La seconda causa è detta "disomia uniparentale" cioè quando la coppia dei cromosomi 15 non è più composta da un membro con materiale materno e da uno con materiale paterno bensì da 2 membri materni o paterni, perdendo di conseguenza tutto il patrimonio genetico di tipo paterno o materno. Nel caso di questa sindrome, è il cromosoma 15 materno ad essere presente in duplice copia, mentre se si avesse una duplice copia del cromosoma 15 paterno, allora si avrebbe la sindrome di Angelman.