Istologicamente il 90% dei tumori della vescica sono di origine uroteliale, il 5% sono carcinomi a cellule squamose e meno del 2% sono adenocarcinoma o altre varianti [140]. Il carcinoma uroteliale è la neoplasia più comune delle vie urinarie ed è la seconda causa più comune di morte tra i tumori genitourinari. Alla presentazione iniziale, l'80% dei tumori uroteliali non sono muscolo-invasivi. Esistono molteplici modelli di crescita del carcinoma uroteliale, compresi carcinoma piatto in situ (CIS), tumori papillari che possono essere a basso o alto grado e tumori sessili con un pattern di crescita solida. Nel 2004, l'OMS ha adottato il sistema di stadiazione raccomandata dall'International Society of Urological Pathology (ISUP), che rappresenta la nomenclatura istologica standard per il carcinoma uroteliale [141]. Lo schema clinico di presentazione è correlato alle alterazioni citologiche e architettoniche che si verificano all'interno del tumore. L'urotelio vescicale normale è multistratificato e di spessore inferiore a sette cellule [142,143]; la superficie ha grandi cellule ad ombrello che possono avere atipie nucleari e formare unità asimmetriche. Queste cellule ombrello fanno parte della barriera della vescica urinaria che impedisce alle tossine nell'urina di alterare le cellule uroteliali. Le lesioni dei precursori rappresentano un continuum che va da iperplasia, ad atipia, a displasia e infine cancro. L'iperplasia è caratterizzata da una mucosa marcatamente più spessa con o senza atipia. Qui l'urotelio presenta uno spessore maggiore di sette cellule ed una certa disorganizzazione sia cellulare che architetturale. L'iperplasia è spesso adiacente a tumori di Pag. 45 a 119 basso grado e si ritiene che sia una lesione precursore [142]. La displasia uroteliale ha alterazioni citologiche e nucleari preneoplastiche, ma non sufficienti per essere catalogate come CIS [141]. Vi è un affollamento nucleare con nucleoli prominenti e possono presentare figure mitotiche anormali, perdita allelica del cromosoma 9 e occasionali anomalie del TP53 nella displasia uroteliale [144,145]. Tuttavia, la displasia è una buona indicazione dell'instabilità uroteliale ed è un marker di recidiva e progressione in pazienti con carcinoma uroteliale noto. La displasia isolata che progredisce verso la CIS si verifica in circa il 19% dei casi, ma la displasia in pazienti con storia di cancro uroteliale evolve in CIS in circa il 60% dei casi [146].Il carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) include il CIS, la neoplasia papillare uroteliale a basso potenziale maligno (PUNLMP) e il cancro uroteliale di basso e alto grado. La distribuzione di grado all'interno dell'NMIBC vede la PUNLMP al 25%, il tumore uroteliale di basso grado al 50% e quello di alto grado al 25% (incluso il CIS) [147,148]. Il CIS è caratterizzato dall'essere un tumore uroteliale non papillare, piatto e, per definizione, di alto grado in cui l'epitelio superficiale contiene cellule tumorali [141]. Le cellule sono comunemente grandi, pleomorfe, con aggregati cromatinici, e presenza di figure mitotiche anormali. La perdita di cellule ad ombrello è una caratteristica, che distingue il CIS dalla displasia. Le anomalie genetiche associate alla CIS includono alterazioni dei geni RB, TP53 e PTEN [140,149] con immunoreattività per la citocheratina 20 e NMP22. La lesione CIS rappresenta un precursore per cancro invasivo e può diffondersi agli ureteri distali e all'uretra prostatica minando il normale urotelio adiacente [150]. Endoscopicamente, il CIS è rossastro con ispessimento mucosale che può essere confuso con alterazioni dovute ad infiammmazione o radiazioni. La lesione CIS associata a tumori invasivi presenta una prognosi peggiore, con un tasso di mortalità