Le alterazioni a carico dei linfociti T sono presenti in una grande porzione di pazienti con Immunodeficienza comune variabile, e rappresentano uno spettro sempre più vasto che però manca ancora di una valutazione unitaria e completa.I deficit a carico dei linfociti T possono essere in molti casi i diretti responsabili del deficit di produzione anticorpale tipico della malattia, in quanto una corretta interazione tra linfociti B e T è essenziale per la differenziazione terminale dei linfociti B in plasmacellule secernenti anticorpi.Le alterazioni maggiormente riscontrate comprendono: un processo di timopoiesi difettivo 117,118 , alterazioni della proliferazione e dell'attivazione, difetti della via di segnalazione del TCR 119,120 , un aumento del tasso di apoptosi con una disregolazione dell'omeostasi 121 , un'alterata produzione di citochine, una ridotta espressione di molecole di membrana come CD40L e L-selettina 122 , una ridotta produzione di linfociti T memoria, un aumento dell'azione soppressiva dei linfociti.Multiple anomalie sono simultaneamente presenti negli individui affetti, e la loro severità si riflette in una parallela perdita dei linfociti T helper naive. La presenza di questa correlazione ha spinto Giovannetti et al. 123 a proporre il valore di linfociti T CD+ naive come parametro essenziale per la classificazione dei pazienti e per la valutazione prognostica.Il gruppo di studio ha analizzato numerose anomalie interessanti i linfociti T e le ha messe in correlazione con i valori di linfociti T CD4+ naive.In base al valore percentuale di linfociti CD4+ naive i pazienti sono stati divisi in tre gruppi: gruppo 1 con CD4+ naive <15%, gruppo 2 con linfociti CD4 naive compresi tra 15% e 29%, gruppo 3 con linfociti CD4+ naive>30% .Il gruppo 1 è caratterizzato da una marcata deplezione di linfociti TCD4+ naive e si associa alle alterazioni T cellulari più cospicue: aumentata attivazione cellulare, proliferazione, apoptosi, distruzione del repertorio del TCR. Inoltre il gruppo 1 raggruppa i soggetti con fenotipo clinico più grave, caratterizzato da una severa immunodeficienza e da splenomegalia.Il gruppo 2 è caratterizzato da alterazioni T cellulari meno marcate e da un fenotipo clinico più lieve con una moderata immunodeficienza e una splenomegalia occasionale.Il gruppo 3 è caratterizzato da valori normali di linfociti T CD4+ naive, da alterazioni preminenti a carico dei CD8+, da un fenotipo clinico lieve con assenza di splenomegalia.La classificazione proposta correla in modo significativo con la classificazione di Friburgo e dimostra la presenza di una riduzione più severa dei linfociti B memoria nei soggetti con la percentuale più bassa di linfociti T CD4+ naive, sebbene la concordanza tra i due sistemi non superi il 58,8% .In normali condizioni, la dimensione del compartimento periferico T cellulare è regolata dall'effetto combinato della timopoiesi, della proliferazione periferica e del tasso di apoptosi.In particolare, il pool di linfociti T CD4+ è più strettamente dipendente dal processo di timopoiesi e meno dall'espansione periferica.La riduzione della percentuale di linfociti T helper CD31+, un markers che identifica i linfociti appena usciti dal timo, riscontrata nella maggior parte dei pazienti con CVID, è dovuta ad un'alterazione del processo di maturazione timica. Nei soggetti con CVID si osserva un esaurimento prematuro della funzione timica, che nei soggetti normali è legato all'età.Un ridotto apporto di progenitori midollari può giocare un ruolo nel prematuro esaurimento della funzione timica, come suggerito dal riscontro di una ridotta maturazione midollare e di una distruzione di elementi stromali midollari in alcuni pazienti con CVID 118 .Un'aumentata replicazione delle cellule T è stata dimostrata mediante il riscontro di un'elevata espressione di Ki-67 sui linfociti.L'incremento maggiore del tasso di replicazione si è osservato per un numero di linfociti CD4+ naive<20%. Come atteso, il tasso di