La melatonina è coinvolta nel meccanismo con il quale alcuni anfibi e rettili cambiano il colore della propria pelle e pertanto fu scoperta in relazione a questo suo ruolo biologico. Già nel 1917, McCord e Allen avevano notato (J. exp. zool., 1917) che l'estratto delle ghiandole pineali delle mucche schiariva la pelle delle rane. La sostanza fu isolata nel 1958 dall'urina di topo, dal professore di dermatologia Aaron B. Lerner, insieme a suoi colleghi della Università Yale, in ricerche mosse dall'aspettativa che la sostanza presente nella ghiandola pineale potesse essere utile nel trattamento di affezioni della pelle. Gli stessi ricercatori coniarono il nome "melatonina".