La più frequente mutazione del FV è la mutazione R506Q dove la sostituzione di un'arginina in posizione 506 con una glutamina comporta un'alterazione del sito di clivaggio sul fattore Va (attivato) da parte della proteina C attivata (APC), con conseguente aumento della durata dell'effetto protrombotico determinato dal fattore Va stesso. La mutazione di tale fattore in eterozigosi è la trombofilia congenita più frequente, essendo presente in circa il 3-5% (Tabella 1) della popolazione generale 24 . Tale mutazione è stata descritta per la prima volta nel 1994 da Bertina 58 , studioso dell'Università di Leiden, che descrisse tale mutazione in uno dei substrati dell'APC.Il FV gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dell'emostasi, agendo sia sul versante procoagulante sia su quello anticoagulante. Il proenzima PT è trasformato nella ser-proteasi trombina grazie al complesso FVa -Xa. La trombina dà quindi l'avvio alla formazione dei polimeri di fibrina. L'attività combinata dell'APC e della PS localizzata sulla superficie fosfolipidica promuove la degradazione dei FVa e VIIIa in V e VIII inattivi (Vi e VIIIi).Le forme disfunzionali del FV sono dunque importanti fattori che interferiscono con un'adeguata emostasi.La suddetta mutazione R506Q determina una parziale resistenza del FVa all'inattivazione ad opera dell'APC. Questo fenomeno porta ad uno stato di ipercoagulabilità a causa della mancata inattivazione del complesso convertasico della PT. I pazienti con mutazioni in eterozigosi vanno incontro ad un aumento del rischio tromboembolico venoso di circa 7 volte nell'arco della vita, mentre nei portatori in omozigosi il rischio si eleva di 100 volte 59 . Questa mutazione è virtualmente assente nelle popolazioni africane ed asiatiche ed è poco frequente negli afro-americani, nei quali è stato altresì osservato un minore rischio trombotico: nella popolazione giapponese, infatti, non è stata evidenziata alcuna associazione tra il FVL e l'aborto ricorrente 60 . Nei caucasici, invece, il FVL rappresenta la principale trombofilia congenita, venendo rilevata nel 17-64% dei casi di trombosi venosa profonda.Non è stato ancora chiarito se il FVL determini solamente trombosi sul versante venoso o anche su quello arterioso. Vi sono, infatti, alcune evidenze che suggeriscono una relazione tra FVL ed aumento del rischio di patologie arteriose, soprattutto nei fumatori. Dev'essere, inoltre, ancora definito il suo eventuale ruolo nello stroke e nell'infarto miocardico 61 .Sono state recentemente descritte altre mutazioni a carico del gene del FV.Il FV H1299R si associa ad una moderata APC-R e ad un relativo eccesso a livello plasmatico dell'isoforma FV1, dotata di maggiore potere trombogenico 62 .Ciò costituisce un fattore di rischio addizionale nei portatori delle mutazioni del FV e comporta, inoltre, un aumento del rischio indipendente per trombosi e infarti cerebrali.La mutazione FV Y1702C determina un deficit quantitativo di FV, che, in combinazione con il FVL o con il FV H1299R, comporta a sua volta un aumento dell'APC-R con conseguente rischio trombotico addizionale comparabile con una pseudo-omozigosi per il FVL 59,62 .La maggior parte degli studi ha evidenziato che, in presenza del FVL, vi è un aumento del rischio di aborto spontaneo del 2° e 3° trimestre mentre è ancora discusso il suo impatto sull'abortività precoce 12,63 . Numerosi studi caso-controllo, tuttavia, hanno evidenziato una maggiore prevalenza del FVL in donne con abortività spontanea ricorrente 'sine causa' (oltre il 30%) rispetto ai soggetti di controllo, con degli OR compresi tra 2 e 5 11,12,13,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76 .Molti altri studi, invece, non hanno confermato l'esistenza di tale associazione 60,67,68,77,78,79,80 . In uno studio con un'alta numerosità non c'era, inoltre, differenza nella frequenza di mortalità fetale nelle donne portatrici della mutazione rispetto ai controlli sani 68 . In una metanalisi di Robertson et al. 81  Riguardo alla possibile associazione del FVL con l'abortività ricorrente, la metanalisi di Robertson mette in evidenza risultati discordanti di diversi studi che non possono essere spiegati esclusivamente con le differenze del tipo di studi analizzati 70, 71, 73, 75, 82 , 83 , 84 (Tabella 3), come emerge anche dalla metanalisi di Dudding 85 .Alcuni Autori hanno, invece, sottolineato l'esistenza di una relazione tra aborti del 1° trimestre e FVL: Brenner 86 ha constatato che oltre il 50% delle gravidanze in donne con FVL è esitata in un aborto spontaneo precoce, mentre solo nel 15% dei casi si è verificata una perdita fetale nel 2° trimestre. Tal e Schliamiser 75 hanno evidenziato un aumento significativo del tasso di aborti preclinici in donne portatrici del FVL (p < 0.001). Gli Autori hanno descritto una relazione significativa tra gli aborti clinici del 1° trimestre e FVL, tuttavia è stato osservato che, nei portatori della mutazione del FVL, vi è un tasso maggiore di aborti anche nel 2° trimestre. In accordo con le affermazioni di Tal e Schliamiser, Foka 71 ha evidenziato una prevalenza più alta del FVL in donne con aborti del 2° trimestre (OR=11, I.C.95% 2.7-44) ed ha inoltre sottolineato una relazione, seppur meno forte, con l'abortività nel 1° trimestre (OR=4.1, I.C.95% 1.2-14).Diversi studi, inoltre, hanno ipotizzato che i polimorfismi