La maggior parte dei segni e dei sintomi che caratterizzano il MM sono riferibili agli effetti della massa tumorale, della proliferazione anomala di PC, della paraproteina e delle citochine prodotte dalle cellule tumorali. Il quadro clinico comprende dolore osseo, immunodepressione, insufficienza midollare ed effetti sistemici dovuti alla componente monoclonale sierica o alla presenza di catene leggere monoclonali delle Ig libere nelle urine (proteinuria di Bence-Jones) 3 .Il dolore osseo è il sintomo più frequente, tuttavia in un terzo dei pazienti la diagnosi di MM non è basata sulla presenza di lesioni ossee 62 . Il dolore osseo interessa soprattutto la colonna vertebrale e le coste. Le lesioni, di natura litica, sono causate dalla proliferazione delle cellule tumorali e dall'attivazione degli osteoclasti. L'osteolisi comporta una notevole mobilizzazione di calcio e le gravi complicanze acute e croniche dell'ipercalcemia possono dominare il quadro clinico.Il secondo problema clinico più comune nei pazienti con MM è l'elevata suscettibilità alle infezioni batteriche, conseguenza dell'immunodepressione associata alla riduzione dei livelli delle Ig funzionali. I pazienti presentano infatti una ipogammaglobulinemia policlonale generalizzata, dovuta sia ad una diminuita produzione, sia ad un eccessivo catabolismo degli anticorpi funzionali; inoltre alcuni pazienti generano, in risposta al mieloma, una popolazione di cellule regolatrici (T suppressor) circolanti in grado di sopprimere la sintesi di Ig funzionali. Le risposte anticorpali di questi pazienti sono dunque molto scarse, soprattutto nei confronti degli antigeni polisaccaridici, quali gli antigeni della parete batterica. Le infezioni più comuni sono polmoniti e pielonefriti e i più frequenti patogeni responsabili S. pneumoniae, S. aureus, K. Pneumoniae ed E. coli.Nel MM la sottopopolazione CD4 + può presentarsi ridotta di numero, mentre concomitano anomalie funzionali del sistema del complemento: questi fattori contribuiscono ovviamente allo stato di immunodeficienza.L'insufficienza midollare si manifesta soprattutto con l'anemia, che si verifica in circa l'80% dei pazienti. L'anemia è di solito normocromica e normocitica, ed è legata all'infiltrazione del midollo normale da parte delle cellule tumorali in espansione e inoltre all'inibizione dell'ematopioesi ad opera delle citochine prodotte dalla malattia. In una frazione di soggetti si sovrappone invece un'anemia megaloblastica causata da deficit di folati e/o di vitamina B 12 . Sono riscontrabili anche anomalie dell'emostasi sia per un difetto delle piastrine, ricoperte di anticorpi, nello svolgere la propria funzione, sia per l'interazione della componente monoclonale con alcuni fattori della coagulazione (in particolare i fattori I, II, VII e VIII).Le altre manifestazioni cliniche che caratterizzano il MM sono correlate agli effetti sistemici della componente monoclonale sierica e/o urinaria e comprendono l'insufficienza renale acuta e cronica, le manifestazioni neurologiche e la sindrome da iperviscosità.L'insufficienza renale è presente alla diagnosi nel 25% dei casi e compare durante l'evoluzione della malattia in circa il 50% dei pazienti. Le cause di tale manifestazione clinica sono molteplici: l'ipercalcemia, i depositi glomerulari di amiloide e i danni indotti dalle catene leggere; poi le infezioni ricorrenti e l'iperuricemia. La tubulopatia associata alla deposizione di catene leggere è quasi costantemente presente nei soggetti con proteinuria di Bence-Jones. Tali frammenti di Ig provocano sia un danno tubulare tossico diretto che un danno indiretto dovuto al rilascio intracellulare di enzimi lisosomiali. In questi casi è presente proteinuria (quasi interamente costituita da catene leggere) senza ipertensione associata. I livelli di albuminuria sono invece generalmente bassi, poiché la funzione glomerulare non viene intaccata da tali agenti lesionali.Le manifestazioni neurologiche sono per lo più rappresentate da polineuropatie. Le lesioni ossee e i crolli vertebrali possono provocare compressione del midollo spinale, dolore radicolare e perdita del controllo degli sfinteri. Depositi di amiloide sono osservabili a livello perineuronale e perivascolare.Altre manifestazioni neurologiche possono essere conseguenza dell'ipercalcemia (depressione, debolezza, confusione, letargia fino al coma) e della sindrome da iperviscosità (astenia, cefalea, disturbi visivi e retinopatia). L'iperviscosità è presente in circa il 4%-10% dei pazienti ed è provocata da un'eccessiva concentrazione sierica di Ig. Tale stato è definito sulla base della viscosità relativa del sangue rispetto all'acqua. I sintomi di iperviscosità iniziano a manifestarsi intorno a rapporti di 5-6 (valore normale: 1.8) che si raggiungono a concentrazione di paraproteina intorno a 4g/dl per le IgM, 5 g/dl per le IgG 3 e 7 g/dl per le IgA. Altre manifestazioni cliniche caratteristiche di questa sindrome sono l'emorragia e l'insufficienza cardiaca congestizia.Circa il 15%-20% dei pazienti affetti da MM sviluppa inoltre un'amiloidosi primitiva sistemica (amiloidosi AL). Tale condizione è causata da un clone neoplastico di PC midollari che produce catene leggere o oppure Ig complete; queste proteine vengono scisse con formazione di frammenti di catene leggere solo parzialmente degradati, risultando di difficile eliminazione da parte dell'organismo. Questi frammenti si accumulano allora sotto forma di voluminosi depositi a livello della membrana glomerulare e dei tubuli renali, con conseguenti manifestazioni di tipo nefrosico. Depositi di amiloide si hanno inoltre anche a livello cardiaco, con sviluppo di cardiomegalia, insufficienza cardiaca e aritmie, complicanze classicamente associate ad una prognosi peggiore. Altre manifestazioni cliniche caratteristiche dell'amiloidosi primaria sono epatosplenomegalia, malassorbimento, neuropatie periferiche e sindrome del tunnel carpale, legate a depositi in queste diverse sedi.Sono infine possibili, seppur molto rare, localizzazioni extramidollari della malattia con interessamento dei linfonodi, del fegato, della milza e occasionalmente del rene.Esistono due importanti varianti del MM, che si associano ad una componente monoclonale in meno del 30% dei casi: il plasmocitoma solitario dell'osso, che si presenta con una singola lesione osteolitica senza plasmocitosi midollare, e il plasmocitoma extramidollare, che interessa più frequentemente il tessuto linfatico sottomucoso del nasofaringe o dei seni paranasali senza plasmocitosi midollare. Gli elementi della diagnosi differenziale nei confronti del MM sono esposti nella seguente sezione dedicata alla diagnosi della malattia.