La patogenesi della sindrome nefrosica è chiaramente correlata alla comparsa di proteinuria, che dipende da anomalie funzionali e/o strutturali del filtro glomerulare da: a) perdita di selettività di dimensione, per aumento del raggio dei pori della membrana basale glomerulare ad oltre 5 nm o aumento della densità o della lunghezza dei pori sulla superficie di filtrazione; b) perdita di selettività di carica elettrica, per diminuzione delle cariche negative della membrana di filtrazione conseguente alla perdita di siti anionici della parete capillare. Gli elementi che determinano la sindrome nefrosica sono di due ordini distinti: alterazione delle proteine podocitarie per mutazione genica e alterazione delle funzioni dei podociti e delle loro proteine per fattori circolanti [8,29,48].Le sindromi nefrosiche congenite da alterazione di proteine podocitarie Nell'ultimo decennio è emerso che il condizionamento genetico può indurre lo sviluppo di sindrome nefrosica; si tratta di mutazioni di geni che codificano per proteine podocitarie [40,46]. Le indagini genetiche sono indispensabili nei casi di sindrome nefrosica ad esordio precoce, entro il primo anno di vita.La sindrome nefrosica finnica. E' una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva, che colpisce 1/8000 nati in Finlandia, mentre è rara altrove. E' caratterizzata da lesioni renali aspecifiche (modesto allargamento dell'area mesangiale); nella patogenesi sembrano essere implicate alterazioni della membrana basale glomerulare, in particolare la riduzione delle cariche elettriche negative e dei glicosaminoglicani. In questa sindrome la mutazione coinvolge il gene NPHS1, situato sul braccio lungo del cromosoma 19 (q13.1), che codifica per la proteina nefrina, una molecola di transmembrana della famiglia delle molecole di adesione.La sindrome di Denys-Drash [59]. Il gene WT1 è un gene orchestratore, che, durante lo sviluppo embrionario, regola la trascrizione di altri geni ed è poi represso durante la vita extrauterina; in particolare controlla, in genere attenuando la loro espressione, PAX-2, PAX-8, IGF, PDGF, TGF-β ed EGF. La proteina WT1 è espressa nella vita fetale, durante la quale regola la nefronogenesi; dopo la nascita persiste nei podociti e nella capsula di Bowman, dove mantiene la funzione dei podociti. Mutazioni di questa proteina sono associate all'insorgenza di tumori di Wilms.La sindrome di Denys-Drash è definita dalla presenza di sindrome nefrosica ad esordio molto precoce, con quadro istologico di sclerosi mesangiale diffusa, pseudoermafroditismo maschile e associazione con il tumore di Wilms; la base genetica di questa sindrome è la mutazione (delezioni ed inserzioni, sia nonsense che missense) del gene WT1, situato sul cromosoma 11p13; questa condizione è sporadica oppure ereditata come tratto autosomico recessivo. Qui, come in altri casi isolati, la diminuita espressione della proteina WT1 e l'aumentata espressione della proteina PAX-2 sui podociti determinano la comparsa di una sclerosi mesangiale diffusa che porta all'insufficienza renale terminale nella prima infanzia.La sindrome nefrosica finnica e la sindrome di Denys-Drash non rispondono ad alcun tipo di terapia.Podocina e α-actinina-4. Mutazioni del gene che codifica per la proteina podocina (NPHS2) possono comportare l'insorgenza di sindrome nefrosica alla nascita, nella prima infanzia, nell'adolescenza o anche in età adulta.La mutazione del gene che codifica per l'α-actinina 4 (ACTN4) determina la comparsa di sindrome nefrosica sostenuta da un quadro bioptico di GSFS, trasmessa con modalità autosomica dominante.