E' noto che il più importante fattore prognostico negativo per le pazienti affette da neoplasia mammaria è la presenza di metastasi linfonodali ascellari [46] .Nell'ultimo decennio, la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) è stata adottata in tutti i centri di senologia come alternativa alla dissezione dei linfonodi ascellari (ALND) come metodica standard per lo staging di pazienti con tumore mammario [47,48,49].Infatti, la dissezione ascellare deve essere considerata come un sovratrattamento nei casi senza coinvolgimento linfonodale e per di più essa può essere causa in un'elevata percentuale di casi di dolore braccio-spalla, gonfiore, disestesie [50,51] .La SLNB è divenuta una procedura standard accettata dalle linee-guida nazionali ed internazionali [49,52,53].L'evidenziazione e la valutazione istologica del linfonodo sentinella sono più costose in termini sia di tempo che di denaro rispetto alla dissezione ascellare, ma la SLNB è chiaramente preferibile in termini di disagio della donna e di complicazioni funzionali. Il concetto di ganglio sentinella si basa sul presupposto che il tumore (o il segmento mammario che contiene il tumore) dreni preferibilmente verso un primo ganglio linfatico che è il primo a rischio di invasione metastatica. Se questo ganglio, detto appunto "ganglio sentinella" non è invaso, l'insieme dei gangli linfatici ascellari dovrebbe essere negativo [54] .Tuttavia, la tecnica del linfonodo sentinella ha due distinti problemi: percentuale di individuazione < 100 % (è giudicata ottimale se >95 %) e risultati falsi negativi (stimati intorno al 3-5 %). Il primo dato può essere migliorato con l'esperienza; per il secondo si stanno perfezionando gli studi di immunocitochimica alla ricerca di micrometastasi.Infatti, i linfonodi sentinella negativi alla colorazione standard con ematossilina-eosina vengono valutati con immunocitochimica [11].In accordo con il "TNM staging system" , i depositi metastatici di dimensioni comprese fra 0,2 e 2 mm vengono considerati micrometastasi, mentre quelli con dimensioni inferiori a 0,2 mm sono considerati isolate cellule tumorali (ITC) [55,56].Nella nuova classificazione TNM, che risale al 2002, sono state inserite 2 nuove categorie: pN1mi (sn), cioè micrometastasi nel linfonodo sentinella e pN0 (i+) (sn), cioè cellule tumorali isolate evidenziate con l'immunocitoistochimica nel linfonodo sentinella.Nel primo caso, si tratta di vere metastasi nel parenchima linfonodale, ma molto piccole, di diametro compreso fra 0,2 e 2 mm e pertanto definite micrometastasi.Nel caso invece delle cellule tumorali isolate, il patologo riscontra poche cellule (in genere non più di 10), di diametro inferiore a 0,2 mm, nei seni linfatici o nei piccoli vasi afferenti.La distinzione fra queste due categorie non è solo accademica, in quanto comporta scelte terapeutiche diverse, spesso dopo il ricorso ad una discussione multidisciplinare a cui partecipano chirurgo, radiologo, anatomo-patologo, oncologo.In particolare, è fondamentale il ruolo dell'Anatomopatologo nell'orientare la decisione terapeutica, poiché la diagnosi di metastasi nel linfonodo sentinella, per quanto microscopiche (micrometastasi) comporta la necessità di dissezione ascellare, mentre se la categoria è N0, non ci sono metastasi nel linfonodo sentinella, ma solo cellule tumorali isolate e quindi si evita il ricorso a svuotamento del cavo ascellare.Per definizione, le cellule tumorali isolate non devono avere attività proliferativa (quindi il patologo non deve riscontrare mitosi), non devono avere capacità di attecchimento né attività desmoplastica o reazione stromale. Queste ITC, prive di attività biologica, non danno metastasi, per cui il linfonodo viene considerato negativo e non si ricorre né a dissezione ascellare né a chemioterapia.Il problema relativo alla messa in evidenza delle ITC è che esse non sono rilevabili con la colorazione rapida di routine con ematossilina-eosina.Per riconoscere sporadiche cellule neoplastiche si ricorre all'immunocitochimica (ICC) o alla biologia molecolare (PCR= protein chain reaction) [4] .Sebbene un falso negativo SLNB possa rappresentare un rischio ipotetico questo dato è ancora oggetto di ricerca . e non c'è evidenza che questo evento influisca negativamente sulla sopravvivenza [53,57] .La maggioranza dei lavori sul significato prognostico delle micrometastasi ha evidenziato che le malate con una metastasi linfonodale ≤ 2 mm avevano