La SM è una malattia a genesi, verosimilmente autoimmune; tuttavia, contrariamente ad altre malattie, quali la miastenia gravis o l'artrite reumatoide, il postulato autoimmunitario non è mai stato formalmente dimostrato.L'evidenza a sostegno del coinvolgimento del sistema immunitario deriva da una serie di prove indirette:• Epidemiologicamente, la frequente associazione con altre malattie autoimmunitarie.• Dal punto di vista genetico l'associazione con geni polimorfici di molecole immunorilevanti come gli alleli di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), loci coinvolti nell'attivazione e nella regolazione dei linfociti T.• L'infiammazione in concomitanza con la rottura della barriera emato-encefalica, caratterizzata da un aumento dell'enhancement del gadolinio alla RM, che si osserva nelle prime fasi della maggior parte delle lesioni demielinizzanti nei pazienti con SM recidivante-remittente.• I linfociti T infiammatori, i B e i macrofagi sono tipicamente osservati all'esame istopatologico delle lesioni sia a livello bioptico che autoptico 121 .• La presenza di bande oligoclonali di immunoglobulina G (IgG) e IgM nel liquido cerebrospinale ma non nel siero dei pazienti affetti.• Cellule T reattive mieliniche riscontrate a livello delle placche, nel liquido cefalorachidiano e nella circolazione periferica 122,123 .• L'attivazione immunitaria di tipo T helper (Th) 17, mediata in parte dall'espressione dell'interleuchina 23, è associata a lesioni attive della SM 124-126 .• Ci sono prove che gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα) possa indurre o esacerbare la SM.• Un modello animale di SM, l'encefalomielite allergica sperimentale (EAE) può essere indotto da antigeni mielinici tra cui: la proteina mielinica di base (MBP), la proteina proteolipidica (PLP), la glicoproteina associata alla mielina (MAG) e la glicoproteina oligodendrocita della mielina (MOG) 127 .• I farmaci immunomodulatori che riducono la risposta immunitaria Th1 (per esempio, l'Interferone beta), che aumentano la risposta Th2 e delle cellule T regolatorie (come il Glatiramer acetato), che bloccano il passaggio dei linfociti T dal sangue all'SNC (esempio il Natalizumab), o che diminuiscono l'attività delle cellule B (l'Ocrelizumab), sono efficaci per diminuire l'attività della malattia.Tuttavia mancano le prove dirette poiché nessun autoanticorpo specifico o linfocita T autoreattivo, diretto contro un autoantigene nel sistema nervoso centrale, può trasferire passivamente la malattia agli animali da esperimento 2,5,128 .