L'emopoiesi è un processo dinamico che ha luogo nel midollo osseo, luogo in cui la componente corpuscolata del sangue (emazie, leucociti e piastrine), caratterizzata da una sopravvivenza limitata, viene prodotta dalle cellule staminali residenti nelle "nicchie" midollari. In particolare, il compartimento emopoietico è costituito da varie sottopopolazioni. A monte si trovano i progenitori staminali pluripotenti, dotati di una spiccata capacità di automantenimento ("self-renewal"). Tali cellule in vitro possono formare colonie e in vivo differenziarsi verso tutte le linee emopoietiche, ripristinando l'intero comparto emopoietico. Inoltre, permangono in uno status di quiescenza per il 90% della loro vita e spesso mostrano una spiccata resistenza ai farmaci 175 . Più a valle, invece, il ciclo maturativo prosegue con i progenitori commissionati, capaci di automantenersi e allo stesso tempo originare le varie linee emopoietiche. Infine vi sono i precursori commissionati maturanti, cellule incapaci di automantenimento ma orientate verso un preciso processo differenziativo mieloide e linfoide 176 (Figura 10).La peculiare composizione del sistema emopoietico è alla base del fenomeno di plasticità midollare: la produzione delle cellule linfoidi o mieloidi è infatti finemente regolata dalle esigenze dell'organismo, ossia la riserva midollare delle cellule emopoietiche è in grado di rifornire, in base alle richieste, la popolazione dei progenitori commissionati, mantenendo in tal modo costante la loro quota. È quindi chiaro che i progenitori staminali alternano periodi di rapida divisione a periodi di quiescenza, sfuggendo così al fisiologico processo della senescenza replicativa 177 . Nella popolazione linfocitaria la perdita telomerica viene in parte compensata dall'espressione della telomerasi nel timo e negli organi linfoidi secondari; al contrario le cellule differenziate della linea mieloide non sono caratterizzate da un elevato tasso di proliferazione, riflettendo quindi lo status telomerico del compartimento emopoietico staminale 178 .Un accorciamento telomerico si osserva anche in condizioni di massiva ripopolazione del compartimento emopoietico, come nel caso di anemia aplastica, mielodisplasie o trapianto di midollo. In queste situazioni, infatti, la perdita di lunghezza telomerica è rilevante, anche a causa di eventi stressogeni che gravano sulla popolazione staminale 137 .Nell'anemia aplastica lo stress midollare è attribuibile a un'aggressione autoimmune mediata da linfociti T autoreattivi, che attaccano il compartimento staminale e i progenitori commissionati. Da un punto di vista clinico si manifestano pancitopenia e drastica riduzione della quota di cellule CD34+. Nonostante la terapia con γ-globuline anti-linfocitarie spesso risolva le manifestazioni sintomatologiche, i pazienti possono sviluppare disordini midollari, quali emoglobinuria parossistica notturna (25%) e mielodisplasie (10-47%) 179 . L'emopoiesi clonale osservata in tali casi può essere dovuta a prematuro invecchiamento e instabilità genica acquisiti durante la fase attiva di malattia. E' stato infatti rilevato un significativo accorciamento telomerico a livello delle cellule granulocitarie, proporzionale al grado di citopenia e probabilmente riconducibile a un danno del compartimento staminale 180 . La terapia immunosoppressiva consente di ripristinare un tasso di erosione telomerica apparentemente normale, mentre nei pazienti non trattati o resistenti persiste l'iniziale grado di accorciamento 180 ; non è peraltro chiaro se tale fenomeno sia soltanto indice della marcata rigenerazione emopoietica conseguente al danno staminale o rifletta un esaurimento cellulare a livello midollare 181 .Le mielodisplasie rappresentano un gruppo eterogeneo di disordini clonali delle cellule staminali multipotenti e sono caratterizzate da un'emopoiesi difettiva, connessa a citopenia periferica e anomalie morfologiche midollari. Svariati studi hanno evidenziato in tali malattie una forte correlazione tra rapido accorciamento telomerico, trasformazione leucemica e gravità delle aberrazioni cariotipiche; e' stato inoltre riscontrato un notevole incremento dell'attività telomerasica, correlabile allo stadio di avanzamento della patologia. Essendo quindi le mielodisplasie delle neoplasie in cui il grado di instabilità genetica definisce grandemente la prognosi dei pazienti 182 , l'analisi della