Poiché "P. knowlesi" impiega solo 24 ore a completare il ciclo eritrocitario, può rapidamente portare a livelli molto elevati di parassitemia con conseguenze fatali. Chiunque presenti condizioni gravi e in rapido peggioramento deve essere trattato in modo aggressivo e urgente come se fosse infetto da malaria da "P. falciparum". "P. knowlesi" risponde bene al trattamento con clorochina e primachina. In uno studio clinico, una buona risposta è stata osservata dopo somministrazione di clorochina per via orale per tre giorni, e, dopo 24 ore, di primachina per due giorni consecutivi. Con questa terapia il tempo mediano di riduzione di "Plasmodium knowlesi" è stato di 3 ore, con risposta più rapida rispetto a quanto riscontrato nella malaria da "Plasmodium vivax", in cui si assesta tra le 6 e le 7 ore.