Nel 1991 Kremer et al. dimostrarono che la presenza di un'espansione instabile della sequenza trinucleotidica CCG nella regione 5' non tradotta del gene FMR1 è alla base della Sindrome dell' X Fragile, la causa più frequente di ritardo mentale nei soggetti di sesso maschile, associato alla presenza di un'espansione superiore a 200 CCG sul gene, mentre un normale cromosoma X possiede all'incirca 40±25 copie della tripletta. fornito prove del ruolo inibitorio degli alleli premutati nella traduzione, analizzando i profili polisomici delle linee di cellule linfoblastoidi provenienti dai portatori della premutazione: i loro risultati dimostrano che l'efficienza della traduzione del mRNA FMR1 si riduce progressivamente con l'aumento del numero di espansioni della tripletta CGG. In ogni caso il meccanismo attraverso il quale le ripetizioni CGG inibiscono la traduzione non è ancora conosciuto.È noto che le triplette ripetute di RNA possono formare "hairpins" di RNA stabili, La presenza di lesioni simmetriche della sostanza bianca a livello dei peduncoli cerebellari medi è un reperto frequente riscontrabile alla RMN encefalo. Queste lesioni sono caratterizzate da iperintensità di segnale nelle sequenze DP-T2 e da ipointensità in DP-T1 a livello della sostanza bianca profonda degli emisferi cerebellari e dei peduncoli cerebellari medi, con risparmio dei nuclei dentati. Nella maggioranza dei pazienti è presente anche atrofia cerebellare e atrofia corticale generalizzata, con una severa perdita di volume cerebrale in alcuni affetti.   et al., 1995;Schols et al., 1997;Geschwind et al., 1997;Silveira et al., 1996;Maruyama et al., 1995;Giunti et al., 1998;Pareyson et al., 1998;Filla et al., 1999) La relazione tra la neurodegenerazione delle SCA e il sistema proteasoma ubiquitinadipendente (UPS), il principale apparato cellulare con il compito di degradare le proteine ripiegate in modo aberrante, è evidenziata dai ritrovamenti di aggregati proteici ubiquitinapositivi negli studi neuropatologici (Ross e Poirier, 2004). In aggiunta, c'è evidenza che alcune atassine, come le atassine 1, 3 e 7, siano suscettibili di ubiquitinazione e siano dirette al proteasoma per la degradazione e la clearance (Cummings et al., 1999;Matilla et al., 2001;Chai et al., 2004). L'anormale aggregazione attuata dal tratto poliglutaminico espanso potrebbe portare a difficoltà nel processo di riconoscimento e degradazione da parte del proteasoma e quindi ad una conseguente diminuita clearance delle proteine mutate. Ulteriori evidenze indicano che le espansioni poliglutaminiche e gli aggregati possano anche diminuire 52 la funzionalità dell' UPS. Per esempio, l'atassina 1 con sequenza poliglutaminica espansa sembra in grado di diminuire l'attività del proteasoma nelle colture cellulari (Park et al., 2005). Nella SCA3, l'atassina 3 è una cisteina-proteasi ubiquitina-specifica associata al proteasoma (Chai et al., 2004;Nicastro et al., 2005). Essa de-ubiquitinizza le proteine che presentano il legame a catene poliubiquitiniche, attraverso numerosi motivi di interazione con l'ubiquitina (UIMs) all'interno del dominio Josephin, che è localizzato vicino al tratto polyQ.  et al., 1998;Cummings et al., 2001;Bonini, 2002).