Lo studio che ho condotto, coinvolgendo 915 CVC inseriti in 748 bambini, analizza il campione di più vaste dimensioni presente in letteratura in campo pediatrico. È infatti difficile trovare campioni così estesi, che esaminino tutte le complicanze CVC correlate e che prendano in considerazione esclusivamente CVC a lunga permanenza inseriti in pazienti pediatrici oncologici o con malattia immuno-ematologica (36, 37). Molti studi non distinguono i CVC in base alla durata della loro permanenza in sistemi a breve o a media-lunga permanenza e soprattutto valutano i pazienti oncologici insieme ai pazienti critici ricoverati in reparti di terapia intensiva, con la differenza che in questo caso si tratta di sistemi a breve permanenza.Per quanto riguarda le caratteristiche dei CVC inseriti il dato più saliente è senza dubbio la vera e propria inversione di tendenza nella scelta della via di accesso utilizzata per posizionare il CVC. In passato è infatti sempre stata preferita la vena giugulare come sito di inserzione, in particolare nei pazienti pediatrici, e così è stato nei primi due anni di osservazione (2001 e 2002). Al contrario l'accesso percutaneo attraverso la vena succlavia non era considerato altrettanto valido ed anzi ne venivano sottolineati i potenziali rischi, quali la lesione dell'apice polmonare con insorgenza di pneumotorace e lesioni vascolari con sviluppo di emotorace, tamponamento cardiaco ed ematomi. Dal 2003 i cardiochirurghi del nostro Centro, visti i risultati dei primi studi che ne dimostravano la sicurezza e la maggiore efficacia nel prevenire complicanze a breve e lungo termine (14, 57, 58) hanno cominciato ad inserire sempre più CVC dalla vena succlavia. Questa tendenza è confermata dallo studio da me condotto, che ha osservato che negli ultimi due anni la vena succlavia viene scelta in quasi il 95% dei casi. Come spiegherò successivamente tale opzione trova un valido sostegno nell'assenza di complicanze clinicamente rilevanti legate all'inserzione e nella diminuzione del rischio di sviluppare alcune complicanze, quali sepsi, infezioni del foro, occlusioni, angolature e trombosi.Il massivo utilizzo della vena succlavia sinistra (82% delle inserzioni in succlavia negli ultimi due anni di studio) è dovuto al fatto che l'inserimento del CVC nella vena di destra è decisamente più difficoltoso data la morfologia del tronco brachiocefalico destro, di lunghezza e calibro minore rispetto al sinistro e dal decorso quasi verticale verso il basso. In letteratura esistono studi a favore dell'utilizzo della vena succlavia di sinistra, che ne hanno rivelato l'associazione con un minor rischio di complicanze meccaniche ed infettive (15); altri riportano invece un'aumentata incidenza di complicanze trombotiche (157 e 178).Per quanto riguarda il tipo di CVC inserito nel 96% dei casi sono stati posizionati CVC parzialmente impiantabili. Quindi anche nel nostro Centro si è privilegiato l'utilizzo di cateteri tunnellizzati, nonostante i Port siano stati associati ad un minor rischio di infezioni e di complicanze meccaniche (7, 49, 50 e 51) e permettano di mantenere una più accettabile immagine corporea. Il fatto di richiedere un accesso traumatico al reservoir, da effettuare tramite ago, li rende peggio tollerati psicologicamente dal piccolo paziente. A tale proposito, confrontando l'età media dei pazienti al momento dell'inserzione del CVC, ho osservato che i Port vengono infatti inseriti ai pazienti più grandi (età media di 12,5 anni).Anche i CVC tunnellizzati si distribuiscono in differenti fasce di età a seconda del numero di lumi presenti: i monolume vengono in genere inseriti in bambini più piccoli (età media di 6,3 anni) rispetto ai multilume (età media di 9,6 anni).Un altro potenziale fattore di rischio considerato solo di recente quale il diametro del CVC varia a seconda della fascia di età dei pazienti: i cateteri di maggiori dimensioni (≥ 9 Fr) vengono infatti inseriti in pazienti di età superiore (età media di 11,6 anni) rispetto a quelli con un lume più piccolo (età media di 6 anni se diametro compreso tra 6 e 9 Fr, di 2,8 anni se diametro ≤ 6 Fr). La relazione tra calibro del CVC ed età del paziente potrebbe inoltre spiegare l'aumento del diametro medio dei CVC inseriti negli ultimi due anni, periodo in cui l'età media dei pazienti si è leggermente alzata. Negli anni di osservazione ho invece notato una progressiva diminuzione del calibro dei CVC inseriti, giustificata dalla diffusione delle prime ipotesi circa la sua eventuale associazione con un maggior rischio di eventi occlusivi e trombotici (gli studi al riguardo hanno tuttavia dato risultati inconcludenti). L'età dei pazienti potrebbe quindi rappresentare un eventuale fattore confondente nello studio dell'associazione dei suddetti fattori (calibro e tipo di CVC) con alcune complicanze CVC correlate.Analizzando i motivi di rimozione del CVC è interessante osservare che questa avviene, a seconda del motivo che l'ha resa possibile o necessaria, dopo un diversa durata di permanenza in situ del catetere. Questi dati potrebbero già mettere in luce la distribuzione nel tempo di alcune complicanze associate al CVC: si può così osservare che i dislocamenti sono in genere degli eventi precoci (la rimozione del CVC si verifica in media a 92 giorni dall'inserzione), mentre le rotture sono quelli più tardivi (la rimozione si verifica in media a 420 giorni dall'inserzione); le infezioni, le trombosi e i malfunzionamenti si collocano invece in un periodo intermedio.Nel corso degli anni si è verificata una riduzione del ricorso all'asportazione