Tornato in Sudafrica nel 1958, Barnard diventa chirurgo cardiotoracico al Groote Schuur Hospital, costituendo la prima unità coronarica dell'ospedale. Poco dopo viene nominato docente a tempo pieno e direttore della ricerca chirurgica presso l'università di Città del Capo. Nel 1960 si reca a Mosca per incontrare Vladimir Demikhov, uno dei più avanzati studiosi di trapianti umani. Nel 1961 è promosso a capo della divisione per la chirurgia cardiotoracica all'università di Città del Capo, che lo nominerà professore al dipartimento di chirurgia l'anno dopo.