Il cortisolo e l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene La corteccia della ghiandola surrenale è la sede in cui vengono prodotti le tre principali classi di ormoni steroidei: i glucocorticoidi; i mineralcorticoidi che regolano la pressione arteriosa, il volume circolante e l'equilibrio elettrolitico; gli androgeni surrenalici, fondamentali nella determinazione dei caratteri sessuali secondari nel sesso femminile. Il cortisolo (noto anche come idrocortisone) è un ormone endogeno prodotto dalla zona fascicolata della ghiandola surrenale ed è il principale glucocorticoide (GC); in aggiunta, una piccola parte dell'attività glucocorticoide è rappresentata dal corticosterone [1]. La produzione endogena di glucocorticoidi, così come quella degli androgeni surrenali, è regolata dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS). Come risposta fisiologica agli stress endogeni o esogeni di qualunque natura (febbre, ipotensione, ipoglicemia, stati emotivi) è rilasciato dal nucleo paraventricolare ipotalamico (PVN) [2] l'ormone stimolante la corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone) che stimola la pro-ormone convertasi specifica dell'ipofisi la quale agirà sul polipeptide pro-opiomelanocortina (POMC): si formerà cosi l'ormone adrenocorticotropo o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropin hormone), rilasciato dalle specifiche cellule dell'ipofisi anteriore nel torrente circolatorio, che è il principale regolatore della sintesi del cortisolo [2,3]. Oltre a ciò regola la produzione di androgeni surrenalici e partecipa anche al controllo della secrezione dell'aldosterone [2]. Un altro peptide di origine ipotalamica prodotto a livello dei neuroni magnocellulari, l'arginin-vasopressina (AVP), svolge un'azione sinergica a quella del CRH sull'ACTH; è stato ipotizzato inoltre che questi due neuropeptidi possano influenzare reciprocamente la loro secrezione a livello ipotalamico [2,4]. Da sottolineare che il cortisolo (negli esseri umani), il corticosterone (nel ratto) e la beta-endorfina, un prodotto della scissione di POMC, abbiano un'influenza positiva sulla secrezione di adrenalina a livello della mi-dollare del surrene [2,5,6]. Il sistema sopracitato viene regolato in maniera precisa da un meccanismo di retroazione (feedback) negativo: l'aumento dei livelli circolanti di cortisolo veicola, sia a livello ipofisario che ipotalamico, un segnale di spegnimento sulla produzione di POMC, dei suoi derivati (ACTH, beta-endorfina, beta-lipoproteina), di CRH e vasopressina [7]. Il rilascio di CRH, ACTH, AVP e cortisolo avviene in modo pulsatile e con un ritmo circadiano, controllato dal nucleo soprachiasmatico ipotalamico e da una rete complessa di cellule con specifici geni regolatori (clock genes) che si attivano in seguito a molti stimoli, compresa la luce solare [3]; il cortisolo e tutti i neuropeptidi sopracitati presentano una tipica frequenza di secrezione caratterizzata da un picco di concentrazione nelle prime ore del mattino e ridotti livelli nelle ore serali.Questo schema coordinato di secrezione pulsatile viene influenzato dalla luce solare, dall'apporto di cibo, dall'attività fisica ed è interrotto dalle situazioni di stress [2,4,8]. In condizioni di stress la portata di queste secrezioni coordinate viene amplificata, aumentando notevolmente [5,9]. Il cortisolo a livello plasmatico si presenta in diverse forme: come cortisolo libero (5%), ossia la forma biologicamente attiva a livello tissutale e che può essere liberamente filtrata a livello del glomerulo renale; come metaboliti inattivi, anch'essi liberamente filtrati; oppure coniugato con proteine in grado di veicolarlo, come la transcortina o globulina legante il cortisolo (cortisol-binding protein, CBG) e l'albumina. I livelli di CBG aumentano durante la gravidanza e con l'assunzione di contraccettivi, quindi negli stati di iperestrogenismo. I maggiori livelli di CBG fanno sì che la quota di cortisolo legato alle proteine aumenti, incrementando così i livelli di cortisolo totale mantenendo però invariata la quota di cortisolo libero: in questo modo non avremo ripercussioni sintomatologiche da eccesso di glucocorticoidi [7]. E' interessante notare come i glucocorticoidi (GC) esogeni si leghino in maniera molto meno affine a suddette proteine rispetto al cortisolo endogeno, motivo per cui anche basse dosi possano dare i tipici effetti collaterali da eccesso di GC [7]. Complessivamente la cortisolemia dipende dalla velocità di secrezione, di inattivazione (ricordando che, per tutti gli steroidi, il principale organo di inattivazione è il fegato) e di escrezione di cortisolo libero. L' enzima chiave nella regolazione del metabolismo del cortisolo è la 11-betaidrossi-steroidodeidrogenasi, di cui esistono due isoforme: la prima la ritroviamo a livello epatico dove media la conversione, e quindi l'attivazione, da cortisone a cortisolo; la seconda è situata a livello dei tessuti periferici e svolge un'azione opposta alla precedente, con inattivazione dell'ormone. I glucocorticoidi ricoprono un ruolo fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi del metabolismo intermedio, della risposta immunitaria e del metabolismo di proteine, lipidi e acidi nucleici. Essi, infatti, inducono