Nonostante quanto detto, il 60% dei casi non ha una causa nota. In alcuni di essi si suppone che possa essere scatenata dal virus dell'influenza, oppure da una reazione immunitaria al virus. È stato rilevato un aumento dell'incidenza della sindrome di Guillain-Barré dopo la vaccinazione antinfluenzale effettuata durante la pandemia di influenza suina del 1976-1977. in cui si stimano 8,8 casi per milione di vaccinati che svilupparono complicazioni.