Le origini del Ministero sono da ricercare nel regio decreto n. 255 del 9 ottobre 1861 che abolendo il Segretariato generale del Ministero dell'interno, istituiva quattro direzioni generali, tra cui la Direzione generale per le opere pie e carità. Tuttavia il R.D. n. 482 del 10 marzo 1862 ricostituì il segretariato generale sopprimendo nuovamente le direzioni generali. Successivamente, con il regio decreto n. 4707 del 3 luglio 1887 nasce la "Direzione Generale della Sanità pubblica", sempre inquadrata presso il Ministero dell'interno.