Il nostro studio è finalizzato a valutare la frequenza e l'evoluzione degli eventi avversi neurologici, con particolare riferimento alla PRES, sviluppati da pazienti pediatrici in corso di trattamento chemioterapico per leucemia linfoblastica acuta.A differenza delle casistiche descritte da altri gruppi di lavoro, in cui l'evento PRES viene riportato in associazione a svariate condizioni cliniche (quali patologie renali, malattie del connettivo, neoplasie, trattamenti immunosoppressivi e corticosteroidei) la popolazione da noi analizzata presenta maggiori caratteristiche di omogeneità relative alla patologia di base e al trattamento effettuato. Tra gli studi focalizzati su pazienti oncologici pediatrici pubblicati in letteratura, non sono disponibili dati relativi a campioni di bambini con sola diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) e non esistono dati riferiti a casistiche così omogenee per patologia, trattamento ricevuto e fascia d'età dei pazienti considerati. Abbiamo osservato che gli eventi neurologici sono stati riscontrati, in accordo con quanto riportato in letteratura, principalmente durante la terapia di Induzione della remissione, che rappresenta la prima fase prevista dal Protocollo AIEOP 2000 (62.5% degli eventi avversi neurologici, corrispondenti al 5.9% del totale dei pazienti trattati). La ragione per cui nella fase di Induzione più spesso insorgano complicanze non è completamente chiara, ed è verosimilmente correlata alla compartecipazione di diversi fattori, quali la sindrome da lisi tumorale, caratteristica proprio della prima fase della terapia citoriduttiva, le alterazioni degli esami ematochimici (elettroliti, funzionalità renale e quadro coagulativo) e la disfunzione endoteliale con conseguente lesione della barriera emato-encefalica, da ripetuta somministrazione di chemioterapia per via sistemica e intratecale [164].L'alterazione della permeabilità della barriera ematoencefalica non è tuttavia prerogativa esclusiva della fase di induzione e potrebbe giustificare la comparsa di tali eventi anche in altre fasi terapeutiche. I farmaci maggiormente implicati risulterebbero pertanto la vincristina, la daunorubicina, l'adriamicina, l'asparaginasi e i corticosteroidi.Tutti i pazienti hanno ricevuto anche trattamento profilattico per il sistema nervoso centrale basato su periodiche somministrazioni di methotrexate intratecale, farmaco frequentemente indicato negli studi pubblicati come responsabile di tossicità neurologica (incidenza stimata fino a 7.8% secondo i dati di letteratura). Si precisa tuttavia che non abbiamo riscontrato nei nostri pazienti i danni riportati in letteratura come tipicamente associati alla somministrazione intratecale di MTX, quali aracnoidite acuta [34] o encefalomielite acuta o subacuta [35].Considerando le fasi del trattamento in cui sono comparsi gli eventi avversi di natura non neurologica, si è notato che questi si sono verificati con un andamento bimodale, differente da quello registrato per quanto riguarda le complicanze neurologiche: il primo picco di incidenza si è avuto in fase di induzione (51.7% degli eventi) e il secondo (di ampiezza minore, 27.6%) in fase di mantenimento.I grafici sotto riportati rappresentano la frequenza con cui gli eventi avversi, neurologici e non, si sono manifestati nelle varie fasi del trattamento:9 dei 168 pazienti (5.36%) sono deceduti, di cui 2 tra coloro che avevano manifestato eventi avversi neurologici (il 12.5% dei pazienti con complicanze neurologiche), 5 tra i pazienti con eventi avversi di altro tipo (il 12.5% dei pazienti con complicanze non neurologiche) e 2 tra i pazienti che non avevano presentato complicanze in corso di chemioterapia (1.8% dei pazienti senza eventi avversi trattamento-correlati).In nessuno dei pazienti che avevano manifestato eventi avversi correlati al trattamento il decesso è sopraggiunto in diretta correlazione con l'evento stesso; per i 2 pazienti con complicanze neurologiche la causa di morte è stata la ripresa della malattia di base (si trattava di un paziente che aveva presentato PRES e di uno con trombosi venosa cerebrale, risoltisi rispettivamente 8 mesi e 7 mesi prima dell'exitus).Una delle questioni aperte a proposito delle complicanze neurologiche della chemioterapia è proprio relativa all'impatto e alle conseguenze che queste possono avere sul