Tentativi di prevenzione del "Variola maior" con l'inoculazione di materiale proveniente da lesioni di ammalati di "Variola minor" in persone suscettibili (variolizzazione) sorsero in modo indipendente in diverse regioni dell'Asia e dell'Africa e furono diffuse nell'Europa occidentale nel XVII secolo. La pratica della variolizzazione presentava tuttavia numerosi e gravi inconvenienti e fu soppiantata alla fine del XVIII secolo dalla vaccinazione, consistente nell'inoculazione di materiale proveniente da lesioni del vaiolo bovino, il cui virus era in grado di determinare immunità anche per il vaiolo umano. Attorno al 1950 fu sviluppata una tecnica per produrre un vaccino liofilizzato stabile al calore, conservabile pertanto a lungo termine senza refrigerazione; tale vaccino era basato su "Vaccinia virus", un "Orthopoxvirus" di origine sconosciuta.