli causati da altri virus umani comuni, rendendo complessa la diagnosi e il rilevamento. La reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa dei campioni raccolti attraverso il tampone rinofaringeo è il metodo più comunemente usato per la rilevazione del virus. Per la conferma dell'infezione possono essere utilizzati anche esami virali o siero del sangue per anticorpi .