La patologia venne descritta per la prima volta nel 1905 da Clemens von Pirquet e dal suo collaboratore Béla Schick i quali svolgevano la loro attività all'"Universitätsinstitut für Serotherapie" (Istituto Universitario di Sieroterapia) diretto a Vienna da Rudolf Kraus. In seguito ai lavori di Behring e Kitasato, già all'inizio del XX secolo la sieroterapia era ormai entrata nella terapia medica corrente e gli antisieri immunizzanti, generalmente di cavallo, erano somministrati per via parenterale. Pirquet e Schick non solo diedero una descrizione corretta della sintomatologia e del decorso della sindrome, ma soprattutto mostrarono i rapporti cronologici intercorrenti tra la somministrazione del siero e la comparsa dei sintomi. All'incirca 8-13 giorni dopo la somministrazione parenterale di antitossina di cavallo anti-difterite, nei pazienti insorgeva una sindrome caratterizzata da eruzione cutanea, febbre, artralgia, linfadenopatia regionale, edema facciale e albuminuria. Un quadro clinico simile veniva rilevato anche dopo l'iniezione di altre antitossine o antiveleni ottenuti da animali differenti dal cavallo.