Casistica Endocrinologia Pediatrica, OIRMNella femmina la pubertà precoce periferica esordisce spesso con il menarca che può avvenire già nel primo anno di vita con caratteristiche tipicamente irregolari:nei cicli non compaiono fasi luteiniche e il sanguinamento dipende solo dal crescere e decrescere del livello degli estrogeni. Il menarca spesso avviene prima dello sviluppo del seno e questa inusuale sequenza di eventi è proprio una caratteristica delle pubertà precoci periferiche, legate ad un iperestrogenismo automono; un"altra caratteristica della pubertà precoce periferica è l"intensa estrogenizzazione di areole e capezzoli anche in assenza di sviluppo mammario evidente. Un altro marker è la presenza di cisti ovariche mono o bilaterali, che possono spontaneamente regredire o ripresentarsi con contemporanee spontanee remissioni o recrudescenze della sintomatologia . La cisti dell"ovaio mutato ipersecernente estrogeni mantiene un ambiente iperestrogenico che può indurre cisti anche nell"ovaio non mutato. L"esame ecografico può evidenziare in queste bambine la crescita dell"utero, l"ingrandimento delle ovaie e la comparsa/scomparsa delle cisti follicolari.Al quadro ormonale sono presenti livelli di gonadotropine prepuberi o indosabili sia in situazione basale, sia in risposta allo stimolo con GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) e livelli di estradiolo nel range puberale o francamente elevati, confermando l"iperestrogenismo ovarico autonomo (52).Se l"iperestrogenismo non viene trattato può virare in una pubertà precoce centrale per attivazione dell" asse ipotalamo-ipofisi (53): quando ciò si verifica il trattamento è lo stesso della pubertà precoce idiopatica (GnRH analoghi).La pubertà precoce nella MAS è di difficile trattamento. Dopo la rimozione chirurgica della cisti o di parte dell"ovaio le cisti si possono riformare sull"ovaio controlaterale o sulla parte restante di esso.Non sono riportati casi di tumori ovarici in pazienti MAS.Nella pubertà precoce periferica sono stati utilizzati una varietà di trattamenti medici. Il medrossiprogesterone acetato (progestinico) e gli analoghi dell" LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone), usati di routine con successo nella terapia della pubertà precoce centrale, hanno dato risultati poco soddisfacenti (54). Dopo un case report di Foster ed alt. del 1985 sull"utilizzo di un inibitore dell"aromatasi, il testolattone, in una bambina di 2 anni con MAS, nella quale si è ottenuto un arresto dei fenomeni puberali senza comparsa di effetti collaterali . Dopo questo studio pilota gli stessi autori nel 1993 hanno utilizzato il testolattone in 12 pazienti MAS ottenendo una risposta alla terapia variabile, meno soddisfacente rispetto a quella del primo studio: mentre i valori di estradiolo, la ciclicità mestruale e la crescita delle cisti ovariche risultavano diminuiti durante il primo anno di trattamento, 3 bambine hanno mostrato un rebound dei valori di estradiolo e la ricomparsa di cisti ovariche dopo 3 anni di trattamento (56). Gli effetti collaterali del testolattone, (farmaco che inibisce l"ultima tappa di trasformazione dei precursori androgeni in estrogeni a livello ovarico), descritti nella donna adulta, in ambito oncologico, sono il possibile iperandrogenismo e le epigastralgie (57). In ambito endocrinologico-pediatrico non si sono verificati effetti collaterali importanti o aumento dei valori sierici di testosterone né di androstendione. Un problema importante dell" uso del testolattone nelle bambine è la scarsa compliance alla terapia in quanto devono essere assunte diverse compresse al giorno. Il tamoxifene (modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni) alle dosi di 10 mg/die ha dato buoni risultati: diminuzione della velocità di crescita e arresto dei flussi mestruali in una paziente "resistente" al testolattone trattata per 3 anni (58). In un"altra paziente di 5 anni e mezzo il tamoxifene ha dato gli stessi risultati, ma con persistenza dei livelli elevati di estradiolo e con l"accrescimento di una cisti ovarica preesistente (59).L"anastrozolo (inibitore dell"aromatasi di III generazione) è stato utilizzato in una bambina di 5 anni alle dosi di 1 mg/die per 2 anni e 6 mesi con efficacia terapeutica, buona compliance e assenza di effetti collaterali (60). Da uno studio prospettico multicentrico su 28 bambine MAS (tra 2 e 10 anni) affette da pubertà precoce periferica (PPP) trattate con anastrozolo 1 mg/die per 1 anno è emersa la sicurezza di questo farmaco, ma la sua inefficacia nel controllare i sanguinamenti vaginali, attenuare la maturazione scheletrica e la velocità di crescita (61). Si è dimostrato inefficace anche l"uso del fadrozolo (inibitore dell"aromatasi) al dosaggio di 240 microg/Kg/die in un gruppo di 16 bambine (di età compresa tra 5 e 14 anni), con effetti collaterali importanti, quali l"inibizione della sintesi del cortisolo e dell"aldosterone e dolori addominali diffusi (62). Nel 2007 è stata