La perdita della funzione renale rappresentata dall'insufficienza renale terminale, a cui giungono tutte le patologie renali che compromettono in modo acuto o cronico, ma irreversibilmente , la funzionalità del rene, non è compatibile con la vita, qualora non sia possibile una terapia in grado di vicariare il lavoro compiuto dai reni.La scienza medica, nei primi cinquant'anni del XX secolo è stata segnata da una svolta epocale: la nascita di una speranza di vita per tutti i malati di insufficienza renale terminale.Durante questo periodo, infatti, ricercatori del campo dell'Immunologia, dell'Ematologia e della Chirurgia, provenienti da diverse parti del mondo, posero le basi per la realizzazione dei trapianti d'organo (71) .Tra di questi, il trapianto renale rappresenta il più consolidato modello di trapianto di organo solido nel mondo e per molti aspetti la sua evoluzione è strettamente correlata con le grandi conquiste che hanno caratterizzato i progressi della Scienza Medica negli ultimi cinquant'anni.I primi traguardi sulla conoscenza del sistema immunitario, la scoperta degli antigeni del sistema ABO e gli esperimenti di trapianto di tessuti, susseguitisi a partire dalla fine dell'Ottocento, hanno reso possibile l'ipotesi che l'insufficienza di un organo si potesse guarire attraverso la sostituzione di questo con un altro funzionante.Il primo trapianto renale fu eseguito al Peter Bent Brigham Hospital di Boston nel 1954 tra due gemelli monocoriali; la sua realizzazione rappresentò la brillante dimostrazione delle potenzialità insite nell'arte chirurgica e dell'efficienza della macchina organizzativa d'oltreoceano.La mancanza di conoscenze sui meccanismi immunologici, sebbene già intuiti, e quindi l'assenza di terapie in grado di interferire in modo finalizzato sulla risposte immune, associata alla totale povertà di informazioni nel campo della tipizzazione tessutale, non permisero, tuttavia, in quegli anni di estendere alla pratica clinica i benefici terapeutici offerti da questa tecnica chirurgica.Si aprì, pertanto, una fase di stallo, destinata a protrarsi per circa una decina di anni, nel corso dei quali si alternarono in chi si dedicava a questo fronte di ricerca entusiasmi e sconforti profondi, con pessimistiche previsioni su quello che sarebbe stato il futuro del trapianto renale, l'unico che sembrava realizzabile in quegli anni.Anche in ragione di queste oggettive difficoltà, quando nel 1960 venne avviato a Seattle il primo trattamento emodialitico cronico di successo, fu verso questa modalità di trattamento che si accentrò l'attenzione dei clinici e dei pazienti per cercare la soluzione all'uremia cronica.Solo sul finire degli anni Sessanta, il trapianto renale inizia ad assumere un ruolo clinico definito soprattutto per opera di Thomas Starlz di Denver, Colorado, e per la disponibilità di un iniziale strumento terapeutico immunodepressivo, costituito da steroide-azatioprina e siero antilinfocitario. Il tutto rafforzato dalla nascente conoscenza delle regole della risposta immune e della sua dipendenza dal controllo genetico.Pur con le limitazioni di questo rudimentale intervento terapeutico, che rende ancora poco prevedibile l'esito della procedura e ne limita fortemente le indicazioni ad un élite di pazienti, emerge con crescente autorità l'immagine che il trapianto renale costituisca, su base teorica, la soluzione ideale per coloro che hanno perso definitivamente la funzione renale, in quanto ripristina completamente sia la funzione renale esocrina di filtro sia quella endocrina, riequilibrando i sistemi endocrino-omeostatici extrarenali alterati dallo stato uremico e attraverso tutto questo consente una completa riabilitazione socio-lavorativa, con recupero della capacità procreativa, inesorabilmente persa in dialisi, e non ultimo, già a partire dagli anni Settanta , permette un notevole risparmio economico rispetto al trattamento emodialitico cronico.Tutte queste valenze positive sul piano teorico si scontravano, tuttavia, in quegli anni, sul piano pratico con la complessa organizzazione e gestione di un programma trapianto e con una qualità di risultati che, sia in termini di successo del rene trapiantato sia, soprattutto, come rischio di morte per il ricevente, rendevano questa scelta terapeutica troppo poco competitiva in paragone a quanto era ottenibile con il trattamento sostitutivo artificiale. Negli