Nel 1965 Zurhein e Chou, osservando al microscopio elettronico preparati di tessuto cerebrale colpito da PML, vi notarono la presenza di particelle virali simili a quelle dei papovaviridae 238 .Successivamente il virus venne isolato in coltura cellulare da campioni di PML post-mortem del paziente John Cunningham 239 , dalle cui iniziali il nome del virus. Tale isolamento ne ha permesso il dettagliato studio virologico, molecolare ed epidemiologico. Il termine papovaviridae non è più in uso e questa famiglia è stata suddivisa in due famiglie più piccole: i papillomaviridae, alla quale appartiene il papillomavirus umano (Human Papillomavirus, HPV) e i polyomaviridae, alla quale appartengono JCV ed altri virus come BKV e il Merkel Cells Polyomavirus (MCV).I virioni del virus JC sono particelle prive di envelope a simmetria icosaedrica e pertanto indistinguibili da particelle di altri polyomavirus. Il genoma virale consiste in una molecola circolare di dsDNA di circa 5100 paia di basi di lunghezza; il DNA è associato a proteine simil-istoniche 240 .La patogenesi della PML presenta ancora numerosi punti oscuri per via della carenza di dati derivanti da modelli patologici umani. Si ipotizza che la malattia sia provocata dalla riattivazione del virus nel SNC, in quanto tutti i casi di PML presentano anticorpi anti-JCV al momento della diagnosi, anche se molti di questi pazienti si presentano sieropositivi già diversi mesi prima dell'esordio clinico e/o neuroradiologico. Non è chiaro quanto tempo debba trascorrere dall'inizio della replicazione virale nel SNC perché si abbiano le prime manifestazioni cliniche e se alcuni casi di PML possano essere espressione di una infezione primaria del SNC. Alla riattivazione della replicazione virale segue un aumento del titolo anticorpale, il quale non fornisce protezione dalla malattia. L'esposizione sistemica dell'immunità adattativa alle particelle virali scatena una risposta umorale, per cui se tale incremento si manifesta 6-12 mesi prima dell'esordio di malattia, la riattivazione della replicazione nel SNC ha avuto luogo diversi mesi prima della comparsa delle manifestazioni cliniche. In alternativa, la riattivazione virale potrebbe avvenire contemporaneamente nel SNC ed in periferia: infatti farmaci come efalizumab e lo stesso natalizumab sono infatti in grado di stimolare la riattivazione virale nei linfociti B e in precursori midollari, mentre allo stesso tempo riducono la sorveglianza immunitaria del SNC 240 .Il virus viene acquisito per via aerea e respiratoria. Dopo l'ingresso, rimane in fase di latenza in vari distretti dell'organismo: a livello renale, nei linfociti, nei precursori e nelle cellule stromali midollari, negli organi linfoidi delle vie aeree e dell'intestino e forse anche nello stesso SNC. Il genoma del JCV è stato individuato in diversi di questi siti grazie alla PCR, ma nessuno in particolare è apparso correlato con il successivo sviluppo della PML. La persistenza del virus a livello renale sembra essere supportata dal fatto che particelle virioniche possono essere isolate nell'urina dei pazienti sieropositivi 240 .Per quanto riguarda l'ingresso nel SNC le ipotesi sono tre e non sono mutualmente esclusive. Il virus potrebbe localizzarsi nel SNC già a seguito della prima viremia e la sua replicazione in questa sede potrebbe essere controllata da specifici T effettori: la riduzione di tale sorveglianza sarebbe alla base di una replicazione esuberante con successivo effetto litico sugli oligodendrociti. In alternativa, è possibile che il virus non penetri nel SNC a seguito della prima viremia ma possa accedervi dopo la sua riattivazione in periferia, ove rimarrebbe latente nei linfociti, nel parenchima renale, nei precursori midollari, sempre sotto controllo delle cellule T. Ancora, è possibile che la migrazione nel SNC possa avvenire tramite linfociti infetti che, in assenza di un adeguato controllo immunitario del SNC, potrebbero favorire l'infezione degli oligodendrociti 240 .Gli anticorpi anti-JCV sono generalmente riscontrati in circa il 30-70% degli individui sani; gran parte delle infezioni primarie, pauci-o asintomatiche, viene contratta nella prima adolescenza 240 .