Il lavoro svolto ha avuto come obiettivo principale la costruzione del canale del potassio hERG umano implicato nel controllo del processo di ripolarizzazione cardiaca che negli ultimi anni ha suscitato notevole interesse nella comunità scientifica. Numerosi farmaci, infatti, attraverso interazioni di blocco con il canale hERG stesso, hanno evidenziato l'insorgenza di indesiderati fenomeni di tipo torsade de points e sono dunque stati rimossi dal commercio.I tentativi effettuati al fine di isolare il canale hERG attraverso la via cristallografica hanno finora dato esiti negativi. L'esigenza di individuare, attraverso analisi di tipo indiretto, l'esistenza di ipotetiche interazioni di blocco tra farmaci e hERG, mi ha portata a sfruttare i principi dell'omologia, tecnica che si basa sulla similitudine filogenetica esistente tra proteine, al fine di ottenere un modello tridimensionale del canale stesso.La ricerca di una proteina filogeneticamente correlata a tale subunità attraverso il programma BLASTP e successivamente attraverso MOE, ha consentito di individuare un template per il canale hERG appartenente al batterio Aeropyrum Pernix.Lo step successivo, effettuato mediante l'esclusivo utilizzo delle funzionalità di MOE, è consistito nella costruzione tridimensionale della subunità del canale hERG.MOE ha costruito 11 possibili modelli omologici: il punto critico della ricerca è stato quello di comprendere, attraverso l'applicazione di una serie di criteri, quali fossero i modelli migliori da sottoporre a successive analisi. Il criterio rivelatosi più indicato per la scelta dei modelli più idonei è stato l'analisi delle incongruenze steriche e strutturali emerse a seguito della loro minimizzazione energetica.Degli 11 modelli inizialmente proposti, 8 si dimostravano nettamente incongruenti rispetto agli standard richiesti. I restanti 3, più un quarto ottenuto attraverso la minimizzazione energetica dei soli residui amminoacidici di cui era stata segnalata una anomalia strutturale, sono stati sottoposti a ulteriori analisi attraverso l'uso di strumenti messi a disposizione da MOE e attraverso l'uso del software WHATIF, considerato dalla comunità scientifica come uno dei migliori applicativi per la valutazione proteica strutturale. Gli esiti di tali prove hanno permesso di focalizzare l'attenzione su due modelli, che ho successivamente sottoposto, dopo averne effettuato la tetramerizzazione, ad una validazione di tipo funzionale mediante l'utilizzo del software GRID, interfacciato a MOE mediante un codice di calcolo implementato in linguaggio PERL nel laboratorio CASMedChem del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco dell'Università di Torino, presso il quale ho svolto il lavoro. Il codice di calcolo appena citato è in grado di dare un risvolto di tipo quantitativo ai risultati di GRID, altrimenti esposti esclusivamente sotto forma grafica.Attraverso questo metodo ho testato l'affinità del binding site dei due modelli nei confronti degli ioni potassio, evidenziando quindi le regioni energeticamente favorevoli all'interazione con gli stessi ioni potassio. L'idea alla base del ragionamento è quella di confrontare tali regioni con quelle dove, secondo i risultati delle analisi cristallografiche condotte sul canale potassico del batterio Aerophyrum Pernix, è stata sperimentalmente riscontrata l'ubicazione degli ioni potassio. In particolare, le zone di interazione segnalate per uno dei due modelli, che ho denominato canale 8-fixed, mostrano una eccezionale analogia con i dati sperimentali, portando quindi a supporre che il canale 8-fixed sia il migliore modello omologico possibile per la rappresentazione tridimensionale del canale del potassio hERG.Per avvalorare tale supposizione ho infine usufruito del metodo sopra esposto per sondare l'affinità del suo binding site nei confronti della molecola d'acqua. Ne è risultato, con estrema evidenza, il carattere prettamente idrofilico. Allo stesso modo, un analisi simile ha evidenziato una scarsa attitudine idrofobica.In ultimo è stata valutata la capacità del canale di discriminare tra gli ioni sodio e quelli potassio mediante l'analisi dei campi di interazione molecolare con il probe sodio. I risultati ottenuti suggeriscono la non specificità del canale, ma analisi più approfondite sono in corso per capire se tale risultato non sia da attribuire alla parametrizzazione dei due probes.Gli ottimi risultati ottenuti nell'ambito del presente lavoro possono essere presi in considerazione come solida base sulla quale sviluppare operazioni di docking o simulazione dinamica molecolare al fine di prevedere gli effetti collaterali di tipo cardiotossico di molecole in via di commercializzazione. Un riconoscimento particolare va alle mie compagne di corso Giulia e Michela, con le quali ho condiviso 5 anni indimenticabili: senza la loro sincera amicizia non sarei stata in grado di raggiungere questo importante traguardo in maniera così serena.Ringrazio Davide per essere stato e per essere ancora il mio punto di riferimento, nonchè consulente informatico e valvola di sfogo.In ultimo, desidero ringraziare i miei genitori e Diego per avermi incoraggiata e sostenuta sempre fin dal principio della mia carriera scolastica.