Sebbene in teoria le alterazioni sopra riportate possano portare direttamente alla fibrosi polmonare, non ci sono dati a supporto di questa possibilità. Rimane tuttora irrisolto il motivo per il quale le mutazioni genetiche non bastano a portare direttamente allo sviluppo della fibrosi polmonare nei modelli murini. Una possibilità è che i topi, a causa della loro breve vita, non siano esposti agli effetti delle mutazioni abbastanza a lungo da sviluppare fibrosi, mentre gli umani possono essere esposti agli effetti delle mutazioni anche per decenni prima che si sviluppi fibrosi polmonare.Una spiegazione alternativa è invece che sia necessaria l'esposizione a ulteriori insulti ambientali in individui geneticamente predisposti. Ad esempio, i topi anziani sviluppano fibrosi polmonare più grave dopo esposizione a bleomicina o infezione da γHerpesvirus murino. Nel caso dell'infezione da γHerpesvirus, la predisposizione a fibrosi grave nei topi anziani è associata a una maggiore attivazione dell'UPR e conseguente aumento dell'apoptosi.Globalmente, queste osservazioni suggeriscono che le mutazioni genetiche potrebbero non essere sufficienti a causare fibrosi polmonare; piuttosto, un secondo evento, in questo caso un'esposizione ambientale, può agire di concerto con un epitelio geneticamente predisposto.Restano da stabilire le principali esposizioni esterne di questo tipo nei pazienti con IPF.Una possibilità è che le esposizioni ambientali tipiche come inquinamento, polvere o fumo possano contribuire allo sviluppo della fibrosi polmonare in individui geneticamente predisposti. La prova di questa possibilità proviene da studi epidemiologici che riportano che l'esposizione al fumo e alla polvere si riscontra più spesso nei pazienti con IPF rispetto ai controlli sani.Un'esposizione che ha ricevuto notevole attenzione è il reflusso gastroesofageo (gastroesophageal reflux disease, GERD) e la micro-aspirazione che ne consegue. Infatti, è più probabile che i pazienti con IPF presentino un GERD rispetto ai soggetti di controllo. Il trattamento del GERD con inibitori della pompa protonica o fundoplicatio chirurgica è associato a progressione della malattia più lenta e migliore sopravvivenza, suggerendo che questa condizione possa contribuire alla patogenesi e/o all'esacerbazione della malattia in individui geneticamente vulnerabili.È necessario approfondire quali esposizioni ambientali attivano la programmazione molecolare pro-fibrotica nell'epitelio di individui geneticamente predisposti [17].