È possibile eseguire un'ampia diagnosi differenziale che esamina molte potenziali cause di encefalite, infettive e non infettive. Le potenziali alternative all'encefalite virale includono neoplasie, encefaliti autoimmuni, un ascesso cerebrale, la tubercolosi o il delirio indotto da farmaci, l'esposizione a determinati farmaci o tossine, neurosifilide, malattia vascolare, malattia metabolica o encefalite da infezione causato da un batterio, un fungo, un protozoo o un verme parassita. Nei bambini, la diagnosi differenziale potrebbe non essere in grado di distinguere tra encefalite virale e malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale immuno-mediate, come l'encefalomielite disseminata acuta, nonché l'encefalite immuno-mediata, quindi potrebbe essere necessario utilizzare altri metodi diagnostici.