Il mitotane è impiegato per la terapia del CCS da più di 40 anni. Numerosi studi dimostrano l'importanza del monitoraggio delle concentrazioni circolanti di o,p'DDD in corso di trattamento, in quanto esse correlano con l'efficacia terapeutica e con l'insorgenza di effetti collaterali. 45-71-72 Tale concetto è ormai accettato per quanto riguarda l'utilizzo del mitotane per la terapia in fase avanzata di malattia, mentre, solo di recente, si sta introducendo anche per i pazienti in trattamento adiuvante. 126 Resta ancora incerto se sia preferibile, per garantire il raggiungimento del range terapeutico, iniziare con uno schema di somministrazione del farmaco ad alte dosi o a basse dosi. Sono stati condotti alcuni studi per testare i diversi regimi terapeutici, dai quali emerge che impiegando lo schema ad alte dosi sono sufficienti tempi più brevi per il raggiungimento della soglia terapeutica, ma generalmente ciò si accompagna ad una più elevata incidenza di effetti collaterali. Di contro lo schema a basse dosi, pur necessitando in alcuni casi di un periodo più lungo per il raggiungimento della dose soglia efficace, risulta meglio tollerato e, pertanto, potrebbe essere l'opzione preferita per la maggior parte dei pazienti. [74][75] Un punto importante che emerge da tali studi, confermato anche dall'esperienza clinica, è come la dose somministrata non sia l'unico determinante delle concentrazioni plasmatiche di mitotane. Esiste infatti, a parità di dose assunta, un'ampia variabilità interindividuale nella risposta al farmaco, che porta alcuni pazienti a non raggiungere mai la dose target oppure a non riuscire a mantenerla durante tutto il periodo di terapia.I determinanti di tale variabilità sono sicuramente molteplici, tuttavia sempre maggior rilevanza viene attribuita ai fattori genetici che, secondo i più recenti studi, potrebbero spiegare fino al 75-85% della variabilità riscontrata a livello interindividuale.Il ruolo determinante della genetica è stato già dimostrato per altri farmaci (ad esempio il warfarin) 95 e, in generale, si può affermare che l'impatto della genetica sembra più importante per quei farmaci soggetti ad intenso metabolismo.Il mitotane, di fatto, richiede, per svolgere la propria azione, una fase di attivazione a livello epatico da parte del sistema dei citocromi. Le isoforme principalmente coinvolte in tale metabolismo sono il CYP2B6 e il CYP3A4 125 . Nel nostro studio abbiamo scelto di indagare la prima, andando a valutare come l'espressione di differenti polimorfismi possa influenzare le concentrazioni circolanti di o,p'DDD in pazienti affetti da CCS, in trattamento adiuvante con mitotane.I risultati ottenuti mostrano una differenza statisticamente significativa tra il gruppo di pazienti portatori del gene wild type, che si accompagna a concentrazioni plasmatiche mediamente più basse, e il gruppo di pazienti portatori del gene mutato, in cui le concentrazioni sono mediamente più elevate. Dal confronto tra le dosi di farmaco somministrate nei due gruppi emerge che esse sono sovrapponibili e, anzi, mediamente più basse tra i pazienti portatori del gene mutato.Questo dato avvalora l'ipotesi che la differenza osservata sia effettivamente attribuibile al genotipo e non ad una diversità di trattamento. Tale osservazione risulta peraltro in accordo con la nozione derivata dalla letteratura secondo cui l'allele mutato conferisca una minore attività enzimatica e, quindi, una ridotta capacità di metabolizzare determinati farmaci, come è stato già dimostrato, ad esempio, per l'efavirenz . [121][122] La differenza nelle concentrazioni plasmatiche di o,p'DDD appare più evidente all'inizio del trattamento, mentre con il passare del tempo essa tende a ridursi. Questo fenomeno è probabilmente riconducibile alle variazioni nella dose somministrata di Lysodren® effettuate in corso di terapia sulla base dei livelli misurati di mitotane in circolo.L'obiettivo del monitoraggio dei livelli circolanti, infatti, è proprio quello di poter calibrare la dose sulla base della risposta individuale, con l'intento di garantire a tutti i pazienti il mantenimento della concentrazione plasmatica di o,p'DDD all'interno del range definito terapeutico. In questo modo tali aggiustamenti vanno proprio ad interferire con il fenomeno oggetto del nostro studio.La correlazione con l'outcome clinico è stata indagata nel nostro studio confrontando nei due gruppi di pazienti il tempo libero da malattia. Il gruppo dei pazienti portatori del gene mutato mostra, in una prima fase di osservazione, un vantaggio rispetto al gruppo dei pazienti portatori del gene mutato, mentre successivamente questa tendenza si perde.Una possibile spiegazione del fenomeno osservato potrebbe essere il periodo di follow up, troppo breve e non uniforme per i diversi pazienti.Oltre al citocromo abbiamo indagato nel presente studio anche l'impatto sui livelli circolanti di mitotane dei principali polimorfismi della glicoproteina ABCB1.Confrontando i pazienti in base all'espressione del polimorfismo 3435C>T sembra che esso non abbia alcuna influenza sui livelli circolanti di farmaco. I polimorfismi 1236C>T e 2677G>T, invece, si associano, quando espressi in genotipo wild type, a livelli mediamente più elevati di mitotane circolante.Non risultano esserci in letteratura pubblicazioni relative al ruolo di questa glicoproteina nella farmacocinetica del mitotane; è noto però che essa interagisce con numerosi farmaci mediandone l'efflusso dall'interno verso l'esterno delle cellule. 107 L'effetto dei polimorfismi da noi indagati non è univoco; esso varia in base al substrato che si considera. 110 I risultati del presente studio suggeriscono che una qualche interazione tra la glicoproteina e il mitotane possa esistere e che la mutazione nei due polimorfismi si traduca in una minore attività di pompa, determinando così il riscontro di minori concentrazioni del farmaco in circolo.Questa tendenza meriterebbe ulteriori approfondimenti su campioni più ampi. Alla luce della rarità del CCS, questo obiettivo potrebbe essere più facilmente raggiunto attraverso la programmazione di uno studio multicentrico di tipo prospettico, in cui monitorare i livelli circolanti di mitotane ad intervalli predefiniti per tutti i pazienti e in cui tener conto, oltre che del dato farmacologico, anche dell'outcome clinico. Si potrebbe in questo modo indagare se il polimorfismo genetico influenzi anche la risposta terapeutica e quindi l'intervallo di tempo libero da malattia e la sopravvivenza globale.In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono che abbiamo identificato un profilo genetico predittivo delle concentrazioni circolanti che si riusciranno ad ottenere in un dato paziente a parità di dosaggio di mitotane assunto. La valutazione di questo polimorfismo all'inizio della terapia con mitotane potrebbe permettere di prevedere la risposta individuale, definendo così uno schema di terapia mirata per il singolo paziente.Sarebbe possibile, infatti, selezionare quei pazienti con genotipo favorevole che più 74 probabilmente beneficerebbero del trattamento con mitotane, essendo in grado di raggiungere il target terapeutico più facilmente. In questi pazienti potrebbe essere impiegato uno schema di somministrazione a basse dosi, riducendo così gli effetti collaterali. Al contrario i pazienti con genotipo wild type, ovvero con concentrazioni mediamente più basse di o,p'DDD, potrebbero essere indirizzati fin dall'inizio verso un trattamento ad alte dosi, in modo da garantire l'efficacia della terapia.