Le manifestazioni cliniche che si possono avere nel paziente affetto da HCC sono per lo più correlate allo status del fegato e allo stadio della malattia cancerosa. Nelle fasi precoci è in genere asintomatico. Con l'avanzare della malattia, che si associa spesso ad un peggioramento dell'epatopatia sottostante, possono essere presenti: ittero a livello delle sclere e della cute, astenia, anoressia e calo ponderale, febbricola, dolore o dolorabilità addominale, presenza di masse addominali palpabili, soffi vascolari, epatomegalia, splenomegalia, ascite, sindrome di Budd-Chiari, caput medusae, sindromi paraneoplastiche (ipercalcemia per produzione ectopica di paratormone, prostaglandina E, sostanze Vitamina D simili, ipoglicemia, eritrocitosi per rilascio di sostanze Eritropoietina simili o mancata inattivazione dell'Eritropoietina naturale), modificazione dei caratteri sessuali secondari, etc.In alcuni pazienti cirrotici lo sviluppo della neoplasia coincide con l'improvviso deterioramento delle condizioni generali.