Il percorso che i lipidi seguono nel nostro organismo è lungo e complesso ed origina nell'intestino.All'interno del lume intestinale i trigliceridi sono idrolizzati da parte della lipasi pancreatica in due acidi grassi e una molecola di monoacilglicerolo, collaborano in minima parte a questo processo le lipasi linguali secrete dalle ghiandole sublinguali e le lipasi enteriche presenti sulle membrane degli enterociti.Tale processo è facilitato della presenza della lecitina e dei sali biliari i quali emulsionano le micelle di grasso e ne facilitano la riduzione di dimensione con i movimenti dell'intestino rendendole quindi maggiormente aggredibili da parte degli enzimi litici.A seguito dell'azione enzimatica delle lipasi gli acidi grassi così generati sono assorbiti in gruppi di piccole micelle da parte delle cellule dell'epitelio intestinale. 10 L'assorbimento degli acidi grassi liberi avviene attraverso le proteine Scavenger Receptor CD36 esposte sul versante luminale degli enterociti. Tali proteine presentano una tasca per i trigliceridi in comunicazione con un canale che ne permette l'inserimento in membrana. 1112 Al fine di proteggere la cellula dagli effetti detergenti degli acidi grassi a catena lunga una volta all'interno della cellula questi vengono legati dalla proteina intestinale leganti gli acidi grassi (FABP) che ne aumenta la solubilità. All'interno degli enterociti gli acidi grassi vengono nuovamente condensati a formare trigliceridi. 13 Il colesterolo assunto dalla dieta si presenta sotto forma di esteri del colesterolo dove viene prima idrolizzato a livello duodenale da parte di idrolasi degli esteri del colesterolo e successivamente assorbito attraverso la proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), un trasportatore di membrana caratterizzato dalla presenza di un dominio sterolo-sensibile (SSD) che permette il riconoscimento del colesterolo e di altri fitosteroli quali il sitosterolo, il campesterolo e lo stigmasterolo.L'importanza della proteina NPC1L1, derivante dall'essere l'unica porta di accesso per il colesterolo esogeno nel nostro organismo, è stata sfruttata farmacologicamente come target terapeutico. 14 L'ezetimibe è una molecola inibitrice di NPC1L1 che ne blocca la funzione ed impedisce l'assorbimento del colesterolo esogeno con riduzioni percentuali di colesterolemia del 20% in monoterapia e ben maggiori quando co-somministrata con statine per l'instaurarsi di un effetto sinergico. 15 Sono state inoltre riscontrate mutazioni presenti nella popolazione che attraverso una diminuzione della funzionalità della proteina NPC1L1 portavano a livelli inferiori di colesterolemia ed una conseguente riduzione del rischio cardiovascolare. La prevalenza di tali mutazioni in eterozigosi nella popolazione considerata dallo studio si è rivelata essere di 1/650. 16 A seguito del legame del colesterolo con il SSD avviene l'interazione di NPC1L1, attraverso la mediazione di proteine adattatrici, con le proteine clatrina le quali mediano la formazione della vescicola endocitaria che permette l'internalizzazione degli steroli.La vescicola così formata viene trasportata attraverso l'interazione con molecole di miosina che corrono lungo microfilamenti del citoscheletro fino ad una regione di sorting dei compartimenti endosomiali dove la parte delle vescicole contenenti colesterolo si dirige verso il reticolo endoplasmatico all'interno del quale il colesterolo verrà nuovamente esterificato da un'Acil-CoA-colesterolo-acil-trasferasi (ACAT) mentre la parte contenente i fitosteroli vegetali si dirige in direzione retrograda verso la membrana plasmatica. 17 Una volta raggiunta la membrana plasmatica i fitosteroli vegetali vengono eliminati dalla cellula attraverso un meccanismo di trasporto attivo mediato dalle proteine trasportatrici ABCG5 (Sterolina-1) e ABCG8 (Sterolina-2), appartenenti alla famiglia delle proteine ABC (ATP Binding Cassette). Tali proteine utilizzano l'energia chimica fornita dall'idrolizzazione di molecole di ATP per permettere un trasporto contro gradiente di fitosteroli dallo spazio intracellulare al lume intestinale. 