del CVC per complicanze infettive, a sostegno dell'efficacia della terapia antibiotica di salvataggio. Le infezioni che nei primi cinque anni di studio hanno necessitato l'asportazione del CVC sono state ben 76 (di cui 57 per sepsi, 12 per infezioni del tunnel e 7 per infezioni del foro di uscita), mentre negli ultimi due anni se ne contano 15 (di cui 10 per sepsi e 5 per infezioni del tunnel).Infine si può constatare che, nel corso del protocollo terapeutico della patologia di base, l'off therapy viene raggiunto in genere dopo 12-18 mesi dall'inserzione del CVC e quindi verosimilmente anche dalla diagnosi della patologia, mentre il decesso si verifica in media a circa 7-8 mesi dal posizionamento del CVC.Passando ad analizzare le complicanze associate al CVC l'incidenza complessiva ottenuta dallo studio è risultata di 2,06/1000 giorni CVC. E' difficile trovare termini di paragone nella letteratura in quanto la maggior parte degli studi valuta una singola complicanza (gli eventi infettivi sono in assoluto i più studiati) e raramente le complicanze nel loro complesso. L'unico confronto possibile è con l'Ospedale Gaslini di Genova, che ha rilevato un'incidenza di 2,2/1000 giorni CVC (36), o con la casistica del Centro Oncologico di Padova, che riporta invece un'incidenza di 6,2/1000 giorni CVC (37); la differenza riscontrata in quest'ultimo caso potrebbe essere giustificata dal fatto che delle infezioni del foro e delle occlusioni ho considerato solo gli eventi che hanno richiesto un trattamento specifico.Di seguito analizzerò ad una ad una tutte le complicanze, valutandone l'incidenza e motivando l'associazione con i fattori di rischio emersi all'analisi univariata. Per le complicanze in cui i fattori di rischio sono stati stratificati a seconda del tempo di insorgenza dell'evento (occlusioni, sepsi, infezioni del tunnel e dislocamenti) cercherò di dimostrare quando e perché i fattori considerati continuano a rimanere associati o al contrario si distribuiscono tra eventi precoci e tardivi.L'assenza di complicanze clinicamente rilevanti al momento dell'inserzione del CVC costituisce un importante elemento a favore dell'utilizzo sempre più frequente della tecnica percutanea attraverso la vena succlavia.Le complicanze meccaniche, insieme alle infezioni, sono stati gli eventi maggiormente riscontrati nel mio studio: con un'incidenza di circa 1/1000 giorni CVC costituiscono infatti il 49% delle complicanze totali (313 eventi dei 635 totali). L'incidenza totale è sovrapponibile a quella rilevata da alcuni studi, tra cui uno effettuato recentemente dall'Ospedale Gaslini che ha riportato un'incidenza di 1,23/1000 giorni CVC (36), mentre è inferiore ai valori riscontrati ad esempio dal Centro di Oncologia Pediatrica di Padova che ha calcolato un'incidenza di 4,5/1000 giorni CVC (37).In particolare le occlusioni sono state le complicanze più numerose: dal 2001 al 2005 hanno costituito il 32% delle complicanze totali ed il 65% delle complicanze meccaniche, con un'incidenza di 0,85/1000 giorni CVC. Sono pochi gli studi con cui confrontare tali risultati; il più attendibile tra questi (16) riporta una frequenza del 25% delle complicanze totali, mentre altri una frequenza compresa tra il 43% ed il 90%. Il tasso da me rilevato rappresenta quindi un buon risultato, anche se è necessario sottolineare che ho considerato solo gli eventi che hanno richiesto la somministrazione di un fibrinolitico (non sono quindi stati compresi gli eventi che hanno comportato solo un transitorio malfunzionamento del CVC).Nella quasi totalità dei casi si è trattato di episodi con una buona prognosi, data la possibilità di disostruire il CVC con la terapia trombolitica; solo nel 4% dei casi è stato infatti necessario asportare il catetere.Lo studio dei fattori di rischio all'analisi univariata ha dimostrato la presenza di un'associazione per i seguenti elementi (vedi tab.16):-numero di lumi: ho rilevato una differenza statisticamente significativa tra CVC monolume, a minor rischio di sviluppare occlusioni, e CVC bilume; posizionando un catetere a singolo lume il rischio di incorrere in un evento occlusivo si riduce infatti del 40%. Si tratta di un risultato abbastanza prevedibile considerato il fatto che nello studio sono stati conteggiati come eventi occlusivi anche quelli a carico di un solo lume e non necessariamente di entrambi.-patologia di base del paziente: il rischio di sviluppare un'occlusione è significativamente maggiore nei bambini affetti da LLA; rispetto ai pazienti affetti da altre neoplasie questi presentano infatti un rischio quasi triplicato.Lo stato protrombotico, tipico di molti tumori e responsabile dell'aumentata frequenza di eventi trombotici che li contraddistingue, nella leucemia linfatica acuta viene ad essere potenziato dal frequente utilizzo, nel protocollo terapeutico, di L-asparaginasi. Tale chemioterapico determina un aumento del rischio trombotico in quanto priva l'organismo di asparaginasi, un aminoacido fondamentale nella sintesi delle proteine, quindi anche dei fattori ad attività anticoagulante endogena.