Il batterio è stato identificato da Hall e O’Toole nelle feci di neonati sani nel 1935. Tedesco nel 1974 ha riconosciuto, in pazienti trattati con clindamicina, la colite associata ad antibiotici, rilevando pseudomembrane nel 50% dei casi. Nel 1978 Bartlett ha scoperto che "C. difficile" era in grado di produrre tossine e causare colite pseudomembranosa. Nei primi anni 2000 è stata rilevata l'aumentata patogenicità di un ceppo di "C. difficile" (BI/NAP1/027) particolarmente tossicogeno e resistente ai fluorochinoloni.