La Sindrome da Distress Respiratorio (RDS), anche conosciuta come malattie da membrane ialine, sindrome respiratoria da difetto di surfactante oppure sindrome respiratoria idiopatica, può essere considerata la principale causa di insufficienza respiratoria del neonato ed è una delle più frequenti e importanti patologie che colpiscono il neonato nei primi giorni di vita. [1] Il termine "Sindrome da Distress Respiratorio" fu coniato nel 1960 da Rudolph e Smith per definire una patologia respiratoria acuta tipica dei neonati prematuri. Essi definirono tale un distress respiratorio che si sviluppa nella prima ora di vita e che progredisce per le 48 ore successive richiedendo un supporto ventilatorio con invasività crescente fino alla sua graduale risoluzione. [2] L'inquadramento clinico della patologia ha poi subito notevoli rivisitazioni nei decenni seguenti ma, malgrado i molteplici sforzi che sono stati compiuti per comprenderne la fisiopatologia e in particolare per chiarire il ruolo patogenetico del surfactante, la RDS rimane ad oggi un problema clinico rilevante nel periodo neonatale e una delle principali cause di morbilità e mortalità in quell'epoca. [3,,4] È importante considerare come l'assenza di una precisa definizione della sindrome renda necessaria una certa cautela nell'interpretazione delle statistiche relative alla sua incidenza, alla mortalità ad essa legata e alla sua prognosi a distanza. [3] EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO La Sindrome da Distress Respiratorio è una patologia di impatto rilevante. Negli USA sono segnalati tra i 40 e i 60.000 casi/anno, di cui 5.000 fatali. [5,6] Si è osservato che la RDS è responsabile di circa il 20% di tutte le morti in epoca neonatale. [7] È dimostrato che l'incidenza e la gravità dell'insufficienza respiratoria sono in primo luogo correlate all'epoca gestazionale. La RDS insorge in circa il 70% dei nati prima della ventottesima settimana di gestazione, nel 15-25% dei nati tra la trentaduesima e la trentacinquesima settimana e in meno del 5% di quelli nati dopo la trentasettesima, avvicinandosi allo zero nei nati a trentanove settimane. [6,8] Dai dati della letteratura emerge una mortalità del 56% tra i nati prima della ventisettesima settimana di gestazione, mentre la mortalità scende al 16% tra i neonati con età gestazionale compresa tra le 27 e le 30 settimane. [9][10][11] (Figura 1) Figura 1 Rapporto tra epoca gestazionale ed incidenza della RDS. [12] L'incidenza della sindrome è, inoltre, correlata al peso del bambino alla nascita [12] e si è visto che la mortalità è elevata soprattutto tra i soggetti con peso alla nascita inferiore ai 1000 g. [8] È stata dimostrata una significativa differenza di incidenza e mortalità di RDS tra il sesso maschile e quello femminile che può essere correlata sia al più alto livello di testosterone del maschio che di estrogeni nella femmina. Infatti, si è osservato che il diidrotestosterone inibisce la sintesi di fosfatidilcolina e che gli estrogeni aumentano significativamente la sintesi dei fosfolipidi, la quantità di colina-fosfato-citidil-transferasi [13][14][15][16][17] e il numero dei recettori per le catecolamine (che contribuiscono, nella vita intrauterina, all'induzione dei geni responsabili della sintesi del surfactante). [1,7] Si è osservato che, per ragioni indeterminate, la RDS nei neonati di razza bianca ha un'incidenza, una gravità e una mortalità maggiore che in quelli di razza nera. Questo potrebbe essere correlato ad un'esposizione relativamente inferiore nei bianchi agli stress cronici durante la vita intrauterina. [7] I neonati da madri diabetiche si sono rivelati più suscettibili alla RDS rispetto ai nati da madri sane. [18] L'insulina, infatti, è il principale fattore di crescita intrauterino e, sebbene promuova la moltiplicazione e l'iperplasia cellulare, inibisce anche il passaggio delle cellule epiteliali alveolari allo stadio 0 e quindi la loro differenziazione in pneumociti di tipo II. L'insulina, inoltre, blocca la