Viene effettuata una prima fase di imbibizione dello stroma corneale con una soluzione a base di riboflavina (vitamina B2), una sostanza fotosensibile; l'assorbimento della sostanza può avvenire dopo aver asportato l'epitelio corneale (tecnica EPI-OFF) o senza rimozione dell'epitelio (tecnica EPI-ON), utilizzando soluzioni contenenti sostanze che facilitano la penetrazione attraverso la barriera epiteliale (enhancers) o un dispositivo iontoforetico. Nella seconda fase viene effettuata una irradazione con raggi UV-A ad una particolare lunghezza d'onda (in genere 370 nm) a 3 mW per 30 minuti, dopo aver rimosso l'epitelio corneale (protocollo di Dresda), oppure a potenze maggiori per un lasso di tempo inferiore (metodiche accelerate). Recentemente è stato proposto l'utilizzo in EPI-ON di una soluzione innovativa a base di Riboflavina, vit. E-TPGS ed altre sostanze, associato ad una irradiazione UV a basso dosaggio e con tempi inferiori, customizzata in base alle caratteristiche del singolo paziente e ad un modello matematico (protocollo Megaride) . 