Nei bambini di età compresa fra uno e otto anni che presentino una sintomatologia tipica per GNLM non è indicata la biopsia renale all'esordio. La remissione completa dopo terapia steroidea è l'elemento più importante per impostare una corretta condotta terapeutica.La biopsia è invece eseguita all'esordio se si riscontrano elementi suggestivi di altri tipi di malattia glomerulare (quadro nefrosico modesto, lunga storia di proteinuria non nefrosica, microematuria, ipertensione severa, insufficienza renale cronica iniziale).Allo stesso modo bassi livelli di C3, così come un'età inferiore a 12 mesi o superiore a 11 anni indirizzano all'esecusione di una biopsia all'esordio, anche a presentazione clinica tipica.La maggior indicazione alla biopsia rimane comunque la mancata risposta a un ciclo di prednisone a dose piena per sei settimane [95], secondo i criteri degli ultimi anni, dopo l'insuccesso anche di un ciclo di immunodepressore.Nell'ambito della popolazione pediatrica la prevalenza delle varie forme istologiche varia a seconda delle fasce d'età.La sindrome nefrosica ad esordio nei primi 3 mesi di vita rappresenta un'entità a sé stante, caratterizzata da peculiari aspetti istologici tipo sclerosi mesangiale diffusa o nefropatia finnica, scarsa risposta alla terapia e carattere evolutivo; c'è l'indicazione alla biopsia renale, ma ancora di più ad una indagine genetica per diagnosticare forme di sindrome nefrosica congenita.Frequente è l'indicazione alla biopsia renale in itinere dei casi corticoresistenti o dei casi più problematici, che necessitano di associare agli steroidi ed agli immunosoppressori la ciclosporina. In genere in questi bambini la biopsia renale mostra lesioni più complesse di quelle della GNLM. La sindrome nefrosica idiopatica infantile è un'unica entità nosologica in cui, in base alla risposta alla corticoterapia, sono identificabili due categorie di bambini a storia clinica molto differente, gli steroido-sensibili e gli steroido-resistenti.Queste considerazioni pongono le basi razionali del trattamento dell'esordio clinico della sindrome nefrosica del bambino, che inizialmente presuppone una GNLM, pur in assenza di un dato bioptico. La glomerulonefrite a lesioni minime costituisce fino al 95% dei casi di sindrome nefrosica nella fascia d'età compresa fra i 2 e i 6 anni. Entro i 3 anni esordisce il 50% delle GNLM ed il 15% delle GSFS. Entro i 6 anni esordisce l'80% delle GNLM ed il 50% delle GSFS. Dopo i 6 anni è molto meno frequente la glomerulonefrite a lesioni minime, mentre diventano più comuni le forme proliferative mesangiali o le glomerulosclerosi [36].Basi molecolari e meccanismi patogenetici della sindrome nefrosica 3.1 La parete di filtrazione glomerulare e le molecole coinvolte nella selettività di filtro La parete di filtrazione glomerulare (figura 3.7) è costituita da:1. Endotelio, con fenestrature tra cellula e cellula; 2. Membrana basale glomerulare, formata da un gel di fibrille collagene, laminina, fibronectina, glicosaminoglicani, eparansulfati, etc, organizzati in tre strati (lamina densa, lamina rara interna ed esterna); 3. Podociti [7,12,61,60,62], ovvero cellule epiteliali del foglietto viscerale della capsula di Bowman con espansioni allungate che prendono il nome di pedicelli; tra i processi pedicellari si trovano le fessure di filtrazione (slit-diaphragm) [82]. I podociti (figura 3.8) si presentano come ramificazioni delle cellule epiteliali del foglietto viscerale della capsula di Bowman, appoggiati sulla membrana basale: in corso di sindrome nefrosica si appiattiscono e perdono il loro aspetto usuale. Sulla superficie dei podociti si trovano acido sialico e glicosaminoglicani, molecole cariche negativamente; la perdita della carica elettrica modifica l'anatomia dei processi pedicellari, che si appiattiscono.Recentemente sono state identificate molte molecole che compongono la struttura della membrana di filtrazione; attraverso l'analisi delle loro funzioni è stato possibile speculare sul loro possibile convolgimento nella patogenesi della sindrome nefrosica.• La proteina nefrina (figura 3.9) è una molecola di transmembrana della famiglia delle molecole di adesione; interagisce con altre molecole come α-actinina, che fa parte del citoscheletro, e CD2 associated protein (ap);• CD2ap è una proteina contenente gruppi SH2 che agisce ancorando ed aggregando i recettori CD2 dei linfociti T al citoscheletro. Topi deficienti per CD2ap presentano sindrome nefrosica e fusione dei podociti; è interessante notare come la CD2ap sia presente anche sui podociti e interagisca direttamente con la nefrina, ancorandola al citoscheletro. Si ipotizza che CD2ap medi l'espressione e la funzione dello slit diaphragm; • La podocina [23,24,68,73], codificata dal gene NPHS2, è una proteina di membrana dei podociti, con struttura a forcina di capelli, che presenta due estremità transmembrana. Nei nematodi trasferisce gli stimoli meccanici dalla superficie cellulare al citoscheletro;• La caderina, insieme alla nefrina e alla podocina, è una proteina transmembrana che costituisce lo slit diaphragm;• Le integrine sono molecole di adesione, costituite da dimeri di catene α e catene β transmembrana (αvβ3, α3β1), che regolano il contatto fra podociti e membrana basale glomerulare ancorandosi al citoscheletro e alla matrice extracellulare (vitronectina, fibronectina, collagene IV). L'iniezione di anticorpi rivolti verso le integrine produce un distacco dei podociti dalla membrana basale, con conseguente comparsa di proteinuria. I topi knock-out per αvβ3 mostrano una fusione dei pedicelli, un quadro di GSFS e proteinuria. E' possibile quindi che la sindrome nefrosica sia originata da un danno del citoscheletro che non permette più alle integrine di funzionare;• I destroglicani, simili alle integrine, sono molecole di superficie in contatto con il citoscheletro. In alcuni casi di sindrome nefrosica umana le integrine sono risultate normalmente espresse, mentre risultava alterata la distribuzione e l'espressione dei destroglicani modulabili dalla corticoterapia;• Il citoscheletro è costituito da proteine di sostegno della struttura cellulare (αactina, α-actinina IV, miosina II, vinculina, sinaptopodina), alcune delle quali hanno funzioni contrattili; queste proteine sono connesse alla membrana basale glomerulare tramite le integrine, proteine espresse sulla superficie podocitaria e proteine di collegamento (Cd2ap, catenine, ZO1). Citoscheletro e actina hanno un ruolo importante; alterazioni del processo segnale-recezione-trasduzione alterano la struttura e la funzione del podocita. I topi con delezione del gene che codifica per l'α-actinina (ACTN4, cromosoma 9, esone 8) presentano una GSFS a trasmissione autosomica dominante. La mutazione del gene ACTN4 nell'uomo aumenta l'affinità dell'α-actinina-4 per l'actina. Una trasmissione di tale difetto di tipo dominante, a penetranza incompleta, potrebbe rendere i podociti sensibili all'azione di altri fattori che contribuiscono alla patogensi della sindrome nefrosica;• La sinaptopodina è una proteina associata ai microfilamenti di actina nei pedicelli; nei soggetti affetti da sindrome nefrosica corticoresistente, con quadro istologico di GSFS, l'espressione di tale proteina è ridotta. 