La tossicità del mitotane ed il suo ristretto range terapeutico rappresentano i principali limiti al suo utilizzo. Effetti collaterale e relativa frequenza sono riassunte in Tabella 5, pagina 25.Al primo posto tra i possibili effetti collaterali causati da terapia a base di mitotane si annoverano manifestazioni gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea e anoressia. Tali effetti, spesso molto comuni, possono essere esacerbati ad ogni incremento di dose di farmaco, raramente, tuttavia, risultano dose-limitanti. La temporanea riduzione o sospensione della terapia facilita lo sviluppo di tolleranza da parte del paziente, rendendo possibile la successiva ripresa anche a dosi elevate. 65 Quasi costante, in corso di terapia, è il rialzo degli enzimi di colestasi epatica, ma ciò ha raramente implicazioni cliniche.L'altro sito importante di tossicità del mitotane è il sistema nervoso. A differenza degli effetti gastrointestinali, quelli neurologici, che includono letargia, sonnolenza, vertigini, atassia, confusione, depressione, deficit mnesici e polineuropatia, mostrano una spiccata dosedipendenza e sono estremamente rari quando si mantengono livelli plasmatici di o,p'-DDD inferiori ai 20mg/l.A questi si aggiungono gli effetti legati alla soppressione della funzione surrenalica.In teoria tutti i pazienti trattati con mitotane dovrebbero ricevere una terapia sostitutiva con ormoni glucocotricoidi. A tale scopo, debbono essere utilizzati idrocortisone o cortone acetato ad alte dosi; ciò a causa dell'aumentato metabolismo epatico 66 e della ridotta frazione libera di ormone osservata nei pazienti in terapia. 67 L'inadeguato trattamento dell'insufficienza surrenalica esalta gli effetti collaterali correlati al mitotane, in particolare a livello gastrointestinale, riducendo la tolleranza alla terapia. La sintesi di aldosterone è maggiormente resistente all'azione del farmaco; la supplementazione di ormoni mineralcorticoidi, pertanto, non è sempre necessaria  .Talvolta, anche le concentrazioni di ormone tiroideo libero appaiono ridotte, sebbene il meccanismo alla base di ciò non sia ancora del tutto chiaro, rendendo necessaria la terapia sostitutiva con tiroxina. 65 In alcuni pazienti di sesso maschile trattati per lungo tempo può svilupparsi ipogonadismo e ginecomastia, in seguito alla compromissione della steroidogenesi gonadica ed al blando effetto simil-estrogenico del mitotane.La supplementazione con testosterone è utile per correggere la disfunzione erettile, ma può peggiorare la ginecomastia. Nelle donne, invece, la funzionalità gonadica è preservata e, in molti casi, le pazienti continuano ad avere cicli regolari, nonostante i livelli significativamente aumentati di prolattina (PRL) legati sempre al blando effetto simil-estrogenico del mitotane. 69 Sulla base di queste considerazioni e della personale esperienza, il gruppo di Terzolo propone il seguente schema per la supplementazione ormonale dei pazienti in trattamento con mitotane:  È ormai da tutti riconosciuta l'utilità della misurazione dei livelli circolanti di mitotane per un adeguato monitoraggio della terapia. Numerosi studi hanno, infatti, evidenziato l'importanza di tale parametro nel prevedere la risposta alla terapia e per prevenire effetti collaterali importanti. In particolare, gli effetti a livello del sistema nervoso centrale aumentano significativamente per livelli di o,p'-DDD nel plasma superiori a 20 mg/l.Va però detto che esiste una notevole variabilità individuale nell'espressività clinica degli eventi avversi al mitotane e che gli effetti gastroenterici non sono correlati ai livelli circolanti.Per quanto riguarda, invece, l'azione antitumorale del farmaco, è necessario raggiungere livelli di almeno 14 mg/l, sebbene siano state osservate risposte anche a livelli minori.Nonostante tale range (14-20 mg/l) sia stato stabilito dal gruppo di van Slooten in maniera unicamente arbitraria e su base retrospettiva 70 , il dato è stato successivamente confermato anche da studi di tipo prospettico, concordi nell'evidenziare una regressione della massa tumorale solo in pazienti che avessero raggiunto il range definito terapeutico 71 -72 .Particolarmente interessante è lo studio di Baudin e colleghi del 2001 46 , in cui tra i pazienti che avevano inizialmente risposto alla terapia, quelli che andarono poi in contro a progressione di malattia, presentavano, al momento della recidiva, concentrazioni plasmatiche di mitotane inferiori a 14 mg/l.Ancora controverso è invece lo schema terapeutico che sia meglio adottare per ottenere tali concentrazioni. 73 Un inizio graduale con basse dosi giornaliere risulta ben tollerato, ma ciò richiede un intervallo di tempo, in media da 3 a 5 mesi, per l'ottenimento dell'intervallo terapeutico, possibile problema per pazienti affetti da una malattia rapidamente progressiva. 74 Dosaggi più elevati permettono, invece, di raggiungere in più breve tempo il range, ma a prezzo di una tossicità più importante. 75 Il protocollo per l'impiego del mitotane raccomandato dalla Consensus Conference svoltasi ad Ann Arbor nel 2003 76 propone di cominciare la terapia con un dosaggio pari a 2g al giorno e di incrementare, successivamente, in modo graduale fino a raggiungere il range terapeutico, o la massima dose tollerata dal paziente. Solitamente si arriva ad un dosaggio di mantenimento pari a 4-6 g al giorno.