Nel 1908 è stato descritto da Seibenmann, un professore di otorinolaringoiatria a Basilea, in Svizzera, quello che sembra essere il primo caso di malattia di Urbach-Wiethe. Nel 1925, Friedrich Miescher, un dermatologo svizzero, l'ha individuata su tre pazienti simili. Una descrizione completa della malattia di Urbach-Wiethe è stata fatta nel 1929 da un dermatologo e un otorinolaringoiatra viennesi, Urbach e Wiethe. Il nome originale di "lipoidosis cutis et mucose" è stato cambiato in "proteinosi lipidica della cute et mucose" per via della convinzione di Urbach che la condizione fosse dovuta a depositi anormali di lipidi e proteine all'interno dei tessuti. Alcuni hanno discusso circa l'ipotesi che la malattia fosse in realtà una forma di mucopolisaccaridosi, amiloidosi o anche di porfiria. La scoperta della mutazione al gene ECM1 come causa della condizione ha fornito un modo definitivo per differenziarla da queste altre condizioni.