La malattia di Wilson (WD) è un IMD a trasmissione autosomica ereditaria, del metabolismo del rame, causata dalla produzione di varianti patogenetiche del gene ATP7B (13q14.3) per l'ATPasi-P per l'escrezione del rame a livello biliare e la sintesi della ceruloplasmina, principale proteina legante il rame, con conseguente accumulo di rame a carico di fegato, sistema nervoso centrale (SNC), reni e cornee e produzione di un danno istopatologico e funzionale legato alla sua tossicità diretta, ed al danno mitocondriale indotto. Studi hanno dimostrato che le mutazioni troncanti sono associate ad onset più precoce della WD con insufficienza epatica acuta, mentre mutazioni H1069Q in omozigosi determinano insorgenza dei sintomi neurologici più frequentemente rispetto alle forme in eterozigosi composta;nessuno degli altri studi che hanno tentato di spiegare la correlazione genotipo-fenotipica della WD ha ottenuto risultati conclusivi. Con grande probabilità le differenze fenotipiche hanno origine multifattoriale con rilevante influenza di fattori epigenetici, ormonali, ambientali ed età del paziente (direttamente proporzionale al tempo complessivo di presenza di stasi del rame). Anche mutazioni in altri geni contribuiscono a determinare l'aspetto fenotipico della WD, tra cui il gene dell'apolipoproteina E (ApoE), COMMD1 e PNPLA3, la cui mutazione determina perdita di funzione della fosfolipasi patatin-like, implicata nel metabolismo dei trigliceridi, associata a steatosi epatica severa in WD. [104][105][106] In Europa la prevalenza clinica è di 1:30000, sottostimata rispetto alla prevalenza genetica di 1:7000. La condizione epatica e neurologica avanzata dei pazienti con WD, e la non-aderenza alle terapie, influiscono in modo rilevante sulla sopravvivenza, con un tasso di mortalità superiore rispetto a quello della popolazione generale del ~6% [107] , in ogni caso, i dati sulla mortalità nei pazienti trattatati appropriatamente sono sovrapponibili a quelli della popolazione generale [108] . Il fegato, oltre a rappresentare la sede principale del metabolismo del rame, è anche l'organo in cui la ATP7B è maggiormente rappresentata, di conseguenza il danno a livello epatico è la prima e più frequente (40-60%) manifestazione di WD. L'età di presentazione della patologia è variabile (2-70 anni), la maggior parte delle diagnosi sono poste tra la prima e la quarta decade. [109] Le manifestazioni epatiche di WD includono un ampio spettro di condizioni che variano da una clinica del tutto silente, a ricorrenti episodi di epatite acuta autolimitanti, forme di epatite simil-autoimmune, ittero ricorrente (da emolisi), cirrosi associata o meno ad ipertensione portale, e insufficienza epatica acuta, più frequente nel sesso femminile. La forma più severa di WD, predominante nel sesso femminile (F:M=4:1) anche nota come 'WD fulminante', esordisce con insufficienza epatica acuta associata ad anemia emolitica Coombs-negativa con rialzo importante della bilirubina totale, transaminasi modestamente elevate e ALP nel range di normalità o diminuita, coagulopatia severa, encefalopatia ed insufficienza renale rapidamente progressiva. Non esistono rilievi microscopici specifici e dirimenti per la diagnosi, ma è tipico lo sviluppo di steatosi già in fase precoce e fibrosi con il progredire della patologia. La clinica extra-epatica include disordini del movimento, tremore a riposo, posturale o cinetico mono-o bi-laterale, asterissi, distonie focali o generalizzate, ed encefalopatia epatica, cataratta "a girasole", anelli di Kayser-Fleischer nella membrana di Descement (nel 100% dei pazienti con manifestazioni neurologiche, nel 40-50% dei pazienti con manifestazioni epatiche e nel 20-30% dei pazienti in fase pre-sintomatica) e sintomi psichiatrici conseguenti al danno organico neurologico (nel 30% dei casi rappresentano la prima manifestazione della WD).La diagnosi è posta sulla base di criteri clinici e laboratoristici presenti nelle linee guida della European Association for the Study of the Liver (EASL), che includono livelli diminuiti di ceruloplasmina sierica (raramente si osserva nei casi a principale manifestazione epatica) associati a rialzo dei valori del rame libero circolante, concentrazione aumentata del rame nell'urina delle 24 ore (>100 μg/24ore), contenuto di rame epatocitario>250 μg alla biopsia. [110] La WD è una delle poche IMDs trattabile efficacemente con terapia medica e sintomatica (tra cui il supporto nutrizionale) se diagnosticata precocemente, in particolare se in fase pre-sintomatiche, l'esecuzione di screening familiare (i fratelli del paziente hanno dimostrato il maggior rischio per la mutazione genetica e devono essere sottoposti a screening anche se asintomatici) può fungere da supporto alla diagnosi. La terapia medica è basata su chelanti del rame come d-pellicinamine e trientine, che aumentano l'escrezione urinaria del rame. Il trapianto di fegato rappresenta nella WD una forma di trattamento fenotipico tramite cui è possibile ristabilire la corretta omeostasi del rame e trova un indicazione in tutti i casi di insufficienza epatica acuta o fulminante, cirrosi epatica scompensata o patologia non responsiva alla terapia farmacologica (linee guida EASL e della American Association for the Study of the Liver (AASLD) e Scala Clinica "Indice Prognostico di Wilson"). [111][112][113][114] La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti pediatrici dopo trapianto di fegato per WD è dell'88%. [115] 1.4 Neoplasie primitive