In una meta-analisi di studio pubblicata nel 2009, la mirtazapina si è dimostrata superiore agli SSRI, agli SNRI, alla reboxetina (un NRI) e al bupropione (un NDRI) nel trattamento della depressione maggiore mostrando un simile profilo di tollerabilità. In uno studio è emerso che i pazienti trattati con mirtazapina hanno il 74% di probabilità in più di sperimentare la riduzione dei sintomi depressivi rispetto a quelli trattati con un SSRI nel corso delle prime 2 settimane. Secondo una revisione di studi la mirtazapina è lievemente più tollerabile degli SSRI ed ha un minore tasso di sospensione della terapia per via degli effetti collaterali.