Il sistema immunitario ha sviluppato meccanismi di tolleranza verso il "self" sia centrali che periferici. I meccanismi centrali consistono nell'eliminazione delle cellule auto-reattive nel timo. Non essendo questo meccanismo perfetto, cloni auto-reattivi si possono trovare nella periferia. La tolleranza è quindi mantenuta anche attraverso una serie di meccanismi che agiscono perifericamente: delezione, anergia, ignoranza periferica e immunosoppressione attiva.In Infatti, la co-stimolazione attraverso CD28 è richiesta per mantenere stabile il pool di cellule nella periferia promuovendo la loro stessa produzione e sopravvivenza attraverso l'espressione di IL-2, Bcl-2 e altre molecole anti-apoptotiche 34 . Inoltre è stato dimostrato che l'assenza di CD28 provoca una riduzione di T-reg nel tessuto linfonodale periferico e squilibri dell'auto-immunità.I linfociti T regolatori adattativi (aTreg) si sviluppano nella periferia durante il corso della risposta immunitaria a partire da cellule T mature o da cellule T-reg naturali. Inducono la soppressione della riposta immunitaria patologica in caso di auto-reazioni infiammatorie, in caso di infezioni o di presenza di tessuti o organi trapiantati. La loro espressione di CD25 è variabile in relazione al sito d'azione a al tipo di patologia per cui sono attivati. L'IL-2 promuove lo sviluppo di entrambe le categorie di cellule T regolatorie, sia naturali che adattative, come hanno dimostrato studi in cui topi con un deficit totale di l'IL-2 mostrano la totale assenza di tali cellule 35 .I nTreg in vitro esplicano la loro attività soppressiva prevalentemente tramite un meccanismo dipendente dal contatto cellula-cellula e indipendente dalle citochine 36 . Nonostante ciò è stato dimostrato che anticorpi anti-TGF beta annullano la funzionalità dei nTreg in vitro 37 . Inoltre cellule T che esprimono un recettore dominante negativo per TGF beta sono resistenti al controllo dei T-reg (Figura 5). Invece le aTreg agiscono attraverso la produzione di citochine e in particolare di IL-10 e TGF-beta (Figura 6).   Questa seconda modalità è quella normalmente presente in caso di trapianto d' organo 46 e contribuisce non solo al rigetto acuto, ma anche alla continua risposta immunitaria anche a distanza di molti anni dal trapianto 47 .La via diretta sembra svolgere un ruolo prevalentemente nelle prime fasi dei post-trapianto, quando le cellule presentanti l'antigene del donatore migrano dall'organo trapiantato e stimolano le cellule T del tessuto linfonodale provocando il rigetto acuto. Progressivamente, con la perdita delle cellule presentanti l'antigene del donatore, la via indiretta diventa quella predominante.Cellule CD4+CD25+ sono state trovate non solo nel tessuto linfonodale ma anche nell'organo trapiantato stesso 48  FOXP3 è espresso prevalentemente dai linfociti T regolatori CD4 + CD25 + ma anche da altre cellule CD4+, CD8+ e raramente anche da cellule CD4-CD8- 50 . Un'analisi riguardante l'espressione di FOXP3 da parte delle cellule CD4+CD25-ha mostrato che solo una percentuale < del 5% di queste cellule esprime la proteina 51 . Invece, il 95,7% delle cellule T-reg del sangue periferico esprime il FOXP3 52 .In Alla superfamiglia di CD28 appartengono anche CTLA-4 e due recettori di recente scoperta: ICOS e PD-1 (Tab. 2).