a rigidità a rigidità a rigidità dell'albero arterioso dell'albero arterioso dell'albero arterioso dell'albero arterioso nella neuropatia autonomica nella neuropatia autonomica nella neuropatia autonomica nella neuropatia autonomica Allo stato attuale, un solo studio ha analizzato le relazioni tra la rigidità dell'albero arterioso valutata mediante la PWV e neuropatia autonomica.Quarantacinque pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 sono stati sottoposti a test autonomici e determinazione della PWV carotido-femorale e paragonati a 45 controlli sani, di età, sesso e BMI paragonabile. Il 73% dei pazienti diabetici era affetto da neuropatia autonomica ed essa era indipendentemente associata alla PWV. Il punteggio ottenuto nei test di funzionalità autonomica era un predittore dell'incremento della PWV carotido-femorale, indipendentemente dal compenso glicemico. Secondo gli Autori, tale dato potrebbe parzialmente spiegare l'aumentata mortalità per cause cardiovascolari nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 328 . Non sono presenti in letteratura studi volti ad indagare la correlazione tra disfunzione autonomica e rigidità dell'albero arterioso in altre tipologie di neuropatia autonomica secondaria, quali l'insufficienza renale cronica o l'amiloidosi, né nella neuropatia autonomica primitiva.Eziopatogenesi della rigidità dell'albero arterioso nella neuropatia autonomica Eziopatogenesi della rigidità dell'albero arterioso nella neuropatia autonomica Eziopatogenesi della rigidità dell'albero arterioso nella neuropatia autonomica Eziopatogenesi della rigidità dell'albero arterioso nella neuropatia autonomica I meccanismi che potrebbero determinare l'incremento della PWV nei soggetti con neuropatia autonomica primitiva sono molteplici. La perdita della fisiologica riduzione della frequenza cardiaca durante la notte ed i valori di pressione supina a volte molto elevati potrebbero entrambi determinare un incremento dello stress che sollecita la parete delle arterie ed un conseguente aumento della rigidità. L'incrementata variabilità pressoria potrebbe inoltre danneggiare la parete vasale, con meccanismi simili a quelli che si verificano nell' ipertensione sistolica isolata. La funzionalità renale compromessa, presente in alcune forme di neuropatia autonomica, e l'età avanzata alla quale si manifestano le patologie primitive del sistema nervoso autonomo potrebbero infine condizionare la rigidità dell'albero arterioso.Altre manifestazioni di danno cardiovascolare Altre manifestazioni di danno cardiovascolare Altre manifestazioni di danno cardiovascolare Altre manifestazioni di danno cardiovascolare Sono state recentemente studiate altre possibili alterazioni cardiovascolari nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva.È stata dimostrata un'aumentata incidenza di battiti ectopici atriali nei pazienti affetti da neuropatia autonomica primitiva (PAF, MSA, morbo di Parkinson). Il loro riscontro è correlato ad ipertensione sistolica supina, caduta della pressione sistolica all'assunzione di ortostatismo, età ed inversamente correlata all'entità della funzione del baroriflesso ed all'incremento in ortostatismo della norepinefrina. Tali riscontri suggeriscono una presenza più frequente di ectopia atriale nei soggetti con neuropatia autonomica severa rispetto a coloro che sono affetti da forme più lievi 329 .È stata recentemente evidenziata la presenza di danno d'organo renale nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva, presumibilmente dovuto all'ipertensione supina: infatti essa è correlata ad un incremento della creatininemia ed una riduzione della clearance della creatinina nei soggetti affetti da PAF 330  Nell'atrofia multisistemica i sintomi autonomici compaiono spesso precocemente e possono costituire la prima manifestazione della malattia.Durante il decorso, si verifica un progressivo peggioramento sia della sintomatologia motoria che di quella autonomica 29 .Numerosi studi hanno avuto come obiettivo l'analisi della storia naturale di tale malattia e l'individuazione dei fattori di rischio che determinano una prognosi peggiore, tuttavia si è ottenuto uno scarso numero di informazioni definitive.In uno studio che ha analizzato la letteratura dal 1887 al 1994, individuando duecentotre pazienti con diagnosi clinica ed anatomopatologica di MSA e dettagliate informazioni sul decorso della malattia, la neuropatia autonomica è risultata presente