La prima grande ricerca prospettica, randomizzata, placebo-controllata, nella quale non veniva confermato l'effetto terapeutico protettivo della terapia ormonale nei riguardi del rischio di eventi cardiovascolari in donne con precedente infarto miocardico, è stato lo studio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) i cui risultati sono stati pubblicati nel 1998 (Hulley et al, 1998).Questa ricerca aveva lo scopo di valutare se la terapia ormonale fosse in grado di ridurre il rischio di infarto miocardico o di mortalità coronarica, in donne con cardiopatia ischemica accertata clinicamente o angiograficamente.Per randomizzazione 2763 donne nord-americane, hanno assunto giornalmente, in condizioni di doppia cecità, una compressa contenente 0.625 mg di estrogeni coniugati naturali e 2.5 mg di medrossiprogesterone acetato, oppure una compressa di placebo.Dopo un follow-up medio di 4.1 anni, la ricerca è stata prematuramente conclusa: l'incidenza di eventi coronarici era risultata praticamente identica nei due gruppi di pazienti; 172 casi si erano verificati nel gruppo di donne che assumevano terapia ormonale e 176 casi nel gruppo che assumeva placebo, nonostante la terapia ormonale avesse determinato, in confronto al placebo, una riduzione del livello di colesterolo LDL ed un aumento del livello di colesterolo HDL. Anche l'incidenza di ictus e TIA, classificati come endpoint secondari, sebbene clinicamente importanti, è risultata praticamente identica nei due gruppi: 112 casi nel gruppo in terapia ormonale e 103 casi nel gruppo trattato con placebo (Simon et al, 2001).Il dato più inquietante emerso dallo studio HERS, è stato, certamente, il risultato di un'analisi post-hoc, eseguita sui dati anno per anno di trattamento: la terapia ormonale aveva determinato nel primo anno di trattamento un aumento del 50% del rischio di eventi coronarici con un rischio relativo (RR=2.3) estremamente alto, nei primi 4 mesi di trattamento.L'aumento del rischio scompariva nel secondo anno di trattamento e, a partire dal terzo anno, il rischio diveniva minore nel gruppo trattato con terapia ormonale sostitutiva, rispetto al gruppo che assumeva il placebo.Numerose critiche sono state mosse nei confronti della ricerca, tra cui l'età media delle pazienti all'arruolamento (66.7 anni) -ben più alta di quella delle pazienti nelle quali viene normalmente iniziata la terapia ormonale -, il maggior uso di statine nel gruppo trattato con placebo, la straordinariamente bassa incidenza di eventi cardiovascolari osservata nel gruppo placebo (3.3%), rispetto a quella prevista (5%) (Rosano et al, 2001).Dopo la pubblicazione dei risultati dello studio HERS, le partecipanti allo studio una volta informate sul tipo di trattamento ricevuto e sulle conclusioni raggiunte, se consenzienti, sono state seguite per un ulteriore periodo di follow-up, inizialmente previsto in 4 anni, l'HERS II. Delle 2.763 donne in menopausa con malattia coronarica che avevano partecipato allo studio HERS, 2.321 sono entrate a far parte dello studio HERS II, il cui periodo di osservazione è stato di 2,7 anni (Grady et al, 2002;Hulley et al, 2002).Nel gruppo trattato inizialmente con la terapia ormonale, la percentuale di donne che hanno continuato il trattamento è diminuita progressivamente negli anni dall'81 al 45%, mentre, nel gruppo trattato inizialmente con placebo, soltanto l'8% ha iniziato una terapia ormonale sostitutiva.L'obiettivo dello studio HERS II è stato quello di verificare se la riduzione del rischio, osservata negli ultimi anni dello studio HERS, persisteva nel tempo.Nello studio HERS II la terapia ormonale, per il gruppo di donne che l'ha ricevuta, è stata prescritta a discrezione del medico ad personam.  (Hoibraaten et al, 2000).Nello studio PHASE sono state arruolate pazienti con cardiopatia ischemica accertata angiograficamente, che sono state randomizzate a ricevere una terapia ormonale per via transdermica (80 µg di 17β-estradiolo/die associati a 120 µg di noretisterone nella seconda parte del ciclo in caso di donne con utero) oppure nessuna terapia, in assenza anche di placebo.Sebbene originariamente pianificata per arruolare 400 pazienti, la ricerca è stata interrotta dopo l'arruolamento delle prime 255, a causa dell'apparente mancanza di beneficio e della possibilità di aumento del rischio inducibile con la terapia ormonale: sono stati, infatti, osservati 53 eventi cardiovascolari primari (mortalità cardiaca, infarto, ospedalizzazione per angina instabile) nel gruppo trattato con terapia ormonale e 37 nel gruppo senza trattamento.Lo studio EVTET è stato interrotto dopo l'arruolamento delle prime 140 donne con precedenti trombo embolici, in seguito alla pubblicazione dei dati dello studio HERS e soprattutto di quelli del Women's Health Initiative (WHI) che dimostravano un