Nessuna delle combinazioni descritte in precedenza ha dimostrato una superiorità rispetto alle altre, ad oggi gli schemi di riferimento sono due: Regime Mayo Clinic, prevede l'impiego di basse dosi di folati con una schedula di somministrazione mensile, ha tendenzialmente sostituito lo schema Machover; Regime Roswell Park.Il confronto randomizzato tra le due schedule non ha evidenziato differenze in termini di risposte obiettive o sopravvivenza [83] .Sempre negli gli anni Ottanta è stato introdotto un nuovo concetto di modulazione basato sull'osservazione che l'attività del 5FU è strettamente correlata alla schedula di somministrazione (a bolo o in infusione) tanto che secondo alcuni autori queste due modalità di somministrazione possono addirittura essere considerate come due ~ 27 ~ farmaci differenti. Sembra che, dal punto di vista del meccanismo d'azione, il 5FU in bolo e infusionale agiscano su due vie metaboliche differenti, determinando rispettivamente inibizione dell'RNA e inibizione della timidilato sintetasi con conseguente blocco della sintesi del DNA [85] .Studi di fase II con somministrazione settimanale di alte dosi di LV/5FU in infusione di 24 ore hanno mostrato elevate percentuali di risposta comprese tra il 37% e il 58% e sopravvivenze comprese tra i 15 e i 22 mesi [86][87] .In due studi randomizzati di fase III la somministrazione dell'associazione FA/5FU in infusione è stata confrontata con quella a bolo [88][89] ; nel primo di questi studi è stato dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza a favore della somministrazione infusionale mentre nel secondo solo un miglioramento significativo del tempo alla progressione, senza differenze significative di sopravvivenza. Pertanto, la somministrazione infusionale di FA/5FU è diventata uno standard in Europa; negli USA, invece, lo standard rimane la somministrazione in bolo (Mayo Clinic) in quanto, nonostante la minore tossicità (meno leucopenia e mucosite), la somministrazione infusionale non ha ancora dimostrato una chiara superiorità in termini di sopravvivenza rispetto alla somministrazione in bolo.Negli ultimi 10 anni l'introduzione di nuovi farmaci ha ampliato lo spettro delle opzioni terapeutiche nel carcinoma del colon-retto in fase avanzata. In particolare la somministrazione di Oxaliplatino e di Irinotecan in associazione a 5FU ha permesso di ottenere nei pazienti con malattia metastatica, tassi di risposta superiori al 50% e sopravvivenze che oramai sfiorano i 24 mesi [113] .