Lo "strato granuloso", è formato di norma da 3-5 strati di cellule che però possono aumentare specialmente nelle regioni a forte cheratinizzazione come il palmo della mano o la pianta dei piedi. Intensamente basofile queste cellule hanno una forma piuttosto appiattita in grado di permettere una distinzione netta con lo strato sottostante. I nuclei sono alterati o assenti. La basofilia citoplasmatica è dovuta alla presenza di "granuli di cheratoialina", privi di membrana, contenenti la proteina filaggrina, la cui funzione è quella di aggregare in fasci spessi le tonofibrille. Questi granuli potrebbero contenere anche loricrina che assieme alla precedente contribuisce a formare l'involucro interno corneificato. Sono presenti anche i "MCG" ("membrane coating granule") che versano il loro contenuto cementante e impermeabilizzante all'esterno delle cellule. Lo strato granuloso rappresenta l'ultimo strato di cellule vive.