Al contrario, alcuni dei suoi derivati ​​mostrano un'attività di legame con l'enzima topoisomerasi II (Topo II) durante la fase S tardiva e G2 iniziale. Ad esempio, l'etoposide lega e stabilizza la rottura temporanea del DNA causata dall'enzima, interrompe la riparazione della rottura attraverso la quale passa il DNA a doppia elica e di conseguenza arresta lo svolgimento e la replicazione del DNA. Mutanti resistenti alla podofillotossina o ai suoi derivati ​​inibitori della topoisomerasi II come l'etoposide (VP-16), sono stati descritti in cellule di criceto cinese. I modelli di resistenza crociata che si escludono a vicenda di questi mutanti forniscono un mezzo altamente specifico per distinguere i due tipi di derivati ​​della podofillotossina. Le cellule mutanti di criceto cinese resistenti alla podofillotossina sono colpite in una proteina P1 che è stata successivamente identificata come HSP60 dei mammiferi o proteina chaperonin. Inoltre, la podofillotossina è classificata come aritetralina lignan per la sua capacità di legare e disattivare il DNA. Esso e i suoi derivati ​​legano Topo II e impediscono la sua capacità di catalizzare il ricongiungimento del DNA che è stato rotto per la replicazione. Infine, prove sperimentali hanno dimostrato che questi aritetralina lignani possono interagire con fattori cellulari per creare addotti chimici del DNA, disattivando così ulteriormente il DNA.