Tipicamente il SNC si considera un sito privilegiato da un punto di vista immunologico, in quanto separato dal resto dell'organismo mediante la barriera emato-encefalica (BEE).Nonostante tale isolamento è presente anche nel SNC una sorveglianza attiva da parte delle cellule immunitarie sistemiche, tra cui i linfociti T. Sarebbe, quindi, più corretto parlare di compartimento immunologicamente specializzato, il cui accesso da parte delle cellule immunitarie è strettamente regolamentato da parte delle cellule gliali.Sono state formulate due ipotesi circa la possibile origine del processo di auto-aggressione:1. In base alla prima ipotesi stimoli aberranti periferici indurrebbero lo sviluppo di cloni linfocitari autoreattivi contro antigeni self (ad es. fenomeni di cross-reaction tra Ag non self ed Ag self oppure non corretta selezione di cloni cellulari T autoreattivi a livello timico o anche una carenza di segnali inibitori lo sviluppo di tali cloni auto-reattivi). Indipendentemente dal fattore trigger, oggi non noto, si svilupperebbero Auto-Ab e cloni auto-reattivi contro il SNC; se si volesse fare un paragone si potrebbe dire che è una situazione simile a quella che si osserva nelle encefaliti para-neoplastiche, anche se qui il meccanismo alla base è differente.2. In base alla seconda ipotesi, invece, un danno primitivo del SNC (ad es. un processo flogistico) scatenerebbe una risposta autoimmune contro il SNC. In tal caso alla base ci sarebbe un'anomala presentazione antigenica indotta dal processo lesivo primitivo.Entrambe le ipotesi possono essere vere e non si escludono a vicenda; anzi potrebbero completarsi l'un l'altra (dual signal hypothesis). [297] In effetti un processo infiammatorio sistemico potrebbe indurre lo sviluppo o riattivare cellule auto-reattive contro il SNC e a sua volta un danno a carico del SNC porterebbe ad un'eccessiva esposizione di Ag self neuronali, normalmente non visibili sulla superficie delle cellule neuronali o presenti solo in ridotta quantità, e ad un reclutamento di numerose cellule presentanti l'antigene (APC), la cui interazione potrebbe scatenare tale auto-aggressione.Prove a supporto parziale di tale dual signal hypothesis: Studi in modelli murini di encefalite autoimmune sperimentale hanno evidenziato come i linfociti T, che giungono nel SNC attraverso le venule post-capillari dei plessi coroidei, vengono riattivati dalle cellule APC. Le cellule T attivate in periferia migrano nel SNC grazie ad una maggiore espressione di molecole di adesione da parte delle cellule endoteliali, in particolare in risposta a stimoli pro-infiammatori, come il TNFα. Le cellule T attive nello spazio sub-aracnoideo andrebbero a stimolare il rilascio di altre citochine pro-infiammatorie, che vanno a richiamare altre cellule infiammatorie dalla periferia, vanno ad aumentare la permeabilità della BEE e ad attivare la microglia e gli astrociti, perpetrando il danno mielinico ed assonale.Indipendentemente dai processi patogenetici iniziali, è ormai chiaro che alla base del danno un ruolo centrale è svolto dai linfociti T CD4+, T CD8+, dai linfociti B e dalle immunoglobuline, nonché dalle citochine da essi prodotte.Una volta che il processo neuro-infiammatorio è iniziato il danno parenchimale viene perpetrato attraverso vari meccanismi ed entrano in gioco numerosi protagonisti: I Linfociti T (ed in particolare quelli CD8+) ed i Macrofagi, i quali arrecano danno diretto alla sostanza bianca mediante meccanismi di fagocitosi e/o rilascio di enzimi citolitici; Gli Anticorpi, i quali, legando antigeni cellulari mielinici e/o assonali, danneggiano gli oligodendrociti ed i neuroni attraverso un meccanismo di attivazione del complemento o mediante opsonizzazione oppure mediante Antigen Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), cioè per azione citotossica dei neutrofili e delle NK; Il Complemento sta assumendo sempre più rilevanza nella SM in quanto recentemente è stato riportato che il fattore H, che regola l'attività del complemento, potrebbe servire come marker sierologico dello stato di malattia.[202]; ROS (Reactive Oxygen Species), i quali sono abbondanti nelle placche di demielinizzazione e possono interferire a livello dell'interazione tra oligodendrociti ed assoni e con il metabolismo neuronale.