Imatinib (Gleevec ® ) (prima conosciuto come STI-571) rappresenta uno dei primi e dei più efficaci esempi di "targeted therapy", cioè di un farmaco concepito per agire su una specifica alterazione molecolare e in grado di inibire selettivamente i cloni neoplastici che la presentano.  Mutazioni del sito di legame con imatinib, come la T315I, che alterano direttamente il legame di imatinib con la proteina. Mutazioni nell'ATP-binding loop (P-loop). Mutazioni del loop di attivazione (A-loop), che impedisco no alla proteina di assumere la conformazione inattiva, necessaria per il legame di imatinib. Mutazioni nel dominio catalitico, che agiscono sull'attività tirosin-kinasica. La maggioranza dei siti di mutazione sono molto rari, ma 7 rappresentano i due terzi dei casi: G250, Y253, E255, T315, M351, F359 e H396.Oltre che nel dominio tirosin-kinasico, occasionalmente possono essere riscontrate mutazioni associate a resistenza localizzate nei domini regolatori di BCR-ABL SH2-SH3.Le mutazioni del dominio tirosin-kinasico possono essere rilevate in qualunque fase della LMC e in uno studio di Soverini et al. sono state individuate nel 30% dei pazienti con resistenza primaria e nel 57% di quelli con resistenza secondaria (76). Sebbene tali mutazioni siano solitamente indice di resistenza o predittive di ricaduta, in una minoranza di pazienti in CCgR si possono verificare senza essere seguite da recidiva (77).Come suggerito dalle linee giuda NCCN (12), la ricerca delle mutazioni può aiutare nella scelta fra dasatinib e nilotinib in caso di resistenza al trattamento o risposta subottimale con imatinib, in quanto alcune mutazioni hanno una sensibilità diversa ai due inibitori, come illustrato in figura 12. La T315I conferisce invece resistenza a entrambi i farmaci.Figura 13: National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology.Chronic Myelogenous Leukemia. Version 2. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/ cml.pdf