Il sanguinamento è la complicanza più comune e potenzialmente grave della TAO a base di AVK, che si verifica più frequentemente, ma non in maniera esclusiva, in corso di sovradosaggio, ovvero per valori di INR superiori a 3,0 (183).In caso di emorragie minori in assenza di sovradosaggio potrebbe essere indicata una riduzione del dosaggio dell'AVK, qualora il trattamento delle cause locali dell'emorragia si sia rivelato di scarsa efficacia. In caso di sovradosaggio, invece, è indicata l'interruzione del farmaco, cui può essere associata la somministrazione orale o parenterale di vitamina K 1 (fitomenadione), che determina una più pronta regressione dell'effetto anticoagulante. Tuttavia, in caso di emorragie maggiori, la latenza di effetto di tali manovre terapeutiche è troppo lunga, pertanto può essere necessaria la somministrazione di plasma fresco congelato o di concentrati del complesso protrombinico, presidi in grado di ripristinare l'emostasi nella maggior parte dei casi mediante la supplementazione dei fattori della coagulazione mancanti (125,(184)(185)(186).Per i NAO, attualmente non sono disponibili antidoti, né indagini routinarie di laboratorio che permettano di quantificarne in tempi rapidi l'attività anticoagulante. L'esperienza d'uso dei NAO nella pratica clinica, inoltre, è molto limitata, anche se destinata ad aumentare nel tempo (94,95,160).Qualora il paziente presenti un sanguinamento in atto in corso di terapia con NAO, il trattamento non è specifico, ma si basa sull'adozione di misure generali in base all'entità e alla sede del sanguinamento (95). Pur non essendo ancora disponibile un antidoto specifico ed efficace per i NAO, essi hanno un'emivita relativamente breve (125); il tempo rappresenta perciò il miglior antidoto in caso di sanguinamento (95,160,186,187). Per stimare il tempo di scomparsa dell'effetto anticoagulante, è fondamentale conoscere quale NAO sia stato ingerito e quando sia stata assunta l'ultima dose; l'effetto massimo si avrà all'incirca 3 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose (95) Per il dabigatran la normalizzazione dell'emostasi avviene entro 24 ore dall'ultima somministrazione in caso di ClCr superiore a 80 ml/min, tra le 24 e le 36 ore in caso di ClCr compresa tra 50 e 80 ml/min e tra le 36 e le 48 ore in caso di ClCr compresa tra 30 e 50 ml/min. Mediante la misurazione del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e dell'aPTT ratio è possibile stimare il livello di anticoagulazione raggiunto (valori normali in terapia con 150 mg b.i.d.: 1,5-1,8; con 110 mg b.i.d.: 1,4-1,7). Valori di aPTT ratio minori di 1,0 sono indicativi di una minima attività anticoagulante del farmaco; valori di aPTT ratio maggiori di 1,8 potrebbero invece corrispondere ad una condizione di rischio emorragico. Tuttavia, la correlazione tra aPTT ed effetto anticoagulante del dabigatran non si presenta lineare, in special modo a concentrazioni elevate di farmaco. Il tempo di trombina diluito (dTT) presenta invece una correlazione lineare con l'attività anticoagulante del dabigatran, ma un'eccessiva sensibilità; un valore normale del dTT esclude la presenza di farmaco in circolo (188). In caso di emorragia grave o potenzialmente fatale in corso di trattamento con dabigatran può essere considerata l'esecuzione di un'emodialisi in urgenza per la rimozione del farmaco circolante, soprattutto in caso di concomitante compromissione della funzionalità renale (95,160,186,187).Per il rivaroxaban e l'apixaban, la normalizzazione dell'emostasi avviene entro 12-24 ore dall'ultima somministrazione. L'aPTT non rappresenta un test valido per la stima dell'effetto anticoagulante degli inibitori diretti del fattore Xa, mentre il tempo di protrombina (PT) viene prolungato in maniera concentrazione-dipendente da tali molecole (189). Per il rivaroxaban, qualora il PT si presenti normale, l'attività anticoagulante del farmaco è minima; esso si presenta come un test lineare ma dotato di scarsa sensibilità. La misurazione dell'INR è invece totalmente inaffidabile nella valutazione dell'attività anticoagulante degli inibitori diretti del fattore Xa, in quanto tale test è standardizzato per il monitoraggio dell'attività degli AVK (95,169,190).In caso di traumi o di sovradosaggio in corso di terapia con NAO senza evidenza di sanguinamento in atto, è opportuno un periodo di osservazione in ospedale, eventualmente supportato da esami di controllo dello stato coagulativo, pur tenendo conto della loro scarsa sensibilità. In caso di sovradosaggio, se disponibile, può essere utile la misurazione dei livelli plasmatici della molecola in questione, da correlare all'orario dell'ultima assunzione. In caso di ingestione recente (entro le 4 ore) di dosi elevate di NAO (in particolare, dabigatran) può essere presa in considerazione la somministrazione di 30-50 g di carbone attivo per os (94,95,160,186).