Nello studio IRIS [11], l'imatinib, a 19 mesi, ha indotto una risposta ematologica completa, citogenetica maggiore e citogenetica completa rispettivamente nel 96%, 87% e 76% dei pazienti in fase cronica. Queste stime, inoltre, migliorano nei primi anni di trattamento, ma bisogna tenere presente che anche la tempistica di risposta è importante: i pazienti che raggiungono entro un anno dall'inizio della terapia la remissione molecolare maggiore, possono considerarsi "funzionalmente guariti", nel senso che non corrono rischi di progressione della malattia e hanno pochissimi rischi di perdere la risposta. Pazienti che rispondono in modo minore o in tempi più prolungati, hanno un maggior rischio di evoluzione della malattia.L'imatinib, quindi, ha dato risultati sorprendenti, tuttavia:-il 3-7 % dei pazienti diventa resistente nei primi tre anni -il tasso di risposta è decisamente più basso in pazienti che si Il dasatinib ha un buon profilo di tossicità, tanto che nel trial START-A (dasatinib in pazienti in fase accelerata) nessun dei 107 pazienti ha smesso di assumere dasatinib per gli effetti collaterali [13]. (sono comunque segnalati in letteratura diversi effetti avversi, tra cui mielosoppression, versamenti pleurici, allungamento del QT, emorragie, disturbi gastrointestinali e astenia [6])Dasatinib e nilotinib riescono ad indurre risposte ematologiche complete in più del 90 % dei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, citogenetiche maggiori in circa il 55%dei casi e citogenetiche complete in poco meno del 50%. Nella fase accelerata, queste percentuali diminuiscono a circa il 40%, 35% e 25% rispettivamente [6]. Il dasatinib è indicato anche nella fase blastica, dove però le percentuali di risposta sono ancora minori e le risposte generalmente transitorie Il raggiungimento di risposte citogenetiche e molecolari è significativamente più rapido in pazienti trattati con TKI di seconda generazione; per questo sono in corso alcuni trial che propongono il dasatinib in prima linea ed altri che confrontno dasatinib nilotinib.Le opzioni per i pazienti resistenti o intolleranti all'imatinib sono diverse. Aumentare la dose del farmaco può superare alcune resistenze, ma generalmente il beneficio è transitorio, soprattutto in pazienti che non hanno risposto per nulla alla dose standard [14].Un strategia migliore è utilizzare i TKI di seconda generazione, come già detto in precedenza. Il dasatinib ha dimostrato di avere pari efficacia in pazienti intolleranti o resistenti Nel complesso, solo una minoranza delle mutazioni è più sensibile a dasatinib o nilotinib, ma la scelta dovrebbe essere orientata.Per i pazienti intolleranti o resistenti a tutti i TKI, ossia con la mutazione T315I, un'opzione è l'allotrapianto. Oggi le linee guida ELN (European LeukemiaNet) consigliano l'allotrapianto in pazienti in fase accelerata, blastica, con T315I o con risposte sub ottimali ai TKI di seconda generazione [15]. Alcuni pazienti ad alto rischio potrebbero beneficiare di un trattamento con TKI di seconda generazione inizialmente, seguito da allotrapianto. [16] Anche se necessita di ulteriori conferme, anche l'autotrapainto sembra essere un'opzione per questi pazienti, eventualmente in combinazione con dasatinib [17] Infine, pazienti con la mutazione T315I possono essere candidati per trial sperimentali con i nuovi farmaci. Tra i più promettenti vi sono [18]:-inibitori di BCR-ABL non competitivi con l'ATP, come il GNF2 e 5;-inibitori capaci di legare la forma di BCR-ABL con la mutazione T315I, come gli inibitori dell'aurora chinasi;-i derivati della benzotriazina, che in vitro ed in modelli animali hanno dimostrato di inibire BCR-ABL wild type, con la T315I e le Src chinasi.Il progetto sviluppato in questa tesi si inserisce in parte in questo filone di ricerca, volto a creare nuovi farmaci e scoprire nuovi bersagli molecolari per i pazienti non responsivi alle terapie disponibili.