Gli LCNEC tipicamente si presentano come delle ampie masse periferiche, frequentemente evidenziate dalla radiografia del torace, ma che possono anche coinvolgere i bronchi sottosegmentari o principali, con frequente invasione della pleura viscerale, della parete toracica o di strutture adiacenti. Pertanto i sintomi di presentazione del LCNEC sono comuni a quelli degli altri carcinomi non a piccole cellule e la produzione ectopica di ormoni è rara (Travis et al., 2004). I SCLC invece si presentano come masse ilari o peri-ilari spesso accompagnate da linfadenopatia mediastinica e collasso lobare. (Fraser et al., 1999) I sintomi riflettono la localizzazione centrale e la diffusione loco-regionale, sebbene l'emottisi e lo stridio siano rari, mentre raucedine e paralisi della corda vocale sono i più comuni. Tuttavia, i segni clinici più frequenti sono quelli di una malattia metastatica (es. metastasi epatiche e midollari ossee): al momento della prima diagnosi, le metastasi cerebrali sono diagnosticate in una minoranza di casi, ma tendono a svilupparsi durante il corso della malattia. Le sindromi paraneoplastiche sono anch'esse comuni. Circa il 5% dei SCLC si presenta invece come una lesione periferica a forma di moneta: spesso il tumore primitivo non è rilevato con la radiologia tradizionale e la TC evidenzia coinvolgimento linfonodale mediastinico ed ostruzione della vena cava superiore (Travis et al., 2004). I SCLC periferici sono radiologicamente indistinguibili dalle altre neoplasie polmonari.Aspetti macroscopici e microscopici. Il LCNEC è un tumore di cellule ampie, indifferenziato, che non mostra caratteristiche citologiche e architetturali degli adenocarcinomi e dei carcinomi squamosi e, a differenza del carcinoma a grandi cellule convenzionale (di cui secondo la classificazione WHO è una variante) (Travis et al., 2004), mostra morfologia e immunofenotipo neuroendocrino. Il SCLC invece è un tumore epiteliale maligno, indifferenziato, caratterizzato da cellule piccole (in genere 2-3 volte un linfocita) che mantiene una differenziazione neuroendocrina più o meno focale. Dal punto di vista architetturale, il LCNEC mostra una crescita organoide con formazione di grossi nidi o lamine in cui le cellule si dispongono a palizzata e la necrosi è in genere estesa, con tipico aspetto centrale c.d. "a carta geografica". La conferma di differenziazione neuroendocrina necessita di marcatori immunoistochimici come cromogranina A, sinaptofisina e NCAM (CD56). Un solo marker positivo è sufficiente se la zona marcata è netta. Circa il 50% dei LCNEC esprime TTF-1, mentre è rara l'espressione di CK-1, 5, 10, 14, 20 (Sturm et al., 2001). Il SCLC presenta invece un'architettura diffusa, con cellule che si dispongono senza una struttura ben precisa, quasi a cellule singole. La diagnosi è facilmente raggiunta con la microscopia ottica e confermata dall'immunoistochimica: positività dot-like per cromogranina A, intensa anche se zonale per sinaptofisina e CD56. Meno del 10% dei SCLC sono negativi per tutti i marcatori NE.Il SCLC è anche positivo per TTF-1 in più del 90% di casi.A parte la distinzione con il AC di cui si discuterà in seguito, il principale problema diagnostico differenziale del LCNEC è rappresentato dal carcinoma di grandi cellule convenzionale, che in gran parte è distinto solo per l'assenza di marcatori neuroendocrini, e dal carcinoma basaloide, che ha modalità di crescita simili ma cellule per lo più piccole, una tipica distribuzione "a palizzata" dei nuclei alla periferia dei nidi neoplastici e l'assenza di espressione dei marcatori neuroendocrini. Le citocheratine di alto peso molecolare (tipo 1, 5, 10 e 14) sono espresse nei carcinomi polmonari non a piccole cellule, ma sono tipicamente negative nei carcinomi neuroendocrini di alto grado.La diagnosi differenziale del SCLC include gli infiltrati linfoidi reattivi o linfoproliferativi, metastasi da altri tumori neuroendocrini aggressivi, tumori "a piccole cellule rotonde blu" (Small Round Blue Cell Tumors, SRBCT) e carcinomi primari o metastatici a cellule piccole scarsamente differenziati, quali ad esempio i carcinomi basaloidi sopra menzionati (Travis et al., 2004). In generale, i SRBCT, inclusi i tumori neuro ectodermici primitivi (Primitive neuroectodermal tumours, PNET), hanno una minore attività mitotica rispetto a SCLC, sono positivi per MYC-2 e negativi per citocheratine e TTF-1 (Travis et al., 2004). Una marcatura positiva per la citocheratina 20, ma non per la citocheratina 7 o il TTF-1, distingue il carcinoma a cellule di Merkel dal SCLC (Geisinger et al., 2003;Johnston et al., 1997;Silverman & Geiserman).La diagnosi citologica preoperatoria dei LCNEC si basa sull'evidenza di aggregati cellulari con bordi indistinti formanti sincizi; i nuclei hanno forma da rotonda ad estremamente spigolosa, con distribuzione regolare della cromatina; i nucleoli sono generalmente molto prominenti. Il citoplasma è abbondante e basofilo con un rapporto nucleo/citoplasma elevato. I campioni citologici dei SCLC mostrano invece gruppi di cellule scarsamente coese, irregolari e associati con il c.d. "fenomeno di Azzopardi"(addensamento arte fattuale di materiale nucleare per lo più in sede periva scolare) (Nicholson et al., 2002) che però può essere osservato anche in carcinoidi o altre lesioni in genere di piccole cellule. Le mitosi sono facilmente visibili, e questo aiuta molto nella diagnostica differenziale preoperatoria rispetto ai carcinoidi. Ogni cellula neoplastica possiede un rapporto nucleo/citoplasma elevato ed un contorno nucleare da ovale ad irregolare. Le cellule ben conservate presentano cromatina finemente granulare ed uniformemente distribuita, producendo il caratteristico aspetto a "sale e pepe", nucleoli assenti o in cospicui (Mullins et al., 1994;Walker et al., 1994;Zaharopoulos et al., 1982), mentre le cellule scarsamente conservate esibiscono una cromatina destrutturata di colore blu molto scuro. Inoltre, sullo sfondo dello striscio si possono osservare corpi apoptotici e detriti granulari necrotici con scarso citoplasma (Travis et al., 2004).Stadiazione e prognosi. Nel complesso, i carcinomi neuroendocrini di alto grado si presentano alla diagnosi più comunemente ad uno stadio III-IV. Non c'è differenza significativa nella prognosi dei carcinomi neuroendocrini di alto grado dopo stratificazione per stadio: fattori prognostici avversi includono uno stadio di malattia "estesa", un basso performance status, valori sierici di LDH o fosfatasi alcalina elevati, ipoalbuminemia e iponatriemia (Osterlind & Andersen, 1986;Souhami et al., 1985). Non vi sono fattori istologici o molecolari predittivi (Nicholson et al., 2002). Una piccola percentuale di tumori a basso stadio può essere resecata con successo (Travis et al., 2004).