Il riarrangiamento del proto-oncogène RET si verifica in vivo in circa il 40% dei carcinomi papillari [79][80][81][82][83][84] . L'oncogène trasformante più comune è RET/PTC1, che risulta costituito dalla fusione del dominio tirosino-cinasico di RET con una sequenza peptidica aminoterminale di 101 aminoacidi denominata H4 [85][86][87] . In questo caso, come pure negli altri riarrangiamenti noti, le proteine oncogeniche di fusione sono caratterizzate da un'attivazione costitutiva della funzione tirosinocinasica e vengono traslocate dalla membrana al citoplasma 88 .L'infezione di cellule tiroidee ben differenziate con un retrovirus esprimente RET/PTC1 provoca la perdita delle funzioni differenziate e rende le cellule indipendenti dal TSH, ma non induce un fenotipo completamente trasformato;quest'ultimo viene acquisito solo quando viene co-infettato l'oncogène v-ras, a indicare la necessità di una cooperazione tra RET attivato e altri oncogèni nei fenomeni di progressione maligna tiroidea. La produzione di topi transgenici in cui l'oncogène RET/PTC1 è posto sotto il controllo del promotore del gene della tireoglobulina ha dimostrato che l'espressione tiroide-specifica dell'oncogène attivato si accompagna alla comparsa di tumori maligni a lenta crescita con caratteristiche istologiche e cliniche assimilabili a quelle dei carcinomi papillari 89,90 . BRAF è stato considerato responsabile di circa il 30% dei tumori papilliferi tiroidei, corrispondenti alla gran parte dei carcinomi ad istotipo papillare in cui non è stato possibile identificare RET/PTC. Inoltre, mutazioni di BRAF sono state identificate frequentemente anche nei tumori anaplastici della tiroide [92][93][94] .