Benché avesse rinnovato il contratto per altri due anni dopo la decima stagione, Patrick Dempsey (interprete di Derek Shepherd) ha deciso di lasciare la serie facendo la sua ultima apparizione nel ventunesimo episodio dell'undicesima stagione, dove si assiste alla morte del personaggio in seguito a un incidente stradale. L'annuncio è avvenuto il 23 aprile 2015.