Nonostante l'efficacia dell'Imatinib contro i GIST, si assiste in una parte dei pazienti ad una progressione della malattia. Una causa di questa resistenza terapeutica consiste nella mutazione genetica del bersaglio del farmaco, la quale impedisce l'azione dell'Imatinib e in tal modo blocca efficacia di quest'ultimo. Al sospetto che la malattia progredisca, segue l'esame che stabilisce se si tratta, per esempio, di una progressione sistemica (quindi che si estende a tutto l'organo colpito dal tumore) o locale. Ciononostante, la terapia con l'Imatinib deve proseguire assolutamente. Eventualmente il dosaggio viene aumentato da 400 a 600 fino 800 mg al giorno. Al di sotto del dosaggio massimo si raggiunge una ristabilizzazione di circa un 1/3 dei pazienti. 