Gli agenti depressivi del SNC possono aumentare gli effetti depressivi dell'idromorfone, come altri oppioidi, anestetici, sedativi, ipnotici, barbiturici, benzodiazepine, fenotiazine, cloralio idrato, dimenidrinato e glutetimide. L'effetto depressivo dell'idromorfone può essere potenziato dagli inibitori delle monoaminossidasi (inibitori delle MAO), dagli antistaminici di prima generazione (bromfeniramina, prometazina, difenidramina, clorfenamina), beta-bloccanti e alcol. Quando è prevista la terapia combinata, la dose di uno o di entrambi gli agenti deve essere ridotta.