Per quanto riguarda l'insieme dei pazienti con malattia rara e/o genetica oggetto dello studio, i dati raccolti offrono lo spunto per alcune importanti riflessioni. In primo luogo è interessante notare come la prevalenza di tali patologie in una popolazione non selezionata, come quella afferente alla nostra unità, sia comunque piuttosto elevata arrivando a sfiorare il 10% del totale; tale rilievo è in linea con quanto già precedentemente affermato sulla diffusione delle malattie cosiddette rare o delle malattie genetiche che, pur costituendo una nicchia se considerate singolarmente, interessano nel loro insieme un numero rilevante di soggetti.L'età mediana di riferimento (46 anni) è significativamente più bassa rispetto a quella della popolazione generale normalmente riferita ad un ambulatorio nefrologico (nel nostro caso 63 anni): questo riflette da un lato la maggior attenzione in termini di diagnosi precoce, che abitualmente viene prestata nei confronti dei soggetti più giovani, dotati quindi di una maggiore aspettativa di vita, al fine di prevenire o ritardare il più possibile l'insorgenza di danni organici importanti potenzialmente invalidanti, ma è indice anche di un più solido substrato culturale di base e di una maggior informazione in materia di salute che porta gli stessi pazienti ad essere più attenti alla propria cura. Va sottolineato inoltre che molto spesso patologie complesse come quelle oggetto del nostro studio tendono a presentare stigmate più caratteristiche nelle fasi precoci di malattia, con il progressivo appiattimento dei caratteri peculiari mano a mano che il danno avanza, rendendo sempre più difficile l'elaborazione di una corretta e specifica diagnosi nell'età più avanzata.In linea con queste considerazioni va analizzato il dato sulla funzione renale, mediamente più conservata rispetto alla popolazione generale afferita all'ambulatorio; questo dato estremamente interessante sottolinea in primo luogo come nel riferimento di pazienti con malattie genetiche e/o rare vi siano effettivamente degli indicatori globali e di complessità clinica superiori, tali da permettere un più precoce invio al nefrologo e conferma in ogni caso, quanto meno nella nostra area, un'attenzione particolare da parte degli specialisti e dei medici di base nei confronti della conservazione della funzione renale, sottolineando ancora come il messaggio che la malattia renale può essere pericolosa anche in stadi iniziali del danno sia stato probabilmente ben recepito. Va notato poi come in questi casi il sospetto clinico nei confronti di un paziente porti spesso allo studio degli altri componenti della fratria, con conseguente eventuale diagnosi di malattia in stadi ancora più precoci, talora non ancora clinicamente evidenti, come ad esempio nel caso della bambina di 2 anni figlia di una donna con policistosi renale o nella fratria con nefrocalcinosi ed acidosi metabolica.Il gruppo delle glomerulopatie vede, in accordo con il tipo di malattia di base prevalentemente a carattere autoimmune, una netta prevalenza del sesso femminile in particolar modo tra i pazienti affetti da LES eWegener. L'età e la funzione renale alla prima visita sono ampiamente distribuite ed in particolare si può notare come, caratteristicamente, il LES tenda ad interessare preferenzialmente soggetti giovani con una funzione più conservata al contrario della malattia di Wegener, più tipica di fasce di popolazione con età avanzata e maggior compromissione renale. Nell'ambito delle altre malattie glomerulari, l'età oscilla sulla base del disturbo di base, assestandosi su valori minori nei casi di Schonlein-Henoch e di nefropatia familiare a depositi di IgA e maggiori per quanto riguarda le glomerulonefriti membranoproliferative o ANCA associate, responsabili anche di un danno renale più rilevante. Per quanto riguarda i pazienti con crioglobulinemia, essi sono inviati all'osservazione generalmente in età più avanzata e presentano epatopatia HCV correlata (in un caso conseguente all'abuso di sostanze per vie endovenosa) e microcitemie. Nel gruppo rientrano anche due soggetti con sindrome di Alport, una delle prime patologie genetiche del rene ad essere state studiate, una paziente con una forma rara di glomerulonefrite da interferon ed una con glomerulonefrite immunotattoide. In generale vi è una modesta associazione della funzione renale con la proteinuria frequentemente ai limiti tra la "micro" e la "macro" albuminuria e le ragioni di invio da specialisti come dai curanti riflettono peraltro l'attenzione abitualmente prestata anche da anomalie minime nell'ambito di patologie complesse e che non di rado interessano anche i reni.Per quello che riguarda il LES, è possibile fare alcune considerazioni