aumento del rischio trombo embolico nelle donne che assumevano una terapia ormonale sostitutiva.Lo studio WHI (Women's Health Initiative) è stata la prima ricerca di prevenzione primaria, randomizzata, a doppia cecità, placebo-controllata, che ha avuto lo scopo di valutare in donne sane in postmenopausa i potenziali benefici ed i rischi globali di un trattamento combinato con estrogeni e progestinici, o con soli estrogeni nel caso di pazienti isterectomizzate, soprattutto riguardo alla prevenzione di eventi coronarici maggiori (mortalità coronarica ed infarto non fatale).La casistica è stata stratificata a seconda che le pazienti fossero isterectomizzate oppure no: le pazienti non isterectomizzate hanno ricevuto per randomizzazione un trattamento giornaliero costituito da 0.625 mg di estrogeni coniugati naturali e 2.5 mg di medrossiprogesterone acetato oppure placebo, quelle isterectomizzate, invece, hanno ricevuto il solo estrogeno oppure il placebo (Rossouw et al, 2002).La durata prevista dello studio era di circa 8 anni, al termine dei quali si sarebbero tratte le conclusioni confrontando gli effetti nei due gruppi di donne, ma lo studio è stato invece interrotto in anticipo, non appena è divenuto chiaro come gli svantaggi della terapia ormonale fossero superiori ai benefici e come la prosecuzione dello studio non avrebbe più potuto modificare i risultati.Nei circa 5 anni di studio WHI, si sono avuti nelle donne che assumevano estrogeni e progesterone:• un aumento del 29% di cardiopatie coronariche, pari a circa 7 casi in più ogni anno su 10.000 donne;• un aumento del 26% di tumori del seno, pari a circa 8 casi in più ogni anno su 10.000 donne;• un aumento del 41% di ictus cerebrale, pari a circa 8 casi in più ogni anno su 10.000 donne;• un aumento del 113% di tromboembolie polmonari, pari a circa 8 casi in più ogni anno su 10.000 donne.Come nello studio HERS, anche nello studio WHI l'aumento del rischio cardiovascolare è risultato maggiore nel primo anno di trattamento rispetto ai successivi.Al contrario del rischio coronarico, quello di ictus è comparso a partire dal secondo anno, rimanendo in seguito stabile, sempre tuttavia maggiore rispetto all'aumento di rischio del 23% osservato nell'HERS e, ovviamente, non confermando i risultati ottenuti nel WEST di rischio di ictus non differente tra pazienti trattate con estrogeno e trattate con placebo.I vantaggi osservati dallo studio WHI nel gruppo di donne in terapia ormonale sostitutiva sono stati:• una diminuzione del 34% delle fratture dell'anca, pari a circa 5 casi in meno ogni anno su 10.000 donne;• una diminuzione del 37% dei tumori del colon, pari a circa 6 casi in meno ogni anno su 10.000 donne .Non vi sono state differenze significative di mortalità nei due gruppi di donne.Come si può osservare dai dati, i valori espressi in percentuale danno un'impressione preoccupante, ma i numeri assoluti per 10.000 donne chiariscono che si tratta di rischi modesti; tuttavia, è innegabile che ci si trovi di fronte all'opposto di quanto si sperava di poter dimostrare.La conclusione degli autori, sulla base dei risultati ottenuti, è stata di non raccomandare la terapia di associazione tra 0.625 mg di estrogeni coniugati naturali e 2.5 mg di medrossiprogesterone acetato a scopo di prevenzione primaria cardiovascolare.Nel febbraio del 2004, il NIH ha deciso di interrompere anche il braccio dello studio WHI condotto nelle donne isterectomizzate dopo un follow-up di 6,8anni, per aver osservato, in queste donne trattate con soli ECE, un aumento del rischio di ictus paragonabile a quello emerso nel trial condotto nelle donne con utero che assumevano anche il MAP, pur non avendo osservato un aumento di eventi coronarici e di tumore della mammella (The Womens' Health Initiative Steering Committee, 2004).I dati di questo secondo trial, condotto con soli estrogeni equini coniugati alla dose di 0.625 mg/die, hanno evidenziato un rischio di patologia coronarica ridotto del 9% nel gruppo trattato rispetto al placebo, con un trend che mostra un lievissimo aumento del rischio all'inizio del follow-up, ma che poi diminuisce nel tempo e in modo significativo (P = .02).Il rischio di ictus, in linea con quanto osservato nel trial condotto con estroprogestinici, è risultato aumentato del 39% (8 casi in più su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo); tale rischio inizia ad essere evidente precocemente e persiste durante tutto il follow-up.Il rischio di tromboembolismo venoso (compresi embolia polmonare e trombosi venosa profonda) è risultato aumentato del 33% (7 casi in più su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo), con un incremento significativo osservato solo per la trombosi venosa profonda.Il rischio di cancro della mammella è risultato ridotto del 23% nelle donne trattate con