I ritmi circadiani e ultradiani di tessuti neoplastici murini sono stati ampiamente studiati, dimostrando come nel tumore a lenta crescita era mantenuto un ampio ritmo circadiano di proliferazione, mentre in quello a crescita più veloce ciò non era possibile, essendo presenti solo alcune piccole oscillazioni ultradiane. Il tumore ben differenziato e a bassa cinetica ha dimostrato un più chiaro ritmo circadiano della sintesi di DNA e dell'attività mitotica rispetto al meno differenziato.Se da un lato le cellule tumorali possono perturbare i normali ritmi biologici dell'animale fino alla completa de sincronizzazione negli stadi avanzati, molto interessante è stata l'osservazione eseguita su topi in cui erano stati distrutti i nuclei soprachiasmatici e che quindi avevano perso completamente un assetto temporale organizzato. La crescita tumorale in questi topi è risultata essere di due -tre volte maggiore rispetto ai controlli sani in cui, non avendo danneggiato i SCN, avevano mantenuto i fisiologici ritmi biologici.È come se la disorganizzazione temporale non permettesse all'organismo di reagire efficientemente contra la malattia tumorale.Queste esperienze aprono nuove ed interessantissime porte sul possibile ruolo dei farmaci "resincronizzanti" quali i cortisonici e la melatonina nella terapia di pazienti oncologici. È già noto, infatti, che basse dosi di cortisone al mattino al risveglio permettono di ristabilire un buon ritmo del cortisolo con netto miglioramento delle condizioni cliniche generali.Le evidenze sperimentali e i risultati preliminari ottenuti sul modello animale hanno stimolato gli studi sui ritmi biologici dell'uomo. La possibilità di diminuire la tossicità dei farmaci citostatici e l'obiettivo di colpire le cellule tumorali nel momento della loro massima sensibilità all'insulto farmacologico sono stati presupposti di trials clinici molto interessanti. Le basi razionali di questi meccanismi di tollerabilità ed efficacia si stanno accumulando in numerose evidenze sperimentali.L'espressione di mRNA dei geni hClock, hTim, hPer1, hCry1 e hBmal1 nella mucosa della cavità orale e nell'epidermide di volontari sani presenta un profilo circadiano con un picco nel primo mattino per hPer1, nel tardo pomeriggio per hCry1 e nella notte per hBmal1, mentre hClock e hTim vengono espressi in modo costante e non ritmico [231,232] .Diversi studi hanno analizzato l'influenza dell'orario dei pasti sulla cronofarmacocinetica dei singoli agenti. In sintesi si può affermare che l'orario dei pasti non crea il ritmo circadiano delle funzioni biologiche dell'uomo, non spiega i processi della cronofarmacologia e ha scarso o nessun effetto sulle variazioni farmacocinetiche della maggior parte delle sostanze. Un esempio di farmaco che presenti grosse differenze a seconda che l'assunzione avvenga al mattino o alla sera è il lorazepam [233] . Il tempo necessario all'assorbimento della metà del farmaco è 3 volte più lungo se la somministrazione è serale. Questa differenza non è dovuta ai pasti, in quanto i soggetti esaminati erano a digiuno da almeno 7h, ne' alla postura essendo tutti in clinostatismo.Per spiegare questo andamento bisogna prendere in considerazione l'esistenza di un ritmo circadiano dello svuotamento gastrico a cui bisogna aggiungere quello dell'assorbimento intestinale che gioca un ruolo sicuramente importante, anche se non ancora molto studiato. Dopo l'assorbimento, è importante considerare il ritmo circadiano delle proteine responsabili del trasporto dei farmaci, tra cui l'albumina e l'α1-glicoproteina [234] . Questo ritmo probabilmente riflette quello dei liquidi extracellulari e della produzione di proteine da parte del fegato. La differenza fra il picco diurno e il minimo notturno è di circa il 20% nei soggetti sopra i 70 anni, fascia di età in cui il consumo di farmaci è più elevato. Per quanto riguarda i corticosteroidi, naturali o di sintesi, la capacità di legame è più debole di notte verso le ore 4.00 (nel momento in cui la secrezione fisiologica di cortisolo è molto bassa) ed è più forte verso le ore 16.00. Ciò significa che la maggior parte dei corticosteroidi libere, e quindi attivi, si avrà al mattino quando la secrezione del cortisolo è massima.Il fegato è un biosistema chiave della cronofarmacologia. Già nel 1968 è stata dimostrata l'esistenza di un ritmo circadiano della maggior parte degli enzimi epatici coinvolti nella metabolizzazione dei farmaci.Per quanto riguarda l'escrezione renale, l'acrofase del pH urinario nell'uomo si situa al mattino al risveglio, mentre il nadir (urine più acide) si ha nel mezzo della fase di riposo [235] . Così i farmaci pH-dipendenti con una affinità acida presentano una escrezione maggiore se la loro somministrazione avviene alla sera piuttosto che al mattino. Sono anche presenti ritmi nella perfusione renale, probabile conseguenza della variazione circadiana della pressione arteriosa e della gittata cardiaca: la filtrazione glomerulare ha il suo picco durante l'attività diurna e il suo minimo durante il riposo notturno.A proposito dei ritmi dei tessuti neoplastici nell'uomo, chiaramente non è eticamente proponibile eseguire biopsie seriate di masse tumorali in pazienti affetti da neoplasia, ma è stato possibile determinare variazioni lungo le 24 ore dell'indice mitotico di tumori più facilmente aggredibili, come il carcinoma mammario e i carcinomi cutanei (baso-e spino cellulari). Più recentemente, i parametri del ciclo cellulare sono stati studiati nelle cellule tumorali e in cellule mesoteliali normali estratte dal liquido ascitico di 30 donne affette da tumore ovarico. Il picco circadiano nella sintesi del DNA è stato trovato tra le ore 12:00 e le ore 16:00. Le cellule sane, invece, hanno presentato lo stesso ritmo ma sfasato di 12 ore [236,237] .Si può affermare che la malattia tumorale possiede un forte potere di "disturbo" sull'assetto temporale dell'intero organismo, potere che aumenta parallelamente all'estensione della malattia neoplastica. Questo disturbo può essere talmente importante da rappresentare addirittura un fattore prognostico negativo, come è stato dimostrato da uno studio in cui è stato utilizzato l'Actigraph® per determinare il grado di sincronizzazione dei singoli individui [238] . Con questo sistema non invasivo è stato registrato il ritmo di attività di duecento pazienti affetti da tumore del colon-retto metastatico prima di iniziare la chemioterapia cronomodulata di prima linea. A seconda della presenza o meno di un marcato ritmo circadiano, questi pazienti sono stati suddivisi in quattro differenti gruppi: coloro che presentavano un netto e preciso ritmo, quelli con un buon ritmo, quelli con un ritmo povero e discontinuo fino a coloro che non presentavano ritmo. Il gruppo dei pazienti con un ritmo netto e preciso ha registrato una più alta percentuale di sopravviventi a due anni e un più alto tasso di risposte a quello in cui nei pazienti non si è potuto dimostrare un normale assetto temporale [239] .Nel campo oncologico, la caratterizzazione della cellula neoplastica è la base per poter studiare nuovi metodi terapeutici che possano sconfiggere questa malattia. La dimostrazione di ritmi di tollerabilità e di efficacia dei chemioterapici, ritmi di induzione dell'apoptosi, e di come le cellule neoplastiche possano "disturbare" l'equilibrio temporale dell'organismo intero, stimolano gli studiosi a nuove e interessanti ricerche. Un possibile sviluppo futuro della crononcologia prevede la caratterizzazione dell'assetto temporale di ogni singolo individuo con apparecchiature che, in modo non invasivo, possano rilevare variazioni circadiane di parametri biologici significativi (attività, temperatura corporea, frequenza cardiaca, ecc.) per permettere la sincronizzazione istantanea della terapia ai ritmi biologici del paziente.Per alcune neoplasie, l'aumento di intensità di dose nella somministrazione dei farmaci citostatici si è dimostrata in grado di migliorare il tasso di risposte cliniche e la sopravvivenza globale. Tuttavia, la somministrazione di chemioterapia a dosaggi più elevati di quelli tradizionali è spesso impedita dal concomitante aumento di effetti tossici, sovente inaccettabili. La neoplasia che sembra trarre più beneficio dall'incremento di dose, negli schemi di trattamento comunemente adottati, è il carcinoma del colonretto.Per tale ragione l'infusione dei farmaci citostatici in accordo con i ritmi circadiani L'ultima generazione di pompe programmabili per la somministrazione crono modulata dei farmaci citostatici comprende la pompa Mélodie® (Aguetant-Santé, Lyon, Francia).Questa, come la IntelliJect®, è una pompa a 4 canali, programmabile con un software specifico in Windows tramite un personal computer ed è collegata con reservoirs a sacchetto di vario