Dovuta agli errori della sintesi dell'adenosilcobalamina (AdoCbl) è originata dai difetti genetici nel metabolismo della cobalamina (cblA, cblB o cblD-variante 2 ). L'acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 è causata dal deficit completo (mut0) o anche parziale (mut-) dell'attività dell'enzima mitocondriale metilmalonil-CoA mutasi. La malattia viene diagnosticata solitamente nel primo anno di vita; si tratta di una malattia autosomica recessiva, il che significa che il gene difettoso deve essere passato al bambino da entrambi i genitori. Circa un bambino ogni 25-48.000 nasce con questa condizione. Tuttavia, il tasso effettivo può essere maggiore, perché un neonato può morire prima che la condizione venga diagnosticata. L'acidemia metilmalonica colpisce indistintamente maschi e femmine.