Reflusso vescico ureterale (Figura 4. 4). Si tratta di un fattore molto studiato che permette alle urine infette di risalire fino al rene. È il più comune fattore predisponente alla pielonefrite cronica soprattutto nell'infanzia (Hodson 1983).Numerosi studi hanno dimostrato che un reflusso vescico ureterale non si verifica o si verifica raramente in condizioni normali nell'adulto, nel bambino (Bailey 1979, Politano 1972, nel neonato e anche nel feto (Levitt 1975, Lich 1964. Il meccanismo più importante che impedisce il verificarsi del reflusso vescico ureterale in condizioni normali è di anatomico valvolare, dato dalla lunghezza del segmento intramurale dell'uretere, che attraversa obliquamente la parete vescicale, in modo tale che la porzione intravescicale dell'uretere risulta compressa dalla muscolatura vescicale durante la minzione. La perdita di questo meccanismo valvolare è più comunemente dovuta ad anomalie anatomiche quali l'accorciamento della porzione intravescicale dell'uretere (reflusso vescico ureterale primario); in presenza di diverticolo parauretrale, di valvole uretrali posteriori, di ostruzione del giunto pielouretrale, in associazione a duplicazioni ureterali, ipospadia ed ureterocele (Rubin 1991).Nel bambino, il reflusso vescico ureterale può anche essere secondario, verificandosi in associazione ad altre anomalie, solitamente evidenziate da un'ostruzione, come avviene ad esempio nei bambini affetti da mielodisplasia, nei quali si verifica un'ostruzione ad alta pressione, o in caso di meiolomenigocele, o di alterazioni vescico-sfinteriali. Tutti questi meccanismi agiscono con aumento della pressione endovescicale (Hodson 1983).Il reflusso vescico ureterale può essere uni o bilaterale e può presentare importanza diversa, valutata mediante cistografia minzionale, che permette la definizione di cinque gradi a gravità crescente, oppure mediante cistografia con radioisotopi marcati, preferibilmente dopo iniezione diretta endovescicale piuttosto che con iniezione endovena (Chapman 1988).Ancora irrisolta è la questione se l'infezione delle vie urinarie possa precedere e in un certo senso provocare reflusso vescico ureterale. Le prove cliniche però suggeriscono che l'infezione non sia una causa necessaria di reflusso, ma che possa aggravare una situazione già esistente per cause congenite (King 1986).Reflusso intrarenale. Abbiamo identificato il reflusso vescico ureterale come responsabile, quando presente, della risalita dei batteri nella pelvi renale. Ora l'attenzione deve essere spostata sul meccanisco determinante il passaggio dell'infezione dalla pelvi verso la corteccia. Vi sono evidenze abbastanza suggestive del fatto che ciò si verifichi grazie ad un fenomeno conosciuto come reflusso intrarenale. Brodeur, Amat e Rolleston osservarono che in alcuni bambini con infezione urinaria il mezzo di contrasto instillato in vescica durante la cistografia minzionale penetrava nel parenchima renale fino alla capsula. Questo reflusso intraparenchimale si verificava nei più alti gradi di reflusso vescico ureterale. Stranamente, il reflusso intrarenale aveva una distribuzione focale e colpiva prevalentemente le due regioni polari del rene, zone che sono frequentemente sede di cicatrici pielonefritiche. È stato supposto che tale reflusso intrarenale possa costituire la base di partenza e di distribuzione dell'infezione (Brodeur 1965, Amat e Rolleston 1970. Il reflusso intrarenale è stato da allora riferito anche da altri autori sebbene per varie ragioni le tecniche convenzionali possano non riuscire ad evidenziarlo (Bourn 1976, Maling 1974.L'importanza del reflusso nella patogenesi del danno pielonefritico è stata dimostrata in due serie di studi sperimentali molto eleganti. Hodson, dopo aver indotto un reflusso vescico ureterale nei maialini incidendo la parete anteriore della porzione intramurale dell'uretere, aumentava la pressione endovescicale degli animali applicando un anello d'argento intorno all'uretra prossimale: ciò permetteva una rapida dimostrazione del reflusso intrarenale. In presenza di urine infette, i luoghi che erano sede di reflusso intrarenale sviluppavano un'infiammazione acuta e conseguente cicatrizzazione. La distribuzione delle cicatrici intrarenali era molto simile a quella che si verifica nei reni umani, cioè soprattutto al polo superiore ed inferiore (Hodson 1978(Hodson , 1975.Ransley e Risdon intrapresero ulteriori ricerche ed osservarono che il reflusso intrarenale nei reni multipapillari, sia in bambini che in maialini, si verificava solo in papille renali con particolari caratteristiche morfologiche (Ransley 1977(Ransley , 1978(Ransley , 1979. Essi identificarono due forme di papille renali:(1) Papille non reflussogene: sono coniche ed i loro dotti papillari si aprono obliquamente vicino all'apice della papilla su una superficie convessa con orifici a fessura. Queste papille possono essere semplici, rappresentando un singolo lobo renale, o composte: in questo caso due o più lobi risultano fusi nella stessa papilla. Questo tipo di papille non è mai associate a reflusso intrarenale, poiché anche in presenza di reflusso vescico ureterale, i loro orifici sono chiusi dall'aumento della pressione all'interno dei calici.