Partendo infatti da questi presupposti, entrambi i farmaci sono stati utilizzati in protocolli che ne prevedevano l'utilizzo alla diagnosi di LMC.In particolare, Nilotinib 400mg BID è stato testato in prima linea in due trials separati e concomitanti con un singolo braccio di trattamento: lo studio GIMEMA, all'ultimo update dopo 45 mesi dall'avvio (107), ha mostrato che le risposte iniziali rimangono stabili, con il 92% dei pazienti ancora in terapia, più del 90% dei quali in MMR e 82% in CMR come migliore risposta. Recentemente anche lo studio di fase II è stato aggiornato a 4 anni di follow-up: di 100 pazienti arruolati, 96 hanno raggiunto la CCR, 77 la MMR, 33 la CMR.La EFS a 48 mesi è stata del 91%, con una OS del 96%.Il gruppo MDACC ha anche testato Dasatinib in prima linea come monoterapia in 93 pazienti in fase cronica: dopo 29 mesi la CCR è stata ottenuta nel 95% dei pazienti, la MMR nel 73%; la probabilità di EFS a 24 mesi è stata del 93% e non è stata segnalata alcuna progressione alle fasi avanzate (108).Due trials di fase III hanno verificato l'efficacia di Nilotinib e Dasatinib in confronto a Imatinib a dosi standard, lo studio ENESTnd e lo studio DASISION.Lo studio ENESTnd (106) che ha messo a confronto Nilotinib (a due diversi dosaggi, 400 mg bid versus 300 mg bid) e imatinib, 400 mg al dì su un totale di 846 pazienti, ha evidenziato una remissione molecolare maggiore a 12 mesi del 44% vs 22% e a 24 mesi del 71% vs 44%; la remissione molecolare completa (CMR) definita come MR 4.5 (bcr-abl< 0.0032%) è stata del 26% vs 10%. All'ultimo aggiornamento, dopo 36 mesi di follow-up, il 70% dei soggetti arruolati nei due bracci Nilotinib era ancora in trattamento, confermando un'incidenza di MMR superiore rispetto a Imatinib: 73% per Nilotinib 300mg BID e 71% per Nilotinib 400mg BID contro il 53% per Imatinib. Quanto alla CMR, a 36 mesi era pari al 32% dei trattati con Nilotinib 600mg/die versus il 15% dei trattati con Imatinib (109) (vedi figura 13). Per quanto riguarda la tossicità, Nilotinib 300mg BID è stato ben tollerato, con un tasso di tossicità ematologica e di alterazioni biochimiche minore rispetto alla dose di 400mg BID e rispetto a Imatinib, avvenute comunque soprattutto nei primi 3 mesi di trattamento. Lo studio DASISION ha confrontato Dasatinib 100 mg vs imatinib 400 mg. 519 pazienti sono stati arruolati e randomizzati in base al rischio Hasford (105). I risultati ottenuti hanno dimostrato rispettivamente a 24 mesi una CCR di 86% vs 82%, una MMR di 64% vs 46% e una CMR di 17% vs 8%, con un tempo medio per ottenere la MMR di 8.3 versus 11.8 mesi. Gli eventi avversi correlati al farmaco sono stati soprattutto trombocitopenia (22% di grado III-IV vs 10% con Imatinib) e versamenti pleurici (16% gradi I-II, meno dell'1% grado III). L'ultimo update dello studio dopo 3 anni di follow-up (110), ha confermato che Dasatinib in prima linea consente risposte più profonde e più precoci rispetto ad Imatinib in termini di "time to CCR" e di trascritto <10% a 3 e 6 mesi, e le risposte più precoci si sono associate a progression-free survival e overall survival migliori. In ogni caso gli inibitori di nuova generazione si sono dimostrati capaci di ottenere una risposta citogenetica e molecolare più precoce e più profonda rispetto ad imatinib; entrambi gli agenti riducono il numero di pazienti riconosciuti come "failure" o "suboptimal response" e sono attivi anche in pazienti ad alto rischio prognostico, inducendo tassi maggiori di MR 4.5. Garantendo quindi più rapidamente il raggiungimento degli endpoint terapeutici, la probabilità di una eradicazione reale della malattia si fa più concreta e di conseguenza anche la possibilità di sospendere il trattamento giudicando il paziente "guarito". Inoltre la possibilità di sviluppo di resistenza è drasticamente ridotta con evidente beneficio in termini di progression-free survival.