Nell'altra metà dei casi di NF1, la mutazione del gene responsabile della malattia non è ereditata da alcuno dei genitori ma si forma spontaneamente, negli spermatociti o negli ovuli, appena prima del concepimento (mutazione sporadica). Non è chiaro quale sia la causa o se ci siano fattori che fanno aumentare il rischio della mutazione. Se il bambino ha sviluppato la NF1 a seguito di una mutazione spontanea, è altamente improbabile che ulteriori figli della coppia sviluppino la malattia. Una persona con NF1 sporadica, può trasmettere la malattia ai propri figli con la stessa probabilità di chi ha la forma ereditaria.