Il fumo di tabacco e l'alcol rappresentano i principali fattori di rischio per questo tipo di tumori e hanno un forte effetto sinergico. Il consumo concomitante di alcol (>5 drinks al giorno) e di sigarette (>20 al giorno) dà un rischio di cancro 13 volte maggiore dell'atteso rispetto agli effetti indipendenti di alcol e fumo.Circa il 75-80% dei tumori del cavo orale e orofaringe sono attribuibili a questi 2 fattori di rischio, considerando anche l'esposizione al fumo ambientale e gli ex-fumatori.Sono importanti la durata e il livello di abuso: i soggetti con un maggiore abuso di alcol e tabacco hanno un rischio 50 volte maggiore (OR 50.65, di chi non ha mai fumato o bevuto alcolici. Il rischio è superiore in coloro che utilizzano sigarette senza filtro o sigari e pipe (OR 11.1 per le sigarette e 20.7 per sigari e pipe).Il più importante fattore di rischio nei soggetti attualmente non fumatori e non bevitori è esserlo stati in passato.Il rischio cumulativo a 75 anni di età è 3.3% per i fumatori, 1.4% per coloro che hanno smesso di fumare a 50 anni, 0.5% per coloro che hanno smesso di fumare a 30 anni, 0.2% per i non fumatori.Il fumo di tabacco contiene più di 50 carcinogeni, tra cui idrocarburi aromatici policiclici, nitrosamine, amine aromatiche, aldeidi e altre sostanze che formano addotti con il DNA e quindi determinano mutazioni.Alcuni studi hanno analizzato la relazione tra rischio di tumore e polimorfismi dei geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo di queste sostanze senza riscontrare una correlazione statisticamente significativa. Tuttavia spesso tali studi non considerano il livello di abuso o la presenza di potenziali fattori confondenti (es. età, sesso, uso di alcol) o non hanno una potenza sufficiente per valutare l'interazione geni-ambiente. I geni analizzati codificano per enzimi del complesso del citocromo p450 (CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1), che convertono i carcinogeni in intermedi reattivi, ed enzimi che detossificano questi intermedi (glutatione-S-transferasi, UDP-glucuronosil-transferasi, N-acetil-transferasi).Inoltre bisogna considerare che molti di questi enzimi sono inducibili dal substrato e tenere conto delle possibili interazioni tra geni. Il rischio di carcinoma è legato all'attivazione, detossificazione di carcinogeni e alla capacità di riparazione del DNA.Uno studio americano del 2007 Morse et al. hanno analizzato la relazione tra fumo/alcol e displasia epiteliale orale. L'OR per il fumo associato al cancro orale relativo alla displasia epiteliale non ha raggiunto la significatività statistica, a differenza dell'OR per il consumo alcolico >19 drinks/settimana.Questo suggerisce che il fumo potrebbe avere un impatto maggiore sulla carcinogenesi prima della trasformazione maligna, mentre l'alcol in una fase successiva alla displasia epiteliale.La pratica del -reverse smoking‖, cioè fumare con l'estremità accesa del sigaro in bocca, peculiare di alcune regioni dell'India, è associata con un aumento del rischio di carcinoma del palato duro.