L'analisi dei dati raccolti e raggruppati nelle relative tabelle offre molti punti di riflessione.Innanzi tutto, per nessuna delle variabili considerate sono emerse differenze significative tra le pazienti positive ai tests di imaging e quelle negative.Nei dati generali emergono due gruppi omogenei per età anagrafica e caratteristiche quali assunzione di estroprogestinici, familiarità per malattia renale e calcolosi pregressa in anamnesi. Perfettamente confrontabile nei due gruppi è anche la percentuale delle pazienti che riferiscono pregresse infezioni delle vie urinarie.È da notare come, soprattutto tenendo in considerazione il dimostrato coinvolgimento parenchimale nel gruppo delle pazienti con pielonefrite acuta certa, la percentuale delle pazienti che negano infezioni delle vie urinarie pregresse è alta, pari al 54% tra i casi con pielonefrite acuta comprovata. Se si considera che questo dato anamnestico è spesso utilizzato per avvalorare il sospetto diagnostico, emerge ancora una volta l'inaffidabilità della sola valutazione clinico-anamnestica nella diagnosi di questa patologia, anche nelle forme di gravità dimostrata.Questa affermazione è rafforzata dai risultati dall'analisi condotta sulla modalità di presentazione clinica della patologia nei due gruppi in esame, con la quale non è stato possibile evidenziare nessuna differenza statisticamente significativa.Inoltre, è importante notare che in alcuni casi sono assenti alcuni dei sintomi considerati tra i più suggestivi di pielonefrite acuta: in particolare, 2 pazienti con infezione alta, coinvolgente il parenchima, non avevano dolore lombare, che, al contrario, era presente in tutte le pazienti non affette da pielonefrite acuta.Addirittura, in una paziente positiva all'imaging, al momento dell'accesso era assente la febbre, rilevata invece in tutti i casi di pielite con l'eccezione di uno (caso numero 10) che però la riferiva in anamnesi.Ancora, i sintomi riferibili ad un'infezione delle basse vie urinarie si potevano riscontrare in appena 7 pazienti con pielonefrite acuta, mentre erano presenti in 6 pazienti su 7 tra quelle negative all'imaging, pur essendo le prevalenze non dissimili.Un'altra osservazione interessante è l'assenza, nella modalità di presentazione riscontrata nella nostra casistica, dei sintomi riportati in letteratura (Bloomfield 2005) come associati ad infezione grave, o il loro basso valore predittivo positivo se presenti: la mialgia era riferita da appena una paziente sul totale della coorte; la nausea e/o il vomito si rilevavano in 5 casi su 16 tra i positivi (31,5%), ma anche in 4 su 7 (57%) tra i negativi. Allo stesso modo, la diarrea e/o il dolore addominale avevano frequenza assolutamente sovrapponibile e pari al 33,3% in entrambi i gruppi.Le stesse considerazioni si possono estendere ai risultati dell'analisi dei dati di laboratorio: i gruppi sono risultati simili, con almeno un indice di flogosi alterato tra leucocitosi, PCR e VES, qualora quest'ultima, eseguita in una minoranza dei casi, fosse disponibile. L'unica differenza riguarda il grado di elevazione della PCR, che, pur al di sopra della norma in ugual misura sia tra i casi con compromissione parenchimale sia tra quelli negativi, è mediamente più elevata nei casi di pielonefrite acuta comprovata, con un valore medio di 14,66 mg/dl dei casi positivi contro il 8,94 mg/dl di quelli negativi, mentre la mediana è 15,37 contro 2,38. Il valore del Mann-Whitney Test, in ogni caso, non è significativo neanche in questo caso.Il dato più interessante che si è ricavato dagli esami di laboratorio è sicuramente l'altissima prevalenza di urocolture negative in entrambi gruppi. Questo è particolarmente interessante se considerato in relazione alle pazienti con diagnosi strumentale di pielonefrite acuta. La negativizzazione dell'urocoltura è, infatti, nella letteratura analizzata in partenza, l'indicatore più utilizzato