Quattro pazienti appartenenti alla nostra casistica sono risultati affetti da FXTAS; tutti fanno parte del gruppo di pazienti sporadici con esordio della patologia ad un'età superiore ai 50 anni. L'età media di esordio della sintomatologia in questi pazienti è 59±6.1 anni (range:52-65). Complessivamente la premutazione del gene FMR1 è responsabile di atassia nel 11% dei nostri pazienti sporadici e se si considerano solo i pazienti con età d'esordio superiore ai 50 117 anni questa percentuale aumenta fino al 33%. Il nostro risultato dimostra che FXTAS è una causa genetica frequente di atassia idiopatica: negli studi effettuati precedentemente la frequenza di FXTAS è risultata compresa tra lo 0.6% e il 5.1% (Brussino et al., 2005;Macpherson et al., 2003;Milunsky et al., 2004). Questa discrepanza tra i risultati può essere il risultato di una serie di cause, come le dimensioni del campione studiato, differenti criteri di selezione e differenti background genetici dei pazienti.Il numero medio di ripetizioni di triplette CGG individuate all'analisi genetica è 84.5±12.1, con un range compreso tra 71 e 106. Attualmente, secondo i dati della letteratura, il range entro cui si esprime il fenotipo FXTAS va da 69 a 135 (Greco et al., 2002) Nei primi stadi della malattia i pazienti possono presentare un solo segno clinico (il tremore posturale è il più comune), che può suggerire diverse diagnosi, tra cui il tremore essenziale (Leehey et al., 2003). In cinque dei nostri pazienti l'esordio è coinciso con la comparsa di tremore posturale, mentre un paziente ha manifestato all'esordio difficoltà nella deambulazione con instabilità e cadute, mentre in un altro paziente la malattia è esordita con difficoltà ingravescente nella deambulazione, che si presentava con le caratteristiche di deambulazione atasso-spastica associata ad ipertono misto agli arti inferiori e sintomatologia dolorosa a carico del ginocchio bilateralmente. Con la progressione della malattia i pazienti portatori di premutazione solitamente sviluppano atassia della marcia, neuropatia periferica e parkinsonismo, caratterizzato principalmente da lieve ipertono (71%) bradicinesia (57%) e troclea (5%) (Jacquemont et al., 2003). Nei nostri pazienti il 42% presenta una combinazione di questi tre segni clinici, che si discosta leggermente dalla percentuale (55%) rilevata da Jacquemont et al. (2003). In particolare il parkinsonismo è nella nostra casistica meno frequente di quanto descritto precedentemente da Hagerman et al. (2001), presentandosi solo nel 50% dei pazienti. L'interessamento delle vie piramidali, considerato in letteratura come un segno non caratteristico della patologia (Jacquemont et al., 2003), è risultato presente nel 42% dei nostri pazienti. Uno di questi presenta deambulazione nettamente atasso-spastica ed i PEM hanno evidenziato un'avanzata sofferenza dei fasci piramidali cortico-spinali nel tratto cort-L5. In letteratura sono stati descritti solamente altri quattro pazienti con premutazione caratterizzati dalla preminenza dei segni piramidali. Jacquemont et al. (2004) hanno studiato 118 tre pazienti: due sorelle presentavano deambulazione atasso-spastica sin dall'esordio, avvenuto in età precoce (terza decade), mentre il terzo paziente è esordito in età più avanzata (sesta decade), con una presentazione simile al nostro paziente. In entrambi infatti i primi sintomi sono stati caratterizzati da difficoltà nella deambulazione e spasticità accompagnata da sintomatologia dolorosa agli arti inferiori. Infine anche Cellini et al. (2006) hanno descritto un paziente con paraparesi spastica senza chiara atassia cerebellare e privo dei segni caratteristici alla RMN encefalo.La presenza di polineuropatia è stata riscontrata nel 71% dei nostri affetti, una percentuale che si colloca tra il 61% riportato da Jacquemont et al. (2003), e il 100% descritto Hagerman et al.