In caso di sospetto per PML è obbligatoria la sospensione della terapia con natalizumab al fine di ristabilire la sorveglianza immunologica. Dopo la conferma radiologica e laboratoristica della diagnosi, tra gli approcci più diffusi vi era l'utilizzo della plasmaferesi al fine di rimuovere la componente plasmatica residua del farmaco, metodologia oggi dibattuta. Infatti, uno studio del 2017, esaminando 193 casi internazionali e 34 casi italiani di PML da natalizumab, dei quali 184 (84%) erano stati sottoposti a plasmaferesi, ha mostrato che il rischio di mortalità o la verosimiglianza per un esisto sfavorevole non è ridotta, suggerendo che questo trattamento dovrebbe essere eseguito con cautela in futuro 288 .La sorveglianza immunologica del SNC può considerarsi ricostituita quando la saturazione dell'α4integrina scende sotto il 50%, corrispondente ad una concentrazione plasmatica di natalizumab inferiore a 1 mcg/ml, ottenibile in 15 giorni dopo 3 sedute di plasmaferesi o 82 giorni dopo la semplice sospensione del trattamento 289 . Per il resto, la terapia della PML in pazienti affetti da SM ed in trattamento con natalizumab non differisce da quella della PML in pazienti altrimenti immunodepressi.Una delle principali criticità che riguardano la diagnosi di PML e la tempestiva interruzione del trattamento con natalizumab è la quasi inevitabile comparsa della IRIS. Questa sindrome può condurre ad un ulteriore grave deterioramento neurologico provocato da un più o meno esteso processo flogistico encefalico che è stato descritto nei pazienti sieropositivi per HIV e trattati con anti-retrovirali così come in molti pazienti affetti da SM e trattati con natalizumab che in seguito hanno sviluppato PML 290 . La PML-IRIS può essere definita come il peggioramento dei deficit neurologici apparsi in seguito allo sviluppo della PML, durante la fase di ricostituzione della sorveglianza immunologica del SNC successiva all'interruzione del trattamento con natalizumab e alla sua rimozione dal circolo tramite plasmaferesi o immunoadsorbimento e può svilupparsi anche circa 3 mesi dopo la semplice interruzione del trattamento 284,291,292 .Tale processo flogistico diffuso spesso provoca l'aumento di dimensioni e/o la presenza di enhancement contrastografico alla RMN, delle lesioni encefaliche preesistenti, elemento che può guidare nella diagnosi di IRIS 293,294 .Secondo lo studio di Tan e collaboratori, diversi casi di PML associata al trattamento con natalizumab hanno mostrato caratteristiche decisamente infiammatorie ab initio, prima ancora della sospensione del farmaco (early PML-IRIS); dopo rimozione di natalizumab, questi pazienti hanno sviluppato IRIS più precocemente e la sindrome ha mostrato un decorso globalmente meno favorevole sia in termini di peggioramento all'EDSS che di mortalità. Invece i casi (late PML-IRIS) in cui la IRIS si è sviluppata più tardivamente in seguito alla sospensione/rimozione del farmaco, hanno presentato un decorso meno aggressivo 289 .Il principale trattamento utilizzato nei pazienti colpiti da PML-IRIS consiste nell'utilizzo dei corticosteroidi somministrati seguendo due possibili approcci: la terapia pulsata oppure la terapia prolungata, con riduzione graduale del dosaggio, alternata a boli. Il trattamento steroideo iniziato dopo la comparsa della IRIS, ha mostrato risultati clinici, misurati con la EDSS, favorevoli 289 . Invece, l'utilizzo della plasmaferesi nel trattamento della PML-IRIS non migliora gli outcome clinici e la sopravvivenza 288 .