Sono state formulate diverse ipotesi per cercare di spiegare il fenomeno della oncogene addiction. Le più accreditate sono quattro: lo shock oncogenico, la letalità sintetica, l'ottimizzazione genomica e il salvataggio sintetico.Shock oncogenico (Sharma and Settleman, 2006;Sharma et al., 2006a;Sharma et al., 2006b). Come già detto (si veda "Ruolo paradosso degli oncogeni", pag. 10), un Quindi, la cellula non sarebbe strettamente dipendente da un oncogene ma piuttosto verrebbe uccisa dai segnali pro-apoptotici, intrinseci all'attività dell'oncogene .Nella cellula normale questo però non avviene. Ciò potrebbe essere dovuto a una alterazione degli equilibri che si crea nella cellula neoplastica in seguito ad attivazione, spesso alterata, di una via di segnalazione a valle. È possibile si raggiunga un equilibrio tra segnali pro-apoptotici e anti-apoptotici a un livello maggiore di attivazione proteica. In questo caso, la soppressione di un solo segnale proliferativo comporterebbe uno squilibrio a favore della morte cellulare (Sharma et al., 2006a).Letalità sintetica (Kaelin, 2005). Due geni mostrano letalità sintetica quando la mutazione in uno solo dei due geni è compatibile con la sopravvivenza cellulare, mentre la mutazione di entrambi porta alla morte della cellula. Quindi alcune cellule tumorali possono essere dipendenti da un determinato oncogene perché hanno perso, in seguito alle replicazioni cui sono andate incontro, un gene che svolge funzioni simili. In questo modo, l'inibizione della proteina funzionante sarebbe letale per le cellule tumorali ma non per le cellule sane, in cui il protooncogene vicariante è ancora attivo.Le interazioni di tipo letalità sintetica sono più frequenti in seguito a perdita di funzione piuttosto che a guadagno di funzione e sono quindi più spesso a carico di oncosoppressori.Sulla base della funzione di una proteina, si possono ipotizzare alcune situazioni di letalità sintetica: quando due proteine sono le uniche essenziali per una certa funzione cellulare;oppure quando sono fondamentali in due vie parallele necessarie per la sopravvivenza cellulare; oppure quando formano un complesso multimerico o sono interconnesse in una determinata via di segnalazione.Dal momento che supplire a una perdita di funzione non è sempre semplice, colpire una proteina funzionante che abbia una letalità sintetica con il prodotto di un gene di cui si è persa la funzione potrebbe essere una buona soluzione per lo sviluppo di nuove terapie.Le conoscenze attuali sono però ancora insufficienti per permettere di definire, dato un certo gene mutato, quale possa avere una letalità sintetica con esso.Ottimizzazione genetica (Kamb, 2003). Nell'evoluzione delle specie, i geni che codificano per proteine divenute inutili vengono con il tempo persi. Così, batteri intracellulari come le Rickettsie hanno meno della metà dei geni presenti nei batteri extracellulari e i mitocondri stessi sono probabilmente un esempio di questa ottimizzazione genetica, che ha portato alla perdita di gran parte del genoma originario, residuando un genoma altamente degenerato. Le cellule tumorali sono sottoposte a una forte selezione naturale e hanno un genoma altamente instabile. La combinazione di queste due caratteristiche può portare alla degradazione di una via di segnalazione: se una via è iperattivata, è possibile che una via vicariante non sia più utilizzata dalla cellula e quindi la sua dismissione non provochi uno svantaggio selettivo. A causa di ciò, viene a mancare la fisiologica ridondanza segnalatoria e la via attiva diviene infungibile, presentandosi come possibile bersaglio di una terapia.Salvataggio sintetico. Alcuni oncogeni sono dannosi quando espressi in cellule normali, mentre favoriscono la sopravvivenza in presenza di specifici altri oncogeni.Myc, ad esempio, ha abitualmente azione pro-apoptotica, ma diviene un'importante proteina favorente la sopravvivenza in presenza di fattori anti-apoptotici. Cellule in cui siano mutati sia Ras sia Myc sono dipendenti dall'espressione di Ras, poiché, in sua assenza, andrebbero incontro ad apoptosi guidata da Myc.L'acquisizione in stadi precoci dell'evoluzione tumorale di un'attività aberrante di un certo oncogene (EGFR per esempio) crea un ambiente in cui si possono mantenere mutazioni in altri oncogeni o oncosoppressori, che sarebbero altrimenti dannose per la cellula stessa.