La causa della sindrome non è stata chiarita. Si suppone possa esserci correlazione con la sindrome da aumentata permeabilità capillare conseguente al rilascio di citochine da parte delle cellule mieloidi in differenziazione, oppure da una acquisita capacità delle cellule mieloidi mature di infiltrare organi quali il polmone dovuta alla somministrazione di tretinoina. È stato suggerito che la catepsina G possa avere un ruolo nella patogenesi della sindrome.