Nonostante il costante e continuo miglioramento delle tecniche di indagine encefalica, la fisiologia e fisiopatologia della coscienza non sono ancora state completamente chiarite. Mentre un tempo ciò era dovuto alla carenza di strumenti adatti alla valutazione cerebrale, oggi il problema principale è riuscire a identificare il substrato biologico della coscienza, in modo che ne rappresenti il punto di inizio dello studio.Poiché lo stato cosciente è presente durante la veglia, essa fu a lungo considerata in antitesi rispetto al sonno; al contrario, le alterazioni di coscienza sono spesso state confrontate col sonno stesso in quanto ne condividevano alcune caratteristiche.Durante il sonno, l'individuo non è cosciente e non ha memoria di quanto accade durante la notte. Chiaramente, le due condizioni rimangono molto diverse tra loro (basti pensare che dal sonno, a seguito di stimolazioni più o meno energiche, ci si risveglia, non così se si tratta di coma), tuttavia il suo studio ha pesantemente contribuito non solo nell'individuare regioni coinvolte nel controllo cosciente, ma ha -anche se solo in parte -stabilito in che modo questi circuiti ne siano responsabili.Pioniere in questi studi fu Constantin von Economo 1 che, nei primi anni del Novecento, suggerì l'esistenza di due centri in grado di regolare in modo opposto il livello di coscienza dell'individuo, cioè due regioni distinte in grado di promuovere da un lato la veglia, dall'altro il sonno.Grazie allo sviluppo dell'elettroencefalografia (1929), le ricerche proseguirono e fu possibile associare un'attività EEG definita desincronizzata durante la veglia ed una sincronizzata durante il sonno o condizioni di alterata coscienza. 2,3 Quando in seguito si accertò il ruolo fondamentale di una porzione del mesencefalo nel controllo della coscienza, furono chiarite le connessioni di questo centro con il resto dell'encefalo.Si definisce sistema reticolare ascendente (RSA) l'insieme delle connessioni, in via ascendente, che modulano la vigilanza: si tratta di circuiti tronco encefalici che proiettano a molteplici bersagli attraverso neurotrasmettitori diversi. Il termine fa riferimento alla sostanza reticolare, uno dei primi elementi di regolazione della veglia ad essere individuato, ed è rimasto tale nonostante non sia l'unico. Si è ancora lontani dal definire con precisione la totalità delle interazioni di questo sistema in quanto, benché si trovi prevalentemente a livello paramediano mesencefalico, si tratta comunque di una rete neuronale dispersa con multiple connessioni spesso difficili da studiare.Comprendere la natura e le modalità di connessione tra le vie che compongono l'RSA è estremamente complesso e al momento si è dimostrata l'implicazione di circuiti a trasmissione colinergica, glutammatergica, istaminergica, serotoninergica e noradrenergica. [4][5][6][7][8][9] Semplificando, è possibile schematizzare le connessioni che, nel loro insieme, regolano la veglia e la vigilanza: 10 • il sistema talamo-corticale, le cui lesioni portano, nella maggior parte dei casi, al coma. Si tratta di proiezioni che dal talamo si dirigono, in modo specifico o diffuso, alla corteccia cerebrale; le afferenze a tale sistema sono rappresentate -per quanto riguarda la coordinazione della vigilanza -dal sistema di attivazione ascendente (RSA); • il RSA, costituito da diversi gruppi di neuroni e dalle loro connessioni ascendenti, posti nel tronco encefalico a livello pontino e mesencefalico (nel cosiddetto proencefalo basale), soprattutto in sede paramediana. Sono stati individuati nuclei ben precisi, a trasmissione colinergica: i nuclei tegmentali peduncolo-pontini e tegmentali latero-dorsali. Questi gruppi neuronali proiettano a due strutture specifiche, suddividendo le proiezioni in due grosse branche a livello della giunzione mesencefalo-diencefalica: una parte delle vie raggiunge il talamo, regolando la trasmissione dei nuclei di relè talamici (che riproiettano verso specifiche aree corticali) e dei nuclei intralaminari talamici (in grado di innervare diffusamente alla corteccia); un'altra parte raggiunge invece l'ipotalamo laterale, a sua volta in connessione diffusa con la corteccia.A testimonianza del loro ruolo, lesioni a carico di una delle due vie (o di entrambe) sono in grado di determinare, proprio come von Economo aveva proposto tempo addietro, diverse alterazioni della coscienza: lesioni al talamo, o comunque alle sue afferenze viste sopra, causano sonnolenza e incoscienza, condizione confermata anche dalla sincronizzazione del tracciato elettroencefalografico; viceversa, lesioni ipotalamiche postero-laterali determinano, come atteso, una condizione di insonnia. 10 Per quanto sia valido, lo studio degli effetti prodotti da una lesione cerebrale non chiarisce in alcun modo il meccanismo attraverso cui il sistema ascendente determina lo stato di veglia.Il cuore della regolazione risiede in tre gruppi di neuroni:• nuclei di relè talamici, le cui afferenze sono di diversa natura: afferenze inibitorie GABAergiche provenienti dal nucleo reticolare del talamo. Queste fibre sono a loro volta stimolate dai nuclei di relè talamici, costituendo un circuito chiuso di autoregolazione; afferenze eccitatorie colinergiche, provenienti dal sistema di attivazione ascendente (nuclei peduncolo-pontino e tegmentali laterodorsali).I nuclei di ritrasmissione talamici scaricano in modo differente a seconda che il soggetto sia in uno stato di veglia o di sonno. 