Sebbene il ruolo eziologico dell'autoimmunità non sia mai stato provato, negli ultimi 20 anni un certo numero di osservazioni ha suscitato grande interesse verso l'ipotesi immunologica della SLA.La prima di queste fu la scoperta di fattori sierici tossici per i motoneuroni in coltura, seguita dall'identificazione di complessi immuni nel rene e nel piccolo intestino di pazienti con SLA. Sebbene queste scoperte non fossero certe, le successive osservazioni continuarono a supportare l'idea di un processo immuno-mediato nella SLA e a suggerire meccanismi attraverso i quali si sviluppasse il danno neuronale.Nel 1989, Pestronk et al. (1989) riportarono che il 78% dei pazienti con SLA aveva anticorpi contro i gangliosidi GM1: sebbene non sia stato provato alcun ruolo patogenetico da parte di questi autoanticorpi, e sebbene i tessuti target non mostrino segni di infiltrazione linfocitaria, si potrebbe tuttavia supporre l'esistenza di un processo autoimmune di tipo umorale nei pazienti affetti da SLA. In realtà studi successivi evidenziarono che i pazienti con SLA hanno una prevalenza di anticorpi anti-GM1 paragonabile a quella dei controlli (15%), essendo l'eccesso inizialmente rilevato imputabile a casi di neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione, una patologia con manifestazioni cliniche simili alla SLA.Alcuni anni dopo, Appel et al. (Engelhardt JI, 1989; Appel SH, 1995) riuscirono a indurre nel maiale una forma autoimmune di malattia del motoneurone attraverso l'iniezione di sostanza grigia di origine bovina. Inoltre, rilevarono nei pazienti con SLA una serie di dati interessanti: una elevata prevalenza di malattie tiroidee su base autoimmune, la presenza di autoanticorpi contro i canali del calcio di tipo L delle cellule muscolari scheletriche e l'esistenza di depositi di immunoglobuline nei motoneuroni; non riscontrarono, invece, un eccesso di anticorpi antigangliosidi GM1.Un aspetto che mette in dubbio l'ipotesi autoimmune consiste nella totale inefficacia delle immunoterapie somministrate fino ad oggi (Drachman DB, 1991):viene a mancare così uno dei criteri fondamentali proposti da Drachman per la definizione di malattia autoimmune (Tab. V). Non tutti, però, sono concordi a questo proposito: non si può escludere la possibilità, anche se improbabile, che un meccanismo immune agisca precocemente nel corso della malattia, provocando una perdita di motoneuroni e un danno irreversibile che non possono essere migliorati da terapie immunologiche applicate in fasi avanzate della malattia (Mitsumoto H, 1998).