Le cause della colite ulcerosa non sono ancora chiare. Le conoscenze attualmente disponibili portano a pensare che si sviluppi a causa di una impropria stimolazione del sistema di difesa dell'organismo (sistema immunitario) determinata da fattori ambientali (comprendenti la dieta) che agiscono sulla flora microbica intestinale (microbiota) di persone geneticamente predisposte. È stata anche ipotizzata la presenza di alcuni agenti in grado di causare la malattia ma non esistono prove definitive.