Sotto lo stimolo di una grave epidemia, la variolazione venne impiegata nel Nord America nel 1721. La pratica era conosciuta a Boston dal 1706, quando Cotton Mather (che divenne famoso per il processo alle streghe di Salem) scoprì che il suo schiavo, Onesimus, era stato inoculato mentre ancora in Africa, e molti schiavi importati a Boston avevano anch'essi ricevuto la variolazione. La pratica in un primo momento fu ampiamente criticata. Tuttavia, uno studio ha mostrato che in conseguenza della variolazione si verificarono sei morti su 244 individui che erano stati sottoposti alla procedura (2,5%), mentre 844 furono i morti su 5.980 ammalati di malattia naturale (14%). Il processo venne ampiamente adottato dalle colonie.