Il sistema aerobico sfrutta diversamente i substrati a seconda dell'intensità dello sforzo e della disponibilità di nutrienti. La fosforilazione ossidativa può metabolizzare carboidrati e lipidi, e ha la possibilità di metabolizzare anche le proteine, le quali però, in condizioni normali, non sono metabolizzate. Ciò avviene nei casi di digiuno prolungato ed esercizi troppo protratti, in cui fino al 10% di questi substrati può arrivare a coprire la domanda energetica. In condizioni normali a riposo, il corpo ricava 1/3 dell'ATP dai carboidrati e 2/3 dai lipidi. Durante l'esercizio fisico avviene un graduale passaggio verso un impiego sempre maggiore di carboidrati e sempre inferiore di lipidi con l'incrementare dell'intensità dell'esercizio. Durante l'esercizio fisico massimale il muscolo metabolizza circa il 100% di carboidrati se sono presenti sufficienti scorte di tale nutriente. Mentre con l'incremento dell'intensità, l'impiego di FFA plasmatici e quindi la lipolisi non aumenta e rimane circa il medesimo di quello riscontrato al 65% del VO2max, ma incrementa il consumo di glicogeno muscolare e del glucosio ematico. Uno sforzo ulteriormente intenso richiede un aumentato impiego di fonti glucidiche, ovvero glicogeno muscolare e glucosio ematico. Sforzi molto intensi sono resi possibili solo dall'ossidazione di glucidi, sforzi mediamente intensi e di durata superiore, richiedono l'utilizzo di fonti glucidiche e lipidiche. Durante un esercizio fisico di durata ad intensità massimale, il muscolo metabolizza il 100% dei carboidrati, se questi sono sufficientemente disponibili. Anche la durata o volume dello sforzo impone un diverso impiego dei substrati: con breve durata, glucidi e lipidi sono impiegati al 50%, e di questo 50% di lipidi, i 37% è dato da FFA. Dopo la terza ora l'utilizzo di lipidi sale al 70% con il 50% di FFA. L'intaccamento delle scorte lipidiche nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico avviene più rilevantemente ad intensità medie (65% VO2max), dove il turnover degli FFA non riesce a soddisfare le richieste energetiche.