Costituiscono una patologia del nervo periferico o del neurone sensitivo e motorio periferico, correlata con l'esistenza di fenomeni immuno-mediati legati alla presenza della neoplasia. Si tratta cioè di effetti "a distanza" della neoplasia, pertanto sono escluse da questa definizione le neuropatie causate da infiltrazione diretta del tumore, da trattamenti radianti o chemioterapici e da deficit nutrizionali e alterazioni metaboliche indotte dalla neoplasia.Per quanto riguarda la genesi delle sindromi paraneoplastiche esistono varie teorie; la più accreditata è quella che porta in causa un meccanismo disimmune.Secondo tale teoria, l'espressione di alcuni antigeni neuronali da parte del tumore scatenerebbe una risposta immunitaria caratterizzata da anticorpi, linfociti T o entrambi.Questa ipotesi trova supporto nell'identificazione, a partire dai primi anni Ottanta, di particolari autoanticorpi, cosiddetti onconeurali (Tab.5). Ad eccezione degli anticorpi anti-canale del calcio voltaggio dipendente, per lo più questi anticorpi non svolgono un'azione patogena, bensì rappresentano una forma di reazione disimmune aspecifica. Tuttavia la presenza di questi anticorpi correla maggiormente con il tipo di tumore piuttosto che con il tipo di sindrome paraneoplastica. Inoltre la sensibilità è piuttosto bassa per almeno due ragioni: 1) alcuni anticorpi potrebbero non essere stati ancora scoperti; 2) alcune sindromi sono meglio spiegate da meccanismi immunologici non umorali, quali la citotossicità T-cellulare.Poiché sono sufficiente poche cellule per evocare una risposta immunitaria, è possibile che lo sviluppo di una neuropatie paraneoplastica anticipi di mesi, o addirittura di anni, lo sviluppo della neoplasia clinicamente manifesta. Alcuni autori sostengono che la sindrome neurologica preceda la neoplasia dal 50% all'80% dei casi (Graus and Dalmau, 2007).Complessivamente si stima che le sindromi paraneoplastiche si verifichino nell'1% dei pazienti affetti da neoplasia. L'incidenza riportata in letteratura per le singole forme è variabile (Nath and Grant, 1997). La neuropatia sensitiva è probabilmente la più comune (3-7 per 1000 diagnosi di cancro), seguita immediatamente dall'encefalite paraneoplastica (3 per 1000) e dalla degenerazione cerebellare (2 per 1000).Tuttavia la maggior parte delle stime derivano dai centri di riferimento e non da studi basati sulla popolazione generale. Un'altra fonte di errore che preclude una stima accurata dell'incidenza delle sindromi paraneoplastiche è l'uso frequente di una definizione restrittiva, che richiede la positività degli autoanticorpi onconeurali.Per la diagnosi Braik et al., in una review recentemente pubblicata, propongono un percorso in 3 step:1. Considerare ed escludere altre possibili cause di sindromi neurologiche: con un'anamnesi attenta e un accurato esame obiettivo spesso si ottengono dati importanti. Tuttavia è necessario un approfondimento laboratoristico, che comprenda in prima istanza un emocromo con formula, test di funzionalità epatica e renale, anticorpi anti-nucleo e profilo metabolico di base. L'esame del liquor può essere utile per escludere processi infettivi o diffusione metastatica alle leptomeningi. Nel sospetto di metastasi è utile eseguire la risonanza magnetica.2. Cercare una neoplasia occulta: molti clinici richiedono la ricerca degli autoanticorpi onconeurali prima di aver cercato la neoplasia. Questo approccio non è raccomandato, poiché un test negativo potrebbe erroneamente dissuadere il clinico dalla ricerca di una neoplasia, ritardando così la diagnosi.3. Stabilire la diagnosi di sindrome paraneoplastica: per aiutare il clinico a distinguere tra vere sindromi paraneoplastiche e sintomi neurologici concomitanti con la neoplasia , un panel internazionale di neurologi ha proposto dei criteri per stabilire se la diagnosi è "probabile" o "definita" (Graus et al., 2004).Dopo aver escluso altre possibili cause di interessamento neurologico, la diagnosi è "definita" in presenza di 2 criteri: 1) presentazione clinica classica; 2) diagnosi di neoplasia entro 5 anni dalla comparsa dei sintomi neurologici. Se sono soddisfatte queste condizioni la diagnosi può essere posta anche in assenza degli anticorpi onconeurali.Dal punto di vista clinico possono essere distinte in: Neuropatia sensitiva subacuta. E' la più comune sindrome paraneoplastica, sebbene probabilmente sotto-diagnosticata. Il termine più corretto è quello di neuronopatia, poiché la struttura anatomica primitivamente interessata è il neurone sensitivo nei gangli delle radici dorsali. Da qui il processo evolve verso una degenerazione sia delle fibre cordonali del midollo sia del nervo periferico.Le classiche manifestazioni d'esordio sono dolore neuropatico e parestesie, successivamente si sviluppano ipoestesia ed atassia sensitiva. I più comuni rilievi elettrofisiologici consistono nell'assenza o riduzione dell'ampiezza dei potenziali sensitivi, talora associata a riduzione dei valori di conduzione; tipicamente l'interessamento è asimmetrico e non lunghezza-dipendente. In circa la metà dei casi è possibile osservare la presenza nel siero di anticorpi anti-Hu; è stata anche dimostrata la presenza di anticorpi anti-amfifisina I. Nella maggior parte dei pazienti la neoplasia associata è il microcitoma polmonare. Neuropatie sensitivo-motorie. Esistono forme acute, sorapponibili alla Sindrome di Guillain-Barré, che si associano con il linfoma di Hodgkin; sono anche state descritte forme croniche con caratteristiche simili alla polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP), che talora si associano a linfomi, malattia di Castleman e melanomi, anche se non è chiaramente dimostrata la prevalenza di un determinato tipo di neoplasia. La presenza di una neoplasia occulta deve essere sempre sospettata nei casi di CIDP non rispondenti alla terapia. Neuropatie disautonomiche. Le manifestazioni più comuni sono ipotensione ortostatica, alterazioni del ritmo cardiaco, della sudorazione e delle funzioni sessuali, gastro-intestinali e urinaria. La disautonomia può presentarsi in forma isolata, o associarsi ad altre forme di neuropatia paraneoplastica. LE neoplasie più frequentemente associate sono il microcitoma polmonare, il linfoma Hodgkin e non-Hodgkin, il carcinoma polmonare e quello testicolare. Neuropatia motoria subacuta. Si tratta di una forma di neuropatia, prevalentemente a carico degli arti inferiori, riscontrabile nei pazienti portatori di linfoma Hodgkin e non-Hodgkin. Tale forma entra in diagnosi differenziale con la sclerosi laterale amiotrofica, da cui si differenzia per il decorso autolimitante e non fatale.Al momento non esistono studi sicuri sulla terapia della sindromi neurologiche paraneoplastiche. Indipendentemente dalla forma, l'unica terapia risolutiva consiste nella guarigione della neoplasia di base,sebbene vi siano segnalazioni di casi che hanno risposto positivamente a plasmaferesi, immunoglobuline e immunosoppressori (Honnorat, 2009).