Visto il ruolo cruciale di JAK2 nella patogenesi delle malattie mieloproliferative, sono in fase di studio farmaci inibitori delle tirosin-chinasi.Molte molecole sono state sottoposte a test in vitro e anche in vivo, ed alcune sono state introdotte in trial clinici (149), ( 150), ( 151), (152) .Il primo inibitore di JAK2 studiato è stato AG490; esso si è dimostrato attivo come inibitore sia su JAK2 che su altre chinasi, ed è stato il punto di partenza per lo sviluppo di altri farmaci più specifici per JAK2 e più potenti (153) .Alcuni dei farmaci attivi per l'inibizione di JAK2 sono illustrati in figura 9. Per quanto riguarda gli inibitori selettivi di JAK2 elencati INCB018424, XL019 e TG101348 sono testati in trial clinici su pazienti con stadio avanzato di mielofibrosi primaria e mielofibrosi post-PV/TE JAK2V617F positivi (154), (155) . I risultati preliminari sono abbastanza incoraggianti in termini di riduzione della splenomegalia e dei sintomi, con minima tossicità. L'esperienza clinica di più lunga durata si ha con il farmaco INCB018424 che attualmente è impiegato in uno studio di fase III in pazienti affetti da mielofibrosi in Europa e negli USA. Lo studio di fase I è iniziato nel 2007 e ha dimostrato un'importante riduzione della splenomegalia e un miglioramento dei sintomi nella maggioranza dei pazienti trattati, indipendentemente dallo stato mutazionale di JAK2 (154) . La tossicità della molecola, a dosi elevate, si è manifestata con trombocitopenia che potrebbe essere correlata all'inibizione del segnale della TPO che richiede la presenza di JAK2. I pazienti trattati hanno mostrato una normalizzazione del segnale STAT e un'importante riduzione di citochine pro-infiammatorie quali IL-1, TNF-α e IL-6, e diminuzione di fattori angiogenici e fibrogenici come il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e il bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) (154) .Lo studio è stato ampliato arruolando più di 150 pazienti. Con l'utilizzo di INCB01842 si è osservato un marcato e prolungato beneficio clinico, della durata di oltre un anno, con riduzione della splenomegalia, miglioramento dei sintomi, aumento del peso corporeo, riduzione delle citochine proinfiammatorie e dei fattori angiogenici nella maggior parte dei pazienti (156), (157), (158) . Si è osservata una riduzione parziale del carico mutazionale di JAK2 (13% nel midollo e 9% nel sangue periferico), dimostrando che i miglioramenti clinici del trattamento con INCB018424 potrebbero essere il risultato della conseguente riduzione dei livelli di citochine, piuttosto che della riduzione del carico mutazionale (159) .Il farmaco CEP-701 (lestaurtinib) è un potente inibitore dell'attività chinasica di JAK2 e di altre chinasi quali FLT-3, RET e Trk-A (160) . E' stato valutato in studi di fase I in pazienti affetti da MF positivi per la mutazione di JAK2V617F. In questi studi è stata segnalata la comparsa di tossicità ematologica (trombocitopenia e anemia) e gastroenterica (diarrea) (161) . Non vi è stato né cambiamento nel carico mutazionale di JAK2, né nel grado di fibrosi midollare. CEP-701 è stato valutato anche in uno studio di fase II che ha incluso 11 pazienti con TE e 12 con PV (162) : solo un numero limitato di pazienti ha mostrato una riduzione del diametro splenico o una diminuzione del carico mutazionale di JAK2. XL019 è un inibitore potente di JAK2 con un alto grado di selettività per tutti i membri della famiglia JAK (163) . E' stato valutato in uno studio di fase I/II in pazienti con MF primaria o post-PV, post-TE. Si è dimostrato efficace nel ridurre le dimensione spleniche fino al 50%, nel migliorare l'anemia, la leucocitosi e i sintomi sistemici come prurito e astenia (164) . Si è riscontrata neurotossicità di grado medio, reversibile, manifestatasi con neuropatia periferica, stato mentale alterato, disturbi dell'equilibrio e parestesie (164) .Il TG101348, un altro inibitore selettivo di JAK2 è stato valutato in uno studio di fase I/II in pazienti con mielofibrosi e ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il diametro splenico, la conta leucocitaria e il carico mutazionale di JAK2 di oltre il 50% (165), ( 166), (167) .