Una piccola minoranza di pazienti risultano affetti da malattia refrattaria, il che significa che non migliorano, nonostante una dieta priva di glutine. Ciò probabilmente avviene perché la malattia è presente da così tanto tempo che l'intestino non è più in grado di guarire con la sola dieta o perché il paziente non aderisce completamente alla dieta o perché consuma inavvertitamente alimenti contaminati da glutine. Se le cause alternative sono state eliminate, la somministrazione di steroidi o immunosoppressori (come l'azatioprina) può essere considerata.