Varie meta-analisi e studi prospettici indicano che la vitamina D può essere considerata una sostanza preventiva nei confronti della progressione tumorale. È inoltre di conoscenza comune il fatto che la patogenesi del tumore del colon retto è multifattoriale.Rimane comunque senza dubbio l'importanza centrale che riveste questo ormone nel prevenire l'iperproliferazione e rallentare la progressione verso la manifestazione clinica di tumori primitivi.Altri fattori è necessario considerare per quanto concerne l'attività di questo ormone a livello intestinale: il recettore per gli estrogeni di tipo β e le diverse sostanze che possono interagire con la vitamina D nel lume gastroenterico.Sebbene maschi e femmine siano colpiti in egual misura dalla morte per carcinoma del colon retto, l'età aggiustata per il rischio di tumore del colon è minore nelle donne rispetto agli uomini [328,329] . Questo indica un ruolo protettivo degli ormoni femminili, in particolare gli estrogeni, contro il carcinoma del colon retto [330] . Una recente metanalisi ha evidenziato una riduzione del 34% dell'incidenza di questo tumore in donne postmenopausa trattate con terapia ormonale sostitutiva [331] . Il meccanismo di questo risultato non è ancora noto.Nelle linee cellulari del tumore è stata infatti evidenziata l'espressione del recettore per gli estrogeni (ER): in particolare il sottotipo β nelle cellule della mucosa intestinale, indipendentemente dal sesso dell'individuo, mentre il sottotipo α è maggiore a livello della mammella e del tratto urogenitale [332,333] . Per quanto concerne il tumore del colon, la riduzione dei livelli di questo recettore è stata dimostrata durante il processo di carcinogenesi, associata ad una maggiore espressione nella mucosa normale adiacente [334] . Liel et al. [335] , segnalano come gli estrogeni agiscano indirettamente nell'inibizione della progressione maligna del tumore, aumentando l'attività del VDR nelle cellule epiteliali del tratto gastrointestinale dei topi. In seguito alla somministrazione di 17β-estradiolo, a livello delle cellule dell'adenocarcinoma del colon positive per ER-β ma negative per ER-α, è stato dimostrato un aumento dell'espressione del CYP27B1 mRNA e della sua attività enzimatica [336] . È stato inoltre reso evidente, grazie ad uno studio colonscopico, come il recettore per gli estrogeni ESR1 sia maggiormente metilato, quindi inattivato, nel colon distale rispetto al tratto prossimale nei soggetti anziani [337] . Questo rende ragione del fatto che nelle donne, i carcinomi del colon prossimale diventano clinicamente manifesti in un'età più tardiva rispetto ai maschi [338] .Il colon è influenzato da diverse sostanze nutritizie che a loro volta possono modificare l'attività della vitamina D. In particolare vale la pena ricordare il calcio, la soia e l'acido folico.Per quanto riguarda il calcio, è importante notare come la maggioranza della popolazione sana in realtà presenti un'insufficienza di calcio e di vitamina D. L'introito di calcio è inversamente correlato con l'incidenza del carcinoma del colon retto, con una riduzione del rischio di circa il 15-40% per chi ne assume in quantità più elevate. Vi è quindi evidenza di un'azione comune di controllo della proliferazione da parte del calcio e della vitamina D sulle cellule epiteliali dell'intestino. Nel trial del Polyp Prevention Study Group si è visto come il supplemento di calcio e vitamina D nel follow-up sia inversamente associato con la presentazione di recidive di adenoma [339] . L'interazione tra il calcio e la vitamina D nella protezione contro il tumore del grosso intestino è probabilmente data dalla capacità del calcio di sopprimere la degradazione della 1,25(OH) 2 D sintetizzata a livello degli enterociti: l'espressione di CYP24A1 è raddoppiata in topi con un basso introito di calcio con la dieta e l'espressione della ciclina-kinasi dipendente inibitore p21 è ridotta del 50%. Questo comporta una riduzione dell'attività antimitotica prodifferenziante della vitamina D con una conseguente iperproliferazione [340] . Inoltre gli acidi biliari, quando non vengono legati dal calcio intraluminale, possono danneggiare le cellule della mucosa e formare foci di cripte aberranti. In particolare, l'acido litocolico attiva PRX (pregnane X receptor), induce l'espressione di CYP3A e, attraverso il legame con il VDR nel lume gastrointestinale stimola l'espressione di CYP24A1 con riduzione della sintesi locale di vitamina D [341,342] .Il calcio