Quasi la totalità dei pazienti affetti da FC presenta coinvolgimento polmonare, responsabile sia della morbilità che della mortalità.Alla nascita, l'apparato respiratorio è morfologicamente illeso, ma la sintomatologia polmonare compare nell'80% dei casi entro il primo anno di vita.L'età di insorgenza delle manifestazioni respiratorie presenta ampia variabilità, con quadri clinici a comparsa molto precoce e forme che si manifestano in età adulta, determinando così problemi di diagnosi differenziale.Il danno a carico del polmone in genere è provocato da infezioni bronchiali, le quali essendo ricorrenti e sostenute da vari microrganismi, diventano, con il tempo, difficili da eradicare, anche se trattate con terapie antibiotiche aggressive [10].L'infezione e l'infiammazione cronica dei polmoni determina un progressivo loro deterioramento, con bronchiectasie, progressivo deficit ventilatorio di tipo ostruttivo, con intrappolamento dei gas e conseguente comparsa di ipossiemia e ipercapnia con declino graduale della funzionalità respiratoria, fino all'insufficienza respiratoria.La frequenza delle infezioni polmonari nei pazienti fibrocistici è dovuta al difetto della proteina CFTR, che porta ad un alterato trasporto di sali (sodio e cloro) con aumento della viscosità del muco e conseguente compromissione della clearance mucociliare. Questa, riducendosi, favorisce la colonizzazione batterica che, unitamente all'eccessiva risposta immunitaria, nel tempo, danneggia la parete bronchiale con bronchiectasie. Inizia così un circolo vizioso tra infezione ed infiammazione, per cui il muco ristagna a livello di queste dilatazioni, favorendo a sua volta il recidivare delle infezioni. Il sistema immunitario dell'ospite non è più in grado di eliminare l'infezione però e, nel tentativo di farlo, provoca danni a livello del tessuto polmonare [21].I sintomi di esordio, in genere, sono aspecifici come infezioni ricorrenti delle basse vie respiratorie, tosse cronica e produzione di espettorato muco-purulento.Il decorso della malattia può complicarsi con episodi di emoftoe, pneumotorace spontaneo e aspergillosi broncopolmonare allergica, rappresentando in alcuni casi il sintomo d'esordio della malattia, soprattutto in quei pazienti in cui la diagnosi viene posta in età adulta. In questi pazienti è sovente presente una lunga storia di disturbi respiratori, spesso di non rilevante entità, erroneamente diagnosticati come asma, bronchite cronica, tubercolosi polmonare o genericamente come bronchiectasie.In un'alta percentuale di pazienti, si può avere il coinvolgimento anche della parte più alta dell'albero respiratorio, naso e seni paranasali, i cui sintomi possono essere rinosinusite cronica, poliposi nasale (presente nel 10% dei bambini e nel 40% degli adulti) e talora mucocele (occlusione e dilatazione di un seno paranasale) [22].I primi batteri che colonizzano il polmone dei pazienti fibrocistici durante la prima decade di vita sono Staphylococcus aureus ed Haemophilus influenzae, con un 50% di prevalenza per l'infezione da S. aureus, isolato nell'escreato o nel tampone faringeo [23].Nel tempo, Pseudomonas aeruginosa diventa il microrganismo predominante isolato nelle vie aeree [24], che in un quadro di flogosi cronica, esso amplifica il ciclo di infezione e infiammazione, rilasciando tossine ed elastasi che clivano marcatori di superficie cruciali sui polimorfonucleati, coinvolti nel processo flogistico. Il rilascio di DNA dai polimorfonucleati senescenti porta ad un aumento della viscosità dell'espettorato. La crescita di P. aeruginosa a livello delle vie aeree dei pazienti con FC è favorita da microambienti permissivi all'interno delle nicchie ipossiche delle placche mucose aderenti, un aumentato legame dei batteri all'epitelio ed una ridotta clearance batterica. Inizialmente, i ceppi isolati hanno un aspetto non mucoide, sono sensibili a diversi antibiotici