La malattia coinvolge principalmente la sostanza bianca del SNC ed è caratterizzata dalla presenza di multiple lesioni focali, rappresentate dalle placche di demielinizzazione, spesso multiple, di forma irregolare, ma ben circoscritte, talvolta depresse e di aspetto vitreo e grigiastro. [386] A fresco, queste hanno una consistenza solida rispetto alla sostanza bianca circostante (che per tale ragione è considerata sclerotica). Le placche possono estendersi a tutta la sostanza bianca ed alle strutture della sostanza grigia, dato che anch'esse vengono attraversate da fibre mieliniche. Si localizzano più frequentemente a livello degli angoli dei ventricoli laterali e poi anche nei nervi ottici ed in sede chiasmatica, nel tronco encefalico, nei tratti ascendenti e discendenti delle fibre nervose, nel cervelletto e nel midollo spinale. La dimensione delle lesioni varia considerevolmente, da piccoli focolai riconoscibili solo all'esame microscopico, fino a placche confluenti che coinvolgono gran parte del centro semiovale. Le lesioni, spesso, presentano margini ben definiti.Microscopicamente, nella placca attiva, si riscontra una progressiva distruzione mielinica con abbondanti macrofagi, ricchi di residui necrotici lipidici, PAS positivi. Sono presenti cellule infiammatorie, comprendenti sia linfociti sia monociti; essi si raggruppano sotto forma di manicotti a livello perivascolare, specialmente negli strati più esterni della lesione (Figura 7). Le lesioni attive hanno spesso al centro piccole vene. All'interno della placca si nota una certa conservazione degli assoni ed una riduzione degli oligodendrociti.