Il metabolismo avviene nel fegato ad opera del citocromo P450, in particolare alle isoforme 2C8 e CYP3A4. Ciò potrebbe teoricamente comportare la possibilità di interazioni con altri farmaci, come per esempio i contraccettivi orali, la cui biodisponibilità potrebbe essere modificata dalla contemporanea somministrazione di pioglitazone. Studi condotti su volontari sani hanno evidenziato per il pioglitazone interazioni significative con l'antibiotico rifampicina, la cui biodisponibilità viene ridotta, e con il farmaco ipolipemizzante gemfibrozil in cui questa viene invece aumentata. Anche la concentrazione plasmatica del verapamil e del suo principale metabolita può essere aumentata dalla contemporanea somministrazione di pioglitazone.