si pensa sia dovuto alla metilazione del promotore, un processo anche osservato in vitro. A causa di questo importante ruolo di MGMT nella riparazione del DNA, numerosi studi sono stati intrapresi allo scopo di trovare correlazioni tra l'espressione e lo stato di metilazione di MGMT e la tumorigenesi.Obiettivi. Analizzare l'espressione proteica, genica e lo stato di metilazione del promotore del gene MGMT nello spettro dei tumori neuroendocrini polmonari, in rapporto alle caratteristiche clinico-patologiche e di sopravvivenza.Risultati. L'analisi dello stato di metilazione del promotore di MGMT è risultata idonea in 124 casi , ed un genotipo metilato è stato riscontrato in oltre il 50% dei casi.Si è osservato un aumento del numero di siti metilati nelle forme di alto grado rispetto al gruppo dei carcinoidi, senza però il raggiungimento di una significatività statistica. L'espressione genica di MGMT non ha invece mostrato differenze significative nei vari istotipi, se non una maggiore espressione nelle forme di carcinoma neuroendocrino di grandi cellule. Infine, l'espressione di miR-409-3p è risultata maggiore nei carcinoidi, con una progressiva perdita di espressione nelle forme via via più aggressive, a suggerire che differenti meccanismi di regolazione della espressione di MGMT (metilazione del promotore e perdita di espressione di un microRNA regolatorio negativo) possono cooperare alternativamente nel corso della progressione tumorale. L'analisi immunoistochimica, condotta su un gruppo ristretto di casi, ha mostrato una significativa perdita della espressione nucleare della proteina in oltre il 70% dei casi.Confrontando le differenti metodiche di analisi utilizzate, l'unica correlazione significativa è risultata quella tra lo stato di metilazione del promotore di MGMT e l'espressione della proteina corrispondente. L'analisi di correlazione clinico patologica tra lo stato di metilazione e di espressione genica di MGMT è stata condotta esclusivamente nel gruppo di carcinoidi. Per quanto riguarda lo stato di metilazione del promotore di MGMT, una condizione di metilazione è risultata significativamente associata a parametri di malattia meno aggressiva, in quanto la percentuale di casi metilati è risultata inferiore in pazienti con stadio clinico più elevato e con presenza di metastasi linfonodali alla diagnosi. Livelli ridotti di espressione genica sono invece stati riscontrati significativamente associati a malattia con caratteristiche di aggressività clinica e biologica, quali istotipo atipico, grado 2 secondo Rindi, diametro maggiore, stadio clinico più elevato e presenza di metastasi linfonodali.Conclusioni. I dati ottenuti mostrano che l' espressione di MGMT è de-regolata in una rilevante percentuale di casi di neoplasie neuroendocrine polmonari, che rappresentano quindi un tipo di tumore candidabile all'utilizzo di agenti alchilanti; inoltre, la perdita di espressione di MGMT, almeno per quanto riguarda l'espressione genica, è associata a caratteristiche patologiche e cliniche di malattia più aggressiva e può rappresentare un complemento di indagine a fini prognostici da validare in casistiche prospettiche.