Questo tipo di reazione è tipica delle reazioni trasfusionali, dell'eritroblastosi fetale (differenza antigenica tra madre e feto), dell'anemia emolitica e della trombocitopenia autoimmune e delle reazioni di ipersensibilità ai farmaci. Gli anticorpi sono diretti contro antigeni di membrana e vanno a danneggiare direttamente le cellule rendendole suscettibili alla fagocitosi o alla lisi da parte del complemento. Gli antigeni che suscitano queste risposte possono essere sia esogeni, cioè derivanti da allergeni esterni al nostro corpo (adsorbiti e intrappolati nelle membrane cellulari) oppure endogeni. Classici esempi di ipersensibilità di tipo II sono: 1) la distruzione di globuli rossi in seguito a un'errata trasfusione (differenze nel gruppo AB0); 2) l'incompatibilità materno-fetale per il sistema Rh; 3) le reazioni causate da farmaci che si legano alle membrane di cellule ematiche fungendo da apteni; 4) produzione di auto-anticorpi contro antigeni di membrana (se gli antigeni contro i quali sono diretti le reazioni autoimmunitarie sono parte di recettori di membrana, si possono classificare queste particolari reazioni di ipersensibilità di II tipo come di V tipo). Le affezioni di tipo II hanno due possibili evoluzioni: la lisi diretta delle cellule che colpiscono o la loro opsonizzazione.