Prusiner cominciò a interessarsi a queste malattie a partire dal 1972 venendo a conoscenza del fatto che già Tikvah Alper e collaboratori dell'Hammersmith Institute di Londra avevano proposto che l'agente della scrapie (una neuropatia spongiforme degli ovini) potesse essere privo di acidi nucleici. A tal proposito lo scienziato statunitense dimostrò che gli agenti patogeni delle EST (Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili) risultavano invariati se esposti ad agenti fisici quali calore, radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici (aldeidi e acidi forti). Ne concluse che questi agenti infettivi mostravano forme di resistenza a tutti i processi di degradazione degli acidi nucleici ma non ai fenomeni di proteolisi.