I risultati hanno dimostrato una prevalenza di malattia ricorrente nella popolazione oggetto di studio del 29%, una percentuale più elevata rispetto al 10-20% di malignità riportato in letteratura, per il fatto che nella nostra definizione di ricorrenza è stata inclusa sia la recidiva che la metastatizzazione.Dall'analisi dei risultati si può evidenziare come il sesso non sia risultata una caratteristica discriminante il rischio di ricorrenza; anche dalla letteratura emerge come non ci sia una differenza statisticamente significativa tra uomini e donne né per l'incidenza di feocromocitoma (pari nei due sessi), né per quella di feocromocitoma maligno.Per quanto concerne la positività della CgA, sulla base dei risultati del nostro studio, la variabile non è risultata statisticamente significativa.La letteratura è invece concorde nell'affermare che elevati livelli di CgA alla diagnosi siano collegati ad un potenziale di malignità del tumore (111,120,121).Il potere diagnostico e prognostico della CgA è stato esplorato da Rao F, et al nel 2000 in uno studio clinico realizzato su 27 pazienti con diagnosi di feocromocitoma istologicamente confermata (13 benigni e 14 maligni, con diagnosi di malignità effettuata sulla base della presenza di metastasi), confrontati con 49 controlli sani (122). In tale studio si è osservato che nel passaggio da soggetti sani a pazienti con feocromocitoma benigno e con feocromocitoma maligno si verifica un progressivo incremento dei livelli di CgA (p<0,0001), sottolineando il ruolo diagnostico del marcatore; per quanto riguarda il confronto tra feocromocitoma benigno e maligno i livelli di CgA sono risultati più elevati nei pazienti con feocromocitoma maligno (p=0,0003) nell'analisi univariata e, anche in quella multivariata, si sono dimostrati il migliore predittore di malignità (p=0,011) rispetto ai livelli plasmatici di noradrenalina e adrenalina.Una possibile spiegazione di questa discordanza risiede nel fatto che il nostro studio prende in considerazione l'evento ricorrenza, inteso sia come comparsa di metastasi che come recidiva, mentre lo studio riportato e anche gli altri disponibili si concentrano solo sulla malattia metastatica o che invade localmente, in cui i valori di CgA sembrano riflettere il grosso carico di massa neoplastica.Uno dei punti più critici è rappresentato dalla valutazione dell'affidabilità dello Score PASS, il sistema di score istologico e citologico maggiormente diffuso e utilizzato, sebbene senza una completa uniformità nella sua applicazione.Tale sistema è stato elaborato da Thompson nel 2002, a partire da 100 casi di feocromocitoma, considerando i 50 tumori definiti maligni da un punto di vista clinico dopo un periodo di follow-up di 10 anni e identificando le caratteristiche istologiche che erano presenti con maggiore frequenza nei tumori maligni rispetto a quelli benigni (36).Successivamente nel 2008 Strong et al hanno cercato di validare tale strumento attraverso la valutazione di 51 feocromocitomi (5 dei quali definiti maligni clinicamente) dimostrando una differenza statisticamente significativa tra i casi maligni e quelli benigni (p=0,0003), in quanto tutti i feocromocitomi maligni presentavano uno Score PASS > 6 (123).Le critiche mosse nei confronti di questo sistema di Score sono tuttavia molteplici.Wu et al nel 2009 hanno cercato di definire l'utilità dello score facendo rivalutare una coorte di casi diagnosticati presso un unico centro da 5 diversi patologi con almeno 10 anni di esperienza nel campo della diagnostica dei tumori endocrini e hanno rilevato un'elevata variabilità intra-osservatore e inter-osservatore nell'assegnazione del punteggio e anche nell'attribuzione delle singole componenti, eterogeneità tale da non raccomandare l'utilizzo dello Score PASS nella pratica clinica (124).Inoltre uno studio retrospettivo del 2010 su 93 feocromocitomi diagnosticati tra il 1991 e il 2007 ha cercato di studiare se le dimensioni del tumore e lo Score PASS potessero essere considerati dei predittori di malignità. In questa casistica, sebbene tutti i parametri inclusi nello score siano stati riscontrati con maggiore frequenza nei tumori di grosse dimensioni (> 6 cm), la differenza rispetto