Circa l'80% dei pazienti si presenta all'attenzione del medico con un deficit acuto di un singolo sistema, meno frequentemente ne sono coinvolti più di due; dal momento che spesso all'esordio non è possibile dimostrare la disseminazione spaziale e temporale delle lesioni e dei corrispettivi sintomi, tale condizione prende il nome di sindrome clinicamente isolata (Clinically Isolated Syndrome, CIS). Le più comuni modalità d'esordio sono la neurite ottica retrobulbare (NOR), i disturbi sensitivi ed i disturbi motori; sindromi cerebellari e sindromi troncali sono meno frequenti e più tipiche della malattia conclamata.