Gli studi sulle lesioni effettuati da Jouvet et al. in Francia, hanno dimostrato che, sebbene meccanismi proencefalici modulino il sonno REM, l'organizzazione essenziale alla generazione del ritmo si trova nel tronco encefalico. Infatti Jouvet dimostrò che la transezione praticata appena al di sopra della giunzione tra ponte e mesencefalo produce uno stato nel quale il verificarsi periodico del sonno REM viene registrato solamente a livello del tronco cerebrale, mentre è abolito al di sopra della transezione [Jouvet, 1962] (fig. 1.11). I neuroni della Formazione reticolare mesencefalica sono particolarmente importanti per l'attivazione EEG con caratteristiche di desincronizzazione. Questi neuroni sono stati inizialmente descritti come componenti del Sistema Reticolare Ascendente di Attivazione (ARAS, Ascending Reticular Activating System), concetto che è stato successivamente ampliato fino a includere neuroni colinergici con contributi dei sistemi monoaminergici (NA e 5HT) [Steriade, 1990], [Stevens, 1992], [Chokroverty, 1999].L'importanza dell'attività colinergica nell'indurre e influenzare il sonno REM, è stata messa in luce da numerose evidenze:-Induzione di uno stato simile allo stato di sonno REM naturale mediante iniezione di agonisti dell'Ach nella PRF; latenza della comparsa e la durata dipendono dalla dose [Steriade, 1990].-Proiezioni colinergiche verso neuroni della formazione reticolare del tronco encefalico derivanti da due nuclei situati nella giunzione ponto-mesencefalica: il  [Mitani, 1988].-Eccitazione diretta dei neuroni della formazione reticolare pontina (80% di attivazione) da parte di agonisti colinergici, evidenziata in esperimenti in vitro su sezioni pontine; gli effetti eccitatori depolarizzanti simulano le modificazioni osservate nei neuroni PRF durante il sonno REM naturale [Yanaghara, 1991].-Marcata riduzione del sonno REM in seguito ad estesa distruzione dei corpi cellulari dei neuroni LDT e PPT [Webster, 1988].-Attività di scarica di un sottoinsieme di neuroni LDT e PPT, selettivamente durante il sonno REM; attività che inizia ad aumentare poco prima dell'inizio del sonno REM. Questo processo di scarica LDT e PPT e la presenza di proiezioni eccitatorie verso la PRF suggerisce che i neuroni colinergici LDT e PPT possano essere importanti nella produzione della depolarizzazione dei neuroni effettori reticolari, che porta alla comparsa degli eventi caratteristici del sonno REM, per questo i nuclei LDT e PPT vengono spesso definiti Neuroni REM-on [Steriade, 1990].-Le proiezioni rostrali di un altro sottogruppo di neuroni LDT e PPT sono importanti per l'attivazione EEG sia del sonno REM, sia del risveglio [Chokroverty, 1999].  [Morales, 1978].Juovet e Sastre [1979] hanno dimostrato che lesioni bilaterali della regione reticolare pontina, centralmente al locus coeruleus e delle vie discendenti verso la formazione reticolare bulbare, abolivano l'atonia muscolare del sonno REM; inoltre i gatti affetti da tali lesioni manifestavano un comportamento onirico anomalo, caratterizzato da atteggiamenti di attacco e di locomozione (Fig. 1.12). I neuroni REM-off comprendono 3 classi di neuroni aminergici:-neuroni noradrenergici, localizzati principalmente nel locus coeruleus e nel nucleus peribrachialis lateralis -neuroni serotoninergici, localizzati nel rafe, con maggior concentrazione nell'area mesencefalica di questa struttura.-neuroni istaminergici localizzati nell'ipotalamo posteriore.[ Hobson, 1975], [McGinty, 1976], [Jouvet, 1962].In  all'attivazione massimale del sistema aminergico e minimale di quello colinergico, quindi stato di allerta con attenzione focalizzata sul mondo esterno. Il sonno NREM, localizzato nel centro del cubo, è caratterizzato da bassi livelli di attivazione cerebrale, medi livelli di neuromodulatori sia aminergici che colinergici, minimi livelli di input sia esterni che interni. Il sonno REM invece si trova all'estrema destra in basso e anteriormente, caratterizzato quindi da massima attività colinergica, prevalenza di input interni e alto stato di attività, con però uno stato di allerta dominato da stimoli interni, quindi a prevalenza allucinatoria. Questo sistema enfatizza come lo stadio REM si trovi in posizione diametralmente opposta alla veglia [Hobson, 2000].Il modello di interazione reciproca fra questi due sistemi mantiene tutt'oggi la sua ampiamente dimostrata validità, anche se recentemente si sono avute prove che altri trasmettitori, quali ad esempio il GABA e l'adenosina, intervengono probabilmente a modulare questo continuo bilanciamento fra inibizione ed eccitazione.