 nella prima eradicazione dell'infezione da P. aeruginosa; nel trattamento soppressivo dell'infezione cronica da P. aeruginosa [80].Le riacutizzazioni respiratorie nei pazienti con FC sono frequenti e possono essere ricollegate ad una riduzione significativa dei test di funzionalità respiratoria, il cui trattamento deve perciò essere aggressivo. A seconda della gravità del profilo clinico, come l'aumento della tosse, i cambiamenti delle caratteristiche dell'espettorato (colore o quantità), la diminuzione dell'appetito o del peso, e il cambiamento della frequenza respiratoria e dell'esame obiettivo, possono essere utilizzati antibiotici orali o endovenosi. Quando l'infezione è in atto, si tratta con opportuni antibiotici in base all'agente microbico in causa; dopo l'esame colturale e l'antibiogramma viene prescritta un'associazione di almeno due molecole di antibiotico di classe diversa, da somministrare per via orale o endovenosa per almeno due settimane a dosaggi più elevati e ravvicinati rispetto la norma, per la diversa cinetica di alcuni farmaci e per la difficoltà degli stessi a penetrare nel sito di infezione a causa del muco viscoso [21].I target della terapia antibiotica comprendono gli agenti patogeni specificamente legati alla FC, come P. aeruginosa, S. aureus, e Burkholderia cepacia.Generalmente, S. aureus è il primo batterio riscontrato nelle secrezioni respiratorie dei bambini con FC, rimanendo comunque un importante agente patogeno anche negli adulti. Le possibilità per il trattamento di S. aureus comprendono un breve ciclo di antibiotici quando la coltura dell'espettorato è positiva, e la terapia antibiotica prolungata al momento della diagnosi. Molti autori suggeriscono la precoce eradicazione di questo batterio, utilizzando un ciclo di antibiotico mirato sulla base dell'antibiogramma della durata di due-quattro settimane, anche in assenza di sintomi. Sebbene il successo nell'eradicazione sia raggiunto nel 75% dei casi, dopo la sospensione degli antibiotici spesso si verifica la recidiva dell'infezione.Poiché, invece, P. aeruginosa è il patogeno più frequentemente isolato in adulti con FC, il trattamento delle esacerbazioni lievi prevede l'utilizzo di fluorochinoloni, mentre la combinazione di un antibiotico beta-lattamico con un aminoglicoside è indicato per il trattamento delle esacerbazioni gravi [81]. La colistina per via endovenosa è risultata essere utile nella fase acuta, se combinata con un altro antibiotico anti-pseudomonas. Per i pazienti invece che presentano riacutizzazioni gravi, è raccomandato il trattamento con antibiotici per via endovenosa per 14-21 giorni, generalmente in regime ospedaliero [82].La scelta degli antibiotici dovrebbe essere mirata sulla base degli ultimi antibiogrammi e dovrebbe prevedere l'utilizzo di più antibiotici di classi diverse e con differenti meccanismi d'azione, allo scopo di ridurre l'insorgenza di resistenze alla terapia. L'acquisizione e la persistenza di P. aeruginosa, nel tratto respiratorio inferiore di pazienti FC, è associata con alti tassi di morbilità e mortalità.I ceppi isolati inizialmente con aspetto non mucoide sono sensibili a diversi antibiotici e possono essere eradicati con un trattamento antibiotico aggressivo; tuttavia, i ceppi di P. aeruginosa del fenotipo mucoide, che possono comparire successivamente, causano un'infezione cronica molto difficile da eradicare, e l'obiettivo della terapia antibiotica si trasforma quindi nella soppressione del patogeno. Una possibilità terapeutica è quella di somministrare una combinazione di ciprofloxacina orale e colistina inalata per un periodo da tre a sei settimane. Nei pazienti che presentano recidive o in quelli con identificazione iniziale dei ceppi mucoidi, si raccomanda un utilizzo più prolungato (tre mesi). È stato anche dimostrato che si riesce a raggiungere un significativo tasso di eradicazione con l'uso di tobramicina per via inalatoria per 28 giorni. Inoltre si è visto che la combinazione di antibiotici per via endovenosa e antibiotici inalatori è efficace per eradicare tali batteri, nonostante mostri svantaggi a livello economico e logistico.L'uso di antibiotici per via inalatoria è stato impiegato come forma di terapia soppressiva per l'infezione cronica da P. aeruginosa, con evidenza di miglioramento nel decorso clinico e nel risultato funzionale. La colistina è stata ampiamente utilizzata in Europa a dosi di 500000 -1000000 UI (nebulizzato, due volte al giorno).Una preparazione di tobramicina inalatoria priva di fenolo, somministrata a dosi di 300 mg due volte al giorno, per 28 giorni con un intervallo libero di 28 giorni, è il modello di trattamento più studiato negli studi clinici.Al momento non vi è una chiara