Nello stesso anno, Chisholm portò le sue opinioni sulla scena internazionale, diventando il segretario esecutivo della Commissione ad interim della Organizzazione Mondiale della Sanità, con sede a Ginevra, in Svizzera. Fu anche uno dei 16 esperti internazionali consultati nella prima stesura dello statuto dell'agenzia. La OMS è diventata un membro permanente delle Nazioni Unite nell'aprile del 1948, e Chisholm ne divenne primo direttore generale con 46 voti a favore e 2 contrari. Rifiutando la rielezione, tenne la carica fino al 1953, periodo durante il quale l'OMS affrontò con successo l'epidemia di colera in Egitto, epidemie di malaria in Grecia e in Sardegna, e introdusse servizi di allarme epidemia a onde corte per le navi in mare.