Negli anni 80, si riscontrò che le malattie infiammatorie croniche in fase attiva conducevano ad IR e dopo remissione del processo flogistico si osservava una normalizzazione glicemica e dell'insulino sensibilità. Questi dati vennero interpretati nell'ottica per cui il legame tra indici di flogosi e metabolismo glucidico riflette una conseguenza del processo infiammatorio.Nel 1993 si è scoperta una correlazione tra insulinemia e livelli di luecociti e PCR in pazienti con angina pectoris. Più recentemente lo stato infiammatorio cronico è stato proposto come parte della sindrome stessa dell'IR. Sono anche state accumulate evidenze epidemiologiche che marker flogistici predicano lo sviluppo di diabete e squilibri glucidici.In corso di sepsi si assiste ad un'alterazione dell'azione dell'insulina sulla sintesi di glucosio endogena, l'utilizzo del glucosio, la lipolisi e la chetogenesi. L'uptake del glucosio è il più colpito, con totale mancanza di risposta all'innalzamento dell'insulinemia in pazienti settici.La sepsi innalza l'uptake del glucosio secondariamente all'aumento dell'espressione del recettore del GLUT-1. Questo glucosio è preferenzialmente metabolizzato a lattato.Risultati di studi suggeriscono che il metabolismo glucidico e lipidico, che è influenzato dall'insulina, è alterato nella sepsi e può essere usato come marker predittivo della sopravvivenza dei pazienti con shock settico.In pazienti con setticemia/shock settico le anomalie di insulina e glucosio possono essere dovute ad IR periferica, soprattutto nel muscolo scheletrico e fegato, aumento della clerance dell'insulina, alterata fosforilazione del recettore insulinico e del substrato-1 del recettore, attivazione mitogena della proteina kinasi nel muscolo scheletrico ed alterazione dei livelli di cortisone.È possibile che l'azione fisiologica dell'insulina possa essere ripristinata tramite l'infusione continua di insulina.Nella setticemia/sepsi l'iniziale innalzamento e successivo declino della glicemia correla molto bene con una alterazione corticosteroidea insulinodipendente.La glicemia dipende dal bilancio tra glucocorticoidi (GC) ed insulina e l'infusione continua di insulina può sostenere la guarigione.Alterazioni nella glicemia e tasso di glucagone coincidono con un aumento dell'espressione dell'mRNA per l'IL-6 e l'INF-γ, due citochine proinfiammatorie. Durante la sepsi, oltre all'incremento di adrenalina, noradrenalina e cortisone, anche il glucagone plasmatico è elevato. L'Ach sopprime la sintesi di TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-18, ma non di IL-10 e stimola la sintesi di NO, il quale ha un ruolo nell'assunzione di cibo.Ciò suggerisce che un basso grado di infiammazione sistemica, riscontrata negli obesi, rifletta l'incremento di citochine pro-infiammatorie nel cervello, in particolare nell'ipotalamo. Esse causano morte cellulare cui conseguirebbe perdita del controllo centrale dell'appetito e dell'assunzione di cibo.Elevate concentrazioni di tali citochine nell'ipotalamo possono danneggiare gli specifici neuroni sensibili ai livelli plasmatici di glucosio e responsabili del controllo della secrezione insulinica pancreatica. Questo potrebbe scatenare lo sviluppo dell'obesità.La somiglianza dell'IR con un'altra condizione flogistica, l'aterosclerosi, è stata descritta solo negli ultimi due decenni: esse sono simili nei meccanismi patogenetici, principalmente per l'azione di due citochine proinfiammatorie, il TNF-α e l'IL-6.L'iperlipidemia rappresenta una risposta immune non specifica per decrescere la tossicità di alcuni agenti e ridistribuire i nutrienti alle cellule importanti per la risposta immune.Sia nell'aterosclerosi che nell'IR la risposta di fase acuta è incrementata, secondo due punti di vista, il cui risultato finale è, in entrambe i casi, l'avvio della cascata flogistica:1) la risposta viene attivata da eventi flogistici intrarteriosi, in cui i macrofagi della parete vasale secernono citochine proinfiammatorie in risposta a multipli stimoli;2) stimoli extravascolari inducono l'attivazione cronica e di bassa entità della risposta; tra essi abbiamo il fumo, infezioni delle mucose (bronchiti, gastriti, parodontiti…), età, obesità.  