L'encefalite interessa un ampio territorio che va dal Canada all'Argentina, ma il maggior numero di casi si registra negli stati centrali e orientali degli USA, in particolare in un periodo temporale che va da agosto a ottobre. Negli Stati Uniti l'incidenza annuale della malattia varia tra 0.003 e 0.752 casi ogni 100.000 persone. Negli ultimi 50 anni sono stati registrati circa 10.000 casi di encefalite di Saint-Louis, con una media di circa un centinaio di casi all'anno.