L'esatto meccanismo d'azione non è stato completamente chiarito ma recenti studi sembrano poter affermare che l'amantadina possa legarsi ad una specifica proteina della membrana virale che media la fusione della membrana virale con la membrana citoplasmatica. Il virus dell'influenza A normalmente penetra nella cellula legandosi alle molecole di acido sialico, per poi essere endocitato. Nella vescicola endocitica, grazie alla presenza della proteina canale M2 che pompa H+ al suo interno, si crea un ambiente acido che modifica la struttura dell'emoagglutinina. Questa è infatti composta da due subunità, H1 e H2, collegate tra loro da un ponte disolfuro. H1 è l'antirecettore virale, mentre H2 (che è nascosta da H1) è la proteina fusogena. Il pH acido serve a rompere il ponte disolfuro e quindi a liberare la proteina fusogena che permette appunto la fusione. Bloccando M2 non può avvenire la liberazione dell'RNA virale e il processo infettivo è interrotto.