Alcuni progestinici potrebbero interferire con le azioni degli estrogeni, alterandone la capacità di rallentare lo sviluppo di aterosclerosi (Register et al, 1998;Geary et al, 1998).Effetti della terapia ormonale sostitutiva sull'ipertensione arteriosa È stato dimostrato, in diversi modelli animali in vivo e nell'uomo, che l'endotelio vasale rappresenta un importante bersaglio dell'azione estrogenica.L'estradiolo regola il tono vascolare in diversi modi; infatti, è in grado di modulare in modo negativo l'espressione di proteine con effetto vasocostrittore, oppure di aumentare la produzione di sostanze che inducono vasodilatazione.Durante il ciclo mestruale, si osservano variazioni nei livelli dei componenti del sistema renina-angiotensina e nella loro attività (Chidambaram et al, 2002).Nelle donne in postmenopausa, la somministrazione di estrogeni esogeni porta ad una diminuzione dei livelli plasmatici di renina e di enzima di conversione dell'angiotensina (Schunkert , Danser 1999); inoltre, l'estradiolo inibisce in vivo e in vitro la produzione di endotelina-1 stimolata dall'angiotensina II Morey et al, 1998).Infine, l'estradiolo e altri composti ad attività estrogenica sono in grado di ridurre l'espressione dei recettori AT1 per l'angiotensina II (Nickenig et al, 1998). Quindi, in generale, gli estrogeni inibiscono l'espressione e l'attività di proteine che inducono vasocostrizione.L'estradiolo è anche in grado di indurre vasodilatazione, agendo per via recettoriale sia sulle cellule endoteliali che su quelle muscolari della parete vascolare.Nei vasi gli estrogeni inducono vasodilatazione sia attraverso meccanismi d'azione classici (modulazione della NO sintasi endoteliale e della prostaglandino sintasi), sia attraverso l'attivazione non genomica della NO sintasi endoteliale (Case, Davison, 1999;Chambliss, Shaul , 2002).La somministrazione acuta in vivo e in vitro di estrogeni induce rilassamento vascolare sia in modelli animali, che nelle donne (Gilligan et al, 1994;Kublickiene et al, 2005;Guo et al, 2005).Il trattamento a lungo termine con estrogeni non solo riduce le risposte ad agenti vasocostrittori in arterie isolate, ma è in grado di aumentare il rilascio basale di ossido nitrico e la sintesi di prostaciclina, molecole con attività vasodilatante, e di incrementare la vasodilatazione indotta da acetilcolina nelle donne in post-menopausa (Collins et al, 1994;Harrington, 2003.;Mikkola et al, 1995).La capacità dell'estradiolo di aumentare la vasodilatazione endoteliodipendente è parzialmente contrastata dall'associazione con progestinici (Simoncini et al, 2004).L'estradiolo è in grado di indurre vasodilatazione anche in vasi privi di endotelio, mediante l'attivazione dei canali del potassio calcio-dipendenti (Wellman et al, 1996); inoltre, a concentrazioni elevate, l'estradiolo inibisce i canali del calcio di tipo L nelle cellule muscolari lisce, favorendo, quindi, il rilassamento vascolare (Freay et al, 1997).Infine, l'estradiolo stimola la produzione di AMP ciclico e di adenosina, molecole dotate attività vasodilatante, nelle cellule muscolari lisce.Sia la vasodilatazione indotta dagli estrogeni che la pressione arteriosa sono sensibili alle variazioni dei livelli di estradiolo circolante, che si verificano durante il ciclo mestruale, la gravidanza e la menopausa.La terapia ormonale sostitutiva, tuttavia, non sembra incidere in modo significativo sulla pressione arteriosa delle donne in menopausa (Dubey et al, 2002).Lo studio PEPI, uno studio randomizzato in doppio-cieco che ha analizzato con terapia ormonale sostitutiva oppure con placebo, ha evidenziato come il trattamento con estroprogestinici abbia determinato, a confronto con il placebo, un miglioramento del profilo lipidico, ma non abbia determinato effetti significativi sui valori della pressione arteriosa (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995).Al contrario, il braccio dello studio WHI che ha analizzato le donne isterectomizzate trattate con soli estrogeni ha mostrato un lieve, ma costante incremento della pressione arteriosa nelle donne trattate con estrogeni equini coniugati, rispetto alle donne