Con il progredire della cirrosi epatica la funzione renale va incontro a deterioramento: il flusso ematico renale e il filtrato glomerulare diminuiscono, così come l'escrezione di acqua libera, mentre aumenta il riassorbimento di sodio [57]. Questa incapacità ad eliminare sodio si traduce ben presto in ritenzione sodica e formazione di ascite; questo avviene nel momento in cui l'introito di sodio eccede la quantità che può essere escreta [58].I pazienti cirrotici sono esposti ad un maggior rischio rispetto alla popolazione generale di sviluppare insufficienza renale, sia organica sia funzionale. L'insufficienza organica è talvolta secondaria a diabete, che rappresenta una complicanza comune della cirrosi, oppure a deposito di immunoglobuline A in corso di cirrosi alcolica, a crioglobulinemia, che spesso accompagna l'infezione cronica da virus dell'epatite C, o a danno glomerulare da immunocomplessi in corso di epatiti croniche B o C [59][60][61]. Una insufficienza renale acuta conseguente ad ipoperfusione renale in assenza di danno cellulare è definita prerenale [62]; si tratta di una insufficienza renale funzionale. A questa definizione rispondono due condizioni cliniche comuni in corso di cirrosi epatica: in primo luogo l'ipovolemia, che spesso segue l'emorragia digestiva da rottura di varici esofagee o l'eccessivo uso di diuretici, può provocare insufficienza renale acuta; in secondo luogo la sindrome epatorenale [63]. In entrambi i casi i reni sono istologicamente normali, ma nel momento in cui la riduzione della perfusione renale sia tale da provocare la morte delle cellule dei tubuli, ne può derivare una necrosi tubulare ischemica.Oltre alla riduzione dell'escrezione di sodio, la disfunzione renale in corso di cirrosi epatica è caratterizzata da altre importanti alterazioni, tra le quali la ritenzione idrica. Nei soggetti sani la clearance dell'acqua libera può raggiungere i 10 mL/min (oltre 14 litri al giorno) [64], mentre nei pazienti affetti da cirrosi epatica può essere inferiore a 1 mL/min [65]: la conseguenza clinica di questa ridotta clearance è l'iposodiemia diluizionale, con una concentrazione ematica di sodio inferiore ai 130 mEq/L. Infine, la più importante e grave conseguenza dell'ipoperfusione renale e del ridotto filtrato glomerulare è la sindrome epatorenale, che compare quando il filtrato glomerulare è inferiore a 40 mL/min (rispetto a un valore normale di circa 125 mL/min) [66].La ritenzione di sodio, l'iposodiemia diluizionale e la sindrome epatorenale compaiono in tempi diversi nel corso della storia clinica della malattia [66]: il decorso clinico può infatti essere suddiviso in diverse fasi in base all'insorgenza di ciascuna di queste complicanze.Fase 1: alterato metabolismo del sodio. In corso di cirrosi epatica compensata, ancor prima della formazione di ascite, può essere riscontrata un'alterazione del metabolismo del sodio: in questa fase la perfusione renale, il filtrato glomerulare e la clearance dell'acqua libera sono normali, e i reni sono in grado di eliminare il sodio introdotto con la dieta. Essi, però, presentano una ridotta risposta natriuretica dopo somministrazione di soluzione fisiologica [67] e sono estremamente stimolati dai mineralcorticoidi a ritenere sodio [68][69][70]; in questa fase i pazienti presentano già un volume plasmatico aumentato, il che suggerisce una ritenzione di sodio superiore al normale [45]. E' possibile che in alcuni pazienti la capacità renale di espellere sodio sia appena sufficiente a smaltirne l'introito: in tal caso la formazione di ascite sarebbe precipitata da una eccessiva assunzione di sodio con la dieta o da un impedimento all'escrezione renale, come avviene in seguito a somministrazione di vasodilatatori (nitrati [71,72] o prazosina, un bloccante alfa1-adrenergico che provoca una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche [73]).Fase 2: ritenzione di sodio