Qualche anno dopo il Dr. Cotton fu il primo a dimostrare che il disturbo valvolare di cui soffrivano alcuni pazienti era indice di un'infiammazione del rivestimento interno del cuore, che prende il nome di endocardite batterica. Furono probabilmente le sue osservazioni a dare a Lewis lo stimolo per intraprendere nuovi studi relativi a questa malattia (1922), che si rivelarono un importante punto di svolta rispetto ai suoi intensi studi elettrocardiografici sulla fisiologia miocardica e sulle aritmie. Da tale indagine Lewis ottenne i seguenti risultati: il 23% dei soggetti adulti con valvole bicuspidi congenite acquisivano endocarditi batteriche e la deformità congenita favoriva i trombi piastrinici in cui i batteri erano capaci di trovare sistemazione.