La malattia è genetica a trasmissione autosomica recessiva (entrambi i genitori devono essere portatori e trasmettere il gene mutato al figlio). La causa, generalmente, è da ascrivere alla mutazione del gene GBA posto sul braccio lungo del cromosoma 1 che determina la produzione di un enzima deficitario o mal funzionante, ma è noto che la patologia può essere causata anche dalla carenza di una proteina attivatrice (la saposina C), che si lega alla glucocerebrosidasi agevolando l’idrolisi della glucosilceramide. Finora sono state studiate più di 300 mutazioni.16