lunghezza telomerica e dell'attività telomerasica può fornire importanti indicazioni relativamente al pregresso grado di stress midollare.Inoltre, numerosi gruppi di ricerca hanno focalizzato la loro attenzione sullo studio dell'accorciamento telomerico in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il trapianto autologo e allogenico di cellule staminali emopoietiche sono trattamenti utilizzati in alcuni specifici gruppi di pazienti affetti da linfoma, leucemia acuta linfoide e, raramente, mieloide. In particolare i soggetti eleggibili alla procedura trapiantologica affrontano uno schema terapeutico che prevede un'iniziale fase di ablazione midollare, cui seguono attecchimento delle cellule trapiantate e ripopolazione midollare con ripristino di una normale emopoiesi. In queste condizioni le cellule midollari sono ovviamente sottoposte a un marcato stress proliferativo 183 , fenomeno evidenziato dallo spiccato accorciamento telomerico rilevato nelle cellule emopoietiche del donatore, ripopolanti il midollo del ricevente nei pazienti allotrapiantati. La ricostituzione emopoietica, quindi, pare associata a un rapido invecchiamento delle cellule midollari, più precisamente la perdita telomerica evidenziata nei leucociti dei soggetti trapiantati è pari a quella osservabile in 15 anni di invecchiamento fisiologico. L'erosione è più spiccata nel primo anno posttrapianto (in cui vengono perse sino a 1000 pb nella popolazione pediatrica e sino a 1446 pb in quella adulta), a causa di un iniziale maggiore stress proliferativo; in seguito, alla ricostituzione del normale processo emopoietico, la riduzione telomerica si stabilizza 184,185 . Il medesimo fenomeno è stato riscontrato anche in soggetti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche: in questo caso l'accorciamento telomerico sembra dovuto al regime chemioterapico intensivo subito dai pazienti prima del trapianto, nonché ai fattori di crescita (G-CSF) che vengono loro somministrati al fine di mobilizzare le cellule staminali. Dopo una fase di spiccato accorciamento, analogamente a quanto avviene nei soggetti allotrapiantati, secondo alcuni studi la lunghezza telomerica sembra stabilizzarsi. Tuttavia è necessario evidenziare che il periodo di monitoraggio post-trapianto è stato relativamente breve (in media 2-3 anni), per cui i risultati ottenuti non tengono in considerazione gli eventuali effetti a lungo termine dello stress proliferativo e dell'instabilità genetica indotta dall'erosione telomerica 186 .Un recente studio in pazienti sottoposti a trapianto e osservati per un tempo mediano di 6 anni ha dimostrato che, rispetto a una popolazione sana di controllo, permangono anche a distanza di anni dalla procedura un accorciamento telomerico, consistente soprattutto nelle cellule granulocitarie, e una riduzione della riserva staminale emopoietica, in particolare di progenitori commissionati eritroidi BFU-E e granulocitari CFU-GM 187 . In conclusione la riduzione telomerica post-trapianto, osservata in studi a breve e lungo termine, potrebbe far ipotizzare l'instaurarsi di un'instabilità genomica paragonabile a quella dei pazienti mielodisplastici 187 . Anche in questi casi dunque l'analisi della lunghezza telomerica può costituire un importante fattore prognostico, soprattutto in termini di futura insorgenza di alterazioni genetiche.Nella patogenesi della LMC sono coinvolti tutti gli aspetti precedentemente descritti, trattandosi infatti di una neoplasia caratterizzata da elevata proliferazione clonale a livello midollare 188 . La notevole instabilità genetica dei cloni leucemici è considerata la principale causa dell'evoluzione di malattia; in particolare numerosi studi hanno evidenziato il ruolo dei telomeri, i quali presentano un netto accorciamento nella popolazione mieloide (da cui deriva infatti il clone neoplastico) rispetto a quella T linfocitaria. Inoltre, sulla base di indagini effettuate su pazienti in corso di evoluzione di malattia, alla riduzione telomerica si associa un significato predittivo d'insorgenza di fase accelerata, consentendo quindi di stratificare i pazienti in gruppi a differente rischio di progressione in stadio blastico 189 .Un valido strumento per indagare il grado di stress replicativo o ossidativo subito dall'emopoiesi Ph-negativa in pazienti guariti da LMC è quindi rappresentato dalla misurazione della lunghezza telomerica nei linfociti e nei granulociti.