Recentemente la via vaginale ha mostrato numerosi vantaggi anche rispetto alla somministrazione orale.La formulazione di progesterone micronizzato in crema vaginale assicura un valido assorbimento e permette di ottenere concentrazioni plasmatiche di circa 12-13 ng/ml (pari alle concentrazioni tipiche della fase luteale), che rimangono in circolo per circa 12 ore.Tale formulazione di progesterone, grazie al salto del "first pass" epatico, richiede dosaggi minori per produrre concentrazioni elevate di progesterone a livello del tessuto endometriale.La preparazione di progesterone naturale in gel di policarbophil utilizza un sistema di distribuzione che sfrutta le proprietà bioadesive del policarbophil (un polimero bio-aderente non immunogeno) di attaccarsi alla superficie dell'epitelio vaginale, cosa che consente un rilascio controllato di progesterone, per un periodo di circa 48 ore con una singola somministrazione.Le concentrazioni plasmatiche di progesterone sono inferiori ai livelli fisiologici corrispondenti alla fase luteinica (spesso al di sotto di 5 ng/ml), mentre la risposta endometriale è una trasformazione tipicamente secretiva e di tipo sincrono.L'azione del progesterone sull'endometrio uterino è mediata da un trasporto diretto dalla vagina all'utero o "effetto di primo passaggio uterino"; tale ipotesi del "first uterine pass effect" trova conferma nel fatto che la concentrazione di progesterone nel distretto venoso periuterino è superiore alla concentrazione nel sangue periferico (Bulletti et al, 1997). Cicinelli et al. (1996) hanno recentemente confrontato i livelli sierici di progesterone su campioni prelevati dall'arteria radiale e dall'arteria uterina e hanno potuto confermare la distribuzione preferenziale, statisticamente significativa, all'utero in caso di somministrazione vaginale.Il regime terapeutico costituito da estrogeni più una preparazione di progesterone vaginale in gel ha dimostrato di ridurre gli effetti collaterali quali depressione, cefalea, aumento di peso.La preparazione di progesterone vaginale in gel, somministrato dal 15° al 24° giorno, ha dimostrato di potere garantire un miglior controllo del sanguinamento, poiché nel 95% dei casi nessun episodio di spotting si è verificato, e il sanguinamento si è presentato tra il 1° e il 4° giorno dall'interruzione del regime terapeutico (un pattern di sanguinamento simile a quello da contraccettivi orali).Questi studi dimostrano che la somministrazione vaginale di progesterone naturale massimizza gli effetti terapeutici e riduce i potenziali effetti collaterali legati alle concentrazioni sistemiche del progestinico (Miles RA et al 1994).