I più recenti criteri diagnostici 277 sottolineano che nella SM la diagnosi è sostanzialmente di esclusione, ovvero dovrebbe essere posta, in assenza di ipotesi migliori a seguito di specifiche indagini (there is no better explanation). Nei casi di malattia con segni/sintomi d'esordio tipici e reperti laboratoristici e neuroradiologici suggestivi, la diagnosi è relativamente semplice. Molte patologie possono tuttavia mimarne la sintomatologia, complicando la diagnostica differenziale, soprattutto in caso di presentazioni atipiche (episodi monofasici, malattie progressive, esordio in età più giovanile o più anziana o l'assenza di risultati caratteristici alla RM). Anche l'aggiunta di sintomi poco comuni/rari per la SM come l'afasia, il parkinsonismo, la corea, la demenza isolata, l'atrofia muscolare grave, la neuropatia periferica, la perdita episodica di coscienza, la febbre, la cefalea, le convulsioni o il coma, fanno aumentare il sospetto per una possibile diagnosi alternativa. È importante sottolineare che il 5-10% dei pazienti, a cui inizialmente è stata fatta la diagnosi di SM, sono affetti in realtà da un'altra patologia 278 .La diagnosi differenziale della SM dipende dal contesto clinico e comprende una serie di disturbi infiammatori, vascolari, infettivi, genetici, granulomatosi e demielinizzanti. Alcuni elementi clinici suggestivi dovrebbero far propendere per diagnosi alternative o almeno indurre ad effettuare ulteriori approfondimenti 234,279,280 .Svariate patologie infettive possono mimare la SM quali la neuroborreliosi da Borrelia burgdorferi, la paraparesi spastica causata dal virus HTLV-1 e la PML, peculiare di soggetti immunodepressi, legata al Virus di John Cunningam (JCV). • La RM cerebrale può essere normale soprattutto all'esordio mentre a livello midollare sono presenti lesioni estese che interessano tre o più segmenti vertebrali,• Durante gli attacchi acuti il liquido cefalorachidiano può presentare una pleocitosi neutrofila ma di solito l'esame è negativo per le BOG,• Il rilevamento della positività dell'anticorpo AQP4 è specifico per la NMOSD,• La mielopatia tende ad essere più grave che in caso di SM, con minori probabilità di guarigione.Le forme midollari di SM devono essere differenziate da tumori (ependimomi, meningiomi), mieliti infettive, vasculopatie midollari e fistole durali. Uno equivoco comune è quello di interpretare le lesioni multiple iperintense alla RM come SM, in assenza di sintomi clinici coerenti, tant'è che purtroppo non è rara una diagnosi di sclerosi multipla errata, con conseguente terapia non adeguata. Alcune malattie infiammatorie o infettive del SNC possono produrre infatti delle lesioni multifocali con o senza decorso recidivante-remittente: per esempio l'emicrania, il lupus eritematoso sistemico (può presentarsi come sindrome neurologica ricorrente prima della comparsa delle manifestazioni sistemiche), la sindrome di Sjögren o di Behçet, malattie retrovirali, la sifilide, lesioni microvascolari (soprattutto nei pazienti più anziani con fattori di rischio), l'arteriopatia autosomica dominante cerebrale con infarti subcorticali e leucoencefalopatia, la sindrome di Susac (rara microangiopatia caratterizzata dalla triade encefalopatia, occlusioni dell'arteria retinica e perdita dell'udito) e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (LAC).