Questo è il meccanismo che sta alla base dell'accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo scheletrico. Nel muscolo cardiaco, oltre all'interazione meccanica, è importante anche un'interazione di tipo chimico. L'apertura del canale DHPR per gli ioni calcio, dovuta alla depolarizzazione della membrana plasmatica (potenziale d'azione), permette infatti ad una piccola quantità di calcio di entrare dallo spazio extracellulare e legarsi alla proteina RYR, aprendo il canale e facendo uscire una più alta quantità di ioni calcio dal SER. Questo meccanismo, tra l'altro, è l'unico che permette l'accoppiamento di uno stimolo elettrico e un evento meccanico nel muscolo liscio. Esso viene definito in fisiologia "rilascio di calcio indotto da calcio". Nel SER gli ioni calcio sono legati ad una proteina con bassa affinità per esso: la calsequestrina che lo libera istantaneamente quando i canali RYR si aprono.