Nel nostro studio abbiamo usato il sequenziamento degli esomi per identificare una variante di VCP in una famiglia italiana con un fenotipo di SLA trasmesso in modo autosomico dominante e successivamente abbiamo trovato che le mutazioni di VCP erano presenti in circa l'1-2% della nostra grande corte di casi di fALS derivati da famiglie non imparentate. Oltre a queste considerazioni tratte dalle analisi genetiche, la SLA e la IBMPFD condividono un aspetto patologico comune, ovvero il deposito di inclusioni TDP-43 ubiquitina-positive in diversi tessuti tra cui i neuroni della corteccia frontale (Ince et al., 1998;Weihl et al., 2009).Dalla lettura dei nostri dati si può quindi collocare la sintomatologia clinica associata alle mutazioni di VCP nell'insieme dei fenotipi possibili di SLA.Visti questi stretti legami con la sindrome IBMPFD si suggerisce di monitorare i pazienti con SLA familiare per gli aspetti connessi alla IBM e alla disfunzione osteoclastica; per esempio includendo nello screening i livelli di fosfatasi alcalina.In conclusione, se da una parte le mutazioni di VCP sono causa di casi di SLA familiare, dall'altra lo spettro fenotipico della IBMPFD è più ampio di quanto precedentemente definito e si estende a includere anche la SLA.La forza del nostro studio consiste anche nella dimostrazione di come la nuova tecnica genomica del sequenziamento degli esomi possa essere applicata con successo Queste mutazioni si raggruppano prevalentemente nella zona che separa i domini D1 e N della proteine, che sono coinvolti nel meccanismo di idrolisi dell'ATP.L'ipotesi più plausibile è che le mutazioni da noi scoperte determino la perdita di funzione della Valosin Containing Protein, la quale ha un ruolo importante all'interno della cellulanella via di degradazione protiene/ubiquitina, portando all'accumolo di proteine degradate all'interno delle cellule, quali le inclusioni dell'ubiquitina, responsabili della degenerazione dei motoneuroni.