una spiegazione a questo fenomeno sono stati proposti diversi meccanismi, tra cui una controregolazione detta "pseudotolleranza", che include il rilascio di catecolamine e l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), la desensitizzazione dell'enzima target guanilato ciclasi solubile (sGC), l'aumentata attività delle fosfodiesterasi (gli enzimi deputati al catabolismo cellulare del cGMP) e la riduzione della bioattivazione per alcuni nitrati organici quali la GTN. Proprio attorno a quest'ultima ipotesi si è recentemente sviluppato nuovo interesse, ma, nonostante un'intensa attività di ricerca, i meccanismi biochimici e molecolari della bioattivazione dei nitrati e dello sviluppo della tolleranza rimangono controversi.