La Meningite Neoplastica (MN) è una patologia dell'intero nevrasse, caratterizzata dall'invasione delle leptomeningi e/o del liquido cerebrospinale da parte di cellule neoplastiche. 1 È definita Carcinomatosi Leptomeningea (CM) quando è secondaria alla metastatizzazione di un tumore solido e Meningite Leucemica o Linfomatosa (LM) quando consegue ad una leucemia o ad un linfoma. Altri termini usati per designarla sono: meningite carcinomatosa, metastasi leptomeningee, carcinosi leptomeningea. La MN è stata descritta per la prima volta nel 1870 da Eberth (più noto per la scoperta della Salmonella typhi) in un paziente affetto da tumore polmonare metastatico. 2 Fino alla prima metà degli anni Novanta la MN è stata considerata una complicanza rara nella storia naturale di un tumore; negli ultimi decenni, la sua incidenza è cresciuta, soprattutto nei tumori solidi grazie al miglioramento delle tecniche di diagnosi (in particolare con l'introduzione della risonanza magnetica) e al prolungamento della sopravvivenza dei pazienti oncologici. 3 Nei tumori leucemici e linfomatosi questa tendenza si è invertita dopo l'introduzione della profilassi intratecale del Sistema Nervoso Centrale (SNC). 4 La reale incidenza della MN non è tuttora nota, per mancanza di studi prospettici. In una vasta serie autoptica di pazienti oncologici l'incidenza di metastasi leptomeningee è risultata essere pari al 5-8%. 5 Il rischio di coinvolgimento del SNC è basso per il linfoma di Hodgkin (LH) ed è alto nei linfomi non Hodgkin (LNH), che contano quasi il 50% di tutte le leucemie ed i linfomi nell'adulto. 6 Circa il 5-9% dei pazienti con LNH sviluppano una progressione cerebrale di malattia che nel 70% è meningea, nel 26% parenchimale e nel 9% coinvolge entrambe le compagini. 7 Il rischio di sviluppare una meningite linfomatosa non è lo stesso in tutti i sottotipi di LNH 8 , come è stato mostrato da Hollender et al. in uno studio prospettico di 2514 pazienti con diagnosi di LNH: nel 46% il linfoma era di basso grado (LG-LNH), nel 48% di alto grado (HG-LNH), nel 2% non era specificato e nel 4% il linfoma era linfoblastico o di Burkitt, nessun paziente aveva un coinvolgimento del SNC al momento della diagnosi. È risultato che il rischio a 5 anni di sviluppare una progressione centrale di malattia è del 2.8% nei LG-LNH, del 4.3% nei HG-LNH e del 25% nel linfoma linfoblastico e nel linfoma di Burkitt. I fattori di rischio di disseminazione linfomatosa meningea includono un basso stato di validità (PS), un alto stadio del linfoma, la presenza di sintomi B, elevati valori di LDH, la giovane età, alto IPI e la presenza d'interessamento extranodale (midollo osseo, testicoli, seni paranasali, osso, mammella, polmone, pancreas e linfonodi retroperitoneali), la presenza di linfoma HIV correlato, o di linfoma primitivo cerebrale. Quando sono presenti contemporaneamente 4 o 5 fattori tra quelli sovraesposti, l'incidenza a 5 anni di MN nei LNH di alto grado è rispettivamente del 25% e 33%. Nei pazienti con linfoma linfoblastico, linfoma di Burkitt, linfomi non Hodgkin ad alto grado di malignità, in presenza di molti fattori di rischio, la profilassi del SNC con metotrexate ad alte dosi intratecale e sistemico (MTX-HD) può ridurre dal 78% al 19% il rischio di ricaduta centrale di malattia. 9 Tra le leucemie, la linfoblastica acuta (LLA) è la più propensa ad invadere le leptomeningi (20-40%), seguita per incidenza dalla leucemia acuta mielomonocitica (LAMM), un sottotipo di leucemia mieloblastica acuta (LMA), ad elevato rischio (20%) di MN. 10 Kanrarijan ha adoperato 3 indicatori (LDH, livello di β2-microglobulina, proliferazione delle cellule leucemiche) per calcolare il rischio di recidiva meningea da LLA negli adulti. Nei pazienti con un solo indicatore positivo, il rischio a un anno superava il 13%; nei pazienti con 2 o 3 indicatori positivi era maggiore del 20%. 