La tosse è caratteristicamente non produttiva, peggiora durante la notte ed è spesso associata a faringodinia ed ostruzione nasale 79 .L"incidenza di questo tipo di tosse è riportata in una percentuale variabile dal 13 al 30% dei pazienti trattati con tali farmaci 80 . Si osserva con particolare frequenza nelle donne nella fase peri e post menopausale 75 .Compare di solito entro 7 gg dall"inizio della terapia, ma può tardare fino a 6 mesi.Scompare entro 2-4 giorni dalla sospensione del farmaco, ma a volte richiede fino a 4 settimane. Ricompare se si riassume lo stesso farmaco, o un altro appartenente alla stessa categoria.La patogenesi di tale tipo di tosse non è ben conosciuta. Sembra che la bradichinina, il cui catabolismo è inibito dagli ACE-inibitori, giochi un ruolo importante. La bradichinina stimola le fibre C-afferenti e può indurre il rilascio di peptidi pro-infiammatori 81 82 .Bronchite eosinofila non asmatica 83 Gibson et al. 84 hanno, per primi, individuato un gruppo di pazienti con tosse cronica, responsiva ai corticosteroidi, che presentavano, all"esame dello sputo indotto, una bronchite eosinofila, una spirometria e monitoraggio del picco di flusso normali ed assenza di iperresponsività bronchiale. Queste caratteristiche distinguono la bronchite eosinofilica dall"asma bronchiale. 85 Il trattamento con corticosteroidi inalatori (budesonide 400mg, due volte al giorno) è efficace nel far regredire la tosse e l"eosinofilia bronchiale. 86 Tosse di origine non identificata 87 La prevalenza della tosse di origine non identificata varia notevolmente a seconda delle casistiche 88 2 .Si suppone che in questa categoria possano rientrare alcuni casi in cui la tosse cronica rappresenta la somatizzazione di un disturbo psicologico (tosse psicogena). Quest"ultima può essere presa in considerazione in pazienti con particolare habitus psicologico, in cui le altre indagini siano risultate negative. Si accompagna, spesso, a sindromi ansiose. La diagnosi avviene per esclusione o a seguito di una terapia mirata 89 .Un"interessante ipotesi è quella avanzata da Ternesten-Hasseus et Al 90 , che propongono il termine "iperreattività sensoriale" a indicare una condizione in cui i sintomi irritativi delle vie aeree sono indotti dall"inalazione di forti profumi o sostanze chimiche, caratterizzata da un" iperresponsività alla capsaicina. Sebbene la patogenesi di tale sindrome non sia ancora stata chiarita, è possibile che fattori individuali come un"aumentata permeabilità della mucosa e un abbassamento della soglia nervosa giochino un ruolo.Recenti osservazioni indicano che la risposta tussigena alla capsaicina è significativamente correlata all"espressione di recettori vanilloidi sulle fibre nervose bronchiali 91 . È noto che i TRPV1 sono incrementati e iperreattivi nei pazienti con tosse cronica 92 -95 . Tale fenomeno è un indice di danno neuronale ed è caratterizzato da un"aumentata produzione di fattore di crescita neuronale (NGF) 96 97 . Varie condizioni possono causare danno neuronale 98 , inclusi deficit nutrizionali, tra i più comuni dei quali vi è il deficit di vitamina B12, che è una causa riconosciuta di neuropatia periferica sensoriale. Il deficit di vitamina B12 causa sintomi e grave degenerazione neuronale, con mielinolisi, che stimola la produzione di NGF 99 . Questi meccanismi suggeriscono che il deficit di vitamina B12 possa avere un ruolo nella tosse cronica di origine inspiegabile.