ed è possibile eradicarli con un trattamento antibiotico aggressivo, associato ad un declino più accelerato della funzione respiratoria e ad una maggiore mortalità [25]. Il fenotipo mucoide infatti crea un biofilm (fase stazionaria) che risulta difficilmente aggredibile con la terapia antibiotica standard.L'aumento della durata media di vita ed il continuo uso di antibiotici ha causato, negli ultimi anni, la comparsa di ceppi batterici sempre più resistenti e ceppi patogeni emergenti come Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia,Achromobacter xylosoxidans e Stafilococchi meticillino resistenti [10].Complessi studi molecolari hanno evidenziato che quello che comunemente viene indicato come B. cepacia è in realtà un gruppo, che ad oggi viene denominato Burkholderia cepacia complex, di almeno 9 sottospecie (o genomovars) strettamente correlate e non discriminabili con le comuni tecniche microbiologiche [26] [27].Dalla colonizzazione dei pazienti FC con questo tipo di germe possono derivare tre quadri clinici: nel 40% circa dei casi, il paziente risulta colonizzato dal germe senza mostrare sostanziali variazioni del decorso clinico della malattia; un'analoga percentuale di pazienti manifesta un progressivo e lento deterioramento delle condizioni generali; nel 20% dei casi il paziente sviluppa un quadro clinico caratterizzato da febbre elevata, batteriemia e un peggioramento repentino della funzionalità polmonare con un alto tasso di mortalità ("sindrome da Cepacia") [28] [29]. La maggior parte delle epidemie descritte sono sostenute dal genomovar II o III, caratterizzati da elevata trasmissibilità fra pazienti e in grado di determinare epidemie, con declino delle prove di funzionalità polmonare (FEV1), maggiore morbilità e mortalità, rispetto a soggetti infettati da altri genomovars [30].Come si verifica per la maggior parte dei patogeni propri della FC, una volta che le vie aeree dei pazienti risultano colonizzate da BCC si assiste allo sviluppo di infezione cronica; solo nel 20% circa dei casi il germe può essere responsabile di infezioni transitorie e talvolta può essere isolato dalle vie aeree per un limitato periodo di tempo. Il pattern di resistenza agli antibiotici dei vari genomovars può essere estremamente vario e l'eventuale trattamento deve essere suggerito in base all'antibiogramma, nonostante non vi siano ancora dati certi sulla strategia terapeutica.S. maltophilia è stato trovato in un numero crescente di pazienti con FC, ma finora non ha mostrato di essere associato ad una più rapida riduzione della funzione polmonare o ad una maggiore compromissione delle condizioni cliniche generali.A volte nelle secrezioni respiratorie di pazienti con FC si trovano Micobatteri atipici; non è chiaro se questo dato rappresenti una vera infezione, o sia la rappresentazione di una colonizzazione saprofitica in alcuni pazienti.Risulta quindi di notevole importanza, nella pratica clinica, isolare ed identificare le varie specie batteriche in campioni di pazienti fibrocistici e soprattutto determinare la resistenza agli antibiotici al fine di poter indirizzare in maniera specifica la terapia.Un altro organismo che può causare colonizzazione, senza però infezione invasiva, è Aspergillus fumigatus, determinando la manifestazione di una reazione allergica intensa, conosciuta come aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA), nell'1-15% dei pazienti con FC, con un'incidenza che aumenta all'aumentare dell'età. La sintomatologia con cui si presenta è dispnea, addensamenti polmonari con aree disventilative e bronchiectasie.I criteri diagnostici minimi per ABPA sono: Radiologicamente vi è il riscontro di sovradistensione delle anse intestinali con livelli idroaerei [36] [37].Anche nelle età successive, i disturbi della canalizzazione intestinale si verificano, nel 15-20% dei pazienti, con episodi di subocclusione a livello