La più famosa e letale pandemia fu la cosiddetta "influenza spagnola" (influenza di tipo A, sottotipo H1N1), che comparve dal 1918 al 1919. La denominazione fu impropria, dato che le tracce storiche attribuiscono ad altri luoghi l'apparizione dei primi casi, vedi l'ondata epidemica cinese nel marzo 1918 oppure quella tra le truppe statunitensi in servizio nel Kansas. Stime successive indicarono da 40 a 50 milioni di vittime, mentre stime attuali indicano un numero variabile tra 50 e 100 milioni di persone uccise dal virus. Questa pandemia è stata descritta come "il più grande olocausto medico della storia", e potrebbe aver ucciso tante persone quante ne fece la peste nera. Questo terribile numero di vittime venne causato da un tasso di infezione estremamente elevato (superiore al 50%) e l'estrema gravità dei sintomi, causati forse da una "tempesta citochinica". Infatti i sintomi nel 1918 erano talmente inusuali che inizialmente venne diagnosticata come dengue, colera o tifo. Un osservatore scrisse: "Una delle complicazioni più impressionanti è l'emorragia dalle membrane delle mucose, specialmente il naso, lo stomaco e l'intestino. Può accadere anche il sanguinamento dalle orecchie o da petecchie emorragiche sulla pelle". La maggioranza delle morti avvenne a causa di polmonite batterica, una infezione secondaria provocata dall'influenza, ma il virus uccise anche direttamente, causando emorragie massive ed edemi polmonari.