La valutazione del rapporto tra peso fetale e peso placentare (FP ratio) può fornire un'alternativa chiave di analisi: l'FP ratio risulta diminuito in condizioni di sofferenza fetale e considerevolmente aumentato in corso di preeclampsia 15 . Un diminuito apporto sanguigno placentare a dispetto di una normale / aumentata domanda fetale è da considerarsi il pattern giustificante l'aumentato FP ratio nelle gravide preeclamptiche e dimostra come lo sbilanciato rifornimento sanguigno placentare possa essere alla base della patogenesi della preeclampsia 16 .L'anomala interazione tra tessuti materni e trofoblasto al momento della placentazione è, come da quanto finora discusso, alla base di quello che è il primo stadio della patologia preeclamptica chiamato stadio placentare o stadio 1 17,18 . Tuttavia, nonostante paia evidente come l'origine del disturbo sia da ricercarsi a livello placentare, l'organo bersaglio per la generalizzazione della patologia è, in realtà, l'endotelio vascolare materno:  19,20,21,22 . sFlit1 funge da inibitore endogeno dell'angiogenesi e sperimentalmente l'iniezione della proteina sFlit1 in gatti e ratti induce le modificazioni anatomopatologiche tipiche osservate nell'endoteliosi glomerulare. Fisher e coll. hanno dimostrato aumentati livelli di sFlit1 in vitro nel citotrofoblasto di donne preeclamptiche rispetto alle cellule placentari di donne con gravidanza fisiologica 22 .I valori di sFlit1 in eccesso contribuiscono a neutralizzare sia VEGF che il fattore di accrescimento placentare libero (PIGF) la cui concentrazione è ampiamente diminuita nelle urine di donne preeclamptiche 23,24,25 . Questo porta a disfunzione endoteliale a livello placentare e sistemico 26 , soprattutto sui vasi renali, epatici e cerebrali 2 . Nel glomerulo renale, nei plessi corioidei e nei sinusoidi epatici è presente endotelio capillare fenestrato su cui, in condizioni fisiologiche, il VEGF espleta la sua funzione di mantenimento. Il ruolo del PlGF è meno conosciuto, ma sembra stimoli la neoangiogenesi in condizioni ipossiche e infiammatorie 27 .Recenti lavori scientifici identificano una specifica variante di sFlit1, denominata sFlit14, qualitativamente differente, maggiormente espressa nella placenta di donne preeclamptiche e avente funzione di potente inibitore del VEGF: la variante recettoriale è specificatamente legata ad un anomalo cluster degenerativo del sincizio trofoblasto, chiamato syncytial knot, di ampia gravità 28 .A potenziare l'attività di sFlit 1 sembra contribuire l'endoglina solubile (sEndoglin), forma tronca dell'endoglina, una glicoproteina di membrana localizzata sulla superficie cellulare, parte de complesso recettoriale di membrana TGF-beta; essa risulta altresì aumentata in corso di preeclampsia: la sua espressione induce la sintomatologia preeclamptica in ratti gravidi da esperimento attraverso l'attivazione della NO-sintetasi endoteliale e l'inibizione dell'angiogenesi 29 con meccanismo del tutto simile a sFlit1. L'endoglina solubile potenzia l'azione di sFlit1 2,30 in un quadro di attività inibitoria dell'angiogenesi a eziologia multifattoriale.Resta, per completare il quadro esplicativo, da menzionare il ruolo svolto dai numerosi fattori circolanti di derivazione placentare conseguenti allo stato ipossico. Gli HIFs (fattori inducibili dallo stato ipossico) hanno un ruolo fondamentale nella regolazione, non solo della pressione tessutale dell'ossigeno, ma anche dell'espressione di alcune categorie geniche target di ipossia quali le codificanti per VEGF e sFlit1. Una loro iperattività è stata osservata nelle placente preeclamptiche 31 e un loro ruolo compartecipativo alla genesi della patologia è oramai certo. Tra gli HIFs, l'HIF-1 alfa è considerato il principale regolatore dell'omeostasi di ossigeno: recenti osservazioni hanno dimostrato come l'accumulo di HIF-1 alfa induca un'elevazione del TGF beta 3, complesso recettoriale cardine negli eventi differenziativi trofoblastici 32 .A questo proposito merita una menzione la catecolossimetiltransferasi (COMT), un enzima con ruolo attivo di catabolizzazione di numerose molecole bioattive come catecolamine e catecolestrogeni. L'estradiolo viene metabolizzato dal citocromo p450 e convertito a 17idrossiestradiolo, il substrato definitivo dell'azione di COMT: l' enzima converte il 17-idrossiestradiolo a 2-metossiestradiolo (2-ME). La molecola risultante (2-ME) inibisce HIF-1 alfa (uno dei fattori inducibili dallo stato ipossico) e può agire da molecola anti-angiogenetica: nella gravidanza fisiologica la concentrazione di 2-ME nel sangue materno aumenta per raggiungere un picco tra le 37 e le 40 settimane di età gestazionale 33 , viceversa è stata osservata una soppressione di tale concentrazione plasmatica in corso di preeclampsia 33 . I livelli ridotti di 2-ME portano ad un conseguente accumulo di HIF-1 alfa, difetti di vascolarizzazione, ipossia e risposta infiammatoria placentare 33 .Un ultimo aspetto di importante rilevanza è l'asse renina-angiotensinaaldosterone (RAS) alterato anch'esso in corso di preeclampsia 2 . La placenta sintetizza il "RAS extra-renale" 34,35,36 , come cervello, cuore e ovaio, ed esprime il recettore per l'angiotensina AT1 34,37 . Nella gravidanza fisiologica i livelli plasmatici di renina, angiotensina e aldosterone risultano aumentati, invece nella preeclampsia tutti i livelli risultano diminuiti 2,34,38,39 .L'attività plasmatica della renina, enzima chiave nel sistema regolatorio pressorio renina-angiotensina-aldosterone che si comporta da sensore del volume circolatorio ematico, è ridotta nella patologia preeclamptica 39,40 rispetto alla gravidanza fisiologica ed è associata a espansione del volume circolatorio. Le donne con preeclampsia hanno anche un'aumentata responsività all'angiotensina II 41,42 , induttrice di vasocostrizione generalizzata e del conseguente aumento dei livelli pressori sistemici: da studi recenti emerge una up-regolazione dei recettori AT1 34,43 (ai quali si lega l'angiotensina) nella decidua materna di donne preeclamptiche.E' emersa anche la presenza di autoanticorpi antirecettore dell'angiotensina di tipo 1 (AT1-AAs) 44 nel siero di donne preeclamptiche.La somministrazione di tali anticorpi nel modello murino gravido induce le alterazioni sintomatologiche chiave della preeclampsia: proteinuria, ipertensione, endoteliosi glomerulare e anomalie della placentazione. Il legame di tali anticorpi al e la conseguente attivazione del recettore per l'angiotensina 1 contribuisce notevolmente allo stato ipercoagulativo e alla riduzione dell'attività fibrinolitica: entrambe caratteristiche della preeclampsia; tali effetti sono mediati dalla sintesi e secrezione dell'inibitore dell'attivatore tessutale del plasminogeno (PAI-1), iperregolato nelle placente preeclamptiche, da parte delle cellule trofoblastiche placentari 45 . Entrambi questi aspetti spiegherebbero come, in corso di patologia preeclamptica, l'effetto dell'angiotensina risulti potenziato mentre, in realtà, i suoi livelli plasmatici sono ridotti.I principali eventi fisiopatologici dei due stadi della patologia preeclamptica sono mostrati in figura 1.  Nella preeclampsia, l'ATIII scende spesso al di sotto di questi limiti, talora prima della comparsa di altri segni clinici, soprattutto della proteinuria. L'entità della sua diminuzione è correlata soprattutto con la prognosi materna, ma anche con lo sviluppo di infarti placentari e con una prognosi neonatale negativa: devono essere considerati gravi valori inferiori al 70%. ➢ ipertensione cronica ➢ nefropatia cronicaIn genere, l'evoluzione clinica della malattia è caratterizzata da un processo graduale che ha inizio con la comparsa di preeclampsia ed esita in un quadro convulsivo generalizzato e/o di coma, preceduto spesso da una fase prodromica sintomatica, durante la quale la ricerca attenta dei segni e sintomi premonitori riveste un'importanza fondamentale ai fini preventivi. In circa il 15% dei casi, tuttavia, l'eclampsia ha un esordio improvviso non preceduto da sintomi premonitori.La presenza di ipertensione è un segno