La gestione a lungo termine della terapia con il Natalizumab rappresenta attualmente un importante argomento di discussione all'interno della comunità scientifica: da una parte, la sospensione di questo farmaco, vista la sua elevata efficacia, espone il paziente al rischio di sviluppare delle recidive o di avere una ripresa dell'attività della malattia 413 e dall'altra, superate le 24 somministrazioni, aumenta considerevolmente il rischio di sviluppare la PML 414 .Se si esclude la situazione in cui il paziente e il medico decidono di continuare la terapia con somministrazioni ogni 4 settimane, i possibili approcci che sono stati esplorati in ambito clinico sono: la "vacanza terapeutica", lo switch ad un'altra terapia di prima o di seconda linea o con la terapia corticosteroidea pulsata oppure continuare il Natalizumab ma con periodi tra le somministrazioni più lunghi (Extended dose, EID).  • In uno studio prospettico, su 23 pazienti con SM, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa della disabilità neurologica prima, durante e 14 mesi dopo l'interruzione del Natalizumab 322 .• Nel più ampio rapporto pubblicato, in cui sono stati presi in esame pazienti con SM • In un altro studio, con la stessa tipologia di pazienti, le ricadute si sono verificate dopo circa 4 mesi in 9 dei 24 pazienti (38%) con SM-RR e in 2 degli 8 con SM-SP.In diversi pazienti, in particolare quelli con SM-SP, le ricadute sono state considerate insolitamente gravi con lo sviluppo di nuove lesioni alla RM e un aumento dell'enhancement del Gadolinio in quelle già presenti 417 .• In uno studio effettuato a 6 e 12 mesi dalla sospensione del Natalizumab sono state documentate ricadute nel 27% e nel 35,6% dei pazienti rispettivamente. Un EDSS ≥5,5 e un numero maggiore di recidive durante l'anno precedente l'introduzione del farmaco sono stati associati ad un rischio significativamente più elevato di riattivazione della malattia una volta sospeso il trattamento. In aggiunta, un intervallo superiore a 3 mesi dall'interruzione del Natalizumab, all'inizio di un eventuale DMT successivo, è stato associato a un rischio di riattivazione più elevato a 6 mesi, indipendentemente dal farmaco scelto 418 .• Uno studio multicentrico, il Ty-STOP1 413 , condotto su 124 pazienti, ha dimostrato che gli 81 che avevano sospeso il Natalizumab presentavano un ARR 4 volte maggiore e una maggiore attività alla RM a un anno rispetto ai 43 che hanno continuato il trattamento, indipendentemente dal farmaco scelto. Similmente, Lo Re e collaboratori hanno riportato un rischio maggiore di recidiva clinica e radiologica dopo un anno dalla sospensione 419 .• Successivamente, Iaffaldano e collaboratori hanno accertato che l'effetto positivo che il farmaco ha sulle funzioni cognitive viene meno nei pazienti che interrompono la terapia e che questo peggioramento si correla con la riattivazione clinica e radiologica della malattia 420 .• Inoltre è stato dimostrato che, a 12 mesi di distanza, la sospensione immediata del Natalizumab rispetto a quella graduale è associata a un maggior numero di nuove lesioni alla RM e un ARR più elevato e che la maggior parte delle recidive sono avvenute nei primi 3 mesi di follow-up 421 .Sebbene manchino prove definitive, in conclusione, si può affermare che una 'vacanza terapeutica' di tre o quattro mesi nell'assunzione del Natalizumab è improbabile che causi degli attacchi acuti ma può portare a un ritorno dell'attività della SM presente prima del trattamento. Pertanto, dalle linee guida, viene suggerito di non utilizzare questo approccio di routine in particolare per quei pazienti che, prima dell'inizio del Natalizumab, presentavano una malattia altamente attiva. Tuttavia, le preferenze dei pazienti devono essere prese in considerazione e una "vacanza terapeutica" dopo un anno di trattamento è un'opzione ragionevole per quelli che sono più preoccupati per il rischio di sviluppare una PML piuttosto che del rischio di un aumento dell'attività della malattia; a questi pazienti, nei mesi di stop infusionale del Natalizumab, deve essere comunque consigliato un trattamento con un altro DMT o con glucocorticoidi mensili, da cominciare il prima possibile.