L'espressione dei recettori per gli estrogeni nel carcinoma polmonare è stata per lungo tempo oggetto di dibattito. La presenza di ER è stata dimostrata in molte linee cellulari di NSCLC e su campioni di tessuto polmonare sano, suggerendo il ruolo del recettore e del signalling mediato dagli estrogeni nella crescita e nello sviluppo del polmone e nella patologia neoplastica polmonare 268,196 . Diversi sono gli studi pubblicati atti a dimostrare se l'espressione di ERs sia in grado di spiegare le differenze di genere del carcinoma polmonare 269 . Molti autori hanno valutato i livelli di mRNA attraverso la reazione polimerasica a catena (Polymerase Chain Reaction, PCR), ma pochi studi hanno utilizzato l'analisi immunoistochimica per valutare la presenza di queste proteine 270 .Wu et al., in uno studio condotto su 301 pazienti con malattia in stadio precoce radicalmente operati, hanno dimostrato la positività di ER nel 45.8-69% dei casi e hanno riscontrato una correlazione fra i livelli della proteina e alcuni parametri, quali il sesso femminile, la condizione di non fumatore, le piccole dimensioni del tumore (<3 cm), l'assenza di metastasi linfonodali e il livello di differenziazione della neoplasia 198 . Per quanto riguarda l'istotipo, gli autori non hanno rilevato differenze significative fra adenocarcinoma e carcinoma squamoso, sebbene altri studi evidenzino invece un'iperespressione della proteina in soggetti di sesso femminile con diagnosi di adenocarcinoma 270 .La presenza di alti livelli di espressione recettoriale in tumori piccoli, ben differenziati e senza metastasi linfonodali supporta l'ipotesi che ER venga perso con il processo di sdifferenziazione della neoplasia e che tale perdita possa quindi indicare un fenotipo tumorale ad alto potenziale metastatico.Nel nostro studio l'espressione nucleare di ER è stata osservata in quasi tutti i campioni di tessuto sottoposti ad analisi: solo in un caso su 71 si osserva la totale assenza del recettore. I livelli di espressione appaiono alti (85-90%), senza differenze significative fra uomini e donne, fra i vari istotipi o gli stadi di malattia.Inoltre, non sono state osservate correlazioni positive con parametri clinici quali l'età, il genere, lo stadio di malattia e nemmeno con la risposta al trattamento.Il significato prognostico dell'espressione dei recettori estrogenici è oggetto di dibattito. Wu et al., ad esempio, nel loro studio descrivono una miglior prognosi in un sottogruppo di pazienti in stadio II o III di malattia che iperesprimano ER 198 .Altri studi ribadiscono il ruolo prognostico della proteina, ma solo nei soggetti di sesso maschile, descrivendo in alcuni casi un incremento della mortalità, anche se non statisticamente significativo, nelle donne con tumori ER + 271,199 .In un recente studio condotto in soggetti affetti da adenocarcinoma e sottoposti a intervento chirurgico, la presenza di ER a livello citoplasmatico è stata riscontrata nel 48.5% dei casi. E' stata inoltre descritta una correlazione fra l'espressione della proteina e le mutazioni a carico dell'EGFR (esoni 19 e 21): in particolare sembra che nei pazienti con mutazioni dell'EGFR, l'alta espressione del recettore per gli estrogeni assuma un significato prognostico positivo 272 .Esistono altri dati che evidenziano la relazione fra alti livelli di ER e la presenza di mutazioni a carico dell'EGFR in linee cellulari di carcinoma polmonare 207 . Questi dati potrebbero supportare l'ipotesi che la via attivata dalla mutazione dell'EGFR (STAT3 e AKT) sia in grado di aumentare l'espressione di ER . Inoltre, il recettore ormonale sembra essere down-regolato in risposta al segnale dell'EGF, e up-regolato in risposta ai farmaci inibitori tirosino-kinasici dell'EGFR.Per quanto riguarda ER , vi sono diversi studi che descrivono l'assenza del recettore in campioni di NSCLC. Negli studi che ne riportano la positività, essa viene osservata più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini 235 .Vi sono studi che indicano una percentuale di positività per ER fino al 53%, con localizzazione citoplasmatica e debole intensità, in assenza di correlazione con alcune variabili