Tuttavia, l'aggiunta di sostituenti all'azoto amidico può conferire una certa idrosolubilità, come nel caso della rolitetraciclina e limeciclina. Coerentemente con queste osservazioni, sostituzioni nelle posizioni 1, 3, 4a, 10, 11 o 12 sono sicuramente dannose per l'attività antibatterica. Tuttavia, altre sostituzioni in diverse posizioni sugli anelli B, C e D sono tollerate.