L"associazione tra ipertensione arteriosa supina e ipotensione ortostatica è descritta in letteratura come "fenomeno ipo-iper". L"ipertensione supina è definita, secondo le linee guida Entrambi gli studi individuano come fattori indipendenti associati all"ipotensione ortostatica gli elevati valori pressori supini, correlazione che viene confermata anche negli studi di popolazione più recenti.Nella popolazione ipertesa il fenomeno ipo-iper è presente in una percentuale variabile dal 3 al 26.5% 95,83,107 . Nello studio di Lagi e coll. 3 , effettuato su 615 pazienti ipertesi afferenti ai centri di ipertensione arteriosa, il fenomeno ipo-iper risulta avere una prevalenza del 5.5%, con lieve predominanza nella popolazione anziana (in particolare nelle due decadi di 60-69 e 70-79 anni) e non sembra essere correlato al sesso, all"assunzione della terapia farmacologica antiipertensiva o alla presenza di diabete mellito. In questo studio sono stati individuati un predominante aumento della pressione differenziale sistolica rispetto a quella diastolica ed una stretta correlazione tra l"età avanzata e la presenza di un pattern di "dipping inverso"(inversione del ritmo circadiano pressorio) evidenziato al monitoraggio pressorio ambulatoriale delle 24 ore.Non è nota la reale incidenza del fenomeno ipo-iper, in quanto esso può essere individuato come manifestazione clinica di malattie distinte tra loro. Proprio l"eterogeneità clinica e sintomatologica dei pazienti in cui viene riscontrato il fenomeno non permette di individuare un unico meccanismo causale. Si pensa siano coinvolti la disfunzione barocettoriale, un"eccessiva sensibilità dell"organismo alle variazioni del volume plasmatico, l"alterata regolazione simpatica sui vasi di capacitanza e di resistenza periferici e sulle funzioni contrattili e cronotrope del tessuto miocardico, l"azione di sostanze vasocostrittrici e vasodilatatrici e l"influenza di un"eventuale terapia farmacologica vasoattiva.È stato rilevato che la maggior parte dei soggetti riporta un"anamnesi positiva per ipertensione essenziale nota da anni e solo una parte di essi, in seguito, sviluppa ipotensione ortostatica. Le interpretazioni del fenomeno sono molteplici. Alcuni Autori ritengono che gli individui normotesi sviluppino ipertensione essenziale in seguito all"aumento cronico del volume ematico, delle resistenze periferiche e dell"output cardiaco; tuttavia l"alterazione dei meccanismi omeostatici che intervengono nel controllo pressorio e determinano ipertensione supina sono insufficienti per mantenere livelli pressori adeguati in condizione di ortostatismo e ad essi si possono sommare alterazioni dell"omeostasi umorale dell"asse reninaangiotensina-aldosterone e dei livelli plasmatici di catecolamine circolanti. Altri Autori ritengono, invece, che l"ipertensione supina sia conseguente all"aumento del volume ematico e alla desensibilizzazione dei barocettori carotidei causata dalla prolungata persistenza di valori pressori elevati, mentre l"ipotensione ortostatica sia da correlarsi prevalentemente all"alterato tono simpatico e alla mancata vasocostrizione periferica 107 .Nei pazienti con neuropatia autonomica, l"ipertensione supina, così come l"ipotensione ortostatica, possono non essere diagnosticate per un periodo prolungato poiché la pressione arteriosa viene comunemente misurata in posizione seduta. L"importanza di una diagnosi precoce è dovuta al fatto che tale aumento pressorio può, col tempo, favorire lo sviluppo di danno d"organo, quale l"ipertrofia ventricolare sinistra 153 . I fattori causali dell"ipertensione supina non sono stati completamente chiariti. Sono stati studiati diversi meccanismi che potrebbero essere implicati nella sua patogenesi: la disfunzione barorecettoriale, il volume intravascolare e la marcata sensibilità alle sue modificazioni, l"aumento delle resistenze vascolari periferiche, la ridotta produzione di ossido nitrico, l"aumento della contrattilità miocardica, il ruolo di sostanze vasocostrittrici (vasopressina, endotelina) e della vasocostrizione arteriolare miogena, l"effetto dei farmaci usati per il trattamento dell"ipotensione ortostatica.Il baroriflesso ha la funzione di mantenere valori di pressione arteriosa costanti, attraverso modificazioni del tono simpatico e della frequenza