Il ciclo replicativo di HIV-1 o HIV-2 si avvia quando la proteina gp120, presente sulla membrana esterna del virus, riconosce il recettore omologo sulla superficie delle cellule bersaglio, ovvero una particolare proteina denominata CD4. Le cellule umane CD4-positive sono subito agganciate, diventando bersagli dei virus: nell'organismo umano quelle più ricche di CD4 sono alcuni tipi di linfociti cruciali nel processo di difesa immunitaria, denominati "helper" o "inducer". La costante di dissociazione tra gp120 e CD4 si aggira intorno a 4 x 10−9: il legame con CD4 coinvolge tre regioni non contigue e altamente conservate di gp120 separate da altre zone, invece, estremamente variabili.