Le linee guida per il trattamento dell'epatite cronica da virus C sono state pubblicate dall'AISF (Italian Association for the Study of the Liver) [18], dell'EASL (European Association for the Study of the Liver) [1;3] e dell'AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) [19].In ognuna, lo standard of care (SOC) per il trattamento dell'epatite cronica da HCV genotipo 1 è rappresentato dall'associazione di un DAA, Peg-IFN e RBV [19] con un significativo miglioramento dell'SVR rispetto al precedente SOC in tutte le popolazioni di pazienti, quindi indipendentemente da razza, etnia, grado di fibrosi, carica virale, polimorfismo genetico dell'IL28B [2]. Questo miglioramento dell'SVR non è però scevro da complicanze, infatti con l'utilizzo della triplice terapia si è assistito ad un importante aumento degli effetti avversi associati alla terapia sia in termini di frequenza sia di gravità e tra questi i principali sono rappresentati dall'instaurarsi di un'anemia severa che si sviluppa in circa il 35% -40% dei pazienti indipendentemente dall'inibitore di proteasi utilizzato, dalla comparsa di rash cutanei (50%) e sintomi gastroenterologici (25%) prevalentemente correlati all'assunzione di Telaprevir e da disgeusia dovuta, al contrario, prevalentemente al Boceprevir. Ovviamente questo corteo di effetti collaterali anche importanti porta ad un maggiore tasso di abbandono e a una maggiore complessità nella gestione della terapia ponendo quindi il medico di fronte ad una importante domanda: quali pazienti devono essere effettivamente trattati con queste associazioni di farmaci, considerando anche la possibile imminente commercializzazione di nuovi DAAs (sofosbuvir, simeprevir e faldaprevir) che vedono un'importante riduzione della durata della terapia nonché degli effetti avversi ad essa correlati? [2] I pazienti naive con genotipo 1 trattati con l'attuale SOC raggiungono l'SVR nel 70-75% dei casi [20;21]; un importante fattore predittivo di risposta alla terapia è rappresentato dal polimorfismo genetico dell'IL28B: pazienti con genotipo C/C raggiungono un SVR dell'80-90% grazie a una maggiore sensibilità al Peg-IFN, al contrario gli omozigoti T/T vedono un maggiore grado di resistenza e un SVR del 50-66% [22]. Tra gli altri fattori pre-trattamento predittivi di ridotta risposta alla terapia il più significativo è sicuramente la riduzione della carica virale inferiore a 1log alla quarta settimana di terapia [16], tra gli altri vanno sicuramente ricordati: alta carica virale a inizio cura, pazienti con fibrosi avanzata, razza afroamericana [20;21], alti livelli di gamma-glutammil transferasi (GGT), sebbene solo la riduzione della carica virale alla dodicesima settimana possa effettivamente distinguere un non responder da un responder potenziale [23].Tuttavia l'impatto negativo di questi fattori è decisamente attenuato dall'efficacia del DAA utilizzato nella triplice terapia [16;22], anche se un'analisi retrospettiva dei trials di fase II del Telaprevir suggerisce che i pazienti con genotipo C/C dell'IL28B potrebbero effettuare una terapia più breve, di sole dodici settimane, senza influenzare in maniera significativa l'SVR [24].Molto spesso, quando si decide se trattare o meno un paziente, si sceglie di trattare quei pazienti che presentano un Metavir stage F3 o F4, ovvero una fibrosi avanzata o una cirrosi, sia perchè sono coloro che hanno un rischio più elevato di scompenso epatico e di HCC, sia perché si pensa che i pazienti con un Metavir stage più basso possano aspettare terapie più efficaci e gravate da meno effetti collaterali. Purtroppo, anche se questo è sicuramente parzialmente vero, bisogna ricordare che la terapia è maggiormente efficace in quei soggetti che hanno una patologia epatica di minor durata e che, anche i trattamenti futuri, saranno probabilmente meno efficaci in pazienti con fibrosi avanzata per cui il rischio è che, rimandando oggi la terapia per pazienti con patologia iniziale, si riduca loro la possibilità di guarigione riducendo quindi l'SVR totale. Questo discorso vale per quei pazienti che presentino dei fattori predittivi di buona risposta alla terapia attuale, mentre negli altri attendere le nuove "promesse" terapeutiche può essere un'opzione maggiormente indicata. [2] Un altro fattore che, però, va preso seriamente in considerazione quando si decide se trattare o meno un paziente con triplice terapia è rappresentato dall'insorgenza di resistenze che si sviluppano nei confronti di entrambi i DAAs, nonché dell'IFN. Quest'ultima è meno accettata, anche se vi sono svariate evidenze a supportarla: in vitro, infatti, le cellule possono acquisire resistenza all'Interferon quando con esso condizionate [25;26]. Questo spiegherebbe anche perché alcuni pazienti mostrano una ridotta risposta alla terapia se sottoposti a terapie ripetute e giustifica anche la scelta, nei pazienti con una fibrosi epatica da iniziale a moderata (F0-F2), di aspettare le nuove opzioni terapeutiche che sembrano essere molto promettenti in tutte le popolazioni e subpopolazioni [16].