Normalmente, la natura della mutazione è un buon indicatore della gravità delle manifestazioni cliniche e c'è un perfetto accoppiamento tra il genotipo, il livello di attività dell'enzima ed il fenotipo. Tuttavia, sono stati descritti pazienti con incongruenze tra il fenotipo biochimico e clinico ed il genotipo 72,73,74,66 . In particolare, negli ultimi anni sono stati studiati diversi soggetti con mutazione IVS 1 e comparsa dei primi sintomi tra l'età infantile e la quinta decade di vita; non sembra che le alterazioni riscontrate nel secondo allele possano spiegare una così ampia variabilità sintomatologica 75 .Nelle differenze fenotipiche intervengono, certamente, diversi fattori genetici ed ambientali, come: il mosaicismo somatico, la presenza di una seconda mutazione, l'interazione con altri geni, lo stile di vita, la dieta, l'attività fisica intrapresa.In particolare, dobbiamo prendere in considerazione la possibilità di mutazioni de novo; infatti, sebbene si tratti di un evento piuttosto raro nelle malattie a trasmissione autosomica recessiva, alcuni casi sono stati riportati. Quando queste si formano durante l'embriogenesi, si determina un mosaicismo somatico che può essere la causa di manifestazioni cliniche ad insorgenza più tardiva, rispetto a quanto atteso dall'analisi degli alleli mutati 78 .È importante sottolineare che le incongruenze genotipo-fenotipo sono estremamente più comuni nelle forme più lievi della patologia. Nella forma rapidamente progressiva, la mutazione è incompatibile con la produzione di enzima attivo; in questa situazione i prodotti di altri geni o fattori di tipo ambientale non possono modulare in alcun modo la gravità della malattia.Diverso è il discorso per le forme più lievi, in cui una piccola percentuale di enzima efficiente è presente, per questo l'entità del danno tissutale può dipendere da un numero maggiore di elementi 77 .Studi clinici compiuti valutando l'attività di GAA su colture di fibroblasti hanno dimostrato come questa sia in grado di differenziare bene le forme ad esordio infantile rispetto a quelle late-onset, presentando però un elevato grado di sovrapposizione circa l'attività misurata nelle forme infantili e adulte 135 .