La "targeted therapy" è un approccio terapeutico che prevede l'impiego di farmaci in grado di bloccare la crescita tumorale interferendo con specifiche molecole bersaglio coinvolte nella carcinogenesi. Essendo molto selettivi, questi composti risultano meno nocivi nei confronti delle cellule normali. I carcinomi tiroidei rappresentano un paradigma particolarmente promettente per la "targeted therapy", in quanto alcuni degli eventi oncogenici chiave sono delle mutazioni attivanti di geni codificanti per delle tirosin-chinasi, mutazioni che si verificano precocemente nello sviluppo della neoplasia (3).Varie molecole sono state sintetizzate allo scopo di realizzare la targeted therapy. Il Sorafenib (BAY 43-9006) è stato uno dei primi composti ad essere valutato nei trial clinici. Questa biaryl urea mostra in vitro l'inibizione dell'attività sia di BRAF wildtype che di quello mutato nel range 20-40 nM. Sorafenib è un inibitore multi chinasico che inibisce CRAF e VEGFR3 a basse concentrazioni, mentre l'inibizione di PDGFR, VEGFR-2, c-KIT e FLT3 avviene a concentrazioni più alte. Nonostante questo pesante effetto in vitro, la potenza di questo composto in vivo si è rivelata variabile (27). I primi dati sull'efficacia di Sorafenib in pazienti con carcinoma della tiroide risultano comunque promettenti. In trial clinici di fase I/II, dopo somministrazione di Sorafenib in soggetti con tumore tiroideo metastatico iodio-refrattario si è osservata diminuzione della tireoglobulina sierica in alcuni, riduzione della malattia in altri e progressione in una piccola percentuale (74).Un'altra piccola molecola, AMG 706, biodisponibile oralmente, è un inibitore multichinasico ATP-competitivo di VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. Inoltre AMG 706 inibisce Kit e PDGFR, due recettori tirosin-chinasici correlati a VEGFR e coinvolti nella patogenesi di una serie di tumori umani. In uno studio di fase I condotto su una ampia serie di pazienti con tumori solidi si è osservata una incoraggiante attività anti-tumorale in un gruppo di soggetti con neoplasia tiroidea (75).ZD6474, un'anilino-quinazolina, si è rivelato un inibitore selettivo e reversibile della tirosin-chinasi del recettore VEGFR2 (76). VEGF è uno dei maggiori stimolatori dell'angiogenesi: induce la proliferazione endoteliale, l'espressione di proteasi, la migrazione delle cellule endoteliali, la formazione dei capillari e i segnali di sopravvivenza cellulare nei vasi sanguigni neoformati (27). Il segnale di VEGF avviene attraverso i recettori tirosin chinasici associati alle cellule endoteliali VEGFR-1 (Flt -1) e VEGFR-2 (KDR). L'attivazione esclusiva di VEGFR-2, tuttavia, sembra essere sufficiente ad indurre l'attività angiogenetica e di permeabilizzazione vascolare di VEGF (3). Inoltre, ZD6474 inibisce anche l'attività tirosin chinasica di EGFR. La via del segnale autocrino di EGFR ha un ruolo centrale nella progressione tumorale e in molte neoplasie umane è stata riportata l'iper-espressione di EGFR e/o dei suoi ligandi, come il fattore di crescita α e EGF. In più l'attivazione del segnale di EGFR può aumentare la produzione di VEGF. ZD6474 ha anche dimostrato una potente inibizione del recettore RET ligando-dipendente e della crescita di cellule neoplastiche tiroidee dipendente da RET in vitro, fornendo così un'opzione terapeutica per dei sottogruppi di pazienti con carcinoma papillare e midollare ereditario (3).Bortezomib, un inibitore del proteasoma, è stato approvato dalla FDA per il trattamento del mieloma multiplo. Il meccanismo d'azione sembra essere l'inibizione della degradazione di kB inibitorio, che porta all'inattivazione del fattore di trascrizione nucleare NF-kB (27).Bortezomib induce apoptosi in linee cellulari di carcinoma midollare e anaplastico, con una IC50 che rientra in concentrazioni attuabili nella clinica, rappresentando dunque una strategia terapeutica interessante per i tumori aggressivi della tiroide (77). PTK787/ZK222584 (Vatalanib) è un inibitore di protein-chinasi che blocca potentemente e selettivamente il sistema VEGF/VEGFR. Il farmaco è stato studiato in modelli preclinici di ATC e in tumori follicolari umani della tiroide trapiantati in topi nudi. In questo studio, dopo 4 settimane, il trattamento ha indotto una riduzione del 41.4% del volume neoplastico e una diminuzione significativa dell'angiogenesi (78). Gefitinib (ZD1839), un'anilino-quinazolina sintetica, è un inibitore di EGFR molto selettivo con una minima attività anche contro altre tirosin chinasi. E'stato dimostrato che il farmaco blocca l'autofosforilazione di EGFR stimolata da EGF e la trasduzione del segnale a valle. Si è constatato che ZD1839 inibisce la fosforilazione di EGFR in vitro e in vivo e che riduce la crescita di cellule di carcinoma anaplastico iniettate per via sottocutanea in topo nudi (79).Cetuximab, un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino diretto contro EGFR, ha mostrato un consistente sinergismo con agenti chemioterapici come irinotecan sia in modelli preclinici che in studi clinici. In associazione con irinotecan il cetuximab potenzia il suo effetto antiproliferativo e proapoptotico in ATC, con meno effetti tossici rispetto alla doxorubicina (80).AEE788 è un inibitore delle tirosin chinasi di EGFR e VEGFR. E'in grado di inibire la proliferazione e di indurre l'apoptosi di linee cellulari di ATC in vitro, e mostra attività contro ATC trapiantato in vivo in topi nudi. La somministrazione di AEE788, da solo o in associazione con paclitaxel, inibisce la crescita di ATC eterotrapiantati rispettivamente del 44 e 69%, rispetto al gruppo di controllo (81).