Nei casi di Whipple con sintomatologia neurologica è meglio cominciare il trattamento con Cotrimossazolo (che supera la barriera emato-encefalica) per via endovenosa, e passare alla somministrazione orale dopo alcune settimane. La durata del trattamento è compresa tra i 6 e i 12 mesi, con ripresa dell'antibiotico in caso di recidiva.