La gravidanza rappresenta, fisiologicamente, una condizione nella quale si instaura uno stato di ipercoagulabilità. Ciò è il risultato di varie modificazioni che avvengono nell'organismo materno in risposta all'iperestrogenismo tipico della gravidanza stessa: aumentata concentrazione plasmatica di alcuni fattori della coagulazione (II, VII, VIII, X, XII), del fattore di von Willebrand e del fibrinogeno; ridotta concentrazione plasmatica di proteina S; minor attività fibrinolitica per incremento di PAI-1 e PAI-2 (inibitori dell'attivatore del plasminogeno); maggior resistenza nei confronti della proteina C; maggiore attività delle piastrine e, nel 10% delle donne, anche incrementato numero delle stesse.Tali alterazioni, mirate a stabilizzare la placenta e a ridurre l'entità del sanguinamento al momento del parto e nel puerperio, determinano, oltre a questi indiscutibili vantaggi, un aumentato rischio trombotico, a cui contribuisce anche la stasi vasale a livello degli arti inferiori provocata dall'incrementato volume uterino e dall'atonia venosa ormonodipendente.Il rischio trombotico cresce ulteriormente qualora, accanto a quanto già esposto, la donna presenti una trombofilia. Con il termine 'trombofilie' si intendono eterogenee condizioni congenite o, più frequentemente, acquisite che predispongono il soggetto a eventi tromboembolici arteriosi e venosi; le trombofilie determinano, durante la gravidanza, un incrementato rischio di complicanze ostetriche, tra le quali aborto spontaneo, morte endouterina, pre-eclampsia, distacco di placenta, restrizione di crescita intrauterina,…, oltre a provocare frequentemente trombosi, che, con il possibile conseguente embolismo, rappresenta la più frequente causa di morte durante la gravidanza stessa e il puerperio (1,4,19,(104)(105)(106)(107).Mentre le trombofilie congenite (ereditarie) sono alterazioni, di tipo quantitativo o qualitativo, che interessano primariamente le piastrine o i fattori della coagulazione, le trombofilie acquisite sono condizioni secondarie a malattie autoimmuni, endocrine, ematologiche,… (108-111).Le trombofilie ereditarie comprendono la mutazione del fattore V, del fattore II, della metilentetraidrofolatoreduttasi (queste sono le tre condizioni più comuni, oltre ad essere le meglio caratterizzate sul piano clinico), la disfibrinogenemia congenita (provocata da mutazioni nelle catene polipeptidiche della molecola del fibrinogeno), il deficit del fattore XIII, del fattore XII, della proteina C, della proteina S e dell'antitrombina III, l'ipofibrinolisi (legata a polimorfismo dei geni PAI), la mutazione del fattore VIII,… Delle trombofilie acquisite, invece, fanno parte la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, l'iperomocisteinemia acquisita e la resistenza acquisita alla proteina C attivata (2,8,11,15,63,112).La più frequente trombofilia ereditaria è rappresentata dalla mutazione del fattore V: questo, in condizioni normali, quando attivato, costituisce, insieme al fattore X attivato, un complesso avente la funzione di convertire la protrombina in trombina, dalla cui azione si genera, a partire dal fibrinogeno, la fibrina, principale costituente del coagulo (19).Le mutazioni a carico del fattore V possono essere varie; tra queste, la più comune è la sostituzione dell'adenosina con guanina a livello del nucleotide 1691 (G1691A) del gene codificante per il fattore V, dalla quale si ottiene, nel fattore stesso, la sostituzione dell'arginina in posizione 506 con glutamina (Arg506Gln). Ciò dà origine al cosiddetto 'fattore V Leiden'. Il fattore V Leiden, quando attivato, è parzialmente resistente, per alterazione dei siti di clivaggio determinata dalla mutazione, alla degradazione da parte della proteina C attivata. Si verifica, quindi, una persistente attività della protrombina, con conseguente stato di ipercoagulabilità (4,(113)(114).Il fattore V Leiden è trasmesso come carattere autosomico dominante. La sua prevalenza è differente nelle diverse popolazioni: varia tra il 3 e l'8% nella popolazione europea (circa il 5% della popolazione è eterozigote per la mutazione; tra lo 0,1 e lo 0,7% dei soggetti