L'adenosina è un nucleotide purinico endogeno, presente naturalmente in tutte le cellule del nostro corpo; oltre alla costituzione del DNA, ha molti altri ruoli biologici fondamentali, fra cui il trasporto di energia mediante le sue forme bi e tri fosfato (ADP e ATP rispettivamente) e la trasduzione del segnale sotto forma di cAMP. E' inoltre un neurotrasmettitore ed un potente vasodilatatore.L'Adenosina è composta da una molecola di adenina legata ad un d-ribosio attraverso un legame Ữ-N9-glicosidico; la sua formula bruta è C10H13N5O4 ed il peso molecolare di 267,24 g/mol. [122; 123] Fig. 4.1 Struttura molecolare dell'adenosina. [122] L'emivita plasmatica della molecola è estremamente breve, meno di 10 secondi, a causa del veloce uptake cellulare, in particolare da parte di globuli rossi ed endotelio; a livello intracellulare, l'adenosina è rapidamente metabolizzata mediante fosforilazione o deaminazione adInosina. [39] IV.1 Farmacologia L'utilizzo più comune per l'adenosina è quello anti aritmico, vista l'attività cronotropa, dromotropa e inotropa negativa, che la rendono ideale per rallentare la conduzione attraverso il nodo atrio-ventricolare in caso di fenomeni di rientro; attualmente rappresenta il farmaco di prima linea per la risoluzione di tachicardie parossistiche sopra-ventricolari, come nella sindrome di Wolff-Parkinson-White, visto l'altissimo tasso di successo (95%), la rapida insorgenza (10-20 secondi dopo iniezione EV) e la breve durata dell'effetto. [81; 92] Grazie all'attività anti Ữ-adrenergica sulle cellule ventricolari, può anche essere utilizzata per terminare le tachicardie ventricolari sostenute catecolamino-dipendenti, come quelle indotte da sforzo fisico.In seguito ad un infarto miocardico il farmaco può essere utilizzato per ridurre l'area di necrosi, attenuare i danni da riperfusione, ridurre l'incidenza di aritmie e migliorare lo scompenso cardiaco ischemico. [80] Oltre a questi effetti prettamente cardiaci l'adenosina ha anche capacità vasodilatanti, con prevalente riduzione del post-carico e scarsa tachicardia riflessa; questo la differenzia dalla maggioranza degli altri vasodilatatori sistemici, quali nitroprussiato di sodio e nitroglicerina.Questo fenomeno può trovare differenti spiegazioni: inibizione adenosinomediata dell'automaticità del nodo del seno; effetto inibitorio presinaptico sull'innervazione simpatica miocardica; prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. [86] Oltre all'utilizzo terapeutico, il farmaco ha numerose applicazioni diagnostiche. Vista la capacità di indurre dilatazione esclusivamente nelle coronarie sane, può essere usata per aumentare la sensibilità della scintigrafia miocardica, accrescendo la differenza fra i vasi intatti e quelli aterosclerotici; questo effetto peculiare sembra essere dovuto al frapporsi della placca fra l'endotelio e la tonaca media, che impedirebbe la dilatazione endotelio-dipendente, tipica di questa sostanza. [122; 123] La molecola può inoltre essere somministrata per distinguere i diversi tipi di tachicardie complesse a QRS larghi, per l'individuazione di pazienti con sindrome del QT lungo o di Sick Sinus Syndrome. Infine è stato proposto un suo utilizzo nella diagnosi differenziale delle sincopi neuro-mediate, come adiuvante nel protocollo dell'head-up tilt table test. [80] Se somministrata a bolo l'adenosina è in grado di determinare bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare transitorio ed asistolia; la dose somministrata correla con la durata dell'arresto cardiaco e raggiunge un plateau compreso tra 40 e 60 secondi dopo la somministrazione di una dose di circa 1 mg/Kg. Successivamente al periodo di asistolia, si realizza una fase di ipotensione relativa della durata massima di un minuto. [81; 92] Alcuni interessanti studi hanno recentemente ipotizzato degli utilizzi alternativi dell'adenosina nella clinica. Ad esempio la somministrazione intradermica sembrerebbe in grado di modificare l'espressione di diverse citochine, in particolare il VEGF, con buona azione antiinfiammatoria. A livello cardiaco è invece stata dimostrata un'attività cardioprotettrice, con possibile utilizzo del farmaco durante le procedure di stenting o nell'immediato post operatorio per ridurre il rischio di mionecrosi post angioplastica. Infine è stato sostenuto un possibile ruolo dell'adenosina nel trattamento del dolore neuropatico cronico mediante somministrazione intratecale. [88] La maggior parte degli effetti dell'adenosina possono essere antagonizzati dall'assunzione di metilxantine, come caffeina e teofillina, che competono per i recettori purinergici, con effetto antagonista. per cause non ancora chiarite. [37; 88] Le controindicazioni specifiche all'utilizzo del farmaco includono:  L'effetto cronotropo negativo dell'adenosina è dovuto alla soppressione dell'attività pacemaker delle vie di conduzione cardiache con una sensibilità gerarchica ben definita: fibre di Purkinjie > fascio di His > giunzione AV > nodo del seno. L'azione è mediata dall'attivazione di una corrente di K + in uscita (IK) e dalla concomitante riduzione dell'uptake di calcio (dovuto prevalentemente all'inibizione della corrente lenta) e della funny current (If) del sodio. [10; 120] L'attivazione della corrente uscente di K + risulta in un accorciamento della durata del potenziale d'azione, e quindi del periodo refrattario delle miocellule atriali, facilitando così correnti di rientro (rischio di fibrillazione atriale).IL'adenosina ha inoltre un'azione anti Ữ-adrenergica mediata da inibizione sia pre che post sinaptica; la conseguente modulazione dell'attività simpatica cardiaca favorisce ulteriormente il blocco del nodo AV con prolungamento degli intervalli PR e AH, fino al blocco completo. [62] Gli effetti vasodilatatori (A2A) e broncospastici (A2B) sono invece prevalentemente mediati dall'attivazione dell'adenilato ciclasi e dal conseguente aumento del mediatore intracellulare cAMP; la cascata di trasduzione del segnale modifica l'attività della NO-sintetasi, che è il principale effettore della risposta. [40; 81] A livello del SNC, infine, sembra prevalere un azione inibitoria mediata dal recettore A1 tramite ridotto rilascio delle vescicole sinaptiche e stabilizzazione in forma inattiva del recettore NMDA. [122] Fig. 4.3 Schema di funzionamento dei recettori adenosinici Da: drugprofile.worldpress.com