La RMN ha rivoluzionato la diagnosi e la gestione della SM; anomalie caratteristiche sono riscontrate in più del 95% dei pazienti. Un aumento della permeabilità vascolare, dovuto al danno della BEE, è dimostrato dall'impregnazione del parenchima con gadolinio (Gd). Tale impregnazione si manifesta nelle fasi precoci dello sviluppo della lesione demielinizzante ed è utilizzata come marker dell'infiammazione. L'intensificazione del contrasto con Gd persiste per circa un mese e la placca di demielinizzazione residua rimane visibile, per un tempo indefinito, come area focale di iperintensità, nelle immagini spin-echo (T2-pesate) e in densità protonica. Le lesioni sono orientate perpendicolarmente alla superficie ventricolare e questo corrisponde al quadro patologico di demielinizzazione perivenosa ("dita di Dawson"). Le lesioni sono multifocali a livello del cervello, del tronco cerebrale e del midollo spinale. Le lesioni di dimensioni superiori a 6 mm localizzate nel corpo calloso, nella sostanza bianca periventricolare, nel tronco cerebrale, nel cervelletto e nel midollo spinale sono state particolarmente utili sotto il profilo diagnostico. Sono stati proposti diversi criteri per l'uso della RMN nella diagnosi di SM.Il volume totale delle anomalie di segnale nelle immagini T2-pesate (il "carico lesionale") mostra una significativa ma debole correlazione con la disabilità clinica, così come le misurazioni dell'atrofia cerebrale. Rispetto all'iperintensità in T2, le macchie nere possono essere un marker migliore di demielinizzazione irreversibile e perdita assonale, nonostante questa caratteristica dipenda dal momento di acquisizione dell'immagine. Aspetti di più recente individuazione alla RMN, come il rapporto di trasferimento di magnetizzazione (RTM) e le immagini di spettroscopia protonica con risonanza magnetica (SRM), possono fungere da marker sostitutivi della disabilità clinica. Ad esempio la SMR può qualificare molecole quali l'N-acetil aspartato (NAA), che è un marker di integrità assonale, mentre la RTM può distinguere la demielinizzazione dall'edema.