Un problema riscontrato in questi studi è il reclutamento dei pazienti che spesso ricorrono ai centri specializzati dopo la recidiva, sono quindi inevitabilmente pazienti con una prognosi peggiore. Lo studio di Frassnacht et al. confronta pazienti che sono ricorsi al centro specializzato subito dopo la diagnosi (entro 4 mesi) rispetto a quelli che sono arrivati dopo la recidiva, il primo gruppo aveva una prognosi migliore. 64 La discrepanza tra i risultati ottenuti nei diversi studi pubblicati non è solo da riferire ai diversi disegni di studio e alla metodologia adottata, ma anche alla grande variabilità di risposta al farmaco che si può notare anche tra tumori apparentemente simili con le stesse caratteristiche. La variabilità può essere determinata dai processi di biotrasformazione che sono richiesti affinché il farmaco sia in forma attiva. Per questo riconoscere quali sono i fattori della variabilità genica alla base dell'eterogeneità della risposta al farmaco è la chiave di volta che può essere sfruttata nel futuro per stabilire quali pazienti beneficeranno della terapia. 65 Ma la ragione principale per cui i dati dei diversi studi sono talvolta contrastanti è la bassa prevalenza della patologia nella popolazione generale che non permette un adeguato campionamento di pazienti per una affidabile valutazione dell'efficacia del trattamento. 66 Ad oggi quindi il mitotane è raccomandato ai pazienti ad elevato rischio di recidiva, cioè coloro che presentano un tumore in stadio III, che comprende masse che hanno invaso gli organi vicini o stazioni linfonodali, o IV, quando sono già presenti metastasi a distanza; un elevato indice di proliferazione o margini di resezione non noti o positivi. 24 Mentre non è ancora stato approvato il suo uso per i pazienti a rischio basso o intermedio poiché il farmaco non è privo di rischi, vista la tossicità che si manifesta in alcuni pazienti e la complessa gestione del trattamento che deve fare riferimento ad un centro terziario specializzato. 66 Vista però l'efficacia terapeutica del mitotane nei pazienti ad alto rischio si è ipotizzato che anche negli altri casi potesse portare ad un beneficio in termini di allungamento del periodo libero da malattia e della sopravvivenza globale. Per tale ragione uno studio internazionale, multicentrico, prospettico e randomizzato, l'ADIUVO trial, arruola pazienti con lo scopo di stabilire la validità del mitotane come terapia adiuvante dopo chirurgia radicale nei pazienti a basso-intermedio rischio di recidiva. 42 2.2 Proprietà farmacologiche