La maggior parte dei lavori pubblicati fino ad ora si è concentrata sulla PAPP-A come proteasi verso la IGFBP-4. L'IGFBP-4 inibisce l'IGFBP e si lega agli IGFs con alta affinità al fine di prevenire la loro interazione con il recettore IGF-I che media la crescita cellulare e i segnali di sopravvivenza.La PAPP-A scinde la IGFBP-4 nel mezzo della proteina, riducendone notevolmente la sua affinità per gli IGFs e, quindi, lasciandoli liberi per potersi legare al recettore e attivarlo.Una caratteristica specifica dell'interazione della PAPP-A con l'IGFBP-4 è la dipendenza dall'IGF. In un saggio privo di cellule l'IGF è richiesto per l'attività proteolitica verso l'IGFBP-4 con l'IGF-II in genere più efficace rispetto all'IGF-I.L'IGF-II non è un cofattore per l'enzima, ma piuttosto il suo legame con IGFBP-4 rende il substrato più suscettibile alla proteolisi da parte della PAPP-A. In alcuni sistemi risulta che la proteolisi dell' IGFBP-4 da parte della PAPP-A era indipendente dall'aggiunta dell' IGF-II, il fattore di crescita è risultato essere presente in fluidi biologici saggiati.Studi più recenti suggeriscono che anche l'IGFBP-2 e l'IGFBP-5 possono essere substrati per la PAPP-A.La proteolisi di IGFBP-2 da parete della PAPP-A è IGF-dipendente mentre la scissione di IGFBP-5 è IGF-indipendente. L'eliminazione dei moduli di LNR nella PAPP-A provoca la completa perdita dell'attività proteolitica verso l'IGFBP-4, mentre la capacità di questa variante di scindere l'IGFBP-5 rimane invariata suggerendo una funzione dei moduli LNR come determinanti della specificità proteolitica della PAPP-A.La PAPP-A enzimaticamente attiva è composta da due identiche subunità che formano un omodimero di circa 400 kDa e basata sulla presenza in blocco di tre moduli LNR Notch (Fig. 15)In aggiunta alla sua attività proteolitica verso l'IGFBP, la PAPP-A, come altri metzincine, ha la capacità di scindere sé stessa. Il sito di clivaggio è localizzato all'interno di LNR2 nel dominio proteolitico e i risultati dell'autoclivaggio sono due frammenti di 150 kDa e 50 kDa, rispettivamente. Rimane ancora poco chiaro il ruolo di tale attività autoproteolitica intrinseca della PAPP-A 95 . Coronarica Acuta (ACS), in quanto riflette l'instabilità della placca aterosclerotica 96 .Da allora, numerose altre pubblicazioni hanno supportato l'utilità clinica del valore sierico della PAPP-A per la diagnosi di ACS stabilendo che elevati valori di PAPP-A si associano ad un rischio maggiore di andare incontro ad eventi cardiovascolari.Altri studi, tuttavia, non confermano tale associazione. Questo potrebbe dipendere dal saggio di PAPP-A impiegato: gli anticorpi usati per identificare la PAPP-A "della gravidanza" potrebbero non riconoscere la PAPPA-A "cardiaca". Qin et al. 97 hanno riportato che la PAPP-A nei casi di ACS circola sotto forma di dimero piuttosto che come complesso covalente.In ambito ostetrico, il dosaggio della PAPP-A, eseguito tra le 11 +0 e le 13 +6 settimane di epoca gestazionale, è solitamente usato nei test di screening prenatale per la trisomia 21. Negli ultimi vent'anni, nella maggior parte dei paesi industrializzati, il Test Combinato è l'esame di scelta per lo screening delle principali aneuploidie, soprattutto per lo screening della Sindrome di Down.Il Test Combinato consiste nella valutazione combinata, nel I trimestre di gravidanza, di:• età materna• valore dello spessore della plica nucale ottenuto tramite l'ecografia• concentrazione sierica materna della subunità β della frazione libera della Gonadotropina corionica umana (free β-hCG)• concentrazione sierica materna della proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A).E' stato ampiamente dimostrato che bassi livelli sierici materni di PAPP-A correlano con un rischio maggiore che il feto sia affetto da Sindrome di Down.Seppur noto che la PAPP-A abbia specifiche e importanti funzioni durante la gravidanza, il suo meccanismo di azione non è ancora del tutto conosciuto.Bassi livelli sierici di PAPP-A si associano ad alti livelli di IGFBPs e, di conseguenza, a bassi livelli di IGFs circolanti.Gli IGFs sono peptidi che favoriscono la proliferazione cellulare e regolano la crescita fetale e neonatale.I livelli circolanti di IGFs svolgono un ruolo chiave nel controllo di meccanismi autocrini e paracrini che regolano l'invasione trofoblastica della decidua, la placentazione, il trasporto di aminoacidi e glucosio attraverso la placenta e la regolazione della crescita fetale.Bassi livelli di IGFs sembrano essere associati ad anomalie dell'impianto e della placentazione che, a loro volta, potrebbero essere responsabili di un quadro di ritardo di crescita fetale. Studi su topi knockout hanno dimostrato che adeguati livelli di IGFs sono fondamentali per un corretto sviluppo embriologico e una regolare crescita fetale 95,98 . Condizioni ostetriche associate a scarsa o difettosa invasione trofoblastica (es.aborto spontaneo, ritardo di crescita intrauterina, preeclampsia, basso peso alla nascita) sono associate a bassi livelli di PAPP-A dosati durante il primo trimestre di gravidanza.