Tre set di mutazioni sono associati alla resistenza dell'HIV-1 verso multipli NRTI: questi includono il complesso Q151M, una mutazione per inserzione al codone 69 della retrotrascrittasi e la delezione al codone 67, con sostituzione T69G. Queste mutazioni, responsabili di multiresistenza, sembrano associate ad uno stadio clinico avanzato della malattia, ad una bassa conta dei CD4 + , ad elevata carica virale e a rapida progressione clinica. 83 Spesso mutazioni associate ad alcuni NRTI conferiscono resistenza anche ad altri farmaci della stessa classe: poiché la maggior parte dei regimi antiretrovirali raccomandati include almeno due NRTI, l'estesa cross-resistenza, indotta dalle mutazioni sopra descritte, limita le opzioni terapeutiche disponibili per quei pazienti HIV-positivi in cui risultano inefficaci gli NRTI. Tuttavia è noto da alcuni anni che alcune mutazioni potenziano la suscettibilità dell'HIV ad altri farmaci antiretrovirali: per esempio in trattamento con lamivudina, rapidamente si creano mutazioni associate alla sostituzione del codone 184. Il cambio in questo codone può antagonizzare l'effetto della resistenza alla zidovudina mediata dalle mutazioni 215 e 41, ristabilendo la suscettibilità alla zidovudina. 84 Resistenza agli NNRTI Nonostante la loro diversa struttura chimica, tutti gli NNRTI attualmente approvati si legano sullo stesso sito della retrotrascrittasi: questo spiega perché mutazioni che conferiscono resistenza ad un farmaco abbiano elevate probabilità di determinare resistenze ad altri NNRTI. Le più frequenti sono l'RT K103N e l'Y181C.