Il Pirfenidone è un farmaco antifibrotico orale che ha effetti antiinfiammatori e antifibrotici, tra cui l'inibizione della sintesi del collagene, la down-regolazione del TGF-β e del TNF-α e la riduzione della proliferazione dei fibroblasti [101].I primi studi di fase III che ne indagano tollerabilità ed efficacia sono giapponesi [102] [103].L'analisi combinata dei due studi di fase III CAPACITY 006 e CAPACITY 004 [97], che hanno arruolato pazienti con IPF lieve o moderata, ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del declino dell'FVC a 72 settimane nei pazienti trattati con Pirfenidone rispetto a quelli inclusi nel gruppo Placebo. Il trattamento ha portato a una riduzione della progressione di malattia (definita come diminuzione del 10% dell'FVC, diminuzione della DLCO del 15% o decesso) ed alla riduzione del declino della distanza percorsa durante il 6MWT. Un terzo studio di fase III condotto negli Stati Uniti (ASCEND) [98], ha valutato l'efficacia nei pazienti con IPF moderata, ottenendo risultati positivi e dimostrando, per la prima volta, come il Pirfenidone possa ridurre la mortalità ad un anno nei pazienti con IPF. Lo studio open-label RECAP [104], pubblicato a settembre 2017, ha reclutato i pazienti che hanno completato i precedenti studi di fase III [97] [98] per valutarne l'andamento a lungo termine, confermando l'efficacia del Pirfenidone ed i risultati precedentemente ottenuti [105] [106] [107] [108]. Recenti studi del 2017 confermano come il Pirfenidone riduca il rischio di morte nei pazienti con IPF [109]. Inoltre, riduce gli eventi respiratori gravi, quali esacerbazioni acute e ospedalizzazioni per problemi respiratori [82].In termini di sicurezza, il Pirfenidone è stato ben tollerato alla dose standard di 2403 mg/die.Possibili effetti collaterali sono fotosensibilità, astenia, disturbi gastrointestinali e anoressia.  [119] [120] mostrano come la terapia con Pirfenidone nei pazienti con IPF porti a una stabilizzazione o a una diminuzione del declino della FVC, con effetti avversi tollerabili, in accordo con i dati ottenuti dalla letteratura, sebbene i pazienti degli studi di vita reale abbiano una qualità di vita minore rispetto a quelli inclusi nei trials clinici [121].Il farmaco appare meglio tollerato nei pazienti con malattia lieve [122], mentre l'attenuazione del declino di FVC appare più marcata nei pazienti con malattia moderatamente severa rispetto a quelli con malattia lieve; di conseguenza i pazienti con IPF più severa (stadi GAP II e III o FVC < 75% del predetto) sono quelli che beneficiano maggiormente del trattamento con Pirfenidone [111] [123].Valutare la reale sopravvivenza dei pazienti con IPF trattati farmacologicamente non è semplice, in quanto si tratta di una patologia rara e sarebbe necessario un lungo follow-up.Tuttavia, in un lavoro recente del 2017 [124] si è osservato che, in un gruppo di pazienti trattati con Pirfenidone, il farmaco aumenti la sopravvivenza media di 2,47 anni. Gli effetti collaterali riportati sono nausea e diarrea (spesso può essere gestita con gli agenti antidiarroici [96]). Sono stati segnalati casi di danno epatico: la funzionalità epatica deve essere indagata prima di iniziare il farmaco, monitorata mensilmente per i primi 3 mesi e quindi in base alla clinica. Il Nintedanib è anche associato ad un lieve aumento del rischio di sanguinamento. Sono stati segnalati eventi atero-embolici, incluso l'infarto miocardico [96].Dunque, devono essere trattati con cautela i pazienti che presentano fattori di rischio cardiovascolare, compresi quelli con malattia coronarica, e che assumono una terapia anticoagulante a dosi piene.Sono stati condotti studi di vita reale anche per quanto riguarda l'uso del Nintedanib ma, data la sua disponibilità più recente, essi sono meno numerosi di quelli disponibili per il Pirfenidone. Ciò premesso, la sua efficacia sembra comunque essere confermata [114] [127] [128]. Il Nintedanib è stato approvato dall'EMA (European Medicine Agency) nel gennaio 2015; in Italia è prescrivibile da giugno 2016. 