Le MPN, invece, sono primariamente delle 'tirosin-kinopatie' [3]: esse infatti sono dovute a mutazioni che, direttamente o indirettamente, promuovono un' eccessiva attivazione dei pathways delle tirosin chinasi. Le tirosin chinasi possono essere proteine citoplasmatiche, shuttling proteins, recettori monopasso (recettori tirosin chinasici, o RTK), oppure proteine associate a dei recettori privi di attività chinasica. Pur avendo un ampio spettro di funzioni, queste proteine sono classicamente implicate nella proliferazione cellulare: gli RTK e i recettori associati a tirosin chinasi, ad esempio, sono i principali recettori dei fattori di crescita: alcuni esempi sono l'NGF, il PDGF, l' FGF, l' insulina e, per quanto concerne l'ambito ematologico, l'eritropoietina e la trombopoietina.In modo estremamente semplicistico, si potrebbe dire che le MPN sono causate da un'iperattivazione dei normali meccanismi che portano alla proliferazione: si ottengono quindi cellule simili a quelle normalmente prodotte, ma in quantità abnormi.La tirosin chinasi più celebre nel campo delle MPN è sicuramente la proteina di fusione BCR-ABL, responsabile di circa il 97% delle CML. Essa deriva dalla traslocazione t (9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22) che comporta la formazione del cromosoma Philadelphia. ABL è una tirosin chinasi con molteplici funzioni, tra cui la stimolazione della proliferazione e la regolazione della riparazione del DNA. In questa traslocazione, ABL perde l'N-terminale, dove risiedono i motivi regolatori, per cui diventa costitutivamente attiva [4]. (inoltre BCR-ABL ha un signaling leggermente diverso dall' ABL fisiologico: l'argomento sarà trattato approfonditamente in seguito).Fino a pochi anni fa, la CML era trattata con la chemioterapia tradizionale: busulfano e idrossiurea riuscivano a normalizzare leucociti e piastrine, ma con un'azione indiscriminata su tutte le cellule: in questo modo non si aveva la regressione del clone neoplastico e la sopravvivenza media era di 4 anni. In seguito si è cominciato ad usare l'IFNα, che ha un'attività anti proliferante soprattutto nei confronti delle cellule neoplastiche: la prognosi è migliorata, ma diversi pazienti non tollerano l'IFNα per gli effetti collaterali. In definitiva, l'unica speranza di sopravvivenza a lungo termine era il trapianto allogenico di midollo osseo, gravato però da una mortalità peri-trapianto del 15-35%. Grazie allo studio dei meccanismi molecolari, però, è stato possibile produrre un inibitore relativamente specifico per BCR-ABL: l'imatinib. Più del 90% dei pazienti risponde alla terapia, e più del 70%, in fase cronica, raggiunge la risposta citogenetica completa.Bisogna comunque tenere presente che, come mostrato in figura 1, queste grandi categorie non sono nettamente divise le une dalle altre: le MDS e le LAM, come già detto, hanno molti punti in comune; ma vi sono punti di contatto anche con le MPN, tanto che la WHO ha istituito una categoria apposita per alcune patologie, chiamata MDS/MPN; inoltre, è frequente che alcune MPN evolvano a LAM, verosimilmente a causa di un'aumentata instabilità genetica che provoca l'accumulo di nuove mutazioni.Questa breve introduzione dimostra come, da un certo punto di vista, le patologie ematologiche siano un ambito privilegiato. La corrispondenza tra mutazioni genetiche, quadro ematologico e clinico è in alcuni casi estremamente calzante, come nei casi di CML o LAM M3, rendendo questi disordini dei perfetti candidati per la target therapy .Sicuramente i due esempi presentati sono tra i casi più fortunati, ma vi sono molte altre patologie che hanno già beneficiato dello studio approfondito dei meccanismi molecolari che ne stanno alla base: ad esempio le neoplasie associate a eosinofilia e alterazioni di PDGFRA o PDGFRB o FGFR1, così come le MPN Jak2 positive per cui sono in fase di studio degli inibitori specifici.Soprattutto per quanto riguarda le MPN, quindi, individuare la mutazione genetica che ne sta alla base o che ne accelera la progressione, sembra essere, ad oggi, la strada migliore per tentare di combatterle; il lavoro riassunto in questa tesi va appunto in questa direzione. 