Le patologie che possono mimare una SLA ad esordio spinale sono moltissime, sia di natura miopatica che di natura neurogena.Fra i disordini miopatici, il più importante da prendere in considerazione è certamente la miosite da corpi inclusi. Si tratta di una miopatia infiammatoria tipica dell'età anziana: si presenta con debolezza e atrofia asimmetriche agli arti, in modo tale da simulare una SLA; in realtà la progressione è nettamente più lenta, e mancano alcuni aspetti tipici della SLA come le fascicolazioni e i segni di coinvolgimento del motoneurone superiore. Nelle fasi iniziali gli aspetti elettromiografici sono suggestivi di una miopatia necrotizzante; nelle fasi più avanzate è necessario effettuare una biopsia muscolare per risolvere il quesito diagnostico.La condizione che pone i maggiori problemi di diagnosi differenziale è la neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione. La malattia colpisce soprattutto uomini in età giovanile (< 45 anni), e si presenta con debolezza e amiotrofia dei piccoli muscoli della mano; il disturbo esordisce unilateralmente, e solo dopo una lenta evoluzione compare anche nell'arto controlaterale. I deficit clinici rimangono limitati ai territori di distribuzione dei nervi periferici colpiti; fascicolazioni e crampi sono un reperto comune; come nella SLA, la sensibilità è perfettamente conservata, anche nelle regioni fortemente atrofiche. La diagnosi può essere ottenuta attraverso un adeguato studio elettromiografico che rilevi i blocchi di conduzione lungo le fibre motorie. Circa il 60% dei pazienti presenta anticorpi anti-GM1. L'importanza di diagnosticare correttamente la neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione consiste nel fatto che questa condizione è responsiva all'immunoterapia, sia con γ-globuline che con ciclofosfamide.Fra gli altri disordini che devono essere considerati in ambito di diagnosi diffrenziale, ricordiamo: mononeuropatie e plessopatie, poliradiculopatia diabetica, poliradiculopatia neoplatsica, atrofia muscolare spinale dell'adulto, sindrome postpoliomielitica, deficit di esosaminidasi.Una considerazione a parte meritano i disordini paraneoplastici che si manifestano con quadri clinici di tipo motoneuronale.Sebbene siano stati descritti casi di SLA paraneoplastica in cui il trattamento della neoplasia sottostante ha portato a un miglioramento del disturbo neurologico, non sembra esistere una relazione significativa.Più interessante sembra l'ipotesi secondo cui la SLA potrebbe avere un'origine paraneoplastica quando la sindrome neurologica è strettamente associata con la presenza di anticorpi antineuronali (anti-Hu) e carcinoma polmonare. I pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ed encefalomielite paraneoplastica presentano quasi sempre elevati titoli di anticorpi anti-Hu: sebbene non si sviluppi quasi mai una sindrome motoria pura simile alla SLA, il deficit motorio è occasionalmente il primo sintomo neurologico dell'encefalomielite, e un sintomo prominente in circa il 20% dei pazienti (Dalmau J, 1992).Una terza situazione in cui è possibile sospettare una relazione paraneoplastica fra SLA e neoplasia si incontra in presenza di malattie linfoproliferative: malattia di Hodgkin, linfomi non-Hodgkin, mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, leucemia linfatica cronica. Fra i pazienti in cui il disordine linfoproliferativo si associa a deficit motorio, più di metà presenta un quadro tipico di SLA, con una combinazione di segni di I° e di II° motoneurone (Gordon PH, 1997).Un'altra malattia da considerare nella diagnosi differenziale della SLA ad esordio spinale è l'amiotrofia monomelica benigna. Esordisce in età giovanile (15-30 anni), soprattutto nel sesso maschile, ed è particolarmente frequente in Giappone e India; si manifesta con debolezza progressiva a carico di un arto che si stabilizza nell'arco di 1-2 anni. A livello clinico ed elettromiografico il disordine rimane limitato ad un coinvolgimento del motoneurone inferiore.