L'esistenza di una predisposizione genetica è suggerita dal fatto che, nel caso di gemelli, il diabete di tipo 2 è presente in entrambi in una elevatissima percentuale, molto superiore rispetto a quanto accade per il diabete di tipo 1. Probabilmente intervengono difetti a carico di più geni (malattia poligenica) coinvolti nella produzione di insulina e nel metabolismo del glucosio; il tipo di deficit varierebbe da un paziente all'altro, dal momento che fino a oggi non è stato possibile identificare anomalie genetiche comuni a tutti i pazienti di tipo 2.