L'ipopituitarismo è una maltattia a bassa frequenza con un'incidenza di 4.2 casi per 100.000 abitanti/anno e, con il passare del tempo, è sempre in maggiore espansione. (Schneider HJ et al, 2007) Le ipofisiti sono una delle cause più rare di ipopituitarismo (Schneider HJ et al, 2007) e possono essere classificate anatomicamente come: adenoipofisite, infundiboloneuroipofisite o panipofisite a seconda che vengano coinvolti il lobo anteriore, quello posteriore e l'infundibolo o entrambi. (Caturegli P et al, 2005) La classificazione eziologica divide le ipofisiti in primarie e secondarie. La forma primaria è la forma più comune e ha una patogenesi autoimmune senza agenti causali. Essa potrebbe insorgere o all'interno di una sindrome multi organo (es.sindrome autoimmune polighiandolare) o come malattia isolata. (Caturegli P et al, 2005;Leporati P et al, 2011) Le ipofisiti secondarie invece, si susseguono ad una malattia sistemica o locale e sono causate da un chiaro agente eziologico. L'infiammazione della ghiandola è la causa principale della malattia ed è spesso dovuta o a una reazione a una malattia sellare (es. craniofaringioma) o a una evoluzione di una infiammazione di organi differenti in una malattia sistemica. (es. granulomatosi di Wegener, sarcoidosi, tubercolosi)In patologia, due sono le formi più comuni di ipofisiti (linfocitica e granulomatosa) e tre le varianti (xantomatosa, necrotizzante, arricchita di plasma cellule). (Leporati P et al, 2011), (Tabella 6)Tabella 6: Classificazione patologica delle ipofisiti (Caturegli P et al, 2005) L'ipofisite linfocitica (LYH), spesso chiamata ipofisite autoimmune (AH), è la più comune. L'esatta incidenza è sconosciuta ed è spesso sottostimata. (Molitch ME et al, 2007) Questo tipo di ipofisite è solitamente associata temporalmente con la gravidanza o il postparto ma a volte si presenta anche in donne non incinta, uomini e in bambini. (Caturegli P et al, 2005;Leporati P et al, 2011) L'ipofisite linfocitica è caratterizzata all'anatomia patologica da infiltrazioni diffuse dense linfocitiche della ghiandola pituitaria che potrebbero essere organizzati in follicoli linfoidi. Le plasmacellule, i macrofagi, gli eosinofili e i neutrofili sono spesso riscontrati a livello dell'organo. In alcuni studi, la sottopopolazione linfocitaria più rappresentata è quella dei linfociti T citotossici (CD8) suggerendo un loro coinvolgimento nella patogenesi. (Gutenberg A et al, 2005) A causa di questi infiltrati immunitari, si possono riconoscere vari stadi della patologia. Inizialmente, la ghiandola pituitaria è infiammata, edematosa, allargata, con infiltrati linfocitici che determinano una sintomatologia legata all'effetto massa. Durante questa fase, i test endocrinologici potrebbero rivelare un ipopituitarismo concomitante. (Bellastella A et al, 2003;Caturegli P et al, 2005;Landek-Salgado MA et al, 2011) Una volta che l'infiammazione si risolve, sia spontaneamente sia con l'aiuto di corticosteroidi, avviene la remissione clinica. Se si va incontro invece a una progressione dell'infiammazione, gli infiltrati cellulari distruggono la normale architettura e si ha una sostituzione con tessuto fibroso e progressione verso l'atrofia. Solitamente l'ipofisite linfocitica è limitata all'ipofisi anteriore, con sintomi quali: mal di testa (53%), alterazioni della vista (43%).L'ipopituitarismo si presenta nel 44% dei pazienti e, diversamente dalle altre forme di ipopituitarismo, è più comunemente associato a un deficit dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) (56%), seguito da una diminuzione di ormone stimolante la tiroide (TSH) (49%), gonadotropine (52%) e ormone della crescita (GH) (39%). (Caturegli P et al, 2005) L'ipoprolattinemia (23%) o l'iperprolattinemia (11%) potrebbero anche essere riscontrate in questi pazienti. (Rivera JA et al, 2006) Il diabete insipido (DI) è meno comune (1%) ed è legato a un coinvolgimento della parte posteriore della ghiandola. Infatti, solo occasionalmente, le ipofisiti potrebbero essere un'evoluzione di un coinvolgimento primitivo dell'infundibulo o ipofisi posteriore causando sintomi da effetto massa, DI e iperprolattinemia. (Thodou E et al, 1995;Bellastella A et al, 