L'attivazione delle cellule di Kupffer è responsabile per le fasi iniziali del danno epatico dovuto all'alcol, comune negli alcolisti cronici. L'alcolismo cronico ed il danno epatico avviene con un sistema a doppio colpo. Il secondo colpo è caratterizzato da un'attivazione del recettore Toll-like 4 (TLR4) e CD14, i recettori sulle cellule di Kupffer che internalizzano l'endotossina (il lipopolisaccaride o LPS). Questo attiva la trascrizione di citochine pro-infiammatorie (il fattore di necrosi tumorale o TNFα) e la produzione di superossidi. Il TNFα, quindi, viene assorbito dalle cellule stellate nel fegato, portando alla sintesi di collagene ed alla fibrosi. La fibrosi può eventualmente portare alla cirrosi epatica o alla perdita di funzione del fegato.