I sintomi dell'influenza umana furono descritti da Ippocrate circa 2400 anni fa. Da allora, il virus ha causato diverse pandemie. I dati storici sono difficili da interpretare, poiché i sintomi possono essere simili a quelli di altre malattie come difterite, febbre tifoide o dengue. La parola "influenza" venne introdotta all'inizio del Quattrocento in Italia per descrivere un'epidemia causata dall'influenza degli astri; lo stesso termine venne accolto nella lingua inglese nel Settecento, mentre i francesi chiamarono la malattia con il nome di "grippe". La prima registrazione certa di una pandemia di influenza risale al 1580, quando il virus si sviluppò in Asia e si sparse in Europa attraverso l'Africa. La mortalità era elevata anche a causa dell'abitudine di effettuare salassi. Nella Roma del Rinascimento circa 8000 persone perirono e gravi focolai si ebbero in molte città spagnole. La pandemia continuò sporadicamente attraverso il XVII e il XVIII secolo, e nel 1830-1833 fu particolarmente estesa, infettando circa un quarto della popolazione esposta.