Tanto le cellule normali quanto quelle tumorali necessitano di una vascolarizzazione che garantisca la disponibilità di ossigeno e sostanze nutritive.L'angiogenesi, che consiste nella creazione di nuovi vasi sanguigni a partire da quelli preesistenti, è un complesso processo di norma strettamente controllato da fattori che stimolanti o inibenti. Durante questo processo le cellule endoteliali, che in condizioni fisiologiche si trovano in stato quiescente, vengono attivate da fattori angiogenici, sintetizzano enzimi proteolitici, invadono la matrice extracellulare, migrano in risposta ad un gradiente di fattori chemotattici, proliferano ed infine si organizzano in strutture tubulari anastomotiche.È stato ampiamente dimostrato che il VEGF-A ed i suoi recettori attivano vie di trasduzione del segnale stimolanti l' angiogenesi [322,323] . Si tratta di un processo essenziale nell'embrione, mentre nell'adulto il suo ruolo fisiologico è limitato alla cicatrizzazione delle ferite ed al ciclo riproduttivo femminile [324] ; in ambito patologico il VEGF favorisce la formazione incontrollata di nuovi vasi a livello di tumori, aree interessate da psoriasi, degenerazione maculare e retinopatia diabetica [325] . Sono oltre settanta le malattie oggi identificate con implicazione patogenetica del VEGF.Nell'ambito della proliferazione e progressione neoplastica maligna, il processo neoangiogenetico è fondamentale in quanto, per potersi sviluppare, il tumore deve conquistare l'accesso alla vascolarizzazione dell'ospite e creare vasi propri; è universalmente riconosciuto che un tumore solido non può crescere oltre una dimensione critica di 10 6 cellule circa senza una vascolarizzazione adeguata. Si può pensare all'angiogenesi associata al tumore come a un processo articolato in due fasi, separate dal cosiddetto -switch angiogenico‖: la prima è una fase avascolare nella quale i tumori non superano 1-2 mm di diametro e si nutrono per semplice diffusione; essi rimangono in uno stato di quiescenza dal momento che si trovano in una condizione stabile tra la proliferazione e l'apoptosi. Alcuni di questi tumori passano poi alla seconda fase, vascolare, nella quale il tumore cresce in modo esponenziale, con possibilità di metastatizzazione. L'induzione dello switch è un passaggio che può verificarsi in qualunque fase della progressione tumorale, a seconda del tipo di tumore e del suo microambiente ed avviene quando l'equilibrio tra i fattori pro e quelli anti-angiogenici si sposta a favore dei primi, inducendo così l'iperespressione di fattori come il VEGF.In generale, l'incremento della vascolarizzazione tumorale e l'espressione di fattori proangiogenici sono associati ad uno stadio di malattia avanzato e ad una prognosi peggiore in tutta una serie di neoplasie tra cui i carcinomi colorettale, gastrico, pancreatico, mammario, prostatico, polmonare ed il melanoma [326][327][328] .La funzione precisa del VEGFR-1 nel processo di angiogenesi rimane ancora da chiarire. Uno studio recente di Autiero [329] et al. ha dimostrato che l'attivazione del VEGFR1 da parte del PLGF (fattore di crescita placentare) induce la transfosforilazione del VEGFR2 nelle cellule endoteliali che co-esprimono questi recettori. Ulteriori ricerche indicano il VEGFR1 come efficace attivatore dell'angiogenesi [330] in processi patologici; le sue funzioni differiscono a seconda del tipo cellulare che lo esprime e delle condizioni esistenti, siano esse fisiologiche o patologiche.Il legame del VEGF al secondo recettore (VEGFR-2) stimola direttamente l'angiogenesi attivando una serie di vie di trasduzione del segnale implicate nella regolazione della permeabilità del microcircolo, della proliferazione, migrazione e sopravvivenza endoteliali.Infine, il VEGFR3: nell'embrione esso è espresso a livello degli angioblasti e delle venule;nelle fasi successive dello sviluppo è presente solo nell'endotelio linfatico, sottintendendo un ruolo nella regolazione della linfangiogenesi [331,332] . In modelli preclinici di carcinoma mammario, la sovraespressione di VEGF-C e l'attivazione di VEGFR3 correlano con un elevato tasso di linfangiogenesi e una maggiore probabilità delle cellule tumorali di disseminare ai linfonodi loco regionali [333,334] ; l'inibizione del segnale del VEGFR3 si traduce in un decremento di questi due eventi [335] .Nel CCR la presenza di VEGFR3 a livello tissutale è associata ad una prognosi peggiore; l'asse VEGF-C/VEGFR3 esercita svariati effetti biologici sulle cellule cancerose tali da promuovere la progressione tumorale.Il fatto che il ruolo del VEGF nell'ambito dell'angiogenesi fisiologica sia limitato, fa sì che lo stesso rappresenti un bersaglio ideale per gli agenti terapeutici volti ad inibire la produzione tumorale di nuovi vasi [336] .