Le aberrazioni di struttura dei cromosomi originano da una o più rotture trasversali del cromosoma, cui consegue una modificazione della morfologia.Se la rottura viene riparata correttamente e non consegue nessuna alterazione strutturale, il fenotipo non viene modificato.Se, invece, in seguito alla rottura si verifica un'anomalia di struttura tale da determinare una modificazione della dose genica (anomalia sbilanciata), la mutazione modifica il fenotipo.A volte le anomalie di struttura producono solo una modificazione nell'allineamento dei geni, senza perdita o acquisizione di materiale genetico e vengono definite bilanciate e in genere non comportano alterazioni fenotipiche.Le aberrazioni di struttura possono coinvolgere uno stesso cromosoma (riarrangiamenti intracromosomici) o cromosomi diversi (riarrangiamenti intercromosomici).I primi comprendono la delezione terminale, la delezione interstiziale e il cromosoma ad anello, mentre i riarrangiamenti intercromosomici, detti traslocazioni, consistono nel trasferimento di un segmento di cromosoma tra cromosomi diversi e comprendono le traslocazioni reciproche (interscambio), le traslocazioni Robertsoniane (soprattutto a carico dei cromosomi 14 e 21) e le traslocazioni non reciproche (inserzioni).Le anomalie strutturali sono state riscontrate nel 30% degli aborti spontanei.Più della metà dei riarrangiamenti non bilanciati sono rappresentati da una segregazione anomala di traslocazioni Robertsoniane (fusione di due cromosomi acrocentrici a livello dei centromeri).Approssimativamente, la metà delle traslocazioni non bilanciate si presenta "de novo" durante la gametogenesi.In circa il 3-5% di coppie con ASR uno dei due partner è portatore di una traslocazione cromosomica, a differenza della popolazione generale in cui la percentuale è dello 0,2%. Le donne sono affette due volte più frequentemente rispetto agli uomini.Le anomalie parenterali più frequenti sono le traslocazioni reciproche e le Robertsoniane.Questo tipo di alterazioni nei genitori non provoca variazioni del fenotipo, in quanto nel loro corredo cromosomico vi è un numero normale di geni, ma possono generare traslocazioni non bilanciate nel feto a causa di una segregazione anomala alla meiosi (Munna et al,2000).La presenza di un'anomalia cromosomica parentale permette di valutare la prognosi di una futura gravidanza, il rischio di aborto in coppie con traslocazioni reciproche è circa del 25-50%, mentre è del 25% in caso di traslocazione Robertsoniana (Elghezal et al, 2007).La maggioranza dei dati che stimano il rischio riproduttivo nei casi di traslocazioni in eterozigoti derivano da studi su portatori di traslocazioni Robertsoniane a rischio per la sindrome di Down (trisomia21) o trisomia13.Basandosi sull'amniocentesi il rischio di avere una gravidanza con trisomia13 in un portatore di traslocazione robertsoniana a carico del cromosoma 13 è stato stimato inferiore allo 0,4% (Boue, 1984).Il rischio di avere un bambino con handicap con un cariotipo sbilanciato dipende dal tipo di traslocazione e dal sesso del genitore portatore (Madan, 1995;Geraedts, 1996;Gardner, 1996).La probabilità di avere un figlio con anomalie congenite multiple è stata stimata pari al 5-10% (Gardner, 1996). in evoluzione e in una è stata diagnosticata la malformazione di Dandy-Walker, ottenendo un tasso di natalità del 70% e di aborto del 26%.La diagnosi prenatale è stata eseguita solo in 26 gravidanze e dall'amniocentesi si è riscontrato un cariotipo normale nel 58% dei casi e un riarrrangiamento strutturale bilanciato nel 42% dei casi. La malformazione fetale di Dandy-Walker riguardava una coppia in cui la madre era portatrice di un'inversione paracentrica e la gravidanza si è interrotta a 24 settimane di gestazione. L'analisi citogenetica a carico del feto ha evidenziato che anche questi era portatore della inversione paracentrica del cromosoma 8, diagnosticata alla madre.Al termine dello studio gli Autori hanno quindi sottolineato come dopo l'analisi citogenetica