La struttura fu commissionata nel 1724 da Papa Benedetto XIII (1724-1730), salito al soglio pontificio nello stesso anno e costituisce l'ultimo dei cinque ospedali storici di Roma. Il progetto dell'ospedale fu affidato prima a Lorenzo Possenti (in seguito inquadrato nel ruolo di tecnico e direttore dei lavori) e successivamente all'architetto Filippo Raguzzini (1680-1771), che portò a termine incaricato di costruire una struttura ospedaliera nell'area già parzialmente edificata del rione XIII di Trastevere.