Il nostro studio, condotto su pazienti con pregressa diagnosi di LMC in CCyR, ha dimostrato:• un marcato e significativo accorciamento telomerico nella linea mieloide (PMN) dei pazienti affetti da LMC rispetto alla popolazione sana di controllo, accanto a un'erosione telomerica invece trascurabile e non statisticamente significativa nella popolazione linfoide (MDPBMC);• una maggiore erosione telomerica nei pazienti che non hanno ottenuto una CMolR e nei pazienti presentanti CA secondarie (insorte dopo l'ottenimento della remissione citogenetica) rispetto ai pazienti privi di tali anomalie;• una stabilità del danno telomerico nelle cellule emopoietiche Phnegative dei pazienti, senza alcuna tendenza al recupero, dopo 24 mesi di monitoraggio;• una consistente perdita telomerica, superiore alla fisiologica erosione annua (50 bp/anno) 140 , in un terzo della popolazione analizzata;• un'importante riduzione del numero di colonie a breve e lungo termine di progenitori e precursori emopoietici in vitro, associata a deficit delle performance funzionali midollari nel corso della rigenerazione emopoietica successiva all'efficace trattamento della malattia (data la correlazione tra telomeri corti e tossicità ematologica, in particolare con l'anemia).L'accorciamento delle estremità telomeriche, oltre a rappresentare un fenomeno fisiologico associato alla proliferazione e alla senescenza cellulare, è anche un efficace marcatore di danno riconducibile a varie condizioni patologiche di stress, in particolare a un'elevata proliferazione e allo stress ossidativo. Molti studi dimostrano la correlazione esistente tra riduzione della lunghezza telomerica e progressione clinica in pazienti affetti da anemia aplastica, una patologia autoimmune caratterizzata da un'aggressione midollare da parte di T-linfociti con conseguente depauperamento del compartimento staminale emopoietico 196 . E' stata inoltre evidenziata una significativa associazione tra erosione telomerica ed eventi stressogeni a carico del compartimento midollare anche in pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico di cellule staminali emopoietiche. In particolare il marcato accorciamento telomerico, tipico dell'elevata proliferazione midollare finalizzata alla rigenerazione emopoietica nell'immediata fase post-trapianto, sembra stabilizzarsi nel tempo grazie alla ricostituzione di una normale emopoiesi 187,197 . In ultimo, una considerevole erosione telomerica è riscontrabile anche in pazienti precedentemente esposti a chemioterapia 198 . La presenza di un marcato accorciamento telomerico potrebbe quindi rendersi responsabile di esaurimento funzionale e instabilità genetica, a loro volta potenzialmente implicati nell'insorgenza delle complicazioni clonali tardive spesso associate alle sopracitate condizioni patologiche.La presenza di accorciamento telomerico è un riscontro altresì comune in un gran numero di tumori solidi ed ematologici, dove contribuisce alla definizione del fenotipo maligno 99 . L'erosione telomerica è stata ampiamente indagata anche nelle cellule Ph-positive della LMC, che risultano dotate di telomeri nettamente più corti rispetto alle loro normali controparti, analogamente a quanto osservato in varie neoplasie 199 ; un marcato accorciamento telomerico è stato inoltre associato alla progressione in crisi blastica della malattia 200,201  L'acquisizione di questa notevole spinta proliferativa è inoltre associata a un aumento del metabolismo proliferativo e alla produzione di ROS potenzialmente genotossici, in grado di incrementare notevolmente l'instabilità genetica (soprattutto in presenza di deficit dei meccanismi di riparazione del danno genomico). A tal proposito è stato recentemente dimostrato che l'incrementata formazione di tali molecole stressogene è in grado di impedire il legame delle proteine telomeriche TFR1 e TRF2 alle estremità cromosomiche, inducendo così la perdita della fisiologica struttura telomerica 204 .In secondo luogo la consistente proliferazione, tipica delle cellule Phnegative che ripopolano il midollo osseo a seguito dell'eliminazione del clone leucemico, potrebbe rappresentare un ulteriore stress alla base della marcata erosione telomerica osservata. La necessità di ripristinare un'emopoiesi Ph-negativa espone infatti le cellule midollari a intensi cicli di replicazione, inducendo in tal modo un significativo accorciamento delle estremità cromosomali. Ciò pare essere confermato anche dall'esperienza della rigenerazione midollare post-trapianto [185][186][187] . Inoltre la recente descrizione dell'insorgenza di un'emopoiesi clonale non leucemica in pazienti con LMC in CCyR ha rafforzato l'ipotesi della presenza di consistente stress e conseguente instabilità genomica a carico del compartimento emopoietico 70,82 . Sono state infatti evidenziate in alcuni pazienti in remissione anomalie citogenetiche, quali la trisomia del cromosoma 8 e la delezione del cromosoma 7, riscontrabili anche nei soggetti affetti da mielodisplasie, neoplasie altamente instabili da un punto di vista citogenetico e dunque a esito rapidamente fatale 74  La LMC è una delle poche malattie oncoematologiche in cui una terapia mirata ha consentito il controllo del clone leucemico; l'uso dei TKI ha infatti incrementato notevolmente la prospettiva di vita nei pazienti affetti da tale patologia. Tuttavia, a fianco dei successi ottenuti con tale trattamento, il nostro studio sembra delineare un nuovo scenario fisiopatologico, dal quale emergono alterazioni potenzialmente gravi, che rappresentano uno degli aspetti ancora inesplorati della malattia anche nell'era delle nuove terapie molecolari. 