Tutti i pazienti con epatite C cronica sono potenzialmente candidati alla terapia antivirale. Il trattamento è raccomandato nei pazienti con elevato rischio di sviluppare cirrosi; tali pazienti sono caratterizzati da livelli di HCV-RNA maggiori di 50 UI/ml, evidenza di fibrosi portale o di ponti porto-centrali alla biopsia epatica, presenza di infiammazione e necrosi di grado moderato. La maggior parte di essi presenta anche livelli persistentemente elevati di ALT. In alcuni gruppi di pazienti, i rischi ed i benefici della terapia sono meno chiari e devo- -Donne in gravidanza o in allattamento.no-Esistenza o anamnesi positiva di gravi condizioni psichiatriche, in particolare depressione severa, manie suicide o tentato suicidio.-Anamnesi positiva di grave malattia cardiaca preesistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei 6 mesi precedenti.-Condizioni cliniche gravi e debilitanti, inclusi pazienti con insufficienza cronica renale o clearance della creatinina < 50 ml/minuto.-Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune.-Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata.-Patologia tiroidea preesistente in mancanza di un suo controllo con terapia convenzionale.-Epilessia e/o funzionalità del sistema nervoso centrale compromessa.Situazioni per cui occorrono opportune precauzioni per l'uso di IFN α o di PEG-IFN α -Pazienti con funzionalità renale alterata.-Pazienti con anamnesi positiva per scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o aritmie cardiache pregresse o in atto.-Malattie polmonari ostruttive.-Diabete mellito.-Disturbi psichiatrici di non grave entità.-Mielodepressione.-Psoriasi.Controindicazioni all'uso di ribavirina -Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.-Donne in gravidanza o in allattamento.-Anamnesi positiva di grave malattia cardiaca preesistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei 6 mesi precedenti.-Condizioni cliniche gravi e debilitanti, inclusi pazienti con insufficienza cronica renale o clearance della creatinina < 50 ml/minuto e/o in emodialisi.-Emoglobinopatie (talassemia, anemia falciforme).-Epilessia e/o funzionalità del sistema nervoso centrale compromessa.-Esistenza o anamnesi positiva di gravi condizioni psichiatriche, in particolare depressione severa, manie suicide o tentato suicidio ed epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; per la concomitante somministrazione di interferone.Situazioni in cui occorrono opportune precauzioni per l'uso di ribavirina -Emolisi: nei soggetti trattati la diminuzione di emoglobina a valori < 10 g/dl può determinare un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbare i sintomi di malattia coronarica, oltre ad essere una delle cause più importanti di sospensione del trattamento.-Cardiopatie pregresse: pazienti con anamnesi positiva per scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o aritmie cardiache pregresse o in atto richiedono un attento monitoraggio.-Gotta.Effetti collaterali di IFN α e PEG-IFN α (94, 95)• Molto comuni (30-40% dei pazienti trattali): sindrome simil-influenzale (senso di affaticamento, cefalea, mialgie, febbre, brividi), disturbi del sonno compresa l'insonnia, eritema e infiltrati flogistici nel punto di inoculazione.Le prime somministrazioni possono provocare la comparsa di febbre, mialgie, cefalea, astenia; tali effetti, che possono essere controllati mediante la somministrazione di paracetamolo, si attenuano nel corso delle prime 1-2 settimane e non richiedono generalmente la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.• Comuni (20-35% dei pazienti trattati): nausea, anoressia, calo ponderale, artralgie, irritabilità, depressione, alopecia, dermatite, riduzione dei valori dei granulociti e delle piastrine.Nausea e vomito possono essere controllati con la somministrazione di metoclopramide.Gli effetti collaterali a livello emopoietico costituiscono una delle cause più frequenti di ridu-zione della dose o di sospensione della terapia con IFN α o PEG-IFN α. La neutropenia è più frequente della piastrinopenia ed è in genere moderata; solo in una percentuale inferiore al 5% dei pazienti compare una neutropenia severa di grado 4 (<500/mmc). Generalmente, il declino avviene in modo rapido nelle prime 2 settimane di terapia, successivamente, il numero di neutrofili si stabilizza e si mantiene costante nell'arco di 4 settimane. La riduzione a metà della dose di IFN α o PEG-IFN α è raccomandata quando i neutrofili sono < 750/mmc, mentre la sospensione è raccomandata quando tali cellule sono < 500/mmc. Dopo la sospensione, i valori dei neutrofili ritornano rapidamente ai livelli basali. In numerosi studi, i pazienti in cui è comparsa neutropenia in corso di trattamento con IFN α o PEG-IFN α sono stati trattati, senza sospendere la terapia antivirale, con i fattori stimolanti la crescita delle colonie di granulociti (G-CSF) o i fattori stimolanti la crescita delle colonie di granulociti/macrofagi (GM-CSF), somministrati per via sottocutanea, ed è stato ottenuto un rialzo dei valori dei granulociti.• Rari: disturbi oculari anche severi (incluse occlusioni della vena retinica, retinopatia ipertensiva, neuropatia ischemica del nervo ottico, perdita del visus) che in genere sono autolimitanti, ma in alcuni pazienti richiedono terapia steroidea; tinnito, calvizie, disturbi cardiaci (quali aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca congestizia), polmonite interstiziale, infezioni batteriche (specie nei pazienti con cirrosi epatica scompensata), malattie autoimmuni, gravi disfunzioni tiroidee (ipotiroidismo, ipertiroidismo), dismetabolismo glicidico (diabete mellito, ipoglicemia severa), polimiosite, disturbi gastrointestinali, disturbi neuropsichici (inclusi psicosi acuta, attacchi di panico, depressione severa, tentativo di suicidio o suicidio).Gli effetti collaterali a livello neuropsicologico sono molto importanti: la depressione compare in circa 1/3 dei pazienti, più frequentemente nelle prime 24 settimane di trattamento. Inoltre possono comparire, anche se meno frequentemente, irritabilità, ansia, labilità emotiva, comportamento aggressivo e reazioni di panico; in casi estremi sono state segnalate manie suicide, tentativo di suicidio o suicidio. La maggior parte di tali disturbi è difficile da trattare e la loro comparsa è causa frequente di sospensione della terapia. Diversi studi hanno, però, dimostrato che la somministrazione di farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina (fluoxetina) riesce a mantenere sotto controllo i disturbi neuropsicologici comparsi in corso di terapia con IFN α o PEG-IFN α e permette di proseguire la terapia antivirale a piene dosi (96). Alcuni esperti hanno proposto che i pazienti candidati alla terapia antivirale, che presentino in anamnesi disturbi di tipo depressivo, siano trattati con i farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina a scopo profilattico e poi sottoposti al trattamento antivirale (97,98). Persistono, invece, notevoli dubbi sulla sicurezza dell'IFN e del PEG-IFN nei pazienti che soffrono o hanno manifestato disturbi psichiatrici. 