Alla luce di tali dati, risulta evidente come la terapia con Imatinib determini solo la soppressione del clone tumorale, ma non la sua eradicazione.Restano ancora alcuni elementi patogenetici non chiariti: Il modello di refrattarietà alla terapia mediato dalle cellule leucemiche staminali quiescenti può fornire una risposta a tali quesiti irrisolti: le LSC potrebbero essere "protette" dalla terapia con TKIs grazie alla relativa quiescenza che le caratterizza. Un minimo indice replicativo è necessario infatti affinché si realizzi l'effetto pro-apoptotico dei TKIs. Perché i pazientiGrazie alla traslocazione patognomonica t(9;22) e la proteina di fusione BCR-ABL lo studio delle LSC risulta facilitato. Nei primi anni '90 le LSC pluripotenti, in grado di dare origine a tutti i lineage ematopoietici, venivano studiate utilizzando le long-term culture initiating-cells assay [33] . Da allora tali cellule sono state studiate da un punto di vista molecolare. Attraverso l'RTQ-PCR si è potuto dimostrare un incremento significativo dell'attività p210 nelle CD34+ e nelle CD34+38-rispetto a cellule mononucleate di LMC in fase cronica [34] .La terapia con Imatinib agisce su più del 90% delle CD34+, in maniera dosedipendente, ma le colture tissutali hanno dimostrato come la maggior parte delle CD34+ non siano cellule staminali [28] . Un surrogato dell'attività di BCR-ABL è rappresentato dalla valutazione dei segnali di trasduzione intracellulari a valle: a seguito di attivazione della chinasi Abl, la molecola CRKL viene fosforilata e può essere valutata come marcatore dell'attività di BCR-ABL. Imatinib mesilato inibisce il meccanismo di autofosforilazione e conseguentemente i livelli di BCR-ABL si riducono. Copland et al.hanno dimostrato che le cellule CD34+38-possiedono livelli di trascritto più elevati e aumentati livelli di fosforilazione di CRKL [35] . Questo sostiene i precedenti dati preclinici in vivo, che dimostrano la persistenza di cellule CD34+38-Ph+ dopo trattamento con TKIs [36] . La frazione cellulare CD34+38-risulta, quindi, refrattaria al trattamento con i TKIs, in virtù delle sue caratteristiche di quiescenza e di un programma genetico che ne favorisce la sopravvivenza.