Dei 15 centri individuati dalla Regione Piemonte per la prescrizione dei nuovi farmaci appartenenti alla classe degli inibitori delle proteasi del virus C (BOC,TVR), 12 (80%) hanno trattato pazienti con epatite cronica da virus C nel 2013 e di questi, 10 hanno accettato di partecipare a questo studio prospettico.Come riportato in "Pazienti e metodi", tutti i centri prescrittori avevano aderitoprima dell'introduzione in commercio dei due nuovi farmaci antivirali -alle Linee Guida Regionali, volutamente più restrittive di quelle emanate da AIFA.In particolare, le raccomandazioni regionali si erano focalizzate sui pazienti con fibrosi epatica assente o lieve (F0-F1), sconsigliandone il trattamento: secondo i dati raccolti, solo il 15% dei pazienti trattati presentava una fibrosi epatica assente o lieve, distribuiti in modo simile nelle tre categorie di pazienti individuati in base alla risposta a precedente terapia con Peg-IFN e RBV (naive, relapsers/partial responders, null responders).Il 51% dei pazienti era cirrotico e circa il 53% era stato trattato in precedenza, dimostrando assenza di risposta virologica anche parziale.In altre parole, seguendo le decisioni prese in ambito regionale, si è privilegiato l'approccio terapeutico nei confronti dei pazienti con fibrosi più avanzata e più difficile da curare.Tale approccio era motivato dall'urgenza di eradicare il virus nei pazienti con elevato rischio evolutivo a breve termine (scompenso epatico, necessità di OLT) e rischio sostanziale di viraggio discariocinetico (HCC). I cirrotici selezionati per la terapia avevano caratteristiche basali deponenti in genere per una forma compensata di cirrosi: solo il 2.4% dimostrava un livello di albuminemia < di 3.5 gr% e solo l'1% evidenziava varici esofagee a rischio (F2). In circa il 12% dei pazienti cirrotici, la trombocitopenia era < di 100.000 per millimetro³.Tali dati sono il frutto del compromesso fra criteri di inclusione piuttosto rigidi adottati negli studi "expanded access" europei [49;53] e quelli eccessivamente "generosi" usati nello studio "CUPIC" francese [45]. Questa scelta è risultata vincente, in quanto si è riusciti a trattare pazienti che per le loro caratteristiche basali non sarebbero mai riusciti ad entrare in trials registrativi; nello stesso tempo tuttavia il tasso di abbandono per effetti collaterali è risultato simile a quello degli studi registrativi o di "expanded access" (BOC=8.2% vs 13% ; TVR=14% vs 12%). Non si è registrata mortalità (a differenza dello studio "expanded access" di Colombo et al. [49] e dello studio CUPIC [45]) e solo 1 paziente cirrotico è stato avviato al trapianto epatico indotto dal trattamento.A fronte di una corretta selezione dei pazienti e di un'appropriata gestione degli effetti collaterali, i risultati finora ottenuti sono inferiori alle aspettative.Sebbene i dati siano ancora preliminari, soprattutto quelli riguardanti la SVR, si può affermare che i tassi globali di guarigione sono verosimilmente inferiori a quelli riportati negli studi registrativi [20;21;27,28;29] e negli studi di "expanded eccess" [49;53].Mentre per ciò che concerne gli studi registrativi, il dato non sorprende per la popolazione estremamente selezionata che in genere si recluta negli studi randomizzati di fase III, la discrepanza con i risultati riportati dagli studi di "expanded access"europei [45;49;53] deve far riflettere.In tutti e tre gli studi europei la percentuale di null responders a precedente terapia con Peg-IFN e RBV -cioè i pazienti con minor chances di successo terapeutico -era al di sotto del 30%, mentre i pazienti null responders hanno rappresentato circa il 44% della casistica. Inoltre, una parte consistente dei nostri pazienti presentava co-morbidità (13.49% di diabetici, 17.65% di dislipidemici) note per ridurre il successo terapeutico e contribuire allo sviluppo di effetti collaterali.Sebbene il disegno dello studio non consenta un confronto fra i due fenomeni, si possono trarre alcune conclusioni sulle caratteristiche dei due inibitori delle proteasi.Il TVR è risultato lievemente più efficace del BOC sia a fine terapia (62% vs 57%) sia a fine follow up (35% vs 30%); tale differenza si è manifestata in tutte e tre le categorie di