L'effetto indesiderato più grave associato alla buprenorfina è la depressione respiratoria. Si verifica più spesso in caso di assunzione concomitante di benzodiazepine, alcool o in pazienti con malattie polmonari. Gli antagonisti degli oppioidi, come il naloxone, non sono del tutto efficaci per eliminare questo effetto. La depressione respiratoria è meno forte rispetto agli altri oppioidi, soprattutto in caso di uso prolungato. 