La ketamina può tuttavia produrre anche una serie di complicazioni nel lungo periodo, legate soprattutto alla sua capacità di indurre alta tolleranza e forte dipendenza psichica. Altri possibili effetti collaterali derivanti dall'uso prolungato sarebbero ansia, attacchi di panico, flash-back, depressione, insonnia, paura del buio; così come la slatentizzazione di vari sintomi della sfera psicotica quali dispercezioni o deliri a sfondo persecutorio. L'uso prolungato può portare anche a cistiti, calcoli renali, possibili alterazioni della memoria e della capacità d'apprendimento, sulla cui reversibilità non vi è accordo in letteratura.