Un'adeguata lunghezza telomerica, inoltre, è indispensabile per il mantenimento dell'integrità genomica 136 . Molti studi sottolineano come stress extra-fisiologici, quali un'estesa proliferazione 137 o stress ossidativi [138][139][140] 150,151 .La trasformazione neoplastica non può quindi avvenire in assenza di superamento del checkpoint telomerico. Tuttavia, nonostante la presenza di tale importante barriera, le cellule con spiccata instabilità genetica possono ugualmente intraprendere un percorso carcinogenico. In condizioni di alterata funzionalità di uno dei punti di controllo del ciclo cellulare la cellula entra infatti in una fase, nota come crisi o fase M2, in cui si verificano massiva apoptosi e riattivazione della telomerasi, con conseguente acquisizione di una capacità proliferativa incontrollata [152][153][154] . Il ruolo anti-tumorigenico svolto dalla senescenza può quindi essere valicato dall'elevato grado di instabilità genetica cellulare e dalla contemporanea riattivazione della telomerasi, che consentono alle cellule superstiti di diventare "immortali" 111 (Figura 9). Dato inoltre che numerose neoplasie sono caratterizzate da un'incrementata attività telomerasica e la sua espressione è spesso correlata alla prognosi, è stato pertanto ipotizzato che la telomerasi possa essere dotata di proprietà simil-oncogeniche, che potrebbero contribuire all'acquisizione del fenotipo maligno 155,156 . E' stato altresì osservato che svariati tumori umani sono contraddistinti dalla presenza di telomeri significativamente più corti rispetto alle loro normali controparti 147,[157][158][159] . Come dimostrato dalla correlazione esistente tra lunghezza telomerica e prognosi in una rilevante parte delle neoplasie umane, tale proprietà concorre allo sviluppo del fenotipo maligno [160][161][162][163][164][165][166][167][168][169] . Esistono svariate teorie relative alle modalità con cui l'accorciamento telomerico possa contribuire all'acquisizione di caratteristiche neoplastiche. Una delle possibilità più interessanti riguarda l'effetto della "posizione telomerica" sulla regolazione epigenetica dei geni telomerici: la presenza di telomeri lunghi si tradurrebbe nella repressione trascrizionale dei geni localizzati nelle regioni sub-telomeriche dei cromosomi 170,171 ; al contrario, l'esistenza di telomeri corti potrebbe indurre modificazioni dell'espressione genica in grado di favorire lo sviluppo del fenotipo maligno. Infine, è stata riportata una deregolazione telomerica procarcinogenica associata all'avanzare dell'età; tale alterazione è riconducibile sia a fenomeni intracellulari, e in particolare all'instabilità genetica, che a condizioni extracellulari, quali modificazioni pro-infiammatorie del microambiente dovute all'accumulo di cellule senescenti, oltre che all'iper-proliferazione compensatoria del compartimento staminale non senescente [172][173][174] .