− Ricerca di geni candidati − Studi di associazione dell'intero genoma.I geni candidati sono scelti sulla base di un razionale eziopatogenetico:1. Geni coinvolti nell'ipossia e nello stress ossidativo: VEGF: fu identificato quale gene candidato in seguito alla creazione di un modello murino che presentava degenerazione progressiva dei motoneuroni (Oosthuyse et al., 2001). Le prime ricerche delle mutazioni di questo gene nei pazienti con SLA non avevano identificato varianti patogene (Lambrechts et al., 2003;Gros-Louis et al., 2003). Un ampio studio di Van Vught et al. (2005) evidenziò una grande varietà di loci e aplotipi associati con un aumentato rischio di SLA che però dopo l'applicazione della correzione per confronti multipli non risultava significativa, dato questo confermato anche da studi successivi (Chen et al., 2006;Zhang et al., 2006). Una recente metanalisi (Lambrechts et al., 2008) non ha riportato associazione fra alcuna delle tre più comuni varianti geniche di VEGF e il rischio di malattia. Tuttavia in tale studio è stato riscontrato un aumentato rischio nei soggetti maschi portatori della variante −2578AA, responsabile di una ridotta espressione del gene. ANG : codifica per l'angiogenina, induttore dell'angiogenesi. Greenway et al. (2006) hanno riportato un'associazione significativa fra alcune varianti del gene ed un aumentato rischio di malattia nella popolazione irlandese e scozzese mentre Gellera et al (2008) hanno identificato sette differenti mutazioni. In altri studi invece non è stata trovata alcuna associazione (Corrado et al., 2007;Del Bo et al., 2008). PON1 e PON2 : sono geni localizzati sul cromosoma 7 che codificano per la paraoxonasi, un enzima serico coinvolto nella detossificazione degli insetticidi organo-fosforici e delle neurotossine. Un primo studio caso-controllo aveva evidenziato una associazione significativa ad un aumentato rischio di malattia, la quale però non era più statisticamente significativa dopo l'applicazione della correzione di Bonferroni per i confronti multipli. Alcuni studi successivi (Saeed et al., 2006;Cronin et al., 2007) hanno invece fornito dati a supporto di un'associazione fra variabilità genetica a livello dei loci delle paraoxonasi e suscettibilità per SLA apparentemente sporadica.