L'ormone follicolo stimolante è una gonadotropina prodotta dalle cellule gonadotrope dell'adenoipofisi. E' una glicoproteina formata da due catene aminoacidiche, la subunità α, identica in FSH e LH e la sub-unità β, dotata di attività specifica.Le esperienze di fecondazione in vitro (IVF) realizzate negli anni '80 riconobbero un ruolo fondamentale al dosaggio dell'FSH nella precoce fase follicolare nel predire gli outcome riproduttivi. Alti livelli sierici di FSH sono una diretta conseguenza della presenza di ovaie ormai senescenti e meno responsive. Il ridotto numero di ovociti e la ridotta produzione di ormoni gonadici, tipici delle ovaie di una donna non più giovane dal punto di vista riproduttivo, portano ad un'attenuazione del feedback negativo ipotalamico e ipofisario diretto alla secrezione dell'FSH.In medicina della riproduzione il dosaggio dell'FSH viene effettuato in seconda o terza giornata dall'inizio del ciclo mestruale. I range utilizzati per definire l'FSH sono tipicamente riferiti al terzo giorno del ciclo mestruale, poiché i valori misurati in altri giorni del ciclo sono meno informativi. I valori di FSH sono comunque discretamente stabili dal secondo al quinto giorno dello stesso ciclo mestruale, pertanto si possono comparare i valori ricavati in questa finestra precisa di giorni 73 . La concentrazione sierica di FSH basale rappresenta una stima indiretta di riserva ovarica, in quanto rispecchia la quantità di inibina ed estradiolo prodotti dai follicoli presenti a livello ovarico. Al ridursi del numero di follicoli si riduce la produzione di inibina ed estradiolo e dunque aumentano le concentrazioni sieriche di FSH. In ambito clinico un valore superiore alla soglia di 10 UI/l è considerato indice di ridotta riserva ovarica 74 .La presenza di cisti ovariche è abbastanza comune nell'epoca fertile e può rappresentare una fonte di estrogeni endogeni. Quando si misurano i livelli di FSH basale, occorrerebbe effettuare contemporaneamente un'ecografia transvaginale per verificare lo stato delle ovaie, affinchè la produzione di estradiolo in eccesso da parte di eventuali cisti ovariche non sia responsabile della riduzione dei livelli di FSH, il cui dosaggio risulterebbe pertanto inattendibile.Una storia di ripetuti valori di FSH basale elevati oppure un solo riscontro elevato in pazienti di età inferiore ai 40 anni, può anticipare una scarsa risposta ovarica alle tecniche di IVF, anche in presenza di un valore di FSH idoneo in corrispondenza del ciclo mestruale stesso che precede la stimolazione ovarica. Per le donne di età superiore ai 40 anni, valori elevati di FSH rappresentano decisamente un segno prognostico negativo dal punto di vista riproduttivo. Queste pazienti probabilmente avranno una risposta ovarica compromessa, così come la qualità degli embrioni che si formeranno in vitro, rispetto alle donne con valori di FSH entro i normali range indicatori di adeguata riserva ovarica.L'FSH basale risulta essere il marker più frequentemente utilizzato per determinare la riserva ovarica, essendo numerosi gli studi pubblicati in letteratura che riguardano l'utilizzo di questo marcatore in endocrinologia ginecologica. Watt e coll. valutarono l'FSH basale come marcatore predittivo di successo nei cicli di fecondazione in vitro (IVF) nelle donne di età superiore a 40 anni e individuarono un valore soglia di FSH superiore a 11.1 IU/l, quale indicatore di non ottenimento della gravidanza 75 . Gli Autori però non presero in considerazione la risposta follicolare delle pazienti reclutate. E' noto infatti che il successo della gravidanza dopo trattamento in vitro può essere ostacolato da altri fattori che si sommano alla ridotta riserva ovarica, come la presenza di infertilità maschile, potenzialmente responsabili dell'insuccesso del trattamento. Franco e coll. considerarono la risposta ovarica durante trattamenti di IVF in donne di età superiore a 30 anni, dimostrando che valori di FSH inferiori a 10 UI/l potevano predire la crescita di almeno quattro follicoli, intesa come buona risposta allo stimolo esogeno, con una sensibilità e una specificità dell'87% e 100% ed un valore predittivo positivo e negativo corrispondenti