Derek e Addison divorziano e lui si addossa la colpa del fallimento del loro matrimonio perché innamorato di Meredith. Successivamente Addison gli rivela che con Mark non era stato solo sesso, ma era innamorata e aspettavano un figlio (lei poi abortì in quanto non riteneva Mark un buon padre, lui andò a letto con un'altra e Addison lo lasciò). La relazione tra Burke e Cristina continua e lui le chiede di sposarla; il giorno del matrimonio Cristina ha una crisi di panico, ma riesce a superarla. Poco dopo però arriva Burke e la lascia sull'altare. George fallisce il test di medicina, mentre il capo Webber sceglie Callie come capo degli specializzandi. Lei e George iniziano una relazione che li porterà a sposarsi a Las Vegas. Addison riceve e accetta una proposta di lavoro a Los Angeles. Izzie riceve una grossa eredità per la morte del fidanzato Denny Duquette e impiega molto tempo per incassare l'assegno in quanto non si sente adeguata ad avere quei soldi. La Bailey le intima di incassare l'assegno, altrimenti non la farà più entrare in sala operatoria. Incassato l'assegno, Izzie decide di finanziare l'intervento di una ragazza di 17 anni che soffre di una grave forma di scoliosi e a cui l'assicurazione ha negato il denaro per l'intervento. Intanto Miranda Bailey vuole aprire un poliambulatorio gratuito per aiutare chi non ha i soldi per l'assicurazione medica. Izzie Stevens decide così di finanziare lei, con gli 8 milioni dell'eredità, il poliambulatorio che intitolerà alla memoria di Denny Duquette.