Il secondo obiettivo era quello di analizzare, nei pazienti con DOC, i livelli di BDNF dopo 1 mese di terapia con SSRIs per evidenziare se vi fosse, come avviene nel DDM (Sen et al., 2008;Brunoni et al., 2008)  Il dato riguardante la non modificazione dei livelli serici di BDNF prima e dopo il trattamento con SSRIs si presta invece a diverse interpretazioni. Al fine di valutare al meglio le varie ipotesi in relazione ai risultati occorre analizzare le differenze fra la risposta alla terapia dei pazienti con DOC rispetto ai pazienti con DDM, alla luce delle più recenti teorie sui meccanismi d'azione dei farmaci antidepressivi e del BDNF.Secondo l'ipotesi monoaminergica, alla base del DDM vi è una carenza di neurotrasmettitori, fra tutti principalmente la serotonina -sono implicate anche la noradrenalina e la dopamina -e gli antidepressivi risultano curativi in quanto aumentano i neurotrasmettitori carenti nello spazio sinaptico, inibendone la ricaptazione. L'ipotesi chimica, evoluzione della teoria monoaminergica, suppone invece che alla base del DDM vi sia un'alterazione nella produzione di molecole o dell'attività delle stesse all'interno del SNC prodotta da cambiamenti dell'ambiente biochimico che si verificano nel lungo termine; gli antidepressivi sarebbero efficaci in quanto, agendo attraverso l'aumento dei neurotrasmettitori e delle relative cascate molecolari intracellulari, riporterebbero alla normalità questi cambiamenti biochimici.In seguito agli studi sul BDNF questa ipotesi si è meglio connotata come ipotesi neurotrofica. Si ritiene cioè che le molecole, dalla cui alterazione dipende l'insorgenza della patologia, siano principalmente dei fattori di crescita neuronali. Secondo questa ipotesi, alla base del DDM vi sarebbe una carenza di fattori neurotrofici ed una diminuzione della plasticità sinaptica; il trattamento con antidepressivi sarebbe in grado di agire su questo disturbo riportando alla normalità i livelli di BDNF, ripristinando quindi il trofismo cellulare ed i meccanismi di plasticità sinaptica dalla cui alterazione dipende la patologia.Ulteriori studi sull'animale (Eisch et al. 2003; Berton e coll., 2006), hanno però messo in dubbio la validità di questa teoria dimostrando la specificità dell'azione del BDNF, il cui ruolo varia da un zona cerebrale all'altra, ed hanno portato alla formulazione della teoria dei networks (Nestler et al., 2002;Castren., 2005).Secondo questa teoria, che correla bene con le conoscenze neuroscientifiche del SNC che abbiamo al giorno d'oggi, la depressione potrebbe derivare non da alterazioni molecolari diffuse, ma dall'alterazione di specifici networks neuronali, o meglio, da variazioni nella processazione attivitàdipendente dell'informazione e della connettività di specifici circuiti neuronali (ippocampo, corteccia prefrontale e lobo limbico). L'attività dei farmaci antidepressivi si esplicherebbe aumentando la plasticità sinaptica attivitàdipendente e migliorando quindi la processazione delle informazioni nei networks "malati". Ciò porterebbe ad una riorganizzazione morfologica delle connessioni sinaptiche in una maniera più funzionale.Il network malato è composto da neuroni atrofici con minori connessioni sinaptiche. Gli antidepressivi potrebbero essere in grado di aumentare la plasticità neuronale, similmente a ciò che avviene nel periodo dello sviluppo, aumentando così il numero di neuroni, il numero di sinapsi e dendriti. I circuiti più adatti potrebbero poi essere a loro volta selezionati in maniera attivitàdipendente attraverso l'interazione con l'ambiente circostante. Ciò porterebbe il network a migliorare la connettività e a processare correttamente le informazioni, ritornando ad un funzionamento più fisiologico (vedi figura 43).  