La prima lesione a comparire nella nefropatia da analgesici è la sclerosi dei piccoli vasi sanguigni renali (formazione di tessuto fibroso nella parete degli stessi). Si pensa che la sclerosi capillare, evidente a livello della pelvi renale, dell'uretere e delle piccole arterie renali, porti alla necrosi papillare e alla nefrite cronica interstiziale. Il modo in cui la fenacetina e gli altri analgesici provocano il danno renale non è completamente chiaro. Si pensa che la nefropatia da analgesici derivi da una combinazione degli effetti tossici dei FANS e degli antipiretici fenacetina e paracetamolo. Un gruppo di ricercatori, nel 2000, ha riportato l'assenza di una correlazione significativa fra gli analgesici diversi dalla fenacetina e la nefropatia da analgesici.