Poiché alcuni studi hanno rilevato una potenziale diminuzione ("downregulation") dei trasportatori di creatina nel muscolo scheletrico dopo un uso prolungato, è stato ipotizzato che fosse per forza necessario ciclizzarne l'assunzione per evitare questo effetto indesiderato. Il primo di questi studi trovò che i trasportatori di creatina possono down-regolarsi (o sottoregolarsi) in risposta alla supplementazione di creatina. In questo studio vennero somministrate dosi molto elevate di creatina monoidrato nella dieta, molto più alte di quanto si possano utilizzare come integratore. Dopo 3-6 mesi di assunzione di creatina, le proteine di trasporto della creatina sono risultate significativamente diminuite nel tessuto muscolare. Da allora sono stati condotti una serie di altri studi per approfondire la questione dei trasportatori della creatina. Tutti questi studi tuttavia erano stati condotti su animali, e utilizzarono dei quantitativi tra le 5 e le 10 volte maggiori rispetto a quelli utilizzati sull'uomo. Ma nessuno di questi ha fornito prove chiare per quanto riguarda la sottoregolazione dei trasportatori di creatina dopo la sua supplementazione nell'uomo. Quindi, al fine di chiarire l'impatto della normale creatina sui trasportatori della creatina negli esseri umani, è stato condotta una ricerca più precisa riguardo a questo aspetto.