Accanto ad un aspetto prettamente psicologico, nella definizione del disturbo depressivo, si pone l'accento sulla regolazione delle funzioni neurovegetative e sull'alterazione morfofunzionale delle strutture nervose, caratterizzate da una alterata reazione ad eventi stressogeni. Differenti studi hanno, infatti, dimostrato la presenza di alterati livelli sierici ormonali e di anomalie in alcune regioni del sistema nervoso centrale in pazienti affetti da patologie psichiatriche, tra cui la depressione. (Nemeroff et al, 1984;Ozsoy et al., 2009;Goldman et al., 2008).In particolare a questo livello sono coinvolti circuiti cerebrali e sistema neuroendocrino e, in modo più specifico, l'asse ipotalamo-ipofisi surrene e altre strutture cerebrali coinvolte nella rilevazione dello stress e nella risposta emotiva (sistema noradrenergico del locus coeruleus, amigdala, ippocampo, corteccia prefrontale) (McEwan, 2000;Davey et al, 2008;Ernst et al., 2006;Roberson-Nay et al., 2006).Questi sistemi sono coinvolti nella risposta fisiologica allo stress: a livello ipotalamico viene sintetizzato e secreto l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH), che a sua volta stimola la secrezione della corticotropina (ACTH) da parte dell'ipofisi, che agisce infine, sulla porzione corticale delle ghiandole surrenali determinando il rilascio di cortisolo. Ciò, in condizioni fisiologiche, permette un'adeguata risposta a stimoli esterni stressogeni, attivando varie funzioni nell'organismo, per poi, tramite un meccanismo a feedback inibitorio, ridurre l'attività dell'asse ipotalamo-ipofisario. Tuttavia l'alterata regolazione di questo sistema, porterebbe alla persistenza di elevati livelli di cortisolo sierici anche in assenza di stress esogeno, con conseguenze deleterie sia a livello psichico che fisico, fino a causare la morte delle cellule dell'ippocampo (Burke, 2005;Sapolsky, 1996).Come già riportato sono innumerevoli gli studi che hanno dimostrato concentrazioni di cortisolo sieriche elevate in soggetti depressi rispetto alla popolazione generale (Nemeroff et al. 1984, Ribeiro et al., 1993Heim, Plotsky, Nemeroff, 2004), nonché la presenza di alterazioni funzionali ed anatomiche del sistema nervoso centrale:disfunzione noradrenergica e serotoninergica, ridotta trasmissione GABAergica e alterazioni dei circuiti della ricompensa, associate a variazioni morfologiche di amigdala, ippocampo e corteccia prefrontale (Arborelius et al, 1999;Nestler et al, 2002).Inoltre le disfunzioni dell'asse ipotalamo ipofisi surrene influenzerebbero anche il decorso del disturbo depressivo: livelli di cortisolo nel sangue che permangono elevati dopo la terapia sono un fattore predittivo di ricadute e prognostico negativo (Ribeiro et al., 1993).Alla base di queste disfunzioni neuroendocrine si ritrovano, come già descritto nel paragrafo precedente, cause genetiche; tuttavia esse non sono ritenute le uniche responsabili: nel contesto di un modello eziopatogenetico come quello precedentemente citato, che prevede che la vulnerabilità depressiva dipenda da predisposizione genetica e fattori ambientali (per esempio le esperienze avverse avvenute in età precoce), lo studio della regolazione ormonale della risposta allo stress, ha portato risultati promettenti. È stato ipotizzato che l'esposizione ad eventi stressogeni acuti in determinate fasi dello sviluppo comportassero una modificazione funzionale tale da determinare in età adulta un'iperreattività allo stress e un'alterato processamento delle emozioni (Gold et al., 1988). Studi successivi hanno riscontrato varie alterazioni nel sistema neuroendocrino e nella neurogenesi conseguenti l'esposizione alle avversità in età precoce, principalmente concentrate a livello dell'ippocampo, dell'amigdala e della corteccia prefrontale (Caldji et al, 1998;Huot et al, 2002;Ladd et al, 2000;Liu et al, 1997;Meaney et al, 1996;Plotsky and Meaney, 1993). Heim et al. (2000Heim et al. ( , 2001 hanno dimostrato che un'iperattivazione dell'asse ipotalamoipofisi-surrene si ritrova in donne esposte ad abuso sessuale in età infantile, sia in presenza che in assenza di disturbo depressivo, rispetto a donne che non sono state sottoposte a un'esposizione di questo tipo. Una risposta simile è stata ritrovata anche in presenza di altri tipi di eventi avversi precoci (perdita dei genitori, separazione genitorifigli) sia in modelli umani che su primati (Luecken, 1998;Lyons et al, 1999Lyons et al, , 2000.Dal punto di vista morfo-funzionale, invece, è stato evidenziato come l'esposizione ad eventi stressogeni durante le varie fasi dello sviluppo interferisca con la corretta maturazione di alcune strutture nervose (ippocampo, amigdala, corteccia prefrontale, corpo calloso, nucleo caudato). Non è sorprendente che queste strutture siano coinvolte nella regolazione delle emozioni e che le anomalie ritrovate siano molto simili a quelle studiate nella depressione (Videbech et al., 2004;Ballmaier er al., 2008).Forti della scoperta di alterazioni presenti nell'ippocampo in soggetti depressi, quali la diminuzione del suo volume (MacMaster et al., 2004), Andersen e Teicher (2008) hanno proposto una teoria per giustificare il ruolo di questa struttura nella patogenesi della depressione, secondo cui il ruolo principale è giocato dall'incapacità dell'ippocampo di fornire un'adeguata risposta agli stimoli affettivi. Teoria supportata dall'abnorme risposta ippocampale generata, in adolescenti depressi, dalla vista di volti esprimenti rabbia (Pine et al., 2004).La corteccia prefrontale, che fisiologicamente esercita un ruolo di controllo sulle strutture limbiche, deputate alla regolazione della risposta emotiva, assume un ruolo di notevole importanza nello sviluppo della depressione in età adolescenziale, durante la quale, questa struttura, raggiunge la sua completa maturazione. La sua complessità di struttura e ontogenesi la rendono vulnerabile all'influenza di eventi stressogeni, in particolare durante l'adolescenza Davey et al., 2008;Ernst et al., 2006).Infine, l'ultima struttura considerata è l'amigdala, riconosciuto centro di modulazione della risposta emotiva. Nella depressione, a livello dell'amigdala, sono state ritrovate alterazioni dei geni codificanti proteine coinvolte nella risposta serotoninergica, ed è stata osservata una diminuzione di volume di tale struttura (Dannlowski et al., 2008;Rosso et al., 2005). Inoltre, questa, nella depressione, risulta iper-reattiva ed insufficientemente regolata dalla corteccia prefrontale (Roberson-Nay et al., 2006;Fales et al., 2008). L'iperreattività dell'amigdala si ritrova anche nell'ansia sociale, fortemente associata alla depressione (Anderesen e .Queste evidenze mostrano un significativo parallelismo tra le alterazioni neurobiologiche associate ad eventi stressogeni precoci e quelle presenti nella depressione e hanno permesso di ipotizzare un modello secondo cui all'evento seguano a cascata le differenti alterazioni citate (iperreattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, del sistema cotecolaminergico, alterazioni dell'ippocampo, dell'amigdala e della corteccia prefrontale), rendendo il soggetto in età adulta predisposto a sviluppare una depressione in seguito a un altro evento stressogeno anche di lieve intensità (Caldji et al., 1998(Caldji et al., , 2003.