importante, ma l'eclampsia può comparire anche in casi in cui l'aumento dei valori pressori è lieve. La proteinuria è un segno importante ma non necessario per la diagnosi:infatti, il 20% delle pazienti eclamptiche non sono proteinuriche. L'incidenza di eclampsia è comunque maggiore in presenza di ipertensione e/o proteinuria gravi.Una vera e propria aura di solito è assente, ma in alcuni casi l'accesso convulsivo può essere preceduto da uno stato di malessere generale e da alterazioni del tono dell'umore. Al periodo prodromico segue spesso, ma non necessariamente, una fase molto breve caratterizzata dalla comparsa di mioclonie e tremori soprattutto a carico della muscolatura mimica, che precede di pochi secondi l'accesso convulsivo; frequentemente la paziente perde coscienza durante questo periodo. La crisi convulsiva è di tipo tonico-clonico generalizzato, del tutto simile a quella caratteristica del grande male epilettico che può durare anche qualche minuto ed è seguita dal completo rilassamento muscolare e dal coma. Il coma post-critico dura in media 10-12 minuti, ma può essere seguito da un periodo di sonno profondo e prolungato. Se la paziente supera il coma post-critico e si risveglia, accusa di solito cefalea, astenia profonda e dolori muscolari diffusi; l'intera crisi è coperta da una totale amnesia. Nei casi più gravi, la paziente passa direttamente dal coma ad una serie di crisi tonico-cloniche subentranti, senza risvegliarsi ("stato di male eclamptico"): la prognosi, in tale circostanza, è particolarmente infausta. Talora, le manifestazioni convulsive sono assenti e la sindrome eclamptica si presenta direttamente in forma di coma. La prognosi materna a breve termine dipende dalla gravità della sindrome, dalle sue complicanze acute e dalla condizione precritica della paziente; è comunque peggiore nelle primipare di età inferiore a diciotto anni e nelle grandi pluripare. La mortalità materna immediata, che è tuttora del 2-10%, dipende anche dalla tempestività e dalla qualità del trattamento. La morte avviene di solito per emorragia cerebrale massiva, edema polmonare acuto e scompenso cardiaco, shock emorragico da coagulazione intravascolare disseminata, specie in seguito a distacco di placenta, complicanze epatiche da sindrome HELLP. La mortalità materna tardiva è dovuta soprattutto all'insufficienza renale acuta ed all'insufficienza epatica. La prognosi materna a lungo termine, infine, è legata all'entità del danno renale e alle sequele neurologiche conseguenti alle lesioni cerebrali: tuttavia, se la paziente supera l'accesso convulsivo, e soprattutto se non si verificano crisi subentranti o complicanze sistemiche, la prognosi a lungo termine è favorevole e gli esiti a distanza sono rari. La prognosi fetale è invece estremanente sfavorevole.Altre rilevanti manifestazioni neurologiche comprendono cefalea, disturbi visivi tra i quali scotomi, visione borrosa e una rara cecità corticale.Anche un certo grado di iperreflessia generalizzata è spesso presente nelle pazienti con forme gravi di preeclampsia, ma non ha valore prognostico per la comparsa di eclampsia.6. Complicanze feto-neonatali: Da non sottovalutare le: prematurità spontanea o iatrogena 77 , ritardo nello sviluppo fetale intrauterino (IUGR), asfissia perinatale, disordini ematologici e metabolici neonatali, esiti neurologici a distanza, oligoidroamnios e aumentato rischio di mortalità perinatale 2 :• Riduzione protratta della perfusione utero-placentare: può provocare ritardo di crescita intrauterino del feto e, nei casi più gravi, morte endouterina; l'ipossia fetale cronica può essere responsabile di esiti neurologici a distanza nel neonato.• Asfissia fetale acuta: si manifesta soprattutto in presenza di complicanze materne improvvise come il distacco di placenta, la coagulazione intravascolare disseminata e l'eclampsia, ed è causa di morte endouterina in una elevata percentuale di casi. Se il feto sopravvive, la prognosi neonatale dipende soprattutto dalla durata del periodo asfittico.