In seguito al legame dei fattori di crescita extracellulari come EGF, PDGF, VEGF, IL-2, IL-6 al proprio recettore sulla superficie cellulare, si verifica l'attivazione del dominio, tipicamente tirosin-chinasi, intracellulare del recettore. Uno degli eventi molecolari innescati a valle consiste nell'attivazione della proteina ras, che comporta una cascata di fosforilazioni ed attivazioni sequenziali dei componenti della famiglia MAPK chinasi quali Raf, MEK ed ERK che si conclude con l'attivazione di vari fattori di trascrizione [206] .Le proteine ras sono una famiglia di GTP-asi monomeriche coinvolte nella trasduzione di messaggi dalla membrana cellulare al nucleo. Ancorate al versante citoplasmatico del plasmalemma, funzionano ciclicamente passando da uno stato attivo, quando legata al GTP ad uno inattivo, in seguito all'idrolisi del GTP in GDP. Quando attivata, ras fosforila il primo dei tre componenti delle chinasi, raf. Segue l'attivazione di MEK1 e MEK2 e, successivamente, di ERK1 ed ERK2. Una volta fosforilato ed attivato, ERK1 attraversa la membrana nucleare e fosforila, a sua volta, una serie di substrati, tra cui fattori di trascrizione che regolano la crescita cellulare [207] .Visto l'importante ruolo di queste chinasi nei processi cellulari di trasformazione neoplastica, numerosi studi hanno dimostrato la loro iperespressione ed iperattivazione nei tumori umani, in particolare nel carcinoma della mammella e del colon-retto, ed un'attivazioni costituzionale di MEK1 [209] ; studi in vitro hanno inoltre evidenziato la possibilità di arrestare la crescita delle cellule neoplastiche attraverso l'inibizione della cascata di fosforilazioni delle MAP kinasi [208] . Sono quindi state create molecole in grado di inibire questa via del segnale intracellulare.Il Sorafenib è il primo farmaco in gradi di inibire sia la cascata delle chinasi Raf/Mek/Erk, che quella di VEGFR-2/PDGFR-beta, regolatrici rispettivamente della proliferazione cellulare e dell'angiogenesi tumorale (Figura 1.4). La modalità di somministrazione di questo farmaco è orale. Solitamente ben tollerato, anche quando associato ad altri farmaci citostatici. Sono in corso diversi studi clinici che valutano il Sorafenib sia in monoterapia che in associazione ad altri chemioterapici quali la gemcitabina [210] od il carboplatino + paclitaxel [211] .