Nel diciannovesimo secolo già Charcot aveva studiato sui reperti istologici di pazienti affetti da SLA le più comuni alterazioni neuropatologiche: una riduzione sia in numero sia in dimensione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori bulbari e una diminuzione della mielinizzazione del fascio corticospinale conseguenza di una perdita assonale. I pazienti con una compromissione più severa a livello clinico mostravano un'importante riduzione delle cellule giganti a carico della corteccia motoria associata a gliosi reattiva conneuroni corticali sparsi e i loro dendridi corti, frammentati e disorganizzati (Hammer et al., 1979). Talvolta, anche se con frequenza minore rispetto alle cellule spinali, le cellule piramidali possono presentare accumuli intracellulari di neurofilamenti fosforilati (Troost et al., 1992) che possono essere ubiquitinati (Lowe et al., 1993).La gliosi, un tempo considerata specifica della SLA, si è visto essere presente in numerose altre condizioni tra cui l'invecchiamento fisiologico.Nella SLA è tipica una demielinizzazione secondaria a degenerazione assonale del tratto corticospinale ventrale e laterale. All'esame microscopico si evidenziano accumuli intrassonali di neurofilamenti e alterazioni mitocondriali oltre a aree di gliosi (Okamoto et al., 1990).Nella parte inferiore del tronco encefalico e in particolare nel nucleo del nervo ipoglosso e nel midollo spinale i motoneuroni inferiori sono frequentemente affetti (Atsumi et al., 1987) e vanno incontro ad un processo di morte programmata o apoptosi.Nei neuroni rimasti è visibile un processo di degenerazione caratterizzata da cromatolisi centrale con perdita della sostanza di Nissel, vacuolizzazione e neuronofagia (Nakano et al., 1987).Anche il contenuto di RNA nelle cellule delle corna anteriori è marcatamente diminuito e vi sono abbondanti depositi di lipofuscina.A livello del tratto piramidale è viene riscontrata inoltre una marcata risposta infiammatoria, maggiore di quello osservato negli infarti cerebrali, rappresentata soprattutto da macrofagi e microglia attivata (McGeer et al., 2002). Queste cellule, seppur in numero minore, sono anche presenti nelle vicinanze dei motoneuroni del giro precentrale, del tronco encefalico e delle corna anteriori del midollo spinale.Complessivamente la risposta infiammatoria ha sia effetti negativi che influenze protettive sulla patogenesi della SLA, perciò appare utile proseguire lo studio del coinvolgimento patogenetico dei meccanismi di flogosi perché potrebbe costituire la base di nuovi approcci terapeutici (Calvo et al., 2010).Solo due tipi di motoneuroni sono tipicamente risparmiati: il nucleo di Onuf, che innerva i muscoli del pavimento pelvico e degli sfinteri, e i motoneuroni del terzo, quarto e sesto nervo cranico che innervano i muscoli estrinseci degli occhi. Questo fenomeno si rispecchia a livello clinico, infatti tipicamente nei pazienti SLA vi è continenza urinaria e fecale e conservazione del movimento degli occhi fino alle fasi più avanzate della patologia.Talvolta sono coinvolte anche regioni non motorie del sistema nervoso centrale:• Sistema sensitivo: il pallore dei funicoli dorsali della colonna spinale non è così raramente evidenziabile in pazienti con SLA , anzi, nei casi familiari, raggiunge un'incidenza del 70%;• Cervelletto: è frequente il riscontro di un'alterazione della mielinizzazione del tratto spinocerebellare ascendente ma i neuroni cerebellari e le vie cerebellari efferenti non sono stati dimostrati essere alterati nella SLA;• Sostanza nera: la degenerazione dei neuroni presenti a tale livello è più frequente nei pazienti in cui alla SLA è associata la demenza frontotemporale (Kato et al., 1993).Nei motoneuroni coinvolti dalla patologia sono descritte alcune alterazioni visibili alla microscopia molecolare:• Inclusioni ubiquitinate: frequentemente riscontrate con l'utilizzo di analisi immunoistochimiche con anticorpi anti-ubiquitina.L'ubiquitina è una proteina citoplasmatica delle cellule eucariote con multiple funzioni: partecipa alla regolazione dell'espressione genica attraverso il legame con istoni nucleari, è una via di degradazione estralisosomale delle proteine, ha un effetto protettivo sulle cellule esposte a molteplici insulti tossici. Sebbene molti dei corpi inclusi delle patologie neurodegenerative, tra cui la SLA, siano fortemente ubiquitinati non vi è evidenza di alcuna anomalia nel sistema ubiquitina-proteasoma. Tale proteina è presente sia in cellule sane sia in cellule in degenerazione e non vi è diretta correlazione tra la sua presenza ed il grado di danno.Queste inclusioni, che sono presenti in circa l'80-100% dei casi di SLA sporadica e familiare e sono assenti negli altri disordini motori tra cui la sindrome postpoliomielite e l'atrofia muscolare spinale, possono assumere varie forme: dense e rotonde o irregolari (corpi densi), piccoli aggregati fibrillari (Skein-like-inclusions), inclusioni simili ai corpi di Lewy presenti nella malattia di Parkinson (Lewy body like inclusions) (Leigh et al., 1991). Esse si localizzano prevalentemente a carico dei secondi motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale (Shiffer et al., 1994) e sono frequenti nelle forme più aggressive suggerendo l'ipotesi che l'ubiquitinazione avvenga nelle fasi precoci di malattia (Schiffer et al, 1991).Va infine ricordato che essi sono una caratteristica altamente specifica dei pazienti con SLA associata a demenza.• Corpi di Bunina: sono piccoli corpi eosinofili presenti nelle cellule delle corna anteriori dei pazienti con SLA descritti per la prima volta nel 1962 da Bunina.Poiché essi sono presenti nei corpi dei motoneuroni spinali di circa il 30-50% dei pazienti con SLA sporadica o familiare e non sono stati descritti in altre patologie sono specifici, ma hanno una minore sensibilità rispetto alle inclusioni ubiquitinate. Sono visibili con la colorazione all'ematossilina-eosina (Rowland et al., 2009) ma non esprimono né ubiquitina né neurofilamenti immunoreattivi.