La storia dei successi clinici dovuti alla terapia con l'acido folico inizia nel 1920, quando il deficit di folati fu inizialmente correlato all'anemia macrocitica; solamente intorno alla metà del XX secolo, con la scoperta e la sintesi dell'acido folico, si capì che l'anemia perniciosa era un'entità separata dall'anemia macrocitica.