Lo stato di malattia resistente alla castrazione (CRPC) è definito come progressione di malattia, clinica e/o biochimica, in presenza di livelli circolanti di testosterone da castrazione (<50 ng/dl), dopo che la terapia androgenodeprivativa con LH-RH analoghi sia stata convertita in BAT con insuccesso, o dopo che il BAT sia stato convertito in monoterapia androgeno-deprivativa per sospensione degli antiandrogeni (antiandrogen withdrawal, sospensione della bicalutamide da 6 settimane o della flutamide da 4 settimane).Tale condizione si verifica in pazienti tra loro eterogenei, sia da un punto di vista clinico che biologico, affetti perlopiù da malattia localmente avanzata e/o metastatica [36] . Si stima che tra il 10 e il 20% dei pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico sviluppi questa condizione entro 5 anni e che, alla diagnosi di CRPC, più dell'80% di essi mostri la presenza di metastasi ossee [36] . Dei pazienti non metastatici alla diagnosi di CRPC, circa un terzo è destinato comunque a svilupparne nei successivi 2 anni [36] .La proliferazione delle cellule di carcinoma prostatico può sfuggire al controllo della terapia ormonale effettuata mediante BAT. È bene precisare che il concetto di resistenza alla castrazione non coincide con quello di ormono-indipendenza: il momento fondamentale nell'evoluzione verso il CRPC è rappresentato dall'alterazione delle vie del segnale del recettore androgenico (AR), che può avvenire tramite due principali meccanismi, AR-dipendente o AR-indipendente. Le ipotesi relative ai meccanismi di questo evento sono diverse [37] :• Adattamento progressivo di cloni neoplastici androgeno-dipendenti a sopravvivere e proliferare anche in un ambiente con basse concentrazioni di androgeni. Questa ipotesi si basa sulla possibilità che la quota androgenica residua di provenienza surrenalica possa ancora sostenere la crescita neoplastica; infatti, gli steroidi surrenalici, e in modo particolare l'androstenedione, pur avendo una debole azione androgenica intrinseca, possono essere convertiti in DHT nel tessuto prostatico. Nel tessuto patologico prostatico di pazienti sottoposti ad orchiectomia, infatti, si riscontrano elevati livelli di DHT tissutale. Tale quota residua intraprostatica sembra essere in grado di sostenere la crescita di cellule tumorali sopravvissute alla castrazione o, addirittura, provocare un impulso selettivo per lo sviluppo di cloni ipersensibili agli androgeni.• Presenza di una popolazione cellulare ipersensibile (per mutazione/ overespressione/ amplificazione dell'AR). In tal caso, i pazienti in progressione dopo orchiectomia o androgeno-deprivazione non sarebbero portatori di tumori insensibili bensì ipersensibili agli androgeni. Tale ipotesi molecolare è provata clinicamente dalla responsività agli antiandrogeni periferici nei pazienti in progressione durante terapia con LH-RH analoghi.• Gli androgeni residui a livello stromale vengono aromatizzati in estrogeni, i quali inducono a loro volto la produzione da parte dello stroma di fattori di crescita capaci di sostenere la proliferazione delle cellule epiteliali neoplastiche.• Le cellule neoplastiche e stromali, ad un certo punto della storia naturale della malattia, acquisiscano la capacità di produrre fattori di crescita in modo autonomo, cioè in assenza di stimoli trofici endocrini, mediante autoattivazione recettoriale [38] .