In alternativa le due ipotesi potrebbero essere complementari e in questo caso si potrebbero spiegare i bassi livelli di BDNF anche in presenza di un'iperattività di alcune aree cerebrali.Tuttavia si tratta per ora solo di congetture che dovranno essere dimostrate o eventualmente confutate da futuri studi che dovranno andare, oltre a indagare più precisamente i meccanismi con i quali il BDNF risulta essere curativo nei vari disturbi psichiatrici, a determinare come i livelli periferici di BDNF siano correlati alla risposta antiossessiva ai farmaci SSRIs nei pazienti con DOC.Sarebbe inoltre interessante, in futuri studi, analizzare i valori di BDNF monitorando attraverso Risonanza Magnetica Funzionale l'attività delle varie regioni cerebrali implicate nella patogenesi del DOC.In alternativa si potrebbe ipotizzare che il BDNF non sia correlato con la risposta antiossessiva relativa agli SSRI e che quindi il meccanismo d'azione di questi farmaci sui sintomi O-C sia fondamentalmente diverso da quello degli antidepressivi nel DDM. Questa ipotesi tuttavia non spiegherebbe i bassi livelli di BDNF ritrovati nei pazienti con DOC drug-naïve, i quali però potrebbero rappresentare un epifenomeno causato dall'aumentata suscettibilità dei pazienti con DOC a sviluppare in comorbidità Disturbi dell'Umore (sia primari che secondari), o un marker del tutto aspecifico di stress psicologico.Al fine di gettare le prime luci sulle questioni di cui sopra abbiamo discusso, il nostro studio prevede di continuare il follow-up dei pazienti con DOC fino ad almeno 3 mesi di trattamento con SSRIs e di analizzare i livelli serici di BDNF dopo 3 mesi correlandoli con la risposta al trattamento.Alcune limitazioni del nostro studio vanno comunque citate. Per prima cosa, lo studio è stato condotto su una bassa numerosità campionaria, soprattutto per quanto riguarda il campione di pazienti con DOC a T1 (1 mese di trattamento con SSRIs); questo è stato però condizionato dal fatto che tutti i soggetti sono stati rigorosamente selezionati: erano drug-naïve, senza una concomitante Depressione Maggiore e senza recenti eventi di vita stressanti.Prevediamo però di continuare il reclutamento dei soggetti con DOC drugnaïve, per poter così avere una numerosità campionaria maggiore e dei risultati più attendibili.In secondo luogo, lo studio è stato anche limitato dal basso grado di sintomatologia ossessivo-compulsiva dei pazienti, il quale può aver influenzato i nostri risultati; la scelta di pazienti drug-naïve con DOC ha probabilmente da questo punto di vista escluso il reclutamento di pazienti con una maggiore severità sintomatologica.In conclusione la diminuzione dei livelli serici di BDNF nei pazienti con DOC drug-naïve indica, per la prima volta, che alla base di questo disturbo potrebbe esserci un'alterazione nell'espressione del BDNF e di conseguenza una diminuzione della plasticità sinaptica, provvedendo interessanti evidenze che sottolineano la necessità di ulteriori studi per arrivare all'identificazione di nuovi biomarkers e nuove strategie terapeutiche per quanto riguarda i trattamenti antiossessivi. Inoltre la non variazione dei livelli di BDNF dopo 1 mese di terapia con SSRIs è in linea con la latenza di risposta degli SSRIs in questo tipo di disturbo (mediamente 8 settimane). Questo dato necessita però di ulteriore conferma e le sue implicazioni potranno essere meglio chiarite solo quando saranno disponibili i risultati delle misurazioni del BDNF dopo 3 mesi di terapia con SSRIs, ovvero i valori di neurotrofina corrispondenti alla fase del miglioramento clinico legato all'effetto antiossessivo del trattamento. Tuttavia, questo risultato fa ipotizzare che, essendo coinvolte nella neurobiologia del DOC più regioni cerebrali concatenate fra loro, occorra più tempo perché l'aumento diffuso della plasticità sinaptica possa portare, tramite la selezione attività-dipendente dei circuiti più funzionali, ad un ripristino del corretto funzionamento cerebrale.