Il glutammato e gli aminoacidi eccitatori ad esso correlati sono fondamentali nella trasmissione degli impulsi motori. Una sovrastimolazione dei recettori per gli aminoacidi eccitatori può portare ad un eccessivo ingresso di calcio all'interno della cellula e quindi attivare la cascata di eventi che culmina con la morte cellulare.Dei due tipi di recettori per gli aminoacidi eccitatori identificati, quelli ionotropi sono implicati nel meccanismo eccitotossico della SLA: recettori NMDA e AMPA/kainato. La stimolazione di entrambi i sottotipi recettoriali causa l'ingresso di sodio e calcio nella cellula; questo flusso ionico è regolato da siti modulatori che possono essere controllati farmacologicamente per sopprimere l'attività recettoriale e prevenire il danno neuronale.I recettori ionotropi in questione presentano una diversa distribuzione anatomica nel sistema nervoso centrale, differenze nella permeabilità ionica e uno spettro di geni codificanti per varianti di subunità con differenti funzioni; inoltre differiscono per gli aspetti concernenti le caratteristiche di farmacocinetica e risposta ai farmaci.Vari processi patologici possono aumentare la concentrazione extracellulare di glutammato: l'esposizione a eccitotossine esogene, un aumento nella sintesi e nel rilascio di glutammato, l'insufficienza dei trasportatori del glutammato e un deficit di ATP. La ridotta captazione a livello sinaptico da parte di un sistema di trasporto astrogliale denominato EAAT2 sembrerebbe essere uno dei fattori più importanti.L'eccessivo ingresso di calcio nella cellula determinato dalla stimolazione glutamatergica conduce all'attivazione di numerosi sistemi enzimatici che provocano il collasso del citoscheletro, la formazione di radicali liberi e la perossidazione dei lipidi di membrana. Fortunatamente a livello del SNC esiste una famiglia di proteine, le Ca 2+ /binding proteins neuronali, che protegge dai danni calcio-mediati: i motoneuroni che degenerano nella SLA presentano un deficit di questi enzimi.Nei pazienti con SLA sono stati evidenziati livelli elevati di glutammato nel plasma e nel liquido cefalorachidiano, livelli elevati di N-acetil-aspartil-glutammato nel liquido cefalorachidiano, mentre risultano diminuiti i livelli tessutali di glutammato.Sono state sperimentate alcune terapie mirate a sopprimere l'eccitotossicità, e quindi il danno neuronale.Gli aminoacidi ramificati sono risultati inefficaci nella maggioranza dei trial terapeutici.Il gabapentin e il riluzolo hanno bloccato l'eccitotossicità mediata dal glutammato in frammenti di midollo spinale e hanno aumentato la sopravvivenza di topi transgenici che sovraesprimevano il gene SOD1 umano mutato. Inoltre il riluzolo, che inibisce il rilascio di glutammato, ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti con SLA di circa 3 mesi ed è stato approvato come farmaco di prima scelta per il trattamento della SLA dalla Food and Drug Administration.Antagonisti del recettore non-NMDA, ma non di quello NMDA, effettivamente prevengono la degenerazione neuronale in colture cellulari.In conclusione, gli studi finora condotti concordano sul fatto che il danno ossidativo e l'eccitotossicità glutammato-mediata probabilmente concorrono alla patogenesi della SLA. Ciò suggerisce che la combinazione di terapie con meccanismo d'azione differente possa avere una migliore efficacia nel trattamento della malattia (Mitsumoto H, 1998).