L'aumento della disponibilità di regimi chemioterapici attivi per il trattamento del tumore del colon-retto avanzato è stato confrontato il trattamento continuativo rispetto a quello intermittente. I risultati di uno studio condotto da Mugham et al. hanno dimostrato una equivalenza dei due schemi di trattamento per quanto riguarda la sopravvivenza ma con una minore tossicità per il braccio a trattamento intermittente [129] .Nello studio OPTIMOX 1 [130] , i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFOX 4 continuativamente fino a progressione di malattia o 6 cicli di FOLFOX 7, seguiti da 12 cicli di fluorofolati e successivamente dalla reintroduzione di oxaliplatino con ulteriori 6 cicli di FOLFOX 7. I risultati hanno evidenziato che l'interruzione dell'oxaliplatino dopo 6 cicli non modifica l'efficacia clinica in termini di risposte, tempo libero da progressione e sopravvivenza. La differenza si è osservata per quanto riguarda la tossicità, infatti la terapia intermittente è risultata meglio tollerata.Lo studio OPTIMOX 2 [131] ha valutato la reintroduzione di oxaliplatino dopo una terapia di mantenimento con fluorofolati (braccio OPTIMOX1), rispetto ad un periodi di totale sospensione dalla chemioterapia dopo 6 cicli di FOLFOX (braccio OPTIMOX 2). L'aspetto forse maggiormente rilevante è stato l'aumento di sopravvivenza di 7 mesi nei pazienti trattati con chemioterapia di mantenimento, rispetto a quelli che hanno sospeso il trattamento (26 versus 19 mesi; p=0.0549).È stato possibile quindi concludere che un approccio "stop-and-go" con una chemioterapia di mantenimento è associato ad un miglioramento dell'efficacia clinica in termini di sopravvivenza libera da progressione, durata del controllo di malattia e sopravvivenza globale rispetto ad una terapia intermittente comprendente un periodo di totale sospensione del trattamento chemioterapico. Una di queste è la capecitabina. Si tratta di una fluoropirimidina carbamata, precursore del 5FU, che viene assorbita dalla mucosa intestinale senza subire modificazioni; a livello epatica viene convertita in doxifluoridina. Questa a sua volta viene attivata a 5FU dalla timidina-fosforilasi, enzima presente ad elevate concentrazioni nel tessuto neoplastico; ciò consente di ottenerne una maggiore concentrazione di farmaco all'interno del tessuto tumorale.Inizialmente è stata confrontata l'efficacia della capecitabina con il regime Mayo Clinic (5-FU/LV in bolo). I risultati ottenuti hanno evidenziato la superiorità della capecitabina rispetto al braccio di controllo in termini di risposte obiettive (25.7%vs 16.7%), mentre il tempo di progressione e la sopravvivenza totale sono risultati sovrapponibili nei due guppi [132] . Per quanto riguarda la tossicità, il gruppo che ha ricevuto la capecitabina ha presentato una più bassa incidenza di diarrea, stomatiti, nausea e alopecia, mentre la neutropenia è stata significativamente più elevata nel gruppo che ha ricevuto 5-FU/LV [133] .Nello studio tedesco di fase III, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di capecitabina ed oxaliplatino (CAPOX) oppure la schedula contenente flluorofolati ed oxaliplatino infusi settimanalmente (FUFOX). L'efficacia clinica dei due schemi è risultata sovrapponibile in termini di risposte obiettive (47% e 54%), di sopravvivenza libera da malattia (7.1 vs 8 mesi) e di sopravvivenza globale (16.8 e 18.8 mesi). Entrambe le schedule sono state ben tollerate, con una più alta percentuale di hand-foot syndrome nel braccio trattato con CAPOX [134] .Nel 2007, Cassidy e coll. attraverso uno studio di fase III, ha confrontato lo schema XELOX(capecitabina e oxaliplatino) con il classico FOLFOX 4 nel trattamento di I linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Anche in questo caso i risultati sono stati sovrapponibili per quanto riguarda le risposte obiettive e