Le alterazioni cliniche e biochimiche indotte da un'eccessiva e sostenuta produzione di glucocorticoidi sono ben note e appare evidente come molte di esse siano estremamente ani a quelle che si possono osservare nei pazienti aetti da DMT2, da sindrome metabolica o da intolleranza glicidica, tutte patologie che hanno in comune l'insulino-resistenza. In particolare l'eccesso di glucocorticoidi determina in quasi l'80% dei pazienti aetti da sindrome di Cushing la comparsa di intolleranza glicidica o franco DMT2.Pertanto, è intuitivo ricercare quanto frequentemente una maggiore produzione di glucocorticoidi, seppur subclinica, possa essere responsabile della comparsa di DMT2 o di alterazioni a carico del metabolismo dei carboidrati.Negli ultimi anni diversi autori hanno rilevato, in maniera indipendente, una prevalenza nettamente più elevata di Sindrome di Cushing in pazienti con DMT2, sottoposti a screening. Tali dati hanno indotto a rivede l'epidemiologia della patologia, coinvolgendo la comunità scientica in una discussione sulla necessità di ampliare le indicazioni allo screening, includendo una popolazione più ampia e che non presenti necessariamente i segni e sintomi tipici della malattia.Ripercorrendo la letteratura degli ultimi decenni si sono osservate numerose dierenze sia nei risultati ottenuti, sia nella numerosità campionaria degli studi eettuati.Tra i primi lavori pubblicati va ricordato quello di Leibowitz et al [106], in cui si segnala una prevalenza della sindrome di Cushing del 3% nella popolazione diabetica tipo II con scarso controllo glicemico (HbA1C>9%). E' da segnalare nel 2000 la pubblicazione di un piccolo studio argentino che prendeva in considerazione 48 pazienti aetti da DMT2 in sovrappeso, in uno dei quali è stata posta diagnosi di sindrome di Cushing (2.1%) [144].Successivamente lo studio di Catargi et al. ha preso in esame 200 pazienti diabetici in sovrappeso/obesi e con scarso controllo glicemico; la stima della prevalenza della sindrome di Cushing è risultata di circa il 2% [105]. Più recentemente Chiodini et al.hanno condotto uno studio multicentrico caso-controllo comprendente 294 pazienti diabetici e 189 controlli e hanno riscontrato una prevalenza del 7% [107]. Un recente lavoro italiano del 2007 ha preso in considerazione una casistica più ristretta: 100 pazienti con DMT2, ma di recente diagnosi e senza alcun criterio di selezione come lo scarso controllo glicemico o l'obesità; in questo caso è stata evidenziata una prevalenza di sindrome di Cushing dell'1% [108]. Da tutti questi lavori è inoltre emerso che, nei pazienti in cui è stata posta diagnosi di sindrome di Cushing e successivamente trattati, si è vericato un miglioramento di diverse variabili, tra cui soprattutto il controllo glicemico.Non tutta la letteratura, tuttavia, è concorde nel riportare una percentuale più elevata di diagnosi di sindrome di Cushing nella popolazione diabetica. Tra questi va ricordato lo studio prospettico di Liu et al. [145], in cui sono stati studiati 154 pazienti diabetici e non è stato evidenziato alcun caso di sindrome di Cushing.Analogamente Newsome et al. hanno valutato 171 pazienti con DMT2 e hanno riscontrato una prevalenza di sindrome di Cushing non suciente per ritenere giusticata l'introduzione dello screening per tale patologia nella popolazione diabetica [146]. Ancora più recente è il lavoro di Mullan et al. [147] in cui sono stati valutati 201 pazienti diabetici ad alto rischio per la sindrome di Cushing (ipertesi, soprappeso, scarso controllo glicemico), ma non si è giunti ad alcuna diagnosi di tale patologia, ottenendo invece un elevato numero di falsi positivi. Pertanto gli autori hanno concluso che lo screening della sindrome di Cushing nella popolazione diabetica non possa essere introdotto nella comune pratica in quanto non presenta un adeguato rapporto costi-beneci.Dalla conoscenza della siopatologia delle due malattie emerge una reciproca inuenza: da un lato l'iperincrezione di glucocorticoidi determina sovente alterazioni del metabolismo glucidico, ma anche lo stesso diabete o i vari quadri legati all'insulinoresistenza potrebbero essere responsabili di modiche a carico dell'asse ipotalamoiposi-surrene. Per quanto concerne i rapporti tra glucocorticoidi e regolazione del metabolismo glucidico, è noto che il cortisolo appartiene al gruppo degli ormoni della contro-regolazione che agiscono incrementando i valori di glicemia basale e contrastando l'attività insulinica. Questo eetto è dovuto sia ad un'azione a livello epatico, dove i glucocorticoidi stimolano la gluconeogenesi, sia a livello periferico, poiché essi riducono l'uptake di glucosio da parte del tessuto muscolare, adiposo e connettivo. E' quindi evidente come l'ipercortisolismo sia responsabile di alterazioni del metabolismo glucidico che possono portare a semplice insulino-resistenza o a vero e proprio DMT2.Si può però anche ipotizzare che