La maggior parte delle S100 presentano una struttura omodimerica, cioè due polipeptidi identici legati tra loro da legami non covalenti. Sebbene le S100 siano strutturalmente simili alle calmoduline, si differenziano da queste in quanto sono cellula-specifiche, espresse in particolari cellule a diversi livelli a seconda di fattori ambientali. Le calmoduline, invece, sono recettori per il Ca2+ ubiquitari e universali, presenti in molte cellule.