Le statine sono universalmente note come farmaci riducenti i livelli ematici di colesterolo. Esplicano la loro azione attraverso il blocco dell' HMG-CoA riduttasi e quindi l'inibizione della produzione di mevalonato, precursore del colesterolo.Oltre ciò, i loro benefici nella prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori è stata ampiamente dimostrata da diversi RCT (64,65) . Molti studi suggeriscono che questi farmaci esercitano diversi effetti pleiotropici (Tabella 4), oltre e/o mediante la riduzione del colesterolo: migliori funzioni delle cellule endoteliali, stimolo della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce, attività anti-trombotica e azioni antinfiammatorie e anti-proteolitiche, queste ultime due di notevole rilevanza nella patogenesi degli AAA.Con un'ottica orientata allo studio in esame, tra gli effetti pleiotropici delle statine si ricordano:-un'azione a diversi livelli della cascata dell'infiammazione (67) : diminuendo il colesterolo LDL, evitano che questo attivi le cellule infiammatorie presenti in sede di aterosclerosi legandosi ai recettori presenti su di esse; sempre abbassando il LDL-c, diminuiscono la produzione di molecole di adesione sui monociti (ICAM-1), le quali stimolerebbero un eccessiva adesione degli stessi all'endotelio; un minor numero di cellule di adesione, impedisce pertanto la migrazione di cellule infiammatorie nel sito di lesione aterosclerotica, riducendo così uno dei meccanismi patogenetici alla base dell'AAA;-una riduzione dell'attività di NF-B (68) , un fattore di trascrizione nucleare che si attiva in vari processi infiammatori e aterosclerotici e li amplifica (tramite secrezione di IL-8 e altre citochine), attraverso una riduzione della produzione di isoprenoidi, secondaria al blocco della produzione di mevalonato;-una diminuzione dei livelli di PCR, importante marker di flogosi (65) ;-una riduzione dell'attività di MMP-9 in: macrofagi (69) , attraverso l'inibizione della sintesi del mevalonato; quest'ultimo, oltre a essere uno dei precursori del colesterolo, lo è anche di Ras, Rho e Rac, molecole di segnale intracellulari essenziali per diverse funzioni cellulari, tra cui la secrezione di tale metalloproteasi; monociti (68,70) , per via dell'inibizione della traslocazione di NF-B nel nucleo, dove questo svolge il ruolo di fattore di trascrizione per diverse molecole pro-infiammatorie, tra le quali la MMP-9; fibroblasti (71) , con meccanismo simile a quello svolto nei macrofagi, in particolare inibendo Ras; cellule muscolari lisce (72) , sempre grazie all'inibizione della produzione di mevalonato, che sarebbe altrimenti fonte di molecole di segnale intracellulare per lo stimolo della produzione di MMP-1, -2, -3, -9; colture di tessuto di AAA (73) , ancora una volta attraverso l'inibizione della sintesi del mevalonato e di conseguenza il blocco di Ras, Rho e Rac;-alti livelli di LDL-c causano apoptosi delle cellule muscolari lisce costituenti la parete arteriosa (74) ; una diminuzione dei livelli circolanti di LDL-c ristabilisce quindi un adeguato numero di cellule muscolari lisce, che rappresentano la maggiore fonte di matrice extracellulare.Tabella 4 (66) Sebbene tutte le statine condividano la maggior parte delle caratteristiche, quelle più lipofiliche (es: atorvastatina, simvastatina, lovastatina) sembrano avere maggiore attività intracellulare rispetto a quelle idrofiliche (es: pravastatina) (71) . In definitiva, comunque, esse si diversificano l'una dall'altra più per le loro caratteristiche farmacocinetiche (riassunte nella tabella 5) che per quelle farmacodinamiche.Tabella 5 (75) Molto recentemente, è stata condotta una metanalisi che ha riassunto e confrontato le principali terapie mediche finora studiate per il controllo della crescita degli AAA; sebbene sia riconosciuto per le statine un potenziale terapeutico favorevole, gli autori sottolineano la necessità di maggiori evidenze, in particolare di RCTs, per poterne decretare effettivamente un uso diffuso in questo campo, e suggerirebbero che, nel caso in cui il clinico si trovasse di fronte a un paziente con AAA e concomitante CAD ("coronary artery disease") e/o dislipidemia, sarebbe giustificato l'impiego di questi farmaci in quanto determinano un beneficio riconosciuto per queste due patologie e agiscono positivamente anche sulla velocità di crescita dell'AAA (76) . Nella tabella 6 sono mostrati i lavori inclusi in questa metanalisi, coi rispettivi risultati ottenuti.Tuttavia, già da qualche anno, l'ATP-III ha decretato che la presenza di AAA è considerata equivalente alla malattia coronarica cronica in termini di fattori di rischio per eventi coronarici; per questa ragione tutti i pazienti portatori di AAA dovrebbero assumere statine per la prevenzione di questi eventi (77) .Figura 1 (15) (…)Per rendere evidente il rapporto tra statine e diminuzione della velocità di accrescimento degli AAA tramite inibizione delle MMPs e poter così porre le basi per una terapia medica razionale di questa patologia, sono stati svolti alcuni studi mirati che considereremo come presupposti nella nostra trattazione.Studi sperimentali su animali Steinmetz (2005) Gli autori di questo studio (83) hanno posto come obiettivi verificare se l'uso Risultati nei topi normocolesterolemici:-al giorno 14, i topi trattati con simvastatina hanno avuto un aumento del diametro aortico significativamente minore del 17% rispetto al gruppo di controllo;-al giorno 14, solo il 33% dei topi trattati ha sviluppato AAA (ovvero, come precedentemente detto, un aumento del diametro del 100%) contro il 93% del gruppo di controllo;-entrambi i gruppi di topi hanno presentato livelli simili di colesterolo ematico;-a livello istopatologico, non c'è stata significativa differenza per quanto concerne l'infiltrazione di cellule infiammatorie, mentre la parete aortica del gruppo trattato ha preservato intatte le lamelle elastiche della tonaca media ed avventizia e la quantità di cellule muscolari lisce, diminuite notevolmente nel gruppo di controllo;-per quanto riguarda l'espressione genica, nel gruppo di controllo il rapporto MMP-9/TIMP-1 è aumentato di 34 volte dal giorno 0 al giorno 14, mentre nel gruppo trattato con simvastatina solo di 3 volte nel medesimo intervallo di tempo.Risultati nei topi iper-colesterolemici:-al giorno 14, nei topi trattati con simvastatina si è osservato un aumento del diametro aortico significativamente minore del 28% rispetto al gruppo di controllo;-al giorno 14, il 50% dei topi trattati ha sviluppato un AAA contro l'80% del gruppo di controllo;-entrambi i gruppi di topi i hanno presentato livelli simili di colesterolo ematico.Si può quindi concludere che, secondo questo lavoro, la simvastatina riduce la crescita di AAA elastasi -indotti sia in animali normocolesterolemici che iper -colesterolemici e ciò avviene in assenza di alterazioni della colesterolemia totale.