L'infertlità e le ripetute interruzioni spontanee della gravidanza possono essere causate da diversi fattori anatomici, ormonali, trombofilici, autoimmuni, infettivi o non ancora noti. Negli ultimi decenni l'attenzione si è focalizzata sul possibile ruolo della tireopatia autoimmune nel contesto di questi disordini.Il 15-20 % delle gravidanze termina in aborto spontaneo.L'1-2 % delle coppie alla ricerca di prole è affetta da sindrome di aborti ricorrenti (ASR), cioè va incontro a tre o più interruzioni spontanee di gravidanza.In donne con ASR le cause delle interruzioni di gravidanza rimangono sconosciute in circa il 40% dei casi.A partire dagli anni '90 è stata avanzata una nuova ipotesi sull'eziologia degli aborti, chiamando in causa gli anticorpi antitiroidei ( anticorpi antiperossidasi, AbTPO e antitireoglobulina, AbTG) in donne eutiroidee.Stagnaro-Green è stato il primo nel 1990 a riportare l'associazione tra la presenza di anticorpi antitiroide (AbT) e l'abortività spontanea nel primo trimestre di gravidanza.Testando con un saggio ELISA 552 donne gravide, non selezionate eutiroidee, ha trovato una prevalenza di positività per anticorpi antitiroide del 19,6% ed un tasso di aborto del 17% tra le donne positive per AbT nel 1° trimestre, contro l'8,4% (p=0,011) tra le negative.L'incidenza di aborto è risultata indipendente da dati anagrafici, dallo stato ormonale tiroideo e dai titoli anticorpali degli anticorpi antitiroidei e anticardiolipina (Stagnaro-Green et al, 1990).Glinoer, utilizzando un test RIA in fase solida, ha riportato dei dati sovrapponibili.In una coorte di 723 donne gravide, di cui 120 con alterazioni tiroidee (gozzo, noduli o TAI) e 603 sane eucrine, formanti il gruppo controllo, le pazienti con TAI (n=45, con prevalenza del 6,2% dell'intera coorte) avevano un'incidenza di aborto quattro volte superiore a quella dei controlli (13,3 contro 3,3; p<0,005).Anche in questo caso l'aborto non dipendeva dagli anticorpi anticardiolipina e antitiroide (Glinoer et al, 1991).Lejeune nel 1993 sulla base dei risultati dei due studi precedenti e di quello da lui condotto, in cui ha seguito l'evoluzione della gravidanza di 363 donne a partire dal 1° trimestre e ha trovato un tasso di aborto del 22% nelle pazienti positive per AbT e del 5% in quelle negative (p<0,005), ha evidenziato come l'aborto associato all'autoimmunità tiroidea avveniva precocemente entro il 1° trimestre di gravidanza. Tra il gruppo di donne senza anticorpi antitiroide, invece, 104 (14,1%) avevano un'anamnesi positiva per pregresso aborto (84 pazienti avevano avuto 1 solo aborto, 21 pazienti 2 aborti e 3 pazienti 3 aborti).Le donne positive per anticorpi antitiroide e storia di poliabortività avevano un TSH significativamente più alto e un fT4 più basso rispetto alle donne negative per gli AbT con e senza aborti (TSH 1,90 ± 1,9 µU/mL contro 1,21 ± 1,1 µU/mL p<0,006 e 1,90 ± 1,9 µU/mL contro 1,16 ± 0,9 µU/mL p<0,0001; fT4 11,0 ± 2,3 pmol/mL contro 11,9 ± 2,7 pmol/mL p<0,04 e 11,0 ± 2,3 pmol/mL contro 12,03± 2,7 pmol/mL p<0,02).Tra le pazienti positive per AbT 48 hanno avuto una tiroidite autoimmune post partum (PATD), di cui il 50% con ipotiroidismo, il 31,3% con un transitorio ipertiroidismo a cui è seguito un ipotiroidismo e il 18,8 % con una tireotossicosi transitoria.Solo il 12,5% delle pazienti con PATD ha sviluppato un persistente quadro di ipotiroidismo (Bagis T et al, 2001).I suddetti studi sono stati riesaminati nel 2004 (review di Stagnaro-Green and Glinoer) riscontrando in ogni studio una correlazione