E. histolytica provoca un'infezione a livello intestinale che si trasmette per via oro-fecale, ossia attraverso l'ingestione dei microrganismi presenti negli alimenti (soprattutto frutta e verdure), nell'acqua o sulle mani contaminate da feci. L'infezione si può trasmettere anche durante i rapporti sessuali per esposizione a materiale fecale.