Il fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, grazie all'avvenuta sintesi, alcuni anni prima, della petidina. Janssen riuscì infatti a sviluppare il fentanyl analizzando alcune sostanze strutturalmente analoghe e correlate alla petidina, dotata anch'essa di attività oppioide. L'uso diffuso di fentanyl ha innescato la produzione di fentanyl citrato (il sale del farmaco, formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in un rapporto stechiometrico di 1:1). Fentanyl citrato è entrato a far parte della pratica clinica come anestetico generale sotto il nome commerciale di Sublimaze intorno al 1960. In seguito molti altri analoghi del fentanyl sono stati sviluppati e introdotti nella pratica medica, e tra questi sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil. Questi ultimi sono ancora più potenti, fino a 10 mila volte la morfina, con attività negli esseri umani a partire da 1 μg.