Watts formulò una interessante ipotesi patogenetica in cui le mutazioni di VCP sono responsabili delle alterazioni istopatologiche e cliniche della triade sintomatologica della IBMPFD. Infatti secondo queste teoria la malattia di Paget è dovuta alla alterata regolazione della VCP sulla via di degradazione proteica ubiquitina dipendente, la miopatia a corpi inclusi all'accumulo intracitoplasmatico delle proteine ubiquitinate mentre la demenza frontotemporale è il risultato della precoce degenerazione neuronale a causa dello stress ossidativo del reticolo endoplasmatico regolato da VCP.In seguito sono state identificate molte diverse mutazioni del gene VCP in diverse famiglie affette da IBMPFD. Un grosso studio condotto da Gavin et al. (2005) sembra escludere invece il ruolo patogenetico di VCP nella malattia di Paget, sia sporadica sia familiare, quando non sia associata a segni di miopatia o demenza (Gavin et al., 2005).Osservando al microscopio le cellule in cui il gene VCP è silenziato e la proteina omonima è inattiva si riscontrano accumuli di autofagosomi e inclusioni citoplasmatiche di TDP-43. La presenza di piccole inclusioni, invece di un singolo aggresome perinucleare, impedisce il corretto funzionamento dell'autofagia.Queste osservazioni hanno portato a ipotizzare che VCP abbia un ruolo importante nella maturazione degli autofagosomi in autolisosomi e nel trasporto intracitoplamatico di aggregati proteici e che il malfunzionamento di questi meccanismi possa determinare le lesioni riscontrate nei pazienti con IBMPFD (Ju et al., 2008;Ju et al., 2009;Schuberth and Buchberger 2008).