 Attività lavorativa: Oltre alla pelle e ai polmoni, la vescica è il principale organo interno influenzato da carcinogeni occupazionali. I principali colpevoli sono le ammine aromatiche che si legano al DNA [105,106]. Dal 20% al 27% di tutti i tumori della vescica sono associati all'esposizione industriale soprattutto in aree con una forte concentrazione di industrie chimiche [106,107]. Tra i primi agenti chimici implicati nella formazione del cancro della vescica tra i lavoratori di coloranti e gomma, vi erano la benzidina e la β-naftilamina [108]. Altri agenti industriali implicati nella formazione del cancro della vescica includono idrocarburi aromatici policiclici (PAH), gas di scarico diesel e sostanze contenute nelle vernici [109]. Gli agenti cancerogeni ambientali possono passare in circolo e determinare lo sviluppo del tumore vescicale tramite l'inalazione o attraverso l'assorbimento cutaneo. In generale, vi è un lungo periodo di latenza (tra 10 e 20 anni) tra l'esposizione industriale e la formazione del cancro della vescica; quindi, è difficile dimostrare le relazioni causali in maniera definitiva [110]. Tuttavia, ci sono una varietà di occupazioni statisticamente associate alla formazione del cancro della vescica e tutte sono di natura industriale. L'aumento del rischio complessivo di sviluppare un cancro della vescica nei lavoratori industriali è del 30% con lavoratori della gomma che presentano il più alto rischio di sviluppo del cancro vescicale, ed i lavoratori agricoli invece il rischio minore. Fumo: il tabacco è la principale causa nota di formazione del cancro uroteliale, in particolare il fumo di sigarette determina rispettivamente il 60% e il 30% di tutti i tumori uroteliali nei maschi e nelle femmine [111][112][113]. Il rischio relativo di sviluppare il cancro uroteliale conseguente al fumo è 2.8 e 2.73 rispettivamente negli Pag. 40 a 119 uomini e nelle donne [112]. Complessivamente vi è una probabilità da due a sei volte maggiore di sviluppare il cancro uroteliale con il fumo, e l'intensità e la durata dell'esposizione al fumo è direttamente correlata all'aumento del rischio, senza un chiaro livello di plateau [111,113]. Se una persona fuma da 1 a 9 sigarette anziché più di 21 sigarette al giorno, il rischio relativo di cancro alla vescica è di 1.5 contro 5.4 rispettivamente [114]. Anche per quanto riguarda la durata di esposizione al fumo di sigaretta si ha un aumento del rischio relativo che va da 1.2 a 3.0 rispettivamente per fumatori da 1-10 anni rispetto a fumatori di oltre 40 anni [115]. Se una persona fuma per più di 60 anni, ha un rischio sei volte maggiore di sviluppare il cancro uroteliale rispetto a un non fumatore [116]. Anche il fumo di sigari e pipe sono probabilmente associati alla formazione del cancro della vescica. Il rischio di sviluppare tumore vescicale nelle persone esposte a fumo passivo è basso e non statisticamente diverso da quello dei non fumatori [117]. È importante notare che la cessazione del fumo è determinante nella formazione del cancro uroteliale. I fumatori che si sono fermati da 1 a 3 anni hanno un rischio relativo di 2,6 e quelli che si sono fermati da più di 15 anni hanno un rischio relativo di formazione del cancro alla vescica pari ad 1.1 [118]. Il fumo è responsabile del 30% di tutte le morti per cancro della vescica nei maschi e rappresenta il 46% di tutte le morti per cancro alla vescica nei Paesi ad alto reddito e il 28% in Paesi a basso e medio reddito [91,119]. Fattori nutrizionali: la maggior parte dei nutrienti o altri metaboliti vengono escreti tramite le urine e ciò determina un contatto prolungato con l'urotelio, in particolare a livello vescicale; quindi la nutrizione gioca un ruolo nella formazione del cancro uroteliale [120]. Tuttavia, ci sono risultati contrastanti riguardo la tipologia di frutti e verdure atti a prevenire lo sviluppo del cancro uroteliale suggerendo un ruolo dei fattori epidemiologici. In generale, una dieta mediterranea porta al più basso rischio di sviluppo del tumore uroteliale probabilmente grazie alla maggior ingestione di Pag. 41 a 119 frutta e verdura se confrontata con una dieta occidentale standard [121]. Sia frutta che verdura, ma in particolar modo agrumi, mele, frutti di bosco, pomodori, carote e le verdure crocifere contengono diversi importanti composti attivi disintossicanti. I micronutrienti associati ad un effetto preventivo sulla formazione del cancro uroteliale sono principalmente antiossidanti, comprese le vitamine A, C ed E; selenio e zinco [120]. Pesce, riso e cereali non sembrano avere un effetto protettivo o dannoso per la formazione del cancro uroteliale [122]. I fattori nutrizionali che sono stati associati alla causa o alla promozione della formazione del cancro uroteliale includono carne grigliata e salata, maiale, grasso, verdure in salamoia, soia e spezie [123]. L'incidenza del cancro uroteliale è moderatamente più elevata nei bevitori di caffè e tè, e può essere incrementato dall'associazione di fumo ed alcolici in persone che assumono caffè o tè [124]. A differenza del fumo, non esiste un'associazione tra intensità e durata di ingestione di tè o caffè che possa suggerire un effetto causale indiretto. In conclusione, ci sono contraddizioni riguardo i fattori nutrizionali legati alla formazione del cancro uroteliale, in parte a causa di effetti e associazioni confondenti, tra cui il consumo