La Ciclosporina A rappresenta il progresso decisivo nell'ambito della terapia immunosoppressiva (Borel et al.1976). La sperimentazione è iniziata nel 1978 (Calne) e l'inserimento in commercio all'interno dei protocolli immunosoppressivi di trapianto di rene (mono-duplice-triplice-quadruplice terapia) ha preso avvio a partire dai primi anni Ottanta.L'introduzione della ciclosporina è stata uno dei punti principali nel miglioramento dei risultati nel trapianto renale, rendendolo veramente competitivo nei confronti della dialisi nel migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dell'uremico.La ciclosporina A è un peptide ciclico di undici aminoacidi. All'interno della cellula questa molecola si lega alla ciclofillina, una proteina recettoriale citoplasmatica. Il complesso farmaco-recettore lega la calcineurina, un enzima fosfatasiCa ++ -dipendente implicato nel sistema di traduzione del TCR (recettore trans-membrana delle cellule T), inattivandola. Il ruolo fisiologico della calcineurina è quello di defosforilare la componente citosolica del fattore di trascrizione NF-AT, permettendo a quest'ultimo di traslocare nel nucleo ed attivare la trascrizione del gene per l'IL-2 (79,80,81,82) .Dal momento che la ciclosporina blocca questo meccanismo, i linfociti T che hanno riconosciuto un antigene non-self non sono in grado di comunicare con altre cellule del sistema immunitario e di andare incontro ad espansione clonale (Fig. 1.8). La terapia cronica con tale farmaco è però gravata da effetti collaterali in parte spiegabili con la presenza pressoché ubiquitaria delle ciclofilline.Il principale fattore negativo sul breve e sul lungo termine è la nefrotossicità, il meccanismo alla base del quale sembra riconducibile ad una vasocostrizione intrarenale e per questo motivo determina anche un'esacerbazione del danno della necrosi tubulare acuta nei pazienti sottoposti a trapianto da cadavere (83) .Altri effetti collaterali riscontrati con una certa frequenza comprendono l'ipertensione e la dislipidemia; i tremori, l'irsutismo, e l'ipertrofia gengivale sono più evidenti sul lungo periodo. Secondo i dati raccolti da Kauffman, nel 1993, il 95% dei pazienti sottoposti a trapianto renale assumeva la ciclosporina come farmaco immunosoppressore della terapia di mantenimento; nell'ultimo decennio si è assistito ad una graduale riduzione nell'uso di questo farmaco e nel 2002 meno del 30% dei pazienti trapiantati assumeva ciclosporina (73) .Schemi terapeutici attuali, soprattutto utilizzati in caso di riceventi di reni marginali, prevedono l'inserimento della ciclosporina in un secondo tempo rispetto al momento del trapianto, cioè nel momento in cui i valori sierici di creatinina siano inferiori a 2,5-3 mg/dl; cio consente a reni già per caratteristiche intrinseche non ottimali e quindi più sensibili ad un danno nefrotossico, di ridurre il rischio di nefrotossicità, che andrebbe a sommarsi a quello connesso a fenomeni di ischemia-riperfusione, oltre che di ridurre l'incremento di ritardata ripresa funzionale.Il Tacrolimus è stato introdotto in commercio nel 1998 e il suo utilizzo nella terapia immunodepressiva ha subito un aumento progressivo, concomitante alla progressiva riduzione dell'utilizzo della ciclosporina: nel 2002 il 63% dei pazienti trapiantati riceveva il tacrolimus nella terapia di mantenimento (73) .Questa inversione di tendenza nell'utilizzo del tacrolimus e della ciclosporina, è legata soprattutto ai dati emersi da trials multicentrici che hanno dimostrato come il trattamento con tacrolimus consenta di ottenere, rispetto a quello con ciclosporina, una minore incidenza di rigetti acuti e di rigetti steroido-resistenti ed una minore incidenza di dislipidemia ed ipertensione, determinando a medio e lungo termine una riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari (84,85,86) . Il tacrolimus sembrerebbe, pertanto, offrire una migliore protezione dal rigetto acuto, senza che siano incrementati gli eventi avversi correlati agli effetti collaterali maggiori.Dal punto di vista della biologia molecolare, il farmaco è un antibiotico macrolide prodotto dallo Steptomyces tsukubaensis (Goto et al.1987). Sebbene abbia una struttura differente rispetto alla ciclosporina, questi due farmaci presentano analogo meccanismo d'azione.Nel citoplasma delle cellule bersaglio il tacrolimus si lega alla proteina FKBP12, un'immunofillina simile alla ciclofillina e, in seguito al legame con il recettore, il meccanismo d'azione del tacrolimus diventa comune a quello della ciclosporina.L'uso del farmaco è gravato da nefrotossicità, per quanto forse minore di quella connessa all'uso della ciclosporina. Altri effetti collaterali tipici del farmaco, in particolare nei primi mesi del suo uso, sono l'insorgenza del diabete post-trapianto, la neurotossicità a carico del sistema nervoso periferico, l'alopecia, la nausea, la diarrea, l'iperpotassiemia, la dislipidemia e l'ipertensione.Per il tacrolimus vale lo stesso discorso fatto per la ciclosporina, relativamente al suo uso ab initio nei riceventi di reni procurati da donatori "marginali". I risultati appaiono buoni e concorrenziali, in termini di rigetto acuto e sopravvivenza d'organo, con quelli che prevedono l'uso di inibitori delle calcineurine ab initio. Questo appare dimostrato anche in un'esperienza pubblicata di recente dalla scuola di Torino (153) .