Fino ad oggi era considerato erroneo porre diagnosi di SLA in pazienti con VCP mutato, e in taluni casi pazienti provenienti da famiglie in cui era presente la sindrome di IBMPFD non erano considerati pazienti SLA benché ne avessero le caratteristiche. A differenza delle pubblicazioni precedenti in cui non era stata identificata la degenerazione del motoneurone,i nostri dati indicano chiaramente che le mutazioni nel gene VCP possono essere associate a un fenotipo classico di SLA.Tutti i casi in cui abbiamo trovato la mutazione di VCP mostravano segni di degenerazione del primo e del secondo motoneurone compatibili con la diagnosi di SLA sulla base dei criteri di El Escorial (Chaudhuri et al., 1995).Eccetto un unico membro della famiglia USALS#1 che mostrava segni di malattia di Paget prima dell'esordio dell'ipostenia muscolare, nessuno dei casi analizzati mostrava aspetti atipici, come segni biochimici o radiologici di malattia dell'osso. Lo studio EMG del paziente della famiglia USALS#1 aveva rilevato una diffusa denervazione cronica e reinnervazione muscolare, tipici segni neurofisiologici della SLA.Due degli individui affetti della famiglia di origine italiana hanno avuto un rapido decorso di malattia con necessità dell'uso del supporto ventilatorio meccanico entro i due anni dall'esordio dei sintomi. Tutti i cinque soggetti con fALS con mutazione di VCP trovati nella seconda fase dello studio con lo screening del gene VCP hanno avuto un decorso di malattia rapidamente progressivo, giungendo a morte o necessitando di un supporto meccanico ventilatorio entro tre anni dall'esordio dei sintomi.Questa rapida progressione di malattia non è stata invece riscontrata nei pazienti con IBM, dove l'aspettativa di vita tipicamente non è ridotta (Amato and Barohn, 2009).Infine i dati autoptici provenienti da un individuo portatore della mutazione p.R155H hanno dimostrato dimostrato la perdita delle cellule cerebrali e dei motoneuroni del midollo spinale e la presenza di accumulo citoplasmaticodi TDP-43 e di corpi di Bunina, che confermano la diagnosi di SLA (Ince et al., 1998;Neumann et al., 2006). Nonostante i dati clinici riportati dimostrino la considerevole degenerazioni dei motoneuroni non si può escludere la possibilità che in questi pazienti sia concomitante l'IBM. L'involuzione del muscolo nella patogenesi e nella progressione di malattia della SLA è stata a lungo dibattuta (Abmayr and Weydt, 2005) 