La sintomatologia dell'infezione acuta da HBV dipende dall'età al momento dell'infezione: i bambini sono nella maggioranza dei casi asintomatici, mentre gli adulti nel 30% dei casi possono manifestare un'epatite itterica. Meno dell'1% degli adulti presenta all'esordio un'epatite fulminante, associata ad una mortalità superiore all'80% in assenza di trapianto epatico.L'HBsAg compare nel siero tra le 2 e le 10 settimane dopo l'esposizione all'HBV, prima della comparsa dei sintomi e dell'innalzamento delle transaminasi, e tipicamente scompare in 4 o 6 mesi.In soggetti che guariscono gli Ab anti-HBs possono essere presenti svariate settimane prima o dopo la clearance sierica dell'HBsAg. Il criterio per definire la progressione a malattia cronica è la persistenza di HBsAg nel sangue per oltre 6 mesi (22).Quando la malattia è acquisita in epoca prenatale o nell'infanzia, la fase iniziale dell'infezione cronica è caratterizzata da positività per HBeAg, livelli di HBV DNA e di HBsAg molto elevati (rispettivamente maggiori di 10 7 UI/ml e di 10 5 UI/ml) (22) e normali concentrazioni sieriche di ALT.All'esame istologico invece si osserva lieve infiammazione e fibrosi (23). Questa fase può durare da 20 a 40 anni, con minima progressione di malattia: il tasso di sierconversione ad Ab anti-HBe è molto basso. Si pensa che l'assenza di malattia epatica nonostante l'alta viremia sia dovuta alla tolleranza immunitaria, probabilmente a causa della delezione clonale nel feto di linfociti T diretti contro l'HBV, a seguito di contatto in utero con HBeAg (24).La perdita della tolleranza immunitaria nei confronti del virus determina la seconda fase della malattia, ovvero quella della clearance immunitaria (infezione cronica da HBV HBeAg positiva) (25), caratterizzata da un abbattimento dei livelli di HBV DNA nel siero, da diminuzione dei livelli di HBsAg (10 3 -10 4 UI/ml) e dalla crescita delle concentrazioni sieriche di ALT. In un anno in circa il 10-20% dei pazienti si osserverà un abbattimento dei livelli sierici di HBeAg e la comparsa di Ab anti-HBe (26).La persistenza o i ricorrenti incrementi di ALT in assenza di efficace clearance immunitaria del virus sono associati ad un aumento del rischio di cirrosi e HCC (27). Nei soggetti con infezione da HBV di genotipo C la sieroconversione ad Ab anti-HBe si verifica in età più avanzata rispetto ai pazienti infettati da altri genotipi virali (28): questo può spiegare la maggiore incidenza di HCC nei soggetti con infezione da HBV di genotipo C. La sieroconversione ad Ab anti-HBe, l'abbattimento dei livelli sierici di HBV DNA e la riduzione delle ALT caratterizzano il passaggio alla fase di inattività di malattia, nella quale i livelli sierici di HBV DNA tendono ad essere bassi (inferiori a 2000 UI/ml) o non rilevabili e la concentrazione sierica di HBsAg scende progressivamente fino a 100-1000 UI/ml. La sieroconversione incorsa prima dei 30 anni di età è associata ad una migliore sopravvivenza e ad un minor rischio di HCC (29) (30).Il tasso annuale di sierconversione spontanea è dello 0,5-1%. I pazienti con livelli sierici di HBsAg inferiori a 1000 UI/ml presentano più frequentemente la clearance sierica di HBsAg (31) e risultano meno predisposti a sviluppare cirrosi e HCC rispetto a pazienti con livelli di HBsAg più alti (32). Inoltre, se la clearance sierica di HBsAg si verifica prima dei 50 anni di età e in assenza di cirrosi o infezione da HCV, la prognosi risulta più favorevole (33) (34).Circa il 20-30% dei pazienti vanno incontro a riattivazione dell'infezione da HBV, con aumento dei livelli sierici di HBV DNA e di ALT dopo la sierconversione HBeAg. Questi pazienti sono nella fase di infezione cronica HBeAg negativa, nella quale mutazioni del genoma virale possono essere rilevate nella maggioranza dei casi (35). Pazienti HBeAg negativi con malattia in fase attiva hanno un maggior rischio di HCC rispetto a quelli in fase inattiva, per i quali la prognosi è invece eccellente (36).In generale, in più del 40% degli uomini e in più del 15% delle donne infettati in epoca perinatale la morte è causata dalla malattia epatica in fase terminale e dallo sviluppo di HCC (37). In uno studio di popolazione su 3342 pazienti di Taiwan HBsAg positivi e non trattati, l'incidenza di cirrosi epatica corrispondeva a 838,1/100000 persone all'anno e quella di HCC a 306,3/100000 persone all'anno (38). Nei pazienti cirrotici l'incidenza di HCC può arrivare fino a 8000/100000 persone all'anno (39).Tale incidenza è più bassa nei pazienti caucasici cronicamente infettati da HBV rispetto agli asiatici.Una review delle ricerche pubblicate stima che l'incidenza di HCC sia del 2-3% nei pazienti HBsAg positivi cirrotici e meno dell'1% in quelli non cirrotici (40).Studi longitudinali condotti in Asia su grandi numeri di pazienti hanno osservato che la presenza di HBeAg e alti titoli di HBV DNA sono associati ad un maggiore rischio di HCC e cirrosi epatica (41) (42) (43). Queste ricerche hanno anche evidenziato una correlazione tra il genotipo C, la presenza di mutazioni del promoter del core basale e una più alta frequenza di HCC. Tuttavia questi risultati non possono essere applicati a pazienti giovani (in quanto sono stati arruolati nello studio solo pazienti tra i 30 e i 65 anni di età) e a quelli che hanno acquisito l'infezione in età adulta.Pazienti HBeAg negativi con concentrazioni sieriche di HBV DNA inferiori a 2000 UI/ml presentano un minor rischio di HCC, soprattutto quando anche le concentrazioni sieriche di HBsAg sono basse (44).