Induzione dorsale 3 a -4 a settimana di gestazione Induzione ventrale 5 a -6 a settimana di gestazione Moltiplicazione dei neuroni 2 o -4 o mese di gestazione Migrazione dei neuroni 3 o -5 o mese di gestazione Organizzazione Dal 6 o mese di gestazione fino ad alcuni anni dopo la nascita Mielinizzazione Dal 5 o mese di gestazione fino a molti anni dopo la nascita• La prima fase (prime sedici settimane di età concezionale) è caratterizzata dalla moltiplicazione cellulare (iperplasia) e quindi dall'aumento del DNA (espressione del numero delle cellule) e delle proteine tessutali. • Nella seconda fase (da sedici a trentadue settimane) si riduce progressivamente l'iperplasia, mentre aumenta il volume cellulare (ipertrofia); l'aumento del DNA è più lento di quello delle proteine (espressione delle dimensioni cellulari).• Durante la terza fase (dalle trentadue settimane al termine) prevale l'ipertrofia, con aumento del volume citoplasmatico e del contenuto di proteine e di RNA tissutali.I tempi delle tre fasi sono diversi nei singoli organi e nei tessuti di uno stesso organo. Dopo la nascita persiste, in misura minima, un'iperplasia progressivamente decrescente e di durata diversa a seconda dei vari organi: ad esempio, fino al secondo anno di vita per le cellule gliali del S.N.C. e fino all'adolescenza per le cellule muscolari.Dal modello di crescita descritto si deduce che una noxa patogena che agisca in fase precoce compromette il numero di cellule e quindi il potenziale genetico di crescita di un organo e le sue successive possibilità di recupero; invece una noxa che agisca prevalentemente in fase di ipertrofia non compromette il numero delle cellule, può quindi consentire un recupero auxologico.La cinetica della crescita dell'embrione e del feto non è ancora completamente conosciuta e sono stati proposti vari modelli per descriverla.Il tasso di crescita del peso espresso in grammi/unità di peso/die, massimo subito dopo il concepimento, si mantiene elevato nel periodo embrionario, per diminuire progressivamente in quello fetale; nella gravidanza fisiologica, secondo la stima di Dunn effettuata elaborando dati neonatali di tipo trasversale, da un valore medio di 23.8 g/Kg/die fra le 28 e le 34 settimane, si scende a 4.8 g/Kg/die fra le 34 e le 40 settimane (Dunn 1985). Tenendo presente che l'ovulo ha una massa di 3x10 -6 grammi e che il prodotto del concepimento a tre mesi pesa circa 15 grammi, se il tasso di crescita del primo trimestre fosse mantenuto fino all'età di 18 anni, il soggetto raggiungerebbe una massa più grande di quella dell'universo finora conosciuto (Aicardi e Coll. 1990).Viceversa la velocità di crescita del peso, espressa in grammi/die, bassa durante il periodo embrionale, aumenta successivamente presentando un punto di massima velocità a 28 settimane (Dunn 1985). Secondo altri studi il punto di massima velocità di crescita ponderale è più tardivo, intorno alle 34-38 settimane (Brenner e Coll. 1976;Tanner 1989). Queste discordanze derivano dal fatto che i dati sul peso fetale vengono raccolti in modo trasversale, cioè registrando il peso dei nati alle varie età gestazionali, questo non consente una valutazione corretta della velocità di crescita ponderale.Nelle settimane di gravidanza vicine al termine, la crescita fetale subisce una decelerazione: infatti, mentre nella prima parte della gravidanza il potenziale genetico del feto può esprimersi pienamente, nell'ultimo trimestre le dimensioni uterine e le possibilità di apporto di substrati nutrizionali e di ossigeno attraverso la placenta condizionano la crescita (Gluckman e Coll. 1990). Questo fatto consente ad un soggetto geneticamente grosso di svilupparsi nell'utero di una madre piccola e di essere partorito senza complicazioni.I gemelli