inoltre riduce direttamente l'iperproliferazione della mucosa del colon, attraverso il legame con il recettore CaR (calcium-sensing receptor) e l'attivazione della trasduzione di segnali antimitotici e proapototici [343][344][345] . Il CaR è presente in tutte le regioni del tubo gastrointestinale e nel colon neoplastico tranne nei tumori indifferenziati. Anche in questo caso, vi è un'interazione con la vitamina D: l'espressione di questo recettore è stimolata anche dal VDR nel legare i VDRE, identificati a livello della regione promoter del gene del CaR. In una recente review, Whitfield suggerisce che il blocco del segnale promotore del ciclo cellulare e l'inizio della differenziazione siano mediati dal calcio attraverso l'attivazione del CaR. La vitamina D modulando l'espressione di questo recettore assume anch'essa un ruolo importante nell'effetto chemiopreventivo del calcio.Il calcio inoltre interferisce con la proliferazione cellulare attraverso l'interazione con recettori-canale che determinano variazioni transitorie di potenziale (TRP -Transient Receptor Potential Channels). Questi recettori hanno una struttura molto simile a quella dei canali del potassio e sono attivati da calcio e dai metaboliti che si formano in seguito all'attivazione di recettori accoppiati alle proteine G come DAG e IP 3 , da composti come l'anandamide, composto endogeno facente parte degli endocannabinoidi, da sostanze esogene di abuso come derivati della canapa, marijuana, hashish e dalla capsaicina, principio attivo del peperoncino. Le funzioni principali di questa famiglia di recettori sono l'osmoregolazione e la risposta sensitiva al tatto e alle temperature, calde o fredde. In particolari i sottotipi TRPV5 e TRPV6, localizzati a livello dell'epitelio intestinale, mediano l'ingresso di calcio negli enterociti. È stato dimostrato che l'espressione del recettore TRPV6 è incrementata dopo l'iniezione di 1,25(OH) 2 D e che l'espressione dell'mRNA di questo recettore è minore nei topi knockout per il VDR quando confrontati con i topi wild-type [346] . Questi dati suggeriscono una dipendenza dell'espressione del TRPV6 dall'azione genica mediata dalla vitamina D sul suo recettore VDR.È ben nota la capacità dei fitoestrogeni di ridurre l'incidenza di tumori ormono-dipendenti quali quelli della mammella e della prostata, ma per quanto riguarda il colon questo è maggiormente correlato a una dieta tipicamente Asiatica contenente soia. La soia e il trifoglio rosso sono le fonti principali di fitoestrogeni i quali legano preferenzialmente il recettore per gli estrogeni di tipo β, normalmente espresso dalla mucosa del colon. In topi di laboratorio, si è visto che, in seguito all'introduzione di una dieta ricca di soia e di genisteina isoflavone, principale componente della soia, l'espressione dell'enzima che sintetizza la vitamina D (CYP27B1) aumenta mentre diminuisce quella dell'enzima responsabile del catabolismo della stessa, CYP24A1 [347,348] .Le principali funzioni dell'acido folico, o vitamina B9, consistono nella sintesi, riparazione e metilazione del DNA, rivestendo un ruolo importante nella regolazione dell'espressione genica. Alcuni studi hanno evidenziato come l'età avanzata e il ridotto introito di folati con la dieta alterino i processi di metilazione e come il basso livello di acido folico predisponga allo sviluppo di tumori maligni, quale il carcinoma del grosso intestino.Giovannucci et al. [349] hanno dimostrato la significativa riduzione del rischio di carcinoma del colon retto in seguito all'assunzione prolungata di folati, al di sopra dei livelli attualmente raccomandati. Un elevato introito di folati inoltre riduce in maniera significativa il rischio di sviluppare un tumore del colon nelle donne con familiarità positiva per questa patologia, specialmente in seguito ad un assunzione per più di cinque anni di multivitaminici [350] . Recentemente si è cercato di determinare quali siano i geni coinvolti nella prevenzione della progressione del carcinoma del colon folati-mediata: questi geni sembrano essere legati al controllo del ciclo cellulare, della riparazione del DNA, apoptosi e angiogenesi [351] . La deplezione di acido folico induce inoltre cambiamenti nella cascata del segnale mediata da Wnt/APC nonché per quanto riguarda geni coinvolti nell'adesione cellulare, migrazione e invasione [352] . Altri studi hanno evidenziato come il consumo adeguato di acido folico possa controbilanciare l'insufficienza di calcio e vitamina D [353] .