Comuni mutazioni del gene HFE dell'emocromatosi ereditaria, che rappresentano la principale causa di accumulo parenchimale di ferro nella nostra popolazione [35], non sono risultate associate ad aumentato danno ed eventi cardiovascolari in ampi studi, e pazienti con emocromatosi non sono ad aumentato rischio cardiovascolare [57]. Per spiegare questo apparente paradosso, è stato recentemente ipotizzato che sia l'accumulo di ferro a livello macrofagico e non plasmatico e degli organi parenchimali a mediare il danno vascolare. Infatti le mutazioni del gene HFE incrementano i livelli di ferro circolante inducendo un difetto del rilascio di epcidina che ne riduce l'assorbimento intestinale ed il ricircolo dai macrofagi in seguito ad eritrofagocitosi mediante inibizione della ferroportina [58] (Fig. 7). Questa teoria spiegherebbe la mancanza di correlazione tra la presenza di mutazioni del gene HFE e la predisposizione a malattie cardiovascolari [57][59], che finora è stata considerata una prova negativa dell'ipotesi dell'aterosclerosi indotta da ferro. E' noto che i macrofagi dei pazienti con emocromatosi ereditaria siano, al contrario delle cellule dei parenchimi, ferro carenti. Invece, in assenza di mutazioni HFE, l'aumentato apporto di ferro e / o l'infiammazione determinano rilascio di epcidina che ne blocca l'assorbimento intestinale e ne provoca l'accumulo nei macrofagi, con potenziale facilitazione dell'assunzione di un fenotipo proaterogeno [36]. 