Egli maturò un crescente interesse nella patologia chimica, investigando sulle urine, quali espressione di malattia sistemica del metabolismo. Questa ricerca, unitamente alla nuova comprensione dell'eredità mendeliana, evolse dall'investigazione su un numero limitato di famiglie con una malattia oscura e non molto grave, l'alcaptonuria, alla conclusione che la misteriosa malattia dell'intero territorio poteva essere interpretata come disordine ereditario del metabolismo. L'alcaptonuria è una rara malattia familiare del metabolismo degli acidi organici, meglio conosciuta per lo scurirsi delle urine dal giallo al marrone, al nero, dopo l'esposizione all'aria. In età avanzata, individui con tale malattia sviluppano un'artrite caratterizzata da depositi di pigmento marrone nelle cartilagini articolari e nel tessuto connettivo. Garrod studiò gli schemi di ricorrenza in diverse famiglie, si rese conto che seguivano un tipo di trasmissione autosomico recessivo e pensò che fosse causata da una mutazione in un gene codificante un enzima implicato nel metabolismo di una classe di composti chiamati alcaptoni. Così, nel 1902, pubblicò "L'incidenza dell'alcaptonuria: uno studio nell'individualità chimica" e, nel decennio successivo, maturò una comprensione della possibile natura delle malattie ereditarie del metabolismo. Quindi descrisse la natura dell'ereditarietà recessiva di molti deficit enzimatici e, nel 1908, il nocciolo del suo lavoro fu presentato come