Negli ultimi anni la tecnica chirurgica, in particolar modo quella svolta in regime d'elezione, ha beneficiato di notevoli miglioramenti, tuttavia, le complicanze infettive post-operatorie sono rimaste di comune riscontro. Allo stesso modo anche la durata del ricovero, il costo medio della degenza ospedaliera e l'eccesso di mortalità sono rimasti costanti. [122] La patogenesi delle complicanze post-operatorie è multifattoriale, e dipende dalla gravità della patologia di base e dall'invasività dell'atto operatorio; tuttavia esistono sempre maggiori evidenze che attestano che lo stess chirurgico è associato a disregolazione immunologica, stress ossidativo e compromissione della risposta immune, che possono esporre il paziente ad una maggior probabilità di eventi avversi di tipo infettivo nel periodo post-operatorio. [123] Il paziente sottoposto ad intervento chirurgico risulta essere a rischio di malnutrizione e di disfunzione immunitaria. Queste due condizioni si autoalimentano, dando vita ad un circolo vizioso (Fig. 12) in cui, all'aumentato catabolismo che caratterizza uno stato patologico di base, si aggiunge lo stress chirurgico che va ad alimentare il già presente stato infiammatorio in cui si trova il paziente. A sua volta, lo stress scatenato dalla risposta infiammatoria generalizzata porta ad ulteriore iporessia che peggiora ulteriormente lo stato nutrizionale. Si è già discusso come l'atto chirurgico conduca l'organismo in uno stato catabolico di risposta allo stress, caratterizzato dalla liberazione in circolo di glucosio, acidi grassi ed amminoacidi. Tali substrati divengono essenziali nei processi riparativi e di guarigione. [125] Per un ottimale ripristino delle funzioni fisiologiche ed una corretta guarigione delle ferite, è essenziale che l'organismo sia in grado di mobilitare un'adeguata quantità di substrati, derivanti per lo più dal tessuto muscolare e da quello adiposo. Risulta quindi fondamentale un adeguato stato nutrizionale, il quale permette anche la sintesi delle proteine di fase acuta, una corretta funzionalità cellulare leucocitaria e tissutale con attivazione di fibroblasti e di tutti gli altri componenti necessari ad un corretto processo riparativo. [125] 3.1 ALTERAZIONI DELLA RISPOSTA IMMUNE NEL PAZIENTE CHIRURGICO Come già accennato, una delle cause principali di comorbilità post-operatoria è una disregolazione immunitaria. Negli anni passati è stato proposto un modello di risposta costituito da due fasi. Si è ipotizzato, infatti, che il danno tissutale generato dallo stress chirurgico provochi una risposta infiammatoria esacerbata, detta SIRS, che dopo alcuni giorni/settimane evolve in CARS, ovvero una risposta di tipo immunosoppressivo. [113,126] La fase di SIRS è contraddistinta da un'attivazione infiammatoria sistemica, sia cellulare che umorale mediata dalla produzione di citochine infiammatorie da parte di macrofagi, cellule dendritiche e linfociti Th1. [64] Ciò che contraddistingue la risposta del sistema immunitario ad un trauma chirurgico sono le variazioni nel tempo del bilancio di attivazione linfocitaria Th1/Th2. In particolare si osserva la selettiva soppressione della funzione linfocitaria pro-infiammatoria (LTh1) e lo shift ad una risposta di tipo Th2;proprio la soppressione della risposta Th1 risulta fondamentale nella patogenesi delle complicanze post-chirurgiche quali infezioni, setticemia e deiscenza del sito chirurgico. [63,127] La patogenesi di tale shift immunologico prevede un'alterata attività proliferativa delle cellule immunitarie, aberranti interazioni tra monociti e linfociti ed una diminuita espressione genica dei loci codificanti il TCR (T Cell Receptor). [128] Elenkov [129][130][131] ha ipotizzato che alla base di questa disregolazione immunologica vi siano l'attivazione di due fondamentali vie neuro/endocrine ed in particolare: L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene  Il sistema nervoso simpatico Si tratta, in definitiva, di una risposta adattativa ad uno stress. L'adrenalina liberata dalla midollare del surrene e la noradrenalina rilasciata dalle terminazioni nervose agiscono in sinergia con i glucocorticoidi (anche essi di origine surrenalica) nell'indurre lo shift Th1/Th2. La stimolazione dei recettori βadrenergici, infatti, inibisce la produzione di IL-12 e stimola la produzione di IL-10. [130] Allo stesso modo, i glucocorticoidi alterano il rapporto Th1/Th2, portando ad una diminuzione nell'espressione delle citochine di tipo 1 ed incrementando la sintesi delle citochine di tipo 2, agendo direttamente sui linfociti T CD4+ ed indirettamente inibendo la produzione monocitaria di IL-12.[132]Lo studio condotto nel 2007 da Finco et al. [133] ha preso in esame 28 pazienti, candidati a chirurgia resettiva del colon. Durante i 6 giorni precedenti l'intervento, a metà dei pazienti è stata somministrata una formula enterale arricchita con arginina, acidi grassi omega-3, e RNA (Oral Impact® Nestlè, 750 ml/die), mentre agli altri 14 una formula nutrizionale standard. A 7 e 30 giorni dall'atto chirurgico i pazienti sono stati rivalutati da un punto di vista clinico e bioumorale, ed in occasione di tali rilevazioni si è riscontrato un significativo incremento dei linfociti CD4+ nei pazienti trattati con IMN rispetto a quelli che avevano seguito un programma nutrizionale standard. La immunonutrizione è dunque risultata non solo sicura, ma anche utile nel riequilibrare la risposta immunologica cellulo-mediata nel periodo peri-operatorio.