Al 1492 risale il suo "Plinii ac plurium aliorum" (ampliato, nel 1509, in un'edizione curata dal suo ex allievo Ludovico Bonaccioli, noto per essere stato il ginecologo di Lucrezia Borgia): per la prima volta si cercava di emendare la "Storia naturale", evidenziandone gli errori. Contro questo lavoro del Leoniceno, che formò le basi per nuovi approcci nel campo della botanica e che ricevette l'encomio (ma al tempo stesso alcune osservazioni critiche) dall'amico Poliziano, si scagliarano diversi eruditi dell'epoca, e in particolare Pandolfo Collenuccio, che non a caso, nel 1493, scrisse in risposta la "Pliniana defensio".