Tanto le cellule normali che quelle tumorali necessitano di una vascolarizzazione che garantisca la disponibilità di ossigeno e sostanze nutritive. L'angiogenesi consiste nella creazione di nuovi vasi sanguigni a partire da quelli pre-esietenti ed è un processo complesso che di solito avviene sotto stretto controllo di fattori che la stimolano o la inibiscono. [170][171] L'angiogenesi è essenziale nell' embrione ma nell' adulto il suo ruolo fisiologico è limitato alla cicatrizzazione delle ferite e al ciclo riproduttivo femminile. [172] Il fattore fondamentale che regola il processo fisiologico di vascologenesi e di angiogenesi è il VEGF. [173][174][175] Come per i tessuti sani, anche per i tumori solidi l'accrescimento e la sopravvivenza dipendono dalla presenza di una estesa rete di vasi sanguigni. [177] L'angiogenesi patologica è essenziale per la progressione maligna di tumori solidi in quanto per potersi sviluppare il tumore deve conquistare l'accesso alla vascolarizzazione dell'ospite e creare una propria vascolarizzazione ( sotto i 2 mm si nutrono per semplice diffusione).Il VEGF è il mediatore fondamentale dell'angiogenesi e regola gli effetti di molti degli altri fattori coinvolti. [178] E' una glicoproteina che lega l'eparina e appartiena ad una sottofamiglia che comprende i fattori di crescita VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e il fattore di crescita piastrinico. Esistono almeno sette isoforme che si differenziano per l'affinità all'eparina; la predominante è VEGF165. Il VEGF legato all'eparina può essere rilasciato per effetto della Plasmina e quindi il VEGF disponibile al legame con i recettori delle cellule endoteliali deriva dalla secrezione di isoforme solubili e dal clivaggio di quelle lagate. [179] Il VEGF si lega principalmente a due recettori: VEGFR-1 e VEGFR-2. Legandosi al secondo stimola direttamente l'angiogenesi attivando una serie di vie di traduzione del segnale. [178,180] Il più importante fattore di regolazione del VEGF è l'ipossia ma esiste anche la sovraregolazione da eventi di trasformazione quali le mutazioni dei geni soppressori dei tumori. [181] Il VEGF svolge un ruolo cruciale nell'accrescimento della maggior parte dei tumori primari e del successivo processo di metastasi in quanto avvia l'angiogenesi e agisce come fattore di permeabilità vascolare permettendo la fuoriuscita di proteine plasmatiche con la formazione di uno stroma pro-angiogenico e con l'innalzamento della pressione interstiziale che impedisce alle molecole chemioterapiche di penetrare nei tessuti. [182][183] Molti studi hanno dimostrato che elevati livelli di VEGF sono fattori prognostici negativi. Il VEGF è così un potenziale bersaglio della terapia di molte neoplasie umane. [184] La traduzione del segnale può essere inibita agendo sia sul recettore che sul ligando ma gli anticorpi anti-VEGF sembrano più efficaci perchè si legano al VEGF impedendogli di legarsi ai recettori essendo altamente specifici e legando tutto il VEGF libero possono inibire completamente la stimolazione dei recettori. [185][186][187] Gli agenti anti VEGF sembrano migliorare la diffusione di altre terapie utilizzate in associazione comprese radioterpia per miglioramento dell'ossigenazione dei tessuti e chemioterapia per riduzione della pressione interstiziale. [188] Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca il VEGF, mediatore fondamentale dell' angiogenesi tumorale. [189] E' la versione umanizzata di A4.6.1 ed è per il 94% umana e il7% di origine murina. A4.6.1 è un anticorpo monoclonale anti-VEGF umano prodotto nel topo in grado di neutralizzare il VEGF umano legandosi ad un sito specifico di questa molecola. [190][191] La neutralizzazione del VEGF non permette il legame con i suoi recettori che così non possono essere attivati e determina pertanto l' inibizione dell'angiogenesi.Bevacizumab blocca il legame di tutte le isoforme del VEGF con i rispettivi recettori.In modelli preclinici Bevacizumab ha mostrato di esercitare un'attività sinergica in associazione a chemioterapia.Tutti gli studi condotti fino a ora nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da CCR metastatico indicano che l' aggiunta di Bevacizumab alla chemioterapia conferisce sempre un vantaggio in termini di sopravvivenza, sia globale che libera da progressione.