Anche se le benzodiazepine, in caso di sovradosaggio, sono molto più sicure rispetto ai loro predecessori, i barbiturici, possono ancora causare problemi di overdose. Se prese da sole, esse raramente causano gravi complicanze da sovradosaggio. Statistiche effettuate in Inghilterra hanno mostrato che le benzodiazepine sono state responsabili per il 3,8% di tutti i decessi per avvelenamento da un singolo farmaco. Tuttavia la combinazione di questi farmaci con l'alcol, gli oppiacei o gli antidepressivi triciclici alza notevolmente la tossicità. Gli anziani sono più sensibili agli effetti collaterali delle benzodiazepine e un uso a lungo tempo può causare avvelenamento. Le varie benzodiazepine differiscono per la loro tossicità: il temazepam sembra essere il più tossico in caso di overdose e quando viene utilizzato con altri farmaci. I sintomi di un sovradosaggio di benzodiazepine possono comprendere: sonnolenza, difficoltà di parola, nistagmo, ipotensione, ipocinesia, atassia, coma, depressione respiratoria, fino ad arrivare nei casi più gravi all'arresto cardiorespiratorio. Tuttavia il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme con alcol e/o barbiturici.