Recentemente sono stati studiati nuovi farmaci; tra quelli da somministrare per via IT ricordiamo il topotecan, la gemcitabina, la mafosfamide e gli anticorpi monoclonali; tra quelli impiegati per via sistemica la capecitabina e il trastuzumab (vedi Tabella). A differenza delle malattie mieloproliferative, che beneficiano del trattamento intraliquorale, la sua efficacia nelle neoplasie solide rimane modesta.Questa differenza da diversi fattori tra cui la chemioresistenza intrinseca dei cloni metastatici, la limitata scelta di agenti citotossici e la presenza di depositi neoplastici nodulari, difficilmente accessibili dal farmaco. 128 È stato suggerito che la somministrazione del chemioterapico mediante puntura lombare potrebbe contribuire alla bassa efficacia del trattamento, ma questa affermazione non è mai stata dimostrata. 89 A dispetto di tutte le strategie terapeutiche elencate, la prognosi dei pazienti con MN rimane povera. Una buona percentuale di mortalità è secondaria alla progressione del tumore primitivo, spesso in fase avanzata al momento della diagnosi di MN.  Malgrado ciò, l'emivita di Ara-C nel LCR è di sole 3.4 ore e i livelli citotossici, dopo la somministrazione di 50 mg di principio attivo, sono mantenuti per sole 24 ore. 129 La citarabina non ha una importante attività nei confronti dei tumori solidi, ma ha azione, dimostrata in vivo ed in vitro, se i livelli citotossici si mantengono elevati per un tempo più prolungato: con questo accorgimento è stata dimostrata una risposta citologica in diverse tipologie di tumore primitivo, compresi il carcinoma a piccole cellule del polmone, il melanoma, il carcinoma del colon, il carcinoma della mammella e il glioblastoma. 130,131 La citarabina liposomiale a rilascio prolungato (DepoCyte® ) è una formulazione di Ara-C a rilascio protratto realizzata attraverso la tecnologia DepoFoam™, in cui microscopiche camere acquose contenenti il principio attivo (citarabina) sono circondate da una doppia membrana costituita da analoghi sintetici di lipidi naturali (96% di acqua e 4% di lipidi biodegradabili).    Giovanni Battista di Torino). Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano un'anamnesi positiva per neoplasia sistemica o primitiva cerebrale e una diagnosi di MN patologicamente e/o clinicamente definita. Sono stati inclusi pazienti con età superiore a 18 anni, con un performance status, calcolato secondo la scala di Karnofsky, superiore a 50, conta piastrinica > 50.000 mm 3 . Tutti i pazienti hanno sottoscritto un consenso informato prima di iniziare il trattamento. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un'aspettativa di vita inferiore ad 1 mese, la presenza di blocchi liquorali valutati con RM della colonna e con grave tossicità ematologica riscontrata in precedenti trattamenti chemioterapici. È stata permessa la concomitante chemioterapia per il controllo della malattia primitiva. La risposta clinica è stata valutata confrontando i deficit neurologici alla diagnosi e quelli rilevati all'esame obiettivo effettuato prima di ogni somministrazione, la risposta liquorale con la negativizzazione dell'esame citologico e la risposta radiologica con la valutazione delle variazioni dell'enhancement meningeo.I pazienti sono stati considerati responsivi quando: i segni/sintomi neurologici presenti all'esame neurologico pre-trattamento si siano attenuati o siano scomparsi; il citologico liquorale, positivo alla diagnosi, si sia negativizzato nel corso del trattamento (a prescindere dalla durata della conversione); la RM encefalo e colonna in toto abbia mostrato la scomparsa o la diminuizione dell'enhancement precedentemente individuato.Il tempo di progressione neurologica (TNP) è stato definito come l'intervallo di tempo tra il primo giorno del trattamento e la progressione clinica attribuibile alla malattia meningea. La sopravvivenza (OS) è stata definita come il periodo compreso tra la prima somministrazione del farmaco e la morte del paziente, registrando la causa (sistemica o meningea). Le curve di TNP e OS sono state calcolate con il metodo di Kaplan-Meier.Figura 14. Schema del trattamento con citarabina liposomiale. pazienti, di cui 14 con diagnosi di neoplasia sistemica e 5 di neoplasia primitiva