Studi osservazionali e studi randomizzati sono concordi nell'indicare un aumento del rischio di tromboembolismo venoso durante l'uso della terapia ormonale sostitutiva, rispetto ai controlli.Tale rischio è dose-dipendente, con minore impatto con le dosi più basse.L'aumento di incidenza del tromboembolismo si evidenzia solitamente entro i primi 1-2 anni di terapia e, successivamente, mostra una tendenza alla diminuzione.Il rischio è maggiore nelle donne sopra i 60 anni, mentre è minore nelle donne più giovani.Nel WHI si dimostra che il rischio tromboembolico risulta dipendente dalla fascia di età, con le donne più giovani che mostrano un rischio minore. La terapia ormonale a basse dosi o per via transdermica può avere un impatto minore sul profilo coagulativo, rispetto alle dosi standard per via orale.Per quanto riguarda il rischio di ictus cerebrale, esso tende ad essere aumentato sia dalla terapia ormonale con estrogeni e progestinici, sia da quella con soli estrogeni. Nel WHI, la terapia estroprogestinica e la terapia con soli estrogeni mostrano un aumento del rischio di ictus, rispettivamente di 8 e 12 casi per 10.000 donne/anno, rischio che non varia in maniera statisticamente significativa in base al momento di inizio della terapia né in base all'età delle donne.Per quanto riguarda l'impatto della sostituzione ormonale sulla patologia coronarica cardiaca, appare fondamentale l'età di inizio della terapia ormonale sostitutiva, dato che le donne che iniziano la terapia ormonale in corrispondenza della transazione menopausale o a breve distanza dalla menopausa mostrano una riduzione del rischio di patologia cardiovascolare in linea con i dati degli studi osservazionali.Questa osservazione concorda con la mole di dati sperimentali, che indicano consistentemente come gli effetti protettivi degli steroidi sessuali in sistemi cellulari, animali o nell'uomo dipendano dalla capacità di questi ormoni di prevenire o rallentare fenomeni degenerativi e, quindi, dalla presenza continuativa di questi ormoni attraverso la menopausa.Ciò ha suggerito come gli effetti degli ormoni sessuali sui tessuti bersaglio possano essere alternativamente protettivi o dannosi, in dipendenza dello stato dei tessuti stessi e che l'esposizione continua agli estrogeni a partire dalla transizione menopausale potrebbe essere necessaria per ottenere una protezione a lungo termine sul sistema cardiovascolare.Nonostante la massiccia copertura mediatica dello studio HERS, non esistono evidenze sperimentali che suggeriscano un possibile ruolo per gli steroidi sessuali femminili nella prevenzione di eventi cardiovascolari in presenza di malattia aterosclerotica già estesa, per cui lo studio è stato progettato senza un razionale concettualmente legato alle reali conoscenze biologiche e, per questo, non risponde ai quesiti clinici importanti sulla terapia ormonale postmenopausale.Al contrario, i meccanismi molecolari evidenziati fino ad oggi e tutti gli studi animali indicano che gli estrogeni hanno un ruolo importante nella prevenzione della formazione di aterosclerosi e nel mantenimento della corretta funzione vascolare agendo su arterie sane.Questi studi forniscono, perciò, un presupposto razionale per un possibile ruolo delle terapie ormonali sostitutive nella prevenzione primaria della patologia cardiovascolare in donne sane quanto iniziate precocemente dopo la menopausa. Relativamente alla componente progestinica, i dati attualmente a nostra disposizione indicano che la somministrazione dei progestinici esogeni, in aggiunta ad un trattamento estrogenico, modifica gli effetti benefici dello stesso estradiolo in modo variabile a seconda della molecola progestinica utilizzata, comportando importanti implicazioni nella scelta della "migliore" combinazione da utilizzare per ogni singola paziente.In conclusione, l'utilizzo appropriato e personalizzato di terapie ormonali sostitutive, iniziato in pazienti sane in corrispondenza della transizione menopausale, non comporta alcun rischio cardiovascolare (Simoncini et al, 2007).