Le cause extracardiache di shunt sono essenzialmente di origine polmonare. In particolare la coesistenza del FOP con fistole (o malformazioni) artero-venose polmonari è stata più volte indicata come responsabile della persistenza di shunt dopo chiusura percutanea [7,81].Le fistole artero-venose polmonari (FAVP) sono malformazioni vascolari caratterizzate dalla comunicazione diretta tra le arterie e le vene polmonari senza l'interposizione di un letto capillare. Spesso sono congenite e sono più frequenti nel sesso femminile ma non rappresentano un problema clinico comune, infatti uno studio autoptico del 1953 condotto presso il Johns Hopkins Hospital ha rilevato solo 3 FAVP su 15000 autopsie effettuate, anche se come fatto notare dagli autori stessi, piccole FAVP possono facilmente sfuggire durante l'esame autoptico.Circa il 70% dei casi di FAVP sono associati ad una patologia ereditaria autosomica dominante, la telangectasia emorragica ereditaria (o sindrome di Rendu-Osler-Weber) e dal 15 al 35 % dei pazienti affetti da tale patologia presenta FAVP. Circa il 10% delle FAVP sono identificate durante l'infanzia poi c'è un graduale aumento di incidenza verso i 50-60 anni, anche perché più della metà dei pazienti risulta asintomatico e la scoperta avviene in genere casualmente. Tra le complicanze causate dalle FAVP si annoverano accidenti cerebrovascolari, TIA, emicrania, ascessi cerebrali [87,88].Le FAVP, così come il FOP, sono ritenuti le "porte" per emboli che passano dalla circolazione venosa a quella arteriosa. Il meccanismo dell' embolia paradossa si può spiegare con il passaggio del materiale embolico dal sistema venoso alla circolazione sistemica arteriosa attraverso i vasi comunicanti della fistola. In questo modo viene bypassato il filtro polmonare e gli emboli possono raggiungere la circolazione intracerebrale diventando la causa delle manifestazioni neurologiche (da lievi deficit sensoriali e motori fino a gravi emiplegie) e degli ascessi cerebrali, eventi frequentemente riportati nei pazienti con FAVP [89] .Infatti la presenza di malformazioni artero-venose polmonari è associata con eventi ischemici cerebrali: la prevalenza di ischemia cerebrale (corticale o subcorticale) passa dal 32% in pazienti con singole FAVP al 60% in caso di multiple FAVP [90].Un interessante studio sulla fisiologia polmonare [91] ha dimostrato che durante l'attività fisica si ha il reclutamento di shunt artero-venosi intrapolmonari. Sono stati esclusi dallo studio soggetti con FOP o con patologie cardiopolmonari e sono stati valutati 23 soggetti sani in cui è stata eseguita un'ecocardiografia trans toracica con contrasto in proiezione apicale 4 camere in tre momenti: a riposo, durante attività fisica standardizzata e 3 minuti dopo aver terminato l'esercizio.Nel 91% dei casi (21 soggetti) si è avuta la comparsa del contrasto nelle cavità sinistre dopo > 3 cicli cardiaci, indice di passaggio delle micro bolle attraverso shunt arterovenosi polmonari, mentre non si è visualizzato contrasto nel cuore sinistro prima dell'inizio e poco dopo il termine dell'attività fisica.La possibilità di essere in presenza di FAVP o di shunt intrapolmonari fisiologici o di FOP rende difficile la corretta valutazione dei singoli casi come dimostrato da Chessa [92] che riporta due casi in cui era stata fatta diagnosi di FOP dopo riscontro di shunt destro-sinistro all'ETE ma che al momento dell'intervento percutaneo di chiusura si sono rivelate fistole polmonari per cui si è ricorsi all'embolizzazione.In letteratura non ci sono studi che analizzino specificatamente con l'ecocardiografia il tempo di comparsa del contrasto nelle cavità sinistre in relazione all'origine dello shunt ma un recente lavoro [93] è riuscito a dimostrare che il grado di shunt valutato all'ecocardiografia trans toracica (ETT) con contrasto è in relazione con la probabilità di diagnosticare FAVP utilizzando la Tomografia Computerizzata (TC); ovvero per pazienti con shunt di grado 1 (minima opacificazione del ventricolo sinistro) ci sono poche possibilità di reperire una FAVP alla TC, mentre se lo shunt è di grado 4(opacificazione massiva del ventricolo sinistro che comprende l'endocardio)praticamente con certezza si è in presenza di una FAVP.Pare quindi opportuno che nella valutazione della pervietà residua dopo chiusura percutanea del forame vengano prese in considerazione non solo cause cardiache ma anche cause non cardiache di shunt destro-sinistro che possono coesistere ed alterare la valutazione della chiusura del FOP.A tale proposito il gruppo di Jesurum [94] ha per la prima volta cercato di stabilire la prevalenza di fonti secondarie di shunt nei soggetti sottoposti a chiusura percutanea del forame ovale. Nei pazienti entrati nello studio durante la procedura percutanea, prima di procedere alla chiusura con dispositivo, è stato gonfiato un palloncino all'interno del canale del forame fino ad ottenerne la chiusura completa (confermata all' ecocardiografia intracardiaca con color doppler) ed è stato poi eseguito un Doppler trans-cranico considerato significativo per shunt secondario extra cardiaco se registrava il passaggio di > 10 microaggregati. I pazienti sono poi stati sottoposti a Doppler transcranico anche subito dopo la chiusura e nel follow-up. Da questo studio prospettico è emerso:• che il 20% dei soggetti aveva un Doppler-transcranico positivo durante l'occlusione del FOP con pallone e quindi presentava una possibile sorgente secondaria extra cardiaca di shunt destro-sinistro;• che tali pazienti avevano un tasso più elevato di shunt residuo immediatamente dopo la chiusura rispetto a quelli senza sorgente secondaria di shunt (94% vs 56%, p=0,004);• che tale differenza persisteva anche nel follow-up(93% vs 44%,p=0,002).I risultati ottenuti dal lavoro suggeriscono che una fonte secondaria di shunt destrosinistro può contribuire alla elevata prevalenza di chiusure incomplete dopo trattamento percutaneo del FOP e che le fistole artero-venose polmonari sono la spiegazione più probabile.Tuttavia altra spiegazione plausibile del residuo shunt destro-sinistro durante la procedura potrebbe essere l'incompleta chiusura del forame con il pallone nonostante la negatività dell'ecocardiografia intracardiaca. Infatti piccole aree alla periferia del pallone possono essere impossibili da rilevare oppure l'occlusione, che sembra completa a riposo, in realtà non lo è quando si ha aumento di pressione nelle cavità destre. Questa spiegazione sarebbe più plausibile, perché il 20 % di soggetti con una causa extra cardiaca di shunt destro-sinistro renderebbe le malformazioni artero-venose polmonari comuni nella popolazione quasi quanto il forame ovale pervio, ma questo dato è grossolanamente in contrasto con quelli di studi autoptici già citati (3 FAVP/15000 autopsie) [95].