Per alcuni anni visse a Londra con la sua famiglia e praticò la professione medica nel quartiere di Westminster prima di trasferirsi a Montpellier, in Francia. Qui, per la sua ideologia puritana e per la sua attitudine iconoclasta, conobbe e rimase particolarmente colpito da un noto medico Barbeyrac. Lo stesso John Locke, amico di Sydenham, affermò di non aver mai visto prima due uomini così affini per opinioni e caratteri. Circa 10 anni prima, nel 1664, per lo scoppio dell'epidemia di peste nella capitale inglese, Sydenham abbandonò Londra. Fu durante questo periodo di ritiro che Sydenham scrisse la prima delle sue opere, una delle più apprezzate e note, il “Methodus curandi febres” dedicato a uno dei grandi studiosi inglesi, Robert Boyle. L'opera riscosse grande successo e fu ristampata in vari paesi. Circa dieci anni più tardi, nel 1676, Sydenham pubblicò le “Osservazioni mediche” in cui analizzò così ampiamente le epidemie da esser considerato l'iniziatore della scienza epidemiologica.