produzione del cortisolo fetale e la sintesi delle proteine costituenti il surfactante. [19,20] Infine, l'iperglicemia, impedendo la captazione del glucosio a livello intracellulare, ne impedisce anche l'utilizzo come substrato per la sintesi dei componenti del surfactante. [7] Un'anamnesi famigliare positiva per RDS è un fattore di rischio poco compreso che suggerisce, comunque, una predisposizione genetica. [7] Con l'applicazione sempre più frequente delle tecniche di biologia molecolare, infatti, il contributo delle variazioni genetiche (in particolare polimorfismi e mutazioni) nella patogenesi della Sindrome da Distress Respiratorio sta rapidamente facendosi strada. Negli ultimi anni la tipizzazione del surfactante e delle sue specifiche proteine ha portato alla scoperta di neonati presso il termine con disordini genetici che causano deficit di surfactante e che portano all'insufficienza respiratoria fatale. [4] Anche una storia di asfissia acuta perinatale può danneggiare il sistema di produzione del surfactante attraverso l'ipossiemia, l'acidosi e l'ipercapnia che ne derivano ed esitare in RDS anche nei neonati a termine. [7] I neonati a termine che possono manifestare una RDS sono tipicamente nati da madri con sepsi oppure diabetiche o neonati large for gestational age per altre cause non specificate oppure neonati che hanno sofferto di asfissia perinatale o di encefalopatia ipossica. Anche i nati a termine che hanno subito uno shock da emorragia antepartum e quelli colpiti da polmonite acuta risultano maggiormente predisposti allo sviluppo di RDS. [21] Infine, è da ricordare che corrono un rischio più elevato anche i neonati esposti a isoimmunizzazione Rh; in questo caso la patogenesi è correlata ad un deficit primario di surfactante causato dall'iperinsulinismo che, in questo caso, è dovuto all'iperglicemia conseguente all'emolisi intravascolare. [1,7] Sono considerati fattori di rischio, ovviamente, anche le situazioni che comportano un'aumentata probabilità di parto pretermine e che, quindi, aumentano l'incidenza di RDS in modo indiretto, per esempio, la bassa classe sociale di appartenenza, l'età materna, l'ipertensione indotta dalla gravidanza o le gravidanze gemellari. [22][23][24] D'altro canto, lo stress intrauterino cronico, causato da un'insufficienza placentare cronica o da altri specifici fattori materni o fetali, sembra avere un effetto protettivo per la RDS grazie allo stimolo per la produzione di steroidi endogeni che comporta. [7] Tra gli altri fattori che sembrano avere un ruolo nella diminuzione del rischio di RDS, ricordiamo l'ipertensione arteriosa, le nefropatie croniche, i distacchi subacuti di placenta, l'abuso di narcotici o di droghe e la prolungata rottura delle membrane amniotiche. [17,25] EZIOLOGIA E PATOGENESI É noto che l'eziologia della RDS risiede nel deficit di surfactante polmonare. La causa più frequente è l'immaturità biochimica del polmone con ritardo maturativo della sintesi del surfactante, ma è evidente che sono possibili diverse cause che possono inattivare il surfactante o danneggiare il delicato sistema enzimatico implicato nella sua produzione e secrezione. [26] Il surfactante polmonare è un'emulsione di lipidi, e in particolare fosfolipidi, proteine e carboidrati. [27][28][29] Approssimativamente il 90% della sua massa è composto da lipidi e il restante 10% da proteine. I lipidi del surfactante sono per il 70-80% fosfolipidi o lecitine e per il 10% lipidi neutri. Il maggior costituente dei fosfolipidi è la fosfatidilcolina satura (dipalmitoilfosfatidilcolina) che è la molecola dotata di maggiore attività tensioattiva. Il fosfatidilglicerolo rappresenta il 5-10% dei lipidi, mentre il fosfatidilinositolo, la fosfatidilserina e la fosfatidiletanolamina generalmente sono presenti in quantità inferiore al 10%. Il colesterolo e gli esteri del colesterolo rappresentano meno del 5% della massa lipidica del surfactante. Il loro ruolo non è attualmente chiarito, ma con certezza il colesterolo influisce sulla fluidità