Caratteristica tipica del virus HIV, e dei retrovirus in particolare, è la spiccata tendenza a mutare: durante i cicli replicativi vengono frequentemente compiuti errori che portano a creare virus più o meno diversi dall'originale. Queste mutazioni sono per lo più svantaggiose per il virus, che genera una cospicua serie di virus modificati destinati a scomparire. Capitano comunque mutazioni vantaggiose, che permettono al virus di acquisire resistenza ai farmaci e alla risposta immunitaria dell'individuo ospitante.