Fattori genetici, endocrini e ambientali sono postulati come cause multifattoriali dell'ipospadia (arresto dello sviluppo dei genitali esterni), anche se il meccanismo d'azione preciso non è ancora del tutto chiarito. Il coinvolgimento della genetica è dimostrato dalla familiarità della condizione (manifestazione stimata attorno al 20% tra consanguinei e al 14% nei fratelli) e numerosi studi sono stati compiuti in tal senso. In passato si ipotizzava l'azione di un singolo gene a trasmissione autosomica dominante a bassa penetranza o autosomica recessiva con espressività incompleta nella comparsa della malformazione, mentre oggi le ultime ricerche indicano un modello ad eredità multifattoriale autosomica a penetranza variabile. I presunti fattori ambientali comprendono invece l'esposizione della donna a composti chimici come estrogeni e fitoestrogeni da piante alimentari (ad es. semi e latte di soia), alcuni funghi, sostanze nocive come il DDT e prodotti come il Vinclozolin (classificato "endocrine disrupting chemical agent"). In uno studio pubblicato su "Lancet" nel 2002, è stato riscontrato un aumento di 20 volte del rischio di ipospadia nei bambini con madri che hanno ricevuto dietilstilbestrolo durante la gestazione (un antiabortivo), ma lavori successivi hanno suggerito una relazione meno chiara. È stata rilevata inoltre un'attinenza tra il verificarsi del difetto e l'adesione delle madri a una dieta vegetariana per i primi sei mesi di vita del feto, l'assunzione di vari farmaci per uso umano, di anticoncezionali ormonali nel primo trimestre di gravidanza (con incremento del rischio di sviluppare forme medie e anteriori della patologia), nell'uso di integratori di ferro e nell'azione del virus dell'influenza anch'esso durante il primo trimestre gravidico. Il maggior rischio statistico di sviluppare l'ipospadia riguarda i nati da genitrici molto giovani e anziane; l'insufficienza placentare (che può dare sofferenza fetale ipossica) è spiegata dall'occorrenza più frequente della malformazione nei neonati con basso peso al concepimento e nei gemelli (in questi ultimi aumenta il rischio di sviluppare forme posteriori). Altre cause eziologiche ipotizzate includono il deficit del fattore di crescita epiteliale (EGF), anomalie nei recettori EGF, l'esposizione a radiazioni ionizzanti, carenze vitaminiche, alto BMI della madre, ipertensione gravidica, disordini della biosintesi del testosterone e il difetto enzimatico della 5α-reduttasi; diversi studi e ricerche sono inoltre attualmente in corso. Più il disturbo scatenante la condizione farà la sua comparsa precocemente durante la gravidanza e più grave sarà il manifestarsi dell'ipospadia. Questa è inoltre più comune nei bambini nati prematuramente e da fecondazione assistita.