La malattia si presenta sintomatologicamente con senso di fatica, artralgie, astenia e dolore. La cute è spesso coinvolta precocemente, in particolare a livello delle mani e del volto. La sclerosi(fibrosi) cutanea è preceduta da edema ed eritema. (10) Tipiche sono anche la sclerodattilia e le ulcere a livello delle dita. La forma Cutanea Limitata, che colpisce in particolare l'avambraccio e la mano, ha nelle manifestazioni vascolari caratterizzate dal fenomeno di Raynaud e nelle teleangectasie i sui principali segni di malattia. L'insieme delle manifestazioni cliniche configura la Sindrome CREST ( calcinosi cutanea, Fenomeno di Raynaud, alterazioni della motilità esofagea, sclerodattilia e teleangectasie). La forma Cutanea Disseminata presenta fenomeni sclerotici non solo al volto ed agli arti, ma anche a livello del tronco e dell'addome con un'estensione disto-prossimale. Il coinvolgimento degli organi interni è molto più frequente in questa forma. (11) Coinvolgimento viscerale: Il coinvolgimento gastroenterico è caratterizzato da alterazioni della motilità, atrofia della muscolatura liscia e fibrosi sottocutanea. La lesione più precoce dell'intestino sclerodermico è un difetto di innervazione su base ischemica che determina una alterata motilità; qualsiasi tratto può essere interessato, dall'orofaringe al retto. La riduzione della rima buccale, la secchezza delle mucose e la presenza di periodontopatie possono determinare deficit della masticazione, perdita dei denti e una nutrizione inadeguata. I sintomi più frequenti legati al coinvolgimento esofageo (ipocontinenza dello sfintere esofageo inferiore e ipomotilità esofagea) sono disfagia, pirosi retrosternale, malattia da reflusso gastroesofageo, esofagite, rallentato svuotamento gastrico con sazietà precoce, dispepsia, nausea e vomito. L'alterazione della motilità dell'intestino tenue può decorrere asintomatica o condurre a quadri di severa distensione, dolore addominale e vomito. Modesta distensione addominale, dolore crampiforme, calo ponderale e malnutrizione possono essere anche conseguenza di malassorbimento secondario a crescita batterica nelle anse intestinali ipocinetiche. Come conseguenza dell'atrofia muscolare della parete colica, è frequente il riscontro di diverticoli asintomatici nel colon trasverso e discendente (12) (13)  I Polmoni, sono interessati nel 80% dei casi. I due principali quadri sono la Fibrosi e le alterazioni vascolari che conducono all'Ipertensione Polmonare. Questa è una complicanza tardiva che colpisce il 12% degli sclerodermici, più frequentemente nella forma Limitata Cutanea, e che si sviluppa in presenza o meno del danno interstiziale. ( 14) (15) L'ipertensione polmonare, trattata approfonditamente più avanti, è complicanza grave che può condurre a insufficienza ventricolare destra e quindi all'exitus. Spesso la sintomatologia è molto scarsa, con tosse secca, dispnea da sforzo e riduzione della capacità di esercizio che possono comparire solo nelle fasi avanzate. ( 16) Infine si è osservato un aumento di 5 volte di Neoplasie Polmonari sulle cicatrici fibrotiche.  Il Rene, secondo studi autoptici, è colpito nel 60% dei pazienti e le sue alterazioni possono essere presenti anche in assenza di manifestazioni cliniche. Nella metà dei casi sono comunque presenti Proteinuria di vario grado, lieve aumento della Creatininemia e Ipertensione. Il 10% dei pazienti sviluppa un'Insufficienza Renale Acuta (IRA) ad esordio improvviso aggravata da Ipertensione Maligna che, se non trattata, porta ad Anemia emolitica con trombocitopenia, edema polmonare e encefalopatia ipertensiva. Questo quadro prende il nome di Crisi renale sclerodermica ed è più frequente nei primi 5 anni di malattia. ( 17)  Il Cuore è interessato in una percentuale variabile di casi, sia primariamente che come complicanza dell'Ipertensione polmonare e spesso correla con una prognosi severa. Il 5-20% dei pazienti sviluppa una pericardite con versamento pericardico di diversa entità che può portare al tamponamento cardiaco. La Fibrosi Miocardica "a zolle", è il segno caratteristico della patologia a livello cardiaco e deriva dalla proliferazione intimale e dal vasospasmo che producono necrosi a "bande di contrazione" tipica dei quadri di ischemia seguita da riperfusione. Come evidenziato dal Doppler tissutale il danno miocardico è prevalentemente di tipo diastolico ed è indipendente dalla ipertensione polmonare. La fibrosi può determinare anche l'insorgenza di Aritmie Ventricolari per danni al sistema di conduzione.  Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico, i pazienti possono presentare artralgie, mialgie, debolezza muscolare oppure una vera e propria artrite delle piccole articolazioni delle mani e dei polsi, tendinite e borsiti. L'infiammazione a livello articolare, l'interessamento tendineo e le modificazioni cutanee possono determinare contratture delle mani ad artiglio (deformità in flessione delle dita). La scarsa vascolarizzazione distale può determinare acro-osteolisi (riassorbimento delle falangi distali delle mani). L'interessamento Neuromuscolare è spesso presente e le sue manifestazioni cliniche sono polimorfe, andando da miositi a mononeuropatie fino a quadri con interessamento diretto del SNC.  Disfunzioni erettili e Dispareunia sono comuni.La diagnosi di SSc è tipicamente basata sulla clinica. Questa, come abbiamo visto, risulta caratteristica nella malattia conclamata quando la contemporanea presenza di fenomeno di Raynaud, inspessimento della cute e il grado variabile di interessamento viscerale, rendono piuttosto agevole l'orientamento diagnostico. Nelle fasi iniziali di malattia, quando il fenomeno di Raynaud può essere l'unico sintomo, la diagnosi risulta più complessa. La capillaroscopia del letto ungueale è un esame fondamentale per distinguere il fenomeno di Raynaud primitivo, in cui i capillari del letto ungueale risultano normali, dalle forme secondarie a SSc in cui sia hanno modificazioni fibrotiche delle pareti capillari assai precoci. ( 18  La ricerca degli autoanticorpi, come già citato in precedenza, è molto importante sia per rafforzare il sospetto diagnostico, sia per classificare la malattia in lcSSc o dcSSc. La presenza di ACAs o di Scl-70 è molto rara nella popolazione sana ed in altre malattie reumatologiche e la positività a uno di questi due anticorpi permette di rafforzare il sospetto di SSc nei pazienti con fenomeno di Raynaud isolato. (20) Una volta posta la diagnosi è necessario procedere alla classificazione dell'estensione cutanea. Per fare ciò non è possibile utilizzare solo gli autoanticorpi, poiché la loro espressione è estremamente variabile, e sono quindi stati sviluppati nel tempo diversi Score per valutare l'estensione dell'interessamento cutaneo. Uno dei più utilizzati è il Modified Rodnan Skin Score (MRSS) che divide la superficie cutanea in 17 aree: dita, mani, avambracci, braccia, piedi, gambe e cosce (a coppie), volto, torace e addome. L'interessamento delle varie aree e il loro punteggio viene assegnato attraverso la palpazione delle stesse e va da 0, se la cute non è interessata, a 3 se l'interessamento cutaneo è severo. Il punteggio finale deriva dalla somma dei punteggi ottenuti dalle varie aree di cute ed il massimo è 51. MRSS correla bene con l'estensione della fibrosi cutanea che a sua volta ben correla con l'interessamento viscerale. Nella dSSc il punteggi o al MRSS sale rapidamente nei primi anni di malattia fino a raggiungere un plateau dopo circa 5 anni, mentre nella lcSSc cresce più lentamente e non raggiunge mai dei valori paragonabili al primo. Le visite di follow-up devono riportare attentamente modifiche nell'estensione dell'interessamento cutaneo. L'iter diagnostico si deve concludere con la stadiazione dell'interessamento viscerale della malattia che in alcuni casi può essere guidato dai sintomi lamentati dal paziente. La pirosi, la disfagia e la nausea, sintomi frequenti di Reflusso gastroesofageo nella lcSSc, richiedono che il paziente venga indagato per tale patologia con una manometria delle 24 ore e con una esofago-gastro-duodeno scopia per valutare la presenza sia di alterazioni della motilità esofagea sia l'eventuale copresenza di esofagite. E' fondamentale ricercare e quantificare l'interessamento polmonare. La radiografia del torace e la TC ad alta risoluzione, possono evidenziare l'interessamento dell'interstizio polmonare e consentono di differenziare l'alveolite in fase attiva, caratterizzata da lesioni a "vetro smerigliato", dalla fibrosi polmonare ormai consolidata che presenta l'aspetto di "honeycombing lung". La spirometria tramite la valutazione di DLCO e FVC ( capacità vitale forzata) può confermare la diagnosi di interstiziopatia o, nel caso di una forte discrepanza tra i valori di DLCO e FVC, può porre il sospetto di ipertensione polmonare, che dovrà poi essere indagata tramite l'ecocardiografia e il cateterismo del cuore di destra, come già spiegato in precedenza. La spirometria e l'ecocardiogramma devono essere ripetuti annualmente dai soggetti affetti da SSc. La capacità funzionale del paziente, deve essere valutata annualmente con il 6-minute walk test (6MWT) che offre informazioni sulla gravità della malattia e sulla risposta alla terapia nei pazienti affetti da ipertensione polmonare, in cui correla anche con la prognosi. Infine, il paziente dovrà monitorare attentamente la pressione, svolgere frequenti analisi della funzionalità renale e dell'emocromo, al fine di escludere l'insorgenza delle complicanze renali.