Ogni scoperta di nuovi geni implicati nella eziologia della SLA fornisce fondamentali informazioni riguardanti la patogenesi della degenerazione dei motoneuroni e arricchisce di nuovi dettagli il modello di malattia; un passo importante per il disegno di target terapeutici.L'identificazione dei geni sottostanti le rare forme familiari di SLA ha avuto un significativo impatto nella comprensione dei meccanismi molecolari sottesi alla SLA tipica (Rowland and Shneider, 2010). Gli studi epidemiologici di popolazione (Chiò et al., 2008) stimano che circa il 5 % dei casi di SLA siano familiari. Di questi circa il 15% sono causati dal gene SOD1 (Chiò et al., 2008) e oltre il 3-4 % dei casi dalle varianti patogenetiche di TDP-43 o FUS (Kabashi et al., 2008;Chiò et al., 2009;Mackenzie et al., 2010).La scoperta di nuovi geni responsabili della SLA familiare non può essere affidata, come invece accade in altre patologie neurodegenerative come la malattia di Huntington e la Distrofia Muscolare di Duchenne, agli studi di linkage e di positional cloning.Infatti ad oggi queste tecniche sono state poco utilizzabili nella SLA familiare per la carenza di materiale genetico prelevato da grandi famiglie multi generazionali; ciò è dovuto principalmente al breve intervallo di tempo medio di sopravvivenza tra la diagnosi della malattia e la morte del paziente.Per questi motivi si è voluto cimentare una nuova tecnica di studio genetico: il sequenziamento degli esomi.Whole-exome sequencing è una nuova tecnica che sfrutta massivamente le capacità del sequenziamento in parallelo per identificare rapidamente le rare varianti in circa l'1% del genoma, chiamato esoma, che codifica per le proteine.La potenza del sequenziamento degli esomi deriva dal fatto che la maggior parte delle malattie monogeniche nasce da mutazioni all'interno di queste porzioni di genoma codificanti per le proteine, e dalla abilità di questa tecnologia nel trovare nuovi geni causali che sono già stati dimostrati (Choi et al., 2009;Ng et al., 2009Ng et al., , 2010. Inoltre, il sequenziamento degli esomi è potenzialmente in grado di identificare varianti patogenetiche in piccole famiglie dove l'analisi del linkage non è possibile per la scarsa numerosità di campioni di DNA di individui affetti.  In tutti questi pazienti lo studio della conduzione nervosa e l'EMG mostravano diffusi segni di denervazione attiva e cronica tipici della SLA. La fosfatasi alcalina era nei limiti di norma, escludendo così la diagnosi di morbo di Paget Dall'analisi dei test neuropsicologici somministrati all'individuo III:12 si evinceva, a un anno dall'esordio dei sintomi, una disfunzione dei lobi frontali.Dall'anamnesi familiare risulta che un genitore del probando (II:5), deceduto all'età di 58 anni, era affetto da demenza, parkinsonismo e malattia di Paget e ipostenia ai muscoli degli arti superiori e inferiori; un fratello di questo soggetto, zio del probando, (II:4) deceduto all'età di 51 anni per insufficienza respiratoria,aveva usato la sedia a rotelle per alcuni anni.Per l'analisi genetica è stato prelevato a tre pazienti appartenenti alla III e alla IV generazione un campione di DNA. Non era disponibile materiale autoptico di alcun membro della famiglia ITALS#1.In tutti questi pazienti la diagnosi di SLA era stata posta presso il Centro Regionale Esperto per la SLA di Torino usando i Criteri di El Escorial rivisti. Il sequenziamento di Sanger di queste varianti in un ulteriore membro affetto III:8(genitore di IV:1 e fratello di III:12) ha ridotto a 24 varianti e 9 indels (filtro 5).Di queste solo 4 varianti erano nelle 18 regioni genomiche con un LOD score maggiore di zero basato sull'analisi di linkage della famiglia ITALS#1 (filtro 6), e non erano presenti negli esomi di 200 campioni controlli, prelevati da soggetti neurologicamente sani (filtro 7). L'ultimo filtro è stata l'analisi con il software SIFT (filtro 8).Tutte le varianti identificate segregavano con la malattia in questa famiglia. Frontotemporale (Watts et al., 2004) e caratterizzata patologicamente dalla presenza di inclusioni ubiquitina-TDP-43 nel muscolo e nei neuroni della corteccia frontale (Ju and Weihl, 2010).Come è noto anche la SLA è caratterizzata da depositi di inclusioni TDP-43 (Neumann et al., 2006), mentre molte sono le mutazioni già identificate che alterano la struttura e la funzione della proteina VCP causando patologia negli umani (Custer et al., 2010;Fernàndez-Sàiz and Buchberg, 2010;Ju et al., 2009;Ritson et al., 2010;Tang et al., 2010;Tresse et al., 2010;Watts et al., 2004).La nostra ipotesi è che le mutazioni del gene VCP da noi riscontrate possono dare luogo a un fenotipo di SLA. Tutte le mutazioni identificate interessano aminoacidi che sono altamente conservati tra le specie.