trattate con il placebo (The Womens ' Health Initiative Steering Committee, 2004).Una revisione di tutta la letteratura riguardante gli effetti della terapia ormonale sostitutiva sulla pressione arteriosa, a partire dal 1960, ha dimostrato che sia le donne normotese sia le donne ipertese corrono un rischio molto basso di andare incontro ad un aumento dei loro livelli pressori, in seguito all'assunzione della terapia ormonale; al contrario, si assiste spesso ad una diminuzione della pressione arteriosa.In uno studio che ha analizzato 1397 donne ipertese con pressione diastolica superiore a 95 mmHg, che hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva per via trans dermica, si è assistito ad una diminuzione media della pressione sistolica di 7 mmHg e della pressione diastolica di 9 mmHg.Gli studi più recenti, che prevedono una misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa in 24 ore, hanno dimostrato una diminuzione della pressione arteriosa in 11 dei 13 studi che prevedevano l'uso di estrogeni somministrati per via transdermica e in 4 degli 11 studi che prevedevano la somministrazione per via orale degli estrogeni; negli altri studi, non è stato riscontrato alcun effetto della terapia sui livelli di pressione arteriosa.A causa della mancanza di dati in popolazioni ad alto rischio e sugli effetti dei progestinici nelle pazienti con lesioni aterosclerotiche pre-esistenti, gli autori hanno concluso che, nonostante la probabilità di sviluppare ipertensione durante l'uso della terapia ormonale sostitutiva, la pressione arteriosa andrebbe controllata regolarmente durante il trattamento (Mueck, Seeger, 2004).Effetti della terapia ormonale sostitutiva sulla coagulazione I recettori degli estrogeni modulano i geni epatici delle proteine coinvolte nei processi di coagulazione e di fibrinolisi.Nelle donne che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva, diminuiscono le concentrazioni plasmatiche di fibrinogeno e di antitrombina III (Seed, Knopp, 2004); gli estrogeni hanno quindi un effetto pro-coagulante.L'estradiolo è anche in grado di ridurre i livelli di fattori anti-fibrinolitici, come il PAI-1 (plasminogen activator inhibitor type 1) (Seed, Knopp, 2004).Inoltre, alcuni studi clinici evidenziano come la terapia estrogenica sostitutiva nelle donne in post-menopausa aumenti sia l'attività coagulativa che quella fibrinolitica (Teede et al, 2000).In generale, l'uso di terapia ormonale sostitutiva e di contraccettivi è associato ad un aumento degli eventi di trombosi venosa.L'effetto totale dipende dal tipo di estrogeno usato, dal dosaggio e dalla durata della terapia (Mendelsohn, Karas, 2005).In realtà, l'accentuato clima pro trombotico che normalmente si osserva in menopausa può risultare ulteriormente amplificato dalla HRT solo quando si utilizzino elevati dosaggi di estrogeni o progestinici ad alta androgenicità.Uno studio randomizzato condotto su 202 donne sane in post menopausa (destinate a ricevere per 12 settimane o una terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio contenente 1 mg di 17β-estradiolo e 0.5 mg di noretisterone acetato, oppure una terapia ormonale sostitutiva a dosaggio standard contenente 2 mg di 17β-estradiolo ed 1 mg di noretisterone acetato, oppure 2.5 mg di tibolone, oppure 60 mg di raloxifene) ha dimostrato un incremento dei valori di D-dimero piuttosto elevato nel gruppo di donne in terapia ormonale sostitutiva a dosaggio standard. Il gruppo di donne che aveva ricevuto il trattamento con tibolone, ha evidenziato un moderato incremento dei valori, mentre valori inalterati di D-dimero sono stati rilevati nel gruppo che aveva ricevuto la terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio. Infine, il gruppo in terapia con raloxifene ha evidenziato una riduzione dei livelli di Ddimero. I cambiamenti dei livelli di protrombina e del complesso trombinaantitrombina non mostravano differenze significative.La conclusione degli autori è stata che la terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio sia associata ad una minor attivazione del sistema coagulativo rispetto alla terapia tradizionale (Eilertsen et al, (2006).