Nel SNC, il JCV infetta prevalentemente gli oligodendrociti e solo in misura minore gli astrociti. Macroscopicamente, si ha la comparsa di lesioni irregolari a carico della sostanza bianca le cui dimensioni variano da pochi millimetri fino al coinvolgimento di un intero lobo.  ! ! ! !Lo!studio!TYLSTOP!! ! ! ! 150!• la presenza di anticorpi nei confronti di JCV;• il numero di somministrazioni effettuate;• la precedente somministrazione di terapie immunosoppressive.  (336). Tuttavia, l'incidenza di PML varia a seconda del numero di somministrazioni; in particolare si osserva che il rischio di PML aumenta con l'aumentare della durata della terapia e soprattutto dopo i due anni, cioè tra il 25esimo ed il 48esimo mese di trattamento: se nel primo anno di terapia il rischio di PML è di circa 0,04/1000, esso diviene di 2/1000 tra il 37esimo ed il 48esimo mesi di trattamento. E' per questo motivo che l'EMA raccomanda la ridiscussione della terapia dopo le prime 24 somministrazioni con la firma, da parte del paziente intenzionato a proseguire il trattamento oltre i due anni, di un secondo consenso informato (343).    I risultati più interessanti e con maggiori ripercussioni cliniche sono però arrivati dalla combinazione tra i vari index e le percentuali di pazienti con index superiori o inferiori a determinate soglie. È stato così possibile definire il rischio di PML sulla base dell'index nei pazienti precedentemente trattati o meno con farmaci immunosoppressori (345).  A V0-M0, tutti i pazienti arruolati hanno sottoscritto duplice copia del consenso informato. Dopo la 24esima somministrazione di natalizumab, come indicato dall'EMA (343), tutti i neurologi curanti hanno valutato, in accordo al rischio del singolo paziente di sviluppare PML, la possibilità di interrompere o proseguire la terapia in corso. Tutti i pazienti che hanno deciso di proseguire natalizumab oltre la 24esima somministrazione hanno fornito un secondo consenso informato. In base alla evoluzione clinica dei singoli pazienti partecipanti allo studio, i neurologi curanti possono aver proposto il passaggio alle altre linee terapeutiche approvate in Italia per il trattamento della SM-RR così come il ritorno alla terapia con natalizumab nel caso in cui questa fosse stata sospesa.! JCV+!ISL! ! SOGLIA! 1L24!MESI! 25L48!MESI! 49L72!MESI! BASSO!INDEX! 0,9! 0,1! 0,3! 0,4! 1,1! 0,1! 0,7! 0,7! 1,3! 0,1! 1! 1,2! 1,5! 0,1! 1,2! 1,3! ALTO!INDEX! >1,5! 0,8L1! 7,1L8,1! 7,4L8,5! ! /! 1,