Il tumore della mammella grazie alle terapie specifiche ha registrato una sopravvivenza a 5 anni che si assesta intorno all'87%, e nelle pazienti sopravvissute negli anni è stato osservato un aumentato rischio cardiovascolare. L'obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l'eventuale presenza di questo eccesso di rischio all'interno di una popolazione di tumori della mammella in Piemonte.Per prima cosa è stata effettuata una ricerca all'interno della letteratura di settore; gli studi riguardanti la cardiotossicità delle terapie per il tumore della mammella sono infatti numerosi ma spesso con conclusioni contrastanti. Sono state visionate Metaanalisi e Revisioni Sistematiche pubblicate in passato e gli studi osservazionali più recenti, cioè quelli pubblicati in una finestra temporale che va dal 1° gennaio 2017 al 1° giugno 2018.Molti sono gli studi riguardanti la potenziale cardiotossicità della Radioterapia, alcuni dei quali si focalizzano su quella effettuata negli anni '70 e '80, su come essa abbia comportato una significativa tossicità cardiaca a lungo termine 30 e su come il rischio di morte per malattie cardiache sia preoccupante per le donne radiotrattate in quegli anni per tumore al seno sinistro con contemporanea irradiazione della parete toracica 31 . Uno altro studio ha osservato come il rischio di cardiopatia ischemica associata all'irradiazione per carcinoma mammario esista ma a partire dagli anni ' per cardiopatia ischemica per le donne con tumore sinistro rispetto a quelle con malattia del lato destro è diminuito del 6% (HR = 0.94, IC 95% = 0.91-0.98). 32 La correlazione tra tumore mammario in sede sinistra e aumentato rischio cardiovascolare ricorre in svariati studi, come nel caso di uno studio di popolazione condotto in Ontario su un gruppo di donne radiotrattate in seguito ad intervento di lumpectomia, in cui è stato riscontrato un rischio più elevato di infarto miocardico fatale proprio nelle pazienti con tumore sinistro rispetto a quelle con tumore destro. 33 Altri studi hanno approfondito questo punto basandosi proprio sul confronto tra i due lati, destro e sinistro, nel valutare gli effetti cardiotossici della irradiazione. È emerso anche in questo caso che la RT adiuvante per il tumore al seno sinistro in donne di età inferiore ai 60 anni è associata ad un rischio più elevato di IMA fatale tra i 10 ed i 15 anni successivi alla terapia rispetto alla RT adiuvante effettuata per i casi di tumore destro. 34 Una Revisione Sistematica della letteratura condotta nel 2015 ha incluso gli studi riportanti la mortalità cardiovascolare in seguito a radioterapia effettuata per i tumori della mammella sinistra o destra. L'analisi ha incluso 289109 pazienti di 13 studi osservazionali. Le donne che avevano ricevuto RT per il tumore al seno sinistro avevano un rischio più elevato di morte CV rispetto a quelle che avevano ricevuto RT per un carcinoma mammario destro (RR: 1,12, IC 95%: 1,07-1,18, P <0,001, numero necessario per danno: 353), inoltre la differenza di mortalità cardiovascolare tra i due gruppi è risultata più evidente dopo 15 anni di follow-up. 35 Anche nelle pazienti con malattia cardiaca preesistente, quale storia di infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e/o malattia coronarica, trattate con radioterapia per carcinoma mammario in stadio iniziale è stata osservata una maggiore incidenza di decessi cardiaci fra le donne con carcinoma mammario sinistro, nonostante, in questo studio, non sia stato evidenziata una differenza significativa per quanto riguarda la sopravvivenza complessiva tra il gruppo di donne con tumore mammario sinistro e quello di pazienti con tumore a destra. 