I TCA hanno anche una affinità variabile ma generalmente alta nell'antagonizzare i recettori istaminici H1 e H2, così come i recettori colinergici muscarinici. Il risultato sono potenti azioni antistaminiche e anticolinergiche. Questi effetti sono generalmente indesiderati nell'azione antidepressiva e contribuiscono ai significativi effetti collaterali di questa classe di farmaci.