e sull'organizzazione delle membrane lipidiche [30] . La sfingomielina, infine, rappresenta meno del 2% dei lipidi. [5] La componente proteica del surfactante include proteine sieriche e non. Fino ad oggi sono state identificate come componenti esclusive del surfactante quattro apoproteine specifiche denominate SP-A, SP-B, SP-C e SP-D [5] che giocano un ruolo fondamentale nella formazione dello strato superficiale di surfactante. È ormai appurato che tutti i lipidi e le proteine che compongono il surfactante sono sintetizzati dagli pneumociti di tipo II a livello alveolare a partire da precursori come l'acido palmitico, che vengono trasportati dal circolo fino all'interno degli pneumociti. I lipidi sono poi processati a livello dell'apparato di Golgi in corpi multivescicolari, associati con le forme mature delle proteine SP-B e SP-C e immagazzinati sotto forma di strutture lipo-proteiche circondate da membrana chiamate corpi lamellari.Questi si dispongono sulla superficie apicale degli pneumociti e vengono secreti attraverso un processo di esocitosi sia in modo costitutivo che quando vengono stimolati, per esempio, da parte dei β-agonisti o di stiramenti meccanici. [31] Circa la metà dei lipidi e delle proteine viene riciclata in seguito al re-uptake da parte degli pneumociti di tipo II mediante endocitosi mentre l'altra metà viene catabolizzata dai macrofagi.È importante ricordare che il pool di surfactante alveolare è rinnovato ogni circa 5 ore. [31] La composizione del surfactante nel polmone fetale varia a seconda dell'epoca gestazionale e la presenza di suoi componenti nel liquido amniotico è estremamente utile nel determinare il grado di maturazione polmonare. [32] Nel feto la concentrazione di dipalmitoilfosfatidilcolina inizia ad aumentare dopo le 20 settimane, epoca in cui si iniziano ad osservare pneumociti di tipo II contenenti corpi lamellari. Anche se già a 24 settimane la sua concentrazione raggiunge il 35% dei livelli osservabili nell'adulto, solamente all'incirca alla 34esima settimana il surfactante viene secreto dal feto e può esserne isolata una grande quantità nel liquido amniotico. [33] La quantità di surfactante negli alveoli di neonati con meno di 32 settimane dipende, invece, dagli eventi fisiologici a cui il neonato è andato incontro. Con il travaglio e lo stress del parto, una parte dei corpi lamellari viene secreta nel polmone fetale, la concentrazione di surfactante aumenta e il volume del fluido polmonare diminuisce. Ancora più surfactante viene secreto, poi, con l'inizio della ventilazione in risposta allo stiramento meccanico che il polmone subisce e all'aumento di catecolamine. [31,34] Il livello di produzione del surfactante da parte del polmone fetale può essere definita attraverso la misurazione dei suoi componenti nel liquido amniotico. Diversi test sono utilizzati a questo scopo. [33] Il più diffuso considera il rapporto lecitina/sfingomielina che aumenta nel liquido amniotico in rapporto alla maturazione polmonare; un valore fisiologico di 2,0 viene normalmente raggiunto dal feto intorno alla 35esima settimana di gestazione [19] . È da sottolineare la straordinaria inducibilità della maturazione polmonare nel feto umano anche ad età gestazionali molto basse: la precoce presenza di surfactante nel polmone fetale consente di assistere neonati di 25-26 settimane di epoca gestazionale che presentano un distress respiratorio molto lieve. Esiste, quindi, una finestra temporale di "maturazione precoce" tra la 25esima e la 35esima settimana di gestazione sulla quale attualmente si cerca di intervenire farmacologicamente nell'intento di prevenire o di ridurre la gravità della RDS. [5] A livello alveolare, il surfactante migliora l'uniformità dell'inflazione stabilizzando il volume e la forma degli alveoli e favorendo la ventilazione. [35] Il surfactante previene l'instabilità degli alveoli, poiché possiede la proprietà di ridurre la tensione superficiale in funzione delle dimensioni dell'alveolo: se diminuisce il raggio dell'alveolo