La scelta del test per la valutazione iniziale dei pazienti in cui si sospetta un ipercortisolismo endogeno può essere complessa, ancora più complesso può essere la valutazione dei risultati dei test applicati, in particolar modo quando i risultati sono discordanti (52).Moltissimi test sono stati utilizzati per identificare pazienti con sindrome di Cushing dagli individui normali o obesi, ma nessuno è in grado di identificarli tutti. I test di laboratorio vengono effettuati in due fasi. Prima si deve stabilire la presenza di ipercortisolismo, e questo può essere fatto utilizzando test di primo o secondo livello; poi se ne determina la causa facendo una diagnosi differenziale tra le varie cause di sindrome di Cushing (44).Test di screening di primo livello sono il dosaggio del cortisolo libero urinario, il test con desametasone a basse dosi e il dosaggio del cortisolo salivare notturno. Si misura il cortisolo nelle ore notturne perché ha una variabilità individuale bassa (22%), mentre il cortisolo al mattino ha una variabilità alta (53%), soprattutto nei pazienti con sindrome di Cushing e ciò è dovuto soprattutto ad un incremento della responsività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene a fattori estrinseci nelle prime ore del mattino e al particolare pattern pulsatile di secrezione dell'ACTH in pazienti con malattia di Cushing. Il dosaggio del cortisolo sierico notturno avrebbe una sensibilità e una specificità prossime al 100% nella diagnosi della sindrome di Cushing, qualora il prelievo venga fatto in condizioni ottimali, ma i problemi legati alla ospedalizzazione dei pazienti e ai costi della procedura ne limitano l'utilizzo come primo livello (70).  Test di soppressione con desametasone ad alte dosi: può essere eseguito misurando i 17-idrossisteroidi o il cortisolo libero urinario, prima e dopo la somministrazione di 2 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni, oppure dopo un'unica somministrazione di 8 mg overnight. Esistono anche versioni del test con 4-7 mg di desametazone per via ev. Questi test si basano sull'osservazione che, nella malattia di origine ipofisaria, la secrezione di ACTH rimane parzialmente sotto il controllo negativo dei GC. mentre nei tumori ectopici che secernono ACTH questo non succede (86). In realtà i risultati falsi positivi possono essere dovuti al fatto che le cellule di alcuni carcinoidi presentano recettori per i GC, rispondendo quindi allo stesso modo di tumori surrenalici (87). I test di soppressione con desametasone ad alte dosi sono in grado di differenziare la malattia ipofisaria dalla sindrome ectopica, con una sensibilità variabile tra il 65-100% per il test di 2 giorni, e tra il 59-92% per l'overnight (86), ma con un'insoddisfacente specificità (29-60%) (84) quando sia usata la soglia della soppressione dei livelli di cortisolo (serici o urinari) maggiore del 50% rispetto al basale. La specificità può essere migliorata, senza mai raggiungere il 100%, utilizzando una soglia di soppressione maggiore di 80% (a scapito, però, di una grossa riduzione in incremento del cortisolo del 14-20%) e dai tempi di risposta considerati (15-30 minuti per l'ACTH, 15-45 minuti per il cortisolo) (88). Il tipo di metodica utilizzata per il dosaggio invece non influenza i risultati: possono essere usati indifferentemente il metodo RIA e l'IRMA (89). In particolare emerge che con il CRH umano un incremento del cortisolo a 15 e 30 minuti del 14% (o maggiore) ha una sensibilità del 85% e una specificità del 100% nella diagnosi di malattia di Cushing, mentre assumendo un cut off di 20% di incremento del cortisolo, la sensibilità scende all'82% (88). Usando invece CRH ovino e prendendo come criteri di riferimento un incremento di ACTH del 50% il test ha una sensibilità del 93% e una specificità del 100%. Considerando invece un incremento