La proteina S (PS), anch'essa parte del sistema anticoagulante naturale, è stata descritta per la prima volta nel 1977 da Di Scipio 214,215 . Essa è una glicoproteina da 69 KDa prodotta a livello epatico, la cui sintesi dipende da enzimi vitamina K-dipendenti. Tale proteina è composta da un dominio G1a vit.Kdipendente che comprende una regione con gruppi aromatici (residui 1-46), una regione sensibile al clivaggio da parte della trombina (residui 47-75), 4 domini omologhi dell'Epidermal Growth Factor-EGF (residui 76-242) ed infine una regione omologa alla Sexual Hormone Binding Protein-SHBG (residui 243-635).La PS, sebbene venga sintetizzata prevalentemente nel fegato, viene anche prodotta dalle cellule endoteliali, dalle cellule di Leydig del testicolo, dai megacariociti e dalle cellule del sistema nervoso centrale. Il DNA umano presenta due geni che codificano per la PS: il gene attivo PROS 1 ed uno pseudo-gene strettamente correlato (PROS 2), il quale ha il 96.5% di omologia con gli esoni 2-15 del gene PROS 1 214 . La PS ha un'emivita plasmatica di 42 ore.La PS circolante è presente sia in forma libera (40%) sia in forma legata.La frazione del complemento C4bBP funge da carrier per la PS: ogni condizione che determini un aumento della C4b, quali ad esempio la gravidanza, uno stato infiammatorio o uno stress chirurgico, comporta una riduzione dell'attività della proteina S, dal momento che solo la forma libera si lega all'APC 156 . La PC è infatti attivata proteoliticamente sulla superficie delle cellule endoteliali ad opera del complesso trombina-trombomodulina. La PS aumenta il legame dell'APC con i fosfolipidi, facilitando, così, il clivaggio dei FVa ed VIIIa a livello dei residui di arginina 306 e 336 rispettivamente. Solo la forma libera, però, è in grado di agire da cofattore per l'APC. E' stato inoltre osservato che la PS inibisce direttamente i FVa e Xa indipendentemente dalla PC e che l'interazione della PS con la superficie fosfolipidica è essenziale per l'attività dell'APC 214 .Il deficit di PS è stato identificato per la prima volta in individui con tromboembolismo venoso ricorrente 216,217 . Tale deficit è caratterizzato da una modalità trasmissiva di tipo autosomico dominante. Questo stato trombofilico è caratterizzato dall'aumento del rischio di sviluppo precoce di trombosi venosa e talora si associa anche a trombosi arteriosa 218 .Ad oggi per il gene della PS sono stati identificati 3 tipi di deficit: il tipo I è caratterizzato da bassi livelli antigenici sia totali sia liberi; il tipo II presenta normali livelli di PS libera, ma ridotti livelli della proteina come cofattore dell'APC; infine nel tipo III vi è una riduzione selettiva dei livelli di PS libera.La diagnosi di deficit della PS si pone quando si riscontrano valori di PS totale < 0.65 U/ml e di PS libera < 0.55 U/ml 141 .Sono state scoperte più di 140 mutazioni e polimorfismi nel gene codificante per la PS, le quali determinano una riduzione dell'attività della proteina. La maggior parte delle mutazioni è stata evidenziata in pazienti con deficit di tipo I, mentre alcune mutazioni missense sono state associate al deficit di tipo III. Alcuni Autori sostengono che i tipi I e III possano essere considerate delle varianti fenotipiche della stessa patologia 219 .Il rischio di tromboembolismo nell'arco della vita nei portatori di tale stato trombofilico si aggira intorno al 50% circa 156 .Il rischio tromboembolico in presenza di deficit è dello 0-6% durante la gravidanza e del 7-22% durante il puerperio 156 .La frequenza del deficit congenito di PS risulta più elevata nella popolazione giapponese rispetto a quella caucasica, sia per quanto riguarda la popolazione generale, sia per i pazienti con tromboembolismo venoso pregresso. E' stato riportato che la prevalenza nella popolazione generale è dello 0.48-0.63% (Tabella 1), mentre nei pazienti colpiti da tromboembolismo venoso è del 12.7% 214 .Un deficit acquisito di PS si può verificare in alcune situazioni o patologie.Vi può essere una ridotta produzione di PS da parte del fegato a causa di malattie epatiche o in caso di trattamento con warfarin; l'attività della PS si riduce anche in seguito ad un'aumentata produzione di C4bBP, che avviene fisiologicamente in gravidanza, come