Numerosi disordini acquisiti del SNC possono manifestarsi con segni di sofferenza del I° motoneurone.In alcuni casi particolari, la sclerosi multipla può presentarsi ed evolvere come una paraparesi spastica lentamente progressiva, in assenza di sintomi sensitivi; in altri casi si può manifestare una paralisi pseudobulbare: entrambe queste situazioni pongono problemi di diagnosi differenziale con la SLA. Le indagini di laboratorio e la RM dell'encefalo e del midollo spinale risolvono quasi sempre le incertezze diagnostiche.La carenza di vitamina B12 determina vari sintomi neurologici. In realtà, nelle fasi iniziali il disturbo è di tipo esclusivamente sensitivo, per il coinvolgimento dei cordoni posteriori; tuttavia, in assenza di adeguato trattamento, si sviluppano segni di danno delle vie corticospinali, soprattutto a carico degli arti inferiori. Per una corretta diagnosi è sufficiente valutare i livelli serici di vitamina B12, normali nei pazienti con SLA.La principale patologia del midollo spinale che può simulare una SLA è la mielopatia spondilopatica cervicale. Questo disordine può provocare compressione e ischemia del midollo: i pazienti sviluppano spesso segni di I° motoneurone a livello degli arti inferiori; in presenza di lesione delle radici nervose si possono aggiungere segni di II° motoneurone a carico degli arti superiori, simulando così un quadro di SLA.La presenza di disturbi sfinterici e la RM del distretto cervicale indirizzano verso una corretta diagnosi.Fra le altre malattie da prendere in considerazione, vanno menzionati due disordini genetici: l'adrenoleucodistrofia e la paraparesi spastica familiare.