Il 60% circa dei tumori del pancreas origina a livello della testa della ghiandola, il 15% a livello del corpo ed il 5% a livello della coda; nel 20% dei casi circa il tumore interessa l'intero organo in maniera diffusa.Generalmente si tratta di masse scarsamente definite, di consistenza dura, di aspetto stellato e bianco-grigiastre. Le caratteristiche distintive sono sostanzialmente due: è un tumore altamente invasivo ed innesca un'intensa reazione non-neoplastica dell'ospite costituita da fibroblasti, linfociti e matrice extracellulare (la cosiddetta "risposta desmoplastica").I tumori della testa si manifestano con la precoce infiltrazione del coledoco con dilatazione delle vie biliari a monte (ittero), e coinvolgimento del dotto di Wirsung con stenosi di grado variabile e dilatazione a monte associata a fibrosi e atrofia del parenchima (pancreatite cronica ostruttiva). In un secondo momento può estendersi a coinvolgere l'ampolla e la parete duodeno-gastrica con ulcerazioni della mucosa, la vena porta, dare il superamento del foglietto peritoneale con carcinomatosi peritoneale (ascite), o la diffusione per via linfatica. Nei tumori di corpo-coda è frequente la diffusione extrapancreatica con coinvolgimento del mesocolon, colon trasverso e, cranialmente, dei rami del tripode celiaco e dei vasi splenici. La coda pancreatica diffonde precocemente a milza e surrene sinistro.La metastatizzazione linfatica è precoce. I linfonodi regionali interessati sono quelli peripancreatici che possono essere suddivisi in: superiori (superiormente alla testa e al corpo) inferiori (inferiormente alla testa e al corpo) anteriori (pancreatico-duodenali anteriori, pilorici, solo per i tumori della testa, e mesenterici prossimali) posteriori (pancreatico duodenali posteriori, del dotto epatico comune e mesenterici prossimali) splenici (dell'ilo della milza e della coda del pancreas, solamente per i tumori del corpo e della coda) celiaci (per i tumori della testa).La diffusione ematogena coinvolge soprattutto il fegato: infatti, circa il Come conseguenza diretta del tumore, i pazienti con tumore del pancreas spesso hanno una intolleranza al glucosio, che si manifesta entro 2 anni dalla diagnosi clinica.Anche manifestazioni sistemiche della malattia, come astenia, anoressia e perdita di peso, accompagnano i sintomi principali alla presentazione nella maggior parte dei pazienti. Altre manifestazioni meno comuni includono trombosi venosa profonda e superficiale, panniculite, anomalie nella funzionalità epatica, ostruzione dell'outlet gastrico, aumento della circonferenza addominale e depressione.Tra le manifestazioni sistemiche troviamo anche la tromboembolia, la cui incidenza nei pazienti affetti da carcinoma del pancreas è del 17-57%, una delle più alte nei pazienti con cancro. Tra i disturbi tromboembolici vengono annoverate: la trombosi delle vene distali, la tromboflebite migrante (Sindrome di Trousseau) e l'embolia polmonare. [85]. L'elevata incidenza di tromboembolia nei pazienti con malattia avanzata, potrebbe essere spiegata dalla posizione del tumore, dalla compromissione del performance status e da un aumento dei fattori pro-trombotici (come per esempio la trombina, il fibrinogeno) e pro-infiammatori ( per esempio, TGF) [86]. Lo sviluppo di tromboembolia è caratteristicamente associato ad una prognosi peggiore; sono perciò stati condotti molti trials nei pazienti con malattia avanzata per determinare l'efficacia della profilassi con anticoagulanti (soprattutto con eparina a basso peso molecolare); ne sono derivate alcune evidenze che l'anticoagulazione profilattica riduca l'incidenza di tromboembolie e si associ ad un aumento della risposta alla chemioterapia, con un aumento della sopravvivenza totale [87,88].L'esame fisico