I più recenti criteri diagnostici 93 sottolineano che nella SM la diagnosi è sostanzialmente di esclusione, ovvero dovrebbe essere posta, a seguito di specifiche indagini, in assenza di ipotesi migliori (there is no better explanation). Nei casi di malattia con segni/sintomi d'esordio tipici e reperti laboratoristici e neuroradiologici suggestivi, la diagnosi è relativamente semplice; molte patologie possono tuttavia mimarne la sintomatologia complicando la diagnostica differenziale, soprattutto in caso di presentazioni atipiche. Per il 5-10% dei pazienti inizialmente considerati per SM, viene successivamente diagnosticata un'altra patologia 98 .La Malattie demielinizzanti acute del SNC come l'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) sono in genere facilmente distinguibili dalla SM perché autolimitanti e monofasiche; l'esteso processo mieliniclastico tipico delle forme severe si accompagna spesso a febbre e, nei casi più gravi, può rapidamente condurre al coma, evento raro nella SM. Nell'ADEM è poi frequente il riscontro anamnestico di un'infezione o di una vaccinazione poco prima dell'esordio dei sintomi. Anche l'emicrania rientra nella diagnosi differenziale: può infatti provocare la comparsa di alterazioni a carico della SB periventricolare con iperintensità in T2, che possono sembrare riconducibili a lesioni da SM.