Esistono evidenti differenze in termini di distribuzione dei principali istotipi nel tempo: negli USA, ad esempio, il carcinoma squamoso ha raggiunto un picco d'incidenza nel sesso maschile nel 1981, mentre la frequenza dell'adenocarcinoma ha continuato ad aumentare (fino circa al 1987 nei maschi afro-americani, fino al 1991 nei bianchi) 161 . In questo modo l'adenocarcinoma, che rendeva conto di una minima quota negli anni Cinquanta (5% del totale), è attualmente la forma più frequente negli uomini americani.Al contrario, nelle donne l'incidenza di entrambi i tipi istologici è cresciuta, con un picco per il carcinoma squamoso raggiunto nel 1990, e l'incremento continuo dell'adenocarcinoma, entrambi con un ritardo di circa 20 anni rispetto alla popolazione maschile. In parte, questo cambiamento nel tempo nella proporzione dei due istotipi può essere giustificato dall'aumento dei soggetti ex fumatori, poiché la riduzione del rischio di neoplasia dopo la cessazione del fumo è più rapida per il carcinoma squamoso rispetto all'adenocarcinoma e al carcinoma polmonare a piccole cellule 162 . Altre ragioni sono ricercabili nel cambiamento della composizione delle sigarette (meno nicotina e meno catrame) e nell'utilizzo del filtro, che hanno modificato anche le abitudini dei fumatori (aspirazione più profonda e frequente) con maggior concentrazione dei carcinogeni inalati a livello periferico, dove l'adenocarcinoma è più frequente 163 .Bisogna inoltre ricordare che il fumo di sigaretta costituisce fattore di rischio per tutti e quattro i tipi istologici, ma è stato più strettamente correlato con il carcinoma squamoso, seguito dal carcinoma polmonare a piccole cellule.Secondo criteri puramente topografici, il carcinoma squamoso e lo SCLC hanno un'insorgenza generalmente centrale mentre l'adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e il carcinoma bronchioloalveolare hanno un'origine prevalentemente periferica.Le forme centrali interessano in prevalenza l'ilo e le regioni paramediastiniche del polmone; possono originare a livello della biforcazione tracheale, di un bronco principale o di un bronco lobare.Nelle forme periferiche il carcinoma origina dai bronchi e bronchioli periferici, dove appare impossibile stabilire l'esatto punto di partenza.Il carcinoma polmonare si sviluppa da una zona di cellule atipiche in situ che, dopo un periodo imprecisato di latenza, si trasforma in una piccola area d'ispessimento della mucosa bronchiale. In seguito questo piccolo focolaio, di solito inferiore a 1 cm 2 , assume l'aspetto di un'escrescenza irregolare, simil verrucosa, che solleva o erode l'epitelio di rivestimento. L'evoluzione successiva può essere differente: essa può continuare a crescere, protrudendo nel lume bronchiale e dando origine ad una massa endoluminale oppure può infiltrare rapidamente la parete del bronco, estendendosi lungo i tessuti peribronchiali alle adiacenti regioni del mediastino. In altri casi, il tumore si accresce su un fronte ampio, dando origine ad una massa intraparenchimale a cavolfiore.All'interno della massa tumorale, soprattutto se voluminosa, possono comparire aree focali di necrosi ed emorragia e talora di cavitazione.In passato si riteneva che SCLC e NSCLC avessero differente origine. Dati emersi negli ultimi anni hanno suggerito la possibilità che un'unica cellula staminale possa dare origine a tutti gli istotipi polmonari. Sono state infatti identificate caratteristiche biologiche comuni sia negli SCLC che negli NSCLC, quali l'esistenza di forme miste in circa il 10% dei casi, la presenza in entrambi gli istotipi di filamenti di citocheratina, il riscontro di marcatori neuroendocrini (nel 70% di SCLC e nel 20-30% dei NSCLC) e la presenza di alterazioni geniche, (quali ad esempio l'alterazione cromosoma 3p 14-23).Il tipo istologico influenza la sopravvivenza dei pazienti, migliore nel carcinoma squamoso seguito dall'adenocarcinoma, dal carcinoma a grandi cellule e dal carcinoma polmonare a piccole cellule. La corretta diagnosi istopatologica è pertanto di estrema importanza ai fini di un'adeguata informazione prognostica e programmazione terapeutica. In mancanza della possibilità di un'accurata suddivisione dei vari istotipi è rilevante la distinzione tra SCLC e NSCLC, realizzabile nell'80-90% dei casi.