L'incidenza della malattia è maggiore nelle donne e si associa alla presenza di mutazione sul gene FLT4. Questo gene FLT4 codifica per il fattore di crescita dell'endotelio vascolare recettore 3 (VEGFR-3), che è stato implicato nello sviluppo del sistema linfatico. Questo gene è localizzato sul braccio lungo (q) del cromosoma 5 (5q35.3). Si ritiene che il difetto associato al mutato VEGFR-3 alteri la microarchitettura e la funzione dei piccoli vasi linfatici causando un insufficiente riassorbimento di fluido linfatico, accumulo di linfa nello spazio interstiziale e, di conseguenza, edema. Molti individui con malattia di Milroy non presentano la mutazione del gene FLT4. In questi individui, la causa del disordine è sconosciuta. La malattia è una condizione autosomica dominante; in molti casi una persona affetta dalla malattia eredita la mutazione da un parente che è a sua volta affetto (familiarità). Un numero minore di casi può invece derivare da una nuova mutazione sul gene FLT4.