Come con altri recettori accoppiati a proteine G (RGS), il segnale dal recettore μ-oppioidi è bloccato attraverso diversi meccanismi, che sovraesposti con l'uso cronico, portano a tachifilassi rapida. Le più importanti proteine regolatrici per il MOR sono le beta-arrestine arrestina beta 1 e arrestina beta 2, e le proteine RGS RGS4, RGS9-2, RGS14 e RGSZ2.