Di seguito viene riportato il modello predittivo costruito tramite il test di regressione logistica multinomiale. La Tabella 7 riporta la scheda riassuntiva dei casi facenti parte del modello di predizione. Il modello prevede l'inserimento dei dati derivanti da fattori di rischio significativi e non.La Tabella 9 riporta i valori di Λ delle singole variabili e le rispettive significatività: possiamo osservare che tra i parametri significativi vi è il fumo (p=0.007) e l'ematuria (p=0.023).Tabella 9: Significatività delle variabili del modello predittivo.Nella Tabella 10 vengono riportati i valori del coefficiente B per ciascuna variabile, utilizzato per il calcolo della probabilità associato a tale modello, mediante l'utilizzo della seguente formula: La tabella 15 mostra come l'effettuare la cistoscopia in alternativa all'ecografia permetterebbe una riduzione del rischio assoluto del 12.8% con un NNT di 8; ovvero, circa un paziente su 8 sottoposto a questo trattamento ne beneficerebbe in termini di ottenimento della corretta diagnosi. In conclusione si è valutato la durata in giorni intercorsi tra la presa in gestione del paziente con sospetta neoplasia uroteliale e la data di diagnosi. Si può notare che la media di giorni riguardante l'intera corte è di 58.5. Per quanto riguarda i pazienti con diagnosi di benignità/nulla di rilevante la durata è di 52.4 giorni; mentre riguardo i pazienti con diagnosi tumorale questa durata aumenta fino a 68.4 giorni: le durate calcolate sono significativamente diverse (p<0.001). Come è noto in letteratura il carcinoma vescicale è una tra le importanti cause di morte tumorale con una incidenza di circa l'8.9% per gli uomini e il 2.2% per le donne [90]. La fascia di età maggiormente interessata è quella della settima decade [93,94].In questi ultimi 40 anni, si sono susseguiti molti studi epidemiologici dimostrando che tra i fattori di rischio legati all'insorgenza di questa patologia, il più importante è il fumo [242]:infatti in questa categoria il rischio di sviluppare una neoplasia vescicale è di circa tre volte superiore rispetto alla categoria di persone che non hanno mai fumato. Tale rischio è da attribuirsi al gran numero di sostanze cancerogene presenti nel fumo [243] e al fatto di favorire la proliferazione cellulare con l'incremento dell'iperplasia dell'epitelio vescicale [244]. Si stima che circa il 60% dei tumori uroteliali nei maschi, ed il 30% per le femmine, sia in pazienti fumatori [111][112][113]. Inoltre il fumo è responsabile del 46% di tutte le morti per cancro alla vescia nei Paesi ad alto reddito ed il 28% nei Paesi a basso e medio reddito [91,119].In questi pazienti spesso l'unico segno iniziale di malattia è rappresentato dalla macroematuria: in circa il 13-34.5% dei casi questo segno sottende un carcinoma uroteliale vescicale [195,196]. Mentre i casi di carcinoma uroteliale della vescica associati a microematuria rappresentano solo lo 0.5-10.5% dei casi [196,197].Data l'importanza di questa patologia e viste le premesse riguardanti i fattori di rischio e la sintomatologia, che in pazienti selezionati può esser indicativa di un aumentato rischio di sviluppo di un carcinoma vescicale, l'intento è stato quello di verificare, su questa coorte di pazienti il peso specifico di diversi fattori di rischio conosciuti in letteratura focalizzando l'attenzione su quelli risultati significativamente coinvolti nella determinazione del rischio suddetto.Dall'analisi dei nostri dati si può osservare [93,94], che tra i pazienti afferiti per sospetto di neoplasia uroteliale circa l'80% è di sesso maschile. Anche per quanto riguarda la nostra coorte di pazienti, l'età più rappresentata è quella che va dai 60 anni in su con un picco oltre i 70 anni (64.8% dei tumori totali). Nella nostra popolazione, nella fascia di età superiore ai 60 anni si registrano infatti l'84.6% delle diagnosi tumorali con una percentuale relativa del 52.9%. In questa categoria il valore del RA attribuisce il 26.1% dei casi dovuti al fatto di avere più di 60 anni.Anche per il fattore di rischio rappresentato dal fumo, nella nostra popolazione, il 75.6% delle diagnosi tumorali viene effettuato in pazienti con anamnesi positiva per fumo con una percentuale relativa del 59.1%. Sta a significare dunque che circa 6 pazienti tumorali su 10 alla diagnosi risultavano avere una storia positiva per quel che riguarda il fumo ed inoltre il RA definisce il 38% dei casi ascrivibili all'esposizione al fumo.Per quanto concerne