di tè o caffè, l'ingestione di frutta e verdura senza il coinvolgimento di fumo o fattori epidemiologici. Tuttavia, esiste un'associazione molto chiara tra una dieta sana e un rischio ridotto di formazione del cancro uroteliale, anche se non direttamente causativa. Dolcificanti artificiali: alcuni studi su animali hanno dimostrato che grandi dosi di saccarina o ciclamati possono influenzare lo sviluppo del cancro della vescica [125].Questi studi sono discutibili a causa delle alte dosi di saccarina e ciclamati forniti agli animali e della composizione alterata di questi composti, che può aver influenzato l'attività cancerogena riscontrata sugli animali in questi studi [126]. Studi epidemiologici sull'uomo non hanno mostrato evidenza di un aumentato rischio di cancro alla vescica nei consumatori di dolcificanti artificiali [127].Pag. 42 a 119  Abuso di analgesici: l'acetaminofene è il metabolita attivo della fenacetina, un antipiretico e analgesico comunemente usato. Consumi di grandi quantità di paracetamolo o fenacetina in modo continuativo durante un periodo di 10 anni sono stati associati ad un aumentato rischio di cancro renale e, probabilmente, di cancro alla vescica [128]. Tuttavia, questi studi si basavano su interviste e questionari per accertare l'esposizione al farmaco piuttosto che la reale determinazione dell'uso analgesico. Uno studio caso-controllo di Kaye et al del 2001 [129] smentisce una possibile associazione tra paracetamolo o altri FANS e cancro alla vescica. Infiammazione e infezione virale e batterica: l'infezione rappresenta chiaramente un contributo alla formazione del carcinoma a cellule squamose in pazienti con infezione cronica da Schistosoma haematobium [130]. Esiste un possibile collegamento tra il papillomavirus umano (HPV) ed il cancro uroteliale [131] con un aumentato rischio relativo di 2.4 [132]. Il virus BK è oncogenico nei criceti appena nati e può immortalizzare le cellule di mammifero in vitro [133]. Il virus BK può causare grave cistite emorragica nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo; tuttavia, non esiste un legame coerente tra l'infezione da virus BK e il carcinoma uroteliale.Diversi ricercatori hanno suggerito che le infezioni batteriche croniche possono avere un ruolo nella formazione del cancro della vescica [134]. Clinicamente, l'uso cronico di catetere vescicale, la presenza di calcoli e infezioni sono associati al carcinoma della vescica, ma il meccanismo di formazione neoplastica non è ben compreso [130]. Tuttavia, il meccanismo d'azione può essere correlato alla produzione di agenti cancerogeni come le nitrosammine che possono essere prodotte a seguito di infezioni croniche del tratto urinario [135]. In un modello animale, i ratti con infezione del tratto urinario producono un aumento dei livelli urinari di N1-N-dimetilnitrosamina nell'arco di 24 settimane, e questo è stato associato a iperplasia uroteliale e precoci Pag. 43 a 119 cambiamenti neoplastici nell'urotelio. I potenziali agenti cancerogeni sono stati prodotti principalmente a seguito di infezioni causate da Escherichia coli e Pseudomonas. Una revisione retrospettiva della letteratura suggerisce che le infezioni croniche del tratto urinario sono associate al cancro della vescica, riportando un rischio relativo di svilupparlo pari a 1.4-1.6 rispetto a chi non sviluppa l'infezione [130]. Tuttavia, è possibile che l'associazione positiva tra infezione e tumore uroteliale sia guidata da bias di rilevazione o richiamo preferenziale tra casi e controlli. Infine, un ampio studio caso-controllo dagli Stati Uniti basato su dati del National Bladder Cancer Study Group ha riportato un rischio relativo di formazione di un tumore alla vescica di 4.8 (IC 95% 1.9-11.5) per soggetti con tre o più infezioni del tratto urinario rispetto a nessuna infezione [136]. Radiazione: la potenziale associazione tra esposizione alle radiazioni e formazione del cancro della vescica è principalmente basata sui sopravvissuti alla bomba atomica durante la seconda guerra mondiale [137]. Dal 1950 sono state seguite 86572 persone esposte alle radiazioni atomiche. Il 73% aveva una bassa dose di esposizione (meno di 50 mSv), e il 6% è stato esposto a dosi molto elevate di radiazioni (più di 500 mSv). Esiste un significativo aumento del rischio di morte per cancro se una persona è esposta a più di 50 mSv: il rischio relativo è di 1.63 negli uomini e 1.74 nelle donne.È interessante notare che la formazione del cancro uroteliale dopo la radiazione non è correlata all'età, ma la latenza periodo è di 15 a 30 anni. Ulteriore supporto alla teoria che le radiazioni possano causare il cancro alla vescica è un aumento del rischio di cancro uroteliale in pazienti con carcinoma della prostata o del collo dell'utero trattati con radioterapia [138]. Chemioterapia: La chemioterapia elimina le cellule maligne causando danni significativi al DNA e alle cellule stesse; tuttavia, può agire anche determinando importanti conseguenze su cellule normali a rapida divisione, come quelle Pag. 44 a 119 dell'urotelio vescicale. L'unico agente chemioterapico di cui si sa con certezza che può provocare il cancro alla vescica è la ciclofosfamide tramite la senape fosforaceica, il suo principale metabolita mutageno [139], ed il cui rischio e direttamente correlato alla durata e all'intensità del trattamento con la stessa, sostenendone un ruolo causale.