Lo sviluppo di modelli animali per spiegare il meccanismo alla base di questo fenomeno clinico è stato molto difficile e gli studi sull'uomo sono ancora oggi assenti. L’ipotesi più comune è che l’assunzione prolungata di un farmaco antidepressivo causi degli adattamenti progressivi nella chimica e nel funzionamento cerebrale che, in quanto tali, impiegano diverso tempo per ristabilirsi quando il trattamento viene interrotto o la dose diminuita. 