le molecole di fosfolipidi sono più vicine tra di loro e la tensione superficiale si riduce maggiormente impedendo il collasso delle piccole unità. Oltre alla capacità di ridurre la tensione superficiale, il surfactante previene l'edema alveolare causato dall'alta tensione superficiale, impedendo l'accumulo della sottostante fase acquosa: a tale scopo forma un film che segue molto accuratamente il profilo delle cellule epiteliali. Nello stesso tempo il surfactante protegge la fase acquosa dall'evaporazione e anche questa funzione è di fondamentale importanza fisiologica. La ventilazione polmonare, infatti, determinerebbe la rapida essiccazione della superficie alveolare, rendendola facilmente aggredibile da parte di diversi agenti esogeni. In questo senso il surfactante svolge anche un compito di difesa della struttura alveolare. [5] Oltre a queste funzioni a livello alveolare classicamente descritte, il surfactante: facilita il trasporto mucociliare favorendo l'idratazione del muco che diviene meno elastico e vischioso e aumentando il movimento delle ciglia; possiede un'azione anti-infiammatoria che esprime mediante l'inibizione della secrezione di molte citochine e la soppressione della proliferazione linfocitaria in risposta ai B e T; stabilizza i bronchioli e le piccole vie aeree nei quali arriva sia a causa della ritmica espansione del polmone durante la ventilazione, sia per la sua tendenza a diffondere da zone con tensione superficiale più bassa a zone con tensione superficiale più alta; favorisce il rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale con un meccanismo non ancora chiarito. [36] La produzione di surfactante è condizionata da numerosi fattori: livello di maturità dei pneumociti, apporto di O2 e di glucosio, presenza di ormoni tiroidei, corticosteroidi, pH, temperatura e perfusione tissutale e può essere compromessa da numerosi stress tra cui la diminuzione di temperatura, l'ipovolemia, l'ipossiemia e l'acidosi. Anche altri fattori come l'ispirazione di alte concentrazioni di O2 e gli effetti del volotrauma e del barotrauma da ventilazione assistita possono stimolare il rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie e danneggiare l'epitelio alveolare causando una diminuzione della sintesi del surfactante. [4] La precoce presenza di surfactante nel polmone fetale consente di intervenire farmacologicamente tra la 25esima e la 35esima settimana di gestazione nell'intento di prevenire o di ridurre la gravità della RDS. I farmaci più utilizzati per questo scopo sono gli ormoni steroidei: essi agiscono a livello delle cellule epiteliali e mesenchimali del polmone influenzandone la differenziazione e lo sviluppo strutturale. [37][38][39] Gli steroidi, inoltre, stimolano la produzione di apoproteine specifiche del surfactante e determinano un aumento della percentuale di fosfatidilcolina satura. Altri effetti includono un incremento dell'attività degli enzimi antiossidanti e una riduzione della permeabilità capillare che influenza la clearance del liquido polmonare. [4] É importante ricordare che la sintesi di surfactante è molto rapida, nell'ordine di 10-20 minuti, mentre la sua secrezione, al contrario, è regolata da complessi meccanismi di feedback (valori di tensione endoalveolare, quantità di surfactante presente negli alveoli) ed è molto più lenta, richiedendo almeno 30-40 ore. Per questo motivo l'unico mezzo efficace per aumentare rapidamente l'attività del surfactante endoalveolare è quella di somministrare surfactante esogeno. [5] Il deficit di surfactante comporta squilibri tensioattivi e notevoli alterazioni della meccanica polmonare quali la diminuzione della compliance e della capacità funzionale residua con instabilità alveolare e tendenza degli alveoli più piccoli a collassare. Ciò, associato all'immaturità strutturale del polmone che è caratterizzato da un incompleto sviluppo degli alveoli e da un eccesso di matrice connettivale, impone al neonato un maggior sforzo inspiratorio e l'applicazione di pressioni