Per mantenere l'omeostasi tissutale, le cellule normali rispondono a numerosi segnali antiproliferativi costituiti da fattori solubili e fattori presenti nella matrice extracellulare che, similmente ai segnali proliferativi, agiscono sui recettori transmembrana. In questo modo, le cellule vengono bloccate in una fase quiescente del ciclo cellulare (G 0 ) oppure sono indotte in uno stato postmitotico, cioè differenziano (Hanahan and Weinberg, 2000). I segnali antiproliferativi sono mediati da pRb, p107 e p130: pRb, quando ipofosforilato, sequestra e blocca l'attività di E2F, un fattore di trascrizione che controlla la progressione dalla fase G 1 alla fase S del ciclo cellulare (Weinberg, 1995). Diverse molecole solubili, tra cui TGFβ, impediscono la fosforilazione di pRb, inducendo la sintesi di p15 INK4B e p21, che bloccano il complesso ciclina:CDK, che fosforila pRb (Hannon and Beach, 1994). Numerosi sono i meccanismi che portano a una disregolazione di questa via, con conseguente proliferazione incontrollata. Vi può essere una regolazione negativa dei recettori di TGFβ (Fynan and Reiss, 1993) o delle proteine citoplasmatiche che trasducono il suo segnale (Schutte et al., 1996).Oppure vi può essere una delezione del locus codificante per p15 INK4B (Chin et al., 1998) o l'espressione di una forma di CDK4 insensibile all'inibizione di p15 INK4 (Zuo et al., 1996).Inoltre, il cambiamento delle integrine espresse, con riduzione di quelle che favoriscono la trasduzione di segnali antiproliferativi, contribuisce alla insensibilità delle cellule tumorali a questi segnali.Per sfuggire alla differenziazione terminale, le cellule tumorali spesso aumentano l'espressione dell'oncogene Myc. Nelle cellule normali il complesso Mad-Max induce la differenziazione cellulare. Myc spiazza Mad e forma un complesso con Max inibendo in questo modo la transizione verso uno stato postmitotico (Foley and Eisenman, 1999).