La fatica è un sintomo molto comune che interessa circa l'85% dei pazienti con SM stabilizzata, ma può talora manifestarsi anche tra i sintomi iniziali. E' un senso opprimente di spossatezza non commisurata rispetto allo sforzo compiuto. Non è dipendente dall'interessamento delle vie piramidali, ma sembra influenzata dalle alterazioni del sonno notturno (frequenti i risvegli per minzione imperiosa o spasmi notturni dolorosi), dalle citochine infiammatorie, dalla terapia con IFN-β, dalla depressione e dalla temperatura esterna (il caldo e l'umidità ambientali o la febbre, infatti, peggiorano la fatica).