sono invece omozigoti per la stessa), è pari all'1,2% negli afro-americani ed è molto rara negli asiatici e negli africani (15,(106)(107)(115)(116).In donne con sindrome dell'aborto abituale, la mutazione viene riscontrata nel 5-30% dei casi (in particolare, nel 20-25% delle donne con aborti ricorrenti tardivi e nel 5-10% di quelle con aborti ricorrenti precoci), risultando molto più frequente rispetto alle donne con anamnesi negativa per insuccessi riproduttivi (104,115,(117)(118).Molti studi hanno valutato l'outcome gravidico in donne con fattore V Leiden: l'omozigosi e l'eterozigosi per tale mutazione determinano un rischio di aborto sporadico precoce rispettivamente 2,5-3 e 1,5-2 volte maggiore rispetto al rischio di insuccesso riproduttivo nelle donne con fattore V non mutato. Se si considerano, poi, gli aborti sporadici tardivi, la probabilità in presenza di mutazione risulta oltre quattro volte aumentata rispetto ai controlli. Infine, per quanto riguarda il rischio di abortività ricorrente, esso risulta più che raddoppiato nelle donne con fattore V Leiden (1-2, 11, 22, 104, 106, 108, 112, 116, 119-121).Oltre alla mutazione responsabile del fattore V Leiden, mutazioni differenti a carico del fattore V possono generare il fattore V Cambridge (Arg306Thr), il fattore V Hong Kong (Arg306Gly), l'aplotipo H2 (His1299Arg). Queste condizioni sono estremamente rare e, pur causando anch'esse resistenza alla proteina C attivata, la loro associazione con l'insuccesso riproduttivo è meno chiara (114,122).Il fattore V Leiden, come precedentemente accennato, è una causa congenita di resistenza alla proteina C attivata (APCR); in particolare, esso ne è la causa più frequente, rappresentandone circa il 95% dei casi (106,114,123).Fisiologicamente, durante la gravidanza si verifica una transitoria resistenza alla proteina C attivata. Mentre in passato alcuni studi clinici avevano mostrato l'esistenza di un'associazione causale tra APCR e aborto spontaneo nel II trimestre di gravidanza ma non tra APCR e insuccesso riproduttivo nel I trimestre, studi più recenti hanno concluso che l'APCR conferisce un aumentato rischio sia di aborto sporadico precoce e tardivo, che di aborto ripetuto e ricorrente (104,108,116,(124)(125)(126)(127).La mutazione del fattore II (protrombina) risulta la seconda trombofilia congenita per frequenza, ereditata anch'essa come carattere autosomico dominante. La protrombina ha un ruolo essenziale nella cascata coagulativa, poiché è proprio a partire dalla protrombina che si scatena la cascata stessa (figura 7).La mutazione in esame è una mutazione puntiforme con sostituzione di adenosina da parte di guanina in posizione 20210 nella regione 3' UTR del gene codificante per la protrombina (G20210A); tale mutazione determina aumentati livelli di protrombina circolante (106, 115). L'omozigosi causa un rischio molto elevato di trombosi durante la gravidanza, ossia circa cento volte superiore rispetto al rischio nelle donne senza mutazione.La probabilità di aborto sporadico precoce e tardivo in donne eterozigoti per la mutazione è rispettivamente 1,5-1,7 e 8,6 volte maggiore rispetto ai controlli; il rischio di aborto ricorrente risulta invece 2,5-3 volte più elevato rispetto alle donne sane. La presenza di omozigosi per la mutazione conferisce una probabilità di insuccesso riproduttivo ancora più aumentata (1, 4, 63, 106-107, 115, 120).Meno frequenti delle mutazione delle protrombina sono le mutazioni della metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR).Due sono i polimorfismi più rappresentati a carico del gene codificante per MTHFR: la sostituzione di timidina con citosina in posizione 677 (C677T o variante termolabile), più rilevante, e la sostituzione di citosina con adenina in posizione 1298 (A1298C), che si può associare alla precedente.Le mutazioni dell'MTHFR determinano alterata sintesi di 5metiltetraidrofolato, coinvolto nella conversione dell'omocisteina in metionina e, conseguentemente, causano iperomocisteinemia congenita (1,4,15,71,106,113,119). L'iperomocisteinemia, sia essa congenita o acquisita (per deficit di folati o di vitamina