Negli ultimi anni, l'accuratezza della diagnosi clinica di FTLD è stata progressivamente migliorata dall'introduzione di descrizioni cliniche dettagliate, test neuropsicologici più approfonditi, nuove tecniche d'indagine strumentale e di imaging nonché dai nuovi criteri diagnostici. Tuttavia, in assenza di marcatori specifici e accurati, questa resta ancora un processo difficile e complesso. Vi è la necessità di sviluppare dei modelli di valutazione affidabili nell'identificazione dei disturbi comportamentali e dei cambiamenti di personalità.Attualmente sono in fase di sviluppo test di cognizione sociale e teoria della mente. Le prime fasi cliniche di bvFTD, SD e NFPA, che corrispondono a "mild cognitive impairment" nell'AD, devono essere inquadrati in una strategia che mira a una diagnosi e un trattamento tempestivi.Negli ultimi tempi sono stati compiuti notevoli progressi nel campo della genetica, delle basi molecolari e delle caratteristiche neuropatologiche della FTLD: le alterazioni genetiche più comuni sono ormai state scoperte e le principali proteine coinvolte individuate. Tuttavia, restano molte sfide e alcune mutazioni attendono ancora di essere scoperte. Comprendere i fattori che influenzano l'espressione clinica delle mutazioni porterà nuovi spunti per lo sviluppo di un trattamento farmacologico specifico.Un obiettivo prioritario della ricerca è l'individuazione biomarcatori di laboratorio o di imaging che identifichino in modo affidabile i diversi sottotipi patologici di FTLD: i casi associati a patologia tau e TDP-43 rappresentano potenziali bersagli per terapie future che mirino a rallentare o arrestare la progressione della malattia. Recentemente è stato avviato uno studio internazionale multicentrico di fase tre che esamina gli effetti di un trattamento di cinquantadue settimane con blu di metilene nei pazienti bvFTD (NCT01626378). Il blu di metilene è un inibitore dell'aggregazione tau che, nei modelli animali, sembra essere in grado di proteggere dalla tossicità TDP-43 mediata 260 . Un certo numero di terapie che fanno perno sui meccanismi di malattia connessi alla proteina tau sono già state testate in studi clinici: litio e tideglusib 261 (inibitori della glicogeno sintasi chinasi), riluzolo (un bloccante dei canali del sodio) 262 , coenzima Q10 (che migliora la funzione mitocondriale) 263 , rasagilina (inibitore della monoamino ossidasi), e davunetide (stabilizzatore microtubuli).Sono attualmente in corso studi preclinici che mirano all'individuazione di agenti in grado di normalizzare i livelli GRN attraverso un aumento della produzione o una diminuzione della clearance per i casi FTLD-TDP causati da mutazioni loss of function nel gene GRN 261 . Dati tutti questi sforzi, si spera che, prima o poi, si giunga a una terapia efficace per le FTLD. Figura VII.1. Struttura del gene C9ORF72 e dei suoi trascritti principali derivati da splicing alternativi. I segmenti blu rappresentano gli esoni non tradotti, i segmenti bianchi gli esoni tradotti. La stella rossa indica la posizione della sequenza ripetuta GGGGCC nella regione intronica tra 1a e 1b. n è il numero di ripetizioni (solitamente inferiore a 30 nei controlli sani).