I tipi A (NPA) e B (NPB) sono causati da mutazioni di un gene necessario alle cellule per produrre un enzima chiamato sfingomielinasi acida (ASM). L'enzima controlla il metabolismo del lipide sfingomielina all'interno di alcuni compartimenti cellulari denominati lisosomi. Quando la ASM non viene prodotta in quantità normali, la sfingomielina non può essere metabolizzata in maniera adeguata e, di conseguenza, si accumula all'interno della cellula causandone la morte. La morte cellulare così determinata provoca il cattivo funzionamento dei diversi organi e tessuti bersaglio della NP. Le persone malate di NPA producono meno dell'1% di ASM, mentre quelle con NPB hanno circa il 10% dei livelli normali per questo enzima.