Il legame tra carenza di serotonina e depressione nasce da osservazioni sperimentali condotte a partire dagli anni '60, in particolare dallo studioso Joseph Schildkraut che nel 1965 pubblicò uno studio in cui sosteneva tale teoria. Negli anni successivi altri studi sembravano confermare tale ipotesi, rilevando bassi livelli di metaboliti (prodotti di degradazione) della serotonina nel cervello di cavie rese depresse e nel fluido cerebrospinale di pazienti con ideazioni suicidarie. Ciò portò prove a conferma della "Ipotesi Monoaminergica" della depressione, che fece quindi orientare la ricerca farmacologica verso lo studio di composti in grado di riequilibrare sempre più selettivamente tali presunti "squilibri chimici". Tuttavia a oggi numerosi studi hanno messo in discussione il legame tra carenza di serotonina e depressione, evidenziando che le ricerche che sembravano confermare tale teoria erano spesso condotte con errori metodologici e su campioni troppo ristretti di soggetti, e che l'efficacia del trattamento a base di farmaci che si ritiene in grado di elevare le concentrazioni di serotonina, come gli SSRI, non prova tale legame.