Stratificando i pazienti per aa-IPI, le sopravvivenze a 5 anni per ciascun gruppo sono:-IPI 2: OS 84% (IC 95%: 73%-93%) ad un follow-up mediano di 53 mesi e FFS 78% (IC 95%: 66%-86%) ad un follow-up mediano di 49 mesi -IPI 3: OS 74% (IC 95%: 60%-84%) ad un follow-up mediano di 53 mesi e FFS 70% (IC 95%: 55%-81%) ad un follow-up mediano di 49 mesi.Nel confronto tra le sopravvivenze emerge che:-OS a 5 anni è pari a 84% per IPI 2 vs 74% per IPI 3 con p=0.07 -FFS a 5 anni è pari a 78% per IPI 2 vs 70% per IPI 3 con p=0.25 Tuttavia le analisi di sopravvivenza sono state eseguite in accordo con l'algoritmo di Hans; pertanto i casi sono stati divisi in due soli gruppi, GCB ed ABC, e i casi GCB activated sono stati addizionati al GCB in quanto positivi per il marcatore del centro germinativo CD10.Pertanto ai fini dell'analisi della sopravvivenza si hanno:-GCB: 45 casi (49%)  L'analisi della sopravvivenza evidenzia che, a cinque anni, su 92 pazienti 24 sono progrediti (26%) e 18 sono deceduti (20%).L'analisi a cinque anni suddivisa per sottogruppo mostra:• OS ad un follow-up mediano di 53 mesi:-77% con IC 95%: 62%-87% per il sottogruppo GCB -86% con IC 95%: 64%-96% per il sottogruppo ABC -83% con IC 95%: 60%-93% per i casi missing p-value non significativo (p=0.5).• FFS ad un follow-up mediano di 46 mesi:-65% con IC 95%: 49%-77% per il sottogruppo GCB -87% con IC 95%: 64%-96% per il sottogruppo ABC -78% con IC 95%: 55%-90% per i casi missing p-value non significativo (p=0.2). I risultati ottenuti suggeriscono che:• l'aggiunta di Rituximab ad una chemioterapia dose-dense intensificata e ad alte dosi con autotrapianto è fattibile e sicura;• il programma di chemioterapia ad alte dosi in associazione a Rituximab è efficace e permette di ottenere valori di 5-yr FFS di 75% e di 5-yr OS di 80%, in una popolazione a prognosi infausta.Per quanto riguarda la fattibilità, la risposta e la prognosi a lungo termine, il nostro studio porta risultati favorevoli ed incoraggianti, e ben si confronta con studi analoghi riportati in letteratura (Tabella 13). Dal confronto con i risultati di altri studi basati su regimi terapeutici convenzionali o ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali ma senza l'aggiunta di Rituximab, emerge che lo studio R-HDC di fase II permette di ottenere vantaggi significativi sia in termini di OS sia di FFS, e che a beneficiare di tale trattamento sono sia i pazienti a rischio intermedio/alto che quelli ad alto rischio. 78,100,101 In particolare i risultati del nostro studio si confrontano favorevolmente con due recenti trials disegnati per NHL aggressivi a prognosi sfavorevole trattati con chemioterapia ad alte dosi e ASCT ma senza Rituximab che registrano FFS a 5 anni comprese tra 56% e 62%; nel nostro studio FFS a cinque anni è pari al 74%. 85,102 L'efficacia dello schema R-MegaCEOP + R-MAD + BEAM con ASCT può essere spiegata dalla rapida riduzione della massa tumorale ottenibile con una chemioimmunoterapia dose-dense nella fase di induzione, e dall'utilizzo di farmaci non cross-resistenti come la citarabina ad alte dosi in associazione a Rituximab (R-MAD) che permette di ottenere buone percentuali di risposta alla terapia evitando la formazione di cloni resistenti. Infatti nel nostro studio solo il 10% dei pazienti non risponde alle terapie, contro un 25% di pazienti refrattari registrati nel precedente studio di fase II condotto tra il 1991 e il 1995 presso SC Ematologia 2, ASO San Giovanni Battista di Torino, che prevedeva uno schema di chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto (HDC) senza Rituximab per pazienti giovani affetti da linfoma a grandi cellule B a prognosi sfavorevole. 