Nei pazienti con carcinoma del retto in stadio I (T1-T2 N0 M0) il trattamento è rappresentato dalla chirurgia radicale, mentre la chemio-radioterapia complementare non trova generalmente indicazione, in quanto i tassi di DFS a 5 anni con la sola chirurgia sono del 94%. 32 La tecnica chirurgica ottimale è la Total Mesorectal Excision (Escissione Totale del Mesoretto), comunemente indicata con la sigla TME. Promossa per la prima volta nel 1979 da Heald, 33 la TME consiste nell'asportazione in blocco del retto e di tutto il mesoretto tramite un'attenta e precisa dissezione lungo il piano avascolare che separa la fascia presacrale dalla fascia mesorettale (fig. 10), con risparmio dei nervi autonomici, se non risultano direttamente infiltrati. Poiché impianti neoplastici, anche discontinui rispetto al tumore principale, sono stati osservati nel mesoretto fino ad alcuni cm al di sotto del polo inferiore del tumore asportato, 34 l'introduzione di questa tecnica ha portato a una netta diminuzione dei tassi di recidiva locale, dal 15-45% con la chirurgia pre-TME 35,36 fino al 5-7% 37,38 ; oltre a questo eccellente risultato, con la TME si è ottenuta una riduzione delle complicanze urologiche e sessuali conseguenti all'intervento chirurgico. Per questi motivi, l'escissione mesorettale totale è considerata da molti anni lo standard di cura per il carcinoma del retto. patologie benigne di questo tratto intestinale. 39 Quale è intesa ad oggi, la resezione per via anteriore è un intervento effettuato in un unico tempo addominale che comporta, previa allacciatura dell'arteria e della vena mesenterica inferiore, l'exeresi della metà distale del colon discendente, del sigma e di un'ampia porzione del retto, con ripristino del transito intestinale mediante un'anastomosi colorettale bassa (o colonanale) ed eventuale confezionamento di un'ileostomia o colostomia temporanea di protezione per l'anastomosi; la stomia potrà essere chiusa, a distanza di qualche mese, con un ulteriore intervento meno invasivo, restituendo la fisiologica canalizzazione all'intestino. La resezione anteriore è distinta in alta e bassa a seconda che l'anastomosi colorettale sia intra o extraperitoneale.Nei casi di carcinoma del retto basso con coinvolgimento dell'apparato sfinteriale trova invece indicazione l'amputazione addominoperineale (fig. 12), originariamente descritta da Miles nel 1908, che consiste nell'asportazione per via combinata addomino-perineale del colon discendente distale, del sigma, del retto e dell'ano nella sua interezza (canale anale con la cute circostante, muscoli sfintere interno, sfintere esterno ed elevatori dell'ano, e tessuto fibro-adiposo delle fosse ischio-rettali); si instaura quindi una colostomia definitiva in fossa iliaca sinistra.Nei pazienti con un tumore rettale cT1N0 di piccole dimensioni (< 3 cm), occupante non più di un terzo della circonferenza del lume e situato entro 10 cm dal margine anale, un intervento conservativo (escissione locale, EL) può rappresentare l'opzione terapeutica di prima scelta rispetto alla chirurgia radicale TME. L'escissione locale è una resezione della parete a tutto spessore limitata all'area sede della neoplasia, con esposizione (ma non asportazione!) del grasso perirettale e un margine di tessuto sano di almeno 1 cm. L'escissione deve essere effettuata "en-bloc". Il principale limite è l'impossibilità di campionare i linfonodi; tenuto conto di questo, le lesioni che all'esame istologico risultano pT1sm1 e presentano aspetti morfologici favorevoli (grading 1-2, assenza di invasione linfovascolare e perineurale e di budding di alto grado, margini di resezione non infiltrati), in virtù del loro basso rischio di metastatizzazione linfonodale (2-3%), sono le uniche che possono essere considerate adeguatamente trattate con l'EL. La positività dei margini di resezione o il riscontro di parametri patologici sfavorevoli (pT2, pT1sm2-3, G3, etc.) dopo un intervento conservativo richiedono invece una radicalizzazione chirurgica. 4 Infine, contrariamente a tutti gli altri casi di malattia in stadio I, nei pazienti con carcinoma cT2N0 del retto basso (destinato ad amputazione addominoperineale e stomia permanente) la chemio-radioterapia neoadiuvante può essere valutata come opzione terapeutica per ottenere tumor shrinkage e rendere eventualmente considerabile un'escissione locale con preservazione sfinterica. 8. asportazione di un numero inadeguato di linfonodi (< 12 in caso di malattia non pretrattata); 9. tumori del retto distale. 