-Antivirali: zalcitabina, didanosina, lamivudina e ribavirina.-Antineoplastici: citarabina, gemcitabina, fludarabina, cladribrina e altri.Gli ENT2 sono strutturalmente simili agli ENT1: possiedono anche loro 11 TDM e 456residui aminoacidici e condividono il 46% di identità. ENT2 possiede due siti di glicosilazione (Asn48 e Asn57) che non ne modificano la funzionalità. Il gene che codifica per ENT2 è SLC29A2, sul cromosoma 11q13.ENT2 è anch'esso ubiquitario e soprattutto espresso sulle cellule muscolo-scheletriche oltre a cuore, reni, intestino, cervello, placenta, pancreas e altri tessuti similmente a ENT1 .Non ci sono riscontri di una sua localizzazione eritrocitaria. E' però presente a livello intracellulare, sulle membrane reticolari e nucleari ma, a differenza di ENT1, non è conosciuta una sua presenza mitocondriale (169).ENT2 è in gradi di trasportare la zidovudina, la zalcitabina, la didanosina, ma non la ribavirina. Lo spettro d'azione sugli antineoplastici è simile e comprende anche l'azatioprina.ENT1 è in grado di translocare la maggior parte dei derivati nucleosidici -sia purinici che pirimidinici -con grande affinità, superiore ad ENT2, la quale è, però, in gradi di trasportare anche nucleobasi (ipoxantina, adenina, uracile e timina) e derivati alogenati dell'adenosina, come la cladribina. (170).Sia ENT1 che ENT2 sono state identificate a livello della membrana basolaterale degli enterociti, dove mediano la diffusione facilitata delle molecole assorbite a livello apicale. Nei reni, entrambi i trasportatori sono presenti a livello dei tubuli contorti distali, nei glomeruli, nelle cellule muscolari lisce ed endoteliali. Solo ENT1 è espresso a livello dei tubuli contorti prossimali, nelle vicinanze della giunzione corticomidollare. (171).Nel tessuto cerebrale, gli ENT2 sono maggiormente concentrati nel cervelletto e ponte, mentre ENT1 è prevalente nei lobifrontali e parietali della corteccia cerebrale, e a livello dei gangli della base (172).Il ruolo fisiologico della concentrazione nucleare e intracitoplasmatica di ENT1 ed ENT2 non è chiaro.La presenza di ENT1 a livello delle membrane mitocondtriali è stata associata ad una aumentata tossicità mitocondriale dei farmaci antivirali (169).A conferma dell'importante ruolo farmacocinetico che possono assumere gli ENT, studi recenti hanno associato l'aumento dell'espressione di ENT1 ad una migliore sensibilità alla gemcitabina in pazienti trattati per adenocarcinoma pancreatico, con un aumento della sopravvivenza nei pazienti più sensibili (173,174). Inoltre, l'espressione di ENT1 correla con la sensibilità ex vivo alla gemcitabina in pazienti affetti da Linfoma a cellule Mantellari (175).Dal punto di vista dell'outcome terapeutico, l'assenza di ENT1 è considerato predittore di non risposta terapeutica alla gemcitabina nel tumore polmonare a piccole cellule (176), mentre la presenza elevata di concentrazioni del trasportatore sulle cellule di pazienti dopo resezione del carcinoma ampollare è considerato da una parte un fattore prognostico negativo, dall'altra un predittore di efficacia del trattamento a base di gemcitabina (177).ENT3 ed ENT4 sono stati identificati in tempi più recenti. ENT3 presenta il 30-33% di identità di sequenza aminoacidica con ENT1 ed ENT2, ed anche lui presenta una struttura con 11 TMD.Il gene di ENT3 (SLC29A3) è localizzato sul cromosoma 10. Questo terzo trasportatore presenta una localizzazione ubiquitaria, ma un'espressione quasi solamente intracellulare, a livello di mitocondri e lisosomi e presenta un lungo dominio idrofilico N-terminale che costituisce un possibile targhet per segnali mitocondriali (178). Tuttavia, è stata identificata la sua presenza sulla membrana delle cellule del sinciziotrofoblasto sia apicale che basolaterale e sulle cellule placentari (171).Recenti studi suggeriscono che la Sindrome H, una genodermatosi a trasmissione autosomica recessiva scoperta di recente caratterizzata da prevalenti manifestazioni cutanee, è causata da una mutazione a livello del gene che codifica per ENT3 (179,180).ENT3 è un trasportatore pH dipendente, con un'attività ottimale a pH acido. E' in grado di trasportare un'ampia varietà di analoghi nucleosidici usati in terapia antivirale, con più efficacia rispetto a ENT1 ed ENT2: zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina, ribavirina. Tra gli antineoplastici, trasporta la gemcitabina.La localizzazione mitocondriale di ENT1 ed ENT3 può essere responsabile della tossicità mitocondriale di zidovudina e ribavirina. (162,181).ENT4 è l'ultimo membro identificato di questa famiglia di proteine. E' anch'esso un trasportatore pH-dipendente con selettività per la sola adenosina. La sua localizzazione sulle membrane plasmatiche ventricolari dei miocardiociti e delle cellule vascolari endoteliali suggerisce un importantissimo ruolo di questo trasportatore nella regolazione dei livelli extracellulari di adenosina durante condizioni di acidosi associate a ischemia (182).