La LQTS è una patologia responsabile di sincopi e morte cardiaca improvvisa, soprattutto in bambini o giovani, in assenza di anomalie strutturali del cuore. Essa è caratterizzata da un prolungamento dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma e dal rischio di aritmie ventricolari tipo torsione di punta (torsade de pointes), scatenate da situazioni di stress fisico o psicologico (figura 18). L'elettrocardiogramma registrato alla superficie corporea è la manifestazione delle onde di depolarizzazione e ripolarizzazione del cuore. L'onda P è generata dalla depolarizzazione atriale, il complesso QRS dalla depolarizzazione del muscolo ventricolare e l'onda T dalla ripolarizzazione ventricolare. L'intervallo PR è una misura del tempo di conduzione dagli atri ai ventricoli e la durata del complesso QRS Figura 18 -Elettrocardiogramma di un soggetto con sindrome da intervallo QT prolungato durante due episodi di torsade de pointes. [13] La LQTS è una malattia genetica trasmessa come carattere autosomico dominante, dovuta a mutazioni su almeno sei geni, tutti codificanti per canali ionici responsabili del controllo dell'attività elettrica delle cellule cardiache. Sono attualmente note sei forme di LQTS: quattro di queste (LQT1, LQT2, LQT5, LQT6) sono associate a mutazioni su canali ionici responsabili di correnti ripolarizzanti del potassio, KvLQT1, KCNH2, KCNE1 e KCNE2. La forma LQT3 è dovuta invece a mutazioni sul gene SCN5A, per la corrente del sodio. Studi di linkage hanno poi associato il fenotipo LQTS in una singola famiglia ad un locus sul cromosoma 4 (LQT4), ma il gene responsabile non è ancora stato identificato.Dal punto di vista funzionale, il prolungamento dell'intervallo QT, segno clinico tipico in questa patologia (figura 18), corrisponde ad un prolungamento della durata del potenziale d'azione cardiaco. Molti studi di espressione delle mutazioni identificate nei pazienti affetti, hanno dimostrato che i difetti a carico del canale del potassio si associano ad una perdita della funzione, cui fa seguito un rallentamento della fase di ripolarizzazione dei miociti cardiaci e quindi un prolungamento della durata del potenziale d'azione. Al contrario, il meccanismo mediante il quale le mutazioni del canale del sodio cardiaco inducono un prolungamento del potenziale d'azione, è un aumento della funzione del canale, con eccesso di corrente entrante al sodio e quindi una maggior durata della corrente che determina un ritardo dei successivi processi di ripolarizzazione.Recenti studi farmacologici hanno inoltre messo in evidenza che alcuni farmaci, bloccando i canali del potassio hERG, codificati dal gene KCNH2, inducono il paziente a pericolose aritmie il cui quadro clinico si presenta analogo a quello descritto per la sindrome long QT: si parla di sindrome long QT acquisita. Nasce così l'esigenza di comprendere precocemente le peculiarità tossicologiche delle molecole che avranno come destino quello di divenire futuri farmaci (vedi cap.3).Le caratteristiche fondamentali dei canali hERG sono riassunte in tabella 6. 