Noto fin dalle prime descrizioni della SM, è stato valorizzato solo recentemente: rappresenta il corrispettivo neuropatologico della disabilità neurologica irreversibile e del passaggio nella fase progressiva della malattia. Si ritiene che i danni assonali (vedi figura 2.3) siano una causa preponderante dell'invalidità cronica nella SM [38]. Durante la progressione della malattia non c'è solo un incremento dei focolai infiammatori, ma anche un processo globale continuo, attivo anche nelle fasi di apparente inattività clinica, che influenza tutto il cervello e conduce ad una progressiva atrofia cerebrale. Danni assonali sono stati dimostrati all'interno sia delle placche attive sia di quelle croniche. Il danno assonale può essere valutato in vivo sia con l'ipointensità delle lesioni nelle scansioni RMN T1-pesate, sia valutando l'entità dell'atrofia corticale e del midollo spinale [39,40]. Il reperto patologico, verificabile post-mortem, è l'accumulo all'interno dell'assone di APP (Amyloid Precursor Protein).Resta ancora da chiarire se la demielinizzazione sia un requisito preliminare essenziale per il danno assonale o se danno assonale e demielinizzazione siano processi indipendenti. La maggior parte degli studi sul danno assonale nell'uomo è stata condotta su casi di pazienti o con SM fulminante acutissima (variante di Marburg) o con SM cronica di vecchia data. In tali casi è stato possibile osservare il danno assonale anche in placche inattive. Bitsch ed altri [41] hanno studiato la correlazione tra il danno assonale acuto e la demielinizzazione attiva nelle lesioni della SM, analizzando biopsie di pazienti con SM precoce. Questi autori hanno potuto così dimostrare che il danno assonale acuto è in parte indipendente dalla demielinizzazione ed è anzi dimostrabile anche nelle placche in fase di rimielinizzazione. Questo studio ha confermato che il danno assonale nella SM è un evento precoce nella storia della malattia e può realizzarsi indipendentemente dall'infiammazione attiva.Nella genesi del danno assonale sono chiamati in causa il monossido d'azoto (NO), il glutammato, le citochine proinfiammatorie, la redistribuzione spaziale dei canali ionici lungo l'assone che consegue alla demielinizzazione [42].Le lesioni corticali potrebbero essere l'espressione della degenerazione retrograda dei neuroni. Degenerando un neurone interrompe le sue connessioni, innescando un processo a catena che si estende anche senza nuova infiammazione.