Questo studio multicentrico, osservazionale, prospettico e spontaneo nato all'interno del TY-STOP 2, sull'esperienza del precedente lavoro di Clerico et al con il precedente TY-STOP 295 , ha permesso di approfondire lo studio dell'efficacia dello schema terapeutico EID, già ampiamente utilizzato tra i neurologi che si occupano di SM nel mondo, ma ancora carente di evidenze forti sull'effettiva sicurezza e non inferiorità rispetto allo schema terapeutico SID.Rispetto al 2014, anno in cui si svolse il primo studio TY-STOP, dove per la prima volta si mettevano a confronto pazienti che interrompevano la terapia con natalizumab e pazienti che continuavano la terapia dopo la 24esima somministrazione, dimostrando il netto effetto protettivo del farmaco nel prevenire recidive e/o attività di RMN, molte cose sono cambiate nello scenario terapeutico di un paziente affetto da SM. Sono stati approvati diversi farmaci per il trattamento della SMRR come l'alemtuzumab, l'ocrelizumab o la cladribina. Questo cambiamento del panorama terapeutico è da tenere in considerazione, dato che a differenza del passato, nel quale i farmaci disponibili in caso di sospensione erano INF, GA e fingolimod, oggi è disponibile un'ampia scelta, anche di seconda linea come ad esempio. Nonostante ciò, i dati relativi all'efficacia dei farmaci di seconda linea resta tutt'ora piuttosto limitata.La necessità di passare ad un'altra DMT dopo il natalizumab deriva dall'evidenza di aumentato rischio di recidiva e di ripresa di malattia in caso di sospensione 266 . Con queste condizioni, sono stati studiati vari approcci da adottare alla sospensione: la vacanza terapeutica, il passaggio ad altre terapie, l'utilizzo di terapia corticosteroidea pulsata. Ma come dimostrato dalle revisioni di letteratura di Clerico et al, la vacanza terapeutica, così come la terapia a base di corticosteroidi non sono raccomandate 256 . Per quanto riguarda il passaggio ad un'altra terapia, il passaggio ad una terapia di prima linea è paragonabile alla vacanza terapeutica, mentre tra le terapie di seconda linea, il fingolimod sembrerebbe essere una opzione valida in termini di efficacia 216 .L'altra opzione studiata è stata proprio l'EID oggetto di questa tesi.L'efficacia clinica dell'EID sperimentata nel nostro studio, mostra degli aspetti interessanti per il clinico neurologo, che dinanzi alla scelta che si pone raggiunta la 24esima somministrazione di natalizumab del paziente, deve decidere il miglior approccio terapeutico. L'estensione dell'intervallo di somministrazione della dose, da uno standard di 4 settimane ad un intervallo esteso >5.5 settimane, che che nell'ambito del nostro studio ha avuto una mediana di 6.2 settimane, mostra un'effettiva e forte evidenza di non inferiorità, forte della popolazione numerosa (n=360) e dei protocolli di reclutamento dei pazienti nell'ambito dello studio TY-STOP 2. L'ARR di 0.042 per il SID non è risultato superiore al regime terapeutico EID con un ARR di 0.007, a dimostrazione, come confermato anche dalla letteratura, di come il rapporto rischio/beneficio per i pazienti clinicamente e radiologicamente stabili è favorevole ad una modifica sistematica dell'intervallo dose, permettendo un miglior controllo della malattia anche oltre la 24esima somministrazione. La sicurezza della scelta, ambito di dibattito, viene ad essere confermata dal fatto che la totalità della popolazione in regime EID (n=139) non ha manifestato effetti avversi o complicanze, come la temuta PML o la riattivazione della malattia.Sicuramente i promettenti dati finora raccolti, dovranno essere ampliati in casistica ed estensione temporale, per essere ulteriormente studiati e comprovare quello a cui i nuovi studi ci stanno indirizzando.Il regime posologico EID è stato studiato, come detto precedentemente, anche da Ryerson et al 300 che hanno condotto uno studio su 905 pazienti trattati con il protocollo EID, confrontandoli con 1099 pazienti trattati con il protocollo tradizionale SID, in cui tra i due gruppi non sono state rilevate differenze in termini di efficacia. Gli autori inoltre suggerirono pur non avendo evidenziato una differenza statisticamente significativa, che l'EID potrebbe associarsi ad un minor rischio di PML 300 .L'attuale panorama terapeutico offre quindi la possibilità agli specialisti di adattare al meglio la terapia in base alle caratteristiche della malattia, le preferenze del paziente e in base al rapporto rischiobeneficio calcolato sul singolo individuo. Nonostante ciò, il processo decisionale che segue all'interruzione del natalizumab risulta ancora insidioso e sono necessari ulteriori dati clinici per ottimizzare l'utilizzo delle terapie di seconda linea.Un altro importante cambiamento riguarda la conoscenza della PML. Da quando il natalizumab è stato riammesso in commercio nel 2006, la prevalenza della PML nei pazienti trattati con questo farmaco è progressivamente aumentata, 756 casi al 7 dicembre 2017 314 . Di pari passo è aumentata l'attenzione dei neurologi verso tale complicanza. Recentemente, il rischio potenziale per ciascun paziente di sviluppare PML è stato ricalcolato 214 , si è modificato il sistema di stratificazione dei pazienti ed è stato proposto un nuovo algoritmo per il monitoraggio radiologico 281 .L'indice anticorpale anti-JCV ha assunto negli ultimi anni, un ruolo sempre più importante nel determinare il rischio di sviluppare la PML 237 . Infatti, rappresenta un valido strumento per il monitoraggio dei pazienti trattati con natalizumab, ma può anche essere molto utile nel guidare la scelta della terapia più adeguata al paziente, prima di iniziare un qualsiasi trattamento modificante il decorso.Nonostante tutte queste prerogative, il natalizumab resta il farmaco più efficacie nell'SMRR. L'utilizzo dell'EID, nello studio condotto all'interno del TY-STOP 2 conferma ulteriormente l'efficacia del farmaco anche con regimi posologici diversi. Questa osservazione ad ulteriore conferma delle precedenti, insieme all'evidenza di riduzione del rischio di PML 300,317 con somministrazioni EID, per la quale è necessario continuare la ricerca relativa alla prevenzione e al trattamento al fine di migliorare ulteriormente il rapporto rischio-beneficio del natalizumab, supporta la necessità di studi randomizzati data l'attendibilità maggiore per cambiare il protocollo di somministrazione del farmaco definitivamente, in piena sicurezza per i pazienti.