Successivamente sono stati individuati importanti oncosoppressori come la proteina p53 (codificata dal gene TP53), implicata nella regolazione del ciclo cellulare e nell'induzione della morte cellulare programmata (apoptosi) in caso di gravi danni al DNA. La perdita di omozigosi di p53 è presente nel 70% dei carcinomi del colon, nel 30-50% dei casi di cancro alla mammella e nel 50% del carcinoma del polmone. Una p53 mutata è coinvolta anche nella patofisiologia delle leucemie, dei linfomi, dei sarcomi e dei tumori neurogenici. Anormalità nel gene della p53 possono anche essere ereditarie, con sviluppo della sindrome di Li-Fraumeni (LFS), che incrementa il rischio di sviluppare vari tipi di cancro.