Vi sono gruppi di ricerca che stanno valutando il ruolo di questi linfociti nella patogenesi della sclerosi multipla [371,372]; si ipotizza che, durante la malattia, i livelli di soppressione siano ridotti superando la soglia che scatena l'aggressione autoimmunitaria (vedi figura 8.3).Dal confronto tra pazienti affetti da disordini autoimmuni e soggetti sani è emerso che le cellule T autoreattive sono presenti in entrambi i gruppi, ma nei pazienti con malattie autoimmuni esse risultano più facilmente attivate [374]. Questa osservazione ha condotto i ricercatori a ipotizzare che sia una ridotta formazione sia una diminuita funzione delle cellule T reg CD4+CD25 high possano svolgere un ruolo nello stato autoimmune dei pazienti affetti da sclerosi multipla. Sono state quindi comparate la frequenza e la funzione delle cellule T reg ottenute dal sangue periferico di pazienti con SMRR non trattata con quelle di controlli sani della stessa età [371]. Dall'analisi dell'intensità media di fluorescenza corrispondente alla popolazione CD25+ non sono state riscontrate discrepanze tra i pazienti sani e quelli con SM; non è stata cioè rilevata alcuna differenza in termini di frequenza di cellule T CD4+CD25 high tra i pazienti malati e i controlli sani. E' stata allora valutata in entrambi i gruppi la capacità delle cellule T reg di sopprimere la proliferazione delle cellule T CD4+CD25-ed è emerso che i T reg isolati nei pazienti con SM hanno inibito scarsamente le cellule T autoreattive, mentre nei soggetti sani non sono state individuate alterazioni funzionali. La perdita della funzione dei T reg è stata riscontrata anche in seguito alla valutazione della produzione di citochine e dell'abilità dei T CD25+ di inibire la loro secrezione. Alla luce di questi risultati si è cercato di capire se la perdita della funzione regolatoria dipendesse dalla diminuita funzione delle cellule T CD4+CD25 high o da un aumento della resistenza all'inibizione delle cellule T autoreattive. Sono stati condotti esperimenti crociati in cui i linfociti T reg dei malati e dei controlli venivano coltivati con le cellule target autologhe e del gruppo di confronto; le cellule T reg dei pazienti con SM non hanno soppresso le cellule T CD4+CD25-né dei malati né dei sani (soppressione del 23%), mentre quelle dei controlli hanno inibito le cellule T autoreattive derivate da ambo i gruppi (soppressione del 78%). Anche isolando le cellule T CD4+CD25 high CD62L+ da quelle potenzialmente attive CD62-si è mantenuta una persistente incapacità di soppressione nei soggetti malati. Da questi dati è emerso come il difetto regolatorio primario risieda nella funzione dei T CD4+CD25 high isolati dal sangue periferico dei pazienti con SM.Successivamente è stato osservato che la ridotta capacità immunosoppressiva dei T reg nella SM risulta correlata al disequilibrio nella composizione omeostatica delle cellule T reg circolanti e più probabilmente dipende dall'alterato rilascio timico di cellule T di recente formazione in periferia [375]. L'ipotesi che un'alterazione della neogenesi delle cellule T contribuisca al difetto dei T reg nella SM è nata dall'osservazione che la funzione esportatrice del timo e la capacità di mantenere un'omeostasi delle cellule T siano alterate in questa patologia [376] e ciò potrebbe coinvolgere i T reg che sono generati nel timo. Infatti è stato dimostrato che il numero di cellule T di recente generazione emigranti dal timo (RTE con fenotipo CD4+CD45RA+CD31+) diminuisce con l'età, riflettendo la neogenesi timodipendente di questo sottotipo cellulare [377,378]; le stesse cellule (CD4+CD31+FoxP3-) sono significativamente ridotte nel sangue periferico di pazienti con SM. Per dimostrare che l'alterata omeostasi delle cellule Th può coinvolgere anche le cellule T reg sono state analizzate le cellule CD4+FoxP3+ in pazienti con SM e in soggetti sani; è emerso che il numero totale di T reg non era alterato nei malati, ma la sottopopolazione dei T reg naive emigranti dal timo (fenotipo CD4+CD25+FoxP3+CD45RA+CD31+) era marcatamente ridotta.La diminuita formazione de novo dei T reg-RTE nella SM si è manifestata indipendentemente dai parametri clinici, inclusi l'EDSS, la durata di malattia e il numero di ricadute, ed è stata compensata da una più alta proporzione di cellule FoxP3+CD45RO+CD45RA-, così da mantenere stabile la conta totale dei T reg. I T reg CD45RA+CD45RO-CD31+ rappresentano un gruppo di T reg naturali, immaturi, di recente formazione, rilasciati dal timo e caratterizzati da un normale potere soppressivo e da insensibilità all'eliminazione apoptotica. Quindi un costante rifornimento di T reg-RTE potrebbe essere essenziale per compensare le cellule T reg memoria eliminate. Ogni alterazione del rilascio dei T reg-RTE nei casi di atrofia timica fisiologica o di processi patologici come la SM potrebbe danneggiare l'omeostasi dei T reg in periferia e probabilmente le loro funzioni [375]. La ricostituzione dell'omeostasi dei T reg attraverso il trasferimento adottivo dei T reg naive o la modulazione della funzione timica dovrebbe ripristinare la capacità soppressiva dei T reg nella SM. Il trattamento prolungato con glatiramer acetato e con IFNβ ripristina la funzione dei T reg; oltre agli effetti antiinfiammatori, i farmaci immunoregolatori aumentano il numero delle cellule T naive, inclusi i T reg-RTE e modulano la funzione timica [379,380].