La diagnosi si basa sui sintomi clinici e sulla ipersensibilità nei confronti delle radiazioni UV. Viene confermata dai test cellulari che individuano i difetti della riparazione del DNA. Normalmente, i primi segni cutanei compaiono tra l'età di 1 e 2 anni, quando alla nascita la pelle appariva normale. Il primo segno è spesso una reazione anormalmente grave dopo un'esposizione anche minima al sole: eritema insolito per intensità e durata nelle aree esposte. La diagnosi differenziale si pone con la tricotiodistrofia, la sindrome di Cockayne, cerebro-oculo-facio-scheletrica, e di Rothmund-Thomson, e la protoporfiria eritropoietica. È possibile la diagnosi prenatale mediante il dosaggio della UDS (test della sintesi non programmata del DNA) nei villi coriali o negli amniociti in coltura.