La diagnosi differenziale dipende dal tipo di fibromatosi infantile. Il tipo diffuso (mesenchimale) causa spesso problemi diagnostici perché può essere confuso con una grande varietà di lesioni mixoidi o lipomatose a causa dello stroma mixoide prominente e della sostituzione parziale del muscolo infiltrato da parte dei lipociti. Il liposarcoma mixoide non è osservato in bambini con meno di 5 anni, ed è caratterizzato dalla presenza di strutture capillari uniformi plexiformi e con un numero variabile di tipici lipoblasti. La lipoblastomatosi, la controparte infantile del lipoma, può essere distinta dal suo caratteristico pattern globulare e dall'apparenza uniforme degli adipociti costituenti. Possono esservi alcune somiglianze con il "botryoid rhabdomyiosarcoma" (o "Sarcoma botryoides"), che ha una simile incidenza d'età; ma queste lesioni sono poco comune nella muscolatura e quasi sempre avvengono nelle pareti delle cavità mucose come la vescica o la vagina. La fibrodisplasia ossificante progressiva presenta qualche somiglianza con la forma diffusa di fibromatosi infantile, ma i pazienti con questo tipo di disturbo presentano malformazioni bilaterali e accorciamento delle dita delle mani e dei piedi (microdattilia). A volte è possibile confondersi con i primi stadi del fibroma aponeurotico calcificante, sebbene questa lesione sia caratterizzata dalla sua collocazione nella regione plantare e palmare così come alle foci di calcificazioni lineari e metaplasie condroidi. Il problema più difficile nella diagnosi differenziale è distinguere le diverse varianti cellulari di fibromatosi infantile dai fibrosarcomi congeniti (infantili) (vedi tabella).