del cortisolo del 20% la sensibilità è del 91% e la specificità del 88% (NIH). Da questi dati emerge che non ci sono vantaggi nel dosare ACTH e cortisolo piuttosto che il solo ACTH e che utilizzando CRH ovino si ottengono migliori risultati. Ciò in parte è spiegabile valutando la durata della risposta allo stimolo con CRH. In realtà la risposta è probabilmente sovrapponibile, ma il CRH umano viene rapidamente legato dalle proteine endogene, che ne limitano il tempo di azione. Per questo sarebbe opportuno non utilizzare gli stessi criteri di risposta per i due peptici. Raramente infatti i valori di cortisolo dopo stimolo con CRH umano superano il 50%, mentre non sono state viste differenze tra gli incrementi di ACTH dopo stimolo con forma ovina e umana (89). Gli studi effettuati dimostrano che una percentuale tra il 7-14% di pazienti con sindrome di Cushing non risponde al test, mentre il 4% di pazienti con secrezione ectopica risponde in modo inappropriato (87).Quindi una risposta positiva al test è diagnostica per sindrome di Cushing, ma una risposta negativa lascia un certo margine di dubbio ( 84). E' stato però valutato che il test con CRH ha comunque nella diagnosi una tasso di errore minore rispetto al test ad alte dosi di desametasone in questi pazienti (30% vs 50%), ma anche nel totale della popolazione (13,5% vs 27%) (87).Sebbene inizialmente il CRH test sembrasse attendibile per la diagnosi differenziale delle forme di Cushing, un'analisi combinata di tutti i risultati ottenuti ha dimostrato una percentuale di falsi (sia positivi che negativi) dal 7 al 15%, anche quando sono stati applicati i criteri migliori. Si è visto invece come, combinando il criterio di una soppressione di più del 30% al test a basse dosi di desametasone con un incremento del cortisolo di più del 20% al test con CRH, si ha una sensibilità del 94% e una specificità del 97% nel distinguere le forme di malattia di Cushing dalle forme di secrezione ectopica (90). Questo fatto non è però stato dimostrato in tutti gli studi; in alcuni infatti è emerso come l'uso di test combinati per la diagnosi differenziale aumenti la percentuale di errori nella diagnosi, riducendo l'accuratezza diagnostica del CRH test (87). Test alla desmopressina e altri test in corso di studio: dato che la sintesi e la secrezione di ACTH sono anche sotto il controllo della vasopressina, sono stati usati test combinati vasopressina-CRH per aumentare la stimolazione sulle cellule ACTH secernenti e quindi il rilascio di cortisolo. Anche a basse dosi, però, la vasopressina causa dolore addominale e nausea; si è pensato allora di utilizzare la desmopressina, che ha meno effetti collaterali (88). La somministrazione di 10 g di desmopressina ev. è in grado di stimolare la secrezione di ACTH nel 80-90% dei pazienti con sindrome di Cushing ipofisaria e solo in una minoranza di soggetti normali o pazienti con pseudo-Cushing. Il test è facilmente disponibile, poco costoso, è può essere utile nella diagnosi differenziale tra sindrome di Cushing e pseudo-Cushing e nella valutazione post-operatoria della malattia di Cushing. La sua utilità nella diagnostica differenziale della sindrome di Cushing ACTH-dipendente è limitata dal fatto che solo il 20-50% dei tumori ectopici ACTH-secernenti sono in grado di rispondere allo stimolo (44, 91). In particolare sembra che i tumori indolenti a crescita lenta (più frequentemente causa di secrezione ectopica) siano maggiormente in grado di esprimere i recettori V3 della vasopressina e che quindi rispondano alla somministrazione dell'ormone con un aumento della secrezione di ACTH. Invece i tumori altamente maligni, come il carcinoma a piccole cellule del polmone, raramente esprimono tale recettore (93). L'impiego del test combinato CRH-desmopressina non sembra essere superiore al test con desmopressina da