Gli anticorpi monoclonali in sviluppo per la sclerosi multipla presentano come target solo molecole del sistema immunitario. Questo tipo di terapia emergente ha potenti effetti immunomodulanti, sia diretti che indiretti. Ogni anticorpo monoclonale lega solo la molecola bersaglio espressa su particolari cellule e adibita a specifiche funzioni, come l'attivazione cellulare, la sopravvivenza o la migrazione.Gli anticorpi monoclonali sono molecole grandi e pertanto necessitano di essere trasportate attraverso la barriera emato-encefalica grazie a meccanismi di trasporto attivi. E' stato dimostrato che solo lo 0.1% della dose di anticorpo monoclonale somministrata per via sistemica raggiunge il compartimento intratecale [227,228]. Questa proporzione è verosimilmente più alta nei pazienti con una marcata distruzione della BEE, quali i pazienti affetti da sclerosi multipla, aventi lesioni captanti mezzo di contrasto alla RMN. I risultati terapeutici incoraggianti nei pazienti con sclerosi multipla remittente-recidivante aventi lesioni attive implicano che una quota sufficiente di anticorpo monoclonale raggiunga il compartimento intracerebrale o che il beneficio terapeutico abbia richiesto solo effetti sistemici.Nella tabella sottostante sono riportati gli anticorpi più utilizzati nella terapia della sclerosi multipla e le loro molecole target. Lo studio SENTINEL [233] è iniziato a gennaio 2002 su 1171 pazienti in tutto il mondo (124 centri), tra cui sei italiani. In questa sperimentazione il natalizumab è stato associato a IFNβ-1a e confrontato con una terapia a base di placebo e IFNβ-1a. Gli endpoint primari sono stati valutare il tasso di recidive a un anno e la progressione della disabilità valutata con la EDSS a 2 anni. La terapia combinata ha ridotto il rischio di progressione della disabilità del 24% (HR 0.76; I.C.95% 0.61-0.96 p=0.02), con una probabilità cumulativa di progressione a 2 anni del 23% per i pazienti in terapia con natalizumab e IFNβ-1a e del 29% per i pazienti in terapia con il solo IFNβ-1a. La terapia combinata è risultata associata a un tasso inferiore di ricadute annuali nel periodo di due anni (0.34 vs 0.75, p<0.001) e ad un minor numero di nuove lesioni o lesioni ingrandite nelle sequenze pesate in T2 della RMN (0.9 vs 5.4, p<0.001).L'analisi dettagliata [234] dell'outcome dei due maggiori trial di fase III suggerisce che questo anticorpo potrebbe essere più efficace per il trattamento della sclerosi multipla in fase infiammatoria precoce, quando la malattia è altamente attiva, e meno negli stadi più tardivi, caratterizzati da processi neurodegenerativi più che infiammatori. Sulla base dei due trial clinici il natalizumab si somministra alla dose di 300 mg per via endovenosa una volta ogni 4 settimane.Nel novembre 2004 la FDA ha deciso di approvare con procedura d'urgenza l'uso e la vendita del natalizumab con il nuovo nome Tysabri® (finora indicato con il nome di Ante-gren®), come farmaco efficace nel ridurre la frequenza delle ricadute cliniche nelle persone con sclerosi multipla recidivante-remittente. La FDA ha deciso di approvare il farmaco prima che fossero disponibili i risultati finali degli studi a lungo termine, basandosi dunque sui risultati del primo anno dello studio AFFIRM e su quelli dello studio SENTINEL.Nel febbraio 2005 le aziende Biogen Idec ed Elan Corporation hanno sospeso volontariamente la vendita del farmaco negli USA e il suo utilizzo in tutti gli studi clinici. Tale decisione è derivata dal riscontro di eventi avversi che si sono manifestati in pazienti trattati con natalizumab associato a IFNβ-1a durante le sperimentazioni cliniche. Questi eventi sono consistiti in un caso mortale [235], confermato, e un caso ritenuto sospetto [236], di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una malattia demielinizzante rara e frequentemente mortale.A seguito della sospensione delle sperimentazioni sul natalizumab per i casi di leucoence- -pazienti in cui, nonostante il trattamento con interferoni beta, continua a esserci un'alta attività di malattia;falopatia-pazienti con una forma RR rapidamente ingravescente.Come negli Stati Uniti, in Europa la distribuzione del farmaco è regolamentata: la somministrazione deve essere effettuata presso centri specializzati autorizzati e i pazienti devono essere supervisionati, anche con esami di risonanza magnetica, per ridurre il rischio di eventuali gravi effetti collaterali. Nei centri specialistici è necessario somministrare il farmaco tramite infusione endovenosa della durata di più di un'ora, e la persona con SM verrà monitorata anche per l'ora successiva per l'eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità. Il farmaco può essere somministrato a persone non immunocompromesse e i medici curanti devono valutare, caso per caso, lo stato immunitario prima di iniziare la terapia. Si richiede un'attenta valutazione per le persone che sono state trattate con farmaci immunosoppressori (mitoxantrone, ciclofosfamide e azatioprina), a causa dell'effetto di immunosoppressione prolungato. Le persone in terapia pregressa con interferone beta o glatiramer acetato, in presenza di anomalie quali la diminuzione dei globuli bianchi come effetto collaterale della terapia in atto, non possono passare al nuovo trattamento con Tysabri.