Eventi cardiovascolari (soprattutto relativi a infarto miocardico precoce), ictus ed aumento del rischio totale di mortalità sono elementi caratteristici di tutte le forme di ipercolesterolemia familiare non trattata.Screening svolti su pazienti che hanno riportato eventi di infarto del miocardio ad un'età inferiore di 50 anni hanno evidenziato una prevalenza di diagnosi molecolare di ipercolesterolemia pari al 2%. 67 Ulteriori fattori di rischio quali età avanzata, indice di massa corporea elevato, diabete mellito di tipo 2, ipertensione e tabagismo amplificano con un meccanismo sinergico il rischio cardiovascolare dei pazienti affetti da ipercolesterolemia. 46,68 A questi si aggiungono altri fattori di rischio cardiovascolare quali bassi livelli di HDL, elevati livelli di trigliceridi, elevati livelli di Lp(a) circolanti e fattori abitudinari legati allo stile di vita quali dieta ed attività fisica.Per contro nei soggetti di età pediatrica affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote la malattia cardiovascolare può presentarsi in assenza di ulteriori fattori di rischio. 69 Anche il diabete mellito di tipo 2 (DM2) è un fattore di rischio cardiovascolare che può amplificare l'effetto dell'ipercolesterolemia familiare qualora le due condizioni risultino compresenti. In relazione a ciò uno studio pubblicato nel 2015 da Besseling et al. ha però indicato la presenza di una prevalenza di diabete mellito di tipo 2 significativamente inferiore nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare rispetto ai loro parenti non ipercolesterolemici ipotizzando una possibile relazione protettiva tra il recettore del LDL e l'insorgenza di DM2. 70 Nella determinazione del rischio cardiovascolare è di particolare rilievo la gravità e la persistenza dell'ipercolesterolemia. Nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote gli elevati livelli di colesterolo (>500 mg/dL) presenti sin dalla nascita portano all'insorgenza di lesioni aterosclerotiche delle coronarie, delle carotidi, dei vasi periferici nonché della valvola aortica già nella prima o nella seconda decade di vita.Tale fenomeno è riscontrabile in misura minore anche nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote in contrasto ai soggetti affetti da ipercolesterolemie di altra natura. La presenza di una mutazione causativa di un'alterazione delle vie di trasporto del colesterolo e la conseguente ipercolesterolemia presente sin dalla giovane età sono associate ad un rischio cardiovascolare maggiore in questi soggetti rispetto a coloro che presentano una ipercolesterolemia non familiare. 71,72 Manifestazioni clinicheLe manifestazioni cliniche della ipercolesterolemia familiare risultano variabili in relazione alla mutazione genetica o all'insieme di mutazioni che sottende la patologia.A livello laboratoristico i valori di colesterolo totale oscillano tra i 350 mg/dL e i 500 mg/dL nelle forme eterozigoti e possono superare i 500 mg/dL fino a raggiungere anche i 1000-1200 mg/dL nei soggetti omozigoti.Secondo la Netherlands Lipid Association (NLA) il sospetto di ipercolesterolemia familiare può essere posto quando i valori di colesterolo risultano superiori al valore di 160 mg/dL per il colesterolo LDLconsiderato come margine superiore dei valori fisiologici -(o il valore di 190 mg/dL per il colesterolo non-HDL) nei soggetti di età inferiore ai 20 anni oppure superiore ai valori di 190 mg/dL di LDL (o di 220 mg/dL di colesterolo non-HDL) nei soggetti adulti con età superiore ai 20 anni. 73 La diagnosi di ipercolesterolemia eterozigote è tipicamente posta durante l'età adulta contrariamente alla diagnosi della forma omozigote che solitamente viene posta in età pediatrica per la presenza di livelli più elevati di colesterolo e manifestazioni cliniche della patologia già presenti in tale età. 46 Una volta posta la diagnosi di ipercolesterolemia familiare è necessario sottoporre a screening i parenti del paziente, soprattutto i figli, al fine di identificare eventuali soggetti non ancora sintomatici. 