L'ipertensione portale è associata nella maggioranza dei casi a cirrosi epatica. La contrazione delle cellule muscolari lisce e dei miofibroblasti che originano dalla trasformazione delle cellule stellate provoca un aumento delle resistenze del flusso portale nei sinusoidi a cui contribuiscono anche i danni al parenchima epatico provocati dalla cirrosi cioè fibrosi estesa dalle triadi portali alle vene centrolobulari e noduli parenchimatici. I sinusoidi a loro volta tendono a diminuire la secrezione di ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore, e ad aumentare quella di endotelina-1 che è invece un potente vasocostrittore, insieme a citochine e angiotensinogeno, precursore di un altro vasocostrittore, l'angiotensina II. Nella cirrosi si assiste anche ad un rimodellamento della circolazione sanguigna del fegato per cui si riscontrano "shunt" artero-venosi che tendono a portare la bassa pressione portale (intra epatica) a livelli simili a quelli arteriosi.