Nonostante si stato dimostrato che i pazienti con neuropatia autonomica abbiano un volume plasmatico normale e non vi sia correlazione tra volume plasmatico e valori di pressione supina 268,274 , essi presentano una marcata sensibilità alle variazioni di volume circolante. L'introduzione di modiche quantità di sodio con la dieta può favorire un sostanziale aumento della pressione arteriosa e l'assunzione di acqua, nella dose di circa 500 ml, determina una significativa risposta pressoria.I soggetti con neuropatia autonomica hanno una gittata cardiaca normale se paragonata a quella di individui sani, tuttavia sono contraddistinti da un'accentuata contrattilità miocardica. Il meccanismo determinante non è noto, così come non è nota un'eventuale correlazione tra tale caratteristica e la presenza di ipertensione supina 275 .L'azione di ormoni vasocostrittori, quali vasopressina e endotelina, vasodilatatori, quali ossido nitrico, e della vasocostrizione arteriolare endogena miogena, potrebbe essere alla base della vasocostrizione periferica, a sua volta responsabile di ipertensione supina 275 . L'ipotesi della vasocostrizione periferica non è suffragata dal riscontro nei pazienti con PAF di livelli di noradrenalina e attività reninica plasmatici bassi. I livelli di noradrenalina, inoltre, risultano sovrapponibili nei pazienti con PAF con e senza ipertensione supina 273 . Anche la renina non pare avere un ruolo sostanziale nell'insorgenza di ipertensione supina dei pazienti disautonomici; l'attività reninica plasmatica è spesso bassa e non responsiva ad una serie di stimoli, quali l'ipotensione e la stimolazione dei recettori beta-adrenergici 276 . Un recente studio ha dimostrato come l'ossido nitrico (NO) rivesta un ruolo importante nel controllo del tono vascolare nei pazienti affetti da neuropatia autonomica primitiva, in particolar modo nella PAF. Rispetto ad un gruppo di controlli sani, tali pazienti hanno un incremento della risposta pressoria in seguito all'utilizzo di inibitori della sintesi di NO ed una più marcata riduzione pressoria a seguito dell'utilizzo di sildenafil, che incrementa il NO mediante inibizione delle fosfodiesterasi, a fronte di livelli basali di NO simili. Il suo ruolo nella genesi dell'ipertensione supina è da ritenersi trascurabile, poiché i livelli basali non sono significativamente differenti tra le due popolazioni, ma i soggetti con neuropatia autonomica sono maggiormente suscettibili alle alterazioni pressorie secondarie alla variazione di concentrazione di tale trasmettitore, rendendoli pertanto più sensibili all'azione di farmaci che agiscono mediante tale meccanismo, tra cui gli inibitori delle fosfodiesterasi 277 .La vasocostrizione periferica responsabile di ipertensione supina nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva è difficile da comprendere in ragione della concomitante disfunzione simpatica. L'effetto pressorio del tono simpatico residuo potrebbe essere esacerbato da un'ipersensibilità recettoriale postsinaptica 278 e dalla perdita della capacità compensatoria barorecettoriale 227 .Questo meccanismo sembra particolarmente importante nei pazienti con MSA, che presentano livelli plasmatici di noradrenalina ancora nei limiti della norma, rispetto a quelli con PAF, con livelli plasmatici molto bassi 100,279 . Uno studio condotto su pazienti con MSA e con PAF trattati con trimetafano (un bloccante ganglionare), dimostra come solo i primi, che posseggono un tono simpatico residuo preservato, abbiano un'importante caduta pressoria in clinostatismo (in media 65 mmHg), mentre i secondi abbiano una riduzione pressoria meno marcata (in media 15 mmHg) (figura 10). Anche se non del tutto definito, il meccanismo patogenetico che determina l'ipertensione supina nei soggetti con MSA parrebbe quindi dovuto ad un aumento spropositato dell'attività simpatica, che agisce su recettori adrenergici ipersensibilizzati, non contrastato dal sistema barocettoriale 273 .L'ipertensione supina può essere aggravata dall'assunzione di mineralcorticoidi, come il fludrocortisone 280 , che vengono solitamente utilizzati nel trattamento dell'ipotensione ortostatica. Tuttavia nello studio di Goldstein e coll. l'utilizzo di fludrocortisone non ha determinato un incremento significativo dei valori pressori in clinostatismo nei pazienti con MSA o morbo di Parkinson con disautonomia, a differenza di quanto riscontrato nei soggetti con PAF 270 .Altri farmaci ipertensivizzanti a durata d'azione breve, come la midodrina, devono essere somministrati con estrema cautela in quanto possono causare una grave ipertensione supina 281 , pertanto ne va evitata la somministrazione nelle ore serali.Figura 10. Risposta di pressione arteriosa (PA) e frequenza cardiaca (FC) al trimetafano in pazienti con MSA e PAF 269 .