La scoperta di aciclovir è stata vista come l'inizio di una nuova era nella terapia antivirale, in quanto la molecola apparve subito estremamente selettiva e relativamente poco citotossica. I nucleosidi isolati da una spugna caraibica, la Cryptotethya cripta, sono stati la base per la sintesi chimica di aciclovir. Il farmaco venne scoperto da Howard Schaffer dopo un lavoro preliminare con Robert Vince, S. Bittner e S. Gurwara sulla molecola aciclogadenosina, un analogo dell'adenosina, che aveva già mostrato una promettente attività antivirale. In seguito Schaffer, con l'appoggio della società farmacologica Burroughs Wellcome, successivamente GlaxoWellcome, ha continuato lo sviluppo di aciclovir con la collaborazione della farmacologa Gertrude B. Elion. Vince in seguito divenne noto per aver inventato abacavir, un farmaco inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nRTI) per i pazienti affetti da infezione da HIV. Elion fu insignita del Premio Nobel per la Medicina nel 1988, in parte anche per i suoi meriti nello sviluppo di aciclovir. Il dott. Richard Whitley, ricercatore dell'Università di Alabama a Birmingham e pioniere nella terapia antivirale, è stato il primo a utilizzare con successo il farmaco negli esseri umani.