Il sistema immunitario rappresenta per l'organismo umano un importante meccanismo di difesa nei confronti di molteplici patologie. In particolare, svolge un ruolo fondamentale nel controllo della progressione tumorale.Nel 1909 Paul Erlich per primo ipotizzò che il sistema immunitario proteggesse l'organismo dallo sviluppo di tumori, che altrimenti sarebbero stati molto più frequenti. Le prove dell'esistenza di una relazione tra sistema immunitario e crescita tumorale si ebbero nella metà del ventesimo secolo, in seguito agli studi sul rigetto allogenico che chiarirono il ruolo del sistema immunitario nel riconoscimento e nell'eliminazione di tumori trapiantabili tra ceppi murini. Secondo la teoria di Ehrlich all'interno dei tessuti vi sarebbe un'insorgenza continua di cellule trasformate che, tuttavia, verrebbero arrestate dal sistema immunitario prima di dare origine ad un clone di cellule in grado di proliferare autonomamente 46 .I continui progressi in immunobiologia e immunogenetica, ed in particolare le prove iniziali dell'esistenza di antigeni associati al tumore (TAA), permisero quindi a Burnet e Thomas di formulare la cosiddetta ipotesi dell'immunosorveglianza. Secondo questa teoria il sistema immunitario sarebbe in grado di sorvegliare costantemente i tessuti dell'ospite dall'emergere di cellule trasformate. I neo-antigeni specifici delle cellule tumorali avrebbero provocato una reazione immunologica capace di eliminare la neoplasia emergente, una necessità evolutiva per la sopravvivenza, come la protezione contro le infezioni 47,48 .Secondo Thomas, inoltre, gli organismi più evoluti avrebbero dovuto possedere dei meccanismi di protezione verso i tumori, simili a quelli che mediano il rigetto allogenico, mantenendo in questo modo l'omeostasi tissutale negli organismi multicellulari complessi.Una serie di esperimenti sono stati condotti negli anni seguenti per confermare questa ipotesi che includo l'utilizzo di diversi modelli sperimentali di immunosoppressione indotta, l'impiego di siero anti-linfocitario eterologo e metodi farmacologici allo scopo di indagare se lo sviluppo tumorale potesse essere influenzato dalla soppressione del sistema immune dell'ospite.Tra il 1994 e il 1998 una serie di scoperte rinnovarono l'interesse verso l'ipotesi dell'immunosorveglianza. In primo luogo, studi sullo sviluppo tumorale in modelli murini deficienti per la trasduzione del segnale della citochina interferone (IFN-γ) 49 , insieme all'uso di anticorpi monoclonali neutralizzanti l'azione della stessa citochina 50 , hanno permesso di evidenziare un ruolo protettivo dell'IFN-γ, endogenamente prodotto, nella formazione di neoplasie trapiantate, spontanee o chimicamente indotte.La conferma principale a supporto dell'esistenza del processo di immunosorveglianza nel cancro, dipendente dai linfociti, è venuta dall'uso di topi deficienti RAG-1-/e RAG-2-/-, i geni che codificano per gli enzimi coinvolti nella ricombinazione del recettore dei linfociti T (TCR) e B (BCR) e nella riparazione di danni al DNA, espressi esclusivamente nel comparto linfoide. L'assenza di linfociti B, T e cellule NKT rende questi animali più suscettibili dei controlli all'insorgenza di tumori spontanei e/o indotti 51 .L'immunosorveglianza si configura, quindi, come un processo eterogeneo che richiede l'azione di diversi effettori immuni, in maniera dipendente dal tipo cellulare tumorale di origine, dal meccanismo di trasformazione, dalla localizzazione anatomica del tumore e dal riconoscimento immunologico prevalente 52 .L'ipotesi dell'esistenza del processo di immunosorveglianza, studiata in modelli murini, trova conferme anche per l'uomo. Studi di follow-up su pazienti trapiantati sottoposti a trattamenti immunosoppressivi o affetti da immunodeficienze primarie, indicano che questi individui hanno un maggiore rischio relativo di sviluppare tumore rispetto ad individui immunocompetenti.Questo rischio aumentato deriva, in parte, dalla scarsa protezione verso gli agenti infettivi, che comporta una maggior incidenza di tumori indotti da virus; tuttavia, anche un ampio spettro di sottotipi tumorali, di eziologia non virale, viene riscontrato con maggiore frequenza in questi pazienti 53 .Dopo il trapianto d'organo, per esempio, è stato riportato un incremento di quattro volte l'incidenza di melanomi spontanei 54 .Ad ulteriore supporto di questi dati epidemiologici, si sono oggi accumulate evidenze