La CD è una rara forma di CCM (corrisponde al tipo V di Todani) a trasmissione autosomica recessiva, classificata tra le patologie cistiche che coinvolgono i dotti biliari intraepatici di medio e grande calibro. La prevalenza stimata è di 1:1000000. Esistono due entità cliniche della patologia, la forma con ectasie cistiche isolate delle vie biliari (focali o multifocali) e la forma sindromica con coesistenza di fibrosi epatica congenita o 'Sindrome di Caroli' (CS), che rappresenta la variante più comune. [76] La CD/CS è fortemente correlata alla mutazione germinale in eterozigosi composta del gene PKHD1 (6p12.2) del complesso fibrocistina/poliductina coinvolto nella regolazione della proliferazione, motilità e migrazione cellulare, durante l'embriogenesi, dell'epitelio del dotto collettore e biliare, e implicato in meccanismi di segnalazione intra-cellulare che influenzano la composizione della bile. [77] La mutazione dello stesso gene è responsabile della 'malattia del rene policistico autosomico recessivo' (ARPKD) con cui frequentemente la CD/CS si manifesta in associazione (60% dei casi). [78][79][80] Meno frequentemente CD/CS si associa a mutazioni dei geni PKD1 e PKD2. [81] Quando sintomatica, la CD/CS si presenta con dolore addominale accompagnato da ittero ostruttivo e prurito, febbre con brivido e malessere generalizzato a causa di un quadro di colangite ricorrente che domina la clinica nella maggior parte dei casi, meno frequenti sono pancreatiti acute. Possibili complicanze possono essere rappresentate dallo sviluppo di litiasi biliare ed ascessi epatici. [81] La diagnosi, nell'80% dei casi, è posta durante la seconda o terza decade di vita. [82] L'aspettativa di vita nella CD/CS non trattata è di 5-10 anni dal primo episodio di colangite, con una storia di evoluzione in senso di ipertensione portale, cirrosi e sviluppo di neoplasie maligne; l'incidenza di CCA nella CD/CS è 100 volte superiore rispetto alla popolazione generale e la prognosi è sfavorevole, con una sopravvivenza massima di 4 mesi. [83,84] Nelle fasi precoci della patologia gli esami di laboratorio non sono specifici, ma riferibili a colestasi associata ad aumento degli innalzamento degli indici di infiammazione, più tardivamente, con l'evoluzione della patologia, si manifesta insufficienza epatocellulare. La dimostrazione tramite US, tomografia computerizzata (CT) o MRCP (gold standard), o con metodiche invasive come ERCP o colangiografia trans-epatica percutanea (PTHC), della persistenza di una comunicazione tra le dilatazioni cistiche (più complesso nelle fusiformi) e le diramazioni biliari è essenziale per escludere una PKD e confermare la diagnosi di CD. Per una diagnosi di certezza di CS è necessaria anche la conferma istopatologica. [85] Le ectasie possono coinvolgere le vie biliari in modo localizzato o estendersi ad interessare interi segmenti o lobi epatici. La distribuzione unilobare è la forma più frequente di presentazione (80% dei casi) e più tipicamente riguarda il lobo sinistro. [86] Il trattamento multidisciplinare della CD, incluse le procedure di drenaggio biliare per via endoscopica, ERCP o PTHC hanno determinato un beneficio nella riduzione dell'ittero ostruttivo e le recidive di colangite, ma non risultano curative della condizione, ed espongono il paziente a rischio di complicanze tra cui, rilevante, la sepsi. Il trattamento chirurgico include resezioni epatiche segmentali o lobari ottimali per i casi di patologia localizzata, ma nel 20% dei casi richiedono reintervento per via radiologica o endoscopica dell'emifegato controlaterale. [87][88][89] L'unico trattamento indicato nelle CD diffuse e nella CS, e nei pazienti che hanno sviluppato una ESLD, è il trapianto di fegato. [90] Un trapianto combinato o sequenziale fegato-rene precoce nel corso della patologia deve essere considerato quando il paziente ha una ARPKD data la rapida progressione della componente