Mentre il significato prognostico del genere può essere valutato unicamente in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o trattati con la sola terapia di supporto, negli stadi avanzati il sesso può essere valutato anche come possibile fattore predittivo di risposta alla chemioterapia. Infatti, mentre un fattore prognostico riflette la storia naturale della malattia, un fattore predittivo indica in modo più preciso l'effetto di un determinato trattamento della patologia (la risposta e/o la sopravvivenza dopo trattamento chemioterapico, radioterapico o con farmaci biologici). Un esempio è dato dalla positività di HER2 nel carcinoma della mammella, in cui tale condizione è associata ad una prognosi peggiore, ma è predittiva di una miglior risposta al trastuzumab.Un ampio studio retrospettivo, che esamina i dati ricavati da 13 trials SWOG (Southwest Oncology Group), comprendente 2,531 donne, riporta un vantaggio in termini di sopravvivenza nella popolazione femminile. La sopravvivenza mediana era pari a 5.7 e 4.8 mesi per donne e uomini rispettivamente, mentre il tasso di sopravvivenza ad un anno era del 19% verso 14% (p<0.01) 206 . Un dato simile emerge dallo studio di Albain et al., che valuta la terapia multimodale nella malattia localmente avanzata (chemio e radioterapia concomitanti, seguite dall'intervento chirurgico): la sopravvivenza mediana risultava essere di 21 mesi nelle donne e 12 mesi negli uomini (p= 0.08) 249 .Dati positivi si riscontrano anche nello studio di Werner-Wasik et al., che analizzano 2,000 pazienti trattati nell'ambito di nove differenti studi RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) tra il 1983 e il 1994, in cui il trattamento radiante veniva effettuato da solo o in associazione con una chemioterapia contenente un derivato del platino. La sopravvivenza era 11.4 mesi per le donne e 9.9 mesi negli uomini 250 .Nell'ambito della patologia in stadio avanzato, l'European Lung Cancer Working Party (ELCWP) ha analizzato retrospettivamente 1,052 pazienti trattati dal 1980 al 1991 per NSCLC localmente avanzato o metastatico: l'analisi statistica comprendeva 23 variabili pre-trattamento. Il sesso femminile era una delle otto variabili associate ad un aumento significativo della sopravvivenza con un rischio relativo di decesso pari a 0.7 (p=0.03) 251 . Una miglior prognosi nel gruppo femminile è stata anche riportata da O'Connell et al. in uno studio a singola istituzione condotto su 378 pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato trattati con chemioterapia: la sopravvivenza mediana era pari a 12.4 mesi per le donne e a 8.8 per gli uomini (p=0.01) 205 .Per molti degli studi randomizzati pubblicati non è semplice un'analisi per genere, a causa delle differenze di sopravvivenza fra i bracci di trattamento. Nello studio ECOG 1594 tale comparazione è resa possibile dall'omogeneità dei risultati nei quattro bracci di terapia: nello studio sono stati arruolati 1,207 pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB e IV e sono stati randomizzati a ricevere quattro diversi trattamenti chemioterapici 252,253 . La sopravvivenza mediana era pari a 8 mesi, essendo tutti gli altri outcomes equiparabili nei quattro gruppi: è stato quindi possibile riunire i dati e valutare il ruolo del sesso sulla sopravvivenza, sulla risposta e la tossicità. Gli uomini presentavano più spesso calo ponderale (65% verso 58% nelle donne, p=0.02) e l'età media alla diagnosi era leggermente superiore (61.9 anni verso 60.5%, p=0.02).L'istotipo più comune nel sesso femminile risultava essere l'adenocarcinoma (63% verso 53% negli uomini, p=0.003), mentre non vi erano differenze nel rischio relativo tra i due sessi (19%, p=0.15). Dallo studio sono emerse differenze in termini di sopravvivenza mediana (9.2 mesi nelle donne e 7.3 mesi negli uomini, p=0.004) e di sopravvivenza libera da malattia (3.8 mesi verso 3.5 mesi, p=0.022). La sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni risultava essere rispettivamente 38%, 14% e 7% nelle donne, mentre era 31%, 11% e 5% negli uomini. Tale differenza di sopravvivenza rimaneva significativa anche dopo aver corretto i dati per PS, calo ponderale >10%, presenza di metastasi cerebrali e stadio di malattia (IIIB o IV) e la sopravvivenza non era influenzata dal tipo di chemioterapia. Per quanto riguarda la tossicità, le donne presentavano più frequentemente nausea, vomito, alopecia, deficit neuropsichici e neurosensoriali. nei bracci con DC e con VC, la sopravvivenza era rispettivamente pari a 11.3 mesi e 10.1 mesi (p=0.044), mentre la sopravvivenza a 1 e 2 anni era 46% verso 41% e 21% verso 14%. Il tasso di risposte globali era 31.6% per DC e 24.5% per VC (p=0.029). La sopravvivenza mediana e la risposta globale risultavano quindi simili fra i due bracci di trattamento nell'intera popolazione, mentre in ogni braccio dello studio veniva riportato un vantaggio per la popolazione femminile 255,256 . Anche in questo studio si evidenzia una maggior incidenza nelle donne di nausea, vomito e neurotossicità di grado 3 in tutti i gruppi di trattamento, senza peraltro raggiungere differenze statisticamente significative.Una possibile spiegazione che può sottendere alla migliore sopravvivenza nella popolazione femminile risiede nella differente capacità di riparo del DNA fra i due sessi, differenza che potrebbe rendere le donne più responsive alla chemioterapia a base di derivati del platino. Il difetto di tale meccanismo potrebbe anche in parte giustificare la maggior sensibilità di questa popolazione ai carcinogeni respiratori.Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è considerato una neoplasia relativamente resistente ai chemioterapici e tale caratteristica è stata messa in relazione ad una elevata nucleotide excision repair (NER) nel tessuto.In uno studio caso-controllo sono stati inclusi 375 pazienti con recente diagnosi di NSCLC e l'attività NER è stata stimata valutando la capacità di riparo del DNA (DRC) su linfociti del sangue periferico: per ogni unità di aumento di DRC si è osservato un progressivo incremento del rischio relativo di morte. Degli 86 pazienti trattati con chemioterapia, i pazienti nel quartile superiore della distribuzione di DRC presentano un rischio di decesso doppio rispetto a quelli del quartile inferiore (RR=2.72;95% CI: 1.24-5.95; p=0.01), mentre un'efficace DRC non incrementa il rischio di morte in soggetti non trattati con chemioterapia. Nell'analisi del rapporto fra DRC ed alcune variabili cliniche e demografiche, DRC risulta essere maggiore negli uomini rispetto alle donne (8.37% ± 2.92% verso 7.13% ± 2.37% rispettivamente; p<0.001), ma non correlato allo stadio di malattia, all'istologia, al grado di differenziazione o al dato anamnestico di perdita di peso 257 .Vi sono dati interessanti a proposito di una differente attività nei due sessi del paclitaxel poliglumex, un farmaco che combina il paclitaxel con acido poli-Lglutammico, un polimero biodegradabile che viene attivato dalla catepsina B (modulata dagli estrogeni). In due studi di fase III il farmaco non è risultato superiore alla chemioterapia standard, ma in un sottogruppo di 198 donne si è osservato un vantaggio di sopravvivenza in pazienti in età pre-menopausale, specialmente in quelle in cui i livelli circolanti di estrogeni risultavano più elevati 258  NSCLC in stadio avanzato, precedentemente trattati con una o due linee di chemioterapia: in questi pazienti il sesso femminile si associa ad outcomes migliori 259,260 . Nell'IDEAL 2 il 50% delle donne presenta un beneficio clinico rispetto al 31% degli uomini e 82% delle risposte parziali si sono osservate nella popolazione femminile.In uno studio randomizzato di fase III in doppio cieco, condotto in seconda o terza linea su pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, il gruppo trattato con erlotinib ha un tasso di risposta pari a 8.9%, con una sopravvivenza mediana di 6.7 mesi ed un incremento del 42% rispetto ai pazienti trattati con placebo, per i quali la sopravvivenza è 4.7 mesi 261 . La sopravvivenza a 1 anno è del 31% con erlotinib verso 21% nel braccio del placebo e il tasso di risposte è superiore nelle donne (14.4% verso 6% negli uomini), sebbene all'analisi univariata il genere non risulti predittivo della risposta al trattamento.In un altro studio randomizzato, tassi di risposte significativamente superiori si riscontrano nelle donne trattate con gefitinib rispetto agli uomini (14.7% verso 5.1%):questo studio includeva 1,692 pazienti, ma non riuscì a dimostrare un incremento nella sopravvivenza con gefitinib rispetto al placebo nella popolazione studiata (5.6 verso 5.1 mesi) o negli adenocarcinomi (6.3 verso 5.4 mesi).Il carcinoma bronchioloalveolare rappresenta un'entità clinico-patologica distinta ed è più frequente in soggetti giovani, donne e never smokers. I risultati degli studi IDEAL 1 e 2 evidenziano che, oltre al sesso femminile e alla condizione di non fumatore, anche questo istotipo è predittivo di una miglior risposta alla terapia. In un ampio studio di fase II pazienti con diagnosi di carcinoma bronchioloalveolare sono stati trattati con gefitinib in prima o seconda linea, e risultati preliminari rilevano una maggiore attività del farmaco nelle donne e una differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza a favore di donne non precedentemente trattate, rispetto alla popolazione maschile (p = 0.04) 262 .L'aumento di sopravvivenza osservato nelle donne sottoposte a terapia con EGFR-TKIs potrebbe essere valutabile osservando le mutazioni a carico dei domini tirosino chinasici dell'EGFR (20% nelle donne verso 9% negli uomini), il maggior numero di copie dell'EGFR alla FISH o l'iperespressione del recettore all'analisi immunoistochimica 263 .Per quanto riguarda i farmaci anti-angiogenetici, l'efficacia e la sicurezza del  264 .Esistono meno dati a proposito della differenza di sopravvivenza fra i due sessi nel carcinoma polmonare a piccole cellule: l'analisi di quattro studi prospettici evidenzia un vantaggio per il sesso femminile 265 . Sono stati valutati poi 2,580 pazienti trattati nell'ambito di 10 studi SWOG con carcinoma polmonare a piccole cellule in malattia limitata o estesa: fra questi, solo il sesso femminile e la malattia limitata sono emersi come fattori predittivi indipendenti nel determinare la sopravvivenza 266 .