Il raltitrexed è un inibitore della timidilato sintetasi che può essere considerato una possibile alternativa al regime 5FU/FA: il farmaco riveste infatti una maggiore specificità per l'enzima rispetto al 5FU, inibendolo direttamente e con una maggiore potenza.È stato testato in studi clinici di fase II e III che coinvolgevano pazienti con carcinoma del colon in stadio avanzato, ottenendo una risposta obiettiva del 26% alla dose di 3 mg/m 2 [132] .Confrontato con l'associazione 5-fluorouracile/leucovorin, somministrata secondo lo schema Mayo o Machover, il farmaco ha dimostrato un'efficacia simile al trattamento standard in termini di risposte obiettive (19.8% vs 12.7%) e di sopravvivenza mediana; soltanto uno studio ha riportato un sopravvivenza inferiore, attribuibile però al dosaggio più elevato utilizzato (4 mg/m 2 invece che 3mg/m 2 ), che ha richiesto l'interruzione precoce del trattamento per tossicità [133] .Il raltitrexed alle dosi consigliate presenta un buon profilo di tossicità, con minore leucopenia e mucosite rispetto al regime 5-fluorouracile/leucovorin, ed una equivalente percentuale di diarrea; determina inoltre un aumento delle transaminasi, segno di epatotossicità, che di solito decorre in forma subclinica ed è reversibile.Il farmaco presenta degli elevati vantaggi anche in termini di praticità per la modalità di somministrazione, una singola infusione di 15 minuti ogni 21 giorni, risultando pertanto ben tollerato dai pazienti.Il suo impiego è stato limitato dal riscontro, in uno studio di terapia adiuvante, di un aumento di mortalità (2.3-6.0%) dovuta alla combinazione fatale di diarrea complicata da neutropenia in pazienti con la funzione renale compromessa. Circa il 50% della dose di raltitrexed è escreta in forma immodificata con le urine, pertanto la funzionalità renale deve essere valutata sia prima che durante il trattamento, modificando opportunamente il dosaggio qualora necessario.Rispettando tale accortezza, il farmaco risulta meno tossico del 5-FU. Recenti studi di fase I e II hanno inoltre evidenziato un sinergismo d'azione con il 5FU quando la somministrazione del Raltitrexed precedeva quella del 5-FU [134] .Altri nuovi inibitori della timidilato sintetasi sono in fase di sviluppo: LY 23154, BW1841189, Thymitaq e soprattutto ZD 9331. 