ATV rappresenta un PI di largo utilizzo nella pratica clinica della terapia antiretrovirale. La possibilità di monosomministrazione giornaliera unitamente ad una buona tollerabilità ne hanno fatto una opzione alquanto attraente nella costruzione di un regime associativo che includa anche un composto appartenente alla classe dei PI. Come ricordato in sede introduttiva, l'uso di ATV è ufficialmente ammesso dall'Agenzia Europea del Farmaco solo al dosaggio di 300 mg/die in associazione a 100 mg di RTV come booster. Tale scelta è motivata dal fatto che oramai esiste ampia letteratura in tema di trials clinici cha hanno validato tale approccio terapeutico sia nei pazienti naïve che nei soggetti experienced. ATV è somministrabile pure alla dose di 400 mg QD senza booster di RTV, benché per problemi regolatori l'uso di tale posologia sia permesso nei pazienti naïve in USA ma non ancora in Europa.Sicuramente la posologia di ATV con e senza boosting presenta delle differenze importanti. La combinazione ATV 300/RTV 100 mg , infatti, si caratterizza per tutte le peculiarità legate al boosting di RTV, la cui introduzione nel 2000 nelle abitudini prescrittive dei PI ha radicalmente modificato la storia della terapia antiretrovirale. L'effetto boosting, ovvero di potenziamento farmacocinetico, ha permesso una semplificazione degli schemi posologici unitamente ad un netto miglioramento del profilo farmacocinetico. In modo particolare l'ottenimento di AUC e C trough più elevate ha permesso di raggiungere elevati livelli plasmatici che consentono una efficacia antiretrovirale sia per entità che per durata nettamente superiore a quanto riscontrato con i cosiddetti PI di prima generazione utilizzati senza boosting (per esempio RTV stesso, SQV od IDV).Ne è testimone in tal senso l'assenza di mutazioni di farmacoresistenza in caso di fallimento nei pazienti naïve, laddove invece con i PI senza boosting la regola era rappresentata dall'esatto contrario, ovvero la selezione progressiva di mutazioni che spesso restringevano drasticamente l'ambito delle opzioni terapeutiche successive. ATV/RTV ha rappresentato un ulteriore avanzamento significativo nell'ambito della classe, configurando il primo PI a monosomministrazione giornaliera. Ricordiamo ad ogni buon conto che, pur di fronte ad un buon profilo di tollerabilità generale del farmaco, vi possono essere problematiche cliniche legate alla cosomministrazione di RTV, seppur al dosaggio minimo di 100 mg/die.In primis RTV è noto per presentare alcune forme di tossicità dipendenti dalla posologia e dalle concentrazioni plasmatiche, quali la diarrea e l'effetto di incremento di colesterolo LDL e trigliceridi, nonché vertigini e parestesie periorali. Seppur con incidenza assai ridotta rispetto al passato, quando il medesimo composto era utilizzato a dosaggio pieno come antivirale (600 mg x 2/die), taluni di tali effetti sono riscontrabili con variabile espressività nei pazienti che lo assumono come boosting di RTV. I dati di comparazione dell'uso di ATV 400 QD versus ATV 300/RTV 100 nel naïve infatti indicano comunque un profilo di tollerabilità metabolica migliore del primo regime rispetto al secondo. Questo significa che almeno una parte del vantaggio di tollerabilità metabolica di ATV nei confronti degli altri PI viene perso a causa dell'introduzione di RTV.Un secondo aspetto riguarda il rischio di iperbilirubinemia indiretta. Come è stato ricordato in sede introduttiva, ATV è in grado di inibire l'attività dell'enzima uridin-glucoronosyl-transferasi (UGT) in maniera proporzionale alla sua concentrazione plasmatica. Nello specifico, diversi gruppi, tra cui il nostro, hanno evidenziato una chiara correlazione tra il valore di C trough di ATV ed il livello di iperbilirubinemia indiretta associato. E' doveroso ricordare che nel determinismo di tale effetto gioca un ruolo anche la genetica del paziente, laddove particolari polimorfismi contenuti nel gene di UGT predispongono ad incrementi più elevati di bilirubina indiretta. In ogni caso, in uno studio precedente abbiamo identificato un valore cut off di ATV C trough , pari ad 800 ng/ml, oltre il quale il rischio di iperbilirubinemia indiretta diventa significativo.In considerazione dell'incremento di C trough legato all'utilizzo del boosting, giocoforza si associa un maggior incremento medio di iperbilirubinemia, pur se la proporzione di pazienti che sono costretti alla sospensione della terapia per il disturbo estetico legato a quest'ultima è comunque contenuta. Sulla base di quanto esposto, quindi, l'utilizzo di ATV senza boosting appare senz'altro opportuno in termini di tollerabilità e convenienza. Un problema cruciale, però, è rappresentato dal fatto che l'esposizione farmacologica raggiunta con tale posologia è ovviamente inferiore all'uso con il boosting e talora subottimale. Le casistiche cliniche di utilizzo del TDM indicano che sino al 40% dei pazienti che assumono ATV 400 mg/die presentano C trough al di sotto della minima concentrazione efficace (100 ng/ml). D'altro canto, i dati clinici sottolineano come il rischio di fallimento virologico appaia più marcato in questi pazienti. In buona sostanza l'uso di ATV 400 si configura sostanzialmente come l'unica opportunità attuale di utilizzo di un PI senza boosting, pur con il contraltare di dubbi sull'efficacia a lungo termine.In funzione del rilievo poc'anzi sottolineato, ovvero dell'importanza