L'ipotesi più comunemente accettata per spiegare l'eziopatogenesi della SM è che questa malattia sia dovuta ad un processo immunitario che si instaura in soggetti geneticamente predisposti, in seguito all'intervento di fattori esogeni; tra questi un ruolo importante sarebbe giocato da uno o più agenti virali [24]. Tuttavia, nonostante le molte di ricerche effettuate, il virus o i virus coinvolti nell'eziologia della SM non sono stati individuati con ragionevole certezza. L'attenzione dei ricercatori è oggi rivolta in particolare ai virus dotati di neurotropismo, specialmente i virus erpetici [25]. Numerosi virus sono in grado di provocare patologie a carico del SNC dell'uomo [26] e, in modelli animali, alcuni virus "lenti" possono provocare quadri molto simili alla SM [27]. Esistono almeno tre malattie demielinizzanti dell'uomo che sono causate da virus: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (determinata dall'infezione del virus JC, latente a livello renale nell'85% della popolazione sana), l'encefalomielite post-infettiva e la mielopatia HIV-associata. Sono state inoltre descritte delle analogie tra la SM e la paraparesi spastica tropicale, verosimilmente correlata al virus HTLV-1.L'ipotesi che la malattia sia causata da un'aggressione autoimmunitaria non è affatto in antitesi con la teoria di un'infezione virale, anzi le due teorie sarebbero complementari, dal momento che è nota da tempo la capacità dei virus di indurre patologia a carico del SNC attraverso meccanismi che coinvolgono il sistema immunitario [28,29]. Nel corso degli anni svariati virus sono stati chiamati in causa nell'eziologia della SM; in particolare è stato considerato il virus del morbillo [30] per il ritrovamento di specifici anticorpi, ma la sua presenza nel SNC, in corso di SM, non è mai stata dimostrata.Sono stati pubblicati i risultati di numerosi studi riguardanti la presenza e la distribuzione di anticorpi anche verso molti altri virus, sia nel siero sia nel liquor di malati di SM. Sono stati considerati soprattutto i paramyxovirus, i togavirus (rosolia), il gruppo degli herpesvirus (herpes simplex, varicella zoster, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HHV-6) e i retrovirus. I dati ottenuti non sono stati risolutivi e spesso non confermati in corso di verifiche successive. Lo stato di attivazione immunitaria presente nella SM potrebbe essere la causa della presenza di elevati livelli di anticorpi antivirali nei malati. Le indagini sierologiche nel caso della SM non portano ad un'attribuzione eziologica.Indipendentemente da un possibile ruolo nella patogenesi, è ormai accettato che i virus in generale possano agire come fattore scatenante delle recidive: infatti in occasione di un'infezione virale la frequenza di recidive aumenta di 3-5 volte. Sibley et al. [31] hanno dimostrato che le recidive sono 3 volte più frequenti nelle cinque settimane successive ad un'infezione virale. Le ricadute potrebbero essere legate alla riattivazione di cloni di linfociti autoreattivi, sempre presenti in periferia, ma tenuti sotto controllo dai sistemi di soppressione (vedi capitolo 8). Un'infezione virale, stimolando la liberazione di citochine come l'IFNγ, attiva i linfociti T e rende le cellule endoteliali HLA-DR+, cioè capaci di presentare l'antigene ai linfociti. I virus potrebbero quindi scatenare la secrezione di citochine capaci o di attivare i linfociti autoreattivi o di abbassare la sorveglianza dei T regolatori.Si ipotizza inoltre che i virus possano agire scatenando il fenomeno del mimetismo molecolare verso proteine del SNC (vedi figura 1.5). I virus infettano la cellula e le impongono di produrre proteine virali; alcune parti di queste vengono presentate sulla superficie cellulare nelle tasche del complesso MHC (vedi capitolo 8). Tali proteine potrebbero avere una conformazione sterica simile a quella delle proteine della mielina. La popolazione T specifica contro quel complesso MHC-peptide si attiverebbe per distruggere il virus, ma dato che il peptide mimerebbe la struttura della mielina, l'attacco dei linfociti sarebbe inevitabilmente rivolto anche alla guaina mielinica. Tra i candidati autoantigeni, mimati da alcuni virus, ci sono diverse componenti della mielina:-Proteina basica della mielina (MBP) -Proteina proteolipidica (PLP) -Glicoproteina oligodendrocitaria della mielina (MOG) -Glicoproteina associata alla mielina (MAG) -Proteina S-100 -Galattocerebroside C Studi recenti hanno sottolineato che il virus di Epstein-Barr (EBV) è costantemente ritrovato nel tessuto cerebrale di chi è affetto da SM, contrariamente ai soggetti sani. L'EBV, dotato di spiccato tropismo per i linfociti B, è stato ritrovato a livello di infiltrati B costituenti strutture follicolari ectopiche a livello meningeo [276].