transpolmonari più elevate. Ne deriva un barotrauma continuo che, sommato al duplice danno da ipossia e da tossicità da O2, conduce alla distruzione della barriera alveolo-capillare con necrosi degli pneumociti di tipo I, alterazioni endoteliali e lesioni alle giunture interalveolari. [32,40,41] La rottura della barriera alveolo-capillare ha come immediata conseguenza la comparsa di edema polmonare, l'aggravamento dell'ipossiemia e la liberazione di detriti cellulari [5] . Questi fattori agiscono contestualmente come attivatori delle cellule infiammatorie e mesenchimali: macrofagi, PMN, cellule endoteliali e fibroblasti. [41][42][43] All'interno degli alveoli si ha quindi trasudazione di fibrina, di materiale amorfo, di detriti e cellule infiammatorie attivate con formazione, dopo almeno 8 ore, delle tipiche membrane ialine, [44] reperto autoptico caratteristico dei neonati affetti da RDS, che sono determinate dalla necrosi dell'epitelio bronchiolare in seguito al volo e barotrauma, agli effetti dell'ossigenoterapia e al danno ipossico. [1] Alcuni studi suggeriscono che l'aumento dell'attività trombinica intravascolare può contribuire alla progressione della RDS, promuovendo un'accentuata permeabilità a livello del circolo polmonare con conseguente edema ed ipertensione. Inoltre, nel compartimento polmonare extravascolare, la fibrina polimerizzata può inibire la funzionalità del polmone stesso peggiorando il quadro. [1] Macroscopicamente, il polmone colpito da RDS appare congesto, atelettasico e solido. [7] La caratteristica più rilevante dal punto di vista microscopico è il collasso degli alveoli (più marcato in quelli con localizzazione periilare) con la dilatazione delle vie aeree distali. [7,26] Sono visibili, inoltre, l'atelettasia alveolare e l'edema polmonare con rottura o congestione dei capillari polmonari e gli spazi linfatici e interstiziali infarciti di liquido edematoso. [7] II quadro istologico è, inoltre, caratterizzato da un'alveolite severa con iperplasia persistente dei pneumociti di tipo II, infiltrazione di PMN, proliferazione e migrazione di fibroblasti e periciti e ispessimento dei setti alveolari. Si osservano un eccesso di tessuto interstiziale (presente in quantità inversamente proporzionale alla maturità polmonare) e una marcata flogosi settale con notevole dilatazione dei vasi linfatici. [7,26,45] Il danno epiteliale compare dopo 30 minuti e porta ad un'ARDS in fase acuta con aumentata permeabilità capillare e edema, e in tre ore, alla formazione di membrane ialine (composte da detriti di cellule epiteliali necrotiche, essudato fibrinoso, emazie e leucociti). [7] Si possono, inoltre, frequentemente osservare emorragie focali alveolari o interstiziali. [26] In conclusione, l'eziopatogenesi della Sindrome da Distress respiratorio può essere sintetizzata nelle seguenti tappe: [1] -Alterazione quali/quantitativa del surfactante;-Ridotta compliance degli alveoli polmonari che rimangono collassati durante il ciclo respiratorio;-Vasocostrizione arteriolare polmonare da ipossia e acidosi;-Acidosi intracellulare e sofferenza cellulare.Malgrado la chiave patogenetica della RDS sia principalmente attribuibile, come già descritto, al deficit di surfactante, non va dimenticato che, nel neonato prematuro, ci sono diversi fattori che possono contribuire, anche se in misura minore, allo sviluppo della patologia. [6] Tra questi fattori troviamo il limitato sviluppo alveolare, l'instabile e aumentata compliance della cassa toracica, l'immaturità del diaframma e la difficoltà nel mantenimento della pervietà delle vie aeree superiori. Altri fattori includono l'immaturità cardiovascolare, l'immaturità del sistema nervoso centrale che si ripercuote sul controllo della respirazione e sulla termoregolazione e l'immaturità renale che comporta un'alterazione della clearance dei fluidi polmonari. [6] ASPETTI CLINICI La Sindrome da Distress Respiratorio è caratterizzata da un'insufficienza respiratoria che insorge alla nascita e progredisce fino a raggiungere