Avendo osservato che tra alcune popolazioni è meno frequente, e tale rimane anche se cambiano le condizioni ambientali, si suppone che alla base ci siano delle caratteristiche genetiche familiari che possano predisporre alla malattia. Evidenza confermata dall'osservazione che nei parenti di primo grado dei malati di leucemia linfatica cronica, la frequenza è maggiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale di pari età e sesso. Ciò che si può affermare è che il substrato genetico della LLC consiste nell'intervento di più geni con diversa potenzialità oncogenetica.