In natura gli organismi tendono a ricercare sempre le condizioni più favorevoli al loro sviluppo e benessere. Nel momento in cui queste condizioni vengono meno, la risposta fisiologica è quella di tipo adattativo fino a quando un nuovo equilibrio vantaggioso si ristabilisca. Pertanto, i meccanismi messi in moto dall'organismo hanno lo scopo di preservare l'omeostasi interna proteggendone così i sistemi e le cellule che lo costituiscono [5] e di rifuggire le condizioni che lo pongono in pericolo. Dare una definizione esatta a questo tipo di reazione fisiologica non è semplice, data la molteplicità di situazioni ostili che possono innescarla: Selye la descrisse come "la risposta generalizzata non specifica del corpo a qualsiasi stimolo nocivo" ("the nonspecific response of the body to any demand'') [12] o anche "la risposta generale di adattamento" ("general adaptation syndrome") [2,13]. Quindi lo stress viene definito come una condizione in cui il cervello elabora gli stimoli ricevuti come quantitativamente eccessivi o come condizioni potenzialmente pericolose per l'individuo e risponde in maniera sistemica [2,4] : viene innescata una risposta organizzata che ha come fine ultimo la sopravvivenza del soggetto a tali circostanze ostili.E' pertanto una reazione globale dell'organismo e tutti i sistemi che lo costituiscono vengono coinvolti. Qualsiasi sia la tipologia di avversità che minaccia l'individuo avremo sempre questo tipo di risposta stereotipata e sarà di maggior intensità in proporzione alla magnitudo dello stressor. La risposta dell'organismo a eventi recepiti come potenzialmente pericolosi è molto ben organizzata e regolata: i principali attori sono l'asse ipotalamo-ipofisi surrene, (ricordando come lo stress sia un forte stimolo per la secrezione di CRH sia a livello ipotalamico che extraipotalamico [14]), il sistema nervoso autonomo simpatico che si attiva rapidamente controllando numerose funzioni a livello sistemico (il cui neurotrasmettitore è la noradrenalina) e il rilascio di adrenalina dalla midollare del surrene, insieme ad altri sistemi che svolgono le loro attività in maniera congiunta definendo così la caratteristica risposta di 'attacco e fuga' (fight and fly response).L'asse IIS, oltre ad essere di fondamentale importanza per il mantenimento dell'omeostasi nelle condizioni di stress, gioca un ruolo importantissimo anche nel mantenimento dell'equilibrio interno in condizioni basali [15]. In aggiunta verranno attivate delle efferenze parasimpatiche e vagali, sotto il controllo centrale, responsabili della risposta intestinale allo stress [2,16]. A seconda della tipologia di evento avverso che innesca la risposta di adattamento, avremo degli agenti secondari che agiscono a vari livelli dell'IIS potenziando e supportando la sua azione [2,10]: ad esempio in uno stress di tipo emorragico o ipovolemico, oltre ai meccanismi già citati, entreranno in campo i sistemi dell'arginin-vasopressina (AVP) e della renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) [17]. In un contesto di sepsi abbiamo una notevole attivazione della risposta infiammatoria con rilascio massivo di citochine, le quali provvederanno all'attivazione dell'asse IIS attraverso la stimolazione delle vie afferenti vagali e noradrenergiche che attiveranno i neuroni del Locus Coeruleus. Questi ultimi indurranno il rilascio di acetilcolina (Ach) da parte degli inter-neuroni colinergici del nucleo parvocellulare: tale neurotrasmettitore è in grado di indurre il rilascio di CRH [18]. Sembrerebbe inoltre che tali citochine possano direttamente agire sugli organi bersaglio, ovvero l'ipofisi e il surrene, stimolando la produzione di ACTH e cortisolo [19]. Altri fattori quali le endotossine possono indurre la produzione intra-ipotalamica di citochine pro infiammatorie, quali IL-1,2,6 