Il mantenimento dell"omeostasi pressoria e di un"adeguata perfusione degli organi in ortostatismo è reso possibile dall"integrità funzionale del muscolo cardiaco e dal complesso insieme di stimoli nervosi e umorali che agiscono sui vasi sanguigni, dal mantenimento del volume intravascolare e dal rilascio di sostanze vasoattive a livello locale e sistemico. Il sistema nervoso autonomo esercita il controllo sui livelli pressori tramite il riflesso barocettoriale e tramite l"attivazione del sistema simpatico 36 .Normalmente, con l"assunzione della stazione eretta, i valori pressori sono mantenuti tali sia tramite l"attivazione rapida dei barocettori (arteriosi ad alta pressione e cardiopolmonari a bassa pressione) e, in fase più tardiva, tramite i meccanismi di compenso umorali conseguenti all"attivazione dell"asse renina-angiotensina-aldosterone ed al rilascio di vasopressina ed altri neuromodulatori 36 . La regolazione a "breve termine" mediata dai barocettori determina variazione delle risposte simpatiche e parasimpatiche che modulano le resistenze periferiche e l"attività cardiaca, mentre la regolazione a "lungo termine" è determinata prevalentemente da meccanismi di controllo del volume ematico e extracellulare 37  ventrolaterali caudali e rostrali (centro vasomotore). L"attivazione di tale centro determina l"aumento dell"attività simpatica diretta alla muscolatura liscia dei vasi periferici. I neuroni del tratto solitario danno origine a due sistemi di proiezione. Il primo sistema proietta verso il nucleo dorsale del vago e del nucleo ambiguo e attiva neuroni che proiettano ai gangli del plesso cardiaco e della parete atriale, mentre il secondo sistema è composto da efferenze eccitatorie verso i nuclei bulbopontini ventrolaterali caudali, dai quali partono proiezioni inibitorie GABAergiche che formano sinapsi con i neuroni bulbopontini ventrolaterali rostrali. Questi ultimi rappresentano il più importante nucleo di integrazione centrale delle risposte alla variazione dei valori pressori sistemici e modulano la regolazione pressoria tramite scariche ritmiche e tramite attivazione spontanea (neuroni pacemaker) della muscolatura liscia dei vasi di selettivi distretti vascolari. Inoltre, le proiezioni del gruppo di cellule noradrenergiche A1, situate nel bulbo ventrolaterale, attivano i neuroni deputati alla sintesi della vasopressina nella porzione magnocellulare del nucleo paraventricolare e sovraottico dell"ipotalamo 38 . Il passaggio dalla posizione clinostatica alla stazione eretta comporta la compartimentalizzazione di circa 500-1000 ml di sangue nei distretti declivi e splancnici, che determina la relativa diminuzione del ritorno venoso e del riempimento ventricolare e la conseguente riduzione dell"output cardiaco e della pressione arteriosa sistemica. Tramite la minore distensione della parete dei vasi e la diminuita stimolazione dei barocettori, si riduce la conduzione dell"impulso afferente al nucleo del tratto solitario e al nucleo ambiguo, e pertanto si determina un aumento dell"attività del centro vasomotore e una riduzione dell"attività vagale. Si verifica quindi un aumento della frequenza cardiaca (sopra i 100 battiti per minuto o di almeno 20 battiti superiore rispetto alla frequenza basale), dell"inotropismo cardiaco e delle resistenze periferiche (25-45% in più, in seguito alla vasocostrizione dei vasi di resistenza e di capacitanza nei distretti muscolo-cutaneo, splancnico e renale), che consente di mantenere valori costanti di pressione arteriosa media, di gittata cardiaca e di pressione di perfusione cerebrale. In particolare, i valori pressori sistolici tendono a rimanere sostanzialmente invariati, mentre quelli diastolici possono subire un lieve aumento 39 .I recettori cardiopolmonari a bassa pressione sono situati nel compartimento venoso, in particolare negli atri, nelle arterie e nelle vene polmonari e nell"endocardio ventricolare. Sono anch"essi costituiti da terminazioni nervose libere e le fibre afferenti decorrono con il nervo vago fino al nucleo del tratto solitario, da dove le fibre efferenti influenzano l"attività cardiaca e il tono della muscolatura liscia vasale periferica. Questi recettori sono meccanocettori che rispondono principalmente alle