La disfunzione endoteliale è un'alterazione conseguente all'esposizione a tutti i fattori di rischio per l'aterosclerosi, e caratterizza il diabete, l'ipertensione arteriosa, la dislipidemia ed il tabagismo: essa inoltre può essere riscontrata anche nell'ambito della Sindrome Metabolica in assenza di diabete (Hsueh et al., 2003) ed in condizioni di insulino-resistenza non associate ai classici elementi della Sindrome Metabolica, come in soggetti obesi che non presentino altre alterazioni quantificabili con i mezzi oggi a nostra disposizione ed in modelli animali di insulino-resistenza, quali i ratti Zucker obesi fa/fa. La risposta vasodilatatoria mediata dall'ossido nitrico risulta alterata in condizioni di insulino-resistenza non solo rispetto all'NO endogeno, ma anche ai donatori esogeni (Williams et al., 1996;Hsueh et al., 2003): questo fatto suggerisce che si verifichi un'aumentata inattivazione dell'ossido nitrico, ed eventualmente una ridotta sensibilità alla molecola nelle vie effettrici a valle, e non solo una sua ridotta produzione per i meccanismi già accennati descrivendo l'enzima NOS.Come già abbiamo sottolineato, l'inattivazione dell'ossido nitrico avviene principalmente a causa dello stress ossidativo, con la produzione di anione perossinitrito (Huang et al., 2003). Per quanto riguarda l'insieme dei fattori di rischio associati alla sindrome da insulino-resistenza, possiamo considerare per ognuno un possibile meccanismo d'azione favorente la disfunzione endoteliale.Le LDL piccole e dense ossidate possono allontanare la eNOS dalle caveole alterandone la struttura (Blair et al., 1999), portando ad una diminuita attività dell'enzima. Il colesterolo HDL ha funzione protettiva in questo processo, donando colesterolo alle caveole stesse: per questo la carenza di HDL tipica della "triade lipidica aterogena" riscontrata nell'insulino-resistenza e caratterizzata da elevate concentrazioni di LDL piccole e dense facilmente ossidabili e da ridotte concentrazioni di colesterolo HDL favorisce l'inattivazione della eNOS. L'ipertensione arteriosa, oltre ad essere una possibile conseguenza della disfunzione endoteliale, aggrava tale condizione per il concomitante incremento dello stress ossidativo, che è in particolare attribuibile alle aumentate concentrazioni di angiotensina II (Hsueh et al., 2003). L'angiotensina II è un potente attivatore della via delle MAPK, il "braccio" del segnale insulinico conservato nell'insulino-resistenza, come sarà discusso tra breve, promuovendo così la crescita e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, e aumentando l'espressione di PAI-1 (Xi et al., 1999). Infine l'angiotensina II stimola l'espressione di molecole d'adesione intracellulari e del fattore chemotattico MCP-1 (Chen et al., 1998;Tummala et al., 1999), favorendo in tal modo l'interazione leucocitiendotelio e la migrazione dei monociti nella parte arteriosa.Infine l'iperglicemia determina disfunzione endoteliale attraverso complessi e differenti meccanismi che in ogni caso convergono verso l'incremento dello stress ossidativo (Brownlee 2005).