Nato nel 1833 dall'unificazione degli antichi ospedali della città, l'ospedale di Sansepolcro ha inizialmente avuto sede nell'antico ospedale di Santa Maria della Misericordia, in via della Misericordia, nel quartiere di San Niccolò. La prima denominazione dell'ospedale fu "Spedali Riuniti di Santa Maria della Misericordia".