L'ipotalamo laterale e il fascio del proencefalo mediale sono stati i siti di ricompensa della stimolazione cerebrale più frequentemente studiati, in particolare negli studi sugli effetti delle droghe sulla stimolazione cerebrale della ricompensa. Il sistema di neurotrasmissione che è stato identificato più chiaramente con le azioni di sviluppo dell'abuso di droghe è il sistema mesolimbico della dopamina, con i suoi bersagli efferenti nel nucleus accumbens e le sue afferenze GABAergiche locali. Le azioni rilevanti per la ricompensa di anfetamina e cocaina sono nelle sinapsi dopaminergiche del nucleus accumbens e forse nella corteccia prefrontale mediale. I ratti imparano a premere la leva per le iniezioni di cocaina nella corteccia prefrontale mediale, che funziona aumentando il ricambio di dopamina nel nucleus accumbens. La nicotina infusa direttamente nel nucleus accumbens migliora anche il rilascio locale di dopamina, presumibilmente attraverso un'azione presinaptica sui terminali dopaminergici di questa regione. I recettori nicotinici si localizzano in corpi cellulari dopaminergici e le iniezioni locali di nicotina aumentano il rilascio di dopamina dalle cellule dopaminergiche che è fondamentale per la ricompensa nicotinica. Alcune droghe che sviluppano dipendenza sono anche in grado di diminuire la produzione di neuroni medi spinosi, nonostante l'attivazione di proiezioni dopaminergiche. Per gli oppiacei, il sito a soglia più bassa per gli effetti di ricompensa coinvolge azioni sui neuroni GABAergici nell'area tegmentale ventrale, un sito secondario di azioni di ricompensa degli oppiacei su neuroni di uscita medi spinosi del nucleus accumbens. Pertanto i neuroni GABAergici afferenti ai neuroni dopaminergici mesolimbici (substrato primario della ricompensa degli oppiacei), i neuroni mesolimbici della dopamina stessi (substrato primario della ricompensa dello stimolo psicomotorio) e gli efferenti GABAergici ai neuroni della dopamina mesolimbica (un sito secondario di ricompensa degli oppiacei) costituiscono il nucleo del circuito di droga-ricompensa attualmente caratterizzato.