Nelle prime fasi dell'insufficienza renale si assiste a un aumento compensatorio della secrezione dell'ammonio da parte dei nefroni residui funzionanti; tuttavia, quando la VFG scende al di sotto di 50 mL/min, anche l'escrezione dell'ammonio si riduce. Contribuisce allo sviluppo dell'acidosi anche la diminuzione del riassorbimento tubulare di bicarbonati.