I fattori genetici rappresentano, in assoluto, i fattori più frequentemente responsabili dell'aborto spontaneo sporadico. Almeno il 50% dei casi di aborto spontaneo sporadico, infatti, sono associati ad anomalie cromosomiche fetali, tanto che è giustificato pensare ad un meccanismo di selezione naturale inteso ad eliminare i genotipi devianti. Qualora si considerino, tuttavia, i casi di aborto abituale, si attribuiscono a fattori genetici solo il 2-4% della totalità di questi (1-3, 8, 13, 16, 37, 63-67).Tanto più precocemente si verifica l'insuccesso riproduttivo, tanto più è probabile che alla base di tale complicanza gravidica vi siano proprio fattori genetici (1-3, 63, 67).Diversi studi clinici hanno messo in luce come le anomalie genetiche potenzialmente responsabili di aborto spontaneo si sviluppino, in genere, de novo a carico del prodotto del concepimento. Ciò ha varie implicazioni: da un lato è ormai accettato che l'insuccesso riproduttivo nel I trimestre di gravidanza rappresenti un evento intrattabile e spesso inevitabile; d'altro canto, per la coppia coinvolta, sapere che un aborto spontaneo può essere stato determinato da un'anomalia cromosomica in genere solleva da sensi di colpa per non aver potuto prevenire la situazione o di preoccupazione relativamente al rischio di ricorrenza di anomalie genetiche in successive gravidanze, che è, di norma, basso (2).Se si considerano gli aborti spontanei avvenuti entro il I trimestre di gestazione, in una proporzione variabile tra il 50 e l'80% di questi è possibile riscontrare, all'analisi del cariotipo fetale, anomalie cromosomiche (1-2, 63, 68-72).La proporzione di aborti spontanei legati ad anomalie cromosomiche si riduce con l'aumento dell'età gestazionale; i feti abortiti nella prima metà del II trimestre di gravidanza mostrano anomalie cromosomiche nel 15% dei casi, e ancora più bassa è tale percentuale qualora l'aborto sia più tardivo (63,(67)(68)(69)71).A differenza delle anomalie cromosomiche, che presentano quest'andamento caratteristico, altre anomalie genetiche, tra cui mutazioni di singoli geni, non necessariamente si riducono in frequenza, nei prodotti del concepimento abortiti, con il susseguirsi delle settimane di gestazione (63).Recentemente è stato evidenziato come molti casi di aborto spontaneo considerati tradizionalmente 'non genetici' siano, in realtà, il risultato di alterazioni di prodotti genici, ovvero delle proteine. Un esempio a tal proposito è rappresentato dal fattore V di Leiden, ossia una forma ereditaria di trombofilia, che verrà trattata più avanti.Risulta quindi chiaro come, nell'ambito delle cause genetiche di insuccesso riproduttivo, rientrino sia anomalie a carico dei cromosomi, sia anomalie a carico dei geni e, conseguentemente, delle proteine da essi codificate (1,63).Tra le anomalie cromosomiche numeriche riscontrate all'analisi del cariotipo di feti abortiti, la trisomia autosomica costituisce il 52% dei casi.Soltanto la trisomia di pochi autosomi (in particolare, quella relativa ai cromosomi 13, 18 e 21) è compatibile con la vita e pertanto si può riscontrare in feti a termine di gravidanza. La maggior parte delle trisomie autosomiche, infatti, è incompatibile con la sopravvivenza e determina, pertanto, insuccesso riproduttivo.In diversi studi clinici è stato possibile evidenziare la trisomia a carico di tutti gli autosomi. In oltre il 70% dei casi sono coinvolti i cromosomi 16, 2, 21, 15, 13, 2 e 14, in ordine decrescente per frequenza.La trisomia è molto spesso legata a non disgiunzioni durante la I divisione meiotica (in cui i cromosomi omologhi migrano ai poli opposti della cellula) nella linea germinale maschile o, più spesso, femminile.Meno frequentemente, invece, tale anomalia cromosomica numerica è legata ad anomalie