Tornato a Boston, Holmes divenne uno dei principali sostenitori del “"méthode expectante"” del paese. Holmes ottenne la sua laurea in medicina ad Harvard nel 1836; scrisse la sua tesi sulla “pericardite acuta”. Più tardi, nello stesso anno, fu pubblicata la sua prima raccolta di poesie, ma Holmes pronto a iniziare la sua carriera medica, lo considerò un evento di poco rilievo. Nell'introduzione al libro, dichiarò: “Già impegnato in altro è stato con difficoltà che ho trovato il tempo per organizzarmi; ed ora mi ritiro ben volentieri a lavori più tranquilli, i quali, anche se meno eccitanti, saranno certamente riconosciuti come utili e ricevuti con gratitudine.”