Una delle principali alterazioni responsabili della genesi del fenotipo neuroendocrino nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione è rappresentata dall'amplificazione dell'oncogene MYCN (Beltran H et al. 2011;Lee JK et al. 2016;Dardenne E et al. 2016).Questa è frequentemente accoppiata alla iper-espressione di un secondo oncogene, AURKA (Dominguez-Brauer C et al. 2015), che non viene più degradato dalla E3-ubiquitina ligasi a sua volta inibita dal microRNA, miR-25, (Li Z et al. 2015). Tra i geni implicati nel ciclo cellulare, in particolare nella fase di mitosi BRN2 risulta over-espresso, come UBE2C, e facilita la proliferazione delle cellule transdifferenziate in senso neuroendocrino (Tzelepi V et al.2012;Tsai H et al. 2015). Altre due fondamentali alterazioni patogenetiche in questo tipo di neoplasia resistente agli androgeni sono rappresentate da mutazioni o delezioni degli oncosopprssori TP53 e RB Bianchi-Frias D et al. 2015;Mu P et al. 2017;Ku SY et al. 2017). Tra le alterazioni epigenetiche nel carcinoma prostatico a differenziazione neuroendocrina rileviamo l'iperespressione di EZH2, questo inoltre coopera con N-myc, nella metilazione istonica e nella soppressione della risposta allo stimolo androgenico (Dardenne E et al. 2016;Ku SY et al.2017). EZH2 rappresenta la subunità catalitica del complesso PCR2 responsabile della metilazione su residuo 27 di lisina sull'istone 3, cui segue alterazione di specifici geni di differenziazione, del ciclo cellulare e del riparo del DNA (Kim K.H et al. 2016). L'iperespressione di questo enzima è associata a progressione di malattia e a prognosi peggiore (Varambally S. et al. 2002), e si osserva soprattutto nei tumori neuroendocrini prostatici se paragonati all'adenocarcinoma "classico" (Clermont P.L et al. 2015). Ad avvalorare questo postulato, alcuni studi hanno dimostrato che i geni downregolati da EZH2, tra cui DKK1 e NKD1, risuliano effettivamente repressi nei campioni di NEPC esaltando così il pathway di WNT-β-catenina (Beltran H et al. 2016). Un secondo regolatore epigenetico alterato nel carcinoma a differenziazione neuroendocrina, REST, risulta essere ampiamente espresso dai progenitori di linea neuronale e dalle cellule staminali, recluta vari corepressori della trascrizione genica come EZH2 e LSD1 impedendo così la differenziazione cellulare in senso neuronale (Lapuk A.V et al. 2012;Svensson C et al. 2014;Schoenherr C.J et al. 1995;Ballas N et al. 2005). Studi in vitro rendono dibattuto il ruolo del fattore di trascrizione REST, come inibitore fisiologico della differenziazione neuroendocrina, data la sua continuativa espressione nei NEPC. Per fornire chiarezza, successivi studi in vitro han evidenziato il fenomeno dello spicing alternativo operato su REST da parte di SRRM4. In seguito a questa modifica post-trascrizionale, viene tradotta una proteina tronca assente del dominio soppressore, che potrebbe coadiuvare la differenziazione neuroendocrina assieme all'inibizione del pathway del recettore androgenico e alla perdita di funzione degli oncosoppressori RB e TP53 (Li Yet al. 2017;Raj B et al. 2014). Per concludere dati in vivo, confermano la maggior espressione di SRRM4 nei carcinomi prostatici con fenotipo neuroendocrino rispetto agli adenocarcinomi (50% contro 3% rispettivamente) (Beltran H et al. 2011;Lapuk A.V et al. 2014;Zhang X et al. 2015).