Ogni tipo di evento riproduttivo nella vita della donna è stato associato in vario modo al rischio di sviluppare un carcinoma mammario [34]. Uno dei più importanti fattori di rischio è stato identificato in un periodo fertile di lunga durata, che risulta comportare una più protratta esposizione dell'epitelio ghiandolare mammario agli stimoli proliferativi da parte degli estrogeni ovarici. I fattori responsabili di tale variazione di decorso dell'epoca fertile sono sostanzialmente tre: età di comparsa del menarca, età al momento della prima gravidanza a termine, età di inizio della menopausa [10,35].Un menarca precoce associato ad una menopausa tardiva tendono, di fatto, a massimizzare il numero di cicli ovulatori durante i quali la donna rimane esposta ad alti livelli di estrogeni e progesterone circolanti. In generale, è stata calcolata una diminuzione del rischio di carcinoma mammario pari a circa il 20% per ogni anno di ritardo nella presentazione del menarca. Inoltre, la donna che presenta cicli mestruali regolari nel giro di un anno dal primo ciclo mestruale presenta un raddoppiamento del rischio di cancro della mammella rispetto ad una donna che, al contrario, ha avuto un ritardo di 5 anni nell'avvio di cicli regolari [36]. Donne con un menarca precoce (avvenuto a 12 anni o in epoca precedente), che rapidamente hanno presentato una stabilizzazione dei cicli, hanno un rischio di sviluppare una neoplasia mammaria circa quattro volte maggiore rispetto a donne con menarca verificatosi successivamente (ad un'età superiore ai 13 anni) e seguito da un lungo periodo di cicli irregolari anovulatori. I dati raccolti dal Breast Cancer Detection Demonstration Project indicano che le donne entrate nel periodo menopausale dopo i 55 anni di età mostrano un incremento pari a circa il 20% del rischio rispetto a quelle in cui, invece, la menopausa si è verificata prima dei 45 anni [37]. Ciò che più in assoluto gioca un ruolo centrale nella variazione del rischio totale di carcinoma mammario è la durata del periodo fertile precedente la prima gravidanza a termine. E'noto, da tempo, che avere figli conferisca una protezione. Tale riduzione del rischio è maggiore nel caso di gravidanze portate a termine in età molto giovane [38]. Il timing della prima gravidanza è, dunque, un fondamentale fattore di determinazione del rischio di neoplasia mammaria. Rispetto alle donne al di sotto dei 18 anni al momento della prima gravidanza, le donne in cui la nascita del primo figlio si verifica all'età di 35 anni mostrano un rischio aumentato del 60%. Le donne che non hanno avuto figli presentano un rischio maggiore di ammalarsi; esso varia dal 17 al 41% rispetto alle donne che, invece, hanno portato a termine una gravidanza [39]. La riduzione del rischio dopo il parto non è però immediata. In realtà, paradossalmente, il valore risulta aumentato nei primi 10 anni dopo la gravidanza [40][41][42]. Tale andamento del rischio si spiega attraverso l'ipotesi in base alla quale la gravidanza sarebbe in grado di stimolare la proliferazione di cellule ai primi stadi della trasformazione neoplastica, donando, tuttavia, protezione a lungo termine, inducendo una differenziazione irreversibile delle cellule mammarie suscettibili di possibile trasformazione neoplastica [28]. Le gravidanze ripetute, probabilmente, forniscono la massima differenziazione cellulare delle cellule epiteliali prima dell'accumulo di ulteriori danni del DNA che si verificano durante la vita adulta [43].Un ulteriore fattore di rischio associato al carcinoma mammario è stato individuato nel mancato allattamento al seno. Si ritiene che l'effetto benefico dell'allattamento sia dovuto alla sua capacità di ritardare l'ovulazione dopo il completamento della gravidanza e, quindi, ad una minor esposizione temporale agli estrogeni da parte della ghiandola mammaria [44]. La maggior parte degli studi che hanno evidenziato un effetto protettivo dell'allattamento al seno provengono da Paesi come la Cina, il Giappone e la Corea, dove la prevalenza dell'allattamento prolungato è alta [45]. Dopo aver separato l'effetto benefico delle gravidanze da quello relativo all'allattamento al seno, i risultati dell'analisi dei dati hanno mostrato che il rischio di carcinoma mammario diminuisce contestualmente alla durata dell'allattamento. La riduzione stimata del rischio per anno di allattamento è dell'ordine del 4,3% [46] e sembra essere maggiore per le donne con parità elevata, nelle quali si osserva un decremento del 50% [47], e per le donne in premenopausa con durata di lattazione ≥ 2 anni, nelle quali la riduzione del rischio di neoplasia mammaria si attesta intorno al 30% [48].Mentre, da una parte, il rapporto WCRF/AICR indica l'allattamento al seno come unico fattore convincente in grado di conferire una protezione dal tumore sia prima che dopo la menopausa [49], dall'altra, tuttavia, diversi studi più recenti hanno svelato come l'effetto difensivo valga soprattutto per i tumori HER-2 positivi o triplo negativi e per i casi di donne con mutazione BRCA [50].