L'HPP è causata da mutazioni del gene che codifica per l'isoenzima TNAP; questo gene è soggetto ad un'elevata eterogeneità allelica, e ad oggi sono state individuate oltre 260 mutazioni, 3/4 delle quali di tipo missenso (tipo di mutazione nella quale la modifica di una singola base del DNA provoca la sostituzione di un diverso amminoacido nella proteina). Questa varietà di mutazioni provoca un'ampia espressione di sintomi clinici. Le forme più gravi della malattia sono causate da un'ereditarietà autosomica recessiva mentre quelle meno gravi si possono associare a ereditarietà dominante o recessiva.