Tipicamente il SNC viene considerato un sito privilegiato da un punto di vista immunologico, in quanto separato dal resto dell'organismo mediante la barriera ematoencefalica (BEE). Nonostante tale isolamento, anche nel SNC è presente una sorveglianza attiva da parte delle cellule immunitarie sistemiche, tra cui i linfociti T. Sarebbe, quindi, più corretto parlare di compartimento immunologicamente specializzato, il cui accesso da parte delle cellule immunitarie è strettamente regolamentato da parte delle cellule gliali.Sono state formulate due ipotesi circa la possibile origine del processo di auto-aggressione:1. In base alla prima ipotesi, stimoli aberranti periferici indurrebbero lo sviluppo di cloni linfocitari auto-reattivi contro antigeni (Ag) self; ne costituiscono esempi:fenomeni di cross-reaction tra Ag non-self e Ag self (mimetismo molecolare in corso di un'infezione virale, si veda quanto detto a proposito nel paragrafo Fattori ambientali), oppure non corretta selezione di cloni cellulari T auto-reattivi a livello timico, o anche una carenza di segnali inibitori lo sviluppo di tali cloni auto-reattivi.Indipendentemente dal fattore scatenante, oggi non noto, si svilupperebbero quindi auto-anticorpi (auto-Ab) e cloni auto-reattivi contro il SNC;2. In base alla seconda ipotesi, invece, un danno primitivo del SNC (ad es. un processo flogistico) scatenerebbe una risposta autoimmune contro il SNC. In tal caso alla base ci sarebbe un'anomala presentazione antigenica indotta dal processo lesivo primitivo.Entrambe le ipotesi possono essere vere e non si escludono a vicenda, anzi potrebbero completarsi l'un l'altra (dual signal hypothesis) (Martino et al., 2000): un processo  Indipendentemente dai processi patogenetici iniziali, è ormai chiaro che alla base del danno un ruolo centrale sia svolto dai linfociti T CD4 + e T CD8 + (citotossici), dai linfociti B e dalle Ig, nonché dalle citochine da essi prodotte (Noseworthy et al., 2000).(Figura 4-2)Una volta che il processo neuro-infiammatorio è iniziato, il danno parenchimale viene perpetrato attraverso vari meccanismi e numerosi sono i protagonisti ad entrare in gioco:  Il danno mielinico, mediato da citochine, macrofagi, anticorpi e complemento, o diretto da parte dei linfociti T, comporta quindi il denudamento degli assoni, i quali non sono più in grado di trasmettere i potenziali di azione in modo efficiente all'interno del SNC. Tale rallentamento o blocco di conduzione porta alla produzione dei sintomi neurologici. I linfociti T (I segmenti di assone privi di rivestimento possono essere suscettibili ad un ulteriore danneggiamento causato da mediatori solubili (inclusi citochine, chemochine, complemento e proteasi), conducendo ad un danno assonale irreversibile (come sezione assonale e terminali assonici ovoidali).Vi sono però numerosi possibili meccanismi di riparazione della membrane mielinica, inclusa la risoluzione della risposta infiammatoria seguita da spontanea rimielinizzazione, la diffusione dei canali del sodio dai nodi di Ranvier a coprire i segmenti di assone denudati con conseguente ripristino della conduzione, la rimielinizzazione mediata da anticorpi e quella risultante da proliferazione, migrazione e differenziamento di cellule precursori degli oligodendrociti residenti.