Abbiamo sottoposto ad analisi genetica per la ricerca dell'espansione della tripletta CGG nel gene FMR1 5 pazienti di sesso maschile apparentemente sporadici con età di esordio superiore a 50 anni, polineuropatia (vd. Allegato 9) e fenotipo variamente caratterizzato da tremore, parkinsonismo e atassia e/o immagini suggestive di questa patologia alla RMN encefalo. Quattro pazienti sottoposti alla ricerca della mutazione sono risultati portatori della premutazione dell'X fragile. L'anamnesi famigliare è stata nuovamente rivalutata dopo il risultato dell'analisi genetica. Nell'albero genealogico di un probando sono stati individuati uno zio materno con tremore e due nipoti con grave ritardo mentale e disturbi del comportamento. In un secondo probando l'anamnesi famigliare aveva messo in luce l'esistenza di due nipoti, ciascuno figlio di una delle due figlie del paziente, affetti da ritardo mentale. Infine la figlia del terzo probando ha presentato una menopausa precoce, espressione della probabile presenza della premutazione nel sesso femminile. In uno solo dei quattro 100 pazienti affetti dalla premutazione non è stato possibile a posteriori individuare famigliarità per la malattia.Per poter delineare meglio il fenotipo connesso alla premutazione e la sua variabilità sono stati inseriti i dati clinici di altri tre pazienti portatori della premutazione, non precedentemente inclusi nello studio e individuati dall'analisi di famiglie note per la presenza di ritardo mentale associato al gene FMR1 nella discendenza. Sono stati pertanto inclusi nell'analisi del fenotipo due fratelli, appartenenti ad una fratria di sei individui, tra i quali è stato individuato un ulteriore fratello a sua volta affetto da atassia e demenza. L'analisi della dimensione dell'espansione della tripletta CGG ha confermato la presenza della premutazione nei 3 fratelli affetti. È stato riferito che la madre presentava tremore alle mani ed al capo, per cui era stata posta diagnosi di malattia di Parkinson. Nella stessa famiglia, 2 cugini di secondo grado da parte materna risultano affetti da grave ritardo mentale. Il terzo probando invece non presenta famigliarità per la malattia.L'età media all'esordio della sintomatologia in questi pazienti è 59±6.1 anni (range:52-65). Il numero medio di ripetizioni di triplette CGG individuate all'analisi genetica è 84.5±12.1, con un range compreso tra 71 e 106. In cinque pazienti l'esordio è coinciso con la comparsa di tremore d'azione o posturale, con iniziale difficoltà nella scrittura. Un paziente ha manifestato all'esordio difficoltà nella deambulazione con instabilità e cadute e in un altro affetto la malattia è esordita con rigidità e indolenzimento agli arti inferiori. Attualmente quattro dei sette pazienti presentano deambulazione atassica, un paziente invece una deambulazione francamente atasso-spastica. Segni extrapiramidali (ipertono, troclea o bradicinesia) sono presenti in tre pazienti. L'interessamento delle vie piramidali è presente in tre pazienti, con segno di Babinski: in uno di essi sono stati effettuati i PEM, che hanno evidenziato un'avanzata sofferenza dei fasci piramidali cortico-spinali nel tratto cort-L5.Tre pazienti presentano disartria cerebellare, mentre due hanno alterazioni del timbro e tremore della voce. Cinque pazienti mostrano segni di polineuropatia (riduzione o assenza dei riflessi osteotendinei), confermata in tre di essi dall'esame elettromiografico. In due casi esiste uno screzio polineuropatico sensori-motorio degli arti inferiori, mentre in un paziente è presente una polineuropatia assonale prevalentemente sensitiva con assenza dei SAP bilateralmente. Segni disautonomici sono presenti in due pazienti sotto forma di incontinenza urinaria, in un terzo paziente sono stati evidenziati segni di lieve disautonomia ai test cardiovascolari. La RMN ha messo in luce in 4 pazienti le tipiche alterazioni simmetriche dei peduncoli cerebellari medi, iperintense in T2; tutti i pazienti presentano atrofia corticale di vario grado.In un paziente è stata anche rilevata una netta atrofia del cervelletto con aumento volumetrico del IV ventricolo. In tre pazienti è evidente inoltre una dilatazione del sistema ventricolare: in uno di