Questa lesione melanocitica è predominante nei maschi rispetto che nelle femmine ed è più comune a livello del tronco. Il nodulo pigmentato può crescere rapidamente in profondità e ulcerare. Questo istotipo ha una prognosi peggiore poiché ha un comportamento aggressivo. (LeBoit PE et al, 2006) Nel 42-59% dei pazienti, i siti iniziali di metastasi a distanza sono cute, tessuto sottocutaneo e linfonodi a distanza. I più comuni siti di localizzazioni secondarie viscerale in ordine di frequenza sono: polmone, fegato, cervello, osso e intestino. (Trinh VA, 2008;Korn EL et al, 2008;Jaimes N et al, 2012;Gordon R, 2013) 4. DIAGNOSI Il melanoma, essendo un tumore ad origine da nevi pre-esistenti (circa il 20-40% dei casi) (Elder DE et al, 2006) può essere evidenziato precocemente con un regolare controllo annuale della cute. La sensibilità della diagnosi clinica è in media pari al 70%. La regola ABCDE conserva la sua validità per l'autodiagnosi (A= simmetria della lesione, B= irregolarità dei bordi, C= variabilità del colore, D= diametro di 5 o più millimetri, E= evoluzione della lesione nel giro di settimane o mesi). (Fitzpatrick TB et al, 1988;Healsmith MF et al, 1994) Un altro prezioso strumento diagnostico è la mappatura cutanea la quale è usata per tenere sotto controllo i pazienti che presentino un grande numero di nevi atipici. A sostegno di quest'ultima metodica diagnostica, è stato condotto uno studio che ha evidenziato l'efficacia della mappatura nel diagnosticare un 40% dei melanomi che sfuggono normalmente alla dermoscopia. (Salerni G et al, 2012) Quest'ultima, insieme alla microscopia ad epiluminescenza rapida e magnificata (x10) permettono l'osservazione in vivo delle lesioni cutanee con strumenti portatili fino al raggiungimento di una sensibilità del 90% e una specificità dell' 80%. La correlazione dermoscopica-istologica è basata sul colore, sull'aspetto, sul tipo di pigmentazione e presenza di vasi cutanei. L'uso del dermoscopio può diminuire il numero delle biopsie. (Wang SQ et al, 2010) I melanomi nodulari o melanotici sono spesso difficili da diagnosticare perciò l'uso del laser confocale può aumentare l'accuratezza della diagnosi in questi casi. (Guitera P et al, 2012) Nonostante queste nuove tecniche diagnostiche, la diagnosi di certezza continua ad essere fatta con l'istologia. Le lesioni con sospetto clinico dovrebbero essere completamente escisse con l'inclusione di margini di pochi millimetri per permettere una diagnosi istologica mentre sono sconsigliati metodi di campionamento bioptico parziale.Il 50-70% dei pazienti con melanoma presenta una mutazione di BRAF, alterazione importante da identificare per impostare una corretta terapia. (Davies H et al, 2002) Circa il 43% dei melanomi primari ha la mutazione di BRAF senza un aumento significativo di lesioni metastatiche. (Colombino M et al, 2012) Il 90% delle lesioni ha una mutazione nell'esone 15 che porta al cambiamento di un glutammato in Val600E (BRAFV600E) invece il 15-30% delle mutazioni consiste nella sostituzione di una lisina (BRAF V600K). (Menzies AM et al, 2012;Amanuel B et al, 2012) L'incidenza della mutazione in BRAF V600K varia secondo la regione d'insorgenza del melanoma inoltre, mentre i melanomi mutati in BRAF V600K sono altamente associati con il danno cumulativo da sole, questo non è valido per i melanomi mutati in BRAF V600E. (Menzies AM et al, 2012) Mutazioni in cKIT sono state trovate in meno del 1% della popolazione e sono più frequenti nei melanomi sacrali e mucosali. (Beadling C et al, 2008) Circa l'85% dei melanomi mutati in KIT hanno delle alterazioni a livello dell'esone 11 e 13 e sono sensibili alla terapia con Imatinib. (Willmore-Payne C et al, 2006;Menzies AM et al, 2012) Le mutazioni che attivano le MAP-chinasi sono state riportate in circa il 20% dei melanomi cutanei (NRAS) e nell'83% dei melanomi dell'uvea (GNAQ o GNA11). (Platz A et al, 2008;Van Raamsdonk CD et al, 2009) Per quanto riguarda i test di screening del melanoma metastatico, non