 Skip Metastasis: per -Skip Metastasis‖ s'intende la presenza di linfonodi coinvolti da malattia localizzati al di sotto dei livelli normalmente attesi per la sede del tumore. Esiste una stretta relazione tra -Skip Metastasis‖ e comparsa di metastasi a distanza, valutata del 41,2%; influenzano, inoltre, la sopravvivenza a 5 anni, riducendola al 17%. Extracapsularità (R+) ed infiltrazione perineurale: molti studi hanno riportato che la presenza di R+ riduce la sopravvivenza fino al 50%, raddoppiando l'incidenza di recidive locali ed è fortemente predittiva di metastasi a distanza. La frequenza di extracapsularità è pari al 65-80% per i tumori di dimensioni maggiori di 3 cm e la rottura capsulare può essere interpretata come fattore predittivo di cattiva prognosi nei pazienti con malattia avanzata III e IV stadio. Si avanza l'ipotesi di usare l'extracapsularità come criterio per selezionare i pazienti per la chemioterapia. Dimensione dei linfonodi: valori compresi tra i 3 e 6 mm di diametro sono definite micrometastasi che, secondo studi effettuati da Ambrosch e coll., si aggirano attorno al 7,6% di casi durante dissezioni del collo sopraomoioidee. Metastasi linfonodali occulte: da studi di Eicher si evidenziano metastasi occulte linfonodali nel 18% dei pazienti sottoposti a svuotamento linfonodale profilattico e nel 68% di quelli con dissezione terapeutica. Ciò a dimostrare che pazienti N0 con caratteristiche cliniche e patologiche sfavorevoli, anche in assenza di malattia clinicamente dimostrabile sul collo, sono a rischio di sviluppare metastasi loco-regionali, con conseguente modificazione della prognosi.Gli altri fattori prognostici legati alla neoplasia, come già ricordato, sono rappresentati dal grading del tumore e dal valore T del TNM, dalla ploidia, dall'indice mitotico e dall'angiogenesi, così come dai margini di resezione in corso di intervento di exeresi.Riguardo allo stadio T, da uno studio del Camargo Hospital è stata rilevata un'associazione significativa tra le dimensioni del tumore e l'incidenza di metastasi: Tra i fattori prognostici attualmente in studio sono da menzionare i markers tumorali rappresentati dall'enzima glutatione transferasi-p (GST-p) e dalla proteina antiapoptotica Bcl-2; il primo giocherebbe un ruolo positivo di risposta ai farmaci chemioterapici ed il secondo sarebbe un indicatore di scarsa risposta alla terapia standard. Inoltre sono attualmente oggetto di studio la over-espressione della p53, i livelli sierici di IL-2 e l'EGFr.(tabella 2.1)