Con un milione di nuovi casi nel mondo ogni anno, il carcinoma mammario rappresenta la patologia neoplastica maligna più comune nelle donne [1]. In Europa, considerando insieme uomini e donne, l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha calcolato che ogni anno vengono diagnosticati 464.000 nuovi casi (di cui il 99% nelle donne) [2].Si stima che in Italia vengano diagnosticati circa 50.200 casi all'anno, più di un caso all'anno ogni 1.000 donne [3]. Nel nostro Paese, tale patologia occupa il primo posto in termini di frequenza, rappresentando il 30% della totalità dei tumori maligni che colpiscono le donne e, valutando le diverse età della vita, presenta una frequenza del 41% nella classe d'età 0-49 anni, 35% nella fascia 50-69 anni e 22% in quella più anziana [4]. E' possibile stimare il rischio cumulativo di sviluppare un tumore mammario basandosi sui tassi di incidenza età specifici. Per una donna italiana, nel corso della vita (da 0 a 84 anni), questo rischio teorico è del 12,5%, corrispondente ad un caso nel corso della vita di otto donne [5].Nel corso dell'ultimo secolo, l'incidenza del cancro della mammella è aumentata drammaticamente. In Italia l'incidenza cumulativa entro i 75 anni di età ha presentato un incremento pari al 2-3% per le donne nate nei primi anni del 1900 e all'8-9% per le donne nate negli anni '40. L'aumento di incidenza ha poi arrestato la sua crescita nelle successive generazioni, per riprendere a salire negli anni '90, in seguito alla diffusione dei programmi di prevenzione secondaria, per riavere, infine, una nuova flessione nel 2000, grazie all'effetto della saturazione dell'incidenza determinata dallo screening stesso [6].La malattia presenta un'ampia variabilità di incidenza nelle diverse aree geografiche del mondo ed è 10 volte più frequente nelle popolazioni Occidentali, con tassi molto alti (pari al 32%) in USA e nel Nord Europa, cui seguono i Paesi del Sud ed Est Europa, l'Australia, la Nuova Zelanda. Si rilevano tassi nettamente più bassi nei Paesi del Sud del mondo (Africa, Asia e Centro e Sud America) [7]. E' stato ipotizzato che tale differente ripartizione per zona geografica sia, presumibilmente, da attribuire ad una disomogenea distribuzione dei fattori di rischio in gran parte -ma non solo -legati alla vita riproduttiva (durata del periodo fertile, età della prima gravidanza, numero di figli, durata del periodo di allattamento) [8,9]. Tali variazioni di incidenza su scala mondiale hanno fornito fondamentali informazioni sulla carcinogenesi ormonale. Il tasso di incidenza del tumore mammario nelle donne asiatiche è storicamente inferiore rispetto a quello presentato dalle donne occidentali.Una donna nord-americana (da zero ad 80 anni) ha una probabilità su nove di ammalarsi, mentre una donna asiatica presenta un rischio di sviluppare un carcinoma invasivo della mammella 5-10 volte inferiore rispetto ad una donna nord-americana o europea [10]. Questa sostanziale differenza può essere ricondotta ad una combinazione di un menarca tardivo (16 anni), basso peso corporeo e stile di vita rurale [11], i quali hanno determinato livelli di ormoni estrogeni e progesterone circolanti inferiori e il conseguente decremento del rischio di carcinoma mammario. Da uno studio di coorte multietnico, è emerso, però, che le donne giapponesi nate negli Stati Uniti nella seconda metà del 20° secolo presentano un rischio di ammalarsi simile alle donne caucasiche [12].Tale aumento di incidenza nelle donne giapponesi-americane potrebbe essere dovuto ad un adattamento genetico e ambientale che ha portato ad una maggiore esposizione cumulativa ad ormoni ovarici endogeni [13]. La constatazione che i tassi di incidenza di tumore della mammella negli immigrati assumano il valore del Paese ospitante entro una o due generazioni, indica che i fattori ambientali hanno maggior peso rispetto ai soli fattori genetici [1].Sembra, inoltre, probabile che i soli fattori riproduttivi non possano completamente spiegare le differenze geografiche, dato che anche l'incidenza del tumore mammario nell'uomo presenta le stesse variazioni di incidenza nei diversi Paesi del mondo [14][15][16].Anche se l'incidenza del cancro mammario è molto più bassa negli uomini rispetto alle donne, questa identica variazione geografica suggerisce la possibile presenza di uno o più fattori eziologici non riproduttivi comuni nelle donne e negli uomini [17,18]. Sulla base di tale evidenza sono stati effettuati numerosi studi con l'obiettivo di individuarli. L'incidenza in Italia è nella media dei Paesi Europei e presenta sostanziali differenze tra le diverse regioni, con livelli maggiori nelle aree del Nord Italia e inferiori nel Centro-Sud [19]. Questa differenza, molto accentuata negli primi anni '80, si è progressivamente uniformata nel tempo, seguendo l'indice di fecondità che nel 1981 era di 2,04 nelle regioni meridionali rispetto all'1,28 delle regioni settentrionali e all'1,41 delle regioni centrali, diventando nel 2005 rispettivamente dell'1,32 al Sud, 1,32 al Nord e 1,27 al Centro [20].La raccolta dei dati nel periodo 2008-2012 ha confermato una differenza tra le macroaree osservate, con una incidenza al Nord di 126,9 casi/100.000 donne, al Centro 111,2 casi/100.000 donne e al Sud 98,9 casi/100.000 donne (Figura 1.1). Tali valori esprimono la somma di diversi fattori in gioco. Una ulteriore spiegazione di questa variabilità regionale può essere ricondotta alla diversa diffusione dei programmi di screening mammografico e all'aderenza ad essi [4]. 