Qualora un paziente risulti affetto da una forma di malattia particolarmente aggressiva, con una o più ricadute nell'anno e una discreta attività rilevabile alla RMN nonostante un'adeguata terapia di prima linea, può essere indicato il passaggio ad una terapia di seconda linea; tra queste troviamo mitoxantrone, natalizumab e fingolimod.