Gli studi di Wilhelm Heinrich Heintz e Max von Pettenkofer portarono alla scoperta della creatinina, molecola presente nell'urina e prodotta dalla metabolizzazione della creatina. Osservando il rapporto tra la quantità di creatina assunta oralmente e la quantità di creatinina presente nell'urina si arrivò a ipotizzare che parte della creatina assunta oralmente (tramite dieta, per esempio) potesse essere trattenuta dalla muscolatura, per rinforzarla o per sostenerne lo sforzo fisico. Gli studi di Otto Folin nel 1912 e di W. Denis nel 1914 stabilirono che l'aumento di creatina nei muscoli tramite assunzione orale poteva arrivare fino al 70%. Ma solo durante gli anni ottanta e novanta la sostanza è entrata nella cultura popolare con il diffondersi del culto del corpo e del benessere.