L"incremento dell"incidenza del diabete riguarda sia il tipo 1 sia il tipo 2, in modo particolare nei paesi industrializzati. Da tempo era stato messo in evidenza come la diffusione dell"obesità e del sovrappeso avessero portato progressivamente ad un aumento della frequenza di sviluppo del diabete tipo 2nei bambini e negli adolescenti, con una riduzione dell"età d"esordio. Allo stesso modo anche nel DM1 si è osservata un"anticipazione dell"età di comparsa della malattia, soprattutto nei soggetti con BMI elevato (36).La cosiddetta "Accelerator Hypothesis", o "Ipotesi dell"accelerazione", venne suggerita per la prima volta nel 2001 (119); secondo tale teoria il diabete tipo 1 e quello tipo 2 non sono patologie nettamente separate, ma sono parte di un unico spettro di malattie causate da tre processi, detti "acceleratori":1) un tasso di distruzione apoptotica intrinseco delle proprie β-cellule pancreatiche, dipendente da una predisposizione genetica che varia da persona a persona;2) l"insulinoresistenza, che dipende dal peso e dall"inattività fisica, che indirettamente aumenta il processo di morte cellulare programmata e che può essere correlata all"incremento del tasso di entrambi i tipi di diabete nei paesi occidentali;3) l"autoimmunità, fenomeno in gran parte geneticamente prestabilito, responsabile delle lesioni insulari.Di questi tre acceleratori, due sono intrinseci e uno acquisito (119).Questo suggerisce che nei pazienti con DM1 l"obesità, associata all"insulinoresistenza, è sommata ad una reazione autoimmune che precipita l"evento. Questa ipotesi, quindi, unifica le eziologie del diabete tipo 1 e tipo 2, sostenendo che entrambe fanno parte di un unico processo, che si manifesta solo per la differenza del tempo in cui i tre "acceleratori" agiscono (120).Che le due patologie potessero essere fortemente correlate, già era un"ipotesi in fase di studio: infatti era già forte l"interesse volto ad approfondire il ruolo dell"insulinoresistenza nel DM1. Alcuni avevano anche coniato il termine "diabete uno e mezzo" per riferirsi ad alcune forme di diabete tipo 2 che progrediscono in DM1; inoltre sempre più di frequente è possibile trovarsi in situazioni difficili da definire, perché ci sono molti individui obesi che presentano sia insulinoresistenza che autoimmunità, come nel caso del LADY (Latent Autoimmune Diabetes in Youth) (121).Secondo l"ipotesi dell"accelerazione gli individui con DM1 sono soggetti allo stesso incremento ponderale, alla stessa resistenza insulinica e alla stessa accelerazione nella distruzione delle β-cellule che avviene nel diabete tipo 2; a seconda del genotipo, però, questa accelerazione può ulteriormente velocizzare il tempo di distruzione delle cellule. I diabetici tipo 1, quindi, in cui inizialmente prevale il fenomeno dell"autoimmunità, tardivamente possono sviluppare un insulinoresistenza, che li conduce ad un diabete tipo 2 (122).I primi a dimostrare che l"obesità poteva essere un fattore di rischio per il diabete giovanile furono i Finlandesi, con uno studio di popolazione che comprendeva tutti i bambini diabetici sotto i quindici anni dal settembre 1986 all"aprile 1989, e un gruppo di controllo corrispondente per età e sesso. Sia i maschi che le femmine che successivamente hanno sviluppato il DM1 erano significativamente più alti e di maggior peso dei controlli sani; un incremento ponderale del 10% risultava associato ad un aumento del rischio di malattia del 50-60% prima dei tre anni, e del 20-40% tra i tre e i dieci anni di età; l"obesità sopra i tre anni correlava con un aumento del rischio di due volte. Era stato osservato, inoltre, che la maggiore crescita, in altezza e peso, dei bambini malati, precedeva la diagnosi anche di anni: si pensa che questo sia dovuto ad un"iniziale aumentata secrezione di insulina da parte di cellule β iperfunzionanti, che sono anche maggiormente suscettibili alle citochine infiammatorie rispetto al normale. Infatti, può avvenire che una suscettibilità genetica all"iperinsulinemia generi una maggiore vulnerabilità delle β-cellule, che a loro volta rispondono con una sregolata produzione di insulina. In questi termini, l"obesità e l"incremento ponderale possono essere visti come marcatori precoci di un DM1. Oppure è possibile che gli stessi geni che determinano