Il carcinoma squamoso orale è generalmente preceduto da lesioni precancerose, anche se non sempre evidenti. La leucoplachia orale è la lesione precancerosa più frequente; negli anni ne sono state proposte diverse definizioni:• Macchia o placca bianca, che non può essere caratterizzata né clinicamente né istologicamente come nessuna patologia (WHO, 1978). 7• Macchia o placca bianca, che non può essere caratterizzata né clinicamente né istologicamente come nessuna patologia e che non si associa con nessun agente causale chimico o fisico, ad eccezione dell'uso del tabacco (Axéll et al., 1984). 8• Lesione della mucosa orale soprattutto bianca, che non può essere caratterizzata con un'altra lesione definita; alcune leucoplachie orali vanno incontro ad evoluzione neoplastica (Axéll et al., 1996). 9• Lesione della mucosa orale soprattutto bianca, che non può essere caratterizzata come nessuna altra lesione definita (Pindborg et al., 1997). 10 L'uso del termine " lesioni precancerose " è fuorviante, dato che ne impone una sicura evoluzione in senso neoplastico; è quindi più corretto utilizzare il termine " lesioni potenzialmente maligne " ( PML ). 11 Il tasso di trasformazione maligna della leucoplachia mostra importanti differenze in base alla popolazione presa in considerazione, alla località geografica, alle abitudini di vita e ai criteri di selezione adottati; si riporta un tasso dal 3% al 18%. 12,13,14,15 Per valutarne il potenziale di malignità si prendono in esame diversi parametri: 16 Per quanto riguarda il primo punto, le leucoplachie vengono divise in omogenee e non-omogenee; quest'ultima presenta una componente eritematosa, e/o nodulare, e/o verrucosa ed ha un maggior potenziale di trasformazione neoplastica rispetto al tipo omogeneo. 17,18,19,20,21,22 Nonostante il rischio di trasformazione maligna delle leucoplachie non-omogenee sia 4-5 volte maggiore rispetto a quelle omogenee, quest'ultime non vanno, comunque, sottovalutate, presentando un tasso medio di trasformazione del 5%. 19,20 Tra gli aspetti clinici è importante anche la sede: diversi studi hanno dimostrato che le leucoplachie del pavimento orale e della superficie ventro-laterale della lingua hanno un rischio maggiore di trasformazione maligna. 18 Il concetto di siti ad alto rischio trova supporto da studi genetici, che hanno riscontrato in queste zone una maggior frequenza di perdita di eterozigosità; 23 una possibile spiegazione potrebbe essere trovata nella maggior esposizione di queste aree a prodotti cancerogeni contenuti nella saliva e ad una maggior permeabilità dell'epitelio in questi siti. 24 Per quanto riguarda gli aspetti istopatologici, è noto che il marker più importante di trasformazione maligna è il grado di displasia. 1,25,26 L'evoluzione in carcinoma avviene per fasi, attraverso la displasia epiteliale ( definita anche da alcuni autori con l'acronimo OIN= Oral Intraepithelial Neoplasia). 27  La displasia ha diverso potenziale evolutivo e possibilità di regressione a seconda del disordine cito-architetturale, in base al quale è divisa in tre gradi:1. Aspetti clinici 2. Aspetti istopatologici 3. Aspetti molecolari• lieve (OIN I, è interessato il terzo basale dell'epitelio)• moderata (OIN II, sono interessati i 2/3 basali dell' epitelio)• grave (OIN III o carcinoma in situ; è interessato tutto l'epitelio). 28 Il potenziale evolutivo delle lesioni displastiche orali in base al grado di displasia è tuttora in discussione; alcuni autori hanno riportato che la displasia lieve, moderata e grave ha un rischio di evoluzione neoplastica del 3%, 4% e 43% rispettivamente; 29 altri studi non assegnano alcun significato di rischio di evoluzione neoplastica alla suddivisione in gradi. 30 E' importante sottolineare che, nonostante le lesioni con displasia epiteliale si trasformino in carcinomi più frequentemente rispetto alle lesioni senza displasia, alcuni carcinomi squamosi si sviluppano da lesioni che non presentavano displasia nelle precedenti biopsie. 31 Non di minore rilevo è il fatto che non tutte le lesioni displastiche evolvono in una direzione neoplastica, alcune addirittura regrediscono 12,31,32,33,34 ; inoltre gradi lievi o moderati di displasia si possono presentare in lesioni infiammatorie croniche ( es.Lichen Planus Orale ), in iperplasie epiteliali, dove non hanno un significato precanceroso, ma reattivo. 