L'80% dei carcinomi del colon risulta resecabile al momento della diagnosi; tuttavia, la verosimile presenza di micrometastasi nel 50% dei pazienti comporta una ricaduta entro 5 anni [17] . Lo scopo della terapia adiuvante è l'eliminazione delle micrometastasi.Fino alla fine degli anni '80 la chemioterapia adiuvante era ritenuta priva di vantaggi, in virtù del fatto che i lavori fino ad allora pubblicati non avevano dimostrato un significativo beneficio terapeutico di una chemioterapia adiuvante. Nel 1988, Buyse ha evidenziato un modesto ma significativo vantaggio per i pazienti trattati con combinazioni contenenti fluorouracile dopo l'intervento chirurgico [18] . Nel periodo 1988-1995 alcuni studi su larga scala nord-americani ed europei hanno dimostrato la superiorità del trattamento citostatico rispetto alla sola chirurgia per i pazienti in stadio C di Dukes [19][20][21] .Successivamente sono stati evidenziati alcuni concetti, quali la non utilità del Levamisolo e dell'Interferone [22] , i pattern di tossicità dei diversi regimi, la durata ottimale del trattamento, l'equivalenza, come per la malattia metastatica, delle basse dosi versus alte dosi di Acido Folinico come modulante del 5FU somministrato per 5 giorni a bolo. Dal 1998 sono stati messi in atto studi che prevedono l'utilizzo di combinazioni contenenti i nuovi farmaci, quali oxaliplatino, irinotecan e le fluoropirimidine orali. A questo proposito, una meta-analisi di 4.960 pazienti sulle fluoropirimidine orali adiuvanti ha dimostrato un significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia rispetto al solo gruppo di controllo [23] . Sono inoltre stati effettuati due studi internazionali, MOSAIC [24,37] , che prevedeva la randomizzazione di pazienti operati per carcinoma del colon stadio B2 e C tra il regime di De Gramont in infusione continua ed il medesimo regime associato all'oxaliplatino, e NSABP C-07 [25,38] , in cui si valutavano le differenze fra un regime settimanale di 5-fluorouracile ed acido folinico e lo stesso regime associato all'oxaliplatino. Altri studi hanno invece valutato l'efficacia di combinazioni contenenti irinotecan (studio PETACC-3) [40] o l'utilizzo di nuove fluoropirimidine orali (studio Roche XELODA) [43] .Negli anni 1989 e 1990 furono pubblicati i risultati di due importanti studi che valutavano le differenze tra il levamisolo (LEVA) da solo per 1 anno, oppure in associazione al 5fluorouracile o la sola chirurgia nei pazienti affetti da carcinoma del colon in stadio III. Lo studio condotto dal North Central Cancer Therapy Group (NCCTG) dimostrava che il 5fluorouracile associato al LEVA incrementava la sopravvivenza libera da malattia (DFS, disease free survival) ed aveva un piccolo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS, overall survival) [26] . Un successivo studio (INT-0035) dimostrava, dopo un follow-up di 7 anni, un aumento della percentuale di OS nei pazienti in stadio III che avevano ricevuto la terapia con 5-fluorouracile e LEVA rispetto a quelli trattati con la solo chirurgia (60% vs 46%) [27] . Nonostante la bassa tossicità dell'associazione di questi due farmaci (occasionale mielodepressione e neurotossicità), la compliance dei pazienti fu insoddisfacente, a causa della lunga durata del trattamento (1 anno).Successivamente, furono intrapresi alcuni studi per valutare nel setting adiuvante l'associazione della biomodulazione del 5-fluorouracile (5-FU) con leucovorin (LV) che evidenziarono un significativo miglioramento della DFS e della OS a favore della terapia con biomodulazione del 5-FU [28,29,32] . Le schedule utilizzate furono quella sviluppata dalla Mayo Clinic (per 5 giorni con basse dosi di LV), quella del Roswell Park Memorial Hospital (settimanale con