La proteina E6 di tutti gli HPV è costituita da circa 151 aminoacidi e presenta due domini zincfinger con i motivi Cys-X-X-Cys. E6 è uno dei principali oncogeni del virus e viene espressa precocemente nel corso del ciclo virale. Può causare immortalizzazione cellulare e, con l'ausilio di E7, può condurre alla trasformazione cellulare. Studi in vivo e in vitro hanno mostrato che E6 induce importanti cambiamenti nella cellula ospite quali iperproliferazione delle cellule epiteliali, una parziale inversione del processo di differenziamento negli strati epiteliali, formazione di tumori benigni e maligni. Inoltre, l'interazione di E6 con diversi fattori cellulari durante il ciclo virale può inibire l'attivazione del programma apoptotico cellulare, alterare il macchinario di trascrizione cellulare, interferire nell'interazione cellula-cellula e aumentare il tempo di duplicazione della cellula. La principale azione anti-apoptotica del virus viene esplicata attraverso il legame di E6 con la proteina cellulare p53, noto regolatore del processo apoptotico. E6 si lega a p53 attraverso un complesso ternario con una ligasi-ubiquitina, E6-AP (Huibregtse et al., 1991). Tale complesso induce l'ubiquitinazione e la degradazione di p53 mediante il proteosoma 26S. Ciò porta [57] a una riduzione della vita media di p53 che passa da alcune ore a meno di 20 minuti nei cheratinociti infettati (Hubbert et al., 1992).E6 è in grado di regolare negativamente l'attività di p53 anche in modo indiretto, attraverso la sua associazione con p300/CBP, un co-attivatore di p53 (Zimmermann et al., 1999). Questo rapido turnover di p53, proteina fondamentale nella regolazione del ciclo cellulare, nelle transizioni fra le fasi G1/S e G2/M, ha come risultato l'alterazione di questi controlli, portando a duplicazioni cromosomiche e anomalie centrosomiche (Thompson et al., 1997). E6 è in grado di inibire l'apoptosi anche attraverso un pathway p53-indipendente, caratterizzato dall'interazione di E6 con Bak, un membro pro-apoptotico della famiglia Bcl-2. Quest'interazione causa la degradazione ubiquitina dipendente di Bak, attraverso il reclutamento della ligasi-ubiquitina E6-AP.Inoltre, è stato dimostrato che la proteina E6 è in grado di interagire e causare la degradazione ubiquitina-dipendente di FADD (Fas-Associated Death Domain), una proteina importante per l'innesco del processo apoptotico estrinseco (Filippova et al., 2004). La proteina E6 dei ceppi ad alto rischio è in grado di attivare l'espressione della subunità catalitica della telomerasi, hTERT (Klingelhutz et al., 1996). La telomerasi è un enzima a quattro subunità che aggiunge nucleotidi alle estremità telomeriche dei cromosomi. L'attività della telomerasi è ristretta di solito alle cellule embrionali, mentre è assente o molto ridotta nelle cellule somatiche. La mancanza di una cospicua attività di questo enzima produce un accorciamento progressivo dei telomeri nel corso delle divisioni cellulari con induzione finale della senescenza (Liu et al., 1999). Nella maggior parte dei tumori si verifica la riattivazione dell'espressione di hTERT che porta alla ricostituzione dell'attività della telomerasi (Liu et al., 1999). E6 sembra attivare la trascrizione di hTERT attraverso l'azione combinata di Myc e Sp-1 (Greenberg et al. 1989).Figura 22: Ruolo della proteina virale E6 di HPV. La proteina E6 si lega a p53, interferendo con la riparazione del DNA e con l'innesco dell'apoptosi (Hubbert et al, 1992).[58]