• Cheilite attinica Possono talvolta essere presenti lesioni lichenoidi anche associate a farmaci o materiali odontoiatrici come l'amalgama e recentemente (101) è stata dimostrata un'associazione statisticamente significativa tra lichen orale e virus dell'epatite C (HCV). La trasformazione maligna del lichen risulta essere inferiore al 3% in un periodo medio di 5-8 anni e il carcinoma che si evolve dal lichen planus orale manifesta dei caratteri peculiari:l'assenza significativa dei classici fattori di rischio, fumo e alcool, predominanza per il sesso femminile, per le sedi linguale e geniena e per lesioni multifocali, oltre che l'esclusivo interessamento della mucosa orale e non delle altre VADS. Non si conoscono inoltre le cause della trasformazione maligna della mucosa affetta da lichen planus.La LEUCOPLACHIA VERRUCOSO-PROLIFERATIVA (PVL) è una condizione precancerosa costituita da placche e verrucosità ipercheratosiche diffuse,la cui prima descrizione risale ad Hansen Olson e Silverman nel 1985. Essa colpisce prevalentemente il sesso femminile, con un rapporto maschi/femmine di 4/1, iniziando come semplice ipercheratosi che con il tempo diventa multifocale. Della PVL non vi è un aspetto istologico tipico ma una caratteristica evoluzione istologica (epitelio normale-iperplasia squamosa-iperplasia verrucosa-carcinoma verrucoso-carcinoma squamoso invasivo) e con il tempo muta aspetto clinico. La sua percentuale di trasformazione maligna è molto elevata (70,7 % in 7,7 anni) e recidiva frequentemente dopo la tradizionale terapia chirurgica, che pertanto non viene attuata ma sostituita da un'attenta sorveglianza clinica necessaria per asportare soltanto le aree in cui vi siano aspetti di iniziale cancerizzazione. Sono infine incerti i fattori di rischio della PVL in quanto fumo e alcol non sembrano essere correlati a tale lesione patologica (102) .Il LUPUS ERITEMATOSO è una condizione precancerosa causata da un processo auto-immune che interessa sia l'immunità cellulare che quella umorale. E' una connettivopatia comprendente 3 sottotipi: Lupus eritematoso sistemico (SLE), Lupus subacuto cutaneo (SCLE) e Lupus eritematoso discoide (DLE). Il DLE presenta lesioni che coinvolgono frequentemente la cute della faccia (il cosiddetto eritema a farfalla, coinvolgente zigomi e la porzione superiore delle guance con passaggio a ponte sul dorso del naso) e il cuoio capelluto. Il SCLE viene invece considerato un sottotipo borderline di DLE con modesto coinvolgimento sistemico (disturbi muscolo-scheletrici e comparsa di autoanticorpi anormali). L'SLE vede un coinvolgimento sistemico e le lesioni orali sono simili a quelle del DLE ma con ulcerazioni più importanti.Le lesioni orali, che interessano circa il 15-25% dei casi coinvolgendo soprattutto mucosa geniena, vermiglio labiale e gengiva, possono talvolta precedere le altre manifestazioni e sono caratterizzate da un'eritema centrale con o senza papule bianche circondate da strie bianche a disposizione raggiata con teleangectasie periferiche (103) . L'aspetto istologico è di tipo lichenoide ma l'infiltrato linfocitario è profondo e perivascolare. Il trattamento vede l'utilizzo di cortisonici topici per il DLE e di steroidi sistemici in SLE. Carcinomi squamosi possono insorgere su lesioni di DLE presenti da molto tempo, soprattutto a livello del cuoio capelluto, naso, padiglione auricolare, guance e labbra (sul vermiglio); il tasso di trasformazione maligna del DLE cutaneo si attesta intorno al 3-4 % (104;105) . I pazienti devono essere monitorati soprattutto per quanto riguarda le lesioni labiali, che solitamente si presentano come noduli ulcerati, ed è consigliabile l'utilizzo di una crema a schermo totale La SIFILIDE è un'altra condizione precancerosa che si presenta, nella forma