La causa della condizione non è del tutto chiara, ma si ritiene che l'eziologia sia multifattoriale. È stato anche suggerito che la stomatite aftosa non sia una singola entità ma piuttosto un gruppo di condizioni con diverse cause. Molteplici studi hanno tentato di identificare un organismo responsabile, ma la stomatite aftosa sembra non essere contagiosa, non infettiva e non trasmissibile sessualmente. Si pensa che la distruzione della mucosa possa essere il risultato di una risposta immunitaria mediata dai linfociti T che comporta la generazione di interleuchine e di fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Anche i mastociti e i macrofagi sono coinvolti, secernendo TNF-α insieme alle cellule T. Quando le prime ulcere aftose vengono sottoposte a biopsia, l'aspetto istologico mostra un denso infiltrato infiammatorio, l'80% del quale è costituito da linfociti T.