La fenoperidina fu sintetizzata per la prima volta nel 1957 da Paul Janssen, della società ora conosciuta come Janssen Pharmaceutica, che si occupava di sintetizzare nuovi antidolorifici a partire dagli oppioidi. I suoi due prototipi erano il metadone e la petidina, inventati negli anni '30 da Otto Eisleb, che lavorava per la IG Farben. Il suo lavoro a partire dal metadone portò alla sintesi della destrometoramide nel 1954. Janssen si rivolse quindi alla creazione di analoghi della petidina. Durante le sue ricerche, sostituì il gruppo metile attaccato all'azoto petidinico con un gruppo propiofenone, arrivando alla sintesi della fenoperidina, nel 1957. 