Il fegato è la sede di metastatizzazione preferenziale per il carcinoma colo-rettale: il 15-25% dei malati presenta, al momento della diagnosi, una diffusione del tumore già a livello epatico mentre nel 20-25% dei pazienti tali metastasi si sviluppano durante il decorso della patologia. 6 Inoltre in un 30-50% dei pazienti la localizzazione epatica resta l'unica. 10,11 Sino ad alcuni decenni fa il trattamento del carcinoma colo-rettale metastatico, anche quando con metastasi esclusivamente epatiche, è stato a lungo accompagnato da nichilismo; il trattamento di tipo chirurgico, in particolare, è stato a lungo guardato con grande scetticismo. Tuttavia alcuni studi condotti sui risultati delle autopsie eseguite su pazienti deceduti per carcinoma colo-rettale metastatico hanno dimostrato la presenza di un ampio numero di pazienti che andava incontro ad exitus presentando metastasi esclusivamente epatiche. 148 Questi risultati hanno incoraggiato i primi tentativi di resezione chirurgica delle metastasi epatiche quando si presentavano come unica sede di diffusione a distanza della malattia. Da quel momento i passi compiuti verso un trattamento potenzialmente curativo dei pazienti con carcinoma colo-rettale e metastasi epatiche sono stati molti. La mortalità e la morbilità a seguito dell'intervento chirurgico sono andate via via riducendosi con il miglioramento delle tecniche chirurgiche e l'associazione della chemioterapia ha reso possibile eseguire l'intervento anche su pazienti con malattia inizialmente non resecabile ed ha ridotto l'incidenza di recidive post-chirurgiche.Attualmente la sopravvivenza globale a 5 anni da una epatectomia con intento curativo è pari al 35-58% secondo i maggiori studi pubblicati al riguardo. 149 La chirurgia è praticabile subito solo nel 10-15% dei pazienti con malattia metastatica esclusivamente epatica e l'uso integrato della chemioterapia ad intento neoadiuvante può portare fino al 30-40% dei pazienti inoperabili alla resecabilità.Tuttavia, va sottolineato che i lavori che hanno contribuito a questi progressi sono per lo più studi retrospettivi e molti si sono limitati ad esaminare solo l'impatto della chirurgia sulla sopravvivenza. Inoltre, negli studi che prevedono l'analisi dell'associazione di chirurgia e trattamento medico, gli schemi di chemioterapia utilizzati sono poco recenti oppure il trattamento non risulta omogeneo nella popolazione esaminata. Gli studi prospettici con l'uso dei nuovi farmaci chemioterapici ed di quelli a target molecolare sono pochi e con risultati ancora limitati.Per altro è fondamentale, per un più corretto approccio terapeutico, l'identificazione di fattori prognostici che stratifichino i pazienti sulla base del rischio di recidiva dopo chirurgia, per poter eventualmente potenziare, nei pazienti ad alto rischio, la terapia medica perioperatoria.Sono numerosi gli studi pubblicati in merito, tuttavia, è piuttosto difficile confrontare tra loro tali studi a causa delle diverse definizioni utilizzate per i fattori prognostici, dei differenti cut-off adottati, per l'eterogeneità dei trattamenti utilizzati all'interno di alcuni studi a causa di una selezione dei pazienti in un intervallo di tempo troppo ampio o, in alcuni altri studi, per l'eccessiva selezione dei pazienti che non rende possibile la generalizzazione dei risultati a tutta la popolazione di pazienti con carcinoma del colonretto metastatico.E' quindi importante che si elaborino studi con una casistica di pazienti omogenea dal punto di vista del trattamento medico e dal punto di vista della selezione per l'intervento chirurgico per analizzare sia i risultati del trattamento integrato sia i fattori prognostici.Per questa ragione, nel nostro studio abbiamo cercato di individuare gli outcome e i fattori prognostici in una casistica omogenea di pazienti sottoposti ad un trattamento integrato medico e chirurgico delle metastasi epatiche: tutti i pazienti sono stati trattati con epatectomia ed hanno ricevuto, prima o dopo l'intervento, una chemioterapia a base di oxaliplatino.Nonostante sia necessario un follow-up più lungo per trarre conclusioni sui benefici a lungo termine dell'approccio integrato, nella nostra casistica l'OS ed il PFS mediano, 61.5 mesi e 15.2 mesi rispettivamente, confermano che tale strategia è potenzialmente in grado