Nel presente studio saranno considerati esclusivamente i tumori dell'epitelio di superficie (tumori maligni epiteliali dell'ovaio -TMEO).Essi si dividono a loro volta in:-Sierosi (40% di tutti i tumori ovarici)-Mucinosi (12% dei tumori ovarici)-Endometrioidi (15% dei tumori ovarici, simili ai tumori dell'endometrio)-A cellule chiare (mesonefromi, 6% dei tumori ovarici)-A cellule transizionali -A cellule squamose -Misti -Indifferenziati (5% dei tumori ovarici) Epidemiologia 2.2 Mentre i tumori ad origine dalle cellule germinali e quelli dello stroma gonadico hanno un'incidenza maggiore nelle donne in giovane età, le donne affette da TMEO hanno un'età mediana alla diagnosi di 63 anni. Il rischio cumulativo durante la vita di una donna di ammalarsi di TMEO è di 1 su 70 (Cannistra S. A. 2004). In Europa annualmente sono diagnosticati circa 61,000 nuovi casi di tumore dell'ovaio e vi sono circa 39,000 morti dovute ad esso (GLOBOCAN 2002). Il tasso di incidenza annuale europeo aggiustato per l'età è circa 11 per 100, 000 donne-anno (GLOBOCAN 2002), mentre negli USA esso è di 13.5 per 100,000 donne-anno (Ries LAG et al., SEER Cancer Statistics Review, 2006).Dai dati sulla mortalità emerge chiaramente come si tratti di un tumore ancora altamente mortale: la sopravvivenza cumulativa in Europa, infatti, è rispettivamente del 66%, 45% e 37% ad uno, tre e cinque anni dalla diagnosi (Berrino F et al., 2003).La mortalità complessiva è progressivamente aumentata per molti anni, per poi stabilizzarsi dalla fine degli anni '80. I primi reports certificarono che gli aumenti potevano essere artefatti a causa di una migliore certificazione di morte, ma potrebbero riflettere anche un vero aumento nel rischio, associato con una riduzione del numero di gravidanze. Durante il periodo 1983-94, al contrario, la sopravvivenza a 5 anni aumentò di circa il 4% e questo aumento può essere riferito sia all'utilizzo di regimi di chemioterapia contenenti cisplatino sia ad una diagnosi più precoce in quanto lo stadio alla diagnosi rimane il fattore prognostico principale nel carcinoma ovarico (Sant M et al., 2003).In Italia, durante il periodo 1986-1997 l'incidenza complessiva e le percentuali di mortalità sono rimaste quasi sempre stabili.L'elevata mortalità appare legata soprattutto alla difficoltà di diagnosticare i tumori in fase precoce.Fattori di rischio e fattori protettivi 2.3 Un importante fattore di rischio per lo sviluppo di TMEO è l'avere una familiarità positiva per il carcinoma dell'ovaio o della mammella, nonostante i TMEO a trasmissione genetica rappresentino solo il 5-10 % del totale.Si possono distinguere tre diverse forme di TMEO dovute ad una predisposizione ereditaria:-sindrome del tumore ovarico sito-specifico. Una meta-analisi di 15 studi osservazionali (Stratton JF et al., 1998) mostrò che donne con una parente di primo grado affetta da tumore epiteliale ovarico avevano dal 4 al 7% di probabilità di sviluppare un tumore entro i 70 anni di età con un rischio relativo di 3.1 (CI 95% 2.6-3.7) rispetto alla popolazione generale. Il rischio più alto appare esserci in donne con due o più parenti di primo grado con cancro ovarico: esse hanno dal 7 al 15% di probabilità di sviluppare la malattia entro i 70 anni di età. In diverse di queste famiglie affette si è riscontrata una mutazione a carico del gene BRCA 1 (Steichen-Gersdorf et al., 1994).-Sindrome del cancro ovarico associato al carcinoma della mammella. Queste famiglie sono caratterizzate dalla presenza di casi multipli (due o più) di tumore al seno e/o TMEO in generazioni successive, con una età giovane di insorgenza (di solito nell'età premenopausale) e l'evidenza di una trasmissione materna o paterna. Questa sindrome ereditaria è stata collegata alla mutazione del gene BRCA1 presente sul cromosoma 17q12-21 (81% dei casi) e, meno frequentemente, al gene BRCA2 presente sul cromosoma 13q.La trasmissione è di tipo autosomico dominante con penetranza variabile e questo implica che ogni figlio di un/a paziente portatrice/portatore