L'ospedale fu fondato alla fine del XIX secolo per volontà di Francesco Rizzoli, famoso chirurgo bolognese, che lasciò il proprio patrimonio alla Provincia di Bologna perché fondasse un ospedale ortopedico. La sede del nuovo ospedale venne individuata nell'antico monastero di San Michele in Bosco, ricostruito nel 1437 ad opera dei monaci olivetani (alla decorazione di vari ambienti lavorarono Giorgio Vasari, Ludovico Carracci, Guido Reni), che venne quindi ristrutturato ed attrezzato come moderno ospedale dall'architetto milanese Giovanni Giachi. Inaugurato nel 1896, divenne presto uno tra i migliori ospedali ortopedici del mondo per dimensioni, attrezzature, organizzazione, ricerca e didattica. Questa meritata fama fu dovuta soprattutto ad Alessandro Codivilla ed a Vittorio Putti, i primi direttori, che crearono una prestigiosa scuola di ortopedia con numerosissimi allievi in Italia ed in America latina.