A differenza della morfina e dell'idromorfone, l'ossicodone è metabolizzato nel fegato dal citocromo P450. Alcune persone sono metabolizzatori rapidi con conseguente riduzione dell'effetto analgesico, ma con l'aumento degli effetti avversi, mentre altri sono metabolizzatori lenti con conseguente aumento della tossicità senza analgesia migliorata. La dose deve essere ridotta nei pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale.