I principali farmaci utilizzati in era pre-DAA erano principalmente due: l'IFN sostituito poi da PEG-IFN e la Ribavirina, somministrati in associazione (90).L'IFN svolge la sua funzione attraverso l'induzione di una risposta immunitaria specifica e non determinando l'inibizione della replicazione virale.Blocca la produzione dei virioni o la loro liberazione, con un'efficacia che incrementa all'aumentare delle dosi del farmaco. Il numero di epatociti infettati che vengono distrutti è inversamente proporzionale alla carica virale: nei pazienti in cui si osserva una più rapida distruzione delle cellule infette ci sarà maggior probabilità di abbattimento della carica virale.In assenza di risposta virologica precoce alla dodicesima settimana di trattamento, si potrebbe ipotizzare un fallimento terapeutico in termini di SVR. Nel caso in cui, invece, la viremia risultasse negativa entro la quarta settimana di trattamento, la probabilità di ottenimento di SVR sarebbe maggiore.La terapia con IFN è gravata da svariati effetti collaterali: sindrome simil-influenzale, mielosoppressione, labilità emotiva (irritabilità, depressione, ansia), reazioni autoimmuni (soprattutto tiroidite autoimmune), alopecia, rash, diarrea, intorpidimento e formicolii alle estremità. Tutti questi effetti collaterali sono reversibili dopo riduzione della dose o sospensione della terapia, eccezion fatta per la tiroidite autoimmune (91).Il PEG-IFN si differenzia dall'IFN per la lunga durata d'azione e per il vantaggio di non determinare l'insorgenza di resistenze. Il tasso di recidive persisteva tuttavia elevato (92).La Ribavirina possiede effetti sia diretti che indiretti sulla replicazione del virus. I principali effetti collaterali comprendono: rash, tosse ed anemia emolitica dose-dipendente. Tuttavia, la sospensione della Ribavirina in corso di trattamento, frequnte per via degli effetti collaterali, comportava una netta riduzione del tasso di risposta alla terapia antivirale. Se invece si continuava a somministrare nel tempo la Ribavirina ciò non accadeva (93) (94).In considerazione della bassa percentuale di risposta alla terapia combinata con PEG-IFN e Ribavirina (che si attesta intorno al 35% circa) e dei molteplici effetti avversi legati soprattutto all'IFN, l'impiego di regimi terapeutici comprendenti questo farmaco non rappresenta più un'opzione terapeutica valida in Paesi come l'Italia, che hanno scelto la strategia di trattamento universalistico dell'infezione, il cui obiettivo primario comprende il completo controllo dell'infezione, della malattia epatica correlata e delle manifestazioni extra-epatiche (89) (95).