Una possibile domanda è se le glicosilazioni non enzimatiche possano influenzare i livelli di CA 19-9.Negli anni '60 per la prima volta si dimostrò l'incremento di una componente minore dell'emoglobina A umana nei pazienti diabetici, e nel corso degli anni '70 si dimostrò la relazione tra il compenso glicemico ed emoglobina A1, una forma glicosilata di emoglobina; da allora l'emoglobina glicosilata è diventata uno degli indicatori più impiegati nella valutazione del compenso glicemico.Le proteine glicosilate si formano grazie ad una reazione non enzimatica tra il glucosio e i gruppi aminici presenti sulle proteine. La prima tappa consiste nella formazione di un'aldimina (base di Schiff); la seconda tappa consiste nella formazione di una chetoamina stabile, tramite un processo chiamato reazione di Amadori. La prima reazione è considerevolmente più rapida della seconda, ed è reversibile, mentre la seconda è irreversibile.La glicazione si può verificare su qualsiasi gruppo aminico, ma l'HbA1c in senso stretto corrisponde al prodotto stabile del legame del glucosio all'estremità Nterminale della catena β, dove è presente un residuo di valina (N1-desossifruttosilemoglobina). Tuttavia il glucosio può legarsi anche ad altri residui aminoacidici di lisina o di valina, sia sulla catena α sia sulla β, specie in caso di marcata iperglicemia.Il dosaggio contemporaneo di questi prodotti e dell'HbA1c viene comunemente definito come " emoglobina glicata totale".Quale è il significato clinico dell'emoglobina glicosilata? I suoi livelli riflettono il valore medio della glicemia nei 60 giorni precedenti (si consideri che la vita media degli eritrociti è di 120 giorni) (Sacks et al., 2002). Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), uno studio statunitense condotto sui diabetici di tipo 1, suggerisce che un valore di HbA1c del 6% corrisponde ad una glicemia media di 135 mg/dl (Rohlfing et al., 2002). Tale correlazione va interpretata con prudenza: infatti, la glicosilazione delle molecole di emoglobina contenute nei globuli rossi più giovani ha un peso maggiore nel determinare l'HbA1c. In particolare, si può ipotizzare che la glicemia del mese più recente sia responsabile del 50% dell'HbA1c, contro il 25% della glicemia del secondo mese ed il 25% della glicemia del terzo mese (Tahara et al., 1993).Un aspetto ancora non chiarito riguarda il ruolo relativo della glicemia a digiuno e della glicemia post-prandiale nel determinare i valori dell'HbA1c. La interpretazione predominante è a favore della glicemia a digiuno (American Diabetes Association, 2001;Bonora et al., 2001), ma non mancano i dati contrari (Avignon et al., 1997;Bouma et al., 1999): le rilevazioni del DCCT suggeriscono comunque che la correlazione migliore si ottiene con un profilo di almeno 7 determinazioni giornaliere della glicemia (Rohlfing et al., 2002). Una possibile spiegazione unificante suggerisce che -almeno nel diabete di tipo 2-la glicemia a digiuno ha un ruolo più importante nel determinare i livelli di HbA1c di quella post-prandiale quando i valori di HbA1c sono superiori a 8,4%, mentre la glicemia post-prandiale ha un ruolo più importante di quella a digiuno per valori di HbA1c inferiori a 7,3% (Monnier et al., 2003). L'HbA1c resta comunque una valutazione della glicemia media e non dei picchi iperglicemici. Sempre nella popolazione del DCCT è stato evidenziato come il contributo all'HbA1c dell'instabilità glicemica, vale a dire la deviazione standard della glicemia all'autocontrollo, rappresenti solo 1/14 del contributo della glicemia media e solo 1/10 del contributo della variabilità biologica, espressa come indice di glicazione (Mc Carter et al., 2006).Pur in presenza di una certa variabilità analitica e biologica, l'HbA1c resta il metodo migliore attualmente disponibile per la valutazione a lungo termine del controllo glicemico. In nessun modo l'autocontrollo glicemico può sostituirsi all'HbA1c -e viceversa-perché il loro significato è differente. In una popolazione di pazienti con diabete di tipo 1 osservati per 3 mesi, il coefficiente di variazione intraindividuale è stato stimato essere attorno al 6,3% (Hudson et al., 1999). Ciò corrisponde, nel caso di un'HbA1c del 7,0%, a limiti di confidenza al 95% tra 6,1% e 7,9%. La variabilità interindividuale è ancora più grande, con un coefficiente di variazione del 10,2%. Un coefficiente di variazione di questo livello comporta che una glicemia media di 180 mg/dl nell'arco di un mese possa corrispondere a una HbA1c fra 6,2 e 10,8%, mentre una HbA1c di 7,0% si possa associare ad un range di glicemia media fra 144 e 198 mg/dl. Ovviamente la variabilità su periodi di osservazione più lunghi, come nel caso dei 6 anni e mezzo del DCCT, è ancora più elevata, con un coefficiente di variazione del 9,7% sia intra-, sia inter-individuale (Rohlfing et al., 2002). Il coefficiente di variazione dei profili glicemici all'autocontrollo è ancora più alto, con un valore del 29,8%.