primaria,con una piccola papula che evolve in un'ulcera solitamente solitaria ma di grandi dimensioni, non dolente, a margini rialzati e base dura, spesso circondata da un sottile alone rosso (il cosiddetto sifiloma primario). Caratteristico è l'ingrossamento dei linfonodi regionali, generalmente monolaterali, talvolta bilaterali, che sono mobili, duri e non dolenti). Le lesioni orali della sifilide secondaria sono invece costituite da placche mucose, papule piatte multiple e disposte simmetricamente, associate a erosioni o ulcere superficiali e a livello cutaneo da papule che assumono un colorito rameico e condilomi piani, specie in sede genitale.Per quanto riguarda la sifilide terziaria, si evidenzia una glossite (leucoplachia sifilitica) luetica che appare come una placca bianca omogenea che può coprire grandi aree del dorso della lingua (106) ; possono inoltre presentarsi complicanze cardiovascolari (aneurisma aortico) o coinvolgimento del sistema nervoso (neurolue) con tabe dorsale e demenza.La sifile è causata dal Treponema pallidum trasmesso per via sessuale e viene diagnosticata,oltre che con anamnesi e aspetto clinico, mediante esame in campo scuro o con immunofluorescenza diretta da lesioni essudative o da strisci e con testi sierologici (VDRL, FTA-ABS, TP-MHA); viene trattata con penicillina per via intramuscolare ad assorbimento ritardato o eritromicina o tetracicline nel caso in cui il soggetto sia allergico alle pennicelline. L'associazione tra sifilide e carcinoma del cavo orale, soprattutto della lingua, fu documentata già da Hutchinson nel diciannovesimo secolo anche se non è chiaro se il rischio di avere il carcinoma orale per i pazienti con sifilide sia una diretta conseguenza dell'infezione o sia l'effetto di fattori quali tabacco, alcool e malnutrizione che sono riconosciuti essere causa di neoplasie del cavo orale (106) .La SIDEROPENIA (SINDROME DI PLUMMER VINSON o di PATERSON-KELLY) è una rara patologia determinata dalla carenza di ferro che colpisce maggiormente giovani donne bianche, caratterizzata da atrofia epiteliale, disfagia, deficienza di ferro, anemia sideropenica e presenza di alterazioni esofagee quali gastrite atrofica; le lesioni epiteliali si presentano con unghie fragili e sottigliezza delle labbra e a livello orale con glossite e atrofia delle papille linguali (103) . I pazienti vengono trattati con somministrazioni di ferro che determinano l'eliminazione dei sintomi e in casi più gravi con ostruzione significante del lume esofageo mediante dilatazione meccanica. La disfagia può presentarsi intermittente o progressiva, limitata ai solidi e talvolta associata a perdita di peso ma sono soprattutto i sintomi correlati all'anemia, ossia stanchezza, pallore, fatica e tachicardia, a dominare il versante clinico della patologia; tuttavia tra i più importanti aspetti clinici della sideropenia, è da segnalare l'associazione con carcinomi del tratto alimentare superiore, con aumentato rischio di carcinoma squamo-cellulare della faringe e dell'esofago (107). L'eziopatogenesi è sconosciuta, nonostante l'ipotesi più accreditata sia l'associazione tra deficienza di ferro con fattori quali predisposizione genetica, malnutrizione e processi auto-immuni. Comunque una significativa diminuzione si è avuta a partire dagli anni settanta (108) dovuta soprattutto al miglioramento delle condizioni nutritive.La FIBROSI SOTTOMUCOSA orale è una malattia cronica che può colpire tutto il cavo orale e talvolta la faringe (109) caratterizzata dalla formazione di vescicole. E' sempre associata ad un'infiammazione juxta-epiteliale cui segue una progressiva ialinizzazione della lamina propria (110) e la successiva miofibrosi subepiteliale e submucosa porta ad una rigidità della mucosa orale e dei tessuti più profondi