Il meccanismo che sta alla base della nefronoftisi indica che si tratta di una ciliopatia. Tutte le mutazioni geniche ad oggi riconosciute (ed il numero è in continua espansione) indicano che le proteine mutate si esprimono nelle ciglia primarie o nelle strutture basali con queste in contatto. Le mutazioni a carico del gene NPHP sembrano causino difetti nel segnale, comportando difetti di polarità delle cellule. La teoria ciliare, che è ormai prevalente, spiegherebbe anche il coinvolgimento di altri organi a seguito delle mutazioni nell'NPHP (degenerazione retinica, ipoplasia cerebellare, fibrosi epatica e disabilità intellettiva).