Allo scoppio della prima guerra mondiale Holmes fu nominato consulente neurologo delle "British Expeditionary Forces". Lavorò con il suo collega neurochirurgo Percy Sargent (nato nel 1873) in un ospedale da campo che avevano costituito. Qui ebbe un'occasione unica per lo studio di lesioni in regioni specifiche del cervello. Più in particolare studiò gli effetti di queste sull'equilibrio, la visione e le funzioni della vescica.