Accanto alle origini geografiche della malattia, anche la ricerca del colpevole della sua trasmissione costituisce un argomento di controversie. Secondo il navigatore Amerigo Vespucci, il principale veicolo di trasmissione della malattia erano le donne del Nuovo mondo. Queste, oltremodo libidinose, stimolavano i propri mariti pungendo la pelle del loro scroto con un insetto capace di iniettare un veleno afrodisiaco che, secondo Vespucci, costituiva anche la causa stessa della malattia. Il primo indiziato era dunque l’indio che, con le sue abitudini di peccaminosa promiscuità e di libertà sessuale, aveva favorito la diffusione del morbo. altre ricostruzioni, in particolare quella fornita da Sigismondo dei Conti da Foligno, il principale responsabile della trasmissione della sifilide fu l'ebreo. Egli sostenne che il nuovo male fosse stato portato dai marrani cacciati dalla Spagna e raccolti da Ferdinando II d'Aragona a Napoli. In quel periodo, tra il 1493 e il 1494, alcune città italiane furono vittime di ondate di peste che, a fasi alterne, avevano un impatto più o meno violento. Nel frattempo, una gran folla di ebrei cacciati dalla Spagna, rifugiatasi nei pressi di Roma, veniva man mano decimata da malattie le cui principali cause risultarono le cattive condizioni igieniche e l’eccessivo affollamento. Non si trattava di peste, bensì di sifilide. Il diffuso pregiudizio circa la sfrenata smodatezza sessuale degli ebrei non fece altro che accrescere l’idea di colpevolezza dei marrani per la diffusione della malattia.