Gli acidi grassi sono catene idrocarburiche con un gruppo carbossilico alla testa (Δ) ed un gruppo metilico alla coda (detta ω o n) della catena. [146] Gli atomi di carbonio possono essere collegati tramite legame singolo o doppio [146] e sono in un numero compreso tra 14 e 24 per quanto riguarda gli acidi grassi costituenti i fosfolipidi (FL). [147] Il numero di atomi di carbonio nella catena ed il tipo di legame tra gli atomi di carbonio dà origine ai differenti tipi di acidi grassi. [146] Per quanto riguarda il numero, gli acidi grassi possono suddividersi in acidi grassi a catena corta (2-4 atomi di carbonio), media (6-12 atomi di carbonio), lunga e molto lunga. Per quanto riguarda il legame tra gli atomi di carbonio, possono essere suddivisi in saturi, che sono collegati da legami singoli, monoinsaturi e poliinsaturi (PUFA= Polyunsatured fatty acid) che possiedono legami non saturati con l'idrogeno, ma uno o più doppi legami che collegano gli atomi di carbonio. [146] Nei PUFA i doppi legami sono separati da almeno un gruppo metilenico (-CH2-). [147] La nomenclatura internazionale specifica per ogni acido grasso i seguenti parametri: la lunghezza della catena idrocarburica, il numero dei doppi legami e la loro posizione. [147] La posizione dei doppi legami può essere considerata a partire dall'atomo di carbonio del gruppo carbossilico (Δ) oppure a partire dall'atomo di carbonio del gruppo metilico terminale (omega, ω o n). [147] In base alla posizione del primo doppio legame a partire dall'atomo di carbonio del gruppo metilico terminale, i PUFA vengono suddivisi in PUFA omega-3, detti anche n-3, ed omega-6, detti anche n-6. [147] Il primo doppio legame in un acido grasso omega-6 si trova al sesto atomo di carbonio a partire dall' n-terminale; il primo doppio legame in un acido grasso omega-3 si trova al terzo atomo di carbonio a partire dall' n-terminale (tabella 2.1). [146] Tabella una conseguenza della patologia neoplastica stessa. [148,154] Gli studi sulla COX-2 ed i suoi inibitori supportano fortemente l'ipotesi che l'induzione della COX-2 sia un passo critico nella cancerogenesi e nella progressione tumorale. Gli effetti pro-neoplastici determinati dall'attivazione della COX-2 e delle altre vie metaboliche dell'AA sono innumerevoli, ma il più importante meccanismo è l'inibizione dell'apoptosi. [148,154] Da studi su animali ed in vitro, sono in aumento le evidenze che indicano che gli acidi grassi omega-3 come il DHA (C22:6 n-3) e l'EPA (20:5 n-3) potrebbero inibire la cancerogenesi [155] attraverso una competizione con la via della COX. Un aumento dell'EPA è correlato ad una riduzione dell'AA e alla soppressione dell'induzione della COX-2 con una conseguente riduzione della sintesi delle PGS e degli altri prodotti delle lipossigenasi che correlano con i tumori colonrettali. [156,157] Il DHA è un potente induttore dell'apoptosi in modo dose e tempo dipendente. [156,158] Un derivato dell'LA, oltre all'AA, è l'acido linoleico coniugato (CLA), un gruppo di 28 isomeri posizionali e geometrici dell'LA, in cui i doppi legami sono situati in posizioni diverse (6,8; 7,9; 8,10; 9,11; 10,12; 11,13; 12,14) e con diversa configurazione delle combinazioni cis/trans. [145,147] Gli isomeri del CLA presenti in maggior quantità negli alimenti sono il c9t11 (detto acido rumenico), il t7c9 , il c11t13, il c8t10 ed il t10c12. [147,159] Il CLA si forma nel rumine dei ruminanti come intermedio dell'idrogenazione dell'LA ad acido stearico per opera di batteri. [147] Nel caso in cui l'idrogenazione sia incompleta, parte del CLA passa dal rumine ai tessuti. [147] Per questo motivo il CLA viene assunto con la carne di manzo e di agnello e con il latte ed i suoi derivati ottenuti da questi ruminanti. [145,147] E' stato anche ipotizzato che il CLA si possa formare nel grosso intestino a partire da LA per opera dell'attività della flora batterica anaerobica. [147] In modelli animali il CLA della dieta ha dimostrato numerosi effetti, fra cui un ruolo antiadipogenico, antidiabetico, anticancerogeno, antiaterosclerotico e antiinfiammatorio. Inoltre, ha effetti sulla formazione dell'osso, sul sistema immunitario, sul metabolismo dei lipidi e sull'espressione di geni codificanti gli enzimi che regolano il metabolismo dei macronutrienti. [159,160] Per quanto riguarda l'effetto anticancerogeno, il CLA inibisce l'iniziazione e la promozione delle prime tappe della