L'acidemia propionica è una delle più comuni forme di acidemia organica causata dal difetto, trasmesso come carattere autosomico recessivo, dell'enzima propionilCoA carbossilasi, un enzima mitocondriale che catalizza la conversione del propionilCoA in D-metilmalonilCoA e richiede biotina come cofattore. Questo enzima è formato da due subunità, α e β (olocarbossilasi α6β6), codificate da due diversi geni, PCCA codificato sul chr 13q32 e PCCB codificato sul chr 3q13.3-q22; il primo è responsabile del difetto della subunità alfa e il secondo della subunità beta. La biotina si lega alla subunità α. I pazienti con un difetto sul gene PCCA appartengono al gruppo pccA mentre quelli con un difetto sul gene PCCB appartengono al gruppo pccB e pccC. Le mutazioni a livello dell' N-terminale della subunità β, che include il sito legante la biotina, costituiscono il sottogruppo pccB mentre le mutazioni a livello del C-terminale costituiscono il sottogruppo pccC.L'acido propionico deriva dal metabolismo di alcuni aminoacidi quali metionina, valina, treonina e isoleucina ma deriva anche dall'ossidazione epatica degli acidi grassi a catena corta, dalla fermentazione batterica e dal catabolismo del colesterolo.Quando la carbossilazione del propionil CoA è bloccata si ha un aumento della sintesi degli acidi grassi a catena corta e l'accumulo di vari composti tra cui butanone, metilcitrato, betaOH propionato, propionilglicina e acido tiglico a causa dell'utilizzo di via metaboliche alternative. (Vedi figura 1) Figura 1Del gruppo delle acidemie organiche classiche fa anche parte l'acidemia isovalerica che è una rara condizione autosomica recessiva legata al difetto dell'enzima isovalerilCoA deidrogenasi localizzato sul braccio corto del chr 15 e che catalizza la conversione dell'isovalerilCoA in 3-metilcrotonilCoA nella via catabolica della leucina. (Figura 2) E' stata la prima acidemia organica diagnosticata nell'uomo ed è associata ad un'alta mortalità e morbilità.Il difetto di questo enzima causa l'accumulo dei metaboliti della leucina in particolare isovalerilcarnitina, isovalerilglicina, acido 3OHisovalerico e acido isovalerico.In particolare l'accumulo degli ultimi due metaboliti e la deficienza secondaria di carnitina è responsabile della sindrome clinica.Esistono due forme di questa patologia:-forma acuta ad esordio neonatale in cui il bambino diventa sintomatico nelle prime due settimane di vita; -forma cronica intermittente che insorge più tardivamente in genere dopo alcuni mesi o anni frequentemente in seguito a uno stato di aumentato catabolismo come per esempio in corso di infezione.Entrambe le forme si possono presentare nella stessa famiglia suggerendo la possibilità che l'eterogeneità clinica sia causata da in parte da fattori non genetici. In corso di attacco acuto, agli esami di laboratorio si possono riscontrare chetosi, acidosi, anemia, neutropenia, trombocitopenia, iperammoniemia, iperglicinemia accompagnati dal riscontro di una gran quantità di acido metilmalonico nel sangue e nelle urine.Figura 2 1.2 BIOCHIMICA Valina Isoleucina Leucina ↓ ↓ ↓ 2-cheto- 2-cheto- 2-cheto- isovalerato 3-metil-valerato isocaproato tiamina BCKDH BCKDH tiamina BCKDH tiamina Isobutirril-CoA 2-metil-butirril-CoA Isovaleril-CoA IBD MBD IVD Metacrilil-CoA Tiglil-CoA 3-metil-crotonilCoA Biotina Idratasi idratasi MCC 3-OH-isobutirril-CoA 2-metil-3-OH 3-metil-glutaconil-CoA butirril-CoA Deacilasi MHBD idratasi 3-OH-isobutirrato 2-metil-aceto 3-OHInoltre nelle urine si riscontrano elevati livelli di acido propionico e di suoi metaboliti quali 3-idrossipropionato e metilcitrato.Forma ad esordio cronico intermittente: è caratterizzato da episodi simil-stroke, atassia, coma chetoacidosico ricorrente.Forma ad esordio cronico progressivo: è presente anoressia, scarso accrescimento, ipotonia e ritardo psicomotorio.In questa patologia c'è un alto rischio di sviluppare insufficienza renale terminale, riduzione del GFR, difetti nella concentrazione dei soluti a livello tubulare, acidosi tubulare renale, nefrite tubulointerstiziale cronica, azotemia, pancreatite e cardiomiopatia.Inoltre, nei soggetti affetti da una forma severa (mut°), sono molto frequenti gli episodi di scompenso metabolico che possono portare a danno neurologico permanente caratterizzato da disturbi del linguaggio, distonia, disfagia e segni extrapiramidali.Agli esami neuroradiologici si possono riscontrare alterazioni simmetriche nei gangli della base che possono coinvolgere la capsula interna.E' possibile il riscontro di atrofia cerebrale e cerebellare, dilatazione dei ventricoli laterali, scarsa mielinizzazione della sostanza bianca. 