Frequenza di esacerbazione. Quasi tutti i pazienti con asma sperimentano almeno una volta nel decorso della malattia una esacerbazione di grado moderato-severo al di fuori della normale fluttuazione dei sintomi (40). Tuttavia, alcuni asmatici sembrano predisposti a più frequenti esacerbazioni e un numero ≥ 2 episodi/anno identifica il fenotipo frequente esacerbatore (54). Questo tratto caratterizza una malattia scarsamente controllata, tipica quindi di forme gravi o difficult-to-treat, con rischio di prognosi severa: l'interesse nell'identificazione di questo fenotipo è evidente per le potenzialità terapeutiche che porterebbe l'approfondita conoscenza dei meccanismi biologici sottostanti, con una riduzione della morbilità e mortalità dell'asma (55). I pazienti frequenti esacerbatori assumono tipicamente dosi maggiori di ICS e OCS, presentano peggiore QoL e controllo dei sintomi, più elevati livelli di proteina C reattiva (PCR) ed eosinofili sull'escreato (54); la maggior frequenza di esacerbazioni è stata ricollegata anche a maggiore indice di massa corporea (BMI) e più marcata risposta al broncodilatatore, oltre a risultare associata anche a rinosinusiti croniche e reflusso gastroesofageo (55). Sono stati identificati anche dei fattori di rischio, validati in modo prospettico: elevati valori di ossido nitrico esalato sono stati associati ad aumentato rischio di avere due o più esacerbazioni, mentre una storia di pregresso tabagismo è apparsa essere l'unico fattore associato in modo statisticamente significativo a un aumentato rischio di sviluppare più di 3 esacerbazioni all'anno (54). La fenotipizzazione basata sulla frequenza delle esacerbazioni si è dimostrata costante nel tempo (54,56) e, sebbene le terapie biologiche siano efficaci nel ridurre la frequenza di eventi acuti, il trattamento non sempre è in grado di convertire i frequenti esacerbatori in un fenotipo asmatico ben controllato (57).Risposta al trattamento. I corticosteroidi sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell'asma, con una buona risposta nella maggior parte dei pazienti (1). Tuttavia, è possibile P a g . 29 | 115 che alcune formepiù comunemente di grado severo, ma non solosi presentino come resistenti al trattamento (40). Le ragioni di questa resistenza sono probabilmente molteplici, da alterazione del pathway dei glucocorticoidi a differente caratterizzazione dell'infiltrato infiammatorio. Infatti, risulta che l'assenza di eosinofilicosì come un elevato numero di neutrofili -nell'escreato è predittiva di ridotta risposta ai corticosteroidi (40). Inoltre, sembra che questi pazienti scarsamente responsivi presentino più spesso un coinvolgimento delle piccole vie aeree e maggiori alterazioni strutturali rispetto agli altri pazienti (31).Fissità dell'ostruzione. Uno dei tratti diagnostici dell'asma è la variabilità dell'ostruzione bronchiale (1). Tuttavia, questa caratteristica, pur essendo riscontrabile in tutte le forme di asma al loro esordio, può perdersi più o meno rapidamente. In particolare, è stato identificato un sottogruppo di pazienti con forme di asma severo refrattario che presentano ostruzione bronchiale irreversibile (o non completamente reversibile). Questa persistenza verosimilmente è la manifestazione di gravi alterazioni della struttura bronchiale date dal rimodellamento muscolare (58), anche se non è ancora stato possibile definire se si tratti di un effetto a lungo termine dell'infiammazione cronica oppure sia espressione di un distinto sotto-fenotipo (59). Infatti, sebbene questo tratto sia riscontrabile più spesso in pazienti con esordio più precoce di asma o comunque una più lunga durata di malattia (59), la scarsità di studi longitudinali non permette di chiarire con certezza se questi pazienti abbiano effettivamente un più rapido deterioramento della funzionalità polmonare oppure se si tratti di un normale declino ma a partire da bassa funzionalità polmonare iniziale (31). Alcuni studi di genomica hanno identificato diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNIPs) associati a ridotta funzione polmonare (ADAM33, IL-4, IL-4R, TGFβ-1) (40). Inoltre, i pazienti con ostruzione fissa si presentano con un importante conta di cellule infiammatorie nell'escreato nonostante adeguata terapia, con caratteristiche miste eosinofiliche e P a g . 30 | 115 neutrofiliche (59) o principalmente neutrofiliche (60). L'identificazione in analisi di clustering di specifici gruppi caratterizzati da ostruzione non reversibile in numerosi studi (59,61,62) supporta l'ipotesi che questi asmatici rappresentino un gruppo specifico con malattia più grave che richiede approfondimenti per lo sviluppo di terapie adeguate (59).Obesità. Data l'elevata prevalenza nella popolazione generale, l'obesità è una delle più frequenti comorbilità tra i pazienti con asma (63). La relazione dell'obesità con l'asma è stata di interesse per alcuni studi, data la consapevolezza delle implicazioni meccaniche, ormonali e infiammatorie che l'obesità comporta (64). Tuttavia, l'associazione tra gravità di asma e obesità non è costante e ciò risulta ancora più evidente andando a studiare la risposta al calo ponderale. Interventi che determinino una riduzione significativa del peso corporeo (e.g. dietoterapia, chirurgia bariatrica) possono determinare due tipologie di risposta differenti (27). In un gruppo di pazienti alla perdita di peso consegue un significativo miglioramento dei sintomi, della QoL e dell'iperreattività bronchiale (65); questi sono tipicamente donne con asma minimamente allergico, sintomatico e scarsamente responsivo ai CS ma che di rado porta a esacerbazioni severe, insorto in epoca adulta successivamente all'obesità, caratteristiche riconducibili a un fenotipo di asma obesitàcorrelato (18). Al contrario pazienti con caratteristiche di atopia e asma early-onset, in cui il BMI correla con la durata di malattia e l'aumento ponderale è imputabile in parte agli effetti collaterali di farmaci (OCS/ICS altissime dosi), in parte alla limitazione delle attività ed ad altre comorbidità (e.g. disturbi depressivi con ansia), non registrano una riduzione dell'iperreattività bronchiale e anzi un aumento della produzione citochinica suggerisce addirittura un peggioramento dal punto di vista infiammatorio (18,65). In ogni caso, la riduzione del peso è un elemento importante nella terapia di tutti i pazienti asmatici obesi, in quanto comunque determina un miglioramento dei sintomi, probabilmente di origine P a g . 31 | 115 meccanica (63,65). In ogni caso, ad oggi, non è stato ancora possibile definire un fenotipo obesità-correlato, in quanto mancano biomarcatori che possano distinguere i casi in cui l'obesità è un elemento scatenante dell'asma da quelli in cui risulta essere una complicanza.