I vasi forniscono alle cellule l'ossigeno e i nutrienti necessari per la crescita cellulare.L'angiogenesi assicura che ciascuna cellula non sia più lontana di 100-200µm da un capillare (Hanahan and Weinberg, 2000), distanza massima a cui può diffondere l'ossigeno in un tessuto. La creazione di nuovi vasi avviene durante processi fisiologici, quali lo sviluppo embrionario, l'impianto della placenta e la riparazione delle ferite, e durante processi patologici, tra i quali la retinopatia diabetica, la psoriasi e la tumorigenesi.Le cellule tumorali acquisiscono capacità angiogenetiche, garantendosi in questo modo l'ossigeno e i nutrienti necessari (Hanahan and Folkman, 1996) e, allo stesso tempo, assicurandosi il prerequisito per allontanarsi dal sito di origine e dare quindi luogo a metastasi. I principali fattori pro-angiogenetici sono VEGF-A, VEGF-B, FGF1 e FGF2, che legano i propri recettori tirosina-cinasici, presenti sulle cellule endoteliali (Veikkola and Alitalo, 1999), stimolando così la formazione di nuovi capillari. Questi fattori sono prodotti dalle cellule stromali, dalle cellule infiammatorie, in particolare macrofagi, mastociti e linfociti, richiamate dalle molecole liberate dalla lisi della matrice extracellulare (si veda "Transizione epiteliomesenchimale e metastasi", pag. 13) e dalle cellule tumorali stesse.I fattori di crescita pro-angiogenetici vengono espressi in risposta all'ipossia. In condizioni normossiche, la subunità α del fattore trascrizionale HIF-1 ha una emivita di circa 10 minuti, poiché viene riconosciuto dal fattore di von Hippel-Lindau (VHL), in seguito alla idrossilazione di due residui di prolina, e quindi inviata al proteasoma. In condizioni ipossiche, le prolil-idrossilasi vengono disattivate, quindi la subunità α può legarsi alla subunità β e così HIF-1 può indurre la trascrizione di geni coinvolti nella angiogenesi.Anche le integrine possono interferire con questo processo, infatti i vasi già costituiti e i vasi che si stanno formando esprimono integrine diverse (Hanahan and Weinberg, 2000). Un ruolo di rilievo svolgono i periciti, cellule periendoteliali simili alle cellule muscolari lisce, che oltre a rilasciare VEGF e Angiopoietina 1 conferiscono stabilità alla parete vascolare. I periciti sono richiamati da PDGF, grazie al riconoscimento di porzioni della matrice extracellulare, che permette la stretta adesione tra periciti e cellule endoteliali. Abitualmente, PDGF è rilasciato dalle piastrine, dai macrofagi e dalle cellule endoteliali ma la sua espressione è aumentata nelle cellule tumorali.Nei processi fisiologici, l'angiogenesi è contrastata da fattori anti-angiogenetici, quali la trombospondina-1, associata alle cinasi della famiglia di Src (Bull et al., 1994), l'interferone-α eβ, l'angiostatina, l'endostatina, le interleuchine-1β, -12, -18 e altri fattori ancora. I vasi che si formano all'interno del tumore hanno un diametro maggiore di quelli normali e crescono in maniera caotica, con interruzioni brusche e rami che terminano su porzioni prossimali dello stesso vaso. Essi sono inoltre dieci volte più permeabili dei capillari normali e nonostante sia stato descritto anche un processo di linfoangiogenesi, i capillari linfatici non sono sufficienti a drenare i liquidi extravasati. Questi due eventi fanno sì che vi sia un accumulo di liquidi all'interno della massa tumorale. L'angiogenesi disorganizzata, tipica dei tumori, è conseguenza di uno sbilanciamento tra i livelli di VEGF, Ang-1 e Ang-2, ligandi di Tie-2. L'Angiopoietina-2 destabilizza i vasi compromettendo le interazioni tra cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e periciti; VEGF, come detto, favorisce la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali e aumenta la permeabilità vasale; l'Angiopoietina-1 interviene nelle fasi tardive per stimolare la maturazione dei vasi, favorendo il ripristino dei rapporti tra endotelio e cellule di supporto. Nei tumori, l'eccesso stechiometrico di VEGF rispetto a Ang-1 fa sì che i vasi non arrivino a maturazione. Da questo deriva la formazione di vasi con una maggior permeabilità e con un fenotipo tendenzialmente immaturo.Il primo autore a dimostrare la necessità della neoangiogenesi per le cellule tumorali è stato Folkman negli anni '70 (Folkman et al., 1971). Le cellule tumorali acquisiscono questa capacità attraverso più passaggi, che costituiscono il cosiddetto switch angiogenetico, in cui vi è un aumento dell'espressione di fattori pro-angiogenetici e una diminuzione di quelli antiangiogenetici (Hanahan and Folkman, 1996). Verosimilmente questo è un fenomeno precoce nel corso della progressione tumorale (Hanahan and Weinberg, 2000).