Il pro-farmaco della didanosina, 2'3'-dideossiadenosina (DDA), è stato inizialmente sintetizzato da Morris J. Robins (docente di Chimica Organica presso la Brigham Young University) e da RK Robins nel 1964. Successivamente, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, e Robert Yarchoan del National Cancer Institute (NCI) hanno osservato che DDA e ddI potevano inibire la replicazione del virus HIV in vitro. Furono quindi condotti i primi studi clinici che dimostrarono che didanosina aveva una certa attività nei pazienti affetti da infezione da HIV.