I segni e i sintomi variano a seconda del tipo di leucodistrofia. L’esordio clinico può essere a tutte le età anche se più comunemente avviene durante l’età pediatrica. Anomalie della funzione motoria, rigidità muscolare, ritardo dello sviluppo psicomotorio, disturbo dell’equilibrio, movimenti oculari anomali sono sintomi comuni. In alcuni casi è possibile dover affrontare anche una degenerazione della vista e dell'udito, oppure segni legati alla presenza di una neuropatia periferica concomitante. L’epilessia è meno frequente, in alcune leucodistrofie specifiche può essere presente fin dall’esordio, più frequentemente invece compare negli stadi più avanzati di malattia. I pazienti più gravi possono avere difficoltà di alimentazione e di respirazione nonché difficoltà nella mobilizzazione delle articolazioni.