L'AIHA causata da farmaci, seppur rara, può essere causata da un certo numero di farmaci, inclusi α-metildopa e penicillina. In questo caso si ha un fenomeno di ipersensibilità di secondo tipo in cui il farmaco lega macromolecole situate sulla superficie dei globuli rossi formando una neostruttuara che viene riconosciuta dal sistema immunitario come antigenica (ciò può accadere anche se entrambe le strutture coinvolte, precedentemente il legame, risultava non antigenica). Gli anticorpi prodotti contro gli eritrociti portano a un'attivazione del sistema del complemento. Le componenti del complemento come C3a, C4a e C5a, attivano i granulociti (es: neutrofili), mentre altre componenti del complemento (C6, C7, C8, C9) possono sia formare il complesso di attacco della membrana (MAC) o legare gli anticorpi, promuovendo la fagocitosi macrofagica (C3b). Questo è un tipo di "allergia" alla penicillina].