Sebbene diversi regimi chemioterapici abbiano modesta attività contro il NSCLC, in particolare quelli a base di platino, pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC tendono ad essere pretrattati in modo pesante e hanno ridotte possibilità di rispondere a trattamenti successivi di seconda o terza linea.Il cisplatino in prima linea ha un'attività dimostrata nel NSCLC con metastasi cerebrali sia da solo che in combinazione. Il tasso di risposta è del 30% se usato  B.,Michiara M. et al.,1999], fotemustina [Cotto C., Berille J. et al.,1996], teniposide , Crino L.,Meacci ML. et al.,1998].[Minotti V.Nella maggior parte dei trials i tassi riportati di risposta e di sopravvivenza globale sono paragonabili a quella dei pazienti con NSCLC con metastasi extracraniche, a suggerire ancora una volta che la responsività delle metastasi cerebrali dipenda essenzialmente dalla chemiosensibilità della neoplasia primitiva. Recentemente, il TMZ ha dimostrato avere modesta attività nelle recidive di metastasi cerebrali da NSCLC, con tassi di risposta nel range 0-20%, riportato in diversi studi [Abrey LE. et al.,2001;Christodoulou C. et al., 2001;Dziadziuszko R. et al., 2003;Giorgio CG. et al., 2005]. Maggiori tassi di risposta sono stati riportati per il TMZ associato a vinorelbina nei pazienti NSCLC, a costo però di un'elevata tossicità [Omuro AM. et al., 2006].Dati limitati esistono anche sulla responsività delle metastasi cerebrali agli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico EGFR-r, quali gefitinib ed erlotinib [Cappuzzo F., Ardizzoni A. et al., 2003;Ceresoli GL., Cappuzzo F. et al., 2004;Chiu CH., Tsai CM. et al., 2004;Lai CS., Boshoff C. et al., 2006;Popat S., Hughes S. et al., 2007]. Nella serie di studi prospettici di maggiori dimensioni Ceresoli et al.hanno evidenziato un tasso di risposta e controllo di malattia del 27% (4 pazienti su 41 [10%] con malattia in progressione, 7 su 41 [17%] con malattia stabile) su 41 pazienti con metastasi misurabili, 18 dei quali già sottoposti a WBRT più di 3 mesi prima di entrare nello studio. Così come per la malattia extracranica, la risposta delle metastasi cerebrali agli inibitori del recettore di EGFR dipende dalla presenza o meno di mutazioni dello stesso EGFR [Shimato S. et al.,2006].Oltre agli inibitori del recettore di EGFR, hanno mostrato attività nel NSCLC anche gli inibitori di VEGF come sorafenib e sunitinib e potrebbero potenzialmente essere utilizzati nelle metastasi cerebrali da NSCLC da soli o in associazione. Al momento sono in corso diversi trials clinici a tal proposito.