L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è un sistema di controllo situato a livello cerebrale che regola la secrezione degli ormoni CRH ( Corticotropin Realising Hormone), ACTH (Adrenocorticotropin Hormone) e dei glucocorticoidi surrenalici, la cui principale funzione è quella di mantenere l'omeostasi metabolica e mediare la risposta neuroendocrina allo stress ed ai diversi stimoli esterni.L'attività dell'asse è regolata da diversi e specifici segnali che agiscono a differenti livelli e si basa su strette interazioni tra i centri cerebrali superiori, l'ipotalamo, l'ipofisi e la corteccia surrenalica. I neurotrasmettitori ed i neuro peptidi cerebrali, sotto l'impulso di vari stimoli (quali fattori stressogeni ed alimentari), inducono la secrezione, da parte delle cellule ipotalamiche dei nuclei sovraottico e paraventricolare, del CRH e della vasopressina (AVP) od ormone anti-diuretico (ADH). Questi due ormoni, tramite il circolo portale ipofisario, raggiungono l'ipofisi anteriore dove stimolano sinergicamente la sintesi e le secrezione dell'ACTH nel circolo sistemico. Il CRH, agendo su recettori accoppiati a G-protein situate sulle cellule corticotrope, induce la trascrizione della POMC (proopiomelanocortina) attraverso la cascata delle MAP chinasi, l'AMP-ciclico e l'activator protein 1(AP-1). Il gene che codifica per la proopiomelanocortina è localizzato sul cromosoma 2 e contiene 3 sequenze promoter, che regolano la diversa espressione della proteina nell'ipofisi e nei tessuti. I promotori situati a valle regolano la codificazione di trascritti primari più brevi che vengono espressi nelle gonadi, nella placenta, nel tubo gastroenterico, nel fegato, nel rene, nella midollare surrenalica, nel polmone e nei linfociti, mentre il promotore prossimale è responsabile della trascrizione della forma a 266 aminoacidi che dà origine, oltre all'ACTH, anche a diversi altri peptidi (β-lipotropina, β-endorfina, met-enkefalina, peptide CLIP e, negli animali, anche l'ormone melanocito-stimolante, MSH α e β).L'ACTH è un ormone polipeptidico composto da 39 aa secreto dalle cellule basofile dell'adenoipofisi; esso svolge un'azione stimolante sull'attività delle ghiandole surrenaliche, inducendo la sintesi e la liberazione dei glucocorticoidi e del deidroepiandrosterone (DHEA) e modulando la liberazione dell'aldosterone da parte della corticale surrenalica. In alcuni casi si può verificare un aumento del rilascio dell'ACTH, come ad esempio in risposta alla produzione dell'AVP, all'esercizio fisico, all'ipoglicemia insulinica, allo stress ed a malattie acute; in caso di sepsi o di infiammazione acuta, si ha come risposta un'attivazione dell'asse HPA mediata dall'azione integrata di tossine batteriche, segnali nervosi e citochine pro-infiammatorie ACTH-stimolanti quali TNF, LIF, IL-1, IL-2, IL-6 che stimolano, a loro volta, la secrezione ipotalamica di CRH e AVP e l'espressione del gene POMC. L'attività dell'asse HPA è controllata a livello centrale da diversi sistemi neuronali che regolano l'andamento circadiano dell'ACTH e del cortisolo, il quale mostra un picco verso le ore 6:00 del mattino ed il nadir intorno alle 24:00.Il principale modulatore negativo dell'asse è costituito dal feedback inibitorio dei glucocorticoidi; essi agiscono sia a livello ipotalamico sia a livello ipofisario, regolando la sintesi e la produzione del CRH e dell'ACTH.