La NADPH ossidasi è un enzima di membrana espresso sia nei macrofagi che nelle cellule vasali residenti (endotelio, muscolo liscio e fibroblasti), la cui funzione è quella di produrre superossido (O2•–) per riduzione dell'ossigeno (O2). Nelle cellule endoteliali lo "shear stress oscillatorio" (± 3 ~ 5 dyn/cm2) attiva i meccanosensori e stimola l'attività della NADPH ossidasi e la produzione di O2•–. Il conseguente stress ossidativo compromette anche la funzione della NOS, disaccoppiandola dalla produzione di NO e reindirizzandola verso la formazione di O2•–: in condizioni di stress ossidativo si verifica l'ossidazione della tetraidrobiopterina (BH4), cofattore essenziale della NOS che normalmente trasferisce gli elettroni della reazione all'arginina, consentendo la liberazione di NO; in caso di ossidazione della BH4 gli elettroni vengono invece trasferiti a O2 con formazione di O2•–. Gli ioni O2•– interagendo con NO hanno anche il duplice sfavorevole effetto di neutralizzare NO e di generare un'altra RNS: ONOO-; da parte sua il disaccoppiamento della NOS ha la duplice conseguenza di limitare la genesi endoteliale di NO e di potenziare quella di O2•–.