con progressiva limitazione dell'apertura della bocca e della protrusione della lingua e conseguente difficoltà di fonazione, deglutizione e alimentazione (111) . La terapia si rivolge a un miglioramento della nutrizione del paziente, fisioterapia, applicazioni locali di glucocorticoidi e trattamento chirurgico per sbrigliare i tessuti fibrotici. L'aspetto istologico è costituito da: atrofia epiteliale (con possibili vari gradi di displasia) e lamina propria poco vascolarizzata e ialinizzata. I sintomi caratteristici risultano essere: sensazione di bruciore orale, eccessiva salivazione, disgeusia, comparsa di vescicole soprattutto sul palato, ulcerazioni e talvolta dilatazioni vascolari sotto forma di petecchie (112) . Successivamente, con la progressione della malattia, la mucosa diventa leggermente opaca e appaiono bande fibrose bianche ad andamento verticale (113) con coinvolgimento di palato, labbra e mucose geniere. La fibrosi può variare da una sottile area bianca ad un denso accumulo che crea deviazione dell'ugola e del palato molle e può causare gradi variabili di trisma per l'interessamento di fasci muscolari. I più importanti fattori eziologici sono costituiti dalla masticazione della noce di una varietà di palma (Areca Nut), Betel, Pan Masala, Gutkha, Kharra/Mawa (44) associati a fattori sistemici come anemia, carenza cronica di ferro e vitamina B12 e predisposizione genetica (114) . Il tasso di trasformazione maligna risulta del 4,5% (43) .L'EPIDERMOLISI BULLOSA DISTROFICA (Hallopeau-Siemens type) include alcune malattie bollose ereditarie della cute e altre sedi mucose, incluse quella orale, causata dalla mancanza dell'espressione del collagene di tipo VII che è essenziale per l'ancoraggio delle fibrille, strutture sottostanti la membrana basale dell'epidermide; clinicamente si presenta con rashes cutanei e lesioni (115) . La classificazione viene fatta considerando il livello al quale si forma la bolla : intraepidermica (tipo 1), forma giunzionale (tipo 2), dermica (tipo 3) e acquisita (tipo 4) (116) ; nella varietà distrofica (tipo 3) le bolle si presentano già alla nascita in zone sottoposte a trauma o pressione (l'occipite, scapole, gomiti, dita, natiche e piedi) e in seguito a rottura lasciano un' ulcera dolorosa. La guarigione spesso comporta la comparsa di una cicatrice che determina contrazione della zona e aree di iperpigmentazione e le unghie, coinvolte di frequente, sono distrofiche o assenti. Alterazioni possono coinvolgere le aree oculari con blefariti, symblefaron, congiuntiviti e cheratiti con opacità della cornea e formazione di vescicole (117) . Vi possono essere alopecia, disfagia e afonia come risultato di bolle faringee o laringee (118) . A livello orale i denti presentano smalto ipoplasico rapidamente colpito da carie deostruenti e ritardo di eruzione e la mucosa linguale appare spessa e liscia e soggetta ad anchiloglossia; le ripetute bolle e successive cicatrici portano ad una diminuzione dell'apertura orale, scomparsa dei fornice, atrofia linguale e restringimento periorale (119) .Potrebbero inoltre presentarsi severe uropatie ostruttive in relazione all'attività locale bollosa e glomerulonefriti da immunoglobuline A, in relazione all'infiammazione cronica e alle ripetute infezioni cutanee. E' spesso resistente ai comuni trattamenti, specialmente con corticosteroidi sistemici (120) .Lo XERODERMA PIGMENTOSUM (XP) è una rara ma grave genodermatosi a trasmissione autosomica recessiva, clinicamente e geneticamente eterogenea. E' caratterizzata dalla presenza di aree di cute secca con pigmentazioni marcate e associata alla presenza di lesioni oculari (atrofia delle palpebre, congiuntivite e cheratite corneale) (121) e orali, fotosensibilità, anormalità neurologiche, pigmentazioni cutanee