La delezione centrale dei cloni di linfociti T autoreagenti non è un processo perfetto. Il sistema immunitario ha quindi sviluppato dei meccanismi periferici di tolleranza verso il self. Questi sono la delezione delle cellule T, l'anergia per cui i linfociti non sono responsivi alla stimolazione e la regolazione che avviene sia attraverso cellule regolatorie che tramite la produzione di citochine 21 .La tolleranza periferica verso gli alloantigeni, in studi effettuati su modelli murini, è indotta dal blocco delle molecole co-stimolatorie.Il blocco, in vitro, della via di co-stimolazione indotta da CD28 induce l'anergia dei linfociti T. CTLA-4, una molecola indotta sulle cellule T attivate, è considerata un regolatore naturale della risposta immunitaria. Essa interagisce con gli stessi ligandi di CD28 ma con un'affinità maggiore, quindi inibisce per competizione la via di CD28. CTLA-4 Ig sono state utilizzate al momento del trapianto in modelli murini, garantendo la sopravvivenza dell'organo a lungo termine. L'applicazione in campo farmacologico è stata l'introduzione del Betalacept, un derivato di CTLA-4Ig, con affinità ancora maggiore per i due ligandi di CD28 e CTLA-4 22 . Sono attualmente in corso trias per confermarne l'efficacia nel prolungare la sopravvivenza dell'organo e inibire la produzione di auto-anticorpi anti-donatore.Una seconda via di co-stimolazione è quella di CD40-CD40L che ha un ruolo fondamentale nello sviluppo della risposta dei linfociti T CD4+. In alcuni esperimenti si è tentato di indurre tolleranza bloccando questo segnale usando anticorpi monoclonali anti-CD40 ligando, prolungando così la durata di trapianti di cute in modelli murini 23 . E' recente la scoperta di popolazioni di cellule T che regolano i linfociti T stessi, regolando non solo la risposta immunitaria verso il self, ma anche verso antigeni esterni, aprendo una nuova strada nella Le cellule T regolatorie sono coinvolte nelle tolleranza immunologia e quindi, il loro trasferimento può prevenire il danno cronico dell'organo trapiantato?