Il presente è uno studio retrospettivo condotto su una popolazione di ipertesi essenziali afferente al Centro per lo Studio e la Terapia dell"Ipertensione Arteriosa dell"Ospedale S.Giovanni Battista di Torino dal 1989 al 2008 (n=9874). In corso di visita basale, viene evidenziata una prevalenza di ipotensione ortostatica del 10.3%, in accordo con quanto rilevato nei principali studi di popolazione effettuati su soggetti ipertesi (range compreso tra 3% e 26.5% 96,98,100 ). La numerosità della popolazione esaminata (n=9874) risulta complessivamente significativa, in quanto unicamente lo studio di Davis e coll. 95 , "The Hypertension Detection and Follow-up Program Experience", presenta un reclutamento di un numero maggiore di soggetti ipertesi (n=10536).Il presente studio rileva l"associazione tra ipotensione ortostatica, età avanzata, valori pressori sistolici e diastolici elevati in clinostatismo; l"ipotensione ortostatica, inoltre, risulta più frequente nei gradi di ipertensione arteriosa più elevati ed in assenza di compenso pressorio tramite trattamento farmacologico. Per quanto riguarda la terapia farmacologica antiipertensiva si individua, inoltre, un"aumentata prevalenza di ipotensione ortostatica in corso di politerapia, in particolare se vengono assunti calcio antagonisti non diidropiridinici, farmaci ad azione centrale e α-litici, o in presenza di alcune comorbilità (diabete mellito, cardiopatia ischemica, insufficienza renale cronica). Nelle visite di follow-up, nei pazienti con ipotensione ortostatica alla visita basale persiste ipotensione ortostatica e si confermano, quali fattori di associazione, l"età avanzata, i gradi elevati di ipertensione e lo scarso compenso pressorio con la terapia. Una percentuale minore di pazienti senza ipotensione ortostatica alla visita basale sviluppa ipotensione ortostatica nel follow-up: anche in questo gruppo di soggetti risultano fattori predittivi di ipotensione ortostatica i gradi elevati di ipertensione, il mancato compenso pressorio, i farmaci α-litici e l"anamnesi di scompenso cardiaco. In ogni visita, l"ipotensione ortostatica non risulta associata alla terapia con sartani, che potrebbero svolgere un effetto protettivo.La correlazione tra ipotensione ortostatica ed età avanzata è confermata dalla maggior parte degli studi presenti in letteratura nella popolazione generale. Dal presente studio si rileva che il 5.8% dei soggetti che manifestano ipotensione ortostatica mostrano un"età compresa tra 18 e 39 anni, compatibile con i risultati riscontrati in letteratura (valore medio individuato inferiore al 5%); nella popolazione di mezz"età, in letteratura, si individua una prevalenza compresa tra 4.7% e 9.9% 75,85 , analogamente a quanto riscontrato in questo studio (9.2%). Nei soggetti anziani, con età maggiore di 60 anni, si rileva una prevalenza di ipotensione ortostatica elevata (40.8%), dato simile a quello evidenziato dai principali studi effettuati in letteratura (range 2.3%-50% 62,76 ). Si conferma, quindi, il ruolo svolto dalle alterazioni fisiopatologiche correlate all"età avanzata nello sviluppo del ridotto compenso pressorio ortostatico, alterazioni costituite dalla diminuita funzionalità autonomica e barocettoriale, dalla ridotta risposta cardiaca e vascolare agli stimoli α-e β-adrenergici, dall"aumentata rigidità delle pareti vascolari e delle camere cardiache, dalla riduzione dell"introito di liquidi con conseguente deplezione di volume plasmatico e dalla disfunzione del sistema reninaangiotensina-aldosterone. Gli studi di popolazione sugli ipertesi essenziali, in cui è stata esaminata la prevalenza di ipotensione ortostatica, rilevano una prevalenza che varia da 3.3% 95 al 26.5% 101 ; tuttavia, a differente del presente studio, sono stati condotti su popolazioni di ipertesi anziani (>60 anni).La prevalenza di ipotensione ortostatica risulta lievemente aumentata nel sesso femminile.Questo dato è presente in precedenti