La metilentetraidrofolato riduttasi (MTHFR) è un enzima che catalizza la rimetilazione dell'omocisteina in metioniona ed inoltre svolge anche la sua funzione nel metabolismo dell'acido folico e della vitamina B.L'omocisteina è un aminoacido che si forma durante il metabolismo della metionina . Può essere catabolizzata attraverso la transulfurazione (cistationina βsintasi) o può venire riconvertita in metionina ad opera dell' MTHFR.Elevati livelli plasmatici dell'omocisteina possono essere conseguenza di difetti genetici o di disturbi correlati all'alimentazione: il deficit di folati rappresenta la più comune causa acquisita di iperomocisteinemia.Il principale responsabile genetica dell'iperomocisteinemia è invece rappresentata dalla mutazione puntiforme C677T dell'enzima MTHFR: questo cambiamento di posizione dei nucleotidi determina un decremento di attività enzimatica e quindi una diminuita riconversione dell'omocisteina in metionina. L'iperomocisteinemia che ne deriva è stata identificata da tempo tra i fattori di rischio per patologie cerebrovascolari, cardiovascolari e per malattie dei vasi periferici. ( 94)La prevalenza della mutazione MTHFR C677T varia tra i diversi gruppi etnici: il polimorfismo è presente in eterozigosi in circa il 10-20% della popolazione bianca, mentre la frequenza dell'omozigosi si aggira intorno al 10% (15.2% negli ispanici, 10.2% nei caucasici, 8.8% negli asiatici e 2.4% negli afroamericani).( 117) Nei portatori omozigoti della mutazione i valori di omocisteina risultano significativamente aumentati, mentre nei pazienti eterozigoti i livelli di omocisteina sono di solito normali o lievemente aumentati.Quando però a questa condizione si associa un deficit di vitamina B , anche i soggetti eterozigoti vanno spesso incontro a rialzo dei livelli di omocisteina.(118)Oltre a quello precedentemente descritto, esiste anche un altro polimorfismo del gene dell'MTHFR: la mutazione A1298C. Tale mutazione si presenta con maggiore frequenza nella popolazione olandese e entrambi i difetti genetici risultano spesso associati tra loro. La doppia eterozigosi per le mutazioni C677T e A1298C è causa di iperomocisteinemia e di riduzione dei livelli plasmatici di folati (118).Gli effetti dell'iperomocisteinemia e della mutazione C677T sui disordini correlati alla gravidanza non sono stati stabiliti con certezza. I dati riguardanti l'associazione con gli aborti ricorrenti restano conflittuali: se da un lato alcuni autori hanno riportato una prevalenza della mutazione dell'MTHFR maggiore nelle donne con aborti ricorrenti inspiegati (119), dall'altro lato ci sono studi che non hanno confermato l'associazione.( 116 La proteina S si presenta nel plasma in forma libera (forma attiva) o in forma complessata (forma inattiva) e solamente la forma libera è capace di svolgere la funzione di cofattore per la proteina C. Sono stati individuati 3 tipi di deficit della proteina S: il tipo 1 è caratterizzato da una carenza sia della forma complessata che di quella libera; il tipo 3 consiste invece in un deficit della sola forma libera.Queste due forme sono più frequenti rispetto al deficit di tipo 2 che è caratterizzato dalla presenza di una proteina S disfunzionale e da livelli plasmatici normali sia della forma libera e che di quella totale. Quest'ultimo difetto è stato osservato solo in un piccolo numero di casi, ma è comunque anch'esso responsabile di un aumentato rischio trombotico. ( 94)Il deficit congenito della proteina S deve essere differenziato dalla fisiologica diminuzione della forma libera di tale proteina in corso di gravidanza. Il decremento dei livelli di proteina S in tale periodo rientra infatti in un fisiologico contesto ipercoagulativo che protegge dalle emorragie peri e postpartum. Al contrario un deficit congenito della proteina S è stato riscontrato in alcune complicanze ostetriche: a tal proposito è stata notata la presenza di un deficit congenito di proteina S nel 25% delle pazienti valutate in seguito a precoce insorgenza di preeclampsia. (94) Il differente impatto sull'embrione tra il deficit congenito di proteina S e il fisiologico decremento di tale fattore in corso di gravidanza può essere spiegato dal tempo e dalla durata di questa influenza. Il deficit congenito infatti sembra ostacolare la regolare invasione del trofoblasto durante le fasi precoci della gravidanza e sembra quindi determinare una conseguente insufficienza placentare.Il deficit fisiologico della proteina S si manifesta invece in un periodo successivo all'impianto: i livelli di tale fattore diminuiscono soprattutto tra la 12ª e la 15ª settimana di gestazione, subiscono un ulteriore decremento intorno alla 24ª settimana per raggiungere il valore minimo a 35ª settimane. (94) Sulla base del meccanismo d'azione giocato dal deficit congenito della proteina S sul trofoblasto, alcuni studi hanno volto la propria attenzione alla ricerca di una eventuale correlazione tra tale difetto trombofilico e il fallimento di impianto.Azem nel proprio studio ha riscontrato tale deficit nell'8.9% delle pazienti con pregressa storia di RIF, mentre in nessuna donna appartenente ai gruppi di controllo venivano evidenziati livelli inferiori di tale fattore.( 108) Altri autori invece non hanno rilevato tale associazione. (104,108).Dati i pochi lavori presenti in letteratura a tal riguardo, è ancora prematuro poter trarre delle considerazioni circa l'influenza del deficit di proteina S sul fallimento ripetuto di impianto. Peraltro anche gli studi riguardanti l'associazione con l'abortività ricorrente presentano risultati discordanti. Ulteriori studi sono quindi necessari per poter chiarire meglio il ruolo di tale fattore nelle varie fasi di gravidanza. Inoltre la APS viene distinta in "primaria", qualora non ci siano evidenze cliniche o laboratoristiche di una condizione patologica sottostante, e in "secondaria" qualora invece appaia associata a disordini o condizioni patologiche.