Per quanto riguarda il metotrexato è nota da tempo l'interazione coi salicilati, ed inizialmente si riteneva che il meccanismo principale fosse la competizione col legame alle proteine sieriche. Successivamente è stato dimostrato come sia più importante l'interazione a livello dell'escrezione. In particolare l'inibizione della sintesi di prostaglandine da parte dei salicilati riduce il flusso ematico renale, e quindi la filtrazione glomerulare di metotrexato. Inoltre i salicilati inibiscono la secrezione tubulare di metotrexato, A cavallo del nuovo millennio, poi, alcuni studi "in vitro" hanno evidenziato l'esistenza di molti trasportatori a livello renale per i FANS e per il metotrexato (OAT1, OAT3, OAT4, AOT-K1, RFC-1, MRP2, MRP4). Alla luce del fatto che l'eliminazione di metotressato avviene principalmente per secrezione tubulare alcuni ritengono che la competizione a livello dei trasportatori renali possa essere il meccanismo d'interazione principale.