parenterale e l'accertamento di anomalie cromosomiche strutturale a carico di uno dei due partner non nascevano figli con un pattern cromosomico sbilanciato, ma tale conclusione necessita di essere confermata in uno studio più ampio di coorte multicentrico.Nello stesso anno Carp et al. in uno studio retrospettivo hanno considerato il tasso di natalità in coppie con storia di 3 o più aborti consecutivi prima delle 20 settimane di gestazione, valutando se uno dei partner era portatore di un riarrangiamento strutturale.Essi hanno confrontato 99 coppie, aventi un partner portatore con un gruppo controllo, formato da 817 coppie non portatrici. Tra il gruppo dei portatori ci sono state 73 gravidanze, di cui casi 33 (45%) hanno avuto esito positivo, mentre nel gruppo dei controlli le gravidanze intraprese sono state 588, di cui 325 (55%) a termine, ma poiché questi risultati non sono statisticamente significativi si è concluso che l'analisi citogenetica dovrebbe essere riservata solo alle coppie con storia di poliabortività.Dalla valutazione complessiva di dati, seppur limitati, ottenuti in diversi studi (vedi tavola1) si sono paragonati i risultati dell'analisi citogenetica sul materiale abortivo nelle coppie affette da ARS e nella popolazione generale in età riproduttiva, evidenziando un'incidenza più alta di riarrangiamenti strutturali sbilanciati nelle coppie con una storia di due o più aborti nel primo trimestre, rispetto alla popolazione generale e alle pazienti con storia di poliabortività tardiva.Tra le coppie portatrici di riarrangiamenti cromosomici si sono riscontrati più frequentemente aborti con euploidie, aneuploidie o poliploidie, sottolineando l'importanza di dell'analisi citogenetica sul materiale abortivo.Appare chiaro, quindi, che sebbene l'analisi citogenetica sia oggi raccomandata come parte del protocollo diagnostico dell'ARS, sono necessari ancora studi per chiarire la sua utilità nel prevenire l'outcome delle future gravidanze.In attivazione del cromosoma X (XCI)In donne con ARS è stata dimostrata una inattivazione del cromosoma X (XCI), cioè uno dei due cromosomi X è geneticamente attivo, l'altro indipendentemente dalla sua origine materna e paterna diventa eteropicnotico e si inattiva. L'inattivazione dell'X paterno o materno avviene casualmente in tutte le cellule della blastocisti intorno al 16° giorno della vita embrionale e tutte le cellule derivate da ciascun precursore conservano la stessa X inattivata. Le donne normali sono in realtà dei mosaici e possiedono due popolazioni cellulari, una in cui la X è inattiva è di origine materna e l'altra di origine paterna.In accordo con il modello di una mutazione X-linked maschile come causa di aborti ricorrenti, le mutazioni dei cromosomi X, letali o associate a svantaggi nella crescita cellulare potrebbero essere tollerati in donne e risultanti in XCI.In quelle cellule in cui il cromosoma X mutato è la X attiva, la morte cellulare avviene durante lo sviluppo e la XCI diventa skewed. In donne con ARS e portatrici di inattivazione del cromosoma X si sono riscontrate più trisomie a carico del materiale abortivo (14 su 26, 54% contro 43 su 145, 29% aborti p0,02). L'inattivazione del cromosoma X potrebbe essere un marker per un aumentato rischio di trisomia in coppie con storie di poliabortività, sebbene siano necessari ulteriori studi (Beever et al,2003;Robinson et al,2001).Bagislar et al, nel 2006 hanno indagato la XCI nel DNA estratto su sangue periferico di 80 pazienti con ARS e 160 controlli. Lo stato di in attivazione del cromosoma X è stato trovato in 62 casi e in 124 controlli e solo questi sono entrati a far parte dello studio.La skewed XCI (85% skewing) è stato osservato in 13 dei 62 pazienti con ARS e in 8 dei 124 controlli, mentre la XCI definita come inattivazione maggiore del 90% di un allele è stato riscontrata in 11 donne con storia di poliabortività e in soli 2 controlli.Questi risultati supportano l'ipotesi che il XCI mosaicismo sia implicato nella patogenesi dell'ARS.