Il "rigetto iperacuto" avviene entro pochi minuti o al massimo qualche ora dal trapianto ed è dovuto essenzialmente a lesioni mediate da immunocomplessi a livello dell'endotelio dei vasi. Il processo è iniziato da anticorpi naturali (cioè preesistenti all'esposizione antigenica, di cui fanno parte gli anticorpi del sistema ABO) che si legano all'endotelio dei vasi dell'organo trapiantato e determinano attivazione in situ del complemento, con conseguente danno tissutale. Le moderne procedure di selezione tra donatore e ricevente hanno reso questa forma di rigetto un'eventualità sempre più rara.