Le Complicanze infettive sono un'importante causa di morbilità e mortalità nei trapianti d'organo ed hanno osservato un aumento d'incidenza negli ultimi anni, come riporta l'USRDS Annual Report per il 2003, che per la prima volta ha analizzato la frequenza e l'impatto delle infezioni nell'andamento post-trapianto ed ha registrato un 70% di pazienti con esperienza di episodi infettivi entro 36 mesi dal trapianto (15) .Ancor oggi, le due maggiori barriere allo svolgimento favorevole del trapianto sono il rigetto e le infezioni, due processi che sono strettamente legati tra loro: infatti se da un lato la soppressione del sistema immunitario è necessaria per prevenire il rigetto, dall'altro riduce la capacità di combattere le infezioni.Le principali complicanze infettive registrate da uno studio condotto da Alangaden et al.nel 2006 (142) risultano essere, in ordine di frequenza, le infezioni del tratto urinario, le infezioni virali, le polmoniti e le infezioni della ferita chirurgica. Le infezioni del tratto urinario si confermano, analogamente a quanto già riscontrato da altri Autori in anni passati, la complicanza infettiva principale, soprattutto nelle prime fasi post-trapianto.A maggior ragione nell'anziano questo rischio è più presente. (143) I farmaci immunodepressori utilizzati hanno un ruolo nell'indurre complicanze infettive, per quanto i dati della letteratura non siano univoci al riguardo. Ad esempio, l'uso per l'induzione di globulina anti-linfocitaria è stato talora considerato respoinsabile di maggiori complicanze infettive, ma in altri studi non si trova tale correlazione.Da uno studio, per esempio, che Meier-Kriesche condusse nel 1999 su una coorte di pazienti ultrasessantenni, trapiantati tra il 1990 e il 1998 e suddivisi in due gruppi diversamente trattati ( ciclosporina-mmf-steroide vs ciclosporina-azatioprina-steroide), emerse che il gruppo trattato con mmf risultava essere maggiormente suscettibile e avere una maggiore incidenza di infezioni, rispetto al secondo gruppo trattato con azatioprina (144) .Negli anziani trapiantati, rispetto alle altre categorie d'età, sono, inoltre, risultate più frequenti le infezioni batteriche (145) .Le Complicanze vascolari sono comuni nella popolazione trapiantata. Le forme principali sono le stenosi dell'arteria renale dell'organo trapiantato ed i fenomeni trombotici vascolari. Le prime presentano una prevalenza del 9,5% (168) e costituiscono uno dei principali fattori di rischio per l'insorgenza dell'ipertensione post-trapianto, evenienza che attualmente si verifica nella maggioranza dei pazienti trapiantati. La diagnosi di stenosi vascolare avviene generalmente attraverso l'esecuzione di un ecocolordoppler del rene trapiantato, metodica utilizzata anche nello screening di tale complicanza; oppure può avvenire per mezzo della angiorisonanza magnetica nucleare o dell'angioTC e, soprattutto per la diagnosi definitiva, dell'arteriografia.A seconda della gravità della stenosi, il trattamento prevede la terapia medica oppure un trattamento d'interventistica vascolare, tramite la dilatazione della stenosi attraverso un palloncino da angioplastica e l'eventuale posizionamento di uno stent; quest'ultimo viene posizionato qualora il rischio di ri-stenosi sia molto elevato, evento che si verifica con un'incidenza del 20%.Le trombosi vascolari costituiscono una complicanza precoce del post-trapianto, che si verifica nel 2-7% dei casi, potendo anche determinare la perdita dell'organo; per questa ragione le Linee Guida Europee sulla valutazione, selezione e preparazione del potenziale ricevente consigliano di adottare misure specifiche per la riduzione di tale rischio (172) .Secondo i dati dell'USA Renal Data System, le Complicanze cardiovascolari rappresentano attualmente la causa più frequente di morte prematura, a tutte le età, nei pazienti portatori di trapianto renale. (15,146) Le principali complicanze cardiovascolari riscontrate nei pazienti trapiantati comprendono le aritmie, l'infarto miocardico acuto, le pericarditi e le patologie vascolari periferiche. Risulta, quindi, fondamentale sottoporre i pazienti candidabili al trapianto e iscritti nelle liste d'attesa ad un accurato e ripetuto nel tempo screening pretrapianto, per prevenire e trattare precocemente le anomalie eventualmente riscontrate, in modo da ridurre che queste si manifestino successivamente al trapianto.Questo si fa maggiormente imperativo ora che si trapiantano pazienti di qualsiasi classe d'età, maggiormente a rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari, connesse all'età avanzata o a patologie pregresse, nonostante quest'ultime siano sottoposte ad un'attenta bonifica