Trazodone inibisce la ricaptazione della serotonina ma possiede una affinità molto minore per il trasportatore della serotonina (SERT) rispetto ai farmaci della classe SSRI, come la fluoxetina (Prozac) e il citalopram (Celexa). Gli effetti ansiolitici e antidepressivi del trazodone possono essere dovuti agli effetti agonistici sul recettore 5-HT1A e agli effetti antagonistici sui recettori 5-HT2A e 5-HT2C. Gli effetti sedativo-ipnotici possono derivare dalla sua forte attività antagonistica a livello dei recettori 5-HT2A e del recettore α1 adrenergico in aggiunta alla sua moderata attività antagonistica sul recettore H1.