84 E' da sottolineare inoltre come tali risultati siano stati ottenuti in pazienti con prognosi sfavorevole alla diagnosi, che con gli schemi di terapia convenzionale facevano registrare solitamente quote elevate di pazienti resistenti. I risultati incoraggianti del nostro studio potrebbero anche essere dovuti al fatto che una buona percentuale di pazienti giunge al termine del programma terapeutico ed effettua l'autotrapianto di cellule staminali: solo il 16% dei pazienti non arriva al trapianto.Considerando che stiamo trattando un gruppo di pazienti giovani a prognosi sfavorevole con un programma di chemioimmunoterapia dose dense e ad alte dosi, tale percentuale non è elevata. Inoltre, dai dati riportati dalla metanalisi condotta da Strehl, emerge che i risultati migliori negli studi con alte dosi ed autotrapianto si ottengono se il tasso di pazienti che non terminano il trattamento è inferiore al 25%.  Al momento tuttavia sono ancora pochi i dati che riportano i risultati dell'utilizzo di R-HDC con ASCT come prima linea di trattamento nei pazienti con DLBCL ad alto rischio 104,105 ; tra questi lo studio GITIL, coordinato dal Prof. Corrado Tarella e dal Dr. Marco Ladetto della Cattedra di Ematologia Prof. Mario Boccadoro di Torino, include pazienti con nuova diagnosi di DLBCL, età minore di 61 anni, stadio III-IV di malattia ed aa-IPI 2-3. I criteri di inclusione sono dunque gli stessi dello studio GIMURELL. I risultati ottenuti sono un tasso di RC dell'80%, con 4-yrs FFS e 4-yrs OS pari a 73% e 76% rispettivamente.Dal punto di vista della tossicità non vi sono fondamentali differenze rispetto ai nostri risultati, e le morti tossiche sono il 5%.Il ruolo del Rituximab sulla tossicità ematologica e non ematologica nei pazienti con linfoma sottoposti ad autotrapianto non è ancora del tutto chiarito. Nel nostro studio l'aggiunta di Rituximab ad uno schema di chemioterapia dose dense e ad alte dosi non sembra determinare un ritardo di attecchimento dopo la reinfusione di progenitori emopoietici rispetto ai risultati ottenuti in schemi di chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto, ma senza Rituximab; 84 l'engraftment dei neutrofili si ottiene infatti in media dopo 9 giorni dalla reinfusione e quello delle piastrine si ottiene dopo una media di 13 giorni. In alcuni studi si era invece dimostrato un significativo ritardo di attecchimento nelle piastrine nei gruppi trattati con Rituximab. 102,106,107 Relativamente alla tossicità extra-ematologica, in passato alcuni studi avevano sollevato dubbi su un possibile aumento della quota di infezioni nei pazienti trattati con Rituximab; altri studi tuttavia non erano giunti a tali conclusioni, evidenziando unicamente un leggero ritardo nella risalita dei neutrofili, senza tuttavia un aumento di infezioni post-ASCT. 108,109 Nel nostro studio le tossicità sono confrontabili con altri studi analoghi: si sono verificate 5 (4%) morti tossiche dovute ad infezioni batteriche. Seppur tale quota non sia trascurabile, dalla recente metanalisi condotta da Greb su 15 studi randomizzati e controllati coinvolgenti 2728 pazienti con NHL aggressivi trattati con chemioterapie convenzionali o HDC in era pre-Rituximab, emerge che le morti tossiche nei gruppi trattati con dosi intensificate erano pari al 5.7%. 87 Questi dati suggeriscono che, quando si adottano schemi di terapia ad alte dosi con autotrapianto in associazione al Rituximab, è fondamentale assicurare una profilassi anti-infettiva completa ed un monitoraggio clinico frequente; con tali accorgimenti le tossicità, seppur ragionevoli, non si discostano da quelle registrate per programmi di terapia meno aggressivi. E' inoltre importante sottolineare come al momento, ad un follow-up di cinque anni, non sono stati descritti casi di leucemia acuta non linfocitica (ANLL), di sindrome mielodisplastica (MDS) o tumori solidi.Lo studio GIMURELL di fase II ha permesso di