Il naloxone, quando somministrato per via parenterale, come è più comune, si distribuisce velocemente in tutto il corpo. L'emivita sierica può variare da 30 a 81 minuti, più breve dell'emivita media di molti oppiacei, per questo deve essere somministrato ripetutamente. Il naltrexone è molto simile al naloxone, ma ha durata d'azione più lunga, con emivita di circa 10 ore. Il naloxone viene rapidamente metabolizzato dal fegato. Il suo principale metabolita è il naloxone-3-glucuronide, che viene escreto nelle urine. Per le persone affette da malattie epatiche come l'epatopatia alcolica o l'epatite, l'uso di naloxone non sembra aumentare i livelli sierici di enzimi epatici. 