rispondere ad essi. Il processo attraverso cui i progenitori linfocitari derivati dal midollo osseo si trasformano in linfociti maturi, destinati a popolare i tessuti linfoidi periferici, prende il nome di maturazione linfocitaria. Nel corso della maturazione si verifica in maniera strettamente coordinata l'espressione sequenziale di geni diversi, che porta a modificazioni fenotipiche delle cellule in via di maturazione, alla generazione di un repertorio altamente diversificato, al raggiungimento della competenza funzionale; tale programma comprende anche la selezione che permetterà ai linfociti di rispondere agli antigeni estranei ma non a quelli "self". L'espressione dei geni del recettore per l'antigene è la caratteristica centrale del processo maturativo: esistono somiglianze notevoli nei processi attraverso cui i linfociti B acquisiscono la capacità di esprimere i geni delle Ig e quelli attraverso i quali i linfociti T acquisiscono la capacità di esprimere i geni del TCR.I precursori dei linfociti originano nel midollo osseo dalle cellule staminali pluripotenti che danno origine anche alle altre linee cellulari ematiche (granulociti, monociti, eritrociti, piastrine). Nelle fasi precoci della loro maturazione, alcune cellule staminali linfocitarie virano verso lo stipite linfocitario; i progenitori linfoidi danno a loro volta origine ai linfociti B e T e alle cellule NK, ma non ad altri tipi cellulari. Tali progenitori comuni danno origine a precursori specificatamente orientati verso la linea B o T che non sono però chiaramente individuabili su base fenotipica, ma la loro esistenza è indubitabile se si considera l'esistenza di anomalie genetiche a carico delle fasi precoci di sviluppo dei linfociti B o dei linfociti T, ma non di entrambe le linee cellulari. La maturazione dei B ha luogo nel midollo, per contro i T lasciano il midollo e migrano nel timo dove completano il loro percorso maturativo. Le fasi precoci della maturazione dei linfociti B e T sono caratterizzate da un'elevata attività mitotica, che si traduce in una marcata espansione numerica. Tale proliferazione garantisce la generazione di un numero di cellule abbastanza ampio da permettere la creazione di un repertorio altamente diversificato di linfociti antigenespecifici. Alcune molecole come le citochine secrete, le proteine espresse sulle membrane cellulari delle cellule stromali timiche e i fattori di trascrizione che si generano all'interno dei linfociti svolgono un ruolo fondamentale all'interno di tale processo. La principale citochina che stimola la proliferazione dei progenitori T è l' IL-7. Soggetti con una mutazione a carico del recettore di tale molecola sviluppano una forma di SCID (Severe Combined Immunodeficiency) autosomica recessiva, caratterizzata da un blocco maturativo dei linfociti T, ma non dei linfociti B.L'espressione dei geni del recettore per l'antigene è la tappa centrale della maturazione linfocitaria, essenziale per la generazione di un repertorio diversificato e per i processi che garantiscono la sopravvivenza selettiva dei linfociti dotati di un recettore "utile". I diversi geni, ciascuno in grado di codificare un recettore antigenico differente, vengono generati nel corso della maturazione linfocitaria attraverso un meccanismo noto come "ricombinazione somatica": un piccolo numero di sequenze di DNA presenti nella linea germinativa, inizialmente separate da loro, vengono variamente ricongiunte in una serie pressoché infinita di combinazioni grazie all'eliminazione da parte di speciali enzimi dei segmenti tra loro interposti.La generazione di geni funzionali per il recettore antigenico avviene solo nelle cellule B maturanti nel midollo e nelle T che maturano nel timo. La ricombinazione è mediata da un complesso enzimatico denominato "ricombinasi V(D)J" espressa solo nei linfociti immaturi all'interno degli organi linfatici primari. Sebbene i meccanismi molecolari di ricombinazione dei geni delle Ig e del TCR siano sostanzialmente simili, geni funzionali per le Ig si producono solo nei linfociti B, e geni funzionali per il TCR si generano solo nei linfociti T. I recettori antigenici dei linfociti si generano per eventi di ricombinazione casuale del DNA, non dipendenti né influenzati dalla presenza dell'antigene: in altre parole, come è stato previsto dalla teoria della selezione clonale, i recettori antigenici vengono espressi prima dell'incontro con l'antigene.Tali recettori, nelle diverse fasi della maturazione, trasmettono all'interno dei linfociti segnali che ne favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione, promuovendo la prosecuzione dell'iter maturativo. In una prima fase il recettore è composto da una sola delle catene che compongono il recettore definitivo e da una proteina non polimorfa provvisoria diversa per i linfociti B e T. In seguito, nelle cellule più mature il recettore viene espresso nella sua interezza. In entrambe le fasi queste molecole trasducono all'interno della cellula segnali che favoriscono la prosecuzione della cascata maturativa; è importante sottolineare che questi segnali salvaguardano i pre-linfociti da un destino programmato che li condurrebbe a morte apoptotica. Dopo che i linfociti immaturi hanno espresso il recettore per l'antigene, le cellule utili vengono salvaguardate, mentre le molte cellule inutili o potenzialmente dannose, perchè in grado di riconoscere antigeni autologhi, vengono eliminate mediante processi di selezione che presuppongono l'impegno del recettore per l'antigene. Nel corso delle fasi avanzate di maturazione i linfociti acquisiscono la capacità di generare meccanismi effettori volti all'eliminazione dell'antigene (51).