Pirfenidone (Esbriet®). Il pirfenidone è un farmaco antifibrotico orale con proprietà antinfiammatorie. I primi studi di fase III che ne indagano tollerabilità ed efficacia sono giapponesi [33] [34]. L'analisi combinata dei due studi di fase III CAPACITY 006 e CAPACITY 004 [35], che hanno arruolato pazienti con IPF lieve o moderata, ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del declino della capacità vitale forzata (FVC) a 72 settimane nei pazienti trattati con pirfenidone rispetto a quelli inclusi nel gruppo placebo. Il trattamento ha portato ad una riduzione della progressione di malattia (definita come diminuzione del 10% della FVC, diminuzione della DLCO del 15% o decesso) ed alla riduzione del declino della distanza percorsa durante il 6MWT. Un terzo studio di fase III condotto negli Stati Uniti (ASCEND [36]), ha valutato l'efficacia del pirfenidone nei pazienti con IPF moderata, ottenendo risultati positivi e dimostrando, per la prima volta, come il pirfenidone possa ridurre la mortalità ad un anno nei pazienti con IPF. Lo studio open-label RECAP [37], pubblicato a settembre 2017, ha reclutato i pazienti che hanno completato i precedenti studi di fase III [35][36] per valutarne l'andamento a lungo termine, confermando l'efficacia del pirfenidone ed i risultati precedentemente ottenuti [39] [73][74][75]. In termini di sicurezza, il pirfenidone è stato ben tollerato alla dose standard di 2403 mg/die. Possibili effetti collaterali sono fotosensibilità, astenia, disturbi gastrointestinali e anoressia. Da luglio 2013, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la prescrivibilità e la distribuzione del pirfenidone, alla dose di 2403 mg/die, a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per i pazienti con diagnosi di IPF lieve-moderata, definendo tale condizione sulla base dei criteri funzionali di arruolamento dei due più numerosi studi registrativi [35] [36]. I parametri di funzionalità respiratoria che definiscono l'IPF come lieve-moderata sono: FVC ≥ 50% del predetto e DLCO ≥ 35% del predetto. In Italia, il farmaco può essere prescritto solo dai Centri identificati nelle delibere regionali. Attualmente vige l'obbligo di rivalutare l'efficacia del farmaco dopo i primi 6 mesi di trattamento. La terapia viene sospesa se a 6 mesi si osserva un declino della FVC ≥ 10%. Il farmaco non può essere somministrato in caso di gravi deficit della funzionalità epatica o renale, assunzione di fluvoxamina, omeprazolo e abitudine tabagica, in quanto il fumo aumenta l'attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo del farmaco. È necessario un attento monitoraggio della tolleranza al farmaco e degli effetti collaterali, in particolare di quelli gastrointestinali (dispepsia, nausea, diarrea, perdita di appetito, calo ponderale), cutanei (eruzione cutanea e reazioni cutanee da fotosensibilità indotte dall'esposizione ai raggi ultravioletti) ed epatici (aumento delle transaminasi fino all'epatite acuta) [76]. Poiché prima dell'approvazione dell'FDA nel 2014 il pirfenidone era già in uso in molti paesi al di fuori degli Stati Uniti (dal 2008 in Giappone e dal 2011 in Europa), in letteratura sono disponibili diversi studi "real life" sull'uso del farmaco, importanti in quanto i pazienti reclutati nei trial clinici di fase III [35][36][37] sono stati sottoposti a rigidi criteri di inclusione (gravità della malattia ben definita, età ≤ 80 anni e assenza di comorbilità significative), pertanto potrebbero non rappresentare al meglio quelli osservati nella pratica clinica quotidiana [67]. Studi di vita reale condotti su popolazioni europee [38][40] [41][54][56] [69], giapponesi [63][64][65] e medio-orientali [70][71] mostrano come la terapia con pirfenidone nei pazienti con IPF porti ad una stabilizzazione o una diminuzione del declino della FVC, con effetti avversi tollerabili, in accordo con i dati ottenuti dalla letteratura, sebbene i pazienti degli studi di vita reale abbiano una qualità di vita minore rispetto a quelli inclusi nei trial clinici [55]. Il farmaco appare meglio tollerato nei pazienti con malattia lieve [62], mentre l'attenuazione del declino di FVC appare più marcata nei pazienti con malattia moderata-severa rispetto a quelli con malattia lieve; di conseguenza i pazienti con IPF più severa (stadi GAP II e III o FVC < 75% del predetto) sono quelli che beneficiano maggiormente del trattamento con pirfenidone [40] [68]. Valutare la reale sopravvivenza dei pazienti con IPF trattati farmacologicamente non è semplice, in quanto si tratta di una patologia rare e sarebbe necessario un lungo follow-up. Tuttavia, in un lavoro recente [89] si è osservato che, in un gruppo di pazienti trattati con pirfenidone, il farmaco aumenti la sopravvivenza media di 2,47 anni.