Ghrelin non solo ha un"azione oressizzante, ma anche un ruolo nella regolazione a lungo termine del metabolismo energetico e del peso corporeo. La somministrazione periferica dell"ormone causa aumento di peso nei roditori, anche senza un concomitante aumento dell"assunzione di cibo. L"incremento di peso è dovuto ad un accumulo della massa grassa.Inoltre, il trattamento con ghrelin determina un aumento del quoziente respiratorio (QR) degli animali, indicando la preferenza dei carboidrati sui lipidi come fonte di energia. Tuttavia, il consumo energetico totale non cambia. Questi effetti non sono mediati da GH e, per di più, sono opposti a quelli attesi dall"azione GH-secernente di ghrelin. In aggiunta, l"osservazione che ghrelin aumenta l"adiposità in topi con deficit di NPY suggerisce l"indipendenza dell"azione metabolica da quella oressigenica.Dato che è stato dimostrato che l"iniezione di ghrelin nei nuclei arcuato o paraventricolare dell"ipotalamo aumenta il QR, si può dedurre che almeno parte del suo effetto metabolico è mediato dal sistema nervoso centrale. Infatti, l"infusione centrale cronica di ghrelin induce un incremento dell"utilizzo di glucosio e dell"espressione di enzimi che promuovono l"immagazzinamento dei grassi e una diminuzione dell"espressione degli enzimi responsabili dell"ossidazione dei lipidi nel tessuto adiposo bianco. Queste modificazioni sembrano essere dovute all"azione del sistema nervoso simpatico e forniscono un potenziale meccanismo centrale per l"aumento del QR indotto da ghrelin. Non è stato ancora chiarito se i risultati degli studi condotti sui topi siano applicabili anche all"uomo. Uno studio ha mostrato che l"infusione di ghrelin su volontari sani non produce alcuna variazione sul QR (21).L"incremento di peso osservato durante il trattamento cronico con ghrelin potrebbe essere spiegato da altri meccanismi, oltre all"aumento dell"appetito e all"alterazione del QR.Per esempio, l"iniezione intracerebroventricolare di ghrelin nei ratti diminuisce l"attività locomotoria. Ghrelin potrebbe anche influenzare la scelta del cibo: i ratti ai quali è stato somministrato ghrelin per via intracerebroventricolare hanno prediletto il consumo lipidi rispetto ai carboidrati.Per studiare il ruolo di ghrelin nell"omeostasi energetica, sono stati condotti degli studi su modelli murini knock-out. I topi KO per ghrelin non hanno mostrato differenze nel peso, nella composizione corporea, nei livelli di insulina o leptina, neanche dopo somministrazione di diete ad alto contenuto proteico o lipidico. Tuttavia, quando i topi KO venivano nutriti con una dieta ricca di grassi da un"età precoce, essi avevano un QR e una percentuale corporea di grassi inferiori rispetto ai wild type a parità di condizioni. Inoltre, giovani topi KO per ghrelin sottoposti ad un regime alimentare ad alto contenuto lipidico, acquisivano minor peso, avevano una percentuale inferiore di massa grassa corporea, un maggior dispendio energetico, un"attività fisica aumentata e ridotti incrementi di livelli plasmatici indotti dalla dieta di colesterolo, leptina, glucosio, insulina e trigliceridi rispetto ai loro simili wild type. I risultati in topi KO per GHS-R sono stati equiparabili.Anche gli effetti di ghrelin sull"equilibrio energetico sono controbilanciati dalla"azione della leptina; tuttavia, non è chiaro come i due ormoni interagiscano: infatti, la semplice delezione del gene di ghrelin non previene lo sviluppo del fenotipo obeso nei topi ob/ob, contrariamente a quanto ci si attenderebbe se l"obesità fosse dovuta semplicemente all"azione di ghrelin incontrastata dalla leptina (21).Nell"uomo, i livelli di ghrelin circolante sono correlati negativamente con il BMI e la percentuale di massa grassa ed aumentano dopo una perdita di peso anche modesta (9). Infatti, negli individui obesi i livelli sono inferiori rispetto a quelli dei normopeso, ma anche in questo caso incrementano in seguito a calo ponderale. Al contrario, essi sono elevati nei pazienti affetti da anoressia nervosa e diminuiscono dopo la ripresa del peso (21). Si può concludere che ghrelin funziona come un segnale dello stato del bilancio energetico a breve e lungo termine: aumenta negli stati in cui il bilancio è negativo e diminuisce quando è positivo.Dal punto di vista farmacologico, ghrelin potrebbe essere utilizzato nella pratica clinica come terapia degli stati cachettici, mentre la sua attività potrebbe essere antagonizzata per trattare le condizioni caratterizzate da un bilancio energetico positivo (come la sindrome di Prader-Willi, caratterizzata da iperghrelinemia, nonostante ci sia un eccesso ponderale) e per ostacolare la ripresa del peso in seguito a calo ponderale (13).