Come per quasi tutte le infezioni a trasmissione sessuale, le donne risultano più suscettibili ad acquisire l'HSV-2 genitale rispetto agli uomini. Su base annua, senza l'uso di farmaci antivirali o di preservativi, il rischio di trasmissione di HSV-2 da maschio infetto a femmina è di circa l'8-11%. Si ritiene che ciò sia dovuto alla maggiore esposizione del tessuto mucoso nei potenziali siti di infezione. Il rischio di trasmissione da femmina a maschio infetto è di circa 4-5% all'anno. Una terapia antivirale soppressiva riduce questi rischi del 50%. Gli antivirali possono anche aiutare a prevenire lo sviluppo dei sintomi da HSV nei casi di infezione, il che significa che il partner infetto sarà sieropositivo ma senza sintomi in circa il 50% dei casi. Anche l'uso del preservativo riduce il rischio di trasmissione in modo significativo ed è più efficace nella prevenzione della trasmissione da maschio-femmina rispetto al contrario.