L'amiodarone esplica il suo principale effetto bloccando le correnti IKr (correnti del potassio "rapide"), benché in somministrazione cronica venga bloccata anche la corrente IKs (correnti del potassio "lente"); tale fenomeno è testimoniato nella pratica clinica dal prolungamento dell'intervallo QT. Il blocco dei canali per il potassio comporta una incapacità da parte della cellula miocardica di ritornare nei tempi fisiologici al potenziale di riposo; in particolare, viene a essere prolungato il periodo refrattario (vedi immagine), condizione che comporta un impedimento elettrico nella genesi di nuovi potenziale d'azione nelle cellule con bassa soglia di eccitabilità, con conseguente marcato effetto anti-aritmico.