l"iperinsulinemia siano alla base di un maggior rischio di diabete; o, ancora, non si può escludere che l"iperinsulinemia da sola sia il fattore generante l"obesità e il diabete in alcuni bambini (123).Nel 2003, nel Regno Unito è stato condotto uno dei primi studi volti a definire la correlazione tra eccessivo incremento ponderale ed età di esordio del DM1 (122). Già si sapeva, come abbiamo visto, che i bambini diabetici sono più alti e più pesanti nella prima infanzia rispetto ai non diabetici (124), che durante il primo anno di vita hanno una crescita più accelerata ( 125), e che il titolo di anticorpi GAD correla con il BMI, sia nei parenti di primo grado di soggetti diabetici, sia nel resto della popolazione (122).L"ipotesi dell"accelerazione va oltre, e sostiene che tra coloro che sviluppano il DM1, quelli con un peso maggiore mostrano un esordio più precoce, nello stesso modo in cui l"aumento della massa corporea accelera l"esordio del diabete di tipo 2.Infatti l"insulinoresistenza agisce anche velocizzando i processi di distruzione delle β-cellule. Dato che solo un numero limitato di persone è geneticamente suscettibile, l"ipotesi dell"accelerazione sostiene che l"aumento dell"obesità infantile può avere causato l"abbassamento dell"età d"esordio, senza necessariamente avere influito sull"incidenza del rischio globale.Per validare la veridicità di tali affermazioni, Kibirige e coll. hanno avviato uno studio su novantaquattro pazienti (quarantanove maschi e quarantacinque femmine), tra uno e sedici anni di età, che si sono presentati per un esordio acuto di DM1 all"ospedale universitario di Middlesbrough (U.K.), nel periodo tra il 1980 e il 2000. La correlazione tra BMI (indicato sottoforma di SDS, Standard Deviation Score) ed età di esordio è stata studiata in relazione al peso alla nascita, alle variazioni del peso nei primi mesi di vita, al peso alla diagnosi e al BMI a dodici mesi dalla diagnosi. I risultati dimostrano che i maschi sono mediamente più grassi delle femmine, e presentano un"anticipata età di esordio; la differenza di età di esordio tra i due sessi, però, scompare se non si correla al BMI, il che conferma ulteriormente la forza dell"associazione tra questi due fattori (122).Al contrario, altri studi avevano osservato un"anticipazione dell"età di esordio nelle femmine rispetto ai maschi (126). Probabilmente ci sono dei confondenti che non sono ancora stati chiaramente individuati, come per esempio la pubertà: questa fase dello sviluppo è, infatti, correlata ad un aumento dell"insulinoresistenza e, manifestandosi prima nelle femmine rispetto ai maschi, potrebbe essere una variabile che spiega le osservazioni notate da quest"ultima ricerca.Alla luce di questi primi dati sono stati condotti altri studi, tra cui uno molto interessante, di nuovo inglese, di Porter; partendo dal presupposto che vi sia un aumento dell"insulinoresistenza nei bambini sud-asiatici, si è voluto capire se il fenomeno dell"anticipazione della diagnosi legata ad un aumento dei "fattori acceleratori" fosse più evidente in una popolazione con tali caratteristiche rispetto alla popolazione inglese. E" stato, quindi, messo a confronto il BMI alla diagnosi e l"età di esordio nei bambini di origine asiatica rispetto ai bambini di origine inglese, e si è evidenziata una differenza significativa di età di esordio tra i soggetto inglesi, ma non nel gruppo degli asiatici; inoltre non è risultata significativa la differenza di risultati tra i due gruppi. Il fatto che non si sia riscontrata una correlazione tra età di esordio e BMI nel gruppo con maggiore predisposizione all"insulinoresistenza, crea delle perplessità; infatti se questa è definita come uno dei fattori acceleratori, ci si sarebbe aspettato un risultato per lo meno inverso. Una spiegazione potrebbe essere nel fatto che il BMI è un indicatore troppo grossolano per definire l"insulinoresistenza (120). Infatti questa misura non fornisce indicazioni sulla distribuzione del grasso corporeo che, come negli adulti, è risultata essere molto importante.Altri indicatori sono l"obesità centrale, che è maggiormente correlata con un aumento di complicanze metaboliche, un maggior livello di insulina e di concentrazione lipidica, poiché svolge un ruolo ormonale all"interno del sistema di regolazione metabolica (36), e la circonferenza addominale, misurata a metà tra la decima costa e l"apice delle spine iliache, che è risultata essere maggiormente sensibile e specifica per la misura dell"obesità centrale (127).Un altro studio importante è quello australiano esteso ad una popolazione di soggetti con diagnosi di DM1 dal 1976 al 2004, in cui Clarke, Cusumano e coll. concludono scrivendo che in Australia, il paese nel mondo con la più alta percentuale di bambini obesi, non si è verificato un aumento così importante dell"incidenza della malattia, né un"anticipazione dell"età di esordio. La spiegazione che viene proposta è quella secondo cui è probabile che ci sia un range di obesità che è associato al DM1, e che attualmente in Australia è stato mediamente superato, ma che in passato ha influito sull"incidenza della malattia.Infatti, benché ora non sia più possibile dimostrare anche in questo paese la correlazione tra aumento del peso e precocità d"esordio del DM1, i dati indicano che, nei passati trent"anni, i bambini australiani che si ammalavano di DM1 erano più alti ed avevano un peso maggiore dei loro coetanei sani, confermando l"aumento del peso come fattore di accelerazione (128).Un altro grande studio è stato condotto negli Stati Uniti nel 2006; questo includeva pazienti con meno di vent"anni, con una nuova diagnosi di DM1 tra il 2000 e il 2004, con positività anticorpale misurata tra il terzo e il dodicesimo mese dalla diagnosi. Furono fatte tre osservazioni:1) non è stata riscontrata alcuna correlazione tra età di esordio e BMI, anche controllando gli eventuali confondenti;2) è presente un"associazione significativa tra il BMI e i livelli di C-peptide all"età di esordio, e questo suggerisce che una bassa funzionalità delle cellule β influisce fortemente nella relazione tra BMI e l"età;3) è certa una correlazione inversa tra il peso alla nascita e l"età di esordio del DM1, indipendentemente dal BMI e dai livelli di C-peptide: infatti si evidenzia che una riduzione di 1 SDS (standard derivation score = 639 grammi) del peso alla nascita è associata ad un"anticipazione della diagnosi di circa cinque mesi.Il fatto che nei soggetti con basso C-peptide, alto BMI e precoce età di esordio, il numero degli anticorpi GAD ed ICA sia simile ai controlli, fa pensare che il processo di riduzione della funzionalità esocrina del pancreas non sia dovuto ad un"intensificazione del processo autoimmune, e che l"accelerazione che interviene ad un certo punto del naturale processo di evoluzione del DM1 agisca su un organo già ampiamente compromesso da un attacco autoimmune.L"osservazione secondo cui il basso peso alla nascita può essere annoverato tra i "fenomeni di accelerazione" del DM1anche questa volta non sembra essere spiegata da un meccanismo autoimmune; è più probabile, invece, che il basso peso alla nascita sia un marker di esposizione fetale a qualche fattore ambientale (probabilmente su un substrato genetico predisponente), che può causare negli anni la resistenza insulinica e la riduzione della massa di βcellule (129,130).La maggior parte degli studi su questo argomento è stata svolta sulla popolazione infantile. Alcuni dati sulla popolazione adulta ci vengono forniti da uno studio finlandese del 2008, in cui sono stati analizzati gli effetti dell"andamento del BMI sul rischio di diabete tipo 1 e 2 nei giovani adulti (15-39 anni) (131): sono stati messi a confronto pazienti diabetici, i cui dati sono stati estratti dal Registro Nazionale delle Cure Sanitarie Nazionale, e pazienti sani, prelevati dal Registro Nazionale di Popolazione; l"incremento del BMI nell"infanzia nei soggetti che più tardi hanno sviluppato il DM1 sembra essere significativamente maggiore che nei soggetti sani; inoltre è stato dimostrato che un eccessivo BMI raggiunto nei primi tre anni di vita è correlato ad un anticipato esordio di DM1, indipendentemente dal peso alla nascita. Un alto BMI in futuri soggetti diabetici può essere dovuto ad un tratto genetico che accomuna la crescita e lo sviluppo del DM1, oppure a fattori nutrizionali (131).In conclusione, tutte queste osservazioni suggeriscono che ci possa essere una forte associazione tra l"aumento dell"incidenza di obesità e i più alti tassi di prevalenza del DM1 riscontrati negli ultimi anni nei paesi sviluppati (123).