È stata ipotizzata l'importanza di molti fattori nella eziologia della malattia di Parkinson. In primo luogo venne identificato come fattore di rischio l'esposizione occupazionale a erbicidi e pesticidi, in quanto contenenti l'MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), una sostanza che danneggia selettivamente i neuroni della sostanza nera 9 ; si era ipotizzato un possibile ruolo anche dell'esposizione a metalli pesanti quali ferro, manganese, rame, alluminio o zinco, tuttavia non ci sono risultati chiari a riguardo 10 .Non ci sono dimostrazioni di correlazione tra malattia di Parkinson e abitudini alimentari, patologie concomitanti o pregresse, interventi chirurgici o anestesie praticate; non c'è aumento del rischio in associazione al consumo di alcool, all'utilizzo di farmaci specifici, alle infezioni del Sistema Nervoso Centrale, alle vaccinazioni e ai traumi cranici. La malattia di Parkinson è invece più frequente nei soggetti non fumatori, anche se non è mai stata dimostrata una reale azione protettiva del fumo nei confronti dello sviluppo della malattia, mentre altri fattori quali la personalità morbosa sono stati messi in discussione 2 ; le teorie più accreditate sostengono che la nicotina contenuta nelle sigarette potrebbe stimolare il rilascio di dopamina, agire come un antiossidante o inibire l'attività della MAOB 11 .Genetica. La ricerca genetica ha permesso di individuare numerosi geni coinvolti nell'insorgenza di forme autosomiche dominanti e autosomiche recessive di MP 12 .I geni che mediano forme autosomiche dominanti di MP sono SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, DNAJC13 e CHCHD2; in particolare la mutazione di SCNA porta alla formazione di una proteina, l'α-sinucleina, che va incontro ad aggregazione e ripiegamento anomalo (corpi di Lewy) 13 . L'altro gene principale coinvolto in queste forme monogeniche AD è LRRK2, che codifica per la chinasi 2 ricca di ripetizioni di leucina, coinvolta in molti processi cellulari quali crescita neuronale e morfogenesi sinaptica, traffico di membrana, autofagia e sintesi proteica 13 . I geni più importanti coinvolti nelle forme autosomiche recessive di MP sono il gene Parkina, PINK1 e DJ-1; queste forme AR sono solitamente associate a un inizio più precoce di malattia (età minore di 40 anni) 14 .Le mutazioni della Parkina sono la causa principale delle forme AR, mentre PINK1 e DJ-1 sono meno comuni. Tutti e tre questi geni codificano per proteine coinvolte nel funzionamento mitocondriale 15 .L'alterazione più evidente nella MP è la degenerazione neuronale della SNpc a livello mesencefalico; a questo livello infatti si possono osservare numerose alterazioni anatomo-patologiche quali la marcata riduzione dei neuroni, con depigmentazione degli stessi, la presenza di melanina sia extracellulare sia all'interno di aggregati macrofagici e la presenza dei corpi di Lewy all'interno del citoplasma dei neuroni. I corpi di Lewy, benché costituiscano l'alterazione anatomo-patologica principale della malattia di Parkinson, non sono patognomonici, in quanto si trovano anche in altre patologie del SNC 2 .A livello del sistema nervoso centrale dei pazienti affetti, inoltre, è presente una microgliosi reattiva, indice di un processo attivo di degenerazione; la perdita di sostanza nigrale infatti è maggiore nei pazienti affetti da malattia di Parkinson rispetto ai controlli sani di pari età. La degenerazione dei neuroni della via nigro-striatale provoca la riduzione della produzione di dopamina, caratteristica della malattia di Parkinson. Questa deplezione di dopamina provoca i disturbi della motricità e della postura tipici della malattia ed è inoltre responsabile dei disturbi cognitivi, affettivi ed endocrini 2 .Numerose evidenze dimostrano che, oltre ad una alterazione dopaminergica, nella malattia di Parkinson è presente una più diffusa compromissione neuronale e neurotrasmettitoriale, comprendente anche il sistema noradrenergico, serotoninergico e colinergico 2 . I corpi di Lewy sono aggregati di proteine che vanno incontro ad un ripiegamento anomalo 16 .Nella malattia di Parkinson è stata identificata come proteina principale nei corpi di Lewy l'α-sinucleina, in seguito alla scoperta che mutazioni del suo gene, SNCA, causano una forma monogenica della patologia 17,18 .L'α-sinucleina, in uno stato di ripiegamento anomalo, diviene insolubile e si aggrega nel corpo cellulare del neurone e nei processi neuronali formando rispettivamente i corpi di Lewy e i neuriti di Lewy 19 .Braak et al. 20 hanno identificato nel loro lavoro sei stadi di patologia, che inizia dal SNP e progressivamente coinvolge il SNC in direzione caudo-craniale, con una progressione quindi spaziale e temporale.Gli stadi 1 e 2 corrispondono nella clinica all'insorgenza di sintomi pre-motori, lo stadio 3 si manifesta con l'insorgenza dei sintomi motori dovuti al deficit della via dopaminergica nigrostriatale e gli stadi 4-6 corrispondono all'insorgenza dei sintomi non motori della patologia avanzata 20 .Ulteriori studi effettuati negli anni passati hanno evidenziato che la degenerazione neuronale nella MP non è sempre spiegabile con la sola formazione dei corpi di Lewy.Sono stati scoperti diversi tipi alternativi di aggregati di α-sinucleina che potrebbero avere un ruolo importante nella neurodegenerazione della Substantia Nigra 21 , inoltre si è visto che esistono inclusioni formate da altri tipi di proteine in pazienti con la MP, come placche di β-amiloide e "tangles" neurofibrillari formati dalla proteina tau, che sono caratteristiche della malattia di Alzheimer e che potrebbero svolgere un'azione sinergica con gli aggregati di α-sinucleina nel provocare l'espressione della MP 13 .Infine, sono state scoperte forme di MP monogeniche in cui non si trovano i corpi di Lewy, ma altre condizioni come ad esempio mutazioni nel gene della proteina parkina, che rappresentano la più comune causa della MP autosomica recessiva a insorgenza giovanile 22,23 . 