I linfociti B maturi che riconoscono antigeni self presenti nei tessuti periferici senza l'aiuto dei linfociti T-helper muoiono per apoptosi o vengono inattivati. L'apoptosi avviene in modo simile a quella già spiegata per i linfociti T, cioè attraverso l'induzione di Bim e l'attivazione della via intrinseca. I linfociti B che riconoscono antigeni self subiscono inoltre il fenomeno dell'esclusione follicolare per cui non possono migrare nei tessuti linfoidi periferici generando follicoli linfoidi e quindi auto-anticorpi poiché diminuisce l'espressione del recettore per chemochine CXCR5. Un linfocita B può anche diventare anergico ed essere poi ucciso grazie all'interazione del Fas sulla sua membrana plasmatica con FasL espresso dai linfociti T-helper. Infine, la tolleranza periferica dei linfociti B sarebbe generata anche dall'attivazione del recettore FcγRII (CD22) che inibisce la trasduzione del segnale del BCR.