È uno dei primi a interessarsi in maniera approfondita agli aneurismi, e inizia a operare casi di questo genere fin dal 1949: nel 1950 effettua la prima rimozione di un blocco dell'arteria coronaria. L'approccio di DeBackey in molti casi non è quello del rafforzamento della parete arterica ferita, bensì la rimozione del tratto non sano e la sostituzione con un altro. Vista le necessità di avere a disposizione "pezzi di ricambio" di questo genere fonda la prima banca dei vasi sanguigni (la "Vascular Bank"). In breve tempo diventa uno dei maggiori esperti mondiali sugli aneurismi.