Negli ultimi anni è stato indagato con interesse crescente il ruolo delle trombofilie congenite nella patogenesi di complicanze ostetriche ed esiti ostetrici avversi come l'ASR e l'aborto ripetuto, la PE, lo IUGR, il rischio di parto pretermine, il distacco intempestivo di placenta e la MEF. Le trombofilie infatti, sommandosi allo stato di ipercoagulabilità che caratterizza la gravidanza fisiologica, promuovono la formazione di trombi a livello dei vasi placentari con un aumento del rischio di creare un circolo a bassa portata e ad alta resistenza che può favorire l'insorgenza di PE e IUGR o di interruzione spontanea della gravidanza.Dall'analisi dei nostri dati è emersa la presenza di una correlazione statisticamente significativa tra le trombofilie congenite in generale e lo IUGR (p=0.002), che permane anche dopo correzione per il fattore confondente 'terapia' (p=0.005). In particolare emerge che le donne trombofiliche hanno un rischio di andare incontro a IUGR di oltre 4 volte maggiore rispetto alle donne sane (Tabella 17). Ciò è in accordo con alcuni studi che hanno evidenziato la presenza di difetti trombofilici nel 60-70% delle donne con storia di IUGR rispetto al 13-18% tra i controlli 87,115 , mentre Infante-Rivard et al. 114  Significativa dal punto di vista statistico è, anche, la correlazione tra trombofilie congenite e PE, una volta corretta per i fattori confondenti 'ipertensione cronica' e 'terapia', con un p=0.009 (Tabella 17 e Allegato 1), in accordo con molti studi che hanno rilevato la presenza di almeno un difetto trombofilico nel 40-72% delle donne con PE rispetto all'8-20% dei controlli 19, 84, 87 , 88, 89, 90, 91 , in contrasto, invece, con lo studio di Khan et al. 367 . Il nostro risultato indica un aumento del rischio di PE di circa 4.5 volte per le donne trombofiliche rispetto alle donne sane. Anche in questo caso, la somministrazione di LMWH è risultata essere un fattore protettivo dotato di significatività statistica (p=0.016).Tuttavia tali dati potranno essere ulteriormente confermati aumentando la nostra numerosità campionaria. Ciò emerge chiaramente anche dagli studi di Mello 89 e Kahn 368 , che, pur evidenziando che la somministrazione profilattica di LMWH dall'inizio della gravidanza potrebbe ridurre l'incidenza di PE nelle donne trombofiliche, si conclude sottolineando la necessità di eseguire dei trials randomizzati che confermino questa ipotesi.Dai nostri risultati, invece, non emerge una correlazione statisticamente significativa tra le trombofilie congenite e l'ASR, l'aborto ripetuto e l'aborto tardivo. Relativamente all'ASR abbiamo osservato una maggiore prevalenza di aborti ricorrenti tra le donne trombofiliche rispetto ai controlli (rispettivamente 9.2% vs 5.0%); tuttavia tale differenza non risulta statisticamente significativa.Anche nel caso dell'aborto ripetuto, nonostante sia emersa una maggiore prevalenza di donne con 2 aborti tra i casi (12.6%) rispetto ai controlli (5.9%), tale differenza non è supportata da una significatività statistica. Tuttavia il 'p' ottenuto al Test esatto di Fisher risulta più vicino alla significatività rispetto al 'p' ottenuto per l'aborto ricorrente dal momento che nel primo caso la diagnosi si pone con soli 2 aborti. Bisogna tener conto, però, che in una prima anlisi abbiamo considerato come unico gruppo di casi tutte le pazienti affette da trombofilie congenite insieme, mentre successivamente abbiamo condotto una sottoanalisi per ogni complicanza ostetrica relativamente ad ogni singola trombofilia. Da tale sottoanalisi emerge, invece, una correlazione tra due trombofilie congenite in particolare e la poliabortività: il FVL risulta associato al rischio di andare incontro a 2 aborti spontanei, mentre il deficit congenito della PS risulta associato in maniera significativa all'ASR. Questi risultati potrebbero, quindi, indurci a pensare che il fatto di non aver rilevato una correlazione statisticamente significativa tra poliabortività e tutti gli stati trombofilici congeniti considerati contemporaneamente sia solo dovuto alla necessità di ampliare la numerosità del nostro campione in studio. Riguardo all'aborto tardivo/MEF, dal nostro studio non emergono dati a supporto dell'ipotesi di associazione con le trombofilie congenite, nemmeno dopo correzione per il fattore 'terapia', che in questo caso sembra poter avere un effetto favorevole sull'aborto tardivo, in accordo con gli studi di Brenner 7,15 , ma senza una significatività statistica (p=0.432). Il nostro risultato potrebbe anche essere dovuto al fatto che l'incidenza della MEF è pari a 1:200 gravidanze 369 ed il nostro campione è di 238 donne, quindi aumentando la numerosità delle nostre due popolazioni potremo forse evidenziare delle differenze più rilevanti.Riguardo alle singole trombofilie congenite, invece, abbiamo confrontato i nostri risultati con i dati presenti in letteratura a tale proposito.Dal nostro studio, il FVL risulta essere associato in modo statisticamente significativo all'aborto ripetuto (p=0.040), ma non in modo significativo all'ASR (p=0.721) (Tabella 19). In particolare dai nostri risultati emerge che le donne portatrici del FVL in eterozigosi hanno un rischio di circa 3 volte maggiore di andare incontro a 2 aborti successivi rispetto alle donne sane. Tali risultati sono in accordo con molti studi, quali quelli di Hashimoto 60 ed altri 67,68,77,78,79,80 , alcuni dei quali sono inclusi nella metanalisi di Robertson 81 e che, come il nostro, non confermano un'associazione statisticamente significativa tra FVL e l'ASR (Tabella 3). I nostri risultati sono invece discordanti rispetto ad altri studi citati nel capitolo 2 11,12,13,19,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76 .In base ai nostri risultati il FVL non è invece associato al rischio di aborto tardivo/MEF (p=1.000) (Tabella 19), in disaccordo con quanto afferma la metanalisi di Robertson 81 , nella quale l'associazione del FVL con l'aborto tardivo e la MEF sembra essere più forte rispetto all'associazione con gli aborti del 1° trimestre (OR=4.12, I.C.95% 1.93-8.81 vs OR=1.91, I.C.95% 1.01-3.61).Per quanto riguarda la PE, abbiamo evidenziato un'associazione statisticamente significativa con la mutazione del FVL; infatti dopo aver corretto per il fattore 'ipertensione cronica', diversamente distribuito tra i due gruppi, abbiamo ottenuto un p= 0.034 (Tabella 19 e Allegato 2) e possiamo così sostenere che le donne con FVL hanno un rischio di andare incontro a PE più di 3 volte maggiore rispetto alle donne sane. Questo risultato concorda con gli studi di Kupferminc 19,87,113 , Grandone 88 , Mello 89 , Von Tempelhoff 90 , Rigo 93 , Dizon-Towson 94 , Agorastos 95 , di Kahn 368 e con lo studio di Mello, Marozio e Benedetto 96 , mentre non concorda con altri studi che non evidenziano la significatività statistica della suddetta correlazione 10,78,91,95,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,368 .Per quanto riguarda la possibilità di un'associazione tra FVL e IUGR, i nostri risultati confermano la presenza di un'associazione statisticamente significativa, con un p=0.017 (Tabella 19) in accordo con tre diversi studi di Kupferminc 19,87,113 , con lo studio di Martinelli 115 e quello di Agorastos 95 . In particolare, dal nostro studio emerge che le donne portatrici della mutazione del FVL in eterozigosi hanno un rischio di andare incontro a IUGR aumentato di più di 3 volte rispetto alle donne sane. Risultati opposti, e dunque discordanti con i nostri, sono stati ottenuti dallo studio di Infante-Rivard 114 .Dai nostri dati, non emerge, invece, una correlazione statisticamente significativa tra la mutazione del FVL ed il rischio di parto pretermine, nonostante l'incidenza di tale complicanza ostetrica tra le pazienti con FVL sia quasi il doppio rispetto ai controlli. I nostri risultati concordano con lo studio di Resch et al. 370 che, confrontando un gruppo di 35 donne andate incontro a parto pretermine prima della 35 a settimana con un gruppo di controllo costituito da 54 donne con esito gravidico fisiologico, ha osservato una prevalenza del FVL rispettivamente dell'8.6% nel primo gruppo e del 5.4% nel secondo gruppo, con OR=1.59 (I.C. 95% 0.30-8.38) e p= 0.292. In letteratura esiste anche uno studio di Paidas et al. 371 in base al quale la mutazione del FVL in omozigosi sarebbe addirittura un fattore protettivo nei confronti del rischio di parto pretermine prima della 32 a settimana di età gestazionale (OR=0.55, I.C.95% 0.31-0.98). Ampliando la nostra numerosità campionaria potremo confermare la nostra ipotesi.Per quanto riguarda la mutazione del FII G20210A, dal nostro studio non