Già la Consensus Conference del 2005 (4) ed il Consensus Statemente del 2013 (65) riportano il defibrillatore impiantabile come unica possibilità terapeutica di provata efficacia nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa in un soggetto con Brugada.Tuttavia è da sottolineare come questa sia una terapia non priva di rischi, senza contare la necessità di successivi interventi di sostituzione in quanto in genere impiantatati in soggetti di giovane età con un'aspettativa di vita superiore alla durata del device. L'impianto di ICD secondo le linee guida 2015 (70) (65) in cui compariva però anche come classe III (quindi non indindicato) l'impianto in soggetti con pattern tipo 1 farmaco-indotto e storia familiare di morte cardiaca improvvisa. (Fig. 37) Fig. 37: flow-chart sulle indicazioni all'impianto di un ICD in un soggetto con Brugada. Tratto da Priori et al. (65) L'unico trial randomizzato che abbia mostrato un beneficio nei soggetti Brugada con impianto di ICD è stato il DEBUT (320) , uno studio tailandese che ha provato a comparare l'uso dell'ICD con quello del β-bloccante nei soggetti con eventi di Sudden Death.La grande esperienza accumulata negli ultimi 20 anni sull'uso dell'ICD nei soggetti Brugada è stata ottenuta con l'uso di ICD intravenosi. Tecniche più recenti in valutazione sono quelle con elettrodi sottocutanei (S-ICD) che sembrano ridurre notevolmente le complicanze rispetto al tradizioneale ICD intravenoso.Due grandi studi di 378 (173) e di 176 (121) pazienti con impianto di ICD intravenoso hanno mostrato come questo device sia estremamente efficacie nell'interrompere gli eventi aritmici nei soggetti Brugada. Tuttavia sono state rilevate anche diverse complicanze, prevalentemente l'infezione della tasca o dei cateteri a seguito di multiple sostituzioni dell'ICD per malfunzionamenti o malposizionamenti del device, shock inappropriati a causa di un oversensing delle onde T e meno frequentemente del rumore di fondo legato ai miopotenziali da parte del dispostitivo e disturbi di tipo psicologico. I fratelli Brugada riportano già nel 1998 (108) la scarsa utilità dei β-bloccanti e dell'amiodarone nella gestione di questo tipo di patologia mentre gli antiaritmici di classe IC come il propafenone e la flecainide sono controindicati in quanto sono in grado di esacerbare il pattern e indurre aritmie.La chinidina, uno specifico farmaco di classe IA ha invece un ruolo terapeutico grazie alla sua capacità di bloccare Ito andando quindi ad agire proprio contro la principale delle correnti che determinano la comparsa del pattern e ripristinando l'omogeneità di depolarizzazione e riducendo la probabilità di un meccanismo di rientro in fase 2. (4) Inoltre il suo effetto sarebbe potenziato anche da una sua azione anticolinergica. È il principale farmaco disponibile con questa proprietà, ma non è facilmente reperibile in tutti i paesi.Belhassen et al. (311) nel 1987 furono i primi a riportare l'efficacia degli agenti antiaritmici di classe IA nella prevenzione dell'induzione di una tachicardia ventricolare polimorfa in uno studio condotto su un picolo gruppo di 5 pazienti con FV apparentemente idiopatica ed inducibile, senza però che vi fosse una distinzione tra Brugada o meno in quanto si è ancora prima della descrizione del pattern che risale al 1992. (1) Ulteriori conferme vengono portate dallo stesso gruppo in un articolo successivo (312) in cui si sono studiati 34 soggetti con fibrillazione ventricolare idiopatica inducibile allo studio elettrofisiologico e 7 di questi affetti da Brugada. In questa sottopopolazione l'efficacia della terapia con idrochinidina nel prevenire episodi aritmici è stata dell'86%. Tra questi sette, uno inizialmente non si è sottoposto a terapia con HQ impiantando direttamente un ICD, a seguito del ripetersi di eventi aritmici nel follow-up ha introdotto in terapia il farmaco con una scomparsa della sintomatologia nei successivi 35 mesi di follow-up.Hermida et al hanno riportato un'efficacia del 76% del trattamento con idrochinidina sia nel trattamento dei soggetti asintomatici con inducibilità al SEF sia in quelli con ICD impiantato e suoi precedenti multipli interventi. (315) Vi sono notevoli vantaggi nella terapia con questo agente di classe IA. Innanzitutto è un farmaco che ci si aspetta essere in grado di prevenire gli eventi aritmici invece che trattarli una volta insorti (come invece fa il defibrillatore impiantabile) con una sostanziale riduzione del numero di ospedalizzazioni. (310) Inoltre è una terapia meno costosa di un ICD e quindi più facilmente sostenibile anche da sistemi sanitari meno abbienti come quello dei paesi del sud-est asiatico, dove inoltre la patologia è preponderante.