Il ferro è un elemento essenziale per le funzioni fisiologiche svolte da proteine ed enzimi, come l'emoglobina e la tirosin -idrossilasi, ed è altresì indispensabile per lo svolgimento delle normali funzioni dei neuroni.Da quando si è dimostrato che l'iposideremia è un fattore di rischio importante per la RLS sono stati effettuati molteplici tentativi terapeutici a base di ferro. La somministrazione orale di ferro non ha determinato la risoluzione dei sintomi su larga scala, questo potrebbe dipendere dal fatto che l'assorbimento enterale della molecola è scarso e variabile. Va ricordato, inoltre, che l'assorbimento dipende dall'entità dei depositi marziali preesistenti. I principali effetti collaterali riguardano il tratto gastroenterico: dolore addominale, nausea, reflusso e diarrea.Diversi studi hanno dimostrato come la somministrazione parenterale di ferro sia efficace nelle forme idiopatiche, mentre, per le forme sintomatiche, l'implementazione orale è da riservare alla RLS secondaria ad iposideremia. Il trattamento parenterale è limitato dal fatto che possono instaurarsi gravi reazioni allergiche. Per questo motivo, è bene iniziare la somministrazione endovenosa con una dose di prova di 20 -30 mg seguita da un'osservazione del paziente. Nel caso di reazione allergica, è necessario sospendere immediatamente il trattamento e se è opportuno occorre somministrare adrenalina e metilprednisolone [185].Alcuni ricercatori sostengono che sia utile la somministrazione di acido folico e di magnesio per il controllo della sintomatologia. Il meccanismo per cui questi due elementi determinino un'azione positiva sul controllo della sindrome è ancora sconosciuto. Il magnesio è un minerale che è implicato nell'omeostasi del tratto gastrointestinale e dei reni. L'assunzione di acido folico e magnesio non comporta particolari effetti collaterali [185].