La teoria dell'ipersensibilità propone che alcuni individui con una grave malattia mentale abbiano anche vulnerabilità biologiche e psicologiche, causate da eventi genetici e ambientali precoci. Questi interagiscono con successivi eventi di vita stressanti e possono provocare un disturbo psichiatrico o innescare una ricaduta di una malattia esistente. La teoria afferma che sebbene i farmaci antipsicotici possano ridurre la vulnerabilità, l'abuso di sostanze può aumentarla, facendo sì che l'individuo abbia maggiori probabilità di subire conseguenze negative dall'uso di quantità relativamente piccole di sostanze. Questi individui, quindi, sono "ipersensibili" agli effetti di alcune sostanze, e gli individui con malattie psicotiche come la schizofrenia possono essere meno capaci di sostenere un uso moderato di sostanze nel tempo senza manifestare sintomi negativi.