Se stimolati (tipicamente, da processi infiammatori in atto) i macrofagi vanno incontro a modificazioni strutturali e funzionali e si dicono "attivati". Grazie a profonde ristrutturazioni del citoscheletro, vengono ritirati i prolungamenti con cui aderivano al substrato. Una volta distaccatesi, la conformazione cellulare si adatta per consentire il moto, i macrofagi acquistano la capacità di movimento ameboide; inoltre, dimostrano una spiccata capacità fagocitaria. La forma diventa mutevole, ed a livello del plasmalemma si evidenzia una caratteristica emissione vorticosa di estroflessioni ondulate e pieghe dette "membrane ondulanti" o "ondulopodi", che riflettono la turbolenta attività motoria di queste cellule, apprezzabile in maniera particolare nelle fotografie realizzate con il microscopio elettronico a scansione. Il volume cellulare aumenta, soprattutto a causa dello sviluppo del reticolo endoplasmatico rugoso e dell'apparato del Golgi, necessari per la sintesi delle idrolasi lisosomiali. Queste sono contenute in vescicole dette "vescicole idrolasiche", che in seguito alla fusione con endosomi, formano i lisosomi; poiché il loro numero si accresce rapidamente, risultano ben presto osservabili in microscopia ottica come granulazioni del citoplasma appena al di sopra del limite di risoluzione; al microscopio elettronico appaiono come granuli elettrondensi. Il nucleo è ovoidale; frequentemente presenta un'indentatura laterale (nucleo reniforme); al microscopio elettronico a trasmissione l'involucro nucleare mostra un profilo irregolare, e la cromatina si presenta in egual misura eu- ed eterocromatica (quest'ultima è spesso situata alla periferia del nucleo).