I CD4+ dovrebbero essere la maggior parte dei linfociti nelle placche dei malati con SM, invece all'interno delle placche i CD8+ sono sempre più numerosi rispetto ai CD4+.Inoltre l'analisi con PCR per il recettore dei T, eseguita su materiale autoptico, ha dimostrato che i CD8+ sono espansi. [403] Sembra quindi prevalere l'azione dei T ristretti per MHC di classe I, anche nei tessuti di encefali normali; resta da chiarire se essi siano T citotossici o T soppressori. I Th1 e le loro citochine (TNFα, IFNγ) dovrebbero essere i responsabili del danno a livello delle placche. Invece ci sono prove a favore del ruolo patogeno dei CD8+, che determinano demielinizzazione e danno assonale nell'encefalite virus indotta dai T helper. [385] Inoltre il trasferimento passivo di T CD8+ induce infiammazione e distruzione di cellule contenenti antigeni bersaglio. [199] Sembra quindi che il ruolo dei CD8+ sia preponderante: essi sono abbondanti nelle lesioni della SM e, nei casi di malattia aggressiva, aumenta la produzione di granzima B, molecola tossica prodotta dai T CD8+. [246] Le molecole MHC I, riconosciute dai CD8+, sono espresse all'interno delle placche da molte cellule, inclusi neuroni e cellule della glia. Tutti questi dati suggeriscono che i T CD8 possono iniziare l'infiammazione e il danno tissutale nelle placche [413]. Ruolo protettivo dei CD4: i CD4+ sono presenti nelle placche attive, specialmente negli spazi peri-vascolari [158] e nelle meningi, ma rappresentano una minoranza tra le cellule T nel parenchima cerebrale. Queste cellule possono iniziare il processo infiammatorio, attivare i macrofagi ed aumentare l'espressione delle molecole MHC all'interno del SNC [149]; però gli stessi CD4+ autoreattivi sono potenzialmente protettivi. [320] Alcune cellule CD4+ e CD25+, cioè i T reg, possono inibire lo sviluppo dell'encefalite allergica sperimentale; resta da chiarire se i CD4+ possano, a seconda dello stadio della lesione, proteggere il SNC dall'aggressione infiammatoria. Dati contrastanti dall'analisi delle citochine prodotte: la deplezione nella EAS di fattori specifici dei Th1 ha avuto effetti contraddittori, in particolare risulta duplice il ruolo dell'IFNγ. Quando viene iniettato nei topi, IFNγ è protettivo contro la EAS murina. [66] La ragione di questo effetto non è chiara e il quadro è complicato dall'osservazione che nell'uomo l'iniezione di IFNγ peggiora lo stato di malattia [357], mentre la deplezione genetica o anticorpo-mediata dell'IFNγ aggrava la malattia. Se nel topo il blocco del TNFα è stato sempre efficace nell'inibire la EAS, nell'uomo la neutralizzazione del TNFα ha peggiorato l'attività di malattia. Il meccanismo d'azione del TNFα e dell'IFNγ, le principali molecole effettrici dei Th1, resta ancora da chiarire. Il modello Th1 non spiega tutti i diversi meccanismi di demielinizzazione e danno tissutale nei sottogruppi di pazienti con SM. La variabilità nei riscontri patologici è in contrasto con un modello di danno mediato unicamente dai CD4+ Th1, anche se l'aggressione autoimmunitaria potrebbe iniziare la malattia e il background genetico potrebbe determinare quali linee di T attivare per il danno, o al contrario la riparazione tissutale. Se l'ipotesi CD4+ Th1 fosse vera, si dovrebbe dimostrare che prima dell'aggressione dei linfociti il SNC è perfettamente normale, ma non è così.Il modello CD4+ infatti non spiega assolutamente le componenti neurodegenerative che si ritrovano nel SNC, cioè l'atrofia massiva della sostanza grigia e bianca e la diffusa degenerazione delle fibre nervose e della gliosi nelle zone non coinvolte.[264]Il paradigma Th1/Th2 proposto da Mosmann e Cofmann ha avuto un profondo impatto sull'immunologia ma non si è rivelato sufficiente per spiegare molte evidenze derivate dagli studi sulle malattie autoimmuni. I Th1 giocherebbero un ruolo fondamentale nel danno tissutale, dato il peggioramento delle malattie autoimmuni a causa dell'IFNγ; anche l'encefalite sperimentale allergica, era considerata una malattia Th1-mediata poichè poteva essere trasferita da animale ad animale tramite linfociti Th1. [98] Tuttavia nei dati sperimentali derivati dall'EAS c'era qualcosa di controverso: l'utilizzo di anticorpi neutralizzanti l'IFNγ peggiorava la malattia [118]; inoltre animali ko per molecole coinvolte nella differenziazione Th1 (come STAT1 ed il suo recettore) sviluppavano una forma severa di malattia. Sebbene evidenze sperimentali suggeriscano un ruolo fondamentale dei Th1 nelle malattie autoimmuni, è stato dimostrato che questa popolazione cellulare non è in grado di spiegare completamente la patogenesi delle patologie autoimmuni.