L'efficacia dei più recenti DAAs in termini di SVR è superiore al 90% (118).Data la recente nascita di questi farmaci, l'outcome valutabile non è la mortalità ma l'SVR, che può essere considerato un surrogato della stessa. L'SVR è equivalente alla guarigione dall'infezione: una volta raggiunto l'SVR, nel 99% dei casi essa viene mantenuta per un tempo indefinito. Inoltre l'SVR si associa alla regressione della cirrosi in circa la metà dei pazienti che la presentavano.Ovviamente, documentare che i DAAs permettono di ottenere l'SVR non è lo stesso che provare che diminuiscono mortalità e morbidità.Alcuni studi (solo osservazionali) sono riusciti a dimostrare che nei pazienti che hanno sviluppato l'SVR si ha una diminuzione della mortalità e una riduzione dell'incidenza di HCC maggiore rispetto ai pazienti trattati ma che non hanno raggiunto l'SVR (119) (120).Altri studi hanno dimostrato un miglioramento delle manifestazioni extra-epatiche e della qualità di vita nei pazienti che hanno sviluppato SVR dopo trattamento con DAAs.Per capire se effettivamente i DAAs riducano la mortalità o meno, bisognerebbe studiare due gruppi di pazienti, uno trattato e un altro no. Per motivi etici questo studio non è fattibile, perché non è possibile non somministrare a un gruppo di pazienti farmaci come i DAAs, che hanno una dimostrata sicurezza ed efficacia, con importanti evidenze sui loro benefici.Ci si deve quindi accontentare degli studi osservazionali, che non rispondono in modo diretto alla domanda circa la mortalità, ma che analizzano outcomes surrogati, predittivi di quelli principali.In conclusione, la terapia con DAAs permette di ottenere un SVR duraturo in molti pazienti, migliorare il danno epatico indotto dal virus sul fegato e ridurre la mortalità (dato puramente osservazionale).In merito allo sviluppo di HCC, i dati più consistenti derivano dall'esperienza con IFN; meno informazioni sono reperibili sulla correlazione tra terapia con DAAs e HCC, dato che i nuovi farmaci antivirali sono un ritrovamento farmacologico relativamente recente.In generale pare che il rischio di HCC si riduca con l'ottenimento di SVR, indipendentemente dalla terapia che si svolge per raggiungere questo obiettivo. Sembra comunque probabile che i DAAs riducano il rischio di HCC (121).Sono state messe a confronto 2 popolazioni affette da HCV, una trattata con IFN e l'altra no. La frequenza di insorgenza di HCC è risultata essere minore nel primo gruppo, ma altrettanto non vale per eventi avversi quali necessità di trapianto o morte. Inoltre si è osservata una riduzione dello scompenso nei pazienti che hanno assunto IFN, ma non si sono raggiunti risultati statisticamente significativi in questo senso.Non vi è accordo su quanto esposto, infatti alcuni studi sostengono che IFN non impatti sui principali outcomes che si valutano in caso di infezione da HCV, altri affermano che ci sia una riduzione dell'incidenza di HCC e un effetto preventivo nei confronti della progressione di malattia, con aumento della sopravvivenza. Probabilmente la diversità tra i risultati ottenuti da questi studi è causata da differenti metodiche di selezione dei pazienti, da variazione nelle dosi di IFN tra un trial e l'altro e da bias dovuti a studi retrospettivi di coorte (122). Inoltre la terapia con INF non sembra ridurre il rischio di HCC se il paziente non ha raggiunto l'SVR.Si è osservato che l'SVR è raggiunto da pochi pazienti con cirrosi scompensata, soprattutto per quanto riguarda i pazienti experienced. Se si vuole incrementare l'ottenimento di SVR, è possibile prolungare la durata della terapia oppure aggiungere Ribavirina o altri DAAs Se si è in una