Farmaci diuretici. I farmaci diuretici più largamente utilizzati nel trattamento dell'ascite in corso di cirrosi sono lo spironolactone e la furosemide.Lo spironolactone inibisce competitivamente gli effetti dell'aldosterone sul tubulo distale: interagendo con il suo recettore intracellulare l'aldosterone promuove la sintesi di canali del sodio e l'attivazione della Na-K-ATPasi e dei canali del potassio con effetto kaliuretico; il complesso formato da spironolactone e recettore, invece, è incapace di interagire con il DNA [120][121][122].La furosemide inibisce il sistema di co-trasporto Na + -2Cl --K + situato sulla membrana luminale delle cellule del tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle, mentre non esercita alcun effetto sui segmenti distali del nefrone [123,124]: poichè il 30-50% del sodio filtrato viene riassorbito a livello dell'ansa, la furosemide possiede un elevato potere natriuretico; inoltre la furosemide è in grado di incrementare la sintesi di prostaglandina E 2 che inibisce il riassorbimento di sodio ed aumenta la sodiuria: per questo motivo i farmaci antinfiammatori non steroidei limitano gli effetti natriuretici e diuretici della furosemide [88,125].Siccome approssimativamente solo il 5% del sodio filtrato viene riassorbito dai tratti distali del nefrone, le potenzialità natriuretiche dello spironolactone sono inferiori rispetto a quelle della furosemide negli individui sani. Al contrario, nei pazienti cirrotici con ascite e marcato iperaldosteronismo la risposta natriuretica alla terapia con la sola furosemide è scarsa [126]; i motivi della resistenza a questa classe di farmaci sono riconducibili da un lato all'intenso riassorbimento di sodio a livello del tubulo prossimale, e quindi alla ridotta quantità di sodio che raggiunge l'ansa [127,128], dall'altro all'aumentata quantità di sodio che giunge ai tratti distali del nefrone e che quindi può essere riassorbita ad opera dell'aldosterone [80]: pertanto lo spironolactone rappresenta il farmaco più efficace nel trattamento di pazienti cirrotici con ascite [129]. L'uso combinato di questi due farmaci aumenta l'effetto natriuretico di entrambi e riduce il rischio di ipo o iperkaliemia osservabile quando non vengono somministrati in associazione [130].L'obiettivo terapeutico consiste nel mobilizzare l'ascite ottenendo una perdita di peso di 0,3-0,5 kg al giorno nei pazienti senza edemi e di 0,5-1 kg al giorno nei pazienti che presentano anche edemi periferici [131]; una volta mobilizzato il versamento ascitico il dosaggio dei diuretici deve essere ridotto.La somministrazione di diuretici rappresenta un presidio terapeutico fondamentale e molto spesso efficace, ma non è scevro da complicanze: nel 20% dei casi si riscontra un aumento dell'azotemia e della creatininemia dovuto ad uno squilibrio tra la perdita di liquidi ed il riassorbimento dell'ascite; questa condizione è quasi sempre reversibile in seguito a sospensione dei diuretici.L'iposodiemia è presente nel 20% dei pazienti, ed è secondaria ad una ridotta eliminazione di acqua libera [132]: in primo luogo, la riduzione del volume plasmatico dovuta ai diuretici porta a secrezione di vasopressina (o ormone antidiuretico), in secondo luogo, il riassorbimento di sodio, inibito dalla furosemide, è il principale responsabile della formazione dell'acqua libera a livello dell'ansa di Henle.La complicanza più frequente della terapia diuretica è rappresentata dall'encefalopatia epatica, che si presenta nel 25% dei pazienti che necessitano di alti dosaggi di tali farmaci [132]: la riduzione del volume circolante determina un aumento della produzione renale e una riduzione della clearance di composti azotati come lo ione ammonio [133]; l'encefalopatia portosistemica può anche essere causata da squilibri idro-elettrolitici, soprattutto iposodiemia, causati dall'eccessivo utilizzo di diuretici [132].Ulteriori complicazioni sono rappresentate dall'ipokaliemia [134],dall'iperkaliemia, dall'acidosi metabolica [135], dalla ginecomastia, relativa agli effetti antiandrogenici dei metaboliti dello spironolactone [136,137], e dai crampi muscolari da riduzione del volume intravascolare, che possono essere prevenuti somministrando albumina [138].Farmaci "acquaretici". I farmaci acquaretici interferiscono con gli effetti renali della vasopressina inibendo il riassorbimento di acqua a livello del dotto collettore e producono una poliuria ipotonica senza alterare l'escrezione di soluti: rappresentano pertanto il trattamento ideale per l'iposodiemia diluizionale, sia in corso di cirrosi epatica sia nella sindrome da inappropriata secrezione di ADH [139]. L'effetto dell'ADH sulla ritenzione idrica è mediato dall'inserzione di canali dell'acqua (acquaporine) che sono immagazzinati in vescicole all'interno delle cellule epiteliali che rivestono i tubuli distali e i dotti. In assenza di ADH la membrana luminale è impermeabile all'acqua perché povera di acquaporine, mentre la membrana basolaterale ne è molto ricca. L'effetto idro-osmotico dell'ADH