Nell'iperglicemia cronica la ridotta biodisponibilità di NO è imputabile anche a diminuita sintesi e ad aumentata distruzione del mediatore stesso.A sua volta , la ridotta sintesi di nitrossido può essere conseguente ad una ridotta espressione genica o ad una diminuita attività enzimatica della eNOS.In  Nella via delle esosamine il fruttosio -6-fosfato viene dirottato dalla glicolisi per formare glucosamina-6-fosfato, precursore della UDP-N-acetilglucosamina (126). L'enzima O-Glc NAc transferasi (OGT) addiziona molecole di Nacetilglucosamina su residui di treonina e serina , sede normalmente di fosforilazione, modificando in questo modo l'attività funzionale di varie proteine, tra cui quella della eNOS (127,128). Il legame di N-acetilglucosamina sul gruppo ossidrilico della serina 1177 dell'enzima ne determina l' inattivazione (129), in quanto previene la fosforilazione catalizzata dalla cinasi AKT, in risposta ad esempio, agli estrogeni e all'insulina (130).Le PKC possono essere attivate dal secondo messaggero diacilglicerolo, la cui sintesi è aumentata in corso di iperglicemia intracellulare, come conseguenza dell'inibizione dell'enzima GAPDH indotta dallo stress ossidativo e a causa dell'aumentato rapporto NADH/NAD+. Le PKC possono fosforilare l'enzima eNOS sul residuo treonina in posizione 495 e inibire l'espressione dell'RNAm dell'enzima (131,132). In entrambi i casi la produzione di NO risulta essere diminuita.Come detto in precedenza l'iperglicemia scatena stress ossidativo attraverso la sovraproduzione mitocondriale di superossido (133,134). Quest'ultimo in eccesso reagisce rapidamente con il nitrossido, inattivandolo e formando perossinitrito. Diversi studi hanno dimostrato come gli antiossidanti vitaminici , quali l'acido ascorbico, l'tocoferolo e la vitamina A siano in grado di migliorare la funzione endoteliale e la biodisponibilità di NO, sia in vitro che in vivo. Tale effetto è probabilmente connesso all'attività antiossidante posseduta dalle vitamine, che esercita un'azione scavenger sui radicali liberi che inattivano l'NO nel sistema vascolare. Il perossinitrito, oltre a limitare la concentrazione di ossido nitrico, costituisce un forte agente ossidante, estremamente citotossico, perché in grado di ossidare i gruppi sulfidrilici delle proteine, inattivandole ( ad esempio: aconitasi, GAPDH, guanilato ciclasi, Ca ATPasi, piruvato kinasi), induce perossidazione lipidica, danneggia gli acidi nucleici e provoca nitrazione di aminoacidi come la tirosina (135). Il perossinitrito danneggiando il DNA, stimola inesorabilmente l'enzima nucleare poli (ADP-ribosio) polimerasi (136), il quale attivandosi determina ridotta concentrazione intracellulare di NAD+, in quanto consumato dall'enzima stesso, ribosilazione della GAPDH e in definitiva rallentamento della glicolisi, del trasporto di elettroni e della formazione di ATP (137).