per valutare l'efficacia della terapia antibiotica somministrata, e proprio per questo la sua positività è un criterio di selezione largamente utilizzato nell'arruolamento delle pazienti nei trials di ampie dimensioni.La percentuale di urocolture negative tra le pazienti con compromissione parenchimale dimostrata è dell'87,5% (14 casi su 16), mentre è del 100% tra quelle negative all'imaging.Come emerge dalla tabella relativa all'"eleggibilità" delle pazienti, molte di loro avevano già assunto qualche tipo di terapia antibiotica prima dell'accesso in Pronto Soccorso, talvolta sotto suggerimento del medico di famiglia, talvolta autoprescritta. Di conseguenza, nella grande maggioranza dei casi l'urocoltura è risultata negativa.È anche possibile che esista un bias, in quanto in circa la metà dei casi il campione di urine è stato conseguito immediatamente dopo il ricovero e dopo una prima somministrazione di terapia antibiotica per via parenterale.Nonostante ciò, se basta un'iniziale somministrazione di antibioticoterapia a normalizzare il dato, considerato, se positivo, un indicatore di malattia grave, ci si deve chiedere quanto l'urocoltura sia un marker affidabile sia di gravità di malattia, sia di efficacia terapeutica.È in effetti da notare come lesioni ampie fossero compatibili con una negatività dell'urocoltura alla diagnosi.Relativamente all'imaging, abbiamo detto che tutti i casi sono stati sottoposti, oltre che agli esami diagnostici strumentali routinari, cioè la radiografia diretta dell'addome e l'ecografia convenzionale, ad almeno un esame tra RMN, TC e scintigrafia, con lo scopo di evidenziare la prevalenza di danno parenchimale; 8 pazienti ha effettuato anche un'ecografia con mezzo di contrasto (CEUS).L'esame ecotomografico standard, che è in grado di riconoscere le cause secondarie di pielonefrite (calcolosi con idronefrosi), nel corso dello studio ha talvolta evidenziato segni diretti, solitamente rari, rappresentati da sfumate aree tenuamente iperecogene (espressione dell'aumento delle interfacce acustiche da infarcimento edematoso) e segni indiretti (incremento delle dimensioni del rene, compressione del parenchima renale sano e "povertà" degli echi pielici) di flogosi parenchimale renale. Nel complesso si è dimostrato di qualche utilità in 3 casi su 16 tra le pazienti con compromissione parenchimale dimostrata in seguito con esame di secondo livello, e ha fornito reperti dubbi in un caso. Si segnala un risultato positivo e uno refertato come dubbio (possibilmente a causa di artefatti) anche nel gruppo di pazienti negativi alla diagnostica di secondo livello.Nel corso di questo studio è stata intrapresa, dal gruppo dei radiologi, una valutazione preliminare dell'accuratezza dell'ecografia con mezzo di contrasto. È stato eseguito in modo sistematico, in tutte le pazienti della coorte, almeno un esame diagnostico di secondo livello. Considerando il tipo di pazienti, generalmente giovani ed in età fertile, si è preferito eseguire, ove possibile e in assenza di claustrofobia, una RMN, altrimenti una TC. In un caso è stata eseguita anche la scintigrafia, che ha dato risultati positivi per coinvolgimento parenchimale, confrontabile con quello della TC.Per quanto riguarda RMN e TC invece, le osservazioni che si possono fare alla luce dei risultati è che la nostra casistica annoverava un'alta percentuale di lesioni parenchimali importanti: solo 4 pazienti presentavano un quadro unilaterale e unifocale, mentre 9 pazienti avevano lesioni unilaterali ma plurifocali; in un caso le lesioni apparivano bilaterali e unifocali, mentre in 2 casi erano bilaterali e plurifocali. Lo spettro di gravità della compromissione parenchimale è apparso, quindi, estremamente variabile.Quest'analisi preliminare mostra come il coinvolgimento parenchimale renale sia piuttosto comune nella nostra realtà tra le pazienti con infezioni alte delle vie urinarie "non complicate".Dal momento che in molti casi l'accesso al Pronto Soccorso avviene solo dopo il riscontro di "fallimento terapeutico" che segue l'assunzione di antibioticoterapia empirica spesso autoprescritta o, a volte, consigliata dal medico di famiglia, i casi "non tipici" risultano abbastanza comuni, con un ampio spettro di manifestazioni cliniche e vari gradi di coinvolgimento parenchimale.Tutto ciò possibilmente avviene per la presenza, nella nostra realtà, di un primo filtro di gestione clinico-terapeutica realizzato dal medico di famiglia. Questo fa sì che in ospedale giungano casi selezionati negativamente, nei quali si è già registrata una mancata risposta alla terapia, e quindi più gravi.Quest'osservazione merita di essere tenuta in considerazione e potrebbe costituire la base della pianificazione di futuri studi sulla prevalenza di lesioni parenchimali tra tutti i pazienti con infezioni delle alte vie urinarie che si sono recati in un Pronto Soccorso della nostra sede.Con i dati in nostro possesso si è voluto analizzare la rispondenza della nostra casistica, in particolare dei casi can compromissione parenchimale dimostrata, a quelli che sono i criteri di selezione utilizzati nei trials sulla pielonefrite acuta pubblicati negli ultimi 10 anni, come descritti nella revisione sistematica condotta nel 2005.Il risultato è degno di nota, dal momento che la totalità delle pazienti sarebbe stata esclusa da tutti i trials: la maggior parte dei casi per una negatività dell'urocoltura (21 casi su 23 sul totale, e 14 su 16 tra le pazienti con pielonefrite). Tra queste pazienti, 15 riferiscono di aver assunto una terapia antibiotica di recente, e questo costituisce un altro criterio di esclusione nella maggior parte dei trials.Dei 2 i casi con urocoltura positiva rimasti, uno sarebbe stato escluso perché la febbre era assente all'esordio (caso numero 10), mentre il secondo non aveva febbre elevata (caso numero 15).Anche senza tenere in conto la negatività dell'urocoltura, solo 5 casi sul totale della nostra coorte, e, in particolare, solo 3 sui 16 con diagnosi di pielonefrite acuta primaria comprovata con tests di imaging, sarebbero stati arruolati in uno dei trials condotti sulla pielonefrite acuta dal 1994 al 2004.È stato descritto anche, nell'ultima tabella, l'approccio terapeutico utilizzato.Come è emerso dall'analisi dei criteri di eleggibilità, non essendo le pazienti da noi studiate considerate "eleggibili" in un trial recente, verosimilmente le linee guida della letteratura non sono applicabili alla nostra realtà.Questa premessa giustifica il tipo di approccio terapeutico utilizzato, che è stato adattato al singolo caso. L'approccio di base, sviluppato dal gruppo dei nefrologi e con la consulenza di un infettivologo, ha previsto un'associazione antibiotica a largo spettro contenente un aminoglicoside, variamente associato a seconda dei casi con una cefalosporina di terza generazione, un macrolide, una penicillina o una penicillina sintetica. La terapia è stata somministrata per via endovenosa per almeno 10 giorni, seguita da almeno altre 2 settimane di terapia antibiotica orale.In due casi la gestione è stata domiciliare (casi numero 6 e 15), ed in uno di questi la somministrazione è avvenuta per via intramuscolare ed è durata un mese.I casi negativi all'imaging sono stati trattenuti in ospedale per periodi di tempo più brevi, e trattati con terapia antibiotica generalmente più blanda, comprendente un fluorochinolonico per bocca, in alcuni casi l'amoxicillina-clavulanato o un aminoglicoside.Questa analisi rientra nel contesto del percorso intrapreso dai nefrologi della cattedra di Nefrologia dell'Università degli Studi di Torino di revisione critica dell'approccio attuale "minimalista" che si è diffuso a livello internazionale nella gestione della pielonefrite acuta non complicata, considerata ora una patologia relativamente