Uno stato di ipoosmolalità iponatremica provoca un gradiente osmotico che spinge l'acqua ad entrare nelle cellule, per ristabilire l'equilibrio osmotico.Benché diversi organi tollerino questo aumento di volume cellulare, la teca cranica rigida limita tale espansione, portando ad edema cerebrale con le relative manifestazioni neurologiche (10).I primi sintomi neurologici di iponatremia sono aspecifici, quali confusione, stanchezza, letargia, mal di testa, affaticamento, disorientamento, debolezza, anoressia, crampi muscolari, nausea e vomito. L'insorgenza rapida o l'iponatremia grave possono provocare convulsioni, ernie cerebrali, coma e morte.Benché i sintomi di iponatremia siano relati alla gravità di questa, essi sono maggiormente influenzati dalla rapidità dell'insorgenza dell'iponartemia (10).Le cellule gliali aumentano di volume selettivamente dopo uno stress ipotonico, mentre i neuroni non sono coinvolti nell'edema. Esistono pori specifici per l'acqua nella glia, AQP4 e AQP1; in particolare AQP4 è coinvolto nell'edema cerebrale conseguente all'iponatremia (50). In seguito all'instaurarsi dell'edema citotossico, viene attivato un sistema regolatore (Regulatory Volume Decrease -RVD) che tende a normalizzare il volume cellulare astrocitario. In un primo tempo si verifica un immediato passaggio dei liquidi dallo spazio interstiziale al liquido cerebro-spinale e quindi al circolo sistemico, processo compensatorio guidato dalla pressione idrostatica (10,36). In seguito, grazie a sistemi di trasporto ionici che vengono attivati poco tempo dopo l'insorgenza dell'iponatremia, avviene l'estrusione dalla glia di sostanze inorganiche osmoticamente attive (Na + , K + , Cl -) e la concomitante fuoriuscita di acqua a causa del gradiente osmotico venutosi a creare. Tale processo comincia entro pochi minuti dall'insorgenza dell'iponatremia, si completa in circa 3 ore (10,36,50) e necessita dell'attività della pompa ionica Na + -K + ATPasi (50). Nelle successive 48 ore c'è la fuoriuscita dalle cellule di osmoli organiche detti osmoliti, dimostrati essere glutamina, glutammato, taurina, mioinositolo (43), che contribuiscono all'ulteriore shift osmotico di acqua dalle cellule allo spazio extracellulare (10,36).In questo modo, se l'instaurarsi dell'iponatremia è lento e graduale (≥ 48 ore) il rigonfiamento cerebrale coi relativi sintomi possono essere minimizzati dall'RDV, anche se vi è un'ampia riduzione di sodio. Nell'iponatremia acuta, d'altro canto, non vi è la possibilità di compenso e il paziente può andare incontro a sintomatologia neurologica severa, anche se la diminuzione del sodio non era grave.La correzione dell'iponatremia causa un efflusso di acqua dalle cellule cerebrali: le osmoli organiche ed inorganiche perse nel processo di RDV rientrano nel cervello e ristabiliscono l'equilibrio osmotico (10). Gli elettroliti inorganici si riaccumulano rapidamente, in circa 24 ore, in seguito all'aumento di sodio sierico, ma il rientro delle osmoli organiche avviene più lentamente e può richiedere diversi giorni, in quanto è necessario un certo lasso di tempo per risintetizzare nuovi trasportatori e reinserirli nella membrana basale. Inoltre la capacita di riaccumulare osmoli organiche varia a seconda dell'area cerebrale; l'area coinvolta più gravemente è quella oggetto della sindrome da demielinizzazione centrale (28). In pazienti con iponatremia cronica, una correzione troppo rapida del sodio sierico porta ad una disidratazione dei neuroni e della glia, in quanto è appunto necessario più tempo affinché avvenga il ripristino della normale osmolalità intracellulare dettata soprattutto dalle osmoli organiche. Tale disidratazione può portare alla sindrome da demielinizzazione osmotica (Osmotic Demyelination Sindrome -ODS) che comprende la demielinizzazione centrale pontina ed extrapontina (10).