Proprio perché in un numero considerevole di pazienti le sole indagini radiologiche non permettono di escludere le patologie sopra indicate ed è difficile fare una distinzione certa tra lesioni ossee maligne e lesioni associate alla CRMO, spesso deve essere eseguita una biopsia. Le biopsie devono essere eseguite solo a scopo diagnostico e senza asportare l’intera lesione, poiché questo può portare a limitazioni funzionali e cicatrici non necessarie. 