Il cancro può insorgere sotto forma di tumore maligno della guaina del nervo periferico derivante dalla degenerazione maligna di un neurofibroma plessiforme. Un neurofibroma plessiforme ha un rischio di degenerazione dell'8-12% di trasformazione in un tumore maligno. La diagnosi è effettuata tramite MRI e il trattamento principale è la chirurgia e la radioterapia.Il tumore maligno della guaina del nervo era la principale causa di morte (60%) in uno studio su 1895 pazienti con NF-1 dalla Francia nel periodo 1980–2006 indicava un eccesso di mortalità nei pazienti NF-1 rispetto alla popolazione generale. La causa della morte era disponibile per 58 pazienti (86,6%). Lo studio ha rilevato che l'eccesso di mortalità si è verificato tra i pazienti di età compresa tra 10 e 40 anni. Significativa mortalità in eccesso è stata riscontrata sia nei maschi che nelle femmine.