Dopo due anni di studi su circa 200 animali, Blalock si convince della non letalità della procedura su un paziente umano e stabilisce di eseguire il primo intervento il 29 novembre 1944 su Eileen Saxon, una bambina di diciotto mesi: nonostante il supporto dell'esperto Thomas, l'operazione non riesce perfettamente a causa delle ridotte dimensioni dell'arteria polmonare, ma la piccola paziente riesce a sopravvivere per alcuni mesi. Successivamente, sottoponendo con successo al trattamento due bambini di sei e undici anni, la fama del chirurgo a livello mondiale si consolida: nel giro di un anno la “derivazione” (shunt) di Blalock-Taussig viene effettuata su più di duecento pazienti. Nel 1946 viene apportata una variante all'operazione per trattare una diversa malformazione congenita, la trasposizione dei grossi vasi (aorta e arteria polmonare): la settectomia atriale (Blalock-Hanlon shunt) permette al sangue di miscelarsi nell'atrio e non nell'arteria, come accade con la Blalock-Taussig.