Nelle ultime decadi sono state acquisite molte informazioni in merito alle basi molecolari e citogenetiche del carcinoma a cellule renali, che hanno consentito di comprendere come i diversi istotipi siano caratterizzati da specifiche anomalie genetiche, che si riflettono nelle peculiarità citologiche e biologiche delle cellule neoplastiche (91)(92)(93).Cohen e collaboratori hanno descritto una coorte di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali ereditario, con pattern autosomico dominante, ed appartenenti allo stesso gruppo familiare (94). E' stato così possibile identificare una traslocazione reciproca tra il braccio corto del cromosoma 3 ed il braccio lungo del cromosoma 8. Tutti i membri della famiglia con la traslocazione 3:8 hanno sviluppato un carcinoma a cellule renali, frequentemente bilaterale.Altri studi hanno dimostrato che la traslocazione dal cromosoma 3 al cromosoma 8 coinvolge l'oncogene cellulare c-myc (95).Molti lavori presenti in letteratura suggeriscono il ruolo del cromosoma 3 nell'eziologia del carcinoma a cellule renali non familiare. E' possibile affermare che sia la forma sporadica che quella familiare di questa neoplasia sono associate ad alterazioni strutturali del braccio corto del cromosoma 3, evidenziate dall'analisi molecolare genetica in circa il 90% dei tumori ed in quasi tutti i casi di carcinoma a cellule chiare.Alcuni autori hanno osservato, in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali, delezioni nella sequenza del DNA del braccio corto dei cromosomi 3 e 11, utilizzando polimorfismi della lunghezza dei frammenti di restrizione (96). In questi pazienti sono state inoltre rilevate delezioni del cromosoma 6 (97).Un certo numero di forme sporadiche di carcinoma papillifero ha una traslocazione cromosomica che coinvolge il gene TFE3 sul cromosoma Xp11.2. Il gene TFE3 codifica per un fattore di trascrizione correlato al proto-oncogene c-myc (98)(99)(100).La sindrome di Von Hippel-Lindau è un disordine familiare caratterizzato dallo sviluppo di tumori multipli, tra cui il carcinoma a cellule renali bilaterale, il feocromocitoma, l'emangioblastoma del sistema nervoso centrale, angiomi retinici e cisti pancreatiche. Il pattern di ereditarietà è autosomico dominante, con la perdita di eterozigosi del braccio corto del cromosoma 3, dove, attraverso studi di linkage, nel 1993 è stato appunto localizzato il gene soppressore VHL (101).Le mutazioni del gene VHL sono state osservate nel 57% di 98 carcinomi renali sporadici, localizzati ed avanzati, ed in pazienti affetti da forme familiari e con la traslocazione 3:8 costituzionale bilanciata, mentre nessuna mutazione dello stesso gene è stata riscontrata in 119 tumori di origine non renale. Questi aspetti sono suggestivi della criticità della perdita di funzione del gene VHL per lo sviluppo del carcinoma a cellule renali sporadico .La perdita dell'attività funzionale del gene soppressore VHL comporta la mancata attività di ligasi di E3-VHL (E: ELONGINE B, C), con la conseguente stabilizzazione di HIF (hypoxiainducible factor) e l'espressione dei geni inducibili dall'ipossia come il vascular endothelial growth factor (VEGF) (102)(103).Le proteine VHL formano complessi con altre proteine, innescando una degradazione ubiquitaria dei fattori HIFs, HIF1alpha e HIF2alpha. Il fattore di trascrizione HIF regola la degradazione di geni, come VEGF, GLUT1 (trasportatore di glucosio negli eritrociti), PDGF (platelet-derived growth factor) e TGFalpha (transforming growth factor-alpha). Il danno al gene VHL impedisce dunque che il complesso VHL agisca ed inneschi la degradazione di HIF, conseguentemente il fattore HIF s'accumula ed il risultato è l'eccessiva espressione dei geni VEGF e TGFalpha, che favorisce la proliferazione di cellule epiteliali (Figura A, sezione B) (104)(105).La comprensione di queste alterazioni molecolari, ha portato allo sviluppo di agenti, che hanno come bersaglio il complesso VHL, come potenziale approccio terapeutico