questi è presente un'alterazione della dinamica liquorale con un pattern compatibile con la diagnosi di "idrocefalo normoteso" e per tale ragione il paziente è stato sottoposto a intervento di derivazione ventricolo-peritoneale senza significativo giovamento (vd. Tabella 5).Tabella 5: Aspetti clinici dei pazienti portatori di premutazione sul gene FMR1 Nella nostra casistica sono risultati essere affetti da Atassia di Friedreich sei pazienti, che rappresentano il 9.6% della nostra casistica. Tutti questi pazienti sono affetti da Atassia diFriedreich ad esordio tardivo, in quanto l'età di esordio si colloca dopo i 25 anni di età (De Michele et al., 1995).I pazienti affetti da LOFA, se confrontati con pazienti affetti da una forma tipica di Atassia di Friedreich, possiedono un allele GAA1 (allele con espansione minore) nettamente più piccolo, che sembra essere inversamente correlato con l'età di esordio e la gravità del fenotipo, mentre la dimensione di GAA2 (allele con espansione maggiore) è scarsamente predittiva di variazioni fenotipiche. Nei nostri pazienti l'espansione media sull'allele GAA1 è 170.8±62.8, mentre l'espansione media sull'allele GAA2 è 736.6±385.5. In particolare due affetti, fratelli, possiedono due espansioni molto piccole su entrambi gli alleli (160/230 e 165/260). Nella nostra serie di pazienti è presente una correlazione inversa tra la taglia dell'espansione GAA1 e l'età di esordio (r 2 = 0,5): il paziente con esordio più precoce (33 anni) della malattia presenta l'espansione di taglia più grande (290 GAA1), al contrario la paziente con insorgenza più tardiva della sintomatologia (54 anni) presenta la più piccola taglia dell'espansione (110 GAA1). frequenza di spasticità agli arti inferiori e di persistenza dei riflessi osteotendinei. In tutti i nostri pazienti i riflessi osteotendinei agli arti inferiori sono conservati, mentre nell'83% di essi è stata rilevata la presenza di spasticità e/o di segno di Babinski, che suggeriscono il coinvolgimento del sistema piramidale. Un paziente è stato sottoposto allo studio dei potenziali evocati motori, che ha confermato la presenza di sofferenza dei fasci piramidali cortico-spinali nei tratti esplorati. Solitamente un grave coinvolgimento del sistema piramidale, causato dalla perdita delle grandi cellule piramidali nell'area motoria primaria, è una manifestazione tardiva nell'Atassia di Friedreich tipica (Perlman et al., 2005). Tra i nostri pazienti, l'esordio della malattia con la comparsa di deambulazione atasso-spastica, come anche descritto da Berciano et al. (2002), si è verificato in due casi.Allo studio elettromiografico si è riscontrata la presenza di neuropatia assonale sensitiva nel 66% dei nostri pazienti, mentre un lieve deficit riguardante la conduzione centrale è stato rilevato in due pazienti sottoposti all'esame elettrofisiologico dei potenziali evocati somatosensoriali. Nell'83% dei pazienti sono stati riscontrati disturbi dell'oculomozione, consistenti nella presenza di nistagmo (50%) e dismetria delle saccadi (66%). Nessuno dei pazienti esaminati presenta disturbi sfinterici, in accordo con la minor frequenza di disautonomia nei pazienti affetti da LOFA descritta da Perlman et al. (2005). I medesimi autori hanno evidenziato una differenza anche nell'incidenza di ipertrofia ventricolare sinistra tra pazienti affetti da LOFA e pazienti affetti da Atassia di Friedreich ad esordio giovanile: in nessuno dei nostri pazienti sottoposti all'ecocardiogramma sono stati riscontrati segni di cardiomiopatia. Due di essi, però, sono risultati essere affetti da grave coronaropatia, che ha richiesto in entrambi l'esecuzione di angioplastica percutanea.Per quanto concerne gli aspetti neuroradiologici, l'atrofia cerebellare non è un reperto caratterisco dell'Atassia di Friedreich alla RMN (Koeppen, 1991). Dal punto di vista anatomo-patologico, la corteccia cerebellare mostra solo una lieve perdita delle cellule di Purkinje ed occasionali "torpedoes" assonali, in contrasto con il grave coinvolgimento dei nuclei cerebellari profondi, da cui originano le vie cerebellari efferenti. Junck et al. (1994) hanno descritto una moderata atrofia cerebrale che correla con la gravità clinica nei pazienti 