• Consapevolezza del rischio e adesione a programmi di screening.Nelle donne sottoposte a radioterapia a mantellina ad alto dosaggio in età pediatrica, il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria secondaria inizia ad aumentare dopo 8 anni e l'età media alla diagnosi varia tra i 32 e i 35 anni. Dopo i 45 anni si ritiene che l'incidenza cumulativa di cancro alla mammella si attesti tra il 12 e il 20%, analogamente a quanto viene registrato tra le donne portatrici della mutazione del gene BRCA [30,58,59] . Nonostante questi dati, ma soprattutto nonostante i dati presi in esame nel precedente capitolo, molte donne radiotrattate per Linfoma di Hodgkin, in particolar modo se in giovane età, possono non essere consapevoli di essere ad alto rischio di sviluppare una neoplasia secondaria in sede mammaria e pochi studi sono stati condotti su quale sia il miglior modo per informare e seguire clinicamente queste donne. Esiste una forte necessità di valutare metodi di sorveglianza diversi, i costi e i benefici di follow-up a lungo termine e soprattutto l' impatto che un'aggressiva strategia di sorveglianza possa avere in termini di riduzione della mortalità. Novanta donne con un'età compresa tra i 24 e i 51 anni, sopravvissute al Linfoma di Hodgkin (età media alla diagnosi 20 anni) e che subirono almeno 8 anni prima un'irradiazione a mantellina furono oggetto dello studio condotto da Diller et al. nel 2002, con l'intento di investigare la consapevolezza da parte di queste donne di avere un rischio superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare una neoplasia mammaria, la modalità di partecipazione a protocolli di screening e di questi accertarne l'eventuale utilità [60] . Dodici tumori vennero rilevati in 10 donne (10 carcinomi duttali infiltranti e 2 carcinomi duttali in situ), tutti evidenziabili all'esame mammografico, ma 7 dei quali diagnosticati proprio attraverso l'esecuzione della mammografia. Due tumori furono diagnosticati all' ingresso nello studio, 10 durante il follow-up, la cui durata media fu di 3,1 anni (0-4,2 anni). L'età media allo sviluppo della neoplasia secondaria fu di 43 anni (29-50 anni), con un intervallo medio dalla diagnosi di Linfoma di Hodgkin di 19,5 anni (12-28 anni). Alle donne venne somministrato un questionario riguardante la loro percezione del rischio e la relativa partecipazione a programmi di sorveglianza. Il 40% di questo campione riteneva di avere un rischio uguale o addirittura minore, rispetto a donne della stessa età, di sviluppare una neoplasia mammaria e solo il 47% riferiva di aver eseguito un controllo mammografico nei due anni precedenti (tra le donne con meno di 35 anni solo 9 donne su 35, tra le donne di età compresa tra 35 e 51 anni 32 donne su 50). La probabilità di essere state sottoposte a mammografia nei due anni precedenti era 7 volte superiore nelle donne più anziane e che erano state informate da uno specialista oncologo sul loro alto rischio di sviluppare un tumore alla mammella.Oeffinger et al. , nel 2009, hanno invece posto a confronto 3 gruppi di donne. Il primo gruppo era composto da 551 donne irradiate a livello toracico in età pediatrica con più di 20 Gy (il 58% di queste donne era stato affetto da Linfoma di Hodgkin), con un'età compresa tra i 25 e i 59 anni e facenti parte del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) [61] . Il secondo gruppo era composto da 561 donne di età simile sopravvissute a una neoplasia pediatrica, ma senza aver ricevuto un trattamento radioterapico (solo il 2,5% di queste donne era stato affetto da Linfoma di Hodgkin). Il terzo gruppo era composto da 622 donne sorelle di pazienti partecipanti al CCSS, prive tanto di una neoplasia pediatrica quanto di un trattamento radioterapico nella loro storia clinica. L'obiettivo dello studio era quello di valutare e confrontare la partecipazione a protocolli di sorveglianza senologica e i fattori predisponenti a essa del gruppo di donne ad alto rischio di sviluppare una neoplasia mammaria, con gli altri due gruppi di donne. Solo il 55% delle donne del gruppo ad alto rischio riportava uno screening mammografico nei precedenti 2 anni (percentuale che scendeva al 36,5% per le donne di età compresa tra i 25 e i 39 anni) contro il 40,5% del secondo e il 37% del terzo gruppo. Il 47,3% delle donne ad alto rischio nella fascia di età 25-39 anni non era mai stato sottoposto a esame mammografico e solo il 23,3% si era sottoposto a screening nell'anno precedente. Tra le donne di età compresa tra i 40 e i 50 anni, il 76,5% del campione ad alto rischio riportava un esame mammografico negli ultimi due anni, contro il 70% del secondo e il 67% del terzo gruppo, ma solo il 52,6% aderiva a un regolare programma di sorveglianza, percentuale non significativamente più alta del 48,8% del secondo e del 41,5% del terzo gruppo e ancora il 7,9% riferiva di non essersi mai sottoposto a esame mammografico contro il 13,3% del secondo e il 15,9% del terzo gruppo. Nella fascia a maggior rischio e di età