I geni di classe I sono costituiti da 8 esoni e 7 introni e codificano per la catena pesante (catena α) delle molecole HLA di classe I. Questa è la catena che viene definita polimorfica poiché, nonostante venga codificata da regioni e sottoregioni della stessa classe, sono in essa presenti numerosi siti mutazionali, che rendono la sequenza variabile sia da un soggetto all'altro entro la stessa specie, sia tra un cromosoma e l'altro nello stesso soggetto in caso di eterozigosi. In altre parole sono presenti molti alleli diversi che codificano per catene funzionanti.Il primo esone all'estremità 5' codifica per il peptide segnale (SP), detto anche peptide precursore o sequenza leader (L), che viene tagliato dalla proteina prima del suo ancoraggio sulla membrana. Si succedono poi tre esoni (il 2, 3 e 4) che codificano rispettivamente per il primo, per il secondo e per il terzo dominio esterno della catena pesante α della molecola HLA, seguiti dall'esone 5, che codifica per il dominio transmembrana, e dagli esoni 6, 7 e 8, che codificano per la regione intracitoplasmatica. La regione terminale del gene contiene infine, all'estremità 3', una sequenza polinucleotidica che viene trascritta ma non tradotta (3' UT).L'elevato polimorfismo della catena α è dovuto alle sequenze localizzate a livello degli esoni 2 e 3, ed in minor parte all'esone 4, codificanti, come sopra citato, per i tre domini α [101,107] .