I più importanti effetti collaterali a lungo termine riguardano principalmente l'instaurarsi di una dipendenza fisica e psichica a seguito di un determinato periodo di tempo - che varia da persona a persona - di uso costante della sostanza. Questo intervallo di tempo che può variare tra i 7 e i 15 giorni, è spesso causa dell'instaurarsi della dipendenza. Il soggetto non avvertendo sintomi di astinenza dopo alcuni giorni di uso tende a sottovalutare il pericolo. Quando si prende atto dell'instaurata dipendenza è troppo tardi. Una volta instaurata la dipendenza, il tossicodipendente è "costretto" a continuare ad assumere la sostanza per evitare le fortissime crisi d'astinenza. La crisi di astinenza dura in media da 48-72 ore fino a una settimana e si presenta circa 8 ore dopo l'ultima "dose". La prima fase della crisi di astinenza si presenta sotto forma di sbadigli e lacrimazione, sudorazione, scarichi nasali abbondanti, senso di fastidio e irritabilità; poi, dopo circa 16 ore, i sintomi aumentano di intensità e possono comparire sudori freddi, dolori agli arti, brividi e, nei casi dove si usa la sostanza in grande quantità e per lunghi periodi di tempo, si sviluppano tremori. Di solito, dopo 24 ore, i sintomi cominciano ad inasprirsi comportando mal di stomaco e vomito, i sintomi in genere raggiungono il picco nelle seconde 24 ore includendo: febbre, tosse con attacchi di vomito misto a sangue e succhi gastrici, crampi e scosse muscolari con scalci, tremori con brividi, dolori alle ossa e perenne senso di freddo, senso di abbandono ed emarginazione. È comunque importante sapere che la sindrome d'astinenza da eroina (con rarissime eccezioni nei casi di consumo di quantità abnormi) è autoconcludente. Nella maggior parte dei casi all'inizio del quarto giorno il soggetto pur essendo fisicamente spossato, non presenta più sintomi. La difficoltà nel superamento della crisi d'astinenza aumenta con il prolungarsi dell'uso negli anni, e con l'invecchiamento del soggetto. La dipendenza e l'astinenza psichica, invece, sono molto più complesse e richiedono un supporto di tipo psicologico oltre che farmacologico, per consentire la guarigione che può dirsi conclusa non prima di un anno.