I batteri Gram-negativi come PA sono circondati da una membrana esterna formata nella maggior parte da lipopolisaccaride (LPS) il quale è costituito da tre principali componenti:  Il lipide A, tossico ed altamente acetilato, che sostituisce i fosfolipidi che si trovano nella maggior parte delle membrane plasmatiche. Un core centrale oligosaccaridico, che è attaccato al lipide A e contiene diversi zuccheri. L'antigene O, un polisaccaride formato da unità ripetute che si estendono al di fuori del core (28).Data la strategica posizione del LPS, che si interfaccia tra PA e l'ambiente polmonare, la struttura di tali batteri isolati nei pazienti FC presenta importanti alterazioni, prima tra tutte una diminuzione della quantità di antigene O prodotto. Essendo tale antigene responsabile della resistenza agli elementi presenti nel siero dell'ospite, questa alterazione potrebbe spiegare perché i pazienti con FC solo raramente presentano il batterio a livello del flusso ematico. In ogni caso, l'antigene O è altamente immunogenico e la sua presenza stimola una forte risposta anticorpale generalmente da parte dell'ospite, quindi la sua assenza potrebbe facilitare la persistenza del batterio nel tratto respiratorio dei pazienti FC.La perdita dell'antigene O è causata dall'accumularsi di mutazioni le quali sembrano ricorrere frequentemente nei pazienti FC dato che la produzione di antigene O risulta assente o ridotta in 13 su 16 campioni esaminati in uno studio (31).Più recentemente è stato dimostrato che i pazienti con FC presentano alterazioni anche a carico del lipide A del LPS. PA isolato da pazienti FC cronicamente sintetizza infatti un lipide A con specifici patterns di acilazione che si differenziano notevolmente rispetto a quelli che si riscontrano nel lipide A prodotto da PA isolato nell'ambiente o in pazienti non FC. Inoltre, il lipide A ottenuto dai campioni isolati dalle vie aeree di pazienti FC presenta anche un aminoarabinosio addizionale, un residuo di zucchero carico positivamente.Le modificazioni a carico del lipide A hanno importanti conseguenze a livello biologico: l'addizione di un aminoarabinosio aumenta la resistenza del batterio ai peptidi antimicrobici e ad alcuni antibiotici e i differenti patterns di acilazione vanno ad interagire con il riconoscimento del LPS da parte del sistema Toll-like receptor 4 (TLR4) e, conseguentemente, causano una diminuzione della risposta proinfiammatoria.Sembra dunque che le modificazioni a carico del LPS tendano a renderlo meno individuabile da parte del sistema immunitario dell'ospite (32).IV. Perdita della secrezione di tipo III La maggioranza dei ceppi di PA provenienti dall'ambiente o isolato in corso di infezioni acute hanno la capacità di secernere delle tossine, tra queste ExoS, ExoT, ExoU, e ExoY.Nel corso del contatto diretto tra batterio e cellule dell'ospite, queste proteine vengono iniettate dentro le cellule attraverso un complesso apparato denominato sistema di secrezione di tipo III. Durante l'infezione nel polmone FC, i ceppi di PA perdono gradualmente la loro capacità di secernere queste proteine effettrici. Infatti, circa il 90% dei ceppi di PA isolati nell'ambiente sono in grado di utilizzare questo tipo di meccanismo, ma questa capacità è mantenuta solo dal 45% dei ceppi isolati da bambini FC infettati sporadicamente, in una percentuale che va dal 18 al 29% dei bambini infettati cronicamente e dal 4 al 12% degli adulti infettati cronicamente.In alcuni ceppi tale difetto di secrezione sembra essere dovuto all'alterazione della rete di segnali che regola il sistema e non ad una modificazione delle tossine o del loro meccanismo di secrezione; infatti alcuni studi hanno dimostrato che i geni che codificano per regolatori del sistema delle esotossine, quali Vfr (un fattore di trascrizione c-AMP dipendente) ed ExsA (un regolatore trascrizionale che controlla l'espressione di varie tossine ed enzimi idrolitici come l'esotossina A e l'elastasi), sono talvolta sito di mutazioni in grado di inattivare l'intero sistema di secrezione di tipo III .Da altri studi risulta, poi, che proprio in conseguenza di tali mutazioni anche i ceppi che mantengono la secrezione di tipo III potrebbero essere in grado di secernere solo proteine che hanno perso le loro capacità tossiche.Questa condizione sembra essere dovuta al fatto che la secrezione di tipo III potrebbe essere uno svantaggio durante l'infezione cronica negli ospiti affetti da FC poiché essi tendono a produrre una grande quantità di anticorpi contro le proteine di tipo III. La presenza di tali anticorpi è protettiva e, nell'infezione acuta in pazienti non FC, porta alla completa risoluzione della patologia. E' possibile quindi che i ceppi che mantengono la secrezione di tipo III vadano incontro a clearance anche nei pazienti FC, mentre quelli a secrezione negativa persistano (33).V. Perdita di motilità.PA presenta tre differenti tipi di motilità: swimming, swarming, e twitching. I primi due sono mediati dai flagelli, mentre l'ultimo è sostenuto dai pili di tipo IV. Lo swimming è dovuto al flagello che si sviluppa quando il batterio è libero di muoversi in un fluido.Quando, invece, si trova confinato in un sottile strato di fluido adeso ad una superficie, PA diventa iperflagellato e si sposta con un movimento coordinato detto swarming. Il twitching invece è mediato dalla retrazione ed estensione del pilo ed è utilizzato quando il batterio deve muoversi su una superficie solida(3). I ceppi di PA provenienti da colture di pazienti FC spesso non possiedono la swimming motility, questo perché perdono la capacità di produrre flagelli pienamente funzionanti.Tale perdita di motilità si sviluppa nel corso dell'infezione, dato che PA isolato precedentemente nei medesimi pazienti non presentava tale difetto (34).Alla base di questo fenomeno sembrano esserci l'acquisizione di mutazioni a livello dei geni che regolano la produzione dei flagelli, anche se la down regulation del gene fliC, che codifica per la flagellina, l'unità strutturale del flagello, che si sviluppa in risposta alla modificazione dei fluidi presenti nelle vie aeree dei pazienti FC, potrebbe avere un ruolo importante in questo processo (36).Le pressioni selettive che portano a questo adattamento possono essere correlate al fatto che perdendo questo tipo di motilità il batterio sviluppa una resistenza alla fagocitosi e vi si associa una diminuzione di riconoscimento da parte del sistema immunitario del patogeno attraverso TLR5 che riconosce la flagellina e invia segnali di upregolazione della risposta proinfiammatoria. L'infezione cronica da PA in Fibrosi Cistica è anche associata alla perdita della twitching motility attraverso diversi meccanismi tra i quali: mutazioni a carico del gene che codifica per la proteina pilB, essenziale per la biogenesi del pilo, mutazioni a livello del gene pilQ, che codifica per una proteina che permette l'estrusione del pilo, e la perdita del fattore RpoN necessario per la produzione dei pili di tipo IV (39;40).