l'ematuria, anche in questo studio risulta essere un segno importante nell'ambito di un sospetto carcinoma uroteliale: il 68.9% dei pazienti afferiti per sospetta neoplasia uroteliale si presentava con anamnesi positiva per macroematuria e di questi il 47.1% aveva infine una diagnosi di carcinoma vescicale rappresentando la categoria di presentazione in cui è più probabile che si abbia lo sviluppo di un carcinoma vescicale.Per il 51.8% dei pazienti afferiti con microematuria con diagnosi finale di carcinoma vescicale, bisogna affermare che il dato ottenuto in questo studio si discosta molto dai dati presenti in letteratura [48,196,197] dove è riportato che solo lo 0.5-10.5% dei casi di microematuria sono associati alla presenza di lesioni tumorali in questo ambito. Molto probabilmente questo è dovuto ad un "difetto di campionamento" in quanto il disegno dello studio prevede di reclutare i pazienti con microematuria fortemente sospetti per neoplasia Pag. 97 a 119 uroteliale, perdendo quindi tutti gli altri casi di microematuria afferiti in reparti diversi da quello dell'urologia.Dall'analisi dei singoli fattori di rischio, possiamo osservare che nella nostra popolazione le categorie di fumatore attivo o ex fumatore sono sovrapponibili (p=0.3416); quindi basterebbe una anamnesi positiva per fumo a far sì che ci sia una differenza significativa per quel che riguarda la ricorrenza del carcinoma vescicale in questa categoria rispetto a quella dei non fumatori (p=0.0002).In accordo con quanto già descritto in letteratura [31,44], per quanto riguarda la categoria di pazienti con anamnesi positiva per assunzione di farmaci anticoagulanti e/o antiaggreganti al momento del reclutamento, anche il nostro studio sottolinea la grande importanza di sottoporre questa categoria ad una completa valutazione dell'eventuale episodio di macroematuria (allo stesso modo dei pazienti che non assumono queste categorie di farmaci). Questo è avvalorato se si pensa che in studi presenti in letteratura [45] viene riportato che l'assunzione di questi farmaci possa addirittura smascherare lesioni genitourinarie in stadio precoce [29,45], presenti in circa il 14% di questi pazienti indagati per macroematuria. I nostri dati dimostrano infatti che i RR legati a queste due popolazioni non sono significativi e che le popolazioni che assumono AG versus AC sono del tutto sovrapponibili (p=0.7246). In queste categorie sia l'incidenza tumorale sia quella della macroematuria sono le medesime; ciò suggerisce che l'assunzione di farmaci AC/AG non possa rappresentare un fattore di rischio per sanguinamento aspecifico differibile dovuto a farmaci che di per sé potrebbero favorire sanguinamenti anche a livello genitourinario.Quindi ne deriva che in questa categoria di pazienti la macroematuria ha la stessa probabilità di sottendere ad un carcinoma vescicale analogamente alla popolazione di pazienti che non assume questi farmaci.Al fine di offrire un modello predittivo che possa pronosticare la percentuale di rischio che un paziente con determinate caratteristiche clinico-anamnestiche possa essere portatore di Pag. 98 a 119 lesioni evolutive maligne a livello vescicale, è stato sviluppato un modello sulla base dei dati prospettici della popolazione presa in esame. Per ovviare l'introduzione di una possibile variabile confondente, sono stati esclusi dallo sviluppo di questo modello i pazienti afferiti alle varie strutture con imaging suggestiva per lesione evolutiva a livello vescicale. Infatti considerata la specificità e sensibilità della metodica (Tabella 13), l'inserimento di questa variabile avrebbe potuto diminuire l'importanza dell'ematuria come fattore da poter correlare all'eventualità di presenza di una lesione tumorale vescicale tramite l'aumento del valore predittivo negativo.Possiamo notare come il modello predica molto bene le percentuali di poter essere un paziente tumorale qualora questo si presenti con ematuria visibile: grazie, infatti, alla numerosità di pazienti afferiti con tale presentazione, è possibile affermare, sulla base di questi dati, che un paziente che con macroematuria ed anamnesi positiva per fumo attivo o pregresso abbia una percentuale di esser portatore di lesione tumorale rispettivamente pari al 46.5% e 42%; mentre un paziente co macroematuria con anamnesi negativa per fumo ha invece un rischio quasi dimezzato, pari al 24.8% (Tabella 11). La bontà di questo modello, nei pazienti che si presentano con ematuria visibile, viene