La radioterapia, insieme con la chirurgia e la chemioterapia, è uno degli approcci terapeutici comunemente utilizzati nel trattamento dei tumori. Circa la metà dei pazienti affetti da patologia neoplastica riceve un trattamento radioterapico, che nel 50% dei casi ha un intento radicale.L'utilizzo della radioterapia in oncologia è basata sul principio che le radiazioni ionizzanti causano un danno irreparabile al DNA delle cellule tumorali, inibendo la loro replicazione. Dal punto di vista dell'interazione fisica con la radiazione, le cellule tumorali non differiscono dalle cellule normali, cosicché la radiazione non è causa di per sé di danno selettivo al tumore. Ne consegue che, dall'inizio dell'impiego della radioterapia nella cura dei tumori, sono stati ricercati metodi per massimizzare l'effetto della radiazione sulle cellule tumorali e risparmiare il più possibile i tessuti sani circostanti. Storicamente, la prima strategia utilizzata è stato il ricorso al frazionamento della dose: poiché le cellule normali hanno una migliore capacità di riparare i danni rispetto alle cellule tumorali, l'erogazione della dose suddivisa in frazioni permette di ottenere un miglior risparmio degli Organi a Rischio (OAR), senza diminuire in maniera significativa la probabilità di curare il tumore. Un secondo metodo consiste nella somministrazione di farmaci che aumentino la sensibilità del tumore alla radiazione (radiosensibilizzanti) o viceversa la resistenza dei tessuti normali (radioprotettori). Un terzo metodo, più strettamente legato all'evoluzione tecnologica, è cercare di conformare la dose di radiazioni il più possibile alla forma del volume bersaglio, ovvero ottimizzare geometricamente la dose in maniera tale che presenti dei valori massimi nella regione del tumore e minimi altrove. Questa strategia è stata fortemente perseguita negli ultimi anni, grazie all'impiego di tecnologie sempre più sofisticate applicate alla radioterapia.Il tumore della prostata rappresenta la seconda causa di morte per cancro negli uomini. A partire dagli anni '90 con l'utilizzo del PSA di screening, la presentazione clinica del tumore della prostata è drasticamente cambiata, da una malattia localmente avanzata o metastatica, ad una malattia non clinicamente palpabile. Parallelamente, l'aumento dell'età media del sesso maschile ha accresciuto la probabilità di diagnosticare tale patologia, la cui incidenza è direttamente proporzionale all'età.La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva sono i due trattamenti opzionali curativi per il carcinoma della prostata localizzato. Tuttavia, queste due opzioni terapeutiche non sono mai state confrontate in un trial prospettico randomizzato, cosicché tuttora esistono controversie sulla selezione dei pazienti per il trattamento. Alcuni studi pubblicati suggeriscono che la chirurgia sia più efficace, ma un bias di selezione probabilmente spiega alcune di queste percepite preferenze verso la chirurgia. La chirurgia raramente è diretta verso tumori estesi e, nel caso di invasione della capsula prostatica (stadio T3a), è controindicata per il rischio di resezione incompleta. Inoltre la chirurgia, gravata da un tasso di complicanze non indifferenti sulla qualità di vita -incontinenza-può venir accantonata nei pazienti anziani over 70-75 anni in buone condizioni, con un'attesa di vita di almeno 5 anni.Il fallimento locale della radioterapia è direttamente legato alla dimensione del tumore (stadio clinico T) ed inversamente alla dose somministrata.Dati pubblicati [85] dimostrano che il controllo locale diminuisce con stati T più alti e così pure il rischio di diffusione metastatica a distanza aumenta con lo stadio T.Esiste evidenza in letteratura che è possibile ottenere un aumento del controllo locale nel carcinoma della prostata aumentando la dose totale del trattamento radioterapico: una dose maggiore di 74 Gy garantisce un migliore controllo locale e biochimico rispetto a quella convenzionale inferiore a 70 Gy. In particolare, studi più recenti dimostrano che dosi superiori a 80 Gy sembrano essere necessarie per un ottimale controllo del tumore [36,117]. I trial di dose escalation utilizzavano, inizialmente, tecniche di radioterapia esterna (External Beam Radiotherapy, EBRT) convenzionale, che non consentivano di irradiare a dosi elevate il volume bersaglio senza eccedere le dosi di tolleranza degli Organi a Rischio limitrofi, con conseguente aumento della tossicità. L'introduzione nella pratica clinica della radioterapia conformazionale (3D-Conformal Radiotherapy, 3D-CRT) che si avvale dell'utilizzo di collimatori multilamellari (MLC), piani di trattamento CT-based ed istogrammi dose-volume (DVH), ha inizialmente consentito di aumentare le dosi somministrate risparmiando gli OAR, quali retto e vescica, ma con un limite di dose al bersaglio difficilmente superiore a 70-74 Gy.A partire dalla metà degli anni '90, con lo sviluppo di più sofisticati sistemi di Treatment Planning e microMLC dimanici, la Radioterapia ad Intensità Modulata (Intensity Modulated Radiotherapy, IMRT) emerge come ulteriore evoluzione tecnico-dosimetrica della 3D-CRT. Mediante l'utilizzo di algoritmi diInverse Planning che consentono di ottenere fasci di fotoni modulati in intensità, la IMRT permette di conformare la dose al bersaglio in maniera più adeguata rispetto alla 3D-CRT, con un maggiore risparmio dei tessuti sani; ne consegue la possibilità di effettuare una dose escalation sul tumore con l'obiettivo di aumentare il controllo locale, pur mantenendo una tossicità accettabile.Parallelamente alla necessità di aumentare la dose totale di trattamento ed a problematiche di tipo tecnico-dosimetrico, diversi studi radiobiologici hanno evidenziato la possibilità che il tumore della prostata risponda ad alterazioni del frazionamento della dose, come i tessuti sani a risposta tardiva (late responding normal tissues), poiché dal punto di vista biologico, diversamente dagli altri tumori, presenta una cinetica di crescita estremamente lenta. Questo comportamento biologico si traduce nel considerare un valore del parametro α/β decisamente inferiore rispetto a quello solitamente assunto per altri tumori, da cui segue il vantaggio di erogare alla prostata una dose per frazione maggiore (ipofrazionamento).Le possibilità di utilizzo della tecnica IMRT sono diverse: IMRT come boost sul Gross Tumor Volume (GTV) dopo una prima fase di 3D-CRT, IMRT sequenziale in due fasi distinte su volumi distinti ed, infine, IMRT per somministrare dosi non uniformi in ogni frazione, erogando una dose per frazione maggiore solo al GTV, sfruttando il principio radiobiologico di un α/β basso, e contestualmente mantenendo un frazionamento standard al Clinical Target Volume (CTV). Quest' ultima modalità, già utilizzata in trattamenti di tumori del testa-collo, è chiamata Simultaneous Integrated Boost (SIB).L'obiettivo di questo lavoro è quello di valutare una casistica di pazienti affetti da carcinoma della prostata ad alto rischio, trattati presso la Radioterapia dell'Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro di Candiolo e dell' Ospedale Mauriziano Umberto I con tecnica SIB-IMRT e moderato ipofrazionamento, considerando gli aspetti geometrico-dosimetrici di tale tecnica e la tossicità osservata.