Gli androgeni, l'androstenedione e il testosterone, sono precursori necessari per la sintesi di estrogeni. I due enzimi-chiave della conversione androgeni/estrogeni, 17β-HDS e aromatasi, sono localizzati a livello delle cellule tecali e stromali dell'ovaio, a livello surrenalico e in molti tessuti periferici, quali cervello, fegato, tessuto adiposo, epitelio e stroma mammario, sia normale che patologico.Nel periodo fertile gli androgeni circolano in concentrazione simile a quella dell'estradiolo durante il picco preovulatorio e in concentrazione maggiore nel resto del ciclo mestruale. Dopo la menopausa la secrezione di estrogeni e progesterone si riduce drasticamente, ma gli androgeni continuano a essere secreti in quantità anche maggiore rispetto al periodo fertile, rappresentando così gli ormoni steroidei sessuali dominanti durante l'intera vita della donna [20].Studi clinici e sperimentali suggeriscono che alti livelli di androgeni circolanti aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria sia in pre che in postmenopausa [21].Gli androgeni, oltre ad agire come precursori degli estrogeni, possono avere un'azione diretta sull'epitelio mammario, legandosi al loro recettore.AR è una proteina intracellulare appartenente ad una famiglia di recettori nucleari che sono dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti. Come gli altri recettori steroidei, è formato da diversi domini: il DBD che lega brevi sequenze di DNA, le ERE; il LBD che lega androgeni ed anti-androgeni; una regione cerniera; NLD (il dominio di localizzazione nucleare), un tratto di aminoacidi basici che quando viene esposto indirizza il recettore verso il nucleo; TAF-1, androgeno-indipendente sull'estremità Nterminale e TAF-2, androgeno-dipendente, localizzata vicino a LBD [22].Il recettore nella forma non legata esiste nel citoplasma sotto forma di un complesso che contiene diverse molecole chaperon, inclusa Hsp90, Hsp70 e Hsp56 e ha una maggiore affinità per DHT (diidrotestosterone), la forma attiva del testosterone.Può agire in vari modi a livello cellulare [22]:-quando l'ormone si lega, avviene un cambiamento conformazionale che promuove il distacco delle chaperons nel citoplasma e la formazione di un omodimero. Infine il recettore trasloca nel nucleo, dove esercita un'attività trascrizionale, legando le sequenze ERE site vicino alla regione promoter di geni androgeno-dipendenti attivandone la trascrizione.-Tramite un'attività non trascrizionale: AR interagisce con src e altre proteine coregolatorie a livello della membrana cellulare, inducendo l'espressione di geni che sono indirettamente regolati dagli androgeni -AR ormono-privo può essere attivato dalla fosforilazione di alcune kinasi poste a valle nel percorso di segnalazione del recettore di membrana.Ci sono opinioni contrastanti circa l'effettivo ruolo di AR nella tumorogenesi mammaria.Secondo alcuni autori, la presenza di questi recettori ormonali nel tessuto neoplastico è un fattore prognostico favorevole in quanto il principale effetto degli androgeni è di tipo anti-proliferativo in presenza di una stimolazione estrogenica [22].In altri studi, invece, l'espressione di AR correla positivamente con la presenza di invasione linfonodale [23].Sono stati segnalati numerosi polimorfismi a carico del gene che codifica per il recettore localizzato sul cromosoma x; in particolare una riduzione nel numero di ripetizioni della tripletta CAG nell'esone 1, normalmente ripetuta tra le 6 e le 39 volte, favorisce la sintesi di una proteina AR più attiva a livello trascrizionale conferendo alle cellule neoplastiche la capacità di diffondere ai linfonodi ascellari [23].