Il carcinoma della mammella è fino a sei volte più comune nei paesi occidentali rispetto ai paesi asiatici. Queste differenze geografiche ed etniche sono attribuibili a fattori ambientali e non a fattori genetici, poiché le donne che emigrano da paesi a basso rischio in paesi ad alto rischio ed adottano le abitudini alimentari del paese ospite raggiungono, nell'arco di due generazioni, lo stesso tasso di mortalità per tumore della mammella (McPherson K et al, 2000).Ormoni endogeni I fattori mestruali e riproduttivi sono tra i principali fattori di rischio per il tumore della mammella (Colditz GA et al, 2006), cui sono attribuibili fino al 50% dei casi di tumore della mammella nel nord America e in Italia (Tavani A et al, 1997).La maggior parte degli studi epidemiologici suggerisce che una precoce età al menarca sia associata ad un aumento di rischio di tumore della mammella, sia nelle donne in premenopausa che in quelle in post-menopausa (Kelsey JL et al, 1993); il rischio di tumore della mammella generalmente decresce del 20-40% per ogni anno di ritardo nel menarca.Un menarca precoce è associato ad un più rapido inizio di cicli regolari e ovulatori e, conseguentemente, ad un'aumentata esposizione a ormoni endogeni che incrementano la proliferazione cellulare della mammella (Colditz GA et al, 2006).Cicli mestruali brevi sono stati associati a un più elevato rischio di tumore della mammella, probabilmente a causa del maggior numero di cicli e al maggior tempo trascorso nella fase luteale, nella quale i livelli di estrogeni e progesterone sono elevati (Kelsey JL et al, 1993).Le nullipare hanno un rischio più elevato di tumore della mammella, mentre una più giovane età alla prima gravidanza è associata a un rischio più basso (Kelsey JL et al, 1993).La riduzione di rischio dopo una gravidanza non è immediata; infatti, la gravidanza aumenta il rischio di tumore della mammella a breve termine (nella decade successiva), probabilmente a causa dell'aumento nel livello di estrogeni e progestinici durante la gravidanza (Bruzzi P et al, 1988;Rosner B et al, 1994).Un elevato numero di figli è associato ad una riduzione nel rischio di tumore della mammella; in una rianalisi collaborativa di 47 studi epidemiologici, il rischio di tumore della mammella è diminuito del 7% circa per ogni figlio (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2002).Un effetto protettivo supplementare dell'allattamento è stato osservato in diverse popolazioni, attribuibile probabilmente alla soppressione della funzione ovulatoria che si ha durante questo periodo (Lipworth L et al, 2000).Nella rianalisi collaborativa degli studi epidemiologici, il rischio del tumore della mammella è diminuito del 4.3% per ogni anno aggiuntivo di allattamento (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.,L'aumento nell'incidenza del tumore della mammella in relazione all'età si riduce alla menopausa, che segna il termine della secrezione progestinica del corpo luteo e una riduzione di quella estrogenica. Una menopausa precoce riduce il rischio di tumore della mammella di circa il 3% per ogni anno di anticipo della menopausa (Colditz GA,Rosner B, 2000).E' possibile che una menopausa artificiale (attraverso ovariectomia bilaterale o irradiazione pelvica) produca un effetto protettivo più forte rispetto ad una menopausa naturale, probabilmente a causa dell'interruzione immediata dell'ovulazione in luogo di un declino graduale che può durare mesi o anni (Colditz GA et al, 2006).Storia familiare e fattori genetici I familiari di primo grado di donne colpite da carcinoma della mammella, presentano un rischio quasi doppio di sviluppare la neoplasia rispetto a chi 5. Il carcinoma della mammella 196 non ha familiari colpiti (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer., 2001); è, però, importante sottolineare che il carcinoma della mammella sporadico è così frequente, che la maggior parte delle donne con un parente affetto, non appartiene a famiglie ad alto rischio.Il ruolo della storia familiare deriva, probabilmente, da geni a bassa penetranza connessi con il metabolismo e la regolazione ormonale, il danno e la riparazione del DNA.Inoltre, il rischio di tumore della mammella è notevolmente aumentato in portatori di mutazioni di alcuni geni ad alta penetranza, le mutazioni del gene TP53 responsabile della rara sindrome di Li-Fraumeni (forma di predisposizione allo sviluppo di tumori giovanili della mammella, sarcomi, tumori cerebrali e carcinomi della corteccia surrenalica) e, soprattutto, quelle dei geni BRCA1 e BRCA2, responsabili di una quota dei nuclei familiari con ricorrenza del carcinoma della mammella (20-30%) e/o dell'ovaio (60-80%).Anche se il rischio cumulativo nel corso della vita in portatori di questi geni potrebbe essere più del 50%, essi sono rari nella maggior parte delle popolazioni e spiegano soltanto una piccola frazione (2-5%) dei casi totali.Nella popolazione generale la frequenza dei portatori di mutazioni è stimata intorno a 1:909 -1:974 per il gene BRCA1 e intorno a 1:734 -1:833 per BRCA2 (Peto J et al, 1999;Antoniou AC et al, 2002).