La scelta ragionata di un progestinico in terapia sostitutiva deve tenere in considerazione alcuni obiettivi fondamentali: deve esercitare gli effetti protettivi sull'endometrio senza annullare gli effetti favorevoli degli estrogeni sia a breve termine (sintomatologia menopausale acuta), sia a lungo termine (prevenzione del rischio cardiovascolare e osteoporotico).È importante sottolineare che numerosi studi epidemiologici sono d'accordo nel ritenere che ogni terapia estroprogestinica in postmenopausa sia in grado di esercitare un significativo effetto protettivo nei confronti del carcinoma dell'endometrio, purché il progestinico sia somministrato per almeno 12 giorni.Ciò è di estrema importanza, se si pensa che il carcinoma endometriale è la più frequente neoplasia del tratto genitale femminile nei paesi occidentali e che la fascia di età più colpita è quella postmenopausale.Il meccanismo di tale protezione risiede nel sostanziale azzeramento dei fenomeni proliferativi ciclicamente indotti dagli estrogeni a livello dell'endometrio; infatti, sembra che la prevenzione dell'iperplasia si ottenga quando la dose del progestinico è capace di determinare una diminuzione dell'attività mitotica, più che la trasformazione secretiva dell'endometrio.Comunque, in postmenopausa sono sovente utilizzati schemi di somministrazione che prevedono l'uso del progestinico associato agli estrogeni per tutto il mese (schema combinato continuo), con lo scopo di ottenere l'atrofia endometriale e la conseguente amenorrea.Evidentemente, in quest'ultimo caso, l'esposizione al progestinico è di gran lunga superiore a quella che si ottiene nello schema sequenziale.Le attuali conoscenze spingono alla scelta del progestinico meno androgenico possibile, con deroghe limitate a donne con osteoporosi e assenti fattori di rischio cardiovascolari.Alcuni progestinici agiscono in sinergia con gli estrogeni nella prevenzione dell'osteoporosi: il medrossiprogesterone acetato sembra incrementare la BMD, mentre il noretisterone acetato, progestinico dalla nota azione androgenica, ha un effetto ancora maggiore.L'obiettivo è una terapia che curi la sintomatologia menopausale, prevenga la demineralizzazione ossea postmenopausale, che migliori con certezza il profilo lipidico, senza incrementare il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma dell'endometrio.Per quanto riguarda il rischio di carcinoma della mammella ; sembra che l'aumanto che si osserva nelle donne che fanno uso di hrt, oltre ad essere in funzione della durata della terapia, possa essere più elevato con una terapia di associazione estroprogestinica (in particolare con progestinici di derivazione androgenica) di quanto lo sia con una terapia di soli estrogeni orali.