Come illustrato nel paragrafo 1.2, l'ipotesi di un'etiologia infettiva della SM si trova già nelle prime trattazioni di Charcot e di Marie e, nel corso degli anni, non è stato possibile smentirla definitivamente; del resto, come si evince dalla tabella 2.1, diverse infezioni possono esitare in disordini infiammatori a carattere demielinizzante del SNC.! ! ! La!Sclerosi!Multipla!! ! ! ! 16!Concordemente con quanto esposto in precedenza e con il modello etiologico attualmente ritenuto più valido, il ruolo di un'infezione nella genesi della SM non è stato affatto scartato, bensì ridimensionato: una infezione potrebbe infatti essere responsabile, in soggetti geneticamente predisposti, di una disregolazione in senso autoimmune del sistema immunitario, il quale diverrebbe quindi in grado di aggredire antigeni self espressi sulla membrana cellulare degli oligodendrociti (33)(34)(35)(36).L'ipotesi infettiva rimane ancora una sorta di chiodo fisso per molti Autori che si occupano di SM, anche se la vastissima letteratura prodotta sull'argomento non ha dimostrato il ruolo diretto di alcun specifico patogeno (37). Una delle osservazioni che nel corso degli anni ha maggiormente contribuito a sostenere l'ipotesi di una etiologia infettiva ci arriva dagli studi condotti da Per spiegare l'etiologia infettiva della SM sono stati proposti due modelli, entrambi basati sulla supposizione che alla base della malattia ci sia un agente microbico molto diffuso. L'ipotesi elaborata da Kurtzke (33) sulla base dei risultati del suo studio sulle epidemie di SM delle isole Far Øer ha preso il nome di ipotesi della prevalenza: secondo questo modello, la SM sarebbe causata da un patogeno più diffuso nelle aree del mondo dove la malattia è più frequente. Secondo Kurtzke e Colleghi, il patogeno in questione sarebbe ubiquitario e provocherebbe, nella maggioranza dei soggetti, una infezione persistente e del tutto asintomatica che solo raramente si complicherebbe con la malattia neurologica conclamata. La seconda ipotesi, precedente a quella della prevalenza in ordine di tempo (44), è la cosiddetta ipotesi dell'igiene: è possibile che gli individui i quali, per ragioni ambientali (come l'eccessiva igiene dell'ambiente in cui vivono) non entrano a contatto con patogeni relativamente diffusi, sviluppino delle risposte immunitarie aberranti quando incontrano il patogeno più tardi nella loro vita. L'ipotesi dell'igiene è stata anche utilizzata per spiegare l'aumento, nella nostra società, di altre sindromi cliniche, come le atopie, caratterizzate da una incongrua risposta del sistema immunitario ad agenti esogeni relativamente comuni quali gli allergeni.Uno dei patogeni più studiati per il suo possibile ruolo causale nella SM è EBV, agente responsabile della mononucleosi infettiva. È stato recentemente osservato (45) che acquisire l'infezione ad opera di EBV nella prima età adulta aumenta il rischio di sviluppare la SM (RR 3,0). Il perché una certa infezione, come quella da parte di EBV, costituisca un rischio di sviluppare la malattia solo se contratta nella prima età adulta! ! ! La!Sclerosi!Multipla!! ! ! ! 18!rimane un mistero irrisolto che può però essere spiegato proprio con la teoria dell'igiene, secondo la quale contrarre più infezioni durante l'infanzia contribuisce in qualche modo ad "educare" il sistema immunitario, rendendolo meno propenso a reazioni aberranti quali quelle alla base dell'autoimmunità. Inoltre, la nozione che alcuni virus possono indurre patologie differenti a seconda dell'età del contagio è un dato consolidato: ad esempio morbillivirus (paramyxoviridae), agente responsabile del morbillo, quando contratto nel primo o nel secondo anno di vita, aumenta il rischio di sviluppare, generalmente prima dei vent'anni, una grave forma di encefalite, la panencefalite sclerosante subacuta (PESS), evento invece rarissimo nei soggetti che hanno contratto il morbillo dopo il secondo anno di età. Sebbene un ruolo nell'etiologia della SM sia stato ipotizzato per molti virus, soprattutto della famiglia herpesviridae, ad oggi l'unico agente virale per il quale i dati a nostra disposizione dimostrano una forte associazione è proprio EBV (vedi tabella 2.2). Il grafico in figura 2.4 fornisce un'idea del rischio di SM in rapporto all'età alla quale viene contratta l'infezione. Se si considerano come riferimento i soggetti che hanno contratto EBV precocemente durante l'infanzia, il rischio di malattia è circa 10 volte più basso nei soggetti che non lo hanno contratto e circa 2-3 volte superiore nei soggetti che hanno contratto l'infezione più tardi durante la loro vita; ne consegue che! ! ! Epidemiologia,!etiologia!e!fattori!di!rischio! ! ! ! 