Anche altri farmaci formalmente approvati per altri disturbi e che non rientrano nella categoria degli antidepressivi hanno un effetto antidepressivo ma i limiti del loro utilizzo (dovuti ad esempio ad uno scarso profilo di effetti collaterali, al potenziale d'abuso, alla scarsa tollerabilità nel lungo termine) hanno causato controversie circa il loro utilizzo per tale scopo ed inoltre la prescrizione per condizioni altre da quelle ufficialmente approvate (off-label) rappresenta sempre un rischio, nonostante la possibile efficacia superiore. Ad esempio alcuni antipsicotici a basso dosaggio e le benzodiazepine possono essere utilizzati per la gestione della depressione (in aggiunta ad un antidepressivo), sebbene l'uso di benzodiazepine possa causare dipendenza e quello di antipsicotici altri effetti collaterali. Gli oppioidi sono stati utilizzati per trattare la depressione maggiore fino alla fine degli anni cinquanta e le anfetamine fino alla metà degli anni sessanta. Sia gli oppioidi che le anfetamine inducono una risposta terapeutica molto veloce, mostrando risultati entro ventiquattro o quarantotto ore e i loro indici terapeutici sono maggiori di quelli degli antidepressivi triciclici. In un piccolo studio pubblicato nel 1995, l'oppioide buprenorfina si è mostrato essere un buon candidato per il trattamento della depressione grave, resistente al trattamento così come l'antitussivo destrometorfano. Recentemente altre sostanze d'abuso come la ketamina o la psilocibina, opportunamente utilizzate, hanno mostrato degli spiccati e rapidi effetti antidepressivi e i loro derivati saranno probabilmente alla base di una futura generazione di farmaci.