In caso di prolungata assunzione di vitamina, superiore a 10.000 UI/die, si possono verificare fenomeni di tossicità acuta o cronica con comparsa di nausea, diarrea, ipercalciuria, ipercalcemia, poliuria, calcificazione dei tessuti molli. Generalmente ciò può avvenire allorché i livelli circolanti di vitamina D superano i 100 ng/ml: per ripristinare la condizione di normalità è sufficiente sospendere o ridurre l'integrazione. In letteratura tutti i casi di tossicità pubblicati sono per dosi superiori a 40.000 UI giornaliere.