La ricerca di inibitori della GSK-3 è in forte sviluppo a causa delle varie funzioni in cui la proteina è coinvolta. Tuttavia, per lo stesso motivo, la sua inibizione può avere diversi effetti negativi sull'organismo che potenzialmente possono andare dall'ipoglicemia alla proliferazione tumorale 20 .Per questa ragione, è importante individuare degli inibitori selettivi che vadano ad agire soltanto su specifiche funzioni della GSK-3. Questa idea è avvalorata da una serie di studi che dimostrano che l'inibizione della GSK-3 indotta da certi componenti della via di segnalazione Wnt porta a un'inibizione della fosforilazione della β-catenina, ma non di altri substrati, come ad esempio la glicogeno sintasi 21,22 .Per citare un esempio di possibile applicazione terapeutica, il fatto che bloccare la GSK-3 riduca i livelli di fosforilazione della glicogeno sintasi rende la proteina il bersaglio di una serie di studi per il diabete di tipo II. Infatti, questo è lo stesso meccanismo utilizzato dall'insulina per attivare la conversione del glucosio in glicogeno.In questo lavoro si vuole concentrare l'attenzione sul fatto che l'inibizione della proteina sia un nuova strategia per la cura del morbo di Alzheimer, sia per la prevenzione dell'iperfosforilazione della proteina τ e quindi della formazione dei tangles neurofibrillari che per il suo coinvolgimento nei meccanismi di regolazione apoptotica.Considerando la maggiore concentrazione della GSK-3β nelle aree cerebrali, le indagini saranno indirizzate verso un inibitore selettivo per l'isoforma β.Essendo la GSK-3β una chinasi, essa ne condivide il meccanismo d'azione, ovvero il trasferimento di un gruppo fosfato da una molecola di ATP ad un substrato. Pertanto, il primo passo è stato quello di ricercare degli inibitori competitivi che interagissero con il sito attivo ATPasico della proteina. Ad oggi ne sono state individuate alcune classi 23 (schematicamente mostrate in Fig. 8), ma il rischio cui si va incontro nell'utilizzo clinico è che questi inibitori non siano sempre in grado di discriminare tra i siti attivi delle varie chinasi, se non addirittura delle altre classi di proteine che legano l'ATP (Fig. 8.a-e).Recentemente quindi, la ricerca si è indirizzata verso inibitori allosterici che non competano direttamente con l'ATP, ma che stabilizzino la conformazione inattiva dell'enzima con una cinetica di inibizione ATP non competitiva 24 .Per raggiungere questo scopo, si stanno ricercando delle molecole che,  Un altro esempio di struttura in grado di inibire l'enzima grazie all'interazione con la cavità non ATPasica, ed in particolare con l'arginina 96, è costituito dagli alcaloidi di manzamina 26 (Fig. 8.f-g).competendoInfine, ulteriori studi suggeriscono la palinurina come possibile inibitore non ATP competitivo dell'enzima 27 , tuttavia, il relativo binding mode deve ancora essere studiato.