Le mutazioni di classe VI sono caratterizzate da una proteina che viene correttamente processata ed è funzionante, ma con una ridotta stabilità; esse sono probabilmente il risultato di mutazioni nonsense o frameshift che conducono al troncamento del terminale carbossilico di CFTR [15].Si stima, ad oggi, che una riduzione del contenuto di mRNA totale di CFTR uguale o inferiore al 10% risulti in uno stato patologico. Il livello di CFTR funzionale è generalmente inferiore all' 1%, per quanto riguarda le mutazioni appartenenti alle prime tre classi, e sono generalmente associate a gravi fenotipi FC, mentre pazienti con mutazioni delle classi IV, V e VI presentano generalmente un fenotipo di severità ridotta e sufficienza pancreatica esocrina [16].Vi sono variazioni dell'introne 8 del gene CFTR a livello delle sequenze politimidina (poli-T) che possono implicare una ridotta quantità di mRNA integrale e quindi portano ad anomalie od una diminuita quantità di proteina CFTR, matura e funzionale. Nel sito di splicing dell'introne 8 sono stati identificati tre alleli: 5T, 7T e 9T. L'allele 9T è associato ad una funzione del sito di splicing dell'introne 8 più conservata, e questo grado di conservazione si riduce con i due alleli poli-T più brevi, 5T e 7T, la cui presenza di questi, in combinazione con una mutazione CFTR, può influenzare l'espressione di CFTR e determinare sia un fenotipo di FC lieve che atipico. Esempi lo sono la mutazione R117H/7T, che può causare assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD), e la R117H/5T che può essere associato ad una forma atipica di FC, mentre R117H/9T presenta un fenotipo normale. Un altro dato interessante si osserva a riguardo della frequenza della mutazione N1303K, la quale risulta essere molto elevata in Italia (5,3%) e si conferma tra le più alte riportate nel Sud Europa (2,1%, media europea), mentre risulta molto rara nei Paesi del Nord [17].L'assenza di CFTR influenza l'espressione di altri prodotti genici, tra cui proteine importanti nella risposta infiammatoria, nei processi di maturazione, nel trasporto di ioni e segnali cellulari. Questi prodotti genici sono potenziali modificatori coinvolti nello sviluppo dei fenotipi di FC e possono così spiegare le differenze nella gravità clinica tra i pazienti con genotipi identici. Le manifestazioni di FC possono essere molto dissimili tra pazienti, anche tra fratelli con lo stesso genotipo CFTR, e questa discordanza potrebbe essere spiegata valutando i possibili polimorfismi nei geni non-