Sono benzomidazoli sostituiti che inibiscono la H + /K + ATPasi (pompa protonica) sita sulla superficie luminale delle cellule parietali, deputata alla secrezione intragastrica di acido cloridrico. Agiscono sull'effettore terminale del meccanismo di secrezione acida; l'inibizione che determinano è irreversibile, per via di un legame covalente con i residui aminoacidici di cisterna dell'enzima (Cys 813), per cui l'azione di questa categoria farmacologica è particolarmente incisiva. L'attività di secrezione acida potrà riprendere solo quando l'organismo sintetizzerà nuovi enzimi e quando una minima frazione delle proteine legate dal farmaco riuscirà a dissociarsi dal legame covalente, laddove non si sia ben instaurato. Da qui deriva l'azione più precoce e completa sia a livello sintomatologico che endoscopico nell'ambito del MRGE 70 .Per quanto riguarda la farmacocinetica, si tratta di composti con una bassa biodisponibilità orale, a causa dell'acidità gastrica cui vanno incontro prima di essere assorbiti. Sono composti ad emivita breve (0,6-2,9 ore) che vanno a localizzarsi nella superficie canalicolare delle cellule parietali, ove -essendo basi deboli-sono attivati dal pH acido dell'ambiente. Trattandosi di un'attività inibitrice irreversibile, l'attività di questi composti si esplica quando ormai la loro concentrazione plasmatica è minima.Sono pertanto indicati in caso di fallimento della terapia con antagonistiH2 , di esofagite di grado moderato-severo e di complicanze del MRGE (non sembrano però in grado di prevenire l'insorgenza di esofago di Barrett).Effetti collaterali polmonite -studi sulla profilassi dell'ulcera da stress nei reparti di terapia intensiva evidenziano un aumento del rischio di polmonite nosocomiale associato all'utilizzo di PPI. La riduzione dell'acidità gastrica permetterebbe infatti una più facile colonizzazione batterica del tratto gastrointestinale superiore.ipergastrinemia --per quanto nel ratto sembri esserci una correlazione con l'insorgenza di gastrinoma, nell'essere umano, ancorché sia stato registrato un aumento dei tassi di gastrina sierica, anche dopo terapie di 11 anni, non sono state osservate né displasia né evoluzioni neoplastiche 71 . Anche il teorico rischio correlato all'ipergastrinemia, di sviluppare un carcinoma del colon, non è stato confermato 72 .L'ipergastrinemia indotta dall'omeprazolo potrebbe in parte dipendere dal fatto che il paziente sia infettato o meno da Helicobacter pylori. Uno studio del 1998 73 dimostra come l'eradicazione dell'H. pylori in pazienti in terapia con omeprazolo riduca l'ipergastrinemia.gastrite atrofica -si è notata una tendenza dei pazienti trattati con omeprazolo a sviluppare una gastrite atrofica durante il trattamento, specialmente se con un'infezione concomitante da Helicobacter pylori; non sembra però necessario testare routinariamente per l'H. pylori i pazienti candidati a terapia a lungo termine con PPI: è infatti basso il rischio di sviluppare gastrite atrofica e, anche nei pochi pazienti in cui questa si sviluppa, non sembra avere conseguenze cliniche 71,74,75 .enteriti -altra possibile conseguenza dell'inibizione dell'acidità gastrica e l'aumentato rischio di sviluppare infezioni intestinali. È stato documentato un aumentato rischio di sviluppare una diarrea da C. difficile 76,77 , ma anche infezioni da Campylobacter e Salmonella 78 . Una recente meta-analisi dimostra che il rischio è maggiore con i PPI che con gli antiH2 79 .malassorbimento della vit. B 12 -è stata dimostrata l'associazione fra la terapia a lungo termine con omeprazolo e il malassorbimento di vit. B 12 ; può essere pertanto indicato il dosaggio periodico dei livelli di B 12 nei pazienti in trattamento a lungo termine con PPI.frattura dell'anca e assorbimento del calcio -l'ipocloridria può teoricamente ridurre l'assorbimento del calcio, inibire l'attività osteoclastica e ridurre quindi la densità ossea. Sembra che l'uso a lungo termine dei PPI aumenti leggermente il rischio di frattura d'anca nei soggetti con più di 50 anni e che il rischio sia direttamente proporzionale al dosaggio e alla durata della terapia 80 .L'uso di PPI, per quanto efficace, osserva un'alta percentuale di ricadute alla sospensione della terapia (60% a 4 mesi e 82% a 6 mesi dopo terapia con omeprazolo per 8-12 settimane) 81 , per cui prevede quasi obbligatoriamente il ricorso ad una terapia di mantenimento quod vitam. Alcuni autori ipotizzano che il fenomeno sia legato ad un effetto di rebound, dovuto ad una iperplasia delle cellule parietali conseguente alla terapia, da cui deriva l'ipersecrezione acida riscontrata nel follow-up.Fanno parte di questa categoria farmacologica l'omeprazolo, il lansoprazolo, il pantoprazolo, il rabeprazolo, l'esomeprazolo.La loro efficacia clinica è pressoché analoga, ancorché il lansoprazolo abbia un intervallo di latenza più breve rispetto all'omeprazolo e -a differenza di questo -non sia metabolizzato dal citocromo