La valutazione della combinazione irinotecan-5 fluorouracile-leucovorin è stata affrontata da diversi studi clinici. Due sono gli studi fondamentali che hanno portato alla definizione di un trattamento di prima linea utilizzando questa associazione: il primo è stato condotto in Nord America ed il secondo in Europa.(Tab 3.3) Nello studio nordamericano [123] i pazienti sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento, il primo prevedeva l'associazione di CPT-11, LV seguito da 5-FU in bolo (IFL/regime Saltz) per 4 settimane ogni 6 cicli settimanali, il secondo prevedeva CPT-11 per endovena da solo, ogni settimana per 4 settimane, ogni 6 cicli settimanali, per 4 settimane su 6 cicli settimanali, e il terzo lo schema Mayo, LV/5-FU in bolo, ogni 4 settimane L'irinotecan da solo non ha dimostrato alcun beneficio rispetto alla combinazione 5-FU/LV, ma la combinazione a tre farmaci rispetto alla terapia standard con 5-FU/LV ha aumentato in maniera significativa la percentuale di risposte (39% vs 21%), il tempo di progressione (7 vs 4.3 mesi) e la sopravvivenza media che è stata di 14.8 mesi rispetto ai 12.6 mesi.Nello studio europeo [124] il trattamento con 5FU prevedeva uno schema infusionale sia nel braccio di controllo sia nello schema di combinazione. Anche in questo studio si è evidenziata superiorità dell'associazione rispetto al solo 5FU in termini di risposte obiettive, di tempo di progressione e di sopravvivenza.Una metanalisi di questi due studi ha confermato che l'aggiunta di CPT-11 al 5FU in prima linea di trattamento è in grado di migliorare il risultato [125] . Sulla base di tali dati la Food and Drug Aministration (FDA) ha approvato il regime irinotecan/5fluorouracile/leucovorin come terapia di prima linea del carcinoma del colon-retto in fase avanzata.Recentemente sono però state segnalate importanti tossicità con l'associazione tra CPT-11 e 5FU in bolo che hanno portato all'interruzione di due studi, uno di terapia adiuvante e uno nella malattia avanzata per eccesso di morti tossiche, sia per cause vascolari sia per tossicità gastroenterica [126] . La revisione dei dati effettuata dai revisori esterni ha però attribuito tale eccesso di tossicità all'impiego del 5FU in bolo piuttosto che all'associazione tra i due trattamenti [127] . 