Le gonadotropine sono i principali protagonisti della stimolazione ovarica nella fecondazione in vitro.Sulla base dei presupposti teorici enunciati dalla "teoria delle due cellule", secondo cui l'ovaio ha due compartimenti cellulari che sono regolati in maniera indipendente da LH e FSH, si è a lungo ritenuto che entrambe le gonadotropine fossero indispensabili ai fini dell'induzione della crescita follicolare multipla e della maturazione ovocitaria. Pertanto, i primi protocolli di stimolazione ovarica, elaborati nel corso degli anni '80, prevedevano l'utilizzo di preparati estratti dalle urine di donne in menopausa (merotropina -hMG -) contenenti FSH ed LH in rapporto 1:1. I preparati a base di hMG inizialmente erano molto impuri, meno del 5% delle proteine presenti era biologicamente attivo e ciò comportava il problema della disomogeneità dei lotti per quanto riguardava la bioattività "batch to batch inconcistency". Il miglioramento delle tecniche di purificazione delle proteine ha consentito la produzione di hMG a basso contenuto di proteine contaminanti inattive. Successivamente, sulla base dell'evidenza che le monoterapie a base di FSH erano efficaci nell'indurre la crescita follicolare multipla, si svilupparono preparati estrattivi a base di solo FSH, come l'FSH urinario purificato (u-FSH), ottenuto mediante l'utilizzo di anticorpi monoclonali 32 e poi nel corso degli anni '90 con la tecnica del DNA ricombinante è stato possibile ottenere su larga scala FSH umano ricombinante (r-hFSH) 33 .La ricerca ha identificato le cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), come il sistema più idoneo per produrre r-hFSH. (Fig. 2.4).Nella tabella 2.1 è riportata la composizione dei preparati di FSH utilizzati nella pratica clinica per indurre la crescita follicolare.Figura 2.4Grafico relativo alle principali tappe dello sviluppo dei preparati gonadotropinici per uso clinico Recentemente, l'uso del solo FSH nelle stimolazioni ha cominciato a sollevare dubbi circa il fisiologico sostegno alla corretta crescita dei follicoli; infatti, nel caso di una prolungata deplezione di LH, come si verifica dopo la soppressione ovarica mediata da analoghi del GnRH, si è pensato alla possibilità di aggiungere l'LH nei protocolli di stimolazione ovarica. Per questo, negli ultimi anni sono stati introdotti nella pratica clinica anche l'LH ricombinante e un prodotto che include in un'unica preparazione FSH ed LH in rapporto 2:1.La dose media iniziale di gonadotropine per l'induzione della superovulazione varia dalle 100 alle 300 UI al giorno, regolata in base all' ipotetica risposta individuale.Per quanto riguarda la modalità di somministrazione dei farmaci è possibile optare per un regime di aumento progressivo della dose (step up 35 ) oppure si può iniziare con un dosaggio che viene progressivamente ridotto (step down 36 ); l'efficacia di questi due approcci, come anche la fase del ciclo mestruale più opportuna per iniziare la stimolazione ovarica sono ancora oggetto di dibattito.Per quanto riguarda le differenze tra i diversi preparati gonadotropinici a disposizione, la maggior parte degli studi sul confronto tra r-hFSH, uFSH e hMG hanno concluso che non c'è prova di superiorità clinica dell'FSH ricombinante rispetto ad altri preparati contenenti FSH di origine urinaria 37 38 39 (Fig. 2.5).