Gli ormoni natriuretici esplicano le loro azioni per mezzo dell'interazione con recettori transmembrana, detti natriuretic peptide receptors (NPR).Si possono identificare 3 diversi sottotipi di NPR: NPR-A e NPR-B mediano tutti gli effetti biologici conosciuti per mezzo di un dominio intracellulare dotato di attività enzimatica guanilato-ciclasica, mentre il terzo sottotipo appartenente alla famiglia, NPR-C, ne è sprovvisto. La struttura dei recettori muniti di guanilato-ciclasi prevede un singolo dominio transmembrana che divide la proteina in una regione extracellulare, contenente il sito di legame per l'ormone, e una intracellulare che consiste di un dominio protein-chinasico, un'elica anfipatica e il suddetto dominio ciclasico. Quest'ultimo è il sito catalico dell'enzima, responsabile della sintesi di cGMP. La funzione del dominio chinasico, invece, non è stata ancora completamente chiarita: benchè probabilmente leghi l'ATP, un'attività chinasica vera e propria non è stata individuata. Si ipotizza che reprima l'attività del dominio GMPciclasico in condizioni di riposo e che, allo stesso tempo, sia necessario per la sua attivazione dipendente da ligando. L'elica anfipatica, infine, è coinvolta nel processo di dimerizzazione recettoriale, essenziale anch'esso per l'attivazione del dominio catalitico [25].Il cGMP prodotto modula l'attività a valle di specifiche proteine regolatrici, tra cui una fosfodiesterasi cGMP-dipendente, canali ionici e protein-chinasi (PKG tipo 1 e 2) anch'esse cGMP-dipendenti. Queste proteine potrebbero essere considerate i terzi messaggeri intracellulari, i quali, essendo diversamente espressi nei vari tipi cellulari, ne determinano la risposta definitiva ai suddetti ormoni [21]. Per esempio, numerosi studi hanno dimostrato che i CNH si legano a NPR-A e B, presenti sulle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni, stimolano la produzione di cGMP e provocano una vasodilatazione dose-dipendente attraverso l'attivazione della PKG e conseguente riduzione dei livelli di calcio intracellulare, con un meccanismo analogo a quello dell'NO [27].L'espressione fisiologica di NPR-A e NPR-B differisce significativamente da tessuto a tessuto. NPR-A si trova in abbondanza nei grandi vasi sanguigni, mentre NPR-B è predominante a livello del SNC.Entrambi i recettori sono stati individuati a livello renale e surrenale. Allo stesso modo, anche l'affinità per i recettori varia tra i peptidi: ANP mostra più affinità nei confronti di NPR-A e NPR-C, CNP (C-type natriuretic peptide) per NPR-B, mentre BNP, paragonato agli altri peptidi natriuretici, evidenzia una minor affinità nei confronti dei 3 recettori. Dato che NPR-C è sprovvisto di attività guanilato-ciclasica, si ritiene che funga da recettore di clearance [16]. Esso si trova in concentrazioni più alte rispetto a NPR-A e NPR-B in diversi tessuti (soprattutto quello vascolare) e, costitutivamente, è coinvolto in processi di endocitosi dei CNH. In aggiunta, recenti studi mostrano che i CNH interagiscono con NPR-C per ridurre la concentrazione di cAMP attraverso l'inibizione dell'adenilato ciclasi. In base a queste ultime scoperte, NPR-C, presente in grandi quantità, specialmente sulla membrana delle cellule endoteliali, potrebbe mediare effetti paracrini sul tessuto vascolare [26].