La prognosi dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto si è profondamente modificata negli ultimi anni; questo è correlato da una parte alla sempre più diffusa utilizzazione di trattamenti infusionali, dall'altra alla disponibilità di nuovi ed efficaci farmaci.Solo pochi anni fa infatti, in considerazione i risultati ottenuti nella malattia avanzata, ci si chiedeva se fosse utile trattare tali pazienti; fino alla metà degli anni '90 sono stati pubblicati lavori che avevano come obiettivo principale quello di valutare se fosse consigliabile impostare un trattamento chemioterapico in tali pazienti e se effettuarlo subito o quando il paziente diveniva sintomatico. Una recente metanalisi di questi studi [143] ha dimostrato come esista un vantaggio significativo a favore del trattamento, soprattutto ad un anno ed in pazienti con buon performance status.Nonostante questo, l'assenza di farmaci a disposizione dopo il trattamento standard di I linea con il fluorouracile, non consentiva alcun miglioramento dei risultati e con le diverse molecole, variamente impiegate, non si ottenevano risposte significative, con sopravvivenze mediane di rado superiori ai 5-6 mesi [144][145][146][147][148] . Migliori percentuali di risposte e lievi miglioramenti della sopravvivenza (8-9 mesi) si ottennero con regimi infusionali di 5FU [149,150] , vantaggio, questo, deducibile solo da pochi studi di fase II, in assenza di trial di fase III.Lo scenario è completamente cambiato in seguito all'introduzione di nuovi ed efficaci farmaci quali le fluoropirimidine orali, il raltitrexed, l'irinotecan, l'oxaliplatino. In particolare gli ultimi due, distinguendosi nettamente come meccanismo d'azione dal 5FU, hanno rappresentato nuova linfa per i ricercatori, sia per le possibilità di utilizzo in prima linea che per il trattamento nelle linee successive; per gli altri, che hanno meccanismi simili al 5FU, lo sviluppo è stato principalmente indirizzato verso una loro possibile utilizzazione in sostituzione del fluorouracile, specialmente in prima linea.Il farmaco meglio studiato come trattamento in monochemioterapia dopo fallimento dei regimi con fluoropirimidine è sicuramente l'irinotecan. Studi europei con schedula trisettimanale o americani con schedula settimanale in pazienti pretrattati sono globalmente giunti a medesime conclusioni: percentuali di risposte del 13%, con stazionarietà di malattia nel 40% dei casi, tempo mediano alla progressione intorno ai 4 mesi e sopravvivenze mediane di 9-9,5 mesi [151,152] .Due ampi e ben condotti studi di fase III hanno definitivamente dimostrato l'efficacia di tale farmaco confrontandolo rispettivamente con la -best supportive care‖ (BSC) e con quella che poteva essere ritenuta la migliore terapia di seconda linea, cioè regimi infusionali di 5-FU [153,154] . In entrambi gli studi è stato dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale a favore del trattamento con CPT-11 con vantaggi anche in termini di qualità di vita. Dopo questi risultati, pertanto, si è potuto stabilire per la prima volta l'esistenza di una seconda linea attiva nel trattamento del carcinoma colorettale.Per quel che concerne l'oxaliplatino, utilizzato in monoterapia è in grado di determinare risposte obiettive in circa il 10% dei casi, con stabilizzazioni di malattia intorno al 40%, tempo mediano alla progressione di 4-5 mesi e sopravvivenza mediana intorno agli 8-9 mesi [155] . Migliori risultati, sempre in seconda linea, sono stati ottenuti quando l'oxaliplatino è stato impiegato in aggiunta al 5FU [156] , soprattutto se quest'ultimo veniva utilizzato in regimi infusionali o cronomodulati. Infatti la combinazione con regimi ibridi di fluorouracile (regimi FOLFOX) ha consentito di osservare incrementi delle percentuali di stazionarietà e miglioramento della sopravvivenza [157][158][159][160] .L'utilizzazione dell'oxaliplatino in regimi cronomodulati in associazione al 5FU in studi clinici di fase II ha comportato ulteriori miglioramenti dei risultati, sia in termini di percentuali di risposte, sia di sopravvivenza [161,162] . La riutilizzazione del 5fluorouracile, già impiegato in prima linea, trova ancora efficacia in questi pazienti: in uno studio di Hejna et al. [163] 49 pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva o una stazionarietà dopo 6 cicli di 5FU + acido folinico, sono stati ritrattati al momento della progressione con lo stesso regime terapeutico, ottenendo 9 risposte parziali (18%) e 26 stazionarietà (53%), con un tempo mediano alla progressione di 6,4 mesi ed una durata mediana della sopravvivenza, dall'inizio del primo trattamento, di 20 mesi.La disponibilità e l'efficacia dei nuovi ed efficaci farmaci ha stimolato i ricercatori a sperimentare nuove associazioni; numerosissimi sono stati gli studi, principalmente di fase II, che hanno impiegato questi farmaci in combinazione, in seconda linea di trattamento. Nella Tabella 1.9 sono riportati alcuni dei più recenti studi a tal proposito [164][165][166][167][168][169][170][171][172][173][174][175][176][177][178] . I risultati di questi studi, che utilizzano in seconda linea oxaliplatino e/o irinotecan più altri farmaci (principalmente fluoropirimidine), appaiono soddisfacenti in termini di risposte obiettive, di stazionarietà e di sopravvivenza; quasi tutti sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati in prima linea con fluoropirimidine.