L'Immunodeficienza comune variabile rappresenta la forma più frequente tra le immunodeficienze umorali primitive clinicamente rilevanti ed interessa sia pazienti in età pediatrica sia pazienti adulti.La sua eterogeneità sia dal punto di vista patogenetico sia dal punto di vista clinico rende ragione della difficoltà ad individuare dei marcatori molecolari e prognostici in grado di definire in modo più preciso la malattia e il suo decorso.Gli studi più recenti si sono concentrati proprio sulla ricerca di tali marcatori, mediante indagini molecolari atte ad individuare nuovi geni coinvolti e mediante l'analisi delle sottopopolazioni B e T linfocitarie, attualmente le più promettenti candidate ad assumere tale ruolo.La sfida attuale è quindi quella di trovare parametri molecolari e laboratoristici in grado di fornire informazioni chiare sia sulla patogenesi sia sul decorso e la prognosi della patologia.La casistica analizzata da questo studio comprende pazienti sia di età pediatrica sia di età adulta, provenienti da centri diversi nei quali sono stati seguiti secondo il percorso diagnostico-terapeutico proprio di ciascun centro.Per tali ragioni l'inquadramento diagnostico è risultato complesso per alcuni pazienti, a motivo della difficoltà a reperire informazioni sulla storia clinica e sui dati alla diagnosi. Per alcuni pazienti inoltre non è stato possibile valutare la presenza o meno di un deficit della risposta anticorpale specifica in conseguenza del precedente avvio della terapia sostitutiva con Ig.I pazienti della casistica risultano quindi suddivisi, secondo i criteri dell'IPINET, in pazienti con "CVID probabile" (17/27) e pazienti con "CVID possibile" (4/27). I restanti pazienti (6/27) sono stati classificati come affetti da "ipogammaglobulinemia isolata" in quanto non presentano un deficit di risposta anticorpale specifica; tali pazienti sono stati inclusi ugualmente nello studio in quanto sono stati considerati affetti da una forma incompleta di CVID.Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, si è osservata nei pazienti dello studio una maggior prevalenza di fenomeni linfoproliferativi rispetto a quanto riportato in altri studi.In particolare, la splenomegalia risulta avere una prevalenza del 46,1% (prevalenza riportata in letteratura 33%) e la linfoadenopatia risulta avere una prevalenza del 30,7% (la prevalenza riportata in letteratura non è univoca in quanto spesso essa viene associata ad altre manifestazioni linfoproliferative).Tale aumento di prevalenza potrebbe, almeno in parte, essere dovuto Anche la citopenia autoimmune, nei pazienti di questo studio, presenta una prevalenza maggiore se confrontata con i dati di letteratura ( 33,3% vs 5%-8%); la prevalenza di malattia granulomatosa è in accordo con quella riportata in letteratura.La pneumopatia, l'epatopatia e l'enteropatia, a differenza degli studi EUROclass e di Giovannetti, sono state inserite come categorie cliniche distinte nel confronto con le sottopopolazioni B e T linfocitarie; la scelta è supportata dal fatto che tali manifestazioni cliniche hanno una prevalenza non trascurabile tra i pazienti dello studio (pneumopatia 29,6%, epatopatia 22%, enteropatia 14,8%) e possono incidere in maniera significativa sulla prognosi.L'epatopatia, in particolare, risulta essere un problema emergente tra i pazienti affetti da CVID, in quanto spesso si manifesta con forme clinicamente sfumate e prive di significative alterazioni dei parametri di laboratorio; per tali ragioni in passato è stata spesso sottodiagnosticata anche per il mancato ricorso alla biopsia epatica nei casi sospetti.In letteratura viene riportata una prevalenza di epatopatia, diagnosticata mediante parametri clinici o laboratoristici, del 20% 135 , in accordo con quella riscontrata nel nostro studio. I lavori più recenti individuano l'iperplasia nodulare rigenerativa come la principale patologia epatica, con una prevalenza del 12%.La prevalenza dell'enteropatia è nel nostro studio del 14%, in accordo con i dati di letteratura che evidenziano una prevalenza compresa tra il 10% e il 50% di alcuni studi.Allo scopo di comprendere in modo più approfondito le alterazioni alla base della malattia e di individuare dei marcatori laboratoristici per i parametri clinici e la prognosi, sono state eseguite per i pazienti dello studio sia la fenotipizzazione B linfocitaria sia la ricerca dei marker di attivazione T linfocitaria, entrambe ottenute mediante citofluorimetria. Pneumoniae. Una riduzione dei linfociti B della zona marginale espone i pazienti ad un'aumentata suscettibilità allo sviluppo di tali infezioni.L'assenza di riduzione di tali linfociti riscontrata nei pazienti dello studio evidenzia l'integrità di tale via di sviluppo. Ciò potrebbe essere dovuto ad uno sviluppo preferenziale dei linfociti B della zona marginale in presenza di un blocco dei processi del centro germinativo; ulteriori studi potrebbero confermare tale ipotesi.Nei pazienti del nostro studio, in accordo con gli altri studi, si è evidenziata una popolazione di linfociti B, chiamati CD21low, che è assente nei soggetti sani, e che ritroviamo anche in altre condizioni patologiche, in particolare in patologie autoimmuni quali il LES o la sclerodermia 136 .I linfociti CD21low sono caratterizzati dall'espressione di bassi livelli di CD21, elevati livelli di CD19, e dalla presenza di un fenotipo attivato; la loro presenza riscontrata