1.1 CENNI STORICI I tumori neuroendocrini sono un gruppo eterogeneo di neoplasie costituite da cellule neuroendocrine che fanno parte del Sistema Neuroendocrino Diffuso (DNS). Il concetto di DNS ha un'origine lontana nel tempo: le cellule del DNS ed i tumori che ne derivano sono stati scoperti nella seconda metà del XIX secolo. Da allora la definizione di cellula neuroendocrina ha subito diverse modificazioni. Inizialmente cellule peculiari della mucosa gastrica ed intestinale hanno attirato l'attenzione dei ricercatori poiché in grado di colorarsi mediante sali di cromo, quindi sono state chiamate cellule enterocromaffini.Già nel 1870 Heidenhain dimostrò una popolazione di cellule cromaffini nel tratto gastroenterico e suggerì che queste potessero avere una funzione endocrina. La concomitante scoperta della secretina da parte di Baylis e Starling nel 1902 ha dimostrato che il sistema gastrointestinale era luogo di produzione di sostanze secrete nel sangue, chiamate ormoni, con effetto fisiologico a distanza dalla fonte di produzione. Nel 1938Feyrter (Feyrter et al., 1938 ha descritto in vari organi cellule epiteliali non evidenziabili con coloranti convenzionali. Tali cellule, che includono anche le cellule cromaffini, sono state definite "cellule chiare". Ad esse è stata attribuita una funzione locale, con produzione e secrezione di peptidi o amine ad azione paracrina e, a causa della loro distribuzione in molti organi, sono state classificate come DNS. Nel 1966 Pearse ha identificato un gruppo di cellule capaci di captare precursori che poi trasformano in amine mediante decarbossilazione intracellulare. Queste cellule, in gran parte corrispondenti alle "cellule chiare" di Feyrter, sono state raggruppate come cellule APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation system), comprendenti anche le cellule argentaffini e le cellule che immagazzinano 5-idrossitriptofano (5HT) dell'apparato gastrointestinale. Contemporaneamente allo sviluppo del concetto di DNS, è stato scoperto un tumore epiteliale non convenzionale a lento sviluppo, definito da Öberendorfer come "karzinoid". Le proprietà argentaffini di alcuni di questi tumori sono state descritte da Gosset e Masson nel 1924 e successivamente è stata stabilita la loro correlazione con le cellule enterocromaffini. Con lo sviluppo dell'immunoistochimica sono state identificate sempre più cellule dell'apparato gastrointestinale, del pancreas e del sistema nervoso capaci di produrre e secernere amine. Simili gruppi di cellule sono state rinvenute oltre che nell'apparato gastrointestinale e nel sistema nervoso anche lungo l'albero bronchiale, nella tiroide e nella ghiandole paratiroidi, nel timo, nella cute, nella mammella, nell'apparato urogenitale, nel'adeinoipofisi e nei paragangli intra-ed extra-surrenalici (Sternberg, 1997). Da qui l'introduzione del termine "cellula neuroendocrina" (NE).