Lo sviluppo dei tumori avviene mediante una successione di più stadi; le alterazioni morfologiche si accompagnano a mutazioni sequenziali in diversi geni coinvolti nella crescita e nella differenziazione: le cellule perdono la capacità di rispondere in modo appropriato agli stimoli esterni, crescono autonomamente ed acquisiscono la capacità di creare nuovi vasi e di metastatizzare; le mutazioni che danno un aumento del tasso di replicazione rendono anche più probabile l'acquisizione di ulteriori mutazioni; queste cellule acquisiscono quindi un vantaggio di crescita. All'interno del tessuto tumorale si accumulano linee cellulari che acquisiscono mutazioni differenti, si osserva quindi una spiccata eterogeneità cellulare, con conseguente difficoltà nello studio degli eventi genetici somatici che avvengono nel tumore.Per quanto riguarda il carcinoma del polmone solitamente i cancerogeni inducono una metaplasia squamosa o iperplasia alveolare atipica, che poi evolvono a displasia, carcinoma in situ e carcinoma invasivo.Figura 2: Modificazioni istopatologiche nella patogenesi del carcinoma del polmone. I cambiamenti sequenziali sono coinvolti nello sviluppo del carcinoma squamoso e nell'adenocarcinoma. Il SCLC può insorgere direttamente da epitelio istologicamente normale o con minime alterazioni, senza attraversare le diverse tappe istologiche della cancerogenesi. CIS = carcinoma in situ, AAH =iperplasia adenomatosa atipica, BAC = carcinoma bronchioloalveolare (sottotipo di adenocarcinoma, non invasivo). Da Wistuba et al. Oncogene, 21, 7298-7306 (2002) L'identificazione di mutazioni specifiche correlate all'esposizione al fumo ha confermato l'associazione tra il fumo di sigaretta e il carcinoma del polmone. Alterazioni genetiche simili a quelle riscontrate nel tessuto neoplastico sono state evidenziate nel tessuto polmonare sano di soggetti fumatori. Seguendo nel tempo tali cellule si è dimostrato che esse hanno una maggior probabilità di andare in contro a trasformazione neoplastica. La prima anomalia genetica che si trova in carcinomi insorti in fumatori, frequente anche in aree di epitelio normale, o con iperplasia, displasia e carcinoma in situ, sembra essere la perdita del braccio corto del cromosoma 3 (si riscontra in oltre il 90% dei SCLC e 80% dei NSCLC). Nella porzione di cromosoma 3 deleto si trova l'oncosoppressore FHIT (fragile histidine triad), che ha una funzione proapoptotica; l'espressione della proteina viene persa in numerosi tessuti tumorali, in particolare di istotipo squamoso. Sono stati riscontrati anche altri meccanismi che comportano la perdita di FHIT, come l'ipermetilazione del promotore, che è evidente sia in NSCLC sia in SCLC, come anche la perdita di eterozigosi, ed è associata a prognosi peggiore [23].Come in quasi tutti i tumori umani, anche nel carcinoma del polmone insorgono alterazioni nel gene p53, che normalmente inibisce la progressione nel ciclo cellulare e può indurre apoptosi. Le mutazioni in questo gene si associano ad alterata attività trascrizionale, aumentata capacità tumorigenica e minor risposta alla chemioterapia. Solitamente nei tumori si ha la perdita completa della funzione di p53 a causa di una mutazione su un allele e di perdita dell'altro per delezione parziale o completa del cromosoma 17. E' stata rilevata un'associazione tra diverse mutazioni in p53 e le sedi di insorgenza della neoplasia, ad esempio le trasversioni G:T è la più frequente nei carcinomi del polmone e della testa-collo mentre le transizioni G:A in tumori del colon e della mammella [24].Figura 3: accumulo progressivo di mutazioni durante la carcinogenesi. L'evento scatenante l'oncogenesi (più frequentemente l'esposizione a fumo di sigaretta) induce alterazioni genetiche ed epigenetiche, che inducono iperplasia, metaplasia, displasia e carcinoma in situ, poi carcinoma invasivo. Si ritiene che l'adenocarcinoma si sviluppi con un modello simile, a partire da iperplasia alveolare atipica. Da Osada e Takahashi Oncogene 21, 7421-7434 (2002) Dopo un periodo di diffusione locale il tumore va in contro alla fase di metastatizzazione a distanza, che inizialmente segue i vasi linfatici e più tardivamente quelli ematici. Le metastasi sono più frequenti nei carcinomi non squamosi e solitamente interessano il fegato, il surrene, l'osso e l'encefalo. L'incidenza di metastasi encefaliche è molto elevata soprattutto nel carcinoma a piccole cellule; si calcola infatti che il 10% dei pazienti ne sia già affetto alla diagnosi e che il 50-70% le svilupperà successivamente [25].La capacità di metastatizzare è correlata a diverse caratteristiche del carcinoma primitivo, ad esempio la diminuita espressione delle caderine, che si osserva quando viene ipermetilato il promotore di questi geni, è associata a diminuita differenziazione cellulare, aumento del numero di metastasi tumorali e diminuita sopravvivenza in pazienti con NSCLC. Anche la metalloproteinasi, che induce la degradazione del tessuto stromale, può essere implicata nella capacità di invasione tumorale. Si è scoperto che questa proteina ha anche un ruolo nella crescita cellulare poiché stacca l'IGF dalle proteine che lo legano, consentendone quindi l'azione di stimolo alla replicazione. Vi sono evidenze che alcuni polimorfismi nel gene della metalloproteinasi, rs17859830:C>T, siano associati ad un maggior rischio di insorgenza di alcune neoplasie piuttosto frequenti nella popolazione, come il carcinoma gastrico o polmonare; in particolare vi sono evidenze che tali polimorfismi possano avere un effetto additivo al fumo di sigaretta nell'aumentare il rischio di sviluppo di neoplasie polmonari [26].