Istologicamente nelle prime fasi è caratterizzato da cellule epiteliali proliferanti, di forma poligonale, disposte a nidi o prolungamenti che si proiettano oltre la membrana basale. Sono osservabili differenti gradi di trasformazione, con presenza di cheratinizzazione più o meno marcata, nuclei di forma irregolare, allungati e ipercromatici. Le cellule possono talvolta riunirsi a formare perle cornee o cellule giganti plurinucleate, e si possono riconoscere ponti intercellulari (desmosomi), simili all'aspetto di spine, da cui il nome un tempo molto usato di carcinoma spinocellulare. Nelle forme meno differenziate il polimorfismo cellulare aumenta, fino al punto di non permettere più il riconoscimento dei caratteri definibili della cellula epiteliale di partenza, così come aumenta il numero di mitosi osservabili, crescono gli aspetti di cheratinizzazione anomala, e spariscono i ponti intercellulari. Frequentemente i diversi aspetti possono coesistere, rendendo difficile classificare il diverso grado di differenziazione. L'invasione del connettivo comporta la sua graduale riorganizzazione in forma di stroma in grado di supportare la crescita neoplastica. La presenza di infiltrato linfocitario è frequente anche in forma organizzata, e sembra associarsi ad una prognosi più favorevole.