Il più importante effetto collaterale è la sonnolenza. Il farmaco può causare numerosi disturbi visivi (emeralopia, diplopia, fotofobia), i quali sono meno frequenti con parametadione rispetto alla terapia con trimetadione e regrediscono riducendo il dosaggio o a pochi giorni dalla sospensione del trattamento. Benché non siano mai stati documentati danni al nervo ottico si raccomanda che il farmaco sia usato con estrema precauzione in pazienti con malattie della retina o del nervo ottico. Se si verificano scotomi, il farmaco deve essere sospeso. Altri effetti collaterali sono rappresentati dalla alopecia, parestesie, discinesie, emorragie vaginali e alterazioni della pressione arteriosa.