Quattro teorie principali sono state proposte per spiegare come l'iperglicemia possa condurre alle complicanze croniche del diabete:1. L'aumento dei livelli di glucosio intracellulare determina la formazione di prodotti terminali di glicosilazione avanzata (Advanced Glycosylation End products, AGE) attraverso la glicosilazione non enzimatica delle proteine intra-ed extracellulari. Gli AGE sono in grado di formare legami crociati tra le proteine, accelerare l'aterosclerosi, promuovere la disfunzione glomerulare, ridurre la sintesi di ossido nitrico, indurre disfunzione endoteliale e alterare la composizione e la struttura della matrice extracellulare.2. L'iperglicemia aumenta il metabolismo glucidico attraverso la via del sorbitolo. Il glucosio normalmente è prevalentemente metabolizzato attraverso la fosforilazione e la successiva glicolisi, ma in condizioni di aumentato glucosio intracellulare, una certa quota di glucosio viene convertita a sorbitolo ad opera dell'enzima aldoso riduttasi. L'incremento di sorbitolo altera i potenziali redox generando composti reattivi dell'ossigeno e di conseguenza danno cellulare.3. Aumenta la formazione del diacilglicerolo, inducendo l'attivazione della proteinchinasi. Tra le azioni, la PKC altera la trascrizione dei geni per la fibronectina, il collagene di tipo IV, le proteine contrattili e le proteine della matrice extracellulare nelle cellule endoteliali e nei neuroni.4. Aumenta l'attività della via delle esosoamine che genera il fruttosio-6fosfato, un substrato per la glicosilazione e la produzione dei proteoglicani.Tale via può alterare la funzione cellulare attraverso la glicosilazione di proteine come l'ossido nitrico sintasi endoteliale, o attraverso le modificazioni dell'espressione genica del fattore β di crescita trasformante (TGF-β) o del fattore di inibizione dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1).