benigna e priva di significativi reliquati. L'approccio si basa su una valutazione clinico-diagnostica di massima dei casi sospetti, avvalorata dai soli esami strumentali di primo livello (non in grado di evidenziare alterazioni parenchimali nella maggior parte dei casi). Allo stesso modo, la gestione è volta alla riduzione dei tempi di ospedalizzazione e all'ottimizzazione del rapporto costo-beneficio della somministrazione terapeutica; tutto questo avviene sotto la spinta di pressanti esigenze di tipo economico, con il contenimento della spesa sanitaria come obiettivo primario. Sembra che siano cadute in secondo piano le tante questioni ancora irrisolte che riguardano la pielonefrite acuta, la cui prima descrizione "moderna" risale per lo meno ad un secolo fa.La visione "classica" della pielonefrite acuta non ha mai considerato tale patologia come benigna. Le complicanze ad essa correlate, che risultano minacciose per la vita, sono dovute nell'immediato alla sepsi da gram negativi, sia in fase acuta che come risultato di un ascesso renale; a lungo termine sono invece da attribuire alla formazione di cicatrici renali nel parenchima che è stato colpito dal processo infiammatorio. Purtroppo questo outcome non è mai stato valutato nei trials randomizzati controllati sulla pielonefrite acuta degli ultimi anni, come emerso dalla revisione sistematica della letteratura dall'anno 1994 al 2004 di Piccoli. Su questi studi, però, si basano le prove di efficacia a supporto dell'approccio "minimalista" attualmente utilizzato.Nella stessa revisione sistematica sono stati analizzati, oltre agli outcomes, anche i criteri di inclusione degli studi, la definizione clinica della patologia e i protocolli terapeutici sperimentati.Quello che emerge è una progressiva tendenza ad abbandonare i vecchi schemi terapeutici, che potevano durare fino a 6 settimane con somministrazione della terapia per via endovenosa, in favore di schemi di durata più breve, con gestione prevalentemente ambulatoriale-domiciliare delle pazienti e una somministrazione della terapia per via orale.Inoltre, si nota una sostanziale differenza nel percorso diagnostico-terapeutico utilizzato per i bambini e per le pazienti adulte, pur affetti dalla stessa patologia, dove nel bambino la diagnosi si basa prevalentemente sulla dimostrazione del convolgimento parenchimale renale (come d'altronde richiesto dalla definizione stessa di pielonefrite acuta) e di conseguenza l'evitare la formazione di cicatrici parenchimali diventa l'obiettivo principale perseguito; il follow-up per questo prevede il conseguimento e l'analisi di dati di imaging, ottenuti prevalentemente con la scintigrafia renale.Nelle pazienti adulte, invece, la diagnosi è di norma solo clinica. Manca così, verosimilmente, una reale esclusione dei casi di cisto-pielite senza coinvolgimento parenchimale renale, che sono da distinguere da quelli di pielonefrite. La risposta terapeutica è definita prevalentemente dai dati microbiologici ottenuti a breve/medio termine.È da considerare, però, che tra le pazienti che rientrano nel sospetto clinico di pielonefrite acuta ne sono comprese molte di più che in realtà non sono affette da infezione parenchimale.Il dato è evidenziato anche da questo studio, dove la prevalenza di cisto-pieliti, tra i casi che rispondevano ai criteri clinico-laboratoristici diagnostici di pielonefrite acuta, è risultata pari al 29,16% del totale.