La lesione aterosclerotica inizia come una disfunzione endoteliale, che comporta la migrazione di monociti e linfociti T a livello del danno e il conseguente accumulo lipidico. Le cause di danno all'endotelio possono essere varie: meccaniche (legate ad ipertensione), LDL ossidate, tossine, diabete (mediante glicazione delle LDL che si ossidano), antigeni (evidenti nella coronaropatia del trapianto cardiaco) e il fumo di sigaretta (58,71,72). Il reclutamento dei monociti, la successiva differenziazione in macrofagi e la conseguente fagocitosi delle LDL ossidate, in seguito al danno endoteliale, sono i principali eventi responsabili della formazione della placca (67). Molti studi evidenziano come l'ossidazione dei lipidi e dell'apolipoproteina B costituenti le LDL guidino l'iniziale accumulo lipidico (68,69). Il reclutamento di monociti e la successiva differenziazione in macrofagi a livello dell'intima vasale ha dapprima un ruolo protettivo, rimuovendo le LDL ossidate ad azione citotossica e proinfiammatoria, ma successivamente il loro progressivo accumulo e la fagocitosi porta allo sviluppo delle foam cells, elementi cellulari fondamentali nelle prime fasi della formazione della lesione aterosclerotica (67). L'attivazione del gene per GM-CSF, fattore stimolante la crescita e la differenziazione delle colonie di macrofagi, e l'espressione di molecole di adesione sulla parete vascolare in risposta a stimoli infiammatori, quali VCAM-1, selectine e ICAM-1, sono eventi che favoriscono il reclutamento e l'adesione iniziale dei monociti alla parete vascolare (70).L'accumulo di lipidi subendoteliale determina a sua volta la formazione di piccoli trombi murali e la conseguente attivazione di fattori di crescita e citochine che agiscono sul reclutamento e sulla migrazione di altri elementi cellulari, sulla loro proliferazione, sul controllo della sintesi proteica e del tono vascolare e sulla neoangiogenesi (58,71,72). I principali fattori di crescita che intervengono in questo complesso meccanismo sono: platelet-derived growth factor (PDGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), insulin-like growth factor-1 (IGF-1), interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor α (TNFα), transforming growth factor β (TGFβ), che agiscono soprattutto nella proliferazione dei macrofagi e dei linfociti T e sono iperespresse nelle lesioni dell'arteriosclerosi; una famiglia di potenti mitogeni endoteliali è quella dei vascular endothelial growth factors (VEGF), espressi nelle placche e con effetto angiogenetico. Sono presenti inoltre fattori con azione chemiotattica, critici nei fenomeni di migrazione dei vari tipi cellulari, come i colony-stimulating factors (CSFs) e la monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), e modulatori della risposta infiammatoria che intervengono quando l'endotelio è stato esposto ad agenti lesivi, quali le già citate citochine IL-1, TNFα e l'interferon γ (IFNγ). L'attivazione di tutti questi fattori determina l'accumulo di lipidi e la successiva risposta fibro-proliferativa della placca aterosclerotica: la lesione infatti diventa progressivamente più complessa grazie alla migrazione di cellule muscolari lisce dalla tonaca media della parete arteriosa verso la tonaca intima; a livello subendoteliale queste cellule proliferano e sintetizzano proteine della matrice extracellulare per la formazione di un cappuccio fibroso (67). Quest'ultima fase di sviluppo della lesione è influenzata dall'interazione tra i monociti/macrofagi e i linfociti T, con la produzione di mediatori sia da parte di linfociti Th1 (IFNγ, CD40) sia da parte di linfociti Th2 (IL-4, IL-10, IL-13): tutto ciò, insieme alla proliferazione delle cellule muscolari lisce, conduce ad una serie di risposte cellulari ed umorali che danno alla placca il significato di una lesione infiammatoria cronica (69,84). Una rappresentazione schematica dei principali meccanismi di formazione della placca ateromatosa è illustrata nelle seguenti figure (figure 3, 4):    Diabete. L'incidenza di infarto miocardico è due volte maggiore nei diabetici rispetto ai non diabetici, a parità di altri fattori di rischio;Iperomocisteinemia. Elevati livelli di omocisteina possono causare disfunzione endoteliale attraverso la formazione di radicali dell'ossigeno (5,6).A questi fattori vanno aggiunte altre condizioni patologiche e abitudini di vita che nel loro complesso possono essere considerati fattori di rischio minori, quali un'insufficiente attività fisica, uno stile di vita competitivo e stressante e l'obesità, che determina di per sé ipertensione, diabete, ipertrigliceridemia e riduzione delle HDL (1,6). E' stato inoltre osservato come infezioni virali e batteriche, ad esempio da parte di Chlamidia pneumoniae, possano contribuire all'insorgenza dell'aterosclerosi (58).La concomitanza di molteplici fattori di rischio produce un effetto sinergico, maggiore della semplice somma dei singoli fattori.In alcuni pazienti, soprattutto di giovane età, la patologia associata all'aterosclerosi e quindi alla cardiopatia ischemica non si associa a evidenti fattori di rischio; pertanto persone con uno stile di vita "prudente" e senza apparente predisposizione genetica non sono immuni da questa patologia. Molti pazienti con cardiopatia ischemica non hanno perciò un profilo clinico che possa far pensare ad una aterosclerosi severa. Questo dato evidenzia la significativa carenza delle conoscenze scientifiche in questo ambito. Per queste ragioni e per la rilevanza sociale dell'aterosclerosi e, di conseguenza, della cardiopatia ischemica, il dibattito sull'eziologia e la patogenesi di questa malattia è ancora molto vivace e le controversie sono numerose.