Il carcinoma a cellule transizionali rappresenta una malattia diffusa, che origina in luoghi e tempi diversi in tutta la mucosa uroteliale. Ciò suggerisce l'ipotesi di un'eziologia policlonale, sostenuta anche dal fatto che le recidive possono svilupparsi molti anni dopo la resezione del tumore primitivo. A supporto dell'ipotesi dell'origine policlonale, studi immunoistochimici e immunocitochimici hanno dimostrato che l'urotelio istologicamente e cistoscopicamente di aspetto normale, situato a distanza dalle masse neoplastiche, condivide con esse l'alterata espressione di indici tumorali come la G-actina o il recettore dell'EGF. E' peraltro ammessa l'ipotesi opposta, che sostiene che, in alcuni casi, tumori multipli derivino da un singolo clone cellulare, disseminatosi in altri siti delle vie urinarie tramite impianto, migrazione transepiteliale o diffusione linfatica / vascolare. Circa il 5% dei pazienti con neoplasie papillifere superficiali scarsamente o moderatamente differenziate e circa il 20% dei pazienti con una lesione superficiale di alto grado (incluso il CIS) presentano metastasi vascolari o linfatiche. Tuttavia, la prima percentuale riflette la proporzione di pazienti che finisce per sviluppare metastasi a distanza o che muore di cancro, sebbene possano essere sviluppate parecchie recidive nell'intervallo di tempo. Non indica quante persone sviluppino metastasi da tumori ancora superficiali, e in quasi tutti i casi di malattia metastatica sono presenti recidive muscolo-invasive precedenti o simultanee al riconoscimento delle metastasi. In modo analogo, la seconda percentuale si basa sulla valutazione dei pezzi chirurgici da cistectomia nel gruppo altamente selezionato di pazienti con tumori superficiali di alto grado che non hanno risposto alla terapia conservativa prima di essere sottoposti alla cistectomia.Nell'attuale popolazione americana, il 55-60% dei tumori vescicali appena diagnosticati corrisponde a un carcinoma papillifero a cellule transizionali superficiale, con un grado di differenziazione da moderato a buono. La maggior parte di questi pazienti sviluppa una o più recidive dopo la resezione endoscopica, recidive che solitamente riflettono le caratteristiche neoplastiche iniziali per tutta la vita del paziente. Sfortunatamente, fino a un quarto dei casi recidiva sotto forma di tumori di alto grado, mentre il 10% dei pazienti sviluppa successivamente un cancro invasivo e metastatico.Il 40-45% dei carcinomi della vescica appena diagnosticati presenta lesioni di alto grado, e più della metà di essi sono forme infiltranti la muscolare.Quest'ultimo gruppo di lesioni presenta una probabilità di sviluppare recidive e patologia invasiva o metastatica maggiore rispetto alle lesioni superficiali di basso grado. Quindi l'evidenza clinica indica l'esistenza di due varianti principali di carcinoma transizionale, il tumore di basso grado e quello di alto grado, che possono essere determinate con la cistoscopia standard, la resezione transuretrale e l'analisi istopatologica.Il carcinoma in situ insorge solo raramente nei pazienti con tumori vescicali superficiali ben differenziati, ma è presente nel 25% o più dei pazienti con tumori superficiali di alto grado e in una percentuale variabile dal 20% al 75% dei tumori muscolo-invasivi di alto grado. La sua storia naturale è incerta e imprevedibile. Durante la sua evoluzione clinica precoce, il CIS può essere totalmente asintomatico o, al contrario, produrre gravi sintomi di irritabilità vescicale. Alcuni pazienti presentano un decorso protratto che dura più di una decade senza che si sviluppi un cancro invasivo; altri progrediscono rapidamente a forme di cancro invasivo con prognosi infausta, nonostante la terapia definitiva.Quasi il 25% dei pazienti con carcinoma della vescica di prima diagnosi presenta invasione della muscolare, e nella maggioranza dei casi si tratta di lesioni di alto grado. La metà di questi presentano metastasi a distanza occulte, il che limita l'efficacia delle terapie locali o regionali nei tumori invasivi. La maggior parte dei pazienti con metastasi occulte svilupperà manifestazioni cliniche di tali metastasi entro un anno dalla diagnosi.Quasi tutti i pazienti con malattia metastatica muoiono entro 2 anni dalla diagnosi, anche se i pazienti con metastasi esclusivamente linfonodali possono presentare un decorso clinico più protratto di quelli con metastasi viscerali o ossee (fino a 5 anni o più dopo l'intervento di cistectomia radicale e linfadenectomia pelvica).