Le glomerulonefriti di classe ISN/RPS I e II generalmente non richiedono un trattamento specifico, in casi selezionati si può considerare l'uso di steroidi orali. Le classi III e IV sono quelle che beneficiano maggiormente di una terapia aggressiva con steroidi e immunosoppressori. Per quanto riguarda la classe V, secondo la maggior parte degli autori le scelte terapeutiche dovrebbero essere guidate dalle eventuali lesioni associate di classi III o IV. La terapia della glomerulonefrite membranosa pura (classe V isolata) è ancora oggetto di dibattito; alcune linee guida (ad esempio le KDIGO) raccomandano il trattamento solo quando la classe V si presenti associata ad una proteinuria in range nefrosico. [98] Storicamente gli steroidi sono stati la prima classe di farmaci utilizzata per trattare efficacemente la nefrite lupica. Seppur efficace, la terapia steroidea non è scevra da effetti collaterali a breve e lungo termine. Nel corso degli anni si è quindi imposta la necessità di identificare altre opzioni terapeutiche che permettessero un approccio steroid-sparing ma che al tempo stesso garantissero un adeguato livello di risposta terapeutica.L'utilizzo di queste terapie ha trasformato radicalmente la prognosi del LES, che in 40 anni è passata dall'essere una patologia con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20%, [72] ad una patologia cronica con un tasso di sopravvivenza a 10 anni di oltre il 90%. [21], [99] I glucocorticoidi I glucocorticoidi (GC) sono molecole dotate di spiccate proprietà anti-infiammatorie e immunosoppressive legate ad una moltitudine di effetti sul sistema immunitario, tra cui la riduzione dell'espressione di citochine proinfiammatorie (e.g. IL-2 e IL-6) , molecole di adesione, MHC e recettori per le immunoglobuline (FcR). [100] I GC sono anche in grado di modulare il numero di cellule immunitarie circolanti, determinando un aumento dei granulociti neutrofili e un decremento dei monociti-macrofagi, dei linfociti T, dei granulociti eosinofili e basofili. L'azione dei GC si esplica anche su cellule non immunitarie, in particolare le cellule endoteliali e i fibroblasti. Agendo sulle prime causano una riduzione della permeabilità capillare, nei fibroblasti viene inibita la proliferazione e la produzione di fibronectina e prostaglandine. I GC sono altamente lipofili, oltrepassano facilmente le membrane e interagiscono direttamente con bersagli intracellulari. La farmacodinamica di queste molecole può essere ricondotta essenzialmente a due meccanismi, uno genomico ed uno non genomico. [101] Il primo prevede il legame del farmaco con un recettore citosolico (GR) e la successiva migrazione nel nucleo del complesso GC-GR, che è in grado di legarsi ad uno specifico sito del DNA chiamato GRE (glucocorticoid responsive element). Questa interazione determina una modulazione positiva (transattivazione) o negativa (transrepressione) dell'espressione di diversi geni. Alla transrepressione sono attribuiti i principali effetti terapeutici dei GC, per inibizione della trascrizione di geni proinfiammatori. Viceversa, la transattivazione è il meccanismo alla base della trascrizione di prodotti genici correlati con gli effetti avversi. Il meccanismo non genomico è determinato dall'interazione dei GC con le membrane cellulari e mitocondriali o con dei recettori ivi presenti. Anche il complesso GC-GR potrebbe partecipare a questo meccanismo, interagendo con bersagli differenti dal DNA (e.g. proteine citoplasmatiche). [101] Mentre il meccanismo genomico richiede diverse ore per rendere clinicamente evidenti i suoi effetti, il meccanismo non genomico è il principale responsabile degli effetti acuti. [102] Un'ulteriore differenza tra le due vie riguarda il dosaggio di GC necessario per reclutarle. La via genomica richiede quantitativi di gran lunga inferiori, essendo completamente attiva a dosi tra 30 e 100 mg/die di prednisone; il coinvolgimento della via non-genomica è clinicamente rilevante solo a dosaggi di prednisone ≥100 mg/die. [103] Gli schemi posologici con cui vengono somministrati i GC sono classicamente riferiti a mg equivalenti di prednisone. Vengono classificati in basse dosi (≤7.5 mg/die), dosi intermedie (tra 7.5 e 30 mg/die), alte dosi (≥30 mg/die) e altissime dosi se ≥100mg/die.Dosaggi più elevati (≥250mg/die) sono riservati a trattamenti di breve durata (generalmente non più di 5 giorni), generalmente eseguiti tramite l'infusione di boli endovenosi di MP (pulse therapy). [103] Gli steroidi nel LES e nella nefrite lupica: benefici ed effetti avversiNessun altro farmaco ha migliorato la prognosi del LES come questa classe, eppure gli effetti avversi del trattamento steroideo, acuti