confermata anche dall'analisi delle incidenze di tumore vescicale nella coorte (Tabella 12): si può notare infatti come queste percentuali siano sovrapponibili. Tuttavia per le categorie di pazienti che si presentano con microematuria o in assenza di ematuria non è possibile tramite questi dati dare una previsione affidabile riguardo la percentuale di poter essere un paziente tumorale. Questo poiché la maggior parte dei pazienti afferiti alle varie strutture si presentava con macroematuria ed i pochi che afferivano per microematuria o sintomatologia sospetta rappresentavano solo una piccola parte di pazienti con quel tipo di presentazione in quanto per il disegno dello studio vengono presi in esame solo soggetti con forte sospetto di neoplasia uroteliale. Ne risulta quindi un possibile bias di selezione dovuto ad un ridotto Pag. 99 a 119 campionamento delle altre due categorie e di conseguenza la stima in questi due ambiti diviene meno precisa, in quanto poco rappresentate nella nostra casistica.Dopo aver valutato, tramite il modello precedentemente descritto, la categoria di soggetti maggiormente a rischio per presenza di una neoplasia vescicale, si è pensato di andare a valutare quale dei due test diagnostici (ecografia e cistoscopia) potesse essere più opportuno proporre nei pazienti maggiormente a rischio con l'intento di consentire agli stessi una più rapida diagnosi, in modo da non procrastinarla sottoponendo questi soggetti a test diagnostici i cui parametri di validità e performance siano inferiori. Dall'analisi dei nostri dati è risultato che la cistoscopia è superiore secondo tutti i parametri valutati; infatti ha una sensibilità maggiore nell'individuare i soggetti malati (89.0% versus 84.2%) ed una specificità maggiore nell'identificare tutti quei pazienti realmente sani, con una accuratezza di quasi l'80% contro il 66.3%, nonché un rapporto di probabilità (indice della bontà del test diagnostico [245]) di circa 3.5 volte maggiore rispetto all'ecografia. Quindi in questa casistica, con la cistoscopia, è 3.5 volte più probabile ottenere un risultato positivo del test nei veri malati, piuttosto che nei non malati, rispetto all'ecografia.È noto che l'ematuria sia una manifestazione comune di una sottostante neoplasia della vescica, tuttavia rappresenta anche un sintomo comune a molte altre malattie, tra cui le IVU.A causa della sua mancanza di specificità, alcuni medici possono procrastinare la valutazione dell'ematuria [246]: le implicazioni di un ritardo nella diagnosi del cancro alla vescica non sono del tutto chiare [247,248]; tuttavia una rapida valutazione e un intervento non ritardato nei pazienti con questa patologia possono potenzialmente migliorare il loro outcome. I pazienti con ritardi prolungati tra l'episodio iniziale di ematuria e la diagnosi di carcinoma della vescica hanno un rischio maggiore del 34% di decesso correlato alla malattia, tuttavia non direttamente attribuibile alla maggior gravità della stessa misurata in base al grado e allo stadio. Inoltre, questi pazienti risultano quelli che poi andranno incontro più frequentemente ad interventi maggiori, inclusa la cistectomia radicale [249]. Il fatto che il ritardo nella Pag. 100 a 119diagnosi sia associato a tassi più bassi di sopravvivenza non è sorprendente alla luce della ricca letteratura che descrive gli effetti di intervalli prolungati tra diagnosi e cistectomia radicale [250][251]. Nella nostra casistica i giorni impiegati per una diagnosi dal momento della presa in carico dei pazienti da parte delle varie strutture, è di circa 52 giorni per i pazienti con diagnosi di benignità o nulla di rilevante e circa 68 giorni per quelli con diagnosi tumorale (p<0.001). Il valore del NNT ci dice che un paziente su 8 (il 12,8%) gioverebbe dell'utilizzo della cistoscopia al posto dell'ecografia (Tabella 15). In base a questi risultati si può parlare soprattutto di un eventuale vantaggio in termini temporali destinabile a quella classe di pazienti che secondo il modello risultano più a rischio di poter essere portatori di lesione tumorale a livello vescicale grazie alle caratteristiche clinico-anamnestiche di presentazione (macroematuria con storia di fumo; Tabella 11), che verrebbero preferenzialmente indirizzati all'esecuzione di una cistoscopia piuttosto che all'ecografia e dover poi successivamente sottoporsi con grande probabilità ad una cistoscopia.Concludendo, per quel che riguarda i pazienti con macroematuria, possiamo affermare che