Un'accurata indagine anamnestica (demenza insorta nella quarta/quinta decade di vita con alterazioni del linguaggio), associata alla valutazione delle capacità di riconoscimento di parole, può essere sufficiente a suggerire la SD. L'imaging a risonanza magnetica è inoltre in grado di dimostrare l'atrofia del lobo frontale e della porzione anteriore del lobo temporale, distinguendo la SD dalla malattia di Alzheimer. La presenza di inclusioni ubiquitina-positive, TDP-43 positive e tau-negative rafforza la diagnosi.