(2001): pertanto, nonostante la sua aspecificità, deve essere considerata un segno frequentemente associato a questa patologia.Nei pazienti descritti da Jacquemont et al. (2003), la disautonomia rappresenta un aspetto preminente e disabilitante: sia l'impotenza (82%), che l'incontinenza urinaria (53%) e fecale (30%) sono frequenti. Tra i nostri pazienti la frequenza di incontinenza urinaria è risultata minore (28%), mentre uno solo presenta incontinenza fecale.L'analisi delle funzioni cognitive nei nostri pazienti portatori di permutazione comprende un pattern di varia gravità, da un quadro di franco deterioramento cognitivo, evidenziato in un paziente, a profili non suggestivi di una chiara demenza, come desunto dai risultati del MMSE e dalla WAIS. Peraltro dall'analisi dei subtest della WMS e della WAIS è stato rilevata, soprattutto in un paziente con alta scolarità ed età inferiore ai 60 anni, la presenza di un importante deficit nelle prestazioni di memoria a breve termine, verbale e visiva, e nella memoria a lungo termine per il materiale verbale.Negli altri pazienti prestazioni deficitarie sono maggiormente evidenti nelle prove di memoria di lavoro (subtest di ripetizione all'indietro di cifre), con prestazioni non significativamente compromesse nelle altre prove di memoria verbale a breve e lungo termine. Un deficit delle funzione esecutive è presente in tutti i pazienti tranne uno, come desumibile dal numero di categorie completate al WCTS. Parimenti nel paziente con franco deterioramento è evidente un significativo deficit di fluenza fonemica e nelle altre prove che documentano un deficit delle capacità di ragionamento astratto. I nostri dati, sebbene riferiti ad una piccola casistica di pazienti, sono in linea con le osservazioni della letteratura, che documentano pattern di varia gravità, dalla demenza sino a quadri di deficit più selettivi con preminente compromissione delle funzioni esecutive e della memoria dichiarativa verbale.Uno studio effettuato su 17 pazienti affetti da FXTAS ha rivelato che i portatori della premutazione (se confrontati con controlli sani di età correlata) mostrano una differenza Tabella 1: Criteri radiologici e clinici per diagnosi di FXTAS (Da Jacquemont et al., 2003) Cinque dei sette pazienti appartengono alla categoria di diagnosi "certa": presentano lesioni della sostanza bianca dei peduncoli cerebellari medi alla RMN in combinazione con uno o più segni clinici "maggiori". Due hanno sia atassia che tremore, un paziente solo tremore e uno atassia con segni piramidali e minimi segni extrapiramidali senza tremore. Un paziente presenta note atassiche agli arti inferiori, segni extrapiramidali sfumati e lieve tremore. Gli altri due pazienti appartengono alla categoria definita come "probabile", in quanto le immagini di RMN non mostrano le caratteristiche alterazioni di segnale della sostanza bianca.Si può dunque affermare che questi criteri appaiono validi nel fornire un indice della probabilità di diagnosi di FXTAS. Se a questo si aggiunge un'accurata anamnesi famigliare si raggiunge una maggiore precisione nel selezionare i pazienti da sottoporre ad indagine genetica. È comunque da segnalare che una certa percentuale di pazienti può avere anamnesi famigliare muta, un fenotipo atipico (casi senza tremore con segni piramidali marcati senza parkinsonismo) e reperto di risonanza con un quadro di atrofia cerebellare senza alterazioni di segnale dei peduncoli cerebellari medi. Questo fatto suggerisce che, con l'utilizzo dei criteri diagnostici appropriati, FXTAS difficilmente possa essere confusa con MSA; inoltre la più lenta progressione della malattia e/o la presenza del tremore come segno principale possono aiutare a distinguere le due patologie. Non è perciò raccomandabile l'analisi della premutazione sul gene FMR1 di routine nei pazienti con fenotipo tipico per MSA. Nei nostri pazienti affetti da premutazione il minor grado di disabilità raggiunto dopo 5 anni di malattia, il minor grado di disfagia e la più lunga durata di malattia (8.7±3.3 anni) rappresentano elementi differenziali rispetto ai pazienti affetti da MSA Infatti i pazienti con diagnosi clinica di MSA appartenenti alla nostra casistica hanno una durata di malattia breve (6.5±2.04 anni) ed il confinamento sulla sedia a rotelle avviene precocemente, dopo appena 3.27±1.84 anni di malattia.