L'attuale concetto di sistema neuroendocrino diffuso non si basa piu' sull'ipotesi dell'origine embriologica comune di tutte le cellule neuroendocrine, poiché è stato dimostrato che differenti tipi di cellule con caratteristiche neuroendocrine derivano da regioni diverse del neuroectoderma. Per tale motivo, attualmente, si definisce una cellula neuroendocrina sulla base dei seguenti criteri: le cellule neuroendocrine producono un neurotrasmettitore o un neuromodulatore o un neuro-ormone;3  tali sostanze sono contenute all'interno di granuli o vescicole intracellulari dai quali sono rilasciati mediante un processo di esocitosi in risposta a stimoli esterni, generalmente nervosi; le cellule neuroendocrine differiscono dalle cellule nervose per l'assenza di assoni e terminazioni nervose specializzate; differenti tipi di cellule neuroendocrine condividono molte proprietà specifiche ed esprimono diverse proteine in comune, anche se l'espressione di ciascuno di questi markers proteici non è un criterio assoluto per definire una cellula neuroendocrina. [1] Organizzazione morfo-funzionaleIl sistema neuroendocrino (SNE) consiste di tre maggiori compartimenti anatomici:1. neuroni e fibre del sistema nervoso periferico;2. cellule epiteliali endocrine disseminate nella mucosa dei visceri cavi, tipicamente nel tratto gastroenterico e nelle vie respiratorie, ma anche nella tiroide, nel timo, nella cute, nella mammella, nella laringe, nel rene, nella prostata e nella vescica, o raggruppate in microscopiche unità morfo-funzionali quali le isole di Langherhans del pancreas o i corpi neuroepiteliali del polmone;3. cellule parenchimali dei classici organi endocrini quali l'adenoipofisi, le paratiroidi e la midollare surrenalica.Il criterio guida con cui vengono accorpati nel SNE elementi così eterogenei per localizzazione anatomica, caratteristiche istologiche e derivazione embriologica è di tipo fenotipico, legato alla presenza di specifici organuli citoplasmatici, riconoscibili al microscopio elettronico, ed all'espressione di varie proteine e prodotti ormonali, identificabili mediante indagini immunoistochimiche o di ibridazione in situ.L'aggettivo neuroendocrino è, quindi, utilizzato per indicare collettivamente neuroni e cellule epiteliali accomunati da peculiari caratteristiche fenotipiche, piuttosto che da criteri anatomici, morfologici o embriogenetici. Il fenotipo neuroendocrino, a sua volta, è determinato dalla simultanea attivazione di geni codificanti caratteri ultrastrutturali comuni, marcatori generali variamente espressi da tutti i componenti del sistema e prodotti ormonali cellula-specifici, rappresentati da peptidi regolatori e/o amine biogene. Recenti dati sperimentali su animali transgenici indicano che questa condivisione di caratteristiche fenotipiche tra i diversi elementi del sistema neuroendocrino rappresenterebbe una comune risposta adattativa a meccanismi di stimolazione o induzione durante i processi di filogenesi e ontogenesi.Sebbene i meccanismi di attivazione del fenotipo neuroendocrino siano ancora in larga parte sconosciuti, recenti studi suggeriscono un ruolo di specifici fattori di trascrizione che regolerebbero in modo positivo o negativo l'acquisizione di questo fenotipo. Tra i regolatori positivi citiamo il gene hASH (human Achaete-Scute Homologue), promotore della differenziazione neuroendocrina precoce ed altamente specifico, che viene espresso da molte linee cellulari e tessuti neuroendocrini e la cui precoce delezione preclude la corretta acquisizione del fenotipo neuroendocrino. Tra i regolatori negativi è da ricordare il fattore di silenziamento neuronale (NRSF, Neuro-Restrictive Silencing Factor), che funge da repressore specifico della trascrizione di geni essenziali per la differenziazione neuronale delle cellule non neuronali. Un altro di questi regolatori, denominato REST (RE/1 Silencing Transcription Factor), agisce bloccando l'espressione dei canali di tipo 2 del Sodio in cellule non neuronali, impedendo in tal modo l'acquisizione di un carattere somatico essenziale per il corretto funzionamento di cellule deputate alla produzione e propagazione dell'impulso nervoso. Tali osservazioni suggeriscono non solo che l'acquisizione del fenotipo neuroendocrino da parte di cellule normali sia il risultato di un complesso e dinamico bilanciamento di fattori positivi e negativi, ma anche che la diversa espressione di questi fattori durante il processo di trasformazione e progressione neoplastica possa modulare la comparsa di differenziazione neuroendocrina in vari tipi di tumore.Dal punto di vista funzionale gli elementi cellulari del sistema neuroendocrino possono riversare il loro prodotto di secrezione direttamente nel circolo ematico, regolando così l'attività di cellule a distanza (funzione endocrina propriamente detta). Possono influenzare l'attività di cellule site nelle loro immediate vicinanze attraverso la diffusione delle sostanze regolatrici nello spazio intercellulare (funzione paracrina) o la loro stretta associazione con le membrane plasmatiche delle cellule stimolate (funzione iuxtacrina). In altre cellule di tale sistema i prodotti di secrezione vengono liberati a livello della membrana post-sinaptica e fungono da neurotrasmettitori, oppure sono in grado di influenzare l'attività delle stesse cellule da cui sono stati prodotti per il tramite di specifici ricettori di membrana (funzione autocrina). Infine, alcune cellule neuroendocrine riversano il loro prodotto di secrezione direttamente nel lume di visceri cavi.Questa molteplicità di prestazioni funzionali riflette la notevole complessità del sistema neuroendocrino, che gioca un ruolo fondamentale nel regolare non solo il corretto sviluppo embriologico, ma anche molteplici aspetti della fisiologia dell'organismo.Esistono, dunque, strette similitudini tra i vari costituenti cellulari, che hanno portato all'iniziale ipotesi di un'origine embriologica comune a tutti gli elementi del sistema. [2] 6