L'ondansetron è inoltre associato a un elevato rischio di malformazioni fetali se usato in corso di gravidanza. Sebbene il farmaco non abbia mai infatti ricevuto l'approvazione per l'uso in donne in gravidanza, dal 2002 è stato comunque diffuso il suo uso come rimedio off-label nel trattamento delle nausee mattutine. Alcuni studi hanno evidenziato come l'uso del farmaco durante il primo trimestre di gravidanza abbia incrementato il rischio di malformazioni cardiache nel feto in modo statisticamente significativo. L'ondansetron è infatti in grado di attraversare la barriera placentare, e a causa del ridotto metabolismo fetale, l'emivita prolungata del farmaco esporrebbe il neonato al rischio di tossicità.