La transizione epitelio-mesenchimale (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) è il processo mediante il quale le cellule epiteliali acquisiscono caratteristiche molecolari e fisiologiche proprie di cellule mesenchimali in seguito all'attivazione da parte di specifici fattori di crescita, tra cui il TGF-β è il principale.Questa riprogrammazione molecolare, che induce le cellule epiteliali ad esprimere geni associati alle cellule mesenchimali, si manifesta in tre contesti biologici differenti: fase di sviluppo, cancro e fibrosi. Molti pathways molecolari sono comuni a questi tre sottotipi di EMT indipendentemente dal contesto biologico. Ad esempio, l'attivazione del fattore di crescita delle cellule epiteliali innesca la up-regolazione di un insieme specifico di proteine (come αSMA) e la down-regolazione di altre (ad esempio E-caderina). Questi cambiamenti nell'espressione proteica determinano nelle cellule epiteliali la perdita della polarità e una maggior mobilità delle giunzioni occludenti. L'omeostasi tissutale normale non richiede EMT; il programma viene infatti attivato durante condizioni di danno tissutale e rimodellamento. Esistono evidenze basate su studi di immunoistochimica, in soggetti affetti da IPF, che individuano proteine cellulari epiteliali e mesenchimali all'interno della stessa cellula alveolare, a riprova del fatto che esista una riprogrammazione EMT. In un report, i marcatori delle cellule epiteliali alveolari di tipo II TTF-1 (thyroid transcription factor 1) e la proteina B del pro-surfattante (prosurfactant protein B) co-localizzano con αSMA (α smooth muscle actin) nella maggior parte delle AECII dei polmoni IPF. Allo stesso modo, l'immuno-colorazione ha co-localizzato la proteina C del pro-surfattante (prosurfactant protein C), marcatore delle cellule epiteliali alveolari di tipo II, e la N-caderina, αSMA e calponina 1, proteine di origine mesenchimale, nei polmoni IPF (figura 2). Queste proteine non sono state co-localizzate nei polmoni normali. L'analisi dell'mRNA conferma che le cellule epiteliali esprimono le proteine mesenchimali nei polmoni IPF. Le cellule epiteliali isolate mediante cattura laser esprimono livelli più elevati di mRNA per le proteine mesenchimali come collagene di tipo I, αSMA e calponina 1.Sebbene le prove indicano che le cellule epiteliali attivino l'EMT nei polmoni di pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica, non è chiaro il modo attraverso il quale questi cambiamenti in senso mesenchimale contribuiscano al processo fibrotico. È controverso se le cellule epiteliali acquisiscano caratteristiche mesenchimali sufficienti da poter essere classificate come fibroblasti. La risoluzione di questo problema è complicata dalla mancanza di marcatori definitivi specifici delle cellule per i fibroblasti. Nell'uomo, l'unico dato a supporto di questa possibilità è la scoperta che i fibroblasti isolati dai pazienti con IPF esprimono K18 (proteina cheratina 18), propria delle cellule epiteliali. Tuttavia, questo risultato non dimostra che i fibroblasti derivino da cellule epiteliali, perché è possibile che i fibroblasti esprimano in isolamento questa proteina associata alle cellule epiteliali o stiano subendo una transizione mesenchimo-epiteliale (Mesenchymal-Epithelial Transition, MET). Sebbene sia difficile stabilire se i fibroblasti derivino da cellule epiteliali in studi in vivo sull'uomo, studi su modelli di fibrosi polmonare hanno dimostrato che la transizione delle AECII rappresenta il 30-40% delle cellule che esprimono le proteine mesenchimali vimentina o S100A4. Studi simili effettuati su modelli di fibrosi polmonare da bleomicina hanno riportato che i mio-fibroblasti, al contrario, raramente derivano da cellule epiteliali. Rimane irrisolto se le AECII esprimano un numero sufficiente di marcatori mesenchimali per identificarli come fibroblasti nei polmoni IPF [17]. Nel complesso, questi studi suggeriscono che lo Stress dell'ER e l'attivazione dell'UPR potrebbero contribuire al rimodellamento fibrotico nei polmoni, in parte attraverso l'attivazione del TGF-β e le vie mediate dall'EMT [17].