La genetica molecolare ha ottenuto particolari successi studiando l'emicrania emiplegica familiare (FHM), una rara forma di malattia con una chiara trasmissione AD del fenotipo in cui l'aura è caratterizzata dalla presenza di un deficit motorio di gravità variabile. In questi pazienti, i sintomi dell'aura sono prolungati e possono comprendere anche un'alterazione dello stato di coscienza che può giungere sino al coma, febbre e meningismo. Gli attacchi possono essere scatenati anche da traumi cranici minori. In alcuni pedigree con FHM possono manifestarsi crisi epilettiche, anche indipendenti dagli attacchi emicranici, e segni di sofferenza cerebellare, come nistagmo e atassia progressiva. La FHM è una malattia geneticamente eterogenea e, a oggi, sono stati isolati tre geni responsabili di malattia: CACNA1A, ATP1A2 e SCN1A. Mutazioni in questi geni alterano la normale eccitabilità neuronale e hanno fatto ipotizzare che l'emicrania possa essere classificata tra le canalopatie, patologie caratterizzate da un'anomala eccitabilità cellulare. FHM1: una svolta significativa nella genetica molecolare dell'emicrania è avvenuta con l'isolamento del gene CACNA1A (Ophoff, 1996) Diverse, rare malattie neurologiche ereditarie sono associate all'emicrania e possono servire come modelli per studiare i meccanismi genetici correlati alla malattia.La CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) è una malattia dovuta a mutazioni del gene NOTCH3, localizzato sul cromosoma 19p13.1. I pazienti CADASIL presentano in età giovanile crisi di emicrania con aura e sviluppano, successivamente, depressione, crisi epilettiche e stroke ripetuti con esito in demenza vascolare. Il quadro radiologico, molto caratteristico, è quello di una grave sofferenza della sostanza bianca. Altre malattie associate all'emicrania sono la MELAS, la retinopatia vascolare associata a leucodistrofia cerebrale, l'epilessia e i disturbi dell'umore.Numerosi studi di genetica formale hanno chiaramente dimostrato che fattori di rischio genetico svolgono un ruolo di rilievo nelle cefalee primarie. Tuttavia, queste malattie si trasmettono come caratteri complessi, in cui fattori genetici interagiscono con fattori ambientali. Il numero dei diversi loci di suscettibilità e dei geni coinvolti nella malattia emicranica sono ancora ignoti. L'emicrania emiplegica familiare, una rara variante monogenica di malattia, può essere causata da mutazioni nei geni CACNA1A, ATP1A2 e SCN1A. Lo studio di questa variante di malattia ha suggerito che la FHM possa essere una canalopatia neuronale. Lo sviluppo delle nuove, potenti tecniche di genetica molecolare permetterà, nei prossimi anni, di accelerare la ricerca dei geni coinvolti nella patogenesi dell'emicrania. Tuttavia, a causa della complessa natura poligenica di questa malattia, l'isolamento dei geni di suscettibilità costituirà un compito complesso.Nella cefalea a grappolo e nella cefalea di tipo tensivo, le conoscenze sui fattori genetico-molecolari coinvolti nella malattia sono ancora in fase del tutto iniziale.L'incremento delle nostre conoscenze sui diversi geni e sui differenti profili genetici coinvolti nella suscettibilità per le cefalee primarie permetterà di studiare una strategia farmacogenetica individuale e specifica per ogni singolo paziente. 