È inoltre stata descritta l'efficacia di questa terapia nella prevenzione di fibrillazione ventricolare e storm aritmici, in particolare alle alte dosi (1.5g/die), dosaggio consigliato anche dalla consensus conference del 2005. (4;138;312-313) A motivo della frequente incidenza di effetti collaterali (fino al 36%) Marquez et al. (314) hanno provato a ridurre il dosaggio di chinidina bisolfato a 200-600 mg/day invece che 1.5 g/day in una popolazione di 20 soggetti di cui 12 con storm aritmici. I dosaggi più bassi del farmaco sono stati ben tollerati e non si sono avute recidive nell'85% dei soggetti. In particolare 4 di loro hanno sviluppato aritmie alla sospensione del trattamento, poi non più ripresentatesi nel follow-up successivo alla riassunzione del farmaco.Gli effetti collaterali del farmaco non sono gravi, prevalentemente di tipo gastroenterico, sono sempre risolvibili alla sospensione del trattamento e non hanno effetti a distanza. Maquez (314) mostra come siano effetti in gran parte dose dipendenti e che in linea teorica non dovrebbe esservi una eccessiva riduzione dell'efficacia alla riduzione del dosaggio somministrato. Quindi in linea teorica in caso di scarsa tollerabilità del paziente al farmaco si può provare a ridurre il dosaggio invece che sospenderlo completamente, per vedere se vi sia una regressione della sintomatologia.Un possibile effetto collaterale sono le torsioni di punta, ma generalmente non si sviluppano in soggetti con un normale intervallo QT basale e con normale funzione cardiaca. Induce lui stesso un aumento dell'intervallo QT ma di solito non è eccessivo. (138) È importante avere una buona compliance del paziente in quanto è una terapia che dovrà essere assunta in genere da due a tre volte al giorno ed è quindi necessario programmare controlli ripetuti del dosaggio sierico del farmaco durante il follow-up.Vi è infine il QUIDAM (316) , un assai recente studio multicentrico randomizzato (idrochinidina rispetto a placebo) condotto in doppio cieco in 50 soggetti con Brugada ed ICD per un follow-up complessivo di 36 mesi. È il primo studio prospettico sul ruolo dell'idrochinidina nella prevenzione delle aritmie in Brugada. Il risultato principale è stato il riscontro di un'incidenza di effetti collaterali (68%) superiore a quella riportata in letteratura, pur essendo da considerare che il dosaggio medio assunto è stato di 738 ± 174 mg al giorno. Si è inoltre registrato un'aumento dell'intervallo QT e della dispersione della ripolarizzazione senza però eventi aritmici rilevati al follow-up del gruppo di trattati con idrochinidina contro due eventi (di cui uno risoltosi prima dell'intervento dell'ICD) nel gruppo placebo. Le conclusioni di questo studio sono quindi che l'idrochinidina sembra essere efficacie, ma non può essere considerata come sostitutiva di un ICD, che gli effetti collaterali sono frequenti e potrebbero ridurre la compliance del paziente alla terapia e che l'aumento della dispersione della ripolarizzazione senza che vi siano alterazioni del pattern Brugada sembra far pensare ad un meccanismo d'azione dell'idrochinidina più complesso del solo effetto bloccante su Ito.Belhassen risponde ai riscontri di questo studio riportando come in realtà in questi 50 soggetti vi siano pochi realmente ad alto rischio (6 casi) e che gli effetti collaterali sebben più frequenti possano essere in parte attribuiti all'uso di un dosaggio eccessivo del farmaco basato sull'idea di dover mantenere una concentrazione plasmatica compresa tra 3 e 6 micromoli su litro quando potrebbe essere sufficiente un dosaggio di 600 mg/die indipendentemente dai livelli plasmatici, con maggior compliance e minori effetti collaterali pur mantenendosi una buona efficacia.Nelle linee guida del 2015 (70)  Queste indicazioni di fatto ripercorrono quelle date dal Consensus Statement del 2013 (65) in cui però compariva anche come indicazione di classe IIb (cioè che potrebbe essere preso in considerazione) l'uso della chinidina nei soggetti asintomatici con diagnosi di sindrome di Brugada e pattern tipo 1 spontaneo all'ECG e veniva suggerita come alternativa o come trattamento ponte prima dell'impianto dell'ICD (in particolare questa indicazione trova oggi sempre maggiori consensi in caso di soggetti asintomatici tipo 1 spontaneo con studio elettrofisiologico positivo per inducibilità di aritmie).L'idrochinidina non è tuttavia l'unica possibilità terapeutica. Watanabe et al (317) hanno mostrato come l'isoproterenolo, che va ad agire aumentrando il flusso ionico attraverso i canali del calcio L-type, sia un trattamento molto efficacie per la gestione acuta degli storm aritmici nei soggetti con Brugada ed infatti anche le linee guida 2015 (70) lo riportano come indicazione di classe IIa. Purtroppo però può essere somministrato solo per un breve periodo di tempo e spesso gli eventi aritmici si ripresentano alla sospensione.Il tedesemil (4) , un altro farmaco di classe IA, ha dimostrato di avere una forte azione di inibizione di Ito e potrebbe essere più potente dell'idrochinidina in quanto non condivide con essa l'azione di forte inibizione sulle correnti in entrata: ricordiamo che l'idrochinidina ha un effetto dose dipendente sui canali cardiaci, per cui a bassi dosaggi inibisce prima di tutto Ikr ed a dosaggi più elevati anche quelli del sodio, calcio, potassio, compresi quelli determinanti Ito . (318) Vi è infine il Cilostazolo, un inibitore della fosfodiesterasi III che porta ad una riduzione del sovraslivellamento del tratto ST prevalentemente per un'azione sui canali del Ca 2+ con riduzione di ICa oltre a portare ad una riduzione di Ito seondaria all'aumento di frequenza cardiaca. (319) Questi ultimi farmaci hanno bisogno di ulteriori studi prima di essere introdotti nella pratica clinica.