L'aumentata consapevolezza dell'eterogeneità fenotipica dell'asma ha stimolato l'interesse nel capire se essa possa essere spiegata da specifici meccanismi molecolari (20). La caratterizzazione degli endotipi asmatici risponde alla necessità di individuare entità nosologiche uniformi dal punto di vista meccanicistico (37), in grado di accelerare il progresso verso trattamenti personalizzati. Infatti, tratti clinici non necessariamente informano sui meccanismi patogenetici, come ad esempio una riduzione del FEV1 non indirizza verso un trattamento anti-infiammatorio specifico (20); d'altra parte non solo determinati fenotipi possono essere associati a più di un endotipo, ma ogni endotipo potrebbe comprendere anche diversi fenotipi (37). In tale contesto, l'identificazione dei P a g . 36 | 115 meccanismi molecolari patogenetici determina la possibilità di sviluppare target therapy efficaci che risultano fondamentali ausili soprattutto nella gestione delle forme di asma scarsamente controllabili con le terapie convenzionali.Nei mammiferi, le risposte immunitarie innate e acquisite convergono in 3 tipologie principali, dette di tipo 1, di tipo 2 e di tipo 3. Queste risposte differiscono ampiamente nei loro meccanismi di induzione così come negli elementi cellulari e nelle molecole effettrici coinvolti, al fine di generare risposte ottimizzate contro patogeni di diversa natura: le risposte di tipo 1 attivano i fagociti mononucleati e proteggono da microbi intracellulari; gli elminti e le sostanze velenose attivano invece risposte di tipo 2, mentre l'immunità di tipo 3 agisce contro funghi e batteri extracellulari (78). Nel caso particolare dell'asma, la forte associazione con stato atopico e sensibilizzazione allergica, reazioni di ipersensibilità IgEmediate (di tipo 1 secondo Gell e Coombs), infiammazione eosinofilica e buona risposta ai corticosteroidi che si osservano nella maggioranza dei pazienti ha portato a considerare questo disturbo nel novero delle patologie infiammatorie mediate da processi di tipo 2 (44).Tuttavia, come riportato nei paragrafi precedenti, successivi studi hanno dimostrato l'esistenza di forme di asma con caratteri immuno-infiammatori diversi e la limitata efficacia dei primi farmaci biologici proposti nei pazienti asmatici (Omalizumab, anti-IgE) ha confermato l'ipotesi dell'esistenza di meccanismi patogenetici alternativi in un consistente gruppo di pazienti (79).Alla luce di queste evidenze è stata postulata una distinzione in due fenotipi molecolari sulla base della presenza o meno di processi infiammatori di tipo 2, rispettivamente definiti T2alto e T2-basso (44,80). Le conoscenze circa i meccanismi sottostanti al fenotipo T2-basso sono ancora molto limitate: pur essendo stati identificati diversi potenziali endotipi, come l'attivazione dei Th17 e la sovra-espressione di IL-17F nelle forme di asma grave P a g . 37 | 115 caratterizzate da neutrofilia (81,82), ancora non sono stati validati dall'identificazione di biomarcatori e dalla risposta a target therapy. Per contro, i meccanismi dell'endotipo T2alto sono stati ampiamente studiati: la caratterizzazione di una coerente risposta infiammatoria a terapie specifiche e l'identificazione di biomarcatori utilizzabili nella pratica clinica rende questo l'unico endotipo attualmente validato (44,46). 