Questa ed altre osservazioni connesse ai suoi interessi filosofici lo portarono alla conclusione che i fenomeni fisiologici dovevano essere considerati cambiamenti organici nel cervello e nel sistema nervoso. A seguito di queste osservazioni compilò il suo primo lavoro "Storia naturale dell'anima" (1745) in cui sosteneva la materialità dell'anima come elemento corporeo allo stesso titolo di altri organi. Lo scalpore per questa pubblicazione fu così grande che La Mettrie fu costretto a rifugiarsi a Leida.