Quando si ha il sospetto di PV, si deve valutare per prima la mutazione di JAK2 V617F nel sangue periferico. La presenza della mutazione JAK2 V617F è molto sensibile (97%) e specifica quasi al 100% per distinguere la PV dalle altre cause di aumento dell'ematocrito, quindi la possibilità di un falso positivo o falso negativo dell'esame mutazionale è guidata dalla misura concomitante dei livelli di EPO sierica, che ci si aspetta essere a livelli subnormali nel 85% dei pazienti con PV (125). I livelli subnormali di EPO in assenza della mutazione JAK2 V617F richiedono la valutazione della mutazione JAK2 esone 12 che si verifica nel 3% dei casi di PV JAK2 V617F negativi (126). Contemporaneamente è necessario escludere, mediante esami ematochimici e strumentali, la presenza di una policitemia acquisita secondaria a malattie neoplastiche o renali. È importante l'anamnesi familiare per la diagnosi delle forme di eritrocitosi ereditarie. Nel sospetto di tali forme familiari sarà opportuno eseguire le indagini relative alla saturazione di O2, il dosaggio del 2,3-DPG, studi molecolari sull'EPO e del suo recettore (125).