Nel 1993 è stato stilato per i linfomi aggressivi un indice prognostico internazionale, IPI, basato su cinque fattori: età (> o < 60 aa), stadio (I-II vs III-IV), Performance status (PS, 0-1 vs > 2), LDH (nella norma o elevato), numero di siti extranodali di malattia (0-1 vs > 1). 51 In base allo score IPI ottenuto, i pazienti sono divisi in quattro classi di rischio: basso, basso-intermedio, intermedio-alto, alto (Figura 10). I gruppi prognostici secondo R-IPI sono: very good, good e poor prognosis (Figura 11):• pazienti con nessun fattore di rischio sono compresi nel gruppo a "very good" prognosi con 90% di progression-free survival (PFS) a lungo termine dopo R-CHOP;• pazienti con 1 o 2 fattori di rischio rientrano nel gruppo a "good" prognosi con 80% di PFS;• pazienti con 3, 4, o 5 fattori di rischio sono considerati come "poor" prognosi, con PFS a lungo termine del 50%.   A partire dagli anni Ottanta, sulla base delle convinzioni che un aumento dell'intensità delle dosi e del numero di farmaci attivi potesse migliorare la probabilità di cura dei pazienti, sono stati sperimentati nuovi protocolli terapeutici, definiti regimi terapeutici di seconda generazione, basati sul nuovo concetto di "dose intensity", inteso come quantità di farmaco somministrato nell'unità di tempo (mg/m 2 /settimana). 60,61 Tuttavia, la revisione analitica retrospettiva di diversi trials clinici, ha evidenziato risultati discordanti circa il miglioramento rispetto ai regimi di prima generazione. [62][63][64][65][66] Negli anni successivi sono stati sperimentati regimi di terza generazione, basati su un'ulteriore intensificazione delle dosi (dose intensity) con una riduzione della durata complessiva della terapia mediante il ravvicinamento delle somministrazioni (dose density); i risultati iniziali erano incoraggianti, [60][61][62] con tassi di RC superiori a 80% e una probabilità di cura a 5 anni pari a 60-70%, ma studi  Studi successivi sono quindi stati disegnati con l'obiettivo di migliorare le percentuali di sopravvivenza date dagli schemi CHOP sfruttando concetti quali 33 :dose intensity  Da tali studi emerge che la chemioterapia dose-dense CHOP/CHOPlike è efficace in pazienti giovani a prognosi favorevole e in pazienti anziani; nei pazienti giovani a prognosi sfavorevole, il gold standard terapeutico deve ancora essere definito sia in termini di dose ottimale dei farmaci, sia di timing ottimale. 76 Si sono inoltre sperimentati programmi di terapia intensificata e ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali; tale approccio terapeutico permette di aumentare l'intensità di dose con cicli mieoloablativi sfruttando il supporto di fattori di crescita granulocitari e cellule staminali per aiutare la ripresa midollare, con l'obiettivo di eradicare la malattia e ridurre l'emergenza di cloni resistenti.-Tali schemi di chemioterapia si sono dimostrati efficaci come terapie di salvataggio nei pazienti resistenti o in recidiva dopo una prima linea di terapia standard 77,78 , con un DFS del 30-40%. [79][80][81] I risultati positivi ottenuti come terapia di seconda linea, hanno permesso di ipotizzare un loro possibile ruolo anche in prima linea, all'interno di studi sperimentali per i pazienti a prognosi sfavorevole.Studi preliminari, condotti su gruppi di pazienti con DLBCL a prognosi sfavorevole, sembravano indicare che l'introduzione immediata di una chemioterapia ad alte dosi come strategia di induzione portava ad un incremento della percentuale di RC e della sopravvivenza libera da malattia. 82,83 Studi randomizzati successivi hanno tuttavia mostrato risultati contraddittori [84][85][86]    In uno studio di fase II condotto all'Università del Nebraska, 33 pazienti con DLBCL di nuova diagnosi in stadio avanzato sono stati trattati con 6 cicli CHOP associati a 6 infusioni di Rituximab. La risposta globale è stata del 94% con 61% di RC e rispettivamente 89% e 56% nei pazienti con IPI 2-3. 90 La superiorità di R-CHOP rispetto a CHOP nel DLBCL è stata confermata sia in studi di fase II (Vose et al), sia da studi randomizzati di fase III.Nello studio di fase III condotto dal GELA su pazienti anziani affetti da DLBCL in prima linea, il tasso di RC è del 64% e del 77% rispettivamente nei bracci CHOP e R-CHOP con differenze statisticamente significative (p=0,005); 91  Tuttavia resta ancora da identificare il gold standard terapeutico per i pazienti giovani affetti da DLBCL a prognosi sfavorevole.