La SHBG, oltre a svolgere la classica funzione di proteina trasportatrice, possiede anche un ruolo a livello delle membrane cellulari, attivando vie di segnale strettamente correlate a quelle indotte dagli ormoni steroidei.Le prime informazioni riguardo alla possibile funzione intracellulare della SHBG risalgono al 1984, quando venne osservata l'interazione tra la glicoproteina e la membrana cellulare dell'endometrio deciduale (33), a cui seguirono valutazioni analoghe anche in altri tessuti: in particolare in fegato, endometrio premenopausale, epididimo, prostata e campioni di tumori ormono-sensibili (34; 35; 36).Più recentemente, sono stati ritrovati, siti di legame specifici e ad alta affinità per la proteina anche nell'area preottica e mediobasale dell'ipotalamo dei ratti e si è supposto che gli effetti steroidei nell'encefalo e nelle cellule periferiche siano mediate dall'SHBG (37).Le informazioni ottenute negli ultimi anni fanno supporre che l'interazione tra SHBG e membrana cellulare sia mediata dalla presenza di un recettore (SHBG-R), la cui esistenza è stata confermata dalla dimostrazione che il legame cellulaproteina avviene con alta specificità ed è dipendente dal tempo e dalla temperatura (38; 39). Ad oggi, però, il recettore non è stato ancora né purificato né clonato.Esistono, comunque, numerose evidenze relative alle modalità di interazione tra SHBG e membrane cellulari: solo la SHBG libera, ovvero che non ha ancora legato lo steroide, è in grado di legare il sito di membrana; mentre, il complesso SHBG-steroide inibisce il legame con la membrana cellulare (40). La funzione di ERβinvece, ,      è ancora in fase di definizione e rimane incerto il suo ruolo nel carcinoma mammario (51).IlL'estradiolo lega ER all'interno della cellula causandone la dimerizzazione; il complesso così formato va poi a legare gli EREs (estrogen respondive elements), siti specifici localizzati nel DNA, dando quindi inizio alle funzioni classiche degli estrogeni (52). Queste consistono in particolare nella regolazione della trascrizione e dell'espressione di vari geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nell'induzione dei regolatori positivi del ciclo cellulare e nell'inibizione di quelli negativi (53).azione genomica non-classica: in questo caso, ER attiva una serie di geni, senza però la mediazione del legame con EREs. Tali geni risentono dell'azione di ulteriori fattori di trascrizione, quali la specificity protein-1 (SP-1) e la via di Fos/Jun-activating protein-1 (AP-1) (54; 55), la cui importanza si sta valorizzando poiché nel carcinoma della mammella i geni privi di EREs attivati dagli estrogeni costituiscono circa il 70% (53).azione non-genomica: questo tipo di funzione è mediato da un recettore, recentemente descritto, localizzato a livello della membrana cellulare (56).Grazie a questa struttura recettoriale, sembra che vi sia un'interazione con i recettori di altre vie di segnale, quali IGFR1, EGFR e HER2, dando origine ad un cross-talk che porterebbe all'attivazione di MAP kinasi:tramite questi enzimi, si ha l'inizio dell'amplificazione del segnale coinvolto nell'induzione della proliferazione cellulare e nell'inibizione dell'apoptosi (57).I tre tipi di funzione dell'estradiolo vanno quindi ad integrarsi nel contribuire alla sopravvivenza e alla proliferazione della cellula mammaria.