Le neoplasie a cellule renali rappresentano un gruppo eterogeneo, sono caratterizzate da differenze istologiche, genetiche e cliniche e spaziano da forme benigne ad altre maligne di alto grado.La classificazione del carcinoma a cellule renali, introdotta nel 1997 dall'Union Internationale Contre le Cancer (UICC) e dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC), è stata elaborata sulla base di peculiarità citologiche, genetiche e molecolari delle varianti neoplastiche. I tipi istologici di carcinoma renale che sono stati identificati sono: carcinomi a cellule chiare (60% dei casi), carcinomi papillari (dal 5 al 15%), tumori cromofobi (dal 5 al 10%), oncocitomi (dal 5 al 10%), tumori dei dotti collettori o dei dotti di Bellini (<1%) e carcinomi non classificabili (2%) (90).I carcinomi a cellule chiare e papillari traggono origine dal tubulo prossimale, le forme cromofobe ed oncocitiche derivano dai dotti collettori corticali, mentre i carcinomi dei dotti di Bellini provengono dalle cellule dei dotti collettori midollari. I carcinomi a cellule chiare, generalmente, mostrano la delezione del cromosoma 3p e sono caratterizzati da cellule con citoplasma chiaro o granulare.Le neoplasie a cellule chiare sono lesioni solitarie e unilaterali, che alterano la configurazione del rene attraverso la proliferazione di tessuto grigio-giallastro brillante in masse sferiche, del diametro dai 3 ai 15cm. Spesso, queste lesioni presentano ampie aree di necrosi ischemica, dall'aspetto biancastro grigio-opaco, e focolai di emorragia, con zone di rammollimento. I margini, nettamente definiti, sono contenuti nei limiti della capsula renale. Nel carcinoma a cellule chiare la modalità di crescita varia da aspetti papillari a solidi, trabecolari o tubulari. Le cellule tumorali hanno forma rotonda o poligonale ed abbondante citoplasma, chiaro o granuloso, contenente glicogeno e lipidi (88).I tumori papillari tendono ad essere bilaterali e multifocali, specialmente nelle sindromi ereditarie, e presentano trisomia dei cromosomi 7 o 17. Queste neoplasie sono tipicamente emorragiche e cistiche, soprattutto se di grosse dimensioni. Le papille possono essere distinte microscopicamente come aree giallo-oro.Da un punto di vista microscopico, il carcinoma papillifero è composto da cellule cuboidali o colonnari basse, disposte in formazioni papillari. Nell'asse di queste lesioni sono di comune riscontro le cellule schiumose interstiziali e possono essere presenti corpi psammomatosi (88).Lo stroma è scarso e altamente vascolarizzato.Esistono due sottotipi istologici di carcinoma renale papillifero: il tipo 1 è caratterizzato dalla presenza di un solo strato di cellule con scarso citoplasma e correla con una prognosi migliore, mentre il tipo 2 è formato da cellule pseudostratificate con grading nucleare elevato ed abbondante citoplasma eosinofilo (119,120).Il carcinoma renale papillifero è predominante nel sesso maschile, con un rapporto 5:1 rispetto a quello femminile.Le forme localizzate danno meno frequentemente metastasi rispetto al carcinoma a cellule chiare, ma nonostante ciò hanno una prognosi peggiore (121,122). I tumori cromofobi sono caratterizzati dalla perdita di più cromosomi, ma non mostrano la delezione del cromosoma 3p ed hanno un decorso clinico meno aggressivo, rispetto alle altre forme tumorali.Questo tipo istologico è caratterizzato da cellule debolmente eosinofile, spesso con alone perinucleare, e disposte in cordoni solidi con gli elementi di maggiori dimensioni situati attorno ai vasi sanguigni.Il carcinoma cromofobo interessa equamente il sesso maschile e femminile (88).Gli oncocitomi presentano una morfologia caratterizzata dalla spiccata eosinofilia del citoplasma cellulare, non mostrano delezioni a carico del cromosoma 3p, né trisomia del cromosoma 7 o 17 e vengono considerate neoplasie benigne (88). I carcinomi dei dotti del Bellini sono molto rari, si ritiene che originino dai dotti collettori all'interno della midollare renale. Tendono a colpire i pazienti più giovani e sono molto aggressivi: in un terzo dei casi è presente diffusione metastatica alla diagnosi e la sopravvivenza è inferiore al 30% a 2 anni.Questo carcinoma appare come una massa grigio-bianca infiltrante, localizzata al centro del complesso pelvi-caliceale; da un punto di vista istologico, è caratterizzato da canali irregolari rivestiti di epitelio altamente anaplastico e a forma di chiodo, in presenza di un'importante reazione infiammatoria e secrezione mucosa. E' frequente riscontrare, nel vicino parenchima renale, cellule tubulari epiteliali displastiche (119,123).In generale, i carcinomi a cellule renali hanno una delicata vascolarizzazione ramificata e possono mostrare aree cistiche e solide.Aumentando progressivamente di volume, queste lesioni possono sporgere nei