La psilocibina è un alcaloide estremamente poco tossico e non presenta né neurotossicità né rischi di danni permanenti a livello fisico, neanche a dosi alte. Al contrario, dosi non allucinogene di psilocina possono prevenire gli attacchi di cefalea a grappolo. La LD50 è stimata essere 280mg/kg. Come nella maggior parte degli allucinogeni serotoninergici, la tolleranza si alza per pochi giorni in seguito all'esperienza per poi tornare ai livelli biologici.