B6/B12), rappresenta un importante fattore di rischio per la trombosi; in particolare, sembra esistere una relazione lineare tra i livelli di omocisteina e il rischio trombotico.Il 10-20% della popolazione bianca è portatore della mutazione C677T in eterozigosi. L'omozigosi, invece, è meno comune, essendo riscontrata nel 2-3% della popolazione. L'eterozigosi non ha significato clinico, accompagnandosi a livelli normali o poco aumentati di omocisteina. L'omozigosi, invece, si associa a notevole incremento dei livelli di omocisteina.Il rischio di insuccesso riproduttivo sporadico e ricorrente in donne con iperomocisteinemia risulta rispettivamente 6,25 e 4,2 volte maggiore rispetto ai controlli (63,113,115).Tra le altre trombofilie congenite, si ritrovano i deficit di proteina C, di proteina S e di antitrombina III (ATIII). Tali condizioni vengono trasmesse come caratteri autosomici dominanti. Oltre a essere ereditabili, possono essere acquisite (per uso di contraccettivi orali, interventi chirurgici, epatopatie, infezioni, malattie infiammatorie intestinali, diabete mellito, anemia falciforme,…).L'antitrombina III ha un ruolo fondamentale nella coagulazione, poiché inattiva la trombina e i fattori IX, X e XI attivati.Il deficit congenito di ATIII può essere quantitativo (per delezioni, inserzioni, mutazioni nucleotidiche; in tal caso si hanno ridotti livelli di ATIII e ridotta funzione della stessa) o qualitativo (per mutazioni puntiformi con sostituzione di un singolo amminoacido; in questa condizione i livelli di ATIII sono normali, ma la sua funzione è ridotta). La maggior parte dei soggetti con deficit congenito dell'ATIII è eterozigote (tale condizione ha una prevalenza compresa tra 1/2000 e 1/5000 nella popolazione europea).Il deficit di ATIII è la più trombogenica delle trombofilie ereditarie; essa espone ad un rischio di trombosi durante la vita superiore al 50%. Anche in gravidanza e nel puerperio tale rischio è molto maggiore rispetto alla popolazione generale.La probabilità di aborto spontaneo sporadico nel I e nel II trimestre in donne con deficit di ATIII è rispettivamente circa due e cinque volte più elevata rispetto ai controlli (19,(106)(107).La proteina C, che viene attivata dalla trombina in presenza di trombomodulina, downregola la cascata coagulativa insieme alla proteina S e al fattore V, attraverso la proteolisi dei fattori V e VIII attivati, e inoltre stimola la fibrinolisi accelerando la degradazione del coagulo.Sono state descritte oltre 160 mutazioni (soprattutto dissenso e nonsenso) a carico del gene codificante per la proteina C, che esitano in deficit della stessa, con conseguente formazione sregolata di fibrina.Il deficit di proteina C può essere di tipo I (con bassi livelli di proteina e bassa attività della stessa) o di tipo II (con livelli proteici normali, ma scarsa attività della proteina).La prevalenza del deficit di proteina C nella popolazione generale è dello 0,15-0,8%.Il deficit di proteina C è associato con rischio di aborto spontaneo due-tre volte maggiore rispetto ai controlli, soprattutto nel II trimestre di gestazione (106-107, 120, 128).Il deficit di proteina S, che nella forma libera rappresenta il principale cofattore della proteina C attivata, determina un'aumentata produzione di fibrina e, inoltre, una ridotta inibizione dei fattori V, VIII e X attivati.Il deficit congenito di proteina S, che ha una prevalenza dello 0,1-1,2% nella popolazione generale, può esser di tipo I (con riduzione sia dei livelli proteici, sia dell'attività della proteina), di tipo II e di tipo III (in questi casi l'attività proteica è ridotta, i livelli di proteina S totale sono normali e quelli di proteina S libera sono rispettivamente normali e ridotti).Il deficit di proteina S si associa a un rischio di insuccesso riproduttivo sporadico soprattutto nel II trimestre di gestazione e di poliabortività circa quindici volte superiore rispetto ai controlli (107).I dati riportati in letteratura relativi alle varie trombofilie congenite, riassumendo, mostrano una significativa associazione di queste condizioni con l'aborto spontaneo sporadico sia nel I