Diversi studi osservazionali hanno dimostrato una più elevata prevalenza di aneurismi tra i parenti di primo grado di pazienti che hanno presentato un'emorragia subaracnoidea. Questa ipotesi è stata successivamente confermata da analisi di segregazione. [100] La reale prevalenza e il rischio di presentare un aneurisma cerebrale da parte di membri della stessa famiglia sono tuttavia difficili da stimare con precisione.In Finlandia è stato condotto uno studio che ha coinvolto 91 famiglie, con 113 pazienti, per un totale di oltre 200 aneurismi. L'incidenza di familiarità riscontrata è stata del 10% circa. Il rischio relativo calcolato per i soggetti facenti parte di una famiglia con almeno due soggetti portatori di malformazioni aneurismatiche, rispetto ad un gruppo di controllo senza familiarità, è risultato essere di 4.2. Tali dati non sono molto probabilmente sovrapponibili alla realtà italiana, poiché il riscontro di aneurismi cerebrali è molto più frequente nella popolazione finlandese. [54; 96] Lo studio multicentrico Familial Intracranial Aneurysm (FIA), è stato condotto reclutando i membri di famiglie in cui vi fosse almeno un soggetto portatore di aneurisma intracranico. I circa 300 partecipanti sono stati sottoposti ad Angio-RM encefalo, ed è stata riscontrata un'incidenza del 19% di lesioni aneurismatiche, valore estremamente più elevato rispetto a quello riportato nella popolazione generale (∼4%).Altri studi internazionali sono approdati alle medesime conclusioni, confermando come la patologia aneurismatica risulti essere più comune in membri di famiglie in cui vi sia almeno un portatore di aneurismi un incredibile tasso di familiarità del 36% fra i parenti di primo, secondo o terzo grado di un paziente con aneurisma cerebrale. [17; 53; 61] Altri risultati molto interessanti di questi studi riguardano le differenze fra gli aneurismi di riscontro veramente incidentale e quelli che invece presentano delle associazioni familiari. Fra questi ultimi l'incidenza di aneurismi multipli sembrerebbe essere superiore al 30%, con un'incredibile predisposizione nei fratelli ad avere i cosiddetti mirror aneurysm, cioè malformazioni pari e all'incirca simmetriche. [61] Per quanto riguardo la distribuzione delle lesioni vi è una netta prevalenza degli aneurismi della MCA rispetto a quelli interessanti AcoA o PcoA.Inoltre l'emorragia subaracnoidea sembra presentarsi in soggetti più giovani se è presente una familiarità: la fascia più colpita è quella fra i 45 e i 50 anni, rispetto ad un picco durante la 6° decade di vita nella popolazione generale. Le donne sono inoltre colpite in modo nettamente prevalente. Curiosamente si è anche notato come nei fratelli l'eventuale rottura avvenisse nell'86% dei casi nella stessa decade di vita. [17; 54; 61; 68; 96] È inoltre importante ricordare che le malformazioni vascolari intracraniche presentano una significativa associazione con alcune sindromi genetiche, che, nella maggior parte dei casi, portano ad una riduzione della resistenza della parete vasale.La malattia renale policistica (PKD), a trasmissione autosomica dominante, presenta la più stretta associazione con gli aneurismi cerebrali, di cui sono portatori il 2-10% dei pazienti affetti. La policistina, deficitaria nella PKD, è coinvolta nel mantenimento dell'integrità strutturale della matrice extracellulare nei tessuti connettivi; inoltre i soggetti con rene policistico presentano valori pressori elevati già in giovane età. La contemporanea presenza di lassità connettivale e ipertensione giustifica la presenza di multipli aneurismi intracranici, spesso di piccole dimensioni.Altre patologie monogeniche con rilevanti associazioni sono le alterazioni dei tessuti connettivi, in particolare la Sindrome di Marfan, dovuta ad una carenza di fibrillina, e la Sindrome di Ehlers-Danlos tipo IV, dove ad essere deficitario è il collagene di tipo III.Un'aumentata incidenza è stata associata anche a patologie vascolari, come la Malattia Moyamoya e le malformazioni arterovenose, allaNeurofibromatosi tipo I, all'anemia a cellule falciformi, alla displasia fibromuscolare, al deficit di ử1-antitripsina e al lupus eritematoso sistemico. Infine fino al 10% dei pazienti con coartazione dell'aorta presenta un aneurisma cranico all'angio-RM. [48; 100] La consapevolezza del ruolo fondamentale rivestito dalla resistenza parietale nella genesi delle malformazioni aneurismatiche ha spinto molti ricercatori ad indagare se vi fossero altre alterazioni genetiche che predisponessero a questa patologia.Il gene COL3A1 è stato uno dei primi ad essere analizzato, in un campione di 55 pazienti con aneurismi cerebrali. Studiando le sequenze genomiche, sono stati identificati due polimorfismi, ma le differenze non sono risultate statisticamente significative. [54; 55] L'interesse degli studiosi si è successivamente focalizzato su geni coinvolti nella composizione della matrice extracellulare, come l'endoglina, una glicoproteina transmembrana che lega il TGF-Ữ sulla superficie endoteliale attivando i pathways endocellulari che coinvolgono la serina e la treonina, e influenzando l'adesione, la migrazione e il rimodellamento della MEC. Nella popolazione giapponese Katsunobu et al.(1999) hanno individuato alcuni polimorfismi a carico di questa proteina che rivelano una significativa associazione con la presenza di aneurismi cerebrali.Infine, indirizzati dal ruolo che riveste l'ipertensione tra i fattori di rischio per la formazione e rottura delle malformazioni aneurismatiche, è stato studiato il gene che codifica per l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II ed è stato identificato un polimorfismo statisticamente significativo. [54; 108] L'avvento delle nuove tecnologie di analisi genetica, in particolare la GWAS (Genome Wide Association Studies), ha permesso di ampliare enormemente il numero di geni analizzati. Secondo le ultime analisi vi sarebbero almeno tre altri geni frequentemente coinvolti da Single Nucleotide Polimorphysms (SNPs). Il più importante è CKN2B situato sul cromosoma 9; questo inibitore ciclina dipendente è associato non solo alla formazione di aneurismi ma anche al diabete e alla patologia dei grossi vasi. Gli altri geni identificati sono SOX17, un regolatore della trascrizione fondamentale per la proliferazione e il mantenimento delle cellule staminali endoteliali ed emopoietiche, ed ENDRA, un recettore di membrana per le endoteline che regola la vasocostrizione nel microcircolo. Gli odd ratio per questi polimorfismi variano da 1.22 a 2.12. [1; 18] In conclusione, sebbene non sia corretto ritenere gli aneurismi una patologia di origine genetica, vi è sicuramente una importantissima predisposizione ereditaria legata ad assetti genetici trasmissibili che favoriscono le fasi iniziali della patogenesi e/o lo sviluppo della malformazione.