anni Settanta, negli Stati Uniti, solamente il 50% dei riceventi sopravviveva ad 1 anno dal trapianto con il rene funzionante (154) . Grazie all'avvento, con il volgere degli anni Ottanta, sul piano terapeutico immunodepressivo della Ciclosporina A, la situazione cambiò radicalmente.Questo nuovo farmaco completamente innovativo nel suo meccanismo d'azione, con un profilo di efficacia indubbiamente superiore alla terapia tradizionale fino a quel momento a disposizione e con caratteristiche di sicurezza estremamente promettenti, ripropose in pochi anni, in termini del tutto nuovi, la candidatura del trapianto renale a prima opzione terapeutica per il paziente in insufficienza renale terminale.Da quel momento prese avvio una nuova fase della trapiantologia d'organo, che si estese rapidamente agli organi salvavita (pancreas, fegato, cuore, polmone, intestino) e che continua ancora oggi ad espandersi verso le nuove, di certo insperate solo trent'anni fa, frontiere della trapiantologia (volto, laringe, arti,…).In questa turbinosa espansione del campo dei trapianti, le grandi multinazionali farmaceutiche acquisirono un crescente interesse nei confronti del sistema trapianto logico, ritenuto da parte loro una frontiera della futura medicina, e resero possibile la disponibilità di nuovi farmaci anti-infettivi, in generale, ed antivirali.La disponibilità di questi nuovi strumenti, combinata con il generale progresso della diagnostica tradizionale ed interventistica, in particolar modo quella volta alle complicanze sia d'organo che d'organismo per i settori più di frequente implicati (pneumologico, cardiaco) e della chirurgia mini-invasiva e delle conoscenze immunologiche in costante aggiornamento, hanno determinato sul piano clinico due ricadute fondamentali, che a prima vista potrebbero sembrare scarsamente conciliabili fra loro ed invece sono strettamente dipendenti: l'allargamento delle indicazioni al trapianto ed il miglioramento a tutto campo dei risultati clinici.Vengono oggi candidati al trapianto renale, almeno nei centri con maggior esperienza, pazienti che fino a pochi anni or sono erano rigorosamente esclusi dalla lista d'attesa per loro caratteristiche di intrinseca fragilità biologica. In particolare, ad esempio, per quanto riguarda l'età, sono sempre più numerosi i centri che non considerano oggi, a differenza di dieci anni or sono, il dato anagrafico come criterio di esclusioni a priori.Ad esempio nel 1997 negli Stati Uniti il 36% dei pazienti trapiantati aveva più di 50 anni ed il 5,7% più di 65 anni (13,15) .Nell'esperienza del Centro Trapianti Renali di Torino, l'età media dei riceventi è passata da 36 anni nel 1981 ad oltre 52 anni nel 2006. Questa apertura delle indicazioni è ancor più evidente quando si analizzi l'aumento dell'età massima dei pazienti sottoposti a trapianto, che è passata, nello stesso arco di tempo, da 58 anni a 76 anni (Fig. Ad esempio, i pazienti coronaropatici, un tempo quasi inevitabilmente esclusi dal trapianto, oggi, in molti centri nel mondo come nel nostro centro, vengono spesso accettati previa bonifica coronarica nella fase pre-trapianto. I risultati raggiunti nell'esperienza del Centro Trapianti di Torino confermano la logica di questa scelta, in quanto per questo tipo di pazienti si ottiene una sopravvivenza significativamente superiore se trapiantati, rispetto a quanto osservato se rimasti in dialisi (dati in corso di pubblicazione). Analogo risultato è stato ottenuto in uno studio condotto da Dikow (120) , nel quale si dimostrò che le complicanze cardiovascolari dei pazienti anziani in trattamento dialitico, responsabili della maggior parte dei decessi di questi pazienti, diminuivano rapidamente se gli stessi pazienti venivano sottoposti a trapianto renale, soprattutto nel medio-lungo termine e questo cambiamento di incidenza condizionava la sopravvivenza del paziente (sopravvivenza a 5 anni: 77% per i pazienti anziani rimasti in dialisi vs 86% per i pazienti anziani trapiantati). Prendendo anche in considerazione i dati del Registro canadese sui trapianti (Schaubel D et al., Transplantation 60, 1995), la sopravvivenza a 5 anni mostra un vantaggio del 30% per i pazienti anziani sottoposti a trapianto renale, rispetto ai pazienti anziani rimasti in dialisi.Un altro dato a conferma di questo è l'espansione del ritrapianto nei riceventi che hanno perso la funzione del