I fattori anatomici sono, meno frequentemente di quelli genetici, chiamati in causa nella genesi degli aborti spontanei sporadici. Tuttavia, per quanto riguarda i casi di sindrome dell'abortività ricorrente, una proporzione compresa tra l'8 e il 28% di questi è attribuita proprio a fattori anatomici (5,16,19,37,(80)(81).Sia anomalie congenite, sia anomalie acquisite possono essere implicate nell'insuccesso riproduttivo.Le alterazioni congenite sono rappresentate dalle malformazioni mülleriane, un gruppo eterogeneo di condizioni derivanti dal blocco dello sviluppo, dall'anormale formazione o dall'incompleta fusione dei dotti paramesonefrici (dotti di Müller), strutture embrionali presenti a partire dalla VII settimana di vita intrauterina, da cui originano le salpingi nella porzione prossimale e, per fusione dei dotti stessi distalmente, l'utero e parte della vagina (16,(80)(81)(82).Le anomalie mülleriane sono state associate non soltanto con un aumentato rischio di insuccesso riproduttivo, ma pure con altre complicanze ostetriche che accrescono la mortalità e la morbidità perinatale. Tuttavia, in molti casi, tali malformazioni restano asintomatiche, potendo essere, spesso, del tutto compatibili con un ottimo outcome riproduttivo (2,4,8,37,63,70,(80)(81)83).L'esatta prevalenza delle alterazioni mülleriane nella popolazione femminile è, per il motivo sopra esposto, poco chiara. Si ritiene che circa il 3-6% delle donne fertili e il 10-30% di quelle con storia di poliabortività siano affette da anomalie uterine congenite. Anche il reale impatto di tali malformazioni sull'outcome riproduttivo è, ad oggi, non del tutto noto.Pertanto, il riscontro di un'anomalia anatomica in una donna con anamnesi di uno o più aborti spontanei non costituisce, come peraltro vale pure per gli altri fattori eziologici dell'aborto spontaneo, diretta indicazione che sia proprio il fattore anatomico la causa dell'insuccesso riproduttivo.Diversi studi clinici dimostrano come le anomalie uterine congenite rientrino nella genesi di insuccessi riproduttivi che avvengono alla fine del I trimestre o durante il II trimestre di gestazione. Se esse siano coinvolte anche in aborti più precoci non è ancora stato chiarito (2,16,18,37,68,70,(80)(81).Le malformazioni uterine congenite comprendono l'utero unicorne, l'utero didelfo, l'utero bicorne, l'utero arcuato, l'utero setto, l'utero subsetto, la parziale o completa assenza uterina, l'ipoplasia uterina, l'anomalia uterina derivante dall'esposizione, in utero, a dietilstilbestrolo (DES).Delle alterazioni anatomiche congenite, oltre a quelle strutturali ora esposte, fa parte anche l'anomalia a carico dell'arteria uterina (4, 16, 37, 68, 80; figura 6).La più comune anomalia congenita strutturale uterina associata con l'insuccesso riproduttivo è rappresentata dall'utero setto. Tale malformazione è, oggi, ritenuta essere, senza alcun dubbio, legata ad un incrementato rischio di aborto spontaneo, oltre che di parto pretermine, malpresentazione fetale, ridotta crescita intrauterina,… I meccanismi alla base della relazione causale tra presenza di un setto uterino setto uterino e aborto spontaneo non sono totalmente conosciuti, tuttavia si suppone che il fallimento riproduttivo possa derivare dalla scarsa o assente vascolarizzazione del setto stesso, fattore in grado di determinare un'alterazione dei processi di impianto dell'embrione, nel caso in cui il prodotto del concepimento si annidi a livello dell'endometrio localizzato in corrispondenza del setto. Oltre a ciò, si suppone che l'endometrio settale abbia uno sviluppo alterato, derivante da una ridotta sensibilità agli ormoni sessuali legata ad un basso numero di recettori per gli stessi (4,8,15,18,37,63,82).In genere, la metroplastica isteroscopica con asportazione del setto uterino non è indicata, nei soggetti con riscontro occasionale di tale anomalia anatomica. Tuttavia, qualora il riscontro del setto sia associato a ripetuti eventi abortivi o ad altre complicanze ostetriche, l'intervento chirurgico deve esser considerato ai fini di poter migliorare l'outcome riproduttivo (81-82).Per quanto concerne l'origine delle malformazioni mülleriane, il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo delle stesse non è del tutto noto.Nonostante una forte evidenza di familiarità per tale tipo di anomalie, dimostrata da un rischio circa dodici volte maggiore di svilupparle nelle parenti di I grado di donne affette, una specifica eziologia genetica per ogni tipo di malformazione è considerata poco probabile, dal momento che nella stessa famiglia si riscontrano espressioni fenotipiche differenti della stessa anomalia. Si ritiene oggigiorno che, oltre alla predisposizione genetica, fattori socioeconomici e geografici possano svolgere un ruolo nel determinismo di tali malformazioni.Recentemente è stato identificato il ruolo di alcuni geni nello sviluppo del tratto genitale, tra cui Pax2, Pax8, Lim1, Emx2, implicati nella formazione dei dotti di Müller; oltre a questi, anche geni coinvolti in altre patologie possono alterare l'apparato riproduttivo, come, ad esempio, TCF2 (implicato nel diabete di tipo MODY V), MKKS (coinvolto nella sindrome di McKusick-Kaufman), HOXA13 (implicato nella sindrome mani-piedigenitali) (80,(84)(85)(86).Accanto alle anomalie anatomiche congenite suddette, numerose anomalie acquisite sono associate con un aumentato rischio di aborto spontaneo. Tra queste si ritrovano l'incontinenza cervico-segmentaria, la sindrome di Asherman, la fibromiomatosi uterina, l'endometriosi e l'adenomiosi.L'incontinenza cervico-segmentaria è una condizione in cui si verifica, in gravidanza, una dilatazione indolore del collo uterino, che espone a rischio di aborto spontaneo -anche ricorrente -in genere durante il II trimestre oppure di parto pretermine all'inizio del III trimestre di gestazione.In genere, tale anomalia è acquisita, in seguito ad eventi traumatici (amputazione del collo uterino, conizzazione, dilatazione cervicale forzata, lacerazione ostetrica in precedenti gravidanze,…) ma talvolta si ipotizza, alla base dell'incontinenza, un disordine congenito dei costituenti del tessuto connettivo (4,8,16,18,63,87).La diagnosi di tale anomalia è difficile e spesso incerta, e si basa per lo più sui seguenti criteri: storia di dilatazione indolore della cervice uterina nel II trimestre di gravidanza, che provoca protrusione o rottura delle membrane seguita da aborto spontaneo o parto relativamente indolore; ridotta resistenza cervicale al di fuori della gravidanza; nel II trimestre di gravidanza, cervice dilatata o, all'esame ecografico, di lunghezza inferiore a 25 mm, spesso in associazione con il segno del funnelling.L'incidenza dell'incontinenza cervico-segmentaria è stimata intorno allo 0,05-1% di tutte le gravidanze (18,37,70).Le donne in cui sia riscontrata tale anomalia anatomica sono spesso sottoposte, in gravidanza, a cerchiaggio cervicale secondo McDonald (in casi molto selezionati si effettua, in alternativa, il cerchiaggio cervicale trans-addominale).Vari trials randomizzati sull'efficacia dell'effettuazone del cerchiaggio non hanno dimostrato con certezza un effetto significativo dello stesso sulla mortalità perinatale e neonatale e sul tasso di abortività, in donne affette da poliabortività nel II trimestre di gestazione o con anamnesi di una o più morti endouterine. Tuttavia, tale intervento riduce il rischio di parto pretermine e la morbidità neonatale. La procedura viene, ad oggi, offerta, in alcuni casi, alle donne ad alto rischio di outcome riproduttivo negativo (ad esempio, donne con sindrome dell'aborto ricorrente o con almeno un pregresso parto pretermine) (88-90).La sindrome di Asherman (fibrosi endometriale) è una condizione di severità variabile legata alla presenza di sinechie intra-uterine posttraumatiche che obliterano parzialmente o totalmente la cavità uterina (4, 15-16, 18, 63). Tale alterazione anatomica si associa ad elevato rischio di abortività spontanea sporadica, ripetuta e ricorrente e può determinare anche sterilità e amenorrea. Dal 15 al 30% dei soggetti con sinechie uterine mostrano aborti ripetuti (2,16,18).Per quanto riguarda l'associazione tra fibrosi endometriale e insuccesso riproduttivo, le sinechie possono determinare una significativa restrizione della cavità uterina ed è plausibile che riducano la responsività endometriale agli ormoni sessuali. Oltre a ciò, l'embrione impiantato sulle aree fibrotiche non riceverebbe un adeguato nutrimento, essendo le sinechie scarsamente vascolarizzate (2, 15). L'outcome riproduttivo nelle donne affette da sindrome di Asherman varia in base all'estensione della fibrosi e alla conseguente riduzione volumetrica della cavità uterina.La lisi delle aderenze, qualora possibile, migliora il tasso di concepimento, anche se il rischio di aborto resta molto elevato (15-16, 63, 91).Altra anomalia uterina acquisita che si può