Anche l'appiattimento affettivo, che residua fino al 50% dei pazienti trattati con altri SSRI e SNRI anche dopo la remissione degli altri sintomi depressivi, viene migliorato dalla vortioxetina, probabilmente grazie alla sua attività modulante sui recettori 5HT3 , in particolare quelli presenti su interneuroni GABA-ergici che, in assenza di tale antagonismo determinenerebbero invece una riduzione del tono acetilcolinergico, dopaminergico e noradrenergico in risposta all'aumento del tono serotoniergico determinato dagli SSRI.