Come accade per tutti tumori la genesi di un tumore del cavo orale deriva dall'interazione tra determinate caratteristiche genetiche del soggetto e l'esposizione a sostanze cancerogene. Da tale interazione derivano possibili mutazioni che possono portare con sè una condizione di instabilità genomica e la formazione di ulteriori alterazioni geniche alla base della formazione delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche. Si tratta di mutazioni attivanti o amplificanti un cosìdetto oncogene oppure mutazioni che inattivano i geni oncosoppressori.Le alterazioni geniche tipiche riscontrate a carico dei tumori di testa e collo del tipo HNSCC sono relative a:• p53: tale proteina è un oncosoppressore fondamentale per l'integrità genetica della cellula, tanto da essersi guadagnato l'appellativo di the guardian of the genome. Essa infatti svolge un ruolo nell'apoptosi, nell'instabilità genomica e nell'inibizione dell'angiogenesi. Mutazioni e alterazioni a carico di tale proteina comportano un'assenza di controllo sulla crescita cellulare e la capacità di rispondere ad eventuali danni al DNA. Nei tumori HNSSC si riscontrano mutazioni di p53 in più del 50% dei casi. Si riscontrano anche alterazioni a carico di proteine che appartengono alla via di segnale che fa capo a p53 e che rendono quindi tale via inefficiente. Tra queste ad esempio una proteina attivante p53 denominata Ataxia teleangectasia mutated (ATM) o l'inattivazione del locus ARF da cui la proteina p14 coinvolta come la precedente nei meccanismi di attivazione di p53.• epidermal growth factor receptor (EGFR o ErbB-1 o HER1): si tratta di un recettore ad attività Tyr chinasica espresso nelle cellule epiteliali. Nei tumori di questo tipo si presenta iperespresso, per effetto di amplificazione genica o attivazione trascrizionale, oppure mutato in una forma costituvamente attiva (EGFRvIII);• STAT3: Si tratta di un fattore di trascrizione correlato alle vie di segnale che fanno capo ad EGFR, oltre ad essere attivato dalla via di segnale che fa capo a IL6/gp130 attraverso la protein chinasi JAK. Negli HNSCC si riscontra essere costitutivamente attivo attivando la trascrizioni di geni di regolazione quali Ciclina D1, Bcl-X e VEGF;• Hepatocyte growth factor (HGF) è una citochina che sembra rivestire un ruolo importante nella progressione tumorale legandosi a c-MET, recettore che si può ritrovare anche in forma mutata a livello di tali tumori;• Insulin-like growth factor-1 receptor: Anche tale recettore risulta essere iperespresso a livello degli HNSCC e attivato dai due ligandi IGF1 e IGF2 contribuisce attraverso la via di segnale che fa capo a Akt e MAPK alla progressione della proliferazione tumorale mentre stimola la motilità cellulare e il potenziale metastatico delle cellule tumorali agendo sulla via che fa capo alla proteina focal-adhesion kinase (FAK);• Mammalian target of rapamycin (mTOR): si tratta di una molecola di segnale legata alla via PI3K/Akt. La sua attivazione prevede la fosforilazione di p70S6K con traslazione di ciclina D1 e myc e proliferazione cellulare;• Vascular endothelial growth factor e i suoi recettori: nelle cellule tumorali si riscontra l'attivazione da parte di STAT3 dell'espressione di VEGF il quale legandosi ai recettori VEGFR2 a livello endoteliale stimolando l'angiogenesi;La conoscenza dell'implicazione patogenetica di tali vie consente l'utilizzo di terapie mirate molecolari. L'unica approvata al momento dalla FDA è l'utilizzo di Cetuximab, anticorpo monoclonale diretto contro EGFR, anche se molte sono le potenziali terapie testate nei pazienti oncologici come si vede in Figura 2.17 e in Figura 2.18 [18].Target Molecolari cellulari