L'ESD potrebbe essere associata con disturbi del sistema nervoso centrale o periferico. L'ESD è una caratteristica clinica di molti processi encefalopatici tossici o metabolici; questi disturbi spesso si presentano con altri sintomi e segni, ma l'ESD potrebbe dominare il quadro, particolarmente nei casi cronici. Possono causare ESD anche delle lesioni strutturali al cervello, come ictus, tumori, cisti, ascessi, ematomi, malformazioni artero-venose e placche della sclerosi multipla. La sonnolenza può essere causata dal coinvolgimento diretto di precise aree del cervello (specialmente il sistema reticolare attivatore ascendente del tronco encefalico o le strutture mediane del diencefalo) o a causa di fattori che influenzano la continuità del sonno (come le crisi epilettiche notturne o i disturbi respiratori nel sonno).