pazienti a fine terapia: naive (67% vs 64%), partial responders/relapsers (74% vs 70%) , null responders (56% vs 46%). I dati della SVR sono troppo preliminari per poter eseguire una comparazione affidabile.Le modalità di risposta sono invece risultate differenti; infatti, quasi la totalità (95%) dei pazienti trattati con TVR ha negativizzato la viremia entro i tre mesi di triplice terapia a differenza del BOC (87%), ma il tasso di breakthrough, cioè di recidiva viremica prima della fine della terapia, è risultato decisamente superiore nei pazienti trattati con TVR (11.5%) rispetto a quello registrato con BOC (4.5%).Se si considerano solo i pazienti null responders tale differenza è risultata statisticamente significativa (p=0.03). Sostanzialmente identico il tasso di recidiva viremica (cioè la ricomparsa dell'HCV-RNA durante il follow-up) nei due gruppi: 32% vs 33%.Se da un punto di vista clinico queste differenze non determinano un grosso impatto, possono farlo da un punto di vista economico: infatti, la quasi totalità dei pazienti trattati con TVR riceve tutta la terapia mentre una parte consistente dei pazienti in terapia con BOC riceve solo una piccola parte della cura in quanto interrompe precocemente per mancata risposta o breakthrough. In tempi di spending review, utilizzare un farmaco che -a parità di efficacia -consenta un risparmio economico rappresenta un'attraente opportunità.Circa il 10% dei pazienti trattati ha sospeso anzitempo la terapia per effetti collaterali; sebbene l'effetto collaterale più frequente sia stato l'anemia (50%) con tutto il corteo sintomatologico a lei connesso (astenia, dispnea, tachicardia), nessun paziente ha cessato il trattamento per tale motivo, nonostante si siano verificati casi (2% trattati con BOC, 10% trattati con TVR, p=0.04) che hanno necessitato di emotrasfusioni. Tali percentuali sono molto simili a quelle riportate da Colombo et al. [49] e Vierling et al [53] negli studi europei di "expanded eccess".Questo dato è sicuramente dovuto all'esperienza ormai maturata dagli epatologi/infettivologi su questo tipo di problema: i pazienti hanno subito dapprima la riduzione della RBV, poi la somministrazione di EPO, infine, nei casi più severi, le emotrasfusioni.Il secondo effetto collaterale segnalato negli studi registrativi riguardanti il TVR, ovvero il rash cutaneo, si è verificato nel 9.35% dei pazienti trattati con TVR e nel 4.82% dei pazienti trattati con BOC (p=0.02); inoltre la severità dell'effetto collaterale è stata sicuramente maggiore nei trattati con TVR: quattro pazienti hanno dovuto sospendere prematuramente la terapia per la gravità delle lesioni cutanee.Durante il trattamento, si sono seguite le "stopping rules" derivanti dagli studi registrativi e dalle linee guida AISF [18]; tuttavia, almeno per ciò che concerne i null responders, il calo logaritmico >1 UI/ml alla fine del periodo di lead-in è stato osservato in pochi casi, ma nonostante ciò si è deciso nella stragrande maggioranza dei casi di associare comunque l'inibitore della proteasi. La scelta si è dimostrata ragionevole in quanto una percentuale non irrilevante (>20%) dei pazienti con calo logaritmico <1 UI/ml ha negativizzato la viremia a fine cura.Ben più affidabile si è dimostrata la diminuzione della viremia registrata all'ottava settimana in pazienti trattati con BOC: chi non raggiunge questo cut-off ha pochissime chances di ottenere l'eradicazione virale e pertanto può essere considerata una "stopping rule" criticamente affidabile.In conclusione, si può affermare che nel 2013 le linee guida regionali siano state seguite in modo sostanziale dalla maggior parte dei centri prescrittori.L'insoddisfacente tasso complessivo di eradicazione virale soprattutto nei pazienti cirrotici null responders deve tuttavia indurre a riconsiderare l'approccio terapeutico verso questa categoria di pazienti. L'imminente introduzione in commercio del sofosbuvir, inibitore della RNA-polimerasi virale, accreditato di un tasso di guarigione dell'80% nel paziente cirrotico, rivoluzionerà probabilmente le linee guida nazionali e regionali, riducendo nel contempo gli effetti collaterali legati al periodo di somministrazione troppo lungo degli antivirali di prima generazione.  