Studi epidemiologici longitudinali non supportano l'ipotesi che la comorbidità dei disturbi da uso di sostanze con altre malattie psichiatriche sia principalmente una conseguenza dell'abuso o della dipendenza da sostanze, o che l'aumento della comorbidità sia in gran parte attribuibile all'aumento dell'uso di sostanze. Spesso viene data enfasi sugli effetti delle sostanze sul cervello, creando l'impressione che le doppie diagnosi siano una conseguenza naturale di queste sostanze. Tuttavia, le sostanze che creano dipendenza, così come l'esposizione al gioco d'azzardo, non portano a comportamenti di dipendenza nella totalità degli individui, ma solo in quelli vulnerabili, sebbene, secondo alcuni ricercatori, il neuroadattamento e la regolazione della plasticità neuronale possano alterare in alcuni casi l'espressione genica e successivamente portare a disturbi da uso di sostanze.