Tra gli effetti collaterali causati dal farmaco quello certamente più grave è rappresentato dalla cosiddetta "sindrome da trimetadione" descritta tra i figli delle donne trattate con questo farmaco. Le caratteristiche della sindrome comprendevano il ritardo di crescita prenatale e postnatale, ritardo mentale, disturbi del linguaggio e dello sviluppo, diverse anomalie cranio-facciali, tra cui orecchie a basso impianto, malformate e con spirale ripiegata anteriormente, forma a V delle sopracciglia, labioschisi e palatoschisi, l'epicanto, la microcefalia, la bassa statura, le anomalie dei denti, la sella nasale larga e diverse anomalie cardiache ed oculari. Tra le anomalie dell'apparato uro-genitale frequente la ipospadia. Completano il quadro della sindrome le anomalie delle strutture distali degli arti con piega scimmiesca della mano.<br> Un altro grave effetto collaterale del farmaco è rappresentato dalla agranulocitosi, dalla trombocitopenia e dall'evoluzione verso una forma di anemia aplastica, spesso fatale.