La storia di questi antibiotici si apre nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina (Aureomicina) in colture di "Streptomyces aureofaciens". È del 1950 la scoperta della ossitetraciclina (Terramicina), isolata dallo "Streptomyces rimosus". Il terzo esponente degli antibiotici tetraciclinici naturali fu preparato originariamente per via chimica: si tratta della tetraciclina stessa, considerata come il prototipo di questi antibiotici, ottenuta per idrogenolisi catalitica della clortetraciclina. In seguito la tetraciclina è stata isolata anche da uno streptomicete proveniente da un campione di terreno texano; non solo, ma si accertò che anche lo "Streptomyces aureofaciens", normale produttore di clortetraciclina, in opportune condizioni può elaborare come antibiotico principale la tetraciclina al posto di quest'ultima. La demeclociclina o demetilclortetraciclina è il prodotto di un ceppo mutante di "Streptomyces aureofaciens"; la metaciclina, la doxiciclina, la minociclina, la rolitetraciclina e la limeciclina sono tutti derivati semisintetici. 