La rabdomiolisi da sforzo deriva da un danno alle proteine intercellulari all'interno del sarcolemma. La miosina e l'actina si degradano nei sarcomeri quando l'ATP non è più disponibile a causa di lesioni al reticolo sarcoplasmatico. I danni al sarcolemma e al reticolo sarcoplasmatico, dovuti a trauma diretto o produzione di forza elevata, provocano un elevato afflusso di calcio nelle fibre muscolari, aumentando la permeabilità del calcio. Gli ioni calcio si accumulano nei mitocondri, compromettendo la respirazione cellulare. I mitocondri non sono in grado di produrre abbastanza ATP per alimentare correttamente la cellula. La riduzione della produzione di ATP compromette la capacità delle cellule di estrarre il calcio dalle cellule muscolari.