Mutazioni nel gene SQSTM1 (Sequestosoma 1) erano state individuate inizialmente come causa della Malattia di Paget dell'osso (PPB), un frequente disturbo del metabolismo osseo caratterizzato da un aumentato turnover tissutale. SQSTM1 è localizzato su 5q35 e codifica per p62, una proteina adattatrice di 440 aminoacidi che contiene diversi domini d'interazione proteina-proteina e ha molteplici funzioni nella trasduzione dei segnali recettoriali regolanti la differenziazione, l'attività e la sopravvivenza degli osteoclasti. Essa agisce anche come fattore di trasporto che indirizza le proteine ubiquitinate alla degradazione autofagica o alla via del proteasoma, giocando un ruolo chiave nella formazione delle inclusioni proteiche ubiquitinapositive dei neuroni con deficit di autofagia 148 , anche grazie dalla sua capacità di legare le proteine LC3 necessarie per la formazione dell'autofagosoma 149 .Vi è un'evidenza crescente riguardo all'implicazione di p62 nella neurodegenerazione: topi knockout per SQSTM1 sviluppano disturbi della memoria associati all'accumulo di tau iperfosforilata e grovigli neurfibrillari 150 , studi patologici sull'uomo hanno dimostrato un aumento dell'immunoreattività per p62 in diverse malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD), la demenza con corpi di Lewy, le FTLD, la malattia di Parkinson (PD) e la malattia di Huntington (HD) [151][152][153] . È del 2011 la dimostrazione che l'aggregazione della TDP-43, la principale proteina ad accumularsi nelle cellule neuronali sia dei pazienti FTLD sia dei pazienti SLA, può essere significativamente ridotta da una sovraespressione di p62 154 .È interessante notare che due altri geni mutati in famiglie FTLD o SLA, VCP e UBQLN2 (recentemente scoperto), sono coinvolti in diverse fasi del processo autofagico.Curiosamente, le indagini autoptiche hanno mostrato che i pazienti FTLD o SLA portatori dell'espansione di C9ORF72 presentano un numero decisamente maggiore di inclusioni p62positive 155,156  Tabella IV.I. Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti dello studio di Rubino et al 157 .Fermo restando queste evidenze, a causa del ridotto numero di casi e la mancanza di informazioni sulla segregazione nelle famiglie con FTD, il legame tra SQSTM1 e FTD necessita ad oggi di ulteriori conferme. Ciononostante sembra opportuno procedere alla ricerca di eventuali alterazioni del metabolismo osseo nei pazienti che si presentano con segni e sintomi di FTLD o SLA, mentre i pazienti con PDB dovrebbero essere attentamente valutati per segni di demenza e di malattia del motoneurone.In ultimo, è stato recentemente descritto un nuovo ruolo di p62 nel mantenimento dell'integrità mitocondriale: una porzione di p62 si localizza direttamente all'interno dei mitocondri e stabilizza il trasporto degli elettroni formando complessi proteici eterogenei. P62interagisce con diverse proteine ossidabili, compresi alcuni componenti della catena di trasporto degli elettroni, e con chaperonine ed enzimi regolatori redox. Non stupisce quindi che i mitocondri con p62 disfunzionante mostrino un trasporto degli elettroni compromesso 158 . P62 sembra non essere coinvolto solo nei disordini neurodegenerativi, bensì anche in svariate patologie quali tumori, obesità e insulino-resistenza, il che suggerisce un ruolo critico della proteina in diversi pathway fisiopatologici 159 .Tabella IV.2. Geni FTLD noti 160 . 