La terapia enzimatica sostitutiva, introdotta a partire dal 2006, permette di ottenere ottimi risultati nei pazienti colpiti da malattia di Pompe nella forma infantile, garantendo un miglioramento significativo della funzionalità cardiaca e respiratoria.Anche negli adulti e nelle forme a insorgenza in età giovanile si sono osservati buoni risultati.Subito dopo la scoperta del difetto enzimatico alla base della malattia sono stati intrapresi i primi tentativi di terapia sostitutiva; già dal 1965 i pazienti affetti hanno ricevuto, per via endovenosa, dosi variabili dell'enzima α-glucosidasi acida, parzialmente purificato. Questi tentativi sono risultati limitati dalla scarsa quantità e qualità dell'enzima somministrato (proteine fortemente immunogene o forme enzimatiche a basso assorbimento 28 .La scoperta della via di endocitosi mediata dal mannoso-6-fosfato (M6P) ha dato nuovo slancio alla ricerca, poiché l'utilizzo di enzimi fosforilati permette di massimizzare l'assorbimento cellulare e l'invio ai lisosomi. Il M6P è un recettore di superficie che lega enzimi che contengono il residuo di M6P; l'interazione tra queste due molecole permette l'endocitosi dell'enzima e l'invio di questo ai lisosomi.La clonazione e il sequenziamento del gene dell'α-glucosidasi acida ha reso possibile la produzione di grandi quantità di enzima umano ricombinante (rhGAA), secondo diverse metodiche. La proteina ricombinante prodotta tramite batteri è enzimaticamente inattiva; l'rhGAA prodotto da cellule di insetti infettate da baculovirus, invece, è attivo, ma presenta un ridotto assorbimento cellulare 71.Le più moderne tecniche di produzione dell'enzima ricombinante utilizzano cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO), modificate geneticamente; un'altra metodica preleva l'enzima dal latte di conigli transgenici.Le due proteine sono affini per numerose caratteristiche, quali pH ottimale, sequenza aminoacidica N-terminale, specificità di substrato, modello di glicosilazione; inoltre, nessuna delle due presenta sostanziali differenze rispetto al precursore di 110 kDa, isolato da urine umane 34 .L'analisi in vitro ha dimostrato che i due enzimi ricombinanti vengono efficacemente internalizzati da colture di fibroblasti con deficit di GAA, tramite recettori specifici per il M6P; in seguito, avviene il taglio proteolitico, con formazione di una proteina da 76 kDa (forma con massima attività catalitica).Questo processo determina un aumento dell'attività enzimatica cellulare e una riduzione del contenuto di glicogeno 59 .I primi studi effettuati sulla popolazione infantile utilizzando l"enzima prodotto dalle CHO (Myozyme) al dosaggio di 40 mg/kg settimanalmente ha permesso il prolungamento della vita dei pazienti, ma solo in un caso, in cui la terapia è stata prontamente instaurata a partire dai 3 mesi di vita, si è osservato anche una riduzione del glicogeno accumulato a livello muscolare 13 .Gli effetti maggiori vennero raggiunti a livello del miocardio con miglioramento della morfologia e della funzionalità ventricolare, scarsi i risultati sull"apparato respiratorio.Con un"infusione bisettimanale di rhGAA ottenuto da CHO al dosaggio di 5 mg/kg, i risultati ottenuti dimostrarono un miglioramento nella funzionalità cardiaca e nelle performance motorie, sempre con un allungamento dell"età di sopravvivenza oltre l"anno di vita; tuttavia anche in questi pazienti l"exitus sopraggiunse per insufficienza respiratoria grave 13 .I risultati ottenuti da tre importanti studi multicentrici hanno confermato l"efficacia per quanto concerne l"attività cardiaca; scarsi invece i miglioramenti della mobilità con acquisizione della deambulazione autonoma, rilevati solo in una piccola percentuale dei trattati. Sul piano pneumologico, l"ERT ha permesso di ritardare o evitare talvolta l"uso del respiratore nelle fasi avanzate di malattia 18,19,17,103 .Gli studi effettuati sui pazienti con forma late-onset dimostrano l"efficacia dell"ERT anche in questo tipo di soggetti, con una stabilizzazione del quadro respiratorio e polmonare e la riduzione dei livelli sierici degli enzimi muscolari 129.In particolare, il miglioramento della sintomatologia miopatica, valutato con il 6minute walk test, è stato osservato indipendentemente dal grado di disfunzione muscolare, sebbene esso sia stato più significativo nei pazienti affetti da forma giovanile di malattia, probabilmente a causa del minor danno muscolare accumulato 129 . Inoltre, anche il decremento dei livelli sierici degli enzimi tipici di citolisi muscolare è apparso più marcato nei pazienti più giovani. Buoni risultati si sono ottenuti anche a livello della muscolatura distale e nei pazienti più giovani; in tutti globalmente si è osservato un miglioramento della qualità di vita e una riduzione della disabilità 20 .Per quanto riguarda la funzionalità respiratoria, sono state osservate da un lato la stabilizzazione del FEV1 e del Volume Corrente e dall"altro il miglioramento della massima pressione inspiratoria (MIP) ed espiratoria (MEP), parametri ormai considerati di fondamentale impiego per la valutazione della funzionalità respiratoria nei pazienti affetti da glicogenosi di tipo II 129 .Per spiegare la differente risposta tra muscolo cardiaco e scheletrico bisogna considerare che le forme ad insorgenza in età giovanile e adulta (rispettivamente 10% e 40% di attività enzimatica) non sono associate a cardiomiopatia. Pertanto, l'attività enzimatica necessaria per una normale funzionalità cardiaca è inferiore rispetto a quella necessaria per prevenire l'accumulo di glicogeno nel muscolo scheletrico. Questo dato è supportato dall'identificazione di una forma infantile "non classica", in pazienti con tracce di attività enzimatica, in cui il coinvolgimento cardiaco era molto limitato 113 .Un ulteriore fattore è da attribuire ad una maggiore densità di recettori per il M6P nel tessuto cardiaco, che determina una più frequente internalizzazione dell'rhGAA 17 .I principali problemi connessi con la somministrazione regolare di una ERT riguardano soprattutto la formazione di anticorpi specifici diretti contro l"enzima con conseguente inattivazione funzionale e il rischio di sviluppare una reazione allergica all"atto dell"infusione 89 .La sintomatologia clinica osservata nei pazienti coinvolge diversi organi;frequenti sono il flashing e il rash a livello cutano, febbre, cefalea e in rari casi vere e proprie reazioni anafilattiche 64 .Le reazioni immunologiche sono mediate soprattutto dall"azione delle IgG, che portano all"attivazione del complemento e attivano una risposta tipo "flu-like syndrome".Il controllo delle suddette reazioni è ottenibile con somministrazione di antistaminici, farmaci anti-infiammatori non steroidei e riduzione del flusso d"infusione. Nella maggior parte dei pazienti, dopo un determinato periodo di tempo, si sviluppa tolleranza con un decremento del titolo anticorpale e si osserva una scomparsa della reazione allergica, anche con flusso d"infusione elevato 1 .Nel caso di gravi reazioni può essere richiesto l"uso di farmaci quali il metotrexate o il rituximab 89 .