La patogenesi della malattia non è ancora stata delineata con certezza. L'ipotesi più probabile sembra essere un'ipersensibilità dei recettori della dopamina (in particolare i recettori dopaminergici D2) dovuta al loro blocco esercitato dal farmaco neurolettico nel lungo termine. Ciò genera a livello dei circuiti extrapiramidali un'esagerata risposta alla dopamina endogena.