Figlio del medico John Kearsley Mitchell (1798-1858), intraprese gli studi nell'Università della Pennsylvania e divenne Dottore in medicina nel 1850 al Jefferson Medical College. Durante la Guerra civile ebbe l'incarico di controllare i pazienti affetti da malattie e danni nervosi al Turners Lane Hospital di Philadelphia e alla fine della guerra riuscì a ottenere la specializzazione in neurologia. Grazie a questo il nome di Weir Mitchell fu associato principalmente nel mondo medico alla cura di malattie nervose in modo particolare l'isteria: lui infatti introdusse il trattamento (chiamato rest cure) che consiste principalmente nel tenere il malato isolato, confinato a letto, a dieta e stimolato con un trattamento di massaggi.I suoi testi medici includono "Injuries of Nerves and Their Consequences" (1872) e "Fat and Blood" (1877). Viene ricordato anche per aver dato il suo nome ad una malattia (l'eritromelalgia chiamata anche malattia di Mitchell).