La diagnosi di SM può essere formulata rapidamente in un giovane adulto con sintomi recidivanti e remittenti, che coinvolgono diverse aree della sostanza bianca del SNC. La possibilità di una diagnosi alternativa va considerata soprattutto quando: i sintomi sono riferibili esclusivamente alla fossa posteriore, alla giunzione cranio-cervicale o al midollo spinale; il paziente ha meno di 15 o più di 60 anni; il decorso clinico è progressivo fin dall'esordio; il paziente non ha mai avuto sintomi visivi, sensitivi o vescicali; i reperti degli esami di laboratorio o strumentali (RM, liquor, PE) sono atipici. Allo stesso modo, sintomi poco comuni o rari della SM (afasia, parkinsonismo, corea, demenza isolata, atrofia muscolare grave, neuropatia periferica, perdita episodica di coscienza, febbre, cefalea, convulsioni o coma) devono far aumentare il sospetto di una diagnosi alternativa.La diagnosi è difficile anche nei pazienti con un esordio rapido o esplosivo o con sintomi lievi e un esame neurologico normale. Raramente un'infiammazione intensa o un edema possono produrre una lesione occupante spazio che mima un tumore primitivo o metastatico. I test specifici richiesti per escludere le diagnosi alternative possono variare a seconda della situazione clinica.Le forme midollari di SM devono essere differenziate da tumori (ependimomi, meningiomi), mieliti infettive, vasculopatie midollari, fistole durali; l'immagine caratteristica di una placca midollare di SM non coinvolge più di tre metameri vertebrali.A livello encefalico bisogna escludere tumori o eventi vascolari focali acuti (dall'ictus alla leucoaraiosi, detta anche malattia di Biswanger); la presentazione di queste due entità è in genere monofocale, quindi distinguibile dalla SM. Esistono invece altre malattie che comportano un interessamento multifocale del SNC, in particolare le vasculiti, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (LAC); la ricerca sierologia degli anticorpi associati a queste malattie è fondamentale per la diagnosi. Alcune patologie infettive che possono mimare la SM sono la neuroborreliosi, causata dalla Borrelia burgdorferi, la paraparesi spastica, causata dal virus HTLV-1 e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), legata al virus JC e peculiare di soggetti immunodepressi.Molto rari sono i casi di mitocondriopatie e di sifilide. È ormai consolidato da anni il trattamento con corticosteroidi per trattare le ricadute (poussées) tipiche del decorso recidivante-remittente. All'inizio degli anni Settanta è stato condotto uno studio relativo all'impiego di ACTH ad alto dosaggio (80-120 unità/die di ACTH gel per 2-3 settimane [64]). Lo studio, coinvolgente pazienti con recidiva di recente insorgenza, dimostrò una riduzione della durata della recidiva, ma non si evidenziarono effetti a lungo termine sul decorso della malattia. Gli effetti collaterali di tipo psichico e quelli secondari all'inibizione surrenalica furono marcati. Con il passare degli anni, l'interesse degli immunologi clinici si spostò su un corticosteroide sintetico, il metilprednisolone (vedi figura 5.1); esso ha una breve emivita biologica (6-8 ore) che ne limita gli effetti sodio-ritentivi ed iperglicemizzanti, mentre gli effetti immunosoppressivi sono di lunga durata (2-3 mesi) e documentabili nel sangue e nel liquor. I primi studi sull'impiego di questo corticosteroide ad alto dosaggio risalgono al 1980 [65,66], mentre nel 1986 [67] si realizza il primo trial controllato in pazienti in fase di ricaduta acuta, con una dose di metilprednisolone di 1000 mg endovena a scalare in 15 giorni. I risultati hanno evidenziato una minore durata delle poussées nei pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo e, a livello del liquor, un prolungato effetto immunosoppressivo, con riduzione della sottopopolazione di T helper, aumento di quella soppressoria e riduzione della sintesi delle IgG endoliquorali. Gli effetti collaterali sono stati limitati, ma il follow-up ha dimostrato che l'efficacia del trattamento non si mantiene nel tempo.Il protocollo più adottato attualmente prevede la somministrazione di metilprednisolone e.v. ad alte dosi, ossia 1000 mg /die, per la durata di dieci giorni [68], seguito da uno scalare rapido in 7-10 giorni. Protocolli alternativi prevedono una somministrazione più breve, limitata a 5 giorni. L'effetto dei corticosteroidi si esplica con una diminuzione della risposta immunitaria, attraverso la riduzione:-del numero di linfociti T, soprattutto CD4+, nel sangue periferico -della risposta linfocitaria agli stimoli attivanti -del rilascio di citochine pro-infiammatorie come l'IFNγ -della produzione di TNFα, tossico per gli oligodendrociti -dell'espressione delle molecole di adesione -dell'espressione delle molecole MHC -dell'espressione del recettore per il Fc dei macrofagi -della produzione sierica di IgG -della sintesi di IgG nel SNC -delle bande oligoclonali e degli anticorpi liquorali anti-MBP.Nonostante tutti questi effetti benefici, la terapia con corticosteroidi ad alte dosi non è indicata per l'utilizzo cronico, sia perché non ha alcuna efficacia nel rallentare la progressione della malattia, sia perché gravata da numerosi effetti collaterali (ulcera peptica, gastralgia, nausea e vomito, sindrome di Cushing, diabete mellito, cataratta, glaucoma, alterazioni degli elettroliti ed edema, ipertensione arteriosa, bradicardia, osteoporosi, osteonecrosi della testa del femore, miopatia, infezioni, psicosi, insonnia, ansia, euforia, cefalea e arrossamento cutaneo).