Siccome il mtDNA ha pochi meccanismi di riparazione e sono assenti proteine istoniche, il DNA mitocondriale è altamente variabile, soprattutto nella regione del D-loop, ed il tasso di mutazione è 7-10 volte più elevato che nel DNA nucleare [48]. La replicazione del mtDNA è un meccanismo bidirezionale e asincrono. Innanzitutto viene replicata la catena H a partire dal legame della polimerasi γ nel D-loop, procedendo in senso orario fino all'origine di replicazione della catena L (vedere la figura 4). A questo punto, inizia la replicazione della catena L, che procede invece in senso antiorario [49]. Il complesso di trascrizione basale del mtDNA è stato completamente ricostituito in vitro ed è composto da 3 proteine: RNA polimerasi mitocondriale (POLRMT), fattore di trascrizione mitocondriale 2B (TFB2M), e fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM). TFB2M è una dimetil-adenosina-metiltransferasi che dimetila strutture al 3' di piccole subunità di RNA, in particolare RNA ribosomale, ed in tal modo sembra che non abbia solo ruolo nella trascrizione ma anche nella trasduzione [51]. TFAM non è solo un fattore di trascrizione ma è anche una proteina di packaging del mtDNA, compatta il DNA mitocondriale in aggregati proteici definiti nucleoidi. E' di recente scoperta che il mtDNA è organizzato in strutture nucleoidi composte da varie proteine, ma solo per TFAM è stato dimostrato con certezza il ruolo nella formazione di nucleoidi. Studi di cross-linking in vitro ed esperimenti di immunofluorescenza in vivo dimostrano il legame del TFAM al mtDNA [52].Altri fattori, i fattori mitocondriali di terminazione della trascrizione (MTERF 1, 2 e3) sono implicati nella terminazione della trascrizione e presentano uno specifico modulo di legame al DNA definito dominio MTERF [53]. Inoltre, è stato recentemente dimostrato che anche la proteina ribosomiale mitocondriale L12 (MRPL12) forma il complesso con l'RNA polimerasi e si pensa che possa servire da collegamento tra l'attività trascrizionale e quella traduzionale del mitocondrio [55].