La connessione tra l'esposizione professionale ad alcuni agenti e carcinoma polmonare rappresenta un argomento complesso. Anche se casi clinici, studi di laboratorio ed analisi epidemiologiche hanno contribuito a valutare il rischio cancerogeno di certi agenti, ogni tipo di ricerca presenta limitazioni dovute alla distinzione tra associazioni causali e non causali. Sono comunque note, anche se attualmente poco frequenti, esposizioni professionali la cui correlazione con l'insorgenza di carcinoma polmonare è stata chiaramente dimostrata.In molte occupazioni, i lavoratori sono esposti a più di una sostanza potenzialmente cancerogena. Le emissioni della combustione, ad esmpio, contengono spesso miscele complesse di composti organici ed inorganici, rendendo così impossibile valutare il ruolo di una singola sostanza nell'induzione del carcinoma polmonare. Di conseguenza, si deve di frequente valutare l'incidenza del tumore associato a vari gruppi di lavorazioni piuttosto che riferirsi a tassi specifici di esposizione. Le stime sistematiche della parte di casi di carcinoma polmonare attribuibili a lavorazioni specifiche sono state fatte calcolando il rischio attribuibile nelle popolazioni sulla base di vari studi caso-controllo 53 .La percentuale di carcinomi polmonari attribuibili ad esposizione lavorativa è stata stimata essere mediamente del 10-15%, analoga a quella che Doll e Peto, già nel 1981, avevano valutato per la popolazione maschile degli Stati Uniti 54 .Va tenuto presente che tale percentuale presenta ampia variabilità a seconda della popolazione studiata, con valori sino al 40% in popolazioni selezionate in specifiche aree. È da sottolineare è il fatto che, contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare, il fumo di tabacco non sembra comportarsi consistentemente come un importante fattore di confondimento per l'associazione tra carcinoma polmonare e il maggior rischio dovuto all'esposizione lavorativa.Un incremento nel rischio di sviluppare carcinoma polmonare è associato all'esposizione ad asbesto 55 , radon 56 , bis(clorometil)etere, idrocarburi aromatici policiclici, cromo, nickel e componenti inorganiche dell'arsenico 57 .Asbesto Fin dalla metà degli anni '50 il rischio di sviluppare carcinoma dall'esposizione all'asbesto è stato documentato da numerosi studi epidemiologici ed anatomopatologici 58  Si ritiene che le dimensioni delle fibre siano un fattore cruciale per la cancerogenicità asbesto-correlata 61 , ed è in teoria possibile che anche altre fibre di analoghe dimensioni possano risultare cancerogene. Le prove a favore di tali ipotesi sono scaturite da una serie di studi condotti in villaggi turchi, ove molte case erano costruite in erionite, un minerale della zeolite 62,63 . Gli studi hanno dimostrato tassi di mortalità eccezionalmente elevati per mesotelioma maligno, principalmente della pleura, nei villaggi in cui vi era una contaminazione da erionite e dove si era verificata un'esposizione continua. Esistono seri dubbi che le fibre prodotte dall'uomo, come la lana di vetro, la lana minerale, la lana di scoria e le fibre di ceramica, utilizzate in sostituzione dell'asbesto, siano innocue.Il rischio di sviluppo di carcinoma polmonare in soggetti esposti all'asbesto è stato frequentemente associato alla presenza di asbestosi; in effetti, circa il 50% dei pazienti affetti da tale malattia sviluppa neoplasie pleuropolmonari 64 , fatto particolarmente importante se si considera che alcuni pazienti muoiono per insufficienza respiratoria o cuore polmonare prima di avere il tempo di sviluppare una neoplasia.Un altro importante risultato epidemiologico è rappresentato dalla relazione esistente tra l'esposizione all'asbesto e l'interazione con il fumo di sigaretta.Mentre è chiaro che l'esposizione all'asbesto da sola ed il fumo di sigaretta da solo determinano un maggior rischio per carcinoma polmonare, qualora il soggetto sia esposto ad entrambi sembra esserci un aumento di tipo moltiplicativo, piuttosto che semplicemente additivo, nella probabilità di sviluppare il carcinoma polmonare 65,66 . Il rischio relativo di sviluppare carcinoma polmonare da asbesto è 2-5 volte maggiore rispetto alla popolazione di controllo; vi è un ulteriore incremento di tale rischio se all'esposizione professionale è associata l'abitudine tabagica. I risultati di alcuni studi sperimentali suggeriscono che i fattori di crescita fibrogenici rilasciati dai macrofagi attivati dall'asbesto facilitino la crescita delle cellule danneggiate dal fumo di tabacco, cioè che l'asbesto funga da promotore della carcinogenesi piuttosto che da induttore 67 . Inoltre, l'effetto citotossico dell'asbesto, associato alla produzione di ossidanti, provocherebbe un'iperplasia delle cellule sopravvissute, facilitando l'accumulo di errori genetici. Infine, nei lavoratori esposti all'asbesto alcuni ricercatori hanno osservato una riduzione del numero dei linfociti natural Killer (NK), normalmente responsabili della sorveglianza immunitaria contro le neoplasie, nel sangue periferico 68 .Anche se la distribuzione degli istotipi cellulari del carcinoma polmonare associato all'esposizione dell'asbesto non è diversa da quella di altri carcinomi polmonari, la sede delle lesioni maligne sembra essere più frequentemente quella a carico dei lobi inferiori, nelle stesse aree in cui l'asbestosi è predominante. La presenza di placche pleuriche è indicativa di un'esposizione all'asbesto sufficiente ad aumentare il rischio di sviluppo del tumore maligno. Su 427 soggetti deceduti che presentavano placche pleuriche, 43 erano affetti da carcinoma polmonare (21 attesi) e 9 da mesotelioma (1 atteso) 69 .In aggiunta a ciò che è atteso in ambito lavorativo, un eccesso di casi di carcinoma polmonare è stato osservato in prossimità di fattorie in cui era utilizzato l'asbesto e nelle famiglie di individui che avevano precedentemente lavorato con tale materiale. Metalli Arsenico L'arsenico ed i composti dell'arsenico sono cancerogeni per l'uomo. In letteratura sono stati pubblicati diversi studi relativi all'esposizione lavorativa all'arsenico e allo sviluppo di carcinoma polmonare 70,71,72 ; i soggetti a rischio sono rappresentati da lavoratori dell'industria mineraria, lavoratori delle fonderie (per i quali l'esposizione avviene per eliminazione di un sottoprodotto aerogeno durante il processo di lavorazione) ed agricoltori esposti a pesticidi arsenicali 73 . Infine, l'arsenico è stato utilizzato per via intramuscolare nel trattamento della sifilide ed anche per via orale (soluzione di Fowler); in entrambe i casi è stato registrato un incrementato sviluppo di neoplasie viscerali 74 . Il rischio relativo combinato degli studi più ampi è risultato pari a 3.7 75 ; tale rischio sembra essere limitato ai lavoratori esposti in passato a livelli particolarmente elevati di arsenico, in quanto in caso di esposizione a livelli compatibili con gli attuali standard industriali non si è osservata una maggiore incidenza di neoplasie 76 .