L'irinotecan, o CPT-11, è un derivato semisintetico, idrosolubile della camptotecina, un alcaloide isolato dalla corteccia e dal legno dell'albero cinese Camptotheca acuminata. Il CPT-11 è un profarmaco che viene metabolizzato in un composto, detto SN-38, in grado di inibire la topoisomerasi I, un enzima nucleare ubiquitario che media la scissione ed il successivo ricongiungimento dei filamenti singoli del DNA. L'inibizione di questo enzima altera quindi la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA. È stato osservato che cellule di carcinoma colon-rettale presentavano livelli di topoisomerasi I più elevati rispetto a quelli della mucosa normale del colon; questa differenza potrebbe quindi spiegare l'elevata sensibilità all'effetto citotossico del farmaco da parte di questa neoplasia [114] .Studi di fase II hanno valutato l'efficacia del farmaco sia in pazienti in progressione dopo un precedente trattamento con 5-fluorouracile sia in pazienti non pretrattati, ottenendo percentuali più elevate di risposte obiettive, dimostrando oltre ad una buona efficacia clinica anche l'assenza di resistenza crociata col 5-fluorouracile [115,116] .Questi risultati sono stati confermati da successivi studi di fase III condotti sempre su pazienti in progressione dopo trattamento con 5-FU: anche in questi casi i risultati hanno evidenziato la superiorità del CPT-11, in termini di sopravvivenza, sia nei confronti della terapia di supporto (36% vs 13%), sia nei confronti del 5-FU somministrato in infusione continua (45% vs 32%) [17,118] . L'irinotecan è stato pertanto adottato, in molti Paesi, come terapia di seconda linea nel trattamento del carcinoma del colon-retto avanzato e resistente al 5-fluorouracile.Limite all'impiego di questo farmaco è l'importante tossicità, con neutropenia grave nel 30-49%, neutropenia febbrile nel 15% dei casi e diarrea di grado II-IV riscontrata nel 22-24% dei casi; la diarrea associata al CPT-11 può essere precoce, controllabile con terapia anticolinergica, o tardiva, prevalentemente secretiva, che può comportare disidratazione severa se non prontamente trattata con Loperamide (2 mg ogni 2 ore), da iniziare subito dopo la prima scarica di feci morbide e da proseguire fino alle 12 ore dopo l'ultimo episodio diarroico. Nel caso in cui la diarrea si prolungasse oltre le 24 ore è consigliata l'associazione di un antibiotico ad ampio spettro [119] .La valutazione della combinazione irinotecan-5 fluorouracile-leucovorin (FOLFIRI) è stata affrontata da diversi studi clinici [120][121] . Nella Tabella 1.10 vengono riportati i due più importanti studi che hanno portato alla definizione di un trattamento di prima linea utilizzando questa associazione. Nello studio nordamericano condotto da Saltz [122] i pazienti sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento: un primo che prevedeva l'associazione di CPT-11 e 5FU/FA (FOLFIRI), il secondo che prevedeva lo schema Mayo e il terzo solo irinotecan. I due bracci di mono-CT hanno raggiunto sostanzialmente gli stessi risultati, mentre il trattamento di combinazione è risultato superiore allo schema Mayo e al solo CPT-11 in termini di RR, TTP e sopravvivenza, senza un incremento della tossicità. Anche nello studio europeo di Douillard et al. è stata evidenziata la superiorità dell'associazione con irinotecan rispetto al solo 5FU [123] . Sulla base di tali dati la Food and Drug Aministration (FDA) ha approvato il regime FOLFIRI come terapia di prima linea del tumore colorettale metastatico.Sono stati quindi condotti studi per valutare quale sia la sequenza più efficace da utilizzare tra la combinazione irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) e oxaliplatino/5-FU/leucovorin (FOLFOX). Tournigand et al, in uno studio di fase III, ha confrontato le combinazioni sequenziali FOLFIRI seguita da FOLFOX6 dopo progressione di malattia (sequenza A), e la sequenza inversa, FOLFOX6 seguito da FOLFIRI (sequenza B) [102] . Le percentuali di risposta ottenute nella prima linea di trattamento sono state simili per le due combinazioni (56% per il FOLFIRI, 54% per il FOLFOX), mentre in seconda linea il regime FOLFIRI ha riportato una scarsa percentuale di risposta rispetto a quello FOLFOX, 4% vs 15%. La sopravvivenza è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento (20.4 e 21.5 mesi), così come il tempo a progressione (14.4 e 11.5 mesi). La tossicità gastroenterica, tranne la diarrea, l'alopecia e l'astenia sono più frequenti con il FOLFIRI, mentre la tossicità ematologica e la neurotossicità sono più frequenti somministrando FOLFOX in prima linea.Successivi studi hanno dimostrato l'equivalenza di FOLFOX e FOLFIRI nel trattamento di I linea del tumore del colon-retto metastatico in termini di risposte, tempo a progressione e sopravvivenza [127,128] . Dato il differente profilo di tossicità delle due schedule è possibile scegliere il trattamento migliore per il singolo paziente.