Nel corso della malattia possono presentarsi praticamente tutti i segni e i sintomi espressione di un danno più o meno esteso a carico del SNC; alcuni sono particolarmente frequenti e possono pertanto essere definiti tipici.Il nervo ottico, il cui rivestimento mielinico è costituito da oligodendrociti, è a tutti gli effetti una porzione del SNC ed è frequentemente interessato dal processo morboso. La NORB costituisce la sindrome d'esordio in circa il 25% dei casi (4): essa si caratterizza per una riduzione unilaterale del visus che si sviluppa nell'arco di diversi giorni, spesso associata a desaturazione dei colori (discromatopsia); non raramente prima della riduzione della vista può essere presente dolore oculare, esacerbato dai movimenti o dalla pressione del globo. Il coinvolgimento simultaneo di entrambi i nervi ottici non è frequente ma è possibile che, a distanza di tempo, ambedue risultino colpiti.Alla valutazione obiettiva è possibile documentare una riduzione più o meno severa dell'acuità visiva associata ad un reperto oftalmoscopico normale: il fundus oculi è infatti frequentemente indenne, in assenza di segni edema (neurite retrobulbare). Nelle forme di più vecchia data la papilla può apparire atrofica, così come può essere presente un'alterazione cromatica della porzione temporale della retina che prende il nome di pallore temporale: tale reperto è provocato dalla sofferenza delle fibre che formano il fascio papillo-maculare, molto importante per la visione distinta; pazienti con talePochi!minuti! 20%! Poche!ore! 20%! Qualche! giorno! 30%! Qualche! settimana! 20%! Qualche!mese! 10%! Lasso!temporale!di!insorgenza!del!primo!sintomo! suggestivo!di!SM! ! ! ! La!Sclerosi!Multipla! ! ! ! 58!reperto oftalmoscopico presenteranno quindi una severa e permanente riduzione dell'acuità visiva. In caso di NORB unilaterale, per via della compromissione della via afferente del riflesso fotomotore, è possibile rilevare nell'occhio sano una riduzione della componente consensuale del riflesso. I PEV dei pazienti con NORB sono alterati e dimostrano un aumento della latenza dell'impulso alla stimolazione pattern reversal.Tale indagine è molto sensibile anche in pazienti del tutto asintomatici, tanto da poter essere utilizzata per dimostrare la disseminazione spaziale delle lesioni nei casi in cui l'esordio sia stato rappresentato da una CIS differente dalla NORB. La RMN dell'encefalo, con l'eventuale aggiunta di tagli mirati sui nervi ottici, si dimostra altrettanto sensibile. Entro un massimo di due settimane circa il 50% dei pazienti mostra un completo recupero; solo la discromatopsia si caratterizza per una minor tendenza alla risoluzione.Secondo Frequenti già all'esordio, parestesie, disestesie, allodinie, ipo ed iperestesie più o meno estese sono espressione del coinvolgimento delle fibre dei fasci ascendenti. Non raramente i dolori cronici riferiti dal paziente hanno tutte le caratteristiche del dolore neuropatico centrale.Le lesioni midollari spesso comportano anomalie sfinteriche (ritenzione urinaria, iperattività vescicale con incontinenza da urgenza, dissinergia vescico-sfinterica con sensazione di incompleto svuotamento, stipsi ostinata fino all'ileo dinamico) e turbe della sfera sessuale; i problemi di impotentia coeundi nel maschio e di anorgasmia in entrambi i sessi possono costituire una menomazione fisica e psicologica molto invalidante, oltre che un comprensibile motivo di ritrosia durante la raccolta anamnestica. Le infezioni delle vie urinarie sono all'ordine del giorno soprattutto nei! ! ! La!Sclerosi!Multipla! ! ! ! 62!pazienti di sesso femminile e, quando croniche o recidivanti, costituiscono fattore di rischio per pielonefrite e danno renale.Accanto ai disturbi ascrivibili al processo demielinizzante, frequentissimi sono quelli che possono essere ricondotti ad una vera e propria disfunzione neuronale; in particolare, più del 60% dei pazienti affetti accusa, durante il corso della malattia, una sindrome depressiva più o meno grave. Col progredire della malattia, assieme alla progressiva atrofia corticale apprezzabile alla RMN, si osserva spesso un progressivo impoverimento delle funzioni cerebrali superiori: il paziente può iniziare ad accusare deficit attentivi, mnesici, prassici e, nei casi più avanzati, un quadro di franca demenza.Talora anche il comportamento può risultare alterato: il paziente può infatti presentarsi incongruo, fatuo, disforico o persino euforico, come se nulla gli importasse delle sue condizioni di salute; questa condizione di anosodiaforia dai tratti prefrontali fu descritta dallo stesso Charcot, che la definì come "stupida indifferenza". L'atteggiamento di questi pazienti, definito non a caso sclerotico, può essere in taluni casi talmente eclatante e disfunzionale da porre il dubbio diagnostico di malattia psichiatrica.I disturbi meno frequenti in assoluto sono quelli caratteristici di deficit focali della corteccia cerebrale; al contrario le manifestazioni irritative non sono rare e possono manifestarsi con maggiore facilità nei pazienti che presentano una o più lesioni al confine tra sostanza bianca e sostanza grigia.Uno dei sintomi maggiormente invalidanti della SM è la fatica, la quale arriva ad interessare circa l'85% dei pazienti indipendentemente dallo stadio di malattia e del grado di disabilità. Essa non sembrerebbe legata ad alcuna localizzazione di malattia e la sua fisiopatologia rimane pertanto ancora in gran parte sconosciuta: se infatti gli altri sintomi della malattia derivano bene o male da lesioni localizzate in punti precisi del SNC, in questo caso viene a mancare una correlazione univoca. Le ipotesi più interessanti riguarderebbero la presenza di lesioni nei gangli della base (138), la presenza di atrofia dei lobi parietali (139) e la diffusa debolezza muscolare, interessante sia i muscoli degli arti che i muscoli respiratori (140,141). È stato anche proposto che alla base della sintomatologia ci siano il processo demielinizzante e il danno assonale (142,143). L'ipotesi etiologica più accreditata è quella secondo la quale la fatica sarebbe conseguenza dell'aumentata quantità di mediatori e citochine infiammatorie, che sarebbero responsabili di un'attivazione sproporzionata del sistema immunitario, così come avviene in altre malattie autoimmuni (144). Diverse evidenze supportano l'ipotesi! ! ! Aspetti!clinici,!diagnosi!e!prognosi! ! ! ! 63!che alla base della fatica ci sia il processo infiammatorio cronico: è del resto noto che talvolta la fatica può rappresentare l'unico sintomo di una ricaduta di malattia accompagnata dalla formazione di ampie lesioni nel SNC che sono altrimenti del tutto asintomatiche (121). La maggioranza dei pazienti non arriva mai a definirsi "stanco" ma si limita a lamentare una eccessività faticabilità, sproporzionata rispetto agli sforzi fisici effettuati e che si manifesta anche in assenza di effettive limitazioni motorie. Un'utile definizione