associare all'insorgenza di aborto spontaneo è la fibromiomatosi uterina, ossia la presenza di uno o più leiomiomi a livello dell'utero.L'incidenza di tale condizione, riferita dal 5 al 25% della popolazione femminile, si ritiene sia molto sottostimata, poiché in casistiche autoptiche arriva al 50% circa (2,16,63,71,(92)(93).Sebbene molto variabili possano essere dimensione, evoluzione, sede (corpo, collo o istmo uterino), numero e localizzazione (sottosierosa, intramurale, sottomucosa, infralegamentaria) dei fibromiomi, che rappresentano i più comuni tumori nella donna in età feconda, dal punto di vista clinico si tratta, nella maggior parte dei casi, di formazioni asintomatiche, pertanto, la diagnosi risulta, spesso, occasionale (16).Pur essendo raramente riscontrati in gravidanza e pur riducendosi di volume o restando, in genere, invariati nel corso della gestazione, le possibili complicanze della fibromiomatosi in ambito riproduttivo sono numerose. Tra queste si ritrovano sterilità, aborto spontaneo, parto pretermine, placenta previa, distacco di placenta, distocie e anomalie della presentazione fetale (16-17, 92, 94-95).Per quanto riguarda l'abortività spontanea, i leiomiomi ne sono ritenuti una causa piuttosto infrequente, e poco si conosce, ad oggi, dell'esatto ruolo della fibromiomatosi nel determinare l'insuccesso riproduttivo. Il rischio di abortività nelle donne che abbiano un utero fibromatoso è almeno due volte maggiore (essendo pari al 10-30%) rispetto alle donne con un utero normale (in cui tale rischio è stimato intorno al 7-8%) (4,18,63,95). I fibromi uterini determinano rischio di fallimento riproduttivo in particolare durante il II trimestre di gestazione e, meno comunemente, nel I trimestre. Spesso le gravidanze che esitano in aborto spontaneo, in questo caso, sono gravidanze la cui evoluzione, fino a 8-9 settimane di epoca gestazionale, è stata del tutto regolare, con rilevazione ecografica dell'attività cardiaca fetale (2,(93)(94).L'impatto sull'outcome riproduttivo dei leiomiomi sembra esser dipendente da molteplici fattori; tra questi, il più rilevante è senza dubbio la localizzazione dei leiomiomi stessi: quelli sottomucosi (in grado di causare una distorsione della struttura uterina) sono associati a prognosi peggiore; quelli intramurali, invece, hanno un impatto riproduttivo minore e, infine, un impatto ancora inferiore è attribuito a quelli sottosierosi (2,8,15,63,71,(92)(93)(94).Altri fattori da cui può dipendere l'outcome gravidico sono le dimensioni dei fibromi stessi (quelli di grandi dimensioni, in particolare qualora il loro diametro sia superiore a 5 cm, determinano con maggior probabilità aborto spontaneo), la sede (quelli localizzati a livello cervicale e in prossimità degli osti tubarici tendono a causare maggiori complicanze abortive), il rapporto con la placenta (i leiomiomi retroplacentari più frequentemente determinano sanguinamento e insuccesso riproduttivo), il numero (il rischio di aborto in presenza di un unico fibroma è dell'8% circa; qualora i fibromi siano invece multipli, tale rischio sale al 24%) (2,92,95).Varie ipotesi sono state avanzate riguardo alla relazione tra fibromiomatosi uterina e abortività spontanea: alcuni studi depongono per un'alterata risposta dell'endometrio che riveste i miomi nei confronti degli steroidi, altri per una compromissione, da parte dei fibromi stessi, dell'impianto dell'embrione a livello uterino e del corretto sviluppo placentare. Si ritiene, inoltre, che i miomi possano limitare la crescita del feto, occupando essi stessi spazio; talvolta, in gravidanza, essi vanno incontro a crescita rapida e degenerazione, con rilascio di citochine e prostaglandine in grado di innescare contrazioni uterine ed espulsione del prodotto del concepimento (2,15,18,93). L'evidenza clinica mostra che il tasso di abortività nel I e nel II trimestre di gravidanza si riduce in modo rilevante (in alcuni studi passando dal 60 al 25%), parallelamente all'aumento del tasso di concepimento, in seguito all'intervento di miomectomia, soprattutto quando vengano asportati i miomi sottomucosi.In genere, l'intervento viene riservato alle donne con storia di aborto ripetuto o ricorrente di feti cariotipicamente e fenotipicamente normali e la cui attività cardiaca sia stata rilevata, mediante ecografia, fino almeno a 8-9 settimane di età gestazionale, qualora esse presentino fibromi sottomucosi o di grosse dimensioni distorcenti la cavità