pre-trapianto.Le Complicanze urologiche hanno visto una netta riduzione della loro incidenza, passando da un valore del 30% agli inizi dell'attività trapiantologica ad un valore del 10% nelle diverse casistiche riportate in letteratura (147,148,149) .Di questa diminuzione sono stati responsabili il miglioramento delle tecniche chirurgiche, con una più scrupolosa attenzione alla preservazione della vascolarizzazione degli ureteri, l'utilizzo di ureteri corti, con o senza l'impiego di stents doppio J e la notevole riduzione delle dosi di steroidi nella terapia immunodepressiva. (147) Le principali complicanze urologiche comprendono le stenosi ureterali, le fistole urinose, responsabili della compressione ab estrinseco del rene trapiantato, il reflusso vescico-ureterale sul rene trapiantato e la formazione di calcoli nelle vie urinarie.Ad eccezione di tutte le altre, le stenosi ureterali, prevalentemente quelle che occorrono nelle prima fase post-trapianto (primi 3 mesi), non sono state caratterizzate da una riduzione della loro incidenza, ma hanno mantenuto una frequenza del 2-7% (147,148) . Le cause determinanti possono essere diverse, quali l'ischemia dell'uretere, l'inginocchiamento ureterale o la fibrosi periureterale e vanno a colpire preferenzialmente la parte distale dell'uretere o il tratto uretero-vescicale.Esistono dei fattori di rischio che contribuiscono a dare origine a questo tipo di complicanze e sono attribuiti da alcuni Autori, prevalentemente, alla durata dell'ischemia fredda ed alla DGF, al numero delle arterie presenti nell'organo (148,150) ed all'età del donatore (147) . I donatori anziani hanno più frequentemente alterazioni vascolari che favoriscono l'insorgenza di ischemia a carico del tessuto ureterale e, conseguentemente, la comparsa di necrosi a carico dell'uretere (147) . Questo dato risulta particolarmente importante, considerato il continuo aumento di reni provenienti da donatori marginali.Secondo altri Autori (148) , anche l'età del ricevente influenza negativamente l'insorgenza di complicanze urologiche, agendo da fattore prognostico negativo. Sembrerebbe, dunque, che riceventi più anziani, in ragione della loro stessa età o per il fatto di ricevere reni marginali, risulterebbero a maggior rischio di sviluppare complicanze urologiche.Va anche segnalato che nei pazienti più anziani l'incidenza di ipertrofia prostatica benigna risulta maggiore, in ragione dell'età più avanzata e questo influisce negativamente anche sulla comparsa di infezioni del tratto urinario.Con il termine di Neoplasie de novo si definiscono quelle neoplasie che insorgono in soggetti sottoposti a trapianto d'organo, in assenza di patologia neoplastica prima dell'intervento.La rilevanza clinica di tale patologia è confermata dai dati presenti in letteratura: le neoplasie de novo rappresentano la seconda causa nel mondo e, nel Registro Australiano, la prima causa di morte nel follow up a lungo termine del post trapianto, in quanto il rischio di sviluppare una patologia tumorale è da 3 a 4 volte maggiore nella popolazione dei trapiantati rispetto alla popolazione generale comparata per età (107) .Tale rischio assume proporzioni maggiori qualora vengano considerati tipi di tumori che risultano essere rari nei soggetti non immunodepressi. L'incidenza dei linfomi non Hodgkin risulta, ad esempio, fino a 50 volte superiore, il sarcoma di Kaposi può svilupparsi con una incidenza fino a 500 volte superiore rispetto alla popolazione della stessa etnia, e infine l'incidenza dei tumori cutanei fino a 100 volte superiore rispetto alla popolazione generale. (129) Tra i fattori che determinano l'insorgenza di neoplasie de novo svolgono un ruolo importante il tipo e il dosaggio di farmaci immunodepressori, l'età avanzata del ricevente, la lunghezza del follow up e l'associazione con infezioni virali. (130) L'incidenza dei tumori solidi in pazienti trapiantati, indipendentemente dall'età, risulta essere, in numerose casistiche riportate in letteratura (131,132) , di circa il 7%.I pazienti anziani presentano un rischio statisticamente significativo di sviluppare una patologia tumorale rispetto ai riceventi più giovani. Una spiegazione può derivare anche dalla teoria della senescenza cellulare, addotta per la prima volta da Halloran et al nel 1999, secondo i quali la senescenza rappresenta un fisiologico processo del ciclo cellulare durante il quale vengono eliminate le cellule troppo vecchie, prevenendo in tal modo le mutazioni maligne che si possono accumulare. Studi recenti sulla biologia cellulare legata all'invecchiamento hanno descritto la limitazione del processo della senescenza che insorge con il procedere