La seconda linea di trattamento viene offerta quando vi è progressione di malattia nonostante la terapia di prima linea o quella di mantenimento. Bisogna cambiare gli agenti chemioterapici per evitare una cross-resistenza (e.g. si passa da un regime FOLFOX a un regime FOLFIRI).In seconda linea hanno dimostrato efficacia, seppur modesta, due farmaci antiangiogenetici: l'aflibercept e il ramucirumab. Il Bevacizumab può essere continuato 92 , se usato in I linea, o essere usato de novo 93 in tutti i regimi terapeutici.L'aflibercept o il Ramucirumab possono usarsi in combinazione con il regime FOL-FIRI 94 , in pazienti precedentemente trattati con un regime FOLFOX abbinato o meno al Bevacizumab. In Italia, è rimborsato il solo aflibercept.Gli anti-EGFR non possono essere continuati nel caso siano stati usati in I linea ma possono essere introdotti in seconda linea in terapie basate sull'irinotecano 95 (FOLFIRI o Irinotecano in monoterapia). Il Cetuximab e Panitumumab offrono beneficio anche nelle linee successive e la linea in cui usarli non è definita.La scelta dei farmaci da usare e del quando usarli deve essere basata sulla previsione di vita, e quindi sul numero di possibili linee, in considerazione del fatto che l'uso del maggior numero possibile di farmaci si associa ad una maggiore sopravvivenza 62 Non è raro che alla progressione della malattia si accompagni un peggioramento della qualità di vita, e i pazienti che prima era trattabili con regimi polichemioterapici possono non essere più in grado di sopportare tali regimi. I pazienti diventati unfit vengono indirizzati alle cure palliative. 