La depressione clinica interessa negativamente le prestazioni cognitive. Sentimenti quali tristezza, sensi di colpa, disperazione, ansia e paura sono causati dall'effetto che la depressione ha sul pensiero produttivo, mentre l'apatia (che può essere causata dalla depressione stessa) è la mancanza di motivazione, curiosità, interesse, determinazione, ecc. Altri sintomi includono disturbo del sonno, fatica mentale, mancanza di energia, problemi nel prendere decisioni, difficoltà di concentrazione e difficoltà di memorizzazione. Ovviamente, la riduzione di questi effetti migliora l'intelligenza e le prestazioni mentali, dunque curare e prevenire la depressione è a tutti gli effetti una strategia nootropa. C'è una forte relazione tra la depressione e la riduzione (o in casi estremi l'esaurimento) dei neurotrasmettitori (dopamina, acetilcolina e serotonina) nel cervello, l'aumento di questi può dunque curare (o eventualmente ridurre i sintomi di) molti casi di depressione. Lo stress è un'altra causa (o conseguenza) della diminuzione dei neurotrasmettitori, e le cure anti-stress hanno solitamente degli ottimi effetti nootropi.