I T reg CD25+ o CD4+ sono una sottopopolazione di linfociti T specifici che sopprimono l'attivazione del sistema immunitario e mantengono l'omeostasi immunitaria. Questi linfociti esprimono anche FoxP3, un fattore di trascrizione critico che controlla lo sviluppo e la funzione dei T reg [358].Dal 1980 al 1990 i T soppressori sono stati identificati come CD8+; all'interno di questi si distinguevano quindi i T citotossici, capaci di uccidere cellule infettate da patogeni o cellule tumorali, e i T soppressori. In realtà oggi è noto che i T reg naturali siano caratterizzati dall'espressione costitutiva ad alta intensità della catena α del recettore dell'IL-2(o CD25 high ) e costituiscono il 5-10% dei CD4+ periferici e meno dell'1% dei CD8+ periferici; il loro fenotipo è quindi T CD25+CD4+ e sono continuamente prodotti dal timo [359,360]. Il CD25 non è solo un marker, ma è un componente fondamentale per la loro sopravvivenza [361,362]. Nel 2001 è stato scoperto che nei topi l'assenza del fattore di trascrizione FoxP3 causa una serie di malattie autoimmunitarie (scurfy mice [363]) perché è una molecola chiave nello sviluppo e nella funzione dei T reg naturali (tanto che attualmente è usato come marker di queste cellule [364,365]). I meccanismi d'azione del FoxP3 vanno ancora chiariti, ma si sa che è in grado di "accendere" o "spegnere" geni importanti nell'autoimmunità. Grazie all'individuazione di FoxP3 si è anche scoperto che, oltre ai T reg naturali del timo (nT reg), esistono i T reg del sangue periferico, detti "induced" o "adaptive" (iT reg), perché indotti in vitro da TGFβ e in vivo da una stimolazione cronica data dall'antigene [366,434] (vedi figura 8.2). I T reg naturali sono timociti selezionati positivamente, aventi avidità relativamente alta verso gli auto-antigeni; si pensa che il segnale responsabile dello sviluppo dei timociti in T reg derivi dall'interazione tra il recettore delle cellule T e il complesso MHC di classe II esponente il peptide self espresso sullo stroma timico [368]. Gli nT reg sono essenzial- Le alterazioni nel numero e nella funzione dei T reg sono state implicate in alcune patologie autoimmuni incluse l'artrite reumatoide attiva, il diabete di tipo I e la sclerosi multipla; elevati livelli di T reg sono stati riscontrati in molti tumori (polmone, pancreas, mammella), dove impediscono la risposta immunitaria [370].