Circa 10-20% di donne affette da POF presenta malattie autoimmuni indicando l'esistenza di un sottogruppo di POF con un'eziologia autoimmune. Tale associazione è stata poi confermata dalla dimostrazione dell'esistenza di autoanticorpi contro l'ovaio, e da studi condotti sia su modelli animali che su preparati istologici di donne affette da POF.POF genetica L'osservazione di casi familiari di POF, e l'esistenza di donne POF portatrici di alterazioni cromosomiche indica una possibile base genetica nella patogenesi della POF (Conway, 1997). La maggior parte di questi difetti riguardano il cromosoma X, anche se un crescente numero di studi documenta il coinvolgimento dei geni autosomici. Lo studio degli alberi genealogici delle famiglie affette da POF suggerisce che tale condizione sia trasmessa o come forma autosomica dominante limitata al sesso o X-linked dominante a penetranza incompleta (Coulam et al., 1983;Mattison et al., 1984;Bondy et al., 1998;Christin-Maitre et al., 1998;Vegetti at al., 1998;Marozzi et al., 2000).Difetti del cromosoma X: difetti del cromosoma X sono stati descritti sia in casi familiari che sporadici di POF. Queste anomalie comprendono sia difetti numerici, come la monosomie o la trisomia dell'X, che difetti parziali come delezioni, isocromosomi dell'X e traslocazioni bilanciate X;autosoma (Zinn, 2001).La completa mancanza di un cromosoma X, come si osserva nella sindrome di Turner (incidenza: 1 su 2.000 femmine nate vive), determina uno spettro clinico variabile di alterazioni fisiche e funzionali tra cui la bassa statura, la disgenesia ovarica associata ad amenorrea primaria ipergonadotropa, deficit cognitivi, anomalie cardiache e renali e particolari dismorfismi. Nelle cellule femminili di mammifero un cromosoma X è inattivato per compensare il dosaggio dei geni Xlinked tra uomini e donne (Lyon, 1994); alcuni geni X-linked però sfuggono all'inattivazione e sono fondamentali per la normale funzionalità ovarica (Zinn e Ross, 1998). Anche la trisomia del cromosoma X è associata all'insorgenza della POF: il gruppo di Goswami (2003) ha riportato uno studio in cui si evidenzia che il 3.8% di pazienti affette da POF ha un cariotipo 47XXX.Anche le alterazioni strutturali a carico del cromosoma X sono frequentemente associate a POF; le delezioni sono più comuni delle traslocazioni. Più frequentemente le delezioni coinvolgono il braccio corto del cromosoma X (delezioni terminali in Xp11 causano nel 50% dei casi amenorrea primaria e nell'altro 50% amenorrea secondaria/POF) (Rao et al., 2005), ma è in particolare il braccio lungo ad essere coinvolto nei difetti dell'ovulazione con un'elevata percentuale di delezioni e traslocazioni comprese tra le regioni Xq13 e Xq28, suggerendo quindi che in tale regione mappino i geni critici per il mantenimento della funzione ovarica. Effetti deleteri sulla funzionalità ovarica derivano da breakpoints sul cromosoma X che cadono tra la regione Xq13.3 e Xq27. La caratterizzazione delle traslocazioni bilanciate X;autosoma ha permesso di definire due loci indipendenti sul braccio Xq definiti POF1 (Xq26.2-q27) e POF2 (Xq13.3-q22) (Marozzi et al., 2000;Bione et al., 2004;Rossetti et al., 2004). Il mappaggio fine dei punti di rottura delle diverse traslocazioni osservate in donne affette da POF ha permesso di identificare 3 geni interrotti: a) il gene DIAPH2 in Xq22, b) il gene DACH2 in Xq21.3 C) il gene POF1B in Xq21.3 (Prueitt et al., 2000;Bione et al., 1998Bione et al., , 2004. Tuttavia il contributo di questi geni nell'eziologia della POF non è ancora chiarito.Ad oggi solo per due geni X-linked candidati per la POF è stato definitivamente dimostrato un ruolo patogenetico nell'insorgenza di questo disordine: il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), ed il gene BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15) (Persani et al., 2009). La proteina codificata dal gene BMP15 è un fattore di crescita oocitario appartenente alla superfamiglia dei Transforming Growth Factorbeta (TGF-) coinvolto nello sviluppo follicolare così come nella regolazione di molti processi