L'aterosclerosi è alla base della frequenza estremamente elevata, nei soggetti diabetici come nella popolazione generale, delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e dell'elevato numero di decessi ad esse associati. 19 Essa è una condizione patologica caratterizzata dal deposito di sostanze lipidiche, di colesterolo, di prodotti di degradazione cellulare, di calcio e di altre sostanze a livello delle pareti delle arterie, con formazione delle cosiddette placche aterosclerotiche. Tali placche, che solitamente si sviluppano nei vasi di medio calibro, tendono a crescere e aumentare di dimensioni, potendo determinare una riduzione del flusso sanguigno.Il rischio maggiore per lo sviluppo di eventi cardio e cerebrovascolari sussiste quando le placche si rompono o si ulcerano, il che può determinare la formazione di un trombo e la conseguente occlusione del vaso interessato. Qualora il trombo si sviluppi a livello di una coronaria, può sopraggiungere un infarto o un'ischemia miocardica acuta, se invece è il circolo cerebrale a essere interessato, un ictus cerebri. 20 Secondo le più recenti teorie, all'origine dell'aterosclerosi vi sarebbe un danno endoteliale cronico che provocherebbe una risposta infiammatoria della parete vascolare ("ipotesi della reazione al danno"). 21 Le principali cause di danno endoteliale sono l'ipercolesterolemia e i disturbi emodinamici quali le turbolenze che si verificano a livello ostiale o di biforcazioni (sedi frequenti di placche). A questi si associano fattori accessori come i prodotti chimici tossici e ossidanti derivanti dal fumo, le endotossine, l'ipossia, l'omocisteina e, dato che attende conferma, virus ed altri agenti infettivi.La dislipidemia cronica, in particolar modo, determina un passaggio di lipoproteine, soprattutto LDL e VLDL, nelle porzioni di vaso in cui è aumentata la permeabilità endoteliale (tipicamente ove vi è già disfunzione endoteliale). I radicali liberi prodotti dai macrofagi e dalle cellule endoteliali portano a modificazioni ossidative dei lipidi. Le LDL così ossidate hanno un doppio effetto di chemiotassi nei confronti dei monociti e di immobilizzazione dei macrofagi a livello della placca. 22 Sempre nelle fasi precoci dell'aterosclerosi i monociti ematici (ed in misura minore altri leucociti) aderiscono all'endotelio danneggiato tramite specifiche molecole di adesione (ICAM-1 e VCAM-1) e migrano all'interno dell'intima localizzandosi nello spazio sottoendoteliale. A questo livello si trasformano in macrofagi ed esprimono lo "scavenger receptor" tramite il quale fagocitano le LDL ossidate, assumendo un aspetto istologico caratteristico definito "cellule schiumose". I macrofagi stessi concorrono alla chemiotassi di altri leucociti producendo IL-1 e TNF, contribuiscono all'ossidazione delle LDL ed elaborano fattori di crescita che possono stimolare la proliferazione di cellule muscolari lisce. Persistendo l'ipercolesterolemia, l'adesione e la migrazione sottoendoteliale dei monociti e l'accumulo di cellule schiumose, si formano le strie lipidiche che costituiscono la prima alterazione del vaso macroscopicamente apprezzabile. In una fase successiva si avrà la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione di matrice extracellulare con sviluppo di un "cappuccio fibroso" attorno al nucleo lipidico. Da ciò deriverebbe il fibroateroma, ovvero la famosa "placca" di cui detto sopra, dalla quale può derivare un trombo e un conseguente evento cardio o cerebrovascolare. 23 Il diabete mellito, oltre all'ipercolesterolemia, come è ormai da tempo noto, sembra essere altro importante fattore di rischio per lo sviluppo della malattia aterosclerotica e per la sua progressione. Nei soggetti diabetici, in particolare, le lesioni aterosclerotiche sono più estese, e causano più frequentemente trombosi intravascolare rispetto alla popolazione non diabetica della stessa età e sesso. Da ciò deriva l'elevata incidenza di complicanze macrovascolari specifiche del diabete. 24 Questa patologia, e in modo particolare l'iperglicemia tipicamente ad essa associata, gioca infatti un ruolo fondamentale nel favorire direttamente la genesi e la promozione dei fenomeni infiammatori alla base processo aterosclerotico. 25 In particolare, l'aumento dei livelli di glucosio intracellulare porta alla formazione di prodotti terminali di glicosilazione avanzata (advanced glycosilation end products, AGE) attraverso la glicosilazione non enzimatica delle proteine cellulari, derivante dall'interazione del glucosio con i gruppi amminici delle proteine. Gli AGE paiono essere direttamente implicati nella modificazione delle LDL, attraverso l'iniziazione e l'amplificazione dell'ossidazione lipidica, nella disfunzione endoteliale, tramite l'induzione dell'espressione di VCAM-1 e ICAM-1, e nell'alterazione della struttura della matrice extracellulare, per formazione di legami crociati tra proteine (es. collagene, proteine della matrice cellulare).Tutto questo contribuirebbe, pertanto, allo sviluppo e alla crescita delle lesioni aterosclerotiche. 26 I fattori coinvolti nell'induzione e nella progressione dell'aterosclerosi sono, dunque, molteplici (infezione, infiammazione, iperglicemia, insulino resistenza, dislipidemia, trombosi). La figura 2 li riassume. 27 