una sopravvivenza pari a quella delle pazienti pN0 [58][59][60][61] .Okamoto e Coll. hanno stimato i risultati falsi negativi dallo 0,3 % a 1,3 % per i tumori T1 a,b; da 1,6 % a 6,3 % per i T1c; da 2 a 7,5 % per i T2 e da 2,6 % a 9,7 % per i T3 clinicamente linfonodi-negativi [62] .In pazienti con piccoli carcinomi mammari senza evidenza di interessamento linfonodale (linfonodi negativi a ecografia ed a FNAC ecoguidata), la tumorectomia unita a studio del linfonodo sentinella rappresenta il trattamento standard anzichè una completa dissezione dei linfonodi ascellari [14] .Non tutte le pazienti possono usufruire di questa metodica. La diagnosi di neoplasia deve essere documentata almeno da un esame citologico su agoaspirato. Per definizione il tumore dovrebbe essere diagnosticato con certezza come invasivo, per cui in alcuni casi può essere necessario integrare un precedente agoaspirato con una biopsia più ampia (core biopsy). Tuttavia, Genta e Cassinelli ritengono opportuno applicare la tecnica anche in caso di carcinomi duttali in situ di grosso volume e poco differenziati (il che significa che è possibile anche se si programma una mastectomia) [63] .Il tumore mammario deve:-essere unico o plurifocale ma contiguo, cioè non devono esistere focolai multipli di tumore nei diversi quadranti della mammella, perché la linfa potrebbe dirigersi verso linfonodi diversi;-avere un diametro inferiore ai 3 cm, perché l'accuratezza diagnostica della tecnica non è stata verificata in caso di tumori invasivi di dimensioni maggiori (ciò non vale naturalmente per i carcinomi in situ);-non interessare la cute, per lo stesso motivo [63] .I linfonodi ascellari devono essere clinicamente indenni, perché altrimenti i vasi linfatici potrebbero essere ostruiti dalle cellule tumorali e quindi non consentire la migrazione del tracciante al linfonodo sentinella.La paziente non deve avere subito una chemioterapia preoperatoria, perché in queste pazienti la tecnica del linfonodo sentinella non può essere ad oggi considerata di routine (possibilità di falsi negativi) e non deve essere in gravidanza, per motivi prudenziali [63] .Nei casi in cui non può essere utilizzata la tecnica del linfonodo sentinella, si deve ricorrere alla dissezione ascellare in prima istanza.Per quanto riguarda le tecniche per identificare il linfonodo sentinella, esse sono essenzialmente due: la tecnica colorimetrica e la tecnica che utilizza dei colloidi marcati con tecnezio 99m.La tecnica colorimetrica, utilizzata da Giuliano e Coll. dal 1994 consiste nell'iniezione di un colorante vitale (Blu isosulfan) attorno al tumore subito prima dell'intervento [64] .La seconda tecnica è fondata sulla linfoscintigrafia dopo iniezione diretta di colloide marcato con tecnezio 99m attorno al tumore primitivo e richiede l'uso di una sonda di rivelazione gamma.In entrambi i casi, l'iniezione attorno ai tumori non palpabili può essere eseguita sotto guida ecografica.Va ricordato che la dose di tracciante radioattivo iniettata è sicura per la paziente e per gli operatori e che sono assai rari i casi di allergia.Il "reperage" del ganglio sentinella può anche essere effettuato abbinando le due metodiche, cioè iniettando nella mammella sia il prodotto radioattivo che il colorante blu. I due prodotti si concentreranno così nel primo ganglio, che potrà essere reperito visivamente, per il suo colorito blu e con l'uso dell'apparecchio rivelatore di radioattività e verrà asportato per l'esame [65] .La biopsia del linfonodo sentinella è dunque un lavoro d'équipe, che coinvolge radiologo, chirurgo, anatomo-patologo, medico nucleare, radioterapeuta ed oncologo medico.Audrin e Beedassy riferiscono una percentuale di individuazione del linfonodo sentinella che oscilla dal 90 al 100 % ed un rischio di errore inferiore al 5 % [65] .Il limite della metodica è costituito infatti dalla possibilità che il linfonodo sentinella venga saltato dalle cellule tumorali. Ciò avviene raramente (3-5 % dei casi) e comporta un rischio teorico ancora più limitato di recidiva in sede ascellare, grazie alla radioterapia ed alle terapie adiuvanti post-chirurgiche.L'analisi istologica del linfonodo viene condotta in uno o due tempi. La prima analisi è, in alcuni casi, intraoperatoria e fornisce un'informazione parziale che viene considerata valida soltanto se è evidenziata la presenza di metastasi: in tal caso si procede alla dissezione ascellare immediata, perché altri linfonodi potrebbero