La fatica, solitamente descritta come esaurimento fisico, non correlato all'attività svolta, è il sintomo più frequente attualmente sperimentato (86%), la quale interferisce con le attività quotidiane e che causa difficoltà e angoscia nei pazienti affetti da SM in quantità superiore rispetto a qualsiasi altro sintomo 211 . Può comparire in qualunque stadio di malattia e non è strettamente dipendente dall'interessamento delle vie piramidali bensì sembra essere influenzata da molteplici fattori quali: la scarsa qualità del sonno notturno 212,213 , le apnee notturne, la sindrome delle gambe senza riposo 213 , da fattori immuno-correlati quali l'aumentata quantità di citochine pro-infiammatorie (per esempio in caso di infezioni), dalle terapie farmacologiche (compresi antistaminici, antinfiammatori, antipertensivi, miorilassanti, sedativi-ipnotici 214 e antidiabetici), dalla depressione, dall'anemia, da disturbi della tiroide e dal maggior dispendio di energia correlato alla debolezza e alla spasticità. La fatica è inoltre tipicamente influenzata dalla temperatura corporea; molti pazienti riferiscono un soggettivo miglioramento clinico con basse temperature e un peggioramento in corso di febbre o alta temperatura ambientale (fenomeno di Uthoff).La stanchezza spesso si associa con le esacerbazioni della SM precedendo addirittura i sintomi neurologici focali e persistendo a lungo dopo la remissione 213 .