Dopo aver lavorato come corrispondente giornalistico da New York per il Boston Transcrip e aver tentato varie altre attività, decise nel 1861 di riprendere la professione di dentista, consorziandosi con il medico John Allen Smith con il quale fondò la Colton Dental Association, continuando sulla scia di Wells a utilizzare il gas come anestetico durante spettacolari sessioni di odontoiatria. Il successo delle estrazioni dentarie indolori permise ai due soci di aprire succursali dell'associazione in ben sei città del paese. Tra il 1864 e il 1897 Colton e i suoi colleghi praticarono con successo decine di migliaia di estrazioni combattendo con successo lo scetticismo e l'avversione del mondo scientifico nei riguardi del rivoluzionario metodo di anestesia.