Nei lavori originali [73], [74] le risposte ottenibili erano sovrapponibili ma si evidenziava una differenza in tossicità, con maggiore diarrea nello schema Roswell Park e maggiore mucosite nello schema Machover.Una metanalisi di nove studi randomizzati ha confermato un vantaggio significativamente rilevante a favore della combinazione 5FU/FA rispetto al solo 5FU in termini di risposte obiettive (23% vs 11%), sebbene non sia stato osservato nessun vantaggio in termini di sopravvivenza [75] .In seguito si è cercato di stabilire quale potesse essere il dosaggio ottimale di folati: sono state impiegate schedule di somministrazione che prevedevano il trattamento mensile, quello settimanale e l'impiego di alte e di basse dosi. In realtà le concentrazioni ottimali di Acido folico necessarie alla migliore modulazione sono ancora discusse: secondo Rustum sono necessarie concentrazioni di almeno 20 μmol/l [76] , mentre secondo altri Autori [77], [78] sono sufficienti concentrazioni di 1 μmol/l, quindi una bassa dose.Dal punto di vista clinico, comunque, entrambi i tipi di schema si sono dimostrati superiori al solo 5FU [79], [80] . Nel trattamento settimanale si ottengono risultati migliori con le alte dosi, nel trattamento mensile esiste invece equiattività tra alte e basse dosi [81], [82] .