Carlo Besta si è particolarmente interessato sin dalla laurea del problema dell'epilessia: ha eseguito ricerche sviluppate sulla base di scrupolose indagini semeiologiche, ha condotto studi assidui sui malati epilettici in coincidenza e in vicinanza delle crisi e nei periodi intervallari, evidenziando nella maggior parte dei casi asimmetrie funzionali degli emisferi cerebrali ed altri segni di patimento delle strutture nervose. Ha spinto la sua indagine ad illuminare i rapporti tra l'insorgenza e lo svolgimento delle manifestazioni comiziali in riferimento alla sede della lesione corticale e ha descritto un'epilessia frontale di carattere prevalentemente psichico. Gli studi sull'epilessia hanno portato Besta a mettere in luce l'estrema variabilità di alcune costanti biologiche, quali la pressione arteriosa o il potere coagulante del siero di sangue, in tali ammalati; sono stati svolti altri studi sulle manifestazioni emilaterali nell'epilessia essenziale e sulla sindrome di Bernard-Horner negli epilettici. Durante gli ultimi anni della sua vita si è inoltre occupato delle relazioni tra epilessia e tumore cerebrale, della chirurgia dell'epilessia e delle manifestazioni epilettiche bilaterali da lesioni unilaterali.