Modello di regressione lineare multivariata risposta OO recuperati e le variabili esplicative sono età, FSH, AFC e gruppo di trattamento  -------------+----------------------------- -------------+--------------------------------------------------------------- ---------------------------------------------------------------------------- -------------+----------------------------- -------------+---------------------------------------------------------------  In questo lavoro non sono state osservate differenze significative tra i due protocolli in termini di pregnancy rate. Tuttavia, se rapportato ai cicli iniziati, il tasso di gravidanza è risultato maggiore con il protocollo LONG, seppur in maniera non significativa, mentre se valutato sui cicli con prelievo ovocitario e con embrioni trasferiti è risultato maggiore con il tratta- Chiaramente con il protocollo MILD la durata della stimolazione è risultata più breve, la dose totale di gonadotropine somministrata inferiore come anche estradiolo e spessore endometriale preovulatori (p < 0,01 in tutti i casi). Questi risultati sono in accordo con i numerosi studi che hanno confrontato le stimolazioni con l'analogo e con l'antagonista del GnRH 128 . Il minor livello di estradiolo preovulatorio e quindi il minor spessore endometriale nelle pazienti che hanno eseguito il ciclo MILD sarebbero imputabili in parte all'effetto del clomifene e in parte all'antagonista che impedisce l'azione anti-apoptotica dell'IGF sulle cellule della granulosa con conseguente aumento dell'apoptosi e riduzione dell'estradiolo plasmatico 129 .Source | SS df MS Number of obs = 256 -------------+------------------------------ F( 4-------------+------------------------------ F( 4I parametri utilizzati per valutare la risposta ovarica alla stimolazione sono stati il numero di ovociti recuperati e la dose di gonadotropine necessaria al recupero di un ovocita. Quest'ultimo parametro, seppur scarsamente utilizzato in letteratura, può essere considerato un valido strumento per esprimere le potenzialità di risposta ovarica allo stimolo con gonadotropine esogene.Tale risposta è stata maggiore con il protocollo lungo "stop at start" quando valutata in termini di ovociti recuperati (p < 0,01), ma le unità di gona-dotropine necessarie al recupero di un ovocita (Gn/OO) sono risultate significativamente minori nel protocollo MILD (p < 0,01). Questi risultati confermano quanto emerso da numerosi studi; è noto e implicito nella definizione stessa di trattamento MILD che la dose di gonadotropine somministrata e il numero medio degli ovociti recuperati è in genere inferiore rispetto agli altri protocolli di stimolazione ovarica 130 .E' necessario sottolineare che il campione di pazienti arruolate nello studio non è omogeneo, infatti le donne trattate con il protocollo MILD sono risultate mediamente meno giovani (p = 0,03), con un FSH basale più alto (p < 0,01) e una conta follicolare antrale (AFC) inferiore (p < 0,01). Quindi le differenze osservate tra le due stimolazioni potevano essere in parte legate alle differenze iniziali tra la pazienti, tuttavia, le differenze osservate in termini di risposta ovarica sono state confermate a parità di età, FSH, AFC.In particolare, è stata dimostrata una correlazione positiva significativa tra ovociti recuperati e trattamento LONG dopo correzione per età, AFC e FSH e tra dose di gonadotropine necessaria a recuperare un ovocita e protocollo LONG, dopo correzione per gli stessi parametri. Di conseguenza si può affermare che le iniziali differenze riscontrate tra i due gruppi non sono sufficienti a spiegare le differenze in termini di ovociti recuperati e rapporto gonadotropine/ovociti osservate tra i due protocolli.Il parametro della qualità ovocitaria, definito in questo studio secondo il rapporto tra gli ovociti maturi e quelli recuperati, risulta differente tra i due gruppi analizzati, a favore del trattamento MILD (p = 0,01). Pochi studi hanno valutato la percentuale di ovociti maturi rispetto al tipo di stimolazione e nella maggior parte dei casi non sono state osservate differene significative 131 132 , tuttavia sembra che con le stimolazioni MILD la qualità di ovociti ed embrioni sia superiore 133 .La qualità embrionaria può essere espressa con il numero di embrioni di ottima o buona qualità ottenuti con le tecniche in vitro in un ciclo di trattamento.Dal nostro studio emerge che la percentuale di embrioni di ottima e buona qualità è maggiore, in maniera non significativa, con il protocollo MILD e anche il tasso di impianto (IR) è risultato superiore in questo gruppo di trattamento, ma le differenze non sono rilevanti. Questi risultati, seppur non significativi, potrebbero riflettere quanto affermato da vari studi eseguiti sugli animali e sull'uomo, nei quali è stato osservato che la stimolazione ovarica con alte dosi di gonadotropine ed elevati livelli plasmatici di estradiolo agisce in modo negativo sullo sviluppo e l'impianto degli embrioni 134 .Le gravidanze gemellari sono più frequenti nei cicli di stimolazione in cui il numero di ovociti e di conseguenza di embrioni ottenuti è maggiore, quindi con i protocolli non-MILD. Per quanto riguarda i risultati relativi alle gravidanze gemellari osservate in questo studio bisogna tenere conto del fatto che è stato condotto sulle pazienti iporesponsive e quindi il numero di ovociti e di embrioni ottenuti sono ridotti in entrambi i gruppi in analisi e il numero di gravidanze evolutive osservate è estremamente limitato, quindi i dati relativi alla gemellarità hanno scarso valore. Ad ogni modo, non sono state osservate gravidanze gemellari nel gruppo MILD, mentre nel LONG ne sono state riportate una bigemina e una trigemina (p = 0,22).Il tasso di aborto è risultato maggiore nel gruppo trattato con il CC e antagonista (31,3%) rispetto al LONG (20%), con differenza non significativa, anche in questo caso la ridotta numerosità campionaria inficia il risultato.Scopo del lavoro è stato anche valutare separatamente il sottogruppo di pazienti sottoposte ad entrambe le stimolazioni in analisi. I risultati, per quanto riguarda ovociti recuperati, rapporto gonadotropine/ovociti, spessore endometriale ed estradiolo preovulatori, hanno confermato quanto emerso dallo studio del campione in toto. Si segnala tuttavia, che la differenza di durata tra i due trattamenti, emersa sul totale delle pazienti, in questo caso non è risultata significativa, anche se sempre mediamente maggiore con il protocollo LONG. Per quanto riguarda i tassi di gravidanza e di aborto anche in questo caso risultano sovrapponibili (due gravidanze osservate ecograficamente sia con il trattamento MILD, sia con il LONG), anche se il campione esaminato è risultato troppo esiguo per poter individuare differenze.In conclusione dal presente studio risulta che effettuando una stimolazione ovarica con agonista e dosi maggiori di gonadotropine anche nelle pazienti iporesponsive si possono ottenere più ovociti rispetto alle stimolazioni MILD, senza che questo si traduca in un aumento della pregnancy rate. Un altro dato interessante emerso è la maggior percentuale di ovociti maturi ottenuti con la stimolazione MILD.Da questa analisi, in virtù dei successi sovrapponibili, della minore dose di farmaco necessaria al recupero di un ovocita e della più breve durata della simolazione ormonale, con conseguente riduzione dei costi del trattamento, si può affermare che nelle pazienti iporesponsive il protocollo MILD rappresenta una valida alternativa alla stimolazione ovarica con alte dosi di gonadotropine e GnRH agonista ridotto o sospeso "at start".