nel 74% dei casi, probabilmente sottostimata a causa della focalizzazione sui sintomi motori di parte degli articoli presi in esame dagli Autori. La sopravvivenza riportata, pari a 6,1 anni dal momento della diagnosi, è nettamente inferiore a quella attuale, poiché i casi riportati risalgono in parte ad un periodo in cui l'aspettativa di vita era nettamente inferiore e poiché l'accertamento autoptico potrebbe essere avvenuto esclusivamente per i pazienti con un quadro clinico più grave. Da questo studio emerge come l'intervallo di tempo intercorrente tra i sintomi motori e quelli autonomici sia inferiore nei pazienti con forma parkinsoniana di MSA rispetto alla forma cerebellare 139 . I medesimi Autori hanno analizzato anche un campione più ampio, comprendente tutti i casi con MSA rilevata anatomopatologicamente, indipendentemente dai dati clinici disponibili, con risultati di sopravvivenza sovrapponibili (6,2 anni) ed evidenziando una peggior prognosi per coloro che presentavano un esordio della malattia oltre i cinquant'anni 331 .Nello studio di Wenning e coll., che ha analizzato la sopravvivenza in cento pazienti con diagnosi clinica di MSA, è stata evidenziata una peggior prognosi coloro che dimostravano scarsa risposta alla terapia con levodopa, manifestazione all'esordio con sintomatologia più accentuata ed età più avanzata alla diagnosi. La sopravvivenza media era pari a 9,5 anni e non era stata riscontrata differenza tra maschi e femmine a partire dall'esordio dei sintomi motori, mentre valutando l'intera gamma dei sintomi veniva evidenziata una migliore sopravvivenza negli individui di sesso maschile. Gli Autori attribuiscono tale risultato alla sintomatologia autonomica sessuale (impotenza, anorgasmia) maggiormente evidente e riportata negli uomini 332 .In una successiva analisi sono state valutate la progressione di malattia e la in duecentotrenta pazienti con diagnosi clinica di MSA appartenenti alla popolazione giapponese. È stato confermato come il della patologia ad un'età più avanzata determini una peggiore prognosi ed evidenziato negli individui con una precoce manifestazione di sintomatologia sia motoria che autonomica (comparsa di entrambe nel corso dei primi tre anni dalla diagnosi) un maggior rischio di sviluppare la malattia fino ad uno stadio più avanzato ed una sopravvivenza peggiore rispetto a coloro che nei primi anni successivi all'esordio manifestavano sintomi solo su uno dei due versanti. Al momento della diagnosi di MSA, oltre l'80% degli individui presentava disfunzioni vescicali ed il 30% sintomatologia correlata all'ipotensione ortostatica. La prevalenza della sintomatologia autonomica nel suo complesso all'interno della popolazione in studio non è riportata, ma tali dati fanno desumere che essa sia particolarmente cospicua. Nel 27,8% dei casi la sintomatologia iniziale era esclusivamente di natura autonomica, nella restante percentuale era prevalentemente motoria. L'esordio della patologia con sintomi motori anziché autonomici era correlato ad una necessità più precoce di un supporto per il cammino ed erano più rapidamente costretti alla sedia a rotelle, ma non sono state evidenziate differenze nella sopravvivenza 333 .Recenti studi hanno posto in evidenza il possibile ruolo della disfunzione autonomica come indicatore negativo di prognosi nella MSA. Uno studio retrospettivo recentemente effettuato su quarantanove casi di MSA confermati anatomopatologicamente ha evidenziato come la neuropatia autonomica sia un fattore di rischio indipendente per una progressione più rapida della malattia e per una sopravvivenza più breve. I pazienti con neuropatia autonomica esordita nei primi 2,5 anni dalla diagnosi di MSA andavano più precocemente incontro ad una mancata deambulazione autonoma, allettamento e morte, anche correggendo i dati per la presenza di disfunzioni respiratorie. Il meccanismo fisiopatologico di tale risultato non è chiaro, ma potrebbero essere rilevanti le alterazioni delle regioni del tronco encefalico che controllano l'apparato cardiovascolare e respiratorio, poiché nei pazienti con sviluppo precoce di neuropatia autonomica è anche più elevata la prevalenza di morti improvvise. Anche in tale studio, infine, l'età avanzata alla diagnosi era correlata ad una peggior prognosi, mentre il sesso era ininfluente 334 .Un'ulteriore conferma dell'importante ruolo prognostico della neuropatia autonomica in tale patologia è giunta dai risultati di