delle cellule della granulosa. BMP15 mappa in Xp11.2 e, nell'ovaio, è espresso esclusivamente nell'oocita durante la follicologenesi. Lo screening genetico condotto in studi successivi su donne con amenorree primarie o secondarie precedentemente classificate come idiopatiche ha permesso di identificare nuove varianti non sinonime di BMP15 (Di Pasquale et al., 2006;Dixit et al., 2006;Laiusse et al., 2006;Ledig et al., 2008) che colpiscono donne POF a cariotipo normale. Le mutazioni a carico di questo gene non mostrano una chiara correlazione genotipo-fenotipo in quanto non si osserva una correlazione tra la severità del difetto osservato in vitro e l'età d'insorgenza della POF; questa osservazione supporta un modello di patogenesi complessa secondo il quale variazioni di BMP15 possono predisporre alla POF e contribuire in associazione ad altre alterazioni al difetto ovarico (Persani et al., 2009;Rossetti et al., 2004) Difetti dei geni autosomici: è noto che anche sui cromosomi autosomici ci sono geni candidati per l'insorgenza della POF. Prendendo in considerazione l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi si può ipotizzare che molti ormoni chiave nel processo riproduttivo, come l'ormone luteinizzante (LH) o follicolo stimolante (FSH) ed i loro recettori, possano essere dei buoni geni candidati. Una mutazione da perdita di funzione del recettore per l'FSH (FSHR), il cui gene mappa in 2p21, è stata dimostrata causativa di insufficienza ovarica ipergonadotropa (caratterizzata da amenorrea primaria, ovaie piccole e alti livelli di FSH) in un gruppo di pazienti finlandesi (Aittomaki et al., 1995;Jiang et al, 1998;Woad et al., 2006;Welt K. C. 2008). Anche mutazioni a carico del recettore per l'LH (LHR), il cui gene mappa nel locus 2p21, sono state associate a disordini della fertilità in una coorte brasiliana; in particolare tali mutazioni sono associate ad amenorrea primaria, ovaio multicistico, bassi livelli di estradiolo ed alti di FSH (Latronico et al., 1996;Toledo et al., 1996).Anche un altro membro della superfamiglia dei TGF, il gene GDF9 (Growth Differentiation Factors 9), il cui gene mappa sul cromosoma 5, è un importante candidato per l'insorgenza della POF. GDF9 è espresso a livello oocitario e si pensa che giochi un ruolo essenziale sia negli stadi precoci che in quelli tardivi della follicolo-genesi (Dong et al.,1996). La proteina GDF9 sembra essere un peptide solubile presente nel microambiente follicolare e che abbia un ruolo nella follicologenesi affiancandosi alla classica regolazione della funzione gonadica da parte dell'asse ipotalamo-ipofisario (Eppig, 2001;McNatty et al., 2004;Juengel e McNatty, 2005). Topi knockout per questo gene mostrano un arresto dello sviluppo follicolare allo stadio di follicolo primario e mostrano altre disfunzioni follicolari (Dixit et al., 2006).Oltre ai geni che codificano per proteine con note funzioni endocrine, si conoscono altri geni importanti per la corretta oogenesi come il gene NOBOX (Newborn Ovary Homeobox gene), localizzato sul cromosoma 7, che codifica per una DNA binding protein con dominio homeobox. NOBOX è un gene oocita-specifico che viene espresso dallo stadio di follicolo primordiale, topi knockout femmine per il gene NOBOX non sono fertili e perdono rapidamente gli oociti durante lo sviluppo ovarico, a dimostrazione dell'importanza di questo gene negli stadi precoci della follicolo-genesi (Rajkovic et al., 2004;Qui net al., 2007;Simpson J. L., 2008).Un sottogruppo di POF a base genetica è associato a disordini in cui il difetto ovarico fa parte di un complesso quadro di alterazioni fenotipiche. Un esempio di sindrome complessa associata a POF è costituito dalla BPES (Blepharophimosis Ptosis Epicanthus Inversus Syndrome, OMIM #110100), disordine autosomico dominante in cui le anomalie oculari si associano ad insufficienza ovarica primaria (Crisponi et al., 2001;De Baere et al., 2001-2005. Il gene che, mutato, da origine a questa patologia è FOXL2 (Forkhead Transcription Factors) che è coinvolto nello sviluppo e nella funzione dell'occhio e dell'ovaio. 