Nel caso di una condizione di una marcata riduzione dell'assunzione di carboidrati o nel digiuno, per soddisfare le esigenze metaboliche di questi organi, avviene un aumento del rilascio di glicogeno epatico (glicogenolisi epatica), e, dopo poche ore, viene enfatizzato un altro processo metabolico detto gluconeogenesi, che prevede di sintetizzare glucosio convertendolo da substrati di origine non glucidica, principalmente amminoacidi (glucogenetici) che compongono le proteine strutturali, ma anche il glicerolo derivante dalla scissione dei trigliceridi nel tessuto adiposo, e l'acido piruvico, e acido lattico. Escludendo il glucosio ricavato per gluconeogenesi dal riciclo del piruvato e lattato, circa il 10% trigliceridi è rappresentato dal glicerolo, altro importante substrato glucogenetico. Ciò significa che circa il 10% dei trigliceridi mobilizzati forniscono glucosio. La gluconeogenesi inizia a manifestarsi solo dopo poche ore (circa 4) dall'ultima ingestione di glucidi. Normalmente, in uno stato di riposo, la glicogenolisi è responsabile del 70-80% della produzione di glucosio, mentre la gluconeogenesi ne copre il restante 20-30%. Questi processi catabolici avvengono ad opera di una serie di ormoni che hanno il compito di mantenere l'omeostasi glicemica contrastando l'ipoglicemia, essenzialmente si tratta di glucagone, catecolamine (adrenalina, noradrenalina), cortisolo e GH. In questo modo, data la scarsità di glucosio disponibile, viene inibita la sua assunzione da parte dei tessuti insulino-dipendenti ed in generale dei tessuti periferici, che sono in grado di utilizzare prevalentemente lipidi per la loro attività, mentre ne viene aumentata la disponibilità per i tessuti glucosio-dipendenti, in particolare il cervello. L'ipoglicemia causa un'inibizione della produzione di insulina, ed una maggior concentrazione del flusso ematico verso i principali tessuti glucosio-dipendenti. La scarsità di carboidrati porta ad un generale cambiamento nell'attività del metabolismo, da una condizione metabolica "glucocentrica" (in cui il metabolismo fa affidamento sul glucosio) ad una "adipocentrica" (in cui invece fa affidamento sugli acidi grassi e sui corpi chetonici). In quest'ultimo caso quindi i principali substrati energetici sono rappresentanti dagli acidi grassi (dai lipidi alimentari e dalle riserve lipidiche) e dai chetoni (dai lipidi alimentari, dalle proteine e dalle riserve lipidiche), mentre i tessuti glucosio-dipendenti sono in grado di ricevere glucosio tramite la gluconeogenesi e la glicogenolisi.