3.6.2 L'eparina sembra avere un effetto favorevole sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie proprio inibendo le vie precedentemente descritte.Sebbene l'equivalenza, anche nei pazienti neoplastici, del trattamento della trombosi venosa profonda con UFH o LMWH fosse già chiara a partire dagli anni '90, alcuni studi successivi (tra cui quello di Von Tempelhoff GF et al. pubblicato sull'Int J Oncol nel 2000) sembrano addirittura suggerire un vantaggio in termini di sopravvivenza a lungo termine nei pazienti affetti da carcinoma della mammella o neoplasie pelviche trattati con LMWH rispetto a quelli trattati con UFH.In questi studi l'eparina è stata utilizzata come terapia profilattica antitrombotica nel periodo perioperatorio (prima dell'intervento e per i successivi 7-10 giorni). I dati che vi emergono vanno perciò valutati con cautela, in quanto questi studi non erano disegnati inizialmente per stabilire la sopravvivenza a lungo termine, in essi non vi sono sufficienti dati sui fattori prognostici che possano aver condizionato la sopravvivenza (e aver quindi agito come confondenti) e, inoltre, un trattamento così a breve termine con eparina difficilmente può essere la causa di una differenza di sopravvivenza a lungo termine.Anche Zacharski LR e Ornstein DL, però, suggeriscono, attraverso studi su modelli sperimentali di tumori, un maggior effetto della LMWH rispetto alla UFH sulla crescita tumorale.  nel 1994 Lebeau B et al. pubblicarono i dati di un RCT in cui i pazienti affetti da SCLC venivano trattati con chemioterapia a cui era aggiunta o meno UFH. I pazienti trattati con UFH hanno presentato un aumento statisticamente significativo sia del tasso di risposta (37% vs. 23%, P = 0,004), sia della sopravvivenza (317 giorni vs. 261 giorni, P = 0,01).Queste differenze sono risultate particolarmente evidenti nel sottogruppo di pazienti con malattia limitata (P = 0,03 vs. P = 0,31 nei pazienti con malattia estesa). E' interessante notare come questi risultati non siano stati ottenuti dagli stessi ricercatori con l'utilizzo dell'acido acetilsalicilico nei protocolli chemioterapici (Lebeau B et al., 1993): questo suggerirebbe per l'eparina un ruolo ben più ampio della semplice profilassi antitrombotica e, soprattutto, un maggior ruolo della cascata coagulativa e delle proteasi coagulative rispetto all'aggregazione piastrinica nello sviluppo e nell'avanzamento del cancro. Nel 2004 sono stati pubblicati sul Journal of Thrombosis and Haemostasis i risultati di un RCT condotto da Altinbas et al. sulla somministrazione di LMWH in associazione alla chemioterapia (CT) nel trattamento dello SCLC. La mediana della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza totale sono risultate maggiori nel gruppo trattato con chemioterapia in associazione a LMWH rispetto al gruppo trattato con chemioterapia da sola. Questo aumento di sopravvivenza è risultato statisticamente significativo ed ha portato ad un rischio di morte nel gruppo che assumeva eparina (dalteparina 5000 U/die per 18 settimane) di 0,56 rispetto al gruppo che non l'assumeva (95% IC 0,30-0,86). Il tasso totale di risposta è risultato statisticamente significativo, però, solo nel sottogruppo di pazienti con stadio iniziale di malattia. Il regime chemioterapico utilizzato prevedeva l'utilizzo di ciclofosfamide, epirubicina e vincristina somministrate al giorno 1 e 21 per un totale di 6 cicli. La tossicità osservata nel gruppo trattato con eparina è stata assolutamente modesta, con un solo episodio di sanguinamento rettale, regredito con la sospensione della LMWH. Solo la neutropenia (valutata con la scala del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) è risultata maggiore nei pazienti trattati con eparina, ma questa differenza non era statisticamente significativa. Sono, però, evidenziabili alcuni difetti nella conduzione dello studio: la sopravvivenza ottenuta dai ricercatori nel sottogruppo a malattia limitata trattato solo con CT sono stati minori rispetto ai valori normalmente riscontrati (forse per un ritardo nell'utilizzo della radioterapia). La CT, inoltre, non prevedeva l'utilizzo di cispaltino, anche se i regimi che lo contengono si sono dimostrati superiori agli altri nei pazienti a malattia limitata. Eventuali risultati favorevoli con l'utilizzo di LMWH in regimi contenenti cispaltino sarebbero inoltre interessanti alla luce di alcuni dati in vitro su linee cellulari che sono alla base della presente tesi (Rasola A et al., 2004) e potrebbero aprire la strada a studi simili in pazienti