La distribuzione dei carcinomi nel colon è la seguente:• Cieco/colon ascendente: 22%• Colon trasverso: 11%• Colon discendente: 6%• Retto/sigma: 55 %• Altri siti: 6%Nella maggior parte dei casi si tratta di carcinomi sporadici, solo l'1-3% di essi insorge in un contesto di poliposi ereditaria o di malattia infiammatoria intestinale.I carcinomi colo-rettali iniziano come lesioni in situ, ma evolvono con modalità morfologiche diverse. I tumori del colon prossimale tendono ad accrescersi come masse polipoidi esofitiche (Figura 1.5a) che si estendono lungo la parete del cieco o del colon ascendente. L'occlusione è rara vista la relativa ampiezza luminale di questa porzione del viscere. I carcinomi del colon distale tendono invece ad interessare l'intera circonferenza del viscere, assumendo una forma anulare che provoca una stenosi (Figura 1.5b); la lesione è dura e ha margini tipicamente rilevati e policiclici ed è centralmente ulcerata, il lume viscerale è marcatamente ristretto e il colon a monte può apparire dilatato. Con il tempo entrambe le forme di neoplasia infiltrano la parete del viscere e possono apparire come masse dure e biancastre che coinvolgono la sottosierosa e la sierosa.Raramente il carcinoma colo-rettale è insidiosamente infiltrativo e difficilmente identificabile sia radiologicamente che macroscopicamente. Tali lesioni tendono ad avere un comportamento più aggressivo e a metastatizzare precocemente.Le caratteristiche microscopiche sono simili per carcinomi del colon destro e sinistro. Dal punto di vista differenziativo si va da cellule cilindriche simili alla loro controparte adenomatosa, che tuttavia invadono la sottomucosa e la tonaca muscolare propria a masse anaplastiche indifferenziate.L'invasione tumorale evoca una marcata risposta desmoplastica stromale responsabile del marcato aumento di consistenza caratteristico della maggior parte dei carcinomi del colon.Nello specifico, i carcinomi vengono distinti in adenocarcinomi, l'istotipo di più frequente riscontro (Figura 1.6), carcinomi adenosquamosi e carcinomi indifferenziati.Figura 1.6: Adenocarcinoma del grosso intestino moderatamente differenziato L'adenocarcinoma può essere nel 85% dei casi di tipo non altrimenti specificato (NAS) o semplice, nel 10% mucinoso, caratterizzato da laghi di muco che costituiscono buona parte della massa tumorale, e in percentuale <5% di tipo a cellule ad anello con castone. Il primo è costituito da una proliferazione di cellule ghiandolari neoplastiche con lumi ghiandolari e con un'aggregazione caotica. Il secondo è caratterizzato dalla presenza di laghi di muco in sede extracellulare che costituiscono più della metà dell'intero volume tumorale. Il terzo è formato da cellule con l tipico aspetto "ad anello con castone", contraddistinte da un voluminoso vacuolo intracitoplasmatico di muco che disloca il nucleo alla periferia.Molti tumori producono mucina che viene secreta nei lumi ghiandolari o nell'interstizio della parete intestinale. Nel 10% dei carcinomi colo-rettali si possono osservare foci di differenziazione endocrina (Kumar, Abbas, & Fausto, 2006) (Bellantone, De Toma, & Montorsi, 2009).1.5 Caratteristiche cliniche, diagnosi e stadiazione 1.5.1 Sintomi d'esordio I CCR restano in genere asintomatici per anni, la clinica si sviluppa in modo insidioso e spesso è presente da mesi prima della diagnosi. Circa il 70% dei pazienti viene studiato in seguito alla comparsa di sintomi più o meno specifici. In una percentuale di casi non irrilevante (10%) l'indagine emerge da un accertamento eseguito in un paziente asintomatico. Per contro in circa il 15-18% dei casi il quadro clinico esordisce acutamente con una complicanza, quale occlusione, perforazione o formazione di fistole. I sintomi variano a seconda della localizzazione anatomica del tumore. I tumori del cieco e del colon ascendente, dato l'ampio calibro di questo tratto di intestino, possono divenire abbastanza voluminosi senza determinare sintomi ostruttivi o aterazioni degne di nota dell'alvo. Sono lesioni generalmente ulcerate e determinano