E' noto da oltre quarant'anni che la formazione dell'ascite in corso di cirrosi epatica e ipertensione portale avviene in seguito alla presenza di numerose condizioni patologiche, quali uno stato di disfunzione circolatoria con attivazione dei sistemi vasoattivi endogeni (renina-angiotensinaaldosterone, sistema nervoso simpatico, ormone antidiuretico) [10,11], ed una disfunzione renale caratterizzata da ritenzione di sodio ed acqua [12,13].Tuttavia le nostre conoscenze sul modo in cui tali alterazioni si sviluppano sono profondamente cambiate nel corso degli ultimi anni.Inizialmente l'ipertensione portale e la formazione di ascite erano considerate come eventi iniziali, mentre si pensava che la disfunzione circolatoria e l'insufficienza renale fossero fenomeni secondari o conseguenze di tali manifestazioni. Secondo la "Backward Theory of Ascites Formation", o teoria dell'"underfilling", [14,15] l'ipertensione portale e l'ipoalbuminemia determinerebbero una rottura dell'equilibrio di Starling all'interno della microcircolazione splancnica, con conseguente aumento della formazione di linfa nel distretto splancnico. Quando l'ipertensione portale è di grado lieve o moderato, il ritorno linfatico, che può aumentare fino a 20 litri al giorno [16], sarebbe in grado di compensare la perdita di fluidi in cavità peritoneale. Al contrario, in caso di grave ipertensione portale la formazione di linfa sarebbe superiore alle possibilità di riassorbimento, e quindi avrebbe inizio la perdita di liquidi dall'interstizio degli organi addominali alla cavità addominale.Secondariamente si svilupperebbero disfunzione circolatoria e renale. Secondo questa ipotesi il volume plasmatico e la gittata cardiaca dovrebbero essere minori rispetto alla norma, e le resistenze vascolari aumentate, esattamente il contrario di quanto è dato riscontrare nel paziente cirrotico con ascite.La teoria dell'"overflow" fu proposta quando venne alla luce che nei pazienti cirrotici il volume plasmatico e la gittata cardiaca sono aumentati e le resistenze periferiche sono diminuite [17][18][19]. Secondo tale teoria l'evento iniziale sarebbe rappresentato da una ritenzione di sodio non correlata a disfunzione circolatoria [20], ma piuttosto ad un ipotetico riflesso epatorenale dovuto all'ipertensione portale [21]; a causa della ritenzione idrica il volume plasmatico aumenterebbe, rendendo necessario un incremento della gittata cardiaca: le resistenze periferiche diminuirebbero al fine di accomodare l'ipervolemia arteriosa così creatasi [22]. Quindi la formazione di ascite sarebbe dovuta ad un iperafflusso determinato dall'incontro tra ipertensione portale ed ipervolemia.Gli argomenti che maggiormente fecero ritenere non valida questa teoria furono in primo luogo la presenza di una contrazione del volume intravascolare efficace nel paziente ascitico (e non una sua espansione, come presupporrebbe tale teoria), e inoltre il fatto che i sistemi vasoattivi endogeni sono iperattivi invece che inibiti (come sarebbe lecito aspettarsi in caso di aumento del volume efficace). E' stato infatti dimostrato che la somministrazione di antagonisti dell'angiotensina II [23][24][25][26][27][28] e del recettore V1 della vasopressina [29] provoca diminuzione della pressione arteriosa sistemica e delle resistenze vascolari: questo dato è in contrasto con l'ipotesi di un'espansione plasmatica da ritenzione primitiva di sodio.Le conoscenze acquisite in passato e le successive scoperte hanno permesso di formulare una nuova teoria, che è al giorno d'oggi quella maggiormente accettata per spiegare la patogenesi della disfunzione renale e della formazione di ascite, e che rappresenta il razionale della terapia moderna di tali condizioni.Queste conoscenze possono essere riassunte nei seguenti punti:1. la formazione di ascite avviene in una situazione