Yum ha ipotizzato diversi meccanismi con cui PI3Kγ potrebbe contribuire allo sviluppo del processo infiammatorio mediato dai neutrofili:1) l'attivazione di Atk potrebbe favorire la traslocazione di NF-kB nel nucleo e l'espressione di citochine proinfiammatorie, come IL-1β e TNF-α2) l'attivazione di Atk potrebbe favorire il processo di chemotassi, con un aumento dei neutrofili nel tessuto polmonare 3) L'attivazione di Atk potrebbe poi favorire la diminuzione dell'apoptosi dei neutrofili attivati presenti nel polmone. 68 (Fig. 3)In seguito, Ong ha indagato il ruolo di PI3Kγ nella migrazione dei neutrofili a livello polmonare e nel danno vascolare, in un modello murino di sepsi indotta mediante iniezione intraperitoneale di E. Coli.È stato dimostrato come nell'ARDS il sequestro dei neutrofili promuova il rilascio di ROS, enzimi proteolitici e altri mediatori dell'infiammazioni, responsabili del danno vascolare. Il ruolo di PI3Kγ in vivo, nell'accumulo dei neutrofili e nello sviluppo del danno vascolare, non era però ancora stato indagato. 69 Ong e collaboratori hanno osservato una maggior concentrazione di neutrofili, una maggior permeabilità vascolare e un maggior edema tissutale nei topi PI3Kγ KO rispetto al gruppo WT. Secondo gli autori, quindi, PI3Kγ potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella regolazione del danno vascolare associato ai neutrofili. 70 Durante lo shock settico severo si assiste al reclutamento di neutrofili nel sito d'infezione, cui segue la perdita di un adeguato controllo dell'infezione, che favorisce la disseminazione batterica. Il ruolo di PI3Kγ nello sviluppo della sepsi e dell'insufficienza multiorgano rimane però da accertare. mediante legatura e perforazione del cieco (CLP surgery), è da ritenersi superiore ad entrambi i modelli usati nei lavori precedenti, in quanto nei nostri esperimenti è stato utilizzato materiale fecale proveniente dall'animale stesso, contenente batteri Gram positivi e Gram negativi: CLP surgery mima con maggior precisione il processo patogenetico umano, mediante l'induzione della peritonite che evolve in batteriemia e disfunzione multiorgano. 71 Nel nostro studio è stato ipotizzato che i topi PI3Kγ KO potessero mostrare un miglioramento nel controllo dell'attività batterica nel sito d'infezione, con una conseguente riduzione della batteriemia e della colonizzazione degli organi periferici.A tal scopo, è stata analizzata -la diffusione dei neutrofili nella cavità peritoneale, -la diffusione batterica nel peritoneo, nel circolo e negli organi periferici (polmone, fegato e milza)-la concentrazione dei neutrofili negli organi periferici.Nei topi WT e KO, del gruppo sottoposto a legatura e perforazione del cieco è stata inoltre analizzata la sopravvivenza dopo l'induzione della sepsi. Il gene con IRES-LacZ sotto il controllo del promoter di PI3Kγ era espresso nei leucociti circolanti, nel sangue periferico e nei macrofagi localizzati nella milza.