L'EPO agisce a livello del midollo osseo emopoietico stimolando le cellule progenitrici eritroidi CFU-E, riducendone l'apoptosi e aumentandone la frequenza mitotica, ossia un più veloce differenziamento a proeritroblasto. Il risultato è un aumento della disponibilità di eritrociti e di emoglobina. Il maggiore stimolo alla increzione di EPO è data dalla riduzione della tensione di O2. Sono le cellule endoteliali dei capillari peritubulari della midollare del rene ad agire da sensori della tensione arteriosa di ossigeno. Queste, in seguito a ipossia, inducono i fibroblasti peritubulari a produrre e rilasciare l'ormone nel circolo sistemico, ormone che va ad agire a livello del midollo osseo emopoietico. Si rende quindi disponibile un numero maggiore di eritrociti che possono veicolare più ossigeno aumentando la tensione di O2 circolante: il meccanismo a feedback vede quindi una riduzione nel rilascio renale di eritropoietina. Nei pazienti nefropatici con insufficienza renale cronica la produzione di eritropoietina si riduce e contribuisce a spiegare la tendenza alla condizione anemica di questi soggetti.