Come si può vedere nella tabella 7, il supplemento di vitamina B12 per un mese, produsse un significativo miglioramento dei sintomi e delle soglie bronchiale, delle vie aeree extratoraciche e tussigena all"istamina solo nei pazienti con deficit di vitamina B12 (vedi figura 13), ma risultò inefficace nei controlli (vedi figura 14).   Infatti, il 45% circa dei pazienti con tosse cronica di causa non accertabile e che non mostravano risposta alla terapia antitussigena, presentavano deficit di vitamina B12.Il ruolo del deficit è sottolineato dal reperto che la sua correzione, con supplemento di cianocobalamina, produsse un significativo miglioramento dei sintomi e della disfunzione delle vie aeree sia intra che extratoraciche. L"effetto della vitamina B12 non pare farmacologico, visto che la supplementazione di cianocobalamina risultò inefficace nei soggetti con tosse ma non carenti. Inoltre la vitamina B12 non mostrò alcuna influenza sulla pervietà delle vie aeree basale.Alla luce dell"esame bioptico della mucosa faringea si possono avanzare ipotesi interpretative sul ruolo della vitamina B12 nella patogenesi della tosse. Infatti, i soggetti carenti, paragonati ai controlli non carenti, presentavano una significativa riduzione dello spessore dell"epitelio, una significativa perdita delle fibre nervose mieliniche e una maggior espressione del fattore di crescita neuronale. Da questi reperti emergono due importanti considerazioni. La riduzione dello spessore dell"epitelio può rendere la mucosa più permeabile alla penetrazione degli stimoli irritativi. Questa ipotesi è sostenuta dall"osservazione che l"assottigliamento della mucosa rinofaringea favorisce l"iperresponsività delle vie aeree superiori 41 . La netta riduzione del numero di fibre mieliniche è ascrivibile alla ben nota degenerazione neuronale con mielinolisi prodotta dal deficit di vitamina B12, mentre l"aumentata espressione di NGF può rappresentare la conseguente attivazione di meccanismi di riparazione neuronale. È noto che le neurotrofine giocano un ruolo fondamentale nella sopravvivenza, sviluppo, funzione e plasticità dei nervi 128 . L"aumentata produzione di NGF nel deficit di vitamina B12 è stata precedentemente descritta 99 . Recenti osservazioni indicano che l"aumentata produzione di fattore di crescita neuronale (NGF) favorisce l"espressione e l"iperreattività di recettori vanilloidi sulle fibre nervose delle vie aeree come il TRPV1 92-95. In conclusione, i risultati di questo studio indicano che il deficit di vitamina B12 può favorire la tosse e l"iperreattività delle vie aeree, causando neuropatia sensoriale e promuovendo l"infiammazione neurogena . Il deficit di vitamina B12 dovrebbe essere indagato in tutti i pazienti affetti da tosse cronica di causa non determinabile.Alla fine di questo percorso di studi il primo doveroso grazie và ai miei genitori, che col loro costante sostegno e grande affetto, hanno sempre creduto in me e mi hanno offerto la possibilità di raggiungere questo traguardo tanto desiderato.Un grazie particolare và alla professoressa Bucca, per avermi trasmesso la passione verso la professione medica, per i preziosi insegnamenti, per la disponibilità e l"aiuto nella stesura della tesi.Grazie alla dottoressa Brussino, a Beatrice, a Savino e al personale dell"ambulatorio per tutto quello che mi hanno insegnato durante il tirocinio.Grazie a Adriano, che con pazienza ha saputo capire le mie esigenze di studio e per il suo importante aiuto in materia di informatica, ti voglio bene.Grazie di cuore a Elena, per aver reso ancora più piacevole la bella esperienza della vita di collegio.Grazie a Fiorella, Francesca, Alessia, Anna per l"aiuto e il confronto nella preparazione degli esami e per i momenti di svago in compagnia in aula studio.