La presenza o l'assenza di determinati loci genici potrebbe predisporre un individuo a sviluppare la SM, qualora, nell'arco della vita (e specialmente in giovane età) intervengano altri fattori che potrebbero contribuire a superare la soglia d'attivazione della risposta immuno-mediata diretta contro la mielina. Analogamente ad altre patologie autoimmunitarie, anche per la SM è stato possibile ipotizzare diversi meccanismi iniziatori in grado di determinare la malattia in questi soggetti.