Corporation hanno sospeso volontariamente la vendita del farmaco negli USA e il suo utilizzo in tutti gli studi clinici a causa di un caso mortale [244], confermato, e un caso ritenuto sospetto [260], di PML, una malattia demielinizzante rara e frequentemente mortale. Dal giugno 2006 Natalizumab è stato reintrodotto in commercio con specifica indicazione all'uso in monoterapia, non associato ad altri farmaci con attività sul sistema immunitario, in persone affette da SMRR con forme RR altamente attive corrispondenti a pazienti con SMRR che non abbiano risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate per la SMRR oppure pazienti con SMRR grave a rapida evoluzione (anche non precedentemente trattati con farmaci immunomodulanti o immunosoppressori).Come negli Stati Uniti, anche in Europa la distribuzione del farmaco è regolamentata: la somministrazione deve essere effettuata presso centri specializzati autorizzati ed i pazienti devono essere supervisionati, anche con esami di risonanza magnetica, per ridurre il rischio di eventuali gravi effetti collaterali. Nei centri autorizzati, il farmaco si somministra al dosaggio di 300 mg tramite infusione endovenosa della durata di più di un'ora; il paziente verrà monitorato anche per l'ora successiva per l'eventuale comparsa di reazioni di ipersensibilità. Inoltre grazie all'esperienza crescente nell'uso del Natalizumab ed in seguito al verificarsi di nuovi casi di PML, negli ultimi anni lo sforzo dei ricercatori è stato quello di identificate possibili fattori di rischio con lo scopo di garantire una miglior gestione terapeutica. I casi di PML analizzati fino ad ora hanno permesso di identificare tre fattori di rischio per lo sviluppo della PML associata a Natalizumab: la durata del trattamento (complessivamente il rischio di PML cresce con l'aumentare della durata del trattamento, il rischio maggiore si verifica dopo due anni di terapia, con un picco tra i mesi 25 e 36 [428], la precedente esposizione a terapie immunosoppressive, la presenza di presenti nei linfonodi [144] dove influenzano l'attivazione delle cellule T attraverso la produzione precoce di citochine e dove possono uccidere le cellule dendritiche immature. 