La matrice extracellulare è ampiamente modificata nei polmoni IPF. Una possibile spiegazione per la progressione dell'IPF è che la matrice extracellulare, patologicamente rimodellata, include molecole che inviano alle cellule mesenchimali segnali che inducono il rilascio di ulteriore matrice extracellulare. Se si deposita una soglia critica di matrice profibrotica, potrebbe esserci un ciclo auto-amplificato feed-forward di deposizione e rimodellamento della matrice. Inoltre, la matrice IPF decellularizzata è significativamente più rigida rispetto ai controlli normali. Quando i fibroblasti vengono coltivati su matrici rigide o sulla matrice IPF (ancora più rigida), adottano un fenotipo attivo da mio-fibroblasto che include un aumento di αSMA e una ridotta espressione di COX-2, caratteristici dei fibroblasti IPF. Pertanto, è possibile che un cambiamento nella composizione o rigidità della matrice extracellulare possa contribuire alla propagazione della fibrosi polmonare. Come questi cambiamenti nelle proteine della matrice extracellulare si riflettano sulle cellule epiteliali e se siano sufficienti a spiegare i fenotipi dei fibroblasti IPF, richiede ulteriori studi [17].