La diagnosi dei casi più evidenti di SM è semplice: richiede la dimostrazione di segni patologici che indirizzano verso la presenza di lesioni localizzate in due siti necessariamente separati del SNC, in un individuo con una storia di almeno due episodi di disturbi neurologici tipici della SM, ed in cui non ci sia una migliore spiegazione del quadro clinico. Al giorno d'oggi, comunque, data l'elevata sensibilità delle tecniche diagnostiche, i neurologi cercano una conferma del loro sospetto basandosi soprattutto sulla Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), sebbene anche la valutazione dei potenziali evocati (PE) e del liquido cefalorachidiano (LCR) siano estremamente utili. I problemi diagnostici nascono in due principali contesti, particolarmente importante allorchè deve essere effettuata una terapia che può modificare il corso della malattia, si ha quando il paziente giunge all'osservazione in una fase precoce della malattia, quando con la sola evidenza clinica non si può prevedere quanto la malattia progredirà nel tempo e nello spazio. Il secondo si ha quando sono presenti caratteristiche inusuali, come un esordio subito progressivo [456], afasia od epilessia. 