Negli Stati Uniti, la legge federale che definisce i farmaci orfani con riferimento alle malattie rare, è l'"Orphan Drug Act" del 1983, adottata come sotto-clausola delle normative FDA. Le malattie rare ("orphan diseases") sono definite come le malattie che affliggono meno di 200.000 persone negli USA o con una bassa prevalenza, ovvero meno di 5 per 10.000.