-diametro del CVC: dovendo scegliere un valore soglia ho considerato di piccole dimensioni i cateteri con diametro inferiore o uguale a 6,6 French e di grandi dimensioni quelli con calibro superiore a 6,6 French. Ho osservato che i CVC di minori dimensioni garantiscono una riduzione del rischio di sviluppare un evento occlusivo del 48%. E' necessario evidenziare che il diametro del CVC, essendo in rapporto con il danno che il catetere esercita a livello endoteliale, non è un valido indicatore del meccanismo fisiopatologico delle occlusioni, che consiste essenzialmente nella formazione di uno strato di fibrina sulla superficie del CVC. A tale proposito ho infatti evidenziato una bassa correlazione tra la prevalenza delle occlusioni ed il diametro medio dei CVC inseriti nei diversi anni di osservazione (vedi tab.15 e fig. 6). Tuttavia è stato osservato che il danno endoteliale provocato dal continuo contatto del catetere con la parete del vaso (di entità più considerevole nei CVC di maggiori dimensioni) determina la formazione di uno sleeve, cioè di un manicotto a componente connettivale e cellulare, in grado di rivestire parte del catetere occludendone il lume.-sito di inserzione: il posizionamento del CVC dalla vena giugulare si è rivelato un fattore di rischio significativo nei confronti dell'insorgenza di occlusioni, mentre se il CVC viene inserito attraverso la vena succlavia la probabilità di sviluppare un'occlusione si riduce del 32%. Il motivo di tale risultato potrebbe risiedere nella minore curvatura che i cateteri inseriti dalla vena succlavia devono compiere per permettere alla punta di arrivare alla giunzione tra vena cava superiore ed atrio destro; un percorso più rettilineo potrebbe infatti comportare una minore stasi ematica e quindi un più basso rischio di formazione di coaguli endoluminali.Altri fattori che sarebbe stato interessante indagare sono il materiale del CVC (in letteratura (157 e 158) viene attribuito un maggior rischio di occlusioni ai cateteri in poliuretano rispetto a quelli in silicone), i fattori di rischio trombofilico congeniti ed acquisiti (13) e l'introduzione dei nuovi dispositivi di accesso senza ago a pressione positiva, ai quali alcuni studi hanno associato un più basso rischio di occlusioni a causa del minor flusso ematico retrogrado all'interno del catetere (8 e 9 ). La stratificazione dei fattori di rischio a seconda del tempo di insorgenza dell'evento ha prodotto i seguenti risultati:-per gli eventi precoci (entro un mese dall'inserzione) all'analisi univariata (vedi tab.24) sono risultati fattori di rischio statisticamente significativi tutti i fattori considerati, cioè il numero di lumi del CVC, la patologia di base del paziente ed il diametro del CVC. L'analisi multivariata eseguita su tali fattori (vedi tab.25) ha confermato l'associazione per la patologia di base ed il diametro del CVC. Nel primo caso ha dimostrato che, rispetto alla leucemia linfatica acuta (assunta come termine di riferimento), il fatto di essere affetti da altre patologie oncologiche conferisce ai pazienti una riduzione del rischio di sviluppare un evento occlusivo del 65%. L'analisi ha inoltre dimostrato che i pazienti affetti da patologie non oncologiche presentano, nonostante il risultato non sia statisticamente significativo, un rischio di incorrere in eventi occlusivi maggiore rispetto a quelle dei pazienti con altre oncopatologie. Si tratta di un risultato apparentemente imprevedibile, che tuttavia potrebbe essere giustificato da una minore cura nella gestione del CVC da parte di chi lo gestisce. Considerata la generale prognosi più favorevole di tali pazienti, le procedure di manutenzione del CVC atte a diminuire il rischio di occlusione (prima fra tutte l'eparinizzazione del catetere) potrebbero venire eseguite in maniera meno attenta, in quanto ritenute non fondamentali nel salvaguardare la salute del paziente.Per quanto riguarda il diametro del CVC è emerso che i cateteri con diametro maggiore (≥ 9 Fr) sono associati ad un minor rischio di occlusioni. Il risultato ottenuto dimostra che nel primo mese dall'inserzione del CVC il fatto di avere un calibro più grande, facilitando le procedure di infusione e di prelievo attraverso il catetere, potrebbe abbassare il rischio di occlusione dovuto alla stasi di sangue o alla precipitazione di farmaci o sostanze infuse. Ciononostante il più facile utilizzo del CVC non deve indurre ad inserire cateteri di maggiori dimensioni, in quanto tale vantaggio non supera i rischi dovuti al trauma della parete vasale.-per gli eventi tardivi (oltre un mese dall'inserzione) l'unica associazione significativa rilevata è quella con la patologia del paziente, sia all'analisi univariata (vedi tab.26) sia a quella multivariata (vedi tab.27). Quest'ultima ha confermato per le occlusioni tardive il risultato ottenuto precedentemente, ovvero una riduzione del rischio di sviluppare l'evento del 64% nei pazienti affetti da patologie oncologiche rispetto ai malati di LLA. Analizzando la curva di sopravvivenza (vedi fig. 7) è possibile osservare che a 400 giorni dall'inserimento del CVC non hanno ancora presentato un'occlusione l'87% dei bambini malati di LLA o LMA, il 90% dei pazienti affetti da patologie non oncologiche ed 95% di quelli con tumori diversi da LLA e LMA. I dislocamenti hanno rappresentato il 30% delle complicanze meccaniche ed il 15% di quelle totali e si sono verificati con un'incidenza di 0,3/1000 giorni CVC.In uno studio effettuato dall'ospedale Gaslini già citato nella parte introduttiva i dislocamenti hanno rappresentato il 31% delle complicanze meccaniche, risultato sovrapponibile con quello da me ottenuto (13).Si tratta di una complicanza ad insorgenza per lo più precoce, come dimostra il fatto che nel 65% dei casi si è manifestato entro tre mesi dall'inserzione e che l'asportazione del CVC per dislocamento si è verificata mediamente a 100 giorni dall'inserzione, mentre per infezione, trombosi o altra complicanza meccanica la rimozione è avvenuta mediamente oltre i 270 giorni. La precocità può essere giustificata dai seguenti elementi:-esiste una certa percentuale di malposizioni legate all'inserzione, ad esempio a causa di un inadeguato posizionamento della cuffia nel tratto sottocutaneo con impropria stabilizzazione del catetere.