Nella gestione a lungo termine della FA gli obiettivi a cui mirare sono la prevenzione degli eventi ischemici di natura cardioembolica (capitolo 2.b), la riduzione dei sintomi e l'ottimizzazione della funzione di pompa miocardica. Il raggiungimento di questi obiettivi determina il migliore risultato possibile in termini di mortalità, morbilità e qualità di vita.Le strategie terapeutiche si dividono in due modelli: strategia del controllo del ritmo, con lo scopo di riportare e mantenere il paziente in ritmo sinusale; strategia del controllo della FC, con lo scopo di ridurre i sintomi legati all'eccessiva frequenza di contrazione ventricolare.La strategia di controllo del ritmo ha come obiettivi il ripristino del ritmo sinusale e il mantenimento di questo nel lungo periodo. A tale scopo possono essere utilizzate procedure non farmacologiche (come la cardioversione elettrica elettiva e l'ablazione transcatetere) unitamente alla terapia farmacologica antiaritmica.Viceversa, la strategia del controllo della frequenza non ha come scopo la risoluzione dell'aritmia e il ripristino del ritmo sinusale, bensì il miglioramento dei sintomi frequenza-correlati. Esclusa l'ablazione del nodo atrio-ventricolare (procedura complessa, indicata solo nei pazienti in cui la terapia farmacologica non ha avuto effetto), la strategia del controllo della frequenza è di tipo medico.La scelta della strategia per ciascun paziente può cambiare nel tempo e approcci non sono mutualmente esclusivi: la strategia del controllo del ritmo prevede sempre sia una terapia di fondo del controllo della frequenza ventricolare media, sia il costante mantenimento dell'anticoagulazione. Questa associazione si rende necessaria in virtù dell'elevata probabilità d'insorgenza nel tempo di recidive asintomatiche e inapparenti 73 .Figura 2-6. Flow-chart tratta dalle linee guida del 2010 su trattamento della FA proposte dalla ESC. La strategia del controllo del ritmo può essere aggiunta a quella del controllo della frequenza qualora il paziente rimanga sintomatico nonostante un controllo adeguato della frequenza cardiaca media. La FA permanente viene trattata con una strategia per il controllo della frequenza: qualora si decidesse per una strategia del controllo del ritmo, l'aritmia verrebbe classificata come FA persistente long-standing. In caso di FA parossistica si opta più spesso per una strategia del controllo del ritmo, in particolare in caso di episodi sintomatici di FA e in assenza di patologia cardiaca strutturale sottostante 9 .Viene spontaneo chiedersi quale delle due sia migliore, in termini di mortalità, morbilità e, non meno importante, di qualità di vita. A questa domanda hanno provato a rispondere diversi trial, tra cui ricordiamo l'AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management, 2002) 74 , il RACE (RAte Control versus Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation, 2002) 75 e l'AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure study) 76 . Questi e altri trial randomizzati controllati sono elencati nella Tabella 2-1.Lo studio AFFIRM ha analizzato 4060 pazienti con FA, appartenenti a categorie ad alto rischio di stroke ed exitus, randomizzati in 2 gruppi (controllo della frequenza e controllo del ritmo). I soggetti sono stati seguiti con un follow-up medio di 3,5 anni; l'end-point primario era la mortalità complessiva 74 .Nello studio RACE 522 pazienti con FA persistente, già sottoposti in precedenza a cardioversione elettrica, sono stati analogamente randomizzati a controllo della frequenza o controllo del ritmo (cardioversioni seriate). Il follow-up medio è stato della durata di 3,1 anni ed è stato valutato come end-point composito la mortalità per causa cardiovascolare, scompenso cardiaco, fenomeni trombo-embolici, sanguinamento, impianto di pace-maker ed eventi avversi legati ai farmaci assunti 75 .Nello studio AF-CHF 1376 pazienti con FA e concomitante importante riduzione della contrattilità miocardica ed insufficienza cardiaca sintomatica sono stati randomizzati a controllo della frequenza o controllo del ritmo. È stato scelto come endpoint primario la mortalità per causa cardiovascolare e come endpoint secondari la mortalità complessiva ed il peggioramento della funzione contrattile, ad un follow-up medio di 3,1 anni 76 .Sorprendentemente, nessuno di questi studi ha rivelato differenze significative tra le due strategie in riferimento ai vari endpoint presi in analisi. Il risultato di questi trial randomizzati controllati è stato sicuramente inaspettato dal momento che la strategia del controllo del ritmo è potenzialmente in grado di ridurre il carico di malattia nel tempo, rallentandone la storia naturale e le relative complicanze. Analizzando però i risultati dell'AFFIRM si può notare l'elevata prevalenza di tossicità legata ai farmaci antiaritmici utilizzati nel braccio destinato al controllo del ritmo 74 .Una post hoc analysis più recente dello studio AFFIRM ha rivalutato i risultati del trial correggendoli per variabili basali e variabili tempo-dipendenti e arrivando alla conclusione che la "tossicità dei farmaci antiaritmici annulla il vantaggio ottenibile dal loro utilizzo terapeutico" 77 . Inoltre lo studio dimostra un vantaggio in termini di mortalità complessiva conferito dalla presenza di ritmo sinusale quando questo è accompagnato da costante assunzione di terapia anticoagulante orale: tale considerazione conferirebbe un