La depressione è associata a una motivazione ridotta, valutata dalla ridotta volontà di impegnarsi in uno sforzo per ottenere la ricompensa. Queste anomalie sono state provvisoriamente legate alla ridotta attività nelle aree del corpo striato e, mentre è ipotizzato che una disfunzione dopaminergica possa svolgere un ruolo, la maggior parte degli studi che sondano la funzione della dopamina nella depressione hanno riportato risultati contraddittori. Sebbene gli studi post-mortem e di neuroimaging abbiano riscontrato anomalie in numerose regioni del sistema di ricompensa, pochi risultati sono stati coerentemente replicati. Alcuni studi hanno riportato una riduzione dell'attività della corteccia prefrontale mediale (MCP) e della corteccia orbitofrontale (OFC), oltre all'aumento dell'attività dell'amigdala basolaterale e della corteccia cingolata sottogenuale (sgACC) durante attività legate alla ricompensa o agli stimoli positivi. Queste anomalie di neuroimaging sono accompagnate da una piccola ricerca post mortem, ma le poche ricerche condotte suggeriscono una riduzione delle sinapsi eccitatorie nella mPFC. L'attività ridotta nella mPFC durante attività legate alla ricompensa sembra essere localizzata in più regioni dorsali (cioè la corteccia del cingolo pregenuale), mentre la sgACC ventrale è iperattiva nella depressione. Anche i tentativi di investigare i circuiti neurali sottostanti nei modelli animali hanno prodotto risultati contrastanti. Due paradigmi sono comunemente usati per simulare la depressione, la sconfitta sociale cronica (CSDS) e lo stress mite cronico (CMS), anche se ne esistono altri. Il CSDS produce una ridotta preferenza per il saccarosio, riduce le interazioni sociali e aumenta l'immobilità nel test di nuoto forzato. Analogamente, il CMS riduce la preferenza per il saccarosio e la disperazione comportamentale, come valutato dalla sospensione della coda e dal test di nuoto forzato. Gli animali suscettibili al CSDS mostrano un aumento del VTA fasico e l'inibizione delle proiezioni VTA-NAcc attenua i deficit comportamentali indotti dal CSDS. Tuttavia, l'inibizione delle proiezioni VTA-mPFC aggrava il ritiro sociale. D'altra parte, le riduzioni associate a CMS associate alla preferenza per il saccarosio e all'immobilità sono state attenuate e esacerbate rispettivamente dall'eccitazione e dall'inibizione del VTA. Sebbene queste differenze possano essere attribuibili a diversi protocolli di stimolazione o a scarsi paradigmi di traslazione, i risultati variabili possono anche essere spiegati dalla funzionalità eterogenea delle regioni correlate alla ricompensa.