In passato la causa più comune di insufficienza mitralica era la malattia reumatica (con Soffio di Corey-Coombs), che causava retrazione e fibrosi delle cuspidi, associando quindi alla insufficienza anche una forma di stenosi mitralica. Attualmente la causa più comune è la degenerazione mixomatosa della valvola, talvolta associata a difetti congeniti del tessuto connettivo, come ad esempio la sindrome di Marfan.