Il parametadione condivide tutte le potenzialità tossiche dei derivati anticonvulsivanti ossazolidindionici. Per tale motivo il farmaco dovrebbe essere usato solo quando altri anticonvulsivanti meno tossici si sono dimostrati inefficaci. L'uso del parametadione è stato associato a gravi discrasie ematiche inclusa l'anemia aplastica. In alcuni pazienti è possibile riscontrare trombocitopenia e porpora, oppure una lieve neutropenia, ma non è necessario sospendere il farmaco a meno che i neutrofili non scendano al di sotto di 2500/mm3. Nei pazienti trattata le gravi reazioni cutanee sono infrequenti, tuttavia in rari casi sono stati segnalati reazioni tipo dermatite esfoliativa ed eritema multiforme. Alcuni di questi episodi sono risultati fatali. In presenza di rash cutanei il farmaco va sospeso immediatamente. In letteratura sono stati segnalati alcuni casi letali dovuti a sindrome nefrosica oppure a epatite. Queste sindromi, tuttavia, tendono a risolversi con la sospensione del farmaco. Il parametadione è stato implicato anche nella comparsa di lupus eritematoso sistemico e nell'insorgenza di una sindrome simile al linfoma maligno. Di fronte a queste evenienze il farmaco va immediatamente sospeso.