Nell"uomo, il gene di ghrelin (GHRL) è situato sul cromosoma 3, al locus 3p25-26, ed è lungo 9 kbp. E" costituito da 4 esoni codificanti (esoni 1-4) e 3 esoni non codificanti (esone -1, esone 0, esone 1 esteso), a monte della sequenza. Questa struttura è identica a quella del corrispettivo gene murino ed è altamente conservata nei mammiferi, nei quali i primi dieci aminoacidi sono identici. Il gene codifica per un precursore di 117 aminoacidi chiamato preproghrelin che, attraverso il clivaggio di un peptide segnale di secrezione di 23 aminoacidi, è trasformato nel peptide proghrelin (94 aminoacidi, 24-117); quest"ultimo è a sua volta clivato, dando origine a ghrelin, peptide di 28 aminoacidi (aminoacidi  e a un propeptide C-terminale, C-ghrelin, di 66 aminoacidi. Gli enzimi responsabili di questo processamento proteolitico non sono stati ad oggi individuati (4) (Figura 2-1).Ghrelin è una proteina di circa 13 kDa ed ha il 36 % di omologia di struttura con l"ormone motilina, motivo per cui è anche chiamato motilin-related peptide (5).La concentrazione di C-ghrelin circolante è maggiore di quella di ghrelin, il che potrebbe significare che la regolazione dell"espressione di C-ghrelin sia indipendente da quella di ghrelin o che l"emivita e la clearance delle due isoforme siano diverse. Tuttavia, sia la distribuzione tissutale sia la regolazione metabolica di C-ghrelin sono analoghe a quella di ghrelin, poiché entrambi sono prodotti principalmente nello stomaco e diminuiscono in seguito all"ingestione di glucosio. I livelli di C-ghrelin sono elevati in pazienti con scompenso cardiaco e bassi in pazienti con infarto miocardico. Si ipotizza che C-ghrelin possa essere un ormone indipendente da ghrelin, ma le sue funzioni e il suo recettore non sono ancora stati individuati (4).C-ghrelin, inoltre, contiene la sequenza di 23 aminoacidi (aminoacidi 76-98) che costituiscono l"ormone obestatina. Esso origina dal clivaggio postraduzionale del preproghrelin.L"emivita dell"obestatina nel siero è breve e non passa la barriera emato-encefalica; il suo recettore non è noto. L"ormone è stato individuato nello stomaco, nel duodeno, nel digiuno, nel colon e nel pancreas dei ratti. Nonostante i primi studi effettuati su roditori abbiano sollevato l"ipotesi di un suo ruolo come antagonista di ghrelin, grazie all"effetto anoressizzante e alla sua attività nella regolazione dell"assunzione di cibo, dello svuotamento gastrico e della secrezione ormonale, i risultati non sono stati successivamente confermati. Tuttavia, recenti studi hanno rivelato altre sue potenziali azioni come ansiolitico, inibitore del-lo stimolo della sete, ipnoinducente, antiapoptotico e pro-proliferativo sulle cellule pancreatiche e stimolatore della memoria (6) (Figura 2-1). Dato che nel 5" UTR di GHRL ci sono siti di legame per differenti fattori trascrizionali, come upstream stimulatory factor -1/-2, activator proten-1, CCAAT enhancer binding proteins e cAMP response element binding protein, si teorizza che essi partecipino alla regolazione dell"espressione di ghrelin; tuttavia, ciò non è stato ancora dimostrato (7).Lo splicing alternativo del pre-mRNA di preproghrelin può dare origine a numerose varianti. Ad oggi, è stata dimostrata la traduzione in peptidi di 2 di esse: prepro-des-Gln 14 ghrelin e exon 3-deleted preproghrelin. Nel primo caso, lo splicing alternativo è dovuto ad un introne tra Gln13 e Gln14 della sequenza di ghrelin; infatti, il 3" terminale dell"introne ha due sequenze tandem CAG, dove AG è il segnale di splicing: quando è utilizzato come segnale di splicing il primo AG è prodotto il preproghrelin mRNA; quando, al contrario, è utilizzato il secondo, è sintetizzato prepro-des-Gln 14 ghrelin, da cui ha origine des-Gln 14 ghrelin, proteina simile a ghrelin con la delezione di Gln14, che tuttavia non ne inficia l"attività biologica. Da exon 3-deleted preproghrelin origina una forma funzionale di ghrelin, ma manca la regione codificante l"obestatina: questo potrebbe suggerire che la regolazione del rapporto fisiologico dei due ormoni sia compiuta per mezzo dello splicing alternativo (4; 8).Nel locus di GHRL, altri particolari fenomeni trascrizionali danno origine a filamenti di preproghrelin mRNA con regioni 5" non tradotte (5" UTR) variabili e trascritti antisenso. La lunghezza delle regioni 5" UTR ampiamente variabile (50-870 bp nel"uomo) suggerisce un loro ruolo nell"alterazione dell"efficienza traduzionale di preproghrelin mRNA, attraverso la modulazione dello scorrimento del ribosoma sul mRNA e la riduzione dell"espressione di polipeptidi al 3". Per questo, i promoter e lo splicing alternativi, producendo varianti di ghrelin con minore efficienza traduzionale, rappresentano un meccanismo aggiuntivo di controllo della sintesi di ghrelin. I frammenti antisenso, derivanti dal gene antisenso naturale di ghrelin (GHRLOS), mostrano caratteristiche tipiche delle regioni non codificanti, come il cap al 5", la poliadenilazione, lo splicing estensivo e corte open reading frame. Gli RNA non codificanti possono esercitare la loro funzione in vari modi, tra cui le interazioni RNA-RNA, RNA-DNA e RNA-proteine. In questo modo, GHRLOS può regolare GHRL (in cis) o geni al di fuori del suo locus (in trans) (4).Dagli studi del cDNA murino sono stati identificati altri trascritti derivati dal gene di ghrelin, come Δ2 C-ghrelin e ln2-ghrelin; entrambi includono i primi 5 aminoacidi di ghrelin, indispensabili per l"acilazione, il legame e l"attivazione del recettore GHSR1a di ghrelin in vitro, e si ipotizza possano essere antagonisti di ghrelin, agonisti del recettore GHSR1a o di altri recettori di ghrelin. Inoltre un recente studio ha dimostrato che pentapeptidi acilati sintetici possono inibire la ghrelin O-aciltrasferasi in vitro, sollevando l"ipotesi che le molecole tronche di ghrelin servano come inibitori endogeni di questo enzima (4).Nell"uomo sono stati riportati molteplici polimorfismi (SNP) di GHRL e sono stati condotti numerosi studi per capirne il significato biologico, che non sempre hanno prodotto risultati concordanti. Alcuni ricercatori hanno rilevato che i pazienti obesi con il SNP Met72 diventano obesi prima dei pazienti omozigoti per l"allele wild Leu72; inoltre il 6.3% della popolazione obesa sarebbe eterozigote per il SNP Arg52Gln. Un altro studio di popolazione ha osservato l"associazione tra l"omozigosi e l"eterozigosi di Met72 con un minor BMI e grasso viscerale. Il SNP Leu72Met è stato anche messo in correlazione con una ridotta secrezione di insulina durante un OGTT (Oral Glucose Tolerance Test), con un minor livello plasmatico di lipoproteina a in pazienti affetti da diabete mellito tipo 2, basse HDL, alti valori di trigliceridi e la sindrome metabolica. Vartiainen et al. hanno analizzato il SNP A501C del promotore del gene GHRL e hanno concluso che i portatori dell"allele A (sia omozigoti, sia eterozigoti) hanno un BMI più alto ed una circonferenza vita più larga rispetto agli omozigoti CC (9). In un recente studio, condotto in soggetti di origine caucasica, è stata determinata l"associazione tra sei diversi SNP (rs27647, rs26802, rs34911341, rs696217, rs4684677, -473G/A) e l"ipertensione, mentre non è stata evidenziata alcuna associazione con l"aterosclerosi (10). Alla luce di questi risultati, si ipotizza che i polimorfi-smi possano influenzare l"attività e l"emivita di ghrelin ma ulteriori approfondimenti sono necessari (11).