Periodi prolungati di veglia sono seguiti da lunghi periodi di sonno NREM.I principali mediatori di questa fase di sonno sono l'adenosina, le prostaglandine D2, citochine (come IL1), TNF alfa. 18,19 In particolare, l'adenosina è la più studiata. [19][20][21][22] È presente diffusamente nel proencefalo basale, nella corteccia e nell'ippocampo. Gli astrociti sono la fonte maggiore di adenosina extracellulare. 23 L'adenosina promuove il sonno inibendo direttamente i neuroni che promuovono la veglia oppure attivando i neuroni che promuovono il sonno. La caffeina, ad esempio, svolge la sua azione eccitatoria tramite l'inibizione del rilascio di adenosina. 20 I principali circuiti neuronali del sonno NREM si trovano: Nell'area preottica (ipotalamo anteriore) 24,25 : in particolare, l'area ventrolaterale e il nucleo mediano. Sono aree ricche di neuroni GABAergici che inibiscono le regioni promuoventi la veglia, incluso il proencefalo basale con i suoi neuroni colinergici, i neuroni orexinergici, il rafe mediano, il locus coeruleus e il proencefalo basale. 26,27 Oltre a promuovere il sonno NREM, i neuroni di queste zone sembrerebbero prendere parte alla regolazione della risposta omeostatica alla deprivazione di sonno: con l'aumentare della pressione di sonno, i neuroni in entrambe le regioni sopracitate scaricano con maggiore frequenza sia durante la deprivazione di sonno sia nel sonno che consegue. 25  Nel proencefalo basale: nonostante la maggior parte dei neuroni di questa zona siano attivi in veglia, una parte di essi si attiva principalmente nel NREM. 28 Sono neuroni GABAergici. Iniziano a scaricare qualche secondo prima dell'inizio del sonno NREM e la loro frequenza di scarica diventa massima con il progressivo sopraggiungere del sonno NREM. Alcuni di questi mandano proiezioni alla corteccia:probabilmente promuovono il sonno NREM tramite inibizione diretta di questi neuroni corticali. 29  Neuroni corticali nNOS: anche in questo caso, nonostante la maggior parte dei neuroni corticali sia attiva durante la veglia, una popolazione è attiva durante il sonno NREM. 30 Questi neuroni producono ossido nitrico sintasi (NOS) e sono un piccolo gruppo appartenente alla vasta famiglia degli interneuroni corticali GABAergici. Sono il principale oggetto di indagine dei più recenti lavori di ricerca nel campo. 30,31 Figura 5: circuiti neuronali promuoventi in sonno NREM (cerchi blu). 7