I soggetti dello studio Brunico affetti da SM presentano anche elevati livelli di P-selectin, E-selectin e ICAM-1 (tabella 3), tre molecole di adesione espresse dall'endotelio, quando attivato da processi simil-infiammatori, il cui ruolo è fondamentale nel processo di trasmigrazione dei leucociti, ed in particolare dei monociti, nello spazio sub-endoteliale. Questi dati indicano nella SM una condizione di attivazione/disfunzione endoteliale. In realtà, studi di fine fisiopatologia clinica hanno ampiamente dimostrato la presenza di disfunzione endoteliale sia nei singoli tratti che compongono la SM, sia nella SM stessa.I nessi fra SM e disfunzione endoteliale sono schematicamente rappresentati in figura 3, in cui si può apprezzare come, attraverso effettori diversi, singoli tratti della SM convergono e sono sinergici nel generare un aumento dello stress ossidativo e, di conseguenza, disfunzione endoteliale.  In condizioni associate a IR la ossido nitrico sintetasi (NOS) viene disaccoppiata, convertendosi in produttrice di anione superossido, il principale responsabile dello stress ossidativo a livello vascolare. La riduzione di NO e l'aumento di anione superossido attivano il fattore di trascrizione NFκB, grande orchestratore della risposta infiammatoria.A questo percorso patogenetico che va dall'IR/iperinsulinemia all'infiammazione vascolare, attraverso l'attivazione dello stress ossidativo, si aggiunge un altro percorso, messo in evidenza negli ultimi anni. Dati sempre più numerosi dimostrano che numerosi agenti responsabili dell'induzione di IR, fra i quali i lipidi inseriti nello schema generale della lipotossicità, provocano l'attivazione di una classe di molecole (IKKα/β) che, da un lato, disattivano IKKβ, l'inibitore di NFκB, attivando quest'ultimo, dall'altro fosforilano alcuni residui di serina e bloccano l'azione della molecola substrato del recettore insulinica (IRS-1), prima tappa del messaggio insulinico che porta all'attivazione degli effetti metabolici nei tessuti insulino-sensibili e della NOS3 nei vasi. Pertanto, in questo schema, sono gli attivatori dell'NFkB che provocano il blocco del segnale insulinico e IR/iperinsulinemia.In definitiva, nelle cellule vascolari, esiste un circuito auto-attivante e autoamplificante composto dai tre elementi iperinsulinemia/IR, stress ossidativo e micro-infiammazione, la cui attivazione in una qualsiasi delle tre stazioni principali (figura 4) innesca una situazione cronica di attivazione, facilitazione e accelerazione di quei processi che portano alla formazione della placca. Tutti i componenti della SM sono associati ad un basso grado di infiammazione sistemica, potendo così meglio definire la sindrome come "sindrome metabolica infiammatoria sistemica" (SIMS).Sono stati dimostrati gli effetti benefici dell'aspirina, dell'attività fisica e della riduzione del peso corporeo, dell'utilizzo di insulino sensibilizzanti e della metformina, di agenti leganti la PPAR-γ e di acidi grassi ω-3.Le azioni generali dell'insulina in relazione alla flogosi sono schematicamente rappresentate in figura 5 e 6.Figura 5. Meccanismi proposti che conducono all'infiammazione in relazione all'insulinoresistenza. Il DM tipo2 e la SM portano ad una risposta di fase acuta attraverso un aumento dell'IL-6 derivata dal tessuto adiposo o dagli epatociti ipersensibili. Questa ipotesi è derivata dal riscontro di elevati livelli ematici dei marker di risposta di fase acuta, compresi PCR, amiloide-A sierica, α-1 glicoporoteina acida, acido sialico e cortisolo in tali condizioni. In accordo con la visione opposta, l'incremento dell'IL-6 e dei marker di fase acuta è forse una reazione all'iperglicemia ed insulino-resistenza (step 1). Se l'insulino-resistenza perdura in modo cronico o incontrollato, il fallimento dell'obiettivo desiderato risulta in un peggioramento dell'iperglicemia e dell'insulino-resitenza (step 2). In mancanza di esposizione a stimoli esogeni l'insulino-resistenza conduce alla flogosi solo se è severa (step 3). Figura 6. Vie metaboliche integrate che conducono alla riduzione dell'azione insulinica attraverso la modulazione della cascata flogistica. Linea tratteggiata: effetto negativo. NEFA:acidi grassi non esterificati. IR: insulino-resistenza.