alte dosi di LV) e quella Machover (per 5 giorni con alte dosi di LV).Questi studi hanno dimostrato un vantaggio assoluto in termini di OS per i pazienti con un carcinoma del colon-retto in stadio C secondo ACM del 5-6%, che rappresenta una riduzione del rischio di morte del 25-35%. Sulla base di questi risultati iniziarono una serie di studi che confrontavano 5-FU/LEVA, 5-FU/LV e la triplice associazione di 5-FU/LEVA/LV [33,34] , dimostrando la superiorità dell'associazione 5-FU/LV rispetto al 5-FU/LEVA in termini di DFS (64% vs 60%) e OS (74% vs 69%). La combinazione 5-FU/LV/LEVA risultava avere un'efficacia intermedia e non significativamente superiore agli altri due regimi.Il gruppo inglese Quasar, arruolando 5000 pazienti, ha paragonato l'associazione di 5FU (370 mg/m2) + Acido Folinico ad alto (175 mg) o a basso (25 mg) dosaggio + Levamisolo. Il 5FU era somministrato settimanalmente o mensilmente. La percentuale di recidive e la sopravvivenza a 3 anni sono risultate sovrapponibili tra i due dosaggi di Acido Folinico.L'aggiunta del Levamisolo risultava addirittura essere detrimentale rispetto a quella del placebo. Per quanto concerne la tossicità, è stata osservata una maggiore incidenza di stomatite nel gruppo con acido folinico ad alte dosi, mentre una maggiore tossicità dermatologica è stata riscontrata nel gruppo trattato con Levamisolo [31] .Nello studio PETACC-2 [35]  Il trattamento adiuvante del tumore del colon è cambiato radicalmente sulla scorta dei risultati dello studio MOSAIC [37] , del giugno del 2004. Tale studio è stato disegnato con anni dall'intervento è risultata significativamente maggiore nei pazienti sottoposti a regime contenente oxaliplatino (76,5 versus 71,6%, p=0,004). In tutti gli studi esaminati il trattamento con oxaliplatino è risultato più tossico, con un incremento della neutropenia, della tossicità gastroenterica e con la comparsa della neuropatia sensoriale periferica, caratteristica del trattamento con questo derivato del platino [37][38][39] .Per ciò che riguarda l'utilizzo di irinotecan in fase adiuvante, il trial di fase III PETACC-3 [40] ,ha randomizzato 3278 pazienti con neoplasia del colon in stadio II o III a ricevere fluorouracile e calcio levofolinato più o meno irinotecan. Dopo un follow-up mediano di 32 mesi, l'aggiunta di CPT-11 non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia nei 2094 pazienti con malattia allo stadio III (63,3 versus 60,3%, p=9,09). Anche nello studio del Cancer and Leukemia Group B l'aggiunta di irinotecan non ha migliorato in modo significativo né la DFS, né la sopravvivenza [41] . Nello studio europeo Accord02, randomizzando i pazienti con neoplasia colorettale in stadio III ad alto rischio (più di 3 linfonodi metastatici, qualsiasi numero di linfonodi metastatici associati a perforazione od occlusione intestinale) a ricevere fluorofolati da soli o associati ad irinotecan [42] , dopo un follow-up di 36 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni è risultato minore nei pazienti sottoposti a trattamento contenente irinotecan.Twelves et al. [43] nel 2005 hanno analizzato l'impiego delle fluoropirimidine orali a scopo adiuvante evidenziando il fatto che la capecitabina al dosaggio di 1250 mg/m 2 /die nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane ha un'efficacia sovrapponibile al regime Mayo Clinic, a costo di un maggiore tasso di sindromi mano-piede e di iperbilirubinemia, ma con meno stomatiti e neutropenia.Infine il tegafur-uracile (UFT) associato a leucovorin, confrontato all'infuzione endovenosa di fluorofolati nel trattamento adiuvante del tumore del colon-retto, ha dimostrato simili tassi di sopravvivenza libera da malattia, con un profilo di tossicità sovrapponibile [44] .