a 5 anni tra il 45% e il 65% [150]. La PUNLMP è caratterizzata da una crescita papillare con atipie citologiche minime, più di sette strati cellulari di spessore, solitamente localizzata al trigono [141,147]. La PUNLMP è composta Pag. 46 a 119 da sottili peduncoli papillari, dove la polarità delle cellule viene mantenuta e i nuclei sono minimamente ingranditi; è una lesione con un basso tasso di proliferazione e non è associata a invasione o metastasi e quasi l'80% implica la perdita del cromosoma 9 [151]. La PUNLMP è diversa da un papilloma benigno in quanto ha uno strato cellulare più spesso e nuclei grandi ed occasionalmente figure mitotiche. La PUNLMP ricorre all'interno della vescica nel 35% dei pazienti, ma la progressione è rara, si verifica in meno del 4% [152]. Il carcinoma uroteliale di basso grado è tipicamente di natura papillare, caratterizzato da multifocalità, da un peduncolo fibrovascolare, da aumento della dimensione cellulare, e da atipie nucleari in misura maggiore rispetto alla PUNLMP [142]. Anomalie genetiche associate al cancro di basso grado includono la delezione del cromosoma 9q, alterazioni in FGFR-3, HRAS e PI3K [146,149]. Il cancro uroteliale papillare di alto grado è composto da peduncoli papillari fusi con cancro di alto grado all'interno dello strato uroteliale. Sono presenti uno schema di crescita disordinato, numerose figure mitotiche e cellule pleomorfe con nuclei enormemente ingranditi. Oltre l'80% dei tumori ad alto grado invaderà lo stroma sottostante se non trattato.Le anomalie genetiche includono delezioni di 2q, 5q, 10q e 18q e duplicazioni dei cromosomi 5q e 20q [153]; inoltre, sono state riportate alterazioni di TP21 e TP27 insieme a TP53. Insieme, determinano cambiamenti genetici e fenotipici chiave, tali da procurare alle cellule tumorali la capacità di invadere lo stroma sottostante. Il carcinoma invasivo uroteliale è diviso in due gruppi: quello che invade la lamina propria e quello che invade la muscolare profonda. I tumori che invadono la lamina propria, sono tumori di alto grado che possono invadere come cluster cellulari o in singole cellule; raramente, i tumori di basso grado possono invadere la lamina propria. L'invasione vascolare può verificarsi all'interno della lamina propria a causa della grande rete vascolare all'interno di questo strato tissutale; tuttavia, è spesso conseguenza di artefatti. Le neoplasie uroteliali maligne sono rappresentate dal carcinoma uroteliale con invasione della lamina propria e il carcinoma uroteliale con invasione della muscolare propria (muscolo detrusore) [142]. Il carcinoma uroteliale della Pag. 47 a 119 vescica era stato precedentemente etichettato come carcinoma a cellule transizionali della vescica a causa della sua nota propensione alla differenziazione cellulare in altri tipi di tumore, come il carcinoma a cellule squamose, l'adenocarcinoma e il carcinoma a cellule chiare. Recentemente lo spettro di variabilità istologica è aumentato, comprendendo modelli di crescita distinti del carcinoma uroteliale, modelli di crescita cellulare mista e reazioni stromali insolite combinate con la crescita del tumore uroteliale [140]. Tuttavia, sebbene i regimi terapeutici possano essere diversi, specialmente per le varianti a piccole cellule, il tasso di risposta delle varianti del cancro uroteliale è simile a quello del tumore tradizionale dell'urotelio [154]. Tali ulteriori modelli vengono riportati qui di seguito:-Caricinoma uroteliale micropapillare: l'incidenza del carcinoma uroteliale micropapillare varia dallo 0.7% al 2.2% di tutti i tumori uroteliali, con un rapporto uomodonna di 10:1 e un'età media alla diagnosi di 65 anni [155]. A causa dello stadio avanzato della diagnosi (oltre il 50% ha una malattia muscolo-invasiva