Questi studi possono però risentire di numerosi bias (cioè errori) metodologici [184],tra cui una errata stima della frequenza delle crisi emicraniche precedenti all'intervento, la mancanza di un gruppo di controllo (l'effetto placebo potrebbe avere una notevole rilevanza in questa patologia [185] e l'assenza di "doppio cieco"[186]. Inoltre, come sostiene Gupta, l'inclusione di un periodo di 6 mesi di trattamento con antiaggreganti è un fattore confondente, potendo in sé ridurre la sintomatologia emicranica [187].La verifica della reale utilità della chiusura del FOP in pazienti con emicrania con aura può realizzarsi grazie a studi controllati randomizzati: il primo trial prospettico Sono stati dichiarati i seguenti end-point: End-point primario: cessazione dell'emicrania, valutata tramite compilazione di diari giornalieri fino a 180 giorni dopo la procedura. End-point secondario: cambiamenti nella frequenza e nell'intensità degli attacchi emicranici, valutati tramite i questionari MIDAS e dai test .Lo studio così disegnato ha preso in considerazione 74 pazienti sottoposti a chiusura percutanea e 73 sottoposti alla procedura simulata. Hanno terminato il follow up rispettivamente 65 pazienti (88%) e 71 pazienti (97%). I risultati sono stati inaspettati: la completa cessazione dell'emicrania è avvenuta in 3 pazienti per ognuno dei due gruppi e cambiamenti nella frequenza e nell'intensità degli attacchi emicranici non hanno dimostrato differenze significative tra i gruppi [188].Visto il fallimento nel raggiungere gli end point prefissati, si è proceduto con ulteriori analisi dei dati, eliminando i casi limite, e si è notata una significativa riduzione della media di giorni con emicrania nel gruppo dei soggetti che si erano sottoposti a chiusura rispetto agli altri (p=0,027) [188].La notevole differenza nei risultati rispetto agli studi precedenti è dovuta al fatto che in questo caso il FOP è stato chiuso seguendo come unica indicazione l'emicrania con aura ed escludendo qualsiasi altro evento clinico correlabile ad un forame pervio, inoltre i pazienti inclusi presentano forme particolarmente severe di emicrania refrattarie alla terapia, quindi l'end-point primario è poco realistico. Da rilevare anche che l'analisi dei risultati a da 3 a 6 mesi dall'impianto potrebbe essere falsata da incompleta chiusura del difetto, coesistenza di fistole polmonari, dal troppo breve tempo di osservazione dell'effetto della procedura [188]. Piccoli volumi di gas sono normalmente filtrati dai polmoni ed espirati, ma volumi più grandi possono causare traumi polmonari e/o passare nella grande circolazione attraverso shunt artero-venosi, difetti interatriali o FOP [190].IlDiversi studi hanno dimostrato una aumentata incidenza di FOP in sommozzatori con malattia da decompressione [173,191,192]. Nel 1986, Wilmshurst et al. [173], suggerirono l'importanza dei difetti del setto interatriale e del forame ovale pervio nella genesi di embolie gassose fra i subacquei.In uno studio di Germonpre et al. [191], un gruppo di controllo costituito da subacquei asintomatici venne confrontato con un gruppo di 37 subacquei con malattia da decompressione senza l'esecuzione di alcuna indagine neuroradiologica.La prevalenza della pervietà del forame ovale era pari al 60% fra i subacquei colpiti da malattia da decompressione, mentre era del 36% fra quelli del gruppo di controllo.Nonostante questa constatazione, questi dati non indicavano se la causa del danno a carico del sistema nervoso centrale fosse dovuta alle immersioni sportive o alla concomitanza della pervietà del forame ovale.Schwerzmann et al. [193], utilizzando contemporaneamente l'ecocardiografia transesofagea con contrasto e la risonanza magnetica cerebrale, hanno rilevato che la causa della maggiore incidenza della malattia da decompressione sarebbe dovuta alla presenza della pervietà del forame ovale. Gli stessi autori sottolineano che, spesso, l'attività subacquea è associata alla comparsa di lesioni ischemiche cerebrali asintomatiche, ma con potenziali effetti neurologici a lungo termine. La pervietà del forame ovale, nei soggetti dediti alle immersioni, aumenterebbe di 4-5 volte l'incidenza della malattia da decompressione e di due volte la comparsa di lesioni ischemiche cerebrali rispetto ai soggetti non presentanti tale malformazione [193].Tali osservazioni hanno indotto alcune scuole di subacquea a raccomandare lo screening per la ricerca del forame ovale pervio tanto nei professionisti quanto nei semplici amatori, infatti per molti autori è indicata la chiusura percutanea del difetto [105].