Da un punto di vista epidemiologico, ma anche fisiopatologico, il maggiore attivatore del circuito "IR-stress ossidativo-infiammazione" è l'obesità, in particolare quella addominale (o viscerale, o centripeta, o tronculare), più fortemente correlata ai fattori di rischio metabolico rispetto al deposito gluteofemorale. L'ingrandimento della cellula adiposa vede attivare una complessa risposta cellulare, in cui le adipochine (citochine o molecole simil-citochiniche) esercitano un ruolo fondamentale. Fra esse, giova ricordare:1) leptina: ormone secreto dagli adipociti per lanciare un segnale di sazietà all'ipotalamo, prodotto in ragione della dimensione delle cellule adipose allo scopo di scongiurare l'incremento di volume cellulare; esercita molteplici effetti favorenti su dimensioni e distribuzione del tessuto adiposo, è coinvolto nella regolazione di alcuni processi infiammatori e nell'immunità;2) TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α): viene iperespresso dagli adipociti nelle condizioni di IR e di ipertrofia della cellula adiposa, provoca IR interferendo con la trasmissione del segnale insulinico ed attivando i processi di infiammazione;3) IL-6 (Interleuchina 6): viene prodotta e rilasciata dal tessuto adiposo in quantità biologicamente significative; è aumentata nell'obesità e negli stati di IR, provoca IR epatica e attivazione dei processi infiammatori; 4) adiponectina: viene prodotta e rilasciata dal tessuto adiposo in quantità biologicamente significative; l'espressione è inibita negli adipociti nelle condizioni di IR e di ipertrofia della cellula adiposa; ha azione diretta insulino-sensibilizzante sul fegato, è inversamente correlata all'insulinosensibilità periferica e svolge azione anti-infiammatoria in antagonismo diretto rispetto al TNF-α ed IL-6;5) acidi grassi non esterificati (NEFAs) o liberi (FFA): maggiore è la quantità di tessuto adiposo, maggiore è la quota di NEFAs rilasciati e, anche se l'insulina inibisce la lipolisi, non è sufficiente a riportare tale quota a livelli normali in soggetti obesi. L'eccesso di NEFAs al tessuto muscolare porta all'IR tramite un meccanismo non del tutto chiarito. L'IR comunque predispone all'iperglicemia, che diviene clinicamente manifesta nei soggetti con capacità di secrezione insulinica deficitaria.L'eccesso di NEFAs al fegato ne incrementa il contenuto in TG (steatosi), il che porta a IR come nel muscolo, conduce ad un incremento della gluconeogenesi e glicogenolisi, accentuando l'iperglicemia. Promuove inoltre lo sviluppo di dislipidemia aterogena, la secrezione di VLDL con conseguente incremento dei TG, apoB, LDL piccole, riduzione dell'HDL-C (attraverso lo scambio di esteri del colesterolo con TG tra HDL e VLDL).Un modo semplice per stimare la somma delle particelle aterogene è misurare la somma di LDL+VLDL o le apoB totali; entrambe questi parametri sono elevati in soggetti con SM e la misura può avere un'utilità sia per la stima del rischio che per il monitoraggio del target terapeutico.Infine una questione aperta importante riguarda il fatto che alti livelli di NEFAs conducano ad ipertensione e stato proinfiammatorio; la steatosi epatica in tal senso è associata a un aumentata sintesi di PAI-1, fibrinogeno e citochine proinfiammatorie; 6) PAI-1: l'adiposità addominale pare essere più attiva nella sintesi del PAI-1 i cui livelli elevati, in associazione al fibrinogeno, contribuiscono allo stato protrombotico.Le alterazioni dei suddetti fattori, che tipicamente si osservano negli obesi, sono rappresentate da:1) iperleptinemia, a segnale di leptino-resistenza;2) aumentati livelli di TNF-α ed IL-6, a documentare l'attivazione dei processi infiammatori; inoltre entrambe sono induttori di IR rispettivamente periferica ed epatica;3) un calo dell'adiponectina, ormone in grado di contrastare l'attivazione citochinica, specialmente quella mediata da TNF-α ed IL-6, che a loro volta a livello epatico promuovono la produzione di PCR.La principale conseguenza fisica dell'obesità sono le ASCVD, di cui una sostanziale porzione è mediata dal T2DM. L'obesità si accompagna a molti altri fattori di rischio, la cui somma configura la SM e predispone alle ASCVD.In aggiunta l'obesità si accompagna ad altre complicanze mediche quali steatosi epatica, calcolosi colesterolica, apnee notturne, osteoartrite, ovaio policistico, di più frequente riscontro in soggetti con SM.In termini di percentuale di grasso corporeo, l'obesità può essere definita come ≥ 25% nell'uomo e ≥ 35% nella donna. Il miglior modo per stimare l'obesità nella pratica clinica è la misura della WC che definisce l'obesità viscerale in presenza di valori ≥102 cm nell'uomo e ≥88 cm nella donna.L'eccesso di grasso centrale (viscerale, addominale) rispetto al periferico (gluteofemorale), indipendentemente dalla situazione di obesità, è associato a più elevati livelli di glicemia, insulinemia, iperlipidemia ed a riduzione di HDL-C, componenti della