Diversi studi hanno valutato l'effetto di Imatinib a dosi superiori a quelle standard, passando quindi da 400mg/die a 600 o 800mg/die, sia in prima linea sia seguendo il principio di "dose escalation". Anzitutto è stato indagato l'effetto dell'Imatinib ad alte dosi come seconda linea di terapia dopo il fallimento del trattamento con interferone oppure con Imatinib a dosi standard.Nei primi studi effettuati, negli anni 2003-2004, Imatinib 400mg BID ha portato a un buon miglioramento della risposta citogenetica e molecolare, con livelli di tossicità non significativamente aumentati, rispetto al solo IFN di prima linea (78); anche l'approccio di dose escalation rispetto a Imatinib 300/400mg al dì ha consentito di superare situazioni di scarsa risposta alla terapia convenzionale (79).Nel 2009 Cortes (80)e colleghi hanno poi pubblicato un trial multicentrico in cui 115 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, di cui il 70% a basso rischio Sokal, sono stati sottoposti a una terapia di prima linea con Imatinib ad alte dosi (400mg BID). I pazienti sono poi stati seguiti per 18 mesi monitorando la risposta citogenetica e molecolare; il 72% dei pazienti ha completato lo studio, mentre il 9% ha discontinuato il trattamento per via di eventi avversi e il 5% per risposta insoddisfacente. Il 48% dei soggetti in studio ha raggiunto la MMR in 6 mesi, il 54% in 12 e il 63% in 18 mesi; i rispettivi tassi di risposta molecolare completa sono stati 39%, 44% e 55%. In totale, il 79% dei pazienti che hanno assunto almeno il 90% della dose prescritta ha raggiunto la MMR. In questo caso dunque l'assunzione di alte dosi di Imatinib ha prodotto una cinetica di risposta più rapida rispetto alla media delle risposte ottenute con il dosaggio standard.Un trial ELN/GIMEMA (81) ha comparato l'uso di Imatinib a 800mg/die versus 400mg/die in 216 pazienti con LMC di nuova diagnosi ad alto rischio Sokal. Dopo un follow-up di un anno, non è stata rilevata differenza in termini di CCR, pari a 64% e 58% nei due bracci, nè di MMR, pari a 49% e 41%. Anche la cinetica di risposta, sia citogenetica sia molecolare, non è stata statisticamente diversa, così come gli outcome clinici di OS, PFS, FFS, EFS a 3 anni. Tuttavia, bisogna ricordare che tale trial era diretto esclusivamente ai pazienti con maggiore rischio Sokal, e che questo potrebbe spiegare la mancata differenza data dell'effetto di dosi superiori allo standard.Il TIDEL trial (82) ha valutato il ruolo di Imatinib ad alte dosi in 103 pazienti in fase cronica alla diagnosi di malattia disegnando uno studio in due fasi, con un iniziale approccio con Imatinib 600mg/die, passibile di "dose escalation" fino a 800mg/die in caso di risposta sub-ottimale, seguendo così i criteri ELN. L'incidenza cumulativa di CCR è stata di 88 e 90% a 12 e 24 mesi, e l'incidenza di MMR di 47 e 73%, considerando gli stessi time points. In questo trial, nei pazienti che sono riusciti a mantenere una dose media di 600mg/die per i primi 6 mesi, i tassi di MMR a 12 e 24 mesi sono stati pari a 55% e 77% rispettivamente, comparati con 32% e 53% in pazienti con dose media inferiore. Dopo l'intensificazione della dose, i pazienti tendevano ad avere una probabilità maggiore di MMR, ma tale differenza non era statisticamente significativa.Nello studio tedesco CML IV (83) invece sono stati confrontati tre bracci, uno con Imatinib a dose standard, uno con Imatinib 800 mg "tolerability-adapted", uno con Imatinib 400mg associato a IFNalpha. Sono stati arruolati ben 1022 pazienti, rispettivamente 325, 338 e 351 nei tre bracci. Gli outcome di CCR e di MMR a 12 mesi sono risultati significativamente migliori nel braccio con Imatinib ad alte dosi: 49.4% vs 62.9% vs 49.7% come CCR, 31% vs 55% vs 35% come MMR. Anche l'incidenza di CMR a 12 mesi è stata più alta nel braccio ad alte dosi, pari al 20% contro il 7.5% e il 12.4% con Imatinib dosi standard e con Imatinib+IFNalpha. Anche in questo studio la remissione è stata più rapida in pazienti in grado di mantenere una dose quotidiana maggiore di 600mg; tuttavia, questa differenza non si è tradotta in un beneficio in termini di overall survival e progression