Clerico e collaboratori 295 hanno evidenziato, durante un periodo di follow up di 12 mesi, un aumento dell'ARR medio di 3 volte nei 16 pazienti che hanno cambiato terapia (p=0.05). In questi pazienti il trattamento (INF, GA) è stato iniziato immediatamente dopo l'interruzione del natalizumab, mentre i due pazienti che sono passati alla terapia con fingolimod hanno seguito un periodo di wash-out di tre mesi.Nello studio di Lo Re e collaboratori 297  e nello studio RESTORE 297 .In letteratura è riportato anche il caso di una paziente di 21 anni affetta da una forma aggressiva di SMRR, la quale dopo esser passata alla terapia con DMF, ha sviluppato una recidiva clinica e radiologica, 5 mesi dopo l'interruzione del natalizumab 304 .Kappos e colleghi 209 hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio-cieco con lo scopo di determinare il momento ottimale in cui iniziare la terapia con fingolimod dopo aver interrotto il natalizumab. I risultati mostrano, con un livello di evidenza di classe II, che un periodo di washout più breve (8-12 settimane) si associa a minore attività di malattia.In uno studio 305 è stata analizzata l'attività di malattia in 15 pazienti affetti da SMRR dopo averli divisi in due gruppi: pazienti passati a INF o GA dopo la prima interruzione e pazienti passati ad una terapia di seconda linea (per lo più fingolimod) dopo la seconda interruzione. In entrambi è stata evidenziata l'occorrenza dell'attività di malattia, senza differenze tra i due gruppi (p=0.57).Uno studio multicentrico svedese 306 , condotto su 256 pazienti affetti da SMRR, ha confrontato i pazienti passati alla terapia con rituximab e con fingolimod, mostrando maggiore efficacia e tollerabilità del primo rispetto al secondo.Infine, Malucchi e collaboratori 307 hanno condotto uno studio su 16 pazienti ad alto rischio di sviluppare la PML, trattati con alemtuzumab dopo l'interruzione del natalizumab (in seguito ad un periodo di washout di 41-99 giorni), mostrando come l'alemtuzumab potrebbe controllare l'attività di malattia in questo tipo di pazienti.Concludendo, non sembrerebbe esserci una differenza sostanziale tra il passaggio ad una terapia di prima linea e la "vacanza terapeutica". Per quanto riguarda invece le terapie di seconda linea, una buona opzione in termini di efficacia potrebbe essere il fingolimod, ricordando però che sono stati riportati alcuni casi di PML in pazienti trattati con fingolimod, anche non precedentemente trattati con natalizumab 308 . Questo dovrebbe essere tenuto in considerazione nei pazienti con anticorpi anti-JCV positivi 256 . In merito alle altre terapie di seconda linea, il rituximab sembrerebbe efficace ma risulta ancora prescritto off-label. In ogni caso, sono necessari maggiori dati clinici per poter determinare il migliore approccio terapeutico dopo l'interruzione del natalizumab .