La patogenesi è ancor oggi poco conosciuta, anche se i meccanismi della risposta immuno-mediata coinvolgenti l'antigene leucocitario umano HLA-B27, gli infiltrati cellulari infiammatori, le citochine ad attività pro-infiammatoria (TNF- e IL-10) e i fattori genetici e ambientali sembrerebbero avere un ruolo chiave.L'aumentata prevalenza dell'antigene tissutale HLA-B27 nei bianchi o HLA-B7 nei neri, suggerisce una predisposizione genetica, benché fattori ambientali possano svolgere un ruolo determinante nell'esordio. Si stima che il rischio potenziale di sviluppare la malattia, per individui HLA-B27 positivi, è circa del 20%. E' la patologia umana con la più forte associazione mai descritta con un antigene HLA: esso è rilevabile in oltre il 90% dei pazienti portatori di Spondilite anchilosante. 121 Le ipotesi patogenetiche sono, senza alcun dubbio, in continua evoluzione. In particolare, le teorie immunologiche, che chiamano in causa una cross-reazione tra proteine "self" e peptidi batterici, alimentano sempre più il concetto secondo cui batteri in fase di latenza, residenti in macrofagi e cellule dendritiche, andrebbero incontro a una riattivazione attraverso un processo facilitato e promosso dall'HLA-B27. In tale contesto, l'HLA, sarebbe soggetto a una sorta di sfaldamento, che determinerebbe una diminuzione delle capacità proprie di presentazione di peptidi batterici al sistema immune, stimolando così macrofagi e cellule dendritiche infette. La migrazione di queste cellule ai tessuti bersaglio della spondilite anchilosante, specie nel midollo localizzato vicino le entesi, potrebbe facilitare la riattivazione di batteri intracellulari creando un favorevole ambiente citochimico. Tale ambiente, potrebbe includere alti livelli di TGF- e IL-10, presenti anche in altri siti cosiddetti bersaglio e, quindi, privilegiati dalla risposta del sistema immune, come ad esempio l'occhio. La riattivazione, teoricamente, potrebbe essere bloccata da una risposta locale da parte dei CD4+ e/o CD8+ all'infiammazione responsabile delle manifestazioni cliniche. 122 Miglioramenti nella comprensione dei meccanismi che conferiscono ad alcuni ceppi batterici una potenziale forza per la persistenza all'interno di cellule potrebbero aprire la via a nuovi e maggiormente efficaci approcci terapeutici.L'HLA-B27 è certamente importante e significativo in quanto presente in circa il 90% dei pazienti. Come questo marker genetico conferisca la malattia o la suscettibilità allo sviluppo è ancora assai poco conosciuto.Studi recenti su famiglie e gemelli affetti da spondilite anchilosante hanno mostrato che geni addizionali non-HLA-B27 sono necessari per lo sviluppo della patologia.In tale apparente controversia si inserisce il ruolo di agenti esogeni, inizianti il processo infiammatorio cronico che non sono stati chiaramente identificati, anche se klebsiella pneumoniae rimane una dei forti candidati. Il microrganismo potrebbe agire attraverso il canale intestinale, specie in quei pazienti che mostrano interessamento enterico di tipo infiammatorio. 123 Assai recentemente, in considerazione della frequenza e della severità della malattia che è preponderante nel sesso maschile, è stato implicato nell'etiologia della spondilite anchilosante il ruolo degli steroidi androgeni. 124 In conclusione, si può affermare senza grandi difficoltà, come tale malattia sia caratterizzata dalla più forte associazione con un antigene dell'HLA mai descritta per alcuna patologia. Essa rappresenta, pertanto, il modello ideale per la comprensione dei legami tra le malattie immuno-mediate ed il sistema HLA.