Concepimenti naturali vs PMA 18% 82% NAT PMA Figura 5. Frequenza di ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita nel campione in studio Nella Figura 6. si riporta il numero assoluto di nati trigemini concepiti naturalmente vs il numero di nati trigemini da PMA per triennio.Nella Figura 7. si riporta la percentuale di concepimenti PMA suddivisi secondo la tecnica utilizzata. Il numero dei feti è stato diagnosticato correttamente tramite ecografia in tutte le madri durante il primo trimestre di gravidanza.Tutti i casi considerati si riferiscono a gravidanze trigemellari tranne un caso che ha avuto inizio come quadrigemellare fino alle 19 a settimana, epoca in cui è stata operata un'interruzione terapeutica di un gemello a causa di plurimalformazioni; la gravidanza è quindi proseguita come trigemellare fino al parto avvenuto a 33 settimane.Tutte le madri hanno fatto più di 4 visite ostetrico-ginecologiche durante la gravidanza.La profilassi rds è stata completa nell ' PDA, n (%)PDA operato, n (%) 0 • CLASSE 1 (EG < 28 settimane): 14 neonati (6,4%)• CLASSE 2 (EG 28-32 settimane): 92 neonati (42%)• CLASSE 3 (EG 33-38 settimane): 113 neonati (51,6%)Il peso medio è risultato di 1627,40 grammi con una deviazione standard di 373,24 (range da 460 a 2430 g). Tutti i trigemini considerati presentavano basso peso alla nascita (< 2500 g) che può essere così suddiviso: pesi inferiori ai 1000 g si osservano nel 5,9% (13), mentre il 29,2% (64) ha un peso compreso tra 1000 e 1499 g e il 64,8 % (142) ha un peso compreso tra 1500 e 2499 g (Figura 9). • Il 4,6% dei nati (10) ha un peso neonatale < 3° percentile e il 15,1% (33) ha un peso neonatale < 10° percentile rispetto agli standard antropometrici neonatali dell'Italia Nord-Occidentale dei singoli [132].La percentuale di neonati con Apgar ≤ 3 al primo e al quinto minuto è stata rispettivamente del 5,5 e del 2,7%.Tra i 217 nati vivi il 90% (197) ha riportato un punteggio Apgar a 5' da 7-10 e il 10% (22) è risultato gravemente depresso.Nella Tabella 7 e in Figura 10 si riporta la percentuale secondo il punteggio Apgar a 1' e a 5'.  Il totale dei neonati con malformazioni riscontrabili al momento della nascita o nei giorni di permanenza in ospedale è 20 (9,2%).Si sono riscontrati:1 caso di palatoschisi e 1 caso di fistola nasale 1 caso di sindrome di Goldhenar (poliotia peduncolata sinistra, padiglione auricolare destro malformato, ipoplasico ad impianto basso, appendici peduncolate al cuoio capelluto, fossetta pilonidale a fondo cieco, microftalmia destro).2 casi di ipospadia.1 caso di ectopia testicolare 8 casi di cardiopatie congenite di cui 5 casi di difetto interventricolare, 1 caso di tetralogia di Fallot, 1 caso di difetto interatriale e 1 di stenosi polmonare 3 casi di displasia congenita dell'anca.1 caso di nevomatosi 1 neonato ha presentato due malformazioni associate (DIV + stenosi polmonare).Inoltre sono state riscontrate altre anomalie non incluse nella categoria delle malformazioni o per l'incertezza della diagnosi o per la possibile regressione spontanea dell'anomalia. Tra queste si annoverano:2 casi di anomalie multiple non inquadrate in sindromi note. Il primo caso caratterizzato da pterigio del collo associato a microretrognatia e impianto basso delle orecchie e il secondo con naso aquilino, viso triangolare, rima degli occhi orizzontale, pene ricurvo.8 casi di pielectasie.13 casi di angiomi.L'incidenza di distress respiratorio è stata del 45,6% (99 casi).La sindrome di distress respiratorio (malattia delle membrane ialine) è stata del 24% (52 casi) e la ventilazione meccanica è stata necessaria nel 25,3% dei neonati (55), mentre l'utilizzo di cpap è avvenuto nel 23% (50).In 3 neonati è stato diagnosticato pneumotorace (1,38%).La broncodisplasia polmonare si è verificata nel 5,2% (4 neonati su 76, numero totale rappresentato dai nati ≤32 settimane di età gestazionale, degenti in ospedale a 28 giorni e a 36 settimane).La persistenza del dotto arterioso di Botallo è stata diagnosticata in 30 neonati (13,8%). La chiusura del dotto è avvenuta tramite trattamento farmacologico (ibuprofene o indometacina) in 24 casi mentre in 6 neonati (2,7%) è stato necessario l'intervento chirurgico.L'ittero si è verificato nel 51,6% (112).L'ecografia cerebrale è stata praticata a tutti i neonati vivi entro la 28° settimana e in 194 casi (89,4%) il referto è risultato normale rispetto all'età corretta.22 neonati (10,1%) hanno presentato emorragia intraventricolare, di cui 1 caso con emorragia grave (grado III-IV) esitata in idrocefalia trattata mediante posizionamento di sistema derivativo.Si sono verificati 2 casi di iperecogenicità periventricolare persistente (0,9%), 3 casi (1,4%) di leucomalacia cistica periventricolare ed 1 caso di infarto cerebrale (0,4 %).Nell'insieme le patologie neurologiche rilevanti sono 7 (3,2%).Reflusso gastroesofageo si è presentato in 8 neonati (3,6%) di cui solo uno di gravità elevata (GER di II-III grado).Infezione delle vie urinarie è stata diagnosticata in 27 bambini (12,4%).La nec non si è verificata in nessun caso.Per quanto riguarda la sepsi, tutti i casi rilevati sono attribuibili a sepsi tardiva e si sono verificati nel 4,1% (9 neonati). Tutti i casi sono riferibili a infezioni nosocomiali, sono stati trattati con terapia antibiotica e sono tutti sopravvissuti. 