La resistenza all'insulina è un fenomeno normale che emerge nel secondo trimestre di gravidanza, che nei casi di DMG progredisce successivamente ai livelli osservati in una persona non gravida con diabete di tipo 2. Si pensa di assicurare l'apporto di glucosio al feto in crescita. Le donne con DMG hanno un'insulino-resistenza che non possono compensare con un aumento della produzione nelle cellule beta del pancreas. Gli ormoni placentari, e in misura minore i depositi di grasso durante la gravidanza, sembrano mediare l'insulino-resistenza durante la gravidanza. Cortisolo e progesterone sono i principali colpevoli, ma anche il lattogeno placentare umano, la prolattina e l'estradiolo contribuiscono. L'analisi multivariata di regressione stepwise rivela che, in combinazione con altri ormoni placentari, la leptina, il fattore di necrosi tumorale alfa e la resistina sono coinvolti nella diminuzione della sensibilità insulinica che si verifica durante la gravidanza, con il fattore di necrosi tumorale alfa indicato come il più forte predittore indipendente di sensibilità all'insulina gravidanza. Una correlazione inversa con i cambiamenti nella sensibilità all'insulina dal tempo prima del concepimento fino alla tarda gestazione rappresenta circa la metà della varianza nella diminuzione della sensibilità all'insulina durante la gestazione: in altre parole, bassi livelli o alterazione dei fattori alfa del TNF corrisponde a una maggiore probabilità di, o predisposizione a, insulino-resistenza o sensibilità.