4 I tassi rilevanti di recidive locali dopo chirurgia hanno portato all'introduzione della radioterapia (RT) nei programmi di trattamento di questi pazienti, allo scopo di sterilizzare foci tumorali microscopici locoregionali, e all'ulteriore aggiunta della chemioterapia (CT), poiché essa potenzia l'azione della radioterapia -contribuendo così ad ottimizzare il controllo locale -e ha un'attività citotossica diretta su eventuali foci micrometastatici, riducendo potenzialmente anche le recidive a distanza.Nonostante le terapie a disposizione siano le stesse, i tempi e i modi con cui vengono utilizzate si differenziano notevolmente a seconda che la malattia sia stata stadiata localmente avanzata alle indagini strumentali (c-stage) oppure all'esame anatomopatologico (p-stage).Stadio II-III clinico I tumori che all'imaging determinano infiltrazione oltre la tonaca muscolare e/o coinvolgimento dei linfonodi locoregionali devono essere sottoposti a radioterapia prima dell'intervento chirurgico. Esistono due modalità di trattamento radiante preoperatorio:-la radioterapia long course (LCRT), che prevede la somministrazione di una dose totale di 45-50.4 Gy, distribuita in 25-28 frazioni giornaliere da 1.8 Gy, associata a chemioterapia concomitante con fluoropirimidine e seguita da chirurgia 8-10 settimane dal termine del trattamento;-la radioterapia short course (SCRT), con erogazione di una dose complessiva di 25 Gy in 5 frazioni da 5 Gy/die e chirurgia effettuata entro una settimana dall'ultima seduta radioterapica; le alte dosi giornaliere non consentono la somministrazione di chemioterapia concomitante.Un trattamento postoperatorio con radioterapia a frazionamento convenzionale (1.8-2 Gy) combinata con chemioterapia ha rappresentato per molto tempo lo standard terapeutico per il carcinoma del retto localmente avanzato 40 : in una serie di studi randomizzati condotti nel Nord America all'inizio degli anni Novanta, la combinazione di radio e chemioterapia postoperatoria aveva infatti determinato un vantaggio significativo sia in termini di controllo locale che di sopravvivenza globale, dimostrandosi superiore non solo rispetto alla chirurgia esclusiva, ma anche rispetto alla sola RT o alla sola CT adiuvante (allora la chirurgia era però subottimale, in quanto la TME non era ancora praticata globalmente).Un'ampia serie di potenziali vantaggi e la dimostrazione di una maggiore efficacia hanno successivamente portato ad anticipare la chemioradioterapia (CRT) long course al periodo preoperatorio. I benefici derivanti da questo schema di trattamento neoadiuvante sono:-la migliore compliance del paziente alla terapia prima di un intervento di chirurgia maggiore;-una riduzione del volume tumorale (downsizing), con possibilità di ottenere resezioni chirurgiche radicali in tumori inizialmente non operabili o con operabilità borderline, o un intervento chirurgico che risulti meno demolitivo;-la possibilità di risparmiare l'apparato sfinteriale (anche in questo caso conseguentemente all'ottenimento di un downsizing), in pazienti con tumore del retto basso che verrebbero sottoposti a un'amputazione addominoperineale se la chirurgia fosse effettuata ab initio;-un downstaging della neoplasia, cioè una diminuzione dello stadio, con percentuale più alta di CRM libero da malattia alla determinazione anatomopatologica;-una maggior efficacia terapeutica per una migliore ossigenazione dei tessuti trattati;-una minor incidenza di tossicità gastrointestinale acuta e tardiva, per il minor impegno di anse del piccolo intestino nello scavo pelvico -le quali spesso rimangono intrappolate nelle aderenze postchirurgiche -e per un minor rischio di danni da RT sulla stomia (temporanea o definitiva).Molti dei vantaggi ottenibili con il trattamento neoadiuvante sono stati dimostrati dal trial tedesco randomizzato CAO/ARO/AIO 94: questo importante studio ha analizzato 799 pazienti con carcinoma del retto cT3-4 o N+, di cui 415 avevano ricevuto CRT preoperatoria (fluorouracile infusionale + 50.4 Gy in 28 frazioni), mentre in 384 la stessa schedula di CRT era stata erogata dopo l'intervento chirurgico (con l'aggiunta di un boost di 5.4 Gy sul letto operatorio); in entrambi i bracci erano previsti anche 4 cicli sequenziali di fluorouracile (somministrati nel primo e nel secondo gruppo rispettivamente dopo la chirurgia e dopo la chemio-radioterapia). Il follow-up mediano era di quasi 4 anni. I risultati ottenuti sono stati un dimezzamento delle recidive locali a 5 anni (6% vs 13%, p=0.006), un incremento della preservazione dello sfintere anale (39% vs 19%, p 0.004) e una riduzione significativa delle tossicità acute (27% vs 40%, p=0.001) e tardive di grado 3 e 4 (14% vs 24%, p=0.01) con la chemioradioterapia preoperatoria rispetto alla postoperatoria, ma non è stato identificato un vantaggio statisticamente significativo in OS, DFS, o DMFS tra i due gruppi. 