Mutazioni della regione regolatoria Grafico 1: Rappresentazione grafica della frequenza dei diversi tipi di mutazioni identificate a carico del gene GLA Nella maggior parte dei casi si tratta di mutazioni che si riscontrano in singole famiglie ("mutazioni private"). L'identificazione della mutazione precisa in ogni famiglia permette di porre la diagnosi di malattia nei vari membri. La ragione di questo elevato numero di mutazioni differenti a carico del gene GLA non è ancora nota. E' stato ipotizzato che avere la malattia di Fabry porti ad un vantaggio selettivo, come una resistenza a certi tipi di infezioni batteriche, in particolare quelle da Escherichia Coli enteroemorragica produttrice della tossina Shiga-like 208 .Analizzando la localizzazione delle mutazioni è possibile comprendere meglio la relazione tra struttura e funzione dell'enzima α-galattosidasi A 4 .Le mutazioni insorgono in qualsiasi punto del gene GLA con alcune eccezioni: è stata riportata una sola mutazione tra il codone iniziale e il codone 31 (la regione che codifica per il peptide segnale che controlla il trasporto verso il reticolo endoplasmatico); l'estremo 3' degli esoni 3 e 4 e l'estremo 5' degli esoni 4 e 5 non presentano mutazioni. Inoltre, il 23% delle mutazioni nonsense e il 29% delle piccole inserzioni e delezioni interessano l'esone 7, indicando che i residui C-terminali svolgono un ruolo chiave per il funzionamento dell'enzima, sebbene alcune mutazioni nonsense interessino residui con un basso grado di conservazione, come ad esempio Q386X e W399X. Da tali osservazioni si può dedurre che alcune specifiche regioni sono cruciali per il funzionamento del gene oppure che mutazioni a carico di altre regioni possono non determinare alcun fenotipo.Mutazioni puntiformi sono state descritte in tutti gli esoni. Tuttavia, gli esoni 4 e 7 sono relativamente meno coinvolti. Sebbene la maggior parte delle mutazioni missense/nonsense siano state descritte in soggetti con fenotipo classico, alcune di esse sono state riscontrate in soggetti asintomatici o con fenotipo variante.Esse determinano delle alterazioni a carico dell'enzima che non causano un'assenza totale dell'attività enzimatica, ma determinano un'attività residua che può oscillare tra il 15 e il 20% dei valori normali. I portatori di tali mutazioni presentano manifestazioni cliniche meno gravi e in alcuni casi confinate a un solo organo, come ad esempio il cuore ("variante cardiaca") 130 o prevalentemente a carico di alcuni organi.E' importante ricordare che anche un solo organo può risultare affetto dalla malattia, perché ciò aumenta le difficoltà in fase di diagnosi differenziale, soprattutto in età adulta.Le piccole delezioni e le piccole inserzioni sono molto più frequenti rispetto alle grandi delezioni e duplicazioni. Possono causare mutazioni frameshift con interruzione prematura della traduzione della proteina e il 43% di esse interessa l'esone 7.