LBH589 è un inibitore delle deacetilasi di nuova sintesi, appartenente alla categoria degli analoghi dell'acido idrossamico (114). L'esposizione ad LBH589 si associa all'iperacetilazione di H3, H4, HSP-90, all'aumento dei livelli di p21, all'arresto del ciclo cellulare in G 1 . Nelle MV4-11 provoca una marcata riduzione dei livelli proteici di p-FLT-3, FLT-3, p-AKT e phospho-extracellular signal-regulated kinase 1/2. Nelle K562 si ha un'attenuazione di Bcr-Abl, p-AKT e phospho-extracellular signal-regulated kinase 1/2. Le tossicità presentate dai pazienti comprendevano: un prolungamento del QTc (asintomatico e reversibile), nausea, diarrea, vomito, ipokaliemia, anoressia, trombocitopenia e un aumento della creatinina sierica. In 8 di 11 pazienti con blasti nel sangue periferico, il farmaco ha condotto ad una loro riduzione nel periodo di trattamento di 7 giorni in percentuali dal 66 al 100%, con un effetto "rimbalzo" però nei giorni seguenti.Inoltre solo 1 di 14 pazienti ha presentato un'effettiva riduzione dei blasti midollari (dal 16 al 5%). Tra gli effetti biologici è stato dimostrato un aumento dell'acetilazione degli istoni H2B e H3 nelle cellule CD34 + e CD19 + e dell'apoptosi nelle CD14 + . Sicuramente i risultati dimostrano la necessità di programmi terapeutici più prolungati al fine di ottenere risposte durature (115).L'attività sregolata della tirosin chinasi (TK) Bcr-Abl è uno dei target terapeutici della leucemia mieloide cronica (CML). AMN107 è un inibitore della tirosin chinasi più potente dell'imatinib mesilato (IM). Il co-trattamento di AMN107 con LBH589 determina un effetto sinergico con un maggior incremento dei livelli di p27, p21, delle proteine pro-apoptotiche (Bax, Bak e Bim), una riduzione di quelle antiapoptotiche (Bcl-xL, XIAP, survivina e AKT), di p-STAT5, p-ERK 1/2 e c-Myc. LBH589, da solo, depleta Bcr-Abl, induce apoptosi e sensibilizza le cellule leucemiche a quella indotta da IM. Inibendo HDAC6, attenua il legame all'ATP e l'attività di hsp90; questo porta alla poliubiquitinazione, alla degradazione proteasomica e alla deplezione delle proteine bersaglio di hsp90, come Bcr-Abl, c-Raf e AKT. LBH589 è inoltre in grado di determinare apoptosi nelle cellule Bcr-Abl resistenti all'imatinib. Alla base dell'effetto sinergico dei due farmaci potrebbe esserci il fatto che LBH589 collabori con AMN107 nell'inibizione dei meccanismi di sopravvivenza non-TK dipendenti mediati da Bcr-Abl nelle cellule CML (116).• LBH589 e carcinoma del polmone Il farmaco è efficace in cellule di carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Sono stati utilizzati LBH589 e paclitaxel alle concentrazioni IC90 rispettivamente 32 nM e 100 nM. L'inibitore ha indotto alterazioni irreversibili del ciclo cellulare dopo un periodo maggiore o uguale a 16 ore di trattamento e una massiva apoptosi (cellule in sub-G 1 ) dopo 24 e 32 ore (114).