(  1977).Per riassumere, ci sono due principali fattori determinanti la progressione dell'infezione ascendente dalla vescica al parenchima:1. Il reflusso vescico ureterale che più comunemente è dovuto ad anomalie congenite dell' inserzione dell' uretere in vescica.2. Il reflusso intrarenale che è determinato dalla presenza di papille morfologicamente caratterizzate da dotti aperti, che conducono alla diffusione di organismi all'interno del parenchima renale in presenza di un aumento della pressione intracaliceale.Il reflusso vescico ureterale ed il reflusso intrarenale in combinazione sono i meccanismi maggiormente responsabili dell'insorgenza di infiammazione e di cicatrici renali, caratteristiche della pielonefrite cronica.Inoltre, lo sviluppo di nuove cicatrici nei bambini affetti da reflusso vescico ureterale non è usuale al di là dei cinque anni nella maggior parte dei casi, in assenza di nuovi episodi di infezione del tratto urinario (Bailey 1984). Ransley e Risdon proposero la teoria del "big bang" sulla formazione delle cicatrici: in presenza di un grosso reflusso vescico ureterale i primi pochi episodi di infezione del tratto urinario nel bambino, siano essi clinici o subclinici, colpiscono potenzialmente le papille reflussogene lasciando intatte le papille non reflussogene. Le ultime sono immuni dal danno per ulteriori episodi di infezione del tratto urinario. Il parenchima renale normale drenato da papille di tipo non reflussogeno continuerà a resistere agli insulti infettivi e all'azione del reflusso vescico ureterale stesso. Questi reperti sottolineano anche l'importanza della scoperta precoce delle infezioni delle vie urinarie e delle gravi forme di reflusso vescico ureterale allo scopo di prevenire il danno renale e risparmiare anche il parenchima drenato dalle papille reflussogene (Ransley 1979).Reflusso sterile. Mentre l'associazione fra reflusso vescico ureterale nel bambino colpito da infezione e danno renale è stretta, la questione se il reflusso esiti in un danno renale in assenza di infezione batterica (reflusso sterile) merita considerazione ed è tuttora un argomento discusso.Come già detto, il coinvolgimento renale nella nefropatia da reflusso sembra verificarsi precocemente nell'infanzia, prima dei cinque anni di età, in gran parte come risultato di una superinfezione batterica su un reflusso vescico ureterale e reflusso intrarenale. Poiché le papille potenzialmente più reflussogene vengono interessate precocemente, un ulteriore danno progressivo si verifica raramente e solo in seguito alla trasformazione della papilla da non reflussogena a reflussogena. Questo rende conto del verificarsi di nuove cicatrici segmentali o sequenziali in un rene già ricco di cicatrici; ma questa progressione è molto rara.Se il reflusso intrarenale sterile provoca un danno renale, questo si verifica solo in presenza di una grave uropatia ostruttiva con notevoli pressioni intrapelviche.Questo può essere il caso di bambini con valvole uretrali posteriori od altre anomalie congenite ostruttive (Hodson 1975, Mayrier 1983, Little 1980, Smellie 1981, Ransley 1979.Alcuni ulteriori punti meritano di essere sottolineati.La massima parte dei pazienti con reflusso vescico ureterale è identificata mediante ricerche effettuate per infezioni del tratto urinario che costituiscono il segnale di allarme più comune suggestivo di queste alterazioni. L'incidenza attuale del reflusso vescico ureterale nella popolazione generale e in particolare in pazienti con altre manifestazioni renali, come per esempio proteinuria o ipertensione, è sconosciuta.Ci sono prove che il reflusso vescico ureterale possa venir identificato anche in individui che non presentano associate forme pileonefritiche di danno renale, ma altri tipi di nefropatia cronica, incluse la glomerulonefrite cronica e la nefrosclerosi (Mosconi 1975(Mosconi , 1974.Infine, in pazienti con reflusso vescico ureterale può succedere che la funzione renale si deteriori per cause diverse dall'infezione del tratto urinario, ma ad esempio a causa dell'ipertensione, di una glomerulonefrite associata, di un'ostruzione urinaria o abuso di analgesici.