Nei pazienti anziani si presenta spesso come conseguenza di una lesione da iperestensione in concomitanza a spondilosi cervicale di vecchia data. Tuttavia, tale condizione non è esclusiva dell'età avanzata, me può presentarsi anche nei giovani, tipicamente come conseguenza di un trauma importante o di un'instabilità delle vertebre cervicali. Si è sempre ritenuto che il danno al midollo spinale derivi dalla contusione o dalla concussione del midollo con stasi del flusso assoplasmatico, cui consegue edema ed ematomielia. Studi più recenti, condotti su reperti autoptici, hanno dimostrato che la sindrome può essere causata da un'emorragia localizzata nella parte centrale del midollo, condizione che porta a una prognosi meno favorevole. È stata osservata, inoltre, una correlazione tra la sindrome centro-midollare e il disfacimento selettivo degli assoni del corno laterale del midollo spinale a livello della lesione, con preservazione della materia grigia.