Le alterazioni della funzione beta-cellulare (ritardo di secrezione insulinica con riduzione o perdita del picco precoce) possono essere primitive (genetiche) o secondarie sia all'iperglicemia (glucotossicità) sia all'aumento degli acidi grassi liberi (lipotossicità). La glucotossicità, dimostrata soprattutto negli animali da esperimento, prevede che la presenza di iperglicemia persistente riduca la capacità secretoria delle beta cellule, provocando fenomeni regressivi delle cellule insulari con danno progressivo sino all'esaurimento della funzione. La lipotossicità sembra dipendere da un eccesso di lipolisi, dovuta all'espansione della massa adipocitaria e soprattutto all'adiposità viscerale, dove gli adipociti sembrano essere meno sensibili all'azione antilipolitica dell'insulina. Ne deriva, come già detto, un costante flusso di ac. grassi liberi sia al fegato sia alla periferia, con alterazione della secrezione di sostanze ad azione pro o anti-infiammatoria.Una recente rassegna ha puntualizzato con una buona ragionevolezza che, perché si manifesti il diabete, occorre che la beta-cellula pancreatica non sia più in grado di contrastare l'insulino-resistenza con un adeguato aumento della secrezione insulinica: è infatti noto che molti grandi obesi non sviluppano il diabete nonostante livelli assai elevati di insulinemia (segno diretto della resistenza cellulare all'ormone), suggerendo che l'insulino-resistenza da sola non causa il diabete 159 . Studi longitudinali condotti in soggetti che nel corso del tempo sviluppano il diabete tipo 2 dimostrano che i livelli di glicemia si mantengono normali fino a che all'aumento della insulino-resistenza corrisponde un adeguato aumento della produzione di insulina (fase compensatoria della beta cellula pancreatica), mentre la progressiva perdita di questa riserva ipersecretoria coincide con l'aumento della glicemia (fase di scompenso beta cellulare prima, di esaurimento funzionale poi). Tale ipotesi, come già detto, si accorda anche con le recenti conoscenze sulla genetica del diabete tipo 2 e spiega la progressione nel tempo del diabete tipo 2 verso lo scompenso metabolico sino alla insulino-dipendenza. Lo schema sotto riportato suddivide i livelli di danno beta-cellulare, nel caso di betacellule sensibili, in 3 fasi:1. una prima, su base genetica o intrauterina, comporta danni precoci riconoscibili nella beta-cellula a rischio diabete, come la minore capacità di smaltire l'eccesso di glucosio o di FFA, una precoce alterazione della funzione mitocondriale ed altri più complessi meccanismi difensivi riconosciuti deficitari;2. una seconda, che si esprime con il passaggio alla fase di ridotta tolleranza glucidica e di diabete tipo 2 conclamato, corrisponde allo scompenso beta-cellulare cui concorrono la glucotossicità la lipotossicità, la produzione di radicali liberi di ossigeno (ROS= Reactive Oxigen Species) e la perdita progressiva della funzione secretoria (si perde in primis la capacità di secernere il picco precoce di insulina in risposta allo stimolo glucidico);3. la terza fase corrisponde all'esaurimento della beta cellula, cui concorrono gli stessi meccanismi prima prospettati (soprattutto i fenomeni perossidativi), cui si aggiungono una aumentata tendenza all'apoptosi di queste cellule, senza rigenerazione successiva, e il deposito di AGE (Advanced Glycation Endproducts) e di amiloide all'interno dell'insula pancreatica. Questa ultima fase corrisponde, nell'ambito clinico, alla necessità di ricorrere al trattamento insulinico sostitutivo per la insufficienza assoluta della funzione beta-cellulare.