La paziente portatrice della variante c.4850_4855del6, di origine brasiliana e deceduta all'età di 35 anni, aveva sviluppato all'età di 31 anni un carcinoma duttale infiltrante multicentrico (G3, pT1N1 12/34, ER-, PgR-) per il quale è stata sottoposta a mastectomia radicale sinistra seguita da radioterapia e polichemioterapia.Dalla raccolta dell'anamnesi famigliare emerge (Figura 33):-il padre ha sviluppato una neoplasia della prostata a 72 anni;-una sorella ha sviluppato una neoplasia della mammella a 26 anni;-una sorella ha sviluppato una neoplasia mammaria a 38 anni.   La prima variante è stata identificata in una donna affetta da neoplasia della mammella con storia famigliare positiva e analisi genetica negativa per mutazioni BRCA.La seconda variante è stata identificata in due sorelle sane la cui madre è deceduta affetta da neoplasia della mammella e dell'ovaio (entrambe con analisi genetica negativa BRCA) e in una paziente deceduta affetta da neoplasia bifocale della mammella, storia famigliare positiva per neoplasie della mammella maschile e femminile, e già risultata portatrice di mutazione BRCA2.La terza variante è stata identificata in una donna deceduta affetta da neoplasia della mammella giovanile, con storia famigliare positiva per neoplasia della mammella e già risultata portatrice di mutazione BRCA1.Le suddette tre varianti non sono mai state riportate in letteratura né come polimorfismi né come mutazioni dotate di effetto biologico e non sono presenti in nessun database né di polimorfismi né di mutazioni.Proprio perché le pazienti portatrici di tali varianti non presentavano alcuna storia clinica di manifestazioni gastro-enteriche di poliposi, nemmeno attenuata, non è possibile né confermare né escludere un ruolo patogenetico rispetto al rischio di tumore mammario. La variante silente c.4902G>A p.Pro1634 potrebbe essere responsabile, secondo due modelli informatici di simulazione dello splicing, della attivazione di un sito accettore criptico di splicing all'interno dell'esone 15 del gene APC determinando un codone prematuro di stop molto precoce. Per quanto riguarda la variante c.4850_4855del6 p.Leu1617_Leu1618, l'allineamento delle sequenze ortologhe di APC mostra come i due residui di Leucina in posizione 1617 e 1618 siano altamente conservati in diverse specie: questo dato suggerisce che la perdita dei due residui di Leucina potrebbe avere un effetto sulla funzione della proteina.Tali varianti meritano quindi i seguenti approfondimenti che verranno eseguiti nel prossimo futuro:-analisi di segregazione, ove possibile, per verificare la presenza o assenza delle varianti in altri individui affetti della famiglia -analisi immuno-istochimica dei corrispondenti tumori mammari al fine di verificare l'accumulo di β -catenina che rappresenta l'effetto pro-mitotico conseguente alla perdita di funzione del gene APC -analisi dell'RNA messaggero del gene APC delle pazienti portatrici -eventuale ricerca nei tessuti tumorali della mammella di un second hit somatico a carico del secondo allele del gene APC.Pur non conclusivi, i risultati del presente lavoro concorrono al dibattito su un eventuale ruolo del gene APC nello sviluppo del tumore della mammella. Infatti a tutt'oggi non è chiaro se il pathway di wnt possa avere un ruolo nello sviluppo della neoplasia mammaria e/o nella sua progressione e se questo riguardi particolari tipi istologici. I dati disponibili in letteratura si basano su casistiche limitate e prendono in considerazione singoli aspetti del problema.Una ridotta espressione della proteina APC sembra presente nel 35-41% dei tumori mammari che ben correla sia con un 39% dei tumori caratterizzati da accumulo citoplasmatico di β-catenina sia con una iper-metilazione del promotore del gene APC presente nel 47-52% dei casi. Allo stesso modo, delezioni somatiche del gene APC sono state descritte in passato nel 25-38% dei campioni di tumore mammario sottoposti ad analisi di LOH mentre mutazioni somatiche puntiformi sono state descritte in percentuali estremamente variabili tra lo 0.4 e il 18% dei casi.In assenza di correlazioni reciproche tra questi eventi, è evidente come il ruolo effettivo del gene APC nella cancerogenesi mammaria resti indeterminato.Recentemente, delezioni somatiche della regione cromosomica 5q21-5q23, comprendente il gene APC, sono state identificate nel 61% dei tumori mammari "informativi" (ovvero eterozigoti per i marcatori utilizzati) insorti in donne portatrici di mutazioni BRCA1, nel 21-35% dei tumori provenienti da portatrici BRCA2 e nell'8-16% dei tumori mammari sporadici. Pertanto un ruolo del gene APC non può essere escluso a buon titolo nemmeno nelle donne portatrici di mutazioni dei due geni maggiori di suscettibilità.-Frebourg T, Barbier N, Yan YX, Garber JE, Dreyfus M, Fraumeni J et al. -Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PL, Wang SI et al. (1997) .