In considerazione del ruolo chiave del sistema RANKL/RANK/OPG nella regolazione dell'osteoclastogenesi, i primi studi hanno ricercato la presenza di correlazioni tra livelli sierici di OPG ed il metabolismo osseo, indagato attraverso tecniche densitometriche e marcatori di turnover.I primi risultati, riportati da Yano et al., sono apparsi paradossali: i livelli sierici di OPG risultavano infatti superiori nelle donne osteoporotiche rispetto ad una popolazione di donne di pari età non osteoporotiche; nel gruppo delle pazienti osteoporotiche erano inoltre superiori in quelle con anamnesi positiva per fratture vertebrali non traumatiche rispetto a quelle senza fratture 165 . Coerentemente con questi primi risultati, alcuni studi hanno riportato nelle donne in postmenopausa una correlazione inversa tra livelli di OPG e densità minerale ossea (BMD) in diversi siti 165 ; altri, invece, non hanno riscontrato correlazioni tra OPG e BMD 160,163 . Anche negli uomini è stata riportata o nessuna correlazione 159,164 , o una debole correlazione inversa 162,163 . Il riscontro di una correlazione inversa è stato concordemente interpretato come espressione di un meccanismo compensatorio inadeguato, e non ha impedito la realizzazione di un trial clinico in cui la somministrazione sottocutanea di OPG (dose massima 3 mg/kg) in donne in postmenopausa ha determinato una rapida, significativa e prolungata riduzione del riassorbimento osseo 170 .Anche i risultati sull'esistenza di correlazioni tra livelli di OPG e svariati marcatori del metabolismo osseo sono contrastanti, dipendendo dal sesso e dall'età della popolazione in studio, nonché dall'analita considerato. L'ipotesi dell'"aumento compensatorio" è stata invocata per spiegare il frequente riscontro di una correlazione positiva tra livelli circolanti di OPG e marcatori di riassorbimento.La discrepanza dei risultati concernenti le correlazioni tra livelli circolanti di OPG, BMD e marcatori di turnover può essere dovuta alla diversità delle popolazioni in studio e delle metodiche di dosaggio; ma richiama anche la molteplicità delle sorgenti tissutali dell'OPG circolante. L'osteoporosi è una condizione caratteristica dell'età avanzata, nella quale la compresenza di altre patologie (in primis l'aterosclerosi) può contribuire a modificare i livelli di OPG, aumentandone la variabilità e mascherandone la "quota ossea".Nella malattia di Paget dell'osso Alvarez et al. hanno riscontrato valori di OPG aumentati, senza alcuna correlazione con l'attività di malattia, e riduzione dei livelli circolanti di OPG dopo trattamento con tiludronato. 23 Dati simili sono stati riportati da Nuti et al.Infine, in due pazienti affetti da malattia di Paget giovanile, una rara malattia ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da aumentato turnover e da deformità ossee, Whyte et al. hanno descritto una delezione in omozigosi del gene che codifica per l'OPG, identificando così la prima patologia umana da deficit geneticamente determinato di OPG 124 .I livelli di OPG sono stati misurati in diverse condizioni associate ad osteoporosi secondaria. Essi sono risultati aumentati nei pazienti con insufficienza renale cronica [171][172][173] e correlati con i livelli di creatinina sierica 174 . Sono più elevati nei pazienti in dialisi rispetto a quelli pre-dialisi, e nei pazienti con osteodistrofia renale di tipo II (turnover normale o basso) rispetto a quelli con tipo III (turnover alto) 172 . L'aumento sembra quindi imputabile anzitutto ad una diminuita clearance renale: infatti, benché nulla si sappia, al momento attuale, del metabolismo dell'OPG, i livelli sierici, elevati nei pazienti affetti da uremia, si riducono dopo il trapianto di rene 175 . Inoltre, è possibile che la differenza tra tipo II e di tipo III di osteodistrofia sia dovuta all'effetto inibitorio diretto del paratormone sull'espressione stromale-osteoblastica di OPG.Livelli circolanti aumentati di OPG sono stati inoltre riportati in pazienti epatopatici (malattia di Wilson, cirrosi biliare primitiva, cirrosi post-necrotica HCVcorrelata); tuttavia, in tali soggetti non è stata riscontrata alcuna correlazione tra livelli di OPG e BMD 176 ; una correlazione diretta con osteocalcina e CTX (telopeptide C-terminale del collagene di tipo I) è stata osservata nella cirrosi biliare primitiva 177 , ma non nella malattia di Wilson 176 o nella cirrosi HCVcorrelata 177 . L'interpretazione di questi dati non è univoca. Oltre all'"ipotesi compensatoria", la correlazione riscontrata tra OPG ed aspartato-amino transaminasi nei pazienti con cirrosi HCV-correlata ha indotto gli Autori a suggerire le cellule responsabili del processo infiammatorio a livello epatico come fonte degli aumentati livelli di OPG 177 .Fahrleitner et al. hanno studiato il ruolo della terapia immunosoppressiva sullo sviluppo dell'osteoporosi post-trapianto cardiaco in uno studio trasversale ed in uno prospettico. Nei pazienti trapiantati vi è una riduzione significativa dei livelli di OPG, che tendono ad essere più bassi in coloro che sono trapiantati da più tempo 178 . Gli stessi Autori non hanno riportato alcuna significativa alterazione dei livelli di OPG in un piccolo gruppo di soggetti sottoposti a trapianto di fegato 179 .