Uno dei momenti più importanti della storia del trattamento del dolore e della medicina in generale, però, è scandito sicuramente dalla nascita di colui da cui oggi siamo soliti far discendere il pensiero medico occidentale: Ippocrate di Kos. Con lui arriva in tutto il mondo medico una vera e propria rivoluzione, sotto la forma della Teoria degli umori: egli è convinto che il dolore sia originato da un'alterazione quantitativa (sia in eccesso sia in difetto) di quelli che vengono definiti “umori” ("dyscrasia"), identificabili con sangue, flemma, bile gialla, bile nera (secondo Aristotele, tuttavia, l'esposizione di tale teoria nel trattato "La natura dell'uomo" è opera del genero e discepolo prediletto di Ippocrate, Polibio); è, dunque, necessario ristabilire un equilibrio. Contro il dolore, la medicina ippocratica fa uso di piante, in particolare la mandragora, soprattutto contro la depressione. L'utilizzo primario della mandragora è da ricercarsi nel suo aspetto antropomorfo: esso suggeriva l'esistenza di virtù magiche e terapeutiche in senso lato, tra cui proprietà analgesiche, sedative, narcotiche e afrodisiache (oggi, invece, si sa che tali caratteristiche sono dovute a particolari principi attivi contenuti in essa, come scopolamina, atropina e josciamina). 