Il gene Nef codifica per una proteina di 27 kDa capace di legare il GTP, dotata di attività GTP-asica, suscettibile di miristilazione e fosforilazione. Essa esplica un'azione regolatrice della trascrizione legandosi alla regione RN dei LTR, riduce l'espressione cellulare di CD4 e MHC, contribuisce ad aumentare la capacità evasiva virale ed, infine, sembrerebbe essere in grado di ridurre la produzione di immunoglobuline (specialmente IgA) nei linfociti B quando trasferita in essi.