La sindrome di Alagille (AGS) è una patologia multisistemica complessa, rappresenta la causa più frequente di colestasi neonatale. La trasmissione è autosomica dominante con frequente bassa penetranza (~50% dei casi) e mosaicismo somatico. L'incidenza stimata è di 1:30000 nati vivi. [1] Nella quasi totalità dei casi (~98%) AGS è dovuta alla mutazione del gene JAG1 (20p12), codificante il ligando JAGGED1 della cascata di trasduzione di NOTCH, implicato nella segnalazione di inizio della morfogenesi dei dotti biliari intraepatici. [2] Più di 500 mutazioni (69% troncanti) del gene sono state descritte, senza una correlazione genotipo-fenotipica tra variante patogenetica e manifestazioni cliniche. [3,4] Meno frequente (~2%) la mutazione del gene NOTCH2 (1p12) per il recettore transmembrana NOTCH2, coinvolto nella genesi dei dotti biliari secondari, che clinicamente identifica la AGS di tipo 2. Nel 50-70% dei casi le mutazioni avvengono de novo, anche se il 50% dei pazienti ha un genitore affetto dalla patologia. [5] Alla diagnosi genetica si affianca la valutazione clinica, basata sulla definizione di paucità delle vie biliari intraepatiche (confermata, sopra i 6 mesi di vita, dalla biopsia epatica, con ratio dotti biliari sani-spazi portali inferiore a 0.5 [6] ) e da almeno tre manifestazioni tra colestasi, difetti cardiaci congeniti (i più comuni, atresia o stenosi periferica dell'arteria polmonare, tetralogia di Fallot, dotto arterioso pervio, difetti del setto atriale e/o ventricolare), anomalie scheletriche (emivertebre a farfalla nel 50% dei casi, e radio, ulna e flangi corti), difetti oculari (embriotoxon posteriore nel 75% dei casi, anomalie pupillari, retinite pigmentosa), anomalie vascolari (malattia Moyamoya) e facies caratteristica presente dalla nascita (fronte prominente, occhi infossati, rime palpebrali oblique rivolte verso l'alto, ipertelorismo, sella nasale appiattita e mento appuntito, bassa statura). Nella AGS di tipo 2 il quadro epatico è meno severo, ed è stata descritta la possibilità di una parziale rigenerazione delle vie biliari con miglioramento degli indici di colestasi; [7] comune il coinvolgimento renale (displasia renale con reni piccoli). [8] Nelle AGS la colestasi è sempre associata ad iperbilirubinemia coniugata e rialzo di gammaglutamil-transferasi (GGT) ed acidi biliari, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e coagulopatia, con sviluppo di ittero, intenso prurito e xantomi. Ritardo della crescita e dello sviluppo e malassorbimento dei grassi si possono osservare in alcuni casi. La terapia medica aspecifica (Acido Ursodeossicolico (UDCA), Colestiramina, Rifampicina), volta al controllo del prurito refrattario ed alla supplementazione nutrizionale, risulta spesso inefficacie, rendendo necessario il ricorso al trattamento chirurgico di diversione biliare parziale o totale, esclusione ileale, o procedura di Kasai. [9,10] L'esordio della condizione epatica in epoca neonatale e valori di bilirubina totale >6.5 mg/dL, bilirubina coniugata >4.5mg/dL e colesterolo >520mg/dL nei bambini di età superiore ai 5 anni sono considerati fattori prognostici negativi [11] . Storicamente il 20-30% dei pazienti è riferito a PLT per fallimento della terapia chirurgica o a causa della precoce evoluzione del danno istologico verso un quadro di fibrosi avanzata o cirrosi. [12] Nei pazienti non candidabili a PLT, a causa dell'elevato rischio di sviluppo di epatocarcinoma (HCC), è indicato il follow-up periodico. [13] 1.