un rialzo dei livelli ematici di glucosio, substrato a elevato contenuto energetico, tramite un'azione antagonista nei confronti dell'insulina, portando così ad una minor captazione di tale substrato a livello dei tessuti periferici: tutto ciò porta ad un'attiva produzione di glucosio a livello epatico, innescando così il processo della gluconeogenesi e innalzando i livelli epatici di glicogeno [7]. Inoltre, molte delle azioni dei GC, come ad esempio l'effetto antinfiammatorio, si estrinsecano attraverso i recettori nucleari ubiquitari dei glucocorticoidi (GR) che agiscono sulla trascrizione genica. Esistono altri steroidi, come ad esempio il progesterone a dosi elevate, che hanno una certa affinità per i GR e per questo possiedono proprietà glucocorticoidi.Per quanto riguarda il metabolismo proteico i GC svolgono un'azione catabolica, inibitoria della sintesi e della captazione amminoacidica: da ciò consegue una mobilizzazione degli amminoacidi a struttura glicogenica a partire dai componenti periferici quali l'osso, il tessuto connettivo, quello muscolare e la cute. A livello del tessuto adiposo i GC inducono una mobilizzazione degli acidi grassi in seguito all'attivazione delle lipasi cellulari con effetti diversi nelle varie zone dell'organismo: avremo una riduzione della quantità di tessuto adiposo a livello periferico e un aumento a livello addominale e interscapolare [7].I GC sono potenti regolatori del sistema immunitario avendo notevoli proprietà anti-infiammatorie e antipiretiche (probabilmente bloccando la produzione del pirogeno endogeno IL-1 [7]), agendo sul microcircolo vascolare, sopprimendo la produzione di mediatori della flogosi (per esempio le citochine) e interferendo con l'immunità cellulare. In risposta ad uno stress, come ad esempio lo stato settico, l'aumento dei livelli di cortisolo sopprime e circoscrive la risposta immunitaria, regolandola [7]. I GC contrastano l'aumento di permeabilità e la vaso-dilatazione tipiche dell'infiammazione acuta e inibiscono l'uscita dal circolo dei leucociti riducendone l'adesione alla parete capillare.Inoltre bloccano la sintesi di: I.prostaglandine e leucotrieni, interferendo con l'attività dell'enzima Fosfolipasi A2 il quale non potrà utilizzare come substrato l'acido arachidonico [7];II. linfochine e chemochine, noti mediatori dell'infiammazione [7];III. interferon e delle interleuchine IL-1 e IL-6, prodotti rispettivamente dai linfociti e dai macrofagi ;IV. bradichinina, fattore attivante le piastrine e serotonina;V. anticorpi, questo effetto probabilmente è ottenuto solo a dosaggi farmacologici di glucocorticoidi [7];VI. fattore nucleare kappa B (NFkB), proteina attivante (AP-1), c-fos e c-jun.Questi sono fattori di trascrizione che inducono la trascrizione di geni codificanti per le citochine infiammatorie [2,3].Ricordiamo, infine, che i GC riducono i livelli di eosinofili circolanti, dei linfociti T, contrastano l'attivazione macrofagica e stabilizzano le membrane lisosomiali.I GC giocano un ruolo anche nella sfera affettiva e nel comportamento dell'individuo: sia l'eccesso che il difetto di tali ormoni comportano importanti disturbi emotivi, come evidenzia la correlazione tra una persistente attivazione dell'asse IIS e la depressione melanconica [10].Il cortisolo, attraverso l'aumento della velocità di filtrazione glomerulare a livello renale e tramite un meccanismo di retroazione negativo, interrompe la secrezione di vasopressina (ormone antidiuretico, ADH): in questo modo influenza il bilancio dell'acqua libera da soluti favorendo la sua eliminazione e proteggendo così l'organismo da eventuali intossicazioni da acqua. Bisogna ricordare, inoltre, che i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi presentano la medesima affinità per i recettori mineralcorticoidei (ma solo i glucocorticoidi possono legarsi ai propri specifici recettori, i GR) avendo così una debole azione aldosteronica, stimolando quindi il riassorbimento di sodio e favorendo l'eliminazione di potassio: tale effetto è rilevante soprattutto ad alte dosi di glucocorticoidi esogeni [7].La secrezione di cortisolo aumenta notevolmente (sotto la guida dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene) in qualsiasi situazione di stress, allerta o pericolo come per esempio i traumi, la chirurgia, la febbre, l'ansia, la depressione e l'ipoglicemia: pertanto a prescindere dal tipo di tensione cui il soggetto è sottoposto (fisica, psichica, fisiologica), l'ipercortisolemia è assolutamente fondamentale per proteggere l'organismo e garantirne la sopravvivenza [7].L'assenza di tale protezione durante questi eventi avversi comporta inevitabilmente un aggravamento delle condizioni poiché il soggetto può andare incontro a ipotensione grave con conseguente shock e rischio di morte; infatti viene ampiamente riportato in letteratura come i pazienti affetti da un'insufficienza surrenalica di qualunque natura abbiano la necessità di ricevere un supplemento di glucocorticoidi per poter adeguatamente fronteggiare le condizioni di stress [11]. Nonostante sia evidente il ruolo vitale che i GC giocano in questo frangente, non è ancora stata individuata la ragione per cui adeguati livelli di cortisolo difendano l'organismo in concomitanza di condizioni ostili.