Il difetto genetico, scoperto solo nel 2001, risiede nel cromosoma 12, a livello del gene PTPN11 che codifica la sintesi dell'enzima tirosin-fosfatasi 2, coinvolto in numerosi processi di sviluppo dell'embrione tra cui la divisione, la differenziazione cellulare e la formazione delle valvole cardiache. Alcune mutazioni accessorie, come quella del SOS1, sono responsabili della variabilità delle espressioni cliniche della sindrome.