Dal punto di vista eziologico, due sono i geni coinvolti nell'insorgenza della malattia: il TSC1 - la cui probabile localizzazione è il braccio lungo del cromosoma 9 - e il TSC2, localizzato sul braccio corto del cromosoma 16. Il 68% dei casi di insorgenza della patologia è dovuto a una nuova e, quasi sempre, sporadica mutazione del DNA.