Data la rarità dell"istotipo micropapillare (IMPC) di carcinoma mammario, poco è noto in letteratura riguardo al profilo molecolare di questi carcinomi. A parte lo studio precedentemente descritto di analisi del profilo di espressione genica (vedi pag.26), solo pochi lavori sono stati condotti sulle alterazioni genetiche di questi carcinomi sfruttando la metodica di ibridizzazione genomica comparativa (CGH, comparative genomic hybridisation) [50][51][52] .La CGH è una tecnica citogenetica relativamente nuova, utilizzata per individuare aberrazioni cromosomiche sbilanciate. Per mezzo di una singola ibridazione essa permette di analizzare l"intero genoma evidenziando gain, amplificazioni o delezioni (loss) di regioni cromosomiche in cui potrebbero essere localizzati geni aventi un ruolo nello sviluppo e nella progressione dei tumori. Il principio della tecnica si basa su una competizione per il legame su un supporto normale (cromosomi in metafase nel caso di CGH convenzionale; chip con microarray nel caso della array-CGH, che presenta pertanto una maggiore risoluzione) di due DNA genomici marcati con fluorocromi diversi. Un DNA è estratto dal tessuto in esame mentre l"altro è un pool di DNA genomico di riferimento. In questa competizione comparativa si legherà in proporzione più DNA da testare in ogni locus se maggiore sarà il numero di copie presenti in quel locus rispetto al numero di copie presenti nel DNA genomico di controllo. Viceversa se ne legherà meno se minore sarà il numero di copie presenti in quel locus rispetto al numero di copie presenti nel DNA genomico di controllo.Utilizzando la metodica della CGH convenzionale, Thor e colleghi [52] hanno dimostrato una elevata prevalenza di loss di 8p (100% dei casi analizzati) e di gain di 8q (88% dei casi analizzati) su una casistica di carcinomi mammari con diffuso pattern micropapillare.Il nostro gruppo ha recentemente condotto uno studio su una casistica di IMPC puri e misti utilizzando metodiche di array-CGH, immunoistochimica e ibridizzazione in situ [50][51] .Abbiamo dimostrato che IMPC puro è caratterizzato dall"espressione di recettori ormonali, da un elevato indice proliferativo e da un complesso profilo genomico, indipendentemente dal grado istologico [50] . Infatti, IMPC di basso o intermedio grado istologico mostrano una prevalenza di aberrazioni genetiche spesso associate con tumori di alto grado, quali gain di 1q, 6p, 8q, 17q e 20q, e loss di 1p, 6q, 11q e 13q [53][54][55] .Molte di queste alterazioni, come gain di 1q e loss di 1p e 16q, sono le stesse che caratterizzano i carcinomi ER positivi [55][56][57] , e la maggior parte delle aberrazioni (amplificazioni ricorrenti sui cromosomi 4p, 8p, 8q, 11q, 17q e 20q) sono state descritte in associazione con il sottogruppo dei carcinomi luminali B della mammella [55][56] [58] .Da un confronto con carcinomi invasivi NOS di analogo stato ormono-recettoriale e grado istologico sono state osservate delle significative differenze nel pattern genico; in particolare, IMPC sono molto più instabili a livello genomico, e mostrano un coinvolgimento del 20% circa del loro genoma. In associazione con l"istotipo IMPC puro sono state evidenziate gain e amplificazioni soprattutto delle regioni di 8p12, 8p11.21-cen, e di multiple regioni sui cromosomi 8q, 17q21.33, 17q23.2, e 20q13.12-q13.13. Alcune di queste regioni geniche comprendono oncogeni la cui espressione potrebbe essere coinvolta nello sviluppo di IMPC [57][59] ; per esempio, la regione 8q24.1 comprende diversi geni noti, tra cui MYC, che è risultato correlare con l"istotipo micropapillare. Poiché l"iperespressione di MYC è nota per essere uno dei drivers della activated serum/"wound response" gene expression signature [60] , e poiché essa è fortemente associata con un aumentato rischio di metastasi a distanza, è stato ipotizzato che essa possa essere uno dei meccanismi alla base del comportamento aggressivo tipico di IMPC. In aggiunta, l"amplificazione di MYC sembra essere correlata con il grado istologico, con un elevato indice proliferativo [61][62][63][64] . Quest"ultima osservazione concorda con l"immunofenotipo dei IMPC, che iperesprimono ciclina D1.Nell"insieme, questi dati suggeriscono che IMPC puri siano un"entità distinta non solo dal punto di vista morfologico, ma anche a livello genetico-molecolare [50] .In uno studio successivo [51] abbiamo dimostrato che IMPC misti sono molto simili a IMPC puri, e sostanzialmente diversi dalle forme miste in cui non vi sia la componente micropapillare.L"insieme di questi dati suggerisce che l"istotipo IMPC della mammella corrisponde ad un sottogruppo di carcinomi estrogeno positivi con elevata aggressività, e che condiziona il comportamento biologico delle neoplasie anche quando associato ad altri istotipi [51][65] .