Le variabili continue sono presentate come valori mediani e con intervalli di inter-quantili (IQR). La parte di statistica descrittiva comprende l'analisi sia In questo studio sono stati reclutati 71 pazienti al momento dell'accesso presso il Dipartimento d'Emergenza e Accettazione dell'Ospedale San Giovanni Bosco di Torino, con indicazione al ricovero successivo in Terapia Sub-Intensiva.Non è stato possibile raccogliere un quantitativo di saliva sufficiente in nessuno dei vari campioni prelevati in 15 pazienti, che sono quindi stati esclusi dallo studio. Un altro paziente è stato escluso prima dell'analisi dei dati, in quanto gli era stato somministrato un farmaco steroideo durante il trasporto in ambulanza.In 11 casi è stato raccolto solo un campione di saliva sufficiente per il dosaggio del cortisolo al T0 o al T48.    15,9 (6,8 -32,9) 14,55 (6,93 -29,5) 15 (6,8 -29,8) 15,45 (6,93 -32,13) T48h (µg/L) 4,8 (1,62 -10,65) 4,8 (1,6 -11,8) 5,1 (1,65 -11,8) 4,95 (1,63 -12,18) 4,75 (1,61 -11,23) La mediana del cortisolo salivare in tutta la coorte di pazienti era di 15 μg/L    In entrambi i gruppi, la differenza tra i valori di cortisolo al T0 e quelli al T48 è risultata significativa (Figura 7), mentre i valori di cortisolo salivare al T0 dei pazienti con SAPS > 37 non sono risultati differenti rispetto a quelli al T0 dei pazienti con SAPS < 37 (Figura 8), così come non sono risultati diversi i valori di cortisolo al T48 tra pazienti con SAPS > 37 e SAPS < 37 (Figura 9). eseguito su 34 pazienti. In un caso i campioni prelevati per il dosaggio del cortisolo sierico sono risultati emolizzati. L'analisi è stata quindi condotta su 33 pazienti.In 4/33 pazienti la stimolazione con ACTH ha determinato un incremento dei valori di cortisolo sierico a 60 minuti inferiore ai 9 μg/dL.Come descritto in letteratura, questo valore rappresenta una mancata risposta al test di stimolo e pertanto tale soglia descrive il quadro di insufficienza surrenalica relativa [18,30]. Tali pazienti presentavano valori elevati di cortisolo sierico basale. In 3/4 casi si trattava di pazienti settici. I valori di lattacidemia risultavano superiori alla norma in 4/4 pazienti. I risultati degli ACTH test sono riassunti nella Tabella 7. Questa differenza nel numero di campioni salivari non idonei può essere parzialmente ascritta alla riduzione di salivazione nel paziente critico, già descritta nei pazienti intubati e disidratati (Cohen et al. [73]), associata, in pazienti non intubati come nella nostra casistica, alla difficoltà di eseguire per tutti i tamponi una corretta masticazione, sia a causa della compromissione delle condizioni generali sia a causa della difficile, per alcuni pazienti, comprensione es esecuzione della tecnica di masticazione.Abbiamo evidenziato una maggiore frequenza di campioni non idonei tra quelli raccolti nelle prime fasi dello studio, quando l'esperienza degli operatori nella metodica di raccolta da utilizzare era ancora limitata.Riteniamo pertanto che la raccolta di campioni di saliva per il dosaggio del cortisolo salivare possa essere considerata nei pazienti critici non intubati, ma debba essere accompagnata da un'accurata formazione degli operatori preposti alla raccolta del campione e da un'informazione puntuale del paziente sulla tecnica di masticazione.È importante inoltre ricordare che nel paziente critico, ed in particolare nel paziente settico, la quota di proteine tra cui anche la transcortina (CBG) [72], risulta ridotta: tutto ciò comporta che la misurazione del cortisolo sierico totale sia meno affidabile per la valutazione della funzionalità della ghiandola surrenale.In questa situazione emerge la vera forza dell'utilizzo del cortisolo salivare poiché presenta una buona correlazione con il cortisolo libero sierico a prescindere dal livello di proteine presenti nel siero e può quindi assumere un ruolo importante nello studio della funzionalità surrenalica nel paziente critico, in particolare nel paziente settico, che presenta livelli ridotti di CBG [78,80].In considerazione della vastità della letteratura pubblicata sulla funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene durante la malattia critica e dei molti aspetti ancora dibattuti su questo argomento, abbiamo voluto valutare quale andamento avessero i valori di cortisolo salivare nelle prime 48 di ricovero in pazienti critici per l'insufficienza di uno o più organi, con indicazione a ricovero in Terapia Sub-Intensiva. Questo riscontro è in accordo con l'evidenza riportata da numerosi altri autori di un'associazione tra i valori di cortisolo libero sierico e la risposta infiammatoria nei pazienti con sepsi severa.