Il fenotipo dell'AOA1 si caratterizza per l'associazione di atassia cerebellare progressiva ad esordio in genere giovanile con marcata atrofia cerebellare, evidenziata alla RMN encefalo, frequente presenza di movimenti involontari (corea o distonia alle mani) e severa neuropatia assonale sensorimotoria.La presenza di aprassia oculomotoria, il segno caratteristico della malattia, è presente nella maggior parte (86%), ma non in tutti i pazienti, come era già stato messo in evidenza da Shimazaki et al.(2002). Perciò si possono distinguere due differenti stadi fenotipici:all'esordio l'atassia cerebellare e la corea sono i due segni più importanti, mentre l'aprassia oculomotoria e la neuropatia sono abitualmente assenti; più tardi il sintomo predominante è una severa, inabilitante, neuropatia. In numerose famiglie la severità del deficit motorio distale, l'atrofia e le deformità hanno suggerito in passato la diagnosi di neuropatia ereditaria sensitivo-motoria (Uekawa et al., 1992;Fukuhara et al., 1995;Sekijima et al., 1998), che si accorda con la marcata perdita di fibre mieliniche larghe e piccole evidenziabili alla biopsia del nervo.  neurologici dell'atassia-teleangectasia (Watanabe et al., 1998;Nemeth et al., 2000). Questi risultati erano basati sullo studio di un'ampia famiglia pakistana con aprassia oculomotoria, ma normali valori sierici di α-feto-proteina (AFP), (Nemeth et al., 2000) e di un'ampia famiglia con AFP elevata, ma senza aprassia oculomotoria (Watanabe et al., 1998;Bomont et al., 2000). La successiva identificazione di famiglie con atassia e aprassia oculomotoria e con elevati livelli sierici di AFP ha suggerito che questa malattia rappresenti una nuova entità a sé RNA elicasi ad opera del suo dominio C-terminale che condivide significative somiglianze con un'altra elicasi, IGHMBP2, che è mutata nell'atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1, una malattia del motoneurone (Cox et al., 1998;Moreira et al., 2004). È stato suggerito che la senataxina possegga attività sia di DNA che di RNA elicasi e che possa essere coinvolta nelle vie di riparazione del DNA, come molte altre proteine deficitarie nelle atassie autosomiche recessive. Tutti i pazienti presentano un fenotipo simile, caratterizzato da progressiva atassia, amiotrofia distale, e deficit sensitivo, ma senza aprassia oculomotoria come viene strettamente definita.In madre e figlia di origine afro-americana Bassuk et al.(2007) hanno identificato 2 mutazioni in cis del gene SETX: un mutazione puntiforme nucleotidica 1807A-G, che causa una sostituzione aminoacidica asn603asp (N603D), e una transversione 1957C-A, che porta ad una sostituzione gln653lis (Q653K). Le mutazioni sono in una regione adiacente al dominio N-terminale che si presume sia deputata all'interazione tra proteine. Un'analisi dettagliata ha confermato che le due mutazioni sono sullo stesso allele e sono parte dello stesso aplotipo. Sebbene sia la madre che la figlia siano caratterizzate da disturbi dell'equilibrio, deficit oculomotori e tremore, nessuna delle due presenta neuropatia periferica o distonia del capo associati a nistagmo orizzontale, che sono entrambi classici segni della AOA2. Gli autori hanno ipotizzato che le due mutazioni abbiano agito sinergicamente, portando a una proteina mutata dominantenegativa con una funzione parziale e conseguentemente un fenotipo incompleto.Infine, quattro nuove mutazioni nel gene SETX sono state scoprte studiando alcuni pazienti affetti da AOA2 provenienti da quattro famiglie italiane (Criscuolo et al., 2004).In una famiglia è stata identificata una mutazione in omozigosi costituita dalla delezione di una singola base (3466delG), che probabilmente produce un frameshift dopo l'aminoacido in posizione 1155 (fs1155X), con un prematuro codone di stop in posizione 1157. Nella seconda famiglia è stata individuata la mutazione in omozigosi 1406A>G che conduce alla sostituzione di istidina con arginina in posizione 469 (H469R). Nella terza famiglia è stato scoperto un riarrangiamento in omozigosi su ampia scala di circa 20 kb di dimensione (6106 + 3393_7101-22del20648bp/ins25bp). La mutazione ha cancellato le sequenze degli esoni 16-23, ed è stata affiancata da una ripetizione di 8 bp in tandem(5'-GTAAATTT-3'). Nei fibroblasti della cute in cultura, i riarrangiamenti su ampia scala hanno prodotto due trascritti alternativi, che vanno incontro entrambi a un prematuro termine della proteina al residuo 2040. Nella quarta famiglia è stata identificata una mutazione in omozigosi, 7199 + 5G>A nel sito conservato donatore di splicing dell'introne 25. L'analisi del cDNA proveniente dalle cellule linfoblastoidi ha mostrato che la mutazione nel sito di splicing provoca il salto dell'esone 25 e la formazione di una proteina priva del 10% della sua sequenza C-terminale.