È probabile che un sistema immunitario adattativo multicomponente, sia nato con i primi vertebrati, in quanto gli invertebrati non sono in grado di produrre linfociti o una risposta umorale basata sugli anticorpi. Molte specie, tuttavia, utilizzano alcuni meccanismi che sembrano essere precursori di alcuni aspetti dell'immunità dei vertebrati. Un sistema immunitario appare anche nelle strutturalmente più semplici forme di vita; i batteri possiedono un unico meccanismo di difesa, chiamato "sistema di resitrizione-modificazione" per proteggersi dagli agenti patogeni virali, chiamati batteriofagi. I procarioti possiedono anche un'immunità acquisita, attraverso un sistema che utilizza sequenze CRISPR per conservare frammenti del genoma del batteriofago di cui è venuto precedentemente in contatto, che consente a loro di bloccare la replicazione del virus attraverso una forma di interferenza dell'RNA. Elementi offensivi del sistema immunitario sono presenti anche negli eucarioti unicellulari, ma vi sono pochi studi che analizzano il loro ruolo.