La pentostatina è controindicata in caso di ipersensibilità, di insufficienza renale, di infezioni e in gravidanza. Durante l'allattamento se ne sconsiglia l'uso, non essendo noto se il farmaco passi nel latte. Quando si verificano gravi effetti collaterali l'assunzione del farmaco deve essere sospesa o quanto meno i dosaggi devono essere ridotti. Durante il trattamento, ma anche dopo l'interruzione, si devono frequentemente effettuare controlli ematologici, specialmente nei pazienti con un rischio maggiore di mielosoppressione, per esempio in quelli con leucemia a cellule capellute. Nei pazienti con questo tipo di malattia devono essere periodicamente monitorate le cellule capellute periferiche per valutare la risposta al farmaco. Inoltre, i pazienti in terapia dovrebbero essere seguiti attentamente al fine di rilevare i segni di tossicità non ematologica (es. neurologica). Prima di iniziare la terapia con pentostatina dovrebbe essere valutata la funzionalità renale con la determinazione della creatininemia e/o della clearance della creatinina; ciò dovrebbe avvenire anche periodicamente durante la terapia. Se si sviluppa un'infezione durante il trattamento con pentostatina se ne deve sospendere la somministrazione fino a controllo dell'infezione stessa.