cardiaca. Pazienti con una disfunzione importante del baroriflesso, che presentino o meno una neuropatia autonomica, manifestano ipertensione parossistica e supina 154,155,156 . Il ruolo del baroriflesso, secondo alcuni Autori, è discutibile perché l"ipertensione causata da una sua alterazione è dovuta ad incremento dell"attività del sistema nervoso simpatico 157 e pertanto non spiegherebbe l"ipertensione supina che si riscontra nei soggetti con disfunzione simpatica, come i pazienti con neuropatia autonomica 158 .Nonostante alcuni studi dimostrino che i pazienti con neuropatia autonomica abbiano un volume plasmatico normale e non vi sia correlazione tra volume plasmatico e valori di pressione supina, i pazienti con disautonomia presentano una marcata sensibilità alle modificazioni di volume circolante 158,159 . L"assunzione di modiche quantità di sodio con la dieta può favorire un sostanziale aumento della pressione arteriosa. Anche l"assunzione di acqua nella dose di circa 500 ml determina una significativa risposta pressoria nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva; è ancora dibattuto se tale risposta sia causata da un"attivazione del tono simpatico residuo 160 .Mentre la portata cardiaca è risultata normale nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva, è stato dimostrata in questi pazienti un"accentuata contrattilità miocardica 161 . Il meccanismo responsabile di tale disfunzione non è noto ed è stato ipotizzato un coinvolgimento di sostanze neuroumorali cardioattive.L"azione di ormoni vasocostrittori, quali vasopressina ed endotelina, vasodilatatori, quali ossido nitrico, e della vasocostrizione arteriolare endogena miogena, potrebbe essere alla base della vasocostrizione periferica, a sua volta responsabile di ipertensione supina 161 .Contraddice l"ipotesi della vasocostrizione periferica il riscontro nei pazienti con Pure Autonomic Failure di livelli di noradrenalina e attività reninica plasmatici bassi. I livelli di noradrenalina, inoltre, risultano sovrapponibili nei pazienti con Pure Autonomic Failure con e senza ipertensione supina 155 . Anche la renina non pare avere un ruolo sostanziale nell"insorgenza di ipertensione supina dei pazienti disautonomici; l"attività reninica plasmatica è spesso bassa e non responsiva ad una serie di stimoli, quali l"ipotensione e la stimolazione dei recettori β-adrenergici 162 . La vasocostrizione periferica responsabile di ipertensione supina nei pazienti con neuropatia autonomica primitiva è difficile da comprendere in ragione della concomitante disfunzione simpatica. Studi recenti hanno evidenziato che l"effetto pressorio del tono simpatico residuo potrebbe essere esacerbato da un"ipersensibilità recettoriale postsinaptica e dalla perdita della capacità compensatoria barorecettoriale 163 . Questo meccanismo sembra particolarmente importante nei pazienti con atrofia multisistemica, che presentano livelli plasmatici di noradrenalina ancora nei limiti della norma, rispetto a quelli con Pure Autonomic Failure, con livelli plasmatici molto bassi 164 . Uno studio condotto su pazienti con atrofia multisistemica e con Pure Autonomic Failure trattati con trimetafano (un bloccante ganglionare), dimostra come solo i primi, che posseggono un tono simpatico residuo preservato, abbiano un"importante caduta pressoria in clinostatismo (in media di 65 mmHg), mentre i secondi abbiano una riduzione pressoria meno marcata (in media di 15 mmHg) 155 . Anche se non del tutto definito, il meccanismo patogenetico che determina l"ipertensione supina nei soggetti con atrofia multisistemica parrebbe quindi dovuto ad un aumento spropositato dell"attività simpatica, che agisce su recettori adrenergici ipersensibilizzati, non contrastato dal sistema barocettoriale 155 .L"ipertensione supina può essere aggravata dall"assunzione di mineralcorticoidi, come il fludrocortisone 165 , che vengono solitamente utilizzati nel trattamento dell"ipotensione ortostatica. Altri farmaci ipertensivizzanti a durata d"azione breve, come la midodrina, devono essere somministrati con estrema cautela in quanto possono causare una grave ipertensione supina 166 .Infine sono state formulate ipotesi relative all"eventuale intervento della componente genetica nello sviluppo di ipotensione ortostatica nella popolazione ipertesa. Uno