La sindrome della tripla X non è ereditaria; solitamente si verifica come un evento durante la formazione delle cellule riproduttive (ovulo e spermatozoi). Un errore nella divisione cellulare, chiamato non-disgiunzione, può andare a formare delle cellule riproduttive con cromosomi in più. Ad esempio, una cella ovocita o uno spermatozoo può ottenere una copia ulteriore del cromosoma X a causa della non-disgiunzione. Se una di queste cellule contribuisce alla composizione genetica di un bambino, esso avrà un cromosoma X supplementare in ciascuna delle sue cellule. In alcuni casi, la trisomia X si verifica durante la divisione cellulare nello sviluppo embrionale precoce.