Gli estrogeni naturali coniugati di origine equina rappresentano la preparazione di gran lunga più usata nella terapia sostitutiva postmenopausale; la quasi totalità degli studi epidemiologici, che hanno contribuito a chiarire il ruolo positivo esercitato dagli estrogeni nella prevenzione delle patologie degenerative a medio e lungo termine, si basa sul loro impiego e gli effetti benefici delle altre preparazioni vengono, a tutt'oggi, in buona parte dedotti per "analogia biologica".Gli estrogeni naturali coniugati rappresentano il preparato più vecchio nell'ambito della terapia estrogenica sostitutiva e il più largamente diffuso negli Stati Uniti, principale mercato della terapia sostitutiva, motivi per cui le conoscenze accumulate negli anni in tema di efficacia, tollerabilità e sicurezza della terapia estrogenica sono legate indissolubilmente a queste formulazioni.Gli estrogeni naturali coniugati comprendono fino a dieci composti ad azione estrogenica, ottenuti, con tecnica estrattiva, dalle urine di giumenta gravida.Le attuali preparazioni di ENC contengono, secondo gli standard richiesti dalla farmacopea americana ed in ordine quantitativo decrescente, i seguenti composti in forma di esteri solfati: estrone (52,5%-61,5%), equilina (22,5%-30,5%), 17αdiidroequilina (13,5%-19,5%), 17αestradiolo (2,5%), 17βdiidroequilina (0,5-4%) e, in quantità più modesta, 17βestradiolo, equilenina, 17αdiidroequilenina, 17βdiidroequilenina.La farmacocinetica degli estrogeni naturali coniugati è estremamente complessa ed ancora non del tutto chiarita: dopo somministrazione orale sono rapidamente ed estesamente, anche se non totalmente, assorbiti nel tubo digerente.Una parte dei singoli costituenti viene assorbita direttamente nella forma solfo-coniugata, ma una parte, prima di essere assorbita, viene idrolizzata a livello intestinale per essere poi riconiugata a livello intestinale ed epatico.Pertanto, ad assorbimento concluso, in una fase iniziale gli estrogeni circolano essenzialmente in forma di solfo-coniugati. Gli estrogeni solfati si comportano come una riserva inattiva, vengono eliminati con estrema lentezza e mantengono l'efficacia biologica anche a lungo dopo l'interruzione del trattamento.Questo fatto viene ulteriormente accentuato dall'esistenza di un importante circolo entero-epatico.Inoltre, una delle vie metaboliche dell'equilina e dell'equilenina comporta la riduzione del gruppo chetonico in posizione 17 secondo la forma stereometrica β e i metaboliti 17β-derivati così ottenuti hanno un forte impatto endometriotrofico. La somma di questi elementi fa emergere le caratteristiche tipiche degli estrogeni coniugati, che risultano potenti sia sul piano terapeutico sia negli effetti collaterali, in particolare quelli che concernono il rischio endometriale.Oltre alle classiche preparazioni assunte per via orale esiste la formulazione in crema vaginale che contiene 0,625 mg di estrogeni naturali coniugati per grammo di crema (Whithead MI et al, 1978;Mandel FP et al, 1983).