L'ingegnerizzazione degli anticorpi allo scopo di migliorarne l'affinità di legame all'antigene è una delle tecniche maggiormente studiate [158]. Un approccio è rappresentato dalla creazione di grandi "librerie" di CDR casualmente mutagenizzate o di interi domini variabili, a cui fa seguito la selezione di varianti a più elevata affinità. Le librerie casualmente mutagenizzate sono costituite da:1. mutagenesi casuale delle CDR → mutagenesi della regione legante l'antigene per aumentare l'affinità di legame e la specificità;2. rimescolamento della catena → rimescolamento di VH o VL di un dato anticorpo con un repertorio di catene corrispondenti in modo da creare un insieme di varianti;3. introduzione di mutazioni puntiformi casuali attraverso la PCR e il rimescolamento del DNA → creazione di librerie di anticorpi con mutazioni nelle regioni variabili.Un altro approccio consiste nel creare piccole librerie attraverso una mutagenesi focalizzata, che aumenta la probabilità di identificare varianti ad elevata affinità.