e del TNF alfa [20].Oltre all'asse IIS, un altro importante sistema è quello del Locus Coeruleus (LC)noradrenalina (NA), che comprende il LC e altri nuclei noradrenergici situati nel bulbo e nel ponte [2]: tale sistema è responsabile della quota di noradrenalina presente a livello del sistema nervoso centrale (SNC), dato che quella prodotta a livello periferico non è in grado di superare la barriera emato-encefalica, ed è il regolatore del sistema simpatico-adrenergico indotto dagli eventi stressogeni [2,21]. Tale neurotrasmettitore funziona da sistema di allerta all'interno del SNC giocando un ruolo importante nell'attivazione autonomica e neuroendocrina, inclusa l'attivazione dell'asse IIS; contemporaneamente la NA riduce il tono neurovegetativo e tutte le funzione ad esso correlate, come ad esempio il sonno e l'appetito [2].Si comprende come l'adrenalina, la noradrenalina e i glucocorticoidi siano dei marcatori biologici dell'attivazione della risposta di stress. Nonostante sia accertato che lo stress induca uno stato di immunosoppressione [22] in alcuni studi si è evidenziato come lo stress possa indurre uno stato pro infiammatorio in alcuni tessuti grazie al ruolo di un particolare asse instaurato tra CRH, mast cells e istamina. In questo modo lo stress potrebbe essere coinvolto nell'insorgenza di infezioni, disordini autoimmuni, stati infiammatori, allergie e patologie neoplastiche [2,22].In termini pratici tale potente reazione globale dell'organismo si traduce in un potenziamento del catabolismo con elevato consumo di substrati energetici e di ossigeno, le cui richieste sono notevolmente aumentate: a livello cardiaco avremo effetti inotropi e cronotropi positivi, a livello polmonare prevarrà la broncodilatazione ed un aumento della frequenza respiratoria, fenomeni di immunoregolazione e alterazioni dell'attività viscerale; le resistenze vascolari saranno aumentate e il flusso ematico verrà indirizzato verso il cervello e i muscoli, i quali aumenteranno il consumo dei substrati fonti di energia, e ovviamente l'attenzione dell'individuo verrà catalizzata dal pericolo incombente; le varie funzioni endocrine riguardanti la crescita, la riproduzione, il piacere, l'appetito e tutte quelle attività non utili nella reazione di attacco e fuga verranno silenziate per consentire un risparmio energetico [15,17]. Tra i molti esempi di agenti stressanti, le patologie acute critiche rappresentano un importante stimolo per l'innesco della reazione "fight and fly": di fronte a situazioni di questo tipo, però, l'organismo può solo lottare e non scappare e si comprende perciò l'importanza di una duratura e appropriata attivazione dei sistemi sopracitati, in particolare dell'asse IIS. Si intuisce dunque che maggiore sarà la criticità della patologia, più elevati saranno i tassi di cortisolo circolanti come risposta fisiologica [23]; ovviamente aumentando la pericolosità della condizione clinica avremo anche una maggior rischio di mortalità correlata. Già nel secolo scorso Waterhouse pubblicò uno dei primi articoli nel quale evidenziò l'importanza della risposta surrenalica durante le infezioni e come un danno necroticoemorragico di tale ghiandola potesse complicare gravemente una stato di meningococcemia [24]; poi Selye delineò una classica triade dello stress: l'ipertrofia della ghiandola surrenale, in particolare della corteccia; la distrofia timolinfatica e la presenza di ulcera gastrica [2,25]. Inoltre, molti esperimenti sui ratti hanno dimostrato come la mortalità correlata allo stato settico sia molto più elevata dopo surrenectomia, la quale amplifica l'effetto delle endotossine [26,27]: in particolare i topi risultarono molto più suscettibili all'azione del TumorNecrosis Factor (TNF) e dell'interleuchina 1, con un incremento importante dei tassi di mortalità.