Questa tesi ha approfondito la relazione tra le dinamiche di accumulo del ferro nel fegato e nel cuore, i due principali organi coinvolti dal sovraccarico marziale nelle talassemie. Lo studio si inquadra all'interno dell'attività di ricerca del Centro, focalizzata negli ultimi anni allo sviluppo e al consolidamento di metodiche non invasive di quantificazione del ferro tissutale; in questo arco di tempo si sono concretizzati traguardi importanti, come la realizzazione e l'applicazione nella pratica clinica di un apparecchio di biosuscettometria magnetica SQUID in Italia e di una robusta metodica di risonanza magnetica per gli apparecchi standard.I singoli esami di risonanza magnetica raccolti in quasi un decennio sono stati rielaborati e classificati sotto diversi aspetti per verificare quanto di sistematico esista nelle dinamiche di accumulo di ferro nei due organi e di rimozione terapeutica, con l'obiettivo di aumentare ulteriormente il valore clinico e prognostico di questo esame.La numerosità della nostra casistica ha permesso di effettuare un'analisi dell'andamento nel tempo dell'accumulo di ferro e siamo stati in grado di i miglioramenti che l'introduzione di questa metodica ha prodotto nella gestione clinica del sovraccarico marziale, in particolare a livello cardiaco. I risultati di questo studio infatti dimostrano che la metodica T2* ha permesso una migliore diagnosi dell'accumulo di ferro cardiaco, terapie più appropriate e quindi una riduzione della prevalenza del sovraccarico a livello di questo organo.L'indice più diretto e rilevante di ciò è il decremento statisticamente significativo della concentrazione di ferro cardiaco media misurata negli anni dello studio; inoltre la prevalenza dell'accumulo cardiaco, espressa come percentuale di esami di RM con T2* cardiaco patologico, ha mostrato una costante tendenza alla riduzione, passando da valori superiori al 50% nei primi anni in cui l'esame è entrato a far parte della routine, a valori attuali di poco superiori al 20%.La revisione complessiva dei dati di accumulo di ferro della casistica in questi pochi anni di attività si è rivelata entusiasmante per il rischio cardiaco, mentre il miglioramento del sovraccarico epatico è risultato essere di lieve entità. Sicuramente l'introduzione della metodica T2* non ha potuto rivoluzionare la gestione dell'accumulo di ferro epatico come è avvenuto per il cuore, dal momento che -almeno per la nostra casistica -era già in uso da anni una tecnica non invasiva di quantificazione del ferro epatico quale lo SQUID sulla base della quale effettuare le scelte terapeutiche più adeguate.Crediamo però che l'attuale prevalenza dell'accumulo epatico non sia del tutto soddisfacente, potendo contare sia sull'accessibilità a queste metodiche di valutazione del ferro sia su una grande varietà di farmaci chelanti oggi a disposizione dei medici; ci sono certamente ancora molti margini di miglioramento, per ottenere il quale sarà necessario sicuramente rinforzare anche il sostegno alla compliance alla terapia chelante, elemento essenziale nella gestione di una malattia cronica come la talassemia.Per studiare le relazioni tra i cambiamenti del ferro epatico e cardiaco abbiamo considerato i risultati sequenziali degli esami di RM per tutti i pazienti e abbiamo applicato i 4 movimenti ipotizzati da Noetzli et al. 149 alla nostra casistica.Il modello di isteresi proposto sembra adattarsi alla maggior parte dei pazienti studiati, così come l'ordine temporale degli intervalli classificati, ben visibile anche graficamente raggruppando gran parte delle traiettorie percorse dai singoli pazienti. Abbiamo anche registrato casi in cui il modello di isteresi non sembra applicabile, poiché le linee che descrivono gli spostamenti appaiono differenti e complesse rispetto al modello ipotizzato; per questi pazienti è stato comunque utilizzato lo stesso metodo di classificazione, forzandolo sui singoli intervalli. Questo è un limite del nostro lavoro, di cui eravamo ben consci nel disegnare i metodi. Abbiamo