I dati epidemiologici suggeriscono come la componente genetica non sia sufficiente nel determinare l'insorgenza della malattia.Gli studi su diverse popolazioni confermano il crescere dell'incidenza del diabete tipo 1, in fasce d'età sempre più precoci, con un incremento che interessa soprattutto le popolazioni dell'Est Europeo. Tali cambiamenti sono troppo rapidi per essere causati da alterazioni nel bagaglio genetico e sono risultati simili a quelli collegati a cambiamenti ambientali.É verosimile quindi che l'ambiente possa svolgere un ruolo importante nell'eziologia del diabete mellito di tipo 1, modulando in senso positivo e negativo l'espressione di fattori genetici predisponenti.La discordanza per il diabete di tipo 1 tra gemelli monozigoti (70) è la prova più convincente che fattori non genetici abbiano un ruolo cruciale nell'instaurarsi della patologia (55,9); infatti, la concordanza è riscontrabile solamente nel 23% dei casi.L'identificazione di tali fattori è quindi importante per pianificare strategie di intervento nella prevenzione del diabete mellito di tipo 1.Tra gli agenti ambientali che possono essere coinvolti sono stati identificati agenti tossici, fattori alimentari (4) e infezioni virali, in particolare quelle da Enterovirus, comprendenti i Coxsackievirus.Le infezioni virali rappresentano i fattori ambientali che hanno ricevuto maggiore attenzione epidemiologica e di ricerca; infatti, le variazioni stagionali e gli incrementi simil-epidemici dell'incidenza di malattia sono a favore di un loro coinvolgimento.Alti livelli di anticorpi IgM contro i Coxsackievirus B, in particolare i sierotipi da 1 a 5, sono stati osservati nel siero di una percentuale relativamente alta (circa il 46%) di bambini con diabete tipo 1 all' esordio, mentre la frequenza di positività sierica delle IgM contro proteine virali è di circa il 38% nella popolazione generale (30,31). Durante il follow-up di bambini con un'alta predisposizione al diabete tipo 1, le infezioni da Enterovirus sono risultate essere quasi il doppio rispetto alla popolazione generale e queste infezioni potrebbero essere associate alla comparsa di autoimmunità verso antigeni delle isole pancreatiche (46,104).Diversi studi riportano che l'incremento sia di IgM che di IgG contro gli Enterovirus precede l'apparire di segni clinici di autoimmunità, come l'insorgere di autoanticorpi antiisole pancreatiche o il riscontro clinico di diabete di tipo 1 (72,86). Una delle più importanti evidenze nell'uomo di un possibile ruolo del Coxsackievirus nel diabete tipo 1 deriva da uno studio di Yoon et al. (128) che riporta il caso di un bambino di dieci anni, ricoverato in coma chetoacidosico, in cui, dopo il decesso avvenuto sette giorni più tardi, è stato isolato un Coxsackievirus di tipo B4 nel tessuto pancreatico. L'inoculazione di tale virus nel topo ha indotto iperglicemia ed infiltrazione di cellule infiammatorie nelle isole pancreatiche con necrosi delle β cellule (128).Inoltre, altri studi dimostrano come sia possibile isolare altre varianti di Coxsackievirus B che inducono insulite sperimentalmente in animali e si replicano nelle cellule delle isole pancreatiche (84). Alcuni studi dimostrano che i Coxsackievirus B3, B4, B5 e A9 possono replicarsi nelle cellule β e che l'infezione porta all'alterazione della produzione di insulina o alla morte cellulare (85).I virus inoltre possono replicarsi nelle cellule delle isole pancreatiche umane senza avere un effetto citolitico diretto (18). Recenti studi di biologia molecolare per identificare gli Enterovirus con un'alta sensibilità hanno rilevato una elevata frequenza di RNA virale nel siero dei pazienti diabetici rispetto ai controlli sani, dimostrando così una recente o persistente infezione nei soggetti all'esordio della malattia (20,72). In particolare, uno studio ha evidenziato che la presenza di RNA virale in bambini con nuova diagnosi di diabete di tipo 1 è di circa il 50%, rispetto allo 0-20% dei controlli, a seconda del metodo di studio dell'RNA (127).Sono stati proposti diversi meccanismi attraverso cui le infezioni virali determinerebbero la distruzione delle cellule β da parte del virus:1. il virus può distruggere le cellule β direttamente;2. l'infezione può indurre infiammazione del pancreas endocrino, con la produzione di fattori tossici per β cellule quali citochine, IL1, TNF, IFNγ e radicali dell'ossido nitrico. Nelle cellule β dei pazienti diabetici infatti è stata riportata la presenza di IFN-α, citochina indotta da infezione virale (114);