anomale specialmente in aree esposte al sole che causa instabilità genetica e predisposizione al cancro (122) oltre che numerose neoplasie oculocutanee (123) e carcinomi squamo-cellulari localizzati a livello della lingua, tiroide e anche leucemia linfatica. I primi segni compaiono all'età di 1-2 anni come eritema e formazione di bolle dopo una minima esposizione al sole o come aree iperpigmentate. Teleangectasie, atrofia del derma o cheratosi attiniche possono comparire creando un quadro clinico di radiodermatite cronica (121) . Istologicamente presenta dilatazione vascolare, edema, infiammazione cronica del derma e accumulo di melanina e ipercheratosi, accumulo di melanina nello stadio pigmentato. La maggior parte delle neoplasie si sviluppa sulle aree maggiormente esposte al sole, ossia testa, viso e collo con carcinomi squamosi e basali e melanomi; l'insorgenza di carcinomi squamosi del terzo anteriore della lingua, per i quali è necessario considerare anche fattori ambientali e alimentari (124) sono stati riportati in pazienti con XP (121) con un rischio in pazienti di 20 anni aumentato di 10000 volte superiore rispetto a pazienti senza XP. I pazienti con XP devono essere protetti con creme a schermo totale e sistemi di protezione dal sole.La terapia delle lesioni è prettamente chirurgica. L'uso di acido 12-cisretinoico (isotretinoina) sistemico può ridurre lo sviluppo di nuovi tumori della pelle. (125) La LEUCOPLACHIA è una lesione precancerosa che si mostra come macchia o placca prevalentemente bianca della mucosa orale che non può essere ricondotta, clinicamente o istologicamente, ad alcuna patologia nota, cioè non presenta un quadro clinico o istologico (95) che ne permette la diagnosi ma è possibile osservare aspetti microscopici diversi, varianti da una semplice ipercheratosi sino alla displasia grave ed al carcinoma in situ. La frequenza delle lesioni lucoplasiche è variabile -dallo 0,2% al 4,0% -in ragione delle differenti abitudini nelle varie aree geografiche ed, inoltre, dopo i 35 anni la prevalenza è intorno al 4,0% (126) . L'insorgenza di una lesione leucoplasica avviene, solitamente, dopo i 30 anni, con un picco intorno ai 50 anni; non vi è alcuna differenza tra uomini e donne nel mondo occidentale (126;127) .Le localizzazioni più frequenti sono: la mucosa delle commessure labiali (leucoplachie correlate all'uso del tabacco), la gengiva aderente e la mucosa vestibolare, la lingua e il pavimento orale (126) ; le lesioni sulla lingua, pavimento orale e bordo vermiglio del labbro mostrano un rischio d'evoluzione maligna decisamente maggiore: in più del 90% dei casi risulta, infatti, la presenza di displasia (128) .Circa il 6% delle leucoplachie, dopo circa 10 anni dalla diagnosi, si trasformano in carcinoma, mentre le lesioni che presentano già displasia si trasformano nel 16-36% dei casi (129) ; queste percentuali sono strettamente legate ai fattori di rischio (es. tabacco), ed al mantenimento degli stessi dopo la diagnosi.Dal punto di vista eziologico, le leucoplachie sono distinte in: leucoplachie correlate all'uso di tabacco e leucoplachie idiopatiche.Circa il 70-90% delle leucoplachie sono correlate all'uso di tabacco; esse, però, scompaiono completamente nel 75% circa dei casi, o mostrano una regressione entro 12 mesi se il paziente smette di fumare, mentre quelle non correlate all'uso del tabacco mostrano un rischio di trasformazione maligna molto più elevato (128) .La leucoplachia deve essere posta in diagnosi differenziale con altri quadri clinici simili: innanzi tutto l'ipercheratosi frizionale, lesione assolutamente benigna associata ad un traumatismo cronico, la candidosi pseudomembranosa (il segno clinico dirimente, in questo caso, è la facile rimozione della lesione dopo raschiamento), la