Lo stress meccanico regola la funzione e la struttura delle cellule polmonari attraverso la modulazione dell'espressione di numerosi geni.Correa-Meyer e coll. hanno evidenziato come cellule alveolari di tipo II sottoposte a stress ciclico esprimono un'aumentata fosforilazione delle proteine ERK 1/2 attraverso l'attivazione di proteine G. 83 Uhlig e coll. hanno dimostrato come la ventilazione meccanica con alte pressioni inspiratorie favorisce l'espressione di proteine ERK1/2 nelle cellule epiteliali di polmone di ratto. 86 Inoltre, studi recenti dimostrano come l'utilizzo di inibitori delle proteine ERK1/2 su cellule endoteliali in coltura e su cellule polmonari in coltura immortalizzate (A549) prevenga la fosforilazione, indotta dallo stress meccanico, della proteine ERK1/2, ma non abbia effetti sul rilascio di citochine infiammatorie. 42,81 I nostri risultati, in accordo con gli studi sopraccitati, mettono in evidenza che PI3K-γ, attivata da proteine G legate a recettori a sette passi transmembrana, regola l'attivazione di ERK 1/2 ed Akt in corso di stress meccanico in maniera dose dipendente, infatti, l'attivazione di queste due proteine chinasi è debole in corso di ventilazione a basso stress. Inoltre, l'attivazione di ERK 1/2 ed Akt è significativamente ridotta nei topi knock out sottoposti a ventilazione ad alto stress meccanico. Uhlig e coll. hanno recentemente dimostrato, su modelli murini di polmone ventilato e perfuso, che lo stress meccanico è in grado di attivare Akt, una serina chinasi a sua volta attivata dalla PI3K, ed hanno sottolineato come l'uso dell'inibitore farmacologico delle PI3K, il Ly294002, abolisca gli effetti della ventilazione ingiuriosa sull'espressione di Akt. Lo stesso inibitore, invece, riduce solo debolmente l'attivazione di ERK ½. 62 I nostri dati sono in accordo con lo studio appena citato ed aggiungono alcune evidenze: mentre Uhlig usava un inibitore che bloccava tutte le isoforme della PI3K, i nostri topi sono knock-out solo per l'isoforma γ, mentre le altre isoforme della proteina sono attive; la riduzione dei valori di attivazione di Akt ed ERK 1/2 nei topi PI3K-γ -/-ventilati in condizione STRESS, pertanto, suggerisce un ruolo attivo dell'isoforma da noi studiata nella meccanotrasduzione.Peraltro, i nostri risultati risultano simili a quelli di Lionetti e coll. in un modello sperimentale di VILI su polmone ventilato e non perfuso di topo.In questo studio, infatti, si dimostra che topi KO per PI3K-γ risultano protetti dallo stress meccanico, attraverso una via PI3K-γ, ERK 1/2, Akt mediata, e che l'effetto protettivo si esplica attraverso un meccanismo apoptosi mediato. 51 Abbiamo inoltre riscontrato che topi PI3K-γ -/-, quindi geneticamente modificati, sono vivi e fertili: l'assenza della proteina non incide sulla vitalità e sulla fertilità degli animali, che sono risultati sani; il nostro studio, quindi, individua la particolare isoforma della famiglia delle PI3K coinvolta nella risposta allo stress meccanico ed inoltre individua in PI3K-γ un potenziale target terapeutico per attenuare il danno indotto dal ventilatore meccanico, soprattutto perché è riconosciuto che l'inattivazione genetica di tutte le isoforme di PI3K è incompatibile con la vita. 86 