Sulla base dell'analisi delle sequenze nucleotidiche, sono stati finora identificati 6 principali genotipi (classificazione di Simmonds) (33), ma altri genotipi sono in fase di caratterizzazione. I diversi genotipi hanno in comune tra di loro circa il 70% delle sequenze nucleotidiche e differiscono, pertanto, per circa il 30%. La prevalenza dei genotipi varia in base alla distribuzione geografica:i genotipi 1, 2 e 3 possono essere considerati ubiquitari;il genotipo 1 è quello di maggior prevalenza in Europa e negli Stati Uniti;nei paesi del Nord Africa e dell'Africa Centrale è più frequente il genotipo 4;i genotipi 5 e 6 si trovano solo in alcune aree geografiche (Sud Africa, Olanda, Estremo Oriente);Le varianti di HCV possono causare reinfezioni in soggetti già precedentemente infetti; lo stesso paziente può quindi presentare concomitante infezione con diversi genotipi (soprattutto emofilici). La determinazione del genotipo di HCV ha importanti implicazioni cliniche per quanto riguarda la possibilità di predire la probabilità di risposta alla terapia. Infatti, indipendentemente dallo schema terapeutico applicato, la probabilità di risposta iniziale e a lungo termine è significativamente minore nei pazienti infettati da HCV-1 e HCV-4, rispetto ai pazienti con HCV-2 o HCV-3. La sensibilità al trattamento dei genotipi 5 e 6 è ancora incerta, a causa della rarità dei pazienti trattati. La determinazione pre-terapia del genotipo infettante è, quindi, di fondamentale utilità nella scelta del regime terapeutico più opportuno. Il genotipo virale non ha, invece, significato prognostico e la sua determinazione non ha utilità nel predire l'evoluzione clinica della malattia. Infine, le caratteristiche di eterogeneità di HCV costituiscono un ulteriore ostacolo all'allestimento di un vaccino specifico.