In epoca pre-antibiotica circa un 10% moriva per le complicanze del tifo addominale. Al giorno d'oggi l'adeguata terapia antibiotica e di supporto hanno ridotto drasticamente mortalità e morbilità; l'antibiotico di scelta rimane la ciprofloxacina, risultato in diversi trial superiore al cloramfenicolo, al cotrimoxazolo e all'ampicillina. Nei bambini l'impiego della ciprofloxacina è giustificato solo nelle forme multifarmacoresistenti. Qualora si presenti resistenza è possibile utilizzare ceftriaxone e cefixima ma anche cefepima. Nei bambini è consigliata una dose di 20 mg/kg di azitromicina il primo giorno di terapia, per poi continuare per 6 giorni con 10 mg/kg die. Inoltre deve essere sempre instaurata una terapia di supporto idrico (soluzione glucosata o salina) per trattare la disidratazione; l'acido acetilsalicilico (solo adulti) e il paracetamolo (adulti e bambini) possono essere usati con estrema cautela per diminuire la febbre. Nelle manifestazioni gravi di malattia con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (obnubilamento del sensorio, delirio, coma) può essere opportuno l'impiego di corticosteroidi quali il desametasone.