Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi di citogenetica e biologia molecolare che hanno individuato anomalie del patrimonio genetico delle cellule tumorali primitive e nelle linee cellulari da loro derivate.Le alterazioni più frequentemente riscontrate sono perdita di cromosomi (3p, 9p, 17p), perdita di alleli (9p21, 3p21, 17p13, 13p21), amplificazione genica (11q13) e mutazioni puntiformi e missense (TGF Recettore).Le delezioni alleliche e cromosomiche con perdita di eterozigosi coinvolgono geni oncosoppressori: nel 50% dei casi avviene nella regione 9p21 che codifica per la proteina p16 (CDKN2), inibitore del complesso ciclina D1/CDK4. Questo si traduce nella perdita di uno dei meccanismi di regolazione della crescita e della proliferazione cellulare (33).La regione 17p contiene un gene che codifica per le proteina p53; questa risulta inattivata nel 60% delle lesioni invasive, sia per perdita allelica che per delezione, per mutazioni puntiformi e per formazione di complessi con altre proteine. Queste alterazioni causano la riduzione della capacità della cellula di riparare i danni al DNA e diminuiscono la attitudine ad avviarsi all'apoptosi in caso di danno irreparabile (7,34,35,36).Le delezioni delle regioni 3p e 9p sono documentate come possibili lesioni iniziali nel processo di cancerogenesi, la delezione del 13q probabilmente coinvolge un gene oncosoppressore (37,38). I meccanismi di amplificazione genica coinvolgono oncogeni che se vengono iperespressi possono contribuire alla preogressione neoplastica (7). La regione 11q13 risulta amplificata nel 30% dei casi e contiene un gene per PRAD1 (CCND1) che a sua volta contiene la ciclina D1; questa proteina svolge un ruolo chiave nel controllo della progressione nel ciclo cellulare da G1 alla fase S mediante l'attivazione delle protein chinasi P34 cdk4 e cdk6 (39).Altri lavori hanno indagato l'iperespressione della ciclina A che serve ad avviare la replicazione del DNA. Questa è risultata iperespressa nel 17,1% dei campioni esaminati (40).Il recettore di tipo II per il TGF regola in modo negativo la crescita cellulare in linee cellulari di HNSCC. Esistono mutazioni a carico di quest'ultimo (41).Le neoplasie si sviluppano attraverso una serie ben definita di alterazioni genetiche che si accumulano durante la progressione istopatologica (42). Le analisi statistiche basate sull'incidenza età specifica dei tumori del distretto cervico facciale hanno stabilito che sono necessari mediamente da 6 a 10 eventi genetici indipendenti perché si sviluppi un HNSCC (43). Studiando le alterazioni geniche più frequentemente riscontrate nel distretto testa collo è stato elaborato un modello di progressione molecolare in cui le delezioni di 3p, 9p, 17p sono evento iniziale mentre le mutazioni di p53 condizionano l'evoluzione da stadio pre-invasivo a quello invasivo. Alcuni studi dimostrano un'incidenza di mutazioni della p53 nel 19% delle lesioni pre-invasive e nel 43% di quelle invasive.Recentemente è stato proposto il modello della cancerogenesi multistep denominato Field Cancerization (44): nella fase iniziale la cellula staminale nella membrana basale acquisisce una alterazione genetica che le conferisce un vantaggio proliferativo. In seguito si ha la formazione di un "patch", un clone di staminali in espansione che condividono le alterazioni del DNA. Il patch può incorrere poi in mutazioni addizionali. La lesione intraepiteliale poi si espande e supera la membrana basale. Questa lesione può essere macroscopicamente invisibile o apparire come leucoplachia. L'ultimo passaggio di questo multistep è una ulteriore selezione clonale che porta all'acquisizione di un fenotipo invasivo quindi allo sviluppo del carcinoma vero e proprio.Questo processo è rappresentato da più foci cellulari mutati nel campo preneoplastico (field); ciascuno risulta da un processo di selezione divergente che prevede l'acquisizione di alterazioni genetiche progressive.Il concetto di "expanding field carcinogenesis" ha importanti conseguenze cliniche: il campo preneoplastico rimane in sede anche dopo un'exeresi chirurgica radicale e può essere responsabile della comparsa di altre lesioni metacrone nella stessa area anatomica.Infine, una caratteristica peculiare dei carcinomi della testa e del collo è la tendenza ad essere accompagnati (nel 5-10% dei casi) o seguiti (nel 10-20% dei casi) da un altro carcinoma a carico della stessa regione o dell'esofago e del polmone. L'alta frequenza dei tumori multipli si spiega con la persistente influenza dei fattori di rischio coinvolti a livello di ampie aree degli epiteli delle alte vie digerenti e del tratto respiratorio che hanno subito già le prime trasformazioni preneoplastiche.