Il coinvolgimento delle cellule T e dei macrofagi nella patogenesi del DM1 resta un argomento di costante ricerca ed interesse; le conclusioni sono per lo più fondate su studi sperimentali su topi diabetici, geneticamente predisposti, non obesi (NOD), e su topi di allevamento (BB), modelli animali che dispongono di caratteristiche simili al DM1, e sono incentrati sulla citotossicità diretta e sull'effetto di immunomodulazione attuato dalle citochine rilasciate nel processo di aggressione delle β-cellule pancreatiche.Inizialmente si pensava che i Th1 avessero un ruolo eccitante la risposta infiammatoria, opposto a quello dei Th2, protettivi; negli studi più recenti si è osservato che nella progressione da insulite a diabete sintomatico sono coinvolti entrambi i Th, con le rispettive citochine (60).Quali sarebbero, quindi, i meccanismi che conferiscono l'effetto protettivo nell'uomo, e quali gli stimoli ambientali che ne accendono il funzionamento?Bisogna innanzitutto premettere che i saprofiti ambientali (compresi i micobatteri e i lattobacilli) necessitano di essere tollerati dal sistema immunitario, perché, sebbene innocui, sono presenti in alta densità nei cibi e nell"acqua; così è anche per gli elminti, in quanto, non essendo sempre altrettanto innocui, dimorando stabilmente nell"ospite, possono a lungo andare determinare un danno d"organo. Il microorganismo determina la maturazione delle cellule dendritiche, le quali guidano l"attivazione dei linfociti T regolatori, T-h1 e Th-2: se da un lato vi è, quindi, una costante modulazione dell"immunità specifica contro quegli stessi agenti infettivi, dall"altro viene indotta un"azione aspecifica dei linfociti T regolatori contro antigeni, allergeni e autoantigeni esposti in altre parti dell"organismo (quali, ad esempio, l"intestino), e target di altre patologie autoimmuni (57).Modelli sperimentali su topi hanno esplorato gli effetti dell"esposizione a differenti tipi di infezione sull"esordio del DM1 (61, 62): è stato osservato che un"infezione da Schistosoma Mansoni su un topo diabetico non obeso (NOD mouse) determina una caduta dell"incidenza dello sviluppo del diabete dal 70-80% a meno del 20%. Questo avveniva solo nei topi di 4-5 settimane, ad indicare che l"efficacia dell"azione protettiva era massima nella fase dell"iniziale infiltrazione dei linfociti nel pancreas; lo stesso effetto si è ottenuto infettando i topi con le uova o le larve dello stesso microorganismo, dimostrando che non è necessaria un"infezione diretta.Un"azione di prevenzione sul DM1 è stata osservata anche da parte della Salmonella Typhimurium, questa volta nei topi di 4-5 settimane: il meccanismo con cui agisce, infatti, è evidentemente differente da quello dello Schistosoma, in quanto la sua maggiore efficacia si manifesta su un pancreas già infiltrato, e richiede la presenza diretta del microorganismo.L"infezione da Schistosoma determina una riduzione delle citochine proinfiammatorie da parte delle cellule dendritiche, induce l"attivazione dei linfociti T e dà avvio ad un pattern di immunoregolazione, i cui attori protagonisti sono l"IL-10, e il TGF-β (Trasforming Grow Factor β): l"espressione di IL-10 è stimolata da molte infezioni e non solo svolge un ruolo di inibizione della risposta autoimmune, ma limita anche il danno tissutale; l"introduzione di IL-10 esogena nei topi NOD ha dimostrato l"inibizione dello sviluppo del diabete, mentre l"utilizzo di suoi antagonisti recettoriali ne aumentano l"insorgenza.Simili risultati sono stati riscontrati analizzando gli effetti di altri agenti infettivi. La Leishmania Major sembra avere anch"essa importante azione immuno-modulante; le infezioni da Acanthocheilonema Viteae o da Herpes Virus 68 si sono dimostrate efficaci nel ritardare l"insorgenza di alcuni disordini infiammatori, quali l"artrite reattiva, ma senza mostrare effetti sul DM1; il Mycobacterium Bovis è in grado di dirigere il traffico delle cellule T specifiche per antigeni mielinici, lontano dal sistema nervoso centrale, svolgendo un ruolo importantissimo nella prevenzione dell"encefalomielite autoimmune sperimentale.Secondo Braun e Fahrlander (63), un ruolo molto interessante nell"ontogenesi del nostro sistema