Nell'organismo fluticasone viene biotrasformato principalmente nel fegato ad opera del citocromo P450 isoenzima CYP3A4. Il metabolita maggiore è il derivato 17β-acido carbossilico. La molecola viene escreta principalmente per via fecale immodificata e sotto forma di metaboliti. Meno del 5% di una dose assunta viene eliminata per via urinaria come metaboliti.