L'eziologia della disforia di genere è ancora incerta e dibattuta, così come poco chiari risultano i meccanismi di sviluppo dell'identità di genere. Un ruolo critico nel determinare quest'ultima sembra essere rivestito dalla neuroanatomia, con sempre più evidenze dell'influenza che gli ormoni sessuali e le componenti genetiche eserciterebbero su tale substrato anatomico 13 : numerosi studi hanno infatti documentato il possibile coinvolgimento di questi tre fattori nel determinare l'insorgenza della disforia di genere.Alla base dello sviluppo psicosessuale vi è il dimorfismo cerebrale sessuale, in virtù del quale si possono riscontrare differenze nelle strutture e nelle funzioni cerebrali correlate al genere e all'orientamento sessuale di ciascuna persona. La differenziazione sessuale dei genitali che si verifica nel primo trimestre di gestazione può rappresentare un processo del tutto indipendente dalla differenziazione sessuale cerebrale che si verifica nel corso della seconda metà della gravidanza, predisponendo così all'insorgenza di condizioni di transessualità 14 . Sono meritevoli di nota due studi post-mortem incentrati sull'analisi dei nuclei della stria terminale (BSTc, Bed nucleus of Stria Terminalis), un'area fondamentale per il comportamento sessuale. Lo studio di Zhou e colleghi condotto nel 1995 osservava come i BSTc presentassero dimensioni minori e livelli più bassi di neuroni secernenti somatostatina sia nelle donne sia nelle transwomen; di contro, nell'unico transman coinvolto nello studio i BSTc presentavano caratteristiche maschili. Uno studio successivo condotto da Kruijver nel 2000 ha riscontrato, sempre a livello dei BSTc, un numero di neuroni secernenti somatostatina compreso nel range del sesso femminile per i soggetti di sesso biologico maschile. Da tali osservazioni si avanzò l'ipotesi secondo cui un potenziale marker biologico per l'identità di genere potesse essere rappresentato proprio dalla porzione centrale dei BSTc, le cui dimensioni 15 e densità neuronale 16 non risultano peraltro influenzate né dagli ormoni sessuali né dall'orientamento sessuale. Un ulteriore studio post mortem ha 13 Fisher et al., The molecular mechanisms of sexual orientation and gender identity, 2018 14 Swaab, Sexual differentiation of the brain and behavior, 2014 15 Zhou et al., A sex difference in the human brain and its relation to transsexuality, 1995 16 Kruijver et al., Male-to-Female transsexuals have female neuron numbers in a limbic nucleus, 2000 riscontrato a livello del nucleo interstiziale dell'ipotalamo anteriore delle transwomen un volume e una densità neuronale simili a quelli della popolazione femminile 17 .Più recentemente sono stati condotti numerosi studi volti all'osservazione delle strutture cerebrali nei soggetti transessuali mediante Risonanza Magnetica (MRI). Lo studio di Luders del 2009 ha evidenziato nelle transwomen un putamen di dimensioni simili alla popolazione femminile, sebbene il volume totale della materia grigia sia analogo a quello maschile 18 . In un campione di 12 soggetti MtF non ancora sottoposti a trattamento estrogenico si è inoltre osservata, tramite PET, un'attivazione anomala del putamen sinistro all'inalazione di steroidi rispetto alla popolazione maschile 19 . Atri studi si sono invece focalizzati sul volume di materia grigia a livello dell'ipotalamo e degli emisferi cerebellari in quanto sedi primarie del dimorfismo sessuale cerebrale. Nei soggetti transessuali sono emerse lievi differenze ponendo come regioni di interesse (ROI) tali strutture, sebbene siano stati evidenziati pattern volumetrici concordanti con il sesso di nascita per quanto concerne l'encefalo nella sua interezza 20 . Uno studio più recente, avvalendosi di scansioni MRI, ha invece mostrato in soggetti di sesso biologico femminile variazioni nel volume dell'insula di entrambi gli emisferi in senso maschile, indipendentemente dall'uso di ormoni: il dato è significativo in quanto l'insula svolge un ruolo chiave nella consapevolezza di sé e nella percezione della propria immagine corporea, fattori che risultano fonte di disagio nelle persone transgender in quanto non si identificano con il sesso assegnato alla nascita 21 . Confrontando l'attivazione di specifiche regioni cerebrali e i livelli di performance di soggetti con disforia di genere con una popolazione di controllo, è stata infine riscontrata l'esistenza di discrepanze a livello di performance e attivazione di regioni cerebrali