I filamenti intermedi consentono ai cheratinociti di mantenere la loro forma garantendo al contempo una certa flessibilità. Le cheratine 5 e 14 costituiscono la coppia maggiormente espressa nello strato basale dell'epidermide. Nelle forme severe di EBS le mutazioni si riscontrano nelle regioni iniziali o terminali di "KRT5" o "KRT14", fondamentali per la polimerizzazione dei monomeri della proteina. Ne deriva una disorganizzazione del citoscheletro che compromette l'ancoraggio dei filamenti intermedi agli emidesmosomi e ai desmosomi. Nelle forme lievi le mutazioni si localizzano in tratti che non compromettono significativamente la funzionalità della proteina. 