l'individuazione dei tumori negli stadi pre-invasivi, la mortalità per patologia neoplastica rimane elevata. Il principale limite allo sviluppo di una terapia curativa è rappresentato dalla incompleta comprensione dei meccanismi che guidano la progressione tumorale, la metastatizzazione, le recidive.In alcuni tumori numerose evidenze confermano il ruolo di un piccolo sottogruppo di cellule responsabili della resistenza al trattamento e delle recidive [2] . La biologia dei tumori suggerisce, infatti, che la massa neoplastica sia originata e mantenuta da una frazione di cellule che hanno caratteristiche di staminalità, cioè capacità di generare tutte Fig. 1 Una cellula staminale tumorale può originare da una cellula staminale normale a seguito dell'acquisizione di mutazioni che la rendano tumorigenica, oppure secondo altre teorie da una cellula già differenziata che riprogramma il suo patrimonio genetico, acquisendo caratteristiche di staminalità.(modificato da Jordan, NEJM 2005 [1] ) le cellule differenziate presenti nell'organo di origine [3] .In particolare, una cellula staminale (SC -stem cell) si definisce in base alla sua duplice capacità di autorinnovamento e di differenziazione multilineare. Attraverso una divisione asimmetrica una SC è in grado di generare una nuova cellula staminale ed una cellula figlia o progenitore committed, capace di proliferare e differenziarsi in altri tipi cellulari, ma incapace di autorinnovamento; attraverso una divisione simmetrica può dare origine a due cellule figlie o a due SC. Le cellule staminali ematopoietiche (HSChematopoietic stem cells), ad esempio, possiedono la capacità potenziale di dare origine a tutti i lineage di cellule ematopoietiche, quando trapiantate nel topo immunodepresso.Una cellula staminale tumorale (CSC -cancer stem cell) condivide con la controparte normale le stesse caratteristiche distintive (capacità di autorinnovamento e di differenziazione multilineare), ma non è sottoposta al medesimo controllo intrinseco ed estrinseco, possedendo quindi la capacità di invadere e metastatizzare [4] (Fig. 1).L'ipotesi che un tumore origini da una CSC rappresenta una moderna interpretazione del modello proposto da Virchow e Cohnheim centocinquanta anni fa, secondo il quale un tumore originerebbe dalla attivazione di un residuo tissutale embrionale dormiente.Le teorie che spiegano la tumorigenesi e l'organogenesi sono, infatti, molto simili in diversi aspetti: alcuni tumori, come il teratocarcinoma, e i tessuti embrionali fetali condividono, infatti, oltre ad una certa somiglianza istologica, una enorme capacità proliferativa, distinguendosi però per la diversa potenzialità differenziativa, che risulta aberrante nei tumori.Alla fine degli anni '70 per la prima volta questa teoria è stata integrata nell'ipotesi secondo la quale i tumori originerebbero da un arresto maturativo di cellule staminali tessuto-specifiche. Secondo tale teoria, all'interno della massa neoplastica si può distinguere una sottopopolazione di cellule staminali tumorali capace di guidare la formazione, la crescita e la metastatizzazione del tumore. Le cellule staminali sono, infatti, le cellule del nostro organismo che vivono più a lungo e che possiedono, quindi, la maggiore probabilità di acquisire mutazioni che le rendano tumorigeniche [ 2 ] .Nel topo le HSC possono essere identificate dal punto di vista immunofenotipico grazie ai marcatori KIT+Lin-Sca1+ [5] . La definizione immunofenotipica nell'uomo è meno precisa, ma consente comunque di ottenere una popolazione di cellule "arricchite" di SC. In particolare la frazione di cellule CD34+ contiene la maggior parte delle HSC; tra queste la sottopopolazione Lin-* CD34+CD38-, isolata da cellule di midollo osseo, da sangue periferico o da sangue di cordone ombelicale, è in grado di ricostituire l'intero sistema ematopoietico di un topo immunocompromesso irradiato. Le CSC hanno un fenotipo identico a quello delle HSC. La dimostrazione della loro esistenza è stata possibile grazie ad esperimenti di trapianto di cellule midollari CD34+CD38-di un paziente con leucemia acuta mieloide in un topo SCID (Severe Combined Immunodeficient), il quale non possiede linfociti B e T: in tale modello le cellule trapiantate sono in grado di riprodurre la malattia e di generare in una serie di trapianti consecutivi la stessa malattia [6] . Si sono così dimostrate le caratteristiche distintive delle leukaemia stem cells (LSC), ovvero la capacità di dare origine a cellule differenziate e la capacità di auto rinnovamento a lungo termine [7] .Le cellule staminali ematopoietiche (HSC -hematopoietic stem cells) possiedono una caratteristica fondamentale: la quiescenza. Si stima, ad esempio, che una singola HSC si replichi meno di 200 volte nella vita di un mammifero [8] . La quiescenza e il basso tasso proliferativo delle CSC rende tali cellule decisamente poco sensibili sia alla chemioterapia, sia alle nuove target therapies [9][10][11] . Tra i geni ed i pathway implicati nel controllo molecolare della proliferazione nelle CSC troviamo Bmi1, β-catenina, Notch, SHH e i fattori trascrizionali della famiglia HOX. La conoscenza di specifici target o pathway cellulari attivi solo nelle CSC e lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici potrebbero avere un grosso impatto sulla eradicazione dei tumori. Le CSC, infatti, potrebbero giocare un ruolo fondamentale nelle recidive tumorali (vedi paragrafo seguente). Un esempio dell'impatto clinico che tali conoscenze possono fornire è rappresentato dalla recente scoperta relativa al gene NOTCH1, mutato in più del 50 % delle leucemie linfoblastiche acute a cellule T [12] (T-ALL). La proteina NOTCH1 coinvolta nell'auto-rinnovamento delle cellule staminali è attivata da una gammasecretasi, enzima coinvolto nella patogenesi della Malattia di Alzheimer e per il quale sono a disposizione oggi dei farmaci. Un trial è attualmente in fase di attuazione per l'utilizzo di tale classe di farmaci nelle T-ALL [2] .