L'agente causale per la febbre da zecca del Colorado viene trasmesso dal morso di zecca. L'agente è un virus RNA a doppio filamento del genere Coltivirus nella famiglia Reoviridae, il cui intero genoma è stato sequenziato. Sebbene il virus sia stato trovato in molte specie di zecche, il vettore per la febbre da zecca del Colorado è la "Dermacentor andersoni", nota anche come zecca del bosco delle Montagne Rocciose. La trasmissione avviene quando le zecche vengono infettate dal virus nutrendosi del sangue di un animale infettato (un animale che ha il virus circolante nel suo sangue). Gli animali infetti fungono da serbatoi di riserva del virus che può così propagarsi oltre il ciclo vitale della zecca. I serbatoi più importanti per questo virus sono piccoli roditori come scoiattoli e topi. Dopo che la zecca è stata infettata, con il rigurgito e la saliva, passa il virus ad altri ospiti (animali o umani) mentre si nutre. Un altro Coltivirus strettamente correlato al virus della febbre da zecca del Colorado è stato implicato nelle malattie umane in Europa, isolato dalle zecche di "Ixodes" .