L'infezione primaria, più grave per estensione ed intensità dei sintomi, si manifesta nella donna con la comparsa delle lesioni caratteristiche sulla mucosa vulvare associate spesso a cervicite e vaginite. Il quadro clinico è caratterizzato da disuria, leucorrea, prurito e dolore vaginale e intensa dispareunia. Le lesioni possono estendersi alla cute di perineo, natiche, cosce e ano. Nell'uomo le vescicole compaiono con maggiore frequenza a livello del glande e/o del solco balanoprepuziale, talora con estensione verso l'asta, l'uretra, la cute delle natiche e delle cosce. Il quadro clinico si caratterizza per intenso dolore, prurito e talora disuria. La cute anale e la mucosa rettale possono essere interessati per estensione delle lesioni primitive o per contatto diretto con soggetti infetti (proctite erpetica). Come per l'herpes simplex labiale o cutaneo, l'herpes simplex genitale tende a recidivare con frequenza notevolmente variabile dal soggetto a soggetto (stress psicofisico, episodi influenzali, malattie sistemiche acute o riacutizzazioni di malattie croniche). Le recidive (infezioni secondarie) si caratterizzano per minore estensione ed intensità dei sintomi; in questi casi, le lesioni si limitano alla mucosa di vulva e/o vagina o ano della femmina e al glande/asta o ano nel maschio, talora con estensione perineale. La comparsa delle classiche vescicole erpetiche è preceduta da prurito e/o bruciore locale associato alla comparsa di eritema. La durata delle lesioni secondarie è inferiore a quella delle lesioni primarie (6-8 giorni rispetto alle 1-4 settimane). Le lesioni guariscono con completa "restitutio ab integrum" della zona interessata, benché possa permanere un grado variabile di disestesia o dolore muco-cutaneo.