Dopo una serata al pub, la specializzanda Meredith Grey va a letto con Derek Shepherd, affascinante neurochirurgo del Seattle Grace Hospital. La donna, però, non sa che è un suo superiore e la loro relazione inizialmente crea dei problemi sul lavoro. La malattia della madre di Meredith e l'arrivo di Addison Montgomery, ex moglie di Derek, complicano la situazione. Durante il tirocinio, Meredith conosce i suoi compagni di specializzazione Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley e Alex Karev, con i quali stringe amicizia e condivide i problemi della vita. Cristina, come Meredith, intraprende una relazione sentimentale con un suo superiore, il cardiochirurgo Preston Burke.