Owen Hunt ha finalmente trovato la sorella, Megan. La donna, anche ex fidanzata mai veramente dimenticata di Nathan Riggs, ha però bisogno di urgenti cure e viene scelta proprio Meredith come medico curante. In città ritorna per l'occasione anche Teddy Altman, amica di Owen e di Megan, che mette in discussione l'obiettività di Meredith riguardo Megan, citando il coinvolgimento di lei con Nathan. Anche la madre di Owen arriva per vedere la figlia, che, al contrario di Teddy, decide di fidarsi di Meredith, che svolge un intervento rivoluzionario e salva la vita a Megan; dopo essere guarita, decide di partire insieme al figlio che ha adottato in Iraq e a Nathan, che dice addio a Meredith, spinto anche da quest’ultima a non sprecare l’occasione di tornare con l’amore della sua vita. Intanto Amelia scopre casualmente di avere un tumore al cervello, che verrà rimosso dopo una lunga operazione dal neurochirurgo Tom Koracick. Credendo che il frettoloso matrimonio con Owen sia stato dettato dal suo tumore, Amelia si allontana da lui, consigliandogli perfino di andare da Teddy e di dirle che la ama. Owen lo fa ma tra i due le cose non vanno bene, nonostante una notte d'amore. Jackson e April decidono di non vivere più insieme quando Jackson realizza di provare dei forti sentimenti per Maggie, relazione che comincia a piccoli passi e poi viene approfondita da entrambi, con il consenso di Richard e Catherine, i genitori dei due. April vive una forte crisi di fede, che piano piano ritroverà, insieme all'amore per il paramedico Matthew, che aveva rifiutato all'altare, tanto che dopo un brutto incidente che coinvolge entrambi, i due ammettono a tutti la loro ritrovata relazione. Arizona conosce una nuova donna, Carina, che si scopre essere la sorella di DeLuca e vive una complicata storia con lei, che si chiude quando la figlioletta di Arizona, Sofia, ammette con tristezza che vuole tornare a New York dai suoi amici e dall'altra mamma Callie; così Arizona per amore della figlia accetta di tornare con lei a New York e pensa di poter ricostruire qualcosa con Callie, di nuovo single, oltre a un centro con il vecchio mentore Nicole Hermann, tornata al Grey Sloan per un controllo al cervello, per escludere che il tumore fosse di ritorno. Amelia e Owen si riavvicinano dopo che lei si fa carico di una ragazza che ha problemi di droga e lui adotta un piccolo di nome Leo, il figlio della ragazza di Amelia. I quattro sembrano quindi trovare una strana armonia. La Bailey soffre per lo stress di Ben che è diventato pompiere e, dopo essere sopravvissuta a un infarto, decide di cedere la carica di Capo di Chirurgia. Alex e Jo tornano insieme ma devono affrontare il marito violento di lei, che in seguito muore in un incidente. Così i due possono finalmente sposarsi e organizzano il loro matrimonio, che arriva insieme a quello di Matthew e April, dopo che Jo lavora a lungo con Meredith, che nel frattempo vince l'Harper Avery, per il rivoluzionario intervento su Megan Hunt. Richard trova un nuovo nucleo di specializzandi ma quella amata da Andrew è costretta ad andarsene, così che alla fine DeLuca, ancora sofferente, bacia Meredith al matrimonio di Jo e Alex. Intanto il nonno di Jackson, Harper Avery, muore e si scopre essere stato un uomo che molestava le sue dipendenti, così la fondazione Avery rinasce come Fondazione Fox, dal nome della madre di Jackson, Catherine Fox. La stagione si chiude con il ritorno di Teddy Altman, incinta di Owen.