Nei soggetti anziani è comune rinvenire un certo grado di calcificazione a livello del sistema cardiocircolatorio, soprattutto in presenza di alcune già citate malattie. Tali calcificazioni sono depositi di cristalli di idrossiapatite formatisi a causa di anomalie della regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo. L'idrossiapatite viene secreta in vescicole che fuoriescono da cellule muscolari lisce della tonaca media delle arterie e da periciti periendoteliali. Il meccanismo con cui avviene la calcificazione vascolare non è stato compreso del tutto, ma probabilmente è dovuta ad alterazioni del fenotipo delle fibrocellule vascolari caratterizzate dalla formazione di nuclei di ossificazione. Tra le varie proteine implicate in questo processo sono state identificate l'osteopontina, l'osteoprotegerina, la fetuina-A, le proteine MGP ("matrix gla protein") e TRAIL ("TNF-related apoptosis-inducing ligand"), il recettore dell'attivatore del NF-κB e il rispettivo ligando. Non è ancora stato chiarito se la sclerosi calcifica mediale di Mönckeberg sia un'entità nosologica distinta o se faccia parte di un ampio spettro di calcificazioni vascolari, tra le quali si ricordano l'aterosclerosi e le calcificazioni della tonaca intima, della lamina elastica interna, delle valvole cardiache e dei tessuti molli. La sua stessa esistenza è stata contestata e alcuni ritengono che possa essere una parte integrante della malattia aterosclerotica: la maggior parte delle placche aterosclerotiche contiene depositi di calcio e la calcificazione della lamina elastica interna è un reperto comune nei campioni bioptici e autoptici classificati come calcificazione di Mönckeberg. Tuttavia studi condotti su animali suggeriscono che la calcificazione prevalentemente localizzata alla tonaca media rifletta un meccanismo patogenetico proprio e che, nonostante il coinvolgimento della lamina elastica interna, la sclerosi calcifica mediale di Mönckeberg sia raramente caratterizzata da una patogenesi infiammatoria.