L'istiocitoma fibroso maligno di solito insorge nel contesto di osso già malato (es. malattia di Paget) fra la quinta e la sesta decade di vita, localizzandosi a livello delle metafisi delle ossa lunghe, in regioni simili a quelle tipiche dell'osteosarcoma. Differisce dal fibrosarcoma a livello istologico solo per la disposizione delle cellule che lo costituiscono e radiologicamente si presenta in modo simile (aree di osteolisi tarlante, mal delimitate, corticale erosa, minima reazione periostale e matrice non caratterizzabile).