Il carcinoma papillare tende ad avere una prognosi eccellente con tassi di sopravvivenza a 5anni del 96% e a 10 anni del 93% (6) .Questi tassi sono influenzati da diversi fattori che vengono analizzati dalle linee guida dell'ATA al fine di stratificare il rischio di recidiva: i tumori papillari intratiroidei di tutte le dimensioni vengono inclusi nella categoria ATA a basso rischio in cui il tasso di recidiva della malattia può variare dall'1% al 2% nel microcarcinoma papillare unifocale, al 4% -6% nel microcarcinoma papillare multifocale (54) , fino al 5% -6% nei carcinomi papillari di dimensioni di 2-4 cm e al 8% -10% nei tumori intratiroidei >4 cm (55) .Allo stesso modo, mentre tutti i pazienti con metastasi linfonodali locoregionali da carcinoma tiroideo differenziato sono state classificate come aventi rischio intermedio, la frequenza di una recidiva strutturale può variare dal 4% in pazienti con meno di cinque linfonodi metastatici, al 5% se tutti i linfonodi coinvolti sono <0,2 cm, al 19% se presentano cellule neoplastiche in più di cinque linfonodi, al 21% se ne sono coinvolti più di 10, al 22% se presenti metastasi linfonodali clinicamente evidenti (malattia clinica N1) fino al 27-32% con una metastasi locoregionale maggiore di 3 cm (56) . Queste stime si applicano sia alla malattia N1a sia alla malattia N1b perché i dati non sono sufficienti a determinare il rischio in base alla posizione all'interno del collo indipendentemente dalla taglia, numero di stazioni ed estensione extranodale.Oltre alla dimensione e alle caratteristiche del coinvolgimento linfonodale, la mortalità aumenta nei pazienti con età superiore ai 40-45 anni e nei tumori con un'abbondante estensione extratiroidea: è importante differenziare l'estensione extratiroidea limitata (rischio intermedio ATA) da quella macroscopica (ATA ad alto rischio). Il rischio di recidiva associato alla prima manifestazione (pT3 con invasione microscopica extratiroidea) varia dal 3% al 9%, mentre quello nei pazienti con accrescimento extratiroideo esteso (malattia pT4a che coinvolge il sottocutaneo, i tessuti molli, la laringe, la trachea o l'esofago) varia dal 23% al 40% (57) .Consideriamo, inoltre, altri fattori prognostici negativi come il sesso maschile, l'escissione chirurgica incompleta e l'istologia aggressiva (varianti a cellule colonnari, a cellule alte, "hobnail" e a crescita solida). La variante follicolare del carcinoma papillare tiroideo sembra, invece, essere associato a un basso rischio di recidiva (58) .L'invasione vascolare è associata a esiti clinici peggiori e a tassi più elevati di metastasi a distanza, le quali, inoltre, a seconda della sede hanno un impatto sulla prognosi: quelle ossee e viscerali (oltre a quelle polmonari) costituiscono un reperto prognostico nefasto.Mutazioni nel promotore TERT sono considerate come un predittore molecolare di mortalità (hazard ratio [HR] 10.35 [95% CI 2.01-53.24]) per tutti i tumori differenziati e per i carcinomi papillari (59) , mentre quelle di BRAF V600E sono state associate ad un aumento della percentuale di decessi per malattia, sebbene alcuni studi ritengano questo legame controverso (60) .Inoltre, sono stati proposti altri sistemi per valutare il rischio nel carcinoma papillifero tra cui:-AMES (Age, Metastasis, Extension, Size) I tumori tiroidei presentano complessivamente un genotipo semplice con un basso numero di mutazioni che coprono la maggior parte dei casi. La classificazione molecolare delle neoplasie tiroidee non si sovrappone completamente con i tipi istologici dell'OMS, ma è associata a specifici pattern di crescita, proprietà invasive e differenziazione.-Il carcinoma papillare della tiroide è tipicamente euploide con poche alterazioni cromosomiche ad eccezione della variante a cellule alte e delle malattie più aggressive che presentano un genoma aneuploide.Il "The Cancer Genome Atlas" (TCGA) classifica il carcinoma papillare in 2 diversi gruppi basati sul profilo di espressione genica: BRAF-like PTC e RAS-like. Figura 6. Profilo di espressione genica nel carcinoma papillare (29) Il carcinoma papillare nella sua variante classica è fortemente associato alla presenza della mutazione BRAF V600E in più dell'80% dei casi, e, in percentuali minori, a fusioni RET/PTC. La mutazione BRAF V600E è praticamente assente nelle lesioni con pattern follicolare ed è associata alla malignità. Le fusioni NTRK, ALK e MET sono raramente associate alla variante classica.Il genotipo della variante "hobnail" è parallelo a quello del tipo classico, con una prevalenza simile delle mutazioni BRAF V600E. Tuttavia, in accordo con il suo comportamento clinico e biologico più aggressivo, è caratterizzata da una maggiore prevalenza di mutazioni del promotore TERT (12%) e TP53 (17%) (61)  per altre alterazioni molecolari note, solitamente associati all'assenza di crescita invasiva (62) .Le mutazioni del promotore TERT, presenti nei tumori tiroidei sia papillari sia follicolari, sono correlate a malignità e invariabilmente associate all'alto rischio di ricorrenza, alle metastasi e alla mortalità.Figura 7. Profili molecolari nei diversi istotipi di tumori tiroidei (29) Pochi studi si sono concentrati su profili molecolari rispetto all'eterogeneità del tumore e ai meccanismi di diffusione del tumore. Uno studio interessante che utilizzava un piccolo pannello di geni, ha mostrato chiaramente che i tumori primari hanno un background genetico abbastanza simile ai corrispondenti depositi linfonodali ma diverso dalle metastasi a distanza, con un forte aumento del promotore TERT e una diminuzione della mutazione BRAF (63) . non è rilevato nel normale tessuto tiroideo (64) .