Per ridurne l'immunogenicità nell'uomo e migliorarne le caratteristiche farmacocinetiche, il natalizumab è stato sottoposto a umanizzazione, mediante la tecnologia del DNA ricombinante, sono state trasferite su una IgG4 umana le regioni specifiche anti-α4-integrina dell'anticorpo murino eterologo.Le vie con cui le cellule mononucleate del sangue (principalmente monociti attivati, linfociti Th e linfociti T-memoria) penetrano nel SNC sono diverse: le cellule T memoria, deputate alla continua sorveglianza immunologica del SNC, penetrano nel LCR attraverso i plessi corioidei dopo aver oltrepassato l'endotelio e l'ependima; gli elementi mononucleati attivati come monociti e linfociti Th vengono invece attirati da fattori chemiotattici in prossimità delle lesioni demielinizzanti. In entrambi i casi, l'interazione tra l'α4β1-integrina espressa dai leucociti ed il suo recettore VCAM-1 espresso dalle cellule endoteliali (Figura 17) facilita l'adesione ed in seguito la diapedesi dei globuli bianchi, per cui il natalizumab in quanto antagonista dell'α4-integrina inibisce la migrazione dei monociti e dei linfocitiTh attivati e dei linfociti T memoria deputati a sorvegliare il SNC 224 , così come si dimostra una successiva riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie 225 . Anche il blocco dell'interazione tra i leucociti esprimenti l'α4-integrina e proteine della matrice come fibronectina ed osteopontina potrebbe avere un ruolo nell'inibizione della risposta infiammatoria 221 .Fig. 17 Modello del legame tra natalizumab e V-CAM 226 .In accordo con il meccanismo di azione del farmaco, nel siero dei pazienti trattati durante lo studio di fase I si è registrato un lieve aumento della conta leucocitaria, che mediamente non ha comunque oltrepassato l'intervallo ritenuto di norma 227 .Solo recentemente è stato possibile dimostrare come la terapia con natalizumab sia effettivamente in grado di modificare la popolazione dei linfociti T nei pazienti trattati. Normalmente, il nostro sistema immunitario possiede un repertorio genico e proteico sufficientemente eterogeneo così da potere rispondere in modo adeguato, almeno su un piano probabilistico, alla moltitudine di antigeni con cui ogni giorno veniamo in contatto. I pazienti affetti da SM esibiscono alterazioni significative del repertorio di TCR il quale mostra, specialmente nel liquor e nelle lesioni del SNC, molte espansioni specifiche che provocano una discreta polarizzazione della risposta T cellulare 228 . È stato quindi condotto uno studio in cui sono stati confrontati i repertori di TCR di pazienti trattati con natalizumab per almeno 18 mesi, di pazienti mai trattati, di 5 pazienti colpiti da PML correlata alla terapia con natalizumab e di controlli sani. Lo studio ha confermato la presenza di un'anomala espansione del repertorio di TCR nel sangue periferico di pazienti affetti, la quale subisce tuttavia una restrizione durante la terapia con natalizumab. La stessa valutazione condotta sul LCR ha dimostrato come la riduzione del repertorio immunologico sia molto più marcata nei pazienti trattati. Nei pazienti colpiti da PML è stato inoltre possibile dimostrare la presenza, dopo plasmaferesi, di nuove identiche espansioni del repertorio che sono apparse cronologicamente correlate con lo sviluppo della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS).Gli Autori hanno concluso che la restrizione del repertorio di TCR osservata nei pazienti affetti da SM e trattati con natalizumab può condurre ad una alterata sorveglianza immunitaria del SNC, la quale può a sua volta contribuire allo sviluppo della PML. Alla base di questo reset del repertorio di TCR ci sarebbe il blocco, da parte di natalizumab, dell'espansione periferica di cellule T antigene-specifiche; quando, con la rapida rimozione di natalizumab tramite plasmaferesi nei pazienti colpiti da PML, questo blocco viene meno, l'espansione reattiva dei T sarebbe alla base della IRIS 229 .