L'elevata quantità di sangue (1,2 Litri/min) che giunge al parenchima renale ogni minuto per essere filtrato rende quest'organo un facile bersaglio per gli agenti tossici presenti in circolo.La perfusione renale è di 5 ml/min/gr nella corteccia, 1 ml/min/gr nella midollare e 0,25 ml/min/gr nella papilla. Questa diversa distribuzione del flusso ematico renale crea un gradiente di tensione parziale di ossigeno (PO2) tale che in condizioni basali la PO2 nella midollare è di 10-30 mmHg, mentre nella corteccia i valori medi di PO2 sono di 50 mmHg con picchi di 70 mmHg (3). Questa osservazione spiega perché ogni incremento del consumo di ossigeno, o una riduzione del suo apporto, può tradursi in un insulto ipossico soprattutto a carico della midollare renale con conseguente alterazione della sua funzione (8).Bisogna tenere presente che il consumo di O2 nella midollare renale è direttamente correlato al riassorbimento ed alla secrezione dei soluti, e che il mezzo di contrasto induce diuresi osmotica e natriuresi a livello del tubulo prossimale del nefrone determinando una importante deplezione della volemia, con perdita di liquidi e sodio. Questa condizione determina un carico eccessivo di soluti a livello del segmento ascendente dell'ansa di Henle e provoca a tale livello un eccessivo consumo di ossigeno della midollare.È stato inoltre rilevato da molteplici studi che il mezzo di contrasto induce un'immediata e precoce vasodilatazione renale, seguita da vasocostrizione prolungata. Ne deriva un aumento delle resistenze vascolari intrarenali e la conseguente riduzione del carico lavorativo del nefrone, che giustifica la transitoria riduzione del filtrato glomerulare ogni volta che si inietta un liquido di contrasto (8)(9) Al contempo si verifica a livello sistemico un meccanismo opposto, caratterizzato da una transitoria vasocostrizione, che precede un successivo abbassamento delle resistenze per la comparsa di vasodilatazione riflessa. Questa alterazione dei meccanismi regolatori renali e sistemici, verosimilmente indotta dal rilascio di mediatori, sembra costituire l'elemento dominante nella patogenesi della CIN. I mediatori di tali risposte vasocostrittive sono stati ricercati in diversi studi.L'endotelina è considerata una delle molecole più frequentemente coinvolte in tale risposta costrittiva in seguito all'introduzione di liquidi di contrasto. (10) Ci sono 2 diversi recettori per l'endotelina nell'organismo umano: ETa che è localizzato nelle cellule muscolari lisce dei vasi e che media la vasocostrizione; ETb che è invece situato sulle cellule endoteliali e che media vasodilatazione grazie all'attivazione del rilascio di ossido nitrico e di prostaciclina. In base ad osservazioni del decennio scorso entrambi i recettori potrebbero essere responsabili dell'aumento delle resistenze vascolari. (11).La somministrazione di antagonisti dei recettori dell'endotelina in pazienti sottoposti a procedure interventistiche non si è però rivelata efficace nel prevenire la CIN come sarebbe stato lecito attendersi in seguito ai benefici che gli stessi avevano dimostrato sul flusso renale in animali da esperimento (12) Altri meccanismi vasoattivi indotti dai mezzi di contrasto sembrano invece essere mediati dall'azione dell'adenosina che esercita la sua azione vasocostrittrice attivando i recettori A1. Il ruolo dell'adenosina nella costrizione dell'arteria renale pare essere accentuato dalla riduzione della volemia, mentre è ridotto dalla ritenzione idrica. (8)(9)(10)(11)(12)(13) É stato ipotizzato che diuresi e natriuresi indotte dall'endotelina giochino un ruolo determinante nel provocare un aumento considerevole dei valori renali di adenosina, responsabile terminale della vasocostrizione.All'effetto vasocostrittivo indotto dal mezzo di contrasto si contrappongono i meccanismi di compenso dell'endotelio delle arteriole renali che rilasciano mediatori della vasodilatazione come la prostaciclina (PGI2) e l'ossido nitrico (NO). L'indebolimento, indotto dai mezzi di contrasto, di questi meccanismi di compenso è tra le cause della importante vasocostrizione che segue l'iniziale vasodilatazione.Secondo alcuni studi il mezzo di contrasto potrebbe indurre la deplezione di alcuni cofattori coinvolti nella sintesi di NO come la tetraidrobiopterina, oppure modificarne i precursori come la L-arginina (14).Il ruolo benefico della L-arginina nel migliorare la perfusione tissutale è stato peraltro dimostrato nel cuore di pazienti affetti da angina pectoris (15).Tuttavia la somministrazione di L-arginina non sembra essere efficace nel prevenire la CIN in pazienti affetti da insufficienza renale cronica e sottoposti a studio coronarografico (16) Secondo alcuni autori la disfunzione dell'endotelio vascolare, responsabile della ridotta produzione di NO e conseguentemente del danno renale, può essere in alcuni