La diagnosi è posta con la dimostrazione di una anomala componente monoclonale nel siero (di norma in modesta quantità), che reagisce con antisiero anti-IgA ma non con quello anti-catena leggera. Utile anche l'esame istopatologico dell'intestino che rivela atrofia dei villi e una massiva infiltrazione di linfociti, plasmacellule o immunoblasti della lamina propria della mucosa.