L'ingresso di cellule ematiche fetali nel sistema circolatorio materno causa una risposta immunitaria da parte della madre, con formazione di anticorpi anti-D. Nel caso in cui la donna abbia una seconda gravidanza con feto Rh positivo, gli anticorpi anti-D materni entreranno nel circolo fetale già a partire dal 4º mese: infatti, essendo già avvenuta una risposta primaria sono sufficienti anche minima quantità di sangue per scatenare la risposta immunitaria. Gli anticorpi anti-D riconosceranno gli eritrociti fetali come estranei, distruggendoli causando un'anemia emolitica.