Nel 20% dei casi si associano alcune gravi manifestazioni (tumori cerebrali ed extracerebrali – in particolare del nervo ottico, del surrene, delle ossa – scoliosi, convulsioni, ritardo mentale, ipertensione, bassa statura, pubertà anticipata, ecc.), mentre il 30-40% dei soggetti presenta dei disturbi di apprendimento (scarsa memoria o concentrazione, difficoltà di lettura, di scrittura o di linguaggio) che necessitano di un supporto adeguato sin dalla prima infanzia. Una complicanza della NF1 è anche la pseudoartrosi congenita della tibia. Altro aspetto caratteristico è inoltre l'associazione con amartomi dell'iride, i cosiddetti noduli di Lisch. 