I medici affrontano le conseguenze della tempesta avvenuta nel finale della nona stagione; Shane manda Heather a cercare Richard nel seminterrato ma anche quest'ultima rimarrà folgorata e morirà a causa di un grave trauma cranico, mentre Richard riuscirà a salvarsi. La Bailey deve affrontare la nascita di un Disturbo Ossessivo Compulsivo e il ritorno di suo marito Ben. April - dopo aver dichiarato il suo amore a Jackson, sentendosi rifiutata dall'uomo - decide di procedere nelle nozze con Matthew ma, proprio durante la cerimonia, Jackson capisce che non può fare a meno di amarla e le dichiara pubblicamente il suo amore; così la convince a fuggire con lui e a sposarsi la notte stessa. Alex esplora la sua relazione con Jo ma l'arrivo di suo padre scombussolerà la loro vita di coppia. Cristina, dopo aver lasciato Owen, decide di concentrarsi completamente sulla carriera mentre Derek e Meredith affrontano la loro nuova vita genitoriale. A causa di un'incomprensione, Meredith e Cristina fanno una brutta litigata. In seguito a un'importante scoperta in campo medico Cristina verrà candidata alla vittoria del premio Harper Avery ma non vincerà in quanto la Harper Avery Foundation è proprietaria dell'ospedale e quindi, di fatto, nessun medico potrà mai vincere il premio per evitare un conflitto di interessi. In seguito a un inaspettato incontro con Burke, Cristina accetta la proposta di prendere il suo posto in Svizzera. La stagione si conclude con la partenza di Cristina; Meredith e Derek che litigano sul futuro; il licenziamento di Leah e la decisione di Shane di partire per l'Europa con Cristina e l'arrivo della dottoressa Maggie Pierce, figlia di Ellis Grey e Richard.