Izzie ha continue visioni di Denny e scoprirà in un secondo momento che queste sono dovute a un melanoma al quarto stadio, dal quale è affetta. Mark Sloan inizia una relazione con Lexie Grey, mentre Derek va a vivere nella casa di Meredith e le chiede di sposarla. Tuttavia, il giorno delle nozze a sposarsi sono Izzie e Alex, in quanto si teme che la Stevens non vivrà ancora a lungo. Derek opererà Izzie ma non senza complicazioni. Callie intraprende una relazione con la nuova arrivata, la dottoressa Arizona Robbins, dopo la partenza di Erica. George decide di arruolarsi nell'esercito convinto da un nuovo chirurgo, Owen Hunt, che inizierà una relazione con Cristina. Il giorno in cui George dà le dimissioni, appena fuori dall'ospedale viene investito da un autobus, salvando una ragazza: le condizioni di George sono pessime, tanto che quando viene portato al pronto soccorso nemmeno i suoi amici e colleghi riescono a riconoscerlo. Successivamente il ragazzo muore.