Nel 1889 Osler accettò il ruolo di Medico-Capo al Johns Hopkins Hospital a Baltimora, appena fondato. Lì incrementò velocemente la sua reputazione come clinico e grande insegnante. Sotto la sua guida l'ospedale conobbe una rapida e significativa espansione: nel primo anno di costruzione, quando lo stesso ospedale era costituito da soli 220 letti, furono curati 788 pazienti per un totale di oltre 15000 giorni di trattamento. Sedici anni dopo, quando Osler si trasferì ad Oxford, oltre 4200 pazienti erano tenuti in cura per un totale di circa 110000 giorni di trattamento.