Il raggruppamento dei casi di ICP nelle famiglie, le variazioni geografiche dei tassi di ICP e la loro reiterazione nel 45-70% delle gravidanze successive suggeriscono tutti una componente genetica della malattia. Nel 15% dei casi di ICP sono state riscontrate mutazioni genetiche nella proteina di trasporto epatocellulare ABCB4 (MDR3), che controlla la secrezione della fosfatidilcolina nella bile.