La somministrazione per via sistemica presenta controindicazioni. Questo perché, per garantire una valida azione terapeutica, il farmaco deve necessariamente raggiungere una concentrazione ematica (percentuale di farmaco circolante nel sangue), tale da poter garantire una valida azione terapeutica. Ciò determina la presenza nel circolo vascolare, oltre che del farmaco, anche di metaboliti dello stesso, prodotti dal fegato, i quali devono essere smaltiti dall'organismo per varie vie, prima fra tutte la via renale. A ciò si aggiunge il danno indiretto provocato dal farmaco ad altri organi, dovuto all'alterazione delle condizioni in cui questo normalmente opera, come nel caso dell'apparato digestivo, in cui alcuni farmaci alterano l'equilibrio acido-base, con conseguenze anche gravi (ad es. gastriti e gastroduodeniti causati dall'assunzione di FANS – Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei).