Nel mondo intero l'infezione da HCV costituisce un importante problema di sanità pubblica con circa 170 milioni di individui cronicamente affetti [1] (Figura 2.8). La maggior parte dei dati che contribuisce a questa stima di prevalenza è tuttavia basata su studi di popolazioni di donatori di sangue, i quali rappresentano una popolazione accuratamente selezionata ed è quindi probabile che questi numeri siano sottostimati poiché popolazioni ad alto rischio quali carcerati, istituzionalizzati e senza-tetto non sono stati inclusi in tali analisi di prevalenza [14,27] .La prevalenza di sieropositività per anticorpi anti-HCV (che tiene conto delle infezioni persistenti, che rappresentano il 75% e della maggior parte di quelle pregresse, che costituiscono il 25%) varia molto tra i diversi Stati. Dallo 0,01% della Gran Bretagna e della Scandinavia [28] al 19% dei donatori di sangue Egiziani passando per l'1,8% degli USA, il 3% dell'Italia e le alte prevalenze del Sud d'Italia, della Spagna, dell'Europa centrale e del Giappone [14] (Figura 2.9 e Figura 2.10).  Nonostante ci siano oggi più diagnosi di epatiti da HCV, l'incidenza di nuovi casi è notevolmente diminuita negli ultimi anni per l'introduzione di test di screening per l'HCV sul sangue di donatori (a partire dal 1989 negli Stati Uniti e dal 1991 in Italia) [28] e la maggiore informazione tra i tossicodipendenti [27] .Attualmente la via di contagio principale nei pazienti cronicamente infettati negli Stati Uniti (Figura 2.11) è sicuramente quella parenterale. Tra le diverse modalità di contagio parenterale circa il 65% dei pazienti con epatite C cronica riferisce una storia di abuso di droga, il 15% una storia di trasfusione di sangue o emoderivati prima del 1989 e una piccola percentuale trattamenti medici (pratiche iniettive con aghi non sterili, trattamenti odontoiatrici, agopuntura), esposizione nosocomiale (ferite da ago), uso di droghe via mucosa nasale, piercing e tatuaggi [27] .Per quanto riguarda la trasmissione sessuale, essa costituisce il 15% dei casi di infezione.Tale via di contagio è tuttavia controversa: da un lato si riscontra un'alta prevalenza tra gli omosessuali, in persone con comportamenti sessuali promiscui e in soggetti con malattie sessualmente trasmesse, dall'altro sembra che nelle coppie monogame sia praticamente assente e si pensa che i casi supposti tali siano attribuibili ad altre cause quali: condivisioni di rasoi da barba, forbici per le unghie e spazzolini da denti (trasmissione parenterale inapparente). Pertanto i Centri per il controllo e la prevenzione negli USA non consigliano il cambiamento di pratiche sessuali (preservativo) in tali coppie, ma sconsigliano le condivisioni degli oggetti suddetti [27] .Per quanto riguarda invece la trasmissione verticale essa si realizza in circa il 3-7% di neonati di madri infette ed è correlata fortemente con la viremia e quindi anche con la immunodepressione da virus HIV. La trasmissione non può essere in alcun modo prevenuta e pertanto parto cesareo, trattamento del neonato con immunoglobuline, astensione dall'allattamento (sempre che non ci siano lesioni del capezzolo) non sono indicati nella prevenzione. Di tutti i neonati infetti alla nascita il 50% eradica completamente il virus e il trattamento medico della donna in gravidanza è controindicato [27] .Infine, nel 10% dei casi non può essere identificata la sorgente d'infezione. In Italia la situazione epidemiologica attuale sembra essere paragonabile in generale a quella degli USA, sia nei dati di incidenza e prevalenza, sia per quanto riguarda le modalità di contagio. Tuttavia bisogna annotare qualche precisazione.Innanzitutto bisogna premettere che, nelle decadi seguenti alla Seconda Guerra mondiale, i trattamenti parenterali diventarono via via più diffusi, includendo tra essi non solo gli antibiotici ma anche trattamenti vitaminici, ricostituenti, epato-protettori, vaccinazioni ed altri. I candidati a tali trattamenti erano costituiti da malati cronici, individui gracili, pazienti "anemici" e