È stato spesso sottolineato il ruolo delle infezioni nell'attivazione della malattia. I dati attuali non supportano la presenza di un processo infettivo nel mantenimento della malattia, ma solo nel suo scatenamento e per questo, sebbene la malattia insorga per lo più a seguito di un'infezione, la CFS/ME non è una malattia infettiva.