Ciò è importante ad alta quota, dove la pressione parziale dell'ossigeno è molto bassa: a bassa pressione, la porzione di emoglobina saturata con l'ossigeno arriva a malapena al 60%, quindi le arterie trasportano un sangue relativamente poco ossigenato. Per far rimanere costante la quantità di ossigeno ceduto ai tessuti, serve un fattore che riduca l'affinità per l'ossigeno, inducendo l'emoglobina a liberare più facilmente il gas a livello dei capillari. Questo modulatore è il 2,3-bisfosfoglicerato, che si inserisce in una tasca tra le subunità β, formando un ponte negativo tra residui amminoacidici positivi, stabilizzando quindi la forma tesa della proteina. Il 2,3-bisfosfoglicerato è molto importante anche per gli scambi gassosi che avvengono tra il feto e il sangue materno. Nell'emoglobina fetale la subunità β viene sostituita con la subunità γ che ha meno siti di legame per il 2,3-BPG, per questo motivo l'emoglobina fetale ha una minore affinità per il 2,3-BPG e quindi una maggiore affinità per l'ossigeno rispetto a quella materna permettendo così al feto di poter sottrarre al sangue materno l'ossigeno di cui ha bisogno.