Il primo tipo di encefalite limbica autoimmune, segnalato nel 1968, era un disturbo paraneoplastico che si manifestava in associazione con il carcinoma polmonare a piccole cellule. Fino al 2001, si riteneva che l'encefalite limbica fosse quasi sempre associata al cancro e avesse un esito sfavorevole. Nel 2001 è stata descritta una forma di encefalite limbica che rispondeva all'immunoterapia con anticorpi IgG inizialmente considerati contro i canali del potassio voltaggio-dipendenti (VGKC). Quattro anni dopo, sono stati rilevati anticorpi contro altri antigeni neuronali della superficie cellulare con intensa immunocolorazione del neuropile ippocampale, in diversi pazienti con diverse forme di encefalite immunoterapia-responsiva. In effetti, uno di questi pazienti era una giovane donna con teratoma ovarico che sviluppava sintomi psichiatrici importanti e coma. Ulteriori studi con siero e liquido cerebrospinale di questo paziente e diversi altri pazienti con una sindrome responsiva all'immunoterapia notevolmente simile hanno portato alla caratterizzazione dell'antigene come subunità NR1 del recettore dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA- recettore). Da quel momento in rapida successione, ulteriori anticorpi anti-neuronali sono stati caratterizzati in coorti di pazienti con encefalite autoimmune.