una perdita ematica fecale cronica e insidiosa senza cambiamenti nell'aspetto delle feci. Di conseguenza i pazienti affetti da questo tipo di neoplasia possono presentare anemia ipocromica microcitica indicativa di deficit di ferro e tutti i sintomi ad essa correlati. Dato che il tumore può sanguinare in maniera intermittente un test per la ricerca del sangue occulto fecale può anche risultare negativo. Poiché le feci si solidificano man mano che proseguono lungo il colon trasverso e discendente e il calibro dell'intestino diminuisce, i tumori che insorgono in questa sede tendono a impedirne il passaggio, determinando l'insorgenza di alterazioni dell'alvo, come diarrea ribelle alternata a stipsi, crampi addominali, occasionale ostruzione ed anche perforazione. Le neoplasie che insorgono nel retto-sigma sono spesso associate ad ematochezia, tenesmo e restringimento del calibro delle feci, occasionalmente enterorragia e mucorrea. Altri segni, indicativi soprattutto di neoplasia in fase avanzata, sono il dimagrimento, l'astenia e segni extra colici riferibili a metastasi quali epatomegalia e ascite (Bellantone, De Toma, & Montorsi, 2009) (Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, & Jameson, 2005). 1.5.2 Vie di diffusione il cancro colo rettale crescendo diventa invasivo, penetra attraverso la parete colica, invade i vasi linfatici ed ematici, i linfonodi regionali, le strutture adiacenti e gli organi a distanza. Localmente vi è un interessamento progressivo dei diversi strati della parete intestinale, con una progressione longitudinale che si estende per via sottomucosa, generalmente assai limitata e non superiore ai 2 cm. L'infiltrazione regionale avviene anche attraverso il peritoneo, con estensione progressiva verso gli organi confinanti.La prima tappa del processo di metastatizzazione coinvolge le strutture linfonodali, che nel caso del colon sono i linfonodi pericolici, a contatto con l'arcata di Drummond, i linfonodi intermedi, situati lungo i peduncoli vascolari nel mesocolon, i linfonodi peduncolari a livello dell'emergenza dei principali rami arteriosi. L'invasione linfatica si verifica quando il tumore ha infiltrato la sottomucosa: avviene generalmente in modo progressivo, senza salti di stazioni intermedie. Per contro a livello del retto i linfonodi perirettali sono situati in una struttura anatomica chiamata mesoretto. Esso è costituito da tessuto adiposo che circonda le facce laterali e posteriori del retto sottoperitoneale e contiene vasi, nervi e linfatici perirettali.L'altra via di disseminazione è rappresentata dalle strutture vascolari, costituite essenzialmente dal circolo mesenterico-portale e dal sistema cavale. Nel caso del colon la via ematica preferenziale è costituita dal circolo mesenterico-portale, con conseguente colonizzazione epatica. Nel caso del retto, la particolare vascolarizzazione rende ragione di una elevata incidenza di metastasi polmonari, specie per quanto riguarda il retto medio ed inferiore il cui drenaggio venoso è garantito da vene in diretta comunicazione con la vena cava. In ordine di frequenza le sedi a distanza più colpite da metastasi sono il fegato (60%), il polmone (25%), le ossa (10%), l'encefalo (2%). Quindi il fegato rappresenta la sede in assoluto più frequente di disseminazione metastatica ed è raro ritrovare metastasi a livello polmonare o osseo senza che si abbia coinvolgimento epatico. (Bellantone, De Toma, & Montorsi, 2009) Ritrovare metastasi epatiche sincrone al tumore primitivo rappresenta un'eventualità non rara: infatti, al momento della diagnosi, il 15-20% dei pazienti presenta secondarietà epatiche concomitanti alla neoplasia colica primitiva. Uno dei principali problemi relativi alle metastasi epatiche è rappresentato dall'alta percentuale (60-70%) di recidive locali o a distanza, anche dopo una resezione epatica radicale, l'80% delle quali si realizza entro i 2 anni dalla resezione stessa e nella metà dei casi è coinvolto nuovamente il fegato (Adam, 2007) (Sharma, Camci, & Jabbour, 2008) (Khatri, Petrelli, & Belghiti, 2005).