Gli inibitori della calcineurina sono emersi negli ultimi anni come un'opzione topica alternativa per vari sottotipi del CLE. Uno studio controllato randomizzato in doppio cieco ha trattato metà del viso di 20 pazienti con un unguento di tacrolimus allo 0,1% e l'altra metà con un unguento di clobetasol propionato 0,05%. I due unguenti hanno mostrato uguale efficacia, tuttavia il 61% dei pazienti ha sviluppato teleangiectasie sul lato del clobetasol già nella settimana 3, indicando che tacrolimus può essere una soluzione migliore in quanto non ha gli effetti collaterali intrinseci degli steroidi. In un altro trial multicentrico randomizzato controllato dal veicolo, 20 pazienti con lesioni CLE trattate con un unguento di tacrolimus allo 0,1% hanno mostrato un miglioramento significativo dopo 28 e 56 giorni, ma non dopo 84 giorni. Agli inibitori topici della calcineurina è associato un potenziale rischio di tumori maligni, sebbene non vi siano prove che suggeriscano una relazione causale.