È stato ipotizzato, infatti, che la sepsi rappresenti uno dei principali fattori di rischio per l'alterazione della funzione surrenalica.Anche i dati di Michalaki et al. [81] suggeriscono che le citochine prodotte nella sepsi possano essere responsabili dell'attivazione cortico-surrenalica. Molenaar et al. [82] hanno riportato livelli più elevati di cortisolo basale nei pazienti settici rispetto ai pazienti non settici. È importante sottolineare che in quest'ultimo studio, come in altri, non veniva specificato il tempo trascorso tra il momento del ricovero e l'esecuzione del prelievo per il cortisolo basale. In un recente studio Venkatesh et al. [83] hanno rilevato che gli elevati valori di cortisolo sierico libero nei pazienti settici correlavano positivamente con la risposta infiammatoria e con la mortalità.In uno studio del 2007 Venkatesh et al [84] hanno evidenziato la presenza di un'alterazione del metabolismo del cortisolo legata ad una maggiore attività dell'enzima 11-beta-idrossisteroidodeidrogenasi tipo I (che converte il cortisone in cortisolo) nei pazienti settici. In particolare è stato dimostrato in vitro che le citochine pro-infiammatorie regolano in senso positivo l'enzima 11β-HSD1 e che il TNF-alfa è in grado di aumentare la disponibilità dell'ormone anche riducendo l'attività dell'enzima 11β-HSD2, che ha funzione opposta rispetto all'enzima di tipo 1 [85,86]. Il fine ultimo di tale meccanismo potrebbe essere quello di assicurare una maggior biodisponibilità di cortisolo a livello tissutale in modo tale da poter svolgere un'azione protettiva sulle cellule nei confronti di un'eccessiva attività delle citochine pro-infiammatorie e garantire una certa stabilità emodinamica evitando così l'ipoperfusione tissutale.Il riscontro di una riduzione significativa dei valori di cortisolo salivare tra il T0 e T48, evidenziata nella coorte intera di pazienti e mantenuta nell'analisi dei sottogruppi, è in accordo con quanto riportato da Tarjanyi et al. [87] che descrivono valori di cortisolo sierico libero significativamente più elevati al momento del ricovero rispetto ai successivi controlli eseguiti a 6, 24, 48 e 96 ore in un gruppo di pazienti critici con un SAPS mediano di 36 (sovrapponibile quindi a quello del nostro gruppo di pazienti).Un andamento diverso è stato invece descritto da Boonen et al. [88], che riportano valori di cortisolo plasmatico totale stabilmente elevati in pazienti critici arruolati nello studio durante il ricovero in Terapia Intensiva.L'andamento delle concentrazioni salivari nei pazienti del nostro studio potrebbe essere il risultato dell'attivazione iniziale dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene in risposta alla patologia critica acuta, che tende ad esaurirsi con la stabilizzazione del quadro clinico. E' possibile che in casistiche con score di gravità più elevati rispetto alla nostra questo pattern di riduzione delle concentrazioni del cortisolo salivare a 48 ore non venga mantenuto.Lo score di gravità non particolarmente elevato (SAPS mediano 37, intervallo 16-77) rende ragione verosimilmente anche del fatto che i valori di cortisolo salivare ai tempi T0 e T48 siano risultati non differenti tra i pazienti con SAPS > 37 e i pazienti con SAPS < 37 (basale, 15,9 µg/L vs 14,55 µg/L; T48 4.8 μg/L vs 5.1 µg/L).Non possiamo affermare, quindi, in base ai nostri risultati, che la concentrazione di cortisolo salivare sia più elevata nei pazienti con un punteggio di gravità clinica più elevato.Il tema dell'insufficienza surrenalica relativa (ISR) o Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in pazienti con patologia critica, come lo stato settico, è controverso: nel nostro studio, in 4 pazienti dei 33 che sono stati sottoposti al test di stimolo con ACTH, la differenza fra cortisolo sierico dopo ACTH e cortisolo sierico basale era < 9 µg /dL. Questo è il valore che storicamente è riportato in tutta la letteratura inerente allo studio dell'asse ipotalamo-ipofisisurrene nel paziente critico, dallo studio di Annane et al. [48] in poi, come limite per porre la diagnosi di insufficienza surrenalica.I dati disponibili sono contrastanti, con frequenze di CIRCI estremamente variabili nelle diverse casistiche.Nello studio di deJong et al. [89] su 172 pazienti critici non settici, 17 avevano ottenuto una mancata risposta al test con ACTH. La stessa autrice [90]  All'ipotesi dell'insufficienza surrenalica relativa si è affiancata, negli ultimi anni, quella di Boonen et al. [27] che hanno rilevato una produzione di cortisolo solo lievemente aumentata nei pazienti critici con risposta infiammatoria sistemica e, addirittura, una produzione di cortisolo normale nei pazienti critici senza risposta infiammatoria in atto. Questo riscontro ha portato ad affermare che il classico assunto di un aumento di sei volte rispetto al normale della produzione di cortisolo durante la malattia critica sia probabilmente sovrastimato. È stata proposta da Boonen et al. [94,95] una spiegazione alternativa della dissociazione, riportata da numerosi autori, tra livelli di cortisolo e livelli di ACTH nella malattia critica. È stata, infatti, dimostrata una marcata riduzione della clearance del cortisolo, verosimilmente secondaria ad una ridotta espressione ed attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo del cortisolo a livello epatico e renale. Questa riduzione della clearance del cortisolo tenderebbe a determinare uno stato di ipercortisolismo nel breve periodo, ma negli stati patologici protratti potrebbe causare una soppressione della produzione di ACTH ipofisario con conseguente riduzione dell'attività della ghiandola surrenalica.Un'ulteriore possibile spiegazione delle dinamiche variabili dell'asse ipotalamoipofisi-surrene nei pazienti settici è stata proposta da Venkatesh et al. [96], secondo i quali potrebbe trattarsi di uno spettro di disfunzioni surrenaliche, legate anche ad una anormalità dell'attività dei recettori per i glucocorticoidi a livello tissutale, da raggruppare sotto la definizione di "sick euadrenal state" piuttosto che sotto quella di insufficienza surrenalica. 