Il ruolo di FIG4 è stato documentato da Chow et al. (Am J Hum Genet, 2009). La proteina FIG4, nota anche come SAC3, è una fosfoinositide-5-fosfatasi che regola i livelli intracellulari di PI(3,5)P 2 , un lipide di segnale localizzato sulla superficie citosolica delle membrane del compartimento endosomiale tardivo. Esso media il traffico endosomiale retrogrado.Mutazioni del gene FIG4 (cromosoma 6q21) sono responsabili della patologia a ereditarietà AR nota con l'acronimo CMT4J. Si tratta di una forma severa di malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), con esordio in età infantile e coinvolgimento sia dei neuroni sensitivi che di quelli motori. I pazienti affetti da CMT4J sono eterozigoti composti: recano un allele di FIG4 con mutazione loss of function ed un allele con la − due mutazioni missenso: p.D53Y, identificata in un caso familiare, e p.R388G, rilevata in un caso apparentemente sporadico determinano una riduzione dell'attività della proteina nel modello utilizzato (lievito).Un soggetto con sALS è risultato portatore di due varianti, la p.R183X e la p.I411V.Dal momento che quest'ultima è pienamente funzionale nel modello adottato (lievito), è stato ritenuto improbabile un suo ruolo patogenetico.Sfortunatamente non è stato possibile dimostrare la co-segregazione delle suddette mutazioni con la malattia nei casi familiari.Mutazioni di FIG4 in eterozigosi potrebbero avere un effetto dominante negativo per competizione della proteina mutata con quella wild-type per l'incorporazione nel complesso regolatore del lipide di segnale PI(3,5)P 2 . I motoneuroni potrebbero essere particolarmente suscettibili all'alterazione del traffico intracellulare di vescicole in virtù della loro imponente necessità di ricambio dei componenti del neurolemma.È bene ricordare che vi sono forme rare di CMT4J ad esordio in età adulta.Probabilmente l'età d'insorgenza è determinata dall'interazione fra i fattori genetici e fattori ambientali. Confrontando i pazienti con CMT4Jad esordio in età adulta con i pazienti affetti da SLA, si può osservare che i primi si differenziano da questi ultimi per il coinvolgimento delle cellule di Schwann, testimoniato dalla riduzione della velocità di conduzione nervosa e dalla demielinizzazione del nervo surale; in entrambe le condizioni si ha progressione asimmetrica e assenza di deficit sensitivi. 