Ci sono poi casi in cui la comparsa di ipercheratosi è riconducibile ad una causa non di tipo biomeccanico, ma piuttosto conseguente a patologie sistemiche, come ad esempio infezioni della pelle da parte di batteri o virus. Il più comune virus che causa ipercheratosi, conseguente ad una crescita tumorale benigna, molto dolenti e localizzate soprattutto sotto la pianta dei piedi è il papilloma virus (HPV). Quest'ultima lesione prende il nome di verruca comune. Tuttavia in questo caso, pur in presenza di somiglianza e di ipercheratosi, non è corretto parlare di callo ma piuttosto di verruca plantare o verruca dorsale (a seconda della sede di comparsa della lesione)