L'intero staff è preoccupato a causa dell'imminente vendita dell'ospedale alla Hobarth: Topher si arrabatta alla disperata ricerca di un altro acquirente e al tempo stesso deve far fronte al malumore di infermieri e specializzandi. Come se non bastasse, Kenny scopre che qualcuno sta rubando farmaci dai dispensari dell'ospedale, e i sospetti cadono inevitabilmente su Annie. Nel frattempo, i medici si occupano delle vittime di un enorme incendio scoppiato alla periferia di San Antonio: Shannon ha in cura Valeska, una vigilessa rimasta gravemente ustionata, mentre Jordan si occupa di Derrick, un animalista finito su una tagliola mentre cercava di liberare un coyote. Shannon, che viene da una famiglia poverissima, è terrorizzata all'idea di perdere il lavoro e il caso di Valeska, che vive una situazione simile alla sua, è la goccia che fa traboccare il vaso: la ragazza ha una crisi di nervi e lascia Paul. Quest'ultimo prende coscienza delle difficoltà dei colleghi e cerca di fare in modo che il fondo azionario gestito da suo padre rilevi l'ospedale. Topher rivede Mac Reilly, il soldato che aveva aiutato lui e TC in Afghanistan ed entrato nella protezione civile dopo il congedo. Mac ha bisogno che un medico attesti la sua idoneità per poter rientrare nell'esercito e chiede a Topher di firmargli il certificato in via di favore. Topher decide comunque di sottoporre Mac ad una visita di controllo e scopre che l'amico ha effettivamente un problema neurologico. In attesa del risultato delle analisi, Mac torna ad occuparsi dell'incendio e Jordan e Scott lo accompagnano per gestire i feriti sul posto; i tre soccorrono Renée, una collega di Mac che ha riportato una frattura alla gamba, ma rimangono intrappolati dalle fiamme. Drew sta per affrontare l'udienza per l'affidamento di Brianna, ma le cose si complicano a causa dell'improvvisa comparsa del padre biologico della ragazzina, Justin. TC e Syd si occupano dei rifugiati siriani in un campo al confine con la Turchia: la situazione è molto tesa a causa dell'ostilità dei militari turchi, che non permettono ai profughi di passare il confine, ma le cose si mettono ancora peggio quando nel campo scoppia un'epidemia di tifo.