Dobbiamo sottolineare però che anche una relativa ipofunzionalità o un'insufficiente attivazione dell'asse IIS, che si tradurrà in inadeguati livelli di cortisolemia, correlano con un maggior rischio di mortalità, a dimostrazione del fatto che questo impianto di reazione agli stressors è vitale in tali circostanze [23,27] : ci troviamo di fronte al cosiddetto quadro di insufficienza surrenalica relativa, espresso in modo più preciso dall'acronimo inglese CIRCI (Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency) ovvero l'insufficiente produzione di glucocorticoidi dalla corticale del surrene in risposta ad una condizione clinica acuta e critica [18,28]. Questa situazione è caratterizzata da livelli di cortisolo più elevati rispetto alla popolazione sana ma insufficienti a fronteggiare una patologia di tale portata. Si delinea, perciò, una condizione tutt'altro che semplice da comprendere e con ancora molti dubbi e scarso consenso unanime: nonostante il quadro di CIRCI sopradescritto sia accertato e riconosciuto vi sono ancora molte difficoltà per quanto riguarda l'utilizzo o meno di glucocorticoidi esogeni come possibile opzione terapeutica [27,29,30]. L'inadeguatezza di tale risposta a stimoli avversi potrebbe avere le sue radici in una insufficiente attività dell'asse IIS oppure in una resistenza periferica all'azione dei GC o entrambe le situazioni: tuttavia il meccanismo patogenetico che sta alla base rimane ancora oscuro [27,31] ; vi è inoltre un problema anche nello stabilire dei criteri diagnostici universali tali per cui sia possibile individuare facilmente tale condizione [32,33]. Le controversie sono ulteriormente alimentate dalla complessità clinica che caratterizza il quadro e dalla ridotta quantità di dati disponibili. E' quindi fondamentale capire quale sia il meccanismo alla base dell'ipofunzionalità del'asse IIS per poter definire una diagnosi e capire quale possa essere l'eventuale terapia e a quali pazienti sia più opportuno somministrarla. Notiamo come esistano diversi percorsi che possono spegnere o ridurre l'attività dell'asse IIS: ad esempio in una coorte di pazienti affetti da shock settico è stato rilevato un quadro di ischemia (7%) o emorragia cerebrale (10%) che conduce ad una ipoperfusione e necrosi dell'ipofisi, ghiandola già di per sé suscettibile ad eventi ischemici per il limitato apporto ematico [18,34]; a questo rischio emorragico e necrotico è soggetto anche il surrene, come conseguenza dell' aumento di volume della ghiandola per l'iperattività a cui è soggetta nelle situazioni di stress. Vi sono, inoltre, molteplici situazioni che possono alterare l'apporto ematico al surrene: l'insufficienza cardiaca o renale, la presenza di emocolture positive, utilizzo di anticoagulanti e disordini della coagulazione [18,35]. La stessa cascata infiammatoria indotta dalla sepsi può influenzare la corretta funzionalità dell'asse, tramite l'iperespressione di iNOS (ossido nitrico sintetasi) che porta ad un accumulo di ossido nitrico a livello sia dell'ipotalamo che dell'ipofisi: l'accumulo di questo composto inizierà un processo di neuroapoptosi delle cellule a tali livelli, bloccando quindi il sistema a monte e riducendo la produzione di ACTH [36]. Altre sostanze prodotte durante un potente stato flogistico come la sostanza P, le prostaglandine, i radicali superossidi e anche il monossido di carbonio possono contrastare la produzione di tutti gli ormoni di origine ipotalamico-ipofisaria [37]. E' stato evidenziato come elevate concentrazioni in circolo di TNF o IL-6 siano correlate ad un aumentato rilascio di corticosterone dal surrene, ricordando che questo ormone possiede solo una minima attività glucocorticoide soprattutto se confrontata con quella espressa dal cortisolo [38,39]. Infine, un altro tipo di meccanismo si basa sulla competizione con l'ormone ACTH, esercita da molte sostanze tra cui la corticostatina di derivazione neutrofilica, per i recettori corticotropinici presenti sulla ghiandola surrenale [40]. E' importante evidenziare che nello stato settico esiste una correlazione tra il livello di attività dell'asse IIS e intensità dello stato infiammatorio sistemico che si è creato: per questo motivo in questo contesto potrebbe essere molto utile la valutazione dei rapporti tra livelli di ACTH o cortisolo e IL-6 per poter comprendere quanto questo sistema di difesa sia attivo ed in grado di rispondere ad un tale insulto [18]. Seguendo tutte le tappe ed i pro-cessi che portano ad una completa attivazione dell'asse IIS, incontriamo altri meccanismi che ad ognuno di questi livelli possono condizionare negativamente la sua corretta funzione: condizioni quali riduzioni del numero dei recettori glucocorticoidi alfa, il calo di affinità di questi ultimi per i GC endogeni oppure la sovra espressione dell'enzima 11-beta-idrossisteroido deidrogenasi si traducono in una resistenza