Per ridurre l'immunogenicità nell'uomo e migliorare le caratteristiche farmacocinetiche, il Natalizumab è stato sottoposto a umanizzazione mediante la tecnologia del DNA ricombinante che ha permesso di trasferire su una IgG4 umana le regioni specifiche anti-α4β1-integrina dell'anticorpo murino eterologo. Il blocco delle interazioni molecolari dell'α4β1-integrina con i suoi bersagli (VCAM-1, fibronectina e osteopontina, meccanismo prodotto dal Natalizumab) riduce l'attività infiammatoria presente nell'encefalo dei pazienti con SM e inibisce un ulteriore reclutamento di cellule del sistema immunitario e la loro migrazione verso il tessuto infiammato riducendo, in tal modo, la formazione o l'estensione delle placche demielinizzanti.Solo recentemente è stato possibile dimostrare come la terapia con il Natalizumab sia effettivamente in grado di modificare la popolazione dei linfociti T nei pazienti trattati.Normalmente, il nostro sistema immunitario possiede un repertorio genico e proteico sufficientemente eterogeneo, così da potere rispondere in modo adeguato, almeno su un piano probabilistico, alla moltitudine di antigeni con cui ogni giorno veniamo in contatto. I pazienti affetti da SM esibiscono alterazioni significative del repertorio del TCR il quale mostra, specialmente nel liquido cefalorachidiano e nelle lesioni del SNC, molte espansioni specifiche che provocano una discreta polarizzazione della risposta T cellulare 369 . Nei pazienti colpiti da PML è stato inoltre possibile dimostrare la presenza, dopo plasmaferesi, di nuove identiche espansioni correlate con lo sviluppo della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS). GliAutori hanno concluso che la restrizione del repertorio dei TCR, osservata nei pazienti affetti da SM trattati con il Natalizumab, può condurre ad un'alterata sorveglianza immunitaria del SNC la quale può, a sua volta, contribuire allo sviluppo della PML. Alla base di questo reset dei TCR ci sarebbe un blocco dell'espansione periferica di cellule T antigene-specifiche, causato dal farmaco e, quando questo blocco viene meno a seguito della sua interruzione per lo sviluppo della PML, avviene un'espansione reattiva dei T che, a sua volta, sarebbe alla base dell'IRIS 370 .