statisticamente significativa tra interruzione della gravidanza e AbT, che non pare essere direttamente collegata al titolo anticorpale o alla presenza della disfunzione tiroidea.Il rischio relativo (RR) di aborto in donne positive agli anticorpi antitiroide è risultato compreso tra 1,9 e 4,4, con un valore medio di 3.La relazione tra AbT e aborto è stata riconfermata da uno studio di Sierio La presenza di anticorpi antitiroide nelle donne con ASR non gravide identificherebbe, dunque, un sottogruppo di pazienti con un significativo aumento del rischio di ulteriore aborto nella loro vita riproduttiva.Bussen e Steck hanno pubblicato due articoli sull'abortività ricorrente e AbT.In uno studio hanno trovato un'incidenza di positività per AbT statisticamente più alta nelle donne eutiroidee con ASR (n=22) rispetto ai 2 gruppi controllo, 22 pazienti multigravide senza alterazioni tiroidee e 22 pazienti nullipare (36 vs 5% e 9%, p<0,01).In un successivo lavoro hanno evidenziato che 11 donne su 28 con storia di abortività ricorrente avevano una positività per gli AbT, mentre nel gruppo controllo, composto sempre da 28 pazienti, erano solo 2 (p<0,01).Come nello studio di Stagnaro-Green non c'era associazione tra la presenza di anticorpi antitiroide e anticorpi anticardiolipina Steck, 1995 e 1997).Nel 1996 Roberts et al. a Glasgow hanno valutato la presenza di anticorpi antitiroide in 5 differenti gruppi: 10 donne gravide, 11 con aborto spontaneo, 10 con interruzione volontaria di gravidanza e 11 con ASR e hanno trovato che 4 delle 11 donne con abortività ricorrente erano positive agli anticorpi, paragonate con gli altri 4 gruppi, mentre non lo era nessuna tra quelle con un solo aborto spontaneo (Roberts J et al, 1996).In un altro studio, anch'esso come il suddetto limitato per il numero dei pazienti considerati, confrontando 45 donne con ASR, appartenenti a una coorte di 108 pazienti con storia di fallimenti riproduttivi, con un gruppo di 15 controlli, il tasso di positività degli anticorpi antitiroide era il 9% nel gruppo con ASR contro lo 0% del gruppo controllo (Roussev RG et al, 1996).L'associazione tra TAI e ASR non è stata trovata in uno studio eseguito da Esplin et al.nel 1998 a Salt Lake City su 74 donne con abortività ricorrente e 75 donne fertili in buona salute. La percentuale di donne con positività anticorpale antitiroidea era del 29% nel gruppo delle ARS e del 37% nel gruppo controllo (Esplin MS et al, 1998).Tali dati revisionati da Glinoer e Poppe sono stati imputati a bias (Poppe K and Glinoer D, 2003).Nel 1999 Kutteth e colleghi hanno calcolato la prevalenza della TAI in 3 gruppi: 700 donne con 2 o più aborti spontanei consecutivi, 688 pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (ART) e 200 controlli, non gravide e sane.La percentuale di donne che esprimevano anticorpi antitiroide era più alta nel gruppo delle ASR (23%) rispetto ai controlli (15%), mentre non c'era una differenza significativa tra i controlli e il gruppo ART (19%) .Nel 2000 Dendrinos et al., considerando 30 donne con ASR e 15 controlli, hanno visto che la TAI era 3 volte più frequente tra i casi rispetto ai controlli (37% vs 13%, p<0,05) (Dendrinos S et al, 2000).Nello stesso anno Rushworth et al, a Londra hanno valutato in 870 donne con anamnesi positiva per abortività ricorrente la positività per gli anticorpi antitiroide e anticardiolipina.Tra le pazienti positive per AbT (pari al 19% della coorte) 24 sono rimaste gravide e il 58% di queste ha portato a termine la gravidanza.Tra le donne con