Circa la metà dei pazienti refrattari agli antimalarici rispondono agli immunosoppressori. Il metotrexato è una terapia per CLE se gli antimalarici non funzionano, con dosi raccomandate da 7,5 a 25 mg per via orale o sottocutanea una volta alla settimana. Un'analisi retrospettiva di 43 pazienti refrattari al trattamento refrattari trattati con metotrexato orale o sottocutaneo ha riscontrato un miglioramento nel 98% dei casi. Sette pazienti hanno sviluppato gravi effetti collaterali che hanno richiesto il ritiro dal trattamento. I potenziali effetti collaterali includono tossicità gastrointestinale, soppressione del midollo osseo, nefrotossicità, epatotossicità e polmonite interstiziale. È importante integrare i pazienti che assumono metotrexato con acido folico.