Il sistema piramidale è il sistema funzionale maggiormente interessato in corso di SM. Disturbi motori si verificano nel 40% degli esordi di malattia e minime alterazioni sono riscontrabili pressoché nel 100% dei soggetti. L'ipostenia è il sintomo più tipico: spesso, interessa monolateralmente gli arti inferiori (monoparesi) fino a quadri più gravi di emiparesi (fino all'emiplegia) o di paraparesi (fino alla paraplegia). Anche in assenza di sintomatologia clinica evidente, sono spesso riscontrabili segni tipici di interessamento del sistema piramidale, quali l'iperreflessia, la positività del segno di Babinski o il mioclono achilleo. La spasticità, legata all'ipertono muscolare, secondaria a lesioni delle vie corticospinali, è un sintomo frequente e di intensità variabile. Si manifesta clinicamente sia in flessione sia in estensione con ipertono muscolare, dolore e limitazione del movimento; in alcuni casi si possono riscontrare spasmi tonici accessuali e dolorosi, specialmente notturni. Con il progredire della malattia, può divenire uno dei sintomi maggiormente invalidanti, tale da dover richiedere trattamenti sintomatici specifici.