La predisposizione genetica sembra avere un ruolo importante nella comparsa della malattia di Crohn. Sono state identificate oltre 200 mutazioni genetiche più frequenti nelle persone malate rispetto alla popolazione generale. Inoltre, la malattia spesso si verifica in più componenti della stessa famiglia (familiarità) o all'interno di determinate etnie. Non è ereditaria, quindi non si trasmette direttamente dai genitori ai figli, e non è contagiosa.