Un'opzione più sicura è quella fornita dall'idrossiurea (HDU), una molecola molto semplice, ma molto particolare. L'HDU induce il differenziamento dei precursori midollari normali o con la mutazione V617F della malattia (), con un meccanismo che è stato chiarito alla fine degli anni '90. Essa può inibire una classe di enzimi nucleari chiamati istone deacetilasi (HDACs), fondamentali per controllare l'espressione genica in senso repressivo. Si ha così la spinta cellulare verso un'espressione genetica differente, all'induzione di proteine che caratterizzano lo stato quiescente e differenziato di una cellula matura. Siccome la cellula con la mutazione suddetta ha sempre la tendenza ad esprimere la proteina pro-oncogena (la JAK2 mutata), la cellula preferisce andare incontro alla morte cellulare programmata, conosciuta ormai bene col nome di apoptosi.