L'HCC viene generalmente considerato una neoplasia chemio-resistente. Infatti, con la maggior parte dei regimi mono e polichemioterapici, i tassi di risposta risultano inferiori al 20-30% e le remissioni durevoli non molto frequenti (306). L'antimetabolita 5fluorouracile (5-FU) è stato il primo agente chemioterapico ad essere utilizzato nel trattamento dell'HCC. Nonostante le diverse dosi, schemi e durate di trattamento utilizzati nei vari studi, i tassi di risposta globale bassi (≈10%) ed il breve tempo della sopravvivenza mediana (da 3 a 5 mesi) hanno scoraggiato l'ulteriore utilizzo del 5-FU come agente singolo (305). In tempi successivi, nel trattamento di questa neoplasia, al 5-FU sono stati aggiunti diversi farmaci quali il leucovorin, l'interferone-alfa (IFN-α), la doxorubicina, l'amsacrina, la farmorubicina, l'etoposide, il mitoxantrone, l'IFN-β, l'ifosfamide, la pirazoloacridina (PZA) ed il cisplatino, che sono stati usati da soli o in varie combinazioni (306 a 310) . Tra tutti questi farmaci, la doxorubicina sembra essere l'agente singolo più attivo con un tasso di risposta del 25% ed un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto all'assenza di trattamento (309). Nonostante il trattamento polichemioterapico abbia dimostrato un più alto tasso di risposta, le remissioni di lunga durata ed il miglioramento in termini di sopravvivenza restano scarsi. La maggior parte dei regimi polichemioterapici utilizzati comprendono la combinazione di doxorubicina e cisplatino e non esistono, ad oggi, dati che dimostrino la superiorità della combinazioni di farmaci rispetto al farmaco singolo. Per entrambi, la risposta obiettiva è in genere parziale (>50% di regressione nel prodotto dei diametri del tumore) e la durata della remissione è breve.