Relapsing-Remitting MS (AFFIRM), sullo stesso numero del New England Journal of Medicine (NEJM) sono stati pubblicati i risultati di un altro studio di fase III denominato Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Avonex® (SENTINEL), volto a valutare sicurezza ed efficacia della terapia di associazione di natalizumab 300 mg e.v. ogni 28 giorni con IFNβ-1a 30 mcg i.m. ogni 7 giorni. Si è trattato di uno studio randomizzato e controllato con placebo in cui 1171 pazienti affetti da SM-RR in trattamento con IFNβ-1a, con almeno una ricaduta nell'anno precedente nonostante la terapia di prima linea, sono stati randomizzati in due bracci di trattamento, il primo con IFNβ-1a settimanale in aggiunta a natalizumab ogni 28 giorni ed il secondo con IFNβ-1a settimanale in aggiunta al placebo ogni 28 giorni per due anni. La combinazione terapeutica si è dimostrata efficace, con una riduzione del 24% del rischio di progressione disabilità a due anni rispetto al solo IFNβ-1a (p=0,02); sempre rispetto al solo IFNβ-1a, la terapia di associazione si è dimostrata più efficace anche nel ridurre il tasso annuo di ricadute e l'aumento del carico lesionale nelle sequenze T2 (p<0,001).Nel novembre 2004, sulla base dei risultati solo parziali dei due studi di fase III, la FDA ha deciso di approvare con procedura d'urgenza l'uso e la vendita del natalizumab con il nome Tysabri®, come farmaco efficace nel ridurre la frequenza delle ricadute cliniche nelle persone affette da SM-RR. La FDA ha autorizzato la commercializzazione del farmaco prima che fossero disponibili i risultati finali degli studi a lungo termine, basandosi dunque sui risultati del primo anno dello studio AFFIRM e su quelli dello studio SENTINEL. Tuttavia, dal febbraio 2005 al giugno 2006, le aziende farmaceutiche Biogen Idec® ed Elan Corporation® hanno sospeso la vendita del farmaco negli USA e il suo utilizzo in tutti gli studi clinici, a causa di un caso mortale confermato e un caso ritenuto sospetto di PML 236 .Il profilo di sicurezza del natalizumab, relativamente alla possibile insorgenza della PML, rappresenta una significativa fonte di preoccupazione sia nella comunità medica sia in quella dei pazienti affetti da SM. Nel 2010 l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) richiedeva alla azienda farmaceutica che produce il natalizumab di inviare ai Centri SM o alle Divisioni di Neurologia Italiane abilitate a tale trattamento una lettera informativa circa l'aumentato rischio che la terapia comporta con il proseguimento della stessa oltre le 24 somministrazioni. Tale lettera costituisce una nota informativa che indica la necessità di informare i pazienti circa il rischio di PML mediante un modulo informativo non solo all'inizio della terapia con natalizumab, ma anche al momento della prosecuzione del trattamento dopo le prime 24 somministrazioni. La nota invita i neurologi a rivalutare attentamente i benefici ed i rischi della prosecuzione della terapia dopo le prime 24 somministrazioni. A seguito di tale nota informativa, alla fine del Luglio 2010 l'AIFA ha formulato e approvato 2 moduli di consenso informato standardizzati per tutti i centri, uno per l'inizio della terapia e il secondo da discutere con il paziente dopo le prime 24 somministrazioni di trattamento; con il secondo modulo richiede al paziente il consenso a continuare il natalizumab, dopo essere stato edotto del fatto che il rischio di sviluppare PML sembra aumentare in relazione alla durata del trattamento, infatti il rischio di PML è stimato di 0,6/1000 dalla prima alla ventiquattresima somministrazione e di 5,2/1000 tra la venticinquesima alla quarantottesima. Anche se i dati dalla quarantanovesima alla settantaduesima somministrazione sono ancora limitati, si stima un rischio di 5,4/1000 237 . La richiesta di sottoscrizione di un secondo consenso informato impone dunque la obbligatorietà a re-discutere tra medico e paziente l'opportunità e l'indicazione a proseguire la terapia con Natalizumab dopo le prime 24 somministrazioni.