La maggior parte della letteratura scientifica concorda sul fatto che il tumore di Wilms si sviluppi in seguito ad una mutazione genetica. Il gene implicato è denominato WT1 (da "Wilms Tumor"). Si tratta di un gene oncosoppressore, cioè di un gene che, se mutato in entrambi gli alleli, provoca l'insorgenza di un tumore. Nelle forme ereditarie la mutazione a livello di uno degli alleli viene ereditata da un genitore, mentre la mutazione sull'altro allele viene acquisita successivamente. Nelle forme sporadiche (non ereditarie), al contrario, entrambe le mutazioni sono acquisite.