Le prime citochine coinvolte nella regolazione negativa sulla generazione dei Th17 sono state IFNγ (Th1) e IL-4 (Th2). In vitro l'utilizzo di anticorpi anti-IFNγ e anti-IL4 facilita lo sviluppo dei Th17 [431,447]; inoltre l'espressione forzata di T-bet (fattore di trascrizione dei Th1) nelle cellule T CD4 naive blocca la produzione di IL-17 [438]. L'iperespressione di c-Maf, un fattore di trascrizione dei Th2, determina una riduzione della produzione di IFNγ e IL-17 [447]. Questi dati suggeriscono una cross-regolazione tra i sottotipi Th1, Th2 e Th17.L'IL-2 è uno dei fattori coinvolti nello sviluppo reciproco tra T reg e Th17; essa svolge un ruolo essenziale nella conversione dei T CD4 naive in T reg FoxP3+, mediata da TGFβ [448,449]. Inoltre l'IL-2, insieme al TGFβ, sembra stabilizzare il fenotipo inducibile dei T reg down-regolando l'espressione del recettore per l'IL-6 [450]. In vivo il segnale dell'IL-2 sembra anche critico per il mantenimento dell'omeostasi dei T reg [451]. Il segnale mediato da IL-2 tramite STAT5, riduce lo sviluppo Th17 dopo attivazione dei CD4 naive, in presenza di IL-6 e TGFβ [452]. La mancanza di IL-2 è stata associata anche in vivo all'aumento dei Th17; l'aggiunta di IL-2 alle cellule T in coltura, in presenza di TGFβ e IL-6, è in grado non solo di bloccare la conversione delle cellule T naive in Th17, ma anche di guidare la formazione dei T reg [452].L'acido retinoico (RA), un fisiologico metabolita della vitamina A, ha un ruolo importante nell'indurre i T reg e nel diminuire la differenziazione dei Th17 [453]; infatti RA induce fortemente l'espressione di FoxP3 TGFβ-indotta, favorendo la formazione dei T reg. Oltre all'effetto positivo sui T reg, RA è in grado di inibire la differenziazione dei Th17 mediata da IL-6/IL-21; questo effetto inibitorio è attribuibile a diversi meccanismi, quali l'induzione di FoxP3 mediata da TGFβ e l'inibizione dell'espressione di IL-6R e di IL-23R.L'IL-27, un altro membro della famiglia dell'IL-12, è un regolatore negativo della risposta Th17. L'IL-27 è una citochina eterodimerica costituita da EBI3 (Epstein-Barr virus-induced gene 3 ) e dalla catena p28 [454]. L'IL-27 trasmette il segnale attraverso un recettore composto dalla catena di IL-27R (chiamata anche WSX-1 o TCCR) e dalla catena gp130, che è condivisa con il recettore di IL-6 (vedi figura 8.10).Animali ko per IL-27R sono più suscettibili alla EAS e questo risulta associato ad un'alta produzione di IL-17 e ad un'intensa infiltrazione di Th17 nel SNC [455]. In vitro l'IL-27 tramite STAT1 previene la differenziazione dei Th17 [455,456]. Le cellule CD4+ derivate da topo ko per EBI3 producono alti livelli di IL-17, IL-22 e RORγt dopo stimolazione verso la linea Th17 [457]. Anche se è stato evidenziato che l'IL-27 favorisce 