Il Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l'antigene CD20, una proteina di membrana espressa dai linfociti B, dal loro stadio pre-B fino a quello di cellule mature, ma non dalle plasmacellule e dai progenitori midollari. [150] Farmacodinamica Alla deplezione B-cellulare potrebbero contribuire anche meccanismi non immunologici, il RTX si è infatti mostrato in grado di indurre apoptosi [151] e un'adesione cellulare omotipica con successiva lisi lisosomiale nei linfociti B. [152] L'azione immunomodulante del RTX potrebbe essere il risultato della concomitante deplezione di una sottopopolazione di linfociti T che esprime il CD20. [153] Altri effetti sui linfociti T, [154] osservati in una coorte di 10 pazienti con nefrite lupica trattati con RTX, comprendono l'aumento dei T-reg nel sangue periferico (tipicamente deficitari nel LES) e la down-regolazione della molecola costimolatoria CD40L; inoltre, nel medesimo studio, la riduzione dell'espressione di alcuni marker di attivazione dei linfociti T-helper (CD69 e HLA-DR) è stata associata alla risposta clinica al farmaco. Sebbene il RTX non colpisca direttamente le plasmacellule, il suo utilizzo è associato ad una riduzione tardiva dei livelli di immunoglobuline circolanti, soprattutto IgG e IgM, ma tale deficit non è risultato correlato con eventuali complicanze infettive. [155] Farmacocinetica La via utilizzata per la somministrazione del RTX è quella endovenosa. In pazienti con linfoma è stata anche valutata una formulazione per infusione sottocutanea, che presenta una biodisponibilità del 65% circa. [156] Come altri anticorpi monoclonali, il RTX non è assorbito per via orale.IlIl legame specifico con il CD20 influenza significativamente la distribuzione e l'eliminazione del farmaco. In uno studio condotto in pazienti ematologici è stato calcolato un volume di distribuzione pari a 9.6L, [157] in pazienti con artrite reumatoide è risultato invece compreso tra 4.28 e 4.74L, simile al volume plasmatico. [158] In quest'ultimo studio, inoltre, i parametri farmacocinetici del RTX non hanno mostrato variazioni significative quando somministrato in concomitanza a CF e metotrexate.L'eliminazione del RTX dipende sostanzialmente da 3 meccanismi: il primo mediato dal legame specifico con il target (CD20), la proteolisi mediata dalle cellule monocitomacrofagiche del sistema reticolo-endoteliale (incluse le cellule del Kupffer epatiche) ed infine un'endocitosi non specifica FcγR-indipendente. [150] Il primo di questi meccanismi è saturabile e presenta una cinetica non lineare. Di conseguenza la curva di eliminazione del RTX assume un andamento bifasico (come illustrato in figura Figura 4.1): diventa via via più lineare all'aumentare delle concentrazioni plasmatiche del farmaco e la saturazione del primo pathway, contemporaneamente la clearence diminuisce e l'emivita aumenta. Quest'ultima, pur essendo variabile, risulta essere approssimativamente di 3 settimane. [150], [158] Figura 4.