La displasia aritmogena viene definita come una patologia su base genetica trasmessa prevalentemente per via autosomica dominante.Esistono rare varianti autosomiche recessive che sono la Malattia di Naxos 25 e la Sindrome di Carvajal. 26 La prima è legata alla mutazione della Placoglobina (17p21) e si manifesta con una tipica triade sintomatologica: ARVC, cheratosi palmo-plantare e capelli lanosi. 31,32 La sindrome di Carvajal, invece, è legata alla mutazione della desmoplachina1 (6p23-24) e si manifesta con: cheratosi palmoplantare, capelli lanosi e coinvolgimento del ventricolo sinistro con cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa. Nelle forme recessive omozigoti la penetranza è del 100%, la sintomatologia è sempre presente e spesso si manifesta durante l'adolescenza. 30 Le mutazioni responsabili della patologia coinvolgono i desmosomi: strutture proteiche che concorrono alla formazione dei dischi intercalari a loro volta alla base del sincizio miocardico. Il venir meno di queste strutture comporta un distacco dei cardiomiociti con apoptosi, necrosi e innesco di un processo flogistico cronico. Questa condizione viene ulteriormente peggiorata in caso di stress meccanico.Le proteine desmosomiali vengono raggruppate in tre famiglie: le caderine desmosomiali (desmogleina e desmocollina), le Armadillo Proteins (placoglobina e placofillina) e le plachine (desmoplachina). Le caderine hanno un dominio extracellulare che garantisce l'adesione cellula-cellula e un dominio intracellulare che lega le Armadillo, le quali, a loro volta, sono legate alle plachine intracellulari. 5 Ad oggi sono state identificate svariate mutazioni responsabili delle alterazioni desmosomiali alla base della cardiomiopatia: conosciamo 300 mutazioni su 12 geni diversi e queste mutazioni coinvolgono prevalentemente i geni che codificano per 5 proteine desmosomiali che sono la desmoplakina (DSP,6p24), la plakophillina-2 (PKP2, 12p11), la desmogelina-2 (DSG2, 8q12), la desmocollina-2 (DSC2 8q12.1) e la plakoglobina (PG,17q21).Il genePKP2 è responsabile di circa il 35-40% delle mutazioni, mentre le mutazioni a carico di DSP, DSG2 e DSC2 rendono conto di un altro 15-20% di casi.Sono state identificate come determinanti nella patogenesi dell'ARVC anche mutazioni che non colpiscono direttamente il sistema desmosomiale: desmina (DES), proteina transmembrana 43 (TMEM43), transforming grow factor beta3 (TGFß3), lamina A/C (LMNA), titina (TTN), phospholambano (PLN), alfa catenina (CTNNA3) 27,28 e l' isoforma cardiaca del recettore della rianodina-2 29 L'estrema variabilità genotipica rende ragione delle differenti manifestazioni fenotipiche e cliniche della patologia che può estrinsecarsi in maniera diversa anche all'interno della medesima famiglia. Aumentano la variabilità fenotipica anche fattori ambientali e genetici non direttamente causativi della malattia.