La strada per trovare nuovi farmaci per curare la malattia deve forzatamente passare attraverso lo studio delle cause e dei meccanismi che portano allo sviluppo della patologia, ad oggi non ancora del tutto chiariti.Solo recentemente sono state individuate le principali cause dei danni neuronali caratteristici della malattia.In primo luogo, è stata proposta quella che viene definita "teoria dell'amiloide", che prevede la formazione di placche neuritiche costituite principalmente dalla deposizione in forma aggregata di β-amiloide, un peptide altamente fibrillogenico derivato dalla proteolisi enzimatica secretasi mediata della proteina precursore dell'amiloide (APP), una proteina di membrana 3 (Fig. 1-2). L'anormale accumulo di tali peptidi scatenerebbe infatti una cascata neurotossica responsabile di gravi danni alle membrane dei neuroni, stress ossidativo, compromissione dell'omeostasi cellulare e attivazione della risposta infiammatoria gliale 5 .Caratterizzazione In secondo luogo si è studiata la formazione di agglomerati neurofibrillari denominati tangles, costituiti da filamenti attorcigliati di una proteina costitutiva del citoscheletro chiamata τ che, in caso di morbo di Alzheimer (e anche in altre forme di demenza), è abnormemente fosforilata.La proteina τ ha il ruolo fisiologico di stabilizzare i microtubuli e di mantenere in questo modo corretti la morfologia cellulare e i trasporti all'interno del neurone.Cambiamenti nella sua conformazione, quali quelli dovuti all'iperfosforilazione, portano alla perdita della sua naturale funzione di supporto con disorganizzazione dei microtubuli: infatti, lo stato di iperfosforilazione fa diminuire l'affinità di legame tra proteina τ e microtubuli e causa la degenerazione dei terminali sinaptici. Inoltre, si assiste a un guadagno in termini di fibrillogenicità della proteina: ne consegue l'appaiamento con altre unità di τ, il che conduce alla formazione dei grovigli neurofibrillari (Fig. 3).Questa struttura aberrante ha effetti notevoli sul trasporto assonale, sul mantenimento delle terminazioni neuronali e dell'organizzazione intracellulare e può portare alla morte della cellula nervosa 6 . Diverse chinasi sono coinvolte nel processo di fosforilazione della proteina τ.Tra queste, si è individuata la TPK 1 (tau protein kinase 1), che si è rivelata essere identica alla glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK-3).Visto l'accertato ruolo della proteina GSK-3 nella malattia di Alzheimer 8 , è logico supporre che la messa a punto di specifici inibitori di tale proteina costituisca una concreta possibilità per combattere la malattia.