La quarta fase è quella di mantenimento e consiste nella somministrazione di mercaptopurina tutti i giorni e metotrexate settimanalmente, con o senza vincristina e glucocorticoidi ogni 1/3 mesi. La terapia di mantenimento è somministrata per 2/3 anni dopo l’induzione, oltre non è stato dimostrato nessun beneficio. Insieme alla chemioterapia, è raccomandata una profilassi per il sistema nervoso centrale per prevenire una ricaduta della malattia in questa sede, perché le cellule di LLA possono annidarsi e crescere proprio in questi organi.