Grado di anaplasia cellulare e tipo istologico condizionano la velocità di crescita (211)(212), la tendenza all'invasione microvascolare (213) e la propensione a sviluppare metastasi (214)(215). Nel tumore a crescita espansiva, grado di differenziazione cellulare e dimensioni sono correlati: l'HCC nasce come tumore ben differenziato (i noduli <2 cm risultano quasi sempre ben differenziati), ma nel corso del suo accrescimento, per il sommarsi di nuove mutazioni genomiche, compaiono cloni cellulari indifferenziati, dotati di marcata attività proliferativa e ridotta coesione intercellulare, che ne aumentano l'aggressività biologica (216)(217). L'invasione microvascolare è generalmente rilevabile dopo che il tumore ha raggiunto un diametro di 2 cm, ma è presente anche prima in un quarto dei casi (213). Nell'HCC multifocale non è stata, invece, osservata una relazione fra numero di noduli e grado di atipia del nodulo indice sottoposto a biopsia (215).