Ulteriore elemento è l'"ipersensibilità viscerale", definita come un'abnorme percezione dei normali processi fisiologici connessi con la digestione; in tal senso, alterazioni delle fibre C afferenti intestinali o l'esaltata attività dei neuroni delle corna posteriori del midollo spinale sarebbero responsabili dell'anomala percezione della peristalsi e della distensione viscerale avvertiti nei soggetti con SII come "dolore" o "fastidio". Ulteriore ipotesi identifica la patogenesi della SII con un'alterazione del controllo neuroimmunoendocrino; in base a questa ipotesi, l'aberrante percezione dei normali processi digestivi sarebbe da imputare al disequilibrio di risposta tra cellule CD3+/CD25+, gli stimoli nervosi afferenti/efferenti e la secrezione di fattori neuroendocrini come il CRH, il cortisolo, la noradrenalina e l'adrenalina. L'ipotesi disregolativa dell'attività fisiologica intestinale trova conforto dall'evidenza che soggetti con precedenti infezioni o chirurgia del tratto gastrointestinale sono maggiormente predisposti allo sviluppo di SII.