Nel punto in cui è avvenuta la somministrazione del vaccino compare entro 3-5 giorni una vescicola, che si trasforma in pustola e poi in una crosta che cade dopo 2-3 settimane. Circa 8-10 giorni dopo la vaccinazione si può talvolta verificare linfoadenopatia locale e specialmente ascellare, accompagnata da febbre. Molto raramente (1 caso su 200.000 vaccinati) si può verificare encefalite vaccinica, che compare solitamente dopo 10-14 giorni dalla vaccinazionie. Essa è raramente segnalata nei bambini ma decisamente più frequente negli adulti vaccinati per la prima volta e può raggiungere una letalità del 40%.