affette da TMEO e trattate con regimi contenenti platino.Sull'uso della LMWH associata alla CT nelle neoplasie polmonari sono usciti anche i risultati preliminari di uno studio di fase II condotto a Birmingham (USA) da Robert F. et al. che prevedeva l'utilizzo di docetaxel insieme ad enoxaparina in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer -NSCLC) metastatico (Robert F et al., 2003). In questo studio è stato usato un dosaggio di enoxaparina pari a 1mg/kg sottocute ogni giorno fino all'evidenza di progressione della malattia. L'utilizzo di un taxano in questo studio è anch'esso interessante ai fini della nostra tesi, sempre alla luce dell'articolo di Rasola A et al., 2004. L'obiettivo primario, in questo caso, era quello di prolungare di almeno il 20 % il time to progression (> 3 mesi per il 50 % dei pazienti) calcolato attraverso gli studi di fase II precedenti sull'utilizzo del docetaxel come monoterapia di prima linea nel NSCLC avanzato. Anche in questo studio la tossicità da eparina è apparsa molto modesta (un solo caso su 16 pazienti di trombocitopenia di grado 1 secondo il National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, e 4 casi di sanguinamento di grado 1, con conseguente astensione dalla somministrazione di enoxaparina per 1 giorno), tranne un caso di tossicità cutanea di grado 3 che ha condotto alla sospensione della somministrazione di enoxaparina.In questo studio sono stati dosati anche diversi fattori angiogenetici: VEGF, b-FGF, TGF-β. Non è stato evidenziato nessun cambiamento nella concentrazione sierica di questi fattori di crescita a seguito della somministrazione di enoxaparina, né è stata vista una correlazione tra i suddetti valori e la risposta alla terapia o la sopravvivenza, tranne per quanto riguarda il TGF-β (il cui livello è risultato ridotto nelle pazienti con risposta obiettiva o stabilizzazione). I risultati preliminari dello studio hanno mostrato una mediana del tempo di progressione di 5 mesi, maggiore dei 3 mesi ottenuti con il solo docetaxel, anche se il range nei 16 pazienti arruolati va da 2 a >15. Questi risultati però sono soltanto parziali e andranno sostenuti con ulteriori studi che includano i trattamenti chemioterapici per il NSCLC avanzato che si stanno dimostrando maggiormente efficaci: questi sono rappresentati da chemioterapia combinata con un agente a base di platino (Lilenbaum RC et al., 2005).Evidenze di un aumento della sopravvivenza in seguito alla somministrazione di eparina a scopo profilattico nel perioperatorio arrivano anche da uno studio sul tumore del colon retto, nonostante il periodo di somministrazione appaia troppo limitato per poter influire così pesantemente sulla sopravvivenza a lungo termine e lo studio non fosse stato disegnato per testare il possibile ruolo dell'eparina, ruolo che è apparso essere significativo solo a posteriori (Kingston RD et al., 1993).Infine, sono stati pubblicati nel 2004 sul Journal of Clinical Oncology i risultati di uno studio multicentrico (FAMOUS trial: Kakkar AK et al., 2004), il cui obiettivo primario era quello di valutare la sopravvivenza ad un anno in pazienti con tumori avanzati (di mammella, polmone, tratto gastrointestinale, pancreas, fegato, apparato escretore, ovaio o utero) trattati o meno con LMWH (dalteparina 5000 UI/giorno sottocute). In realtà non si è osservata una differenza significativa tra i gruppi in studio, probabilmente a causa della scarsa potenza dello studio e dell'elevata precoce mortalità nei pazienti arruolati in stadio più avanzato. E' stata fatta però un'analisi (non specificata a priori) su un sottogruppo di pazienti a prognosi migliore che ha evidenziato un aumento di sopravvivenza statisticamente significativo a 2 e 3 anni dalla randomizzazione (dalteparina vs placebo: 78% e 55% vs 60% e 36%, P=0,03).Questo risultato si presta a due possibili interpretazioni:  l'eparina potrebbe agire non direttamente sul cancro, ma sulle altre cause competitive di morte (in particolare il VTE) in quei pazienti nei quali il cancro risulta essere meno aggressivo (ipotesi, però, non suffragata dall'incidenza di DVT o PE, ugualmente bassissima in entrambi i gruppi);  l'eparina potrebbe agire soprattutto prevenendo la fase di invasione e metastatizzazione tumorale, essendo efficace solo laddove il tumore non sia così avanzato da essere letale in poco tempo.Questo studio, in ogni caso, ha dimostrato la sicurezza e la possibilità della somministrazione a lungo termine di LMWH in pazienti neoplastici, aprendo così la strada ad ulteriori ricerche.