Il trattamento prolungato con SSRI è stato dimostrato causare una attivazione degli enzimi PDE4 e ciò si crede contribuisca alla diminuzione dell'efficacia di questi farmaci che si verifica con tempo. La combinazione di un farmaco inibitore delle PDE4 come tofisopam è stata perciò proposta come trattamento aggiuntivo ad un SSRI sia per evitare la diminuzione dell'efficacia antidepressiva sia per un effetto terapeutico sinergico.