La fibrosi cistica è causata da una mutazione nel gene "Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator" (CFTR). La mutazione più comune, ΔF508, è una delezione (Δ significante soppressione) di tre nucleotidi che si traduce in una perdita di fenilalanina nella posizione 508a della proteina. Questa mutazione si riscontra nei due terzi (66-70%) di tutti i casi mondiali di fibrosi cistica e il 90% dei casi negli Stati Uniti. Tuttavia, vi sono più di 1500 ulteriori mutazioni che possono condurre alla malattia. Anche se la maggior parte delle persone hanno due copie (alleli) del gene CFTR, una sola è necessaria per evitare la condizione. La fibrosi cistica si sviluppa quando non vi è alcun allele in grado di produrre una proteina CFTR funzionale. Così la fibrosi cistica è considerata una malattia autosomica recessiva.