11 Prima dell'introduzione nella pratica clinica della profilassi del SNC, il 70% delle autopsie di pazienti affetti da LLA evidenziava una disseminazione leptomeningea; attualmente con l'introduzione della profilassi con MTX ad alte dosi, l'incidenza di MN si è ridotta al 5-10% dei pazienti adulti leucemici. 12 A differenza delle neoplasie ematologiche, l'incidenza di MN in neoplasie solide è in continua crescita ed attualmente si stima che la carcinomatosi leptomeningea complichi la storia naturale del 4-15% di tutti i tumori solidi. 5,13,14 L'incidenza è aumentata negli ultimi decenni, di pari passo con l'aspettativa di vita della popolazione oncologica e con lo sviluppo di nuovi farmaci e di strumenti non invasivi per la diagnosi ed il follow up; purtroppo, nonostante la sensibilizzazione di medici oncologi, neurologi e radiologi, la MN resta una patologia fortemente sottostimata. 15 Esiste un'ampia eterogeneità tra le casistiche riportate nella letteratura dai vari autori, ma sono gli autori sono concordi nel ritenere l'adenocarcinoma il tumore che più frequentemente metastatizza alle meningi. 16 I tumori solidi più comunemente responsabili di carcinomatosi leptomeningea sono l'adenocarcinoma della mammella, il microcitoma polmonare (SCLC), il melanoma e i tumori non a piccole cellule del polmone (NSCLC).Grossman ha quantificato che approssimativamente il 5% di tutti i pazienti con adenocarcinoma mammario, il 9-25% dei pazienti con microcitoma polmonare e il 23% dei pazienti con melanoma sviluppano metastasi leptomeningee durante il decorso della malattia oncologica. Tenendo conto della differenza d'incidenza di queste neoplasie nella popolazione generale non stupisce che il cancro della mammella rappresenti il 11-64% di tutti i pazienti con MN, subito seguito dalle neoplasie polmonari (14-29%) e dal melanoma (6-18%). 17 Taillibert et al. ritengono che il 22-46% dei melanoma posso disseminare alle leptomeninge, seguito dal microcitoma polmonare (10-25%), dall'adenocarcinoma della mammella (5%), da tumori della testa e del collo (1%) e da neoplasie polmonari non a piccole cellule (1%). Sempre più numerose sono le segnalazioni di disseminazioni leptomeningee da neoplasie primitive più inusuali quali neoplasie a provenienza da prostata, ovaie, tratto gastroenterico e rettale. È opinione dell'autrice che il 12-34% di tutti i pazienti con carcinomatosi leptomeningea abbiano una storia di adenocarcinoma della mammella, il 10-26% di carcinoma del polmone, il 17-25% di melanoma, il 4-14% di neoplasie del tratto gastroenterico e che nel 1-7% dei casi il tumore responsabile sia ignoto. 15 Gleissner e Chamberlain, in una recente review, hanno riportato che il 3% dei pazienti affetti da neoplasie mammarie andrà incontro a carcinomatosi leptomeningea (intervallo: 0.8-5%), questa complicanza occorrerà nel 6% dei pazienti con carcinoma a piccole cellule del polmone, nel 1% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), nel 1.5% dei pazienti con melanoma e nel 0.015-0.25% dei pazienti con neoplasie del tratto gastroenterico.Tra i pazienti con cancro primitivo ignoto, il rischio di sviluppare CM è di circa il 3%. 18 Jaeckle ha calcolato che il 27-50% del totale dei pazienti con carcinomatosi leptomeningea abbia una storia di neoplasia mammaria, il 22-36% di neoplasia polmonare e di questi il 50-56% siano affetti da adenocarcinoma, il 26-36% da carcinoma squamocellulare e il 13-14% da microcitoma. In questa casistica, nel 12% dei casi la malattia meningea consegue ad un melanoma, nel 5% ad una neoplasia del tratto genitourinaro, nel 2% ad una neoplasia della testa e del collo; e in un altro 2% dei pazienti l'adenocarcinoma responsabile è ignoto. 