Molte neuropatie periferiche sensitivo -assonali che coinvolgono le fibre nervose di medio e piccolo calibro determinano una sintomatologia parestesico -urente simile a quella provocata dalla RLS. La discriminazione tra le due patologie non avviene tanto dalle diverse sfumature sensitive dei sintomi o dall'aspetto circadiano, ma dal rapporto stretto che nella RLS esiste tra componente sensitiva e motoria. Nelle neuropatie periferiche si osserva spesso una distribuzione distale dei sintomi, e nella RLS si è descritta una distribuzione superficiale degli stessi con la tipica caratteristica parestesica. Anche l'aspetto circadiano può essere comune alle due patologie, nelle neuropatie periferiche, infatti, i disturbi vengono avvertiti soprattutto la sera quando i pazienti vengono a contatto con le lenzuola e avviene un'esaltazione della sensazione tattile di natura disestesica. L'elemento specifico della RLS che consente di fare diagnosi differenziale è il fatto che i sintomi compaiono solo durante il mantenimento fermo degli arti, si attenuano con il movimento e si accompagnano a diversi fenomeni motori tra cui i movimenti volontari compiuti dal paziente per alleviare i disturbi, i movimenti involontari periodici degli arti nel sonno e l'irrefrenabile desiderio di muoversi.La sensazione di irrequietezza motoria determina uno stato di acatisia e spesso è descritta come "agitazione", "nervosismo" o "inquietudine". L'acatisia ed i disturbi sensitivi si attenuano solo durante il movimento degli arti coinvolti. Al fine di alleviare la sintomatologia il paziente muove gli arti inferiori effettuando flessioni ed estensioni degli stessi, tende a sfregare un piede sull'altro, si stira e genera dei movimenti ripetitivi di "pedalamento". Se la sintomatologia è particolarmente intensa il paziente è costretto ad alzarsi dal letto e camminare.Gran parte dei pazienti affetti da RLS presenta oltre ai movimenti volontari, anche dei movimenti involontari ed improvvisi agli arti inferiori durante il sonno. Tali movimenti sono caratterizzati dalla dorsiflessione dell'alluce e del piede definite come PLM, mentre un tempo erano definite mioclonie notturne. Il paziente descrive i PLM come "scosse" o "scatti muscolari", non è infrequente che il paziente non avverta questi movimenti, ma vengano riportati dal partner di letto. La diagnosi differenziale tra PLM ed altri disturbi motori durante il sonno è possibile grazie alla polisonnografia [177].