Le mutazioni responsabili riguardano il gene per l'enzima ADA, sono spesso di tipo puntiforme e sono localizzate sul cromosoma 20 nella regione q13 ma sono state individuate anche delezioni a livello del promotore. Esistono alcune mutazioni in grado di dare origine ad un enzima dotato d'una parziale attività che può determinare la comparsa dell'immunodeficienza, spesso più lieve, in età tardiva.