Dato l'importante rischio di ricorrenza del CCS, che raggiunge percentuali elevate (75-85%) anche in pazienti sottoposti ad asportazione chirurgica apparentemente completa del tumore 83 -84 , molti gruppi hanno sperimentato l'utilizzo del mitotane a scopo adiuvante con risultati controversi.I principali motivi della discrepanza nei risultati si possono riconoscere nella limitata potenza statistica della maggior parte di tali studi, nella non omogeneità tra pazienti trattati e gruppo di controllo non sottoposto a terapia adiuvante, ed, infine, nella variabilità dei regimi terapeutici utilizzati, sia per quanto riguarda le dosi di mitotane (da 3 fino a 20 g al giorno) sia per quanto riguarda l'eventuale concomitanza con altri farmaci utilizzati a scopo adiuvante.Particolare importanza va riconosciuta ai risultati del lavoro pubblicato dal gruppo di Terzolo sul New England Journal of Medicine nel 2007. 85 In tale studio sono stati considerati 177 pazienti affetti da CCS, sottoposti ad intervento con intento radicale tra il 1985 e il 2005 in una serie di centri italiani e tedeschi. Di questi 47 sono stati sottoposti a trattamento con mitotane, mentre i restanti non hanno ricevuto alcuna terapia adiuvante.Dopo un follow up di 10 anni, si è concluso che nel gruppo trattato con o,p'-DDD l'intervallo libero da malattia era significativamente prolungato. Anche la sopravvivenza globale risultava aumentata nel gruppo trattato, benché la significatività statistica fosse raggiunta solo nell'analisi multivariata, dopo aver normalizzato gli altri eventuali fattori prognostici.Nonostante la potenza riconosciuta a questo studio, per merito dell'elevata ampiezza campionaria e del rigore metodologico, anch'esso, tuttavia, ha in comune con i precedenti il limite del disegno di tipo retrospettivo.Di parere discordante, invece, uno studio successivo, pubblicato a distanza di pochi mesi sulla stessa rivista dal gruppo di Bertherat. 86 In tale lavoro non veniva riconosciuto alcun vantaggio, in termini di intervallo libero da malattia, tra il gruppo di controllo e il gruppo trattato. Un lieve beneficio della terapia adiuvante si osservava limitatamente ad un sottogruppo di pazienti affetti da CCS funzionante.Ulteriori evidenze dell'importanza della terapia adiuvante derivano ancora da recenti pubblicazioni. Lo studio condotto dal gruppo di Fassnacht evidenzia una migliore sopravvivenza tra i pazienti indirizzati presso centri di riferimento e trattati a scopo adiuvante subito dopo l'intervento chirurgico, rispetto a quei pazienti che venivano trattati in una fase più avanzata, in genere dopo una prima recidiva. 87 Wangberg e colleghi, riportando la loro personale esperienza, mostrano che un approccio chirurgico aggressivo insieme all'impiego del mitotane a scopo adiuvante, si associa con una ridotta mortalità per cause direttamente correlate alla neoplasia. Tale beneficio è evidente nei pazienti in cui vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche superiori ai 14 mg/l. 88 Secondo le evidenze dell'M.D. Anderson Cancer Center, invece, l'approccio chirurgico da solo garantirebbe una sopravvivenza sovrapponibile alla combinazione di intervento chirurgico e mitotane adiuvante. Tuttavia l'assenza di trattamento adiuvante si associava ad un più elevato rischio di recidiva ed inoltre, in una piccola sottopopolazione di pazienti in trattamento con mitotane si osservava un prolungato intervallo libero da malattia nonostante essi fossero stati operati da chirurghi esterni al centro e quindi con minor esperienza. 89 Per risolvere definitivamente tale controversia è stato dato il via nel 2008 al primo studio prospettico randomizzato controllato, indirizzato a valutare l'efficacia del mitotane nel prolungare l'intervallo libero da malattia, in pazienti con CCS sottoposti ad intervento radicale con rischio medio-basso di recidiva (ADIUVO trial, http://www.epiclin.cpo.it/adiuvo).Attualmente questo trial è ancora in fase di reclutamento dei pazienti e, finché non saranno disponibili i primi risultati, la scelta riguardo l'utilizzo o meno di una terapia adiuvante viene rimandata al singolo medico sulla base della personale esperienza clinica.Tuttavia, dati i significativi risultati ottenuti da Terzolo e colleghi, la terapia adiuvante con mitotane a basse dosi, può considerarsi raccomandata in tutti i pazienti con malattia localizzata che abbiano subito una resezione chirurgica macroscopicamente completa. 90 Lo schema proposto dal gruppo di Terzolo e Berruti è il seguente 33 :Iniziare La risposta di ciascun individuo alla somministrazione di un dato farmaco dipende dall'interazione di una serie di fattori in parte ambientali, in parte genetici. Mentre in passato si attribuiva maggior importanza ai primi, attualmente si tende a riconoscere un ruolo decisamente preponderante ai fattori ereditari. Negli ultimi decenni, infatti, sono state fatte importanti scoperte nell'ambito della genetica; grazie a tali scoperte si pensa che oggi il patrimonio genetico possa giustificare il 75-85% della variabilità riscontrata nella cinetica dei farmaci soggetti ad intenso metabolismo. Anche la tossicità di molti farmaci mostra caratteri di ereditarietà e, da studi retrospettivi, si è evidenziato che i farmaci metabolizzati da enzimi codificati da geni di cui sono noti diversi polimorfismi, nonostante siano solo il 22% di tutti i farmaci, contribuiscono per il 50% delle reazioni avverse. 91 Per polimorfismo si intende una variante nella sequenza nucleotidica del DNA che sia presente nella popolazione con frequenza uguale o superiore all'1%. Tale variazione può essere dovuta alla sostituzione di un singolo nucleotide (single nucleotide polymorfism, SNPs), all'inserzione o delezione di una coppia di basi, o ancora al diverso numero di ripetizioni di determinate sequenze nucleotidiche.