Già a partire dal 1731 la sede centrale dell'ospedale aveva comunque mutato destinazione: terminato infatti l'afflusso di pellegrini dopo la costruzione della nuova via regia delle Puglie, il complesso fu trasformato dapprima in rifugio per donne convertite e successivamente in convento monacale e conservatorio, mentre l'ospedale vero e proprio fu trasferito in un edificio attiguo di minori dimensioni. In adiacenza al nuovo nosocomio fu eretta una chiesa dedicata a San Giacomo, denominazione poi estesa allo stesso ospedale. A causa però delle scarsissime risorse disponibili, le condizioni igienico-sanitarie all'interno del nosocomio rimanevano assai precarie; in effetti fu soltanto in epoca post-unitaria che si riuscì a provvedere al restauro e alla messa a norma della struttura, sebbene l'assoluta carenza di spazi costrinse a ridurre i posti-letto ad appena 10. Nel secondo dopoguerra si ritenne opportuno ricostruire integralmente l'ospedale: l'area prescelta fu quella ove in antico insistevano il lebbrosario e la chiesa di Santa Maria Maddalena. Finalmente nel 1972 il nuovo ospedale fu aperto al pubblico, mentre fu soltanto a partire dal 2011 che venne ufficializzata l'intitolazione a sant'Ottone Frangipane.