Non è ancora chiaro se siano più tipiche della sindrome le perdite fetali (dopo la 10 settimana di gestazione) [197][198][199], o le perdite preembrioniche/embrioniche (prima della 10a settimana di gestazione), come risulterebbe da segnalazioni più recenti [200].Oltre agli aborti spontanei e alle perdite fetali del 2° e 3° trimestre, numerose complicanze ostetriche materno-fetali sono associate alla sindrome: la preeclampsia e la HELLP, la insufficienza uteroplacentare, lo IUGR (intrauterine growth retardation) ed il parto pretermine [201].In questo ambito, il rapporto tra aPL e preeclampsia è uno degli argomenti più dibattuti. Infatti numerosi studi hanno sottolineato come l'incidenza di preeclampsia sia particolarmente elevata in pazienti con Sindrome da Antifosfolipidi, primaria o secondaria [199.202].D'altra parte, anche nella popolazione ostetrica con preeclampsia è stata osservata una elevata frequenza di pazienti con anticorpi antifosfolipidi [203,204], anche se non in modo univoco [205].Peraltro, uno studio recente [206], che esamina 317 pazienti gravide con un episodio di preeclampsia in una precedente gravidanza e quindi ritenute a rischio di recidive, concludeva che anticorpi di classe IgG antifosfolipidi non classici (anti-fosfatidilserina) erano associati con la preeclampsia severa, gli aCL di classe IgG erano associati con lo IUGR, ma entrambi i test avevano uno scarso valore predittivo per le citate complicazioni.In apparente contrasto con questo dato, è stata recentemente dimostrata una significativa associazione tra LAC e preeclampsia in una casistica di 132 gravidanze seguite prospetticamente in 92 pazienti con lupus eritematoso sistemico, con un valore predittivo estremamente significativo (RR 9.2) [207].D'altra parte, anche per quanto riguarda la frequenza dello IUGR o la predittività degli aPL verso questa complicazione si ricavano dalla analisi della letteratura voci contrastanti. In effetti lo IUGR è riportato con frequenze che variano dal 30 al 12% in una serie di studi che comunque concordano almeno su un significativo aumento di prevalenza [208,209], mentre altri studi non la confermano affatto [203,204] I diversi risultati sulla associazione dei problemi ostetrici agli aPL possono trovare varie spiegazioni.Come sopra ricordato, una certa responsabilità nel creare risultati discordanti è probabilmente attribuibile alla non sempre rigorosa classificazione degli esiti sfavorevoli della gravidanza. Inoltre in questa ottica è necessario non dimenticare un esame attento delle metodologie applicate dai singoli studi alla determinazione degli aPL.In effetti con questo nome si intende una famiglia di anticorpi eterogenei, identificabili con test diversi e con diversa specificità diagnostica per la Sindrome; pertanto i risultati ottenuti sulla stessa casistica con test diversi non sono sempre paragonabili.Inoltre è utile ricordare che i 50 anni trascorsi dalla introduzione del LAC non ne hanno appianato completamente i problemi metodologici, così come gli oltre 20 anni trascorsi dalla introduzione degli aCL non sono bastati a completarne il lavoro di standardizzazione. Pertanto risultati ottenuti in Centri diversi non sempre sono completamente sovrapponibili.Se comunque, come è generalmente accettato, nella APS si registra un aumento di complicanze ostetriche, la conseguenza logica dovrebbe essere un aumento dei parti pretermine. In effetti nelle casistiche di gravidanze in pazienti con APS la frequenza del parto pretermine è stata stimata attorno al 30% [204,205].Fortunatamente però, la prematurità grave (prima della trentesima settimana) è oggi infrequente e comunque i mezzi e la capacità raggiunte nei reparti di terapia intensiva neonatale trasformano queste nascite pretermine in esiti globalmente favorevoli nella larga maggioranza dei casi.Infine non si può trascurare, tra i problemi clinici delle gravidanze in pazienti con APS, la possibilità di un evento tromboembolico.Va al riguardo sottolineata la potenziale sinergia tra il rischio trombofilico proprio della gravidanza e/o del puerperio e quello rappresentato dagli aPL.I primi tentativi terapeutici degli anni '80 utilizzarono un trattamento steroideo a dosaggio immunosoppressivo associato ad aspirina a basse dosi come antiaggregante .Benché questo trattamento si sia mostrato allora e anche in studi successivi certamente efficace nel migliorare la prognosi fetale, uno studio controllato del 1992 [206] ha mostrato come altrettanto efficace fosse l'utilizzo di eparina a dosaggio profilattico, anche in questo caso in associazione a basse dosi di aspirina (81 mg), con il vantaggio non indifferente che il trattamento con eparina sembra indurre un minor numero di complicanze ostetriche (parto pretermine, ipertensione, etc.) rispetto ai corticosteroidi.A partire da queste osservazioni il trattamento di pazienti gravide con APS è stato codificato in un protocollo che prevede l' associazione di basse dosi di aspirina con eparina a basso peso molecolare. A fronte di una concordanza sull'atteggiamento terapeutico generale, ci sono ancora degli aspetti del trattamento non ancora unanimemente accettati.Per esempio non è chiaro il timing dell'inserimento dell'eparina per le pazienti con anamnesi positiva per trombosi e che sono quindi in trattamento con anticoagulanti orali. In effetti il problema si pone in quanto gli anticoagulanti orali sono teratogeni in un periodo tra la settima e la dodicesima settimana di gestazione e pertanto una conversione ad eparina in periodo preconcezionale viene considerata da taluni autori più sicura.D'altra parte, non essendo prevedibile la lunghezza del periodo preconcepimento , una profilassi pre-concepimento con eparina corre il rischio di una eccessiva durata.Il ruolo preciso della aspirina a basso dosaggio è ancora discusso. E' interessante, a questo proposito, considerare i risultati di 2 studi randomizzati relativamente recenti, che includevano solo pazienti poliabortive, escludendo quelle con malattia autoimmune e con precedenti trombosi.I due studi differivano in quanto in uno le pazienti avevano la sola positività per aCL (essendo state escluse le donne gravide LAC positive) [207] e nell'altro le pazienti erano in larga maggioranza LA positive [200].Entrambi questi trials attribuiscono maggiore efficacia al trattamento eparinico associato all'antiaggregante (acido acetilsalicilico a basso dosaggio: 75-100 mg/die), rispetto a quello basato sul solo antiaggregante, anche se in realtà Rai et al. [200] puntualizzano che il vantaggio della associazione con eparina si esaurisce alla tredicesima settimana di gestazione.Comunque, nonostante le differenze citate, entrambi questi 2 gruppi di lavoro dimostrano una percentuale di nati vivi nel braccio della sola aspirina intorno al 40%.Questo dato è in stridente contrasto con il valore di sopravvivenza emerso da altri studi che riportano in pazienti con APS trattate in gravidanza con la sola aspirina una percentuale di successi attorno all'80%. Infine un recente studio controllato dimostrerebbe un effetto della aspirina paragonabile al placebo [208] in una casistica di poliabortive genericamente positive ai test per aCL (senza cioè necessariamente includere solo le positività medio-alte, come sancito dai criteri classificativi) in cui erano prevalenti gli aborti embrionici o pre-embrionici.In effetti, in questa casistica, anche le pazienti in placebo avevano un outcome ostetrico assolutamente favorevole (intorno all'80% di esiti favorevoli).È utile in questo contesto ricordare che l'uso della aspirina ha un suo razionale riconducibile allo stimolo sulla produzione di IL-3 [209]. Infatti quest'ultima costituisce un fattore di crescita per il trofoblasto e, come tale, contribuisce al mantenimento di una gravidanza normale [210]. I livelli sierici di IL-3 sono ridotti in donne gravide con APS [211] e, nel modello sperimentale, l'aggiunta di IL-3 esogena è stata in grado di abrogare completamente le complicanze ostetriche correlate agli aPL [212]. In contrasto con questi riscontri in vivo, stanno alcuni esperimenti in vitro, ove l'IL-3 non sembra in grado di impedire l'effetto degli aPL sul trofoblasto [213] .Un'altra fonte di dibattito è stata a lungo l'impiego delle immunoglobuline umane endovena come trattamento profilattico della perdita della gravidanza in pazienti con APS. Recentemente, tuttavia, uno studio controllato condotto su un numero significativo di pazienti ha dimostrato che il trattamento con immunoglobuline in vena aggiunto al trattamento classico con eparina e aspirina non migliora la prognosi riproduttiva delle pazienti con APS [214]. Questo trattamento quindi sarebbe da riservare a pazienti in cui la terapia convenzionale sia fallita o a gravidanze che necessitino di un trattamento complementare estemporaneo per superare problemi intercorrenti. In questi casi le immunoglobuline in vena potrebbero essere ragionevolmente impiegate anche senza che ci sia l'evidenza della loro reale efficacia.A queste indicazioni di "supporto" si aggiunge anche, ovviamente, quella della piastrinopenia, complicanza non rara nelle pazienti gravide con APS.Infine, se l'atteggiamento condiviso per la profilassi della gravidanza nelle pazienti con APS è basato sull'impiego di aspirina a basse dosi associata ad eparina, conviene non dimenticarne i possibili effetti collaterali.La concomitanza del trattamento eparinico con l'effetto della gravidanza stessa può diventare un fattore di rischio non trascurabile per osteoporosi, soprattutto quando, per una concomitante patologia autoimmune, la paziente abbia assunto o assuma corticosteroidi.L'incidenza di osteoporosi associata all'uso di eparina in gravidanza può assestarsi tra lo 0.2 (eparina a basso peso molecolare) e il 2% (eparina non frazionata) e per questo motivo è generalmente consigliata un'adeguata integrazione calcica .La conoscenza della sindrome e l'applicazione di un trattamento "ad personam" ha radicalmente mutato la prognosi ostetrica delle donne con APS. Scopo di questa tesi è valutare: