Data la sede e le caratteristiche delle manifestazioni patologiche, la diagnosi differenziale vede perlopiù coinvolti il carcinoma della colecisti e la colangite sclerosante primitiva. Particolarmente insidiosa può essere la diagnosi differenziale in presenza di un carcinoma del dotto biliare, piuttosto raro, che tuttavia risulta pressoché sovrapponibile in toto sia per segni e sintomi alla sindrome di Mirizzi.