variazioni di riempimento delle cavità atriali e si distinguono in due sottogruppi. Il tipo A è attivato dalla contrazione atriale e sono considerati rilevatori indiretti della frequenza cardiaca, mentre il tipo B si attiva in seguito alla distensione determinata dal riempimento atriale e costituiscono un indice indiretto della variazione della pressione venosa centrale. L"attivazione dei recettori di bassa pressione determina un aumento della frequenza cardiaca (riflesso di Bainbridge, mediato dai meccanocettori di tipo A) ed una diminuzione selettiva della conduzione degli impulsi attraverso le efferenze simpatiche vasocostrittrici a livello dei vasi renali, mediato dal sottogruppo B, che si esplica con aumento del flusso sanguigno renale e ridotta attivazione dell"asse renina-angiotensina 40 . Inoltre la distensione delle pareti atriali contribuisce alla liberazione dei peptidi natriuretici atriali, con conseguenti vasodilatazione, aumento della secrezione urinaria di sodio e riduzione del volume circolante. Questo effetto è altresì ottenuto tramite le fibre efferenti che proiettano verso l"ipotalamo, determinando la riduzione della produzione e della liberazione di vasopressina. L"aumento di volume plasmatico centrale (ad esempio in seguito a sovraccarico acuto di volume ematico o per un introito dietetico elevato di sodio) determina inibizione dell"attività simpatica mediata dai recettori polmonari a bassa pressione. Al contrario, la restrizione di apporto salino conduce alla stimolazione simpatica e dell"asse reninaangiotensina-aldosterone, permettendo l"attivazione del meccanismo compensatorio finalizzato alla ritenzione renale di sodio. Tuttavia il ruolo assunto dai recettori cardiopolmonari è di importanza minore in quanto studi sperimentali hanno dimostrato che la denervazione cardiopolmonare non determina ipotensione ortostatica, a differenza della denervazione dei barocettori arteriosi aortici e carotidei 41 .Un altro meccanismo di controllo dei valori pressori sistemici è dato dall"attivazione dei chemocettori periferici presenti nei glomi carotidei e aortici che influenzano l"attività dei centri bulbari cardiovascolari e della respirazione, anche se questo tipo di regolazione diventa rilevante solo in condizioni di grave ipossia (PaO 2 < 70 mmHg) 38 .In ortostatismo, in condizioni di normalità, possono attivarsi tre tipi di meccanismi in risposta alla compartimentalizzazione venosa del volume plasmatico: la vasocostrizione del letto venoso, del letto arterioso e l"attivazione della pompa muscolare. Le vene limitrofe ai muscoli degli arti inferiori sono scarsamente innervate da fibre del sistema nervoso autonomo e, pertanto, non rispondono all"aumento dell"attività simpatica mediata dall"attivazione dei barocettori carotidei e neppure alla somministrazione di farmaci simpatico-mimetici e vasoattivi. La vasocostrizione delle arteriole periferiche, invece, determina la riduzione del flusso sanguigno e della pressione post-capillare, con conseguente riduzione del pooling del distretto venoso. L"attivazione della pompa muscolare risulta essere il meccanismo maggiormente influente sulla mobilizzazione del volume ematico dal letto venoso: in condizioni di ortostatismo la contrazione volontaria dei muscoli degli arti inferiori determina l"aumento della pressione intramuscolare che si oppone alla pressione idrostatica venosa, con conseguente riduzione della pressione transmurale capillare e venosa e della capacitanza venosa periferica (una singola contrazione massimale può mobilizzare fino al 30% del volume ematico totale). La riduzione della pressione intramuscolare, invece, è associata allo sviluppo di intolleranza ortostatica nei soggetti in salute 42 .La cute, in particolare nello strato dermico, contiene numerosi plessi vascolari riccamente innervati dal sistema nervoso simpatico, che ne determina l"alternanza tra vasocostrizione e vasodilatazione in risposta a stimoli termici. In ortostatismo, l"influenza dell"attività simpatica è minima in questo distretto, in quanto è presente un tono vasocostrittore basale o determinato da fattori locali, quali il riflesso veno-arteriolare e la risposta miogenica. Il riflesso veno-arteriolare entra in gioco quando la compartimentalizzazione