Grazie alle grandi osservazioni e scoperte portate avanti dal chimico tedesco Kekulè, in merito alla formulazione del concetto dell'anello benzenico, l'utilizzo della chimica organica in campo terapeutico ebbe modo di svilupparsi sempre più. Il fenobarbital fu il primo esempio di una sintesi chimica utilizzata ad azione terapeutica. Sembra che la scoperta del suo effetto antiepilettico sia stato un fatto di serendipità e il suo primo impiego in tale campo fu proposto da parte del medico tedesco Hauptmann nel 1912 ma non è tuttora certo come abbia scoperto l'attività antiepilettica di questa sostanza. Sembra che il farmaco provocasse una completa sedazione nei pazienti con epilessia e si notò per la prima volta che le crisi epilettiche venivano controllate. Il dott. Hauptmann procedette a trattare i pazienti con l'intento specifico di poter controllare le loro crisi. L'effetto sugli attacchi fu duplice infatti si ridusse in maniera apprezzabile la frequenza delle crisi e la loro natura cambiò. Inoltre si notò che anche la continua somministrazione non riportava effetti collaterali dannosi e nemmeno effetti cumulativi ma una certa assuefazione. Dopo tante osservazioni Hauptmann giunse alla conclusione che il fenobarbital sembra essere in grado di esercitare un effetto favorevole sull'epilessia riducendo il numero e la gravità degli attacchi ma anche che in realtà non costituiva una cura per l'epilessia ma era solo capace di ridurre la sensibilità della corteccia cerebrale evitando in questo modo l'insorgenza degli attacchi. Il farmaco comunque dopo la sua scoperta divenne in pochissimo tempo disponibile dappertutto. Vi fu un certo ritardo negli USA ma alla fine della prima Guerra Mondiale nel 1918 divenne rapidamente il farmaco di prima scelta. Il fenobarbital non è più un farmaco di prima linea a causa dell'introduzione di altri farmaci come la fenitoina, la carbazepina e il valproato, ma comunque ha tuttora un suo spazio. La sua perdita di posizione è dovuta all'effetto sedativo conseguente alla somministrazione cronica, infatti è ritenuto pericoloso per la dipendenza e per il grave rischio di suicidio da overdose. In quegli anni associato alla somministrazione del farmaco, vi era il trattamento con la dieta chetogena. Esso fu importante non solo dal punto di vista terapeutico ma anche perché evidenziò che alla base dell'epilessia poteva sussistere anche un disturbo biochimico. Già dall'epoca di Ippocrate era stato osservato che il cibo poteva controllare l'epilessia ma solo con Geyelin nel 1921 iniziò a fiorire un grande interesse nei confronti della dieta. Il problema principale consisteva nel dover somministrare calorie sufficienti ed altri fattori nutrizionali non solo per il normale svolgimento delle attività quotidiane ma anche per garantire lo sviluppo e la crescita fisica della persona che ne faceva uso. La dieta prevedeva un grande apporto di grassi e limitava la consumazione di proteine e carboidrati. L'escrezione di chetoni nelle urine costituiva una verifica del progresso in atto. Impiegando anche questo metodo era possibile controllare gli attacchi, pur nondimeno l'effetto variava da paziente a paziente, infatti ad alcuni bastavano pochi giorni per avere risultati positivi, ad altri occorreva aspettare anche molte settimane.