senza attivazione dei sistemi vasocostrittori endogeni. In seguito i pazienti diventano incapaci di eliminare il sodio regolarmente introdotto con la dieta; la ritenzione sodica si associa a ritenzione idrica, e il versamento ascitico inizia ad accumularsi in peritoneo. La natriuresi, seppur ridotta, è solitamente sufficiente per ottenere, per mezzo della sola dieta iposodica, un bilancio negativo di sodio e la successiva mobilizzazione dell'ascite [74,75]. In questa fase la ritenzione di sodio non è dovuta a iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nè del sistema nervoso simpatico: il filtrato glomerulare e la perfusione renale sono normali, e i sistemi vasoattivi endogeni non sono attivati; non è neppure dovuta ad una ridotta sintesi di peptidi natriuretici [76,77]. E' stato suggerito che possa essere dovuta all'esistenza di un ipotetico riflesso epatorenale [78]: tuttavia non è stata ad oggi individuata una spiegazione esaustiva della ritenzione di sodio in questa fase della malattia. Fase 3: stimolazione dei sistemi vasocostrittori endogeni con perfusione renale e GFR conservati. Nel momento in cui la ritenzione di sodio diventa molto marcata e la sua escrezione urinaria si riduce ulteriormente, l'attività reninica plasmatica e le concentrazioni di aldosterone e noradrenalina circolanti risultano invariabilmente elevate [42,46,79,80]. L'aldosterone aumenta il riassorbimento di sodio a livello dei tubuli contorti distali e dei dotti collettori, il sistema nervoso simpatico produce il medesimo effetto sul tubulo contorto prossimale, sull'ansa di Henle e sul tubulo distale [81,82] attraverso la stimolazione di recettori alfa-adrenergici [83]: in definitiva, la ritenzione sodica in questi pazienti è dovuta ad aumentato riassorbimento lungo tutto il nefrone.Nonostante la gittata cardiaca e le resistenze vascolari periferiche non siano differenti rispetto alle precedenti fasi [42] si può affermare che la disfunzione circolatoria sia più severa perchè per mantenere l'omeostasi circolatoria si è resa necessaria l'attivazione dei sistemi vasoattivi: la pressione arteriosa in questa fase dipende criticamente dall'attività del sistema nervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone e dalla concentrazione di vasopressina, e l'eventuale somministrazione di farmaci che interferiscano con tali sistemi (clonidina [84], ACE-inibitori [85,86], antagonisti dei recettore V1 della vasopressina [29]) è in grado di provocare ipotensione arteriosa severa ed insufficienza renale. Gli effetti di questi sistemi sulla circolazione renale sono parzialmente antagonizzati attraverso meccanismi vasodilatatori intrarenali, particolarmente tramite la produzione di prostaglandine, cosicchè il flusso ematico renale e il filtrato glomerulare risultano pressochè nella norma; la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine, come gli antinfiammatori non steroidei, provoca in questa fase insufficienza renale [87][88][89][90][91]. L'iponatriemia diluizionale è rara in questa fase perchè gli effetti della vasopressina sono contrastati dall'aumentata produzione di prostaglandina E 2 [92].Fase 4: sviluppo della sindrome epatorenale di tipo 2. La sindrome epatorenale colpisce circa il 5% dei pazienti cirrotici ricoverati per ascite; tra i pazienti in cui la cirrosi è scompensata il rischio di andare incontro a questa grave complicanza è del 20% a un anno e del 40% a 5 anni [116,117].Un'intensa ipoperfusione renale è alla base dell'insufficienza renale funzionale tipica di questa fase; la sindrome epatorenale di tipo 2 è caratterizzata da una moderata e lenta riduzione della funzione renale, con concentrazioni plasmatiche di creatinina tra 1,5 e 2,5 mg/dL in assenza di altre cause di insufficienza renale. I criteri diagnostici di tale complicanza sono stati stabiliti dall'International Ascites Club nel 1996 [66], e sono stati recentemente rivisti [93].