studi (Fedorowski 88,100 , Alli e coll 63 ) ed è meritevole di approfondimento in senso fisiopatologico. Può essere ipotizzato nelle donne anziane un meccanismo legato alle ridotte massa muscolare e diminuita motilità generale rispetto ai coetanei maschi.L"abitudine al fumo e al consumo di alcolici non risultano associate significativamente con l"ipotensione ortostatica. Nell"analisi di regressione lineare, tuttavia, il fumo si rivela un fattore di rischio indipendente associato a ipotensione ortostatica (HR 1.432, 95% IC 1.162-1.764, p<0.0007). Questo dato può essere spiegato considerando il fumo come fattore di rischio per lo sviluppo di ipertensione arteriosa e di rigidità vascolare, entrambi fattori correlati al rischio di sviluppo di ipotensione ortostatica. Non si può escludere che il riscontro di associazione tra fumo e ipotensione ortostatica sia casuale.L"indice di massa corporeo (BMI) non sembra essere correlato a ipotensione ortostatica: è stato individuato, infatti, un valore medio simile di BMI tra i due gruppi. Entrambe le popolazioni risultano essere lievemente in sovrappeso (BMI ≥ 25). Alcuni studi 71,79,96, precedenti condotti in pazienti anziani, tuttavia, hanno individuato un"associazione tra ipotensione ortostatica e ridotto BMI.Nel presente studio si conferma la significativa correlazione tra ipertensione supina e ipotensione ortostatica; nel gruppo con ipotensione ortostatica si rilevano, infatti, valori pressori sisto-diastolici maggiori (valore medio sistolico: 170.8 ± 25.6 mmHg; valore medio diastolico: 100.7 ± 14.6 mmHg) rispetto al gruppo senza ipotensione ortostatica (valore medio sistolico: 152.4 ± 21.5 mmHg; valore medio diastolico: 93.5 ± 11.5 mmHg). Quasi tutti gli studi presenti in letteratura riscontrano l"associazione tra l"aumento dei livelli pressori in clinostatismo e l"ipotensione ortostatica 63,66,69,73,80,83 . Verosimilmente, negli individui ipertesi da lungo tempo che presentano un"attivazione simpatica cronica ed una rigidità diffusa del distretto vascolare, si verifica una disfunzione autonomica di grado lieve-moderato, che interferisce con i fisiologici meccanismi di regolazione della pressione ortostatica.A conferma del dato precedente, si rileva la significativa presenza di ipertensione di grado più elevato nel gruppo affetto da ipotensione ortostatica. Questo riscontro suggerisce che gli elevati valori sia sistolici che diastolici potrebbero avere un ruolo rilevante nella patogenesi dell"ipotensione ortostatica rispetto alla sola componente sistolica. Gli individui con grado normale o lieve (1) di ipertensione costituiscono una ridotta percentuale dei soggetti con ipotensione ortostatica. Questo risultato evidenzia che gli ipertesi che mantengono valori pressori normali o lievemente aumentati sono a ridotto rischio di sviluppare ipotensione ortostatica.Allo stesso modo, il compenso pressorio tramite trattamento farmacologico viene raggiunto da una percentuale minore di individui affetti da ipotensione ortostatica. Nell"analisi di regressione lineare, il compenso pressorio risulta costituire un fattore protettivo nei confronti dello sviluppo di ipotensione ortostatica (HR 0.335, 95% IC 0.166-0.677, p=0.0023). Questo dato è in accordo con precedenti studi, come quello di Masuo e coll. 97 , che ha dimostrato una ridotta frequenza di eventi ipotensivi ortostatici in una popolazione di ipertesi anziani dopo l"inizio della terapia antiipertensiva con nifedipina, metoprololo o enalapril; tale effetto benefico non era mantenuto, tuttavia, nei pazienti in terapia con prazosina.Nel presente studio sono stati valutati la correlazione tra il numero complessivo di farmaci ad azione vasoattiva e l"ipotensione ortostatica, analizzando, infine, il contributo di ogni singola categoria farmacologica. Si rileva un aumento progressivo della prevalenza di ipotensione ortostatica nei soggetti che assumono un numero crescente di farmaci. Questo dato è