La prima evidenza empirica della relazione tra la perdita di ICC e l'alterazione della normale motilità del tratto gastroenterico proviene dagli studi sperimentali condotti su topi neonati trattati con anticorpi monoclonali ACK2, neutralizzanti il recettore c-Kit: come risultato si determinavano gravi disordini della motilità, tra i quali l'ileo paralitico letale (17). L'esame macroscopico della regione addominale di questi animali rivelava alterazioni caratteristiche comprendenti distensione gastrica e ileo prominente. Risultati simili furono osservati utilizzando topi mutanti per il locus W e ratti mutanti per il locus Ws, entrambi non in grado di esprimere il recettore c-Kit (26). La perdita della rete di ICC cambia le caratteristiche dell'attività elettrica gastrointestinale: si passa da una sequenza d'attiva propagazione di onde lente, in grado di suscitare dei potenziali d'azione nelle cellule muscolari lisce, ad un'attivazione casuale del sincizio muscolare in cui i potenziali d'azione sono localizzati in regioni più piccole. La scomparsa delle onde lente riduce la regolazione miogenica della motilità e abolisce la coordinazione nella depolarizzazione dei segmenti muscolari della parete gastroenterica. Analogamente a quanto avviene nel cuore, i segmenti dell'intestino richiedono un periodo di rilasciamento tra le contrazioni, per permettere il ripristino del potenziale negativo di membrana necessario per la successiva apertura dei canali del Ca ++ . In assenza del meccanismo delle onde lente e della possibilità di ripristinare il potenziale di membrana tra due onde successive, neurotrasmettitori eccitatori ed altri agonisti fisiologici quali bradichinina, acetilcolina e prostaglandina F2 attivano correnti interne che tendono a depolarizzare le cellule muscolari lisce, generando una contrazione tonica (26). La perdita della coordinazione motoria gastrointestinale influenza negativamente l'efficacia della peristalsi e la progressione del contenuto intestinale, anche se la presenza di riflessi nervosi intatti può in parte compensare questa situazione. Da quando il c-Kit è stato riconosciuto come un marcatore delle ICC, sono stati intrapresi numerosi studi riguardanti i disturbi della motilità del tratto gastroenterico, dove spesso l'eziopatogenesi è ancora oscura. Significative riduzioni della densità delle ICC sono state riportate nella pseudo-occlusione intestinale cronica idiopatica (sindrome nella quale sono presenti i sintomi d'occlusione intestinale in assenza di cause meccaniche) (35), nella stenosi ipertrofica del piloro (26), nell'acalasia dello sfintere anale interno (34), e nella stipsi da rallentato transito (36,37); riduzioni della densità delle ICC associate ad anomalie del sistema nervoso enterico sono riportate nella malattia di Chagas (si sviluppa a seguito di un'infezione da Trypanosoma cruzi e coinvolge esofago e colon) (26,38), nell'acalasia esofagea (26) e nel Morbo di Hirschsprung (difetto congenito di colonizzazione del tratto distale dell'intestino da parte delle cellule derivate dalla cresta neurale) (26,34,36). Sulla base di questi dati, la ricerca istologica delle ICC può essere d'aiuto nell'impostazione dell'approccio terapeutico nei disturbi della motilità gastrointestinale. Alcuni autori propongono l'uso della colorazione immunoistochimica per il c-Kit su campioni di tessuto, provenienti da resezioni intestinali o biopsie della tonaca muscolare della parete ottenute per via laparoscopica, allo scopo di identificare sottogruppi di pazienti da trattare con terapie mirate, sia farmacologiche sia elettrostimolatorie (35). Anche l'approccio farmacologico ai disturbi della motilità intestinale, molto frequenti e complessivamente costosi, potrebbe essere rivoluzionato: infatti, le ICC sembrano rappresentare un bersaglio ideale per un'azione farmacologica mirata (39).