In seguito si scoprì che la cancerogenesi dipendeva sia dalla mutazione dei proto-oncogeni (geni che stimolano la proliferazione cellulare) sia dall'inattivazione dei geni oncosoppressori, che sono geni che tengono sotto controllo la proliferazione. L'ipotesi di Knudson si riferisce specificamente, tuttavia, all'eterozigosi dei geni oncosoppressori: è necessaria un'inattivazione di entrambi gli alleli, poiché di solito è sufficiente un singolo gene oncosoppressore funzionale. È stato scoperto però che alcuni geni oncosoppressori sono "dose-dipendenti", quindi l'inibizione di una singola copia del gene (tramite modificazione genetica o epigenetica) è sufficiente a incoraggiare un fenotipo maligno: questo fenomeno è detto aploinsufficienza.