Gli antidepressivi sono usati anche nei casi di dolore cronico in cui non vi sia un coinvolgimento nervoso (dolore non neuropatico) anche se considerati meno efficaci per questo scopo. Oltre ai TCA anche gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI, dall’inglese Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor) possono essere utilizzati per la cura del dolore cronico non neuropatico (fibromialgia e dolore cronico del collo).