si conoscono attualmente degli esami affidabili, tuttavia i più utilizzati sono l'LDH o l'ALP. Alti livelli di LDH sono identificati nei pazienti con una prognosi povera e la stessa edizione dell'AJCC ha un sistema di stadiazione che considera il livello di LDH sierico come strumento per caratterizzare la sottopolazione dei pazienti con malattia allo stadio M1c. (Perrotta R et al, 2010;Weide B et al, 2012) 5. STADIAZIONE e FOLLOW UP Il melanoma dovrebbe essere stadiato secondo la classificazione TNM come descritta nell'ultima revisione dell'American Join Committee on Cancer. (Balch CM et al, 2009), (Tabella 1 e 2) Tabella 1: Classificazione TNM (AJCC) del Melanoma cutaneo (www.iss.it) L'AJCC e l'UICC (Union for International Cancer Control) sono due sistemi di stadiazione basati sulla valutazione del tumore primario (T) (spessore di Breslows e l'ulcerazione), sulla presenza o l'assenza di metastasi linfonodali regionali (N) (numero di linfonodi secondari coinvolti) e sulle metastasi a distanza (M) (siti di metastasi e LDH).L'AJCC ha aggiunto l'attività mitotica per la valutazione del tumore primario (T) in caso di melanoma sottile (<1.00 mm). (Balch CM et al, 2009;Thompson JF et al, 2011) Dal 2009, il sistema ha inoltre enfatizzato lo studio microscopico del linfonodo sentinella (Haydu LE et al, 2010) che rimane il più importante fattore prognostico per il paziente con melanoma sottile anche dopo una biopsia dello stesso linfonodo negativa. (Savoia P et al, 2012) Tabella 2: Raggruppamento per stadio anatomico per il Melanoma cutaneo (www.iss.it) I pazienti che hanno un melanoma in situ sono compresi nello stadio 0 mentre quelli che hanno un melanoma invasivo vengono genericamente divisi in cinque sottogruppi differenti: Stadio IA (tumore primitivo "a basso rischio") <1.0mm di spessore senza ulcerazione e assenza di mitosi; Stadio IB-II (tumore primitivo a rischio intermedio-alto) < 1.0 mm di spessore La stadiazione strumentale è generalmente eseguita in rapporto allo stadio iniziale del tumore primitivo. Il GIMPe (Gruppo Italiano Polidisciplinare sul Melanoma), un gruppo di studio fondato nel 1991 che raccoglie tutte le specialità medicochirurgiche interessate al melanoma cutaneo, ha proposto delle linee-guida di riferimento per i pazienti con melanoma cutaneo invasivo in stadio I e II.Per pazienti con melanoma non invasivo ("in situ") è prevista unicamente una visita clinica per valutare la presenza di eventuali altre lesioni pigmentate a rischio da effettuarsi ogni 12 mesi o ogni 6 se sono presenti numerosi nevi atipici.Per i pazienti affetti da melanoma in stadio IA (< 1mm, non ulcerati, Clark II o III) è previsto un controllo clinico ogni 6 mesi per i primi 5 anni e ogni 12 mesi successivamente. Inoltre è prevista l'esecuzione annuale di una ETG dei linfonodi regionali per i primi 5 anni, da considerarsi facoltativa se il melanoma è di spessore inferiore a 0.5 mm o se la costituzione fisica del soggetto è tale per cui il solo esame clinico è sufficiente.Per quanto riguarda lo stadio IB che comprende i melanomi di spessore inferiore a 1 mm ma con ulcerazione e/o livello di Clark II o IV e i melanomi da 1 a 2 mm non ulcerati per i primi 5 anni dall'exeresi è prevista, oltre all'esame clinico semestrale, l'esecuzione annuale di Rx torace, ETG addome e ETG dei linfonodi regionali; la sola ETG linfonodale va eseguita annualmente anche nei 5 anni successivi.Per lo stadio IIa (melanomi da 1 a 2 mm con ulcerazione e da 2 a 4 mm senza ulcerazione) l'esame clinico va effettuato ogni 4 mesi per i primi 5 anni e gli esami strumentali vanno integrati nello stesso periodo dall'esecuzione della TAC ad anni alterni rispetto ad RX e ETG; questi ultimi esami devono essere eseguiti annualmente anche nei successivi 5 anni oltre ad un esame clinico semestrale.Per quanto riguarda lo stadio IIb e IIc (melanomi ulcerati di spessore da 2 a 4 mm e tutti i melanomi superiori ai 4 mm, ulcerati o meno) sono previsti controlli clinici ogni 4 mesi per i primi 5 anni