Le cause responsabili dell' insorgenza di osteosarcoma sono tuttora sconosciute. La correlazione con l' età adolescenziale e la comparsa del tumore in coincidenza con il periodo di massimo accrescimento osseo individuano nell' aumentata attività osteoblastica ed osteogenetica un fattore predisponente all' insorgenza della neoplasia 73,74,75,76 .Le anomalie genetiche specifiche a carico di geni oncosoppressori, in modo particolare di p53, rappresentano un fattore per il quale è stato accertato un sicuro coinvolgimento nell'insorgenza di OS 77,78 . In pazienti affetti da OS, mutazioni o delezioni del gene p53 sono state rilevate in circa il 30-50% dei casi. La Sindrome di Li-Fraumeni, malattia autosomica dominante legata ad una mutazione puntiforme di p53, si caratterizza per un elevato rischio, pari al 50% entro i primi 30 anni di vita e al 90% entro i 70 anni, di sviluppare una o più neoplasie (osteosarcoma, sarcomi delle parti molli, tumori cerebrali, retinoblastoma, leucemia, carcinoma della corticale del surrene).La Sindrome di Rothmund Thomson rappresenta una seconda patologia piuttosto rara che viene frequentemente riscontrata nei soggetti affetti da osteosarcoma. Si tratta di un disordine di tipo autosomico recessivo attribuito ad un difetto del DNA-repair, ed è associato a molte anomalie, soprattutto a livello cutaneo 79 .Altro fattore genetico predisponente all' insorgenza di OS è la delezione del gene oncosoppressore RB1, la cui perdita parziale o completa è responsabile dell' insorgenza di retinoblastoma, un raro tumore della retina che insorge in età infantile. E' stato ampiamente dimostrato che i pazienti affetti da retinoblastoma ereditario, in cui entrambi gli alleli del gene RB1 risultano alterati, presentano un rischio di sviluppare OS in età adolescenziale 500 volte maggiore di quello presente nella popolazione normale. Inoltre, delezione completa o parziale del gene RB1 è stata ritrovata in circa il 60% degli OS, confermando ulteriormente come questa anomalia genetica sia il fattore predisponente all' insorgenza non solo del retinoblastoma, ma anche di buona parte degli OS 80 .Tra le cause di osteosarcoma secondario, l' esposizione a radiazioni ionizzanti rappresenta l'unica certa relazione causa-effetto. Una precedente e prolungata esposizione a radiazioni in seguito a radioterapia per altre forme tumorali è responsabile dell' insorgenza di circa il 4% degli OS. La probabilità di comparsa di osteosarcoma è 2.000 volte più elevata per soggetti che abbiano ricevuto un'irradiazione rispetto alla popolazione normale 81,82,83 .Tra gli altri possibili fattori si colloca l'Osteogenesi Imperfetta, che può provocare la formazione di calli esuberanti durante la riparazione delle fratture.Preesistenti lesioni scheletriche, quali osteocondroma solitario o multiplo, encondroma solitario o encondromatosi, esostosi multipla ereditaria e displasia fibrosa possono raramente evolvere in forme maligne 74 .Nei pazienti di età superiore ai 40 anni, i casi di OS sono quasi esclusivamente legati al morbo di Paget osseo, nel quale la neoplasia può presentare localizzazioni multiple.I traumi sono spesso associati all'osteosarcoma, ma non esisterebbe una reale evidenza di relazione causale; generalmente gli incidenti portano il paziente all'attenzione del medico, favorendo l'identificazione della malattia.