Per il trattamento farmacologico dell'artrite di Lyme, si somministrano antibiotici per 28 giorni consecutivi (con dosi progressive per evitare o diminuire la possibile reazione di Jarisch-Herxheimer), tra i quali amoxicillina, eritromicina, doxiciclina, ceftriaxone (citate in ordine crescente per costo, tossicità e potenza battericida) che forniscono effetti positivi nel 90% dei casi. Altre molecole utilizzate sono la metossamina (un vasocostrittore) e l'idrossiclorochina, che si sono dimostrate efficaci nelle forme intra-cellulari cistiche, aspetto che assume la spirocheta per resistere ai farmaci e sfuggire al sistema immunitario.