La terapia enzimatica sostitutiva ripristina l'enzima deficitario attraverso ripetute infusioni endovenose di enzima umano prodotto con tecnologia ricombinante sfruttando la capacità delle cellule di endocitare l'enzima, riconosciuto mediante i recettori di membrana per il M6P.I più importanti requisiti della terapia di sostituzione enzimatica includono la disponibilità di enzima stabile e non immunogeno, e la capacità di quest'ultimo di raggiungere la maggior parte degli organi colpiti.Questo tipo di approccio terapeutico permette di raggiungere concentrazioni più elevate di enzima rispetto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma non è efficace a livello del SNC, poiché la barriera emato-encefalica non può essere attraversata a causa dell'elevato peso molecolare dell'enzima.La malattia di Gaucher, determinata da un difetto dell'enzima lisosomiale βglucocerebrosidasi, fu la prima LSD a essere tratta efficacemente con una terapia enzimatica sostitutiva (ERT).In questa malattia l'accumulo di sfingolipidi coinvolge soprattutto i macrofagi viscerali, in particolare di glicosilceramide (glucocerebroside), un intermedio del catabolismo di globosidi e gangliosidi 29 .L'enzima venne inizialmente estratto dalla placenta umana e modificato con l'ausilio di glicosidasi affinchè le catene oligosaccaridiche presentassero dei residui di mannoso, e non di M6P, in modo da essere riconosciute dai macrofagi, dotati di recettori specifici per questo zucchero 117 .Nell'arco di un solo anno di terapia nei pazienti affetti dalla forma non neuropatica (Tipo I) si osservarono un aumento dei livelli di emoglobina e di conta piastrinica e una diminuzione dell'epatospleno megalia.L'enzima attualmente è prodotto con tecnologia ricombinante sfruttando cellule d'ovaio di criceto cinese (Chinese hamster ovary CHO) e rappresenta ormai la terapia standard nei pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo I 107 .Nel caso della forma neuropatica acuta (Tipo II) i pazienti trattati non hanno mostrato significativi miglioramenti, non giustificando l'uso della ERT in questi casi 106 ; ancora nel caso della forma con neuropatia (Tipo III) si è osservata una stabilizzazione della sintomatologia con dati inconclusivi però 105 .Anche la malattia di Fabry, o angiokeratoma corporis diffusum universale, Gli aspetti terapeutici della malattia di Pompe verranno trattati ampiamente nelle sezioni successive di questa tesi. Affinchè questi farmaci funzionino, occorre comunque che sia mantenuta un'attività enzimatica residua, che in effetti è presente nella maggior parte dei pazienti.determinato