Nel 1964 si comprese che la malattia era dovuta ad un difetto enzimatico, e nel 1966 si comprese che la patologia e i sintomi erano dovuti ad un accumulo patologico di glicosaminoglicani, un tipo di mucopolisaccaridi. Nel 1974 fu descritta la variante di tipo A della malattia di Sanfilippo, mentre nel 1980 fu descritta la variante di tipo D, caratterizzata dalla carenza dell'enzima glucosamina 6-sulfato solfatasi.