Per ottenere una diagnosi certa di ipercolesterolemia familiare si deve ricorrere ad indagini genetiche.Si ritiene che la maggior parte dei casi di FH sia dovuta a mutazioni a carico del gene LDLR; le mutazioni sino ad oggi descritte in tutto il mondo sono più di 1.100 (20).Nella maggior parte delle nazioni europee il 3-5% dei casi è determinato da mutazioni a carico del gene ApoB (20).L'approccio molecolare alla diagnostica della ipercolesterolemia familiare non è scevro di difficoltà e ciò è dovuto alla elevata eterogeneità genetica, alla stessa natura del gene che è ricco di mutazioni ad alta specificità etnica e a bassa frequenza nella popolazione, tranne che in comunità caratterizzate dall'effetto fondatore (64).I metodi di screening genetico hanno pertanto un detection rate variabile tra il 30-50% (20).  Da questi studi è emerso che la rimozione del primo repeat del dominio di legame della proteina ha scarse conseguenze sul legame del recettore sia con le LDL che con le IDL, il cui ligando è ApoE (75).