La CRT long course con successiva TME a 8-10 settimane dal termine del trattamento riduce il tasso di recidiva locale e comporta una minore tossicità rispetto alla CT-RT postoperatoria, ma non migliora la sopravvivenza globale e libera da malattia perché non riesce ad impattare significativamente sul rischio di recidiva a distanza, pari a circa il 30%. La chemioterapia adiuvante dopo trattamento neoadiuvante e chirurgia radicale è comunemente raccomandata, tuttavia la sua reale efficacia nell'incrementare il controllo di malattia e la sopravvivenza rimane poco chiara, soprattutto a causa della scarsa compliance dei pazienti (non superiore al 70-80%, anche nei migliori setting), che inficia i risultati degli studi ad essa dedicati. Inoltre, il tempo che intercorre tra il termine della CRT preoperatoria e l'inizio della chemioterapia adiuvante è circa 3-4 mesi, intervallo in cui le micrometastasi possono evolvere.Tutto ciò ha indotto a spostare l'attenzione su strategie nuove, in particolare sull'intensificazione della terapia neoadiuvante ("Total Neoadjuvant Therapy", TNT), in cui la chemioterapia viene somministrata sia in concomitanza che sequenzialmente alla radioterapia, prima dell'intervento chirurgico. La TNT ha il potenziale di ottenere un precoce effetto sulle micrometastasi e di migliorare l'aderenza al trattamento dei pazienti non ancora esposti agli esiti della TME.Due strategie sono state sperimentate in tale direzione:• la chemioterapia neoadiuvante seguita da chemioradioterapia e chirurgia (terapia di induzione);• la chemioterapia neoadiuvante somministrata tra la chemioradioterapia e la chirurgia (terapia di consolidamento).Relativamente al primo approccio di TNT, il gruppo di Valencia (Grupo Cancer de Recto 3, GCR-3) ha condotto uno studio di fase II a due bracci, in cui 108 pazienti con LARC sono stati randomizzati a ricevere 4 cicli di CAPOX dopo l'intervento chirurgico, come terapia adiuvante, oppure prima della CRT neoadiuvante e della TME. 64,65 Il secondo braccio ha ottenuto un netto miglioramento sia in termini di aderenza al trattamento (la terapia è stata completata nel 94% dei casi, versus 57% nel braccio adiuvante; p=0.0001), che di tossicità (effetti avversi di grado 3-4 sono stati riscontrati nel 54 e 19% dei casi, rispettivamente; p=0.004). Tuttavia, gli incoraggianti livelli di compliance non si sono tradotti in tassi di pCR più elevati (13.5 e 14.3%, rispettivamente), e nessuna differenza in DFS o OS a 5 anni è stata evidenziata tra i due gruppi.Attualmente è in corso un grande trial randomizzato francese su 460 pazienti che sta valutando l'efficacia di FOLFIRINOX di induzione prima di chemioradioterapia neoadiuvante verso la sola chemioradioterapia. 66 La seconda strategia è stata invece sperimentata in uno studio prospettico di fase II, pubblicato da Garcia-Aguilar et al. 67  ). L'endpoint primario è la DFS a 3 anni. 69,70 Il limite principale dell'approccio Total Neoadjuvant consiste nell'elevato rischio di overtreatment e di tossicità aggiuntiva nei pazienti in cui non sarebbe indicato il trattamento con oxaliplatino in adiuvante (cT3a-b, N0), pertanto potrebbe essere considerato soprattutto per pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (cT3c,d-T4, N+ o CRM+) e localizzazione del tumore nel terzo distale del retto.Nei pazienti con carcinoma rettale che ottengono una risposta clinica completa (cCR) dopo chemioradioterapia neoadiuvante, recentemente una nuova strategia si è affiancata al trattamento convenzionale con TME, nota in letteratura come "watchand-wait" (W&W) o "non-operative management" (NOM). Questo approccio alternativo prevede che nella categoria di pazienti sopraindicata -i cui outcomes oncologici sono significativamente migliori di quelli dei pazienti senza pCR 30 -la chirurgia venga posticipata e si proceda invece con un rigoroso e intensivo follow-up.Il vantaggio della strategia "organ sparing" (preservazione d'organo) risiede nella possibilità di evitare le conseguenze o gli effetti collaterali legati alla chirurgia, quali il posizionamento di una stomia definitiva nei pazienti con tumore del retto basso, la sindrome da resezione anteriore (caratterizzata da elevata frequenza di evacuazioni giornaliere, incontinenza e soiling) e i disturbi sessuali.L'approccio W&W è stato per la prima volta intrapreso in Brasile da Habr-Gama, che ha pubblicato una serie di studi nei quali i pazienti con risposta clinica completa e avviati a NOM, hanno riportato gli stessi outcomes a lungo termine dei pazienti trattati con TME, con migliori risultati funzionali. Di fatto, nel tumore localmente avanzato del retto, l'intensificazione di dose della radioterapia è fattibile sia in termini di compliance che di tolleranza, e potrebbe essere presa in considerazione nei pazienti in cui i fattori prognostici pre-trattamento sono più sfavorevoli (margine circonferenziale positivo, infiltrazione extra-parietale >5 mm, tumori T4, N2, e neoplasie del retto basso, ove l'ottenimento della radicalità chirurgica è più complessa).