rappresentano un tipico esempio di tale condizionamento: la decelerazione della crescita si verifica prima che nei feti singoli, in genere verso le 30-34 settimane (Ghai, Vidyasagar 1988;Parsons 1988), cioè quando il loro peso complessivo si avvicina a quello di un feto singolo di 36 settimane (Falkner 1985a).La velocità di crescita della lunghezza del feto è massima intorno alle 20 settimane (Tanner 1989), quindi anticipata rispetto a quella del peso. Di conseguenza una noxa patogena precoce (antecedente le 20 settimane di gravidanza) ha come conseguenza una ridotta crescita sia del peso che della lunghezza, mentre una noxa più tardiva porta ad una prevalente riduzione del peso rispetto alla lunghezza.La crescita dei singoli organi in funzione dell'età gestazionale è diversa, con conseguente variazione delle loro reciproche proporzioni. Widdowson (1972), ha descritto come i vari organi ed apparati contribuiscono, in percentuale, al peso corporeo del neonato pretermine ed a termine e li ha paragonati a quelli dell'adulto (Tab. 2). Tab. 2: Contributo percentuale al peso degli organi e dei maggiori apparati (Widdowson 1972).Alcuni di questi, come la muscolatura scheletrica, il cuore ed i reni, mantengono circa la stessa percentuale nel neonato pretermine ed a termine, invece il fegato passa dal 4% al 5% e l'apparato scheletrico dal 22% al 18%.La crescita dello scheletro può essere valutata non solo in base alla lunghezza ed al peso delle singole ossa ma anche mediante la valutazione della comparsa dei nuclei di ossificazione. Nel feto a termine sono normalmente presenti nuclei dell'epifisi distale del femore (nucleo di Beclard), dell'epifisi prossimale della tibia, dell'astragalo, del calcagno e, non costantemente, del cuboide. Per questo motivo la determinazione radiologica dell'età ossea alla nascita viene effettuata mediante radiografia del ginocchio o del piede.La crescita si accompagna anche a modificazioni della morfologia esterna dell'embrione e del feto e delle proporzioni fra le diverse parti del corpo, si assiste ad esempio ad una riduzione progressiva delle proporzioni dell'altezza della testa rispetto alla lunghezza totale del corpo: essa al terzo mese rappresenta circa la metà, al 5° mese un terzo ed alla nascita un quarto della lunghezza fetale totale (Moore 1993).Durante la vita prenatale avvengono importanti e complesse modificazioni della composizione corporea, che consistono soprattutto in un aumento del contenuto di acqua per unità di peso corporeo (Widdowson 1972;Ziegler e Coll. 1976).La maggior parte dell'incremento ponderale dell'embrione è dovuta all'aumento del contenuto proteico delle cellule, infatti i suoi tessuti non contengono lipidi, se non quelli essenziali del S.N.C. ed i fosfolipidi delle membrane cellulari. La differenziazione morfologica del tessuto adiposo avviene durante il secondo trimestre di gravidanza, tra le 14 e le 24 settimane; all'inizio questo tessuto si può identificare nella testa (cuscinetto adiposo della guancia) e nel collo, poi rapidamente anche nel tronco ed infine negli arti (Poissonnet e Coll. 1984). All'inizio del terzo trimestre, a circa 28 settimane, il tessuto adiposo è presente nelle principali sedi di deposito (Poissonet e Coll. 1988). Da questo momento diviene prevalente l'accumulo dei lipidi sia nei tessuti profondi che nelle sedi sottocutanee: da 28 a 40 settimane il tessuto adiposo aumenta infatti dal 3 % all'11% del peso corporeo, mentre le proteine passano dal 10% al 12% (Tab. 3).Tab. 3: Composizione corporea del feto (Ziegler e Coll. 1976).Verso il termine della gravidanza il feto accumula grandi quantità di glicogeno epatico e muscolare, anche a livello del miocardio (Girard, Bougneres 1989). Queste riserve energetiche (glicogeno e