La prostata è un organo androgeno-dipendente e l'adenocarcinoma prostatico è una malattia dipendente dagli androgeni. Per questa ragione, la terapia ormonale è il trattamento di prima linea in caso di tumore prostatico in fase avanzata con diffusione in organi a distanza (stadio IV) o malattia localmente avanzata in previsione di intervento chirurgico.La terapia androgeno-deprivativa (Androgen Deprivation Therapy, ADT) aumenta la sopravvivenza e produce una risposta positiva sulle metastasi ossee e a livello dei tessuti molli con riduzione del dolore osseo e riduzione dei livelli di PSA dell'80-90%.Tuttavia, dopo un'iniziale risposta positiva che dura 2-3 anni, si assiste, in una percentuale rilevante di casi, ad una ripresa dello sviluppo della malattia tumorale e un peggioramento della prognosi, con una sopravvivenza media di 14-18 mesi [5,135],nonostante i livelli di testosterone rimangano a valori di castrazione. Solo il 5-10% dei pazienti ha un'aspettativa di vita di 10 anni dall'inizio della terapia di deprivazione androgenica [136].La definizione di carcinoma prostatico ormono-refrattario rimane oggetto di dibattito. I parametri che devono essere presi in considerazione sono i livelli di testosterone circolanti, il PSA e l'eventuale comparsa di metastasi in corso di terapia. Si può parlare di tumore resistente alla castrazione in caso di livelli di testosterone <50 ng/dl o <1.7 mmol/l, tre aumenti consecutivi dei valori di PSA misurati a distanza di una settimana, con due incrementi del 50% rispetto ai valori di PSA raggiunti durante terapia ormonale e, infine, progressione o comparsa di due o più lesioni ossee od organiche [10].I meccanismi alla base dello sviluppo della resistenza alla castrazione sono attualmente oggetto di studio. Alcuni dei principali pathway sono riassunti in Tabella 5, tra i quali possono essere distinti quelli presenti in tumori che mantengono una dipendenza dal recettore androgenico e tumori che, come nel caso della differenziazione neuroendocrina, perdono la risposta agli androgeni.Tabella 5 -Possibili meccanismi di resistenza alla castrazione legati al recettore degli androgeni.