Anche la RT, pur avendo un'azione più localizzata rispetto alla CT, non è scevra da rischi. In primis è da ricordare la tossicità nei confronti dei tessuti sani circostanti il tumore, che può essere precoce, per esempio l'insorgenza di stomatite nel caso di irradiazione di tumori del cavo orale, o tardiva, a distanza di mesi o anni, come lo sviluppo di proctite cronica nei pazienti irradiati per carcinoma prostatico. La tossicità è legata al fatto che il fascio di radiazioni ionizzanti, per raggiungere il tumore, deve attraversare altri tessuti sani, determinando in questi lo stesso danno che è alla base dell'azione citotossica sulle cellule tumorali. Per limitare l'esposizione a radiazioni e quindi lesioni iatrogene sui tessuti non tumorali, sono impiegate ad oggi diverse tecniche quali il frazionamento della dose, con cui si riduce la dose di radiazioni per ogni seduta, l'utilizzo di schermature di protezione che ostacolano il passaggio di radiazioni in corrispondenza dei tessuti sani, una miglior definizione del volume bersaglio da irradiare, tramite TC, RM, tomografia a emissione di positroni (PET) e apparecchi simulatori. Inoltre si stanno realizzando nuovi approcci radioterapici sempre allo scopo di ridurre gli effetti dannosi sui tessuti sani. La RT con modulazione di intensità ne è un esempio; essa consente di modulare l'intensità dei fasci di radiazioni sulla superficie da irradiare, massimizzando cioè la dose diretta al tumore e viceversa riducendo quella diretta ai tessuti non neoplastici. In alcuni casi, come nel carcinoma prostatico, è già possibile impiegare la brachiterapia, in cui non si sfruttano fasci esterni come nella RT convenzionale, ma si posiziona la sorgente radioattiva nel contesto o nei pressi della lesione neoplastica sotto differenti forme (aghi, spille, fili,etc).Infine la RT, così come la CT (soprattutto gli alchilanti), presenta come altro problema la capacità di favorire instabilità genomica a causa del danno al DNA, con conseguente rischio di sviluppare seconde neoplasie (linfomi, leucemie, vari tipi di tumori solidi).