e soprattutto cronici, sono svariati e ben noti. Vi è un esiguo numero di studi che valutano il dosaggio e la durata ottimali della terapia steroidea nella nefrite lupica e più in generale nel LES. [104] Poiché gli steroidi sono utilizzati con posologie piuttosto eterogenee nei differenti trial clinici, il loro contributo specifico nel profilo di collateralità globale della terapia risulta scarsamente valutabile. Alcuni dati attualmente a disposizione documentano il forte impatto della terapia steroidea sul danno d'organo in soggetti con LES, misurato tramite il Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index, con particolare riguardo per le complicanze a carico del sistema muscolo-scheletrico e cardiovascolare. [73], [74], [105], [106] In diversi studi effettuati su pazienti lupici, la dose cumulativa di prednisone e la durata della terapia steroidea sono stati correlati con la presenza di placche carotidee, patologia coronarica, ipertensione e dislipidemia. [15], [107]- [109] Sebbene una terapia steroidea più intensa possa riflettere una patologia più attiva, l'osservazione che i GC impattino in modo significativo nel determinare outcome cardiovascolari sfavorevoli non è un elemento nuovo nella letteratura scientifica, [110]- [112] pertanto il loro ruolo non può essere trascurato.Gli effetti sul sistema muscoloscheletrico sono rappresentati da osteoporosi, osteonecrosi e miopatia. L'osteoporosi sembrerebbe particolarmente correlata con il dosaggio cumulativo di GC, anche a basse dosi giornaliere, [113] con un significativo aumento del rischio di frattura già a quantitativi ≥5mg/die di prednisone. [114] L'osteonecrosi sembrerebbe invece maggiormente correlata a dosaggi elevati di steroidi. [73] La terapia steroidea è risultata essere un forte fattore predittivo di infezione in pazienti con artrite reumatoide. [115] In una coorte di oltre 16.000 pazienti è stata osservata una correlazione tra la dose di steroidi e il rischio relativo di infezioni minori, compreso tra 1.1 e 1.85 per terapie con prednisone ≤5mg/die e ≥20mg/die rispettivamente. [116] Inoltre, sembrerebbe non esistere una dose realmente sicura per tale complicanza.Tipici effetti metabolici sono l'iperglicemia, che può verificarsi anche in pazienti non diabetici, e la redistribuzione del grasso corporeo; entrambe tempo e dose dipendenti. [117] I sintomi psichiatrici correlati con la terapia steroidea possono variare da lievi disturbi dell'umore e del sonno fino a psicosi conclamate. Comuni sono euforia ed episodi ipomaniacali, anche se terapie di lunga durata possono indurre sintomi depressivi. [118] Altri effetti sono rappresentati da manifestazioni dermatologiche (atrofia cutanea, strie rubre, fragilità cutanea, ritardata cicatrizzazione delle ferite, acne, irsutismo) e oftalmologiche, tra cui glaucoma e cataratta, quest'ultima di importanza tutt'altro che trascurabile per la possibile irreversibilità. [113] E' quindi evidente il motivo per cui si rende necessario porre cautela nel somministrare generosamente steroidi, in particolare nei pazienti lupici. In alcuni trial citati in questa dissertazione è possibile osservare il tentativo di trattare la nefrite lupica con dosaggi di prednisone minori di quelli classicamente utilizzati in passato, dimezzando la dose di attacco da 1mg/kg/die a 0.5mg/kg/die. La dose di mantenimento di 5-7.5mg/die sembrerebbe associata ad un rischio di danno d'organo irreversibile quasi nullo, [74] ma viene raggiunta generalmente nell'arco di diversi mesi, scalando di 2.5mg ogni 2 settimane. Prima di raggiungere tale posologia, i pazienti sono esposti per un lungo periodo a livelli di steroidi elevati, a cui vanno aggiunti eventuali incrementi posologici in caso di riacutizzazioni.Uno dei primi tentativi terapeutici volto a limitare l'uso degli steroidi nella nefrite lupica è stato presentato da Fischer-Betz e co-autori. [119] In questo studio prospettico, 40 pazienti sono stati trattati con 12 infusioni mensili di CF e la più bassa dose possibile di steroide necessaria per controllare le manifestazioni extrarenali, con tassi di risposte complete e parziali rispettivamente del 62.5% e 20%, e il 37.8% di riacutizzazioni a 10 anni. Un'analisi post-hoc ha evidenziato che suddividendo i pazienti in due gruppi sulla base dei dosaggi di prednisone assunto, utilizzando come cut-off 20mg/die, gli outcome renali non differivano. Nel corso degli anni si sono susseguiti altri studi che si prefiggevano una riduzione dell'uso dei GC fino ad ipotizzare regimi virtualmente steroid-free. I risultati di questi studi verranno confrontati con la nostra esperienza nel corso della Discussione di questa trattazione.