Per quanto riguarda le lesioni metastatiche di grosse dimensioni, che mettono a rischio la vita del paziente è indicata l'exeresi chirurgica, altrimenti si utilizza la radioterapia.In casi di metastasi multiple da SCLC viene generalmente utilizzata la radioterapia (trattamento iniziale con 30 Gy in 10 frazioni) in combinazione con la chemioterapia [Chambers AF. et al., 2002].Per quanto concerne, invece, la malattia primitiva, solitamente non viene aggredita chirurgicamente, ma trattata con chemioterapia più eventuale radioterapia.Le recidive di metastasi dopo fallimento del trattamento di prima linea sono trattate con la radioterapia: 20 Gy in 10 frazioni [Ramalingam S. et al., 2008].In sintesi, per quanto riguarda i trattamenti:A) Malattia primitiva: chemioterapia +/-radioterapia B) Metastasi cerebrali di grosse dimensioni pericolose per la vita: exeresi Il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è una delle neoplasie mondialmente più diffuse ed è la prima causa di morte per neoplasia.Tra i pazienti che sviluppano NSCLC, circa il 20-50% si presenta con malattia già metastatica al momento della diagnosi. La maggior parte di questi, non è suscettibile di trattamento a scopo curativo [Martini N., Melamed MR., 1975]. La sopravvivenza media è di 7-11 mesi e le sedi più frequentemente colpite da metastasi extrapolmonari sono l'encefalo, le ossa, il fegato e i surreni. Circa il 7% dei pazienti con NSCLC in fase metastatica ha una sola metastasi. Queste metastasi solitarie possono essere sincrone o metacrone, polmonari o extrapolmonari. Secondo alcuni autori si può identificare un sottogruppo tra i pazienti con neoplasia polmonare NSCLC in cui la diffusione a distanza è "oligometastatica", ovvero si ha un interessamento loco-regionale limitato; per questi pazienti risulta efficace il trattamento chirurgico della neoplasia primitiva e della lesione metastatica isolata a distanza [Quint LE. et al., 1996].La teoria del "seed and soil" fu descritta per la prima volta da Paget nel 1889 e da quel momento è stata notevolmente ampliata. Spiega la diffusione metastatica di una lesione neoplastica, come il risultato di una complessa interazione tra le cellule metastatiche, il "seed", e l'organo nel quale attecchiscono e crescono, il "soil".Quest'interazione dipende come si è detto da svariate caratteristiche del microambiente, comprese variabili genetiche e ormonali.Il pattern di espressione genetica in cellule di NSCLC primitivo, mostra particolare tropismo per l'encefalo. La specificità d'organo della disseminazione metastatica è quindi determinata prima ancora che si realizzi effettivamente la disseminazione, quando le cellule sono ancora quiescenti. In questa fase, l'acquisizione di particolari determinanti cellulari e genetici fa si che la cellula sia più adatta a colonizzare determinati tessuti, in questo caso l'encefalo, piuttosto che altri [Fidler IJ.,2003].Le cosiddette micrometastasi non sarebbero altro che clusters di cellule che, disseminatesi per via ematogena, tentano di sopravvivere ed espandersi nel tessuto in cui sono stravasate.Le micrometastasi sembrerebbero suscettibili di chemioterapia sistemica; tuttavia, se eventuali cloni resistenti sopravvivono, si può passare ad uno stato oligometastatico.Un altro modo di descrivere lo stato oligometastatico è come uno stadio intermedio tra la malattia limitata loco-regionalmente e la disseminazione metastatica diffusa.Secondo questo modello, i tumori in uno stadio precoce dell'evoluzione maligna produrrebbero un numero limitato di metastasi. L'esistenza di uno stato oligometastatico è stata proposta anche per altre neoplasie, diverse dal NSCLC: carcinoma colo-rettale, mammella, sarcomi dei tessuti molli, osteosarcoma.L'impatto di questa teoria sulla gestione del trattamento è importante. La rimozione chirurgica della malattia primitiva e delle metastasi "isolate" è un trattamento efficace in termini di sopravvivenza a lungo termine. Il controllo locale della malattia è di grande importanza in una strategia con intento curativo e lo scopo è: prevenire le metastasi, trattare le metastasi occulte, trattare le oligometastasi, eradicare eventuali residui di malattia dopo trattamento sistemico.Nella fase oligometastatica le cellule tumorali possono avere acquisito la specificità molecolare per un determinato organo "soil", ma non aver ancora acquisito via mutazioni successive i cambiamenti genetici necessari per una disseminazione efficace.Il potenziale metastatico del NSCLC limita le opzioni di trattamento locale [Martini N. et al., 1975]. Lo stato oligometastatico è una fase della malattia biologicamente meno aggressiva della successiva fase di metastatizzazione diffusa, in cui il numero (nodulo singolo), la dimensione (meno di 5 cm di diametro) e la sede (limitata a un singolo organo) del focolaio metastatico rimangono stabili per lungo tempo. Di qui anche la potenziale efficacia del trattamento chirurgico nel controllo locale della malattia, quando essa sia in fase oligometastatica.Analisi estensive sulla sopravvivenza dei pazienti con neoplasia polmonare condotte dalla IASLC (International association for the study of lung cancer) e dal programma SEER (surveillance epidemiology and end results) del