- Bevacizumab. [195][196] -Bevacizumab in associazione a 5-FU/LV. L'aggiunta di bevacizumab a 5-FU/LV ha migliorato i risultati clinici in particolar modo a dosaggio di 5mg/Kg. Questa associazione è stata studiata anche in pazienti con CCR metastatico non pretrattato e non candidabili al trattamento con Irinotecan.La sopravvivenza globale mediana di questi pazienti è risultata più elevata di quelli trattati con 5-FU/LV + placebo ( 16,6 mesi vs 12,9 ). L'aggiunta di Bevacizumab in prima linea ha comportato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione ( da 5.5 mesi a 9,2). [197,[200][201] -Aggiunta di Oxaliplatino di seconda linea. I pazienti trattati prima con IFL + Bevacizumab e poi con Oxaliplatino di seconda linea hanno riportato una sopravvivenza globale più lunga, con una mediana di 25,1 mesi, rispetto a quelli non trattati con una terapia di seconda linea a base di Oxaliplatino. [194] Complessivamente, dati preclinici di tossicità indicano che Bevacizumab è verosimilmente ben tollerato. [192] Come previsto dal meccanismo di azione del VEGF, sono stati riscontrati alcuni effetti sulla fertilità femminile, a causa dell'inibizione della maturazione dei follicoli ovarici, sulla cicatrizzazione delle ferite e sull'accrescimento oseo, L'analisi dei dati degli studi clinici di fase II e III non ha dimostrato segni di esacerbazione della tossicità correlata alla chemioterapia. [195,[200][201] Il profilo degli effetti collaterali è stato ben delineato su una popolazione complessiva di oltr 1100 pazienti.Gli eventi avversi più frequenti sono: ipertensione, proteinuria, eventi tromboembolici arteriosi, effetti sulla cicatrizzazione delle ferite, eventi emorragici, perforazioni intestinali.Nell'insieme questi eventi possono avere esito fatale nell'1% circa dei pazienti.Ipertensione. L'ipertensione di qualsiasi grado si è verificata nel 22-32% dei pazienti. Nell'11-16% si è trattato di ipertensione di grado 3 che ha richiesto l'avvio di terapia anti-ipertensiva orale. Non segnalati casi di crisi ipertensive. Può manifestarsi in qualunque fase di trattamento. [198] Proteinuria. Proteinuria asintomatica è stata osservata nel 21,7-38% dei pazienti.La proteinuria non è associata a disfunzione renale e la forma grave è rara. Non richiede la sospensione del trattamento e migliora alla sua sospensione. [200][201] Tromboembolia Gli eventi tromboembolici arteriosi si sono verificati con maggior frequenza nei pazienti trattati con Bevacizumab (3,3% ) Si sono registrati accidenti cerebrovascolari, infarti del miocardio, attacchi ischemici transitori, emorragie subaracnidee e altri eventi. Pazienti con storia precedente di eventi tromboembolici e quelli con più di 65 anni hanno rischio maggiore di sviluppare eventi durante il trattamento.Cicatrizzazione delle ferite. Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico durante il trattamento possono manifestarsi complicanze nella cicatrizzazione delle ferite come deiscenza delle anastomosi o sansuinamenti lungo l'incisione chirurgica.Pazienti sottoposti a chirurgia almeno 28 giorni prima del trattamento non sembrano essere a maggior rischio di complicanze durante la somministrazione del farmaco. [199] Eventi emorragici. Si verificano con una certa frequenza. L'evento più comune è l'epistassi. Di solito si tratta di emorragie cutanee o mucose di scarso rilievo e di emorragie associate al tumore. [202] Perforazioni gastrointestinali. Evento raro ( 1,4-2% ) ma potenzialmente fatale.Pazienti con infiammazione intraaddominale possono essere ad incrementato rischio di perforazione.