Nel 1945 Castle ed il biochimico Linus Pauling viaggiarono insieme su un vagone letto da Denver a Chicago. Durante il viaggio Castle parlò a Pauling di alcuni lavori che egli stava conducendo a proposito dei globuli rossi nei casi di anemia falciforme e citò il fatto che quando le cellule dei globuli rossi si modificavano, esse cambiavano forma e mostravano una birifrangenza alla luce polarizzata. Castle riteneva che ciò era dovuto ad un qualche genere di allineamento o orientamento delle molecole, suggerendo che questo era un tipo di fenomeno al quale Pauling poteva essere interessato. Lo fu: infatti, l'anno successivo, Pauling ed i suoi colleghi del Caltech iniziarono a studiarlo e infine mostrarono che l'emoglobina nei globuli rossi dell'anemia falciforme era anomala. Questa scoperta, che Pauling chiamò "malattia molecolare" fu rivoluzionaria.