Lo screening neonatale ha avuto origine da un disordine degli aminoacidi, la fenilchetonuria (PKU), che può essere facilmente trattata con modificazioni dietetiche, ma provoca un grave ritardo mentale se non identificata e trattata in anticipo. Robert Guthrie introdusse il test di screening neonatale per la PKU nei primi anni '60. Con la consapevolezza che la PKU poteva essere rilevata prima che i sintomi fossero evidenti e che fosse iniziato il trattamento, lo screening fu rapidamente adottato in tutto il mondo. L'Irlanda fu il primo paese al mondo a introdurre un programma di screening nazionale nel febbraio 1966 e l'Inghilterra nel 1968.