Non esiste un trattamento specifico per la PML e pertanto l'approccio principale consiste nel ripristino della risposta immunitaria adattiva dell'ospite, strategia che sembra prolungare la sopravvivenza 394 . Per i pazienti HIV positivi è necessario iniziare o ottimizzare la terapia antiretrovirale mentre, in caso di immunosoppressione da farmaci, quando possibile, è necessario sospenderne la somministrazione. Il successo del ripristino dell'immunità è spesso accompagnato dalla sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) che, a sua volta, può essere trattata con i glucocorticoidi ad alte dosi ma solamente quando è associata a un deterioramento neurologico con prove al neuroimaging di edema cerebrale e rischio di erniazione. Sono stati testati alcuni farmaci per il trattamento: la Citarabina, il Cidofovir e la Meflochina; tuttavia nessuno di questi ha portato dei benefici clinici e quindi non sono considerati trattamenti efficaci per la PML 395,396 .In caso di pazienti affetti da SM, in trattamento con il Natalizumab, che sviluppano una PML, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco. Dalle linee guida viene suggerita anche la possibilità di effettuare la plasmaferesi o l'immunoadsorbimento (ad esempio, ogni due giorni per un totale di cinque trattamenti).Nella plasmaferesi l'obbiettivo è quello di eliminare il Natalizumab circolante, che ha una lunga durata di azione e che quindi potrebbe ritardare la ricostituzione immunitaria; tuttavia l'evidenza è limitata a piccoli studi osservazionali retrospettivi e il suo beneficio, indicato come la riduzione del rischio di mortalità o morbidità, non è stato dimostrato 395 .