Durante la Grande Guerra, l'ospedale si trovò ad affrontare difficili situazioni sanitarie tra cui un'epidemia di meningite, epidemie di vaiolo nero, di difterite e di colera che misero a dura prova il personale ospedaliero. Mentre la guerra giungeva al suo epilogo si abbatté su Roma un'epidemia di influenza spagnola. In soli tre mesi, dall'ottobre al dicembre del 1918 furono più di 300 i bambini colpiti dall'epidemia che vennero ricoverati all'ospedale Bambino Gesù. L'assistenza ospedaliera riuscì a ridurre grandemente la mortalità dei piccoli malati, un risultato questo che, accrebbe, a livello nazionale, l'importanza e l'interesse verso questa struttura da parte dei sanitari e dell'opinione pubblica.