La loro reale efficacia nel trattamento della depressione maggiore in monoterapia è dibattuta; degli studi ritengono che fino all'82% dell'effetto antidepressivo sperimentato dagli assuntori possa essere in realtà dovuto all'effetto placebo.[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2017.00275/full] Inoltre, secondo i dati ufficiali dell'FDA, solo il 43% degli studi clinici hanno dimostrato una superiorità degli SSRI rispetto al placebo nel trattamento della depressione maggiore. 