Circa il 10% delle forme di CVID è ereditaria.Negli ultimi anni sono stati analizzati quattro geni le cui mutazioni sono associate allo sviluppo della malattia: ICOS (inducible T-cell costimulator), TNFRSF13B, anche noto come TACI (transmembrane activator and calcium mobilizing ligand interactor), TNFRSF13C, anche noto come BAFF-R(B cell activating factor-receptor ), CD19. Si ipotizza che i linfociti B promuovano lo sviluppo dei linfociti T CXCR5+ via ICOS e che questi linfociti T contribuiscano allo sviluppo dei linfociti B mediante la produzione di IL-10 e IL-21 69,70 .Il meccanismo che conduce alla ridotta produzione di IL-17 è meno chiaro, tuttavia uno studio recente dimostra che la co-stimolazione di ICOS è necessaria per lo sviluppo di linfociti Th17, i quali prendono parte alla regolazione dell'infiammazione tessutale 71 .Clinicamente i nove pazienti con la mutazione hanno presentato infezioni batteriche ricorrenti, splenomegalia, neutropenia autoimmune, iperplasia intestinale linfoide e neoplasie 72 .