La FC è una malattia che colpisce le ghiandole esocrine, portando a fenomeni di malassorbimento intestinale per insufficienza pancreatica e ad affezioni respiratorie croniche per l'ostruzione delle piccole vie aeree da parte di secrezioni bronchiali particolarmente dense e viscose; tuttavia, possono essere coinvolti anche altri distretti, come i dotti biliari e i vasi deferenti. Nella maggior parte dei casi la sintomatologia diviene evidente nei primi mesi o anni di vita e solo in una percentuale bassa di casi compare tardivamente 91 .Il fenotipo clinico della FC è estremamente eterogeneo per quanto concerne l'età di insorgenza, il decorso clinico e la compromissione della funzionalità pancreatica e polmonare. Vi sono casi più gravi con insufficienza pancreatica e interessamento dell'apparato polmonare e casi in cui prevale l'interessamento di solo uno dei due.In questi ultimi anni, avendo a disposizione un notevole numero di pazienti tipizzati per le diverse mutazioni, a genotipo noto per il gene CFTR, sono stati effettuati numerosi studi allo scopo di verificare l'esistenza di una particolare correlazione tra il tipo di mutazione del gene CFTR e il fenotipo clinico di malattia 92,93,94 .Nelle varie indagini sono state prese in considerazione numerose variabili cliniche che comprendono: l'età alla diagnosi, la concentrazione degli elettroliti nel sudore, i risultati dei tests di funzionalità pancreatica e polmonare, poliposi nasale e cirrosi epatica 95 .Tra i vari sintomi clinici esaminati è emerso come solo la funzione pancreatica correli bene con la mutazione del CFTR, in particolar modo con le classi di mutazione I e III 96 . Ciò, oltre a dimostrare una diretta relazione genotipo-fenotipo pancreatico, ha importanti riflessi sulla prognosi e terapia di questi pazienti e sulle prospettive da offrire in consulenza genetica ai loro genitori e familiari 99 .Non sono invece emerse correlazioni genotipo-fenotipo per quanto concerne la patologia polmonare. Tra gli individui con identico genotipo CFTR, la variazione fenotipica di gravità nelle malattie polmonari può essere ancora abbastanza significante. Ciò suggerisce che quasi certamente nello sviluppo della patologia polmonare intervengono anche fattori ambientali, quali l'esposizione al fumo passivo e l'inquinamento atmosferico 97 , 98 .Queste osservazioni, seppur corrette, non sono sufficienti a dimostrare l'ampia eterogeneità dei fenotipi riscontrati. Ciò ha avviato un nuovo filone di ricerca su eventuali geni modificatori della malattia polmonare, che ha fornito alcune informazioni sulla discordanza tra genotipo CFTR e fenotipo clinico. Ad esempio, polimorfismi nel gene del transforming growth factor b-1 (TGFb-1), responsabile di funzioni quali la risposta immunitaria (compresi pro-infiammatori e antiinfiammatori) e la produzione della matrice extracellulare, sono associati con FEV1 diverso anche in individui con le stesse mutazioni CFTR 99,100,97 .Studi sui gemelli hanno anche contribuito a illuminare la nostra comprensione del complesso rapporto tra genotipo e fenotipo, mettendo in luce come i fattori ambientali siano importanti tanto quanto i fattori genetici nel determinare la funzione polmonare; lo stato socioeconomico, l'esposizione al fumo passivo, l'esposizione agli inquinanti ambientali sono esempi di fattori ambientali che sono stati dimostrati capaci di influenzare la gravità della malattia polmonare 101 .