I SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sono una serie di composti simili agli estrogeni, che si legano selettivamente ad alcuni recettori per gli estrogeni, ma non ad altri, in modo da esercitare solamente alcuni effetti degli estrogeni. Comprendono il tamoxifene, indicato nella prevenzione secondaria del tumore della mammella, e il raloxifene, indicato nella prevenzione e nella cura dell'osteoporosi post-menopausale. I SERMs, somministrati in donne in menopausa, mantengono alcuni degli effetti estrogenici, essendo protettivi, come gli estrogeni, nella prevenzione dell'osteoporosi e nel miglioramento del profilo lipidico.Il vantaggio maggiore, che avrebbero questi farmaci, in particolare il più recente raloxifene, sarebbe quello di ridurre, contemporaneamente al rischio osteoporotico (la FDA ne ha approvato l'uso per la prevenzione dell'osteoporosi) e al rischio cardiovascolare (effetto quest'ultimo ancora da confermare in termini di riduzione di eventi coronarici), il rischio di carcinoma mammario.Lo svantaggio è che non hanno efficacia sui sintomi vasomotori e sul trofismo urogenitale e che presentano, comunque, come gli estrogeni, un aumento del rischio di malattie tromboemboliche venose di circa 3 volte.Lo studio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), studio multicentrico randomizzato in doppio cieco con placebo, condotto su 7705 donne in postmenopausa con osteoporosi, ha evidenziato che il raloxifene, dopo 3 anni di trattamento, riduce il rischio di carcinoma della mammella del 76% e, alla dose di 60 o 120 mg/die, quello di fratture vertebrali del 30-50%, senza determinare iperplasia endometriale (Cummings et al, 1999;Ettinger et al,1999).Sulla base di questi risultati, al momento il trattamento con raloxifene è indicato nelle pazienti osteoporotiche, senza gli altri sintomi da carenza estrogenica, quali vampate o disturbi del trofismo urogenitale, o in quelle pazienti con tali sintomi, nelle quali, però, gli estrogeni siano controindicati per il rischio di carcinoma mammario.Le candidate potrebbero essere pazienti anziane o pazienti che abbiano già assunto estrogeni per un certo numero di anni.Gli effetti del raloxifene e del tamoxifene sul profilo lipidico comprendono la riduzione dei livelli di colesterolo LDL e dei trigliceridi, senza un significativo aumento dei livelli di HDL (Delmas et al, 1997;Walsh et al, 1998;. Umland et al, 1999).Il reale impatto di queste modificazioni sulla protezione cardiovascolare rimane da determinare; studi sperimentali mostrano un effetto favorevole diretto del raloxifene sulla funzione endoteliale (Simoncini et al, 1999), non dimostrato per il tamoxifene, che comunque è in grado di ridurre lo spessore delle placche aterosclerotiche (Williams et al, 1997).Le evidenze preliminari suggeriscono che né il tamoxifene, né il raloxifene causano un incremento di eventi cardiovascolari precoci (Reis et al, 2001).Nel febbraio 2002 sono stati pubblicati i risultati sull'impatto del raloxifene sulla mortalità cardiovascolare e le modificazioni sul metabolismo lipidico, end-point secondari dello studio MORE. Dopo 4 anni, l'incidenza di eventi cardiovascolari non differisce tra il gruppo trattato e quello non trattato; simili risultati si ottengono anche quando vengono esaminati separatamente gli eventi fatali e non fatali e particolarmente interessante appare che nei 1035 soggetti definiti ad alto rischio, per presenza di fattori di rischio multipli o malattia coronarica stabile, si riscontra un numero significativamente minore (RR 0.60 95% CI 0.38-0.95) di eventi cardiovascolari (Barrett-Connor et al, 2002).Lo studio RUTH (Raloxifene Use for The Heart ), che aveva come end-point primario l'effetto cardiovascolare, ha mostrato, però, che il Raloxifene non ha un effetto sull'incidenza di eventi coronarici nelle donne con nota coronaropatia o fattori di rischio per la malattia coronarica.Sono stati analizzati i risultati dell'effetto del Raloxifene sugli outcome coronarici nel tempo e per 24 sottogruppi ( 17 predefiniti e 7 post hoc ).Le donne in postmenopausa ( n = 10.101; età media: 67 anni ) sono state assegnate in modo casuale a Raloxifene 60 mg/die o placebo per un periodo mediano di 5-6 anni.Gli outcome coronarici sono stati valutati nel gruppo di trattamento, nelle donne con fattori di rischio per la malattia coronarica e nelle donne con coronaropatia definita.Il Raloxifene non ha esercitato alcun effetto sugli eventi coronarici in qualsiasi sottogruppo, con l'eccezione di un'analisi post-hoc per età, utilizzando le categorie di età definite nello studio WHI.L'effetto del Raloxifene sull'incidenza di eventi coronarici è risultato differente in base all'età: nelle donne d'età inferiore a 60 anni, l'incidenza di eventi coronarici era significativamente più bassa nelle donne assegnate a Raloxifene ( 50 eventi ), rispetto al placebo ( 84 eventi, HR: 0,59; p = 0,003; riduzione del rischio assoluto: 36 per 1000 donne trattate per 1 anno ).Nessuna differenza è stata riscontrata, tra i gruppi di trattamento, riguardo all'incidenza di eventi coronarici nelle donne di età uguale o maggiore di 60 anni e inferiore a 70 anni, oppure di età uguale o superiore a 70 anni (Collins et al, 2009). I SERMs sono controindicati nelle pazienti a rischio aumentato per eventi tromboembolici venosi, in quanto studi controllati hanno mostrato una frequenza circa di 3,22 casi su 1000 pazienti trattate e il rischio relativo di tromboembolismo è risultato pari a 1,60 (IC 95%: 0,95-2.71) nelle pazienti trattate con raloxifene rispetto al placebo.Comunque, il rischio risulta essere maggiore nei primi 4 mesi di terapia e la tromboflebite venosa superficiale si verifica con una frequenza minore dell'1%.Per ciò che riguarda gli effetti dei SERMs sul sistema cognitivo, al momento non ci sono evidenze scientifiche.