Arrivare ad una diagnosi istopatologica rimane un problema complesso, che deve essere affidato ad un Patologo esperto. La differenziazione tra lesioni maligne e benigne si basa su caratteristiche macroscopiche (peso, presenza di emorragia, integrità capsulare) e microscopiche. Gli adenomi pesano in genere tra i 20 e i 50 g mentre la maggioranza dei CCS supera i 100 g (Saeger et al, 2000). Per la diagnosi del CCS sono stati sviluppati diversi punteggi diagnostici (Hough et al, 1979;Weiss et al, 1989;van Slooten et al, 1985) (Tabella 2). I tipici marcatori istopatologici di malignità sono un elevato numero di mitosi, presenza di mitosi atipiche, invasione vascolare o della capsula, presenza di necrosi. Sono stati ampiamente studiati negli ultimi anni diversi marcatori molecolari senza identificarne uno diagnostico per carcinoma surrenalico (Wachenfeld et al, 2001). Un livello di Ki-67 superiore a 5% è suggestivo di tumore maligno; un'espressione maggiore del 10% ha rilevanza prognostica, correlando con una sopravvivenza limitata (German ACC Registry, risultati non ancora pubblicati). Per differenziare le metastasi surrenaliche e i feocromocitomi atipici è necessario determinare l'immunofenotipo ed il confronto con il tumore primitivo nel caso di metastasi (Saeger et al, 2000). Il marcatore D11 è utile perché positivo in tutte le neoplasie corticali e negativo per i tumori di origine midollare. Per identificare un feocromocitoma o un carcinoma neuroendocrino la cromogranina A è il miglior marcatore. Altri marcatori utilizzati sono l'inibina α e il melan A. Sono stati proposti svariati nuovi marcatori di malignità (LOH in 17p13, iperespressione di IGF-II, ciclina E) (Tissier 2004).Filamenti di cheratina sono di solito evidenziabili nelle metastasi di altri tumori.  1958. Il sistema di Mc Farlane (1958) modificato da Sullivan et al., (1978) è il più frequentemente utilizzato ed è un buon indicatore prognostico (Soreide et al., 1992;Barzon et al., 1997;Wajchenberg et al., 2000;Luton et al., 2000;Kendrick et al., 2001).Comunque, le modificazioni proposte da Lee et al., nel 1995 II T2 (>5cm) N0, M0 T2 (>5cm) N0, M0 T2 (>5cm) N0, M0 T2 (>5cm) N0, M0 T2 (>5cm) N0, M0 III T3 (invasione locale, senza coinvolgimento degli organi adiacenti) o linfonodi regionali positivi e mobili, M0 T3 (infiltrazione locale), N0, M0; oppure T1-2, N1 (linfonodi positivi), M0 T3 (invasione locale) e/o N1 (linfonodi regionali positivi), M0 T3/T4 (invasione locale dimostrata dall'evidenza istologica di coinvolgimento degli organi adiacenti, invasione dirette della VCI, o trombo neoplastico in VCI o vena renale) e/o N1 (linfonodi regionali positivi), M0 T3 (qualsiasi dimensione, il tumore supera il surrene, senza coinvolgimento di altri organi) oppure N1 (linfonodi regionali positivi) M0 IV T4 (invasione degli organi adiacenti) o linfonodi positivi fissi o M1 (metastasi a distanza) T4 (invasione locale), N0, M0 ; oppure T3, N1, M0; oppure T1-4, N0-1, M1 T1-4, N1-4, M1 T1-4, N1-4, M1 T4 (invasione degli organi adiacenti), N1-2, M0; oppure T1-4, N0-1, M1Mentre in serie più vecchie (Wooten & King, 1993;Macfarlane 1958, Hutter et al., 1966, Didolkar et al., 1981 molti pazienti venivano diagnosticati in stadio avanzato (stadio IV) le casistiche più recenti hanno riportato percentuali più elevate di pazienti in stadio II Bellantone 1997, Gonzalez et al.,., 2005, cosa che probabilmente riflette l'utilizzo attuale di tecniche di immagine più accessibili e migliori come qualità Kendrick et al., 2001).La Tabella 4 indica le sedi più frequenti di metastasi. 