L'infezione cronica da virus C (HCV) rappresenta una delle principali cause di patologia epatica cronica nel mondo, si stima infatti che circa il 2.35% della popolazione mondiale, ovvero 130-210 milioni di individui, ne sia affetta con una prevalenza che varia in relazione all'area geografica con picchi massimi nel Sud-Est del mondo. Nell'Unione Europea si stima che i soggetti infetti siano tra 7.3 e 8.8 milioni, ovvero il doppio rispetto a quelli stimati nel 1997 [1].L'HCV è un positive strand RNA virus, caratterizzato da un'importante eterogeneità, di cui si riconoscono sette genotipi, numerati da 1 a 7, e un ampio numero di sottotipi che differiscono tra loro per circa il 30% e il 20% rispettivamente delle loro sequenze nucleotidiche. Il genotipo 1 è il più diffuso a livello mondiale ed il più refrattario alla terapia, in particolare il sottotipo 1b è quello più presente in Europa, mentre l'1a negli USA; i genotipi 3 e 4 sono più frequentemente contratti in seguito all'uso di droghe endovena; il genotipo 2 si trova in clusters nel bacino del Mediterraneo; i genotipi 5 e 6 sono rari in Europa; il genotipo 7 è stato identificato in Canada e in Belgio e probabilmente interessa le regioni dell'Africa Centrale. L'identificazione del genotipo virale ha un interesse non solo epidemiologico, ma anche e soprattutto terapeutico riguardante la scelta del tipo e della durata della terapia antivirale, nonchè la valutazione del rischio di selezionare ceppi resistenti per mutazioni del genoma virale in corso di terapia [1].Negli anni '90 le principali fonti di contagio erano rappresentate dalle trasfusioni di sangue, da procedure chirurgiche eseguite con una asepsi inadeguata o dall'uso di droghe endovena; oggi, con l'introduzione dello screening per il virus C sugli emocomponenti e con il miglioramento dell'asepsi in sala operatoria, l'infezione viene contratta prevalentemente tramite l'uso di droghe endovena e per promiscuità sessuale per lo più tra omosessuali [1].Il 50-90% delle infezioni acute decorrono del tutto asintomatiche e nel 50-90% dei casi si assiste all'instaurarsi di una forma cronica, la cui probabilità di manifestazione è influenzata anche dal polimorfismo genetico dell'interleuchina 28B (IL28B), con progressiva evoluzione da un semplice quadro di infiammazione epatica a un quadro di fibrosi ingravescente (per semplicità si può stimare che la progressione sia di 1 grado di Metavir ogni 5 anni [2]) fino ad una vera e propria cirrosi (nel 10-20% dei pazienti in circa 20-30 anni dall'infezione acuta). Il tempo necessario per l'evoluzione in cirrosi è molto variabile ed è influenzato in maniera significativa da alcuni cofattori in grado di accelerare il processo di fibrosi quali: alcol, fumo di tabacco o di cannabis, sesso maschile, obesità, insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2 (a cui sembra che l'HCV predisponga [3]), infezione in età avanzata, immunosoppressione, infezione da Human Immunodeficiency Virus (HIV) o da parte di altri virus epatotropi, mentre l'assunzione di caffè è associata ad una ridotta attività infiammatoria riducendo quindi il processo di fibrosi e il rischio di epatocarcinoma (HCC). Il controllo di questi fattori di rischio è importante non solo per modificare il decorso della terapia, ma anche perché essi influiscono sulla risposta alla terapia antivirale stessa. I pazienti cirrotici, inoltre, hanno un elevato rischio di scompenso epatico [4] )e di HCC (l'epatite da HCV ne è ad oggi la prima causa) che aumenta dell'1-5% all'anno con una mortalità del 33% entro il primo anno dalla diagnosi di tumore [1].Per quanto riguarda l'insulino-resistenza (IR) è stato visto che la guarigione dall'infezione da HCV è associata ad un ridotto rischio di anormalità metaboliche e di sviluppare un diabete mellito durante il follow up [5;6], considerato anche che l'HCV interferisce con il pathway dell'insulina promuovendo l'IR [7]. In diversi studi retrospettivi è stato evidenziato che l'homeostasis model assessment for IR (HOMA-IR) è correlato con una riduzione