La Displasia Epiteliale Orale non è associata con una specifica manifestazione clinica, sebbene la leucoplachia e l'eritroplachia siano le lesioni classicamente associate a cambiamenti displastici. Numerosi studi clinici o sperimentali (5;9;) documentano in maniera evidente che soltanto la leucoplachia vera, ossia associata a displasia, possiede un reale rischio di trasformazione maligna. Pertanto lesioni bianche, rosse o bianche e rosse sono quelli più frequentemente rivelano Displasia Epiteliale. La frequenza di Displasia Epiteliale nella leucoplachia varia tra il <1 e >30% (4;8) . La più bassa frequenza riportata (4) è originata da uno studio in India in cui le leucoplachie sono state biopsiate enfatizzando l'importanza della selezione dei casi e le variazioni geografiche. L'eritroplachia, lesione assai più rara della leucoplachia, presenta un più alto rischio di trasformazione, essendo spesso associata a displasia severa o anche a carcinoma (163) . Pertanto, un'accurata classificazione clinica, supportata da un oggettivo esame istopatologico, può aiutare nello scopo di predire la trasformazione maligna delle lesioni precancerose.La presenza di Displasia Epiteliale è generalmente considerata come uno dei più importanti predittori di sviluppo maligno nelle lesioni precancerose, ossia lesioni con Displasia Epiteliale si trasformano più frequentemente in carcinoma di quelle senza Displasia con un aumentato rischio che va dalle 2 alle 10 volte rispetto alle PML senza displasia (9;11;12;5;13;14;15) . Comunque le Displasie Epiteliali non necessariamente si evolvono in cancro e alcune possono anche regredire (16;4;9;12) . Paradossalmente il cancro occasionalmente deriva da PML in cui non c'era evidenza di displasia in biopsie precedenti (164;8;27;22;13;165) e nello studio di Hsue SS. soltanto 8 dei senso maligno e tra di essi nessuno con displasia severa. Questo è stato confrontato con uno studio simile in una popolazione Irlandese (15) in cui invece è il 14% dei casi che si evolve, probabilmente causato dal fatto che la maggior parte delle lesioni sono displasie lievi, nonostante il minore potenziale di trasformazione. Questo stesso studio ha evidenziato che la maggioranza delle lesioni che precedono il cancro partono da mucosa normale (15) . Aspetti clinici e istopatologici non sono ottimali per le decisioni sulla gestione delle lesioni, che è certamente influenzato dal rischio di sviluppo maligno. Uno studio prospettico di 257 pazienti americani con leucoplachia orale (8,5% con displasia) ha riportato che il 36,4% dei casi di displasia si è trasformato in cancro, confrontato con il 15,7% nei casi che non mostrano displasia all'esame bioptico (164) . In un altro studio (15) il gruppo costituito da sole lesioni displastiche evolve in cancro nel 14% dei casi, e maggiormente nei maschi, in un intervallo di tempo di 48 mesi, simile ad altri studi (5;13;27) . Uno studio precedente (166) ha evidenziato che un'aumentata presenza di cancro non era correlata ad un corrispondente aumento del numero di pazienti con displasia; una possibile spiegazione può derivare dal fatto che l'area displastica all'esame bioptico può non essere stata inclusa nel pezzo operatorio.Il tipo clinico di lesione è correlato con la prognosi, infatti lesioni non omogenee hanno un maggior potenziale maligno di quelle omogenee (11;5;8;167;27) . L'età dei pazienti in cui si è presentata l'evoluzione maligna è in media di 63,8 anni (15) . Alcuni studi inoltre (8;27) hanno presentato una maggiore frequenza di sviluppo in cancro nelle femmine con PML piuttosto che nei maschi. Diversi studi considerano l'estensione della lesione come l'unico fattore clinico importante per predire lo sviluppo del cancro (162;168;161) indipendentemente da rimozione chirurgica, sede, fumo e presenza o assenza