L'azatioprina è un farmaco largamente utilizzato in numerose malattie autoimmuni e, in passato, nei trapianti d'organo. Essa viene rapidamente metabolizzata nella 6-mercaptopurina, un analogo purinico che ha azione inibente sulla sintesi degli acidi nucleici; l'effetto è particolarmente evidente in cellule a rapida replicazione, quali i linfociti. Nel 1982 Patzhold e coll. [107] dimostrarono che l'azatioprina rallentava la malattia solo nei pazienti con un decorso remittente-progressivo, ma non nei casi cronici progressivi o solo remittenti.Ellison e coll. [108], dopo aver seguito per oltre tre anni forme croniche progressive di SM trattate con azatioprina, conclusero che tale farmaco non rallentava il decorso.Analizzando i risultati corrispondenti a vent'anni di utilizzo dell'azatioprina, Yudkin e coll.[109] stabilirono che, dopo due anni di trattamento consecutivo, i pazienti presentavano una lieve riduzione della progressione di malattia e non manifestavano recidive per un tempo doppio rispetto ai controlli. Anche se questi dati sono relativamente convincenti, il beneficio della terapia risulta modesto.L'azatioprina viene somministrata ad alto dosaggio (3 mg/kg/die per os) per un lungo periodo, nelle fasi di SM progressiva. Gli effetti collaterali osservati sono la pancitopenia, le infezioni ricorrenti e la sepsi, le alterazioni della funzionalità epatica.