La PAG ha un ruolo cardine nella modulazione del dolore tramite un'influenza sulla via discendente rafe-spinale. La stimolazione della sostanza grigia periacqueduttale del mesencefalo attiva i neuroni di rilascio dell'encefalina che proiettano ai nuclei del rafe nel tronco encefalico, determinando l'eccitazione del nucleo magno del rafe.