negatività anticorpale il 58% ha partorito un figlio sano.Come nei precedenti studi non c'era correlazione tra la presenza di cardiolipina e anticorpi antitiroide.Lo studio più recente è quello pubblicato da Moussa et al. nel 2002. In 50 pazienti con ASR è stata valutata la funzionalità tiroidea, nella successiva gravidanza il 67% di quelle risultate positive per AbT ha abortito nuovamente contro il 16% di quelle negative (p<0,001 Moussa AA et al, 2002).Dagli studi succitati si può dedurre che l'ASR è associata a un'aumentata incidenza di positività per AbT. Tabella 2.7 Aborti in donne con anticorpi anti-tiroidei positivi Informazioni relative a 13 studi condotti in tre continenti, analizzando più di 5500 donneanalysis of 13 studies. La prevalenza della TAI varia dal 6% a Brussels al 33% in Salt Lake City. Tutti i lavori, eccetto due, evidenziano un'associazione significativa tra TAI e aumentato tasso di aborto.  Glinoer D, 2006 Thyroid Manager, cap 14 dell'aumentata abortività in donne con TAI rimane ignota.Sono state proposte tre ipotesi interpretative (Stuart,1994;Glinoer,1997, Matalon, 2001.La prima sostiene che l'aborto non sia direttamente correlato alla presenza di anticorpi antitiroidei circolanti e che essi rappresentino un segnale di uno squilibrio immunitario generale, risultante in un frequente rigetto del feto. Ciò è supportato dall'osservazione che donne con aborti ricorrenti hanno un aumentato numero di cellule B CD5/20+ rispetto a quelle con una gravidanza a termine o con un solo aborto (Roberts J et al, 1996). Inoltre le pazienti con AbT rispetto ai controlli hanno più cellule T endometriali, che producono meno interluchina IL-4 e IL-10, ma più interferon γ (Stewart-Akers AM, 1998).La seconda ipotesi ritiene che, nonostante l'apparente eutiroidismo, la presenza della TAI può essere associata a una deficienza nella concentrazione degli ormoni tiroidei o a una minor abilità della ghiandola tiroidea ad adattarsi adeguatamente ai cambiamenti associati alla gravidanza, a causa di una ridotta riserva, caratteristica delle tiroiditi croniche (Glinoer, 2000). Alternativamente l'associazione tra TAI e abortività potrebbe essere spiegata da una maggiore età delle donne con AbT rispetto a quelle senza (con una differenza media di 0,7±1 anno, p<0,001).Si è visto , infatti, che donne con anticorpi positivi concepiscono più tardivamente (in media 3-4 anni dopo) e una maggiore età materna aumenta il rischio di aborto.Il tasso di aborti spontanei è 10,7% in donne tra 25 e 29 anni, 14,2% in quelle tra 30-34 e 26,2% in quelle tra 35-39 (Nybo Andersen AM et al., 2000).Tutte le ipotesi non sono in contraddizione tra loro e probabilmente l'aumentato rischio di aborto associato a TAI risulta dalla combinazione di parecchi fattori indipendenti.Recenti esperimenti su modelli murini hanno rilevato un potenziale effetto diretto degli anticorpi antitireoglobulina (AbTG) sull'interruzione della gravidanza.Imaizuni e i suoi collaboratori hanno, inizialmente, provocato sperimentalmente una tiroidite (EAT), immunizzando i topi con la tireoglobulina e hanno evidenziato che le cellule materne costituivano a 5 settimane dopo il parto il 46% della tiroide fetale nei topi figli di madri immunizzate, contro il 20 % riscontrato nei nati da topi normali (p<0,005).Essi hanno poi indagato l'effetto dell'EAT sull'aborto nei modelli murini.La maggioranza (98%) dei topi immunizzati, accoppiati con identici elementi erano in grado di mantenere la gravidanza, al contrario topi immunizzati accoppiati con elementi non