aggiuntive. In primo luogo è interessante notare l'associazione non rara con altre collagenopatie (sindrome di Sjogren in tre casi ,sindrome di Crohn in un altro) e la tendenza ad una familiarità per malattie autoimmuni: un primo caso interessa una paziente, con peraltro anomalie genetiche multiple tra cui l'agenesia della milza e la sordità congenita, la cui figlia, seguita in età pediatrica, risulta affetta da un lupus ad insorgenza precoce; un altro riguarda una paziente che combina in modo assolutamente peculiare tre diagnosi differenti (LES, sindrome di Sjogren e Crohn) con una familiarità importante per malattia di Crohn e collagenopatia. Va infine sottolineata la presenza di un caso con LES associato ad una sindrome rarissima, la sindrome NEMO, in una giovane paziente riferita a noi dagli ambulatori della gravidanza .Per quanto riguarda il gruppo della fibrosi retroperitoneale, alcune considerazioni possono essere fatte in primo luogo relativamente alle cause di riferimento: nella metà dei casi si tratta di problemi a carattere acuto, insufficienza renale acuta in 5 casi e coliche addominali in 2, in 1 caso il paziente è stato inviato alla nostra attenzione per il riscontro di insufficienza renale cronica secondaria al danno da idronefrosi, in 1 altro caso per l'evidenza all'indagine ecografica di fibrosi retroperitoneale. Cinque pazienti infine presentavano una diagnosi nota già al momento della segnalazione. L'età di questo gruppo tende ad essere maggiore rispetto a quella media calcolata su tutti i pazienti con malattia rara e/o genetica e la funzione renale presenta un maggior grado di compromissione; questo dato riflette da un lato la tipica presentazione della malattia con un episodio di insufficienza renale acuta, dall'altro il progressivo instaurarsi del danno renale conseguente per lo più all'insorgenza di idronefrosi (Piccoli GB, Consiglio V et al 2010).Relativamente alle malattie di base, la sovrapposizione con disturbi autoimmuni è ampiamente presente nella nostra casistica in accordo con i dati di letteratura (Brandt AS et  In merito alle nefrocalcinosi, è interessante osservare come, nonostante la malattia in sè non sia distinta come malattia rara in parte per le difficoltà di una sua definizione diagnostica, molte delle nefropatie che le causano sono di per se stesse inquadrabili come rare o su base genetica.La diagnosi di nefrocalcinosi è stata posta principalmente con l'ecografia, attualmente considerata la metodica diagnostica più sensibile, anche nei confronti della tc, per definire depositi minimi di calcio a sottolineare l'importanza di un approccio multidisciplinare a questa come ad altre malattie rare. La gravità dei quadri è estremamente variabile, dalla calcolosi a stampo in un caso ad alterazioni minime in altri pazienti identificate nell'ambito dello studio di anomalie urinarie isolate riferite in questa popolazione.Può essere interessante notare, a sostegno dell'ipotesi di una frequenza di questo disturbo maggiore rispetto a quanto abitualmente considerato, il fatto che molti di questi casi non siano stati sistematicamente riferiti dalla reumatologia, ma al contrario sia stato il riscontro ecografico di depositi di calcio nel parenchima renale a condurre all'evidenza di anomalie immunologiche non sempre dotate di un preciso corrispettivo clinico.Una categoria molto particolare invece è quella delle nefrocalcinosi diagnosticate in pazienti affetti da talassemia di lunga data nella quale il riferimento dei soggetti alla nostra unità è favorito dalla presenza del già citato centro delle microcitemie dell'adulto all'interno del nostro ospedale. Si tratta di una delle popolazioni ovviamente più giovani e nelle quali l'attenzione sempre prestata alla funzione renale ha portato ad identificare casi precoci con scarsa evidenza di danno funzionale; ancora una volta la patogenesi è probabilmente complessa e presenta una sovrapposizione con patologie immunologiche, in particolare con la crioglobulinemia di diverso tipo particolarmente frequente nei pazienti politrasfusi.In questo gruppo l'anomalia più frequentemente riscontrata, peraltro in linea con i dati della letteratura, I dati raccolti in collaborazione con il centro delle microcitemie negli ultimi 3 anni sono stati il fulcro dell'organizzazione di un'analisi sistematica ecografica e biochimica dell'escrezione di calcio e di fosforo nella popolazione in questione per identificare il più precocemente possibile, anche in assenza di alterazioni evidenti, i soggetti a rischio che possono beneficiare di una terapia preventiva rispetto alla deposizione di sali di calcio a livello del parenchima renale.Una terza categoria di pazienti con nefrocalcinosi è quella legata alla presenza