I farmaci di nuova generazione agiscono direttamente sul virus e sono definiti Direct Acting Antivirals (DAAs). Essi si suddividono a loro volta in diverse categorie, a seconda del sito d'azione (95):• Inibitori delle proteasi (Protease Inhibitors, PI): anti NS3, antiNS4A;• Inibitori della RNA polimerasi, nucleosidici e non-nucleosidici;• Inibitori della proteina NS5A (anti-NS5A).Tra gli IP si distinguono farmaci di prima (Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir, Paritaprevir che clivano i frammenti NS3 e NS4A della poliproteina virale) e seconda generazione (Grazoprevir, Glecaprevir).Quelli di prima generazione erano somministrati in associazione con IFN e Ribavirina ai pazienti affetti da HCV di genotipo 1, ma erano gravati da ulteriori effetti collaterali che si andavano a sommare a quelli di IFN e Ribavirina. Inoltre possedevano alta potenza ma bassa barriera genetica e non risultavano efficaci su tutti i genotipi. La commercializzazione dei DAAs di nuova generazione, più sicuri e tollerabili, ha soppiantato l'utilizzo di questi farmaci (96).Per quanto riguarda gli inibitori di NS5A, la prima generazione è costituita da Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir; la seconda da Velpatasvir, Elbasvir, Pibrentasvir (97).Per quanto riguarda gli inibitori della RNA polimerasi NS5B, essi possono essere ulteriormente classificati in inibitori nucleot(s)idici (Nucleot(s)ide Inhibitors, NIs), o inibitori non nucleot(s)idici (Non-Nucleot(s)ide Inhibitors, NNIs) I NIs inibiscono il sito catalitico dei NS5B, azione che ha un importante effetto soppressore sulla replicazione virale. Questi farmaci si possono usare per ogni genotipo e hanno alta potenza e barriera genetica, dal momento che il sito di legame di NS5B è altamente conservato tra i vari genotipi. Il Sofosbuvir appartiene a questo gruppo: può essere utilizzato indifferentemente per tutti i genotipi e presenta un buon profilo di sicurezza (98).Gli NNIs invece si legano in modo allosterico a regioni adiacenti al sito catalitico, determinando cambi conformazionali nell'enzima e interferendo con l'inizio della traduzione e con l'allungamento della catena di aminoacidi. Sono più soggetti a resistenze rispetto ai NIs e agiscono in modo più selettivo su determinati genotipi (1a o 1b) o sottotipi. Tali farmaci hanno bassa barriera genetica, potenza intermedia e poca efficacia su tutti i vari genotipi di HCV.Appartengono a questa classe farmaci come Dasabuvir e Deleobuvir, per esempio (99).