M-CSF legandosi al suo recettore c-fms, induce la cellule multipotenti della linea macrofagica alla proliferazione e alla trasformazione in precursori degli osteoclasti.In presenza di M-CSF, il legame del RANKL prodotto dagli osteoblasti al recettore RANK sui precursori ne induce la differenziazione in osteoclasti immaturi non fusi.OPG blocca questo effetto neutralizzando il RANKL. La sopravvivenza e la fusione degli osteoclasti sono stimolate ancora da RANKL: questo processo, che porta alla formazione di osteoclasti multinucleati, è a sua volta modulato da citochine come IL-1, TNFα (Tumor Necrosis Factor α), e IL-6 e inibito da OPG. Successivamente gli osteoclasti sono attivati da RANKL, IL-1, TNFα e IL-6 ed acquisiscono la capacità di riassorbire il tessuto osseo. Anche tale processo è inibito da OPG. Infine, gli osteoclasti maturi vanno incontro ad apoptosi con un processo mediato da OPG e inibito da RANKL (Fig. 4) (29). In particolare IL 6 deve la sua azione al legame con un recettore (IL6R) di membrana che attiva la glicoproteina gp130 come trasduttore del segnale. In topi transgenici che esprimono costitutivamente IL6R umano si è dimostrato che la presenza sugli osteoblasti è indispensabile per la formazione di osteoclasti (31).La via di trasduzione che vede coinvolta la gp130 è attivata anche da IL11, oncostatina M e leukemia inhibitor factor. È stato comunque dimostrato che queste citochine agiscono direttamente sulle cellule osteoblastiche/stromali ma non sui precursori degli osteoclasti.