evidenza dei vantaggi derivati dall'uso cronico di antibiotici per via orale negli adulti con FC: i macrolidi, come l'azitromicina, non La soluzione salina ipertonica nebulizzata, comportandosi come un agente iperosmolare, attira presumibilmente acqua nelle vie aeree, anche quando è presente la disfunzione CFTR, rendendo migliore la clearance muco-ciliare e la funzione polmonare, in un breve periodo di tempo [86].Anche se la N-acetilcisteina nebulizzata è stata utilizzata per ridurre la viscosità dell'espettorato nei pazienti con FC, ci sono poche prove che sostengono il suo utilizzo. Inoltre, l'N-acetilcisteina potrebbe essere un irritante delle vie aeree e causare broncospasmo.I BRONCODILATATORI INALATORI sono utilizzati come parte del trattamento standard, in quanto l'iperreattività bronchiale è abbastanza comune nei pazienti con FC e si verifica in circa la metà della popolazione FC [87]. Gli agenti più frequentemente utilizzati sono i beta2 agonisti short-acting, generalmente utilizzati prima della terapia respiratoria per facilitare la fisioterapia.La FC è caratterizzata da un'elevata infiammazione delle vie aeree dominata dalla presenza di neutrofili. L'infiammazione può essere trattata con composti che abbiano un effetto pleiotropico sui neutrofili, che blocchino le citochine proinfiammatorie, o con composti indirizzati verso specifici componenti dei neutrofili [88].La TERAPIA ANTI-INFIAMMATORIA, volta ad arrestare la progressione del processo fisiopatologico in FC è stata oggetto di numerosi studi, ma nonostante la natura infiammatoria della malattia, né i corticosteroidi per via inalatoria né orali sono raccomandati per l'uso di routine nei pazienti con FC. Sebbene   L'espirazione forzata. L'uso di dispositivi oscillatori orali e di dispositivi oscillatori della parete toracica ad alta frequenza. La ventilazione intrapolmonare percussiva [89].La terapia inalatoria, che si associa alla ACT, è un importante supporto per il trattamento delle complicanze respiratorie FC associate. Per ottimizzare la dose e il tempo di trattamento, la tecnica di inalazione deve essere adattata al dispositivo utilizzato, considerando la posizione del corpo e la contemporanea ACT.I broncodilatatori dovrebbero essere somministrati mediante un inalatore di dosaggio, a meno che non esista una necessità clinica di nebulizzazione; questi invece devono essere utilizzati con distanziatore per la somministrazione di corticosteroidi inalati.La soluzione salina ipertonica può essere somministrata prima o durante ACT, nonostante dagli studi si evince che non sembra dare sostanziali benefici, specie se utilizzato come unico trattamento.La combinazione delle tecniche di clearance delle vie aeree e la terapia inalatoria può ridurre il lasso di tempo necessario per il trattamento delle complicanze respiratorie; infatti la combinazione con PEP e terapia inalatoria (salina ipertonica o isotonica, salbutamolo) è comunemente usato dai fisioterapisti.Meta-analisi hanno mostrato come l'inalazione della dornasi-alfa, dopo ACT, ha avuto effetti simili sul FEV1, migliorando la capacità vitale e la qualità della vita rispetto all'infezione prima dell'ACT [90].Nonostante vi siano pochi studi controllati ben disegnati, il beneficio delle tecniche di liberazione delle vie aeree, come parte integrante del regime terapeutico, è evidente dalla pratica clinica. Il paziente deve essere accompagnato nella scelta delle tecniche, istruito alla corretta esecuzione e monitorizzato nel tempo per valutarne l'efficacia e la compliance. La frequenza e la durata del trattamento devono essere individualizzate per ottenere il massimo beneficio. Gli esercizi, per i pazienti più piccoli, possono essere insegnati ai genitori degli stessi dal personale specializzato, così che fin dall'infanzia si possa ottenere il massimo risultato, con tecniche efficaci e poco invasive.L'ESERCIZIO FISICO ha molti effetti benefici sulla salute cardiovascolare.Alcuni studi dimostrano che l'esercizio, sia aerobico che anaerobico, migliori la qualità della vita nei pazienti con FC, aumentando la clearance delle vie aeree e mobilizzando le secrezioni polmonari, e rappresenta un aiuto importante per le misure igieniche bronchiali e potrebbe, in una certa misura, stabilizzare la funzione polmonare [91].Pazienti con grado di insufficienza respiratoria moderato utilizzano l'esercizio fisico assieme alle espirazioni forzate e colpi di tosse, come ACT autonomi.Programmi integrati di esercizi possono migliorare la fitness del paziente con FC e la mobilità toracica, permettono di conservare la densità minerale ossea e rallentare il tasso di declino polmonare.Non sono stati fissati programmi con esercizi ideali per i pazienti con FC; la prescrizione di esercizi aerobici dovrebbe seguire gli stessi principi di quelli utilizzati in soggetti sani e nei pazienti con altre malattie respiratorie croniche: una combinazione di esercizi aerobici e resistenza per ottenere i massimi benefici. I pazienti con CF possono presentare desaturazione dell'ossigeno durante l'allenamento, anche quando la funzione polmonare è ben conservata, e se scende al di sotto del 90%, allora può essere utilizzata la supplementazione dell'ossigeno. La ventilazione meccanica non invasiva, invece, può essere una misura temporanea di sostegno per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica, in attesa di un trapianto di polmone.Il TRAPIANTO DI POLMONE è l'opzione terapeutica finale per i pazienti con malattia polmonare allo stadio terminale, che se correttamente selezionati, si correla ad un aumento della sopravvivenza e ad una migliore qualità di vita [93].In Europa, è insolito che i bambini con FC vengano considerati per il trapianto, a meno che non abbiano una speranza di vita prevista di meno di 2 anni, nonostante una terapia medica massimale. La sopravvivenza a 5 anni post trapianto per i bambini è inferiore al 50%, [94] mentre risultati leggermente migliori si hanno negli adulti (il 50% dei beneficiari sono vivi 7,5 anni dopo il trapianto) [95].A causa della colonizzazione batterica dei pazienti con FC, vi è la necessità di una pneumonectomia bilaterale per evitare l'infezione nel polmone trapiantato. La tecnica più comunemente usata è il trapianto polmonare bilaterale attraverso una procedura chirurgica bilaterale sequenziale da un donatore cadavere.Un'alternativa è il trapianto lobare da donatore vivente, soprattutto per i pazienti che non possono aspettare un donatore cadavere, anche se richiede che il ricevitore sia di bassa statura e ci sia una proporzionalità di volume con gli organi che devono essere trapiantati.I criteri per la candidatura del paziente sono: Il trapianto di fegato è una grande strategia terapeutica per il trattamento di pazienti affetti da FC con malattia cronica epatica avanzata [98]. FEV1 <30%La prevalenza di diabete mellito e di intolleranza al glucosio aumenta con l'età ed un regolare monitoraggio, attraverso il test di tolleranza al glucosio orale, permette un intervento precoce con insulina [99].L'osteoporosi si presenta tra il 38% ed il 77% dei pazienti FC adulti. La prevenzione della malattia ossea consta in una vigilanza intensa, soprattutto durante la pubertà, accompagnata da esercizio fisico e l'integrazione di calcio e vitamine D e K. I bifosfonati, per via orale o parenterale, trovano indicazione in alcune situazioni specifiche.Invece, L'infertilità si riscontra nel 97-98% dei soggetti di sesso maschile affetti da FC. Essa è caratterizzata da anomalie del tratto riproduttivo, con conseguente azoospermia ostruttiva, e l'assenza di spermatozoi allo spermiogramma conferma l'infertilità. Lo spermatozoo può essere ottenuto utilizzando tecniche come l'aspirazione microchirurgica di spermatozoi dall'epididimo, l'aspirazione percutanea di spermatozoi dall'epididimo, e la biopsia testicolare, potendo fecondare le loro partner attraverso la fecondazione assistita; prevede l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi nell'ovocita, ma si tratta di una procedura costosa, disponibile solo in grandi centri, e il tasso di successo va solo dal 12 al 45% per ciclo.Anche se ci sono segnalazioni di riduzione della fertilità femminile in FC, questo è stato messo in discussione. Nella scelta della contraccezione bisogna tener conto che i contraccettivi orali possono provocare un peggioramento del diabete e della disfunzione epatica. Inoltre, l'uso di antibiotici ad ampio spettro potrebbe influenzare l'assorbimento e quindi l'efficacia dei contraccettivi orali.La gestazione presenta un rischio maggiore in pazienti con malattia polmonare avanzata (FEV1 <50% del predetto), diabete mellito, o malnutrizione, ma per il resto gli esiti per il feto e per la madre durante la gestazione sono generalmente favorevoli.Tuttavia, i cut-off per la controindicazione clinica del concepimento non sono stabiliti.Grazie al continuo sviluppo dei trattamenti si è verificato un netto miglioramento della prognosi, per questo la mediana di sopravvivenza si è spostata dai 25 anni degli anni '80 ai 36 anni del 2005 [100]. Sicuramente ha inciso anche lo sviluppo di nuovi metodi diagnostici che hanno abbassato l'età di diagnosi e, quindi, hanno permesso un trattamento più precoce con la possibilità di porre diagnosi di forme di FC anche meno severe. Inoltre ha avuto un ruolo decisivo l'istituzione di centri di riferimento specializzati, che hanno come obiettivo il trattamento intensivo e globale del paziente.