Sono trascorsi più di trent'anni dal momento in cui il gene HER-2/neu (erbB-2) è stato identificato per la prima volta a livello del tessuto tumorale gliale del ratto [323,324].L'equivalente umano di tale proto-oncogene, noto come erbB-2, si localizza sul cromosoma 17q21 [325] e codifica una glicoproteina transmembrana (p185). Tale proteina appartiene ad una famiglia di recettori transmembrana con attività tirosinchinasica, insieme a HER-1/EGFR, HER-3/erbB3 e HER-4/erbB4, e gioca con essi un ruolo chiave nella regolazione di numerosi processi cellulari (crescita, sopravvivenza, differenziazione, adesione e migrazione cellulare) [326][327][328][329].Normalmente, un'ampia varietà di cellule (escluse quelle di origine ematopoietica) [333] e tessuti sani recano due copie del gene erbB-2 e producono bassi livelli della proteina codificata p185. Al contrario, numerosi tumori umani possono presentare un'amplificazione genica di erbB-2 che avviene attraverso un processo complesso [324,331,332]. Questa evenienza si verifica in circa un terzo dei carcinomi mammari invasivi e in circa due terzi dei carcinomi in situ [333][334][335].La valutazione dello stato di HER-2 deve essere effettuata solo in laboratori accreditati.I due metodi più utilizzati a tale scopo sono: esame immunoistochimico (IHC, Dako HercepTest®) per la valutazione dell'eventuale sovraespressione del recettore HER-2;ibridazione in situ mediante fluorescenza (FISH) per la determinazione dell'amplificazione genica.II tumore viene definito: positivo -se la metodica immunoistochimica indica una positività di 3+ o se è presente una amplificazione genica con la metodica FISH; dubbio -in caso di risultato IHC 2+ (in tale circostanza è importante eseguire la valutazione dell'amplificazione genica); negativo -in caso di IHC 1+ [336,337].I tumori HER-2 positivi si caratterizzano per un comportamento clinico maggiormente aggressivo e si associano spesso ad altre variabili di significato prognostico non favorevole, quali: negatività dei recettori ormonali, giovane età, elevato grado istologico, elevato indice mitotico e coinvolgimento linfonodale all'esordio di malattia [338][339][340][341]. Tuttavia, l'introduzione del trastuzumab, un'anticorpo monoclonale umanizzato specifico, approvato per uso terapeutico, diretto contro il dominio extracellulare di HER-2, ha drasticamente cambiato in senso favorevole la prognosi dei pazienti con carcinoma mammario HER-2 positivo [342]. Oggi sappiamo che la sovraespressione di HER-2 riveste un ruolo predittivo positivo nella risposta ai farmaci anti-HER2 (Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab) mentre assume, verosimilmente, un significato predittivo negativo di resistenza al tamoxifene [343][344][345]. Su questo punto, l'esistenza di cross-talk tra le vie di trasduzione dei recettori ormonali e quelle della famiglia dei recettori ErbB (di cui fa parte anche HER-2) potrebbe essere in grado di spiegare il motivo per cui pazienti con neoplasie che esprimono recettori per estrogeni e progesterone e presentano un'amplificazione di cerb2 (anche dette "triple positive") rispondono poco alla sola terapia ormonale [347].