L'iniziale comprensione dell'esistenza di popolazioni distinte, differenziatesi da precursori comuni si deve agli esperimenti di laboratorio condotti su linfociti murini da Tim Mosmann negli anni '80 e poco dopo da Bottomly e colleghi. Il processo di differenziamento dei linfociti T helper inizia con la loro attivazione, ma sono necessarie anche molecole di co-stimolazione in grado di innescare fenomeni di feedback sia positivi sia negativi. [278] Lo sviluppo dei linfociti Th1 è associato all'azione sequenziale dell'IFNγ e dell'IL-12, che attivano STAT1. [412] Lo sviluppo dei linfociti Th2 è legato all'azione dell'IL-4, la quale attiva una cascata trasduttoria intracellulare che va ad attivare STAT6 ed il fattore di trascrizione GATA3. [508] L'espressione di GATA3 è fondamentale perché "accende" i loci dei geni che codificano per le citochine specifiche dei Th2 (IL-4, IL-13, IL-5), attraverso l'acetilazione degli istoni e mantiene il fenotipo nel corso delle divisioni cellulari.La divergenza nello sviluppo in senso Th1 o Th2 avviene precocemente; l'azione delle citochine polarizzanti è duplice: stimolatoria verso un determinato fenotipo e, nello stesso tempo, inibitoria verso le linee cellulari con funzione opposta. Ad esempio, l'IFNγ prodotto dalle cellule Th1 mature è in grado di indurre nelle cellule T vergini la via di trasduzione di STAT1, con espressione finale di T-bet, un fattore di trascrizione.Quest'ultimo, attraverso un'attivazione genica, aumenta la produzione del recettore per l'IL-12 sui Th1 e porta alla contemporanea soppressione di GATA3. [353] L'IL-4 prodotta dai Th2 maturi, invece, induce la proliferazione di altri Th2 da cellule vergini attraverso l'aumentata espressione di GATA3 da parte di STAT6 ed il contemporaneo blocco dell'espressione di IL-12, molecola fondamentale per lo sviluppo dei Th1. Questa relazione tra i sottotipi cellulari, in grado di influenzarsi reciprocamente attraverso la secrezione di citochine inibitorie, permette un fine controllo della risposta immunitaria, in modo che essa si adatti rapidamente ai diversi tipi di patogeni che aggrediscono l'organismo (Figura 12). Attualmente sappiamo quindi che i Th1 sono cellule pro-infiammatorie, mentre i Th2 sono linfociti implicati principalmente nelle reazioni allergiche e nella risposta alle infezioni parassitarie.Inoltre si sa che un alterato rapporto tra questi due tipi cellulari è alla base di molteplici patologie: ad nella patologie autoimmuni prevale l'attivazione dei Th1, mentre nelle patologie tumorali così come nelle ipersensibilità prevalgono i Th2, come si osserva nella Figura 13.