 nel periodo 1988-1995 alcuni studi su larga scala nord-americani ed europei hanno dimostrato la superiorità della chemioterapia rispetto alla sola chirurgia per i pazienti in stadio C di Dukes [18], [19], [20] ; fra il 1995 e il 1998 sono stati evidenziati alcuni concetti, quali la non utilità del Levamisolo e dell'Interferone [21] , i pattern di tossicità dei diversi regimi, la durata ottimale del trattamento, l'equivalenza tra basse dosi versus alte dosi di Acido folinico come modulante del 5FU; dal 1998 sono stati messi in atto studi che prevedevano l'utilizzo di combinazioni contenenti i nuovi farmaci (quali Oxaliplatino, Irinotecan, fluoropirimidine orali) che, per la maggior parte, hanno dato ottimi risulti dimostrando l'efficacia della maggior parte di questi farmaci nel trattamento della malattia metastatica. A questo proposito, una metaanalisi di 4.960 pazienti sulle fluoropirimidine orali adiuvanti ha dimostrato un significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia rispetto al solo controllo [22] .