-i bambini sono probabilmente più soggetti a movimenti bruschi o a strattoni nelle prime settimane dall'inserzione del CVC in quanto necessitano di un certo periodo di tempo per abituarsi a convivere con il dispositivo appena posizionato.-l'aderenza del CVC ai tessuti dell'ospite è minore subito dopo l'inserzione, mentre aumenta progressivamente con il tempo.Lo studio dei fattori di rischio all'analisi univariata ha dimostrato la presenza di un'associazione per i seguenti elementi (vedi tab. 17):-patologia di base del paziente: la probabilità di incorrere in un dislocamento è significativamente maggiore nei bambini malati di LLA, nei quali infatti il rischio risulta più che raddoppiato rispetto ai pazienti affetti da altre patologie oncologiche. Il motivo potrebbe risiedere nel più frequente utilizzo di corticosteroidi nel protocollo terapeutico della leucemia linfatica acuta, responsabili di una riduzione dei fenomeni cicatriziali con perdita dell'aderenza del CVC ai tessuti dell'ospite.-età del paziente all'inserzione del CVC: nei bambini con meno di 3 anni il rischio che il CVC subisca un dislocamento è due volte superiore rispetto ai bambini di età superiore; tale risultato è compatibile con il fatto che più i bambini sono piccoli più corrono il rischio di subire movimenti bruschi e meno sono consapevoli del pericolo di strattonare il catetere. Il risultato è in accordo con i pochi studi presenti in letteratura (10, 11 e 12). Stratificando i fattori di rischio a seconda del tempo di insorgenza dell'evento si ottengono i seguenti risultati:-per gli eventi precoci l'unico fattore di rischio significativo rilevato è l'età del paziente al momento dell'inserzione sia all'analisi univariata (vedi tab.28) sia a quella multivariata (vedi tab.29); in base a quest'ultima è risultato che i bambini con più di 4 anni presentano una riduzione del rischio di incorrere in un dislocamento del 68% rispetto ai più piccoli.-per gli eventi tardivi non sono emersi fattori di rischio associati ai dislocamenti in modo significativo sia all'analisi univariata (vedi tab.30) sia a quella multivariata (vedi tab.31). La dimostrazione che l'età dei pazienti sia un significativo fattore di rischio per gli eventi precoci e non per quelli tardivi è compatibile con il fatto che nel primo periodo dall'inserzione i bambini devono ancora imparare a convivere con il CVC e sono pertanto più esposti a movimenti bruschi e strattoni, mentre più avanti nel tempo cominceranno a conoscere ed accettare il nuovo dispositivo.Le ultime due complicanze meccaniche valutate nel mio studio sono le angolature e le rotture.Per quanto riguarda le angolature queste hanno rappresentato solo il 2,6% delle complicanze meccaniche e l'1,3% di quelle totali, con un'incidenza di 0,03/1000 giorni CVC. Anche in questo caso si è trattato di eventi per lo più ad insorgenza precoce, con il 100% dei casi verificatisi entro 6 mesi dall'inserzione. Hanno avuto poche implicazioni anche per quanto concerne il trattamento in quanto non hanno mai comportato l'asportazione del CVC. I seguenti sono risultati fattori di rischio significativamente associati al rischio di incorrere in un'angolatura (vedi tab.18):-numero di lumi del CVC: le angolature hanno interessato i CVC multilume con una prevalenza statisticamente significativa; rispetto a questi ultimi i monolume presentano infatti una riduzione della probabilità di inginocchiarsi o deviare rispetto al normale percorso di quasi il 90%. Probabilmente alla base vi è il fatto che nei cateteri multilume, essendo di maggiori dimensioni, è sufficiente una modesta angolatura per determinare un'occlusione estrinseca del CVC con conseguente suo malfunzionamento.-sito di inserzione del CVC: come per le occlusioni anche per le angolature l'inserimento attraverso la vena succlavia è significativamente associato ad un minor numero di eventi e comporta una riduzione del rischio di angolature del 94% rispetto alla vena giugulare. La maggiore curvatura che il CVC inserito dalla vena giugulare deve compiere dall'ingresso nel vaso al tunnel sottocutaneo potrebbe rendere conto dell'aumentato rischio di angolature che ha contraddistinto i CVC posizionati da tale accesso.Per quanto riguarda le rotture anche questi eventi sono stati molto rari; con un'incidenza di 0,04/1000 giorni CVC hanno infatti rappresentato il 4% delle complicanze meccaniche ed il 2% di quelle totali. Tuttavia, rispetto alle angolature, hanno sempre comportato (tranne che in 1 caso) l'asportazione del CVC. Un'altra differenza con le angolature e soprattutto con i dislocamenti è stato il tempo di insorgenza dall'inserzione: nel 92% dei casi la rottura si è infatti verificata oltre un anno dall'inserimento del CVC, tanto che la media di permanenza del catetere alla rimozione è risultata di 400 giorni. La causa principale della rottura di un CVC potrebbe quindi consistere nella sua usura, determinata da un utilizzo frequente e soprattutto prolungato del catetere.All'analisi univariata (vedi tab.19) ho rilevato un solo fattore significativamente associato al rischio di rottura, rappresentato dalla patologia di base del paziente: in questo caso i bambini affetti da patologie oncologiche presentano una riduzione del rischio di rottura dell'87%, probabilmente per la migliore gestione del CVC in questi pazienti, ritenuta di fondamentale importanza vista la