situazione di trombocitopenia e ipoalbuminemia, è probabile che la terapia abbia effetti limitati (123).Grazie all'introduzione dei DAAs possono essere ottenuti alti livelli di raggiungimento di SVR. Inoltre si sono osservate differenze in termini di tassi di risposta tra pazienti cirrotici e non cirrotici molto meno marcate rispetto alle precedenti terapie (124). Ciononostante rimane una differenza di ottenimento di SVR tra pazienti cirrotici e non cirrotici, con probabilità di raggiungere l'SVR maggiore per i secondi, soprattutto in pazienti infettati da HCV di genotipo 2 e 3, trattati con specifiche combinazioni di farmaci (125). In pazienti cirrotici i minori tassi di risposta ai DAAs sono dovuti ad una maggiore frequenza di recidiva; per questo motivo, se è presente cirrosi, sono raccomandati cicli di terapia più lunghi o l'utilizzo di regimi terapeutici che includono la Ribavirina (126).Quando si analizzano i risultati di un nuovo farmaco, di solito l'efficacia che si osserva nella pratica clinica è minore di quella dei trials. Spesso infatti questi trials tengono poco in considerazione le comorbidità che possono ridurre l'efficacia e la sicurezza del trattamento. Inoltre i pazienti considerati hanno un'ottima compliance, non sempre presente nei pazienti al di fuori degli studi.Per quanto riguarda i DAAs invece, i dati della pratica clinica hanno confermato quelli dei trials e vari studi hanno fornito solidi dati sulla sicurezza e l'efficacia di questi farmaci, anche in categorie di pazienti non molto studiati, come quelli scompensati o con PH (127).Lo studio "Target" condotto in USA, Europa, Canada e Israele ha mostrato che l'SVR con Sofosbuvir o Ledipasvir si raggiunge nel 99% dei casi, mentre studi condotti sulla partica clinica quatidiana in Italia e Spagna hanno mostrato un'efficacia del 93-97% e 96%, rispettivamente. I dati teorici sembrano quindi rispecchiare quelli reali (128).Studi di coorte condotti in Francia e Germania hanno mostrato la sicurezza e l'efficacia di Sofosbuvir e Daclatasvir su tutti i genotipi, riportando tassi di SVR dal 91 al 99% (129) (130).Studi condotti su pazienti cirrotici hanno dimostrato che tali regimi farmacologici sono sicuri anche in questa sottocategoria di malati: il tasso di interruzione di terapia per gravi eventi avversi è infatti del 7.8% e 3.3%, rispettivamente (131).La possibilità di utilizzare combinazioni di DAAs con differenti caratteristiche farmacocinetiche e metabolizzati da organi diversi ha reso possibile trattare anche i pazienti in precedenza non candidabili alla terapia.Lo sviluppo di linee guida internazionali ha fornito le basi per un utilizzo razionale dei nuovi farmaci, al fine di aumentare il più possibile la probabilità di ottenere SVR in ogni paziente.È stato inoltre osservato che, in caso di fallimento della terapia con anti-NS5A, si verifica una selezione per RAS nella regione di NS5A, che persiste per circa 2 anni e condiziona l'efficacia di un secondo trattamento con i DAAs disponibili.In futuro la combinazione di DAAs pangenotipici con una più alta barriera contro le mutazioni genetiche (Glecaprevir/Pibrentasvir) o l'utilizzo di 3 DAAs (Sofosbuvir, Velpatasvri o Voxilaprevir) potrebbe rappresentare un trattamento efficace anche in questi pazienti, ma per ora non ci sono regimi possibili dopo il fallimento con anti-NS5A.Anche se persistono alcuni ostacoli rappresentati dalla necessità di aumentare il numero di diagnosi e il tasso di trattamento (132), alcuni modelli mostrano che si può arrivare all'eradicazione dell'HCV attraverso somministrazione di DAAs a un grande numero di pazienti. Analizzando la pandemia egiziana, con 10000000 