Il più importante fattore di rischio è l'età.Il tumore dell'endometrio è principalmente una malattia della donna in postmenopausa con età media alla diagnosi di 60 anni.Approssimativamente l'85% dei casi si verifica dopo i 50 anni, l'incidenza maggiore si ha dai 75 ai 79 anni (109 per 100.000), e solo il 5% dei casi riguarda pazienti giovani sotto i 40 anni di età. 12 13 L'American Cancer Society (ACS) ha dimostrato che la probabilità di sviluppare un tumore uterino risulterebbe una su 142 tra i 40 e i 59 anni, una su 124 tra i 60 e i 69 anni, e una su 78 dai 70 anni in avanti. Non inaspettatamente, dal momento che la popolazione generale invecchia, il numero totale dei casi di tumore dell'endometrio ha subito un aumento annuale a partire dal 1970.Anche la razza gioca un ruolo importante nello sviluppo del tumore dell'endometrio. La frequenza di tumore all'endometrio è più alta in Nord America ed in Nord Europa, più bassa nell'Europa dell'Est ed America Latina, è bassissima in Asia e Africa. 14 I fattori che fanno la differenza sono il tasso di obesità, l'uso della terapia ormonale sostitutiva e fattori riproduttivi. Negli Stati Uniti, le donne di razza bianca non ispaniche hanno la più alta incidenza di tumori dell'endometrio (25.4 per 100,000 donne), rispetto alle donne afroamericane (19.5), asiatiche (15.8) o ispaniche (17). Le donne afro-americane hanno tuttavia un più alto indice di mortalità (7.1 vs. 3.9 per 100,000) ed un indice di sopravvivenza ai 5 anni più basso (61% vs 84%) se paragonato alle donne di razza bianca non ispaniche. Molteplici spiegazioni sono state prese in considerazione per chiarire le differenze di outcome tra i diversi gruppi razziali comprendendo differenze di frequenza di tumori ad alto rischio, differenza di accesso alle cure (ridotto uso di chirurgia o radioterapia) e differenze nelle comorbidità presenti tra diverse razze. In due analisi di quasi 1200 pazienti con tumore endometriale avanzato o ricorrente partecipanti ad un trial di fase 3 condotto dal Gynecologic Oncology Group (GOG), la razza Afro Americana è risultata essere indipendentemente associata ad una più bassa risposta alla chemioterapia e ad una sopravvivenza minore quando comparata a quella delle donne caucasiche.Questi risultati suggeriscono che le differenze razziali in termini di outcome esistono benché le pazienti vengano trattate con le stesse modalità. 15 16 E' interessante notare come un piccolo studio abbia riscontrato che non esistono differenze in termini di profili di espressione genica tra le pazienti afro americane e quelle di razza caucasica, suggerendo come i fattori sociali e ambientali giochino un ruolo decisivo nello spiegare le disparità.Molti casi di carcinomi endometriali sono ritenuti sporadici; tuttavia alcuni casi hanno una fondata base ereditaria. La sindrome di Lynch (carcinoma del colon retto ereditario non poliposico -HNPCC) è caratterizzata da maggiore suscettibilità allo sviluppo di tumori del colon, del retto, dell'ovaio, del piccolo intestino, renali ed endometriali. La trasmissione è autosomica dominante e l'età di insorgenza precoce.I carcinomi dell'endometrio correlati alla sindrome di Lynch rappresentano dal 2 al 5% di tutti i carcinomi dell'endometrio e si verificano nel 10% delle donne la cui diagnosi di carcinoma endometriale sia stata fatta prima dei 50 anni di età. 17 Il rischio di sviluppare un carcinoma dell'endometrio durante il corso della vita nelle donne affette dalla sindrome di Lynch va dal 40 al 60%.La sindrome è, nella maggior parte dei casi, dovuta ad una mutazione dei geni di riparazione del DNA MSH2, MLH1 e MSH6. In questi casi l'isterectomia è l'annessiectomia bilaterale profilattiche possono essere considerate metodiche efficaci di prevenzione in queste pazienti ad altro rischio. 18 La relazione tra le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 e l'insorgenza del carcinoma dell'endometrio è ancora oggetto di dibattito. Nel 1999 Hornreich et al. 19 presentarono un case report di sorelle con la stessa mutazione BRCA1 in cui era stata effettuata la diagnosi di carcinoma sieroso dell'endometrio, suggerendo una possibile associazione. Numerosi altri studi hanno cercato di avvalorare questa ipotesi.L'esposizione agli estrogeni endogeni o esogeni è ritenuta essere un importante fattore di rischio per l'insorgenza dell'iperplasia endometriale e per gli adenocarcinomi di tipo 1. 20 Gli estrogeni non controbilanciati dal progesterone inducono maggiore attività mitotica nelle cellule endometriali, il che porta a più frequenti errori nella replicazione del DNA e maggiori mutazioni somatiche. 21 Il fatto che l'eccesso di estrogeni sia considerato fattore eziologico nell'insorgenza di questi tumori, è supportato dalle caratteristiche epidemiologiche della malattia. Pazienti con anovulazione cronica, nullipare, età precoce al menarca e menopausa tardiva sono classificate come soggetti a rischio per il tumore endometriale. Occasionalmente il tumore dell'endometrio può insorgere in presenza di un tumore ovarico producente estrogeni . 22 L'utilizzo di terapie con soli estrogeni è stato definito per la prima volta un fattore di rischio nel 1975. 23 Una metanalisi di 30 studi ha dimostrato che il rischio relativo in coloro che usavano la terapia con estrogeni fosse di 2.3 se confrontato a coloro che non ne facevano uso, ed aumentava fino a 9.5 in coloro che la utilizzavano per più di 10 anni.Anche l'obesità è considerata fattore di rischio. Diversi studi hanno dimostrato come le concentrazioni plasmatiche di androstenedione ed estrogeni siano correlate con il peso corporeo delle donne in postmenopausa. 24 L'aromatizzazione dell'androstenedione in estrone nelle cellule adipose è ritenuto il principale meccanismo della produzione eccessiva di estrogeni.Nonostante la maggior parte dei dati rilevino la forte relazione tra l'esposizione agli estrogeni ed ai carcinomi di tipo 1, Weiss et al. hanno dimostrato in uno studio caso-controllo che il rischio di tumori più aggressivi (di alto grado e alto stadio) è anche presente in presenza di terapia estrogenica non controbilanciata, obesità, bassa parità e storia di diabete. Gli autori suggeriscono che l'insorgenza di carcinoma dell'endometrio sia influenzata da fattori di rischio simili a prescindere dall'aggressività del tumore. 25 Il diabete, in particolar modo quello di tipo 2, sembra essere associato al carcinoma dell'endometrio. L'iperinsulinemia ed i maggiori livelli di IGF-1 sembrano avere un potenziale ruolo neoplastico e, associati agli aumentati livelli di estrogeni, sono responsabili dello sviluppo del tumore. 26 27 Il Tamoxifene, farmaco di sintesi appartenente alla classe dei trifeniletileni, interagisce con i recettori estrogenici in modo competitivo rispetto agli estrogeni endogeni e quindi si comporta come un antiestrogeno. La sua attività nelle donne in menopausa (e quindi ipoestrogeniche) è invece quella di un debole estrogeno e rende ragione dell'osservazione di un significativo aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale dopo due-cinque anni di trattamento. 1