La terapia medica per il trattamento del carcinoma renale è indicata in caso di tumore localmente avanzato o in presenza di metastasi. La maggior parte dell'esperienza clinica in questo ambito è relativa al carcinoma renale a cellule chiare.In considerazione del basso tasso di risposte alla terapia medica, è forte la necessità di identificare nuovi agenti efficaci (218). I principali effetti avversi riferiti conseguentemente all'assunzione di IFN sono: la comparsa di febbre e sindrome simil-influenzale, soprattutto all'inizio del trattamento, anoressia, calo ponderale, depressione ed astenia nella fase cronica.Tuttora non è chiaro quali siano le migliori dosi, modalità e vie di somministrazione, ma è certo che il trattamento con IFN garantisce una piccola, ma consistente, percentuale di risposte (14% circa dei casi trattati per carcinoma a cellule chiare metastatico) ed una sopravvivenza media pari a circa 67.6 settimane; si tratta di risultati che vanno rapportati alla tossicità di una terapia cronica e alla mancanza di un documentato beneficio a lungo termine (219)(220)(221).In considerazione di ciò, sarebbe utile identificare dei marker predittivi di risposta a IFN-alpha, che consentano d'individuare i pazienti che trarrebbero maggiori benefici dal trattamento.Da uno studio molto recente è emerso come un singolo polimorfismo di STAT3, segnale di trasduzione e trascrizione cellulare, attivato da citochine e fattori di crescita, sia fortemente associato ad un'ottima risposta al trattamento con IFN-alpha, in caso di carcinoma renale metastatico (222)(223)(224). Questo polimorfismo sembra sensibilizzare le cellule neoplastiche all'IFN-alpha e/o attivare la risposta immunitaria anti-tumorale.Ulteriori studi dovranno essere condotti per confermare il ruolo del polimorfismo di STAT3 nel trattamento immunologico del carcinoma renale metastatico.L'interleuchina 2 agisce come fattore di crescita per le cellule T e come attivatore di cellule T e natural killer, per questo fu impiegata in studi clinici per il trattamento del carcinoma a cellule renali.L'IL2 ad alte dosi è stata approvata nel maggio del 1992 dalla Food and Drug Administration (FDA) come farmaco per il trattamento della neoplasia metastatica, sulla base di un tasso di risposte del 15% in 255 pazienti, appartenenti a sette diversi studi (225). L'IL2, come agente singolo ed a dosi comprese tra 600.000 e 720.000 UI/Kg somministrate con bolo endovenoso ogni 8 ore, ha ottenuto un tasso di risposte globali tra il 17 ed il 27%. Un numero consistente di queste risposte, tra il 5 ed il 9%, sono complete e sono state documentate remissioni persistenti oltre i 5 anni (226).La somministrazione endovenosa di IL2 ricombinante induce un ampio spettro di effetti collaterali: aumento di peso (50% dei pazienti), oliguria, ipotensione, nausea e vomito, diarrea, brividi, prurito, secchezza cutanea, sopore e coma, distress respiratorio, angina, infarto del miocardio e aritmia.Attraverso l'infusione continua di IL2 è possibile ottenere una riduzione della tossicità.La via di somministrazione preferibile è quella sottocutanea, per i minori effetti collaterali e per le possibilità d'impiego a domicilio (227)(228)(229).Varie sono le schede di trattamento con basse dosi di IL2 già testate ed in corso di verifica;anche se in genere meglio tollerati, rimane da provare se il tasso di risposte ottenute con dosaggi inferiori sia paragonabile ai risultati descritti con la somministrazione in bolo di alte dosi (230).In studi di fase II e III sono stati sperimentati trattamenti combinati, a base di IL2 e IFN-alpha, che hanno riportato tassi di risposta simili a quelli osservati con alte dosi di IL2 (231).Sfortunatamente, secondo uno studio francese randomizzato, il significativo aumento del tasso di risposta ottenuto con l'associazione dei due farmaci non si è tradotto in un aumento della sopravvivenza (232). Altri piccoli studi randomizzati non hanno evidenziato alcun vantaggio della terapia di combinazione con IL2 e IFN-alpha.Non è emerso alcun miglioramento, in termini di sopravvivenza, dall'associazione di IL2 con cellule LAK o TIL.Numerosi sono gli studi che hanno impiegato la combinazione di immunoterapia con farmaci citotossici, quali vinblastina, fluoxuridina e 5-fluorouracile, da cui però non è risultato alcun impatto sulla sopravvivenza (233).Un potenziale elemento confondente comune a tutti questi studi potrebbe essere dato dall'inclusione di pazienti con fattori prognostici diversi.La somministrazione di boli di IL2 ad alte dosi resta la sola terapia del carcinoma a cellule renali metastatico capace di indurre risposte significative (234).Recenti studi suggeriscono che i fattori predittivi di risposta all'IL2, che ne limiterebbero l'impiego ai pazienti che ne trarranno giovamento, sono: la prognosi buona o intermedia, la diagnosi di carcinoma a cellule chiare ed l'alta espressione del marker immunoistochimico CAIX (carbonic anhydrase IX) (325-327).Numerosi ricercatori si sono impegnati nell'identificazione, sul tessuto neoplastico renale, di nuovi marker immunoistochimici, capaci di predire l'andamento della patologia. L'elevata espressione del marker CAIX (enzima transmembrana che regola l'adattamento cellulare alle condizioni di ipossia) è risultata presente in oltre il 90% delle neoplasie renali, soprattutto nell'istotipo a cellule chiare, ed indicativa di una migliore sopravvivenza e risposta all'IL2, mentre un suo spiccato decremento è stato osservato negli stadi avanzati della malattia. La ridotta espressione di CAIX è stata associata ad una prognosi infausta per i pazienti con carcinoma a cellule renali localmente avanzato ed è considerata un fattore prognostico indipendente per coloro affetti da carcinoma metastatico (236).I pazienti con prognosi infausta, diagnosi di carcinoma non a cellule chiare e minima espressione del marker CAIX non beneficiano del trattamento con IL2.Per i pazienti per cui non sussistono indicazioni al trattamento con IL2, nel caso in cui questo sia specificatamente controindicato o se il carcinoma progredisce nonostante l'immunoterapia, la targeted therapy offre un approccio alternativo per il miglioramento dell'outcome.