La scoperta della fisiopatologia molecolare della CML ne ha completamente sconvolto la terapia. La chemioterapia tradizionale con idrossiurea e busulfano, unica opzione terapeutica fino ad alcuni decenni fa, è sostanzialmente un palliativo: normalizza il numero di leucociti, che però sono tutti Philadelphia positivi, ossia neoplastici: non si ostacola dunque l'evoluzione a fase blastica, principale causa di morte, e la sopravvivenza media è di 4 anni. Questa terapia ha ormai indicazioni limitate: viene usata talvolta all'esordio della patologia, nei pazienti con leucocitosi molto importante, per ridurre rapidamente il numero di leucociti; oppure può essere usata come palliativo in pazienti non più responsivi ad altre terapie. L'alternativa è arrivata alla fine degli anni '70 con il trapianto di midollo allogenico, a cui però non tutti i pazienti possono essere candidati: innanzitutto è necessario un donatore compatibile, ed inoltre il paziente deve essere in grado di sopportare la tossicità di questo trattamento. Il tasso di mortalità peritrapianto è del 15-35%, soprattutto a causa degli effetti collaterali della GVHD (graft versus host disease); d'altra parte, è proprio un aspetto della GVHD il principale determinante della guarigione dalla CML, ossia la GVL (graft versus leukemia). Oggi sono stati sviluppati trapianti non mieloablativi a minor tossicità, quindi è possibile candidare pazienti anche oltre i 60 anni.L'introduzione dell'imatinib ha ridotto il ricorso al trapianto, limitandolo a pazienti resistenti o alla fase avanzata della malattia; tuttavia, ancor oggi, il trapianto è ritenuto l'unico presidio in grado di curare la malattia .Un importante passo avanti è stato l'utilizzo dell'IFNα, che ha attività anti-proliferante soprattutto nei confronti delle cellule neoplastiche; molti pazienti hanno ottenuto remissioni citogenetiche maggiori (20-50%) o complete (10-30%), e queste percentuali sono ancora maggiori se l' IFNα è associato ad ARA-C (citosina-arabinoside). Tuttavia il 20% dei pazienti non tollerano il farmaco, soprattutto a causa di astenia, depressione, leucopiastrinopenia, tossicità neurologica periferica e reazioni cutanee.La vera rivoluzione terapeutica è arrivata con l'imatinib: si tratta di una molecola in grado di occupare il sito dell'ATP di BCR-ABL quando è nella sua forma inattiva, impedendo la sua attività chinasica, e provocando arresto proliferativo del clone neoplastico. L'imatinib è estremamente selettivo, andando a bloccare poche tirosin chinasi: ABL, BCR-ABL, PDGFRα e β e KIT; rispetto alla chemioterapia tradizionale, quindi, la tossicità è di gran lunga minore.