L'eziopatogenesi della Restless Legs Syndrome non è nota. Gli studi condotti negli ultimi anni ritengono che il sistema dopaminergico, la concentrazione di ferro nell'encefalo, il sistema endogeno degli oppiodi e la genetica siano fattori chiave per lo sviluppo della sindrome [168].La dopamina è essenziale nel sistema nervoso centrale per il controllo delle funzioni motorie e sensoriali. Il sistema dopaminergico è implicato nella regolazione del sonno, nonché in diverse patologie tra cui la Corea di Huntington ed il morbo di Parkinson. L'ipotesi più accreditata afferma che una disfunzione dopaminergica nel sistema dell'ipotalamo dorso -posteriore A11, che controlla i meccanismi del midollo spinale, contribuirebbe al peggioramento dei sintomi sensoriali. Il sistema A11 ha una connessione anatomica con i nuclei soprachiasmatici dell'ipotalamo che sono coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano. L'ipotesi che la disfunzione dopaminergica sia implicata nella fisiopatologia della RLS è stata confermata da una serie di evidenze. In primo luogo i sintomi della sindrome sono esacerbati dagli antagonisti adrenergici, mentre una risposta positiva alla terapia adrenergica è un criterio di diagnosi per la patologia; si sono osservati i livelli di dopamina nel sangue che hanno confermato un andamento circadiano della sintomatologia; infine la concentrazione di dopamina è strettamente correlata con la concentrazione di ferro (il Ferro è un coenzima dell'enzima tirosin -idrossilasi, che limita la via anabolica della dopamina).I ricercatori non sono ancora concordi su quale sia l'indagine strumentale più appropriata per fare diagnosi di RLS, tuttavia alcuni studi di medicina nucleare hanno evidenziato una bassa densità recettoriale D2 in sede striatale [173]. Da indagini biochimiche, farmacologiche e radiologiche si è appurato che la RLS e i PLMS sono il risultato di una decrescente attività dopaminergica, risultato di una ridotta attività recettoriale post -sinaptica [168].L'ipotesi che l'iposideremia sia correlata con la sindrome è sostenuta dal fatto che in presenza di un calo di ferro diminuiscono i livelli circolanti di serotonina e noradrenalina, tuttavia non si conosce ancora il meccanismo molecolare che porti a questa correlazione [174].Alcuni studiosi ritengono che anche da una disfunzione del sistema endogeno degli oppiodi possano derivare i disturbi patognomonici della sindrome. Questa tesi si basa sul fatto che la codeina, il metadone e l'ossicodone sopprimano i sintomi, mentre il naloxone gli esacerbi. In realtà sembra che gli effetti degli oppiacei siano mediati dal meccanismo della dopamina, quindi la disfunzione del sistema degli oppiodi sarebbe secondario alla carenza di dopamina circolante [168].Già agli inizi del Novecento era noto che i parenti di un soggetto affetto da RLS avevano un rischio maggiore di ammalarsi rispetto alla popolazione generale. Studi recenti mostrano che in soggetti con RLS idiopatica la percentuale di familiarità riferita è superiore al 60%. Queste evidenze dimostrano come la componente genetica abbia un ruolo fondamentale nei casi di RLS idiopatica. I ricercatori di genetica molecolare hanno a disposizione due metodologie di indagini: il "linkage genetico" e il "genoma wide scan". Nel primo caso vengono testati specifici loci, che si pensa possano essere coinvolti, si valuta poi la loro segregazione negli affetti e nei controlli; con questa metodologia sono stati identificati tre differenti loci localizzati rispettivamente sul cromosoma 12q (RLS-1), sul 14q (RLS-2), e sul 9p (RLS-3). La RLS -1 è stata identificata nella popolazione canadese e tedesca; la RSL -2 nella popolazione di origine italiana; infine la RLS -3 in gruppi di persone di origine americana. Nel secondo caso viene fatto un mappaggio dell'intero genoma, questa tecnica risulta essere più costosa, ma anche più redditizia in quanto si confrontano meglio le differenze tra casi e controlli [175].