Studi recenti suggeriscono un aumento del rischio di sviluppare HCC nei pazienti HCV positivi e diabetici rispetto ai non diabetici [20][21][22][23][24]. La carcinogenesi epatica è aumentata non solo nei pazienti HCV+ con DMT2, ma anche nei soggetti con una storia intolleranza al glucosio, valutata tramite un test da carico con 75 g di glucosio [25].Veldt et al. [26] hanno fornito, attraverso un ampio studio di coorte, per la prima volta una quantificazione del rischio di sviluppo di epatocarcinoma nei pazienti affetti da epatite cronica da HCV, avanzata fibrosi e diabete mellito.Il rischio a 5 anni di sviluppare un HCC è pari a 11.4% nei pazienti HCV positivi e diabetici e pari al 5% nei pazienti HCV positivi non diabetici.Inoltre, i pazienti con diabete mellito hanno un rischio di sviluppare un HCC tanto più alto quanto più velocemente aumenta il livello di glucosio nel sangue. Questo perché livelli di glucosio che crescono velocemente sono associati con alti livelli di insulina compensatoria e studi in vitro hanno dimostrato che l'iperinsulinemia accresce la proliferazione delle cellule cancerogene, attraverso l'aumento dei livelli di IGF1 e con azione diretta sulle cellule stimolando la mitosi [24].Valutando l'IR attraverso l'indice HOMA si è chiaramente visto che i livelli di tale score sono più elevati nei pazienti con HCC e diabete [27].Co-morbilità quali l'epatite B cronica, l'abuso di alcool, la cirrosi, l'obesità e la NAFLD determinano un aumento del rischio di sviluppare HCC.Esiste un provato effetto avverso della terapia insulinica nei pazienti con DMT2 e CLD (Chronic Liver Disease), dovuto all'azione mitogenica e antiapoptotica dell'insulina esogena, in aggiunta all'iperinsulinemia endogena. A tale proposito risulta evidentemente maggiormente raccomandabile il trattamento con Metformina nei pazienti con epatite HCV, non solo perché il farmaco non è associato con un rischio di ipoglicemia e aumento di peso ma anche perché ha un effetto potenzialmente anti-cancerogenico [28][29]. La metformina attenua in vitro la risposta delle cellule cancerogene all'insulina.Il trattamento con Metformina riduce significativamente il rischio di HCC, più dell'80% rispetto al trattamento con sulfaniluree o insulina. Non vi sono, invece, significative differenze tra il trattamento con sulfaniluree e quello con insulina. Il trattamento con sulfaniluree aumenta la secrezione di insulina e i suoi livelli nel plasma, mentre la metformina rappresenta un buon farmaco anti-oncogenico, giacchè riduce i livelli di insulina nel plasma e attiva la via cellulare della AMPK (AMP-activated protein kinase). La metformina, infatti, non solo diminuisce i livelli ematici di insulina ma, attraverso l'attivazione di AMPK, attenua la risposta delle cellule cancerogene all'insulina [24].Il diabete, inoltre, aumenta il rischio di HCC nei pazienti con epatite C cronica senza cirrosi dopo eradicazione del virus C.Il controllo del diabete (valutato tramite il dosaggio dell'Hb glicata) riveste un ruolo importante nella prevenzione del tumore; il rischio di HCC nei pazienti diabetici aumenta del 26-50% per ogni aumento del 1% dei valori di Hb glicata [24] . Non solo il controllo del diabete sembra essere importante nella prevenzione dell'epatocarcinoma, ma ha anche un importante effetto sulla relazione tra DMT2 e tumori solidi [24] .