I cristalli di colesterolo possono avere un'origine sia intra- che extra-cellulare. I cristalli extracellulari di colesterolo attivano il complemento, che ne determina l'opsonizzazione e ne consente la fagocitosi dai macrofagi tramite il relativo recettore CR3. I cristalli di colesterolo sono in grado di indurre la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi che li fagocitano, di causare danni delle membrane lisosomiali e necrosi delle "foam cells"; inoltre con il passaggio dalla fase fluida a quella cristallina provocano un aumento di volume del "core" e danneggiano meccanicamente la cappa fibrosa, arrivando anche a perforarla.