di Displasia Epiteliale in biopsia pre-chirurgica; ciò è probabilmente legato al fatto che la lesione è presente nel cavo orale da lungo tempo e anche dal fatto che lesioni estese maggiormente possono essere più a rischio di acquisire alterazioni genetiche da agenti oncogeni.Certamente esiste una maggiore difficoltà ad asportarle completamente e c'è un maggior rischio che una biopsia incisionale non risulti rappresentativa, sottostimando in tal modo la natura della lesione, in particolare la presenza di displasia. Nello studio di Hsue SS 2006 i casi di progressione maligna hanno avuto un intervallo di progressione di 42,64 mesi, simile ad altri lavori provenienti da differenti paesi (5;15;12).Diversi studi inoltre correlano i fattori di rischio con la possibile evoluzione in cancro, essendo il fumo il più importante fattore eziologico per il carcinoma della mucosa orale. In uno studio di 257 pazienti con leucoplachia orale, 183 erano fumatori di cui il 12% ha sviluppato carcinoma, mentre 74 erano non fumatori di cui il 32% ha visto un'evoluzione maligna (5) .In un altro studio di 166 pazienti con leucoplachia orale, donne non fumatrici hanno un rischio significativamente più alto di donne fumatrici (27) . E' stato dimostrato che esiste una forte relazione tra il fumo e lo sviluppo di lesioni del pavimento orale, nonostante le leucoplachie ai bordi linguali siano più comuni tra i non fumatori (169) ; sebbene entrambi questi siti siano considerati come aree ad alto rischio, la relazione tra fumo e rischio di sviluppo maligno non sembra influenzare sulla differenza tra leucoplachie correlate oppure no al fumo.Un altro studio (170) ha identificato che i fumatori sono rispettivamente il 55% maschi e 30 % femmine mentre coloro i quali risultano esposti contemporaneamente a fumo ed alcol sono rispettivamente il 29,2 % i maschi e il 16,7 % le femmine; in questo studio la displasia lieve è presente nel 56,1% dei casi, la displasia moderata nel 31,7% dei casi mentre quella grave nel 12,2 % dei casi.Per quanto concerne la sede, studi indicano che lesioni bianche del pavimento orale e del ventre linguale hanno un maggiore potenziale maligno rispetto a quelle presenti in altre regioni della mucosa orale (11;5) ma non tutti gli studi sono concordi nell'affermare ciò (27) . Il concetto di siti ad alto rischio è inoltre supportato da studi genetici. In un recente studio, infatti, si è visto che Displasie Epiteliali da siti ad alto rischio hanno una maggiore frequenza di perdita di eterozigosi e pertanto un aumentato rischio di progressione maligna (70) . Lo studio ha analizzato 71 displasie epiteliali dal pavimento orale, dalla superficie ventro-laterale della lingua, e dal palato molle, considerati come ad alto rischio, e 56 DisplasieEpiteliali provenienti da altri siti del cavo orale, considerati a basso rischio.La Displasia Epiteliale può essere osservata in biopsie di leucoplachie omogenee, ma è più comunemente diagnosticata in leucoplachie non omogenee (5;27) . C'è quindi una ovvia congruenza tra il rischio di sviluppo maligno da leucoplachie non omogenee e da lesioni con Displasia Epiteliale (5) . E' importante enfatizzare che sebbene lesioni con Displasia Epiteliale più sovente si evolvono in carcinoma, larga parte dei carcinomi si sviluppa in lesioni che non mostrano Displasia nelle precedenti biopsie (9;5;27) ; non tutte le lesioni displastiche inoltre si sviluppano in senso maligno e alcune regrediscono o scompaiono. Questa ipotesi è supportata da un recente studio in cui 45 lesioni orali bianche senza Displasia Epiteliale evolvono nell'11% in un tempo di follow-up di 63 mesi (22) .Di fondamentale importanza è quantificare il potenziale maligno. Un tentativo in tal senso è rappresentato dalla classificazione della displasia in vari gradi, partendo dal