Quando la condizione di scarsità di riserve di carboidrati si protrae, come o nella privazione quasi totale di soli carboidrati (dieta chetogenica) o nella fase di digiuno prolungato (oltre i due/tre giorni), i tessuti glucosio-dipendenti iniziano ad assumere glucosio unicamente dalla conversione di altri substrati energetici per via glucogenetica dal fegato, mentre il SNC in parte dai corpi chetonici. Dopo circa due giorni viene incrementato da parte del fegato il processo di chetogenesi, il quale prevede la produzione di corpi chetonici (acetone, acido acetoacetico, acido β-idrossibutirrico) a partire dalla degradazione degli acidi grassi. Il fegato non può utilizzare corpi chetonici, che quindi vengono direzionati verso tessuti extra-epatici come il cervello e il muscolo scheletrico per il loro utilizzo energetico. In altre parole, il metabolismo dei corpi chetonici sostituisce una gran parte della richiesta di glucosio da parte del cervello, risparmiando di conseguenza massa muscolare. In questa fase quindi il cervello inizia ad utilizzare prevalentemente i corpi chetonici, in modo da mantenere disponibile il glucosio per gli altri tessuti glucosio-dipendenti come il midollo osseo e gli eritrociti (globuli rossi), cellule in grado di ricavare energia solo per via anaerobica glicolitica e che non possiedono mitocondri, e rimangono dipendenti dalla sua captazione per produrre energia. Dal terzo giorno di chetosi a tre settimane di digiuno, il cervello aumenta gradualmente l'utilizzo di chetoni arrivando a ricavare fino al 75% dell'energia totale da essi. Sembra che il principale ruolo dei chetoni sia proprio quello di fornire energia al cervello con substrati non glucidici di origine lipidica. La ridotta captazione del glucosio da parte del cervello causa una minor necessità di tale molecola, dunque un generale ridotto apporto di glucosio per gluconeogenesi, e quindi una sensibile riduzione della proteolisi (catabolismo proteico) del muscolo. Il passaggio all'utilizzo di chetoni al posto del glucosio da parte del cervello porta a ridurre le richieste totale di glucosio a 40 grammi al giorno, mentre l'energia che era fornita dagli altri 60-75 grammi di glucosio è ora apportata dai chetoni. Nel digiuno protratto si assiste così ad una progressiva perdita del tessuto adiposo, ed una maggiore conservazione del tessuto muscolare. Dal momento che il catabolismo dei trigliceridi (lipolisi) fornisce circa 18 grammi di glucosio al giorno (tramite la conversione del glicerolo per gluconeogenesi), il catabolismo proteico muscolare viene limitato a 20 grammi al giorno. La chetogenesi è resa possibile dalla riduzione delle concentrazioni di insulina circolante e dall'aumento di quelle del glucagone. Quindi dopo due giorni circa di digiuno, l'assunzione di glucosio è quasi esclusivamente a carico dei tessuti glucosio-dipendenti, ma la produzione di glucosio viene notevolmente ridotta a causa del sopravvento della chetogenesi, che finisce per prevalere definitivamente sulla gluconeogenesi epatica e renale, dopo circa 20/24 giorni, mantenendosi inalterata col prolungamento del digiuno. Analogamente allo stato di gluconeogenesi, gli ormoni coinvolti in questo processo energetico sono principalmente, il glucagone, le catecolamine, il cortisolo il GH i quali sopravvengono soprattutto in carenza di insulina, e che si incaricano di mantenere l'omeostasi glicemica contrastando l'ipoglicemia.