La maggior parte dei feocromocitomi sono sporadici, ma, dai recenti dati di letteratura, emerge che una quota considerevole di tali tumori (fino al 35%) sia ascrivibile a forme ereditarie. Circa il 10% dei pazienti con feocromocitomi e paragangliomi secernenti hanno una storia familiare positiva e fino al 25% di casi apparentemente sporadici mostrano una mutazione germinale in uno dei geni di suscettibilità noti (7,15,16,20,21,53,54).In linea generale il feocromocitoma familiare tende ad insorgere ad un'età più precoce rispetto a quello sporadico, può essere bilaterale o multifocale e ha la tendenza a recidivare con maggiore frequenza, ma, a seconda della sindrome, assume delle caratteristiche peculiari (16).I criteri che possono far sospettare una predisposizione genetica sono un'anamnesi familiare positiva, caratteri specifici di una determinata sindrome genetica, tumori multipli sincroni o metacroni, malignità, localizzazione extrasurrenalica ed età precoce alla diagnosi; in ogni caso non può essere stabilito un cut-off di età oltre il quale possa essere esclusa la presenza di una mutazione germinale (21,55).In assenza di una storia familiare positiva per feocromocitoma o altre condizioni cliniche associate alle sindromi, può essere utile indagare i casi di morte improvvisa in giovane età per eventi cardiovascolari non completamente spiegati in famiglia, per quantificare meglio il rischio del singolo paziente (7).Le più importanti sindromi ereditarie associate al feocromocitoma sono la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), la sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL), la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), la sindrome dei feocromocitomi/paragangliomi familiari (PGL) e la sindrome del feocromocitoma familiare.NF1 (neurofibromatosi di tipo 1 o malattia di Von Recklinghausen) E' una malattia a trasmissione autosomica dominante dovuta ad una mutazione inattivante del gene oncosoppressore NF1, localizzato sul cromosoma 17q11.2; esso codifica per la neurofibromina, una proteina coinvolta nell'inibizione dell'attività di Ras, che controlla la proliferazione e la differenziazione cellulare.Ha un'incidenza di 1/3000 e la diagnosi viene generalmente posta in età infantile.Si caratterizza per la presenza di neurofibromi cutanei o mucosi in numero superiore a 2, macchie cutanee a caffè-latte in numero superiore a 5, amartomi dell'iride definiti noduli di Lish, e lentiggini ascellari e inguinali.Il feocromocitoma si verifica nello 0,1-5,7% dei pazienti con NF1 e nel 20-50% dei pazienti con NF1 che presentano ipertensione arteriosa e viene generalmente diagnosticato in età adulta intorno ai 40 anni. Nel 90% dei casi è benigno e localizzato al surrene, funzionante in oltre l'80% dei casi con produzione sia di noradrenalina che di adrenalina; la frequenza di malignità viene considerata intorno al 10% (16,53,55).La sindrome prevede una predisposizione anche ad altri tipi di neoplasie, quali carcinoma midollare della tiroide, tumori stromali gastrointestinali (GIST), tumori carcinoidi del duodeno, tumori del sistema nervoso centrale o periferico e leucemie (21).VHL (sindrome di Von Hippel-Lindau) E' una sindrome a trasmissione autosomica dominante, con una frequenza di 1/36000, caratterizzata da mutazioni in eterozigosi del gene oncosoppressore VHL, localizzato sul cromosoma 3p25.5. Sono note più di 300 mutazioni differenti e circa il 20% delle famiglie è portatrice di mutazioni "de novo"; ciò sottolinea la necessità di effettuare l'analisi mutazionale anche nei pazienti con feocromocitoma apparentemente sporadico.Può essere classificata in:VHL tipo 1: con elevato rischio di sviluppare carcinoma renale ed emangioblastomi del SNC e basso rischio invece per feocromocitoma;VHL tipo 2A: con alto rischio di feocromocitoma ed emangioblastomi;VHL tipo 2B: con alto rischio di feocromocitoma, emangioblastomi e carcinoma renale;VHL tipo 2C: con rischio elevato soltanto per lo sviluppo di feocromocitoma.Questi diversi sottogruppi mostrano una correlazione genotipo-fenotipo, in quanto il tipo 1 prevede soltanto mutazioni missenso, mentre il tipo 2, oltre alla mutazioni missenso, include anche delezioni più ampie (33).Le più comuni manifestazioni cliniche associate alla sindrome sono:emangioblastomi: costituiscono la più frequente lesione nella sindrome VHL, spesso la più precoce. Gli emangioblastomi si sviluppano soprattutto a livello cerebellare e del midollo spinale. Sono dei tumori molto vascolarizzati, istologicamente benigni, ma in grado di causare deficit neurologici ed associati ad un significativo tasso di mortalità (56) Tumori del