In via prevalente, gli effetti biologici indotti dagli estrogeni sui numerosi organi e tessuti bersaglio sono mediati dall'interazione dello steroide con una proteina intranucleare, denominata recettore estrogenico (ER), appartenente ad una superfamiglia di recettori intracellulari. Esistono due recettori per gli estrogeni (Erα e ERβ) che, pur conservando larghe analogie strutturali, presentano significative differenze nelle regioni di interazione con il ligando.Studi sull'espressione dei due recettori α e β hanno evidenziato differenze non solo tra tessuto e tessuto, ma anche tra aree diverse dello stesso tessuto.Il complesso di tali recenti acquisizioni di biologia molecolare fa ipotizzare che i due recettori per gli estrogeni mèdino, in condizioni fisiologiche, attività distinte nei diversi distretti corporei, fornendo al tempo stesso una prima plausibile spiegazione al fenomeno, noto da tempo, di una diversa soglia di sensibilità estrogenica di differenti organi e apparati, anche in relazione ad alcune condizioni patologiche.Si ritiene comunemente che l'estrogeno diffonda liberamente attraverso la membrana cellulare (anche se alcuni studi hanno individuato il coinvolgimento di trasportatori di membrana).Una volta all'interno della cellula, l'estrogeno si lega al recettore specifico, determinandone l'attivazione grazie ad una trasformazione conformazionale, che permette la spontanea dimerizzazione del recettore.Il complesso di tali eventi facilita l'interazione del recettore con specifici elementi di risposta (Estrogen Response Elements, EREs), noti anche come promoters, costituiti da 15 coppie di basi, localizzati nelle regioni regolatorie dei geni bersaglio, a monte del punto d'inizio della zona di trascrizione ed in grado di legare i recettori attivati a due a due. Studi di farmacologia in vivo ed in vitro hanno consentito di identificare almeno quattro classi di ligandi in grado di interagire con i recettori estrogenici: puri agonisti (estradiolo), due classi di agonisti-antagonisti(tamoxifene e raloxifene), puri antagonisti (ICI 182,780).Tra i composti ad azione mista, agonista-antagonista, il tamoxifene agisce da antagonista nelle cellule di carcinoma mammario positive al recettore per gli estrogeni, ma è un debole agonista a livello uterino ed un puro agonista a livello osseo; il raloxifene si comporta come il tamoxifene a livello mammario e osseo, ma è sostanzialmente privo di attività agonista a livello uterino.Sono stati identificati almeno cinque livelli tissutali, sui quali misurare la "selettività" d'azione dei diversi composti ad azione estrogenica: lo SNC, l'osso, il sistema cardiovascolare, l'endometrio (e, più in generale, l'apparato genitale), la ghiandola mammaria.Ognuno di questi bersagli biologici richiama immediatamente ovvie implicazioni cliniche: se, infatti, gli effetti sullo SNC hanno a che fare con il complesso sintomatologico soggettivo tipico della postmenopausa e con il mantenimento delle funzioni cognitive, gli effetti sull'osso e sul sistema cardiovascolare riguardano la prevenzione primaria delle due gravi patologie degenerative a tali sistemi correlate, mentre gli effetti su ghiandola mammaria ed endometrio si confrontano con le implicazioni oncologiche della terapia estrogenica sostitutiva.Infine, come per altri steroidi, anche per gli estrogeni è stato ipotizzato un meccanismo d'azione "rapido" di tipo non genomico, estrinsecantesi a livello della membrana citoplasmatica, forse mediato da recettori di superficie ed in grado di interferire con i flussi extra-intracellulari di ioni calcio (Evans RM.,1988;Kuiper GGJM et al, 1996;Kuiper GGJM et al, 1997;Shughrue PJ et al, 1997;Barbieri RL, 1992;Christin-Maitre S et al, 1998;Murdoch FE, Gorski J, 1990;Onate SA et al, 1995;Love RR et al, 1992;McDonnel DP, Norris JD, 1998).2.9.2 Classificazione degli estrogeni in base all'origine e alla struttura I composti in grado di interagire con il recettore per gli estrogeni possono essere steroidei o non steroidei, naturali o sintetici.Gli estrogeni steroidei, naturali e sintetici, hanno una struttura base a 18 atomi di carbonio, possiedono un anello A di tipo aromatico e contengono sostituenti ossidati in posizione 3 e 17.Agli estrogeni naturali non steroidei appartengono numerosi composti largamente rappresentati nel mondo vegetale e perciò noti come fitoestrogeni.Agli estrogeni sintetici non steroidei appartengono i derivati dello stilbene (dietilstilbestrolo), i derivati del trifeniletilene (clorotrianisene, clomifene, tamoxifene) e del benzotiafene (raloxifene).