Alcuni fattori di rischio si sono rivelati particolarmente significativi per questa forma di neoplasia. Tra questi assumono particolare importanza l'uso del tabacco, sia nelle forme che ne prevedono la combustione che per masticazione, e l'abuso di alcolici, in grado di dare conto di circa i tre quarti di tutti i tumori orali nei paesi dove queste abitudini rappresentano la principale fonte di rischio. Nei paesi medio orientali e nel sud dell'Asia, la diffusa abitudine alla masticazione voluttuaria di particolari miscele vegetali (paan e qāt) sembra parimenti comportare livelli di rischio molto elevati. Altri fattori che si sono potuti correlare all'aumento di incidenza di tumori orali sono le infezioni virali da HPV, alcuni fattori legati alla dieta e alle abitudini igieniche, situazioni di immunodeficienza sia acquisita che congenita, e la presenza di alcune patologie che sembrano poter essere promotori della neoplasia, per questo classificate dall'Oms come condizioni precancerose. Anche la familiarità è stata chiamata in causa da alcuni studi come possibile fattore di rischio.