L'espansione delle ripetizioni è situata tra i due esoni non codificanti 1a e 1b e, attualmente, vi sono tre ipotesi riguardo all'influenza che queste avrebbero sui prodotti di trascrizione e il conseguente meccanismo di malattia.Nella prima, la ridotta sintesi dell'isoforma a di C9ORF72 configura un quadro di aploinsufficienza del gene, con conseguente disfunzione del traffico di membrana, in esocitosi o in endocitosi. Una riduzione di almeno il 50% del trascritto 1 del gene nei portatori delle sequenze espanse è, infatti, comprovata da diversi lavori, poiché la sequenza ripetuta viene a ritrovarsi nella regione core del promotore per il trascritto.Dal momento che nei trascritti 2 e 3, invece, l'espansione è incorporata nell'introne 1 e produce un trascritto aberrante, la seconda ipotesi considera un meccanismo di tipo gain of function. Di certo, vi è che diversi studi si sono posti l'obiettivo di valutare l'effetto dell'espansione C9ORF72 in rapporto alla produzione delle due isoforme della proteina e la maggior parte di essi ha evidenziato una riduzione di entrambe nel tessuto encefalico e nelle linee cellulari linfoblastiche.In ultima ipotesi, l'accumulo di trascritti contenenti ripetizioni GGGGCC come aggregati ("foci") di RNA nucleare nella corteccia frontale e nel midollo spinale dei portatori di C9ORF72 mutato ha suggerito la tossicità da RNA come meccanismo di malattia possibile.Similmente a quanto accade in altri disordini, questi aggregati di RNA potrebbero alterare la funzionalità di una o più proteine leganti l'RNA stesso e produrre alterazioni a valle nell'espressione genica e/o splicing alternativi di più trascritti.