A differenza di altri tumori, non esistono marcatori molecolari o cellulari in grado di identificare un feocromocitoma come maligno, per cui ad oggi l'unica definizione di malignità è sulla base dello sviluppo di metastasi, ossia presenza di tessuto cromaffine in siti dove normalmente non dovrebbe essere presente (13).Le sedi più frequenti di secondarietà sono osso, linfonodi, polmoni e fegato (9).La classificazione WHO suggerisce che tra il 3 e il 13% di tutti i feocromocitomi sono maligni; se tuttavia si considerano i tumori sia surrenalici che extrasurrenalici il tasso di malignità cresce tra il 13 e il 36% (7,13,15).La sopravvivenza a 5 anni per la malattia metastatica è stimata tra il 34 e il 60%, in base alla localizzazione delle metastasi: pazienti con metastasi ossee tendono ad avere un'aspettativa di vita maggiore rispetto ai pazienti con metastasi epatiche o polmonari (7). L'andamento della malattia è in ogni caso altamente variabile: circa il 50% mostra un decorso indolente, con aspettativa di vita anche superiore ai 20 anni, l'altro 50% si caratterizza invece per una malattia rapidamente progressiva con decesso entro 1-3 anni dalla diagnosi, spesso per complicazioni correlate all'ipersecrezione ormonale (ipertensione, costipazione) (101). Una prognosi peggiore sembra in ogni caso correlata alla presenza di mutazioni del gene SDHB o localizzazione extrasurrenalica (101).Il feocromocitoma maligno può presentarsi con segni e sintomi sistemici, come astenia, anoressia e calo ponderale, o manifestazioni collegate alla localizzazione metastatica, ad esempio dolore osseo (18). Inoltre, siccome tali tumori sono meno differenziati dal punto di vista del pathway biosintetico, secernono in particolare noradrenalina e dopamina, causando sintomi cardiovascolari più lievi, con conseguente quadro clinico più attenuato (28).In particolare, i tumori che presentano una produzione preferenziale di dopamina sembrano essere correlati ad un potenziale di malignità (102). Queste neoplasie tendono ad essere extrasurrenaliche, silenti clinicamente con quindi diagnosi tardiva spesso in uno stadio già metastatico per segni e sintomi locali da massa occupante spazio; le uniche manifestazioni specifiche risultano vomito (per effetto emetico della dopamina) e ipotensione (per effetto prevalente vasodilatatorio).Pertanto in caso di pazienti selezionati con quadro clinico atipico può essere utile identificare un'iperproduzione di dopamina, attraverso la misurazione della metossitiramina libera plasmatica (103).In linea di massima, per la gestione della malattia avanzata o metastatica, la strategia terapeutica ha come obiettivo il controllo dell'eccessiva secrezione catecolaminica e della massa tumorale, attraverso un approccio multidisciplinare e personalizzato.Ci sono diverse opzioni terapeutiche, la cui scelta dipende dalla situazione del paziente. Per pazienti asintomatici con piccola massa tumorale si può pensare ad un approccio di tipo "wait and see", chirurgico (al fine di contenere la secrezione ormonale, prevenire le complicanze legate ad una localizzazione anatomica critica e migliorare l'efficacia di terapie successive) oppure trattamenti loco-regionali, quali chemioembolizzazione o ablazione con radiofrequenza (utili per il trattamento delle metastasi epatiche); per pazienti invece con massa tumorale importante o in progressione si può ricorrere ad una terapia radiometabolica con 131 I-MIBG o con altri radiofarmaci o alla chemioterapia (15).Per la malattia metastatica è difficile pensare ad una chirurgia che possa essere radicale, per cui si può ricorrere ad una chirurgia di "debulking" per ridurre la massa tumorale e i sintomi da eccesso catecolaminico, ma i tassi di ricorrenza sono alti.La terapia radiometabolica con 131 I-MIBG è il tipo di trattamento non chirurgico maggiormente studiato per il feocromocitoma maligno ed è considerata la più utile terapia per i pazienti con malattia non resecabile (104).tumore, inducendone la necrosi, ma alcuni tipi di feocromocitoma maligno non captano il radiofarmaco, per cui solo circa il 50% dei pazienti risulta eleggibile per questo tipo di trattamento. Può essere utilizzata in singola dose o in dosaggio frazionato, con dosi variabili (200-1400 mCi) per i tumori che mostrano una captazione di 123 I-MIBG significativa; il trattamento è in genere ben tollerato e i principali effetti collaterali osservati sono leucopenia, trombocitopenia, astenia, nausea, vomito e disfunzioni tiroidee (18,101).Uno studio retrospettivo su 116 pazienti ha mostrato una risposta tumorale nel 30% dei casi, una risposta biochimica nel 45% e una remissione dei sintomi nel 