Nel 1971, durante i primi studi sull'influenza dei tioli nella bioattivazione dei nitrati organici, Needleman e colleghi dimostrarono, su organo isolato, che la GTN è metabolizzata a gliceril dinitrato (GDN) con concomitante deplezione di GSH (Needleman et al., 1971); dal momento che quest'ultimo è il substrato della glutatione-S-transferasi, (GST) diversi studi proposero il coinvolgimento di questo enzima nell'attivazione della GTN in vivo. Successivamente, Jakoby e collaboratori dimostrarono che la glutatione-Stransferasi catalizza la conversione della GTN a GDN e nitriti, con concomitante ossidazione del GSH a glutatione disolfuro (GSSG) (Habig et al., 1975;Keen et al., 1976).Nel 1990, Lau e Benet dimostrarono, utilizzando diverse frazioni subcellulari di fegato di ratto, che la GTN è metabolizzata preferenzialmente nel citosol a 1,2-GDN e nei microsomi a 1,3-GDN. Nello stesso anno venne provato il coinvolgimento della glutatione-S-transferasi in questo processo e si concluse che il coinvolgimento di diversi isoenzimi generava specifici isomeri di gliceril dinitrato (Tsuchida et al., 1990). Malgrado queste prove sperimentali, i risultati degli esperimenti in presenza di inibitori come la solfobromoftaleina non portarono a conclusioni univoche. Inoltre, numerosi studi hanno evidenziato la capacità della GST di metabolizzare la GTN a nitrito, ma il coinvolgimento dell'NO non è stato confermato (Yeates et al., 1985;Gruetter et al., 1985).