La ricerca sulla fisiopatologia della malattia di Huntington si è concentrata sull'identificazione del funzionamento della HTT, come la mHtt differisce o come interferisce con essa e come la malattia interferisca sul funzionamento del cervello. La ricerca è stata condotta con metodi "in vitro", modelli animali e volontari umani. I modelli animali sono fondamentali per la comprensione dei meccanismi fondamentali che causano la malattia e per sostenere le prime fasi di sviluppo di un farmaco. Animali a cui è stata indotta chimicamente la lesione nel cervello, mostrano sintomi simili alla malattia, ma tuttavia non ne hanno imitato le caratteristiche progressive. L'identificazione del gene della malattia ha permesso lo sviluppo di numerosi modelli di animali transgenici tra cui vermi nematodi, "Drosophila melanogaster", topi, ratti, pecore, maiali e scimmie che esprimono la huntingtina mutante e sviluppano una progressiva neurodegenerazione e sintomi simili alla condizione.