cliniche, fra cui la sopravvivenza 271  Nel nostro studio, i livelli di ERCC1 risultano essere correlati all'espressione di ER nella popolazione femminile. Come già sottolineato, le donne risultano più suscettibili ai carcinogeni del tabacco, presentando inoltre un'aumentata formazione di addotti del DNA e una ridotta capacità di riparo del DNA, rispetto agli uomini 274 . In uno studio effettuato su cellule di carcinoma mammario viene riportato come l'assenza del recettore estrogenico causi l'attivazione dei fattori di crescita e di molecole coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e l'aumento della capacità di riparo del DNA 231 .L'ipotesi generata sulla base dei risultati ottenuti, è che gli alti livelli di recettore ERβ evidenziati nella nostra casistica, possano compensare la totale assenza dell'isoforma ed allo stesso tempo incrementare, probabilmente attraverso il cross-linking con i pathways di segnale dei fattori di crescita (IGF1R, EGFR), la proliferazione cellulare e, di conseguenza, la necessità della cellula di riparare il DNA danneggiato aumentando la trascrizione di molecole coinvolte nel sistema di riparo del DNA, quali ad esempio ERCC1.Un enzima chiave nella sintesi degli estrogeni è l'aromatasi, membro della famiglia del citocromo P450 che converte l'androstenedione e il testosterone a estrone ed estradiolo, rispettivamente. Vi sono evidenze della sua espressione in tessuti al di fuori delle gonadi, quali mammella, polmone, sistema nervoso centrale e fegato 275 .L'espressione dell'aromatasi è elevata in alcune neoplasie come i carcinomi dell'endometrio e della mammella, suggerendo l'ipotesi che la produzione locale di estrogeni possa avere un ruolo nello sviluppo della neoplasia.In uno studio condotto su 422 pazienti, i livelli di aromatasi sono stati identificati come fattori prognostici nella malattia in stadio precoce: in particolare, bassi livelli di aromatasi correlano con una migliore sopravvivenza in donne con NSCLC di età superiore ai 65 anni. Al contrario, nessun significato prognostico è stato identificato nei soggetti di sesso maschile, indipendentemente dall'età 233 .Nella nostra casistica l'espressione dell'aromatasi si riscontra nel 40% circa dei casi, ma non sembra esserci alcuna correlazione con la risposta al trattamento o con la sopravvivenza. E' stata invece osservata una correlazione fra i livelli di espressione dell'aromatasi e quelli di ERCC1, in entrambi i sessi.Poiché si è osservato che l'espressione dell'aromatasi viene mantenuta nel processo di crescita e metastatizzazione della neoplasia, la correlazione fra i livelli di aromatasi e ERCC1 potrebbe essere supportata dalla necessità, da parte della cellula neoplastica, di sfuggire al danno in esso indotto dalla chemioterapia ed in particolare dai derivati del platino, attraverso l'induzione di enzimi del sistema di riparo del DNA, come ERCC1 276 .La diversa suscettibilità fra i due sessi a sviluppare il carcinoma del polmone potrebbe dipendere dai maggiori livelli di estrogeni circolanti rispetto alla popolazione maschile. Il ruolo degli estrogeni nella genesi della malattia neoplastica polmonare è stato confermato in modelli murini, in cui la somministrazione di dietilstilbestrolo in associazione a uretano aumenta il numero di neoplasie sviluppate 277 .La presenza di recettori estrogenici a livello del carcinoma polmonare ha portato a indagare il ruolo della somministrazione ormonale sull'outcome della patologia neoplastica polmonare.L'habitus ormonale è un dato fondamentale nella raccolta anamnestica per pazienti affette da carcinoma mammario e le differenze di genere nella neoplasia polmonare suggeriscono che alcune di queste informazioni potrebbero avere un valore anche in questa patologia.Il ruolo di fattori riproduttivi come lo stato menopausale o l'uso di terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali nell'influenzare lo sviluppo di neoplasie del polmone, è stato valutato in diversi studi, ma i risultati appaiono contradditori.In uno studio condotto da Taioli et al., ad esempio, la menopausa precoce risulta associata ad una riduzione del rischio per adenocarcinoma del polmone (OR=0.3) 