Un'altra ipotesi fondamentale prende in considerazione l'implicazione di alcune strutture del tronco-encefalo nella patogenesi dell'emicrania.Le strutture prese in considerazione per prime sono state il nucleo dorsale del rafe e il locus coeruleus.Le proiezioni discendenti dal locus coeruleus sono associate a meccanismi di controllo del dolore, quelle ascendenti alla corteccia regolano lo stato di veglia e coscienza. La stimolazione del locus coeruleus determina, attraverso il nervo grande petroso superficiale (ramo del VII n. c.), una riduzione del flusso ematico cerebrale ipsilaterale e un incremento del flusso ematico nell'arteria carotide esterna conseguente a una vasodilatazione; queste modificazioni sono omolaterali alla stimolazione e simili a quelle riscontrate nell'emicrania.Nel 1992 Lance aveva già teorizzato un difetto dei sistemi di controllo endogeno del dolore nei pazienti emicranici. Lance poneva alla base dell'attacco emicranico un evento a partenza dalla corteccia orbito-frontale e limbica, che a sua volta influenza l'attività del sistema noradrenergico tronco-encefalico (locus coeruleus) e del sistema serotoninergico (nucleo del rafe dorsale), determinando e mantenendo l'attivazione del sistema trigemino-vascolare.Nausea e vomito sarebbero causati dall'attivazione di circuiti dopaminergici e serotoninergici che agiscono sull'area postrema.Recenti studi di PET hanno dimostrato una specifica attivazione nelle regioni del nucleo dorsale del rafe, della sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e del locus coeruleus, aree a cui è stato attribuito il ruolo di generatori dell'emicrania. Questa attivazione sembra specifica dell'emicrania e non si verifica durante gli attacchi di cefalea a grappolo (Bahra et al. 2001).Una disfunzione del PAG nei pazienti emicranici è stata confermata anche con studi di RMN ad alta risoluzione, sia nell'emicrania episodica, sia in quella cronica, suggerendo una possibile alterazione selettiva dell'omeostasi del ferro ed enfatizzando il ruolo di tale area come possibile generatore dell'emicrania (disfunzione del controllo del sistema nocicettivo trigeminale, Welch et al. 2001).Studi con PET durante l'attacco emicranico hanno evidenziato l'attivazione di altre aree fra cui: cingolato anteriore destro, cingolati posteriori, cervelletto, talamo, insula e corteccia prefrontale; si tratta di aree implicate nella processazione del dolore e della componente affettiva-emozionale che lo accompagna (Afridi et al. 2005).Recentemente sono state descritte anomalie strutturali del network visivo relativamente alle aree deputate alla processazione delle immagini in movimento: possono rendere conto dell'alterata eccitabilità della corteccia visiva in soggetti emicranici.