La pancreatite cronica è un processo flogistico cronico a carico del pancreas, caratterizzato dalla persistenza, dall'irreversibilità e dal progressivo aggravamento delle lesioni che, interessando le strutture acinose ed il sistema duttale escretore, portano alla fibrosi ed all'atrofia ghiandolare con compromissione funzionale secretoria esocrina ed endocrina (Sarles et al., 1989). Tale patologia ha un'incidenza di 7-10 casi/100.000/anno (Lowenfels et al., 2002).Negli ultimi decenni vari tentativi sono stati effettuati per fornire una chiara e dettagliata classificazione della pancreatite cronica.In base alla prima classificazione di Marsiglia del 1963, una pancreatite si definisce acuta quando, successivamente alla rimozione della causa scatenante l'attacco, si ha una risoluzione clinica, morfologica e funzionale della malattia; si definisce cronica quando si osserva un'alterazione istologica permanente associata, nella maggior parte dei casi, ad una persistente compromissione clinica e funzionale. Secondo questa classificazione si distinguono quattro tipi di pancreatite: la pancreatite acuta, la pancreatite acuta recidivante, la pancreatite cronica recidivante e la pancreatite cronica. Le due revisioni successive hanno tentato di classificare meglio gli aspetti istopatologici per individuare dei fattori eziologici comuni in grado di favorire lo sviluppo della malattia.La classificazione di Marsiglia-Roma del 1988 distingue sul piano morfologico: i) pancreatite cronica calcifica (rappresenta il sottogruppo più vasto, circa il 90-95% dei casi; è caratterizzata da fibrosi della ghiandola associata a calcoli intraduttali; l'alcol costituisce l'eziologia principale di questa forma); ii) una pancreatite cronica ostruttiva (dovuta ad ostruzione del dotto pancreatico principale, con dilatazione a monte ed atrofia; è in genere correlata alla presenza di neoplasie, traumi, pseudocisti, pancreas divisum, stenosi papillari benigne od esiti cicatriziali); iii) una pancreatite cronica infiammatoria (che comprende le pancreatiti dovute a cause autoimmunitarie, come la sindrome di Sjögren e la colangite sclerosante primitiva).La classificazione di Cambridge del 1984 si avvale di parametri morfologici per effettuare un "grading" e distingue solamente tra pancreatite acuta e cronica.Tutte queste classificazioni non distinguono le differenti forme di pancreatite cronica in base all'eziologia, né aiutano ad individuare le possibili connessioni tra alterazioni funzionali ed i fattori eziologici.Tranne alcune eccezioni, l'eziologia della maggior parte dei casi di pancreatite cronica è solo parzialmente conosciuta. Sin dalle prime osservazioni l'alcol è stato considerato la causa principale di pancreatite cronica nei paesi industrializzati: infatti, nel 55-80% dei pazienti è presente in anamnesi una storia di abuso di alcol (generalmente 80 g/die per alcuni anni negli uomini, un po' meno nelle donne).Tuttavia molto ancora si discute circa il ruolo del solo alcol, indipendentemente da altri fattori genetici o ambientali, come agente eziologico della pancreatite cronica.Infatti solamente il 10% dei forti bevitori sviluppa una malattia clinicamente riconosciuta; più del 30% dei pazienti in cui l'alcol viene considerato l'agente causale della malattia fa un uso "sociale" di alcol; sebbene il rischio aumenti in funzione della quantità di alcol consumato, non vi è una evidente soglia di tossicità; da solo l'alcol non è in grado di provocare una pancreatite cronica negli animali da esperimento. Pertanto l'alcol sembra essere un cofattore nello sviluppo della pancreatite cronica in soggetti predisposti, ed agisce insieme ad altri fattori genetici o ambientali non ancora ben identificati.I geni coinvolti nella genesi della pancreatite cronica sono ancora sconosciuti e, sebbene siano stati individuati alcuni candidati (polimorfismo per l'aldeide deidrogenasi, antigeni HLA, CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), gene del tripsinogeno cationico), nessuno di questi sembra essere coinvolto nel predisporre allo sviluppo della malattia.La fisiopatologia della pancreatite cronica ancora non è stata chiaramente definita e sono state proposte numerosi ipotesi.Una prima ipotesi si basa sull'osservazione che le alterazioni iniziali nel pancreas di un paziente etilista cronico consistono nella precipitazione di proteine eosinofile (sotto forma di tappi, o "plugs") a livello degli acini e dei duttuli e che questo evento precede la formazione dei calcoli pancreatici. Sebbene il meccanismo che conduce alla genesi di questi tappi proteici sia sconosciuto, due sono i fattori che potrebbero contribuire: i) nelle pancreatiti croniche calcifiche alcoliche, si verifica un aumento della secrezione di proteine da parte delle cellule acinari a cui non si associa un aumento di bicarbonato e di componente fluida da parte delle cellule duttali, con conseguente aumento della