PCSK9 è una proteina detta proprotein convertase subtilisin kexin 9, membro della famiglia delle subtilisin serine protease che hanno la funzione di processare una grande varietà di proteine nella via secretoria e giocano ruoli importanti in diversi processi biologici (45).Nel 1999 un gruppo di ricercatori francesi ha identificato una forma di ipercolesterolemia ereditaria in famiglie in cui era stata esclusa la presenza di mutazioni del gene del LDLR e del gene ApoB (46) e nel maggio 2003 lo stesso gruppo ha individuato il gene responsabile, PCSK9, localizzato sul cromosoma 1p32 (23).PCSK9 interviene nella regolazione dei livelli di LDLR inducendo la degradazione dei recettori LDLR maturi (38).PCSK9 è sintetizzato come precursore di 72KDa nel reticolo endoplasmatico, è trasportato poi nell'apparato di Golgi dove va incontro ad un auto-clivaggio con la formazione di una proteina di 63KDa. Detto questo e considerando il fatto che la forma matura del LDLR si trova nel Golgi si può ipotizzare che l'azione di PCSK9 avvenga o comunque abbia inizio a livello della sede suddetta (47).Sono stati identificati due tipi di mutazioni a carico del gene PCSK9: mutazioni che determinano acquisizione di funzione, associate ad ipercolesterolemia e mutazioni che determinano perdita di funzione, associate ad ipocolesterolemia (48).Nel primo caso si ha una aumentata distruzione dei recettori per le LDL con una riduzione dell'espressione della proteina LDLR di circa il 70%, mentre i livelli di mRNA risultano normali (49).Da alcuni studi su topi transgenici con una iperespressione di SREBP-1 e 2 (sterol regulatory element-binding protein) è stato dimostrato che PCSK9 è un target per questi fattori che svolgono un ruolo determinante nell'attivazione della trascrizione di vari geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo (50).La concentrazione plasmatica di PCSK9 è determinata primariamente dal fegato per cui i livelli di PCSK9 riflettono i depositi di colesterolo a livello epatico, dato che la trascrizione di PCSK9 è ridotta nel caso in cui SREBP-2 sia soppressa (ad esempio per elevate concentrazioni cellulari di colesterolo).Questo processo regolatore fa ipotizzare che il fegato indirettamente regoli anche la quantità di LDLR nei tessuti periferici attraverso la quantità di PCSK9 secreta nel plasma (50). 