Fu istituito durante il governo Mussolini con Regio Decreto dell'11 gennaio 1943 n. 138, con il nome di "Ente mutualità fascista - Istituto per l'assistenza di malattia ai lavoratori", ed assunse la denominazione di "Istituto Nazionale per l'Assicurazione contro le Malattie" con il Decreto Legislativo del Capo Provvisorio dello Stato 13 maggio 1947 n. 435.