I pionieri della scoperta della disfunzione endoteliale sono stati Furchgott, Zawadzki e Moncada. Nel 1980, Furchgott e Zawadzki hanno osservato che la "acetilcolina (Ach)", in presenza di endotelio integro, induceva vasodilatazione di arterie isolate, mentre in assenza di endotelio causava vasocostrizione per stimolazione diretta delle cellule muscolari lisce, postulando la produzione endoteliale di una sostanza vasodilatatrice. A questa sostanza fu assegnata la denominazione di "EDRF, "endothelium derived relaxing factor"" (identificata nel 1987 da Moncada in NO); la sua azione poteva essere bloccata dal blu di metilene e dalla emoglobina (1985). Il ruolo dell'endotelio nel modulare la risposta alle variazioni del flusso è stato, invece, evidenziato da Holtz nel 1983, il quale ha osservato come la dilatazione flusso-indotta sia dipendente, "in vitro" e "in vivo", dalla integrità dell'endotelio.