Il primo TCA ad essere impiegato come antidepressivo fu l'imipramina, un analogo dibenzazepinico della clorpromazina, identificato durante lo sviluppo dal nome in codice G22355. Non si trattava di un'azione voluta in fase di sviluppo, la tendenza del farmaco ad indurre effetti maniacali fu descritta in seguito all'utilizzo clinico come "in alcuni pazienti, piuttosto disastrosa". La paradossale osservazione di un sedativo che inducesse effetti maniacali indusse a testarlo su pazienti depressi. Il primo trial clinico sull'imipramina è del 1955, mentre il primo rapporto che ne cita gli effetti antidepressivi fu pubblicato dallo psichiatra svizzero Ronald Kuhn nel 1957. Alcuni studi sull'imipramina della Geigy, inizialmente commercializzata col nome di Tofranil, ebbero luogo nell'ospedale di Münsterlingen, vicino a Costanza. La Geigy più tardi si è fusa con la CIBA ed in seguito è diventata parte di Novartis.