inizia dal legame della molecola con il recettore V2 sulla membrana basolaterale delle cellule dei dotti collettori [140],il quale attiva l'adenilatociclasi; la concentrazione di adenosinmonofosfato ciclico intracellulare aumenta e viene attivata una proteina-kinasi che promuove l'inserimento delle acquaporine sulla membrana luminale.Studi sperimentali hanno dimostrato l'efficacia dei farmaci acquaretici nell'incrementare la clearance dell'acqua libera e nel normalizzare la concentrazione sierica di sodio nei pazienti cirrotici con ascite ed iponatriemia diluizionale [141][142][143][144][145][146]. Tuttavia i dati a nostra disposizione, sebbene incoraggianti, sono ancora scarsi. Tra gli analoghi della vasopressina, quello maggiormente utilizzato negli studi pubblicati è la terlipressina, un farmaco già utilizzato per il trattamento dell'emorragia da varici esofagee. L'ornipressina è stata invece abbandonata a causa delle gravi complicanze ischemiche che ne limitano la tollerabilità [113,147]. La terlipressina è un derivato sintetico della vasopressina con effetti biologici simili a quelli dell'ornipressina ma con un profilo di tolleranza molto superiore che permette di utilizzare dosi farmacologicamente attive con bassa incidenza di effetti collaterali [148][149][150][151]. La terlipressina è inattiva in se stessa:si trasforma nel principio biologicamente attivo, la lisina-vasopressina, per l'azione di endo ed esopeptidasi tissutali [152,153]. In conseguenza di questo metabolismo, la terlipressina ha una vita biologica media di 2-10 ore, superiore quindi a quella di altri derivati della vasopressina (come l'ornipressina): pertanto è possibile somministrare la terlipressina in boli endovenosi anziché in infusione continua, caratteristica che aumenta la tollerabilità riducendo l'incidenza di complicanze ischemiche.In un brevissimo lasso di tempo dalla somministrazione gli analoghi della vasopressina provocano vasocostrizione delle arteriole sistemiche e splancniche [154]: da studi emodinamici sugli effetti dell'ornipressina è emerso che la vasocostrizione splancnica è associata ad un significativo effetto vasopressorio con aumento della pressione arteriosa media e della pressione capillare polmonare e conseguente aumento della pressione di perfusione renale; al successivo aumento del filtrato glomerulare contribuisce anche una parziale inattivazione dei sistemi vasocostrittori renali endogeni, per via della minor risposta barocettoriale che segue l'effetto vasopressorio del farmaco [154]. Nessuno studio clinico è ancora stato pubblicato sugli effetti dell'infusione acuta di terlipressina nei pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1, ma si ha ragione di credere che la risposta sia molto simile a quella indotta dall'ornipressina o dalla terlipressina nei pazienti cirrotici senza iperazotemia: in tali pazienti la somministrazione di un bolo da 1-2 mg di terlipressina evoca effetti vasocostrittori significativi [155,156]; la terlipressina è quindi in grado di ridurre l'attività reninica plasmatica e di aumentare il filtrato glomerulare [157].Diversi studi clinici si sono occupati di valutare gli effetti della somministrazione a lungo termine di terlipressina ai pazienti cirrotici con sindrome epatorenale [115,[158][159][160][161][162]. La dose somministrata variava dai 2 ai 12 mg al giorno; la terlipressina è stata somministrata fino alla riduzione della creatininemia a valori inferiori a 133 micromoli per litro (1,5 mg/dL) o per un massimo di quindici giorni, con una durata media del trattamento di 7-15 giorni. Questi studi, però, presentano varie lacune: l'unico trial randomizzato e controllato è stato svolto su un numero limitato di pazienti [162], gli altri studi sono retrospettivi [159,160] o prospettici ma non randomizzati [115,158,161].In ogni caso, la terlipressina ha indotto una regressione della sindrome epatorenale nel 25-80% dei pazienti inclusi, a seconda degli studi (con una media del 70% circa). Per spiegare la mancata risposta in una percentuale dei pazienti sottoposti al trattamento sono state avanzate alcune ipotesi: la risposta vasopressoria alla terlipressina, che induce il miglioramento della funzionalità renale, potrebbe mancare od essere di limitata entità nei pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1 e severa insufficienza epatica nonostante l'utilizzo delle dosi massimali di farmaco perché, come è noto, l'insufficienza epatica grave induce iporeattività dei vasi arteriosi sistemici e splancnici ai vasocostrittori esogeni [163]; un punteggio di Child-Pugh superiore a 13, infatti, è predittivo di una scarsa risposta alla terlipressina [159]. Inoltre la terlipressina potrebbe, tramite induzione sia di bradicardia sia di vasocostrizione coronarica [164], causare una disfunzione ventricolare con scarso riempimento vascolare e mancato miglioramento della funzione renale.Un fattore determinante per la risposta alla terlipressina è l'associazione o meno dell'infusione di albumina: in uno studio prospettico