Nel 1973, Benditt e Benditt hanno studiato la distribuzione degli isoenzimi A e B dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PDH) nelle placche ateromatose. Il gene che codifica la G6PDH è localizzato nel cromosoma X e può essere presente in due alleli (due geni alternativi) A o B; in un singolo cromosoma X può essere presente soltanto uno dei due alleli. Le donne eterozigoti hanno entrambi gli alleli A e B, ma ogni singola cellula esprime solo G6PDH A o G6PDH B, dal momento che in essa può essere attivo uno solo dei due cromosomi X. Essendo una struttura pluricellulare, la normale parete arteriosa delle donne eterozigoti è un mosaico di G6PDH A e G6PDH B. Studiando le lesioni aterosclerotiche Benditt e Benditt hanno osservato che, nelle donne eterozigoti, i segmenti di aorta non interessati dal processo aterosclerotico contenevano, come previsto, entrambi gli isoenzimi, mentre nelle placche fibrose, tranne rari casi, si rinveniva soltanto uno dei due isoenzimi. Questo aspetto monotipico delle singole placche ha portato gli autori a formulare l'ipotesi monoclonale, secondo la quale le lesioni sarebbero derivate da un'unica cellula muscolare liscia progenitrice e quindi sarebbero da considerare l'equivalente di una proliferazione neoplastica benigna. Gli ipotetici agenti mutageni erano indicati negli agenti chimici esogeni (idrocarburi) o endogeni (colesterolo) o negli agenti biologici (virus). Gli studi successivi hanno concluso che la maggioranza delle placche sono in realtà oligoclonali piuttosto che monoclonali. Queste osservazioni non sono in antitesi con le attuali conoscenze, in quanto il carattere oligoclonale delle singole placche può essere spiegato tenendo presente che ciascuna lesione è il risultato della migrazione e della proliferazione di un numero limitato di cellule muscolari lisce.