Ad oggi numerosi agenti neuroprotettivi, comprendenti alcuni antiepilettici e infusioni di Calcio e Magnesio (Ca/Mg), sono stati testati per la loro capacità di prevenire le neurotossicità acuta da OXL.Il candidato principale era la Carbamazepina (CBZ), un noto bloccante dei canali del sodio utilizzato per ridurre l'ipereccitabilità dei nervi periferici danneggiati (White, 1999). La terapia con CBZ è stata sperimentata su 12 pazienti, trattati con schemi contenenti OXL (130 mg/mq), per valutare se i sintomi neurologici acuti fossero alleviati. Le conclusioni dello studio sono state deludenti, in quanto non solo non vi era beneficio in termini di neuroprotezione, ma la maggior parte dei pazienti manifestava effetti collaterali della CBZ (Wilson et al., 2002).Il gabapentin è un farmaco anti-epilettico, con promettente efficacia contro varie sindromi da dolore neuropatico, ad un dosaggio compreso tra 300 e 400 mg tid. In uno studio di Wong et al., in cui erano stati valutati 115 pazienti con neurotossicità secondaria a vari schemi di trattamento, il gabapentin non ha dimostrato una significativa riduzione del dolore e dei sintomi acuti della neurotossicità da OXL (Wong et al., 2005). Il pregabalin, progettato come successore più potente del gabapentin, si è dimostrato efficace nel trattamento della sindrome da ipereccitabilità in un case-report, relativo ad un paziente con neoplasia pancreatica, che aveva sviluppato neurotossicità acuta dopo chemioterapia con gemcitabina e OXL (Wasif Saif and Hashimi, 2008).Infine, le infusioni di Ca/Mg sono state testate, per la loro capacità di prevenire la neurotossicità acuta da OXL, in una coorte retrospettiva di 161 pazienti che erano stati trattati con FOLFOX per carcinoma colon-rettale avanzato. I sintomi acuti, quali le parestesie distali e periorali, erano meno frequenti e severi, mentre in nessun caso si è osservato lo pseudo-laringospasmo, supportando l'ipotesi che infusioni di Ca/Mg possano ridurre l'incidenza e l'intensità delle manifestazioni acute di neurotossicità da OXL (Gamelin et al., 2004).Gli approcci non farmacologici per prevenire la sintomatologia neurologica acuta consistono nell'evitare di ingerire bevande fredde e nel proteggere le estremità dal freddo, utilizzando guanti e calze. Ad ogni modo non esistono ad oggi farmaci che permettano di alleviare completamente i sintomi acuti, sono pertanto auspicabili studi prospettici sull'argomento.Per quanto riguarda la neuropatia cronica, il neuroprotettore ideale è quello che unisce ai classici requisiti di sicurezza ed efficacia, la capacità di non interferire con l'attività citotossica del chemioterapico. I dati disponibili attualmente su potenziali farmaci neuroprotettivi sono controversi, infatti, la maggior parte degli studi disponibili non sono randomized clinical trials (RCTs) e traggono conclusioni sulla base di casistiche limitare o di case-reports (Grothey, 2005).Amifostina (WR-2721; Ethyolo) è un profarmaco inattivo, che in seguito a defosforilazione diventa un tiolo attivo ed è utilizzato come adiuvante citoprotettivo in chemio-e radioterapia. La protezione selettiva dei tessuti non neoplastici deriva probabilmente da una maggiore attività della fosfatasi alcalina, dal pH più alto e dalla maggiore efficacia del sistema di rimozione dei radicali liberi (Santini, 2001). Gli effetti protettivi dell'amifostina per via sottocutanea sono stati dimostrati in un piccolo studio pilota su 15 pazienti affetti da CRC metastatico in trattamento con schemi contenenti OXL. In 10 su 15 pazienti gli Autori hanno osservato un miglioramento della neuropatia, secondo i criteri di