renale nel quadro complessivo. [91] Anche nei pazienti con CCA localizzato e di dimensioni ridotte il trapianto di fegato ha dimostrato effetti positivi sulla sopravvivenza libera da malattia attestata intorno al 70% ad un anno e 30% a cinque anni. [92] L'insorgenza di CCA o la progressione della condizione di CD nel fegato rimanente post-resezione è un'indicazione al trapianto di fegato. [93] 1.2 Insufficienza epatica acuta  [94] L'eziologia della PALF varia con l'età e la localizzazione geografica, nei paesi in via di sviluppo la causa principale è rappresentata dalle infezioni virali, di cui le più frequenti da virus dell'Epatite A (HAV), E (HEV) e B (HBV), ma anche da virus dell'Herpes Simplex (HSV1 e 2), Parvovirus B19 ed Herpesvirus Umano 7 (HSV 7). [95][96][97] Nei paesi industrializzati l'intossicazione da farmaci/tossine è la prima causa di PALF, la forma più comune è dovuta a necrosi epatocitaria da Paracetamolo, ma un'elevata frequenza di sviluppo di PALF è stata osservata a seguito della somministrazione di farmaci chemioterapici, per reazione veno-occlusiva e conseguente danno endoteliale. [98] Lo sviluppo di PALF durante il primo mese di vita del neonato è quasi esclusivamente ascrivibile ad emocromatosi neonatale (NH) dovuta al massivo accumulo di ioni ferrici a livello di fegato e tessuti extra-epatici con risparmio del sistema reticolo-endoteliale. La manifestazione clinica della NH si caratterizza per ittero, coagulopatia, moderato rialzo dell'alanina aminotransferasi (ALT/GPT), ferritina e sideremia, il pattern è sovrapponibile a quello delle emocromatosi ereditarie da cui si distingue per le mutazioni genetiche alla base della patologia, per il momento non identificate [99] ; si ipotizza che la NH possa essere il risultato di un processo alloimmune dovuto a produzione di anticorpi materni contro le cellule epatiche del feto, l'ipotesi è supportata dal successo delle terapie del trattamento pre-e post-natale con immunoglobuline per via endovenosa. [100] Alcuni disordini ereditari del metabolismo tra cui galattosemia, tirosinemia di tipo 1, fruttosemia e neoplasie maligne, di cui una tra le più rilevanti linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sono altresì associati a sviluppo di PALF. Nel 30% dei pazienti (60% nella fascia di età 1-5 anni) la condizione alla base dello sviluppo di PALF rimane indeterminata, con mortalità e necessità di ricorrere a PLT più elevate rispetto alla restante popolazione di pazienti. La sopravvivenza libera da trapianto è dipendente dall'eziologia, la prognosi peggiore si osserva nei neonati. Per i pazienti pediatrici non esistono score prognostici universalmente accettati per l'identificazione dei pazienti candidabili a PLT. Ad oggi i predittori più sensibili di mortalità nel paziente non trapiantato sono rappresentati dal valore dell'INR e dal livello di attività del fattore V della coagulazione. Per INR<4 si osserva sopravvivenza nel 73% dei casi da rapportare al 16% dei pazienti con INR>4. Un'attività inferiore al 25% del normale del fattore V della coagulazione correla con peggiore outcome complessivo. [101] La correzione mediante supporto con fluidi, somministrazione di antibiotici, antimicotici, Acyclovir, ventilazione ove necessario, somministrazione di plasma fresco e N-acetilcisteina e plasmaferesi o scambio terapeutico del plasma (TPE) è sufficiente a correggere la PALF nel 15-25% dei pazienti senza ricorrere a PLT. La complicanza più severa di PALF è rappresentata dallo sviluppo di edema cerebrale, con encefalopatia ed ipertensione endocranica. L'unico trattamento che abbia dimostrato un miglioramento dell'outcome nei pazienti con PALF è il PLT (anche in forma di trapianto ausiliario parziale ortotopico (APOLT)), l'infusione intraportale per via chirurgica di epatociti sani incapsulati in alginato è stata tentata con percentuali di successo variabile in pazienti metabolici. [1,102] 