Tra le cause immunologiche più comuni vi sono il legame di un allergene esogeno o di autoanticorpi IgG1 e IgG3 anti-IgE con le IgE legate alla membrana dei mastociti. Tra le cause non immunologiche si annoverano i PAMP, il sistema del complemento tramite C5a, oppioidi e altri farmaci, neuropeptidi, veleni, mezzi di contrasto, alimenti e citochine pro-infiammatorie. Gli autoanticorpi anti-IgE sembrano giocare un ruolo importante soprattutto nell'orticaria spontanea cronica.