primo: il 26% dei trapianti renali eseguiti in Piemonte nel 2006 sono dei ritrapianti (172) . Altro esempio è l'estensione del trapianto a pazienti con patologie polmonari o vascolari complesse o, al limite, a pazienti necessitanti la sostituzione di due organi (fegato-rene, cuore-rene, pancreas-rene).Nonostante tale notevole mutamento della popolazione trapiantata, i risultati clinici hanno registrato un generale ed altamente significativo miglioramento delle sopravvivenze, a testimonianza che il formidabile progresso realizzatosi in tutti gli aspetti della gestione clinica del trapianto d'organo in generale e di quello renale in particolare, ha positivamente controbilanciato la negativa influenza degli accresciuti fattori di rischio conseguenti alle modificazioni epidemiologiche della popolazione trattata. Negli Stati Uniti la sopravvivenza del rene trapiantato ad 1 anno dal trapianto è attualmente del 90% ed in Italia al 2005 la sopravvivenza dei pazienti trapiantati, indipendentemente dall'età al momento del trapianto, si attesta su valori simili, come riportano i dati del Congresso SIN del 2005 (18) (Fig. 1.2). Ciò da un lato testimonia la forte aspirazione dei pazienti uremici, d'età anche non giovane, ad accedere a questa soluzione terapeutica altamente competitiva nei confronti della dialisi per la sopravvivenza e la qualità di vita offerte, dall'altro sottolinea il problema della discrepanza nel nostro Paese, come anche nel Mondo, fra richiesta di trapianto e capacità donativa. Nel 2000, gli iscritti alle liste nazionali per il trapianto renale contavano un numero di 6858 pazienti, mentre il numero di donatori cadavere, nello stesso anno, si attestavano ad un valore di 880 (19) . Nel 2007, come riportano i dati del Centro Nazionale Trapianti, i pazienti in lista di trapianto di rene erano 6897, contro un valore di donatori utilizzati di18,3 ppm (Figg. 1.5-1.6). Nella valutazione dei risultati si riconoscono spazi di migliorabilità , soprattutto per quanto attiene alla mortalità del ricevente che, nel caso del trapianto renale, per definizione intervento non salvavita, rappresenta una condizione di particolare turbamento e che solleva in ogni singolo caso l'angoscioso interrogativo sulla bontà della scelta effettuata.La mortalità del ricevente, inoltre, grazie al notevole miglioramento della terapia antirigetto, che ha significativamente ridimensionato il tradizionale ruolo di questa complicanza, principale causa di cessazione della funzione del rene trapiantato nel passato, rappresenta oggi anche la prima causa di perdita della funzione renale, come riportano anche i dati della letteratura (63,64,114) .Il problema è particolarmente cruciale se si tiene conto che nella maggioranza dei casi il decesso del paziente riconosce un grado di responsabilità diretta o indiretta in cause iatrogene, correlate tanto più con la terapia immunodepressiva quanto più e "fragile" il paziente che la riceve. Infatti, questa suscettibilità iatrogena è notevolmente aumentata, sia per l'aumento dell'età media dei riceventi al momento del trapianto, sia per il loro invecchiamento in corso di trapianto.Si aggiunge, pertanto, all'interno del significativo aumento della durata del trapianto, alla quale si è andati incontro in quest'ultimo decennio e che rappresenta la testimonianza dei progressi compiuti, un ulteriore fattore di rischio iatrogeno, del quale è sempre necessario tener conto.Risulta, quindi, evidente che l'obiettivo prioritario dell'intervento clinico è il massimo contenimento della mortalità del ricevente.L'analisi delle cause di morte rappresenta un'indagine essenziale per derivare le strategie correttive migliori per far sì di ottenere un efficace controllo dei meccanismi immunologici che stanno alla base del rigetto acuto e cronico e nello stesso tempo una riduzione del rischio iatrogeno.Malattie cardiovascolari, infezioni e neoplasie sono responsabili da sempre delle morti dominanti in ambito di trapianto renale, con posizioni di frequenza differenti a seconda della tipologia di paziente (razza, età, condizioni ambientali) (120,144,151,152) .Le infezioni sono in miglioramento grazie all'arricchimento delle opzioni terapeutiche specifiche (142) .La mortalità cardiovascolare è passibile di miglioramento, come dimostrano numerose esperienze in tal senso, combinando una scrupolosa rimozione dei fattori di rischio (astensione