Nella maggior parte dei casi la malattia linfoproliferativa insorge in seguito all'infezione (o alla riattivazione del virus in soggetti già precedentemente infettati) da parte del virus di Epstein-Barr (EBV). In condizioni di normale funzionalità del sistema immunitario, il virus infetta i linfociti B determinando l'espressione di particolari proteine coinvolte nella proliferazione e nella differenziazione di queste cellule. Dopo il primo contatto con il virus, i linfociti B possono differenziarsi in cellule della memoria e ospitare il DNA virale rendendo l'infezione cronica oppure essere uccise da linfociti T citotossici. Nelle persone in terapia immunosoppressiva la funzione dei linfociti T citotossici è ridotta; viene così a mancare la regolazione della replicazione delle cellule B infette, che procede incontrollata e con aumentata suscettibilità a mutazioni genetiche. Esiste tuttavia una minoranza di casi di PTLD non legati all'infezione da EBV. La patogenesi di queste ultime forme, morfologicamente simili a linfomi non-Hodgkin, non è ancora chiara.