I fattori trascrizionali FoxO appartengono alla famiglia di fattori forkhead, che si caratterizzano per la presenza di una regione di legame al DNA altamente conservata, denominata "forkhead box" [37] . Le proteine forkhead umane sono rappresentate da 4 membri: FOXO1, FOXO3a, FOXO4 e FOXO6. Tali proteine sono normalmente presenti in uno stato attivo nel nucleo, dove operano sotto il controllo negativo di Akt.Infatti, in risposta al legame di fattori di crescita e dell'insulina ai rispettivi recettori di membrana, viene attivata la via della PI3K, la quale a sua volta ha come bersaglio diverse serina/treonina chinasi, inclusa la proteina chinasi B (PKB/Akt) [38][39][40] . L'Akt attivato fosforila le proteine FoxO a livello di tre siti altamente conservati (Serina 253, Serina 315, Treonina 32), determinando così la loro inattivazione e la conseguente traslocazione dal nucleo al citosol, mediata dalla proteina shuttle 14-3-3. È stato dimostrato in colture cellulari che alcuni stimoli (stress ossidativo) determinano, invece, l'attivazione di FoxO, attraverso la fosforilazione mediata da JNK [41][42][43][44] .È stato dimostrato che altre chinasi sono coinvolte nella regolazione di FoxO. La presenza di BCR-ABL in una cellula ne inibisce infatti l'attività, mantenendolo  [16] ) costitutivamente inattivo. Diversi studi in vitro hanno dimostrato che la trasformazione cellulare mediata da BCR-ABL determina l'attivazione della via di PI3K/AKT [45] .IκB kinase (IKK) può fosforilare FoxO3a a livello di un distinto residuo di serina (644) determinandone non solo la traslocazione citoplasmatica (forma inattiva), ma anche la sua ubiquitinazione e degradazione proteasomica [46] (Fig. 8).Le proteine FoxO hanno funzioni in parte sovrapponibili: le loro molecole target sono coinvolte in processi quali meccanismi di riparo del DNA [43,47] , differenziazione cellulare [48] , apoptosi [37,41,49] , arresto del ciclo cellulare [41,43,44] (Fig. 9).Alcuni dei fattori trascrizionali FoxO sono stati per la prima volta identificati in geni ibridi di fusione, dovuti a traslocazioni cromosomiali associate a leucemie linfoblastiche  Il ruolo nella tumorigenesi della perdita di funzione di FoxO è stata dimostrata in linee cellulari di rabdomiosarcoma, in cui i livelli di FoxO1 sono drasticamente ridotti, ma se ripristinati si assiste ad un arresto del ciclo cellulare e ad apoptosi. Il ruolo di oncosoppressore è stato anche dimostrato per i geni FoxO3a e FoxO4 nel topo, la cui delezione determina la comparsa di linfoma timico ed emangiomi.L'individuazione dei target molecolari e dei meccanismi di regolazione AKT mediati ha chiarito il suo ruolo nella tumorigenesi. L'attivazione costitutiva di AKT è stata infatti individuata in numerosi tumori e può essere determinata da mutazioni attivanti i recettori tirosina chinasi di fattori di crescita, mutazioni attivanti la subunità di PI3K, attivazioni di AKT, perdita della fosfatasi PTEN creazioni di chinasi costitutivamente attive (Bcr-Abl) [16] .Diverse evidenze sperimentali dimostrano, inoltre, il ruolo di FoxO nell'omeostasi del sistema ematopoietico, attraverso la regolazione del compartimento di HSC [50,51] :1. FoxO coopera nel mantenimento dell'autorinnovamento delle HSC ed è fondamentale nel determinare la quiescenza attraverso il controllo dei checkpoints fondamentali del ciclo cellulare (G0-G1, G1-S e G2-M), mediato dalla modulazione trascrizionale di p21, p27, p57, Rb/p130 e ciclina D.