Per la maggior parte delle tipologie, la sindrome di Ehlers-Danlos è causata da un difetto nella sintesi di un collagene (un componente della matrice extracellulare) e altre proteine del tessuto connettivo. Si trasmette per via genetica. Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15 delle 23 coppie di cromosomi umani e un totale di più di 19 forme diverse di collagene. Con l'eccezione del tipo cifoscoliosi, che ha carattere autosomico recessivo, gli altri sono dominanti. L'origine del tipo ipermobilità rimane tutt'oggi sconosciuta.