Il pattern III è caratterizzato da lesioni localizzate in profondità nella sostanza bianca (lontane dai vasi), ricche di infiltrato di linfociti T, senza IgG né C. Il meccanismo degenerativo sembra legato alla distrofia degli oligodendrociti, causata da un metabolismo alterato. La rimielinizzazione all'interno di queste placche è scarsa e nella parte centrale non vi sono oligodendrociti. Gli oligodendrociti smettono di esprimere la MAG, esprimono la MOG e vanno in apoptosi. Dato che la MOG è localizzata sulla superficie degli oligodendrociti, mentre la MAG è localizzata nella profondità della mielina, i bordi delle placche nel pattern III sono mal definiti rispetto al tessuto circostante. L'insieme di queste osservazioni suggerisce che si tratti di un danno primitivo degli oligodendrociti: i macrofagi sarebbero solo gli ultimi effettori, che distruggerebbero la mielina degenerata. Quindi nella SM l'infiammazione mediata dai linfociti può essere secondaria alla demielinizzazione provocata dalla degenerazione intrinseca degli oligodendrociti.