I meccanismi di attivazione dei proto-oncogeni sono le mutazioni puntiformi e le amplificazioni geniche.Gli oncogeni sono normalmente suddivisi in gruppi funzionali: L'amplificazione di PRAD1 rappresenta un evento precoce nel corso della cancerogenesi ed è un fattore prognostico negativo. fattori diIl ruolo della ciclina D1 nella progressione del tumore è stato studiato molto bene. Altri geni oncosoppressori come Rb e p16 sono regolatori negativi del pathway della ciclina D1 e sono spesso inattivati nelle neoplasie umane. Nei tumori di testa e collo p16 risulta essere sovente inattivata, alterando la regolazione del checkpoint G1/S del ciclo cellulare.Come riportato precedentemente, l'amplificazione della regione 3q è stata individuata in molti carcinomi. Un omologo di p53 (p40/p51/p63) è stato localizzato sul braccio distale 3q. Sebbene non ci sia evidenza di mutazioni puntiformi attivanti nei carcinomi squamosi di testa e collo, p63 può essere considerato un vero oncogene per questi tumori.In vivo p53 è in grado di legarsi all'isotipo ΔNp63 e mediare la sua degradazione. ΔNp63 si associa con la subunità regolatoria B56a della protein fosfatasi 2A inibendola; in questo modo determina l'inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK3b). Tale effetto inibitorio determina una ridotta fosforilazione della catenina B, che porta all'accumulo intracellulare di questa proteina che è in grado di agire come fattore trascrizionale.Un moderato incremento del numero di copie del gene EGFR è stato osservato nei tumori squamosi di testa e collo. In alcuni tumori la variante EGFRvIII contribuisce alla crescita tumorale ed alla resistenza alla terapia con inibitori dell'EGFR.EGFR è membro di una famiglia di recettori tirosin chinatici che comprende erbB1, erbB2, erbB3 ed erbB4. I suoi ligandi sono l'EGF e il TGF-α. La via di segnalazione di EGFR (recettore per il fattore di crescita epidermico) porta all'attivazione di STAT3, PKC, pathway di ras/raf/MAPK, PI3K, AKT, mTOR, Jak e stimola la crescita cellulare.Mutazioni attivanti di STAT3 portano all'up-regulation delle vie di segnalazione mediate da EGFR, TGF-α, Jak, Src, IL6 ed alla trascrizione di geni che codificano per regolatori del ciclo cellulare, fattori anti-apoptotici e proangiogenetici.