Alcuni studi suggeriscono che la resistenza agli effetti biologici dei CNH nello scompenso cardiaco può essere dovuta, almeno in parte, a variazioni nelle proporzioni dei tre tipi recettoriali. In particolare potrebbe esserci una upregulation del recettore di tipo C, con una parallela down-regulation dei recettori A e B [21,31]. Essendo NPR-A e B responsabili di tutti gli effetti conosciuti dei peptidi natriuretici, la loro down-regulation indurrebbe un'inattivazione del sistema ormonale; a ciò si aggiunga che l'up-regulation di NPR-C, che contribuisce in larga misura allo smaltimento dei peptidi attivi, aumenterebbe ulteriormente la resistenza agli effetti natriuretici nei pazienti scompensati [31].Un recente studio [32] ha però dimostrato che nessuno dei due recettori associati a guanilato-ciclasi viene endocitato o degradato, in risposta ai peptidi attivi, in colture di cellule HEK (human embryonic kidney) 293T; ciò suggerisce che la down-regulation di NPR-A e NPR-B non è l'unico meccanismo di "inattivazione" del suddetto sistema peptidico. Infatti contribuisce alla resistenza a livello recettoriale anche il cosiddetto fenomeno di "desensitizzazione", per cui un recettore passa da uno stato attivo a uno refrattario a stimolazione: come sappiamo (paragrafo 1.3), la fosforilazione del dominio chinasico intracellulare di NPR-A e NPR-B è necessaria per loro attivazione ligando-dipendente, una defosforilazione a questo livello, invece, provoca desensitizzazione [33].Eventi di resistenza periferica possono svolgere un ruolo importante in altre condizioni cliniche. Per esempio, NPR-C è presente anche sulla membrana degli adipociti. Si pensa, quindi, che l'aumento di NPR-C osservato in soggetti obesi possa, a sua volta, aumentare la degradazione periferica dei CNH, contenendone l'attività biologica [21]. Infatti, recenti studi documentano ridotti livelli di BNP e NT-proBNP in soggetti obesi, in comparazione con soggetti non obesi associati per età e sesso. La diminuita concentrazione dei peptdi appena citati potrebbe aumentare il rischio di sviluppare ipertensione e altre patologie cardiovascolari, a causa dell'incontrastata, e quindi prevalente, attività del sistema antagonista, dotato di proprietà vasocostrittive e responsabile della ritenzione di sodio [34]. È altresì possibile che il sovrappeso e l'obesità siano associati a una ridotta sintesi e secrezione di BNP da parte del miocardio [35].