o metastatica), il tasso di sopravvivenza globale a 5 e 10 anni dei pazienti con carcinoma uroteliale micropapillare è rispettivamente del 51% e del 24% [156]. Nell'80% dei casi lo si trova associato al carcinoma uroteliale convenzionale [157]. L'invasione angiolinfatica è comune anche nella malattia non-muscolo-invasiva, evidenziando la natura aggressiva di questo tumore. Inoltre, vi è un alto tasso di progressione dal NMIBC al carcinoma della vescica muscolo-invasivo (MIBC) che si avvicina al 70%, con un'alta percentuale metastatica successiva nonostante il trattamento [156,158]. Il trattamento più efficace per tutte le fasi del carcinoma uroteliale micropapillare è la resezione chirurgica tramite cistectomia. La chemioterapia neoadiuvante sembra essere inefficace in questo caso [156,159], peggiorando addirittura la sopravvivenza a causa del ritardo nell'attuare la terapia più efficace rappresentata qui dalla cistectomia immediata. Anche il trattamento con resezione transuretrale associato ad instillazioni con BCG risulta inefficace a meno che il tumore non venga completamente asportato [156]. Tuttavia, nella migliore delle Pag. 48 a 119 ipotesi, la cistectomia immediata per il carcinoma della vescica micropapillare nonmuscolo-invasivo ha un tasso di sopravvivenza specifico del cancro del 72% rispetto al 60% per quelli trattati con resezione transuretrale del tumore della vescica associata ad instillazioni di BCG, seguita dalla cistectomia in caso di progressione [156]. I migliori risultati si sono verificati in quei pazienti che non avevano alcun tumore micropapillare residuo al tempo di cistectomia, suggerendo che la resezione completa del tumore è la procedura chiave. I pazienti con malattia localmente avanzata hanno una scarsa prognosi, nonostante un'immediata resezione chirurgica ed un'aggressiva chemioterapia, con un tasso di sopravvivenza specifico a 4 anni inferiore al 22%.-Variante "nested" del carcinoma uroteliale: è un tumore raro ma aggressivo con un rapporto maschio-femmina di 6:1 e può essere confuso con lesioni benigne quali i nidi di von Brunn in lamina propria, cistite cistica e papillomi invertiti [147]. Qui vi è una scarsa atipia cellulare, ma le cellule tumorali spesso contengono aree con nuclei grandi e figure mitotiche. Nonostante la terapia aggressiva, il tasso di mortalità del carcinoma uroteliale variante nested è significativo, con un tasso di mortalità specifica a 3 anni pari al 70% [160].-Variante di carcinoma uroteliale a cellule chiare: circa il 70% dei carcinomi uroteliali può presentare focolai di cellule chiare all'interno del tumore [157]. Queste cellule chiare contengono vacuoli ricchi di glicogeno e possono essere confusi con il carcinoma metastatico a cellule chiare del rene; tuttavia, la variante a cellule chiare non preannuncia una prognosi significativamente peggiore per i tumori uroteliali.-Adenocarcinoma o differenziazione ghiandolare: la differenziazione ghiandolare si verifica solo nel 6% dei casi di tumore uroteliale (è più comune quella mista o a cellule squamose) [157]. La chemioterapia adiuvante più la cistectomia radicale è il miglior metodo di trattamento per il cancro uroteliale con differenziazione ghiandolare. Da un recente studio [161], riguardante la terapia neoadiuvante del carcinoma vescicale Pag. 49 a 119 muscolo-invasivo con metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (MVAC) seguiti da cistectomia versus cistectomia da sola, si è evinto che tra i pazienti con tumori misti il beneficio della chemioterapia, circa la sopravvivenza, è risultato essere maggiore (rapporto di rischio [HR] 0.46, P = 0.02) rispetto ai pazienti con carcinoma uroteliale puro (HR 0.9, P = 0.28) e rispetto a quelli che venivano sottoposti a cistectomia immediata. Ciò suggerisce che la chemioterapia neoadiuvante sia un trattamento appropriato prima della cistectomia radicale per i pazienti con carcinoma uroteliale invasivo a differenziazione mista.