Il carcinoma del polmone è stato considerato una neoplasia rara fino agli inizi del Novecento, quando iniziarono ad essere meglio definiti la sua istologia e il suo sviluppo.All'epoca furono riconosciuti alcuni fattori di rischio, come il sesso maschile e il lavoro in miniera; si devono però aspettare gli anni '50 per uno studio sistematico, basato su analisi statistiche appropriate. In particolare Doll e Hill hanno dimostrato più o meno contemporaneamente la netta prevalenza di forti fumatori tra i pazienti affetti da carcinoma del polmone. Doll inoltre riportò che solo 1 su 5 casi di carcinoma del polmone può essere attribuito a cause diverse dal fumo [14]. Oggi si stima che l'80% dei tumori del polmone insorga in fumatori. Il rischio di tumore in particolare è in relazione al numero di sigarette consumate al giorno, alla durata in anni dell'abitudine al fumo, all'età di inizio, al contenuto di catrame nelle sigarette, all'uso di sigarette con filtro e al fumo passivo. Il rischio relativo dei fumatori (considerati in toto) rispetto ai non fumatori è pari a 14, mentre quello dei forti fumatori (oltre 20 sigarette al giorno) è di 20 volte superiore [13]. In quanti smettono di fumare il rischio si riduce progressivamente con il passare degli anni dall'interruzione, ma non torna mai pari a quello dei non fumatori [15].Altri fattori di rischio, che hanno un effetto additivo al fumo di tabacco, sono l'esposizione a cancerogeni occupazionali (9-15% dei casi), come l'asbesto, il clorometiletere, il cromo, il nichel e l'arsenico, l'esposizione a gas radon (10% dei casi) e l'inquinamento atmosferico (1-2% del totale dei casi) [16].Le morti per carcinoma del polmone in parenti non fumatori di pazienti affetti sono significativamente più numerose rispetto alla frequenza osservata nella popolazione generale [17]. Tuttavia, tale aggregazione familiare può essere dovuta alla condivisione sia di fattori genetici sia di quelli ambientali.Alcuni studi condotti su coppie di gemelli monozigotici e dizigotici hanno evidenziato che per molte neoplasie la concordanza tra gemelli è inferiore allo 0,10: il gemello di un paziente ha quindi solo un moderato rischio di sviluppare una neoplasia nella stessa sede.In particolare, per quanto riguarda il carcinoma del polmone, lo studio di Lichtenstein e coll [18] ha stimato che la condivisione della medesima esposizione ambientale ha un maggior peso nel rischio di insorgenza del carcinoma ben superiore di quello esercitato dalla condivisione di fattori genetici, che possono o no avere un effetto additivo all'esposizione ambientale.Tuttavia, numerosi lavori hanno consentito di dimostrare che anche fattori genetici giocano un ruolo nel determinare il rischio: estesi studi di popolazione hanno messo in luce l'associazione tra polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo dei carcinogeni ed una diversa capacità di rispondere ai danni da essi indotti. I geni coinvolti nel metabolismo degli xenobiotici, come i citocromi P450 e altri enzimi detossificanti, possono agire un importante ruolo nel determinare i livelli di esposizione ai cancerogeni. Così anche i geni che codificano per i sistemi implicati nella riparazione del danno al DNA (il "mismatch repair", il "base excision repair" e il "nucleotide excision repair") possono modulare il rischio di insorgenza di tumore, poiché conferiscono una diversa capacità di riparo del DNA [19].Il "mismatch repair" (MMR) interviene nella correzione di basi mal appaiate o di inserzioni e delezioni generate durante la replicazione del DNA. Nei mammiferi la perdita del MMR avvia e promuove la carcinogenesi, ad esempio rendendo la cellula permissiva all'insorgenza di mutazioni che ne inducono un vantaggio di crescita. Si ritiene che polimorfismi che condizionano una diversa efficienza del MMR possano indurre una maggiore o minore sensibilità ai cancerogeni del tabacco. Il deficit di questo sistema si può evidenziare mediante la ricerca dell'instabilità dei microsatelliti. Studi condotti su NSCLC hanno evidenziato che tale instabilità si riscontra nel 19-58% dei tessuti analizzati, che più frequentemente si rileva in casi di carcinoma del polmone familiare [20] e che inoltre è associata a prognosi peggiore [21].Il "Base excision repair"(BER) è invece deputato a rimuovere le basi danneggiate per diverse cause, ed è il meccanismo più importante per proteggere il DNA dal danno ossidativo prodotto da mutageni esogeni. Nella popolazione sono presenti alcuni polimorfismi nei geni costituenti questo sistema che ne condizionano una diversa efficienza e sono quindi associati ad un diverso rischio di sviluppare tumore del polmone, soprattutto l'adenocarcinoma.Il "nucleotide excision repair" (NER) è un ulteriore sistema di riparo del DNA, deputato soprattutto a correggere i danni indotti da raggi UV o da cancerogeni chimici. Difetti del NER sono stati correlati a diverse patologie, come lo xeroderma pigmentoso, malattia ereditaria caratterizzata da aumentata sensibilità alle radiazioni UV e maggiore incidenza di carcinomi cutanei.Recentemente, inoltre, analisi di linkage condotte su soggetti con carcinoma del polmone famigliare hanno evidenziato un aplotipo di suscettibilità sul cromosoma 6q23-25. Nella zona di cromosoma identificata ci sono oltre 100 geni, tra cui alcuni mostrano funzioni rilevanti nel processo di cancerogenesi. I portatori di tale aplotipo di suscettibilità hanno un elevato rischio di sviluppare carcinoma del polmone, anche se non fumatori [22].