Da un punto di vista patogenetico, la PNH è dovuta all'acquisizione da parte della cellula staminale emopoietica, di una mutazione a carico del gene PIG-A, localizzato sul cromosoma X. La patologia si ha se la cellula che ha subito tale mutazione prolifera dando origine a un clone. La natura clonale della patologia è stata dimostrata analizzando il gene per la G6PD in donne con PNH: le cellule PIG-A negative presentano la stessa forma isoenzimatica della G6PD. Sebbene il difetto sia trasferito a tutte le linee emopoietiche (eritrociti, granulociti, monociti e piastrine), le manifestazioni cliniche sono più strettamente correlate alla linea eritrocitaria.