Non si conosce un causa scatenante l'insorgenza del carcinoma endometriale, tuttavia vi sono evidenze che riconducono l'eziopatogenesi a due meccanismi fondamentali.Secondo alcuni autori questa neoplasia presenta una certa tendenza ad insorgere in donne con iperestrogenismo relativo o che abbiano un'anamnesi positiva per l'assunzione di estrogeni. In questi casi il carcinoma dell' endometrio sarebbe preceduto da un' iperplasia endometriale. Un altro gruppo di pazienti invece presenta un tipo di carcinoma endometriale non correlabile con l'esposizione ad ormoni, che non si sviluppa passando attraverso lo stadio di iperplasia.L'endometrio subisce modificazioni strutturali e cambiamenti a livello di cellule specializzate in risposta a fluttuazioni estrogeniche e progestiniche durante il ciclo mestruale. Un'esposizione non bilanciata agli estrogeni causa iperplasia endometriale, la quale aumenta le probabilità di sviluppare un'iperplasia atipica e eventualmente un carcinoma endometriale.Carcinomi di tipo 1 sono associati a mutazione dell'oncogene KRAS2, dell' oncosoppressore PTEN e ad errori di riparazione del DNA e al cariotipo diploide.Carcinomi di tipo 2 sono associate a mutazioni di P53 ed espressone di ERB-2 e molti non sono diploidi 16 17 18 19 20 21 .Numerosi studi indicano che la stimolazione cronica da parte di estrogeni non bilanciati da progesterone gioca un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma endometriale; quest' ipotesi è confermata dal fatto che l'incidenza aumenta in periodo pre-menopausale in donne affette da anovularità cronica o da tumore ovarico estrogeno-secernente della teca granulosa.Sono stati identificati altri importanti fattori di rischio quali una dieta troppo ricca di grassi e il sovrappeso (BMI>25) che sono presenti in più del 50% dei casi 22 23 . In donne in premenopausa, infatti, il sovrappeso causa resistenza insulinica, eccesso di androgeni ovarici, anovulazione e cronica mancanza di progesterone. In donne in post menopausa questo fenomeno causa un aumento delle concentrazioni circolanti di estrogeni dovuti alla conversione extra ghiandolare di androgeni. Lo squilibrio a livello ormonale stimola la proliferazione delle cellule endometriali, inibisce l'apoptosi e promuove l'angiogenesi. Un BMI>25 raddoppia il rischio di sviluppare un carcinoma endometriale, un BMI>30 lo triplica 24 25 26 27 28 . Questa neoplasia , al contrario ad esempio del carcinoma della portio, non si presenta correlata con le abitudini sessuali; la nulliparità e l'infertilità sono considerati dei fattori di rischio. E' stata inoltre dimostrata una relazione con il menarca precoce e, ancora maggiormente, con la menopausa tardiva 29 30 . Le donne nullipare o infertili risultano più a rischio di soggetti che hanno avuto gravidanze e soprattutto parti, così come risultano più a rischio le donne affette da tumore ovario estrogenosecernente della teca-granulosa. Le infertili rientrano nella categoria delle pazienti esposte per un lungo periodo di tempo ad un tono ormonale estrogenino elevato: tra queste hanno particolare rilevanza le pazienti affette da policistosi ovarica. E' rilevante inoltre l'età dell'ultimo parto, nel senso che quanto più è elevata tanto più basso è il rischio di insorgenza di carcinoma endometriale.Tra i fattori di rischio possiamo ancora annoverare alcuni elementi sia costituzionali che legati alle abitudini di vita : l'inattività fisica, l'ipertensione arteriosa (>140/90), l'iperglicemia, l'ovaio policistico e l' obesità 31 32 33 34 35 .Questi ultimi tre sono riconducibili ad uno sbilanciamento dell'attività estrogenica che provoca nel tessuto adiposo un aumento della conversione dell'androstenedione in estrone o una diminuzione congenita o acquisita della SHBG.Il fumo riduce il rischio di carcinoma endometriale poiché riduce la produzione di estrogeni e il metabolismo 36 37 .Le donne che sviluppano un carcinoma mammario presentano un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale. Il carcinoma mammario raramente metastatizza a livello dell'endometrio; il carcinoma endometriale primitivo si presenta più frequentemente nelle pazienti già trattate per carcinoma mammario per via dei comuni fattori di rischio 38 . La terapia sostitutiva con soli estrogeni aumenterebbe il rischio relativo da 2 a 10 volte in relazione alla dose e al tempo di assunzione, associando il progesterone, invece, tale rischio si normalizza grazie all' effetto protettivo che esso svolge nei confronti dell' iperplasia adenomatosa , considerata un precursore del carcinoma dell' endometrio. Per quanto riguarda alcuni tipi istologici come l' adenocarcinoma di tipo endometrioide , lo squamoso e l'adenoacantoma, gli estroprogestinici usati a scopo contraccettivo avrebbero un effetto protettivo , tanto che il rischio diminuirebbe del 40% nelle donne che utilizzano estroprogestinici per almeno 13 mesi: tale effetto permarrebbe per i 15 anni successivi . Anche la terapia con Tamoxifene, farmaco di sintesi appartenente alla classe dei trifeniletileni , può essere considerata un fattore di aumentato rischio di sviluppare una neoplasia endometriale 39 40 41 . Il Raloxifene al contrario non presenta un effetto stimolante sull' endometrio 42 .Per quanto riguarda i fattori genetici predisponenti, numerose sono le osservazioni epidemiologiche di una maggiore incidenza di tumori maligni endometriali, mammari, ovarici e colici in membri di uno stesso gruppo familiare. E' stato proposto che due siano le forme di carcinoma endometriale geneticamente trasmissibili:1.una predisposizione familiare ascrivibile alla sindrome di Lynch tipo II, in cui i membri della famiglia sono a maggior rischio per tutte le neoplasie prima elencate, con il rischio aumentato che coinvolge i membri di sesso maschile;2. una predisposizione genetica per il solo carcinoma endometriale.