Meredith una volta venduta la casa costruita da Derek va a vivere assieme a Maggie, Amelia e i bambini nella sua vecchia casa, ma tra Meredith e Amelia ci sono varie discussioni. In ospedale la dott.ssa Bailey diventa il nuovo capo e nomina Meredith primario di chirurgia generale. Nel frattempo April torna a casa e Jackson vuole il divorzio da sua moglie la quale invece vuole lottare affinché il matrimonio continui, ma il tutto è invano poiché alla fine firmano il divorzio e si scopre, dopo aver firmato le carte, che April è incinta. Callie e Arizona vendono la loro vecchia casa e entrambe cominciano una nuova vita, Arizona in un primo momento affitta la casa allo specializzando DeLuca (il quale instaura una relazione con Maggie per un breve periodo). Callie invece trova un nuovo amore: Penny Blake, la dottoressa che ha dato la notizia della morte di Derek a Meredith, la quale si è aggiunta nello staff di specializzandi del Grey Sloan Memorial Hospital. Nel frattempo Alex chiede a Jo di sposarlo ma lei rifiuta. Intanto Meredith ha una breve relazione con Will Thorphe, dottore specializzato in oncologia, ma la mattina dopo essersi svegliata accanto a lui ha una crisi e lo caccia via di casa terrorizzata, perché non è ancora pronta ad avere una nuova relazione. Successivamente però Meredith inizia una storia di solo sesso con il nuovo arrivato Nathan Riggs. Egli ha un passato legato a Owen; infatti lui era l'ex-fidanzato della sorella di Owen, scomparsa dopo la caduta di un elicottero. Owen instaura un rapporto più solido con Amelia, la quale in seguito gli chiederà di sposarla. Inoltre in questa stagione Callie e Arizona finiscono in tribunale per contendersi l'affidamento esclusivo della figlia, Sofia, dato che Penny vince una borsa di studio a New York e Callie vuole trasferirsi con Sofia insieme alla Blake. Alla fine a vincere sarà Arizona ma rendendosi conto che Callie ama veramente Penny le porta due biglietti aerei per New York, in modo tale che lei e la figlia raggiungano la Blake dall'altra parte del paese. Owen e Amelia si sposano, con la benedizione di Meredith, la quale chiarirà con la cognata, dopo averla accusata di aver "rubato" il lavoro di Derek e di essersi fidanzata con l'ex-marito della sua migliore amica, Cristina. April, durante il matrimonio, entra in travaglio e partorisce, con l'aiuto di Warren, una bambina. Si scopre che Jo è sposata con un uomo violento e non può chiedere il divorzio. Alex, dopo aver litigato con Jo riguardo al matrimonio, torna a casa e trova la ragazza ubriaca e seminuda vicino a Andrew. Karev fraintende la situazione e colpisce violentemente lo specializzando.