Due studi di fase III, AFFIRM 233 (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting MS) e SENTINEL 234 (Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex®), effettuati su scala internazionale, hanno dimostrato l'efficacia di questo farmaco.Nello studio di fase III randomizzato e controllato con placebo AFFIRM, 942 pazienti affetti da SM-RR sono stati randomizzati in due bracci di trattamento, uno con due anni. Gli outcomes, ad un anno dall'inizio dello studio, erano il tasso di ricadute cliniche (outcome primario) e il numero di lesioni captanti gadolinio e incrementate di dimensioni in T2, di nuove lesioni in T2 e la percentuale di pazienti liberi da recidiva (outcomes secondari); a due anni, la probabilità cumulativa di progressione di disabilità misurata con l'EDSS (outcome primario) e il tasso di ricadute cliniche, il numero di lesioni captanti gadolinio e incrementate di dimensioni in T2, di nuove lesioni in T2, di lesioni ipointense in T1 e la progressione di disabilità misurata tramite il Multiple Sclerosis Functional Composite (outcomes secondari). A due anni, rispetto al placebo, il natalizumab si è dimostrato in grado di ridurre del 42% il rischio di progressione confermata di disabilità (p<0,001); la probabilità cumulativa di progressione di malattia a due anni si è rivelata essere del 17% nei pazienti trattati con natalizumab e del 29% in quelli trattati con placebo. Sempre rispetto al placebo, natalizumab ha inoltre ridotto del 68% il numero di ricadute cliniche ad un anno (p<0,001), dell'83% l'aumento del carico lesionale valutabile nelle sequenze T2 come aree a segnale iperintenso nuove o ingrandite rispetto a controlli precedenti (p<0,001) e sino al 92% il numero di lesioni captanti gadolinio, sia ad uno che a due anni dall'inizio dello studio (p<0,001). Eventi avversi si sono verificati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo di trattamento con natalizumab: anche in questo caso, gli effetti collaterali più seri erano rappresentati da reazioni di tipo allergico, dimostratesi serie in 8 pazienti (1% del totale) trattati con natalizumab 235 .