La disfunzione cronica rappresenta, nella maggior parte dei casi, il risultato di molteplici danni ai nefroni, l'unità funzionale del rene, che si accumulano nel tempo. I fattori maggiormente responsabili del danno si suddividono fra quelli di natura non immunitaria e quelli immunologici. Al primo gruppo appartengono il danno da ischemia, che può colpire l'organo prelevato dal donatore ancora prima del trapianto, la differenza d'età e di taglia corporea tra donatore e ricevente, le infezioni da virus BK, la tossicità da farmaci immunosoppressori usati per prevenire il rigetto (in particolare gli inibitori della calcineurina come ciclosporina e tacrolimus), le glomerulonefriti (in particolare quando rappresentano la recidiva della malattia che aveva colpito i reni nativi), la ritardata ripresa funzionale del rene dopo l'intervento e i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione e dislipidemie.