I pazienti portatori di una singola mutazione nel gene "FLG" (33% dei casi) mostrano nella maggior parte dei casi un fenotipo lieve con xerosi ed iperlinearità palmo-plantare con accentuazione dei solchi mentre è meno comune la presentazione classica, associata alla presenza di una doppia mutazione del gene (66%). Le mutazioni di "FLG" determinano un'alterazione nella formazione della barriera epidermica e una significativa riduzione del fattore naturale di idratazione, una miscela di sostanze idrosolubili e idroscopiche fondamentali per mantenere l'idratazione dello strato corneo.