stato evidenziato da alcuni Autori 81,84 e conferma l"importanza della componente iatrogena e della politerapia nella genesi dell"ipotensione ortostatica.Dagli studi presenti in letteratura, sono stati evidenziati risultati contradditori riguardanti i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE inibitori e antagonisti dei recettori dell"angiotensina II). Gli ACE-inibitori inibiscono gli effetti vasocostrittori e sodio-ritentivi mediati dall"angiotensina II a livello renale e diminuiscono il rilascio di noradrenalina a livello simpatico e di adrenalina a livello surrenalico. Poon e coll. 81 confermano l"associazione tra ipotensione ortostatica e terapia con ACE-inibitori in una popolazione di anziani veterani (con riscontro di una prevalenza di ipotensione ortostatica fino al 60% in soggetti in terapia con lisinopril), mentre Fedorowski e coll. 100 ne descrivono una diminuita incidenza negli ipertesi in trattamento, per un verosimile effetto protettivo esercitato sul rene da parte di questi farmaci. In entrambi gli studi, gli ACE-inibitori non risultano essere fattori di rischio indipendenti per ipotensione ortostatica.Un dato interessante risulta essere la diminuita associazione tra l"assunzione di sartani e ipotensione ortostatica. Questa categoria farmacologica sembrerebbe svolgere, quindi, un ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo di ipotensione ortostatica. Non sono presenti in letteratura studi che abbiano valutato l"associazione tra terapia con sartani e ipotensione ortostatica negli ipertesi.Per quanto riguarda i diuretici, in questo studio non viene fatta distinzione tra le varie sottoclassi farmacologiche. Si rileva una lieve prevalenza di ipotensione ortostatica in coloro che assumono diuretici (p<0.0001), confermandone il meccanismo patogenetico mediato dalla deplezione di volume plasmatico. In corso di analisi di regressione, tuttavia, questa categoria farmacologica non si conferma quale fattore di rischio indipendente.Considerando i farmaci bloccanti i canali del calcio, si rileva un"aumentata prevalenza di ipotensione ortostatica soprattutto per i calcio antagonisti non diidropiridinici. I calcio antagonisti non diidropiridinici si rivelano, all"analisi di regressione lineare, fattori di rischio indipendenti (HR 3.248, 95% IC 1.055-10.003, p=0.0401). In letteratura sono state descritte associazioni significative con entrambe le classi 71,79,82,98 , anche se non è ancora stato chiarito se, nella genesi dell"ipotensione ortostatica, prevalga l"effetto causale di vasodilatazione arteriolare o di mancato compenso cronotropo in ortostatismo. Bisogna, infatti, considerare che i calcio antagonisti non diidropiridinici vengono prescritti principalmente per il controllo di aritmie sopraventricolari o fibrillazione atriale e non come antiipertensivi, in quanto essi dimostrano un prevalente effetto cronotropo rispetto ai calcio antagonisti diidropiridinici.Nel presente studio non sono rilevate associazioni significative tra ipotensione ortostatica e βbloccanti o nitrati. Per quanto riguarda quest"ultima categoria farmacologica, anche negli studi condotti in letteratura tale associazione non risulta significativa 66,79,80,82,84,98 . Tale risultato potrebbe anche derivare dalla scarsa prescrizione di questa categoria di farmaci per il trattamento dell"ipertensione arteriosa.Numerosi studi 6,14 hanno dimostrato che i β-bloccanti risultano associati allo sviluppo di ipotensione ortostatica. I farmaci β-bloccanti riducono la pressione arteriosa attraverso diversi meccanismi tra cui riduzione della portata cardiaca, diminuzione della secrezione di renina, riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente, blocco pre-sinaptico sulla liberazione delle catecolamine e riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Nella pratica, tuttavia, è clinicamente rilevante la sola associazione tra ipotensione ortostatica e prima dose di carvedilolo o