Anche se la letteratura sostiene un possibile stimolo infettivo del sistema immunitario come fattore scatenante, già ipotizzato più di un secolo fa da Charcot, non si è ancora riusciti ad individuare con ragionevole certezza il o i microrganismi coinvolti 51,52 . Sebbene molti virus siano stati associati alla SM 53 , non è stata riportata alcuna prova specifica che li colleghino direttamente allo sviluppo della malattia.Modelli animali hanno però dimostrato che alcuni virus "lenti" potrebbero provocare quadri molto simili alla SM 54 . Inoltre possiamo affermare che almeno tre malattie del SNC a carattere demielinizzante siano causate da virus: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), sostenuta dal papovavirus Jhon Cunningam (JCV), l'encefalomielite post-infettiva e la mielopatia associata ad infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono state, inoltre, descritte analogie tra la SM e la paraparesi spastica tropicale, verosimilmente correlata al virus T-linfotropico dell'uomo (HTLV-1).Per spiegare l'eziologia infettiva sono stati proposti due modelli: il primo, elaborato da Kurtzke sulla base di un picco epidemico di SM nelle Isole Far Øer nel decennio tra gli anni '40 e '50 55 , prende il nome di ipotesi della prevalenza e, secondo questo modello, la SM sarebbe causata da un patogeno ubiquitario presente in maggiore quantità nelle aree del mondo dove la malattia è più frequente che provocherebbe, nella maggioranza dei soggetti, un'infezione persistente del tutto asintomatica, chiamata affezione primaria della SM (PMSA) e che solo raramente si complicherebbe con la malattia neurologica conclamata. La seconda ipotesi è la cosiddetta ipotesi dell'igiene, ritenuta valida anche per altre malattie immuno-mediate, la quale sostiene che il ritardato contatto con agenti infettivi e l'insufficiente varietà di stimoli antigenici, in età infantile, causino risposte immunitarie aberranti nel momento in cui il contatto con i microrganismi patogeni o con altri antigeni avvenga in età più tardive. Al contrario, una maggiore esposizione o, addirittura, una riesposizione all'infezione nei primi anni di vita, conferisce protezione contro l'autoimmunità in età successive 56 . A sostegno di questa teoria, uno studio caso-controllo ha dimostrato che una maggiore esposizione dei bambini durante i primi sei anni di vita è inversamente proporzionale al rischio di sviluppare la SM 57 .Nel corso degli anni numerosi virus sono stati considerati quali possibili attori nella patogenesi. Sono stati presi in esame soprattutto i virus con envelope, sia a RNA che a DNA, quali i myxovirus, molti paramyxovirus, il virus vaccino, i togavirus, il gruppo degli herpesvirus, i retrovirus ma anche molti virus privi di pericapside.Uno tra i più studiati in passato è stato il paramyxovirus, agente causante il morbillo, la cui presenza nel SNC dei pazienti affetti non è però mai stata dimostrata, forse, a causa della sua capacità di integrarsi nel DNA dell'ospite.L'attenzione si è concentrata sull'Epstein-Barr virus (EBV) come possibile causa o fattore scatenante [58][59][60] . Sembrerebbe che chi ha contratto la mononucleosi infettiva abbia un rischio di almeno 20 volte superiore rispetto a coloro che non hanno mai contratto l'infezione 61 e i soggetti maggiormente predisposti sarebbero quelli con titoli anticorpali anti-EBV Nucler Antigen 1 (anti-EBNA 1) più elevati 62 . A sostegno dell'ipotesi igienica, di cui si è parlato in precedenza, il rischio di malattia sarebbe minore se il contatto si presentasse durante l'infanzia 63 . Le prove sulla presenza di EBV nel tessuto cerebrale dei pazienti affetti sono contrastanti [64][65][66][67] . Una difficoltà nel dimostrare un legame tra il virus e SM è che l'evidenza sierologica del virus può essere trovata nell'83%-90% degli adulti nell'emisfero occidentale 68,69 , anche se la sieropositività tra i pazienti adulti affetti è vicina al 100%, quindi significativamente superiore rispetto ai controlli sani 60,[70][71][72][73] .È stato ipotizzato che l'infezione da citomegalovirus possa essere protettiva nei confronti della SM. Alcuni studi hanno dimostrato che l'associazione negativa persiste sia nei casi ad esordio pediatrico che in quelli ad esordio adulto 74,75 . Non è chiaro però se questa associazione sia causale o episodica, né si sa con precisione come tale infezione possa avere questo ruolo.Anche il virus Varicella zoster (VZV) è stato collegato alla SM [76][77][78] . Uno studio casocontrollo ha trovato particelle virali e DNA del virus in campioni di liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con recidive acute 77 ; al contrario, non sono state osservate in campioni di casi in remissione. Questi risultati suggeriscono che lo zoster possa partecipare, o essere attivato contemporaneamente, alle esacerbazioni della malattia, anche se questi dati richiederebbero una conferma con ulteriori studi.Merita una citazione a parte la Sardegna dove, nel 50% dei pazienti sardi con malattia in fasi iniziali, è stato isolato un retrovirus denominato MS-associated retrovirus (MSRV), la cui presenza si correla con la progressione della patologia, trovandosi infatti nel 100% dei pazienti con malattia di lunga durata 79 . Lo stesso virus però è stato isolato anche in altre patologie, ad esempio nel liquido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide, quindi non rappresenta l'agente eziologico patognomonico della SM, anche se risulta attivato in determinati individui, forse per predisposizione genetica, e potrebbe contribuire all'evoluzione della malattia.Un possibile ruolo eziologico è stato infine ipotizzato anche per alcuni batteri, tra cui la Borrelia Burgdorferi, l'Acinetobacter e lo Pseudomonas Aeruginosa, per la somiglianza tra gli antigeni batterici ed antigeni self come la glicoproteina della mielina oligondrocitaria (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG).Le indagini siero-virologiche condotte fino ad ora non sono state in grado di arrivare ad una attribuzione eziologica definitiva e i dati ottenuti non sono risolutivi e spesso non sono stati confermati in corso di verifiche successive. D'altra parte, indipendentemente da un possibile ruolo eziologico, è ormai accettato che i virus possano determinare recidive cliniche (in alcuni di essi anche l'attività radiologica della malattia): infatti quest'ultime sono spesso precedute da un episodio infettivo virale 76 .