della C trough come fattore predittivo di efficacia terapeutica, la nostra ipotesi di studio è stata quella di verificare la farmacocinetica della scomposizione del dosaggio a 200 mg bid.In tal modo abbiamo evidenziato in tutti e 5 i pazienti un incremento dei valori di C trough . Dai dati ricordati in figura 18, il valore medio di tale parametro farmacocinetico è superiore a quelli riportati in letteratura e nella nostra casistica per quanto attiene alla posologia 400 mg/die, ed in ogni caso tutti i pazienti presentano valori superiori alla minima concentrazione efficace. La ratio riportata in tabella 18 mostra un incremento di una volta e mezzo del valore di C trough rispetto alla posologia convenzionale. Ovviamente necessitano studi con follow up clinico per valutare se questo vantaggio farmacocinetico possa tradursi in un reale vantaggio clinico, specie in termini di durata dell'efficacia della terapia antiretrovirale. In ogni caso, per inferenza dai principi di farmacocinetica/farmacodinamica noti a proposito dell'intera classe dei PI e già più volte sottolineati in questa sede, l'ipotesi ci appare del tutto pertinente. Nel contempo si può osservare nella stessa tabella 18 come il valore di AUC resti essenzialmente sovrapponibile, suggerendo come l'esposizione plasmatica globale al farmaco non venga significativamente alterata dall'ipotesi posologica in studio. La C max di ATV, come atteso, viene ridotta nello switch a 200 bid (tabella 18), configurando un secondo potenziale vantaggio farmacocinetico. In farmacologia, infatti, tale parametro viene indicato generalmente come predittore di tossicità farmaco-correlata. Nell'ambito del monitoraggio della terapia antiretrovirale, come ricordato, è stata studiata e valorizzata la determinazione della C trough , in quanto relativamente di facile derivazione nella pratica clinica, riferendo a quest'ultima le possibili associazioni in termini di efficacia e tossicità. Probabilmente questo è espressione del fatto che i parametri farmacocinetici principali (C trough e C max ) rappresentano in realtà delle covariate, pertanto la valutazione quantitativa di uno dei due può rappresentare un elemento di estrapolazione dell'altro. In altri termini, l'associazione sopra ricordata tra C trough di ATV ed iperbilirubinemia indiretta potrebbe in realtà essere riflesso della più razionale correlazione tra quest'ultima e la C max di ATV stesso, parametro in realtà non valutato nella pratica clinica per la complicatezza dell'ottenimento del campione. Nello switch posologico a 200 mg bid si potrebbe perdere il rapporto di covarianza tra tali parametri, laddove, rispetto a 400 mg qd, l'uno, la C trough , aumenta e l'altro, la C max , diminuisce (tabella 18, figura 16). La risultante potrebbe essere un decremento anziché un incremento dei valori di iperbilirubinemia, come invece sarebbe atteso dal primo di questi due fenomeni sulla base delle conoscenze attuali. In altri termini, il vantaggio in termini di efficacia dell'incremento di C trough potrebbe non venire vanificato da un aumentato rischio di iperbilirubinemia, anzi possibilmente si potrebbe associare ad una diminuzione dello stesso, peraltro già contenuto, derivante dalla riduzione di C max .Un altro fattore degno di menzione è rappresentato dall'interazione farmacologica tra TDF ed ATV. Come è noto, esistono dati derivanti da studi su volontari sani, ove si è evidenziata una riduzione di oltre il 25% delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo quando cosomministrato a TDF. Per questo in linea generale la somministrazione concomitante di TDF ed ATV 400 mg qd è controindicata. In realtà non esistono dati derivanti dalla pratica clinica, ove la variabilità interindividuale dell'entità delle interazioni può sopravanzare di parecchio quanto osservabile nel volontario sano. Inoltre non esistono dati sull'eventuale effetto legato al distanziamento delle somministrazioni, in quanto l'ipotesi più plausibile è quella di una interferenza a livello dell'assorbimento.Infatti, sulla scorta della mancanza di tali informazioni nel contesto clinico, sul diffuso utilizzo di TDF nel backbone della maggior parte dei regimi antiretrovirali, nonché sulla necessità di ricorrere ad ATV 400 mg qd per intolleranza del paziente a RTV, una prassi oramai consolidata nella pratica clinica benché non ortodossa è quella di separare di circa 12 ore le somministrazioni di TDF ed ATV. In funzione che tutti i nostri pazienti assumono TDF, pur nella paucità dei nostri dati possiamo osservare che i valori di ATV C trough alla posologia 400 mg qd non si discostano significativamente dai dati riportati in letteratura (fig. 18) . Inoltre la doppia somministrazione giornaliera di ATV stesso potrebbe essere una strategia per limitare l'eventuale impatto negativo della cosomministrazione, in quanto essa interesserebbe solo una delle due assunzioni quotidiane di farmaco e potrebbe anche in questo caso essere limitato nel suo impatto dal fatto di riguardare comunque valori di C trough più elevati rispetto alla concomitanza con il 400 mg qd.In conclusione riteniamo che i dati preliminari da noi prodotti inerenti la modificazione posologica di ATV 400 mg qd a 200 mg bid suggeriscano una ottimizzazione dal punto di vista farmacocinetico dell'esposizione plasmatica di tal farmaco e siano senz'altro meritevoli di ulteriori approfondimenti in ambito clinico. 