Circa il 20-42% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale presenta un valore di PSA inferiore alla soglia dei 4 ng/ml. La maggior parte di queste neoplasie viene diagnosticata con la TRUS o la DRE, ma i limiti di queste metodiche sopra esposti rendono ragione del dubbio che molte neoplasie in realtà sfuggano ai tentativi di indagine. A questo proposito si è tentato in varie maniere di rendere il dosaggio del PSA più efficace.Dato che il PSA è prodotto anche dalle cellule prostatiche sane, il suo valore è proporzionale al numero di cellule presenti, e tende quindi ad aumentare nell'IPB.Può essere importante perciò valutarne la cosiddetta densità, ovverosia il rapporto valore sierico/volume della ghiandola, in quanto tale rapporto aumenta nel caso si tratti di carcinoma. In realtà, il valore predittivo di questo test rimane tuttora discusso, e la valutazione della PSA density è utilizzata al più per valutare se ripetere una biopsia in un paziente con diagnosi istologica negativa e valori sierici del PSA persistentemente aumentati.Un altro criterio diagnostico promettente è il tasso d'incremento di PSA nel tempo. Sembra infatti che la variazione quantitativa su base annuale tra prelievi seriati di uno stesso paziente sia più significativa del valore assoluto del PSA nella diagnosi differenziale tra cancro ed ipertrofia. Nel cancro della prostata, l'incremento del PSA suole superare 0,75 ng/ml per anno o subire incrementi annui del 20% rispetto ai valori iniziali.Va tuttavia tenuto presente che questo approccio richiede un buon controllo della variabilità analitica del metodo e la conoscenza delle fluttuazioni intraindividuali del marcatore non legate alla presenza di malattia. La PSA velocity è pertanto un approccio diagnostico interessante dal punto di vista biologico, che per altro necessita di un'accurata standardizzazione prima di un possibile impiego routinario. Per adottare questo criterio, sono necessarie ripetute determinazioni del PSA, possibilmente ad intervalli trimestrali, per un periodo minimo di un anno, ma preferibilmente per diversi anni. E' ovvio che tale principio non consente conclusioni in tempi brevi 2 . Un'altra ipotesi per aumentare la sensibilità del dosaggio è stata l'adozione di soglie specifiche per l'età. Basandosi su campioni di individui sani si è determinato che il limite superiore, con intervallo di confidenza del 95%, è di 2,5 ng/ml per uomini con età compresa tra 40 e 49, 3,5 ng/ml per un'età tra 50 e 59, 4,5 ng/ml per la settima decade e 6,5 ng/ml per l'ottava. I valori via via crescenti tengono conto anche dell'aumento del volume prostatico dovuto all'IPB, che correla ovviamente con l'età. In realtà nessuno studio clinico ha mai supportato la validità predittiva di queste soglie.Più interessante è invece la valutazione delle diverse forme di presentazione del PSA: il PSA libero circolante, il PSA complessato con l'alfa-1-antichimotripsina e il PSA complessato con l'alfa-2-macroglobulina. Viene quindi valutato il rapporto PSA libero/PSA totale e un valore percentuale minore del 20% sembra essere più frequentemente associato a forme neoplastiche, permettendo così di interpretare meglio un aumento del PSA. In realtà occorrono ancora sicure validazioni da parte di appositi studi clinici.