La capacità di distinguere e caratterizzare le differenti cellule neurali fu resa possibile nel 1880 grazie alla colorazione di Nissl, ideata da Franz Nissl. Franz Nissl e F. Robertson furono i primi a descrivere le cellule della microglia durante i loro esperimenti istologici. Negli anni successivi le tecniche di colorazione cellulare mostrarono le similitudini tra microglia e macrofagi. L'attivazione delle microglia e la formazione di apofisi furono scoperte da Babes studiando un caso di rabbia nel 1897. Babes notò che le microglia si potevano trovare nel cervello durante molte infezioni virali ma non seppe cogliere il significato delle apofisi. Pio del Rio-Hortega, uno studente di Santiago Ramón y Cajal, coniò il termine "microglia" intorno 1920. Rio-Hortega continuò a descrivere le risposte microgliali alle lesioni all'encefalo e nel 1927 descrisse le “fontane di microglia” presenti nel corpo calloso e altre aree di sostanza bianca perinatali nel 1932. Dopo molti anni di ricerca Rio-Hortega divenne universalmente considerato il “Padre delle microglia.” Per un lungo periodo di tempo la nostra conoscenza della microglia migliorò molto lentamente. In seguito, nel 1988, Hickey e Kimura dimostrarono che cellule microgliali perivascolari derivano dal midollo osseo, ed esprimono alti livelli delle proteine del MHC-II tipiche delle cellule APC. Queste scoperte confermarono l'ipotesi di Rio-Hortega secondo la quale le cellule microgliali svolgevano un ruolo simile a quello dei macrofagi, occupandosi della fagocitosi e di presentare l'antigene ai linfociti.