La terapia chelante del ferro è in grado di controbilanciare l'accumulo trasfusionale ed impedire l'insorgenza o la progressione delle complicanze da sovraccarico marziale.L'introduzione della terapia chelante ha di fatto ridotto la morbilità e la mortalità ferrocorrelata: essa dovrebbe essere iniziata dopo le prime 10-20 trasfusioni circa o quando i valori di ferritina sono superiori a 1000 ng/ml. L'obiettivo primario della terapia chelante consiste nel mantenere la concentrazione del ferro corporeo a livelli di sicurezza per tutta la vita del paziente, oltre che rendere il ferro corporeo "sicuro" mediante il legame del pool di ferro tossico responsabile del danno tissutale. 18 La terapia chelante agisce sia sul ferro localizzato nelle cellule sia a livello plasmatico ma la sua efficacia si manifesta lentamente, poiché il ferro immagazzinato in forma di ferritina ed emosiderina non è chelato direttamente e comporta lunghi tempi di raggiungimento di valori ideali. L'accesso dei chelanti nei compartimenti intracellulari è determinato delle loro dimensioni, dalla carica, dalla solubilità lipidica, dal metabolismo ed è maggiore per le piccole molecole, quali il deferiprone. Importante è mantenere la terapia in modo continuativo, per evitare un rapido aumento dell'NTBI e del ferro nel plasma e per minimizzare l'uptake di NTBI negli organi, in particolare cuore e ghiandole endocrine. 17 Migliaia di composti chelanti sono stati sperimentati su modelli animali, ma solo tre composti hanno fino ad oggi dimostrato efficacia clinica per un periodo prolungato: la deferoxamina (DFO), il deferiprone (DFP) e il deferasirox (DFX). Il successo della terapia chelante è influenzato dalla loro farmacocinetica e farmacodinamica, dipende dal suo tasso di assorbimento, di eliminazione e di metabolismo, dalla sua concentrazione plasmatica e cellulare e dagli effetti collaterali. 17 Ricordiamo che la terapia chelante deve essere quanto più individualizzata: la scelta del tipo di farmaco e la dose da somministrare deve essere definita sulla base della tollerabilità del paziente, degli effetti collaterali e della compliance alla terapia. 24 La deferoxamina (DFO; Desferal) è stato il primo chelante utilizzato fin dagli anni Sessanta ed è un composto di origine naturale prodotto dallo Streptomices pilosus, scoperto casualmente ed utilizzato inizialmente come antibiotico prima di scoprire le sue capacità come chelante. La chelazione è esadentata: la molecola lega il ferro con un'elevata stabilità in un rapporto 1:1 (1 g di deferoxamina può legare circa 93 mg di ferro). 90,91 Poiché la molecola di deferoxamina è di grandi dimensioni, essa non è ben assorbita dal tratto gastrointestinale e deve essere somministrata per via parenterale; inoltre la sua emivita plasmatica è di soli 5-10 minuti. 92,93 Per ottenere una buona efficacia terapeutica è quindi necessaria un'infusione continua di DFO ad una dose di 25-50 mg/kg per 8-12 ore per 5-7 giorni alla settimana per via sottocutanea o endovenosa. [94][95][96][97] Somministrazioni prolungate per 24 ore al giorno per via endovenosa sono riservate a pazienti con grave sovraccarico marziale, in particolare a livello cardiaco, o con grave tossicità da ferro. Sono da evitare dosaggi superiori a 60 mg/kg/die per il rischio di tossicità polmonare o neurologica. 98 L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria e fecale. 24,96 La compliance alla terapia con DFO varia dal 59% al 78% ed è negativamente influenzata della necessità di somministrazione del farmaco per via parenterale, che risulta doloroso, scomodo e richiede lunghi periodi di infusione, con un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente. [99][100][101] Per superare questa limitazione sono state sperimentate altre modalità di somministrazione del farmaco, senza successo.L'efficacia della deferoxamina è ben dimostrata: il farmaco determina un'importante escrezione di ferro, abbassa i livelli di ferritina sierica e previene la tossicità d'organo. 90,96,102 L'eliminazione del ferro è limitata da carenze di vitamina C (molto frequente in pazienti con sovraccarico di ferro), quindi può essere necessaria una supplementazione orale di 100 mg/die di vitamina C per aumentare l'eliminazione urinaria del metallo. 93 A livello epatico e cardiaco, recenti trial clinici hanno dimostrato che la deferoxamina rimuove il ferro con un'efficacia correlata all'introito di ferro trasfusionale: pazienti con un introdotto maggiore di ferro richiedono dosi maggiori o durata di somministrazione superiore della terapia chelante. 103 Inoltre è stato osservato che è possibile prevenire la malattia cardiaca sintomatica e normalizzare in maniera significativa la frazione d'eiezione del ventricolo sinistro con dosi di 50-60 mg/kg/die di DFO per via endovenosa per un periodo di almeno tre mesi. 98,104 Gli effetti collaterali sono prevalentemente rappresentati da reazioni locali nel sito di infusione: indurimenti, eritemi, reazioni allergiche. 90,98 Altri effetti collaterali molto importanti, prevalenti per dosi elevate di DFO, sono la perdita dell'udito alla alte frequenze (ipoacusia neurosensoriale), la tossicità retinica, il ritardo nella crescita e alterazioni scheletriche quali il ginocchio valgo. 105 Per minimizzare queste complicanze è indicato mantenere un rapporto tra la dose di DFO e la ferritina sierica inferiore a 0,025. 24 L'uso della deferoxamina può esacerbare il rischio di infezioni da Yersinia e Klebsiella e può indurre sepsi. La sepsi è associata ad elevato rischio di mortalità dal momento che la Yersinia può essere antibiotico-resistente e cresce molto bene dove si ha disponibilità di elevate quantità di ferro; un trattamento adeguato consiste nella somministrazione di ciprofloxacina per via endovenosa.È necessario un periodico monitoraggio dello zinco in pazienti in terapia con DFO, perché essa può determinarne una riduzione dei livelli. 43 Figura 8. Struttura biochimica del complesso deferoxamina-ferro.Il deferiprone (DFP; L1; Ferriprox) è il primo chelante orale utilizzato, disponibile dal 1995, disegnato modificando la struttura chimica di un sideroforo. Numerosi trial hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia del farmaco, ma molte controversie esistono ancora al riguardo: in Europa ed in altri paesi è stato approvato per pazienti nei quali è inadeguata o non tollerata la terapia con deferoxamina, 106 mentre nel Nord America il deferiprone è stato approvato dall'FDA solo nel 2011. 107 Il deferiprone è un chelante bidentato: tre molecole di farmaco sono richieste per legare completamente il ferro (rapporto 3:1). È il chelante con il minor peso molecolare e la miglior penetrazione intracellulare 91,108 , viene rapidamente e completamente assorbito, ha un'emivita plasmatica di 1,5-2,5 ore e richiede tre somministrazioni al giorno con dosaggi compresi tra 75 e 100 mg/kg/die. 102,103,109,110 Il farmaco è disponibile in compresse da 500mg. 90 L'eliminazione del ferro avviene quasi esclusivamente per via urinaria, con un'efficacia di escrezione del ferro per dosi di farmaco di 75 mg/kg pari a quella determinata dalla deferoxamina ad una dose 50 mg/kg. 96 Il farmaco è inattivato mediante la glucuronazione epatica, con notevole variabilità di assorbimento, di metabolismo e di clearance tra diversi pazienti. 90,99 La compliance al deferiprone varia dal 79 al 96% ed è superiore a quella attribuita alla terapia con deferoxamina. 24 Studi a breve e lungo termine hanno dimostrato una stabilizzazione o riduzione dei livelli di ferritina sierica. 103,[111][112][113] I risultati per quanto riguarda la concentrazione di ferro epatico sono contrastanti: alcuni pazienti non hanno raggiunto una riduzione dei valori di LIC in terapia con dosi di 70-75 mg/kg/ die di deferiprone. 111,114 L'insuccesso di tale terapia nell'abbassare i livelli di ferro epatico o di ferritina sierica in alcuni pazienti può essere attribuita a variabilità individuali di farmacocinetica, inadeguata aderenza alla terapia, maggiore intake di ferro trasfusionale: in questi pazienti può essere efficace aumentare la dose di chelante a 100 mg/kg/die. 99 Il deferiprone risulta essere un chelante particolarmente efficace a livello cardiaco, grazie alla sua struttura molecolare piccola e molto lipofilica, che ne favorisce l'ingresso nei miocardiociti. 43 Diversi studi hanno dimostrato una riduzione nella mortalità e nella morbidità cardiaca, un abbassamento dei depositi di ferro nel miocardio, un notevole miglioramento del T2* cardiaco e della funzione ventricolare sinistra, in pazienti trattati con DFP rispetto alla terapia con DFO. 37,100,103,115-117 118,119 Il più serio effetto collaterale associato alla terapia con deferiprone è la neutropenia (conta dei neutrofili < 1500/mm!) che si verifica nel 2,1% dei casi, fino all'agranulocitosi (conta dei neutrofili < 500/mm!) nello 0,5-1% dei casi; questo effetto collaterale è associato al rischio di infezione batterica e fungina con possibile sepsi, che può essere fatale. La neutropenia è reversibile con la sospensione della terapia con deferiprone e l'inizio di una terapia con fattori di crescita (G-CSF, Granulocite-Colony Stymulating Factor). Nella pratica clinica è raccomandato un controllo settimanale della formula leucocitaria e della conta dei globuli bianchi. 96,120 In caso di un episodio di agranulocitosi è necessario considerare con estrema attenzione il proseguimento del trattamento del paziente con il DFP, per l'alto rischio di un nuovo evento collaterale grave. 90 La terapia con deferiprone è controindicata in pazienti in terapia con interferone o idrossiurea, dal momento che sono più suscettibili al rischio di neutropenia o agranulocitosi. 24,99 Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolori addominali sono riportati in circa il 33% dei pazienti in terapia con DFP. Questi sintomi normalmente migliorano dopo qualche settimana di trattamento e raramente richiedono un'interruzione del farmaco. 121 Una complicanza molto comune è la comparsa di artropatia, con dolore o gonfiore a livello del ginocchio o di altre grandi articolazioni, reversibile con la sospensione del farmaco. 96 Transitori aumenti dei valori delle transaminasi possono comparire durante la terapia, soprattutto nei pazienti con infezione da epatite C. 90 Il DFP è teratogeno negli animali e non va mai somministrato a pazienti che cercano una gravidanza. Il deferasirox (DFX; ICL670; Exjade) è una sostanza artificiale disponibile dal 2001 ed in commercio dal 2007; 122,123 è un chelante orale tridentato che lega il ferro con alta specificità con un rapporto 2:1, con un legame minimo per zinco e rame. 124 Il farmaco è somministrato una volta al giorno, sotto forma di compresse assorbibili per via orale, che devono essere sciolte in acqua o succo ed ingerite a stomaco vuoto almeno mezz'ora prima del pasto. 102 Il deferasirox è rapidamente assorbito, con un picco plasmatico in 1-3 ore e un'emivita di 7-16 ore; l'escrezione del ferro è quasi esclusivamente fecale (0,3-0,5 mg/kg/die per dosi di DFX da 20 a 40 mg/Kg/die), con minima eliminazione urinaria. 24,94,96 La compliance alla terapia risulta migliore rispetto a quella agli altri chelanti oggi in uso, sia per la facilità di assunzione (somministrazione orale e monodose) sia perché non si rendono necessari monitoraggi impegnativi come per il deferiprone.Diversi studi hanno dimostrato una riduzione della ferritina sierica e della concentrazione di ferro epatico di circa 5,3 ± 8,0 mg /g dw durante un anno di trattamento con dosi di DFX di 20-30 mg/kg. 124,125 La risposta al deferasirox è dipendente dal regime trasfusionale: in pazienti con un introdotto medio di ferro inferiore a 0,3 mg/kg/die una dose di 20 mg/kg di DFX è efficace nella riduzione del LIC, mentre nel 50% dei pazienti con un introdotto di ferro superiore a 0,5 mg/kg/die la dose di 20 mg/kg/die non determina una riduzione del LIC. 24 La variabilità individuale della farmacocinetica del deferasirox è il principale fattore che ne influenza l'efficacia.Uno studio di confronto tra la terapia con deferasirox e quella con deferoxamina definisce l'efficacia di 20 mg/kg/die di DFX nella riduzione del LIC paragonabile a quella di 40 mg/kg/die di DFO, con un rapporto di equivalenza 1:2 tra i due farmaci ferro-chelanti. 126 A livello cardiaco, diversi studi hanno valutato la capacità del deferasirox di migliorare o stabilizzare i valori di T2* cardiaco, senza che siano stati osservati significativi miglioramenti della frazione d'eiezione ventricolare sinistra. 114 Studi di comparazione hanno dimostrato una maggior efficacia del deferiprone nel migliorare la funzione cardiaca rispetto al deferasirox. È stato infine osservato un rapporto inversamente proporzionale tra la percentuale di NTBI e la concentrazione plasmatica di deferasirox, con un effetto protettivo di 24 ore del DFX sul sovraccarico tessutale di ferro. 125 I principali effetti collaterali sono i disturbi a livello gastrointestinale, quali nausea, vomito, dolore addominale e sanguinamento; nonostante essi siano transitori e dose dipendenti, in alcuni pazienti comportano l'interruzione della terapia. 99,127 Il 10% dei soggetti manifesta rash cutanei maculo-papulari che si risolvono con la sospensione del farmaco.La nefrotossicità è correlata all'uso di questo farmaco: il 33% dei pazienti manifesta un moderato aumento dei livelli di creatinina sierica, sono stati inoltre rilevati fenomeni di proteinuria transitoria e rari casi di insufficienza renale. 76,125,126,128 Non è raccomandato l'uso del DFX in pazienti con GFR < 60 ml/min. In alcuni pazienti è stato riportato un aumento delle transaminasi con valori superiori a cinque volte i livelli normali, pochi sono stati i casi di epatite fulminante. 96,127 È quindi indicato il monitoraggio mensile della creatinina sierica e degli enzimi epatici in pazienti in terapia con DFX. 129 Cataratta, opacità lenticolari e ototossicità sono state riscontrate raramente. La terapia combinata consiste nell'associazione di due farmaci, per ottenere un effetto sinergico nell'eliminazione del ferro. 99,108,130 Il principale protocollo di associazione di terapie chelanti prevede l'uso giornaliero del deferiprone, con la deferoxamina assunta a frequenza variabile; i principali regimi di trattamento sono quelli "sequenziali", in cui la DFO è somministrata durante la notte e il DFP durante il giorno, o "alternati", se i due farmaci sono somministrati a giorni alterni. 131 Tali schemi appaiono particolarmente efficaci nella rimozione del ferro cardiaco e nel trattamento delle patologie cardiache ferro-correlate, con un miglioramento dei valori di T2* cardiaco e della frazione di eiezione ventricolare sinistra. 90,108,109 La terapia combinata ha effetti additivi ed in qualche caso sinergici. Molti studi hanno mostrato che l'uso contemporaneo dei due chelanti può portare ad un bilancio negativo del ferro in tutti i pazienti, con riduzione dei livelli di ferritina e di LIC e con un significativo miglioramento dell'accumulo marziale e della funzionalità cardiaca. 132,133 Un altro protocollo, riguardo al quale sono dispoonibili ancora pochi dati in letteratura, prevede l'utilizzo della deferoxamina e del deferasirox in associazione. [134][135][136] I primi dati sembrano confermare un effetto sinergico ed additivo di questi chelanti, nonché un effetto clinico di riduzione dei principali parametri utilizzati per la quantificazione del ferro.L'associazione può risultare vantaggiosa per quei pazienti che non hanno dimostrato risposte pronte ad altri tipi di chelanti o per soggetti che necessitano di una terapia combinata ma sarebbero a rischio di agranulocitosi con l'impiego del deferiprone.Per quanto riguarda i chelanti sperimentali, è attualmente in studio un nuovo agente orale chelante del ferro, sideroforo tridentato, che forma un complesso stabile 2:1 con il ferro, appartenente alla classe della desferritiocina (DFT), denominato FBS0701 (SSP-004184).Tale composto è stato selezionato per lo sviluppo clinico sulla base delle sue caratteristiche farmacologiche, di farmacocinetica e del suo profilo di tossicità; estesi studi tossicologici di fase preclinica hanno dimostrato infatti un profilo di sicurezza superiore a quello del deferasirox, in particolare in relazione alla gastro e nefrotossicità.In uno studio di fase 1 l'FBS0701 è stato somministrato a dosi crescenti ad un gruppo di pazienti adulti con sovraccarico marziale trasfusionale, al fine di valutarne le caratteristiche di farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità. 137 La vita media del composto è di circa 19 ore, rendendo sufficiente una singola somministrazione giornaliera.Circa il 98% del ferro legato al chelante viene eliminato per via biliare; la frazione di FBS0701 non legata al ferro viene invece eliminata prevalentemente per via renale.Nel primo studio di fase 2 un gruppo di pazienti talassemici adulti, inclusi pazienti del nostro Centro, è stato randomizzato a dosi iniziali del farmaco sperimentale di 16 e 32 mg/kg/die. 138 L'efficacia sull'accumulo di ferro epatico è stata modesta, la tollerabilità ottima. Sono attualmente in corso ulteriori studi che prevedono l'utilizzo di dosi più alte (fino a 75mg/kg/die) e la somministrazione ogni 12 ore del farmaco sperimentale. I risultati preliminari sono incoraggianti. 