• Selezione e progressiva espansione di cloni androgeno-indipendenti. In tale contesto, la deprivazione androgenica eserciterebbe il suo effetto terapeutico solo sulla componente androgeno-dipendente, lasciando intatti ed in grado di proliferare i cloni androgeno-indipendenti ab initio [38] .Questo si traduce in una riduzione temporanea della massa neoplastica cui fa seguito, come conseguenza dell'espansione della quota androgenoindipendente, un suo nuovo aumento. Anche se la quota di cloni androgenoindipendenti rappresenta all'inizio solo una piccola percentuale delle cellule neoplastiche, la loro continua moltiplicazione porta alla progressiva sostituzione della quota androgeno-dipendente eliminata dai trattamenti ormonali somministrati. Inoltre, più la popolazione cellulare cresce, più aumenta l'instabilità genetica e quindi la probabilità di selezionare cloni fenotipicamente più indifferenziati.Fino a pochi anni fa, l'impiego di ulteriori trattamenti sistemici per questa fase di malattia era finalizzato alla palliazione dei sintomi, alla prevenzione delle complicanze e conseguentemente al miglioramento della qualità di vita con poca possibilità di incidere sulla sopravvivenza. I pazienti maggiormente responsivi alla precedente terapia ormonale potevano essere candidati ad ulteriori manipolazioni ormonali (come ad esempio la sospensione per 4-6 settimane dell'antiandrogeno periferico nel BAT, oppure la sostituzione dell'antiandrogeno con un altro antiandrogeno o con gli estrogeni, strategie queste ultime due oggi meno attuali in virtù della disponibilità di nuove molecole) mentre i pazienti che presentavano una malattia più aggressiva potevano essere candidati a terapia di supporto o a chemioterapia di prima linea [39] .Negli ultimi anni, le opzioni di trattamento disponibili sono considerevolmente aumentate.La chemioterapia di I linea con docetaxel risulta essere una valida opzione di trattamento, che deve essere sempre presa in considerazione nei pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC).Come già accennato, la chemiosensibilità del carcinoma prostatico è stata a lungo ritenuta sostanzialmente modesta, sin quando due studi di fase III hanno dimostrato la netta superiorità della combinazione di mitoxantrone e corticosteroidi (prednisone o idrocortisone) rispetto allo steroide da solo nel controllare il dolore, migliorare la qualità di vita e ridurre i livelli di PSA, pur essendo la sopravvivenza dei gruppi a confronto comparabile [40,41] . Nonostante il mancato effetto sulla sopravvivenza, la combinazione mitoxantrone + prednisone è stata ritenuta a lungo lo standard terapeutico con il quale trattare i pazienti resistenti alla castrazione sintomatici.Nel 2004 sono stati pubblicati i risultati di due studi randomizzati che hanno confrontato la combinazione mitoxantrone + prednisone vs la combinazione estramustina + docetaxel (studio SWOG 99-16) o vs docetaxel (schedula settimanale o trisettimanale) + prednisone (studio TAX 327) [42,43] . Questi due studi hanno dimostrato, per la prima volta, la capacità del docetaxel di aumentare la speranza di vita, con un incremento della sopravvivenza mediana di circa 2 mesi (nello studio TAX 327 la superiorità del docetaxel è stata dimostrata solo per la schedula trisettimanale). In entrambi i trials, tuttavia, l'obiettivo della palliazione dei sintomi è stato raggiunto in tutte le braccia di trattamento.Nello studio TAX 327 sono stati arruolati 1006 pazienti con mCRPC, randomizzati a ricevere uno dei seguenti schemi terapeutici: docetaxel trisettimanale (75 mg/m 2 ) Alla luce dei risultati di questi studi, il trattamento con docetaxel e prednisone secondo schedula trisettimanale è diventato il trattamento standard di I linea nei pazienti metastatici resistenti alla castrazione. Per quanto riguarda, infine, la durata del trattamento con docetaxel, intesa come numero di cicli consigliabile, in assenza di ulteriori dati più specifici al riguardo si può far riferimento al fatto che nello studio TAX 327 il numero medio di cicli somministrati è risultato pari a 9,5 [43] .