L'ipotesi che le LDL dovessero subire una qualche forma di modificazione per acquisire proprietà aterogena risale al 1979, quando Brown e Goldstein dimostrarono che l'acetilazione rendeva le LDL-I125 capaci di causare la trasformazione di macrofagi peritoneali di topo in cellule schiumose. Questa idea era nata dalla constatazione che i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, privi dei normali recettori per le LDL (LDL-R), accumulavano macrofagi carichi di colesterolo in sedi anomale. Tale fenomeno suggeriva l'esistenza di una via di captazione macrofagica indipendente dal recettore LDL, via che riconoscesse le LDL in qualche modo alterate. Due anni più tardi, Henriksen rilevò che le normali LDL umane, dopo una notte di incubazione in vitro con cellule endoteliali di coniglio, erano convertite in una forma che era avidamente fagocitata dai macrofagi peritoneali di topo. Infine, nel 1983 Hessler dimostrò che le LDL ossidate (OxLDL) risultavano altamente tossiche per i fibroblasti umani in coltura. Nel 1988, Kodama riuscì a isolare e purificare il primo recettore spazzino ("scavenger receptor"), capace di riconoscere le LDL modificate.