dell'età all'interno delle cellule umane e questa limitazione può spiegare l'incompetenza dei tessuti dei soggetti più anziani a riparare il danno cellulare, con conseguente accumulo di mutazioni dannose e potenzialmente cancerogene.I farmaci immunodepressori oltre a immunodeprimere il soggetto in senso lato, possono agire anche con un effetto mutageno diretto. La ciclosporina, ad esempio, sembra avere un ruolo diretto nella crescita delle cellule tumorali attraverso una stimolazione del TGF 1 (134) . Tuttavia, vari studi epidemiologici non hanno trovato differenze nell'incidenza di neoplasia tra i pazienti trattati con ciclosporina o con azatioprina, anche se lo sviluppo dei tumori è più precoce in ciclosporina, probabilmente a causa di una più intensa immunodepressione piuttosto che a causa di un effetto specifico. Un'eccezione è rappresentata dal sarcoma di Kaposi che è più frequente nei pazienti con ciclosporina (135,136) . Le prime segnalazioni, dopo l'introduzione del tacrolimus, riportavano una aumentata incidenza di neoplasie (134) , mentre studi più recenti non confermano i precedenti (137) . Certo è che, se anche il tacrolimus sembra produrre una minore stimolazione del TGF 1 rispetto alla ciclosporina, in vitro sembra essere da 10 a 100 volte più potente nell'inibire la sintesi di IL2 (138) .La somministrazione di linfoglobuline si associa in maniera significativa allo sviluppo di neoplasie, in particolare i linfomi. (139) La rapamicina e l'everolimus, a differenza degli inibitori delle calcineurine, sembrano, invece, grazie alle loro proprietà proapoptotiche e antiproliferative, ridurre il rischio di neoplasie maligne (140) . In un modello sperimentale di metastasi polmonari di carcinoma renale umano, la rapamicina ha ridotto il numero di metastasi (mentre la ciclosporina le ha aumentate) e ha bloccato le cellule carcinomatose in fase G1 del ciclo cellulare. (141) Anche dai dati dei pazienti trapiantati presso il Centro di Torino si evince come questi farmaci siano "protettivi" nei confronti delle neoplasie. Un dato per tutti: dei 52 pazienti del Centro di Torino convertiti a rapamicina per la presenza di tumore, nessuno di questi ha sviluppato una seconda neoplasia differente rispetto alla prima, mentre nei pazienti non convertiti a rapamicina la percentuale di seconde neoplasie è pari al 14.63%.Vanno ricordate anche le Altre complicanze post-trapianto, che comprendono le complicanze addominali, quelle osteo-tendinee, oculari e le anomalie degli assetti ormonali. Tutte queste possono essere legate alla terapia immunodepressiva adottata per il trapianto, come quella steroidea (complicanze osteo-tendinee, cataratta) o con il micofenolato mofetile (nausea, diarrea, vomito), all'intervento chirurgico stesso (laparoceli, ernie addominali, deiscenze della ferita chirurgica) e anche a patologie preesistenti al trapianto.Sicuramente tali complicanze contribuiscono ad aumentare il numero delle ospedalizzazioni dei pazienti e a peggiorare la qualità di vita dei pazienti trapiantati di rene.Lo scopo di questa tesi è valutare i risultati clinici ed immunologici del trapianto renale nei pazienti anziani (≥ 65 anni), in confronto ad un gruppo di pazienti più giovani, andando a comparare, nei due gruppi di confronto, le complicanze immunologiche e non immunologiche, a breve e lungo termine, insorte successivamente al trapianto e le sopravvivenze dell'organo trapiantato e del paziente. L'analisi della distribuzione per anno dei trapianti del gruppo dei casi, raccolti nella casistica in studio, confrontata con la distribuzione per anno dei trapianti dei potenziali controlli, ottenuti con estrazione stocastica, ha evidenziato differenze statisticamente significative.Al fine di eliminare tale confondente, si è deciso di estrarre il campione dei controlli in modo da rispettare la distribuzione dei casi. Questo è stato possibile eseguendo un'estrazione anno per anno.Per riservare la possibilità di escludere eventuali pazienti non rientranti nei parametri adottati per questa casistica emersi da un'analisi successiva, si è fissata la numerosità del gruppo dei controlli doppia rispetto a quella dei casi (Figg.3.1-3.2). Il 99% dell'intera popolazione valutata in quest'analisi appartiene a razza caucasica.Per l'archiviazione e la catalogazione dei dati è stato utilizzato un database con l'applicativo Microsoft Office Access.Per ogni paziente sono stati compilati i seguenti campi:-record anagrafico composto da:1. data di nascita del ricevente  Il livello di significatività dei diversi test è stato fissato ad un α<=0.05. L'analisi è stata effettuata con l'utilizzo di Spss (SPSS Inc.Chicago IL, vers 12.02).