Per questi tumori la chemioterapia (singola o multipla), associata o meno alla radioterapia, non è in grado di fornire risultati molto incoraggianti. Quando è stata stabilita la non resecabilità di un tumore di Klatskin, molti medici consigliano il confezionamento di un'anastomosi biliodigestiva; se il tumore si trova immediatamente al di sotto della biforcazione, è possibile eseguire anastomosi tra il dotto biliare e un'ansa digiunale (ricostruzione Roux-en-Y). Nei pazienti con tumore di Klatskin non resecabile viene in genere eseguito un drenaggio biliare per via endoscopica, posizionando 2 stent biliari, uno a destra e uno a sinistra; è comunque possibile, più semplice e spesso vantaggioso, anche il posizionamento di un solo stent. La vita media raggiunta in questi casi è compresa tra 4 e 6 mesi. In alcuni centri si ricorre al drenaggio biliare per via percutanea, con risultati sovrapponibili al drenaggio endoscopico. Una rara complicanza del drenaggio percutaneo è la disseminazione peritoneale quando il catetere viene a dislocarsi.