E' un analogo nucleotidico aciclico (analogo della guanosina) che, analogamente alla lamivudina, funge da terminatore di catena mediante la sua incorporazione all'estremo 3' terminale del DNA virale nascente.Risulta efficace nel sopprimere la replicazione sia del virus wild type che delle varianti lamivudino-resistenti.Nei pazienti HBeAg-positivi determina una sieroconversione nel 12% dei casi (vs 6% dei controlli), una risposta istologica nel 53% dei trattati (vs 25% dei controlli), una riduzione della viremia e una normalizzazione della ALT [99].I tassi cumulativi di sieroconversione ad anti-HBe sembrano inoltre aumentare con il prolungarsi della terapia.Tra gli HBeAg-negativi l'adefovir migliora l'incidenza di risposta sia virologica (51% vs 0%) e biochimica (72% vs 29%), che infine istologica (64% vs 33%) Anche per questo farmaco, come per la lamivudina, la durata della risposta e della sieroconversione è correlata con la lunghezza della terapia e, ancora più importante, con la durata del trattamento di consolidamento dopo la sieroconversione.Resistenze all'adefovir compaiono molto più lentamente rispetto alla lamivudina [104,105].Le più frequenti sono la N236T, la A181V/T e la I233V [106,107].Mentre per la lamivudina è sufficiente una singola mutazione per indurre resistenza, nel caso dell'adefovir è necessaria una commistione di diverse mutazioni secondarie.Inoltre, in contrasto con il forte aumento della IC50 causato dalle mutazioni primarie della lamivudina, la N236T e la A181V sono associate in vitro ad un aumento della stessa di solo 5-10 volte [17,18,21,106,107].Fattori di rischio per l'insorgenza di ceppi resistenti sono una soppressione virale sub-ottimale e la monoterapia sequenziale [23,108].I mutanti resistenti all'adefovir risultano sensibili sia alla lamivudina e all' entecavir (N236T) che al tenofovir (A181V) [107].Il dosaggio per soggetti adulti con normale funzionalità renale (clearance creatinina > 50 ml/min) è 10 mg/die per os.In pazienti con insufficienza renale la dose va somministrata a intervalli maggiori.Il fattore predittivo di risposta principale è un alto valore della ALT pretrattamento, mentre non sembrano esserci differenze fra i vari genotipi.Episodi di nefrotossicità (incremento della creatininemia > 0.5 mg/dl rispetto al valore basale confermato in due occasioni consecutive) sono segnalati nel 3% dei pazienti con malattia epatica compensata dopo 4-5 anni di trattamento [102,105].Pertanto è necessario un monitoraggio della creatinina ogni 3 mesi per tutti coloro in terapia con adefovir da più di un anno. Nei pazienti HBeAg-positivi l'entecavir ottiene dei tassi di risposta istologica (72% vs 62%), virologica (67% vs 36%) e biochimica (68% vs 60%) decisamente superiori se raffrontati con quelli della lamivudina.In ogni caso l'incidenza di sieroconversione ad anti-HBe appare simile [110].Nei soggetti HBeAg-negativi i risultati sono sovrapponibili [111]. E' stata dimostrata la sua capacità nel controllare i mutanti lamivudino-resistenti ma con dosi più elevate [112,113].Un'azione simile è stata confermata, ma solo da studi in vitro, nei confronti dei mutanti adefovir-resistenti [23,107].Tra gli HBeAg-positivi che sieroconvertono nel primo anno, dopo una terapia con entecavir di 48 settimane, il 70% rimane HBeAg-negativo [110,114].Varianti resistenti all'entecavir sono estremamente rare nei soggetti naïve (< 1% a 2 anni).Ciò è da attribuire all'elevata potenza del farmaco e all'alta barriera genetica, motivo questo per il quale sono richieste multiple mutazioni per lo sviluppo di varianti insensibili.In contrasto, la frequenza di resistenza nei soggetti con lamivudino-resistenza, appare decisamente più elevata (15% a 3 anni) in quanto la pre-esistenza della mutazione M204V/I indotta dalla lamivudina predisporrebbe la comparsa di varianti resistenti all'entecavir, con un incremento della IC50 di 10-250 volte.L'incremento è fino a 500 volte se, alla lamivudino-resistenza, si associano multiple mutazioni entecavir-resistenti [113,115,116].Pertanto la lamivudina dovrebbe essere sospesa durante il trattamento con entecavir.Il dosaggio è di 0.5 mg/die per os per i pazienti naïve e di 1 mg/die sempre per os per i lamivudino-resistenti.La posologia va modificata inoltre in relazione alla clearance creatininica. L'entecavir appare ugualmente efficace nell'ottenere la risposta virologica e istologica indipendentemente dal genotipo e dai livelli viremici: comunque i tassi di sieroconversione risultano inferiori in presenza di ALT nella norma [117].Il profilo di sicurezza ricalca quello della lamivudina [110,111]. 10.1.6. Telbivudina E' un analogo L-nucleosidico dello stesso gruppo della lamivudina con una maggiore potenza antivirale rispetto a quest'ultima.Presenta però un alto tasso di resistenza dovuto a mutazioni che sono crossresistenti con la lamivudina.Pertanto la monoterapia con telbivudina ha un ruolo limitato nel trattamento dell'epatite B [118][119][120][121].Nei pazienti HBeAg-positivi si è dimostrata una maggiore percentuale di risposta virologica (60% vs 40% dopo un anno di terapia) e biochimica (67% vs 61% dopo 2 anni di trattamento) rispetto alla lamivudina.Nessuna differenza significativa invece è stata riscontrata per la sieroconversione ad anti-HBe [120,121].Tra gli HBeAg-negativi i risultati sono simili: risposta virologica incrementata (88% vs 71% dopo un anno e 79% vs 53% dopo due anni di terapia) così come quella biochimica (75% vs 67% dopo due anni di trattamento) [120,121].La telbivudina seleziona delle mutazioni nel motivo YMDD del gene della polimerasi.Attualmente l'unica nota è la M204I.Sebbene il tasso di varianti resistenti sia inferiore a quello della lamivudina, esso risulta comunque rilevante e aumenta esponenzialmente dopo il primo anno di terapia (4.4% e 21.6% dopo 1 e 2 anni negli HBeAg-positivi; 2.7% e 8.6% negli HBeAg-negativi) [118].Il dosaggio approvato è 600 mg/die per os, da modificare in pazienti con clearance creatininica < 50 ml/min. Dati preliminari suggeriscono che la risposta virologica alla 24 a settimana di trattamento sia il più importante fattore predittivo di risposta virologica e biochimica cosi come l'insorgenza di mutanti alla 96 a settimana [122].Viene ben tollerata e presenta un profilo di sicurezza paragonabile a quello della lamivudina [118].