La patogenesi delle malformazioni aneurismatiche non associate a traumatismi o infezioni è tutt'ora molto dibattuta.Storicamente, la prima ipotesi formulata fu quella congenita. Eppinger e Forbus all'inizio degli anni '30 identificarono la presenza di lacune della tonaca muscolare, presenti soprattutto in vicinanza delle biforcazioni vascolari; queste zone vennero definite come loci minoris resistentiae e, come tali, maggiormente sottoposti alla lesività degli insulti pressori. Con il passare del tempo, a questo livello poteva crearsi una dilatazione permanente del vaso, che avrebbe dato origine alla sacca aneurismatica.Questa ipotesi era sostenuta principalmente dall'assenza della tonaca muscolare nella parete degli aneurismi. Tuttavia, ci si rese presto conto che i difetti congeniti di parete sono molto più frequenti rispetto alle malformazioni aneurismatiche, e che la distribuzione dei difetti mal si accorda con una natura congenita (ad esempio per la bassa percentuale di aneurismi cerebrali riscontrati già nei bambini e giovani adulti). [54;114] Negli anni successivi, dall'analisi microscopica delle zone di biforcazione, emerse che il collagene ivi presente è in realtà organizzato in fibrille a maglie molto strette, che rendono la struttura di questa parte del vaso estremamente stabile.Nello stesso periodo gli studi di Glynn e Carmichal focalizzarono l'attenzione sull'aterosclerosi quale fattore determinante l'alterazione della parete vascolare; il processo infiammatorio, con conseguente degenerazione della IEL, e le alterazioni emodinamiche rappresenterebbero il primum movens nell'instaurarsi delle lesioni aneurismatiche. [54;114] Dall'osservazione autoptica e, successivamente, di modelli sperimentali in cui le arterie venivano sottoposte ad un'elevata pressione, si notò come nella fase iniziale della formazione degli aneurismi cerebrali l'unica zona della parete arteriosa coinvolta fosse quella distale al presunto difetto della tonaca media, e che quest'ultimo venisse interessato solo in stadi tardivi. Studi recenti hanno confermato che le aree identificate da Forbes sono in realtà dei fisiologici raphe, in cui le fibre muscolari si intersecano.Un'altra ipotesi identificava i loci minoris resistentiae a livello dei punti in cui durante l'embiogenesi si ha lo sprouting per la neoangiogenesi; anche in questo caso non vi è però una sufficiente correlazione fra la distribuzione anatomica degli aneurismi e quella dei presunti difetti di parete.E' quindi ragionevole supporre che la patologia aneurismatica sia, almeno nella maggioranza dei casi, acquisita, seppure con una probabile predisposizione congenita. [114] Le due ipotesi attualmente più accreditate si concentrano da un lato sulla peculiare struttura della parete vasale e sulle alterazioni che questa subisce durante la crescita dell'aneurisma, e dall'altro sulle alterazioni del flusso sanguigno che potrebbero spiegare la presenza di localizzazioni preferenziali per queste lesioni. [83] Nella biforcazione arteriosa, dove ha più spesso origine la sacca aneurismatica, è presente un ispessimento circolare della tonaca intima, formato da cellule muscolari lisce, elastina e collagene, definito intimal pad oppure intimal cushion. Sembra che questo ispessimento sia fondamentale per la regolazione del flusso ematico, tuttavia né il suo 13 meccanismo di formazione, né il suo ruolo nella genesi degli aneurismi è ancora stato sufficientemente chiarito.Il cuscinetto intimale è spesso considerato un precursore delle lesioni aterosclerotiche, come conseguenza del deposito di lipidi e colesterolo; la sua presenza anche in soggetti giovani e in popolazioni con basso rischio cardio-vascolare pone comunque alcuni dubbi su questa interpretazione. dell'aterosclerosi, soprattutto se l'aneurisma è di grosse dimensioni. [54] Un altro aspetto importante sembra essere l'insufficiente guarigione di una lesione intimale, causata da un alterato funzionamento delle cellule staminali. [83] Normalmente quando viene lesa