 Alla soppressione completa della produzione di cortisolo ottenuta con metirapone è possibile aggiungere una terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica (regime «block-and replace»). Questa terapia sostitutiva va iniziata quando il livello sierico o urinario di cortisolo è nell'intervallo normale e le dosi di metirapone vengono aumentate per ottenere la soppressione totale della secrezione di cortisolo. In caso di rapido incremento della dose o per i pazienti con sindrome di Cushing ciclica, è possibile aggiungere una terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica. 