nella II divisione meiotica (nella quale i cromatidi fratelli si separano a livello del centromero e segregano ai poli opposti della cellula).Anomalie durante la divisione cellulare materna correlano non soltanto con l'età avanzata, ma anche con la riduzione numerica o l'assenza di ricombinazioni cromosomiche, eventi che si verificano fisiologicamente nella divisione cellulare.L'aumento dell'età materna è in grado di determinare la trisomia a carico di ogni autosoma, provocando, per ragioni ancora poco conosciute, un'alterazione a carico della meiosi I.Tutti i casi di trisomia del cromosoma 16 originano nella I divisione cellulare materna, mentre le trisomie dei cromosomi 13 e 21 sono nel 90% dei casi di origine materna, in genere sviluppandosi durante la meiosi I. Nella trisomia del cromosoma 18, il 90% dei casi sono di origine materna, ma il 65-70% di questi sono legati ad errori nella II divisione cellulare.Gli errori nella meiosi paterna sono responsabili del 10% delle trisomie acrocentriche, a carico, cioè, dei cromosomi 13, 14, 15, 21 e 22.Viceversa, le trisomie non acrocentriche sono solo in una minima percentuale dei casi legate a errori nella divisione cellulare paterna, ad eccezione della trisomia del cromosoma 2 (1-2, 13, 37, 63-67, 69, 71-72).Oltre alla trisomia a carico di un singolo cromosoma, è possibile riscontrare, all'esame del cariotipo fetale eseguito dopo un aborto spontaneo, la trisomia doppia, cioè a carico di due cromosomi. Tale condizione si riscontra in circa il 2% dei casi di insuccesso riproduttivo.Molto frequentemente, si ha il coinvolgimento di un cromosoma sessuale, più spesso del cromosoma X. In ordine decrescente per frequenza vengono poi coinvolti i cromosomi 21, 16, 8, 3, 2 e 13.La trisomia doppia è fortemente legata all'età materna avanzata (la letteratura riporta un'età materna media al momento del concepimento, in tali casi, compresa tra 36,5 e 43 anni) e quasi nella totalità dei casi l'origine di tale anomalia cromosomica numerica risiede proprio nella meiosi materna (63,67).Circa nel 6% dei casi di aborto spontaneo, il cariotipo fetale mostra un assetto triploide non a mosaico. A differenza della triploidia a mosaico, condizione limitata al trofoectoderma senza coinvolgimento embrionale (in cui, per una non disgiunzione mitotica post-zigotica allo stadio di morula oppure per un errore nella meiosi durante la gametogenesi, si genera un feto euploide e una placenta a mosaico), la triploidia non a mosaico coinvolge il tessuto embrionale.Alla base della triploidia si riscontra la penetrazione, all'interno dell'ovocita, di due spermatozoi aploidi o di uno spermatozoo con assetto cromosomico diploide (condizioni che configurano in quadro della 'dispermia') oppure il fallimento nell'estrusione dall'ovocita del secondo globulo polare, durante l'ovogenesi.L'età femminile non è coinvolta nella genesi di tale anomalia cromosomica numerica (1-2, 37, 63, 65, 67, 72).Meno comune, nell'ambito dell'abortività, è la tetraploidia. Un feto con cariotipo tetraploide, infatti, solo raramente sopravvive dopo le prime 2-3 settimane di gestazione.La tetraploidia nel tessuto embrionale va distinta dalla situazione, relativamente frequente (1% delle gravidanze) in cui si riscontrano, nella coltura degli amniociti, cellule tetraploidi, in genere senza significato patologico.Si ritiene, in base a recenti studi molecolari, che la tetraploidia origini dal fallimento della citochinesi, ossia della divisione cellulare (2,37,(63)(64)(65)71).La monosomia X (45, X0) si riscontra nel 15-20% dei casi di aborto spontaneo con feto portatore di anomalie cromosomiche.Nel 99% dei casi di monosomia X, la gravidanza esita in aborto spontaneo. A differenza dei neonati affetti da sindrome di Turner, i feti abortiti con