Classe II: difetto di maturazione della proteina. Il corretto folding della proteina viene impedito; ciò provoca ubiquitinazione e degradazione prima che la proteina raggiunga la membrana plasmatica (MP). A questa classe appartiene la mutazione F508del-CFTR che prevede la delezione di tre paia di basi portando alla perdita della fenilalanina in posizione 508 del dominio NBD1 su almeno un allele. Tale mutazione è la più frequente tra i pazienti affetti da FC.