Età: il rischio neoplastico aumenta rapidamente con l'età durante tutto il periodo fertile, raddoppiando ogni 10 anni fino al raggiungimento della menopausa.Successivamente l'incidenza cresce a velocità ridotta [2].Fattori di rischio genetico: lo stroma fibroso radiodenso interlobulare della donna giovane è progressivamente sostituito da tessuto adiposo radiotrasparente [4].Anche la proliferazione delle cellule neoplastiche è condizionata dalla stimolazione ormonale: è stato dimostrato che il decremento degli estrogeni endogeni circolanti mediante ovariectomia riduce fino al 75% il rischio di sviluppare un tumore maligno mammario. Anche le cellule neoplastiche, infatti, esprimono numerosi recettori ormonali, i cui ligandi sono estrogeni, progesterone, androgeni, glicocorticoidi, prolattina, tiroxina, insulina e molteplici fattori di crescita (GFs) [5]. Alcuni di questi recettori sembrano inoltre implicati nel meccanismo con cui si stabilisce l'ormonoresistenza. Complesse vie di segnale tra questi ormoni, recettori e GFs regolano la crescita e lo sviluppo tumorale, da cui derivano le basi razionali dell'ormonoterapia nel carcinoma mammario [6].I principali recettori ormonali espressi dal tessuto ghiandolare mammario sono i recettori estrogenico, progestinico ed androgenico. Una più approfondita conoscenza della struttura dei recettori steroidei, dei loro ligandi e dei meccanismi con cui esercitano i loro effetti ha permesso negli anni di caratterizzarne la funzione:1. Gli estrogeni ed il recettore estrogenico (ER). Gli estrogeni (estradiolo) sono i principali ormoni sessuali femminili, principalmente prodotti dai follicoli ovarici, dal corpo luteo e dalla placenta. Altri organi e tessuti (fegato, ghiandole surrenaliche, tessuto adiposo) possono produrre estrogeni in piccole quantità: queste fonti secondarie sono le uniche disponibili per l'uomo e per la donna in post-menopausa. Il precursore degli estrogeni è l'androstenedione, derivante a sua volta dal colesterolo, secondariamente convertito in estradiolo dall'enzima aromatasi. La principale funzione svolta dagli estrogeni consiste nel regolare la maturazione sessuale intervenendo nello sviluppo dell'apparato genitale: in particolare, regolano lo sviluppo della mammella e intervengono nella regolazione del ciclo mestruale, mantenendo complessivamente le caratteristiche femminili secondarie [1].ER appartiene ad una superfamiglia di recettori nucleari steroidei che comprende gli ormoni tiroidei, la vit.D e l'acido retinoico. La struttura proteica di ER consiste di un DBD 3 , di un LBD 4 e di due domini di attivazione trascrizionale (AF-1 e AF-2). Esistono due isoforme di ER, ERα ed ERβ, codificate da due geni diversi, siti rispettivamente nel cromosoma 6 e 14 [7], entrambe di fondamentale importanza per il corretto sviluppo morfo-funzionale della mammella. ERα è espresso nell'utero, nell'ovaio, nell'endometrio e nel tessuto mammario sia normale che neoplastico, dove è presente prevalentemente nelle cellule epiteliali a livello nucleare. Nella mammella normale l'isoforma ERβ è presente sia nelle cellule epiteliali che nelle cellule stromali. Recenti studi, inoltre, ne hanno dimostrato l'espressione nello stroma delle lesioni fibroepiteliali (fibroadenomi e tumori filloidi) [8].Non è ancora chiaro quanto effettivamente l'isoforma ERβ sia implicata nello sviluppo e nella progressione del cancro mammario, ma è noto che nei tumori che non esprimono il recettore progestinico è presente una sovraregolazione di ERβ m-RNA, condizione che si associa ad una resistenza all'ormonoterapia con tamoxifene [9].