Il razionale dell'impiego del acido folinico rispetto l'acido folico in assenza di farmaci come il metotrexato che bloccano la trasformazione folico > folinico, fa riferimento al fatto che esso supererebbe il blocco enzimatico dovuto all'eventuale presenza di polimosfirmo genetico dell'enzima 5MTHFR. Va però ricordato che il blocco dell'enzima non è mai totale; di conseguenza la terapia o supplementazione alimentare con acido folico garantisce anche in caso di polimorfismo con mutazione omozigotica C677T (TT) per l'enzima, una quantità sufficiente a mantenere i livelli di folato circolante nel range di normalità.