Fino al 50% dei casi, POTS è associato a recenti malattie virali. Può anche essere associato a decondizionamento fisico o sindrome da affaticamento cronico. Durante la malattia virale o il riposo a letto prolungato, il corpo può essere soggetto a intolleranza ortostatica e all'eccitabilità del sistema nervoso centrale, con conseguente incapacità di adattarsi nuovamente alle normali esigenze di posizione eretta o esercizio fisico.