labetalolo, farmaci dotati di una concomitante proprietà vasodilatante periferica da effetto α 1 -bloccante. Nel presente studio non sono disponibili i risultati separati per tipo di farmaco β-bloccante impiegato.Nel presente studio, i farmaci α-litici sono correlati allo sviluppo di ipotensione ortostatica, con aumento di prevalenza di quasi tre volte superiore in presenza di assunzione di questa categoria farmacologica. Questo dato si rivela compatibile con i risultati dei principali studi di popolazione 81,84 , in cui il rischio di sviluppo di ipotensione ortostatica si presenta aumentato fino a due volte in più in presenza di α-litici 63 .I farmaci centrali agiscono inibendo il tono simpatico e riducendo gli impulsi efferenti dai centri vasopressori del tronco cerebrale attraverso l"azione sui recettori α 2 -presinaptici centrali. Nel presente studio, risultano associati a ipotensione ortostatica come fattori di rischio indipendenti (HR 2.839, 95% IC 1.008-7.996, p=0.0482). Questa associazione può dipendere dal meccanismo d"azione stesso o, indirettamente, dal fatto che questi farmaci vengono prescritti in politerapia in pazienti con ipertensione più grave e resistente.Sono state, infine, analizzate le principali comorbilità associate ad ipertensione arteriosa. Il diabete mellito risulta statisticamente correlato all"ipotensione ortostatica, con un rischio di due volte superiore (p<0.0001). Questo dato confermerebbe il ruolo dell"alterato metabolismo glicidico, soprattutto se presente da lunga data e scarsamente compensato, nel determinare disfunzione autonomica parasimpatica fino allo sviluppo di neuropatia autonomica di grado severo, con compromissione della componente simpatica in fase avanzata 102,104,105 . Nel diabete tipo 2 è stato, inoltre, descritto uno stato ipovolemico quale concausa non neurogenica di ipotensione ortostatica 50 .In questo studio, la cardiopatia ischemica risulta fortemente correlata all"ipotensione ortostatica (HR 3.208, 95% IC 1.779-5.785, p=0.0001), dato compatibile con i maggiori studi di popolazione 65,70,79,82,83,88,89,101 . Il presente studio, di tipo retrospettivo, non permette, tuttavia, di accertare il rapporto causale tra danno ischemico miocardico e ipotensione ortostatica. L"eccessiva riduzione in ortostatismo dei valori pressori, in particolare di quelli diastolici, può determinare alterazioni ischemiche a livello miocardico, soprattutto in caso di concomitante presenza di aterosclerosi coronarica e fattori di rischio specifici comunemente riscontrati nei pazienti ipertesi. D"altra parte, una malattia coronarica pregressa o alterazioni strutturali del miocardio e del sistema di conduzione possono determinare un deficit di pompa o alterazioni della durata del ciclo cardiaco, determinando un alterato output cardiaco con riduzione relativa del volume plasmatico circolante e, conseguentemente, della pressione arteriosa sistemica, fenomeno accentuato in ortostatismo.Nel presente studio, non si rileva, invece, una correlazione significativa con episodi di scompenso cardiaco congestizio. Questo risultato, in controtendenza rispetto ai risultati evidenziati da alcuni Autori 86 , può essere spiegato analizzando la coorte esaminata ed i criteri diagnostici. Innanzitutto, si segnala che il dato anamnestico relativo a cardiopatia ad evoluzione ipocinetica non è disponibile per la totalità degli individui esaminati in questi studio; inoltre la patologia citata non è stata diagnosticata tramite analisi strumentali o di laboratorio, ma tramite raccolta anamnestica. Non si possono, quindi, stimare accuratamente il numero e la gravità degli episodi di scompenso cardiaco. Questi due fattori possono aver contribuito al mancato raggiungimento di una numerosità adeguata per poter individuare eventuali correlazioni tra ipotensione ortostatica ed insufficienza cardiaca.Gli eventi cerebrovascolari, comprendenti attacchi ischemici transitori e ictus, sono nettamente