con problemi epatici e le iniezioni venivano eseguite da personale specializzato ma più spesso a casa da personale non sanitario. In questi ultimi casi in particolare, le siringhe di vetro venivano spesso condivise da familiari, vicini di casa o amici e "sterilizzate" mediante un breve periodo di esposizione all'acqua bollente [30] .Questa, come molte altri situazioni quali la condivisione di glucometri per la misurazione della glicemia, probabilmente rappresentano situazioni ideali per un'ampia diffusione del virus C che furono importanti in passato ma lo sono molto meno attualmente.Sembra provato infatti che negli ultimi 30 anni si sia verificato in Italia un mutamento della scena epidemiologica delle epatiti virali con una progressiva riduzione dell'incidenza delle infezioni, in particolare da HBV, HDV e HCV [31,32] e che le ragioni di tale cambiamento dell'epidemiologia e dei fattori di rischio correlati con l'epatite C possano essere così schematicamente sintetizzate:-miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie;-diffusione di efficaci misure preventive igienico-sanitarie;-modifiche dei comportamenti promiscui, soprattutto quelli più a rischio come quelli sessuali, a seguito della paura della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) da HIV e delle misure sanitarie per la prevenzione di quest'infezione;-miglioramento dei test diagnostici virologici sul sangue ed emoderivati in modo da rendere notevolmente più sicura la loro somministrazione a scopo terapeutico.Come conseguenza di tale fenomeno e a causa della lenta progressione dell'epatite cronica da HCV il peso relativo dei differenti fattori di rischio della popolazione sana attuale è sensibilmente diverso da quello della popolazione attualmente malata ma infettata 20 o 30 anni fa. Ciò sembrerebbe essere dimostrato da diversi studi che pongono in risalto fattori di rischio quali l'utilizzo di siringhe di vetro, l'ospedalizzazione, una precedente storia di tubercolosi (probabilmente per l'ospedalizzazione e i trattamenti sanitari prolungati), tutti ricollegabili a condizioni igienico-sanitarie peggiori di quelle attuali [30,33] (Figura 2.12). Gli studi di prevalenza di HCV su popolazione aperta in Italia sono purtroppo spesso di piccole dimensioni e limitati ad alcune aree geografiche. In uno studio condotto su campioni casuali di popolazione generale è stata trovata una prevalenza del 3,2% in alcune località del Nord Italia, dell'8,4 % in altre località del centro e del 16,2-12,6% in altre due differenti località dell'Italia meridionale [34][35][36][37][38][39][40][41] . Per quanto riguarda l'andamento per età, gli studi mostrano una prevalenza del 3% in età giovanile-adulta e del 12-40% nei soggetti al di sopra dei 50 anni.Dall'insieme di questi studi, effettuati soprattutto nel centro e nel Sud d'Italia, si può ricavare l'andamento della prevalenza di anti-HCV suddivisa nelle varie classi di età (Figura 2.13). Si può osservare la progressiva e graduale crescita percentuale con l'avanzare dell'età e il brusco incremento intorno ai 50 anni, soprattutto in alcune aree del Sud, dove troviamo elevatissime prevalenze in età avanzata, mentre nelle età infantili si trovano prevalenze estremamente più basse [42] . Nei bambini e negli adolescenti, infatti, la prevalenza di anti-HCV è molto bassa (0,4%), rispetto, per esempio, ai donatori di sangue (1,7%) [43] . Tale andamento fa ipotizzare che l'infezione da HCV sia stata molto diffusa nel passato ed attualmente si sia discretamente ridotta.In definitiva sembra che il valore attuale della prevalenza sia del 3% della popolazione italiana.Per quanto riguarda l'incidenza, bisogna annotare che stime reali estese a tutto il territorio nazionale non esistono. Il tasso d'incidenza di epatiti acute stimato dall'Istituto Superiore di sanità (ISS) mediante il sistema nazionale di sorveglianza SEIEVA (Sistema Epidemiologico Integrato dell'Epatite Virale Acuta; sito web www.iss.it/seieva), in vigore dal 1985, sulla base dei casi notificati, è attualmente