Possibili interazioni si possono riscontrare con inibitori del citocromo CYP2D6, con riduzione del 65 – 75% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endoxifene). In alcuni studi, è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina SSRI (ad es. paroxetina, fluoxetina); è quindi preferibile evitare l’associazione di questi farmaci.