Meno della metà dei pazienti sottoposti a resezione di CRC risulterà guarito.Circa il 24% dei pazienti si presenta con metastasi epatiche all'intervento e il 15 % svilupperà secondarietà entro 3 anni dall' intervento.I più comuni siti metastatici sono il fegato (33-60%) e il polmone (22-31%). [281][282][283][284] Normalmente il trattamento dei pazienti con metastasi è palliativo e la strategia di palliazione ottimale è tutt'ora controversa: la radioterapia offre poche speranze di palliazione e nessuna di cura; la chemioterapia sistemica dà un effettivo aumento di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del colon-retto e metastasi linfonodali (stadio C di Dukes) ma solo un prolungamento della sopravvivenza in quelli con metastasi a distanza. [285][286] Di conseguenza, malgrado i progressi nel trattamento chemioterapico, per il IV stadio, la chirurgia ha guadagnato un ruolo sempre più prominente nel trattamento di carcinoma del colon retto con metastasi a fegato e polmoni.La resezione del fegato per metastasi da carcinoma di colon-retto è da tempo una terapia ben accetta con bassa mortalità e morbilità che, incrementando la sopravvivenza, può essere considerata una buona chance di cura in questi pazienti. In effetti, in letteratura, a supporto della resezione radicale epatica di metastasi da carcinoma colorettale, si trova un considerevole numero di dati favorevoli e per questo si rimanda al Capitolo precedente.Al contrario, pochi sono gli studi disponibili sulla fattibilità e, soprattutto, sull'efficacia dell' exeresi chirurgica delle lesioni secondarie polmonari.Ciò può essere spiegato dal fatto che la percentuale dei pazienti con sole metastasi polmonari è molto esigua in quanto la localizzazione epatica è di gran lunga più frequente, per via della vascolarizzazione venosa che è tributaria della porta tranne che nell'ultima porzione del retto.Molti pazienti, infatti, hanno doppia localizzazione polmonare ed epatica, e questo rende l' exeresi chirurgica molto più difficile.I lavori fino ad oggi pubblicati sono di tipo retrospettivo, monocentrici e, come spiegato, con una bassa numerosità di pazienti considerati.In ogni caso già dal 1992 si è visto che anche la resezione di metastasi polmonari da carcinoma del colon-retto si traduce in un beneficio nella sopravvivenza a lungo termine. [287] Alcuni studi dimostrarono, infatti, che l'opzione chirurgica dovrebbe essere considerata in casi selezionati di pazienti giovani e in buona salute. [281] Lo studio del 1997 di Zanella e collaboratori sulla resezione di metastasi polmonari da carcinoma colorettale [288] mette in evidenza che pazienti sottoposti a resezione radicale della metastasi hanno ottenuto un disease-free interval dopo metastasectomia significativamente più lungo rispetto a pazienti che non avevano avuto resezione radicale. In questo lavoro il criterio principale per la selezione dei pazienti ai quali proporre questo tipo di trattamento è stata la possibilità di effettuare resezioni radicali.Secondo altri studi condotti da van Halteren e collaboratori i pazienti con 3 o meno metastasi polmonari da carcinoma del colon-retto sono quelli che possono beneficiare maggiormente della resezione e una volta scoperte le metastasi non si dovrebbe ritardare l'intervento chirurgico. [289] E' evidente che non ci sia totale accordo su quali possano essere le indicazioni chirurgiche, ma i criteri per la chirurgia delle metastasi polmonari maggiormente accettati sono: [290] 1. Resecabilità chirurgica radicale delle lesioni sia unilaterali che bilaterali indagata con Tomografia Computerizzata del torace preoperatoria.2. No evidenza di recidiva locale della lesione primitiva.3. Assenza di lesioni metastatiche extrapolmonari con l'eccezione di metastasi epatiche esse stesse resecabili. [291][292][293][294][295][296] A supporto di questi criteri di operabilità possono essere citati due studi: lo studio del 2002 del gruppo di H. Ike sulla resezione sequenziale di metastasi polmonari dopo epatectomia parziale per carcinoma colorettale [297] e quello del 2006 del gruppo di Toshihiko Iizasa sulla predizione di prognosi e indicazioni chirurgiche per la metastasectomia polmonare da cancro del colon retto. [290] Il primo studio indagava la sopravvivenza dopo la resezione metastatica di fegato e polmone da carcinoma del colon retto; in questa analisi retrospettiva sono stati considerati 48 pazienti sottoposti a resezione polmonare per metastasi da dell'intestino crasso. [290] Quindi, è possibile ipotizzare che le lesioni polmonari siano una "fuga" limitata di cellule da questo filtro e che sia più probabile che il numero delle ripetitività sia basso. Questa ipotesi, tuttavia, non è sempre supportata dalla comune esperienza clinica in cui, anche se raramente, è possibile diagnosticare lesioni polmonari in assenza di quelle epatiche anche nei tumori del colon ed è possibile trovare una colonizzazione polmonare "a cielo stellato" bilateralmente con un numero di lesioni molto superiore al centinaio pur in presenza di malattia metastatica al fegato di entità non elevata e potenzialmente resecabile.Per quanto riguarda la terapia chirurgica di scelta molti dati sono concordi ad una resezione che dovrebbe essere eseguita con il massimo risparmio