L'eziologia è ancora inafferrabile ma si pensa che sia multifattoriale, implicando una predisposizione genetica. La malattia può essere attivata dalla radiazione UV, dalle infezioni (citomegalovirus, epatite C, virus Epstein-Barr), dagli ormoni (estrogeni, prolattina) e dall'esposizione a farmaci e sostanze chimiche, che avviano un processo infiammatorio o una reazione allergica. Le citochine e le chemochine sono coinvolte nella propagazione delle risposte infiammatorie, sopprimendo i componenti che producono tolleranza immunologica del sistema immunitario. Le cellule B autoreattive sono intrinseche alla patogenesi del lupus.