 Tossicità e intolleranza La terapia anti-HIV ha assunto i caratteri di un trattamento cronico e determina la scomparsa dei sintomi e delle complicanze dell'infezione. Dal momento che la qualità di vita dei pazienti è accettabile e l'aspettativa di sopravvivenza buona assumono maggior interesse e importanza le complicanze a breve e lungo termine dei farmaci antiretrovirali. Nel corso di una terapia di associazione, come la HAART, può essere difficile stabilire l'eziologia di una reazione indesiderata, dato che sostanze diverse possono provocare effetti collaterali simili, a loro volta difficilmente discriminabili da sintomi e segni dovuti all'infezione virale o alle patologie concomitanti. 68 Un ruolo importante nel determinare le reazioni avverse è svolto dalle interazioni farmacologiche, che , nel caso della terapia antiretrovirale, sono principalmente dovute al fatto che PI ed NNRTI sono substrati, a vari gradi, induttori o inibitori del CYP 450.In seguito all'utilizzo di analoghi nucleosidici è stata descritta acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica. Probabilmente, il meccanismo fisiopatologico alla base del danno cellulare è rappresentato dall'effetto inibitorio degli NRTI sulla DNA polimerasi γ mitocondriale. La disfunzione mitocondriale risultante può provocare acidosi lattica e steatosi epatica e può essere implicata nella genesi di altri effetti collaterali, come miopatie e cardiomiopatie, pancreatite e neuropatia periferica. I fattori di rischio includono il sesso femminile, l'obesità ed un uso prolungato di NRTI, anche se sono stati riportati casi senza fattori di rischio conosciuti. 69,70 I primi sintomi comprendono nausea, vomito, dolori addominali, malessere, perdita dell'appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (dispnea) o sintomi neurologici.L'acidosi lattica ha un elevato tasso di letalità e può essere associata a pancreatite, acidosi tubulare prossimale ed insufficienza epatica. L'acidosi lattica può verificarsi dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Esso va sospeso nel caso in cui si verifichi iperlactatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi. Associati all'uso di PI sono stati descritti: iperglicemia, diabete mellito di nuova insorgenza, chetoacidosi diabetica ed esacerbazioni di un diabete mellito preesistente. Queste alterazioni sembrano causate da una disfunzione delle cellule ß pancreatiche e da insulino-resistenza periferica. Modificazioni nella distribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) sono molto frequenti nei pazienti HIV positivi dopo mesi di HAART. I reperti clinici più caratteristici sono rappresentati dalla formazione di lipomi, accumulo di tessuto adiposo a livello periviscerale e a livello dell'addome (obesità centrale), regione mammaria e regione dorsocervicale, riduzione del grasso periferico, soprattutto al volto ed alle estremità, con prominenza delle vene.La lipodistrofia può comparire durante l'evoluzione naturale dell'infezione da HIV in assenza di terapia ma è più spesso associata all'uso di PI e può verificarsi anche in trattamento con NRTI. In questo caso assume caratteristiche peculiari rispetto a quella da PI, poiché può comportare la precoce insorgenza di astenia e nausea, perdita di peso, livelli più elevati di transaminasi e lattato, e più bassi livelli di albumina, colesterolo, trigliceridi, glucosio ed insulina. 71 Altri effetti collaterali sono: iperlipidemia (aumenti dei livelli dei TG e/o del colesterolo) nei pazienti trattati con PI perché tutti i componenti di questa classe interferiscono con le proteine cellulari coinvolte nel metabolismo lipidico; emorragie nei pazienti emofilici, osteopenia e osteoporosi nei pazienti sottoposti a terapia con PI; ed infine rash cutaneo comune durante l'uso di NNRTI. Una minoranza (fino al 5%) delle eruzioni cutanee da farmaci antiretrovirali è grave e può assumere le caratteristiche di Sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente fatale.