La prima manifestazione della patologia è spesso la distrofia ungueale che si verifica nella prima infanzia o nell'adolescenza e porta alla perdita dell'unghia o alla formazione di tappi cornei. Nel giro di due o tre anni segue una fine pigmentazione reticolata grigio-brunastra, particolarmente evidente al collo e alle cosce ma estesa anche al tronco. Il viso è eritematoso e presenta atrofia cutanea associata a macule iperpigmentate mentre il dorso delle mani e dei piedi si presenta atrofico con un aspetto lucido. Si possono riscontrare teleangectasie diffuse. A queste alterazioni cutanee segue la comparsa di vescicole ed erosioni alla mucosa linguale, buccale, lacrimale (dolore, eccessiva lacrimazione e cicatrizzazione), esofagea, ano-rettale e uretrale (stenosi) che danno infine origine a leucoplachia. L'insorgenza di carcinomi squamocellulari a partire da queste lesioni pre-neoplastiche è particolarmente elevata nei pazienti affetti da discheratosi congenita che hanno inoltre un maggior rischio di sviluppare carcinomi del pancreas e linfoma di Hodgkin. Possibile la comparsa di ipercheratosi palmo-plantare e iperidrosi. Sono frequenti alterazioni nello sviluppo dei denti, carie, periodontiti e osteoporosi. Raramente si possono presentare fibrosi polmonare e cirrosi epatica. A livello ematologico quasi tutti pazienti presentano aplasia midollare. Vi possono essere ritardo di crescita e ritardo psicomotorio.