Fenotipi  Per quel che riguardava i casi di FTLD tau-negativa, si sapeva solo che la maggior parte di essi sono caratterizzati da inclusioni neuronali citoplasmatiche ubiquitina-positive e neuriti distrofici negli strati superficiali della neocorteccia frontotemporale e nei neuroni granulari del giro dentato dell'ippocampo (da cui il nome FTLD-U).Nel 2006, TDP-43 è stata indicata come la proteina patologica ubiquitinata nella maggior parte dei casi di FTLD-U (quindi denominati FTLD-TDP), così come nella stragrande maggioranza dei casi di SLA 46 . Questa scoperta ha dimostrato in modo inequivocabile che le due patologie sono condizioni strettamente correlate, con una patogenesi molecolare sovrapponibile per molti aspetti. La forma patologica di TDP-43 che si accumula in FTLD e SLA è composta di frammenti C-terminali anomali che sono ubiquitinati ed iperfosforilati.Attualmente sono noti diversi pattern di FTLD-TDP sulla base della distribuzione corticale e delle inclusioni citoplasmatiche, ciascuna avente specifiche correlazioni cliniche e genetiche (Figura III.5) 47 . In più studi di popolazione, la FTLD-TDP viene a rappresentare il sottogruppo di maggiori dimensioni: circa la metà di tutti i casi FTLD.Recentemente è stata identificata un'espansione anomala di una sequenza ripetuta esanucleotidica GGGGCC, in una regione non codificante del gene C9ORF72, come la più comune causa genetica sia di FTLD sia di SLA 48 . La neuropatologia in questi casi è una combinazione di FTLD-TDP e SLA classici con inclusioni TDP-positive. Inoltre, le inclusioni neuronali ubiquitina-positive e TDP-negative nella neocorteccia, nell'ippocampo e nel cervelletto sono una caratteristica patologica peculiare dei casi con mutazione C9ORF72 e sarebbero il risultato della traduzione anomala della ripetizione espansa GGGGCC. La traduzione senso (e probabilmente antisenso) nelle tre possibili cornici di lettura, infatti, esita nella generazione di numerosi peptidi differenti, ciascuno composto da binomi ripetuti di aminoacidi (ad esempio glicina-alanina, glicina-prolina, glicina-arginina) 49,50 . Anticorpi di nuova generazione diretti contro queste ripetizioni dipeptidiche si stanno dimostrando uno strumento altamente sensibile e specifico per confermare questa singolare patologia. Il rapporto tra le ripetizioni dei dipeptidi e il dismetabolismo TDP-43 da un lato ed i loro relativi ruoli nella patogenesi della malattia nei casi C9ORF72 mutato dall'altro è attualmente un'importante tema d'indagine.Resta al momento un 10-20% dei casi FTLD-U (5% -10% di tutti FTLD) in cui le inclusioni cellulari non assumono colorazione né per tau né per TDP-43. Questi portano il nome di FTLD-U "atipica" e presentano un fenotipo costante ed unico, così come il loro aspetto patologico (inclusioni TDP-negative con inclusioni intranucleari neuronali vermiformi) 27 .Sono casi sporadici, con gravi anomalie comportamentali a esordio precocissimo (35 anni), prevalenza maggiore nel sesso femminile, assenza deficit motori o linguistici. In seguito alla scoperta di FUS mutato come possibile causa di SLA, si è trovato che la maggior parte dei sottotipi FTLD Tau/TDP-negativi sono caratterizzati da inclusioni immunoreattive per FUS così come per altre proteine della famiglia FET (famiglia di proteine leganti il DNA/RNA in cui rientrano FUS, EWS e TAF-15) 51 . Oltre alle FTLD-U atipiche, il gruppo FTLD-FUS comprende anche due rare condizioni in cui la FTLD coesiste con sintomi piramidali e/o disfunzioni motorie extrapiramidali: la malattia a corpi inclusi basofili (BIBD, Figura III.6.) e una malattia ad inclusi filamentosi intermedi neuronali (NIFID).Oramai sono davvero pochi i casi di FLTD le cui inclusioni citologiche sono positive solo ai marcatori del sistema ubiquitina-proteasoma, ad esempio la famiglia danese con FTLD autosomica dominante causata da una mutazione nel gene CHMP2B. Restano anche alcuni casi in cui non si può individuare alcun tipo di inclusione. È tuttavia innegabile che i recenti progressi rendano ora possibile assegnare la stragrande maggioranza dei casi di FTLD ad uno dei tre sottogruppi molecolari principali (FTLD-tau, FTLD-TDP, o FTLD-FUS). 