Un' esperienza aneddotica sull'impiego della memantina in pazienti con linfoma primitivo del Sistema Nervoso Centrale con una disfunzione cognitiva dopo radioterapia ha mostrato come questi pazienti siano notevolmente migliorati dal punto di vista cognitivo (54). In considerazione di questi risultati, l'RTOG sta disegnando uno studio sull'uso della memantina nei pazienti sottoposti a radioterapia encefalica.Le funzioni di apprendimento, memoria visuo-spaziale ed episodica dipendenti dall'ippocampo sembrano essere interessate in maniera preferenziale da questo tipo di trattamento radioterapico (66). Studi in modelli animali indicano che dosi pari a 2 Gy possono indurre l'apoptosi in cellule proliferanti dell'ippocampo, portando alla riduzione della capacità di ripopolamento (67). De Angelis et al. (68) suggeriscono come l'incidenza della demenza radio-indotta dopo WBRT sia tra il 1,9 e il 5,1% tra i pazienti lungo sopravviventi (sopravvivenza superiore ai 12 mesi dal termine del trattamento), soprattutto se sono stati sottoposti a dosi per frazione superiori a 2 Gy.L'implementazione della radioterapia ad intensità modulata (IMRT) potrebbe consentire di migliorare la distribuzione di dose a carico dell'encefalo, con riduzione della dose all'ippocampo (v. Figura 5) (69). Saranno necessari dei trials prospettici per stabilire se l'impiego di dosi ridotte sull'ippocampo sia sufficiente o se dovranno essere risparmiate anche altre parti del sistema limbico. In particolare, l'analisi del sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali da tumore del polmone non a piccole cellule mostrava un miglioramento della funzionalità neurologica e un tempo medio alla progressione neurologica più lungo tra i pazienti trattati con motexafin-gadolinium (5,5 mesi per il braccio WBRT con motexafin-gadolinium versus 3,7 mesi per la sola WBRT) (76).Sulla base di questi dati, è stato avviato un trial di fase III con il motexafingadolinium in questo sottogruppo di pazienti.Parimenti, Suh et al. (75) hanno osservato che, nel sottogruppo di pazienti con tumore della mammella, il braccio trattato con WBRT ed efaproxiral mostrava un aumento della sopravvivenza globale rispetto al braccio di controllo (8,7 vs 4,6 mesi, p=0,061). Sulla base di questi dati, è stato avviato un trial di fase III in pazienti affette da carcinoma della mammella con WBRT ed efaproxiral concomitante.Il motexafin-gadolinium.Il motexafin-gadolinium (MGd) è il capostipite di una nuova classe di molecole, le tessafirine, dalla struttura simile alle porfirine che formano dei complessi con i cationi bivalenti. Agisce da modulatore dell'enzima riducente le metallo porfirine.Le proprietà paramagnetiche del motexafin-gadolinium, che consentono di visualizzarne la captazione in Risonanza Magnetica (Magnetic Resonance Imaging-MRI), hanno reso possibile dimostrarne il selettivo up-take all'interno del tumore (ma non nei tessuti normali, fatta eccezione per fegato e reni, organi deputati all'escrezione del farmaco) (76)(77)(78)(79).All'interno del tumore, catalizza l'ossidazione di numerosi metaboliti ridotti intracellulari, come l'ascorbato, il glutatione, il NADPH (nicotinammidadenin-dinucleotide fosfato ridotto) e i gruppi tiolici delle proteine, dando origine ad un processo denominato futile redox cycling (80)(81). Si generano in tal modo specie reattive dell'ossigeno (Reactive Oxigen Species-ROS) e si verifica una deplezione del pool intracellulare di agenti riducenti necessari alla riparazione del danno citotossico: questo conduce ad un'alterazione del metabolismo cellulare, all'inibizione dei processi di riparazione del DNA e ad un abbassamento della soglia per l'apoptosi. Le cellule che contengono il farmaco si trovano ad essere così maggiormente vulnerabili all'effetto delle radiazioni ionizzanti o della chemioterapia (82).l'aggiunta di motexafin-gadolinium alla radioterapia panencefalica possa migliorare lo stato neurologico e la sopravvivenza nei pazienti con metastasi cerebrali (73). Sono stati arruolati 401 pazienti, stratificati sulla base all'istologia del tumore primitivo, randomizzati a ricevere trattamento radioterapico esclusivo (30 Gy in 10 frazioni da 3 Gy ciascuna) o associato alla somministrazione del farmaco. Gli obiettivi primari dello studio erano la sopravvivenza globale e il tempo medio alla progressione intracranica. Il tempo medio alla progressione del deficit neuro-cognitivo, alla perdita dell'indipendenza funzionale e la risposta neuroradiologica rappresentavano gli obiettivi secondari. I pazienti sono stati stratificati per istotipo. Lo studio non ha dimostrato alcun vantaggio nel braccio dei pazienti trattati con il farmaco.Un'analisi della coorte dei pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma del polmone non a piccole cellule ha dimostrato tuttavia un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione intracranica (mediana non raggiunta vs 7,4 mesi, p=0,048), con miglioramento dell'outcome clinico.L'aggiunta del motexafin-gadolinium non ha interferito con il trattamento radioterapico. Gli eventi avversi sono stati moderati (73) con ipoiperpigmentazioni cutanee (84%) e iperpigmentazioni urinarie (47%). Rari gli eventi di grado 3/4: ipertensione (5,8%), astenia marcata (2,6%), iponatremia(2,6 %) e leucopenia (2,1%).