trombofilici, essendo un fattore predisponente per lo sviluppo di trombosi, possano costituire anche un fattore di rischio per altre complicanze ostetriche, come la pre-eclampsia e lo IUGR, dal momento che potrebbero essere coinvolti in un'alterazione della circolazione materno-fetale.Per quanto riguarda la pre-eclampsia, molti studi di tipo caso-controllo hanno individuato almeno un difetto trombofilico nel 40-72% delle donne con PE rispetto all'8-20% dei controlli, vale a dire donne con gravidanze fisiologiche 19,87,88,89,90,91 .In particolare, Kupferminc 87 ha evidenziato la presenza di polimorfismi trombofilici nel 67% delle pazienti con pre-eclampsia severa rispetto al 20% nel gruppo di controllo, suggerendo che le trombofilie comporterebbero un aumento del rischio di 8 volte. E' emerso, inoltre, che le donne trombofiliche preeclamptiche presentano un tasso di incidenza più elevato di IUGR e parto pretermine rispetto ai soggetti pre-eclamptici non trombofilici. Inoltre 9 studi casocontrollo hanno rilevato una prevalenza del FVL significativamente più alta nelle donne con PE (8%-26%) rispetto alle donne con gravidanze fisiologiche (2%-10%) con OR compreso tra 2 e 6 19, 92, 88, 89, 90, 92 , 93 , 94 , 95 . In particolare, lo studio condotto da Mello, Marozio, Benedetto et al. 96 afferma che ci sia una chiara correlazione tra le trombofilie congenite, e tra queste il FVL, e la PE severa, mentre non emerge una correlazione statisticamente significativa delle trombofilie congenite con la PE moderata.Al contrario, invece, altri 15 studi non hanno evidenziato alcuna associazione tra FVL e PE, nonostante uno di questi studi abbia evidenziato un aumento del rischio nelle donne che hanno partorito prima della 28 a settimana di età gestazionale 10, 78, 91, 95, 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107 , 108 . Inoltre, il FVL non aumenta il rischio di PE in 2 studi prospettici su donne screenate per le trombofilie alla loro prima visita prenatale 109,110 . Due studi caso-controllo a bassa numerosità hanno, invece, evidenziato una prevalenza più alta del FVL in un gruppo di donne con sindrome HELLP rispetto ai controlli (la differenza, però, non era statisticamente significativa) 107,111 .Robertson 81 in una metanalisi ha analizzato 25 studi relativi all'associazione del FVL con il rischio di pre-eclampsia. L'Autore ha rilevato una grande eterogeneità tra gli studi considerati; tali studi includevano come outcome la diagnosi di pre-eclampsia moderata e severa. In tale metanalisi nessuno dei 5 studi analizzati per l'associazione tre PE moderata/severa ed omozigosi del FVL evidenzia una differenza significativa tra il gruppo dei casi e quello dei controlli. I dati riguardanti il rischio di IUGR sono altrettanto discordanti.Sono stati evidenziati difetti trombofilici nel 60-70% delle donne con storia di IUGR vs il 13-18% nei controlli 87 . Secondo alcuni Autori il FVL aumenterebbe in modo statisticamente significativo il rischio di IUGR 87,92 .Alcuni studi hanno evidenziato che la mutazione del FVL comporta un aumento del rischio di IUGR con un OR che oscilla tra 7 e 13 19,92,113 . Al contrario, invece, uno studio caso-controllo ad alta numerosità non evidenzia un'associazione statisticamente significativa tra trombofilie materne e IUGR 114  Altri studi, all'opposto, non hanno osservato alcuna relazione significativa tra disordini trombofilici e IUGR 78 . Anche Robertson 81 nella sua metanalisi ha incluso uno studio di Infante-Rivard 114 i cui risultati non confermano l'associazione tra FVL e IUGR: sono state incluse nello studio 33 donne con la trombofilia di Leiden e 894 controlli sani, di queste rispettivamente 15 e 446 sono andate incontro a IUGR (OR=0.84, I.C.95% 0.42-1.68) (Tabella 5).Altra complicanza da considerare in relazione agli stati trombofilici è l'abruptio placentae (distacco intempestivo di placenta), anche in questo caso con risultati discordanti nei diversi studi.Va comunque sottolineato che gli studi che hanno valutato l'eventuale associazione tra trombofilie materne e 'abruptio placentae' sono pochi e con una bassa numerosità campionaria. Tuttavia, almeno un disordine trombofilico è stato trovato nel 70% delle donne con distacco intempestivo di placenta rispetto al 18% tra le donne con gravidanze fisiologiche 19 . Alcuni studi hanno evidenziato una prevalenza del FVL significativamente più alta nel gruppo di donne con distacco di placenta (22%-30%) rispetto al 3%-6% nel gruppo dei controlli, con un OR che oscilla tra 5 e 12 19,116,117 .Tuttavia molti altri studi non hanno confermato l'associazione tra trombofilie e distacco intempestivo di placenta 78,101,118,119 , ad esempio Wiener-Megnagi et al 116 hanno osservato 3 casi di abruptio placentae in 3 donne omozigoti per il FVL vs 24 casi di abruptio placentae in un gruppo di 53 donne sane di controllo, ottenendo un OR=8.43, ma con un I.C.95% 0.41-171.20, non potendo quindi dimostrare l'esistenza di un'associazione statisticamente significativa.Per quanto riguarda l'eterozigosi per il FVL, Robertson 81 , nella sua metanalisi, analizza 4 studi dai quali derivano risultati assolutamente discordanti: 2 studi sono a favore, mentre gli altri 2 negano la presenza di un'associazione con l'abruptio placentae. Kupferminc 87 e Agorastos 95 , avendo ottenuto nei rispettivi studi caso-controllo un OR=4. 90 