L'insulina ed il complesso dell'IGF-IGFR giocano un ruolo fondamentale rispettivamente nel metabolismo e nella crescita tissutali; IGFBP3 e gli altri membri della famiglia ne modulano l'azione, rappresentando un meccanismo protettivo nella patogenesi del carcinoma del colonretto [2242,223] .In campioni di tessuto di CCR i livelli di mRNA di IGFBP-3 appaiono essere significativamente più elevati che nei campioni di tessuto normale [243] . Saggi immunoistochimici hanno dimostrato inoltre che nei tessuti normali l'IGFBP-3 è espressa sia dalle cellule epiteliali coliche che dallo stroma circostante, mentre nei campioni di tessuto neoplastico elevati livelli di IGFBP-3 sono presenti solo nel contesto delle cellule stromali, come risposta fisiologica ad una proliferazione incontrollata delle cellule epiteliali cancerose [244] . Le cellule cancerose sono quindi in grado di reprimere la sintesi dell'IGFBP-3 e di sviluppare un sistema atto a prevenire la diffusione dell'IGFBP-3 dallo stroma circostante.Complessivamente, una quota maggiore del 90% dell'IGF-1 circolante è complessato con l'IGFBP-3; la sua azione contrasta quella dell'IGF-1 in quanto, legandosi ad esso, ne riduce i livelli liberi circolanti.Sia le cellule epiteliali coliche normali che quelle cancerose esprimono in vitro i recettori per l'IGF-1; quando attivato dall'IGF-1 il complesso ligando-recettore inibisce l'apoptosi e favorisce la progressione del ciclo cellulare [245][246][247][248][249] . Il modello di carcinogenesi del tumore del colon-retto prevede l'accumulo di specifiche alterazioni genetiche associate ad un esaltato turnover cellulare: più le cellule sono in attiva replicazione, più è probabile che esse vadano incontro a mutazioni di oncogeni e di geni oncosoppessori coinvolti nella regolazione e nell'acquisizione di un vantaggio selettivo di crescita cellulare. Il sistema dell'IGF, quindi, in qualità di uno dei maggiori determinanti del turnover cellulare, promuove la carcinogenesi.Nel colon dei pazienti acromegalici la proliferazione delle cellule epiteliali è esaltata ed è proprio la quota circolante di GH e di IGF-1 ad influenzare proporzionalmente tale mitosi.L'IGF-1, inoltre, favorisce la secrezione del VEGF, fattore angiogenico di peculiare supporto per la crescita tumorale [250] .Anche l'insulina stimola la crescita delle cellule epiteliali coliche in vitro [247][248][249] ; tuttavia, è in grado di farlo solo se è presente in elevate quantità. L'ormone della crescita è il principale fattore favorente la sintesi epatica di IGF-1 ed il numero dei recettori epatici per il GH è in parte regolato dall' insulina [251][252][253] . Questo ormone inoltre, riduce la secrezione epatica dell'IGFBP-1 [254,255] , una proteina che lega l'IGF-1 con elevata affinità contrastandone l'azione in vitro [256][257][258] . L'esposizione persistente ad insulina diminuisce la secrezione di un'altra proteina di trasporto, la IGFBP-2 [259][260][261][262] . Il segnale di traduzione innescato dall'insulina e dall'IGF-1 coinvolge l'attivazione della proteina ras [263,264] ; in circa la metà delle neoplasie del colon si riscontrano mutazioni di ras che ne esaltano l'attività [265] e favoriscono la trasformazione di adenomi in carcinomi [266] .