Il test diretto permette di individuare anticorpi legati alla superficie dei globuli rossi. È prescritto in presenza di un'anemia di origine sconosciuta. La procedura prevede di prelevare una piccola quantità di sangue e di isolarne i globuli rossi. Il preparato viene poi incubato con un siero contenente anti-immunoglobuline (Ig) umane (il siero di Coombs) capaci di riconoscere e legarsi agli anticorpi esposti sulla membrana dei globuli rossi (anti-Rh). Questo legame determina una agglutinazione (la formazione di aggregati) dei globuli rossi e la formazione di un precipitato ben visibile nella provetta (test positivo); nel caso in cui gli anticorpi non siano presenti, il fenomeno dell'agglutinazione non sarà visibile (test negativo).