durante attività visuospaziali e verbali 22 . Tali 17 Swaab & Garcia-Falgueras, Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation, 2009 18 Luders et al., Regional gray matter variation in Male-to-Female transsexualism, 2009 19  differenze esisterebbero a priori e durante la terapia ormonale non solo vengono mantenute, ma sembra vadano incontro ad un'ulteriore differenziazione 23 .Gli studi di neuroanatomia confermano dunque l'ipotesi secondo cui la differenziazione sessuale cerebrale che si verifica in epoca prenatale possa influenzare l'insorgenza di un disturbo dell'identità di genere 24 , sebbene rimangano aperte numerose questioni quali ad esempio stabilire quanto le particolari caratteristiche fenotipiche riscontrate a livello del SNC nei soggetti transessuali possano essere condizionate da variabili come le influenze psicosociali e ambientali, la predisposizione genetica, l'esposizione ormonale o un'interazione tra questi elementi 25 . Numerosi studi hanno infatti dimostrato l'importanza della componente genetica 26 e di quella ambientale 27 nei meccanismi di sviluppo cerebrale, nonché l'influenza esercitata dagli ormoni.Per quanto riguarda la componente genetica, sono stati riportati casi di transessualismo ricorrente in famiglia 28 e dati sulla correlazione con fattori ereditari. In uno studio riguardante 96 coppie di gemelli monozigoti e 61 coppie di gemelli dizigoti si è osservato che negli omozigoti vi è una concordanza statisticamente significativa per uno sviluppo atipico dell'identità di genere 29 . In uno studio del 2013, si è rilevato un tasso di concordanza della condizione MtF del 33% nei gemelli monozigoti e del 5% nei dizigoti, mentre le stime per la condizione FtM si attestano intorno rispettivamente al 23% e 0% 30 . La discordanza fenotipica osservata tra i monozigoti potrebbe essere legata a differenze epigenetiche 31 .Nell'ambito della disforia di genere esisterebbe dunque un certo grado di ereditarietà, che potrebbe essere ricondotto a polimorfismi di geni legati alla produzione di ormoni sessuali.Gli studi più recenti dimostrano infatti che l'encefalo fetale può svilupparsi in senso maschile sotto l'influenza del testosterone o in senso femminile in assenza di tale ormone: la 23 Schöning et al., Neuroimaging differences in spatial cognition between men and Male-to-Female transsexuals before and during hormone therapy, 2010 24 Kreukels & Guillamon, Neuroimaging studies in people with gender incongruence, 2016 25 Luders et al., Regional gray matter variation in Male-to-Female transsexualism, 2009 26 28 Green, Family cooccurrence of "Gender Dysphoria": ten sibling or parent-child pairs, 2000 29 Coolidge, Thede & Young, The heritability of Gender Identity Disorder in a child and adolescent twin sample, 2002 30 Diamond, Transsexuality among twins: identity concordance, transition, rearing, and orientation, 2013 31 Heylens et al., Gender identity disorder in twins: a review of the case report literature, 2011 discrepanza tra lo sviluppo cerebrale sessuale e il differenziamento dei genitali risulterebbe causata proprio da alterazioni genetiche ed ormonali. I ricercatori si sono incentrati principalmente sui geni che codificano per la 17α-idrossilasi e per la 5α-reduttasi: nel primo caso sono state riportate frequenti mutazioni dell'allele A2 del gene CYP17A1 nei transmen, con conseguente deficit di produzione di estradiolo da testosterone e androstenedione 32 , mentre nel secondo caso non si è rilevata alcuna correlazione tra i polimorfismi del gene SRD5A e la disforia di genere 33 . In uno studio più recente si è indagata l'associazione tra disforia di genere e le varianti di geni coinvolti nel signalling degli ormoni sessuali, tra cui COMT, AR, ERα, CYP11A1, SULT2A1 e STS 34 : è stata evidenziata una associazione statisticamente significativa con gli alleli ERα, SRD5A2 e STS. L'allele C del gene SULT2A1, inoltre, risulta associato ad elevati livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), una glicoproteina che regola la biodisponibilità degli steroidi sessuali in circolo e che risulta presente nella circolazione fetale maschile già nei primi mesi di gestazione. È possibile che la condizione MtF si associ ad alti livelli di SHBG fetale, che determinerebbero una riduzione degli effetti degli ormoni sessuali circolanti 35 . Un altro possibile fattore genetico che potrebbe essere coinvolto nell'incongruenza di genere è rappresentato dalle mutazioni in eterozigosi del