74 Le manifestazioni cliniche dell'ipercolesterolemia sono la conseguenza dall'accumulo di colesterolo all'interno dei tessuti.L'accumulo di colesterolo a livello cutaneo porta alla formazione di xantomi, degenerazioni della pelle di colore giallastro dovute ad accumulo di lipidi. Gli xantomi si localizzano tipicamente a livello delle mani, dei gomiti e delle ginocchia; possono anche verificarsi a livello tendineo ed in questo caso la struttura più comunemente interessata è il tendine di Achille.In rari casi nei soggetti affetti da forme di ipercolesterolemia familiare omozigote è possibile che gli xantomi si sviluppino sotto forma di xantomi ectopici giganti anche in zone atipiche quali il mediastino, muscoli glutei o cervello. 46 Qualora gli accumuli si presentino nella zona periorbitale dell'occhio vengono definiti xantelasmi. 75 Un'altra caratteristica dell'ipercolesterolemia è il possibile sviluppo di un deposito di colesterolo a livello della cornea dove questo si manifesta all'esame obiettivo sotto forma di arco corneale. La presenza di arco corneale può essere considerata una manifestazione clinica tipica dell'ipercolesterolemia qualora evidenziata in soggetti di età inferiore ai 45 anni; dopo questa età e soprattutto nei soggetti di età avanzata tale deposito rappresenta un riscontro comune e fisiologico clinico definito arcus senilis oppure gerontoxon. 76 Nonostante l'esistenza di molteplici segni di ipercolesterolemia familiare questi sono generalmente persi all'esame obiettivo o cercati solo retrospettivamente una volta che sono stati documentati elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL. 55 Oltre agli accumuli di colesterolo in sede tendinea o cutanea, di maggior importanza risultano i depositi di colesterolo in sede vascolare dove sono responsabili della formazione di strie lipidiche che evolvono in ateromi portando infine alla formazione di placche aterosclerotiche -causa delle complicanze cardiovascolari derivanti dagli alti livelli di colesterolo.Tra queste complicanze troviamo lo sviluppo di coronaropatie precoci, di arteriopatie occlusive periferiche e malattie valvolari quale soprattutto stenosi mitralica. 75 Come citato precedentemente le manifestazioni cliniche dell'ipercolesterolemia sono molto più comuni e precoci nei soggetti portatori delle forme in omozigosi dove le manifestazioni della patologia si presentano già sotto i venti anni di età. In tali soggetti è importante iniziare la valutazione cardiovascolare già durante l'infanzia in modo da poter determinare il grado di compromissione emodinamica.Al fine di tale valutazione è di grande importanza la TC coronarica che permette di visualizzare in un unico tempo il circolo coronarico e l'aorta; in alternativa può essere utile la valutazione con risonanza magnetica nucleare. Tra le procedure invasive vi può essere indicazione all'esecuzione di un'angiografia coronarica la quale oltre al valore diagnostico presenta un valore terapeutico con la possibilità di ripristinare la pervietà vascolare per mezzo di angioplastica e stent. L'indicazione a tale procedura viene decisa in relazione allo stato clinico del paziente. 69 Diagnosi L'ipercolesterolemia familiare è una patologia ampiamente sottodiagnosticata nel mondo e conseguentemente sotto-trattata. 55 Data l'elevata prevalenza dell'ipercolesterolemia familiare sono stati proposti diversi programmi di screening genetico a cascata al fine di identificare precocemente i soggetti affetti dalla patologia. I primi programmi di screening risalgono al 1994 nei Paesi Bassi dove tramite essi è stato possibile identificare un elevato numero di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.Ulteriori programmi di screening sono stati organizzati anche in Spagna ed in Galles; in questi programmi sono stati misurati i valori plasmatici di colesterolo circolante ed è stata valutata la presenza di mutazioni attraverso l'analisi del DNA.In altre nazioni quali Australia, Brasile, Irlanda, Norvegia, Nuova Zelanda, Repubblica Ceca, Repubblica Slovacca e Slovenia i programmi di screening sono stati invece promossi a livello regionale.Infine in paesi quali Austria, Germania, Irlanda, Malesia, Polonia, Portogallo, Svizzera, Taiwan, nel resto del Regno Unito ad eccezione del Galles sono stati intrapresi screening locali e di dimensioni più limitate. 