Nel 1896 Cope iniziò a soffrire di una malattia gastrointestinale che, secondo lui era cistite. Sua moglie si prese cura di lui a Filadelfia quando era in grado di farlo; in altre occasioni, la segretaria dell'università di Cope, Anna Brown, si prendeva cura di lui. Cope a quel tempo viveva nel suo museo di Pine Street e riposava su una branda circondata dai suoi reperti fossili. Cope si prescriveva spesso farmaci, tra cui grandi quantità di morfina, belladonna, e formalina, una sostanza a base di formaldeide usata per conservare gli esemplari. Osborn rimase inorridito dalle azioni di Cope e prese accordi per un intervento chirurgico, ma il progetto fu sospeso dopo un temporaneo miglioramento della salute di Cope. Cope andò in Virginia alla ricerca di fossili, si ammalò di nuovo e tornò a casa molto debole. Osborn visitò Cope il 5 aprile, informandosi sulla sua salute, ma il paleontologo malato insistette con il suo amico per le sue opinioni sull'origine dei mammiferi. La notizia della malattia di Cope si diffuse e fu visitato da amici e colleghi; anche in condizioni febbrili Cope tenne conferenze dal suo letto. Cope morì il 12 aprile 1897, a 16 settimane dal suo 57º compleanno.