Complessi sistemi biologici si sono progressivamente evoluti al fine di facilitare l'uptake, il trasporto e la distribuzione dell'ossigeno in tutti i tessuti e le cellule dell'organismo; la sua omeostasi è strettamente regolata in modo da provvedere ad un corretto bilanciamento tra apporto di O2 attraverso il circolo ematico e consumo dello stesso, che avviene prevalentemente all'interno di mitocondri (fosforilazione ossidativa).Se tale meccanismo di bilanciamento viene alterato, a causa di una riduzione del flusso ematico piuttosto che di una minor concentrazione di ossigeno nel sangue, le cellule si trovano in una condizione di stress ossidativo o di ipossia ed attivano risposte adattative per poter sopravvivere. Obiettivo di tali risposte è quello di aumentare l'apporto di ossigeno e compensare la perdita di energia attraverso meccanismi fisiologici, metabolici e molecolari.Una delle principali metodiche molecolari di adattamento all'ipossia è l'aumentato stimolo alla produzione di globuli rossi, con l'obiettivo di trasportare più ossigeno nel sangue; questa risposta è mediata dall'eritropoietina (EPO), prodotta principalmente, ma non solo, dal rene.La trascrizione del gene dell'EPO è controllata da una via ossigeno-dipendente, che si attiva in caso di ridotta disponibilità dello stesso. Studi su cavie di questa via del segnale portarono ad identificare, ad inizio anni '90, il sito di DNA ossigeno-sensibile che per il suo ruolo fu definito HIF (hypoxia inducible factor) [398] ; divenne successivamente chiaro che HIF non era coinvolto solo nella stimolazione alla trascrizione di EPO, ma in tutta un'altra serie di funzioni correlate ai livelli di ossigeno. Questo fattore di trascrizione infatti, stimola la produzione di proteine che aumentano la disponibilità di ossigeno, controlla l'espressione di fattori coinvolti nell'angiogensi, nell'eritropoiesi, nella glicolisi, nell'invasione, nell'apoptosi, nello sviluppo vascolare, nella regolazione del pH, nell'omeostasi epiteliale e nella resistenza ai farmaci; sono stati identificati più di sessanta geni target, alcuni stimolati, altri soppressi da HIF.Tali geni sono stati definiti grazie all'identificazione di un sito di legame sulla superficie di HIF stesso, contenente la sequenza di riconoscimento della porzione regolatoria dei geni corrispettivi. La presenza di tali siti di legame è necessaria ma non sufficiente per determinare l'espressione del gene in presenza di ipossia; spesso si osserva infatti il legame di HIF con un altro fattore di trascrizione o l'attivazione di altri siti di legame; probabilmente l'espressione di HIF può essere indotta in modo cellulo-specifico, dipendente dal tipo di proteine presenti in quella cellula, che fanno da coattivatori.Il gene che codifica per HIF è localizzato in posizione 21-q24 locus9 del braccio lungo del cromosoma 14; da qui vengono prodotte le due subunità dell'eterodimero: HIF1(regolata dai livelli di ossigeno) ed HIF1 altrimenti conosciuta come aryl-hydrocarbon-nucleartranslocator (ARNT). Entrambe le subunità appartengono alla famiglia di proteine basic elicaansa-elica (bHLH) PAS (Per-ARNT-SIM).La subunità HIF1, che fa parte della classe IIb della famiglia di proteine bHLH-PAS, rappresenta la componente regolatoria, che media specificatamente la risposta all'ipossia; sono inoltre state identificate altre due subunità alfa, HIF2(altrimenti detta EPAS1, endothelial PAS domain protein 1, HLF -HIF1α likeo HRF -HIF related factor-) e HIF3, ciascuna con un partner di eterodimerizzazione rappresentato da ARNT1, 2 o 3. Le subunità alfa 1 e 2 sono strutturalmente simili nel domain di dimerizzazione e nella porzione legante il DNA quindi potrebbero avere lo stesso tipo di geni target; il ruolo, la funzione e l'espressione della subunità 3 non sono ancora del tutto chiari; sembra però che possa essere coinvolta nella regolazione negativa della risposta all'ipossia.La subunità HIF1 appartiene alla classe I, di cui fanno parte anche ARNT 2 e 3. Si tratta di una proteina nucleare costitutivamente espressa, che, dimerizzando con diversi partner, regola la trascrizione di molti fattori; generalmente l'attività di tale subunità non è influenzata dall'ipossia, anche se studi recenti sembrano dimostrare che la carenza di ossigeno ne aumenti i livelli.Il fatto che HIF1 sia espresso in tutte le cellule dell'organismo ne sottolinea il ruolo fondamentale, essendo anche indispensabile per un corretto sviluppo dell'embrione (studi su topi knock-out per le subunità  1 e 2 e per la  hanno dimostrato che tale condizione non è compatibile con la sopravvivenza).Il sistema HIF1 è sottoposto al controllo da parte di molti fattori; di questi, il maggiore e meglio definito è quello correlato ai livelli di ossigeno: la sua attivazione in caso di ipossia è istantanea, con il blocco dell'idrossilazione -che stimola la degradazione di HIF-e conseguente stabilizzazione, attivazione ed aumento esponenziale dell'attività di legame al DNA. Oltre all'ipossia, altri fattori quali gli antiossidanti ed i chelanti del ferro possono attivare HIF1. Altri meccanismi di controllo sono rappresentati da tutta una serie di fattori di crescita e citochine tra cui IGF1, EGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), IL1b (interleuchina 1b), TNF (tumor necrosis factor), angiotensina II, trombina, TGF1 (transforming growth factor beta), PDGF ed HGF (hepatocyte growth factor).Il legame di tutti questi fattori con il loro recettore può determinare l'attivazione di HIF attraverso la via della PI3K o MAPK.La sua regolazione negativa in caso di livelli normali di ossigeno prevede un processo di idrossilazione a livello della prolina in posizione 402 e 564, seguita dalla degradazione via ubiquitina e proteosoma della subunità tale processo è controllato dal prodotto del gene oncosoppressore VHL.Pertanto, quando si stabilisce una condizione di ipossia e HIF viene stimolato, o meglio, non viene più degradato, per prevenire l'apoptosi cellulare si genera una risposta che prevede la produzione tra gli altri, di VEGF (con stimolo dell'angiogenesi), GLUT1 (con aumento del trasporto di glucosio), aumento dell'attività della carbonico anidrasi (CA-9), produzione di EPO, di transferrina, endotelina-1, ossido nitrico sintetasi (iNOS), emossigenasi 1, IGFBP 1, 2 e 3 e svariati enzimi glicolitici. Tutto questo permette un adattamento metabolico all'ipossia.Zhong et al. hanno dimostrato un'aumentata espressione di HIF1 nel 53% dei tumori, tra cui quello del colon.La sua importanza nella progressione tumorale fa sì che lo stesso sia anche un potenziale target degli interventi di chiemioprevenzione, al fine di inibire l'angiogenesi. Quindi, diventa fondamentale considerare HIF quale possibile bersaglio terapeutico al fine di impedire la neoangiogenesi, riducendo quindi le possibilità di aumento dell'aggressività del tumore, con vantaggi in termini di sopravvivenza. Inoltre, HIF1 potrebbe essere un marker precoce di carcinogenesi, fattore predittivo di progressione e prognosi.