al 100% e al 94.7%, rispettivamente 76 .In uno studio di 212 pazienti sottoposte a tecniche di fecondazione assistita, Ashrafi e coll. osservarono che le donne con FSH superiore a 15 UI/l andavano incontro con maggior frequenza a sospensione del trattamento e ad una scarsa raccolta ovocitaria, rispetto alle donne con valori inferiori di FSH, senza differenze nella dose somministrata di gonadotropine 77 . In parziale accordo, Klinkert e coll. associarono anche il riscontro di una ridotta percentuale di gravidanza nelle donne con elevati livelli di FSH, anche se non riconobbero lo stesso cut-off 78 .Sebbene l'FSH in terza giornata del ciclo mestruale sia ampiamente utilizzato come test di riserva ovarica, la sua accuratezza nel predire la poor response alla stimolazione ovarica risulta essere adeguata solo utilizzando cut-off molto elevati. Dal punto di vista clinico, valori di FSH spiccatamente elevati si osservano solo quando la funzione ovarica è davvero compromessa, mentre la maggior parte delle donne che si sottopongono a trattamenti di superovulazione hanno valori che rimangono entro i normali range; per tale motivo il valore di FSH basale non può essere certo usato come criterio di esclusione della coppia dai trattamenti di IVF 79 , a patto che non sia talmente elevato da preannunciare una menopausa precoce. FIGURA 2.2. Curva ROC stimata da tutti gli studi che hanno riportato la performance dell'FSH nel predire la non gravidanza (Metanalisi di Broekmans et al. 2006) 79 Il valore prognostico di un singolo dosaggio dell'FSH è stato messo in discussione per l'ampia variabilità intraindividuale della misurazione registrata da un ciclo ovarico all'altro. Un singolo dosaggio di FSH risultato superiore ai range di normalità non dovrebbe portare ad escludere la donna dai protocolli di IVF, ma dovrebbe essere considerato come segno di riduzione della riserva ovarica 80 .Gli studi pubblicati negli ultimi anni non sono stati in grado di convalidare il test dell'FSH come valido marker di risposta ovarica, ma aprono le porte a nuove prospettive. Lo studio di Letterie e collaboratori, ad esempio, fa notare l'esistenza di diverse isoforme molecolari dell'FSH, risultato di varianti secrete nel processo di glicosilazione, che è influenzato dalle variazioni ormonali dipendenti dalla ciclicità del sistema e dall'età della paziente. Dopo separazione cromatografica delle isoforme di FSH, gli autori hanno individuato una significativa differenza nel range di pH da 5.1 a 5.0 tra le poor e le good responders alla precedente stimolazione con gonadotropine. Sulla base di questa osservazione, hanno ipotizzato che le concentrazioni di determinate isoforme di FSH interferiscano in maniera diversa nei confronti delle dinamiche follicolari e potrebbero quindi ridurre la qualità ovocitaria, aprendo il campo a nuove possibilità di risposta follicolare allo stimolo esogeno 81 .Van der Steeg e coll. hanno studiato l'FSH basale come indicatore predittivo di gravidanza spontanea in donne subfertili con cicli ovulatori di età inferiore ai 40 anni e hanno individuato una ridotta chance nelle donne i cui livelli superano il valore di 8 IU/l, mentre non sono state individuate differenze per valori al di sotto della soglia 82 .Lo studio di Luna e coll. ha invece ottenuto un risultato controverso, ovvero una percentuale di gravidanze superiori nelle donne che si sottopongono a IVF di età inferiore ai 35 anni e con alti livelli di FSH, rispetto alle donne di età maggiore, ma con normali livelli di FSH. Gli autori stessi raccomandano pertanto un counselling adeguato nelle pazienti di età compresa tra i 35 e i 40 anni, specialmente in merito alla maggior probabilità di sospensione del ciclo di trattamento o di avere una scarsa risposta ovarica allo stimolo, ma non considerano un ostacolo ai trattamenti di fecondazione assistita il riscontro di un elevato FSH 83 . L'FSH basale continua comunque a rimanere un test di riserva ovarica ampiamente utilizzato in tutti i centri di medicina della riproduzione, nonostante negli ultimi anni le ricerche si siano spostate verso i nuovi marcatori di riserva ovarica come l'ormone anti-Mulleriano e la conta follicolare antrale.