La sertralina viene rapidamente assorbita per via orale e raggiunge il picco plasmatico in 4-6 ore. La sua emivita è lunga e varia notevolmente in base al genere: nelle donne è di 32 ore mentre negli uomini è in media di 22 ore. Viene metabolizzata da diverse isoforme del citocromo P450, il metabolita più importante è la desmetilsertralina che è un debole inibitore del reuptake della serotonina e quindi praticamente priva di attività farmacologica rilevante.