L'agente causale è il virus del vaiolo bovino, un virus a DNA a doppio filamento, rivestito da una doppia membrana virale, appartenente alla famiglia "Poxviridae", sottofamiglia "Chordopoxvirinae", genere "Orthopoxvirus". Caratteristica unica dei "poxvirus" è quella di riprodursi nel citoplasma delle cellule infettate. Per quanto riguarda le proprietà immunologiche e la sensibilità degli animali, il virus del vaiolo bovino è molto simile virus vaccinico ("Vaccinia virus"), il virus utilizzato per la vaccinazione contro il vaiolo; probabilmente il virus vaccinico è stato originato dal virus del vaiolo bovino, ma il passaggio negli animali da laboratorio ha portato col tempo all'acquisizione di nuove proprietà