181920 L'eliminazione dei fitosteroli alimentari nell'organismo umano è fondamentale al fine di prevenire il loro iperassorbimento e accumulo con conseguente sviluppo di xantomi tuberosi e aterosclerosi precoce (età inferiore di 20 anni), rara condizione autosomica recessiva nota come sitosterolemia. 6 Sintesi dei chilomicroni Successivamente all'assorbimento e al trasporto al reticolo endoplasmatico gli enterociti sintetizzano nuovamente i trigliceridi a partire dagli acidi grassi liberi e dal monoacilglicerolo assorbiti; anche il colesterolo non esterificato assorbito viene nuovamente esterificato attraverso azione dell'enzima ACAT.Sempre nel reticolo endoplasmatico i trigliceridi così formati vengono inseriti all'interno dei chilomicroni in formazione attraverso l'attività della proteina Microsomal Triglyceride transferasi (MTP).La proteina MTP (97 kDa), presente negli enterociti e negli epatociti, favorisce il trasporto dei trigliceridi nel lume del reticolo endoplasmatico e la successiva traslocazione all'interno delle lipoproteine in formazione introno alla proteina della tipologia ApoB (ApoB48 oppure ApoB100). Il meccanismo attraverso il quale avviene il caricamento non è ancora noto. 21,22 L'importanza della proteina MTP è evidenziato dalla patogenicità delle sue mutazioni che portano alla condizione di abetalipoproteinemia, rara patologia autosomica recessiva nota anche come acantocitosi o sindrome di Bassen-Kornzweig (MIM# 200100). Contrariamente alla maggior parte delle patologie legate al metabolismo dei lipidi, in questa patologia si registrano livelli estremamente bassi di colesterolo e trigliceridi circolanti collegati però a condizioni di diarrea steatomatosa presente sin dall'infanzia, deficit della crescita e disturbi neurologici e visivi. 6 La maturazione dei chilomicroni a livello enterocitario prosegue con il passaggio di questi, mediato da vescicole di COPII create attraverso l'azione della GTPasi Sar1, dal reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi prima di essere rilasciate nel vaso chilifero centrale del villo e dunque nel circolo linfatico. 23 Anche quest'ultima fase qualora alterata da mutazioni a carico dei geni codificanti per le proteine coinvolte (GTPasi Sar1) può portare a patologie legate al metabolismo dei lipidi quali la malattia da ritenzione di chilomicroni (CMRD) nota anche come malattia di Anderson (MIM# 246700). 24 All'interno del circolo linfatico il chilomicrone interagisce con le HDL2 alle quali cede fosfolipidi e dalle quali acquisisce apolipoproteine (ApoC2 e ApoE) che portano al completamento della maturazione del chilomicrone. I chilomicroni così formati seguono la circolazione linfatica che dall'intestino passa per il dotto toracico e successivamente aggetta nel torrente ematico. I chilomicroni maturi sono lipoproteine caratterizzate dalla minor densità (<0,95g/mL) e dalle maggiori dimensioni (fino a 1200nm) tra quelle presenti nell'organismo umano. Il loro core è costituito per l'83% da trigliceridi, da una piccola componente di fosfolipidi (7%) e da una presenza pressoché nulla di colesterolo esterificato (<1%) e non esterificato (<1%). Alla fine del processo di maturazione i chilomicroni espongono sulla loro superficie le apolipoproteine ApoB48, ApoC1, ApoC2, ApoC3 ed ApoE. 2 Passaggio in circolo dei chilomicroni Durante il percorso nel torrente ematico numerose LipoProtein-Lipasi (LPL) presenti a livello endoteliale portano all'idrolisi dei trigliceridi presenti all'interno del chilomicrone in acidi grassi non esterificati (NEFA) e in glicerolo. La LPL è un enzima prodotto e secreto dagli adipociti e dalle cellule del muscolo scheletrico che viene legata ed esposta sul versante luminale delle cellule endoteliali dove interagisce con le catene polisaccaridiche dei proteoglicani di membrana. L'attività di LPL è attivata da ApoC2 e come detto precedentemente porta alla degradazione dei trigliceridi presenti nei chilomicroni e nelle VLDL in acidi grassi non esterificati (NEFA) e in glicerolo.