Le gonadotropine sono i farmaci più utilizzati ed essenziali nella stimolazione ovarica semplice (induzione dell'ovulazione), nelle procedure di I livello (inseminazioni intrauterine) e di II livello (FIVET e inseminazione intracitoplasmatica dello spermatozoo, ICSI) della procreazione medicalmente assistita (PMA). Sono ad oggi considerate farmaci di elezione per l'induzione della superovulazione nei cicli di PMA perché esercitano uno stimolo diretto sull'ovaio senza influenzare l'attività di ipotalamo ed ipofisi.Nonostante agli albori della FIV la stimolazione ovarica non venisse usata e si prelevasse l'ovocita dall'unico follicolo disponibile di un ciclo naturale, si osservò che l'uso delle gonadotropine permetteva di migliorare i risultati. La stimolazione ovarica consentiva di raccogliere nello stesso ciclo un numero più elevato di ovociti e più embrioni potevano essere trasferiti. Nei decenni successivi alla nascita di Louise Brown, prima bambina al mondo concepita "in provetta" nel 1978, si assistette ad un progressivo mutamento delle tipologie di gonadotropine disponibili e all'uso di regimi che prevedevano altri farmaci da associare ad esse con varie modalità.Si arrivò allo sviluppo di preparazioni gonadotropiniche di origine urinaria (provenienti dalle urine di donne in menopausa) con una progressiva riduzione del contenuto in LH.Dalla stessa proporzione di FSH ed LH (75/75 UI per fiala) si passò ad un rapporto 35/25; utilizzando poi l'FSH purificato e altamente purificato, la quantità di LH scese al di sotto di 0.1 UI per fiala. Infine si introdussero nel mercato gonadotropine di sintesi con le tecniche del DNA ricombinante che erano prive di attività non specifica. La prima gonadotropina ad essere prodotta con questa tecnologia fu l'FSH (r-hFSH).Recentemente si è reso disponibile anche l'LH ricombinante e infine un prodotto che include in un'unica preparazione l'FSH e l'LH in un rapporto 2:1 141 .La commercializzazione dell'FSH ricombinante ha indubbiamente rappresentato una svolta significativa nel trattamento farmacologico della superovulazione: la sua efficacia ha permesso di ottenere, secondo alcuni autori, un incremento nella quota di nati vivi rispetto ai trattamenti con HMG 142 , poi però non confermata da altri studi 143 . La produzione con tecnologia ricombinante garantisce una piena tracciabilità delle materie prime, un controllo delle impurità in ogni fase del processo di produzione e assenza di contaminanti 144 . La maneggevolezza e la semplicità d'uso delle nuove formulazioni a "penna" hanno anche contribuito ad aumentare la compliance delle pazienti che si sottopongono a trattamenti di superovulazione.Attualmente i prodotti disponibili sul mercato italiano per le stimolazioni ovariche controllate sono i seguenti: FSH ricombinante; FSH urinario; FSH+hCG urinari; LH ricombinante; FSH+LH ricombinanti nel rapporto 2:1.L'uso del solo FSH nelle stimolazioni ha cominciato a sollevare dubbi circa il fisiologico sostegno alla corretta crescita dei follicoli. Nel corso di un ciclo spontaneo normale, soprattutto nella fase iniziale, i follicoli sono condizionati da un ambiente in cui l'ormone luteinizzante (LH) è ben presente. L'LH lega i recettori presenti sulle cellule della teca dell'ovaio, favorendo la produzione di androgeni, che vengono convertiti in estrogeni, tramite aromatizzazione da parte delle cellule della granulosa. Queste ultime esprimono sia recettori per l'FSH, sia per l'LH in fase precoce follicolare.Situazioni non del tutto fisiologiche, come quelle di una profonda e prolungata deprivazione dell'LH, che si realizza dopo soppressione ovarica mediante analoghi del GnRH, hanno fatto pensare alla necessità di aggiungere LH od ormoni che mimano l'effetto come l'hCG. Persino l'uso di antagonisti del GnRH potrebbe in parte provocare un temporaneo e significativo abbassamento dell'LH circolante (una condizione di ipogonadismo ipogonadotropo controllato) che può essere corretto con un suo apporto esogeno 141 .Nelle donne ipogonadotropiche l'induzione dell'ovulazione senza LH produce livelli più bassi di estradiolo: basti pensare che nessuna gravidanza a termine è stata registrata con l'utilizzo di solo FSH in queste pazienti. Altri studi hanno documentato che nelle donne normogonadotropiche, basse quantità di LH sono sufficienti a favorire un normale sviluppo follicolare e ovocitario 145 , mentre elevati livelli di LH in fase follicolare possono essere responsabili di una riduzione della fertilità e dell'aumento del rischio di aborto 146 . Nella maggior parte delle donne i livelli endogeni di LH sono sufficienti alla normale follicologenesi, nonostante la soppressione ipofisaria e la stimolazione con solo FSH puro 147,142 .Nei trattamenti di II livello è possibile utilizzare, in determinati protocolli, il citrato di clomifene: farmaco antiestrogeno che riduce il consumo delle gonadotropine esogene potenziandone l'effetto perché produce la secrezione di una loro quota endogena ipofisaria.Quando si utilizzano gonadotropine, non bisogna mai dimenticare il rischio di un'ovulazione spontanea che vanificherebbe il trattamento stesso. Per ovviare a questo problema si ricorre all'impiego degli agonisti o analogni del GnRH e degli antagonisti del GnRH.