Dal punto di vista dell'evoluzione chimica del farmaco, i principi attivi sono suddivisi per generazioni. La prima generazione di antistaminici, introdotta nella farmacopea ufficiale a partire dalla fine degli anni cinquanta, era caratterizzata da una bassa selettività verso i recettori H1 e da un'importante azione a livello del sistema nervoso centrale mediata dai recettori muscarinici (blocco degli effetti dell'acetilcolina). Pertanto gli antistaminici di prima generazione erano gravati da pesanti effetti sul sistema nervoso centrale (disturbi della vigilanza, sonnolenza, effetti sulla guida di veicoli) e non vengono più usati; oggi molti di essi sono addirittura diventati sedativi o anticinetosici (farmaci contro il mal di movimento). Tra le molecole di prima generazione vi sono: