La patogenesi della Sclerodermia è complessa e nella comprensione del processo patogenetico bisogna tenere conto delle tre manifestazioni cardinali: (9) 1. Vasculopatia: l'interessamento vascolare della Sclerosi Sistemica è evidente sin dalle prime fasi di malattia. Il fenomeno di Raynaud, frequente sintomo iniziale della forma limitata cutanea, è associato all'alterazione del sistema nervoso autonomico a livello periferico con alterata produzione di neuropeptidi da parte dei nervi sensitivi afferenti e ad un'aumentata sensibilità dei recettori α 2 -adrenergici situati sulle cellule lisce vasali. Nelle fasi iniziali questo è reversibile ma con il tempo tende a diventare persistente come conseguenza del danno endoteliale. Quest' ultimo sembra essere alla base del meccanismo patogenetico e provoca una riduzione nella produzione da parte dell'endotelio di sostanze ad effetto vasodilatatorio quali il monossido d'azoto, l'incremento nella produzione di fattori vasocostrittori tra cui l'Endotelina-1 e di fattori di adesione vascolare come le ICAM-1. Tutto ciò porta alla diapedesi di leucociti, all'ipossia conseguente allo squilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori ed all'attivazione di piastrine e fibroblasti che portano ad ipertrofia medio-intimale, proliferazione connettivale e ad un quadro finale contraddistinto dalla scarsissima vascolarizzazione del connettivo. 2. Autoimmunità: fin dalle fasi iniziali si ha un importante ruolo dell'immunità cellulare, con abbondante diapedesi di linfociti T attivati e monociti nelle sedi interessate dal danno endoteliale. La risposta è di tipo Th2 e determina l'incremento dei livelli di TGFβ che promuovo la produzione di collagene da parte dei fibroblasti e la risposta profibrotica. L'attivazione dei fibroblasti tende ad automantenersi e viene meno l'inibizione alla sintesi di collagene mediata dall'interferon-γ prodotto dai Th1. Il ruolo patogenetico degli autoanticorpi è ancora in discussione. Essi sono presenti nella maggioranza dei pazienti affetti da SSc, sono altamente specifici e ben correlano sia con il fenotipo che, in base al loro titolo, con la gravità della malattia. Sono fondamentali come marker diagnostici e prognostici da un punto di vista clinico. Le due forme di autoanticorpi più frequenti sono diretti contro proteine intracellulari, rispettivamente, la Topoisomerasi-1 ( Scl-70), e anticorpi antinucleo tra cui i più rappresentati sono gli anticentromero ( ACAs). I primi si riscontrano in circa il 35% dei pazienti con la dcSSc e solo nel 10% dei pazienti con lcSSc ; i secondi sono invece quasi esclusivi della lcSSc tanto da presentarsi nel 40% di questi pazienti e solo nel 2% delle forme dcSSc. 3. Fibrosi: la fibrosi è la condizione finale a cui giungono tutti gli organi e i tessuti interessati dalla risposta autoimmune e dal danno vascolare. Il risultato finale è una diffusa deposizione di tessuto connettivo denso scarsamente vascolarizzato che deriva dall'incontrollata proliferazione fibroblastica. Si ha sovrabbondante produzione di collagene, proteoglicani e glicosaminoglicani della matrice extracellulare e rimodellamento della normale architettura degli organi interessati. Il processo sembrerebbe originare dalla stimolazione del TGFβ e poi proseguire con un'autonomizzazione dell'attività fibroblastica con perdita dei normali meccanismi di autolimitazione.La complessità delle componenti patogenetiche coinvolte, accoppiata all'ampia variabilità di presentazioni cliniche e laboratoristiche, sembra legittimare l'ipotesi che non sussista un meccanismo unificante, bensì che vi sia un'eterogeneità di cause, di processi biochimici e fisiopatologici che rendono conto del fenotipo.