il nostro modello potrebbe rappresentare un punto di partenza per studi ed applicazioni future in questo senso.Ringrazio il Professor Paolo GONTERO per avermi accolto senza alcuna esitazione nel reparto da Lui diretto e per avermi assegnato sin dal primo giorno un progetto tanto affascinante e stimolante quanto importante dal punto di vista clinico. La ringrazio per la cordialità e la disponibilità, per gli apprezzamenti al mio impegno nel progetto ed al lavoro di tesi. Sono fiero di poter raccontare di aver preso parte al gruppo e al progetto (in tal senso devo ringraziare il Dottor Donato COLANGELO per avermi caldamente indirizzato da Lei).Ringrazio il Dottor Giancarlo MARRA per la fiducia ripostami fin da subito, per l'incarico importante di questo progetto e per ogni momento che è riuscito a riservarmi, per tutti i chiarimenti fuori-orario, per i costanti incitamenti che mi hanno accompagnato e spronato dall'inizio fino all'ultimo periodo nonché per tutte le belle parole e per tutti i consigli utili alla stesura dell'elaborato finale.Ringrazio entrambi per avermi affidato non solo la gran quantità di dati, ma soprattutto dati clinicamente importanti derivanti non solo dal nostro centro, ma anche da altri centri Italiani; inoltre ringrazio i vostri collaboratori (i dottori Simone Mazzoli, Giuseppe Pizzuto, Enrico Ammirati, Giorgio Calleris) per la compagnia ed i consigli durante il periodo di frequenza.Un grazie incommensurabile va alla Dottoressa Francesca BERTOLINI, PhD. Grazie Amore mio, sei stata fondamentale durante tutto il percorso di studi in Medicina, prima da amica poi da compagna hai seguito due traguardi importanti della mia vita professionale: dapprima la laurea magistrale in Biologia ed infine questa. Hai saputo accompagnare i molti momenti di felicità, ma soprattutto quelli più difficili. Sono stati anni importanti che ci hanno portati ad iniziare e finire insieme, nello stesso anno, due percorsi universitari importanti: tu il dottorato in medicina e terapia sperimentale, io la laurea in Medicina e Chirurgia. Sei stata fondamentale anche nello svolgimento del progetto e nella stesura della tesi. Grazie a te questi anni sono volati, e questo è un nostro successo.Grazie infinite anche al Dottor Andrea E. SPRIO, PhD. Sei stato fondamentale nel definire il database e nell'elaborazione dell'importante mole di dati. Ti ringrazio per tutte le giornate che mi hai dedicato, per tutti i dati interessanti ed utili al mio lavoro e non solo. Grazie per tutto il lavoro di statistica, per l'interpretazione dei risultati, gli insegnamenti e la compagnia.GRAZIE alla mia famiglia: mamma, papà, Francesco, Valentina e nonna. Grazie per i sacrifici che avete sempre fatto e ancor più in quest'ultimo periodo così difficile. Grazie Vale e Fra per aver fatto sì che in quest'ultimo anno, dopo anni di lavoro, potessi dedicarmi solo allo studio, grazie a tutti per aver sempre appoggiato e sostenuto la mia scelta di rimettermi in gioco. Vi ringrazio per la costante presenza e l'affetto che ci lega. La cosa che mi rende appagato è sapere di avervi reso orgogliosi di me. Grazie ai miei genitori per aver anteposto questo ed altri traguardi a qualsiasi altra cosa; sono fiero di voi e del punto da cui tutto ha avuto origine. È un importante successo personale di cui tutti portiamo una parte di merito e quindi senza dubbio da condividere con voi.Pag. 119 a 119Un ringraziamento speciale va alla tua famiglia, Amore mio, per avermi accolto fin dal primissimo istante, per tutti i bei ricordi e momenti trascorsi insieme, per l'affetto che ci lega e per averci sempre sostenuto. Grazie per tutti gli incoraggiamenti ed i vostri sacrifici, per aver contribuito anche voi a questo successo. Grazie quindi a Stefania, Claudio, e Cristina, grazie agli zii Sergio ed Anna, e alla nonna Elisa della quale porto con me i bei momenti trascorsi in sua compagnia.Grazie agli amici di sempre e alle vostre famiglie: Simone, Monik, Marco e le vostre famiglie per tutti i momenti passati insieme e per avermi accompagnato anche durante questa ulteriore avventura.Ringrazio anche le Dottoresse PhD Federica Di Scipio, Vitina Carriero e Maria Carere per la compagnia, il sostegno di questi anni e l'amicizia dentro e fuori dal laboratorio.Ringrazio la Professoressa Silvia RACCA e la Dottoressa Giuliana ABBADESSA per la borsa di ricerca che mi ha permesso di passare qualche mese in loro compagnia: ho potuto conoscervi meglio ed arricchire la mia formazione da biologo.