E' indispensabile conoscere la percentuale dei recettori steroidei espressa dalle cellule tumorali, viste le implicazioni prognostiche e predittive che complessivamente possiedono.Si è detto infatti che la decisione di quale/i terapia/e utilizzare nella singola paziente richiede una attenta valutazione dei fattori predittivi di risposta ai trattamenti , del rischio di ripresa di malattia e dei benefici attesi.Attualmente il trattamento del carcinoma mammario consiste di terapie locoregionali e sistemiche. Il trattamento locale di rimozione del tumore può essere sia conservativo, cui segue necessariamente la radioterapia (RT), che radicale. Le terapie sistemiche, cui le pazienti vengono sottoposte allo scopo di prevenire eventuali recidive o rendere operabili masse tumorali in stadio avanzato, comprendono la terapia endocrina (OT), la chemioterapia (CT) e la terapia a bersaglio molecolare (TrastuzumAb).In passato, la terapia endocrina era essenzialmente ablativa, consistendo nella rimozione delle principali fonti di estrogeni mediante la chirurgia (ovariectomia in pre-menopausa, surrenectomia ed ipofisiectomia in post-menopausa) o la radioterapia [40]. La terapia antiormonale del carcinoma mammario attualmente adottata dai clinici ha lo scopo di interrompere la via di segnale intracellulare ER-mediato [41]. Le categorie di farmaci disponibili comprendono:-SERM 14 : competono con gli estrogeni per il legame al recettore (agenti: tamoxifene e toremifene).-SERD 15 : esercitano la loro azione legando ER ed inducendone la distruzione attraverso la via ubiquitina-proteasoma (agente: fulvestrant).-AIs 16 : agiscono inibendo l'enzima aromatasi, responsabile della conversione ovarica e periferica degli androgeni in estrogeni. Esistono tre generazioni di AIs (di cui la terza è quella più selettiva nel bloccare l'aromatasi), divisibili in due categorie in funzione del meccanismo d'azione [40] :-Tipo I: si tratta di inibitori steroidei che, possedendo una struttura simile all'androstenedione, si legano in modo irreversibile all'aromatasi inibendo l'enzima.Comprendono il formestane (2°generazione) e l'exemestane (3°generazione).-Tipo II: si tratta di inibitori non-steroidei che si legano reversibilmente al gruppo eme dell'enzima aromatasi. Includono l'aminoglutemide (1°generazione), farmaco non selettivo che inibisce anche la sintesi surrenalica di gluco e mineral-corticoidi, richiedendo pertanto una supplementazione ormonale quando somministrato; fadrozole (2°generazione) e anastrozolo, letrozolo e vorozolo (tutti della 3°generazione).In clinica si distinguono diversi tipi di terapia in funzione del momento in cui viene impiegato il farmaco (chemioterapico o anti-ormonale) e/o è applicata la radioterapia rispetto al decorso della neoplasia:a. Terapia neoadiuvante: il trattamento è effettuato dopo la diagnosi, prima di qualsiasi approccio locale, sia chirurgico che radioterapico [5].b. Terapia adiuvante sistemica: si esegue dopo la chirurgia e/o la radioterapia per distruggere eventuali residui di cellule tumorali. In questo ambito esistono diverse strategie terapeutiche oggetto di studio in numerosi trials [42]:-Terapia adiuvante up-front: il braccio 1 dello studio in trattamento con il farmaco A è confrontato con il braccio 2 dello studio in trattamento con il farmaco B, entrambi assunti per lo stesso numero di anni.-Terapia adiuvante "switching": l'assunzione del farmaco A è interrotta dopo un certo numero di anni ed è sostituita dalla somministrazione del farmaco B per la rimanente durata della terapia.-Terapia adiuvante "estesa": terminata l'assunzione del farmaco A, la terapia prosegue con la somministrazione del farmaco B per un periodo di tempo aggiuntivo.Inoltre, in caso di ripresa di malattia si distinguono:1. Terapia di 1° linea: a seguito della prima recidiva di malattia, sia locale (ripresa neoplastica omolaterale, controlaterale e ascellare) che sistemica.2. Terapia di 2°, 3°…linea: se compare, durante il trattamento, una seconda, terza etc…metastasi.Secondo le Linee Guida AIOM 2009 l' ormonoterapia è indicata in tutte le pazienti affette da tumore ormonoresponsivo indipendentemente dallo stato linfonodale, dall'età, dallo stato menopausale e dall'impiego o meno della chemioterapia. Il pattern IIC recettoriale è indice dell'ormonosensibilità della neoplasia: i tumori che esprimono entrambi i recettori ormonali sono più responsivi all'ormonoterapia, con una regressione obiettiva dell'80% circa (fatta eccezione per una ridotta percentuale di pazienti non responsive); di contro, sembra che i tumori ER+/PR-abbiano una probabilità di risposta di circa il 30% [7]. Arpino e co. [43], in particolare, hanno studiato le neoplasie con fenotipo ER+/PR-, constatando che insorgono più frequentemente in donne in età post-menopausale, sono in molti casi aneuploidi, proliferano più rapidamente rispetto agli altri, accompagnandosi spesso ad invasione linfonodale già alla diagnosi, e risultano essere meno sensibili al tamoxifene rispetto ai carcinomi PR+. Le categorie neoplastiche individuate in base allo status recettoriale potrebbero effettivamente corrispondere a diversi tipi di tumore mammario, rendendo così ragione del loro diverso comportamento clinico, sebbene molti altri fattori possano influenzare l'ormonoresponsività delle cellule, tra cui lo stato di HER2, il grado istologico ed il Ki67.TAMOXIFENE: rappresenta da solo il trattamento standard per le donne in premenopausa, mentre le pazienti in postmenopausa possono assumere il tamoxifene per 2-3 o per 5 anni seguito poi dagli inibitori dell'aromatasi. Ad oggi la durata massima del trattamento è di 5 anni, poiché un uso prolungato del farmaco apporta il solo incremento della tossicità. Prima di fornire ulteriori indicazioni a riguardo è necessario attendere i risultati di studi in corso [44,45]. Numerosi trials hanno analizzato in che sequenza somministrare diversi agenti farmacologici allo scopo di massimizzarne il beneficio. Tra questi, lo studio italiano ITA 17 ha confrontato i benefici ottenuti con il tamoxifene assunto per 5 anni da solo ed una combinazione di tamoxifene assunto per 2-3 anni ed anastrozolo per ulteriori 2-3 anni. Dalle prime analisi (follow-up medio 36 mesi) è emerso che la terapia sequenziale determina un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi (HR=0.35, p= 0.0002) e della sopravvivenza libera da ripresa locale (HR=0.15, p= 0.003), mentre il miglioramento della sopravvivenza libera da metastasi a distanza non ha raggiunto la significatività statistica [46]. Altri studi con disegno simile ad ITA hanno dato gli stessi risultati [47]. Tuttavia, in assenza dell'esito dei confronti diretti tra le diverse modalità di somministrazione, la strategia terapeutica ottimale non è ancora nota, così come la durata ottimale del trattamento. può essere somministrato in alternativa. In funzione dei dati ottenuti da numerosi trials recenti [46,47] le indicazioni relative all'uso degli AIs sono cambiate [49]: