Il trapianto allogenico rappresenta un'alternativa terapeutica di tipo immunologico, grazie all'efficace effetto "graft versus myeloma". Tradizionalmente il trapianto allogenico è riservato alle persone di età inferiore ai 50 anni. Poiché l'età media alla diagnosi dei pazienti con MM è di circa 65 anni, solo pochi soggetti possono beneficiare di tale approccio terapeutico. Nelle persone più anziane il trapianto allogenico convenzionale è gravato da un tasso di mortalità inaccettabile a causa della aumentata incidenza della malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host desease, GVHD) e di altre gravi complicanze legate sia al regime chemioterapico di condizionamento, sia alla marcata immunosoppressione 114 .Negli ultimi quindici anni sono stati condotti numerosi studi volti a dimostrare la risposta in termini di remissione completa e di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico in seguito ad alte dosi di terapia mieloablativa. Il regime di terapia mieloablativa è differente nei vari studi, ma la maggioranza dei pazienti è stata sottoposta ad alte dosi di chemioterapia (Ciclofosfamide oMelphalan) e radioterapia (total body irradiation TBI), con Ciclosporina combinata a Metotrexate per la profilassi della GVHD 115-116-117-118-119 .In generale i risultati a lungo termine dei diversi studi si possono considerare simili. Nonostante la somministrazione di alte dosi di chemioterapia mieloablativa, solo il 20%-50% dei pazienti raggiungono una remissione completa dopo l'allotrapianto. La presenza di Ig monoclonali nel siero e nelle urine e l'evidenza molecolare della persistenza della malattia sono state trovate in molti dei pazienti sottoposti a questo tipo di procedimento terapeutico, dimostrando che la terapia mieloablativa che precede il trapianto non è in grado di eradicare la malattia. Le esperienze condotte con questo tipo di trattamento nel MM hanno dimostrato una forte incidenza di effetti tossici, che condizionano una mortalità correlata al trattamento molto elevata (fino al 50% secondo alcuni studi). La tossicità legata a tale approccio terapeutico è correlata sia alla scelta dei farmaci per il regime di condizionamento, sia alla GVHD. Alcuni studi suggeriscono che pazienti trattati a lungo con agenti chemioterapici multipli e trapiantati tardi nel corso della malattia presentano un aumento di mortalità e di morbilità. Inoltre l'età avanzata e il tempo che intercorre tra diagnosi e trapianto contribuiscono ad incrementare la tossicità legata al trattamento [120][121] .Per abbassare il rischio di GVHD si è pensato di eseguire il trapianto allogenico impiegando il midollo depleto di cellule T, ma si sono osservati tassi di risposta meno brillanti: molti pazienti infatti sviluppano un chimerismo misto in cui sono presenti cellule di provenienza sia del donatore sia dell'ospite [122][123] . Nonostante queste difficoltà il trapianto allogenico rappresenta la sola terapia che si è dimostrata in grado di indurre una prolungata sopravvivenza libera da malattia nel MM. In effetti, numerosi studi hanno dimostrato in modo convincente le potenzialità eradicanti di questo approccio nel MM. Tutti questi fattori accentuano la necessità si trovare dei metodi in grado di ridurre la tossicità legata al trapianto nei pazienti con MM.L'importanza di questo approccio terapeutico è legata, oltre che alla possibilità di utilizzare una fonte di progenitori emopoietici liberi dal tumore, alla presenza di un efficace effetto "graft versus myeloma", dovuto alla risposta immunologica antitumorale da parte dei linfociti T e delle cellule natural killer (NK) del donatore 124 . Ne consegue che la deplezione delle cellule T può limitare l'efficacia antitumorale del trapianto [125][126] . Nel tentativo di ridurre la tossicità del trapianto allogenico, e di estendere la sua applicabilità ai pazienti più anziani (fino a 65 anni), sono stati recentemente messi a punto i trapianti allogenici non mieloablativi. Tali approcci terapeutici si basano sulla possibilità di sfruttare l'effetto "graft versus myeloma" e di indurre una minor tossicità pur assicurando l'attecchimento del trapianto 127 .Negli ultimi anni si è tentato di unire i vantaggi in termini di citoriduzione ottenibili con l'autotrapianto con i vantaggi del trapianto allogenico non mieloablativo, nel tentativo di incrementare ulteriormente i benefici di questo nuovo approccio e di estenderli ad una frazione più ampia di pazienti. I dati più consistenti su tale procedura sono quelli relativi ad un ampio studio Purtroppo, a causa della recente introduzione di questa metodica, non sono disponibili dati a lungo termine che confermino la possibilità di ottenere un numero di pazienti lungosopravviventi liberi da malattia simile a quello osservato con il trapianto mieloablativo. Se le evidenze cliniche e molecolari si dimostreranno in linea con queste attese, il ruolo di tale procedura potrà essere esteso a frazioni di pazienti sempre più elevate (eventualmente sviluppando anche programmi di trapianto non mieloablativo per donatori non consanguinei) consentendo di migliorare notevolmente le possibilità terapeutiche nei pazienti con MM.condotto