di nefropatie familiari di diverso tipo; nella maggior parte dei casi, a fronte di una nota familiarità per calcolosi progressivamente documentata per diverse famiglie con nefrocalcinosi, l'indagine genetica è stata eseguita soltanto in una minoranza di pazienti, testimoniando come le potenzialità diagnostiche che pure cominciano ad essere presenti anche in questo campo siano difficilmente sfruttabili per una malattia che può interessare diversi tipi di geni e la cui analisi frequentemente richiede mesi se non anni per arrivare al risultato. Un caso particolare è quello di una famiglia affetta da malattia di Von Recklinghausen nella quale calcolosi renale e nefocalcinosi si associano a manifestazioni relativamente minori della malattia; si tratta peraltro di una famiglia nella quale è stata disponibile un'indagine genetica.La calcolosi renale rappresenta in molti casi la principale ragione di riferimento e proprio il riscontro di un episodio calcolotico ad un'età molto giovane in uno o più membri della famiglia ha portato, laddove possibile, ad un approfondimento diagnostico esteso a tutti i componenti della fratria interessati riscontrando, peraltro, almeno in due casi alterazioni ecografiche in assenza di alterazioni cliniche evidenti.La quarta ed ultima categoria di nefrocalcinosi riguarda una miscellanea di situazioni che vanno da casi ben noti dalla letteratura come quelli legati all'abuso di diuretici (Kim YG 2001, Grieff M 2011, alla presenza di rene midollare a spugna o malattia di Cacchi e Ricci non di rado associata a deposizioni di calcio a livello interstiziale, a situazioni particolari nelle quali a fronte di un quadro ecografico ben evidente di nefrocalcinosi non sono evidenziate alterazioni dell'escrezione dei principali ioni al momento dello studio né è presente un'anamnesi positiva per una calcolosi ricorrente. Questa osservazione per certi aspetti aspecifica sottolinea l'importanza di raccogliere prospetticamente i dati relativi ai pazienti con queste malattie, per potere in futuro identificare degli elementi comuni che ne permettano un riscontro precoce.Per quanto riguarda il gruppo delle cistinurie, il dato di maggior rilievo è rappresentato dal fatto che, pur trattandosi di una malattia genetica per la quale sono note le mutazioni responsabili, nessuno dei casi riferiti sia stato finora studiato dal punto di vista genetico riflettendo la necessità di investire ulteriori fondi nel rendere maggiormente disponibile e in tempi più brevi indagini di primaria importanza per la corretta definizione diagnostica di tali patologie.Un analogo discorso può essere fatto per la categoria delle policistosi, malattie causa di ingresso in dialisi in un 10% circa dei pazienti in Italia, con dei dati che sostanzialmente non sono diversi a livello mondiale: a fronte di una precisa caratterizzazione genetica di molte varianti di questa malattia, soltanto 2 pazienti su 35 (5%) con forma ad interessamento esclusivamente renale hanno eseguito un test genetico, test che risulta invece ancora attualmente in corso in 5 dei 18 casi (27%) ad estrinsecazione epatorenale, a sottolineare anche i tempi di attesa dei risultati particolarmente lunghi che possono arrivare anche a 2 anni. Questo dato ci sembra particolarmente importante in un momento in cui nuovi approcci terapeutici nei confronti della policistosi renale ed epatorenale stanno identificando progressivamente nuovi target terapeutici basati su una combinazione di clinica, evolutività e genetica assolutamente nuovi in una delle patologie peraltro più comuni nell'ambito delle malattie renali ereditarie e globalmente delle malattie ereditarie monogeniche.Anche in questo caso, i dati da noi raccolti possono essere utilizzati nell'ottica della definizione di un progetto di follow up nel tempo, fondato sulla monitorizzazione dei dati di funzione renale e della volumetria renale ed epatica, che rappresenta attualmente il principale criterio sia di inserimento nei trial sia per un iniziale uso di farmaci come la somatostatina nelle forme epatorenali, in particolare efficace sulla riduzione volumetrica delle cisti epatiche, o il tolvaptan nelle policistosi renali a rapida evoluzione. (Piccoli GB 2012) Risulta inoltre interessante notare che, a parte alcuni casi come quello già citato della bambina di 2 anni valutata per familiarità positiva, l'età media di riferimento dei pazienti è leggermente più alta con casi di severa compromissione funzionale, comunque non così frequenti, a testimonianza dell'andamento comunque lentamente progressivo della malattia, aspetto importante da tenere in considerazione soprattutto nell'ambito delle frequenti richieste di counseling da parte di pazienti affetti con desiderio di intraprendere