I soggetti affetti da sindrome di Marchiafava-Bignami hanno quasi sempre una storia personale di abuso di alcol. Il meccanismo della malattia non è stato ancora completamente compreso, ma si ritiene che, similmente alla Sindrome di Wernicke-Korsakoff possa essere causato da una carenza di Vitamina B, o direttamente dalla malnutrizione o dall'abuso di alcool.