L'epidemiologia della sindrome serotoninergica risente della difficoltà diagnostica della sindrome. Molti medici non sono a conoscenza della diagnosi o possono effettuare una diagnosi errata a causa di sue manifestazioni variabili. Nel 1998, a seguito di un sondaggio condotto in Inghilterra, è stato evidenziato come l'85% dei medici di medicina generale che prescrivevano l'antidepressivo nefazodone non era a conoscenza della sindrome serotoninergica. Verosimilmente l'incidenza della sindrome potrebbe essere in aumento, in considerazione del maggior numero di farmaci pro serotoninergici che vengono utilizzati nella pratica clinica. Uno studio di sorveglianza post-marketing ha messo in luce un'incidenza di 0,4 casi per 1000 pazienti-mesi tra i soggetti che stavano assumendo nefazodone. Inoltre si ritiene che, a seguito di overdose da farmaci SSRI, circa il 14%-16% delle persone sviluppi la sindrome da serotonina.