L'avvento di nuovi ed efficaci farmaci nel trattamento dei carcinomi colorettali in fase avanzata ha determinato un significativo miglioramento della prognosi di tali pazienti. A differenza di quanto osservato nei decenni precedenti, abbiamo la possibilità di poter trattare tali pazienti con più linee terapeutiche e la sopravvivenza mediana si avvicina sempre di più ai 2 anni. È ormai evidente che dopo fallimento di una prima linea chemioterapica, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a trattamento di seconda linea, mentre, più ragionevolmente, linee successive dovrebbero essere riservate a pazienti che siano ancora in buon performance status e che abbiano presentato stazionarietà o risposta alle precedenti terapie.Due sono i quesiti che al momento rimangono da definire: 1) come utilizzare farmaci e combinazioni (sequenze di trattamento; strategie terapeutiche multidisciplinare per alcune situazioni come per i pazienti affetti da metastasi epatiche; eccetera) e come integrare nuove molecole con specifici e differenti target;2) cosa aspettarsi da un eventuale III linea di trattamento.Riguardo a quest'ultima domanda bisogna considerare che il ruolo di nuovi regimi somministrati dopo II linee di chemioterapia fosse finalizzata al miglioramento della qualità di vita in termini di clinical benefit. Osservando però i risultati ottenuti con gli schemi di seconda linea, sembrerebbe ipotizzabile anche la possibilità di ottenere un'ulteriore periodo di stabilizzazione di malattia e un possibile aumento della sopravvivenza globale. Bisogna d'altra parte tenere conto che il paziente che arriva ad un nuovo approccio citostatico è già stato pesantemente pretrattato, i farmaci più attivi sono già stati utilizzati, il PS è generalmente ridotto, la malattia è estesa.In terza linea sono sporadici i dati finora riportati in letteratura. Le casistiche comprendono pazienti con diverse patologie primitive, già pretrattati con 1 o 2 linee terapeutiche, valutati globalmente [250,251] . Queste polichemioterapie hanno riportato però un'elevata tossicità e un breve tempo alla progressione.