L'intervento chirurgico rappresenta solitamente il primo momento terapeutico. Nella maggior parte dei casi si pratica la nefrectomia radicale, ossia l'asportazione chirurgica del rene interessato, associata alla resezione dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali alla neoplasia. Nei tumori bilaterali o nei pazienti affetti da sindromi specifiche predisponenti l'insorgenza del nefroblastoma, è da prediligere l'atteggiamento chirurgico conservativo del rene non interessato dalla neoplasia (nefrectomia parziale).