Nella Fibrosi Cistica non solo le cellule delle vie aeree sono costantemente sottoposte a stimoli pro-infiammatori extracellulari, ma numerose prove in vitro supportano l'ipotesi che la risposta intracellulare a questi differenti stimoli, sia esagerata rispetto alla minaccia che essi rappresentano. I diversi fattori coinvolti sono rappresentati nella figura 6. L'aumentata attivazione di NF-B è stata associata in vari studi ad alterazioni del CFTR, tanto da essere ormai considerata da alcuni autori una caratteristica peculiare di questa patologia (63;64;65). E' stato evidenziato anche nelle cellule epiteliali delle vie aeree FC, un accumulo di ceramide, prodotto di degradazione della sfingomielina. Si ritiene che la ceramide eserciti un effetto pro-infiammatorio andando a stimolare l'apoptosi, con conseguente accumulo di prodotti di degradazione e di DNA a livello delle vie aeree ed una conseguente maggior adesione di PA ad esse. Il suo aumento sembra essere legato all'alcalinizzazione che si viene a creare a livello delle vescicole lisosomiali delle cellule epiteliali FC (66).Anche la risposta all'accumulo di proteine con difetti di folding è una caratteristica intrinseca pro infiammatoria del fenotipo FC. L'accumulo di queste proteine a livello del reticolo endoplasmatico (RE) causa lo sviluppo della risposta contro le proteine con difetti di folding (UPR), la quale induce la riduzione delle proteine di sintesi e, quando questo non è sufficiente a ridurre lo stress cellulare, attiva i meccanismi apoptotici. La UPR stimola inoltre la produzione di citochine infiammatorie con lo scopo di riparare i danni tissutali causati dallo stress cellulare che esita nella morte della cellula (67).Questo fenomeno spiega, però, solo la risposta infiammatoria nelle mutazione del CFTR di classe II e non quelle associate ad altre classi di mutazioni.Le alterazioni a livello del sistema di signaling dei TLR potrebbero invece spiegare almeno in parte la deregolazione delle cellule della risposta immunitaria innata, dato che in particolar modo il TLR4, che ha un'azione chemiotattica sui macrofagi presenti nel sangue periferico ed è attivato normalmente dal LPS batterico, è aumentato nel fluido proveniente dai BAL dei pazienti FC, senza che sia presente concomitante infezione batterica. Tale alterazione di TLR4 pare contribuire all'aumentata responsività dei macrofagi nei confronti degli stimoli infiammatori (68;69) e influire anche sulla loro capacità di eliminare PA (70).Le altre cellule dell'immunità innata e acquisita possono essere reclutate direttamente dai fattori chemiotattici e dalle citochine prodotte tramite i meccanismi sopra citati (71;72).