Eletto deputato federale nel 2010 tra le fila dei Democratici, nel 2014 venne nuovamente rieletto e nel 2018 ricevette l'incarico di Ministro della salute dal presidente Jair Bolsonaro, fino ad aprile 2020, quando fu destituito da Bolsonaro stesso a causa delle differenze di vedute sulla gestione della pandemia di COVID-19 in Brasile. Mandetta lo aveva criticato, arrivando anche a scontri verbali, per la sua continua opposizione alle misure restrittive imposte dai governatori federali con lo scopo di limitare la diffusione del virus. In un sondaggio fatto da Datafolha, un istituto di ricerca che compie sondaggi di vario genere, il 76% dei brasiliani intervistati si è dichiarato concorde con la gestione di Mandetta.