I CD4+ dovrebbero essere la maggior parte dei linfociti nelle placche dei malati con SM, invece all'interno delle placche i CD8+ sono sempre più numerosi rispetto ai CD4+. Inoltre l'analisi con PCR per il recettore dei T, eseguita su materiale autoptico, ha dimostrato che i CD8+ sono espansi [403]. Sembra quindi prevalere l'azione dei T ristretti per MHC di classe I, anche nei tessuti di encefali normali; resta da chiarire se essi siano T citotossici o T soppressori.• I Th1 e le loro citochine (TNFα, IFNγ) dovrebbero essere i responsabili del danno a livello delle placche, ci sono invece prove a favore del ruolo patogeno dei CD8+, che determinano demielinizzazione e danno assonale nell'encefalite virus indotta diTheiler [404]. Inoltre il trasferimento passivo di T CD8+ induce infiammazione e distruzione di cellule contenenti antigeni bersaglio [405,406]. Sembra quindi che il ruolo dei CD8+ sia preponderante: essi sono abbondanti nelle lesioni della SM e, nei casi di malattia aggressiva, aumenta la produzione di granzima B, molecola tossica prodotta dai T CD8+ [407]. Le molecole MHC I, riconosciute dai CD8+, sono espresse all'interno delle placche da molte cellule, inclusi neuroni e cellule della glia. Tutti questi dati suggeriscono che i T CD8 possono iniziare l'infiammazione e il danno tissutale nelle placche [408].• Ruolo protettivo dei CD4: i CD4+ sono presenti nelle placche attive, specialmente negli spazi perivascolari [409,403] e nelle meningi, ma rappresentano una minoranza tra le cellule T nel parenchima cerebrale. Queste cellule possono iniziare il processo infiammatorio, attivare i macrofagi e aumentare l'espressione delle molecole MHC all'interno del SNC [410], però gli stessi CD4+ autoreattivi sono potenzialmente protettivi [411]. Alcune cellule CD4+ e CD25+, cioè i T reg, possono inibire lo sviluppo di encefalite allergica sperimentale; resta da chiarire se i CD4+ possano, a seconda dello stadio della lesione, proteggere il SNC dall'aggressione infiammatoria.• Dati contrastanti dall'analisi delle citochine prodotte: la deplezione nella EAS di fattori specifici dei Th1 ha avuto effetti contraddittori, in particolare risulta duplice il ruolo dell'IFNγ. Quando viene iniettato nei topi, IFNγ è protettivo contro la EAS murina [412,413]. La ragione di questo effetto non è chiara e il quadro è complicato dall'osservazione che nell'uomo l'iniezione di IFNγ peggiora lo stato di malattia [414], mentre la deplezione genetica o anticorpo-mediata dell'IFNγ aggrava la malattia [415]. Se nel topo il blocco del TNFα è stato sempre efficace nell'inibire la EAS, nell'uomo la neutralizzazione del TNFα ha peggiorato l'attività di malattia.Il meccanismo d'azione di TNFα e IFNγ, le principali molecole effettrici dei Th1, resta ancora da chiarire.• Il modello Th1 non spiega tutti i diversi meccanismi di demielinizzazione e danno tissutale nei sottogruppi di pazienti con SM. La variabilità nei riscontri patologici è in contrasto con un modello di danno mediato unicamente dai CD4+ Th1, anche se l'aggressione autoimmunitaria potrebbe iniziare la malattia e il background genetico potrebbe determinare quali linee di T attivare per il danno, o al contrario la riparazione tissutale. Se l'ipotesi CD4+Th1 fosse vera, si dovrebbe dimostrare che prima dell'aggressione dei linfociti il SNC è perfettamente normale, ma non è così.Il modello CD4+ infatti non spiega assolutamente le componenti neurodegenerative che si ritrovano nel SNC, cioè l'atrofia massiva della sostanza grigia e bianca e la diffusa degenerazione delle fibre nervose e della gliosi nelle zone non coinvolte [416].