del SNC. L'età mediana dei pazienti inclusi è stata di 44 anni, con un range di 28-65 anni; 14 pazienti erano donne e 5 uomini. In 9 pazienti il KPS era compreso tra 50 e 60, in 1 paziente era pari a 70 e nei 9 restanti era compreso tra 80 e 90.Otto pazienti su 19 avevano una storia di carcinoma della mammella (42%), 4pazienti erano affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule (21%), 2 pazienti da carcinoma del retto (11%). Tutte le pazienti con carcinoma della mammella erano state sottoposte a resezione chirurgica, radicale in 5 pazienti su 8 (mastectomia). Quattro di queste pazienti avevano HER-2/neu positivo (50%) e 2 sono state trattate con herceptin (trastuzumab) dopo la prima recidiva di malattia.Tra i pazienti con neoplasie primitive del SNC, 2 erano affetti da medulloblastoma, 1 da astrocitoma anaplastico, 1 da ependimoma anaplastico e 1 altro da linfoma a grandi cellulle B primitivo cerebrale.La latenza mediana tra la diagnosi di tumore primitivo e quella di meningite neoplastica è stata di 16 mesi, con un range di 0-183 mesi. La latenza mediana nelle pazienti con carcinoma della mammella è stata di 39 mesi, con un range di 5-183 mesi; nei pazienti con neoplasia primitiva cerebrale è stata di 23 mesi, con un range di 0-9 mesi, in quelli con neoplasia del polmone di 6.5 mesi, con un range di 2-13 mesi. Nei 2 pazienti con carcinoma del retto la latenza è stata rispettivamente di 1 e 7 mesi.Al momento della diagnosi di meningite neoplastica la malattia primitiva era in progressione in 16 pazienti (84%). Sette di questi pazienti (37%) presentavano concomitanti metastasi "a rischio" di disseminazione leptomeningea: in 3 pazienti vertebrali, in 2 pazienti localizzate in fossa posteriore, in 1 paziente intraparenchimale e in 1 altro ipofisaria. Entrambi i pazienti con carcinoma del retto avevano concomitanti metastasi sistemiche al momento della diagnosi di MN. Tutti i pazienti con neoplasie primitive cerebrali erano in progressione di malattia; 2 pazienti erano in trattamento di seconda linea con temozolomide, 1 paziente con ciclofosfamide, adriamicina e vincristina.L'esame obiettivo neurologico ha segnalato la presenza di deficit multifocali in 11 pazienti (58%), 7 pazienti erano mono o paucisintomatici (37%) e un solo paziente (5%) era asintomatico al momento della diagnosi di MN.I sintomi centrali più frequenti sono stati nausea e vomito, in 9 pazienti (50%) e cefalea, in 9 pazienti (50%), in 8 pazienti erano contemporaneamente presenti (44%). I principali segni cerebrali sono stati i disturbi dell'equilibrio e della deambulazione, in 7 pazienti (39%), l'ipo-astenia, in 6 pazienti (33%), deficit mnesici e rallentamento ideo-motorio, in 3 pazienti (17%). L'esame citologico era positivo per la presenza di cellule neoplastiche in 13 pazienti, dopo il primo prelievo lombare (69%), in 1 paziente dopo il secondo prelievo (da 69% a 74%) e in un altro dopo il terzo (da 74% a 79%). In 4 pazienti (21%) l'esame citologico è rimasto negativo anche dopo tre punture lombari, 2 di questi pazienti avevano una storia di neoplasia primitiva cerebrale (40%). Tra i pazienti con neoplasie solide, 12 pazienti avevano cellule di verosimile origine carcinomatosa nel LCR (86%), e 2 pazienti non avevano un chiaro riscontro citologico di MN (14%). Tutti i pazienti avevano almeno un parametro citochimico liquorale alterato, 10 pazienti avevano un livello di glicorrachia inferiore a 40 mg/mm 3 (53%), 12 pazienti avevano più di 5 elementi cellulari per mm 3 (63%) e 16 pazienti avevano una proteinorrachia superiore a 50 mg/dL (84%). In 5 pazienti tutti e tre i parametri erano alterati (26%).La diagnosi di MN è stata patologicamente definita in 15 pazienti (79%). Di questi pazienti 12 avevano contemporaneamente un riscontro clinico e radiologico di malattia leptomeningea, 2 pazienti anche un riscontro clinico ed 1 paziente anche un riscontro radiologico. In 4 pazienti l'esame citologico era persistentemente negativo e la diagnosi è stata posta sulla base di criteri clinicoradiologici, supportati dal riscontro di alterazioni aspecifiche all'esame citochimico su liquor (iperproteinorrachia in tutti i pazienti, concomitante a ipoglicorrachia in 2 pazienti e a moderata pleocitosi in un altro).