In linea generale la resistenza alla spiramicina si sviluppa quasi sempre parallelamente a quella verso altri macrolidi e verso antibiotici del gruppo delle lincosamidi e della streptogramina (MLS). La resistenza all'eritromicina (che pur possiede un'elevata attività di induzione di resistenza) non è sempre associata a resistenza crociata nei confronti della spiramicina. Alcuni stafilococchi, a titolo di esempio, manifestano vari gradi di resistenza all'eritromicina ma restano comunque sensibili alla spiramicina.