Lo scopo del lavoro consiste nello sviluppare e mettere a punto un metodo che consenta di identificare biomarcatori predittivi di risposta ad agenti anti tumorali in un contesto preclinico, con l'obiettivo di utilizzarlo nello sviluppo di protocolli terapeutici per farmaci a bersaglio molecolare.L'idea alla base dello studio consiste nel proporre un anello di congiunzione tra la ricerca preclinica e quella clinica che permetta di ottimizzare le procedure che portano alla definizione delle indicazioni per l'utilizzo di un farmaco anti tumorale a bersaglio molecolare.Per raggiungere l'obiettivo abbiamo selezionato una patologia di riferimento -le metastasi epatiche da tumore del colon retto-e due diversi agenti terapeutici diretti contro oncogeni coinvolti nella patogenesi e nella progressione di questi tumori -nella fattispecie EGFR e Met. Nello specifico, nel primo caso si tratta di un farmaco -il Cetuximab-che è già approvato per il trattamento di questa patologia, ma per cui non esistono ancora dei chiari criteri di indicazione al trattamento del singolo paziente; nel secondo caso, al contrario, si tratta di un farmaco -inibitore di Met-in fase sperimentale che non ha ancora indicazione clinica.Attraverso un approccio ex vivo, ovvero che prevede l'esecuzione di sperimentazioni su un tessuto vivente all'esterno dell'organismo, in tal caso rappresentato da metastasi epatiche, ci proponiamo di identificare a livello preclinico un profilo di biomarcatori genetici e trascrizionali che possano fungere da predittori di responsività al trattamento. Brevemente, partendo da campioni tumorali freschi, ottenuti da pezzi provenienti dalla sala operatoria, si eseguono xenotrapianti seriati in topi immunodepressi, che fungono da vettore per mantenere le cellule tumorali in vita e nei quali si cerca di riprodurre la condizione clinica, in modo da poter testare l'efficaci dei farmaci su una coorte di topi portatori del tumore originale. Ogni volta che viene eseguito il trapianto su un nuovo gruppo di topi, parte del materiale tumorale è destinato all'analisi genetica e trascrizionale; in tal modo è possibile analizzare le associazioni tra risposta o mancata risposta terapeutica e alterazioni molecolari della cellula tumorale, arrivando ad identificare i criteri molecolari predittivi di risposta al trattamento.In ultima istanza, le informazioni così acquisite potranno essere utilizzate per razionalizzare il disegno delle sperimentazioni cliniche focalizzando i costosi trial di fase III su popolazioni di pazienti preselezionati in base ai profili identificati.