Il primo marzo 1963, cinque anni prima che il chirurgo Christiaan Barnard eseguisse il primo trapianto di cuore umano, Starzl tentò il primo trapianto di fegato al mondo. Il suo paziente fu un bambino di tre anni chiamato Bennie Solis, affetto da atresia delle vie biliari, una malattia per la quale non esisteva alcun trattamento medico e alcuna speranza di vita. Durante l'intervento, il sangue del bambino non coagulò ed egli morì dissanguato, nonostante il tentativo di fermare l'emorragia; l'operazione non fu portata al termine. Starzl fu ampiamente criticato ma, imperterrito, tentò di nuovo nel maggio 1963. Questa volta, diede al suo paziente, un uomo con il cancro al fegato, enormi quantità di fibrinogeno, una proteina che favorisce la coagulazione del sangue. L'operazione sembrò essere un successo ma il paziente morì tre settimane dopo per le medesime complicanze.