dell'allele mutato ha un 50% di probabilità di ereditarlo. In queste famiglie il rischio di sviluppare durante l'intera vita un tumore al seno va dal 35 all' 85% (50% all'età di 50 anni e 82% all'età di 70 anni), mentre il rischio di sviluppare un tumore dell'ovaio va dal 15 al 60% (Couch FJ et al., 1997;Whittemore AS et al., 1997). Questa variabilità è dovuta al fatto che alcune delle mutazioni sono più specificamente correlate al rischio di sviluppare un tumore ovarico rispetto ad altre. Similmente, è possibile che ci sia un'interazione tra questi fattori genetici ed i fattori ambientali che saranno descritti più avanti. (Narod SA et al., 1995).-Sindrome di Linch II, nella quale il rischio aumentato di carcinoma ovarico è associato anche ad un aumento dei tumori del colon-retto e dell'endometrio (tre o più parenti di primo-grado ammalati in età giovanile) (Lynch HT et al., 1998). Questa sindrome è causata da una mutazione in uno dei quattro DNA mismatch repair genes (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2). Dati di diversi studi indicano che il rischio cumulativo a 70 anni di età per tumore ovarico e colon-rettale è rispettivamente circa 12% e 80% (Aarnio M et al., 1999).Un altro fattore di rischio sicuramente importante è l'età: la maggior parte dei tumori ovarici si sviluppa dopo la menopausa (una donna è considerata in menopausa dopo un anno dall'ultima mestruazione). La metà di tutti i casi di tumore dell'ovaio è diagnosticata in donne sopra i 63 anni e, escudendo le forme ereditarie, il TMEO risulta essere molto raro prima dei 40 anni (Yancik R et al., 1986) . Circa l'1.2% dei carcinomi ovarici viene diagnosticato prima dei 20 anni, il 3.4% tra 20 e 34 anni, il 7.9% tra 35 e 44 anni; il 18.8% tra 45 e 54 anni; il 21.5% tra 55 e 64 anni; il 20.6%tra 65 e 74 anni; il 19.4% tra 75 e 84; e il 7.0% sopra gli 85 anni di età (Ries LAG et al., SEER Cancer Statistics Review, 2006).[Tassi di mortalità età-specifici per carcinoma ovarico nella popolazione statunitense negli anni [2000][2001][2002][2003][2004] Sono stati individuati diversi fattori di rischio riconducibili all'assetto ormonale delle pazienti: tra questi sembra avere un ruolo l'assunzione della terapia ormonale sostitutiva; in particolare prolungati periodi di utilizzo di terapia ormonale sostitutiva (≥ 5-10 anni) possono conferire approssimativamente un aumento del rischio di 1.5 -2.0 volte (RR dopo 10 anni 2.20; 95% CI, 1.53-3.17) (Rodriguez C et al., 2001). Questo rischio appare maggiore in donne che assumono estrogeni non bilanciati con progesterone, anche se i risultati della Women's Health Initiative (Anderson GL et al., 2003) mostrano come anche l'utilizzo di terapia ormonale sostitutiva con estrogeni associati a progesterone sia legata ad un rischio aumentato (1.58; 95% CI 0.77-3.24) di cancro ovarico sebbene non statisticamente significativo (Lukanova A, Kaaks R, 2005). Va comunque considerato che il rischio cumulativo durante la vita di una donna di sviluppare TMEO è di circa il 2%.Un altro fattore di rischio riconducibile all'assetto ormonale delle pazienti è l'uso di terapie farmacologiche nel trattamento dell'infertilità, sebbene non si sia riusciti ad ottenere un livello di evidenza significativo a riguardo. Diversi studi, infatti, hanno dato risultati contrastanti e d'altra parte, come accennato successivamente, l'infertilità stessa rappresenta un fattore di rischio per il TMEO. Ness RB et al. nel 2002 hanno dichiarato, a seguito di un'analisi di otto studi caso-controllo in nord America, Australia ed Europa, che non vi è nessuna correlazione fra la terapia per l'infertilità e il rischio complessivo di cancro ovarico invasivo, nonostanteWhittemore AS et al. nel 1992 avessero evidenziato durante un studio collaborativo caso-controllo su 2200 donne che il rischio di tumore invasivo associato all'uso di medicine per la fertilità era triplicato (odds ratio = 2.8 CI 95% 1.3-6.1), soprattutto se associato alla nulliparità (odds ratio = 27).E' stata trovata una