Durante il digiuno prolungato, la disgregazione delle proteine muscolari subisce una decremento come substrato glucogenetico entro circa due giorni, mentre la maggior parte dell'energia è ottenuta dall'utilizzo degli acidi grassi liberi e corpi chetonici, entrambi derivanti dal tessuto adiposo. In queste condizioni, il muscolo scheletrico e il cuore, assieme al fegato, utilizzano sempre più lipidi a scopo energetico, in modo da far risparmiare glucosio e corpi chetonici, che possono essere utilizzati dai tessuti glucosio-dipendenti (il cervello, pur appartenendo a quest'ultimo gruppo, in tali condizioni utilizza prevalentemente corpi chetonici). Muscolo scheletrico, cuore, e fegato sono i principali organi in grado di ossidare prevalentemente i lipidi a scopo energetico.