Poiché le lesioni sulla membrana corion-allantoidea provocate dai diversi "Orthopoxvirus" sono diverse fra di loro, il loro esame permette la diagnosi differenziale fra i vari agenti etiologici. Il virus vaccinico produce sulla membrana corion-allantoidea di pollo delle pustole di grandi dimensioni, con centro necrotico. Le lesioni prodotte dal virus del vaiolo bovino e dal virus del vaiolo delle scimmie sono emorragiche; quelle prodotte dal "Variola virus" sono più piccole. Altro carattere distintivo del virus vaccinico è che, a differenza del "Variola virus", può essere passato in serie nel coniglio per via cutanea.