di sangue nel distretto venoso determina un aumento della pressione intravenosa superiore a 25 mmHg. I recettori sono localizzati nella parete delle vene della cute, del tessuto adiposo sottocutaneo e del tessuto muscolo-scheletrico, mentre il sito effettore è localizzato nella parete arteriolare.In seguito all"attivazione di questo meccanismo riflesso, è stata rilevata la riduzione del flusso sanguigno presente nei distretti declivi dell"organismo di circa il 30-45%. Le cause che aumentano la capacitanza vasale, ad esempio le varicosità venose o le ustioni cutanee, determinano l"aumento del sequestro ematico nel distretto declive del corpo, a cui consegue intolleranza ortostatica e una minore capacità di dissipare il calore tramite la sudorazione.Anche la circolazione splancnica addominale costituisce un distretto di compartimentalizzazione del volume plasmatico in ortostatismo (fino al 25% del totale), caratterizzata da una risposta rapida e altamente sensibile in seguito alla stimolazione barocettoriale 41 .Dunque la prima difesa contro il sequestro del pool sanguigno nei distretti declivi è rappresentato dalla contrazione della muscolatura addominale e degli arti inferiori con compressione dei vasi di capacitanza e di resistenza, che costituisce uno stimolo propulsivo per il ritorno del sangue verso le cavità cardiache. Il secondo meccanismo coinvolge la regolazione neurovascolare che, attraverso una rapida modifica del tono arteriolare, determina la vasocostrizione e la riduzione del flusso affluente alle estremità e a livello splancnico e lo svuotamento del contenuto venoso. Le fibre simpatiche raggiungono, infatti, i vasi di resistenza e le vene seguendo il decorso dei nervi spinali e dei grossi vasi arteriosi ed esercitano su di essi, in condizioni basali, un"azione di tipo tonica mediata dai recettori α 1 , che ne dimezza il calibro a riposo. A livello delle vene, ossia di vasi di capacitanza caratterizzati da elevata compliance, le variazioni del tono simpatico si traducono in variazioni del volume ematico in essi contenuto piuttosto che con variazioni di pressione. In presenza di attivazione simpatica, questo volume ematico può essere velocemente mobilizzato verso le cavità cardiache e contribuisce all"aumento della gittata cardiaca, responsabile di un"adeguata perfusione centrale e periferica 38 .L"ipotensione ortostatica rappresenta l"incapacità da parte dell"organismo di mantenere un"adeguata pressione arteriosa sistemica nel passaggio dalla posizione clinostatica a quella ortostatica. Nel soggetto anziano, numerosi meccanismi contribuiscono a determinare questa condizione: la fisiologica ridotta funzionalità del sistema nervoso autonomo e del sistema barocettoriale, la deplezione del volume plasmatico circolante e intracellulare, il diminuito ritorno venoso, la ridotta compliance ventricolare sinistra e delle pareti vasali e lo scarso compenso cronotropo e inotropo cardiaco 43 . Ne consegue una riduzione globale della capacità vasocostrittrice periferica durante l"ortostatismo con aumento del pooling venoso nel distretto splancnico e muscolo-cutaneo (negli individui anziani in buona salute è stata evidenziata una ridotta risposta vasocostrittrice α1-adrenergica all"infusione di norepinefrina esogena 44 ) ed una riduzione dell"output cardiaco fino al 40% del totale. Secondo alcuni studi sperimentali, si ritiene che proprio la diminuzione della vasocostrizione in risposta all"aumento del tono adrenergico sia il meccanismo prevalente che induce lo sviluppo di ipotensione ortostatica negli individui anziani, mentre verrebbe conservata in parte la funzionalità del sistema barocettoriale 45 . Altri studi, invece, sono incentrati sulla dimostrazione sperimentale dell"ipotesi della disfunzione barocettoriale e della stimolazione vagale età-relata come nucleo centrale nella genesi dell"ipotensione ortostatica. In particolare nello studio di Shi e coll. 46 sono stati esaminati due gruppi di pazienti, distinti secondo età (giovani adulti e anziani in buono stato di salute), caratterizzati da equiparabili livelli basali di pressione media e frequenza cardiaca; posti in ortostatismo, i soggetti anziani presentano maggiormente ipotensione ortostatica associata a