Le connettiviti sistemiche sono tipicamente malattie multifattoriali. Tra i fattori responsabili svolgono un ruolo di volta in volta più o meno importante fattori genetici, fattori ambientali, tra i quali molto probabilmente fattori infettivi, fattori endocrini (in particolare gli ormoni sessuali), fattori genericamente definibili "stressanti", sia in senso fisico che psicologico. La malattia insorge per alterazioni del sistema immunitario, che da sistema difensivo nei confronti degli agenti estranei si trasforma in sistema offensivo, attaccando le cellule ed i tessuti dell'organismo stesso mediante auto-anticorpi o particolari cloni di cellule aggressive. 