emerge una chiara associazione statisticamente significativa con alcun esito ostetrico avverso.In particolare abbiamo osservato che non c'è associazione tra FII G20210A e ASR (p=0.701, Tabella 20), in accordo con gli studi di Carp 18 , Santoro 63 , Kupferminc 87 , Sottilotta 132 e Pickering 139 ma in disaccordo con altri studi che sostengono l'esistenza di un'associazione statisticamente significativa come quelli di Kovalevsky 123 , Rey 131 , Souza 136 , Finan 84 e Sehirali 138 .Nonostante l'incidenza di aborti ripetuti nelle pazienti con la mutazione sia doppia rispetto ai controlli, tale associazione non risulta essere statisticamente significativa, anche se la significatività è maggiore rispetto alla correlazione FIIaborto ricorrente, passando da un p=0.701 ad un p=0.109 (Tabella 20) con l'abbassamento del cut-off da 3 a 2 aborti per porre diagnosi di abortività ripetuta.Tale dato suggerisce la possibilità di raggiungere la significatività statistica aumentando le dimensioni del nostro campione.Per quanto riguarda l'associazione tra FII G20210A e l'aborto tardivo/ MEF, dai nostri risultati emerge una correlazione (OR=2.90, Tabella 20), che però non è statisticamente significativa (p=0.191). Il nostro studio non evidenzia, dunque, alcun aumento di tali rischi per le donne portatrici della mutazione G20210A del FII rispetto alle donne sane, in disaccordo con molti studi che vedono, invece, una correlazione statisticamente significativa 12,71,113 .Dal nostro studio non emerge una correlazione statisticamente significativa della suddetta mutazione neanche con la PE (Tabella 20), in accordo con la maggior parte degli studi considerati dalla metanalisi di Robertson 81 , come quelli di De Groot 10 , D'Elia 104 , Morrison 105 , Kahn 368 e 3 studi successivi di Kupferminc 87,92,113 . Il recente studio di Kahn 368 , ad esempio, avendo indagato la possibilità di una correlazione tra la PE e mutazioni come il FVL, il FII G20210A e l'MTHFR C677T, conclude dicendo che l'ipoperfusione placentare è associata alla PE, ma che questa non sembra essere una conseguenza delle suddette trombofilie congenite. I nostri risultati sono, invece, discordanti con gli studi di Grandone 88 e Benedetto 107 .Per quanto riguarda il rischio di IUGR, dai nostri dati emerge una correlazione con la mutazione G20210A del FII (OR=2.38), infatti l'incidenza di IUGR è più che doppia nelle donne con la mutazione rispetto ai controlli, ma tale differenza non raggiunge la significatività statistica (p=0.134, Tabella 20), come negli studi condotti da Agorastos 95 ed Infante-Rivard 114 , a differenza di quanto affermano gli studi di Martinelli 115 e di Kupferminc 113 .Il nostro studio non evidenzia nemmeno un'associazione statisticamente significativa tra la mutazione della PT ed il rischio di parto pretermine (p= 0.546, Tabella 20), in accordo con lo studio di Paidas et al. 370 e con quello di Resch et al 371 , che in un gruppo di 35 donne andate incontro a parto pretermine prima della 35 a settimana ed in un gruppo di controllo costituito da 54 donne con esito gravidico fisiologico ha osservato rispettivamente una prevalenza del FII G20210A del 5.7% nel primo gruppo e del 7.4% nel secondo gruppo, con OR=0.76 (I.C.95% 0.13-4.37) e p= 0.379. Per quanto riguarda, invece, la mutazione C677T dell'MTHFR in omozigosi associata ad iperomocisteinemia, l'unica associazione statisticamente significativa emersa dal nostro studio è quella con il rischio di IUGR (p= 0.032, Tabella 21), che aumenterebbe di circa 4 volte nelle donne con tale stato trombofilico rispetto alle donne sane, in accordo con il recente studio di Gibson et al. 209 , ma in disaccordo con i risultati ottenuti da Martinelli 115 e Infante-Rivard 114 .Tuttavia nel gruppo delle nostre pazienti portatrici della trombofilia congenita considerata, 3 casi di IUGR si sono verificati in donne con la sola mutazione dell'MTHFR associata all'iperomocisteinemia, mentre gli altri 2 casi di IUGR si sono verificati in donne che oltre alla suddetta mutazione sono portatrici una della Nonostante una maggiore incidenza di ASR, aborto ripetuto e aborto tardivo/MEF tra le donne portatrici della mutazione C677T dell'MTHFR in omozigosi associata ad iperomocisteinemia rispetto ai controlli, dai nostri risultati tale differenza non risulta statisticamente significativa (Tabella 21), in accordo con Krabbendam 208 , Sarig 145 , Rey 131 , e molti altri 12,18,65,71,72,74,75,77,79,81,128,133,295 . Raziel 76 , Blumenfeld 121 e altri 177,178,179 affermano, invece, che ci sia un'associazione statisticamente significativa. I nostri risultati andranno comunque riconfermati stratificando i livelli di iperomocistinemia in lieve, moderata e severa, come suggerito dallo studio di Adelberg 173 , per osservare se e come cambi l'incidenza di poliabortività relativamente al crescere dei livelli di omocisteinemia. Per quanto riguarda la correlazione con l'aborto tardivo/MEF, bisogna tener conto che le donne incluse nel nostro studio, essendo portatrici di una trombofilia nota, sono state tutte trattate con alti livelli di acido folico per tutta la gravidanza, come raccomandato anche da Quéré 207 e Krabbendam 208 , quindi, i nostri risultati probabilmente sottostimano l'effetto della mutazione e dell'iperomocisteinemia su tale outcome ostetrico; tuttavia non è stato possibile in questo caso introdurre una correzione per il fattore 'terapia' in quanto il basso numero di pazienti portatrici soltanto di tale stato trombofilico non avrebbe permesso di rilevare differenze significative. Non possiamo dire lo stesso relativamente all'ASR ed all'aborto ripetuto poiché, trattandosi di precedenti anamnestici delle pazienti, sono eventi verificatisi in assenza di trattamento.Dai nostri risultati emerge, inoltre una correlazione tra lo stato trombofilico in questione ed il rischio di PE, tuttavia tale differenza non è statisticamente significativa (p=0.129, Tabella 21). Nonostante anche questo risultato possa essere in parte sottostimato dal'impiego di acido folico, esso é in accordo con Alfirevic 78 , D'Elia 104 , Morrison 105 , Grandone 88 , Livingston 106 , Murphy 109 , O'Shaughnessy 108 e Railmakers 191 . Anche Kahn et al. 368 in un recente studio hanno osservato che la PE é più frequente nelle donne con livelli di folati al di sotto del quartile inferiore, ma ciò non si associa al polimorfismo C677T dell'MTHFR. Risultati opposti, invece, sono riportati negli studi di Kupferminc 19,87 .Anche per il parto pretermine abbiamo osservato una maggiore incidenza di casi tra le donne portatrici della mutazione C677T dell'MTHFR in omozigosi associata ad iperomocisteinemia rispetto ai controlli, ma dai nostri risultati tale differenza non sembra essere statisticamente significativa. Ulteriore conferma di ciò si potrà avere aumentando la numerosità del nostro campione.Per quanto riguarda il deficit congenito di PS, invece, il nostro studio conferma l'esistenza di un'associazione statisticamente significativa con l'ASR, con un rischio aumentato di quasi 6 volte per le donne affette da tale deficit. L'intervallo di confidenza al 95% risulta piuttosto ampio (Tabella 22), ma pur sempre maggiore di 1 (dunque statisticamente significativo, come confermato dal p= 0.045), tuttavia reclutando un maggior numero di donne con deficit congenito della PS potremmo ridurre l'ampiezza dell'I.C.95%. Il basso numero di donne risultate positive a tale deficit riflette, di fatto, la bassa prevalenza di tale difetto trombofilico (0.48-0.63%) nella popolazione generale. Diversi, invece, sono i nostri risultati relativi all'abortività ripetuta, poiché non confermano un'associazione statisticamente significativa con il deficit congenito di PS. Tale dato è curioso, ma molto interessante, dal momento che, al contrario di quanto abbiamo osservato per il FVL e per la mutazione G20210A del FII, dove la possibilità di associazione delle singole trombofilie con gli esiti ostetrici 'aborto ricorrente' ed 'aborto ripetuto' é aumentata abbassando il cut-off per la diagnosi, per il deficit di questo importante fattore anticoagulante naturale sembra esserci maggiore associazione con il rischio di andare incontro a ≥3 aborti piuttosto che a 2. Vale a dire che sia il FVL che il FII mutato si avvicinano di più ad un'associazione significativa con l'abortività ripetuta (2 aborti) rispetto all'ASR (≥3 aborti). Se, quindi, è più facile che il deficit di PS dia un rischio di ASR piuttosto che di aborto ripetuto, sebbene la diagnosi di abortività ripetuta sia più facilmente raggiungibile visto il minor numero di aborti necessari a raggiungere il cut-off (2 appunto), tali dati sembrano indicare