La somministrazione dei GnRH antagonisti, il cui scopo è quello di prevenire il picco prematuro di LH, può essere "flessibile" (quando i follicoli dominanti raggiungono il diametro di 13-14 mm) oppure "fissa" (con inizio il 5° -6° giorno di stimolazione). L'utilizzo degli antagonisti fornisce numerosi vantaggi per le pazienti rispetto agli analoghi: minore durata della stimolazione e della dose di gonadotropine richiesta, minor rischio di formazione di cisti e assenza di sintomi da ipoestrogenismo. Tuttavia il più importante beneficio offerto dall'uso degli antagonisti è la possibilità di valutare la riserva ovarica proprio durante il ciclo in cui si effettuerà la stimolazione. Giacché questo tipo di protocollo non necessita di alcun tipo di pretrattamento, è possibile valutare i follicoli antrali e i livelli ormonali in 3° giornata del ciclo, prima di decidere se iniziare o meno la somministrazione di gonadotropine e ridurre così l'eventualità di dover sospendere il trattamento. A fronte di questi vantaggi, il rischio teorico di questo tipo di approccio è rappresentato dal fatto che a causa dell'asincronia della coorte follicolare si potrebbe formare un solo follicolo dominante (o comunque un numero ridotto).Ad oggi sono numerosi i protocolli per le pazienti iporesponsive che comportano l'uso di GnRH antagonisti: Clomifene citrato, gonadotropine e GnRH antagonista Questo protocollo richiede la somministrazione di clomifene citrato all'inizio della fase follicolare, con lo scopo di stimolare la secrezione endogena di gonadotropine (per riduzione del feedback negativo esercitato dagli estrogeni sull'ipofisi) e poi quella di estrogeni in seguito all'aumento dell'attività aromatasica a livello della componente granulosa follicolare.In particolare, uno studio prospettico e controllato 108 ha confrontato questo tipo di trattamento con il protocollo lungo standard in pazienti poor responders. In genere questo protocollo prevede 100 mg di CC dal 2° al 6° giorno del ciclo più r-hFSH in dosi variabili dipendenti dalle caratteristiche delle pazienti e somministrazione ritardata (con almeno un follicolo dominante di 16 mm e/o E2 plasmatico > 1000 pg/ml) di GnRH antagonista in dosi multiple . Il gruppo trattato con clomifene ha presentato un minor tasso di cancellazione, livelli più elevati di estradiolo preovulatorio, maggior numero di oociti recuperati e maggiori tassi di impianto e gravidanza. Inibitore dell'aromatasi (letrozolo), gonadotropine e GnRH antagonista Rappresenta un trattamento alternativo per le pazienti iporesponsive e comporta l'utilizzo di un inibitore dell'aromatasi (letrozolo), gonadotopine e GnRH antagonista. Analogamante al clomifene, l'inibitore dell'aromatasi, bloccando la sintesi degli estrogeni, riduce il feedback negativo esercitato da questi ultimi sull'ipofisi, ne deriva quindi un incremento della secrezione di gonadotropine endogene che aumenta la risposta ovarica alla stimolazione. In uno studio prospettico Surrey et al. 109 hanno confrontato questo nuovo protocollo con una stimolazione flare con analogoagonista: le differenze evidenziate tra i due tipi di trattamento sono risultate essere l'estradiolo preovulatorio, più alto nel trattamento con l'analogo e il tasso di gravidanze evolutive, che è apparso significativamente maggiore nel gruppo trattato con protocollo flare con l'agonista. Pretrattamento con contraccettivi orali (CO) nei protocolli con GnRH antagonista Uno studio retrospettivo 110 ha analizzato l'efficacia del pretrattamento con CO nelle stimolazioni con antagonista in pazienti iporesponsive. Non sono emerse differenze significative, tuttavia il pretrattamento con contraccettivi orali può essere utile per la pianificazione delle tempistiche del trattamento, pur talora determinando la necessità di dosi maggiori di gonadotropine durante la stimolazione.Complessivamente, diversi studi hanno messo a confronto i protocolli di stimolazione con analoghi del GnRH agonisti rispetto agli antagonisti, per individuare il tipo di trattamento potenzialmente più efficace nelle pazienti iporesponsive. Pochi di questi sono apparsi dotati di una potenza sufficiente per stimare differenze in termini di pregnancy rate e nella maggior parte dei casi i risultati ottenuti dal confronto delle diverse stimolazioni sono apparsi sovrapponibili (Fig. 3.3).