19 Il rischio di sviluppare MN non dipende solo dal tipo di tumore primitivo e dall'incidenza che questo ha nella popolazione generale, ma anche dall'istotipo, dal grado, dallo stadio, dalla durata e dallo stato della malattia primitiva. 16 Tra i diversi istotipi di neoplasie polmonari considerate (adenocarcinoma, carcinoma squamocellulare, carcinoma a piccole cellule del polmone) solo il SCLC ha un elevato rischio di diffusione alle leptomeningi. Circa il 11% dei pazienti con SCLC sviluppa carcinomatosi leptomeningea e nel 83% la diagnosi è posta quando la neoplasia primitiva è già in progressione sistemica. Il rischio di metastasi leptomeningee aumenta parallelamente all'incremento della sopravvivenza (il rischio è pari a 0.5% al momento della diagnosi di SCLC ed sale al 25% dopo tre anni). 20 In una rilevante percentuale di pazienti (27%) le leptomeningi sono l'unico sito di recidiva della malattia primitiva. 21 L'alto grado di malignità del tumore primitivo, la lunga durata e la progressione sistemica della malattia primitiva sono correlati ad un aumentato di rischio di MN.Nonostante in alcuni pazienti la carcinomatosi leptomeningea sia la prima manifestazione di malattia (5-10%), nella maggior parte essa complica le fasi più tardive della storia naturale della neoplasia primitiva. In circa il 70% dei casi il tumore, al momento della diagnosi di MN, è estesamente disseminato ed in progressione sistemica, mentre nel 20% dei casi la diagnosi di MN segue un intervallo libero da malattia. 16 Le metastasi leptomeningee sono spesso associate con altre secondarietà a livello del sistema nervoso centrale, in modo particolare il parenchima (33-75%), ma anche la dura mater (16-37%), solo in circa il 20% dei pazienti le leptomeningi sono l'unico sito di disseminazione. 15 Nel 36% delle pazienti con carcinoma della mammella l'interessamento meningeo è associato ad una progressione sistemica della malattia, nel 20% il tumore è stabile o in parziale remissione, nel 28% in completa remissione e nel 16% la MN rappresenta la prima manifestazione di neoplasia. 22 Fattori predisponesti la disseminazione leptomeningea da carcinoma della mammella sono la giovane età, l'insorgenza del carcinoma prima della menopausa, l'istotipo duttale infiltrante, la negatività dei recettori estrogenici e progestinici, l'aneuploidia e la sovraespressione di EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor). 23,24 In una serie di 122 pazienti con melanoma in stadio avanzato solo il 11% aveva un riscontro all'esame obiettivo neurologico compatibile con il sospetto di MN, ma la presenza della malattia è stata dimostrata autopticamente nel 52% dei pazienti. 25 In una serie di 2375 pazienti oncologici (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) la MN era clinicamente presente in circa il 5-8%, ma è stata dimostrata autopticamente nel 19% dei pazienti. 26 L'avvento di nuove terapie nella cura del cancro ha reso possibile un prolungamento sia della sopravvivenza che dell'intervallo libero da malattia. Solo recentemente hanno iniziato a delinearsi le conseguenze e le complicanze derivate dell'impiego di questi farmaci, per altro molto efficaci a livello sistemico.È emersa, tra le opzioni terapeutiche nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato, la possibilità di inibire il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) con farmaci quali, ad esempio, il gefitinib. Due studi di fase II sulle potenzialità di questo farmaco hanno evidenziato una risposta radiologica obbiettiva nel 11-18% di pazienti con NSLC in stadio avanzato, accompagnata da un sensibile miglioramento della sintomatologia e da un beneficio in termini di sopravvivenza in quasi il 40% dei pazienti. 