Nonostante la struttura genomica dell'HLA-G sia simile agli altri geni di classe I, sotto diversi aspetti essa è unica e particolare.Il gene per l'HLA-G è costituito da 8 esoni codificanti rispettivamente per un peptide di segnale (esone 1), tre domini extracellulari α1, α2 e α3 (esoni 2, 3 e 4), un dominio trans membrana (esone 5) e infine uno intracellulare (esoni 6 e 7) (Figura 7) 9 . Rispetto agli altri geni di classe I, presenta un codone di stop prematuro all'esone 6 che risulta in una coda citoplasmatica tronca; questo comporta un più lento turnover, una espressione dell'HLA-G sulla superficie cellulare più prolungata e probabilmente una minor efficienza nella presentazione dell'antigene 34 .Una seconda caratteristica unica del gene per l'HLA-G è che codifica per multiple isoforme come il risultato dello splicing alternativo di un'unica molecola di mRNA (Figura 7). Le diverse isoforme sono:-4 proteine di membrana (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4)-3 proteine solubili (HLA-G5, HLA-G6 e HLA-G7).  [Hunt et al., 2005] Le isoforme full-length, HLA-G1 e HLA-G5, si differenziano per il fatto che l'HLA-G5 non ha aminoacidi transmembrana ed intracellulari a causa di un codone di stop nell'introne 4. Lo stesso vale per HLA-G2 e HLA-G6, in cui inoltre la regione α2 è deleta per splicing alternativo. HLA-G1 e HLA-G5 sono in grado di legarsi alle catene leggere (β2microglobulina), mentre HLA-G2 e HLA-G6 formano omodimeri simili a quelli della classe II e non si legano alla β2microglobulina. L'HLA-G3, l'HLA-G4 e l'HLA-G7 sono poco presenti nella placenta umana e la loro funzione è sconosciuta 35 .Rispetto agli altri geni di classe I, l'HLA-G si caratterizza per un ridotto polimorfismo, il che è coerente con la sua principale funzione di indurre tolleranza, invece di una reazione immunitaria da parte dell'organismo. Ad oggi sono stati individuati 2 principali polimorfismi:-Delezione di una citosina al codone 130, risultante in un allele nullo (chiamato G*0105N), che non può codificare per le isoforme HLA-G1 e HLA-G5. Tale mutazione è stata riscontrata in omozigosi in adulti sani, il che significa che queste 2 isoforme non sono essenziali per la sopravvivenza dell'embrione, e che in questi individui altre isoforme sono in grado di supplire 36 . Tuttavia tale mutazione (1597DC) è associata ad un maggior rischio di aborti spontanei ricorrenti.-Inserzione/delezione di 14bp (paia di basi) nella zona 3' terminale non tradotta (UTR) dell'esone 8, che comporta un'importante riduzione dei livelli di espressione del gene 37 .