L'ospedale è stato fondato nel 1721 da Thomas Guy (1644/45-27, dicembre 1724), un editore di Bibbie senza licenza che aveva fatto una fortuna nel South Sea Bubble. È stato originariamente creato come un ospedale per i pazienti "incurabili" trasferiti dal St. Thomas Hospital. Già in precedenza Guy era stato amministratore e benefattore del St. Thomas; è tutt'oggi sepolto nella cripta della cappella di sua fondazione.