Il sistema immunitario combatte l'infezione da HAV tramite la secrezione di interferoni che limitano la replicazione virale e per induzione di apoptosi nelle cellule infette da parte di linfociti NK e linfociti T-citotossici. Aiutano a combattere il virus anche anticorpi, in particolare IgG e IgM e il sistema del complemento mediante citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. L'epatopatia e l'ittero conseguenti all'infezione da HAV sono da imputarsi prevalentemente alla risposta immunitaria contro il virus. Gli anticorpi anti-HAV in seguito a un'infezione permangono a vita.