Gli inibitori di pompa protonica o IPP (omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo, …) inibiscono la secrezione acida gastrica agendo selettivamente sulla ATPasi H + /K + delle cellule parietali gastriche. A differenza degli antagonisti dei recettori H 2 , l'inibizione della secrezione acida gastrica da parte degli IPP è indipendente dal meccanismo di stimolazione. In ambienti ad elevata acidità, la protonazione della molecola esita in una serie di reazioni che portano infine alla produzione della forma attiva dell'IPP. Una volta legato in maniera covalente, l'enzima H + /K + ATPasi perde la sua funzionalità e l'attività riprende soltanto in seguito alla sintesi da parte delle cellule parietali gastriche di nuovi enzimi H + /K + ATPasi.Negli adulti, il turn-over della H + /K + ATPasi è costante, con emivita di circa 48 ore. Il ritmo di questo turn-over è sconosciuto nei lattanti e nei bambini, ma è probabile che esso sia più rapido. Il migliore accesso del farmaco presso la H + /K + ATPasi situata sul versante luminale della membrana secretoria delle cellule parietali gastriche è fornito dal pasto, che costituisce il più potente evento fisiologico che induce l'esteriorizzazione della H + /K + ATPasi. Gli IPP vengono preparate come capsule o compresse; la forma liquida è disponibile negli Stati Uniti. In tale forma l'assorbimento comincia soltanto nell'ambiente più basico del duodeno. Gli IPP sono quasi completamente assorbiti nel piccolo intestino. Nonostante siano stati pubblicati numerosi studi sugli adulti, esistono ancora pochi studi sui lattanti. Sono attualmente in corso trial di efficacia e studi su farmacodinamica e farmacocinetica. Circa il 40% dei bambini risponde ad un dosaggio di 0,73 mg/kg (equivalenti a 17 mg/m 2 ), un altro 26% risponde ad un dosaggio di 1,44 mg/kg, ed il 35% non risponde neanche a questo dosaggio raddoppiato (88) . L'omeprazolo è stato utilizzato in studi pediatrici con dosaggi che variano da 5 a 80 mg/die (0,2 -3,5 mg/kg/die) per periodi che variano da 14 giorni a 36 mesi. Nel complesso, sia per ciò che riguarda l'omeprazolo che il lansoprazolo, gli studi su bambini attualmente disponibili mostrano che nei pazienti con adeguata soppressione acida gastrica, il tasso di guarigione dell'esofagite peptica è superiore al 75% dopo un periodo tra le 4 e le 8 settimane di trattamento; con la stessa frequenza si verifica il miglioramento dei sintomi clinici. Gli IPP sono altamente selettivi ed efficaci nella loro azione e possiedono pochi effetti collaterali a breve e lungo termine. Gli IPP vengono metabolizzati a livello dell'epatocita a opera delle isoforme CYP2C19 e CYP3A4 del citocromo P450 con produzione di metaboliti inattivi (sulfide-, sulfone-ed idrossimetaboliti) che vengono escreti con le urine. Andersson e collaboratori hanno riscontrato una significativa differenza del T 1/2 tra i bambini tra 1 e 6 anni di età ed i bambini tra i 7 ed i 12 anni di età, con un incremento del metabolismo dell'omeprazolo nel gruppo di più giovane età (89) . Nei neonati di meno di 10 giorni di età, Andersson e collaboratori hanno riportato un T 1/2 prolungato per l'omeprazolo somministrato per via endovenosa (90) . Questa variabilità del metabolismo correlata all'età non è stata segnalata a proposito del lansoprazolo, sul quale sono disponibili dati principalmente su soggetti tra 1 e 17 anni. Al di là delle modificazioni che si verificano con la crescita, i parametri di farmacocinetica nei bambini come negli adulti potrebbero essere influenzati dalla variabilità genetica del sistema enzimatico. Infatti, l'isoforma CYP2C19 mostra un conosciuto polimorfismo genetico, e sono state dimostrate differenze su base genetica anche per quanto riguarda il metabolismo di pantoprazolo, omeprazolo e lansoprazolo. I soggetti con elevato metabolismo potrebbero trarre beneficio da un dosaggio doppio anziché da uno singolo.Gli IPP sono ben tollerati dalla maggior parte dei pazienti. I principali effetti collaterali sono rappresentati da cefalea da lieve a moderata, dolore addominale, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche lievi aumenti dei livelli di transaminasi ed occasionali squilibri elettrolitici. Un periodo prolungato di ipocloridria potrebbe condurre ad un'eccessiva crescita batterica gastrica come dimostrato negli adulti e nei neonati (91) . Gli effetti clinici di questa proliferazione restano poco chiari, sebbene sia stato riscontrato un incremento delle infezioni nosocomiali (soprattutto respiratorie) in pazienti critici. La soppressione acida a lungo termine potrebbe promuovere la produzione di composti di N-nitrosamina nello stomaco, secondariamente all'aumentata proliferazione batterica. Secondo alcuni Autori, questi composti potrebbero rivestire a lungo termine un ruolo cancerogeno.Dati sperimentali su ratti neonati hanno destato preoccupazione a proposito dell'effetto degli aumentati livelli di gastrina (aumento di 2 o 5 volte nella metà dei pazienti trattati) sulla mucosa gastrica. Gli effetti trofici della gastrina sono costituiti dalla stimolazione della popolazione di cellule simil-enterocromaffini (enterochromaffin-like cell, ECL) e dall'iperplasia della massa di cellule parietali. In animali trattati a lungo termine con alte dosi di omeprazolo o di antagonisti dei recettori H 2 è stata osservata l'insorgenza di tumori carcinoidi. Tuttavia, per ciò che riguarda gli umani, è stato segnalato un tumore carcinoide in un solo adulto. Lo sviluppo dell'adenocarcinoma gastrico o del colon si è dimostrato indipendente dall'azione trofica della gastrina sull'epitelio dell'apparato digerente in studi di sicurezza su animali e adulti. Tuttavia, sono stati segnalati polipi fundici e noduli in bambini e adulti in terapia con omeprazolo per più di 6 mesi (92) .Ricerche in vitro hanno dimostrato che l'attività osteoclastica potrebbe essere inibita dall'omeprazolo senza alcuna influenza sul turn-over osseo nei bambini durante trattamento a breve termine. In generale, l'utilizzo a lungo termine degli IPP nei bambini sembra essere relativamente sicuro nonostante questi farmaci possano potenzialmente indurre molti effetti collaterali.Per riassumere, gli inibitori di pompa protonica sono studiati in maniera insufficiente per ciò che riguarda la GERD nei lattanti. Gli studi dovrebbero concentrarsi specialmente sugli effetti collaterali quali l'impatto sulla flora gastrointestinale e le sue conseguenze nutrizionali nell'ambito dell'assorbimento del calcio e della vitamina B 12 .