L'origine della malattia è da riscontrarsi in un agente patogeno localizzato in gola che causa una faringotonsillite: lo streptococco di tipo A. Se questa non viene curata adeguatamente il rischio di contrarre la malattia aumenta. Vi è inoltre una maggiore predisposizione familiare in alcuni soggetti. Per quanto riguarda le manifestazioni della patologia esse sono dovute alla flogosi del tessuto valvolare, che comporta una diminuzione delle capacità della valvola cardiaca (insufficienza valvolare) e un aumento della chemiotassi dei linfociti verso essa. Le cause sono da riscontrarsi in un disordine del tipo-autoimmune: condizioni recidive e frequenti di faringo-tonsillite portano alla sensibilizzazione del soggetto nei confronti di molecole antigeniche portate dallo Streptococco, ciò comporta una reazione crociata nei confronti di epitopi comuni, del self, a localizzazione cardiaca, articolare, vasi sanguigni. Cioè gli anticorpi, soprattutto IgG prodotti contro gli antigeni portati dal batterio vanno a interagire anche con molecole dal punto di vista strutturale simili agli antigeni batterici provocando danni anche irreversibili.