e ogni 6 per i 5 anni successivi; l'esecuzione degli esami strumentali è annuale, per 10 anni, inoltre per i primi 5 anni va eseguita annualmente anche una TC che può essere limitata al solo addome per i melanomi dell'arto inferiore. Oltre i 10 anni dall'exeresi i controlli sono esclusivamente clinici e a cadenza annuale in tutti gli stadi. (Quaglino P et al, 2007) Per il melanoma in stadio III, considerato l'elevato rischio di diffusione viscerale, visite di follow-up e indagini strumentali ravvicinate sono accettate da quasi tutte le linee guida. (Garbe C et al, 2008;Marsden JR et al, 2010;Forschner A et al, 2010;Romano E et al, 2010;Dummer R et al, 2010) Una TC encefalo, torace e addome è utile per rilevare le metastasi con una sensibilità superiore all'ecografia, in alternativa può essere utilizzata la PET-TC. (Négrier S et al, 2005) Il miglior approccio per identificare un melanoma metastatico è l'uso di PET/TC total body. Questo esame combina le immagini anatomiche della TC con quelle funzionali della PET e riduce i limiti dovuti a quest'ultima indagine diagnostica. (Peric B et al, 2011;Schröer-Günther MA et al, 2012) La RM con gadolinio è considerato l'esame più sensibile per vedere le lesioni cerebrali e per distinguere le metastasi da melanoma da altri tipi di metastasi. (Mosavi F et al, 2013;Tabouret E et al, 2013) Per il melanoma in stadio IV non sono disponibili linee guida internazionali. La strategia di gestione deve essere considerata da paziente a paziente sulla base delle caratteristiche del melanoma primitivo, della sede di metastasi, dell'età e delle condizioni generali.Nella seguente tabella (Tabella 3), sono riportati i dati relativi alla sopravvivenza a 5 e a 10 anni in relazione ai diversi stadi classificativi. (Balch CM et al, 2001) Tabella 3: Sopravvivenza in relazione ai diversi stadi classificativi (www.idoctors.it) Il divario è sconcertante: la sopravvivenza a 5 anni risulta essere oltre il 95% per i pazienti in stadio IA e inferiore al 20% per i pazienti in stadio IV. (Jemal A et al, 2011) In questi ultimi, inoltre, la sopravvivenza media è di 7-9 mesi con un'ampia differenza fra M1 e M3. (Balch CM et al, 2001;Miller AJ et al, 2006) La diffusione regionale locale consiste in metastasi satelliti e in-transit con metastasi linfonodali. Le metastasi satelliti e in-transit sono tipiche del melanoma e si sviluppano tra la sede del melanoma primitivo e i linfonodi regionali nei vasi linfatici della cute e del tessuto sottocutaneo. Possono essere molto numerose e a volte restare a lungo confinate nella stessa regione. Le metastasi entro 3 cm dal tumore primitivo sono denominate "satelliti". Ad esse può essere imputata la tendenza dei melanomi più spessi a recidivare localmente.Nella sesta edizione del "Cancer Staging Manual" dell'AJCC, le metastasi satelliti intorno ad un melanoma primitivo e le metastasi in-transit sono state ricondotte ad un'unica entità e raggruppate nello stadio III. (Balch CM et al, 2001;UICC, 2002) Le metastasi linfonodali sono riscontrate nel 20% dei pazienti affetti da melanoma, e spesso precedono le metastasi per via ematica. Nel 5% dei casi sono riscontrabili linfonodi metastatici al momento della diagnosi iniziale. Le metastasi linfonodali sono, per lo più, intracapsulari. La crescita extra-capsulare e soprattutto, la diffusione per via linfatica, sono fattori associati a una prognosi sfavorevole. In circa il 20% dei pazienti si ha, a un certo punto durante il corso della malattia, una diffusione sistemica del tumore. La disseminazione delle metastasi per via ematica ha luogo con relativa frequenza in sede cerebrale, nel tratto intestinale e nelle aree cutanee e sottocutanee extraregionali. I pazienti con metastasi cerebrali e/o metastasi epatiche raramente sopravvivono oltre i 6-8 mesi. Metastasi con sede primitiva ignota sono riscontrate nel 2.6-5% dei pazienti con melanoma e interessano generalmente i linfonodi. (Jonk A et al, 1990;Katz KA et al, 2005) 6. TERAPIA La terapia varia molto a