La risposta immunitaria ad antigeni polisaccaridici o lipidici multivalenti non necessita invece della partecipazione di linfociti T CD4+ antigene-specifici, per questo motivo tali antigeni vengono definiti timo-indipendenti (T-indipendenti). Tale risposta viene attuata dai linfociti B presenti nella zona marginale dei linfonodi e della milza e dalla sottopopolazione B-1 nel peritoneo e nelle mucose.