In effetti, tentativi di indurre o ridurre la depressione tramite la manipolazione diretta dei livelli di serotonina hanno prodotto risultati contrastanti e non significativi. In uno studio, ad esempio, a un gruppo di pazienti depressi sono state somministrate alte dosi di triptofano, l'amminoacido essenziale precursore della serotonina, ma ciò non ha prodotto effetti sulla depressione. L'esperimento opposto, la riduzione dei livelli di triptofano introdotto con la dieta, non è in grado di indurre depressione. La drastica riduzione dei livelli di serotonina mediante l'uso di un inibitore della triptofano idrossilasi (l'enzima che produce serotonina), la p-cloro fenilalanina, ha indotto una ricaduta depressiva solo nel 30% dei pazienti già depressi e in trattamento con un antidepressivo serotoninergico, non inducendo particolari effetti sull'umore nei pazienti sani. Allo stato attuale la ricerca non ha individuato alcuna lesione nei nuclei che producono serotonina né una reale carenza di tale neurotrasmettitore nel cervello dei pazienti depressi, i sempre maggiori studi che evidenziano la complessità e la scarsa comprensione attuale dei meccanismi di funzionamento del cervello suggeriscono che una teoria a "singolo neurotrasmettitore" della depressione è irrealistica.