L'analisi dei riarrangiamenti genomici nel MM ha ampliato in maniera significativa le nostre conoscenze sullo sviluppo dei disordini clonali plasmacellulari. Le tecniche della citogenetica classica con analisi del cariotipo in metafase sono state negli ultimi anni integrate ed affinate dall'avvento della citogenetica molecolare 15 . In particolare, la tecnica FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) eseguita in metafase ed in interfase, ha permesso di ovviare al problema della notevole sottostima dell'incidenza delle traslocazioni sulle catene pesanti delle immunoglobuline (IgH) e alla mancata identificazione del cromosoma partner. Queste difficoltà dell'approccio convenzionale sono dovute al basso indice mitotico del MM, ai numerosi e complessi riarrangiamenti che lo caratterizzano e alla posizione telomerica del locus IgH (14q32) e di vari loci partner 16 .Ciononostante, il corrente modello patogenetico condiviso si presenta ancora alquanto abbozzato e molte questioni rimangono insolute: prima fra tutte la rilevanza prognostica delle più frequenti anomalie cromosomiche. Infatti, se è spesso raccomandato l'uso diagnostico della citogenetica, ne è controverso l'utilizzo in fase terapeutica: mentre alcuni Autori [17][18] ne consigliano l'uso come guida alle scelte terapeutiche e alla stratificazione prognostica, altri 19 ne limitano l'utilizzo ai soli studi clinici. Probabilmente, a livello generale, si può concludere che la marcata eterogeneità clinica delle discrasie plasmacellulari sia solamente in parte rispecchiata dai marker genici attualmente conosciuti.La patogenesi del MM è dunque associata alla presenza di multiple anomalie cromosomiche: si tratta infatti di una patologia ridondante a livello citogenetico, in questo più simile ai tumori epiteliali che non ad alcuni tumori ematologici, caratterizzati invece da anomalie cromosomiche specifiche. Tuttavia il rapporto fra traslocazioni bilanciate e non bilanciate è decisamente più elevato nel MM che nei tumori epiteliali, suggerendo l'intervento di danni genetici associati ai meccanismi di ricombinazione genica ed ipermutazione somatica 20 . Tutte le cellule del MM posseggono anomalie cromosomiche: sono frequentemente presenti traslocazioni a livello del locus delle IgH 21 . La tabella 1 elenca le alterazioni più frequenti, mentre il loro significato biologico e clinico è descritto in seguito 19 e sintetizzato nella tabella 2. Aneuploidia: i pazienti con cariotipo normale presentano una sopravvivenza significativamente più lunga di quelli citogeneticamente anomali, mentre l'ipodiploidia è stata associata ad una sopravvivenza decisamente inferiore. In ogni caso però, concomitando nei genotipi ipodiploidi altre caratteristiche genetiche sfavorevoli [delezione del 13, t(4;14) e t(14;16)], rimane controverso se l'ipodiploidia possa essere considerato un marcatore prognostico indipendente.Monosomia/Delezione del CR13 (-13/13q-): è una delle alterazioni più frequenti nel MM, rilevata dalla FISH nel 40-50% dei casi. La delezione è positivamente correlata con altre anomalie ricorrenti, quali t(4;14) o t (14;16), presenti nel 90% dei casi 13q-positivi. La bassa incidenza di 13q-nei pazienti con gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) osservata da alcuni Autori 19 suggerisce che tale delezione possa essere coinvolta nell'evoluzione del MM, anche se tale ipotesi non è stata ancora dimostrata da analisi genetiche longitudinali.Già nei primi studi basati sull'analisi citogenetica tradizionale si era osservato che -13/13q-si associa ad una prognosi peggiore, con una minore sopravvivenza e un minor periodo libero da malattia 22 . La peggior prognosi è stata attribuita all'aploinsufficienza di specifici geni (Rb1, GTF2F2, TSC-22) nonché all'espressione dei geni del ciclo cellulare e all'attivazione di IGF1R(insulin-like growth factor I receptor). In uno studio successivo di analisi citogenetica 23 sono stati suddivisi i pazienti in due gruppi, il primo caratterizzato da cariotipo iperdiploide e il secondo caratterizzato da cariotipo ipodiploide, pseudodiploide o tetraploide. Questo studio ha dimostrato che il cariotipo iperdiploide correla con una sopravvivenza maggiore e che -13/13qè frequentemente associata ad un cariotipo ipodiploide e quindi risultava assai più frequente nel secondo gruppo. Lo studio non ha però confermato la correlazione tra prognosi peggiore e -13/13q-. Tuttavia anche alcuni studi successivi 24 hanno confermato che i casi in cui sono presenti anomalie citogenetiche del CR13, da sole o in combinazione con un cariotipo ipodiploide, sono associati ad una più bassa sopravvivenza rispetto ai casi con altre anomalie citogenetiche, come t (11;14). Uno studio del 2002 25 ha dimostrato che -13/13q-non influenza significativamente la prognosi dei MM che presentino contemporaneamente t(4;14) o t (11;14), mentre rimane importante nei MM che non presentino tali traslocazioni. Questo dato può essere interpretato considerando che t(4;14) è di per sé indice di cattivo outcome e che -13/13q-è quasi costantemente associato a tale traslocazione; invece nei casi in cui la delezione sia associata a t (11;14), essa perde qualsiasi impatto prognostico, essendo quest'ultima traslocazione di per sé associata a lunga sopravvivenza.Il valore prognostico della -13/13q-è tuttavia fortemente condizionato dal metodo di identificazione, [19][20][21][22][23][24][25][26] . Infatti il significato prognostico sfavorevole valutato mediante FISH (riscontro: 40%-50%) è risultato essere assai inferiore a quello osservato utilizzando l'analisi citogenetica tradizionale (riscontro: non più del 15%); una possibile spiegazione di questo fenomeno è stata offerta dagli studi di espressione genica. È stata infatti osservata una più elevata incidenza dell'iperespressione dei geni del ciclo cellulare nei casi citogeneticamente positivi rispetto a quelli citogeneticamente silenti: la più rapida cinetica proliferativa di questi pazienti potrebbe dunque spiegare almeno in parte la loro aggressività clinica 27 .Infine occorre ricordare come la perdita del locus 13q14 sia frequente anche nella leucemia linfatica cronica (CLL), ma come in questo caso non sia associata a cattiva prognosi [28][29] : è stato ipotizzato dunque che sul 13q possa alloggiare un gene oncosoppressore coinvolto unicamente nella patogenesi del MM.Delezione del 17p (17p-): tale delezione comporta l'inattivazione dell'oncosoppressore p53, ma è poco frequente nel MM intramidollare (5%-10% delle nuove diagnosi). Per contro una perdita funzionale del gene è riscontrabile fino al 40% dei MM in fase avanzata, suggerendo che questa anomalia possa essere considerata un marcatore di progressione tumorale. Conferma tale ipotesi l'assenza di riscontro di delezioni del p53 in pazienti con MGUS.Indipendentemente dal tipo di trattamento, la delezione del p53 è predittiva di breve sopravvivenza; anche tenendo presente la forte correlazione fra presenza di -13/13q-e 17p-, si raccomanda di considerare quest'ultima come marcatore prognostico negativo.Anomalie del CR1 e del CR9: le anomalie del cromosoma 1q sono associate alle fasi avanzate e alla progressione della malattia, così come ad una breve sopravvivenza libera da eventi 30 .Particolarmente l'amplificazione e l'iperespressione del gene CKS1B, regolatore del ciclo cellulare presente sulla banda 1q21, sono indicative di prognosi particolarmente infausta [31][32] 