La prima definizione di stroke criptogenetico (SC) venne data dal NINCDS Stroke Data Bank (85) , uno studio prospettico effettuato su 1805 pazienti ospedalizzati, interrogati sull'anamnesi e sottoposti ad esame obiettivo e test di laboratorio, tra cui tomografia computerizzata (TC), studio non invasivo dei vasi e, se necessario, angiografia.Il 40% dei casi fu etichettato come "infarto da causa indeterminata", cioè con esami negativi e non suggestivi di una potenziale fonte di ischemia.Lo studio TOAST (71) , invece, definisce "stroke o ictus criptogenetico" un infarto cerebrale non attribuibile alla presenza di una fonte cardioemboligena, ad aterosclerosi dei grossi vasi o ad occlusione dei piccoli vasi, nonostante approfondite valutazioni.Il rischio di sviluppare uno stroke criptogenetico varia in base a molti fattori:− Etnia: neri ed Ispanici sono maggiormente a rischio rispetto ai caucasici, indipendentemente da sesso ed età.− Età: ad eccezione di quelli da altre cause, gli strokes sono rari nei giovani e l'incidenza aumenta con l'età.− Ipertensione: la prevalenza di ipertensione nei pazienti con SC è 55-75%.Diversi studi hanno documentato che essa è meno frequente nei pazienti con SC rispetto a quanto non sia in quelli con stroke da altre cause (87,88,89,90,91) .− Pregresso TIA (Attacco Ischemico Transitorio): i pazienti con SC che avevano avuto un TIA sono il 10-20% (87,91,92,93) , quindi meno rispetto a quelli con stroke da aterosclerosi o cardioembolico. Diversi studi negli ultimi vent'anni si sono occupati si stabilire se c'è correlazione o meno tra SC e FOP, ma quasi tutti col limite di aver confrontato tra loro solo pazienti con pregresso accidente cerebrovascolare ischemico.Lechat et al. . (53) studiarono la prevalenza del FOP con ecocontrastografia transtoracica in 60 giovani adulti (<55anni) con ictus ischemico, confrontandola con quella in 100 soggetti sani (gruppo di controllo): il FOP era presente nel 40% dei casi, mentre solo nel 10% dei controlli.Nello stesso periodo, Webster e coll. (52) dimostrarono che il FOP era strettamente correlato con lo stroke criptogenetico nei pazienti giovani (<44 anni), ritrovandolo nel 30% di essi a riposo e nel 50% durante esecuzione della manovra di Valsalva, che metteva in evidenza lo shunt ed anche la sua entità (ved. par. 5.1). Conclusero inoltre, che il grado di shunt (definito dal numero di microbolle, come sempre) correlava col rischio di ictus, essendo maggiore nel gruppo di pazienti con anamnesi positiva per stroke.Il gruppo di Di Tullio (94) nel 1992 pubblicò un lavoro in cui dimostrò la maggior prevalenza di FOP nei pazienti con CS rispetto a quella dei pazienti con stroke da altre cause.D' accordo erano anche Steiner e coll. (95) , che nel 1998 esaminarono con la ETE 91 pazienti di età>39 anni con stroke ischemico ed emerse che 31 di loro avevano un FOP (33%). La prevalenza di questo difetto era maggiore nei soggetti con SC, quindi senza altre cause apparenti responsabili dell'evento ed inoltre erano anche superiori le dimensioni del forame rispetto al gruppo di pazienti le cui cause di stroke erano note.Overell et al., con la loro metanalisi (96) , hanno ribadito la stretta associazione tra FOP e CS e, soprattutto, FOP con ASI e CS, valida per i giovani, cioè soggetti con meno di 55 anni. Hanno rimarcato la scarsità di dati disponibili per validare o negare il rapporto tra dette anomalie ed outcome nei pazienti oltre quest'età, nei quali era però più verosimile l'azione di altri fattori di rischio.Associazione tra anomalie del setto interatriale e stroke nei giovani (<=55 anni)  (96) Associazione tra anomalie del setto interatriale e stroke nei più anziani (<=55 anni)  (97) è emerso che pazienti con forame ovale pervio erano solitamente più giovani, quindi con una minore prevalenza di ipertensione, ipercolesterolemia e una minore abitudine al fumo di sigaretta rispetto ai pazienti colpiti da un ictus le cui cause erano ben definite.Lo studio PICCS (73) nel 2002 ha studiato 630 pazienti con ETE ed ha rilevato il forame ovale pervio nel 39% circa di soggetti con stroke criptogenetico mentre solo nel 29,9% di pazienti con stroke da cause conosciute. Spesso, inoltre, si trattava di FOP ampi, con elevato grado di shunt. -31% 44% 18%Job (99) 43% 51% 66% 33%Anzola (66) -12% --Lamy (97) --46% -Da Belvis et al. (100) Da tutti questi lavori, quello che appariva chiaro era che il FOP aumentava il rischio di CS nei pazienti giovani, cioè con <55anni, ma non altrettanto si poteva affermare con certezza per i soggetti oltre quest'età, nei quali, pure essendoci il FOP, il rischio era dettato soprattutto dagli altri fattori predisponenti (fumo, ipertensione, ecc.).Nel 2007, Handke e coll. (101) si sono occupati di stabilire se l'associazione FOP-SC fosse valida anche nei pazienti più "anziani", con uno studio prospettico di 503 pazienti con stroke, dei quali 227 con SC e 226 con ictus ischemico da altre cause.Hanno quantificato la prevalenza del FOP tra i due gruppi distinti per patogenesi e poi hanno stratificato il campione per età: 131 soggetti <55 anni, 372 con >55 anni.E' emerso, ancora una volta, che il FOP è un riscontro più frequente nei soggetti con SC, soprattutto se coesiste l'aneurisma del setto interatriale. La prevalenza era del 44% nei giovani e 28% nel gruppo dei pazienti oltre i 55 anni. Aggiustando i dati ottenuti per età ed altri fattori di rischio per accidenti cerebrovascolari ischemici, son giunti alla conclusione che il FOP è associato allo stroke criptogenetico sia nei giovani adulti che nei soggetti più anziani.Da Handke e coll., 2007 (101) A supporto di questa tesi, c'è anche lo studio di Force e coll. (102) che ha concluso che l'associazione di FOP+ASI aumenta il rischio di stroke criptogenetico nei pazienti oltre i 55 anni (19% vs 3% dei pazienti con stroke da cause conosciute).Il FOP incrementa anche il rischio di ricorrenza di stroke (103) , che è di circa 1,5-12%/anno (104) . Il Lausanne study (105) ha stabilito un rischio di recidiva annuale di 1,9% se presente solo il FOP, che sale al 15,3% se vi si associa l'aneurisma del setto interatriale.Come dimostrato da svariati studi (24,66,95,98,99,106,107) , non solo la presenza ma anche l'entità dello shunt del difetto determina il tasso di recidiva di eventi cerebrovascolari ischemici.In tempi più recenti, lo studio CODICIA (70) (multicentrico, prospettico) ha invece negato questa relazione, in accordo anche con quanto era emerso dal dal PICCS (73) e dallo studio di Mas e coll. (108) e: non c'è rapporto tra entità dello shunt destrosinistro e rischio di recidiva di stroke. Concorde con queste asserzioni è anche il lavoro di Feurer e coll. (109) .Nonostante l'evidente correlazione tra FOP/ASI e stroke o TIA, alcuni autori hanno messo in dubbio il ruolo di queste anomalie: Meissner e coll. (110) , col loro studio prospettico basato su un campione di popolazione non selezionato, conclusero che il FOP non fosse un fattore predittivo di stroke, aggiustando i dati per età e altre comorbidità. Meier nel 2006 (111) concordò affermando che il FOP era sì colpevole, ma solo in quanto "membro di una banda" composta da condizioni che facilitavano l'embolia paradossa e quindi lo stroke (ASI, rete di Chiari, valvola di Eustachio…).A metter in dubbio gli assunti precedenti son stati anche due ampi studi (112,113) , che si erano prefissati come obiettivo di valutare la prevalenza del FOP in un campione di soggetti non selezionati. Sono giunti ad affermare che il FOP non si può considerare un fattore di rischio indipendente per stroke criptogenetico, nemmeno tenendo conto dell'ampiezza dello shunt.Lo studio di Di Tullio et al. (113) ha analizzato in modo prospettico una coorte di 1100 soggetti sani proveniente dal Northern Manhattan Study (NOMAS), sottoponendoli ad ecocardiogramma transesofageo con mezzo di contrasto. Durante il follow up, durato in media 79,7 +/-28 mesi, l'incidenza di stroke è risultata del 12,2 % nei soggetti con FOP e dell'8,9% nel gruppo senza forame: la differenza non raggiungeva la significatività statistica.In linea con queste considerazioni è anche la metanalisi di Alsheikh-Ali et al. (114) , che ipotizzava ed ha dimostrato che circa 1/3 dei FOP scoperti in pazienti con SC è un rilievo incidentale e il difetto non sarebbe perciò responsabile dell'evento ischemico.Sono stati teorizzati diversi meccanismi coi quali il FOP (e le eventuali anomalie coesistenti) porterebbe all'ictus: la tromboembolia paradossa, la trombosi in situ (a livello di una sacca aneurismatica del setto interatriale), la vulnerabilità atriale, la trombofilia.