Gli effetti collaterali da stupefacenti comunemente riscontrati sono la nausea, il vomito, inappetenza, l'eccesso di sudorazione e la stitichezza. È stata riscontrata anche la sonnolenza, anche se è un problema trascurabile rispetto agli altri oppioidi. I pazienti a cui è stato prescritto il tramadolo per il trattamento del dolore insieme ad altri agenti, hanno riportato incontrollabili crisi di tremori nervosi simili a quelle di astinenza nel caso in cui l'interruzione del trattamento medico avvenga troppo bruscamente. La depressione respiratoria, un effetto collaterale della maggior parte degli oppioidi, non è clinicamente significativa in dosi normali. La sostanza può alterare la soglia della crisi epilettica. Quando usato in combinazione con SSRI, antidepressivi triciclici, o in pazienti con epilessia, la soglia della crisi epilettica può essere ulteriormente abbassata. L'epilessia è stata riscontrata in umani che ricevevano dose singole orali eccessive (700 mg) o importanti dosi intravenose (300 mg). Uno studio Australiano ha trovato che di 97 nuovi attacchi di crisi epilettiche, otto erano associate al tramadolo e che nel "Primo Attacco Epilettico Clinico" degli autori, "Il tramadolo è la causa più frequentemente sospettata delle epilessie provocate" (Labate 2005). Le epilessie causate dal tramadolo sono più spesso crisi tonico-cloniche. Inoltre quando preso con SSRI, c'è un incrementato rischio di sindrome serotoninergica o sindrome da serotonina. Può essere necessario diminuire i dosaggi di coumadin/warfarin per pazienti sotto trattamento anticoagulante per evitare complicazioni dovute a sanguinamenti. La stitichezza può essere importante specialmente nei più anziani richiedendo un'evacuazione manuale dell'intestino. Ci sono proposte/sospetti che la somministrazione cronica di oppiacei possa introdurre stati di tolleranza immunologica, sebbene il tramadolo, all'opposto dei comuni oppiacei può migliorare la funzione immunitaria. Alcuni hanno anche enfatizzato gli effetti negativi degli oppiacei sulla funzione cognitiva e sulla personalità.