La maggior parte degli studi patogenetici sulla sindrome delle gambe senza riposo si è focalizzata sul ruolo della dopamina e del ferro. Queste ipotesi sono basate sull'osservazione che la levodopa ed il ferro possono essere usati per trattare la sindrome, ma anche sulle scoperte derivate dalle tecniche di imaging funzionale del cervello (come la tomografia ad emissione di positroni e la risonanza magnetica funzionale), da studi autoptici e da esperimenti su animali. Anche nel liquor cefalorachidiano di pazienti affetti sono state dimostrate differenze relative ai marker della dopamina e del ferro. Il nesso fra questi due sistemi è dimostrato dal rilievo di bassi livelli di ferro nella substantia nigra dei soggetti affetti, sebbene possano essere coinvolte altre aree del cervello.