Nonostante le risposte iniziali all'Imatinib siano alte, fino al 40% dei pazienti discontinua tale terapia per presenza di resistenze, spesso dovute a mutazioni del dominio chinasico di BCR/ABL, o di effetti collaterali inaccettabili; tra questi, molti pazienti beneficiano degli inibitori di seconda generazione Nilotinib e Dasatinib. Tuttavia, fra il 37 e il 52% dei soggetti che ricevono una seconda linea di terapia con TKI non dimostrano una risposta soddisfacente, e il 23-26% di chi ottiene una risposta iniziale ha il rischio di perderla a 2 anni. La prognosi per questo gruppo di pazienti è molto scarsa, con l'eccezione di un piccolo sottogruppo di soggetti che possono beneficiare del trapianto allogenico. Per tali pazienti è ancora in studio attualmente quale sia la terapia più efficace.