Con l'avvio della quarta stagione Meredith, Cristina, Alex e Izzie diventano "resident" mentre George, che ha fallito l'esame finale, deve ripetere l'anno da "intern". I nuovi quattro "resident" devono insegnare a loro volta a dei nuovi arrivi, un gruppo di "intern", tra cui spicca Lexie Grey, sorella di Meredith. Lexie diventa dunque una specializzanda di Cristina, mentre George ripete l'anno con Meredith come insegnante. Inoltre entra nel cast come "attending" Erica Hahn specializzata in cardiochirurgia, al posto di Burke.