Classe I (difetto di sintesi): si tratta di mutazioni che causano l'interruzione prematura della traduzione proteica o che causano uno spostamento del codice di lettura. In questi casi, il prodotto proteico è troncato prematuramente, risulta instabile e la proteina CFTR non arriva alla membrana. Alcuni esempi includono 1717-1G >A, 3659delC, 1078delT, G452X. Circa il 10% dei pazienti con Fibrosi Cistica portano mutazioni nonsense in-frame e W1282X e G542X sono le più comuni 41 .