I pazienti con HH tipo 1, il più comune disturbo da sovraccarico di ferro, mostrano un maggior assorbimento di ferro e deposito di ferro in fegato, cuore, pancreas e pelle. Nel corso del tempo, l'eccesso di ferro nei tessuti porta a cirrosi epatica, fibrosi e diabete. HH di tipo 1 è causata da mutazioni del gene HFE, che codifica per una proteina atipica del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I che forma un complesso con la β2 microglobulina, un componente delle molecole di MHC di classe I. HFE costituisce anche un complesso proteico con il recettore della transferrina 1. La mutazione più comune nel gene HFE è la C282Y: la Cys mutata impedisce alla proteina HFE la formazione di un legame disolfuro con la β2 microglobulina, che si traduce in una proteina di superficie instabile [39]. Questa mutazione è molto diffusa nella popolazione caucasica (10%). Un polimorfismo comune in HFE, H63D, è a volte associato a sovraccarico di ferro, soprattutto quando si trova in eterozigoti con C282Y.