ottenere 80% di risposte complete, e percentuali di FFS e OS a 5 anni rispettivamente di 74 e 80%. Vi è però un 25% circa di pazienti che non risponde alla terapia e progredisce con scarse possibilità di recupero con terapie di salvataggio. L'analisi dei fattori prognostici assume pertanto un ruolo dirimente nell'identificazione dei pazienti ad alto rischio che potrebbero giovarsi di terapie maggiormente aggressive. Al momento il fattore prognostico più importante continua ad essere l'IPI, anche se, con il miglioramento delle sopravvivenze reso possibile dall'aggiunta del Rituximab, la sua capacità di discriminare tra gruppi a diversa prognosi si è ridimensionata, ed è particolarmente complessa nei pazienti a rischio intermedio ed alto. Nel nostro studio infatti, l'analisi delle sopravvivenze stratificate per aa-IPI non evidenzia differenze statisticamente significative tra i pazienti a rischio intermedio/alto ed alto, seppur con valori di OS e FFS migliori per il gruppo IPI 2 rispetto ad IPI 3 (OS 84% vs 74% e FFS 78% vs 70% rispettivamente). I fattori prognostici clinici non hanno fornito informazioni sulla prognosi dei nostri pazienti e pertanto da soli non sono stati sufficienti nel predire la risposta ai trattamenti. L'analisi dei fattori prognostici biologici tramite immunoistochimica mira ad identificare eventuali pattern di pazienti a prognosi infausta; se si riuscisse ad individuare un gruppo particolarmente resistente e aggressivo, si potrebbe pensare ad una terapia modulata sulle caratteristiche biologiche del singolo caso. I risultati ottenuti dall'analisi di un sottogruppo di 69 pazienti caratterizzabili in termini di GCB e ABC, evidenziano un tasso di OS a 53 mesi di 77% e 86% per GCB e ABC rispettivamente e di FFS a 46 mesi di 65% vs 87% per GCB e ABC rispettivamente, senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Tali risultati suggeriscono che, in pazienti giovani affetti da DLBCL a prognosi sfavorevole, il Rituximab in associazione ad una chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto, è efficace in entrambi i sottogruppi GCB e ABC. Dall'analisi eseguita, il profilo ABC non rappresenta un fattore prognostico negativo avendo un outcome non inferiore a quello ottenuto per il profilo GCB. Lo schema di Rituximab in associazione a terapia ad alte dosi sembra dunque ridimensionare o addirittura annullare il valore prognostico della suddivisione immunofenotipica.Questo dato si pone in contrasto con gli studi condotti in era pre-Rituximab che dimostravano un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il sottogruppo GCB rispetto al non-GCB; il gruppo di Hans evidenzia valori di OS a 5 anni del 76% per GCB contro 34% di non-GCB, risultati ampiamente confermati da altri studi. 24,26,27 Risultati simili a quelli del nostro studio sono stati ottenuti da altri elevato. [111][112][113][114] In contrasto con questi risultati, recenti studi suggeriscono che l'aggiunta di Rituximab agli schemi standard di chemioterapia migliori le sopravvivenze dei pazienti con DLBCL in entrambi i sottotipi individuati sia mediante GEP 43 (OS a 3 anni pari a 86% e 68% per GCB ed ABC rispettivamente, con p=.014) sia mediante immunoistochimica 115 (OS a 3 anni pari a 85% e 69% per GCB ed ABC rispettivamente, con p=.032) mantenendo valori migliori di OS e  Lo studio IIL-DLCL04 è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato di fase III che ha l'obiettivo di confrontare la chemioterapia intensificata ed ad alte dosi con ASCT supplementata da Rituximab, secondo lo schema ampiamente testato nel precedente studio di fase II, con quella che è la chemioterapia più attuale e forse più promettente senza autotrapianto, la chemioterapia dose dense con due livelli di intensificazione (CHOP14/MegaCHOP14) in associazione a Rituximab.