sindrome da IR e costituenti un cluster di fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.Il grasso viscerale aumenta con l'età in entrambe i sessi, e gli uomini hanno una quota di tale adiposità maggiore.L'attività della lipoprotein lipasi (LPL) del tessuto adiposo è alta, come anche l'attività lipolitca dei recettori β 1,2,3 e per l'insulina, adenosina, glucocorticoidi e testosterone, che nel grasso viscerale hanno un ruolo funzionale maggiore.Il peso della genetica nel determinare la quota di grasso viscerale rispetto al totale è di circa il 50% della varianza fenotipica; un gran numero di geni, loci e regioni cromosomiche giocano un ruolo nel determinare il grasso corporeo e la sua distribuzione.Tra le sostanze secrete dal tessuto adiposo, oltre a quelle sopra citate, meritano di essere menzionati una varietà di peptidi e molecole non peptidiche come la LPL, indotta nel grasso viscerale dai glucocorticoidi, proteine stimolate dall'acilazione, agenti in sequenza alle LPL, proteine ad attività colesterol transferasica, l'insulin grow factor 1 (IGF-1), potente fattore di proliferazione e differenziazione per i pre-adipociti.L'elevata attività lipolitica nel grasso viscerale rispetto ad altri depositi, è in relazione all'elevata espressione dei recettori β-adrenergici, soprattutto β 3, in associazione ad una riduzione dei recettori anti-lipolitici α 2 , col risultato di un'elevata mobilizzazione e flusso di FFA verso il fegato. Tale fenomeno porta ad una riduzione dell'estrazione epatica di insulina, conducendo ad un'iperinsulinemia e ad una riduzione del suo effetto di riduzione del rilascio epatico di glucosio.Inoltre i FFA accelerano la gluconeogenesi e la secrezione di VLDL, riducono la disponibilità periferica del glucosio insulino-mediata, determinano iperinsulinemia periferica. L'esposizione cronica ad elevati livelli di FFA contribuisce all'insufficienza β-cellulare ed allo sviluppo del T2DM.L'eccesso di grasso viscerale porta quindi ad effetti deleteri sul metabolismo glucidico e proteico, essendo l'eccesso di FFA il legame tra grasso addominale ed IR.L'iperinsulinemia e l'IR sono comuni nell'uomo caucasico non obeso, ed in tali individui, definiti soggetti normo-peso metabolicamente obesi, la prevalenza di multipli fattori di rischio per malattie cardiovascolari è maggiore.Tra i fattori associati a questa condizione ritroviamo un eccesso di massa grassa viscerale, seguito da IR causata da un aumentato flusso di FFA. L'età è un altro fattore, associato anche ad un basso peso alla nascita ed al 1° anno di età. Altri fattori sono l'inattività e la riduzione del consumo massimo di ossigeno (VO 2 max ), che agiscono singolarmente ed in associazione sia in soggetti obesi che normopeso. L'incremento dell'insulino-sensibilità portato dal regolare esercizio fisico è associato ad una perdita di grasso viscerale.Soggetti obesi, in assenza di accumulo viscerale del grasso, hanno normale tolleranza glucidica e livelli di LPL, ed un incremento di tale grasso si correla con un aumento del glucosio plasmatico e della risposta insulinica all'ingestione del glucosio.Essi presentano anche elevati livelli di TG e bassi di HDL-C, un incremento delle LDL piccole e dense, che sono state collegate ad un incremento del rischio cardiovascolare, un aumento del grasso intra-miocellulare, che risulta essere il più forte predittore di IR.Nell'obesità viscerale le anomalie endocrine che si ritrovano nell'obesità sono più pronunciate e caratterizzate da un incremento della produzione di cortisolo quale risultato di un ipersensibilità/iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisario (parte di un'alterata risposta ad uno stress acuto/cronico). L'incremento del cortisolo in presenza di iperinsulinemia, associato allo stato di IR ed alla riduzione dell'ormone della crescita (GH) indotto dall'ipercortisolismo, produce un aumento delle LPL ed una riduzione dell'attività lipolitica, cui consegue un accumulo di grasso simile a quello tipico della sindrome di Cushing.Anche il testosterone risulta fortemente e negativamente correlato al grasso viscerale nell'uomo. Nella donna si assiste invece ad un incremento del testosterone libero ed a bassi livelli della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) come osservato in situazioni di iperandrogenismo.La secrezione di GH è molto ridotta nell'obesità, e bassi livelli di IGF-1 sono correlati con la riduzione della proteina legante tale fattore (IGFBP-1) associata all'iperinsulinemia, con normali livelli di IGF-1.L'alterazione dell'asse GH-IGF-1 è secondaria all'obesità viscerale e non causale. Il GH esercita un ruolo permissivo sulla LPL o sulla lipolisi viscerale, in relazione all'interazione con gli ormoni steroidei.Infine gli estrogeni, down-regolando i recettori androgenici, tendono a ridurre l'accumulo di grasso viscerale. Essi agiscono anche in modo indiretto, incrementando a livello ipotalamico la secrezione di GH.