La distruzione della mielina nella SM avverrebbe attraverso due grandi meccanismi: l'aggressione autoimmunitaria e la degenerazione primitiva degli oligodendrociti [33].1. Demielinizzazione autoimmune: è il risultato dell'attacco agli oligodendrociti durante la risposta infiammatoria. I macrofagi attivati o le cellule microgliali possono danneggiare l'oligodendrocita con citochine proinfiammatorie (TNFα o IFNγ).All'interno del pattern autoimmunitario, si possono distinguere due modalità di distruzione:• Degenerazione vescicolare: la mielina si trasforma in una rete membranosa di vescicole; è tipicamente indotta dalle citochine mielinotossiche prodotte dai linfociti T;• Degenerazione vacuolare: le lamelle di mielina si sollevano in grossi vacuoli per l'effetto di IgG e complemento, legati alla superficie della mielina.In realtà, spesso i due pattern coesistono: alla periferia della placca (dove la placca si espande nel tessuto sano) il pattern vescicolare, citochino-mediato, al centro quello vacuolare, mediato da anticorpi. Si ipotizza che la demielinizzazione inizi con l'aggressione da parte dei T e con la demielinizzazione vescicolare; nella fase cronica si manterrebbe con meccanismi cellulo-mediati (le citochine). I macrofagi sono gli ultimi effettori del danno in quanto fagocitano le parti di mielina degradata.2. Distrofia oligodendrocitaria: è caratterizzata da un'intensa distruzione degli oligodendrociti lontano dai luoghi di attiva infiammazione ed in assenza del reclutamento di precursori per la riparazione, per cui la rimielinizzazione è scarsa o assente. La ricostruzione della mielina durante le fasi iniziali sembra dipendere dalla disponibilità di oligodendrociti all'interno della lesione. Si potrebbe trattare di oligodendrociti immaturi identificati in placche completamente demielinizzate e prive di oligodendrociti maturi [34,35]. In che misura queste cellule possano essere stimolate a dividersi, a ripopolare le lesioni ed iniziare la rimielinizzazione deve ancora essere chiarito.