La fatica è uno dei sintomi più frequenti e più comuni nella SM, interessando circa l'85% dei pazienti 75 ; viene definita come un senso opprimente di spossatezza non commisurata allo sforzo compiuto. Può comparire in qualsiasi stadio di malattia e non è strettamente dipendente dall'interessamento delle vie piramidali, ma sembra essere influenzata dalla scarsa qualità del sonno notturno, da fattori immuno-correlati quali l'aumentata quantità di citochine proinfiammatorie, dalle terapie farmacologiche, dalla depressione e dal maggior dispendio di energia correlato alla debolezza e alla spasticità. La fatica è inoltre tipicamente influenzata dalla temperatura corporea: molti pazienti riferiscono un soggettivo miglioramento clinico con le basse temperature e un peggioramento in corso di febbre o alta temperatura ambientale. Questa sintomatologia, nota come fenomeno di Uthoff, è verosimilmente legata a un blocco funzionale reversibile della trasmissione dell'impulso nervoso lungo vie demielinizzate 75 .