15Q14-Q21.3 SCA11 U U SCA12 5q32 PPP2R2B PPP2R2B Ripetizioni CAG SCA13 19q13.33 KCNC3 KCNC3 MM SCA14 19q13.42 PRKCG PRKCG MM SCA15 3p24.2-pter U U U SCA16 8q23-24.1 U U U SCA17 6q27 TBP TBP Ripetizioni CAG SCA18 7q31-q32 U U U SCA19* 1p21-q21 U U U SCA20 11 U U U SCA21 7p21.3-p15.1 U U U SCA22* 1p21-q23 U U U SCA23 20p13-p12.2 U U U SCA24 1p36 U U U SCA25 2p21-p15 U U U SCA26 19P13.3 U U U SCA27 13q33.1 FGF14 FGF14 MM SCA28 18p11.Un possibile meccanismo attraverso cui le proteine chaperonine mediano la tossicità potrebbe essere la stabilizzazione della conformazione monomerica; le proteine chaperonine potrebbero prevenire la transizione intramolecolare che dà origine ad oligomeri sferici e anulari e, simultaneamente, stabilizzare una conformazione che promuova la formazione dei corpi d'inclusione (Sakahira et al., 2002). Alternativamente, interagendo con la proteina difettosa, le proteine chaperonine potrebbero prevenire le interazioni anormali con le altre proteine che sono concausa della tossicità.Le proteine misfolding sono degradate primariamente dal sistema ubiquitina-proteasoma, ma anche dal sistema fagosoma-lisosoma, attraverso un processo cellulare conosciuto come autofagia, il quale contribuisce al turnover di routine dei componenti citoplasmatici (Shintani e Klionsky, 2004). Paradossalmente, l'autofagia è utilizzata per proteggere le cellule, ma contribuisce anche alla morte cellulare. L'accumulo delle vescicole autofagiche è stato osservato in molte malattie neurodegenerative dove le proteine associate si accumulano e aggregano. Evidenze recenti hanno dimostrato che l'autofagia gioca un ruolo essenziale nella clearance cellulare degli aggregati tossici proteici in un modello di colture cellulari che mima la neurodegenerazione mediata dall'atassina 1 mutata con espansione poliglutaminica (Iwata et al., 2005). Il meccanismo preciso con cui l'atassina 1 mutata ed aggregata viene catturata dagli autofagosomi è poco chiaro, ma sembra che l'inibizione di mTOR, un regolatore negativo della clerance autofagica, induca l'autofagia e riduca la tossicità delle espansioni poliglutaminiche nei modelli di neurodegenerazione delle mosche e dei topi (Ravikumar et al., 2004). Questo studio ha stabilito che l'autofagia degrada efficientemente gli aggregati insolubili citoplasmatici e indica una possibile strategia terapeutica attraverso la modulazione del processo autofagico per promuovere la clerance delle proteine mutate aggregate. È anche importante notare che l'autofagia può anche indurre la morte cellulare dei neuroni che accumulano aggregati proteici in un modo che conduce a una condizione patologica, sebbene al momento i meccanismi siano sconosciuti.Nel 1993, un'ipotesi venne formulata sulla base della scoperta che le inclusioni proteiche neuronali indotte dai tratti poliglutammici espansi erano stabilizzate da legami crociati isopetidici introdotti dall'enzima transglutaminasi (Green, 1993;rivisto 