Quando un approccio chirurgico radicale non risulta possibile, i pazienti sono candidati ad un trattamento con mitotane e con chemioterapia citotossica, somministrati singolarmente o in Il mitotane è un farmaco difficile da gestire, ha una lunga emivita, una tossicità dose-limitante e una stretta finestra terapeutica. Il dosaggio della concentrazione plasmatica di mitotane dovrebbe essere compreso tra 14 e 20 mg / ml ; non vi è attività antitumorale a dosaggi inferiori a 14 mg / ml mentre il rischio di tossicità gastrointestinale e neurologica aumenta fortemente per dosaggi superiori a 20 mg / ml [64,79].Durante la terapia con mitotane è opportuno effettuare regolarmente prelievi di sangue per valutare i valori di mitotanemia (ogni 1-2 mesi circa).A causa della attività adrenolitica del mitotane e dell'aumentata clearance metabolica dei glucocorticoidi indotta dal farmaco, tutti i pazienti devono ricevere una concomitante somministrazione di glucocorticoidi ad alte dosi per coprire l' insufficienza surrenalica e talora può essere necessario aggiungere una supplementazione di mineralcorticoidi, testosterone e tiroxina. Il mitotane può inoltre indurre un ampio spettro di squilibri ormonali e metabolici, perciò si dovrebbe sempre coinvolgere anche un endocrinologo esperto nel follow-up di questi pazienti.Non vi sono dati per quanto riguarda la durata ottimale del mitotane adiuvante, si consiglia di somministrare mitotane adiuvante per almeno 2 anni, in quanto la maggiore frequenza di recidiva è prevista in questo lasso di tempo [1].L'utilizzo di mitotane ha permesso di controllare la secrezione ormonale nella maggior parte dei pazienti affetti da ACC "funzionanti" [80], ma la maggior parte dei pazienti trova il mitotane una terapia difficile, che influisce notevolmente la qualità della loro vita, perciò la durata del trattamento deve essere valutata individualmente, tenendo attentamente conto del rapporto costi / benefici.I pazienti non operabili in quanto presentanti tumori localmente avanzati o metastatici, presentano una sopravvivenza decisamente scarsa, infatti la sopravvivenza complessiva a 5 anni è <15%. Recenti studi hanno, però, evidenziato una lunghissima sopravvivenza in pazienti con malattia resecabile oligometastatica, con notevoli intervalli tra le ricorrenze [49].Il mitotane è l'unico farmaco approvato anche in pazienti non operabili [67] ma mancano studi prospettici controllati randomizzati a riguardo.I tassi di risposta variano tra il 13% e il 35% e molti di questi risultati sono stati ottenuti da studi retrospettivi condotti a partire dal 1960 con ampia variabilità nei criteri di risposta [23,49,52,81,82,83,84,85,86].I pazienti che mantengono per lungo tempo i livelli di mitotanemia nel range terapeutico, possono beneficiare del trattamento in termini di sopravvivenza globale [79].A causa della latenza del farmaco nel raggiungere il range terapeutico, la monoterapia con mitotane è indicata nella gestione di pazienti con basso carico tumorale e / o malattia più indolente mentre è raccomandata la combinazione con terapie locoregionali come l'embolizzazione arteriosa epatica.La chemioterapia citotossica è indicata in caso di rapida progressione di malattia, per stadi avanzati di malattia, per malattia metastatica estesa o per progressione radiologica di malattia in corso di trattamento con mitotane. Pochi studi ben progettati hanno valutato l'efficacia della terapia a causa della rarità della malattia. Sono stati utilizzate diverse combinazioni di agenti citotossici e le prove disponibili suggeriscono che la chemioterapia basata sul cisplatino possieda attività in ACC.Alcuni studi hanno testato l'efficacia della chemioterapia in metronomica [87,88,89,90] e vari regimi chemioterapici sono stati combinati con mitotane [2,92].L'associazione di mitotane alla chemioterapia sembra essere più attiva rispetto alla sola chemioterapia [23], anche se non ci sono studi randomizzati che ne abbiano dimostrato la superiorità. Il razionale per la combinazione del mitotane con i classici farmaci citotossici, si basa sulla constatazione che, in vitro, il mitotane è in grado di invertire la resistenza multi-farmaco mediata dall'espressione della P-glicoproteina, rafforzando in tal modo gli effetti di doxorubicina, vincristina ed etoposide [92,93] In realtà, non è documentato nessun aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con EDP-M come terapia di prima linea, ma i tassi di risposta sono significativamente migliori e la sopravvivenza libera da malattia sono maggiori rispetto a quelli ottenuti con Sz-M. Il tasso di eventi avversi gravi è risultato simile tra i due schemi.EDP-M è risultato superiore a Sz-M in termini di sopravvivenza libera da progressione sia come terapia di prima che di seconda linea, perciò si consiglia di EDP-M come trattamento di prima linea per ACC che richiedano terapia citotossica.Il FIRM-ACT trial mostra una scarsa sopravvivenza mediana globale, che si aggira tra i 12 e 14,8 mesi; è dunque necessario ottenere rapidamente nuove opzioni terapeutiche, ma i risultati positivi ottenuti finora sono carenti, nonostante un numero crescente di studi prospettici, incorporando anche moderne target therapy [30,100,101,102].E' in corso un altro importante studio, lo studio OSI, prospettico multicentrico randomizzato controllato con placebo, volto a testare l'efficacia di OSI 906-301, un inibitore IGFR (Insuline Growth Factor Receptor), come approccio di seconda / terza linea in pazienti con ACC. I risultati di questo studio non saranno disponibili, però, prima del 2013.