Il pathway di segnalazione a valle di STAT3, attivato da interleuchina 6, fa da ponte tra programma di transizione epitelio-mesenchimale, cellula staminale tumorale e differenziazione neuroendocrina (Bishop J.L et al. 2014). Questo pathway risulta nella downregolazione del segnale originato dal recettore androgenico e comporta l'epressione dei geni TWIST1, SOX2 e NANOG Shiota M et al. 2013). Bloccando questa via, nei modelli cellulari di neoplasia prostatica, si osserva una riduzione del numero di cellule staminali tumorali .I geni appartenenti alla famiglia WNT entrano in gioco in numerose vie del segnale, tra cui quelle della differenziazione neuronale, della polarità cellulare, del rinnovamento di cellule staminali, della proliferazione cellulare, della loro differenziazione, migrazione e apoptosi (Wodarz A et al. 1998;Matthew J.1997). Un ruolo interessante spetta a un altro membro della famiglia, Wnt11, che si è dimostrato associato all'insorgenza del fenotipo neuroendocrino in seguito ad androgeno-deprivazione (Uysal-Onganer P et al. 2010). Tra i meccanismi responsabili, sono stati individuati l'inibizione di NFkB, l'attivazione di PKC e dei geni della famiglia CREB (Railo A et al. 2008;Flaherty MP et al. 2008;Zhou W et al. 2007). Infatti, i valori di espressione di Wnt11 sono più elevati nelle neoplasie resistenti alla terapia ormonale, per contro decisamente ridotti nelle cellule dell'epitelio ghiandola prostatico normale (Prins GS et al. 2008;Zhu H et al. 2004). Studi in vitro hanno riscontrato che l'attivazione di Wnt è una tappa necessaria per l'induzione del fenotipo neuroendocrino, servendosi anche dell'attivazione della PKA e conseguente aumento della concentrazione di cAMP. L'attivazione di WNT (Fgura 11) è la diretta conseguenza del legame ai recettori di membrana Frizzled (Fz) e dai co-recettori LRP5 e 6 (low density lipoprotein receptor-related protein 5 e 6) (Robinson DR et al. 2008;Yardy GW et al. 2005), aumenta la trascrizione del fattore STAT3 (Hao J et al. 2006;Gujral T.S et al. 2014).Nella prostata adulta, oltre ai geni della famiglia WNT, altre vie di trasduzione del segnale come quella di Notch, Hedgehog e TGFβ, sono coinvolti nel rinnovare le cellule epiteliali e nel fenomeno di differenziazione della componente di cellule basali in epiteliali luminali (Duncan AW et al. 2005;McDonald SA et al. 2006). Con particolare riferimento al pathway di Notch, è stato dimostrato che l'espressione di hASH1, uno dei principali fattori di trascrizione negativamente regolato da questa via di segnale, correla con la presenza e l'estensione del fenotipo neuroendocrino nel carcinoma preostatico, in particolare in quei pazienti sottoposti a terapia anti-androgenica (Rapa I et al. 2008).