È controindicata in pazienti con ipersensibilità nota al farmaco, nei bambini sotto i 12 anni di età e in gravidanza, poiché si fissa nelle ossa (può provocare una permanente colorazione grigia dei denti). È escreta nel latte materno quindi si sconsiglia di allattare entro quattro giorni dall'ultima assunzione di doxiciclina. Di solito è ben tollerata ma può dare reazioni cutanee di fotosensibilità (eritema), soprattutto negli individui caucasici (fastidioso contrattempo se si pensa di andare in vacanza per prendere il sole e si usa in profilassi). Non deve essere somministrata a pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) perché si pensa possa esacerbare delle crisi. Può interferire con terapie anticoagulanti orali.