L"espressione fenotipica molto variabile, tipica delle LSD, può rendere difficile la diagnosi. L"età d"insorgenza, la gravità dei sintomi, gli apparati colpiti, le manifestazioni neurologiche possono variare marcatamente nel contesto di una singola malattia o nei suoi sottotipi 11 .Molte LSD come il Gaucher, il Tay-Sachs, il Pompe, il Sandhoff, la leucodistrofia metacromatica e la gangliosidosi GM 1 si presentano come forme infantili, giovanili e dell"adulto 12 . Molti disordini lisosomiali si presentano con caratteristiche peculiari, ma le manifestazioni atipiche sono comuni, quindi in tutti i casi la diagnosi deve essere confermata o esclusa biochimicamente, utilizzando test enzimatici o analisi mutazionali.Elementi che devono far sospettare una LSD e quindi indurre il clinico all"effettuazione di test in tal senso sono l"idrope fetale non-immune, le organomegalie, alterazioni scheletriche, rigidità articolare inspiegabile con altri disordini, facies con lineamenti grossolani, specialmente se evolutivi.I sintomi a carico del SNC dipendono dal grado di sviluppo raggiunto e comprendono il ritardo psicomotorio, segni di degenerazione neuro-muscolare, la demenza progressiva e la perdita delle abilità neuro-psico-motorie già acquisite.Resta il fatto che molti indicatori di malattia lisosomiale sono subdoli e aspecifici: otiti medie ricorrenti, disturbi comportamentali e a carico dell"apparato gastroenterico possono essere le prime manifestazioni di malattia.La diagnosi definitiva di LSD è di tipo biochimico; si possono inoltre utilizzare indagini strumentali e di laboratorio per inquadrare meglio non solo la patologia, ma anche per seguirne l"andamento nel tempo. La risonanza magnetica, l"elettroretinogramma, l"ecocardiogramma sono solo alcuni degli strumenti a disposizione dl clinico da utilizzare sulla base del quadro clinico del singolo paziente 1 .Per la diagnosi biochimica, la maggior parte dei test viene praticata su leucociti e/o su plasma isolati da un campione di sangue intero 30.Il razionale dell"analisi biochimica è la possibilità di misurare l"attività di un gruppo di enzimi leucocitari, che viene deciso sulla base dei dati clinici.Se l"attività enzimatica residua si discosta rispetto alla media e al range considerati normali e risulta essere particolarmente bassa, o addirittura prossima allo zero, la diagnosi di LSD può essere posta; esistono tuttavia rare eccezioni con risultati falsi negativi e falsi positivi.La maggior parte dei test può essere effettuata anche su fibroblasti, ma dal momento che le metodiche utilizzate richiedono un dispendio maggiore in termini di tempo e denaro, il loro utilizzo è riservato a casi selezionati, quali la malattia di Niemann-pick tipo C, la sialidosi e la malattia di Farber, dove sono ritenute fondamentali per porre una diagnosi definitiva.E" possibile effettuare anche una diagnosi prenatale mediante test enzimatici o molecolari, oppure attraverso l"esame ultrastrutturale degli amniociti o delle cellule dei villi coriali.Una volta diagnosticata una delle LSD, è molto importante disporre di una consulenza genetica per fornire informazioni ai genitori circa le modalità di trasmissione della malattia e il possibile rischio per altri membri della famiglia di manifestare o trasmettere la malattia.