simili, terminavano la gravidanza in una bassa percentuale di casi (57%, p<0,05). I topi accoppiati con elementi simili sviluppavano una tiroidite più severa, associata a un aumento delle interruzioni di gravidanza (Imaizumi M et al, 2001).Matalon et al., dopo aver immunizzato i topi con tireoglobulina umana, hanno evidenziato una mortalità entro 14 giorni dopo il parto e un ridotto peso fetale e placentare (p<0,001) nei topi immunizzati.Gli AbTG erano presenti solo nella placenta dei topi immunizzati (Matalon ST et al, 2003).Sebbene tutti e due gli Autori argomentino il ruolo diretto esercitato dagli anticorpi antitireoglobulina sulla perdita fetale, sono necessarie ulteriori indagini per confermare e comprendere i meccanismi coinvolti.Attualmente gli studi relativi alla TAI e all'aborto sono volti alla prevenzione dell'interruzione della gravidanza e alla ricerca di un trattamento medico per migliorarne l'outcome.Se l'ipotesi che gli anticorpi antitiroide rappresentino un segnale indiretto di una sottostante sregolazione immunitaria generale, è vera, allora appare ragionevole pensare che la migliore terapia per modulare la risposta immunitaria sia l'uso di immunoglobuline intravenose (IVIG).Ad oggi quattro studi hanno valutato l'effetto di un intervento terapeutico in pazienti con anticorpi antitiroide (AbT).Il primo studio è stato di Kiprov et al. nel 1996, condotto su 35 donne con ASR e alterazioni sia autoimmuni e allo immuni (34 AbT+, 6Ab anticardiolipina+ e 10 con elevati livelli di immunocomplessi circolanti), selezionate per un trattamento con immunoglobuline per via intravenosa (IVIG), in assenza di un gruppo controllo.Il trattamento consisteva nella somministrazione di IVIG ogni 3 settimane per i primi 8 mesi di gravidanza.Al termine dello studio si è visto che la maggior parte delle donne (80%) aveva una gravidanza fisiologica (Kiprov DD et al, 1996). problemi di infertilità (endometriosi, PID, aderenze, ipotiroidismo clinico, cause idiopatiche) hanno deciso di dare eparina e aspirina.Un sottogruppo di 45 donne è stato trattato anche con IVIG e il 51% di queste ha partorito un figlio sano dopo un ciclo di IVF/embrio transfer contro il 27% di donne trattate solo con eparina e aspirina (p=0,027).Lo studio non era però in doppio cieco e non ha fornito informazioni circa la storia ostetrica delle 82 pazienti (Sher G et al, 1998).Il terzo studio è quello di Strickers, che ha valutato l'efficacia dell'IVIG in 47 donne (di cui il 51% con TAI) con storia di ASR, sottolineando come tra le 20 pazienti in terapia con IVIG tra 26 e 30 settimane, il 95% ha portato a termine la gravidanza, mentre 7 delle 11 pazienti che hanno rifiutato la terapia con immunoglobuline sono rimaste sì gravide, ma hanno tutte abortito. Inoltre, c'era una differenza significativa di natalità tra le donne trattate e quelle non (p=0,001).Lo studio era però lacunoso per la mancanza di randomizzazione (Strickers RB et al, 2000).Il lavoro più recente è quello di Vaquero del 2000. Scopo dell'indagine è stato determinare il ruolo di alterazioni tiroidee, come la presenza di anticorpi antitiroide (AbT) e l'ipotiroidismo subclinico sulla patogenesi degli aborti ricorrenti, e stimare l'effetto di due diversi protocolli terapeutici, ovvero la somministrazione per via intravenosa di alte dosi di immunoglobuline (IVIG) (0,5 g/Kg x 2gg, 1 volta al mese gravidanza da 5 a 32 settimane di gestazione) e il supplemento tiroideo (cioè estratto di tiroide costituito da T3 e T4, dato a partire da 1 mese prima della gravidanza fino