Il PSA (Antigene Prostatico Specifico) è una serin-proteasi sintetizzata dalle cellulesia benigne sia maligne -dell'epitelio duttale ed acinare della prostata, ed appartenente alla famiglia delle callicreine. [171] Esso viene secreto nel liquido seminale (dove si trova in elevate concentrazioni) ed ha la funzione di liquefare il coagulo seminale, favorendo la mobilità degli spermatozoi. [172] Poiché il PSA è quasi esclusivamente di origine prostatica, e dal momento che una piccola parte della quota prodotta raggiunge la circolazione sanguigna, esso può essere considerato un marcatore specifico prostatico.I livelli circolanti di PSA sono considerati normali quando inferiori a 4.0 ng/ml: concentrazioni superiori fanno aumentare il rischio di diagnosticare la neoplasia, alla biopsia prostatica, del 30-35%. Utilizzando tale valore limite, si possono individuare circa il 70% dei casi di cancro prostatico. [173] Il PSA, però, non è un marker tumore-specifico: nella tabella sono elencate alcune condizioni che possono determinare una variazione dei suoi livelli sierici.31 Una delle principali limitazioni del suo impiego clinico come marcatore tumorale è la significativa sovrapposizione dei suoi valori nell'IPB e nella neoplasia prostatica, soprattutto in quel range di valori definito "zona grigia", compreso tra 4 e 10 ng/ml.I dati della letteratura riportano che per valori di PSA inferiori a 4 ng/ml il rischio di imbattersi in un tumore della prostata è dell'ordine del 5% [174] ; tale rischio sale al 25% per valori di PSA compresi tra 4 e 10 ng/ml [174,175] ; mentre raggiunge il 67% per valori superiori a 10 ng/ml. [154] È importante sottolineare il fatto che nell'80% circa dei carcinomi confinati all'organo, i valori di PSA sierico sono inferiori a 10 ng/ml. [176] Per limitare le biopsie prostatiche non necessarie occorre incrementare la specificità di questo test. A tale scopo sono stati introdotti nella pratica clinica i cosiddetti "derivati del PSA", di cui i più utili e frequentemente utilizzati sono: PSA velocity. Un valore limite di 0.75 ng/ml/anno [154] permette di aumentare la sensibilità del dosaggio del PSA dal 66 al 79% in pazienti con concentrazioni inferiori a 4 ng/ml. PSA free. Si tratta di un valore percentuale espresso come rapporto tra PSA non complessato e PSA totale. Tale valore è significativamente inferiore nei soggetti affetti da carcinoma prostatico rispetto ai soggetti sani, soprattutto negli uomini con PSA totale tra 4 e 10 ng/ml: in questa zona grigia, un rapporto PSA libero/PSA totale compreso tra 0% e 10% ha un valore predittivo positivo superiore al 50% [177] ; con un valore limite di questa percentuale stabilito al 25% vengono individuati il 95% delle neoplasie. [178] Anche nel caso della misurazione del PSA, il carcinoma prostatico neuroendocrino riflette delle particolarità.In risposta alla terapia ormono-soppressiva si verifica una riduzione del valore di PSA che, spesso, rientra all'interno di un range di valori normali o addirittura diviene indosabile.Quando si verifica la perdita della responsività nei confronti della androgeno privazione, si riscontra un nuovo ed importante incremento di tale marker.Il viraggio da basse ad alte concentrazioni plasmatiche del PSA in parallelo con l'incremento di marcatori neuroendocrini, riflette, dunque, l'acquisizione del pattern neuroendocrino da parte della neoplasia.Talvolta, però, si verifica il passaggio da alte a basse concentrazioni di PSA sempre in associazione all'aumento dei markers neuroendocrini. Anche in questo caso si può parlare di differenziazione neuroendocrina della precedente neoplasia che, quasi sempre in questi casi, coincide con la riduzione di espressione recettoriale per gli androgeni nell'oncotipo epiteliale, o con la graduale prevalenza di cloni cellulari originariamente privi di tali recettori. [8,149,150] In seguito al trattamento terapeutico di queste forme neuroendocrine si può notare, nei pazienti che rispondono positivamente, una notevole riduzione del PSA, la quale è generalmente associata ad un significativo miglioramento della sopravvivenza. [179][180][181][182] In accordo con tale osservazione, studi recenti mettono in evidenza come l'incremento del PSA durante la ripresa di malattia, in seguito al trattamento specifico, sia associato ad un deterioramento del dolore osseo a livello dei foci metastatici e del performance status. [182] Questi dati, dunque, ci permettono di affermare che il PSA può essere utilizzato, nel caso del carcinoma prostatico ormono-refrattario, per mettere in evidenza la presenza della patologia, per monitorarla nel tempo, per valutare l'efficacia della risposta al trattamento e per correlare il valore del PSA con la condizione clinica e la prognosi del paziente.