La causa della sindrome del QT lungo è di solito genetica, attribuibile a un gene difettoso ereditato da un genitore. Sono stati identificati sinora almeno 17 geni associati con la sindrome. Il gene difettoso interessa le proteine che formano i canali che permettono il passaggio di ioni, come sodio, calcio e potassio. Essi regolano l'attività elettrica del cuore, in altre parole permettono la contrazione e il rilassamento delle fibre muscolari. Una mutazione di questo gene provoca un malfunzionamento dei suddetti canali.