Alcuni casi si sono rilevati particolarmente difficili da trattare, poichè non hanno raggiunto quello che è considerato il successo terapeutico -uno stato di remissione o di infrequenti ricadute -nonostante la stretta applicazione dei protocolli terapeutici internazionali, compresa la ciclosporina A. Se c'è stata risposta alla ciclosporina A, i pazienti sono diventati dipendenti da tale farmaco, presentando ricadute ad ogni tentativo di riduzione posologica del farmaco. La tabella 6.4 descrive le caratteristiche di questi 19 pazienti. Descrizione dei casi di sindrome nefrosica difficile• I pazienti n • 2, 3, 16 e 17 sono stati sottoposti a trattamento con ciclosporina a causa della loro corticodipendenza; la risposta a tale farmaco è stata buona, ma questi soggetti sono ricaduti al tentativo di riduzione della posologia del farmaco, presentando pertanto un quadro di ciclosporino-dipendenza.• Il paziente n • 1 ha avuto un esordio di malattia precoce (all'età 17 mesi), ma le ricerche per la mutazione del gene WT1 e dei geni che codificano per la nefrina e per la podocina sono risultate negative. Sono state escluse anche le forme secondarie a malattie infettive o autoimmuni. Nessuna delle terapie praticate ha prodotto una remissione della sindrome nefrosica. Particolarmente importante in questo paziente è la displipidemia, con colesterolo totale fino a 756 mg/dl e trigliceridi fino a 1820 mg/dl.• Nella paziente n • 4 è stata identificata una mutazione omozigote per il gene che codifica per la podocina; dal momento della diagnosi non sono più stati fatti tentativi terapeutici e attualmente la bambina riceve solo un trattamento sintomatico; la sua funzionalità renale risulta ancora nei limti di norma.• Il paziente n • 6 ha avuto un andamento clinico particolarmente significativo; la SN è esordita all'età di 21 mesi; data l'iniziale corticodipendenza, è stato trattato con un ciclo di ciclofosfamide, con il quale ha ottenuto una remissione non duratura; è stato introdotto in terapia il levamisolo, che non ha ottenuto risultati. Nei 6 anni successivi è stato trattato con ciclosporina associata a basse dosi di steroide; nei primi due anni non ha più presentato ricadute, poi si è assestato su 3-4 ricadute/anno, con necessità di aumentare il dosaggio dello steroide. In seguito la ciclosporina è stata sostituita con micofenolato per 3 mesi, durante i quali il bambino ha presentato numerose ricadute nonostante la dose piena di prednisone; si è quindi passati al tacrolimus, ma il bambino ricadeva ad ogni tentativo di riduzione della posologia della terapia steroidea. Da quattro mesi è stato associato l'ACTH(2 mg i.m. per 2 volte alla settimana); il dosaggio è successivamente stato ridotto a 0.25 mg alla settimana, poichè il bambino presentava importantissimi segni di tossicità steroidea (facies lunare, gibbo). In questo caso l'ACTH ha indotto una tossicità maggiore di quella del prednisone.• La paziente n • 8, che non aveva ottenuto risultati soddisfacenti con ciclofosfamide per os e ciclosporina, ha ottenuto una remissione duratura dopo essere stata sottoposta a boli di ciclofosfamide per via endovenosa.• La paziente n • 11 ha presentato risposte insoddisfacenti a tutti i trattamenti eseguiti; ora ha 34 anni ed una proteinuria stabile intorno ai 2 g/die; non presenta edemi ed è trattata solo con statina, ACE-inibitore ed acidi grassi polinsaturi; la sua funzionalità renale è lievemente contratta (clearance creatininica 70 ml/min/1.73 m 2 ).• Il paziente n • 12, che non aveva ottenuto risultati soddisfacenti con la ciclosporina, ha invece raggiunto una remissione duratura con il micofenolato mofetile.• La paziente n • 14 ha presentato una corticoresistenza e una cislosporino-resistenza primarie; era stato inserito in terapia l'ACTH (1 mg s.c. per 2 volte alla settimana), che è però stato sospeso perché la bambina presentava importanti segni di corticizzazione.• La paziente n • 15 ha ottenuto una remissione duratura dopo l'inserimento in terapia del tacrolimus (0.05 mg/kg/die).• Il paziente n • 18 è risultato resistente a steroidi e ciclofosfamide; è attualmente in terapia con ciclosporina da 2 mesi, ma non si è ancora osservata risposta.• In due pazienti (n • 5 e n • 19), che non hanno risposto a nessuna terapia, la funzionalità renale è peggiorata fino a richiedere il trattamento dialitico sostitutivo.Entrambi hanno successivamente ricevuto un trapianto di rene da donatore cadavere. Il paziente n • 5 ha presentato una recidiva di sindrome nefrosica sull'organo trapiantato già in prima giornata con proteinuria massiva; il rene è stato espiantato dopo tre mesi per il sopraggiungere di un quadro di ipertensione maligna sostenuto da stenosi dell'arteria renale. La recidiva di sindrome nefrosica non era comunque stata controllata, nonostante trattamento con prednisone, tacrolimus e micofenolato mofetile (terapia immunosoppressiva anti-rigetto) associati ad AC-TH, ACE-inibitore, sartanico e plasmaferesi.Il paziente n • 19 ha invece presentato una recidiva di malattia ad un mese dal trapianto (proteinuria intorno a 1.5 g/die), controllata con un ciclo di plasmaferesi intensiva e ciclofosfamide; da allora non ha più presentato proteinuria ed è portatore del trapianto da 7 anni e mezzo.In conclusione, su 114 bambini affetti da sindrome nefrosica acquisita, 33 (27.9%) sono stati problematici per sviluppo di un quadro di corticodipendenza che ha reso necessario l'uso di ciclosporina; questo farmaco ha ottenuto buoni risultati in 30 casi (91%), ma nessuna risposta in 3 casi (9%). Dodici bambini (10.5% della casistica complessiva) sono stati resistenti fin dall'inizio alla terapia steroidea anche protratta. Di questi ultimi nessuno ha risposto alla ciclosporina e si sono resi necessari altri approcci terapeutici (tabella 6.5).Otto bambini sono stati trattati con micofenolato, ma soltanto uno di loro (n • 12) ha ottenuto una remissione duratura ed è riuscito a sospendere la terapia steroidea grazie a questo farmaco.In sei pazienti è stato impiegato il tacrolimus; due di loro (n • 7 e 15) hanno ottenuto una remissione duratura.L'ACTH è stato somministrato a quattro pazienti; uno di loro ha ottenuto una remissione completa con l'associazione ACTH-saquinavir, preceduta da due cicli di plasmaferesi; in un secondo caso l'ACTH ha permesso di mantenere la remissione, ma ha determinato un grave quadro di tossicità steroidea. 