Nella forma non clivata del C3 ("C3 nativo"), questo gruppo tioesterico è schermato dall'acqua grazie a una tasca idrofobica costituita dai residui "Met 1378", "Tyr 1425" e "Tyr 1460" del dominio MG8 (residui 1331-1474 sulla "catena α" del C3) e "Phe 1047" del dominio TED ("thioester-containing domain", o "dominio tioesterico": residui 963-1268 sulla "catena α" del C3), il che rende il tioestere estremamente stabile all'idrolisi a pH 7.4 (t1/2 > 6 giorni) o all'attacco di altri piccoli nucleofili. Sebbene completamente sepolti, il tioestere e la tasca protettiva sono posizionati all'interfaccia TED-MG8 vicino alla superficie della proteina, e l'instabilità del tioestere causa una lenta ma costante lisi spontanea di C3, nota con il termine "tickover", che non porta però sempre all'attivazione del complemento, poiché il C3b generato può anche disattivarsi direttamente nella fase acquosa del sangue oppure essere inattivato dalla presenza di proteine regolatrici dell'attivazione del complemento, presenti costitutivamente sulle membrane delle cellule di mammifero, ma assenti in quelle dei microrganismi (vedi oltre).