Era già stato dimostrato da una metanalisi precedente che la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a monochemioterapia aumentasse rispetto alla migliore terapia di supporto, ma l'era della moderna chemioterapia del carcinoma del pancreas in stadio avanzato ebbe inizio nel 1997, quando Burris ed i suoi collaboratori resero noti i risultati di un trial di fase III, nel quale i pazienti arruolati erano stati randomizzati per ricevere GEM o 5-FU. Lo studio evidenziò un modesto ma significativo incremento della sopravvivenza per i pazienti trattati con GEM che presentavano una mediana di sopravvivenza di 5.65 mesi, contro i 4.41 mesi nel caso di utilizzo del 5-FU (p=0.002) [169]. Anche la sopravvivenza a un anno risultava migliore in caso di trattamento con GEM ( il 18% contro il 2% dei pazienti trattati con 5-FU) . La GEM ha permesso di ottenere un clinical benefit response (CBR) [170] (definito da riduzione dell'intensità del dolore, diminuzione dell'utilizzo di analgesici e miglioramento del performance status; o da stabilità dei precedenti criteri con aumento del 7% del peso corporeo) del 23.8%, rispetto al 4.8% del 5-FU; il raggiungimento del CBR correla con una maggior sopravvivenza.I risultati ottenuti con la GEM, permettono di considerarla come farmaco di riferimento per il trattamento dei pazienti con malattia metastatica, ma la mediana di sopravvivenza di questi pazienti trattati con GEM in monochemioterapia non supera i 6 mesi e solo una minima parte di questi raggiunge una stabilizzazione della malattia. Per tale motivo sono stati studiati regimi di polichemioterapia.Sono stati quindi condotti consistenti studi clinici randomizzati di fase III per valutare la combinazione di GEM con altri farmaci chemioterpici, utilizzando la GEM come braccio di controllo e la GEM combinata con altri agenti farmacologici come braccio sperimentale. Sono stati valutati diversi abbinamenti tra cui la GEM più cisplatino [171][172][173], oxaliplatino [163][164][165][166][167][168][169][170][171][172][173][174], 5-FU [175,176], capecitabina [177,178], irinotecan [179,180],exatecan [181] e pemetrexed [182], ma l'endpoint primario di un aumento della sopravvivenza non è stato raggiunto in nessuno di questi trials. In alcuni studi è stato evidenziato un aumentato tasso di risposta ed un qualche impatto sulla sopravvivenza libera da malattia, ma senza un aumento della sopravvivenza totale.Un significativo beneficio sulla sopravvivenza è stato dimostrato dai risultati di due recenti metanalisi sui dati relativi al trattamento combinato di GEM con analoghi del platino o fluoropirimidine, in pazienti con un buon performance status [154,183]. E' necessario però sottolineare che queste evidenze sono supportate soltanto dai risultati di metanalisi, mentre i risultati di tutti gli studi clinici randomizzati di fase III condotti con regimi polichemioterapici non hanno registrato nessun aumento della sopravvivenza totale. Questo suggerisce che il beneficio registrato, per quanto statisticamente significativo, sia comunque molto piccolo ed richieda quindi particolare attenzione nel considerare la tossicità e le complicazioni possibili, poiché si tratta una terapia con lo scopo di alleviare i sintomi della malattia. Target therapy L'aumentata conoscenza della genetica e dei cambiamenti molecolari che avvengono nel carcinoma del pancreas ha portato ad identificare pathways candidabili per il nuovo approccio di terapia definita a bersaglio molecolare (anche detta "target therapy").