Uno dei segni di de-differenziazione delle cellule tiroidee è la riduzione o la perdita dell'espressione del simporto Na + /I -(NIS). NIS è una glicoproteina della membrana plasmatica che media il trasporto attivo dello iodio nelle cellule follicolari tiroidee, il primo passaggio per la sintesi ormonale. Il simporto cotrasporta due ioni sodio con uno di iodio. Il gradiente elettrochimico del sodio che permette a NIS di essere funzionale è mantenuto dalla Na + /K + -ATPasi oubaina-sensibile. Gli inibitori competitivi sono il tiocianato e il perclorato. All'interno della cellula la pendrina guida lo iodio nel lume follicolare attraverso la membrana apicale, in un processo chiamato efflusso di iodio.In seguito, la tireoperossidasi (TPO) catalizza una reazione ossidativa che consiste nell'ossidazione dello iodio, nel suo legame ai residui tirosinici della tireoglobulina (Tg) e all'accoppiamento di due iodotirosine dando origine alla triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) (52).È ormai stabilito che il TSH stimola il trasporto dello iodio nella tiroide via cAMP attraverso due meccanismi principali. Uno è la regolazione della trascrizione genica di NIS, l'altro è l'induzione dell'attività della proteina NIS, presumibilmente per modificazioni post-traduzionali. Alte dosi di iodio causano un'acuta e transitoria diminuzione della funzione tiroidea; il fenomeno costituisce un sistema intrinseco altamente specializzato di autoregolazione per proteggere la ghiandola. L'espressione del simporto è regolata anche da citochine e fattori di crescita (TNF, IFN, interleuchine, TGF, IGF). La tireoglobulina (Tg) invece agisce come un potente soppressore di geni tiroide-specifici, tra cui NIS. L'estradiolo aumenta la proliferazione e regola negativamente l'espressione del simporto e della captazione di iodio (52).La via principale per la regolazione di NIS si basa su TSH-R-cAMP sia PKA dipendente che PKA indipendente. I segnali inibitori invece derivano dalla via IGF-I-PI3K-Akt e TGF-β-Smad, adenilato ciclasi.La trascrizione di NIS è regolata attraverso il suo promotore, le cui principali regioni regolatorie sono quella prossimale e NUE (NIS upstream enhancer). La prima contiene siti di legame per TTF-1 (thyroid transcription factor-1), NTF-1 (NIS-thyroid stimulating hormone-responsive factor) e Sp-1. NUE contiene due siti per Pax-8, TTF-1 e CRE ( cAMP-response element-like).Occorre che NIS sia localizzato nella membrana plasmatica per essere pienamente funzionante. Ci sono meccanismi TSH-dipendenti oltre che trascrizionali che regolano questo processo (52).