Il concetto di terapia antiangiogenetica nasce dalla teoria di Folkman degli anni '70, secondo la quale un tumore, per poter crescere oltre un diametro di 2 millimetri e per metastatizzare ha bisogno di una rete vascolare propria; ne consegue che impedire la formazione di nuovi vasi sanguigni preverrebbe la crescita e la metastatizzazione tumorale.L'angiogenesi è un fenomeno molto complesso che ha probabilmente inizio a livello genico sotto il controllo dell'interazione tra cellula endoteliale, ambiente tumorale e risposta dell'ospite; per questo motivo i bersagli molecolari e le strategie di intervento per una terapia di tipo antiangiogenico sono molteplici. Alla cosiddetta terapia antiangiogenica, che intende prevenire e bloccare la formazione della nuova rete capillare, si affianca la terapia antivascolare che propone di intervenire su vasi già formati all'interno del tumore.I principi su cui si basa la terapia antiangiogenica/antivascolare sono i seguenti: le cellule endoteliali sono bersagli facilmente raggiungibili in seguito alla somministrazione del farmaco; sono cellule geneticamente stabili per cui non dovrebbero sviluppare resistenze; il danno provocato a poche cellule endoteliali dovrebbe tradursi nella morte di molte cellule tumorali il cui apporto di nutrienti e ossigeno dipende da un regolare flusso sanguigno.Un trattamento antiangiogenico/antivascolare dovrebbe agire su tutti i tipi tumorali, potenziando gli effetti della chemioterapia, grazie alla riduzione della pressione interstiziale e della radioterapia, per miglioramento dell'ossigenazione dei tessuti.L'architettura dei vasi sanguigni tumorali è diversa da quella dei vasi normali: hanno forma irregolare, sono dilatati, tortuosi e talvolta a fondo cieco. A differenza dei vasi normali non sono organizzati chiaramente in arteriose, capillari e venule, ma presentano versioni disorganizzate di ciascuna di questa strutture, con un minor numero di cellule di sostegno a ricoprire le cellule endoteliali. Nei tumori la rete vascolare è spesso permeabile ed emorragica grazie, almeno in parte, all'iperproduzione di VEGF; esso ricopre un ruolo cruciale nell'accrescimento della maggior parte dei tumori primitivi e nel successivo processo di metastatizzazione in quanto non solo avvia l'angiogenesi ma agisce anche come permeabilizzante vascolare, permettendo la fuoriuscita di proteine plasmatiche, la formazione di uno stroma pro-angiogenico e l'innalzamento della pressione interstiziale che impedisce alle molecole chemioterapiche di penetrare adeguatamente nei tessuti. Inoltre, il consumo di ossigeno da parte delle cellule tumorali unito allo scarso rilascio dello stesso crea ipossia all'interno del tumore. Tutte queste caratteristiche compromettono l'accesso e l'effetto degli agenti citotossici all'interno delle cellule neoplastiche.Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato -il 94% della struttura è di origine umana, il restante 7% di origine murina-che blocca il VEGF, mediatore fondamentale dell'angiogenesi tumorale [180] . È la versione umanizzata di A4.6.1, un anticorpo monoclonale anti-VEGF umano di origine murina, in grado di neutralizzare il VEGF umano (agisce su tutte le isoforme di quest'ultimo) legando un sito specifico di questa molecola [181,182] . La neutralizzazione del VEGF fa sì che lo stesso non possa legarsi ai suoi recettori che quindi, non potendo essere attivati, non stimolano l'angiogenesi.Gli effetti immediati del bevacizumab consistono nella rapida regressione della microvascolarizzazione tumorale esistente e nella normalizzazione dei vasi maturi [183][184][185][186] ;terzo importante effetto, a lungo termine, è l'inibizione della crescita di nuovi vasi tumorali [184,185,187] . Lo studio registrativo di fase III AVF2107g, randomizzato e controllato, ha confrontato in terapia di I linea il regime IFL (5-FU/LV e Irinotecan) più bevacizumab alla dose di 5 mg/kg ogni due settimane, allo stesso schema senza inibitore dell'angigoenesi. L'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia ha determinato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana, che è passata da 15,6 a 20,3 mesi (p=0,00003), con un incremento del 30%. Il vantaggio in termini di sopravvivenza corrisponde ad una riduzione della mortalià del 34% nel braccio IFL + bevacizumab rispetto ad IFL da solo. Anche i tassi di risposta globale sono risultati superiori nel braccio di trattamento comprendente bevacizumab (44.8% vs 34.8%; p=0.004), così come la progressione libera da malattia (10.6 vs 6.2 mesi; p<0.00001).Nel braccio trattato con bevacizumab è stata riscontrata una maggiore incidenza di ipertensione arteriosa di grado III (11% vs 2.3%), risultata peraltro controllabile dalle comuni terapie antipertensive [188] . La tabella 1.10 mostra i principali eventi avversi verificatisi nel corso dello studio. Sulla base di questi risultati, il bevacizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) quale trattamento di I linea del tumore del colon-retto in associazione a regimi contenenti fluoropirimidine.L'associazone di bevacizumab al dosaggio di 5mg/Kg e 5-FU/LV è stata studiata in pazienti con CCR metastatico non pretrattato non candidabili al trattamento con Irinotecan. La sopravvivenza globale mediana di questi pazienti è risultata più elevata di quelli trattati con 5-FU/LV + placebo (16.6 mesi vs 12.9); l'aggiunta di Bevacizumab in prima linea ha comportato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione ( da 5.5 mesi a 9,2) [189][190][191] .Nello studio E3200 il regime FOLFOX 4 in associazione o meno a bevacizumab alla dose di 10 mg/kg è stato somministrato a pazienti affetti da neoplasia del colonretto metastatica già pretrattati; l'aggiunta di bevacizumab ha determinato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione ed una riduzione del 36% del rischio di progressione di malattia (hazard ratio 0.64; tempo mediano alla progressione: 7.2 mesi rispetto a 4.8 nel braccio con FOLFOX). Anche la sopravvivenza globale è risultata superiore nel braccio con bevacizumab (13.9 mesi rispetto a 10.8 mesi; p=0.0018). Le tossicità del trattamento osservate sono risultate sovrapponibili agli eventi avversi osservati in altri studi di associazione dell'anticorpo monoclonale a chemioterapia [192] .Lo studio TREE-2 ha valutato la sicurezza e l'efficacia di tre differenti regimi contenenti oxaliplatino in combinazione con bevacizumab in I linea di trattamento: FOLFOX 6, bFOL (oxaliplatino + 5FU/LV a bolo settimanali) e XELOX. L'aggiunta di bevacizumab ad ognuno di questi regimi ha significativamente incrementato il tasso di risposte (p=0.011); in termini di efficacia clinica, tempo a progressione e sopravvivenza globale, nel braccio con FOLFOX sono state di 9.9 e 26 mesi, praticamente sovrapponibili a quelle ottenute nel braccio trattato con XELOX (10.3 e 27 mesi). L'aggiunta di bevacizumab ad ognuno delle tre schedule contenenti oxaliplatino è risultata ben tollerata ed il bevacizumab non ha incrementato gli eventi avversi tipicamente associati alle terapie con oxaliplatino [193] .