La maggior parte delle infezioni delle alte vie urinarie dipende dalla propagazione per via ascendente di batteri dall'uretra e dalla vescica lungo gli ureteri verso la pelvi, i calici e il parenchima renale. Si tratta prevalentemente di microrganismi appartenenti alla flora batterica intestinale dell' ospite stesso; in più dell' 80% dei casi sono E. coli. Gli altri microrganismi più frequentemente isolati sono K. Pneumoniae, P. mirabilis, E. feecalis (soprattutto nei pazienti anziani) e S. saprophyticus (in particolare nelle donne giovani). Fra gli anziani, E. coli è responsabile solo del 60% delle pielonefriti acute, perché il più frequente ricorso al cateterismo urinario e ad altre procedure strumentabili predispone maggiormente a infezioni da altri bacilli Gram negativi, quali Proteus, Klebsiella, Serratia o Pseudomonas. Nei pazienti diabetici prevalgono infezioni da Klebsiella, Enterobacter, Clostridium o Candida ed è più elevato il rischio di pielonefrite enfisematosa e necrosi della papilla, che possono evolvere poi in shock settico e insufficienza renale. [Am.Fam. Physician].L'ipotesi per cui la pielonefrite acuta non complicata si verifica per risalita di batteri dalle vie urinarie basse è sostenuta, fra l'altro, dal fatto che i fattori di rischio che predispongono le giovani donne a questa patologia sono gli stessi alla base della cistite e della batteriuria asintomatica: è quanto dimostra uno studio di popolazione condotto secondo il metodo caso-controllo all'interno del Group Health Cooperative and University of Washington [Scholes], per il quale sono state intervistate telefonicamente 788 donne fra i diciotto e i quarantanove anni, alle quali era stata diagnosticata una pielonefrite acuta non in gravidanza nei cinque anni precedenti; i controlli erano rappresentati invece da 546 donne di età simile, ma senza una storia di pielonefrite negli ultimi cinque anni. Lo studio era rivolto specificatamente all'analisi dei fattori di rischio per le infezioni non complicate delle alte vie urinarie (come già osservato, il termine pyelonephritis negli studi anglosassoni rispecchia una definizione clinica e comprende quindi sia le cistopieliti che le pielonefriti vere e proprie); come osservano gli autori, dalla letteratura precedente si possono ottenere solo poche informazioni su questo argomento. Dai risultati di questo lavoro si ricava che la frequenza di rapporti sessuali nei trenta giorni precedenti l'esordio della patologia è un importante fattore di rischio, così come l'incontro con un partner sessuale nuovo nell'anno precedente e l'esposizione a prodotti spermicidi. Gli autori spiegano questa associazione osservando che il rapporto sessuale può favorire, per un'azione meccanica, l'ingresso di ceppi di E. coli nella vescica, inoltre sia la penetrazione che l'utilizzo di spermicidi alterano la normale flora batterica vaginale, facilitando la colonizzazione della vescica da parte degli E. coli. Una storia personale o familiare di infezione del tratto urinario è anch'essa fortemente associata al rischio di sviluppare una pielonefrite, per motivi genetici, biologici e comportamentali. In questo studio si osserva anche come il diabete sia il fattore di rischio con l'associazione più forte (noi però consideriamo le pielonefriti acute in pazienti diabetiche come forme complicate). Infine, i responsabili dello studio hanno osservato come il 29,5% delle partecipanti abbia riportato una difficoltà a trattenere le urine nei trenta giorni precedenti l'esordio clinico; questo dato è stato associato in modo consistente e statisticamente significativo con l'insorgenza di pielonefrite acuta, soprattutto fra le donne di età pari o inferiore ai trent'anni. Resta da definire se si tratti davvero di un fattore di rischio per le infezioni delle alte vie urinarie o se l'incontinenza da stress non sia piuttosto un segno precoce di questa malattia.Più raramente, la colonizzazione batterica delle vie urinarie avviene per via ematogena, soprattutto in seguito a una sepsi da S. aurus o da Candida; questo si verifica soprattutto in persone debilitate, affette da malattie croniche o sottoposte a terapie immunosoppressive, in pazienti con dipendenza da stupefacenti