una gravidanza.La malattia cistica della midollare e la malattia di Cacchi e Ricci si pongono a cavallo tra questa categoria e quella precedentemente discussa della nefrocalcinosi, come testimoniato dalla sovrapposizione di tre casi, e sembra essere effettivamente la deposizione di cristalli di calcio a livello del parenchima renale la causa principale di evolutività di alcune di queste forme rispetto ad altre. Si tratta comunque di forme in cui la compromissione funzionale renale è decisamente inferiore rispetto a quella della nefropatia policistica.A questa suddivisione relativamente semplice in malattie glomerulari ed immunologiche, interstiziali e cistiche sfuggono una serie di pazienti affetti da una serie di malattie rare e/o genetiche note che spaziano dall'amiloidosi, a malattie ematologiche a disordini estremamente rari e frequentemente con un coinvolgimento multiorganico complesso tale da renderne pressochè impossibile la classificazione univoca Per quanto riguarda il sottogruppo delle malattie genetiche note, l'età alla presentazione è compresa in una fascia particolarmente giovanile (50% dei casi al di sotto di 40 anni), a riprova delle considerazioni fatte inizialmente sulle malattie genetiche e rare. Rientrano in questo gruppo in particolare due famiglie di cui una affetta da neurofibromatosi di Von Recklinghausen in cui tutti i membri sono stati studiati con test genetico, ed una con sindrome MELAS con due sorelle affette di cui una con due figli entrambi affetti;proprio il riscontro di una forma più grave in uno dei due figli ha portato all'identificazione della malattia nella famiglia, a causa della scarsa penetranza clinica delle manifestazioni che erano sfuggite negli altri membri fino ad un'età più avanzata . L'albero genealogico di questa famiglia è riportato in appendice a scopo esemplificativo.La ricerca nei confronti delle malattie renali genetiche non è ancora completamente sviluppata; proprio per tale ragione, a fronte probabilmente di una frequenza più elevata di quella da noi riscontrata, sono presenti nel nostro archivio solo 5 casi di alterazioni neoplastiche familiari di cui 2 affetti da sindrome di Von Hippel Lindau (un caso in particolare presenta una familiarità attentamente indagata ed esemplificativa della trasmissione genetica a carattere autosomico dominante con madre affetta e deceduta per tumore pancreatico, una sorella affetta, con lesioni a livello spinale e cerebellare, 2 fratelli sani e 4 figli di cui 2 positivi al test genetico in assenza di manifestazioni cliniche attuali); i restanti 3 casi appartengono alla stessa famiglia e sono affetti da un'alterazione del gene MET peraltro talmente rara da non essere neppure di per sé stessa classificata nell'ambito delle malattie rare (Marston Linehan et al 2009). Una dei membri di questa famiglia è inoltre attualmente in studio per la mutazione del gene CREB per il sospetto di una sindrome di Rubinstein-Taybi ( Cantani A, Gagliesi D 1988) a sottolineare la non rara sovrapposizione di più disturbi genetici, ancora una volta a riprova della frequente complessità dei pazienti e della non rara concomitanza di più malattie nella stessa fratria.Come già precedentemente accennato, non tutti i casi di malattie assolutamente insolite talora con una componente genetica sono identificabili in modo chiaro né come malattie genetiche, né come malattie rare.Nella nostra popolazione questo si verifica in sette pazienti, ciascuno dei quali presenta una famigliarità per malattie non sempre facilmente messe in relazione le une con le altre e/o quadri al momento non distinti.Un caso assolutamente peculiare riguarda l'associazione di una nefropatia famigliare a depositi di IgA con diagnosi bioptica di metaplasia ossea, situazione di assoluta rarità nell'ambito di malattie renali d'abitudine interstiziali; tale metaplasia viene descritta molto raramente in letteratura ed appare per lo più correlata alla presenza di carcinoma renale o di rigetto al trapianto renale (Richmond L et al 2010, Murugan P et al 2008).L'albero genealogico di questa famiglia è riportato in allegato.Il lavoro raccolto ed esposto in questa tesi è stato volto a quantificare il ruolo e la prevalenza delle malattie genetiche e rare, termini spesso, ma non sempre sinonimi, all'interno di un ambulatorio non selezionato di pazienti con malattie renali.Il risultato principale di questo lavoro è la dimostrazione di come in un ambulatorio che presenta delle caratteristiche assolutamente sovrapponibili a quanto atteso in una popolazione non selezionata che fa riferimento ad un'unità di nefrologia (età media avanzata, nel nostro caso con una mediana di 63 anni, un quarto dei pazienti affetto da nefropatie vascolari), il peso