L'asse HPA controlla la secrezione del cortisolo che è anche regolata dall'azione delle due isoforme dell'enzima 11β-idrossi-steroido-deidrogenasi (11β-HSD); i tessuti possono essere quindi esposti ad un eccesso relativo di cortisolo senza che si verifichi un incremento nella secrezione, e quindi nella concentrazione plasmatica, dell'ormone.Analogamente una variazione nell'espressione dell'isoforma α del recettore per i glucocorticoidi (GRα) può influenzare la risposta dei tessuti indipendentemente dalla quota circolante.La sensibilità dei tessuti ai GC non è solo determinata dalla quota circolante, ma anche dall'abbondanza di recettori GR e dalla disponibilità di ormoni attivi a livello intracellulare.Sono state descritte due isoforme del GR, derivanti da splicing diversi dello stesso gene: GRα, in grado di legare il cortisolo, e GRβ, forma tronca non legante il cortisolo e agente quale inibitore dominante dell'azione dei GC attraverso la formazione di eterodimeri con l'isoforma α. In essi quindi la regolazione dell'azione dei GC può essere considerata il prodotto di due meccanismi GR-mediati caratterizzati da:1) il declino della funzione del GR in conseguenza della down-regolazione dell'isoforma α e up-regolazione dell'isoforma β;2) l'up-regolazione GR-mediata e GC-dipendente dell'attività dell'11-OR.Nello studio Whorwood et al l'espressione nei mioblasti del GRα in condizioni di cortisolemia basale appare inversamente correlata alla disponibilità di glucosio e positivamente all'IR (r 2 =0.34, p<0.05), al BMI (r 2 =0.49, p<0.01), percentuale di grasso corporeo (r 2 =0.34, p<0.02) e pressione sistolica (r 2 =0.86, p<0.001). L'associazione permane in corso di infusione di 0.2 µmol/l di cortisolo per 48 ore.A differenza dell'espressione del GRα i livelli basali di espressione dell'11β-HSD1 nei mioblasti non sono associati alle caratteristiche della SM, mentre se incubati con concentrazioni fisiologiche di cortisolo mostrano una associazione positiva con l'IR (r 2 =0.68, p<0.001), BMI (r 2 =0.63, p<0.005) e pressione arteriosa (r 2 =0.27, p<0.05). Il cortisolo determina infatti un incremento dei livelli di mRNA per l'isoforma1 con conseguente aumento della sua attività ossido-reduttasica. In presenza di GC l'espressione sia del recettore che dell'enzima sono inversamente correlate con il tasso di glucosio disponibile e positivamente con il BMI e la pressione arteriosa.L'ampiezza della risposta dell'11β-HSD1 dipende direttamente dall'espressione, GC-dipendente, del GRα, che risulterebbe quale principale determinante l'equilibrio tra 11β-HSD1 e attività del GRα stesso: il bilancio di questo equilibrio determina l'entità della risposta ai GC nel muscolo scheletrico.La posizione del suddetto equilibrio è notevolmente alterata in soggetti con le caratteristiche della SM nei quali è mantenuta una più alta concentrazione intracellulare di cortisolo, senza alcun effetto dell'insulina, dell'IGF-1 o del glucosio sull'espressione del GRα.Nonostante né l'insulina né il glucosio alterino l'espressione dei GR nei mioblasti, l'insulina può esercitare un effetto di riduzione dell'attività 11-OR in vitro in presenza di siero, in contrasto con altre osservazioni che hanno negato tale effetto nel tessuto adiposo.Tuttavia tale discrepanza può essere spiegata con una selettività di azione tessuto-specifica o cellulo-specifica nella regolazione dell'11β-HSD1 da parte dell'insulina.Inoltre questi dati suggeriscono il ruolo di un non-identificato fattore sierico nel determinare l'interazione tra insulina e GC nei mioblasti in vitro e presumibilmente anche in vivo.A supporto di tale ipotesi