La resistenza è un problema di grande rilevanza e una sfida importante nella farmacologia e nella ricerca. Infatti molti microorganismi sono in grado di sviluppare meccanismi biochimici capaci di aggirare l'attività del farmaco. Per l'amantadina la resistenza non è ancora un problema clinico, sebbene alcuni ceppi virali abbiano già dimostrato un'elevata resistenza spiegabile con una mutazione della proteina M2. La resistenza che si instaura è crociata, quindi un virus resistente all'amantadina automaticamente diventa resistente anche alla rimantadina.