Il deficit di GAA causa l'accumulo di glicogeno, come materiale non metabolizzato, all'interno dei lisosomi e, nelle fasi più avanzate della patologia, a livello citoplasmatico.Il polimero non metabolizzato si deposita in tutti i tessuti, ma risultano più profondamente danneggiati il muscolo scheletrico e il miocardio 31 .Poiché si tratta di una molecola con proprietà igroscopiche, l'accumulo di questo materiale occupa una grossa frazione del volume cellulare; l'effetto massa causa la dislocazione e la compressione degli altri organelli, l'interferenza con la normale funzionalità cellulare, fino al danno irreversibile 59 .L'osservazione dei singoli miociti al microscopio elettronico ha rivelato uno spettro continuo di alterazioni ultrastrutturali che possono essere suddivise in cinque fasi.Nel primo stadio le cellule contengono piccoli lisosomi colmi di glicogeno, ripiegati tra le miofibrille intatte. Con l'avanzare della patologia, i lisosomi aumentano in numero e dimensioni e, in alcune aree, il glicogeno fuoriuscito dagli organelli si trova sparso nel citoplasma; alcune miofibrille sono alterate (secondo stadio). Fig. 3 Durante la contrazione, le miofibrille sottopongono i lisosomi, che hanno raggiunto una dimensione critica, a forze compressive che determinano la rottura della loro membrana; pertanto, il glicogeno e gli enzimi litici si liberano nel citoplasma, danneggiando gravemente tutte le strutture cellulari.Al ME si osservano numerosi lisosomi saturi di glicogeno, alcune membrane sono rotte e una maggior quantità di glicogeno è libera nel citosol; i mitocondri sono evidentemente anomali e poche miofibrille risultano intatte Il deficit di GAA determina una riduzione di glucoso-1-fostato, necessario come substrato energetico della glicolisi, sia a livello muscolare sia a livello epatico. Pertanto, si instaurano dei meccanismi di compenso: in presenza di un blocco nel metabolismo del glicogeno, il ciclo dell'alanina rappresenta il più importante contributo per il mantenimento della gluconeogenesi. In alcuni pazienti, la concentrazione plasmatica di alanina risulta ridotta. L'abuso di questa via di trasporto, priva il muscolo dei substrati necessari per il proprio supporto energetico e determina un'eccessiva degradazione proteica. Tuttavia, non è tuttora perfettamente chiaro come questi eventi metabolici possano favorire la perdita della forza e della massa muscolare 62 . Proprio sulla base di queste analisi, nei pazienti viene talvolta posta indicazione a una dieta iperproteica ipoglicidica accompagnata da esercizi di tipo aerobico 128 .L'enzima è deputato alla degradazione solo di una piccola percentuale di glicogeno (1-3%), di conseguenza, il metabolismo glicidico non è compromesso e non compaiono episodi di ipoglicemia 35 .