la massima severità dopo 1 o 2 giorni. Caratteristica costate della RDS è la precoce comparsa dei sintomi clinici della malattia, nella maggioranza dei casi entro 6 ore dal parto.La sintomatologia classica è rappresentata da: [1,8] tachipnea con frequenza respiratoria > 70 atti/min; gemito espiratorio: si pensa che derivi dalla parziale chiusura della glottide durante l'espirazione e viene interpretato come un mezzo di compenso attuato dal neonato per intrappolare l'aria alveolare mantenendo quindi elevato il volume polmonare. Tale meccanismo è responsabile del cosiddetto grunting udibile durante l'atto espiratorio [3] ed è un compenso valido ma energeticamente molto dispendioso e in tempi relativamente brevi si esaurisce, parallelamente all'instaurarsi di insufficienza respiratoria grave;rientramenti inspiratori giugulari, diaframmatici, intercostali ed epigastrici: sono il risultato di un tentativo di compenso della gabbia toracica che si ritira in dentro durante l'inspirazione come conseguenza delle alte pressioni intratoraciche generate dal neonato nel tentativo di espandere i polmoni scarsamente elastici;cianosi: è dovuta a shunt destro-sinistro a livello sia polmonare (zone atelettasiche) sia extrapolmonare (pervietà del forame ovale e del dotto arterioso di Botallo). Non è da confondere con l'acrocianosi delle estremità delle mani e dei piedi che è fisiologica nei neonati;alitamento delle pinne nasali.Il quadro clinico della RDS può comprendere, inoltre, pallore (risultante dall'anemia e/o dalla vasocostrizione periferica), instabilità emodinamica, marcata riduzione della diuresi, ipotermia, imbibizione dei tessuti fino all'edema (frequente ma senza significato prognostico rilevante), eventuale rottura alveolare con comparsa di enfisema interstiziale, pneumotorace, pneumomediastino, pneumopericardio, enfisema sottocutaneo fino alla temibile, seppur rara, embolia gassosa massiva dovuta alla lacerazione del parenchima polmonare con formazione di una fistola broncopolmonare venosa o alveolocapillare e gravata da una mortalità elevatissima. [1,4] È da notare che, sebbene i segni precedentemente descritti siano caratteristici del distress respiratorio neonatale, essi possono riscontrarsi in un'ampia varietà di patologie extrapolmonari come l'ipotermia, l'ipoglicemia, l'anemia o la policitemia, la sepsi e che queste condizioni possono a loro volta complicare il decorso clinico di una RDS. [3,4] Quando la patologia è grave la tachipnea può alternarsi a bradipnea o ad episodi di apnea sempre più frequenti e ravvicinati, entrambi segni di un'ingravescente insufficienza respiratoria. [4,8] Le crisi di apnea sono particolarmente pericolose perché, ostacolando il ritorno venoso, possono causare emorragia cerebrale. [1] La gravità dell'insufficienza respiratoria può essere quantificata mediante lo score di Silverman, che attribuisce valori da 0 a 2 ad una serie di segni: più alto è tale punteggio, più grave è l'insufficienza respiratoria del neonato. [1] (Tabella  [46] In alternativa è possibile anche utilizzare lo score di Downes. In caso di punteggio ≥4 si è di fronte ad un distress respiratorio clinico e si rende necessario monitorare il neonato con EGA frequenti, in caso di punteggio ≥8 esiste la minaccia di insufficienza respiratoria. [46] (Tabella Secondo le linee guida "Vermont Oxford Network" seguito dai neonatologi dell'ospedale Sant'Anna, per definire una RDS è necessaria la contemporanea presenza dei due seguenti criteri: [47] 1. PaO2 < 50 mmHg in aria ambiente, cianosi in aria ambiente o richiesta di supplementazione di O2 per mantenere la PaO2 > 50 mmHg;2. Rx torace compatibile con diagnosi di RDS cioè volumi polmonari bassi e aspetto dei campi polmonari con reticolo granulare in presenza o in assenza di broncogramma aereo.Tabella 2 RDS-score clinico o score di Downes [46] Per evitare gravi errori diagnostici e terapeutici bisogna riconsiderare con estrema attenzione l'anamnesi circa la gravidanza, il parto, e il periodo perinatale. A ciò deve seguire una meticolosa osservazione ed un accurato esame fisico. [3] All'esame obiettivo polmonare si evidenziano un murmure vescicolare debolmente trasmesso che può anche non essere correlato con la gravità della patologia e, non costantemente, fini rantoli inspiratori diffusi su entrambi i campi polmonari. [4,6] L'assenza uni o bilaterale dei rumori respiratori può, invece, essere indicativa di pneumotorace.Gli esami di laboratorio evidenziano acidosi metabolica e respiratoria, instabilità glicemica, iperkaliemia, iperazotemia, iperfosforemia, iperammoniemia. Frequenti sono anche le alterazioni dei processi della coagulazione con possibile comparsa di coagulazione intravascolare disseminata (CID) durante il decorso della patologia. [1] Fondamentale, per stabilire la gravità della patologia, è l'esecuzione dell'emogasanalisi che evidenzierà, in caso di insufficienza respiratoria: pH < 7.20 PaCO2 > 55-60 mmHg  PaO2 < 60 mmHg in Fi O2 0.4-0.5  SaO2 < 85%Il quadro radiologico mostra ipoespansione polmonare bilaterale con ipotrasparenza associata a fine granularità (che dà luogo al cosiddetto aspetto a "vetro smerigliato" o "ground-glass appearance") in rapporto a fenomeni di atelettasia alveolare. I bronchioli ventilati giustapposti agli alveoli non ventilati conferiscono al quadro radiologico la caratteristica immagine del broncogramma aereo. [4] Le alterazioni radiologiche possono essere classificate secondo una scala di gravità che si correla con la severità dei sintomi: stadio 1: granuli fini e disseminati  stadio 2: opacità confluenti e broncogramma aereo  stadio 3: opacità diffuse, broncogramma aereo e ombra cardiaca non distinguibile sullo sfondo polmonare Nei casi più gravi l'opacità dei campi polmonari può essere così marcata da nascondere la silhouette cardiaca che solitamente è di dimensioni normali o leggermente aumentate. [5] Si è notato che i neonati con RDS hanno un'ombra timica più ampia rispetto ai bambini non colpiti da questa patologia e questo sembra supportare la teoria che i pazienti con RDS siano esposti ad un'inadeguata quantità di corticosteroidi endogeni durante la vita fetale. [4] Per avere un'esatta valutazione del quadro radiologico sono necessarie alcune ore, poiché gli esami eseguiti subito dopo la nascita mostrano spesso una condizione più lieve di quella reale. [8] Bisogna ricordare che malgrado l'aspetto radiologico sia tipicamente simmetrico e bilaterale, sono stati descritti anche quadri asimmetrici che non escludono la diagnosi di RDS e che il quadro sopradescritto, benché tipico, non sempre permette una diagnosi differenziale con la polmonite neonatale, tipicamente causata dallo Streptococco Pneumoniae di tipo B. [4] L'indagine radiologica è inoltre importante per valutare il corretto posizionamento del tubo endotracheale, nell'eventualità che si renda necessaria l'intubazione. [4] (Figura 2 e Figura 3)Figura 2 Quadro radiologico di RDS, forma lieve [1] Bisogna, infine, considerare le caratteristiche funzionali della RDS: sono costanti la riduzione della capacità funzionale residua e della capacità vitale. Diminuita è anche la compliance polmonare mentre aumentata è quella della cassa toracica, a causa dell'immaturità della stessa e dei muscoli intercostali e sottocostali. Si assiste, inoltre, ad una riduzione del volume corrente a causa dell'ipoespansione polmonare e all'aumento relativo dello spazio morto fino a valori pari al 60-80% del volume totale. [8] Per una corretta diagnosi è importante essere a conoscenza delle possibili diagnosi differenziali della Sindrome da Distress Respiratorio che può essere, infatti, confusa con numerose patologie respiratorie o extrapolmonari.Tra le cause polmonari di distress respiratorio ricordiamo: [6] -Malformazioni: atresia delle coane, stenosi tracheale, malacia Figura 3 Quadro radiologico di RDS, forma grave [1] Tra le cause extrapolmonari riconosciamo, invece:- Più frequentemente, la forma lieve di RDS può porre problemi di diagnosi differenziale con la TTN e con la sindrome da aspirazione. Nella prima è diverso il decorso clinico, contrassegnato generalmente dalla risoluzione nei primi due giorni di vita; nella seconda è importante la conoscenza delle circostanze ostetriche. [1] Al contrario, le forme intermedie e severe possono essere confuse con le flogosi polmonari, l'emorragia e l'immaturità polmonare. Le flogosi si differenziano per la storia e le circostanze ostetriche e per i dati di laboratorio; l'emorragia per l'aspirazione di sangue dalle prime vie aeree o dal tubo tracheale. [1] Il decorso clinico non complicato della Sindrome da DistressRespiratorio del neonato è caratterizzato da un progressivo peggioramento dei sintomi con un picco di gravità verso il secondo o terzo giorno e con l'inizio del miglioramento dopo le 72 ore dalla nascita. [6] Dopo la fase acuta della patologia in cui si assiste alla formazione delle membrane ialine secondo il meccanismo precedentemente descritto, il pool tensioattivo tende a ricostituirsi per sintesi endogena o per supplementazione esogena per cui in 4-5 giorni si normalizza la tensione di superficie e si riattivano i normali scambi gassosi. Già dopo poche ore dalla terapia si assiste ad un miglioramento degli scambi respiratori. [6] La regressione della risposta infiammatoria coincide con l'inizio della fase riparativa: la normalizzazione della permeabilità vascolare e il riassorbimento dei fluidi alveolari, associati alla caduta delle resistenze polmonari e all'eliminazione degli shunt, comporta un miglioramento dell'ipossiemia e dell'acidosi. Avviene infine la proliferazione degli pneumociti di tipo II e la rigenerazione dell'epitelio di tipo I. Il cleaning dei detriti cellulari e dei polimorfonucleati da parte dei macrofagi alveolari completa la riparazione tissutale e anche il processo infiammatorio contestualmente si estingue. [40] Nelle forme gravi di RDS, invece, il massivo e persistente deficit primario di surfactante favorisce l'insorgenza di alte resistenze polmonari con comparsa di shunt destro-sinistro, la funzionalità polmonare è più severamente compromessa e, di conseguenza, viene innescato un processo infiammatorio più diffuso e difficilmente reversibile. L'ipossiemia refrattaria associata all'ischemia polmonare comporta una prolungata somministrazione di O2 ed elevate pressioni di ventilazione e ciò determina una massiva liberazione di mediatori dell'infiammazione ed una inibizione della sintesi endogena di surfactante che si manifestano con un quadro di alveolite severa. [40] In questo caso il miglioramento può essere ritardato di giorni, settimane o anche di mesi. [3] Allo stato attuale, comunque, la prognosi circa lo sviluppo psicomotorio dei neonati con RDS lieve o moderata è verosimilmente sovrapponibile a quella dei neonati che non hanno presentato RDS, se il trattamento è adeguato e tempestivo. Infatti, numerosi follow-up indicano che il peso alla nascita, l'età gestazionale e lo sviluppo della displasia broncopolmonare o di altre problematiche perinatali gravi come l'emorragia intraventricolare hanno una più significativa influenza sullo sviluppo psicomotorio dei bambini pretermine piuttosto che la presenza e la gravità della RDS. [3,4,7] Sintomi respiratori e anormalità nelle prove di funzionalità polmonare indicativi di ostruzione delle vie aeree sono frequenti in neonati colpiti da una forma severa di RDS, in modo particolare in quelli che hanno sviluppato una displasia broncopolmonare. Durante la prima infanzia si assiste ad un graduale miglioramento della funzionalità polmonare ma, durante la tarda infanzia e l'adolescenza, anormalità della funzione polmonare come un incremento del volume residuo, un decremento del volume espiratorio forzato e un'ipereattività delle vie aeree possono essere attribuite alla prematurità indipendentemente dalla storia di RDS o displasia broncopolmonare. Il ruolo preciso giocato dalla ventilazione meccanica neonatale nel danno della funzionalità polmonare osservato nella tarda infanzia, tuttavia, non è ancora stato ben definito. [4] 