È verosimile che questo bias infici i risultati di molti dei trials citati, e soprattutto i dati che analizzano la risposta alla terapia, i quali sembrano supportare l'approccio "minimalista" sia diagnostico che terapeutico così largamente utilizzato.Un altro dato emerso chiaramente dalla revisione sistematica è che il paziente-tipo arruolato nei grandi trials, condotti per lo più in Paesi dai contesti diversi da quello italiano, cioè Stati Uniti, Canada e Nord-Europa, dotati di un sistema sanitario nazionale diverso dal nostro, possiede caratteristiche completamente diverse dal paziente-tipo a cui, nella nostra realtà, viene posta in Pronto Soccorso diagnosi di pielonefrite acuta non complicata.Sostanzialmente, i pazienti arruolati nei trials non hanno assunto in precedenza antibioticoterapia, non hanno condizioni di base predisponenti (con l'esclusione del reflusso nei bambini), non hanno evidenza dimostrata con esami di secondo livello di coinvolgimento parenchimale (se si eccettuano pochi studi condotti su pazienti pediatrici), hanno un'urocoltura positiva, e, ovviamente, soddisfano appieno i complessi e variegati criteri clinici di definizione della malattia.Questi casi sono rarissimi nella nostra realtà, come emerge da questo studio, condotto nel contesto di un pronto soccorso e, allo stesso modo, da uno studio condotto di recente presso la clinica universitaria nefrologica dell'Università di Torino, dove, nel corso di 4 anni sono stati studiati 58 pazienti ai quali fu diagnosticata la presenza di coinvolgimento parenchimale renale con gli esami di secondo livello. Anche in quest'occasione si è osservato che tutti i casi della coorte, pur affetti da pielonefrite acuta confermata ai tests di imaging, sarebbero stati esclusi da un trial, per le stesse ragioni ritrovate nella presente analisi.Se lo studio condotto presso la clinica nefrologica si è proposto innanzi tutto di stabilire la percentuale di formazione di cicatrici renali in seguito all'episodio acuto, nell'ottica di definire più chiaramente, mediante un percorso di follow-up, il ruolo che tali lesioni possano avere nella sviluppo di morbilità renale o cardiovascolare (ad esempio nella genesi di ipertensione "essenziale") a distanza di anni dall'episodio infettivo, lo studio condotto nel contesto del Pronto Soccorso ha tentato di fornire una valutazione del pattern epidemiologico-clinico di presentazione dei "nostri" casi di pielonefrite acuta non complicata, che possono essere per la maggior parte definiti "atipici" e non rispondenti ai criteri di definizione della patologia utilizzati comunemente.È ipotizzabile che i nostri casi siano selezionati negativamente, in quanto accedono al pronto soccorso dopo un fallimento terapeutico, e che il primo filtro diagnostico-terapeutico, che gestisce i casi "tipici" arruolabili comunemente, sia costituito del medico di famiglia, proprio per le caratteristiche del sistema sanitario nazionale della realtà italiana che differisce da quella dei paesi sede dei più grandi studi condotti finora, dove i pazienti tendono ad avere un accesso più diretto al Pronto Soccorso.Pertanto, la maggioranza dei nostri pazienti rientrerebbe tra gli esclusi dai trials, ma è proprio su di essi che, per lo meno nella nostra realtà, è necessario elaborare percorsi diagnostico-terapeutici ad hoc, in quanto è verosimile che la gestione "minimalista" non sia né adeguata, né applicabile al nostro contesto.Il fatto che la maggioranza dei nostri pazienti abbia già assunto, senza trarne beneficio, antibioticoterapia ed abbia un'urocoltura negativa, ci autorizza ad ipotizzare che almeno una parte di loro sia affetta da una forma di patologia più grave o che comunque duri da più tempo: noi non abbiamo a che fare con infezioni delle vie urinarie alte, ma con infezioni delle vie urinarie che non hanno risposto alla terapia ("non responders"), per questo, nella nostra realtà, l'assioma "terapia empirica e breve" e possibilmente somministrata per via orale, che è stato definito avere un buon successo nella popolazione dei trials, non è applicabile sistematicamente.Tutte queste considerazioni sembrano autorizzarci a adottare un approccio più complesso e costoso, e a stabilire trattamenti differenti e più aggressivi di quelli utilizzati routinariamente e attualmente consigliati dalle linee guida, sviluppate però in un setting diverso da quello italiano.