Attualmente la terapia con statine è considerata una terapia efficace nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare con una riduzione del rischio di infarto miocardico acuto che in alcuni casi può arrivare fino al 80% rendendolo approssimabile a quello della popolazione generale. 88 Ciononostante, soltanto il 20% dei pazienti in monoterapia con statine riesce a raggiungere il target terapeutico appropriato in relazione al suo livello di rischio in base alle linee guida ESC.La causa di tale fenomeno può essere legata in parte all'azione del farmaco ed in parte all'aderenza subottimale dei pazienti alla terapia. Le cause di tale fenomeno sono molteplici e originano sia dalla scarsa informazione in merito al farmaco fornita da parte del medico curante quanto agli effetti collaterali del farmaco. 94 La terapia con statine è inoltre gravata dalla presenza di un ben documentato effetto nocebo che porta spesso i pazienti, più comunemente quelli di età avanzata, a soffrire di dolori che vengono erroneamente associati al farmaco e che possono portare alla diminuzione della compliance del paziente alla terapia con il conseguente non raggiungimento dei target terapeutici ed aumento del rischio cardiovascolare. 95,96 Tutte le statine si sono dimostrate in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare così come tutte le statine hanno dimostrato una riduzione del rischio di cardiovascolare sia nei pazienti omozigoti che in quelli eterozigoti.Inoltre, le riduzioni ottenute nelle forme eterozigoti hanno spesso superato quelle osservate nella popolazione generale a causa dei maggiori livelli di LDL di partenza in tali pazienti. Al contrario, la risposta alle statine nei pazienti con FH omozigote è risultata essere solitamente inferiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale. 82 In generale, le statine maggiormente utilizzate nei pazienti affetti da FH sono le statine ad alta intensità e anche le dosi sono superiori a quelle solitamente prescritte nei pazienti non FH. 87 Intolleranza alle statineLe statine sono generalmente ben tollerate dai pazienti con ipercolesterolemia familiare; ciononostante, vista la maggior dose a cui sono assunte in tali pazienti, risultano associate ad una maggior prevalenza di mialgie accompagnate da un rialzo dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) rilasciata da parte dei muscoli in risposta all'esercizio. (86,87) Tale fenomeno viene definito intolleranza alle statine quando i dolori accompagnati dal rialzo di CPK si manifestino successivamente all'inizio di una terapia statinica o a seguito di un incremento di dose e scompaiano a seguito della sospensione di tale terapia per ricomparire poi quando la terapia viene ripresa (rechallange) nonostante il cambio della statina prescritta.Si stima che tale fenomeno si verifichi nel 10-15% dei pazienti affetti da FH mentre nella popolazione non FH la prevalenza di intolleranza alle statine varia nei diversi studi dal 2% al 12%. 99,100 La gestione dell'intolleranza alle statine in questi pazienti è analoga a quella dei pazienti non FH e prevede la sospensione del trattamento per quattro settimane, durante le quali è attesa la remissione dei sintomi, e dal successivo rechallange con un'altra statina o con una dose minore della stessa statina o con un maggior intervallo tra le assunzioni combinando eventualmente agenti farmacologici non statinici. 101 Ciononostante, anche in presenza di intolleranza alle statine, la riduzione del colesterolo LDL deve essere massimizzata e mantenere un carattere prioritario nei pazienti affetti da FH. 102 Terapie differenti dalle statine Nella maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare la monoterapia con statine risulta insufficiente al fine di normalizzare i livelli di colesterolo LDL e risulta necessario associare altri farmaci quali l'ezetimibe o gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9. 103 Le prime prove riguardanti l'efficacia degli agenti di seconda linea nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare risalgono agli anni '70 e '80 quando studi su piccoli campioni di pazienti hanno indicato che i fibrati (deboli agonisti del recettore attivato da proliferatori perossisomiali (PPAR)), la niacina (membro del complesso della vitamina B3 che attraverso un complesso meccanismo riduce la secrezione delle VLDL) e i sequestranti di acidi biliari (descritti precedentemente) fossero in grado di migliorare il profilo lipidico del colesterolo LDL circolante nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare. 104,105 Studi specifici svolti sull'ezetimibe hanno dimostrato che l'aggiunta di tale farmaco ad una qualsiasi dose di una statina conduce ad una riduzione aggiuntiva del 20% del colesterolo LDL rispetto all'azione della sola statina. 106 L'ezetimibe può essere impiegata anche in politerapia tripla assieme ad una statina e un sequestrante gli acidi biliari o un anti-PCSK9. 