I trasportatori nucleotidici sono proteine ubiquitarie, ampiamente espresse nelle cellule che compongono i tessuti umani. Non è chiara la ragione per cui una sola cellula esprima diversi tipi di trasportatori che nella maggior parte dei casi mostrano selettività sovrapponibili o identiche. Si tratta di una caratteristica che mette in dubbio il solo ruolo di questi trasportatori come via di recupero di molecole nucleosidiche. Certamente questo quesito è in parte chiarito per quanto riguarda le cellule epiteliali, in cui questa caratteristica, se distribuita correttamente, determina il flusso vettoriale e l'assorbimento, escrezione, riassorbimento delle molecole nucleosidiche.L'abbondanza di proteine CNT sull'orletto a spazzola degli enterociti è regolato dallo stato nutrizionale (204): il digiuno o la deplezione nucleotidica -che può verificarsi con la nutrizione parenterale -determinano un up-regolation dei CNTs. Infatti, il supplemento di nucleosidi o nucleotidi nelle formule per nutrizione parenterale migliora l'atrofia della mucosa intestinale dovuta a questo tipo di alimentazione. In vitro, il contatto delle cellule intestinali con agenti in grado di promuovere processi proliferativi, come i glucocorticoidi, risulta, anch'esso, in una aumentata espressione di CNT. Lo stesso vale per ENT se gli enterociti in coltura vengono in contatto con fattori di crescita tissutali o se subiscono danno cellularecome può avvenire dopo un intervento chirurgico.Alcuni ormoni, in particolare insulina, glucagone, cortisolo e triiodiotironina, sono in grado di aumentare l'espressione dei trasportatori nucleosidici (205).Sia CNT1 che CNT2 sono regolati dagli acidi biliari attraverso un meccanismo trascrizionale per CNT1 e post tradizionale per CNT2. In particolare, CNT2 è soggetta ad una regolazione a breve termine che comporta un aumento dell'attività, in vitro, in presenza di acidi biliari (206).CNT2 è un importante trasportatore dell'adenosina e studi dimostrano che risulta essere soggetto a regolazione purinergica negli epatociti, attraverso i recettori per l'adenosina A1 ed un meccanismo dipendente dall'apertura dei canali del K+ ATP dipendenti (KATP) (207).Essendo questi canali dei sensori della differenza di concentrazione intracellulare di ATP/ADP, ne risulta che CNT2 è indirettamente connesso con lo stato energetico della cellula (150). In particolare, l'adenosina extracellulare è in grado di modulare l'attività della kinasi AMP dipendente, proprio attraverso il suo trasporto intracellulare grazie a CNT2. Anche CNT3 trasporta adenosina ad alta affinità e non è escluso che entrambi i trasportatori siano connessi con la regolazione di AMPK.La possibilità che i CNTs, ed in particolare CNT2, contribuiscano anche alla modulazione del metabolismo energetico intracellulare attraverso l'attivazione della AMPK è in qualche modo coerente con l'evidenza che l'espressione dei trasportatori concentrativi è drammaticamente modificata nei pazienti affetti da HIV con lipodistrofia HAART indotta. (208).Mentre CNT1 è target di alcune citochine multifunzionali implicate in meccanismi di priming della proliferazione cellulare, come TNF-alfa e IL-6, CNT2 non è sensibile a questi agenti, anzi, al contrario, è altamente regolata da una citochina proapoptoticha: TGF-beta1.Questa determina una attivazione trascrizionale del gene che traduce per CNT2, mediante la chinasi c-Jun N-terminale (JNK) (209).Anche gli ENTs partecipano alla modulazione dei livelli di adenosina e sono in grado di influenzare le sue concentrazioni, quindi controllare gli importantissimi ruoli fisiologici di questa purina: dalla regolazione del flusso coronarico, al consumo di ossigeno, alla neurotrasmissione e infiammazione. L'ipossia determina una riduzione dell'espressione degli ENT determinando un aumento delle concentrazioni extracellulari dell'adenosina (210). • hCNT2-Ser75Arg: sul nucleotide 225. Esibisce un aumento dell'uptake della guanosina.• hCNT2-Phe355Ser: sul nucleotide 1064. (rs1060896) Esibisce una riduzione della specificità per inosina, uridina e guanosina, con una frequenza del 3% nella popolazione.• hCNT2-Pro22Leu: sul nucleotide 124 (rs11854484 T>C). Questo interessante polimorfismo cambia la normale selettività di CNT2 e lo rende molto sensibile alla gemcitabina, tanto da essere stato recentemente correlato con una migliore prognosi nel tumore polmonare a piccole cellule (216).• hCNT2-Glu385Lys: sul nucleotide 1153. Mostra un aumento dell'uptake della guanosina e una riduzione di inosina, uridina e ribavirina. E' tuttavia un polimorfismo estremamente raro. In teoria, un aumento ubiquitario dell'espressione di CNT2 dovrebbe portare ad un maggiore uptake intestinale della ribavirina, ed un maggiore riassorbimento renale, potendo forse determinare un aumento della sua tossicità. Tuttavia, se HFN1 è un fattore di trascrizione tradotto solo negli epatociti, una sua aumentata espressione a livello sinusoidale potrebbe determinare un maggiore uptake epatico di primo passaggio e, quindi, una minore tossicità ematologica.Alcune varianti sono poi state identificate sul gene che codifica per CNT3 (218). In particolare 16 varianti nella regione codone, 10 delle quali non sinonime.• nCNT3-Gly367Arg: sul nucleotide 1099. Mostra una riduzione dell'uptake sia delle purine che delle pirimidine.• hCNT3-Cys602Arg: sul nucleotide 1804. E' molto rara e codifica per la regione di legame dello ione Na+, determinando una ridotta funzionalità del trasportatore (219).• hCNT3-Tyr113Cys: sul nucleotide 338. Mostra una aumenteta affinità per la gemcitabina (rs10868138).Anche i geni della famiglia SLC29, che codificano per gli ENTs, sono stati indagati per varianti polimorfiche. Infatti, questi trasportatori sono di grande rilevanza farmacocinetica, in quanto si tratta di proteine ubiquitarie ampiamente espresse anche a livello tumorale. Inoltre, ENT1 è il principale responsabile dell'uptake epatocitario della ribavirina, nonché della sua tossicità ematica, essendo l'unico trasportatore espresso sugli eritrociti periferici. Tuttavia, il gene SLC29A1 è uno dei più conservati e non sono state identificate varianti polimorfiche che ne implichino una aumentata o ridotta funzionalità (205). Anche in questo caso è stata indagata anche la regione promoter (220) e tre varianti polimorfiche sono state identificate: • hENT1 -1050 G>A • hENT1 -1345C > G • hENT1 -706G > C (