Le più antiche evidenze credibili di vaiolo sono rintracciabili in scritti medici dell'India antica (databili almeno al 1500 a.C.), e della Cina (1122 a.C.), e anche dallo studio della mummia di Ramses V nell'Antico Egitto (1146 a.C.). . È probabile che il suo contatto con l'uomo possa risalire addirittura al 10.000 a.C . Una visione alternativa è che il vaiolo sia comparso in età moderna e che le precedenti identificazioni fossero errate, oppure che nello stesso periodo si siano differenziati i ceppi più virulenti dei giorni nostri. Alla fine del 2016 Hendrik Poinar, un biologo specialista in DNA antico, e coll. ha sequenziato un ceppo di "Variola virus" estratto da una mummia lituana del XVII secolo datandone l'origine tra il 1588 e il 1645 e ha determinato anche che si tratta di un ceppo basale rispetto agli altri più recenti sequenziati in precedenza, la cui differenziazione è avvenuta tra il XVIII e il XIX secolo.