Poiché la SLA produce un danno strutturale e funzionale a carico del motoneurone superiore ed inferiore, le sue manifestazioni cliniche sono piuttosto eterogenee: i sintomi e i segni della SLA si possono perciò incontrare in un ampio e vario gruppo di disordini, sia neurologici che sistemici.Un primo approccio alla diagnosi differenziale è quello di prendere in considerazione le malattie che mimano la SLA in base alla sede anatomica del danno patologico, sia essa dentro il sistema nervoso centrale o fuori da esso. Questa classificazione anatomica delle patologie da prendere in considerazione è riportata in tabella VIII.