L'ipotesi che la tau sia il fattore causale primario è stata a lungo fondata sull'osservazione che la deposizione di placche amiloidi non si correla bene con la perdita di neuroni. È stato proposto un meccanismo per la neurotossicità basato sulla perdita della proteina tau stabilizzatrice dei microtubuli che porta alla degradazione del citoscheletro. Tuttavia, non è stato raggiunto un consenso sul fatto che l'iperfosforilazione tau preceda o sia causata dalla formazione degli aggregati di filamenti elicoidali anormali. Il supporto per l'ipotesi tau deriva anche dall'esistenza di altre malattie note come tauopatie in cui la stessa proteina è chiaramente ripiegata in modo errato. Tuttavia, la maggior parte dei ricercatori sostiene l'ipotesi alternativa che l'amiloide sia l'agente eziologico principale.