Verso la fine dell'Ottocento si diffuse il modello microbiologico di spiegazione per le malattie infettive ed in quegli anni venne scoperto il bacillo "Haemophilus influenzae" grazie alle ricerche del batteriologo tedesco Richard F.J. Pfeiffer e per molti anni fu considerata questa la causa dell'epidemia; solamente negli anni venti il virus fu isolato nei maiali e salì alla ribalta la reale causa virale dell'influenza. Altri studi degni di nota furono quelli portati avanti da Richard E. Shope nel 1931 che dimostrò la trasmissibilità del virus tra i maiali usando materiale filtrato estratto dalle vie respiratorie di maiali malati; nel 1933 Wilson Smith riuscì ad indurre la polmonite nei topi grazie all'inoculazione di materiale infetto preso dal naso dei furetti; nel 1940 i furetti vennero infettati con un secondo ceppo virale proveniente da esseri umani, che fu definito "influenza B", mentre nel 1949 fu isolato un terzo ceppo influenzale definito "C". Nel 1940 l'australiano F.M.Burnet fece una scoperta che aprì le porte alla preparazione dei vaccini, quando notò che i virus influenzali si moltiplicavano nell'embrione del pollo.