La causa scatenante rimane sconosciuta, anche se mutazioni derivanti da lesioni al DNA sono sicuramente coinvolte. Rimangono invece conosciuti i fattori di rischio che ne aumentano la possibilità di comparsa, come la sindrome di Bloom, e l'esposizione a sostanze chimiche tossiche come il benzene. Questo semplice solvente non agisce come tale, ma necessita della sua conversione metabolica da parte di enzimi del catabolismo ossidativo. Derivati ossigenati e poli-idrossilati (1-4-idrochinolo, 1-2-4-triidrossibenzene, para-benzochinone) sono le specie responsabili poiché in grado di formare legami covalenti col DNA. La modificazione apportate sono irreversibili e possono diventare mutagene e/o cancerogene se condizionano porzioni di DNA che, per esempio, codificano per oncogeni. La contaminazione organica con isotopi radioattivi, (specie del fosforo, P32, o dello zolfo, S35) che hanno predilezione per i tessuti a rapido ricambio (come il midollo emopoietico) è stata spesso associata alla comparsa di questo tipo di leucemia.