La O6-alchilguanina-alchiltransferasi (MGMT) fu isolata per la prima volta in E. Coli alla fine del 1970 come proteina Ada, che ha la funzione di attivare le proteine riparatrici del DNA, le quali regolano la risposta adattativa a bassi livelli di agenti alchilanti. Il cDNA di MGMT umano è stato isolato da una libreria di cDNA dal fenotipo normale (WT) della proteina Ada in E. Coli (Dehner, 1993;Simpson et al., 1987). L'espressione della proteina MGMT è propria sia degli eucarioti che dei procarioti, con elevata conservazione evolutiva, suggerendone un ruolo biologico importante nel mantenimento dell'integrità del genoma. Infatti è stata dimostrata una correlazione inversa tra l'azione degli agenti alchilanti e l'attività di MGMT, dove le cellule prive di MGMT sono più sensibili alle mutazioni e alla citotossicità indotte da tali molecole. Inoltre topi knockout di MGMT sono più sensibili alla tossicità e all'induzione del tumore da parte di agenti alchilanti mentre topi con MGMT iperespresso sono più resistenti. Questi dati sottolineano il ruolo protettivo che MGMT esercita in cellule normali e neoplastiche da sostanze tossiche e/o cancerogene e dagli effetti degli agenti O 6 -alchilanti. Ad oggi risulta quindi un fattore cruciale per mediare la resistenza di questa classe di agenti chemioterapici (Verbeek et al., 2008).