Un importante prerequisito per la diagnosi della IPEX è il sospetto clinico.In questo, l'anamnesi familiare può essere d'aiuto, benchè occorra ricordare che i sintomi possono variare di molto anche all'interno di una stessa famiglia, come a causa delle differenze degli elementi regolatori di Una forma di terapia promettente sembra essere il trapianto di cellule staminali emopoietiche benchè il protocollo per i trapianti abbia bisogno di un ulteriore ottimizzazione.In diversi pazienti, il trapianto allogenico porta ad una rapida e stabile riduzione dei sintomi e ad una diminuzione degli autoanticorpi diretti contro il pancreas. Tra questi individui, numerosi hanno presentato un chimerismo tra donatore e ricevente tale da far supporre che occorrano pochi linfociti di donatori sani per reprimere i processi autoimmuni.Occorre considerare che i pazienti trapiantati, non sempre godono di un follow-up scevro da complicazioni ed è ragionevole considerare il trapianto in una fase precoce della malattia in quanto sembra diminuire i rischi di complicanze infettive dovute a terapia immunosoppressiva cronica e può ridurre il danno autoimmune procurato agli organi endocrini (86).3.4 ALPS: autoimmunità come risultato di un'alterazione dell'apoptosi FASmediata Un'altra patologia autoimmune monogenica, dovuta all'alterazione di un altro meccanismo preposto al mantenimento della tolleranza immunitaria, cioè l'apoptosi FAS mediata, è la sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS). Si tratta di una rara patologia immunologica descritta per la prima volta nel 1967 denominata sindrome di Canale e Smith dal nome dei suoi scopritori.Si tratta di una malattia che interessa prevalentemente l'infanzia. I criteri diagnostici includono:• linfoadenopatia cronica non neoplastica con o senza epatosplenomegalia• una quantità maggiore dell'uno per cento di linfociti T circolanti doppi negativi (CD3+ CD4-CD8-)• apoptosi FAS-indotta deficitaria (valutata in-vitro).Ulteriori caratteristiche di supporto alla diagnosi includono malattie autoimmuni, un'anamnesi familiare positiva, caratteristiche istologiche specifiche dei linfonodi con un'iperplasia follicolare reattiva e della milza con un'espansione della polpa rossa e presenza di ipergammaglobulinemia. Questa patologia è dovuta a mutazioni del gene FAS (ALPS tipo Ia), mutazioni nel gene FAS ligando (ALPS tipo Ib), mutazioni nei geni delle caspasi 8 e 10 (ALPS tipo II) mentre alcuni soggetti non presentano mutazioni (ALPS tipo III).L'apoptosi FAS mediata: la risposta immune ha bisogno di essere controllata e bilanciata per prevenire eventuali danni all'organismo. Un percorso che è centrale nel controllo omeostatico dei linfociti è la morte cellulare programmata o apoptosi.Il concetto che l'apoptosi sia un processo fisiologico di eliminazione delle cellule, in grado di non indurre l'infiammazione, è emerso negli ultimi decenni. La necrosi invece, è un processo patologico che induce il rigonfiamento cellulare che causa la rottura della cellula e il rilascio del suo contenuto, provocando quindi una risposta infiammatoria (99). Diventa chiaro quindi il motivo per cui la necrosi non sia il processo adatto per l'eliminazione routinaria e specifica delle cellule.   Terapia: non esiste un trattamento diretto per il solo processo linfoproliferativo. Comunque si è visto che i pazienti trattati con alte dosi di glucocorticoidi e immunosoppressori a causa di concomitanti patologie autoimmuni, presentano linfonodi leggermente diminuiti in dimensioni ma che tendono nuovamente ad ingrandirsi subito dopo il termine del ciclo di cure. Solitamente si tende ad evitare la splenectomia con l'eccezione dei casi di ipersplenismo severo e refrattario.Nel caso in cui la splenectomia non sia evitabile, occorre provvedere alla somministrazione di vaccini per lo pneumococco, l'emofilo e per il meningococco secondo le raccomandazioni pubblicate. Questo perchè la splenectomia aumenta consistentemente il rischio di sepsi causate da tali batteri. É inoltre importante monitorare il titolo antipneumococcico poiché, nel caso scenda sotto il livello protettivo, occorre somministrare una dose booster di vaccino coniugato. La profilassi antibiotica è somministrata in tarda adolescenza e in età adulta nel caso ci siano stati episodi pregressi di batteriemia pneumococcica.Il trattamento della porpora idiopatica trombocitopenica, dell'anemia emolitica autoimmune e di tutte le altre manifestazioni autoimmuni, è il medesimo dei pazienti non affetti da ALPS. Come già detto gli episodi di anemia emolitica autoimmune e di porpora trombocitopenica idiopatica sono spesso gravi e richiedono trattamenti con dosi elevate di glucocorticoidi (>1mg/kg/die di prednisone).In conclusione, i maggiori determinanti della morbidità e della mortalità di questi pazienti sono la gravità delle patologie autoimmuni concomitanti, le sepsi post splenectomia e i linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin (98). 6 Materiali e metodi