La cistectomia radicale con asportazione dei linfonodi pelvici è indicata nei pazienti con lesioni multicentriche o frequenti recidive, mentre rappresenta la terapia di scelta in caso di infiltrazione della tonaca muscolare. Il confezionamento di un serbatoio per l'urina (con sezioni di intestino o neovesciche ortotopiche) segue l'asportazione della vescica. Nei soggetti di sesso maschile si procede inoltre con l'asportazione della porzione prossimale dell'uretra e delle vescichette seminali; analogamente, si procede con l'asportazione di utero ed annessi uterini, uretra e parete anteriore della vagina nei soggetti di sesso femminile. L'irradiazione della pelvi può essere eseguita preoperatoriamente per ridurre la massa neoplastica o nei soggetti con malattia locale infiltrante non resecabile. Nei casi di linfonodali a distanza si deve procedere con schemi chemioterapici che prevedano l'associazione di metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (M-VAC) o gemcitabina, paclitaxel e cisplatino (GTC) seguiti da asportazione chirurgica della malattia residua. Nei casi di metastasi ematogene (fegato, polmone, ossa) la sopravvivenza mediana raramente supera i 6 mesi.