dell'SVR (sustained virological response) indipendentemente dal genotipo interessato, tuttavia non è chiaro quale sia il meccanismo con cui l'IR infici l'efficacia dell'interferon peghilato (Peg-IFN) e della ribavirina (RBV) [8]. Numerosi studi hanno dimostrato un ruolo diretto del virus, in particolare delle proteine del core, nel promuovere l'IR, mentre altri hanno dimostrato che l'HCV è anche in grado di favorirne l'insorgenza in maniera indiretta stimolando la produzione di citochine proinfiammatorie come l'interleuchina 18 e il tumor necrosis factor-alpha (TNFα) [9]. Inoltre è stata riscontrata una stretta relazione tra l'IR e lo sviluppo di fibrosi epatica, con riscontro di score HOMA maggiori nei pazienti con cirrosi epatica [10;11] suggerendo che l'IR rappresenta un fattore accelerante la fibrosi epatica in pazienti con un'infezione cronica da HCV [12]. Considerata questa correlazione tra IR, rapida evoluzione della patologia epatica verso la fibrosi e riduzione dell'SVR, sono stati effettuati dei trials specifici in cui, al trattamento antivirale (duplice terapia con Peg-IFN e RBV) sono stati associati farmaci insulinosensibilizzanti (metformina e pioglitazone), sperando in tal modo di aumentare la percentuale di guarigione; sorprendentemente due studi randomizzati hanno dimostrato un mancato incremento dell'SVR in questi pazienti, nonostante la riduzione dell'HOMA-IR score durante il trattamento [13;14]. L'IR può essere divisa in base all'eziologia in una forma virale e una non virale: il pensiero attuale è che sia quest'ultima, spesso associata anche alla sindrome metabolica, la vera causa del fallimento della terapia antivirale con Peg-IFN e RBV [12]; inoltre un recente studio austriaco [15] ha evidenziato come i pazienti con un elevato HOMA-IR score, presentino più frequentemente anche uno sfavorevole genotipo del polimorfismo genetico dell'IL28B, riscontro che ha in qualche modo smentito la correlazione tra l'IR e la risposta alla terapia antivirale, sia per la duplice sia per la triplice terapia. Sono infatti la fibrosi e ancor più la cirrosi epatica le cause della possibile riduzione dell'attività farmacologica, dovuta ad un'anomala struttura dell'organo, ad alterate concentrazioni farmacologiche in situ e ad un'anomala espressione di recettori [15]. È inoltre importante ricordare che oltre all'interessamento epatico, l'infezione da HCV determina anche un corteo di manifestazioni a livello sistemico quali: crioglobulinemia, lichen planus, porfiria cutanea tarda, sialoadenite linfocitica, glomerulonefrite membranosa e un rischio aumentato di sviluppare un linfoma non-Hodgkin [3]. L'obiettivo primario del trattamento dell'epatite C è curare la malattia, determinando anche la risoluzione della patologia epatica nei pazienti non cirrotici e, nei pazienti cirrotici, una riduzione del rischio relativo di sviluppare un HCC o altre complicanze cirrosi correlate. L'infezione è curata in più del 99% dei pazienti che raggiungono l'SVR, definita come la negatività alla ricerca dell'RNA virale dopo 24 settimane dalla fine del trattamento antivirale stesso. Fino al 2011 il gold standard per il trattamento dell'HCV era l'associazione di Peg-IFN e RBV che, nei pazienti affetti da HCV genotipo 1, determinava un tasso di SVR di circa il 40% nel Nord America e di circa il 50% nell'Europa occidentale, mentre nei pazienti affetti dagli altri genotipi l'SVR veniva e viene raggiunto anche nell'80%.Nel 2011 due nuovi farmaci, Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR), aventi come target le serina-proteasi NS3/4A e appartenenti alla prima generazione dei direct-acting antiviral (DAAs), furono introdotti per il trattamento dei pazienti affetti dal genotipo 1, dimostrandosi efficaci nel trattamento sia dei pazienti naive che dei pazienti già trattati (experienced), fossero essi relapsers o null responders [1], aumentando l'SVR del 30% circa [16]. È importante ricordare che sono farmaci metabolizzati dal citocromo P450, motivo per cui possono interferire con moltissimi altri medicinali [17].