steroideo sintetizzato e secreto dall'ovaio e dalla corteccia surrenalica sotto stimolazione ipofisaria durante tutto il ciclo ovarico. L'ormone esercita la sua principale azione sull'endometrio, permettendo la creazione delle condizioni adatte alla fecondazione e all'annidamento della cellula uovo, e promuove inoltre la proliferazione delle cellule epiteliali costituenti l'albero mammario. Alcuni studi condotti su tessuto mammario di roditori ne hanno dimostrato il ruolo essenziale per un corretto sviluppo lobulo-alveolare [10,11].PR appartiene ad una famiglia di recettori nucleari che agiscono come fattori di trascrizione ligando-dipendenti e rappresenta un regolatore di critica importanza della funzione riproduttiva femminile, con diversi effetti tessuto-specifici [12]. E' stata evidenziata inoltre una significativa riduzione dell'incidenza di tumori mammari in topi knockout per il recettore [13], che ha permesso di ipotizzarne la possibile implicazione nel processo di cancerogenesi oltre che nel normale sviluppo strutturale e funzionale della mammella.Il recettore del progesterone possiede la struttura molecolare comune a quella degli altri recettori nucleari, e presenta dunque un DBD, un LBD e multipli domini di attivazione trascrizionale (Fig. 1). 1) Errori di sintesi proteica con produzione di ER non funzionali, incapaci cioè di stimolare la produzione di PR.2) Presenza di bassi livelli circolanti di estrogeni endogeni (i.e. post-menopausa), complessivamente insufficienti ad indurre l'espressione di PR anche se le vie di segnale di ER sono integre.3) Ipermetilazione del promoter di ER, con impossibilità di trascrizione dei geni ERdipendenti (tra cui il gene codificante PR).4) Perdita di eterozigosi 11q23 a livello del locus del gene che codifica per PR, evento che si verifica nel 40% dei carcinomi mammari.5) Presenza di GFs, in particolare AP-1, che agiscono sotto regolando il promotere di PR [15].6) Prevalenza della attività non genomica di ER. Sia gli estrogeni che il tamoxifene sono in grado di attivare il pathway EGFR/HER2/neu, da cui deriva l'attivazione di alcuni effettori a valle in grado di inibire la trascrizione del gene codificante per PR [16,17].Il recettore del progesterone è espresso come due isoforme, PRA e PRB, codificate dallo stesso gene sul cromosoma 11, regolato da promoters differenti [18,19]. Le due proteine recettoriali differiscono nella regione -NH2 terminale (164 aa) e possiedono una diversa attività biologica [14]. PRA e PRB sono co-espresse a concentrazioni simili dalle cellule epiteliali luminali, suggerendo che entrambe le isoforme siano necessarie affinchè si generi una segnalazione intracellulare progesterone-dipendente efficace [20]. In particolare, è stato dimostrato che il rapporto PRA/PRB è di critica importanza per un corretto sviluppo ghiandolare [21] e si modifica in relazione al tipo di lesione considerato: nelle lesioni proliferative senza e con atipie cellulari la percentuale di cellule esprimenti PR aumenta dal 15% al 70% ma non vi è perdita di omogeneità; in caso di CDIS 5 e carcinomi invasivi l'eterogeneità, al contrario, precede la netta predominanza di una delle due isoforme. La perdita dell'espressione coordinata di PRA e PRB rappresenta un evento precoce nella cancerogenesi, e più frequentemente è stata riscontrata la predominanza di PRA rispetto a PRB in caso di CDIS e carcinomi invasivi [22]. 5 CDIS: carcinoma duttale in situ 3. Gli androgeni ed il recettore androgenico (AR). Gli androgeni (androstenedione e testosterone) sono i precursori necessari per la sintesi degli estrogeni. AR è una proteina intracellulare appartenente, come ER e PR, ad una famiglia di recettori nucleari che agiscono come fattori di trascrizione ligando-dipendenti. Come gli altri recettori steroidei, la struttura recettoriale presenta diversi domini: il DBD che lega brevi sequenze di DNA (ERE), il LBD legante androgeni ed anti-androgeni, una regione cerniera, il NLD 6 , un tratto di aminoacidi basici che, quando esposto, indirizza il recettore verso il nucleo, TAF-1 7 (androgeno-indipendente sull'estremità N-terminale) e TAF-2 8 (androgeno-dipendente, localizzata vicino a LBD) [23].Benché sia stata dimostrata un'associazione significativa tra l'espressione di AR, ER e PR con tecnica IIC 9 nel carcinoma mammario, una certa percentuale di tumori AR+ non esprime ER e PR, dimostrando che l'espressione di AR è indipendente da quella degli altri due recettori [24,25]. Studi clinici e sperimentali suggeriscono che alti livelli di androgeni circolanti aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria sia in pre che in post-menopausa [26] e che l'espressione di AR correla positivamente con la presenza di invasione linfonodale [27]. Secondo alcuni autori, al contrario, l'espressione di AR nel tessuto neoplastico costituisce un fattore prognostico favorevole in quanto il principale effetto degli androgeni è di tipo anti-proliferativo in presenza di una stimolazione estrogenica [23]. Uno studio recente, inoltre, ha dimostrato che l'espressione di AR ha un significato prognostico indipendente in pazienti con tumori ER+. Quando espresso, AR incrementa significativamente la OS e DFS 10 e nelle pazienti senza metastasi linfonodali e nei tumori scarsamente differenziati. Al contrario, la mancata espressione di AR 6 NDL: Dominio di Localizzazione Nucleare 7 TAF-1:Dominio di attivazione trascrizionale 8 TAF-2:Dominio di attivazione trascrizionale 9 IIC: immunoistochimica 10 DFS: sopravvivenza libera da malattia rappresenta un fattore prognostico sfavorevole che permette di individuare le pazienti senza metastasi linfonodali che necessitano comunque di chemioterapia. La determinazione IIC di AR nelle pazienti affette da neoplasie ormonosensibili risulta pertanto di estrema importanza [28].E' noto che il 40% dei tumori mammari esprime i recettori ormonali steroidei, di cui il 75% risulta ER+ [7], circa il 60% PR+ [14] e dal 31 all'85%, a seconda degli autori, AR+ [23].Uno studio di Anderson e co. [29] condotto su 19.541 donne caucasiche con linfonodi negativi ha confermato che il fenotipo più comune è quello ER+/PR+ (66%), seguito in ordine di frequenza dai fenotipi ER-/PR-(19%) ed ER+/PR-(12,5%).