Il tumore maligno di più frequente riscontro a livello splenico è il linfoma, che può essere primitivo o secondario. Il linfoma non Hodgkin a piccole cellule è quello primitivo di più frequente riscontro, mentre il coinvolgimento della milza da parte di una malattia linfomatosa sistemica è un fenomeno molto frequente. Tale interessamento può essere multificale, miliare o manifestarsi come splenomegalia. Nel 70% dei casi in cui la milza è interessata da linfoma è presente anche interessamento dei linfonodi para-aortici. Le lesioni voluminose possono poi andare incontro a necrosi, simulando l'aspetto di un ascesso nei pazienti con febbre. Se non è presente splenomegalia il coinvolgimento splenico da parte del linfoma di Hodgkin è esteso se sono presenti almeno 5 nodularità. In ecografia tali lesioni appaiono come nodularità ipoecogene con margini netti (in alcuni casi è visibile una sola grossa nodularità). In TC i nodi linfomatosi appaiono ipodensi, a margini mal definiti e presentano scarso potenziamento dopo somministrazione di mezzo di contrasto. Alla RM basale i linfomi spesso non sono identificabili (a volte si rileva tenue ipointensità nelle sequenze T1 pesate e tenue iperintensità in quelle T2 pesate). Dopo somministrazione di mezzo di contrasto paramagnetico l'infiltrazione diffusa presenta disomogeneo enhancement, mentre le lesioni focali no.