In riferimento alle dosi raccomandate di tapentadolo a rilascio prolungato, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica, in particolare quando utilizzato in combinazione con altri farmaci serotoninergici come gli inibitori della ricaptazione della serotonina. Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere, per esempio, confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperriflessia, mioclono e diarrea.