Per molti fattori di crescita (eritropoietina, trombopoietina, G-CSF) la fosforilazione di residui tirosinici è cruciale nella trasduzione del segnale cellulare. Eritropoietina e trombopoietina, dopo essersi legate al proprio recettore di membrana, utilizzano un sistema di chinasi detto JAK-STAT (Signal Trasducers and Activators of Trascription).Le Janus chinasi sono tirosin-chinasi citoplasmatiche che partecipano alla trasduzione del segnale citochino-mediato. Sono state identificate 4 famiglie di Janus chinasi: JAK1, JAK2, TYK2 espresse ubiquitariamente e JAK3 espressa solo nelle cellule mieloidi e linfoidi. JAK2 si è dimostrata avere un ruolo predominante poiché mediatore essenziale dell'attività di citochine di tipo1 quali EPO, Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) e TPO (35), ( 36), ( 37), (38) .La proteina JAK2 è composta da sette domini: da JH1 a JH7 (figura 1). Come il dio romano Giano, tipicamente rappresentato con due facce ad indicare l'inizio e la fine, la proteina JAK2 contiene due domini simil chinasici simmetrici: JH1 e JH2 (39) . JH1 è il dominio chinasico attivo e si trova vicino alla porzione C-terminale della proteina; possiede multipli residui tirosinici che vengono fosforilati quando JAK2 è attivato. Il dominio JH2 è il dominio adiacente, simil-chinasico e non possiede attività chinasica, anzi sembra esercitare un effetto inibitorio sul dominio JH1. I domini da JH3 a JH7 sono definiti "domini JAK omologhi"; JH3 e JH4 posseggono una regione Srcomologa di cui però non si conosce ancora la funzione fisiologica; gli ultimi domini, da JH5 fino a JH7, rappresentano la porzione N-terminale della proteina che contiene un altro importante sito di JAK2: la sequenza FERM che è responsabile del legame non covalente con la regione iuxtamembrana intracitoplasmatica del recettore citochinico tipo1 (40) . Normalmente, in condizioni basali, i recettori citochinici tipo1 non hanno attività intrinseca tirosin-chinasica, in quanto le proteine JAK sono associate in stato inattivo alla porzione citoplasmatica del recettore. Quando il ligando si unisce al suo recettore, esso dimerizza, JAK2 subisce un cambiamento conformazionale e si compie la fosforilazione reciproca dei residui tirosinchinasici di due proteine JAK2; in questo modo si crea un sito idoneo per il reclutamento di molte proteine responsabili dell'attivazione delle vie del segnale delle proteine STAT, MAP chinasi, e fosfatidilinositolo3K-AKT (41) . Le proteine STAT attivate dimerizzano a loro volta e traslocano nel nucleo della cellula dove regolano la trascrizione di diversi geni legandosi alla loro regione promoter. L'intero processo è finemente controllato nei diversi livelli grazie a fosfatasi, a soppressori del segnale citochinico (SOCS) e a proteine inibitorie di STAT attivato (27) (figura 2). La scoperta nel 2005 della mutazione V617F del gene JAK2 (10), (13) è stato un importantissimo passo avanti nella comprensione, classificazione e diagnosi delle malattie mieloproliferative.La mutazione V617F di JAK2 è una mutazione puntiforme acquisita che si è riscontrata con alta frequenza nelle malattie mieloproliferative: in particolare nel 90% dei pazienti affetti da policitemia vera, nel 65% circa dei pazienti con Trombocitemia Essenziale e nel 74% dei pazienti con mielofibrosi (42), (43), (44) .Il gene JAK2 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 9 (9p24) e la mutazione somatica V617F avviene all'interno dell'esone 14 provocando la sostituzione di una valina con una fenilalanina nella posizione 617 (figura 3). La mutazione puntiforme di JAK2 V617F avviene nel dominio JH2 e causa la perdita dell'inibizione su JH1, permettendo alla chinasi un'attivazione costitutiva (40) .Questa mutazione è presente nel 90% dei pazienti affetti da Policitemia Vera, nel 65% delle Trombocitemie Essenziali e nel 74% delle Mielofibrosi Primarie, ed è in omozigosi nel 24-27% delle PV, nel 3-4% delle TE e nel 6-18% delle MPF (40) . Inoltre si riscontra, anche se con frequenza minore, in alcune forme non classiche di disordine mieloproliferativo, come nel 20% delle leucemie mieloidi croniche atipiche, nel 20% di alcune forme mieloproliferative (compresa l'anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi), nel 5% delle leucemie mielo-monocitiche croniche, in meno del 5% delle leucemie mieloidi acute e delle sindromi mielodisplastiche, e raramente anche in alcune forme di mastocitosi sistemica (44), (45) . In uno studio del 2006 la mutazione di JAK2 non è stata riscontrata nei pazienti pediatrici affetti da TE, dove invece si è notata policlonalità delle cellule e nessuna anomalia citogenetica (46) .