Sofosbuvir esclusivamente per pazienti F3 o F4, quattro richiedono che la fibrosi sia valutata per tramite della biopsia piuttosto che attraverso metodi meno invasivi, mentre molti altri Stati pagano il farmaco per isoli pazienti il cui stato epatico li rende in immediato pericolo di vita.Il programma ha ulteriori limiti, infatti viene consentito il finanziamento del medicinale solamente quando viene prescritto da specialisti autorizzati, a pazienti che non fanno uso di droghe o alcool da uno a dodici mesi prima dell'inizio della terapia; naturalmente anche queste limitazioni variano da Stato a Stato: in alcuni, ad esempio, il paziente non dovrebbe mai aver provato droghe nel corso della sua vita.Di fronte alle varie opzioni terapeutiche, chiaramente sorge il dubbio sulla loro reale efficacia, soprattutto in rapporto al loro costo. Una valida risposta può essere ricavata dal lavoro di Chhatwal et al. [61] , i quali ipotizzano il rapporto costo-efficacia dei trattamenti subiti dai pazienti americani basandosi sui dati di efficacia riportati in svariati trial (tra i quali diversi di quelli già precedentemente citati come, ad esempio, ION-1 [37] , ION-3 [38] , NEUTRINO [33] , POSITRON [46] , FUSION [46] , e VALENCE [50] ). La valutazione è fatta calcolando un aumento del Quality Adjusted Life Years (QALY) di 0,56, rispetto alle terapie con Interferon (definite qui come Standard Of Care) e con un Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) di 55.400 $ per QALY. L'aumento del valore del QALY si è poi rivelato più importante nei cirrotici (1,12 per i naïve e 0,86 per i già sottoposti ad altri trattamenti), rispetto ai non cirrotici (0,44 nei naïve e 0,47 nei già sottoposti ad altri protocolli).Nonostante venga fatto rimarcare che il trattamento abbia un maggiore impatto costo-efficacia per i pazienti con stati di fibrosi epatica più avanzata, lo studio mostra però come, a fronte di una soglia di Willingness To Pay (WTP) di 100.000 $ per QALY, il trattamento con regimi contenenti Sofosbuvir si riveli vantaggioso nell'83% dei naïve e nell'81% dei pazienti già sottoposti ad altri trattamenti.Un'analisi più raffinata è quella proposta da Najafzadeh et al. [62] , che analizza i rapporti costoefficacia di diverse terapie di nuova generazione a seconda del genotipo virale. Lo studio stima i prezzi di Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir e Ledipasvir come rispettivamente di 7000$, 5000$, 5500$ e 875$ per settimana di terapia; ciò stabilito, procede a valutare, comparando le varie terapie, l'impatto sia economico sia sulla qualità e durata di vita dei pazienti.Per il genotipo 1 viene stimato, per la terapia standard (BOC+INF+RBV), un QALY di 11,28 con dei costi medi lifetime di 100.926$. Questo valore viene successivamente comparato con quelli risultanti per i protocolli SOF+INF+RBV, SOF+SIM, SOF+DAC e SOF+LDV, arrivando alla conclusione che il trattamento che mostra un miglior indice di costo-efficacia sia quello a base di Sofosbuvir e Ledipasvir, che porta ad un QALY di 12,40 a fronte di un costo medio lifetime di 115.358$. Per quest'ultima terapia, l'analisi sul genotipo 1 sottolinea, infine, che sarebbe anche cost-saving se il Sofosbuvir arrivasse a costare meno di 5500$ per settimana di cura.Sul genotipo 2, viene considerata come terapia standard quella INF+RBV, che presenta un'aspettativa di vita di 11,86 QALY e un costo lifetime di 54.005$. Questi dati vengono confrontati solamente con il protocollo SOF+RBV, che mostra un aumento dei QALY a 12,24 a fronte, però, di un costo lifetime di ben 316.845$. Su questo genotipo, quindi, gli Autori considerano il trattamento coi nuovi antivirali come non sostenibile sotto il profilo costo-efficacia, giudizio che potrebbe cambiare solamente se il prezzo del Sofosbuvir potesse scendere sotto i 2250$ per settimana di terapia.Lo studio include anche una valutazione del genotipo 3, per il quale lo standard terapeutico è sempre INF+RBV, anche se il valore di QALY è lievemente inferiore (11,5) e il costo lifetime leggermente superiore (58.323$) rispetto a quanto riportato per il genotipo 2. Le terapie messe in comparazione sono SOF+RBV, che in questo caso appare dare un'aspettativa in QALY più bassa dello standard, SOF+DAC e SOF+LDV; tuttavia questi protocolli, purtroppo, non possono essere considerati come convenienti a fronte di un'ipotetica WTP di 50.000$ per QALY, ma lo diventano alzandola a 75.000$ per QALY.Un altro esempio di un modello di simulazione del rapporto costo-efficacia tra alcune classi di antivirali di nuova generazione, è rappresentato da un lavoro pubblicato su Hepatology nel 2014 [63] , da Hagan et al., i quali sostengono come i Clinici si trovino spesso fortemente ostacolati nel farsi finanziare terapie con Simeprevir e Sofosbuvir insieme, dal momento che tali farmaci non sono ancora approvati come protocollo di terapia associata, ma solo all'interno degli schemi SOF+RBV o SIM+INF+RBV. Questa situazione palesa chiaramente come la regolamentazione sull'impiego di queste molecole spesso sia dettata più dalle scelte burocratiche di una logica strettamente economica, piuttosto che dal giudizio clinico e di evidence based medicine, a cui questi antivirali soggiacciono. Gli Autori comparano i profili di costo-efficacia di SOF+RBV con quello di SOF+SIM usando, per la simulazione, il modello di Markov. Lo studio, innanzitutto, definisce la doppietta SOF+SIM più efficace nella cura del genotipo 1 rispetto al protocollo SOF+RBV, specificando anche come la prima sia meno gravosa dal punto di vista temporale (12 settimane vs 24 settimane). Successivamente, passando al nocciolo della questione, gli Autori sostengono che la combinazione dei due antivirali diretti di seconda generazione sia pure più efficiente sotto il profilo costo-efficacia, dal momento che darebbe un risultato in QALY leggermente maggiore (14,65 vs 14,45) a fronte di un cospicuo abbattimento dei costi (165.366$ vs 243.586$).Da un punto di vista prettamente economico, per ogni SVR raggiunta con la terapia SIM+SOF piuttosto che con la SOF+RBV, ci sarebbe un risparmio stimato sui 91.590$.Una prospettiva particolarmente ottimistica è quella di Hill et al. [64] , la ricerca dei quali predice le possibili riduzioni dei costi di produzione dei farmaci di nuova generazione. Questa simulazione parte dall'assunto storico che i prezzi delle molecole utilizzate nella terapia dell'HIV, il cui sistema di produzione e le materie prime sarebbero molto simili a quelle dei DAA di seconda generazione, si siano fortemente ridotti nei decenni successivi alla loro uscita sul mercato, partendo da un costo di circa 10.000$ per paziente all'anno per giungere fino a circa 60$ per paziente all'anno. Gli Autori speculano, quindi, su quali sarebbero le possibili riduzioni dei prezzi dei nuovi antivirali se fossero prodotti su ampia scala e seguissero un trend simile a quello appena descritto. Se queste previsioni si rivelassero corrette, questi farmaci potrebbero effettivamente diventare, data la loro efficacia, la chiave per l'eradicazione della malattia anche per i paesi a medio-basso reddito.