Caratteristico delle mucopolisaccaridosi come la Sindrome di Sly è il "facies lunare", ovvero l'abnorme accumulo di grasso sulla faccia, specie a livello degli zigomi, conferendo alla stessa una tipica forma tondeggiante. È presente un forte ritardo della crescita (la statura di un paziente Sly spesso non supera il 75% di quella di un individuo che rientra nella normalità), che spesso sfocia in nanismo ipofisario nell'adolescenza. Si riscontra in genere opacità corneale, spesso abbastanza forte da compromettere una vista accettabile, un cranio deformato ed allungato posteriormente, una fronte estremamente alta e molto sporgente, un torace stretto, debole, flaccido e tipicamente incassato, occhi distanziati e tagliati obliquamente, naso schiacciato e atrofia muscolare a livello addominale e degli arti inferiori. Non ultimo, un importante ritardo mentale spesso grave/gravissimo; esso è visibile fin dal primo anno di vita sottoforma di ritardo psicomotorio. Spesso è presente una sordità precoce ed invalidante.