Un antico proverbio tedesco del XVII secolo recitava: "non supererà l'anno di vita quel bambino che, baciato, lascia sulle labbra il sapore del sale" 3 . Nonostante questa corretta osservazione, la Fibrosi Cistica venne confusa per secoli con il morbo celiaco fino a quando, nel 1938, Dorothy Andersen la identificò come entità nosografica a sé stante dandole il nome di "Cystic Fibrosis of the Pancreas" (Fibrosi Cistica del Pancreas) 6 . La dott.ssa Andersen esaminò i preparati anatomopatologici di reperti autoptici dei pazienti deceduti con il sospetto di questa patologia. Le sue analisi evidenziarono un'alterazione della struttura del pancreas, contraddistinta dall' ostruzione dei dotti ghiandolari causata dal ristagno di muco denso con una progressiva fibrosi 4 .All'epoca si ipotizzò dunque che la patologia coinvolgesse soprattutto il pancreas.In seguito si realizzò che questa era una malattia multisistemica e le caratteristiche di alta viscosità del muco, rilevate sia a livello intestinale che respiratorio, suggerirono a Farber nel 1945 la denominazione di "Mucoviscidosis" (Mucoviscidosi) 5 .Nel 1946 Andersen e Hodges, approfondendo gli studi compiuti fino a quel momento, accertarono la natura genetica della Fibrosi Cistica attraverso la scoperta della mutazione autosomica recessiva determinante la patologia 6 . Qualche anno dopo, Lowe e i suoi colleghi postularono che la Fibrosi Cistica dovesse essere causata da un difetto riguardante un singolo gene, quindi una sola proteina. 7 Tra gli anni '50 e '60, il riscontro di alti livelli di sodio e di cloruro nel sudore dei pazienti affetti da FC soggetti a frequenti colpi di calore portò all'introduzione della ionoforesi con pilocarpina ad opera di Gibson e Cook e alla standardizzazione del test del sudore, che divenne il principale strumento diagnostico 8 .Con l'avanzare delle ricerche, si comprese come il coinvolgimento del pancreas e la perdita della funzionalità esocrina dello stesso determinassero una riduzione dell'assorbimento dei grassi e un conseguente stato di malnutrizione 9 . Grazie al lavoro svolto da Allan e Crozier all'inizio degli anni '70, si introdusse la terapia enzimatica sostitutiva abbandonando progressivamente la dieta a basso contenuto di grassi 10,11 .Parallelamente, l'aumento della diffusione degli antibiotici e il miglioramento delle tecniche d'identificazione dei germi patogeni contribuirono ad una nuova visione del trattamento delle infezioni respiratorie. Tali considerazioni portarono agli anni '70, quando nel centro Fibrosi Cistica di Copenaghen venne avviata per la prima volta una terapia antibiotica più aggressiva nei confronti delle infezioni da P. aeruginosa e fu introdotto l'isolamento dei pazienti per coorti di infezione 12 .Da allora, la crescente attenzione nei confronti del carattere sistemico proprio della Fibrosi Cistica condusse, da una parte, ad un intervento sul quadro polmonare attraverso l'incremento dell'utilizzo degli antibiotici sia per via sistemica sia per via aerosolica 13 e alla realizzazione di nuovi farmaci con funzione mucolitica; dall'altra, si cercò di intervenire sullo stato nutrizionale dei pazienti, introducendo nuovi preparati enzimatici per l'assorbimento dei grassi e studiando schemi dietetici incentrati sul paziente. Oltre a ciò, si consolidò la consapevolezza dell'importanza dell'inizio tempestivo del trattamento dei disturbi e la precoce presa in carico del paziente da parte di centri FC qualificati.Soltanto nel 1989 il gruppo di studio di Collins, Riordan e Tsui pubblicò su Science l'articolo in cui veniva descritto il gene responsabile della malattia, che venne chiamato Cystic Fibrosis Transmebrane Conductance Reglator (CFTR) 14,15,16 . Questa scoperta aprì le porte ad una nuova era per Fibrosi Cistica. Dopo l'identificazione del gene vennero ampliati i filoni di ricerca riguardanti i meccanismi di disfunzione della proteina e la sua eventuale correzione; attraverso ulteriori studi di genetica si comprese come la FC fosse causata da un ampio spettro di mutazioni con conseguenze molecolari differenti. La frontiera farmacologica, perciò, si spinse verso la cosiddetta target therapy 17 .Gli studi iniziali sulla nuova classe di farmaci, seppur limitati ai test pre clinici, fornirono un importante risultato: l'alterazione alla base del canale CFTR poteva essere corretta. Tuttavia, lo sviluppo terapeutico fu ostacolato dalla limitata efficacia e dalla tossicità dei vari composti. Nonostante ciò, la prospettiva di una terapia per curare il difetto di base offrì una motivazione importante per l'ottimizzazione delle terapie sintomatiche e la creazione di centri di cura specializzati per i pazienti con FC; tale sviluppo ha portato ad un miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita senza precedenti per un malattia genetica mortale 17 .Sebbene gli studi preliminari sulla target therapy fossero stati deludenti, le ricerche in tale ambito continuarono e progredirono, comprendendo anche gli studi sui geni modificatori in relazione all'ampia variabilità fenotipica della FC; tutto ciò ha portato in meno di dieci anni ad un approccio clinico-terapeutico sempre più personalizzato fino all'introduzione di farmaci "correttori" o "potenziatori" della proteina CFTR, e a quelli specifici per la singola mutazione. 17