Fu nominato senatore nel 1904, lo stesso anno in cui fu colpito da una grave malattia spinale che ne segnò gli ultimi anni di vita. I medici consigliano a Mosso di stare lontano dai laboratori e dalle biblioteche (nelle quali passava gran parte del tempo, immerso nella lettura) e di riposarsi per ritardare il possibile progresso della malattia. Eglì adattò il consiglio a suo modo, e cioè cambiando lavoro, dato che per lui l'ozio era peggio della malattia: tra il 1904 e il 1907 si dedicò quindi all'archeologia. Eseguì delle ricerche archeologiche a Creta cercando inoltre di quantificare i dati antropometrici dei reperti. Partecipò inoltre a numerose campagne di scavo nel Sud dell'Italia: in Sicilia, in Calabria, a Tarquinia e in Puglia. Qui, il 6 agosto 1909 scoprì con Francesco Samarelli e Michele Gervasio il dolmen della Chianca. Morì il 24 novembre del 1910, dopo che alcuni giorni prima era stato colto da un malessere diventato poi tabe dorsale, sopportando con fermezza le atroci sofferenze, come del resto aveva fatto per tutta la vita.