Un capitolo a parte merita il possibile legame tra Eph ed efrine e le cellule staminali tumorali, che sono le maggiori responsabili della ricorrenza di tumori quando la gran parte della massa neoplastica è stata eliminata. In ambito ematologico, ad esempio, le cellule staminali della CML obbligano i pazienti ad assumere Imatinib a vita, come è già stato spiegato.Sappiamo che Eph ed efrine sono espresse in molti tipi di cellule staminali normali [48], ma la caratterizzazione delle loro funzioni è ancora piuttosto grossolana; come sempre, sono stati rilevati effetti sia positivi sia negativi su proliferazione, apoptosi e differenziamento, a seconda delle varie cellule staminali. Complessivamente comunque, molte evidenze indicano che il sistema Eph-efrine possa regolare l'equilibrio delle cellule staminali verso il self-renewal o la differenziazione, un processo in cui è particolarmente coinvolto il microambiente attorno alla cellula staminale, e quindi il contatto cellula cellula. Alcuni studi piuttosto recenti [60] [61] hanno dimostrato che il sistema Eph-efrine può favorire una divisione asimmetrica nelle cellule embionali di ascidia: le efrine espresse su una cellula vicina alla cellula embrionale in corso di divisione, polarizzano l'espressione dell'Eph su quest'ultima, e favoriscono un'inibizione della via Ras-MAPK nella cellula figlia che nasce a contatto con la cellula esprimente efrine. Questo meccanismo, oltre a consentire alle cellule embrionali di differenziarsi progressivamente le une dalle altre, potrebbe contribuire alla divisione asimmetrica delle cellule staminali adulte, ossia il processo per cui una cellula figlia resta staminale e l'altra differenzia.Secondo questa ipotesi, quindi, una diversa espressione di efrine nelle cellule componenti la nicchia della staminale potrebbe influenzarne il destino.Poiché Eph ed efrine sono espresse in molte cellule staminali è verosimile che lo siano anche in quelle tumorali. Conoscere il comportamento di Eph ed efrine nelle cellule staminali normali e neoplastiche potrebbe essere un'enorme opportunità per poterle colpire in modo specifico, riducendo il rischio di ricorrenze e ricadute [41].