La PML è una grave forma di encefalite provocata dal poliomavirus John Cunningham (JC virus, JCV); il virus dimostra uno spiccato tropismo per gli oligodendrociti, per cui la demielinizzazione multifocale è la caratteristica neuropatologica fondamentale della malattia. Sul versante clinico, la prognosi è globalmente sfavorevole.Prima del verificarsi dell'epidemia del virus dell'immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV), la PML era un'affezione rara, con una prevalenza di circa 4,4 casi ogni 100 mila e tutti i soggetti colpiti erano pazienti altrimenti immunodepressi (pazienti con neoplasie ematologiche, sottoposti a trapianto d'organo o trattati cronicamente con immunosoppressori). La prevalenza della malattia è notevolmente incrementata dopo la diffusione mondiale dell'HIV: si stima che oggi fino al 5% dei pazienti affetti da sindrome dell'immunodeficienza acquisita (Acquired Immuno-DeficiencySyndrome, AIDS) sviluppi PML. Anche la mortalità correlata alla PML ha subito un notevole incremento nel passaggio dall'era pre-a quella post -HIV (329). Con l'introduzione, negli ultimi anni, di farmaci in grado di sopprimere la risposta immunitaria cellulare, si sono registrati diversi inaspettati casi di PML come grave effetto collaterale; tra tali farmaci si segnalano, natalizumab escluso, il rituximab per il LES e l'efalizumab per la psoriasi (330,331). I distretti dell'organismo ove il JCV stabilisce la sua latenza non sono stati definiti in maniera univoca; se il virus viene acquisito per via aerea, dopo una prima breve viremia esso potrebbe localizzarsi a livello renale come nei linfociti, nei precursori e nelle cellule stromali midollari, negli organi linfoidi delle vie aeree e dell'intestino e forse anche nello stesso SNC: la PCR ha permesso di individuare il genoma di JCV in diversi di questi siti, ma nessuno in particolare è apparso correlato con il successivo sviluppo della PML. La persistenza del virus a livello renale sembra essere supportata dal fatto che particelle virioniche possono essere isolate nell'urina dei pazienti sieropositivi.Il virus potrebbe localizzarsi nel SNC già a seguito della prima viremia e la sua replicazione in questa sede potrebbe essere controllata da specifici T effettori: la! ! ! La!terapia!della!Sclerosi!Multipla!con!natalizumab! ! ! ! 143!riduzione di tale sorveglianza sarebbe alla base di una replicazione esuberante con successivo effetto litico sugli oligodendrociti. In alternativa, è possibile che il virus non penetri nel SNC a seguito della prima viremia ma possa accedervi dopo la sua riattivazione in periferia, ove rimarrebbe latente nei linfociti, nel parenchima renale, nei precursori midollari, sempre sotto controllo delle cellule T. Ancora, è possibile che la migrazione nel SNC possa avvenire tramite linfociti infetti che, in assenza di un adeguato controllo immunitario del SNC, potrebbero funzionare come "cavallo diTroia" e favorire l'infezione degli oligodendrociti. Queste tre ipotesi patogenetiche non sono mutuamente esclusive.Gli anticorpi anti-JCV sono generalmente riscontrati in circa il 30-70% degli individui sani; gran parte delle infezioni primarie, pauci-o asintomatiche, viene contratta nella prima adolescenza (334).