L'ipotesi dell'amiloide è inizialmente convincente perché il gene per il precursore beta dell'amiloide APP si trova sul cromosoma 21 e i pazienti con trisomia 21 - meglio conosciuta come sindrome di Down - che hanno una copia genica in più mostrano disturbi simili all'AD a 40 anni di età. L'ipotesi dell'amiloide indica la citotossicità delle fibrille amiloidi aggregate mature, che si ritiene siano la forma tossica della proteina responsabile dell'interruzione dell'omeostasi dello ione calcio della cellula e quindi dell'induzione dell'apoptosi . Questa ipotesi è supportata dall'osservazione che livelli più alti di una variante della proteina beta amiloide nota per formare fibrille più velocemente "in vitro" sono correlati con un esordio precoce e un maggiore deterioramento cognitivo nei modelli murini e con la diagnosi di AD negli esseri umani. Tuttavia, i meccanismi per l'afflusso di calcio indotto o le proposte di meccanismi citotossici alternativi da parte delle fibrille mature non sono evidenti. 