valutata l"efficacia e la sicurezza del letrozolo (altro inibitore dell"aromatasi di terza generazione) su un gruppo di 9 bambine (età compresa tra 3 e 8 anni) con pubertà precoce esclusivamente periferica al dosaggio di 1,5-2,0 mg/m 2 /die per 12-36 mesi. Si sono ottenuti una diminuzione della velocità di crescita e della maturazione ossea e una scomparsa dei flussi mestruali. Il volume ovarico e i livelli di estradiolo sono tornati elevati dopo 24-36 mesi di terapia. I possibili effetti avversi sono stati l"aumento di volume dell"ovaio e la formazione di cisti ovariche, effetti in realtà difficilmente scindibili dal quadro di progressione di disfunzione ovarica (63).Le cisti ovariche sono molto comuni nella pubertà precoce periferica nella MAS: il decorso clinico di queste cisti è imprevedibile a causa degli episodi di iperestrogenismo tipici dell"iperfunzionalità ovarica. I trattamenti farmacologici anti estrogenici non hanno un"efficacia definitiva su questa problematica, per cui la chirurgia diventa un"opzione perseguibile. La laparoscopia minimizza l"insulto chirurgico e permette l"analisi molecolare dei tessuti rimossi. E" stata utilizzata la tecnica della cistectomia ovarica laparoscopica trans-ombelicale (TULOC). Grazie a questa, in alcune pazienti è stata possibile una conferma della diagnosi all"analisi molecolare, che era risultata negativa su sangue periferico. In tre pazienti su quattro trattate con questa metodica si è avuto una remissione clinica e ormonale dell"iperestrogenismo. Riassumendo le indicazioni alla chirurgia sono i sintomi psico-fisici della pubertà precoce non controllati dalla terapia medica, l"aumento incontrollato dei livelli di estradiolo e la necessità di conferma diagnostica. D"altro canto i possibili effetti collaterali riguardano la possibile diminuzione del patrimonio ovocitario, conseguente all"asportazione di tessuto ovarico, con possibile ipogonadismo ipergonadotropo (64).L"autonomia della funzionalità ovarica periste nell"adolescenza e nella prima età adulta in molte pazienti MAS, che hanno sviluppato nel corso dell"infanzia un quadro di pubertà precoce periferica. Negli anni "80 sono stati descritti quadri di irregolarità mestruali (sia polimenorrea, sia dismenorrea, sia amenorrea) e gravidanze in età avanzata, quali effetti di un possibile persistente iperestrogenismo ovarico gonadotropino indipendente (65).In alcuni casi alla pubertà precoce periferica, si sovrappone un quadro di pubertà precoce centrale (14-67); in alcune pazienti che presentano queste caratteristiche cliniche in giovane età adulta l"asse ipotalamo-ipofisi-gonadi prende il sopravvento sull"autonomia ovarica, conducendo lentamente ad una fisiologica funzionalità gonadica (66). Nonostante la PPP e l"iperestrogenismo nell"adolescenza, sono riportati infatti in letteratura casi di gravidanze fisiologiche in giovani adulte MAS:Malchoff ad esempio ha descritto una gravidanza normale in una ragazza di 25 anni che all" età di 3 anni aveva presentato pubertà precoce periferica (68).(64)(64)Dalla fine degli anni novanta sono stati condotti studi più approfonditi con casistiche più numerose. Escobar ed alt. hanno evidenziato un"intermittente autonoma attività ovarica in 5 ragazze con MAS: gli episodi di iperestrogenismo, con livelli indosabili di gonadotropine, si manifestavano in presenza di cisti ovariche; nelle stesse ragazze si registrava un picco di LH ed FSH con normali livelli di estradiolo quando non erano presenti le cisti ovariche (69).Maesaka nel 2002 ha descritto la presenza di iperattività ovarica in 3 adolescenti con MAS, valutando mensilmente la concentrazione urinaria di FSH, LH ed estradiolo: i livelli di estradiolo risultavano aumentati durante un ciclo con contemporanea riduzione dei livelli di FSH ed LH urinari, rispetto ad una popolazione di adolescenti normali e di donne adulte con cicli mestruali regolari (70).Infine Laven nel 2004 ha indicato la possibilità della contemporanea presenza di funzionalità ovarica gonadotropino-dipendente ed indipendente in una giovane donna adulta affetta da MAS con problemi di infertilità, descrivendo con valutazioni longitudinali (ecografiche, ormonali) la dinamica funzionale ovarica.L"autore dimostra lo sviluppo di molti follicoli preovulatori, la prematura luteinizzazione e l"arresto della maturazione follicolare dovute all"aumentata trasduzione del segnale LH ed FSH per la mutazione del suo recettore; riscontra in questa paziente la persistenza di funzionalità gonadica autonoma, monolaterale, causa di irregolarità mestruali (polimenorrea, intervalli tra i flussi mestruali di 1-2 settimane), metrorragia e altri problemi ginecologici, tra cui l"infertilità. L"autore ha dimostrato che l"iperattività ovarica monolaterale può determinare una disfunzione bilaterale; in seguito alla rimozione dell"ovaio affetto è stato possibile restaurare il normale assetto secretorio dell"asse ipotalamoipofisi gonadi e successiva fertilità della paziente (71).  (19)(20).