27,28 Al follow up di questi pazienti è stato documentato un aneddotico aumento del rischio di metastasi parenchimali e leptomeningee. Al fine di verificare questo riscontro è stato condotto da Omuro et al, uno studio su 139 pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio IIIB o IV trattati con gefitinib che avessero mostrato una risposta al farmaco radiograficamente obiettivata. Di tutti i pazienti inclusi nello studio, il 12% è andato incontro a progressione: il primo sito di recidiva è stato il SNC nel 33%, nel 71% le metastasi erano parenchimali e nel 29% leptomeningee. Questa incidenza aumentava dal 33% al 60% dopo 5 anni di follow up. Nel 57% dei pazienti con coinvolgimento del nevrasse il tumore polmonare era ben controllato con la terapia sistemica. A spiegazione di questo eccesso d'incidenza sono stati presi in considerazione diversi fattori tra cui: la predisposizione anatomica del polmone a dare metastasi all'encefalo, l'aumento della sopravvivenza di pazienti che, prima dell'avvento del gefitinib, non sarebbero vissuti abbastanza a lungo per sviluppare la malattia, la chemioresistenza dei cloni metastatici e la presenza della barriera emato-encefalica. L'incompleta penetrazione del farmaco all'interno dell'encefalo e dello spazio subaracnoideo è risultata adeguata a spiegare l'aumento del rischio di metastasi parenchimali e leptomeningee nei pazienti con NSCLC avanzato e ben controllato a livello sistemico dal gefitinib. 29 Altri studi hanno recentemente dimostrato che il gefitinib ha una certa attività verso preesistenti metastasi encefaliche, verosimilmente secondaria alla distruzione della barriera emato encefalica da parte del tumore, con migliore penetrazione e quindi attività del farmaco all'interno del parenchima e delle leptomeningi. 30 HER-2/neu (c-erb2) è il recettore di una glicoproteina transmembrana che ha delle sequenza simili al EGFR, è sovra espresso in circa il 25-30% degli adenocarcinomi della mammella, ed è associato sia ad una minore sopravvivenza sia ad un maggior rischio di recidiva rispetto alle neoplasie in cui è normo espresso. Trastuzumab (herceptin) è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore di HER-2/neu ed è impiegato nelle neoplasie metastatiche che non hanno risposto ad altri regimi chemioterapici. Ha un tasso di risposta pari al 11-15%, maggiore quando è usato in associazione ad altri farmaci quali cisplatino, doxorubicina, ciclofosmide ed altri. 31 In seguito a trattamento con herceptin è stato riportato un aneddotico aumento del richio di metastasi cerebrali, sia parenchimali che meningee. Non tutti gli autori sono concordi nel ritenere il farmaco responsabile di questa tendenza. 32 In una serie di 122 pazienti con cancro della mammella avanzato trattato con trastuzumab, il 34% ha sviluppato una malattia a livello del SNC: di questi il 14% aveva un interessamento meningeo oltre che parenchimale e il 5% solo meningeo. Il 26% delle pazienti con metastasi a livello del SNC aveva risposto al trastuzumab, nel 24% la neoplasia era stabile e nel 50% era in progressione in altre sedi oltre al SNC. Secondo i risultati di questo studio l'incidenza di metastasi parenchimali e leptomeningee in queste pazienti è maggiore dell'atteso (11-12%); una possibile spiegazione è la maggiore aggressività del carcinoma mammario con sovraespressione di HER-2/neu, inoltre, il trastuzumab interferisce con la storia naturale del tumore, prolungando la sopravvivenza di queste pazienti fino allo sviluppo di progressione a livello centrale della malattia che altrimenti non avrebbe avuto tempo per manifestarsi, ma, anche in questo caso, è soprattutto la scarsa permeabilità attraverso la barriera emato encefalica di questo farmaco ad essere chiamata in causa per spiegare questo aumento del rischio. 