estrogeni equini coniugati (7 casi in meno su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo); tale riduzione si rende evidente a partire dal secondo anno di trattamento e continua nel tempo.Per il cancro del colon retto, non si evidenzia una riduzione del rischio (1 caso in meno su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo), così come per gli altri tumori (7 casi in meno su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo).L'uso di estrogeni ha ridotto in maniera significativa il rischio di frattura di femore e di vertebra del 39% e del 38% (6 casi in meno su 10.000 donne in un anno nel gruppo trattato rispetto al placebo sia per il femore che per le vertebre), confermando quanto emerso nel trial del WHI condotto con estrogeni e medrossiprogesterone acetato.L'indice globale dei rischi e benefici è risultato del tutto bilanciato (RH 1.01; 95% CI, 0.91-1.12). Analogamente non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità totale.I risultati di questo studio, relativi al trattamento a lungo termine con soli estrogeni rispetto a quelli ottenuti nel trial parallelo con estroprogestinici, mostrano delle analogie per quanto riguarda l'effetto negativo sul rischio di ictus, ma non sappiamo se è dovuto in parte al tipo di estrogeno e se assumibile anche per altri estrogeni, in particolare se dati per altre vie di somministrazione.In questo studio, infatti, si è verificato un aumento della pressione sistolica di 1.1 mmHg, nelle donne trattate con estrogeni rispetto alle donne trattate con placebo, significativo già dopo un anno di follow-up e che si mantiene tale negli anni successivi, a fronte di una pressione diastolica che rimane invariata tra i 2 gruppi. I trattamenti utilizzati in entrambi i trial del WHI, hanno efficacia analoga nel ridurre tutti i tipi di fratture osteoporotiche, mentre si evidenziano differenze importanti circa il rischio di patologia coronarica e di tumore al seno: per il primo non viene confermato l'aumento del rischio osservato con estroprogestinici (+ 29%), bensì una lieve riduzione (-9%) e con un trend verso un ulteriore riduzione del rischio nel prosieguo della terapia, in linea con i dati emersi dagli studi osservazionali.Il rischio di carcinoma mammario risulta addirittura ridotto del 23% con i soli estrogeni, rispetto all'aumento osservato con estroprogestinici (+ 26%) .Circa il tumore del colon retto, invece, l'uso di soli estrogeni non sembra modificare il rischio, contrariamente alla terapia estro progestinica, che risultava ridurre il rischio del 37%.Complessivamente, i risultati ottenuti con soli estrogeni sono migliori di quelli ottenuti con estrogeni e progestinico e comportano un bilancio rischio/beneficio neutro, senza evidenziare un aumento dell'indice globale (RH 1.01; 95% CI, 0.91-1.12 con soli ECE vs HR 1.15; 95% CI, 1.03-1.28con ECE e MAP).Per quanto riguarda gli effetti degli estrogeni per fascia d'età, dai dati preliminari sembra emergere un miglior profilo rischio/beneficio a favore dei benefici, ma tali dati vanno interpretati con cautela, perché i sottogruppi potrebbero essere troppo piccoli.L'altra ricerca di prevenzione primaria, lo studio WISDOM, che prevedeva la randomizzazione di 22.000 pazienti ad un trattamento combinato estrogeni e progestinici con un follow-up di 10 anni, è stata interrotta dopo la pubblicazione dei risultati dello studio WHI (Vickers, Collins, 2002). Lo studio WISDOM ha analizzato una popolazione di donne in menopausa da circa 15 anni e con un'età media di 63 anni, utilizzatrici della terapia ormonale sostitutiva. Pur con i limiti dello studio, dovuti all'interruzione prematura del reclutamento e del follow-up, il risultato principale di questa ricerca ha mostrato un numero di eventi cardiovascolari (infarto, angina, morte cardiaca improvvisa) e di malattia trombo embolica, nel gruppo delle donne trattate con estro progestinici, significativamente maggiori rispetto agli eventi nel gruppo di donne che non assumevano alcuna terapia, anche in assenza di particolari fattori di rischio cardiovascolari o di anamnesi positiva per trombosi venosa profonda e tromboembolismo. In conclusione, quindi, in nessuna delle ricerche cliniche randomizzate di prevenzione primaria o secondaria con endpoint clinici maggiori si è osservato un effetto protettivo della TOS nei riguardi della cardiopatia ischemica. Al contrario, nelle due maggiori ricerche randomizzate -il WHI di prevenzione primaria e l'HERS di prevenzione secondaria -nel primo anno di trattamento vi è stato un aumento di mortalità coronarica e di infarto non fatale nelle pazienti in trattamento combinato di estrogeni e progestinici rispetto alle pazienti in placebo; inoltre, nella ricerca WHI, dopo un follow-up medio di 5.2 anni, si è osservato un aumento significativo del 29% di rischio coronarico.