L'assunzione di metotrexato, anche a basse dosi, può inoltre causare insorgenza di effetti collaterali a livello polmonare, tra cui polmonite interstiziale acuta o cronica, non sempre reversibile con la sospensione del trattamento. Alla comparsa di tosse secca non produttiva o altri sintomi a carico dell'apparato respiratorio è quindi consigliato di interrompere il trattamento ed effettuare le opportune analisi e indagini diagnostiche.