secondo dello stadio della malattia. La chirurgia è sicuramente il trattamento di elezione per il melanoma negli stadi iniziali di malattia. Nel caso di melanomi sottili (stadio IA), alla biopsia escissionale della lesione primitiva segue un intervento di radicalizzazione mediante ampliamento del piano cicatriziale.Nei casi di melanoma primitivo con uno spessore maggiore di 1 mm (stadio IB) insieme all'ampliamento cicatriziale, si effettua la biopsia del linfonodo sentinella (Linee guida dell'oncologia Italiana di Oncologia Medica). (AIOM, 2012) Il trattamento adiuvante del melanoma è contemplato nei casi ad alto rischio di recidiva, ovvero in presenza di una lesione primitiva molto spessa od ulcerata (stadio IIB-IIC) o in caso di positività metastatica dei linfonodi (stadio III).  6.1. Trattamento loco-regionale 6.1.1. Chirurgia Nei pazienti con melanoma di stadio I e II, la chirurgia ha un ruolo potenzialmente curativo, nella malattia di stadio III è la tecnica più efficace mentre per i soggetti con melanoma in stadio IV, il ruolo di questa procedura non è stato ancora del tutto chiarita.Nei pazienti con metastasi a distanza, la chirurgia può avere un ruolo palliativo, nel caso in cui queste fossero resecabili e una funzione curativa per rendere i pazienti liberi di malattia. La sopravvivenza dopo una resezione chirurgica completa è del 20-30% a 5 anni. (Wasif N et al, 2011;Leung AM et al, 2012) Il trattamento chirurgico trova indicazione in molti pazienti che presentino da una a tre metastasi sincrone. In questi soggetti, il trattamento chirurgico potrebbe prevenire la diffusione della metastasi in altri siti e, in caso di ricorrenze, una metastectomia secondaria potrebbe essere utile in un paziente apparentemente libero da malattia. Nel caso in cui un trattamento chirurgico dovesse fallire, il paziente diventerà un candidato per la terapia sistemica. (Ollila DW, 2006;Young SE et al, 2006;Mosca PJ et al, 2008;Tauceri F et al, 2009;Ollila DW et al, 2011;Caudle AS et al, 2011) Una selezione rigorosa dei pazienti per la chirurgia curativa è importante per identificare quelli che beneficeranno di questa procedura (Sosman JA et al, 2011) e avviene tenendo presente numerosi fattori prognostici: 1) dimensione (Balch CM et al, 1983;Barth A et al, 1995), (Caudle AS et al, 2011), 2) numero di metastasi (Balch CM et al, 1983;Caudle AS et al, 2011), 3) numero di organi coinvolti (Balch CM et al, 1983;Barth A et al, 1995;Martinez SR et al, 2008;Caudle AS et al, 2011), 4) intervallo libero da malattia (Mosca PJ et al, 2008;Caudle AS et al, 2011), 5) LDH (Balch CM et al, 1983;Barth A et al, 1995;Egberts F et al, 2008;Perrotta R et al, 2010;Caudle AS et al, 2011;Weide B et al, 2012), 6) tempo di raddoppiamento del tumore (TDT) (Ollila DW et al, 1998;Carlson JA, 2003), 7) performance status (Balch CM et al, 1983;Barth A et al, 1995).La dissezione del linfonodo sentinella sia per l'AJCC che per l'UICC è una procedura stadiativa standard. (Morton DL et al, 2006;Morton DL et al, 2007;Balch CM et al, 2009) La popolazione con linfonodo sentinella positivo è molto eterogenea e la sua incidenza dipende dalla diffusione del tumore loco-regionale (la sopravvivenza a 5 anni può variare dal 64% al 91%). (Pawlik TM et al, 2005;van Akkoi ACJ et al, 2008) Il numero di pazienti con biopsia del linfonodo sentinella positivo è simile alla quota di quelli con dissecazione tardiva dei linfonodi e in un elevato numero di studi multicentrici (Pawlik TM et al, 2005;Morton DL et al, 2007) i pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella hanno una prognosi simile a quelli con linfonodo sentinella negativo. Nonostante questo, la biopsia del linfonodo sentinella e la dissezione completa dei linfonodi potrebbero portare a un aumento del controllo loco-regionale della malattia. (Morton DL et al, 2006) Per assicurarsi della positività del linfonodo sentinella è necessario fare prima un citologico (FNA) che permetta di selezionare i pazienti che verranno sottoposti in un