Il trattamento deve essere iniziato quando la malattia diventa sintomatica o, se l'emogramma mostra bassi valori di emoglobina inferiore a 11g/dl, una diminuzione delle piastrine, dei granulociti neutrofili e dei monociti. I farmaci più utilizzati sono gli analoghi delle purine, in particolare la cladribina (approvata nel 2004 dall’UE come farmaco orfano appropriato per il trattamento della leucemia a cellule capellute) e la pentostatina, che permettono di raggiungere, nel 95-100% dei casi, risposte positive alle cure che durano anche molti anni. I due farmaci hanno effetti collaterali secondari e delle modalità di somministrazione differenti. La valutazione della risposta dovrà essere effettuata non prima di tre mesi dopo la fine del trattamento. In caso di persistenza della malattia si può fare un trattamento complementare con le terapie biologiche (Interferone alfa, Rituximab) che stimolano il sistema immunitario del malato contro il cancro. In particolare, l'interferone somministrato a basse dosi permette di ottenere una risposta nella quasi totalità dei casi, senza i pesanti effetti indesiderati (effetti collaterali) della chemioterapia ma ha lo svantaggio di dover essere preso per tutta la vita. Invece, l'anticorpo monoclonale Rituximab, somministrato attraverso un ago inserito in una vena del braccio (via endovenosa), è utilizzato in combinazione con la chemioterapia nei casi in cui la malattia si ripresenta (recidiva) dopo la cura. L'introduzione di nuovi trattamenti, come gli inibitori di BRAF (gene che in questa malattia risulta mutato nella variante V600E e che conferisce a queste cellule uno stimolo proliferativo), come il Vemurafenib, permette il raggiungimento di una risposta globale nel 96-100% dei casi, con una risposta completa nel 35-40% dei casi.