La metilazione del DNA è una delle più studiate modificazioni epigenetiche, soprattutto negli ultimi anni, e contribuisce al silenziamento genico grazie ad alcuni enzimi della famiglia del DNMT (compresi DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, e DNMT3L) che catalizzano il legame di un gruppo metilico (CH3) al carbonio 5 della citosina.Come in altre neoplasie, metilazioni aberranti, che portano a silenziamento inappropriato di geni oncosoppressori, sono molto diffuse nei tumori della tiroide. È quindi concepibile che con la metilazione si possa accelerare la genesi tumorale con progressione verso il cancro della tiroide.Esempi di questi geni includono RASSF1A, TIMP3, SLC5A8, DAPK e il recettore dell'acido retinoico β2 (RARβ2) (71) .Figura 8. Geni implicati nella patogenesi del tumore tiroideo (71) .RASSF1A esercita la funzione di regolatore negativo della proliferazione cellulare attraverso l'inibizione della progressione G1 / fase S, la sua frequenza di metilazione nei malati di cancro alla tiroide è di circa il 15-75% (71) . L'ipermetilazione di RASSF1 stimola la crescita tumorale e ne induce un comportamento clinico più aggressivo. La percentuale media di metilazione di RASSF1 nel carcinoma papillare tiroideo è dell'8,9%, mentre è del 2,1% nei tessuti normali; essendo un evento precoce della patogenesi del carcinoma tiroideo, potrebbe essere usato come marker diagnostico in combinazione con P16 e RARβ2 (72) .L'inattivazione tramite metilazione del gene PTEN si verifica in vari tumori della tiroide, in particolare nel carcinoma follicolare e nel carcinoma tiroideo anaplastico (ATC) (73) .DAPK è una proteina oncosoppressore: la sua espressione anormale blocca il processo regolare di apoptosi portando allo sviluppo della neoplasia (74) .SLC5A8 è un gene oncosoppressore nel cancro del colon: anche se molti articoli hanno evidenziato l'ipermetilazione di SLC5A8 in 9 su 10 carcinomi papillari tiroidei. Il meccanismo biologico sottostante non è ancora del tutto chiaro, si ritiene che la bassa espressione di SLC5A8 sia correlata alla mutazione BRAF V600E (75) .In generale, la metilazione dei geni oncosoppressori sopracitati in fenotipi aggressivi di carcinoma papillare fornisce forti evidenze riguardo all'importanza di questi meccanismi nella patogenesi tumorale; anche se i pathway sottostanti non sono ancora totalmente chiari e richiedono ulteriori studi. 