Le proteine meritano una particolare attenzione anche nella perdita di peso perché quando l'introito energetico è ridotto, le proteine sono necessarie per prevenire la riduzione del muscolo scheletrico e del metabolismo basale. Questa modifica è ancora più importante nella dieta fortemente ipocalorica (VLCD, "Very Low Calorie Diet") al di sotto delle 600 kcal, dal momento che il bilancio azotato è altamente influenzato dal livello di proteine previsto in queste diete. Le raccomandazioni suggeriscono consumi di circa 1,5 g/kg (sul peso ideale) di proteine di alta qualità. Introiti di 65-70 grammi al giorno o superiori sono ritenuti necessari per proteggere il bilancio azotato. L'importanza di un'adeguata quantità di proteine di qualità per la salute degli individui sotto regime altamente ipocalorico (VLCD) divenne evidente nei tardi anni settanta, quando si verificarono diverse anomalie elettrocardiografiche e morte a causa di un'assunzione proteica inconsistente. Queste cause portarono a controlli più rigorosi durante l'approccio VLCD. Attualmente esistono due differenti tipologie di VLCD: quelle basate su proteine animali come fonti di alta qualità, e diete con formula liquida in cui vengono assunti latte e uova. Entrambi gli approcci vengono supplementati con vitamine e minerali. Sembra che entrambi siano in grado di favorire una perdita di peso simile. Nonostante l'approccio VLCD sia stato in passato ritenuto un metodo indicato per la perdita di peso, negli anni recenti tale strategia è stata rimessa in discussione per gli effetti sfavorevoli sulla salute e sulla stessa perdita di grasso. Viene registrato che il regime VLCD riduce il metabolismo basale di 2 volte in 5 settimane, e che il solo regime dietetico può abbassare il metabolismo basale del 20% (che potrebbero essere approssimativamente circa 300 calorie consumate in meno al giorno). In ogni caso il mantenimento della massa magra permette di mantenere alto il metabolismo basale. La massa muscolare da sola costituisce circa il 22% del metabolismo basale e ogni guadagno o perdita di massa magra può potenzialmente alterarlo. Durante una dieta ipocalorica tuttavia è possibile prevenire la perdita di massa muscolare aumentando il consumo proteico. Inoltre, è stato visto che nelle diete ipocaloriche per la perdita di peso su soggetti sovrappeso o obesi, a parità di apporto calorico, un regime dal maggiore apporto di proteine e minore di carboidrati favorisca una perdita di grasso e un netto miglioramento del profilo lipidico (riduzione dei livelli di trigliceridi, aumento dell'HDL) rispetto ad una dieta dal maggiore contenuto di carboidrati e minore di proteine.