volume, fino a 1000 ml l'uno. Questa nuova macchina ha profili di programmazione estremamente ampi e versatili e, in considerazione del suo minore ingombro e peso, è di gran lunga più confortevole per il paziente. Inoltre, data la grande capacità del reservoirs, non necessita di ricarica quotidiana.Anche la radioterapia antineoplastica può essere temporizzata con oggettivo guadagno terapeutico, ad esempio nei tumori del cavo orale questa è stata applicata in sincronismo con il picco circadiano della temperatura tumorale e a distanza di due anni più del 60% dei pazienti trattati era ancora libero da malattia, in contrasto con il 13% di quelli trattati in modo tradizionale.Dopo oltre dieci anni di applicazioni e clinica della somministrazione cronomodulata dei farmaci citostatici nei pazienti con neoplasia metastatica del colon e del retto, è possibile trarre alcune conclusioni: La somministrazione crono modulata dei farmaci ha permesso un notevole aumento dell'intensità di dose somministrabile, senza aumentarne parallelamente la tossicità [240] ; L'aumento dell'intensità di dose dei farmaci somministrati è significativamente correlato con l'aumento di efficacia del trattamento, sia in termini di risposte obiettive, di risposte complete chirurgiche che di mediane di sopravvivenza; In tutti i trials la quantità di risposte obiettive è sempre stata superiore al 50%, largamente superiore al tasso di risposte mai ottenute con qualunque altro schema di chemioterapia sistemica; Negli studi comparativi, accanto ad un significativo aumento delle risposte, si è sempre evidenziata una significativa diminuzione della tossicità; La compliance dei pazienti a questo tipo di trattamento, praticabile a domicilio, è sempre risultata molto buona; Accanto ad un significativo aumento delle risposte cliniche, non si è evidenziato un aumento paragonabile in termini di sopravvivenza globale, come spesso si osserva negli studi clinici controllati riguardanti il trattamento di pazienti con neoplasia metastatica. Va tuttavia osservato che gli studi finora condotti non avevano come scopo primario il confronto delle curva di sopravvivenza. Un vantaggio in sopravvivenza, altamente significativo, è stato però ottenuto nei pazienti sottoponibili a chirurgia radicale delle metastasi epatiche, chirurgia resa ora possibile dalla quantità e qualità delle risposte alla chemioterapia [241] . età e stadio di malattia alla diagnosi [242] . In particolare, il rischio di morte risulta superiore nei pazienti che avevano effettuato diagnosi nel mese di Agosto, mentre era inferiore del 18% per chi era stato diagnosticato in Marzo o Novembre, per entrambi i tipi di neoplasie; ciò significa che esistono fattori generali, associati allo stato di salute delle pazienti, all'organizzazione periodica del servizio sanitario piuttosto che fattori biologici, alla base della variazione stagionale della sopravvivenza dei pazienti oncologici. Allo stesso tempo, fu dimostrato che donne con un tumore della mammella diagnosticato nei mesi con tassi di sopravvivenza più sfavorevoli, presentavano un stadio più avanzato di malattia rispetto a chi aveva fatto diagnosi in un altro periodo, con quindi una minore possibilità di presentare un tumore localizzato nel periodo estivo. Il confronto tra tumore della mammella e tumore colorettale è stato importante per studiare la possibile influenza di ormoni associati ad un particolare ritmo di rilascio dipendente dall'esposizione alla luce del giorno, considerando quindi i cambiamenti stagionali della funzione della ghiandola epifisi nella produzione di melatonina come possibile causa dei valori di sopravvivenza ottenuti. Gli Autori propongono come possibile spiegazione dei risultati ottenuti, in particolare l'associazione con la qualità del servizio sanitario durante il periodo di ferie estivo, quando si ha una riduzione del personale con le dovute ripercussioni sulla tempestività nella diagnosi e sulla qualità del trattamento, nonché la difficoltà propria del paziente nel recarsi dal proprio medico alla comparsa dei primi sintomi di un possibile tumore, a volte per una riduzione della disponibilità alle visite da parte del medico, altre per un'impossibilità del soggetto in quanto lui stesso in ferie, ritardando la visita ai mesi successivi. Questo spiegherebbe inoltre la riduzione della diagnosi di tumori localizzati nei mesi di Luglio e Agosto.