La spondilite anchilosante si instaura in soggetti geneticamente predisposti: è stata infatti osservata una strettissima associazione con l'antigene del complesso maggiore di istocompatibilità HLA-B27 e, in minor misura con l'HLA-B60. Oltre a questi, esistono almeno altri due antigenti ad aggi associati alla SA ma la conunità scientifica concorda sulla possibilità ne esistano altri correlati alla malattia ma che rimangono purtroppo però ancora sconoscouti. Pertanto, in presenza dei tipici sintomi e delle erosioni ossee, non possedere il geni HLA-b27 e b60 non è indicativo di assenza di patologia artitica autoimmune. Come di norma accade, perché si manifesti la patologia, la predisposizione genetica deve essere "attivata" da uno stimolo ambientale: l'ipotesi più accreditata prevede che alcuni antigeni peptidici, derivanti dalla distruzione di batteri da parte del sistema immunitario dell'individuo, scatenino, in individui predisposti, una risposta autoimmunitaria, generando quindi la SPA. Tra i batteri, sembrerebbero coinvolti Klebsiella pneumoniae ed il mycoplasma, stafilococco, streptococco, ma i dati finora ottenuti sono parziali e molto è ancora necessario conoscere in merito a questa complessa e spesso invalidante patologia.