Il Reticolo Endoplasmatico (Endoplasmic Reticulum, ER) è il compartimento cellulare dove vengono sintetizzate, ripiegate e modificate le proteine. Lo Stress del Reticolo Endoplasmatico si manifesta quando c'è uno squilibrio tra la richiesta cellulare e la capacità dell'ER di sintetizzare le proteine necessarie. Quando il reticolo endoplasmatico è sottoposto a stress, la cellula attiva la risposta UPR (Unfolded Protein Response), che porta all'attivazione di alcuni pathways molecolari al fine di interrompere la sintesi proteica e di incrementare la produzione di chaperones molecolari. Se a lungo andare l'UPR non riesce a soddisfare la domanda, viene attivato un UPR terminale che avvia la cellula verso l'apoptosi (figura 2). Le cellule dei mammiferi contengono tre sensori per le proteine non ripiegate: IRE1α (inositolrequiring enzyme 1α), PERK (protein kinase RNA-like ER kinase) e ATF6 (activating transcription factor 6), che, qualora attivate, iniziano l'UPR. Gli studi hanno riportato che i marcatori di attivazione dell'UPR sono elevati nelle cellule alveolari di tipo II dei pazienti con IPF. In particolare, le AECII di un polmone IPF esprimono aumentati livelli di p50ATF6 (forma processata di ATF6) e IRE1α (sia in forma inattiva che in forma attiva fosforilata). Molte delle possibili cause dello stress del Reticolo Endoplasmatico sono state identificate in soggetti affetti da fibrosi polmonare idiopatica: tra questi l'espressione ectopica di proteine virali come l'Herpesvirus o l'aumento dei livelli di SP-A e SP-C (surfactant protein A e C) mutate. Queste potenziali cause di attivazione dell'UPR nei polmoni IPF non possono essere le sole, poiché le mutazioni del surfattante rappresentano non più del 5% dei casi, e allo stesso modo l'Herpesvirus è stato identificato solo in soggetti con IPF sporadica. Pertanto, se l'UPR è un percorso centrale per lo sviluppo della malattia, è necessario identificare altri fattori scatenanti di UPR [17].