La diarrea associata agli antibiotici è diventata un problema di salute pubblica negli anni '50, quando è aumentato l'uso di antibiotici ad ampio spettro, tra cui tetraciclina e cloramfenicolo. Tuttavia, all'epoca, la diarrea associata agli antibiotici era considerata un effetto collaterale minore dell'uso di antibiotici, fino a quando uno studio non rilevò che un significativa percentuale (10%) dei trattamenti con clindamicina era associato a enterocolite pseudomembranosa (CPM), una condizione rara ma grave. A lungo si è pensato che il principale agente causale fosse un virus o lo "Staphylococcus aureus". Nel 1977-1978 fu possibile stabilire una connessione tra la AAD e il batterio anaerobico "Clostridioides difficile". Negli anni '80, i focolai di infezione da "C. difficile" acquisita in ospedale hanno attirato l'attenzione e negli anni '90 la ricerca si è concentrata sullo studio dell'infezione da "C. difficile", compresa la sua patogenesi, i meccanismi di diffusione e i fattori di rischio.