Per ipermutabilità fenotipica si intende la capacità di acquisire un tasso di mutazioni superiore rispetto alla media. Tale caratteristica è comune a numerosi batteri che infettano i pazienti con FC (si riscontra anche in Haemophilus influenzae e Staphyilococcus aureus) e sembra portare un notevole vantaggio evolutivo a questi patogeni poiché possono adattarsi rapidamente ai più radicali cambiamenti ambientali.Dato che questa alterazione è in grado di indurre mutazioni che potrebbero essere alla base dei meccanismi di adattamento precedentemente descritti, alcuni autori hanno ipotizzato la possibilità che tutti questi possano essere ascritti alla ipermutabilità fenotipica. Altri invece tendono a sottolineare come questa ultima capacità adattativa venga acquisita tardi dai pazienti FC, successivamente allo sviluppo di altri sistemi di adattamento, e quindi non è possibile che sia la causa di tutte le modificazioni cui vanno incontro le colonie batteriche nel paziente FC (44;45). La letteratura è comunque concorde nell'associare un peggiore outcome clinico ai pazienti infettati da ceppi di PA che sono andati incontro a questa modificazione.Anche se gli esatti meccanismi per cui questo fenotipo sia associato ad un più rapido declino delle condizioni cliniche è ancora incerto, si ritiene che una maggiore resistenza agli antibiotici, una più alta possibilità di acquisire il fenotipo mucoide e la capacità di adattarsi più facilmente alle condizioni metaboliche delle vie aeree FC, siano certamente coinvolte (46).