Alcune osservazioni dimostrano la presenza di due o più popolazioni eritrocitarie: al test di Ham si ottengono due tipi di popolazioni, l'una lisabile e l'altra resistente alla lisi complemento-mediata, e lo stesso risultato si ottiene alla citofluorimetria se ricerchiamo il CD59 tramite anticorpo monoclonale. Cloni cellulari PIG-A negativi sono peraltro stati ritrovati anche in soggetti sani senza emoglobinuria. Da quest'osservazione si desume che la presenza della sola alterazione genetica nella cellula emopoietica non è sufficiente a determinare la PNH. In sostanza, l'espansione clonale a partire da una singola cellula del clone PIG-A negativo è dovuta al fatto che la cellula mutata è capace di resistere a un qualche insulto, probabilmente di natura immunitaria (le cellule dell'emoglobinuria, a differenza di quelle normali, sembrano infatti incapaci di attivare le cellule NK), nei confronti del quale invece la cellula normale è sensibile. In effetti, si ritiene che possa esistere un collegamento della EPN con le condizioni di insufficienza midollare primitiva immunomediata: il clone PIG-A negativo sarebbe infatti selezionato in quanto resistente all'insulto e potrebbe quindi dare origine alla progenie PIG-A negativa.