L'esatta causa rimane sconosciuta anche se vi sono diverse ipotesi, specialmente nel campo della genetica, al riguardo. Una di esse, in particolare, pone l'accento sulla mutazione che riguarda il recettore delle cellule B (BCR) e la via di segnalazione ZAP-70, dal momento che la presenza o meno di questa dà il via a forme leucemiche di diversa aggressività e diversa prognosi. BCR è un recettore proprio dei linfociti B, che, in seguito a stimolazione antigenica, determina l'attivazione linfocitaria tramite la cascata segnalatoria promossa dall'enzima ZAP-70.