Una particolare amicizia lo legava al matematico Giovanni Alfonso Borelli, che lo introdusse alla iatromeccanica e alle sue idee improntate sull'osservazione dei fenomeni viventi basandosi sulle leggi della fisica e della matematica. Questo nuovo indirizzo cercava di applicare la filosofia meccanica di Descartes ai corpi viventi e di considerare, quindi, gli animali, complessi ingegni meccanici. Nell'ambito dell'Accademia, Malpighi conobbe anche un nuovo strumento che lo avrebbe accompagnato per il resto della sua vita: il microscopio.