Il farmaco può determinare gravi modificazioni a carico del sistema emopoietico, alterando il processo di emopoiesi e determinando mielosoppressione. Si rende perciò necessario somministrarlo con prudenza a soggetti affetti da alterazioni nel processo di emopoiesi o da gravi tumori maligni. Qualora si verifichi una grave depressione del midollo osseo il clinico, valutato con attenzione il rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali, potrà decidere di effettuare una trasfusione di sangue e proseguire la terapia con metotrexato. L'insorgenza di grave leucopenia in seguito a trattamento con metotrexato potrebbe essere l'unico sintomo di una grave infezione batterica: in questo caso si dovrà istituire una terapia antibiotica adeguata e sospendere il metotrexato. Se nei pazienti affetti da psoriasi e artrite reumatoide e trattati con metotrexato si verifica una improvvisa riduzione nella conta delle cellule del sangue è opportuno sospendere l'assunzione del farmaco.