Classe II (difetto di maturazione): le proteine mutate che appartengono a questa classe, tra cui quelle dovute a mutazione Phe508del, non riescono a progredire attraverso il processo biosintetico e a raggiungere mature la membrana cellulare; queste mutazioni causano un avvolgimento errato della proteina che porta al trattenimento della stessa nel reticolo endoplasmatico. Qui la proteina mal ripiegata si lega con una chaperonina, viene ubiquinata, e contrassegnata per la degradazione proteasomica prima di lasciare il reticolo endoplasmatico. Subisce quindi un degrado prematuro e non viene trasportata alla membrana cellulare apicale 42 . Nel caso della mutazione Phe508del il 99% della proteina viene degradato. Altre mutazioni appartenenti a questa classe sono N1303K, R1066C, 1507del.