La differenza principale consiste nella predominanza dell'emoglobina fetale (HbF) con un'affinità, "in vivo", molto elevata per l'O2. Questa differenza porta, in condizioni fisiologiche, a un passaggio favorevole dell'O2 dall'HbA (emoglobina dell'adulto) della madre all'HbF del feto. Il fatto non è stato chiarito fino alla scoperta che un'altra molecola, il 2,3-bisfosfoglicerato (BPG), è presente in condizioni fisiologiche e si lega alle deossiemoglobine. La HbF lega più debolmente il BPG della HbA, dal momento che le due subunità γ dell'emoglobina fetale contengono un numero inferiore di amminoacidi capaci di carica positiva che possano interagire con le cariche negative del 2,3-BPG; poiché il 2,3-BPG diminuisce l'affinità per l'O2 delle emoglobine il risultato nella HbF è un aumento dell'affinità per l'O2 della stessa. Lo stesso BPG è inoltre implicato nell'adattamento dell'emoglobina in condizioni di ipossia (patologica o anche dovuta all'alta quota).