Nel 1571 i cavalieri di San Giovanni di Gerusalemme, da Malta, parteciparono alla grande battaglia di Lepanto, al fianco di austriaci, spagnoli, genovesi, veneziani e pontifici contro la flotta ottomana, sotto il comando di don Giovanni d'Austria, figlio naturale dell'imperatore Carlo V. Gli Ottomani erano inferiori nel numero di cannoni, nella capacità di manovra e nella velocità, e alla fine della giornata la quasi totalità della loro flotta era distrutta o catturata. Le navi maltesi erano schierate all'ala destra: la loro ammiraglia fu abbordata da più navi nemiche, ma l'equipaggio si difese con tale energia che, quando infine le altre navi cristiane arrivarono ad aiutarli, trovarono solo un tappeto di cadaveri, tra i quali erano ancora vivi soltanto tre cavalieri, feriti e privi di sensi. L'episodio è riferito anche da Miguel de Cervantes (che combatté a Lepanto) nel "Don Chisciotte".