Colestasi Progressiva Familiare Intraepatica (PFIC) o 'malattia di Byler', è il termine generico con cui si descrivono le forme più severe di un gruppo eterogeneo di patologie genetiche rare, a trasmissione autosomica recessiva, che interessano le proteine di trasporto canalicolare epatocitario. La prevalenza non è nota, l'incidenza stimata è di 1:50.000-100.000 nati vivi [14] , le PFIC rappresentano il 10-15% di tutte le malattie colestatiche neonatali ed infantili. [15] Tre sottotipi della patologia sono stati descritti sulla base delle diverse mutazioni patogenetiche identificate: PFIC1, legata alla mutazione aberrante del gene ATP8B1 (18q21-22) per la flippasi fosfolipidica FIC1, PFIC2 o 'malattia da deficit della pompa di esportazione dei sali biliari fegato-specifici (BSEP)' per mutazione del gene ABCB11 (2q24) codificante la BSEP di membrana, e PFIC3, o 'malattia MDR3', da deficit del trasportatore della fosfatidilcolina MDR3, codificato dal gene ABCB4 (7q21). [16] Recentemente, sequenziamenti high-throughput hanno evidenziato nuove mutazione genetiche associate ai casi precedentemente non spiegati, espandendo lo spettro ad una forma PFIC4 da deficit della proteina di giunzione occludente TJP2 dell'epatocita, PFIC5, dovuta alla mutazione del recettore FXR di acidi biliari e regolatore dell'espressione di geni coinvolti nella sintesi della bile, codificato dal gene NR1H4, e PFIC-associata-a-MYO5B della miosina 5B, proteina coinvolta nel trafficking endosomiale per il direzionamento della BSEP. [17][18][19] PFIC1 e PFIC2 esordiscono classicamente nei primi mesi di vita con episodi ricorrenti di ittero colestatico, feci acoliche, urine scure e prurito intrattabile associati a normale attività della GGT ed elevata concentrazione degli acidi biliari sierici, il quadro è decisamente più severo con innalzamento dell'alfa-feto-proteina (AFP) nelle PFIC2; inoltre, le PFIC1 presentano un quadro extraepatico che include sintomi e segni tra cui ipostaturismo, diarrea, pancreatiti e sordità neuro-sensoriale, infrequenti nella PFIC2. Nelle PFIC3 solo un terzo dei pazienti presenta la sintomatologia nel primo anno di vita, nei restanti la diagnosi avviene durante l'infanzia/adolescenza in quadri di sanguinamento gastro-intestinali dovuti a ipertensione portale, ittero e prurito lieve. L'iter diagnostico prevede l'analisi degli esami di laboratorio e della biopsia epatica, ed una valutazione della composizione della bile. Nei pazienti affetti da PFIC1 e PFIC2 la bile ha bassa concentrazione di sali biliari, con aspetto granulare all'esame microscopico nelle PFIC1, e aspetto amorfo a filamenti sottili nelle PFIC2; nelle PFIC3 la bile ha bassa concentrazione di fosfolipidi. [16] La prima linea di trattamento è la terapia medica con UDCA, Colestiramina e Rifampicina, con lo scopo di migliorare il deflusso biliare, inibire l'accumulo di metaboliti e contrastare malassorbimento e malnutrizione controllando gli effetti della colestasi a livello sistemico. L'approccio chirurgico ha un ruolo rilevante nella gestione del prurito intrattabile, deficit nutrizionali e ritardo della crescita, e nel prevenire lo sviluppo di cirrosi epatica.Diversioni epatiche interne o esterne, totali o parziali, hanno dimostrato buoni risultati nei pazienti PFIC1 e PFIC2 non ancora candidabili a PLT, e in alcuni casi è stata descritta una regressione delle anomalie istologiche. [20,21] Il PLT è indicato in tutti i casi di fallimento della terapia medico-chirurgica o di insufficienza epatica terminale (ESLD), in alcuni centri è il trattamento di prima linea anche nei pazienti in condizione non avanzata. Nei pazienti affetti da PFIC1 la sintomatologia extraepatica può persistere anche a seguito di LT. L'8% dei pazienti trapiantati per PFIC2 sviluppa ricorrenza della malattia a seguito della formazione di anticorpi-anti-BSEP, trattabile con plasmaferesi o Rituximab e modifiche nel regime immunosoppressivo. [16] 