In questo sistema, alcune proteine destinate alla distruzione sono marcate dal legame con almeno quattro copie di un piccolo peptide chiamato ubiquitina. Quando la proteina-substrato è legata all'ubiquitina in questo modo, essa può essere distrutta dal proteasoma. Alcuni enzimi fanno sì che il legame con l'ubiquitina avvenga solo per alcune proteine e per altre. Tale specificità è garantita dal legame delle proteine marcate alla E3 ubiquitina ligasi, enzima specifico per particolari gruppi di substrati.