Un gran numero di mutazioni sono state caratterizzate come determinanti o predisponenti alla LQTS3. È stato suggerito che il calcio possa essere un agente regolatore del canale SCN5A, e che gli effetti del calcio sul canale SCN5A possano spiegare il meccanismo mediante il quale alcune mutazioni causano la LQTS3. Inoltre, mutazioni a carico di SCN5A possono causare la sindrome di Brugada, malattia del sistema cardiaco di conduzione e cardiomiopatia dilatativa.