Durante il trattamento con tolbutamide è possibile che si verifichino eventi avversi di tipo gastrointestinale ed in particolare dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o stipsi. Con minore frequenza sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumento delle transaminasi (AST, ALT e fosfatasi alcalina), epatite acuta ed ittero colestatico.