una maggiore importanza del venir meno di uno dei fattori anticoagulanti endogeni (la PS) rispetto all'eccesso dei fattori procoagulanti (FVL e FII G20210A) nel determinare la perdita fetale. I nostri risultati relativi all'associazione tra deficit PS e ASR concordano con i recenti studi di Vora 223,224 e molti altri 13,76,81,130,131,165,166,220,221 , alcuni dei quali, però, hanno evidenziato una maggiore associazione con l'abortività ricorrente soprattutto tardiva. Relativamente all'aborto tardivo/MEF, invece, i nostri risultati mettono in evidenza la possibilità di una correlazione con il suddetto stato trombofilico, ma si tratta di una differenza non statisticamente significativa (Tabella 22), al contrario di quanto affermato dagli studi sopracitati, e che andrebbe, dunque, confermata o smentita ampliando la nostra numerosità campionaria.Relativamente alle complicanze ipertensive della gravidanza, i nostri risultati evidenziano una possibile relazione tra deficit congenito della PS e PE, ma tale differenza è priva di una significatività statistica (Tabella 22), in accordo con gli studi di Mello 89 e Alfirevic 78 , al contrario di quanto afferma Kupferminc 87 .Un ruolo del deficit di PS in combinazione con il FVL nella patogenesi della PE é sostenuto anche da Khan et al. 368 .Per quanto riguarda, invece, il rischio di IUGR, dal nostro studio è emersa una correlazione statisticamente significativa con il deficit congenito di PS. In particolare, secondo i nostri risultati, una donna portatrice del deficit congenito di questa proteina chiave del sistema anticoagulante endogeno ha un rischio di IUGR di circa 10 volte maggiore rispetto ad una donna sana. Nonostante il piccolo campione di donne portatrici di tale stato trombofilico incluse nello studio (13) i nostri risultati evidenziano una correlazione molto stretta tra le suddette variabili e con una significatività statistica molto alta, dal momento che il p non solo é <0.05, ma addirittura p= 0.001 (quindi p<0.01), in accordo con gli studi di Kupferminc 19 e De Vries 226 . Tale dato potrebbe riflettere l'effetto di un'inadeguata perfusione feto-placentare causata proprio dal venir meno di una corretta funzionalità del sistema anticoagulante naturale. Per confermare tali risultati e ridurre l'ampiezza del nostro I.C.95%, tuttavia, sarà necessario studiare una casistica di donne più numerosa.Altra correlazione statisticamente molto significativa (p=0.001) che emerge dal nostro studio è tra il deficit congenito di PS ed il rischio di parto pretermine. Le donne portatrici di tale stato trombofilico congenito hanno, dunque, un rischio di tale complicanza ostetrica aumentato di circa 9 volte rispetto alle donne sane. Anche tale dato, comunque, andrà riconfermato studiando un campione di donne con deficit della PS più numeroso, in modo tale da ridurre anche l'I.C.95%, che pur essendo significativo rimane comunque ampio e giungere, quindi, ad una stima ancora più precisa del reale incremento del rischio.Per quanto riguarda, invece, il deficit congenito di ATIII, essendo risultate positive a tale trombofilia solo 6 delle pazienti reclutate, delle quali poi soltanto 2 sono andate incontro ad una complicanza ostetrica (in un caso abbiamo osservato un parto pretermine e in un caso un iposviluppo fetale), il nostro studio non ha potuto rilavare alcuna correlazione tra deficit di tale fattore anticoagulante ed i diversi esiti ostetrici considerati. L'esiguo numero di pazienti risultate positive a tale trombofilia durante lo screening riflette la bassa incidenza di tale deficit coagulativo nella popolazione generale (0.02-0.16%) (Tabella 1). Occorrerà, dunque, continuare il nostro studio per reclutare ulteriori pazienti portatrici di tale trombofilia congenita ed approfondire, così, il possibile effetto della mutazione sull'andamento della gravidanza. Anche gli studi presenti in letteratura a proposito del deficit congenito di ATIII sono piuttosto discordanti, ad esempio Preston 165 evidenzia un'associazione al limite della significatività statistica per l'associazione di tale trombofilia con l'ASR, mentre Rey 131 in una metanalisi non conferma tale dato e sottolinea anch'egli che lo scarso numero di donne arruolate negli studi riguardanti il deficit congenito di ATIII potrebbe giustificare la discordanza dei dati. 