2003;Molitch ME et al, 2007;Caturegli P et al, 2005) Il risultato clinico di un allargamento della ghiandola è l'insorgenza di un mal di testa in contemporanea a un'alterazione del campo visivo che sono di solito riconosciuti come "sintomi sentinella" della malattia e sono seguiti da una disfunzione ormonale.Il deficit di ACTH è considerato la più precoce alterazione dell'ipofisite linfocitica ed è il più frequente deficit ormonale isolato (Abe T, 2008); questo aspetto suggerisce che gli antigeni target del sistema immune responsabili delle reazioni autoimmuni, risiedono a livello delle cellule corticotrope.Similmente all'insorgenza dei sintomi, le caratteristiche della ipofisite linfocitaria all'imagin non sono specifiche. (Sato N et al, 1998;Rivera JA, 2006) La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica (MRI) evidenziano tipicamente un allargamento diffuso della ghiandola pituitaria con una perdita del normale segnale di intensità della porzione posteriore e variabile allargamento dell'infundibulo. L'allargamento pituitario, quando si manifesta, mostra un aumento della ghiandola sul piano saggitale da 3.4-6 a 7.7-11.8 mm. (Blansfield JA et al, 2005) L'enhancement a livello della ghiandola è usualmente uniforme, potrebbe però essere anche eterogeneo e contemporaneamente assente nell'area della ghiandola pituitaria posteriore. (Powrie JK et al, 1995;Sato N et al, 1998) Attualmente la diagnosi di certezza di ipofisite linfocitica richiede l'analisi istologica all'anatomia patologica ma in circa il 30% dei pazienti con sospetto clinico, la malattia è diagnosticata combinando i sintomi, gli esami di laboratorio e i ritrovamenti radiologici. (Caturegli P et al, 2008) Gli attuali test di immunofluorescenza per la ipofisite immunitaria, in particolare la immunofluorescenza per anticorpi antipofisi, offrono una buona sensibilità ma non una buona specificità e perciò il loro uso è limitato sia nella diagnosi che nella gestione dei pazienti con l'ipofisite autoimmune. (Bellastella A et al, 2003;Caturegli P et al, 2008) La storia naturale dell'ipofisite linfocitica è variabile. Molti pazienti mostrano una diminuzione dei sintomi dopo una riduzione della massa secondaria al trattamento (chirurgia pituitaria o alte dosi di corticosteroidi) ma la maggioranza (72%) richiede una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine. (Caturegli P et al, 2005;Caturegli P et al, 2008) Quando è disponibile una RM, la riduzione o scomparsa completa della massa pituitaria iniziale è stata dimostrata nel 88% dei casi, l'assenza di cambiamenti significativi nel 12% e nel 10% dei pazienti si sviluppa una "sella vuota".Sfortunatamente, in circa il 7% dei pazienti affetti da un'ipofisite immunitaria vanno incontro a un'insufficienza adrenergica irreversibile. (Caturegli P et al, 2005;Caturegli P et al, 2008) L'incidenza delle ipofisiti indotte dagli anticorpi anti-CTLA4 varia dallo 0% al 17% tra tutti i pazienti trattati per melanoma metastatico. (Dillard T et al, 2010) L'incidenza delle ipofisiti date da anti-CTLA4 sembrerebbe essere dosedipendente: a una più bassa dose (1-3 mg/kg), corrispondono circa 1.8-3.3% di casi. (Attia P et al, 2005;Yang JC et al, 2007) Quando invece la dose eccede i 3 mg/kg, l'incidenza delle ipofisiti varia dal 4.9 al 17%. (Blansfield JA et al, 2005;Maker AV et al, 2006) Nel trial di fase III dove sono stati messi a confronto il trattamento con Ipilimumab da solo, Ipilimumab in combinazione con Gp 100 e Gp 100 da solo, si sono evidenziati dei casi di ipofisite in tutti i gruppi trattati con l'anti-CTLA4(rispettivamente 1.5% nel gruppo trattato con solo Ipilimumab e 0.5% nel gruppo combinato). (Hodi FS et al, 2010) In contrasto con questi primi risultati in un altro studio di fase III, dove invece i pazienti sono stati trattati con Ipilimumab e Dacarbazina, non sono stati trovati casi di ipofisite. (Ku GY et al, 2010;Robert C et al, 2011;Di Giacomo AM et al, 2011) Similmente, non è stato riportato alcun caso di ipofisite in uno studio di 72 pazienti affetti da melanoma metastatico cutaneo con metastasi pretrattate con radioterapia. (Margolin K et al, 2012) Tutti questi dati suggeriscono che la chemioterapia citotossica