studi precedenti hanno dimostrato l'effetto positivo sull'espressione dell'11β-HSD1 da parte di IL-1β e TNF-α: un incremento del TNF-α circolante, secreto dal tessuto adiposo e muscolare, è stato rilevato in pazienti obesi e con T2DM nei quali correla con crescente IR.In analogia con l'azione insulinica sui GC anche l'IGF-1 può essere ipotizzato quale promotore dell'insulino-sensibilità in tale tessuto, non solo attraverso un effetto diretto sul metabolismo glucidico, ma anche attraverso la downregolazione dell'attività 11-OR dell'11β-HSD1.Il feed-back negativo sull'asse HPA appare normale e l'attivazione dell'asse in soggetti affetti da sindrome metabolica può riflettere un innalzamento del drive centrale ipotalamico. Tuttavia la cortisolemia non appare elevata a causa dell'incremento della clerance periferica del cortisolo.Ciononostante non è semplice distinguere le anomalie nella secrezione, metabolismo e sensibilità al cortisolo in questi pazienti in quanto spesso coesistono con l'azione confondente di altri fattori presenti (ipertensione e obesità); lo studio Andrews et al si concentra su pazienti affetti da T2DM o con IGT, non obesi e non ipertesi, per eliminare questi fattori confondenti.In essi l'escrezione del metabolita 5α e β-THF appare incrementata (p=0.07) mentre è ridotta quella del cortisolo non metabolizzato (p<0.03) e del cortisone (p=0.07).L'attività epatica dell'11β-HSD1 mostra un incremento nel tempo di conversione per raggiungere il picco massimo plasmatico (p<0.05), mentre l'attività nel tessuto adiposo non mostra alterazioni.Lo studio dimostra quindi che in soggetti non obesi normotesi con T2DM/IGT si riscontrano:1) normale secrezione di cortisolo e livelli circolanti a dispetto di un incrementata sensibilità dell'asse HPA al feed-back negativo;2) incrementata sensibilità periferica ai GC;3) alterata attività epatica dell'11β-HSD1, ma normale nel tessuto adiposo; 4) aumento dell'escrezione dei metaboliti del cortisolo, che potrebbe essere il drive che alimenta la normale secrezione dell'ormone nonostante l'ipersensibilità dell'asse di cui al punto 1.Ciò suggerisce che l'iperglicemia isolata sia associata ad alcune, ma non tutte, le alterazioni del metabolismo ed azione del cortisolo osservate nei soggetti con SM.In particolare la carenza relativa di insulina e l'iperglicemia potrebbero essere alla base dei meccanismi che incrementano la clerance periferica del cortisolo.Un'alternativa è che un inappropriato drive centrale dell'asse HPA mantenga un'elevata secrezione di cortisolo.Anche la disregolazione epatica dell'11β-HSD1 pare essere correlabile all'azione insulinica.Appare stimolante l'ipotesi che la down-regolazione dell'11β-HSD1 sia un meccanismo compensatorio per proteggere il fegato da un eccesso di GC in soggetti obesi e iperglicemici.L'inibizione dell'11β-HSD1 è stata proposta come terapia per migliorare il controllo metabolico in questi soggetti.Altro fattore importante, con differenze tessuto specifiche, è l'espressione del GRα; il suo incremento è stato correlato ai meccanismi alla base dell'insulinoresistenza in modelli animali; in soggetti IR è stata inoltre riscontrata una quota maggiore di mRNA per il GRα nel tessuto muscolare scheletrico. Anche in quest'ottica appare quindi possibile un futuro ruolo terapeutico della regolazione dell'azione dei GC nei tessuti target insulino-sensibili.In modelli animali il blocco farmacologico del GRα abolisce l'adiposità indotta dall'alimentazione iperlipidica, l'IGT e l'IR e la delezione del gene per l'11β-HSD1 attenua la gluconeogenesi nonostante gli alti livelli di cortisolo circolanti.