La guarigione delle ferite avviene in cinque fasi: emostasi, infiammazione, migrazione cellulare e proliferazione, sintesi proteica e contrazione della ferita, rimodellamento 1 (Figura 1).L'emostasi comprende la vasocostrizione, l'aggregazione piastrinica e la formazione del coagulo. Immediatamente dopo l'evento lesivo si instaura una vasocostrizione fugace che permette l'aggregazione piastrinica e l'attivazione della cascata coagulativa, portando alla formazione del reticolo di fibrina che diviene il punto di partenza per la riparazione tissutale. Successivamente la fibrina verrà degradata tramite l'attivazione della plasmina portando alla formazione di un nuovo reticolo ricco in fibronectina e ialuronato 2 . Le piastrine svolgono un ruolo essenziale -6 -nell'arresto del sanguinamento. Infatti, dopo l'aggregazione, le piastrine degranulano liberando una serie di molecole tra cui molti fattori di crescita: l'epidermal growth factor (EGF), l'insulin-like growth factor-1 (IGF-1), il platelet-derived growth factor (PDGF) e il TGFβ. Essi funzionano come agenti chemiotattici per le cellule dell'infiammazione, protagoniste della seconda fase del processo riparativo. La fibronectina, anch'essa prodotto delle piastrine, è la molecola da cui le cellule dell'infiammazione verranno guidate nella migrazione 3 .Mentre si svolgono i processi emostatici e coagulativi si instaura una risposta aspecifica al danno, chiamata infiammazione, che ha lo scopo di rimuovere porzioni danneggiate del tessuto ed il materiale esogeno, attraverso l'azione di cellule infiammatorie, quali i neutrofili, i linfociti, i mastociti e i macrofagi, provenienti dal torrente circolatorio o dallo spazio interstiziale, grazie all'aumento della permeabilità vascolare. Tali cellule sono anche responsabili della liberazione di mediatori chimici che stimolano la proliferazione cellulare e la produzione di ECM 1 .I macrofagi giocano un ruolo cruciale per la transizione alla fase successiva della granulazione perché sono responsabili, oltre che della presentazione dell'antigene ai linfociti, della secrezione di citochine che promuovono l'angiogenesi, la migrazione e la proliferazione di fibroblasti, la neosintesi della matrice extracellulare e la formazione del tessuto di granulazione 4 .Conseguentemente, perciò, si ha la stimolazione e la regolazione della proliferazione di cellule responsabili della formazione di nuovi vasi sanguigni e di nuovo tessuto dando inizio, a questo punto, alla fase proliferativa. Essa prevede la formazione del tessuto di granulazione, ricco in vasi sanguigni e di aspetto granulare, e contemporaneamente la proliferazione dei cheratinociti, dalla periferia della lesione verso il centro, per formare il nuovo strato epiteliale 1,2 . Questo processo è più rapido se sul letto della ferita c'è un'adeguata umidità.La neoangiogenesi è necessaria per consentire la nutrizione del tessuto di granulazione. A tal fine avviene la migrazione e la proliferazione delle cellule endoteliali stimolate dai fattori di crescita e dalle citochine presenti nel microambiente, in particolar modo dal vascular endothelial growth factor (VEGF) e dal fibroblast growth factor (FGF-2). La concentrazione di quest'ultime diminuisce quando l'area lesa incomincia ad essere rivascolarizzata 1 .Come precedentemente accennato, nel sito della lesione non solo avviene la migrazione di cellule infiammatorie ed endoteliali, ma anche dei fibroblasti che sono le principali cellule mesenchimali presenti nel derma e le più importanti nella riparazione delle ferite. Tali cellule migrano dal tessuto circostante non danneggiato verso la matrice, sotto l'influenza di citochine e fattori di crescita, come il PDGF 5 , ilTGFβ 6 e l'EGF 7 , derivati dalle cellule infiammatorie o dagli stessi fibroblasti.L'abilità dei fibroblasti a migrare è data dalla capacità di secernere enzimi proteolitici (metalloproteinasi