Mentre i corecettori aiutano il TCR a legare l'antigene associato alla corretta molecola MHC, altre molecole note come "costimolatori" fanno sì che la trasmissione del segnale successiva al legame antigene-TCR avvenga in maniera ottimale. I costimolatori sono la rappresentazione empirica della cosiddetta "teoria dei due segnali" formulata in seguito a riscontri sperimentali nei quali il mero legame (MHC-antigene)-(complesso TCR) non bastava ad attivare il linfocita T, ma bensì talvolta lo bloccava in uno stato di anergia. L'azione dei costimolatori agisce da "secondo segnale". Tra le molecole più conosciute ci sono la famiglia del CD28 e CD2/SLAM.