Nel dicembre del 1961, Starzl accettò l'incarico di professore associato in chirurgia presso la University of Colorado School of Medicine, a Denver, credendo che gli potesse offrire maggiori possibilità di sviluppare un attivo programma di trapianto d'organo. Già dalla fine del 1950 i chirurghi avevano cominciato a sperimentare i primi farmaci immunosoppressori per evitare il rigetto di un organo trapiantato, rendendo possibile per la prima volta il trapianto. Nonostante il suo interesse per il trapianto di fegato umano, Starzl lo considerava troppo rischioso rispetto alle conoscenze di immunosoppressione di allora: l'unica debole speranza era rappresentata dal trattamento con la 6-Mercaptopurina in grado di attenuare e ritardare il rigetto. Il 27 marzo 1962 Starzl eseguì la sua prima operazione di trapianto di rene a Denver fra gemelli monovulari. L'operazione fu un successo, ma il suo vero obiettivo rimaneva il fegato e ben presto si sarebbe dedicato a quella sfida.