La terapia consiste nella somministrazione di un diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride o il triamterene, che bloccano direttamente il canale coinvolto. Talvolta si somministrano questi farmaci in associazione a un diuretico tiazidico, come nel caso del Moduretic (amiloride + idroclorotiazide). Gli antagonisti dell'aldosterone, come lo spironolattone, sono invece inefficaci: nella sindrome di Liddle ENaC, infatti, i livelli di aldosterone non vengono influenzati.