essere interessati dalla malattia.Successivamente, il linfonodo sentinella viene sempre esaminato con tecniche più raffinate (immunoistochimica), ma che richiedono più tempo e di cui si conoscerà l'esito con l'esame istologico definitivo. Se questo dimostrerà la presenza di metastasi, la paziente dovrà sottoporsi a dissezione ascellare in un secondo tempo. Se invece anche l'esame istologico definitivo si confermerà negativo, non sarà necessario un ulteriore intervento.Si calcola comunque che la SLNB permetta di evitare la dissezione ascellare nella metà delle pazienti in cui il tumore è inferiore ai 3 cm e in tre quarti di quelle in cui il tumore misura meno di un cm. Questo dato appare di particolare rilevanza se si considera, come evidenziano Genta e Cassinelli che in almeno il 70 % dei casi, prevalentemente tra quelli diagnosticati precocemente, non vi è interessamento dei linfonodi ascellari, per cui molte pazienti venivano sottoposte alla dissezione al solo fine di documentare un dato negativo, ma subendo le conseguenze inevitabili del procedimento chirurgico [63] .La dissezione o "curage" ascellare consiste nell'asportazione di tutti i linfonodi ascellari evidenziabili (in genere 10-30 circa) attraverso una piccola incisione limitata all'ascella.Alcune équipes chirurgiche lasciano un drenaggio nel cavo ascellare alla fine dell'intervento, che permette di evacuare sangue e secrezioni al fine di evitare infezioni.Le complicanze del "curage" ascellare possono comparire rapidamente o più tardivamente rispetto all'intervento (complicanze precoci e complicanze tardive).Tra le complicanze precoci, le più correnti sono degli accumuli di linfa sotto la cute, oppure la sezione di alcuni canali linfatici, che provoca uno scolo di linfa che può persistere (linfocele). Un drenaggio può permettere di evacuare la linfa nei giorni o nelle settimane che seguono l'intervento.Un'altra complicanza precoce è data dalle turbe di sensibilità della faccia interna del braccio, poiché talora viene sezionato durante l'intervento il nervo perforante, responsabile della sensibilità della faccia interna del braccio. La sensibilità di solito ritorna in parte dopo 6-12 mesi. Molto raramente, la sezione di questo nervo causa un neuroma, tumore costituito da fibre nervose, benigno ma molto doloroso ed invalidante.Nei giorni o nelle settimane che seguono l'intervento, le pazienti operate possono sentire dolore a livello della cicatrice, del braccio (specie nella sede in cui sono stati asportati i linfonodi), dolori e rigidità con limitazione funzionale della spalla omolaterale. E' importante che la paziente segnali al più presto la sintomatologia, poiché una rieducazione precoce del braccio o della spalla permette di limitare i disturbi o di farli scomparire.Un'altra complicanza precoce è la necrosi cutanea legata al fatto che quando i punti di sutura tendono a disunirsi possono provocare la distruzione dei tessuti attorno alla cicatrice.Le complicanze tardive sono essenzialmente linfedema e sequele funzionali permanenti.Il linfedema è dovuto al fatto che il curage ascellare diminuisce e rallenta la circolazione linfatica del braccio, il che talvolta causa aumento di volume del braccio.Quando la chirurgia è seguita da radioterapia, si vede spesso comparire un leggero rigonfiamento della parete toracica, talvolta accompagnato da linfedema del braccio dal lato del seno operato. La durata del linfedema varia da una paziente all'altra. E' possibile ridurre il rischio di veder comparire un linfedema rispettando qualche misura precauzionale in modo prolungato: evitare misurazioni della pressione arteriosa dal lato operato, disinfettare accuratamente le eventuali ferite, evitare di portare pesi, ecc.Possono infine permanere sequele funzionali invalidanti (dolore e rigidità della spalla omolaterale, diminuzione della forza muscolare), che alterano la qualità di vita della paziente.Più raramente, il "curage" ascellare può causare flogosi dei tessuti che circondano l'articolazione della spalla o dei dolori muscolari o neurologici [66].Da quanto detto è evidente l'utilità della messa a punto di un metodo poco invasivo che ci indirizzi in fase preoperatoria verso la biopsia del linfonodo sentinella o direttamente verso la dissezione ascellare, permettendoci se possibile la scelta della metodica meno invasiva, e riservando il"curage"ascellare ai casi di effettiva necessità, in considerazione delle sue possibili sequele.