I meccanismi fisiopatologici alla base dell'aumentato rischio dei pazienti depressi di andare incontro all'insorgenza del diabete tipo 2 non sono ancora noti. Tuttavia sono state formulate diverse ipotesi al riguardo.Una prima ipotesi è sull'aumento dell'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e del sistema nervoso simpatico. Questo porterebbe ad un aumento del rilascio di cortisolo e ad un aumentato rilascio di catecolamine, adrenalina e noradrenalina. Il cortisolo è l'ormone dello stress: stimola la produzione di glucosio, l'incremento della lipolisi e degli acidi grassi liberi circolanti. Inoltre, è responsabile della diminuzione della secrezione di insulina dalle β-cellule e della riduzione della sensibilità all'insulina. Alti valori circolanti di cortisolo predispongono all'obesità, all'insulino-resistenza e al diabete di tipo 2. Circa il 50% dei depressi ha un'elevata cortisolemia ed è stata descritta una correlazione tra i livelli di cortisolo e il numero di complicanze della malattia diabetica.Per quanto riguarda il metabolismo del glucosio e dei grassi, sembra che l'adrenalina generi risposte simili a quelle del cortisolo favorendo l'insulino-resistenza e l'insorgenza del diabete tipo 2. Questa ipotesi è suffragata dal riscontro di altri disordini che sono accompagnati da un'ipercolesterolemia e, ad esempio la sindrome di Cushing, i disordini del sonno, il lavoro stressante e la schizofrenia sembrano essere associati ad un aumento del livello del cortisolo, ad un aumentato rischio di diabete tipo 2 e di insulino-resistenza, sebbene gli studi sui disordini del sonno mostrano risultati inconsistenti riguardo il rischio per il diabete.Una seconda ipotesi riguarda la disregolazione del sistema immune, il quale gioca un ruolo nella relazione tra la depressione e l'aumentato rischio di diabete tipo 2. Si è scoperto che sia il diabete che la depressione sono associati ad un aumento della proteina C reattiva, del TNFα e di citochine proinfiammatorie (inclusa IL-6). Una discrepanza tra questa ipotesi e la precedente è che il cortisolo inibisce l'infiammazione e la risposta immunitaria, mentre la depressione è associata sia ad elevati livelli di cortisolo e sia ad un aumento di markers infiammatori. Una recente evidenza, però, dice che i pazienti depressi hanno un aumento 104 dell'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e non hanno segnali di infiammazione, mentre i soggetti non depressi mostrano segnali di infiammazione e una normale attività dell'asse HPA.Un'altra ipotesi recente è che la riduzione dei valori cerebrali di BDNF (brain-derived neurothrophic factor) sia implicata nella depressione. Studi su modelli animali hanno suggerito che il BDNF abbia un ruolo nella resistenza periferica insulinica, ipotizzando quindi un meccanismo comune alla base delle due patologie (Krabbe KS, 2007).Infine, una ridotta assunzione o un alterato metabolismo di acidi grassi polinsaturi (PUFA) ω3 potrebbero contribuire a causare sia la depressione che il diabete tipo 2, questo perché gli ω-3PUFA hanno azioni sia dirette che indirette sulle funzioni cerebrali e la loro deplezione è chiaramente associata a malattie psichiatriche, inclusa la depressione. Inoltre esiste una evidenza, non molto convincente, che una ridotta assunzione con la dieta di ω-3 PUFA sia associata ad un aumento del rischio di diabete tipo 2 (Knol et al., 2006).