I pazienti che hanno solamente lesioni cutanee sembrano avere una sopravvivenza migliore rispetto a quelli che mostrano altre presentazioni cliniche (sopravvivenza a 3 anni: 56% vs 22%). 117 Curiosamente sono stati riferiti casi di colonizzazione da parte di cellule neoplastiche in emangiomi cutanei color rosso ciliegia come l'unico segnale di presentazione da parte di linfomi intravascolari a grandi cellule B. 118,119 4.1 TERAPIA La rarità della patologia e le controversie classificative hanno limitato l'acquisizione di casistiche omogenee di pazienti, determinando anche una evidente difficoltà nella definizione di adeguate e condivisibili strategie terapeutiche. Tuttavia, recentemente, una serie di lavori basati sia su "consensus conference" sia su casistiche multicentriche hanno evidenziato le indicazioni principali da seguire 120 , 121 .Il trattamento di scelta in pazienti con PCMZL e PCFCL e lesioni singole o localizzate è costituito dalla radioterapia ad ortovoltaggi (local orthovolt radiotherapy, LoRT). 44,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131 Le dosi che vengono utilizzate nella LoRT variano tra i 50 e i 120kV; i campi di irradiazione presentano ampiezze variabili, fino a 20 cm, sempre però con margini di cute clinicamente indenne di 1-5 cm, in parte a seconda della zona corporea interessata. Le dosi utilizzate sono di 2,5-5 Gy, con dosi totali di 15-25 Gy (4-8 frazioni in 2-3 settimane) e questo permette una buona tollerabilità da parte dei pazienti. 45,47 In presenza di lesioni singole di PCMZL e PCFCL e ridotte dimensioni, in cui la diagnosi è stata posta dopo biopsia escissionale della lesione stessa, e non è presente evidenza clinica di residui di malattia, è possibile anche limitare il trattamento alla sola chirurgia, senza effettuare una radioterapia di consolidamento, completando le indagini con una accurata stadiazione. 132 In effetti, lo studio multicentrico italiano 131 ha evidenziato come le percentuali di recidive dopo sola chirurgia macroscopicamente completa sono sovrapponibili a quelle successive a radioterapia.Nei pazienti affetti da PCMZL e PCFCL che si presentano con lesioni cutanee multifocali, l'indicazione di prima linea è costituita dalla chemioterapia sistemica, solitamente rappresentata dal classico schema con ciclofosfamide, vincristina e prednisone (COP) o eventualmente con l'aggiunta di una antraciclina (doxorubicina nel CHOP, più recentemente anche doxorubicina liposomiale) (Tabella 8). Altri farmaci utilizzati sono costituiti dall'associazione di fludarabina e novantrone. Il trattamento chemioterapico è associato a ottimi tassi di risposta, con remissioni complete nell'85% dei casi. 43,122,126,131,133,134,135,136,137 Negli ultimi anni è stato introdotto in ambito terapeutico l'utilizzo dell'anticorpo monoclonale anti-CD20, Rituximab. Il Rituximab, in commercio con il marchio Mabthera®, è un farmaco appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali; il suo bersaglio è la proteina CD20. L'anticorpo si lega al cluster di differenziazione 20 volte alla settimana). 138,139,140,141,142 La remissione completa si ottiene, in base ai dati forniti da una metanalisi sulla letteratura precedente, nel 67% dei pazienti trattati in modo sistemico e nell'89% di quelli trattati per via intra-lesionale; i restanti pazienti raggiungevano una remissione parziale. La percentuale di recidive dopo la risposta è comunque relativamente alta su valori del 50%-62% dei casi, tuttavia esclusivamente localizzate alla cute.Solo in rari casi è stato utilizzato un trattamento con l'IFN-α intralesionale (dosi da 1 milione di unità a 6 milioni di unità per tre volte la settimana, a seconda della dimensione della lesione), ma i dati relativi al follow-up sono ancora scarsi. 143,144,145,146 In casi selezionati di PCMZL in cui sia dimostrata una effettiva associazione con l'infezione da Borrelia burgdorferi potrebbe essere utile effettuare un tentativo terapeutico iniziale con antibiotico-terapia prima di una terapia più aggressiva, anche se l'efficacia di tale terapia antibiotica non è ben documentata. 147,148,149,150,151 Viene comunque considerato migliore il trattamento sistemico con cefalosporine rispetto al trattamento orale con alte dosi di tetracicline.Per il trattamento delle recidive cutanee si raccomanda un approccio simile a quello delle lesioni iniziali; quindi la polichemioterapia deve essere considerata solo in presenza di lesioni cutanee disseminate..Studi recenti mostrano che i PCFCL che insorgono sulle gambe hanno una prognosi considerevolmente peggiore, comparabile con quella dei PCLBCL, leg type.Sebbene la documentazione attuale sia scarsa, sembra prudente proporre di trattare questi pazienti come raccomandato per i PCLBCL, leg type. 152,153 Considerazioni a parte devono essere fatte per quanto riguarda i linfomi PCLBCL leg-type. In questi pazienti, in base al decorso clinico più aggressivo, può essere preso in