La tomografia computerizzata senza mezzo di contrasto può identificare le calcificazioni, ma questa tecnica di imaging biomedico non è in genere utilizzata come mezzo di diagnostico della malattia. Questo è in parte dovuto al fatto che non tutti i pazienti affetti dalla sindrome di Urbach-Wiethe mostrano calcificazioni, ma anche perché lesioni simili possono essere dovute ad altre malattie come l'herpes simplex e l'encefalite. La scoperta delle mutazioni a carico del gene ECM1 ha permesso l'uso di test genetici per confermare la diagnosi clinica iniziale. Essi consentono inoltre di fare una miglior diagnosi differenziale tra malattia Urbach-Wiethe e altre malattie simili non causate da mutazioni nell'ECM1.