L'osteoprotegerina è una glicoproteina solubile appartenente alla superfamiglia dei recettori del TNF, prodotta da diversi tessuti e linee cellulari come le cellule ematopoietiche midollari, immunitarie ed ossee (64). Agendo come recettore esca di RANKL, inibisce il legame tra RANK-RANKL impedendo la maturazione degli osteoclasti. In condizioni di deficit di osteoprotegerina si osserva la comparsa di aree di riassorbimento osseo, le cui dimensioni si possono ridurre dopo terapia con bifosfonati (65). Durante il trattamento con bifosfonati, è possibile rilevare un incremento della OPG sierica, correlato al cambiamento della BMD in quanto da un lato il farmaco induce l'apoptosi degli osteoclasti e dall'altro stimola direttamente la produzione degli osteoblasti di OPG (66).I glucocorticoidi producono un aumento del riassorbimento osseo agendo attraverso il sistema RANKL/OPG e in particolare si riducono i livelli di OPG e aumentano quelli di RANKL (67).Il rapporto tra RANKL/RANK/OPG è dirimente per l'induzione dell'osteoclastognesi. Un recente studio ha confermato un aumento del rapporto RANKL/OPG nei pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico, suggerendo con tale dato una spiegazione dell'incremento dell'osteoclastogenesi e del ruolo attivo degli osteoclasti nella patogenesi delle lesione secondarie (68). L'azione combinata di OPG e RANKL nei meccanismi di formazione/riassorbimento osseo è supportata dalla loro localizzazione e co-espressione su osteoblasti, osteociti, osteoclasti e altre cellule del midollo (68,69).