Gli effetti proliferativi degli ormoni endogeni, evidenziati da diversi studi, hanno supportato l'ipotesi che anche l'esposizione esogena a ormoni estrogeni e progestinici possa essere associata ad un maggior rischio di cancro della mammella. Dato che i contraccettivi orali forniscono un basso ma costante livello di ormoni circolanti, che può essere più elevato di quello fisiologicamente presente nella donna [51], la loro relazione con il carcinoma mammario è stata ampiamente indagata. Nel 1996, è stata condotta una meta-analisi di 54 studi epidemiologici, che ha mostrato un incremento del rischio statisticamente significativo nel gruppo di donne che facevano uso di estro-progestinici, indipendentemete da dose, età di inizio e durata del trattamento contraccetivo. L'entità di tale incremento si è dimostrato maggiore in caso di uso corrente, inizio in giovane età ed elevati dosaggi [52], riequilibrandosi, però, dopo 10 anni dalla sospensione del trattamento [53].Un altro campo di interesse è rappresentato dalla terapia ormonale sostitutiva in postmenopausa. I dati epidemiologici a livello mondiale hanno evidenziato che l'uso della terapia ormonale nel post-menopausa è associato ad una maggiore incidenza di neoplasia della mammella. Il Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer ha raccolto e rianalizzato tutti dati provenienti dalla maggior parte degli studi osservazionali [54], facendo emergere un modesto aumento del rischio di carcinoma mammario nelle pazienti che erano state sottoposte a tale terapia nei confronti delle donne che invece non ne avevano fatto uso (rischio relativo RR pari a 1,14) con evidenze di un rischio crescente proporzionalmente ad una maggiore durata di utilizzo.Questa associazione é apprezzabile solo dopo un trattamento a lungo termine e svanisce dopo la sospensione del farmaco. Notevoli sono stati anche i risultati di studi osservazionali effettuati sia negli Stati Uniti che in Europa, i quali hanno determinato che l'uso di farmaci estroprogestinici sintetici ad attività androgenica risulta maggiormente associato al rischio di carcinoma mammario rispetto al solo trattamento con estrogeni [55][56][57][58][59][60][61][62]. È dunque fondamentale che nella donna candidata alla terapia ormonale estroprogestinica sostitutiva venga effettuata una valutazione del rapporto tra i benefici (ridotto rischio di osteoporosi e di tumore endometriale) e i possibili rischi (sviluppo di cancro della mammella e malattie cardiache), tendendo conto di malattie croniche specifiche individuali, preferenze personali e presenza di sintomi menopausali [63].I farmaci che agiscono come antagonisti degli estrogeni (SERMS Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni come il Tamoxifene e il Raloxifene) hanno dimostrato, al contrario degli estroprogesticici, la capacità di ridurre l'incidenza del tumore mammario [64].