Più tardi, in Norvegia, Robsahm et al. dimostrarono una miglior sopravvivenza di quei pazienti affetti da tumore della mammella, del colon e della prostata diagnosticati e trattati in estate e autunno rispetto a quelli in cui era stata fatta diagnosi durante l'inverno e la primavera. Analizzando i risultati ottenuti, osservarono inoltre la non coincidenza tra la variazione stagionale della sopravvivenza e quella dell'incidenza [243] .Porojnicu et al. dimostrarono una variazione stagionale simile per quanto riguarda i pazienti affetti da linfoma di Hodgkin [245] e da tumore della mammella [246] . Questi risultati ipotizzano un possibile ruolo della stagione di diagnosi e di trattamento nei confronti della sopravvivenza di questi pazienti, prima di tutto attraverso la variazione della produzione cutanea di vitamina D, conoscendo l'effetto di soppressione della crescita tumorale indotto da questo ormone.Nel 2006 Lim e collaboratori, coinvolgendo più di un milione di pazienti neoplastici, affetti da tumore della mammella, del colonretto, del polmone, della prostata e altre sedi, analizzarono nel dettaglio il ruolo del mese di diagnosi rispetto alla sopravvivenza degli individui in esame [247] . Confermando anch'essi una sostanziale stagionalità della sopravvivenza di questi pazienti, dimostrarono una prognosi migliore per quei tumori diagnosticati in estate e in autunno rispetto alle diagnosi invernali, in particolare per il tumore della mammella e del polmone, con una maggiore evidenza di stagionalità nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile [248][249][250] . Inoltre, Lim et al., ipotizzano l'esposizione alle radiazioni ultraviolette nel periodo antecedente la diagnosi quale fattore predittivo della sopravvivenza, in quanto principale fonte di sintesi della vitamina D, ormone responsabile della soppressione della crescita tumorale [251][252][253][254] . È importante considerare la possibilità che l'effetto stagionale può dipendere da altri fattori, oltre alla luce del sole e alla vitamina D, come ad esempio un aumento del numero delle diagnosi durante l'estate e una maggiore prevalenza delle infezioni durante l'inverno, responsabili di una precoce morte nei pazienti neoplastici.Studiando l'incidenza del tumore mese per mese, si sono evidenziati in particolare due mesi con una ridotta incidenza: Agosto e Dicembre, che riflettono probabilmente il periodo di vacanze estive e Natalizie [247] . In particolare, per quanto riguarda il tumore del colonretto, si evidenzia, nello studio di Lim et al., una sopravvivenza leggermente aumentata in pazienti diagnosticati nei mesi estivi, risultato confermato già da altri studi [244] . Mentre per il tumore del polmone è emersa una variazione stagionale significativa per quanto riguarda la mortalità, in entrambi i sessi, anch'essa già indagata in precedenti studi [255][256][257] e associata principalmente all'attività antiproliferativa della vitamina D a livello del parenchima polmonare.Sempre in Norvegia, nel 2007, Moan e collaboratori confermano un differente rischio relativo di morte dei tumori del colon in base al mese di diagnosi con una prognosi migliore del 20-40% per le diagnosi effettuate in autunno rispetto a quelle invernali [258] .Raggruppando le diagnosi primaverili con quelle estive e quelle autunnali con quelle invernali non si evidenziano più differenze significative. Suddividendo il gruppo di pazienti in esame in quelli con un'età inferiore o uguale a 65 anni e quelli con più anni, la variazione tra estate e inverno sembra leggermente più importante nel gruppo di soggetti più giovani, in accordo con i risultati di precedenti studi [243,247] e con una riduzione della fotosintesi della vitamina D 3 in seguito all'invecchiamento [259] , senza differenze in base al sesso e alla regione geografica di residenza dei pazienti. mortalità per le diagnosi estive di carcinoma della prostata, del colonretto, del polmone e della mammella, approfondiscono i loro risultati suddividendoli in a breve e lungo termine [260] . A circa un mese dalla diagnosi la prognosi migliore si ha per i tumori diagnosticati durante l'estate (HR 0.81 * 95% IC 0.75-0.86]), risultato