L'associazione tra alcuni farmaci ed il rischio di sviluppare il SCLE non è stata ben definita e non è stato individuato un chiaro meccanismo causale. Alcune ricerche epidemiologiche associano quasi un terzo dei casi di SCLE alla precedente esposizione a farmaci sospetti in soggetti geneticamente predisposti o con alti titoli di anticorpi antinucleari (ANA) e anticorpi anti-istone.