scarsa variabilità della frequenza cardiaca, i giovani adulti mantengono, invece, livelli pressori stabili grazie all"immediata tachicardizzazione compensatoria. In seguito alla somministrazione di parasimpaticolitici (atropina ad alte dosi o glicopirrolato) e di β-bloccanti β1 selettivi (metoprololo) nelle medesime condizioni di ortostatismo, nei soggetti adulti si rileva un calo pressorio significativo in mancanza di aumento cronotropo a causa della mancata attivazione compensatoria del baroriflesso, in assenza di modifiche sostanziali età-relate delle concentrazioni plasmatiche di norepinefrina e del meccanismo di pompa muscolare.Il meccanismo che determina la presenza di ipotensione ortostatica nelle neuropatie autonomiche è l"incapacità alla vasocostrizione riflessa simpatico-mediata con risultanti eccessivo pooling venoso splancnico e periferico e marcata riduzione della portata cardiaca (fino al 40%). La causa di questa vasocostrizione deficitaria è una denervazione periferica post-ganglionare nelle neuropatie autonomiche primitive periferiche (come la PAF) o secondarie (come nel diabete), ed una neurodegenerazione dei centri simpatici a livello del sistema nervoso centrale nelle forme di neuropatia autonomica centrale (come la MSA) 47 .Nella PAF (Pure Autonomic Failure) è stato individuato un alterato rilascio di noradrenalina dalle fibre post-ganglionari e un interessamento della funzione simpatica renale, che si caratterizza da bassi livelli di PRA (attività reninica plasmatica) e di eritropoietina e dalla non responsività del sistema all"ipotensione o alla somministrazione di farmaci β agonisti 48 .In corso di disfunzione autonomica, si osserva un"incapacità di ritenzione renale di acqua e sodio per alterata azione del sistema nervoso simpatico sui tubuli renali: ne risulta l"aumento fino a due volte della natriuresi notturna (correlata all"assunzione della posizione supina durante il sonno) rispetto all"escrezione urinaria durante le ore diurne, soprattutto in regime di restrizione salina, il peso corporeo si può ridurre fino a tre volte in più rispetto agli individui normali e si verifica il peggioramento dell"ipotensione ortostatica 49 . In soggetti con disfunzione autonomica, la pressione arteriosa risulta quindi direttamente proporzionale alle variazioni di volume plasmatico.Nel paziente diabetico, la patogenesi dell"ipotensione arteriosa è da ricondursi alla neuropatia autonomica con un concomitante stato di ipovolemia sistemica, dimostrato nel paziente con diabete mellito tipo 2 50 . L"interessamento del sistema nervoso autonomo parasimpatico è precoce: si rileva tachicardia basale a riposo e una ridotta variabilità della frequenza cardiaca dopo l"assunzione della posizione ortostatica. La disfunzione del sistema simpatico è, di solito, tardiva. Gli studi fisiopatologici effettuati sulla neuropatia diabetica rilevano la degenerazione strutturale e la disfunzione delle fibre nervose mieliniche e amieliniche dei nervi pericapillari, che determinano la riduzione della capacità di vasocostrizione dei vasi degli arti inferiori, e la presenza di microangiopatia caratterizzata da ispessimento della membrana basale dei vasi e dall"iperplasia delle cellule endoteliali 51 La perdita di coscienza e la conseguente caduta a terra in corso di ipotensione ortostatica rappresenta un meccanismo di compenso per ripristinare il flusso e la riperfusione cerebrale, in quanto la pressione si riequilibra in tutti i distretti corporei e viene consentita la mobilizzazione del sangue precedentemente sequestrato nei segmenti declivi dell"organismo 53 . L"autoregolazione cerebrale è il principale meccanismo per evitare l"ipoperfusione del parenchima encefalico in seguito a eccessiva oscillazione dei valori di pressione arteriosa sistemica. La pressione di perfusione cerebrale rimane, infatti, costante per valori di pressione arteriosa media sistemica tra valori di 60 e 160 mmHg tramite la variazione delle resistenze vascolari cerebrali e la variazione del calibro del lume arteriolare.Spesso, però, in condizione di ipotensione ortostatica in cui la pressione media scende al di sotto del valore soglia minimo, questo meccanismo si rivela inefficace a garantire un flusso cerebrale adeguato 54 .