94 .Analogamente, Moore et al., analizzando i dati del SEER, descrivono nelle donne in età pre-menopausale una maggior incidenza di adenocarcinomi, di malattie estese, di interventi chirurgici demolitivi (pneumonectomie verso lobectomie) in ogni stadio di malattia. Inoltre, la mortalità risulta significativamente inferiore nelle donne in post-menopausa rispetto a quelle in età fertile e alla popolazione maschile 224 .Alcuni studi hanno messo in evidenza un incremento del tasso di mortalità nelle donne che facciano (o abbiano fatto) uso di terapia ormonale sostitutiva, soprattutto se fumatrici 278 .Altri dati evidenziano invece un effetto protettivo o indifferente sullo sviluppo della patologia 279 . In particolare Schabat et al., studiando 499 donne con carcinoma del polmone, hanno descritto una riduzione del rischio di sviluppare neoplasie polmonari nelle donne fumatrici che abbiano effettuato una terapia ormonale sostitutiva, effetto non mantenuto nelle donne non o ex-fumatrici 227 . Gli stessi autori riportano anche nelle donne che facciano uso di terapia ormonale sostitutiva maggiori livelli circolanti di IGF-1 (Insulin Growth Factor-1). E' noto che tale peptide è coinvolto nella regolazione della proliferazione e della differenziazione cellulare in diverse neoplasie, fra cui anche quelle polmonari 280 . La riduzione dei livelli di questo fattore di crescita indotta dall'uso di terapia ormonale sostitutiva potrebbe essere quindi uno dei meccanismi per spiegare l'effetto protettivo di tale terapia sullo sviluppo del carcinoma del polmone.Se e come l'assunzione di estrogeni possa condizionare lo sviluppo o la storia naturale della malattia non è ancora definito.Nel nostro studio si evidenzia una differenza in termini di sopravvivenza e di intervallo libero di malattia, anche se non statisticamente significativa, in favore delle donne che abbiano fatto uso di terapia ormonale sostitutiva o di contraccettivi orali.Per quanto riguarda i dosaggi sierici ormonali, pochi sono i dati di letteratura a nostra disposizione. In particolare, uno studio condotto su un gruppo di pazienti affetti da neoplasie polmonari, confrontati con soggetti sani, ha dimostrato negli uomini affetti da neoplasia un incremento dei livelli di estradiolo circolante e una riduzione dei livelli sierici di testosterone 281 . Non ci sono invece studi che abbiano valutato i livelli circolanti di ormoni nelle donne.Nel nostro studio il dosaggio sierico basale di 17-OH-estradiolo, progesterone, 17-OH-progesterone e 5-DHEAS non è risultato correlabile con nessuna delle caratteristiche esaminate (sopravvivenza o intervallo libero da progressione). Questo può essere dovuto alla scarsità del campione esaminato, ma anche all'estrema variabilità ed eterogeneità dei valori riscontrati.Attualmente lo studio sta proseguendo, con ampliamento di entrambe le casistiche.L'identificazione di fattori molecolari (quali i recettori ormonali), clinici (quali i dati derivanti da una raccolta anamnestica che comprenda anche informazioni sull'habitus ormonale) e/o sierici (quali i dosaggi ormonali), che sottendono alle differenze di genere per il carcinoma polmonare potrebbero avere molti risvolti.Tali indicazioni potrebbero infatti consentire un migliore inquadramento della patologia neoplastica polmonare in termini prognostici e terapeutici.In campo terapeutico va sottolineato che, sebbene i presidi a nostra disposizione siano attualmente in via di sviluppo (anche grazie alle nuove terapie a bersaglio molecolare), le neoplasie in soggetti non fumatori sembrano avere un outcome terapeutico diverso rispetto a quanto non accada per pazienti fumatori, e le donne affette da carcinoma polmonare sono in gran percentuale non fumatrici.L'identificazione di nuovi targets terapeutici riveste pertanto una notevole importanza nell'era della terapia personalizzata.Inoltre, l'evidenza biomolecolare di meccanismi di cross-talk fra la via ormonale ed altri patways coinvolti nella patogenesi e crescita del carcinoma polmonare, ci consentirebbe di addizionare molecole indicizzate verso questo target ad altre terapie biologiche già in uso o attualmente in corso di studio.