Il fegato è rivestito (tranne che per un'area nuda triangolare sulla faccia superiore) dal peritoneo viscerale, costituito dal mesotelio, un unico strato di cellule superficiali e da tessuto extraperitoneale sottostante. È inoltre completamente avvolto dal tessuto connettivo lasso componente la capsula del Glisson, che ricopre anche il fascio neurovascolare a livello dell'ilo. Da essa si dipartono setti e trabecole connettivali che penetrano nel parenchima epatico, dividendolo negli spazi portali. All'interno di ciascuno spazio portale (spazio di Kiernan) è presente una ramificazione della vena porta, una dell'arteria epatica, un condotto biliare (la triade portale) e spesso anche piccoli vasi linfatici e ramificazioni nervose. Il parenchima epatico è invece costituito da lamine dalla struttura tridimensionale complessa e composte da un singolo strato di cellule, ovvero gli epatociti, le cellule principali del fegato e quelle che svolgono la quasi totalità delle sue funzioni metaboliche. Ciascuna lamina di epatociti è separata dall'altra da un sinusoide venoso, derivante dalla ramificazione della vena porta che decorre nello spazio portale. Esso si porta dallo spazio portale sino alla vena centrolobulare.