77 La diagnosi precoce e un rapido avvio del trattamento dell'ipercolesterolemia familiare sono fondamentali al fine di ottenere un'adeguata prevenzione cardiovascolare e la riduzione del rischio cardiovascolare associato.Il percorso diagnostico può iniziare a seguito di un riscontro occasionale di elevati livelli di colesterolo negli esami ematici, per la presenza di parenti di primo grado affetti da ipercolesterolemia oppure a seguito del riscontro all'esame obiettivo di manifestazioni tipiche dell'ipercolesterolemia quali xantomi tendinei o arco corneale in età giovane-adulta.Ciononostante, quest'ultima evenienza è la meno comune ed è tipica solo dei soggetti caratterizzati da gradi elevati di ipercolesterolemia.La raccolta dell'anamnesi patologica è necessaria al fine escludere tutte le condizioni cliniche che possono essere responsabili di ipercolesterolemia secondaria quali il diabete, l'ipotiroidismo, le malattie epatiche o renali.Secondo la Nota 13 i criteri di sospetto di ipercolesterolemia familiare possono essere riassunti dai seguenti tre punti: 78   I vantaggi dei criteri di Simon-Broome sono la facilità di memorizzazione che ne rendono pratica l'applicabilità nella attività clinica quotidiana insieme al basso costo economico derivante dall'essere basati su dati clinicoanamnestici non invasivi ed esami laboratoristici -ad esclusione dell'eventuale analisi del DNA comunque non strettamente necessaria -di uso routinario in clinica.Gli svantaggi dei criteri di Simon-Broome sono invece l'impossibilità di distinguere -in assenza di analisi genetica -tra le forme di ipercolesterolemia familiare causata da mutazioni di LDL-R e le altre origini genetiche di FH come ApoB-100 e PCSK9 e l'impossibilità di discriminare tra ipercolesterolemia familiare ed ipercolesterolemia secondaria, sitosterolemia, o altre varianti.Inoltre, tali criteri possono trascurare una percentuale di pazienti affetti da FH nei casi di fenotipo lieve o di pazienti in età pediatrica in cui il fenotipo non è ancora emerso. 34 Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score I criteri olandesi per la diagnosi dell'ipercolesterolemia familiare derivano da una modifica dei criteri Simon-Broome.La ragione principale per lo sviluppo dei criteri olandesi è legata al fatto che la diagnosi di ipercolesterolemia familiare secondo i criteri Simon-Broome per quanto legata all'anamnesi patologica e familiare del paziente, all'esame fisico e ai risultati di laboratorio, sovrastima l'importanza del difetto molecolare sottostante alla patologia rendendolo da solo sufficiente alla diagnosi indipendentemente dalla presenza di una qualunque manifestazione di questa.Per far fronte a questa sovrastima i criteri olandesi codificati nel Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score introducono un sistema a punteggio e prendono in considerazione la storia famigliare di ipercolesterolemia e di malattie cardiache del paziente, la presenza di caratteristiche cliniche di FH quali gli xantomi tendinei, l'arco corneale e i livelli elevati di colesterolo LDL ridimensionando al contempo il significato di una responsabile di ipercolesterolemia familiare (8 punti) a valore diagnostico solo quando accompagnato da uno qualunque degli altri elementi presi in esame.Infatti, soltanto un punteggio totale superiore a 8 è considerato "certo" di ipercolesterolemia familiare (FH), mentre un punteggio compreso tra 6 e 8 definisce la FH soltanto "probabile". Scendendo ulteriormente se il punteggio è compreso tra 3 e 5 la diagnosi di FH diventa "possibile", mentre se inferiore a 3 la considera improbabile e la esclude. 