L'ipotesi più antica è l '"ipotesi colinergica". Afferma che l'Alzheimer inizia come una carenza nella produzione di acetilcolina, un neurotrasmettitore vitale. Gran parte delle prime ricerche terapeutiche si basavano su questa ipotesi, compreso il ripristino dei "nuclei colinergici". Sulla base di questa ipotesi è stata studiata la possibilità di una terapia di sostituzione cellulare. Tutti i farmaci anti-Alzheimer di prima generazione si basano su questa ipotesi e lavorano per preservare l'acetilcolina inibendo le acetilcolinesterasi (enzimi che scompongono l'acetilcolina). Questi farmaci, sebbene a volte utili, non hanno portato ad una cura. In tutti i casi, sono serviti a trattare solo i sintomi della malattia e non l'hanno né fermato né invertito. Questi risultati e altre ricerche hanno portato alla conclusione che le carenze di acetilcolina potrebbero non essere direttamente causali, ma sono il risultato di un danno diffuso al tessuto cerebrale, un danno così diffuso che è probabile che le terapie di sostituzione cellulare siano poco pratiche.