A livello del midollo osseo, la riduzione o l'assenza di sintesi di un tipo di catena globinica determina all'interno del precursore eritroide un eccesso di catene dell'altro tipo. Le catene libere in eccesso formano omotetrameri instabili che precipitano come corpi inclusi all'interno della cellula e danneggiano la membrana cellulare; la maggior parte dei precursori eritroidi (si stima una quota corrispondente al 70-85%) va incontro a morte prematura all'interno del midollo, configurando il quadro dell'eritropoiesi inefficace. 10 La quota di globuli rossi che raggiunge la maturazione viene immessa in circolo, ma il danno di membrana, riconosciuto dagli organi emocateretici quali la milza, determina il sequestro e la successiva distruzione delle emazie difettose. L'emolisi periferica, e quindi la ridotta sopravvivenza degli eritrociti in circolo, contribuisce però in misura minore al grado di anemia rispetto al processo di eritropoiesi inefficace.L'anemia cronica stimola la produzione di eritropoietina e l'eritropoiesi, con conseguente espansione del midollo fino a 25-30 volte il normale; l'iperplasia eritroide coinvolge sia ossa nelle quali il midollo eritropoietico è normalmente poco rappresentato, quali le ossa lunghe, sia i siti di ematopoiesi extramidollari, quali il fegato, la milza e i linfonodi. Se l'iperplasia midollare compare nelle fasi precoci di sviluppo, l'invasione della corticale ossea può compromettere l'accrescimento e determinare alterazioni strutturali e morfologiche delle ossa. L'aumento di volume della milza, legato sia all'iperplasia macrofagica conseguente all'emolisi sia all'eritropoiesi extramidollare, aumenta a sua volta il sequestro splenico delle emazie, da cui deriva un'emolisi più intensa, instaurando così un circolo vizioso che sostiene il processo emolitico. L'anemia cronica è poi responsabile dell'accumulo marziale grazie a due meccanismi differenti: da un lato l'aumento dell'eritropoiesi inibisce l'espressione dell'epcidina, con conseguente aumento dell'assorbimento di ferro a livello intestinale; dall'altro la necessità di trasfusioni regolari per correggere l'anemia comporta un importante apporto di ferro parenterale.