Una causa importante di ipocolesterolemia primitiva è rappresentata dalle mutazioni del gene codificante la proteina PCSK9 ("proprotein convertase subtilisin/kexin type" 9). Nella metanalisi di Kent, tali mutazioni sono risultate frequenti (2,3% nei neri e 3,1% nei bianchi) e hanno determinato una riduzione media, rispetto ai controlli, del colesterolo LDL di 35 mg/dl nei neri e di 13 mg/dl nei bianchi, raggiungendo talora i livelli caratteristici dell'ipocolesterolemia. La PCSK9 induce la degradazione del recettore LDL, cosicché un suo deficit funzionale favorisce una maggiore rimozione delle LDL dal sangue con diminuzione della colesterolemia.