Il fenotipo clinico associato alle mutazioni di GRN è abbastanza variabile [81][82][83][84][85][86] e la penetranza è incompleta 87 . Comprendere i fattori che influenzano l'espressione delle diverse mutazioni o hanno un ruolo nella funzione fisiologica del gene potrebbe avere grande importanza terapeutica. Uno di questi sembrerebbe essere la proteina transmembrana 106B (TMEM106B), recentemente identificata in uno studio GWAS (Genome-Wide Association Study) di casi con FTD-TDP con diagnosi autoptica 88 . Varianti genetiche all'interno e vicino a TMEM106B sembrerebbero proteggere o ritardare l'esordio di malattia negli individui con mutazioni patogenetiche di GRN, verosimilmente aumentando i livelli della proteina [88][89][90][91] .Anche alcuni microRNA, tra cui miR-29b e miR-107, sono stati chiamati in causa nella regolazione di GRN 92,93 . Inoltre, l'allele minore T della variante genetica rs5848, localizzato al 3' della regione non tradotta del gene, incrementa il legame di miR-659 a GRN, riducendone di conseguenza i livelli 94 . Studi di associazione genetica hanno mostrato che i portatori omozigoti per l'allele T di rs5848 hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare una FTLD-TDP rispetto ai portatori omozigoti dell'allele C 94 , supportando quindi l'ipotesi di un ruolo di GRN anche nelle FTD sporadiche (ed in altre patologie neurodegenerative, ad esempio la malattia di Alzheimer) [95][96][97] . L'espressione di GRN può essere influenzata anche da fattori esogeni: può essere, ad esempio, incrementata da piccole molecole come l' acido idrossamico suberoilanilide (SAHA) 98 , mentre alcuni farmaci alchilanti ed inibitori vacuolari della ATPasi sembrerebbero in grado di aumentarne la produzione e la secrezione attraverso un meccanismo di tipo traslazionale 99 .