superiori nel gruppo affetto da ipotensione ortostatica (nel 31.1% dei soggetti con anamnesi di eventi cerebrovascolari viene rilevata ipotensione ortostatica), ma non costituiscono fattori di rischio indipendenti (p=0.1089), probabilmente per le considerazioni su popolazione e criteri diagnostici effettuate nel paragrafo precedente. Diversi studi di popolazione presenti in letteratura evidenziano un aumento del rischio di sviluppo di eventi cerebrovascolari di 4-5 volte in presenza di ipotensione ortostatica 71,102 . E" possibile, quindi, che la riduzione relativa del flusso ematico cerebrale in ortostatismo, sommata a macroangiopatia e ispessimento delle pareti dei vasi arteriosi correlati all"ipertensione, determini ipoperfusione cerebrale con danni ischemici transitori o permanenti. Anche in questo caso, come precedentemente discusso riguardo alla cardiopatia ischemica, la tipologia di questo studio non permette di accertare se possano essere gli eventi cerebrovascolari a favorire lo sviluppo di ipotensione ortostatica. Si possono ipotizzare meccanismi indiretti come, ad esempio, un eccessivo controllo pressorio farmacologico in un soggetto con pregresso ictus, oppure un deterioramento cognitivo successivo a ictus con conseguente ridotto apporto di liquidi e ipotensione ortostatica da deplezione relativa di volume.L"insufficienza renale cronica risulta essere fortemente correlata ad ipotensione ortostatica (HR 3.420, 95% IC 1.736-6.739, p=0.0004) nel presente studio. Il danno renale è spesso sottodiagnosticato in quanto permane asintomatico fino in fasi avanzate di malattia, ma determina alterato funzionamento dei meccanismi di autoregolazione del microcircolo renale in seguito a variazioni emodinamiche durante i cambi posturali, peggiorando la funzionalità renale 119 . Inoltre, in pazienti con insufficienza renale cronica, è nota la possibilità di sviluppo di ipotensione ortostatica in relazione ad altri fattori, quali la neuropatia autonomica uremica, la politerapia diuretica e vasoattiva e la deplezione di volume in corso di terapia dialitica.A differenza di precedenti studi di popolazione, il presente studio indaga anche l"evoluzione della prevalenza di ipotensione ortostatica nella coorte di ipertesi esaminati nel corso di successive visite di follow-up. Lo scopo è la valutazione di eventuali fattori determinanti la persistenza o la regressione di ipotensione ortostatica nel gruppo 1 (individui con ipotensione ortostatica in corso di visita basale) e di comparsa di ipotensione ortostatica nel gruppo 2 (individui senza ipotensione ortostatica alla visita basale).Con il limite della riduzione significativa della numerosità totale della coorte analizzata (individui totali alla seconda visita: 5462; alla terza visita: 3080), la prevalenza di ipotensione ortostatica risulta diminuire dal 10.3% in corso di visita basale fino al 6.6% alla seconda visita e al 6.5% alla terza visita. Inoltre si rileva una netta riduzione degli appartenenti al gruppo 1 (soggetti con ipotensione ortostatica) in corso di seconda e terza visita. Questo fenomeno può essere spiegato dal miglioramento del compenso pressorio, dopo impostazione ed ottimizzazione della terapia antiipertensiva, dato che concorda con la letteratura 97 sulla ridotta incidenza di ipotensione ortostatica in presenza di miglioramento del compenso pressorio; tuttavia il presente studio non consente un"analisi prospettica della popolazione in esame e non sono noti i dati clinici e prognostici dei pazienti esaminati alla visita basale e persi al follow-up. Gli studi di popolazione 70,85,95 hanno dimostrato un aumentato rischio di mortalità in associazione alla presenza di ipotensione ortostatica.Il presente studio comprende anche l"analisi delle variabili precedentemente introdotte in corso di due visite di follow-up.Analizzando globalmente il comportamento clinico della popolazione di ipertesi in corso di due visite di