Questa strategia ha mostrato un'attività clinica in molti tumori (Hodi FS et al, 2010;Pardoll DM, 2012) e i dati preclinici suggeriscono che queste molecole potrebbero agire sinergicamente per regolare la funzione delle cellule T ed evitare la fuga immunitaria tumorale. (Drake CG, 2012;Urba WJ, 2013) A questo proposito, è chiaro che il segnale co-inibitore di PD-1 si attivi nel tessuto tumorale quando le cellule T sono state attivate in precedenza. E' stato dimostrato che gli anti-CTLA4 guidano le cellule T nel tumore determinando un aumento di IFN-gamma. Questo può indurre l'espressione di PD-L1 nel microambiente tumorale con conseguente inibizione della risposta antitumorale mediante l'uso di terapie come anti-PD1 e anti-PDL1. L'unico problema della terapia combinata di Ipilimumab e Nivolumab è il maggior numero di tossicità di grado 3-4 (53%) rispetto alle monoterapie. I più comuni effetti collaterali sono un aumento asintomatico di lipasi (13%), aspartato transaminasi (AST) (13%) e alaninatransaminasi (ALT) (11%), le tossicità gastrointestinali si verificano invece nel 9% dei trattati.Nella maggior parte dei casi, le tossicità sono trattabili con corticosteroidi (38%), Infliximab o Mofetil micofenolato.Un'altra terapia combinata supportata da studi preclinici e clinici è quella che associa gli inibitori delle MAPK con gli agenti immunoterapici. Gli effetti più importanti degli inibitori delle MAPK sono un aumento nell'espressione di antigeni differenziati di melanociti (Sapkota B et al, 2013), (Frederick DT et al, 2013), un aumento nel riconoscimento degli antigeni specifici delle cellule T (Boni A et al, 2010;Donia M et al, 2012), una crescita del numero delle TILs (Wilmott JS et al, 2012;Hamid O et al, 2013;Frederick DT et al, 2013) e una diminuzione dei fattori immunosoppressivi.Tutti questi meccanismi implementano il microambiente tumorale e danno delle conferme sulla possibile associazione delle due terapie. (Sumimoto H et al, 2006Khalili JS et al, 2012 Ad esempio dopo la comparsa di una resistenza a Vemurafenib, si ha una sovraespressione di PD-L1 mediata da una via del segnale alternativa (Frederick DT et al, 2013), (Atefi M et al, 2014); questo potrebbe potenzialmente sensibilizzare i tumori al blocco del PD-1 anche se a scapito di tossicità epatiche gravi.  II.Inibitori della via del segnale delle cellule T combinato con anticorpi agonisti dei recettori costimolatori delle cellule T.CD40 gioca un ruolo chiave nello sviluppo di un'immunità antitumorale dipendente dalle cellule T ed è essenziale nell'autorizzare le cellule presentanti l'antigene a processare e presentare l'antigene. (Schoenberg SP et al, 1998;Fonsatti E et al, 2010) Ultimamente, si è fatto il tentativo di combinare agenti che bloccano il checkpoint delle cellule T (usando agenti anti-CTLA4, per esempio Tremelimumab) con farmaci che marcano la molecola costimolarice CD40. (ClinicalTrial.gov. 2014)