Il principale effetto collaterale delle cefalosporine è l'ipersensibilità. I pazienti sensibili alla penicillina saranno anche allergici alle cefalosporine, a seconda della generazione di cefalosporine. La percentuale precedente di tassi di reattività crociata del 10% è spesso sopravvalutata. Le reazioni allergiche possono presentarsi come, ad esempio, eruzioni cutanee, prurito (prurito), orticaria, reazioni sieriche simili alla malattia con eruzioni cutanee, febbre e artralgia e anafilassi. La frequenza e la gravità delle reazioni simili alla malattia da siero nei bambini ha portato i ricercatori a mettere in discussione il suo ruolo nella malattia pediatrica.