Originariamente, il leflunomide fu sviluppato come potenziale farmaco antileucemico per le leucemie dei linfociti B. Il suo bersaglio primario fu infatti riconosciuto essere la tirosin-chinasi di Bruton (BTK, Bruton's tyrosine kinase), specificamente espressa in questa linea cellulare. In seguito, accidentalmente, fu verificato che possedeva interessanti proprietà sui fenomeni infiammatori. Era capace, infatti, di indurre la remissione quasi completa di pazienti affetti da artrite reumatoide (RA) in stadio avanzato, portando alla quasi normalizzazione di parecchi parametri di flogosi.