L'invasione locale del carcinoma è legata anche alla sua sede d'insorgenza: un SCC delle labbra diffonde superficialmente e nei tessuti più profondi; un SCC del pavimento della bocca diffonde prima superficialmente e solo dopo coinvolge gli strati più profondi, invadendo il muscolo miloioideo o le ghiandole sottolinguali. Per quanto riguarda l'SCC della lingua, l'invasione ai piani sottostanti è condizionata dalle linee di resistenza legate alla disposizione delle fibre muscolari. Il carcinoma del palato invade superficialmente più che in profondità, e questa regola sembra valere in generale per i tumori posteriori dell'orofaringe. Il carcinoma delle tonsille può interessare la parte di tessuto più profonda, lasciando completamente intatta la superficie. Un problema molto frequente è invece il coinvolgimento osseo di tale tumore: la mandibola è più coinvolta della mascella. Di solito le cellule neoplastiche raggiungono la mandibola attraverso il legamento parodontale. L'interessamento dei linfonodi locali peggiora la prognosi degli HNSCC; il meccanismo di invasione avviene di solito attraverso la formazione di emboli neoplastici; più raro è il meccanismo di diffusione ai linfonodi adiacenti. 