sola (44).Altri test con GH-secretagoghi, agonisti degli oppiodi, antagonisti del recettore del CRH o IL-6 sono stati impiegati in casistiche troppo esigue per raccomandarne l'uso nella pratica clinica.Bisogna essere cauti nell'interpretare i risultati di qualunque test quando la storia clinica sia breve, l'ipercortisolismo di modesta entità o vi sia stato un precedente trattamento con farmaci inibitori della steroidogenesi. In tali situazioni, le cellule corticotrope normali possono non essere del tutto inibite e, quindi, in grado di rispondere allo stimolo e, pertanto, condurre ad una diagnosi errata di malattia ipofisaria.Nell'iter diagnostico della sindrome di Cushing, possono essere inoltre utilizzati: RMN ipofisaria: una RMN ipofisaria con gadolinio dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente. La RMN è in grado di evidenziare una lesione discreta ipofisaria in circa il 60% dei casi (12,84). La presenza di una lesione focale ipofisaria di diametro superiore a 6 mm, in un paziente con una presentazione clinica e una risposta ai test dinamici compatibile con malattia ipofisaria, è virtualmente diagnostica. Va ricordato come il 10% dei soggetti normali studiati con RMN presenti degli "incidentalomi ipofisari", anche se la maggioranza di queste lesioni sono di diametro inferiore ai 5 mm (44, 84). Cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori (BIPSS): la ghiandola ipofisaria drena direttamente nei seni petrosi inferiori; nella malattia di Cushing, quindi, la concentrazione di ACTH presente a livello del seno omolaterale alla lesione dovrebbe essere maggiore rispetto a quella nel seno controlaterale e quella dosata nella periferia (93). Il BIPSS con determinazione delle concentrazioni di ACTH dovrebbe essere effettuato nei pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente con caratteristiche cliniche, biochimiche o radiologiche discordanti o equivoche (44). Il BIPSS è stato causa talvolta di gravi complicanze, come la trombosi dei seni, l'emorragia, o trombosi delle vene profonde, in pazienti in cui sia stata incannulata la vena femorale (87). Deve essere effettuato in una fase di ipercortisolismo attivo (quando le cellule corticotrope ipofisarie normali sono soppresse) per evitare risultati falsi in presenza, ad esempio, di forme di ipercortisolismo intermittente (94) e deve essere effettuato in centri specializzati, poiché l'incidenza delle complicanze e, soprattutto, la riuscita dell'incannulamento di entrambi i seni, dipende molto dall'esperienza degli operatori. Dopo che entrambi i seni petrosi sono stati correttamente incannulati, si effettuano prelievi per il dosaggio dell'ACTH simultaneamente dai 2 seni e da una vena periferica, sia in condizioni basali sia dopo alcuni minuti dallo stimolo con CRH. Un gradiente nelle concentrazioni di ACTH tra centro e periferia superiore a 2.0 in condizioni basali, o superiore a 3.0 dopo stimolo, è indicativo di sindrome di Cushing ipofisaria. Gradienti inferiori indicano usualmente la presenza di una secrezione di ACTH ectopica anche se, raramente, si possono osservare in pazienti con malattia ipofisaria, che è 10 volte più comune della sindrome ectopica. In mani esperte, la sensibilità e specificità della metodica sono nell'ordine del 95-99%. I risultati migliori si hanno valutando i gradienti delle concentrazioni di ACTH dopo CRH. Fattori tecnici e la presenza di anomalie del drenaggio venoso possono rendere conto di risultati falsi negativi in pazienti con sindrome di Cushing ipofisaria (44).Risultati falsamente positivi e negativi sono emersi negli ultimi studi, in parte dovuti a presenza di forme di ipercortisolismo intermittente, in parte alla presenza di tumori ectopici che secernono sia ACTH che CRH; è utile quindi effettuare prima dell'esame dei dosaggi ormonali, per confermare la presenza di