ISMETT ha avviato la sua attività clinica nel 1999. Il 31 luglio del 1999 venne eseguito con successo da Ignazio Marino (allievo del pioniere dei trapianti Thomas E. Starzl) il primo trapianto di fegato da donatore cadavere in Sicilia. Nello stesso anno è stato avviato sempre da Ignazio Marino il programma di trapianto di rene, da donatore cadavere e vivente. Nel 2002 venne eseguito dal team guidato da Ignazio Marino il primo trapianto di fegato da donatore vivente. Nel 2004, l'ISMETT ha ottenuto l'autorizzazione per eseguire anche i trapianti di cuore e di polmone diventando così un centro trapianti multiorgano.