La SMS è causata da un microdelezione a livello del braccio corto del cromosoma 17 (17p11.2) con conseguente aploinsufficienza del prodotto genico di RAI1; mutazioni del gene inattivi possono produrre lo stesso effetto della microdelezione. La SMS deve essere dunque considerato con una sindrome clinica dovuta ad un disordine monogenico come la sindrome di Angelman.