Dopo una singola iniezione di proteine eterologhe, l'antigene è in equilibrio tra sangue e tessuti. Si sviluppa una risposta anticorpale primaria, con piccoli complessi immuni solubili formati in eccesso di antigene. Questi complessi sono rimossi facilmente dal circolo senza provocare ulteriori processi infiammatori. Nella fasi successive aumenta la formazione di questi immunocomplessi di piccole dimensioni che si depositano nei piccoli vasi e attivano il complemento. Le cellule endoteliali aumentano l'espressione di adesione delle molecole, e citochine proinfiammatorie sono rilasciate da monociti e macrofagi. Di conseguenza, viene arruolato un numero maggiore di cellule infiammatorie, e si sviluppa necrosi dei piccoli vasi. La sintomatologia si sviluppa di solito 1-2 settimane dopo l'iniezione dell'antigene. In alcuni pazienti con malattia da siero possono essere presenti crioglobuline sieriche che in realtà sono complessi immuni circolanti in vivo. Col trascorrere del tempo gli antigeni liberi nel sangue continuano a diminuire e i complessi immuni sono progressivamente rimossi dai macrofagi circolanti. Alla fine l'antigene non è più determinabile, mentre il titolo degli anticorpi circolanti continua a salire. La guarigione clinica è di solito evidente dopo 7-28 giorni, quando i complessi immuni di piccole dimensioni in eccesso sono eliminati dal sistema reticoloendoteliale.