Lo spironolattone dopo somministrazione per via orale è assorbito in modo rapido (tmax 1-2 ore). Presenta un metabolismo epatico di primo passaggio. È metabolizzato a 7α-tio-spironolattone, canrenone e canrenoato, 7α-tiometil-spironolattone e 6β-idrossi-7α-tiometil-spironolattone. I suoi metaboliti raggiungono dopo circa 2-4 ore la concentrazione massima. La biodisponibilità assoluta del metabolita canrenone, in seguito a somministrazione orale di spironolattone, è del 25% della dose somministrata. Alcuni metaboliti possiedono anche attività mineralcorticoide.