Il primo impiego del RTX è stato nel trattamento delle neoplasia B-cellulari, per cui è ancora ampiamente utilizzato. [159] In ambito reumatologico ha assunto un ruolo nella terapia dell'artrite reumatoide e nelle vasculiti ANCA-associate, per le quali ne è stato approvato l'utilizzo. [160], [161] E' risultato inoltre efficace in altre patologie autoimmuni, come la porpora trombocitopenica autoimmune, [162] la porpora trombotica trombocitopenica, [163] l'anemia emolitica autoimmune, [164] la crioglobulinemia, [165] la neuropatia a IgM, [166] la sclerosi multipla. [167] Il RTX presenta un buon profilo di sicurezza, gli effetti avversi più comuni sono rappresentati da reazioni all'infusione, citopenie (in particolare della serie bianca) e infezioni. In una di coorte di 1039 pazienti con artrite reumatoide è stato stimato un tasso annuo di infezioni severe del 5.1%. [155] Tuttavia, infezioni fatali (e.g. leucoencefalopatia multifocale progressiva) risultano invariabilmente associate ad un concomitante deficit dell'immunità, come l'infezione da HIV o l'utilizzo di immunosoppressori, in particolare steroidi, AZA, CF e MMF. [168] Raramente possono manifestarsi reazioni gravi e potenzialmente fatali come la malattia da siero e l'agranulocitosi. [169], [170] Il Rituximab nel LES Il crescente interesse per il RTX nel trattamento del LES si riflette in un consistente numero di report in letteratura. Una recente review ha considerato tutti i trial randomizzati e i case series che utilizzassero parametri clinici come end-point, effettuati tra il 2002 e il 2012, che abbiano arruolato almeno 10 pazienti adulti. [171] Sono stati riportati tassi di risposta globale tra 68.3 e 89.6%, valutati sulle scale BILAG e SLEDAI. L'eterogeneità dei protocolli terapeutici, dei pazienti reclutati e degli endpoint, oltre che la tipologia stessa degli studi, non permettono di trarre conclusioni generalizzabili. Tuttavia, è interessante notare che i tassi di risposta globale riportati da 5 trial che hanno utilizzato il RTX in monoterapia sono stati mediamente del 82.6%; in 10 studi è stata inoltre riportata una riduzione del dosaggio di steroide, compresa tra 2 e 36 mg/die.I risultati promettenti suggeriti dalla letteratura hanno condotto all'esecuzione dell'EXPLORER, un trial randomizzato controllato, doppio cieco, di fase II/III. [172]  L'end-point primario dello studio non è stato raggiunto. Tuttavia, stratificando i pazienti in base all'etnia, il RTX ha mostrato una maggior efficacia negli Ispanici e negli Afroamericani, con un tasso di risposte maggiori e parziali rispettivamente del 13.8% e 20%, rispetto al 9.4% e 6.3% (p=0.0408) del placebo. Un'analisi post-hoc ha inoltre evidenziato una riduzione del rischio di riacutizzazioni severe nel braccio RTX. [173] La percentuale di pazienti con effetti avversi è stata simile nei due gruppi (37.9% vs 36.4%), in particolare non si è verificato un aumento degli episodi infettivi nel gruppo RTX (83% vs 82.2%), ad eccezione delle infezioni da Herpes Zoster (15.4% vs 8%). E' interessante notare che il tasso di infezioni gravi è stato maggiore nel gruppo placebo (9.5% vs 17%). Il RTX ha causato un maggior numero di reazioni all'infusione, soprattutto in quelle successive alla prima (14.8% vs 4.5% alla seconda infusione), in genere di lieve entità. Anche gli episodi di neutropenia severa (gradi 3 e 4) sono stati maggiori nel gruppo RTX (7.7% vs 3.4%), ma non sono stati correlati ad episodi infettivi.I risultati dell'EXPLORER mettevano in luce che il miglioramento dei parametri clinici è consistente nel primo mese, quando la dose di steroide è maggiore. Dopo questo periodo non si ottengono benefici aggiuntivi evidenti e la risposta clinica è mantenuta grazie all'immunosoppressione basale, senza nessun rilevante apporto da parte del RTX. E' opportuno tuttavia fare delle considerazioni, che verrano riprese nella discussione di questa trattazione. L'effetto delle terapie standard potrebbe aver mascherato il contributo del RTX, minimizzando le differenze fra i gruppi e rendendo inadeguato il calcolo della potenza statistica per questo studio. Tali motivi potrebbero essere alla base del buon esito dei due trial che hanno condotto all'approvazione del belimumab (vedi paragrafo Belimumab). [174], [175] Essi possono vantare un numero di pazienti più che triplicato rispetto all'EXPLORER, oltre che un rigoroso controllo nei dosaggi del background immunosoppressivo, pianificato in fase di progettazione.Un'ulteriore differenza riguarda l'utilizzo di end-point compositi (SRI).Un aspetto ancora poco esplorato riguarda il possibile beneficio a lungo termine della terapia con RTX, sebbene diversi sottogruppi di pazienti potrebbero beneficiarne anche nel breve periodo. Ad esempio soggetti Ispanici e Afroamericani, come messo in luce dai risultati dell'Explorer, rispondono meglio alla terapia con RTX. Alcuni case series evidenziano un possibile ruolo del RTX come terapia alternativa nei pazienti refrattari agli immunosoppressori tradizionali, suggerendo inoltre la possibilità di ottenere riduzioni nel dosaggio dei glucocorticoidi. [171] Questi aspetti ed un commento dettagliato del trial LUNAR (Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study) [176] saranno trattati successivamente in questa dissertazione.