La maggior parte delle persone con anemia falciforme va incontro ad episodi intensamente dolorosi chiamati crisi vaso-occlusive. Tuttavia, la frequenza, la gravità e la durata di queste crisi variano enormemente. Le crisi dolorose vengono trattate in modo sintomatico con farmaci per il dolore; la gestione del dolore richiede la somministrazione di oppioidi a intervalli regolari fino a quando la crisi non è risolta. Per le crisi più lievi, un sottogruppo di pazienti riesce a gestirsi assumendo FANS (come il diclofenac o il naprossene). Per le crisi più gravi, la maggior parte dei pazienti richiede il ricovero ospedaliero per la somministrazione di oppioidi per via endovenosa; i dispositivi di analgesia controllata dal paziente sono comunemente utilizzati.