La principale preoccupazione circa la sicurezza delle benzodiazepine come estazolam, in particolare delloro uso cronico, è la possibilità che si instauri una dipendenza da benzodiazepine, cui fa inevitabilmente seguito la successiva sindrome da sospensione di benzodiazepine, che può verificarsi anche a seguito di interruzione dell'assunzione di estazolam. Una revisione della letteratura ha messo in evidenza che l'uso a lungo termine di benzodiazepine simili ad estazolam è associato all'insorgenza di fenomeno di tolleranza al farmaco, tossicodipendenza, effetto insonni da rimbalzo, ed altri effetti negativi legati a disturbi a carico del sistema nervoso centrale (SNC).