netto vantaggio della strategia del controllo del ritmo essendo l'unica delle due a perseguire l'obiettivo di ripristinare il ritmo sinusale 77 .I motivi per cui tale aspetto non emerge dai vari trial sono numerosi: il periodo di osservazione, seppur consistente, rimane limitato; inoltre le differenze di decorso potenzialmente emergenti tra i due gruppi sono pesantemente mascherate dal fatto che le popolazioni scelte per gli studi sono per lo più di età avanzata e con importante prevalenza di comorbilità cardiovascolare. È presumibile quindi che in questi soggetti gran parte della prognosi, limitatamente agli endpoint presi in analisi, sia influenzata non tanto dalla fibrillazione atriale in sè, quanto dal peggioramento delle restanti patologie di fondo, la cui storia naturale spesso non è sensibilmente influenzata dalla scelta di una delle due strategie (a patto che entrambe siano condotte correttamente). La soluzione ideale sarebbe valutare come end-point la qualità di vita complessiva dei pazienti: a tal proposito, le recenti post hoc analysis, che sono state condotte con l'intento di valutare la qualità di vita, hanno dimostrato un vantaggio della strategia del controllo del ritmo rispetto a quella del controllo della frequenza cardiaca 78 .Una recente revisione sistematica ha valutato complessivamente i risultati emersi dagli otto principali trial randomizzati controllati che hanno confrontato le strategie di controllo del ritmo e controllo della frequenza (Tabella 2-1) 79 . L'articolo dicendo che non vi sono differenze statisticamente significative fra i due approcci per quanto riguarda i seguenti endpoint: morte per qualsiasi causa (RR: 0.95; IC: 0.86-1.05), mortalità cardiovascolare (RR: 0.99; IC: 0.87-1.13), aritmia/morte improvvisa (RR: 1.12; IC: 0.91-1.38), stroke ischemico (RR: 0.89; IC: 0.52-1.53), embolia sistemica (RR: 0.89; IC: 0.69-1.14) e sanguinamento maggiore (RR: 1.10; IC: 0.89-1.36) 79 . Tale revisione non fa altro che confermare che per gli end-point utilizzati e per le caratteristiche delle popolazioni analizzate, i trial randomizzati controllati su controllo della frequenza vs controllo del ritmo non sono riusciti a dimostrare differenze significative fra i due approcci.Nonostante i trial summenzionati ritengano entrambe le strategie sovrapponibili in termini di end-point maggiori, fino a poco tempo fa non vi era chiarezza sulla frequenza di stroke nei due gruppi. Uno studio osservazionale pubblicato nel 2012 su Circulation ha valutato l'incidenza di stroke o attacchi ischemici transitori (TIA) nei due gruppi (16325 soggetti con terapia per il controllo del ritmo, 41193 soggetti con terapia per il controllo della frequenza) concludendo che la terapia del controllo del ritmo è associata ad una minore frequenza di stroke/TIA (1.74 vs 2.49, per 100 persone all'anno, p<0.001); la differenza è maggiore nei pazienti con rischio di stroke moderato/alto 80 .La letteratura riguardante il confronto fra i due possibili approcci è quindi, in conclusione, molto vasta, dimostrando l'estrema importanza dell'argomento. Ciononostante, i diversi trial e le revisioni su di essi basate non sono in grado di fornire una risposta univoca e definire quindi quale delle due strategia sia globalmente "migliore". Dal punto di vista clinico possiamo tenere in considerazione i seguenti aspetti:• La strategia di controllo della frequenza consente un minore tasso complessivo di ospedalizzazioni ed evita la morbilità secondaria alla tossicità da antiaritmici: è considerabile come prima scelta nei pazienti anziani e asintomatici e in coloro che alla asintomaticità associano la necessità, per altri motivi cardiologici (es. portatori di protesi valvolari meccaniche), di dover proseguire a tempo indeterminato la terapia anticoagulante orale.• La strategia del controllo del ritmo necessita, per essere sicura di un'ottima compliance del paziente. La terapia anticoagulante non deve mai essere sospesa, nemmeno in periodi di stabile remissione sintomatologica, pena la mancata protezione in corso di potenziali episodi asintomatici. La strategia del controllo del ritmo deve essere specialmente considerata in caso di paziente giovane, attivo, privo di comorbilità, con sintomatologia durante l'aritmia che persiste anche dopo il controllo della frequenza ventricolare media.• Per le ragioni appena elencate, i soggetti nei quali è stata dimostrata la superiorità del controllo del ritmo anche in termini di mortalità e morbilità sono quelli con FA idiopatica e parossistica 81 . Al contrario il controllo del ritmo risulta meno efficace in pazienti con FA persistente long-standing, in soggetti in età avanzata, in presenza di comorbilità cardiovascolare e importante ingrandimento atriale sinistro.In conclusione, pregi e difetti dei due approcci devono spingere il medico ad adattare il più possibile la terapia al singolo paziente (si parla di "patient-tailored therapy", letteralmente "terapia cucita sul paziente") cercando di ripristinare, quando possibile, il RS. Tabella 2-1. La tabella riassuntiva è tratta da una revisione sistematica dei trial che hanno confrontato l'approccio del controllo della frequenza con quello del controllo del ritmo (2012). Nella tabella sono elencati per ogni trial preso in esame: la popolazione analizzata, il numero dei pazienti in controllo del ritmo e in controllo della frequenza, l'outcome primario valutato e le conclusioni dello studio 79 .