La storia del gefitinib, inibitore del recettore tirosina-cinasico EGFR, è peculiare.In seguito alla scoperta di alcune molecole in grado di inibire l'attività di EGFR in vitro, si è cercato di sintetizzare composti con buone qualità farmacocinetiche e farmacodinamiche, arrivando a individuare ZD1839 (Barker et al., 2001), quale verosimile migliore molecola da utilizzare nei pazienti. ZD1839, il gefitinib (Iressa), è risultato essere attivo in studi preclinici e clinici (Wakeling et al., 2002).Il farmaco si è dimostrato essere ben tollerato in studi di fase I e II, con diarrea di grado 3 come principale tossicità dose-limitante e rash cutaneo acneiforme come principale effetto collaterale, in genere reversibili con l'interruzione del trattamento (Baselga et al., 2002;Goss et al., 2005).Successivamente, si è osservato che la presenza del rash cutaneo è indice di sensibilità al trattamento. Maggiore è la gravità della reazione cutanea avversa, più lungo è l'intervallo libero da progressione (Tol et al., 2009).Gli studi di fase II IDEAL1 (Fukuoka et al., 2003) e IDEAL2 (Kris et al., 2003) hanno evidenziato un miglioramento della sintomatologia in pazienti trattati con gefitinib dopo fallimento di una o due linee di chemioterapia. In seguito a questi risultati, nel 2003 il gefitinib è stato approvato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e refrattario al trattamento di prima linea .Dagli studi di fase III INTACT1 (Giaccone et al., 2004) e INTACT2 (Herbst et al., 2004) non si è invece osservata né una maggior sopravvivenza né un maggior tempo alla progressione nel gruppo di pazienti trattato con chemioterapia e gefitinib rispetto a chemioterapia e placebo (Figura 9). Questi risultati naturalmente hanno creato dei dubbi sull'effettiva possibilità di utilizzare il gefitinib in clinica e sono stati seguiti da altri trial clinici, nel tentativo di spiegare le differenze rispetto ai risultati ottenuti nelle fasi precliniche.Lo studio di fase III ISEL (Thatcher et al., 2005) ha confermato i dati raccolti negli studi precedenti ma ha individuato alcuni sottogruppi in cui il gefitinib si è rivelato essere più efficace del placebo: donne, non fumatori, asiatici e, in misura minore, adenocarcinomi. Esso ha quindi aperto la strada verso l'utilizzo del gefitinib in pazienti selezionati, rendendo necessaria una caratterizzazione più specifica dei tumori, per individuare quelli responsivi al trattamento.Studi successivi hanno dimostrato che i tumori che rispondono al gefitinib hanno un maggior numero di copie di EGFR o una maggiore espressione della proteina. Infine, si è evidenziato che il fattore predittivo di risposta al gefitinib è la presenza di mutazioni somatiche attivanti nel gene (Figura 10) e inoltre che mutazioni attivanti nei geni KRAS o BRAF rendono le cellule resistenti al gefitinib (Hirsch et al., 2006). Sono state caratterizzate le mutazioni che rendono i tumori sensibili al gefitinib (Lynch et al., 2004;Pao et al., 2004;Paez et al., 2004) e si è osservato che sono maggiormente presenti nei sottogruppi responsivi individuati dallo studio ISEL (Hirsch et al., 2006). Risultati sovrapponibili si sono ottenuti con un altro inibitore di EGFR, l'erlotinib .Questo percorso mostra come sia difficile passare dalle osservazioni che in vitro e in vivo supportano la teoria dell'oncogene addiction alla pratica clinica delle terapie a bersaglio molecolare: un farmaco che a una prima indagine sembra inefficace si può mostrare utile in gruppi selezionati di pazienti.Pertanto è assolutamente necessario capire i meccanismi alla base della sensibilità o resistenza a ciascun inibitore chimico e analogamente a ciascun anticorpo monoclonale, per poter individuare i pazienti verosimilmente responsivi.