Il comportamento alimentare è un fenomeno complesso che risulta dall'interazione tra l'ipotalamo e differenti altre aeree cerebrali ed è influenzato da diversi fattori, inclusi input olfattivi, visivi, emotivi e cognitivi, e segnali periferici neuronali ed ormonali. Questa complessa rete neuro-ormonale fa sì che nell'adulto sano il peso corporeo si mantenga relativamente costante, nonostante le variazioni quantitative e qualitative dell'introito alimentare. L'ipotalamo è il centro chiave della regolazione dell'appetito e della sazietà, e si basa su reti neuronali che sovrintendono alla regolazione a breve termine, e su reti ormonali che sovrintendono alla regolazione a lungo termine del peso corporeo, attraverso l'espressione di differenti ormoni da parte del tratto gastroenterico e del tessuto adiposo.Il SNC riceve segnali neuronali già prima dell'ingestione del cibo, tramite afferenze sensoriali che vengono integrate a livello corticale ed hanno un ruolo nella cosiddetta fase cefalica della digestione, che differisce tra soggetti obesi e non: la sola visione del cibo determina infatti nei primi un maggior afflusso ematico alla corteccia parietale destra, con un aumentato stimolo della fame. I segnali di sazietà provenienti dal sistema gastroenterico si basano sull'attività di chemocettori e meccanocettori distribuiti lungo tutto il canale alimentare, coinvolti nella regolazione a breve termine del senso di sazietà; il soggetto obeso presenta una capacità gastrica superiore al soggetto normopeso, necessitando quindi di un maggiore introito di cibo per attivare i meccanocettori di parete. Oltre ai meccanocettori di parete, altri meccanismi del segnale di sazietà sono legati all'attività degli ormoni gastrointestinali e di un numero via via crescente di molecole di segnale identificate dalle ricerche neuroendocrine degli anni recenti. Tali segnali includono sostanze quali la leptina e l'insulina prodotte nel tessuto adiposo e nelle ß-cellule pancreatiche, e la colecistochinina, il glucagon-like-peptide 1 (GLP-1), la grelina e il peptide YY prodotti nel tratto gastrointestinale. Questi segnali agiscono a livello ipotalamico modulando l'espressione di neuropeptidi quali il neuropeptide Y, l'AgRP e l'orexina, che stimolano l'appetito (neuropeptidi oresizzanti), e l'espressione di neuropeptidi come la pro-opiomelanocortina e l'α-MSH, coinvolti nell'induzione del senso di sazietà (neuropeptidi anoresizzanti).Una ulteriore via oresizzante fisiologica è costituita dal sistema cannabinoide endogeno ipotalamico. 20 La grelina è un peptide identificato come ligando naturale del recettore dei GH Secretagoghi sintetici; viene sintetizzata nello stomaco ed, in minor misura, a livello enterico, pancreatico, renale, ipofisario, ipotalamico e placentare. La grelina agisce tramite specifici recettori ipotalamici che comportano l'aumentata secrezione di neuropeptide Y e di un peptide correlato, l'AgRP, ad azione oresizzante. 21 La somministrazione di grelina nell'animale da laboratorio e nell'uomo, sia normopeso che obeso, causa un aumentato introito di cibo ed un diminuito dispendio energetico con conseguente incremento ponderale. 22 L'apolipoproteina A-IV, prodotta dal fegato in risposta all'assorbimento di lipidi, agisce sul SNC con effetto anoresizzante. L'enterostatina è un peptide derivato dalla degradazione intraluminale di un peptide pancreatico precursore, la cui secrezione è stimolata da un alto contenuto lipidico nella dieta; sebbene la somministrazione su animali da laboratorio di enterostatina riduca l'assunzione di cibo, tale effetto non è stato dimostrato nell'uomo. Il gastrin-releasing peptide, la neuromedina B e C e la bombesina sono peptidi secreti dalla mucosa gastrica con effetto anoresizzante che si esplica attraverso afferenze vagali ed effetti centrali. 23 Gli ormoni endocrini pancreatici insulina e glucagone, per quanto primariamente coinvolti nell'omeostasi glicidica, hanno un ruolo anche nella regolazione a livello centrale dell'assunzione di cibo. Recettori per l'insulina sono presenti in molte aree cerebrali, compresi nuclei ipotalamici responsabili del controllo sulla nutrizione. Poiché inoltre i livelli basali di insulina sono proporzionali alla quantità di tessuto adiposo, questo ormone agirebbe come segnale della quantità di energia immagazzinata. Il rilascio insulinico sia basale che post-prandiale aumenta in misura proporzionale all'aumentare del grasso corporeo, che si associa da parte sua quasi invariabilmente ad un certo grado di resistenza insulinica. 20 L'aumentato rilascio di glucagone che avviene in risposta al pasto, fatta eccezione per i pasti composti da carboidrati puri, è parte integrante della fase cefalica della digestione ed è del tutto indipendente dalla presenza di cibo all'interno del lume gastroenterico.La somministrazione di glucagone nell'animale da laboratorio causa un diminuito introito di cibo. L'amilina, sostanza co-secreta dalle β-cellule pancreatiche insieme all'insulina, è stata individuata come mediatore della regolazione dell'assunzione di cibo con effetto anoresizzante. Tra i mediatori centrali che regolano l'assunzione di cibo vi sono anche alcune amine: la noradrenalina, con effetto oresizzante, e dopamina e serotonina ad effetto anoresizzante. Il tasso di energia immagazzinata sotto forma di tessuto adiposo è costantemente monitorato a livello ipotalamico al fine di ottimizzare il bilancio energetico. Tale monitoraggio avviene tramite ormoni quali la leptina, un peptide prodotto dal gene ob espresso principalmente nel tessuto adiposo: i livelli sierici di leptina aumentano all'aumentare della massa adiposa, costituendo un importante segnale di energia immagazzinata. 20,24 Il legame della leptina ai suoi recettori ipotalamici determina la ridotta espressione dei neuropeptidi oresizzanti quali il neuropeptide Y, l'AgRP e gli endocannabinoidi ipotalamici, e l'aumentata espressione di quelli anoresizzanti quali l'α-MSH.Sfortunatamente, la resistenza recettoriale alla leptina, caratteristica della maggior parte dei soggetti obesi, rende la somministrazione di leptina esogena di scarsa utilità clinica. 25 Inoltre, un'innumerevole quantità di ormoni influenza l'assunzione di cibo, come i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, la somatostatina, l'ormone della crescita e il suo fattore di rilascio, l'estradiolo, il progesterone, la prolattina.La regolazione dell'assunzione del cibo è basata infine anche sulla composizione stessa dell'alimentazione: la cosiddetta ipotesi glucostatica propone cioè che le variazioni del tasso plasmatico di glicemia possano influenzare positivamente o negativamente il senso di fame. Mentre l'ipoglicemia è un potente stimolo all'introduzione di alimenti, è di interesse igienico-comportamentale osservare come i cibi ricchi di carboidrati semplici soprattutto in forma liquida abbiano una ridotta capacità di indurre sazietà. 26 Le diete dei paesi occidentali stanno diventando sempre più ricche in lipidi a discapito degli altri nutrienti; i lipidi forniscono più energia a parità di quantità rispetto ai carboidrati e ai lipidi, determinando un fenomeno di "sovra-alimentazione passiva": mentre le proteine ed i carboidrati determinano un precoce senso i sazietà, i lipidi determinano uno stimolo rallentato, con conseguente apporto calorico eccessivo.