La causa più comune di macrosomia fetale è il diabete della madre, sia gestazionale, sia mellito precedente alla gravidanza, in particolare quando il controllo metabolico della malattia non è ottimale. Infatti, in caso di diabete mellito materno l'iperglicemia si trasmette alle cellule fetali. L'aumento di glucosio nelle cellule fetali porta all'ingrossamento delle stesse. Il pancreas fetale recepisce questa condizione e inizia a rilasciare insulina dalle cellule beta che proliferano per l'aumentata richiesta funzionale. C'è quindi iperplasia delle insule e aumentate dimensioni del feto.