ai tumori più piccoli non è risultata statisticamente significativa, tranne che per la monotonia cellulare (p=0,02); la dimensione media del tumore inoltre non si è dimostrata significativamente differente tra i pazienti con uno Score PASS ≥ 4 e uno Score PASS < 4 (125).Anche nel nostro studio non si è osservata un differente distribuzione dello Score PASS né in termini di valore assoluto, né di variabile binaria ≥ 4 o ≥ 8 tra il gruppo R e il gruppo NR.E' importante quindi sottolineare come uno Score PASS < 4 non esclude la possibilità di malignità e il punteggio in ogni caso non sembra stratificare il rischio oltre la soglia di 4.Interessante sarebbe verificare se le singole componenti derivate dalla scorporazione dello Score PASS possano essere dei buoni predittori di aggressività clinica.Strong et al nello studio sopra citato del 2008 hanno identificato che la necrosi tumorale era un potente indicatore di malignità (presente nell'80% dei tumori maligni e nel 7% di quelli benigni, con p=0,0009), come un elevato tasso di figure mitotiche (p=0,026), la presenza di cellule fusate (p=0,041) e un'alta cellularità (p=0,05) (123).In base ai risultati offerti dal nostro studio, non sembra che un tumore con caratteristiche tipiche all'imaging morfologico possa essere collegato ad un maggiore o minore rischio di aggressività clinica. In letteratura i dati disponibili evidenziano soltanto che tumori maligni tendono ad essere più grossi, con margini irregolari, necrosi e invasione locale, ma non vengono descritte particolari associazioni tra il rischio di malignità e le caratteristiche del tumore alla TC o alla RM (15,68,79). Invece, dal punto di vista dell'imaging funzionale, una positività alla scintigrafia con 123 I-MIBG dovrebbe essere inversamente correlata al rischio di malignità, in quanto i tumori maligni tendono ad essere meno differenziati e quindi meno in grado di captare il tracciante che sfrutta i trasportatori per le monoamine. Infatti la tecnica migliore per la visualizzazione del tumore metastatico risulta la PET con 18 F-FDG, radiofarmaco in grado di valutare l'attività proliferativa della neoplasia. In particolare, per la rilevazione della neoplasia a cellule cromaffini nei pazienti portatori di mutazioni a carico del gene SDHB (associato al maggior rischio di malattia extrasurrenalica e di malignità) la scintigrafia con 123 I-MIBG presenta una sensibilità inferiore al 65-80%, la PET con 18 F-FDA del 70-88%, mentre la PET con 18 F-FDG del 97-100% (126).Nel nostro studio non è stato possibile appurare ciò probabilmente per gli scarsi dati a disposizione circa l'esecuzione o meno della scintigrafia.In relazione ai risultati dei test biochimici, nel nostro studio, l'unica correlazione che è stata dimostrata statisticamente significativa riguarda le metanefrine urinarie; infatti sembra che elevati livelli di metanefrine urinarie alla diagnosi siano protettive nei confronti di una ricorrenza di malattia.Anche nello studio di Rao F, et al del 2000 (122) è emerso che i pazienti con feocromocitoma maligno presentavano livelli più bassi di adrenalina plasmatica (p=0,0182) rispetto ai pazienti con feocromocitoma benigno.La spiegazione che è stata offerta riguarda il pathway biosintetico enzimatico: dal momento che l'attività dell'enzima PNMT dipende dai glucocorticoidi, un tumore maligno che tende ad essere più grande o extrasurrenalico e quindi distante dalla corticale, fonte dei glucocorticoidi, produce meno adrenalina.Un'altra possibile spiegazione sembra risiedere nel fatto che tumori più aggressivi potrebbero avere una più bassa secrezione di adrenalina a causa di un patrimonio enzimatico meno differenziato; tale osservazione è supportata dal fatto che i tumori maligni tendono a produrre soprattutto noradrenalina o dopamina.In accordo a questi risultatati Eisenhofer et al nel 2011 (127) hanno effettuato uno studio su 365 pazienti con feocromocitoma o paraganglioma (105 dei quali hanno sviluppato una malattia maligna) e 846 senza tale diagnosi, dimostrando che i pazienti con malattia metastatica presentavano livelli più elevati di dopamina plasmatica e dei suoi metaboliti (p<0,001), così come di noradrenalina e dei suoi metaboliti (p<0,02) e