L'acido acetilsalicilico (ASA) determina un'inibizione irreversibile delle due isoforme dell'enzima ciclossigenasi, COX-1 e COX-2. Gli altri FANS sono responsabili di un'inibizione reversibile delle due isoforme dello stesso enzima. Meno noto è il meccanismo di azione del paracetamolo che sembra risiedere in un'inibizione competitiva con il substrato dell'enzima (Acido arachidonico). L'effetto antiemicranico degli analgesici e dei FANS risiederebbe quindi nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine, che giocano un ruolo fondamentale nell'induzione e nel mantenimento dell'attacco emicranico (Pini-Sarchielli-Zanchin, 2010).Crescente interesse si sta sviluppando intorno alla indometacina. Questo FANS è strutturalmente relato alla serotonina, possiede un effetto analgesico centrale e proprietà vasocostrittrici dei vasi intracranici. Un recente studio (Gheraldini et al. 2001) ha permesso di evidenziare le capacità del farmaco di abolire sia la sensibilizzazione periferica indotta dall'acido kainico, sia la sensibilizzazione centrale indotta dal glutammato mediante la sua azione sui recettori NMDA. Queste evidenze rendono ragione dell'efficacia dell'indometacina anche se assunta quando l'attacco è in fase avanzata.Il paracetamolo è il farmaco più utilizzato in età pediatrica e in gravidanza; è opportuno ricordare che la tossicità epatica del paracetamolo è dose dipendente e compare solamente a dosi molto elevate.Tra gli inibitori delle COX-2, il rofecoxib è stato il primo farmaco utilizzato per l'emicrania, ma è stato attualmente ritirato dal commercio. Dati recenti supportano una pari efficacia e tollerabilità del composto GW406381 (inibitore COX-2) ad alta penetrazione nel sistema nervoso centrale (Wentz et al. 2008).