gravità della malattia.Per angolature e rotture non esistono studi con cui confrontare i risultati ottenuti.Proseguo con l'analisi delle complicanze infettive, che nel mio studio, con 307 eventi, hanno rappresentato il 48% delle complicanze totali. L'incidenza è risultata essere di circa 1/1000 giorni CVC. Questo dato è sovrapponibile a quello dei pochi studi che hanno valutato le complicanze infettive nel loro complesso, tra cui i già citati studi condotti dall'Ospedale Gaslini, che ha rilevato un'incidenza di 0,87/1000 giorni CVC (36), e dal Centro di Oncologia Pediatrica di Padova, che ha invece riscontrato un valore di 1,7/1000 giorni CVC (37).Le sepsi CVC correlate hanno rappresentato il 55% delle complicanze infettive ed il 27% di quelle totali. Con 170 eventi verificatisi nei sette anni di osservazione è stata registrata un'incidenza di 0,55/1000 giorni CVC. Le casistiche pediatriche registrate dall'NNIS (National Nosocomial Infection Surveillance System) riportano valori compresi tra 1,7 e 2,4/1000 giorni CVC (31). Nel mio studio, nonostante siano stati inclusi anche gli eventi documentati solo clinicamente, con una possibile sovrastima del fenomeno, è stata quindi rilevata un'incidenza frequenze intorno all'8-10% (31,32). Si tratta di un dato interessante, che potrebbe essere compatibile con la frequente inclusione, attuata nel nostro Centro, di un agente antimicotico nella profilassi del paziente neutropenico febbrile.Conferma tale ipotesi l'isolamento, nella maggior parte dei casi, di specie di Candida non albicans (C.parapsilosis, C.tropicalis, C.incospicua), verosimilmente a causa della pressione selettiva esercitata dall'uso prolungato di profilassi antifungina. Nel rimanente 4% le sepsi sono state causate da una flora polimicrobica costituita da batteri Gram positivi, Gram negativi e/o funghi.Lo studio dei fattori di rischio all'analisi univariata ha dimostrato la presenza di un'associazione per i seguenti elementi (vedi tab.20):-tipo di CVC: ho riscontrato una differenza statisticamente significativa tra CVC parzialmente impiantabili, a maggior rischio di sviluppare una sepsi, e CVC totalmente impiantabili. Precisamente, rispetto ai Port, la presenza di un catetere tunnellizzato comporta un aumento del rischio di sepsi quasi triplicato; gli studi in letteratura riportano un simile risultato (7,49,50,51). L'ampio intervallo di confidenza suggerisce tuttavia il fatto che il campione non sia ben distribuito nelle due variabili, rappresentando i Port solamente il 6% dei CVC inseriti.Probabilmente per lo stesso motivo, l'associazione tra tipo di CVC ed insorgenza di sepsi non è risultata statisticamente significativa per le altre classi di infezione considerate, quali infezioni del tunnel e del foro di uscita. I CVC totalmente impiantabili sono associati ad un minor rischio di infezioni perché, essendo completamente sottocutanei, richiedono meno procedure di manutenzione e conservano la barriera alle infezioni rappresentata dalla cute sovrastante il catetere.-numero di lumi: i CVC monolume, rispetto ai multilume, comportano una riduzione della probabilità di sviluppare una sepsi del 74%. I multilume richiedono infatti un maggior numero di manipolazioni e vengono spesso mantenuti in situ per un periodo più prolungato, in quanto sono destinati in genere ai pazienti che necessitano di una terapia più complessa, come i bambini che verranno sottoposti ad un trapianto di midollo. A tale proposito una recente metaanalisi (52) non ha riportato una differenza così significativa tra i monolume ed i multilume.-sito di inserzione del CVC: l'inserimento del CVC attraverso la vena giugulare si è rivelato un fattore di rischio significativo nei confronti dell'insorgenza di sepsi CVC correlate, probabilmente per la maggiore colonizzazione cutanea a livello del collo o per il fatto che, essendo il catetere più mobile, vi è un maggior rischio di non mantenere la medicazione in sede e di infettare il foro di uscita.Se si sceglie la vena succlavia si ottiene invece una riduzione del rischio di sviluppare un episodio settico del 48%, risultato confermato dagli studi presenti in letteratura (57 e 58).Un ulteriore fattore di rischio valutato dal mio studio è la presenza di neutropenia all'esordio della sepsi: probabilmente non si tratta di un fattore significativo, dato che solamente il 43% delle sepsi si è verificato in pazienti neutropenici; il risultato sembra discordante rispetto alla letteratura (34 e 36). A differenza di altri studi (47) non è invece stato possibile dimostrare se la presenza di neutropenia al momento dell'inserzione del CVC sia associata ad un maggior rischio di eventi infettivi, in quanto il numero dei neutrofili non è stato registrato all'inserimento del catetere, ma solamente all'insorgenza della complicanza infettiva. Tuttavia è ragionevole supporre che la presenza di neutropenia non sia stata frequente al momento dell'inserzione.Altri fattori che sarebbe stato interessante indagare sono il materiale del CVC (secondo alcuni studi (53) i cateteri in silicone o in polivinile di cloruro sono associati ad un maggior rischio di infezioni), la colonizzazione cutanea a livello del sito d'inserzione, per il mancato rispetto delle norme antisettiche, ed il numero di manipolazioni del CVC; per valutare questi ultimi due fattori sarebbe tuttavia necessario attuare un studio controllato randomizzato.La stratificazione dei fattori di rischio a seconda del tempo di insorgenza dell'evento ha prodotto i seguenti risultati:-per gli eventi precoci all'analisi univariata (vedi tab.32) sono risultati significativamente associati il numero di lumi, il sito di inserzione e la patologia di base del paziente. L'analisi multivariata eseguita su tali fattori (vedi tab.33) ha dimostrato che i CVC bilume, rispetto ai monolume, presentano un rischio più che triplicato di sviluppare una sepsi e che l'inserzione del CVC attraverso la vena succlavia conferisce una riduzione del rischio del 58%. La multivariata non ha invece confermato l'associazione tra la patologia di base ed il rischio di sepsi. Si tratta di un risultato discordante con molti studi presenti in letteratura (36, 45 e 46), che hanno invece dimostrato un maggior rischio di sviluppare eventi infettivi nei pazienti affetti da LLA (tuttavia i risultati non sono sempre stati confermati da un'analisi multivariata).