Lewis si incuriosì a proposito della sindrome del dolore nelle gambe, di cui si sapeva fosse causata dallo sforzo e associato alla malattia arteriosa: dopo vari esperimenti riuscì ad arrivare, insieme a George Pickering (una delle più conosciute figure della medicina della Gran Bretagna, un portatore di luce per la scienza clinica e un'autorità mondiale per l'ipertensione), alla conclusione che il dolore muscolare è causato dal Fattore P. Avendo stabilito il meccanismo del dolore nell'ischemia muscolare della gamba fu naturale estendere il concetto spiegando il dolore dell'angina pectoris e dell'occlusione coronaria. Il lavoro sul dolore continuò con uno studio sulle strutture profonde della pelle e l'attenzione fu diretta specialmente alla questione del riferimento del dolore, un problema che lo aveva affascinato in molti lavori precedenti, tanto che il passo successivo fu quello di cercare le analogie tra i dolori somatici e quelli viscerali. Dal 1933 al 1937 il medico inglese lavorò al Medical Research Council e divenne segretario del Clinical Committee: ormai era diventato la figura più potente della ricerca clinica in Gran Bretagna e la sua opinione era spesso richiesta.