trigliceridi) assumono un ruolo importante nel condizionare l'adattamento metabolico nel periodo neonatale (Vileisis 1987).Viceversa la percentuale di acqua contenuta nei tessuti, che costituisce il 95% del peso fino al quinto mese, scende progressivamente al 78% nel feto a termine: infatti si osserva una riduzione del volume extracellulare interstiziale e un aumento dell'acqua contenuta nelle cellule, mentre resta invariata quella del plasma (Fig. 2).Contemporaneamente si verifica un aumento delle concentrazioni tissutali di calcio, magnesio, fosforo, potassio ed una diminuzione del sodio e del cloro. Variabili materne: la valutazione dell'importanza relativa delle singole variabili è complessa e molte di queste sono tra loro interdipendenti. Ad esempio l'aumento di peso durante la gravidanza e l'apporto calorico materno sono parzialmente sovrapponibili in quanto quest'ultimo è quello che determina maggiormente l'entità dell'aumento ponderale; anche il peso neonatale materno e la presenza di precedenti nati di basso peso possono essere entrambi espressione del potenziale genetico della madre. Inoltre l'incidenza di neonati di peso molto basso, e soprattutto di peso estremamente basso, sembra essere maggiore tra i figli di donne con precedenti interruzioni volontarie di gravidanza (Lumley 1986;Carapella e Coll. 1988).Particolarmente complessa è la valutazione del ruolo svolto dalle condizioni socioeconomiche sfavorevoli che agiscono indirettamente attraverso la presenza di variabili confondenti, quali lo stato nutrizionale, l'abitudine al fumo o all'alcool, la presenza di patologie in gravidanza (Brooke e Coll. 1989). L'associazione tra stato socioeconomico e peso alla nascita è marcata tra i neonati di basso peso, mentre è di modesta entità per i nati di peso inferiore ai 1500 grammi.Dallo studio di Lumley risulta una evidente correlazione tra fumo materno e neonati di peso molto basso, in particolare per quanto riguarda la classe di peso inferiore ai 1000 grammi (Lumley 1987). Variabili uterine, placentari e funicolari: attraverso la placenta il feto riceve l'apporto di sostanze nutritive e di ossigeno, in misura proporzionale alla loro concentrazione nel sangue materno ed in relazione al loro passaggio transplacentare.Questo passaggio, a sua volta, dipende dalle dimensioni e dalla funzionalità della placenta, la quale ha un'intensa attività metabolica che può modificare l'apporto delle sostanze nutritizie al feto. Tutte le cause che compromettono il ruolo funzionale della placenta e del cordone ombelicale, possono quindi condizionare la crescita fetale.Da ricordare sono i maternal costraint (Gruenwald 1966), che agiscono nell'ultimo trimestre di gravidanza e sono costituiti dall'entità del flusso utero-placentare, dalle potenzialità di sviluppo della placenta e dalla capacità uterina (Gluckman 1989). Si ritiene che tali fattori vengano trasmessi seguendo la linea materna (Heinrich 1992).Variabili fetali: la crescita fisiologica del feto è la risultante di un metabolismo in cui predominano le componenti anaboliche ed è condizionato sia da fattori genetici e dalle capacità di utilizzare i substrati nutritivi forniti attraverso la placenta, sia da fattori di crescita ormonali e dalla capacità di risposta dei recettori nei tessuti bersaglio (Gluckman 1989). L'alterazione della funzionalità utero-placentare causa la riduzione dell'apporto di ossigeno e quindi della velocità di crescita. Allo stesso modo, una riduzione della capacità uterina (ad esempio nel caso di gravidanze gemellari) causa, per ragioni di ordine fisico, un rallentamento della crescita.E' importante sottolineare che, a differenza di quanto avviene nel periodo postnatale, l'ormone della crescita non sembra avere un ruolo nella regolazione della crescita