sacco endolinfatico, generalmente cistoadenomi ampollari localmente invasivi.Tumori testicolari e cisti dell'epididimo.Cisti del legamento largo dell'utero.Feocromocitoma: si sviluppa nel 10-20% dei pazienti, con un'età media alla diagnosi di 30 anni; nel 50% dei casi è bilaterale, spesso multifocale, nel 90% surrenalico, sebbene possano anche trovarsi associati paragangliomi ortosimpatici, la trasformazione maligna si verifica in meno del 5% dei casi e il fenotipo è generalmente noradrenergico (16,53,55). MEN  Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare E' determinata da mutazioni a carico dei geni che codificano per le subunità del complesso succinato deidrogenasi (SDH), componente del ciclo di Krebs e del trasporto di elettroni nella catena respiratoria mitocondriale; l'inattivazione di SDH si associa all'accumulo del succinato, con stabilizzazione del fattore HIF1α, in quanto elevati livelli di succinato inibiscono l'attività della prolil-idrossilasi.Il fattore di assemblaggio 2 del complesso succinato deidrogenasi (SDHAF2) svolge un ruolo importante nella flavinazione di SDHA, processo necessario per la corretta funzione della subunità (21,53,58).Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 1 (PGL 1) E' una sindrome autosomica dominante causata da mutazioni inattivanti del gene SDHD localizzato sul cromosoma 11q23. Prevede l'associazione di paragangliomi parasimpatici del capo o del collo e, meno frequentemente, di paragangliomi ortosimpatici extrasurrenalici o di feocromocitomi unilaterali o bilaterali.In genere questi tumori sono multifocali, hanno comportamento benigno e l'età media alla diagnosi è di 35 anni (16). La storia familiare nei pazienti portatori di mutazioni SDHD può non essere significativa per la presenza di imprinting genomico materno, ossia la malattia non si manifesta quando la mutazione è ereditata in linea materna, mentre ha un'alta penetranza quando è ereditata seconda la linea paterna (21,53).Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 2 (PGL2) E' un raro disordine trasmesso in maniera autosomica dominante determinato da alterazioni del gene SDHAF2 localizzato sul cromosoma 11q13.1.E' caratterizzato da paragangliomi parasimpatici del capo o del collo (59).Anche in questo caso risulta fondamentale l'imprinting materno (53).Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 3 (PGL 3) E' una sindrome autosomica dominante collegata a mutazioni del gene SDHC, localizzato sul cromosoma 1q21. La manifestazione più comune prevede paragangliomi del capo e del collo benigni e talvolta multipli (16).Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 4 (PGL 4)Viene ereditata in modo autosomico dominante ed è causata da mutazioni inattivanti del gene SDHB, localizzato sul cromosoma 1p35-36.I pazienti sviluppano feocromocitomi e paragangliomi ortosimpatici e parasimpatici e hanno un rischio aumentato di carcinomi renali, GIST, tumori mammari e carcinoma midollare della tiroide. L'età media alla diagnosi è intorno ai 30 anni e tipicamente i feocromocitomi originano in sede extrasurrenalica e sono di grosse dimensioni, con diagnosi ritardata per presentazione atipica e frequente diffusione metastatica, evento che rende conto del 38% di malignità descritto in associazione con questa sindrome. Siccome il 50% dei pazienti con malattia maligna si è dimostrato portatore di mutazione a carico di SDHB, è indicato prendere in considerazione la necessità di effettuare il test genetico nei casi di tumore metastatico (16,21,53,60).Per quanto concerne il fenotipo secretorio, la neoplasia produce tipicamente dopamina e noradrenalina.Sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare di tipo 5 (PGL 5)E' correlata a mutazioni a carico di SDHA; si pensava che questo gene fosse collegato solamente ad un disordine neurodegenerativo definito sindrome di Leigh, in realtà è stata descritta l'associazione con paragangliomi ortosimpatici (61).Sindrome del feocromocitoma familiare E' causata da mutazioni dei geni TMEM127 o MAX.TMEM 127: gene oncosoppressore localizzato sul cromosoma 2q11.2 che codifica per la proteina transmembrana 127, associata al complesso di Golgi o ai lisosomi, collegata al signaling di mTOR. La sindrome è caratterizzata dallo sviluppo di feocromocitoma bilaterale nel 30% dei casi, raramente maligno, con età media alla diagnosi di circa 40 anni (21,61,62).MAX (fattore X associato a MYC): l'ultimo gene di suscettibilià scoperto, collegato soprattutto a feocromocitoma surrenalico, spesso bilaterale o multifocale (60% dei casi), con età media alla diagnosi di 34 anni e rischio di malignità del 10,5% (21,61,63).