HMGB1 è il ligando di recettori di membrana come RAGE, TLR-2 e TLR-4 (questi ultimi della famiglia dei Toll-like receptor). Il legame della proteina sul recettore dà inizio a una cascata di "signaling" intracellulare che, attraverso TRAF6, NEMO, IKK e IKBα, induce l'attività trascrizionale di NF-κB e l'instaurarsi di una risposta infiammatoria — che è infatti rilevata in caso di necrosi. HMGB1 è inoltre un potente induttore di NETosi.