Si ipotizza che nella IPF si verifichi un danno iniziale o ripetuto alle cellule polmonari, dette cellule epiteliali alveolari (AEC), che occupano gran parte della superficie alveolare. Quando le AEC di tipo I sono danneggiate o distrutte, si ritiene che le AEC di tipo II proliferino per coprire la membrana basale esposta. In un normale processo di riparazione, le cellule epiteliali alveolari di tipo II muoiono e le restanti cellule si diffondono e subiscono un processo di differenziazione per divenire AEC di tipo I. In presenza di condizioni patologiche e del fattore di crescita trasformante beta (TGFβ), i fibroblasti si accumulano in queste aree lese e si differenziano in miofibroblasti che secernono collagene e altre proteine. In passato si pensava che l'infiammazione fosse il primo fattore a determinare la cicatrizzazione del tessuto polmonare. I risultati più recenti, tuttavia, mostrano che lo sviluppo di foci fibroblastici precede l'accumulo di cellule infiammatorie e, di conseguenza, il deposito di collagene. 