Verruche volgari, piane palmariVerruche in soggetti con Epidermodisplasia verruciforme (EV)  integro, con successiva inattivazione funzionale mediata dall'oncoproteina virale E6. Rb invece subisce l'inattivazione mediata da E7 di HPV, nel caso di tumori risultanti positivi all'infezione virale, mentre nei negativi la perdita dell'oncosoppressore è causata da altri meccanismi come [66] l'amplificazione della ciclina D e l'inattivazione di p16 (Gillison et al. 2006). p16 è una subunità regolatrice negativa di CDK4 e di CDK6, che controllano la progressione attraverso la fase G1 del ciclo cellulare. La funzione di p16 come inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti lo configura come un gene oncosoppressore in quanto in sua mancanza viene meno un controllo negativo sulla proliferazione cellulare. Delezioni di p16 sono state trovate in un'alta percentuale di molti tumori umani di diversa origine istologica, incluso il melanoma, indicando un possibile ruolo generale di alterazioni di p16 nella trasformazione neoplastica di diversi tessuti. Studi effettuati su diversi HNSCC hanno confermato un'associazione tra la presenza di HPV e l'assenza di mutazioni a carico di p16 e la sua iper-espressione; in casi di metastasi linfonodali a livello del collo, l'over-espressione di p16 viene intesa come marker surrogato dell'origine orofaringea del tumore e della presenza di infezione da HPV. Si è inoltre ipotizzato che l'aumentata espressione di p16 possa definire un sottogruppo di carcinomi orofaringei HPV-positivi che presenterebbero una prognosi migliore rispetto ad altre neoplasie di questo tipo; in carcinomi orofaringei HPV-positivi ma non esprimenti p16, a causa dell'azione di agenti cancerogeni come il fumo di sigaretta, viene meno l'impatto favorevole della presenza del virus a livello prognostico. Per tumori del distretto cervico-facciale risultanti negativi all'infezione di HPV, legati etiologicamente al consumo di alcool e al fumo, la perdita di espressione di p16 è un evento precoce e comune (Reed et al. 1996). Dal punto di vista sierologico, è stato dimostrato che individui HPV-16 sieropositivi presentano una maggior predisposizione allo sviluppo di carcinomi squamo-cellulari a livello dell'orofaringe rispetto agli individui sieronegativi.I pazienti affetti da carcinomi del distretto cervico-facciale, risultanti positivi all'infezione di HPV, sono caratterizzati da fattori di rischio diversi rispetto a quelli associati agli HNSCC HPV-negativi.Ad esempio HNSCC HPV-positivi sono più frequenti in soggetti non fumatori e non bevitori.Tuttavia risulta ancora poco chiara la relazione tra infezione di HPV e l'utilizzo di tabacco e/o alcool nello sviluppo di queste neoplasie: alcuni studi suggeriscono infatti un effetto sinergico nell'incrementare il rischio di sviluppare un HNSCC, mentre altri sostengono il contrario negando l'esistenza di tale effetto (Herrero et al. 2003;Smith et al. 2004).Dal punto di vista clinico gli uomini sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare HNSCC rispetto alle donne; la positività all'infezione di HPV in queste neoplasie è inoltre nettamente più diffusa tra soggetti più giovani rispetto agli individui di età più avanzata.È importante infine sottolineare come l'infezione virale determini nella maggior parte dei casi di HNSCC orofaringei una migliore prognosi rispetto ai pazienti HPV-negativi, con un decremento del [67]