4.2 Dopo il legame con l'HGF, MET va incontro ad autofosforilazione, legando successivamente nel dominio intracellulare diversi substrati dotati di domini Src homology region 2 (SH2) (Ponzetto C et al., 1994): phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), coinvolta nella regolazione della crescita, della sopravvivenza, della motilità e dei cambiamenti morfologici cellulari  Grb-2(Ash)/Sos complex, che attiva a sua volta la via di Ras e della PI3K, coinvolte nella crescita cellulare attraverso l'attivazione di diversi fattori trascrizionali, tra i quali NK-B. Ras GTPase-activating proteins (tra cui Rho e Rac, coinvolte nella motilità cellulare) Heat shock protein 90 -pp60Src Produzione endogena 4.3 L'HGF è fisiologicamente prodotto dai fibroblasti, dagli adipociti e dai neutrofili; viene accumulato nella matrice extracellualre (legandosi all'eparansolfato) da dove può venire rilasciato per opera di enzimi proteolitici (Jiang JG et al., 2005). Un agonista del PPAR-γ (15-deoxy-prostaglandin J2) è in grado di aumentare la produzione e la liberazione di HGF da parte dei fibroblasti (Jiang JG et al., 2001).L'HGF viene, poi, prodotto in maniera patologica dalle cellule tumorali.L'espressione dell'HGF è regolata da diversi fattori: essa viene indotta da interleuchina 1, platelet-derived growth factor (PDGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), prostaglandine ed eparina (Matsumoto K, Nakamura T, 1996). L'espressione viene invece inibita dal transforming growth factor (TGF) -β1 e dai glucocorticoidi (Matsumoto K et al., 1992) Attività biologiche