+Dopo aver risposto ad una prima linea di trattamento con docetaxel, i pazienti candidati ad una II linea chemioterapica vengono trattati con cabazitaxel, un nuovo taxano semi-sintetico che in studi preclinici si è dimostrato attivo anche in linee cellulari resistenti al docetaxel [44] .Nel 2010 sono stati pubblicati i risultati di un ampio studio prospettico, randomizzato, di fase III, noto anche come studio TROPIC [45] , volto a confrontare l'efficacia terapeutica di cabazitaxel trisettimanale (25 mg/m 2 ) + prednisone (10 I primi studi che hanno valutato l'efficacia di abiraterone acetato hanno testato il farmaco dopo fallimento della chemioterapia di I linea con docetaxel. A partire dal 2013 abiraterone acetato (in combinazione con basse dosi di prednisone) ha ottenuto in Italia la registrazione e la rimborsabilità per il trattamento di pazienti con neoplasia prostatica metastatica, in fase di resistenza alla castrazione, e già sottoposti a precedente linea di trattamento antiblastico con docetaxel. Tale approvazione è basata sui risultati di uno studio di fase III, il COU-AA-301 [46] , randomizzato vs placebo, nel quale i pazienti, già sottoposti a chemioterapia con taxani, sono stati randomizzati a ricevere abiraterone acetato 1000 mg totali/die per os (N=797) oppure placebo (N=398), in entrambi i casi in associazione a prednisone 5 mg per os, 2 volte al giorno. La mediana di sopravvivenza globale è risultata di 14.8 mesi nel gruppo abiraterone vs 10.9 nel gruppo placebo (HR 0.646; 95% CI, 0.54-0.77; p<0.0001); è stata consentita l'apertura del cieco dopo che una interim analisi, pre-pianificata, aveva dimostrato un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza a favore dei pazienti in trattamento con abiraterone. Il tempo a progressione radiologica (5.6 mesi nel gruppo abiraterone vs 3.6), la risposta del PSA (29% nel gruppo abiraterone vs 6%) e il controllo del dolore (44% nel gruppo abiraterone vs 27%) sono risultati tutti a favore dell'abiraterone in maniera significativa.Più recenti sono invece i risultati di uno studio di fase III, il COU-AA-302, di confronto col placebo, che ha valutato l'efficacia di abiraterone nei pazienti "chemo-naive", con malattia metastatica asintomatica o pauci-sintomatica e assenza di metastasi viscerali [47] . Abiraterone ha dimostrato di determinare un incremento significativo della PFS radiologica (16.5 mesi con abiraterone acetato + prednisone vs 8.3 mesi col solo prednisone; HR 0.53; 95% CI, 0.45-0.62; P<0.001) e della sopravvivenza globale (34.7 mesi con abiraterone acetato vs 30.3 mesi col solo prednisone; HR 0.81 [95% CI, 0.70-0.93]; p= 0.0033) [48,49] . Tali risultati hanno contribuito all'approvazione di abiraterone in associazione a prednisone nel trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente.In quanto a tossicità, il profilo di abiraterone acetato è relativamente rassicurante, specie in relazione agli effetti collaterali secondari all'aumentata escrezione di mineralcorticoidi (ritenzione idrica, ipertensione, ipokaliemia, ipomagnesiemia, aumentato rischio cardiovascolare) inizialmente evidenziati negli studi di fase I/II, che sono risultati ampiamente mitigati dalla contemporanea assunzione di prednisone a basse dosi.Enzalutamide è un antiandrogeno di II generazione con maggiore affinità per l'AR rispetto alle molecole di I generazione, in grado di prevenire la traslocazione nucleare. Analogamente ad abiraterone, nel nostro Paese enzalutamide è prescrivibile e rimborsato dal SSN per il trattamento di soggetti adulti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel.La molecola è stata testata (al dosaggio di 160 mg/die per os) in un ampio studio di fase III (studio AFFIRM), vs placebo, con randomizzazione 2:1, in pazienti (N=1199) metastatici, resistenti alla castrazione, in progressione di malattia dopo chemioterapia con docetaxel [50] . Dopo un follow-up mediano di 14.4 mesi, la mediana di sopravvivenza globale è risultata di 18.4 mesi nel gruppo enzalutamide vs 13.6 nel gruppo trattato con placebo (HR: 0.631; 95% CI: 0.529-0.752; P<0.0001). Anche in questo studio, dopo che una interim analisi pre-pianificata ha dimostrato un chiaro vantaggio in termini di OS per i pazienti in trattamento con l'antiandrogeno, è stata consentita l'apertura del cieco e il cross-over a enzalutamide. Il tempo a progressione