tale anomalia cromosomica numerica possiedono cellule germinali ad uno stadio primordiale dello sviluppo.La monosomia X si verifica in seguito a perdita del cromosoma sessuale paterno; per tale anomalia cromosomica è stata esclusa l'origine materna (2, 13, 37, 63-65, 67, 71-72).Situazioni poco frequenti nell'ambito dell'abortività sono rappresentate dal riscontro di trisomia dei cromosomi sessuali (47 XXX o 47 XXY), condizione legata a non disgiunzione nella spermatogenesi, e dalla monosomia autosomica (2,63,67,71,73).Se finora si è fatto riferimento ai fattori genetici nell'ambito dell'aborto spontaneo sporadico, va tenuto presente che, nella pratica clinica, è possibile riscontrare, seppur non frequentemente, casi di aneuploidie fetali ripetute o ricorrenti che esitano in insuccessi riproduttivi plurimi.L'aneuploidia ricorrente rappresenta la causa della sindrome dell'aborto abituale nel 2-4% dei casi (63,67,72).La letteratura scientifica riporta un maggior rischio di ricorrenza di feto aneuploide in donne con storia pregressa di aborto con aneuploidia fetale. Ciò si verifica più frequentemente in donne giovani, nelle quali l'incidenza di tale anomalia cromosomica numerica è bassa. Ad esempio, in donne di età inferiore a 30 anni con storia di una gravidanza trisomica, il rischio di ricorrenza di tale aneuploidia è circa otto volte maggiore rispetto al rischio di trisomia legato all'età. Viceversa, al di sopra dei 35 anni, la probabilità di aneuploidia età-correlata supera il rischio di ricorrenza legato a tale anamnesi riproduttiva (2).Ulteriori anomalie cromosomiche, oltre a quelle numeriche, sono quelle strutturali. Tra queste, si ritrovano le traslocazioni reciproche (50% dei casi), le traslocazioni robertsoniane (25% dei casi), le inversioni, le inserzioni, le delezioni, le duplicazioni, i cromosomi ad anello (nei casi rimanenti). Tali alterazioni cromosomiche sono due volte più frequenti nelle donne rispetto agli uomini.Il 50% delle aberrazioni cromosomiche strutturali risulta ereditato da un genitore portatore, a sua volta, del riarrangiamento strutturale. Negli altri casi, si tratta di anomalie de novo.I riarrangiamenti strutturali possono essere presenti per numerose generazioni senza mai dare manifestazione di sé, finché la prole ha un cariotipo normale o è portatrice di un riarrangiamento bilanciato. La comparsa, invece, di un riarrangiamento sbilanciato nel prodotto del concepimento determina conseguenze molto variabili in base agli specifici segmenti cromosomici interessati da tale anomalia. Per quanto riguarda, ad esempio, le traslocazioni robertsoniane, che frequentemente coinvolgono i cromosomi 14 e 21, la formazione di un gamete sbilanciato potrà dare origine ad uno zigote monosomico o trisomico per uno dei cromosomi coinvolti dalla traslocazione stessa (13).Le anomalie cromosomiche strutturali rappresentano una possibile causa di aborto spontaneo ricorrente e vanno, pertanto, indagate in tale evenienza.Nelle coppie con sindrome dell'aborto abituale, la prevalenza di un genitore portatore di un riarrangiamento cromosomico bilanciato è stimata intorno al 5% (nella popolazione generale, tale anomalia si riscontra nello 0,2% dei soggetti), con una proporzionalità diretta tra il numero di aborti spontanei e la frequenza di riarrangiamenti cromosomici parentali.In studi su prodotti abortivi di coppie con due o più insuccessi riproduttivi, la frequenza di traslocazioni reciproche, traslocazioni robertsoniane e inversioni risulta rispettivamente quindici, sei e ventisei volte più alta rispetto a quella riscontrata nei nati vivi.Per tali coppie è fortemente indicato il ricorso alla diagnosi prenatale, in considerazione del rischio di ricorrenza di assetti cromosomici sbilanciati che possono esitare in multipli aborti spontanei o nella nascita di prodotti del concepimento affetti da malformazioni multiple e ritardo psicomotorio (1-5, 13, 15, 18, 62-63, 67, 69, 71-72).