I ricercatori, spinti in parte dalla testimonianza della forte associazione tra la depressione e la malattia coronarica, hanno iniziato a esaminare il potenziale ruolo del sistema immunitario, e in particolare delle citochine proinfiammatorie, nel legame tra stress e depressione (e.g., Danese et al., 2008;Miller e Blackwell, 2006). Alcuni modelli hanno proposto che lo stress cronico attivi il sistema immunitario in modo da condurre all'infiammazione e che l'infiammazione cronica conduca a sua volta verso i sintomi di depressione e di processi patologici sottostanti a malattie cardiache (Miller e Blackwell, 2006). Le citochine sono molecole coinvolte nella segnalazione dell'infiammazione in risposta ai patogeni, e comprendono l'interleuchina-1beta, l'interleuchina-6 (IL-6), e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFalfa). Le molecole prodotte a valle di questo processo, inclusa la proteina C reattiva (PCR) prodotta dal fegato in risposta a IL-6, sono utilizzate come indice della risposta infiammatoria.Le evidenze indicano che lo stress cronico è associato a livelli più alti di PCR e depressione. I livelli di IL-6 e PCR sono elevati in individui esposti a stress cronico (Segerstrom e Miller, 2004). Lo stress cronico può indurre il sistema immunitario ad aumentare la risposta allo stress stesso. In alternativa, lo stress cronico può interferire con la capacità del sistema immunitario di ritornare in situazione di riposo dopo il termine del fattore stressogeno, forse in relazione alla disregolazione della risposta HPA e alla produzione di glucocorticoidi in risposta allo stress (Miller e Blackwell, 2006). La risposta infiammatoria può anche contribuire ai sintomi della depressione innescando comportamenti malsani, come calo dell'appetito, del sonno e dell'attività sociale. Questi processi possono essere coinvolti nella depressione in generale, o solo in quegli individui nei quali la depressione coesiste con un'altra condizione medica, come una malattia cardiaca. La depressione può anche essere implicata nel provocare infiammazione. Una metanalisi segnala qualche sostegno per tre modelli causali: depressione come causa di infiammazione, infiammazione come causa di depressione e associazioni bidirezionali (Howren, Lamkin, e Suls, 2009).L'evidenza emersa da uno studio longitudinale ha fatto ulteriore chiarezza sul possibile ruolo dei processi infiammatori nella depressione. Danese et al. (2008) hanno esaminato il ruolo dello stress in età precoce (maltrattamenti durante l'infanzia) e la depressione seguente e i processi di risposta infiammatoria (misurati attraverso i livelli di PCR) come parte di uno studio longitudinale di una coorte di nascita a Dunedin, Nuova Zelanda, seguita fino all'età giovane-adulta. Nello specifico, sono stati in grado di confrontare giovani adulti senza storia di maltrattamenti durante l'infanzia e senza depressione attuale, con quelli aventi depressione attuale e nessuna storia di maltrattamenti, quelli con anamnesi positiva per maltrattamenti ma senza depressione attuale, e quelli sia con depressione attuale che maltrattamenti. Si è visto che gli individui depressi con una storia di maltrattamenti avevano più facilmente alti livelli di PCR quando confrontati con gli individui solo depressi. Quindi, una storia di maltrattamenti sembra essere un importante modificatore dell'associazione tra depressione e marker infiammatori.La ricerca sulle risposte infiammatorie suggerisce un ulteriore processo biologico che può contribuire a spiegare il legame tra stress e depressione. Inoltre, i processi infiammatori possono essere particolarmente importanti per chiarire importanti comorbidità della depressione, come per l'esempio della malattia coronarica.