Il decreto di fondazione fu emmesso il 21 novembre 1457 e l'amministrazione dell'ospedale fu affidata ad una congregazione di deputati eletti dal Comune e confermati dal vescovo. La prima pietra dell'edificio fu posta nel 1459, mentre gli Statuti del nuovo Ospedale - "Statuta et ordines Confratrum hospitali novi et magni Sancti Spiritus de la caritate civitatis Laude", contenenti l'introduzione in cui si esortava la carità dei confratelli verso gli infermi e 17 capitoli - furono redatti nel 1466 sull'esempio di altri ospedali cittadini, come quelli di Milano, Pavia e Brescia.