Nel 1888 il giovane Alois accetta un posto da medico assistente per la Clinica Psichiatrica "Irrenanstalt" di Francoforte sul Meno, il suo capo è il grande Emil Sioli, il più famoso psichiatra di lingua tedesca dell'epoca, e Franz Nissl è il suo fidato collega. I tre sono in condizione di trasformare la clinica in un ospedale psichiatrico con caratteristiche di sanatorio: introducono il principio di "non restraint". Oltre l'impiego di questo metodo, della terapia del colloquio, l'altro grande contributo è la ricerca delle cause organiche delle malattie della mente. Per il giovane Alois la collaborazione con Nissl è una vera fortuna, essi sono i fondatori della istopatologia della corteccia cerebrale. Agli inizi del secolo il nome di Alois Alzheimer assume notorietà per le sue pubblicazioni sull'aterosclerosi cerebrale. Nel 1894 sposa Cecilie Geinsenheimer, uno dei testimoni è il suo grande amico Franz Nissl. Nel 1895 viene al mondo la figlia Gertrude, l'anno successivo nasce Hans.