Il danno assonale rappresenta il corrispettivo neuropatologico della disabilità irreversibile e del passaggio alla fase progressiva della malattia: si ritiene che sia una causa preponderante dell'invalidità cronica nella SM 70 . Nelle forme progressive, quando la rimielinizzazione è scarsa o del tutto assente, l'assone va incontro ad un adattamento disfunzionale che promuove i processi neurodegenerativi, i quali sono alla base dell'atrofia corticale osservabile in molti pazienti affetti da SM. Nella genesi del danno sono chiamati in causa il monossido d'azoto (NO), il glutammato, le citochine proinfiammatorie e la redistribuzione spaziale dei canali ionici lungo l'assone che consegue alla demielinizzazione 71 .Bitsch e colleghi 72 hanno studiato la correlazione tra il danno assonale e la demielinizzazione attiva nelle lesioni della SM, analizzando biopsie di pazienti con SM in fase iniziale, e hanno dimostrato che il danno assonale acuto è in parte indipendente dalla demielinizzazione ed è anzi anche evidenziabile nelle placche in fase di rimielinizzazione. Questo studio ipotizza quindi che il danno assonale sia un evento precoce nella storia della malattia e che possa realizzarsi, almeno in parte, indipendentemente dall'infiammazione attiva.  