Trattandosi di una terapia complessa e portatrice di numerosi effetti collaterali, a fronte di progressi non riscontrabili, i principali rischi di fallimento sono legati a errori nell'assunzione dei farmaci e alla sospensione volontaria. L'abbandono o anche la mancata assunzione di alcune dosi della terapia porta inevitabilmente allo scarseggiare degli inibitori nel plasma a livelli inferiori, facendo sì che il virus possa riprendere la replicazione, la quale, in presenza delle dosi sub-inibenti del farmaco, porta inevitabilmente all'emergere di mutamenti resistenti: in qualsiasi momento potrebbe essere tardi per riprendere la vecchia terapia, e non è infrequente che essa debba essere sostituita. La ripresa dell'attività virale comporta le normali conseguenze nel crollo del livello dei linfociti CD4+ e nell'aumento della carica virale nel sangue, e quindi della contagiosità dell'individuo.