Differentemente da altri tipi di linfomi, sovente indolenti, il DLBCL si caratterizza per una rapida crescita sintomatica. Il quadro clinico è dominato da sintomi e segni di espansione tumorale; nei casi di coinvolgimento di fegato o milza il soggetto può lamentare senso di pesantezza all'addome, dispepsia, dolore e può talora essere presente splenomegalia palpabile. In casi più gravi si possono avere sintomi di occlusione intestinale o di compressione di rami arteriosi o venosi. Tuttavia la neoplasia può anche presentarsi come massa cutanea, ossea o localizzarsi a livello del sistema nervoso centrale con sintomi da ipertensione endocranica, compressione di nervi cranici e crisi comiziali. Una sede molto frequente di presentazione è lo splancnocranio, con coinvolgimento dei tessuti linfatici della faringe e che compongono l'anello del Waldeyer, le tonsille e le adenoidi, con tumefazioni destruenti ed invalidanti.