Contrariamente alla prima formulazione dell'ipotesi, oggi è generalmente accettato che l'inizio dell'aterosclerosi non richieda la desquamazione focale dell'endotelio, con denudamento dell'intima e adesione piastrinica. Piuttosto l'evento precoce è identificato nell'alterazione funzionale dell'endotelio (disfunzione endoteliale) da parte delle "noxae" patogene. La disfunzione endoteliale si manifesta con l'espressione di molecole adesive sulla superficie cellulare e con la secrezione di sostanze biologicamente attive (citochine, fattori di crescita, radicali liberi), che sono responsabili dell'adesione dei leucociti, di turbe delle proprietà anticoagulanti dell'endotelio, della permeabilità alle proteine plasmatiche e del controllo del tono e della struttura vasale.