* Nel Nord America la variolizzazione si diffuse ai primi del XVIII secolo ad opera del pastore protestante e medico Cotton Mather che ne aveva sentito parlare per la prima volta dal suo schiavo Onesimus nel 1706. Nel 1721 Mather pubblicò il lavoro "Some account of what is said of inoculating or transplanting the smallpox by the learned Dr. Emanuel Timoni" col proposito di arginare una epidemia di vaiolo scoppiata a Boston; fu seguito da Zabdiel Boylston che variolizzò il suo unico figlio e il figlio dello stesso Mather; entrambi i bambini sopravvissero, ma i loro genitori furono accusati dagli altri medici e dai religiosi di aver messo in pericolo la vita dei propri figli. Mather e Boylston riportarono i risultati del loro intervento: 5 morti su 287 variolizzati (2%) contro 843 morti su 4917 ammalati non variolizzati (15%); il loro resoconto è considerato il primo studio clinico nella storia della medicina.