Nelle ricerche sui rapporti tra dieta e cardiopatia ischemica, "l'ipotesi del colesterolo" ha dominato per decenni: il colesterolo della dieta è stato considerato il principale responsabile della colesterolemia. Negli anni cinquanta, tuttavia, gli studi sul metabolismo di Groen nei Paesi Bassi e di Kinsell, Ahrens e Keys in USA hanno chiarito che gli acidi grassi saturi della dieta erano molto più importanti nell'innalzare la colesterolemia, specialmente quelli con 12-16 atomi di carbonio. Gli studi controllati sulla dieta, condotti tra il 1970 e il 1991, hanno confermato che il colesterolo totale è aumentato in misura maggiore da specifici acidi grassi saturi, piuttosto che dal colesterolo o dai carboidrati e che gli acidi grassi insaturi tendono ad abbassarlo. Questi trials hanno mostrato, inoltre, che tutti gli acidi grassi aumentano le HDL più dei carboidrati e che l'effetto diminuisce con il grado di insaturazione. Gli acidi grassi trans-monoinsaturi possono aumentare il colesterolo plasmatico e diminuire le HDL. Gli acidi grassi trans-monoinsaturi sono il prodotto della saturazione industriale degli acidi grassi polinsaturi nel processo di produzione della margarina.