Sebbene molti dei meccanismi fisiopatologici legati alla preeclampsia siano ormai noti, ancora non si è a conoscenza della precisa etiologia della sindrome. E' tuttavia una malattia specifica della gravidanza, le cui manifestazioni si risolvono rapidamente in seguito all' espletamento del parto. L'unità feto placentare svolge quindi un ruolo patogenetico di primaria importanza; in particolare, la frequente incidenza di preeclampsia in caso di mola idatiforme -in cui sono assenti tessuti fetali -suggerisce che sia il trofoblasto il vero responsabile del disturbo. L'origine della malattia è quindi probabilmente legata ad una anomala interazione tra tessuti placentari e materni al momento dell'impianto del trofoblasto.La componente genetica materna è un fattore di sicura rilevanza nella determinazione della preeclampsia, come dimostra la distribuzione della stessa in qualsiasi area geografica e la presenza di una evidente familiarità; la modalità di trasmissione appare di tipo multifattoriale (Tab.1).Si ritiene che anche il genotipo fetale possa svolgere un ruolo nella patogenesi della preeclampsia, come lascerebbe supporre una maggiore incidenza di gravidanze preeclamptiche, rispetto ai controlli, in coppie in cui il partner maschile sia nato da una gravidanza preeclamptica 5 .Nonostante i sintomi della preeclampsia -ipertensione arteriosa e proteinurianon siano, per definizione, manifesti prima della 20° settimana di gestazione, la sindrome inizia in fasi ben più precoci della gravidanza e evolve in due stadi (Fig. 1): l) anomalia della placentazione2) successiva generalizzazione del danno a livello sistemico, sia materno che fetale 6 .I fattori che promuovono le modificazioni emodinamiche e reologiche caratteristiche della gravidanza fisiologica sono tuttora poco noti; l'invasione delle arterie spirali da parte del trofoblasto e' tuttavia universalmente considerata uno dei passaggi fondamentali.Tra la 10 a e la 20 a settimana di gravidanza il trofoblasto invade, infatti, la porzione deciduale delle arterie spirali e si sostituisce all'endotelio e alla tonaca muscolare dei vasi. In condizioni di normalità tale processo si estende fino alla porzione miometriale delle arterie. In tal modo, i vasi spirali, rivestiti internamente da uno strato di cellule trofoblastiche a diretto contatto con il sangue materno, risultano dilatati e incapaci di contrarsi, opponendo così una ridotta resistenza al flusso 7 . Questo processo risulta di fondamentale importanza sia per garantire un adeguato apporto ematico alla placenta che per l'induzione della tolleranza immunitaria da parte della madre nei confronti di antigeni fetali di origine paterna. Il riconoscimento immunologico del trofoblasto avviene infatti verosimilmente nella decidua, nel corso del primo trimestre di gravidanza. Si ritiene che il riconoscimento di un particolare antigene trofoblastico di istocompatibilità, l'HLA-G, da parte dei macrofagi deciduali li induca a produrre fattori che inibiscono la proliferazione e l'attivazione dei linficiti T e delle cellule natural killer (NK) deciduali 8 . Questo Intervento di fattori materni a potenziale azione vasoattiva: -ipertensione cronica -diabete -trombofilie -dismetabolismi -malattie autoimmuni previene una reazione citotossica di rigetto contro gli antigeni paterni e permette l'attuazione di una corretta invasione trofoblastica. Attualmente si ritiene che la patogenesi della preeclampsia sia da ricercare proprio in un difettoso riconoscimento del trofoblasto da parte della decidua nei primi mesi della gravidanza 9 , presumibilmente dovuto all'espressione trofoblastica di un differente HLA-G incapace di indurre la corretta tolleranza immunitaria della madre 8 . Da un punto di vista morfologico, l'invasione trofoblastica delle arterie spirali è confinata solo alla parte deciduale dei vasi, mentre la porzione miometriale -normalmente coinvolta nel processo -rimane intatta e non si dilata. In questo modo si determina una insufficiente perfusione placentare con ischemia uteroplacentare precoce 10 .La preeclampsia potrebbe quindi risultare da un'anormale risposta immune della madre in risposta ad antigeni di origine paterna