Approvati a partire dal 1996, sono inibitori selettivi della trascrittasi inversa dell'HIV-1, mentre risultano inattivi nei confronti dell'HIV-2. Agiscono con un meccanismo non competitivo, non richiedono processi di fosforilazione intracellulare e provocano la degradazione della trascrittasi inversa, legandosi in un sito enzimatico diverso da quello degli NRTI. Gli NNRTI hanno un potente effetto antiretrovirale 38 , soprattutto se associati a NRTI, tuttavia la comparsa di mutazioni puntiformi a livello del sito specifico determina la rapida comparsa di resistenze, che abitualmente sono estese a tutta la classe degli inibitori non nucleosidici.Gli effetti collaterali sono generalmente di scarsa entità: il rash cutaneo è la reazione indesiderata più frequentemente associata agli NNRTI, mentre la Sindrome di Stevens-Johnson è rara, anche se spesso mortale.Relativamente comune è il riscontro di un aumento delle transaminasi, secondario all'epatotossicità di tutti gli inibitori non nucleosidici. 39  Nevirapina (NVP): è stato il primo composto di questa classe ad essere approvato. Si utilizza per via orale al dosaggio di 200 mg/die in un'unica somministrazione per le prime due settimane, successivamente 400 mg/die in due somministrazioni giornaliere.La biodisponibilità è del 70%. Delavirdina (DLV): la dose raccomandata è di 400 mg ogni 8 ore.Presenta una buona biodisponibilità dopo somministrazione orale, va tuttavia segnalato che concentrazioni plasmatiche sono influenzate negativamente dalla presenza di cibo nello stomaco e dalla contemporanea somministrazione di anti-acidi. Delavirdina inibisce il citocromo P-450 e sono state descritte interazioni con i PI. Efavirenz (EFV): è un NNRTI che può essere assunto in un'unica somministrazione giornaliera da 600 mg a causa della lunga emivita plasmatica (40-45 ore). Come nevirapina, attivando l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, efavirenz riduce le concentrazioni di farmaci (come indinavir, saquinavir o lopinavir) che sono metabolizzati da questo enzima. Il principale effetto collaterale riferito è la vertigine, a ciò può aggiungersi: incubi, insonnia, allucinazioni ed euforia.