La biopsia escissionale condivide gli stessi principi tecnici di quella incisionale, con la differenza di prelevare la lesione a pieno spessore. Rappresenta il gold standard nella diagnosi di piccoli melanoma, poiché è sia diagnostica che terapeutica; consente inoltre migliori risultati estetici. È solitamente praticata a "margini chirurgici sottili" al fine di prelevare il melanoma a pieno spessore. Questo aumenta la sensibilità della prognosi e dunque della diagnosi.