Questa definizione fu introdotta da Sakamoto et al nel 1983, e i criteri diagnostici erano basati principalmente sulla presenza, a livello anatomo-patologico, di componenti non ghiandolari, con un pattern di crescita solido, trabecolare e/o scirroso. Altri vi hanno incluso varianti aggressive del carcinoma papillare come quelle a cellule colonnari, a cellule alte, a sclerosi diffusa e solide. La definizione di Burman et al (1996) è la seguente: " Il carcinoma scarsamente differenziato della tiroide (PDTC) è un concetto proposto per includere tumori dell'epitelio follicolare che conservano una sufficiente differenziazione per produrre piccole strutture follicolari e un po' di tireoglobulina, ma in generale mancano delle comuni caratteristiche morfologiche dei carcinomi papillari e follicolari" (8). Sono neoplasie con aggressività biologica intermedia, conseguentemente alla loro scarsa differenziazione (2). I tumori scarsamente differenziati sono rari. A causa dell'eterogeneità dei criteri d'inclusione applicati, è difficile calcolare una prevalenza precisa, ma costituiscono circa il 2-4% dei carcinomi tiroidei, con un'incidenza più alta nelle aree a carenza iodica (16). Hanno un'incidenza maggiore in Europa rispetto agli Stati Uniti e il rapporto maschi-femmine è più di 1:2. I pazienti con PDTC spesso hanno un esito rapido e fatale nonostante trattamenti adeguati (2).Secondo un recente studio (17) si possono definire come scarsamente differenziati (PDTC) i tumori tiroidei che presentano le seguenti caratteristiche:-malignità (secondo i criteri diagnostici clinici, radiologici, citologici, istologici); -un pattern di crescita solido/ trabecolare/ insulare (STI); -assenza delle caratteristiche nucleari del carcinoma papillare; -nuclei "convoluti", definiti come piccoli nuclei rotondi ipercromatici con convoluzioni della membrana nucleare. Comparati ai nuclei tipici del carcinoma papillare risultano più piccoli e scuri, con contorni irregolari, perdita dell'aspetto a vetro smerigliato e delle pseudoinclusioni. Questi cambiamenti fanno pensare ad una dedifferenziazione dal carcinoma papillare; -attività mitotica ≥ 3 × 10 HPF; -necrosi tumorale.A livello anatomo-patologico sono stati riconosciuti dunque tre pattern di crescita principali nei PDTC, ovvero solido, trabecolare e insulare. E'importante notare che questi sono di solito presenti in associazione all'interno dello stesso tumore, e che le forme "pure" sono rare. In letteratura sono stati riportati casi di carcinomi PDTC con caratteristiche oncocitiche (18). Non sono state descritte differenze rilevanti tra questi e i tumori non oncocitici, anche se nei primi un comportamento più aggressivo è stato associato alla presenza di piccole cellule (19). Una delle difficoltà diagnostiche differenziali più importanti è rappresentata dalla variante solida del carcinoma papillare. Questa entità relativamente rara è caratterizzata da un pattern di crescita STI (solido-trabecolare-insulare), diffuso o multinodulare (20), ma conserva le caratteristiche nucleari del carcinoma papillare ed ha una prognosi migliore del PDTC (21). A livello immunoistochimico nei tumori PDTC si osserva una leggera positività alla tireoglobulina e TTF-1 (17). I fattori prognostici negativi per la sopravvivenza sono l'età >45 anni, la presenza di necrosi e l'indice mitotico ≥ 3 × 10 HPF (16). Indicatori prognostici aggiuntivi indicati nella letteratura più recente sono rappresentati da: la dimensione della lesione (>4 cm), l'estensione extratiroidea, lo stadio TNM, la presenza di metastasi linfonodali o a distanza e la somministrazione della terapia radiometabolica dopo la tiroidectomia (22). I dati molecolari in letteratura, sebbene limitati dalla eterogeneità della serie di casi analizzati, identificano le alterazioni di RAS come le più comuni nei PDTC. I marcatori molecolari specifici del carcinoma papillifero (come le mutazioni BRAF e le traslocazioni RET/PTC) sono stati trovati in un sottogruppo di carcinomi PDTC (23).Alcuni autori descrivono anche mutazioni a carico di p53 (24); dati controversi sono stati pubblicati sulle alterazioni della β-catenina, rilevati dallo 0% (25) al 32% (26).Tutti questi dati, considerati nell'insieme, supportano l'ipotesi che i PDTC possano dedifferenziarsi da tumori ben differenziati sia papillari che follicolari, ma seguendo poi una via molecolare distinta che coinvolge alterazioni di RAS diverse da quelle implicate nella carcinogenesi dei WDTC (16).La trasformazione anaplastica del carcinoma scarsamente differenziato non è infrequente e la prognosi ne viene grandemente influenzata anche se i foci di dedifferenziazione sono piccoli (17).