A quest'ultima categoria appartengono:• il rapporto AST/ALT, che però ha sensibilità e VPN molto bassi e pertanto non può essere utilizzarlo nella pratica clinica (160);• l'indice rappresentato dal rapporto tra AST e conta piastrinica (AST to Platelet count Ratio Index, APRI): è calcolato come (AST/limite superiore di normalità di AST) X 100/conta piastrinica. La correlazione con la cirrosi si ha perché con l'avanzare della malattia le PLTS, sequestrate nella milza, diminuiscono e perché la clearance delle AST si riduce. La performance diagnostica del test varia in base ai cut-off, con sensibilità e specificità rispettivamente del 35% e del 91%, se il cut-off è 1.5 (161);• l'Indice PGA: è una combinazione di INR, gamma glutamil transferasi (γGT) e apolipoproteina A1, indicato maggiormente per l'epatopatia alcolica (162);• il FibroTest (FT)/FibroSure, l'ActiTest e il FibroMax: si tratta di algoritmi basati su gruppi di marcatori biochimici. Il FibroTest combina α2-macroglobulina, aptoglobina, γGT, apolipoproteina A1 e bilirubina totale. I valori variano da 0 a 1 e più sono vicini al valore massimo più è probabile che ci sia fibrosi significativa. I costi sono abbastanza elevati dal momento che si valutano parametri non facenti parte delle misurazioni effettuate come routine. L'ActiTest è una variante del FibroTest, che comprende anche le ALT, per una valutazione dell'attività necroinfiammatoria (163) (164);• l'Indice di Forns: viene calcolato valutando età, γGT, livelli di colesterolo e conta piastrinica. È usato principalmente in pazienti con epatite C cronica. Permette individuare stadi iniziali di fibrosi, ma non è adatto nella valutazione di fibrosi più avanzata (165);• il FibroIndex: è calcolato a partire dalla conta piastrinica, AST e IgG sieriche, ma la sua accuratezza deve ancora essere determinata (166);• l'Hepascore: utilizza variabili cliniche e di laboratorio: età, sesso, bilirubina, γGT, acido ialuronico (Hyaluronic Acid, HA, marcatore diretto di fibrosi epatica, che conferisce a questo test una superiorità rispetto all'Indice di Forns) e α2-macroglobulina (167);• il FIB-4: è un indice che combina conta piastrinica, AST, ALT ed età. Esso ha buona accuratezza nel predire fibrosi avanzata da HCV (168);• il FibroMeter: è un test che combina il dosaggio di PLTS, tempo di protrombina (Prothrombin Time, PT), AST, α2-macroglobulina, HA, urea ed età del paziente. Si è rivelato più accurato del FibroTest, dell'indice APRI e del test di Forns, nei casi di fibrosi marcata. Un grande limite è però rappresentato dalla variabilità dovuta alle tecniche di laboratorio.I marcatori sierici diretti sono legati a enzimi e prodotti della sintesi o della degradazione della matrice extra-cellulare (Extra-Cellular Matrix, ECM): rispecchiano quindi maggiormente il suo turn over. Si tratta di: prodotti della formazione o della distruzione del collagene, enzimi coinvolti nella biosintesi o nella degradazione della ECM, glicoproteine della ECM, proteoglicani/glicosamminoglicani.