Già nel 1939, Philip Levine e Stetson Rufus pubblicarono l'ipotesi di una relazione clinica tra il non riconoscimento di quello che verrà poi scoperto essere il fattore Rh e la malattia emolitica del neonato nella sua forma più grave. Venne evidenziato che il siero della donna reagiva con globuli rossi dell'80% circa della popolazione anche se i gruppi sanguigni allora conosciuti, in particolare il sistema AB0, erano stati abbinati e non avrebbero dovuto dare problemi.