Così come i pazienti anziani affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, anche quelli con basso performance status possono trarre giovamento dall'impiego terapeutico della gemcitabina. Il performance status è infatti considerato un fattore prognostico indipendente di malattia ed i pazienti con un basso performance status risentono maggiormente della tossicità correlata alla terapia. In uno studio randomizzato di fase II Europeo, condotto su un gruppo di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con basso performance status alla diagnosi, si sono confrontate le associazioni chemioterapiche gemcitabina/cisplatino verso paclitaxel/carboplatino, entrambe a dosi ridotte 152 . Lo studio ha evidenziato una sopravvivenza mediana sovrapponibile nei due bracci, ma ha soprattutto rilevato un netto aumento della sopravvivenza mediana e dell'andamento generale di questi pazienti, se confrontato con analoghi precedenti studi basati su vecchi schemi terapeutici 68 . Questi dati suggeriscono quindi che i farmaci di nuova generazione, quale è la gemcitabina, impiegati come singoli agenti chemioterapici o in associazione ad altri farmaci, possono dare anche a questa categoria di pazienti un reale beneficio clinico in quanto meglio tollerati rispetto a vecchi schemi terapeutici.La gemcitabina sembra essere una valida opzione terapeutica anche nei pazienti con malattia resistente al trattamento o recidivante (II linea chemioterapica). Il farmaco, somministrato come singolo agente in II linea chemioterapica, è stato testato in più di 300 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule arruolati in alcuni studi di fase II, alla dose di 1000 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 (Tabella 11). La maggior parte dei pazienti di questi studi era già stata precedentemente trattata con un regime terapeutico comprendente platino. Il tasso di risposta alla gemcitabina in monochemioterapia in II linea oscilla dal 5% al 21% e la sopravvivenza ad un anno dal 16% al 45%. La gemcitabina come farmaco di II linea è stata valutata anche in associazione a etoposide, vinorelbina e docetaxel (Tabella 11). L'associazione con etoposide ha evidenziato un tasso di risposta simile a quello della sola gemcitabina, ma gravato da una maggiore tossicità 159 . Risultati simili si sono ottenuti anche dall'associazione della gemcitabina con la vinorelbina rispetto alla sola gemcitabina 160 , 161 , 162 , 163 . In considerazione di questi risultati la monochemioterapia con gemcitabina, nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante, rappresenta uno degli schemi terapeutici possibili.I farmaci chemioterapici di nuova generazione sono stati inoltre recentemente testati in studi di fase II come terapia di induzione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III (Tabella 12). In un recente studio sono stati somministrati tre cicli chemioterapici di gemcitabina, paclitaxel e cisplatino come terapia induttiva, prima cioè dell'approccio chirurgico, a 49 pazienti con malattia in stadio IIIN2(documentata come tale mediante esame bioptico dei linfonodi mediastinici) 164 . I pazienti con malattia per lo meno stabile dopo la terapia induttiva sono stati sottoposti a resezione chirurgica, quelli non responsivi alla sola radioterapia, quelli invece con malattia responsiva, ma non candidabili alla toracotomia, hanno ricevuto ulteriori tre cicli della stessa combinazione chemioterapica, seguita poi dalla radioterapia.La radioterapia post-operatoria inoltre è stata somministrata ai pazienti con malattia persistente allo stadio N2 o con resezione incompleta. Lo studio ha rilevato un tasso di risposta del 73,5%, un tasso di resecabilità del 55% ed una risposta patologica completa nel 16% dei casi. Un gruppo Italiano ha condotto uno studio di fase II su 129 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA localmente avanzato e IIIB non resecabile 165 : a tali pazienti è stata somministrata una terapia induttiva basata sulla associazione di gemcitabina e cisplatino, per un totale di quattro cicli. Il tasso di risposta è stato del 80%, ma solo il 29% dei pazienti è stato successivamente sottoposto al trattamento chirurgico. I migliori risultati, volti a valutare il ruolo della chemioterapia induttiva basata su farmaci di nuova generazione, sono stati forniti da due studi, basati il primo sull'associazione di gemcitabina e cisplatino 166 , il secondo sull'associazione di paclitaxel e carboplatino 167 . Il tasso di risposta si è dimostrato rispettivamente del 70% e 64%, mentre quello di resecabilità del 71% e 80%. Questi risultati confermano il ruolo promettente di tali farmaci come agenti chemioterapici induttivi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.La gemcitabina ha inoltre uno spiccato effetto radio-sensibilizzante 168 