Dieta iposodica. L'ascite può essere mobilizzata raggiungendo un bilancio di sodio negativo: nel 10% dei pazienti con ascite (quelli che presentano concentrazioni plasmatiche di aldosterone e noradrenalina nella norma ed una sodiuria relativamente elevata) questo può essere ottenuto semplicemente riducendo l'introito di sodio a 60-90 mEq al giorno [75]. Purtroppo nella maggior parte dei casi l'escrezione renale di sodio è significativamente ridotta, cosicchè un bilancio negativo di sodio non può essere raggiunto senza far uso di diuretici [173]: anche in questi casi la dieta iposodica è importante, perché riduce il fabbisogno giornaliero di diuretici [174]. Sorprende perciò che i diversi studi clinici non abbiano dimostrato alcun vantaggio in termini di mobilizzazione dell'ascite della dieta povera di sodio rispetto a quella senza alcuna restrizione di sale [173,175]. Tuttavia un'attenta analisi rivela che la maggior parte dei pazienti arruolati in tali studi presentava una ritenzione di sodio di grado lieve-moderato, con un'escrezione urinaria in assenza di terapia diuretica ancora conservata [173,175].Paracentesi. La paracentesi rappresenta un altro provvedimento terapeutico non farmacologico per l'ascite in corso di cirrosi epatica: è una terapia efficace, rapida e sicura, ed è considerata il trattamento di scelta per l'ascite "tesa" (cioè l'ascite di grande volume) [176][177][178]. La rimozione completa dell'ascite in una singola seduta è associata ad una minor incidenza di complicanze rispetto a paracentesi ripetute di minor volume [179].La procedura è seguita da modificazioni circolatorie sistemiche: subito dopo il drenaggio e per le prime 12 ore la funzionalità circolatoria migliora, come dimostrato da un marcato incremento della gittata cardiaca e del volume circolante, da una riduzione delle pressioni nel distretto cardio-polmonare e dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico [180][181][182][183][184]; questi effetti, immediati quanto transitori, sono dovuti al fatto che la mobilizzazione dell'ascite riduce la pressione intratoracica ed aumenta il ritorno venoso. In seguito si verifica la cosiddetta disfunzione circolatoria post-paracentesi con diminuzione della gittata cardiaca, marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico a livelli superiori a quelli riscontrati prima della paracentesi, e conseguente riduzione della funzionalità renale [185,186].La disfunzione circolatoria, indicata convenzionalmente da un aumento dell'attività reninica plasmatica di almeno il 50% oltre i valori di norma [187],si sviluppa nel 60-70% dei pazienti trattati con paracentesi massiva (cioè di volume superiore a 5 litri) senza espansione del volume plasmatico, contro il 30-40% dei pazienti trattati con paracentesi e plasma-expanders di sintesi (dextrano 70 o poligelina) e solo il 15-20% di quelli trattati con paracentesi ed albumina ad un dosaggio di 8 grammi per litro di ascite drenato [187,188]. La prevalenza della disfunzione circolatoria è strettamente dipendente dalla quantità di liquido ascitico rimosso: il 18% dei pazienti che ricevono espansori plasmatici di sintesi dopo paracentesi di meno di 5 litri sviluppa questa complicanza, contro il 30 e il 54% dei pazienti a cui vengono drenati tra 5 e 9 litri ed oltre 9 litri di ascite rispettivamente; se invece al fine di ottenere un'espansione plasmatica viene utilizzata albumina la prevalenza scende al 16, 19 e 21% rispettivamente [187]. Quindi la disfunzione circolatoria postparacentesi è un'evenienza frequente nei pazienti con versamento ascitico massivo sottoposti a paracentesi di grande volume; essa può essere in parte prevenuta mediante somministrazione di plasma-expanders sintetici e quasi completamente prevenuta grazie all'infusione di albumina [187].Nonostante la disfunzione circolatoria sia del tutto asintomatica per il paziente, molti dati indicano che la sua comparsa peggiora il decorso clinico della malattia: in primo luogo essa non è spontaneamente reversibile; in secondo luogo l'iposodiemia e la riduzione della funzionalità renale sono significativamente più frequenti nei pazienti che non abbiano ricevuto plasmaexpanders, se confrontati con quelli adeguatamente trattati (17 contro 3,8% e 11 contro 0% rispettivamente) [187]; infine, la sua comparsa è associata ad aumento delle resistenze vascolari intraepatiche con aumento del gradiente di pressione portale [186]. L'insorgenza di queste complicanze porta ad una riduzione del tempo che intercorre tra la paracentesi ed una nuova ospedalizzazione e a riduzione della sopravvivenza [187].Shunt peritoneo-venoso. Lo shunt peritoneo-venoso è stato il primo trattamento specificamente creato per la terapia dell'ascite refrattaria. Nel 1974, LeVeen fu il primo ad introdurre nella pratica clinica questa protesi [189], che è costituita da un catetere intra-addominale forato e collegato attraverso una valvola unidirezionale