p450, senza determinare quindi problemi di induzione metabolica, né di riduzione del metabolismo del farmaco in caso di associazione ad altre terapie già in atto.L'uso dell'omeprazolo è stato invece approvato sia per il trattamento acuto, che per la terapia di mantenimento a lungo termine, con un dosaggio standard di 20 mg x1/die. La sua efficacia nel curare l'esofagite è stimata pari all'80%-90% dei casi con una terapia di 8 settimane. Questi risultati sono superiori a quelli ottenuti con l'uso di antagonistiH2, da soli o associati con procinetici, sia nel trattamento acuto, sia in quello di mantenimento.Il lansoprazolo è indicato per trattamenti di durata limitata alle 16 settimane, in base a quanto stabilito dalla FDA. La dose standard consigliata è di 30 mg x1/die. Sembra essere più efficace dell'omeprazolo, in quanto inibisce irreversibilmente più siti attivi rispetto all'omeprazolo.Rabeprazolo e pantoprazolo danno risultati analoghi all'omeprazolo e anche la posologia è analoga, con un'assunzione giornaliera di farmaco.Un trattamento con PPI a dosi aumentate è indicato in caso di pazienti refrattari alla terapia o quando si presenti una recidiva dopo un precedente ciclo terapeutico. La definizione di paziente refrattario alla terapia si basa proprio sul fallimento di un trattamento a base di PPI.Nonostante la loro comprovata efficacia, non sempre i PPI riescono a controllare un reflusso gastro-esofageo. Si conoscono diverse cause di fallimento:-La biodisponibilità orale del farmaco varia sensibilmente, fortemente influenzata dalla contemporanea assunzione di altri medicinali, quali gli antiacidi, o di cibo, che la riducono in misura importante. Si stima la presenza di un fattore 6 di variabilità nell'assorbimento del PPI.-I PPI sono in grado di inibire solo gli enzimi attivi in quel momento, pertanto la loro efficacia è massima solo se assunti 15-30 minuti prima di un pasto.-La presenza dell'helicobacter pylori e la gastrite atrofica potenzia fortemente l'azione del farmaco. In pazienti HP negativi le dosi standard possono risultare insufficienti.-Si conoscono variazioni genetiche nel metabolismo inattivante dei PPI ad opera del citocromo p450 2C. pazienti metabolizzatori rapidi possono mostrare scarsa risposta al trattamento.-In cosa di ipersecrezione gastrica (come nella sindrome di Zollinger-Ellison), l'efficacia del farmaco è inferiore alla norma.-Talora la diagnosi di MRGE non è corretta, per cui si tenta -inutilmentedi trattare pazienti in realtà affetti da dispepsia funzionale, sindrome dell'intestino irritabile, sindrome dell'esofago ipersensibile, o cancro. È opportuno quindi confermare la diagnosi endoscopicamente e con pHmetria in caso di fallimento della terapia con inibitori della pompa protonica.-In altri casi il medicinale è efficace, ma proprio per questo, sollevando il paiente da alcuni sintomi, ne slatentizza altri (nausea, sazietà precoce, distensione gastrica), fino a quel momento mascherati dai primi, preponderanti.-Alcuni soggetti richiedono un tempo maggiore per guarire dalla sintomatologia e dall'esofagite, per cui una terapia d'attacco con PPI di 8 settimane non è per loro sufficiente ad ottenere una remissione dei sintomi.Occorre qui protrarre il trattamento.-Questi medicinali sono inefficaci nel trattare le complicanza del MRGE: esofago di Barrett e Early Cancer non guariscono con questa classe farmacologica; i restringimenti esofagei devono essere trattati con dilatazioni progressive, per quanto un trattamento con omeprazolo o farmaci affini è in grado di prevenirne la recidiva (v. sopra).-I disturbi di motilità esofagea, i ritardi di svuotamento gastrico, le disfunzioni del LES non sono influenzati da questo tipo di terapia e possono determinare il perdurare dei sintomi. In questo caso è opportuno studiare un altro trattamento, eventualmente anche chirurgico.-Questa classe di farmaci non ha potere su un reflusso di tipo non acidobiliare.Da quanto detto si evince che solo una piccola percentuale di pazienti risulta effettivamente omeprazolo-resistente: si tratta di soggetti che , indipendentemente dai tassi plasmatici normali di PPI, presentano alla pHmetria un pH inferiore a 4 per più della metà del tempo. In questo caso va fortemente sospettata un'anomali della pompa protonica, tale da impedire il legame covalente del farmaco. Clinicamente la resistenza si manifesta più spesso durante la notte, tra mezzanotte e le 6, soprattutto in chi è particolarmente esposto al reflusso in posizione supina. Il fenomeno prende il nome di nocturnal acid breakthrough, caratterizzato da un'esposizione notturna della mucosa esofagea a pH inferiore a 4 anche per periodi superiori a 1 ora in concomitanza con l'assunzione di dosi standard di PPI due volte al giorno.In questo caso è necessario calibrare la terapia sul singolo paziente. Talora un aumento dei dosaggi può sortire risultati positivi.ITER TERAPEUTICO -si conoscono diversi approcci al trattamento del MRGE.