Il trattamento orale è quello preferito nelle forme meno gravi; è indicato quando il paziente dimostra un netto miglioramento clinico, può introdurre liquidi per bocca e assumere i medicinali.In genere, gli agenti farmacologici di cui si raccomanda l'uso sono i fluorochinolonici, come la ciprofloxacina, la levofloxacina, o la gatifloxacina come trattamento iniziale delle infezioni da Gram negativi. Alcuni autori sostengono l'opportunità di cominciare il trattamento con una dose iniziale per via parenterale.Se il batterio si dimostra sensibile, può essere usato anche il trimethoprimsulfametoxazolo, o qualsiasi altro antibiotico efficace, quale ad esempio il cefixime.Nel caso si sospetti la presenza dell'Enterococco, si dovrebbe aggiungere l'ampicillina al regime terapeutico impostato.Si sconsiglia l'uso della nitrofurantoina nel trattamento della pielonefrite acuta non complicata, poiché non raggiunge livelli tessutali adeguati (Stamm 2005).