di consentire un migliore outcome in pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colorettale sottoposti ad un trattamento medico e chirurgico integrato rispetto ai pazienti sottoposti ad un trattamento esclusivamente palliativo. L'approccio integrato nel trattamento delle metastasi epatiche è sicuramente l'unica opzione potenzialmente curativa per questi pazienti.Lo studio dei fattori prognostici in questo gruppo di pazienti ha lo scopo di guidare nella scelta della strategia terapeutica più appropriata al fine di prolungare ulteriormente la sopravvivenza nei pazienti ad alto rischio di recidiva dopo intervento. In futuro, una migliore stratificazione dei pazienti sulla base dei fattori clinici e dei fattori biologico-postoperatoria, più appropriata.Contrariamente ai risultati riportati da altri studi, le caratteristiche del tumore primitivo più che quelle delle lesioni metastatiche e più della radicalità chirurgica sono risultate essere fattori significativamente correlati con la prognosi dei pazienti. Inoltre, come invece già evidenziato di altri autori, l'età superiore a 60 anni ed il sesso del paziente non sembrano influire sulla prognosi.Dalla nostra analisi non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza globale o libera da malattia correlati con una maggiore o minore numerosità delle lesioni epatiche. In effetti, sebbene diversi studi precedenti abbiano segnalato questo dato come fattore influente sulla prognosi, la maggior parte di questi utilizzano cut-off differenti quindi non stupisce il fatto che nel nostro studio non ci sia significatività statistica per questo elemento.Per quanto riguarda la distribuzione monolaterale o bilaterale, abbiamo osservato che i pazienti con lesioni bilobari hanno una sopravvivenza libera da malattia e globale minore di coloro che hanno lesioni unilaterali. Ciò nonostante questo dato non è stato associato in maniera statisticamente significativa alla prognosi dei pazienti.I pazienti con metastasi sincrone sembrano avere, all'analisi univariata, una minore sopravvivenza globale. Numerosi autori, in effetti, hanno correlato la peggiore prognosi in presenza di metastasi sincrone al fatto che una malattia che esordisce già con metastasi epatiche sia una malattia con un comportamento biologico più aggressivo. 150 Tuttavia, nel nostro studio, tale significatività non è stata confermata dall'analisi multivariata dunque questo elemento non può essere utilizzato come fattore prognostico nei pazienti con carcinoma colo-rettale metastatico epatico.L'unica caratteristica delle lesioni metastatiche che ha riportato una significatività statistica come fattore sfavorevole sia all'OS che al PFS è stata la dimensione massima delle metastasi epatiche maggiore di 5 cm. L'importanza delle dimensioni si è confermata all'analisi multivariata solo per il PFS. Questo andrebbe a confermare i dati già presenti in letteratura: diversi autori hanno considerato questa caratteristica un fattore prognostico sfavorevole e sia Nordlinger 119 sia Fong 120 hanno incluso la dimensione delle lesioni epatiche maggiore di 5 cm all'interno dello score prognostico da loro elaborato.L'importanza delle dimensioni delle lesioni epatiche potrebbe essere legata ad una minore probabilità di radicalità chirurgica in presenza di metastasi multiple o ad un comportamento biologico intrinsecamente più aggressivo.Tuttavia, nel nostro studio, in opposizione ai dati presenti in letteratura, la radicalità chirurgica, intesa come margini di resezioni indenni, non si è dimostrata essere un fattore in grado di influire sulla sopravvivenza in maniera significativa. Sebbene questi dati possano confermare il ruolo della chemioterapia perioperatoria nel favorire la resecabilità e nel ridurre il rischio di recidiva dopo l'epatectomia, il risultato ottenuto non può essere generalizzato in quanto il numero di pazienti con margini positivi è minimo rispetto al totale dei pazienti.Anche per quel che riguarda la presenza di lesioni metastatiche extraepatiche la mancata correlazione statisticamente significativa con la sopravvivenza globale o con la ripresa di malattia può essere interpretata come conferma del fatto che la chemioterapia perioperatoria può garantire una maggiore sopravvivenza a lungo termine e una minore incidenza di recidive. Inoltre, ciò