Le PI3Ks di classe I sono eterodimeri di circa 200 kDa, composti da una subunità catalitica (p110) e da una subunità regolatoria.Sono localizzate nel citoplasma e devono traslocare in membrana per accedere al substrato lipidico e svolgere la loro attività, mediante la fosforilazione di PIP2.Questo avviene grazie al legame di agonisti extracellulari con il loro specifico recettore, il quale una volta attivato, è in grado di legare la subunità regolatoria della chinasi, così che quest'ultima possa traslocare in membrana insieme alla subunità catalitica.Caratteristica di questa classe è la presenza del dominio SH.Esistono quattro diverse subunità catalitiche di classe I: p110α, p110β, p110γ, p110δ.Queste sono suddivise in due sottoclassi A e B, a seconda del tipo di subunità regolatoria cui sono associate.Le isoforme di classe IA p110α e p110β sono espresse in molti tessuti e organi, mentre p110δ è espressa a livelli elevati nei linfociti e ha una diffusione più ristretta.Sono state identificate cinque diverse proteine come subunità regolatoria delle PI3K di classe IA e, sebbene p85 costituisca la proteina più abbondantemente espressa, in alcuni tipi cellulari sono prevalentemente espresse le altre varianti di splicing. 52,53 In seguito a stimoli extracellulari, l'attività di PI3K si riflette in un bilanciamento tra effetti inibitori, stabilizzanti e stimolanti della subunità regolatoria su quella catalitica. Il prodotto di questo bilanciamento porta alla produzione di almeno tre differenti eventi durante la stimolazione di PI3K: la traslocazione in membrana, il cambio conformazionale tra le due subunità e l'interazione delle due subunità con i diversi effettori molecolari. La traslocazione in membrana è sufficiente ad attivare PI3K. 54 Il legame con le proteine trifosforilate del dominio SH2 di p85 porta al rilascio dell'inibizione di p110 e quindi all'attivazione dell'eterodimero attraverso cambi conformazionali. 55 Vi sono alcuni recettori che attivano PI3K attraverso la stimolazione di tirosin chinasi citosoliche, come il recettore per IL-2(IL-2R). 56 L'unico rappresentante della classe IB è PI3Kγ.PI3Kγ è stata trovata solo nei mammiferi ed è espressa preferenzialmente nei leucociti. Questa proteina ha un'ampia omologia con le altre isoforme di classe I, ma possiede una regione N-terminale mancante del sito necessario a legare p58. 57 In modo comparabile alle isoforme di classe IA, PI3Kγ in condizioni basali è prevalentemente localizzata nel citoplasma. L'attivazione indotta dai recettori associati a proteine G (GPCR) porta ad un rapido reclutamento di PI3Kγ in membrana. 58 1.8 Meccanismi di segnalazione delle PI3K di classe I L'identificazione dei bersagli molecolari delle PI3K ha aiutato a capire i meccanismi attraverso cui l'attivazione di PI3K porta a differenti tipi di risposte cellulari.Ogni classe di fosfatidilinositoli sembra regolare specifiche funzioni nella cellula, come la migrazione, la traduzione dei segnali, il riarrangiamento del citoscheletro e il traffico di membrana. Sono stati identificati domini specifici leganti gli inositidi attraverso cui vengono modulate queste funzioni. 59 Il principale effettore dell'attività di PI3K è rappresentato da Atk, che appartiene alla superfamiglia AGC delle protein chinasi. Sono state descritte tre isoforme di Atk: 1, 2, 3, caratterizzate dalla presenza di tre distinte regioni funzionali. 60 Atk lega le differenti classi di fosfoinositidi con affinità diversa, ma in vivo l'attivazione di Atk avviene grazie al legame di PIP2 e PIP3. Queste due classi di fosfoinositidi provvedono al reclutamento in membrana di Atk, la traslocazione è considerata il principale meccanismo di attivazione di Atk, insieme alla fosforilazione di una serina e di una treonina. In un primo tempo i fosfoinositidi generati da PI3K reclutano Atk in membrana, segue la fosforilazione della serina e in fine la fosforilazione della treonina. Successivamente, avendo assunto uno stato conformazionale pienamente attivo, Atk può stabilire nuove interazioni molecolari.Una volta attivata, Atk può fosforilare diverse proteine e svolgere un ruolo chiave nella regolazione di funzioni critiche come la crescita e la sopravvivenza cellulare, il metabolismo del glucosio e l'espressione proteica. 61 Uno dei più comuni meccanismi con cui Atk media la sua attività è l'inibizione dei substrati, mediante la regolazione della loro localizzazione cellulare, attraverso proteine citoplasmatiche che si legano specificamente alle fosfoproteine e le trattengono nel citoplasma, lontano dai loro bersagli molecolari.