Nel caso in cui fossero presenti auto-Ab adesi alla membrana dei globuli rossi, gli anticorpi presenti nel siero di Coombs creerebbero dei legami a ponte responsabili dell'agglutinazione dei globuli rossi e formazione di precipitato (test di Coombs diretto positivo); in caso in cui non fossero presenti, il campione non subirebbe alcuna modifica (test di Coombs diretto negativo).