All'età di 8 anni Mario Capecchi si trasferì negli Stati Uniti insieme alla madre, grazie al fratello di lei, Henry, che insegnava fisica all'Università di Princeton ed era collega di Albert Einstein. Mentre la madre incominciava a lavorare come interprete negli ospedali del New Jersey e di New York, lui iniziò a studiare proprio nella "Grande Mela", per poi trasferirsi nell'Ohio, dove frequentò l'università presso il piccolo "Antioch College" e conseguì la laurea in chimica e fisica. Fu poi ammesso all'Università di Harvard, dove conseguì il PhD in Biofisica nel 1967 e, soprattutto, ebbe modo di incontrare uno degli scopritori della struttura del DNA, James Watson, vincitore del Premio Nobel per la medicina nel 1962, che fu suo supervisore per la tesi.