La causa della malattia è attualmente sconosciuta; è stata rilevata un'associazione con particolari anomalie genetiche, come quelle che riguardano i cromosomi sessuali (cariotipo XXY). Per la sindrome PAPA è stato individuato il locus del gene responsabile sul cromosoma 15. È stata inoltre riscontrata un'associazione tra acne conglobata e abuso di steroidi anabolizzanti di tipo androgenico.