Gli studi sperimentali sulla MND sono stati attuati con lo scopo di valutare la possibile influenza di dieta, sostanze stupefacenti, additivi e alterazioni a livello ematico.I primi studi, condotti fino a metà degli anni '80, prendevano in considerazione periodi di osservazione di sei mesi o più, un numero di pazienti variabile da 40 a 70 e pochi criteri di eleggibilità oltre a quelli che assicuravano una corretta diagnosi di MND. Le variabilità dell'esito erano la morte del paziente o stime generali della funzionalità motoria. I trial recenti, invece, hanno periodi di follow-up di tre mesi, un numero di 6-30 pazienti, rigidi criteri di selezione. Le variabilità dell'esito comprendono sofisticate misurazioni della funzionalità motoria, come alcuni test del Tufts Quantitative Neuromuscolar Exam (Andres PL, 1986). Questo cambiamento è dovuto all'avvento di nuove tecniche di misurazione della potenza motoria e alla necessità di valutare l'ormone TRH, che potrebbe essere implicato nella malattia.In ogni caso, c'è un dibattito continuo sui vantaggi e gli svantaggi degli approcci disponibili per valutare la funzionalità motoria nei trial clinici (Shafer SQ & Olarte MR, 1982;Kuther G, 1987).L'utilizzo di scale globali è criticabile, dal momento che la malattia può progredire in modi diversi nei differenti gruppi muscolari; inoltre queste scale risentono pesantemente della valutazione soggettiva e possono essere insensibili in caso di lievi cambiamenti. D'altra parte, mentre sono spesso preferite misure oggettive degli aspetti selettivi della funzione motoria, come la funzione deglutitoria o fonatoria, alcune di esse sono meno riproducibili di altre.In sostanza, con entrambi i metodi, c'è il rischio che i risultati non riflettano adeguatamente lo stato del soggetto.Il decorso devastante della MND pone serie difficoltà per i ricercatori che desiderano intraprendere trial clinici randomizzati.Le ragioni possono essere molteplici: lo stato clinico debilitato del paziente, la mancanza di cooperazione dovuta alla disperazione per la propria situazione, il rifiuto a partecipare o un precoce abbandono della sperimentazione. La frequenza di questi eventi può variare da centro a centro, a seconda delle circostanze. Alcuni registri, oltre a fornire tassi di incidenza complessivi per la popolazione osservata, sono in grado di disaggregare i tassi per sottogruppi, fornendo così una enorme fonte di informazioni sulle caratteristiche della malattia. I registri producono anche dati di sopravvivenza: ad esempio in base allo stadio della malattia alla diagnosi, oppure in base al tipo di trattamento attuato.Se il registro ha accumulato alcuni anni di vita, è possibile valutare l'andamento nel tempo sia dell'incidenza che della sopravvivenza.Sebbene possano essere realizzati anche senza il supporto di un registro epidemiologico, la disponibilità di dati che esso garantisce migliora sensibilmente le condizioni di progettazione e di fattibilità degli studi analitici, sia eziologici che valutativi.Per quanto riguarda la SLA, esistono una serie di Registri Nazionali come quello Scozzese, (istituito nel 1989) e quello Irlandese (istituito nel 1995).Questi Registri Nazionali sono stati costituiti con lo scopo di creare un database di informazioni sui pazienti con SLA, capace di supportare un'ampia serie di ricerche sulla malattia, con particolare attenzione verso gli studi epidemiologici.La necessità di una valutazione scientifica di informazioni raccolte sistematicamente su un esteso campione di pazienti affetti da SLA è stata da tempo riconosciuta . Seguendo l'esempio di registri di altre gravi malattie, questo tipo di registro può essere più formalmente descritto come uno studio retrospettico di coorte, in cui la coorte ha lo scopo di approssimare il meno possibile la popolazione totale di pazienti con SLA/MND. Per certi aspetti, come il monitoraggio della progressione di malattia, il registro assume un valore prospettico, sebbene ciò non possa chiaramente essere utilizzato per studi eziologici prospettici sulla medesima popolazione. I dati di un registro epidemiologico devono essere attinti da più di una fonte, dal momento che alcuni studi hanno dimostrato la natura frammentaria di una singola sorgente di informazioni, anche quando queste ultime avevano un'origine clinica impeccabile.Molte fonti di dati possono non appartenere al ristretto sistema medico, ma anch'esse risultano utili nell'acquisizione di nuovi casi (Robinson IC, 1991).Si creano però alcuni problemi, come il fatto che vengono reclutati sia casi definiti clinicamente, sia quelli senza una diagnosi certa.In uno studio come il registro epidemiologico, dove gli obiettivi sono molti e l'uso potenziale è multidisciplinare e a lungo termine, i criteri di entrata dei casi non sono uguali ai criteri di analisi.Perciò il database di un registro contiene casi reclutati con criteri flessibili e con una soglia di entrata relativamente bassa. Una volta che i pazienti ammessi nello studio vengono filtrati attraverso un serie sempre più ristretta di procedure diagnostiche e di criteri, viene creato un gruppo ieratico di casi adatti a specifici studi.