Spesso, la malattia rimane a lungo non diagnosticata, poiché i suoi sintomi assomigliano a quelli di malattie più frequenti, quali un'allergia o una colica intestinale. La mancanza di risposta dell'edema agli antistaminici o ai preparati cortisonici fornisce un importante segno che permette di distinguere la malattia dalle reazioni allergiche. La diagnosi di HAE è difficile, soprattutto nei pazienti in cui compaiono esclusivamente attacchi gastrointestinali. In questi casi, accanto alla dimostrazione della presenza di una storia familiare, solo un esame di laboratorio può mettere in evidenza con precisione la malattia. Nel 2008 è stato pubblicato l'International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy and Management of HAE, un documento che ha aggiornato l'algoritmo canadese del 2003 per la diagnosi di HAE. Gli esperti concordano che uno qualunque dei seguenti segni, sintomi o storia clinica possa indurre al sospetto di una diagnosi di HAE: