Da qualche anno nel nostro gruppo di ricerca si sta studiando la possibilità di considerare la sottostruttura idrossofurazanica (9) quale isostero non classico del gruppo carbossilico, pK a 3.57O N N R O H 9 R=Dopo aver confermato l'isosteria non classica di questo eterociclo, attraverso l'analisi delle costanti di ionizzazione (pK a ) di modelli semplici, il progetto si è mosso verso applicazioni farmaceutiche di questo nuovo isostero del carbossile per poter verificare anche possibili bioisosterie. Si sono così realizzati e studiati analoghi di neurotrasmettitori centrali sia inibitori che eccitatori quali rispettivamente l'acido γ-amminobutirrico (GABA) 18 (10) ed l'acido glutammico (11). 19 Gli stretti analoghi di questi due neurotrasmettitori endogeni, caratterizzati dall'ideale sostituzione della funzione carbossilica con una sottostruttura idrossifurazanica, sono mostrati nella figura sottostante.N N O NH 2 O H 10 O N N O H NH 2 COOH 11Attraverso la misurazione delle pK a si è potuto dimostrare come la sottostruttura idrossifurazanica mantenga un carattere acido paragonabile a quello del gruppo carbossilico presente nella struttura endogena.Una volta confermata la possibilità di considerare la sottostruttura 3-idrossifurazanica quale isostero non classico del gruppo carbossilico, si è verificata, attraverso lo studio del profilo farmacologico dei modelli, come la sostituzione di tale isostero non classico coincida anche con una sostituzione di tipo bioisoterico. Studi farmacologici preliminari, in vitro, sul modello 11 hanno dimostrato come questo composto presenti una interessante attività glutaminergica confermando così la presunta bioisosteria della sottostruttura 3-idrossifurazanica al raggruppamento carbossilico. 19a Lo stesso comportamente è riscontrabile per il derivato 10 sebbene l' attività gabaergica è sia risultata più debole.Come naturale conseguenza di questi studi, la nostra attenzione si è quindi rivolta verso altre tipologie di modelli ad interesse farmacologico. Vista l'importanza, come precedentemente trattato, degli effetti gastrolesivi dei FANS, lo scopo di questa tesi è la preparazione e lo studio di nuovi derivati bioisosterici dei FANS a bassa tossicità gastrointestinale tramite l'introduzione, in una struttura a proprietà antiinfiammatorie, di un isostero non classico del gruppo carbossilico qual'è la struttura idrossifurazanica. Gli idrossifurazani sono una classe eterociclica che, sebbene abbastanza nota in letteratura, risulta poco studiata dal punto di vista sintetico. Il sistema idrossifurazanico viene preparato essenzialmente attraverso due metodologie generali di sintesi: la prima comporta la formazione dell'anello furazanico stesso a partire da una sottostruttura chetoesterea mentre nella seconda la funzione ossidrilica viene introdotta su un anello furazanico preformato funzionalizzato con un buon gruppo uscente (cloro, bromo, fenilsulfonile…). Sfortunatamente, entrambe le metodologie non risultano di generale applicabilità e la sintesi di modelli particolari risulta molto difficile. Per ovviare in parte questi inconvenienti, in questo lavoro di tesi si è voluto porre particolare attenzione sulla prima via di sintesi descritta cercando dove possibile di razionalizzarla e di renderla generale. Per questa ragione si è scelta quale lead, una struttura FANS che potesse rispondere anche a requisiti di tipo chimico quali l'assenza di gruppi funzionali reattivi. Per questa ragione, la scelta della struttura a proprietà antinfiammatorie è caduta all'interno della classe degli arilpropionici dove troviamo l'ibuprofene, il ketoprofene, il naprossene e il fenoprofene. Tutte queste strutture forniscono prodotti di partenza facilmente accessibile e permettono di studiare la conversione di una sottostruttura chetoestera a idrossifurazano minimizzando le reazioni collaterali.