a) Endotelio.L'endotelio è organizzato normalmente in un monostrato, che rende non trombogenica la superficie vasale. Tra le principali funzioni delle cellule endoteliali vanno segnalate: 1) il ruolo di barriera permeabile, attraverso la quale avvengono gli scambi e il trasporto attivo nella parete arteriosa; 2) il mantenimento di un tono vascolare, attraverso il rilascio sia di ossido nitrico (NO) e prostaciclina (PGI 2 ), sia di endotelina, che modulano rispettivamente la vasodilatazione e la vasocostrizione; 3) la sintesi e il rilascio di fattori di crescita e citochine (TNF, Tumor necrosis factor; PDGF, Platelet derived growth factor; TGFα, Transforming growth factor α; TGFβ, Transforming growth factor β; FGF, Fibroblast growth factor; IL-1, Interleuchina-1); 4) la produzione di molecole antitrombotiche (urokinasi; t-PA, Tissue-plasminogen activator; PGI 2 , prostaciclina; proteina S; trombomodulina; TFPI, Tissue factor pathway inhibitor; eparan solfato) e protrombotiche (PAI-1, Plasminogen activator inhibitor-1; fattore von Willebrand). In presenza di fattori di rischio si ha un'alterazione del bilancio di queste proprietà, prima manifestazione della disfunzione endoteliale. In queste condizioni, infatti, l'endotelio produce una serie di proteine di adesione che mediano l'interazione con linfociti e monociti, ponendo le premesse per la loro infiltrazione nello spazio subendoteliale.La disfunzione endoteliale provoca risposte di tipo compensatorio che si estrinsecano nella diminuzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico, nell'aumentata produzione di endotelina-1 [6] e nell'attivazione delle vie di trasduzione che convergono nel fattore nucleare kB (NF-kB) [7], responsabile della modulazione di un gran numero di geni ad azione pro-infiammatoria, come quelli che codificano per chemochine, enzimi, molecole di adesione (selettine, VCAM-1, ICAM-1) [8].Uno dei fattori principali che intervengono nell'attivazione delle cellule endoteliali sono le LDL ossidate. Queste lipoproteine, che derivano dalla modificazione ossidativa delle LDL operata anche dall'endotelio, contribuiscono, insieme ad altre molecole rilasciate dall'endotelio stesso, all'attivazione dei monociti e alla loro trasformazione in macrofagi. La captazione di lipoproteine ossidate da parte dei macrofagi porta alla formazione delle cellule schiumose. Queste producono una serie di fattori di crescita (citochine ecc.) in grado a loro volta di modificare le proprietà delle cellule endoteliali. Un classico esempio di questa modulazione è l'alterato bilancio nella produzione di fattori vasocostrittori (trombossano TxA 2 ; endotelina) e vasodilatatori (NO; PGI 2 ), con la conseguenza di una ridotta risposta agli stimoli vasodilatatori e di un'aumentata sensibilità a quelli di vasocostrizione. Inoltre, non si deve trascurare l'importante ruolo che l'endotelio svolge nella modulazione dei processi di trombosi e coagulazione. L'endotelio produce una serie di fattori antitrombotici, quali eparan solfato, NO, PGI 2 , e può legare sostanze che prevengono la coagulazione. L'endotelio può modulare altresì il bilancio tra coagulazione e fibrinolisi attraverso la sintesi di t-PA, urokinasi e PAI-1. Nelle placche aterosclerotiche sembra esistere uno squilibrio tra questi fattori, a favore di uno stato protrombotico. b) Monociti-macrofagi. I monociti-macrofagi non costituiscono una componente cellulare delle arterie normali; sono tuttavia un reperto costante nel corso del processo aterosclerotico. Uno dei primi eventi nell'aterosclerosi sperimentale è la comparsa di monociti nell'intima. Oltre a partecipare alla reazione infiammatoria attraverso il rilascio di fattori di crescita e di citochine, i macrofagi hanno il compito di rimuovere e degradare materiale "estraneo" e potenzialmente dannoso, per mezzo di recettori denominati scavenger. I monociti possono aderire all'endotelio e migrare nell'intima. In questa sede, il monocita subisce una serie di processi di attivazione che portano alla sua conversione fenotipica in macrofago. Il processo di differenziazione include la sovraregolazione di vari recettori, tra i quali il recettore CD36 e i recettori scavenger per le lipoproteine modificate. Questi eventi sono mediati da numerose sostanze di origine proteica prodotte dalle cellule endoteliali e muscolari della parete arteriosa in risposta a stimoli infiammatori. Il macrofago residente, internalizzando mediante il recettore scavenger lipoproteine presenti nella parete (probabilmente LDL ossidate o aggregate), può accumulare una grande quantità di lipidi, in particolare esteri del colesterolo, dando origine alle cellule schiumose, che caratterizzano le strie lipidiche [9]. Col progredire della lesione aterosclerotica, i macrofagi vanno incontro a necrosi o a morte programmata (apoptosi), rilasciando il contenuto lipidico cellulare nelle aree necrotiche (core) e contribuendo quindi all'accumulo di lipidi extracellulari, tipico delle lesioni più avanzate, e in particolare di cristalli di colesterolo.All'interno del core lipidico [10] si verificano fenomeni necrotici ed apoptotici che portano alla deposizione del fattore tissutale (TF), componente altamente trombogenico della placca, di cui i macrofagi sembrano rappresentare la fonte principale. c) Cellule muscolari lisce.La secrezione di citochine, chemochine e di fattori di crescita, principalmente di derivazione macrofagica, induce la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla media all'intima, dove proliferano, si differenziano e sintetizzano matrice extracellulare, determinando la trasformazione delle strie nelle lesioni avanzate [11]. Le cellule muscolari lisce esprimono due fenotipi principali: il fenotipo contrattile e quello sintetico. Per effetto dell'attivazione, le cellule muscolari lisce perdono la capacità di contrarsi, esprimono recettori scavenger con conseguente accumulo di lipidi, producono proteine di adesione, fattori di crescita, citochine e fattori protrombotici (PAI-1; TF, Tissue factor), interagendo quindi in maniera determinante con altri componenti cellulari della placca. Le cellule muscolari lisce sono individuabili nei vari stadi di formazione della placca aterosclerotica e rappresentano la principale componente cellulare delle placche avanzate.