Nel III sec A.C. nascono in Grecia le scuole di Cnido e Coo. Solo a partire da esse si comincia ad attuare un iter metodologico razionale basato sulla raccolta di dati della storia clinica dei pazienti e sulla valorizzazione dei 5 sensi (tramite ispezione, palpazione, auscultazione, degustazione, percussione, olfazione) per localizzare la sede del dolore o studiare le malattie. Uno dei più illustri esponenti delle due scuole è Rufo di Efeso, il primo a gettare le basi fondamentali dell'anamnesi, la raccolta di tutte le informazioni che possono aiutare il medico nei confronti del malato. Tale impostazione di affrontare un diligente ed attento interrogatorio con il malato verrà, tuttavia, abbandonata sino al primo Medioevo, preferendovi una diagnosi improvvisata, attribuendo alla medicina un aspetto fondamentalmente magico. La questione del trattamento del dolore e dei mali viene approfondita anche nel mondo antico Romano. Uno dei primi a comparire sulla scena è Marco Ponzio Catone, il "Censore", praticante della cosiddetta "medicina popolare e domestica". Grazie al alcuni testi sappiamo cosa caratterizza la sua attività medica: contro il dolore e le malattie prescrive il cavolo (da lui considerato la panacea, un farmaco in grado di curare tutti i mali) ed il vino, ritenuto colmo di medicamenti o almeno trasporto per quelli in esso infusi. Specificatamente nell'ambito del dolore, a proporne una più attenta analisi è il medico Aulo Cornelio Celso. Egli definisci il dolore espressione dell'infiammazione, suddividendolo in 4 fasi precise: ""robor" (rossore), "tumor" (tumefazione), "calor" (calore), "dolor" (dolore). Inoltre, nel suo "De Medicina" ci offre un ampio e prezioso spaccato sulle conoscenze chirurgiche e mediche del tempo e non solo: ha, infatti, tramandato il più famoso "panegirico" del nuovo modello anatomico-centrico del sapere medico introdotto dalla Scuola medica Alessandrina, risolvendo il dilemma etico della liceità di sezionare i cadaveri in modo categorico. Nel 50 D.C. Dioscoride, un medico greco, usò per la prima volta, descrivendo gli effetti della mandragora, il termine anestesia. Sull'utilizzo dei farmaci contro le malattie ed il dolore interviene, intorno al 130 D.C., colui che è considerato il più importante medico romano: Galeno, il "medico degli imperatori"". Rifacendosi alla Teoria degli umori di Ippocrate, egli afferma che l'organismo, attraverso quattro qualità elementari del corpo ("caldo, freddo, secco, umido"), trasforma le sostanze terapeutiche, attivandone le proprietà. Poiché le 4 qualità, secondo Galeno, presentano anche i farmaci, il medico deve essere abile nel trovare il farmaco contrario, adatto a sopprimere tali proprietà, e a dosarlo nella giusta quantità.