La somministrazione di progesterone per os sarebbe la più pratica, tuttavia la forma orale di progesterone naturale viene rapidamente metabolizzata e resa inattiva a livello epatico.L'effetto di primo passaggio epatico riduce enormemente la biodisponibilità del progesterone naturale (< 10%); la quantità di progesterone che rimane nel circolo sistemico è insufficiente a determinare la trasformazione in senso secretivo dell'endometrio uterino e i dosaggi necessari per compensare la tendenza all'inattivazione metabolica sono tali da determinare rilevanti effetti collaterali di tipo sedativo/ipnotico (Arafat ES et al, 1988).Per quanto riguarda la dose da somministrare, la dose refratta in due somministrazioni giornaliere consente una biodisponibilità costante nell'ambito delle 24 ore, anche se riduce la compliance della paziente.Da ciò l'esigenza dei progestinici di sintesi, che sono meno soggetti alla metabolizzazione epatica rispetto al progesterone naturale, per cui l'effetto sull'endometrio viene ottenuto a dosaggi inferiori.