La presentazione ai linfociti T CD4+ di antigeni derivati dal trapianto può essere mediata da APC del ricevente (meccanismo indiretto) o da APC del donatore presenti nel tessuto trapiantato (meccanismo diretto). Nel primo caso l'attivazione dei linfociti T segue i meccanismi classici del riconoscimento antigenico (riconoscimento di un antigene esogeno nell'ambito di un MHC self). Nel secondo caso invece alcuni linfociti T, selezionati durante la fase di istruzione timica (che avviene nella prima infanzia) per riconoscere (ad affinità intermedia) strutture MHC-self, cross-reagiscono ad alta affinità con strutture MHC-non self attivandosi.