19!chi ha contratto la mononucleosi infettiva ha un rischio di almeno 20 volte superiore di ammalarsi di SM rispetto a coloro che non hanno mai contratto l'infezione (43).Nelle malattie provocate da EBV come il linfoma di Burkitt, il carcinoma nasofaringeo ed alcune forme di Linfoma di Hodgkin esiste un incremento degli anticorpi diretti contro antigeni di EBV già molti anni prima dell'esordio clinico e della diagnosi; nella SM è stato osservato un analogo incremento a partire da 5 o più anni prima dell'insorgenza dei sintomi (43). A distinguere il titolo anti-EBV che si ritrova in caso di SM da quello che si ritrova nelle altre patologie correlate al virus è la sua stessa composizione: in caso di SM si verifica infatti un marcato incremento degli anticorpi diretti contro l'antigene nucleare di EBV (anti-EBNA) e solo un marginale aumento del titolo anticorpale contro l'antigene capsidico (anti-VCA) (46)(47)(48). Quando un soggetto naïve contrae l'infezione ad opera di EBV, la risposta immunitaria è dapprima caratterizzata dalla produzione di IgM anti-VCA e in seguito da titoli crescenti di IgG contro lo stesso antigene virale. Le IgG anti-VCA conferiscono immunità alla reinfezione. È stato invece rilevato che alti titoli di Ig anti-EBNA (e soprattutto contro il sottotipo antigenico EBNA1) sono correlati al numero di linfociti T citotossici in grado di uccidere le cellule infettate dal virus, per cui titoli elevati di anti-EBNA potrebbero essere indizio di una marcata immunità cellulo-mediata contro il virus (49). È stato quindi ipotizzato che l'elevato titolo di anti-EBNA nei pazienti con SM possa riflettere o una più severa infezione primaria oppure una riattivazione dell'infezione accompagnata da una vigorosa risposta immunitaria cellulo-mediata (50,51). A questo si aggiunge l'osservazione (52) che le cellule T specifiche per EBNA1, nei pazienti con SM, sono più numerose ed hanno una minore specificità antigenica. Altro dato interessante che riguarda il rapporto tra IgG anti-EBNA ed SM è il fatto che, se si considerano soggetti affetti e controlli sani, standardizzati per età e sesso, tutti portatori dell'infezione, si osserva che il titolo delle IgG anti-EBNA dei pazienti affetti aumenta moltissimo dopo i 20 anni, fascia di età nella quale è maggiore il rischio di sviluppare la malattia (48). La causa dell'incremento del titolo anti-EBNA nei soggetti affetti rimane sconosciuta; alla base potrebbe esserci una infezione ad opera di un altro microrganismo non identificato che altera la risposta immunitaria contro EBV, l'infezione ad opera di un altro ceppo di EBV (ne esistono due, EBV1 ed EBV2, e la coinfezione ad opera dei diversi ceppi di EBV è comune nei soggetti sani) (53) oppure l'aumento del titolo potrebbe semplicemente riflettere una incipiente disregolazione immunitaria che condurrà allo sviluppo della malattia.! ! ! La!Sclerosi!Multipla!! ! ! ! 20!Un altro elemento che sembra fornire sostegno all'ipotesi di un ruolo chiave di EBV è la quasi sovrapponibilità del gradiente di latitudine dell'incidenza della SM e dell'infezione da parte del virus: in aree tropicali, cioè dove la SM è poco frequente, una percentuale piuttosto ampia di giovani individui è sieropositiva nei confronti di EBV; al contrario, alle nostre latitudini, cioè dove la malattia è più frequente, la percentuale di individui sieropositivi per EBV diviene rilevante solo dopo l'adolescenza (11). In Un altro virus che tuttora attira l'attenzione di molti Autori (55) è l'Human Herpes Virus 6 (HHV-6), virus neurotropo la cui presenza è stata dimostrata nelle lesioni della SM ma la cui grandissima diffusione, già a partire dalla prima infanzia (tutti i bambini a partire dai due anni di età sono virtualmente infetti), ha limitato la possibilità di studiarne la correlazione con la SM.Diverso è il discorso per quanto riguarda il rapporto tra un'infezione ed un aumento del rischio di recidiva di malattia; indipendentemente da un possibile ruolo etiologico è infatti assodato che ogni infezione può essere fattore scatenante di una recidiva clinica di malattia e alcuni virus sono in grado di scatenarne l'attività radiologica (56). Alla base di questa riattivazione vi sarebbe il venir meno di sistemi inibitori su linfociti T encefalo-mielitogeni: l'infezione, tramite la liberazione di citochine come l'IFNγ, sarebbe responsabile di questa disinibizione.Per concludere, è opportuno ricordare che un ruolo etiologico è stato ipotizzato anche per alcuni batteri. La famiglia delle spirochete è stata tra le prime ad essere studiate per via della forte somiglianza tra la presentazione clinica, neuropatologica e di RMN della SM e della neuroborreliosi provocata dal batterio Borrelia burgdorferi. Più recentemente alcuni Autori hanno osservato un'alta prevalenza, tra individui affetti da SM, di anticorpi diretti contro antigeni della specie Acinetobacter e di Pseudomonas aeruginosa; gli stessi Autori (57) hanno dimostrato che questi antigeni batterici sono! ! ! La!Sclerosi!Multipla!! ! ! ! 22!strutturalmente molto simili ad antigeni self come la MBP e la glicoproteina della mielina oligodendrocitaria (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG). È stato inoltre osservato che molti pazienti affetti da SM hanno una sierologia positiva per Chlamydia pneumoniae, comune in molti altri disordini neurologici (58) e il cui DNA, come pubblicato in alcuni articoli (59,60) è stato rinvenuto nel liquor di pazienti affetti; ad ogni modo questo risultato non è mai più stato confermato (61).