La cirrosi epatica è lo stadio terminale di un danno epatico cronico.Indipendentemente dalla causa della cirrosi, a livello istologico si assiste allo sviluppo di fibrosi con sostituzione di tessuto epatico funzionale e danno strutturale per la formazione di noduli di rigenerazione che causano distruzione della normale architettura epatica [1].Le caratteristiche cliniche della cirrosi sono conseguenza dei cambiamenti a livello istologico e riflettono la gravità della malattia stessa. Il radicale sovvertimento della tipica architettura del fegato è espressione dell'entità e della durata del danno epatico piuttosto che dell'eziologia della malattia. Tanto più alto il grado di necrosi maggiori sono le manifestazioni legate all'insufficienza epatocellulare; l'ipertensione portale e le sue complicanze invece, sono espressione di un'importante fibrosi del parenchima. Il quadro clinico rilevabile nel singolo caso rappresenterà l'espressione del grado di necrosi (insufficienzaaa epatocellulare: ipoalbuminemia, coaugulopatia, ittero) e di fibrosi (ipertensione portale: ascite, varici esofagee, encefalopatia epatica).L'esatta prevalenza della cirrosi nel mondo è tuttora sconosciuta. Negli Stati Uniti, uno studio ha rilevato una prevalenza dello 0-15% ovvero 400.000 persone [2]. Nonostante la notevole rilevanza medica e sociale della cirrosi epatica in Italia, vi sono pochi studi epidemiologici al riguardo per lo più condotti sulla base delle statistiche di mortalità. In Italia la cirrosi epatica e l'epatite alcolica sono state la ventiquattresima causa di ricovero nel 1996 con 60.939 dimissioni pari all'1% dei DRG medici (Dati Ernst & Young Sanità) e la cirrosi epatica rappresenta la causa di circa il 15-20% dei ricoveri gastroenterologici (Dati ministero della salute). Secondo uno studio condotto su due città campione italiane sono 78 le persone affette da cirrosi su 6919 soggetti esaminati, una prevalenza di 5 volte superiore rispetto ai dati ricavabili dalle statistiche di mortalità [3].Il danno epatico può essere causato da infezioni, principalmente virali quali il virus dell'epatite B (HBV) e dell'epatite C (HCV), autoimmunità (epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante), disordini vascolari (malattia di Budd-Chiari, malattia veno occlusiva), disordini ereditari (emocromatosi ereditaria, morbo di Wilson, deficit di α1 anti-tripsina), alcol, farmaci e sostanze tossiche (metotrexate, amiodarone, α-metildopa, micotossine) nonché da numerose altre condizioni patologiche. Nella maggior parte dei casi è possibile identificare la causa della cirrosi integrando la storia del paziente con le analisi istologiche e la sierologia [4]. L'alcool e l'epatite C sono le cause più comuni nei paesi sviluppati mentre l'epatite B è la causa più comune in gran parte dell'Asia e dell'Africa Sub-Sahariana.Dopo la scoperta nel 1989 dell'epatite C e l'identificazione della steatoepatite non alcoolica nei pazienti obesi con diabete mellito la diagnosi di cirrosi criptogenetica viene fatta raramente e sempre più frequentemente si identifica l'esatta eziologia. ALCOL L'associazione tra abuso alcolico e patologia epatica è ormai nozione comune anche se il decorso della malattia è quanto mai variabile e dipende dalla quantità e dalla persistenza dell'assunzione di alcol.L'abuso alcolico può determinare numerose patologie epatiche che includono la steatosi epatica alcolica, l'epatite alcolica e la cirrosi alcolica. L'assunzione di alcolici contribuisce inoltre ad accelerare la progressione della malattia epatica causata da altre eziologie come l'epatite C, l'emocromatosi e la steatosi epatica correlata all'obesità. L'alcol, se assunto cronicamente, può portare a fibrosi anche in assenza di infiammazione e/o necrosi.L'etanolo è assorbito principalmente nel piccolo intestino, con minimo assorbimento anche a livello gastrico.Nel fegato tre sistemi enzimatici sono responsabili del suo metabolismo: l'alcol deidrogenasi (ADH) citosolica, il sistema microsomiale di ossidazione (Microsomal Ethanol Oxidizing System, MEOS), e la catalasi dei perossisomi. La maggior parte del processo di ossidazione viene condotta dall'ADH generando acetaldeide, molecola altamente reattiva che può determinare numerosi effetti. L'acetaldeide è ossidata principalmente dall'aldeide deidrogenasi, enzima mitocondriale NADᕀ dipendente, ad acetato.Entrambi i processi di ossidazione portano però ad un aumento della concentrazione di NADH portando a una netta diminuzione del rapporto NAD /NADH che rappresenta l'evento centrale delle alterazioni metaboliche ᕀ prodotte direttamente dall'alcol sugli epatociti. Si sviluppa così uno stimolo alla sintesi di acidi grassi con inibizione dell'ossidazione ed accumulo degli stessi nella cellula sotto forma di trigliceridi (steatosi) [5][6][7][8].Il sistema microsomiale ossidante l'etanolo è il principale responsabile della produzione alcool-indotta di radicali liberi i quali sono in grado di provocare un danno ossidativo a molte strutture cellulari [9]. Particolarmente sensibili all'aumento di radicali liberi sono i lipidi insaturi la cui perossidazione altera le caratteristiche funzionali delle membrane lipidiche ed il DNA mitocondriale, più sensibile di quello nucleare, che subisce delezioni e mutazioni. Alle alterazioni morfologiche (megamitocondri) si accompagnano anche alterazioni funzionali come la diminuita attività del ciclo dell'acido citrico e della fosforilazione ossidativa [10].L'acetaldeide prodotta in grandi quantità si accumula anche per una rallentata velocità di trasformazione in acetato inibendo la respirazione mitocondriale e disaccoppiando la fosforilazione ossidativa [11]. L'acetaldeide forma poi dei coniugati con le proteine provocando un'alterazione dei processi di trasporto cellulare e stimolando la fibrogenesi.L'etanolo non attiva direttamente le cellule di Kupffer ma le rende ipersensibili ad altri stimoli quali un'alta concentrazione di endotossine con conseguente produzione di radicali liberi e citochine proinfiammatorie e fibrogeniche (TNFα, IL-6, TGFβ, IL-8). I mediatori infiammatori poi attivano a loro volta le cellule stellate o di Ito che si differenziano in senso miofibroblastico con produzione e deposizione di collagene [12].