concentrazione di proteine nel succo pancreatico; ii) una parziale attivazione degli zimogeni pancreatici all'interno dei piccoli dotti pancreatici potrebbe causare la precipitazione di proteine denaturate a causa di un alterato clivaggio proteolitico. Nella patogenesi dei "plugs" potrebbe essere coinvolta anche una proteina chiamata GP2, rilasciata in alte concentrazioni nei dotti dal versante apicale delle cellule acinari, che mostra evidenti analogie con la uromodulina (proteina di Tamm Horsfall) implicata nella formazione dei calcoli renali. La GP2 è uno dei principali componenti dei "plugs" pancreatici, infatti tende a formare aggregati a pH<7.0 (il pH del succo pancreatico dei pazienti con pancreatite cronica è, infatti, solitamente <7.0). Non si conosce se la GP2 rappresenti una componente anche dei calcoli pancreatici, nella genesi dei quali, invece, sarebbero implicate le litostatine, proteine a basso peso molecolare secrete dalle cellule acinari insieme agli enzimi digestivi, fisiologicamente responsabili della stabilizzazione dell'eccesso di calcio.Una volta assorbito, l'etanolo è catabolizzato a livello epatico ad opera dell'alcol deidrogenasi (ADH) in acetaldeide, poi attraverso l'aldeide deidrogenasi (ALDH) in acetato. Non è stato ancora chiaramente individuato se sia l'etanolo od il suo metabolita acetaldeide ad essere responsabile del danno pancreatico: l'acetaldeide, infatti, risulta essere da 10 a 30 volte più tossica dell'etanolo, ed è in grado di alterare molti processi cellulari. Tuttavia è ipotizzabile che entrambi agiscano sulla ghiandola pancreatica nello sviluppo dell'infiammazione. La predisposizione genetica allo sviluppo di una pancreatite alcolica potrebbe essere correlata al polimorfismo dei geni per l'alcol deidrogenasi e per l'aldeide deidrogenasi. Mentre sembra non vi sia differenza nella frequenza degli alleli per l'ADH nei pazienti con pancreatite cronica, alcune osservazioni hanno dimostrato che alcuni genotipi dell'ALDH (in particolare ALDH2*1/2*1) si presentano con frequenza maggiore nei pazienti con pancreatite alcolica, pertanto potrbbero predisporre allo sviluppo della patologia (Kimura et al., 2000). Un ruolo non trascurabile nella patogenesi sembra essere svolto dallo stress ossidativo: in base ad alcuni studi, nei pazienti con malattie infiammatorie pancreatiche la produzione di radicali liberi può contribuire al danno delle cellule acinari (Santini et al., 2001;Braganza et al., 1998).Un problema ancora irrisolto è la relazione che intercorre tra pancreatite acuta e cronica nei pazienti alcolisti. Esistono numerose caratteristiche in comune tra pancreatite acuta e cronica, che avvalorano l'ipotesi di una stretta associazione tra entrambe le condizioni. i) l'abuso di alcol rappresenta la causa più comune di entrambe le patologie; i) la pancreatite cronica alcolica generalmente inizia con episodi di sintomatologia acuta, che non sono distinguibili clinicamente da pancreatiti acute; iii) le pseudocisti, che sono frequenti in entrambe le condizioni, hanno caratteristiche istologiche identiche; iv) è stato dimostrato che la frequenza e la severità degli episodi di pancreatite acuta sono fattori importanti nella cronicizzazione; v) la fibrosi postnecrotica, interessando il sistema duttale, giocherebbe un ruolo importante nella progressione da pancreatite acuta a cronica.Pertanto si potrebbe considerare la pancreatite cronica come uno stadio finale della storia naturale di pancreatiti acute alcol-correlate: una pancreatite acuta grave con multipli foci di necrosi intra ed extrapancreatici causerebbe un danno irreversibile alla ghiandola, provocando una fibrosi perilobare ed una distorsione dei dotti. La conseguente stenosi del sistema duttale ostruisce il flusso pancreatico, causa stasi, precipitazione di proteine e formazione di calcoli.Nel 35% dei casi la pancreatite cronica ha un esordio insidioso, con dolore continuo e variabile; il dolore, che si presenta prevalentemente dopo i pasti, soprattutto se ricchi di grassi ed etanolo, è assente in almeno il 20% dei casi. Una possibile modalità di presentazione è rappresentata dalla sindrome da maldigestione, caratterizzata da nausea, anoressia, tensione addominale postprandiale con meteorismo e steatorrea.Può essere presente un malassorbimento lipidico, proteico e glicidico, di vitamina B12 e di vitamine liposolubili.Un' altra possibile modalità di presentazione è il diabete secondario. Esso è classificato come tipo IIIc in base alle indicazioni dell'American DiabetesAssociation (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2003), ed è caratterizzato dalla distruzione sia delle cellule insulinosecernenti, sia di quelle glucagone-secernenti. Il compenso glicemico è spesso precario, con ipoglicemie prolungate a digiuno e postprandiali, poiché il deficit concomitante della sintesi di glucagone aggrava le ipoglicemie. La chetoacidosi è rarissima.