invece più bassi livelli di adrenalina e dei suoi metaboliti (p<0,03) e che, per predire il rischio di metastatizzazione, la valutazione della dopamina era meno sensibile rispetto a quella del suo metabolita metossitiramina plasmatica, suggerendo quindi un ruolo di quest'ultima nell'attribuzione di un rischio di aggressività clinica.Per quanto riguarda la localizzazione extrasurrenalica, essa è risultata statisticamente significativa nell'iniziale analisi statistica, mentre nella valutazione dinamica tramite applicazione del Log-Rank test ha perso la sua significatività. Secondo la letteratura, invece, una localizzazione extrasurrenalica sembra essere associata ad una maggiore malignità che può raggiungere anche il 36% nei casi di paraganglioma secernente (128); ciò potrebbe essere coerente con i dati concernenti la biochimica, dal momento che i feocromocitomi extrasurrenalici producono principalmente noradrenalina, mentre quelli surrenalici secernono prevalentemente adrenalina (129).Dal nostro studio si può evidenziare come i tre predittori che sembrano avere la maggiore forza di segnale risultano età precoce alla diagnosi, familiarità positiva per feocromocitoma o altre condizioni patologiche associate alle sindromi, e positività della genetica.Le variabili "età alla diagnosi" e "familiarità positiva" sono in ogni caso almeno parzialmente riconducibili alla positività della genetica.E' noto in particolare che fino al 25% dei feocromocitomi apparentemente sporadici siano associati ad una mutazione a carico di uno dei geni di suscettibilità, percentuale che probabilmente è ancora più elevata dal momento che gli studi di genomica sono in continua evoluzione e quindi potrebbero emergere nuovi geni di predisposizione (7,15,16,20,21,53). Nonostante il tumore assuma delle caratteristiche peculiari a seconda della sindrome considerata, in linea generale tende ad essere più frequentemente bilaterale, con tumori multipli sincroni o metacroni o altre localizzazioni extrasurrenaliche associate e, in particolare in alcune sindromi, correlato ad un maggiore rischio di malignità. Tale rischio è però profondamente differente, variando da un 5% nella sindrome di Von Hippel-Lindau ad un 50% nella sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 4 (connessa alla mutazione SDHB).Schovaneck et al in un recente studio retrospettivo del 2014 (130) hanno analizzato 106 pazienti affetti da feocromocitoma/paraganglioma correlato alla mutazione del gene SDHB per valutare se le dimensioni del tumore primario e l'età alla diagnosi potessero essere dei predittori indipendenti del potenziale metastatico e della sopravvivenza residua. E' stato verificato che lo sviluppo di malattia metastatica nei pazienti con tumore primario di dimensioni ≥ 4,5 cm era significativamente più precoce rispetto ai pazienti con tumore di più piccole dimensioni (p=0,003) e che i soggetti con tumore di dimensioni > 5 cm avevano anche una prognosi peggiore (p=0,008). Anche l'età precoce alla diagnosi è risultata un predittore indipendente di metastatizzazione e di ridotta sopravvivenza (p=0,041 per il feocromocitoma e p<0,001 per il paraganglioma). Non si è dimostrata invece una differenza statisticamente significativa per quanto concerne il sesso e il tipo specifico di mutazione a carico del gene SDHB.Per quanto riguarda la dimensione del tumore primitivo, dal nostro studio è emerso che, utilizzando 4 cm come cut-off dimensionale per la quantificazione del rischio, i pazienti con tumore primitivo di grosse dimensione presentano una maggiore incidenza di ricorrenza, risultato supportato dalle numerose evidenze disponibili in letteratura, che sottolineano come un tumore > 5 cm di diametro abbia un potenziale intrinseco di malignità (131,132).Un altro dato interessante riguarda la maggiore aggressività clinica osservata nei pazienti che non sono andati incontro ad una normalizzazione biochimica a seguito dell'intervento chirurgico: questo può essere spiegato sulla base del fatto che la permanenza di una positività della biochimica è segno di persistenza di una fonte di catecolamine, a causa di un intervento chirurgico non radicale o della presenza di ulteriori localizzazioni misconosciute.