I meccanismi eziopatogenetici sono complessi e ancora oggi non completamente definiti. Si ritiene che all'origine dell'IPF via sia una alterata risposta ad un processo di riparazione innescato da stimoli pneumolesivi persistenti e/o ripetuti su di un tessuto predisposto poiché influenzato da alterazioni genetiche o epigenetiche.Il modello eziopatogenetico maggiormente accettato evidenzia come alla base della patologia ci sia un danno, ricorrente e subclinico, epiteliale sovrapposto ad un invecchiamento epiteliale precoce, elemento centrale per lo sviluppo della fibrosi interstiziale, in quanto determinerebbe un'aberrante riparazione degli alveoli danneggiati con attivazione dei miofibroblasti. L'attivazione dell'UPR (Unfolded Protein Response) rappresenta un meccanismo fondamentale nello sviluppo dell'IPF. Si tratta della risposta che la cellula mette in atto in seguito allo stress del reticolo endoplasmatico e consiste nell'attivazione di una serie di pathways molecolari che hanno lo scopo di interrompere la sintesi proteica e incrementare la produzione di chaperon molecolari coinvolti nel ripiegamento proteico.Nel caso in cui non venga ripristinata l'omeostasi cellulare, viene attivata l'UPR terminale che avvia la cellula verso l'apoptosi. È stato osservato che i marcatori di attivazione della risposta UPR sono elevati nelle cellule alveolari di tipo II dei pazienti con IPF e costituirebbero dunque il punto centrale della genesi delle lesioni della malattia 18,19,20 .Un mediatore che svolge un ruolo fondamentale nell'IPF è il TGF-β poiché esso attiva la differenziazione dei fibroblasti in mio-fibroblasti e regola numerosi geni coinvolti nella sintesi e accumulo della matrice extracellulare e nell'anomala riparazione del danno che caratterizza questa patologia 21 . I mio-fibroblasti inducono la morte delle cellule epiteliali alveolari e causano la rottura delle membrane basali, il che contribuisce al fallimento della corretta riepitelizzazione 22,23 .Il risultato finale è l'eccessiva deposizione di matrice extracellulare, principalmente collagene fibrillare, e la distruzione dell'architettura del parenchima polmonare 24 .Inoltre, il TGF-β avvia i programmi che promuovono la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo in cui le cellule epiteliali acquisiscono il fenotipo tipicamente associato alle cellule mesenchimali. Esistono evidenze basate su studi di immunoistochimica secondo cui nell'IPF le cellule alveolari subiscono questa riprogrammazione 25 .Quindi, complessivamente gli studi fin ora disponibili suggeriscono che lo stress del reticolo endoteliale e l'attivazione dell'UPR contribuiscano al rimodellamento fibrotico dei polmoni, soprattutto attraverso la via di attivazione del TGF-β e della EMT. Il trigger primario che determina lo stress del reticolo endoteliale rimane sconosciuto: si pensa che fattori di rischio esterni, come ad esempio un'esposizione ambientale, agiscano su un epitelio geneticamente suscettibile. Figura 6. La patogenesi della IPF può essere delineata in tre fasi. La fase di predisposizione comprende processi quali mutazioni genetiche, esposizione ambientale e l'invecchiamento polmonare. Il secondo stadio di iniziazione comprende pathways pro-fibrotici come il rilascio di TGF-β, il reclutamento dei fibrociti, l'attivazione della EMT e dell'UPR, che, quando coinvolta, accelera i processi che conducono alla fibrosi polmonare. La fase finale della progressione include i pathways molecolari che determinano direttamente la fibrosi, come la differenziazione dei fibroblasti patologici, la deposizione e il rimodellamento della matrice, i cambiamenti epigenetici pro-fibrotici all'interno dei fibroblasti e delle cellule epiteliali.