studio di Fedorowski e coll. 100 , effettuato su pazienti ipertesi e i relativi parenti di primo grado normotesi, non supporta tale teoria in quanto, sebbene dal 30 al 60% dei casi di ipertensione essenziale esaminati fossero correlati all"influenza genica e solo parzialmente da fattori ambientali, la prevalenza di ipotensione ortostatica nei soggetti ipertesi risultava tre volte maggiore rispetto ai normotesi, accomunati da un patrimonio genetico simile. Un recente studio di Luo e coll. 167 ha rilevato che la presenza della variante rs4149601 dell"allele A NEDD4L, gene coinvolto nella regolazione del volume plasmatico e della pressione arteriosa attraverso l"espressione dei canali del sodio renali, riveste un ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo di ipotensione ortostatica in soggetti ipertesi.Il gap pressorio sistolico rilevato tra clinostatismo e ortostatismo, indipendentemente dalla presenza o meno del compenso cronotropo, sembrerebbe rappresentare un indice prognostico negativo significativo in quanto è strettamente correlato con l"insorgenza di sintomatologia e con la riduzione dello stato funzionale dell"individuo. Nei soggetti con ridotti valori pressori in ortostatismo, la causa della peggiore performance nello svolgimento delle attività quotidiane può dipendere dalla riduzione del flusso e della perfusione cerebrale.L"ipotensione ortostatica si associa al danno d"organo tipico dell"ipertensione arteriosa, quale l"ipertrofia ventricolare sinistra e la diminuzione del filtrato glomerulare renale, entrambi fattori di rischio per l"insorgenza di eventi cardiovascolari. L"ipertrofia ventricolare sinistra rappresenta il primo meccanismo di compenso che si innesca in condizione di aumentato stress parietale per sovraccarico emodinamico e pressorio; in fasi avanzate, quando l"ipertrofia concentrica del miocardio non è più sufficiente a mantenere il compenso emodinamico, si possono osservare aumento delle dimensioni delle camere atriali cardiache, disfunzione diastolica, insufficienza valvolare mitralica fino all"insorgenza di insufficienza cardiaca funzionale 168 . Inoltre, si evidenzia una maggiore prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra nei pazienti con pattern "non dipping" e "dipping inverso" rilevati al monitoraggio pressorio ambulatoriale delle 24 ore.La coesistenza di ipertensione arteriosa supina e ipotensione ortostatica riveste un ruolo di primaria importanza della pratica clinica in considerazione della sintomatologia specifica, delle comorbilità e del danno d"organo e le implicazioni prognostiche ad essa correlati. La relazione tra l"ipertrofia ventricolare sinistra e la morbilità e la mortalità cardiovascolari è pressoché lineare 169 , in quanto essa predispone allo sviluppo di infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, morte improvvisa cardiaca, aritmie, ictus e insufficienza renale 170 .Inoltre, la diminuzione della variabilità della frequenza cardiaca, indice di disfunzione autonomica, risulta essere correlata ad una prognosi peggiore nei pazienti ipertesi con ipotensione ortostatica 7 .Il significato prognostico dei valori pressori notturni risulta essere maggiormente rilevante rispetto a quelli dei valori diurni. L"inversione del dipping notturno ("dipping inverso"), con ipertensione supina prevalente durante le ore notturne e ipotensione in condizioni di ortostatismo durante il giorno, è considerato un marker di disfunzione autonomica e, insieme ai soggetti caratterizzati dall"assenza o dall"attenuazione del calo pressorio notturno ("non dipper"), presentano una maggiore prevalenza di danno d"organo e una prognosi peggiore in termini di morbilità e mortalità rispetto a individui "dipper".In questi pazienti l"impostazione terapeutica risulta di difficile gestione, in quanto il trattamento di una delle due condizioni rischia di peggiorare l"altra e viceversa. L"uso di antiipertensivi predispone l"individuo all"ipotensione ortostatica, specialmente se vengono somministrati diuretici o vasodilatatori periferici, ed aumenta il rischio di cadute ed eventi traumatici; d"altra parte il trattamento ipertensivizzante con α-agonisti o con mineraloattivi aumenta i valori pressori clinostatici e rischia di precipitare cardiopatie preesistenti o determinare crisi ipertensive.