Anamnesticamente il paziente può riferire una storia di sintomi e di segni di epatite acuta oppure nessun precedente ad essa riconducibile.Viene definito portatore sano il soggetto che, seppur contagiato dal virus, non presenta ne manifestazioni cliniche ne alterazione degli indici di citolisi epatica quali un'elevazione dei livelli di transaminasi nel sangue. Il soggetto in tal caso non è in grado di eliminare il virus ed instaura con esso una sorta di rapporto simbiontico che può essere smascherato solo attraverso indagini di laboratorio che dimostrano la presenza del virus attraverso la positività per HCV-RNA nel siero e la positività per l'anti-HCV [75] . Questa situazione si verifica più frequentemente in soggetti immunodepressi o in individui che presentano particolari anomalie cromosomiche (sindrome di Down), ma anche in soggetti con un sistema immunitario normale e può rappresentare l'esito di una epatite acuta ma più spesso non è individuabile anamnesticamente alcun precedente clinico-laboratoristico.Nell'epatite acuta (5% delle infezioni totali), al contrario dei due precedenti quadri, a causa principalmente di una risposta immunitaria vivace, l'individuo presenta un quadro clinico-laboratoristico caratteristico.Nella forma classica, seppur meno frequente, dell'epatite acuta è possibile distinguere quattro fasi principali della malattia: il periodo di incubazione di durata tra i 15 e i 180 giorni, il periodo prodromico o fase preitterica (da 3-4 giorni a 2-3 settimane), il periodo conclamato o fase itterica (2-6 settimane) ed il periodo di risoluzione o fase convalescenziale (entro 20-45 giorni dalla comparsa dell'ittero, talvolta più lunga).La fase di incubazione è il periodo che va dal contagio alla comparsa dei primi sintomi e la sua durata può essere più breve nelle forme post-trasfusionali, a causa, sembra, della maggior carica virale dell'inoculo. Il periodo prodromico, che va dalla comparsa dei primi sintomi alla comparsa dell'ittero, è caratterizzato da una sindrome pseudoinfluenzale con febbre non elevata. Piuttosto frequente è la presenza di dolore in ipocondrio destro.Il periodo conclamato inizia con la comparsa dell'ittero e termina con l'affievolirsi di tutti i sintomi e con la ricomparsa dell'appetito. In questa fase caratterizzata da feci ipocoliche, urine ipercromiche, dispepsia ed epatomegalia si riscontra un innalzamento delle transaminasi nel sangue ed un incremento, seppur minore, delle fosfatasi alcalina e dell'LDH (latticodeidrogenasi). Anche la bilirubinemia, diretta ed indiretta, aumenta mentre, al contrario, il tempo di protrombina, in rapporto diretto con la severità del caso, diminuisce.Durante il periodo di risoluzione si protraggono fino a scomparire una lieve astenia, un lieve subittero, una sensazione di peso all'ipocondrio destro e la sintomatologia dispeptica.Nelle forme più frequenti di epatite acuta il quadro clinico precedentemente descritto o manca della fase itterica o è completamente privo di sintomi e segni rendendo la diagnosi più difficile. In tali casi, sono determinanti una raccolta anamnestica ben condotta ed esami di laboratorio che dimostrano la presenza di anticorpi anti-HCV, di HCV-RNA e di antigeni virali nel siero del paziente (Figura 3.2 e Figura 3.3). Figura 3.2 Organizzazione del genoma dell'HCV e corrispondenza tra questo, le proteine da esso codificate e gli antigeni utilizzati negli esami diagnostici di prima generazione (C100-3), di seconda generazione (C200, una proteina di fusione del C100-3 e C33c, e C22-3) e di terza generazione (C22-3, C200, o C33c e C100-3, e NS5).Figura 3.3 Schema di reperti tipici di laboratorio durante un'epatite acuta che continua in epatite cronica. L'HCV RNA è il primo evento rilevabile, che precede l'elevazione delle ALT e la comparsa degli anticorpi anti-HCV.La comparsa nel siero di anticorpi anti C100, misurabili mediante saggi di prima generazione, segue di uno-tre mesi la comparsa di quelli cpecifici per C22 e C33, misurabili con un test di seconda generazione. Gli anticorpi anti HCV sono misurabili con un saggio di seconda generazione durante l'epatite acuta.Per quanto riguarda questi esami, la cronicizzazione dell'epatite C è segnalata sia dalla persistenza dell'incremento di ALT (indice di citolisi) sia di HCV-RNA nel siero (indice di replicazione virale). A tale proposito si può ricordare che nell'epatite C l'andamento delle transaminasi può assumere quadri differenti: nella maggior parte dei casi si osserva una curva monofasica (l'aumento di AST e ALT compare dopo 6-10 settimane dall'infezione e la normalizzazione dei valori si verifica in circa 6-8 settimane); in altri casi il quadro è polifasico con ripetuti rialzi dei valori nell'arco di alcuni mesi, con successivo graduale ritorno alla normalità; infine, si può anche osservare un andamento "a plateau" con una modesta elevazione delle transaminasi anche nella fase acuta della malattia e ritorno nella norma in tempi piuttosto lunghi. L'andamento polifasico e quello a plateau delle transaminasi sembrano essere correlati con una maggiore incidenza di evoluzione cronica ed analoga considerazione si può fare nei casi in cui, dopo l'episodio