sostanziali sulla correlazione positiva tra presenza di linfociti infiltranti il tumore (TIL) e sopravvivenza del paziente, in neoplasie di diversa origine 52 .Studi recenti dimostrano come il concetto dell'immunosorveglianza, inteso inizialmente come un processo di protezione dell'ospite, agente solo nelle fasi precoci della comparsa del tumore, sia in realtà riduttivo. Il sistema immunitario sembra, infatti, avere un ruolo più complesso, sia di contrasto dello sviluppo tumorale che di rimodellamento della neoplasia nel corso della sua progressione, selezionando le varianti tumorali più adatte a sopravvivere in un ambiente immunologicamente intatto, in maniera simile a quanto avviene con virus, batteri e parassiti.Esperimenti con tumori trapiantabili in topi parentali (wild-type) o RAG-2 -/-, hanno successivamente mostrato che i tumori sviluppatisi in assenza di un sistema immunitario intatto sono più immunogenici di tumori cresciuti in ospiti immunocompetenti 51 .L'ambiente immunologico, quindi seleziona varianti tumorali che hanno maggiori possibilità di sopravvivere in un ospite immunocompetente, per la ridotta immunogenicità o perché hanno acquisito meccanismi di evasione o soppressione del sistema immunitario.Verosimilmente il rimodellamento immunologico del tumore avviene continuamente, anche se gli effetti maggiori di quest'azione si hanno nelle fasi precoci di crescita, quando il tumore è istologicamente, ma non clinicamente rilevabile.L'immunogenicità dei tumori che vengono diagnosticati, quindi, risulta già modificata dall'interazione con il sistema immunitario, il quale non solo protegge l'individuo dallo sviluppo dei tumori, ma agisce anche sottoponendo il tumore ad una pressione selettiva che ne altera le caratteristiche primarie, talvolta generando tumori più aggressivi.Allo scopo di descrivere tale comportamento è stata perciò proposta la nuova definizione di Cancer Immunoediting, che comprende tre fasi principali:eliminazione, che può dare completa distruzione del tumore e risoluzione del processo senza avanzamento verso le fasi successive;equilibrio, in cui cellule tumorali geneticamente instabili sono sottoposte ad un prolungato processo di selezione da parte dei linfociti per una maggiore resistenza all'attacco immune;escape, in cui le cellule tumorali che hanno acquisito insensibilità all'eliminazione iniziano ad espandersi in modo incontrollato, originando tumori clinicamente osservabili. Il grado di rimodellamento del tumore probabilmente dipende dal tipo di cellule operative durante la fase di equilibrio, suggerendo che gli eventi possono essere differenti per ogni tessuto di origine 55 . Nel corso della crescita tumorale le cellule neoplastiche possono inibire la funzione di linfociti T antigene-specifici mediante induzione di uno stato di energia a livello periferico.Il numero di cellule T attivate può essere inoltre finemente regolato dalle cellule trasformate mediante numerosi meccanismi molecolari di morte cellulare come, ad esempio l'espressione del ligando specifico (Fas-ligando) della molecola Fas presente nella membrana dei linfociti 56,57 . Il legame del ligando al recettore Fas attiva la traduzione del segnale di morte cellulare nel citoplasma attivando la via delle caspasi che termina con l'apoptosi di linfociti T. Al contrario, la down-regolazione del recettore Fas su cellule di tipo neoplastico può conferire loro resistenza all'apoptosi.Un altro meccanismo di eliminazione apoptotica di cellule linfocitarie immunocompetenti è rappresentato dall'induzione dell'espressione dell'enzima ossido nitrico sintetasi (NOS) da parte del tumore, l'attività di questo enzima è stata correlata all'accumulo di molecole pro-apoptotche quali Bcl-xl, Bax e Caspasi-3 35 58 .Molecole appartenenti alla famiglia dei recettori del Tumor Necrosis Factor (TNF), costitutivamente espresse dai linfociti T, qualora vengano attivati cronicamente possono risultare in una delezione di cellule T-naive 59 .Anche alterazioni nell'espressione di molecole trasducenti i segnali di attivazione dei linfociti possono indurre anergia. Tra questi meccanismi vi sono i difetti a carico della catena ζ, omodimero citoplasmatico costituente il recettore delle cellule T (TCR), che provocano l'arresto della segnalazione dell'avvenuto legame del TCR con l'antigene.La perdita della catena ζ è stata riscontrata in linfociti infiltranti il tumore (TIL) anergici 60 .