Il primo romanzo di Holmes; “"Elsie Venner"”, fu pubblicato a puntate sulla rivista “"Atlantic"” a partire dal dicembre 1859. Intitolato inizialmente “The Professor's Story”, tratta di una giovane donna nevrotica, la cui madre era stata morsa da un serpente a sonagli mentre era incinta, così da causare alla figlia una personalità per metà di donna e per l'altra metà di serpente. Il romanzo attirò una larga gamma di commenti, incluse la lode di John Greenleaf Whittier e la condanna delle riviste ecclesiastiche, le quali dichiararono l'opera come eretica. Inoltre nel dicembre di quell'anno Holmes inviò dei medicinali allo scrittore malato Washington Irving dopo averlo visitato nella sua casa di Sunnyside a New York; Irving morì solo pochi mesi più tardi. La Massachusetts Historical Society nominò Irving, dopo la morte, membro onorario della società in una cerimonia tenutasi il 15 dicembre 1859. Durante la cerimonia Holmes lesse una relazione sul suo incontro con Irving e una lista dei sintomi medici che aveva osservato, nonostante il tabù che proibiva il discutere pubblicamente di salute.