Dall'originale osservazione di Kabat nel 1950 58 , l'aumento della sintesi endoliquorale di Ig nella SM è stato ormai ampiamente dimostrato, tanto che questo parametro è usato come criterio diagnostico 59 .L'aumento delle Ig endoliquorali è dovuto ad un'aumentata sintesi di IgG e, in alcuni pazienti, di IgM ed IgA 60 . Tourtellotte e collaboratori, calcolando la quantità di Ig che sarebbero in grado di produrre i linfociti in media presenti nel LCR dei pazienti con SM, hanno dimostrato che tali linfociti potrebbero sintetizzare solo una piccola percentuale (0,1%) delle Ig endoliquorali 61 . La maggior parte di tali Ig sarebbe di origine tissutale: il cervello dei pazienti con SM contiene infatti un livello di Ig tre volte superiore rispetto ai controlli normali e le Ig sono concentrate ai bordi delle placche in attiva demielinizzazione. La separazione delle IgG con l'elettroforesi o l'isoelettrofocusing evidenzia caratteristicamente un numero limitato di bande distinte. Queste bande oligoclonali (BOC), descritte per la prima volta da Loewenthal nel 1960, sono presenti in più del 90% dei pazienti e sono un ausilio diagnostico. Si sono individuati anticorpi specifici diretti contro antigeni di natura diversa: proteina basica della mielina (MBP), proteina proteolipidica (PLP), proteina S-100, galattocerebroside C, gangliosidi, MOG, glicoproteina associata alla mielina (MAG) 62 . È già stato discusso in precedenza come alcuni virus possiedano antigeni strutturalmente simili ad antigeni mielinici self e come questo mimetismo molecolare possa supportare il ruolo di un'infezione come trigger della malattia. Un problema relativo alla presenza di queste Ig nel siero e nel SNC, riguarda la loro mancata specificità nei confronti di un determinato antigene. È probabile che la malattia sia originata da un primo epitopo autoimmune, successivamente non più riconoscibile, poiché vi è stata espansione, moltiplicazione e ricombinazione delle Ig prodotte in seguito alla prima presentazione dell'epitopo al T cell receptor.Questo processo può avvenire sia tramite il cosiddetto "epitope spreading" 63 , cioè la selezione di cloni di linfociti verso epitopi secondari dell'antigene, sia tramite la comparsa di mutazioni somatiche che avviene nelle cellule B dopo il primo contatto con l'antigene 64 . Nel corso della fase attiva dell'infiammazione, le cellule T, attraverso la produzione di specifiche IL, forniscono un segnale necessario per l'attivazione e il differenziamento dei linfociti B.Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule migrate nel SNC opsonizzano la mielina che riveste gli assoni, la quale potrà successivamente essere distrutta dal complemento, dai macrofagi e dagli elementi microgliali attivati. I detriti mielinici vengono quindi fagocitati e nuovamente espressi in membrana su MHC di classe II, continuando ad alimentare la risposta immunitaria.Fig. 5 Principali cellule e meccanismi coinvolti nell'immunopatogenesi della SM. 65 