Il ruolo del microambiente tumorale nel determinare la risposta immunitaria adattativa contro il tumore venne scoperto addirittura prima della teoria dell'immunità. Nel 1960 infatti George Klein e colleghi riuscirono ad immunizzare dei topi di laboratorio contro un tumore precedentemente eradicato da essi. Il gruppo indusse in questa popolazione target un sarcoma per mezzo di un carcinogeno (il metilcolantrene) e ne rimossero la lesione primaria chirurgicamente. Successivamente immunizzarono gli stessi topi con cellule tumorali irradiate artificialmente provenienti dal loro stesso tumore e dimostrarono la presenza di una risposta immunitaria in seguito ad una seconda iniezione di cellule tumorali autologhe ancora vive (non irradiate). Con questo esperimento si dimostrava che il sistema immunitario fosse in grado di rispondere in maniera specifica e altamente selettiva a seconda dell'individuo e in base a condizioni diverse. Ad esempio, in alcuni topi immunizzati la risposta immunitaria non riusciva ad eliminare il tumore primario, probabilmente a causa del microambiente tumorale. funzionalmente analogo a quello di alcuni tessuti (come ad esempio l'occhio).