La causa di gran lunga più comune per la formazione di una cisti radicolare è infettiva. I responsabili sono quindi batteri, loro tossine e prodotti del metabolismo batterico, che possono raggiungere i tessuti periapicali (legamento parodontale ed osso alveolare) attraverso i canali interni del dente, precedentemente interessati da patologia infettiva cronica (pulpite), o da necrosi totale, a loro volta causate quasi sempre da una carie profonda del dente, più raramente in seguito a traumi o lesioni non cariose profonde. Talvolta la patologia si sviluppa partendo da un dente già precedentemente trattato per una patologia pulpare (devitalizzazione), anche a distanza di anni. In questi casi la fonte è ugualmente batterica, dovuta alla permanenza di zone canalari non trattate, per difetto di strumentazione o difficoltà legate alla geometria canalare.