il tempo libero da progressione.In termini di sicurezza, la diarrea e la neuropatia sono risultate sovrapponibili tra i due gruppi mentre l'incidenza di neutropenia febbrile e neutropenia è risultata significativamente più elevata nei pazienti trattati con FOLFOX 4 [135] . Risultati simili sono stati ottenuti anche confrontando la combinazione XELOX con lo schema FOLFOX6 [136] .Per UFT si intende la combinazione di tegafur ed uracile in rapporto 1:4. Il tegafur è un profarmaco del 5-FU che, somministrato per via orale, viene completamente assorbito e convertito a 5-FU dagli enzimi microsomiali del fegato. L'uracile invece è un inibitore della diidro-pirimidina-deidrogenasi (DPD), in grado di aumentare la disponibilità del farmaco a parità di dose somministrata. Quando impiegato singolarmente, l'UFT ha riportato percentuali di risposte obiettive tra il 15 e il 25% [137] .Successivamente è stata confrontata l'associazione UFT/LV con il regime 5-FU/LV: i risultati ottenuti hanno evidenziato un'equivalenza tra i due trattamenti in termini di efficacia. Il regime Mayo è maggiormente associato a effetti collaterali, sia di tipo ematologico che non, evidenziando un profilo di tollerabilità maggiore per lo schema UFT/LV. Quest'ultimo ha inoltre determinato una ridotta incidenza di eritrodisestesia palmo-plantare [138,139] . In seguito, l'European Organisation for Researh and Tratment of Cancer (EORTC) ha condotto uno studio che prevedeva il trattamento dei pazienti in cross over con UFT/LV e 5-FU/LV per valutare quale delle due terapia fosse meglio sopportata: l'84% dei pazienti ha scelto la somministrazione orale rispetto a quella endovena [140] .È quindi stata indagata anche la possibilità di utilizzare UFT/LV in adiuvante. Nel 2006 sono stati pubblicati i risultati di un importante studio, il quale ha randomizzato i 1608 pazienti arruolati, affetti da neoplasia colorettale in stadio II e III, ad assumere UFT 300 mg/m 2 /die in combinazione con LV 90 mg/die per 28 giorni ogni 35 oppure 5FU 500 mg/m 2 a bolo settimanale associato a LV 500 mg/m 2 per 6 settimane ogni 8 (regime Roswell Park). In termini di sopravvivenza, DFS e tossicità i risultati i risultati ottenuti sono stati sovrapponibli per i due schemi di trattamento. Ciò vale anche per la qualità di vita dei pazienti, ad eccezione della valutazione del Convenience of Care Score, risultato nettamente a favore del braccio con UFT [141] .Sul British Journal of Cancer, nel 2007 sono stati pubblicati i dati relativi alla valutazione del profilo di sicurezza e dell'efficacia terapeutica, in termini di tasso di risposta, durata della stessa, tempo a progressione e sopravvivenza globale, dei regimi TEGAFOX (UFT 250 mg/m2 giorni 1-14, LV 90 mg/die giorni 1-14 e Oxaliplatino 120 mg/m2 giorno 1 ogni 21giorni) e TEGAFIRI (UFT 250 mg/m2 giorni 1-14, LV 90 mg/die giorni 1-14 e Irinotecan 240 mg/m2 giorno 1 ogni 21 giorni) utilizzati quali trattamento di I linea in 143 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico [142] . Il braccio trattato con TEGAFIRI ha manifestato una maggior incidenza di neutropenia grado III/IV (13% vs 1%) e di diarrea (16% vs 4%). Fra i pazienti che hanno ricevuto irinotecan vi sono state 6 risposte complete e 19 risposte parziali, mentre fra quelli che hanno ricevuto oxaliplatino le risposte complete sono state 6 e le risposte parziali 22. Dopo un follow-up mediano di 17 mesi, la sopravvivenza mediana rilevata è stata di 20 e 19 mesi nei gruppi trattati con TEGAFIRI e TEGAFOX rispettivamente, mentre il tempo a progressione è stato di 8 mesi per entrambi i gruppi. In conclusione, UFT/LV somministrato sia con irinotecan che con oxaliplatino rappresenta un trattamento efficace in termini di tasso di risposta, tempo a progressione e sopravvivenza globale, con risultati paragonabili a quelli ottenuti con i regimi infusionali.