Per quanto riguarda i pazienti con malattia metastatica, affetti in maniera prevalente, almeno all'esordio, da metastasi ossee, le finalità del trattamento non sono unicamente di natura palliativa: infatti, attualmente sono disponibili nuove risorse terapeutiche in grado di prolungare in maniera significativa la speranza di vita di questi pazienti, sia nella fase di ormono-sensibilità che in quella di resistenza alla castrazione.Anche in questo caso la scelta dei trattamenti, la loro sequenza e l'eventuale associazione di terapie "bone-targeting", all'eventuale radioterapia palliativa delle metastasi ossee e, più in generale, alle terapie di supporto, deve tenere conto dell'età del paziente, delle sue comorbidità, della presenza o meno di sintomi, del quadro clinico complessivo, nonché delle attese del paziente e dei suoi familiari.Tutte queste considerazioni devono sempre più portare alla formulazione di piani di trattamento personalizzati, alla luce di un'attenta valutazione dei costi/benefici. L'orchiectomia bilaterale è una procedura semplice ed a basso costo, che presenta una medesima efficacia terapeutica rispetto al trattamento farmacologico.Tuttavia, negli ultimi anni tale pratica è caduta in disuso a causa del notevole impatto psicologico che determina nella maggior parte dei pazienti.Gli agonisti dell'LH-RH, come leuprolide acetato e goserelina acetato, inducono la desensibilizzazione dei recettori ipofisari, con il risultato di una castrazione chimica. Nelle prime fasi del trattamento, però, tale strategia può indurre un peggioramento dei sintomi a causa dell'iniziale, ancorché transitorio, incremento dei livelli di testosterone conseguente al rialzo dei livelli circolanti di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo stimolante (FSH) (fenomeno del flare-up) [28] ; il testosterone così aumentato stimola la crescita tumorale e può quindi precipitare fenomeni di compressione midollare o di ostruzione delle vie urinarie, oppure determinare un peggioramento del dolore legato alla presenza di metastasi ossee. Il flare-up può essere evitato mediante il trattamento concomitante o iniziale con antiandrogeni, come bicalutamide o flutamide, in grado di antagonizzare l'azione degli androgeni a livello recettoriale, neutralizzando in tal modo gli effetti paradossi causati dall'aumento iniziale dei livelli di testosterone [29] . La terapia con antiandrogeni è di solito mantenuta per 4 settimane.Gli antagonisti dell'LH-RH, come degarelix e abarelix, inibiscono direttamente l'attività del'LH-RH a livello ipofisario attraverso un meccanismo recettoriale di tipo competitivo, bloccando la secrezione di LH e FSH senza determinare effetti agonisti: consentono pertanto di evitare il fenomeno del flare-up.La deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT), comunque ottenuta, è in genere ben tollerata, ma non scevra da effetti collaterali (vampate di calore, perdita della potenza e della libido, fatigue, riduzione della massa muscolare, osteoporosi, anemia, sindrome metabolica, aumentato rischio cardiovascolare e di sviluppare diabete mellito di tipo 2), che possono ripercuotersi sullo stato di salute generale del paziente e sulla sua qualità di vita [30] .Sia la castrazione medica che la castrazione chirurgica non determinano la soppressione degli ormoni androgeni steroidei di origine surrenalica. Viceversa, gli antiandrogeni, grazie al loro meccanismo d'azione competitivo, antagonizzano a livello prostatico l'azione degli androgeni di origine testicolare e/o surrenalica. Ciò ha costituito il razionale per l'impiego combinato di antiandrogeni e castrazione medica o chirurgica, così da ottenere un blocco androgenico totale (BAT) in grado di indurre virtualmente effetti superiori rispetto all'impiego della sola soppressione androgenica.Le evidenze disponibili convergono nell'individuare un beneficio, seppur di entità modesta, dall'aggiunta di un antiandrogeno puro alla terapia androgenodeprivativa.