radiologica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 2.9) e quello a progressione biochimica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 3.0) sono risultati inoltre a favore di enzalutamide in maniera significativa.Anche enzalutamide è stata poi valutata nei pazienti chemo-naive, mediante un ampio studio di fase III, versus placebo (studio PREVAIL), che ha arruolato 1680 pazienti, asintomatici o lievemente sintomatici [51] . I risultati di questo studio mostrano un vantaggio significativo di enzalutamide rispetto a tutti gli end-point, compreso il rischio di morte ed il rischio di progressione radiografica, che rappresentavano gli endpoint co-primari dello studio. Lo studio è stato interrotto dopo che un'analisi ad interim, condotta dopo i primi 540 decessi, ha mostrato una percentuale di sopravvivenza libera da progressione radiografica a 12 mesi del 65% nei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto al 14% nei pazienti trattati con placebo (riduzione del 81% del rischio di progressione; p<0.001). In totale, 626 pazienti (72%) nel gruppo enzalutamide rispetto a 532 pazienti (63%) nel gruppo placebo, erano vivi al momento dell'analisi (riduzione del 29% del rischio di morte, p<0.001). Il vantaggio di enzalutamide è stato dimostrato inoltre nei confronti del tempo all'inizio della chemioterapia citotossica (HR 0,35), del tempo al primo evento scheletrico (HR 0,72), del tempo alla progressione del PSA (HR 0,17) e della risposta biochimica definita da una percentuale di riduzione di almeno il 50% dei livelli basali di PSA (78% vs 3%) (p<0,001 per tutti i confronti). In considerazione di questi risultati, l'indicazione per enzalutamide è stata estesa anche ai pazienti chemo-naive, anche se il farmaco, pur essendo stato registrato dall'AIFA, non è ancora rimborsabile da parte di tutti i SSR.In quanto a tossicità, i possibili effetti collaterali associati alla terapia con enzalutamide sono: fatigue, diarrea, dolore muscolo-scheletrico, hot flushes, raramente crisi comiziali.Di fronte allo scenario creato dai nuovi farmaci presenti sul mercato diversi da docetaxel, si pone il problema della più corretta sequenza con la quale questi debbano essere scelti nell'iter terapeutico del paziente affetto da CRPC, sia in fase chemio-naive che successivamente ad una prima linea chemioterapia con docetaxel. A tal proposito, le evidenze in letteratura sono ancora scarse: mancano studi di confronto tra le diverse molecole, la casistica arruolata nei rispettivi trials registrativi è differente, così come lo sono i farmaci di paragone utilizzati per la valutazione dell'efficacia, infine mancano dei fattori predittivi di risposta validati.In conseguenza di ciò, la scelta del trattamento più opportuno è attualmente tarata sulle caratteristiche cliniche specifiche di ciascun paziente (le sue preferenze, le sue aspettative, gli effetti collaterali attesi) e su quelle della sua malattia (sintomatica o meno, a maggiore o minore aggressività, in sola progressione biochimica o anche strumentale).Non è consigliato nella pratica clinica l'uso di test molecolari (come lo studio delle varianti del recettore androgenico) che sembrano poter discriminare tra i pazienti destinati a beneficiare maggiormente della chemioterapia rispetto a quelli più appropriatamente candidabili al trattamento con i farmaci ormonali di nuova generazione [52,53] . Ugualmente poco utilizzabili, ai fini pratici, sono i risultati di studi per lo più retrospettivi che hanno valutato le probabilità di risposta ad Enzalutamide dopo Abiraterore e viceversa [54,55] o alla chemioterapia dopo l'uso di farmaci ormonali di seconda generazione e viceversa [56,57] .È stato recentemente introdotto nella pratica clinica anche il trattamento con un radiofarmaco marcato, il Radium 223, che trova indicazione nei pazienti con CRPC con malattia ossea sintomatica e diffusa a più sedi scheletriche, in assenza di localizzazioni viscerali [58] .