Contro il consiglio dei suoi genitori e dei suoi amici, ritornò nell Filippine nel 1892. Quando estese a Manila un'associazione di riforma non violenta, la lega filippina, già fondata a Hong Kong, gli spagnoli lo arrestarono e lo esiliarono a Dapitan nel nord-ovest dell'allora poco esplorata isola di Mindanao. Rimase al confino per quattro anni, dedicandosi a ricerche naturalistiche (alcune piante ed animali portano il suo nome), fondando una scuola ed un ospedale, esercitando la sua professione di medico e di oculista con gran successo, impegnandosi nell'insegnamento per provare le sue teorie didattiche, avviando coltivazioni moderne, progettando e realizzando, con l'aiuto degli scolari, una piccola diga per portare l'acqua al paese. Nel 1896, tuttavia, scoppiò a Manila una insurrezione condotta da un'associazione segreta nazionalista separatista, Katipunan; benché non avesse connessione con questa organizzazione né parte nella rivolta, fu arrestato e processato per sedizione dai militari. Giudicato colpevole, come ispiratore, fu pubblicamente fucilato alla schiena a Manila, ma riuscì a cadere con la faccia volta al cielo. Alla fine, il plotone di esecuzione, costituito da fucilieri filippini collaborazionisti inquadrati nell'esercito spagnolo, al suono di una marcia trionfale intonata dalla banda musicale, esplose nel grido più osceno, secondo Unamuno, che si possa immaginare nella situazione: "Viva la Spagna!"