Il pioglitazone, come tutti i tiazolidindioni, agisce mediante l'attivazione dei recettori PPAR-γ, particolarmente numerosi nel tessuto adiposo, ma presenti anche nelle cellule G del pancreas, nell'endotelio vasale e nei macrofagi. Il recettore PPAR-γ è implicato nella regolazione della trascrizione di alcuni geni in grado di dettare una risposta ipoglicemizzante.