La via di somministrazione transdermica si è proposta, fin dall'inizio, di migliorare, attraverso soluzioni tecnologicamente avanzate, la compliance della terapia sostitutiva; infatti, con la dismissione lenta e programmata del principio attivo, essa consente l'utilizzo di minori dosaggi steroidei (con conseguente riduzione, almeno in teoria, di prevalenza e importanza degli effetti collaterali), diradando nel contempo le somministrazioni. Inoltre, la via transdermica consente di evitare il cosiddetto primo passaggio epatico, aumentando la biodisponibilità del farmaco e, soprattutto, riducendo l'entità degli effetti sulle diverse funzioni epatiche.Lo steroide prescelto, dopo una serie di valutazioni comparative, è risultato essere l'ormone naturale 17βestradiolo che, pur essendo, come altri estrogeni, preferenzialmente captato dagli epatociti, è tuttavia capace di indurre effetti biologici nei bersagli senza richiedere una trasformazione epatica. Il sistema più largamente utilizzato per la somministrazione transdermica è quello dei cosiddetti cerotti.Nei tipi a serbatoio, lo steroide è disciolto nell'alcool, in cui è 100.000 volte più solubile che nell'acqua; dal serbatoio, attraverso una membrana polimerica ed uno strato adesivo, che controllano entrambi la velocità di dismissione, l'estradiolo raggiunge l'epidermide ed il derma, per poi entrare nel torrente circolatorio.Nei tipi cosiddetti a matrice, di più recente concezione, più sottili e di migliore tollerabilità locale, manca il serbatoio contenente alcool e lo steroide è disperso direttamente nella matrice polimerica, che ha anche funzione adesiva.Esistono sistemi disegnati per consentire due o anche un'unica somministrazione settimanale, con la liberazione giornaliera, per tutto il periodo di applicazione, di 25, 50 o 100 mcg di estradiolo al giorno.Un altro sistema transdermico, sempre a base di estradiolo, è costituito da un gel idroalcolico: dopo l'applicazione e la rapida evaporazione della base alcoolica, l'estradiolo, anche grazie al glicole propilenico, viene assorbito fino al derma, dove passa nel circolo ematico. Una parte dello steroide, tuttavia, viene accumulata nel tessuto sottocutaneo, da dove la dismissione avviene in maniera lenta e graduale.L'immagine mostra le concentrazioni plasmatiche medie (pg/ml) di estradiolo ed estrone dopo applicazione( ) e rimozione( ) di un sistema transdermico a serbatoio liberante 0,025, 0,050 e 0,1 mg/die di estradiolo.Powers et al., misurando in maniera comparativa le concentrazioni plasmatiche di estradiolo dopo singola applicazione dei sistemi bisettimanali liberanti 0,025, 0,05 e 0,1 mg/die, hanno trovato che le massime concentrazioni si ottengono dopo circa 8 ore, con valori rispettivamente intorno a 40, 80 e 130 pg/ml; lo steady state, mantenuto pienamente fino alla scadenza delle 72 ore (ma con rapido decremento nelle otto ore successive), si attesta rispettivamente attorno 25, 40 e 75 pg/ml (Powers, MS et al, 1985). I livelli di estrone salgono lievemente, mantenendosi su valori compresi tra 30 e 60 pg/ml, secondo la dose somministrata. Così il rapporto estradiolo/estrone rimane superiore o pari all'unità, come durante la vita fertile, durante tutto il periodo di osservazione. La somministrazione ripetuta non induce fenomeni di accumulo, ma le concentrazioni di estrone tendono a superare leggermente quelle di estradiolo, mentre queste ultime subiscono, nell'ultimo giorno di applicazione, una riduzione del 20-30% (Powers MS et al, 1985).Dopo applicazione di un sistema transdermico della durata di 7 giorni, il 90% delle concentrazioni massime di estradiolo si raggiunge dopo 12 ore con valori tra 50 e 100 pg/ml per i sistemi da 0,05 e 0,1 mg/die. Successivamente i livelli di estradiolo diminuiscono lievemente ma costantemente nei giorni successivi, con concentrazioni medie comprese tra 35 e 70 pg/ml rispettivamente.L'immagine mostra le concentrazioni plasmatiche medie (pg/ml) di estradiolo dopo applicazione di un sistema trasdermico settimanale a matrice liberante 0,1 e 0,05mg/die di estradiolo.Il confronto tra sistemi bisettimanali e settimanali evidenzia concentrazioni plasmatiche medie di estradiolo sostanzialmente sovrapponibili, ma minori oscillazioni tra i valori massimi e quelli minimi nei sistemi settimanali, oscillazioni che risultano invece particolarmente evidenti nei sistemi bisettimanali, soprattutto considerando le ore che precedono la rimozione del cerotto (Gordon SF, 1995).Nel valutare la farmacocinetica dell'estradiolo dopo somministrazione in forma di gel cutaneo, oltre alla dose somministrata assume importanza anche l'area dell'applicazione; in generale, più piccola è l'area, maggiore è l'assorbimento.Dopo applicazione di una singola dose di 1,0 mg su di un'area di 200 cm² (dose ed area consigliate), la massima concentrazione plasmatica di estradiolo (700-800 pmol/l) viene raggiunta dopo quattro ore, il lavaggio della zona interessata dall'applicazione nell'ora successiva alla stessa anticipa il raggiungimento delle massime concentrazioni (due ore), riducendo, nel contempo, anche i livelli plasmatici massimi di estradiolo (circa 500 pmol/l) (Järvinen et al, 1997).La tollerabilità locale dei sistemi transdermici è in generale buona sul breve e medio periodo, soprattutto per quanto riguarda i sistemi a matrice; con le somministrazioni più lunghe, superiori a 6-12 mesi, una ridotta tollerabilità è tutt'altro che infrequente e tale, talvolta, da richiedere la sospensione del trattamento.Meglio tollerato, rispetto ai sistemi adesivi, appare il gel cutaneo.La terapia transdermica ha largamente dimostrato un'efficacia clinica pari a quella della terapia orale nel controllo della sintomatologia postmenopausale; dal punto di vista farmacocinetico i sistemi transdermici mantengono sostanzialmente quanto promesso, garantendo una dismissione lenta e programmata del farmaco per tutto il periodo dell'applicazione, anche se, particolarmente nei cerotti bisettimanali, dopo le 72 ore dall'applicazione, i livelli di estradiolo calano spesso bruscamente, tanto che una durata di tre giorni parrebbe risultare più corretta (anche se meno comoda), rispetto a quella suggerita di tre giorni e mezzo.