candidosi iperplastica, il lichen planus (nella sua forma dendritica o a placca), per il quale il rilevamento, all'indagine istologica, dell'infiltrato linfocitario a banda, consente nella maggior parte dei casi un'agevole diagnosi (non più esclusivamente clinica).La Candida inoltre può frequentemente infettare una leucoplachia dando luogo alla Leucoplachia Candidosica altrimenti denominata Candidosi Cronica Iperplastica che ha un rischio di trasformazione maligna molto elevata. Clinicamente la leucoplachia viene distinta in omogenea e non omogenea; la prima è caratterizzata dal colore bianco che risulta uniformemente distribuito, mentre nella seconda il bianco tende a frammentarsi in isole di diversa grandezza, rilevatezza ed intensità, oppure è frammista ad aree di colore rosso o ad erosioni (Verrucosa, Proliferativa-Verrucosa, Nodulare, Eritroleucoplachia). La Displasia Epiteliale può essere trovata in biopsie di leucoplachie omogenee, ma è più comunemente diagnosticata in leucoplachie non omogenee (2;130) . Pertanto, esiste un ovvia congruenza tra il rischio di sviluppo maligno da leucoplachie non omogenee e da quello di lesioni con displasia epiteliale (2;5) sebbene sia importante enfatizzare che, nonostante lesioni displastiche evolvano più soventemente in cancro rispetto a quelle non displastiche, una larga parte di carcinomi evolvono da lesioni che non mostravano displasia nella precedente biopsia (9) . Le leucoplachie possono presentarsi come uniche o multiple e con le più diverse dimensioni e forme, nonostante oggi ormai si ritenga che i vari aspetti non siano altro che diverse fasi evolutive di una stessa manifestazione clinica ancora reversibile. Il rischio di trasformazione maligna è maggiore nelle lesioni non omogenee rispetto a quelle omogenee (131) anche se l'evoluzione spontanea delle placche leucoplasiche è tuttora imprevedibile poiché sono caratterizzate da una certa modificazione dell'aspetto nel tempo: in 1/3 circa dei casi esse possono regredire e migliorare, altre rimangono stazionarie per lunghi periodi di tempo, altre ancora progrediscono assumendo caratteri delle leucoplachie non omogenee e il passaggio da una forma all'altra sembra sia progressivo ma allo stesso tempo reversibile in qualsiasi fase. I dati sulla percentuale di trasformazione maligna sono abbastanza variabili, con valori che vanno dallo 0,13 % al 17,5% ed un tasso annuale di trasformazione non superiore all'1% (22) . La sintomatologia correlata alla leucoplachia varia dal senso di ''presenza'', al bruciore al contatto con i cibi o talvolta anche asintomatica. Nel 1994, nel corso del workshop internazionale, è stata proposta una classificazione delle leucoplachie, poi aggiornata ancora nel 2000, basata su caratteristiche cliniche e istologiche che consente una stadiazione delle lesioni (132) : Tabella 1: Classificazione della leucoplachia (OLEP) (133) Pertanto la stadiazione LP, fondamentale per consentire lo scambio delle informazioni all'interno della comunità scientifica, ottenere informazioni sulla prognosi e valutare iter terapeutico e risultati conseguenti, risulta essere tale:DIAGNOSIStadio 1: L 1 P 0 Stadio 2: L 2 P 0 Stadio 3: L 3 P 0 / L 1-L 2, P 1 Stadio 4: L 3 P 1Tabella 2: sistema di stadiazione della leucoplachia (OLEP) (133) Per valutare la probabilità di cancerizzazione a breve termine di una leucoplachia i parametri sono: la stadiazione (considerando assenza o presenza di displasia e dimensioni della lesione), l'aspetto clinico (omogeneo o non omogeneo) e la sede di insorgenza (maggior rischio in labbro, pavimento, pelvi-bordo lingua, pilastri tonsillari e palato molle).L'ERITROPLACHIA invece è una lesione precancerosa che si presenta come macchia o placca rossa della mucosa orale, di colore rosso vivo, con 