La diagnosi di disforia di genere viene eseguita in accordo al DSM-5, sebbene l'attuale processo di depsichiatrizzazione di tale condizione stia portando alla sua eliminazione dal DSM stesso e abbia determinato il suo spostamento, all'interno dell'ICD-11, dal capitolo relativo ai disturbi mentali e del comportamento a quello dedicato alla salute sessuale.Il processo diagnostico prevede un'esaustiva indagine ad ampio raggio, condotta da un medico competente e formato in sessuologia, con l'obiettivo di riconoscere i sintomi e giungere ad una conoscenza del funzionamento individuale che permetta di elaborare una strategia terapeutica in grado di attenuare la sofferenza del paziente. L'elemento imprescindibile per la diagnosi è rappresentato dal riscontro di una marcata incongruenza tra il sesso assegnato alla nascita e il genere esperito/espresso dal soggetto; oltre a ciò è importante indagare la presenza di un desiderio profondo di appartenere al genere opposto o alternativo a quello assegnato alla nascita.