La persistenza dell'HBsAg per più di 6 mesi permette di diagnosticare la cronicizzazione dell'infezione in forma di portatore cronico inattivo cioè infettivo ma senza flogosi né iper-transaminasenia, oppure di portatore cronico attivo cioè infettivo con rialzo delle transaminasi (indice di epatite cronica).Le infezioni acquisite in epoca perinatale e nella prima infanzia sono generalmente asintomatiche con un tasso di cronicizzazione del 90% e 30% dei casi rispettivamente.Le infezioni sviluppatesi in età adulta si risolvono nel 95% dei casi con la perdita dell'HBsAg e la comparsa dell'anti-HBs e solo il 5% circa cronicizzano [1][2][3][4]6,20,32].L'evoluzione dell'epatite cronica è influenzata dall'interazione tra il virus e il sistema immunitario dell'ospite e, in base all'equilibrio raggiunto, si possono identificare tre fasi.La prima, o fase di immunotolleranza, è caratterizzata dalla presenza dell'HBeAg, da alti livelli sierici di HBV DNA e da transaminasi poco mosse per l'assenza di risposta immune specifica [3,20,33,34].Per le infezioni acquisite nel periodo perinatale questa fase dura fino all'età adulta mentre, per quelle acquisite nella prima infanzia, questo periodo termina nell'adolescenza [20,[35][36][37].Durante la seconda, o fase di immuno-attivazione, si sviluppa una risposta immunitaria contro il virus replicante che conduce all'insorgenza di una flogosi epatica, di un rialzo delle transaminasi e di un decremento dell'HBV DNA.In questa fase i livelli viremici possono subire oscillazioni e solitamente si assiste alla sieroconversione da HBeAg a anti-HBe che riduce il rischio di scompenso epatico e migliora la sopravvivenza [3,4,6,20].Fattori associati con una alto tasso di clearance dell'HBeAg includono l'età avanzata, il sesso femminile, ALT elevata e il genotipo B [6,20].Le percentuali di eliminazione dell'HBeAg sono stimate intorno al 50% a 5 anni e al 70% a 10 anni [20].I pazienti incapaci di raggiungere una sieroconversione dell'HBeAg nonostante la risposta immunitaria sviluppano una cronica necro-infiammazione epatica, cioè l'epatite cronica B HBeAg-positiva.Una parte (10-30%) dei pazienti che sieroconvertono ad anti-HBe presentano poi una ricomparsa di alti livelli di HBV DNA e movimento persistente o intermittente delle transaminasi.Ciò è dovuto allo sviluppo di mutanti della regione pre-core/core promoter in cui è abolita o down-regolata la produzione dell'HBeAg.Questa forma è denominata epatite cronica B HBeAg-negativa.La terza, o fase di controllo immune, in cui la comparsa di una risposta immunitaria efficace e competente è in grado di contenere la replicazione virale senza indurre un significativo danno epatico.Le transaminasi sono normali, l'HBV DNA è assente o raramente identificabile, manca la flogosi e la fibrosi epatica.Questo periodo è anche definito come stato di portatore cronico inattivo.In questa fase una parte dei portatori inattivi può eliminare il virus e diventare HBsAg-negativo con percentuali che oscillano dallo 0.05%/anno nelle aree endemiche al 2%/anno nei paesi occidentali.Ciò succede soprattutto in pazienti che hanno acquisito l'infezione tardivamente nel corso della loro vita, in donne e in portatori di età avanzata.Come già accennato esistono due tipi di epatite cronica B: l'epatite cronica HBeAg-positiva e l'epatite cronica HBeAg-negativa.L'epatite cronica HBeAg-positiva è sostenuta in modo prevalente dalla variante wild type ed è caratterizzata dalla presenza dell'HBeAg, da livelli elevati e costanti di HBV DNA (> 20.000 UI/ml) e da quadri istologici di epatite cronica attiva o cirrosi.L'attività replicativa è costantemente elevata, ma vi possono essere fluttuazioni, con picchi viremici accompagnati dal rialzo delle transaminasi e delle IgM anti-HBc (flares).La perdita dell'HBeAg con comparsa dell'anticorpo corrispondente (sieroconversione