La terapia mira a ridurre la conta piastrinica per consentire un miglior controllo del rischio trombotico ed emorragico senza aumentare il rischio di evoluzione della malattia e di comparsa di seconde neoplasie (118) . I farmaci a disposizione sono l'idrossiurea, l'anagrelide e l'interferone; ad essi vanno aggiunti alcuni alchilanti come il pipobromano e il busulfano, attualmente impiegati solo nelle forme resistenti agli altri farmaci. Il fosforo32 (P 32 ) era usato in passato nella TE e nella PV, ma ad oggi è improponibile per l'altissimo rischio di induzione di evoluzione leucemica (119) .In aggiunta alla terapia citoriduttiva va considerato anche l'uso degli antiaggreganti piastrinici, prima fra tutti l'aspirina, nei pazienti con sintomi dovuti ad alterazione del microcircolo, o con un recente evento vascolare arterioso, con età maggiore di 40 anni e un fattore di rischio cardiovascolare (119) .  (120) .Il farmaco è ben tollerato, con pochi effetti collaterali che colpiscono circa il 10% dei pazienti trattati e includono: nausea e vomito, mucosite, stomatite, anoressia, tossicità midollare (rari i casi di gravi citopenie se il monitoraggio ematologico è correttamente eseguito), alopecia, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee tipo lichen planus e carcinomi della cute, ulcerazioni della mucosa orale e degli arti inferiori, alterazione degli enzimi epatici e della creatinina; l'incremento del Volume Corpuscolare Medio (MCV) indica una appropriata attività del farmaco e non deve essere corretta con acido folico o vitamina B12 (121) .L'HU è il trattamento di scelta per i pazienti con Trombocitemia Essenziale nella categoria "ad alto rischio", per la sua provata efficacia nel ridurre il rischio di eventi trombotici e per la sua bassa tossicità. Nello studio del 1995 di Cortellazzo et al (122) in cui sono stati randomizzati 114 pazienti ad "alto rischio" trattati con HU versus no-terapia, la percentuale di pazienti che ha sviluppato trombosi si è ridotta dal 24% al 3,6%. L'HU si è dimostrata superiore anche all'anagrelide nel prevenire le trombosi arteriose nel trial randomizzato MRC PT-1, che ha arruolato 809 pazienti "ad alto rischio", anche se le trombosi venose erano ridotte nel braccio trattato con l'anagrelide (67) .Nel lavoro di Campbell et al, pubblicato nel 2005, i pazienti JAK2V617F positivi hanno avuto una miglior risposta alla terapia richiedendo dosi minori di HU per controllare la trombocitosi rispetto ai pazienti JAK2 negativi (74) .Vi è ancora incertezza per quanto riguarda il potenziale leucemogeno dell'HU; anche se attualmente mancano chiare evidenze che il farmaco aumenti il rischio di leucemia acuta, sembra appropriato usare l'HU solo per pazienti ad alto rischio di sviluppare complicanze trombo-emorragiche in cui i benefici attesi dalla terapia superino i potenziali effetti indesiderati del farmaco (123) . E' invece dimostrato che il rischio di leucemia è aumentato quando l'HU viene associata ad altri farmaci quali il fosforo radioattivo, il busulfano o il pipobromano (80) .