È stato ipotizzato che la condizione rappresenti uno stato di sensibilità agli stimoli antigenici, con cross-reattività risultante dalla risposta immunitaria cellulo-mediata con le cellule dell'epitelio. Alcuni ipotizzano che l'afta sia causata dall'espressione dell'antigene leucocitario umano (HLA) di classe II insieme con i normali HLA di classe I che si trovano nelle cellule epiteliali, che si traduce nell'essere riconosciuti dal sistema immunitario come cellule estranee anziché dell'organismo. Sono stati ritenuti possibili vari fattori scatenanti antigenici, tra cui streptococchi, l'herpes simplex virus, il virus varicella-zoster, l'adenovirus e il citomegalovirus.