Razionale della IMRT nel trattamento del carcinoma della prostataIn letteratura sono stati pubblicati quattro studi randomizzati di fase III di dose escalation che hanno dimostrato che dosi più alte di radiazione comportano un aumento del controllo biochimico del 15-20% [25,84,86,122]. Il vantaggio appare più evidente in pazienti con malattia a rischio intermedio, ma altri lavori mostrano un beneficio per tutti i gruppi di rischio prognostico [88,117,122]. La storia naturale prolungata del carcinoma della prostata suggerisce che sia necessario un lungo follow-up per determinare se un aumento nel controllo biochimico possa essere tradotto in una aumentata sopravvivenza libera da metastasi. Alla luce della nota associazione tra controllo locale e metastasi a distanza, non è sorprendente che stiano emergendo studi che mostrano che un aumentato controllo biochimico possa portare ad una aumentata sopravvivenza libera da metastasi. Una relazione di tipo dose-risposta è stata stabilita per la radioterapia della prostata, tuttavia la dose ottimale necessaria per massimizzare il controllo locale resta ancora da determinare e verificare in ulteriori studi. Dati del Fox Chase Cancer Center suggeriscono che tale dose debba essere ≥ 80 Gy e che il plateau sulla curva dose-risposta per il tumore della prostata sia attorno agli 80Gy [36]. Dati recenti del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) suggeriscono che dosi di 86.4 Gy siano clinicamente erogabili e ben tollerate utilizzando tecniche IMRT [14].L'aumento del controllo tumorale con la dose escalation non è privo di rischi: la tossicità legata al trattamento infatti aumenta con la dose erogata. Diversamente dal Forward Planning utilizzato nella 3D-CRT, l'Inverse Planning della IMRT consente, nel processo cosiddetto di ottimizzazione, di assegnare intensità (ovvero pesi) "non uniformi" ai singoli "beamlets" in cui i fasci vengono suddivisi. L'abilità di gestire e ottimizzare le intensità di ogni beamlets permette di modulare la fluenza del fascio in maniera adeguata per conformare la distribuzione di dose sul Planning Target Volume (PTV) e risparmiare al meglio gli OAR [55,56]. Nel processo di ottimizzazione, in cui si ricerca in modo iterativo il minimo di una funzione matematica che confronta un DVH ottimale, "disegnato" dall'operatore impostando determinati dose constraints per PTV e OAR, ed un DVH effettivo, molti sono gli elementi da cui dipende il risultato: la forma della funzione stessa e i pesi assegnati ai vari constraints, il numero, l'orientazione e l'energia dei fasci, i margini assegnati a PTV ed OAR, la presenza di eventuali zone di sovrapposizione tra PTV ed OAR, gli algoritmi di calcolo, il tipo di MLC e la tecnica di radiation delivery (Sliding window, Step and Shoot).Mediante tale processo di Inverse Planning, al termine del quale una fluenza calcolata viene tradotta in movimentazione fisica delle lamelle del MLC, la IMRT consente di ottenere rapidi gradienti di dose, sia all'interno che alla periferia del target, con un alto indice di conformità ed in generale la riduzione di dose agli OAR rappresenta un criterio prioritario rispetto alla omogeneità all'interno del PTV.Esistono in letteratura lavori in cui l'utilizzo della IMRT nel carcinoma prostatico negli ultimi 10 anni ha evidenziato: fattibilità, risultati sul controllo di malattia e riduzione della tossicità; trattandosi per lo più di pazienti anziani, anche soltanto la diminuzione di tossicità acuta, a pari controllo, appare un risultato apprezzabile [84].Tuttavia, fino ad ora, sono stati pubblicati solo pochi dati riguardanti l'outcome a lungo termine dei pazienti trattati con IMRT. Nell'ultimo anno, un numero crescente di report hanno confermato gli eccellenti risultati a lungo termine ottenuti con tale tecnica (Tabella 1.1).La motivazione del diffuso utilizzo della IMRT come strumento di dose escalation è legata al fatto che, come in precedenza sottolineato, i trial che hanno utilizzato tecniche 3D-CRT hanno evidenziato maggiore incidenza di tossicità rettale tardiva. Questo è in parte dovuto alle limitazioni geometriche-dosimetriche della 3D-CRT e alla forma concava del volume bersaglio (loggia prostatica) che racchiude un OAR (retto). follow-up mediano di 45 mesi, la tossicità tardiva è stata minima, con < 5% dei pazienti con tossicità GI ≥ G2 e < 6% dei pazienti con tossicità GU ≥ G2. Il controllo biochimico a 5 anni con questo tipo di frazionamento è risultato incoraggiante [64].Anche per quanto riguarda la tossicità acuta, gli studi pubblicati presentano dati favorevoli. Presso il MSKCC, tossicità GU G2 e G3 sono state osservate, rispettivamente, nel 22% e < 1% dei pazienti trattati con 81 Gy di IMRT. Una tossicità GI acuta G2 è stata osservata nel 4% dei pazienti e nessuna tossicità GI ≥ G3 [120]. In uno studio belga, l'incidenza di tossicità acuta G1 e G2 a dosi di 72-78 Gy risulta leggermente maggiore, ma nessun caso di tossicità G3 e G4 comunque è stato osservato [28].Questi dati di ridotta tossicità, utilizzando tecniche IMRT, implicano una migliore qualità di vita per i pazienti. Due report hanno valutato il miglioramento degli score di qualità di vita in pazienti trattati con IMRT a dosi tra 74 e 80 Gy, rispetto a pazienti trattati con tecniche 3D-CRT a dosi comprese tra 66 e 72 Gy [69,80].Una fase ulteriore di dose escalation è stata recentemente introdotta presso il MSKCC [14]. Sono stati trattati 478 pazienti con IMRT ad una dose di 86.4 Gy. La tossicità acuta è minima, con <1% dei pazienti che presentano una tossicità GU G3 e nessun paziente con tossicità GI ≥ G3.  [38].È tuttavia difficile definire un "margine di sicurezza" che compensi questo tipo di errore, e l'integrazione delle informazioni derivanti dall'imaging anatomico, da quello funzionale e dai dati chirurgici, risulta l'approccio più efficace per limitare tale tipo di incertezze.Non solo le incertezze relative alla contornazione della prostata possono impattare sul piano di trattamento ed i DVH, ma anche quelle relative agli OAR.Un dummy run in un trial prospettico multicentrico italiano (AIROPROS01-02, 18 centri) ha valutato l'impatto della variabilità inter-osservatore nella contornazione del retto (limiti craniale e caudale) sulla dose al retto (dosi media, mediana, massima, V40-V75) e sulla NTCP. Nonostante una definizione accettata a priori relativa ai limiti craniale e caudale del retto, sono stati osservati valori di deviazione standard per i valori di V40-V75 compresi tra 1% e 4% e di 1.5% per i valori di NTCP [41].