a 20 settimane).Le 52 donne reclutate avevano una storia di ASR e sono state divise in tre gruppi: 11 AbT+ trattate con IVIG, 16 AbT+ trattate con supplemento tiroideo e 15 con alterazioni del test di stimolazione con TRH con ormoni tiroidei.Il 54,5% (6/11) di donne trattate con IVIG hanno terminato regolarmente la gravidanza contro l'81,2% (13/16) di quelle con alterata risposta al test con TRH trattate con ormoni tiroidei (p<0,05).Il 45,4% (5/11) delle pazienti sottoposte a IVIG ha abortito, mentre un'incidenza significativamente più bassa è stata osservata tra le pazienti trattate con supplemento tiroideo: 3/16 pazienti (18,8%, p<0,05) gravidanza con esito favorevole.Tali risultati sono a sostegno dell'ipotesi, avanzata da Glinoer, che l'alto tasso di aborti precoci in pazienti con AbT sia la conseguenza di un lieve grado di insufficienza tiroidea. Le pazienti dello studio supportate con ormoni tiroidei avevano, infatti, un'incidenza di aborto minore rispetto a quelle trattate con IVIG.Infine, il fatto che un trattamento, che inibisce il sistema immunitario, come quello con IVIG, non migliori significativamente la prognosi ostetrica, suggerisce che l'aborto di queste pazienti è correlato ad una disfunzione tiroidea, piuttosto che a uno squilibrio generale del sistema immunitario.Gli Autori hanno preferito per il supplemento tiroideo la terapia con estratti tiroidei rispetto alla levotiroxina, sottolineando come sia possibile raggiungere e garantire al paziente l'eutiroidismo con dosi minori di estratto tiroideo, formato dalla combinazione di T3 e T4, rispetto alla sola tiroxina.La condotta adottata da Vaquero e i suoi collaboratori riflette, inoltre, i risultati di uno studio, effettuato su topi tiroidectomizzati, supplementari con solo T4, in cui dopo terapia si è riscontrata una concentrazione plasmatica di T4 sopra fisiologica (Escobar-Morreale HF et al, 1996).Le conclusioni di questo studio devono essere considerate attentamente alla luce dell'esiguo numero di pazienti indagate e dell'assenza di una stretta randomizzazione.Tuttavia, nonostante questi limiti Vaquero e i suoi collaboratori sono stati i primi a intraprendere un trial di intervento terapeutico, che mostra un effetto positivo nella somministrazione di ormoni tiroidei in donne con poliabortività.Sebbene tutti e quattro gli studi abbiano dato risultati positivi, l'interpretazione dei loro risultati è limitata dal disegno dello studio, dalla mancanza di gruppi controllo, di randomizzazione e del protocollo in doppio cieco e dall'inclusione di donne con infertilità.Prummel e Wiersinga nella loro meta-analisi del 2004 hanno proposto di indagare in successivi trial randomizzati il possibile effetto del trattamento sostitutivo con selenio nelle donne con aborti ricorrenti.Al Kunani et al nel 2001 hanno notato che donne con ASR hanno livelli di selenio più bassi nei capelli rispetto ai controlli (0,14±0,09 vs 0,34± 0,25 µg/g p<0,001). enzimi e svolge un ruolo anche nel sistema immunitario e nella coagulazione.Il supplemento con il selenio riduce i livelli degli AbTPO in donne eutiroidee (Gartner R et al, 2002) e anche in quelle ipiotiroidee in trattamento con levotiroxina (Duntas LH et al, 2003).Appaiono, quindi necessarie ulteriori indagini per chiarire la relazione causale (se c'è) tra TAI e ASR, per comprendere meglio i meccanismi dell'aborto in donne con TAI e per valutare l'effetto del trattamento terapeutico con ormoni tiroidei (ed eventualmente con selenio) nel migliorare l'outcome della gravidanza (Glinoer, 2002a).