di parenchima polmonare [214] ovvero si opta per la resezione a cuneo normalmente non accompagnata dalla dissezione dei linfonodi [290] . Per Rena, Maggi e i suoi collaboratori dell'università di Torino e dell'Università del Piemonte Orientale, in base a risultati ottenuti dopo venti anni di esperienza, il risparmio muscolare rimane il gold standard ma quando il nodo non risulta palpabile con un dito si deve obbligatoriamente convertire alla toracotomia. [298] Maggi indica come migliori candidati alla resezione i pazienti con disease-free interval (DFI) superiore ai 36 mesi, livelli di CEA preoperatori nei range di norma e con singola metastasi completamente resecabile sui quali si effettua preferibilmente resezione a cuneo (anche se probabilmente sono i pazienti con malattia meno aggressiva).Altri autori affermano che la resezione toracoscopica (VAT) può comunque essere una efficace terapia in alternativa all'approccio aperto per metastasi polmonari periferiche e solitarie da carcinoma colorettale. La VAT, inoltre, può anche essere proposta a pazienti le cui cattive condizioni generali e la danneggiata funzione polmonare controindicano l'intervento aperto. [299] Ad oggi, quindi, si è tutti d'accordo a considerare anche la metastasectomia polmonare una valida possibilità di cura per gruppi selezionati di pazienti.Molti studi si sono quindi occupati della ricerca dei fattori prognostici o predittivi di ripresa di malattia in questo gruppo di pazienti resecati. I risultati ottenuti, riassunti nella Tabella 1, sono però molto eterogenei. Girard e collaboratori trovano, per esempio, che la resezione completa e i livelli preoperatori di CEA sono i più accreditati fattori di prognostici di sopravvivenza nei pazienti con metastasi polmonari isolate. [300] La presenza di elevati livelli di CEA preoperatori sembra essere importante anche per molti altri autori come nello studio condotto da Zink e collaboratori nel 2001 dove peraltro sono stati ritenuti di rilievo per la sopravvivenza dopo toracotomia anche il numero di metastasi e il carico tumorale intrapolmonare. [301] Il numero di metastasi è un altro fattore prognostico ritenuto importante da più autori in seguito ad analisi multivariate effettuate negli ultimi anni: il gruppo di Ishikawa nel 2003 trova come indicatore di peggior prognosi la presenza di 3 o più metastasi. [302] Altri fattori ritenuti importanti da altri autori sono essenzialmente la dimensione delle metastasi e il DFI dopo resezione del tumore primitivo [303] , mentre uno studio condotto sulla ricerca di fattori prognostici di tipo immunoistochimico arriva alla conclusione che la ridotta espressione di E-caderina nelle lesioni polmonari metastatiche è un predittore indipendente di peggior prognosi. [304] La recidiva polmonare dopo metastasectomia è una evenienza comune nel 50% dei pazienti. E' stata quindi proposta, nei casi in cui la resezione completa era possibile, la reiterazione dell'intervento con multiple e successive resezioni [305] .Nello studio di Maggi e collaboratori [298] si afferma che il reintervento è una metodica che può dare soddisfacenti risultati a lungo termine, affermazione poi confermata in uno studio del 2005 dal gruppo di Yugata Ogata in cui si arriva alla conclusione che pazienti privi di malattia extratoracica e senza interessamento dei linfonodi mediastinici, alla diagnosi di ricorrenza polmonare, sono buoni candidati per la resezione polmonare aggressiva e ripetuta [305] Questo studio dimostra che in queste condizioni la resezione polmonare ripetuta per metastasi ricorrenti dà risultati, in termini di mortalità operativa e sopravvivenza, confrontabili con quelli dopo la prima resezione nel carcinoma del colon retto.Quindi l'approccio aggressivo ha dimostrato d'ottenere un migliore outcome e in pazienti selezionati anche le metastasectomie seriali per malattia metastatica ricorrente sono sicure e risultano in un eccellente prolungamento della sopravvivenza. [294] Tutti gli studi fino a qui riportati considerano pazienti non sottoposti a terapia oncologica preoperatoria. Il concetto di chemioterapia neoadiuvante è relativamente recente e poco studiato. In letteratura è stato trovato un solo studio retrospettivo [306] del 2004 sulla resezione delle metastasi polmonari da carcinoma colorettale avanzato dopo chemioterapia preoperatoria. In questo studio sono stati descritti in totale 31 pazienti, di cui 5 sottoposti a chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. Gli autori concludono che tale approccio neoadiuvante è capace di produrre buona risposta senza che i pazienti subiscano progressione di malattia prima della chirurgia, e inoltre che l'atto chirurgico dopo chemioterapia è associato a bassa morbilità e mortalità, ottenendo buoni risultati in termini di sopravvivenza a lungo termine (5 anni) nel 20-30 % dei pazienti.Sono quindi necessari ulteriori studi di conferma dell'esatto timing della chemioterapia integrata alla chirurgia delle metastasi polmonari da tumore del colon-retto. Tali studi sono necessariamente di tipo retrospettivo sia per l'esiguità del campione, sia perché è ormai poco etico non proporre a un paziente l'exeresi chirurgica di una lesione metastatica singola in un qualsiasi organo quale braccio di controllo.