secondo momento alla biopsia, questa procedura potrebbe perciò diminuire il numero di interventi chirurgici. (Voit CA et al, 2009) In caso di metastasi linfonodali palpabili, una dissezione dei linfonodi completa è la cura standard.La gestione delle metastasi in transit agli arti inferiori cambia con il numero di lesioni, dimensione e ricorrenza; ci sono diverse possibilità terapeutiche come l'escissione semplice, l'ablazione, la laser terapia con CO2, l'iniezione intralesionale di IL2 o l'elettrochemioterapia. (Testori A et al, 2009) La chirurgia in caso di melanoma in stadio IV M1a deve occuparsi delle lesioni cutanee e/o linfonodali. Nel primo caso, le metastasi dovrebbero essere rimosse prima che esse diventino "bulky" e sintomatiche. Il trattamento di elezione è la rimozione chirurgica con una rima di tessuto sano di almeno 1 cm o >1 cm per lesioni più larghe. Se le metastasi sono multiple o sequenziali, in una o più aree, potrebbe essere necessario ricorrere all'elettrochemioterapia o alla chemioterapia loco regionale o sistemica. In caso di un paziente con un melanoma di grado M1a con metastasi linfonodali, la terapia standard consiste in una completa dissezione (linfonodi cervicali, ascellari, e inguinali).La chirurgia in pazienti con melanoma in stadio IV M1b è utile per le metastasi polmonari. Questi ultimi hanno una più lunga sopravvivenza dei soggetti con altre lesioni viscerali soprattutto dopo un'escissione completa dei secondarismi (28 mesi). I criteri per un'escissione chirurgica dovrebbero includere: assenza di metastasi negli altri organi, prolungamento del TDT (calcolato misurando i cambiamenti dei diametri di ogni nodulo), la possibilità di una resezione completa o di una palliazione dei sintomi. (Velu PP et al, 2013;Younes R et al, 2013) La procedura più utilizzata è la resezione toracoscopica-assistita minimamente invasiva. (Kidner TB et al, 2012;Velu PP et al, 2013;Younes R et al, 2013) La chirurgia in caso di un paziente con melanoma in stadio IV M1c è utile per le metastasi viscerali. I principali organi coinvolti da secondarismi da melanoma sono: encefalo, tratto gastrointestinale, fegato, vie biliari e osso.Le metastasi cerebrali sono comuni, la loro aspettativa di vita è di 2-7 mesi e l'escissione chirurgica è il trattamento elettivo sia per metastasi con diametro maggiore di 3,5 cm sia per metastasi sintomatiche. La chirurgia allevia i sintomi e previene il danneggiamento neurologico ma dovrebbe essere considerata come trattamento di scelta solo per i pazienti con un limitato numero di metastasi in siti facilmente accessibili, e in assenza di altre localizzazioni sistemiche. La complicanza più frequente di un trattamento chirurgico è un'emorragia dovuta all'origine vascolare delle metastasi. (Testori A et al, 2009;Gorantla V et al, 2013;Long GV et al, 2013) Circa il 50% dei pazienti con melanoma in stadio IV, ha metastasi gastrointestinali. In questo caso la chirurgia è la terapia d'elezione perché tutte le localizzazioni sono sintomatiche e questa metodica ha funzione sia curativa che palliativa. (Vettoretto N et al, 2000;Liang KV et al, 2006) Le procedure più frequentemente usate sono la resezione segmentaria o la gastrectomia parziale in caso di sanguinamento.In caso di metastasi epatiche, la sopravvivenza è circa di 2-4 mesi. (Trout AT et al, 2013) In questi pazienti la chirurgia è raccomandata solo in caso di metastasi epatiche isolate, per coloro invece che presentino metastasi multiple, sono indicate delle nuove tecniche come la criochirurgia e l'ablazione con radiofrequenza. (Ryu SW et al, 2013) Molti melanoma in stadio avanzato presentano metastasi osse. Il trattamento con scopo palliativo dipende dalla severità dei sintomi, dal sito delle metastasi e dalla performance status dei pazienti. Le tecniche chirurgiche consistono nella fissazione ossea, riparazione dei legamenti e riparazione con metil-metacrilato. (Gokaslan ZL et al, 2000;Fernandez-Flores A et al, 2012;Wedin R et al, 2012;Damsky WE et al, 2013) 