Una delle caratteristiche più rilevanti del sistema immunitario è la capacità di discriminare tra antigeni self e non self: i linfociti maturi e funzionalmente competenti sono infatti in grado di riconoscere e rispondere agli antigeni esogeni, ma non possono riconoscere e/o rispondere agli antigeni autologhi. Questa caratteristica è del tutto peculiare del sistema immunitario specifico: tutte le altre cellule e molecole coinvolte nell'omeostasi, nella difesa dell'ospite e nell'infiammazione non sono infatti in grado di discriminare tra self e non self.La perdita di tale proprietà, definita tolleranza verso il self, si traduce in risposte immuni verso i propri costituenti antigenici e la conseguenza di tali reazioni sono le malattie autoimmunitarie.In generale, la predisposizione genetica alle malattie autoimmuni è stato ipotizzata per la prima volta in seguito all'osservazione che, in una coppia di gemelli, se uno di essi si ammala di una di queste malattie, l'altro presenta un rischio relativo molto maggiore, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare la stessa patologia e tale rischio è molto maggiore per un gemello monozigote rispetto a quello di un gemello dizigote.Più in particolare, il legame tra patologie autoimmunitarie e il locus HLA è stato riconosciuto in seguito all'osservazione che l'incidenza di alcune malattie genetiche è più alta in soggetti che possiedono uno specifico allele HLA nel proprio genoma rispetto a coloro che non lo possiedono e trova il suo razionale nel ruolo cruciale che tali molecole svolgono nella maturazione dei linfociti T e nell'induzione delle risposte immuni verso gli antigeni proteici. Tale legame non è equiparabile a quello delle malattie monogeniche, nelle quali ad un determinato genotipo corrisponde un determinato fenotipo patologico, ma piuttosto a quello delle malattie multifattoriali, nelle quali diversi fattori genetici ed ambientali aumentano il rischio relativo di sviluppare il fenotipo patologico.Sia molecole di classe I che di classe II sembrano essere coinvolte nei meccanismi patogenetici delle malattie autoimmunitarie [110] ed a titolo di esempio, tra le prime, per la forte associazione, annoveriamo la spondilite anchilosante in associazione con l'allele B27 (i portatori hanno un rischio relativo 90 volte superiore di sviluppare la malattia rispetto ai non portatori). Tra le patologie associate a determinati alleli di classe II, sulle quali recentemente si è concentrata l'attenzione in base al loro coinvolgimento nella selezione ed attivazione dei linfociti T CD4+ (cellule in grado di regolare sia le risposte umorali che cellulari verso gli antigeni proteici), annoveriamo, per la loro importanza epidemiologica e clinica, il diabete di tipo I, la malattia celiaca, l'artrite reumatoide, la sclerosi multipla e la narcolessia (Tabella 5.2).Tabella 5.2 Malattie associate con molecole MHC di classe II. Associazione positiva indica che l'allele aumenta la suscettibilità alla malattia; associazione negativa indica che l'allele protegge dalla malattia; associazione neutra indica che l'allele non ha influenza alcuna sulla suscettibilità alla malattia.I meccanismi ipotizzati, mediante i quali potrebbe scatenarsi una risposta autoimmunitaria, sembrano essere molti e fra di essi alcuni sembrano associati ad eventi ambientali quali le infezioni (attraverso la stimolazione policlonale, il mimetismo molecolare o la semplice induzione di uno stato infiammatorio), altri ad eventi endogeni quali un particolare assetto genetico delle molecole che presentano l'antigene. Più spesso però gli eventi che danno il via ai processi immunopatogenetici delle malattie autoimmuni sono una combinazione di eventi ambientali e predisposizione genetica.Per spiegare l'associazione delle malattie autoimmuni con l'ereditarietà di particolari sequenze MHC sono state avanzate diverse ipotesi.Nella prima si pone l'accento sul fatto che la struttura delle molecole MHC condiziona il processo di selezione negativa durante la maturazione dei linfociti T. Se le molecole MHC nel timo di un individuo non possono legarsi alle proteine self con alta affinità, infatti, le cellule T immature rivolte verso tali autoantigeni possono sfuggire alla selezione negativa e maturare fino a raggiungere la completa competenza funzionale.Nella seconda le molecole MHC di classe II potrebbero influenzare l'attivazione dei