calici, nella pelvi e farsi strada nell'uretere.Una delle caratteristiche più spiccate della neoplasia renale è la sua tendenza ad invadere la vena renale, formando una colonna solida di cellule neoplastiche all'interno del vaso. L'ulteriore estensione può dar luogo ad un trombo neoplastico, che occupa la vena cava inferiore e può arrivare al settore destro del cuore.Da un punto di vista microscopico, le alterazioni sarcomatoidi si manifestano, anche se raramente, in tutti i tipi di carcinomi a cellule renali e costituiscono un aspetto decisamente sfavorevole di questi tumori (88).La classificazione WHO (World Health Organization) del 2004 definisce nuovi tipi istologici di carcinoma a cellule renali, rispetto a quelli identificati dall'UICC e dall'AJCC nel 1997.In questa recente classificazione rientrano: il carcinoma a cellule chiare (70%), il papillifero (10%), il cromofobo (5%), le sindromi neoplastiche ereditarie (5%), il carcinoma renale a cisti multiloculate (<1%), il carcinoma dei dotti collettori (<1%), il carcinoma midollare (<1%), il carcinoma mucinoso tubulare (<1%), il carcinoma renale associato al neuroblastoma (<1%), il carcinoma renale con la traslocazione Xp11.2-TFR3 (<1%) e le forme non classificabili (4%) (119).Tra le sindromi neoplastiche ereditarie rientrano, ad esempio, quella di Von Hippel-Lindau, associata al carcinoma a cellule chiare, e quella di Birt-Hogg-Dubé, che comporta lo sviluppo di carcinomi cromofobi, oncocitomi o neoplasie ibride (carcinoma cromofobo-oncocitoma). I carcinomi renali, che appartengono a sindromi ereditarie, insorgono tipicamente in giovane età, si distribuiscono equamente tra i due sessi, sono spesso bilaterali e multifocali e sono preceduti da una storia familiare di neoplasie renali (124).Il carcinoma renale a cisti multiloculate è caratterizzato da formazioni cistiche multiple, i cui setti sono costituiti da cellule chiare disposte in piccoli grappoli.Questo istotipo si riscontra soprattutto in soggetti adulti di sesso maschile e con età media alla diagnosi di 51 anni.Le cisti multiloculate, che caratterizzano questo tipo di carcinoma, sono di dimensioni variabili e separate dal rene attraverso una capsula fibrosa. Il fluido contenuto al loro interno è sieroso o emorragico. L'analisi istopatologica mostra una parete cistica costituita da un solo strato di cellule epiteliali con citoplasma chiaro ed è possibile riscontrare nel 20% dei casi la calcificazione dei setti.Il carcinoma a cisti multiloculate ha un'ottima prognosi, previa nefrectomia (119).Il carcinoma midollare renale è una forma maligna estremamente rara, che probabilmente origina dai dotti collettori midollari ed è tipicamente associata al tratto falciforme.Questo istotipo è riscontrabile in soggetti di età compresa tra i 10 ed i 40 anni, con una lieve predominanza per il sesso maschile.Il carcinoma midollare è infiltrante, eterogeneo e da un punto di vista istologico è scarsamente differenziato. Sono presenti cellule mucose ed eosinofile, circondante da un parenchima infiammato, edematoso e fibroso.La prognosi di questa forma neoplastica è infausta, con una sopravvivenza media di 15 settimane. Lo sviluppo di metastasi per via linfatica ed ematica è precoce, con frequente localizzazione epatica e polmonare (119).Il carcinoma mucinoso tubulare è associato ad una prognosi favorevole e probabilmente origina dalle cellule dell'ansa di Henle.Questo istotipo interessa prevalentemente soggetti di sesso femminile di età compresa tra i 17 e gli 82 anni, con una media di 53. La maggior parte dei pazienti giunge alla diagnosi priva di sintomi.Questa neoplasia si presenta come una massa ben circoscritta, omogenea e grigiastra, costituita microscopicamente da cellule compatte, tubulari e circondate da uno stroma mucinoso o mixomatoso. In passato, il carcinoma mucinoso tubulare veniva erroneamente identificato come sarcoma renale (119,125).Il carcinoma a cellule renali associato al neuroblastoma rappresenta il 2.5% delle neoplasie renali in età pediatrica e si manifesta molti anni dopo la diagnosi di neuroblastoma, come probabile conseguenza delle mutazioni genetiche indotte dal trattamento dello stesso.Questa forma neoplastica interessa soggetti di sesso maschile e femminile ed è l'unica neoplasia renale pediatrica caratterizzata da una lunga sopravvivenza.Questo carcinoma renale è eterogeneo ed è costituito da cellule con citoplasma eosinofilo, disposte in papille (119,126).Il carcinoma renale caratterizzato dalla traslocazione Xp11.2-TFE3 rappresenta circa il 20% delle neoplasie renali in età pediatrica ed adolescenziale.Questo carcinoma si mostra come una massa eterogenea, caratterizzata da aree necrotiche ed emorragiche ed è istologicamente costituita da cellule con abbondante citoplasma chiaro e con struttura parzialmente papillifera (119).