Fattori implicati nella patogenesi della neuropatia diabetica comprendono l'attivazione della via dei polioli, l'attivazione della proteina cinasi C (PKC), l'aumento dello stress ossidativo, la riduzione del metabolismo degli N-6 acidi grassi, l'auto-ossidazione del glucosio, la formazione di prodotti di glicosilazione avanzati (AGEs), e la ridotta biodisponibilità di fattori neurotrofici.Tutti questi meccanismi sono correlati e sono in grado di potenziare gli effetti pregiudizievoli l'uno dell'altro.Nonostante i meccanismi precisi di azione non siano ben compresi, al momento si pensa che questi fattori portino a ridotta attività Na+, K+-ATPasica e vasocostrizione, ridotto flusso sanguigno endoneurale ed ipossia neurale. Questi ultimi portano, poi, a condizioni di velocità nervosa ridotta, perdita assonale, demielinizzazione assonale e disfunzione nervosa.