Secondo il rapporto dell'IOM del 2015, per la diagnosi di CFS il paziente deve presentare da almeno 6 mesi una profonda fatica, con una riduzione significativa delle proprie funzionalità, un malessere post esercizio (PEM) che aumenta dopo qualunque sforzo fisico, intellettivo o emozionale, sonno non ristoratore e almeno uno dei due seguenti disturbi: disfunzioni cognitive e/o intolleranza ortostatica. Il CDC ha adeguato la propria definizione allo IOM inserendo come sintomo primario, insieme a fatica e disturbi del sonno, anche l'intolleranza allo sforzo. 