L'ipotesi dell'igiene è in un certo senso l'opposto di quella riguardante le infezioni virali: suppone che se un bambino, nella sua prima infanzia, non viene sufficientemente esposto ai microbi e ai parassiti, rischia l'autismo. Questa ipotesi si basa su alcune somiglianze tra l'autismo e l'asma e altri disturbi autoimmuni i quali si pensa possano essere provocati dall'igiene: ad esempio, l'autismo e l'asma colpiscono maggiormente i bambini rispetto alle bambine, coloro che abitano in zone urbane rispetto a coloro che abitano in zone rurali e sono inoltre associate all'aumento della circonferenza della testa. In ogni caso, questa ipotesi non è stata scientificamente provata.