Si sono sviluppate diverse strategie per bloccare la via di HGF-Met, agendo a vari livelli della sua attivazione (Christensen et al., 2005;Comoglio et al., 2008).Si può impedire l'interazione tra Met e HGF con anticorpi monoclonali anti-Met o anti-HGF oppure con antagonisti di HGF che legano Met senza attivarlo. Un'altra possibilità è quella di utilizzare forme solubili della porzione extracellulare di Met (forme "decoy") che sottraggono HGF a Met e formano dimeri inattivi con il recettore endogeno. Agendo a livello intracellulare, si possono utilizzare small-molecule che inibiscono l'attività catalitica di Met, occupando il sito di legame dell'ATP. Un'ultima opzione è quella di inibire la trasduzione del segnale di Met, tramite molecole che riconoscano i siti di ancoraggio per domini SH2 o inibendo direttamente i trasduttori (Comoglio et al., 2008).In ogni caso, è necessario individuare i tumori potenzialmente responsivi all'inibizione di Met (Knudsen and Vande Woude, 2008). L'amplificazione di Met è un buon fattore predittivo di risposta terapeutica, ma raramente è stata riscontrata in tumori umani. Lo stesso vale per le mutazioni puntiformi.Si sono invece osservate risposte in linee cellulari prive di alterazioni genetiche di MET, inducendo a pensare che esistano altri meccanismi di sensibilità alla terapia. Si può ipotizzare che il ruolo anti-apoptotico e pro-invasivo fisiologico di Met permetta alla cellula tumorale di superare i meccanismi di selezione cellulare, conseguenza degli stress intrinseci alla progressione tumorale. L'attivazione di Met sarebbe quindi un evento secondario, conveniente alla cellula per esacerbare il proprio fenotipo maligno, fenomeno cui ci si può riferire come "oncogene expedience" (Comoglio et al., 2008).Inoltre, Met è indotto dall'ipossia e ha azione pro-angiogenetica (Bussolino et al., 1992), quindi l'efficacia degli inibitori di Met potrebbe dipendere da una azione anti-angiogenetica, avvalorando gli studi volti a portarlo in clinica. Peraltro, nell'utilizzo di terapie che colpiscono la formazione di nuovi vasi, è necessario tenere conto che esse potrebbero indurre Met, vanificando l'effetto della terapia stessa (Comoglio et al., 2008) e anzi inducendo la sopravvivenza di cellule più aggressive.A complicare il quadro, vi sono le interazioni tra i diversi recettori tirosina-cinasici, in particolare tra Met e EGFR, che rendono necessaria la combinazione di più inibitori, per ottenere un buon risultato clinico.Sono al momento in studio preclinico antagonisti biologici di HGF e Met: dominio Sema, decoy Met, uncleavable HGF, domini NK2 e NK3; e anticorpi monoclonali: L2G7 (Galaxy Biotech) anti-HGF, OA-5D5 (Genetech), DN30 (Metheresis) e altri anticorpi (Amgen) anti-Met .Sono in corso sperimentazioni cliniche con l'anticorpo AMG 102 (Amgen) anti-HGF (fase II) nel glioblastoma avanzato e nel carcinoma renale in associazione con antiblastici citotossici (Jun et al., 2007) con MetMAb (Genentech) oltre che con numerosi inibitori chimici (Tabella 2).Altri inibitori chimici sono attualmente in studio preclinico: PHA 665752 (Pfizer), SU11274(Pfizer) (Comoglio et al., 2008).Gli studi preclinici mostrano una buona efficacia di questi composti, così come gli studi di farmacocinetica e farmacodinamica ne mostrano una buona tollerabilità. Il passaggio alla fase III dei trial e successivamente all'impiego nella pratica clinica è ritardato dalla difficoltà nell'individuare un razionale con cui selezionare i pazienti potenzialmente responsivi. 