La diagnosi è istologica/radiologica (mediante TC). Inoltre il mesotelioma è positivo per la calretinina, una proteina legante il calcio, vitamina D-dipendente, correlata alla trasduzione di segnale cellulare calcio dipendente e in microscopia elettronica evidenzia grossi e abbondanti microvilli (al contrario dei carcinomi che ne hanno pochi e piccoli). La PET al momento non è raccomandata nell'eseguire il normale processo stadiativo in quanto meno sensibile della TAC (a parte nei pazienti con tumore potenzialmente resecabile a cui va abbinata); ma sembra essere utile nel follow up dei pazienti in quanto la positività delle lesioni sembra correlata all'efficacia delle terapie effettuate.