L'attività antiepilettica della zonisamide sembrerebbe dovuta alla riduzione dei movimenti transmembrana degli ioni sodio e calcio, verosimilmente per un'azione sui rispettivi canali voltaggio-dipendenti. Quet'azione determina un rallentamento dei processi di depolarizzazione della membrana e della comparsa del potenziale d'azione e riduce la possibilità di diffusione delle scariche epilettiche, ostacolando l'insorgenza di attività epilettica.<br>