È una citochina proinfiammatoria, implicata nella patogenesi dell'insulino-resistenza. È espresso come una proteina transmembrana di 26 kDa sulla superficie cellulare, che viene clivata per costituire la forma attiva, solubile e biologicamente attiva del TNF (Moller, 2000). Incrementi della sua produzione sono stati osservati nel tessuto adiposo derivato dai modelli animali obesi e insulino-resistenti e nell'obesità umana. L'mRNA del TNF nel tessuto adiposo correla con l'indice di massa corporea (BMI) e con l'iperinsulinemia, e quindi con l'insulino-resistenza di cui l'iperinsulinemia è conseguenza.Non sorprendentemente, la perdita di peso si associa ad una significativa riduzione dei livelli di TNF (Kern et al., 1995). E' probabile che la produzione di TNF nel tessuto adiposo non avvenga solo da parte degli adipociti, ma anche, e forse soprattutto, da parte dei macrofagi presenti nel tessuto.Un legame diretto tra TNF, insulino-resistenza ed obesità associata è stato ipotizzato a partire dal 1993, quando si è dimostrato che l'inattivazione del TNF si accompagna ad un miglioramento dell'insulino-resistenza nei topi obesi (Hotamisligil et al., 1993).Tuttavia -a dimostrazione del fatto che non necessariamente le osservazioni effettuate sugli animali da esperimento sono riproducibili nell'uomo-la infusione di anticorpi neutralizzanti il TNF in soggetti affetti da diabete di tipo 2 non ha permesso di evidenziare significative modificazioni nelle concentrazioni di glucosio o nell'insulino-sensibilità (Ofei et al., 1996).Sono stati proposti differenti meccanismi per spiegare l'effetto del TNF sull'insulino-resistenza correlata all'obesità: il TNF sarebbe attivo non tanto in quanto secreto nel circolo sistemico, ma in quanto in grado di agire in modo autocrino e paracrino.Un potenziale meccanismo con cui il TNF prodotto dal tessuto adiposo incrementa l'insulino-resistenza coinvolge l'aumentato rilascio di acidi grassi liberi dagli adipociti, la riduzione della sintesi di adiponectina e l'alterazione del segnale insulinico (Hotamisligil et al., 1994). Studi condotti in vitro e in vivo dimostrano gli effetti inibitori del TNF sull'azione insulinica (Rask-Madsen et al., 2003) almeno in parte antagonizzabili dalla classe di ipoglicemizzanti dei tiazolidinedioni-e l'importante ruolo svolto dal TNF nel determinismo dell'insulino-resistenza (Peraldi et al., 1997).Dal punto di vista molecolare, il TNF è in grado di inibire l'azione insulinica favorendo la fosforilazione in serina sia del recettore insulinico sia dell'IRS-1, con conseguente riduzione dell'attività catalitica e della capacità tirosino-chinasica di entrambi.Studi recenti hanno dimostrato che questo effetto del TNF è mediato dall'attivazione di IKK (inhibitor kB kinase), mediatore cruciale dell'attivazione delle vie dell'infiammazione. Dopo l'attivazione da parte del TNF, IKK da una parte favorisce la fosforilazione in serina del recettore insulinico e di IRS-1, dall'altra -attraverso la sua principale unità catalitica IKK2-fosforila IKB, l'inibitore di NF-κB, permettendo quindi ad NF-κB di traslocare nel nucleo per attivare importanti geni targets dell'infiammazione.Attraverso questo meccanismo il TNF induce simultaneamente insulino-resitenza e infiammazione (Wisse, 2004).Inoltre, recenti studi in vitro condotti su linee di β-cellule pancreatiche hanno dimostrato che l'esposizione al TNF riduce la secrezione insulinica in risposta al glucosio. Questo effetto potrebbe indicare che il TNF è in grado al tempo stesso di indurre infiammazione, insulino-resistenza e deficit insulinico.