Il legame tra recettori Eph e neoplasie è apparso chiaro fin dalla scoperta dei recettori stessi, essendo stati isolati in una linea di epatocarcinoma in cui erano iperespressi. Le neoplasie talvolta riescono a silenziare questi ostacoli alla loro progressione; uno dei meccanismi è ovviamente l'ipoespressione dei recettori Eph. Un meccanismo più fine prevede l'ipoespressione delle efrine, per cui diminuisce il signaling bidirezionale oncosoppressore efrina-dipendente; inoltre è stata riscontrata un'aumentata attività delle fosfotirosin fosfatasi, che inibiscono il recettore. [42] Un modello esemplificativo è quello del tumore del colon. Negli stadi più precoci vi è un aumento di alcuni EphB, mentre nelle fasi avanzate la loro espressione è completamente persa; spesso la perdita degli Eph corrisponde al passaggio da adenoma a carcinoma, e più in generale è presente una forte associazione tra il grado di silenziamento degli Eph ed il grado istologico del tumore, nonchè la sopravvivenza del paziente [52]. Gli EphB sembrano agire confinando il tumore rispetto alle cellule circostanti efrina-positive, tramite un meccanismo che coinvolge la caderina-E.In casi più rari, anche le efrine possono avere un ruolo di soppressione del tumore: ad esempio è stato segnalato che l'efrina A5 nel glioblastoma diminuisce i livelli di EGFR.