HAV una volta ingerito penetra attraverso l'epitelio orofaringeo o intestinale nella circolazione sanguigna. Il sangue lo trasporta nel fegato, qui HAV si lega agli epatociti o alle cellule di Kupffer, penetra nel loro citoplasma e si replica; i virioni così prodotti sono espulsi dall'epatocita per esocitosi nella bile per essere poi eliminati con le feci. Il virus è riscontrabile nelle feci da cinque giorni prima della comparsa dei sintomi e delle alterazioni di laboratorio, sino a dieci giorni dopo l'esordio. Nei pazienti immunodepressi la eliminazione del virus con le feci potrebbe continuare sino a 6 mesi dopo l'esordio.