conferma il fatto che la resezione delle metastasi epatiche ed extraepatiche, quando fattibile, deve essere perseguita. Tuttavia, anche in questo caso, i dati da noi riportati al riguardo non possono essere generalizzati dal momento che i pazienti con malattia più diffusa erano pochi paragonati al totale dei pazienti analizzati.La presenza di lesioni metastatiche anche extraepatiche, un alto numero di lesioni, una diffusione di queste ad entrambi i lobi epatici, l'insorgenza sincrona delle metastasi sono tutti segni di una malattia più estesa e, probabilmente, con caratteristiche di maggiore aggressività. Tuttavia la mancata associazione di queste caratteristiche con una prognosi peggiore può essere spiegata se si considera che i pazienti inclusi nello studio hanno potuto beneficiare, in tempi successivi al trattamento integrato medico-chirurgico, di altre linee di chemioterapia ed in alcuni è stato possibile resecare nuovamente le lesioni metastatiche recidivate.Va tenuto conto di questo fatto anche per quanto riguarda la grande dimensione della lesione epatica maggiore. Come già detto, essa correla con un aumentato rischio di recidiva ma non con una riduzione della sopravvivenza globale. È probabile, infatti, che proprio per alcuni dei pazienti nei quali non è stato possibile ottenere la radicalità al primo intervento una sopravvivenza maggiore.Un valore elevato di CEA preoperatorio, secondo i dati attualmente presenti in letteratura, non sempre è stato considerato come fattore correlato con la prognosi dei pazienti. Per altro, i cut-off utilizzati da tali studi sono spesso diversi tra loro e quindi non è possibile giungere ad una risposta univoca. Dai nostri dati è emerso come elemento associato con moderata significatività ad una prognosi peggiore con l'analisi univariata, tuttavia questo dato non è stato confermato dall'analisi multivariata.Come detto in precedenza, dalla nostra casistica è emersa l'importanza delle caratteristiche del tumore primitivo sulla prognosi dopo epatectomia: l'interessamento della sierosa e il grading elevato hanno influito negativamente sia sull'OS sia sul PFS all'analisi univariata; l'interessamento linfonodale è risultato influente solo sulla sopravvivenza globale. I dati si sono, inoltre, confermati in maniera più o meno significativa, all'analisi multivariata.Questo dato si discosta da ciò che è stato finora osservato in altri studi.Quello che abbiamo osservato potrebbe significare che la malattia metastatica e il tumore primitivo condividono un simile comportamento biologico e sottolinea pertanto l'importanza non solo degli aspetti puramente morfologici delle metastasi epatiche ma anche degli aspetti biologico-molecolari nella pianificazione del trattamento.Sebbene i risultati da noi ottenuti non evidenzino elevati livelli di significatività per i fattori analizzati, stratificando i pazienti sulla base del "Clinica Risk Score" secondo Fong et al. 120 abbiamo ottenuto delle curve di sopravvivenza simili a quelle di Tomlinson 147 nel suo studio su una coorte di pazienti lungosopravviventi anche loro stratificati sulla base del rischio di recidiva. Questo può farci pensare che anche per i pazienti dello studio in esame la sopravvivenza a lungo termine potrà assumere un andamento simile a quello evidenziato da Tomlinson. I risultati del nostro studio offrono evidenze differenti rispetto a quelle di studi precedenti ma questo non meraviglia dal momento che i trattamenti disponibili per questo tipo di malattia sono in continua evoluzione. I dati da noi o da altri finora riportati molto probabilmente non saranno più validi nel prossimo futuro perché ci sono promettenti studi che stanno valutando, ad esempio, l'uso di farmaci biologici anche come chemioterapia neoadiuvante. In questo caso la caratterizzazione della malattia anche dal punto di vista del comportamento biologico con l'utilizzo di marcatori molecolari potrà essere di maggiore ausilio nella scelta più appropriata della terapia medica.Col progredire delle conoscenze sul carcinoma colo-rettale e coi progressi in campo chirurgico e medico sarà possibile pianificare un trattamento del tumore sempre più ad hoc per ciascun malato in modo da incrementare la percentuali dei pazienti lungosopravviventi limitando il più possibile gli effetti collaterali dei trattamenti. 