È la via di segnalazione delle JAK/STAT la principale responsabile per la segnalazione della leptina. Essa, accoppiata al recettore OB-Rb (uno fra i tipi di recettore OB-R), induce la dimerizzazione di quest'ultimo e anche l'attivazione delle proteine JAK (Janus chinasi), che sono capaci di fosforilare entrambi i monomeri del recettore OB-R. Questa fosforilazione crea siti nel recettore a cui si legano le proteine STAT ("Signal transducers and activators of transcription", ossia trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione). Queste ultime, infine, vengono anch'esse fosforilate dalla JAK, dopodiché lasciano il recettore e si accoppiano, formando dimeri. I dimeri di STAT fosforilate si legano a sequenze specifiche di DNA, promuovendo l'espressione di alcuni geni. Nel caso della leptina vengono regolati i geni NPY, CRH e POMC.