Nel 2015 lo IOM nel suo rapporto sulla CFS ha definito nuove caratterizzazioni diagnostiche, recepirte dai CDC. Un operatore sanitario può fare la diagnosi di ME/CFS sulla base di un'accurata anamnesi e di un esame fisico, risultati di test di laboratorio e valutazione di altre malattie correlate alla fatica con un work-up mirato. Le condizioni di comorbidità sono spesso presenti e possono includere: disturbi del sonno, sindrome dell'intestino irritabile, fibromialgia, depressione o ansia. La presenza di queste condizioni non esclude la diagnosi di ME/CFS.