Le acidemie organiche sono difetti del metabolismo intermedio caratterizzate dall'accumulo di acidi carbossilici.La maggior parte dei pazienti presenta una malattia sistemica ma alcuni pazienti possono presentare solo danno cerebrale.Le acidurie organiche più importanti sono causate da enzimopatie ereditarie che coinvolgono il complesso metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata (isoleucina, leucina e valina).L'acidemia metilmalonica e l'acidemia propionica sono le patologie oggetto di questa mia tesi di laurea.Acidemia metilmalonica E' una patologia autosomica recessiva che tipicamente si manifesta nel corso dell'infanzia con frequenti episodi di chetoacidosi. L'incidenza è di circa 1:20000 nati ed è causata da un difetto completo (mut°) o parziale (mut-) dell'enzima metilmalonilCoA mutasi, codificato da un gene sito sul chr 6p21.2-p12, o da un difetto del metabolismo della cobalamina (cblA, cblB), cofattore della metilmalonilCoA mutasi.La metilmalonilCoA mutasi è un dimero formato da due subunità identiche (α2) che richiede adenosilcobalamina (AdoCbl), un metabolita della vitamina B12, per svolgere la sua funzione.Sono state descritte più di ottanta mutazioni, quali riarrangiamenti e mutazioni missense.Le mutazioni di MUT possono causare un difetto parziale (mut -) o completo (mut°) dell'enzima. Esiste una buona correlazione tra l'attività enzimatica residua e la severità del quadro clinico: i pazienti con un difetto completo dell'enzima, hanno un esordio precoce, un maggior tasso di mortalità e un outcome neurologico molto povero rispetto ai pazienti con un difetto parziale che hanno un esordio più tardivo, una migliore sopravvivenza e un miglior outcome.Il difetto può anche essere presente a livello dell'AdoCbl e i pazienti possono essere classificati a seconda del difetto genetico in due diversi gruppi: cblA causato dalla mutazione del gene MMAA sul chr 4q31 e cblB causato dalla mutazione del gene MMAB sul chr 12q24. L'acido metilmalonico,un isomero strutturale dell'acido succinico, si forma dall'acido propionico come parte della via catabolica di alcuni aminoacidi quali isoleucina, valina, treonina e metionina, del colesterolo e degli acidi grassi a catena corta.Il blocco della conversione del metilmalonilCoA in succinilCoA, determina l'accumulo di metilmalonato nel sangue e nelle urine, mentre l'accumulo intracellulare di CoA sottoforma di metilmalonilCoA, causa un'alterazione del metabolismo dei carboidrati con conseguente acidosi.Secondo un'altra ipotesi, un eccesso di metilmalonilCoA, un inibitore della piruvato carbossilasi, può interferire con la gluconeogenesi e portare direttamente a ipoglicemia e indirettamente a un aumento del catabolismo dei lipidi a cui consegue chetosi e acidosi.Il metilmalonilCoA si forma durante la conversione di propionilCoA in succinilCoA. Tale processo richiede tre reazioni enzimatiche catalizzate dalla propionilCoA carbossilasi, metilmalonilCoA racemasi e dalla metilmalonilCoA mutasi.La vitamina B12 per essere assorbita a livello ileale, necessita del legame con il fattore intrinseco, una glicoproteina secreta dalle cellule parietali gastriche.Una volta assorbita viene trasportata nel sangue dall'aptocorrina e dalla transcobalamina.Dalla reazione della cobalamina con l'adenosina, si forma l'adenosilcobalamina cofattore della metilmalonil CoA mutasi.(Vedi figura 1)