Il test di Coombs diretto è utilizzato per accertare (diagnosticare) malattie quali: mononucleosi infettiva, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, sclerodermia, tubercolosi, malattia emolitica del neonato (MEN). Inoltre, il test diretto è utilizzato nelle persone con segni e disturbi (sintomi) riconducibili a un'anemia da trasfusione. Infine, è prescritto nei casi di sospetta anemia emolitica farmaco-indotta che, in genere, si manifesta dopo l'assunzione di alcuni antibiotici.