L'esatto meccanismo d'azione della tolmetina non è conosciuto. Gli studi condotti sugli animali e su volontari umani non hanno evidenziato alcuna attività sulla funzione della ghiandola surrenale, né sulla ipofisi. Numerosi studi su modelli animali suggeriscono che il farmaco agisce direttamente nella sede dell'infiammazione e senza il coinvolgimento di alcun tipo di mediatori chimici.