Il DNA cellulare è continuamente esposto a danneggiamenti (Fig. 4a): radicali idrossilici derivanti da processi fisiologici e metabolici cellulari, appaiamenti errati di basi durante i normali processi mitotici, radiazioni ionizzanti, raggi UV ed agenti antitumorali possono interagire con il DNA alterandolo. Esistono però efficienti sistemi cellulari preposti alla riparazione del DNA danneggiato (69) (Fig. 4b). L'efficienza di rimozione delle lesioni del DNA non è solamente gene-specifica ma anche "strand-specifica", cioè i filamenti trascritti sono riparati con maggiore efficienza rispetto a quelli non trascritti (71).I meccanismi di riparazione, a seconda delle reazioni chimiche di base coinvolte nel processo di correzione, sono classificati nei seguenti sistemi:• Sistema di riparazione con escissione di base (Base Excision Repair System):recide e sostituisce basi azotate che abbiano subito una modificazione chimica;• Sistema di riparazione con escissione di nucleotide (Nucleotide Excision Repair System) recide e sostituisce un tratto più o meno lungo di DNA nelle vicinanze di un nucleotide che abbia subito una grossolana compromissione della struttura;• Sistema di riparazione di basi erroneamente appaiate (Mismatch Repair System):rimuove i nucleotidi che siano stati appaiati scorrettamente durante la replicazione del DNA;• Sistema di riparazione di rotture cromosomiche su singolo o doppio filamento (Double Strand Break Repair System): è preposto alla riparazione delle rotture a singolo o doppio filamento del DNA.Oltre ai quattro sistemi principali la riparazione del DNA può avvenire anche attraverso riparazione diretta (Direct Reversal).La correzione diretta del danno avviene ad opera di proteine singole, piuttosto che di sistemi multiproteici operativi secondo un preciso ordine sequenziale.L'enzima è un polipeptide che ripara il DNA trasferendo il gruppo alchilico dalla base del DNA ad uno specifico residuo di cisteina dell'enzima.L'O 6 -Metilguanina Metilentransferasi (MGMT), un enzima che rimuove selettivamente la metilguanina, è un esempio di tale sistema di riparazione.La guanina subisce metilazioni con frequenza molto elevata e la metilguanina è altamente mutagenica poiché ha la capacità di appaiarsi indifferentemente con una C od una T.La MGMT è in grado di trasferire il gruppo metilico dalla guanina ad un proprio residuo di cisteina: è una sorta di "azione suicida", infatti tale processo rende l'enzima inattivo in modo irreversibile (72).