Accertata la difterite, il primo presidio terapeutico necessario è la somministrazione in unica dose per via endovenosa lenta di antisiero iperimmune equino (o immunoglobuline specifiche), in grado di neutralizzare la tossina difterica non ancora penetrata nelle cellule. Le dosi variano da caso a caso: nel lattante sono sufficienti circa 20.000 UI, per arrivare a 120.000 UI in corso di angina maligna. A questa deve essere associato riposo e un'adeguata terapia antibiotica, basata sulla benzilpenicillina sodica o potassica, 4 volte al giorno per 10 giorni di 500.000 UI negli adulti e di 250.000 UI nei bambini. Nei soggetti allergici è possibile usare macrolidi quali l'eritromicina, sempre 4 volte al giorno per 10 giorni. Un'ulteriore terapia parenterale valida è rappresentata dalla clindamicina. Il malato deve essere inoltre monitorato continuamente e, qualora si presentasse aspirazione di pseudomembrane e croup, intubato tempestivamente. Di fondamentale importanza è il monitoraggio elettrocardiografico al fine di valutare la presenza di miocardite; in presenza di quest'ultima situazione può essere allestita una terapia corticosteroidea come prednisone 1 mg/kg al giorno per 2 settimane. Dopo una settimana è opportuno inoculare la prima dose di tossoide difterico; la seconda e la terza dose devono essere date a un mese di distanza l'una dall'altra.