Il suo primo impiego fu come assistente medico presso il "Durham County Mental Asylum", che abbandonò dopo un anno. Il suo fratello maggiore, che lavorava a Shanghai, lo convinse a trasferirsi in Oriente. Visse a Formosa (Taiwan) e nel 1866 fu impiegato come ufficiale medico presso la dogana marittima dell'Impero Cinese dove iniziò la sua esperienze di ricerca nell'ambito della medicina tropicale. Dopo aver trascorso sull'isola 5 anni, su consiglio del console britannico, nel 1871 si trasferì ad Amoy (Xiamen), nella provincia cinese di Fujian, dove lavorò presso l'Ospedale Missionario Battista, per altri 13 anni. Fra il 1886 e il 1889 praticò come medico ad Hong Kong. Durante questi periodi spese il suo tempo nello studio dell'elefantiasi. Nel 1877, Manson trovò le microfilarie di "Wuchereria bancrofti" nel sangue di uomini e cani e propose che fossero gli agenti eziologici della malattia, ne ipotizzò il ciclo vitale e la trasmissione: scoprì forme larvali della filaria in zanzare del genere "Culex", alle quali aveva fatto pungere il suo cameriere cinese affetto da elefantiasi. Manson dimostrò che le zanzare acquisivano le microfilarie con il pasto ematico, ma non si spiegava come poi venissero di nuovo trasmesse all'uomo: pensava che le filarie uscissero dalle zanzare, contaminassero le acque potabili e infettassero l'uomo attraverso l'ingestione (come per la dracunculiasi) o per penetrazione della cute (come per le schistosomiasi). La trasmissione con la puntura della zanzara fu ipotizzata dal parassitologo australiano Thomas Bancroft e dimostrata dall'assistente di Manson, George Carmichael Low, che trovò le microfilarie nella proboscide delle zanzare. Nel 1894 Manson ipotizzò per primo che i protozoi del genere "Plasmodium", agenti eziologici della malaria, fossero trasmessi all'uomo da una zanzara. Questa tesi fu dimostrata nel 1897 da Ronald Ross, che perciò vinse il premio Nobel nel 1902.