Nell'uomo il mitotane induce il blocco delle funzioni della ghiandola surrenalica attraverso l'inibizione dell'espressione genica di alcuni enzimi coinvolti nei processi di steroidogenesi che avvengono nei mitocondri delle cellule surrenaliche. Questo porta ad un abbassamento dei livelli di ormoni steroidei nel plasma e nelle urine. 67 Gli enzimi principalmente colpiti sono CYP11A1, coinvolto nel clivaggio della catena laterale del colesterolo, da cui derivano gli ormoni steroidei, CYP11B1, cioè la 11βidrossilasi, e CYP11B2, ossia la 18βidrossilasi. 70  Figura 7: Processi di steroidogenesi 73 Lehmann et al. hanno inoltre attribuito al mitotane un potenziale citotossico attraverso l'induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali. 74 Lo studio di Poli et al. ha affermato che l'effetto citotossico del farmaco è mediato perlopiù dal danno mitocondriale prodotto dall'attivazione della cascata apoptotica attraverso caspasi 3 e 7. 75 Lo studio di Hescot et al. afferma che il danno mitocondriale è dato dall'inibizione del complesso IV della catena respiratoria; ciò comporta un rigonfiamento mitocondriale e la successiva frammentazione delle membrane mitocondriali. 76 Le aree della ghiandola surrenalica maggiormente colpite dall'azione citotossica del mitotane sono la zona fascicolata e la zona reticolare, mentre quella glomerulare non viene compromessa se non dopo molti anni di trattamento. 2 Il mitotane è inoltre in grado di sensibilizzare le cellule neoplastiche alle radiazioni ionizzanti grazie alla riduzione dell'attività di riparazione del DNA. Questa evidenza è alla base degli studi nei quali si associa il trattamento con mitotane e la radioterapia. 67 Efficacia terapeutica È importante che livelli plasmatici di mitotane siano compresi all'interno della finestra terapeutica poiché alcuni dati suggeriscono che valori superiori a 14 mg/l correlano con una maggior efficacia terapeutica, mentre concentrazioni del farmaco superiori a 20 mg/l possono essere associate ad effetti indesiderati gravi e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia. 68 Un recente studio retrospettivo ha correlato l'outcome dei pazienti con i livelli di mitotane registrati in 122 pazienti con CCS provenienti da sei diversi centri europei che furono operati dal 1995 al 2009 e trattati con mitotane in adiuvante. Durante un periodo di circa 36 mesi di follow up i pazienti sono stati monitorati cercando di mantenere la concentrazione di 14-20 mg/l, solo il 52% dei pazienti è riuscito a rimanere in range per la durata del trattamento. In questi ultimi si è potuto verificare un prolungamento del RFS, mentre il dato sull'OS non è risultato statisticamente significativo. 77 Il regolare monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotane è necessario oltre che durante tutto il periodo del trattamento, anche dopo la sua interruzione; a causa della prolungata emivita, infatti, si riscontrano concentrazioni sieriche significative anche settimane dopo la cessazione della terapia. 67 