tossicità WHO, quando l'amifostina era somministrata sottocute 20 minuti prima dell'OXL (Penz et al.,2001 ). Questi risultati preliminari necessitano di una conferma su un campione più numeroso, all'interno di un RCTs in doppio cieco. Inoltre la misura di outcome scelta dagli Autori possiede i limitigià descritti -delle scale comuni di tossicità.Glutatione (GSH) è un tripeptide presente soprattutto nei muscoli scheletrici e nel fegato, che agisce come agente antiossidante proteggendo le cellule da sostanze tossiche quali i radicali liberi (Reynolds et al.2007). Dati provenienti da studi in vitro hanno suggerito che il GSH potrebbe essere in grado di prevenire l'accumulo di platino nei GRD. I risultati dei trials clinici sull'efficacia del GSH sono molto promettenti. In particolare un RCT in doppio cieco, condotto su 52 pazienti, ha confrontato la somministrazione di GSH (1.500 mg/mq in infusione per 15 minuti prima della somministrazione) versus placebo (soluzione salina isotonica), dimostrando nel braccio sperimentale una significativa riduzione della neurotossicità, valutata secondo criteri clinici (NCI-CTC) ed elettrofisiologici.Nessuna differenza è stata invece osservata circa il tasso di risposte nei due gruppi, dimostrando che l'aggiunta del GSH non riduce l'attività citotossica di OXL. (Cascinu et al., 2002) Risultati analoghi sono stati ottenuti in un RCT-pilota utilizzando la glutamina per via orale. (Wang et al., 2007) L'acido á-lipoico è un altro antiossidante, che si è dimostrato efficace nel ridurre la severità della neuropatia in un trial su 15 pazienti (Gedlicka et al., 2002).Per quanto concerne l'uso dei chelanti dell'ossalato, come le infusioni di Ca/Mg, lo studio retrospettivo di Gamelin et al., già citato a proposito della prevenzione della neurotossicità acuta, ha dimostrato una certa efficacia nel ritardare lo sviluppo di neuropatia dose-dipendente. Tuttavia è molto importante sottolineare come il Combined Oxaliplatin Neuropathy Prevention Trial (CONCEPT) sia stato interrotto precocemente, perché i dati preliminari suggerivano un tasso di risposte significativamente inferiore nel gruppo trattato con FOLFOX e infusioni di Ca/Mg.Questo dato, meritevole di ulteriori chiarificazioni, sembra per ora escludere la possibilità di associare FOLFOX ad una supplementazione di Ca/Mg (Hochster et al., 2006).Un composto sperimentale non peptidico, Xaliproden, è stato sperimentato su 649 pazienti in un RCT in doppio cieco versus placebo. Sebbene il farmaco abbia dimostrato di ridurre il rischio di severa neurotossicità (gradi 3 e 4), nessun effetto è stato dimostrato sui gradi più lievi. Inoltre la somministrazione di Xaliproden non ha comunque permesso, al braccio sperimentale, di ricevere un numero maggiore di cicli di FOLFOX rispetto al gruppo di confronto (Susman et al., 2006).Infine, relativamente al dolore neuropatico, sono stati sperimentati i nuovi anti-epilettici, di ormai nota efficacia in altre forme di neuropatia dolorosa (Eisenberg E et al, 2007). I risultati ottenuti con la Carbamazepina (CBZ) ed il Gabapentin, seppur supportati da una forte razionale (OXL altera la cinetica dei canali del Na voltaggio-dipendenti e la CBZ agisce bloccando i canali del Na in maniera voltaggio-dipendente), hanno dato in realtà risultati deludenti (von Delius S et al, 2007;Mitchell PL et al, 2006 ). Ad ora gli unici risultati promettenti sembrano provenire da un RCT sull'Oxcarbamazepina (OXC), in questo studio Argyriou e colloghi hanno osservato un miglioramento significativo del TNS nei pazienti trattati con OXC (600 mg bid) rispetto al gruppo di controllo (Argyriou et al, 2006).