L'evento anafilattico è punto di arrivo di diverse vie dell'infiammazione, specifiche per i distinti fattori scatenanti (figura 1).-13 -.♦ Nell'ambito dell'anafilassi allergica è possibile distinguere reazioni IgEmediate, come quelle dovute ad alimenti e a punture di imenotteri, e reazioni non IgE-mediate, come quelle associate a reazioni trasfusionali (di tipo citotossico).o Il meccanismo patogenetico che più comunemente porta all'anafilassi è basato sulla sintesi di IgE in risposta all'esposizione ad un allergene.La sintesi di IgE dirette verso un allergene ha inizio con l'esposizione e l'incontro di questo con le cellule dendritiche presenti in piccole quantità nei tessuti a contatto con l'ambiente esterno, principalmente • Aspirina • Altri FANS Interessamento multiplo di mediatori • Complemento • Coagulazione • Trombolisi • ContattoFig. 1 -Meccanismi fisiopatologici alla base dell'anafilassi umana. [4] [11] -14 -.dall'interazione fra il CD40 sui linfociti B ed il suo recettore sulle cellule T.Una volta sintetizzate e rilasciate dai linfociti B, le IgE circolano nel sangue per un breve periodo prima di legarsi ai recettori ad alta affinità (FcεRI), presenti sulla superficie dei mastociti tissutali e dei basofili del sangue periferico, ed ai recettori per le IgE a bassa affinità (FcεRII o CD 23) sulla superficie di linfociti, eosinofili, piastrine e macrofagi.Ad una successiva riesposizione all'allergene, si determina aggregazione delle IgE legate a recettore, che determina l'attivazione della cellula che lo espone, con il rilascio di mediatori preformati e sintetizzati de novo. Le IgE contribuiscono anche all'intensità dell'anafilassi, aumentando l'espressione di FcεRI su mastociti e basofili. [11] [24] (Figura 2.) o Più raramente, l'anafilassi è determinata da altri meccanismi immunologici che non interessano le immunoglobuline di classe E. [11] La patogenesi IgG-mediata è stata riconosciuta in casi di anafilassi a seguito di somministrazione di ferro destrano ad alto peso molecolare e di infusione di anticorpi monoclonali ad uso terapeutico umani, umanizzati o chimerici (come l'infliximab). [11] L'anafilassi da aggregati immuni si verifica per attivazione del complemento da parte di complessi antigene-anticorpo o da aggregati molecolari. Questo tipo di reazione è stata segnalata dopo la somministrazione di protamina, destrano, albumina e immunoglobuline o sangue a pazienti con deficit di IgA. Si pensa tuttavia che in tali pazienti molte delle reazioni alla trasfusione di sangue, così come quelle alla somministrazione di protamina, siano mediate da IgE anti-IgA. [4] Nelle reazioni citotossiche l'antigene è fissato sulla superficie cellulare. Tali reazioni si verificano durante trasfusioni incompatibili, quando vi sono anticorpi fissanti il complemento diretti verso elementi figurati del sangue. Si ritiene che l'attivazione del complemento sia rilevante nella genesi di questi eventi. [4] Il complemento svolge un ruolo chiave anche nell'anafilassi associata ad eparina contaminata da OSCS, neutralizzazione di eparina con protamina, farmaci liposomiali o glicoli polietilenici. [11] ♦ Oltre a questi meccanismi, si riconoscono anche gli eventi di anafilassi non allergica: sono quelli dovuti al rilascio diretto di mediatori, quelli in cui si ha attivazione del sistema di contatto, ed altri eventi, quali quelli legati ai disturbi del metabolismo dell'acido arachidonico e l'attivazione non immunologica di più vie metaboliche della flogosi. [4] o Fra gli eventi dovuti al rilascio diretto di mediatori per attivazione non immune di mastociti e basofili vi sono i casi correlati alla somministrazione di oppiacei: l'attivazione dei mastociti ed il rilascio sistemico di istamina sono effetti collaterali comuni dose-dipendenti degli oppiacei come codeina e morfina, ma in alcuni casi si hanno-16 -.risposte infiammatorie cutanee ed eventi anafilattici, verosimilmente per la produzione di chemochine. [25] Gli studi sull'anafilassi idiopatica permettono di ipotizzare un ruolo per le cellule T nella sua patogenesi e che anche il milieu citochinico, a causa della produzione di citochine da parte dei linfociti Th2, potrebbe essere un fattore rilevante. [4] o Il sistema di contatto (basato su fattore XII di Hageman, precallicreina e chininogeno ad alto peso molecolare) è implicato, per esempio, nelle reazioni che si verificano durante la dialisi.o La reazione anafilattica da assunzione di FANS è un esempio di anafilassi non allergica da disturbi del metabolismo dell'acido arachidonico: l'inibizione della ciclossigenasi espressa costitutivamente (COX-1) è responsabile di tali reazioni. Il paziente è cross-reattivo: non essendo mediata da un meccanismo immune, la stessa reazione scatenata da un determinato FANS potrà essere causata anche da un altro antinfiammatorio non correlato chimicamente, ma che inibisca nello stesso modo la COX-1. Per questo motivo, gli inibitori selettivi delle COX-2 sembrano essere molecole sicure nei pazienti con anamnesi di reazioni anafilattiche da FANS. (Gli antinfiammatori non steroidei possono però agire anche da apteni in grado di indurre una sensibilizzazione allergica; in questo caso, sia gli inibitori delle COX-1 sia gli inibitori delle COX-2 sono in grado di scatenare una reazione anafilattica alla seconda esposizione.) [26,27] o Infine, un trigger può condurre ad anafilassi attraverso l'attivazione di molteplici vie infiammatorie, che comprendono i sistemi del complemento, della coagulazione, della trombolisi e del contatto (callicreina-chinina). [4] Per esempio, i mezzi di contrasto radiologici possono scatenare l'anafilassi attraverso un meccanismo immunologico IgE-mediato ed attraverso attivazione diretta dei mastociti. L'eparina contaminata con OSCS porta ad anafilassi sia con l'attivazione del sistema del complemento, con la generazione di callicreina, bradichinina e anafilotossine C3a e C5a, sia con l'interessamento del fattore XII e del sistema della coagulazione. [11] -17 -.Fig. 3 -Vie di segnalazione che partono dal recettore KIT (recettore per fattori di crescita, con attività tirosinochinasica) e dai recettori FcεRI aggregati e che conducono alle risposte cellulari del mastocita. [32] Indipendentemente e TNFα, un mediatore di fase tardiva). La sfingosina-1-fosfato è riconosciuta ora come mediatore circolante dell'anafilassi, ma agisce anche come molecola segnale intracellulare nei mastociti. Una volta attivata, la risposta del mastocita è regolata dal bilancio di molteplici e diversi eventi intracellulari positivi e negativi. [11] 