infine può rivelare un ittero, deperimento generale, linfadenopatia periferica, epatomegalia, ascite e raramente una massa addominale palpabile. I risultati degli esami del sangue di routine sono generalmente aspecifici e possono includere lievi anomalie nei test di funzionalità epatica, iperglicemia e anemia [89,90].Nella diagnostica differenziale del tumore del pancreas vanno inclusi: coledocolitiasi, pancreatite acuta, diabete di nuova diagnosi, pseudocisti pancreatica o neoplasia cistica, carcinoma delle vie biliari, carcinoma epatocellulare, colangite sclerosante primitiva, cirrosi biliare primitiva, colestasi e perdita di peso involontaria. Nel carcinoma del pancreas, il problema della diagnosi e della stadiazione procedono di pari passo con la necessità di esprimere un corretto giudizio di resecabilità e tal fine sono state valutate diverse metodiche di imaging.L'ecografia e la tomografia computerizzata (TC) sono le metodiche strumentali maggiormente utilizzate.L'ecografia addominale è di solito la metodica di imaging di primo impiego nello studio del pancreas, specie quando la malattia esordisce con la comparsa di ittero, per la necessità di porre una diagnosi differenziale con altre patologie. Permette di evidenziare la dilatazione delle vie biliari con concomitante distensione della colecisti e versamento ascitico (da carcinosi peritoneale). In mani molto esperte, la sensibilità dell'ecografia è superiore a quella della TC nell'evidenziare le metastasi epatiche. Tuttavia tale metodica ha il forte limite di essere operatore dipendente e pertanto poco oggettiva il che pone forti limiti nell'utilizzo di tale esame per la stadiazione e la valutabilità della resecabilità del tumore. L'invasione dei principali vasi può essere eseguita associando il controllo Doppler.L'accuratezza di questa metodica è dell'84% nello studio dell'invasione dell'asse porto-mesenterico e dell'87% nella valutazione dell'infiltrazione della parete arteriosa. Talvolta il pancreas risulta difficilmente valutabile per la sua sede retroperitoneale e per l'abbondante meteorismo addominale. La specificità di questa tecnica diagnostica è bassa, mentre la sua sensibilità è compresa tra il 48 e l'89%, a seconda dei diversi studi, e varia soprattutto in relazione al diametro del tumore: è considerata particolarmente bassa per i tumori con diametro inferiore a 2 cm [91].La TC multislice (con tecnica spirale e acquisizione trifasica di immagini rilevate prima senza mezzo di contrasto e successivamente con contrasto in fase sia arteriosa che venosa portale) attualmente rappresenta l'indagine di scelta non solo per la diagnosi ma anche per la stadiazione. Il limite della metodica è dato dalla modesta sensibilità del 63% nell'identificare lesioni neoplastiche inferiori ai 2 cm. Tuttavia lo studio TC di una neoplasia permette di avere importanti informazioni che permettono di giudicarne la resecabilità, definendo i rapporti con l'arteria mesenterica e l'asse portale, l'invasione di organi contigui e la presenza di metastasi linfonodali, epatiche e peritoneali. I criteri TC per la resecabilità sono: L'ERCP ha un ruolo limitato alla palliazione dal momento che la colangio-wirsung RM offre vantaggi superiori. La metodica trova quindi grande utilità nei pazienti con ittero, nei quali è necessario posizionare uno stent per risolvere un'ostruzione. Tuttavia viene anche utilizzata nella diagnosi differenziale con la pancreatite cronica, dove uno stop all'esame wirsungrafico depone per neoplasia e, soprattutto, nel sospetto di tumore intraduttale mucinoso papillare (IPMN) con l'esecuzione del prelievo citologico dal Wirsung stesso (brushing), con ricerca di cellule neoplastiche e della mucina secreta.Rimane in ogni caso un'indagine rilevante nei tumori