La Sindrome Emofagocitica secondaria è associato e si ritiene che sia promosso da malattie maligne e non maligne che indeboliscono anche la capacità del sistema immunitario di attaccare le cellule infette da EBV. Disturbi maligni associati a HS secondaria comprendono linfoma a cellule T, linfoma a cellule B, leucemia linfatica acuta, leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica. I disturbi non maligni associati all' HS secondaria comprendono: disturbi autoimmuni come l'artrite idiopatica giovanile, la malattia di Kawasaki, il lupus eritematoso sistemico, malattia di Still e l'artrite reumatoide; disturbi come immunodeficienza combinata grave, sindrome di DiGeorge, sindrome di Wiskott-Aldrich, atassia telangiectasia e discheratosi congenita); e infezioni causate da EBV, citomegalovirus, HIV / AIDS, batteri, protozoi e funghi. La HS secondaria può anche derivare da cause iatrogene come trapianto di midollo osseo o altri trapianti di organi, chemioterapia o terapia con agenti immunosoppressori.