• Parto pretermine: in una elevata percentuale di casi, l'outcome perinatale è condizionato dalla necessità di interrompere la gravidanza molto prima del suo termine fisiologico, il parto pretermine in questa circostanza è iatrogeno. In ogni caso, i danni feto-neonatali dipendono soprattutto dall'epoca gestazionale al parto, dal peso alla nascita e dall'eventuale danno ipossico cronico sofferto dal feto in utero.In caso di preeclampsia grave, la mortalità perinatale totale è attualmente del 2-5%. La morte intrauterina del feto può essere la conseguenza di una estrema riduzione della perfusione uteroplacentare, o può verificarsi improvvisamente in conseguenza di complicanze materne acute che determinino ipossia fetale; l'incidenza complessiva è dello 0.5-1% dei casi. La morte neonatale può essere dovuta ai danni irreversibili conseguenti all'ipossia ed all'asfissia intrauterine, ma spesso dipende dalla necessità di interrompere la gravidanza molto tempo prima del termine, quindi dalla prematurità e dal basso peso alla nascita. Oltre ad incidere notevolmente sulla mortalità perinatale, che è inversamente proporzionale al peso alla nascita, la prematurità è la principale responsabile della morbilità neonatale ed infantile a lungo termine, soprattutto in termini di sequele neurologiche e di alterazioni dello sviluppo psicomotorio, che hanno un impatto individuale e sociale particolarmente grave.1.7 LA PREECLAMPSIA : ASPETTI GENETICI 46 L'esistenza di una impronta genetica nello sviluppo della preeclampsia è chiara da tempo, nonostante ciò l'esatta natura della stessa resta ignota.Una numerosa serie di studi conferma un aumento da 2 a 5 volte del rischio di sviluppo della patologia durante la gestazione in parenti di primo grado di donne affette 2,47 . A suffragio della teoria, il rischio di ricorrenza della patologia nelle gravidanze successive risulta compreso tra il 7.5% e il 65% a seconda della gravità e dell'esatta natura del disturbo precedentemente sviluppato 48 . La maggioranza degli studi a nostra disposizione centrano l'analisi del problema sulla natura del genotipo materno, ma bisogna considerare che la suscettibilità allo sviluppo della patologia preeclamptica è il risultato di una complessa interazione tra il genoma materno e il corrispettivo fetale/paterno, fattori ambientali e fattori predisponenti materni non genetici. Esistono evidenze statistiche supportanti il ruolo dei fattori genetici paterni/fetali nella genesi della preeclampsia: il rischio di generare un gravidanza patologica per tale disturbo è più alto sia tra gli uomini che hanno già generato una gravidanza complicata da preeclampsia con una partner precedente 2,49 sia tra i figli maschi di gravidanze esitate in tale disturbo ipertensivo gestazionale (Utah Population Database) 2,50 Nella complessa rete di evidenze statistiche sui ruoli delle diversi componenti eziologiche nella preeclampsia appare quindi evidente che l'assetto genetico paterno/fetale e, soprattutto, l'interazione tra quest'ultimo e l'organismo ospite materno sia da considerarsi tra i punti cardine, in un'ottica che analizza il feto come prodotto dell'unione di due organismi distinti e, in quanto tale, come sorta di semiallotrapianto 51 .In accordo con la teoria del conflitto genetico paterno / fetalematerno (Haig, 1993) 52 , i geni paterno/fetali sarebbero selezionati per aumentare il trasferimento di nutrienti dalla madre al feto e garantirne l'adeguato apporto di nutrienti mentre i geni materni, in accordo con le necessità dell'organismo ospitante, sarebbero programmati per limitare eccessivi trasferimenti materno fetali 53 . Il corredo genetico paterno / fetale sarebbe programmato altresì per aumentare la pressione arteriosa sistemica materna al fine di favorire il corretto flusso ematico placentare, in maniera opposta agirebbe il corredo genetico materno: in quest'ottica il danno endoteliale diffuso osservato in corso di preeclampsia potrebbe essere interpretato come un tentativo da parte del feto di compensare un inadeguato apporto di nutrienti attraverso