Prima dello scoppio dell'encefalite del Nilo occidentale (WNE) nel 1999, l'encefalite di St Louis era la malattia più comune causata da un flavivirus negli Stati Uniti. I focolai di encefalite di St. Louis si verificano da agosto a ottobre. La suscettibilità individuale al virus di St Louis aumenta con l'età e l'encefalite può essere accompagnata da iponatriemia dovuta alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La mortalità è correlata all'età, varia dal 2 al 20% e le sequele sono presenti nel 20% dei sopravvissuti.