L'uso della chemioterapia come terapia principale per le metastasi encefaliche è per ora solo sperimentale: la mancanza di adeguati trial clinici randomizzati rende difficile una decisione definitiva sul suo ruolo effettivo [16,17,26,27].La barriera emato-encefalica rimane un ostacolo formidabile all'ingresso nel parenchima encefalico della maggior parte degli agenti chemioterapici, rendendo il SNC un vero e proprio "santuario": questo fa sì che la metastasi encefaliche possano restare quiescenti e dare segno di sé solo quando la malattia extracranica è già stata debellata [2,3,5,15,16].La BEE è intatta nelle micrometastasi (diametro <1 mm), ma è parzialmente alterata nelle metastasi di dimensioni maggiori (il che è dimostrato dall'aumentata assunzione dei mezzi di contrasto agli esami stumentali): in caso di BEE alterata, quindi, diventa essenziale per la pianificazione del trattamento la chemiosensibilità intrinseca delle cellule tumorali [1, 4, 16].Le metastasi encefaliche hanno la stessa chemiosensibilità del tumore primitivo da cui derivano. Le risposte migliori alla chemioterapia si hanno in pazienti con tumore chemiosensibile, da poco diagnosticato, non precedentemente chemiotrattato. La risposta del tumore primitivo e delle metastasi encefaliche si riduce con i successivi cicli di chemioterapia [4,16].Le metastasi da microcitoma polmonare, carcinoma della mammella, tumore a cellule germinali, coriocarcinoma, linfoma sono generalmente chemiosensibili: in esse la risposta alla chemioterapia è analoga alla risposta alla radioterapia. Le metastasi da melanoma, carcinoma a cellule renali, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono generalmente chemioresistenti [4, 15, 16].Per quanto riguarda il tumore del polmone (che è la principale fonte di metastasi all'encefalo), dunque, vi è una sostanziale differenza tra il più frequente NSCLC (chemioresistente, con una risposta positiva alla chemioterapia nell'8-10% dei casi) e il più raro microcitoma (chemiosensibile, con una risposta positiva nel 66-82%) [16].Tra i vari chemioterapici utilizzabili, la temozolomide (Temodar) è un agente alchilante che attraversa la BEE: ha mostrato una certa efficacia, soprattutto quando viene usata in associazione con la WBRT [1, 15, 17].Il topotecan (Hycamtin) è un inibitore selettivo della topoisomerasi I che interferisce con il ciclo cellulare: è utilizzato soprattutto nella terapia del microcitoma polmonare e del cancro ovarico. Ha la caratteristica di attraversare la BEE e di essere efficace nei confronti delle metastasi encefaliche di vari tumori solidi (soprattutto microcitoma e carcinoma mammario) [28].La combinazione tra chemioterapia e WBRT può aumentare la risposta alla terapia e/o la sopravvivenza libera da malattia, ma non la sopravvivenza generale [4].Nella pratica clinica, la chemioterapia può essere utilizzata come trattamento iniziale, seguita o meno da WBRT, nei pazienti con metastasi encefaliche non operabili da microcitoma polmonare o da altri tumori chemiosensibili; la WBRT rimane invece il trattamento di scelta -sempre in caso di inoperabilità -per i tumori che più di frequente causano metastasi encefaliche, in primis il NSCLC. In alcuni casi si ricorre alla chemioterapia in caso di fallimento delle altre terapie [1,16].