L'eziologia del danno del DNA è multifattoriale. Difetti intrinseci includono il deficit di alcune molecole, mutazioni genetiche che impediscono una corretta compattazione del DNA, o altri difetti di packaging del DNA. Inoltre, l'età avanzata è considerata una causa. Gli spermatozoi che sfuggono al processo di apoptosi durante la spermatogenesi possono presentare frammentazione del DNA. Il liquido seminale di soggetti infertili mostra la presenza, in un quarto dei casi, di radicali liberi, specie ossigeno reattive, che possono danneggiare il DNA dello spermatozoo. Il calore, agenti chemioterapici, radiazioni e altre sostanze tossiche per il testicolo sono stati associati ad aumentata frammentazione del DNA spermatozoario, insieme al fumo di sigaretta, infiammazioni dell'apparato genitale, varicocele e deficit ormonali, sia nell'uomo che nelle specie minori.