Nella lisi diretta l'anticorpo IgM o IgG reagisce con l'antigene presente sulla superficie cellulare causando l'attivazione del sistema del complemento e la formazione del complesso di attacco alla membrana che distrugge l'integrità del plasmalemma inserendo nel doppio strato fosfolipidico proteine porose transmembranarie. Questa via è utilizzata in caso di incompatibilità AB0.