Si tratta di una forma indifferenziata di carcinoma in cui mancano le caratteristiche citologiche e architetturali del carcinoma polmonare a piccole cellule e l'aspetto ghiandolare o squamoso. Rappresenta circa il 9% dei carcinomi polmonari.Si presenta come una massa periferica, in genere di grandi dimensioni, che spesso invade la pleura, la parete toracica o le strutture adiacenti.La diagnosi di carcinoma a grandi cellule è in genere una diagnosi d'esclusione.Si presenta in strutture cordonali compatte, prive di lume, senza evoluzione cornea; più raramente le cellule non formano aggregati. È costituito da cellule poligonali di grandi dimensioni con nuclei vescicolari e abbondante citoplasma basofilo, segni di anaplasia spesso associati ad elementi cellulari giganti in divisione mitotica atipica. Le forme con maggior numero di cellule giganti sembrano avere una prognosi peggiore. La forma del nucleo è estremamente variabile e può essere rotonda o molto irregolare; il nucleolo in genere è ben evidente.La metastatizzazione è precoce e riguarda i linfonodi ilari o mediastinici, la pleura, il fegato, l' osso, il sistema nervoso centrale, i linfonodi addominali e il pericardio.Alcuni di questi tumori sono stati riclassificati come carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (LNEC) sulla base delle caratteristiche citologiche: presentano infatti crescita definita "a palizzata" e abbondante necrosi, ma sono distinti dal SCLC per la presenza di nucleoli prominenti e per la dimensione dei nuclei (maggiore di 3 volte il diametro di un piccolo linfocita). Inoltre sono caratterizzati dalla produzione di marcatori endocrini: cromogranina, sinaptofisina e NCAM (CD56). Circa il 50% dei LCNEC esprime TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1), mentre l' espressione delle CK 1, 5, 10, 14, 20 (34ßE12) non è comune. Si tratta di un tumore a crescita solida, centrale o periferica, estesamente invasivo, necrotico, con mitosi numerose (più di 9 per 10 HPF-High Power Fields), con cellule di grossa taglia disposte in nidi ed ammassi irregolari, che possono ricordare il carcinoide atipico, da cui va però distinto, per la sua peggiore prognosi.