107 Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 introdotti negli ultimi anni nella terapia delle ipercolesterolemie possono portare ad una riduzione del colesterolo LDL fino al 50-65% nei pazienti affetti da FH consentendo dunque il raggiungimento dei target terapeutici nella maggior parte dei pazienti. 108 Due ulteriori alternative per i pazienti refrattari ai trattamenti farmacologici standard -in particolare nei pazienti affetti da una forma di FH omozigote -sono la Lomitapide (un inibitore orale della proteina MTP necessaria per l'assemblaggio e la secrezione di lipoproteine contenenti ApoB100) e il Mipomersen (un oligonucleotide antisenso che lega l'mRNA di APOB inibendone la traduzione e riducendo dunque la sintesi e la secrezione di ApoB100). I due farmaci nonostante la buona efficacia terapeutica hanno indicazioni molto ristrette a causa del costo elevato e dei frequenti effetti collaterali, primo tra essi la steatosi epatica. 108,109 Ipercolesterolemia poligenica L'ipercolesterolemia poligenica rappresenta la forma più comune di ipercolesterolemia comprendendo fino all'85% di tutte le forme di ipercolesterolemia. 110 In questa forma si evidenziano livelli aumentati di colesterolo LDL circolante che normalmente si collocano tra 240mg/dL e 350mg/dL in assenza di ipertrigliceridemia e in assenza di cause secondarie che possano spiegare tale incremento.Il quadro clinico risulta silente e non sono di norma apprezzabili xantomi tendinei oppure arco corneale in età inferiore ai 45 anni. 111 La patogenesi dell'ipercolesterolemia poligenica è legata all'interazione di molteplici fattori genetici presenti nel genoma del soggetto -variegati per tipologia e composizione -con fattori ambientali quali una dieta ipercalorica ricca di acidi grassi saturi e la scarsa attività fisica. 112 Diversi studi hanno evidenziato come nel genoma di questi soggetti siano presenti diversi polimorfismi collocati in differenti regioni genomiche che vanno a interessare svariati geni non coinvolti nel l'eziologia dell'ipercolesterolemia familiare monogenica.Tali polimorfismi segregano in maniera indipendente e di conseguenza l'ipercolesterolemia poligenica non presenta una trasmissione di tipo mendeliano contrariamente da quanto avviene per l'ipercolesterolemia monogenica.Ciononostante, la presenza di questi polimorfismi all'interno del genoma permette comunque una trasmissione familiare dell'ipercolesterolemia poligenica per quanto tale trasmissione porti a fenotipi molto variabili tra le varie generazioni e non necessariamente sempre rappresentati. 41,113 I polimorfismi che conducono all'ipercolesterolemia monogenica possono presentarsi in concomitanza con la mutazione di un gene che conduce all'ipercolesterolemia monogenica, in questo caso si realizza un fenotipo clinico di ipercolesterolemia familiare di maggiore gravità con valori di colesterolo LDL maggiori rispetto a quelli presenti nei soggetti della solita famiglia. 114 Su questo background genetico si inseriscono numerosi fattori ambientali che derivano principalmente dalla dieta, dal peso e dall'età del soggetto.È noto che una dieta con elevato quantitativo di acidi grassi saturi è un importante determinante dell'ipercolesterolemia.L'obesità è un altro fattore di rilievo nella regolazione dell'attività del recettore di LDL; elevati livelli di grasso corporeo portano ad una modulazione negativa dell'attività del recettore mentre al contempo conducono ad un aumento delle concentrazioni di ApoB che si traducono in un aumento delle concentrazioni di colesterolo LDL circolante.Altri studi hanno infine evidenziato un ulteriore effetto sulla funzione del recettore LDL legata ai processi dell'invecchiamento. 112 L'ipotesi diagnostica di ipercolesterolemia poligenica viene posta a seguito del riscontro di aumentati livelli di colesterolo LDL plasmatici di un soggetto.In seguito a ciò è necessario raccogliere un'accurata anamnesi e valutare il soggetto attraverso un attento esame obiettivo al fine di escludere, con la valutazione dei parametri del DLCN Score, che tali livelli di colesterolo siano legati ad una forma di ipercolesterolemia monogenica.Una volta che è stata esclusa una possibile diagnosi di ipercolesterolemia monogenica ed appurato che i soggetti non presentano comorbidità tali che possano determinare come complicanza l'ipercolesterolemia, viene posta diagnosi di ipercolesterolemia poligenica.Le attuali linee guida europee non danno indicazione allo svolgimento delle analisi genetiche in tutti i soggetti affetti da ipercolesterolemia al fine di valutare la base genetica dell'ipercolesterolemia ma suggeriscono l'analisi genetica soltanto per alcune categorie di pazienti ed ai loro famigliari. 112 Successivamente alla diagnosi di ipercolesterolemia poligenica le Linee Guida EAS/ESC 2018 (European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology) indicano di stimare il rischio cardiovascolare del paziente attraverso l'utilizzo delle tabelle del rischio (SCORE Charts) alla fine di determinare un target terapeutico e avviare un approccio terapeutico adeguato. 84 