Durante le prime fasi del digiuno, il glicogeno epatico rappresenta la principale fonte di glucosio disponibile, riuscendo a coprire la domanda per 12-14 ore, se le scorte sono sufficienti. Il glucagone sembra essere necessario per la glicogenolisi epatica durante questo periodo, anche se un aumento del glucagone plasmatico non sembra essere lo stimolo principale. Dopo il digiuno notturno, il tasso di utilizzo medio del glucosio da parte di un uomo sano è di 7 grammi per ora. Considerando che le riserve di glicogeno epatico ammontano approssimativamente a 70-80 grammi, queste possono fornire glucosio al cervello e ai tessuti periferici per 12-16 ore. Due eventi in particolare permettono di mantenere stabili i livelli di glucosio durante questa fase: il muscolo scheletrico e altri tessuti iniziano ad ossidare substrati di origine lipidica al posto del glucosio; la gluconeogenesi epatica, stimolata anche dagli acidi grassi, sostituisce la glicogenolisi epatica come principale fonte di glucosio disponibile in circolo. Il catabolismo del glicogeno presente nel muscolo non viene rilasciato nel circolo ematico, e dopo il digiuno notturno la gluconeogenesi del fegato è di minore importanza. Due fattori sono in grado di stimolare il catabolismo dei trigliceridi depositati nel tessuto adiposo durante il digiuno: le concentrazioni di insulina circolante si riducono significativamente, di conseguenza la sintesi di trigliceridi (lipogenesi) viene soppressa e la lipolisi (la mobilizzazione degli stessi) viene enfatizzata. Inoltre, la noradrenalina viene secreta dalle terminazioni nervose simpatiche stimolando direttamente la lipolisi aumentando i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) negli adipociti. L'adrenalina, che è secreta dalla midollare dei surreni, sembra giocare un ruolo meno importante in questo processo. Come accennato, tra i principali tessuti che sono in grado di utilizzare lipidi al posto del glucosio spiccano il muscolo scheletrico e il fegato.