La metilen-tetraidrofolato-riduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metilentetraidrofolato, donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vitamina B12. Rare mutazioni, trasmesse in modo autosomico recessivo, possono causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20%, comparsa di omocistinemia, omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico.La sintomatologia è grave, con ritardo dello sviluppo psicomotorio e massivi fenomeni trombotici. Accanto alla deficienza grave nel gene del MTHFR sono stati identificati due polimorfismi, C677T, che porta a un enzima termolabile e A1298C, descritto recentemente. La sostituzione di una citosina (C) con una timina (T) nel nucleotide 677, causa il cambio di una alanina con una valina nella proteina finale ed una conseguente riduzione dell'attività dell' MTHFR del 50% e fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile). La mutazione genica è trasmessa in modo autosomico recessivo e ha una frequenza del 3-3,7% in Europa, con una percentuale di eterozigoti del 42-46% della popolazione e di omozigosi del 12-13%. In caso di eterozigoti C677T il livello di omocisteina è normale o molto elevato, soprattutto se associato a deficit della vitamina B, mentre i pazienti omozigoti hanno una significativa iperomocisteinemia (Jacques P et al, 1996;Van der Put NMJ et al, 1998).Livelli aumentati di omocistinemia sono un fattore di rischio per lo sviluppo di trombosi arteriose e venose (Welch G et al, 1998) e sono stati riscontrati in associazione a diverse complicanze ostetriche, quali difetti del tubo neurale, infarti placentari, ritardo di crescita intrauterina e abruptio placentae. In donne portatrici della mutazione MTHFR l'iperomocistinemia può manifestarsi solo in presenza di deficit dei folati ed essere esacerbata in caso di carenza di vitamina B6 e B12. Tale mutazione emerge come fattore di rischio cardiovascolare solo in soggetti con basso stato di folati e ciò sottolinea l'importanza, nella prevenzione e nella terapia,dell'apporto nutrizionale dell'acido folico, il cui deficit risulta un cofattore patogeno necessario.L' aumento dell'aminoacido omocisteina può interferire con lo sviluppo embrionale attraverso difetti di vascolarizzazione dei villi coriali (Nelen WL, Bulten J et al, 2000).Il primo studio che ha dimostrato la correlazione tra ASR ed elevati livelli di omocisteina è stato quello di Steegers-Theunissen nel 1992, poi confermato da altri lavori (Wouters, Boers et al, 1993;Quere, Bellet et al, 1998;Coumans, HuiJens et al, 1999). Nel 2000 Nelen e i suoi collaboratori hanno valutato il rischio relativo di ASR per differenti livelli plasmatici di omocisteina e concentrazione sierica di folati. Lo studio è stato condotto su 1232 donne con anamnesi positiva di almeno due aborti spontanei consecutivi e su 104 controlli. Confrontando tra i due gruppi i livelli di omocisteina, di folati, di piridossina 5 fosfato e cobalamina, si è visto che le donne con aborti spontanei precoci avevano minori livelli di folati ed elevati livelli di omocisteina rispetto ai controlli e che questi costituivano fattore di rischio per ASR.Una metanalisi dello stessi anno ha dimostrato una debole associazione tra MTHFR e aborto prima delle 16 settimane con un OR del 1,4, ma una significativa associazione tra iperomocisteinemia e abortività precoce con un OR del 2,7 % ( Nelen WL, Beom HJ et al, 2000 ).