l'ipercortisolismo osservato nei pazienti diabetici o con insulino-resistenza non sia la causa dell'alterato metabolismo glucidico, ma sia una sua conseguenza. Infatti si sono evidenziate, in pazienti con sindrome metabolica, diverse alterazioni a carico dell'omeostasi dei glucocorticoidi, sia di tipo centrale che periferico, [148]; l'insulino-resistenza è alla base di queste alterazioni che quindi possono essere attese anche nei pazienti aetti da DMT2. Per quanto riguarda la regolazione centrale dei glucocorticoidi, si è osservata una maggiore attivazione dell'asse ipotalamo-iposi-surrene nei pazienti con sindrome metabolica. Un ruolo centrale nell'iperattivazione di tale asse è svolto dall'obesità centrale, tipica della sindrome metabolica, frequente nel DMT2 e con un ruolo cruciale nell'indurre insulino-resistenza. Il tessuto adiposo viscerale infatti non è inerte, ma può essere considerato un organo con funzioni endocrine, poiché rilascia numerose sostanze attive su diversi tessuti, anche a distanza; tra le più importanti vanno ricordate la leptina, il TNFα e IL-6, il PAI-1, angiotensinogeno, ACE e acidi grassi liberi. Il TNFα e IL-6 non sono direttamente prodotti dal tessuto adiposo, ma dai macrofagi attivati che sono stati reclutati all'interno del grasso viscerale attraverso il rilascio MCP-1 da parte degli adipociti. Tali citochine hanno un ruolo chiave non solo nella patogenesi dell'insulino-rsistenza e dell'aterosclerosi, ma anche nell'iperattivazione dell'asse ipotalamo-iposi-surrene. In realtà l'IL-6 è in grado di agire anche direttamente a livello surrenalico, dove stimola il rilascio di cortisolo, indipendentemente dai valori di ACTH; quest'azione diretta si esplica quando i valori di IL-6 rimangono cronicamente elevati [149] [150].La persistenza di un cronico incremento dei valori di cortisolo peggiora l'obesità centrale, attraverso meccanismi sia diretti, stimolando l'accumulo di adipociti a livello viscerale, che indiretti, tramite l'annullamento dell'azione beneca del GH e degli steroidi gonadici. Si instaura quindi un circolo vizioso tra insulino-resistenza e ipercortisolismo, come mostrato in gura 2.2. Per quanto concerne le alterazioni periferiche dell'azione del cortisolo presenti nei soggetti con insulino-resistenza, esse riguardano una diversa responsività dei vari tessuti all'azione dei glucocorticoidi rispetto alla popolazione con normale sensibilità all'insulina. Nel metabolismo del cortisolo sono cruciali due enzimi, con azione opposta: 11βHSD1 e la 11βHSD2. Il tipo 2 inattiva il cortisolo a cortisone, mentre la prima catalizza la reazione opposta, aumentando quindi l'attività dei glucocorticoidi. La 11βHSD1 è espressa in numerosi tessuti, tra cui quello adiposo e il fegato.Nei pazienti con sindrome metabolica è stata osservata, tramite l'utilizzo di un tracciante radioisotopo che rende possibile la misurazione del cortisolo proveniente dal metabolismo del cortisone, una maggiore dismissione di cortisolo da parte del tessuto adiposo nella circolazione sistemica; questo fenomeno andrebbe a peggiorare ulteriormente l'insulino-resistenza [148].Sembrerebbe quindi che tra l'insulino-resistenza tipica del DMT2 e della sindrome metabolica e l'ipercortisolismo vi sia un rapporto biunivoco che determina l'instaurarsi di meccanismi che si autopotenziano.Indipendentemente dalla sua origine, però, l'ipercortisolismo determina numerosi eetti negativi nella popolazione diabetica, come ben evidenziato dal lavoro di Oltmanns et coll [151]. In questo studio i pazienti diabetici sono stati divisi, in base ai valori di cortisolo, in tre dierenti gruppi: basso, medio e alto (anche i valori elevati di cortisolo rientravano comunque nel range di normalità). Il gruppo con valore elevato di cortisolo ha presentato un più scarso controllo glicemico (sia come glicemia a digiuno e post-prandiale, sia come emoglobina glicata) e livelli di pressione sistolica e diastolica più elevati. Tenendo conto di questi eetti negativi legati ai livelli elevati di cortisolo e ricordando che i glucocorticoidi in eccesso sono correlati alla progressione dell'aterosclerosi e alla patologia cardiovascolare, un recente lavoro ha indagato il ruolo dell'ipercortisolismo come fattore di rischio indipendente per la patologia coronarica nei pazienti aetti da DMT2 [152]. Tale studio ha mostrato come i pazienti con livelli di cortisolo più elevati abbiano una maggiore prevalenza di patologia coronarica, confermando un pregresso lavoro in cui i livelli di cortisolo erano risultati essere direttamente correlati con la severità del quadro coronarograco, indipendentemente da altri fattori di rischio cardio-vascolare [153]. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare sia la prevalenza della sindrome di Cushing in una popolazione di pazienti aetti da diabete mellito tipo II, sia l'ecienza dello screening in questi soggetti in condizioni di comune pratica clinica.