Sia gli studi di aggregazione familiare sia gli studi sui gemelli hanno chiaramente dimostrato che l'emicrania è correlata a importanti fattori di rischio genetico. Molti lavori, tuttavia, presentano serie limitazioni metodologiche. Alcuni studi effettuati in passato non hanno utilizzato i criteri diagnostici dell'International Headache Society.Non è ancora chiaro se l'emicrania con aura e l'emicrania senza aura siano due malattie differenti o se facciano parte dello stesso spettro di malattia (Blau, 1995;Russel, 2004).Un importante studio sulla popolazione danese ha dimostrato che i parenti di primo grado dei pazienti affetti da emicrania senza aura hanno un rischio doppio, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare la malattia. Al contrario, i parenti di probandi affetti da emicrania con aura presentano un rischio di malattia quattro volte superiore a quello della popolazione generale e nessun rischio di emicrania senza aura (Russel, Olesen, 1995).Questo studio ha dimostrato anche che nell'emicrania con aura i fattori genetici rivestono un ruolo di maggiore importanza rispetto all'emicrania senza aura. In uno studio di popolazione condotto negli USA è stato dimostrato che circa il 50% dell'ereditarietà dell'emicrania è dovuto a fattori genetici (Stewart, 1997).Numerose ricerche hanno dimostrato che i tassi di concordanza per emicrania con aura e senza aura sono significativamente più elevati nei gemelli MZ che in quelli DZ (Mulder, 2003;Svensson, 2003). Nei gemelli, approssimativamente il 50% del rischio di sviluppare la malattia è dovuto alla somma di fattori genetici, mentre la quota restante è dovuta a fattori ambientali condivisi o non condivisi. È stato calcolato che nei gemelli MZ affetti da emicrania senza aura i fattori di rischio genetico sono responsabili del 61% della ereditarietà della malattia, mentre nell'emicrania con aura questa percentuale sale al 68%.Le modalità di trasmissione dell'emicrania sono state ampiamente indagate tramite l'analisi di segregazione. Inizialmente, la malattia è stata classificata come tratto mendeliano semplice, con varie modalità di trasmissione (AD con prevalenza femminile, AR con una penetranza del 70%, matrilineare). Nessuna di queste modalità di trasmissione è stata, tuttavia, convalidata. Più recentemente, le indagini basate sull'analisi di segregazione complessa hanno, invece, dimostrato che anche nei pedigree affetti da emicrania con aura la malattia viene trasmessa come tratto genetico complesso (Russel, 1995).