Il rischio potenziale di dare origine ad una particella virale infettiva ed autonomamente replicante ha spinto gli studiosi a dare origine ad un vettore autoinattivantesi (SIN "self-inactivating"). Questa tipologia di costrutto si basa sul fatto che con la retrotrascrizione vengano perse altre sequenze essenziali alla replicazione. Ciò viene ottenuto eliminando parte dell'LTR in 5' ed agganciando ad essa, presso la regione U3 dell'LTR in 3', vengono delete le sequenze relative alla TATA box e quelle per il legame dei fattori di trascrizione cellulari NF-kβ e Sp1. Tutto questo fa sì che, una volta avvenuta la retrotrascrizione, il DNA prodotto abbia entrambe le sequenze LTR inattive e di conseguenza la trascrizione diviene impossibile mentre il gene terapeutico inserito viene trascritto grazie all'azione d'un promotore interno (tipicamente derivato dal citomegalovirus, CMV). Questo stesso promotore viene agganciato sia alla regione 5', creando una sequenza ibrida CMV-LTR, sia ai plasmidi con cui la linea cellulare d'impaccamento viene trasfettata, sostituendo completamente le loro sequenze LTR. L'uso della sequenza del CMV favorisce la trascrizione, ovviando all'assenza di tat, e riduce ancora la possibilità che si formi un virione "wild-type".