Sorafenib è finora l'unica piccola molecola che in uno studio clinico di fase II e in due studi clinici di fase III ha dimostrato efficacia nell'aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata.Questo farmaco è un inibitore orale multi-chinasico in grado di inibire i segnali coinvolti nella patogenesi del carcinoma epatocellulare, per mezzo di un duplice meccanismo d'azione: antiproliferativo e antiangiogenetico (38).Sorafenib inibisce numerosi recettori tirosino-chinasici, tra cui VEGFR-1, 2 e 3; PDGFR-β; c-Kit; FLT-3 e RET. I recettori tirosino-chinasici si trovano sulla superficie cellulare e sono coinvolti nella proliferazione delle cellule tumorali e nell'angiogenesi (38). Sorafenib, inoltre, agendo come inibitore delle serinatreonina chinasi Raf-1 e B-Raf wild-type e mutante, inibisce la cascata di segnalazione intracellulare Raf/MEK/ERK, anch'essa coinvolta nella proliferazione delle cellule tumorali (39).In studi preclinici sorafenib ha dimostrato di possedere un'azione antiproliferativa, in vitro, sulle cellule di carcinoma epatocellulare e di indurre, in modelli animali, sia una riduzione dell'angiogenesi tumorale sia un aumento dell'apoptosi delle cellule neoplastiche (40). Successivamente uno studio di fase II che ha coinvolto 137 pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata ha mostrato l'induzione da parte di sorafenib di una risposta parziale (valutata mediante i criteri WHO) nel 2,2% dei casi e di una risposta minore (≥ 25% ma < 50% rispetto alle dimensioni originarie) nel 5,8% dei casi. Sorafenib ha inoltre causato una stabilità di malattia superiore a 16 settimane nel 33,6% dei casi, con un tempo alla progressione di 5,5 mesi e con una sopravvivenza globale mediana di 9,2 mesi rispetto all'attesa di 6 mesi (41). Nello studio SHARP dei 902 pazienti sottoposti a screening, i 602 rispondenti ai criteri di eleggibilità stabiliti (Tabella 3) sono stai randomizzati 1:1 a costituire due gruppi: il gruppo sorafenib formato da 299 pazienti e il gruppo placebo comprendente 303 pazienti. Di questi hanno effettivamente ricevuto sorafenib e placebo rispettivamente 297 e 302 pazienti, mentre gli altri sono stati esclusi per il verificarsi di un evento avverso e di due violazioni del protocollo (42).