dell'ileo terminale e del cieco, definiti equivalenti meconiali tardivi o sindrome dell'ostruzione intestinale distale (DIOS). La sintomatologia può variare dal solo dolore addominale sordo in sede ileocecale, con alvo canalizzato e riscontro alla palpazione di cieco impegnato da feci, fino a quadri di vera subocclusione con dolore violento, vomito e addome disteso, da distinguere da un quadro di appendicite acuta [38].Un situazione di ileo da meconio complicato può causare volvolo, atresia intestinale, necrosi, perforazione intestinale, peritonite da meconio, o la formazione di pseudocisti, per cui in questi casi il trattamento è chirurgico e prevede la resezione del tratto di intestino e il confezionamento di uno stoma temporaneo. Altra complicanza, che spesso è sintomo di esordio della malattia, è il prolasso rettale.Il pancreas è interessato in circa l'85% dei malati di FC, con sviluppo di insufficienza pancreatica, che può essere presente già alla nascita o evolvere nel corso del primo anno di vita. I segni tipici di insufficienza pancreatica sono steatorrea, deficit delle vitamine liposolubili (A, D, E, K e "F") e malnutrizione, che si manifesta nell'infanzia con difficoltà di crescita, sia in peso che in altezza, e nell'adolescenza con pubertà ritardata. L'inadeguato assorbimento delle vitamine liposolubili può portare a diverse manifestazioni cliniche come acrodermatiti, anemia, neuropatia, cecità notturna, osteoporosi e disturbi emorragici.La causa alla base di queste manifestazioni a carico dell'apparato gastrointestinale è che, nel pancreas esocrino umano, CFTR è espresso in prevalenza a livello della membrana apicale delle cellule duttali e centroacinari, localizzato a fianco dei canalicoli pancreatici, il cui ruolo è quello di controllare la secrezione di HCO3nel lume del dotto, di diluire e alcalinizzare le secrezioni acinose ricche di proteine, ostacolando così la formazione di tappi di proteine, che predispongono alla lesione pancreatica [39]. Alla mancata o ridotta funzione del CFTR conseguono dunque anormali e viscose secrezioni pancreatiche esocrine che, diventando dense nei dotti pancreatici prossimali, conducono ad ostruzione, autodigestione delle cellule acinose, sostituzione grassa e fibrosi.Tra i pazienti con pancreas sufficiente (15-20%) non è raro riscontrare episodi di pancreatite acuta, che possono alle volte condurre ad insufficienza pancreatica.A livello del fegato, l'unico ad esprimere il canale CFTR è l'epitelio del dotto biliare, che comporta ridotta secrezione dello ione cloro e acqua da parte del canale CFTR mutato, la bile diventa viscosa e permane nei dotti epatici ostruendoli e alterando le funzioni epatiche. Così vediamo in un 20-30% di persone con FC, l'interessamento del fegato, con più spesso epatomegalia asintomatica, sostenuta da un quadro di steatosi attribuita alla malnutrizione, ma il 20% dei pazienti presenta un quadro di fibrosi biliare focale. La cirrosi biliare focale si verifica nel 5% dei casi, ed è una complicanza che è molto temuta in quanto è la terza causa di morte, dopo insufficienza respiratoria e complicanze da trapianto [40]. La litiasi biliare si presenta con un'incidenza più elevata rispetto alla popolazione generale e con un'età di insorgenza di molto inferiore, ma in genere si tratta di un riscontro ecografico occasionale, senza alcun impatto clinico. Solo nelle fasi più avanzate, possono comparire i segni e sintomi dell'insufficienza epatocellulare, e nell'1% dei pazienti complicanze tipiche dell'ipertensione portale [41].La malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) è descritta in circa l'80% dei bambini e degli adulti con FC, con una tendenza a crescere con l'età, per una diminuita pressione intrinseca dello sfintere esofageo inferiore (LES) e successivo rilassamento dello stesso, in associazione ad un rallentamento dello svuotamento gastrico [42] [43].