Smith ha fatto importanti scoperte sulle zoonosi, le malattia infettive o parassitarie degli animali che possono essere trasmesse all'uomo, direttamente o indirettamente tramite altri organismi vettori; i suoi studi hanno quindi permesso di combattere con maggiore efficacia patologie trasmesse da insetti come la malaria e la febbre gialla. In particolare, nel 1889 assieme a Kilbourne identificò nel protozoo "Babesia bigemina" l'agente eziologico della "febbre del Texas", una malattia del bestiame trasmessa veicolata dalle zecche. Egli dimostrò anche che la tubercolosi umana e bovina è causata da batteri diversi e che un animale può essere reso immune a una malattia (in questo caso il colera suino; 1884-86) iniettando nell'animale un estratto filtrato dell'organismo patogeno. Smith fu anche il primo a descrivere nei batteri (1886) il pleomorfismo, ossia l'esistenza di una sola specie in forme distintamente diverse.