Nel 20% dei casi, la sindrome di Isaac si associa a tumore maligno (timoma e carcinoma polmonare a piccole cellule), come sindrome paraneoplastica. Negli altri casi si associa o segue alla miastenia grave, sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (in molti casi legata al tumore polmonare), alla polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CDIP), ad artrite reumatoide, sindrome di Guillain-Barré, lupus eritematoso sistemico, patologie endocrine, neuropatia motoria multifocale, fibromialgia. La precisa eziologia è idiopatica.