La proteina NPC1L1 è composta da 1332 aminoacidi e presenta il 42% di identità con NPC1 È una proteina transmembrana politopica ed è localizzata nella membrana plasmatica apicale degli enterociti e in quella canalicolare degli epatociti. In essa si riconoscono diversi domini: estremità N-terminale, 13 domini transmembrana, 6 anse o "loop" extracellulari (di cui due molto ampie) e una breve estremità C-terminale citoplasmatica. Nell'estremità N-terminale è situata la sequenza di legame per il colesterolo. I domini transmembrana 3-7 contengono una sequenza sensibile al colesterolo ("sterol sensing domain" o SSD) che consente alla proteina di rilevare e di rispondere alla concentrazione di colesterolo della membrana plasmatica.