L'overdose da oppiacei uccide spesso attraverso le apnee e le ipossie fatali, spesso causate da assunzioni combinate con etanolo, benzodiazepine e barbiturici . Comunque la tolleranza alla depressione respiratoria si sviluppa rapidamente, e gli individui diventano capaci di sopportare dosi maggiori. Tuttavia, la tolleranza alla depressione respiratoria è persa altrettanto rapidamente durante la disintossicazione. Molte overdose si verificano in persone che abusano di questi farmaci dopo essere stato in privazione abbastanza a lungo per perdere la tolleranza alla depressione respiratoria. Meno comunemente, si osserva il collasso circolatorio nelle severe overdose. Le overdose da oppiacei possono essere rapidamente convertite attraverso l'uso di antagonisti degli oppiacei, il naloxone è il più largamente usato.