L'effetto collaterale principale della fenilefrina è l'ipertensione. Le persone affette da ipertensione arteriosa generalmente dovrebbero evitare i prodotti che la contengono. Poiché questo farmaco è un'ammina simpaticomimetica senza attività β-adrenergica, la sua assunzione non aumenta la forza di contrattilità e la gittata del muscolo cardiaco. Può aumentare la pressione sanguigna con conseguente rallentamento della frequenza cardiaca, attraverso la stimolazione dei barocettori vascolari (probabilmente carotidei). Un effetto collaterale di comune riscontro, durante la somministrazione endovenosa, è la bradicardia riflessa. Le gocce oculari a bassa concentrazione non causano variazioni della pressione sanguigna e le variazioni con le gocce più alte non durano a lungo.