L'epididimite è spesso causata da un'infezione batterica secondaria scatenata da una varietà di fattori predisponenti. Alcuni casi di epididimite sono caratterizzati dalla presenza di un'infiammazione in assenza di infezione. Le cause più comuni sono da ricercarsi in infiammazioni del canale urinario date da patogeni come E. Coli, Clamidia (responsabile del 50-60% dei casi) e Gonococco. Questi batteri che si trovano usualmente nel tratto posteriore dell'uretra, risalgono il canale urinario fino a giungere alle strutture dell'apparato riproduttivo. Altre possibili cause sono da ricercarsi in precedenti interventi all'apparato genito urinario come la prostatectomia, l'utilizzo di cateteri urinari o disfunzioni congenite dei reni e della vescica. Un reflusso di urina nel vaso deferente può causare un'epididimite di origine chimica. Questo reflusso può essere causato, per esempio, da uno sforzo fisico come il sollevamento di pesi. L'epididimite di origine chimica può anche essere dovuta all'utilizzo di farmaci come l'amiodarone. Nei pazienti affetti da prostatite batterica acuta o cronica, l'epididimite può presentarsi come conseguenza di un vigoroso massaggio prostatico che determina spandimento retrogrado dei liquidi infetti attraverso i dotti deferenti.