Anticipazioni si rinvengono già nelle opere di antichi Autori (Celso, Galeno e Areteo di Cappadocia, I e II sec. d.C.), con la demenza che è stata colta nei suoi rapporti con l'invecchiamento e differenziata dagli stati confusionali acuti, come il delirium. Isidoro di Castiglia (671 d.C) formalizzò una prima separazione tra le insaniae della mente note a quei tempi (mania e melanconia), l'amentia (congenita) e la dementia (acquisita), ma per molto tempo il termine è stato utilizzato in modo generico. In epoca moderna, restano esemplari le definizioni date da Pinel (1797) e ancor meglio dal suo discepolo Esquirol (1838), che configurano la demenza come una entità clinica indipendente, enucleata dai ritardi mentali, distinguibile per la perdita acquisita delle capacità di memoria, pensiero e giudizio. Il contributo di Kraeplin (1910), che impose alla psichiatria classica una nosografia pressoché definitiva, introducendo le categorie della psicosi maniaco-depressiva e della Dementia Praecox, conosciuta, dopo Bleuler (1911), come schizofrenia, formalizzò anche una separazione più accurata della demenza verso una serie di quadri psicotici disparati, con i quali era stata a lungo confusa. Per quanto concerne gli aspetti eziopatogenetici, la storiografia attribuisce a Thomas Willis (1672) la descrizione di un primo caso di demenza vascolare post-apoplettica, e, più in generale, la nascita di un'interpretazione cerebrocentrica dei disturbi mentali, che metteva in relazione l'origine della demenza con l'atrofia diffusa, tipica degli encefali senili. Superata l'ipotesi di Bayle (1822), che sosteneva gli esiti di un'aracnoidite infiammatoria misconosciuta, la causa prevalente della demenza senile venne, poi, attribuita alle malattie cerebrovascolari. Alla fine del XIX secolo, diversi Autori, tra cui Otto Binswanger (1894), Alois Alzheimer (1895; 1898; 1892) e Pierre Marie (1901), avevano individuato la distinzione patogenetica fondamentale tra forme di demenza vascolare (VD) encefalomacica o postapoplettica, causata da macroinfarti nei distretti dei grossi tronchi arteriosi, e forme di demenza vascolare sottocorticale per il coinvolgimento di arterie di piccolo calibro, tributarie delle strutture cerebrali profonde. Riguardo le dimostrazioni chiave dell'esistenza di demenze degenerative primarie, sostenute cioè da reperti di perdita neuronale su base atrofica, senza segni d'infiammazione e di necrosi e senza alcuna significativa compromissione vascolare, pionieristica fu la segnalazione di Klippel e Lhermitte (1905), che anticipò di 1 anno la presentazione da parte di Alzheimer (1906) del suo lavoro più famoso, ed era il caso di Augusta D., una donna di Francoforte morta a 51 anni per una demenza rapidamente progressiva, con presenza di reperti morfopatologici caratteristici. Tra il 1892 e il 1906, fu, invece, Arnold. Pick che pose l'attenzione in modo sistematico su una serie di casi di dementi contraddistinti da deficit cognitivi di tipo focale, a causa di un atrofia circoscritta per lo più in sede frontotemporale, superando, dunque, l'idea, allora prevalente, che il processo atrofico dovesse essere invariabilmente diffuso per causare la demenza. Kraeplin (1910) seppe riconoscere una primitiva autonomia nosografica alla malattia di Alzheimer (AD), ma l'importanza reale fu misconosciuta. La malattia venne derubricata tra le cause rare di demenza presenile, una categoria che comprese pure la malattia di Pick, anche se fu evidente da subito che il criterio dell'età era arbitrario. Solo in tempi recenti fu stabilito che l'AD è la causa principale di demenza, mentre il concetto clinico di VD venne ridimensionato ed ancorato all'entità della Multi Infactual Dementia (MID), ma la semplificazione si è rivelata imperfetta, perché trascura il contributo delle sindromi vascolari che non si manifestano con una storia tipica di strokes. L'introduzione di criteri per la diagnosi clinica dell'AD (1984), ha rappresentato un chiaro avanzamento per la comprensione di questa condizione.