Il posizionamento di un nuovo CVC non è infatti sempre una procedura fattibile nel paziente oncologico, per l'eventuale presenza di condizioni cliniche che ne possono rendere impossibile l'attuazione; inoltre, almeno fino all'inserzione del nuovo catetere (che in genere si pratica al termine della batteriemia), la terapia, se non è sufficiente la via orale, deve essere somministrata attraverso un accesso periferico e può risultare molto difficoltosa per la scarsa disponibilità di vene periferiche tipica del bambino oncologico.Di conseguenza la possibilità di curare un'infezione conservando il CVC viene in genere ritenuta un successo terapeutico e le nuove ricerche terapeutiche sono indirizzate proprio a tale fine. Al riguardo si possono citare due studi prospettici che hanno evidenziato la necessità di dover asportare il CVC solo nel 2% in una casistica di 500 pazienti pediatrici neutropenici con un'infezione CVC correlata (70).I problemi che insorgono nella decisione clinica del medico di fronte al sospetto di un'infezione CVC correlata sono i seguenti:1) iniziare una terapia antibiotica (+/-antifungina) empirica, seguita al più presto da una terapia mirata.2) decidere se procedere con l'asportazione del CVC o con la "terapia antibiotica di salvataggio".3) se si opta per la terapia di salvataggio è necessario rivalutare la terapia antibiotica/antifungina considerando le diverse modalità di somministrazione oggi disponibili.1)La terapia empirica deve essere presa in considerazione quando si ha il sospetto di infezione CVC correlata, in attesa dell'esito degli esami colturali.In linea teorica dovrebbe essere indirizzata a coprire i patogeni maggiormente responsabili, ma tale approccio condurrebbe ad un utilizzo eccessivo ed inappropriato di antibiotici ad ampio spettro, con il rischio di selezionare ceppi resistenti. Un approccio più razionale consiste invece nello scegliere l'antibiotico prendendo in considerazione la situazione clinica del paziente, il tipo e la severità dell'infezione, eventuali fattori di rischio per specifici microorganismi e i dati epidemiologici e di resistenza agli antibiotici propri di ciascun centro.Le situazioni nelle quali è indicata la terapia empirica sono le seguenti (109):-presenza di un CVC (soprattutto se tunnellizzato ed inserito per via chirurgica):secondo alcuni autori il solo fatto di avere un CVC e non un accesso periferico costituisce una condizione sufficiente per iniziare una terapia empirica.-presenza, già all'esordio, di shock settico o di segni di endocardite acuta, di embolia polmonare o di infezione metastatica.-presenza di neutropenia o di immunodepressione.Per quanto riguarda la scelta del tipo di antibiotico da somministrare, la terapia empirica si basa su un antibiotico beta lattamico ad ampio spettro ad attività anti Pseudomonas, in particolare nei pazienti che si presentano con sepsi severa o shock settico e qualora si sospetti come fonte dell'infezione una contaminazione dei liquidi o dei farmaci infusi. Tra questi si può utilizzare una cefalosporina di terza o quarta generazione o una penicillina ad attività anti-Pseudomonas, tra cui piperacillina-tazobactam.Ad essa si associa, in caso di sospetta infezione CVC correlata, un antibiotico anti Gram positivi. A tale riguardo sono considerati di prima scelta i glicopeptidi, soprattutto nei centri in cui vi è un'elevata incidenza di ceppi meticillinoresistenti; la maggior parte dei centri propende per l'utilizzo della vancomicina rispetto alla teicoplanina in quanto vantaggiasa in termini di efficacia e di antibiotico sensibilità, altri preferiscono invece la teicoplanina perché è meno tossica a livello renale, non causa la "sindrome dell'uomo rosso" se viene infusa in meno di 1 ora e può essere somministrata una sola volta al giorno dopo le prime due dosi (somministrate invece ogni 12 ore).Recenti studi hanno messo in discussione l'efficacia di alcuni glicopeptidi, tra cui Alla terapia empirica deve seguire al più presto la terapia mirata, che verrà presa in considerazione in seguito.Per quanto riguarda la via di somministrazione, la terapia viene effettuata per via endovenosa nella fase acuta (se il CVC viene mantenuto viene somministrata attraverso il catetere, quindi per via centrale, mentre se viene asportato l'unica possibilità è l'accesso periferico); si passa alla terapia orale quando le condizioni si sono stabilizzate. Se il CVC è multilume è necessario ricordarsi di alternare la somministrazione dell'antibiotico attraverso i diversi lumi.2) I parametri da valutare nella scelta tra l'asportazione del CVC e la terapia antibiotica con catetere in situ riguardano:-l'eziologia microbiologica.