17 bambini (7,83%) hanno sviluppato retinopatia del pretermine e 4 casi (1,8 %) sono stati sottoposti a intervento di crio/laser terapia.La durata media della degenza in giorni all'ultimo provvedimento (dimissione a casa o decesso) è stata di 30,48 (± 22,30).Suddividendo il periodo considerato in due gruppi di sei anni ciascuno, l'andamento dei vari esiti nel tempo, si mostra in Tabella 9. PTX, n (%) 1BDP, n (%) 3 La prevalenza più alta di SGA < 10 ° percentile tra i trigemini risulta in quelli concepiti con PMA. Ma la differenza tra i due gruppi non è significativa come mostrato in Tabella 13.I dati riguardanti gli items di morbilità neonatale sono mostrati in Tabella 13.-I trigemini naturali sembrano essere maggiormente asfittici alla nascita rispetto a quelli concepiti tramite PMA (ma IC comprende valore di 1 e non vi è dunque significatività);i naturali sembrano essere sottoposti maggiormente ad intervento chirurgico per la persistenza del dotto arterioso di Botallo (PDA) rispetto ai concepiti PMA (ma anche in questo caso il valore di IC è borderline);i trigemini naturali sono maggiormente sottoposti a ventilazione meccanica rispetto al gruppo dei concepiti PMA.i naturali sono più a rischio di sviluppare retinopatia del pretermine (ROP) e sono maggiormente sottoposti ad intervento di crio/laser terapia.i naturali sono più a rischio di sviluppare emorragia parenchimale intraventricolare. potrebbe avere una relazione con l'aumento del tasso di nascite trigemine perché il rischio di gravidanze multiple aumenta con l'età materna (si pensa che ciò avvenga come risultato di più alti livelli di gonadotropine nelle mamme di età più avanzata) [139].A differenza di quanto riscontrato in studi precedenti condotti negliStati Uniti [1] non si rileva un livello di scolarità maggiore nelle madri > 35 anni e nemmeno una differenza di condizione professionale.Non sono state riscontrate differenze significative negli anni per ciò che concerne la percentuale di primipare e pluripare, l'utilizzo di tecniche di fecondazione assistita, la profilassi rds o il tipo di parto.Anche la frequenza di RDS, PDA, IVH e ROP non si modifica nel corso dei dodici anni (Tabella 9).Un punteggio Apgar ≤ 3 a 5' nel periodo 97-01 era presente nel 7,9% mentre nessun bambino ha presentato asfissia nel periodo successivo.La differenza è significativa ed è da mettere in correlazione ad un monitoraggio più attento delle gravidanze trigemine.In accordo con tutti gli studi di letteratura [140-62-141-142],l'evento osservato più comunemente è il parto prematuro (100%).L'età gestazionale media è di 32,12 ± 2,1 settimane, con una moda di 33 settimane. In letteratura viene riportata una moda più avanzata 35 settimane [141]. Inoltre il 6,4 % è nato a meno di 28 settimane.I parti cesarei prevalgono e si distribuiscono in percentuale maggiore dopo le 33 settimane. Gli spontanei sono responsabili delle nascite estremamente pretermine (<28 settimane).E' possibile che si tratti di un picco iatrogeno: dal momento che queste gravidanze vengono attentamente monitorizzate si tende ad intervenire quando si ritiene che i feti abbiano raggiunto una buona maturità polmonare e prima che si verifichi il rischio di sofferenza fetale. Ciò significa che a 30-32 settimane l'utero ha probabilmente raggiunto la sua capacità massima poiché l'80% dei trigemini nasce a questo punto e il peso totale dei tre è maggiore di quello di un nato singolo macrosomico. Alcuni autori sostengono che si verifichi una minor efficienza dell'unità utero placentare dopo le 30 settimane di età gestazionale [143].Il peso medio è di 1627,40 grammi ± 373,2 e la maggior parte dei bambini (64,8%) ha un peso tra i 1500 e i 2499 g.In base alle carte antropometriche standard dei singoli, gli SGA nel nostro campione sono un numero esiguo: si registra infatti un 4,6% SGA < 3° percentile ed un 15,1 % di SGA >10° percentile.Secondo il punteggio Apgar i trigemini che risultano asfittici sono una percentuale esigua (2,7%).Inoltre in relazione al peso alla nascita si evidenzia che sono soprattutto i neonati con un peso inferiore ai 1500 grammi a far registrare un punteggio Apgar più sfavorevole (Tabella 8 -Figura 11).L'incidenza di malformazioni congenite (9,2%) è leggermente superiore a quella riportata in altri studi (intorno al 5,4% Ballabh,2003) [139][140][141][142][143][144]. Un neonato ha avuto diagnosi di sindrome di Goldenhar. Questa è stata riportata in più di 18 paia di gemelli monozigoti [145] ma nei trigemini rappresenta il primo caso riportato in letteratura [146]. La totalità dei nei nati < 28 settimane ha avuto distress respiratorio che nell'85,7% dei casi si è inquadrato come RDS (malattia delle membrane ialine).Dall'età gestazionale sono anche strettamente correlati la presenza di broncodisplasia, persistenza del dotto arterioso di Botallo, sviluppo di sepsi e retinopatia del pretermine.In relazione al peso si può concludere che è la classe dei neonati < 1500 g e in particolare degli ELBW (<1000 g) ad avere la maggior parte di patologie.In termini di mortalità, si è riscontrata una mortalità perinatale del 18,2‰ che è un po' più bassa se confrontata con la maggior parte degli studi (Tabella 15).Molti di questi studi risalgono a più di trent'anni fa e in essi la mortalità risulta particolarmente elevata in ragione di una minore assistenza perinatale e di un campione poco numeroso. A livello generale si può quindi affermare che l'outcome per la categoria dei nati trigemini dipende strettamente dall'età gestazionale e questo è sicuramente un dato importante da tenere presente: anche una gravidanze multipla trigemina, se ottimamente monitorata, seguita nelle varie fasi da una buona assistenza ostetrica, può avere rischi ridotti sia per la madre sia per i bambini.Dal confronto dei neonati nati da gravidanze trigemine concepiti naturalmente vs neonati concepiti tramite tecniche di procreazione medico assistita emerge che il ricorso a tecniche di PMA non è associato ad un aumento significativo del rischio di un outcome più basso per distress, PNX, PDA, ittero e sepsi .Inoltre il fatto di avere effettuato una PMA sembra essere fattore protettivo per lo sviluppo di ipertensione nella mamma, e per alcuni outcome del neonato quali: la presenza di asfissia (Apgar ≤3 al 1' e al 5'), lo sviluppo di malattia delle membrane ialine, l'utilizzo di ventilazione meccanica, riscontro di emorragia intraventricolare parenchimale e retinopatia del pretermine.Anche questi risultati sono da correlare all'età gestazionale: i nati da concepimenti naturali risultano avere esiti lievemente inferiori ai nati da PMA, poiché in essi la prematurità è più accentuata.Si è riscontrata infatti una differenza statisticamente significativa di età gestazionale media (32 settimane PMA vs 31 settimane NAT): verosimilmente i neonati PMA nascono meno pretermine in relazione ad un'assistenza maggiore.I risultati di studi di letteratura in proposito non sono tutti concordi.Lipitz et al. [120] pur con un campione esiguo (21 trigemini) non dimostrano differenze significative in riferimento ad età gestazionale e il peso alla nascita nelle varie modalità di concepimento.Studi con campioni più consistenti sono stati effettuati nei bigemini e ma anche in tal caso non si riscontrano differenze significative tra i due gruppi [155]. Altri autori descrivono una maggiore incidenza di prematurità e di basso peso nei trigemini concepiti artificialmente rispetto ai trigemini spontanei . Nel 1981 Ron-EL et al.osservarono che la gravidanza delle trigemine spontanee durava 2 settimane di più di quelle assistite [92]. gravidanze spontanee e trovarono che le ultime nascevano 2,5settimane prima [118].Questi dati possono essere valutati anche in relazione alla tecnica di riduzione embrionale selettiva che si propone in caso di gravidanza multipla iatrogena. E' bene considerare rischi e benefici della riduzione selettiva vs il proseguimento della gravidanza in relazione al fatto che più del 90% dei neonati sopravvive e in gran parte essi non presentano outcome sfavorevoli [62].Per quanto riguarda i dati del follow-up effettuato in 57 bambini Analizzando i risultati per la classe di peso dei VLBWI emerge un rischio maggiore di essere SGA ad 1 anno ed avere un quoziente di sviluppo < 100 per i bambini con peso molto basso alla nascita.(Tabella 16.) Le abilità cognitive, comportamentali e sociali ad 1 anno nei nati trigemini sembrano dunque essere correlati con la nascita pretermine e il basso peso neonatale, anche se i dati sono preliminari in quanto una parte del nostro campione non è stata valutata poiché non ha ancora compiuto 1 anno di età corretta. La valutazione deve proseguire a 2 anni e fino almeno all'età scolare per avere dati utili per il counselling ai genitori. Uno studio longitudinale di follow-up nei confronti dei gemelli infatti dimostra come lievi deficit di sviluppo mentale a 1-2 anni d'età possano non divenire più evidenti andando avanti nella crescita di questi bambini [156][157].Peso