La capecitabina è una fluoropirimidina carbamata, precursore del 5FU, che viene assorbita dalla mucosa intestinale senza subire modificazioni; solo una volta giunta nel fegato è convertita in doxifluoridina, offrendo così una maggior tollerabilità gastroenterica. La doxifluoridrina è a sua volta attivata a 5FU dalla timidina-fosforilasi, enzima presente ad elevate concentrazioni nel tessuto neoplastico; questo consente di ottenerne l'attivazione intratumorale, aumentando il rapporto tra efficacia e tossicità in considerazione della maggiore concentrazione di farmaco all'interno del tessuto tumorale.Due ampi studi di fase III, coinvolgenti 1207 pazienti con carcinoma colorettale avanzato, hanno confrontato l'efficacia della capecitabina con il regime Mayo Clinic (5-FU/LV in bolo).I risultati ottenuti hanno evidenziato la superiorità della capecitabina rispetto al braccio di controllo in termini di risposte obiettive (25.7%vs 16.7%), mentre il tempo di progressione e la sopravvivenza totale sono risultati equivalenti nei due gruppi [132] . Per quanto riguarda la tossicità, il gruppo che ha ricevuto la capecitabina ha presentato una più bassa incidenza di diarrea, stomatiti, nausea e alopecia, mentre la sindrome mani-piedi è risultata più frequente. L'incidenza di neutropenia di grado III/IV è stata significativamente più elevata nel gruppo che ha ricevuto 5-FU/LV (21.1% vs 2.2%) con conseguente incrementata incidenza di febbre neutropenica e di sepsi [133] .In uno studio randomizzato di fase III condotto in Germania dal gruppo AIO è stata confrontata la combinazione di capecitabina ed oxaliplatino (CAPOX) con una schedula contenente flluorofolati ed oxaliplatino infusi settimanalmente (FUFOX). L'efficacia clinica dei due schemi è risultata sovrapponibile, con risposte obiettive del 47% e 54% rispettivamente, sopravvivenza libera da malattia di 7,1 rispetto a 8 mesi (hazard ratio 1,17; p=0,117) ed una sopravvivenza globale di 16,8 e 18,8 mesi (hazard ratio 1,12; p=0,26). In termini di sicurezza, entrambe le schedule sono state ben tollerate, con una più alta percentuale di hand-foot syndrome nel braccio trattato con CAPOX [134] . NO16966 è uno studio di fase III che ha confrontato XELOX (capecitabina e oxaliplatino) e FOLFOX 4 nel trattamento di I linea del carcinoma del colon-retto metastatico; i risultati sono stati sovrapponibili in termini di tempo libero da progressione (7,3 e 7,7 mesi) e di risposte (37% e 39%). L'incidenza di neutropenia febbrile e neutropenia è risultata significativamente più elevata nei pazienti trattati con FOLFOX 4, mentre la diarrea e la neuropatia grado III-IV sono risultati sovrapponibili nei due gruppi [135] .In occasione del convegno annuale ASCO del 2006 sono stati presentati i dati relativi al trial randomizzato di fase III che ha paragonato XELOX e FOLFOX 6 quale trattamento di I linea.I due regimi sono risultati sovrapponibili in termini di risposte obiettive (42% e 46%), tempo libero da progressione (8,8 e 9,3 mesi) e sopravvivenza (19,9 e 20,5 mesi). I pazienti trattati con XELOX hanno mostrato una maggiore incidenza di sindrome mani-piedi, ma meno nausea, astenia, alopecia, stomatite e neuropatia periferica. Sempre nello stesso braccio di trattamento l'incidenza di neutropenia, anche febbrile, è risultata inferiore [136] .