Confrontare i dati dei real life con quelli proposti dalla letteratura è, solitamente, un'esperienza frustrante: il fatto che i trial registrativi siano concepiti dalle aziende farmaceutiche per mostrare la validità del proprio prodotto al mondo medico li rende facilmente forieri di piccoli bias, spesso ben celati, soprattutto nella selezione dei pazienti. L'esito di questa selezione, più o meno palese, è molto spesso quindi una sensibile inferiorità delle prestazioni dei farmaci quando poi questi vengono studiati in un contesto applicativo di pratica medica quotidiana, quella da cui giungono i dati della real life.Si è ampiamente disquisito su come questa nuova generazione di sia promettente dal punto di vista dei risultati, tali da permettere all'AIFA di parlare di piani di eradicazione [59] , ma risulta particolarmente interessante verificare quanto i dati ottenuti nella fase di utilizzo in real life si discostino da quelli segnalati dalla letteratura registrativa.Come già precedentemente riportato, il campione preso in analisi ha ottenuto una SVR12 globale nel 97,1% dei casi, dato non solo in accordo con gli straordinari risultati dei trial registrativi, ma che in alcuni sottogruppi risulta perfino superiore ai quadri proposti dalle stesse case farmaceutiche.Un'analisi dettagliata dei vari sottogruppi di genotipo e terapia mette in luce, in particolare, un'interessante difformità del genotipo 1 rispetto alla bibliografia. Sebbene il gruppo di terapia di genotipo 1 (n=218) sia poco omogeneo, comprendendo protocolli terapeutici differenti e pazienti dalle caratteristiche eterogenee che non consentono precisa comparazione con i dati forniti dalla letteratura, ha dato una SVR12 complessiva del 97,2%, un tasso decisamente soddisfacente, considerata la percentuale elevata (oltre il 60%) di cirrotici e di null responder inclusi nella nostra casistica; tale categoria di pazienti, infatti, è quella risultata essere la più difficile da trattare nei vari studi registrativi. Questo 97,2% si avvicina molto, spesso superandoli, ai dati ottenuti sul medesimo genotipo in trial come lo ION-1 [37] , che riporta risultati pari al 99% di SVR12 con LDV+SOF per 12 settimane e al 97% con LDV+SOF+RBV sempre per 12 settimane. Si può anche eseguire una comparazione coi risultati, lievemente inferiori, riportati in COSMOS [44] , in cui due coorti di pazienti hanno ricevuto terapie di varia durata a base di SOF+SIM±RBV, ottenendo SVR12 nel 90% e nel 94% dei casi, o con i dati segnalati da Lam & Salazar (2016) [41] , che riferiscono percentuali di guarigione superiori al 90% per schemi di terapia con OM+PAR+RIT+DAS. Sebbene già questi risultati ottenuti nell'ambito di un contesto real life, siano decisamente superiori e positivamente sorprendenti rispetto alla letteratura di riferimento, ancora più interessante appare la differenza ottenuta tra i risultati ottenuti nei sottotipi "a" e "b", che mettono ancora più in risalto delle differenze rispetto quanto segnalato in letteratura. I risultati ottenuti con il protocollo LDV+SOF+RBV nel gruppo 1a (n=29, SVR12=100%) e nell'1b (n=84, SVR12= 97%), evidenziano come gli 1a sembrerebbero rispondere meglio a questi farmaci, ma si contrappongono con quanto riportato da Hill et al. (2014) [65] che, sintetizzando gli studi ION-1, ION-2 e ION-3 per l'analisi della risposta LDV+SOF±RBV in pazienti con 65 o più anni d'età, al di là di una SVR12 globale di 97% che ancora una volta conferma i dati real life ottenuti in questa sede, segnalano una migliore risposta del genotipo 1b (97,6%) rispetto all'1a (95,5%) negli anziani non asiatici analizzati. Peraltro