Lo studio oggetto di questa tesi di laurea nasce all'interno del progetto nazionale LIPIGEN (LIPid transport disorders Italian GEnetic Network) promosso dalla Società Italiana di Studio dell'Aterosclerosi (SISA).Il progetto LIPIGEN è uno studio osservazionale multicentrico con carattere retrospettivo e prospettico nato dall'intenzione di creare un network italiano per la diagnosi clinica e molecolare delle dislipidemie genetiche volto all'individuazione ed alla registrazione di pazienti affetti da forme di ipercolesterolemia autosomica dominante (ADH) e di ipercolesterolemia autosomica recessiva (ARH).Il progetto si propone di essere un registro di popolazione in cui raccogliere dati per un periodo di tempo di almeno 15 anni con l'obbiettivo di coinvolgere circa 10.000 pazienti, di qualunque sesso ed età, affetti da una dislipidemia familiare. 125 Con il passare del tempo il progetto ha iniziato a valutare anche informazioni di rilievo nella gestione clinica delle dislipidemie familiari quali polimorfismi relativi alla sensibilità alla terapia con statine, polimorfismi relativi ai livelli plasmatici di Lp(a), nonché alla determinazione di mutazioni volte ad indagare la possibile origine poligenica dell'ipercolesterolemia del paziente.Inoltre, sono stati valutati elementi genetici associati con il rischio di malattia cardiovascolare indipendenti da altri fattori di rischio.L'insieme dei dati raccolti presso il Centro di Dislipidemie dell'Azienda Ospedaliera-Universitaria del San Luigi Gonzaga nel periodo compreso tra Gennaio 2016 e Dicembre 2017 è diventato oggetto di questo studio con l'intenzione di valutare quali fossero le basi genetiche delle dislipidemie trattate presso il centro e quali relazioni queste presentassero con l'attività clinica.Il progetto si prefigge di studiare un campione di pazienti selezionati in base alla probabilità di ipercolesterolemia familiare, determinata attraverso il DLCN Score, al fine di ricercare e analizzare le differenze tra coloro che presentano una ipercolesterolemia su base monogenica rispetto a coloro che presentano una ipercolesterolemia poligenica o di altra causa.Nei soggetti positivi per mutazione genetica nel seguito del lavoro vengono studiate le caratteristiche della mutazione, gli effetti che questa esercita a livello della struttura della proteina e della sua funzione e come questi si manifestano nell'outcome clinico della malattia, sia per quanto riguarda i livelli sierici di colesterolo sia per quanto riguarda le complicanze.Il lavoro si prefigge inoltre di valutare la risposta ottenuta ai farmaci antidislipidemici assunti dai pazienti mettendo a confronto i soggetti con ipercolesterolemia su base monogenica con quelli affetti da ipercolesterolemia di altra causa e nello specifico nei soggetti positivi all'analisi genetica valutando il risultato terapeutico ottenuto in relazione alla mutazione alla base della malattia.Viene inoltre perseguito come obbiettivo secondario la valutazione del DLCN Score come strumento clinico per la diagnosi dell'ipercolesterolemia familiare monogenica e l'analisi della sua accuratezza diagnostica in relazione ai risultati ottenuti attraverso l'analisi genetica.Viene infine valutata la correlazione tra i punteggi ottenuti attraverso il DLCN Score e il tipo di mutazione alla base della malattia al fine di verificare se è possibile attraverso il suo utilizzo prevedere oltre che la probabilità di eziologia monogenica dell'ipercolesterolemia anche il tipo di difetto genetico e le sue caratteristiche. Il Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score è uno score diagnostico volto a determinare la probabilità che una ipercolesterolemia sia a eziologia monogenica assegnando un punteggio ad elementi tratti dall'anamnesi famigliare e patologica del paziente, a reperti rilevati all'esame obbiettivo, a dati di laboratorio e ad analisi genetiche. La diagnosi di ipercolesterolemia genetica si definisce "certa" per un punteggio superiore a 8, "probabile" per un punteggio compreso tra 6 e 8, possibile per un punteggio tra 3 e 5, e "improbabile" per un punteggio inferiore a 3. 126 (Tabella 3)