In tutti i soggetti definiti cortico-resistenti [49,53] è necessario eseguire una biopsia renale, poiché il tipo e l'estensione delle lesioni glomerulari risultano decisivi per la diagnosi, la terapia e la prognosi. Segni clinici predittivi di corticoresistenza sono l'età di presentazione (al di sotto dei due anni o post-puberale), l'ipertensione e l'ematuria.La steroido-resistenza è una caratteristica di tutte le forme di sindrome nefrosica congenita e associata a malattie genetiche, che vanno pertanto escluse dalla disamina diagnostica nel minor tempo possibile, per evitare inutili tentativi di trattamento nei casi non responsivi e per fornire una adeguata consulenza genetica alle famiglie coinvolte.Attualmente non esiste un consenso unanime sul trattamento cui sottoporre i bambini corticoresistenti. Una metanalisi del Cochrane Renal Group condotta su 9 trial randomizzati e controllati, per un totale di 225 bambini, ha dimostrato che il rischio relativo della persistenza di sindrome nefrosica in pazienti corticoresistenti è 0.64 (0.47-0.88) dopo trattamento con ciclosporina; è quindi imperativa la necessità di indagare alternative alla ciclosporina.Si utilizzano boli endovenosi di metilprednisolone (10-20 mg/kg) a giorni alterni per un totale di 6-12 somministrazioni, ciclofosfamide per via orale (2.5 mg/kg/die per 8 settimane) o endovenosa (6 boli da 500 mg/m2 ad intervalli di 30 giorni), clorambucile per via orale (0.2 mg/kg/die per 8 settimane), oppure ciclosporina A (3-6 mg/kg/die anche per molti anni) [49,53].Nei casi resistenti anche a questi approcci sono stati proposti tacrolimus, micofenolato mofetile, ACTH, plasmaferesi [37] e lipoaferesi [50].Il tacrolimus [55] è un antibiotico macrolide che ha un'azione inibitoria relativamente selettiva sui linfociti T CD4 helper; nonostante lo stesso meccanismo d'azione, l'inibizione delle calcineurine, si differenzia dalla ciclosporina per una più potente soppressione delle citochine; è quindi potenzialmente più efficace nel neutralizzare il fattore permebilizzante.Il micofenolato mofetile [10,13,15,25,42,58] è un inibitore reversibile selettivo dell'inosino-fosfato-deidrogenasi, enzima coivolto nella sintesi de novo delle purine. L'AC-TH [17,78] si è rivelato utile in alcuni casi di sindrome nefrosica che non avevano risposto ai trattamenti tradizionali e non sembra avere maggiori effetti collaterali.Plasmaferesi e lipoaferesi vengono proposte nei casi in cui sia stata dimostrata la presenza del fattore permeabilizzante.Esistono poi segnalazioni [16,72] episodiche ed interessanti di bambini affetti da recidiva di sindrome nefrosica nel rene trapiantato che hanno raggiunto la remissione dopo trattamento con Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) per una patologia concomitante (malattia linfoproliferativa post-trapianto e porpora trombotica trombocitopenica).