L'eterogeneità morfologica dell'ADC polmonare espressa nei differenti pattern di crescita, va di pari passo con le caratteristiche morfologiche delle singole cellule neoplastiche, secondo un continuo accumulo di atipie architetturali e citologiche. Tali caratteristiche citologiche definiscono il grado di differenziazione delle cellule tumorali, cioè il mantenimento più o meno evidente delle caratteristiche morfologiche e funzionali della cellula da cui si origina la neoplasia. Il grado di differenziazione ha un'importante impatto prognostico in tutti i tipi di neoplasia, incluso l'ADC del polmone, nonostante non ci sia un sistema di definizione del grado di differenziazione universalmente accettato.La classificazione OMS del 2004 propone come sistema di grading una valutazione che prende in considerazione l'estensione della neoplasia e le atipie cellulari. In base a questa, gli ADC acinari e papillari sono suddivisi in bene, moderatamente o scarsamente differenziato, i BAC in bene e moderatamente differenziato e l'ADC solido soltanto in scarsamente differenziato. Se nella stessa massa tumorale vi è più di un grado di differenziazione, viene presa in considerazione la componente meno differenziata come indicativa del grado 1 .Recentemente è stato proposto da Sica e collaboratori 37 un sistema di grading su tre livelli, che prende in considerazione il pattern di crescita: il grado 1 comprendente il pattern di crescita prevalentemente lepidico con basso o nullo potenziale di metastatizzazione, il grado 2 una crescita prevalentemente acinare e papillare con moderata capacità di metastatizzare e il grado 3 la variante solida e micropapillare con elevata capacità metastatizzante. Stando alla classificazione del 2004, la maggior parte degli ADC del polmone sono misti, per cui il grading applicato risulta da uno score composto dalla somma dei gradi dei due istotipi più presenti nella massa tumorale. Questo sistema si è rivelato adatto a stratificare i pazienti in basso e alto rischio di recidiva, divenendo così un importante fattore prognostico. Il sistema di grading descritto è applicabile prevalentemente ai tumori resecati, mentre lo è poco alle biopsie e alla citologia per l'impossibilità di valutare la neoplasia nel suo complesso 38 . Questo grading risulta utilizzabile sulle varianti più frequenti di ADC (lepidica, papillare, acinare, solida e micropapillare) mentre, data anche la rarità dei casi, non è stato proposto per entità quali il BAC mucinoso, carcinoma di tipo colloide, ADC di tipo fetale e cisto-ADC mucinoso.Altri studi, prendendo ispirazione da sistemi di grading applicati a tumori di altri organi, hanno proposto di utilizzare la conta mitotica associata alla valutazione architetturale per stratificare ulteriormente i casi di ADC non mucinoso in basso, intermedio e alto rischio di recidiva 39 . Infine ulteriori studi si sono focalizzati sulla combinazione di grado nucleare (come nell'OMS del 2004) e pattern di crescita 40 , ma nessuno ha ancora preso in considerazione specifici criteri applicabili agli ADC mucinosi, né ha analizzato particolari caratteristiche legate ai tumori producenti muco che possano rivestire un ruolo prognostico indipendente.