Lo studio oggetto di questa tesi ha permesso di approfondire le conoscenze disponibili sulle basi genetiche dell'ipercolesterolemia familiare così come in misura minore quelle relative all'ipercolesterolemia poligenica, al rischio genetico cardiovascolare, alla sensibilità genetica alle statine e alla genetica di Lp(a).I risultati di questo lavoro confermano che il fenotipo tipico dell'ipercolesterolemia familiare è caratterizzato da una forma marcata di ipercolesterolemia pura con valori di trigliceridi e glicemia nella norma che nel nostro campione ha presentato anche livelli di HDL inferiori all'atteso.I pazienti affetti da FH soffrono meno di altre comorbidità ma presentano ovviamente una forte predisposizione all'infarto cardiaco conseguentemente trattato per mezzo di angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA).Questi pazienti vengono mediamente diagnosticati con otto anni di anticipo e assumono nel loro iter terapeutico un maggior numero di farmaci e a maggior dose, con percentuali di riduzione del colesterolo LDL attesa maggiori rispetto ai pazienti non FH. Tale terapia sembra portare a minori livelli di danno d'organo rispetto ai pazienti non FH che iniziano la terapia più tardivamente ma quest'ultimo punto necessita di ulteriori dati per poter essere confermato.Non sono state osservate inoltre differenze nella prevalenza di intolleranza alle statine tra i pazienti FH e quelli non FH così come nemmeno tra i pazienti positivi per polimorfismi associati a ad alterata sensibilità alle statine.Questo lavoro ha permesso inoltre di descrivere il tipo di mutazioni presenti nei pazienti afferenti al Centro di Malattie Metaboliche, Diabetologia e dislipidemie dell'AOU San Luigi Gonzaga.La mutazione più frequentemente alla base dell'ipercolesterolemia come prevedibile si è rivelata essere quella di LDLR associata in alcuni casi alla mutazione di altri geni quali APOB, PCSK9 e LDLRAP1. In questi ultimi casi i livelli di colesterolo dei pazienti con mutazioni multiple compresenti non si sono rivelati più elevati rispetto ai pazienti con una mutazione sola contrariamente a quanto ci si sarebbe potuti aspettare dalla letteratura.Inoltre, diversamente da quanto atteso è stato possibile osservare mutazioni di geni tipicamente considerati come a basso impatto come APOB portare a livelli considerevoli di ipercolesterolemia.Non sono state osservate differenze in termini di ipercolesterolemia tra i vari tipi di mutazione né su versante genetico con l'analisi del tipo di mutazione e della sua collocazione né nel corrispettivo proteico.L'insieme di questi dati suggerisce che le basi genetiche dell'ipercolesterolemia sono una realtà frastagliata e complessa dove esistono molte condizioni particolari nelle quali la somma di mutazioni divergenti può portarle ad ostacolarsi vicendevolmente calmierando l'ipercolesterolemia che ne deriva, mentre alcune mutazioni solitamente innocue possono portare a manifestazione gravi di malattia.I dati disponibili sul LDL-C SNP Score hanno permesso di valutare meglio le altre possibili cause di ipercolesterolemia permettendo di osservare come spesso nei pazienti negativi per FH vi fossero altre basi genetiche in grado di spiegare un disturbo che a livello di fenotipo non sempre era divergente.Tra i limiti di questo studio oltre a quelli imposti dalla bassa numerosità campionaria e dalla difficoltà di reperire alcuni elementi nella storica clinica del paziente vi è stata la non disponibilità dei dati relativi al LDL-C SNP Score e al Cardio InCode Score in tutti i pazienti.Questi due score aggiuntivi hanno permesso di intravedere affascinanti squarci di future realtà diagnostiche che permetteranno di comprendere meglio le radici genetiche dell'ipercolesterolemia e del rischio cardiovascolare.In relazione a quest'ultimo, un possibile approfondimento di questo lavoro nel futuro potrebbe proprio consistere nel declinare i dati raccolti non solo facendo centro sull'ipercolesterolemia familiare ma anche nel valutare il peso delle mutazioni sul rischio cardiovascolare tenendo conto di altri parametri quali la pressione arteriosa che sono stati tralasciati in questo primo lavoro.Oltre a tutto ciò sarebbe di grande interesse poter analizzare attraverso il LDL-C SNP Score anche i genotipi dei pazienti risultati positivi alla mutazione la fine di ricercare nei medesimi polimorfismi una possibile causa anche dei forti squilibri dei livelli di ipercolesterolemia che si osservano tra pazienti FH postivi e valutare la presenza di eventuali sinergie tra le mutazioni dei geni alla base delle ipercolesterolemie familiari e i polimorfismi.In conclusione, questo lavoro conferma quanto la graduale introduzione della genetica nella pratica clinica di patologie quali l'FH permetta di comprendere meglio le basi ed i meccanismi di tali malattie. Ciò incoraggia il proseguimento di tali studi con la prospettiva di poter in futuro utilizzare questi dati anche nella pianificazione di una strategia terapeutica personalizzata ("tailored") basata sulla conoscenza delle cause della malattia non più nella popolazione ma nel singolo individuo; quel singolo essere umano che in fondo è anche il fine ultimo della medicina.