dal fumo, correzione dell'ipertensione, bonifica coronarica), in fase pretrapianto, con una precoce sospensione della terapia steroidea.Il versante di rischio neoplastico, invece, è per il momento quello dove i fattori di rischio sono in aumento continuo (107,129) .Rendono ragione dell'allarme nei confronti dell'incidenza neoplastica, destinata inevitabilmente a crescere, altrettanti fattori di rischio, quali l'invecchiamento dei riceventi, come conseguenza dell'invecchiamento dei dializzati e dell'allargamento delle indicazioni dei pazienti al trapianto, la maggior potenza immunodepressiva dei protocolli oggi in uso rispetto a quelli del passato e la crescente durata del trapianto, con corrispondente prolungata esposizione alla terapia immunosoppressiva.Una speranza attualmente al vaglio su casistiche più numerose e con un più lungo follow-up è quella relativa alla classe di immunodepressori appartenenti alla famiglia degli inibitori del complesso mTOR (Sirolimus ed Everolimus), i quali, per il loro meccanismo antiproliferativo ed antiangiogenetico, hanno dimostrato una duplice valenza, di competenza immunodepressiva e di potenzialità antineoplastica.1.2 CENNI SULLA TERAPIA IMMUNODEPRESSIVA UTILIZZATA NEL TRAPIANTO RENALE I regimi terapeutici utilizzati nel trapianto renale sono distinti nei protocolli utilizzati nell'immediato post-trapianto e in quelli del periodo di mantenimento, la cui differenza sostanziale è data dal fatto che all'inizio della terapia immunosoppressiva, quando il rischio di rigetto acuto è molto maggiore, le dosi di farmaco, o di più farmaci associati, sono più alte, mentre nel trattamento di mantenimento le dosi sono ridotte ed anche il numero di farmaci usati inferiore (72,73,74) .La terapia di mantenimento è caratterizzata dall'associazione di farmaci diversi.I vantaggi di una terapia di associazione sono costituiti dalla possibilità di bloccare la risposta immunitaria, sfruttando farmaci che agiscono in maniera diversa e sinergica (principio simile a quello su cui si basano, per esempio, le politerapie antibiotiche) e la garanzia di una adeguata immunodepressione, nonostante le dosi dei singoli farmaci siano molto ridotte rispetto ad una eventuale monoterapia. Peraltro la monoterapia farmacologica è anche molto usata, quando la situazione nefrologica e clinica del paziente la rendano attuabile, poiché, ovviamente, riduce il carico immunodepressivo e perché significa essere privi dello steroide (con grande vantaggio per il paziente). In monoterapia si mantengono quasi esclusivamente i pazienti in terapia con inibitori delle calcineurine (Ciclosporina e Tacrolimus).Conseguenza diretta di questa applicazione è la riduzione d'insorgenza di effetti collaterali.La scelta del principio attivo e della sua dose sono condizionate da fattori direttamente connessi alle caratteristiche proprie del singolo paziente, le quali comprendono le concomitanti patologie sistemiche (il diabete e le dislipidemie, per esempio), l'età del paziente ,il suo rischio infettivo, una precedente immunizzazione, il maggior rischio presunto che possa verificarsi un episodio di rigetto, la presenza di un rene "marginale", cioè proveniente da un donatore subottimale, le cui caratteristiche non consentano appunto l'utilizzo di dosi un poco più deboli di inibitori delle calcineurine, intrinsecamente nefrotossici.Pertanto, lo schema terapeutico adottato è il più possibile personalizzato alle caratteristiche cliniche del paziente.Esistono diverse categorie di farmaci immunosoppressori utilizzati nel campo del trapianto e, sulla base della classe preferenzialmente utilizzata nel corso della storia del trapianto, si possono distinguere tre grandi fasi successive: L'era dell'azatioprina (periodo 1962-1981)  L'era degli inibitori delle calcineurine (early per il periodo 1980-1989 e late per il periodo 1990-1999) L'era degli mTOR inibitori ( periodo dal 2000)Negli anni Cinquanta, ovvero agli albori del trapianto renale, veniva utilizzata, a scopo immunodepressivo la Total Body Irradiation che provocava un'immunodepressione molto intensa, aspecifica ed era, per questo motivo, gravata da elevata morbidità e mortalità.Risultati più incoraggianti, dal punto di vista dell'equilibrio tra immunodepressione ed effetti collaterali ad essa connessi, si sono iniziati ad ottenere solo a partire dal 1962, con l'associazione azatioprina e steroide.