I TCA furono sviluppati nel periodo di grande sviluppo della psicofarmacologia nei primi anni cinquanta. La loro storia comincia con la sintesi della clorpromazina nel dicembre del 1950 da parte del chimico Paul Charpentier della Rhône-Poulenc, nell'ambito di studi su antistaminici sviluppati dalla stessa azienda negli anni quaranta. Gli effetti antidepressivi di questo farmaco, sviluppato ed inizialmente impiegato come antistaminico, furono notati per la prima volta in un ospedale di Parigi nel 1952. La clorpromazina divenne così il primo farmaco psichiatrico di largo uso, e nel 1955 stava già generando guadagni significativi come antipsicotico. Le case farmaceutiche indirizzarono quindi le proprie ricerche verso possibili derivati della clorpromazina.