Il cisplatino è un farmaco a struttura planare con pianta quadrata ed un atomo di platino (Pt) al centro che coordina quattro leganti, due atomi di cloro (Cl) e due molecole di ammoniaca (NH3).Il prefisso "cis" del cis-diamminodicloroplatino si riferisce all'arrangiamento degli atomi di questa molecola intorno all'atomo centrale di Pt. In questo arrangiamento i due atomi di Cl sono disposti sullo stesso lato rispetto all'atomo di Pt e le due molecole di ammoniaca, dal lato opposto. Se un atomo di Cl scambia la sua posizione con quelle di un molecola di ammoniaca, in modo tale da avere su ciascun lato due sostituenti diversi, si ottiene la forma "trans" (transdiamminodicloroplatino).I due composti con uguale formula molecolare, ma diversa formula di struttura, sono detti isomeri del platino. Rosenberg ed i suoi colleghi evidenziarono come i due isomeri fossero caratterizzati da diverse proprietà: l'isomero "trans" è maggiormente tossico ed inefficace, mentre l'isomero "cis" risulta farmacologicamente attivo.Entrambi gli isomeri del platino possono scambiare i cloruri con alcuni gruppi nucleofili, come RS  , RSCH 3 , R I R II R III N e RNH 2 , formando legami dotati spesso di elevata stabilità. Essendo il cisplatino somministrato in ambiente acquoso, diventa essenziale minimizzare l'inserimento del sostituente prima che il composto raggiunga le cellule neoplastiche. Ciò si ottiene utilizzando una soluzione isotonica salina che contenga una concentrazione relativamente alta di ioni cloruro, in grado di spostare l'equilibrio della reazione di sostituzione a sinistra: In relazione pertanto all'elevato grado di citotossicità i composti del platino, ed il cislatino soprattutto, sono considerati tra i farmaci dotati di maggior attività antitumorale.[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] + 2H 2 O ↔ [Pt(NH 3 ) 2 (H 2 O) 2 ] 2+ + 2Cl -A partire dagli anni Ottanta il cisplatino (unitamente al carboplatino) è stato ampiamente studiato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Come già detto in precedenza, studi randomizzati, così come meta-analisi hanno fornito l'evidenza scientifica che la chemioterapia basata sui composti del platino può aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (IIIB con versamento pleurico a citologia positiva e IV) 74 . L'esperienza degli anni successivi ha inoltre dimostrato un aumento dell'efficacia in termini di sopravvivenza, un miglioramento nel controllo dei sintomi e della qualità di vita nei pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule che hanno ricevuto la chemioterapia rispetto a quelli seguiti con la sola terapia di supporto. La chemioterapia contenente platino è pertanto oggi considerata il trattamento standard in questa categoria di pazienti 112 , 74 , 113 , 114 , 115 .Ai vantaggi degli schemi chemioterapici contenenti platino, nei pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile, si associano inoltre quelli della terapia radiante, effettuata in maniera sequenziale alla chemioterapia 74 , 76 , 116 o concomitante 117 , 118 , così che tale associazione terapeutica rappresenta oggigiorno lo standard di riferimento.Più recentemente, inoltre, la chemioterapia basata sui composti del platino ha assunto un interesse crescente nella gestione degli stadi precoci di malattia come trattamento neoadiuvante ed adiuvante, somministrata cioè prima della chirurgia o dopo resezione radicale nei pazienti con malattia in stadio IIIA resecabile 35 , 36 e in stadio I e II 119 , 120 .Tutte queste considerazioni dimostrano il ruolo cruciale del platino nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule; tuttavia, in considerazione del grado spesso elevato di tossicità platino-correlata e della possibile resistenza al trattamento terapeutico, sono attualmente oggetto di studio farmaci di nuova generazione e nuovi composti del platino (per es. oxaliplatino), la cui attività nel trattamento terapeutico del carcinoma polmonare non a piccole cellule è in via di definizione.La dose di somministrazione dei composti del platino varia in funzione dello/degli agente/i con il/i quale/i viene associato e delle condizioni ciniche del paziente. In linea di massima, il cisplatino viene somministrato alla dose di 50-120 mg/m²/ciclo, mentre la dose del carboplatino viene calcolata per ogni paziente sulla base della AUC, area sotto la curva di concentrazione-tempo, e della funzionalità renale del paziente 121 , 122 , poiché questo farmaco è soggetto ad una prolungata escrezione renale (il dosaggio medio è pari a 200-350 mg/m²/ciclo).Entrambi i farmaci sono somministrati ogni 3-4 settimane, in considerazione dello stato ematologico del paziente, per 3-6 cicli.Numerosi sono gli effetti collaterali che limitano l'impiego del cisplatino 123 . Tra questi, la nefrotossicità rimane tuttora uno dei più importanti: il composto può infatti causare danni renali, come degenerazione tubulare, caratterizzata da necrosi e mineralizzazione delle cellule epiteliali tubulari. Tale effetto collaterale viene nettamente ridotto (o pressoché annullato) dall'idratazione con diuresi