in soggetti con CVID con manifestazioni autoimmuni e in soggetti con altre patologie autoimmuni fa ipotizzare un loro ruolo nello sviluppo di tali manifestazioni. Si è ipotizzato che tale sottopopolazione origini da una cronica esposizione ad antigeni self 137 .La popolazione di plasmablasti nei soggetti dello studio è virtualmente assente, come atteso in tutti i soggetti con ipogammaglobulinemia.Lo studio delle popolazioni T linfocitarie e l'utilizzo dei marcatori di attivazione T linfocitaria, sono stati meno diffusi fino a questo momento nello studio dei pazienti con CVID.Lo studio di tali popolazioni, per la praticità di esecuzione e la facilità di interpretazione dell'esame, può rappresentare un valido strumento per la stratificazione prognostica dei pazienti cosi come per l'inquadramento patogenetico, in quanto parte delle alterazioni alla base della malattia coinvolgono in modo primario il compartimento T cellulare.In alcuni pazienti è stata osservata una riduzione dei linfociti T CD4 senza una riduzione consensuale dei CD8, con una conseguente inversione del loro rapporto. La riduzione dei linfociti T CD4+ e la riduzione del rapporto CD4/CD8 si riscontrano in numerose condizioni patologiche tra cui le infezioni da herpes virus e in particolare da EBV, l'infezione da HIV e alcune malattie autoimmuni.Queste stesse infezioni virali portano ad un aumentato rischio di sviluppo di malattie autoimmuni; per queste ragioni la riduzione dei linfociti T CD4+ e la riduzione del rapporto CD/CD8 possono essere considerate dei marcatori di una patologia autoimmune, anche se ancora non è chiaro se giochino un ruolo causale o rappresentino esclusivamente un epifenomeno.Anche nei soggetti con CVID queste alterazioni potrebbero avere un ruolo nello sviluppo delle manifestazioni autoimmuni della malattia.I valori di linfociti T helper naive mostrano nei pazienti dello studio un ampio range di distribuzione: 2%-75%.Se si considera come valore normale un valore di CD4 naive >30%, circa la metà dei pazienti su cui è stata eseguita l'indagine mostra una riduzione di tali linfociti e 3 di questi pazienti mostrano valori decisamente ridotti ( < 15%).La riduzione dei linfociti T CD4+ naive può essere dovuta sia ad un esaurimento precoce della funzione timica a cui vanno incontro i soggetti affetti da CVID, sia ad un aumentato tasso di attivazione periferica dei linfociti.Un analogo pattern di alterazioni T linfocitarie si riscontra anche in altre patologie, come ad esempio la Sindrome di Di George.Tale patologia è dovuta ad un difetto embriogenetico delle strutture della terza e quarta tasca branchiale, tra cui il timo ed è caratterizzata, tra le altre cose, da un'immunodeficienza prevalentemente T cellulare causata da una funzione timica anomala e insufficiente. Il quadro T linfocitario di tali pazienti è caratterizzato da una riduzione dei linfociti T totali, da una riduzione dei linfociti T CD4+ e da una spiccata riduzione dei CD+ naive; la sovrapponibilità del quadro linfocitario con quello di parte dei pazienti affetti da CVID, supporta l'ipotesi che la riduzione dei linfociti T CD4+ naive in questi pazienti tragga origine da una funzione timica insufficiente.I valori delle sottopopolazioni B e T linfocitarie sono stati poi messi a confronto con le manifestazioni cliniche allo scopo di trovare correlazioni significative.Il parametro laboratoristico che ha dimostrato l'associazione più costante con le manifestazioni cliniche è la riduzione del rapporto CD4/CD8, che si associa in maniera statisticamente significativa alla presenza di citopenia, di epatopatia e di enteropatia e in modo rilevante, anche se non statisticamente significativo, alla presenza di splenomegalia e linfoadenopatia.L'associazione tra la citopenia, la principale manifestazione autoimmune della malattia e la riduzione del rapporto CD4/CD8 conferma il ruolo di marcatore dell'autoimmunità attribuito a tale riduzione.La presenza di citopenia inoltre è associata in maniera significativa alla riduzione dei linfociti T CD4+ naive.Anche la presenza di enteropatia mostra una tendenza alla correlazione con la riduzione dei linfociti T CD+ naive, ma la correlazione più significativa con tale manifestazione clinica è l'espansione dei linfociti B CD21low.La presenza di splenomegalia e di linfoadenopatia si associano, anche se non in maniera statisticamente significativa, ad una riduzione dei linfociti B memoria class switched.Allo scopo di individuare il significato prognostico delle alterazioni del fenotipo linfocitario i pazienti sono stati poi stratificati secondo le classificazioni EUROclass e di Giovannetti.La classificazione EUROclass ha evidenziato per il gruppo smBun'associazione con la presenza di splenomegalia, di granulomi, con una riduzione dei linfociti B della zona marginale e dei plasmablasti; per il gruppo smB-Trhigh un'associazione con la presenza di linfoadenopatia e con una riduzione dei linfociti B della zona marginale; per i gruppi smB-CD21low e smB+CD21low un'associazione con la presenza di splenomegalia e con l'esordio più tardivo dei sintomi.L'unica associazione riscontrata in questo studio in accordo con quanto emerso dallo studio EUROclass è l'associazione tra la presenza di splenomegalia e l'appartenenza al gruppo smB-CD21low, che però non raggiunge la significatività statistica.La mancanza di correlazioni significative tra i parametri clinici e i gruppi 