Il metronidazolo e la vancomicina orale sono raccomandati come antibiotici per il trattamento dell'episodio iniziale. Il metronidazolo come farmaco di prima linea poco costoso ed efficace con basso livello di resistenza e pochi effetti avversi è impiegato per il trattamento della malattia da lieve a moderata per via orale o endovenosa, ma non dovrebbe essere usato per i pazienti critici. Il metronidazolo ha un'efficacia simile alla vancomicina per il trattamento della CDI da lieve a moderata, ma non è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della CDI. A differenza della vancomicina, il metronidazolo ha un buon assorbimento e la sua concentrazione fecale è molto bassa o nulla nei volontari sani e nel portatore asintomatico di "C. difficile".