probabilmente dovuto ad un aumento della mortalità nei mesi invernali già presente nella popolazione generale a causa di una stagionalità delle cause di decesso, maggiore durante l'inverno di circa il 30% rispetto all'estate, ad esempio per le infezioni delle alte e delle basse vie respiratorie quali polmoniti e influenza [261,262] , contratte dal paziente in seguito all'anestesia e all'intervento chirurgico, nonché malattie coronariche [263,264] , quali infarto cardiaco e fibrillazione atriale, e cerebrovascolari [265] . A questo proposito, in uno studio condotto da Iversen et al. sulla variazione stagionale della mortalità post-operatoria dei pazienti sottoposti a interventi chirurgici per l'asportazione di un tumore del grosso intestino [266] , non è possibile identificare una significativa variazione stagionale della mortalità a 30 giorni dall'atto operatorio: questi risultati mettono in luce in realtà un picco, di dubbia interpretazione, nel mese di Luglio.Roychoudhuri e collaboratori sottolineano inoltre la variazione dell'incidenza della malattia neoplastica durante l'anno in associazione a fattori sociali e a variazioni della disponibilità del sistema sanitario, in particolare durante il periodo di vacanza estivo o in occasione di eventi religiosi. Ad esempio, nel Sud-Est dell'Inghilterra, l'incidenza di tumore è inferiore rispetto ai risultati attesi nei mesi di Agosto e Dicembre. Bisogna però tener presente anche che durante il periodo estivo il paziente si reca dal medico per dei sintomi meno eclatanti e si diagnosticano un maggior numero di casi di tumori in uno stadio precoce rispetto a quelli diagnosticati durante l'inverno, spesso associati a sintomi più gravi, come ad esempio una polmonite in un tumore del polmone, con quindi una significativa mortalità a breve termine. I pazienti diagnosticati nei mesi di minore incidenza hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti diagnosticati nei mesi con una alta incidenza (Thames Cancer Registry, dati non pubblicati). Adattando i risultati in base alla variazione di incidenza di tumore ed al back-ground della mortalità della popolazione generale, la stagionalità della sopravvivenza nel primo mese dopo la diagnosi sembra attenuarsi. Questo non avviene però per il tumore del polmone preso singolarmente: i pazienti con una neoplasia polmonare hanno un più alto rischio di infezioni respiratorie non soltanto per la presenza della neoplasia, possibile fonte di infezione, ma anche perché nella maggior parte dei casi si parla di soggetti fumatori con le comorbidità a questo associate quali le broncopneumopatie croniche ostruttive, anch'esse causa di colonizzazione bronchiale da parte di patogeni [267] . Inoltre l'immunosoppressione dovuta alla chemioterapia non può che contribuire ad una più marcata suscettibilità alle infezioni durante i mesi invernali. Nel periodo di follow-up da 1 anno a 5 anni dalla diagnosi si viene a perdere questa sostanziale variazione della sopravvivenza dei pazienti oncologici.In seguito ad un follow-up superiore a 5 anni, si evidenzia uno shift stagionale importante: si ha una riduzione significativa della mortalità esclusivamente per le diagnosi effettuate nei mesi autunnali, in particolare per quanto riguarda il tumore mammario e quello polmonare. Per ciò che concerne il tumore del polmone è opportuno ricordare che solo il 5% dei pazienti è vivo a 5 anni per cui il risultato a lungo termine ha uno scarso significato.Invece, per il tumore della mammella ciò potrebbe implicare un meccanismo protettivo associato alla stagione di diagnosi. A questo proposito si ricorda che un periodo di 5 anni libero da malattia è spesso considerato come una guarigione ma Rosen et al. osservarono che il rischio di ricorrenza del tumore mammario rimaneva elevato fino a 12 anni dopo la diagnosi [268] .Alla luce di questi risultati, uno studio Australiano del 2009 [269] , arruolando 26.060 casi di melanoma diagnosticati dal 1986 al 2004, indaga il rapporto tra il numero di tumori diagnosticati in estate e quelli in inverno, esaminando quindi la variazione stagionale della diagnosi e il suo effetto sulla sopravvivenza di questi