La presenza in anamnesi di una storia familiare di neoplasia mammaria aumenta il rischio di sviluppare tale patologia. L'ammontare del rischio è in funzione di: grado di parentela (in particolare, se la patologia ha interessato un parente di primo grado, il valore tende a raddoppiarsi) [95]; età del parente alla diagnosi di malattia (se essa è inferiore ai 40 anni il rischio relativo sarà pari a 6); numero dei parenti affetti (se esso è superiore a 1 il rischio relativo sarà 3-4) [96][97].Fino al 10% dei casi di carcinoma mammario nei Paesi occidentali è secondario ad una predisposizione genetica [98]. Negli anni '80, studi effettuati su famiglie ad alto rischio hanno fornito la prova della presenza di un'ereditarietà autosomica dominante ad alta penetranza [99,100]. La mutazione è a penetranza incompleta; ciò significa che il gene mutato può essere trasmesso anche attraverso membri della famiglia che non hanno necessariamente sviluppato la malattia. Gli studi hanno identificato come responsabili di un incremento del rischio di neoplasia mammaria, mutazioni che interessano principalmente due geni oncosoppressori: BRCA-1 (sul cromosoma 17) e BRCA-2 (sul cromosoma 13) [101,102]. Entrambi i geni risultano fisiologicamente coinvolti in numerose funzioni cellulari importanti, tra cui la trascrizione, la regolazione dei punti di controllo del ciclo cellulare, la stabilità genomica e la riparazione del DNA [103][104][105].La percentuale di tumori mammari correlati a queste mutazioni è pari al 5% della totalità [106]. La frequenza, nella popolazione generale dei portatori di mutazioni, è stimata intorno a 1:970 circa per il gene BRCA-1 e intorno a 1:800 circa per BRCA-2 [107,108]. Le alterazioni molecolari identificate determinano un fortissimo aumento del rischio cumulativo di incidenza sia del tumore mammario che di quello ovarico. Nella popolazione generale la frequenza delle mutazioni che aumentano il rischio del carcinoma della mammella è pari allo 0,1-0,2%, e i polimorfismi silenti sono comuni.A seconda delle popolazioni considerate, il rischio di ammalarsi nel corso della vita varia dal 20% all'80% [109]. In generale, nelle donne portatrici di mutazioni del gene BRCA-1 esso è in media del 65%, mentre in caso di mutazione del gene BRCA-2 è del 40% circa [110]. La ricerca di tali mutazioni dovrebbe essere eseguita solo nelle famiglie con prove sostanziali di una sindrome ereditaria di aumentato rischio di sviluppo di neoplasia mammaria. A questo scopo, risulta fondamentale una raccolta dettagliata della storia familiare di tumore dei pazienti [111,112]. Tale necessità è dovuta alla particolare estensione di entrambi i geni (composti da oltre 80 chilobasi) e ai numerosi tipi di mutazione cui sono potenzialmente soggetti lungo tutta la regione codificante. Lo screening molecolare atto ad individuare la mutazione in un individuo o in una famiglia risulta, dunque, essere, sia tecnicamente che economicamente, oneroso [1,113]. Per la Regione Piemonte, i criteri di accesso alla consulenza e al test genetico per la ricerca di mutazioni dei geni BRCA fondano sulla presenza di un rischio maggiore del 10% [114] e sono i seguenti:1) indipendentemente dalla storia famigliare: a) donne affette da tumore mammario giovanile (età inferiore a 36 anni); b) donne affette sia da neoplasia della mammella che dell'ovaio; c) uomini affetti da tumore della mammella a qualsiasi età;2) casi in cui sia appurata la famigliarità: a) pazienti con almeno due parenti di primo grado 1 affette da neoplasia mammaria in età precedente ai 50 anni o neoplasia della mammella bilaterale o neoplasia dell'ovaio; b) pazienti con almeno tre parenti di primo grado affette da neoplasia mammaria a qualsiasi età.Ulteriori fattori ereditari correlati con un aumento del rischio di cancro della mammella [115][116][117]: sindrome di Li-Fraumeni (mutazioni di p53) [118]; mutazioni del gene ATM (Ataxia Teleangectasia Mutated) [119][120][121]; mutazioni CHEK2 [122][123][124]; mutazioni PALB2 [125]; sindrome di Cowden (mutazione PTEN) [126].