La giovane età all'esordio è una caratteristica tipica di una predisposizione genetica allo sviluppo di tumori maligni. Pochi disordini ereditari sono associati ad un aumentato rischio di tumori del cavo orale e orofaringe.L'anemia di Fanconi è una rara sindrome autosomica recessiva causata da mutazioni in 11 geni coinvolti nel riconoscimento e riparazione di DNA 20 crosslinks (geni caretaker). Soggetti con tale patologia hanno un rischio maggiore di aplasia del midollo osseo, leucemia e tumori solidi. Il rischio di carcinomi squamosi del cavo orale è aumentato di 500-700 volte.Circa il 14% degli individui con anemia di Fanconi sviluppano il tumore entro i 40 anni, spesso in assenza di abitudine al fumo o all'alcol. Il DNA di sierotipi di HPV ad alto rischio è stato riscontrato nell'84% dei tumori insorti in soggetti affetti da anemia di Fanconi.L'associazione con altre sindromi ereditarie (es. xeroderma pigmentoso, atassia teleangectasia, discheratosi congenita, sindrome di Blooms) è stata meno studiata. Alcuni casi di carcinoma squamoso sono stati associati a mutazioni germline di p16, un regolatore del passaggio da G1 a S nel ciclo cellulare.Ad eccezione della sindrome di Li Fraumeni (mutazione di TP53), anormalità dei geni gate-keeper, che inibiscono la proliferazione cellulare e/o promuovono la morte cellulare, non sembrano predisporre al carcinoma del cavo orale.Oltre a queste sindromi, può essere rilevata una predisposizione familiare allo sviluppo di tumori sporadici. Infatti solo alcuni dei soggetti fumatori e bevitori sviluppano il tumore, a dimostrazione di una suscettibilità individuale. Il rischio è aumentato di 2-4 volte nei soggetti con storia familiare positiva per carcinomi squamosi del cavo orale, in seguito ad aggiustamento per età, sesso, alcol e fumo. Una storia familiare positiva è definita come la presenza di almeno un parente di primo grado affetto da tumore del cavo orale.Se il parente affetto è il gemello, il rischio è da 8 a 14 volte maggiore, in particolare per i tumori faringei. Il rischio di un secondo tumore primario è 4-8 volte superiore in caso di storia familiare positiva. Non c'è evidenza che in questi casi l'età di insorgenza sia più precoce.La familiarità per tumore è importante per determinare la suscettibilità alle sostanze cancerogene contenute nel fumo e ai metaboliti dell'alcol; infatti il rischio è aumentato soprattutto in presenza di familiarità per carcinomi insorti in soggetti fumatori o bevitori.In studi di mutagenesi in vitro è stato analizzato il numero di rotture dei cromatidi in metafase in colture di linfociti dopo esposizione a bleomicina. Più di 1.0 rotture per cellula definisce un fenotipo con ipersensibilità ai mutageni (MHP, Mutagen-Hypersensitive Phenotipe). MHP è indipendente da età, 21 consumo di alcol, abitudine al fumo, presenza di antiossidanti nella dieta, ma è associato con una storia familiare di tumore.L'OR per carcinomi del cavo orale e orofaringe per soggetti fumatori/bevitori con MHP è 57.5 (IC 95% 17.5-188) e 11.0 (IC 95% 3.9-30) per fumatori/bevitori senza MHP, in relazione ai soggetti non fumatori/non bevitori senza MHP.Il genotipo -null‖ GSTM1 (glutatione-S-transferasi) conferisce un aumento del rischio del 20-50%. Il genotipo -null‖ GSTT1 determina un OR di 1.17 (IC 95% 0.98-1.40).Il polimorfismo Ile462Val di CYP1A1 comporta un incremento del rischio del 35%.Uno studio recente e una grossa pooled analysis suggeriscono che alcuni polimorfismi in alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi sono associati con i carcinomi del cavo orale e orofaringe.Sarebbe auspicabile che in futuro gli studi analizzino le interazioni tra geni diversi e tra geni e ambiente e che raggiungano una maggiore potenza statistica.