Quando si sospetta la morte cerebrale, è necessario escludere una diagnosi differenziale di condizioni reversibili, come il coma indotto dall'ipotermia, dallo squilibrio elettrolitico, dalla soppressione cognitiva neurologica e correlata ai farmaci. Il test dei riflessi può essere d'aiuto nella diagnosi, così come l'assenza di risposta e di respiro autonomo. Osservazioni cliniche, tra cui una totale mancanza di reattività, una diagnosi nota e l'evidenza fornita da alcune tecniche di imaging biomedico, possono essere tutte utili per la decisione di pronunciare la morte cerebrale.