A differenza dell'ADHD, che aumenta significativamente il rischio di uso di sostanze, il disturbo dello spettro autistico (DSA) hanno l'effetto opposto di ridurre significativamente il rischio di abuso di sostanze. Questo perché l'introversione, l'inibizione e la ristrettezza di interessi, che sono tipici del disturbo dello spettro autistico, in un certo senso "proteggono" dall'abuso di sostanze. Tuttavia, alcune forme di abuso di sostanze, in particolare l'abuso di alcol, possono causare o peggiorare alcuni sintomi neuropsicologici che sono comuni al disturbo dello spettro autistico, come abilità sociali compromesse a causa degli effetti neurotossici dell'alcol sul cervello, in particolare l'area della corteccia prefrontale del cervello. Le abilità sociali che sono compromesse dall'abuso di alcol includono menomazioni nella percezione delle emozioni facciali, problemi di percezione della prosodia e della teoria della mente; la capacità di comprendere l'umorismo è inoltre ridotta anche nei consumatori di alcol.