I trials clinici su farmaci da testare per il trattamento delle malattie neoplastiche sono in genere volti a valutare l'efficacia in termini di sopravvivenza, tempo alla progressione, riduzione della massa neoplastica.Quando effettuate, le valutazioni sulla HRQoL trovano posto tra gli endpoints secondari. Talora l'analisi sulla HRQoL non si traduce in una proposta clinica, risultandone così un'osservazione fine a se stessa (63).In questo contesto, il nostro studio si è posto l'obiettivo di concentrarsi invece sulla HRQoL poiché questo parametro poteva portare a importanti variazioni all'aderenza al trattamento stesso e conseguentemente della sua riuscita.La nostra iniziale esperienza su 64 pazienti trattati in circa due anni aveva ingenerato una scarsa confidenza sulle capacità di tolleranza al sorafenib.Il nostro scopo è stato di valutare "sul campo" con uno studio prospettico e con strumenti adeguati l'impatto clinico del sorafenib in questi pazienti. I dati raccolti avrebbero potuto, oltreché descrivere una situazione, compararla con gli studi precedenti ed eventualmente fornire degli spunti per risolvere alcuni dei problemi che l'utilizzazione di questo farmaco pone.Il sorafenib, di fronte ad una provata (anche se limitata) efficacia sulla malattia di base, è infatti foriero di molti effetti collaterali che conducono all'interruzione dell'assunzione del farmaco per intolleranza e ne limitano pertanto l'uso ad una cerchia ristretta di pazienti tolleranti, che saranno gli unici poi a beneficiare eventualmente del trattamento. L'uso del sorafenib nel carcinoma epatocellulare, oggi indicato a pazienti in ottimo stato di compenso funzionale epatico (score di Child-Pugh A), limita ulteriormente e a monte l'uso del farmaco.  (14), a seguire sono stati registrati diarrea (9), HFSR (9), rash (7), dolore addominale ( 7) o generalizzato (6) e anoressia (6). La sintomatologia insorta in seguito all'assunzione di sorafenib migliorava in seguito alla sospensione del farmaco. In accordo con la nostra esperienza, il tasso di interruzione per il verificarsi di effetti collaterali non tollerati è risultato nettamente più alto (29%) rispetto a quanto riportato dagli studi registrativi (11% nello studio SHARP e 19,5% nell'Asia-Pacific). Come dal nostro studio emerge inoltre una minore tolleranza al sorafenib nei pazienti con età più avanzata. In particolare, i pazienti di età superiore a 65 anni hanno tollerato una dose media quotidiana di sorafenib minore rispetto ai pazienti di età inferiore, mostrando una minore aderenza alla terapia. In conclusione viene affermato che riduzioni del performance status (ECOG), modificazioni del dosaggio e sospensioni del trattamento nella pratica clinica quotidiana sono molto più frequenti da quanto riportato nei trials randomizzati e che l'intolleranza al farmaco influenza in modo sostanziale l'aderenza alla terapia (65).Le nostre osservazioni iniziali e i risultati ottenuti dall'osservazione prospettica del campione di 22 pazienti arruolati in questo studio trovano quindi conferme in letteratura, in studi su l'uso di sorafenib nella pratica clinica quotidiana condotti su campioni la cui numerosità è comparabile con quella del nostro studio.L'astenia è stato il problema di gran lunga più rappresentato nel nostro studio (89,5%) e ha condizionato il proseguimento della terapia con sorafenib nel 31,6% dei casi. Mentre molti degli effetti collaterali sono gestibili e possono migliorare con prevenzione e cure appropriate (creme idratanti, antidiarroici, antipertensivi), l'astenia costituisce un effetto collaterale decisamente problematico. Questo sintomo non è infatti correggibile con alcun intervento farmacologico e migliora dopo 10-20 giorni dalla sospensione del farmaco stesso.Successivi tentativi empirici progressivi di "dose finding" individualizzati possono portare ad un compromesso accettabile. Nella nostra esperienza tuttavia l'astenia può ripresentarsi a livelli invalidanti anche con riduzioni del 50% della dose.Lo scarto di 10 anni tra la mediana dei pazienti "intolleranti" (74 anni) e quella dei pazienti che invece sopportano l'assunzione di sorafenib (64 anni), e che quindi potenzialmente potrebbero trarne un beneficio, suggerisce una più difficoltosa gestione del trattamento nei pazienti anziani ed una loro maggiore suscettibilità agli effetti collaterali del farmaco. Anche nella nostra esperienza precedente avevamo osservato uno scarto in termini di mediana tra l'età dei pazienti che interrompevano la terapia per intolleranza e gli altri pazienti (71 anni vs 65). La maggiore problematicità della gestione clinica del paziente anziano deve quindi essere tenuta in conto all'inizio della terapia. collaterali insorgenti e di ridurre la probabilità di interruzione del trattamento per intolleranza. Tutto ciò ci ha spinti a rivalutare i pazienti a pochi giorni dall'inizio della terapia, con visite non programmate e con colloqui telefonici con i pazienti che riferissero disagio a proseguire il trattamento.In conclusione, i dati di questo studio suggeriscono che le prime settimane di trattamento con sorafenib sono quelle maggiormente a rischio di interruzione della terapia (specie se associate ad età avanzata del paziente) e che in questo periodo resta, almeno per ora, di estrema importanza il tradizionale rapporto clinico medico/paziente per un ragionato, meditato e ripetuto "counseling" sul da farsi per aiutare il paziente a continuare, se possibile anche a dosaggio ridotto, questo trattamento che rimane, per ora, l'unico dimostratosi efficace nel prolungare la vita e l'unico a poter esssere offerto a questa categoria di pazienti. 