I sintomi chiave della narcolessia di tipo 1 sono sempre stati attribuiti alla disregolazione del sonno REM, conseguente alle anomalie del sistema ipocretinergico da deficit di ipocretina 1. Tuttavia, il riscontro di comorbidità psichiatriche, psicologiche e cardiovascolari ha portato alla luce come il sistema ipocretinergico non sia solo un regolatore del sonno del metabolismo, bensì abbia anche altre funzioni. 192 I pazienti narcolettici, soprattutto in età pediatrica, mostrano un elevato indice di massa corporea (BMI) e una tendenza ad guadagnare peso in breve tempo. 193,194 L'instaurarsi di uno stato di sovrappeso-obesità porta conseguentemente alla precoce insorgenza, in età adulta di diabete mellito di tipo 2, dislipidemia e ipertensione. 195 Inoltre, l'insorgenza della patologia in età pre-puberale può portare a pubertà precoce, risultante da un'estensione del danno a livello dei circuiti ipotalamici. 193 I disturbi respiratori del sonno (DRS o SDB, dall'inglese sleep-disordered breathing) sono stati studiati in popolazioni molto eterogenee di pazienti narcolettici, mostrando una prevalenza di circa il 25-30% tra gli adulti, maggiore se comparata a quella della controparte sana, specialmente se si considera la giovane età dei pazienti. 196,197 Questo può essere in parte legato alla frequente presenza di sovrappeso-obesità nella popolazione dei narcolettici. 196 La prevalenza di SDB nei narcolettici in età pediatrica è stata oggetto di un numero esiguo di studi, che mostrano però valori medi inferiori, compresi tra il 10 e il 15%. [198][199][200] La compresenza di SDB nei pazienti affetti da narcolessia può avere conseguenze importanti, tra cui il ritardo diagnostico. Nello studio di Sansa e co-autori è emerso, infatti, come un terzo dei pazienti affetti da entrambe le patologie avesse ricevuto la diagnosi solo di SDB, e che la narcolessia è stata sospettata solo a seguito di inadeguata risposta dell'ipersonnia al trattamento ventilatorio. 197 Anche i disturbi del movimento nel sonno sono stati studiati come possibile causa della frammentazione del sonno dei pazienti narcolettici. Gli studi mostrano come sia i movimenti periodici isolati degli arti inferiori (PLM periodic limb movements), sia la sindrome delle gambe senza riposo (RLS, restless leg syndrome) siano frequenti nel sonno e nella veglia dei soggetti affetti da narcolessia. 161,201 In particolare, la RLS è presente nel 14.7% circa dei pazienti narcolettici, a fronte di una prevalenza di circa il 3% riscontrata nei controlli sani. 161 I PLM sono definiti come contrazioni muscolari ritmiche in serie (da tre o più) dalla durata di 0.5-5 secondi, intervallate da periodi di assenza di contrazione di 5-120 secondi, che si verificano solitamente durante lo stadio NREM 1 e 2, e possono essere associati o meno alla presenza di arousal corticali all'EEG. 3 I pazienti narcolettici mostrano inoltre un mosaico di complessi fenomeni motori durante il sonno, tra cui parasonnie, in particolare il sonnambulismo, il sonniloquio, il bruxismo e l'enuresi notturna, che possono manifestarsi sia in fase REM sia in NREM. 202 Un'altra condizione che interessa i soggetti in comorbidità con la narcolessia è il cosiddetto "sonno REM senza atonia", 203 una condizione associabile ai disturbi del comportamento del sonno REM (RBD, dall'inglese REM sleep behaviour disorders). 196,204 Tra i pazienti con narcolessia di tipo 1, gli RBD possono sovrapporsi alla cataplessia, rendendo difficile la distinzione tra le due. 204 Ancora, svariate anomalie cardiovascolari, tra cui l'ipertensione arteriosa e le cardiopatie, 205,206 gastrointestinali, delle alte vie respiratorie, 207 otorinolaringoiatriche, muscoloscheletriche e nervose 208 sono state riscontrate tra i pazienti affetti da narcolessia indifferentemente dal sottotipo. I disturbi respiratori possono essere collegati alla probabile patogenesi autoimmune della patologia e al ruolo di trigger ambientali come virus influenzali, specialmente H1N1, e batteri come Streptococcus pyogenes. La base autoimmune della patologia è anche in linea, benchè non ancora confermata, da recenti studi che hanno visto un'associazione tra forme particolarmente severe di narcolessia e malattie autoimmuni, come la scleroso multipla, già citata precedentemente, le patologie infiammatorie croniche intestinali, la porpora trombocitopenica e il lupus eritematoso sistemico. 209 Le manifestazioni neuropsicologiche e comportamentali sono comuni nei bambini affetti da narcolessia, ma non sono ancora state adeguatamente studiate a causa della difficoltà di sviluppare batterie di test neuropsicologici rivolte ai bambini ipersonnici. 207 Non è infrequente il riscontro di disattenzione o lieve stato depressivo nei bambini narcolettici, mentre i pazienti adulti hanno mostrato deficit cognitivi selettivi riguardanti soprattutto la memoria e l'attenzione. 181,183,210 Esistono invece pochi dati riguardo alle comorbidità della narcolessia di tipo 2, quasi tutti provenienti da studi in cui sono reclutati, nel campione dei casi, sia i pazienti affetti da narcolessia di tipo 1 sia di tipo 2. 207,208,211 Data la minore sintomatologia di questi pazienti, la malattia, benchè invalidante, compromette in misura minore la qualità di vita rispetto alla narcolessia di tipo 1. Sono presenti comunque aspetti neuropsichiatrici e sintomi depressivi, oltre alla classica sonnolenza diurna. 212,213 