L'incidenza di carcinoma spinocellulare aumenta all'aumentare dell'età ed è pertanto particolarmente rilevante negli anziani. I maschi sono più colpiti rispetto alle femmine benché il maggiore aumento dell'incidenza si sia verificato in queste ultime. L'etnia caucasica, a causa del suo fototipo, è la più soggetta a sviluppare questo carcinoma mentre l'incidenza nelle altre etnie è bassa e legata a fattori di rischio diversi rispetto all'irradiazione solare. I pazienti immunosoppressi, in particolare i trapiantati, hanno un rischio che può arrivare ad essere oltre 150 volte superiore rispetto a quello della popolazione; in questi pazienti il carcinoma spinocellulare è il tumore maligno più diffuso e insorge molto spesso sotto forma di lesioni multiple e più aggressive del normale in particolare sulla cute fotoesposta. Il rischio è elevato anche per pazienti affetti da leucemie, linfomi e HIV. I soggetti che presentano lesioni pre-neoplastiche come cheratosi attinica, cheratosi arsenicale, cheratosi da radiazione ionizzante, corno cutaneo, porocheratosi attinica superficiale disseminata o carcinomi in situ come la malattia di Bowen o carcinomi intraepiteliali del perineo, dell'ano, della vulva o del pene, hanno un maggior rischio di sviluppare un carcinoma spinocellulare.