A livello della corteccia surrenalica i GC sintetizzati nella zona fascicolata rappresentano gli effettori finali dell'asse HPA, esercitando il loro effetto nell'ottica del mantenimento dell'omeostasi dell'organismo.Il cortisolo, il GC endogeno umano principale, è secreto nel circolo per raggiungere i tessuti target periferici nei quali esercita i suoi effetti attraverso specifici recettori citoplasmatici (tabella 1).Tabella1. Esempi di geni sensibili ai GC direttamente od indirettamente implicati in diverse vie metaboliche e trans-attivati o inibiti dai recettori per i GC, attraverso elementi responsivi ai GR (GREs) rispettivamente positivi o negativi.Inoltre i GC influenzano il tasso di secrezione di specifiche proteine ed alterano il potenziale di membrana di cellule neuronali attraverso meccanismi non ancora del tutto noti.È importante notare come vari geni codificanti per importanti proteine (come enzimi, recettori ed ormoni), direttamente o indirettamente implicati nelle varie vie metaboliche, siano rigorosamente regolati dai GC, attivati da GREs (enzimi del metabolismo glucidico, lipidico ed amminoacidico, recettori per le LP, leptina) o inattivati da altri GREs (CRH, POMC, TNF-α e IL-6).La secrezione di cortisolo dal surrene è sotto la regolazione dell'ACTH ed è caratterizzata da un ritmo pulsatile circadiano che segue strettamente quello dell'ACTH: la cortisolemia raggiunge un picco tra le 06.00 e le 08.00, cui segue un declino ed un nadir alle 24.00 ed un secondo rialzo tra le 02.00 e le 03.00.In questo modo è mantenuto un coordinamento preciso a tutti i livelli dell'asse e la secrezione degli ormoni implicati (CRH, AVP, ACTH e cortisolo) è sincronizzata sia in condizioni basali che sotto stimolo.Il cortisolo ha infatti anche azione inibitoria sulla secrezione centrale di CRH, AVP ed ACTH.L'azione dei GC sul SNC è di grande significato sia per l'attivazione che l'inattivazione dell'asse, agendo quale regolatore extraipotalamico, ipotalamico ed ipofisario.Il feed-back negativo è fondamentale per limitare la durata dell'esposizione dei tessuti ai GC, minimizzando l'effetto catabolico, adipogenetico, antiriproduttivo ed immunosoppressore di questi ormoni.