E' una neoplasia maligna a differenziazione ghiandolare o con produzione di mucina, con un pattern di crescita di tipo acinare, papillare, bronchioloalveolare o solido.Origina frequentemente dall'epitelio dei bronchi di calibro inferiore quindi più distali, rispetto a quelli in cui si insediano i carcinomi squamosi. Pertanto la loro sede è più comunemente periferica, a livello subpleurico, senza interessamento dei grossi bronchi. E' al contrario è frequente l'invasione della pleura e della parete toracica (circa 15% dei casi). È l'istotipo più frequente tra i non fumatori, soprattutto donne, ed è descritta l'associazione con cicatrici preesistenti. Il principale precursore dell'adenocarcinoma è l'iperplasia adenomatosa atipica (AAH).Microscopicamente si caratterizza per la presenza di strutture atipiche similghiandolari con secreto mucoso eosinofilo: il muco da queste prodotto è ben riconoscibile con la colorazione PAS .La maggior parte delle cellule presenta citoplasma omogeneo o granulare, mentre in altri casi la presenza di molti vacuoli a margini indistinti conferisce alla cellula un aspetto "schiumoso". Spesso può essere visibile un vacuolo prominente ricco di mucina, che comprime il nucleo al margine della cellula, con aspetto ad anello con castone. Il nucleo è generalmente singolo, centrale, di forma rotonda o ovalare e margini ben definiti e, almeno nelle forme ben differenziate, la cromatina è dispersa nel nucleo e conferisce un aspetto finemente granulare al microscopio ottico. Il pleiomorfismo citologico riflette il grado istologico e sembra essere correlato alle dimensioni del carcinoma.Nell'adenocarcinoma è frequente la necrosi, l'invasione vascolare e l'estensione a strutture circostanti, compresa la pleura (associato a versamento neoplastico) e, in quest'ultimo caso, può essere difficilmente distinguibile dal mesotelioma o da metastasi di altri tumori. Spesso gli adenocarcinomi sono ad istologia mista per cui può risultare difficile applicare la sottoclassificazione in quattro gruppi proposta dall'OMS nel 2004.Per quanto riguarda l'evoluzione, un quarto dei pazienti presenta già metastasi a distanza al momento della diagnosi (osso, fegato, encefalo, surrene, SNC e linfonodi mediastinici) e solo il 15-20% dei casi non diffonde al di fuori del torace. Una maggiore propensione alla diffusione ossea è stata descritta per i casi ad alta espressione della bone sialoprotein (BSP), che regola il rimodellamento osseo in condizioni fisiologiche e che può favorire l'impianto osseo della neoplasia.Fattori prognostici sfavorevoli sono: stadio avanzato, grado scarsamente differenziato, invasione vascolare, numerose mitosi, diminuzione dei linfociti intratumorali, necrosi. Risulta essere un fattore prognostico positivo la mutazione dell'EGFR negli adenocarcinomi ben differenziati, che si sviluppino in donne non fumatrici.All'immunoistochimica l'adenocarcinoma risulta positivo, nella maggior parte dei casi, alla cheratina ad alto peso molecolare, al CEA, alla citocheratina 7 (eccetto nei tumori mucinosi) e alla citocheratina 20 in parte dei tumori mucinosi (tipo intestinale); inoltre il fenotipo è TTF-1 positivo (soprattutto nei tumori ben differenziati) e surfactant positivo.Dal punto di vista genetico in genere si tratta di cellule diploidi, talora con presenza di perdita del cromosoma Y o degli autosomi 1 e 7; sono descritte alterazioni a carico del braccio lungo del cromosoma 1: in particolare la duplicazione di questa regione sarebbe coinvolta nella formazione delle metastasi ematogene, più comuni e precoci in questo istotipo rispetto al carcinoma squamoso 165 .