anti-HBe) rappresenta la transizione dall'epatite cronica B allo stato di portatore cronico inattivo con spegnimento della malattia, specie nei soggetti che non selezionano la variante anti-HBe-positiva.La sieroconversione, spontanea o farmaco-indotta, è seguita da una significativa riduzione dei livelli di HBV DNA (< 20.000 UI/ml) e determina una normalizzazione delle transaminasi [1][2][3][4]6,20].Approssimativamente dal 4% al 20% dei portatori inattivi ha una o più reversioni ad HBeAg-positivo.Dal 10% al 30% di coloro che rimangono anti-HBe-positivi continuano a presentare alti livelli di ALT e HBV DNA; inoltre una percentuale dal 10% al 20% dei portatori inattivi può sviluppare una riattivazione della replicazione virale e un'esacerbazione dell'epatite dopo anni di quiescenza (epatite cronica B HBeAg-negativa) [35,[37][38][39][40].Pertanto sono necessari controlli periodici per determinare se il soggetto HBsAgpositivo e HBeAg-negativo sia effettivamente un portatore inattivo ed è consigliato un follow-up a vita per confermare il mantenimento di tale condizione.L'epatite cronica HBeAg-negativa, attribuibile alla selezione di mutanti precore/core promoter frequenti nel bacino del Mediterraneo e nel genotipo D, è caratterizzata dalla presenza dell'anti-HBe associata a HBV DNA determinabile e fluttuante su livelli inferiori rispetto ai soggetti HBeAg-positivi (2.000-20 milioni UI/ml vs 200.000-2 miliardi UI/ml) [1][2][3][4]6,20].L'infiammazione assume tipicamente 3 aspetti: a picchi, intermittente o un quadro combinato tra i primi due.Questi pazienti sono generalmente più anziani, di sesso maschile, con una malattia epatica in stadio molto avanzato a testimoniare che l'epatite cronica HBeAgnegativa rappresenta una fase tardiva della storia naturale dell'infezione cronica da virus B [20].L'infezione del virus Delta (HDV), un virus a RNA, è un'altra possibile evoluzione della storia naturale dell'infezione cronica da virus B.L'HDV richiede necessariamente la coesistenza dell'HBV e può manifestarsi come co-infezione o come sovrainfezione (in un portatore cronico di HBsAg).La prima ha in genere un decorso benigno e si risolve spontaneamente.La seconda può determinare un'epatite grave, talora con decorso fulminante, ma più frequentemente ad evoluzione cronica, attiva, caratterizzata dalla persistenza in circolo dell'HDV RNA e di livelli di HBV DNA molto bassi.Raramente infatti nella sovrainfezione si assiste alla costante e significativa replicazione di entrambi i virus [41,42].Il tasso annuale di progressione verso la cirrosi è del 2-5.5% nei pazienti HBeAgpositivi e dell'8-10% nei pazienti HBeAg-negativi con epatite cronica.Ci sono numerosi fattori predittivi di evoluzione cirrotica tra cui: l'età avanzata, i livelli di HBV DNA, co-infezioni con HCV/HDV/HIV, abuso di alcol, ricorrenti episodi di esacerbazione acuta di grado severo, fibrosi alla presentazione, gravità della necro-infiammazione alla diagnosi.La frequenza annuale di scompenso epatico si aggira sul 3.3%: l'ascite ne è la principale manifestazione seguita dall'ittero e dal sanguinamento da varici.Lo sviluppo di HCC (epatocarcinoma) si verifica con un'incidenza dello 0.2-0.6%/anno nei pazienti non cirrotici ma questo valore aumenta al 2%/anno nei soggetti cirrotici [20,38,[43][44][45].I fattori di rischio principali sono: sesso maschile, positività per l'HBeAg, cirrosi, genotipo C, co-infezione con HCV, abuso di alcol, età avanzata.La mortalità a 5 anni è dello 0-2% per i non cirrotici, del 14-20% per i cirrotici compensati e del 70-86% per i cirrotici scompensati. I fattori predittivi di sopravvivenza sono: l'età, l'albumina sierica, la bilirubina sierica, la conta piastrinica e la splenomegalia, i livelli di HBV DNA e transaminasi.L'epatocarcinoma e le complicanze della cirrosi sono le principali cause di morte [4,20,43,46,47].