non randomizzato [161] è stato dimostrato che se alla terlipressina si associa la somministrazione di albumina, la funzionalità renale migliora più frequentemente rispetto al trattamento con la sola terlipressina (77 e 25 % rispettivamente). Quindi l'albumina, che da sola non esercita alcun effetto sulla funzionalità renale dei pazienti in sindrome epatorenale di tipo 1 [115,161,165], sembra accentuare la risposta del rene alla terlipressina.La terlipressina si è dimostrata efficace anche nel modificare la sopravvivenza dei pazienti: un recente studio retrospettivo ha valutato 99 pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1 [159], e ha ricavato una mediana di sopravvivenza di tre settimane, con una probabilità di sopravvivenza del 60% a 15 giorni, del 40% a un mese e del 28% a due mesi dall'inizio del trattamento; trascorsi i primi tre mesi la probabilità di sopravvivenza si è attestata al 19% ed è rimasta stabile per diversi mesi. I fattori predittivi di sopravvivenza sono stati individuati nel miglioramento della funzionalità renale in corso di trattamento ed in un punteggio di Child-Pugh uguale o inferiore a 11 al momento dell'inclusione.La sindrome epatorenale recidiva dopo la sospensione del trattamento nel 50% circa dei pazienti [166,167]: non sono noti i fattori predittivi della recidiva, ma la nuova somministrazione di terlipressina in questi casi è efficace nel far nuovamente regredire l'insufficienza renale [167].La frequenza delle complicanze ischemiche conseguenti al trattamento con terlipressina (ischemia delle estremità, angina, infarto miocardico, disturbi del ritmo cardiaco, ischemia intestinale), tali da rendere necessaria la sospensione della terapia, è valutata intorno al 5-15% [115,[158][159][160][161][162], pur essendo stati esclusi dai protocolli molti pazienti che presentavano controindicazioni al farmaco, quali storia di arteriopatia coronarica, cardiomiopatia dilatativa o non dilatativa, aritmia cardiaca, patologia cerebrovascolare, arteriopatia ostruttiva agli arti inferiori ed ipertensione arteriosa.Una seconda categoria di farmaci vasocostrittori arteriosi che viene utilizzata nel trattamento della sindrome epatorenale è rappresentata dagli agonisti dei recettori alfa1-adrenergici: questi farmaci sono il midodrine [168,169] e la noradrenalina [114]. A differenza della terlipressina, essi sono disponibili nella maggior parte delle nazioni e sono gravati da costi minori.Due studi prospettici non randomizzati si sono occupati di valutare gli effetti della terapia combinata di midodrine per via orale, in grado di indurre vasocostrizione sistemica, ed octreotide per via parenterale, un inibitore del rilascio di vasodilatatori endogeni [168,169]. Inoltre in entrambi gli studi è stata somministrata albumina (20-50 grammi al giorno per via endovenosa). La somministrazione di octreotide da solo non provoca vasocostrizione e non migliora la funzionalità renale [165]. Il midodrine è un profarmaco: necessita infatti di metabolismo epatico per essere trasformato nel suo metabolita attivo, il des-gly-midodrine [170], e viene eliminato per via urinaria; la farmacocinetica del midodrine e dei suoi metaboliti non è stata valutata nei pazienti affetti da sindrome epatorenale di tipo 1, che per definizione presentano insufficienza sia epatica sia renale. Un primo studio [168]  è comparso dolore toracico: nel primo caso il dolore toracico si è manifestato quando il paziente riceveva noradrenalina al dosaggio di 0,5 mg/h, con accertamenti cardiologici nella norma; il trattamento è stato sospeso per 24 ore e poi ripreso allo stesso dosaggio senza ricorrenza di dolore toracico; successivamente il paziente è stato sottoposto a trapianto di fegato con ottimi risultati. Nel secondo caso il dolore toracico si è manifestato quando il paziente riceveva noradrenalina al dosaggio di 1,5 mg/h: l'ecocardiografia transtoracica dimostrava una ipocinesia del ventricolo sinistro, che è scomparsa dopo l'interruzione del trattamento; la somministrazione di noradrenalina è stata nuovamente avviata 36 ore dopo, al dosaggio iniziale di 0,5 mg/h, in seguito aumentato a 1 mg/h e protratta per 7 giorni senza ricorrenza di dolore toracico.In seguito alla ripresa del trattamento entrambi i pazienti sono andati incontro a risoluzione completa della sindrome epatorenale [114].In conclusione, i farmaci vasocostrittori sono in grado di migliorare la funzionalità renale in una grande parte dei pazienti affetti da sindrome epatorenale. Nonostante la carenza di informazioni si può comunque affermare che essi costituiscono al giorno d'oggi il trattamento di scelta per la sindrome epatorenale. Se confrontati con altre terapie potenzialmente efficaci, come la TIPS [171] o la dialisi extracorporea tramite MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) [172], i vasocostrittori presentano il vantaggio di poter essere somministrati alla maggior parte dei pazienti affetti da sindrome epatorenale, indipendentemente dalla gravità dell'insufficienza epatica.