Un notevole passo avanti nella comprensione dell'epilessia e del ruolo della chirurgia nel trattamento fu compiuto nel XVI secolo. Ambroise Paré (1517-1590) migliorò molto il trattamento dei traumi cranici ed ideò uno strumento chiamato speculum oris che impiegò per vincere le contrazioni delle mascelle durante gli attacchi epilettici mantenendo le arcate dentarie separate al fine di prevenire la morsicatura della lingua. Nel XVII secolo Willis nell'osservare le convulsioni febbrili intuiva che c'è una certa predisposizione alla malattia sia innata che acquisita.