HH di tipo 4 è anche chiamata malattia della ferroportina e non è il risultato di una ridotta produzione di epcidina ma, piuttosto, di mutazioni della ferroportina. I fenotipi clinici sono caratterizzati o dall'accumulo di ferro nei macrofagi, dalla bassa saturazione della transferrina (di solito vanno dal 20 al 30%) e dall'eritropoiesi limitata da ferro, o dall'accumulo di ferro negli epatociti e dall'alta saturazione della transferrina (>55%). I due fenotipi sono dovuti alla funzionalità delle proteine ferroportina mutate. Le proteine mutate che non sono adeguatamente portate alla superficie cellulare o sono inadatte al trasporto causano l'intrappolamento del ferro nei macrofagi. Le proteine mutate che sono resistenti all'internalizzazione indotta da epcidina causano l'accumulo di ferro negli epatociti. La trasmissione dominante di entrambe le forme è il risultato di un effetto dominante negativo della proteina mutante sul dimero di ferroportina. I pazienti con la forma di malattia da sovraccarico specifica dei macrofagi potrebbero mostrare un'eritropoiesi ferroristretta a causa di un insufficiente riciclo di ferro dai macrofagi. Questi pazienti non presentano difetti evidenti nell'assorbimento di ferro intestinale. Questa osservazione implica che non vi è plasticità nell'assorbimento di ferro intestinale, che può essere aumentato per soddisfare la necessità. Per contro, il difetto di riciclo di ferro dai macrofagi indica che l'espressione della ferroportina nei macrofagi è già al massimo livello. La seconda forma di HH di tipo 4 o malattia della ferroportina è dovuta all'incapacità dell'epcidina di indurre la degradazione della ferroportina.Di conseguenza, sia i macrofagi sia le cellule intestinali continuano ad esportare ferro anche a fronte di un'elevata espressione di epcidina. Tale "resistenza" all'epcidina può derivare da una incapacità della ferroportina di legare l'epcidina o da un difetto di internalizzazione della ferroportina dopo il legame con l'epcidina [43]. Il legame dell'epcidina alla ferroportina di norma si traduce in una fosforilazione di uno dei due adiacenti residui Tyr, che è il segnale per l'internalizzazione mediata da epcidina attraverso vescicole rivestite di clatrina. Si è osservato che le forme mutate di ferroportina non vengono fosforilate o vengono fosforilate lentamente [44]. Una fosforilazione alterata porta alla ritenzione della ferroportina sulla superficie cellulare e a un'esportazione continua di ferro.