linfociti T ad azione regolatrice, la cui funzione normale è quella di prevenire l'autoimmunità.Nella terza il gene associato alla malattia potrebbe non essere un allele HLA ma un gene diverso localizzato all'interno del locus HLA ed ad esso associato in linkage disequilibrium. Un possibile ruolo di protagonista potrebbe, ad esempio, essere interpretato dai geni coinvolti nella processazione e trasporto degli antigeni come quelli codificanti per i proteosomi e i trasporter oppure dai geni codificanti per le citochine codificate dalla regione HLA, come il TNF (tumor necrosis factor).Sempre dal punto di vista della predisposizione genetica, è stato osservato che molti degli antigeni HLA associati con le malattie differiscono dalle molecole non associate solo nella tasca di legame per l'antigene. Sebbene questa osservazione non sia di per sè sorprendente dal momento che i residui polimorfici delle molecole MHC sono localizzati dentro e intorno alla tasca, considerato il ruolo determinante di entrambe le funzioni svolte dalle molecole MHC vale a dire la presentazione dell'antigene e il riconoscimento da parte dei linfociti T, questi risultati confermano l'ipotesi che le molecole MHC influenzino lo sviluppo dell'autoimmunità controllando la selezione e l'attivazione dei linfociti T.Analizzando invece il ruolo di fattori non genetici coinvolti nelle malattie autoimmunitarie, bisogna ricordare necessariamente le infezioni (sia virali che batteriche), le alterazioni anatomiche tissutali e le influenze ormonali.Le infezioni si associano spesso alle manifestazioni autoimmuni ed in effetti prodromi di natura infettiva precedono spesso le manifestazioni cliniche delle malattie autoimmunitarie. I microbi, tuttavia, non rappresentano la causa in se della patologia e ciò è dimostrato anche dal fatto che non sono isolabili nell'individuo quando la malattia si manifesta e non sono presenti a livello della lesione. Sembra invece che essi ne siano causa in quanto in grado di scatenare o alterare la risposta immune dell'individuo. Questo può avvenire in diversi modi ed il primo di questi è la stimolazione policlonale, fenomeno durante il quale molti linfociti a specificità recettoriale diversa vengono attivati contemporaneamente da sostanze che interagiscono con molecole di superficie diverse dal recettore deputato al riconoscimento antigenico. Classico esempio di tale fenomeno è il lipopolisaccaride batterico, il quale è in grado di attivare molti linfociti B e, tra essi, quelli indotti in stato di anergia clonale dai meccanismi di selezione periferica. Altri esempi sono poi noti per l'attivazione dei linfociti T ma, in tal caso, questi superantigeni sembrano legarsi alle regoni V, non polimorfiche, del TCR (Figura 5.18). Un altro meccanismo possibile innescato dalle infezioni è quello della cross-reazione tra antigeni self ed estranei. In questo caso, una normalissima risposta immune verso antigeni microbici e pertanto estranei rivolge il proprio potenziale offensivo verso antigeni del self in quanto presentano determinanti epitopici uguali. Un esempio classico di questo fenomeno, definito mimetismo molecolare, è rappresentato dalla malattia reumatica, nella quale anticorpi anti-streptococcici cross-reagiscono con proteine del miocardio umano.Anche alterazioni anatomiche tissutali quali l'infiammazione (secondaria o meno ad infezioni) possono costituire un evento scatenante una risposta autoimmunitaria. Questo fenomeno sembra attribuibile a due distinti processi: da un lato l'evento responsabile dell'infiammazione, quale un trauma o un'ischemia, potrebbe portare all'esposizione di antigeni self normalmente "nascosti", i quali, non essendo riusciti ad indurre nel sistema immunitario uno stato di tolleranza nei loro confronti, vengono riconosciuti come estranei.D'altra parte lo stesso processo infiammatorio può portare ad alterazioni strutturali degli antigeni self con formazione di nuovi determinanti capaci di evocare reazioni autoimmuni.Infine, fenomeno non ancora compreso nei suoi meccanismi patogenetici, le influenze ormonali eserciterebbero un ruolo fondamentale nelle malattie autoimmunitarie e questo in considerazione del fatto che la gran parte di questo insieme di patologie è più frequente nel sesso femminile. Non è tuttavia ancora certo se siano proprio le influenze ormonali o altri fattori a svolgere il ruolo chiave in questa associazione.