La maggioranza dei pazienti affetti dalla forma sporadica del carcinoma a cellule renali presenta mutazioni che comportano l'inattivazione del gene VHL, da cui risulta un'eccessiva produzione di VEGF ed altre citochine, tra cui EGF (epidermal growth factor), TGF (transforming growth factor) e PDGF (platelet-derived factor) (246).L'importanza dell'angiogenesi nella biologia e nella terapia del carcinoma a cellule renali è stata appurata dalla ricerca mondiale nelle ultime decadi: il carcinoma renale, come tutte le neoplasie, induce l'angiogenesi per supplire alle necessità ossigenative e nutrizionali delle cellule tumorali. Lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni e linfatici favorisce, inoltre, la diffusione metastica della neoplasia (247)(248)(249).Sono stati pubblicati alcuni studi sull'azione del talidomide, che, inibendo lo stimolo angiogenetico del "basic fibroblast growth factor" e del VEGF, potrebbe contrastare lo sviluppo del carcinoma renale metastatico. Il risultato raggiunto in tutti gli studi clinici è stato l'alto tasso di stabilizzazione della neoplasia, mentre la percentuale di risposte globali è stata bassa (6%) e caratterizzata dal tardivo raggiungimento della massima riduzione tumorale (250).Dal momento che la stazionarietà del carcinoma renale metastatico poteva essere dovuta alla storia naturale della malattia stessa, è stata sperimentata la combinazione di interferon-alpha, per tre somministrazioni giornaliere, con talidomide, iniziando con 100 mg/die e progressivi aumenti di dose fino a 300 mg/die (251). Da questo studio è emerso che nel 20% circa dei pazienti è possibile ottenere una risposta parziale alla terapia e che nel 63% s'osserva una stazionarietà di malattia persistente per almeno 3 mesi.Gli effetti collaterali suscitati dall'associazione di IFN-alpha con talidomide sono: sonnolenza, stipsi e neuropatia periferica.Nei pazienti responsivi alla terapia con talidomide, i livelli sierici di VEGF risultano ridotti, ma il ruolo di questo chemioterapico nel trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico non è ancora definito.La comprensione dei meccanismi biologici tumorali ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci mirati su bersagli molecolari (targeted drugs), con risultati ottimali nel trattamento del carcinoma a cellule renali.Il 75% dei casi sporadici di questa neoplasia, presentando mutazioni del gene VHL, è caratterizzato dalla sovra-espressione di vari geni coinvolti nell'angiogenesi (VEGF, PDGFR) e dall'attivazione delle vie dell'EGFR e di m-TOR, che regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Sono state studiate molteplici strategie per inibire questi bersagli: il ricorso ad inibitori della via di m-TOR (temsirolimus), ad anticorpi monoclonali (bevacizumab) ed alle molecole inibitrici tirosin-chinasiche (sorafenib, sunitinib).Il temsirolimus agisce inibendo la chinasi 1 del complesso della rapamicina nei mammiferi, anche nota come m-TOR, e coinvolta nella cascata di segnali intracellulari che presiedono alla crescita, alla proliferazione e alla risposta cellulare agli stimoli ipossici.Molti studi evidenziano il coinvolgimento di m-TOR nello sviluppo del carcinoma a cellule renali: si tratta, infatti, di un regolatore del fattore di trascrizione HIF (252)(253)(254).L'attivazione dello stesso m-TOR, causata dalla mutazione che altera il complesso 1 e 2 dei geni della sclerosi tuberosa, conferisce una predisposizione allo sviluppo del carcinoma a cellule renali ed è associata all'aumento dell'attività di HIF. L'hypoxia inducile factor (HIF) è un fattore di trascrizione eterodimero (HIF alpha e beta) che regola un programma di espressione genica coinvolto nel facilitare l'adattamento dei tessuti all'ipossia. L'interruzione nella produzione di fattori di crescita ed angiogenetici da parte del temsirolimus depriva il tumore di elementi che contribuiscono alla sua sopravvivenza, migliorando così l'outcome dei pazienti trattati.Gli effetti collaterali riferiti più frequentemente dai pazienti trattati con temsirolimus sono: rash cutaneo, edema periferico, iperglicemia e iperlipidemia (255).Al meeting dell'American Society of Clinical Oncology del 2006 sono stati presentati i dati di uno studio che ha impiegato il temsirolimus nel trattamento del carcinoma a cellule renali in stadio avanzato: è stato osservato un significativo miglioramento della sopravvivenza media, da 7.3 a 10.9 mesi, nella categoria di pazienti ad alto rischio. Questi risultati suggeriscono come il temsirolimus potrebbe divenire il trattamento di prima scelta per il carcinoma renale metastatico (256).Un recente studio randomizzato ha evidenziato come il temsirolimus migliori la sopravvivenza ed il tempo libero da malattia rispetto all'interferone-alpha, se somministrato a pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico e con prognosi negativa. Inoltre, è emerso che l'associazione di IFN-alpha con temsirolimus non dà risultati terapeutici significativi (255).In uno studio clinico randomizzato di fase 2, è stato sperimentato il bevazucimab, anticorpo monoclonale con azione su VEGF, verso placebo su pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare metastatico: sono state osservate risposte parziali nel 10% dei soggetti trattati con alte dosi di anticorpi monoclonali ed un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (estensione dell'intervallo libero da malattia da 2,5 mesi con placebo a 4,8 mesi con bevazucimab) (257). Nonostante non si sia ottenuto un progresso nella sopravvivenza globale, i dati indicano che il blocco del VEGF può inibire la crescita tumorale.L'impiego di sunitinib e sorafenib, molecole inibenti la tirosinkinasi, nel trattamento del carcinoma renale a cellule chiare poggia su solide basi biologiche: il 60% circa di queste forme sporadiche presenta l'inattivazione del gene soppressore VHL, che comporta un'iperregolazione di HIF, giocando così un ruolo critico nella tumorigenesi. Sia il sunitinib sia il sorafenib inibiscono le vie del VEGF e del PDGF, abnormemente attivate da HIF, attraverso la regolazione dei rispettivi recettori tirosinkinasici VEGF2 e PDGF-beta.Trias clinici hanno evidenziato come sunitinib e sorafenib migliorino la sopravvivenza, libera da malattia, dei pazienti affetti da carcinoma a cellule chiare metastatico.Gli effetti collaterali di questi inibitori tirosinkinasici sono l'astenia, la diarrea, l'ipertensione ed il rash cutaneo.Nel dicembre 2005 e nel gennaio 2006, sunitinib e sorafenib sono stati approvati dalla FDA per il trattamento del carcinoma a cellule chiare avanzato (258).Sunitinib è un agente di prima linea nella terapia del carcinoma a cellule chiare metastatico, specialmente in pazienti con fattori prognostici buoni o intermedi. Un recente trial clinico randomizzato ha evidenziato come il sunitinib prolunghi maggiormente la sopravvivenza libera da malattia, rispetto al trattamento con IFN-alpha nella stessa categoria di pazienti (259).Sorafenib è indicato come terapia di seconda linea nei casi di carcinoma a cellule chiare metastatico che non abbiano risposto ad immunoterapia (IL2 e IFN-alpha), è stato infatti osservato che è in grado di migliorare la sopravvivenza (260).