L'associazione tra la narcolessia e gli antigeni HLA-DR2 e HLA-DQ6 fu scoperta per la prima volta nella popolazione giapponese. L'associazione è stata confermata nel 96% dei caucasoidi narcolettici. L'incidenza dell'HLA-DR2 è diversa nei vari gruppi etnici, negli africani di pelle nera è più bassa. L'antigene HLA-DQ6 (e più nello specifico il DQβ1*0602) è un marcatore più sensibile ed è indipendente dal gruppo etnico. Il DQβ1*0602 si presenta più spesso nei narcolettici con cataplessia (76%) che in quelli senza cataplessia (41%). La forte associazione con gli antigeni HLA suggerisce che potrebbe essere coinvolto un processo autoimmune. In generale la tipizzazione HLA è poco utile nella diagnosi di narcolessia, visto che quei sottotipi si presentano di frequente anche in individui sani e che l'associazione è più forte negli individui con cataplessia (per i quali è facile porre la diagnosi); in ogni caso, la negatività dell'HLA potrebbe far dubitare della diagnosi.