Lo scenario è completamente cambiato in seguito all'introduzione di nuovi ed efficaci farmaci quali le fluoropirimidine orali, il Raltitrexed, l'Irinotecan e l'Oxaliplatino. In particolare gli ultimi due, distinguendosi nettamente come meccanismo d'azione dal 5FU, hanno rappresentato nuova linfa per i ricercatori, sia per le possibilità di utilizzo in prima battuta sia per il trattamento nelle linee successive. Per gli altri, che hanno meccanismi simili al 5FU, lo sviluppo è stato principalmente indirizzato verso un loro possibile utilizzo in sostituzione al Fluorouracile, specialmente in prima linea.Il farmaco più studiato come trattamento in monoterapia dopo fallimento dei regimi con fluoropirimidine è sicuramente l'Irinotecan. Studi europei con schedula trisettimanale o americani con schedula settimanale in pazienti pretrattati sono globalmente giunti a medesime conclusioni: percentuali di risposte del 13%, con stazionarietà di malattia nel 40% dei casi, tempo mediano alla progressione intorno ai 4 mesi e sopravvivenze mediane di 9-9,5 mesi [136], [137] .Due ampi e ben condotti studi di fase III hanno definitivamente dimostrato l'efficacia di tale farmaco confrontandolo rispettivamente con la "best supportive care" (BSC) e con quella che poteva essere ritenuta la migliore terapia di seconda linea, cioè regimi infusionali di 5-FU [138][139] . In entrambi gli studi è stato dimostrato un miglioramento ~ 50 ~ significativo della sopravvivenza globale a favore del trattamento con CPT-11 con vantaggi anche in termini di qualità di vita. Dopo questi risultati, pertanto, si è potuto stabilire per la prima volta l'esistenza di una seconda linea attiva nel trattamento del carcinoma colorettale.Per quel che concerne l'Oxaliplatino, utilizzato in monoterapia è in grado di determinare risposte obiettive in circa il 10% dei casi con stabilizzazioni di malattia intorno al 40%, tempo mediano alla progressione di 4-5 mesi e sopravvivenza mediana intorno agli 8-9 mesi [140] . Migliori risultati, sempre in seconda linea, sono stati ottenuti quando l'Oxaliplatino è stato impiegato in aggiunta al 5FU [141] ,soprattutto se quest'ultimo era utilizzato in regimi infusionali o cronomodulati. La combinazione con regimi ibridi di Fluorouracile (regimi FOLFOX) ha consentito di osservare incrementi delle percentuali di stazionarietà e miglioramento della sopravvivenza [142][143][144] [145] .L'utilizzazione dell'Oxaliplatino in regimi cronomodulati in associazione al 5FU in studi clinici di fase II ha comportato ulteriori miglioramenti dei risultati, sia in termini di percentuali di risposte, sia di sopravvivenza [146], [147][148] .In uno studio di Hejna et al. [149] 49 pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva o una stazionarietà dopo 6 cicli di 5FU + Acido folinico, sono stati ritrattati al momento della progressione con lo stesso regime terapeutico, ottenendo 9 risposte parziali (18%) e 26 stazionarietà (53%), tempo mediano alla progressione 6,4 mesi e durata mediana della sopravvivenza dall'inizio del primo trattamento di 20 mesi.Grazie a questo studio è stato possibile proporre la riutilizzazione del 5FU in questo tipo di pazienti, nonostante lo stesso farmaco fosse già stato impiegato in prima linea.La disponibilità e l'efficacia dei nuovi ed efficaci farmaci ha stimolato i ricercatori a sperimentare nuove associazioni, con numerosissimi studi, principalmente di fase II, che hanno impiegato i farmaci conosciuti in varie combinazioni come seconda linea di trattamento.