Le cause della malattia sono sconosciute, ma si pensa possa essere connessa all'infestazione di un nematode, l'Onchocerca volvulus, presente in tutte le aree in cui la malattia si è manifestata. Il nematode considerato responsabile è portato dai simuliidae e causa una malattia chiamata oncocercosi, detta anche "cecità fluviale". Nel 2004 molti bambini che hanno contratto la malattia vivevano nei pressi del fiume Yei, notoriamente vettore per l'oncocercosi, e il 93,7% di questi presentavano infestazione dal parassita, in percentuale sensibilmente superiore rispetto ai bambini che non avevano contratto la malattia. Un collegamento tra l'oncocercosi e l'epilessia, come pure il ritardo nella crescita, era stato già ipotizzato in precedenza, ma le evidenze non hanno mai portato a conclusioni definitive. Della connessione tra il parassita e la malattia è convinto anche il CDC statunitense, pur non considerandolo l'unico fattore scatenante poiché molte aree in cui il nematode infestante è ampiamente presente non sono colpite dalla malattia. Secondo Andrea Winkler, autore del primo studio in Tanzania nel 2008, non si può in alcun modo pensare che il nematode possa raggiungere il cervello, ma non si può escludere che l'infestazione del parassita possa portare una reazione autoimmune dell'organismo scatenando la malattia. Nelle regioni dell'Uganda più colpite dalla malattia la percentuale di bambini affetti dalla nodding disease e dall'epilessia che presentano in concomitanza un'infezione causata dal nematode varia tra il 70% e il 100%.