Meccanismi alla base della proteinuria indotta da mTORI a) GSFS (Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria)Il coinvolgimento di m-TOR Inibitori in lesioni da GSFS dopo conversione da CNI rimane dubbio, in quanto il 10% dei pazienti in terapia immunosoppressiva con CNI possono sviluppare comunque lesioni da GSFS (94,95) .Ciò nonostante, queste lesioni, che rappresentano una conseguenza di lesioni a lungo termine, possono essere osservate in ogni nefropatia avanzata, e non portano ad alti livelli urinari di escrezione proteica.Sono anche state descritte lesioni morfologiche analoghe a quelle della GSFS dei reni nativi associate a proteinuria nefrosica in pazienti con trapianto renale trattati con sirolimus (91) .Questi pazienti non avevano una pregressa GFSF, non avevano mai assunto CNI,mapresentavano alti livelli basali di sirolimus che raggiungevano i 20 ng/ml. La funzione renale rimase stabile, e la proteinuria si è risolta con la sospensione del farmaco.Variazioni nel fenotipo dei podociti, quali la perdita di sinaptopodina, e la ricomparsa di un fenotipo fetale con sovra-espressione podocitica di podocina, di citocheratina e di PAX2 sono state osservate nelle GSFS primitive di reni nativi.Sulla base di questi risultati è stata propostal'ipotesi che il m-TOR-Inibitori possano indurre analoghe lesioni podocitarie e conseguentemente proteinuria in alcuni pazienti.Secondo Vollenbroker et all. il sirolimus aumenta leggermente l'apoptosi dei podociti suggerendo che una bassa concentrazione del farmaco sia in grado di indurre morte cellulare programmata via apoptosi, dove invece più elevate dosi del farmaco possano causare morte cellulare incontrollata via necrosi (96) . significativamente in colture di podociti umani dopo incubazione con sirolimus (96) .In aggiunta, sirolimus induce, in un modo dose-dipendente, una riduzione di WT1(Wilms Tumor 1), un fattore di trascrizione essenziale per mantenere l'integrità dei podociti e quindi delle proteine del DS.Uno squilibrio del sistema del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) ha dimostrato di giocare un ruolo nella induzione di proteinuria (97) .La down-regulation di VEGF è stata associata ad elevata proteinuria ed endoteliosi somigliante a quella esistente nella pre-eclampsia.Dal momento che VEGF è un potente induttore della permeabilità vascolare, alcuni autori hanno ipotizzato che esso possa avere un ruolo nello sviluppo della proteinuria, alterando la permeabilità glomerulare. In particolare alcuni autori hanno suggerito che Sirolimus possa causare proteinuria associata a GSFS attraverso una iperespressione di VEGF nei podociti.