È stata suggerita, inoltre, la possibilità di insuccesso riproduttivo legato ai cosiddetti 'geni letali'.Centinaia di geni sono noti esser letali negli animali. Nell'uomo, la letalità per l'embrione è riconosciuta per alcuni geni (ad esempio, Oct4), anche se gli studi su embrioni portatori di tali geni che sopravvivono fino alla diagnosi clinica di gravidanza sono molto limitati (63).Tra i fattori genetici che, seppur molto raramente, sono potenzialmente associati con aborto spontaneo si ritrovano, infine, le microdelezioni del cromosoma Y, il deficit di mannan binding protein e l'inattivazione non casuale del cromosoma X.Per quanto riguarda le microdelezioni del cromosoma Y, alcuni studi clinici hanno riscontrato un'elevata prevalenza (fino all'80% circa) di tali anomalie genetiche nei partners di donne affette da poliabortività.Le microdelezioni del cromosoma Y avvengono soprattutto a carico di tre regioni del cromosoma stesso (AZFa, AZFb, AZFc) che, pertanto, si ritiene abbiano un ruolo importante nel mantenimento della gestazione (62,74).Il deficit di mannan binding protein (MBP) è stato individuato nel 16% delle donne con storia di aborti spontanei ricorrenti e nel 14% dei loro partners. Nella popolazione generale, si ritiene che tale condizione abbia una prevalenza inferiore al 5%.Ridotti livelli di MBP sono associati con un rischio di insuccesso riproduttivo 1,3-1,5 volte superiore rispetto al rischio individuato in presenza di valori fisiologici della stessa proteina. L'associazione tra bassi valori di MBP e aborto spontaneo è più forte qualora gli individui siano omozigoti per l'allele mutante responsabile del deficit proteico (62).L'inattivazione di una delle due copie del cromosoma X presenti nelle cellule somatiche degli individui di sesso femminile si verifica, fisiologicamente, già durante l'embriogenesi. Nella maggior parte dei casi, tale fenomeno avviene casualmente, con il risultato che in alcune cellule resta attivo il cromosoma X di origine materna e in altre, invece, quello di origine paterna. Per ragioni probabilistiche, le due proporzioni di cellule saranno, in tal caso, simili (1-2, 13).Talvolta accade, tuttavia, che lo 'spegnimento' di una delle due copie cromosomiche non sia casuale, ma che, viceversa, una delle due venga preferenzialmente inattivata. Ciò accade quando vi è un vantaggio, in termini di sopravvivenza, associato con l'inattivazione di uno dei due cromosomi X in particolare (ad esempio, quello su cui è presente una mutazione genica) (1-2, 75).Lo spegnimento non casuale di un cromosoma X è riscontrato nel 20% circa delle donne con multipli insuccessi riproduttivi e soltanto nel 5-6% della popolazione generale. Da ciò si è desunto che possa esistere una relazione causale tra inattivazione preferenziale del cromosoma X e abortività ricorrente (1,13,(76)(77).È stato ipotizzato che mutazioni X-linked siano alla base di tale associazione (poiché, in varie sindromi X-linked, lo spegnimento non casuale del cromosoma X è frequente nelle donne portatrici della mutazione). Alcune mutazioni X-linked sarebbero letali nel feto di sesso maschile, risultando conseguentemente in insuccesso riproduttivo.Inoltre, mutazioni X-linked potrebbero determinare alterazione del pool di follicoli ovarici, potenzialmente responsabile di aborto spontaneo (75, 78).La relazione causale tra microdelezioni del cromosoma Y, deficit di MBP e inattivazione non casuale del cromosoma X non è stata confermata in recenti studi clinici, pertanto resta da chiarire se tali anomalie genetiche siano effettivamente correlate con il fallimento riproduttivo (75, 79).