Numerosi studi condotti nelle due decadi passate ha dimostrato che la chemioterapia combinata con radioterapia sia superiore alla radioterapia da sola in questi pazienti [153,154]:Il Gastro-Intestinal Tumour Study Group (GITSG) ha valutato l'utilizzo della sola radioterapia (dosi di 60 Gy) rispetto alla chemioradioterapia con 5-FU [153,154]. Il trial clinico è stato interrotto dopo l'evidenza di un netto vantaggio, in termini di progressione di malattia e di sopravvivenza, nel caso della terapia combinata (p<0.02).Successivamente, lo stesso GITSG ha dimostrato che i risultati ottenuti con chemioradioterapia a base di 5-FU sono sovrapponibili, in termini di sopravvivenza, a quelli ottenuti con doxorubicina e radioterapia. Tuttavia l'utilizzo della doxorubicina presenta una maggiore tossicità e risulta meno vantaggioso.La chemioradioterapia sembrerebbe offrire migliori vantaggi anche rispetto alla sola chemioterapia, ma uno studio del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) non ha rilevato differenze significative, in termini di sopravvivenza [156].In conclusione, è raccomandato l'utilizzo della terapia combinata chemioradioterapica con 5-FU nei pazienti con malattia localmente avanzata, assenza di metastasi e buon performance status.Sono stati studiati anche altri farmaci radiosensibilizzanti da utilizzare al posto del 5-FU. Tra questi il paclitaxel [157], il cisplatino [158] e soprattutto la GEM [159,160] sono i farmaci che hanno dato i risultati migliori.Alcune evidenze dimostrano che l'associazione di radioterapia più GEM può dare risultati sovrapponibili all'associazione classica di radioterapia più 5-FU, anche se non è dimostrato da trial di comparazione diretta [161].