L'obiettivo di questa tesi è valutare la possibilità di risolvere il problema discusso precedentemente e in particolare verificare se il gap terapeutico sopra denunciato potrebbe essere colmato mediante l'integrazione negli attuali protocolli terapeutici delle nuove tecniche radioterapiche intraoperatorie.Si identifica con il termine di radioterapia intraoperatoria (IORT) un'irradiazione effettuata con una dose singola ed elevata in corso di intervento chirurgico, a campo operatorio aperto, attraverso la breccia chirurgica al fine di fare arrivare il fascio di irradiazione sul letto tumorale, possibile sede di malattia microscopica o di residuo macroscopico in caso di resezione non radicale, o sul tumore stesso (82)(83).Il razionale teorico, che motiva l'interesse verso tale tecnica di radioterapia e che costituisce il presupposto al supporla una possibile soluzione, è da ricercarsi : nel teorico potenziamento mediante questa dell'intervento chirurgico, in quanto il suo utilizzo sarebbe finalizzato all'eliminazione di possibili residui micro-o macroscopici di malattia residua e a ridurre la possibilità di disseminazione e attecchimento di cellule neoplastiche in seguito alla manipolazione chirurgica (82-83-89-136-137). nel teorico potenziamento della radioterapia esterna (122-124-136), sia perché una dose singola elevata ha una maggiore efficacia biologica rispetto alla stessa dose frazionata, sia perché consente di raggiungere livelli di dose totale non raggiungibili con la sola radioterapia post-  Nella valutazione della qualità dei singoli studi saranno eseguite:  un'analisi di validità interna allo studio finalizzata ad individuare eventuali errori metodologici: errori di selezione dei pazienti negli studi osservazionali, bias di selezione propriamente detti, performance bias e bias di eterogeneità per gli studi controllati. In caso di eterogeneità della casistica è necessario valutare le conseguenze di questa caratteristica sul calcolo dei vari outcome. In tal caso sarà necessario, infatti, valutare l'eventuale esecuzione da parte dei trialist di una stratificazione dei risultati fra i vari sottogruppi, finalizzata a fornire dei risultati più rigorosi o, ancora meglio l'eventuale presenza di un'analisi dei sottogruppi. È necessario inoltre valutare la significatività di eventuali sottogruppi dal punto di vista numerico, in quanto l'individuazione di sottogruppi numericamente esigui potrebbe influire sul potere statistico dei tassi stimati per i vari outcome. Un'analisi di validità esterna, cioè dell'applicabilità dei risultati alla popolazione di interesse. È necessario quindi valutare le caratteristiche dei pazienti selezionati e l'uniformità della metodica utilizzata a quella di cui si vuole valutare l'efficacia. Una valutazione della qualità del report, in considerazione del fatto che spesso un report più minuzioso e rigoroso è sinonimo di un maggior rigore metodologico dello studio stesso (i). Prima di procedere alla valutazione qualitativa di ogni singolo studio, per quanto riguarda la metodica utilizzata per l'irradiazione intraoperatoria è bene fare una precisazione generale. Esistono diverse teniche di approccio radioterapico intraoperatorio, tra cui HDR-IORT, "flab method" e brachiterapia e la tecnica IORT applicata mediante un acceleratore lineare di elettroni. Le prime tre metodiche sono molto differenti rispetto alla tecnica IORT, oggetto di questa review, principalmente perché la loro azione è da contatto.Secondariamente la tecnica HDR-IORT e la brachiterapia presuppongono il posizionamento intraoperatorio degli applicatori, mentre il trattamento è procrastinato rispetto al tempo intraoperatorio. Pertanto queste due tecniche non sono uniformi alla metodica IORT propriamente detta anche per quanto concerne il timing, parametro riscontrato essere uno dei teorici punti di forza di quest'ultima tecnica. Come già detto, infatti, la precocità dell'irradiazione consentirebbe di evitare il ripopolamento tumorale nell'intervallo tra la chirurgia e la successiva radioterapia postoperatoria (82), prospettandosi così un perfezionamento del timing del trattamento