in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali in stadio avanzato.Il carcinoma papillare renale ereditario (HPRC) è una forma recentemente descritta di sindrome neoplastica ereditaria, a trasmissione autosomica dominante; gli individui che ne sono affetti sono a rischio di sviluppare un carcinoma renale papillare bilaterale e multifocale di tipo 1 (18,19).Il gene HPCR è stato mappato sul cromosoma 7, che comprende il locus per MET, un protoncogene che agisce come recettore delle tirosino-kinasi per il fattore di crescita epatocitario (20,21). Tale fattore media la crescita cellulare, la mobilità, l'invasione e la differenziazione morfogenetica. Sono state identificate entrambe le mutazioni della linea germinale e somatica nel dominio delle tirosino-kinasi del gene MET, facendo dello stesso mutato un oncogene per lo sviluppo del carcinoma papillifero renale (Figura A, sezione C).Sono in corso studi volti ad identificare molecole che blocchino l'attività del gene MET, come potenziale terapia per il HPRC. I pazienti affetti da sindrome del carcinoma a cellule renali e leiomiomatosi uterina sono a rischio di sviluppare leiomiomi cutanei ed uterini ed un carcinoma renale papillifero solitario di tipo 2, più raramente a cellule chiare o dei dotti collettori (106). Questa forma di carcinoma papillifero metastatizza precocemente ed è molto aggressiva (107).Il gene responsabile di questa sindrome a trasmissione autosomica dominante codifica per un enzima del ciclo di Krebs, la fumarato idratasi (FH), che si comporta come un gene oncosoppressore, in quanto il suo allele risulta mancante nella leiomiomatosi ereditaria e nel carcinoma renale (108)(109).La sindrome di Birt-Hogg-Dubé è una forma ereditaria, a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata dall'insorgenza di manifestazioni cutanee (fibrofolliculomatosi del viso, del collo e della parete toracica anteriore), cisti polmonari, che possono manifestarsi con pneumotorace spontaneo, e tumori renali bilaterali e multifocali (110).Il gene BHD è stato recentemente localizzato sul braccio corto del cromosoma 17 e sembra avere le caratteristiche di gene onco-soppressore. Mutazioni nella linea germinale del gene BHD sono state riscontrate in un'alta percentuale di familiari di individui affetti dalla sindrome di Birt-Hogg-Dubé.All'esame istologico, le neoplasie renali dei pazienti affetti da questa sindrome possono risultare forme cromofobe (34%), oncocitiche (5%), ibride cromofobe-oncocitiche (50%), a cellule chiare (9%) o papillifere (2%) (111). E' molto raro riscontrare la mutazione del gene BHD in forme sporadiche di carcinoma a cellule renali.Tra i carcinomi renali ereditari, riscontriamo, infine, le forme associate alla sclerosi tuberosa (TS), malattia genetica principalmente caratterizzata dallo sviluppo di amartomi cutanei, cerebrali e viscerali. L'associazione tra la sclerosi tuberosa ed il carcinoma renale è una scoperta che risale agli ultimi vent'anni (112).Nel Continente americano, la prevalenza di questa sindrome è pari a 50.000 individui per anno e soltanto il 2% di essi sviluppa una neoplasia renale, per lo più angiomiolipomi e molto raramente carcinomi a cellule renali (113,114). I rari carcinomi renali riscontrabili nella TS sono caratterizzati da mutazioni sui geni TSC1 e TSC2, sui cromosomi 9q34 e 16p13.3, che codificano, rispettivamente, per le proteine amartina e tuberina (115). Queste neoplasie sono prevalenti nel sesso femminile e l'età media alla diagnosi è di soli 28 anni. Si tratta di carcinomi multifocali e bilaterali, caratterizzati da una notevole varietà istologica (116,117).Il carcinoma midollare renale è una forma ereditaria, descritta per la prima volta nel 1995 e caratterizzata dall'associazione con il tratto falciforme, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (22). L'oncocitoma familiare è un'entità neoplastica non ancora chiaramente definita: la sua prevalenza non è nota ed il locus dell'alterazione genetica non è stato al momento riconosciuto (118).