Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. Poiché destrometorfano può innescare un rilascio di istamina e perciò una reazione di tipo allergico, il suo utilizzo nei bambini affetti da dermatite atopica, particolarmente sensibili alle reazioni allergiche, deve avvenire solo se assolutamente necessario e sotto diretto controllo medico. Destrometorfano è inoltre controindicato nei soggetti asmatici e non deve essere somministrato durante oppure nelle due settimane successive ad una terapia con farmaci antidepressivi, in particolare inibitori delle monoamino ossidasi.