Nel corso delle sue ricerche, Maria Grazia Spillantini ha esaminato i meccanismi che conducono alla neurodegenerazione in malattie come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e la demenza frontotemporale, in particolare focalizzandosi sul ruolo dell'aggregazione fra la proteina Tau, una proteina associata ai microtubuli e l'alfa-sinucleina nel processo neurodegenerativo.