La tolleranza verso la sostanza cresce in ogni caso molto rapidamente, di modo che per percepire gli effetti sarebbe necessario aumentare la quantità: già il giorno successivo dall'assunzione si renderebbero necessarie dosi il doppio del quantitativo iniziale per raggiungere lo stesso grado di intensità. Ulteriori utilizzi porterebbero a necessità di dosi anche 20-30 volte superiori a quelle normali e senza la pienezza degli effetti, da qui l'inusualità di uso frequente da parte dei consumatori e l'improbabilità di sviluppare un uso frequente. La tolleranza diminuisce dopo pochi giorni di astinenza. Sostanze che agiscono sullo stesso sistema recettoriale (come ad esempio psilocina e psilocibina) possono indurre tolleranza verso gli effetti dell'LSD (cross-tolleranza).