epatitico acuto, i livelli delle transaminasi rimangano persistentemente elevati. Perciò è importante seguire nel tempo questi pazienti anche dopo la guarigione clinica e l'apparente (temporanea) normalizzazione degli indici bioumorali di funzionalità epatica (Figura 3.4 e Figura 3.5).Come precedentemente ricordato, la persistenza di anticorpi anti-HCV sembra essere peculiare dei casi di epatite C a evoluzione cronica; la loro positività a distanza di 1-2 anni da un episodio epatitico acuto sembra rappresentare un indice prognostico, seppur tardivo, di probabile evoluzione cronica di questa forma di epatite.L'esito di un'epatite acuta può dunque essere differente: risoluzione totale (infezione pregressa), portatore asintomatico, epatite protratta ed epatite cronica. Un'altra variante dell'epatite acuta è l'epatite fulminante (eccezionale per l'HCV), la quale è caratterizzata dal rapido manifestarsi di un'encefalopatia che progredisce verso lo stupore, il coma, e, nel 70% dei casi, in exitus qualora non si intervenga con un trapianto epatico.Viene definita come epatite protratta un'epatite il cui quadro clinico o l'incremento delle transaminasi si protrae per più di tre mesi, ma meno di sei mesi.L'epatite cronica rappresenta il quadro clinico più importante per la sua frequenza, le sue conseguenze e per il fatto che può rimanere misconosciuta per molto tempo, rendendosi palese dal punto di vista clinico solo in fase avanzata. Essa rappresenta l'80% circa degli esiti di un'infezione e può essere preceduta anamnesticamente sia da uno stato di portatore asintomatico, sia da uno di epatite acuta, ma più frequentemente non è preceduta da alcuna nota di rilievo.Per definizione clinica, l'epatite cronica consiste in una persistenza di transaminasi elevate per più di sei mesi accompagnata da una viremia apprezzabile ma è spesso necessaria la biopsia epatica per indicarne con certezza la presenza e il grado (Figura 3.6).All'interno del quadro di epatite cronica troviamo infatti forme a maggior o a minore velocità di progressione e diversi stadi di compromissione. Il quadro clinico varia pertanto da un lieve ed asintomatico aumento delle transaminasi con malattia lieve e non progressiva, ad una malattia epatica ingravescente con cirrosi, insufficienza epatica ed ipertensione portale. Quest'ultimo quadro, quello della cirrosi, rappresenta l'esito del 20% dei soggetti infettati da HCV ed il rischio di un tale esito di malattia è tanto maggiore quanto maggiore è la durata dell'infezione. Altri fattori prognostici negativi sono il sesso maschile, un consumo di alcol maggiore di 50 gr al giorno [76,77] , un alto valore delle ALT e la presenza di fibrosi alla biopsia iniziale (Figura 3.7). A proposito di questi due ultimi fattori, nei portatori asintomatici per esempio il rischio di sviluppare un quadro cirrotico è praticamente nullo, nei soggetti con elevati valori di ALT ma assenza di fibrosi alla prima biopsia tale rischio si aggira sul 5-10% ed infine raggiunge il 30-40% in coloro che presentano elevate ALT e presenza di fibrosi. Altri cofattori che possono accelerare la progressione di malattia sono le confezioni con HBV e HDV e HIV e la statosi epatica (correlata con il BMI body max index) [78,79] . Tale distinzione ha un rilevante valore prognostico ed una significativa ricaduta sul piano pratico: per esempio, i pazienti in classe C sono, in genere, esclusi da certe soluzioni terapeutiche in caso di tumore come l'epatectomia parziale (lobectomia, segmentectomia), ma anche, di solito, da trattamenti come la chemioembolizzazione in caso di epatocarcinoma poiché la porzione restante del parenchima non garantisce livelli funzionali accettabili (lo stesso dicasi per la terapia con interferone in presenza di cirrosi come possibile prevenzione nei confronti dello sviluppo di tumore epatico).Per quanto riguarda l'ipertensione portale le principali manifestazioni sono la splenomegalia, l'ipersplenismo (piastrinopenia, anemia e granulocitopenia), le varici esofagee ed emorroidarie e l'ascite.L'ultima complicanza che può seguire ad una infezione da HCV è quella dell'epatocarcinoma, la cui diagnosi può essere ipotizzata con la comparsa di una o più aree ipoecogene di circa 1 cm all'esame ecografico e con un'elevazione dei valori dell'αfetoproteina agli esami ematochimici ma può essere certa solo con esame bioptico. La percentuale di pazienti che sviluppa l'epatocarcinoma dipende, come nel caso della cirrosi, dalla durata dell'infezione e si attesta sull'1-4% per anno nei pazienti cirrotici. Uno studio multicentrico, disegnato per verificare la percentuale di epatiti croniche, cirrosi ed HCV in Italia recentemente portato a termine, ha mostrato che l'HCV è riscontrabile in una grande proporzione di casi di epatopatia cronica, di cirrosi e di epatocarcinoma. In tutte queste categorie più del 50% di soggetti presentano anti-HCV da solo e una percentuale ben maggiore presenta HCV associato ad altri fattori (Figura 3.8). In Italia il virus C, da solo o con altri fattori (alcol, HBV), mostra una prevalenza del 72% nelle cirrosi e del 76% nell'epatocarcinoma [80] .Figura 3.8 Principali cause di epatopatia cronica.