Il melanoma è generalmente considerato un tumore radioresistente. Studi retrospettivi hanno dimostrato che il trattamento standard è efficace solo nel 40% dei siti irradiati. Nei restanti casi, la scarsa risposta potrebbe essere dovuta alla presenza di cellule ipossiche o a cloni cellulari abili alla riparazione del danneggiamento dato dalle radiazioni. (Trinh VA, 2008;Jaimes N et al, 2012;Batus M et al, 2013;Forschner A et al, 2013) Il principale problema dela radioterapia è definire la dose ottimale (dose singola e totale). Dovrebbe essere usata una dose singola ad alta concentrazione per ottenere una risposta ottimale, attualmente, è di circa 6 Gy due volte a settimana per un totale di 36-42 Gy.6.1.3. Elettrochemioterapia L'elettrochemioterapia (ECT) è un trattamento combinato che sfrutta la somministrazione di farmaci chemioterapici in associazione con l'elettroporazione (EP) delle membrane cellulari. (Orlowski S et al, 1988) In letteratura, il termine elettrochemioterapia ed elettroporazione sono intercambiabili e indicano delle alterazioni strutturali nel doppio strato lipidico delle membrane cellulari indotto da un campo di impulsi elettrici locali che superino la soglia del potenziale transmembrana (circa 1,5 V). (Neumann E et al, 1999;Teissie J et al, 2005) Recenti simulazioni dinamiche molecolari hanno scoperto che le membrane cellulari dopo l'elettroporazione permettono il trasporto di molecole idrofile, come il DNA e l'RNA, che normalmente penetrano scarsamente nelle cellule.L'elettrochemioterapia è indicata per trattare delle lesioni neoplastiche superficiali (cutanee e sottocutanee) sia quando non è possibile l'intervento chirurgico sia quando si è di fronte a delle lesioni resistenti alla chemioterapia e radioterapia. (Giardino R et al, 2006;Curatolo P et al, 2013) L'elettroporazione è stata applicata nel trattamento di metastasi cutanee di carcinomi a cellule squamose, melanoma, carcinoma a cellule basali, adenocarcinoma (di mammella, ghiandole salivari, vescica e rene), sarcoma di Kaposi, carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma a cellule transizionali di vescica e cancro della testa-collo. Gli effetti terapeutici sono importanti soprattutto nel trattamento palliativo delle lesioni dolorose ed emorragiche. (Gehl J et al, 2000;Jarm T et al, 2010) Benchè l'efficacia dell'ECT sia stata ben dimostrata negli anni, le differenze tra i protocolli di trattamento hanno limitato la diffusione di questa terapia. Nel 2003, lo studio clinico multicentrico internazionale ESOPE ha permesso di definire delle procedure standard (SOPs), le indicazioni per l'uso, le dosi somministrabili degli agenti citotossici e il tipo di anestesia. (Marty M et al, 2006;Mir LM et al, 2006) In accordo con le procedure dell'ESOPE, il chemioterapico da somministrare è la Bleomicina per via endovenosa (15.000 IU/m2 a bolo in 30-60 s) o per via locale attraverso l'iniezione intratumorale. Questo chemioterapico intralesionale può essere somministrato in forma di soluzione (1000 IU/ml), a una dose di 1000 IU/ cm3 in lesioni < di 0.5 cm3, 500 IU/cm3 in lesioni tra 0.5 e 1 cm3, e 250 IU/cm3 in lesioni > 1cm3. Per essere inclusi nello studio ESOPE, i pazienti devono avere delle lesioni di dimensioni fino a < 3 cm. Il Cisplatino è somministrabile solo per via intratumorale alle dosi di 2mg/ml ma è variabile a secondo delle dimensioni della lesione: tumori > 1 cm3 devono essere trattati con dosi di 0.5 mg/cm3, lesioni tra 0.5 e 1 cm3 devono essere trattate con dosi di 1 mg/cm3 e lesioni più piccole di 0.5 cm3 con dosi di 2 mg/cm3. Dopo 8-28 minuti dalla somministrazione della Bleomicina, l'elettroporazione viene completata. Altre somministrazioni intratumorali di Bleomicina o Cisplatino dovrebbero essere effettuate entro 10 minuti dalla prima iniezione del farmaco. Per diminuire il dolore associato con la metodica, la procedura deve essere fatta in regime di un'appropriata anestesia locale (lidocaina al 2% e adrenalina allo 0.5% attorno all'area della lesione trattata). Spesso la procedura è svolta in regime di una ospedalizzazione giornaliera. Se le lesioni rispondessero in modo inadeguato al trattamento o si sviluppassero nuove lesioni, l'elettrochemioterapia potrebbe essere ripetuta.L'ECT è controindicata nei pazienti con insufficienze farmaco-correlate (insufficienza renale, allergie farmaco correlate alla Bleomicina o al Cisplatino, fibrosi interstiziale polmonare, dose cumulativa < 400.000 UI/m2) e in presenza di dispositivi elettrici impiantati. Metastasi grosse e profonde (>3 cm) sembrano avere una minor risposta all'ETC. (Mali B et al, 2013) In tutti i trials che hanno adottato il protocollo ESOPE, l'elettrochemioterapia è stata ben tollerata dai pazienti.I più comuni effetti avversi durante la terapia sono sopratutto locali e consistono in contrazione muscolare/mioclono (25%) e dolore locale (75%) mentre dopo la metodica si presentano soprattutto edema ed eritema (15%) (Marty M et al, 2006;Gaudy C et al, 2006;Quaglino P et al, 2008).