e la radioterapia potrebbero prevenire le ipofisiti da anti-CTLA4 forse grazie alla deplezione delle cellule del sistema immunitario.Tremelimumab, alla dose di 15 mg/kg, ha indotto invece ipofisiti nello 0.4%-2.5% dei pazienti. (Ribas A et al, 2005;Ribas A et al, 2008;Kirkwood JM et al, 2010) Per quanto riguarda il meccanismo d'azione di questi anti-CTLA4, sembrerebbe che o attacchino direttamente le cellule T regolatorie (Beck KE et al, 2006) o attivino direttamente le cellule CD4 e CD8. (Maker AV et al, 2005) Infine, l'ipofisite da anti-CTLA4 sembrerebbe essere indotta da anticorpi diretti contro la ghiandola pituitaria (Blansfield JA et al, 2005) ma la loro presenza deve essere ancora dimostrata.In contrasto alle altre forme di ipofisiti linfocitiche, i pazienti che manifestano questa tossicità sono soprattutto maschi e presentano sintomi non specifici come mal di testa, alterazioni della vista, fatica, debolezza, confusione, perdita della memoria, disfunzione erettile e perdita della libido, anoressia, cambiamenti dell'umore, insonnia, intolleranza al calore, sensazione soggettiva di febbre, e freddo. (Yang JC et al, 2007;Kaehler KC et al, 2010;Dillard T et al, 2010) La diagnosi di ipofisite da anti-CTLA4 è fatta mediante la clinica e gli esami di laboratorio e radiologici. Nessun paziente richiede una diagnosi mediante l'uso di biopsia pituitaria.La RM con contrasto mostra un marcato allargamento della ghiandola pituitaria, spesso con un addensamento del peduncolo ipofisario. In alcuni casi, l'ipofisi prende il contrasto in modo omogeneo, in altri casi eterogeneo.I livelli di ACTH, cortisolo, TSH e fT4, GH, prolattina, IGF1, FSH, LH e testosterone possono essere alterati in modo differente a secondo del grado di ipopituitarismo (Maker AV et al, 2005); la maggior parte dei pazienti (87%) hanno un ipogonadismo ipogonadotropo.Quindi, in conclusione, prima del trattamento e dopo ogni ciclo in questi pazienti dovrebbero essere richiesti il TSH, l'fT4, gli elettroliti sierici, il glucosio sierico e la conta delle cellule del sangue.In caso di insorgenza di uno o più di questi sintomi, soprattutto dopo 2-6 mesi dall'inizio del trattamento, il farmaco deve essere sospeso e i test devono essere rifatti.Il trattamento delle ipofisiti immunitarie indotte dai farmaci anti-CTLA4 è molto simile a quello della malattia primitiva: alti dosi di corticosteroidi (4 mg di desametasone ogni 6 ore per 7 giorni) scalate lentamente (0.5 mg giornalmente) a seconda dei sintomi e del miglioramento dei test ormonali fino a sostituire con idrocortisone. (Corsello SM et al, 2013) La riduzione scalare deve sempre essere prudente perchè, in alcuni casi, è stata segnalata una riattivazione dell'ipofisite alla riduzione dei glucocorticoidi alla dose sostitutiva.La maggior parte dei pazienti che sviluppano un'ipofisite da anti-CTLA4, hanno una risoluzione dei sintomi in pochi giorni seguendo la interruzione del farmaco e l'inserimento del corticosteroide. (Blansfield JA et al, 2005) L'efficacia dei corticosteroidi è confermata dal rapido restringimento della ghiandola pituitaria alla RMN. Le funzioni della ghiandola pituitaria potrebbero essere alterate per un lungo periodo di tempo perciò, la terapia corticosteroidea sostitutiva (di durata di circa 20 settimane) potrebbe essere più lunga o addirittura arrivare a durare per tutta la vita. (Kaehler KC et al, 2010;Di Giacomo AM et al, 2010) L'ipopituitarismo è uno dei potenziali IRAEs irreversibili indotti da anticorpi anti-CTLA4. (Weber JS et al, 2008) In particolare, gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadi e ipotalamo-ipofisi-tiroide frequentemente si riattivano (rispettivamente nel 37% e 57% dopo una terapia con levotiroxina e ormoni sessuali per un periodo) ma solo pochi pazienti possono discontinuare la terapia con i corticosteroidi a causa di una persistente insufficienza adrenergica secondaria. (Di Giacomo AM et al, 2010;Dillard T et al, 2010) All'inizio della terapia, non è possibile predirre quali pazienti svilupperanno un ipopituitarismo persistente. Analogamente, il ruolo protettivo dei glucocorticoidi nella riduzione dell'incidenza/severità delle ipofisiti da anti-CTLA4 resta da indagare.