In ematologia la correlazione tra l'espressione di COX-2 e lo sviluppo di una patologia neoplastica non è ancora stata così chiaramente dimostrata, anche se alcuni studi sono già stati compiuti in questo senso ed hanno portato ad alcuni importanti risultati. I dati finora forniti, però, non sono sufficienti per ottenere una certezza e la materia è quindi ancora oggetto di studio.Numerosi studi sono stati condotti utilizzando cellule umane prelevate da pazienti affetti dai principali tumori ematologici, sia di tipo mieloproliferativo, sia linfoproliferativo, ed analizzandone l'espressione di COX-2.La principale patologia mieloproliferativa in cui l'enzima COX-2 svolge chiaramente un ruolo patogenetico importante è la leucemia mieloide cronica (CML), in questa neoplasia infatti i livelli dell'enzima sono significativamente alti. La sovraespressione dell'enzima COX-2 si associa ad un deciso aumento dell'angiogenesi a livello della massa tumorale, in seguito all'aumento nel plasma dei mediatori solubili VEGF e bFGF, responsabile di una rilevante riduzione della sopravvivenza. L'espressione sia di COX-2, sia di VEGF, svolge un ruolo protettivo per le cellule nei confronti dell'apoptosi indotta dai farmaci citotossici o dalle radiazioni. La somministrazione di COXIBs ha mostrato in questi pazienti una significativa riduzione dei livelli di VEGF, associata con una maggiore risposta clinica alla terapia convenzionale. [47] Le neoplasie ematologiche più studiate per un'eventuale correlazione con un'azione di COX-2 (e il conseguente aumento della PGE2) sono, però, principalmente le malattie linfoproliferative.La leucemia a cellule T dell'adulto (HTLV-I) è un esempio di un'infezione con conseguente sviluppo di una patologia infiammatoria, la quale gioca un ruolo patogenetico importante nello sviluppo della neoplasia associata; la HTLV-I origina in seguito all'infezione dei linfociti T da parte del virus di tipo I della leucemia umana. Le cellule T infettate provenienti da linee cellulari umane e poste in coltura esprimono, in vitro, elevate concentrazioni di mRNA per COX-2, con conseguente aumento anche della produzione di PGE2. Ulteriori studi mostrano come la somministrazione dell'inibitore NS 398 provochi, sempre in vitro, effetti inibenti sul tumore, che si manifestano inizialmente con una diminuzione della percentuale di proliferazione, in quanto altera la regolazione del ciclo cellulare bloccando le cellule in fase G0/G1, e successivamente con un aumento dell'apoptosi. [48,49] Un'altra patologia in cui è possibile, ma non così frequente, rilevare una sovraespressione di COX-2 è la leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL). Nei pazienti con B-CLL sia le cellule periferiche, sia quelle midollari da essi prelevate, mostrano una consistente sovraespressione di COX-2, con la produzione di livelli di mRNA per l'enzima di molto superiori rispetto ai linfociti B sani. Inoltre, la somministrazione in vitro dell'inibitore specifico di COX-2 NS-398 ha un effetto citotossico dose-dipendente su tali cellule tumorali, mentre i linfociti sani circolanti non mostrano alcun tipo di risposta. Tali studi dimostrano come la B-CLL sia una neoplasia il cui sviluppo è legato non tanto ad un aumento della proliferazione, quanto più che altro ad un difetto dell'apoptosi, da cui le cellule tumorali vengono ad essere protette in seguito alla sovraespressione di COX-2 e ciò conferisce una maggiore chemioresistenza alle cellule neoplastiche. L'azione pro-apoptotica di NS 398 potrebbe quindi rivelarsi utile nel trattamento delle forme resistenti della patologia, specialmente in associazione con le chemioterapie tradizionali. [49,50] La correlazione tra aumentata espressione di COX-2 e sviluppo di una neoplasia ematologica è più ampiamente dimostrata per i linfomi non Hodgkin che originano dalle cellule B (B-NHL).Nel linfoma associato alla mucosa gastrica (MALT) la percentuale di pazienti che presentano sovraespressione di COX-2 è abbastanza alta (70% circa) e lo sviluppo della neoplasia è generalmente il risultato di un'infezione cronica da Helicobacter Pylori a carico della mucosa gastrica. L'infezione spesso induce la sovraespressione di COX-2 e crea il microambiente necessario per l'evoluzione verso la forma tumorale, il cui meccanismo patogenetico sarebbe rappresentato da un'abnorme risposta immunitaria, mediata dai linfociti T, allo stimolo indotto dall'Helicobacter Pylori. Di frequente, inoltre, tale tumore si associa con la presenza di alterazioni a carico del gene oncosoppressore p53, la cui inattivazione è responsabile dell'evoluzione da MALT a basso grado di aggressività in una forma ad alto grado. [51,52,53] Un'altra correlazione tra infezione, successiva infiammazione e sviluppo della neoplasia, che avviene in circa il 40% dei casi, si verifica tra l'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) e il manifestarsi dei linfomi di Burkitt e di Hodgkin, tumori nei quali si riscontra di frequente una sovraespressione di COX-2. L'infezione è in grado di favorire la sopravvivenza cellulare e l'angiogenesi (processi tipici della patologia tumorale), sia direttamente come conseguenza dell'azione del microrganismo, sia indirettamente aumentando l'espressione dell'enzima COX-2. In particolare il virus è in grado di inibire il gene oncosoppressore p53, garantendo così la sopravvivenza cellulare, necessaria per permettere la sopravvivenza anche dell'agente infettante che usa la cellula stessa come veicolo per replicarsi ed incrementare l'infezione.L'infezione da EBV favorisce, inoltre, l'angiogenesi attivando direttamente le cellule del sistema immunitario a produrre citochine pro-infiammatorie, favorendo la produzione di fattori di crescita pro-angiogenetici e stimolando l'espressione delle integrine di membrana. [54,55] Il ruolo di COX-2 in campo ematologico è stato quindi analizzato tramite esperimenti in vitro in cui sono state messe a confronto linee cellulari di B-NHL con cellule B di volontari sani [48,50]. Wun et al. hanno rilevato che mentre nei sani l'espressione di COX-2 è assente o molto modesta, in tutte le linee cellulari di linfoma di Burkitt da loro analizzate l'enzima COX-2 si ritrova costitutivamente espresso, con valori 2-4 volte superiori ai sani; inoltre COX-2 è anche molto attivo dal punto di vista biochimico, come si deduce dal fatto che l'enzima sovraespresso si trova quasi tutto nella forma fosforilata. Questa dimostrazione pone l'accento sull'ipotesi di un ruolo non di secondo piano di COX-2 nell'ambito della trasformazione maligna delle cellule alterate. [56,57] In studi successivi è stata valutata l'entità dei sintomi clinici in pazienti affetti da NHL. Gli sperimentatori hanno dimostrato che circa il 60% di essi era positivo per l'espressione di COX-2 e che in tali pazienti la neoplasia era istologicamente più aggressiva, con una diminuita sopravvivenza globale (OS) e con una minore risposta alla terapia, rispetto al 40% negativo per COX-2. Questi risultati pongono l'enzima COX-2 tra i fattori prognostici negativi anche per alcuni tumori ematologici, anche se certamente non ne è il solo e neanche il più importante. Non esiste, invece, una correlazione evidente tra l'espressione di COX-2 e le caratteristiche cliniche del paziente e del tumore, quali l'età, il sesso, lo stadio, l'epatosplenomegalia, il coinvolgimento extra-nodale, l'IPI score e i livelli di LDH. [58,59] Gli studi finora condotti mettono in evidenza come l'aumento dei segnali pro-infiammatori si traduca nei linfociti in un'aumentata sintesi di PG, soprattutto PGE2, in grado di incrementare le capacità di crescita e sopravvivenza delle cellule stesse, favorendo l'evoluzione verso una neoplasia maligna. La correlazione tra NHL ed aumentata espressione di COX-2 pone le basi per un utilizzo anche degli inibitori di COX nella terapia di tali patologie.In particolare il trattamento in vitro di linee cellulari di B-NHL con alte dosi dell'inibitore selettivo celecoxib ha mostrato una capacità da parte di tale farmaco di indurre l'apoptosi nelle cellule in coltura, mentre l'aggiunta di basse dosi dello stesso ha portato solo ad una inibizione dell'attività di COX-2 con conseguente diminuzione della proliferazione cellulare, senza però indurre apoptosi. La coltura con celecoxib inoltre non ha nessun tipo di azione sulle cellule B sane. Analizzando le linee cellulari marcate con annessina e propidio al citofluorimetro, è stata valutata la percentuale di cellule vive e quella di cellule morte, per apoptosi o necrosi, dopo somministrazione dell'inibitore selettivo. I risultati sono stati incoraggianti, con un'elevata percentuale (85%) di apoptosi dopo incubazione con celecoxib. Dopo somministrazione di COXIBs, si osserva, dunque, in un elevato numero di casi una diminuzione della capacità proliferativa ed un aumento dell'apoptosi delle cellule neoplastiche e, parimenti, una diminuzione dell'angiogenesi; gran parte di questi effetti sono, però, dovuti ad un'azione di celecoxib ed affini non solo su COX-2, ma anche su altre vie di trasmissione cellulare diverse da quelle regolate da COX-2. Questi risultati, quindi, suggeriscono che gli inibitori di COX-2 possano sì svolgere un ruolo nel trattamento dei linfomi a cellule B agendo direttamente sull'enzima, ma, poiché i meccanismi che portano all'apoptosi cellulare sono complessi e spesso indipendenti da COX-2, è probabile che questi farmaci agiscano anche su tali altre vie ed inoltre spesso non siano sufficienti da soli. [42,56,57] I NHL, inoltre, sono patologie in cui l'aggressività biologica dipende molto dalla capacità angiogenetica del tumore, ecco perché uno degli obiettivi principali del trattamento farmacologico consiste nell'inibizione di tale via. Lo studio di Buckstein et al. [60] ha dimostrato l'efficacia della somministrazione continua di alte dosi di celecoxib in associazione con basse dosi di chemioterapici, in pazienti con NHL in fase di ricaduta o refrattari alla sola chemioterapia. Tale efficacia è valutabile con una diminuzione dei mediatori solubili dell'angiogenesi, che correla con un cambiamento nella risposta clinica e radiologica del tumore. [60] 