Nessuno dei pazienti appartenenti alla nostra casistica è risultato positivo per le mutazioni A467T and W748S, responsabili di MIRAS, e per ulteriori sei mutazioni meno comuni associate con atassia (Q497H, R627W, P648R, R807C, H932T, and G1051R).Tra i pazienti della nostra casistica, 16 affetti, di cui 6 con trasmissione della malattia autosomica recessiva e 10 sporadici, presentano un fenotipo compatibile con MIRAS. L'età di esordio della sintomatologia si trova in un intervallo tra i 5 ed i 40 anni, eccetto in un paziente con esordio più tardivo, a 51 anni. Questo dato è compatibile con il range di età d'esordio riferito da Hakonen et al.(2005), compreso tra i 5 ed i 41 anni.Nel 100% dei casi coesistono deambulazione atassica o atasso-spastica e segni cerebellari, come dismetria, adiadococinesia e disartria. Tutti sono affetti da polineuropatia agli arti inferiori: 12 pazienti presentano polineuropatia mista, di tipo sensitivo-motorio, in 2 pazienti l'esame elettromiografico ha evidenziato una polineuropatia prevalentemente sensitiva, mentre in un paziente la polineuropatia è prettamente motoria. La neuropatia, prevalentemente sensitiva, ma accompagnata talvolta da una più lieve componente motoria, è un segno descritto in tutti i casi di pazienti affetti da MIRAS (Hakonen e al, 2005). Alterazioni dei movimenti oculari sono stati rilevati in tutti i pazienti: in 6 è presente una limitazione di vario 122 grado (fino all'oftalmoparesi in una paziente) dei movimenti oculari, in 7 nistagmo e in 8 dismetria dei movimenti saccadici. Secondo quanto descritto in letteratura, l'oftalmoplegia non è un sintomo costante nella MIRAS, a differenza di altre mutazioni del gene POLG1 che causano oftalmoplegia progressiva esterna (PEO) non accompagnata da atassia. Tipicamente le anomalie dei movimenti oculari sono lievi e possono manifestarsi con nistagmo, limitazioni dello sguardo, alterazioni delle saccadi o ptosi palpebrale (Hakonen et al.,2005). Segni di coinvolgimento del sistema piramidale, come la presenza di Babinski positivo, sono presenti in 14 pazienti: in letteratura sono stati descritti sia casi con segni piramidali (Rantamaki et al., 2001) , sia senza (Hakonen et al., 2005).Il mioclono è stato individuato in due pazienti, mentre un paziente presenta anche crisi epilettiche. Sia il mioclono che l'epilessia sono stati riportati in circa il 50% dei pazienti affetti da MIRAS (Tzoulis et al.,2006).Due dei nostri pazienti inoltre presentano declino cognitivo, con depressione e successivo ritiro sociale. Disturbi cognitivi e psichiatrici sono stati osservati nell'80% dei pazienti affetti da MIRAS, potendosi manifestare con depressione grave, disturbi d'ansia, aggressività, allucinazioni e paranoia (Hakonen et al.,2005). Abbiamo individuato nell'ambito dei pazienti della nostra serie 3 sottogruppi di pazienti. Un sottogruppo di pazienti presenta in associazione ai segni cerebellari e piramidali una polineuropatia sensitivo-motoria di varia entità con fenotipo riconducibile all'ARSACS.L'analisi di linkage su 3 membri appartenenti ad una stessa famiglia è risultata positiva per l'associazione della malattia in questa famiglia al gene SACS. Al momento sono state escluse nella famiglia le mutazioni sinora individuate nella popolazione italiana ed è in corso la ricerca di altre mutazioni descritte nella popolazione franco-cancadese.125In tre pazienti il fenotipo può essere ricondotto alla SAX2, per la presenza in associazione all'atassia spastica di fascicolazioni ed esordio di malattia più tardivo. Al momento il gene responsabile della SAX2 non è stato ancora identificato, ma uno studio di linkage potrà essere condotto su due membri appartenenti ad una famiglia sufficientemente estesa con consanguineità negli ascendenti al fine di poter confermare il sospetto clinico di SAX2.Un terzo sottogruppo di 10 pazienti presenta un fenotipo che può essere suggestivo dell'ARSAL per alcune caratteristiche cliniche e quali l'assenza di polineuropatia e la presenza in alcuni casi di alterazioni della sostanza bianca e atrofia del corpo calloso alla RMN. Sebbene l'ARSAL sia stata descritta al momento solo in famiglie franco-canadesi del Quebec, analogamente a quanto osservato per l'ARSACS, è possibile ipotizzare una maggiore diffusione anche in popolazioni diverse.Un piccolo gruppo di pazienti con pattern di trasmissione autosomica recessiva e due casi apparentemente sporadici presentano un fenotipo di atassia cerebellare relativamente pura, senza polineuropatia e senza segni piramidali associati. Questi 3 casi potrebbero essere ricondotti alla forma recentemente individuata associata a mutazioni sul gene SYNE1. Al momento anche questa forma è stata descritta solo in pazienti franco-canadesi del Quebec e non sono ancora disponibili dati relativi alla sua epidemiologia in altre popolazioni.Alternativamente, in prima battuta, l'analisi genetica di questi pazienti, in cui sono state già escluse le mutazioni sui geni delle atassie spinocerebellari autosomiche dominanti (SCA 1,2,3,6,7,8,10,12,17) 