L'interazione recettoriale si basa essenzialmente sul fenomeno della tautomeria: mentre la forma Nτ-H ha elevata affinità per il sito recettoriale, la forma Nπ-H ha elevata efficacia, ossia è la forma tautomerica in grado di attivare la risposta. L'istamina si lega quindi al recettore quando si trova nella forma Nτ-H con l'ammina primaria protonata (carica positivamente), l'interazione dell'ammina con la tasca anionica del sito attivo recettoriale neutralizza la carica positiva dell'istamina stabilizzando in questo modo la forma Nπ-H, forma tautomerica a bassa affinità ma in grado di attivare la risposta intracellulare.