Il rapporto tra ipossia e biologia tumorale ha attirato l'attenzione degli studiosi, specialmente in questi ultimi anni.A partire dai primi studi di Folkman sulla neoangiogenesi ed i suoi mediatori biochimici, l'interesse dei ricercatori si è focalizzato sempre più su due fronti: da una parte, sulla possibilità di bloccare la neoangiogenesi per ridurre al massimo l'apporto sanguigno alla massa neoplastica, dall'altra sul cercare di capire se e come l'ipossia possa essere essa stessa uno stimolo accrescitivo e di maggior aggressività tumorale.Il primo gruppo di studi è poi sfociato in clinica nelle terapia antiangiogenetiche, come il bevacizumab (anticorpo anti VEGF) o come gli inibitori delle TK legate ai recettori per il VEGF (ad esempio il sorafenib).Il secondo gruppo di studio, invece, è riuscito a dimostrare come linee cellulari di tumore del colon normalmente responsive alla terapia con 5FU in condizioni di normale ossigenazione possano diventare resistenti allo stesso farmaco se messe in condizioni di ipossia. In vivo, Tampellini et al [447] . hanno dimostrato come pazienti affetti da tumore del grosso intestino metastatico abbiano maggiori chances di rispondere alla chemioterapia se i valori di emoglobina rilevati all'inizio della terapia oncologica sono superiori a 12 g/dl.Esistono varie possibili spiegazioni al fenomeno osservato. E' sicuramente accertato come l'ipossia sia il maggior stimolo di espressione genica dell'Hipoxya Inducible Factor 1 (HIF-1), potente stimolatore di varie risposte biochimiche a favore della proliferazione e della sopravvivenza cellulare, quest'ultima attraverso la modulazione dell'apoptosi bcl2 mediata.L'HIF-1 è anche un potente induttore della espressione genica della Timidin Fosforilasi (TP), conosciuta anche come PD-ECGF (Platelet derived-Endothelial Cell Growth Factor), il più potente neoangiogenetico dopo il VEGF. La TP è anche un'enzima chiave del metabolismo del 5FU, farmaco cardine della terapia dei tumori del grosso intestino. Numerosi studi hanno dimostrato come alte concentrazioni di TP siano correlate a risposte terapeutiche più deludenti. Un'affascinante ipotesi per questa resistenza TP mediata è l'attivazione di una via di rescue della formazione di timidina a partire dalla timina indipendente dalla Timidilato sintetasi, enzima target del 5-fluorouracile.E' quindi importante che soprattutto nelle neoplasie del grosso intestino trattate con 5FU si valuti l'aspetto dell'ossigenazione tumorale. Questo parametro, studiato con difficoltà attraverso TC-PET con traccianti sperimentali, non è facilmente quantificabile. Il razionale di questo studio, quindi, è stato quello di valutare in maniera indiretta l'ossigenazione delle metastasi epatiche misurando l'emoglobina circolante e l'indice di perfusione epatica attraverso un protocollo specifico di infusione del mezzo di contrasto con gadolinio durante esame RMN.I dati presentati in questo studio sono preliminari in quanto il reclutamento è ancora in corso e le analisi dei marcatori circolanti di ipossia e di infiammazione non sono ancora completate.Tuttavia è interessante sottolineare, in accordo con la poca letteratura reperibile su questa materia, come l'indice di perfusione epatica rilevato alla RMN pur non presentando un valore predittivo nel suo valore basale, sia positivamente correlato con la risposta alla chemioterapia.In altre parole, i pazienti che presentano una riduzione di più del 30% nel diametro maggiore della somma delle lesioni epatiche hanno registrato contemporaneamente una riduzione del valore di HPI. Questo dato è in linea con quanto già descritto in precedenza da Laarhoven et al [445] in cui i pazienti con lesioni epatiche presentavano valori di HPI più elevati rispetto ai controlli sani. Non è ancora chiaro se la riduzione della perfusione epatica sia legata alla diminuzione dell'estensione delle lesioni epatiche (di norma maggiormente irrorate da sangue arterioso rispetta al parenchima circostante) o se la chemioterapia provochi una riduzione in toto della perfusione del fegato per motivi legati a stimoli angiogenetici. La correlazione inversa a sei mesi tra la variazione di HPI e l'espressione di VEGF plasmatico in cui a diminuzioni importanti di perfusione si associano alti valori di VEGF, sembrerebbe avvalorare questa seconda ipotesi. E' già stata pianificata una analisi della perfusione della sola metastasi e dell'orletto della metastasi, luogo sede della più alta impregnazione di mezzo di contrasto per l'alta attività di neoangiogenesi. Queste ulteriori analisi, che verranno pianificate al termine del reclutamento dei pazienti, ci forniranno ulteriori elementi per comprendere se esiste una correlazione tra perfusione delle lesioni secondarie e risposta alla chemioterapia.I possibili risvolti clinici dello studio sono ovvi ed importanti. Nel caso in cui si potesse dimostrare questa correlazione tutta la terapia od oggi utilizzata per aumentare la concentrazione di emoglobina circolante (normalmente bassa nei pazienti con tumore del colon retto sia per la lunga storia di sanguinamenti pre-diagnosi, sia per la perdita in corso di intervento, sia per la tossicità indotta da chemioterapici) passerebbe da terapia di supporto a terapia attiva contro il tumore, con le ovvie implicazioni cliniche.Lo studio è ancora in corso e l'accrual è attivo. E' previsto che l'ultimo paziente sia reclutato entro la fine del 2011.I sei anni di lavoro necessari per arrivare a tagliare questo primo traguardo, hanno visto il coinvolgimento di una serie di figure che in modo più o meno evidente sono state indispensabili per il raggiungimento dell'obiettivo.Mamma e papà, l'onnipresente sostegno, la parola giusta ed il silenzio giusto che non hanno mai tardato.Nonna Rita e nonno Elio, il cui incitamento ed incoraggiamento sono stati base fondamentale di questa grande avventura.Alessio e Matilde, gli amici di sempre, che ci saranno sempre.David, Cla, Vale, Fabri, Ele ed Ile, compagni di feste ma immancabili sostenitori in caso di difficoltà.Rena, Andrea, Anna e Claudio, il mio nuovo pezzetto di famiglia.I miei dottori preferiti: Irene ed Elisa, le -fonti di ispirazione‖ della mia tesi, Anna, Azzurra, Carlo, Maria Pia, Raffaella, da cui sono felice di imparare ogni giorno.Marco, il miglior maestro che potessi incontare.Ste, il sogno che negli ultimi quattro anni ha accompagnato la mia vita.E Silvia, il mio pezzo complementare, per cui non esistono abbastanza parole.A voi tutti, grazie.