Nei pazienti affetti da SLA è stato osservato un aumento dei livelli di glutammato nel plasma e nel liquido cerebrospinale e, a livello della corteccia motoria e nel midollo spinale, è stata identificata una riduzione del 70% (Vucic and Kiernan,2009) dei trasportatori degli amminoacidi eccitatori EEAT2 presenti negli astrociti che potrebbero correlare con l'aumento dei livelli extracellulari del neurotrasmettitore (Rothstein et al., 1995, Gros-Louis et al.,2006.Il glutammato e altri neurotrasmettitori eccitatori sono fondamentali per la trasmissione motoria ma una sovrastimolazione dei loro recettori ionotropi non N-Metil-D-Aspartato (NMDA) (ovvero acido alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionico (AMPA) e Kainato) può determinare l'apertura prolungata dei canali ionici associati che consentono al sodio e all'acqua di entrare nelle cellule postsinaptiche con depolarizzazione della membrana e apertura dei canali ionici Na 2+ /Ca 2+ collegati ai recettori NMDA determinando così un ingresso eccessivo di calcio nella cellula e l'attivazione di un processo a cascata che ne provoca la morte (Raiteri et al., 2003, Cluskey andRamsden, 2001).A livello postsinaptico recenti evidenze indicano che un difetto di espressione della subunità GluR2 dei recettori ionotropici glutammatergici porterebbe ad una prevalenza di recettori AMPA e ad un aumento della permeabilità al calcio (Spalloni et al., 2004;Tateno et al., 2004) e tale condizione, insieme ad un difetto delle proteine tamponanti il calcio intracellulare (calbindina D28k e parvalbumina) e all'aumento di espressione del recettore NMDA permeabile agli ioni sodio e calcio, sarebbe responsabile del danno eccitotossico al motoneurone stesso (Vucic and Kiernan,2009).Ulteriore supporto alla teoria eccitotossica della SLA deriva da studi clinici in pazienti trattati con riluzolo, un inibitore della liberazione di glutammato capace di proteggere i motoneuroni spinali dal danno eccitotossico.