La tolleranza immunologica si definisce come uno stato di non responsività ad un antigene, indotto da una precedente esposizione a quello stesso antigene. Quando i linfociti specifici vengono in contatto con un antigene, possono verificarsi tre diverse evenienze: 1) i linfociti si attivano, con conseguente avvio della risposta immunitaria; 2) i linfociti vengono inattivati o eliminati, con conseguente instaurarsi di tolleranza; 3) l'antigene viene semplicemente ignorato.Gli antigeni in grado di indurre tolleranza sono chiamati tollerogeni, per distinguerli dagli immunogeni, capaci invece di evocare una risposta. La  La tolleranza verso il self può essere indotta negli organi linfoidi primari a seguito del riconoscimento degli antigeni self da parte di linfociti autoreattivi immaturi (questo fenomeno viene chiamato "tolleranza centrale"), o negli organi linfoidi periferici, a seguito dell'incontro di linfociti maturi autoreattivi con antigeni self in particolari condizioni ("tolleranza periferica") (figura 8). La tolleranza centrale garantisce che il repertorio dei linfociti maturi non contenga cellule capaci di riconoscere antigeni autologhi ubiquitari, che sono gli antigeni più verosimilmente presenti negli organi linfoidi primari, e rappresenta il principale meccanismo di eliminazione dei linfociti autoreattivi, e della discriminazione self/non-self.La tolleranza centrale si verifica perchè tutti i linfociti, nel corso della loro maturazione negli organi linfoidi primari, passano attraverso uno stadio in cui l'incontro con l'antigene porta alla tolleranza piuttosto che all'attivazione.Le fasi della maturazione linfocitaria più suscettibili alla tollerizzazione sono confinate all'interno degli organi linfoidi primari, e precisamente nel timo per i linfociti T e nel midollo osseo per i linfociti B. I soli antigeni presenti a concentrazione elevata in tali organi sono ovviamente antigeni self, poiché gli antigeni estranei che penetrano nell'organismo vengono catturati e convogliati agli organi linfoidi periferici, quali i linfonodi e la milza. Negli organi linfoidi primari i linfociti immaturi hanno quindi la possibilità di incontrare solo antigeni autologhi, presenti a concentrazioni elevate; i cloni linfocitari i cui recettori riconoscono tali antigeni ad alta affinità vengono uccisi attraverso il processo di "selezione negativa". La tolleranza centrale agisce selezionando ed eliminando molti dei linfociti potenzialmente più pericolosi, ossia quelli dotati di recettori a più alta affinità verso antigeni self ubiquitari.La tolleranza periferica si genera grazie al riconoscimento degli antigeni in assenza di un livello adeguato di costimolazione (necessaria perchè si realizzi l'attivazione linfocitaria), o grazie ad una persistente e ripetuta stimolazione per opera degli antigeni autologhi a livello dei tessuti periferici o grazie all'attività di cellule regolatorie.La tolleranza periferica rappresenta il meccanismo più importante per il mantenimento della non responsività verso antigeni self espressi nei tessuti periferici ma non negli organi linfoidi primari. Il repertorio linfocitario maturo comprende cellule capaci di riconoscere antigeni autologhi tessuto-specifici, ma le risposte dei linfociti maturi rivolti contro di essi non si avviano o sono tenute sotto stretto controllo.I meccanismi principali della tolleranza linfocitaria sono:1) l'inattivazione funzionale della cellula, chiamata "anergia clonale"2) la morte cellulare apoptotica, chiamata "delezione clonale";3) la soppressione dell'attivazione linfocitaria e delle funzioni effettrici per opera di linfociti ad azione regolatrice.La tolleranza centrale è dovuta principalmente a meccanismi di delezione clonale, mentre tutti e tre i meccanismi contribuiscono all'instaurarsi della tolleranza periferica.Anergia clonale: se i linfociti T CD4+ riconoscono un peptide presentato dalle APC che non esprimono molecole costimolatorie, le cellule T diventano incapaci di rispondere all'antigene anche se presentato da APC competenti. La piena attivazione T richiede sia il riconoscimento dell'antigene che la presenza di costimolatori, rappresentati principalmente dalle molecole B7-1 e B7-2; il riconoscimento dell'antigene da solo può portare all'instaurarsi di uno stato di anergia (figura 9). Questo tipo di non responsività fu dimostrato per la prima volta mediante esperimenti in vitro con linee clonali T murine, e fu chiamato "anergia clonale".Ricerche condotte in alcuni modelli murini suggeriscono che uno stato di anergia possa instaurarsi non perchè l'antigene viene riconosciuto in assenza di una adeguata costimolazione, ma perchè i linfociti T, per interagire con le molecole costimolatorie presenti sulle APC nel momento in cui riconoscono l'antigene, usano come ligando per le molecole B7 il recettore CTLA-4 ad azione inibitrice, anziché il recettore attivante CD28.   I sintomi solitamente iniziano nel periodo perinatale o nella prima giovinezza ma possono anche comparire nell'età adulta(89). La sindrome IPEX si presenta tipicamente con enteropatia caratterizzata per lo più da una grave diarrea, poliendocrinopatia (in particolare il diabete di tipo I ha un'elevata incidenza), infezioni ricorrenti e altre complicanze autoimmuni (tiroiditi, ipotiroidismo, anemia emolitica autoimmune e nefropatia membranosa). Altre manifestazioni già presenti nei primi mesi di vita sono le dermatiti per lo più caratterizzate da eczema, le lesioni psoriasiformi ed è stato anche descritto il pemfigo nodulare. Altri sintomi includono la cachessia, il ritardo di crescita come risultati di una combinazione tra l'enteropatia autoimmune e il diabete tipo I con un'infiammazione cronica caratterizzata da un' eccessiva produzione di citochine infiammatorie (87).Senza una terapia adeguata i bambini decedono entro i primi due anni di vita a causa di sepsi o di insufficienza multiorgano progressiva.IPEX è una sindrome X-linked recessiva causata da mutazioni nel gene   La IPEX illustra il ruolo centrale delle T regolatorie all'interno del sistema immunitario (86).