L'inibizione cronica dei processi di recupero provoca, specie nel lungo termine, l'esaurimento delle riserve di neurotrasmettitore del neurone presinaptico, causando una sorta di affaticamento, che altera la normale risposta fisiologica dei circuiti cerebrali. Tutti questi meccanismi portano a una serie di adattamenti nella struttura e nella chimica del cervello che sono responsabili degli effetti di astinenza, tolleranza ed effetti collaterali post acuti (sintomi cognitivi e psichiatrici che includono ma non si limitano a depressione e ansia). Questi meccanismi includono tra gli altri il fenomeno della tolleranza inversa, un fenomeno di up-regulation che aumenta la quantità di recettori per la dopamina postsinaptici: la conseguenza è l'aumento di sensibilità del sistema con aumento degli effetti psicotropi positivi e negativi della cocaina. Il craving da cocaina (ricerca ossessiva della sostanza) è invece indotto dal desiderio di evitare le crisi d'astinenza e dalla diminuzione della normale capacità di provare piacere legata ai sistemi di ricompensa.