L'infertilità rappresenta un problema sociale di grande attualità e di notevole impatto emotivo per tutte le coppie che desiderano un concepimento. Pur mancando dati epidemiologici sicuri in grado di fornire una dimensione oggettiva del problema, si stima che, ad oggi, ne siano interessate fino al 20% delle coppie. In una percentuale variabile di casi, il problema è correlato ad una dispermia, cioè ad un'alterazione dei parametri seminali riscontrabile allo spermiogramma.Nel 10-15% dei casi, la causa dell'infertilità maschile è, però, da riferire ad una patologia nota come azoospermia, definita come la completa assenza di spermatozoi in almeno due diversi campioni di liquido seminale eiaculato, sottoposti a centrifugazione.Dal punto di vista classificativo, si riconoscono due forme di azoospermia. Nell'azoospermia escretoria un'impedimento a livello della via seminale non permette agli spermatozoi normalmente prodotti dal testicolo di essere eiaculati. La forma secretoria è invece caratterizzata da un difetto nella produzione gonadica di spermatozoi maturi.Una Spermatogenesi difettosa frequentemente non ha una causa identificabile: è quella che si definisce una "infertilità idiopatica".Negli ultimi anni sta diventando evidente che una percentuale elevata dei casi di infertilità idiopatica è legata ad anomalie genetiche. I difetti genetici principali associati ad infertilità maschile includono aneuploidie, traslocazioni cromosomiche, microdelezioni del cromosoma Y, mutazioni genetiche e polimorfismi.Di particolare interesse sono le alterazioni nel gene codificante il recettore degli androgeni. Infatti, gli androgeni ed il loro recettore (AR) sono essenziali per lo sviluppo ed il mantenimento del fenotipo maschile e della spermatogenesi. Le mutazioni ed i polimorfismi in corrispondenza del gene che codifica per AR causano diverse alterazioni, denominate collettivamente con il termine di sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS). I pazienti affetti da una leggera forma di AIS (MAIS: mild androgen insensitivity syndrome) manifestano infertilità come primo o addirittura unico sintomo.Questa tesi si propone di valutare l'associazione di varianti del gene AR sulla gravità dell'azoospermia.Dopo una parte introduttiva dedicata all'anatomia e alla fisiologia dell'asse riproduttivo maschile, verranno analizzate le cause genetiche di infertilità, con particolare attenzione all'associazione esistente tra le varianti del gene codificante il recettore degli androgeni (AR) e l'azoospermia secretoria.Nella parte sperimentale del lavoro verrà presentata la casistica dell'ambulatorio di Andrologia della Divisione Universitaria di Urologia 2 dell'Ospedale Molinette e verranno valutati criticamente i risultati ottenuti dal nostro studio.Il nostro lavoro ha evidenziato che:• In base ai nostri risultati, gli effetti da parte dei polimorfismi CAG⁄GGN, non sembrano esercitare un effetto importante sulla gravità dell'azoospermia secretoria. • Abbiamo descritto per la prima volta, in pazienti azoospermici, l'associazione della variante 995A con la presenza di livelli ormonali sierici maggiormente alterati nei pazienti con quadro istologico peggiore (sindrome a Sole cellule di Sertoli e blocco maturativo). • Abbiamo evidenziato la presenza di una nuova variante (1244C>T) mai precedentemente descritta in letteratura (e non inserita nel data base "Androgen Receptor Gene Mutation Database") associata ad azoospermia con quadro istologico di SCOS. • Il quadro che emerge è di complessa interrelazione tra livelli degli androgeni, proteine leganti l'androgene, AR ed espressione del fenotipo legato all'androgene. Sono quindi necessari ulteriori studi epidemiologici per confermare questi dati e per delimitare con maggior precisione la/e regione/i genica che modula l'azoospermia escretoria. • I nostri dati non mostrano una correlazione tra le varianti 995A e 995G del gene AR con il rate di ritrovamento di spermatozoi dopo biopsia testicolare, e non è quindi ipotizzabile utilizzare tale varianti come "marker" di probabilità di recupero di spermatozoi dopo TeSE. • Una considerazione importante nel determinare la gestione clinica e la terapia di questi casi è la possibile variabilità dell'espressione fenotipica associata alle varianti dell'AR. Infatti, lo stato di fertilità globale degli individui affetti dipende non solo dall'alterazione delle sequenze AR, ma è anche importante il fenotipo che risulta da un'interazione dinamica tra genoma e proteoma. In ogni caso, una caratterizzazione dettagliata del meccanismo molecolare delle disfunzioni dell'AR nel AIS, insieme a un profilo fenotipico, può portare ad una terapia efficace per gli individui affetti e famiglie. Queste prime indagini hanno provocato un aumento esponenziale del numero di studi sulla fisiologia della fertilità maschile negli ultimi 50 anni. Tali studi hanno dimostrato come la produzione di spermatozoi rappresenti un fenomeno complesso, che richiede numerose settimane per il suo completamento.