espressi dal trofoblasto. Le evidenze a supporto di tale ipotesi sono che:1) il rischio di preeclampsia si riduce dopo la prima gravidanza 11 , 2) il ruolo protettivo della multiparità è perso in seguito al cambio di partner 12 , 3) la presenza di precedenti aborti o trasfusioni di sangue è protettiva nei confronti della preclampsia, 4) il rischio aumenta in gravidanze con donazione del seme o degli oociti, 5) una prolungata espressione agli antigeni paterni presenti nel liquido seminale può essere protettiva 13,14 Il secondo stadio è rappresentato dalla generalizzazione del danno, che da limitato al distretto utero-placentare assume un carattere sistemico. Questo coincide anche con la comparsa dei sintomi classici della preeclampsia. Il meccanismo patogenetico è dato dalla perdita della refrattarietà vascolare agli agenti vasocostrittori e della riduzione delle resistenze vascolari periferiche, caratteristici della gravidanza normale, seguiti da uno stato permanente di vasocostrizione generalizzata 15 .Tale passaggio dall'alterata invasione trofoblastica al danno endoteliale sistemico materno costituisce il momento chiave della patogenesi della preeclampsia. Vi sono diverse ipotesi in merito al meccanismo attraverso cui avviene questo passaggio 16 :  Ipotesi dello stress ossidativo: lo stress ossidativo sarebbe conseguente alla anomala reazione immunitaria deciduale verso il trofoblasto e alla ischemia dei tessuti placentari. Le sostanze ossidanti, in corso di preeclampsia, potrebbero essere liberate sia da neutrofili e monociti attivati che dalla placenta stessa, in seguito all'ipossia. I markers di attività ossidativa -quali lipoperossidi, emoglobina, ferro, anione superossido, trigliceridi, LDL e VLDL, acidi grassi liberi -risultano infatti aumentati in corso di preeclampsia 17,18 ;  Ipotesi immunologica: responsabile della generalizzazione del danno potrebbe essere la liberazione di sostanze citotossiche da parte delle cellule immunocompetenti attivate a livello deciduale: elastasi e enzimi proteolitici da parte dei neutrofili e citochine di origine leucocitaria; inoltre, la localizzazione deciduale di cellule immunocompetenti è favorita dall' aumentata espressione di molecole di adesione cellulare da parte dell' endotelio;  Ipotesi dell'ischemia placentare: si è osservato che in corso di preeclampsia aumenta la fisiologica espulsione di frammenti di sinciziotrofoblasto dal circolo placentare al circolo sistemico; questi potrebbero quindi stimolare il rilascio di fattori vasocostrittori da parte dell'endotelio, come l'endotelina, ed inibire la proliferazione delle cellule endoteliali 19 . Anche lo stress ossidativo secondario all'ischemia può portare alla disfunzione endoteliale 17 .I meccanismi che portano alla alterata reattività vascolare propria di questa seconda fase sono riconducibili ad un danno endoteliale sistemico, per il quale esistono numerose evidenze:  In gravidanze complicate da preeclampsia aumentano i markers di danno endoteliale, come il fattore VIII-antigene, liberato da cellule endoteliali lese, e la fibronectina, proteina costituente della membrana basate dell'endotelio e presente in circolo solo in caso di esposizione della stessa al flusso sanguigno 20 ;  Nel corso della gravidanza normale, si ha un marcato aumento della produzione di prostaciclina (PGI2), potente agente vasodilatatore e antiaggregante piastrinico, a fronte di una lieve riduzione dei livelli di trombossano A2 (TXA2), ad azione vasocostrittrice. Si ha quindi un netto aumento del rapporto tra prostaciclina e trombossano. Nella preeclampsia, il rapporto risulta invece ridotto per una diminuzione dei livelli di PGI2 e un aumento del TXA2. Si ha quindi un aumento del tono vasocostrittore sistemico 21 ; Anche la produzione di endotelina, il più potente vasocostrittore endogeno, risulta incrementata in donne con preeclampsia 22 ; Come probabile segno di compenso a fronte di uno stato di vasocostrizione generalizzata, in gravide preeclamptiche abbiamo un aumento del rilascio di ossido nitrico (NO), vasodilatatore e antiaggregante piastrinico, come conferma l'aumento del rapporto Larginina / L-citrullina 23 (Fig. 2); Figura 2.