ad un secondo catetere che attraversa la cute del collo e penetra nella vena giugulare, per poi essere posizionato nella vena cava superiore in prossimità dell'atrio destro. L'applicazione della protesi è tecnicamente semplice e può avvenire in anestesia locale, previa rimozione di buona parte del liquido ascitico dall'addome al fine di evitare complicanze precoci dovute al massivo passaggio di ascite nella circolazione sistemica, come edema polmonare, emorragia da varici esofagee, coagulazione intravascolare; è inoltre raccomandata, in via profilattica, la somministrazione di una terapia antibiotica antistafilococcica [190][191][192]. Una volta inserito, lo shunt provoca una netta espansione del volume circolante, con aumento della gittata cardiaca e riduzione delle resistenze vascolari periferiche, riduzione dei livelli plasmatici di renina, noradrenalina e vasopressina, ed aumentata risposta ai diuretici [193][194][195][196][197][198][199].L'occlusione dello shunt rappresenta purtroppo un'evenienza comune: si verifica nel 40% dei pazienti nel corso del primo anno post-operatorio per deposizione di fibrina sulla valvola o attorno al catetere endovenoso o per trombosi della vena cava [191,192,200]: quest'ultima è solitamente incompleta, ma può verificarsi l'occlusione totale con successiva sindrome della vena cava superiore. L'utilizzo di altri shunt peritoneo-venosi come la valvola di Denver o l'inserzione di un rivestimento in titanio sull'estremità dello shunt di LeVeen riduce l'incidenza di occlusione [201]. Altre complicanze a lungo termine di questo trattamento sono la fibrosi peritoneale [202] e l'ostruzione intestinale [203], entrambe causate da peritonite provocata dalla presenza del catetere in addome; tali complicanze possono rendere il successivo trapianto di fegato più difficoltoso, se non impossibile.TIPS. L'anastomosi portosistemica intraepatica transgiugulare, o TIPS, è il più recente trattamento introdotto per l'ipertensione portale: si comporta come uno shunt portocavale parallelo [204,205], e dal punto di vista teorico è in grado di correggere i due principali meccanismi della formazione dell'ascite [57,206]. Infatti riducendo la pressione portale abbassa il grado di vasodilatazione arteriosa splancnica e migliora lo scarso riempimento vascolare, sopprimendo così l'attività dei sistemi vasocostrittori endogeni ed aumentando sia la perfusione renale, sia il filtrato glomerulare, sia la risposta ai diuretici; inoltre, riducendo la pressione a livello della microcircolazione epatica e splancnica riduce la formazione di linfa a livello degli organi addominali [207][208][209][210]. La TIPS è estremamente efficace nel migliorare la funzionalità renale e circolatoria e nella gestione dell'ascite refrattaria [211]:aumentando il ritorno venoso, infatti, induce un marcato incremento della gittata cardiaca e della pressione atriale destra ed una riduzione delle resistenze vascolari sistemiche. Quest'ultima rappresenta una risposta fisiologica adattativa all'aumentata gittata cardiaca, e non una disfunzione circolatoria, come indicato dalla significativa soppressione dei livelli plasmatici di renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina, ad indicare che è avvenuto un miglioramento del volume plasmatico efficace [207,[212][213][214]. La soppressione dei sistemi vasoattivi endogeni si osserva nel corso della prima settimana dal posizionamento della TIPS e persiste durante il follow-up, mentre per ottenere l'inattivazione del sistema nervoso simpatico e della vasopressina è necessario un maggior lasso di tempo; al miglioramento della funzionalità circolatoria fa seguito rapidamente l'aumento dell'escrezione urinaria di sodio [215], che può essere riscontrato già dopo una o due settimane dal posizionamento della TIPS e persiste durante il follow-up [209]. Inoltre nell'arco di uno-tre mesi migliorano anche la concentrazione plasmatica di sodio e il filtrato glomerulare, ad indicare che è avvenuto un miglioramento della clearance dell'acqua libera e della perfusione renale [211,216]. Di conseguenza, in oltre il 90% dei casi, l'ascite regredisce lentamente fino a scomparire del tutto [210].L'encefalopatia epatica è la più frequente complicanza a cui possono andare incontro i pazienti cirrotici con ascite refrattaria trattati con TIPS: oltre il 40% di questi pazienti sviluppa encefalopatia; il peggioramento di una preesistente encefalopatia porto-sistemica avviene nel 30% dei casi [217,218].L'insorgenza o il peggioramento dell'encefalopatia epatica in seguito al posizionamento della TIPS è riconducibile principalmente a due cause. In primo luogo la presenza dell'anastomosi fa sì che una maggior quota di sangue sia sottratta alla circolazione funzionale epatica: si tratta di sangue proveniente dal distretto venoso mesenterico, e quindi ricco di composti azotati (in particolare ione ammonio), che oltrepassa il circolo portale e non