L'uso di più farmaci contemporaneamente aumenta la complessità della diagnosi. In alcuni casi, come quello del paracetamolo, la diagnosi è facilitata dalla conoscenza del meccanismo patologico, che è ben noto e dose-dipendente. Sono stati proposti diversi criteri clinici per stabilire una relazione causale fra la sostanza dannosa e le manifestazioni epatiche. I criteri CIOMS/RUCAM prevedono un sistema a punteggio per classificare l'associazione in "certa o altamente probabile" (punteggio > 8), "probabile" (punteggio 6-8), "possibile" (punteggio 3-5), "improbabile" (punteggio 1-2) e "da escludere" (punteggio ≤0). Nella pratica clinica si dà maggiore importanza alla presenza o assenza di somiglianze tra il profilo degli esami ematochimici del paziente e quello noto per una determinata sostanza tossica (per esempio il danno colestatico tipico dell'associazione amoxicillina-acido clavulanico).