immunitario è quello svolto dalle endotossine.L"endotossina è un lipopolisaccaride che compone le membrane dei batteri gram-negativi. La presenza di endotossine nell"ambiente è molto variabile, maggiore tra gli animali da fattoria (quali cavalli, maiali, mucche), e la principale via di trasmissione è quella oro-fecale.Il lipopolisaccaride è un forte induttore dell"IL-12 e dell"INF-gamma, citochine che stimolano la risposta Th-1 mediata, e riducono il rilascio di citochine quali IL-4, IL-5 e IL-13 da parte dei Th-2. Tali effetti sono dosedipendenti, e ancora non si conoscono esattamente le quantità necessarie per ottenere un effetto protettivo sul DM1, senza sviluppare eventi associati quali ad esempio un"ipersensibilità polmonare, che si manifesta in presenza di alte dosi di endotossine.Più che il dosaggio, i fattori principali che determinano l"efficacia dell"azione protettiva sono tre:1) il timing: l"endotossina ha una massima influenza sul sistema immunitario se agisce nei primi anni di vita dell"individuo;2) l"interazione con l"ambiente: l"azione di modulazione può essere potenziata in presenza di inquinamento atmosferico e di polveri;3) i fattori genetici: esistono specifici polimorfismi nella regione che codifica per il recettore CD4 dei LPS sui linfociti, che correlano con una ridotta concentrazione di IgE nel sangue periferico e una ridotta frequenza di fenomeni allergici.Di straordinario interesse risulta il recente studio condotto dall'Università di Perugia, che ha l'ambizione di approfondire i meccanismi molecolari sottostanti all'"Hygiene Hypothesis", riproducendo sperimentalmente la cascata Uno studio molto recente condotto in Spagna ha dimostrato come un"infezione da Taenia crassiceps, come da altri elminti, abbia un effetto protettivo contro lo sviluppo della malattia in topi sottoposti ad un"induzione sperimentale del diabete tramite streptozocina (64). La malattia, infatti, si è sviluppata nel 40% dei topi infetti versus il 100% dei topi non infetti. Mentre nei primi si è misurato un rialzo di linfociti T, di macrofagi attivi e di IL-4, con una riduzione dei livelli di TNF-alfa, nei secondi non vi era traccia di insulite, né di riduzione dei livelli di insulina, ma variazioni legate ad un processo di immunomodulazione. Uno dei meccanismi con cui gli elminti (Litomosoides sigmodontis, Trichuris muris, Brugia malary, Trichinella spiralis e Heligmosomoides polygyrus) possono controllare l"infiammazione è quello delle cellule T regolatorie (65); anche le cellule dendritiche hanno un ruolo fondamentale in questo processo (66,67), e ancora più di recente è stata osservata in numerosi modelli animali una popolazione di cellule chiamate "macrofagi alternativamente attivati" (AAMsϕ) (68,69).Numerosi studi sperimentali hanno inoltre dimostrato che l"esposizione dei topi agli elminti riduce drasticamente i sintomi delle malattie autoimmuni 2) "Hygiene Hypothesis" e classe socioeconomica L'aumento del tasso di incidenza del DM1 a livello mondiale, riscontrato in modo significativo nei paesi sviluppati, e non nei paesi in via di sviluppo, ha fatto nascere il sospetto che il livello socio-economico-culturale della popolazione potesse avere una correlazione con lo sviluppo di questa stessa malattia (190) Pacifica ha presentato un controllo metabolico più scarso rispetto alla controparte europea; inoltre il livello socioeconomico familiare si è dimostrato di tale impatto sulla malattia, da essere equiparato a fattori di rischio per uno scarso controllo metabolico, quali la durata del diabete, i livelli di insulina inadeguati, i controlli infrequenti della glicemia, e un basso BMI (79).Nonostante il grande e rapido aumento di incidenza del diabete giovanile nei paesi occidentali abbia reso oggetto di grande interesse da parte della comunità scientifica tale correlazione, gli studi non sono stati poi così numerosi; Questi parametri, correlati con altri secondari, quali l'età dei pazienti e le abitudini alimentari (una dieta a base di patate e con scarso consumo di insalata è, per esempio, indice di uno stile di vita morigerato) definivano il livello di stato socioeconomico che correlava con l'incidenza di Sindrome Metabolica, DM1 e sedentarietà.