Un attento esame macroscopico è il primo passo per una corretta diagnosi neuropatologica 43,45 . È opportuno pesare l'encefalo e procedere a una stima semiquantitativa dell'atrofia a carico delle regioni corticali, del nucleo caudato, dell'ippocampo, del tronco e del cervelletto. È buona norma esaminare anche il nucleo dentato alla ricerca di fenomeni di atrofia o degenerazione e i nuclei del tronco (substantia nigra e il locus coeruleus) per eventuali alterazioni della pigmentazione.È importante tenere presente che un processo patologico di AD può comunque sottendere una presentazione clinica ascrivibile ad una FTLD, pertanto la malattia di Alzheimer va sempre considerata nella diagnosi differenziale. Nell'AD, l'atrofia è solitamente generalizzata e coinvolge tutte le aree, con una predilezione per le strutture temporali mediali, incluso l'ippocampo (Figura III.8.), l'amigdala e la corteccia temporale inferiore. Nelle FLTD l'atrofia è solitamente più localizzata a livello frontotemporale (Figura III.7), ma non sempre risparmia le atre zone. L'ippocampo nella FLTD è spesso, ma non sempre, meno atrofico che nella AD, eccezion fatta per i quadri FLTD-U, in cui l'atrofia ippocampale può essere notevole 52 . L'atrofia del caudato, spesso presente nella FTLD (Figura III.9.), è infrequente nella AD 53 . Il nucleo subtalamico presenta un'atrofia di rilievo solo nella PAP (FTLD-tau[PSP]) (Figura III.10.), ed il nucleo dentato cerebellare è anch'esso spesso "sfumato" 54 (Figura 3.11.). La substantia nigra e il locus coeruleus sono depigmentati nella maggior parte dei casi di FLDT e AD.Figura III.7. Pattern di atrofia corticale generalizzata tipica della malattia di Alzheimer (sinistra) a confronto con un pattern di atrofia più localizzato a livello frontotemporale che occipitoparietale, tipico delle FTLD (destra).Figura III.8. Atrofia ippocampale tipica di AD.Figura III.9. Atrofia del caudato.Figura III.10. Atrofia del nucleo subtalamico.Figura III.11. Nucleo dentato del cervelletto "sfumato".