Sono stati identificati due meccanismi responsabili dello sviluppo della sindrome in seguito alla somministrazione di cloramfenicolo. Questa è dovuta al difetto di glucuronazione del farmaco durante il suo metabolismo epatico, ma anche all'accumulo nel corpo dei suoi metaboliti tossici in conseguenza a una ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato. In particolare il sistema basato sull'enzima glucuronosiltransferasi, nei neonati e specialmente in quelli prematuri, risulta immaturo e incapace di metabolizzare un eccessivo carico di farmaco.