anche Kowdley et al. (2014) [38] ,sebbene solamente analizzando ION-3, riferiscono un profilo di guaribilità lievemente superiore per il genotipo 1b.Anche i risultati del campione qui sottoposto a terapia con SOF+SIM±RBV, con una risposta globale sul genotipo 1 (n=30) del 93,3%, mostrano una percentuale del 100% nell'1a (n=6, tutti trattati con Ribavirina) che scende al 91,8% nell'1b (n=37). Queste risposte percentuali, nonostante siano riferite a campioni numericamente esigui (in particolar modo il gruppo 1a), sembrerebbero, nell'ambito del presente studio, dare ulteriore validità all'idea di una migliore risposta del sottogenotipo 1a.Per contro, nelle ricerche bibliografiche, come ad esempio il trial COSMOS [44] , mentre si riferisce una SVR12 del 92% su tutti i pazienti (n=617) esaminati, quindi sovrapponibile a quanto qui riportato, dalla ripartizione in un sottogruppo 1a (n=37) e 1b (n=130) si evidenziano rispettivamente percentuali di SVR12 del 91,5% e del 94,5%, risultati che sembrerebbero nuovamente indicare una maggiore risposta positiva del sottogenotipo 1b.Un terzo protocollo che può vantare una discreta numerosità e i cui risultati potrebbero avere un certo interesse scientifico, è il OM+PAR+RIT+DAS+RBV (n=43), in particolar modo per il sottogruppo 1b (n=40), mentre è decisamente troppo esiguo quello 1a (n=3) per poter rivestire significatività. Rispetto agli altri protocolli applicati nella presente ricerca, ambedue i sottogenotipi hanno una SVR12 del 100%, anche se, probabilmente per la scarsa omogeneità dei due sottogruppi, non vi sono differenze statisticamente significative nel confronto 1a vs 1b. Il medesimo protocollo (OM+PAR+RIT+DAS+RBV) è stato anche utilizzato nello studio SAPPHIRE-1 [42] , il quale riporta una SVR12 del 96,2% in un gruppo totale di 473 pazienti, percentuali che diventano del 95,3% considerando solo gli 1a (n=322) e del 98% per i soli 1b (n=151). È interessante notare come , anche in questo caso, i risultati riportati in letteratura [42] identifichi noi pazienti 1b come leggermente più responsivi.Il motivo della maggior efficacia del trattamento con antivirali diretti nel genotipo 1b rispetto all'1a sembra sia legato alla necessità di 2 eventi mutazionali nel genotipo 1b prima di osservare resistenza al farmaco, mentre nel genotipo 1a è sufficiente una sola mutazione [66] dai nostri dati, questa differenza non è significativa. L'interpretazione di questa discrepanza è speculativa e risiede sostanzialmente nel minor numero di pazienti trattati con Ribavirina nel genotipo 1b rispetto all'1a (84% vs 96%), in particolare nel sottogruppo trattato con Sofosbuvir e Simeprevir.Altro risultato degno di nota è quello ottenuto sul genotipo 3: la percentuale di SVR12 tout court per questo tipo di virus C sui 62 pazienti dello studio è stata di 98,3%, straordinariamente elevata se rapportata ai dati riportati da Sulkowski et al. (2014) [45] sull'associazione SOF+DAC±RBV (89% su 18 pazienti) e a quelli lievemente più ottimistici del VALENCE [50] sullo schema SOF+RBV (91% per i non cirrotici e 68% per i cirrotici).Dall'analisi del gruppo dei pazienti di genotipo 3 più corposo a disposizione, quello trattato con SOF+RBV (n=39), la SVR12 è del 97,4%, risultato inferiore a quello globale del genotipo, che tuttavia appare comunque superiore a quanto riportato in letteratura [46;50] . Quanto appena evidenziato si rileva nella comparazione col succitato VALENCE [50] , che tra l'altro riporta tra i risultati più positivi della letteratura registrativa (soprattutto se comparato a studi antecedenti quali POSITRON e FUSION [46] ), che dà una SVR12 pari a 91% per i non cirrotici e al 68% per i cirrotici su un campione totale di n=261 pazienti di genotipo 3. Indubbiamente l'entità del gruppo in oggetto è decisamente esigua (n=39), ma il fatto che il 75% dei pazienti di genotipo 3 qui presentati sia cirrotico, mentre nel VALENCE [50] neanche il 25% lo è, rende i risultati ottenuti in questa sede particolarmente degni di interesse. Rimarchevole, sempre in questo contesto, anche il fatto che la SVR12 di tutti i pazienti del gruppo del genotipo 3, includendo sia cirrotici che non, sia comunque sensibilmente al di sopra del 91% ottenuto sui non cirrotici nel VALENCE [50] .Meno rilevante numericamente è il gruppo di genotipo 3 trattato con SOF+INF+RBV (n=11), tuttavia i suoi risultati di SVR12 del 100%, appaiono decisamente positivi, in contrasto con l'esperienza LONESTAR-2 [51] , la quale riporta una SVR12 che si attesta solamente all'83%. Da sottolineare il fatto che i risultati segnalati in LONESTAR-2 non possano riferirsi a un campione di elevata numerosità (n=24) rispetto a quello riportato in questa sede (n=11); questa considerazione, indubbiamente, rende quanto qui esposto particolarmente interessante.Anche il gruppo trattato con SOF+DAC+RBV comprende 11 pazienti e una percentuale di riuscita del 100%; è però difficile compararlo con i dati bibliografici, che per lo più forniscono risultati di efficacia per il protocollo senza Ribavirina. Tuttavia, confrontando comunque il dato con la risposta dei 152 pazienti trattati con SOF+DAC nell'ambito dello studio ALLY-3 [52] o con quella riportata da Sulkowski et al. (2014) [45] , in un altro trial che include18 pazienti trattati con SOF+DAC±RBV, in entrambi gli studi si rileva una SVR12 dell'89%, risultato che appare, nuovamente, decisamente inferiore a quanto ottenuto in questa sede.Come spiegare la differenza di risultati? Sicuramente ha giocato un ruolo importante la durata della terapia, che è stata di 24 settimane in circa l'80% dei pazienti, e la concomitante somministrazione praticamente ubiquitaria (98%) di Ribavirina, a sottolineare come il genotipo 3 sia ormai il genotipo più difficile da trattare e pertanto vada trattato con terapie prolungate accompagnate a Ribavirina.Altri dati comparativi degni di nota emergono dai risultati delle terapie utilizzate per il genotipo 4, nel quale la SVR12 del campione esaminato (n=31) è del 90,3%.La risposta ottenuta in questo gruppo appare decisamente differente rispetto a quelle analizzate finora, in quanto il dato si dimostra sensibilmente al di sotto dell'atteso bibliografico: il trial NEUTRINO [33] (n=28, SOV+INF+RBV), infatti, riporta una risposta nel 96% dei casi, il PEARL-1 [55] (n=135, OM+PAR+RIT+RBV) riferisce una SVR12 del 97% e Kohli et al. (2015) [54] segnalano una SVR12 per il 95% dei 21 pazienti trattati con SOF+LDV. Da un'analisi più dettagliata, si evidenzia che il sottogruppo più numeroso di pazienti di genotipo 4 a disposizione in questa sede è quello sottoposto ad OM+PAR+RIT+RBV (n= 11 pazienti). Tutti coloro che sono stati sottoposti a questo protocollo sono guariti, restituendo una SVR12 del 100%, risultato che quindi, per lo meno per questo sottogruppo, appare superiore a quanto riportato in letteratura, dal momento che è più elevato del già positivo 97% dei 135 pazienti del PEARL-1 [55] . Il risultato ottenuto nel presente studio, inoltre, assume ancora maggiore rilevanza se si considera che nessuno dei pazienti del PEARL-1 era cirrotico, mentre il 74% dei 31 pazienti di genotipo 4 qui considerati lo sono.A ridurre quindi il livello di efficacia globale rilevato per questa generazione di antivirali sul genotipo 4 è perciò il sottogruppo di terapia secondo come numerosità (n=9), quello trattato con LDV+SOF+RBV, che, con il suo singolo fallimento terapeutico, porta comunque la percentuale di successo del sottogruppo all'88,8%.È difficile trovare dei dati bibliografici sulla terapia LDV+SOF+RBV per in genotipo 4, dal momento che le linee guida [32] suggeriscono l'inclusione della Ribavirina solo per i casi con particolari predittori negativi di risposta, i quali, come si è in precedenza specificato, sono propri di pazienti che raramente vengono presi in considerazione nei trial registrativi. Per effettuare comunque un confronto, bisogna quindi rifarsi a dati bibliografici [54] che si basano su pazienti (n=21) trattati solamente con LDV+SOF e che indicano una risposta del 95%, quindi abbastanza superiore a quella qui rilevata. Il fatto che il campione analizzato in letteratura non sia particolarmente più numeroso, in senso assoluto, di quello qui proposto, rende il confronto piuttosto significativo.Peraltro, la bassa numerosità campionaria di genotipo 4 del campione qui raccolto rende immediatamente eclatante il fallimento terapeutico di un unico paziente (n=1/31), abbassando la percentuale globale a 90.1%.Altri interessanti dati comparativi emergono dall'analisi della risposta correlata al grado di fibrosi epatica, in quanto nell'ambito del campione oggetto del presente studio, il gruppo di pazienti non cirrotici e quelli con cirrosi compensata non hanno mostrato differenze statisticamente significative (p=0,447).Questo risultato non è particolarmente in accordo con quanto riportato, seppur con una certa eterogeneità, in letteratura [33;50;52] ; anche se occorre sottolineare che la maggior parte dei trial registrativi di riferimento non specifichi quale sia la presenza, tra i pazienti cirrotici, di compensati e non compensati. Tuttavia, se si segue la linea di pensiero utilizzata finora sul reclutamento dei pazienti negli studi registrativi, si potrebbe supporre che la maggior parte dei soggetti cirrotici siano compensati, come peraltro si rileva anche nell'ambito della presente casistica.A conferma di quanto precedentemente esposto, dall'osservazione dei risultati ottenuti su n=327 pazienti di svariato genotipo nello studio NEUTRINO [33] , nel quale il 17% dei soggetti è cirrotico, si rileva una SVR12 dell'80% per i cirrotici e del 92% nei non. Analoga ripartizione in n=207 pazienti, di cui il 15% cirrotici, di genotipo 2 o 3, considerati nel progetto POSITRON [46] , che hanno avuto una SVR12 del 61% per i cirrotici e dell'81% per i non; è tuttavia interessante notare come, considerando separatamente i due genotipi, vi sia un comportamento differente. Per il genotipo 3, infatti, viene segnalata una SVR12 del 21% nei cirrotici e del 68% nei non mentre, per i soli n=109 pazienti di genotipo 2, si rileva un paradossale miglior risultato nei cirrotici (SVR12= 94% per i cirrotici e 92% per i non).Anche dal trial VALENCE [50] (n=250 pazienti di cui 21% cirrotici) e dall'ALLY-3 [52] (n=152 pazienti di cui 20% cirrotici) giungono dati relativi a differenze di risposta alla terapia tra cirrotici e non cirrotici; entrambi gli studi riportano, infatti, per il genotipo 3, risultati diversi a seconda dello stato istologico epatico: unaSVR12 del 68% nei cirrotici e del 91% nei non per il VALENCE [50] e percentuali di guarigione pari al 63% nei cirrotici e al 96% nei non per l'ALLY-3 [52] . È interessante sottolineare che nell'ambito del VALENCE [50] i dati vengano avvalorati, per stimare la probabile identità dei gruppi cirrotici vs i non cirrotici, da una analisi statistica tramite regressione multivariata che riporta un p=0,002.In accordo con quanto rilevato nel presente studio, invece, ci sono i dati riportati da Lawitz et al. [47] che, su n=47 pazienti, dei quali il 55% cirrotici, di genotipo 2 e 3, riportano una SVR12 del 96%, indipendentemente dal grado di fibrosi epatica.Analoghi risultati anche in n=47 pazienti (55% cirrotici) di genotipo 2 e 3 considerati nello studio LONESTAR-2 [51] che, per quanto concerne il genotipo 2 (n=23) hanno avuto una risposta positiva in tutti i non cirrotici e nel 93% dei cirrotici, mentre, per il genotipo 3 (n=24) hanno riportato una guarigione nell'83% dei casi, indipendentemente dallo stato istologico epatico.Per quanto concerne la peggiore risposta dei quadri istologici epatici più critici, il dato qui rilevato trova riscontro nel trial SOLAR-2 [40] , il quale in particolar modo rivela una peggiore risposta dei cirrotici Child C (in questa sede rappresentati da un solo caso, peraltro non responsivo alla terapia). L'esperienza ASTRAL-4 [67] , invece, nonostante valuti il protocollo che coniuga il Sofosbuvir ad un altro DAA qui non considerato (il Velpatasvir), riporta un miglioramento dei parametri epatici (in particolar modo il MELD) nei pazienti guariti, proprio come evidenziato nel campione raccolto in questa sede.Le differenze rilevate nei differenti studi potrebbero trovare spiegazione in un mancato "adattamento al paziente" nell'ambito dei trial registrativi, del protocollo applicato: i soggetti, una volta reclutati, devono adattarsi in qualche modo al protocollo proposto nello studio. In un contesto real life, invece, si ha una situazione opposta, in quanto è il Clinico che personalizza la terapia, decidendo ciò che è meglio per il singolo paziente, applicando una ragionata e razionale integrazione tra quelle che sono le linee guida, la co-morbidità e lo stato del soggetto. Il Medico può, ad esempio, in base alla situazione clinica, decidere di aumentare la durata di uno schema terapeutico o di integrarlo o meno con la Ribavirina concedendo, in tal modo, anche ad un paziente cirrotico maggiori chance di successo rispetto a quanto le sue scadenti condizioni gli consentirebbero di avere in altri contesti.Per quanto concerne gli effetti collaterali, l'82% dei pazienti trattati ha segnalato la comparsa di almeno un evento avverso, risultato abbastanza coerente con l'incidenza dell'85% rilevato nell'ambito dello ION-1 [37] e dell'84% registrato nel PEARL-1 [55] e lievemente inferiore, invece, all'87% segnalato nell'ambito del SAPPHIRE-1 [42] . Per contro, i dati qui ottenuti sembrerebbero però meno incoraggianti di quelli riportati dallo ION-3 [38] (71%) o dal COSMOS [44] (68%). Indubbiamente i risultati del presente studio costituiscono un dato totale che non considera, nello specifico, i diversi protocolli terapeutici, tuttavia, pure per questo parametro, appaiono di nuovo piuttosto incoraggianti anche nel dimostrare l'esperienza registrativa come non troppo distante da quella real life.Interessante anche l'analisi del dato relativo all'interruzione della terapia, che si è rivelata necessaria nell'1% dei casi del campione analogamente a quanto riportato nel VALENCE [50] e nello ION-1 [37] . Il COSMOS-1 [44] , invece, riferisce una percentuale di abbandoni lievemente superiore (2%), mentre lo SAPPHIRE-1 [42] leggermente inferiore(0,6%). Gli studi ALLY-3 [52] e PEARL-1 [55] , invece, non riportano di alcun paziente in cui si sia reso necessario interrompere il protocollo terapeutico.Nel complesso, tuttavia, viste le ridottissime variazioni percentuali tra i diversi studi anche per le percentuali di interruzione, quindi, i dati rilevati nella presente ricerca non si discostano in maniera rilevante da quanto proposto in bibliografia [37;42;44;52;55] . Nel dettaglio, gli effetti collaterali più riscontrati sul totale dei dati qui raccolti (n=350) sono stati anemia (41%) e astenia (40%), seguiti dall'aumento della bilirubina (23%), dall'insonnia (17%) e dalla cefalea (11%); altri effetti avversi registrati in più del 5% dei casi sono i dolori osteomuscolari (7%), il prurito (7%) e la dispnea (6%). I valori di amilasi e lipasi pancreatica, monitorati tuttavia nel solo Centro delle Molinette (n=306), si sono alterati in corso della terapia rispettivamente nel 12% e 22% dei pazienti.Tenendo conto della variabile correlata al tipo di protocollo applicato, effettuando un confronto tra i dati di safety dello ION-1 [37] e quelli qui raccolti sui pazienti in trattamento con SOF+LDV±RBV (n=122 con RBV e n=10 senza), per tutti i quattro sottogruppi dello ION-1 (SOF+LDV±RBV con terapia da 12 o 24 settimane) l'effetto collaterale più rappresentato è risultato essere l'astenia (che in tale studio, come in molti altri, è stata suddivisa in asthenia e fatigue), con percentuali che vanno dal 28% al 50%. Al secondo posto la cefalea (dal 23 al 30%) e al terzo l'insonnia ( dal 7 al 22%); l'anemia, invece, è stata rilevata in percentuali discrete (10-12%) nei due soli sottogruppi trattati con Ribavirina. Questi dati sono moderatamente sovrapponibili a quelli qui rilevati per il protocollo SOF+LDV±RBV, che riportano una incidenza di astenia dal 20%, in caso di terapia senza RBV (gruppo piuttosto piccolo, n=10 soggetti, che subisce, quindi, un andamento più altalenante e imprevedibile), al 42%, di anemia nel 20 (senza RBV)-41 (con RBV)% dei casi, di insonnia per il 10-19% dei pazienti e di cefalee per il 20-16%. Nel complesso, quindi, astenia e insonnia risultano qui in percentuali sovrapponibili allo studio registrativo [37] a confronto, mentre, sempre rispetto alla letteratura [37] analizzata, nella presente ricerca si sono rilevate incidenze superiori di cefalea e inferiori di anemia.È infine interessante notare come lo studio ION-1 [37] ponga l'accento sui maggiori eventi avversi osservati nei gruppi trattati con protocolli contenenti Ribavirina, in particolare quelli tipicamente associati al farmaco stesso quali astenia e anemia: anche nel campione qui analizzato si sono rilevate maggiori percentuali di questi effetti collaterali nei soggetti trattati con questo farmaco, a fronte di non superiore efficacia dei protocolli con Ribavirina rispetto a quelli senza (dato che gli Autori dello ION-1 [37] sostengono apertamente).Per quanto riguarda i rischi per i 79 pazienti qui trattati con SOF+RBV, nel cui gruppo si rilevano incidenze particolarmente elevate di anemia (52%) e astenia (46%), seguite da un 20% di insonnia e da un 14% di iperbilirubinemia, possono essere confrontati con quelli del VALENCE [50] . In quest'ultimo studio si trovano percentuali di astenia (asthenia-fatigue) del 51-54% (i due valori sono riferiti ai due distinti sottogruppi terapeutici del VALENCE), di cefalea del 29-30%, di prurito del 24-27% e di insonnia dell'11-16%; l'anemia non è registrata come tale, ma viene riportato un calo del parametro emoglobina sotto i 10 gr/dl nel 6% dei casi. Anche l'iperbilirubinemia non è considerata, ma viene segnalato un rialzo del parametro nei pazienti anemizzati. Anche per questo protocollo gli effetti collaterali segnalati in letteratura [55] hanno consistenze percentuali simili, anche se il gruppo considerato in questa sede presenta meno astenia, più insonnia e consistentemente meno cefalea (5%) e prurito (4%).Gli effetti collaterali rilevati nei 48 soggetti trattati con OM+PAR+RIT+DAS+RBV sono raffrontabili ai dati riportati nel trial SAPPHIRE-1 [42] ; prima del confronto con la letteratura è però interessante notare come in questo sottogruppo di terapia i pazienti, rispetto al campione totale (n=350), presentino un'incidenza lievemente inferiore di anemia (38 vs 41%) e una sensibilmente inferiore di astenici (33 vs 40%). Le lipasi risultano aumentate nel 29% dei monitorati per questo parametro e la bilirubina rialzata nel 25% dei casi. Il 15% dei trattati ha avuto prurito e si può annoverare un 13% di soggetti che hanno avuto insonnia e altrettanti che hanno presentato dispnea. Tornando al confronto con l'analisi dei dati bibliografici [42 , questa ] riporta un'incidenza superiore di astenia/affaticamento (47%), percentuali simili di insonnia (14%) e prurito (16,9%) e presenza decisamente più ridotta di iperbilirubinemia (2,8%). Il trial registrativo [42] segnala, inoltre, molti più casi di cefalea (33%) rispetto a quelli rilevati in questa sede (6%). L'ultimo gruppo terapeutico tra quelli del campione ad avere una rilevanza numerica significativa è quello sottoposto a SOF+SIM±RBV (n=50): i pazienti, in linea coi dati analizzati finora, hanno presentato un'alta incidenza di anemia e astenia (entrambe nel 34% dei casi), rialzi di bilirubina nel 26% dei casi, iperlipasemia nel 33% dei trattati, mentre il 21% ha avuto un rialzo di amilasi e un 14% di essi ha avuto episodi di cefalea. Degna di nota l'analisi dettagliata di questi dati, che peraltro in molti punti risultano più ottimistici rispetto ad altri protocolli considerati, mettendo in evidenza come le basse percentuali di incidenza degli effetti collaterali siano correlate al sottogruppo senza Ribavirina (n=16), il quale mostra una interessante quasi completa assenza di effetti collaterali. Questa peculiarità, ben rappresentata nella Tabella 16, potrebbe essere correlabile ad errori nel controllo clinico di questi pazienti, ma, per contro, potrebbe essere anche indizio di particolare bassa tossicità del farmaco Simeprevir quando non accompagnato dalla Ribavirina. Questa ultima ipotesi, tuttavia, non trova particolare sostegno nel trial COSMOS-1 [44] , il quale riporta sì una lieve diversità nell'incidenza di eventi avversi tra protocolli con/senza Ribavirina, in particolare per quanto concerne anemia, iperbilirubinemia, rash e prurito, ma questa differenza può essere ritenuta in linea con quanto osservato finora per altri schemi terapeutici [37] . Proseguendo nel confronto con il COSMOS-1 [44] , in tale studio vengono globalmente segnalate percentuali di rash del 17% (vs l'8% del campione in esame), di anemia del 14%, del 7% di iperbilirubinemia (in realtà il parametro è stato riportato come aumentato nel 45% dei pazienti, ma solo nel 7% di essi è stato considerato di entità tale da costituire un effetto avverso). Viene inoltre segnalato un incremento di amilasi nel 4% dei soggetti, contro il 21% del campione qui raccolto.In conclusione si può constatare come questi farmaci, per quanto è concesso di osservare nel campione di pratica clinica qui raccolto ed analizzato, sembrino mostrarsi sorprendentemente all'altezza di quanto promesso nei trial registrativi: i risultati, anche su genotipi storicamente considerati "difficili", sono tanto validi al punto da consentire al Clinico di poter garantire ai pazienti buone speranze di successo al momento di proporre loro questi farmaci.La presenza di cirrosi, che la letteratura analizzata considera ancora problematica nella maggior parte dei casi [33;46;50;52] , non appare esserlo secondo i dati qua raccolti. Per spiegare questa discrepanza, è ipotizzabile che i nostri pazienti siano stati trattati più a lungo e più frequentemente con Ribavirina rispetto a quelli dei trials registrativi, sfruttando i dati della real life pubblicati. Sebbene in generale l'uso della Ribavirina non determini un incremento sostanziale dell'efficacia terapeutica, è possibile che in determinati sottogruppi di pazienti (es. cirrotici genotipo 3 null responder a precedente trattamento con Peg-IFN e Ribavirina) possa ancora avere un suo ruolo [67] . Sugli effetti collaterali, è dove l'analisi della real life sembra discostarsi maggiormente da quella eterogenea proposta dalle case farmaceutiche: sebbene l'incidenza di pazienti che presentano almeno un effetto collaterale sia sovrapponibile nelle due realtà di valutazione, le percentuali oscillano vistosamente a seconda degli schemi considerati. Occorre considerare che, spesso, i dati relativi agli eventi avversi, che spesso sono sintomi più che segni, sono facili da sotto-o sovrastimare a causa della straordinaria vastità dello spettro relazionale medico-paziente: Clinici che non chiedono, pazienti che non dicono o loro difficoltà nell'esprimere un particolare concetto o sintomo. Inoltre, bisogna considerare che i sintomi possono essere più facilmente influenzati da co-morbidità del paziente e, quindi, l'interferenza dei bias di selezione è presumibilmente ancora più forte rispetto a quella sull'efficacia.È pure interessante notare come, sia nel campione in analisi sia in letteratura [37;44] , molti effetti collaterali si presentino in maggiore percentuale nei pazienti trattati con Ribavirina. I protocolli contenenti tale farmaco, inoltre, non sembrerebbero avere una validità terapeutica superiore rispetto a piani terapeutici che non lo comprendono, come peraltro evidenziato sia nel campione qui valutato sia in bibliografia [37;44] e, in particolare, nello studio ION-3 [37] . Questi dati potrebbero, quindi, fare ipotizzare l'abbandono, in un prossimo futuro, di tale farmaco, ipotesi che, inoltre, garantirebbe anche un certo tornaconto economico, seppur minimo visto il limitato costo proporzionale della Ribavirina rispetto alle molecole con cui si accompagna in questo contesto.L'affermazione di cui sopra richiederà comunque maggiori studi, dal momento che la letteratura è discordante sull'efficacia della Ribavirina; alcuni trial, come ad esempio l'ASTRAL-4 [67] , riportano infatti risultati decisamente migliori da parte degli schemi con questo farmaco rispetto ai corrispettivi senza, soprattutto per alcuni genotipi.Si ritiene interessante porre l'accento sulla ridotta attenzione rivolta dalla letteratura analizzata [37;42;44;50] verso gli effetti pancreatici dei DAA di seconda generazione: sebbene il COSMOS-1 [44] , uno dei pochi a trattare seppur marginalmente la questione, specifichi l'assenza di episodi pancreatitici nei trattati e anche il campione qui esaminato non ne riporti nello specifico, non si possono ignorare percentuali tanto consistenti di pazienti con rialzi degli enzimi pancreatici che potrebbero, quindi, dare indicazione per una futura maggiore attenzione verso il problema e i suoi possibili effetti a lungo termine.Alla luce di quanto esposto, questa generazione di molecole sta indubbiamente dimostrando, anche nella pratica clinica applicativa, di essere in grado di soddisfare le grandi speranze che il mondo clinico ripone in loro e potrebbero pertanto rivelarsi, direttamente o tramite i farmaci di III° (e IV°) generazione, la chiave per l'eradicazione globale dell'epatite C.      