2.8 Nonostante le terapie attuali la prognosi dei pazienti affetti da TMEO in stadio avanzato non risulta soddisfacente. Su 100 pazienti trattate, infatti, circa 20 -30 continuano a mostrare evidenza di malattia o progrediscono durante la terapia; soltanto 10 -30 hanno una sopravvivenza a lungo termine e i rimanenti recidivano durante il follow-up. Sono stati individuati a tal proposito alcuni fattori predittivi di una probabile minore risposta alla terapia: stadio avanzato (III-IV), età maggiore di 65 anni, citoriduzione subottimale (per citoriduzione ottimale si intende l'assenza di massa tumorale residua macroscopica -Vergote I et al., 1998), alto grado od istotipo a cellule chiare, presenza di ascite nel preoperatorio, mancata discesa nel range di norma del CA-125 dopo tre cicli di CT, nadir del CA-125 maggiore di 20 UI/ml al termine della terapia di prima linea (Cannistra SA, 2004).In caso di recidiva (spesso preannunciata dall'aumento sierico del CA-125), quando la progressione della malattia a livello clinico giustifichi una terapia di seconda linea, i chemioterapici da utilizzare vanno scelti in base al tempo intercorso tra la fine della terapia di prima linea e la recidiva: se questo tempo supera i sei mesi, allora la neoplasia è verosimilmente platino-sensibile e quindi potrà essere tentata una seconda linea a base di platino (Berkenblit A, Cannistra SA, 2005). In questi casi viene normalmente proposta una terapia combinata a base di platino e taxani, la quale in recenti studi ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza e l'intervallo libero da progressione di malattia nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante "platino-sensibile", rispetto al solo platino (Parmar MK et al., 2003-Pfisterer J et al., 2006. Nel lavoro di Parmar MK l'hazard ratio per quanto riguarda la sopravvivenza è risultato 0.82 [95% CI 0.69-0.97], p=0.02, mentre per l'intervallo libero da malattia è risultato 0.76 [95% CI 0.66-0.89], p=0.0004. La scelta tra cisplatino e carboplatino deve basarsi sull'agente utilizzato per la terapia chemioterapica precedente, sulla sua tollerabilità e sulla tossicità residua. Nel caso ci sia stato un intervallo tra il completamento della terapia di prima linea e l'insorgenza della recidiva maggiore di 12 mesi e si tratti di malattia resecabile priva di carcinomatosi peritoneale, è possibile anche tentare una seconda chirurgia citoriduttiva prima della seconda linea di CT (Hoskins WJ et al., 1989).  Nei pazienti che recidivano prima dei 6 mesi dal termine della prima linea di CT vengono, invece, utilizzati protocolli diversi non contenenti platino, in quanto si presume che si sia instaurata una platino-resistenza. Questi protocolli, inoltre, vengono utilizzati nei pazienti che sviluppano una neurotossicità o qualsiasi altro effetto collaterale tali da impedire l'uso dei composti del platino e dei taxani. I regimi utilizzati contengono doxorubicina, topotecan, gemcitabina (Ozols RF, 2001), paclitaxel, etoposide orale, vinorelbina (Burger RA et al., 1999) e doxorubicina liposomiale (Gordon AN et al., 2001). Poiché gli studi che sono stati fatti per testare questi farmaci indicano un'efficacia sovrapponibile, la scelta tra un farmaco e l'altro dipende soprattutto dagli effetti collaterali e dalla modalità di somministrazione. Per quanto riguarda, per esempio, il topotecan, esso può venire somministrato a cadenza settimanale (Homesley HD et al., 2001), mentre la doxorubicina liposomiale può essere somministrata una volta al mese od ogni 21 giorni. La doxorubicina liposomiale presenta scarsi effetti collaterali (alopecia, nausea e mieolosoppressione), caratteristica che la rende utilizzabile anche nella palliazione. Circa il 20-30 % dei pazienti trattati con essa, però, viene colpito dalla Hand-foot syndrome, caratterizzata dalla presenza di disestesia, formicolii, edema e rossore ai piedi ed alle mani, prurito, placche eritematose e macchie violacee ed edematose, che possono localizzarsi anche nelle zone cutanee sottoposte a calore e pressione come ad esempio le ascelle, l'inguine, le natiche e il solco sottomammario (Alberts DS et al., 2004). Si tratta, comunque, di un effetto collaterale reversibile e non in grado, normalmente, di alterare la compliance al trattamento delle pazienti.Talvolta, invece, la situazione clinica lascia spazio solo a terapie di tipo palliativo, il cui scopo è quello di ridurre i sintomi o trattare le complicanze. In questi casi può essere istituita una terapia di tipo ormonale che si basa sull'impiego di tamoxifene od inibitori dell'aromatasi (Markman M et al., 1996;Perez-Gracia JL, Carrasco EM, 2002) soprattutto nelle pazienti clinicamente asintomatiche, anche se non è ancora chiaro se un ritardo di 6-12 mesi nell'inizio della CT di seconda linea possa portare o meno uno svantaggio in termini di sopravvivenza (Markman M et al., 2004). Prognosi 2.9 Nonostante gli sforzi attuali, comunque, la prognosi delle pazienti affette da TMEO resta grave.A dispetto di un tasso d'incidenza di 13.5/100000 donne-anno, la mortalità è di 8.9/100000 donne-anno. La sopravvivenza globale a 5 anni delle pazienti affette da neoplasie maligne ovariche è stata globalmente dal 1996 al 2003 del 44.9% e la sopravvivenza relativa in Europa è stimata essere rispettivamente del 66%, 45% e 37% ad uno, tre e cinque anni dalla diagnosi (Berrino F et al., 2003).Il 19% dei cancri ovarici è diagnosticato ad uno stadio localizzato (limitato al sito d'origine), il 7% è diagnosticato dopo che il cancro si è diffuso ai linfonodi regionali o alla pelvi, il 68% è diagnosticato quando il tumore ha già dato localizzazioni metastatiche a distanza e, infine, il 7% rimanente risulta non stadiato correttamente.La sopravvivenza a cinque anni è rispettivamente del 92.4% per i cancri localizzati, del 71.4% per quelli a diffusione regionale, del 29.8% per i cancri con metastatizzazione a distanza e 24.8% per quelli non stadiati (Ries LAG et al., SEER Cancer Statistics Review).