Molti dubbi circondano l'origine delle RS. È particolarmente difficile studiarle in quanto rappresentano circa l'1% del tumore. Sembrano derivare da linee cellulari relative a macrofagi, fibroblasti, e granulociti. Esiste anche l'ipotesi che risultino dalla fusione tra linfociti, fibroblasti o da cellule infettate da virus. In ogni caso la maggior parte delle evidenze raccolte suggerisce che la cellula di origine delle RS sia il linfocita B nei centri germinali.