Gli eventi trombotici complicano frequentemente il decorso della Policitemia Vera: la percentuale di pazienti con PV che vanno incontro a trombosi maggiori varia in letteratura dal 30% al 50% (113,114) , e la mortalità per causa vascolare dal 35% al 45% (115) . Secondo i primi studi effettuati su pazienti non trattati l'alta incidenza trombotica porterebbe, in assenza di terapia, a una mediana di sopravvivenza di soli 18 mesi (93) .Alla base delle complicanze vascolari vi sono differenti meccanismi, primo fra tutti l'aumento della massa eritrocitaria, che si traduce nell'iperviscosità del sangue, nel rallentamento della circolazione sanguigna, in particolare di quella cerebrale (anche per riflesso all'aumento della quota di ossigeno), e nella maggiore interazione tra piastrine e parete vascolare. Sono poi fattori addizionali l'iperproduzione di trombossano A2 (115) , la disfunzione endoteliale (116) , la diminuita risposta dell'adenilato ciclasi piastrinica agli inibitori dell'aggregazione, come la prostaglandina D2 (23) , l'attivazione piastrinica e leucocitaria (l17) , e l'interferenza tra l'aumento delle emazie circolanti e il rilascio di ossido nitrico (NO) (118) . È stato recentemente proposto che anche la leucocitosi e la mutazione di JAK2 possano avere un ruolo nella diatesi trombotica. Secondo i dati dello studio ECLAP ci sarebbe un'associazione tra una conta leucocitaria maggiore di 15000/mm 3 e le trombosi arteriose (115) . La patogenesi è ancora dubbia ma nei pazienti con PV sono state osservate alterazioni della funzionalità della serie bianca, oltre che aumentata espressione di p-selectina da parte delle piastrine, presenza di aggregati di leucociti e piastrine, e di numerosi granulociti polimorfonucleati attivati in circolo (119,120) . Inoltre a parità di effetto sulla conta piastrinica, i pazienti con TE trattati con idrossiurea hanno una minor incidenza trombotica di quelli trattati con anagrelide, che non ha influenza sulla serie bianca. Il ruolo di JAK2 è anch'esso ancora da chiarire: sembrerebbe che sia coinvolto in una via di segnalazione TPO mediata che si traduce nella sensibilizzazione delle piastrine agli agonisti aggreganti e dunque in una iper-risposta agli stimoli (121) .Non è stata osservata invece una correlazione diretta tra la conta piastrinica e l'incidenza trombotica (122) .Lo studio ECLAP è al momento il miglior database per numero e accuratezza nella registrazione degli eventi sulla PV. Sono stati arruolati 1638 pazienti con PV e la durata media del follow-up è stata di 2,7 anni con un tempo mediano dalla diagnosi di 6,3 anni. L' età mediana al reclutamento e alla diagnosi era rispettivamente di 65 anni e 60 anni, e il 38,6% aveva una storia di precedenti trombosi. Le terapie effettuate avevano come obiettivo mantenere l'ematocrito al di sotto del 45% e la conta piastrinica sotto le 400000/mm 3 , entrambe indicazioni poste già da Pearson nel 1978, per il riscontro di una correlazione tra episodi occlusivi e aumentata cellularità nel sangue (123) . In realtà solo il 40% dei pazienti è rientrato nel target di ematocrito all'inizio dello studio, mentre a 12 mesi il 47,9% manteneva l'Ht sotto il 45%, il 39,3% aveva valori compresi tra 45% e 50% e il 12,9% superiori al 50%. Invece la conta piastrinica media iniziale era al di sotto di 400000 /mm 3 e il 63,5% l'ha mantenuta tale anche a 12 mesi (84) .Gli eventi vascolari considerati sono stati la morte per causa cardiovascolare (CV), l'ictus, gli attacchi ischemici transitori (TIA), l'infarto del miocardio (IMA), le trombosi arteriose periferiche, le trombosi venose profonde delle estremità e dei vasi addominali e l'embolismo polmonare (114) . Il tasso cumulativo di complicanze CV è stato di 5,5% persone per anno. I risultati dello studio ECLAP hanno confermato i fattori di rischio