Il successo di un trapianto renale è anche legato al grado di similarità genetica tra donatore e ricevente. Il sistema HLA rappresenta nell'uomo il complesso maggiore di istocompatibilità, che si esprime sulla superficie cellulare attraverso un gruppo di antigeni. Il riconoscimento di questo sistema antigenico da parte dell'organismo ricevente rappresenta nel trapianto la maggiore barriera immunologica, e attiva la risposta che induce al rigetto.