Questa categoria di farmaci può essere sfruttata nei casi severi in cui le medicazioni topiche, la fototerapia o la terapia corticosteroidea sistemica falliscano o determinino effetti collaterali inaccettabili per il paziente. La ciclosporina è la più utilizzata per la sua efficacia e rapidità d'azione; i suoi svantaggi sono rappresentati da nefrotossicità, ipertensione, stretto indice terapeutico e tendenza alla recidiva delle lesioni alla sospensione del trattamento. L'azatioprina è piuttosto efficace e vi è una minore probabilità di recidiva alla sospensione rispetto alla ciclosporina. La sua azione è però più lenta, richiedendo 3 mesi per espletare il massimo effetto contro le 6-8 settimane della ciclosporina. Prima di avviare il trattamento deve essere misurata l'attività della tiopurina metiltransferasi (TPMT), l'enzima che metabolizza il farmaco; in caso di attività assente non è prescrivibile e se bassa va ridotto il dosaggio. Nei pazienti che non metabolizzano azatioprina è possibile optare per la 6-mercaptopurina. L'effetto collaterale più noto è la neutropenia per cui è fondamentale monitorare gli esami ematici nel tempo.