mucinosi, in cui è sconsigliato l'utilizzo dell'agoaspirato transparietale ecoguidato, per l'importante rischio di disseminazione metastatica in cavità addominale [92].L'ecoendoscopia (EUS) rappresenta una metodica utile soprattutto nei pazienti con sospetto carcinoma del pancreas nel quale non si identifica alcuna massa sospetta con la TC, poiché permette di svelare lesioni piccole (meno di 3 cm) non altrimenti evidenziabili ed ha una elevata sensibilità nel determinare l'estensione locoregionale delle neoplasie avanzate (metastasi linfonodali, infiltrazione della parete gastroduodenale, coinvolgimento dei vasi). Permette inoltre di effettuare un prelievo con ago sottile (EUS-FNA) per ottenere la diagnosi citologica con una sensibilità dell'86,1%, maggiore rispetto alla metodica percutanea, che ha una sensibilità del 66,7% [93]. Rimane tuttavia la modesta capacità della EUS di individuare le lesioni maligne nel contesto di una pancreatite cronica a causa degli artefatti acustici, ed il rendimento della FNA (fine needle aspiration) è diminuito dalla difficile visualizzazione così come dalla reazione desmoplastica tissutale [95][96][97].Insieme ad altri metodi radiografici, l'EUS, viene utilizzata come metodica di screening per campionare le lesioni cistiche pancreatiche di pazienti appartenenti a famiglie ad alto rischio. Elementi che fanno subito pensare ad un'evoluzione maligna della lesioni cistica sono: l'ingrandimento delle cisti, l'aumento di spessore della capsula e l'invaginazione a popcorn di noduli displastici [98]. Sul prelievo bioptico assunto tramite EUS-FNA [H 14], sono poi valutati alcuni markers sul fluido contenuto nella cisti, come l'antigene carcinoembrionario CEA ( un livello >192 ng/mL indica cisti mucinosa [99]) che ci aiuta a prevedere una possibile evoluzione a lesione maligna. Viene, inoltre, effettuata l'analisi del DNA del fluido cistico (PANDA) [100] e vengono ricercate delle mutazioni puntiformi per KRAS [101].La neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN) è invece una lesione microscopica e perciò difficilmente evidenziabile con le moderne metodiche di imaging [102].La PET (tomografia a emissione di positroni) sfrutta l'aumento di consumo di glucosio da parte del tessuto tumorale; il suo contributo non è ancora stato definito.La laparoscopia andrebbe effettuata solo in casi selezionati, ma alcuni sostengono che sia un utile metodica di stadiazione nei casi di sospetta diffusione peritoneale.Nonostante le numerose tecniche a disposizione, talvolta neppure la laparotomia fornisce indicazioni sufficienti per una diagnosi sicura, in quanto la pancreatite cronica può produrre un aumento di volume e consistenza della testa del pancreas indistinguibile alla palpazione da un tumore. Inoltre, una biopsia superficiale di questa massa può non rilevare la presenza di tessuto neoplastico ed evidenziare solo fenomeni pancreatitici (in quanto spesso il cancro è circondato da tessuto edematoso, infiammato e fibrotico proprio come nella pancreatite cronica).L'angiografia è stata ormai del tutto superata e sostituita dalla TC.La conferma istologica della natura del tumore pancreatico è indispensabile indipendentemente dal risultato degli studi diagnostici sopraelencati, in quanto anche altre neoplasie, come un tumore delle isole di Langherans o un linfoma, possono avere aspetti radiologici ed endoscopici simili, ma si caratterizzano per prognosi e approccio terapeutico differenti da quelli propri del carcinoma duttale. Inoltre anche se la diagnosi istologica spesso non è utile per i pazienti in attesa dell'intervento chirurgico, diventa invece indispensabile per iniziare un trattamento radio-o chemioterapico neoadiuvante o adiuvante che sia, o per iniziare qualsiasi tipo di terapia palliativa.