spiegato nel capitolo 1, ma anche con l'uso di contraccettivi orali, negli stati infiammatori o in seguito ad interventi chirurgici. Si può, infine, avere un deficit di PS qualora venga soppressa l'escrezione di C4bBP, come nei casi di insufficienza renale.La diagnosi di deficit congenito di PS deve essere posta soltanto dopo attente indagini, prestando particolare attenzione ai pazienti in cura con warfarin: in tale situazione, infatti, i livelli di PS totale o l'attività della PS libera dovranno essere valutati contemporaneamente con quelli degli altri fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, quali i FII, VII, IX e X 214 .Alcuni studi hanno messo in evidenza un'associazione statisticamente significativa tra abortività ricorrente, soprattutto quella tardiva del 2° e 3° trimestre, e deficit di PS 13, 76, 81, 130, 131, 165, 166, 220 , 221 , 222 . Robertson 81 ha infatti osservato che l'abortività tardiva pare essere strettamante in relazione con il deficit di PS (OR=20.09). Alfirevic 78 , in accordo con quanto affermato da Robertson 81 , ha notato che le donne con storia di morti endouterine inspiegate hanno una maggiore prevalenza di deficit di PS (OR=16.2, I.C.95% 5.0-52.3) rispetto ai controlli. Tuttavia, due studi molto recenti di Vora et al. 223,224 hanno evidenziato che, all'interno del gruppo delle trombofilie congenite, l'associazione più forte è quella esistente tra l'ASR ed il deficit di PS (OR=17.8, I.C.95% 3.1-102.9, p < 0.001).Da altri studi, invece, non è emersa una chiara relazione tra il disordine coagulativo in questione e l'ASR 13,76,165,225 . Preston 165 ha evidenziato che il rischio di aborto spontaneo risulta basso in presenza di deficit di PS (OR=1.2, I.C. 95% 0.7-1.9). McColl 225 , nell'ambito della valutazione dei fattori di rischio per tromboembolismo venoso correlato alla gravidanza, non ha rilevato alcun caso di deficit di PS. Tale disomogeneità di risultati può riflettere la rarità di questi disordini trombofilici, o il piccolo numero di casi considerati 17 .Per quanto riguarda l'eventuale esistenza di un'associazione tra deficit della PS e pre-eclampsia, Sayin 152 ha osservato che in un gruppo di donne preeclamptiche l'attività della PS e la conta piastrinica risultano notevolmente ridotte rispetto ad un gruppo di donne sane di controllo; inoltre nel gruppo delle donne pre-eclamptiche l'Autore ha notato anche un aumento significativo dei livelli sierici di acido urico rispetto ai controlli. Sayin conclude, quindi, che gli inibitori delle ser-proteasi ed i livelli sierici di acido urico forniscono una stima della severità delle complicanze ostetriche instauratesi.Robertson 81 , nella sua metanalisi, include 3 studi che hanno indagato l'esistenza di una correlazione tra il deficit di PS e l'insorgenza di PE; di questi uno è a favore di tale associazione, mentre gli altri 2 non la confermano assolutamente. Lo studio i cui risultati confermerebbero l'esistenza di associazione è quello di Kupferminc 87 78 , riportato nella metanalisi di Robertson 81 , non emerge, inoltre, alcuna correlazione tra deficit di PS e distacco intempestivo di placenta. Sono stati, infatti, osservati 4 casi di 'abruptio placentae' in un gruppo di 8 donne con deficit di PS vs 19 casi di distacco placentare nel gruppo di controllo costituito da 59 donne sane con un OR=2.11, ma con un I.C.95% compreso tre 0.47-9.34 (Tabella 6).Per quanto riguarda, invece, l'esistenza di una eventuale associazione tra il deficit della PS ed il rischio di IUGR, essa è stata evidenziata in particolare da due studi. Kupferminc et al. 19 hanno condotto uno studio caso-controllo per stabilire l'esistenza o meno di associazione tra gli stati trombofilici congeniti ed il rischio di IUGR e da tale studio è emerso che nel 70% delle pazienti andate incontro a IUGR è presente almeno un difetto trombofilico congenito e che l'associazione più forte è risultata essere quella tra IUGR e deficit di PS, FVL e FII G20210A.De Vries et al. 226 hanno osservato una maggiore incidenza di complicanze ostetriche tra le pazienti portatrici del deficit congenito della PS rispetto ad un gruppo di controlli sani, ed in particolare hanno evidenziato la presenza di un'associazione statisticamente significativa con il rischio di IUGR.