Sin dagli anni '80, sono stati sintetizzati decine di analoghi, solo alcuni dei quali sono stati sperimentati e mostrano un profilo farmacologico e di efficacia assai superiore a quello dei loro "predecessori". Oggi sono già sotto sperimentazione clinica il "pemetrexed" sale di sodio, che sembra risultare molto promettente e superiore al metotrexato, e derivati quali il "raltitrexed", il "plevitrexed" ed il "nolatrexed".