gene RYR3 codificante per il recettore rianodinico 3, ossia un canale del calcio localizzato a livello del reticolo endoplasmatico della cellula. RYR3 risulta altamente espresso nell'ippocampo, nello striato, nel polo frontale e nel nucleo caudato: una sua mutazione potrebbe determinare uno squilibrio dei livelli di calcio intracellulare durante i fisiologici processi dello sviluppo sessuale cerebrale, determinando una alterazione delle funzioni neuronali e aumentando il rischio di sviluppare disforia di genere 36 . Dall'analisi del cariotipo di 444 transwomen e 273 transmen è emersa inoltre una percentuale di alterazioni citogenetiche più elevata nel campione in studio (2,65%) rispetto alla popolazione generale (0,53%); nello specifico, le alterazioni riscontrate fanno riferimento a microduplicazioni di 32 Fernández et al., The CYP17 MspA1 polymorphism and the gender dysphoria, 2015 33 Bentz et al., A common polymorphism of the SRD5A2 gene and transsexualism, 2007 34 Foreman et al., Genetic link between gender dysphoria and sex hormone signaling, 2018 35 Hammond, Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction, 2011 36  Per quanto riguarda invece i fattori ambientali, una recente review 41 riporta dati relativi alla possibile associazione eziologica con i livelli ambientali di interferenti endocrini, una vasta categoria di sostanze in grado di alterare la normale funzionalità dell'apparato endocrino.Dagli studi emerge che alcuni composti chimici, quali gli ftalati presenti nelle materie plastiche e i policlorobifenili (PBC), potrebbero alterare il differenziamento sessuale cerebrale modificando i livelli di testosterone fetale e i fisiologici processi di sviluppo dell'ipotalamo e dell'ippocampo.Sembrerebbero contribuire anche variabili familiari quali l'assenza del padre o un legame molto stretto con la madre, il desiderio da parte dei genitori di un figlio maschio o una figlia femmina, uno sviluppo psicosessuale atipico da parte dei genitori, nonché una storia 37 Fernández et al., Analyses of karyotype by g-banding and high-resolution microarrays in a gender dysphoria population, 2018 38 Arnold & Gorski, Gonadal steroid induction of structural sex differences in the central nervous system, 1984 39 Fernández et al., The (CA)n polymorphism of ER β gene is associated with FtM transsexualism molecular and cytogenetic characterization of Turner syndrome, 2013 40 Fernández et al., Molecular basis of Gender Dysphoria: androgen and estrogen receptor interaction, 2018 41 Saleem & Rizvi, Transgender associations and possible etiology: a literature review, 2017 familiare di psicopatologia che può influenzare i meccanismi educativi del genitore 42 . I sostenitori di questa tesi ritenevano infatti che un simile background familiare impedisse al bambino di identificarsi con il genitore dello stesso sesso, facilitando il rinforzo degli schemi di comportamento e di sviluppo tipici dell'altro sesso 43 . Studi retrospettivi hanno documentato l'effettiva esistenza di differenze nelle modalità di educazione ricevuta dai genitori tra transgender e cisgender: soggetti di sesso biologico maschile hanno riferito di essere cresciuti con figure paterne emotivamente fredde, maggiormente tendenti al rifiuto e al controllo, mentre gli individui FtM coinvolti nello studio hanno definito entrambi i genitori come tendenti al rifiuto e ad un maggiore distacco emotivo ma solo la figura materna come esercitante eccessivo controllo. Sebbene l'ambiente familiare in cui cresce il bambino possa dare un contributo all'insorgenza di disforia di genere, è altresì vero che le ipotesi appena esposte non sono supportate da dati empirici: il background genitoriale può rappresentare un fattore influenzante lo sviluppo di certe forme lievi di disturbo di genere, ma non è considerabile né necessario né sufficiente nel determinare disforia di genere.Alla luce dei dati esposti, l'eziologia della disforia di genere si può definire come un complesso processo biopsicosociale, alla cui base vi è una predisposizione genetica data dall'interazione tra multipli geni e polimorfismi che alterano la differenziazione sessuale cerebrale durante la vita intrauterina. Su tale substrato genetico agiscono molteplici fattori di natura ormonale, ambientale, psicologica e sociale. Rimangono tuttavia aperte numerose questioni meritevoli di futuri approfondimenti. 42 Cohen-Kettenis & Gooren, Transsexualism: a review of etiology, diagnosis and treatment, 1999 43 