L'Interleuchina-6 (IL-6) è una citochina circolante con effetti pleiotropici che comprendono l'infiammazione, la difesa dell'ospite, il danno tissutale e l'insulino-resistenza. È secreta da alcuni tipi cellulari, tra cui le cellule immunitarie, i fibroblasti, le cellule endoteliali, il muscolo scheletrico e il tessuto adiposo.In quest'ultimo tessuto, sia i macrofagi sia gli adipociti sono in grado di esprimere e rilasciare IL-6; gli studi che hanno misurato i bilanci artero-venosi di IL-6 in un letto di tessuto adiposo, hanno dimostrato che la produzione della citochina a livello adiposo potrebbe essere responsabile di circa il 30% dei suoi livelli circolanti.L'IL-6 circolante è in forma glicosilata; l'entità della glicosilazione è variabile in modo da formare complessi di peso molecolare compreso tra i 22 e i 27 kDa. Si lega ad un recettore transmembrana che induce l'omodimerizzazione di un altro recettore transmembrana, la glicoproteina 130, che inizia la cascata di traduzione del segnale (Papanicolau et al., 1998).Come per la leptina, la produzione di IL-6 da parte degli adipociti aumenta in relazione all'adiposità ed i livelli circolanti di questa citochina correlano direttamente con il BMI e con i parametri di insulino-resistenza (Bastard et al., 2002).L'associazione tra IL-6 e insulino-resistenza è supportata da studi genetici ed epidemiologici. Livelli plasmatici elevati predicono lo sviluppo di diabete di tipo 2 e di infarto miocardico (Pradhan et al., 2001). La perdita di peso riduce significativamente i livelli di IL-6 sia nel tessuto adiposo sia nel siero (Jardel et al., 2000). La somministrazione di IL-6 in giovani volontari ha evidenziato un incremento dei valori del glucosio, probabilmente mediata da un incremento della insulino-resistenza (Tsigos et al., 1997). L'IL-6 è secreta dal tessuto adiposo e in particolare da quello viscerale: è tuttavia stato recentemente sottolineato che la maggior fonte di IL-6 sia costituita dalle cellule immunitarie e non dagli adipociti (Fried et al., 1998). Ciò non toglie importanza al ruolo del tessuto adiposo di per sé, in quanto esso è infarcito da cellule immunitarie, ed in particolare da macrofagi, soprattutto a livello viscerale (Hotamisligil et al., 1993). Studi in vitro hanno cercato di evidenziare i possibili meccanismi dell'interferenza dell'IL-6 sull'azione insulinica.E' stato dimostrato che l'IL-6 riduce la risposta epatica all'azione insulinica: poiché i depositi adiposi viscerali drenano nel circolo portale, questi effetti dell'IL-6 sul fegato sono estremamente importanti. Inoltre, l'IL-6, come altre citochine infiammatorie, è in grado di indurre un aumento dell'espressione delle proteine SOCs, in grado non solo di regolare la risposta alle citochine stesse, ma altresì di influenzare l'azione delle IRS. In particolare, SOC-3 promuove la ubiquitinazione di IRS-1 e di IRS-2, molecole fondamentali nella cascata del segnale insulinico, accelerando significativamente la loro degradazione e causando quindi una diminuzione della sensibilità cellulare all'insulina (Rui et al., 2002).Accanto agli effetti sulla regolazione glucidica legati al determinismo dell'insulino-resistenza, l'IL-6 incrementa altresì le concentrazioni circolanti degli acidi grassi liberi, con conseguente riduzione della sensibilità insulinica, come già accennato in altra parte di questa Tesi di Laurea.Alcune evidenze in vivo suggeriscono che l'IL-6 sia in grado di ridurre la secrezione insulinica per effetto diretto sulle β-cellule pancreatiche attraverso un meccanismo che coinvolge l'attivazione di NF-кB.L'IL-6, infine, può esercitare i suoi effetti di induzione dell'insulino-resistenza anche attraverso la diminuzione della secrezione di adiponectina (Fasshauer et al., 2003). Benché gli effetti esercitati dall'IL-6 nei confronti dell'insulino-resistenza siano molto evidenti (Arkan et al., 2005), esistono ancora elementi discordanti: in un recente studio, per esempio, la somministrazione di IL-6 non è stata accompagnata da una alterazione dell'omeostasi glucidica nei soggetti sani ed i topi con deficit di IL-6 non si sono dimostrati protetti dallo sviluppo di obesità e intolleranza al glucosio (Wallenius et al., 2002).Tra le adipocitochine prodotte dal tessuto adiposo devono essere ricordate in modo particolare la Leptina, la Adiponectina e la Resistina.