Nonostante la notevole mole di informazioni acquisite nel corso degli ultimi due decenni circa la biologia della malattia e circa la sua sensibilità ai trattamenti oggi disponibili, le cause del carcinoma mammario non sono ancora state definite con esattezza.Esistono due popolazioni di tumori mammari, a differente eziologia:-ereditari: rappresentano una percentuale minima (5-10%) rispetto al totale e sono dovuti alla trasmissione ereditaria di mutazioni a carico di differenti geni, tra i quali BRCA 1 e 2, che codificano per proteine coinvolte nei fisiologici meccanismi di riparazione del DNA [5]. Il carcinoma della mammella compare anche in sindromi determinate da mutazioni a carico di altri geni, come nella Sindrome di Li-Fraumeni, in cui è coinvolto il gene p53 [6], e nella Sindrome di Linch II, in cui sono implicati geni, MLH1 e MSH2, che provvedono a correggere l'errato appaiamento delle basi [7].-sporadici: sono la maggior parte (90-95%) ed è noto il ruolo rilevante dell'esposizione agli estrogeni nello sviluppo di tali neoplasie [8].Gli estrogeni sono fisiologicamente importanti per il tessuto mammario, perché legandosi a specifici recettori presenti a livello nucleare e sulle membrane cellulari, 3 inducono la crescita dell'epitelio delle unità terminali duttulo lobulari (UTDL). Essi sono inoltre coinvolti nel processo di cancerogenesi mammaria, attraverso tre possibili meccanismi [9,10]:1) induzione di proliferazione cellulare abnorme attraverso lo stimolo di ER (estrogen receptor): questo può essere dovuto sia ad un aumento della quantità di ormoni circolanti (come accade nella donna obesa in cui le cellule adipose convertono, per mezzo dell'enzima aromatasi, il testosterone in estrogeno) sia ad un'alterazione dei recettori, che diventano più sensibili e rispondenti a livelli minimi di estrogeni (donna in post-menopausa);2) effetto genotossico diretto mediato dal citocromo P450: quest'ultimo è un complesso enzimatico implicato nel catabolismo ossidativo degli estrogeni, da cui deriva la formazione di radicali liberi, che, come è noto, possono determinare un danno genomico diretto;3) azione diretta sul genoma: gli estrogeni sembrerebbero capaci di indurre uno stato di aneuploidia, con un meccanismo d'azione non ancora chiarito.Sulla base delle conoscenze acquisite nell'ambito dell'eziologia mammaria, sono stati individuati i fattori di rischio, cioè specifiche condizioni che sembra possano concorrere alla patogenesi ed allo sviluppo del carcinoma della mammella. I fattori di rischio riconosciuti e validati, cioè considerati statisticamente significativi, sono:-età avanzata: il rischio di sviluppare la malattia aumenta con l'aumentare dell'età, con picco massimo di incidenza dopo i 50 anni. Questo dato può essere spiegato tenendo in considerazione il tempo necessario all'accumulo di mutazioni cancerogene e la possibile riduzione dell'efficienza dei meccanismi di riparazione del DNA, correlata all'invecchiamento dell'organismo [11]; 4 -durata del periodo riproduttivo: un menarca precoce e/o una menopausa tardiva incrementano il rischio di neoplasia, in quanto comportano per la donna una prolungata esposizione all'azione degli estrogeni, i quali, secondo quanto detto sopra, sembrano essere responsabili di proliferazione cellulare abnorme, con conseguente trasformazione neoplastica e progressione di malattia. Donne che vanno in menopausa fisiologicamente all'età di 55 anni mostrano un rischio doppio di sviluppare un carcinoma mammario rispetto a donne che vanno in menopausa precocemente, cioè ad un'età inferire ai 45 anni [12]; -età della prima gravidanza a termine: la nulliparità o una prima gravidanza a termine dopo i 35 anni incrementano il rischio di malattia. L'assetto ormonale della gravidanza sembra avere uno specifico effetto differenziativo sulle cellule epiteliali mammarie, rendendole maggiormente resistenti ai cancerogeni [13];-mancato allattamento al seno: in letteratura è descritta una riduzione del rischio del 4.3% per ogni anno di allattamento. Durante l'allattamento la ghiandola mammaria è a riposo e non soggetta ai continui e tipici cambiamenti della sua struttura, che potrebbero nel tempo favorirne la degenerazione neoplasica [14]; -obesità ed estrogeni endogeni: l'obesità incrementa il rischio di carcinoma mammario nelle donne in post -menopausa, in quanto il tessuto adiposo è la principale fonte di estrogeni nella fase di esaurimento ovarico menopausale. La sintesi estrogenica a livello periferico, in particolare nel tessuto adiposo, è sostenuta dall'enzima aromatasi, target farmacologico fondamentale degli inibitori dell'aromatasi (anastrozolo, letrozolo, examestane). Queste molecole sono cardini fondamentali della terapia ormonale adiuvante della donna in post-menopausa. Per quanto riguarda le donne in pre-menopausa, invece, l'elevato peso corporeo non costituisce un fattore di rischio, ma addirittura un fattore protettivo, secondo quanto affermano alcuni Autori [15]; -estrogeni esogeni: il rischio imputabile all'uso di una terapia ormonale sostitutiva nelle donne in post-menopausa è oggi molto dibattuto. Secondo alcuni Autori la HRT (Hormonal Replacement Therapy), prolungando la durata di esposizione del tessuto mammario agli estrogeni, incrementerebbe il rischio di cancro mammario nelle donne che ne fanno uso; secondo altri Autori, invece, la HRT non può essere considerata un fattore di rischio a se stante e l'aumento di incidenza di malattia osservato nelle donne sottoposte a tale trattamento sarebbe da imputare all'associazione della HRT con altri fattori di rischio, quali l'insulino-resistenza e l'obesità tipiche delle donne in post-menopausa [16].Per quanto concerne la contraccezione orale, i dati disponibili in letteratura sono a favore di un piccolo incremento di rischio relativo nella popolazione di donne che fa uso di estro-progestinici o che ha interrotto il trattamento da meno di 10 anni; nessun incremento significativo è stato, invece, osservato nelle donne che hanno sospeso il trattamento da almeno 10 anni [17]; -esposizione a radiazioni: si ha un rischio elevato di sviluppare carcinoma della mammella in donne che sono state affette da linfoma e quindi sottoposte a trattamento radioterapico comprendente la parete toracica [18].In alcune review, vengono annoverati, tra i fattori di rischio, l'industrializzazione e determinate abitudini alimentari: questi due elementi possono essere considerati fattori di rischio per lo sviluppo di qualsiasi neoplasia e, allo stato attuale delle cose, non è ancora noto quale peso specifico possano effettivamente avere nella cancerogenesi mammaria. 6