Come tutti i recettori dell'istamina, l'H3 è un recettore accoppiato a proteine G. Il recettore H3 è accoppiato alla subunità Gi della proteina G, quindi porta alla inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico. Inoltre, le subunità β e γ della proteina G interagiscono con il voltaggio dei canali del calcio di tipo N, riducendo il potenziale d'azione mediato tramite l'influsso del calcio e dunque il rilascio dei neurotrasmettitori.