Uno stato di insulino-resistenza (IR) è presente nel 30-70% [9] dei pazienti con epatite cronica C e questa può svilupparsi precocemente nella storia naturale di malattia, indipendentemente dal BMI, dalla carica virale e dalla severità della malattia epatica.Il virus dell'epatite C influisce sul metabolismo del glucosio indipendentemente dallo stadio e dalla durata della malattia epatica, ma è durante lo stadio della cirrosi che l'insulino-resistenza si manifesta più frequentemente [10].I meccanismi molecolari alla base dell'insulino-resistenza indotta da HCV sono molteplici e molto resta da scoprire sull'azione che il virus esplica nello sviluppo di quest'alterazione metabolica. Vi sono importanti evidenze sull'interazione tra steatosi, infiammazione e insulino-resistenza.Nei pazienti con infezione da virus C di genotipo 1, ad esempio, il grado di steatosi epatica è strettamente correlato all'insulino-resistenza, mentre nel genotipo 3 la steatosi aumenta con l'aumentare della carica virale [6]. Nel caso di infezione da virus di genotipo 3, poiché i livelli intraepatici di proteina core dell'HCV e i livelli di RNA sono correlati con la severità della steatosi, la risposta della terapia antivirale è associata con la scomparsa della steatosi epatica e la ricomparsa di steatosi è associata ai casi di recidiva di malattia.Una sorta di stato infiammatorio cronico a livello epatico sembra essere mediato dalla persistente attivazione di macrofagi ed altre cellule del sistema immunitario, con una susseguente iperproduzione di citochine pro infiammatorie, tra le quali gioca un ruolo di primaria importanza il Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) [11].Il TNF-α altera la trasmissione del segnale insulinico attraverso l'inibizione dell'IRS-1 (insulin receptor substrate) mediante fosforilazione in serina [1-10-15]. Aumenti ematici e intraepatici di TNF-α sono presenti anche in altre epatopatie croniche, quali quella da HBV [1].L'attivazione delle vie di segnalazione della flogosi, insieme con gli aumentati livelli di acidi grassi liberi (FFA, Free Fatty Acids), possono disattivare le vie di trasduzione intracellulare dell'insulina nell'epatocita e inibirne il signalling, conducendo all'insulino-resistenza [1] .Si prospetta, inoltre, la possibilità di una specifica interazione della proteina del core del virus con la cascata intracellulare del segnale insulinico nell'epatocita e con la produzione intracellulare di ROS (Reactive Oxygen Species). La proteina core è localizzata nei mitocondri e altera la catena di trasporto degli elettroni, con aumento di produzione di radicali liberi dell'ossigeno e conseguente stress ossidativo. Le conseguenze del danno mitocondriale sono la steatosi e l'alterazione della trasduzione del segnale insulinico nell'epatocita [12].Una connessione tra insulino-resistenza epatica e proteina core del virus è stata dimostrata da uno studio effettuato su topi transgenici per la proteina del core [13]. I topi manifestavano IR dopo appena un mese, prima della comparsa della steatosi epatica, indicando che quest'ultima non è fondamentale per l'insorgenza dell'insulino-resistenza. Quando si è sviluppata la steatosi, essa ha aggravato l'insulino-resistenza e ciò ha favorito la genesi del diabete, insieme con una dieta ipercalorica e l'aumento di peso. Lo stesso studio ha confermato il ruolo cruciale del TNFα, con ripristino dela sensibilità insulinica dopo somministrazione di anticorpi anti-TNFα.L'infezione da virus dell'epatite C promuove l'insulino-resistenza, principalmente per l'aumento di produzione del TNF insieme con l'incremento di citochine soppressive (SOC-3) [14]; entrambi le condizioni portano al blocco della fosforilazione di mediatori del segnale di trasduzione quali PI3K e AKT, che normalmente vengono attivati dal legame insulina-IRS. Il risultato è l'arresto della traslocazione di GLUT4, l'unico recettore insulino-dipendente coinvolto nell'uptake del glucosio. L'insulina, fisiologicamente, permette la traslocazione di GLUT4, con conseguente aumento dell'uptake cellulare del glucosio e immagazzinamento di glicogeno, inibizione della neoproduzione di glucosio epatico e della glicogenolisi. Quando l'insulina non è in grado di indurre l'uptake del glucosio, le cellule beta-pancreatiche aumentano la produzione di insulina e si genera uno stato di iperinsulinemia. Ma l'iperinsulinemia nella cirrosi epatica è determinata da una diminuzione dell'estrazione epatica dell'insulina e non da una iperincrezione pancreatica [14].Un'altra via coinvolta nell'interazione HCV-IR è quella legata ai recettori attivati dai proliferatori perossisomiali (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR) α e γ [1] . L'infezione da HCV è associata a un'inibizione dell'espressione di tali recettori e ciò si traduce in un'alterazione della sensibilità all'insulina, del metabolismo degli acidi grassi e delle risposte infiammatorie.Infine, anche la ridotta espressione di adiponectina e i livelli aumentati di leptina sono associati all'IR. Le cellule stellate epatiche hanno degli specifici recettori per la leptina, suggerendo un ruolo delle molecole nella genesi di steatosi e fibrosi epatica [14].L'insulino-resistenza è rilevante a livello epatico, poiché favorisce la steatosi e la fibrosi. Gli alti livelli di glucosio, l'iperinsulinemia e la resistenza all'insulina sono tutte condizioni dimostrate di aumento di fibrosi nei quadri di epatite C cronica [10].In sintesi, i meccanismi con cui la resistenza insulinica promuove la progressione della fibrosi sono: la steatosi, l'iperleptiniemia, l'aumentata produzione di TNFα e l'alterata espressione dei PPAR.Non bisogna dimenticare che l'insulina possiede anche proprietà mitogeniche sulla crescita e differenziazione cellulare. Nel muscolo umano l'insulino-resistenza influenza la via metabolica della PI3-chinasi e quella della MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeni), mentre a livello epatico sembra essere alterata solo la via Akt/PI3-chinasi [1]. L'iperinsulinemia agisce anche sulle cellule stellate epatiche, a livello delle quali sono presenti dei recettori per l'insulina, inducendo la loro proliferazione [1] .Confrontando l'insulinemia a digiuno, l'indice HOMA (Homeostasis Model for Assessment) e i valori di peptide C nei soggetti con epatite C cronica e soggetti sani (standardizzati per età, sesso e BMI), Hui et al. [9] hanno riscontrato valori significativamente più alti per tutti e tre gli indici esaminati nei soggetti affetti da HCV; questi dati sono stati confermati da un recente studio [15] su 600 pazienti che ha confrontato soggetti affetti da HCV con pazienti HBV positivi, riscontrando tassi significativamente diversi di insulino-resistenza nel primo gruppo (32.4% vs 5% p< 0,001).Dunque, il virus C induce insulino-resistenza indipendentemente dall'indice di massa corporea e dallo stadio di fibrosi.Lo studio di Hui et al. è stato, inoltre, il primo a suggerire un minore HOMA score relativamente al genotipo 3 rispetto agli altri genotipi virali.Nonostante il genotipo 3 sia associato ad una steatosi epatica più estesa, l'IR risulta essere più basso rispetto agli altri genotipi, anche dopo aggiustamento per BMI e altri confondenti. Si è osservata correlazione tra insulino-resistenza e la presenza di genotipi sfavorevoli (1 e 4) ad alta viremia plasmatica [1], come riportato in precedenza da altri studi.RISPOSTA VIROLOGICA SOSTENUTA (SVR) ALLA