-Tumore plasmacitoide: è una variante del carcinoma uroteliale riconosciuto dall'OMS a partire dal 2011. Questa variante è caratterizzata da cellule plasmacitoidi con i nuclei centrali che spesso alla diagnosi invadono il tessuto adiposo perivescicale [162]. Questi tumori vengono solitamente diagnosticati in uno stadio avanzato e tra i motivi vi è un'insorgenza ritardata dell'ematuria.Oltre al carcinoma uroteliale e alle sue varianti, nella vescica si possono sviluppare altre neoplasia di diversa origine; queste sono più rare rispetto al carcinoma uroteliale e, spesso, maggiormente aggressive.-Sarcomi: sono i più comuni tumori mesenchimali della vescica; tuttavia, rappresentano meno dell'1% della totalità delle neoplasie vescicali [163]. La variante istologica più frequente è il leiomiosarcoma. I maschi tendono ad essere maggiormente colpiti rispetto alle femmine, con un rapporto di 2:1; l'età media di presentazione rientra nella sesta decade di vita. L'eziologia non è nota, non vi è alcuna correlazione col fumo, ma in letteratura il rischio viene associato all'irradiazione della regione pelvica o alla chemioterapia sistemica per neoplasie in altri distretti [164]. Il trattamento di scelta consiste nella cistectomia radicale; i farmaci maggiormente efficaci sono cisplatino, Pag. 50 a 119 doxorubicina, e ifosfamide; tuttavia la chemioterapia è poco efficace [163,164]. I principali siti di metastasi sono il polmone, l'osso e il fegato.-Carcinoma con Cellule ad Anello con Castone: sono estremamente rari, rappresentando meno dell'1% di tutte le neoplasie epiteliali [165]. Può originare a livello dell'uraco ed estendersi alla vescica. Frequentemente alla diagnosi si presenta come un tumore di alto grado e in stadio avanzato, la cui prognosi è solitamente infausta con sopravvivenza minore di venti mesi dalla diagnosi [166]. La terapia di scelta è la cistectomia radicale ma, spesso, al momento dell'intervento sono già presenti metastasi regionali o a distanza.-Carcinoma a Piccole Cellule: sono estremamente rare, rappresentando meno dell'1% di tutte le neoplasie epiteliali primitive della vescica. Colpiscono prevalentemente uomini con più di 70 anni di età, soprattutto se fumatori [167]. Nella maggior parte dei casi si presenta con ematuria franca; spesso sono presenti anche segni di irritazione locale e dolore. Spesso l'istologia presenta una commistione di varianti tra cui l'adenocarcinoma, il carcinoma squamocellulare, e carcinoma uroteliale propriamente detto, mostrando sia una differenziazione epiteliale che neuroendocrina: il carcinoma a piccole cellule risulta positivo per i marker neuroendocrini cromogranina A, enolasi neurone specifica e sinaptofisina [168]. La terapia si fonda sulla combinazione di chemioterapia (composti a base di platino ed etoposide) radioterapia. Sono comuni risposte complete al primo ciclo di trattamento, ma le ricadute locali si hanno in più dell'80% dei pazienti. La sopravvivenza a 5 anni con la sola chemio-radio terapia è del 16%, se associata a cistectomia radicale è del 18% [169].-Carcinoma a Cellule Squamose: si sviluppa nei pazienti con infezione cronica da Schistosoma hematobium o, in misura minore, da altri batteri [130]. L'infiammazione cronica induce la trasformazione dell'urotelio in epitelio squamoso [170]. Questa variante di carcinoma vescicale è più frequente nei Paesi in via di sviluppo, dove è endemica l'infezione da Schistosoma. La maggior incidenza di carcinoma squamoso si Pag. 51 a 119 raggiunge in Egitto, e la prognosi è peggiore rispetto a quella del carcinoma uroteliale [150].