Si tratta di una teoria combinata formulata negli anni '80 ad opera di Moskowitz 75 . Esistono considerevoli evidenze che il dolore cefalico dell'emicrania sia mediato dal sistema trigemino-vascolare. Il nervo trigemino è il maggiore nervo sensitivo della testa che conduce per via ortodromica gli impulsi, provenienti dai vasi ematici o da strutture algosensibili intracraniche fino ai centri superiori del sistema nervoso centrale, il quale registra gli impulsi come dolore.La stimolazione del nervo trigemino provoca impulsi che viaggiano in senso contrario (cioè antidromico) verso il basso lungo l'assone trigeminale, dalla corteccia (o gli altri centri superiori) verso i vasi sanguigni del cranio.Ciò provoca la secrezione di neurotrasmettitori come la sostanza P ed il Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), il più potente vasodilatatore delle arterie cerebrali.Recentemente altri studi di Goadsby e Edvinsson hanno mostrato che i livelli di CGRP sono elevati durante la fase di cefalea dell'emicrania 76 .Sarebbero, perciò, i trasmettitori secreti e legati ai recettori della parete vasale a causare la loro dilatazione e lo stravaso (infiammazione neurogenica). Dall'altro lato, gli impulsi dolorosi vengono ritrasmessi indietro, secondo la via usuale, al tronco encefalico e vengono poi interpretati come dolore dal SNC.Questa teoria calza perfettamente con il ruolo della serotonina (5HT) nell'emicrania, dal momento che i recettori di tipo 5HT1D presinaptici sono localizzati ad entrambe le terminazioni dell'assone trigeminale.E' dimostrato, inoltre, che la serotonina inibisce il rilascio di sostanza P e di CGRP impedendo che si compia il ciclo del dolore; da qui l'efficacia di farmaci come l'ergotamina e soprattutto i triptani.Questa teoria non spiega tuttavia come alcuni farmaci efficaci per l'emicrania non vadano ad inibire l'infiammazione neurogenica.