Riguardo all'istogenesi delle cellule neuroendocrine prostatiche, sono state postulate numerose ipotesi.In origine si credeva che tale elementi in generale, facenti parte del sistema APUD, [5] derivassero dall'ectoderma della cresta neurale. [36] Comunque, diversi studi sulle cellule neuroendocrine dell'intestino e del pancreas hanno messo in evidenza la possibile origine endodermica comune delle cellule neuroendocrine e delle cellule colonnari epiteliali da una cellula staminale pluripotente. L'esistenza di tale relazione tra le cellule basali prostatiche e le cellule epiteliali secretorie è stata suggerita da vari gruppi di studio. [37,38] Scoperte recenti indicano che tutti e tre i tipi cellulari (cellule epiteliali, basali, neuroendocrine) hanno un'origine endodermica comune.Utilizzando tecniche immunoistochimiche, Bonkhoff e coll. [39] hanno mostrato che un sottotipo di cellule basali manifesta una concomitante espressione di citocheratine specifiche delle cellule basali e PSA. Ciò implicherebbe l'esistenza di stadi intermedi di differenziazione tra i tipi cellulari basali ed epiteliali secretori. Inoltre, è stato riscontrato che le cellule neuroendocrine di tipo chiuso manifestano focalmente 12 l'espressione simultanea di Cromogranina A e citocheratine specifiche delle cellule basali.Il modello della cellula staminale, come definito da uno studio di Bonkhoff e Remberger, [17] distingue tre compartimenti nell'epitelio prostatico: Recentemente, comunque, uno studio congiunto di Aumuller e Abrahamsson, [8,18] ha messo in evidenza come le cellule neuroendocrine prostatiche abbiano un'origine neurogenica. In questo studio è stato dimostrato che le cellule neuroendocrine prostatiche seguono un certo pattern migratorio che inizia in una fase precoce dell'embriogenesi. I paragangli periprostatici, che derivano dalla cresta neurale, e mostrano una forte immunoreattività alla Cromogranina A, concentrano le loro cellule intorno al mesenchima urogenitale verso la fine dell'ottava settimana. In seguito, le cellule dei paragangli, derivate dalla cresta neurale, oltrepassano il mesenchima, eventualmente raggiungendo l'epitelio urogenitale. [8,18] Quindi, in base alla scoperta dell'origine neurogenica delle cellule neuroendocrine prostatiche, la derivazione di tali cellule da quelle basali indifferenziate è di difficile interpretazione, specialmente da quando alcuni recenti studi suggeriscono che le normali cellule neuroendocrine siano completamente differenziate postmitotiche.In uno studio di Bang e coll., [40] la differenziazione neuroendocrina terminale di 2 linee di cellule tumorali prostatiche (PC-3 e LnCaP) è stata indotta mediante un incremento dei livelli di cAMP intracellulari. In aggiunta all'aumentata espressione di markers neuroendocrini in risposta al trattamento, è stata riscontrata una riduzione dei markers 13 epiteliali, in associazione con una sincronizzazione delle cellule nella fase G1 del ciclo cellulare ed un arresto della crescita. [40] In uno studio immunoistochimico, Bonkhoff [41] ha messo in evidenza che le cellule neuroendocrine, definite come cellule positive all'immunoreattività per la Cromogranina A, perdono fortemente l'immunoreattività per l'antigene MIB-1 associato alla proliferazione, indicando che queste cellule erano bloccate alla fase G0.In conclusione, una teoria generalmente accettata per l'origine delle cellule neuroendocrine prostatiche non è ancora stata identificata. In ogni caso, in base a studi embriologici, appare molto convincente l'ipotesi secondo cui tali cellule presentino un'origine neurogenica. [8] 