Nonostante le altissime percentuali di successo, la ricostruzione con lembi lberi continua ad essere frustrata, di tanto in tanto, da inaspettate ischemie dei lembi, con conseguenze pesanti per il paziente, anche in termini psicologici.Verrà ora trattata la sequenza del danno tissutale da ischemia-riperfusione, in modo da comprendere più efficacemente il razionale degli interventi terapeutici e del salvataggio postoperatorio del lembo.Quando il chirurgo preleva il lembo e recide il peduncolo vascolare inizia la fase detta di ischemia primaria: durante questa fase avverrà la microanastomosi.Sebbene la perdita del lembo non si verifichi quasi mai in questo momento, e qui che si sviluppano i fattori tecnici e fisiologici responsabili dell'insuccesso.Al rilascio dei clamp si passa alla fase di riperfusione che, ristabilendo il flusso ematico arresta quasi sempre i danni iniziati nella fase ischemica; se ci sono state complicanze durante il prelievo o l'anastomosi, la riperfusione può però risultare letale al lembo attraverso un danno da ischemia-riperfusione.Nel caso in cui il flusso venga nuovamente arrestato vi sarà un'ischemia secondaria seguita da una nuova riperfusione. La perdita del lembo è proporzionale alla durata dell'ischemia secondaria e al numero di episodi ischemici non programmati.Se il danno ischemico è stato definito di "logorio" in quanto atossico, prolungato, con deplezione di ATP, blocco delle pompe di membrana, accumulo di tossine e distruzione intracellulare, il danno da riperfusione è caratterizzato dal "bombardamento" di neutrofili attivati, radicali dell'ossigeno ed enzimi proteolitici 75 .Steps chirurgici (sopra la linea) correlati ai corrispondenti eventi fisiologici (sotto la linea) In dettaglio l'ischemia primaria è caratterizzata dal passaggio da metabolismo aerobio ad anaerobio: si accumula acido lattico, il ph diminuisce, la carenza di ATP blocca le pompe di membrana e cresce il calcio intracellulare. Tessuti con maggiore metabolismo sono più soggetti a questo tipo di danno (ad esempio il muscolo scheletrico è più sensibile della componente cutanea).Al termine dell'ischemia primaria risulta:• un ridotto diametro vascolare dovuto a essudato endoteliale, vasocostrizione ed edema interstiziale • sequestro di leucociti pronti a liberare enzimi proteolitici e intermedi reattivi dell'ossigeno • disfunzione delle cellule endoteliali con incapacità di rilasciare vasodilatatori e degradare i vasocostrittori • disfunzione di membrana e accumulo di tossine intracellulari • aumento della sintesi di sistemi enzimatici producenti mediatori infiammatori.La successiva riperfusione può risultare nel ripristino del normale metabolismo oppure in un danno ulteriore a seconda del danno ischemico primario: la transizione fra questi due eventi è labile e dipende dai vari tessuti (es. la mucosa intestinale tollera poco le ischemie prolungate).Il danno da riperfusione è un processo infiammatorio modulato da meccanismi del sistema immune. Al rilascio dei clamp, la prima zona di danno è quella della microanastomosi, per quel che riguarda la formazione del trombo, la seconda è composta da microcircolo distale e parenchima, dove avviene il danno da riperfusione.Con la riperfusione giungono neutrofili (che stimolano la cascata ossidativa, producono proteinasi e fosfolipasi), piastrine e altre cellule infiammatorie in risposta a agenti chemotattici rilasciati durante l'ischemia primaria dalle stesse piastrine, dalle cellule endoteliali e da altri leucociti: Leucotriene B 4 e trombossano A 2 sono prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico prodotti all'inizio del processo infiammatorio da enzimi endoteliali, piastrine e neutrofili in risposta all'ischemia. I leucotrieni stimolano l'adesione dei neutrofili all'endotelio, portando ad attivazione e liberazione di enzimi proteolitici e radicali liberi nel microcircolo, i trombossani stimolano l'aggregazione piastrinica e la vasocostrizione. In più, entrambi concorrono a stimolare la sintesi proteica di mediatori infiammatori secondari, incluse le citochine.Il risultato del danno da ischemia/riperfusione è il fenomeno del "non reflusso" cioè nella mancanza della perfusione e nutrizione capillare nonostante la riperfusione del tessuto ischemico 75 . Sui meccanismi eziologici di questo fenomeno esistono diverse teorie, su tutte quella della "emoconcentrazione intravascolare": l'aumentata permeabilità capillare risulta infatti in un innalzamento dell'ematocrito che modifica le proprietà reostatiche del sangue.Altra tesi è che l'essudato endoteliale dovuto all'ipossia e alla mancata funzione delle pompe risulti in una pressione idrostatica che si oppone all'afflusso di sangue. Anche la diminuzione del calibro dei capillari da parte di edema interstiziale e leucociti sono ipotesi possibili. Se la "zona 2" è quella della circolazione parenchimale dove avviene il danno da riperfusione, la "zona 1" è quella del sito anastomotico, dove avviene la trombosi.A livello del sito anastomotico il nuovo flusso di sangue è a contatto con cellule endoteliali disfunzionali, con il connettivo sottostante la parete vasale (il fattore tissutale, TF, dell'avventizia è estremamente trombogeno) e con biomateriali estranei (la sutura). La trombogenicità al sito anastomotico è massima nei primi 30 minuti dopo la riperfusione. L'endotelio danneggiato ed il connettivo esposto iniziano la via intrinseca della coagulazione con formazione di trombina, accumulo di piastrine e trombosi dell'anastomosi. Man mano che le piastrine si accumulano, partono microemboli a valle. L'attivazione della trombina è responsabile di quella cascata di vasocostrizione, chemotassi leucocitaria, edema endoteliale, stravaso di fluidi e burst ossidativi da parte dei neutrofili che porta al fenomeno di "non riflusso" nella zona 2. Non è necessaria una trombosi venosa o arteriosa per diminuire la perfusione periferica del tessuto, il danno da ischemia/riperfusione (oltre all'ipossia, all'acidosi e al vasospasmo) con i leucociti e i microemboli che occupano i lumi microvascolari ne è un esempio. Sperimentalmente, basta una sutura inversa a livello della microanastomosi per esporre il flusso intravascolare all'avventizia, ricca di collagene estremamente trombogeno, e diminuire sensibilmente la perfusione del microcircolo, nonostante la pervietà dell'anastomosi 76 .