Coerentemente, studi in vitro hanno dimostrato che FUS / TLS lega l'RNA, il DNA a filamento singolo e a doppio filamento (anche se quest'ultimo con affinità inferiore). La specificità della sequenza di legame FUS / TLS con l'RNA o il DNA non è stata ben stabilita; tuttavia, utilizzando la selezione in vitro (SELEX), è stato identificato un motivo GGUG comune in circa la metà delle sequenze di RNA legate da FUS / TLS. Successivamente è stato proposto che il motivo GGUG sia riconosciuto dal dominio a dita di zinco e non da RRM. Inoltre, FUS / TLS sembra leghi una regione relativamente lunga nella regione 3' non tradotta (3' UTR) dell'mRNA della proteina di actina-stabilizzante Nd1-L, suggerendo che invece di riconoscere sequenze brevi specifiche, FUS / TLS o interagisce contemporaneamente con più motivi leganti l'RNA o riesce a distinguere le conformazioni secondarie. FUS / TLS è stato anche proposto per legare in vitro RNA telomerico umano (UUAGGG)4 e il DNA telomerico umano a filamento singolo.