Nei pazienti con età maggiore di 65 anni o non candidabili a trapianto autologo è uso consolidato una chemioterapia contenente rituximab (anticorpo anti CD20) e antracicline (doxorubicina), esempio lo schema R-CHOP. Recenti evidenze hanno dimostrato che anche regimi, contenenti rituximab e bendamustina, sono efficaci determinando una sopravvivenza libera da progressione superiore all'R-CHOP di oltre un anno. Inoltre risultati preliminari indicano che lo schema R-BAC (rituximab, ara-C e bendamustina), sembra essere particolarmente attivo in questa tipologia di linfoma, determinando una elevata percentuale di risposta. Dal momento che il linfoma mantellare tende a ricadere dopo il termine della terapia convenzionale, un recente studio ha dimostrato che in tale contesto un mantenimento con rituximab ogni 2 mesi fino a progressione o tossicità possa offrire vantaggio rispetto alla sola osservazione clinica dopo il termine della chemioterapia. Va segnalato al momento come tale approccio in Italia sia ancora considerato fuori indicazione da parte di AIFA, in quanto il mantenimento è rimborsato solo per i linfomi follicolari.