Il primo studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato e controllato (106) , è stato condotto dal Polycythemia Vera Study Group tra il 1967 e il 1974. Sono stati randomizzati 431 pazienti, 134 per la sola salassoterapia, 141 per la terapia con clorambucil e 156 per la terapia con 32 P, e sono stati valutati i seguenti eventi: morte, trombosi, emorragie, diagnosi di leucemia, tumore o mielofibrosi. Un totale di 183 pazienti sono deceduti nel corso dello studio, con una sopravvivenza significativamente peggiore per i pazienti trattati con clorambucil rispetto a quelli degli altri gruppi, risultati pressoché sovrapponibili. Le mediane di sopravvivenza sono risultate di 13,9 anni per il trattamento con sola salassoterapia, di 11,8 anni per la terapia con 32 P, e di 8,9 anni per il gruppo trattato con clorambucil (P=0.008). Le cause di morte sono risultate per il 31% le trombosi, per il 19% la leucemia acuta, per il 15% altre neoplasie e per il 5% rispettivamente emorragie e sviluppo di fase spenta. La distribuzione delle singole cause è stata però differente nei diversi gruppi.Infatti i pazienti trattati con salassi avevano un eccesso di mortalità nei primi 2-4 anni, principalmente per complicanze trombotiche (attribuite alla trombocitosi e ai valori elevati di ematocrito, e infatti, con la riduzione del target iniziale di Ht da 52% a 45%, si è successivamente registrata anche una diminuzione del tasso di eventi trombotici). I pazienti degli altri due bracci avevano una maggior incidenza di leucemie e altri tumori maligni, con un picco di incidenza più tardivo tra i pazienti trattati con fosforo radioattivo rispetto a quelli trattati con clorambucil. La leucemia acuta è risultata (come dimostrato dallo studio PSVG-06) particolarmente aggressiva e non responsiva alle terapie. A causa dell'incidenza di tumori ematologici, marcatamente superiore a quanto atteso rispetto alla popolazione generale, il braccio di studio del clorambucil è stato precocemente interrotto nel 1981 (106) . L'incidenza di mielofibrosi era uguale nei 3 bracci (146) .È stato successivamente condotto dalla EORTC (99) , uno studio cooperativo randomizzato su 293 pazienti, con l'obiettivo di confrontare l'efficacia e le complicanze, in particolare la trasformazione ematologica, relative al trattamento con 32 P endovena e a quello con busulfano per os. Oltre il 50% dei pazienti è stato seguito per almeno 8 anni. Non sono state segnalate significative differenze tra i due gruppi in termini di sopravvivenza libera da complicanze, anche se gli eventi vascolari sono risultati maggiori tra i pazienti trattati con fosforo radioattivo. L'incidenza di neoplasie era sovrapponibile nei due gruppi. In totale si sono verificate 5 leucemie acute, 13 casi di mielofibrosi con metaplasia mieloide, 11 tumori, di cui 4 del tratto gastrointestinale, 1 del fegato, 1 della laringe, 1 della cute, 1 del massiccio facciale, 1 sarcoma cerebrale e 1 melanoma (101) .Studi successivi hanno poi dimostrato come anche un trattamento combinato di radioterapia a basse dosi e chemioterapia non riduca il rischio vascolare o di progressione in mielofibrosi, ma anzi aumenti il rischio di leucemia o tumori (101) .Negli anni '70 la ricerca di sostanze mielosoppressive non mutagene ha portato il PVSG a investigare l'idrossiurea. È nato così nel 1977 lo studio denominato PVSG-08 (108) ,condotto su 118 pazienti trattati con idrossiurea alla dose di attacco di 30mg/kg/die per una settimana, seguita da una dose di mantenimento di 15/mg/kg/die. Il farmaco si è rivelato rapido ed efficace nel controllo del quadro ematologico, soprattutto nei pazienti non precedentemente trattati con altri farmaci mielosoppressivi. Successivamente (105) sono stati confrontati i pazienti trattati con idrossiurea dello studio PVSG-08, con i gruppi di trattamento dello studio PVSG-01: nel gruppo di pazienti trattati con idrossiurea si è verificata un'incidenza di LAM significativamente minore rispetto ai gruppi trattati con 32 P o clorambucil (5,9% contro 10,9% e 17% rispettivamente) ed è stato osservato un tasso minore di progressione verso la fase spenta di malattia rispetto al gruppo trattato con i soli salassi (7,8% contro 11,2%).Un successivo studio del PVSG (147) ha quindi confrontato l'incidenza di trombosi nei 51 pazienti trattati con idrossiurea dello studio PVSG-08 con la coorte storica di 134 pazienti dello studio PVSG-01 trattati con sola salassoterapia: l'idrossiurea è risultata gravata da una minore incidenza di trombosi sia precoci (6,6% contro 14% a 2 anni), che su tutta la durata del follow-up (13,7% contro 38%).