36 In alcuni studi l'aumentato rischio cardiovascolare è stato osservato solo o soprattutto in certe categorie di pazienti, per esempio, pazienti appartenenti ad una certa fascia di età o presentanti fattori di rischio cardiovascolari preesistenti. In uno studio di coorte condotto in Taiwan su 5514 donne con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte a trattamento nel 2002 è stato evidenziato, per esempio, un maggior rischio di malattia cardiovascolare dopo trattamento con Radioterapia o Radioterapia e Chemioterapia rispetto alle pazienti trattate con la sola chirurgia per lo più tra le donne di età inferiore ai 55 anni. Lo studio suggerisce infatti di eseguire eventuali approfondimenti ed esami regolari della funzionalità cardiaca proprio nelle pazienti giovani con diagnosi di tumore al seno. 37 In un altro studio invece la cardiotossicità della Radioterapia si è visto essere correlata ad un fattore di rischio preesistente quale il fumo. In questo studio emerge che la sola abitudine tabagica fa passare la mortalità cardiaca dallo 0,3% delle pazienti non fumatrici all'1%, per cui per le fumatrici i rischi assoluti della moderna radioterapia potrebbero superarne i benefici. 38 Abbiamo visto come alcuni studi abbiano sottolineato la maggior cardiotossicità della radioterapia effettuata cinquanta anni fa, però anche le più recenti tecniche radioterapiche non sembrano esser scevre di rischi. Secondo uno studio casocontrollo, condotto su donne con carcinoma mammario sottoposte a radioterapia tra il 1958 ed il 2001 in Svezia e Danimarca, i tassi degli eventi coronarici maggiori sono aumentati linearmente con la dose media di radiazioni diretta al cuore del 7,4% per Grey. L'aumento inizia già nei primi 5 anni che seguono l'esposizione e continua fino alla terza decade. In termini di aumento proporzionale di eventi cardiovascolari è stato rilevato un andamento simile tra le donne con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti e quelle prive di fattori di rischio; mentre in termini di aumento assoluto del rischio le donne con fattori di rischio presentato un rischio maggiore rispetto alle 36 39 Un altro recente studio è stato condotto con il fine di identificare il rischio di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata in donne residenti in Minnesota sottoposte a radioterapia per tumore della mammella tra il 1998 ed il 2013. Trattasi di uno studio caso-controllo che ha rivelato proprio come il rischio relativo di HFpEF aumenti all'aumentare dell'irradiazione cardiaca concomitante al trattamento del carcinoma mammario. 40 Non tutti gli studi si sono concentrati sulla sola cardiotossicità della radioterapia, alcuni hanno rilevato un aumentato rischio di morte per cause cardiovascolari nelle pazienti con tumore mammario a prescindere dal tipo di terapia effettuata. È questo il caso di una revisione sistematica che ha evidenziato come le donne con carcinoma della mammella abbiano un rischio di mortalità cardiaca maggiore rispetto a quelle della popolazione generale. Il rischio è risultato più evidente per le pazienti affette da tumore al seno con età avanzata, tumore sinistro, razza nera. 41 Altri studi invece hanno incluso donne sopravvissute al tumore della mammella trattate con chemioterapia e/o radioterapia. Nel caso di questo studio trasversale si è visto un aumento dei livelli sierici di NT-proBNP, una più frequente diagnosi di malattie cardiovascolari ed un maggior uso di farmaci cardiovascolari all'interno del gruppo delle sopravvissute rispetto ai controlli corrispondenti, anche dopo un aggiustamento per le covariate pertinenti alla diagnosi ed al follow-up. 42 Per quanto riguarda la chemioterapia è ormai nota la cardiotossicità delle antracicline per cui sono stati condotti degli studi che confrontano le antracicline tra loro. Ad esempio è stata eseguita una revisione sistematica di studi prospettici randomizzati controllati andando a confrontare regimi basati su chemioterapici non appartenenti alle antracicline (NON), quelli a base di doxorubicina (DOX), di epirubicina (EPI) e di doxorubicina liposomiale (LD). È stata osservata una maggiore cardiotossicità nel caso della doxorubicina rispetto ai regimi privi di antracicline, mentre la meno cardiotossica sembra essere la doxorubicina liposomiale. In ogni 39  caso, la bassa incidenza globale di eventi cardiaci maggiori con qualsiasi tipo di antraciclina, indica che possiamo utilizzarne indifferentemente un tipo piuttosto che un altro in donne altrimenti sane nelle quali l'esposizione totale al farmaco sarà probabilmente limitata durante la vita, tenendo a mente però di non superare i limiti di dose cumulativa. 