In quest'ultimo caso molto importanti sono le interleuchine 1 e 6 (IL-1 e IL-6) e il TNF-α, ma esistono anche altre sostanze pirogene come TNFβ, IFNα, IFNβ, IFNγ, MIP-1, IL-2, IL-8 e diversi peptidi prodotti dai macrofagi, che vanno ad agire indirettamente sui neuroni ipotalamici: non sono infatti in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ma sono in grado di attivare le cellule endoteliali dei vasi che irrorano l'ipotalamo a produrre e rilasciare prostaglandine, in particolare PGE2, ed altri derivati dell'acido arachidonico.