È stato successivamente ideato dal FPSG uno studio prospettico randomizzato (104) per valutare nei pazienti con età inferiore a 65 anni un'alternativa alla radioterapia con 32 P, alla chemioterapia con busulfano o melfalan -considerati più leucemogeni-e alla terapia con salassi, non sempre a lungo accettata dal paziente e ritenuta gravata da maggiore incidenza di mielofibrosi. Sono stati studiati 292 pazienti suddivisi in due gruppi: uno trattato con idrossiurea, l'altro con pipobromano. Sono state osservate tossicità da farmaco nel 20% dei casi, talvolta di gravità tale da dover sospendere e sostituire il trattamento. Le alte dosi impiegate nella fase di induzione hanno talvolta causato trombocitopenia severa, soprattutto nei pazienti anziani. Non è sempre stato possibile il controllo del conteggio piastrinico: nel 45% dei casi trattati con pipobromano e nel 22% dei casi trattati con idrossiurea il conteggio piastrinico ha superato le 400.000/mm 3 malgrado l'aumento delle dosi. È stato osservato un rischio di progressione in mielofibrosi significativamente maggiore nei trattati con idrossiurea rispetto ai trattati con pipobromano, mentre il rischio di leucemia (10% a 13 anni) non si è rivelato significativamente differente. Non è stato quindi confermato da questo studio il dato osservato in precedenza sulla non leucemogenicità dell'idrossiurea.Il PVGS ha anche analizzato con uno studio randomizzato di piccole dimensioni (il PVGS-05 (148) ), il ruolo dell'aspirina in associazione a salassoterapia nella riduzione delle complicanze trombotiche della policitemia vera. Sono stati arruolati 166 pazienti, randomizzati in due gruppi: il primo è stato sottoposto a trattamento con 32 P endovena più salassi, il secondo a trattamento con salassi più alte dosi di aspirina (900 mg/die) in combinazione con dipiridamolo. Lo studio è stato interrotto per il manifestarsi di complicazioni emorragiche maggiori (eventi per i quali è stata necessaria la trasfusione di almeno due unità di sangue) nel gruppo trattato con salassi, aspirina e dipiridamolo, senza la dimostrazione di un'efficacia nella prevenzione delle trombosi. Questi dati hanno avuto un impatto significativo sulla pratica clinica, limitando inizialmente la prescrizione di aspirina solo a una minoranza di pazienti per motivi di sicurezza (135) .In seguito il Gruppo Italiano Studio Policitemia (GISP) (149) ha condotto un piccolo studio pilota per valutare l'uso dell' aspirina a basse dosi in alternativa alle dosi proposte dal PVSG-05. 112 pazienti affetti da policitemia vera sono stati randomizzati in due gruppi, uno trattato con 40mg/die di aspirina, l'altro con placebo. Nel gruppo trattato con aspirina non è stata osservata un'aumentata incidenza di emorragie e si è osservata una soppressione di più del 95% dell'attività ciclo-ossigenasica piastrinica, anche in presenza di trombocitosi. Lo studio ha permesso di appurare come la somministrazione di aspirina a basse dosi fosse ben tollerata a lungo termine, dimostrando così la fattibilità di uno studio più ampio, su larga scala, sull' efficacia e l'innocuità di tale farmaco: questo è stato organizzato e portato a termine dall'European Collaboration on Low-Dose Aspirin.Lo studio ECLAP ha valutato l'efficacia della terapia con aspirina a dosi di 100 mg/die. Dei 1638 pazienti arruolati, 518 senza chiare indicazioni né controindicazioni alla terapia anti-aggregante sono entrati in un trial controllato e randomizzato, condotto in doppio cieco, che valutava principalmente l'incidenza di trombosi maggiori e minori (150) nel gruppo trattato con aspirina rispetto al gruppo trattato con placebo. L'età mediana al reclutamento era di 61 anni e il 59% dei pazienti erano uomini. Precedenti eventi cardiovascolari erano riportati solo nel 10% dei casi, quindi la popolazione era mediamente a basso rischio. Il follow-up mediano è stato di 2,8 anni. L'aspirina ha significativamente abbassato il rischio complessivo di morte per causa cardiovascolare, IMA, ictus e tromboembolismo (rischio relativo 0,4 p= 0.027) e si è rivelata efficace nel prevenire ricorrenze trombotiche. La mortalità totale è stata ridotta del 46% e quella per eventi cardiovascolari del 59%. L'incidenza di episodi di sanguinamento maggiori è risultata solo lievemente aumentata dall'aspirina (rischio relativo di 1.6), in contrasto con i precedenti risultati del trial del PVSG (146) . Le terapie effettuate nello studio ECLAP comprendevano anche salassi e citoriduzione farmacologica (idrossiurea soprattutto), rispettivamente nel 64% e nel 62% dei pazienti, ma non è stata osservata un chiara associazione tra salassoterapia o chemioterapia citoriduttiva e riduzione del rischio CV (82) .In altri studi l'aspirina a dosi comprese tra 50 e 300 mg/die si è rivelata capace di controllare i sintomi a carico del microcircolo, come l'eritromelalgia, e i disturbi transitori neurologici o oculari, come la disartria, l'emiparesi, gli scotomi scintillanti, l'amaurosi fugace, l'emicrania e le crisi convulsive (151) .