Prima linea:Pitolisant Venlafaxina b Agonisti dei recettori delle Benzodiazepine b Sodio ossibato a Pitolisant Benzodiazepine b Metilfenidato Fluoxetina bSeconda linea:Citalopram b Clomipramina bTabella 5: Raccomandazioni riguardo alla terapia di prima e seconda linea della narcolessia in età adulta (adattato da Kallweit et al.,2017) 221 .a Approvato dall'EMA (European Medicine Agency) unicamente per la narcolessia di tipo 1. b Uso off-label (tranne la Clomipramina, approvata in Germania).La terapia di prima linea volta a contrastare l'eccessiva sonnolenza diurna si avvale di tre farmaci.Il Modafinil è un farmaco stimolante che promuove la veglia, agendo sul sistema dopaminergico e aumentando le concentrazioni extracellulari di dopamina, 225,226 benchè l'esatto meccanismo di azione sia tuttora sconosciuto. 227 È approvato sia dall'European Medicine Agency sia dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della narcolessia di tipo 1 e 2. 221 La terapia con il Modafinil solitamente viene iniziata con un dosaggio basso (100 mg), assunto a digiuno al mattino, per poi aumentare gradualmente, introducendo un'altra assunzione a pranzo. Il dosaggio massimo approvato è 400 mg/die, ma dalla pratica clinica è emerso come i pazienti ricevano benefici clinici soprattutto a dosaggi superiori a 600 mg/die. 221 Ciononostante, è consigliabile valutare i casi singolarmente. Oltre ad avere un effetto sulla sonnolenza, documentabile all'ESS-CHAD e all'esame MSLT, i pazienti in terapia con Modafinil hanno mostrato anche una riduzione lieve della cataplessia. [228][229][230][231] Gli effetti si manifestano già a pochi giorni dall'inizio della terapia. Generalmente è un farmaco ben tollerato; gli effetti collaterali più comunemente riscontrati sono cefalea, nausea, nervosismo, ansia e insonnia. [228][229][230][231][232][233] Anche il Pitolisant, un agonista inverso del recettore H3 dell'istamina, si è dimostrato efficace nel ridurre l'EDS, 234 ed è approvato dall'EMA per il trattamento della narcolessia di tipo 1 e 2. 235 Da alcuni studi è emerso come il Pitolisant abbia un'efficacia maggiore rispetto al Modafinil nella promozione della veglia, nonostante questo debba ancora essere confermato nella pratica clinica. [236][237][238] La terapia inizia col dosaggio minore possibile (9 mg), assunto a colazione in singola somministrazione. La posologia può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 36 mg/die. 221 Anch'esso è un farmaco generalmente ben tollerato, ma può portare a cefalea, nausea e insonnia. Gli effetti collaterali generalmente insorgono all'inizio della terapia. 236,237 Attualmente è in corso uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione del Pitolisant nei pazienti in età pediatrica, la cui data stimata per il termine della raccolta e analisi dei dati primari risulta essere dicembre 2019. 239 Il Sodio ossibato agisce probabilmente stimolando i recettori GABA-B, benchè, anche in questo caso, l'esatto meccanismo d'azione non sia noto. 221 È approvato dalla FDA per il trattamento della cataplessia e dell'EDS nella narcolessia di tipo 1 e 2. Solo recentemente è stato approvato anche per i pazienti in età pediatrica. 223 L'EMA lo ha approvato unicamente per il trattamento della narcolessia di tipo 1. 221 Il Sodio ossibato ha dimostrato un'efficacia nell'aumentare l'attenzione e nel diminuire la frammentazione del sonno notturno, effetto che si manifesta solo dopo diverse settimane o mesi di trattamento. [240][241][242] Da uno studio è emerso come il Sodio ossibato abbia un'efficacia paragonabile a quella del Modafinil nella riduzione dell'EDS, 243 benchè dall'esperienza clinica risulti un effetto minore rispetto a quello secondario alla terapia col Modafinil. L'efficacia del Sodio ossibato è dimostrata comunque da metanalisi. 244,245 Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, confusione, perdita di peso, enuresi, ansia e sintomi depressivi. [240][241][242][243][244][245] Il Sodio ossibato è disponibile unicamente in forma liquida e deve essere assunto due volte a notte. Anche in questo caso, è consigliabile partire con il dosaggio minore (2-3 g a notte) per aumentarlo poi gradualmente fino al dosaggio pieno (6-9 g a notte). 221 Particolarmente utile per contrastare l'EDS e aumentare le performance motorie nei pazienti in età evolutiva è la programmazione di uno o due sonnellini durante la giornata, della durata massima di 20-25 minuti. 3,122,224 La terapia di seconda linea è composta da altri farmaci, tra i quali il Metilfenidato, che è un derivato dalle amfetamine e aumenta il rilascio di dopamina. 246 Per lungo tempo è stato utilizzato come terapia di prima linea 247 ; oggi è utilizzato in caso di persistenza di sintomi nonostante la terapia con i farmaci di prima linea. I principali effetti collaterali sono tachicardia, ipertensione, sudorazione, sbalzi d'umore, palpitazioni, irritabilità e anoressia; inoltre, spesso i pazienti sviluppano tolleranza. 221,246 La terapia di prima linea volta a contrastare la cataplessia si avvale, oltre che del Sodio Ossibato 241,248-251 e del Pitolisant 236,237 , della Venlafaxina, un farmaco antidepressivo, inibitore del re-uptake della noradrenalina e della serotonina. 221,252 Solitamente ben tollerato, i più comuni effetti avversi sono ipertensione, cefalea, xerostomia, nausea e confusione. 221 La Venlafaxina è utilizzato off-label nella narcolessia di tipo 1, dal momento che attualmente non esistono studi che ne abbiano accertato l'efficacia e l'utilizzo è promosso solo da raccomandazioni di esperti. 253 La terapia di seconda linea si avvale di farmaci off-label, approvati per il trattamento del disturbo depressivo. 221 Riguardo al sonno notturno frammentato, numerosi studi hanno dimostrato come il Sodio ossibato sia efficace nel ridurre la frequenza dei risvegli, confermati anche dalla pratica clinica. 249,250,[254][255][256][257] Altre opzioni di terapia includono le benzodiazepine e gli agonisti dei recettori benzodiazepinici. 258,259 Le allucinazioni e le paralisi nel sonno sono presenti in circa la metà dei pazienti narcolettici.Da alcuni lavori è emerso come la terapia della cataplessia, in particolare il Sodio ossibato 250 e alcuni antidepressivi, sia efficace anche nel ridurre la frequenza delle allucinazioni, degli incubi e delle paralisi nel sonno. 257 Come visto precedentemente, la narcolessia spesso è accompagnata da numerose comorbidità, le quali necessitano di terapia.Non esiste un trattamento specifico volto alla riduzione del peso nei pazienti narcolettici, tuttavia molti farmaci approvati per la terapia dell'EDS e della cataplessia hanno un effetto anoressizzante e portano ad una riduzione dell'appetito. 260 D'altro canto, invece, uno degli effetti più frequenti degli antidepressivi è l'aumento del peso. 221 I PLM e la RLS possono essere efficacemente trattati con dopamino-agonisti. 162,261 La terapia raccomandata per l'OSAS in questa categoria di pazienti è la CPAP. 197,221 