La causa di questa malattia è una mutazione di un gene localizzato sul braccio corto del terzo cromosoma, mappato in 3p25-26, il quale codifica per la proteina VHL. Quest'ultima normalmente collabora con le elonghine B e C per legarsi ai fattori di trascrizione HIF (Hypoxia Induced Factor) idrossilati dalla presenza di ossigeno, ne provoca l'ubiquitinizzazione e la distruzione tramite il proteasoma. Il complesso coi geni HIF è responsabile delle risposte cellulari all'ipossia, fra cui lo sviluppo di neoangiogenesi e l'induzione della proliferazione cellulare; quindi VHL si comporta come un oncosoppressore e sono facilmente deducibili le conseguenze cliniche della sua mancanza. Il prodotto genico può essere totalmente assente (delezioni o mutazioni "frameshift") con espressione anomala di codoni di STOP) oppure inattivo, portando a quadri clinici differenti.