Lo sviluppo di complicanze autoimmuni (disordini tiroidei anticorpo-mediati, PTI, sindrome di Goodpasture [325]) nei pazienti affetti da SM e trattati con Campath è stato associato ad elevati livelli di IL-21 [326]. A partire dalle osservazioni dei topi NOD sull'autoimmunità, è stato dimostrato che l'autoimmunità secondaria a trattamento con alemtuzumab nella SM interessa i pazienti con maggior turn-over e apoptosi delle cellule T. Questi due processi sono guidati dai livelli elevati e geneticamente determinati di IL-21.Con l'eccessiva induzione di cicli di proliferazione e morte dei linfociti T, l'IL-21 aumenta la probabilità di generare cellule T autoreattive e quindi autoimmunità.L'associazione tra linfopenia e autoimmunità è conosciuta: in condizioni di linfopenia le cellule T rimanenti subiscono un'espansione compensatoria al fine di ricostituire il sistema immunitario; questo processo, chiamato proliferazione omeostatica, si basa sulla stimolazione attraverso il complesso TCR-peptide self-MHC [327,328,329]. Inoltre le cellule T in rapida espansione acquisiscono le caratteristiche fenotipiche e funzionali delle cellule memoria, tra cui una minore dipendenza dalla costimolazione, l'abilità rispetto alle cellule naive di rispondere a dosi più basse di antigene e la rapida secrezione di citochine infiammatorie dopo ripetuta stimolazione, così da promuovere la rottura della tolleranza del self [330,331,332,333].Nonostante ciò l'autoimmunità non è una conseguenza inevitabile della linfopenia; si è osservato che i soggetti più linfopenici non sviluppano autoimmunità e questo suggerisce l'intervento di altri cofattori. E' stato dimostrato che i linfociti T dei pazienti con sclerosi multipla non trattata resistono all'apoptosi e tale resistenza è associata alla ridotta espressione della caspasi 3. Dopo terapia con alemtuzumab lo stato immunitario è completamente cambiato: le cellule T rigenerate in ambiente linfopenico proliferano molto e sono deviate verso l'autoreattività, ma sono altamente instabili e destinate all'apoptosi.Un'apoptosi sostenuta delle cellule T può spiegare come una singola dose di anticorpo monoclonale induca una linfopenia prolungata nel tempo, nonostante il farmaco abbia un'emivita di soli sei giorni e non induca deplezione dei precursori ematopoietici. I pazienti con autoimmunità secondaria presentano una maggior apoptosi delle cellule T, ma non una maggiore linfopenia rispetto a quelli senza disordini autoimmuni, suggerendo un aumentato turn-over linfocitario. Esso dipende dall'elevata espressione sierica di IL-21, una citochina capace di promuovere in vitro la proliferazione e l'apoptosi delle cellule umane T CD4+ e CD8+. I livelli di IL-21 pretrattamento sono più alti nei pazienti che hanno sviluppato disordini autoimmuni secondari; questa valutazione potrebbe essere utile per selezionare i soggetti con SM da trattare con Campath. L'IL-21 favorisce l'autoimmunità attraverso vari meccanismi, tra cui l'induzione dei linfociti proinfiammatori Th 17 [334], l'influenza sull'effetto soppressore dei T reg [335,336,337] e promuovendo la differenziazione delle cellule B e la produzione di anticorpi [338,339]. Attraverso uno smisurato turn-over dei linfociti T, l'IL-21 aumenta la probabilità che le cellule T incontrino l'antigene self con conseguente autoimmunità.Ad aprile 2011 è stata pubblicata sul Lancet Neurology un'ulteriore analisi [340] dei dati ricavati dallo studio CAMMS223 con lo scopo di valutare l'efficacia dell'alemtuzumab attraverso nuovi parametri. Sono stati analizzati:• la libertà dall'attività clinica di malattia (CDA), definita come l'assenza di ricadute e di accumulo sostenuto di disabilità durante i 36 mesi;• la riduzione della disabilità (SRD), intesa come la diminuzione superiore o uguale a 1 dell'EDSS per 6 mesi consecutivi nei pazienti con EDSS al baseline maggiore o uguale a 2;• gli outcome di efficacia in sottogruppi basati sull'età, il sesso, la regione geografica, il volume cerebrale nelle sequenze T1 e il volume delle lesioni nelle sequenze T2 alla RMN, la durata di malattia, il numero di ricadute nei precedenti 2 anni, l'EDSS. 