I geni WNT (acronimo derivato dalla fusione del nome del gene nella Drosophila, Wingless e dall'omologo nei vertebrati, integrated o int-1) [224] sono coinvolti in numerosi processi quali differenziazione neurale, polarità cellulare, rinnovamento di cellule staminali, proliferazione, differenziazione, migrazione e morte programmata delle cellule [225,226]. Alterazioni della segnalazione attraverso questi geni sono stati correlati a diverse malattie ereditarie e degenerative, oltre che a tumori ereditari e non [227][228][229][230][231].Possono essere identificate due diverse vie di trasduzione del segnale tipiche di Wnt. La via cosiddetta canonica determina un accumulo citoplasmatico della β-catenina, favorendone la traslocazione nel nucleo, dove questa si lega ai fattori di trascrizione TCF/LEF, determinando un aumento nella trascrizione di diversi geni tra cui c-myc, ciclina D1, survivina, endotelina-1 e recettore androgenico. In assenza di Wnt attivato, la β-catenina è fosforilata da CK1γ (caseina chinasi 1γ) e destinata alla rapida distruzione mediante ubiquitinazione. L'attivazione di Wnt è determinata dal legame ai recettori di membrana Frizzled (Fz) e dai co-recettori LRP5 e 6 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5 e 6) [232,233]. La via cosiddetta non canonica invece prevede diversi meccanismi di trasduzione del segnale, di cui il più noto è quello a cui consegue un aumento del calcio intracellulare. Gli effettori di questa risposta sono la CAMK2(chinasi calcio/calmodulina-dipendente 2) e la PKC [234]. Questo tipo di pattern coinvolge Wnt4, Wnt5a e Wnt11 [235] (Figura 9).Nella prostata i geni Wnt hanno un ruolo sia durante l'embriogenesi sia nel mantenimento dell'omeostasi ghiandolare. Diversi membri della famiglia Wnt sono stati correlati, nel corso dello sviluppo prostatico, con la differenziazione delle cellule epiteliali luminali e la proliferazione delle cellule progenitrici della componente epiteliale, coinvolgendo sia la via canonica sia quella non canonica [236]. I livelli di espressione di WNT risultano ridotti alla fine del processo di morfogenesi [237]. Nella prostata adulta, i geni WNT, insieme ad altre vie di trasduzione del segnale come Notch, Hedgehog e TGFβ, sono implicati nel rinnovamento delle cellule epiteliali e nel processo di differenziazione delle cellule basali nelle componenti epiteliali luminali [238,239].Alterazioni di WNT sono state riportate in diversi tipi di tumori, primi fra tutti il carcinoma del colon-retto in cui l'85% dei casi presentano una perdita di funzione di APC [240], che è un componente del complesso APC/AXINA necessario per la degradazione della β-catenina. Inoltre APC è un regolatore negativo di WNT. Nel tumore della prostata sono state evidenziate mutazioni della β-catenina (nel 5% dei tumori) e del gene che codifica per la Axina [241,242]. A questo va aggiunta la perdita dell'adesione cellulare mediata dalla caderina, che comporta un aumento dei livelli citoplasmatici di β-catenina [243]. Il coinvolgimento di WNT nella patogenesi dell'adenocarcinoma prostatico è stato dimostrato soprattutto in lesioni in stadio avanzato e in forme ormono-refrattarie, mediante aumento dell'espressione di WNT1, WNT2 e WNT5a (28% di casi di cancro prostatico in fase avanzata) [86,244,245].Un ruolo particolare spetta a un altro membro di questa famiglia, WNT11, che è stato associato allo sviluppo di fenotipo neuroendocrino in condizioni di androgenodeprivazione [246]. Tra i meccanismi che sono stati associati a WNT11 ci sono l'inibizione di NK-kB, l'attivazione della PKC e della famiglia di geni CREB [247][248][249]. Infatti, i livelli di espressione di WNT11 sono maggiori in tumori resistenti alla castrazione, mentre sono decisamente ridotti nelle cellule epiteliali prostatiche normali [237,250]. Studi in vitro hanno dimostrato che l'attivazione di WNT è un requisito necessario per l'induzione del fenotipo neuroendocrino grazie all'attivazione della PKA e al conseguente aumento del cAMP. Inoltre, sembra che WNT11 sia essenziale anche per la sopravvivenza cellulare e promuova l'invasività tumorale [246]. Per quanto non dimostrato direttamente in un modello di tumore prostatico, un recente lavoro su pazienti con leucemia mieloide acuta e leucemia linfoblastica acuta a cellule T ha sottolineato un possibile ruolo di ERG nella modulazione dell'espressione di WNT11 [251]. I campioni così raccolti sono stati divisi in due gruppi, sulla base del trattamento subito prima della prostatectomia:1. pazienti che non sono stati sottoposti ad alcuna terapia, 31 pazienti;2. pazienti sottoposti a terapia endocrina di androgeno deprivazione, 47 pazienti.I pazienti del gruppo 2 sono stati trattati con terapia ormonale basata sull'utilizzo di analoghi dell'ormone LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), farmaci in grado di determinare una down-regolazione dei recettori LH-RH e di ridurre notevolmente i livelli ematici di testosterone.Per ogni paziente sono stati raccolti dati clinico-patologici, comprendenti: età, score di Gleason alla diagnosi e dopo l'intervento, stadiazione TNM, infiltrazione dei margini chirurgici.