Il gene CYP2B6, situato sul braccio lungo del cromosoma 19 (19q13.2), codifica per un enzima eme-tiolato, membro della superfamiglia dei citocromi P450 (CYP450), che conta in tutto 57geni funzionanti e 58 pseudogeni. I membri di tale superfamiglia catalizzano reazioni di mono ossigenazione di numerosi composti sia esogeni sia endogeni; in particolare, tra essi, i membri delle famiglie CYP1, CYP2 e CYP3, sono i principali responsabili del metabolismo ossidativo di più del 90% dei farmaci di comune impiego clinico, mentre i citocromi appartenenti ad altre famiglie sono prevalentemente coinvolti nel metabolismo di sostanze endogene quali steroidi, leucotrieni, acidi biliari ed eicosanoidi. 114 L'attività delle singole isoforme è variabile, così come la proporzione con la quale esse sono espresse in diversi soggetti, e tale variabilità influenza in modo importante la risposta individuale ai farmaci. 115 L'isoforma 2B6 è espressa soprattutto a livello epatico, dove costituisce in media il 6% del sistema microsomiale, ma anche in altri tessuti quali rene, cute, sistema nervoso centrale, intestino e polmone. 116 Essa è coinvolta nel metabolismo di circa il 10% dei farmaci impiegati in clinica (Tabella 7, pagina 39), ma il suo contributo è in genere modesto (<30%). Molti di tali farmaci, infatti, sono metabolizzati per una quota più consistente da altri citocromi, quali il CYP3A4, 2D6 e 2C9. 117 Per questa ragione in passato si è ritenuto che il CYP2B6 svolgesse un ruolo scarsamente significativo nella farmacocinetica umana; recentemente, invece, l'interesse nei confronti di tale enzima è cresciuto, in particolar modo a seguito della scoperta di differenze etniche ed interindividuali nella sua espressione. 118 HIV (virus dell'immunodeficienza umana). Recenti studi dimostrano che l'espressione dell'allele CYP2B6*6, in particolare della mutazione 516G>T, si associa a concentrazioni più elevate di farmaco in circolo e quindi alla maggior incidenza di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale. 122 Uno studio di coorte giapponese ha mostrato che la caratterizzazione genotipica dei pazienti in trattamento con EFV portava ad una riduzione nei dosaggi dal 33 al 66% e ad una proporzionale riduzione anche nei livelli circolanti di farmaco, traducendosi in una miglior tollerabilità a parità di efficacia. 123 La CPA è un agente alchilante utilizzato per il trattamento di diversi tipi di neoplasie. Essa è un profarmaco che richiede l'attivazione da parte del CYP2B6. In questo caso la presenza della mutazione 516G>T è stata correlata ad una aumentata attività enzimatica e quindi ad una ridotta emivita del farmaco. 124 Tale dato appare in contrasto con quanto sopra detto per l'EFV, suggerendo la possibilità che l'effetto di un dato polimorfismo possa essere diverso in base al substrato considerato.Il CYP2B6 è, insieme al CYP3A4, il citocromo principale coinvolto nel metabolismo epatico del mitotane nella specie umana. La reazione da esso catalizzata è una reazione di declorazione riduttiva, che porta alla formazione di o,p'-DDE. Il mitotane, oltre ad essere substrato di tale isoforma, risulta anche essere un suo potente induttore. Anche altre isoforme sono coinvolte, tra cui CYP1A1, 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 4A11. 125 41