La via estrinseca viene attivata mediante l'intervento dei recettori di morte della membrana plasmatica su diverse cellule. Questi recettori fanno parte della famiglia di TNF (Tumor Necrosis Factor) che contiene un dominio citoplasmatico implicato nelle interazioni proteinaproteina, denominato Dominio di Morte Programmata, poiché è essenziale nella trasduzione dei segnali apoptotici (57). I TNF più riconosciuti nell'apoptosi sono il TNFR1 oppure TRAIL-R (Tumor Necrosis Factor-Related apoptosis-inducing ligand receptor) e Fas (CD95) (57) (97).Il ligando di Fas, che viene chiamato Fas-ligando (FasL), è espresso sulle cellule T che riconoscono autoantigeni (ed eliminano i linfociti auto-reattivi) nonché su alcuni linfociti citotossici (che uccidono cellule infettate da virus o cellule tumorali). Quando il FasL si lega a Fas, si formano dei multimeri di proteine Fas e i loro domini di morte citoplasmatici formano un sito di legame per una proteina adattatrice, denominata FADD (Fas-Associated Death Domain), che contiene anch'essa un dominio di morte (57). La proteina adattatrice si lega alle pro-caspasi 8 e 10 formando un complesso detto Death Inducing Signaling Complex (DISC).DISC attiva la pro-caspasi 8 e la pro-caspasi 10, che a loro volta attivano le caspasi esecutrici portando a morte cellulare. DISC è negativamente regolato dalla proteina c-FLIP, una proteina che è omologa alla caspasi 8, ma manca della sua attività caspasica (98).Le vie di apoptosi estrinseche ed intrinseche, per essere innescate, necessitano del coinvolgimento di molecole fondamentalmente diverse, ma ci possono essere interconnessioni tra esse. Per esempio, la caspasi 8 prodotta dall'attivazione di Fas scinde e attiva le proteine "BH3-only", che a loro volta traslocano nel mitocondrio ove attivano la via mitocondriale (57).Le due vie di segnalazione convergono in una via comune che consiste nell'attivazione delle cosiddette caspasi effettrici, ovvero caspasi 3 e 7, che agiscono su numerosi componenti cellulari colmando nella morte cellulare. Durante le fasi precoci dell'apoptosi, sono visibili un rimpicciolimento e picnocitosi della cellula, il citoplasma è più denso e gli organelli sono più compatti (103). La picnocitosi è il risultato della condensazione della cromatina ed è una caratteristica che distingue l'apoptosi.