-l'eventuale presenza delle complicanze dell'infezione, le quali comprendono:• l'evoluzione verso lo shock settico o la presenza di trombosi settica, endocardite, osteomielite o diffusione metastatica di emboli settici. • il concomitante interessamento da parte dell'infezione del tunnel sottocutaneo (nel caso di CVC tunnellizzati) o del reservoir (nel caso dei Port).Una prima importante distinzione che il medico deve effettuare all'esordio dei sintomi è quindi quella tra infezioni non complicate ed infezioni complicate: a) Per quanto riguarda le infezioni non complicate la scelta del trattamento varia a seconda del patogeno responsabile. Riporto di seguito una breve digressione sulla gestione dell'infezione diversificata per i microorganismi più frequentemente isolati (31 e 35).-Stafilococchi coagulasi negativi: se l'ospedale dispone della possibilità di eseguire solo emocolture qualitative possono insorgere dei problemi di interpretazione del risultato dell'esame colturale: tali patogeni, essendo normalmente presenti nella flora batterica cutanea, possono infatti determinare una "falsa batteriemia" dovuta ad una contaminazione cutanea al momento del prelievo, per cui è necessario definire la "vera batteriemia" come la presenza di almeno 2 emocolture positive per la stessa specie associata a sintomi e segni clinici di infezione sistemica ed in assenza di altre fonti documentabili di infezioni.Sebbene una volta fosse ritenuta sempre necessaria, oggi l'asportazione del CVC viene praticata solo nel 20% dei casi, in quanto si tratta in genere di sepsi dal decorso clinico benigno (30 e 87). Tuttavia, se il CVC non viene rimosso esiste un rischio di recidiva del 20%; in tal caso, e anche se si verifica un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente, si deve procedere con l'asportazione del CVC.L'antibiotico scelto è in genere la vancomicina (il più efficace se i batteri sono meticillino-resistenti) sia per via sistemica sia mediante la tecnica del lock antibiotico (la tecnica del lock antibiotico verrà discussa in seguito); in alternativa è possibile utilizzare un glicopeptide più recente, come la dalbavancina o il linezolid, o ancora la minociclina o la daptomicina, appartenente alla nuova classe di antibiotici lipopeptidici ciclici. Alcuni studi raccomandano l'uso di un lock costituito da minociclina, EDTA ed etanolo (111).Per quanto riguarda la durata della terapia antibiotica questa deve essere di 10-14 giorni se il CVC non viene asportato e di 5-7 giorni se invece viene asportato.-S.aureus: a causa dell'elevato rischio di complicanze, tra le quali infezioni metastatiche, endocardite e soprattutto trombosi settica, la prima scelta è rappresentata dall'asportazione del CVC anche nei casi di infezione non complicata; tale opzione si accompagna ad una più rapida risposta clinica e ad un più basso rischio di recidive (112). Tuttavia in studi recenti è stato osservato che, in un sottogruppo di pazienti senza altri accessi vascolari disponibili o con una severa trombocitopenia, si potrebbe considerare la possibilità di non rimuovere il CVC, ma di procedere con una terapia antibiotica sistemica unita alla tecnica del lock antibiotico.La scelta dell'antibiotico varia a seconda della sensibilità o meno alla meticillina: se non vi è resistenza si può optare per una penicillina semisintetica antistafilococcica, se invece si riscontra resistenza si considera l'utilizzo della vancomicina o degli altri antibiotici precedentemente considerati per gli Stafilococchi coagulasi negativi.La durata della terapia, sia in caso di asportazione sia in caso contrario, deve essere basata sulla probabilità di sviluppare una delle complicanze: l'infezione non complicata viene infatti trattata per 14 giorni, mentre quella complicata per almeno 1 mese. Il più importante fattore predittivo di infezione complicata è la persistenza di febbre e/o di batteriemia positiva per più di 72 ore dalla rimozione del CVC; in tal caso sarebbe opportuno richiedere un'ecocardiografia transesofagea per escludere un'eventuale endocardite o una trombosi delle vene centrali: secondo alcuni autori il risultato di tale esame è più importante delle precedenti variabili per la determinazione della durata ottimale della terapia.Per quanto riguarda le infezioni da altri Gram positivi in genere non richiedono l'asportazione del CVC tranne quelle sostenute da Bacillus species e Corynebacterium jeikeium.