Lo studio CUPIC [45] è uno studio francese, svolto da febbraio 2011 ad aprile 2012, che ha valutato l'efficacia e il profilo di sicurezza della triplice terapia con BOC e TVR, in una popolazione di pazienti cirrotici già sottoposta a trattamento standard con Peg-IFN e RBV, prima che vi fosse l'autorizzazione alla commercializzazione dei due DAAs. Non vi è stata una randomizzazione dei pazienti bensì, in centri selezionati, la decisione di trattare o meno un soggetto spettava al singolo medico che doveva selezionare, comunque, pazienti con una cirrosi compensata che fossero escludibili dai trial RESPOND-2 [27] o REALIZE [29] per almeno un criterio. Confrontando quindi le caratteristiche dei pazienti reclutati per lo studio CUPIC [45] rispetto allo studio di fase III REALIZE [29], ci troviamo in questo caso di fronte a pazienti più anziani (57.2 vs 54 anni), con livelli di Hb inferiori (14.6 vs 15.6 g/dl) e una conta piastrinica inferiore (152.000 vs 167.000/mm³), ovvero con una patologia epatica più avanzata; dati più limitati sono invece disponibili sui pazienti reclutati per lo studio RESPOND-2 [27].L'analisi dei dati ottenuti è stata effettuata con un approccio intention-to-treat e sono stati esclusi i pazienti con coinfezione da HBV, naive, che hanno saltato l'assunzione della terapia anche una sola volta e che non hanno raggiunto le sedici settimane di trattamento arrivando dunque a un totale di 292 pazienti trattati con TVR e di 205 con BOC da un numero totale di pazienti all'inizio dello studio di 674.Rielaborando i dati si è evidenziato un'elevata incidenza di eventi avversi gravi (40.0%) che hanno portato all'interruzione precoce del trattamento nell'11.7% dei pazienti trattati. Sono stati registrati cinque decessi, dovuti a gravi infezioni (due setticemie, due polmoniti e un'endocardite) e uno dovuto ad uno scompenso epatico con sanguinamento da varici esofagee. Tolti i casi di morte, sono stati riscontrati: infezioni severe (4.8%) quali polmoniti, setticemie da origine sconosciuta, pielonefriti, infezioni cutanee e da contaminazioni alimentari, sostenute prevalentemente da Staphilococcus ed Escherichia coli e manifestantesi mediamente all'ottava settimana di trattamento; scompenso epatico (2.4%) con ascite, encefalopatie o sanguinamento di varici esofagee; anemia con Hb ≤9.0 g/dl (29.4%) considerando che il 50.7% dei pazienti sono stati trattati con EPO (prescrivibile in Francia quando Hb<10 g/dl), il 12.1% sottoposto a trasfusioni e il 16.1% ha ridotto le dosi di RBV.Valutando le caratteristiche dei pazienti si è potuto evidenziare che, fattori predittivi per lo sviluppo di un'anemia di grado 3 o superiore (Hb <8 g/dl) e di necessità di trasfusioni sono stati: genere femminile, mancato lead-in, età ≥65 anni, Hb di partenza ≤12 g/dl per le femmine e ≤13 g/dl negli maschi; mentre i fattori predittivi più significativi per complicanze severe fino alla morte del paziente sono stati: conta piastrinica ≤100.000/mm³ e albumina sierica <3.5 g/dl.Non sono state riscontrate differenze di incidenza di eventi avversi che possano essere correlate all'esperienza del Centro che prescriveva il farmaco.Per quanto riguarda l'efficacia, invece, non sono state riscontrate significative differenze con i trials precedenti, a fronte però di un profilo di sicurezza nettamente inferiore rispetto a quello atteso.Lo studio EAP [49] (Expanded access programme) iniziato nel 2011 ha invece coinvolto sedici nazioni tra Europa, Sud America e Australia e arruolato 2000 pazienti naive o experienced che sono stati trattati con triplice terapia utilizzando il TVR. I criteri di inclusione utilizzati sono stati: fibrosi iniziale o cirrosi compensata, neutrofili >1500/mm³, PLTS >90000/mm³ e Hb>12 g/dL per le donne e >13g/dL negli uomini, criteri sostanzialmente sovrapponibili a quelli adottati nello studio REALIZE [29], così come quelli di esclusione. Dei pazienti arruolati il 53% sono cirrotici e il 47% presentano una fibrosi iniziale-moderata, l'età media è di 53 anni, il 24% ha PLTS <125000/mm³ e l'8% <100000/mm³. Solo il 9% dei pazienti sono stati trattati "off label" contro il 33% registrato nello studio CUPIC [45].Il trattamento è stato così effettuato: durante le prime dodici settimane tutti i pazienti sono stati trattati con la triplice terapia, successivamente l'approccio terapeutico con Peg-IFN e RBV è stato modulato in correlazione con il grado di fibrosi e la risposta alla terapia. Per i pazienti naive non cirrotici il trattamento con duplice terapia è stato effettuato per 12 settimane in caso di eRVR; in caso contrario, così come nei pazienti cirrotici o experienced, il trattamento con duplice terapia è stata effettuato per 36 settimane.I risultati di questo studio evidenziano un'elevata efficacia del TVR con raggiungimento di una rapid virological response (RVR) nell'85% dei pazienti naive, 88% dei relapsers, 80% dei partial responders e 72% dei null responders, a fronte di una limitata incidenza di effetti collaterali: 31% anemia grado 3-4, 13% rash cutaneo, 8% trombocitopenia, 6% prurito, 0.4% decessi durante il trattamento con la duplice terapia.Emerge quindi un profilo di sicurezza più elevato rispetto a quello rilevato dallo studio CUPIC [45] precedentemente illustrato, dovuto probabilmente ai criteri di inclusione molto più restrittivi.Nello studio "expanded access" condotto da Vierling et al. [53] sono stati trattati i pazienti che erano stati trattati nel braccio di controllo degli studi di fase 2/3 che non hanno raggiunto l'SVR. La popolazione reclutata era prevalentemente composta da maschi (67%)e bianchi (84%), con un'età media di 52 anni, il 77% presentava una carica virale basale >800.000 UI/ml, il 62% era affetto dal genotipo 1a, l'80% aveva uno stadio di fibrosi F0-F2 mentre solo il 10% era cirrotico.Dei 168 pazienti reclutati, 4 hanno interrotto il trattamento durante il lead-in e 164 hanno effettuato la triplice terapia. Dall'analisi "intention to treat" si evince che l'SVR è stata raggiunta nel 63% dei pazienti: 20 (38%) dei 52 pazienti null responders a precedente terapia, 57 (67%) degli 85 pazienti partial responders e in 27 (93%) dei 29 relapsers.Effetti collaterali sono stati registrati nel 96% dei pazienti inclusi nello studio; il più comunemente registrato è stata l'anemia (49%) seguita da astenia (48%), disgeusia (35%), nausea (31%) e cefalea (27%). Non sono stati registrati decessi e solo 14 pazienti (8%) hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.Anche da questo studio emerge un profilo di sicurezza più elevato rispetto a quello rilevato dallo studio CUPIC [45], ma anche in questo caso i criteri di selezione sono stati eccessivamente restrittivi, ricalcando quelli utilizzati negli studi registrativi.