Nelle forme complicate da encefalite o polmonite il trattamento con aciclovir, valaciclovir o famciclovir, riduce i giorni di febbre e il numero di lesioni (purché iniziato entro 24-48 ore dalla comparsa dei primi sintomi), ma è indicato prevalentemente nei soggetti a rischio; può provocare una possibile interferenza negativa con la risposta immune, a causa dell'azione inibente sulla replicazione virale, e quindi provocare al soggetto periodiche lievi ricadute. Se insorgono problemi alle vie respiratorie, si è verificata una sovrainfezione batterica e si deve intervenire con antibiotici: in questo caso è da evitare la sovrapposizione con gli antivirali. Può essere utile far indossare ai bambini guanti di cotone.