Data l'elevata percentuale di recidive e di progressione verso lo stadio metastatico, il trattamento farmacologico rappresenta un passo fondamentale nell'approccio terapeutico dei pazienti affetti da CCS. Il principale limite del mitotane è il suo ristretto range terapeutico: diversi studi hanno dimostrato che, per ottenere un buon effetto, è necessario mantenere livelli plasmatici superiori a 14 mg/L, tuttavia concentrazioni superiori a 20 mg/L sono associate ad importanti effetti collaterali 45 -46 . Nonostante ciò, il mitotane rimane il cardine per la terapia del CCS; studi più recenti ne stanno valutando le possibilità di impiego anche con intento adiuvante con risultati piuttosto promettenti 47 -48 .Numerosi schemi di chemioterapia sono stati utilizzati per il trattamento dell'CCS, ma la rarità di tale patologia ha limitato la possibilità di realizzare studi prospettici di potenza adeguata per poterne dimostrare chiaramente l'efficacia.La chemiotrerapia viene di solito proposta a quei pazienti con malattia in stadio avanzato, non operabile, andata in contro a progressione in corso di monoterapia con mitotane, oppure a pazienti che mostrino una malattia rapidamente progressiva. Sulla base della conferenza internazionale tenutasi ad Ann Arbor nel 2003 49 , gli schemi proposti come prima linea chemioterapica prevedono: etoposide, doxorubicina e cisplatino (EDP) oppure streptozocina (SZ) da sola, entrambi in associazione a mitotane. maggior periodo di sopravvivenza libera da progressione (5,3 mesi contro 2 mesi). Tuttavia a questi risultati non si è associato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale, probabilmente in ragione del disegno a cross-over dello studio. 52 Tuttavia, qualsiasi schema si usi, le percentuali di risposta restano limitate.Ciò sembra essere dovuto, in parte, all'importante espressione del gene MDR-1 (Multi Drug Resistance) da parte delle cellule tumorali, che si traduce nella presenza di elevate concentrazioni di glicoproteina P, una proteina di membrana che agisce come pompa d'efflusso per numerose molecole idrofobiche (quali doxorubicina, vinblastina e taxolo). Il mitotane ha dimostrato in vitro una buona attività inibitoria di tale pompa, razionale su cui si basa l'associazione dell'o,p'DDD a qualsiasi schema chemioterapico. 53 L'importanza clinica di questa azione del mitotane è stata però messa in discussione 54 . Per limitare il problema della tossicità sono stati sintetizzati altri inibitori della MDR-1, diversi dal mitotane, tra cui citiamo il tariquidar. Questo farmaco, in grado di inibire l'attività ATPasica dell'MDR-1, si è dimostrato molto efficace in vivo e ben tollerato. Tuttavia la sua aggiunta agli schemi terapeutici classici non dà un significativo aumento del tasso di risposta. 55 Ciò porta ad ipotizzare che l'espressione dell'MDR-1 non sia l'unico meccanismo di farmacoresistenza presente nei pazienti affetti da CCS. Ulteriori ricerche saranno necessarie per una più approfondita comprensione del problema.Bisogna, infine, citare alcuni farmaci utili nel trattamento dell'ipersecrezione ormonale.Infatti il mitotane, a causa della sua latenza d'azione e del suo limitato range terapeutico, non sempre risulta efficace per il rapido controllo dei sintomi (Cushing, ipertensione, ipokaliemia, virilizzazione, ginecomastia, etc) in tutti i pazienti. A questo scopo possono essere utilizzati una serie di farmaci inibitori della steroidogenesi, tra i quali il più frequentemente utilizzato è il ketoconazolo alla dose di 400-1200mg/die, mentre l'etomidato per via endovenosa è utile nelle situazioni di emergenza. 14 Per il trattamento dell'ipokaliemia si raccomanda di preferire l'utilizzo dell'amiloride allo spironolattone, in quanto quest'ultimo è stato sporadicamente associato ad una ridotta attività antitumorale del mitotane. 56