fetale nonostante gli alti valori sierici riscontrati (Gluckman 1992), mentre resta controversa l'azione sulla crescita fetale degli ormoni tiroidei (Girard 1989;Gluckman e Coll. 1990).Il ruolo principale è svolto dall'insulina, dall'ormone lattogeno placentare e dalle somatomedine o insulin-like growth factors (IGF). La sintesi degli IGF non sembra stimolata dall'ormone della crescita, a causa dell'immaturità dei recettori epatici (Girard 1989;Gluckman e Coll. 1990).L'azione degli ormoni sul feto è prevalentemente volta a regolare l'utilizzazione dei substrati nutrizionali forniti dalla placenta (Gluckman 1989).Molti sono gli eventi che possono compromettere la crescita fetale. Essi hanno un effetto diverso sul peso, sulla lunghezza e sulla circonferenza cranica a seconda del periodo in cui agiscono, della loro gravità e durata.In caso di riduzione della nutrizione fetale dopo le 20 settimane di età gestazionale, si osserva dapprima un rallentamento della crescita del peso, solo successivamente della lunghezza e della circonferenza cranica. Quindi, quando l'evento patogeno agisce in tale periodo e per un breve intervallo di tempo (in genere al di sotto di 4-6 settimane) causa solo una riduzione del peso che alla nascita risulta sproporzionato rispetto agli altri due parametri auxologici.  Il peso fornisce informazioni sull'insieme della massa magra, adiposa e dei liquidi corporei. Messo in relazione con l'età gestazionale, è utilizzato per la definizione di neonato piccolo, appropriato o grosso per 1' età gestazionale (Lubchenco, Koops 1987). Ben correlato con lo stato nutrizionale, risente molto delle noxae in grado di alterare lo sviluppo fetale, tuttavia se considerato da solo, non è adeguato a riconoscere con sufficiente affidabilità un'anomalia di crescita verificatasi durante la vita intrauterina (Patterson, Pouliot 1987;Miller, Jekel 1989).Attualmente vengono definite le seguenti classi di basso peso, indipendentemente dall'età gestazionale (Società Italiana di Medicina Perinatale, 1990):• neonati di basso peso (LBWI: Low Birth Weight Infants), peso compreso tra 1500 e 2499 g, estremi inclusi; • neonati di peso molto basso (VLBWI: Very Low Birth Weight infants), peso compreso tra 1000 e 1499 g, estremi inclusi;• neonati di peso estremamente basso (ELBWI: Extremely Low Birth Weight Infants), peso inferiore a 1000 g. La distinzione, particolarmente utile nelle statistiche perinatali, presenta numerose limitazioni nell'impiego clinico in quanto definisce, nell'ambito della stessa classe di peso, un gruppo molto eterogeneo di neonati. Sono infatti compresi neonati sia a termine che pretermine, con peso neonatale adeguato o basso per l'età gestazionale e con diverse caratteristiche metaboliche, cliniche e prognostiche (Bohem e Coll. 1988, 1990Rubaltelli 1989).Secondo le raccomandazioni della Società Italiana di Medicina Perinatale (1990), si deve rilevare il peso del neonato nudo, possibilmente subito dopo il parto e comunque entro le prime 24 ore; preferibilmente la misurazione deve essere effettuata entro la prima ora di vita, dato che successivamente può avvenire una discreta perdita di peso.Secondo le raccomandazioni del Documento Internazionale Ostetrico Pediatrico, pubblicato dalla International Federation of Gynecology and Obstetrics (1986), "devono essere rimossi oggetti pesanti, quali pinze metalliche, usati per clampare il funicolo. Il moncone del cordone ombelicale non deve essere più lungo di 10 cm. Deve essere verificata ad intervalli regolari la precisione delle bilance". Solitamente la misura viene approssimata a 5 grammi. Attualmente sono disponibili bilance elettroniche pesaneonati con possibilità di tara automatica, che consente un azzeramento dopo aver posto la pezza sul piatto.La