Come già accennato, il ruolo dell'infiammazione nella IPF è stato a lungo studiato ed è ancora oggi, per alcuni versi, controverso. Inizialmente gli esperti suggerirono che la fibrosi presente nell'IPF fosse il risultato di una risposta ad un insulto sconosciuto e ripetuto nel tempo con un'importante infiltrazione di cellule infiammatorie alveolari e interstiziali. Oggi sembra che dal punto di vista fisiopatologico la patologia derivi maggiormente da una disfunzione dei fibroblasti rispetto che da una disregolazione dell'infiammazione, mentre è stato ipotizzato che il ruolo di quest'ultima nella malattia possa essere secondario [100] . Sono state formulate negli anni diverse ipotesi delle modalità con cui l'infiammazione sia implicata nella patogenesi o nel mantenimento della IPF, e sono stati condotti diversi studi di induzione della fibrosi nei tessuti animali e nelle colture.Riassumendo tra i vari risultati presenti in letteratura, sembra ci siano essenzialmente 5 ipotesi, esplicitate nella figura 1, del ruolo dell'infiammazione nella patogenesi della malattia.Figura 6: Infiammazione e IPF [100] The role of inflammation in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Bringardner, B.D., et al. [100] Infiammazione e IPF: Numerosi mediatori dell'infiammazione sono implicati nella patogenesi dell'IPF: la Review propone 5 ipotesi. 1) direct hypothesis: le cellule infiammatorie danneggiano direttamente il tessuto attraverso il rilascio di sostanze quali elastasi, citochine e fattori di crescita che amplificherebbero il processo. 2) matrix hypothesis: i mediatori infiammatori rilasciati in seguito ad un danno tissutale rimarrebbero intrappolati a livello della matrice extracellulare, attivando un meccanismo di riparazione tissutale prolungato ed eccessivo, con successiva deposizione di fibrosi. 3) growth factor receptor hypothesis: alcune cellule dotate di recettori per fattori di crescita proliferano indisturbate in questo ambiente, producendo un'attivazione e amplificazione della cascata infiammatoria. Addizionalmente, questi recettori sembrano essere up-regolati in presenza di steroidi, suggerendo un razionale sull'inefficacia del trattamento steroideo nell'IPF. 4) plasticity hypothesis: numerose cellule sono in grado di differenziare in altri tipi cellulari (per esempio, cellule epiteliali in cellula mesenchimali, neutrofili e monociti in macrofagi), come conseguenza dell'interazione di mediatori infiammatori, fattori di crescita e altri fattori non identificati. 5) vascular hypothesis: un danno endoteliale è in grado di attivare una risposta infiammatoria con successiva deposizione di complessi antigene-anticorpo e successivamente di fibrosi.Da questo lavoro possiamo notare che un ruolo centrale nella patogenesi della malattia è quello della produzione, con diverse modalità ipotizzate, di citochine pro-infiammatorie e mediatori pro-fibrotici, i quali sono in grado a loro volta di attivare cellule dell'infiammazione come neutrofili, monociti e linfociti e cellule direttamente coinvolte nella deposizione di fibrosi, quali i fibroblasti e le cellule epiteliali. Queste citochine risultano effettivamente elevate nei fluidi e nel tessuto polmonare di pazienti con IPF.La cellularità: negli ultimi 40 anni sono state studiate diverse cellule infiammatorie che possano essere implicate nella genesi e nella progressione della IPF. Negli anni '70 i linfociti e gli eosinofili vennero identificati come mediatori della malattia, e negli anni '80 si aggiunsero anche i neutrofili, identificati come cellule chiave nella patogenesi [100][101][102] , e questo venne confermato dalla scoperta che proprio queste cellule erano presenti in quantità particolarmente elevate nel BAL dei pazienti con IPF. Negli anni '90 venne confermata anche l'importanza di macrofagi, delle citochine mediatrici del "cross-talk" tra le cellule [100,103,104] . Oggi la ricerca si sofferma in particolar modo sul sistema dei monociti/macrofagi, sui fibroblasti e miofibroblasti, sui fibrociti e sulle cellule epiteliali, e sul ruolo che il microambiente polmonare ha sulla genesi della malattia.Eosinofili: sembrano avere un ruolo molto importante nella IPF: un aumentato numero di essi a livello del campione bioptico o nel liquido del BAL sembra essere associato ad un rischio maggiore di progressione della malattia [100,105] . Il ruolo degli eosinofili sembra essere correlato alla loro capacità di produrre la proteina eosinofila cationica (ECP), la quale è infatti aumentata nei pazienti con IPF, suggerendo che l'attivazione di queste cellule è implicata nel processo infiammatorio della IPF [100] .Linfociti: l'infiltrato di queste cellule a livello delle zone di honeycombing dei pazienti con IPF sembra essere correlato con una prognosi migliore [100,[106][107][108] . Si tratta prevalentemente di linfociti T, con un rapporto CD4/CD8 elevato, confermando il ruolo predominante di questa subpopolazione nella IPF.Neutrofili: anch'essi sembrano avere un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia [109] . L'infiltrazione di neutrofili è caratteristica soprattutto in concomitanza di alveolite, con caratteristico aumento delle elastasi neutrofile riscontrabili a livello polmonare. Inoltre, è comune il riscontro sia a livello dell'esame dell'escreato, sia tramite analisi del liquido del BAL, di elevati livelli dell'interleuchina-8 (IL-8), una molecola importante per la chemiotassi dei neutrofili e per l'angiogenesi, correlata ad una prognosi peggiore [100,110] . Inoltre, l'infiltrato di neutrofili a livello delle zone di honeycombing è correlato inversamente alla sopravvivenza [100,[106][107][108] .Macrofagi: i macrofagi alveolari sono elevati nel BAL dei pazienti con IPF e partecipano al reclutamento dei neutrofili attraverso la produzione e liberazione di MIP-1α/CCL3 [100,103,104] .Oltre ai leucociti, vi sono altre cellule che partecipano attivamente alla definizione del fenotipo della IPF: in particolare, la proliferazione delle cellule epiteliali e il processo di transizione di fibroblasti in mio fibroblasti sono processi "critical", rimandando al concetto di transizione epitelio-mesenchimale delle cellule, che sembra essere alla base del processo di rimodellamento polmonare [111,112] . È comunque assai poco probabile che un solo tipo cellulare, una sola citochina o un solo fattore di crescita siano responsabili della patologia: molto più probabilmente, un complesso di interazioni tra diverse cellule e numerosi citochine porta alla costituzione del fenotipo e il delicato bilancio tra fattori anti-infiammatori e pro-infiammatori e mediatori della fibrosi viene ad essere a favore di questi ultimi.