uterina (2,15,18,63,93).Sebbene l'eziopatogenesi della fibromiomatosi uterina sia ancora non del tutto conosciuta, si suppone che un ruolo importante sia rappresentato da fattori ormonali. Il fatto che i leiomiomi siano più comuni in alcune etnie e l'aumentato rischio di svilupparli in parenti di I grado di donne affette depongono, poi, per una base ereditaria.Recentemente sono stati individuati alcuni tra i geni probabilmente coinvolti nello sviluppo dei fibromi uterini, tra cui geni regolanti il metabolismo glicidico, la sintesi dei retinoidi, la regolazione intercellulare e la formazione della matrice extracellulare (16)(17)71). L'endometriosi è una condizione patologica caratterizzata dall'impianto di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina. L'adenomiosi è quella forma di endometriosi in cui il tessuto ectopico si localizza a livello del miometrio (16)(17)(96)(97)(98).La patologia, tipica dell'età riproduttiva poiché il tessuto endometriale si sviluppa in risposta agli stimoli ormonali, è estremamente polimorfa per quanto riguarda severità e presentazione clinica e mostra uno stretto legame con la sterilità (16)(17).Per quanto riguarda l'eziopatogenesi di tale condizione, sono state formulate diverse ipotesi per spiegare la presenza di ghiandole e stroma endometriale in sede ectopica: il trasporto retrogrado, attraverso la tuba, di tessuto sfaldato durante la mestruazione; la disseminazione di frustoli di endometrio per via ematica o linfatica; l'impianto di mucosa uterina per disseminazione chirurgica; la metaplasia di cellule mesoteliali di origine celomatica. Recentemente, si è focalizzata l'attenzione sul sistema immunitario, che giocherebbe un ruolo determinante nella genesi della patologia. Alla base dell'endometriosi vi sarebbero alterazioni dell'immunità locale e sistemica in grado di facilitare l'impianto e la crescita del tessuto endometriale che si ritrova al di fuori della sede di origine.Così come per altre anomalie anatomiche, è stato suggerito, nel determinismo di tale condizione clinica, l'intervento di fattori genetici (dimostrato dall'incrementato rischio di sviluppare la malattia nelle parenti di I grado di donne affette, dalla presenza di cluster familiari, dall'elevato tasso di concordanza tra gemelle monozigoti). Sul substrato si suscettibilità determinato dalla genetica (in particolare, sarebbero coinvolti geni implicati nella detossificazione cellulare e geni oncosoppressori), agirebbero fattori ambientali (16-17, 71, 96-97, 99).La prevalenza dell'endometriosi non è conosciuta con precisione, variando dal 5 al 50% nelle donne sottoposte a laparotomia per altre patologie e dal 20 all'80% nelle donne sterili (16)(17)96). L'associazione tra endometriosi e abortività spontanea, inizialmente segnalata e confermata, è stata attualmente messa in discussione. Gli studi clinici sono discordanti a tal proposito: in alcuni di questi, infatti, la presenza della patologia è associata con insuccesso riproduttivo. Alla base di tale riscontro, vi sarebbero l'alterazione, da parte dell'endometrio ectopico, della produzione di ormoni ovarici con sviluppo di deficit della fase luteale e, inoltre, la presenza di alterazioni immunologiche in grado di modificare follicologenesi, ovulazione, sviluppo embrionale precoce e impianto del prodotto del concepimento a livello uterino (96)(97)(99)(100)(101).In altri studi, viceversa, non si rileva un maggior rischio di abortività nelle donne affette, né una riduzione del tasso di insuccesso riproduttivo dopo trattamento medico o chirurgico dell'endometriosi (37,(102)(103).L'assenza di concordanza tra i risultati degli studi finora condotti fa sì che, al momento, resti dubbia la relazione causale tra endometriosi e abortività spontanea.Dal momento che le alterazioni anatomiche, congenite o acquisite, sono nel complesso molto comuni nella popolazione generale e, ancora di più, nelle donne con storia di insuccessi riproduttivi e poiché, almeno per alcune di queste, il trattamento chirurgico può migliorare l'outcome riproduttivo di future gravidanze, è fortemente indicato, nelle donne con anamnesi positiva per poliabortività, un'attenta valutazione strumentale (attraverso l'ecografia pelvica transvaginale ed eventualmente l'isteroscopia, l'isterosalpingografia e la laparoscopia diagnostica) al fine di identificare, se presenti, anomalie anatomiche e procedere, qualora ciò sia opportuno, a trattamento mirato delle stesse.