preferito accettare questo limite ma analizzare tutte le dinamiche osservate, piuttosto che escludere a priori molte osservazioni.Un altro limite del nostro lavoro riguarda la varietà della casistica per quanto riguarda il tempo trascorso tra l'esecuzione di due RM; si potrebbe pensare di effettuare un'ulteriore analisi studiando solamente intervalli di durata omogenea, per normalizzare quanto più possibile l'effetto del tempo sulle dinamiche di accumulo e rimozione.I potenziali sviluppi di questo studio includono quindi la rielaborazione dei dati con modelli matematici che permettano una rappresentazione ancora più obiettiva di quanto osservato e un'analisi statistica dello scostamento dal modello teorico ipotizzato.L'analisi condotta in dettaglio sugli intervalli e in sintesi sui singoli pazienti ha permesso di valutare i fattori associati ai principali movimenti identificati.Il fattore più importante nel determinare le variazioni del contenuto di ferro epatico in condizioni di lieve o assente sovraccarico cardiaco è risultato il livello di aderenza alla terapia ferro-chelante: pazienti con una buona compliance tendono a rimanere stabili o a ridurre i loro depositi marziali, mentre quando i chelanti vengono assunti con minore costanza il ferro inizia a depositarsi rapidamente nell'organismo.Bisogna tener conto che nei pazienti trasfusione-dipendenti il tasso di accumulo di ferro quotidiano è molto elevato, dal momento che un normale protocollo trasfusionale contribuisce al bilancio marziale con 10-40 mg/die di ferro; nei pazienti talassemici a questa quota bisogna aggiungere circa 1-10 mg/die dovuti all' iperassorbimento intestinale, poichè il compenso dell'anemia con la trasfusione è parziale e non riesce a correggere completamente la soppressione dell'espressione di epcidina, principale responsabile del fenomeno. Se pensiamo che in condizioni fisiologiche il bilancio quotidiano del ferro ammonta a circa 1 mg, si può comprendere quanto sia difficile in queste patologie prevenire il verificarsi di un accumulo importante od ottenerne una regressione in tempi brevi.Un risultato importante di questo studio riguarda la caratterizzazione di 13 eventi ex-novo di accumulo di ferro cardiaco. Il numero totale può apparire basso rispetto al totale degli eventi studiati in un intervallo di tempo di 10 anni in una coorte così ampia. Ma se si guarda alla letteratura scientifica, si possono trovare solo descrizioni di casi isolati di questo genere o poche serie di pazienti con una fotografia statica del fenomeno (prevalenza di soggetti con evidenza di ferro cardiaco), senza follow-up longitudinale o analisi delle cause o almeno dei fattori associati. 157 Questa piccola ma preziosa casistica di eventi così rari da cogliere ci ha permesso di confermare che il verificarsi di un accumulo cardiaco è associato soprattutto a condizioni di assenza di chelazione o di scarsa aderenza alla terapia. Variabile è stato il livello di sovraccarico epatico osservato al momento dell'accumulo cardiaco; questo dato, se da un lato sembra confutare la teoria dell'isteresi, dall'altro ne conferma la validità di fondo poiché molti di questi eventi si sono verificati in condizioni "estreme" di mancanza di chelazione. Un approfondimento dei singoli casi, in termini di livello di emolisi e presenza di NTBI, potrebbe aiutare a definirne meglio i fattori di rischio.La caratterizzazione di questi eventi di accumulo appare anche importante per la prevenzione degli stessi. Ad esempio un'osservazione pubblicata nel settembre 2013 con il contributo del nostro gruppo ha per la prima volta dimostrato che l'utilizzo di un farmaco calcio-antagonista come l'amlodipina, in aggiunta alla terapia chelante standard, è in grado di ridurre l'accumulo di ferro cardiaco, andando a contrastare il meccanismo di entrata del ferro nei miocardiociti attraverso il blocco dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L. 158 Dall'analisi di sintesi sembra che il genere femminile sia meno protetto dall'accumulo di ferro cardiaco, anche in assenza di situazioni particolari come la gravidanza. Questo dato non è stato però supportato dall'analisi complessiva dei risultati degli esami di RM, che non hanno dimostrato differenze di genere nell'accumulo cardiaco ed epatico, ed è in contrasto con alcuni dati presenti in letteratura, secondo cui la prevalenza di cardiopatia è maggiore negli uomini. 