l'intima, si attivano fattori della coagulazione e della proliferazione al fine di riparare il danno, riducendo così il rischio di formazione di aneurismi. Lo strato sub-endoteliale, presente alla biforcazione arteriosa, contiene una grande quantità di fibronectina, fondamentale per garantire dei corretti processi riparativi.Quando si verifica la perdita della lamina elastica interna, si assiste ad una diminuzione, fino alla scomparsa, della fibronectina; ciò favorisce la distruzione delle fibre collagene e l'atrofia della tonaca media. In modelli animali la somministrazione del Fattore XIII, noto per essere uno stimolatore dei processi riparativi, ha revertito queste alterazioni, portando ad un marcato ispessimento delle tonache intima e media, e ripristinando così una normale morfologia nella parete aneurismatica. [50] Diversi studi, riguardanti inizialmente la patogenesi degli aneurismi aortici e successivamente l'origine dell'aterosclerosi e la recidiva di stenosi coronarica post-angioplastica, hanno evidenziato il coinvolgimento della matrice extracellulare (MEC). [113] La MEC è una struttura dinamica, composta da proteine e proteoglicani, fondamentali non solo per il mantenimento della struttura dei tessuti, ma anche per l'adesione, la migrazione e la corretta proliferazione e differenziazione cellulare. I principali costituenti sono il collagene e l'elastina, incorporati in proteoglicani e glicoproteine, che ne determinano la grande resistenza alla trazione. Tali molecole sono presenti anche nella sacca aneurismatica, ma la loro composizione quantitativa e qualitativa è alterata: il pro-collagene è diminuito in quantità e vi è un'anomala instabilità del collagene maturo, con notevole riduzione della fisiologica reticolazione. Gli enzimi ritenuti responsabili per queste alterazioni sono prevalentemente elastasi e metallo proteinasi.I polimorfonucleati secernono le elastasi, che vengono successivamente inattivate da inibitori specifici, come l'ử1-antitripsina e l'ử2macroglobulina. Nella loro fase attiva, cioè libere dal legame con gli inibitori, esse hanno un'elevata attività proteolitica nei confronti della MEC, degradando il collagene, la fibronectina e la laminina. [113] Recentemente, uno studio condotto su pazienti portatori di aneurismi cerebrali incidentali, ha evidenziato in alcuni di questi soggetti un elevato rapporto elastasi/ử1-antitripsina, sostenuto da un aumento degli enzimi proteolitici e non da una riduzione dell'ử1-antitripsina. Tale riscontro non è stato però confermato da successive indagini, perché i livelli plasmatici di elastina sono influenzati da numerosissimi fattori aspecifici, fra cui l'infiammazione e il danno tessutale.E' interessante inoltre sottolineare come nella parete della sacca aneurismatica vi possa essere un'elevata attività locale di questo enzima proteolitico, che non si traduce per forza con il rialzo delle concentrazioni sistemiche. [54] Un discorso molto simile può esser fatto per altri membri meno conosciuti della famiglia delle metalloproteinasi come la MMP-2 e la MMP-9, i cui livelli hanno mostrato alterazioni significative rispetto ai controlli.Infine, un altro pathway che è stato recentemente correlato alla patologia aneurismatica è quello dell'apoptosi. Studi di immunoistochimica e microscopia elettronica hanno mostrato come già nelle fasi iniziali della patogenesi si abbiano alterazioni morfologiche e metaboliche tipiche dei meccanismi apoptotici nelle cellule muscolari lisce. In particolare il TNF-ử è stato individuato quale modulatore chiave dell'attivazione delle caspasi che sarebbero responsabili del fenomeno. [106] L'altro gruppo di ipotesi si concentra sul flusso sanguigno quale principale determinante nella genesi dell'aneurisma.Il flusso ematico può essere di due tipi, laminare o turbolento. Il primo è presente in condizioni fisiologiche nei segmenti arteriosi rettilinei, si ritiene contribuisca al corretto funzionamento dell'endotelio e riduca la formazione di alterazioni vascolari. Il flusso turbolento, viceversa, è assente in condizioni fisiologiche, e determina rapide e casuali modificazioni della velocità del sangue, che possono determinare un danno vascolare.In aree con geometria complessa, quali le biforcazioni e i segmenti poststenotici, può essere presente un terzo tipo di flusso, che viene definito "laminare alterato"; anch'esso può provocare sulle cellule endoteliali un significativo danno dovuto allo stress di parete. [54; 83] La forza meccanica che meglio correla con il rischio di dilatazione sembra essere lo shear stress, definito come la forza tangenziale applicata dal flusso sanguigno sulla parete vasale. Alterazioni di questo parametro sono correlate a modificazioni nella trascrizione genetica, attivazione di canali ionici e riorganizzazione del citoscheletro. Un ruolo fondamentale, come in altri distretti vascolari, è rivestito dal NO; è stato dimostrato che la concentrazione di iNOS aumenta in modo significativo nella zona di flusso stagnante subito a valle delle intimal pads, e potrebbe quindi rappresentare un fattore determinante nell'indurre i cambiamenti degenerativi che sono stati prima analizzati. Tuttavia esperimenti su topi knock out per il gene codificante la iNOS non hanno mostrato una significativa differenza nella incidenza di aneurismi fra questo gruppo e il controllo wild type.Il circolo di Willis è particolarmente soggetto a questo tipo di forze a causa delle frequentissime varianti anatomiche, che determinano asimmetrie della circolazione intracranica con conseguenti variazioni nel flusso sanguigno. [54; 83] Un'interessante teoria che riprende, integrandole, la maggior parte delle ipotesi finora presentate è quella di Meng et Al. (2015). Gli autori analizzano la storia di un aneurisma dividendola in tre fasi: la formazione, la crescita e l'esito (rottura o stabilizzazione); ognuna di queste viene spiegata alla luce dell'interazione fra tre fattori: le dinamiche di flusso, la geometria dell'aneurisma e l'istopatologia della parete.Il bulging iniziale sarebbe dovuto all'azione di stress emodinamici a livello di irregolarità strutturali, tipicamente in prossimità di una biforcazione, con attivazione di una cascata biochimica caratterizzata dall'attivazione di proteasi, distruzione della IEL e apoptosi; questo sarebbe favorito da diversi cofattori, fra cui il principale è l'ipertensione, oltre che da una predisposizione intrinseca dei vasi cerebrali, dovuta allo scarso supporto offerto dall'avventizia e dai tessuti peri-vascolari.La crescita può avvenire con due meccanismi distinti. Nella maggioranza dei casi l'iniziale deformazione porta ad una considerevole riduzione dello shear stress, con però un aumento nella turbolenza del flusso sanguigno; la conseguenza di questi moti vorticosi è l'attivazione delle cellule endoteliali, con aumento della permeabilità e produzione di citochine pro infiammatorie. Si ha quindi la transmigrazione dei leucociti, con produzione di metallo proteinasi e, in alcuni casi, la formazione di un trombo intraluminale con ulteriore richiamo di neutrofili e macrofagi. Il secondo meccanismo prevede invece la persistenza di un alto flusso, a causa della conformazione dell'aneurisma, per cui viene mantenuto un elevato shear stress, che va ad incidere sulla parete distale della malformazione. In questo caso le maggiori alterazioni si osservano a carico delle cellule muscolari lisce, che vanno incontro a una trasformazione simil fibroblastica, con la produzione di enzimi proteolitici.L'interazione fra i tre fattori prima citati concorre a determinare se l'esito dell'aneurisma sia verso la rottura oppure la stabilità. Fondamentale in questo processo sarebbe la capacità delle cellule della tonaca media di produrre fibre collagene; per mantenere un adeguato supporto strutturale, infatti, è necessario un aumento esponenziale nella concentrazione di queste fibre all'aumentare delle dimensioni della lesione. [71; 113] Fig. 2.2 Ipotesi integrata per la formazione degli aneurismi [71] 