Le alte percentuali di recidiva molecolare e la rapidità con cui si è spesso instaurata in pazienti che hanno discontinuato la terapia prima di aver ottenuto una riposta molecolare profonda (161) (162) (163) suggeriscono che il fattore principale che influenza il rischio di recidiva off-therapy sia il livello di malattia molecolare residua al momento in cui vengono discontinuati gli inibitori delle tirosin chinasi. Tuttavia, anche fra i pazienti con malattia non detettabile per lungo tempo sotto terapia, una percentuale significativa può perdere la risposta quando si interrompe il trattamento; molti studi hanno dunque valutato i fattori aggiuntivi in grado di contribuire al raggiungimento di una treatment-free remission duratura.Studi di discontinuazione dell'Imatinib hanno notato anzitutto una associazione fra rischio Sokal e rischio di recidiva (164) (137) (136), suggerendo che i pazienti ad alto rischio Sokal possano avere caratteristiche biologiche che portano allo sviluppo di recidiva di malattia una volta rimossa l'inibizione di BCR/ABL. La durata della risposta molecolare profonda pre-discontinuazione sembra anche essere importante, così come la durata complessiva del precedente trattamento con TKI (136) (165). Basandosi su ciò, la maggior parte dei trial di discontinuazione richiedono ai pazienti di avere una remissione molecolare profonda della durata di più di 2 anni e una durata del trattamento >3 anni.Usando questi criteri, Lee et. al hanno discontinuato la terapia con Imatinib in 48 pazienti, di cui 20 pre-trattati con trapianto allogenico: in questo caso oltre alla durata della terapia con Imatinib e della remissione con trascritto non detettabile, anche l'aver ricevuto un trapianto di staminali emopietiche si è dimostrato un fattore prognostico positivo, in quanto nessun paziente con pregresso trapianto ha perso la remissione molecolare ottenuta, suggerendo un ruolo del controllo immunologico della malattia effettuato dalle cellule trapiantate. In questo studio, contrariamente ai precedenti, il basso rischio Sokal non era statisticamente associato a una probabilità di recidiva maggiore (165).Nel TWISTER study per i pazienti trattati anche con interferone una durata più breve di tale terapia si è associata a un più alto rischio di recidiva: quindi anche la durata dell'esposizione all'interferone, in quanto immunomodulante, influenza l'outcome della discontinuazione (137).Anche un raggiungimento rapido della risposta molecolare sembra essere predittivo della possibilità di TFR con successo (164) (137). Nello studio STIM gli unici fattori associati a un minor tasso di recidiva sono stati il rischio Sokal basso/intermedio e una durata della terapia con Imatinib >5 anni (136); nello studio di Yhim e colleghi invece erano considerati ad alto rischio di recidiva i pazienti con: alto Sokal score, >24 mesi per il raggiungimento della CMR e <33 mesi di terapia dopo la CMR. I pazienti con almeno una di queste caratteristiche avevano una probabilità di persistenza della CMR a 1 anno ridotta allo 0%, confrontata con l'80% per pazienti senza tali caratteristiche (164).Nei pazienti della survey giapponese (140) che hanno mantenuto la CMR anche off therapy, la durata e la dose ricevuta media della terapia con Imatinib sono state significativamente maggiori rispetto ai pazienti con recidive; anche un pre-trattamento con IFN era associato a minori tassi di ricorrenza di malattia, mentre non sono state evidenziate differenze come età, sesso, rischio Sokal o tempo per raggiungere la CMR in terapia. Anche in questo caso la durata della CMR pre-discontinuazione era significativicamente maggiore nel gruppo senza ricorrenza. Nello studio di Benjamini, i fattori associati a un minor tasso di recidiva molecolare sono stati la durata di CMR superiore ai 64 mesi prima della discontinuazione e l'uso di Imatinib a alte dosi oppure di inibitori di seconda generazione rispetto a Imatinib a dosi standard (143). I dati attualmente disponibili suggeriscono che la risposta molecolare sia comunque eterogenea, e che pazienti diversi possano avere livelli diversi di malattia minima residua pur avendo un trascritto non detettabile con le attuali metodiche. Inoltre, la cinetica della recidiva dopo la discontinuazione può variare, con recidive sia precoci sia tardive.Modelli matematici per valutare tale cinetica nei pazienti dello STIM trial hanno portato all'ipotesi che la pressione selettiva esercitata dall'Imatinib porti a un vantaggio preferenziale per i cloni di staminali leucemiche con tasso di crescita più lento rispetto ai cloni predominanti alla diagnosi (166).Numerosi altri trial di discontinuazione attualmente in corso sono rivolti all'identificazione di altri fattori in grado di influenzare le recidive off treatment; ad esempio, un ampio studio di fase III, l'EURO-SKI, esplorerà i fattori associati a recidiva molecolare in pazienti discontinuati in stabile MR4, e lo STIM2 valuterà i fattori predittivi di una risposta molecolare duratura e profonda dopo la discontinuazione dell'Imatinib.Rimane da stabilirsi se l'obiettivo ultimo della terapia della leucemia mieloide cronica sia una "clinical cure", cioè l'assenza di recidive, oppure una più radicale "biological cure", cioè la rimozione di tutte le cellule leucemiche, incluse quelle staminali quiescenti (142) (148) (167).