Il neonato mostra una difficoltà respiratoria più o meno marcata, il respiro appare molto rapido e difficoltoso già da poche ore dopo la nascita, anche se a volte i sintomi compaiono immediatamente. Il primo importante segno è il "gemito" di fine espirazione risultante dall'adduzione delle corde vocali. I neonati di peso più basso possono non avere il gemito e presentare subito episodi di "apnea". In seguito compaiono cianosi, letargia e l'apnea diventa più prolungata. Poiché la gabbia toracica del neonato è molto elastica vista la prevalenza di tessuto cartilagineo rispetto a quello osseo a ogni atto inspiratorio si produce un rientramento via via sempre più marcato del torace, soprattutto al giugulo, all'arco costale e negli spazi intercostali. Nei casi più gravi si può arrivare al fenomeno del "respiro paradosso" o "asincronia toraco-addominale" in cui a ogni atto inspiratorio l'addome si espande mentre il torace collassa. Clinicamente tutti questi parametri vengono valutati mediante lo score di Silverman e Andersen. I valori emogasanalitici mostrano un'ipossia con acidosi. Questo porta a una vasocostrizione polmonare con aumento delle resistenze che promuovono il deposito di fibrina (membrane ialine).