Per quanto riguarda OS, in analisi univariata i fattori predittivi di sopravvivenza sono lo stadio, il Weiss score, la conta mitotica e il ki-67, che sono confermati in analisi multivariata con in aggiunta la secrezione ormonale. In quest'ultimo caso lo stadio è compreso, a differenza di quanto era emerso nell'analisi multivariata su RFS.Ciò può essere spiegato dal fatto che, se si considerano le curve per la RFS, ciò che viene rilevato è l'evento "recidiva" in sé e non la sua gravità. Se esaminiamo gli stadi I-II in confronto allo stadio III, si ha un tasso di recidiva del 56.5% e 82.1%, rispettivamente.Analizzando la gravità di questi eventi possiamo notare come negli stadi I-II siano maggiori i casi di recidiva locale (24.6%) a differenza dello stadio III (15.6%); mentre crescono le recidive multiple nei pazienti in stadio III (28.1%), a confronto degli stadi I-II (23.1%).Come accennato, un altro fattore importante è il trattamento della recidiva che, per essere efficace, deve essere radicale. Si può notare come l'intervento chirurgico sia la scelta terapeutica più impiegata nelle recidive in stadio I-II (63%), mentre in stadio III è praticata in una percentuale ridotta (28.1%).Questi fattori che intercorrono tra la prima recidiva e l'evento morte spiegano come la sopravvivenza globale sia condizionata dallo stadio alla diagnosi in quanto è possibile che le recidive in questi pazienti siano più gravi e meno suscettibili di trattamento radicale.Per quanto riguarda la secrezione ormonale essa risulta ai limiti della significatività in analisi univariata (HR 0.60, 95%CI: 0.34-1.06, p=0.08) mentre significativa in analisi multivariata (HR 0.48, 95%CI: 0.25-0.90, p=0.02). Questo dato potrebbe voler dire che la secrezione ormonale della massa iniziale è una caratteristica biologica che si associa ad un comportamento più aggressivo del tumore. In letteratura non tutti i lavori concordano sul definire la secrezione ormonale un fattore prognostico negativo, altri riconoscono la secrezione di cortisolo tra gli indicatori di cattiva prognosi. 30 La secrezione di cortisolo è considerata essere la caratteristica peggiore, ma probabilmente la frammentazione del gruppo secrezione in diversi sottogruppi non permette di raggiungere una numerosità sufficiente per raggiungere la significatività.Aggiustando le curve di sopravvivenza in un'analisi multivariata, per le covariate analizzate in analisi univariata, non si hanno sostanziali cambiamenti rispetto a OS; HR indica un aumento di rischio per il gruppo controllo ma il dato non è supportato da significatività statistica (HR 1.22, 95%CI: 0.61-2.42, p=0.57).3.4.5 Livelli di mitotane mantenuti per il 50% I risultati ottenuti sulla correlazione tra i livelli di mitotane mantenuti per il 50% e la RFS, identificano un HR 0.79, quindi un vantaggio nel mantenere la mitotanemia in range, ma questo dato non raggiunge la significatività (95%CI: 0.41-1.50, p=0.47).Questo permette di fare alcune considerazioni. In primo luogo sebbene circa il 50% dei pazienti raggiunga la soglia di 14 mg/L per la metà del trattamento, della restante quota la metà non la raggiunge e l'altra parte manca di questi dati. Da una parte si può notare come rimanere nella fascia terapeutica sia difficile, a causa della complessità della terapia e della sua tossicità, e dall'altra la numerosità del campione risulta forse esigua per fare delle considerazioni conclusive.Le evidenze in favore del range terapeutico sono state osservate in uno studio di Haak e collaboratori nel 1994. Le conclusioni di questo lavoro erano a favore della terapia con mitotane ad alti regimi, cioè concentrazioni ematiche superiori a 14 mg/dl, nei pazienti con CCS metastatico, inoperabile o in caso di recidiva, come osservato in un'indagine retrospettiva. 81 Anche il lavoro di Baudin e collaboratori sottolinea la stessa efficacia del mitotane ad alte concentrazioni analizzando i pazienti in stadio III-IV. 82 Un precedente studio del nostro gruppo aveva dimostrato come il mantenimento dei livelli terapeutici per oltre il 75% delle osservazioni effettuate durante il periodo di trattamento in adiuvante si associasse ad una migliore RFS. 77 Purtroppo, il numero di pazienti che soddisfa tale criterio nel presente studio è troppo limitato per giungere a conclusioni definitive. È possibile che per la terapia adiuvante, il range terapeutico potrebbe essere inferiore a quello definito per la malattia avanzata (una concentrazione superiore a 10 mg/L potrebbe già avere un beneficio terapeutico).