[tassi di sopravvivenza per stadio alla diagnosi del carcinoma ovarico nella popolazione statunitense secondo i registri SEER degli anni 1988SEER degli anni -2003 La sopravvivenza quinquennale decresce inoltre marcatamente con l'età, dal 70% per le donne di età più giovane (< 45 anni) sino al 20% nel gruppo di donne in età più avanzata (75-99 anni).Sono stati individuati, inoltre, diversi fattori prognostici: lo stadio alla diagnosi rimane il fattore prognostico principale e l'aumento modesto nella sopravvivenza che è stato visto negli anni 1983-1994 è probabilmente dovuto ad una diagnosi più precoce (Sant M et al., 2003).Nelle pazienti in stadio FIGO I (che comunque presentano un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 93% per le pazienti con stadio IA, del 92% per quelle con stadio IB e dell'84% nelle pazienti con stadio IC -Ahmed FY et al.,1996) il grado di differenziazione è risultato il più influente indicatore prognostico della sopravvivenza libera da progressione. A tale fattore seguono la rottura preoperatoria spontanea della massa tumorale, la rottura intraoperatoria, la bilateralità del tumore e l'età della paziente. I pazienti che non hanno subito rottura spontanea della massa tumorale hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dell'83%, rispetto al 72% e al 70% nelle pazienti con rottura della massa tumorale avvenuta, rispettivamente, durante o prima dell'intervento chirurgico (Vergote I et al., 2001).Nelle pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato, la prognosi è influenzata da diversi fattori, ma i dati delle analisi mulivariate suggeriscono che i più importanti sono l'età giovane, un buon Performance Status unito a scarsa comorbilità, un istotipo diverso da quello mucinoso o a cellule chiare, uno stadio precoce, un tumore ben differenziato, assenza di ascite e assenza di malattia residua a seguito della chirurgia citoriduttiva primaria. In particolar modo, l'entità della malattia residua dopo chirurgia primaria, costituisce un importante fattore prognostico; in una metanalisi del 2002, Bristow RE et al. hanno dimostrato che esiste una correlazione positiva, statisticamente significativa, tra percentuale di citoriduzione massimale e sopravvivenza mediana, anche tenendo conto di tutte le ulteriori variabili: ogni 10% di incremento nella citoriduzione massimale è stato associato ad un 5,5% di incremento della sopravvivenza mediana. Questo risultato evidenzia l'importanza di affidare le pazienti affette da carcinoma ovarico in stadio avanzato a chirurghi esperti nel loro trattamento.Nuove prospettive di ricerca 2.10 I miglioramenti nella prognosi delle pazienti affette da TMEO ottenuti negli anni passati sono in gran parte dovuti agli schemi terapeutici di prima linea (taxani e composti del platino) ed alle diverse opzioni terapeutiche disponibili nelle recidive.Per quanto riguarda la prevenzione, essa è possibile solo nelle pazienti con accertata mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, nelle quali viene proposta la salpingoooforectomia profilattica bilaterale (Rebbeck TR et al., 2002).Nessuna metodica di screening è a tutt'oggi considerata efficace e cost-effective, anche se si stanno cercando diversi marcatori, tra i quali il CA-125 riveste un ruolo promettente (Skates SJ et al., 2003).Dal punto di vista della terapia, ci sono diversi filoni di ricerca: utilizzo di farmaci finora impiegati in seconda linea (quali gemcitabina, topotecan e doxorubicina liposomiale) già a partire dalla prima linea (Copeland LJ et al., 2003)  somministrazione intraperitoneale di chemioterapici quali cisplatino e paclitaxel (Alberts DS et al., 2006)  utilizzo di target therapy rivolta verso molecole fondamentali nel processo di genesi tumorale, in particolare con lo studio di farmaci come erlotinib e bevacizumab in grado di bloccare rispettivamente l'EGFR e il VEGF (Marth C et al., 2007;Ma WW, Jimeno A., 2007)  utilizzo delle analisi in micro-array per individuare fattori prognostici e vie metaboliche implicate nella crescita tumorale (Spentzos D et al., 2005)  somministrazione settimanale (1:8:15) di carboplatino e paclitaxel a basse dosi, la quale, oltre ad avere un basso profilo di tossicità, si è dimostrata attiva anche nelle pazienti resistenti al trattamento trisettimanale. La presente tesi intende indagare esattamente questo filone di ricerca (come descritto più dettagliatamente nel capitolo 5).Tutti questi nuovi campi di ricerca e di sperimentazione permettono di sperare in un miglioramento cospicuo sia nella prevenzione e diagnosi precoce del TMEO, sia nella sua terapia.