Lo sviluppo di una neoplasia polmonare è il risultato di una stretta interazione fra esposizione a carcinogeni, fattori metabolici e genetici.Nella biologia di ciascun tumore esistono anche differenze di genere in termini di diversi livelli di addotti con il DNA, diversa espressione del CYP1A1, diversa capacità di riparo del DNA e incidenza di mutazioni di k-ras 167 .I polimorfismi dei geni che codificano per enzimi importanti nella produzione di carcinogeni sviluppati dal tabacco, ad esempio N-acetiltransferasi (NAT 2) e il citocromo P450 CYP1A2, potrebbero contribuire nella diversa predisposizione a sviluppare la patologia neoplastica polmonare. Uno studio condotto in donne cinesi, non fumatrici, ha messo in evidenza che soggetti con bassa attività di NAT 2 e rapida attività del CYP1A2 hanno un odds ratio pari a 6.9 rispetto a quelli con caratteristiche opposte, per quanto riguarda la probabilità di sviluppare neoplasia polmonare.Un altro dato significativo è che CYP1A1, che è uno dei più importanti enzimi delle reazioni di fase 1, si associa ad un aumento del rischio in donne non fumatrici (OR=3.7, 95% CI: 1.85-7.28) e la sua espressione è significativamente più elevata in donne fumatrici rispetto agli uomini, così come i livelli di addotti 168,169 . Tale aumento di espressione potrebbe essere il risultato di un'induzione da parte di fattori ormonali, soprattutto estrogeni: in particolare, sembra che sia il recettore degli estrogeni a regolare l'espressione del CYP1A1 quando le cellule dell'epitelio bronchiale vengano esposte ai carcinogeni del tabacco 170,171 .La glutatione S -transferasi M1 (GSTM1) e T1 (GSTT1) sono importanti per la detossificazione dei carcinogeni. Il genotipo null GSTM1 in associazione al rischio di malattia evidenzia dati discordanti, in quanto correla con un aumentato rischio in alcuni studi e non in altri 145,172,173,168 .Uno studio condotto tra le donne giapponesi, ad esempio, ha dimostrato un' associazione tra questo genotipo e l' incidenza della neoplasia in donne non fumatrici (in presenza o meno di esposizione passiva al fumo di sigaretta), rispetto agli uomini con un genotipo diverso e senza una significativa esposizione (OR=2.27; 95% CI: 1.13-2.7) 174 . Anche il genotipo null di GSTT1 sembra essere associato ad un aumentato rischio di carcinoma polmonare in non fumatori 175 .