La granulomatosi sistemica è ben documentata e causa un aumento della morbidità e della mortalità nei soggetti affetti da CVID. I polmoni sono il sito maggiormente interessato, altri organi che possono essere coinvolti sono la cute, il fegato, ed il tratto gastrointestinale (26). La malattia granulomatosa colpisce circa il 10-22% dei pazienti ( 27) e l'età media all'esordio è compresa tra i 18 e i 34 anni (28).L'esordio della malattia granulomatosa può precedere la diagnosi di CVID ed il ritardo nel riconoscimento della CVID può inficiare la prognosi di questi pazienti.A livello istologico, i granulomi non caseosi della CVID ricordano quelli della sarcoidosi. Ad un primo studio nei pazienti affetti da CVID si è scoperta la possibilità che la causa della malattia granulomatosa potesse risiedere in un'infezione da human herpes virus-8 oppure in un disordine immunitario (29). La prevalenza dell'autoimmunità, particolarmente in soggetti con anemia emolitica autoimmune, è maggiore nei pazienti affetti da CVID con malattia granulomatosa rispetto a quelli senza granulomatosi (26-28). Per ora non esistono dati certi che dimostrino che la terapia sostitutiva con immunoglobuline possa cambiare il decorso della malattia granulomatosa nei soggetti affetti da CVID (28).