La causa della calcifilassi non è nota. Non sembra essere una reazione di tipo immunitario. In altre parole, la calcifilassi non è una reazione di ipersensibilità (cioè una reazione allergica) che porta a improvvisa calcificazione locale. Chiaramente, nella calcifilassi sono coinvolti altri fattori. È anche conosciuta come arteriolopatia uremica calcifica; tuttavia, la malattia non si limita ai pazienti con insufficienza renale. La convinzione attuale è che nella malattia renale allo stadio terminale, l'omeostasi anomala del calcio e del fosfato provoca la deposizione di calcio nei vasi, nota anche come calcificazione metastatica. Una volta che il calcio è stato depositato, si verifica un evento trombotico all'interno del lume di questi vasi, con conseguente infarto del tessuto. Non è noto quali siano i fattori scatenanti che causano l'evento trombotico e ischemico. I fattori di rischio riportati includono sesso femminile, obesità, elevato contenuto di fosfato di calcio, farmaci come warfarin, derivati della vitamina D, ad es. calcitriolo, leganti a base di calcio o steroidi sistemici, carenza di proteina C o S, bassi livelli di albumina nel sangue e diabete mellito.