decorso della malattia di base e sulla prognosi dei pazienti. Il nostro studio ci ha permesso di osservare che tra i pazienti con complicanze neurologiche correlate al trattamento il tasso di mortalità è superiore rispetto a quello del gruppo di pazienti in cui non sono comparsi eventi avversi, mentre non si registrano differenze rispetto al gruppo di pazienti che ha manifestato complicanze di natura non neurologica. Possiamo dunque dedurre che l'ipertensione, e in particolare il rapido incremento dei valori pressori, siano fattori correlati all'insorgenza di PRES. E' importante sottolineare che nessuno dei pazienti che ha manifestato PRES era cronicamente iperteso prima della comparsa dell'evento avverso, in accordo con i dati di letteratura secondo cui l'elemento patogenetico fondamentale non è tanto l'ipertensione in sé, bensì l'improvviso e rapido aumento della pressione arteriosa sistemica.L'iponatremia è risultata essere l'alterazione elettrolitica più frequentemente evidenziata nei nostri pazienti con PRES (71.4% dei casi), diversamente da quanto si osserva nei pazienti con altri eventi avversi (22.2%); possiamo dunque ipotizzare che l'iposodiemia costituisca un fattore predisponente per l'insorgenza della sindrome. Si segnala a questo proposito che in letteratura viene più frequentemente riportata un'associazione con altre alterazioni, quali l'ipomagnesemia, che nei nostri pazienti invece si rileva solo nel 14.3% dei casi, non risultando pertanto un fattore determinante nella genesi della PRES conseguente a trattamento antineoplastico, a differenza di quanto accade in altre condizioni cliniche, come l'eclampsia.L'ipocalcemia è riportata nel 42.9% dei nostri pazienti con PRES, in accordo con altre descrizioni pubblicate in letteratura.Nell'ambito della popolazione generale da noi esaminata, si rileva iponatremia nel 2% dei pazienti e ipocalcemia nell'1.3% dei casi; possiamo dunque dedurre che entrambi gli squilibri elettrolitici, evidenziabili con frequenza molto maggiore tra i pazienti con PRES, giochino un ruolo importante nella patogenesi della sindrome.In letteratura si riporta l'associazione frequente tra la PRES e un evento di natura infettiva o infiammatoria: il nostro studio ha messo in evidenza che il 42.9% dei pazienti con PRES presentava febbre e il 28.6% era in stato di sepsi alla comparsa dell'evento avverso. In relazione al follow-up, dei 14 pazienti viventi (gli altri due pazienti sono deceduti in seguito ad una ricaduta precoce verificatasi durante il trattamento), nove hanno già terminato i due anni di terapia previsti dal Protocollo e proseguono periodici controlli ambulatoriali per la sorveglianza dell'eventuale ricaduta ed il monitoraggio della tossicità da terapia, quattro sono ancora in corso di trattamento, uno è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali in seguito a ricaduta extramidollare, con remissione completa di malattia.Per la maggior parte dei pazienti si dispone di un follow-up neurologico prolungato (fino a 8 anni in alcuni casi) che ha permesso di valutare anche un'eventuale neurotossicità tardiva, mai riscontrata nei nostri pazienti.Nella grande maggioranza dei casi l'ultima visita neuropsichiatrica è risultata nella norma, se non si considerano l'iporeflessia e/o l'ipotonia diffusa, reperti frequentemente riscontrati nei pazienti in corso di trattamento chemioterapico e corticosteroideo e attribuibili ad un effetto periferico, quale la neuropatia da vincristina e la miopatia da cortisonici. Solamente in 2 pazienti si sono evidenziati ancora dei reperti clinici patologici (epilessia e manifestazioni ipomaniacali in un paziente e, nel secondo caso, deficit motori con ripetute crisi convulsive, peraltro non considerabili come eventi avversi in corso di chemioterapia, ma fenomeni imputabili alle conseguenze della ricaduta leucemica).3 pazienti hanno presentato all'ultimo controllo un tracciato elettroencefalografico patologico: il paziente che ha sviluppato un focolaio epilettogeno secondario all'evento avverso neurologico, il paziente con epilessia benigna dell'infanzia a punte rolandiche e il paziente già citato che ha presentato ricaduta leucemica con deterioramento clinico globale, anche per quanto riguarda gli aspetti neurologici.Sono stati pubblicati numerosi studi relativi alle complicanze neurologiche e alla PRES in popolazioni