presupposto che i livelli più bassi siano reversibili, o comunque non possiedono un significativo rischio di trasformazione, contrariamente a quanto si dovrebbe verificare per i gradi più elevati di displasia (96) . In realtà il significato della suddivisione della Displasia Epiteliale non è stato pienamente chiarito, infatti alcuni studi hanno mostrato la mancanza di una significativa tendenza all'incremento di sviluppo maligno con l'aumentare del grado di displasia (171) . Alcuni autori inoltre non attribuiscono molto significato ai cambiamenti displastici lievi.Uno studio non ha trovato alcuna differenza tra il grado di sviluppo maligno dal gruppo con lieve o senza displasia e il gruppo con displasia severa o moderata (21) . Pertanto è difficile valutare il significato dei differenti gradi di Displasia Epiteliale dalla letteratura disponibile; un recente studio su 150 pazienti con leucoplachia orale e 37 pazienti con eritroplachia ha mostrato che la divisione istologica della Displasia Epiteliale in lieve, moderata e severa non ha valore significativo nel predire lo sviluppo maligno (22) . Lind ha valutato in un altro studio che il grading della displasia non è proporzionale al rischio di trasformazione (8) . Diversi studi hanno mostrato una notevole variabilità nella valutazione della presenza o assenza e sul grado di Displasia Epiteliale Orale (25;26;22) . I problemi nel valutare il significato della Displasia Epiteliale sono determinati dalla difficoltà di adottare criteri morfologici universali e oggettivi per definire con precisione i confini tra i vari gradi di displasia (24;172) . Inoltre diversi studi (130;173) confermano l'esistenza di una non trascurabile variabilità individuale (intra-e inter-observer) nella valutazione istologica del grading delle lesioni displastiche. Alcuni studi identificano i criteri per la suddivisione della Displasia Epiteliale in lieve, moderata e severa, basati sul numero delle individuali caratteristiche istologiche necessarie per la diagnosi dei tre gradi di displasia o sulla valutazione dell'estensione di cambiamenti istologici dallo strato cellulare basale a quello superficiale (13) . Ad esempio Banoczy e Csiba (2) diagnosticano una lesione epiteliale come displastica quando 2 o più delle caratteristiche sono identificate.Smith and Pindborg invece (174) hanno assegnato un punteggio pesato alle 13 caratteristiche microscopiche per un totale massimo di 75: raggiungendo dalla somma dei punteggi un valore compreso tra 11 e 25 si identifica la Displasia lieve, da 26 a 45 la Displasia moderata mentre invece oltre i 45 quella severa. Alcuni studi valutano il significato combinato di diversi markers con variabili cliniche e istologiche per il loro valore prognostico 66 (73;21;14) ; il rapporto tra aspetti clinici e istologici è stato considerato da altri studi (175;133).Da diversi studi sui risultati del trattamento mediante exeresi di lesioni premaligne, si evince che il rischio di sviluppo maligno non muta significativamente (176;27) . Ricorrenze sono state osservate nel 10-20% e lo sviluppo di cancro nel 3-9% delle aree di exeresi, particolarmente in caso di lesioni del pavimento orale (177) . In un recente studio, è stato confrontato lo sviluppo di carcinoma tra lesioni trattate e non trattate (178) : tra le 75 leucoplachie trattate, un paziente successivamente ha sviluppato carcinoma, mentre tra le 51 che non hanno ricevuto trattamento, 4 pazienti hanno sviluppato carcinoma. Tuttavia lo sviluppo di carcinoma potrebbe essere relazionato alla dimensione della lesione oltre che alla mancanza di trattamento. Precedentemente lo stesso studioso (168) ha evidenziato che lesioni diffuse posseggono un maggior grado di sviluppo maligno. Pertanto tali lesioni devono essere controllate accuratamente mediante follow-up .