La terapia del dolore, tipica manifestazione di questa patologia, è di primaria importanza e si basa inizialmente sui comuni analgesici (FANS e oppioidi), eventualmente associati ad altri farmaci (es. corticosteroidi).Come già visto i pazienti con metastasi vertebrali tipicamente presentano un dolore che è sia locale, tipicamente notturno e che si allevia nel corso della giornata, sia dovuto all'instabilità della colonna. Inoltre può essere presente anche una componente neuropatica da interessamento delle radici nervose.Tutto ciò è importante ai fini della palliazione, in quanto il dolore "biologico" risponde bene agli anti-infiammatori, agli steroidi e alle radiazioni, a differenza del dolore meccanico che necessita di stabilizzazione della colonna per essere trattato.In alcuni casi può rendersi necessaria la somministrazione di anti-epilettici e/o antidepressivi triciclici, come Gabapentina e Amitriptilina, tipicamente per trattare il dolore neuropatico In pazienti con dolore intrattabile con terapia medica deve essere considerato il ricorso a procedure più invasive e all'intervento neurochirurgico. Un'altra alternativa può essere il ricorso alla radioterapia. [6,62,63] 7.1.4. Corticosteroidi I corticosteroidi vengono spesso utilizzati in pazienti con compressione midollare dovuta a metastasi vertebrali, in quanto questi farmaci presentano vari effetti benefici: riduzione dell'edema vasogenico e della risposta infiammatoria, supporto del metabolismo cellulare, protezione contro la perossidazione e l'idrolisi lipidica, miglioramento del flusso sanguigno, prevenzione dell'ischemia e dell'accumulo di calcio intra-cellulare, stabilizzazione delle membrane lisosomiali.Corticosteroidi per via orale o endovenosa si sono dimostrati utili nel miglioramento dei sintomi neurologici e del dolore in pazienti con metastasi epidurali, per cui dovrebbero essere somministrati a tutti i pazienti, a meno che non siano controindicati nel singolo.La definizione di una dose di somministrazione ottimale in questa patologia è controversa e, nonostante siano stati effettuati vari studi, nessuno ha saputo davvero dimostrare se sia meglio somministrare dosi elevate o meno; tuttavia in genere una dose di carico di 16 mg di Desametasone seguita da un mantenimento di 4 mg ogni 6 ore permette un buon controllo di entrambi i tipi di sintomatologia.In pazienti con sintomi in peggioramento la dose di Desametasone può essere temporaneamente aumentata. Dopo aver effettuato il trattamento definitivo (solitamente chirurgico), la somministrazione dovrebbe essere ridotta gradualmente nei seguenti 5-7 giorni e poi interrotta, in modo da evitare le possibili complicanze dell'uso cronico di corticosteroidi quali alterazioni cognitive, sanguinamenti e perforazioni gastrointestinali, alterata sensibilità all'insulina, eventi trombotici, infezioni (per questo motivo in pazienti che assumono corticosteroidi per lunghi periodi viene effettuata una terapia con Trimethoprim/Sulfamethoxazolo 3 volte a settimana come profilassi per lo Pneumocystis). [6,30,62,63]  Recentemente sono state riconosciute efficaci anche nuove terapie con anticorpi monoclonali quali Denosumab, che agisce da inibitore specifico del RANKL, prevendo l'attivazione patologica degli osteoclasti e le conseguenze che ne derivano. [6,24,59] Gli effetti di questi farmaci sul dolore sono dipendenti non tanto dalla tipologia di metastasi (litica/sclerotica), quanto più dall'istologia della neoplasia primitiva, essendo efficaci soprattutto in caso di tumori mammari e prostatici o di mieloma multiplo.Numerosi studi sono stati effettuati al fine di valutare l'efficacia di questi farmaci, soprattutto per quanto riguarda le neoplasie prostatiche e mammarie (in quanto principali tumori responsabili di metastasi ossee) e tutti hanno confermato la loro importanza in quanto a miglioramento del dolore e della qualità di vita. Inoltre permettono una riduzione del rischio di fratture e, quindi, di complicanze compressive sul midollo. [64][65][66] Secondo le linee guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) per il trattamento delle metastasi ossee, la terapia con bifosfonati/Denosumab dovrebbe essere iniziata al momento della prima evidenza radiologica di metastasi ossee, allo scopo di interrompere il circolo vizioso responsabile del danno osseo e di mantenerne la stabilità (che può essere danneggiata dai vari trattamenti antitumorali).La durata ottimale del trattamento con questi farmaci è di almeno 2 anni, sospendendo il trattamento in caso di peggioramento del performance status o dell'insorgenza di complicanze. Il proseguimento del trattamento oltre i 2 anni è comunque consigliato (soprattutto in caso di terapia con Denosumab), tenendo conto del rischio di sviluppo di eventi scheletrici, della tollerabilità e delle condizioni cliniche generali del paziente.L'osteonecrosi delle ossa mascellari e della mandibola è un effetto collaterale molto grave e invalidante specifico della terapia prolungata con bifosfonati, tuttavia fortunatamente non è così frequente. [67] 7.1.6. Vitamina D L'ipovitaminosi D è frequente nella popolazione generale e, ancora di più, nei pazienti oncologici: le conseguenze di questa carenza sono rappresentate da un ridotto assorbimento intestinale di calcio e un aumento del turnover osseo, con aumentato rischio di cadute e di fratture. Inoltre induce un aumento del PTH, che nel paziente neoplastico rappresenta un fattore prognostico negativo.Nel paziente con metastasi ossee, la carenza di vitamina D e l'ipocalcemia possono essere aggravate dall'utilizzo di farmaci che inibiscono il rimodellamento dell'osso (bifosfonati e Denosumab), per cui è necessaria una supplementazione di questa vitamina essenziale, con controllo periodico dei suoi valori. [67] 