La glucosio 6-fosfato deidrogenasi è l'enzima principale della via che è soggetto a regolazione endogena. Essa è inibita da ADP e AMP e attivata da ATP. Un altro suo regolatore endogeno è il palmitoil-coenzima A. È anche inibita da eccessive concentrazioni citosoliche di NADPH, suo prodotto di reazione, tanto che un rapporto tra NADPH/NADP+ superiore a 10 inibisce lo shunt per più del 90%.