Gli inibitori di pompa protonica ne favoriscono l'assorbimento a livello intestinale. Il Warfarin e i FANS spiazzano le sulfaniluree dal legame con le proteine plasmatiche, potenziandone l'effetto. Alcuni antifungini e alcuni FANS ne ritardano il metabolismo epatico, potenziando l'effetto. Ogni qual volta l'effetto delle sulfaniluree è potenziato, aumenta il rischio di effetti collaterali, primo fra tutti l'ipoglicemia e la crisi ipoglicemica. La tolbutamide spiazza i digitalici dal legame con le proteine plasmatiche.