lunghezza totale, o lunghezza vertice-tallone, molto influenzata dal genotipo, è ridotta nei casi di alterazione molto precoce della crescita fetale, quali le anomalie genetiche, cromosomiche ed embriopatiche, mentre è meno ridotta nei casi in cui la noxa patogena abbia agito tra le 16 e le 32 settimane, ed è frequentemente normale quando questa abbia agito successivamente (Brar, Rutherford 1988). Secondo gli accordi internazionali è accettabile come prima misura della lunghezza quella eseguita entro 7 giorni dalla nascita, sebbene l'età preferibile sia compresa fra 48 e 72 ore (International Federation of Gynecology and Obstetrics 1986). Lo strumento di misurazione più utile a questo scopo è il neonatometro di Harpenden. Esso è costituito da un telaio in lega leggera con un'estremità fissa incurvata per la testa ed un'estremità opposta scorrevole su cuscinetti a sfera, manovrabile mediante una leva che permette di esercitare una pressione costante sulla pianta dei piedi. Il neonato viene posto in posizione supina all'interno del telaio del neonatometro, collocato su un piano rigido, atermico. Per la misurazione sono necessarie due persone: una, in piedi dietro la parte fissa dello strumento, tiene la testa del neonato a contatto con il centro del piano fisso, mentre contemporaneamente con entrambi gli indici tiene le spalle a contatto con il piano d'appoggio. Il capo deve essere posizionato in modo da mantenere verticale il piano di Francoforte, in modo tale che il bordo inferiore dell'orbita oculare ed il margine superiore del condotto uditivo esterno si trovino sullo stesso piano verticale. Dopo essersi assicurati che il neonato si trovi in posizione parallela all'asse longitudinale del neonatometro, il secondo misuratore distende completamente una gamba del bambino tenendo i piedi con gli alluci puntati verso l'alto (Fig. 4 a-b). La misura può facilmente essere letta sul contatore posto a fianco della leva stessa, approssimata al millimetro (Falkner 1985a).La circonferenza cranica, in assenza di idrocefalo, è correlata in modo lineare alle dimensioni dell'encefalo (Dobbing, Sands 1973), la cui crescita è relativamente poco influenzata dalla malnutrizione intrauterina. Come la lunghezza, si presenta normale o poco ridotta rispetto al peso in tutti i casi in cui la noxa patogena agisca tardivamente durante la gravidanza, oltre le 16 e soprattutto oltre le 32 settimane, come avviene frequentemente nelle insufficienze utero-placentari (Brar, Rutherford 1988). Secondo gli accordi internazionali, è accettabile come prima misurazione quella eseguita entro 7 giorni dalla nascita, sebbene l'età preferibile sia compresa fra 48 e 72 ore (International Federation of Gynecology and Obstetrics 1986). La rilevazione eseguita subito dopo la nascita non è affidabile in presenza di fenomeni plastici del capo quali accavallamento delle suture craniche e/o tumor da parto, mentre successivamente può essere alterata dalla presenza di un cefaloematoma esterno. La misurazione deve essere effettuata rilevando la circonferenza massima occipitofrontale mediante nastro centimetrato inestensibile posto sulle ossa frontali al di sopra delle arcate sopraorbitarie, poi passato intorno al capo alla stessa altezza sui due lati e posteriormente, in sede occipitale, in corrispondenza dell'opistocranion (punto più sporgente sulla linea mediana dell'occipite quando il capo si trova con il piano di Francoforte orizzontale). La lettura viene approssimata al millimetro (Falkner 1985b).La circonferenza del braccio (a metà lunghezza), comprensiva della massa magra (muscolare ed ossea) e di quella adiposa, è soprattutto un buon indicatore della crescita muscolare e quindi della componente nutrizionale proteica (Falkner 1985b).Sono accettabili le