Nel corso di alcuni studi, riguardanti l'arteriosclerosi, dimostrò, in opposizione all.opinione vigente, che l'adrenalina non agiva solo incrementando la pressione arteriosa, ma anche attraverso una sua azione lesiva diretta sulla parete vasale. Di grande importanza furono le sue ricerche del 1915 sulla patogenesi della calcolosi biliare, documentando il ruolo del fegato in questa affezione, in quanto dimostrò sperimentalmente che un'alterata composizione chimica della bile facilitava la precipitazione della colesterina. Nel 1932 mise in rilievo un segno semiologico nei versamenti pleurici liberi (segno di D'Amato), consistente nel fatto che il fluido endopleurico, con o senza presenza di gas, nei cambiamenti di decubito, si sottraeva in apparenza, contrariamente a quanto sostenevano i vecchi professori come Pierre Charles Edouard Potain e Edoardo Maragliano, alla legge di gravità e, anziché invadere e disporsi, sul seno costo-vertebrale, andava a occupare il seno costale anteriore e la regione ascellare. Con questo rilievo clinico Luigi D'Amato rovesciò un concetto classico che si era tramandato per più di mezzo secolo, per un fenomeno inspiegabile, scrisse Serio, di autosuggestione collettiva. Tuttavia le ricerche che gli procurarono maggior fama furono quelle riguardanti la reazione emoclasica quale nuova reazione immunitaria specifica, che fu usata a scopo diagnostico in molte infezioni, come la tubercolosi, la sifilide, la febbre tifoide, la brucellosi e altre. L'idea che si potesse provocare una reazione emoclasica specifica per ciascuna malattia, mediante l'inoculazione di dosi minime di particolari sostanze (vaccini, farmaci, etc), fu sua, e, pertanto, questa reazione si conosce ancora oggi come Reazione di D'Amato. Essa è stata scoperta nel 1921 quando egli osservò che un'iniezione sottocutanea di tubercolina nei tubercolotici provocava una diminuzione del numero dei leucociti superiore a elementi per mm³, la quale si verificava dopo 20-40 minuti, ritornando i valori leucocitari a quelli di partenza dopo circa un'ora. Riscontrò analoghi risultati, iniettando ioduro mercurico nei luetici e vaccini specifici nei tifosi e nei brucellosici.