81 I criteri diagnostici del DLCN Score sono rappresentati nella Tabella 3. Tra gli svantaggi del DLCN Score si evidenzia la mancanza di praticità d'uso nell'attiva clinica quotidiana e il suo costo.La maggior complessità di un test a punteggio richiede una quantità di tempo dedicato a singolo paziente maggiore e ciò comporta che nei centri che seguono un elevato numero di pazienti la diagnosi di FH può essere gravata da errori a causa dello stress al quale il medico è esposto nel tempo.Perciò se confrontato ai criteri di Simon-Broome si evince come i secondi offrano un sistema più diretto e relativamente più facile per la diagnosi di FH.Inoltre, un elemento di grande importanza nella diagnosi di FH attraverso il DLCN Score è l'identificazione del difetto molecolare alla base del FH.Ciò richiede l'esecuzione di un'analisi genetica dei geni associati alla patologia quali LDLR, PCSK9 e ApoB100. Tale esame rimane molto costoso per essere utilizzato nella routine clinica nonostante l'importante riduzione che i prezzi delle analisi genetiche hanno subito nell'ultimo decennio.Ulteriormente, il crescente numero di studi sulla genetica dell'ipercolesterolemia familiare suggeriscono che in rari casi la malattia può essere causata da mutazioni su altri geni minori quali APOE, STAP1 nelle forme autosomiche dominanti oppure del gene LDLRAP1 nella forma autosomica recessiva (ARH). 34 Trattamento dell'ipercolesterolemia familiareIl trattamento dell'ipercolesterolemia familiare si basa principalmente sulla terapia farmacologica accompagnata da correzioni dello stile di vita del paziente.I farmaci utilizzati nella terapia dell'ipercolesterolemia familiare sono gli stessi utilizzati nel trattamento degli altri tipi di ipercolesterolemia ma sono frequentemente necessari dosaggi più elevati e la combinazione di più farmaci per raggiungere il target terapeutico appropriato. 82 Tali trattamenti sono di norma sufficienti nelle forme in eterozigosi (HeFH), ma in casi estremi di HeFH e soprattutto nelle forme in omozigosi (HoFH) si rende necessaria la rimozione diretta dei lipidi dal plasma attraverso la LDL aferesi. 83 Il trattamento farmacologico della forma familiare dell'ipercolesterolemia inizia ad una età inferiore rispetto alle forme poligeniche data sia la precoce insorgenza della patologia sia per i maggiori livelli di colesterolo circolante che renderebbero insufficienti eventuali trattamenti non farmacologici.Secondo le linee guida ESC (European Society of Cardiology) il target di colesterolo da raggiungere varia in relazione alla classe di rischio cardiovascolare del paziente ed è determinato attraverso le tavole del rischio cardiovascolare (SCORE Chart).I soggetti con ipercolesterolemia familiare sono però esclusi da questa stratificazione essendo già classificati come soggetti ad alto rischio in virtù della loro patologia che li espone ad un rischio di eventi cardiovascolari maggiore rispetto alla popolazione generale.Qualora un soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare sviluppi o abbia già avuto un evento cardiovascolare nel corso della propria vita questo lo porta automaticamente ad essere riclassificato nel gruppo di soggetti a rischio molto elevato.Nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare il target terapeutico indicato prevedere la riduzione del colesterolo LDL a livelli inferiori a 100 mg/dL o, in alternativa, la riduzione di almeno il 50% del colesterolo in terapia rispetto ai livelli pre-terapia.Nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto è invece indicato un target di colesterolo LDL in terapia inferiore ai 70 mg/dL, con anche in questo caso una riduzione di almeno il 50% del colesterolo in terapia rispetto ai valori iniziali.Inoltre, evidenze presenti in letteratura indicano che un livello di colesterolo HDL inferiore ai livelli fisiologici sia responsabile di un aumento del rischio cardiovascolare; ne consegue l'indicazione a mantenere i livelli di HDL all'interno del range fisiologico.Al contrario non esistono evidenze che indichino un effetto protettivo del colesterolo HDL qualora questo fosse presente in circolo ad elevate concentrazioni. 84 