La rapamicina e l'everolimus (RAD), derivato della rapamicina con meccanismo d'azione analogo che ha iniziato ad essere utilizzato come farmaco immunodepressore a partire dal 2005, fanno parte della categoria degli inibitori mTOR ed il loro potere immunodepressivo è legato alla capacità di interferire con la trasduzione del segnale generato dal recettore per l'IL2La rapamicina è il farmaco immunodepressore che meglio concilia aspetti di efficacia immunodepressiva e sicurezza iatrogena così da farlo prevedere in regola per essere destinato a giocare un ruolo importante sia nel trapianto di rene che verosimilmente anche nel trapianto di altri organi solidi.I dati sul trapianto di fegato e cuore cominciano ad essere degni di nota ed anche nel trapianto di polmone e pancreas il suo uso non è più sporadico.Ha iniziato a rivestire un ruolo rilevante nel protocollo immunodepressore come mezzo per poter minimizzare le dosi degli inibitori delle calcineurine, senza ridurre l'effetto immunodepressore 38 . Infatti, gli inibitori delle calcineurine sono stati, nel trapianto di rene, i principali farmaci utilizzati fin dal 1980 poiché sono in grado di ridurre l'incidenza del rigetto precoce, ma, nello stesso tempo, il loro uso può essere gravato da effetti nefrotossici che non si riscontrano con l'utilizzo della rapamicina 42 .Protocolli con rapamicina ab initio in associazione a dosi ridotte di inibitori È per questo che tale lattone macrolide è stato chiamato "rapamicina" 38 .Nel 1999 è stato approvato come agente immunodepressore in USA ed un anno dopo in Europa.La rapamicina è un lattone macrolide idrofobico, la sua formula molecolare è C15H79NO13.La rapamicina è dotata di un meccanismo d'azione specifico: blocca la proliferazione cellulare senza inibire l'attività della calcineurina fosfatasi, un enzima della via d'attivazione calcio-calmodulina dipendente.Agisce sul sistema immunitario interferendo con il segnale post-recettoriale dell'interleuchina 2 (IL-2). Questo effetto si traduce nel blocco del passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo dei linfociti T, la cui proliferazione, di conseguenza, ne viene inibita 39 .Numerosi studi, effettuati nell'ultimo decennio su colture cellulari di mammifero, hanno definito alcuni dei meccanismi cellulari e molecolari alla base degli effetti immunodepressori della rapamicina.Questi studi hanno dimostrato che la rapamicina agisce principalmente durante la seconda fase della risposta alloantigenica.In particolare, l'interruzione della trasduzione del segnale nel linfocita T, innescato dalle citochine e dai fattori di crescita, determina il blocco del ciclo cellulare della cellula T nella fase di passaggio G1/S. Studi in vitro hanno dimostrato che la rapamicina inibisce non solo la risposta all'IL-2 ma anche all'IL-4 e IL-6, attraverso un meccanismo diverso da quello di altri agenti immunodepressori.La rapamicina si lega ad un recettore intracellulare rappresentato dalla proteina 12 legante l'FK (FKBP12), una proteina ubiquitaria del citosol. Si forma, così, un "complesso inibitore" che conduce all'arresto del ciclo cellulare.Il complesso rapamicina-FKBP12 inibisce una via di segnale calcioindipendente attraverso il legame diretto e l'inibizione di due specifici enzimi bersaglio, denominati TOR1 e TOR2; in questo modo blocca l'attivazione del complesso ciclina D1 -CDK4, necessario per la transizione dalla fase G1 alla fase S. Inoltre, inibisce la fosforilazione, indotta dall'IL-2, delle chinasi p70 e p34, cruciali nella regolazione della progressione del ciclo cellulare, accelera il turnover della ciclina D1 e inibisce la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRB) 40 . La rapamicina, quando è usata insieme ad altri farmaci nella terapia immunodepressiva di induzione del trapianto di rene, è associata ad una buona sopravvivenza del paziente e del trapianto e ad una bassa percentuale di rigetti acuti. Il più frequente effetto avverso della rapamicina è quello esercitato sul metabolismo dei lipidi.