Si è osservato che in seguito all'attivazione di Src, le cellule risultano protette dall'apoptosi indotta con diversi meccanismi: deprivazione di citochine, irradiazione, chemioterapici e anoikis, cioè perdita di contatti con il substrato. Si pensa quindi che Src possa mimare l'attività di citochine, integrine e altre vie di segnalazione a valle dei recettori di membrana (Thomas and Brugge, 1997).Src attiva e forma un complesso con Fak che, come si dirà, può attivare PI3K e quindi inibire Bad, proteina pro-apoptotica (si veda "Src, motilità e invasione", pag. 26). Inoltre il complesso Src-Fak impedisce la localizzazione mitocondriale di Bax, bloccando la cascata che porta all'apoptosi (Playford and Schaller, 2004).Src, motilità e invasione. Dal momento che Src è espresso anche nelle piastrine e nei neuroni, si è supposto dovesse avere altre funzioni oltre alla regolazione della proliferazione cellulare. Osservando che Src è particolarmente concentrato a livello delle adesioni focali Figura 7. Vie di segnalazione a valle di Src (Martin, 2001). (Rohrschneider, 1980) e scoperto che attiva Fak, si è supposto che fosse coinvolto nella segnalazione dipendente dalle integrine e quindi nella regolazione delle adesioni cellula-cellula e cellula-matrice e conseguentemente della motilità cellulare (Yeatman, 2004).Fak è stato il primo substrato di Src a essere individuato. È una tirosina-cinasi non recettoriale, con un ruolo importante nella regolazione del ciclo cellulare, della sopravvivenza e della migrazione cellulare (Schaller, 2001).La fosforilazione della tirosina 397, indotta con meccanismi non ancora noti dalla coda intracitoplasmatica delle β-integrine, crea un sito di legame ad alta affinità per il dominio SH2 delle cinasi della famiglia di Src (Webb et al., 2004). Si forma così un complesso transiente in cui Src o un'altra proteina con dominio SH2, come per esempio Crk, fosforila il dominio cinasico (Y576 e Y577) e il dominio C-terminale (Y861 e Y925) di Fak (Mitra and Schlaepfer, 2006).Questo complesso localizza a livello delle adesioni dinamiche del fronte invasivo e regola i contatti cellula-cellula e cellula-matrice, portando alla perdita delle adesioni focali (Fincham and Frame, 1998) e alla formazione di invadopodi.Il complesso Fak-Src agisce da sito di ancoraggio per altre proteine contenenti domini SH2, quali Grb2, Shc, PI3K, PLC-γ e può fosforilare le proteine adattatrici p130 CAS e paxillina (Schaller, 2001). Quest'ultima viene fosforilata in 4 siti (Y31, Y118, S188 e S190), di cui solo i due in tirosina sono essenziali per promuovere la migrazione cellulare (Webb et al., 2004).Inoltre, sia p130 CAS sia la proteina adattatrice Crk, reclutata da p130 CAS o da Fak direttamente, possono attivare Fak, amplificando in questo modo il segnale di Src (Mitra and Schlaepfer, 2006).Src controlla anche altre proteine coinvolte nella regolazione della motilità cellulare: fosforila la GTPasi p190 RhoGAP , inibendo in questo modo Rho (Chang et al., 1995), il quale attiva Rhok che fosforila la catena leggera della miosina, favorendo la formazione delle fibre di stress e delle adesioni focali (Thiery, 2002) che a loro volta promuovono un fenotipo statico; tramite la GTPasi p120 RasGAP , attiva Rac (Chang et al., 1995), il quale recluta PAK che fosforila e inibisce la MLCK, permettendo il rimodellamento dei filamenti di actina (Thiery, 2002) e quindi la formazione di lamellipodi, che prelude al movimento cellulare; colocalizza con Cdc42, necessaria per la costituzione dei filopodi (Timpson et al., 2001); forma complessi con Ras, bloccando l'attività delle integrine e riducendo l'adesione cellula-matrice; impedisce la localizzazione in membrana di E-caderina e ne induce l'ubiquitinilazione e l'endocitosi (Yeatman, 2004).La localizzazione di Src in corrispondenza delle GTPasi della famiglia di Rho fa sì che la cellula sia polarizzata e si muova in maniera coordinata (Timpson et al., 2001).Infine, Src aumenta l'espressione delle metalloproteinasi della matrice, favorendo ulteriormente l'invasione (Kadono et al., 1998).