L' eziologia della litiasi intraepatica primitiva non è ancora completamente chiarita. Una più alta incidenza è stata osservata in estremo Oriente, come detto prima, e ciò può essere dovuto a scadenti condizioni igieniche e nutritive, che sembrano predisporre allo sviluppo della patologia. Fu una patologia comune negli anni '50 in Giappone, quando il contenuto dietetico di grassi e proteine era molto basso 15 .L' associazione fra stasi biliare ed infezioni è determinante per la formazione dei calcoli. Dati clinici e sperimentali suggeriscono che i batteri intestinali possono attraversare il sistema portale per giungere a livello del fegato, fino ad una traslocazione batterica secondaria a ripetute lesioni della mucosa intestinale di tipo parassitario, reperto comune nei luoghi caratterizzati da scarse condizioni igieniche. Inoltre, è stato osservato che l' infestazione biliare da parte degli agenti patogeni quali Clonorchis sinensis ed Ascaris lumbricoides può portare ad un' infiammazione dell' epitelio biliare: frammenti o uova del parassita possono agire come un nido per la formazione di calcoli. ( v. nota 11 ).Per quanto riguarda le infezioni, l'incidenza di batteriobilia (80-100% dei casi), soprattutto da parte di batteri beta-glucoronidasi produttori, è alla base della formazione di calcoli "bruni" (Tab. 12.4 ).La beta-glucoronidasi batterica agisce sulla bilirubina glicuronide, solubile, idrolizzandola in acido glucoronico e bilirubina libera, che associandosi al calcio ionizzato, presente nella bile, precipita dando il bilirubinato di calcio. Esisterebbe però anche una beta-glucoronidasi endogena presente in quantità più elevate in certe forme di litiasi intraepatica. Infine esiste un antagonista naturale delle betaglucoronidasi, prodotto dal fegato, che sarebbe presente in quantità ridotta nelle popolazioni con litiasi intraepatica endemica per la dieta povera di calorie e proteine. La flogosi cronica secondaria all'infezione determina uno stimolo irritativo sulla parete dei dotti biliari, producendo un'ipertrofia adenomatosa in particolare delle ghiandole di tipo tubulo-alveolare e alveolare con aumentata produzione di glicoproteine. Il muco prodotto dalle ghiandole è stato infatti dimostrato all'interno dei calcoli bruni 16 .Molto interessante, per quanto concerne lo studio dei molteplici e differenti processi patogenetici della litiasi intraepatica , è l' aspetto genetico. Molti studi hanno documentato clusters etnici e famigliari di calcoli di colesterolo, indicando che la suscettibilità alla formazione di questi ha importanti componenti genetiche e che la colelitiasi colesterinica può essere causata da complesse interazioni fra multipli geni ed ambiente ( trattasi dunque di patologia multifattoriale ).La sovrasaturazione colesterinica è un prerequisito fondamentale per la formazione di calcoli. Poiché i fosfolipidi sono il principale carrier e solvente del colesterolo nella bile epatica, variazioni genetiche nel metabolismo fosfolipidico biliare possono portare a formazione di calcoli. MDR3 è il traslocatore fosfatidilcolinico attraverso la membrana canalicolare dell' epatocita; un deficit di questa proteina provoca una diminuizione della secrezione biliare dei fosfolipidi, rendendo la bile super-satura di colesterolo e facilitando pertanto la formazione dei calcoli 17 .Un cenno a parte meritano due epatopatie spesso associate a litiasi intraepatica, la malattia di Caroli e la Sindrome di Mirizzi.La prima 18 19 , anche conosciuta come ectasia cavernosa comunicante dell' albero biliare, è un raro disordine congenito ( probabilmente derivante da una malformazione durante lo sviluppo della placca duttale ) caratterizzato da dilatazioni non ostruttive, sacculari o fusiformi, dei dotti biliari intraepatici, da cui la formazione di calcoli per precipitazione secondaria a stasi biliare. Le dilatazioni coinvolgono l' intero fegato o solo un lobo o un segmento. La sindrome di Mirizzi consiste in un' ostruzione del dotto epatico comune dovuta ad una compressione estrinseca di un calcolo situato nel dotto cistico ( tipo 1 ).Fattori predisponenti possono essere la contiguità di un largo dotto cistico con il dotto epatico comune o un corto dotto cistico. Anche l' infiammazione contribuisce all' ostruzione del dotto biliare. Se l' ostruzione persiste, il calcolo può erodere il dotto biliare comune portando alla formazione di una fistola colecistocoledocica ( tipo 2 ) 20 21 . E' appunto il quadro di infiammazione conseguente all' ostruzione permanente del dotto biliare a contribuire alla formazione di calcoli pigmentari bruni attraverso la precipitazione di sali biliari.