L'eziologia della macroglobulinemia è sconosciuta, ma sono stati individuati alcuni fattori di rischio come la presenza nell'anamnesi di malattie autoimmuni, epatite, infezione da HIV e da Rickettsie. Alcuni studi hanno dimostrato maggior frequenza di casi entro certe famiglie, il che ha fatto ipotizzare anche una componente genetica della malattia.