A livello del gomito passa sotto il lacerto fibroso del bicipite e quindi prosegue nell'avambraccio passando tra il capo ulnare e il capo omerale del muscolo pronatore rotondo. Decorre nella loggia anteriore dell'avambraccio fra il piano superficiale e quello profondo, mantenendosi in posizione mediana. Lungo il suo decorso nell'avambraccio il nervo emette rami per tutti i muscoli della loggia anteriore a eccezione del flessore ulnare del carpo e della parte mediale del flessore profondo delle dita, innervati dal nervo ulnare. Emette inoltre un ramo sensitivo per la membrana interossea e per l'articolazione del polso (nervo interosseo anteriore). Il nervo mediano è accompagnato da un'arteria mediana (un ramo dell'arteria interossea anteriore) durante questo decorso. In vicinanza del polso emette un ramo sensitivo (nervo palmare cutaneo) che fornisce innervamento sensoriale per la parte laterale del palmo della mano,in particolare per l'eminenza tenar del palmo, e alla zona centrale del palmo, ma non per le dita. Il nervo emette anche un ramo comunicante che si porta al nervo ulnare; inoltre emette rami vascolari che innervano le arterie radiali e ulnari. Giunto a circa 5 cm sopra il retinacolo dei flessori, emerge tra il muscolo flessore superficiale delle dita (medialmente) e il muscolo flessore radiale del carpo (lateralmente) nella mano.