compresa tra i 25 e i 39 anni, la probabilità che una donna si sottoponesse a controlli mammografici era 3 volte superiore tra coloro che riportavano la prescrizione di un medico a sostenere l'esame.Sebbene rispettivamente il 92% e il 72% di queste donne riportasse nei due anni precedenti o nell'ultimo anno una visita clinica mammaria, solo il 33% di esse riferiva una prescrizione medica a eseguire una mammografia. Il dato statisticamente più importante che emerge da questo studio è che il 63,5% delle donne ad alto rischio di sviluppare una neoplasia mammaria nella fascia di età compresa tra i 25 e i 39 anni e il 23,5% tra i 40 ei 50 anni non erano state sottoposte a esame mammografico nei due anni precedenti, elemento fortemente in contrasto con le linee guida individuate come riferimento dagli Autori dello studio. I risultati sono stati analizzati utilizzando le fasce di età 25-39 e 40-50 anni considerando il fatto che nella popolazione generale le donne di età superiore a 40 anni, secondo le linee guida dell'American College of Physicians del 2007, devono sottoporsi a screening mammografico una volta ogni uno-due anni [65] . Per quanto riguarda le donne ad alto rischio, negli ultimi dieci anni le linee guida prevedevano che la sorveglianza iniziasse a 25 anni di età attraverso l'esecuzione annuale della mammografia. Nel 2003 il Children's Oncology Group (COG) definì nuovi criteri per il Long-Term Follow-up for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer che prevedevano per le donne esposte a dosi medio-alte di radiazioni in sede toracica (dosi >20 Gy) l'inizio della sorveglianza a 25 anni di età o indipendentemente dall'età a partire da 8 anni dopo la radioterapia tramite screening mammografico annuale [66] . Nel 2008 il COG ha aggiornato tali linee guida includendo l'utilizzo della risonanza magnetica in associazione all'esecuzione della mammografia annuale [67] .• Protocolli di sorveglianza applicati negli studi in letteratura.A oggi non esistono linee guida universalmente accettate e dati certi su quale possa essere la migliore strategia di sorveglianza da applicare a donne radiotrattate per Linfoma di Hodgkin. Anche negli studi presi in esame precedentemente, i criteri con cui venivano eseguiti i follow-up seppur simili differivano da caso a caso. Queste differenze spesso sono spiegabili in virtù delle numerose variabili che contraddistinguono campioni di studio diversi. Non solo risulta essere accettabile, ma è auspicabile che donne con diverse età al momento della diagnosi di Linfoma di Hodgkin, sottoposte a diversi protocolli di chemio-radiotrattamento in termini tanto di dosaggi quanto di volumi di irradiazione, siano sottoposte a strategie di sorveglianza diverse.Nel 1992 Yahalom et al. raccomandavano che la sorveglianza senologica in donne radiotrattate per Linfoma di Hodgkin prima dei 30 anni iniziasse a partire da 8 anni dalla fine del trattamento, indipendentemente dall'età della paziente in quanto 8 anni rappresentavano l'intervallo osservato più breve tra l'irradiazione e lo sviluppo del tumore secondario [39] .Tre anni dopo, Peters et al. consigliavano una prima mammografia 5 anni dopo il radiotrattamento, quindi una mammografia ogni 2 anni e dopo 10 anni l'esecuzione annuale dell'esame [62] . Nel 1998 Hudson et al. introducevano 2 nuovi elementi per la diagnosi precoce del tumore della mammella: l'esecuzione dell'autopalpazione e dell'esame clinico. Gli Autori suggerivano di iniziare la sorveglianza con l'autopalpazione mensile a partire dalla pubertà, l'esame clinico mammario ogni 6 mesi, una prima mammografia a 25 anni ripetuta ogni 2 o 3 anni fino a 40 anni, per poi procedere con l'esecuzione annuale dell'esame mammografico [9] . Nel 2000 Clemons et al. raccomandavano mensilmente l'autopalpazione, ogni 6 mesi l'esame clinico a la prima mammografia a 8 anni dalla fine del radiotrattamento. Secondo questi Autori alcuni fattori erano in grado di contribuire a migliorare la sensibilità della mammografia, tra questi sicuramente l'esecuzione dell'esame presso la stessa struttura in modo da agevolare il confronto con precedenti esiti e possibilmente allo stesso punto della fase follicolare del ciclo ovarico [63] . L'anno successivo Cutuli et al.raccomandavano un primo esame mammografico dai 5 agli 8 anni dopo il radiotrattamento sovradiaframmatico nelle pazienti con meno di 30 anni, con successivi controlli ogni 2 anni o annualmente in base alla densità mammaria o alla presenza di ulteriori fattori di rischio [47] . Nel 2008 Kwong et al. raccomandavano di iniziare lo screening 10 anni dopo il radiotrattamento o comunque a partire dall'età di 40 anni con controllo mammografico annuale [57] , mentre Lee et al. introducevano nei protocolli di sorveglianza un elemento innovativo: l'esecuzione della Risonanza Magnetica.Gli Autori iniziavano lo screening 8 anni dopo il radiotrattamento con follow-up clinico e mammografico annuale associando la risonanza magnetica nelle mammelle moderatamente o estremamente dense [46] .