La sindrome di Chédiak-Higashi è causata da mutazioni loss-of-function nel gene "CHS1", localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1-1q42.1-q42.2, che codifica per LYST, una proteina regolatrice del traffico lisosomiale. La mutazione determinerebbe alterazioni della morfologia di questa proteina portando alla formazione di granuli giganti derivanti dall'autofagocitosi dei melanosomi in tutte le cellule nucleate.