35 Non tutte le leucoplachie presentano displasia (tra il 5% e il 15%) 10, 36 ma è ormai assodato che le lesioni leucoplasiche con displasia, abbiano un maggior rischio di evoluzione maligna. 31,37,38 Il gold standard per la diagnosi di natura della lesione e della eventuale presenza di displasia epiteliale è l'esame istologico, su biopsia o pezzo operatorio.Nonostante la facile accessibilità del cavo orale all'osservazione clinica e al prelievo bioptico, spesso la diagnosi di carcinoma orale è tardiva (prevalenza di stadi III e IV al momento della diagnosi).Le possibili cause di ritardo diagnostico sono molteplici:• Problema psicologico (la paura comporta una mancanza di autoosservazione da parte del paziente ); 39• Presenza di lesioni precancerose asintomatiche (di conseguenza prese poco in considerazione dal paziente); 39• Errori diagnostici (lesione sottovalutata dall'odontoiatra; errore di diagnosi istologica). 39 Inoltre, le lesioni precancerose non sono sempre evidenti clinicamente, quindi la diagnosi di carcinoma orale in fase iniziale non è sempre agevole. La diagnosi si basa su tre esami:• La biopsia (esame fondamentale )• La colorazione vitale con Blu di Toluidina ( esame complementare )• La Citologia Esfoliativa ( esame complementare ).In caso di sospetta lesione precancerosa, questa può venir sottoposta a colorazione con blu di Toluidina, un colorante vitale che tinge elettivamente gli epiteli displastici e carcinomatosi; 40 questo test viene utilizzato in caso di sospetto, come indicatore della biopsia mirata (per individuare le aree a maggior rischio da sottoporre a biopsia), per la ricerca di multifocalità nei carcinomi orali già diagnosticati e per lo screening dei pazienti a rischio. 41,42,43 Tuttavia solo con l'esame istologico e/o citologico si può avere la diagnosi di certezza.La diagnosi morfologica delle displasie e dei carcinomi orali si basa sull'esame istologico, che tuttavia non è privo di inconvenienti; innanzitutto si tratta di una metodica invasiva, che, anche se non di frequente, può dare complicazioni ( es. in caso di pazienti affetti da coagulopatie). Inoltre, l'interpretazione istologica non è esente da una certa soggettività ( per questo motivo si parla di variabilità diagnostica ) 44 : studi recenti hanno mostrato variabilità nella diagnosi e nell'attribuire il grado di displasia; 45 questa variabilità diagnostica dipende dall'interpretazione da parte dell'istopatologo della presenza, grado e significato delle caratteristiche atipiche. 46 Sono stati pubblicati molti lavori che hanno cercato di definire dei criteri diagnostici più oggettivi: la misurazione delle caratteristiche morfometriche e stereologiche, un'analisi assistita da computer; 47,48 Sfortunatamente questi metodi adottati per ridurre l'elemento soggettivo richiedono molto tempo e non hanno dimostrato grande utilità nel contesto clinico. 46 Questi problemi nella diagnosi possono comportare la mancata intercettazione di una lesione displastica, trattabile in modo conservativo e la sua progressione a stadi più avanzati con considerevole peggioramento della prognosi. 44 Oltre a questi problemi tecnici, l'istologia, che rimane comunque il gold standard per quantificare il rischio di evoluzione, è un mezzo poco predicibile per le lesioni senza displasia o con grado minimo di displasia. 49  Mentre la citologia esfoliativa in altre sedi anatomiche come le vie urinarie, i bronchi, l'esofago e soprattutto la cervice uterina ha conosciuto uno sviluppo che dura tuttora, la citologia esfoliativa orale, dopo una certa popolarità negli anni '60-'70, ha perso terreno, anche se viene usata ancora in alcuni centri soprattutto se associata alla lettura computer-assistita (cosiddetto Oral CDX).Ciò è avvenuto in parte per la difficoltà diagnostica (maggiore dell'esame istologico), in parte per problemi legati al prelievo, che spesso è eccessivamente superficiale o ostacolato dalla presenza di sangue o essudato. 51 Il vero ruolo della citologia per il cavo orale è quello di individuare i casi sospetti da inviare in un centro di riferimento per l'esecuzione della biopsia. 51