A partire dagli inizi della terapia estrogenica sostitutiva e fino a non molto tempo fa l'unica via di somministrazione degli estrogeni è stata quella orale.I primi tentativi ebbero inizio già alla fine del secolo scorso in Europa: sulle ali dell'entusiasmo successivo ai primi trattamenti dell'ipotiroidismo con preparati ottenuti a partenza da tessuto tiroideo, Chrobak, Mainzer e Mond, quasi contemporaneamente, riferirono di aver ottenuto un netto miglioramento dei sintomi climaterici dopo somministrazione orale di estratti di tessuto ovarico (Chrobak R. 1896;Mainzer F, 1896;Mond R.,1896).Negli anni che seguirono e fino alla fine degli anni Venti, diversi preparati estrattivi variamente ricavati da ovaie, placenta ed urine furono utilizzati nel trattamento della sintomatologia climaterica con successi per la verità assai modesti a motivo della ridotta biodisponibilità degli estrogeni così somministrati.Con l'avvento degli estrogeni semisintetici e sintetici iniziò la vera storia della terapia ormonale, in seguito rapidamente monopolizzata dalla comparsa degli estrogeni naturali coniugati.Nel 1942, la Food and Drug Administration (FDA), massima autorità regolatoria americana, ha approvato l'uso degli estrogeni naturali coniugati per il trattamento dei sintomi della menopausa, nel 1972 ha approvato il Premarin, che aveva comprovato, con ricca documentazione scientifica, la propria efficacia nel trattamento dei sintomi menopausali.Nel 1986 il Premarin è stato ufficialmente riconosciuto efficace nella prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale.Nel 1997, infine, l'autorità regolatoria americana ha riconosciuto l'unicità della miscela di composti contenuti nel Premarin, negando ad altre forme "generiche" di estrogeni coniugati sintetici l'approvazione per le indicazioni classiche degli estrogeni naturali coniugati.I vantaggi della terapia orale, soprattutto di quella con estrogeni naturali coniugati, risiedono innanzitutto nelle centinaia di migliaia di anni-donna di impiego, che garantiscono al medico l'efficacia e la sicurezza di ciò che somministra. In particolare va ribadito che la quasi totalità degli studi epidemiologici che hanno negli anni contribuito a disegnare il rapporto costi/benefici della terapia estrogenica si basa sull'utilizzo di estrogeni naturali coniugati.Altro vantaggio non trascurabile della terapia orale è rappresentato dai costi notevolmente più bassi, che possono incidere in maniera anche significativa sull'accettabilità delle terapie a lungo termine.Tra gli svantaggi della terapia orale si segnalano la necessità della somministrazione quotidiana; la non fisiologica modificazione del rapporto estradiolo/estrone plasmatici, invertito a favore dell'estrone (con la sola eccezione dei prodotti a base di estriolo),di cui peraltro non sono note implicazioni cliniche negative; una maggiore influenza sulla sintesi di proteine epatiche.