di severa ipertensione portale, e la perdita di liquidi in cavità peritoneale è dovuta a rottura dell'equilibrio di Starling all'interno della microcircolazione splancnica [16]; 2. esiste una relazione cronologica tra ritenzione di sodio, disfunzione renale e formazione di ascite [30][31][32][33][34];3. la disfunzione circolatoria in corso di cirrosi epatica è principalmente dovuta a vasodilatazione splancnica secondaria ad ipertensione portale [23,24,35] per effetto di un'aumentata produzione locale di vasodilatatori come l'ossido nitrico [36,37]; le resistenze vascolari in altri distretti (rene, encefalo, muscolo, cute) sono normali o, in stadio avanzato, aumentate [38][39][40]: l'aumento delle resistenze vascolari all'interno del rene è caratteristico della sindrome epatorenale; 4. il blocco degli effetti vascolari dell'angiotensina II, della norepinefrina e della vasopressina nel paziente cirrotico con ascite provoca una marcata risposta ipotensiva dovuta a crollo delle resistenze vascolari sistemiche, il che indica che la disfunzione circolatoria sarebbe ancor più grave se questi sistemi non fossero stimolati per mantenere la pressione arteriosa [41]; 5. il grado di insufficienza renale (ritenzione di sodio, diminuita capacità di eliminare acqua libera, diminuita perfusione renale e riduzione del filtrato glomerulare) è correlato al grado di attività dei sistemi vasocostrittori endogeni (renina-angiotensina-aldosterone, sistema nervoso simpatico, vasopressina), ed entrambi correlano con il grado di ipertensione portale [42]; 6. la permeabilità capillare e la formazione di linfa aumentano notevolmente quando sono presenti sia ipertensione portale sia vasodilatazione splancnica, ma non in presenza di sola ipertensione portale [43]; questo ci ha permesso di capire che l'iperemia splancnica, e non l'ipertensione portale, è il principale meccanismo che conduce all'aumento della produzione di linfa.Nel 1988 sulla base delle evidenze scientifiche sopra citate Schrier et al.proposero la "teoria della vasodilatazione arteriosa periferica" [44]: essa afferma che alla base della ritenzione di acqua e sodio in corso di cirrosi vi è la vasodilatazione del distretto arterioso splancnico, secondaria ad ipertensione portale. Nelle fasi iniziali della storia della malattia, prima della formazione di ascite, l'omeostasi circolatoria è mantenuta attraverso lo sviluppo di una circolazione iperdinamica (volume plasmatico, frequenza e gittata cardiaca elevati); con il progredire della patologia e l'aumentare della vasodilatazione splancnica questo meccanismo compensatorio diventa insufficiente a mantenere l'omeostasi circolatoria. La pressione arteriosa diminuisce e, tramite la conseguente risposta barocettoriale, aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone, della vasopressina; il rene inizia quindi a ritenere sodio ed acqua [45][46][47][48][49]. Recenti studi si sono rivelati utili nel supportare questa teoria [50,51]: è stato dimostrato che il volume ematico nel compartimento vascolare centrale (rappresentato dalla circolazione cardiopolmonare e dall'aorta, dove sono situati i barocettori) è ridotto nei pazienti con ascite, ma non in caso di cirrosi senza ascite.La teoria della vasodilatazione arteriosa periferica rappresenta la base per una nuova concezione sulla fisiopatologia dell'ascite detta "Forward Theory", che è stata proposta da Arroyo e Ginès nel 1992 [52]. L'accumulo di liquidi in cavità addominale in corso di cirrosi è il risultato delle modificazioni della circolazione splancnica dovute ad ipertensione portale: la vasodilatazione splancnica compromette sia la funzione circolatoria sistemica provocando ritenzione di sodio ed acqua, sia la microcircolazione splancnica provocando un aumento della produzione di linfa e infine dispersione di liquidi in peritoneo.