follow-up, si possono evidenziare alcuni dati significativi. Nonostante la numerosità della coorte di ipertesi e la prevalenza complessiva di ipotensione ortostatica diminuiscano notevolmente ad ogni visita di follow-up, la prevalenza di ipotensione ortostatica nel sottogruppo con ipotensione ortostatica alla visita basale risulta essere costante in corso di seconda visita ed aumentata in terza visita. Questo dato indica che, nonostante il numero complessivo di individui con ipotensione ortostatica diminuisca, permane un discreto numero di soggetti con ipotensione ortostatica "resistente". Tali soggetti risultano essere soggetti più anziani, maggiormente ipertesi, con peggior compenso farmacologico e che presentano, quale più frequente comorbilità, cardiopatia ischemica.L"abitudine al fumo sembrerebbe costituire un fattore protettivo nei confronti della persistenza di ipotensione ortostatica. Poiché il fumo rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di ipertensione, il dato rilevato in relazione all"ipotensione ortostatica non risulta facilmente interpretabile.Il trattamento farmacologico con farmaci antiipertensivi (ACE inibitori, diuretici, calcio antagonisti diidropiridinici, α-litici, farmaci centrali, nitrati) e il numero complessivo assunto in politerapia risulta essere significativamente correlato allo sviluppo di ipotensione ortostatica nel corso di visita di follow-up. Questo dato è verosimilmente giustificato dal fatto che una parte di questi farmaci (α-litici, farmaci centrali, nitrati) vengono prescritti in seconda linea in pazienti con ipertensione resistente o con valori pressori elevati nonostante la terapia antiipertensiva.I pazienti senza ipotensione ortostatica alla visita basale e che sviluppano tale complicanza durante le visite di follow-up, presentano caratteristiche cliniche simili ai soggetti descritti nei precedenti paragrafi, cioè età più avanzata, ipertensione più grave e peggior compenso pressorio con la terapia farmacologica. Anche in questo gruppo di pazienti, la somministrazione di α-litici determina un aumento di prevalenza di ipotensione ortostatica, come confermato dall"analisi di regressione lineare.Le comorbilità che risultano statisticamente associate a ipotensione ortostatica anche in corso di visite successive di follow-up risultano essere il diabete mellito e lo scompenso cardiaco congestizio nei soggetti che sviluppano ipotensione ortostatica e la cardiopatia ischemica nei soggetti in cui persiste ipotensione ortostatica. La correlazione tra ipotensione ortostatica e cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco e diabete mellito è stata descritta, dal punto di vista fisiopatologico, nei paragrafi precedenti di questa discussione.Il presente studio è il primo in letteratura che analizza l"andamento della prevalenza di ipotensione ortostatica durante follow-up di una coorte di pazienti ipertesi essenziali.In conclusione, nei soggetti ipertesi essenziali, l"ipotensione ortostatica è associata con età avanzata, valori pressori elevati, uno stato ipertensivo più severo e l"uso di farmaci antiipertensivi, soprattutto in politerapia. L"età, il grado di ipertensione, lo scarso compenso pressorio, l"assunzione di farmaci α-litici, centrali e calcio antagonisti non-diidropiridinici, nonché l"anamnesi positiva per diabete, cardiopatia ischemica e insufficienza renale cronica, predicono lo sviluppo di ipotensione ortostatica in questi pazienti. Gli antagonisti recettoriali dell"angiotensina II non risultano associati allo sviluppo di ipotensione ortostatica e potrebbero svolgere un ruolo protettivo. In considerazione delle gravi conseguenze dell"ipotensione ortostatica in termini prognostici, l"ipertensione deve essere trattata con cautela e adeguatamente nei soggetti a rischio per ipotensione ortostatica e, negli stessi soggetti, l"ipotensione ortostatica va diagnosticata routinariamente nell"ambito dell"ambulatorio di ipertensione. 