Come già specificato, il megacolon tossico è l'evoluzione di un quadro di rettocolite ulcerosa (2-13% dei casi di RCU) o, più raramente, della malattia di Crohn (2-6%). Nei paesi in via di sviluppo, è a volte complicanza di dissenteria bacillare o di colite pseudomembranosa. Le cause principali, sebbene non ancora ben note alla medicina, sembrano risiedere in una diffusione del processo infiammatorio a tutti gli strati della parete intestinale, oltre che in un calo della kaliemia e dei tassi di altri elettroliti presenti nel flusso ematico.