Negli corso degli anni si erano succedute numerose definizioni e linee guida per la malattia, tra cui le Linee guida Canadesi e i Criteri Internazionali di Consenso del 2011, di cui sono disponibili anche delle traduzioni autorizzate in Italiano. Secondo questi criteri, tuttora utilizzati da centri di eccellenza internazionali come lo Charité Fatigue Centrum dell'Ospedale universitario della Charité di Berlino, la definizione operativa di caso clinico di ME/CFS richiede la presenza dei seguenti sintomi: