La fenilchetonuria costituisce il prototipo dello screening neonatale di massa, essendo stata la prima malattia per la quale è stato possibile mettere in atto una strategia efficace di diagnosi e terapia precoce che ha permesso la prevenzione delle complicanze neurologiche correlate alle elevate concentrazioni plasmatiche di fenilalanina in migliaia di neonati.Questo screening è considerato un riferimento rispetto ad altri test utilizzati per individuare differenti errori congeniti del metabolismo, e già ora possiamo valorizzarlo grazie all'uso della Tandem Mass Spectrometry.Guthrie e Susi pubblicarono nel 1963 2,19 la descrizione di un semplice metodo per individuare la PKU in una larga popolazione di neonati ed è ora chiaro come l'applicazione di questo screening genetico abbia cambiato la storia naturale della malattia e abbia introdotto un nuovo approccio alla pratica  Inizialmente era stato fissato un cut-off allo screening di 4 mg/dl ma per migliorarne la sensibilità attualmente è stato fissato un cut-off di 2 mg/dl.Poiché è preferibile eseguire il test poco dopo la nascita e poiché la Phe nel sangue inizia a salire nei bambini solo dopo la separazione dalla placenta, i valori di Phe nel sangue capillare saranno tanto più bassi quanto più il test di screening è eseguito a breve distanza di tempo dalla nascita. La sensibilità del test è quindi pregiudicata quando viene eseguito troppo presto (in prima o seconda giornata di vita)³: , ³¹.