Valdecoxib, come anche altre molecole appartenenti ai "coxib", si caratterizzava per l'inibizione selettiva dell'isoforma 2 dell'enzima ciclossigenasi (COX-2). L'inibizione della COX-2 determinava una riduzione della formazione di prostaglandine (PG) a partire dall'acido arachidonico. Le prostaglandine esercitano diverse funzioni e fra queste in particolare svolgono un ruolo nell'infiammazione. Valdecoxib inibiva la sintesi dei mediatori prostanoidi coinvolti nel dolore, nell'infiammazione e nella febbre. La molecola esercita un'azione decisamente meno marcata sull'attività dell'isoforma 1 (COX-1) dell'enzima ciclossigenasi. L'azione selettiva sulla ciclossigenasi 2 comportava una riduzione della tossicità gastrointestinale del farmaco rispetto ad altri inibitori non selettivi. Valdecoxib quindi sarebbe stato associabile una più bassa incidenza di sanguinamento dal tratta gastrointestinale superiore, ma gli studi compiuti sul farmaco evidenziarono che, come per il rofecoxib, il trattamento aumentava il rischio di andare incontro ad infarto miocardico ed ictus, specie quando a lungo termine.