per via endovenosa oppure con una sorgente extrarenale di infezione quale la cute, i denti o una valvola cardiaca. [Talner].Per quanto riguarda la forma più frequente di pielonefrite acuta non complicata, ossia quella che si verifica per propagazione ascendente di batteri dalle parti più distali fino alle alte vie urinarie, lo sviluppo di un'infezione dipende, oltre che dalle capacità di difesa dell'ospite, dalla virulenza del batterio in questione. Gli E. coli uropatogeni (UPEC) presentano nel loro genoma isole cromosomiche che codificano per vari fattori di virulenza, in particolare per adesine e per tossine; queste molecole entrano in gioco nelle diverse tappe che portano dalla colonizzazione delle vie urinarie alla risposta infiammatoria da parte dell'ospite. La maggior parte degli UPEC, per esempio, possiede fimbrie di tipo I, la cui presenza è tipicamente associata alla capacità di creare un'infezione delle alte vie urinarie; sulla punta di queste fimbrie troviamo infatti un'adesina, chiamata FimH, la quale si lega ai recettori glicoproteici contenenti mannosio posti sull'epitelio che tappezza il lume della vescica; in questo modo, i batteri possono rimanere nel tratto urinario nonostante l'effetto di "diluizione" creato dal flusso di urina. Inoltre FimH stimola una cascata di segnali all'interno della cellula, che inducono la riorganizzazione del citoscheletro e l'endocitosi del batterio. I microorganismi patogeni possono quindi replicarsi all'interno dell'urotelio, sino a formare dei biofilm che costituiscono una riserva cronica di batteri nella vescica, analoga a quella che si trova nell'intestino. Anche le fimbrie P, che portano sul loro apice l'adenosina PapG, sono coinvolte nelle fasi precoci di un'infezione delle vie urinarie; è stato osservato che le PapG di classe II sono più comuni fra i ceppi di E. coli che causano pielonefrite acuta e batteriemia, mentre la PapG di classe III predominano fra i ceppi che causano semplicemente la cistite. Questo esempio dimostra che, oltre alle caratteristiche del paziente, sono i fattori di virulenza del patogeno in questione a condizionare la forma clinica e la severità dell'infezione. Inoltre le fimbrie P stimolano la risposta locale dell'ospite, attraverso la produzione di chemochine che inducono il reclutamento dei neutrofili. Gli UPEC, infine, secernono tossine come l'emolisina e il fattore di necrosi citotossico di tipo I, che favoriscono l'invasione tissutale, e l'areobactina, una molecola siderofora [Horcajada].Si ritiene che i ceppi di E. coli responsabili delle forme di pielonefrite acuta non complicata siano quelli che presentano un maggior numero di fattori di virulenza; questo non vale invece per i ceppi isolati da pazienti con forme complicate, per esempio quelli che hanno subito un intervento chirurgico sulle vie urinarie, nei quali le condizioni predisponenti dell'ospite consentono l'invasione da parte di microorganismi patogeni di per sé meno aggressivi.Una caratteristica della pielonefrite acuta complicata è anche la maggiore frequenza di microrganismi resistenti ai comuni antibiotici e probabilmente dotati di minore virulenza rispetto ai ceppi responsabili delle forme non complicate. J. P. Horcajada e A. Smithson nel 2003 [Horcajada] hanno osservato che lo spettro eziologico della pielonefrite acuta è rimasto praticamente costante negli ultimi cinquanta anni, ma si è verificato un graduale aumento delle resistenze agli agenti antimicrobici, anche nelle forme di pielonefrite semplice. In Spagna, per esempio, dati recenti dimostrano come un quinto dei ceppi di E. coli uropatogeni è resistente ai fluorochinoloni, metà all'ampicillina e il 35% al trimethoprim-sulfametossazolo, mentre il 70-80% di questi ceppi è sensibile alle cefalosporine di prima generazione e il 95-99% alle cefalosporine di terza generazione. Fattori di rischio per la resistenza al trimethoprim-sulfametossazolo sono la recente esposizione a questo o ad altri antimicrobici, il diabete mellito, il sesso maschile, pregresse infezioni delle vie urinarie e un recente ricovero in ospedale; il cateterismo delle vie urinarie, una pregressa infezione urinaria e recenti terapie antibiotiche aumentano invece la probabilità