Una meta-analisi di studi osservazionali ha individuato l'esposizione al fumo di sigaretta come il fattore di rischio più significativo, in particolare per i soggetti con una storia di tabagismo di almeno 20 pacchi/anno [1]. Un'anamnesi positiva per abitudine tabagica è presente dal 41% all'83% dei pazienti affetti da IPF. L'associazione tra fumo di sigaretta ed IPF è indipendente da altri fattori di rischio, ma la presenza di familiarità comporta un rischio di sviluppare IPF più che raddoppiato. Uno studio su 249 pazienti con IPF ha riportato una minor sopravvivenza nei 186 pazienti fumatori o ex-fumatori rispetto ai 63 pazienti con anamnesi tabagica negativa. Non si è ancora a conoscenza del meccanismo attraverso il quale il fumo di sigaretta partecipa alla patogenesi dell'IPF, ma è stato dimostrato, nel modello murino, che l'esposizione sperimentale a fumo di sigaretta aumenta la suscettibilità a sviluppare fibrosi polmonare indotta da bleomicina iniettata per via endotracheale [13].