Nel 1850, mentre era preside, Holmes divenne testimone sia per la difesa che per l'accusa durante il noto caso dell'assassinio Parkman-Webster. Sia George Parkman (la vittima), un medico locale, che John Webster (l'aggressore) si erano laureati di Harvard; Webster era professore di chimica alla Medical School durante il periodo dell'assassinio, che fu largamente pubblicizzato. Webster fu ritenuto colpevole ed impiccato. Holmes dedicò la sua lezione introduttiva del novembre 1850 presso la Medical School alla memoria di Parkman.