di resistenza a amoxicillina-acido clavulanico, mentre il sesso maschile, un'età superiore ai sessantacinque anni, anomalie delle vie urinarie e pregressi episodi infettivi a loro carico, procedure strumentali o una precedente terapia con chinolonici sono tutte condizioni che predispongono alla resistenza ai fluorochinoloni. In generale, i pazienti anziani ospiti di strutture assistenziali presentano frequentemente molti di questi fattori di rischio; oltre i sessantacinque anni di età, occorre quindi considerare l'infezione come complicata e aspettarsi un più alto tasso di resistenza agli antibiotici rispetto al resto della popolazione.La propagazione ascendente dell'infezione attraverso le alte vie urinarie è stata studiata su animali da esperimento, nei quali si è visto come il reflusso vescicoureterale e intrarenale trasporti i batteri alla pelvi renale, al sistema dei calici, alle papille e di qui ai tubuli, dove si genera la risposta infiammatoria. Talner spiega come quest'ultima sia condizionata da:  il grado di reflusso (condizione favorente ma non necessaria per lo sviluppo di una pielonefrite acuta; si è visto comunque che negli animali da esperimento con reflusso l'interessamento parenchimale e la conseguente evoluzione in cicatrice tendono ad essere di grado superiore)  i fattori di virulenza batterici  le capacità di difesa dell'ospite Le varie tappe patogenetiche dell'infezione renale si rispecchiano nelle caratteristiche microscopiche e macroscopiche del rene coinvolto. L'arrivo dei batteri nei tubuli renali determina la migrazione dei leucociti dall'interstizio alla lamina tubulare, con rilascio di enzimi citolitici che distruggono le cellule dei tubuli; di conseguenza, entro 48-72 ore i batteri invadono l'interstizio. Le zone infette risultano ben demarcate dal parenchima circostante, sia macroscopicamente che microscopicamente: si irradiano in modo centrifugo dalle papille verso la corteccia e questo è in accordo con il concetto di propagazione per via ascendente dell'infezione, in base al quale gli agenti patogeni arrivano al rene dalla pelvi renale. A occhio nudo, queste aree colpite sono di colore bianco-giallastro e hanno l'aspetto di striature o assumono la forma di un cuneo; esse si estendono per tutto lo spessore del parenchima, dall'apice delle papille alla corteccia, seguendo la distribuzione dei raggi midollari. La loro distribuzione è tipicamente "a zolle"; esse possono essere limitate a un lobo o essere distribuite in più lobi, fino a coinvolgere addirittura l'intero rene, nei casi più gravi.Dal punto di vista microscopico, quando si raggiunge il culmine del processo infettivo, i tubuli sono pieni di leucociti e cilindri, che possono causare ostruzioni focali; le arterie e le arteriole renali si vasocostringono e il parenchima si rigonfia, spesso causando un ingrandimento anche macroscopico dell'intero rene. In genere i glomeruli sono piuttosto resistenti all'infezione, tuttavia nelle zone più ampie di necrosi alla fine vengono distrutti; il loro coinvolgimento è più frequente nelle pielonefriti fungine, in particolare in quelle da Candida.L'infiammazione può estendersi nel grasso perirenale, nella fascia di Gerota ed, eccezionalmente, nello spazio extrarenale.Quando, nei casi non adeguatamente trattati, le difese dell'organismo non sono in grado di avere la meglio sul processo infettivo, si può assistere alla formazione di microascessi, dovuti alla colliquazione del tessuto necrotico; questi progressivamente si riuniscono, fino a formare ascessi macroscopici, che rientrano fra le complicanze locali dell'infezione. Essi possono estendersi oltre la capsula renale, costituendo quindi ascessi perinefrici. Possiamo avere anche una pionefrosi nel caso in cui l'essudato suppurativo non drenato riempie la pelvi, i calici e l'uretere.La fase di guarigione di un'infezione non trattata è caratterizzata da un infiltrato di macrofagi, plasmacellule e poi linfociti; si ha quindi un processo di cicatrizzazione, con fibrosi e deformazione della papilla. Talner scrive che "esiste una forte evidenza sperimentale per cui la precoce somministrazione di una terapia antibiotica minimizza o addirittura previene la perdita di parenchima".