correlazione tra l'età al menarca e alla menopausa ed il rischio di sviluppare TMEO. In particolare, un menarca precoce (prima dei 12 anni) e una menopausa tardiva (dopo i 50 anni) sembrano correlati ad un'aumentata incidenza di tumore ovarico, nonostante i dati di letteratura non siano univoci nè sufficientemente forti (Schildkraut JM et al., 2001).Sembra esserci, infine, un aumentato rischio di TMEO in donne obese (a causa di una maggiore produzione estrogenica di origine aromatasica), soprattuto nel periodo premenopausale, con un aumento del rischio tra il 20% e il 40%: uno studio di coorte ha evidenziato in un'analisi multivariata l'associazione tra il rapporto vita-fianchi e il TMEO (RR 1.59 per il quartile maggiore vs. quartile minore; 95% CI 1.05-2.40) (Lukanova A, Kaaks R, 2005).Sono stati invece individuati alcuni fattori protettivi nei confronti dello sviluppo del TMEO: le gravidanze, l'uso dei contraccettivi ormonali e l'allattamento riducono in maniera statisticamente significativa il rischio di ammalarsi di TMEO. L'utilizzo per cinque anni o più di contraccettivi orali conferisce da un 30% a un 50% di riduzione del rischio di sviluppare il cancro e, per quanto riguarda l'allattamento, il rischio decresce con il prolungamento della sua durata. Ogni gravidanza, inoltre, sembra ridurre il rischio dal 10% al 16% (Lukanova A, Kaaks R, 2005).Tutti questi fattori (sia di rischio, sia protettivi) legati all'assetto ormonale possono essere spiegati alla luce di due principali teorie: il TMEO è dovuto all'effetto dei molteplici processi cicatriziali e riparativi a cui va incontro l'epitelio germinativo ovarico a seguito delle ripetute ovulazioni. Secondo questa teoria, un maggior numero di ovulazioni produrrebbe un maggior rischio di sviluppo della neoplasia (Okamura H et al. 2006)  Il TMEO è favorito dalla continua stimolazione del tessuto ovarico da parte delle gonadotropine ipofisarie, la soppressione della secrezione delle quali ridurrebbe il rischio di sviluppo della neoplasia (Risch HA, 1998).Ulteriori fattori protettivi (sebbene non ancora spiegati) sono stati individuati da Hankinson SE et al. nel 1993 attraverso uno studio prospettico riguardante 121.700 donne: legatura delle tube (RR 0.33; 95% IC 0.16-0.64) ed isterectomia (RR, 0.67; 95% CI, 0.45-1.00).Possono essere considerate come fattori di rischio alcune caratteristiche ambientali, quali l'appartenenza etnica o la provenienza geografica (incidenze più elevate si sono riscontrate nelle donne caucasiche dei paesi industrializzati del nord America e dell'Europa).No n è po ssibile v isualizzare l'immagine co llegata. Il file po trebbe essere stato spo stato , rino minato o eliminato . Verificare che il co llegamento punti al file e al perco rso co rretti.Questo fatto può essere spiegato in parte da differenze nei modelli riproduttivi o nella dieta: si è osservato, infatti, che quando delle donne emigrano da un paese con una bassa incidenza di tumore ovarico ad uno con un'alta incidenza, il rischio dei loro discendenti diviene pari a quello delle donne locali. Schulz M et al, in una recente (2004) revisione della letteratura, hanno evidenziato come una dieta ricca di carne e povera di vegetali possa essere associata ad un aumento di incidenza di tumore ovarico. Al contrario, donne che consumano quantità più alte di calcio, lattosio o latte a basso contenuto di grassi, hanno un rischio significativamente minore di sviluppare un tumore epiteliale (OR 0.46; 95% CI: 0.27 -0.76) rispetto a donne che consumano un'elevata quantità di grassi nella dieta ed una bassa quantità di calcio e lattosio (Goodman MT et al., 2002).Un'analisi di sei studi mostrò un rischio leggermente aumentato di cancro ovarico dopo esposizione perineale al talco (odds ratio = 1.3 CI 95% 1.1-1.6) (Harlow BL et al., 1992). Infine una recente metanalisi pubblicata su Gynecologic Oncology ha evidenziato come il fumo raddoppi il rischio di sviluppare il TMEO, soprattutto per quanto riguarda l'istotipo mucinoso (Jordan SJ et al., 2006).