La terapia sistemica, al contrario, è indicata in casi più gravi ed esistono poche evidenze sperimentali sulla sua efficacia.. Essa comprende prevalentemente antibiotici appartenenti alle classi dei macrolidi, come claritromicina e azitromicina, e delle tetracicline, in particolare la doxiciclina; un altro farmaco utilizzato è l'isotretinoina per via orale o topica, sotto forma di crema. Tra i possibili rimedi sono stati studiati anche estratti di piante come il "Chrysanthellum indicum", ottenendo buoni risultati in termini di efficacia e tollerabilità nelle forme moderate.