L'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) è la forma più conosciuta e più frequente di PH. La prevalenza e l'incidenza di PH1 non son note con precisione a causa dell'alta variabilità delle casistiche studiate e per la mancanza di registri e di informazioni epidemiologiche dettagliati. La prevalenza varia da 1 a 3 casi ogni 1.000.000 in diverse popolazioni [6,13,18], mentre l'incidenza è di circa 4 -10:1.000.000 [18]. Si stima che in Europa 1:1.200.000 bambini nati vivi sia affetto da PH1 [17]. Come tutte le malattie genetiche a trasmissione autosomica recessiva, la PH1 ha una maggiore prevalenza nei paesi dove sono più frequenti i matrimoni tra consanguinei: è stato stimato che circa il 10% dei bambini kuwaitiani e il 13% dei bambini tunisini affetti da insufficienza renale terminale, siano affetti da PH [19,20].La PH1 è responsabile dell'1% circa delle IRC pediatriche in Europa e negli USA. Si ritiene che nella popolazione generale lo 0,02% circa sia eterozigote per questa condizione.L'OxalEurope (gruppo europeo di studio delle PH, http://www.oxaleurope.org/) e The Rare Kidney Stone Consortium (gruppo statunitense di studio delle malattie renali caratterizzate da calcolosi renale, http://www.rarekidneystones.org/) hanno registrato insieme 1000 casi di PH [11,21].La PH1 è causata dal difetto dell'enzima alanina-gliossalato amminotransferasi (AGT).AGT è un enzima perossisomiale espresso nel fegato e catalizza la transaminazione del gliossalato in glicina usando come cofattore il piridossalfosfato (vitamina B6) [22,23].L'enzima AGT (43 Kda) è un omodimero costituito da due subunità di 392 amminoacidi ciascuna. Ogni monomero contiene un largo dominio N-terminale (residui 22 -282) e un più piccolo dominio C-terminale (residui 283 -392). Il sito di legame per il piridossalfosfato è situato nell'interfaccia di legame tra i due monomeri [24].La ridotta attività di AGT è responsabile di un accumulo di gliossalato, che viene metabolizzato da altri enzimi. In particolare, può essere ossidato a ossalato dalla Gliossalato Ossidasi all'interno dei perossisomi o può diffondere nel citosol, dove è ossidato ad ossalato dalla Lattato Deidrogenasi (LDH), ridotto a glicolato dalla GlicolatoReduttasi o dalla LDH, transaminato a glicina dalla Glutammato gliossalato amminotransferasi [25].AGT è codificato dal gene AGXT (2q37.3) composto da 11 esoni, con lunghezza totale di circa 10 Kb. Sono state descritte numerose mutazioni del gene AGXT (oltre 150), la maggior parte delle quali sono missenso (le più frequenti: Gly170Arg, Ile244Thr, Phe152Ile, Gly41Arg), piccole inserzioni o delezioni (c.33_34insC, c.33delC), mutazioni coinvolgenti i dinucleotidi CpG (c.508G>A) [19,26].AGXT è conservato nell'evoluzione e molte mutazioni colpiscono parti altamente conservate, come gli esoni 4 e 6 (se comparato con altre specie, l'esone 4 ha una identità di sequenza dell'84%) [27].Le mutazioni possono alterare la funzionalità dell'enzima attraverso la diretta inattivazione della funzione catalitica di AGT o l'inibizione del legame con il suo cofattore (piridossalfosfato), l'accelerata degradazione di AGT, la formazione di complessi insolubili o di aggregati all'interno dei perossisomi, il mistargeting mitocondriale [19,26].Sono note due varianti polimorfiche di AGXT: l'allele major e l'allele minor, che nella popolazione caucasica hanno una frequenza rispettivamente dell'80% e del 20%. L'allele minor differisce per la presenza di alcuni polimorfismi (Pro11Leu, Ile 340Met, una duplicazione di 74 bp nell'esone 1) [28,29], tra cui riveste particolare importanza il polimorfismo Pro11Leu che riduce l'attività catalitica del 30% rispetto ad AGT major, riduce l'efficienza di dimerizzazione in vitro, reindirizza il 5% di AGT dai perossisomi ai mitocondri e dà una maggiore sensibilità ad AGT per gli effetti delle comuni mutazioni (Gly170Arg, Ile244Thr, Phe152Ile, Gly41Arg) [30].I sintomi della PH1 esordiscono prevalentemente in età infantile (età media 4 -7 anni in Europa, 13 anni in Giappone) [31], sebbene possano comparire a qualunque età (dai 6 mesi ai 60 anni) [32,33]. La PH1 si può manifestare con ossalosi e insufficienza renale precoce in età infantile e nell'80% dei pazienti evolve a IRC entro i tre anni [34][35][36]. L'espressione clinica è eterogenea: pazienti con lo stesso genotipo, anche gemelli, possono presentare un diverso decorso della malattia, verosimilmente a causa di fattori modificatori genetici o ambientali [17].