forzata 124 .Tuttavia, tale procedura non può essere eseguita in tutti i pazienti candidati a tale trattamento. Vanno infatti considerate le comorbilità, quale ad esempio lo scompenso cardiaco congestizio, non infrequente nei pazienti affetti da carcinoma del polmone. Il cisplatino, inoltre, è uno dei farmaci a maggior effetto emetizzante attualmente impiegati in terapia, nonostante esista un'ampia variabilità individuale. Il controllo dell'emesi acuta può essere ottenuto mediante la somministrazione sistemica di antagonisti serotoninergici, che non sempre si rivelano essere efficaci 125 , 126 . Una condizione di anemia, a volte anche severa, può inoltre presentarsi nel corso del trattamento con cisplatino: questo effetto sembra derivare da una ridotta produzione endogena di eritropoietina (conseguenza del danno renale peritubulare), da una minore attività delle cellule staminali del midollo osseo emopoietico e da una loro minore risposta alla eritropoietina somministrata a scopo sostituitivo 127 , 128 , 129 . Un altro importante effetto collaterale del cisplatino è l'ototossicità: il sintomo principale è rappresentato dal tinnito ("fischi alle orecchie"): questo effetto dovrebbe arrestarsi a fine trattamento, ma talvolta accade che alcuni pazienti perdano irreversibilmente l'udito nel range delle alte frequenze (>4 KHz). Va ancora ricordata la neurotossicità, caratterizzata soprattutto da parestesie agli arti superiori ed inferiori (più marcate ad alte dosi terapeutiche o come conseguenza di un meccanismo di accumulo).Pertanto, sebbene l'attività terapeutica del cisplatino nel tumore del polmone non a piccole cellule sia ormai ampliamente dimostrata, non bisogna dimenticarne, negli schemi terapeutici che prevedano il suo impiego, i numerosi effetti collaterali.In considerazione del profilo di tossicità del cisplatino, una particolare attenzione è stata rivolta nel corso degli ultimi anni all'utilizzo di composti analoghi, come il carboplatino.Sebbene il carboplatino presenti un basso tasso di risposta se utilizzato come singolo agente chemioterapico 130 , i dati relativi ad alcuni degli studi clinici randomizzati dimostrano un uguale benefico clinico del carboplatino rispetto al cisplatino nel tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato 107 , 108 , 131 (Tabella 9). Uno studio che risale alla fine degli anni Ottanta ha dimostrato una percentuale di sopravvivenza simile con una dose di 120 mg/m² di cisplatino rispetto alla dose di 325 mg/m² di carboplatino, combinati entrambi con etoposide, in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato 132   Dopo una numerosa serie di studi di fase II, che hanno dimostrato l'attività anti-tumorale della gemcitabina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, sono stati condotti due studi randomizzati di fase II in Europa e a Taiwan confrontanti la gemcitabina, come singolo agente chemioterapico, verso la combinazione cisplatino/etoposide, nella malattia in stadio avanzato 136 , 137 , 138  La migliore tollerabilità della gemcitabina rende questo farmaco particolarmente indicato in quelle categorie di pazienti in passato non candidabili a terapia anti-tumorale, come i pazienti anziani. Si stima che più del 40% delle nuove diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule riguardino soggetti con più di 65 anni di età e tale percentuale è destinata ad aumentare negli anni futuri 148 . Sebbene vi sia una certa reticenza nel trattare i pazienti anziani, specie per quanto riguarda risultati e grado di tossicità connesso alla terapia, in uno studio in cui tali pazienti sono stati trattati con una doppietta chemioterapica standard contenente un derivato del platino, si è dimostrato che l'età avanzata non può essere considerata in senso assoluto come un fattore prognostico negativo 149 . Due studi randomizzati hanno confrontato un regime di monochemioterapia basata su un composto di nuova generazione rispetto alla doppietta chemioterapica gemcitabina/vinorelbina nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato nel paziente anziano (Tabella 10). Nel primo di questi studi, la combinazione chemioterapica si è dimostrata superiore alla vinorelbina come agente singolo in termini di sopravvivenza mediana e ad un anno, determinando, inoltre, un miglioramento della qualità di vita dei pazienti in trattamento 150 . L'altro studio non ha invece evidenziato una maggiore sopravvivenza nel braccio trattato con la combinazione gemcitabina/vinorelbina rispetto agli altri due bracci di trattamento che prevedevano la somministrazione di un singolo agente chemioterapico (gemcitabina o vinorelbina) 151 . L'età avanzata, pertanto, non sembra essere una controindicazione assoluta al trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti con un buon performance status e poche comorbilità possono probabilmente essere trattati con doppiette chemioterapiche standard, contenenti platino, mentre per i pazienti che presentino comorbilità importanti si dovrebbe preferire un regime di monochemioterapia con chemioterapici caratterizzati da una buona tollerabilità.