La scoperta è avvenuta riflettendo sul fatto che il modello della COX-1/COX-2 non era in grado di spiegare appieno la risposta febbrile ed infiammatoria. Il modello COX-1/COX-2 infatti non riusciva a spiegare l'attività analgesica ed antipiretica del paracetamolo. Il gruppo di ricercatori guidato da Dan Simmons, lo stesso che scoprì nel 1991 la COX-2, ipotizzò che potesse esistere una variante della COX-1 che agisse a livello del sistema nervoso centrale e che potesse spiegare l'effetto del paracetamolo e di molecole correlate.