persone cronicamente infette, Ayoub e colleghi hanno dimostrato che una riduzione della prevalenza dello 0,1 % può essere raggiunta attuando un maggior numero di trattamenti.Secondo l'analisi di Markov, il trattamento di 350 mila pazienti per anno fino al 2030 con DAAs potrebbe permettere di raggiungere l'obiettivo di eliminazione del virus proposto dalla WHO.Recentemente l'Australia, che ha negoziato a lungo i prezzi dei farmaci per assicurare a tutti l'accesso alla terapia attraverso il SSN, ha annunciato che riuscirà a eradicare il virus entro il 2026, come auspicato dalla WHO (133). Questi esempi sottolineano che anche in assenza di un vaccino efficace, l'accesso universale ai DAAs potrebbe portare a debellare definitivamente il virus dal pianeta.Definizione della cirrosi come evento dinamico e correlazione con l'ipertensione portale.Negli ultimi anni si è assistito a una ridefinizione del concetto di cirrosi, un tempo considerata stabile e irreversibile. L'avvento di terapie antivirali molto efficaci nel controllo della replicazione virale e della flogosi virus-indotta ha infatti dimostrato la possibilità di modificazione della fibrosi, addirittura con possibile regressione della cirrosi.La diagnosi di cirrosi è effettuata utilizzando diversi strumenti, tra loro integrabili: la biopsia epatica, la valutazione emodinamica, l'elastografia o FibroScan, le tecniche di imaging ed endoscopiche per la definizione dell'ipertensione portale.Per quanto riguarda la biopsia epatica e il conseguente studio anatomo-patologico, si parla di cirrosi quando l'architettura normale del fegato è sovvertita dalla presenza di noduli e tralci fibrosi, che ne modificano la trama vascolare. Da tempo nella biopsia viene valutata la componente flogistica (grading) e fibrotica (staging); quest'ultima viene graduata con diverse classificazioni (134).La classificazione di METAVIR riconosce 4 stadi: F0, che identifica assenza di fibrosi, F1, che corrispondente a fibrosi portale, F2, che indica fibrosi peri-portale, F3, corrispondente a fibrosi a ponte ed infine F4, che permette di fare diagnosi di cirrosi.Lo score di Ishak valuta la fibrosi, riconoscendo 6 stadi: fibrosi minima, lieve, moderata, severa, cirrosi incompleta e cirrosi conclamata (135).Per quanto riguarda l'aspetto emodinamico, un ruolo centrale è svolto dalla PH. L'alterazione emodinamica è la prima e la più importante conseguenza della cirrosi ed è alla base delle principali complicazioni cliniche della malattia; deriva dall'accrescimento delle resistenze intraepatiche, in associazione con aumentato flusso sanguigno portale. Tale aumento è il risultato della distorsione dell'architettura epatica (noduli rigenerativi e tessuto fibroso), della disfunzione endoteliale che determina vasocostrizione, e degli shunts intraepatici che si vengono a creare tra vasi afferenti ed efferenti (136).La determinazione dell'HVPG è una misura diretta della PH, è il miglior indice predittore dello sviluppo delle VE ed è anche un indicatore precoce di scompenso (ascite, emorragia varicosa, encefalopatia).Nel non cirrotico l'HVPG normalmente è di 3-5 millimetri di mercurio (mmHg); se l'HVPG è compresa tra 6 e 10 mmHg si parla di cirrosi, ma con PH non clinicamente significativa. Invece un HVPG maggiore di 10 mmHg aumenta il rischio di sviluppare VE e/o scompenso clinico. Quindi un HVPG maggiore di 10 mmHg identifica una CSPH: questo è il valore soglia per la comparsa di eventi correlati allo scompenso. In caso di cirrosi scompensata, un HVPG maggiore di 20 mmHg è un indicatore prognostico negativo in caso di sanguinamento varicoso (137).La Liver Stiffness (LS) misurata tramite elastografia