TDP-43 è una proteina altamente conservata, prevalentemente nucleare, in grado di traslocare tra nucleo e citoplasma. Ha numerose funzioni inerenti alla regolazione dell'RNA, quali il controllo degli splicing, stabilità e trasporto dell'mRNA ed altre ancora da indagare [166][167][168] . Il suo anomalo accumulo nelle inclusioni neuronali e gliali è una caratteristica neuropatologica tipica, presente in circa il 50% dei pazienti FTD (FTD-TDP) e nella maggioranza dei casi di SLA 46,169 . In corso di malattia, TDP-43 va incontro a fenomeni di ridistribuzione dal nucleo verso il citoplasma, iperfosforilazione, ubiquitinazione e troncamento N-terminale 46 . Tra i casi FLTD-TDP troviamo forme sporadiche e forme genetiche con mutazioni di GRN, VCP, TARDBP (TAR DNA-Binding Protein, il gene che codifica per TDP-43) ed espansioni di C9ORF72 74,75,[170][171][172][173] .Sulla base della morfologia e della distribuzione anatomica dei reperti patologici, si riconoscono 4 sottotipi diversi di FLTD-TDP 47,174,175 . Un ruolo in questa eterogeneità sembrerebbe averlo le diverse proprietà biochimiche dei vari sottotipi di TDP-43 175,176 . Il quadro neuropatologico induce a pensare che sia la perdita sia il guadagno di funzione potrebbero essere coinvolti come meccanismi di morte cellulare associata a TDP-43 mutato.Gli attuali modelli in vivo supportano entrambe le ipotesi, dimostrando che sia una riduzione sia un eccesso di espressione della proteina (strettamente regolata in condizioni fisiologiche) non è ben tollerato dalle cellule 138,177 , tuttavia nessun modello ha pienamente rispecchiato le caratteristiche neuropatologiche e biochimiche che ritroviamo nell'uomo. L'identificazione di mutazioni di TARDBP ha chiaramente dimostrato che la disfunzione di TDP-43 è direttamente collegata ai fenomeni di neurodegenerazione, ma le conseguenze funzionali della stessa sono ancora ignote. Non vi è, infatti, alcuna prova concreta che le mutazioni TARDBP agiscano attraverso un meccanismo tossico di gain of function e, ad oggi, non ne sono osservate conseguenze funzionali sugli RNA analizzati. È tuttavia noto che gli RNA bersaglio di TDP-43 sono più di 6000 e solo una piccola parte sono stati presi in considerazione dagli studi 167,168 .Un'altra questione non risolta è il ruolo di TDP-43 nelle altre forme genetiche di FTLD-TDP.Il fatto che mutazioni di GRN, VCP e C9ORF72 presentino tutte un quadro patologico con inclusioni di TDP-43, suggerisce la disregolazione della proteina potrebbe essere un meccanismo a valle comune d'importanza cruciale nella morte cellulare. Tuttavia, l'importanza degli accumuli di TDP-43 nei portatori di C9ORF72 mutato è stata recentemente messa in discussione dall'individuazione di quadri patologici TDP-43 negativi ubiquitina positivi addirittura più rappresentati di quelli TDP-43 positivi in particolari zone del cervello (Figura IV.5.), alimentando il sospetto che un'altra proteina non identificata potrebbe avere un ruolo ancora più rilevante nella patogenesi di questi casi specifici. 74,113,114,116,[119][120][121]123,125,156,178,179 .Figura IV.5. Inclusioni neuronali ubiquitina-positive (marroni), TDP-43-negative nello strato granulare del cervelletto. Ciò ha indotto a sospettare la presenza di una proteina ancora sconosciuta, o più di una, il cui dismetabolismo sarebbe causa di questi accumuli 59 .