Il meccanismo patogenetico alla base della FXTAS non è ancora compreso a fondo, ma diverse evidenze sperimentali supportano un modello di tossicità RNA-mediata secondo il quale la regione 5' non tradotta del trascritto di FMR1 premutato è direttamente causa dell'insorgenza della patologia. Questo modello è stato definito RNA toxic gain of function (Hagerman et al., 2001;Greco et al., 2002;Jacquemont et al., 2003;Hagerman and Hagerman, 2004).L'osservazione che i livelli di messaggero di FMR1 nei soggetti portatori di alleli premutati siano aumentati fino a 7-8 volte rispetto ai controlli a fronte di una normale o anche diminuita traduzione proteica, la mancanza di sintomatologia FXTAS nei pazienti affetti da Sindrome dell'X Fragile con silenziamento del gene FMR1 (quindi con deficit proteico), ed il riscontro dell'mRNA di FMR1 PM all'interno delle inclusioni ubiquitina-positive presenti nel tessuto cerebrale dei pazienti FXTAS (Tassone et al., 2000Kenneson et al., 2001) supportano il modello secondo il quale l'mRNA premutato sia la causa della malattia.L'incremento dei livelli del messaggero di FMR1 nei soggetti carrier di premutazione sembra sia il risultato di un aumento trascrizionale determinato dalla presenza della ripetizione CGG espansa (Kenneson et al., 2001;Tassone et al., 2000;Willemsen et al., 2004). Esperimenti di transfezione allestiti utilizzando un costrutto contenente la 5'UTR di FMR1 PM fusa ad un gene reporter mostrano un aumento nei livelli di mRNA del reporter rispetto a quanto osservato in cellule transfettate con il costrutto con la 5'UTR wt. Il meccanismo molecolare alla base di questo aumento trascrizionale non è ancora noto (Chen et al., 2003). A questo aumento non corrisponde però un innalzamento della traduzione proteica; è stato quindi proposto che la 5'UTR espansa possa ostacolare la traduzione di FMRP così come si osserva nelle cellule transfettate con il gene reporter. Inoltre sembra che la cellula, nel tentativo di eliminare l'eccesso di messaggero di FMR1, richiami chaperonine o proteine del sistema ubiquitina/proteasoma e CGG-binding proteins.Secondo questo meccanismo si possono prevedere due conseguenze a livello cellulare: le proteine attratte dall'mRNA espanso vengono sottratte dalle loro normali funzioni e, a lungo termine, possono dare origine alla formazione di inclusioni intranucleari composte dal messaggero espanso e dalle proteine sequestrate (Oostra e Willemsen, 2009). Questo modello è compatibile sia con gli studi di immunoistochimica condotti su neuroni ed astrociti di campioni autoptici di pazienti FXTAS Iwahashi et al., 2006), che con gli studi condotti in modelli animali di Drosophila e topo (Johnson et al., 2006;Khateb et al.,2007;Sofola et al., 2007;Willemsen et al., 2003;Brouwer et al., 2008).L'analisi della composizione proteica delle inclusioni ha portato all'identificazione di più di 20 specie proteiche estremamente eterogenee tra loro: si ritrovano proteine istoniche, heat shock proteins (Hsps), proteine dei filamenti intermedi, RNA binding proteins e proteine associate alla mielina, ma nessuna di esse è predominante sulle altre e quindi non è accreditabile che il pathway di formazione delle inclusioni coinvolga l'aggregazione di una specifica proteina alterata come accade per esempio nell'Alzheimer (-amiloide) e nel Parkinson (-synucleina).Inoltre, l'osservazione che le proteine presenti nelle inclusioni siano solo monoubiquitinate suggerisce che la formazione di inclusioni non derivi da alterazioni del processo di degradazione proteasomale, "aggregosome model", che richiede un accumulo delle varie specie proteiche poliubiquitinate (Iwahashi et al., 2006). Un elenco delle proteine identificate da Iwahashi e collaboratori e testate con immunofluorescenza per la loro co-localizzazione con le inclusioni nucleari ubiquitina positive, è riportato nella tabella T2Tabella 1.2: elenco delle proteine positive per co-localizzazione con le inclusioni nucleari ubiquitina positive (Iwahashi et al., 2006).