di circa 1 per 100.000 abitanti/anno (circa 600 nuovi casi/anno) [44] . Tale dato sottostima tuttavia il dato reale non considerando i casi asintomatici che costituiscono la maggior parte delle infezioni acute.Altri studi che valutano la sieroconversione in un certo periodo di tempo eseguiti negli anni 80-90 [45] rilevano un'incidenza alquanto variabile, che va da 14 a 50 casi per 100.000 persone/anno, con follow-up da 7 a 10 anni [45][46][47] . Da studi sui donatori di sangue [48] emerge un'incidenza intorno a 4 per 100.000 persone/anno mentre da quelli su tossicodipendenti un valore di 6 per 100.000 persone/anno [49] .Nel più importante studio effettuato su popolazione aperta -Dyonisos-condotto in un'area ristretta dell'Italia settentrionale tra il 1991 e il 2001, si è riscontrata un'incidenza di 4,3 per 100.000 persone/anno [34] .Tutto ciò porta a ritenere che attualmente in Italia ci siano dai 2000 ai 3000 soggetti che, ogni anno, contraggono un'infezione da HCV.Per quanto riguarda le modalità di trasmissione, in base ai dati raccolti dal sistema SEIEVA dell'ISS, i principali fattori di rischio sono attualmente la tossicodipendenza, la convivenza con portatori del virus e le procedure mediche (ospedalizzazione, chirurgia, odontoiatria, endoscopie ed interventi chirurgici). A seguire abbiamo un basso livello socio-economico, maggiore di quello degli operatori sanitari [50,51] e, seppur estremamente ridotto a partire dal 1991, un rischio residuo di trasmissione da trasfusione [52] . Infine, importanti perché estremamente diffusi, sono le pratiche di tatuaggi, piercing, manicure, pedicure, rasatura da barbieri, agopuntura e scambio di cannucce per l'assunzione nasale di cocaina [53] . Per quel che riguarda il rischio di trasmissione sessuale valgono le osservazioni fatte in precedenza.Un ultimo punto di discussione sulla situazione italiana riguarda infine i dati ISTAT riguardanti le mortalità per cirrosi ed epatocarcinoma. Per la prima si osserva una diminuzione negli ultimi 30 anni, ed in particolare negli ultimi 10, in relazione, molto probabilmente, ai progressi in materia di prevenzione e terapia ed in particolare al trapianto di fegato. Nel caso dell'andamento della mortalità per epatocarcinoma, al contrario, si osserva un aumento graduale (Figura 2.14) [54] .Figura 2.14 Tassi di mortalità (per 100.000 per cirrosi epatica ed epatocarcinoma in Italia: 1989-2000).Per concludere ritornando ad un livello mondiale, secondo un rapporto dell'OMS del 2002 [1] , nel 2001 le malattie croniche del fegato sono state responsabili di 1,4 milioni di morti, di cui 796000 per cirrosi e 616000 per tumore del fegato. All'incirca il 20 % di queste morti, cioè 280000, sono probabilmente attribuibili all'HCV [1,55] . Una volta entrati nel torrente circolatorio, i virus, grazie al legame mediato dalle proteine virali dell'envelope da una parte ed un complesso recettoriale multiproteico tra cui il CD 81, il recettore scavenger B1, il recettore per le lipoproteine a bassa densità (LDLR) [56] e altre molecole meno conosciute dall'altra, stabiliscono un contatto con le cellule bersaglio che innesca un processo di endocitosi mediato da clatrina (Figura 2.15). La membrana citoplasmatica si introflette dando origine a una vescicola endocitica all'interno della quale è localizzato il virus. Nel suo viaggio all'interno del citoplasma il virus va incontro a un fenomeno di "svestizione" (uncoating) sfuggendo quindi alla fusione dell'endosoma con i lisosomi, processo che porterebbe alla sua degradazione da parte degli enzimi presenti all'interno di questi ultimi. A questo punto il genoma virale, liberatosi del capside, si trova nudo nel citoplasma ed è accessibile alla traduzione da parte dei ribosomi presenti nella cellula ospite, interazione che sembra legata alla presenza di una sequenza specifica situata all'estremità 5' del filamento di RNA definita IRES (Internal Ribosome Entry Site) (Figura 2.16). RNA dipendente e servono per la replicazione del genoma e la maturazione delle proteine.