Grazie all'esperienza crescente nell'uso del natalizumab ed al verificarsi di un numero crescente di casi di PML (al 7 dicembre 2017 ne sono stati registrati in totale 756 314 ), negli ultimi anni lo sforzo dei ricercatori è stato quello di identificare possibili fattori di rischio con lo scopo di garantire una miglior gestione terapeutica.Rispetto al periodo in cui è stato condotto lo studio di Clerico et al. del 2014 315 , sono entrati in commercio nuovi farmaci sia di prima che di seconda linea nella terapia della SMRR. Pochi altri studi clinici hanno tentato di valutare la miglior strategia terapeutica dopo la ventiquattresima somministrazione di natalizumab 216,297,301,316 . Nel tentativo di colmare l'assenza di dati circa le possibili e più adeguate strategie terapeutiche dopo le prime 24 somministrazioni di natalizumab, nasce dunque l'idea di questo studio spontaneo, prospettico, multicentrico e osservazionale, con lo scopo di confrontare i dati clinici e radiologici dei pazienti che continueranno il natalizumab rispetto a quelli che lo sospendono (questi ultimi distinti in pazienti che non faranno altra terapia, rispetto ai pazienti che passeranno ad altra terapia tra quelle disponibili in commercio).Nell'ottica di una strategia terapeutica sempre più attenta a ridurre il rischio di PML è stato proposto, da diversi gruppi di ricerca, di estendere l'intervallo di somministrazione della terapia dopo la 24esima dose con lo scopo di ridurre il rischio di PML associata al natalizumab. Questa proposta, supportata dai recenti reports pubblicati dai gruppi di Bomprezzi et al 317 e Ryerson et al 300 , per essere resa una strategia praticabile è stato necessario accertarne la durata terapeutica, valutandone la non inferiorità nel controllo di attività di malattia.Nel 2016, è stato pubblicato uno studio in cui si è analizzata la somministrazione del farmaco con intervalli più prolungati e sembrerebbe che per intervalli fino a 8 settimane e 5 giorni non si abbia riduzione dell'efficacia, mentre sarebbe interessante studiare in futuro come varia anche il rischio di sviluppare la PML 300 . Un altro studio invece ha evidenziato come le diverse vie di somministrazione del natalizumab, endovenosa, intramuscolare e sottocutanea, siano confrontabili dal punto di vista farmacocinetico e farmacodinamico 318 Nel corso degli ultimi due anni, sono state proposte strategie diverse per minimizzare i rischi di PML e ricaduta nei pazienti MS JCV-positivi che hanno deciso di continuare il trattamento con natalizumab dopo la 24esima somministrazione. Tra queste proposte ha assunto una posizione sempre più centrale l'estensione dell'intervallo di somministrazione della dose.Recentemente, concordi all'orientamento della comunità scientifica, i neurologi hanno iniziato a prescrivere diversi programmi di extending interval dosing (EID), senza tuttavia un protocollo stabilito.Due analisi retrospettive 300,317 redatte su coorti di pazienti affetti da SM in trattamento con natalizumab in differenti regimi di EID, hanno fatto emergere che l'intervallo di somministrazione 6-8 settimane non riduce l'efficacia del natalizumab, ma i dati riguardanti il rischio di PML sono ancora non conclusivi.In questo scenario, ha assunto una posizione sempre più centrale la necessità di trovare una strategia di terapia che coadiuvi l'alta efficacia del natalizumab, alla riduzione del rischio potenziale di PML e la riduzione della riattivazione della malattia. Lo schema terapeutico EID potrebbe essere il sistema più sicuro per ottenere il miglior risultato.Nell'ambito dello studio TY-STOP 2, la cui analisi dei dati è ancora in corso, si è scelto inoltre di valutare i pazienti che continuavano natalizumab dopo 24 somministrazioni con diverso regime posologico.