Nell'ultimo decennio si è riscontrato un aumento dell'incidenza di tumore del cavo orale o dell'orofaringe in individui di sesso maschile, con un età inferiore a 50 anni e soprattutto con una storia negativa per tabagismo o abuso alcolico. Si è poi scoperto che questi tumori sono sostanzialmente attribuibili ad un'infezione latente da parte di ceppi oncogenici del human papilloma virus già ritenuti responsabili dei tumori dell'epitelio della cervice uterina. Si prospetta quindi una classe di tumori che vengono definiti dagli autori anglosassoni come HPV-associated head and neck squamous cell cancer. Nella maggior parte dei casi (90%) essi sono causati da un solo tipo di HPV, il ceppo 16, implicato nei tumori HPV correlati a livello anogenitale. Da sottolineare il fatto che nei paesi industrializzati, laddove le campagne antifumo fanno progressivamente diminuire il numero di tumori correlati al fumo, si assiste ad un progressivo aumento di queste forme tumorali in senso inversamente proporzionale. Nei paesi in cui il tabagismo risulta essere ancora la noxa dominante la percentuale di tumori HPV correlata è inferiore. Per di più è rilevante effettuare questa distinzione eziopatogenetica sia dal punto di vista oncogenetico sia dal punto di vista prognostico. Dal punto di vista genetico si riconoscono mutazioni diverse tra i tumori correlati al tabagismo e quelli HPV-associated. I primi presentano mutazioni a livello di TP53 e la downregulation di CDKN2A che codifica per P16. I secondi presentano invece caratteristicamente la degradazione della proteina p53, una disattivazione della via di RB (retinoblastoma) e una upregulation di p16. Dal punto di vista prognostico si è notato che i tumori HPV-associated sono sostanzialmente più responsivi a chemioterapia e radioterapia rispetto ai tumori HPV negativi. Più in dettaglio, dal punto di vista biologico l'HPV è un virus a DNA con un genoma di 8000 paia di basi, codificante due proteine di tipo regolatorio (E1 ed E2), tre proteine oncogeniche (E5, E6, E7) e due proteine strutturali per il capside. Ne sono noti più di 100 tipi. L'HPV è responsabile di infezioni cutanee o mucose con varie manifestazioni cliniche che vanno da formazioni benigne come i papillomi a carcinomi invasivi a livello genitale (cervice uterina, vulva, vagina, pene), anale, e come HNSCC a livello della testa e del collo. La trasmissione dell'infezione è di tipo sessuale. Il virus infetta le cellule basali dell'epitelio, amplifica il suo genoma e assembla i propri virioni solo in cellule epiteliali differenziate. L'infezione necessita la fase mitotica cellulare.Il meccanismo patogenetico dell'oncogenesi da parte di questo virus è da attribuirsi all'azione delle due proteine oncogeniche E6 ed E7. La stessa proteina E5 presenta un ruolo di stimolazione della proliferazione cellulare legandosi all'epidermal growth factor receptor (EGFR), platelet derived growth factor beta receptor e colony stimulating factor 1. Tale gene risulta però eliminato durante l'integrazione del virus con la cellula ospite e quindi ne consegue che il ruolo fondamentale sia a carico delle proteine E6 ed E7. La proteina E6 è responsabile dell'ubiquitinazione e conseguente distruzione di p53, la proteina detta guardiano del genoma. Ne consegue il venir meno della funzione di blocco sul ciclo cellulare che p53 esercita in caso di danno al DNA o di instabilità genomica. E7 lega un'altra ubiquitin ligasi (cullin 2 ubiquitin ligase complex) attraverso la quale media l'ubiquitinazione di Rb. Di nuovo la degradazione di questo oncosoppressore fa si che venga meno il controllo sulla fase G1/S del ciclo cellulare con conseguente stimolazione della proliferazione attraverso l'attivazione dei fattori di trascrizione della famiglia EF2 che inducono l'espressione dei geni che portano la cellula in fase S e successiva proliferazione. Altresì E7 interagisce anche con altre proteine quali P130 e p107 e con CDK inhibitors P21 e p27 il cui blocco incrementa l'azione proliferativa. E6 induce altresì l'attività telomerasica e si lega alla proteina antiapoptotica Bak aumentando l'effetto antiapoptotico. Dati questi effetti è però evidente che non è sufficiente l'espressione di tali proteine per avere una trasformazione in senso neoplastico della cellula, pur risultando implicate a differenza che nei tumori non HPV correlati alterazioni a carico dei meccanismi di regolazione del ciclo cellulare [11].Ad avvalorare l'importanza epidemiologica dell'HPV nei carcinomi del cavo orale e dell'orofaringe un recente studio francese stima la prevalenza del virus al 46,5% nei tumori dell'orofaringe e al 10% nei tumori del cavo orale di tipo HNSCC. Si è inoltre rilevato che il tipo virale prevalente a carico di queste neoplasie era il virus HPV 16 presente nel 89,7% dei tumori dei tumori dell'orofaringe e nel 95,5% di quelli della cavità orale risultati positivi alla ricerca del virus [?].In un altro tipo di studio gli autori analizzando tumori del cavo orale e dell'orofaringe in soggetti privi dei due più importanti fattori di rischio, fumo e abuso alcolico, ritrovano la presenza del Dna virale dell'HPV, rilevata con l'utilizzo della PCR, nel 13% dei tumori del cavo orale e nell'82% di quelli dell'orofaringe [13].Una metanalisi rileva l'associazione tra HPV e tumori del cavo orale con un pooled OR di 3.8 (95% CI: 2.62-6.02) e in particolare con il tipo HPV16 (pooled OR = 3.86; 95% CI: 2.16-6.87) [14].Dal punto di vista diagnostico si è visto che i pazienti con un tumore HPV16 positivo presentano una sierologia positiva per anticorpi contro le proteine E1, E2 ed E7, fatto che li rende potenziali biomarkers nel processo diagnostico di tali neoplasie [15]. Tale specificità lascia intravedere anche possibili nuovi scenari dal punto di vista terapeutico. Tra questi figura ad esempio lo sviluppo e l'utilizzo in terapia di anticorpi radiomarcati diretti contro tali proteine oncogeniche virali con lo scopo di effettuare una target therapy di tipo radioimmunoterapico per questo tipo di tumori HPV correlati. Tale terapia effettuata per ora su modelli animali ha dato esiti incoraggianti [16]. Un'altra strada terapeutica è data dalla terapia genica con l'utilizzo di un vaccino di DNA somministrato con gene gun che produrrebbe un aumento della risposta anticorpale contro le cellule tumorali infettate con ceppi di HPV [17].