41 Dopo un follow-up mediano di 11 anni, le evidenze relative agli outcomes oncologici sono rimaste fondamentalmente le stesse, con un'incidenza cumulativa di recidiva pelvica a 10 anni del 7.1% e 10.1% rispettivamente nel braccio pre-e postoperatorio (p=0.048), ma nessun beneficio in termini di sopravvivenza. 42 Come accennato, gli agenti citotossici somministrati in concomitanza alla radioterapia chemioterapico in concomitanza alla RT preoperatoria (8.7% vs 17.1%). 45 Dopo un follow-up mediano di 10,4 anni, il controllo locale di malattia è rimasto ancora l'unico outcome oncologico in cui sia stato dimostrato un vantaggio derivante dal trattamento combinato (incidenza cumulativa di recidiva pelvica: 11.8% con CRT neoadiuvante vs 22.4% con sola RT, p=0.0017). 46 Anche lo studio francese FFCD 9203 ha randomizzato pazienti affetti da un LARC a ricevere RT preoperatoria esclusiva a frazionamento tradizionale verso CRT con 5-FU/LV. I risultati conseguiti con il trattamento concomitante chemioradioterapico sono stati un incremento delle risposte patologiche complete (pCR 11.4% vs 3.6% con p<0.05) e una netta riduzione del tasso di ripresa di malattia a 5 anni (8.1% vs 16.5%, p<0.05), mentre non sono emerse differenze tra i due gruppi in termini di OS e tasso di preservazione sfinteriale. 47 La capecitabina è un profarmaco del fluorouracile. La non inferiorità della prima rispetto al secondo in concomitanza alla radioterapia è stata dimostrata da un trial multicentrico di fase III 48  Gli schemi di trattamento prevedono radioterapia a frazionamento convenzionale (45-50.4 Gy in 25-28 frazioni) con chemioterapia concomitante e sequenziale (CT-RT). Gli studi condotti con CT-RT integrate hanno evidenziato una diminuzione significativa delle ricadute locali anche quando la terapia farmacologica è stata utilizzata esclusivamente in concomitanza al trattamento radiante; al contrario, un effetto sulle metastasi a distanza è stato osservato solo nei pazienti chemiotrattati sequenzialmente, oltre che in concomitanza, alla radioterapia. 60 La chemioterapia deve essere iniziata entro 6-8 settimane dall'intervento chirurgico radicale, mentre la radioterapia viene generalmente effettuata in coincidenza con il 3°-4° ciclo di chemioterapia, utilizzando programmi a "sandwich" con 2-3 mesi di chemioterapia seguiti dal trattamento chemioradioterapico e successivamente da ulteriori 2-3 mesi di chemioterapia (la durata complessiva della terapia adiuvante è di 6 mesi). Il prolungamento dell'intervallo tra l'operazione chirurgica e la radioterapia favorisce infatti un completo recupero postoperatorio con una conseguente migliore tollerabilità del trattamento rispetto alla somministrazione delle radioterapia durante i primi due cicli di chemioterapia. Come nel setting neoadiuvante, i farmaci utilizzati sono il 5-FU o la capecitabina, sia in concomitanza con il trattamento radiante sia nei cicli che precedono e seguono la chemioradioterapia. La capecitabina va assunta nei giorni 1-14 ogni 3 settimane, per 6 cicli complessivi.La positività linfonodale rappresenta un'indicazione all'impiego dell'oxaliplatino in combinazione con le fluoropirimidine, limitatamente alla parte di chemioterapia sequenziale rispetto al trattamento radiante. 44 L'oxaliplatino in adiuvante nel tumore del retto è stato mutuato dal trattamento postoperatorio del carcinoma del colon: i regimi FOLFOX e XELOX hanno infatti prodotto un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia rispetto al solo 5-FU/acido folinico nei pazienti con neoplasia del colon in stadio III dopo chirurgia radicale. 61,62 Anche l'irinotecan, un chemioterapico impiegato con successo nei pazienti con malattia metastatica, è stato testato in combinazione al 5-FU/LV (regime FOLFIRI) nel trattamento adiuvante di pazienti con tumore del colon p-N1-2, ma inaspettatamente l'aggiunta dell'irinotecan all'antimetabolita non ha conferito un miglioramento statisticamente significativo in termini di DFS e di OS a 5 anni rispetto alla terapia con la sola fluoropirimidina, a fronte invece di una maggiore incidenza di disturbi gastrointestinali di grado 3 o 4 e di neutropenia. 63 Nessun vantaggio nel setting postoperatorio è stato evidenziato neppure con l'introduzione dei farmaci biologici in combinazione con la chemioterapia; al giorno d'oggi la target therapy rimane quindi indicata esclusivamente nei pazienti metastatici.