-Bacilli Gram negativi: anche in questo caso il trattamento di scelta è rappresentato dall'asportazione del CVC; è stato infatti osservato che le infezioni da tali batteri sono associate ad una più alta frequenza di recidiva se il CVC viene mantenuto in situ, che si riduce all'1% se invece viene rimosso (113). Alcuni recenti studi hanno riportato un possibile successo terapeutico mediante una terapia sistemica associata al lock antibiotico nel caso di impraticabilità della rimozione.La scelta dell'antibiotico ricade sugli aminoglicosidi (amikacina), sulle cefalosporine di terza generazione (ceftazidime) o sulle penicilline ad azione anti-Pseudomonas (piperacillina-tazobactam), mentre la durata della terapia deve essere di almeno 14 giorni, sia in caso di asportazione del CVC sia in caso contrario.-Candida species: anche le infezioni da Candida richiedono l'asportazione del CVC per le gravi complicanze che possono provocare (trombosi settica, endocardite, meningite); il mantenimento del catetere in situ si accompagna infatti non solo alla persistenza della candidemia, ma anche ad una più alta mortalità, nei confronti della quale sembra costituire un fattore indipendente di rischio (114).Molti studi hanno dimostrato che la precocità dell'asportazione del CVC può migliorare l'esito dell'infezione (migliore risposta alla terapia antifungina, diminuita morbilità e motalità) e hanno fissato a 72 ore dalla prima emocoltura positiva il valore soglia entro il quale sarebbe ottimale procedere con la rimozione (115 e 116). Raad et al. sottolineano che l'asportazione precoce del CVC è sicuramente utile in pazienti con una candidemia CVC correlata, ma potrebbe non risultare necessaria in quelli con un'infezione secondaria ad altre fonti o senza una definita origine; fondamentale è quindi una corretta diagnosi differenziale, per la quale tali autori suggeriscono di basarsi non solo sui già citati criteri microbiologici di infezione CVC correlata, ma anche su degli indicatori clinici (116). Secondo questi ultimi una candidemia è con maggior probabilità associata alla presenza del CVC se:-il paziente non ha ricevuto né chemioterapia né terapia corticosteroidea nel mese precedente l'esordio della candidemia (secondo alcuni studi la chemioterapia costituisce infatti un fattore predisponente l'insorgenza di una candidemia sia per la neutropenia sia per la tossicità gastrointestinale, che potrebbe potenziare il rischio di diffusione dei funghi dall'intestino piuttosto che dal catetere).-non vi è evidenza di una disseminazione della candidemia al suo esordio.Un corretto procedimento da seguire in caso di candidemia è descritto nella flowchart a fine paragrafo (vedi fig. 9).Nel caso di infezione da Candida sono pochi i dati a favore dell'efficacia della terapia antifungina di salvataggio associata al lock; questa è ancora in fase di studio e non può essere consigliata nella pratica ospedaliera. -l'evoluzione della sepsi in shock settico.-la presenza di trombosi settica, endocardite, osteomielite, diffusione metastatica di emboli settici.-la concomitante infezione del tunnel o del reservoir.Si deve sospettare la presenza di un'infezione complicata quando non si ha una risposta clinica e/o microbiologica entro 72 ore dall'inizio della terapia; in tal caso ulteriori esami possono essere richiesti oltre alla già citata ecocardiografia, tra cui RX del torace, TC, RMN, angiografia e flebografia.In tutti questi casi il trattamento consiste nella rimozione del CVC seguito da una terapia antibiotica/antifungina più o meno lunga a seconda del tipo di complicanza, comunque superiore rispetto alle infezioni non complicate (4-6 settimane in presenza di trombosi settica o endocardite, 6-8 settimane in caso di osteomielite).In definitiva in figura 8 è rappresentata un utile flow-chart per la gestione delle infezioni CVC correlate. -