Il sistema NER esplica la sua funzione su lesioni che determinano distorsioni più o meno consistenti della doppia elica.Queste, che costituiscono un grave impedimento per la replicazione e la trascrizione, sono solitamente determinate da cause esogene, come l'esposizione a sostanze in grado di legarsi covalentemente al DNA formando addotti "ingombranti" ("bulky").Ne sono un esempio gli addotti da cisplatino o le modificazioni indotte da raggi ultravioletti (75).Si stima che circa 25 proteine o più siano coinvolte nel NER.Gli eventi di riparazione mediati dal sistema NER prevedono l'assemblaggio sequenziale, secondo un ordine preciso, di numerose proteine sul sito della lesione fino a creare un grande complesso multiproteico.Esperimenti in vitro dimostrano la presenza di due momenti indipendenti: riconoscimento del danno con incisione e sintesi riparativa del DNA con sua ricostituzione.Tutto il processo avviene in 5 fasi (Fig. 6), di cui solo le prime tre sono specifiche del NER: riconoscimento del danno, incisione del solo filamento danneggiato ad una precisa distanza ai due lati della lesione, escissione del frammento di DNA compreso tra le due incisioni, riempimento del "gap" così creato mediante sintesi di DNA usando il filamento complementare non danneggiato come stampo ed infine ricostruzione della struttura originaria del DNA mediante l'intervento di ligasi.Il NER esplica la sua funzione su due distinti substrati: la via denominata "Global Genome NER" (GG-NER) corregge le distorsioni in qualsiasi punto del genoma, mentre il "Transcription Coupled Repair" (TCR) interviene solo nel caso in cui una lesione, causa di anomalie strutturali della doppia elica, impedisca la sintesi del RNA durante la trascrizione.Nel GG-NER una proteina essenziale per il riconoscimento del danno, è XPC che forma un complesso con hHR23B (HRAD23B).Non è ancora chiaro se ad essere riconosciuta sia propriamente la lesione o piuttosto la distorsione dell'elica che la presenza della lesione comporta.Questa seconda ipotesi fornirebbe una logica spiegazione all'osservazione che, danni che provocano una minima distorsione dell'elica, vengono riconosciuti e riparati con più difficoltà rispetto a lesioni che distorcono fortemente l'elica.Nel TCR l'arresto dell'RNA polimerasi durante la trascrizione segnala la presenza di un danno, indipendentemente dal tipo di lesione che ne è la causa.Il TCR interviene ogni volta che l'RNA polimerasi interrompe la sintesi, e questo può accadere anche in presenza di lesioni non propriamente di competenza del NER.Quando la lesione impedisce la trascrizione, bloccando la RNA polimerasi, la sua correzione non avviene tramite il sistema BER ma mediante NER, in particolare risulta coinvolto il TCR.Il TCR si attiva più velocemente rispetto al GG-NER e sembra ricoprire un ruolo essenziale nella protezione immediata di una cellula dopo trattamento con un cancerogeno.Una volta riconosciuta la presenza del danno, i successivi eventi di riparazione sono comuni a TCR e GG-NER con l'intervento del complesso multiproteico TFIIH  