Minima concentrazione plasmatica raggiunta alla fine dell'intervallo di dosaggio (picco di valle) IC 50 Concentrazione di farmaco necessaria ad inibire il 50 % della replicazione virale IC 90 Concentrazione di farmaco necessaria ad inibire il 90% della replicazione virale EC 50 IC50 corretta per il legame proteico Studio prospettici e retrospettivi hanno evidenziato alcuni vantaggi clinici e virologici nell'applicare il monitoraggio terapeutico dei farmaci antiretrovirali nella cura del paziente. 96,97,98,99,100 Le categorie di antiretrovirali attualmente in commercio che presentano caratteristiche tali da rendere razionale il ricorso al TDM sono due: PI e NNRTI. Tutti i PI sono in varia misura, substrati della glicoproteina P (P-gp) e della multi drug resistance-associated protein (MRP). Sia la P-gp che la MRP appartengono al gruppo delle proteine transmembrana di trasporto ed, essendo espresse anche dai linfociti umani sono in grado di modificare le concentrazioni intracellulari dei farmaci antiretrovirali. Come per gli enzimi del citocromo P 450, anche l'attività di queste proteine può essere inibita (e quindi i livelli intracellulari del farmaco aumentano per la mancata rimozione dalla cellula) e stimolata (i livelli intracellulari diminuiscono). 103 Studi in vitro e su animali hanno dimostrato che la maggior parte dei PI stimola l'attività della P-gp e ciò può essere responsabile delle ridotte concentrazioni di PI dopo un prolungato tempo di utilizzo. 104 Ritonavir è l'unico ad inibire questo sistema di trasporto aumentando le concentrazioni dei PI co-somministrati 105 : si sono osservati aumenti di 10-15 volte nelle concentrazioni di amprenavir ed indinavir. I dosaggi in vivo di ritonavir, quale inibitore dell'attività della P-gp, non sono ancora stati determinati, ulteriori studi sono necessari in questo campo.IQAnche il legame proteico gioca un ruolo importante nel determinare le concentrazioni farmacologiche (cfr p.51). I farmaci che hanno un legame proteico ≥ 90% sono più suscettibili alle variazioni della AAG, perché sono sufficienti piccoli aumenti della proteina per alterare significativamente la quota libera di farmaco. Inoltre, se aumenta il legame proteico, è necessaria una maggior concentrazione di farmaco per produrre lo stesso effetto. Come mostrato in figura, l'IC 90 è raggiunta ad una minor concentrazione se il farmaco non è legato alle proteine rispetto ad altri due farmaci legati rispettivamente la 50 e 90%. 106 Generalmente i PI hanno un legame proteico che supera il 95%, con le eccezioni di indinavir (60%) 107 , atazanavir (80%) 108 ed amprenavir (90%) 109 .  L'incremento delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir (20 volte circa) attraverso la co-somministrazione di ritonavir è probabilmente determinato dall'inibizione del CYP 450 su entrambi i versanti, intestinale ed epatico, e si traduce principalmente in un marcato aumento della C max del saquinavir. Nel caso del lopinavir, l'aggiunta del ritonavir aumenta sia la concentrazione di picco che l'emivita, e quindi anche della C trough : il risultato è un aumento della AUC di 100 volte rispetto all'uso del solo lopinavir.Per gli altri PI, il metabolismo nel tratto gastrointestinale svolge un ruolo relativamente minore ed il potenziamento farmacologico si realizza prevalentemente attraverso l'inibizione del CYP 450 nel fegato: l'aggiunta di ritonavir ad amprenavir, nelfinavir o indinavir determina un marcato aumento dell'emivita e della C trough , ed un aumento modesto, se non irrilevante, della concentrazione di picco. 111 La dose di ritonavir impiegata per avere azione di enhancer sembra essere importante solo per alcuni PI 112 : nel caso di saquinavir ed amprenavir, dosi di ritonavir superiori a 100 mg bid non determinano ulteriori significativi incrementi dei rispettivi livelli plasmatici; al contrario, dosaggi superiori a  