con patologie diverse, ad esempio in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva con farmaci inibitori della calcineurina.Secondo alcuni autori, fino al 5% dei pazienti pediatrici che ricevono ciclosporina manifestano neurotossicità severa [165], il 21.3% dei trapiantati di fegato che assumono tacrolimus sviluppano neurotossicità moderata o severa nel periodo successivo all'intervento, contro l'11.7% dei casi a cui viene somministrata ciclosporina [166], il 20% dei pazienti pediatrici riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche va incontro ad encefalopatia [167]. Per quanto riguarda la PRES, si è stimata un'incidenza pari al 5.6% in una casistica di pazienti pediatrici trapiantati di rene e in trattamento con farmaci immunodepressivi, quali ciclosporina e tacrolimus e un'incidenza del 5.7% in una popolazione di bambini con sindrome nefrosica in terapia con ciclosporina [157]. In questo gruppo di pazienti si è visto inoltre che la PRES si è manifestata con un quadro clinico molto più severo (alterazioni dello stato di coscienza e crisi convulsive) rispetto a quanto si verifica nei pazienti adulti, in correlazione con anomalie neuroradiologiche più estese con coinvolgimento di diverse aree cerebrali. In alcune casistiche pediatriche l'edema vasogenico responsabile delle anomalie riscontrabili alla neuroimaging non risulta circoscritto alle regioni cerebrali posteriori, né prevalente in queste aree, probabilmente come risultato dei differenti patterns di innervazione simpatica presenti in età evolutiva.Negli studi su pazienti pediatrici trapiantati di rene si osserva che la prognosi delle complicanze neurologiche a seguito di terapia immunosoppressiva è generalmente benigna, tranne che per i casi di PRES complicati da emorragie intracraniche.Anche in questo gruppo di pazienti, come rilevato dal nostro lavoro, l'ipertensione si dimostra essere uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di PRES, mentre la ritenzione di liquidi, l'insufficienza renale e le alterazioni della permeabilità vascolare possono agire come cofattori e aumentare la probabilità che la sindrome si manifesti.Gli eventi avversi neurologici severi sono una causa importante di morbidità (14 -15.8%) e mortalità (8.5%) nei bambini che ricevono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche e si verificano più frequentemente entro il primo anno dall'intervento. I principali fattori di rischio per neurotossicità individuati in questo gruppo di pazienti sono il trapianto allogenico, in particolare da donatore non correlato, la GVHD (graft versus host disease) superiore al grado 2 e l'utilizzo dell'irradiazione total body nel regime di condizionamento. La maggior parte degli eventi avversi si verificano durante i primi tre mesi dal trapianto e la condizione registrata con maggiore frequenza in tutti gli studi che hanno come oggetto i bambini trapiantati è l'encefalopatia da ciclosporina (incidenza stimata 11 -17%).Tale sindrome, che si può manifestare anche se i livelli ematici di ciclosporina rimangono compresi all'interno del range terapeutico, risulta il più delle volte reversibile dopo la sospensione del farmaco responsabile, ma sono segnalati in letteratura dei casi in cui si sviluppano successivamente forme persistenti di epilessia e pazienti in cui una risonanza magnetica eseguita a distanza di tempo dall'evento documenta sclerosi temporale mesiale. Gli eventi avversi neurologici causati in questo gruppo di persone dalla radioterapia hanno un'incidenza inferiore, pari al 2.5% dei soggetti trattati, così come le infezioni del sistema nervoso centrale (soprattutto virali e fungine), associate però ad un altissimo tasso di mortalità. Un'altra rara ma gravissima complicanza descritta nei soggetti trapiantati è l'emorragia cerebrale, di cui non è definita l'incidenza.Per quanto concerne i pazienti in età pediatrica che ricevono un trapianto allogenico di midollo osseo, è stata descritta in alcune popolazioni una leucoencefalopatia irreversibile nel 4% dei casi [160].Dal momento che non si dispone di dati univoci relativi ad altre casistiche pediatriche, ci proponiamo come passo successivo un'analisi condotta su pazienti con patologie diverse, quali ad esempio i riceventi un trapianto di midollo osseo in terapia immunosoppressiva, rispondenti ad analoghi criteri di omogeneità.