Alla morte di Oswaldo Cruz nel 1917, Chagas assunse la direzione dell'Istituto omonimo. Nel 1918 il governo brasiliano lo incaricò di guidare la campagna contro l'epidemia di influenza spagnola, nello Stato di Rio de Janeiro e nel 1919 di organizzare la riforma sanitaria, creando il Departamento Nacional de Saúde Pública (DNSP).