il circolo utero placentare 53 . Per evitare l'insorgenza di patologie della gestazione quali, appunto, la preeclampsia, feto e madre devono interagire adeguatamente e pervenire ad uno stato di reciproca tolleranza nella quale componenti del sistema immunitario, in primis i linfociti T, giocano un ruolo cardine 51 . Resta da non sottovalutare, in questo contesto, l'importanza del sistema HLA umano materno, induttore di risposte immunitarie contro gli antigeni riconosciuti come "nonself" e responsabile della avversa reattività immunitaria materna contro gli antigeni trofoblastici paterni indotta da una determinata struttura HLA materna predisponente.Quattro studi genome-wide (Finland 54 , Iceland 55 , Australia 56 , Netherlands 57 ), recentemente oggetto di meta analisi, hanno confermato l'implicazione di 13 regioni cromosomiche nella patogenesi della preeclampsia anche se la significatività statistica si è dimostrata, per tutte, modesta.Dalle evidenze scientifiche rilevate fino ad oggi emerge che, ad eccezione degli studi condotti su singoli nuclei familiari con patologia ricorrente, non si può evidenziare un solo gene candidato che giustifichi, con sue specifiche varianti polimorfiche, l'intero corredo sindromico.Studi effettuati su più di 50 geni candidati hanno riportato evidenze scientifiche molto modeste: le famiglie di geni sono quindi molteplici, le possibilità infinite dal momento che ogni singola molecola implicata nella fisiopatologia della preeclampsia può avere delle varianti alleliche multiple che conferiscono un rischio patologico specifico. Su proposta di Wilson e coll. 58 i geni candidati possono comunque essere suddivisi in differenti gruppi in accordo con il ruolo assunto nella fisiopatologia del disturbo; geni codificanti per:1. Sostanze vasoattive e fattori di rimodellamento vascolare;2. Sostanze implicate nella patologia trombofilica e nell'ipofibrinolisi;3. Sostanze correlate con stress ossidativo, metabolismo lipidico e danno endoteliale;4. Sostanze correlate con la risposta immunitaria;In figura 3 sono riportate le diverse regioni cromosomiche già considerate da più studi genome-wide quali possibili loci coinvolti nelle genesi della patologia preeclamptica:  In aggiunta alle problematiche sopracitate, non va dimenticata l'importanza delle molecole chiave nei processi apoptotici cellulari: l'apoptosi è un meccanismo di morte cellulare programmata, una funzione altamente specialistica 60,61,62,63 essenziale per lo sviluppo embrionale, il rimodellamento tessutale, la risposta immunitaria e il mantenimento dell'omeostasi tessutale. La placenta è un organo in continua evoluzione: durante l'intera gestazione subisce costanti modificazioni e i processi apoptotici ne sono un punto cardine. Esistono due vie inducenti apoptosi:una via intrinseca (anche detta via mitocondriale) e una estrinseca (anche detta via del recettore inducente la morte cellulare) dipendente dall'interazione tra un recettore e una molecola specifica 60 . Uno delle più importanti interazioni ligando -recettore nell'induzione dell'apoptosi è, senz'altro, rappresentata dal recettore Fas e da Fas ligando .Fas è un recettore ubiquitario mentre il suo ligando è principalmente espresso in linfociti T attivati, cellule natural killer (NK) e in cellule somatiche di aree ad alta prevalenza di cellule immunitarie quali, ad esempio, la placenta.In condizioni fisiologiche, i linfociti T attivati esprimenti Fas interagiscono con le cellule del trofoblasto 65  A seguire in figura 4 sono stati schematizzati i principali componenti eziopatogenetici implicati nella genesi della preeclampsia finora espressi. Nonostante i numerosissimi progressi scientifici degli ultimi anni il ruolo della componente genetica nella eziopatogenesi della preeclampsia resta alquanto nebuloso: numerosi fattori confondenti contribuiscono a complicare un quadro nosologico di certa origine multifattoriale (tra questi: l'etnia 46,66,67 , complicanze internistiche pregravidiche sottese, la parità, il corredo genetico paterno / fetale).