È un analogo della sfingosina che ha come target i recettori della sfingosina-1 fosfato (S1P), un lipide con funzione di molecola segnale. La migrazione dei linfociti dagli organi linfoidi alla periferia è determinata dalla densità di S1P sulla loro superficie: più è alta, maggiore è la fuoriuscita delle cellule dai linfonodi (vedi figura 5.4). Figura 5.4. La fuoriuscita di linfociti dai linfonodi è guidata dal gradiente di S1P [114]. La concentrazione di S1P è più alta nei fluidi rispetto al tessuto linfoide (A). Il passaggio in circolo segue il gradiente di S1P: il Fingolimod down-regola S1P (B).Il fingolimod lega i recettori S1P e, in virtù della sua natura lipofilica, può attraversare la barriera emato-encefalica per interagirvi [110,111]. In particolare FTY720 è un agonista di quattro dei cinque isotipi del recettore: S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5 [112].Il farmaco blocca pertanto la fuoriuscita dei linfociti dagli organi linfoidi riducendone la quota circolante in modo reversibile; è stato dimostrato inoltre che sequestra i linfociti T naive e i T memoria, mentre i T effettori rimangono in circolo [113]. La risultante redistribuzione ai linfonodi riduce la circolazione di linfociti autoaggressivi che migrano nel SNC.Nei modelli animali di EAS, il fingolimod migliora la mielinizzazione conservando l'espressione dei geni della mielina, oltre a ridurre lo score clinico della malattia e l'infiltrazione dei macrofagi nel SNC [115,116,117]. Un trial di fase 2 della durata di 24 mesi ha testato l'efficacia di una dose giornaliera di 5 o 1.25 mg/die del FTY720 vs placebo per la RRMS [118]. Il fingolimod riduceva significativamente le lesioni captanti Gd e il tasso annuale di ricaduta. Dopo sei mesi anche i pazienti assegnati originariamente al gruppo placebo sono stati randomizzati per una delle due dosi: i risultati di questo studio d'estensione sono apparsi sovrapponibili a quelli dei primi sei mesi.Il gruppo TRANSFORMS [119] ha confrontato gli effetti del fingolimod con l'IFNβ-1a; questo studio della durata di dodici mesi, in doppio cieco, ha coinvolto 1292 pazienti con SMRR, con almeno una ricaduta recente. L'endpoint primario è stato valutare il tasso di ricadute, mentre i secondari la progressione dell'EDSS e il numero delle nuove lesioni o di quelle con dimensione aumentata nelle sequenze T2-pesate alla RMN. Il tasso di ricaduta è stato significativamente più basso nei pazienti che hanno ricevuto il fingolimod: 0.20 (95% C.I. 0.16-0.26) nel gruppo in trattamento con 1.25 mg, 0.16 (95% C.I. 0.12-0.21) nel gruppo in trattamento con 0.5 mg rispetto a 0.33 (95% C.I. 0.26-0.42) del gruppo dell'IFNβ-1a (vedi figura 5.5). I dati relativi alla risonanza hanno supportato questi risultati. Figura 5.5. Tasso annualizzato di ricaduta a 12 mesi con Fingolimod e IFNβ-1a [119].Gli effetti collaterali osservati sono stati infezioni da herpes virus, bradicardia e blocco atrio-ventricolare, ipertensione, edema maculare, tumori all'epidermide e innalzamento degli enzimi epatici. Inoltre vi sono state due infezioni fatali nel gruppo che ha assunto la dose più alta del farmaco causate dal varicella zoster virus e dall'herpes virus.Sono attualmente in corso tre trial (FREEDOMS e FREEDOMS II), entrambi a doppio cieco, con 1000 pazienti con SMRR che hanno come outcome primario il tasso di recidive.