ipercortisolismo ed eventualmente una TC addome e torace, per valutare la presenza di neoplesie visibili (94). Il BIPSS rappresenta, al momento, la metodica più accurata per la diagnosi differenziale della sindrome di Cushing ACTH-dipendente, anche se sono in corso di studio altre tecniche di cateterismo (44), ad esempio della giugulare interna (JVS). Questa tecnica ha dimostrato di avere una sensibilità minore (81,3%) rispetto al prelievo dai seni petrosi, utilizzando un gradiente di concentrazione uguale, mentre riducendo i gradienti a 1,6 in condizioni basali e 2,5 dopo stimolo, la sensibilità è aumentata all'87%. La sensibilità può anche essere aumentata posizionando il catetere vicino alla parete mediale per evitare di prelevare sangue refluo soprattutto dal bulbo giugulare e minimizzare al massimo la possibilità di prelievo di sangue più diluito (95). E' comunque sempre necessario somministrare il CRH in modo da ottenere risultati migliori (96). Il vantaggio, nell'utilizzare il prelievo dalla vena giugulare interna, è il ridotto numero di complicanze in cui si può incorrere e la durata minore dell'intervento, con riduzione anche dei tempi di esposizione alle radiazioni (95). In realtà il rischio per eventi tromboembolici sembra essere simile sia per il BIPSS che per JVS, ma gli eventi cerebrovascolari sono ridotti nel secondo, così come il rischio emorragico (96). Per il momento, comunque, i dati suggeriscono che la BIPSS deve essere effettuata per confermare la mancanza al cateterismo giugulare di gradiente centro-periferia della concentrazione di ACTH (95).L'impiego del BIPSS per identificare il lato nel quale sia presente l'adenoma è controverso, e non è chiaro quale sia la sua accuratezza diagnostica a tale scopo (44). Da molti studi infatti emergono risultati contrastanti dall'83% al 65%. Ci sono diversi fattori che possono influire sulla corretta identificazione del sito della lesione tramite questa metodica come la possibile asimmetria di drenaggio venoso. Si possono trovare infatti delle varianti anatomiche responsabili dei risultati ingannevoli, considerando infatti soggetti con un drenaggio venoso simmetrico, i risultati per la corretta identificazione del sito della lesione sono buoni (86%) sia utilizzando il prelievo dai seni petrosi, sia utilizzando quello dai seni cavernosi (84, 94). Molti risultati falsi negativi sono dovuti a ipoplasia dei seni petrosi omolaterali alla lesione neoplastica, oppure a drenaggi venosi anomali, che creano anastomosi con altri distretti, diluendo in questo modo il sangue proveniente dall'ipofisi, con valori di ACTH registrati inferiori all'atteso (46). Un altro fattore considerato è il sito del prelievo: in questo caso i risultati degli studi sono contrastanti, in quanto in alcuni è emerso che l'accuratezza diagnostica non varia, effettuando il prelievo a livello dei seni petrosi, piuttosto che nei seni cavernosi; in altri studi invece è emerso che con la seconda metodica si ottiene un'accuratezza diagnostica maggiore (94). I seni cavernosi drenano il sangue dall'ipofisi, prima che questo raggiunga i seni petrosi inferiori; il dosaggio di ACTH da questi siti potrebbe quindi dare maggiori informazioni, ma è tecnicamente più complesso da effettuare e in genere gravato da complicanze maggiori. E' stato visto che, anche effettuando il prelievo direttamente dai seni cavernosi, stimolare la secrezione di ACTH somministrando CRH fa aumentare la sensibilità della metodica (fino al 93%). Risultati migliori, in termini di accuratezza nell'identificazione della lesione neoplastica, si ottengono con tumori localizzati nella periferia della ghiandola (90%) mentre per forme localizzate centralmente i risultati sono peggiori (75%) (97). Il prelievo dai seni cavernosi presenta, però, rispetto a quello dai seni petrosi inferiori, costi maggiori; inoltre