Nei mammiferi l'ovaio è un organo eterogeneo contenente follicoli e corpi lutei (CL) a vari stadi di maturazione; l'ovaio gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo, nella maturazione e nel rilascio dell'ovocita maturo per la successiva fertilizzazione. Inoltre è l'organo che coordina la sintesi e la secrezione di ormoni essenziali per lo sviluppo follicolare, la periodicità dei cicli mestruali/estrali, il mantenimento dell'apparato riproduttivo femminile e delle sue funzioni e lo sviluppo delle caratteristiche sessuali femminili secondarie. Funzionalmente l'ovaio si integra nel ciclico processo di sviluppo follicolare, ovulazione, formazione del corpo luteo ed involuzione di quest'ultimo; nella specie umana l'insieme di questi processi dura in media 28 giorni e viene definito ciclo ovarico (Adhikari e Liu, 2009).Il processo di oogenesi inizia durante la vita fetale: i follicoli primordiali raggiungono il loro massimo numero (6-7 milioni di unità) durante la 20° settimana di gestazione. La maggior parte dei follicoli primordiali durante la vita fetale va incontro ad apoptosi che conduce ad una drastica riduzione del pool follicolare iniziale; alla nascita infatti il numero di follicoli primordiali è di circa 700.000. Il processo di atresia follicolare continua anche dopo la nascita; alla pubertà il numero di follicoli è di circa 400.000 unità e, dopo il menarca, il susseguirsi dei cicli ovulatori mensili accompagnati dalla continua atresia follicolare determina negli anni il progressivo esaurimento della riserva follicolare, fino al momento della menopausa in cui si contano circa un migliaio di unità rimanenti (Welt C. K., 2008).Un follicolo primordiale è composto da un oocita primario, bloccato allo stadio di diplotene della I meiosi, circondato da un singolo strato di cellule somatiche piatte, definite cellule della pre-granulosa e da una membrana basale che lo separa dai tessuti circostanti. I follicoli primordiali che non vanno incontro ad atresia possono essere reclutati ed evolvere fino a follicoli primari. Il reclutamento follicolare è caratterizzato da un drastico aumento del volume dell'oocita e dalla comparsa intorno ad esso di una membrana, la zona pellucida, e dalla transizione delle cellule della pre-granulosa piatte a cellule della granulosa cubiche.Successivamente avviene la maturazione del follicolo primario in follicolo secondario (preantrale), che aumenta ulteriormente di volume per la proliferazione in strati concentrici delle cellule della granulosa, per l'incremento volumetrico dell'oocita e per la differenziazione delle cellule dello stroma in cellule mio connettivali (teca esterna). Il follicolo secondario prosegue la sua maturazione a follicolo terziario (antrale) nel quale l'oocita si posiziona eccentricamente per l'accumulo di liquido nella cavità antrale;contemporaneamente parte delle cellule della teca esterna si trasformano in cellule di tipo epitelioide (teca interna), LH-dipendenti, capaci di sintetizzare androgeni. Fino a questo momento la crescita follicolare è definita gonadotropinoindipendente, in quanto non risente dell'azione delle gonadotropine; è lo stesso oocita in questa fase dello sviluppo del follicolo a secernere fattori di crescita/differenziamento necessari per la maturazione del follicolo. Durante lo stadio antrale la maggior parte dei follicoli va incontro ad atresia, e solo pochi di essi crescono ulteriormente e raggiungono lo stadio preovulatorio per azione delle gonadotropine durante la pubertà (Eppig, 2001;Braw-Tal, 2002;Juengel et al., 2005;McNatty et al., 2004;Drummond, 2005;Juengel e McNatty, 2005;Adhikari e Liu, 2009). Per azione delle gonadotropine (follicologenesi gonadotropinodipendente) il follicolo cresce ulteriormente di volume a causa dell'espansione della cavità antrale e della proliferazione delle cellule della granulosa, che si differenziano nei sottogruppi funzionali della corona radiata, cumulo ooforo e cellule a contatto con la membrana basale; in questo stadio il follicolo è definito Graafiano. In risposta all'aumento delle gonadotropine durante la fase preovulatoria di ogni ciclo ovarico, il follicolo del Graaf dominante raggiunge l'ovulazione rilasciando l'oocita maturo per la fertilizzazione. L'ovulazione avviene circa 40 ore dopo il picco dell'ormone luteinizzante (LH) ed è il risultato della rottura della parete del follicolo graafiano con successiva espulsione dell'ovulo. Ciò che rimane del follicolo va incontro a luteinizzazione diventando il corpo luteo; in caso di gravidanza quest'ultimo persiste sotto lo stimolo della gonadotropina corionica e continua a produrre progesterone a sostegno delle prime fasi della gravidanza. I follicoli Graaffiani in eccesso, che iniziano il processo di maturazione ma che non raggiungono l'ovulazione, vanno incontro ad atresia e vengono poi rimossi dal sistema macrofagico. L'ovaio quindi è l'unico organo del sistema endocrino in cui si sviluppa un'intera nuova struttura secretoria, il follicolo Graafiano, durante ogni mese (Nelson L. M., 2009).Figura 1.1: rappresentazione degli stadi di crescita follicolare nei mammiferi. La crescita follicolare inizia con il follicolo primordiale (stadio 1) che costituito da un oocita circondato da poche cellule somatiche simil-epiteliali (pre-granulosa). Con l'inizio della crescita del follicolo nello stadio 2, le cellule somatiche diventano cuboidali (cellule della granulosa). Durante gli stadi 3-5, le cellule della granulosa proliferano mentre l'oocita continua a crescere in grandezza e si forma la zona pellucida. Durante lo stadio 6 inizia la formazione della cavità antrale che si completa durante il settimo stadio. Quando l'oocita ha terminato la sua crescita, esso si trova all'estremità di uno "stelo" di cellule della granulosa (stadio 8). Nello stadio 9 si assiste all'ovulazione dell'oocita maturo. Il follicolo rimanente diventerà corpo luteo. Ridisegnata da Wassarman, 2005. Lo sviluppo follicolare avviene quindi secondo una gerarchia di eventi in cui la coordinazione tra la crescita e la maturazione dell'oocita e delle cellule somatiche adiacenti è essenziale per la produzione di un oocita in grado di essere fecondato.Oltre alla regolazione svolta dall'asse ipotalamo-ipofisario, è evidente che lo stesso oocita è in grado di influenzare il microambiente del follicolo, regolando la propria maturazione, la proliferazione e il differenziamento delle cellule follicolari; oociti e cellule della granulosa comunicano tra di loro, probabilmente tramite gap junctions, e possono influenzarsi vicendevolmente nello sviluppo. A partire dalla formazione del follicolo e durante l'intero processo di follicogenesi si stabilisce quindi una complessa comunicazione bidirezionale tra queste due componenti del follicolo (Erickson e Shimasaki, 2000;Eppig, 2002;Braw-Tal, 2002;Juengel et al., 2005;McNatty et al., 2004;Acevedo e Smith, 2005;Wassarman, 2005;Drummond, 2005;Juengel e McNatty, 2005).