Condizioni morbose di natura vascolare, infettiva, infiammatoria, neoplastica, paraneoplastica o malattie metaboliche (alcune delle quali possono essere suscettibili di trattamento) devono essere escluse attraverso l'ausilio di test di laboratorio, tecniche di neuroimaging e analisi del liquido cerebrospinale. Nella bvFTD, l'imaging strutturale mostra un'atrofia della materia grigia a livello dei lobi temporali e frontali, nel cingolato anteriore, nell'insula anteriore e nelle strutture sottocorticali 206,207 , tuttavia, nelle fasi iniziali, i cambiamenti possono essere decisamente minimi. Esistono scale di valutazione visive che aiutano ad individuare e quantificare i pattern di atrofia bvFTD-specifici (ad esempio, Kipps et al 208 ). L'atrofia dell'amigdala può aiutare a discriminare tra bvFTD e AD 209 , mentre l'atrofia del ippocampo 210 non distingue tra le due 209,211 . Nella SD si osserva una marcata atrofia anteriore ed inferotemporale, mentre nella NFPA la dimensione del giro frontale inferiore, dell'insula e dell'area premotoria e motoria supplementare l'emisfero sinistro sono ridotte 209,212,213 . I pazienti con La Tomografia Assiale Cerebrale a Emissione di Positroni (PET cerebrale) evidenzia caratteristicamente un ipometabolismo del glucosio nelle regioni frontali e temporali, in alcuni casi di tipo asimmetrico, e può fornire ulteriori informazioni in quei casi in cui l'esito dovesse risultare ambiguo. Per differenziare ulteriormente la FTLD dalla AD, un ulteriore supporto è stato fornito dalla nuova tecnica di neuroimaging che utilizza un marcatore per l'amiloide, denominato Pittsburgh Compound B (PIB). PIB si lega alla beta amiloide dei tessuti e può essere evidenziato tramite immagini PET. Questa tecnica può risultare utile dal momento che l'accumulo di amiloide non costituisce una caratteristica tipica della FTLD, mentre lo è per l'AD 214,215 .Alla SPECT i pazienti con SD mostrano una ipoperfusione dei lobi temporali anteriori severa, bilaterale ma asimmetrica. Nel 2006, McMurtray 216 ha condotto uno studio per rapportare il grado di ipoperfusione frontale e temporale, rilevato dalla SPECT, con le caratteristiche cliniche di presentazione della FTLD. Dallo studio è emerso che nei pazienti con coinvolgimento del lobo frontale spesso predomina l'apatia, mentre l'interessamento del lobo temporale è più frequentemente associato a comportamento simil-maniacale. L'ipoperfusione frontale sembra, inoltre, predittiva di perdita d'introspezione, di comportamenti stereotipati e di dipendenza dagli altri. È stata osservata anche un'associazione tra il coinvolgimento del lobo frontale di sinistra e il declino nell'igiene personale, tra l'ipoperfusione temporale sinistra e le compulsioni con rigidità mentale 216 .Essendo ormai la puntura lombare e l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) una procedura standardizzata e relativamente sicura, si sono cercati dei marcatori biologici in vivo per differenziare i pazienti con variante frontale della malattia di Alzheimer dai pazienti FTLD o i casi FTLD con deficit mnesici da quelli AD o, più in generale, escludere forme di malattia che possano avere presentazione clinica simile. Il liquido cerebrospinale (o liquor) è in diretto contatto con il parenchima cerebrale e quindi potenzialmente può segnalarci marcatori precoci di patologia neurologica. La concentrazione delle proteine nel CSF deriva da tutta una serie di processi funzionali che comprendono la via di diffusione attraverso la barriera ematoencefalica e l'origine dal sangue o dalle cellule nervose. Dato il processo di diffusione passiva attraverso i capillari, la concentrazione proteica nel liquor varia se misurata nelle cavità ventricolari intracraniche o a livello lombare. In particolare, le proteine di origine neuronale o gliale (Tau, NSE, S100) diminuiscono mentre quelle di origine ematica aumentano secondo un gradiente che va dai ventricoli alla zona lombare. Un lavoro di Kapaki et al nel 2008 217 ha analizzato un'ampia coorte di pazienti FTLD, con diagnosi confermata autopticamente o alla genetica, evidenziando come tali pazienti mostrino valori di proteina tau ridotti nel liquor. Una delle possibili spiegazioni date dagli autori è che la proteina tau si accumuli nell'encefalo sotto forma di inclusioni, riducendo così i valori della proteina stessa all'interno del liquido cerebrospinale. Nello stesso lavoro, l'analisi delle curve ROC ha inoltre evidenziato come sia i livelli assoluti di tau sia il rapporto siano in grado di discriminare tra FTLD e AD. Il rapporto mostra migliore sensibilità e specificità se confrontato con i soli valori di tau. È stato ipotizzato che i valori totali di tau riflettano la severità della neurodegenerazione, che i valori di riflettano la deposizione di placche intraneuronali e che la fosfo-tau sia indice dell'iperfosforilazione della proteina stessa e della successiva formazione di grovigli neurofibrillari. La deposizione di beta amiloide e l'iperfosforilazione di tau rappresentano due delle principali caratteristiche neuropatologiche osservate nella malattia di Alzheimer; i pazienti FTLD mostrano, di conseguenza, valori più elevati di , se confrontati con quelli AD. Il rapporto con un cut-off di 1.06 (sensibilità del 79% e specificità del 97%) sembra quindi essere un utile marcatore diagnostico nel differenziare i pazienti FTLD dagli AD, ma non dai controlli. Anche il rapporto tra le isoforme di beta amiloide può essere di aiuto: un liquor con bassi rapporti e ( ) ( ) è più suggestivo per AD 218 , specie se associato ad alti livelli di p-tau.Resta comunque il fatto che, allo stato attuale di conoscenze, non vi sono biomarcatori del fluido cerebrospinale diagnostici di FTLD. Tra i marker liquorali impiegabili per la diagnosi differenziale delle demenze, va ancora menzionata la proteina 14.3.3. Essa svolge un ruolo regolatorio nella trasduzione del segnale all'interno della cellula attraverso la cascata delle proteine chinasi. Una sua elevata concentrazione nel liquor indirizza verso una variante di malattia di Creutzfeldt-Jakob.