La SLA familiare è clinicamente sovrapponibile alla forma sporadica (Cudkowicz ME. et al,1997), eccetto per l'età d'esordio che è più precoce, 46.9 anni.L'incidenza sembra variare tra l'8 e il 10% (Figlewicz DA. et al,2003).Nella maggioranza delle famiglie la malattia presenta una trasmissione autosomica dominante con possibile penetranza incompleta (Eisen A. et (Cudkowicz ME. et al,1997). La sostituzione di un'alanina con una valina al codone 4 (A4V), la mutazione più frequentemente osservata nel Nord America, è associata con una sopravvivenza del paziente estremamente breve, con una mediana di durata della malattia di 1.4 anni (SD=0,9), mentre altre mutazioni, come l'E100G o la G37R e H43R, hanno rispettivamente una durata di 5,1 anni e di 17-18 anni, a dimostrazione del fatto che è la specifica mutazione SOD1 a determinare la durata della malattia e, che può anche fornire importanti informazioni in termini di prognosi (Mitsumoto H. et al,1998).In realtà a volte si assiste ad una così evidente variabilità di manifestazioni cliniche tra i diversi membri della stessa famiglia, che presentano la stessa mutazione SOD1,che non si può non pensare ad un ruolo delle interazioni gene-gene o gene-ambiente o di entrambe (Swash & Desai,2000).Negli anni successivi sono stati identificati alcuni altri geni coinvolti con rare forme di SLA familiare, talora limitati ad alcune particolari popolazioni, come il gene dell'alsina (ALS2), peculiare delle popolazioni arabe e con trasmissione autosomica recessiva. Tale forma si distingue per segni di interessamento del II motoneurone, atrofia muscolare, fascicolazioni diffuse, segni bulbari, sensibilità inalterata e per una lenta progressione che, può coprire anche decenni (Hentati A. et al,1994).Esistono sottotipi recettoriali diversi attraverso i quali l'acido glutammico rilasciato nelle sinapsi potrebbe produrre un danno neuronale insidioso e progressivo tipico della SLA. I candidati principali paiono essere i sottotipi non-NMDA e AMPA/kainato (Couratier P. et al, 1993). Ciononostante sembra possibile che sia ereditabile soltanto la predisposizione alla malattia e che possa essere coinvolto un fattore tossico o un agente trasmissibile (Hudson AJ. et al, 1991).Molti rari disordini ereditari possono presentare un fenotipo SLA come parte di una degenerazione multisistemica ed è importante tenerli in considerazione nella diagnosi differenziale. Alcuni di questi sono: il deficit di esosaminidasi A, la malattia di Machado-Joseph, la malattia dei corpi poliglucosanici e il complesso disinibizionedemenza-parkinsonismo-amiotrofia.Nella SLA familiare la sex ratio varia da 1:1 a 1  et al, 1973). Il parkinsonismo consiste in tremore a riposo, rigidità, micrografia, bradicinesia e altri segni caratteristici (Hudson AJ. et al, 1991). Vi è scarsità di dati anatomo-patologici sulla SLA-parkinsonismo: sono state osservate marcata perdita neuronale e gliosi nel pallido, sostanza nera, corna anteriori del midollo, con degenerazioni neurofibrillari in queste ultime (Hudson AJ. et al, 1991).