Il meccanismo che sta alla base dell'iperafflusso venoso splancnico non è stato ancora del tutto chiarito ma sicura è la sua associazione con un'iperproduzione di vasodilatatori endogeni e una diminuita risposta vascolare sistemica ad essi [64]. Un importante ruolo viene giocato dall'aumento della neovascolarizzazione degli organi splancnici attraverso il processo angiogenetico dipendente dal fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF); l'angiogenesi VEGF dipendente è responsabile anche della formazione di collaterali porto-sistemici in studi effettuati su animali da laboratorio [65]. In base a queste recenti acquisizioni la modulazione dell'angiogenesi potrebbe rappresentare un potenziale target nel trattamento dell'ipertensione portale. Nonostante la vasodilatazione splancnica sia centrale nello sviluppo della sindrome circolatoria iperdinamica e sia frequentemente identificata come una complicanza esclusiva della cirrosi sarebbe meglio raggrupparla tra le conseguenze dell'ipertensione portale essendo stata osservata anche in altre patologie e confermata da numerosi studi su modelli sperimentali di ipertensione portale.Per molti anni, per quanto riguarda l'ipertensione portale, è stata considerata esclusivamente la teoria del backward flow che attribuisce l'aumento di pressione esclusivamente all'aumento delle resistenze vascolari epatiche; teoria che può ancora essere valida nella prima fase della cirrosi determinata esclusivamente da un aumento delle resistenze vascolari ma non nelle fasi avanzate della patologia in cui sono presenti estesi circoli collaterali. Solo sucessivamente, agli inizi degli anni '80, si è visto che contribuisce alla genesi dell'ipertensione portale anche un aumento del flusso a livello splancnico [66][67]. Questa teoria, denominata forward flow spiega la possibilità di utilizzare vasocostrittori nei pazienti affetti da cirrosi.Come ben esplicato dalla Figura 1 l'innesco della sequenza vasodilatazionecircolazione iperdinamica potrebbe risiedere essenzialmente nei cambiamenti iniziali a livello del letto vascolare epatico [68][69]. Sono numerose le prove che suggeriscono che ci sia una stretta relazione tra diversi sistemi vasoattivi volti a causare vasodilatazione splancnica; inoltre sembra che nessuno dei meccanismi neurogeni, umorali (glucagone) e locali sia l'unico fattore responsabile ma che l'origine della patologia sia più probabilmente multifattoriale.Tra i vasodilatatori circolanti molte sono le sostanze ritenute responsabili, per la maggior parte vasodilatatori splancnici con eliminazione epatica che si accumulano nella circolazione sistemica per una riduzione dell'uptake delle sostanze stesse da parte del fegato malato e per la formazione dei circoli collaterali.Molti studi hanno dimostrato che i livelli sierici di glucagone sono aumentati sia nei pazienti cirrotici che nei modelli sperimentali di ipertensione portale.L'iperglucagonemia risulta in parte dalla diminuzione della clearance epatica ed in parte da un aumento nella secrezione di glucagone da parte delle cellule α pancreatiche ed è responsabile di circa il 30-40% della vasodilatazione [70]. Il glucagone promuove la vasodilatazione splancnica rilassando la muscolatura liscia vasale e diminuendo la sua sensibilità a vasocostrittori endogeni quali la norepinefrina, l'angiotensina II e la vasopressina [71]. Il ruolo del glucagone spiega il motivo dell'uso della somatostatina e dei suoi analoghi sintetici per trattare l'ipertensione portale.Anche gli endocannabinoidi hanno un ruolo importante nella genesi della circolazione iperdinamica; è stato riscontrato in cellule endoteliali epatiche un aumento nei livelli di anandamide, cannabinoide endogeno, ed un aumento nell'espressione del recettore CB1 per i cannabinoidi [72]. Inoltre, ad avvalorare la scoperta, si è visto che nei topi cirrotici bloccando il recettore CB1 il flusso e la pressione portale diminuiscono mentre la pressione arteriosa aumenta [73]. E' stato suggerito che questo possa essere dovuto in parte ad un aumento nella produzione di NO mediata dall'attivazione endoteliale del recettore CB1.Molti altri vasodilatatori sistemici sono implicati nella vasodilatazione splancnica. Gli acidi biliari sono aumentati nell'ipertensione portale e hanno proprietà vasodilatatorie nonostante i dati nella letteratura siano tuttora controversi e il ruolo degli acidi biliari nella sindrome circolatoria iperdinamica non sia ancora stato ben definiti.Allo stesso modo anche il ruolo del capsaicin-calcitonin gene-related peptide (CGRP) nella genesi della vasodilatazione splancnica e sistemica è controverso.Altri candidati quali neuropeptidi, adenosina, endotossine e un'enorme varietà di peptidi vasodilatatori gastrointestinali sono stati studiati nonostante ci siano scarse evidenze per la maggior parte di essi.Per quanto riguarda invece i vasodilatatori locali paracrini i principali sono l'NO, il monossido di carbonio (CO) e le prostacicline.Numerose sono le evidenze dell'importanza dell'NO nella genesi della vasodilatazione splancnica; tra le altre le alte concentrazioni sieriche e urinarie di nitriti e nitrati, prodotti dall'ossidazione dell'NO avvalorano questa ipotesi [74]. 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