33 Sia nel caso dell'adenocarcinoma del polmone trattato con gefitinib che in quello dell'adenocarcinoma della mammella HER-2/neu positivo trattato con trastuzumab la causa dell'eccesso di incidenza di MN e metastasi parenchimali è verosimilmente multifattoriale.La disseminazione leptomeningea da tumori primitivi del sistema nervoso centrale è una complicanza abbastanza frequente, sebbene scarseggino, soprattutto nell'adulto, studi approfonditi in grado di precisarne l'incidenza. Fu Ollivier, nel 1837, il primo a riportare un caso di disseminazione da tumore cerebellare all'interno dello spazio subaracnoideo della cisterna magna, 34 mentre fu Cushing, all'inizio del 1900, a descrivere la propensione del medulloblastoma alla diffusione attraverso il liquor. 35 Molti tumori primitivi del SNC sono noti per la predisposizione a diffondere nello spazio subaracnoideo, soprattutto il medulloblastoma, l'ependimoma, il germinoma, il pinealoblastoma, il linfoma primitivo del SNC ed i tumori neuroectodermici primitivi (PNET). 36,37 Questi tumori, soprattutto se localizzati in fossa posteriore o nelle vicinanze dei ventricoli, possono dare "metastasi a goccia" (drop metastases), migrando con la circolazione del LCR, dalla volta cranica alla cauda equina. 38 Nei bambini con tumori encefalici l'incidenza di MN è stimata attorno al 19-36%; essa dipende dal tipo, dallo stadio e dalla sede del tumore. 39 È noto che l'incidenza nei pazienti con medulloblastoma varia con l'età, essendo più probabile tanto più giovane è il paziente. In uno studio di 31 bambini con medulloblastoma il 9.6% aveva un riscontro citologico liquorale di MN. 40 Nonostante le tipologie di tumore responsabili di MN siano simili nel bambino e nell'adulto, in questo ultimo appaiono più aggressive e recidivano con maggiore frequenza. Nell'adulto la maggior parte delle casistiche in materia sono autoptiche e discordanti ed è difficile stimare l'esatta incidenza di MN. Awad et al. hanno riportato un'incidenza di disseminazione meningea del 7% in una serie di 191 pazienti con gliomi maligni sovratentoriali. 41 Più recentemente Elliott et al hanno segnalato che la disseminazione liquorale è radiologicamente dimostrata nel 35% dei pazienti con glioma maligno. 42 Circa in 25-27% dei pazienti con glioblastoma hanno evidenza autoptica di metastasi meningee. 43 L'incidenza di MN è pari al 10% negli ependimomi beningni e al 40% in quelli maligni. 44 In un recente studio di 9672 pazienti di tutte le età con tumori primitivi dell'encefalo o dell'asse spinale, è stato riportato che il tumore diffonde alle meningi craniali nell'11.5%dei pazienti e nel 2.2% coinvolge il midollo spinale o il LCR. 45 La presenza di una simile varietà di risultati riflette la diversità dei pazienti e dei metodi impiegati per studiarli, inoltre, in questo caso, anche il sospetto clinico di malattia è più difficile da porre, in quanto i segni ed i sintomi di MN si accompagnano e si confondono al corteo sintomatologico della neoplasia primitiva, senza contare che spesso deterioramento del paziente è troppo rapido per fare diagnosi di MN prima dell'exitus. L'effettiva incidenza di MN da neoplasia primitiva del SNC resta incerta, ma Gleissner et al. ritengono che si aggiri intorno al 10% di tutte le neoplasie cerebrali. 18 Come per altri tumori solidi, in condizioni di stabilità della malattia primitiva, è possibile intervenire chirurgicamente sulle metastasi cerebrali, con beneficio sulla qualità della vita e prolungamento della sopravvivenza che può spiegare l'aumentata incidenza di MN in questi pazienti; tuttavia lo stesso atto operatorio eseguito in una sede a rischio come la fossa posteriore è da considerare un fattore di rischio per l'eventuale disseminazione leptomeningea, come riportato Posner, in una monografia sulle complicanze neurologiche dei tumori. 46 In uno studio di 27 pazienti con metastasi cerebrali, senza evidenza di MN al 