ER sono dei fattori trascrizionali (Fig. 1) appartenenti ad una superfamiglia di recettori nucleari steroidei che comprende ormoni tiroidei, la vit.D e l'acido retinoico.La struttura proteica di ER consiste di un dominio che lega il DNA, DNA Binding Domain (DBD), fiancheggiato da due domini di attivazione trascrizionale, AF-1 e AF-2.Esistono due isoforme di ER, ERα e ERβ, codificate da due geni diversi, siti rispettivamente nel cromosoma 6 e 14 [4].Le due isoforme sono altamente omologhe nella regione del DBD, ma differiscono ampiamente nel resto della sequenza. Questo ha fatto ipotizzare che ERα ed ERβ condividano una simile capacità di legame al DNA, ma i loro effetti sull'organismo siano diversi.ERα è espresso nell'utero, nell'ovaio, nell'endometrio e nel tessuto mammario normale e neoplastico dove è presente prevalentemente nelle cellule epiteliali a livello nucleare. Si ritrova inoltre a concentrazioni più basse nel citoplasma, mitocondri e nella membrana cellulare [5]. In particolare la quantità di ERα mitocondriale aumenta quando il tumore è stimolato dall'estradiolo.ERβ, scoperto nel 1996 [6], è espresso nell'utero, nell'ovaio, nella prostata, nell'epididimo, nei testicoli, nell'ipofisi, nei reni, nel timo, nelle ossa e nel SNC. Nella mammella normale ERβ è presente sia in cellule epiteliali sia in cellule stromali. Recenti studi dimostrano inoltre la sua espressione nello stroma delle lesioni fibroepiteliali (fibroadenomi e tumori filloidi) [7]. Come ERα, si localizza prevalentemente nel nucleo ed in quota minore nel citoplasma, mitocondri, membrana cellulare.ERα promuove la neoduttogenesi con l'allungamento dei dotti durante la pubertà e ERβ promuove la differenziazione dell'epitelio mammario. [8] [9] Non è ancora chiaro quanto effettivamente ERβ sia implicato nello sviluppo e nella progressione del cancro mammario, ma è noto che nei tumori PR-c'è una sovraregolazione di ERβ m-RNA, condizione che si associa ad una resistenza all'ormonoterapia con tamoxifene [10].Gli estrogeni, ligandi di ER, agiscono in due modi [11]:genomic action (a livello nucleare) in cui si distingue: 1) pathway classico: l'ormone si lega al recettore, lo attiva attraverso la fosforilazione e altera la sua conformazione. Il recettore attivato si unisce con un altro recettore e forma un dimero che va a legare specifiche sequenze sul DNA, gli ERE (Estrogen Responsive Elements), localizzati nella regione promoter di geni estrogeno-dipendenti. Il dimero legato al promoter forma un complesso con proteine coregolatorie, inibendo oppure attivando la trascrizione genica.2) pathway non classico: in questo caso ER regola l'espressione genica senza legare direttamente il DNA, agendo non come un fattore trascrizionale, ma piuttosto come un coattivatore che si unisce ad altri fattori trascrizionali legati al DNA, come c-jun e c-fos, stabilizzando il complesso di fattori trascrizionali o reclutando altri coattivatori.non genomic action (a livello di membrana): ER attivato interagisce con alcuni mediatori del segnale vicino alla membrana cellulare e induce una cascata di fosforilazione da parte di kinasi GF-dipendenti, come p42/44 MAPK e PI3K, che attivano così altri coattivatori oppure gli stessi ER. Come ER, PR contiene un DBD, LBD (dominio che lega il ligando) e multipli AF.Alcuni studi condotti su tessuto mammario di roditori hanno dimostrato che PR ha un ruolo cruciale per lo sviluppo lobulo-alveolare [13] e in particolare il rapporto PRA/PRB appare critico per un corretto sviluppo ghiandolare. [14] Una sovraespressione di PRA nel carcinoma mammario umano è stata correlata con lo sviluppo di ormono-resistenza al tamoxifene [15], mentre un polimorfismo della regione promoter che aumenta l'espressione di PRB è associato ad un aumentato rischio di neoplasia mammaria, risultando in un ridotto rapporto PRA/PRB [16].Il PR è codificato da un gene estrogeno-regolato e per la sua sintesi richiede la presenza di estrogeni e ER sia nelle cellule normali sia nelle cellule neoplastiche, conferendogli così un potenziale ruolo di marker per la funzionalità di ER.Ci sono diverse teorie che tentano di spiegare l'assenza di PR in tumori ER+ [12]:-ER non funzionali, incapaci di stimolare la produzione di PR -Bassi livelli circolanti di estrogeni endogeni in donne in post-menopausa insufficienti per indurre l'espressione di PR anche se il pathway di ER è integro -Ipermetilazione del promoter di ER che impedisce la trascrizione dei geni ERdipendenti -Nel 40% dei tumori mammari si verifica la perdita di eterozigosi 11q23 a livello del locus del gene che codifica per PR -sottoregolazione del PR da parte dei GFs: ci sono evidenze che suggeriscono un ruolo di AP-1 come repressore del promoter di PR [17] -nei tumori tamoxifene-resistenti, secondo alcuni studi, prevarrebbe l'attività non genomica di ER: è stato dimostrato che sia gli estrogeni sia il tamoxifene sono in grado di attivare il pathway EGFR/HER2 mediante fosforilazione [18]. L'aumentata attività di HER2 determina il sequestro citoplasmatico di ER tramite il corepressore MTA1, inducendo uno shift verso un'attività prevalentemente membrana-mediata del recettore.Ne deriva l'attivazione di alcuni effettori a valle, quali Akt e ERK1/2, che inibiscono la trascrizione del gene PR e di altri geni estrogeno-dipendenti classicamente attivati tramite la via di segnalazione nucleare di ER [19].Questi modelli potrebbero spiegare perchè tumori PR-oppure con bassi livelli di PR siano più resistenti al tamoxifene.