La neurotossicità da antagonisti del recettore NMDA venne per la prima volta segnalata da John Onley nel 1989, che descrisse la lisi mitocondriale (e successiva vacuolizzazione cellulare) dei neuroni della corteccia retro-spleniale e del cingolo posteriore dopo somministrazione di antagonisti NMDA quali la fenciclidina (PCP o polvere d'angelo). Lesioni analoghe possono essere provocate da tutti i composti in grado di antagonizzare i recettori NMDA, tra cui la dizocilpina (MK-801), la ketamina e la tiletamina. La PCP e la MK-801 sono i composti che più frequentemente possono provocare la vacuolizzazione neuronale. Ulteriori studi su cavia operati dal ricercatore Roland N. Auer, hanno dimostrato una maggiore tossicità nei ratti più anziani e di sesso femminile.