I fattori ambientali considerati causali o predisponenti lo sviluppo di SM sono dozzine e migliaia sono gli studi condotti negli ultimi decenni per cercar di comprendere più a fondo le reali cause ambientali della SM. Nonostante ciò, ancora oggi non esiste chiarezza su quali fattori ambientali siano i reali determinanti dell'insorgenza di SM e quale sia il rischio relativo ad essi associato.Prima di elencare i fattori ambientali che sembrerebbero essere maggiormente implicati nella genesi della SM, è importante citare alcuni dati epidemiologici degni di nota, i quali potrebbero aiutare ad identificare tali fattori. Innanzitutto una delle maggiori evidenze epidemiologiche riguarda il rischio di sviluppare SM in soggetti emigrati da un paese ad un altro, aventi una notevole differenza di incidenza di malattia. Studi di prevalenza condotti in popolazioni nord-europee e nord-americane che, lasciato il loro paese d'origine (ad alto rischio per la SM), si erano trasferite in Sud Africa [103], nelle Antille olandesi [321] o alle Hawaii [8] (aree a basso rischio), hanno dimostrato che gli immigrati mantenevano il livello di rischio dei loro paesi d'origine. Tuttavia, questa tendenza risultava valida soltanto per gli individui che erano migrati dopo l'età di 15 anni; viceversa, coloro che erano migrati in età infantile, o prima della pubertà o dell'adolescenza, acquisivano lo stesso rischio dei paesi ospitanti. [103]  Conclusioni simili sono state ottenute in studi condotti sia in Israele in seno alle comunità di ebrei Askenazi, migrati dall'Europa orientale centro-settentrionale [9], sia nelle Hawaii tra gli immigrati da paesi caucasici. [107]  Altra evidenza importante è la correlazione della SM con la latitudine, come spiegato nel paragrafo sull'Epidemiologia. Molti studi rivelano, inoltre, come in alcune aree del mondo l'incidenza della SM abbia subito cambiamenti più o meno rapidi nel corso degli anni. A tal proposito uno dei più importanti e citati studi epidemiologici è quello che descrive il forte incremento dell'incidenza della patologia nelle isole Faröe (nord Atlantico ad ovest della Norvegia), dopo l'occupazione militare di queste isole da parte di 1500-2000 soldati delle truppe britanniche tra il 1941 e il 1944. [257] Tale studio ha portato a supporre che alla base della SM ci fosse un fattore infettivo portato dagli Inglesi, ma mai dimostrato. Modificazioni epidemiologiche si sono anche osservate nel corso del tempo in Scozia, Turchia, Finlandia, Norvegia, Minnesota, Sassonia, Italia, Islanda (dove si è registrata una duplicazione del numero di malati di SM del decennio dopo la II° Guerra Mondiale). [258]  Altri dati interessanti sono quelli che derivano da studi epidemiologici svolti in singole aree del mondo e che mostrano forti variazioni di incidenza di SM all'interno di uno stesso Stato. Ad esempio in Norvegia la sclerosi multipla è cinque volte più diffusa nelle aree interne, rispetto alle aree costiere. In Canada la prevalenza nelle province interne è di 100-255/100.000 abitanti rispetto all'isola di Newfoundland dove è di 50/100.000 abitanti. Infine bisogna ricordare che il fratello gemello omozigote di un individuo con SM ha una probabilità di circa il 30% di ammalarsi a sua volta di SM, come evidenziato nel paragrafo precedente sui Fattori Genetici.A partire da queste evidenze, che sono solo alcune delle innumerevoli, sono state formulate nel corso degli anni molte ipotesi riguardanti fattori ambientali. Certamente già solo a partire da questi dati si possono effettuare alcune considerazioni: Il (o meglio) i fattori ambientali favorenti sembrano avere una forte variabilità tra aree distanti del mondo, ma anche tra zone contigue. I fattori ambientali sembrano avere un ruolo fondamentale nei primi anni di vita, come evidenziato dagli studi migratori. Ci si potrebbe domandare il perché di questa peculiarità. Probabilmente perché tali fattoti andrebbero ad agire principalmente sullo sviluppo del SI e, siccome questo si verifica in buona parte nel primo decennio di vita, una loro azione in età adulta influirebbe solo marginalmente. L'interazione tra fattori genetici di partenza (che sono gli stessi che i figli dei migranti avrebbero avuto se fossero rimasti nel loro paese) ed i nuovi fattori con cui sono entrati in contatto potrebbero aver facilitato la selezione di cloni auto-reattivi o una minor produzione e/o azione dei fattori inibenti tale autoreattività (come ad es. i linfociti T regolatori). Ciò che è appena stato detto, però, è in contrasto con il dato genetico: se la probabilità che il fratello omozigote di un malato si ammali a sua volta di SM è circa il 30%, allora viene da supporre che i fattori ambientali non agiscano solo durante la prima decade, ma, anzi, svolgano un ruolo più importante soprattutto nella seconda decade. Questo perché i due gemelli condividono lo stesso genoma e, teoricamente, sono esposti ad un ambiente molto simile nei primi anni di vita. Se i fattori ambientali fossero determinanti quasi esclusivamente nei primi 15 anni ci si dovrebbe aspettare una concordanza più elevata. Inoltre siccome sono state osservate vere e proprie epidemie di SM in alcune aree geografiche in particolari momenti storici ci si potrebbe domandare quale fattore riesca ad avere una variabilità così elevata tra zone relativamente vicine (come ad es. la notevole differenza tra aree costiere ed aree dell'entroterra norvegese) e così rapida nel tempo (vedi caso delle Isole Faroe).Bisogna, quindi, trovare fattori che spieghino questi contrasti epidemiologici e che spieghino le "epidemie" e le variazioni in latitudine. Quelli che sembrerebbero correlare più strettamente con la SM, non solo da un punto di vista epidemiologico ma anche da un punto di vista patogenetico e che sono maggiormente indagati, sono: l'esposizione solare ed i livelli di vit. D, le infezioni virali (ed in particolare quelle da EBV), il fumo (il quale aumenterebbe il rischio di sviluppare SM di circa 1,5volte) [188], l'alimentazione e le alterazioni del microbioma.