I meccanismi agenti a questo livello sono ancora poco chiari, ma si crede che il sistema neuroendocrino possa contrastare gli effetti dei peptidi natriuretici sulla funzionalità renale, esercitando proprietà anti-natriuretiche.Questo processo viene realizzato riducendo la quantità di sodio che giunge ai dotti collettori, dove il BNP esercita maggiormente la sua azione. Infatti, l'attivazione dell'asse renina-angiotensina-aldosterone, del sistema nervoso simpatico e delle endoteline produce una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, limitando il potenziale effetto del BNP [1].Visto che l'attivazione del sistema natriuretico accellera il deterioramento ventricolare sinistro in pazienti con HF, farmaci che stimolino il sistema antagonista svolgono un ruolo centrale nel trattamento medico dello scompenso cardiaco [1].Individui affetti da scompenso cardiaco mostrano un aumento progressivo e parallelo dei livelli di BNP e di alcuni ormoni e citochine. Questo aumento potrebbe essere strettamente relazionato allo stadio di gravità di malattia [36], ma, in media, la risposta del sistema CNH non è lineare: si osserva, infatti, un deciso aumento della concentrazione plasmatica di BNP nelle fasi precoci (classi NYHA I e II), seguito, con la progressione clinica della malattia, da un blando incremento (classe III) che approda a un definitivo plateau (classe IV) [21]. Ciò suggerisce che i diversi meccanismi di resistenza intervengono nelle fasi più avanzate di malattie, mentre, inizialmente, il sistema riesce a contrastare l'iperattività del sistema antagonista.In conclusione, diversi meccanismi agenti a livello pre-recettoriale, recettoriale e post-recettoriale possono essere coinvolti in processi di resistenza periferica agli effetti dei peptidi natriuretii nello scompenso cardiaco, tuttavia, la predominante attività del sistema antagonita deve essere considerata la principale responsabile del quadro fisiopatologico che si instaura in tale patologia.