L'ipotesi virale è nata in parallelo con la scoperta del ruolo del poliovirus nella patogenesi dei disturbi acuti e cronici dei motoneuroni.L'atrofia muscolare progressiva postpolio (PPMA), che si sviluppa molti anni dopo una poliomielite acuta, è stata confrontata con la SLA, data la loro somiglianza a livello superficiale, sebbene la clinica, i reperti elettromiografici, l'istopatologia e le caratteristiche epidemiologiche siano alquanto differenti.Il fatto che la sclerosi laterale amiotrofica colpisca individui con pregressa poliomielite acuta alquanto raramente, suggerisce che il poliovirus addirittura possa proteggere dallo sviluppo di una SLA. Gli studi volti a dimostrare una relazione tra poliovirus e SLA sono risultati negativi.Sono stati studiati altri virus: l'HIV può coinvolgere il II motoneurone e multiple radici spinali, mimando una malattia del motoneurone, mentre l'HTLV-1 può causare una mielopatia progressiva caratterizzata da paraparesi spastica e, raramente, da segni a carico del II motoneurone.Basandosi sull'osservazione che i retrovirus umani possono produrre manifestazioni MND-simili e dell'esistenza di una MND murina, la possibilità che la SLA possa essere causata da un ancora sconosciuto retrovirus umano non è pertanto da escludere.I nuovi agenti trasmissibili, recentemente scoperti, i prioni, sono emersi come un importante fattore causale nella patogenesi dei disturbi neurodegenerativi, ma il loro ruolo nella SLA, qualora esista realmente, rimane da definire.Inoltre, i risultati dei precedenti trial terapeutici con agenti antivirali e di quelli tuttora in corso sono stati negativi .