Non sussistono fenomeni di resistenza crociata per cui il farmaco può essere utilizzato anche con batteri che siano resistenti a composti non chinolonici. Sussiste, invece, resistenza da parte di batteri resistenti ad altri inibitori della DNA girasi anche se rispetto alla ciprofloxacina questo fenomeno è un po' meno pronunciato per cui la si può usare anche con ceppi che siano resistenti alle molecole meno attive di questa classe di farmaci antibiotici.