10 Durante la veglia, essi non differiscono dai comuni neuroni e si trovano nella cosiddetta modalità di trasmissione, vale a dire che, a seguito di un adeguato stimolo eccitatorio, rispondono con l'insorgenza di un potenziale d'azione in grado di attivare i neuroni corticali. I neuroni si trovano quindi pronti a scaricare nel momento in cui viene superato il loro valore soglia, a seguito di un potenziale postsinaptico eccitatorio ricevuto. Particolarità di queste cellule è la presenza di canali del Ca ++ voltaggio dipendenti che si inattivano non appena il potenziale di membrana si avvicina al valore soglia. Quindi, nel momento in cui il neurone è pronto a scaricare, il canale rimane chiuso, determinando la semplice insorgenza di un potenziale d'azione (le cui caratteristiche dipendono dal tipo di stimolo, informativo, che trasportano). Questa è la configurazione standard attraverso cui il talamo stimola la corteccia e mantiene lo stato di veglia: gli stimoli esterni attivano il RSA che, a sua volta, stimola il talamo che in ultimo eccita la corteccia. Pertanto, a seconda delle scariche che raggiungono il sistema di attivazione ascendente, ossia a seconda della stimolazione ambientale continuamente variabile, il talamo proietta informazioni alla corteccia senza un ritmo preciso, configurando un quadro EEG di desincronizzazione.Va aggiunto che le fibre colinergiche non hanno solo funzione eccitatoria sul talamo, ma sono anche in grado di inibire, con l'aiuto di altri neuroni del proencefalo basale, i nuclei reticolari del talamo, cioè i regolatori negativi del relè talamico.Chiaramente, il circuito è più stabile tanto maggiori sono gli stimoli dall'ambiente esterno: questa è la situazione che si delinea ogni giorno durante lo stato di veglia. Tuttavia, i neuroni di ritrasmissione talamici possiedono un'altra possibilità di scarica, definita a raffica, che si verifica nel momento in cui il neurone viene iperpolarizzato (per mezzo dei nuclei reticolari GABAergici che scaricano su questi neuroni), determinando una profonda riduzione del potenziale di membrana della cellula, evento che permette l'apertura dei canali Ca ++ voltaggio dipendenti. L'iperpolarizzazione causa quindi l'apertura dei canali ed un flusso positivo di calcio si riversa nella cellula, portandola ben oltre il potenziale di soglia: ne consegue una raffica di potenziali d'azione. Al contrario di quanto accade nella modalità di trasmissione, questa raffica non porta con sé alcun tipo di informazione: i neuroni corticali vengono depolarizzati, ma ciò non dà luogo ad una percezione cosciente in quanto lo stimolo non trasporta dati informativi. Come detto, questo circuito si autoalimenta: la stimolazione a raffica non raggiunge solamente la corteccia, ma si riproietta a feedback sui nuclei reticolari la cui nuova attivazione determina l'insorgenza di una ulteriore scarica a raffica, e così via. Si ha quindi una ritmicità di scarica, che viene registrata dall'EEG sottoforma di onde lente e ripetitive, sincronizzate, in quanto i neuroni scaricano all'unisono. Questa è la condizione tipica del sonno o di condizioni patologiche come il coma, in cui la corteccia non riceve stimoli informativi.Non è chiaro come sia possibile passare dalla modalità di trasmissione a quella a raffica. E' possibile che ciò dipenda dalla quantità di informazioni che raggiungono il sistema ascendente. I cicli sonno-veglia dell'uomo sono per lo più regolati in base alla quantità di luce presente nell'ambiente, condizione che non stupisce in quanto di giorno sono disponibili un numero di informazioni nettamente superiori rispetto alla notte (infatti il nostro sistema visivo si è adattato soprattutto a condizioni di luce piuttosto che di buio). Teoricamente, le numerose stimolazioni diurne ambientali attiverebbero il sistema ascendente e quindi la veglia; al calare degli stimoli esterni, l'inibizione sui nuclei reticolari del talamo verrebbe progressivamente meno, permettendo il passaggio ad uno stato di sonno.Coma e sonno condividono le basi neurofisiologiche perché in entrambi i casi il sistema ascendente risulta incapace di attivare il sistema talamo-corticale. E' la modalità con cui questo avviene che rende differenti le due condizioni: nel sonno ciò è dovuto alla fisiologica regolazione ritmica del sistema, mentre nel coma e in altre alterazioni di coscienza la mancata attivazione del sistema ascendente dipende o da un suo danno primitivo o da un danno dei suoi bersagli.Benché tutte queste considerazioni paiano vere, non è corretto ritenere che quella che noi definiamo coscienza risieda in aree specifiche cerebrali. E' vero che in base alla sede di lesione la coscienza può essere o meno conservata, tuttavia ciò non indica necessariamente che quell'area sia esclusivamente coinvolta nella sua regolazione.Grazie a nuove tecniche di neuroimmagine si è oggi in grado di evidenziare non più solo le connessioni anatomiche tra diverse regioni cerebrali, ma anche le connessioni funzionali, che hanno mostrato come la realtà sia decisamente più complessa.