Per eseguire un differenziale manuale dei globuli bianchi, il microscopista conta 100 cellule sullo striscio di sangue e le classifica in base al loro aspetto; talvolta vengono contate 200 cellule. Questo fornisce la percentuale di ciascun tipo di globuli bianchi e moltiplicando queste percentuali per il numero totale di globuli bianchi, è possibile ottenere il numero assoluto di ciascun tipologia. Il conteggio manuale è soggetto a errore di campionamento perché vengono contate così poche cellule rispetto all'analisi automatizzata, ma può identificare le cellule anormali, cosa che gli analizzatori non riescono a fare, come nel caso dei blasti che si osservano nella leucemia acuta. Le caratteristiche clinicamente significative, come la granulazione tossica e la vacuolazione, possono essere accertate anche dall'esame microscopico dei globuli bianchi.