Il primo farmaco approvato dall'FDA per il trattamento antiretrovirale fu la azidotimidina (AZT), un inibitore della trascrittasi inversa (RTI), che entrò in commercio nel 1987. Tale avvenimento spianò la via alla produzione di altri farmaci della stessa classe (didanosina, zalcitabina, ecc). Tuttavia ben presto apparve chiaro che tali farmaci spesso risultavano inefficaci se somministrati singolarmente, a causa della diffusa comparsa di mutazioni del virus che determinavano resistenza alla terapia; si tentò di ovviare al problema aumentando le dosi, ma ciò ebbe come risultato la comparsa di vari effetti collaterali nonché l'inasprimento e la diffusione delle resistenze ai farmaci.