La fonte principale della sua biografia è quella inclusa nell'opera postuma "Antiperipatias" del 1659. In essa si afferma che Severino fu allievo anche di Tommaso Campanella, attraverso cui conobbe i principi della filosofia di Bernardino Telesio, prima d'intraprendere gli studi di medicina. Iniziò la pratica professionale nel paese natale in Calabria, ma già nel 1609 era ritornato a Napoli, ove fu allievo di Giulio Iasolino, chirurgo dell'ospedale Incurabili, ove lo assistette eseguendo autopsie per i suoi studi anatomici e durante le perizie mediche per il processo di canonizzazione di frate Andrea Avellino. L'apprendistato come ‘pratico’ di chirurgia nelle visite private e presso l'ospedale Incurabili accanto al maestro Iasolino, permise a Severino un rapido progresso delle sue conoscenze. In occasione di un'epidemia di angina gangrenosa, probabilmente difterite, detta dagli spagnoli "enfermedad del garratillo", scoppiata nel corso del 1610, Severino applicò la tecnica della tracheotomia con l'uso di una cannula già proposta da Santorio Santorio. La necessità di un tempestivo ed incisivo intervento quale requisito di riuscita dell'atto medico, appresa nella pratica del trattamento delle lesioni da armi belliche e nella difterite, fu posta da Severino come principio giustificativo della sua metodologia clinica. Il 24 novembre del 1622 Severino, in seguito a pubblico concorso, fu nominato dal viceré Antonio Zapata lettore di Chirurgia e Anatomia presso gli Studi Regi. Poco dopo, si rese anche vacante presso l'ospedale degli Incurabili il posto di chirurgo ordinario, che fu conferito a Severino dal rettore del Ginnasio e Prefetto Regio Alvaro di Toledo.