I sintomi e i segni, in particolare all'esordio, possono essere così eterogenei da rendere difficoltosa una diagnosi di certezza, con conseguenze sul piano clinico e della ricerca.La diagnosi di SLA è basata sul riconoscimento di un caratteristico profilo clinico rappresentato dal "core" della sindrome, su cui esiste totale accordo; le difficoltà diagnostiche insorgono al momento di definire i limiti clinici della SLA, in quanto sfumati .In genere l'esordio è focale con debolezza motoria di un'estremità e la sintomatologia è asimmetrica (Tyler HR. et al, 1991). La debolezza non si associa a sintomatologia dolorosa e, in alcuni casi, la comparsa di un'ipotrofia dei distretti muscolari corrispondenti può precedere il disturbo funzionale. In caso di esordio agli arti inferiori, il paziente lamenta, oltre alla debolezza, anche "rigidità", espressione di una preminente sofferenza delle vie piramidali: i riflessi osteotendinei risultano perciò vivaci o molto vivaci, rimanendo tali anche in presenza di una grave ipotrofia muscolare, fino a quando l'involuzione trofica neurogena giunge all'atrofia completa (Gubbay SS. et al, 1985); il segno di Babinski è assente in circa la metà dei casi, così come il segno di Hoffman, e i riflessi cutanei addominali rimangono nella norma (Tyler HR. et al, 1991).Circa un terzo dei pazienti presenta, quale sito d'esordio della sintomatologia, la muscolatura degli arti superiori, un terzo è colpito a livello degli arti inferiori e il 25-30% ha sintomi bulbari; meno dell'1% ha un esordio a livello della muscolatura respiratoria (PARALS, 2002).Attraverso test di funzionalità respiratoria è possibile individuare e monitorare un'eventuale perdita della capacità di espansione toracica e dell'attività dei muscoli intercostali, anche se ancora asintomatica (Tyler HR. et al, 1991).Contemporaneamente all'ipostenia compaiono fascicolazioni diffuse e crampi muscolari, soprattutto agli arti inferiori, ma anche al tronco e alle mani (Tyler HR. et al, 1991;De Carvalho & Swash,2004).Solitamente i primi segni di coinvolgimento bulbare sono rappresentati da disfonia e da una difficoltà di movimento della lingua, che progredisce verso la disartria e, in fase avanzata, verso l'anartria; in seguito può comparire anche la disfagia (sia per i solidi sia per i liquidi), tale da limitare la possibilità di nutrizione. Caratteristicamente la lingua presenta atrofia e fascicolazioni (Tyler HR. et al, 1991). I sintomi bulbari sono dovuti al coinvolgimento sincrono del I e del II motoneurone (il riflesso masseterino è di solito iperattivo). Il coinvolgimento del VII nervo cranico, visibile a livello dei muscoli orbicolare della bocca e dell'occhio, attribuisce al paziente il caratteristico aspetto del viso (Tyler HR. et al, 1991).Un sintomo pressoché costante nei pazienti con interessamento bulbare è la scialorrea; essa diventa sia invalidante sia imbarazzante. La scialorrea è dovuta alla mancanza della deglutizione automatica della saliva in eccesso ed è aggravata dalla caduta in avanti del capo per l'interessamento dei muscoli estensori cervicali. Possono inoltre essere presenti aspirazione e laringospasmo.Sebbene il sistema motorio costituisca il bersaglio elettivo del processo neurodegenerativo, i muscoli oculari e i loro centri di controllo nervoso ne sono quasi costantemente risparmiati. I motoneuroni dei nervi oculomotori posseggono un assetto recettoriale peculiare che potrebbe spiegare la base biologica della loro scarsa o nulla vulnerabilità. Ugualmente preservati sono il controllo sfinterico e le funzioni vegetative, anche nelle fasi più avanzate della malattia.In alcuni pazienti si verifica una perdita del controllo del riso e del pianto La diffusione dei sintomi dovuti all'interessamento dei vari neuromeri midollari sembra essere funzione della distanza alla quale si trovano da quelli inizialmente coinvolti. I distretti più vicini a quelli compromessi all'esordio sono interessati dal processo degenerativo in un lasso di tempo più breve; la diffusione del processo patologico anche ai segmenti più distali risulta comunque più rapida in ambito midollare rispetto a quella con cui si verifica l'estensione da una sede midollare a centri motori bulbari, in genere più precocemente compromessi quando i sintomi e i segni d'esordio della malattia si manifestano a carico degli arti superiori.(La progressione dei sintomi e dei segni è difficilmente quantificabile. La variabilità della durata della malattia (mediamente la storia naturale giunge a termine entro 2-5 anni) sembra implicare che la velocità del processo neurodegenerativo, a livello delle corna anteriori, possa variare da paziente a paziente. Dati derivati da valutazioni seriate della funzionalità respiratoria in pazienti affetti da SLA hanno suggerito una modalità di progressione di tipo esponenziale della malattia in fase avanzata (Fallat RJ. et al, 1979) 