In risposta al legame del ligando, il recettore IGF-I (IGF-IR), una tirosin-chinasi transmembrana, viene attivato tramite l'auto-fosforilazione di più residui di tirosina. L'IGF-IR attivato, a sua volta fosforila i substrati del recettore insulinico, in particolare IRS1 e le proteine adattatrici src e collageno-omologhe (SHC), con conseguente attivazione di PI3K (19) .PI3K attivata, catalizza la conversione del fosfatidilinositolo (4,5)-bifosfato (PIP2) a fosfatidilinositolo-3, 4, 5-trifosfato (PIP3).PIP3 amplificato si lega al dominio di AKT omologo alla pleckstrina (PH) e, in combinazione con l'ulteriore fosforilazione in serina e treonina di AKTda parte della chinasi 1 fosfoinositolodipendente (PDK1) ed mTORC2, si traduce in una piena attivazione di AKT. Successivamente, PI3K o AKT attivati possono regolare positivamente mTOR, portando ad un aumento della fosforilazione della chinasi S61 (S6K1) e 4EBP1 (6) .Le chinasi S6 si ritiene controllino l'inizio della sintesi proteica modulando l'attività di bersagli a valle quali la proteina ribosomiale S6, il fattore di iniziazione eucariotico 4B (eIF4B) e la proteina 4 della morte cellulare programmata (PDCD4) (20) . mTORC1 è anche in grado di modulare la sintesi proteica indirettamente attraverso l'attivazione del fattore di trascrizioneTIF-IA (Transcription Initiation Factor IA) e la conseguente stimolazione della trascrizione di RNA ribosomiale e della biogenesi ribosomiale (21) , nonché attraverso la fosforilazione di eIF4G (eukaryotic translation initiation factor 4 gamma) (22) .La via di mTORC1 gioca un ruolo in una grande varietà di importanti processi cellulari.mTORC1 inibisce l'autofagia, un processo catabolico evolutivamente conservato innescato dalla deprivazione di nutrienti, in cui gli organelli e/o le proteine cellulari sono degradati dall'apparato lisosomiale (23) .Recenti studi hanno rivelato che questo è realizzato attraverso la fosforilazione e la successiva repressione dei fattori di promozione dell'autofagia ULK1(unc-51-like chinasi) 1 e del gene 13 legato all'autofagia (ATG13) (24)(25)(26) .A livello molecolare, gli effetti di mTORC1 sull'omeostasi lipidicasi pensa siano mediati da fattori di trascrizione lipogenici (ad esempio l'elemento di legame con la proteina 1 regolatore Introduzione degli steroli (SREBP1) (27) ,dal recettore-γ perossisomiale attivato dalla proliferazione (PPAR) (28) e dalla fosfatasi dell'acido fosfatidico, lipin-1 (29) .mTORC1 stimola labiogenesi ed il metabolismo ossidativo mitocondriale forse modulando l'interazione tra il coattivatore 1 di PPAR (PGC1-α) e i fattore di trascrizione yin-yang 1 (YY1) (30,31) .E' stato anche dimostrato che mTOR fosforila CLIP-170/Restin, che è membro di una famiglia di proteine conservate associate ai microtubuli. La fosforilazione di CLIP-170/Restin è annullata dalla rapamicina, indicando un possibile ruolo per mTORC1 nell'organizzazione del citoscheletro (32) .La via di segnalazione di mTORC1 è implicata anche nellaregolazione della trascrizione durante l'ipossia e l'infiammazione.Gli studi hanno identificato il complesso sclerosi tuberosa (TSC), un eterodimero che comprende le subunità TSC1 e TSC2 , quale modulatore tra PI3K/AKT e mTOR (33)(34)(35).Il complesso TSC1/2 agisce come repressore della funzione di mTOR attraverso la stimolazione dell'idrolisi della GTP della proteina Rheb.TSC2 ha infatti un'attività GTPasica attivante le proteine (GAP) nei confronti di Rheb (Ras homolog enriched in brain), una molecola che promuove la crescita cellulare.Il TSC può essere attivato anche dalla deplezione di energia attraverso l'attivazione della chinasi AMP-attivata (AMPK).In qualunque momento lo stress esaurisca i depositi cellulari di ATP, come in caso di stress ossidativo, ipossia, o privazione di nutrienti, AMPK attivata fosforila siti unici di TSC2, innescandone l'attività Rheb-GAP, che catalizza la conversione di Rheb-GTP a Rheb-PIL e inibendo quindi l'attività di mTORC1 (34)(35)(36)(37)(38)(39) .mTORC2Così come mTORC1, anche mTORC2 contiene mTOR e mLST8, ma, anziché raptor, mTOR2 include due sub-unità peculiari: rictor (compagno rapamicina-insensibile di mTOR) e mSin1(mammalian Stress-activated protein kinase-interaction protein 1) (40)(41)(42) .Originariamente si pensava che mTORC2 fosse insensibile alla rapamicina. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che in alcune linee cellulari, il trattamento prolungato con sirolimus inibisce l'assemblaggio e la funzione di mTORC2 (43) .La funzione principale di mTORC2 è quella di regolare il citoscheletro di actina (40,44,45) agendo a monte della Rho GTPasi e attraverso la stimolazione delle proteine RhoA, Rac1 e la proteina chinasi C (PKC).mTORC2 può modulare la sopravvivenza delle cellule in risposta a fattori di crescita fosforilando in serina Akt, che è una delle chinasi più importanti per la sopravvivenza cellulare (40,46,47) .Akt attivata, regola diversi processi cellulari tra cui la crescita, la proliferazione, il ciclo cellulare, l'apoptosi e il metabolismo del glucosio (48) .L'attivazione di mTORC2 si trova a valle della segnalazione di PI3K. Tuttavia, il meccanismo con cui viene attivato mTORC2 non è ancora del tutto chiarito.Più di recente, è stata identificata quale nuovo substrato di mTORC2la proteina chinasi 1 indotta dai glucocorticoidi sierici (SGK1), un enzima chiave nella regolazione ormonale del trasporto transepiteliale del sodio(49-51)che svolge diverse funzioni nella cellula :1) è essenziale per mediare gli effetti sodio-ritentivi di insulina, vasopressina, aldosterone;2) è coinvolta nel trasduzione dei segnali di sopravvivenza cellulare, dipendenti da insulina ed IGF1;3) è necessaria per mediare gli effetti antiapoptotici dell'interleuchina-2in cellule di tumori epiteliali renali, ectopicamente esprimenti il recettore dell'Interleuchina-2.L'effetto antiapoptotico si realizza attraverso la regolazione della attivazione di caspasi 8 e della espressione di Fas e Fas ligando.