Leone X stabilì la gratuità dell'assistenza ai malati: questo pose fin dall'inizio dei problemi per la sostenibilità economica della costosa struttura, che ottenne anche notevoli agevolazioni fiscali (come nell'esenzione sui dazi del vitto). La maggiore fonte di finanziamento fu dunque da subito ottenuta dalle elargizioni dei privati donatori (lo stesso papa Leone X fu tra questi) e dalle rendite dei diversi beni che furono attribuiti all'ospedale stesso, spesso tramite lo strumento dell'enfiteusi con vincolo "ad edificandum" nel contesto della progettazione del Tridente, una delle maggiori realizzazioni urbanistiche del XVI secolo. Leone X inoltre stabilì che la mancata pubblicazione delle donazioni da parte del Notaio fosse considerato reato di "falsità", punibile anche con la scomunica. Il ricorso esplicito alla carità cristiana dei privati per il funzionamento della sanità, che si stava riaffermando come modello di gestione economica per gli ospedali e le opere pie, permise effettivamente al San Giacomo di distinguersi come ente ospedaliero di rilievo anche internazionale.