La procainamide può essere controindicata in caso di blocco cardiaco completo, lupus, alcune anomalie del ritmo cardiaco e in caso di assunzione di astemizolo, cisapride, dofetilide, fenotiazine, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, terfenadina o ziprasidone. L'assunzione di alcolici può ridurre l'efficacia del farmaco.