La policitemia vera è un disordine clonale che ha come manifestazione clinica predominante l'eritrocitosi, ma alla cui base vi è un coinvolgimento proliferativo di tutte e tre le serie midollari con iperplasia eritroide, mieloide e megacariocitaria, pur coesistendo cellule staminali ematopoietiche normali.Numerosi studi hanno cercato di chiarire l'intimo meccanismo attraverso il quale il clone anomalo risulta svincolato dai naturali sistemi regolatori: infatti né l'ipossia, né l'insufficienza renale né tantomeno i salassi hanno effetto modulante sull'eritropoiesi e i livelli sierici di eritropoietina (EPO) sono più bassi di qualunque altra malattia (24) . Inoltre, le anomalie del cariotipo riscontrate (trisomie dei cromosomi 9 e 8, delezioni del braccio lungo dei cromosomi 13 e 20) sono risultate poco frequenti (nel 13-14% dei pazienti non chemiotrattati) e poco specifiche (23) .Un altro importante filone di ricerca ha riguardato l'eritropoietina e le sue interrelazioni con la crescita dei progenitori eritroidi. Risalgono a 30 anni fa le prime osservazioni su come la formazione in vitro di colonie eritroidi a partire da precursori provenienti da pazienti affetti da policitemia vera sia possibile anche senza aggiunta di EPO esogena, a differenza di quanto si verifica per i controlli normali o per i pazienti affetti da poliglobulia secondaria (25) . C'è tuttavia discordanza di opinioni se la formazione di colonie sia assolutamente indipendente dalla presenza di EPO o sia legata a una iper-risposta delle cellule anomale a valori anche molto bassi di EPO presenti nel siero usato per le colture.Altri studi si sono rivolti al recettore dell'eritropoietina (EPO-R), che, eccettuate alcune forme di policitemia familiare in cui è troncato nell'estremità C-terminale per una mutazione genetica (26,27) , è risultato intatto nella policitemia vera (28) . Sono stati anche fatti studi sulla fisiologia della trombopoietina (TPO) (29) e sul gene PRV-1 (Policitemia Rubra Vera-1) (37) .La trombopoietina è il fattore di crescita chiave per la megacariocitopoiesi fisiologica. La sua produzione è costitutiva (30) , ma i livelli plasmatici sono inversamente proporzionali alla massa megacariocitaria e piastrinica poiché la TPO circolante si lega alle piastrine tramite il recettore specifico c-mpl e viene conseguentemente da esse internalizzata e catabolizzata (31) . Nella policitemia vera e negli altri disordini mieloproliferativi cronici però, nonostante vi sia una massa megacariocitaria e piastrinica elevata (32)(33)(34)(35) , i livelli plasmatici di TPO sono elevati o normali come risultato di una clearance difettiva della TPO causata da una ridotta espressione di c-mpl sulla membrana (29) . Questo fenomeno nella trombocitemia essenziale è associato alla riduzione della trascrizione di c-mpl, mentre nella PV è correlato a una ipoglicosilazione posttraslazionale di c-mpl che si traduce in una anomala collocazione sulla membrana (36) . PRV-1 è un gene che codifica per una proteina GPI-linked espressa dai granulociti neutrofili in particolari condizioni fisiologiche, come la gravidanza, ma anche durante episodi di sepsi o dopo stimolazione con G-CSF.Questo gene è anche altamente espresso dai granulociti neutrofili dei pazienti con policitemia vera (37) ed è stato proposto come marker per differenziarla dalle forme secondarie; recentemente è stato ipotizzato che possa associarsi al rischio di complicanze tromboemboliche (38) . In ogni caso sia per la TPO che per PRV-1 il ruolo e la rilevanza patogenetica che possono svolgere nella policitemia vera sono ancora da chiarire.