Nel 28% delle neoplasie resistenti alla terapia ormonale, si può riscontrare una overespressione o amplificazione del recettore degli androgeni, il quale permette una sensibilizzazione delle cellule tumorali a concentrazioni di steroidi ridotte. Questo risultato indica che le cellule di cancro prostatico resistenti alla castrazione non siano rigorosamente androgeno indipendenti, ma piuttosto riducano la loro soglia di sensibilità all'ormone (Harris WP et al. 2009). Nonostante non sia evento troppo comune, la terapia androgeno ablativa può favorire l'insorgenza di nuove mutazioni recettoriali che interferiscono con la specificità di legame al suo ligando naturale (Bubendorf L et al. 1999;Taplin M-E et al. 1995); come conseguenza il recettore androgenico risulta essere attivato anche da altre molecole steroidee tra cui estrogeni, progesterone e corticosteroidi (Taplin M-E et al. 1999;Zhao X-Y et al. 2000). Un terzo meccanismo coinvolto nella progressione tumorale in forme di adenocarcinoma androgeno resistente interessa varianti del recettore determinate dallo splicing, la cui caratteristica fondamentale è la perdita del dominio C-terminale legante gli ormoni (Culig Z et al. 1993). La variante maggiormente caratterizzata dal punto di vista molecolare è la AR-V7, la quale è capace di legare il DNA in modo indipendente dal legame con l'androgeno (Sun S et al. 2010).Altro punto fondamentale nella regolazione recettoriale, è rappresentato dalle modificazioni post-traslazionali, in particolare la fosforilazione mediata da Etk (tirosina chinasi non recettoriale) o da PI3K, le quali risultano eccessivamente attivate in caso di adenocarcinoma ormono-resistente e stabilizzano il recettore in forma attiva, anche in condizione di deplezione androgenica (Hu R et al. 2012).Visto il ruolo fondamentale dei coattivatori come regolatori della fisiologica funzione del recettore degli androgeni, diversi meccanismi sono stati studiati anche nella neoplasia avanzata, evidenziando un importante contributo di coattivatori e modificatori della cromatina nella promozione della trascrizione genica indipendente dalla concentrazione di androgeni.Tra i più studiati ricordiamo la famiglia p160, comprendente SRC-1, SRC-2 e SRC-3 (Dai B et al. 2010). Concludendo, sono state individuate delle modificazioni dell'attività trascrizionale del recettore stesso (Figura 9), che ne dimostrano una duplice attività. In caso di aumento delle concentrazioni di androgeni, il loro recettore inibisce direttamente l'espressione dei geni androgeno dipendenti, mentre quando i livelli sono bassi l'attività trascrizionale aumenta. Da questo duplice meccanismo dipende la trascrizione dei geni per la biosintesi androgenica, la sintesi e il riparo del DNA così come la proliferazione cellulare (Li C et al. 2011).