In uno studio recente di Giacchetti e coll [108] 200 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un ciclo di 5 giorni di 5-fluorouracile secondo la somministrazione cronomodulata e leucovorin, con o senza oxaliplatino, il primo giorno di ciascun ciclo. Il trattamento è stato ripetuto per 21 giorni. Le percentuali di risposta sono state del 53% nel gruppo trattato con oxaliplatino rispetto al 16% del gruppo senza oxaliplatino. La tossicità più severa è stata la diarrea di grado III/IV che si è manifestata nel 43% dei pazienti del gruppo trattato con oxaliplatino. La sopravvivenza media libera da progressione è stata leggermente più prolungata in questo gruppo rispetto a quello dei pazienti trattati solo con il 5-FU/LV (8.7 mesi contro 6.1 mesi). Tuttavia la sopravvivenza media tra i due bracci non è risultata statisticamente significative (19.4 e 19.9 mesi).Un altro importante studio di fase III [109] ha analizzato gli effetti della combinazione oxaliplatino/5-fluorouracile e leucovorin, con l'obiettivo primario di valutare la sopravvivenza libera da progressione. A questo scopo 420 pazienti, non trattati precedentemente, sono stati randomizzati a ricevere la somministrazione di 5-FU e LV secondo lo schema de Gramont (infusione di 2 ore di LV, 200mg/mq al giorno, seguiti da 400 mg/mq di 5-FU in bolo e da un'infusione di 22ore di 600 mg/mq al giorno per 2 giorni consecutivi, ogni 2 settimane), oppure ricevere lo stesso schema associato a 85 mg/mq di oxaliplatino. I pazienti che hanno ricevuto l'oxaliplatino hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga (9 contro 6 mesi) ed una migliore percentuale di risposta rispetto al braccio di controllo senza l'oxaliplatino (50.7% cotro 22.3%).Tuttavia, anche in questo studio il miglioramento in termini di sopravvivenza globale non è significativo ( 16 mesi contro 14.7 mesi).La combinazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile/leucovorin sembra dunque essere efficace come terapia di prima linea nel carcinoma avanzato del colon-retto nonostante non abbia ancora dimostrato di produrre un miglioramento in termini di sopravvivenza globale rispetto al 5-FU/LV da solo.Un altro importante vantaggio terapeutico offerto da questa combinazione è la capacità di determinare, nei pazienti con carcinoma metastatico al fegato, una riduzione di volume e di numero delle metastasi epatiche [110][111] . Questa capacità ha portato non solo ad un miglioramento delle percentuali di sopravvivenza di questi pazienti a due e cinque anni [112] , ma ha anche aumentato le possibilità di La possibilità di diminuire la tossicità dei farmaci citostatici e l'obiettivo di colpire le cellule tumorali nel momento della loro massima sensibilità all'insulto farmacologico sono stati presupposti di trial clinici molto interessanti.Per alcune neoplasie, l'aumento di intensità della dose nella somministrazione dei farmaci citostatici si è dimostrata in grado di migliorare il tasso di risposte cliniche e la sopravvivenza globale. Tale aumento di intensità però si rende spesso impraticabile a causa dell'insorgenza di gravi effetti tossici.La neoplasia che sembra trarre più beneficio dall'incremento di dose negli schemi di trattamento più comunemente adottati sembra essere proprio il carcinoma del colon-retto. L'uso di pompe infusionali in grado di erogare concentrazioni di farmaci secondo i ritmi circadiani ha reso realizzabile l'infusione dei farmaci citostatici in cronomodulazione. In virtù della possibilità di ridurre la tossicità e parallelamente aumentare il dosaggio dei farmaci, la cronomodulazione si è rivolta principalmente ai pazienti con neoplasie colorettali in fase metastatica [113] . La percentuale così elevata di risposte cliniche, insieme alla rapidità del raggiungimento di una risposta positiva, hanno fatto di questo schema di cronochemioterapia il modello di trattamento citostatici di prima linea proponibile per tutti i pazienti con tumore del colon e del retto metastatico. Dall'analisi dei dati provenienti dagli studi clinici controllati risulta dunque che, non superando il dosaggio di 900 mg/m 2 /die di fluoruracile (3600 mg/m 2 per ciclo), la tossicità gastroenterica e midollare sia accettabile e controllabile con l'uso appropriato di misure farmacologiche preventive e con un attento ed esperto follow up dei pazienti.I