misurazioni eseguite entro 24 ore dalla nascita, sebbene siano preferibili quelle eseguite entro la prima ora di vita (International Federation of Gynecology and Obstetrics 1986). La misura deve essere rilevata secondo un piano perpendicolare all'omero, all'incirca nel punto di mezzo tra l'acromion e l'apice dell'olecrano: nel neonato di peso uguale o superiore a 1000 g vi corrisponde solitamente una caratteristica plica cutanea rilevabile con la flessione del braccio (Susanow e Coll. 1986). La misurazione viene effettuata mantenendo il braccio disteso e la mano prona, mediante nastro centimetrato inestensibile, tenuto a contatto con la cute senza comprimere i tessuti. Per convenzione si misura il braccio sinistro (Falkner 1985b;Susanow e Coll. 1986).La lunghezza cefalo-glutea fornisce informazioni sulla lunghezza del tronco e, per differenza da quella totale, sulla lunghezza degli arti inferiori. Viene rilevata alle medesime età e con gli stessi strumenti utilizzati per la lunghezza vertice tallone: le ginocchia sono tenute flesse in modo che le gambe formino un angolo retto con le cosce mantenute verticalmente, mentre il carrello viene portato a stretto contatto con le natiche (Cameron 1986). Questa misurazione è poco utilizzata.La plicometria cutanea fornisce indicazioni sulla quantità di adipe sottocutaneo e sembra presentare una correlazione positiva con uno stato di obesità materna prima della gravidanza (Whitelaw 1976;Tozzi e Coll. 1987). Secondo alcuni Autori nel periodo neonatale e nei primi due anni di vita questa misura si presenta difficile, scarsamente ripetibile e di dubbio significato (Falkner 1985b); tuttavia il rilevamento di più pliche cutanee riduce gli effetti degli eventuali errori di misurazione che possono risultare invece rilevanti quando vengano considerate solo una o due pliche (Marsciani e Coll. 1990). In epoca neonatale si misurano solitamente le pliche tricipitale, sottoscapolare, bicipitale, quadricipitale, pettorale e la plica del fianco. Nel neonato a termine la plica quadricipitale è quella che presenta le maggiori dimensioni, seguita dalle pliche sottoscapolare, tricipitale ed addominale (Vaucher e Coll. 1984), con valori più elevati nel sesso femminile (Farmer 1985); questo probabilmente implica che le femmine, pur presentando mediamente un peso neonatale inferiore, abbiano in proporzione una maggiore quantità di adipe sottocutaneo (Tozzi e Coll. 1987). I valori risultano inferiori nei neonati piccoli per l'età gestazionale rispetto ai neonati a termine e pretermine con peso appropriato (Brans e Coll. 1974). Bassi valori di plicometria cutanea esprimono meglio del peso la vulnerabilità termica del neonato (Summers e Coll. 1990). Come per la circonferenza del braccio, secondo l'International Federation of Gynecology and Obstetrics (1986) sono accettabili le misurazioni eseguite entro 24 ore dalla nascita, sebbene siano preferibili quelle eseguite entro la prima ora di vita. Lo strumento idoneo è il plicometro di Holtain. Le tecniche di rilevamento eseguite in epoca neonatale sono quelle descritte da Brans.Data la difficoltà di ottenere misure precise ed accurate, è importante localizzare esattamente la plica secondo i punti di repere (Cameron 1986). La lettura viene effettuata dopo la stabilizzazione della lancetta del plicometro: solitamente questo avviene entro 1 minuto nel neonato pretermine e più precocemente in quello a termine (Vaucher e Coll. 1984). La differenza tra la misurazione delle pliche al 15° ed al 60° secondo può fornire una stima della quantità di acqua nel compartimento extracellulare; per questo motivo è stato proposto l'uso, in epoca neonatale, della plicometria dinamica basata sulla registrazione della differenza tra le 2 misure (Brans e Coll. 1974).