La funzione principale e fino a pochi anni fa considerata l'unica della SHBG è quella di proteina carrier.La SHBG è in grado di legare con alta affinità gli ormoni steroidei (nell'ordine dei nM) nel circolo sanguigno, facendo sì che la quota ormonale libera o legata in modo aspecifico all'albumina sia assolutamente minoritaria (21).Possiede anche la capacità di trasportare numerosi composti farmaceutici, tra cui i più comuni estro-progestinici utilizzati nella contraccezione e nella terapia ormonale sostitutiva (3). Sia le molecole naturali che quelle sintetiche competono le une con le altre per legare la SHBG (22).La SHBG ha una diversa affinità per i vari ormoni, essendo questa maggiore per il 5-diidrotestosterone (DHT) e il testosterone, lievemente minore per il 17βl'estradiolo e molto più bassa per l'androstenedione e l'estrone. Questa diversità è strettamente collegata alla struttura chimica dei ligandi e si è valutato che l'idrossile in C17 presente nel DHT e nell'estradiolo svolga un ruolo chiave nel determinare l'elevata affinità che l'SHBG ha mostrato nei confronti di tali ormoni (23).Un ulteriore aspetto da considerare è l'orientamento con cui gli ormoni steroidei legano la SHBG: si è, infatti, dimostrato che androgeni ed estrogeni hanno un orientamento opposto all'interno del sito di legame, a cui consegue un'interazione con residui aminoacidici distinti e quindi una diversa affinità per la SHBG.L'orientamento della molecola steroidea determina aggiustamenti conformazionali diversi a seconda della molecola legata: in ogni caso, però, si ha la completa copertura del ligando da parte della proteina (3,22).È particolarmente interessante la modalità con cui l'ormone entra nel sito di legame: sembra, infatti, che questo sia possibile solo grazie ad un loop flessibile della SHBG, localizzato tra la Leu131 e la Hys136 (24).Tale loop, generalmente va a coprire il sito di legame, ed entra in diretto contatto con l'ormone tramite la Lys134. Questa regione è così flessibile grazie alla sua disposizione: infatti è ancorata al resto della proteina solo tramite la Leu 131 (22).Il segmento però risulta essere spostato quando la SHBG lega lo zinco: infatti, il legame con lo ione determina una modificazione conformazionale della struttura proteica, che si caratterizza per due momenti principali. Il primo riguarda appunto il segmento flessibile, poiché, lo zinco determina un ri-orientamento della His136, che va a rivolgersi verso l'interno della proteina, per partecipare al binding con lo ione. Il secondo fenomeno, connesso strettamente al primo, è costituito dall'impegno del residuo Asn65 nel legame con lo zinco, per andare a sua volta a cooperare con l'His136. Il significato fisiologico dell'effetto dello zinco rimane ancora da chiarire, ma potrebbe essere collegato alla regolazione della disponibilità ormonale alle cellule dei tessuti target, in particolare nella prostata e negli altri organi di riproduzione maschile, notoriamente ricchi di questo ione (3).Alterazioni dei livelli della SHBG circolante si ripercuotono sulla quota biologicamente attiva degli ormoni steroidei modificandola e modificandone dunque l'azione a livello tissutale.Ad esempio, nei tubuli seminiferi, sebbene la quota androgenica necessaria per la spermatogenesi sia veicolata dall'ABP, la SHBG va ad agire direttamente sugli spermatociti, modificando il loro grado di esposizione ormonale (25).Analogamente, nella placenta la SHBG svolge l'importante ruolo di regolazione dei livelli androgenici, in modo tale che il feto non ne sia eccessivamente esposto, e nell'encefalo, in cui è fondamentale per la differenziazione sessuale cerebrale e comportamentale. ( 26).Il ruolo di regolatore della quota biodisponibile degli steroidi sessuali è il motivo razionale per cui la SHBG è stata molto indagata in tutte quelle condizioni patologiche in cui si è dimostrato un coinvolgimento degli steroidi. Una diminuzione della sua concentrazione è stata associata alla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), all'irsutismo, all'acne, al diabete di tipo 2 e alla coronaropatia (27; 28; 29). Nelle donne con irsutismo, i livelli di SHBG, oltre ad essere generalmente bassi, sono inversamente correlati con il BMI e i valori di insulina.Questo dato sarebbe in accordo con il riscontro nelle donne in menopausa di un aumentato rischio di diabete mellito e di patologia cardiovascolare in relazione ad una diminuzione dei livelli di SHBG (29; 30). Inoltre, i valori di SHBG sono utilizzati come marker per la valutazione dell'androgenicità e dell'insulinoresistenza (31).Un capitolo di particolare interesse è rappresentato dalle neoplasie ormonodipendenti, come il carcinoma della mammella. E' stato riportato che nelle pazienti in menopausa con carcinoma mammario i livelli della SHBG circolante sono generalmente ai limiti inferiori del range di normalità (32).