viene depurato da tali prodotti, che si riversano quindi in maggior quantità nella circolazione sistemica; inoltre la TIPS sottrae al fegato una quota del sangue destinato alla circolazione nutritizia dell'organo, con il rischio di aggravare la funzionalità epatica o di indurre un'iniziale insufficienza, così predisponendo all'insorgenza dell'encefalopatia epatica [219].L'occlusione dello shunt secondaria a iperplasia dell'intima o a trombosi è un'altra temibile evenienza, e si verifica in oltre il 40% dei casi trattati con stent non ricoperti, richiedendo frequenti revisioni [211]; l'utilizzo di stent rivestiti sembrerebbe ridurre significativamente questo problema [220].Trapianto ortotopico di fegato. L'unico trattamento efficace e duraturo della sindrome epatorenale è rappresentato, ad oggi, dal trapianto ortotopico di fegato (OLT); uno studio retrospettivo ormai risalente a 15 anni fa [221] che ha messo a confronto la sopravvivenza post-OLT di 56 pazienti affetti da sindrome epatorenale e di 513 controlli non affetti da insufficienza renale ha dimostrato che la sopravvivenza a 1 e 4 anni dal trapianto è del 71 e 60% rispettivamente per il primo gruppo, e dell'83 e 70% per il secondo. La terapia immunosoppressiva somministrata in seguito al trapianto, costituita da ciclosporina ed FK506, provocò un peggioramento della funzionalità renale, con un calo del filtrato glomerulare da 94 a 60 mL/min a un anno di distanza dal trapianto in 407 pazienti non affetti da sindrome epatorenale; in 34 dei pazienti trapiantati con sindrome epatorenale, invece, il filtrato glomerulare aumentò da 14 a 44 mL/min ad un anno dal trapianto. La morbidità pre e postoperatoria risultò più alta nei pazienti affetti da sindrome epatorenale: il 32% di essi dovette essere sottoposto a dialisi prima del trapianto, ed il 10% rimase in dialisi dopo l'intervento, mentre solo lo 0,8% dei pazienti trapiantati senza sindrome epatorenale dovette essere sottoposto a dialisi dopo il trapianto; inoltre la permanenza media in ospedale fu di 42 giorni dopo la procedura per i pazienti del primo gruppo contro i 27 giorni per quelli del secondo [221].Sembra quindi che i pazienti affetti da sindrome epatorenale possano beneficiare del trapianto di fegato, pur a costo di una maggiore degenza in ospedale e di un modesto impatto sulla sopravvivenza a lungo termine [221].Altri studi eseguiti tra il 1987 e il 2002 confermarono queste conclusioni [222][223][224][225][226]: immediatamente dopo il trapianto la funzionalità renale diventa ancora più critica, e molti pazienti richiedono sedute di emodialisi (il 35% dei pazienti affetti da sindrome epatorenale contro il 5% dei pazienti con funzione renale normale); considerando che la ciclosporina ed il tacrolimus possono contribuire a questa disfunzione renale è stato suggerito che la terapia immunosoppressiva non debba essere iniziata fino al recupero della funzione renale, che avviene di solito entro 48-72 ore dopo il trapianto. Successivamente il filtrato glomerulare inizia a migliorare e raggiunge valori di 30-40 mL/min nell'arco di 1-2 mesi; le anomalie emodinamiche e neuro-ormonali che accompagnano la sindrome epatorenale scompaiono completamente entro un mese dall'intervento, ed i pazienti acquisiscono nuovamente una normale capacità di eliminare sodio ed acqua libera [227].Sfortunatamente l'applicabilità clinica di questa opzione terapeutica è bassa, in particolare per i pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1, la cui aspettativa di vita è in media inferiore alle due settimane; la sopravvivenza dei pazienti affetti dalla forma più lenta e progressiva, invece, è sufficientemente prolungata da poter permettere loro in molti casi di ricevere l'organo. Il trattamento farmacologico della sindrome epatorenale migliora la sopravvivenza in una elevata proporzione di pazienti, che possono quindi giungere al trapianto; inoltre, anche il posizionamento della TIPS può, in casi selezionati, essere utile come "ponte" fino all'intervento.Una buona proporzione dei pazienti inclusi in uno studio retrospettivo del 2002 [159] è stata sottoposta a trapianto di fegato: i pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1 trattati con successo con terlipressina prima del trapianto hanno presentato una bassa incidenza di complicanze nel post-operatorio, paragonabile a quella dei pazienti che giungono al trapianto senza essere mai stati affetti da sindrome epatorenale [228]; uno studio caso-controllo del 2004 ha confermato questi risultati: i pazienti affetti da sindrome epatorenale trattati con analoghi della vasopressina ed albumina presentano un decorso postoperatorio simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale [228].Pertanto il trattamento con terlipressina prima del trapianto di fegato [229] permette di migliorare il decorso clinico di questi pazienti, limitare la comorbidità e soprattutto aumentare la loro sopravvivenza.