In maniera analoga, nel 95% dei tumori è stata riscontrata  [53].Nel 50-75% dei tumori TP53 è anormale [49,54], il che consente alle cellule di superare i sistemi di controllo del danno al DNA ed i segnali pro-apoptotici, contribuendo così all'instabilità genomica della cellula portatrice di questa mutazione. TP53 mutato è evidenziabile soltanto nelle lesioni PanIN-3, suggerendo che la perdita di p53 sia un evento più tardivo nella carcinogenesi [55].La perdita di DPC4/SMAD4/MADH4 (DPC: deleted in pancreatic cancer) si verifica in circa il 50% dei tumori del pancreas, con il risultato di una aberrante segnalazione da parte del recettore di superficie delTrasforming growth factor (TGF)-β (SMAD4 è implicato nella via di segnalazione del TGF-β). Come per il gene TP53, anche il gene DPC4 è deleto soltanto a partire da PanIN-3 [55,56].Un altro gene implicato nella carcinogenesi del tumore del pancreas è BRCA2 (proteina di suscettibilità al cancro della mammella tipo 2), un gene oncosoppressore che codifica per una proteina coinvolta nella riparazione del DNA danneggiato, associato alla sindrome del tumore ereditario dell'ovaio e della mammella. Anche questa mutazione interverrebbe tardivamente nella carcinogenesi [58].Recentemente si ipotizzato che l'instabilità genomica derivata dall'accorciamento dei telomeri, potrebbe essere uno degli eventi che più precocemente dà il via alla carcinogenesi pancreatica [59]. I telomeri sono sequenze ripetute di DNA presenti alle estremità di ogni cromosoma, che proteggono questi ultimi dalla fusione durante la divisione cellulare.L'accorciamento dei telomeri potrebbe causare il "bridging" dei cromosomi durante l'anafase, conducendo a significativi riarrangiamenti cromosomici, e quindi disordini genetici a catena [60]. L'accorciamento dei telomeri è stato evidenziato in più del 90% delle PanIN-1A ed in più del 95% di tutte le lesioni PanIN e probabilmente rappresenta una delle principali cause del guadagno di funzione degli oncogeni e di inattivazione degli oncosoppressori nella progressione dell'adenocarcinoma duttale [61].Anche la perdita di eterozigosi (LOH: loss of heterozygosity) conduce ad una instabilità genomica, causata dalla perdita di maggior materiale cromosomico rispetto alla cellula non mutata. La LOH del cromosoma 9p e 17p si riscontra con elevata frequenza nel carcinoma del pancreas e nelle lesioni di tipo PanIN-3, dove la perdita del 9p sembra essere un evento precoce nella progressione delle PanINs [62].Per quanto riguarda le alterazioni a livello del trascrittoma, piccole molecole di RNA non codificante, i micro-RNAs (mi-RNAs) hanno recentemente guadagnato interesse come potenziali markers e bersagli terapeutici nel carcinoma del pancreas [63]. Ci sono infatti recenti indicazioni che la deregolazione dei mi-RNAs potrebbe essere un evento precoce nello sviluppo della PanIN [64].Nell'adenocarcinoma del pancreas è stata riscontrata inoltre la presenza di alterazioni nei circuiti di segnalazione mediati dai recettori dei fattori di crescita. Infatti è stata evidenziata un'elevata espressione del recettore per EGF (Epidermal growth factor) e dei suoi ligandi, il TGF-α e l'EGF [65]. E' stato dimostrato che inibitori dell'EGFR diminuiscono la crescita cellulare e la tumorigenesi in vitro [66], diminuendo la vascolarizzazione tumorale attraverso l'inibizione dei fattori proangiogenetici ed inducendo l'apoptosi delle cellule endoteliali. In linea con questa attività anti-neoplastica, gli inibitori dell'EGFR sono stati approvati per l'utilizzo clinico nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas.Il tumore del pancreas mostra poi elevati livelli di espressione dell'Insulin growth factor (IGF)-1, non solo nelle cellule tumorali, ma anche nello stroma; questi livelli particolarmente elevati si associano ad una alterata attivazione sulla superficie delle cellule tumorali del recettore del fattore [67].Anche i fattori di crescita degli epatociti (HGF), dei fibroblasti (FGF), dell'endotelio vascolare (VEGF) ed i corrispettivi recettori si dimostrano frequentemente iperespressi nel tumore del pancreas e potrebbero rappresentare importanti bersagli per nuovi farmaci.In Il ruolo dell'angiogenesi rimane controverso, poiché nonostante dati recenti indichino che il carcinoma del pancreas sia, come la maggior parte dei tumori solidi, angiogenesi-dipendente, il trattamento con inibitori dell'angiogenesi si è dimostrato inefficace in questi pazienti. I risultati di un recente studio condotto su cavie evidenziano come, interrompendo la via di segnalazione stromale Hedgehog, aumenti la vascolarizzazione del tumore con secondario aumento della quota di agenti chemioterapici che giungono in seno alla lesione maligna con quindi maggiore efficacia della terapia [79].Infine, è stato identificato nel contesto della neoplasia un sottogruppo di cellule tumorali con proprietà di cellule staminali che rappresentano dall'1 al 5% di tutte le cellule maligne [80,81]. Queste cellule sono in grado di auto-rinnovarsi in maniera illimitata, e dare origine a cellule più differenziate attraverso divisioni asimmetriche (FIGURA 2). La loro singolarità rispetto alle altre cellule tumorali, è data dalla diversa espressione di markers di superficie cellulare (vedi figura), e dal fatto che, se impiantate in animali resi immunodeficienti, sono in grado di dare origine ad un tumore pancreatico. Le cellule staminali tumorali si sono dimostrate resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia: questo potrebbe spiegare la scarsa efficacia curativa degli attuali presidi terapeutici, nonché il crescente interesse nello sviluppo di farmaci a bersaglio molecolare specificamente diretti verso quelle vie dimostratesi alterate in queste cellule (vedi figura) [81,82].