casi attribuita ad alterazioni metaboliche come l'ipercolesterolemia. (17) L'aumento osmotico causato dal mezzo di contrasto nel circolo ematico provoca anche il rilascio di peptide natriuretico atriale (ANP) e di ormone antidiuretico (ADH), i cui effetti opposti si controbilanciano. Mentre l'ADH induce vasocostrizione e provoca sofferenza ischemica, l'ANP ha un ruolo protettivo sul tessuto renale in quanto ne aumenta la pressione idrostatica ed il filtrato glomerulare. Inoltre l'ANP ridistribuisce il flusso a livello della midollare renale, limitandone la sofferenza ischemica. Nonostante questi benefici dell'ANP non sembra che i suoi valori ematici siano sufficienti a prevenire la vasocostrizione dell'arteriola afferente del glomerulo. (18) Comunque, in virtù della modesta e transitoria modificazione dei loro valori plasmatici, sembra improbabile che il rilascio di ADH ed ANP rivesta un ruolo importante nella patogenesi o nella prevenzione della CIN. (19) Alcuni esperimenti hanno evidenziato l'importanza dei radicali dell'ossigeno come il perossido d'idrogeno e l'anione superossido nel provocare i danni endoteliali responsabili della CIN durante la fase di riperfusione post-ischemica. (20)(21) In particolare i radicali dell'ossigeno (come l'anione superossido) reagiscono con l'NO e producono perossinitrito che è responsabile di un'ulteriore riduzione della disponibilità biologica dell'NO, provocando così un incremento del danno tissutale renale. Queste specie reattive dell'ossigeno esercitano anche il loro ruolo ossidativo sui gruppi sulfidrilici e sugli anelli aromatici delle proteine, sui lipidi delle membrane cellulari e sugli acidi nucleici, contribuendo in tal modo alla vasocostrizione acuta indotta dal mezzo di contrasto.Per quanto il ruolo dei radicali liberi sia stato dimostrato nei modelli animali, nell'uomo ci sono solo delle evidenze indirette del loro coinvolgimento: la somministrazione di N-acetilcisteina, un antiossidante, pare essere efficace nel ridurre l'incidenza della CIN in pazienti con insufficienza renale lieve preintervento, per quanto gli studi in materia non diano risultati uniformi (22)(23). Sembra inoltre che il mezzo di contrasto sia responsabile a livello tubulare della perdita della integrità delle proteine delle membrane cellulari, in particolare della ATPasi Na + /K + e delle proteine mitocondriali come il Citocromo C. (24). Inoltre in seguito all'introduzione dei liquidi di contrasto secondo alcuni autori aumenterebbe la suscettibilità delle membrane cellulari all'attacco della fosfolipasi A2, che induce deacilazione cui seguono ischemia e danno cellulare ipossico. I meccanismi appena descritti sono responsabili della tossicità diretta del mezzo di contrasto a livello renale. Tale citotossicità è peraltro confermata dalla evidenza di una ridotta resistenza transepiteliale, di un aumento della permeabilità a sostanze come inulina e dalla perturbazione delle proteine di membrana. È frequente peraltro la riduzione della concentrazione intratubulare di K + e di ATP e l'aumento contemporaneo del contenuto di Ca + . A distanza di 2 ore dall'introduzione di liquido di contrasto è stata riportata la presenza di vacuolizzazione citoplasmatica, spesso rientrante in alcuni giorni, associata ad alterazioni lisosomiali nel tubulo contorto prossimale e nella corteccia interna. I diversi studi in materia non hanno invece mai dimostrato realmente il coinvolgimento della proteina di Bence Jones, se non in esperimenti eseguiti "in vitro". (25) Sembra credibile che il danno sia conseguenza della iperosmolarità del liquido di contrasto in quanto altre sostanze iperosmolari come il mannitolo e le soluzioni saline ipertoniche inducono le medesime alterazioni morfologiche ed enzimatiche.Bisogna infine considerare che le caratteristiche fisico-chimiche dei diversi mezzi di contrasto rivestono un ruolo importante ed influenzano in modo sensibile l'entità del danno provocato. Gli agenti "non ionici", a bassa osmolarità (600-850 mOsm/kg) e monomerici, sono decisamente meno nefrotossici rispetto a quelli ionici e ad alta osmolarità (1500-1800 mOsm/kg), quanto meno nei pazienti con preesistente insufficienza renale. (26) Sono stati recentemente creati nuovi mezzi di contrasto "iso-osmolari" rispetto al plasma umano (≈ 290 mOsm/kg), ma gli studi più recenti di confronto a quelli a bassa osmolarità non evidenziano nessun beneficio renale derivabile dal loro utilizzo. (27) Appare evidente come i meccanismi fisiologici responsabili della patogenesi della CIN siano molteplici, e comunque poco conosciuti e fondati su pochi studi effettuati, la maggior parte dei quali su modelli animali o in vitro.L'assenza di certezze ad oggi indirizza la profilassi e la terapia dei pazienti a rischio di sviluppare la CIN sui meccanismi appena elencati e ritenuti responsabili della sua patogenesi.