Quando la malattia progredisce nonostante la terapia, la maggior parte dei pazienti a questo punto sono troppo deboli per ricevere un altro trattamento. Soltanto in un gruppo ultra-selezionato di pazienti si presenta con un performans status sufficiente buono per ricevere la terapia di seconda linea, il cui obbiettivo rimane il prolungamento della sopravvivenza e il controllo dei sintomi [198,199].Non esiste un trattamento di seconda linea standardizzato: i farmaci più utilizzati negli studi clinici oltre alla GEM, sono il 5-FU, la capecitabina e l'oxaliplatino [200]. In tutti i casi la terapia di seconda linea si è dimostrata di modesta efficacia.  Terapia a base di GEM con l'aggiunta di un inibitore di MEK [20].