La diagnosi di retinoblastoma è basata su dati clinici e le indagini invasive sono raramente necessarie. Si raccomanda, comunque, prima di adottare una qualsiasi procedura diagnostica invasiva, di consultare un oncologo oculare.Di fondamentale importanza è un'accurata anamnesi. Talora una storia familiare di retinoblastoma non viene riferita perché i genitori ignorano la natura ereditaria della malattia. La perdita di un occhio nell'infanzia può essere giustificata, dai genitori al bambino, come il risultato di un trauma e non come la vera ragione dell'enucleazione.Un'anamnesi che riveli prematurità, infezioni neonatali o la presenza di anomalie sistemiche (dimorfismi, ritardo mentale, segni cutanei di facomatosi) richiede un'attenta valutazione ed adeguati protocolli diagnostici.L'esame del fundus dei parenti di primo grado può spesso documentare la presenza di un retinoma o di un retinoblastoma spontaneamente regredito e quindi smascherare il carattere ereditario del tumore.Uno studio completo comprende un esame del segmento anteriore e posteriore di entrambe gli occhi, una valutazione pediatrica e radiologica e studi genetici.Gli ultrasuoni, pur non costituendo un esame diagnostico, forniscono un valido aiuto nel riconoscimento di un retinoblastoma. Le calcificazioni, visualizzabili mediante gli ultrasuoni, sono tipiche del retinoblastoma e molto rare nelle uveite.