Nei casi più gravi in cui è nota la causa infettiva dell'AAD, si raccomandano antibiotici specifici mirati contro questi patogeni. Per il "C. difficile", si raccomandano due antibiotici: vancomicina orale e metronidazolo. È stato dimostrato che la vancomicina è più efficace nel ridurre il tempo fino alla guarigione della diarrea (una media di 3 giorni) rispetto al metronidazolo (una media di 5 giorni).