L'uso off-label di pentobarbital comprende la riduzione della pressione intracranica nella sindrome di Reye, la cura di lesioni cerebrali traumatiche e l'induzione di coma in pazienti con ischemia cerebrale. Il coma indotto da Pentobarbital è stato approvato in pazienti con insufficienza epatica acuta refrattari al mannitolo.