HCoV-229E è associato a una serie di sintomi respiratori, che vanno dal comune raffreddore agli esiti ad alta morbilità come la polmonite e la bronchiolite. Tuttavia, tali esiti di morbilità così elevata sono sempre osservati in casi con coinfezione con altri agenti patogeni respiratori con un'unica eccezione segnalata; sebbene l'infezione con 229E da solo sia quasi esclusivamente associata a malattia asintomatica o lieve, ad oggi esiste un singolo caso clinico pubblicato di infezione da 229E che ha causato la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) in un paziente altrimenti sano, senza coinfezione rilevabile con un altro patogeno. HCoV-229E è anche uno dei coronavirus più frequentemente codificati con altri virus respiratori, in particolare con il virus respiratorio sinciziale umano (HRSV).