Nei casi più gravi possono verificarsi rabdomiolisi con mioglobinuria, coagulazione intravascolare disseminata, ipertermia, insufficienza renale acuta, psicosi acuta, specialmente se l'MDMA viene assunta insieme con alcolici o altri stupefacenti. In soggetti predisposti può presentarsi una severa ipertensione e danno epatico anche grave, risultati in alcuni rari casi in trapianto o decesso. I sintomi del danno epatico si presentano generalmente due giorni dopo l'assunzione della sostanza con ittero, astenia, aumento dei parametri ematici quali transaminasi e tempo di protrombina, nausea e dolore addominale che richiedono trattamento immediato e che possono evolvere, nei casi più gravi ed entro il decimo giorno dall'assunzione, in insufficienza epatica che può richiedere trapianto ausiliario di fegato. Il meccanismo alla base di tale epatotossicità non è completamente delucidato ma potrebbe risiedere nell'esaurimento delle scorte di glutatione e lo stress ossidativo; l'integrazione di N-acetilcisteina e acido ascorbico sembrano prevenire tali effetti.