Il presupposto fondamentale per tutte le molecole a base ipotetica è che le molecole simili hanno attività simili. Il problema di fondo è quindi come definire una "differenza" piccola a livello molecolare, in quanto ogni tipo di attività, ad esempio, capacità di reazione, capacità di biotrasformazione, solubilità, attività sul bersaglio, e così via, potrebbero dipendere da un'altra differenza. Un buon esempio è stato dato dallo sfruttamento del bioisosterismo nella progettazione dei farmaci..