Lo studio anatomo-patologico della SLA si basa su indagini che vengono effettuate quando la malattia si trova ormai nelle sue fasi terminali e pertanto la comparsa di lesioni secondarie, anche pre-agoniche, disturba l'osservazione .Macroscopicamente la SLA tipica presenta atrofia delle circonvoluzioni frontali, sclerosi dei peduncoli cerebrali, diminuzione di volume di ponte e bulbo, modica dilatazione ventricolare e pallore delle vie piramidali nel midollo (Brownell B. et al, 1970;Castaigne P. et al, 1972;.Microscopicamente si osservano alterazioni istologiche a vari livelli:-nelle corna anteriori del midollo, soprattutto a livello cervicale (Tyler HR. et al, 1991) sono descritte perdita, picnosi e sclerosi neuronali, cromatolisi, satellitosi e gliosi . Molto importante è il fatto che, anche in casi con grave degenerazione, non scompaiano tutti i neuroni .Talora il numero totale delle cellule nervose appare normale, ma in realtà vi è un decremento dei neuroni più grandi ed un incremento dei più piccoli (Tyler HR. et al, 1991). Le fibre delle radici motorie sono maggiormente alterate nella porzione intraspinale della radice che non in quella extraspinale ;-nel bulbo risultano colpiti il nucleo del XII n.c., il nucleo ambiguo, più raramente il nucleo motore del V n.c. e del VII n.c. (Tyler HR. et al, 1991);-nella corteccia motoria vi sono una diminuzione e scomparsa delle cellule di Betz e/o loro alterazioni quali cromatolisi, vacuolizzazione e satellitosi . Col metodo di Golgi sono state descritte frammentazione, irregolarità dendritiche e diminuzione delle spine con contemporaneo sviluppo di gliosi a ridosso della cellula interessata (Hammer RP. et al, 1979). Le alterazioni riscontrate in corteccia non sono tutte da attribuire alla malattia: potrebbero infatti essere conseguenza dell'età, ma anche del modo in cui si è giunti alla morte del soggetto (Hughes JT. et al, 1982) o della patologia pregressa .Costante è la demielinizzazione delle vie piramidali; l'alterazione della guaina mielinica consiste in sclerosi, alterazioni "a palla", vacuolizzazione e diminuzione del numero delle fibre. Il processo si accompagna a gliosi ed è più evidente a mano a mano che si scende verso il midollo; spesso viene descritto come esteso ai funicoli spinali antero-laterali (fasci rubro-, vestibolo-, tetto-spinali) . Anche i fasci spino-talamici e spino-cerebellari paiono coinvolti, questi ultimi meno severamente rispetto ai tratti piramidali e spesso in modo segmentrario (Tyler HR. et al, 1991).Generalmente sono risparmiati i nuclei oculo-motori, il nucleo dorsale del vago , il nucleo sacrale di Onufrowicz (deputato all'innervazione degli sfinteri esterni dell'ano e dell'uretra) . I nervi periferici, il sistema simpatico ed i gangli sono normali (Hughes JT. et al, 1982); in particolare la colonna toraco-lombare e il parasimpatico sacrale risultano risparmiati (Mannen T. et al,1979).La microscopia elettronica ha permesso di individuare gli sferoidi. Nelle cellule delle corna anteriori sono stati evidenziati i corpi di Hirano: strutture eosinofile, ovoidali, con pallide striature e dimensioni pari a 10-30 x 8 , costituite da filamenti paralleli lunghi 60-100 nm (Rossi M. et al, 1994).Hirano ha descritto inoltre dei corpi poliglucosanici (corpora amilacea) negli assoni adiacenti agli sferoidi (1984).Inclusioni di ubiquitina nei motoneuroni del midollo spinale e del cervello sono stati evidenziati in quasi il 100% dei pazienti deceduti e sono pertanto abbastanza specifici di questa malattia (Schiffer D. et al,1991 A livello del muscolo scheletrico si notano fibre muscolari atrofiche ed altre ben conservate in ogni campo (Tyler HR. et al, 1991). Le alterazioni sono simili a quelle viste in altre patologie da denervazione: la fibra muscolare denervata diventa piccola, angolata e può presentare bordi concavi. Nelle fasi iniziali del processo patologico le fibre risultano sparse ed in seguito si formano gruppi di fibre atrofiche.