trombotico predominanti già precedentemente identificati (22,106) : l'età avanzata, l'anamnesi positiva per precedenti trombosi (81,84,124,125,126,127) e la presenza di fattori di rischio cardiovascolari come ipertensione, diabete, fumo e dislipidemia (128) .Infatti l'incidenza di eventi CV è stata maggiore nei pazienti con più di 65 anni (5% paziente-anno, HR 2) o con precedenti episodi trombotici in anamnesi (4,93% paziente-anno, HR 1,96) rispetto ai pazienti più giovani e con anamnesi negativa per tali eventi (2,5% paziente-anno). Coloro i quali avevano sia un'età superiore a 65 anni che una storia di trombosi, erano in assoluto la categoria a rischio maggiore di complicanze cardiovascolari (10,9% pazienteanno, HR 4,35). È stato quindi possibile stratificare i pazienti con PV in base della loro probabilità di sviluppare eventi trombotici nelle tre classi di rischio di seguito elencate. Basso rischio: età minore di 60 anni e assenza di fattori di rischio cardiovascolare nonché di precedenti trombosi. Rischio intermedio: età inferiore a 60 anni, non precedenti trombosi, ma presenza di un fattore di rischio cardiovascolare tra ipertensione, abitudine al fumo, diabete, dislipidemia, e scompenso cardiaco congestizio. Alto rischio: età maggiore di 60 anni o storia di trombosi (129) .Uno studio su 494 pazienti con PV e TE e con almeno un episodio trombotico in anamnesi ha poi analizzato il tasso di ricorrenza trombotica in queste patologie (113) . L'incidenza totale di ricorrenze è stata del 5,9% paziente-anno tra i pazienti con età inferiore a 60 anni e dell'8,9% paziente-anno tra quelli maggiori di 60 anni (rischio aumentato di 1,7 volte). Inoltre la sede del successivo evento trombotico era preferenzialmente nello stesso distretto vascolare della precedente senza però distinzione fra vasi venosi o arteriosi (113) .Fattori favorenti la ricorrenza sono risultati la trombofilia e la leucocitosi al momento del primo evento occlusivo (130) .Per quanto riguarda il ruolo dell'ematocrito come fattore prognostico di trombosi vi sono opinioni discordanti. Il ruolo giocato dall'iperviscosità nella patogenesi occlusiva viene oggi messo in dubbio dalla scoperta degli altri meccanismi concomitanti precedentemente descritti, in particolare quelli in corso di studio come il ruolo leucocitario e quello dalla JAK2 mutata. Inoltre è stato ipotizzato che il valore di ematocrito non correli così strettamente con il valore della massa eritrocitaria (131) . L'indicazione a mantenere l'Ht al di sotto del 45% nei maschi e del 42% nelle femmine viene suggerita per primo da Pearson nel 1978 e in seguito confermata dal Polycythemia Vera Study Group e da altri autori (122,131,132) , sulla base dell'osservazione di una correlazione tra l'incidenza trombotica e l'ematocrito quando questo supera il 45%. L'analisi dei dati dello studio ECLAP però, non ha confermato tale correlazione, riscontrando un rischio di trombosi maggiori, trombosi totali e mortalità CV non significativamente differente, tra i pazienti con Ht inferiore o superiore a 45% (118) . Già altri studi in precedenza avevano riportato tale evidenza, ma nessuno aveva una numerosità e una durata di follow-up sufficientemente significativi (133,134) . La discrepanza tra i dati di Pearson e quelli ECLAP si può attribuire anche a uno scarso controllo nei primi studi sulla terapia antiaggregante e sui fattori di rischio cardiovascolare, in particolare l'ipertensione, e, dal punto di vista statistico, sull'utilizzo esclusivo di analisi univariate. Ad ogni modo lo studio ECLAP e alcuni altri studi (118,135,136) hanno messo in evidenza come nei diversi centri ematologici vengano adottati differenti target terapeutici e il controllo sull'ematocrito non sia sempre ottimale. Si rende quindi necessario uno studio controllato per chiarire la questione.