ha dei tempi di esecuzione più lunghi e un'incidenza di complicanze (neurologiche ma anche trombosi a livello del seno cavernoso) più elevata, che lo rendono ancora poco utilizzato nella diagnosi differenziale della sindrome di Cushing (98).Anche la posizione dell'adenoma, rispetto a quella di inserzione del catetere, può falsare i risultati; se il microadenoma è posteriore e il prelievo viene effettuato nella porzione anteriore del seno cavernoso il gradiente dell'ACTH può risultare falsamente negativo. Infine ci sono dati discordanti anche per quanto riguarda i vantaggi dell'utilizzo del CRH per aumentare l'accuratezza diagnostica nell'individuazione del sito della lesione; in alcuni studi emerge che con lo stimolo ormonale si hanno migliori risultati, in altri invece sembra che questo non influisca (94).Si è provato ad utilizzare il prelievo dai seni petrosi per dosare direttamente il CRH, cercando di differenziare le forme di sindrome di Cushing da forme di pseudo-Cushing, ma senza risultati; i valori infatti risultano indosabili in entrambe le categorie di pazienti, non permettendo una differenziazione. La spiegazione più probabile è che il sangue dei seni petrosi inferiori proveniente dall'ipotalamo sia troppo diluito; in questo caso forse maggiori informazioni si otterrebbero con un dosaggio a livelli dei seni cavernosi, oppure un'altra ipotesi è che il CRH sia captato dall'ipofisi prima che possa essere dosato (99).Il Cushing subclinico pone problemi diagnostici peculiari perché la secrezione di cortisolo eccede solo lievemente la normale produzione giornaliera; lo studio dell'eccesso subclinico di cortisolo è effettuato con gli stessi test biochimici utilizzati nello screening della sindrome di Cushing (101, 102). In assenza di segni clinici affidabili, risulta difficile distinguere tra veri positivi e falsi positivi.Inoltre, la frequenza di ipercortisolismo subclinico tra i pazienti con incidentaloma surrenalico è comparabile alla percentuale di falsi positivi dei test usati nello screening per la sindrome di Cushing clinicamente manifesta. Pertanto, alla variabilità intrinseca biologica dell'ipercortisolismo silente si aggiungono problemi di carattere metodologico, non permettendo la definizione di una chiara entità nosologica.In letteratura, la prevalenza della sindrome di Cushing subclinica varia tra il 5% e il 20% in base alle metodiche utilizzate per la diagnosi (103-107).Nonostante livelli basali di cortisolo nella norma, è stata spesso riportata la perdita del ritmo circadiano del cortisolo (104,105). Meno frequentemente è stato osservato un incremento dei livelli di cortisolo urinario: questo conferma come la determinazione del cortisolo urinario presenti una sensibilità inadeguata a identificare l'ipercortisolismo di lieve entità. L'eccesso di cortisolo può essere minimo, ma sufficiente a determinare la soppressione della secrezione di ACTH.Anche la risposta dell'ACTH e del cortisolo allo stimolo con CRH può essere ridotta in questi pazienti rispetto ai soggetti normali. E' stato ipotizzato che la riduzione della concentrazione di deidroepiandrosterone solfato (DEAS), che probabilmente rappresenta l'alterazione ormonale più frequente nei pazienti con adenoma surrenalico, possa riflettere la soppressione di ACTH indotta dalla produzione autonoma di cortisolo, ma la secrezione di DEAS si riduce fisiologicamente con l'avanzare dell'età; questo può ostacolare il riconoscimento della riduzione del DEAS nei soggetti anziani con adenoma surrenalico (108-111).Nei pazienti con incidentaloma surrenalico, il test di soppressione con desametasone è stato ampiamente utilizzato nello screening dell'ipercortisolismo subclinico. Tuttavia, i protocolli proposti dai vari autori differiscono sia per quanto riguarda la dose di desametasone da somministrare al paziente, sia per il