Nei pazienti affetti da flutter atriale o fibrillazione atriale la digossina abbassa la frequenza ventricolare. Gli effetti diretti della digossina soprattutto sul vago, ma anche sul simpatico, influenzano sia l'attività meccanica sia l'attività elettrica del miocardio. È possibile che l'effetto inotropo positivo della digossina, così come quello di tutti i farmaci digitalici, sia conseguente al legame del farmaco con la Na-K-ATPasi, la pompa sodio-potassio coinvolta nel mantenimento del livello ottimale di sodio all'interno della cellula. La digossina verosimilmente si lega con la subunità a dell'enzima. L'accumulo di sodio nella cellula indotto dal farmaco riduce il gradiente chimico tra il sodio intracellulare e quello extracellulare. Questo gradiente è utilizzato dagli scambiatori Ca-Na (NCX) per estrudere calcio dalla cellula immettendo sodio. In ultima analisi la digossina impedisce lo smaltimento del calcio intracellulare, generando un aumento della concentrazione dello stesso e quindi una maggiore attivazione dell'apparato contrattile.