La causa della stenosi mitralica era di solito reumatica in era pre-antibiotica. Gli streptococchi di gruppo A possiedono antigeni di superficie strutturalmente simili ad alcune proteine presenti nella struttura valvolare; la reazione antigene - anticorpo che ne deriva causa la formazione di numerosi piccoli noduli fibrotici sui lembi valvolari, che con il tempo vanno incontro a calcificazione e retrazione. Il processo può estendersi alle corde tendinee, che rappresentano il supporto meccanico delle valvole, provocandone il loro irrigidimento fibrotico, con conseguente arresto del movimento dei lembi valvolari, i quali, una volta calcificati, danno alla valvola l'aspetto a "bocca di pesce".