valore soglia da considerare come espressione di adeguata soppressione del cortisolo e dipendono anche dal tipo di kit utilizzati per il dosaggio del cortisolo (100). La Consensus Conference del NIH ha raccomandato l'uso del desametasone 1 mg come screening di secrezione autonoma di cortisolo (14,28).La tradizionale soglia di 5 g/dL (138 nmol/L) è stata raccomandata dalla Consensus svoltasi al NIH; tuttavia alcuni esperti, per aumentare il riscontro di ipercortisolismo subclinico, hanno proposto l'utilizzo di soglie più basse. Il motivo di questa scelta è che nella maggior parte dei soggetti sani il cortisolo dopo 1 mg di desametasone è appena determinabile. Pertanto, in una recente Consensus sulla diagnosi della sindrome di Cushing (44), il livello soglia è stato ridotto a 1.8 g/L (50 nmol/L).Tuttavia, quando si utilizzano livelli di cortisolo post-desametasone più bassi, si riduce la specificità e aumentano i falsi positivi. Per questo motivo, alcuni autori hanno suggerito di utilizzare alte dosi di desametasone (3-8 mg), anche se c'è ancora poca esperienza nell'utilizzo di questi test al di fuori della diagnosi differenziale della sindrome di Cushing. L'autonomia funzionale degli adenomi surrenalici clinicamente silenti potrebbe essere valutata con la scintigrafia con iodocolesterolo, che dimostra una ipercaptazione nella sede dell'adenoma, con assenza di segnale nel surrene controlaterale. Questa captazione concordante è un segno molto precoce di autonomia funzionale, in quanto può verificarsi malgrado la normalità di tutti i test, ma la sua specificità è stata messa in discussione, poiché l'aumentata captazione potrebbe riflettere semplicemente la presenza di una maggiore quantità di tessuto surrenalico (108,112) Per limitare il problema dei falsi positivi ai test biochimici, alcuni esperti hanno proposto che per effettuare la diagnosi di sindrome di Cushing subclinica debbano esserci almeno due alterazioni concomitanti. Tuttavia, anche con un approccio diagnostico volto a studiare dettagliatamente l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, possono essere presenti differenti combinazioni di anomalie nei test tali da rendere difficile definire l'entità dell'eccesso di cortisolo compatibile con la diagnosi di sindrome di Cushing subclinica (105,107,113,114).Senza una terapia medica o chirurgica adeguata la durata media della malattia, tra la diagnosi clinica e la morte, è di 4,7 anni con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 50% (115). Il trattamento tradizione della sindrome di Cushing, prima dello sviluppo della chirurgia ipofisaria, era la surrenectomia bilaterale, che permetteva una risoluzione rapida ed efficace dell'ipercortisolismo, ma aveva anche un'alta morbilità e mortalità. Con l'avvento dei dissettori microscopici è diventato possibile effettuare interventi di microchirurgia a livello ipofisario e questo tipo di trattamento è diventato quello di scelta per la malattia di Cushing (116).La resezione chirurgica transfenoidale dell'adenoma ipofisario è quindi, a tutt'oggi, la terapia primaria della malattia di Cushing, in quanto può determinare la remissione a lungo termine senza necessità di una terapia sostitutiva. L'accesso transfenoidale è quello meno invasivo ed è il più utilizzato. Dopo l'intervento ci sono tre quadri clinici possibili: la remissione a lungo termine (70-90% dei casila percentuale di successo dipende molto dall'esperienza del chirurgo), la presenza di remissione con recidiva di malattia anche dopo anni (nel 10-15% dei casi), che devono essere diagnosticate precocemente per evitare l'insorgenza di complicanze di malattia, o l'ipercortisolismo persistente (117). Nei pazienti che presentano una remissione dopo intervento la sopravvivenza a lungo termine è simile a quella della popolazione sana; nei soggetti con persistenza