Sebbene la SLA influisca in modo predominante sui neuroni motori, il 50% dei pazienti rivela anche anomalie neuropsicologiche, classicamente sottese dal funzionamento della corteccia frontale, soprattutto a carico delle funzioni esecutive (che includono abilità quali l'astrazione, la pianificazione, l'inibizione comportamentale e cognitiva, la categorizzazione). La presenza di compromissione cognitiva nei pazienti è stata recentemente individuata come indice prognostico negativo.