Non è stata individuata nessuna causa intrauterina che sia alla base dell'insorgenza del difetto del setto interatriale. La maggior parte dei difetti del setto interatriale si presentano in pazienti con anamnesi familiare negativa per cardiopatie congenite.Sono state comunque individuate delle forme familiari di DIA del tipo Ostium secundum associate a mutazioni dei geni GATA4 e NKX2-5.Uno studio di J.J.Schott e D.W. Benson ha indagato quattro famiglie che presentano il tratto autosomico dominante DIA tipo Ostium secundum associato a difetti di conduzione atrio-ventricolare. Dall'analisi molecolare è emerso che i pazienti affetti sono portatori di una mutazione di NKX2-5 (anche chiamato CSX), un fattore di trascrizione mappato sul cromosoma 5q35 [6].Garg e Kathiriya hanno sottoposto a indagini molecolari una serie di famiglie con una elevata incidenza del difetto del setto interatriale isolato ed hanno osservato in tutti i membri affetti delle famiglie, ma non nei controlli sani, una mutazione eterozigote missenso G296S di GATA4, un fattore di trascrizione essenziale per la morfogenesi cardiaca [7]. Questa mutazione causa in Gata4 una riduzione dell'affinità di legame con il DNA e quindi una riduzione della sua attività di fattore di trascrizione. Più precisamente viene meno l'interazione tra Gata4 e TBX5, un fattore di trascrizione T-box, che a sua volta può avere un ruolo in alcune forme sindromiche di difetto del setto interatriale. La Sindrome di Holt-Oram, caratterizzata da anomalie ossee dell'avambraccio e della mano e da anomalie cardiache, di cui la più frequente è il difetto del setto interatriale, è causata da mutazioni di TBX5 [8].Infine il difetto del setto interatriale può essere associato ad altri quadri sindromici: approssimativamente il 40% dei pazienti affetti da Sindrome di Down presenta una cardiopatia congenita, di questi il 40% ha un difetto del setto atrioventricolare. Il difetto del setto interatriale del tipo Ostium primum è, inoltre, associato alla Sindrome di Di George e alla Sindrome di Ellis-Van Creveld [1].