43 Un altra meta-analisi ha proprio sottolineato che la chemioterapia a base di doxorubicina liposomiale è stata associata ad una riduzione significativa del rischio di cardiotossicità ed a un miglioramento significativo del tasso di risposta globale rispetto alla doxorubicina convenzionale. 44 Anche gli studi sui possibili effetti cardiotossici degli inibitori delle aromatasi, ampiamente utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario, sono numerosi. Uno di questi studi ha evidenziato come i suddetti farmaci non mostrano vantaggi per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari rispetto al tamoxifene 45 , mentre altri studi li associano ad un più alto rischio di infarto miocardico rispetto al tamoxifene. 46 E' infatti emerso che le pazienti con cancro al seno trattate con inibitori delle aromatasi hanno una riduzione della funzione endoteliale, la quale riduzione rappresenta un predittore di malattia cardiovascolare. 47 Negli anni sono stati condotti parecchi studi sui potenziali effetti cardiotossici del Trastuzumab, il quale ha dimostrato di essere una strategia di successo nelle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo. Una meta-analisi ha evidenziato come la terapia adiuvante con trastuzumab è fortemente associata ad un aumentato rischio di Insufficienza cardiaca congestizia, soprattutto dopo un utilizzo di due anni, per cui la prognosi sembra dipendere dalla durata d'uso nonché dalla dose del farmaco. 48  cardiotossicità indotta da trastuzumab, definita come sintomatica (insufficienza cardiaca) o asintomatica [declino della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥10% o LVEF ≤ 50%], ha mostrato addirittura una maggior incidenza rispetto ad altre meta-analisi. 49 Una altra meta-analisi ha messo a confronto trial clinici e studi di coorte ed è emerso che i pazienti arruolati negli studi di coorte, che riflettono più da vicino le donne trattate per carcinoma mammario in contesti di vita reale, sono a maggior rischio di sviluppare eventi cardiaci. Inoltre l'incidenza di cardiotossicità è risultata maggiore nelle pazienti più anziane ed in quelle che presentavano fattori di rischio cardiovascolari, quali diabete, dislipidemie, ipertensione, storia pregressa di malattia cardiaca. 50 Altri studi sottolineano il fatto che il trastuzumab abbia un maggior rischio di disfunzione cardiaca soprattutto quando somministrato in associazione a chemioterapia a base di antracicline. 51 Uno studio evidenzia come ci sia in effetti un aumento di incidenza di insufficienza cardiaca a seguito di trattamento a base di trastuzumab associato a doxorubicina e ciclofosfamide; anche se in questo caso le pazienti arruolate sembrano guarire in seguito ad un trattamento appropriato. 52 In conclusione, mentre alcuni studi correlano il trastuzumab in modo significativo ad un aumentato rischio di tossicità cardiaca 53 , altri sottolineano come la cardiotossicità del Trastuzumab si manifesti principalmente in pazienti con condizioni cardiache sottostanti. 54 Nel caso della radioterapia tra gli studi visionati sono stati riscontrati anche studi che negano la cardiotossicità del suddetto intervento terapeutico.In uno studio effettuato confrontando donne sane con i dati raccolti nel Breast Cancer DataBase Sweden (BCBase) su donne con tumore della mammella in situ 49 Tang GH et al. Incidence and identification of risk factors for trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer patients: an audit of a single "real-world" setting. Med Oncol. 