L'esatto meccanismo di trasmissione del BH non è ancora del tutto chiaro. Il bacillo è stato trovato in molte varietà di insetti, ma non è mai stata dimostrata la trasmissione vettoriale. Si è ipotizzata una trasmissione per contatto cutaneo e per iniezione con aghi contaminati. Il bacillo viene certamente trasmesso attraverso un contatto stretto e prolungato con pazienti bacilliferi non trattati, che eliminano bacilli dalle mucose delle vie respiratorie superiori. Già dopo la prima dose di rifampicina la carica infettante viene ridotta del 99,99%, sicché i pazienti trattati non sono contagiosi. Benché si possano trovare BH nel latte materno e nella placenta, la lebbra colpisce raramente i bimbi piccoli. La specie di armadillo "Dasypus novemcinctus" può essere infettata dal BH ed è stato ipotizzato che ne possa rappresentare un serbatoio naturale. In laboratorio si è ottenuta l'infezione con BH di criceti, topi e anche scimmie, con manifestazioni cliniche molto simili a quelle umane. Nel territorio scozzese alcuni scienziati hanno notato la presenza di questi micobatteri in alcuni scoiattoli rossi.