della matrice: MMP-1, MMP-2, MMP-3) sotto lo stimolo del TGFβ 8 . La loro funzione principale è la produzione di ECM e in particolare di collagene che col tempo va incontro a cambiamenti importanti che comprendono l'idrossilazione dei residui di lisina e di prolina per la formazione di legami crociati che stabilizzano le fibrille.A questo punto, macrofagi, fibroblasti e vasi sanguigni intrappolati in una matrice extracellulare simil-gel costituita da collagene, acido ialuronico, fibronectina ed altri glicosaminogani, costituiranno il tessuto di granulazione che, funzionalmente, è diretto a detergere l'area danneggiata, a colmare la perdita di sostanza avvenuta durante la lesione e a nutrire il nuovo tessuto mesenchimale.Il collagene costituisce più del 50% delle proteine presenti nel tessuto cicatriziale e la sua produzione è essenziale nel processo di guarigione. La concentrazione dei vari tipi di collagene è variabile: nel derma normale quello di tipo I predomina su quello di tipo III, mentre nel tessuto di granulazione il tipo III aumenta. Inizialmente le fibre di collagene hanno un orientamento parallelo rispetto ai neovasi; in seguito, quando il tessuto di granulazione matura, le fibre collagene tendono ad orientarsi in modo parallelo alla superficie e perpendicolarmente rispetto ai neovasi.-8 -La matrice extracellulare è costituita anche da acido ialuronico e proteoglicani. Lo ialuronato facilita il movimento e la divisione cellulare dentro l'ECM 9,10 . La concentrazione di questa molecola normalmente aumenta subito dopo l'evento lesivo, diminuisce nei dieci giorni successivi e poi rimane costante nel tempo a differenza dei glicosaminoglicani solfatati che nello stesso periodo aumentano la loro concentrazione gradualmente 11 . L'acido ialuronico viene poi rimpiazzato dai proteoglicani solfatati che contengono i glicosaminoglicani (catene di dermatan-e condroitin-solfato). Queste molecole sono prodotte da fibroblasti che hanno raggiunto la maturazione.La contrazione della ferita è caratterizzata da movimenti centripeti da parte dei margini della lesione verso il centro. La massima espressione di questo processo si ha per 12-15 giorni, ma può continuare per un lungo periodo se la ferita rimane aperta. I fibroblasti sembrano avere un ruolo predominante. Infatti vanno incontro ad una serie di cambiamenti fenotipici, durante la formazione del tessuto di granulazione, che modificano la loro interazione con la ECM. Prima hanno un fenotipo migratorio, poi profibrotico e infine gradualmente sviluppano il fenotipo finale cioè diventano miofibroblasti 12 , arricchendo il proprio citoplasma con microfilamenti ricchi di actina. La citochina in grado, più di tutte, di indurre l'espressione dei filamenti di actina è nuovamente il TGFβ1 13 . Quando la ferita è completamente riepitelizzata la contrazione termina e i miofibroblasti vanno incontro ad apoptosi 14,15 .Segue la fase di rimodellamento, caratterizzata dalla modifica della struttura del collagene e dei proteoglicani, dall'apoptosi e dalla maturazione cellulare e conseguentemente da un sostanziale cambiamento in termini di tensione della cicatrice.Infatti la cicatrice immatura, che contiene una rete disorganizzata di sottili fibre di collagene, viene gradualmente rimpiazzata da fibre più spesse, disposte con orientamento parallelo alle linee di tensione della cute e con un maggior numero di legami crociati. Questo processo inizia approssimativamente 20-30 giorni dopo la guarigione della lesione e può durare sino ad un anno o più. Le MMP intervengono attivamente durante il processo di rimodellamento, mediante un'attività collagenolitica, e la loro azione all'interno del tessuto è modulata dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP): è quindi cruciale l'adeguato bilanciamento tra le attività delle due famiglie di enzimi per ottenere un normale processo di rimodellamento.