Le proteine prioniche cellulari (PrPc) sono presenti in tutti i tessuti corporei, ma a livelli più alti nel cervello e nelle cellule nervose. Il ruolo esatto della PrPc non è noto ma, probabilmente, interviene nel trasportare messaggi tra alcune cellule del cervello ed è indispensabile per la replicazione dell'agente infettivo e la comparsa dei disturbi. Per ragioni ancora non note, si possono verificare errori nel ripiegamento della proteina prionica cellulare (PrPc) che la rendono difficilmente attaccabile dall'apparato cellulare che smaltisce le proteine. La formazione di proteina prionica patologica (PrPp) porta alla formazione di piccoli aggregati che attraverso meccanismi non ancora ben chiari causano il danno alle cellule nervose. La PrPp, inoltre, causa il ripiegamento anomalo di altre proteine prioniche cellulari agendo come uno stampo e, attraverso questo meccanismo, infetta altre cellule e si propaga all'interno del sistema nervoso. Alla fine, gruppi di cellule cerebrali vengono uccisi e il danno al cervello causa i disturbi mentali e fisici associati alla malattia di Creutzfeldt-Jakob e porta a morte. I prioni possono sopravvivere nel tessuto nervoso, come cervello e midollo spinale, per un tempo molto lungo, anche dopo la morte.