L'incontro di un antigene con una cellula del sistema monocitico-macrofagico scatena l'inizio della risposta immune [350]. Queste cellule catturano l'antigene, lo smontano in frammenti di piccole dimensioni, adatte ad interagire con il recettore dei linfociti T ed espongono tali frammenti sulla loro superficie associati alle molecole di istocompatibilità di classe II (MHC II).I macrofagi secernono svariate sostanze in grado di attivare le cellule immunitarie, di indurre vasodilatazione e di danneggiare la mielina. Le citochine pro-infiammatorie inducono la produzione di molecole di adesione come VCAM-1 o ICAM-1 le quali, interagendo con specifici ligandi presenti sulla superficie dei linfociti (rispettivamente VLA-4 e LFA-1), sono alla base del processo che permette la migrazione dei linfociti nel SNC. Questo processo è stato studiato accuratamente in vitro. Le cellule T attivate entrano nel SNC in misura maggiore rispetto a quelle non attivate perché rallentano la loro velocità di flusso, riconoscendo a livello dell'endotelio dei vasi cerebrali molecole di adesione (selettine) e chemochine [351] specifiche. Le chemochine sono citochine solubili prodotte da astrociti e da cellule endoteliali [352] che attraggono i linfociti verso gli spazi perivascolari. La chemochina CCL2 (MCP-1) modula l'avidità dell'integrina VLA-4 presente sulla superficie delle cellule T, in modo che sia potenziato il suo legame con la fibronectina dopo l'unione con la VCAM. La CCL2 potrebbe quindi essere importante nell'ultima fase di adesione delle cellule T e nella loro migrazione attraverso la matrice extracellulare nel tessuto nervoso [353]. I linfociti T vengono così intrappolati all'interno dell'endotelio vascolare cerebrale ed iniziano a secernere altri mediatori dell'infiammazione, cioé altre citochine e chemochine. Infine i T attivati producono le metalloproteasi (MMP), enzimi che scindono le giunzioni tra le cellule endoteliali e distruggono le proteine della sottostante membrana basale [354,355].Le cellule della microglia giocano un ruolo di primaria importanza nell'attivazione dell'endotelio; gli astrociti partecipano all'attivazione dei linfociti e facilitano la loro migrazione attraverso la BEE [350,356].Nel tessuto cerebrale i linfociti T possono liberare fattori tossici (TNFα, NO e ROS) capaci di distruggere la mielina. Attraverso il rilascio di IFNγ, vengono reclutati anche macrofagi, linfociti B, linfociti T CD8+, linfociti NK. Tali cellule sono probabilmente importanti nella produzione di altre citochine che perpetuano la reazione flogistica. Alcune citochine hanno anche effetti citotossici diretti e sono in grado di danneggiare astrociti, microglia, oligodendrociti, mielina e assoni; altre citochine intervengono invece nel ridurre la reazione infiammatoria. La sensazione di stanchezza ("fatigue") tipica della SM potrebbe essere legata alla liberazione nell'encefalo di sostanze come TNFα, l'IL-1, l'IL-6 da parte dei linfociti T.