considerazione un trattamento con chemioterapia associato a rituximab anche nelle fasi iniziali di malattia in presenza di lesioni singole o localizzate. L'assenza di studi clinici randomizzati che documentino una effettiva maggiore efficacia della chemioterapia rispetto alla radioterapia standard soprattutto nel ridure l'incidenza di recidive extracutanee in tali pazienti, rende tuttavia necessaria una valutazione specifica sul singolo paziente che prenda in considerazione anche l'età e le eventuali comorbidità.Nel caso in cui le condizioni del paziente non suggeriscano un trattamento così aggressivo si può considerare un trattamento con radioterapia locale su tutte le lesioni visibili o, in alternativa, l'uso del rituximab come singolo agente chemioterapico. È ancora oggetto di controversia se la radioterapia debba essere considerata di prima linea nel caso di pazienti con una sola piccola lesione solitaria, in quanto è stata riportata una minore efficacia di questa terapia rispetto ai PCMZL ed ai PCFCL. 47, 85, 122, 124, 126, 129 134, 130 Alcuni autori consigliano di trattare i pazienti con i PCLBCL, leg-type con una chemioterapia contenente antracicline e rituximab, con dosi variabili a seconda dell'età, in quanto pare che in questo modo essi abbiamo una prognosi migliore di pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti. Nello stesso tempo il follow-up per questo tipo di trattamento attualmente non è ancora di una durata sufficiente. 81 107, 130, 131, 135, 148, 154  Recentemente, inoltre, é stata pubblicata una proposta di classificazione TNM di tali linfomi in base alla tipologia ed estensione delle lesioni, che divide i CBCL in 3 gruppi (T1: singola lesione; T2: regionale; T3: disseminate) 53 . Tale proposta, che nasce dall'esperienza dei centri coinvolti, necessita tuttavia di validazione sul campo, per evidenziarne i risvolti sulla sopravvivenza totale e sull'intervallo libero da malattia. La recente casistica olandese pubblicata, ha in effetti riscontrato una riduzione nella sopravvivenza dei pazienti con LBCL in base al T-score così determinato 127 .Tali controversie classificative, unite alla rarità della patologia e quindi alle difficoltà di raccogliere casistiche adeguate di pazienti, hanno notevolmente limitato l'acquisizione di dati sul decorso clinico di tali pazienti. Questo limite é soprattutto vero per quanto riguarda l'analisi della risposta e la durata delle risposte: in effetti, solo un lavoro basato su una casistica multicentrica italiana ha analizzato i fattori che influenzano in maniera indipendente la sopravvivenza ed il rischio di recidiva. 131 Nel presente lavoro, é stata rivalutata la casistica di CBCL diagnosticati, trattati e seguiti prospetticamente presso la 1° Clinica Dermatologica dell'Università di Torino dal gennaio 1975 a tutt'oggi. Su un totale di 1242 casi di linfoma cutaneo, 787 risultavano a fenotipo T o NK e 455 (37%) erano a fenotipo B (primitivi o secondari).Nell'ambito dei linfomi B, 342 sono risultati primitivi cutanei. Nei restanti casi (n = 113), le indagini di stadiazione hanno evidenziato alla diagnosi la presenza di localizzazioni extracutanee (prevalentemente linfonodali); questi casi sono stati pertanto classificati come linfomi B secondari e non sono stati inclusi nel presente studio.Gli obiettivi del presente studio sono i seguenti:1) Analizzare i rilievi clinici, patologici ed il decorso clinico di una larga serie di pazienti affetti da CBCL diagnosticati seguiti e trattati presso un singolo centro.2) Applicare i nuovi criteri TNM proposti dall'ISCL/EORTC per ri-classificare da un punto di vista clinico tutti i pazienti Nell'ambito dei linfomi B, 342 sono risultati primitivi cutanei. Nei restanti casi (n = 113), le indagini di stadiazione hanno evidenziato alla diagnosi la presenza di localizzazioni extracutanee (prevalentemente linfonodali); questi casi sono stati pertanto classificati come linfomi B secondari e non sono stati inclusi nel presente studio.La diagnosi di CBLC è stata basata sui rilievi clinici ed istopatologici. In tutti i casi, il prelievo bioptico per esame istologico è stato associato ad analisi in immunoistochimica per valutare il fenotipo dell'infiltrato; la presenza di clonalità è stata valutata mediante l'analisi dell'espressione delle catene leggere kappa e lambda e, a partire dal 1998, anche con tecniche di biologia molecolare mediante la valutazione del riarrangiamento a livello delle catene pesanti delle immunoglobuline.Le indagini di stadiazione effettuate sono state:-TC torace-addome con mdc -Valutazione ORL con fibroscopia -Esofago-gastro-duodenoscopia -Biopsia linfonodale in presenza di adenopatie palpabili -Biopsia ossea (solo in pazienti con lesioni disseminate o LBCL, leg-type)La PET è stata effettuata in casi selezionati a partire dal 2000.Tutti i pazienti sono stati diagnosticati in base alla classificazione WHO/EORTC 47 e stadiati in base alla recente TNM 53 .