76%, con migliori risposte nei pazienti che presentano una malattia limitata (105).Dati più recenti indicano una risposta biochimica nel 67% dei pazienti trattati e una risposta sintomatologica nell'89% (106).Questo tipo di terapia non è curativa, ma alcune evidenze suggeriscono che un regime ad alte dosi possa determinare una remissione completa sostenuta in una piccola quota di pazienti; è importante in ogni caso tenere in considerazione che alte dosi di 131 I-MIBG sono mielotossiche. In particolare uno studio clinico in fase II ha mostrato in 30 pazienti trattati con alte dosi di 131 I-MIBG una risposta tumorale nel 67% e una sopravvivenza a 5 anni del 75% (107).Una terapia radiometabolica alternativa prevede l'utilizzo di analoghi della somatostatina: i più comunemente impiegati sono 90 Y-DOTA-TOC e 177 Lu-DOTA-TATE e anche in questo caso è necessario documentare la captazione attraverso una scintigrafia o una PET. Tale terapia può essere una valida alternativa per malattia non resecabile, nonostante abbia una minore efficacia rispetto a quella usata per i tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (108).La chemioterapia risulta un trattamento utile per i sintomi da eccesso catecolaminico nei pazienti inoperabili, con tumori non captanti 123 I-MIBG, oppure come terapia neoadiuvante, al fine di rendere operabile un tumore inizialmente non resecabile; diversi protocolli di chemioterapia sistemica sono stati testati, con differenti probabilità di successo.In uno studio del 1998, che rimane una delle più ampie serie pubblicate sulla chemioterapia del feocromocitoma maligno, 14 pazienti sono stati trattati in un trial con una polichemioterapia a base di ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina (CVD), con un 55% di risposta in termini di riduzione della massa tumorale e un 72% di risposta biochimica, sebbene non si sia dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo (109).Uno studio più recente del 2008, basato su una serie di 18 pazienti seguiti per un periodo di follow-up di 22 anni, ha dimostrato una risposta completa o parziale al ciclo CVD del 55% (110). Prima della chemioterapia è necessaria una terapia medica con antagonisti α-adrenergici, in quanto il trattamento può indurre una crisi ipertensiva da rilascio massivo di catecolamine in seguito alla lisi tumorale.Il ciclo CVD è generalmente ben tollerato, con una tossicità ematologica, neurologica e gastrointestinale limitata (111).Nel controllo della malattia avanzata è importante la gestione delle disfunzioni gastrointestinali (costipazione, ostruzione, ulcerazione, perforazione e traslocazione batterica) attraverso una dieta ricca di fibre, agenti osmotici, lubrificanti/emollienti e stimolanti gastrointestinali; in tal caso bisogna evitare l'uso del procinetico metoclopramide per il rischio di scatenare una crisi catecolaminica. E' altresì importante la gestione delle metastasi ossee che si sviluppano in circa il 20% dei pazienti mediante terapia antidolorifica, antiriassorbitiva (bifosfonati), radioterapia o stabilizzazione chirurgica (101).In conclusione, si può affermare che la terapia antitumorale tradizionale risulta essere inefficace, ma è difficile lo studio di nuove terapie per la bassa prevalenza della malattia maligna, la persistenza di dubbi su come distinguere le forme benigne da quelle maligne e sui meccanismi molecolari alla base dello sviluppo della neoplasia (104).Sono in corso di studio farmaci di target therapy, basati sul pathway molecolare espresso dal tumore; si potrebbero usare gli inibitori di HIF1α, di mTOR, il sunitinib e gli attivatori della prolil idrossilasi. Si tratta di strategie promettenti che potrebbero andare ad agire selettivamente sulla via metabolica alterata nel tumore (18,108).Per quanto concerne la terapia con Sunitinib, un multiplo inibitore tirosin chinasico con forte attività antiangiogenetica, un report di 3 pazienti con paraganglioma metastatico trattato con il farmaco, ha riportato che un paziente ha avuto una risposta tumorale completa, mentre due pazienti una risposta parziale;per cui sembra essere un agente efficace per questo tipo di malignità, come per altri tumori correlati al pathway dell'ipossia, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questo risultato preliminare (112).E' molto difficile lo studio dei feocromocitomi maligni perché si tratta di tumori molto rari e la loro diagnosi può essere effettuata solo a posteriori sulla base della presenza di metastasi che, sebbene tendano a manifestarsi entro i primi due anni dal tumore primario, possono verificarsi anche a distanza di parecchi anni dalla diagnosi iniziale (113).