Ponatinib è un potente inibitore delle tirosin-chinasi, attivo contro BCR/ABL mutato e non mutato; in particolare, è attivo anche contro la mutazione T315I (vedi figura), presente nel 20% dei pazienti che presentano resistenza alla terapia con altri TKI approvati, in grado di conferire resistenza a tutti gli altri inibitori. In studi preclinici, una concentrazione di 40nM di Ponatinib, ottenibile con un'assunzione quotidiana >30mg, è stata in grado di sopprimere l'insorgenza di qualsiasi mutazione. Nello studio di fase II (114), Ponatinib è stato somministrato a 6 coorti di pazienti precedentemente sottoposti a diverse terapie con TKI e altri agenti antileucemici (ARA-C e IFN), affetti da LMC in fase cronica, accelerata o blastica, sia resistenti a TKI di seconda generazione sia con accertata mutazione T315I, e in leucemie acute linfoblastiche Philadelphia-positive.Tra 267 pazienti con LMC in fase cronica, dopo un follow-up mediano di 15 mesi il 56% ha ottenuto una risposta citogenetica maggiore ( fino al 70% nei pazienti con mutazione T315I) e il 34% una risposta molecolare maggiore, in entrambi i casi duratura.Tra i pazienti con LMC in fase accelerata (n° 83), le risposte ematologiche complete sono state pari al 55%, quelle citogenetiche maggiori al 39%; in fase blastica (n°62), le stesse risposte sono state ottenute nel 31 e 23% dei pazienti. Anche nella leucemia linfoblastica acuta c'è stato il 41% di risposte ematologiche e il 47% di risposte citogenetiche. Gli eventi avversi segnalati come più comuni sono stati la trombocitopenia, il rash cutaneo, secchezza cutanea e dolori addominali. Gravi eventi di trombosi arteriosa sono stati osservati nel 9% dei pazienti, di cui il 3% trattamento-correlato. In totale, il 12% dei soggetti in studio ha discontinuato la terapia per effetti collaterali.In ragione dell'accumulo di eventi avversi di natura trombotica, è stato interrotto un trial randomizzato con Ponatinib in I linea come terapia per la LMC in fase cronica di nuova diagnosi.Figura 16: In vitro sensitivity of unmutated BCR-ABL1 and of some more frequentBCR-ABL1 kinase domain mutants to imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib   