polmonari in presenza di mutazioni del CYP1A1 e di GTSM1 rispetto al gruppo di controllo: la combinazione dei due genotipi porta ad un odds ratio pari a 6.54 per carcinoma polmonare nelle donne, mentre nella popolazione maschile il dato è meno alto (OR=2.36); questo rischio è indipendente dall'età e dall'esposizione al fumo 176 .La differenza di genere potrebbe inoltre essere supportata da mutazioni a carico di p53 (maggior numero di transversioni G T), il cui pattern di alterazioni è risultato essere differente fra uomini e donne non fumatori.Un recente studio condotto su donne affette da NSCLC ha cercato di valutare il ruolo dei polimorfismi a carico di alcuni geni, coinvolti nella sintesi e nel metabolismo degli ormoni sessuali, nell'influenzare lo sviluppo di neoplasie del polmone. Gli autori riportano un aumento del rischio in presenza di mutazioni a carico del codone 158 del gene delle COMT, codificante per un enzima coinvolto nell'inattivazione dei catecolestrogeni: tale mutazione comporta una ridotta attività dell'enzima, con conseguente accumulo del substrato e danno ossidativo. Il dato, pur non essendo statisticamente significativo, lo diventa se associato ad alcuni polimorfismi del gene GSTM1 o di XRCC1, quindi con un deficit di detossificazione e/o della capacità di riparo del DNA.Osservazioni analoghe emergono nello stesso studio per altri geni come il CYP17, coinvolto nella sintesi di estradiolo, e il CYP1B1, che media l'idrossilazione del 17--estadiolo e attiva sostanze che danneggiano il DNA 177 .Il più importante induttore della cancerogenesi fra quelli presenti nel tabacco è il 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanone (NNK), il cui ruolo è stato definito a partire da studi pre-clinici su roditori 178,179 . La biotrasformazione di questo composto nella sua forma attiva è mediata da enzimi di fase 1 come il CYP2A13, espresso soprattutto a livello delle vie aeree umane: i suoi metaboliti attivi vengono glucuronati da enzimi di fase 2 e infine eliminati attraverso trasportatori come l'ABCC1 (adenosine-5-triphosphate-binding cassette B1), che fa parte dei cosiddetti enzimi di fase 3 ed è espresso ad alti livelli nel polmone sano e nel tessuto neoplastico 180,181,182 183 .Anche le mutazioni di k-ras, che sembrano essere più frequenti nelle donne e nell'adenocarcinoma, sono state considerate come possibile spiegazione della differenza di genere. La proteina codificata da k-ras agisce come fattore di crescita all'interno della cellula e potenzia il segnale di altri fattori di crescita o ormoni. Il valore prognostico delle mutazioni di K-ras nel carcinoma polmonare rimane controverso: diversi studi ipotizzano che le mutazioni di tale oncogene siano indotte principalmente dai carcinogeni del fumo di sigaretta e si verifichino nella replicazione a livello di addotti del DNA formatisi fra il carcinogeno, ad esempio un idrocarburo aromatico policiclico, e la base guanina nella sequenza del gene 184,185 . In una recente analisi condotta su pazienti operati, la prevalenza di mutazioni di K-ras risultava essere significativamente superiore fra le donne (26.2% verso 17.4% negli uomini; dato corretto per esposizione e istologia) 186 .Un' altra differenza molecolare fra i due sessi consiste in una diversa espressione dei recettori dei fattori di crescita. Il GRPR (Gastric-releasing peptide receptor) è un peptide coinvolto nella normale crescita e nello sviluppo del tessuto bronchiale ed è espresso più frequentemente in donne non fumatrici piuttosto che negli uomini non fumatori, forse anche a causa della sua localizzazione sul cromosoma X. Risulta inoltre attivato più precocemente nelle donne in risposta all'esposizione al tabacco 187 .Per quanto riguarda le mutazioni a carico del recettore per il fattore di crescita epiteliale (EGFR), soprattutto a livello degli esoni 16, 17 e 18, queste hanno anche un ruolo clinico, in quanto si associano ad una miglior risposta ai farmaci anti-EGFR tirosino Kinasi inibitori; tali alterazioni geniche sembrano essere più frequenti nelle donne di origine asiatica, nelle quali in effetti sono riportati maggiori successi terapeutici unitamente ad una tossicità più importante, in risposta a questa classe di farmaci a bersaglio molecolare 187 .