Possiedono una tossicità neurologica centrale moderata. Le convulsioni (8% dei pazienti) [29] in corso di somministrazione di cisplatino sono sovente secondarie ad anomalie dell'equilibrio ionico, principalmente ipocalcemia [30]. L'incidenza di complicanze neurologiche dopo la somministrazione di MTX è elevata ed è stimata tra il 2.3 e il 7.8% dei pazienti; le manifestazioni sono diverse a seconda della modalità di somministrazione del farmaco [31][32][33].La somministrazione intratecale può essere responsabile di un quadro di aracnoidite acuta con meningismo, cefalea, convulsioni, vomito e febbre.Questa complicanza è solitamente correlata alla dose assunta e alla concentrazione di MTX raggiunta nel liquor; la sua frequenza dipende dalla dose totale somministrata, dall'età del paziente, dalla via di somministrazione (intratecale o intraventricolare) e dagli altri farmaci eventualmente associati [34].Il secondo effetto neurotossico noto del MTX assunto per via intratecale è una encefalomielite acuta o subacuta, rara complicanza che può insorgere da diversi giorni a molte settimane dopo l'inizio del trattamento, anche in assenza di irradiazione craniospinale [35]. Si manifesta con dolori lombari seguiti da paraparesi o paraplegia flaccida, ipoestesia segmentaria e turbe sfinteriche, a volte associati ad interessamento dei nervi cranici o a segni cerebellari [36]. L'evoluzione può essere estremamente variabile, secondo la letteratura il 25% dei pazienti ha un recupero completo, il 17% un recupero parziale, il 22% non recupera affatto e circa il 36% decede, sia per progressione della malattia, sia in conseguenza della neurotossicità [35].Non è descritto alcun trattamento specifico; alcuni autori raccomandano l'esecuzione di un "lavaggio meningeo" con fisiologica 0.9% alla comparsa dei segni clinici [37].Un quadro di encefalopatia acuta transitoria è stato riportato in seguito alla somministrazione di MTX ad alte dosi per via endovenosa (>3 g/m 2 ). L'incidenza è stimata intorno al 4% dei pazienti trattati, nonostante la somministrazione di acido folinico. Tipicamente, i pazienti sviluppano alterazioni del comportamento dopo la seconda o la terza settimana di trattamento [38]. Questi segni si associano a disturbi della coscienza che possono arrivare fino al coma. Sono descritte anomalie motorie a tipo mono o emiparesi e in alcuni casi crisi convulsive. L'EEG mostra costantemente anomalie a tipo onde lente diffuse o focali. A volte si ritrovano complessi punta-onda bilaterali. La prognosi è eccellente dal momento che i sintomi scompaiono entro 15 minuti -72 ore, senza trattamento specifico. In alcuni pazienti (<5%) persistono anomalie all'esame clinico per qualche mese (emiparesi), ma nessuno ha sequele a distanza. Questa complicanza non sembra controindicare la ripresa del MTX. L'esatta eziologia non è conosciuta [39].Infine, è stato descritto un quadro di leucoencefalopatia progressiva nei pazienti pediatrici che ricevono MTX per via endovenosa e intratecale, soprattutto se effettuano anche radioterapia del distretto encefalico [40]. La clinica si caratterizza per un insieme di segni neurologici a comparsa progressiva da qualche mese a diversi anni dopo il trattamento. Nel bambino, si può manifestare come sonnolenza con disturbi del comportamento, cefalea, o disturbi dell'apprendimento scolastico. In alcuni casi l'esordio può essere improvviso con crisi comiziali, emiplegia e alterazioni dello stato di coscienza. La prognosi è altamente variabile. Le manifestazioni possono essere di entità estremamente modesta, ma si arriva fino a quadri molto severi e al decesso in alcuni pazienti. Nessun trattamento curativo ha dato prova della sua efficacia. Una terapia con corticosteroidi può migliorare i sintomi. La gravità di questa complicanza controindica la prescrizione del MTX nei pazienti pediatrici che abbiano precedentemente ricevuto radioterapia a livello encefalico. Alcuni autori raccomandano di eseguire ogni 2-3 anni fino all'età adulta un follow up con valutazioni neuropsicologiche sui bambini sottoposti ad un trattamento con MTX [41].