Data la sua attività ad ampio spettro sicura ed efficace, inizialmente se ne faceva ricorso solo per avere una soluzione per infezioni difficili o farmaco resistenti. Come con altri antibiotici, il passare del tempo e la diffusione ha portato ad un aumento di infezioni resistenti alla ciprofloxacina, principalmente in ambito ospedaliero (con stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Acinetobacter e Alcaligenes faecalis). Di questo problema sono anche responsabili la prescrizione di fluorochinoloni a basso costo, meno potenti e la molta estesa aggiunta di ciprofloxacina e altri antibiotici nell'allevamento di animali (che, per ragioni che non sono chiare, portano ad un maggiore e più rapido aumento di peso).