Come già descritto, la causa più comune di DGF è rappresentata dalla necrosi tubulare acuta, caratterizzata da un quadro istologico riconoscibile dal riscontro di dilatazioni dei tubuli, perdita dell'orletto a spazzola presente sulla superficie apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale, necrosi/apoptosi delle cellule epiteliali tubulari e "casts" cellulari [1,63]. Queste alterazioni sono sovrapponibili a quelle che si ritrovano in caso di ATN in reni nativi, anche se nei reni trapiantati tendenzialmente si ha un minor numero di "casts" tubulari e sono più abbondanti le microcalcificazioni, i cristalli di ossalato di calcio e la vacuolizzazione isometrica (questi ultimi aspetti probabilmente imputabili alla possibile tossicità da inibitori delle calcineurine) [13].La maggior parte degli studi relativi alla patogenesi dell'ATN sono stati condotti su reni nativi o su modelli animali e da questi sono state estrapolate informazioni applicate anche ai reni trapiantati, pur nella consapevolezza che nel post-trapianto non necessariamente sono coinvolti gli stessi identici meccanismi. In ogni caso è indiscusso che giochino una parte importante sia fattori immunologici che non immunologici; in particolare il nucleo della cascata patogenetica è rappresentato dal danno ischemia/riperfusione. Durante la fase di ischemia, suddivisa in ischemia fredda e ischemia calda (ovvero il periodo di tempo in cui il rene è privato dell'apporto ematico, ma rimane a temperatura corporea), nonostante l'organo metta in atto dei meccanismi di difesa (come il rilascio di prostaglandine e ossido nitrico, che permettono la vasodilatazione e garantiscono una sufficiente perfusione), si riduce l'apporto di ossigeno e nutrienti alle cellule, con conseguente passaggio a un metabolismo prettamente anaerobio, che favorisce l'accumulo di acido lattico intracellulare e l'abbassamento del pH; si ha una riduzione dei livelli di ATP con una minor funzionalità della pompa sodiopotassio e conseguente aumento del calcio a livello citosolico e attivazione di enzimi dannosi per la cellula, come le fosfolipasi, oltre ad un anomalo accumulo di prodotti di degradazione come l'ipoxantina, che è sorgente di radicali liberi dell'ossigeno. Il danno da riperfusione, invece, ha inizio con il ripristino del flusso ematico: probabilmente l'aumentata pressione di perfusione provoca un danno a livello endoteliale, in cui sembra determinante il ruolo dei radicali liberi dell'ossigeno, che in questa fase facilmente si formano. Si innesca in questo modo una risposta infiammatoria, che prevede l'attivazione di molecole di adesione endoteliale (E-selectina, P-selectina, VCAM-1 e ICAM-1) e il rilascio di citochine (IL-1, IL-6, IL-8) e di sostanze come il TNF e i leucotrieni, il richiamo di leucociti e l'attivazione linfocitaria, il tutto risultante in un danno tissutale, che rende ragione della possibile disfunzione del graft [13,64]. È interessante rilevare come questa cascata di eventi favorisca l'up-regulation del sistema immunitario, aumentando l'alloreattività del graft e aumentando dunque il rischio di rigetto acuto [1,14,65].Se pur raramente, esistono pazienti in cui il quadro della ritardata ripresa funzionale è manifestazione di una trombosi vascolare, che nella maggior parte dei casi è un fenomeno irreversibile, che determina la perdita del graft.Frequentemente all'evento trombotico sottosta un rigetto acuto o iperacuto, ma ci sono situazioni in cui la causa rimane oscura. In uno studio del 1996 di Bakir e colleghi si è osservata un'incidenza di trombosi primarie (non associate cioè a rigetto) del 6% (34 casi su 558 trapianti considerati), di cui nell'1,9% dei casi si trattava di trombosi arteriosa, nel 3,4% di trombosi venosa e nello 0,7% di trombosi mista. Dalle analisi uni e multivariate da loro condotte è emerso che i principali fattori di rischio in queste situazioni sono: a) pregressi episodi di trombosi venosa, renale o extrarenale (p=0); b) storia di nefropatia diabetica nel ricevente (p=0); c) precarietà emodinamica del ricevente (p=0,001); d) utilizzo del rene destro del donatore (p=0,007) [112]. Altri possibili fattori favorenti la trombosi vascolare del trapianto sono, per quanto concerne la trombosi arteriosa, la presenza di placche arteriosclerotiche e anomalie dei vasi, tipo arterie soprannumerarie, e per la trombosi venosa, eventuali occlusioni a livello ileofemorale e la torsione del vaso.