Negli anni cinquanta le epidemie di vaiolo erano ormai scomparse dalla maggior parte dei paesi e nel 1958 l'Assemblea Mondiale della Sanità avviò un programma per l'eradicazione globale da attuarsi nei successivi 10 anni mediante una copertura vaccinale dell'80% in tutti i paesi. L'obiettivo veniva ritenuto possibile per diversi fattori peculiari del vaiolo: la facilità della diagnosi della patologia clinica, la mancanza di infezioni subcliniche, l'assenza di trasmissione durante i prodromi e la mancanza di un serbatoio animale. La tecnica della vaccinazione era inoltre migliorata anche per l'ideazione dell'ago biforcato, che semplificava l'iniezione e permetteva la riduzione del volume di vaccino necessario. L'obiettivo si rivelò tuttavia difficile da raggiungere in molti paesi sottosviluppati per cui ancora nel 1966 il vaiolo era endemico in 33 paesi in via di sviluppo. Si attuò pertanto, in questi paesi, la cosiddetta strategia "aggressive case-finding" consistente nell'intervenire solo in caso di vaiolo vaccinando tutti coloro che erano stati a contatto con l'ammalato. L'ultimo caso di vaiolo grave ("Variola maior") fu identificato nel Bangladesh alla fine del 1975; l'ultimo caso di alastrim si verificò in Somalia nel 1977. Infine, nel 1980 l'Assemblea Mondiale della Sanità dichiarò che il vaiolo era stato eradicato dalla Terra. L'OMS ha dichiarato che il costo dell'eradicazione è stato di soli 112 milioni di dollari.