La RLS secondaria è associata a diverse patologie tra cui alterazioni metaboliche ed ormonali, neuropatie periferiche e lesioni al sistema nervoso centrale. Non tutti gli studi presenti in letteratura hanno utilizzato tutti i criteri per fare diagnosi di RLS [170].L'esame obiettivo neurologico presenta delle anomalie, come anche le indagini neurofisiologiche e neuroradiologiche mostrano delle lesioni a carico del sistema nervoso centrale (SNC) o del sistema nervoso periferico (SNP).I sintomi della RLS secondaria tendono a risolversi con la risoluzione dell'evento patogeno che li ha scatenati.L'insufficienza renale, insieme all'iposideremia, sono i fattori di rischio più noti; la fase di dialisi sembra essere responsabile della comparsa della sindrome, i sintomi che ne derivano hanno un grande impatto negativo sulla qualità di vita e fanno si che il paziente non mantenga una buona compliance nei confronti della terapia dialitica.Non esistono evidenze significative che il diabete mellito di tipo II ed il morbo di Parkinson siano strettamente correlati alla sindrome. Da alcuni studi è emerso che la prevalenza di polineuropatie periferiche è simile in soggetti diabeti che manifestano o meno la RLS. Anche l'età, l'indice di massa corporea (BMI), i livelli di emoglobina, ferritina e creatinina non sono predittivi della presenza di RLS.Sebbene la RLS ed il morbo di Parkinson siano due patologie neurologiche che rispondono positivamente al trattamento con gli agonisti dopaminergici, non c'è evidenza che siano strettamente correlate; in alcuni studi effettuati post -mortem si è evidenziato che non c'è degenerazione neuronale nei soggetti affetti da RLS.Nonostante non siano stati condotti studi epidemiologici su grandi casistiche è emerso che la gravidanza, l'artrite reumatoide, l'utilizzo di neurolettici, malattie neurologiche del SNC e del SNP, i disturbi del sonno come la narcolessia e la sindrome delle apnee ostruttive del sonno sono fattori di rischio per la RLS.Nella maggioranza dei casi la RLS è associata ai PLM, tuttavia il riscontro di PLM associato ad eccessiva sonnolenza diurna o insonnia viene considerata sindrome dei movimenti periodici degli arti nel sonno (Periodic Legs Movements Disease, PLMD) per cui non può essere classificato come fattore di rischio per la Sindrome delle Gambe Senza Riposo [171].