L'estradiolo nativo, quando somministrato per via orale, viene rapidamente metabolizzato, tanto da risultare praticamente inattivo.Può essere somministrato solamente nella forma micronizzata nella quale, in seguito ad un trattamento chimico particolare, la molecola viene addensata in particelle di dimensioni pari a circa un micron, o nella forma coniugata con acido valerico (estradiolo valerato), oppure ancora per via parenterale.La somministrazione orale di estradiolo micronizzato comporta il suo rapido metabolismo in estrone ed estrone solfato.Dopo somministrazione orale di 2 mg la massima concentrazione plasmatica di estradiolo, compresa tra 65 e 110 pg/ml, viene raggiunta in cinque ore, con ritorno ai valori basali nelle successive 19 ore. Molto più alte, come atteso, sono però le concentrazioni di estrone, che a sei ore oscillano tra 300 e 450 pg/ml.L'estradiolo valerato, dopo somministrazione orale, subisce un rapido assorbimento intestinale nel corso del quale perde il radicale di acido valerianico, viene ampiamente metabolizzato in estrone nel corso del primo passaggio epatico.La biodisponibilità di estradiolo è circa il 3-5% della dose somministrata.Le massime concentrazioni di estradiolo si raggiungono 30-60 minuti dopo la somministrazione, mentre anche in questo caso i livelli di estrone superano significativamente quelli di estradiolo; un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche si osserva sporadicamente dopo somministrazioni ripetute, ma senza fenomeni di accumulo; alla sospensione del trattamento, le concentrazioni di estrogeni ritornano ai valori basali nell'arco di 2-3 giorni.I metaboliti coniugati vengono eliminati prevalentemente con le urine e la bile; solo il 10%, sfuggendo al circolo enteroepatico, viene escreto con le feci.L'estrone solfato diviene una riserva inattiva di estrogeni, viene idrolizzato e convertito in estradiolo, in parte a livello del fegato -da dove poi raggiunge gli organi in cui è desiderato l'effetto terapeutico -ma anche a livello dell'endometrio, dove tende ad accumularsi in quantità rilevanti; ne risulta un'azione preferenziale nei confronti della mucosa uterina, che va facilmente incontro a fenomeni iperplasici, qualora non venga associata una terapia progestinica.Le vie di somministrazione parenterale, evitando il primo passaggio epatico determinano concentrazioni plasmatiche di estradiolo nettamente più elevate, a fronte di livelli di estrone decisamente più bassi.Al fine di sfruttare queste proprietà sono state ideate nel tempo numerose vie di somministrazione alternative a quella orale:1. vaginale, con estradiolo micronizzato in creme o compresse;2. intramuscolare, con soluzione oleosa di estradiolo esterificato, somministrato in forma di deposito per la durata di un mese;3. capsule sottocutanee, che liberano l'ormone in tempi lunghi (6 mesi), ma richiedono l'esecuzione di piccoli interventi chirurgici per l'applicazione e la rimozione;