Rappresentano l'85% dei casi di sindrome di Cushing. Tra le cause più frequenti si ritrovano:1. Malattia di Cushing (70%): in genere determinata da microadenomi iposari con diametro inferiore al centimetro [1]. Le alterazioni n'ora osservate a carico di questi adenomi comprendono una ridotta espressione della p27, over-espressione della ciclina E ed un elevato indice mitotico, espresso dalla Ki-67. Dato che sono più frequenti nel sesso femminile (M:F=3-5:1) e in età riproduttiva, si è ipotizzato un coinvolgimento estrogenico nella patogenesi. L'accumulo di mutazioni determina l'insorgenza della resistenza all'azione dei glucocorticoidi e quindi la perdita del meccanismo di regolazione tramite feedback negativo; con la somministrazione di alte dosi di desametasone però, nell'80% dei casi, si ha risposta con soppressione [16]. Clinicamente questi pazienti possono presentare una certa variabilità, manifestando solo alcuni segni e sintomi della malattia o avendo quadri più completi.Per la diagnosi di questa forma di sindrome è importante seguire nel tempo i pazienti, in quanto possono essere necessarie molte determinazioni in tempi successivi, prima di ottenere delle prove evidenti di alterazioni biochimiche.Il dosaggio del cortisolo tramite prelievo di saliva diventa molto importante in queste situazioni, perché permette di fare controlli multipli, in modo non invasivo, anche senza necessità di ricovero. Talora inoltre è stata rilevata una concentrazione bassa di CBG, indicando come la determinazione del cortisolo libero possa essere doppiamente utile [31].2. Sindrome di Cushing subclinica: la sindrome di Cushing subclinica si può presentare nei pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente associato ad una secrezione di cortisolo autonoma e non più completamente regolata dal feedback iposario [32].La denizione di questa condizione è basata sulla presenza di almeno due criteri: assenza del tipico fenotipo della sindrome di Cushing, anche se alcune stigmate siche possono essere osservate con un attento esame obiettivo, e presenza di un adenoma surrenalico di scoperta occasionale.Il riscontro di un incidentaloma surrenalico è un evento tutt'altro che raro [33];il numero di incidentalomi è in continuo aumento ed è dovuto al miglioramento delle tecniche diagnostiche. La frequenza di riscontro è stimata essere intorno al 4% ed è direttamente proporzionale all'età, con un picco massimo tra la 5°e la 6°decade di vita. I dati autoptici invece sono molto più consistenti, mostrando percentuali che arrivano no a quasi il 9%; anche in questo caso i risultati variano in modo direttamente proporzionale con l'età. Non si sono invece riscontrate dierenze di genere.Non ci sono dubbi sul fatto che molti pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente siano esposti ad un eccesso cronico, seppur lieve, di cortisolo ed è plausibile supporre che questi pazienti possano andare incontro alle classiche complicanze a lungo termine della sindrome di Cushing manifesta, come l'ipertensione arteriosa, l'obesità o il diabete mellito. La dimostrazione della presenza di danni d'organo correlati all'ipercortisolismo silente raorza il concetto della sindrome di Cushing subclinica, che altrimenti potrebbe risultare una condizione dalla denizione piuttosto arbitraria, essendo stabilita solo su base biochimica [32] [34].In generale, è possibile sostenere l'ipotesi che la sindrome di Cushing subclinica possa essere associata al fenotipo clinico della sindrome da insulino-resistenza, che favorisce la comparsa di manifestazioni metaboliche e vascolari. L'ipercortisolismo subclinico potrebbe essere dannoso soprattutto nei soggetti che esprimono altri fattori di rischio (geneticamente determinati o acquisiti) e potrebbe giocare un ruolo importante nell'accelerare il processo di aterosclerosi. Va comunque sottolineato come l'evoluzione del Cushing subclinico a sindrome di Cushing è piuttosto rara e non si hanno dati adeguati sugli eetti a lungo termine del Cushing subclinico.Vi è però anche un'ipotesi alternativa: l'incidentaloma surrenalico non sarebbe causa di sindrome metabolica, ma sarebbe una sua conseguenza [35]. Infatti è noto che l'insulina è un fattore di crescita; l'iperinsulinemia che si verica nella sindrome metabolica potrebbe indurre la proliferazione di gruppi cellulari a livello surrenalico con la formazione di adenomi, così come avviene nella sindrome dell'ovaio policistico. Tale ipotesi, tuttavia, non trova univoco consenso.3. Anormale sensibilità ai glucocorticoidi : la resistenza e l'ipersensibilità al cortisolo determinano raramente malattia. La clinica è variabile: la resistenza e l'ipersensibilità possono essere presenti in tutti i tessuti, oppure solo in quelli periferici, risparmiando ipotalamo e iposi [36].Resistenza generalizzata: è un disordine familiare mediato da alterazioni a livello dei recettori dei glucocorticoidi (31). In questo disordine aumenta la concentrazione ematica di glucocorticoidi, androgeni e mineralcorticoidi, poiché anche l'ipotalamo e l'iposi sono in parte resistenti all'azione di feed-back del cortisolo con incremento compensatorio dell'ACTH. I tessuti periferici presentano una certa resistenza al cortisolo, per cui non si evidenzia un quadro Cushingoide, mentre è mantenuta la sensibilità a mineralcorticoidi e androgeni, per cui la clinica legata all'eccesso di questi ultimi diviene manifesta. La diagnosi dierenziale con la sindrome di Cushing viene posta, perché nella resistenza generalizzata il ritmo circadiano del cortisolo e la sua variazione in rapporto a stimoli stressogeni (come l'ipoglicemia) rimane conservata [38] [39].Resistenza localizzata: è stato suggerito che alcuni eetti dei glucocorticoidi non siano causati dai livelli circolanti di cortisolo, quanto piuttosto dai livelli elevati di cortisolo prodotto nei tessuti periferici per conversione in cortisone. Per questo motivo alcuni soggetti che presentano una malattia di Cushing possono non avere un aspetto Cushingoide tipico.La resistenza è presente solo in alcuni tessuti come nell'iposi, nei casi di adenomi iposari ACTH secernenti, in cui il tessuto neoplastico dell'adenoma non risponde più al controllo del cortisolo, oppure a livello delle cellule muscolari lisce dei bronchi, aumentando il rischio di sviluppare asma [40] [41].Ipersensibilità generalizzata: è determinata dalla presenza di polimorsmi a livello del recettore dei glucocorticoidi, per cui si osservano stigmate cliniche di ipercortisolismo sebbene i livelli di cortisolo circolanti siano normali [42].Ipersensibilità periferica: in genere determinata da un incremento del numero dei recettori dei glucocorticoidi presenti perifericamente; in alcuni studi viene ipotizzato che la causa scatenante delle sindrome metabolica sia un'ipersensibilità dei glucocorticoidi nel tessuto adiposo [43].