dell'ossigeno, metalloproteinasi (MMPs), fattore di necrosi tumorale (TNF-) -e di citochine pro-infiammatorie -interleuchine (ILs) e prostaglandine (PGs) -, in grado di attivare le altre cellule del sistema immunitario e di provocare un danno a livello del DNA cellulare. [4,7] Tali segnali chimici hanno un ruolo fondamentale nell'iniziare e mantenere l'infiammazione nella sede della lesione e vengono prodotte anche dalle stesse cellule tessutali, che proliferano per sostituire il tessuto leso.L'infiammazione viene mantenuta fino alla avvenuta riparazione del danno, momento in cui intervengono altri tipi di citochine anti-infiammatorie, che "spengono" questo processo. [8] Conseguentemente si instaurano dei processi di riparazione e di sostituzione delle cellule morte. Questi processi richiedono un'attiva proliferazione cellulare da parte delle cellule sane.Nel caso di un processo cronico, il continuo ripetersi della sequenza: danno tessutale meccanismi di riparazione può portare all'accumularsi di lesioni genetiche permanenti, potenzialmente trasmissibili alle cellule figlie, con possibile innesco dei processi di proliferazione clonale che sono alla base dello sviluppo neoplastico.Normalmente l'infiammazione è un processo in grado di auto-limitarsi. Tuttavia in presenza di stimoli persistenti o in caso di alterazione dei fisiologici meccanismi di controllo, essa evolve verso un processo cronico persistente che esercita uno spiccato effetto promuovente sullo sviluppo di neoplasie maligne. Tale effetto è favorito dalla presenza di specifiche cellule infiammatorie associate al tumore, tra le più importanti si ritrovano i macrofagi associati al tumore (TAMs), che producono un numero elevato di potenti fattori di crescita per le cellule linfatiche e di fattori angiogenetici. [4] L'evoluzione neoplastica di un tessuto cronicamente infiammato attraversa fasi differenti caratterizzate dall'accumulo progressivo di mutazioni somatiche nelle cellule bersaglio, che danno frequentemente origine a condizioni di proliferazione clonale dotate di un ben definito significato "pre-neoplastico". Successivamente possono intervenire ulteriori mutazioni di tipo promuovente, che sono responsabili dello sviluppo della neoplasia conclamata, in quanto conferiscono un vantaggio selettivo alle cellule mutate.Le mutazioni a carico del DNA possono essere di diverso tipo, tra di esse ricordiamo le mutazioni puntiformi, le delezioni e i riarrangiamenti cromosomici. Essi sono responsabili di danni non letali ma che alterano la normale funzione dei geni preposti al controllo della proliferazione cellulare. L'alterazione più frequente, riscontrabile nella maggior parte delle neoplasie, è a carico del gene oncosoppressore p53, gene la cui trascrizione porta alla produzione di una proteina che inibisce la proliferazione cellulare. Il gene APC è anch'esso un oncosoppressore e la sua mutazione si associa al carcinoma del colon-retto; mutazioni di Rb1 possono portare al retinoblastoma, agli osteosarcomi, al carcinoma della mammella e al carcinoma del polmone; mutazioni di WT-1 al tumore di Wilms e mutazioni di BRCA1 e BRCA2 nuovamente al carcinoma della mammella. Alterazioni genetiche possono verificarsi anche a carico dei protooncogeni, le più frequenti coinvolgono i geni erb-B1, erb-B2, ret, abl e myc e sono associate allo sviluppo, rispettivamente, di carcinoma del polmone, carcinoma di mammella ed ovaio, carcinoma midollare della tiroide e sindrome MEN 2, leucemia linfoblastica acuta e linfoma di Burkitt. [8][9][10][11][12][13][14][15][16][17] Molto importante per l'evoluzione da semplice cellula epiteliale a cellula tumorale è l'ambiente in cui essa si viene a trovare, che viene comunemente definito microambiente. In esso possono trovarsi numerosi fattori che possono favorire il mantenimento dell'infiammazione e l'evoluzione verso la neoplasia o, al contrario, possono indurne lo spegnimento e la guarigione della zona lesa.Le cellule tumorali vengono così a trovarsi in un ambiente costituito da numerose cellule di tipo diverso, molte delle quali svolgono un ruolo attivo nella tumorigenesi. Le cellule del microambiente, infatti, siano esse infiammatorie o stromali, secernono al loro esterno numerosi mediatori chimici, che vanno ad agire sulle cellule circostanti. Tali mediatori svolgono un'azione chemiotattica sulle cellule del sistema immune: durante il processo infiammatorio, infatti, i linfociti sono attratti in sede ed attivati, portando ad un'ulteriore produzione di mediatori citotossici. Questo favorisce il mantenimento della condizione e la sua cronicizzazione.Le citochine agiscono anche direttamente sulle cellule neoplastiche, legandosi a recettori specifici, favorendone la crescita e la proliferazione, sia con meccanismo paracrino quando sono prodotte dalle cellule infiammatorie, sia con meccanismo autocrino quando sono prodotte dalle stesse cellule tumorali attivate.Infine, favoriscono l'angiogenesi, legandosi a recettori presenti sulle cellule endoteliali, e conferiscono al tumore la capacità di metastatizzare.Le cellule del microambiente e quelle clonali, quindi, cooperano tra loro per mantenere nel tempo la condizione necessaria per lo sviluppo e l'accrescimento del tumore, sopraffacendo i normali meccanismi regolatori di controllo (fig. 1). [4] Figura 1. Rapporto tra cellula infiammatoria e cellula tumorale Tra i principali mediatori pro-infiammatori che è possibile ritrovare nel corso di un processo infiammatorio cronico ricordiamo: TNF-, IL-6, MMPs, IL-1β, IFN-, IL-12 e i prodotti biologicamente attivi dell'enzima cicloossigenasi (COX), ovvero le prostaglandine (PGs), di cui parleremo più approfonditamente in seguito. [17,18,19] E' quindi ben evidente come i fattori responsabili di un processo infiammatorio, sia del suo sviluppo e mantenimento, sia del suo spegnimento, possono essere largamente coinvolti nel favorire l'evoluzione di un tessuto sano in una neoplasia maligna.