Tutti i peptidi natriuretici hanno una conformazione strutturale simile, caratterizzata da un anello peptidico con un ponte disolfuro; questa si è ben conservata attraverso l'intera evoluzione filogenetica in quanto costituisce la porzione attiva dell'ormone. Viceversa, i terminali aminoacidici aminico e carbossilico mostrano un alto grado di variabilità tra i vari peptidi natriuretici [1].Il processo di sintesi, secrezione e regolazione della produzione dei peptidi natriuretici ANP e BNP è strettamente interconnesso. Risulterebbe quindi difficile tralasciare informazioni riguardanti l'uno senza compromettere le nozioni a riguardo dell'altro; ecco quindi che si rende necessaria una visione complessiva che spazi su entrambi per poi poter focalizzare l'attenzione sul fattore oggetto di questo studio. I geni codificanti per ANP e BNP presentano un forte linkage a livello del cromosoma umano 1. Questi codificano per delle sequenze, definite prepro-ormoni, che sono successivamente trasformate in pro-ormoni grazie all'ulteriore taglio proteolitico di un peptide segnale situato all'estremo Nterminale. Questo taglio avviene contemporaneamente al processo di traduzione a livello del reticolo endoplasmatico ruvido, prima che la sintesi dell'estremo C-terminale del peptide sia completata [9].In particolare, NPPB, il gene che codifica per il BNP, al centro della nostra attenzione in questo studio, è organizzato in 3 esoni e 2 introni. L'NPPB , così come l'NPPA codificante per ANP, è espresso in quasi tutti i tessuti umani, ma proporzionalmente il cuore è l'organo che più esprime questi geni [10]. Il primo prodotto derivante dalla traduzione dell'mRNA di questo gene è un peptide di 134aa, detto preproBNP, che comprende una catena segnale di 26aa (Fig. 1). Il BNP è quindi prodotto a partire da un pro-ormone di 108aa, il proBNP 1-108 , conosciuto come proBNP. Prima del processo di secrezione, il proBNP è diviso da enzimi proteolitici in due peptidi: il proBNP 1-76 (frammento peptidico N-terminale indicato come NT-proBNP), che è biologicamente inattivo e il proBNP 77-108 (frammento peptidico carbossiterminale) che è l'ormone attivo vero e proprio (BNP) [9]. È importante sottolineare che il precursore pre-proBNP non è dosabile, e la sua esistenza è solo una supposizione teorica dedotta dalla sequenza cDNA del gene umano del BNP, mentre proBNP, NT-proBNP e BNP possono essere identificati nel plasma attraverso studi cromatografici o immulologici [9]. ANP e BNP sono sintetizzati e secreti principalmente dai cardiomiociti.Si crede comunque che ANP sia principalmente prodotto a livello atriale, mentre il BNP a livello ventricolare, in particolare in pazienti con patologie cardiache croniche. A livello dei miociti atriali e ventricolari e, probabilmente, in diverse fasi della vita, la sintesi e secrezione dei due peptidi potrebbe essere diversamente regolata [11]; appare quindi concepibile che esistano due sistemi cardiaci endocrini indipendenti: uno a livello atriale, dove ANP e relativi peptidi vengono preferenzialmente prodotti, l'altro a livello dei ventricoli, che secernono principalmente BNP [1]. È probabile che la maggior parte dei livelli di ANP e BNP circolanti derivi dal tessuto atriale in soggetti sani [12]. Alcuni recenti studi suggeriscono che non solo i cardiomiociti, bensì anche i fibroblasti siano responsabili della sintesi di questi peptidi a livello cardiaco [13], inoltre è stato anche ipotizzato che la risposta endocrina del cuore vari a seconda che il carico pressorio o di volume sia acuto, subacuto o cronico, come sarà approfondito più avanti.I cardiomiociti atriali immagazzinano i pro-ormoni (proANP e proBNP) in granuli secretori e procedono al taglio proteolitico che li trasforma nei peptidi attivi proprio prima della secrezione.Si possono osservare diverse modalità di secrezione dei suddetti peptidi: una via regolata, per la quale l'ormone viene rilasciato dai granuli di immagazzinamento in seguito a stimolazione da parte di agonisti, permettendo così alle cellule endocrine di secernere tali sostanze a una velocità superiore a quella di biosintesi; una via costitutiva, che coinvolge una diffusione passiva dell'ormone in assenza di stimoli, e la cui attività è provata dalla presenza di vescicole ricoperte di clatrina a livello dei cardiomiociti atriali [12].Il gene codificante per il BNP, come anteriormente specificato, è presente sia a livello del tessuto atriale sia a livello di quello ventricolare, in cuori sani e malati. I miociti ventricolari di un cuore sano, analizzati al microscopio elettronico, non mostrano alcuna evidenza di granuli secretori [9,12].Tuttavia alcuni autori hanno identificato granuli secretori, simili a quelli atriali, in campioni di miocardio ventricolare raccolto durante operazioni chirurgiche o biopsie di endocardio studiate con microscopio elettronico e immunoistocitochimica in pazienti affetti da patologie cardiache [9,14]. Questi studi suggeriscono che il miocardio ventricolare sano produce solo una quantità limitata di BNP in risposta a uno stimolo acuto e appropriato, probabilmente attraverso la via costitutiva, mentre il quantitativo di ormone sintetizzato e secreto, in seguito a stimolazione cronica, potrebbe essere enormemente aumentato attraverso una via secretoria incrementata ed esaltata in pazienti con patologie cardiache [12]. Da un punto di vista clinico, è importante sottolineare che la stimolazione cronica induce una maggior sintesi di BNP piuttosto che di ANP, probabilmente perché il primo è prodotto principalmente dal miocardio ventricolare, che possiede una massa relativamente superiore a quello atriale.Inoltre, l'espressione del gene ventricolare del BNP può essere selettivamente stimolata dall'evoluzione delle patologie che colpiscono i ventricoli, come dimostrato in un modello sperimentale di scompenso cardiaco congestizio, ottenuto accelerando la frequenza cardiaca nei cani [15]. In accordo con queste scoperte, infatti, il rapporto molare BNP/ANP aumenta progressivamente, all'aumentare della severità dello scompenso cardiaco, da un valore di circa 0.5 in soggetti sani fino a 3 in pazienti compresi nella stadio IV della scala NYHA.Questi dati spiegano perché in pazienti affetti da patologie cardiache il dosaggio del BNP riveli una maggior precisione diagnostica di quello dell'ANP [16].