Al contrario, il danno epatico di tipo B (reazione idiosincrasica) avviene in maniera inaspettata: una sostanza provoca una reazione non prevedibile in un soggetto predisposto, in misura non correlata alla dose e con una latenza variabile. In questo tipo di danno non si riscontra una chiara correlazione temporale con l'assunzione del farmaco, né una relazione dose-risposta; il più delle volte non è possibile tracciare un modello predittivo. L'epatotossicità di tipo idiosincrasico ha determinato il ritiro dal commercio di molti farmaci che erano stati sottoposti a tutti i test necessari nella sperimentazione prima dell'approvazione da parte degli organi competenti, come la Food and Drug Administration; il troglitazone e la trovafloxacina sono due esempi eccellenti di farmaci ritirati dal mercato per tossicità epatica idiosincrasica.