I primi eventi che conducono allo sviluppo della tolleranza sembrano essere legati prevalentemente a fattori di origine materna. Innanzitutto, il progesterone, ormone secreto dall'ovaio nella fase secretiva del ciclo e nei primi stadi della gravidanza, ha importanti funzioni immunosoppressive. L'impianto dell'embrione nell'endometrio determina un'importante risposta infiammatoria, sostenuta principalmente da neutrofili e macrofagi. In questa fase l'endometrio, come le altre mucose, è disseminato di linfociti B e T, macrofagi, cellule dendritiche e natural killer (NK).In seguito all'impianto, l'utero gravidico viene ridisegnato come sito a prevalente immunità innata invece che acquisita. Infatti, nel I trimestre della gravidanza il 30-40% della decidua uterina è costituita da cellule del sistema immunitario, tra cui cellule NK deciduali (dNK) (70%), linfociti T (<20%), macrofagi (<20%) e cellule dendritiche (<2%) 11 ; i linfociti B sono praticamente assenti.Le cellule dNK hanno fenotipo differente (CD56 bright /CD16 -) rispetto alla controparte periferica (CD56 dim /CD16 + ) 12 . La mancata espressione del CD16, che normalmente induce la lisi delle cellule target, comporta una ridotta citotossicità delle dNK, e devia la loro funzione a favore della produzione di citochine. Le cellule dNK si localizzano per la maggior parte a livello della decidua basale dove, mediante l'espressione di specifici recettori (Killer Ig-like Receptor -KIR, NKG2Dreceptor) e il rilascio di citochine e fattori di crescita (Vascular Endothelial Growth Factor -VEGF, Interferon γ -INFγ,), promuovono l'invasione trofoblastica e il rimodellamento vascolare 13 .In seguito al contatto tra cellule trofoblastiche e sistema immunitario materno ci si aspetterebbe un'importante attivazione della risposta immunitaria adattativa (linfociti B e T) mediata principalmente dalle cellule T CD8 + citotossiche. Tale risposta ha un ruolo centrale nei casi di rigetto dopo trapianto ma, in gravidanza, non si verifica grazie all'inibizione della risposta Th1 a favore della Th2 e all'aumento delle cellule T regolatorie (Treg) 14 .Dall'incontro con le cellule presentanti l'antigene (APC) i linfociti T-naive possono differenziarsi in linfociti T-helper (Th1, Th2 o Th17) o cellule T-regolatorie (Treg). La via di differenziazione è determinata dal tipo di APC incontrata, dal tipo di citochine presenti nel tessuto e dalla dose di antigene:-Le cellule Th1, stimolate dalla presenza di interleuchina 12 (IL12), promuovono la citotossicità tramite il rilascio di IL2 e INFγ e sono generalmente inibite nella gravidanza fisiologica 15 .-Le cellule Th2 sono invece stimolate dalla presenza di IL4 e IL10, promuovono la risposta anticorpale e producono IL4, IL5 e IL10, che inibiscono la differenziazione in cellule Th1 (Figura 5); i linfociti Th2 predominano nel sangue periferico durante il secondo e terzo trimestre della gravidanza fisiologica 16 .-In ultimo, le cellule Th17 sono indotte da IL1B e IL6 e producono IL17, una citochina pro-infiammatoria. In gravidanza la sintesi di questa interleuchina è inibita sia in periferia sia a livello della decidua 17 . Generalmente, in presenza di stimoli flogistici, i linfociti Treg possano passare al fenotipo Th17 18 , switch che invece è inibito dalla indolamina-2-3-diossigenasi (IDO) espressa dal trofoblasto.Le cellule TregCD4 + /CD25 + differenziano in presenza di Trasforming Growth Factor Beta (TGFβ) e in assenza di IL6.La gravidanza fisiologica è caratterizzata da un aumento dei Treg sia a livello periferico, dove arrivano a costituire il 15-30% delle cellule T CD4 + 19 , sia a livello dell'interfaccia materno-fetale dove costituiscono il 15% delle cellule T CD4 + 20 . Tali linfociti inibiscono la proliferazione e la funzione delle cellule T, riducono la citotossicità delle dNK e prevengono la maturazione delle cellule dendritiche 21 . A livello deciduale si localizzano anche diverse popolazioni di cellule presentanti l'antigene (APC) di classe II che comprendono macrofagi attivati, cellule dendritiche mature (CD83 + ) e le più recentemente descritte cellule dendritiche immature (CD83 -) 22 . Questi tipi cellulari, a livello deciduale, contribuiscono allo sviluppo della tolleranza immunitaria nella gravidanza fisiologica in quanto:i macrofagi attivati inibiscono l'attività dei linfociti T (tramite una maggior espressione di indolamina-2-3-diossigenasi (IDO) ed una ridotta espressione di molecole stimolanti le cellule T come CD80 e CD86) 23 ; le cellule dendritiche immature, precursori capaci di differenziarsi in macrofagi o in cellule dendritiche mature, presentando gli antigeni alle cellule T inducono lo sviluppo di una tolleranza antigene-specifica 24 .