Il vaccino del vaiolo viene attualmente usato per evocare l'immunità attiva in persone che sono a rischio di esposizione all'infezione o al virus, come ricercatori e personale di laboratorio a contatto con animali o colture cellulari contaminate o infettate dal virus vaccinia, con virus vaccinia ricombinante o con altri Orthopoxvirus che infettano l'uomo. Attualmente il virus vaccinia ricombinante è allo studio come vettore di antigeni esterni, per esempio in un ipotetico vaccino contro l'HIV.