sequenziale.Gli studi individuati mediante le stringhe di ricerca e riguardanti le metodiche HDR-IORT, il flab-method e la brachiterapia, in considerazione di quanto appena esposto, sono già stati scartati. Un discorso differente deve essere fatto per la IORT eseguita mediante acceleratore lineare dedicato e mediante i tradizionali acceleratori lineari dopo il trasporto dell'operato in corso di intervento chirurgico nei bunker di radioterapia tradizionale. In questo caso, tralasciando il problema di gestione del trasporto, le due tecnologie sono assimilabili. Pertanto al fine di valutare l'efficacia della metodica mediante acceleratore lineare dedicato, possiamo ricorrere anche a studi in cui viene eseguito il trattamento radioterapico intraoperatorio nel bunker, costituenti peraltro la maggior parte di quelli a disposizione nei database analizzati.In previsione delle considerazioni inerenti la questione dell'eterogeneità della casistica o dei trattamenti che verranno fatte in occasione del quality assessment di alcuni studi e al fine di renderle più comprensibili, è opportuno fare alcune premesse circa la complessità di tale problema: o Nei casi in cui il gruppo di pazienti selezionati in uno studio sia eterogeneo si ha un incremento del rischio di ottenere risultati spuri ed eventuali interazioni di effetto, dette anche bias di eterogeneità, per i diversi outcome, qualora ne sia eseguita un'unica stima, senza ricorrere ad una stratificazione o all'analisi dei sottogruppi. Per analisi dei sottogruppi si intende la valutazione della possibilità che l'effetto di un trattamento differisca all'interno di categorie di pazienti diverse per un certo fattore (n). Il report non riporta informazioni circa i criteri di selezione dei partecipanti, né riferisce delle caratteristiche di questi stessi. È, invece, descritto l'iter diagnostico precedente l'inclusione nello studio ed è fornita una stadiazione sommaria (T3 = 7 pazienti, T4 = 37 pazienti) ed una descrittiva con la sua distribuzione all'interno delle due coorti a confronto (assenza di tumore 5% in entrambi i gruppi, tumore confinato a livello intestinale rispettivamente nel 31% e 30% dei partecipanti, tumore infiltrante la parete rispettivamente nel 53% e 54%, coinvolgimento degli organi adiacenti 11% in entrambi i gruppi e coinvolgimento linfonodale nel 31% e 27% dei pazienti). Sono descritti il tipo di intervento chirurgico per entrambe le coorti (sette pazienti esclusi per inoperabilità nel gruppo IORT, resezione anteriore bassa in 13 pazienti di questo stesso vs 3 del gruppo di controllo storico, resezione addominoperineale o exenteratio pelvica in 24 pazienti vs 33) e le condizioni dei margini di resezione solo per quella esaminata direttamente dal gruppo di ricerca che ha pubblicato lo studio (margini negativi in 34 casi, microresiduo in 2 casi e macroresiduo in 1 solo caso). Sono forniti gli schemi utilizzati per la radio-e la radiochemioterapia. Per il trattamento IORT è specificato il diametro degli applicatori (5-7 cm), l'energia del fascio di elettroni (6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15) MeV) e la dose calcolata al 90% di isodose (10 Gy in 9 casi in cui i margini erano negativi, 15 Gy in 1 caso in cui era presente un microresiduo postchirurgico, 20 Gy in 1 caso con macroresiduo).Il metodo utilizzato per il calcolo degli outcome previsti dal protocollo della review, di cui manca solo l'incidenza della sopravvivenza libera da malattia, è il metodo Kwikstat. I vari tassi sono misurati su un periodo di   Tabella3.Caratteristiche della neoplasia.La selezione dei pazienti prevede l'esclusione dei pazienti con metastasi non operabili, perciò il campione si riduce a 33 pazienti. Il campione in esame è molto eterogeneo anche per il trattamento. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a trattamento radioterapico esterno con una dose media di 50,4 Gy, mentre solo in 30 casi è stata somministrata chemioterapia  I criteri di selezione applicati ai tre gruppi sono la mancata irradiazione per il tumore primitivo e l'assenza di metastasi non resecabili al momento del trattamento per la recidiva..