Thomas Sydenham nacque a Wynford Eagle, nel Dorset, il 10 settembre 1624, quinto di otto figli del Capitano William Sydenham e di Mary, figlia di Sir John Jeffery di Catherston. Visse la sua gioventù sotto l'influenza di un padre coscienzioso, una madre pia e valorosi fratelli maggiori che si distinsero in campo militare al fianco del Parlamento. In particolar modo il fratello maggiore, William Sydenham, fu colonnello, amico e consigliere di Oliver Cromwell. Dalla famiglia, fedele all'ideologia puritana, ricevette un'educazione classica che gli consentì di iscriversi all'età di diciotto anni all'università di Oxford dove si immatricolò come Fellow Commoner il 20 maggio 1642.