Sono stati individuati nel corso degli anni specifici difetti nella via regolatoria del bilancio energetico che conducono all'insorgenza molto precoce di un grave quadro di obesità [76,77].Nel 1997 Farooqui et al hanno riportato due casi di due bambini di origine pakistana, i quali presentavano una grave obesità. Entrambi i bambini avevano livelli sierici di leptina non dosabili e risultarono omozigoti per una mutazione del gene ob (ΔG133) che provoca la sintesi di una proteina tronca che non viene secreta. Successivamente sono stati identificati altri casi di soggetti con questa mutazione e tutti con lo stesso quadro clinico caratterizzato da iperfagia, obesià già a sei mesi di vita, riduzione della spesa energetica, iperinsulinemia con insulino-resistenza, ipogonadismo e avanzata età ossea. Quindi un fenotipo paragonabile a quello dei topi ob/ob. La somministrazione di leptina ricombinante in questi pazienti si è dimostrata molto efficace nel ripristinare il segnale leptinico, con conseguente netto miglioramento del quadro clinico.Altri casi di obesità ad esordio precoce sono invece attribuibili a mutazioni del gene che codifica per il recettore della leptina e determinano un fenotipo simile a quello da deficit di leptina, con alcune caratteristiche in più come il ritardo di crescita con bassi livelli di IGF-I e ipotiroidismo di origine ipotalamica.Inoltre tali soggetti hanno livelli di leptina molto elevati in rapporto al grado di obesità. Per tale forma di obesità congenita non esiste a tutt'oggi una terapia specifica. Sono stati descritti anche casi di obesità attribuibili a molteplici difetti nella via di trasduzione del segnale leptinico, come il deficit di proopiomelanocortina o dei recettori della melanocortina MC3R e MC4R.In realtà queste mutazioni monogeniche spiegano una piccola percentuale dei casi di obesità. Nei soggetti in sovrappeso o obesi la concentrazione di leptina nel plasma è più alta rispetto a quella dei soggetti normopeso, ma non determina una riduzione dell'introito calorico né un aumento della spesa energetica; per tale motivo è stato proposto un meccanismo di resistenza alla leptina. Questa potrebbe essere spiegata in termini di aumento della biodisponibilità dell'ormone, in quanto accanto all'aumento della leptina è stata osservata una diminuzione dell'sOb-R. Si è pensato inoltre ad un difetto nel trasporto dell'ormone all'interno del sistema nervoso centrale, in quanto, sebbene nel plasma di soggetti obesi la leptina sia presente in alta concentrazione, nel liquido cerebrospinale i livelli sono solo lievemente aumentati.All'opposto nei soggetti con anoressia nervosa i livelli di leptina sono ridotti e correlano con il peso corporeo, con la percentuale di grasso corporeo e con l'IGF-I; i livelli dell'ormone aumentano parallelamente al recupero del peso corporeo e rappresentano un importante indicatore dello stato nutrizionale in questi soggetti in quanto mostrano più rapidamente di altri indici nutrizionali, come il colesterolo, la prealbumina e la albumina le modificazioni del contenuto di grasso corporeo dell'organismo.