Avendo rinunciato a studiare legge, Holmes scelse medicina. Dopo aver lasciato la casa della sua infanzia a Cambridge, nell'autunno del 1830, si trasferì in una pensione a Boston per poter frequentare la scuola medica della città. In quel periodo gli allievi studiavano solamente cinque materie: medicina, anatomia e chirurgia, ostetricia, chimica e farmacologia. Holmes fu allievo di James Jackson, medico e padre di un suo amico, e lavorò part-time come farmacista nel dispensario dell'ospedale. Costernato dagli aspetti che egli definì dolorosi e ripugnanti del primitivo trattamento medico del tempo, che includeva pratiche come il salasso e l'applicazione di vescicanti, Holmes seguiva invece con interesse gli insegnamenti del suo mentore, che dava molto rilievo ad un'attenta osservazione del paziente e all'approccio umano. Nonostante la mancanza di tempo libero, egli riuscì a continuare a scrivere. Durante questo periodo scrisse due saggi che trattavano di dettagli di vita descritti dal punto di vista di un uomo seduto al tavolo della colazione. Questi saggi, che più tardi sarebbero diventati tra le opere più famose di Holmes, furono pubblicati nel novembre 1831 e nel febbraio 1832 sul "New England Magazine" con il titolo “The Autocrat of the Breakfast-Table”.