Una volta venuto a contatto con l'ambiente acido dello stomaco, il capside esterno del virione viene parzialmente digerito a opera della tripsina che scinde VP4 generando la porzione carbossi-terminale VP5 e la amino-terminale VP8, si forma così la particella subvirale infettiva (ISVP - "Infectious Subviral Particle"). VP8 si lega ai residui di acido sialico sulla membrana plasmatica degli enterociti mentre VP5 si lega alle sequenze DGE dell'integrina α2β1 sugli enterociti favorendo l'endocitosi dinamina-dipendente del virione in un endosoma. In alternativa la proteina VP7 cadiuvata dall'interazione di VP5 con hsc70, può legarsi all'integrina αvβ3.. Nel citoplasma VP4, VP5 e VP8 determinano una differenza nella concentrazione di Ca2+ che causa la rottura della membrana dell'endosoma e quella dei trimeri di VP7 in singole subunità. ISVP perde così il capside esterno rilasciando il core nucleocapsidico formato da VP2 e VP6 contenente i segmenti di dsRNA, la particella che ne risulta è nota come DLP ("Double-Layered Particle"). Nel capside interno VP1 (RNA polimerasi RNA-dipendente) trascrive gli mRNA in una fase precoce e una tardiva, sfuggendo alle risposte dell'immunità innata come l'RNAi. Il filamento di RNA a polarità negativa viene utilizzato come stampo per sintetizzare mRNA alla cui testa (5') viene aggiunto un cap di metilguanosina da VP3 mentre la coda viene poliadenilata in 3'. In questa fase vengono tradotte le proteine virali NSP1 che funge da antagonista per l'interferone e NSP3 che inibisce la traduzione delle proteine cellulari in favore di quelle virali.