Recenti evidenze suggeriscono che il dolore è iniziato dall'attivazione della prima branca del V nervo cranico e si distribuisce alle meningi e ai vasi che le irrorano; l'attivazione e la sensibilizzazione degli afferenti trigeminali determina il rilascio e la produzione di CGRP e di altri peptidi sensoriali (NKA, Sostanza P), responsabili della liberazione di mediatori proinfiammatori e algogeni e di sostanze vasoattive (citochine proinfiammatorie, serotonina, NO, istamina, prostaglandine); tali mediatori incrementano ulteriormente la sintesi e il rilascio di CGRP (Durham 2006). Man mano che l'attacco progredisce i neuroni sensitivi del nucleo trigeminale (II ordine) divengono sensibilizzati e questo ha come risultato (in circa il 65% dei pazienti) il verificarsi di una allodinia cutanea a livello del capo ipsilateralmente al dolore cefalico. Il barrage degli impulsi dai neuroni sensitivi nocicettivi trigeminali può, eventualmente, sensibilizzare i neuroni di III ordine talamici che mediano lo sviluppo di allodinia cutanea a livello del capo, controlateralmente al dolore cefalico e in sedi extracefaliche (Burstein 2000). Lo sviluppo di una sensibilizzazione centrale può spiegare, secondo Burstein, la scarsa risposta ai triptani di alcuni pazienti emicranici che presentano allodinia cutanea; tale osservazione suggerisce una maggior efficacia del trattamento sintomatico quando somministrato precocemente, in quanto in tal caso, non si è ancora instaurata una condizione di sensibilizzazione centrale.