La malattia è spesso caratterizzata da 2 stadi: nel primo, detto anche prodromico, i disturbi sono prevalentemente articolari e possono persistere anche per lunghi periodi prima che si manifesti il secondo stadio, quello gastrointestinale, caratterizzato da diarrea, dolori addominali, perdita di peso a causa della difettosa digestione e successivo assorbimento intestinale di alcuni nutrienti, in particolare grassi e carboidrati. Possono anche essere presenti disturbi quali la febbre, l'ingrossamento di linfonodi (linfoadenopatia) e della milza (splenomegalia), l'aumento della pigmentazione cutanea (iperpigmentazione) nelle aree esposte al sole e nelle cicatrici. Anche altri organi, quali il cuore, i polmoni e le ossa possono essere colpiti ma la manifestazione più seria della malattia di Whipple è il coinvolgimento del sistema nervoso centrale.