Molti studi hanno dimostrato che nel diabete mellito lo stress ossidativo è aumentato. La sovraproduzione di superossido costituisce l'evento cardine nel determinare i bassi livelli di glutatione ridotto (77) riscontrati nel diabete; questo evento conduce a una diminuita biodisponibilità di NO e alla conseguente carenza di cGMP.Al persistere dello stress ossidativo l'NO viene inattivato direttamente dall'anione superossido con formazione di perossinitrito, un forte agente ossidante capace di danneggiare le biomolecole (78).Lo stress ossidativo indotto dall'iperglicemia si genera nei tessuti in cui non è necessaria l'azione dell'insulina per far entrare glucosio nelle cellule come il rene, l'endotelio, il tessuto nervoso, il cristallino, la retina (79).Il normale metabolismo cellulare genera specie reattive dell'ossigeno; questi intermedi reattivi rappresentati da radicale ossidrile, anione superossido, perossido di idrogeno, perossinitrito (80), sono sostanze estremamente instabili perché contengono eccesso di energia, di conseguenza reagiscono con diversi composti all'interno della cellula, interferendo con il normale funzionamento cellulare.Data la loro estrema reattività, la presenza di radicali liberi è incompatibile con la vita delle cellule, nelle quali sono infatti predisposti dei meccanismi specifici In presenza di iperglicemia intracellulare, si potenzia la produzione, attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, di FADH2 e NADH, utilizzati come donatori di elettroni nella catena respiratoria mitocondriale. Si determina quindi un alto gradiente protonico attraverso la membrana mitocondriale interna, che determina inibizione, per saturazione, del trasporto di elettroni a livello del complesso III. Il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e del trasporto di elettroni determina quindi una produzione insufficiente di ATP a livello mitocondriale; nel contempo, si produce un incrementato trasferimento di elettroni sulla molecola di ossigeno con la conseguente aumentata produzione di ROS (87), come illustrato dalla sottostante figura.Figura3. Produzione di superossido nei mitocondri