Nello stato tardivo la Lyme disease è spesso difficile da diagnosticare a causa della multiforme presentazione che può mimare i sintomi di molte affezioni o di altre malattie molto più note. Per questa ragione la malattia di Lyme è stata definita da alcuni ricercatori il nuovo "grande imitatore". La malattia di Lyme nelle sue manifestazioni sistemiche (che possono o no accompagnarsi alla neuroborreliosi) può essere misdiagnosticata come sclerosi multipla, artrite reumatoide, fibromialgia, sindrome da fatica cronica), ed altri malattie autoimmunitarie ed a malattie neurodegenerative, che causano confusione, fanno che l'infezione non venga trattata e le consentono di diffondersi ed invadere vari organi e tessuti.