free survival. Tuttavia, ad un'analisi successiva dei dati dopo un follow-up medio di 67 mesi, si è osservata una percentuale più alta di MR 4.5 fra i pazienti sottoposti a terapia con alte dosi, in correlazione anche con un aumento di sopravvivenza a 4 anni. (84) Una metanalisi del 2011 (85) di studi randomizzati e controllati di trattamento in prima linea con Imatinib a 400mg/die versus dosi ≥600mg in pazienti in fase cronica ha analizzato 4 trial per un totale di 1673 pazienti, e ha dimostrato a 12 mesi migliori tassi di risposta citogenetica completa e di risposta molecolare maggiore con Imatinib a alte dosi. Non c'è stata però differenza come mortalità e progressione di malattia, mentre gli eventi avversi tali da richiedere l'interruzione della terapia sono stati più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto dosi maggiori. L'uso routinario di alte dosi in prima linea non è dunque attualmente supportato da sufficienti prove scientifiche, poichè non c'è ancora il lungo follow-up richiesto per valutare gli outcome clinici a lungo termine. L'ultimo aggiornamento dell'importante trial randomizzato TOPS (86) ha confrontato Imatinib ad alte dosi (800mg/die, in 319 pazienti) versus dosi standard (157 pazienti) come terapia di prima linea alla diagnosi di LMC in fase cronica. Dopo un follow-up di 42 mesi, i due gruppi hanno mostrato tassi simili di MMR (50.2% vs 51.6%), confermando i dati ottenuti dopo i primi 12 mesi (46% vs 40%); non ci sono state differenze significative in termini di progression-free survival, event-free survival e overall survival. Purtuttavia, i pazienti con meno di un episodio di interruzione della terapia e quelli in grado di mantenere una dose quotidiana di Imatinib >600mg nel primo anno di terapia hanno raggiunto tassi di riposta più precoci e più profondi. Inoltre, fra i pazienti ad alto rischio Sokal trattati con alte dosi, la risposta molecolare maggiore è stata raggiunta dal 50.7% dei soggetti, contro il solo 31% dei pazienti assegnati a dosi standard.Gli eventi avversi sono risultati maggiori nel braccio con Imatinib a dosi più alte, fino al 63.3% di effetti collaterali di grado III-IV contro il 33% per i pazienti trattati a dosi standard nel primo anno di terapia. E' quindi verosimile che l'aderenza alla terapia ad alte dosi, in assenza di interruzioni del trattamento, sia un importante fattore influenzante gli outcome di risposta.In sintesi, le alte dosi di Imatinib conferiscono un vantaggio di risposta durante i primi mesi di terapia, ma senza un vero beneficio a 12 o 24 mesi. Con questo tipo di regime terapeutico, è stata comunque riportata un'incidenza maggiore di tossicità ematologica e non. Inoltre, nonostante sia stata provata una correlazione fra tassi di risposta e alta intensità di dose media, non si hanno miglioramenti in termini di progression-free survival e overall survival. Infine, i pazienti ad alto rischio Sokal non traggono alcun beneficio dall'assunzione di alte dosi di Imatinib. Lo SPIRIT trial (88) ha arruolato 636 pazienti con LMC di nuova diagnosi e li ha randomizzati a ricevere Imatinib a dosi standard oppure Imatinib+citarabina a basse dosi (20mg/m 2 i giorni 15-28) oppure Imatinib+peg-IFNalpha2a, o infine Imatinib a 600mg/die. Dopo un anno di follow-up, il tasso di risposta citogenetica completa è stato di 58% nel braccio a dose standard, 65% nel braccio a 600mg, 70% in quello Imatinib+ARA-C e 66% in quello Imatinib+peg-IFN. È stata osservata una differenza in termini di MMR, di MR 4 e di CMR sia a 12 sia a 24 mesi, con un vantaggio per il braccio Imatinib+peg-IFN. Nonostante l'efficacia superiore così ottenuta, però, ben il 45% dei pazienti nel braccio IFN ha dovuto discontinuare il trattamento per tossicità cutanea, depressione, astenia e edemi. Si è poi valutato a posteriori quale delle associazioni di farmaci proposte dallo studio avesse un impatto maggiore sulla produzione di VEGF, considerato un importante fattore promuovente la malattia residua nella LMC: il gruppo di pazienti trattati con imatinib+IFN ha mostrato i livelli di VEGF più bassi, fattore predittivo di una migliore progression-free survival (89).