Il coinvolgimento della milza è requisito per la diagnosi di LSZM, difatti la splenomegalia è riscontrata in quasi tutti i pazienti, di norma senza linfadenopatia Oltre al quasi uniforme coinvolgimento splenico, anche il midollo osseo è frequentemente positivo, al contrario localizzazioni nei linfonodi e in tessuti extra-nodali sono rare.