Anamnesi, esame clinico-auxologico, esami strumentali e ormonali Il paziente n.1 all"età di 6 anni e 3 mesi presentava un"altezza di 123 cm (SDS +1.4), peso di 21 kg, V di crescita 8.4 cm/aa (> 97° centile), stadio puberale II con testicoli di 6 ml. (GII PHII). All"ecografia testicolare non era presente un quadro di microlitiasi testicolare. Agli esami ormonali: LH 0.1 UI/L, FSH 0.2 UI/L, Testosterone 0.3 ng/mL. L"età ossea era di 6 anni e 6 mesi. Al momento della diagnosi era presente anche un quadro di displasia cutanea.Il paziente n.15 all"età di 3 anni e 4 mesi presentava un"altezza di 94.5 cm (SDS -0.7), peso 12.5 kg (3°-10° centile), velocità di crescita: 7,5 cm/anno (50° centile), stadio puberale II: testicoli di 5-6 ml, cute scrotale più intensa (G2 PHII).All"ecografia testicolare: i testicoli presentavano dimensioni di cm 3.05 per 1.30 a destra e cm 3.45 per 1.5 a sinistra; l"ecostruttura era disomogenea d"ambo i lati per presenza di minuti spot iperecogeni riferibili in prima ipotesi a presenza di micro-calcificazioni. A sinistra si osservava modica falda di idrocele. Agli esami ormonali: LH 0.07 UI/L, FSH 0.05 UI/L, Testosterone 0.79 ng/mL. Al momento della diagnosi il paziente presentava inoltre un quadro di displasia cutanea e di displasia fibrosa ossea cranica e agli arti inferiori con rachitismo ipofosforemico.Durante il follow-up il paziente ha sviluppato anche un ipertiroidismo con gozzo multinodulare.Il paziente n. 32 all"età 7 anni e 7 mesi presentava un"altezza di 124.5 cm (SDS +0.1), peso 26.8 Kg, V di crescita di 7.8 cm/aa (>97°centile), gonadi di 4-5 ml, pene prepubere, non pubarca, né ircarca (GII, PHI). All"ecografia testicolare: i due testicoli appaiono di forma e dimensioni regolari. Nulla a carico degli epididimi.Assenza di falda di versamento. LH: < 0.05 UI/L, FSH < 0.05 UI/L, Testosterone: 0.04 ng/ml. L"età ossea era di 9 anni. Al momento della diagnosi il paziente presentava inoltre un quadro di displasia cutanea e di displasia fibrosa ossea agli arti inferiori. Durante il follow-up il paziente ha sviluppato anche un ipertiroidismo con gozzo diffuso.   Alfacalcidolo 2mcg/ml 5 gtt/die +Reductospezial 600 mg per 4 volte/die, per il trattamento del rachitismo ipofosforemico. Metimazolo 5 mg/die, con buon compenso della funzionalità tiroidea. Le possibilità terapeutiche prese in considerazione sono state: Inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo) e dell"aromatasi (testolattone che diminuisce debolmente la sintesi di estrogeni) con effetti collaterali significativi (epatotossicità del ketoconazolo, scarsa maneggevolezza del testolattone che richiede molte somministrazioni quotidiane). Analoghi del GnRH: scarsi risultati a lungo termine perchè agiscono a livello centrale, ipotalamico-ipofisario e non direttamente a livello periferico. Approccio combinato con antiandrogeni (spironolactone) e inibitori dell"aromatasi (testolactone) con analoghi del GnRH: buoni risultati su controllo della pubertà, ma effetti collaterali importanti: dolori addominali e squilibri elettrolitici, con necessità di sospendere la terapia.Viste le diverse problematiche evidenziate da questo tipo di trattamenti, si è optato per l"utilizzo del trattamento combinato con bicalutamide e anastrozolo, già utilizzato nel trattamento di due soggetti maschi affetti da FMPP (testotossicosi), patologia caratterizzata dalla mutazione attivante del recettore dell"LH, che provoca un aumento della produzione di testosterone da parte delle cellule del Leydig, nonostante i livelli bassi di LH, a trasmissione AD (80). Bicalutamide quale inibitore dell'azione degli androgeni alla dose iniziale di 25 mg/die eventualmente incrementabile fino a 50 mg/die in base alla risposta clinica. Il farmaco dovrebbe ridurre i fenomeni di virilizzazione a livello clinico e l"impatto psicologico-emotivo legato all"eccesso di ormone maschile. Anastrozolo quale inibitore della sintesi degli estrogeni, ormoni mediatori del rapido accrescimento e della precoce fusione delle cartilagini epifisarie che si verificano nella pubertà precoce, al dosaggio di 1 mg/die.Il trattamento con bicalutamide è stato impiegato in due soli casi di età pediatrica (bambini affetti da testotossicosi Testosterone ng/ml età (mesi)L"aspetto testicolare di alterazioni strutturali diffuse potrebbe ricondursi ad una condizione di stimolazione ormonale in relazione alla situazione di pubertà precoce. E" presente anche un quadro di microlitiasi.I valori di testosterone permangono al di sopra del range pre-puberale anche dopo l"inizio della terapia, per compenso al meccanismo d"azione della bicalutamide, che è un antagonista recettoriale degli androgeni (grafico 21). Associando l"anastrozolo alla bicalutamide, si impedisce però che questo eccesso di androgeni venga convertito in estrogeni.Non si sono verificati effetti collaterali importanti dati dalla terapia (epatopatia, ginecomastia, prurito, rash cutaneo, nausea, vomito, diarrea, cefalea, ematuria, astenia, letargia, ecc.).Viene quindi posta indicazione a continuare il trattamento con Bicalutamide 25 mg/die quale inibitore dell"azione degli androgeni e Anastrozolo 1 mg/die quale inibitore della sintesi degli estrogeni, come nello schema terapeutico iniziale, già effettuato per 2 anni e 1 mese.