Nello studio randomizzato di fase II BOND l'associazione di Cetuximab e Irinotecan è stata confrontata con Cetuximab in monoterapia. L'anticorpo monoclonale è stato ~ 59 ~ somministrato al medesimo dosaggio dello studio precedente. Sono stati arruolati 329 pazienti EGFR positivi con malattia metastatica da carcinoma del colon-retto in progressione dopo terapia con Irinotecan. Nell'analisi il braccio di associazione ha evidenziato un tasso di risposte più elevato, una maggiore capacità di controllo della malattia ed un tempo a progressione più lungo (4.1 vs 1.5 mesi; p<0,001). Anche la sopravvivenza è risultata maggiore (8.6 vs 6.9 mesi) ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa [183] .Da questi studi è risultato che il principale effetto collaterale da Cetuximab è il rash acneiforme, che si sviluppa generalmente durante le prime tre settimane di trattamento, seguito dalle reazioni allergiche e dalla letargia. In entrambi gli studi non è stata osservata alcuna correlazione tra livello di espressione di EGFR e risposta al trattamento, a differenza dell'intensità del rash acneiforme, che appare correlata alla risposta al trattamento [182][183] .La tabella seguente mostra le principali tossicità che si sono presentate nei pazienti arruolati negli studi appena descritti.Tavola 2.10 -Eventi avversi di grado 3 e 4 (numero di eventi e %) riportati nello studio con Cetuximab in monoterapia o in associazione a Irinotecan (studio BOND). settimane e 34% a 24 settimane ed una sopravvivenza mediana di 9.2 mesi [183][184] .Ha recentemente terminato l'arruolamento lo studio randomizzato di fase III EPIC, che ha esaminato l'attività di Cetuximab più Irinotecan rispetto a Cetuximab in monoterapia nel trattamento di 1298 pazienti sottoposti in precedenza a terapia con Oxaliplatino e risultati resistenti. La progressione libera da malattia è risultata notevolmente superiore nel braccio trattato con l'associazione di Cetuximab ed Irinotecan, mentre non sono state osservate differenze significative in termini di sopravvivenza [185] .Lo studio di fase II BOND-2 ha invece valutato l'associazione di Irinotecan + Cetuximab + Bevacizumab rispetto ai due anticorpi monoclonali Cetuximab e Bevacizumab. Nei pazienti resistenti a Irinotecan la combinazione terapeutica di Bevacizumab e Cetuximab è risultata sicura, senza effetto sinergico delle tossicità. Il tempo a progressione è risultato di 7.3 mesi nel braccio con Irinotecan con risposte nel 37% dei casi mentre nel braccio con Cetuximab + Bevacizumab il tempo a progressione è risultato di 4.9 mesi con risposte nel 20% dei casi. La sopravvivenza mediana è stata rispettivamente di 14.5 e 11.4 mesi [186] .Cinque studi hanno valutato l'associazione di Cetuximab e FOLFOX 4, uno di essi ha visto, su 43 pazienti trattati, un tasso di risposte obiettive del 72%, un tasso di controllo della malattia del 95%, un tempo a progressione mediano di 12.3 mesi e una sopravvivenza mediana di 30 mesi. È interessante notare che, nel suddetto studio, 10 pazienti (23%) con metastasi ritenute inizialmente non resecabili, sono stati sottoposti ad intervento chirurgico con intento curativo dopo il trattamento chemioterapico [187] . Questi risultati sono stati confermati da un più ampio studio di fase II condotto dal Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale che ha arruolato 70 pazienti trattati con la stessa combinazione di farmaci dello studio precedente. In questo lavoro sono state osservate 3 risposte complete (4.5%) e 39 risposte parziali (58.2%) con un tasso di risposte del 62.7%; inoltre 21 pazienti (31.3%) hanno