In generale, il maggior difetto dei vaccini attenuati è che possono regredire nella forma virulenta, cosa che non accade nei vaccini inattivati. Nonostante i ceppi selezionati abbiano una bassa patogenicità, la grande capacità di mutare dei virus può portare in rari casi ad un loro riacquisto di azione patogena; un esempio è il ceppo Sabin 3, che in rarissimi casi può tornare virulento. Per questo motivo in molti paesi (tra cui l'Italia) si è deciso ad esempio di non somministrare più per la poliomielite il vaccino attenuato di Sabin, sostituendolo con il vaccino inattivato di Salk. 