National Cancer Institute (NCI) hanno evidenziato l'importanza a livello prognostico della presenza di altre metastasi polmonari [Rami-Porta R. et al., 2007].Pazienti con tumore polmonare e metastasi intrapolmonare allo stesso lobo, secondo la settima edizione della IASLC, vengono classificati come T3. Se la metastasi è localizzata in un lobo polmonare omolaterale ma diverso dal primitivo, è allora classificato come T4. Metastasi polmonari a lobi controlaterali sono considerate M1.Rimangono ancora controversie sulla distinzione tra una seconda localizzazione di tumore primitivo e natura metastatica delle lesioni riscontrate; una combinazione di indagini molecolari e istologiche permette generalmente di distinguere le due situazioni [Chambers AF. et al., 2002].Senza trattamento, lo sviluppo di metastasi cerebrali è generalmente un evento inevitabile nella storia naturale del NSCLC e la sopravvivenza media dopo la diagnosi di metastasi è di 1-2 mesi [Zell JA. et al., 2008].In uno studio prospettico su 348 pazienti, metastasi cerebrali sono state ritrovate nel 10% dei casi al momento della diagnosi iniziale di NSCLC, e circa un terzo dei pazienti ha sviluppato uno stato oligometastatico intracerebrale.Storicamente, la sola terapia offerta in prima linea per il trattamento delle metastasi cerebrali è stata per anni la WBRT [Deeley TJ. et al., 1968]. La WBRT da sola ha dei buoni risultati a breve termine, con una riduzione dei sintomi neurologici nel 75% dei casi; tuttavia, si tratta di un beneficio limitato nel tempo, con una sopravvivenza media che resta dell'ordine dei 3-6 mesi. Inoltre, si ha un rischio a lungo termine di morbidità neurologica, significativo soprattutto con l'utilizzo di alte dosi [Deutsch M. et al., 1974].I miglioramenti in campo tecnico hanno gradualmente reso la resezione chirurgica il trattamento di scelta per metastasi cerebrali isolate, con bassa morbidità e mortalità [Modha A. et al., 2005].Un approccio alternativo è la radiochirurgia stereotattica, la SRS, che rilascia una dose estremamente elevata e focalizzata di radiazione in una singola frazione su un target intracranico specifico, minimizzando in questo modo gli effetti sul parenchima sano circostante [Shangavi SN. et al., 2001].Ci sono controversie e studi in corso per cercar di capire se vi sia un vantaggio nell'associazione di WBRT e SRS, o se sia preferibile la sola WBRT [Kondziolka D. et al., 1999].Sebbene sia la chirurgia, sia la radiochirurgia siano opzioni valide di trattamento locale, non ci sono trials randomizzati che abbiano esaminato l'intervallo libero da recidiva e la sopravvivenza totale dei pazienti sottoposti a chirurgia rispetto a quelli sottoposti a radiochirurgia [Mussi A. et al., 1996].Eventuali complicanze neurochirurgiche insorgono immediatamente a seguito dell'intervento. Il controllo dell'edema cerebrale è uno dei momenti più importanti del post-operatorio. Complicanze maggiori si hanno in un 7% dei pazienti dopo interventi in aree eloquenti e nel 6% per interventi in aree non eloquenti. Dopo SRS sono previste complicanze neurologiche nel 25% dei pazienti con intervento in aree eloquenti. La mortalità a 30 giorni dopo resezione chirurgica è <2% e per la SRS si aggira intorno all'1,8%.Alcuni grossi studi randomizzati dimostrano un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per pazienti con malattia extracranica assente/controllata (quale che sia l'istologia primitiva) sottoposti a chirurgia + WBRT, rispetto a quelli trattati con la sola WBRT. La sopravvivenza media è stata rispettivamente di 9.2 e 6 mesi.Tuttavia, altri studi, come il trial randomizzato multicentrico Mintz et al. non hanno dimostrato differenze significative tra i due gruppi; in questo studio, però, la diffusione sistemica della malattia primitiva e un Karnofsky basso sono stati identificati come importanti fattori che possono aver contribuito alla prognosi sfavorevole in molti pazienti.Il rischio di recidiva encefalica dopo SRS senza successiva WBRT è un altro motivo di discussione [Andrews DW. et al., 2004]. Due studi in particolare, [Patchell RA. et al., 1990e Regine WF. et al., 2002 evidenziano un incremento della mortalità per cause neurologiche quando non venga effettuata la WBRT a seguito della resezione.Descrivono anche una riduzione dell'intervallo libero dalla progressione del declino neurologico con la sola SRS. Per evitare il rischio potenziale acuto e cronico legato alla WBRT, Karlovits et al. [Karlovitz BJ. et al., 2009] utilizzano la SRS in adiuvante sul letto chirurgico dopo resezione, per potenziare il beneficio locale di radioterapia e chirurgia. Definiscono inoltre due fattori associati a un miglioramento della sopravvivenza post resezione: l'assenza di malattia extracranica e la presentazione iniziale come metastasi solitaria.L'utilizzo di SRS post resezione determina una sopravvivenza media di 12-15 mesi e un controllo locale in più del 70% dei casi. La maggior parte delle raccomandazioni concordano quindi nel considerare l'exeresi chirurgica per pazienti con lesioni accessibili e metastasi isolata, seguita o meno da WBRT o SRS per ridurre il rischio di ricorrenze. In alternativa, può anche essere considerata la SRS seguita da WBRT [Furak J. et al., 2005].