Metotrexato può causare tossicità polmonare. La tossicità del farmaco risulta aumentata nei soggetti affetti da una preesistente patologia polmonare (ad esempio versamento pleurico). È per altro noto che l'eliminazione del farmaco dal "terzo spazio" (ad esempio versamento pleurico o ascite) avviene con lentezza determinando un prolungamento dell'emivita e una tossicità inattesa. 