L'eziopatogenesi multistep del carcinoma squamoso del distretto cervico-cefalico coinvolge fattori esogeni di tipo ambientale, occupazionale, dietetico e virale, e fattori endogeni di tipo genetico.Il fumo di sigaretta e il consumo di alcool sono stati universalmente riconosciuti come fattori di rischio per lo sviluppo della neoplasia. Sono presenti nell'anamnesi di circa il 75% dei pazienti (7).Le nitrosamine del fumo di sigaretta esercitano un'azione dannosa sulla mucosa interagendo con il DNA. Si è dimostrata una relazione lineare quantitativa e temporale tra numero di sigarette fumate, periodo di esposizione e rischio di sviluppare carcinoma squamoso delle prime vie aero-digestive (8). Spesso l'abitudine del fumo si associa al consumo di alcool e la loro azione è sinergica nel contribuire ad aumentare il rischio di sviluppare la neoplasia.Ad oggi non vi è certezza che l'alcool rappresenti un fattore di rischio indipendente: si è ipotizzato un suo ruolo di tipo inibitorio sui meccanismi del riparo del DNA (9) ed è stato suggerito che l'etanolo faciliti la penetrazione di agenti cancerogeni attraverso le mucose (10).Una carenza di folati sembra correlare con un aumentato rischio di sviluppare la neoplasia e polimorfismi genici della metionina sintasi e della metionina sintetasi riduttasi, coinvolti nel metabolismo dei folati, risultato significativamente associati ad un aumentato rischio di sviluppare il carcinoma (11).Studi in vitro avrebbero dimostrato che i retinoidi inducono la differenziazione delle cellule tumorali e ne inibiscono la proliferazione (12); dati epidemiologici suggeriscono un possibile ruolo protettivo dei carotenoidi e un'associazione inversamente proporzionale tra consumo di verdura e frutta e incidenza della neoplasia (13).Se il ruolo della dieta è ancora controverso, sussistono maggiori evidenze scientifiche sul ruolo dei fattori virali nello sviluppo della neoplasia.Numerosi studi hanno definito il ruolo eziopatogenetico del virus EBV nello sviluppo del carcinoma indifferenziato del rinofaringe (14).Studi in vitro hanno dimostrato la capacità dell'HPV16 di immortalizzare cheratinociti orali umani (15) e analisi PCR hanno dimostrato la presenza di DNA dell'HPV nel 30-100% dei tumori del cavo-orale (16).La prevalenza di infezione della mucosa orale da HPV16, in individui adulti non affetti da neoplasia, è del 45% circa, ma solamente una piccola quota delle persone con infezione svilupperà una neoplasia del cavo orale (7). E' stato evidenziato il ruolo eziopatogenetico del HPV16 nella comparsa del carcinoma squamoso dell'orofaringe in soggetti senza fattori di rischio tradizionali.In soggetti HPV16 positivi modesti bevitori e non fumatori il rischio di sviluppare un carcinoma è risultato essere 30 volte superiore (17,18). L'HPV16 riveste anche un ruolo prognostico e predittivo di risposta al trattamento.In uno studio condotto su 47 pazienti con carcinoma squamoso dell'orofaringe e del cavo orale si è osservato che, i pazienti con tumore HPV16 positivo, presentavano un vantaggio di sopravvivenza e una migliore risposta alla chemio-radioterapia rispetto ai pazienti HPV16 negativi (19).Nel processo cancerogenetico del carcinoma del distretto cervico-cefalico si sono rilevate anche ricorrenti alterazioni genetiche. Le delezioni 3p, 9p e 17p rappresentano le alterazioni genetiche di più frequente riscontro (20).Nel 50 % dei casi è deleta la regione 9 p21, regione che codifica per la proteina p16 la cui inattivazione si traduce nella perdita della regolazione e proliferazione cellulare.La delezione della regione 17p, che contiene il gene di codifica per la p53, comporta la riduzione della capacità della cellula di riparare il danno del DNA e di avviarsi all'apoptosi in caso di danno irreparabile.Nel 30% dei casi è presente un'amplificazione della regione 11q13 comprendente il gene per la ciclina D1: la ciclina D1 è necessaria per avviare la replicazione del DNA e svolge un ruolo chiave nel controllo della progressione G1-S del ciclo cellulare.In forma iperespressa o espressa mutata è stato dimostrato contribuire alla progressione neoplastica (21).Il recettore per l'Epidermal Growth Factor (EGFR) presenta un ruolo critico nei processi di crescita, differenziazione e sopravvivenza cellulare (22), risulta iperespresso in oltre il 90% dei tumori del distretto testa-collo ed è associato ad una prognosi peggiore (23).Sono necessari multipli eventi genetici indipendenti perché si sviluppi un carcinoma (24). Studiando le alterazioni geniche delle neoplasie del distretto testa-collo si è proposto uno specifico modello di progressione molecolare in cui le delezioni 3p, 9p e 17p figurano come eventi iniziali (25), mentre le mutazioni di p53 permettono di passare dallo stadio preinvasivo a quello invasivo (Fig. 3).Figura.1 Tappe genetiche della progressione neoplastica in HNSCC