È una delle poche malattie che sono causate dai prioni, una classe di proteine mutate patogene altamente resistenti alle proteasi. Nella forma classica, la mutazione della proteina PrP avviene a livello del codone P102L. In altre, mutazioni a livello dei codoni F198S (Indiana Kindred), Q217R e A117V esitano verso una forma dominata da demenza e parkinsonismi. Inoltre è riconosciuta una mutazione a livello del codone P105L caratterizzata da demenza tardiva e paraparesi spastiche.