I primi studi condotti, che utilizzavano solo il 5-FU, hanno confermato la migliore tollerabilità del farmaco, l'introduzione dell'Oxaliplatino ha ampliato il campo di ricerca portando alla somministrazione cronomodulata dell'associazione Oxaliplatino/5-FU/LV, che aveva già dimostrato la sua attività antitumorale nel trattamento di questa neoplasia.Sono stati condotti alcuni studi per valutare quale fosse lo schema più efficace e tollerabile. Particolarmente rilevante è stato uno studio multicentrico [100]  Di recente, in una metanalisi, è emerso un nuovo dato: suddividendo i soggetti per sesso è stata osservata una differenza tra infusione di Oxaliplatino/5-Fluorouracile/Leucovorin cronomodulati rispetto all'infusione tradizionale in termini di sopravvivenza, il risultato è un aumento della sopravvivenza maggiore nei soggetti di sesso maschile sotto regime di infusioni cronomodulate rispetto a quelle tradizionali (20 mesi vs 17.5 mesi) [101] . È stato osservato che cellule di carcinoma colon-rettale presentavano livelli di topoisomerasi I più elevati rispetto a quelli della mucosa normale del colon; questa differenza potrebbe quindi spiegare l'elevata sensibilità all'effetto citotossico del farmaco da parte di questa neoplasia [102] .