Circa il 40-60% dei pazienti con CCS manifestano segni e sintomi dovuti all'eccessiva produzione di ormoni steroidei, soprattutto cortisolo e androgeni. 4 La presentazione clinica in assoluto più frequente è la sindrome di Cushing sostenuta da un'importante produzione di cortisolo, rilasciato del tutto indipendentemente dall'ACTH ipofisario. L'eccesso di cortisolo ha tre conseguenze sul metabolismo dell'organismo: la gluconeogenesi, la lipolisi e il catabolismo proteico, che sono le responsabili della sintomatologia. Inoltre l'elevata concentrazione di glucocorticoidi comporta la saturazione dell'enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 che rapidamente inattiverebbe il suo substrato, il cortisolo, trasformandolo in cortisone, incapace di legare i recettori dell'aldosterone. L'inattivazione di questo enzima mima una condizione di iperaldosteronismo con ipertensione diastolica, ipokaliemia e edema. L'aumento dei livelli plasmatici di glucocorticoidi comporta un feedback negativo centrale, non solo sul rilascio di ACTH, ma anche sulle altre linee ormonali, soprattutto sull'asse gonadico, che nelle donne si traduce con amenorrea.L'ipercortisolismo dovrebbe essere ipotizzato in caso obesità, diabete, ipertensione diastolica, irsutismo e depressione, purtroppo non sono condizioni specifiche di questa patologia, occorre quindi sospettare la sindrome di Cushing quando questi sintomi si presentano insieme e ancora di più quando sono presenti segni specifici come fragilità della cute, ecchimosi, ampie strie rubre e miopatia prossimale, più evidente quando si tenta di alzarsi da una sedia o quando si salgono le scale. Spesso all'ipercortisolismo si accompagna una diatesi trombotica che colpisce le vene profonde dell'arto inferiore, potendo causare embolia polmonare. La maggior parte dei pazienti manifesta anche sintomi psichiatrici soprattutto ansia, depressione, come anche vere e proprie psicosi ad impronta paranoide o depressiva. Quanto più questa condizione è duratura e i livelli plasmatici di cortisolo sono elevati tanto insorgeranno sintomi legati a patologie cardiovascolari e all'osteoporosi. 5 Tabella 1: Segni e sintomi della sindrome di Cushing 5