In ambito ospedaliero lo sviluppo della tolleranza è ancora un problema, poiché possono verificarsi sintomi di astinenza pericolosi e spiacevoli quando il farmaco viene interrotto dopo lo sviluppo della dipendenza. La tolleranza agli effetti ansiolitici e sedativi dei barbiturici tende a svilupparsi più velocemente della tolleranza ai loro effetti sulla muscolatura liscia, sulla respirazione e sulla frequenza cardiaca, rendendoli inadatti per un uso psichiatrico a lungo termine. La tolleranza agli effetti anticonvulsivanti è correlata alla tolleranza agli effetti fisiologici, il che significa che sono ancora un'opzione praticabile per il trattamento dell'epilessia a lungo termine.