A partire dalla seconda metà del Novecento furono introdotti diversi trattamenti per la LMC, ma prima dell'avvento dell'imatinib e dei TKI di seconda generazione solo il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (alloHSCT) era in grado di modificare radicalmente la prognosi della patologia. Il primo trattamento in grado di ridurre la leucocitosi nella LMC fu nell'Ottocento la soluzione di Fowler, contenente varie sostanze, fra cui arsenico all'1% (41). Agli inizi del Novecento, dopo l'avvento della radioterapia, l'irradiazione splenica offrì un miglioramento sintomatico, ma non un miglioramento della sopravvivenza (41).Il primo composto sintetico attivo contro la LMC fu il Busulfano, un agente alchilante, estremamente attivo contro le cellule staminali della malattia; esso dimostrò un qualche beneficio clinico, pur senza modificare la storia naturale della patologia (42).Successivamente venne introdotta l'Idrossiurea, un farmaco antineoplastico ciclospecifico analogo dell'urea. Attraverso l'inibizione della ribonucleotide riduttasi essa riduce il pool dei desossinucleotdi trifosfati; questi sono indispensabili per la sintesi del DNA, che viene quindi inibita, con effetti letali per le cellule in fase S (43). Rispetto al Busulfano ha il vantaggio di non causare citopenia prolungata, poiché colpisce le cellule proliferanti a più avanzata differenziazione rispetto alle cellule staminali, e riduce quindi rapidamente la massa cellulare. Hehlmann et al. hanno dimostrato in un trial randomizzato un vantaggio in termine di sopravvivenza rispetto al Buslfano (44), tuttavia la prognosi dei pazienti restava insoddisfacente.Un altro farmaco attivo nella LMC è la Citarabina (Ara-C, Citosina arabinoside), un antineoplastico ciclo specifico (45). L'Ara-C è un antimetabolita, che viene trasformato dalla deossicitidina kinasi in mononucleotide (Ara-CMP); questo viene poi fosforilato a nucleotide trifosfato (Ara-CTP), che esercita un'inibizione competitiva sulla DNA polimerasi, con blocco della sintesi del DNA e conseguente azione letale sulle cellule in fase S (46). In infusione giornaliera a basso dosaggio si è dimostrata in grado di controllare la patologia, con numerose risposte ematologiche e citogenetiche, in qualche caso anche complete (47).Busulfano, Idrossiurea e Citarabina erano in grado di controllare le manifestazioni ematologiche della malattia, ma non di ritardarne la progressione; le remissioni citogenetiche erano aneddotiche e la sopravvivenza a 10 anni inferiore al 10% (48). Attraverso questa e altre vie l'INFα attiva numerosi processi biologici che contribuiscono alla sua efficacia terapeutica nella LMC (50). Azione regolatoria sul sistema immunitario: aumenta l'attività di linfociti T, macrofagi e cellule NK; induce la differenziazione di cellule dendritiche con funzione di cellule presentanti l'antigene; aumenta l'espressione di antigeni tumorali e HLA. Induzione dell'espressione di geni pro-apototici, tra cui quelli che codificano per la caspasi 4, la caspasi 8, e FAS/CD95. Ad oggi, dati i progressi straordinari nella terapia "mirata" della LMC, il trapianto è passato dall'essere un trattamento di prima linea per i pazienti più giovani a una scelta di terza o quarta linea: rimane un'opzione disponibile per i pazienti che non rispondono alla terapia con gli inibitori delle tirosin chinasi, oppure per un sottogruppo di soggetti selezionati perchè considerati ad alto rischio in quanto in fasi più avanzate della malattia (accelerata o blastica) (59). Le indicazioni trapiantologiche ad oggi dunque sono ragionevolmente ristrette, rivolte a pazienti resistenti agli inibitori di seconda generazione; i pazienti in fase blastica dovranno subire chemioterapia intensiva con l'aggiunta di un TKI, con l'intenzione di avviarli all'allotrapianto appena raggiunta la remissione ematologica; i pazienti in fase accelerata possono essere avviati al trapianto qualora non raggiungano una risposta ottimale con i TKI. Al termine del trapianto, è consigliabile, benchè non ancora scientificamente provato, l'uso di TKI di mantenimento (60).