La causa è da riscontrare in un'anomalia clonale della cellula staminale mieloide. La LMC è una delle prime malattie per cui sia stato possibile individuare una specifica anormalità cromosomica quale causa della malattia: il cromosoma Philadelphia (o Ph) così chiamato in onore della città americana in cui venne scoperto. Il cromosoma Ph è il risultato della traslocazione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma 9 a una regione del cromosoma 22 denominata "regione di raggruppamento dei punti di rottura", "breakpoint cluster region" (BCR) in inglese, con la formazione di un gene chimera BCR/ABL. Tale difetto cromosomico è presente in circa il 95% di tutti i pazienti con LMC ma anche nel 30-50% dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nella proteina di fusione risultante dalla traslocazione, parte del prodotto del gene ABL (Abl), è fuso alla porzione aminoterminale del prodotto del gene BCR (Bcr).