VEGFR-1 lega VEGF con un'affinità 10 volte superiore al VEGFR-2; sul recettore di tipo 1 sono stati identificati due siti di fosforilazione maggiori e due minori, tutti localizzati nella porzione C-terminale; da questi si possono attivare svariate cascate del segnale mediate da PLC, Nck, Crk, SHP-PI3K e la via della MAPK.VEGFR-2, pur avendo minore affinità per il suo ligando, è il recettore maggiormente coinvolto nella trasduzione del segnale di VEGF all'interno della cellula endoteliale. La sua attivazione porta ad un rapido reclutamento di Shc, Grb2 e Nck e delle proteine tirosina fosfatasi SHP-1 e SHP-2. A queste si aggiungono una piccola proteina con attività tirosino fosfatasica, simile alle due precedentemente descritte, HCPTPA, regolatore negativo dell'attività di VEGFR-2; ed una proteina che lega costitutivamente PLC e PI3-chinasi ed è reclutata dal VEGFR-2 in seguito alla sua autofosforilazione (Figura 2.5).L'attivazione della via delle MAPK da parte del VEGF e la conseguente proliferazione cellulare sono state documentate in molti tipi di cellule endoteliali; l'associazione di VEGFR2 con Grb2 suggerisce che l'attivazione di Ras possa essere coinvolta nella regolazione della risposta mitogenica indotta da VEGF. Tuttavia, è stato recentemente segnalato che la stimolazione alla proliferazione da parte del VEGF è soprattutto mediata dalla PLC e non dalla via di Ras. Infatti, la fosforilazione di VEGFR-2 recluta rapidamente la PLC che idrolizza un fosfolipide di membrana, il fosfatidil inositolo 4,5-bifosfato, con conseguente rilascio di 1,2-diacilglicerolo (DAG) ed inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3). Questi due secondi messaggeri sono responsabili dell'attivazione diretta di specifiche isoforme di PKC con successiva fuoriuscita di calcio dai depositi intracellulari.VEGF stimola il rilascio di ossido nitrico (NO) dalle cellule endoteliali, attraverso l'aumento di calcio indotto da IP3, che aumenta l'attività di eNOS (NO sintetasi endoteliale) sia direttamente che con la mediazione di AKT/PKB serina/treonina chinasi. AKT può quindi fosforilare ed attivare eNOS in maniera calcio-indipendente.Il conseguente aumento dei livelli intracellulari di cGMP può contribuire all'attivazione della cascata delle MAPK e la proliferazione endoteliale.Oltre a stimolare la proliferazione cellulare ed aumentare la permeabilità, VEGF contribuisce anche a produrre segnali per la sopravvivenza cellulare. Protegge infatti le cellule endoteliali dall'azione del TNFattraverso la via della PI3K-AKT. Quest'ultimo fattore media il segnale antipoptotico attraverso la fosforilazione e la conseguente inattivazione della caspasi 9, proteina pro-apoptotica; il VEGF stimola inoltre l'espressione di proteine antiapoptotiche quali Bcl-2, survivina, inibitore della caspasi3, che contribuiscono ad aumentare la sopravvivenza della cellula endoteliale.E' infine da ricordare che, come accade in molti altri distretti, la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule a livello endoteliale richiedono l'adesione a proteine della matrice, mediata da svariati membri della famiglia delle integrine: una in particolare, la  v b 3 , espressa nell'endotelio angiogenico, forma un complesso con VEGFR-2 e ne aumenta la fosforilazione. 