I carcinomi HER-2 positivi non luminali rappresentano il 7 al 12% dei carcinomi NST.Questa classe comprende carcinomi ER-negativi che iperesprimono la proteina HER-2, in genere scarsamente differenziati, con un tasso di proliferazione elevato e alta frequenza di metastasi cerebrali [247]. Si riscontra un'incidenza maggiore di questo sottogruppo di tumori triplo negativi in certe popolazioni etniche [248] e nelle donne più giovani. In genere, queste neoplasie sono ad alto grado istologico e presentano un elevato tasso di proliferazione. Sono associate a un evoluzione aggressiva, frequenti metastasi viscerali ed encefaliche con prognosi infausta.