proliferazione è significativamente associato con il livello di apoptosi e di attivazione. Questo riscontro attribuisce un ruolo centrale all'attivazione cellulare nell'indurre dapprima un aumento dell'apoptosi e dopo, un aumento della proliferazione periferica, per compensare la timopoiesi inefficace.L'espansione periferica implica necessariamente che l'eterogeneità del pool dei linfociti T sia minore di quella riscontrata in un analogo pool di linfociti derivato da una corretta maturazione timica. Altri studi hanno riscontrato un aumento del numero di linfociti T attivati, sia CD4+ sia CD8+.Carbone et al. 124 hanno confrontato i valori di linfociti T attivati dei pazienti con CVID con i valori di linfociti T attivati dei soggetti con infezioni croniche sia virali sia batteriche. I pazienti con CVID hanno mostrato valori più elevati di linfociti T attivati rispetto ai soggetti con infezioni croniche e ciò suggerisce che l'attivazione linfocitaria non riflette uno stato infettivo cronico nei pazienti con CVID. Inoltre i valori elevati di linfociti attivati hanno dimostrato una correlazione significativa con il gruppo di pazienti portatori di complicanze della malattia (splenomegalia, malattia autoimmune, proliferazione linfoide).Sempre Carbone et al. 125 in uno studio più recente hanno messo in correlazione la classificazione di Parigi con le alterazioni dei linfociti T confermando l'associazione tra bassi valori di linfociti B memoria (gruppo MB0) e bassi valori di linfociti T CD4+ naive e tra riduzione dei linfociti B memoria e aumento dei linfociti T attivati.In aggiunta al riscontro di una riduzione della percentuale dei linfociti T CD4 naive è stata osservata in numerosi studi una riduzione del rapporto CD4/CD8 126,127 , conseguente ad un numero inferiore dei linfociti CD4 ma anche ad un aumento dei linfociti T CD8 e una correlazione tra tale riduzione e manifestazioni cliniche tra cui la splenomegalia.In particolare è stato riscontrato un aumento dei linfociti T CD8 con una predominanza dei linfociti di memoria effettori CCR7- 128 , ad indicare una polarizzazione della risposta immune in senso Th1.Tali linfociti mostrano un'aumentata espressione di molecole effettrici, come IFNɣ, perforina e granzima A che riflette un aumento delle funzioni citotossiche dei linfociti. Tale aumento può essere dovuto ad un'aumentata produzione di IL-7, una citochina coinvolta nel mantenimento dell'omeostasi dei linfociti T. L'aumento di IL-7 può essere dovuto a sua volta ad un deficit di TGFβ1 che regola la secrezione di IL-7 da parte delle cellule stromali midollari 129 .Anche Viallard et al. 130 hanno analizzato in un gruppo di pazienti con CVID la composizione dei linfociti T, evidenziando una maggiore percentuale di linfociti T CD8 attivati (HLA-DR+) in particolare nei soggetti con riduzione dei linfociti B memoria (gruppo MB0 e MB1 della classficazione di Parigi). La grande maggioranza dei linfociti T CD8 attivati ha mostrato un fenotipo citotossico. L'espansione della popolazione di linfociti T CD8 attivati citotossici ha evidenziato una correlazione significativa con la presenza di complicazioni cliniche, in particolare con la presenza di granulomi. Tuttavia il ruolo di tali cellule nella patogenesi della malattia e la loro possibile partecipazione nello sviluppo di manifestazioni autoimmuni o granulomatose non è ancora stato chiarito.Per quanto riguarda le alterazioni molecolari dei linfociti T, un'alterazione di frequente riscontro nei soggetti con Immunodeficienza comune variabile coinvolge la via di segnalazione del recettore TCR e porta ad una riduzione della produzione di linfociti T di memoria antigene specifici.Il deficit sembra consistere in un difettoso reclutamento di ZAP-70 dovuto ad una ridotta fosforilazione delle catene zeta 119  Altre alterazioni possono colpire più direttamente molecole coinvolte nell'interazione con il linfocita B. Un gruppo di studio ha evidenziato la presenza di un difetto a carico di CD40L 122 , una molecola