Richiede sei o sette proteine Cas per il legame al crRNA, analogamente ai sistemi di tipo I. I sistemi di tipo III esaminati in "S. solfataricus" e "P. furiosus" possono riconoscere il mRNA del fago (piuttosto che il suo DNA): questo rende i sistemi III capaci di riconoscere "non-self" anche sotto forma di RNA (e dunque di riconoscere anche genomi di fagi basati su RNA).