Un fatto di importanza critica appreso dai trials che hanno coinvolto gli inibitori delle tirosin chinasi è che la risposta alla terapia è un concetto "bidimensionale": la profondità e la rapidità di raggiungimento sono egualmente importanti. Sempre maggiori prove suggeriscono che un rapido raggiungimento della CCR e della MMR è associato a una prognosi a lungo termine migliore in termini di OS e PFS rispetto ad un ottenimento di tali endpoints in tempi più lunghi. Ciò può essere dovuto al fatto che la persistenza di un maggior numero di cellule leucemiche attive in una finestra di tempo più lunga favorisce la resistenza alla terapia.L'analisi dello studio IRIS dopo 6 anni di follow-up suggerisce che il livello di malattia residua a 6, 12 e 18 mesi può predire l'outcome a lungo termine. Raggiungere la risposta citogenetica parziale a 6 mesi di terapia e la CCR dopo 12 mesi è particolarmente significativo: la overall survival e la progression-free survival sono state infatti maggiori per i pazienti che hanno ottenuto tali target terapeutici (124). Allo stesso modo, i soggetti che hanno raggiunto la MMR entro il 18°mese hanno avuto una probabilità significativamente più bassa di perdere la CCR (3%) se paragonati con pazienti senza MMR precoce. Sembra dunque che i pazienti che ottengono una MMR precoce mantengano quasi invariabilmente la CCR a lungo termine e abbiano scarse probabilità di evolvere a fasi accelerate o blastiche, mostrando quindi una più alta PFS (125).Uno studio retrospettivo di pazienti in terapia di I linea con Imatinib ha quantificato il rischio di fallimento della terapia nel tempo per i pazienti non in CCR a 12 mesi: il rischio di progressione aumenta, e le probabilità di raggiungere la CCR e la MMR in qualunque momento diminuiscono via via che il tempo per raggiungere la CCR aumenta. Quindi, una risposta profonda e precoce aumenta la probabilità di di risposta a lungo termine e diminuisce la probabilità di progressione (126).Studi successivi (127) (128) hanno suggerito che il livello di trascritto a 3 mesi dall'inizio della terapia con Imatinib fosse un fattore prognostico positivo. Nel primo studio, 282 pazienti con LMC in fase cronica sono stati valutati a 3 mesi dall'inizio della terapia, e i pazienti con trascritto >10% hanno avuto una probabilità significativamente più bassa di overall survival e di progression-free survival a 8 anni. In un follow-up dello studio CML IV, un trascritto di BCR/ABL < 10% a 3 mesi è stato similmente in grado di identificare pazienti con un outcome a lungo termine più favorevole; uno score di BCR/ABL >10% a 3 mesi si è associato a una OS a 5 anni dell'87%, versus 97% in pazienti con score <10%.Dunque, strategie per aumentare la probabilità di raggiungere la CCR a 12 mesi e un basso trascritto già a 3 mesi sono favorevoli, perchè migliorano l'outcome a lungo termine.Anche per gli inibitori di seconda generazione l'outcome a lungo termine si è dimostrato migliore in caso di risposta precoce: un livello di trascritto di BCR/ABL al terzo mese inferiore al 10% nei pazienti trattati con Nilotinib in prima linea ha mostrato correlazione con una migliore PFS e OS a 4 anni dall'inizio del trattamento (129).Risposte molecolari più profonde a 3 mesi in terapia con Dasatinib in prima linea sono state similmente associate a migliori PFS e OS a 3 anni di follow up: la PFS è stata pari a 93% con trascritto <10% a 3 mesi versus 68% con trascritto >10%, mentre la OS è stata del 96% versus 86%. Anche la risposta citogenetica maggiore a 3 mesi ha dimostrato lo stesso valore prognostico positivo in termini di PFS. L'analisi molecolare ai 6 mesi e ai 12 mesi dall'inizio del trattamento con Dassatinib ha parimenti avuto un valore prognostico come PFS e OS (130).