Introduzione. L'Adenocarcinoma (ADC) mucinoso del polmone è una rara variante di ADC che prende origine delle cellule mucipare dei bronchi e dei bronchioli. In accordo con la nuova proposta di classificazione dell'ADC polmonare, l'ADC mucinoso invasivo è stato definito come una massa neoplastica caratterizzata dalla presenza di cellule colonnari e caliciformi con abbondante mucina intra o extra citoplasmatica contenente una componente invasiva propria. Altra variante mucinosa è l'ADC tipo colloide, caratterizzato da ampi laghi di muco contenenti cellule neoplastiche fluttuanti. Nonostante questa definizione, la categorizzazione delle diverse tipologie morfologiche che questa entità può assumere, rimane poco chiara. Dal punto di vista immunofenotipico l'ADC mucinoso invasivo esprime oltre ai classici TTF1 e CK7, anche marcatori tipici di differenziazione intestinale (CK20, CDX2, villina). Dal punto di vista molecolare tale variante è caratterizzata da mutazioni del gene KRAS mentre non presenta mutazioni del gene EGFR, tipiche soprattutto dell'ADC convenzionale ma pochi dati sono in realtà riportati riguardo ad una precisa caratterizzazione molecolare.Obiettivi. L'obiettivo di questa tesi è stato quello di raccogliere un'ampia casistica di ADC mucinosi del polmone riclassificati secondo la nuova definizione e identificarne le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e molecolari specifiche che possano avere un significato prognostico e predittivo attraverso l'analisi di dati clinico-patologici e di sopravvivenza.Risultati. La casistica era composta di 80 casi (provenienti dalle Unità di Orbassano, Modena-Reggio Emilia e Milano): 66 ADC mucinoso invasivo e 14 ADC colloidi. I caratteri morfologici maggiormente associati ad una peggiore prognosi sono stati una limitata crescita lepidica, la monostratificazione cellulare, lo scarso affastellamento nucleare, la presenza di numerosi gruppi isolati ("ciuffi") di cellule neoplastiche lungo i setti, ed infine scarsa produzione di muco. Tra i marcatori immunofenotipici studiati si è registrato un interessante significato prognostico negativo dei livelli di espressione elevati di TTF1. Inoltre, tra i marcatori possibilmente associati alla risposta a terapia farmacologica specifica, due soli casi esprimevano positività per la proteina ALK, mentre l'espressione proteica di MET ha mostrato una diffusa positività di membrana nell'88% dei casi con diversa intensità e anche una significativa correlazione con la prognosi: i casi che esprimevano MET ad alta intensità (19/34, 56%) avevano un andamento peggiore rispetto a quelli negativi o a bassa espressione p=0,03). Infine, l'analisi genica condotta mediante sequenziamento ad alta risoluzione (NGS) di un pannello di 50 geni tipicamente descritti associati alla cancerogenesi ha mostrato che i geni più frequentemente alterati nella nostra casistica sono stati: FGFR3 e PDGFRA (94,2%), APC e FLT3 (92,6%), RET (92,3%), TP53 (90,4%), KRAS (81%), CSF1R e KDR (75,9%), HRAS e EGFR (75%), PIK3CA (68,5%), SMARCB1 (61,1%). La prevalenza riscontrata per il gene KRAS (tipicamente descritto nell'ADC mucinoso) concorda con i dati di letteratura. Per il gene EGFR si è riscontrata una relativamente elevata frequenza di alterazione ma sempre a bassa frequenza allelica (<10%).Conclusioni. La profonda eterogeneità morfologica ed immunoistochimica rende difficile una classificazione univoca della variante di ADC mucinoso. L'ampia analisi molecolare ha permesso l'identificazione di alterazioni molecolari che potrebbero essere correlate a particolari parametri morfologici o immunoistochimici di differenziazione oltre che a più specifici target terapeutici.