Il ruolo centrale dell'immunità naturale risiede nel macrofago che, assieme ad altre molecole e cellule, contribuisce in gran parte all'eliminazione dell'invasore. I macrofagi sono probabilmente le cellule più importanti nel sistema immunitario e una loro completa assenza risulterebbe incompatibile con la sopravvivenza. Essi sono responsabili, assieme ai neutrofili polimorfonucleati (PMN), della fagocitosi e secernono varie molecole come: l'interferone (ad azione antivirale), il lisozima (un battericida) e altre molecole che stimolano il fegato a rilasciare proteine della fase acuta (per la limitazione dell'infezione e del danno tissutale). Inoltre, epatociti e macrofagi mantengono elevato il livello di sistema del complemento, che partecipa all'eliminazione dei batteri. Quest'ultimo interagisce con i mastociti causando i segni dell'infiammazione (incremento del flusso ematico e della permeabilità vascolare).