Come con altri farmaci oppioidi, tolleranza e dipendenza si sviluppano di solito con dosi ripetute. Vi è qualche evidenza clinica che la tolleranza per l'analgesia è meno con metadone rispetto ad altri oppiacei, questo può essere dovuto alla sua attività a livello del recettore NA. La tolleranza per i diversi effetti fisiologici del metadone varia;. Tolleranza ad entrambe le proprietà analgesiche ed euforia si sviluppa rapidamente, mentre la tolleranza per la costipazione, sedazione e depressione respiratoria si sviluppa lentamente (se non mai).