La somma di suscettibilità genetica e fattori di rischio rappresenta l'input iniziale del processo di carcinogenesi nel parenchima prostatico. Le alterazioni epigenetiche e le mutazioni sporadiche sono responsabili della transizione da epitelio normale a neoplasia metastatica, attraverso tappe in cui le cellule assumono fenotipo via via più aggressivo (Figura 10). Tra le più precoci alterazione genetiche che compaiono a livello di epitelio ghiandolare normale o nella PIA, ritroviamo delezioni nella regione centrale del braccio corto del cromosoma 8, associate ad amplificazione del braccio lungo sullo stesso. Nel 50% di questi tumori, si riscontra la fusione tra il gene TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2) ed il gene ERG (ETS Related Gene), mantenuta anche nel caso in cui si verifichi la transdifferenziazione neuroendocrina (Scheble VJ et al. 2010;Lotan TL et al. 2011). In alternativa a ERG, altri geni della famiglia ETS (E26-Transformation-specific o E-Twenty-six) possono essere implicati.Tra questi ricordiamo ETV1, ETV4, ETV5 (ETS Variant 1, 4, 5) e ancora SCL45A3-ERG (Tomlins et al. 2005). Altro gene appartenente alla famiglia ETS è PDEF (Prostate Derived ETS Factor), la perdita di questo è correlata a maggior migrazione e invasività delle cellule tumorali (Gu X et al. 2007). Non solo i riarrangiamenti semplici sopra descritti, ma anche quelli complessi possono presentarsi nelle fasi iniziali di questo tumore. Ruolo chiave all'interno di questa seconda categoria è giocato dagli oncosoppressori PTEN, MAGI2, ZNF407, ma anche TBK1, TP53, MAP2K 2 e infine CADM2. Nei carcinomi in cui non sia presente una delle fusioni geniche sopra viste, a indurre l'insorgenza del tumore, troviamo nel 10% dei casi l'iperespressione del gene SPINK1 (Tomlins SA et al. 2006) e/o la mutazione puntiforme del gene SPOP (Speckle-type PO-Z Protein) codificante per la subunità di legame al substrato di una ubiquitina ligasi. Circa i geni del riparo del DNA, le cui alterazioni facilitano riarrangiamenti cromosomici, in circa il 10% dei carcinomi è stata trovata la delezione di CHD1 (Chromodomain Helicase DNA binding protein 1), codificante per una elicasi implicata anche nel rimodellamento della cromatina. Anch'essa come le precedenti non è associata alla traslocazione TMPRSS2-ERG (Barbieri CE et al.2012;Grasso CS et al. 2012;Liu W et al.2011). Infine tra le alterazioni della via di trasduzione del segnale, PI3K/Akt è in grado di stimolare la crescita, la proliferazione e attivare il metabolismo delle cellule neoplastiche (Vivanco et al. 2002).