L'attivazione della via classica dipende dalla interazione di tre proteine del complemento, C1, C4 e C2, con il complesso antigene-anticorpo. La reazione comincia con il legame del C1 alle immunoglobuline di tipo IgG1, IgG3 e IgM fissate a un antigene multivalente. Il primo componente del complemento (C1) è costituito da tre sub componenti, C1q, C1r e C1s. Il C1q (composto da sei catene disposte radialmente a ombrello) svolge un'azione di ricognizione legandosi specificamente alla regione Fc delle immunoglobuline e per attivarsi necessita del legame di due Fc contemporaneamente. Per questo motivo le IgM, che sono pentameriche (5 sub unità e quindi 5 Fc), sono più efficaci delle IgG (che sono monomeriche) nell'attivazione del complemento dal momento che richiedono una minor concentrazione per avere 2 Fc sufficientemente vicine per interagire con un singolo C1q. Il C1r e il C1s (che sono presenti a coppie organizzate in un tetramero C1r2-C1s2) svolgono invece un'azione enzimatica (serina-esterasica): il legame di due o più catene di C1q alle immunoglobuline attiva il C1r che a sua volta attiva il C1s. 