I primi studi riguardanti il mitotane sono stati effettuati su surrene di cane 77 , la cui zona corticale risultò essere molto sensibile all'azione di tale molecola, andando incontro a degenerazione già dopo le prime 12 ore di trattamento. Insieme a tale atrofia, verificata prevalentemente a carico della zona fascicolata e reticolare della parte corticale del surrene, risultò, inoltre, subito evidente la riduzione nella secrezione di cortisolo.In seguito a tali scoperte si iniziò a testare l'efficacia dell'o,p'-DDD anche sugli esseri umani.Nel corso degli anni '60 e '70 il mitotane è stato, infatti, impiegato per il trattamento di pazienti affetti da CCS non operabile: in tale periodo furono pubblicati una serie di studi che dimostravano l'efficacia di tale farmaco nel ridurre la massa tumorale e, soprattutto, nel controllo dei sintomi legati all'ipersecrezione ormonale. Tuttavia, nonostante alcuni casi isolati di regressione completa del tumore 78 -79 , la maggior dei pazienti mostrava una risposta parziale e transitoria 80 . Una recente revisione della letteratura, condotta da Hahner e Fassnacht prendendo in considerazione solo i risultati di studi prospettici o di reports con più di dieci pazienti degli ultimi 20 anni, ha concluso che l'o,p'-DDD conduce alla regressione della massa nel 25% dei pazienti e al controllo dell'eccesso ormonale in quasi tutti. 81 All'inizio degli anni '80 venne per la prima volta proposta dal gruppo di Schteingart la possibilità di estendere l'indicazione al trattamento con mitotane in pazienti che fossero andati in contro a resezione completa della massa, ma con elevato rischio di recidiva 82 . Molti altri studi sono stati pubblicati a riguardo, ma dati gli importanti effetti collaterali del mitotane, il suo impiego in adiuvante è stato a lungo dibattuto e il rapporto costo-beneficio rimane, ancora oggi, in parte controverso.