La presentazione clinica dell'HCC è determinata da tre elementi: coesistenza di cirrosi, aggressività biologica del tumore e precocità di diagnosi. Le differenze a carico di questi aspetti rendono ragione delle diversità di presentazione clinica dell'HCC nelle diverse aree geografiche del mondo, mentre, probabilmente, i fattori etnici hanno un ruolo ancillare. Il tumore che insorge su fegato cirrotico nasce sovente come lesione unica, a crescita "espansiva" o "rimpiazzante" (216), talora circondata da una pseudocapsula di tessuto fibroso, prodotta dall'addensamento e dalla collagenizzazione del reticolo stromale del tessuto circostante che, a loro volta, sono promossi dalla compressione esercitata dalla massa tumorale. Tuttavia, le moderne tecniche di diagnosi per immagini rilevano un tumore multifocale in più di un terzo dei casi. La multifocalità è ancora oggi fortemente sottostimata nel fegato cirrotico: lo studio anatomopatologico di 30 fegati con HCC espiantati dimostrò che l'accurata valutazione radiologica precedente il trapianto aveva colto la multicentricità del tumore solo in 15 dei 24 organi (62%) con HCC multiplo (231).La multifocalità può essere frutto sia di una disseminazione intra-epatica per via portale della lesione madre sia di una carcinogenesi sincrona multicentrica. Quest'ultima forma di carcinogenesi è più frequente nei pazienti con infezione da HBV, nei quali rende ragione del 50% delle forme multifocali (232). Nella genesi della multifocalità potrebbero essere in gioco anche fattori etnici, essendo più frequente nei pazienti caucasici rispetto a quelli giapponesi, e l'eziologia del danno epatico, risultando più comune nei soggetti con malattia ad eziologia multipla.Durante la progressione neoplastica compaiono metastasi nei linfonodi del peduncolo epatico ed a distanza soprattutto nel polmone; meno frequenti le localizzazioni ossee, cerebrali, surrenaliche. L'HCC si presenta alla diagnosi spesso in fase localmente avanzata o con metastasi a distanza; le metastasi ossee, al cervello e ai surreni sono più rare.L'accrescimento per contiguità può coinvolgere il diaframma. Nella sua evoluzione la neoplasia invade le vene sovraepatiche e la vena porta e può determinare trombosi progressive sino alla cava, embolie polmonari, occlusione completa dell'atrio destro e trombosi del tronco portale con gravi emorragie conseguenti a varici esofagee.Le complicanze più frequentemente osservabili durante la progressione del tumore sono l'ascite, l'encefalopatia epatica, le infezioni batteriche e le emorragie digestive; inoltre, la metà dei pazienti liberi da dolore alla diagnosi sviluppa tale sintomo nei tre anni successivi (229).6 0La causa di morte più frequente è la progressione della neoplasia (circa il 60% dei casi in tutte le casistiche europee); le altre cause più comuni di decesso sono l'insufficienza epatica (7-30%), il sanguinamento digestivo (7-10%), le infezioni (2%), l'embolia polmonare (1%) (215-229-233). La rottura del tumore con emoperitoneo è un evento quasi invariabilmente mortale, ma raro nelle casistiche occidentali. Nei soggetti con HCC insorto su fegato non cirrotico le causa di morte è quasi sempre rappresentata dalla progressione della neoplasia.