La sindrome di Rett è causata nella maggior parte dei casi da una mutazione del gene MECP2 (Methyl CpG-binding protein 2) localizzato sul cromosoma X. Il gene MECP2 contiene le informazioni (codifica) per la produzione di una proteina necessaria a un corretto sviluppo del cervello e la sua mutazione, quindi, impedisce il regolare sviluppo cerebrale.