La radiochirurgia stereotassica è stata introdotta nel 1950 circa, dal neurochirurgo svedese Lars Leksell (1907-1986), per trattare piccoli bersagli nel cervello che non erano suscettibili di intervento chirurgico convenzionale. Lo strumento stereotassico iniziale concepì l’utilizzo di sonde ed elettrodi. Il primo tentativo di soppiantare gli elettrodi con radiazioni è stato effettuato nei primi anni cinquanta, con i raggi x. Il principio di questo strumento era quello di colpire l'obiettivo intra-cranico con fasci stretti di radiazioni da più direzioni. I percorsi del fascio convergono nel volume di destinazione, fornendo una dose letale cumulativa di radiazioni, limitando la dose al tessuto sano adiacente. Dieci anni dopo sono stati compiuti notevoli progressi, dovuti in gran parte al contributo dei fisici Kurt Liden e Börje Larsson. A questo punto, i fasci protonici stereotassici avevano sostituirono i raggi x. il fascio di particelle pesanti si presentò come un ottimo sostituto per il coltello chirurgico, ma il sincrotrone era troppo ingombrante. Leksell ha sviluppato uno strumento pratico, compatto, preciso e semplice che poteva essere gestito dal chirurgo stesso. Nel 1968 fu presentato il Gamma Knife, installato presso l'Istituto Karolinska ed è composto da diverse fonti radioattive di cobalto-60 disposte in una sorta di casco con canali centrali per l’irradiazione con raggi gamma. Questo prototipo è stato progettato per produrre lesioni radiali simili a fenditure per procedure neurochirurgiche funzionali per il trattamento di dolori, disturbi del movimento o disturbi comportamentali che non hanno risposto al trattamento convenzionale. Il successo di questa prima unità ha portato alla costruzione di un secondo dispositivo contenente 179 fonti di cobalto-60. Questa seconda unità Gamma Knife è stata progettata per produrre lesioni sferiche per il trattamento di tumori cerebrali e malformazioni arteriovenose intracraniche (MAV). Negli anni '80 la terza e la quarta unità (con 201 fonti cobalto-60) furono installate a Buenos Aires, Argentina e Sheffield, Inghilterra. Il quinto Gamma Knife è stato installato presso l'Università di Pittsburgh Medical Center a Pittsburgh nel 1987. 