Il processo di formazione della lesione non è ancora stato completamente chiarito, ma viene usualmente diviso in tre fasi: una prima fase proliferativa, che riguarda lo sviluppo delle cellule epiteliali, una seconda fase di organizzazione della lesione in forma cistica, e una fase di crescita. Tra le cellule tipiche del sistema immunitario e le fibre connettivali che compongono la struttura del tessuto di granulazione delle lesioni periapicali croniche si possono rinvenire piccole isole di cellule epiteliali, presenti anche nel normale legamento parodontale dei denti sani, detti "residui del Malassez", considerati rimanenze dei tessuti implicati nel processo embriogenetico di formazione del dente. Questi residui epiteliali, sotto lo stimolo di particolari mediatori liberati dai processi infiammatori sostenuti dalla patologia dentale, si possono sviluppare in piccole cavità rivestite da epitelio pluristratificato ripiene di liquido sieroso misto a cristalli di colesterolo. Queste col tempo si potranno ampliare e riunire nel quadro cistico, espandendosi progressivamente per cause che sono state individuate sia in un processo di tipo osmotico, che in un'attività cellulare stimolata dalla liberazione di mediatori dell'infiammazione.