tissutale ai GC e quindi una minor attività del cortisolo [41]. Molti farmaci sono responsabili di una minor attività della ghiandola surrenale sia perché inducono una soppressione prolungata dell'asse IIS, come ad esempio precedenti cicli di terapia glucocorticoide esogena incluse quella somministrata per via topica, sia perché inibiscono la sintesi del cortisolo: tra questi ultimi ricordiamo alcuni sedativi e antibiotici, in particolare gli anti-fungini della classe degli azoli [18]. In questo contesto va citato l'etomidate, farmaco anestetico in grado di arrestare la produzione di cortisolo agendo come bloccante dell'enzima 11-beta-idrossisteroido deidrogenasi [42]: in molte coorti di pazienti settici è stato rilevato che un singolo bolo di tale farmaco aumenta fortemente il rischio di morte, ulteriore dimostrazione della necessità della piena funzionalità sia del surrene che dell'asse IIS che ne regola l'attività per poter rispondere adeguatamente alle condizioni sfavorevoli [29,30,43].Analizzati i meccanismi che sottendono la diminuita reattività nei confronti degli eventi stressanti, è necessario capire come individuare tali condizioni quindi come porre diagnosi e quali strumenti possediamo per giungere ad essa. Attualmente, per porre diagnosi di CIRCI ed insufficienza surrenalica relativa in pazienti con patologie critiche, possiamo utilizzare due metodiche, al momento le migliori, con alta specificità e bassa sensibilità [31]: la prima si basa sulla rilevazione singola non programmata (random) del cortisolo basale totale sierico, il cosiddetto livello di stress del cortisolo (stress cortisol level); il secondo test è quello standard di riferimento per la valutazione della funzionalità dell'asse IIS nei pazienti critici, in particolare con stato settico, riguarda la somministrazione di 250 microgrammi di ACTH sintetico [44,45]. Quest'ultimo è un sistema molto pratico e rapido che si basa sul rilevamento della differenza di concentrazione del cortisolo riscontrata prima e dopo tale stimolo.Nonostante ciò tali metodiche presentano numerose debolezze, in primo luogo la difficile riproducibilità proprio nei pazienti con patologie critiche [31]; inoltre dovrebbe essere tenuto in considerazione il fatto che sono documentate ampie variazioni orarie della cortisolemia e quindi la tempistica per la raccolta dei campione dovrebbe essere attentamente programmata [32,46]. Oltretutto vi è una non uniformità dei vari materiali e strumenti a disposizione in commercio per quanto riguarda la sensibilità, specificità e le prestazioni ipotizzando, paradossalmente, che tale variabilità sia ulteriormente accentuata nei pazienti affetti da patologie critiche e in particolare nei casi di shock settico [47]. Lo studio che probabilmente ha segnato il passo in questo campo è quello di Annane [18]: in questo studio è stato somministrato ad una coorte di pazienti settici il metapirone, un farmaco in grado bloccare l'ultima tappa enzimatica della sintesi del cortisolo. Il test è stato eseguito a mezzanotte e sono stati misurati i livelli di cortisolo, ACTH e 11-beta-desossicortisolo alle ore otto del mattino seguente:si intuisce che una normale risposta a tale farmaco consista in una riduzione dei livelli di cortisolo ed un aumento dei livelli di ACTH e 11-beta-desossicortisolo. In nessun paziente settico che aveva ottenuto una risposta normale a tale test è stato riscontrato un livello di cortisolo totale basale < 10 microgrammi/L o un valore delta di cortisolo < 9 microgrammi/dL dopo l'esecuzione del test di stimolazione con ACTH sintetico [18,48]; parallelamente nessuno dei pazienti settici con una anormale risposta al test con metapirone aveva ottenuto una concentrazione di cortisolo totale basale > 44 microgrammi/dL [18]. Sostanzialmente possiamo affermare che nei pazienti in stato settico la probabilità di trovarci di fronte ad un quadro di insufficienza surrenalica relativa è maggiore quando i livelli di cortisolo totale basale siano < 10 microgrammi/dL o quando la differenza di concentrazione del cortisolo (delta) dopo stimolazione con ACTH sintetico risulti < 9 microgrammi/dL [28].Esiste un relativo vantaggio della valutazione del delta di cortisolemia rispetto al dosaggio del cortisolo sierico totale: è stato appurato infatti che nei pazienti in cui troviamo livelli di albumina ridotti, il cortisolo totale risulta una misurazione meno affidabile mentre il valore del delta di cortisolo non viene influenzato dalla concentrazione di albumina [49]. Il test di stimolo con ACTH sintetico rimane pertanto il test standard di riferimento. Queste metodiche rappresentano solo una parte delle indagini necessarie per comprendere e poter diagnosticare senza incertezza un quadro di CIRCI poiché al momento non disponiamo di metodiche affidabili per poter testare l'attività e l'eventuale resistenza a livello tissutale dei glucocorticoidi.