Pochi anni dopo vennero riconosciute all'imipramina, che era sperimentata come antipsicotico, proprietà antidepressive. Proprio dall'imipramina nacque la seconda grande classe di antidepressivi, i triciclici (TCA), così chiamati per la loro struttura molecolare e che dominarono il mercato negli anni 1960-1980. A tutt'oggi sono utilizzati a volte come trattamento di seconda linea.