Dal 15 agosto 1935, Charnley fu assunto come House Surgeon alla sede centrale del Manchester Royal Infirmary. Come il suo amico David Lloyd Griffiths ricorda, Charnley prese in considerazione la possibilità di impegnarsi nella ricerca sul cancro, ma i suoi professori la dissuasero perché pensavano che sarebbe stata una perdita di tempo. Si prefisse l'obiettivo di diventare Fellow of the Royal College of Surgeons e dopo aver seguito un corso preparatorio al Guy's Hospital a Londra superò l'esame il 10 dicembre 1936. Ottenne il posto di Resident Surgical Officer al Salford Royal Hospital il 1º gennaio 1937 e dopo 21 mesi cercò di ottenere un posto simile al Manchester Royal Infirmary ma senza successo. Dunque, comprendendo l'importanza del lavoro di ricerca, fu assunto come Demonstrator in fisiologia al King’s College di Londra nell'ottobre 1938. Ritornò poi nell'aprile 1939 a Manchester come Resident Casualty Officer (RCO), lavorando con molti ortopedici specialisti, facendo esperienza soprattutto nell'ambito della chirurgia d'urgenza che gli diede la possibilità di applicarsi in numerosi casi clinici. Con lo scoppio della Seconda Guerra Mondiale, i progetti di John dovettero essere messi da parte; si arruolò da volontario nei Royal Army Medical Corps il 1º maggio 1940 e dopo un periodo di preparazione fu inviato a Dover. Partecipò all'evacuazione delle truppe a Dunkerque e successivamente fu mandato al 31º Ospedale Generale ad Hellingly nell'East Sussex. Poi si spostò al Davyhulme Park Hospital e dopo all'ospedale generale di Garioch.