di malattia, invece, è stato registrato un aumento della morbilità e sono necessari ulteriori interventi per prevenire un eccesso di mortalità (115).Subito dopo l'intervento, nel caso in cui ci sia una remissione della malattia, si assiste ad un periodo di iposurrenalismo, che si manifesta con cefalea, fatica, mialgia, malessere generalizzato, e va trattato con la somministrazione esogena di cortisonici, scalati nel tempo fino alla loro sospensione quando l'attività dei surreni sia ripresa. Il razionale di questo deriva dal fatto che le cellule ipofisarie attorno all'adenoma risentono del feedback negativo dei GC; rimuovendo completamente l'adenoma si ha un deficit di secrezione di ACTH che porta a una mancata stimolazione delle cellule surrenaliche e quindi un deficit di secrezione di cortisolo (116).Nel caso di ricaduta o ipercortisolismo persistente possono essere fatti diversi tipi di interventi come:  un secondo intervento sull'ipofisi: ha una percentuale di successo del 70% nei pazienti che hanno ipercortisolismo persistente o recidivante (84). l'uso della radioterapia: la radioterapia è stata usata per molto tempo con lo scopo di ridurre le dimensioni dell'adenoma, per prevenirne la crescita e per ridurre l'ipersecrezione ormonale, adesso è il mezzo terapeutico più usato dopo il fallimento della terapia chirurgica ipofisaria. Esistono diversi tipi di radioterapia: la frazionata convenzionale, con dosi giornaliere per 4 o 5 settimane; la radioterapia stereotassica (gamma knife, LINAC) in una sola seduta con dosi elevate su un bersaglio mirato, in modo da ridurre la quota di raggi che arrivano al tessuto sano encefalico; quella stereotassica frazionata e l'uso di particelle cariche pesanti. Queste tecniche hanno il vantaggio di non essere invasive e di essere efficaci nel controllo dell'ipercortisolismo, d'altra parte hanno tutte un periodo di latenza piuttosto lungo prima di ottenere un risultato e, quindi, in genere richiede un trattamento medico associato. Fattori negativi sono la possibilità di manifestare seconde neoplasie, in particolare con la radioterapia convenzionale e l'insorgenza di ipopituitarismo che ha un rischio dell'80% di manifestarsi (118). Non c'è modo di sapere quando un paziente svilupperà ipopituitarismo dopo un trattamento radioterapico, per cui i soggetti vanno seguiti nel tempo con programmi di follow up a 6 mesi (117).L'ipopituitarismo è anche correlato con un aumento di rischio cardiovascolare e della mortalità; sono anche state rilevate disfunzioni cognitive, in particolare si possono avere necrosi del lobo temporale, che possono causare epilessia, atrofia del nervo ottico e alterazioni visive, che possono anche essere conseguenti a un danno a livello del 3 e del 6 paio di nervi cranici. terapia medica: i farmaci più usati sono il mitotane, il ketoconazolo e il metopirone, che agiscono inibendo la steroidogenesi surrenalica. Solo una minoranza di pazienti è controllata a lungo termine, inoltre gli effetti collaterali di questi farmaci ne limitano l'utilizzo (118). La bromocriptina, la cabergolina e l'octreotide inibiscono il rilascio di ACTH ed esistono farmaci, come RU-486, che sono antagonisti recettoriali dei GC (117). E' stato recentemente scoperto che il PPAR- è espresso nelle cellule tumorali ipofisarie; sono stati quindi fatti degli studi per vedere la risposta della secrezione del cortisolo e dell'ACTH alla somministrazione di rosiglitazone e pioglitazione, in pazienti che presentano sindrome di Cushing causata da adenoma o iperplasia ipofisaria, ma i risultati non sembrano soddisfacenti (118)  la surrenectomia bilaterale: risparmia il potenziale ipopituitarismo che deriva da una terapia aggressiva sull'ipofisi; d'altra parte impone al paziente una terapia sostitutiva per tutta la vita e il potenziale sviluppo della sindrome di Nelson (117).