L'insorgenza è tipica dei soggetti anziani, in genere già portatori di altre lesioni neoplastiche tiroidee di tipo papillare o follicolare clinicamente silenti. Si ritiene che si verifichi un progressiva sdifferenziazione della neoplasia tiroidea provocata da varie mutazioni geniche che sono rappresentate principalmente dal protooncogene RET e BRAF per il carcinoma papillifero, dai geni RAS (K-RAS, H-RAS ed N-RAS) per il carcinoma follicolare e dalla mutazione del gene oncosoppressore p53 che caratterizza il carcinoma anaplastico. 