Sia la COX-1 che la 2 contengono un residuo di Arg120 che interagisce con il gruppo -COOH dell'acido arachidonico e dei classici FANS, e il residuo Tyr385che restringe l'accesso al sito. La differenza fra COX-1 e 2 consiste nel fatto che COX-2 contiene una valina al posto dell'isoleucina523 della COX-1. Il residuo di valina permette l'acceso ad una tasca idrofoba del gruppo sulfamidico dei FANS COX-2 selettivi. Al contrario questo gruppo sulfamidico dal grosso ingombro sterico non riesce ad agire su COX-1.