159 Interessante appare invece la tendenza dei soggetti in cui è già stato diagnosticato e regredito un accumulo cardiaco a sviluppare una recidiva, rispetto ai soggetti che non hanno mai manifestato un sovraccarico marziale. È inverosimile pensare ad una sorta di "memoria" del percorso di accumulo cardiaco, ma è probabile che alcuni pazienti abbiano una specifica predisposizione ad un più rapido deposito di ferro in alcuni tessuti. I meccanismi coinvolti potrebbero essere livelli elevati di NTBI, 160 alterazioni genetiche o acquisite dei canali del calcio, 161 un ipoparatiroidismo latente, un deficit di vitamine quali ascorbato 162 e vitamina D. 163 Per quanto riguarda gli eventi di regressione dell'accumulo, essi sono stati numerosi e ben monitorati; questo supporta il grande vantaggio della RM nel poter seguire passo passo la clearance cardiaca, per poter intervenire precocemente in caso di mancata risposta dell'organismo ad un determinato schema di chelazione. Gli eventi di non regressione infatti sono stati relativamente rari e per lo più ascrivibili ad una bassa compliance. Per quanto riguarda la chelazione, lo schema combinato ha dimostrato di conferire una velocità maggiore alla variazione della concentrazione del ferro epatico e cardiaco; il deferiprone si è rivelato particolarmente efficace nel condurre il soggetto a regressione completa in breve tempo rispetto agli altri chelanti.La riduzione della concentrazione del ferro cardiaco sembra manifestarsi per valori di LIC inferiori a quelli in cui si verifica l'accumulo, elemento a supporto del modello di isteresi che vedrebbe necessaria la clearance epatica prima che si possa verificare in maniera importante la regressione del ferro dal cuore.Per quanto riguarda la popolazione pediatrica, i pazienti con età inferiore a 18 anni rappresentano solamente una piccola parte del campione analizzato (43 soggetti -13,5%).Ricordiamo infatti che la RM è un esame strumentale impegnativo, per la lunga durata della procedura e per la collaborazione necessaria da parte del paziente, per questo non può essere effettuata in tutti i bambini e a tutte le età.Nei pazienti pediatrici abbiamo osservato una prevalenza dell'accumulo epatico rispetto a quello cardiaco (rispettivamente 42,5% e 7,1% delle RM effettuate in età pediatrica), mentre la distribuzione del sovraccarico nei due organi appare per lo più bilanciata per i soggetti adulti (rispettivamente 31,2% e 31,9% delle RM totali effettuate). L'età minima di accumulo cardiaco in un soggetto corrisponde nel nostro studio a 15,2 anni ed è consistente con i dati presenti in letteratura. 164 Il fatto che in giovane età sia più raro il riscontro di un accumulo cardiaco potrebbe esser un elemento a sostegno dell'ipotesi di isteresi: il ritardo delle dinamiche di accumulo nel cuore rispetto al fegato sposterebbe la prevalenza della siderosi cardiaca dalla terza decade in poi.L'analisi specifica delle gravidanze ha permesso di verificare che in caso di sospensione della chelazione è inevitabile che si verifichi un aumento della concentrazione di ferro nell'organismo. L'accumulo è stato prevalentemente epatico, dal momento che le pazienti in questione hanno iniziato la gravidanza ad un livello basale buono, generalmente di accumulo epatico molto lieve. [165][166][167] Questo perché spesso la gravidanza è un evento programmato, preceduto da una valutazione della condizione clinica della paziente e da un eventuale periodo di chelazione intensiva nel caso un accumulo sia già presente. Solo in pochi casi si è verificato un aumento della concentrazione di ferro cardiaco, quando la condizione di partenza era già parzialmente compromessa.