Un difetto genetico del gene CDH1 è anch'esso un fattore di rischio. Questo gene, che codifica per le E-caderine, si trova sul cromosoma 16. Quando va in corso a una particolare mutazione si sviluppa il tumore allo stomaco attraverso un meccanismo che al 2014 non è stato ancora del tutto chiarito. Questa mutazione è considerata autosomica dominante. La diagnosi di ereditarietà al tumore allo stomaco solitamente avviene quando si riscontrano almeno due casi in membri della stessa famiglia, come ad esempio un genitore o un nonno, con almeno uno che avviene prima dei 50 anni. La diagnosi può essere fatta anche se vi sono almeno tre casi in famiglia senza dover considerare l'età.