I feocromocitomi possono svilupparsi ovunque siano presenti cellule cromaffini derivate dai simpatoblasti, a loro volta differenziatisi dai simpatogoni, cellule primordiali di origine neuroectodermica (29).Sono stati descritti molteplici pathways di segnalazione alla base del processo di cancerogenesi, secondo i quali è stato possibile descrivere due cluster principali di tumori (18):primo cluster: collegato alla risposta all'ipossia e all'angiogenesi; secondo cluster: associato ad abnorme attivazione delle vie di segnalazione chinasica, in particolare RAS/RAF/MAPK e PI3K/AKT/mTOR. Uno dei più studiati meccanismi di cancerogenesi riguarda il fattore di trascrizione inducibile dall'ipossia (HIF1). HIF1 è un fattore di trascrizione, costituito da due subunità (HIF1α e HIF1β) che regola la risposta cellulare all'ipossia. HIF1α è continuamente prodotto, ma regolato dalla tensione di ossigeno; in condizioni di normossia, un processo di ubiquitinazione dipendente dalle proteina VHL degrada il fattore impedendone l'accumulo (32).VHL è un'ubiquitina ligasi, formata da due domini: dominio α, che fa parte di un complesso multiproteico che consente la degradazione delle proteine a livello del proteasoma, e dominio β, che funziona come un sito di legame per il substrato; per l'ubiquitinazione è inoltre necessaria l'idrossilazione di HIF1α da parte di una prolil-idrossilasi. Se il gene per VHL è mutato, come nella sindrome di Von Hippel-Lindau, la proteina non è più in grado di degradare HIF1α con conseguente accumulo di quest'ultimo e legame alla subunità HIF1β, traslocazione del complesso nel nucleo e stimolazione della trascrizione di geni coinvolti nel processo di angiogenesi, crescita cellulare e metabolismo glucidico (33); ciò favorisce quindi l'induzione del processo neoplastico.Indipendentemente dal pathway che conduce alla cancerogenesi, si ritiene che diversi tipi di tumore possano originare da differenti stadi maturativi delle cellule cromaffini. In particolare, il processo di cancerogenesi associato alla perdita della capacità di apoptosi nei progenitori che non esprimono ancora la possibilità di produrre adrenalina deve iniziare molto presto nel corso dell'embriogenesi; al contrario il processo di cancerogenesi nelle cellule completamente differenziate che producono anche adrenalina sembrerebbe avvenire più tardivamente nella vita intrauterina o addirittura dopo la nascita (31). La capacità da parte delle cellule neoplastiche di produrre solo noradrenalina o anche adrenalina si riflette sulla tipologia di presentazione clinica, in quanto i tumori che producono elevate quantità di adrenalina presentano un'alta concentrazione di catecolamine nel tessuto tumorale, ma un basso tasso di secrezione, con quindi una diagnosi tendenzialmente più tardiva; al contrario nei tumori con prevalente secrezione noradrenergica si riscontra una più bassa concentrazione catecolaminica intratumorale, ma una maggiore secrezione (12).