2017 50 Mantarro S et al. Risk of severe cardiotoxicity following treatment with trastuzumab: a metaanalysis of randomized and cohort studies of 29,000 women with breast cancer. Intern Emerg Med. diagnosticato dal 1992 al 2012, è emerso che il rischio di cardiopatia ischemica non è aumentato per le donne con DCIS rispetto alle donne della coorte di confronto. Dopo il trattamento radioterapico non è stato quindi osservato alcun aumento di rischio rispetto alla sola chirurgia né tantomeno è emerso un aumento del rischio nel caso di irradiazione sinistra rispetto alla irradiazione destra. 55 In un altro studio, che ha confrontato pazienti sopravvissute al tumore della mammella con i controlli, non è stato riscontrato un rischio aumentato di insufficienza cardiaca congestizia, di malattie cardiovascolari o di altre malattie cardiache in seguito alla esposizione alla radioterapia rispetto ai controlli. Anche nel caso della chemioterapia non è stato rilevato alcun aumento significativo del rischio cardiovascolare rispetto ai controlli. 56 Un altro studio, che ha esaminato anche l'eventuale insorgenza di alterazioni del ritmo cardiaco in seguito ad RT, ha evidenziano una correlazione tra quest'ultima ed un aumento del rischio di aritmie, ma nessuna chiara evidenza di un aumento significativo del rischio di infarto o di insufficienza cardiaca, 10 anni dopo il trattamento radioterapico associato a doxorubicina, in donne con linfonodi positivi. 57 Alcuni studi si sono concentrati sulla evoluzione delle tecniche radioterapiche, Dagli studi esaminati in questa revisione è emerso che non tutte le terapie utilizzate per il carcinoma mammario sono cardiotossiche; è stato visto come il tamoxifene sia addirittura cardioprotettivo se somministrato come terapia adiuvante per almeno 5 anni, esercitando un effetto simile agli estrogeni nelle donne in post-menopausa. 61 In definitiva, si è coscienti del fatto che, ad oggi, non si posseggano certezze assolute sulla cardiotossicità delle terapie per il carcinoma mammario e che quindi servano degli approfondimenti. In questo studio ci poniamo l'obiettivo di fornire dati italiani circa l'eventuale aumento del rischio di infarto del miocardio in donne con tumore della mammella, e se e come questo aumentato rischio possa essere associato alla Radioterapia e Chemioterapia. Il lavoro, in aggiunta, prevede il controllo di un discreto numero di fattori confondenti. Tra gli obiettivi c'è quello di confermare quanto già noto in letteratura e quindi di produrre nuove prove sulla cardiotossicità dei trattamenti.  L'obiettivo del nostro studio è quello di indagare l'eventuale aumento del rischio di infarto del miocardio tra le donne piemontesi che hanno avuto diagnosi di tumore della mammella ed in particolar modo evidenziare il differente impatto sul rischio di IMA delle varie opzioni terapeutiche.A partire dal database longitudinale piemontese prima descritto sono stati selezionati i soggetti per le nostre analisi, cioè le donne di età compresa tra i 30 ed i 75 anni, che risultano residenti in Piemonte al primo gennaio 2011 e che saranno osservate fino al 31 dicembre 2017. Sono state ottenute in questo modo 1.373.792 osservazioni.I casi di tumore prevalente ed incidente sono stati identificati mediante l'algoritmo validato sui dati Piemontesi 62 . Invece per identificare gli infarti prevalenti ed incidenti sono stati usati algoritmi suggeriti dal Programma Nazionale Esiti (PNE) 63 .Il database finale è stato costruito utilizzando un codice SAS e a tale scopo sono state create la variabile politomica incidenza e le variabili binarie esposizione ed outcome infarto.La variabile "incidenza" assume valore 0 in tutti i casi di tumore della mammella prevalenti, mentre ha valore di 1 nei casi di tumore della mammella incidente e valore missing nel caso di donne che non hanno tumore mammario.La variabile "esposizione" assume valore pari a 0 per indicare le donne prima della diagnosi di tumore della mammella e valore pari ad 1 per identificare le pazienti dopo la diagnosi.La variabile "outcome IMA" assume valore pari a 0 nelle donne che non hanno avuto infarto e pari ad 1 in quelle che lo hanno avuto.Tabella 6