I soggetti con aumento del grasso viscerale sviluppano una condizione di insulino-resistenza (ridotta risposta metabolica ad una determinata quantità di insulina, misurabile sia in vivo [ad es., mediante clamp euglicemico iperinsulinemico] sia in vitro su cellule o tessuti isolati), che si è dimostrata presente prima dello sviluppo dell'iperglicemia e che ha diversi e complessi meccanismi, primo tra tutti, per l'appunto, l'aumento della massa e attività metabolica del grasso viscerale. Varie evidenze sostengono l'ipotesi di un precoce coinvolgimento del metabolismo adipocitario nella comparsa delle iniziali alterazioni della glicemia, rappresentate dalla alterata glicemia a digiuno (IFG) e dalla ridotta tolleranza glucidica (IGT) 157,158 :1. le cellule adipose nel diabete tipo 2 sono resistenti all'azione antilipolitica dell'insulina, il che comporta un innalzamento persistente nell'arco della giornata dei livelli circolanti di ac.grassi liberi (FFA). L'aumento cronico dei livelli plasmatici di FFA stimola la neoglucogenesi epatica, induce insulino-resistenza a livello muscolare ed epatico (ciclo di Randle) e altera la secrezione insulinica in soggetti geneticamente predisposti. Questi meccanismi vengono in genere riferiti come lipotossicità;2. le cellule adipose malfunzionanti producono un'eccessiva quantità di sostanze induttrici di insulino-resistenza, le quali provocano infiammazione e svolgono azione pro-aterogena, mentre sono meno capaci di produrre sostanze ad azione anti-infiammatoria e insulino-sensibilizzante (come l'adiponectina) (Fig. 1);3. gli adipociti ipertrofici sono insulino-resistenti ed hanno una ridotta capacità di mettere in riserva altri grassi; si realizza così una deviazione della sintesi di trigliceridi verso le cellule muscolari ed epatiche e probabilmente anche verso le beta-cellule pancreatiche, con possibile aumento della resistenza muscolare ed epatica all'azione insulinica e ulteriore alterazione della secrezione insulinica (overflow hypothesis);4. oltre all'aumento complessivo del contenuto lipidico nel tessuto adiposo, la distribuzione del grasso risulta un importante predittore della sensibilità dell'organismo all'insulina. Soggetti in cui l'accumulo di grasso avviene prevalentemente a livello viscerale (distribuzione androide) sono più insulino-resistenti, sono conseguentemente iperinsulinemici ed hanno più frequenti dislipidemie (soprattutto ipertrigliceridemia con bassi livelli di HDL-colesterolo) rispetto a soggetti con accumulo prevalente a livello periferico, ossia sottocutaneo, del grasso (distribuzione ginoide). Ci sono inoltre evidenze che gli adipociti viscerali producano più sostanze pro-infiammatorie e capaci di indurre insulino-resistenza (PCR, leptina, resistina, TNFα) o di interferire nella fibrinolinisi (PAI-1) e meno sostanze ad azione antiinfiammatoria e insulino-sensibilizzante (soprattutto l'adiponectina).