presente sui linfociti T helper attivati che tramite l'interazione con CD40 espresso sui linfociti B permette l'attivazione e lo switch isotipico dei linfociti B.In circa la metà dei linfociti T attivati dei pazienti analizzati la trascrizione del gene del CD40L risulta ridotta, cosi come l'espressione del CD40L sulla membrana cellulare. Tale difetto spesso è associato ad una riduzione della produzione di alcune citochine da parte dello stesso linfocita, in particolare di IL-2, ma anche di IL-4 e IFNɣ e a una riduzione di un'altra molecola di attivazione, il CD69.La coesistenza di multipli difetti di espressione suggerisce che alla base del difetto possa esserci un'alterazione comune, collocata ad esempio a livello dei fattori di trascrizione genici, il cui malfunzionamento condiziona l'espressione di alcune molecole.In base alle alterazioni riscontrate è stato possibile dividere i pazienti dello studio in soggetti portatori di anomalie T cellulari (> 70% dei pazienti) e in soggetti senza anomalie dei linfociti T e suddividere ulteriormente i pazienti con anomalie T cellulari in soggetti con deficit multipli di espressione e soggetti con alterazione selettiva del CD40L.Anche la secrezione di citochine risulta essere alterata nei soggetti con Immunodeficienza comune variabile. In particolare si è riscontrata un'aumentata produzione di IFNɣ, una ridotta produzione di IL-2 e delle citochine di tipo Th2 come IL-4, IL-5 e IL-10.L'aumento di produzione di IFNɣ da parte dei linfociti T helper è dovuto ad un'aumentata produzione di IL-12 da parte dei monociti. I monociti in alcuni soggetti affetti dalla malattia hanno dimostrato una cronica iperattività e un aumento dello stress ossidativo e tali caratteristiche possono avere un ruolo nello sviluppo di manifestazioni autoimmuni e granulomi, cosi come nell'alterata proliferazione dei linfociti T e nella ridotta produzione di IL-2. L'aumentata produzione di IL-12 da parte dei monociti induce, come già detto, un aumento di produzione di IFNɣ linfocitario che è responsabile della polarizzazione in senso Th1 della risposta immune riscontrata in numerosi pazienti 132 .Un difetto nel processo di maturazione dei linfociti T può quindi essere determinato non solo da un deficit intrinseco al linfocita, ma anche da un deficit interessante le cellule presentanti l'antigene.Recenti evidenze suggeriscono la presenza di un difetto anche a carico delle cellule dendritiche mieloidi 133,134 . Esse presentano una maturazione e una differenziazione alterate, con una riduzione dell'espressione delle molecole costimolatorie CD80, CD86 e HLA-DR, una riduzione della produzione di IL-12, che, come già detto, è coinvolta nella polarizzazione della risposta T cellulare.Questa alterata attivazione dei linfociti T ad opera delle cellule dendritiche può essere una conseguenza dell'associazione della malattia con specifici alleli HLA, poiché la variabilità degli alleli HLA determina il fenotipo della risposta immune di un individuo tramite l'influenza sulla presentazione dei peptidi antigenici.Poiché infatti le cellule dendritiche sono all'incrocio tra l'immunità innata e l'immunità adattativa e hanno un ruolo essenziale sia nell'innesco della risposta immune sia nell'induzione della tolleranza, una loro difettiva maturazione in cellule costimolatorie può essere alla base del fallimento della risposta immune antigene-specifica nei pazienti con CVID.In contrasto con la difettosa risposta alle infezioni batteriche, i pazienti con CVID rispondono relativamente bene alle infezioni virali.Ciò sembra suggerire che il compartimento delle cellule dendritiche plasmacitoidi, che si occupano della difesa contro patogeni virali mediante la produzione di IFN1 e l'innesco della risposta Th1, non sia colpito da alterazioni.Infatti, come già detto in precedenza, si riscontra nei pazienti con CVID una polarizzazione della risposta immune in senso Th1, con un'aumentata produzione di linfociti T CD8 effettori ad attività citotossica.