o FibroScan sembra essere il più promettente strumento non invasivo per monitorare la progressione della fibrosi, associata al peggiorare dell'HVPG.La LS è correlata alle VE, perché la fibrosi epatica modifica l'architettura del fegato (elemento indagato con il FibroScan che misura la LS), implicando lo svilupparsi di PH, che si esprime con la presenza di VE.Si hanno vari valori di cut-off e efficacia diversa della LS a seconda dell'eziologia alla base della cirrosi; inoltre la sua attendibilità varia anche in base all'attività necroinfiammatoria (138).La correlazione tra LS e HVPG è molto buona per valori di HVPG al di sotto dei 10/12 mmHg. LS potrebbe essere utilizzata per identificare CSPH, il che potrebbe portare a un'ulteriore stratificazione di rischio per pazienti con cirrosi compensata. Per i pazienti con LS compresa tra 13.6 e 21 kPa (KiloPascal) si può parlare di CSPH, con un buon grado di sensibilità e specificità (139).Invece la LS pare essere poco affidabile nella cirrosi scompensata, dove si ha non solo aumento delle resistenze intraepatiche, ma anche complesse modificazioni emodinamiche.È importante valutare se i singoli valori di LS o i loro cambiamenti dinamici siano predittivi di scompenso o di risposta alla terapia, con studi longitudinali.Per quanto riguarda la correlazione tra PH e fibrosi epatica, è stato dimostrato che le alterazioni istologiche che più determinano innalzamento della PH sono noduli di piccole dimensioni e inspessimento dei setti. Farli regredire determinerebbe una riduzione della PH.È stata svolta una metanalisi secondo la quale i pazienti con bassi valori di LS e normali valori di PLTS hanno una probabilità di sviluppare VE e VE a rischio di sanguinamento 4 o 5 volte più bassa rispetto ai pazienti con alti valori di LS o conta piastrinica ridotta.Il rischio di sanguinamento è stato stimato del 4% nei pazienti con normali valori di PLTS e LS. A conferma di ciò è stato svolto un altro studio che dimostra come una LS maggiore di 20 kPa o una conta piastrinica inferiore a 150000/µl siano associate con maggior frequenza allo sviluppo di nuove VE e alla progressione di quelle già esistenti (140).Quindi la LS e la conta piastrinica dovrebbero essere verificate a intervalli regolari per valutare se è richiesta o no un'esplorazione endoscopica dell'esofago, alla ricerca di eventuali VE. Solitamente i pazienti più inclusi in questo tipo di studi sono quelli con cirrosi compensata, con limitata probabilità di sanguinamento dalle VE. Di conseguenza le conclusioni tratte sono più attendibili per pazienti che appartengono a questa categoria. Nei pazienti con cirrosi scompensata e ascite, non potendo ricorrere alle misurazioni del FibroScan (le onde elastiche non raggiungono il fegato se è presente versamento), si sono utilizzati biomarcatori surrogati di cirrosi, considerati molto utili in queste situazioni (141).Nell'ultima decade l'utilizzo del FibroScan per la valutazione della LS è diventata una metodica ampiamente accettata per la valutazione della fibrosi indotta non solo da HBV, ma anche da HCV (142) (143).Inoltre la LS permette di predire la presenza di PH e VE (144) in entrambe queste tipologie di pazienti. Come nell'infezione da HBV, anche in quella da HCV diversi livelli di LS sono associati a diversi outcome della cirrosi epatica (145).Inoltre il FibroScan è un mezzo non invasivo che permette di identificare pazienti affetti da HCV con CSPH nonostante il raggiungimento di SVR.Lawitz et al. hanno osservato un tasso di recidiva dopo trattamento con Sofosbuvir e Simeprevir dello 0% in pazienti con LS tra 12.5 e 20 kPa e del 14% in pazienti con LS maggiore di 20 kPa (146).Uno di studio di Neukam et al. ha osservato che pazienti cirrotici con una LS superiore a 21 kPa presentano un tasso di recidiva maggiore dopo aver ricevuto trattamenti con DAAs rispetto a pazienti non cirrotici. Questo dato è stato osservato soprattutto in pazienti con PH trattati con un'associazione di PEG-IFN e Ribavirina, ma questo si mantiene valido anche per quanto riguarda pazienti trattati con schemi terapeutici "interferon-free". Come conseguenza, il tasso di SVR si è mantenuto più basso nei pazienti con LS maggire di 21 kPa, per via di più frequenti recidive. È stato inoltre dimostrato che dopo terapie "interferon-free" l'avvento di recidiva è tre volte più probabile nei pazienti con LS maggiore di 21 kPa rispetto a quelli con LS inferiore a 21 kPa (126).Il cut-off di 21 kPa può essere considerato un marker adeguato di PH (147), la cui assenza è stata identificata come forte fattore predittivo di risposta alla terapia combinata, costituita da PEG-IFN e Ribavirina (148). Questa predittività non è però stata dimostrata per quanto riguarda schemi terapeutici "interferon-free" (149). Una LS minore di 21 kPa ha un valore predittivo negativo (VPN) del 100% per la presenza di VE e per il rischio di loro sanguinamento: pazienti con LS inferiore a 21 kPa non sono a rischio di sanguinamento gastrointestinale secondario a PH (150).Le varie metodiche con cui misurare la LS sono:• FibroScan o Elastografia.Questa metodica misura in maniera semplice, rapida e non invasiva la durezza media del fegato (mean liver stiffness), espressa in kPa. Il tipo di energia che utilizza per compiere questa misurazione è un'onda elastica a bassa frequenza.I vantaggi rispetto alla biopsia sono molti: tra questi sicuramente il fatto che si determina la fibrosi presente in un cilindro di 1 cm di diametro e 5 cm di lunghezza (quantitativo di tessuto che riesce a essere raggiunto dall'onda elastica), volume nettamente superiore a quello che viene analizzato in una biopsia epatica. Di conseguenza si riduce l'errore legato al campionamento.Una possibile problematica legata all'esecuzione dell'elastografia è l'obesità del paziente, che determina una sovrastima della fibrosi, soprattutto se si ha un rialzo delle transaminasi.Ad oggi sono disponibili sonde appositamente studiate per coloro che hanno un BMI maggiore di 30, di modo da avere stime precise anche in questi casi.Per quanto riguarda i portatori attivi di HBV, si è visto che il FibroScan fallisce soprattutto nell'identificare gli stadi intermedi di fibrosi e quelli iniziali, senza franca PH: il cut-off è stato posto tra 5.2 e 8.7 kPa, con estrema variabilità.È inoltre importante rilevare che pazienti cirrotici con la stessa stadiazione ma affetti da virus diversi, presentano diversi valori di LS. Nello specifico, i portatori di HBV presentano valori di LS inferiori rispetto ai pazienti affetti da HCV; questo si spiega valutando che nei pazienti con HBV i setti fibrosi sono più sottili e i macronoduli sono meno presenti, rispetto ai portatori di HCV. Quindi quando con il FibroScan si valuta un paziente HBV positivo, si preferisce utilizzare un range di valori maggiore di 13.1 kPa, accettando anche valori inferiori a 9.4 kPa, senza però scendere al di sotto di tale valore, data la scarsa accuratezza dell'esame.Inoltre, nell'interpretare un dato di LS, bisogna ricordare che esso è fortemente influenzato dall'attività necroinfiammatoria: essa è particolarmente presente nei pazienti con HBV non trattato (con possibili riacutizzazioni epatitiche), mentre è estremamente scarsa nel paziente trattato con antivirali, che presenta transaminasi normali nella quasi totalità di casi (151).