La seconda fase si sviluppa tra le 24 e le 72 ore in seguito al sovradosaggio e consiste dei sintomi di accresciuto danno epatico. In generale il danno avviene negli epatociti mentre metabolizzano il paracetamolo. L'aumentato danno epatico altera i marker biochimici della funzionalità epatica con un incremento di INR e transaminasi (alanina e aspartato). Durante questa fase si può sviluppare insufficienza renale acuta, generalmente causata o da sindrome epatorenale o da sindrome da disfunzione multiorgano. In alcuni casi, l'insufficienza renale acuta può essere la prima manifestazione clinica dell'avvenuto avvelenamento. In questi casi è stato suggerito che il metabolita tossico sia prodotto in maggior quantità nel rene piuttosto che nel fegato.