Il gene ABCB1 è situato sul cromosoma 7 ed è composto da 28 esoni e 3843 paia di basi.Appartiene alla superfamiglia dei geni ABC (che conta altri 47 membri), sottofamiglia ABCB; codifica per la glicoproteina P, proteina transmembrana in grado di idrolizzare l'ATP e mediare il trasporto attivo di diversi substrati attraverso la membrana cellulare, in particolare degli xenobiotici dall'interno verso l'esterno della cellula. 106 All'interno di questa numerosa famiglia il gene ABCB1 è quello meglio caratterizzato per quanto riguarda la funzione biologica, i polimorfismi esistenti ed il loro ruolo nel modificare l'interazione dell'organismo con diversi farmaci.Il suo prodotto genico è espresso da molti tessuti nell'organismo umano, tra cui, ad esempio, le cellule della mucosa intestinale, gli epatociti, le cellule del tubulo renale, le cellule staminali emopoietiche e le cellule endoteliali. Molti farmaci attualmente approvati dalla FDA (Tabella 6, pagina 37) sono potenziali substrati di tale enzima, che ne media l'eliminazione dai tessuti e l'immissione nel torrente circolatorio. 107 Numerosi studi hanno attestato il ruolo di questi trasportatori nell'alterare la risposta terapeutica a diversi farmaci, in particolare per quanto riguarda i chemioterapici in campo oncologico, tanto che sono stati definiti anche geni della farmacoresistenza multipla (Multi drug resistance genes, MDR). 108 Particolarmente interessante è la dimostrazione dell'iperespressione di tali trasportatori da parte delle cellule staminali neoplastiche, osservazione che potrebbe giustificare la loro estrema capacità di sopravvivenza ai farmaci citotossici. Tuttavia gli effetti di tale sostituzione sono controversi e sembrano essere diversi a seconda del farmaco che si consideri. Anche gli effetti della sostituzione di una timina con una citosina in posizione 1236 sull'esone 12 non sono tuttora chiari, mentre per quanto riguarda l'ultimo SNPs, si sa che la presenza sull'esone 26 in posizione 3435 di una timina al posto di una citosina determina una ridotta stabilità dell'mRNA e dunque una ridotta espressione del gene. 110 Una delle prime pubblicazioni riguardo l'impatto fenotipico di queste varianti tratta proprio del polimorfismo C3435T, dimostrando che tale variante si associa in vivo a minore espressione del gene ABCB1 e più alti livelli circolanti di digossina. Da allora, molti altri hanno riscontrato associazioni analoghe riguardo altri farmaci, tra cui la ciclosporina, il tacrolimus, la nortriptilina e gli inibitori delle proteasi usati per la terapia dell'HIV. 111 Il passo successivo consiste nell'associare il genotipo non solo ad una variabilità nella farmacocinetica ma anche nell'effettiva risposta clinica alla terapia. In questa direzione vanno alcuni recenti studi che hanno messo in evidenza come l'espressione del genotipo CT in posizione 3435 determini una più probabile ripresa del sistema immunitario in seguito a terapia antiretrovirale con nelfinavir 112 , mentre al contrario è il genotipo TT ad essere associato a risposta completa alla chemioterapia preoperatoria in pazienti affette da carcinoma della mammella. 113