Le prima documentazioni sulla resistenza alla clorochina da parte del "P. falciparum" risalgono agli anni '50. I ceppi resistenti comparvero in Africa orientale e occidentale, nel sud-est asiatico e in Sud America. L'efficacia della clorochina contro "P. falciparum" è diminuita proprio a causa della comparsa di ceppi resistenti del parassita. Questi neutralizzano il farmaco attraverso un meccanismo che elimina la clorochina dal vacuolo digestivo. Le cellule resistenti alla clorochina estrudono la clorochina 40 volte più velocemente delle cellule sensibili alla clorochina; le mutazioni comprendono le proteine transmembrana del vacuolo digestivo.