La classificazione eziologica del carcinoma dell'endometrio è molto valida, tuttavia presenta dei punti critici 237 :-In un ampio studio prospettico è stato evidenziato che l'obesità è un fattore di rischio anche per i carcinomi di tipo II, anche se l'aumento del rischio è più pronunciato per i carcinomi di tipo I 89,238 .-Nella maggior parte degli studi l'età d'insorgenza del carcinoma endometriale di tipo II risulta maggiore rispetto a quella dei tipo I. Tuttavia sempre nell'ampio studio prospettico di Setiawan et al. non è stata osservata nessuna differenza nell'età d'insorgenza 89,238 -La parità è stata evidenziata come un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma endometriale di tipo II 137,238 .Inoltre la classificazione storica non è in grado di definire con accuratezza le caratteristiche biologiche, genetiche e patologiche del carcinoma endometriale.Infatti, oltre un'ampia sovrapposizione di queste caratteristiche tra i tumori di tipo I e quelli di tipo II, c'è anche un'elevata eterogeneità tra i tumori classificati come tipo I o tipo II.Nonostante i carcinomi endometrioidi G1 e G2 e i carcinomi sierosi si adeguino bene alla classificazione dicotomica (rispettivamente tumori di tipo I e II), ci sono tumori che sarebbero stati esclusi o che sono organizzabili con meno sicurezza in questa classificazione binaria. Per esempio i carcinomi endometroidi G3 (10-19% degli endometrioidi) presentano caratteristiche istopatologiche e molecolari a cavallo tra i tumori di tipo I e II, a volte addirittura si avvicinano di più a quelli di tipo II (infatti alcuni autori preferiscono classificare i carcinomi endometrioidi G3 come un carcinoma endometriale di tipo II). Allo stesso modo alcuni carcinomi sierosi non presentano le caratteristiche dei tumori di tipo II. Per esempio il 2% dei carcinomi sierosi insorge in un quadro di iperplasia endometriale ed almeno il 20% non presenta invasione miometriale profonda 6 .Analogamente, a livello molecolare, sebbene alcune mutazioni possano essere più comuni in un tipo tumorale piuttosto che in un altro (I versus II), c'è una discreta sovrapposizione delle alterazioni molecolari. Per es. le mutazioni in PIK3CA si trovano nel 52% dei tumori endometrioidi, ma anche nel 42% di quelli sierosi 7,239 .Mentre le mutazioni a carico del TP53 sono presenti in circa il 75% dei carcinomi sierosi e nel 12% dei carcinomi endometrioidi 7,240 .L'attuale classificazione anatomopatologica dell'adenocarcinoma dell'endometrio (WHO 2014) 167 è il gold-standard per la classificazione istologica di questo tumore.Purtroppo presenta certi limiti, tra i quali il più importante è una bassa riproducibilità nella distinzione dei carcinomi endometrioidi di alto grado dai carcinomi sierosi. La diagnosi tra questi due tumori risulta facile quando si ha di fronte un carcinoma endometriale endometrioide G3 (componente solida ≥50%) con chiare caratteristiche endometroidi oppure quando si ha carcinoma endometriale sieroso che presenti caratteristiche papillari evidenti. Invece, la diagnosi diventa ardua quando queste caratteristiche non sono presenti in almeno una parte della neoplasia. Infatti, alcuni carcinomi endometriali di alto grado presentano caratteristiche ambigue di differenziazione tra l'istotipo sieroso e quello endometrioide. In questi casi la colorazione IIC per p53, segnalata dal WHO come marker valido, può aiutare a dirimere la diagnosi. Un'espressione alterata di p53(colorazione intensa presente in almeno il 75% celle cellule tumorali o totale assenza di immuno reattività -fenotipo null) correla con mutazioni a carico di TP53 (TP53 mut) che supporta la diagnosi di carcinoma sieroso. All'opposto quando la colorazione IIC per p53 evidenziata un'intensità variabile, non sempre intensa, ed una positività in meno del 75% delle cellule tumorali il fenotipo del tumore viene definito TP53 wild-type, caratteristica che sbilancia la diagnosi verso un carcinoma endometrioide di alto grado. Bisogna però tenere presente che in alcuni casi anche il carcinoma endometrioide di alto grado risulta avere una mutazione sul TP53 [241][242][243] .Un altro marcatore utile per dirimere la diagnosi è la percentuale dell'indice mitotico Ki67. Un'alta percentuale di Ki-67 è più tipica del carcinoma sieroso, tuttavia anche in questo caso la positività di questo marcatore (elevata espressione) non esclude la possibilità che si tratti di un carcinoma endometrioide di alto grado.Purtroppo è stato dimostrato che la capacità discriminativa della classificazione patologica aumenta solo di poco la sua sensibilità quando associata a questi test ancillari svolti con queste modalità 241,[244][245][246] . L'accordo nella diagnosi d'istotipo è scarsa, sia a livello intra che inter-osservatore, anche coinvolgendo patologi esperti in ginecologia oncologica. Infatti il Kappa di Cohen (k) si assesta in media tra il 55 e il 65% 241,[244][245][246] . Si ricorda che il Kappa di Cohen è un coefficiente statistico che indica il grado di accordo di due osservazioni. In base ai valori di k avremo: k≤0,2 = concordanza scarsa; k 0,21-0,4 = concordanza modesta; k 0,41-0,60 = concordanza moderata; k di 0,61-0,80 = concordanza buona; k≥0,81 = concordanza ottima.Questa bassa riproducibilità inficia l'appropriatezza medica, infatti, pur essendoci delle adeguate terapie/protocolli, per il trattamento di queste istologie, non vengono applicati sempre nei casi più adeguati, giacché in queste situazioni la diagnosi di istotipo non è sempre correlata in modo univoco al reale istotipo (il trattamento adiuvante del carcinoma sieroso in stadio precoce include anche la chemioterapia, mentre il carcinoma endometrioide in stato precoce viene trattato preferibilmente solo con la radioterapia).Come abbiamo visto, a volte il carcinoma endometrioide di alto grado presenta caratteristiche istologiche simili al carcinoma sieroso, altre volte, invece, presenta al microscopio caratteristiche di un carcinoma misto sieroso-endometrioide. In questi due casi, in cui diagnosi patologica non è completamente nitida, i clinici scelgono di trattare, vista l'elevata aggressività del carcinoma sieroso, i pazienti come affetti dal carcinoma sieroso (a prescindere, nel carcinoma misto, dall'eventuale scarsa percentuale della popolazione cellulare con caratteristiche di un carcinoma endometriale sieroso) 167 .Oltre alla colorazione immunoistochimica per TP53 e per Ki67%, che sono indicati come test ancillari nelle classificazione WHO del 2014, e sempre con lo scopo di semplificare la diagnosi differenziale tra questi due tumori sono stati proposti altri pannelli IIC che integrano diversi markers (per es. Estrogen Receptor, PTEN, p16, HER2, claudina 3 e 4, Nrf2, p53, FOlR-1, HMGA-2, ciclina E, IMP2, IMP3). Tuttavia non c'è consenso sulla validità di questi ed eventualmente su quale sarebbe meglio usare 214,247,248 .