cancerogenesi. In modelli di tumore trapiantato, il CLA introdotto Cambiamenti nel metabolismo degli eicosanoidi I PUFA omega-3, come il DHA e l'EPA, effettivamente competono con l'AA determinando innanzitutto una incorporazione degli omega-3 nella membrana fosfolipidica, dove sostituiscono parzialmente l'AA. [155,186] Questa sostituzione si traduce in una riduzione della biosintesi di eicosanoidi derivati dall'AA a favore della produzione delle PGs di serie 3 e dei LTs di serie 5 che tendono a promuovere l'infiammazione e la proliferazione meno degli eicosanoidi prodotti a partire dall'AA. [187,188] Vi è anche l'evidenza che gli acidi grassi omega-3 sopprimano l'espressione della COX-2 tramite l'inibizione del fattore nucleare-kB (NF-kB), che è il fattore di trascrizione che induce l'espressione della risposta delle citochine proinfiammatorie, come l'IL-1, l'IL-6, il TNF-α , e dei fattori di crescita, come l'IL-2, e dei fattori di stimolazione delle colonie di granulociti. [188,189] L'attivazione costitutiva dell' NF-kB nel cancro sembra giocare un ruolo nella crescita tumorale e nella sopravvivenza delle cellule tumorali. [168,169] L'IL-1, l'IL-6 ed il TNF-α, potrebbero giocare un ruolo nella cachessia neoplastica. [188,190,191] Pertanto la soppressione dell'attivazione dell'NF-kB ad opera degli acidi grassi omega-3, non solo riduce la produzione degli eicosanoidi pro-proliferativi prodotti dalla COX-2, ma anche sopprime la produzione di altre citochine NF-kB indotte che promuovono la crescita delle cellule del cancro e che potrebbero essere dannose per i soggetti affetti dal cancro. [189] Soppressione delle mitosi E' opinione comune che gli omega-6 abbiano un effetto stimolante sulla proliferazione cellulare e quindi inducano le mitosi, mentre gli omega-3 abbiano un effetto opposto di inibizione. E' probabile che non siano gli omega-6 in sé ad inibire la proliferazione, ma che i prodotti derivati dall'AA per azione della COX e della LOX aumentino le mitosi. Infatti l'AA è in grado di ridurre la proliferazione o di indurre apoptosi in diverse cellule tumorali. [154] I PUFA omega-3 inibiscono le mitosi attraverso diversi meccanismi:1. inibizione della proteina kinasi C, cambiamento associato con la cancerogenesi del colon. [180,188,192] 2. riduzione dell'attività di ras [188,193] e dell'oncogene AP-1 [188,194] che è frequentemente attivato nel cancro del colon e che stimola le mitosi. [188] L'EPA ed il DHA riducono le mitosi e inibiscono la crescita non solo del tumore del colon, ma anche di quello della mammella. [188,195,196,197,198] Riattivazione della via dell'apoptosi per controllare la crescita delle cellule di cancro L'apoptosi è la morte cellulare programmata. [188] Quando la via dell'apoptosi è funzionante, le cellule con danni genetici irreparabili vanno incontro a morte. [188] Nel cancro la via dell'apoptosi è frequentemente danneggiata, a causa di mutazioni o alterazioni nell'espressione di proteine coinvolte nella stessa. Dal momento che è stato dimostrato che l'aumento isolato dell'espressione della COX-2 possa bloccare l'apoptosi [188,199],dall'inibizione della COX-2 ad opera degli acidi grassi omega-3 ci si dovrebbe aspettare un contributo alla riattivazione dell'apoptosi fisiologica. [188] Quando attivato, il gene Bcl-2 può bloccare l'apoptosi. Anche i prodotti della COX e della LOX, che derivano dagli acidi grassi omega-3, hanno un effetto anti-angiogenetico, mentre quelli che derivano dagli acidi grassi omega-6 stimolano l'angiogenesi. [188,192,203,204] Alterazione del metabolismo degli estrogeni E' ormai noto che gli estrogeni promuovono il cancro della mammella [188], mentre è meno noto per quanto riguarda i tumori di prostata e colon. Dal momento che tali tumori esprimono recettori estrogenici, la loro crescita può essere stimolata dagli estrogeni. [188,205,206] La PGE2, un prodotto del metabolismo dell'AA, attiva l'aromatasi P450 aumentando la produzione di estrogeni a partire dagli steroidi. [188,207] La PGE3, un prodotto dell' EPA, non attiva l'aromatasi P450. [188] Quindi determinando una riduzione della PGE2 e un aumento della PGE3 si può ridurre la produzione di estrogeni e la stimolazione della crescita cellulare. [188] Per concludere, i risultati degli studi sperimentali mostrano che gli acidi grassi omega-3 potrebbero inibire la crescita delle cellule tumorali e delle metastasi, tramite l'alterazione del metabolismo degli eicosanoidi, il rallentamento delle mitosi e l'aumento della morte delle cellule tumorali, l'induzione della differenziazione, la soppressione dell'angiogenesi e l'alterazione del metabolismo degli estrogeni. [188] Cachessia e sopravvivenza Il PPARα è importante nel catabolismo lipidico, nel processo infiammatorio e nel metabolismo degli aminoacidi; il PPARβ/δ nell'impianto delll'embrione, nella riparazione delle ferite cutanee e nel trasporto inverso del colesterolo; il PPARγ nell'accumulo di acidi grassi, nell'adipogenesi e nel processo infiammatorio. [147] I PPAR regolano l'espressione genica legandosi a specifici PPRE (peroxisome proliferator response elements) in siti di regolazione genica. [217] I PPAR si legano come eterodimeri all'RXR (retinoid X receptor) e interagiscono con altri gruppi di molecole definite cofattori e coinibitori, così che si verifica un aumento nella entità di inizio della trascrizione. [217] Come i PPAR, l'RXR, esiste in tre distinte isoforme: RXRα,β e γ. [217] -PPARα: questo recettore è stimolato, oltre che nel metabolismo lipidico, anche nella proliferazione e nella morte cellulare. La sua induzione da parte di agonisti, come il clofibrato, il ciprofibrato e l'acido linoleico coniugato, inducono morte per apoptosi di diverse cellule tumorali derivate da tumori umani. [218] -PPARγ: il recettore del PPARγ è attivato da diversi ligandi lipofilici, inclusi i PUFA e i derivati degli eicosanoidi che si legano al PPARγ a concentrazioni micromolari. [219] Gli agonisti del PPARγ inducono apoptosi ed inibizione della proliferazione, effetti che in parte spiegano l'azione antineoplastica di questi agonisti. [219] Il PPARγ è espresso ad alti livelli nel tumore del colon primitivo e nelle linee cellulari di cancro del colon [219,220], nonostante questo il trattamento delle linee di adenocarcinoma e delle linee cellulari di cancro del colon di origine umana con agonisti del PPARγ è accompagnata da un arresto del ciclo cellulare in G1, dalla differenziazione cellulare e dall'apoptosi. [219,221] Non è noto perché l'attivazione del PPARγ sia in grado di indurre inibizione e differenziazione della crescita delle cellule di cancro del colon. [222] Probabilmente ci sono dei geni bersaglio selettivi che solo il PPARγ è in grado di regolare. [222] Le evidenze di un ruolo protettivo dell'attivazione del PPARγ sono state rilevate da Sarraf e collaboratori. [219,223] Secondo tali autori vi è una perdita nella funzione del gene del PPARγ in pazienti affetti da tumore del colon e diverse mutazioni del PPARγ ne danneggiano la funzione alterando il dominio di legame del ligando, con il risultato di non essere più in grado di legare il ligando e pertanto di controllare la regolazione genica. [219,224] -PPARδ: nel 1999, He et al. hanno identificato il PPARδ come target del soppressore tumorale APC (gene della poliposi adenomatosa colica) nelle cellule di cancro colon-rettale. [217] Attraverso le analisi del profilo genico nelle cellule di CCR [217] è stato messo in evidenza un aumento dell'espressione del PPARδ e una delezione o mutazione inattivante del gene APC. [225,226,227] E' stato trovato che il complesso β-catenina/Tcf-4 interagiva direttamente con il PPARδ e lo attivava. [225] Le conseguenze funzionali dell'overespressione del PPARδ per la crescita tumorale non sono chiare. [225] Nel tessuto colonrettale normale, l'APC si lega alla β-catenina ed inibisce la sua capacità di formare un complesso di trascrizione col TCF-4. [225,228,229,230] Nella maggior parte dei tumori colonrettali, l'APC è inattivato da una mutazione troncante, ciò offre la spiegazione dell'aumento dei livelli di attività trascrizionale mediata dal complesso β-catenina/TCF-4. [225] Nel cancro con geni APC non alterati, frequentemente si verifica la mutazione della β-catenina che lo rende resistente agli effetti inibitori dell'APC, suggerendo che l'inibizione dell'attività trascrizionale mediata dal complesso β-catenina/TCF-4 è critica per gli effetti soppressivi dell'APC sul tumore. [225,230,231,232] La capacità dei FANS di legarsi e inibire la funzione del PPARδ [226,233] suggerisce che l'inibizione di quest'ultimo può contribuire agli effetti chemiopreventivi dei FANS. [225] Tuttavia, l'evidenza definitiva di un coinvolgimento del PPARδ nella cancerogenesi colonrettale o nella chemioprevenzione, non è stata ancora confermata. [225] I