Nelle cellule normali, l'interazione tra ligando e recettore dà origine ad un processo a cascata che porta alla trasmissione del segnale dall'ambiente extracellulare al nucleo.Il legame con il ligando stimola una molecola recettoriale ad accoppiarsi con un'altra (dimerizzazione); questo modifica la conformazione del recettore determinando l'attivazione della tirosina chinasi intracellulare e la conseguente fosforilazione dei residui tirosinici della stessa molecola e/o della molecola accoppiata. ERBB1 ed ERBB4 sono in grado di svolgere questo processo in maniera completa; invece gli altri due recettori vengono definiti -non autonomi‖, dal momento che HER2 manca della capacità di interagire con un ligando ed HER3 dell'attività tirosino chinasica. Questi ultimi formano quindi eterodimeri complessi per poter dar vita allo stesso segnale.In seguito alla fosforilazione, la molecola recettoriale funziona da sito di ancoraggio per varie proteine, enzimi, substrati e STATS (Signal Transducer and Activators of Trancription).Sono almeno cinque [215] le cascata metaboliche che prendono origine dalla fosforilazione di EGFR ed i corrispondenti prodotti finali sono quelli che andranno ad influenzare l'attività proliferativa ed i meccanismi di sopravvivenza cellulari: La via delle MAPK gioca un ruolo fondamentale nella proliferazione e nella sopravvivenza della cellula. Con l'attivazione dell'EGFR, il complesso proteico GRB2/Sos cambia conformazione, determinando il reclutamento di RAS, il quale, attraverso l'attivazione di RAF genera una cascata di fosforilazioni serina/treonina chinasi che portano infine all'attivazione di MAPK1 e MAPK2. Queste traslocano quindi nel nucleo e danno origine al complesso AP-1 che regola la trascrizione di una serie di geni preposti al controllo della proliferazione, della progressione del ciclo cellulare (dalla fase G1 alla fase S), dell'organizzazione del citoscheletro e dell'angiogenesi [214,216] .Mutazioni di K-Ras sono state riscontrate in circa il 50% dei carcinomi del colon-retto ed appaiono precocemente nelle tappe della carcinogenesi. Esse conducono ad un'attivazione costitutiva della proteina con conseguente stimolo di vie del segnale promuoventi la proliferazione cellulare.Il segnale PI3K/AKT [217] (dalla dimerizzazione di EGFR-3) è coinvolto nella proliferazione cellulare; la subunità p110 di PI3K genera il secondo messaggero PIP3 che recluta la serina/treonina chinasi AKT sulla membrana citoplasmatica, dove viene fosforilata da PDK e quindi attivata. I target di AKT sono implicati in svariate attività: crescita cellulare, angiogenesi, metabolismo cellulare, sintesi proteica e soppressione dell'apoptosi diretta o attraverso l'attivazione di mTOR.Un'attivazione costitutiva di questo segnale, come può avvenire nelle cellule tumorali, è coinvolto nella resistenza alla chemioterapia, all'invasione ed alla migrazione cellulare.EGFR attivato può anche interagire direttamente con la Fosfolipasi C per attivare la protein chinasi C (PKC), con conseguente attivazione del segnale di MAPK.Anche la fosforilazione del complesso SRC/FAK può portare all'attivazione di MAPK o PI3K/AKT ed ha un importante ruolo nella migrazione, adesione e proliferazione cellulari, nonché nell'angogenesi tumorale.Il segnale di STAT (Figura 2.2) è responsabile della trascrizione di specifici geni coinvolti nell'oncogenesi. STAT è il capostipite di una famiglia di fattori di trascrizione citoplasmatici che trasmettono il segnale dai recettori al nucleo legandosi a precise sequenze di DNA; l'attivazione di STAT può essere indotta direttamente dall'EGFR o indirettamente attraverso il segnale SRC, a sua volta attivato da EGFR. Nelle cellule tumorali si osserva spesso un'attivazione costitutiva di STAT come conseguenza di una persistente attività tirosino chinasi secondaria ad iperattivazione/espressione di recettori del tipo EGFR [218,219] . 