Le crisi epilettiche sono il primo sintomo in circa l'80% dei casi e si manifestano di solito nella prima infanzia, ma in alcuni casi l'esordio non si verifica prima del secondo o terzo decennio di vita. Nel 40-50% dei pazienti è presente un grave ritardo mentale, mentre il 60-90% dei neonati affetti da questa sindrome presenta alla nascita macchie cutanee biancorosacee (ipocromiche); ciò è dovuto a formazioni amartomatose dell'epidermide, e queste ipopigmentazioni prendono il nome di macchie di Fitzpatrick. Le crisi epilettiche sono causate dai tuberi che si formano a livello del sistema nervoso centrale e che fungono da focolai epilettogeni. Tra le manifestazioni cutanee più precoci ricordiamo le chiazze acromiche a forma di tubero, di solito presenti alla nascita.