che, soprattutto, nel II trimestre di gravidanza. Inoltre, le trombofilie congenite conferiscono un rischio di sindrome dell'abortività ricorrente maggiore rispetto alla popolazione generale.La sindrome degli anticorpi antifosfolipidi è, nell'ambito delle trombofilie acquisite, la più comune. Tale sindrome è una condizione autoimmune, pertanto è inquadrata anche nei fattori eziologici di natura immunologica nei confronti dell'abortività.Gli anticorpi antifosfolipidi (APL) sono una categoria eterogenea di autoanticorpi diretti contro proteine plasmatiche leganti i fosfolipidi; tra questi anticorpi si annoverano il lupus anticoagulant (LAC), gli anticorpi anticardiolipina (ACA), anti-ß2GPI, anti-annessina, anti-fosfatidilserina, antifosfatidilinositolo, anti-fosfatidilcolina, anti-proteina C attivata, antiproteina S, anti-protrombina,…La sindrome degli anticorpi antifosfolipidi può essere primaria (quando si sviluppa in assenza di altre malattie autoimmuni) o secondaria (quando è conseguenza di patologie quali LES, sclerodermia,…) e può, oltre a manifestarsi in gravidanza, determinare molteplici complicanze sistemiche nel corso della vita (2-3, 11, 16, 19, 70, 106, 129-134).La prevalenza dei diversi anticorpi antifosfolipidi varia a seconda dell'anticorpo considerato e della popolazione, in termini di outcome riproduttivo, in cui ne viene ricercata la presenza: LAC e ACA hanno una prevalenza rispettivamente pari a 0,27 e 1-5% nella popolazione ostetrica generale, mentre vengono riscontrati rispettivamente nel 5-30 e nel 20-35% delle donne con anamnesi di poliabortività.La positività per anticorpi antifosfolipidi conferisce un rischio di insuccesso riproduttivo sporadico precoce e tardivo circa 3-3,5 volte aumentato rispetto alle donne sieronegative per tali auto-anticorpi. Per quanto riguarda invece la poliabortività, essa è cinque volte più frequente nelle donne affette da sindrome degli anticorpi antifosfolipidi (3-4, 18, 37, 70, 106, 120, 129-131, 135).  (15, 114, 128-129, 131, 136-140).Nell'ambito della valutazione dei fattori trombofilici, è possibile riscontrare la trombofilia combinata, situazione in cui sono presenti, nello stesso soggetto, più di una condizione trombofilica. In tale situazione, il rischio di insuccesso riproduttivo e di trombosi risulterà ulteriormente incrementato.Si calcola che il 20% delle donne con abortività spontanea e il 5% di quelle senza storia di insuccesso riproduttivo presentino la trombofilia combinata (104,107,115,130).A differenza delle trombofilie materne, che sono, ad oggi, considerate a tutti gli effetti fattori eziologici nei confronti dell'abortività spontanea, meno conosciuto è il ruolo delle trombofilie fetali e paterne nella genesi dell'insuccesso riproduttivo (141).Dal momento che l'outcome riproduttivo, in donne affette da trombofilia, è, in un'alta percentuale dei casi in cui non si instauri una terapia idonea, negativo, con elevato rischio di ricorrenza in gravidanze successive (circa 70-80%), e dal momento che, invece, un trattamento appropriato migliora in modo significativo l'esito della gravidanza (riducendo anche del 50% la probabilità di aborto spontaneo), è opportuno innanzitutto indagare le trombofilie (nei casi di donne con due o più insuccessi riproduttivi, in particolare se avvenuti nel II trimestre di gravidanza) e, nel caso in cui una o più di queste vengano identificate, pianificare una terapia mirata (tra i farmaci più utilizzati vi sono l'acido acetilsalicilico e l'eparina; raramente vengono impiegati immunoglobuline e glicocorticoidi) (3,16,18,37,105,129,142).Oltre all'elevato rischio sull'outcome riproduttivo, le trombofilie espongono a rischio elevato, durante tutta la vita, di trombosi a livello di vari organi e apparati, con uno spettro molto ampio di conseguenze, talvolta molto gravi o addirittura fatali. Proprio per tale ragione, sono fondamentali un attento counselling nel oggetto trombofilico (anche mirato, eventualmente, ad adottare, a vita, un trattamento preventivo nei confronti di eventi trombotici) e, qualora la trombofilia in esame sia ereditaria, l'estensione dello screening ai consanguinei.