I meccanismi attraverso i quali i bifosfonati possano causare ONJ della mandibola sono poco chiari. Si ritiene comunemente che l'alterazione dei turnover dell'osso e la riduzione dell'angiogenesi nel microambiente locale indotto da questi farmaci possa influenzare la qualità dell' osso durante l'accrescimento e la sua salute, promuovendo lo sviluppo di ferite che non hanno tendenza a guarire e osteonecrosi. (243) I bifosfonati sono in grado di indurre ipocalcemia ed iperparatiroidismo (244); questa condizione può potenzialmente contribuire allo sviluppo di osteonecrosi. L' iperparatiroidismo secondario, infatti, è il più importante fattore responsabile della dell'osteodistrofia renale. (245). Tale condizione favorisce l'insorgenza spontanea dell'osteonecrosi, di solito, localizzata a livello della testa femorale. I possibili effetti che contribuiscono all' iperparatiroidismo secondario dopo la somministrazione di bifosfonati per lo sviluppo di ONJ non sono stati chiariti.Negli studi randomizzati registrativi sull'acido zoledronico nei pazienti con carcinoma della mammella e metastasi ossee (246), hanno osservato un incremento del PTH nei primi mesi di trattamento, mostrando una progressiva riduzione nei mesi seguenti.Questo modello di comportamento è stato confermato nei nostri pazienti di controllo, ma dopo dodici mesi di trattamento con zoledronato, la calcemia era normale e il PTH sierico era solo leggermente elevato. I pazienti che hanno sviluppato ONJ hanno mostrato una chiara persistenza della condizione di ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario nel periodo precedente l'insorgenza di questa complicanza. 