-per gli eventi tardivi l'unico fattore significativamente associato alle sepsi è risultato il numero di lumi, sia all'analisi univariata (vedi tab.34), sia alla multivariata (vedi tab.35); l'analisi ha confermato il risultato ottenuto per gli eventi precoci.L'inserimento del CVC attraverso la vena giugulare costituisce un fattore di rischio solo per le sepsi precoci, dimostrando che il motivo della maggior frequenza di eventi settici ad esso associato consiste prevalentemente nella più alta colonizzazione cutanea a livello del collo al momento dell'inserzione del CVC.Non è stato possibile valutare come fattore di rischio il tipo di CVC in quanto in seguito alla stratificazione in base al tempo di insorgenza dell'evento si sono ottenuti dei numeri troppo esigui.In conclusione il più importante fattore di rischio emerso dall'analisi è il numero di lumi, essendo risultato significativamente associato all'insorgenza di sepsi precoci e tardive sia all'analisi univariata sia alla multivariata.L'osservazione delle curve di sopravvivenza dei CVC monolume e multilume (vedi fig. 9) mostra che la permanenza libera da eventi infettivi è maggiore per i CVC monolume: a 600 giorni dall'inserzione questi non hanno ancora presentato una sepsi in più del 90% dei casi, mentre i multilume l'hanno sviluppata in quasi il 25% dei casi.Per quanto concerne il trattamento delle sepsi CVC correlate l'unica considerazione che si può trarre dallo studio riguarda l'efficacia della terapia medica di salvataggio, in grado di curare l'infezione senza dover asportare il CVC nel 60% dei casi. Inoltre il ritardo nella rimozione di un CVC infetto per tentarne il "salvataggio" si è rivelato scevro di rischi per il paziente e non è stato causa di alcun decesso. Ulteriori osservazioni sono ricavabili solamente da uno studio controllato randomizzato.Le infezioni del tunnel hanno rappresentato il 10% delle complicanze infettive ed il 5% di quelle totali. L'incidenza riscontrata di 0,10/1000 giorni CVC è difficilmente paragonabile ad altri studi, in quanto la letteratura è povera di dati a riguardo di tale complicanza, che viene spesso inglobata nelle sepsi CVC correlate; l'unica casistica reperita riporta un valore lievemente superiore, pari a 0,137/1000 giorni CVC (43).Rispetto alle sepsi le infezioni del tunnel si sono verificate dopo una minore permanenza del CVC, presentandosi infatti nel 42% dei casi entro il primo mese e in oltre il 50% entro 3 mesi. Il dato ottenuto è in accordo con altri studi presenti in letteratura, che hanno dimostrato che le infezioni del tunnel (così come le infezioni del foro di uscita) si verificano nei primi 30 giorni dall'inserzione in un'alta percentuale di casi (177), a testimonianza del fatto che tali eventi possono insorgere in concomitanza del posizionamento del CVC.Nel 61% dei casi la diagnosi è stata microbiologica e ha permesso di attribuire il -patologia di base del paziente: inaspettatamente ho riscontrato una minore prevalenza di infezioni del tunnel nei pazienti con patologia oncologica.Un'ipotesi esplicativa potrebbe essere la maggiore attenzione alla cura del CVC in questi pazienti.-età del paziente: i bambini con meno di tre anni si sono rivelati più a rischio di incorrere in un'infezione del tunnel. Tale complicanza si è manifestata in pazienti con età media di 6 anni e 6 mesi, probabilmente a causa della maggiore difficoltà nell'eseguire le procedure di manutenzione del CVC nei bambini più piccoli.La stratificazione dei fattori di rischio a seconda del tempo di insorgenza dell'evento ha permesso di ricavare le seguenti conclusioni:-per gli eventi precoci all'analisi univariata (vedi tab.36) è risultato significativo il numero di lumi del CVC, la cui associazione con il rischio di infezioni del tunnel è stata confermata anche all'analisi multivariata (vedi tab.37), sebbene la presenza di un ampio intervallo di confidenza suggerisca una non equilibrata distribuzione del campione nelle due variabili. Come per le sepsi i CVC multilume sono più a rischio di eventi infettivi per il maggior numero di manipolazioni richieste.L'analisi ha inoltre confermato l'associazione tra le infezioni del tunnel e l'età del paziente, dimostrando una riduzione del rischio del 73% nei pazienti di età superiore a 4 anni.