La prima ricerca che ipotizzò un ruolo di CRISPR-Cas nell'immunità adattativa venne pubblicata dal gruppo di Mojica. Egli ipotizzò la presenza di un sistema analogo a quello della RNAi (RNA interference) presente negli eucarioti; in altre parole il locus CRISPR poteva riconoscere gli attacchi da virus esogeni mediante la seguente strategia: