Il FU mediano dei 12 pazienti M+ alla diagnosi è stato di 11 mesi (range 2-34).All'ultimo FU, 3 (25%) erano vivi con malattia e 9 (75%) erano morti per malattia. La durata del FU dei pazienti vivi con malattia è stata di 12, 26 e 28 mesi.Tutti i pazienti sono stati candidati a chirurgia radicale, ma in 2 di questi, al momento dell'atto operatorio, è stata evidenziata un'estensione di malattia superiore a quanto dimostrato dalle indagini strumentali, e tale da non rendere possibile un intervento risolutivo. Altri 2 sono stati sottoposti a chirurgia resettiva sul tumore primitivo, ma la rapida progressione di malattia a distanza non ha permesso di eseguire un intervento radicale anche sulle metastasi.Tra gli 8 pazienti in cui, dall'inizio del FU, si è osservato un periodo libero da malattia, 6 hanno avuto una progressione a distanza, riscontrata in media dopo 3 mesi, soprattutto a livello epatico (83%), polmonare (50%) e osseo (33%). 2 pazienti, invece, hanno sviluppato una progressione di malattia sia locale che a distanza (uno sincrona, l'altro metacrona). La recidiva locale è stata evidenziata dopo 1 e 4 mesi.Il tasso di OS di questi 12 pazienti a 18 mesi e a 2 anni è risultato del 50% e 30%, rispettivamente (fig. 51 a).  Il controllo locale a 3 mesi è risultato del 66.7%, a 2 anni del 57.1% (fig. 51 c).  L'analisi della nostra casistica ha evidenziato risultati complessivamente in linea con quelli riportati in letteratura, seppure per taluni specifici aspetti questi si siano, invece, rivelati più o meno dissimili.Per quanto riguarda la risposta patologica tumorale nei pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato, il tasso di pCR dopo CRT concomitante preoperatoria, riportato negli studi randomizzati di fase III, è approssimativamente del 15-20%. 27,28 Nella nostra casistica, comprendente per la maggior parte pazienti trattati con CRT, ma anche alcuni sottoposti a LCRT esclusiva o a SCRT, si è riscontrato un tasso di pCR del 7%; il tasso di risposta globale è comunque apparso più che soddisfacente, esssendo pari al 73%.Il dato più saliente che è emerso dalla presente analisi è il 100% di controllo locale a 4 anni che si è riusciti ad ottenere in questo gruppo di pazienti, a fronte dell'80.6% in quelli che hanno ricevuto RT ± CT con intento adiuvante. Va però sottolineato che il FU mediano dei due gruppi di trattamento è risultato essere alquanto diverso: 24 versus 37 mesi, rispettivamente.In considerazione della evidente differenza in termini di controllo locale, il fatto che non si sia riscontrata una differenza statisticamente significativa in termini di DFS tra questi due gruppi (p=0.13), ha in un certo senso disatteso le nostre previsioni iniziali. Un'altra considerazione è che, nella nostra casistica, l'integrazione tra RT ± CT e chirurgia, con le prime due somministrate nel timing preoperatorio, ed eventuale successiva CT adiuvante -l'attuale standard di trattamento per il LARC -si è dimostrata efficacissima nell'ottenimento del controllo locale, ma non ha impattato su OS e DFS perché non è riuscita a incrementare il controllo a distanza della malattia. In quest'ottica la strategia, attualmente in fase di studio, di anticipare tutta la chemioterapia prima della chirurgia (Total Neoadjuvant Therapy, TNT), pare a nostro avviso particolarmente degna di nota, perché potrebbe incidere sulle micrometastasi a distanza, capacità che, invece, né la radioterapia né la chirurgia possiedono.Per quanto riguarda i pazienti con malattia metastatica potenzialmente resecabile alla diagnosi, sottoposti a trattamento neoadiuvante, il loro numero è risultato realmente troppo limitato per poter fare qualche valutazione oggettiva. Considerando che tutti hanno intrapreso il loro iter terapeutico con una finalità curativa, e che un terzo non è nemmeno riuscito a concluderlo interamente a causa della rapidissima progressione di malattia, i risultati degli outcomes oncologici non possono definirsi brillanti; ciò nonostante, a noi pare non trascurabile che 3 pazienti su 12 (25%) fossero ancora vivi all'ultimo controllo, dopo 12, 26 e 28 mesi di FU.Relativamente ai benefici clinici ottenibili "a breve termine" con RT ± CT preoperatoria, elencati all'inizio di questa discussione, anche nella nostra casistica si è registrata una maggiore compliance al trattamento: infatti, tutti i pazienti sottoposti a CRT neoadiuvante sono riusciti a portare a termine entrambe. Al contrario, tra quelli in cui è stata posta indicazione al programma di RT adiuvante sequenziale e concomitante (schema a "sandwich"), a causa della tossicità manifestata circa il 20% ha dovuto interrompere la chemioterapia -ripresa poi al termine del trattamento radiante -oppure ha sospeso l'oxaliplatino e proseguito solamente con le fluoropirimidine.Il dato emerso dall'analisi della nostra casistica che più sorprendentemente non ha affatto rispecchiato l'attesa, è che tra i pazienti in cui la CRT concomitante era stata effettuata con l'obiettivo di ottenere la preservazione sfinterica, nessuno ha potuto evitare l'intervento di amputazione addominoperineale.Alla luce di tutti i dati raccolti sulla tossicità acuta, si può affermare che la maggior parte dei pazienti sottoposti a radioterapia, indipendentemente dal setting neoadiuvante o adiuvante e a prescindere dalla tecnica utilizzata, non ha manifestato sintomi (G0) o li ha manifestati in forma lieve (G1) a livello genitourinario e cutaneo; come atteso, la tolleranza a carico del distretto gastroenterico è risultata più bassa tra i pazienti radiotrattati nel periodo postoperatorio con tecnica conformazionale 3D (48% di G2/G3 su 23 soggetti) rispetto a quelli irradiati con tecnica VMAT prima dell'intervento chirurgico (30% nei 47 pazienti trattati con LCRT; 22% nei 9 che hanno ricevuto SCRT) oppure dopo (33% in altrettanti 9).I valori di tossicità acuta nei pazienti che hanno ricevuto LCRT presso la nostra Struttura sono simili o persino migliori di quelli pubblicati in letteratura relativamente a pazienti trattati con la stessa schedula e la medesima tecnica di irradiazione (VMAT o IMRT). La tossicità GU G3 è sovrapponibile a quella evidenziata negli studi di Droge et al., 94 Huang et al., 95 e Regnier et al. 96 ; la tossicità cutanea G3 ha valori intermedi rispetto a quella riscontrata nei lavori sopracitati, mentre la tossicità GI è inferiore, non essendo stato registrato alcun caso G3 nella nostra casistica. Per quanto riguarda la tossicità acuta nei pazienti trattati nel setting postoperatorio, essa è risultata molto inferiore a quella riscontrata nel trial CAO/ARO/AIO 94 41 preso a riferimento, ma la numerosità del nostro campione non è assolutamente paragonabile a quella di tale importantissimo studio, per cui non si esclude che, con un maggior numero di pazienti, l'analisi avrebbe restituito risultati differenti.