-per gli eventi tardivi sia l'analisi univariata (vedi tab.38) sia la multivariata (vedi tab.39) non hanno rivelato la presenza di fattori significativamente associati.La valutazione delle curve di sopravvivenza dei CVC monolume e multilume (vedi fig. 11) permette infatti di osservare una minima differenza tra i due tipi di CVC, con una permanenza libera da eventi lievemente superiore per i monolume.La terapia antibiotica ha permesso di trattare le infezioni del tunnel, senza ricorrere all'asportazione del CVC, nel 45% dei casi; si tratta di un ottimo risultato, nettamente superiore rispetto a quello ottenuto da altri centri, che hanno riportato un successo solo nel 5-20% dei casi (32). Il risultato conferma pertanto l'efficacia delle strategie terapeutiche finalizzate ad evitare la precoce rimozione del CVC messe in atto dal nostro Centro, quali la tecnica del lock antibiotico e soprattutto la somministrazione antibiotica in infusione continua.Le infezioni del foro di uscita con un'incidenza di 0,44/1000 giorni CVC hanno rappresentato, nei primi cinque anni di osservazione, il 35% delle complicanze infettive ed il 17% di quelle totali. Le uniche casistiche di confronto presenti in letteratura riportano un tasso paragonabile, pari a 0,486/1000 giorni CVC (43).Di conseguenza ritengo che l'incidenza riscontrata sia accettabile, soprattutto considerando la buona prognosi dell'evento (il CVC è stato rimosso nell'8% dei casi). Analizzando i fattori di rischio all'analisi univariata, è risultata significativa l'associazione con i seguenti elementi (vedi tab.22):-sito di inserzione del CVC: ho riscontrato una differenza statisticamente significativa a seconda della scelta della via di accesso: se si sceglie la vena succlavia invece della giugulare si ottiene una riduzione del rischio di sviluppare infezioni del foro del 40%. Alla base vi sono le stesse ragioni già discusse a proposito delle sepsi.-patologia di base del paziente: nei bambini affetti da LLA il rischio di sviluppare infezioni del foro è più che raddoppiato rispetto ai pazienti con altre patologie oncologiche. Il motivo risiede probabilmente in una serie di elementi che rendono i pazienti affetti da leucemia linfatica acuta più a rischio di sviluppare un evento infettivo, quali il maggior numero di manipolazioni del CVC per il trattamento e la gestione delle complicanze indotte dalla chemioterapia, la neutropenia più severa e la cateterizzazione più prolungata.Le trombosi CVC correlate sono state tra le complicanze riscontrate meno frequentante; con 15 eventi riscontrati nei sette anni di osservazione hanno infatti rappresentato solo il 2% delle complicanze totali. Il confronto con i dati della letteratura deve tenere in considerazione le differenti modalità di classificare gli eventi trombotici in modo che i risultati possano essere paragonati correttamente.Nel mio studio ho infatti valutato solo le forme sintomatiche, osservandone un'incidenza pari a 0,05/1000 giorni CVC o a 2/100 CVC, mentre le casistiche che ho analizzato nella letteratura riportano valori compresi tra 0,02 e 0,92/1000 giorni CVC o tra 4 e 5/100 CVC (157 e 158); il risultato ottenuto è pertanto del tutto accettabile.Gli eventi si sono distribuiti nel tempo in modo abbastanza equilibrato: gli episodi precoci (entro 1 mese dall'inserzione) hanno rappresentato il 47% dei casi, quelli tardivi (oltre 1 mese dall'inserzione) il 53%. L'analisi univariata ha dimostrato un'associazione significativa dei seguenti fattori con il rischio di sviluppare un evento trombotico (vedi tab.23):-patologia di base del paziente: i pazienti affetti da LLA hanno presentato un rischio quasi triplicato di sviluppare un evento trombotico. Come per le occlusioni l'aumento del rischio deriva dallo specifico rischio protrombotico del trattamento con L-asparaginasi. Il risultato ottenuto è in perfetto accordo con gli studi presenti in letteratura (157 e 158).-un risultato inaspettato è la mancata dimostrazione di un'associazione significativa tra i CVC di grandi dimensioni e l'aumento del rischio trombotico, nonostante la maggior parte degli eventi trombotici (il 67%) abbia interessato CVC di calibro superiore a 6,6 French. L'azione traumatica che i CVC più grandi esercitano sulla parete del vaso in cui sono stati inseriti è infatti compatibile con il meccanismo fisiopatologico delle trombosi CVC correlate. A tale proposito ho osservato un'altissima correlazione tra il tasso di trombosi ed il diametro medio dei CVC inseriti nei diversi anni di studio (vedi tab.15 e fig. 6). L'assenza di significatività statistica è probabilmente dovuta al numero ristretto di eventi trombotici sintomatici verificatisi. Il parametro in questione è stato identificato da alcuni studi (163) come il più affidabile per studiare l'associazione tra diametro del catetere e sviluppo di trombosi; esso rileva infatti il più importante fattore responsabile del traumatismo vasale all'origine del processo trombotico, ovvero lo squilibrio tra il calibro del catetere e le dimensioni delle vene del paziente.-sito di inserzione del CVC: se si sceglie la vena succlavia si ottiene una riduzione dell'85% del rischio di trombosi. La ragione risiede probabilmente nell'utilizzo, per l'incannulamento della vena succlavia, della tecnica percutanea, meno traumatizzante a livello della parete vasale.Il risultato ottenuto potrebbe in realtà essere dovuto non alla scelta della vena, ma all'utilizzo di CVC di piccolo diametro, responsabile di un minore danno a livello vasale. Nel nostro Centro l'incremento dell'utilizzo della vena succlavia e la tendenza ad impiegare cateteri più proporzionati alla corporatura o al peso del paziente sono stati registrati a partire dallo stesso anno (2003) e hanno subito un paragonabile progressivo aumento nel corso degli anni di osservazione (vedi tab.2 e tab3). Di conseguenza il sito di inserzione potrebbe costituire un fattore confondente nell'associazione tra diametro del CVC ed insorgenza di trombosi; una conclusione più attendibile potrebbe derivare solo da un'analisi multivariata che purtroppo, data l'esiguità degli eventi, non è stata