Un'altra possibile evoluzione in caso di mancato trattamento del dente responsabile tramite adeguata terapia canalare, sarà verso l'infiammazione cronica di tipo iperplastico-granulomatoso. L'arrivo e l'attivazione dei macrofagi e di altre cellule del sistema immunitario comporterà la sostituzione dei normali tessuti del periapice con un tessuto granulomatoso capsulato, che andrà a sostituire la normale struttura di legamento e osso alveolare, allo scopo di arginare lo stimolo irritativo proveniente dall'interno del dente, e si avrà il granuloma apicale. Con il perdurare di questo nel tempo, dai residui epiteliali presenti nel tessuto di granulazione (cellule del Malassez) si possono sviluppare cavità cistiche rivestite da epitelio pluristratificato ripieno di liquido sieroso, che comportano la trasformazione del granuloma a granuloma cistico, e quindi a cisti vera e propria cisti radicolare, e il suo progressivo ampliamento, di solito a lenta crescita.