un altro studio effettuato su settantanove casi di MSA con diagnosi anatomopatologica. Nei pazienti con disfunzione autonomica precoce (manifestatasi nei primi due anni dalla diagnosi della malattia) la durata della patologia era significativamente inferiore a quella riscontrata in coloro che non presentavano una precoce alterazione del sistema nervoso autonomo, mentre l'età alla diagnosi era la medesima: quindi la presenza precoce di neuropatia autonomica riduceva la sopravvivenza. Essa rappresentava inoltre un importante parametro clinico per la diagnosi: in coloro che la presentavano nei primi anni, la concordanza tra la diagnosi clinica e quella anatomopatologica era significativamente più elevata.Oltre al precoce instaurarsi della neuropatia autonomica, gli altri parametri correlati ad una prognosi peggiore in tale studio erano il sesso femminile, l'età avanzata alla diagnosi, un'accelerata progressione iniziale e la mancata ammissione in strutture residenziali 335 . In conclusione, l'età avanzata al momento della diagnosi pare essere il più significativo fattore prognostico negativo nella MSA ma recenti dati dalla letteratura permettono di ipotizzare che la precoce insorgenza di neuropatia autonomica abbia un peso rilevante nella prognosi di questi pazienti, oltre a rappresentare un tassello fondamentale per la diagnosi.È stata recentemente analizzata anche dal punto di vista del paziente la storia naturale e l'evoluzione della neuropatia autonomica all'interno della MSA. La percezione della disfunzione autonomica è marcata e peggiora ulteriormente se viene valutata a distanza di sei mesi; la gravità e la progressione rilevate dai pazienti non correlano con l'età, la durata e la gravità complessiva della malattia ed il coinvolgimento motorio. Inoltre la percezione soggettiva dell'avanzamento della neuropatia autonomica non è correlata alla progressione globale della malattia 336 .Alcuni studi hanno individuato le cause di decesso nei pazienti affetti da MSA: sono particolarmente importanti le broncopolmoniti, la morte improvvisa e le infezioni a partenza dal tratto urinario 139,334,[337][338] . Se la prima causa risulta facilmente ricollegabile alle alterazioni respiratorie caratteristiche di tale patologia e l'ultima ai disturbi minzionali, resta da determinare quale sia il peso della neuropatia autonomica cardiovascolare sulla seconda causa.Pure autonomic failure Pure autonomic failure Pure autonomic failure Pure autonomic failure La storia naturale della PAF è poco conosciuta. Tale patologia colpisce soggetti di età più avanzata rispetto a coloro che sono affetti da MSA ed il decorso clinico è spesso benigno. La progressione della sintomatologia autonomica è graduale e spesso i pazienti giungono ad una fase di plateau, con stabilità dei loro sintomi, ben controllati dalle terapie. Questo consente ai pazienti una lunga sopravvivenza ed una migliore qualità di vita rispetto a pazienti con altre affezioni neurodegenerative del sistema nervoso autonomo 339 .Un unico studio, allo stato attuale, ha confrontato progressione della malattia e prognosi in MSA e PAF. Nella PAF, la progressione della sintomatologia correlata all'ipotensione ortostatica, quali vertigini e sincopi, è più accentuata ed accelerata rispetto a quella di coloro che sono affetti da MSA. Questo può anche essere dovuto alla maggiore disabilità motoria di questi ultimi, che li costringe alla sedia a rotelle o all'allettamento prolungato, senza assumere la posizione eretta. L'entità delle variazioni di pressione all'assunzione dell'ortostatismo può aumentare durante il decorso della malattia. Le alterazioni della sudorazione e la loro progressione rappresentano un'altra importante caratteristica della PAF, mentre nella MSA sono meno accentuate e non presenti ad uno stadio precoce della malattia. Al contrario, le disfunzioni urinarie sono meno frequenti all'esordio nella PAF e si verificano più raramente durante il decorso della malattia. Le alterazioni della funzionalità respiratoria sono un'altra caratteristica peculiare della MSA e non sono presenti nella PAF. In conclusione, la capacità i svolgere le attività della vita quotidiana e la sopravvivenza sono nettamente superiori nei pazienti affetti da PAF ed i decessi che sono stati riscontrati nei soggetti con PAF durante il follow-up, della durata media di 19 anni, erano per patologie concomitanti ed apparentemente non legate alla neuropatia autonomica 340 .