Gli esatti meccanismi eziopatogenetici sono ancora incerti; si ritiene comunque che la genesi dell'IPF sia riconducibile ad un anomalo processo di riparazione in risposta a stimoli pneumolesivi persistenti e/o ripetuti. Secondo l'ipotesi maggiormente accettata, il processo ha inizio nel momento in cui ripetuti stimoli lesivi agiscono sulle cellule epiteliali alveolari, inducendo le alterazioni patologiche che si osservano nell'IPF: abnorme proliferazione dell'epitelio bronchiolare (iperplasia, metaplasia, bronchiolizzazione ed honeycombing), deposizione di matrice extracelluare con formazione di depositi di fibrosi densa e proliferazione fibrobalstica in cararatteristici accumuli cellulari noti come foci fibroblastici. Questo complesso rimodellamento identifica il pattern UIP. I processi che portano all'accumulo di fibroblasti e di miofibroblasti nel polmone in corso di IPF comprendono sia l'espansione di elementi cellulari residenti, la cosiddetta "transizione epitelio-mesenchimale" (Epithelial-to-Mesenchimal Transition, EMT), che la migrazione e differenziazione di precursori circolanti, i fibrociti. Tuttavia, l'effettivo contributo della EMT e dei fibrociti nella patogenesi dell'IPF circolanti resta ancora controverso. Sia nelle forme sporadiche sia in quelle famigliari di IPF sono state riscontrate mutazioni coinvolgenti i geni codificanti per la proteina del surfactante C, A2, ABCA3, le telomerasi e la MUC-5B; sembra quindi che l'interazione tra fattori genetici e ambientali giochi un ruolo fondamentale nello sviluppo della malattia. Recentemente è stato ipotizzato che lo stress meccanico, perpetuato sulle zone polmonari periferiche e bibasali (aree dove, in effetti, la malattia ha origine), agisca come cofattore di induzione del danno alveolare, attivando vie molecolari notoriamente coinvolte nella patogenesi della IPF (es. Wntβcatenina) [76].