delle malattie genetiche e rare sia estremamente elevato, arrivando a rappresentare circa il 10% del totale.Un secondo elemento di interesse è il fatto che questa popolazione, pur con caratteristiche differenti all'interno delle singole classi di malattie, si distingue chiaramente dalla popolazione generale per un'età media di riferimento circa 20 anni inferiore rispetto a quella della popolazione non affetta da malattie genetiche, per una funzione renale più frequentemente conservata, e per un'elevata prevalenza di casi con anomalie urinarie di relativamente minore entità. Questo dato, che da una parte è estremamente confortante dimostrando un efficace riconoscimento, da parte dei medici di base e degli altri specialisti, di malattie rare o quantomeno insolite che necessitano di un follow up nefrologico e di un'integrazione diagnostica volta anche a meglio permettere l'adeguamento terapeutico, porta dall'altra parte anche a sottolineare alcuni spunti importanti per la definizione di programmi futuri di diagnosi e di follow up.Innanzitutto, la prevalenza di pazienti studiati da un punto di vista genetico è ancora bassa e questo da un lato riflette il fatto che, nel caso di alcune patologie relativamente frequenti, quali la nefropatia policistica o la cistinosi, l'indagine genetica possa rappresentare ancora al momento solo un completamento diagnostico.Va però al contempo sottolineato come l'approccio terapeutico si stia progressivamente modificando verso il tenere in considerazione il gene mutato e come peraltro, in molti casi, soprattutto di malattie immunologiche, alla rarità della malattia stessa non corrisponda, se non in pochissimi casi, una trasmissione genetica facilmente rintracciabile.Questa tesi ha anche il pregio di identificare alcuni sottogruppi principali, malattie policistiche, interstiziali, glomerulari ed immunologiche, peraltro in linea con la letteratura, e di mettere in luce l'importanza di una valutazione nefrologica approfondita in pazienti con una patologia un po' particolare che ha un riferimento specifico nel nostro centro, cioè le malattie ematologiche e le talassemie, frequentemente, ma non costantemente, associate a nefrocalcinosi ed eventualmente sovrapposte ad altri disturbi immunologici.E' interessante notare, peraltro, come a fronte di un interesse nefrologico solitamente più marcato per le malattie glomerulari e per l'evolutività della nefropatia policistica, questa tesi confermi un dato d'abitudine sottolineato solamente nell'ambito delle patologie genetiche e rare, cioè l'importanza delle nefropatie interstiziali. Si tratta di forme che frequentemente vengono diagnosticate solo se ricercate appositamente e che si manifestano per lo più con turbe elettrolitiche spesso gravi o con calcolosi recidivante fin dall'età pediatrica; tale patologia, spesso meno considerata nella diagnostica nefrologica abituale, riveste nel nostro centro un ruolo predominante che si riflette anche in una funzione globale frequentemente più conservata al riferimento con una proteinuria scarsa o assente. Solamente un follow-up prolungato di intere famiglie potrà portare a meglio definire gli effetti a lungo termine di queste patologie renali e più in generale delle malattie renali rare, degli effetti dell'epigenetica e della modulazione operata, soprattutto nella terza età, da patologie comuni quali l'ipertensione o le vasculopatie.Pur con i limiti di una valutazione retrospettiva su un grande archivio costruito prospetticamente, a nostra conoscenza l'unico disponibile nella nostra Regione, raccolto in un periodo di tempo limitato in un singolo centro di nuova apertura, questo lavoro può permettere di identificare tre punti principali: in primo luogo, la necessità di implementare ulteriormente lo studio delle malattie interstiziali e tubulari nell'ambito dei corsi di nefrologia a livello universitario e post-universtario, in secondo luogo, l'importanza di un'integrazione sempre più stretta con i genetisti per permettere ai nostri pazienti di accedere alle potenzialità di una valutazione che, peraltro, pone non pochi problemi etici ed interpretativi; infine, l'importanza di un follow up in collaborazione con le strutture dedicate all'identificazione e alla cura delle malattie rare per una porzione così importante di pazienti non selezionati (circa il 10% nel nostro studio).Il lavoro prodotto in questa tesi sarà alla base per una serie di approfondimenti relativi alle singole famiglie di malattie volti a definire alcuni protocolli di diagnosi e cura in stretta collaborazione anche con altre unità di quest'università, ad esempio rispetto alla quantificazione del danno e alla sua progressione nella nefropatia policistica e nella policistosi epatorenale.