Dato che l"asse riproduttivo dipende fortemente dallo stato energetico, ghrelin, agendo sia centralmente, sia perifericamente (vedi par.4.2.3), costituisce uno dei segnali che mettono in relazione l"asse HPGA con lo stato nutrizionale.Ghrelin agisce a più livelli sull"asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPGA) del ratto: esso influenza la pulsatilitá dell"ormone rilasciante gonadotropine (GnRH) e la produzione e la secrezione dell"ormone luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH); l"azione di ghrelin risulta nell"inibizione del rilascio di GnRH e della responsività di LH a GnRH. Inoltre, ghrelin, sia acilato sia non acilato, inibisce la secrezione di LH, tanto nel ratto, quanto nell"uomo. Dato che ghrelin blocca la secrezione di LH indotta da naloxone, antagonista del recettore degli oppioidi, è evidente che la sua azione inibitoria sull"asse HPGA nell"uomo è esercitata a livello del sistema nervoso centrale ed è possibile che ci sia un"interazione con il sistema oppioide. Poiché anche peptidi come NPY, AgRP e orexine, mediatori dell"effetto oressigenico di ghrelin, esercitano un controllo negativo sull"asse HPGA, non è escluso che l"inibizione di ghrelin della secrezione delle gonadotropine sia da essi mediata. Inoltre, recentemente, è stato dimostrato che l"inibizione della secrezione di LH potrebbe essere anche mediata dal CRH. Infine, la somministrazione sottocutanea giornaliera di ghrelin ha indotto un significativo decremento di LH e testosterone sierici e un ritardo nell"insorgenza della pubertà nei ratti maschi prepuberi. Dato che questi effetti non sono stati osservati nelle femmine, livelli persistentemente elevati di ghrelin, segnale di un deficit energetico, potrebbero impedire il normale sviluppo puberale solo nei maschi (25).