Una diagnosi certa di epatite E può essere formulata solamente tramite un esame del sangue che confermi la presenza di RNA del virus o degli anticorpi IgM contro l'HEV. Negli Stati Uniti, al 2020, la "Food and Drug Administration" non ha autorizzato alcun test sierologico per la diagnosi di infezione da HEV. L'Organizzazione mondiale della sanità ha sviluppato uno standard internazionale per il rilevamento e la quantificazione dell'RNA di HEV. Nell'infezione acuta la finestra viremica per l'individuazione dell'RNA di HEV si chiude tre settimane dopo l'inizio dei sintomi.