effettuata.Inoltre il risultato ottenuto è discordante rispetto a agli studi presenti in letteratura, alcuni dei quali (178) hanno dimostrato un maggior rischio di eventi trombotici quando si opta per la vena succlavia, verosimilmente per la maggior lunghezza del tronco brachiocefalico sinistro rispetto al destro o per il rischio di compressione del catetere tra la prima costa e la clavicola (pinch off).A differenza delle complicanze infettive raramente le trombosi possono essere trattate senza dover ricorrere all'asportazione del CVC; nel mio studio solo nel 27% dei casi è stata sufficiente la terapia fibrinolitica ed anticoagulante.In conclusione l'analisi da me eseguita ha permesso di definire, in un periodo di osservazione di sette anni, l'incidenza e i fattori di rischio delle complicanze dei CVC a lunga permanenza in una popolazione di pazienti pediatrici con malattia oncologica o immuno-ematologica. L'importanza di uno studio così strutturato deriva dalle diverse implicazioni utilizzabili a livello clinico. Il miglioramento della gestione dei CVC, dalla scelta iniziale del catetere da posizionare alla procedura di inserzione e alla sua periodica manutenzione, può determinare infatti una riduzione della prevalenza delle complicanze CVC correlate. Da ciò potrebbe derivare una minore durata dell'ospedalizzazione ed un miglioramento della qualità di vita del paziente.Nel bambino quanto detto acquista una rilevanza ancora maggiore poiché la diminuzione delle complicanze permette anche di limitare le asportazioni premature del catetere. E' proprio questo il centro attorno a cui ruota l'intera gestione dei CVC nei bambini oncologici, nei quali la rimozione ed il successivo posizionamento del catetere non è sempre una procedura fattibile. L'eventuale presenza di condizioni cliniche critiche e/o la scarsa disponibilità di vene periferiche rendono infatti essenziale la presenza di un CVC. L'asportazione anticipata del catetere determinerebbe invece il rinvio del trattamento della patologia di base e comporterebbe un nuovo intervento chirurgico con tutte le conseguenze che ne possono derivare.La conoscenza dell'esatta incidenza delle complicanze favorisce il confronto con altri centri al fine di convalidare l'efficacia della propria metodologia di gestione o di rilevare al contrario eventuali sue correzioni. Nel mio studio il tasso riscontrato per tutte le complicanze è analogo, quando non inferiore, a quanto riportato in letteratura; ciò depone a favore di un'attenta gestione dei CVC, risultato dell'ottima esperienza dell'intera équipe che se ne occupa. Nel corso degli anni si è assistito ad un miglioramento della tecniche di manutenzione, dovuto prevalentemente alla valida preparazione del personale infermieristico e alla scrupolosa istruzione dei genitori e degli stessi bambini qualora l'età lo consenta. Il monitoraggio degli eventi infettivi permette inoltre di registrare l'andamento nel tempo dell'eziologia microbiologica consentendo quindi l'impostazione della terapia empirica più idonea.La dimostrazione dell'esistenza di specifici fattori significativamente associati al rischio di sviluppare una complicanza CVC correlata può essere di enorme aiuto nell'identificazione di una strategia preventiva.Alcune volte è possibile attuare esclusivamente un'attenta sorveglianza dei pazienti predisposti: è il caso per esempio dei bambini affetti da LLA, più a rischio di sviluppare un evento occlusivo o trombotico o dei bambini con meno di tre anni, che più facilmente vanno incontro a dislocamenti del CVC, soprattutto nei primi tre mesi dall'inserzione, o ad infezioni del tunnel.Altre volte il fattore di rischio riscontrato può essere contenuto grazie alla scelta di un catetere con determinate caratteristiche o di una specifica via di inserzione.Dallo studio che ho effettuato possono quindi derivare vere e proprie raccomandazioni, alcune delle quali già messe in pratica nel corso degli anni:-preferire, quando possibile, l'inserzione del CVC dalla vena succlavia: questa non ha infatti causato rilevanti complicanze legate all'utilizzo della tecnica percutanea e può determinare la riduzione di diverse complicanze a breve o a lungo termine (occlusioni, angolature, sepsi precoci, infezioni del foro, trombosi).-introdurre preferibilmente CVC di piccolo diametro o meglio ancora proporzionati al peso o alla superficie corporea del bambino: si diminuirebbe così il rischio di sviluppare eventi occlusivi o trombotici.-optare per CVC monolume qualora la terapia richiesta lo consenta: i cateteri a singolo lume sono stati associati alla riduzione di diverse complicanze, quali occlusioni, angolature, infezioni del tunnel e sepsi (per queste ultime il numero di lumi si è rivelato il più importante fattore predisponente, essendo stato confermato dall'analisi multivariata per gli eventi sia precoci sia tardivi). Molte volte si è tuttavia costretti a posizionare un multilume per la complessità della terapia richiesta dalla patologia di base o da una fase critica del suo protocollo terapeutico (ad esempio se si prevede di eseguire un trapianto di midollo).-ridurre il più possibile la permanenza del CVC, rimuovendolo appena possibile in base al trattamento previsto: l'osservazione delle curve di permanenza libera dall'evento dimostra infatti che il rischio di sviluppare una complicanza aumenta progressivamente nel tempo. Si deve tenere in considerazione anche il fatto che esistono gli eventi precoci, che insorgono in genere nel primo mese dall'inserzione e possono essere correlati con la procedura di inserimento del catetere.