Il danno ed il rimodellamento tissutale generati dalla crescita neoplastica possono innescare per via indiretta una risposta immunitaria mediante il rilascio di segnali di pericolo. Questi ultimi, diretti primi fra tutti agli elementi dell'immunità innata, sono comunemente costituiti da "heat-shock-proteins", acido urico, proteasi, citochine e chemochine. I cristalli di acido urico, catabolizzati a partire dagli acidi nucleici liberati nella lisi cellulare, comportandosi come mediatori dell'infiammazione confluiscono nella generazione di IL-18 ed IL-1 22 . Le "heat-shock-proteins" promuovono il rilascio di IL-12 e TNF da parte dei macrofagi, attivano inoltre le cellule dendritiche e ne "up-regolano" le molecole co-stimolatorie. Specifiche proteine di membrana con caratteristiche immunostimolatorie, conosciute come NKG2D-Ligandi, vengono espresse in seguito ad un danno a carico del DNA e, legando i corrispettivi recettori su cellule NK, T CD8+, CD4+ e : , costituiscono un segnale di allarme di recente scoperta. Ancora una volta, durante la progressione tumorale, la "down-regolazione" di tali molecole spegne la risposta effettrice NKG2D-mediata. La comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti l'espressione dei NKG2D-Ligandi, così come l'identificazione di quante più molecole coinvolte in questa segnalazione del pericolo permetterebbero senz'altro di aprire la strada all'impiego di nuove molecole adiuvanti in immunoterapia. Molti tipi di tumori, infatti, sviluppano strategie di silenziamento dei suddetti segnali di allarme, comportandosi come tessuti immunologicamente normali.Come può tuttavia il sistema immunitario discriminare se tali segnali di stress siano riconducibili ad un processo fisiologico oppure patologico di morte cellulare? Occorre in questo contesto dare rilievo al ruolo critico della costimolazione nell'induzione della risposta Ag-specifica.Le cellule presentanti l'antigene allertate, maturate e caricate degli antigeni procedono dalla periferia al linfonodo, dove "avvertono" i linfociti T del pericolo imminente secondo un modello di doppia stimolazione (Fig. 1.3).