La malattia di Huntington colpisce tutto il cervello, ma alcune aree appaiono più vulnerabili di altre. Gli effetti precoci più importanti si verificano soprattutto in una zona dei nuclei della base, chiamata corpo striato che è composta dal nucleo caudato e dal "putamen". Altre zone colpite sono la "substantia nigra", le aree 3, 5 e 6 della corteccia cerebrale, l'ippocampo, le cellule di Purkinje nel cervelletto, i nuclei tuberali laterali dell'ipotalamo e parti del talamo. Queste zone sono interessate per via della loro struttura e della tipologia di neuroni che esse contengono. Quando esse perdono cellule, appaiono ridotte di dimensioni. I neuroni spinosi dello striato sono i più vulnerabili, in particolare quelli che presentano proiezioni verso il globo pallido esterno, mentre gli interneuroni e le cellule spinose con proiezioni nel globo pallido interno sono meno colpiti. La malattia di Huntington provoca anche un aumento anomalo negli astrociti e l'attivazione delle microglia, le cellule immunitarie del cervello.