L'ipotesi igienica, recentemente rinominata "old friends hypothesis", origina dal presupposto in base al quale il nostro sistema immunitario si sarebbe evoluto grazie ad una stretta interazione tra le nostre cellule ed il microbioma (cioè l'insieme dei microorganismi commensali), rapporto che permetterebbe l'instaurazione di meccanismi immunoregolatori e di immunotolleranza.Tale ipotesi è in accordo con i dati epidemiologici, che mostrano come negli ultimi decenni si stia assistendo ad una riduzione delle patologie infettive, a fronte di un aumento della patologie allergiche ed autoimmuni. Una delle spiegazioni a questo fenomeno sarebbe la ridotta esposizione durante l'infanzia (e, addirittura, già durante la vita intra-uterina) ad agenti infettivi. La ridotta esposizione a questi microorganismi nei paesi industrializzati, per modifiche della dieta e dello stile di vita, porterebbe al venire meno di importanti step dell'immunoregolazione, processo che avviene principalmente durante i primi anni di vita.A livello immunologico la ridotta esposizione agli agenti infettivi nei primi anni di vita provoca una minore attivazione delle cellule del sistema immunitario che vanno ad aggredire gli antigeni patogeni non self (i Th 1) ed un maggiore shift verso i Th2.Uno studio del 2005 condotto dall'università di Camberra [372] ha mostrato una minore incidenza di SM nei soggetti che nei primi 6 anni di vita erano stati a contatto con fratelli con meno di 2 anni, rispetto ai controlli.Altro importante fattore che contribuisce a questo progressivo aumento delle patologie autoimmuni è frutto di un processo che ha avuto origine centinaia di migliaia di anni fa. Da quando è comparsa la nostra specie il nostro sistema immunitario è andato incontro ad un progressivo potenziamento, per permetterci di affrontare l'aggressione da parte dei microorganismi patogeni. Tale processo ha portato alla selezione di varianti geniche proinfiammatorie, le quali sono fondamentali per contrastare le infezioni, ma, in un ambiente poco settico come quello in cui viviamo oggi, diventano dannose, portando ad una maggiore aggressività verso il self e verso antigeni non patogeni.