pazienti. Evidenziarono una maggior frequenza della diagnosi di questo tumore cutaneo durante i mesi estivi di circa il 46%, come già osservato in studi precedenti [270][271][272][273][274][275] . I casi diagnosticati in primavera, estate e autunno presentano una lieve riduzione della mortalità rispetto a quelli diagnosticati durante l'inverno e quest'ultimi sono caratterizzati da un aumento della profondità di invasione. Aggiustando i risultati per fattori confondenti quali il sesso, la sede anatomica, l'anno in cui è stata fatta diagnosi e l'età alla diagnosi, viene a mancare l'ipotesi di una prognosi peggiore per i melanomi diagnosticati durante i mesi invernali.In uno studio del 2009 condotto da Holmberg e collaboratori in Svezia [276] , si osserva un più elevato hazard ratio della mortalità in uomini e donne in cui era stata fatta diagnosi rispettivamente di tumore della prostata o della mammella durante la stagione estiva, con un relative hazard di 1.20 (95% CI 1.15-1.25) in Luglio per i carcinomi prostatici e di 1.14 (95% CI 1.09-1.19) in Agosto per le neoplasie della mammella quando comparati con la diagnosi effettuata nel mese di Gennaio. Questa differenza, in contrasto con le precedenti affermazioni, coincide con il minor numero di casi diagnosticati al giorno e una più elevata incidenza di stadi avanzati durante l'estate, il tutto probabilmente dovuto, secondo gli Autori, ad una minor attenzione da parte del sistema sanitario durante i mesi estivi a causa della carenza del personale, in quanto periodo di vacanza nella maggior parte delle strutture ospedaliere dei Paesi Occidentali, nonché per una presentazione più tardiva del paziente in quanto anch'esso restio a partecipare agli screening organizzati e a recarsi dal medico ai primi sintomi in occasione delle ferie [277,278] . Uno studio del 1991 condotto da Akslen e collaboratori evidenziò una periodicità anche nella presentazione di metastasi epatiche in pazienti affetti da tumore dello stomaco, della mammella, renale e colorettale [279] . La variazione stagionale tende ad essere più marcata nei soggetti di sesso femminile e nei pazienti più anziani. La periodicità è stata valutata attraverso l'aumento del peso del fegato alla morte del paziente; il periodo di maggiore mortalità ne segue uno di massimo aumento di questo indice.Gunnarsson et al. pubblicarono nel marzo del 2010 una ricerca in cui evidenziarono la maggior frequenza di presentazione di tumore del colon durante l'estate con un'indicazione d'urgenza al trattamento chirurgico [280] , manifestandosi quindi con un sanguinamento macroscopico, un'occlusione intestinale o una perforazione. I casi di carcinoma colorettale che si manifestano in urgenza variano dal 9 al 33%. Questi si riducono sempre più grazie all'attuazione dei programmi di screening [281] . Livelli socioeconomici più bassi, un'età più avanzata e la difficoltà nell'accedere ai servizi di cura sono maggiormente associati a questo tipo di manifestazione. Precedenti lavori evidenziarono un peggioramento della prognosi di questi tumori [282][283][284] ed anche in questo studio i casi esaminati presentarono alla diagnosi uno stadio più avanzato di malattia, con interessamento dei linfonodi o conferma di metastasi a distanza, una mortalità a 30 giorni dall'operazione del 11% ed una sopravvivenza a cinque anni del 18% (p < 0.001), circa il doppio in confronto al gruppo di pazienti trattati in elezione. Lo screening attraverso la ricerca del sangue occulto in un campione di feci ha un importante effetto sulla mortalità a lungo termine dei pazienti affetti da tumore del colonretto [285] . L'affidabilità del FOBT è stata dimostrata, in uno studio italiano condotto da Grazzini nel 2010 [286] , essere inferiore durante l'estate a causa di una riduzione della concentrazione dell'emoglobina associata ad un aumento delle temperature climatiche.Lo studio evidenzia inoltre una riduzione delle diagnosi di tumore del grosso intestino nei mesi estivi con un più elevato tasso di falsi negativi durante l'Estate e un aumento del numero di cancri intervallo, il quale si ripercuote ovviamente sulla sopravvivenza a lungo termine di questo gruppo di pazienti.