In molti casi già le manifestazioni cliniche (in presenza di attacchi acuti tipici) consentono di fare diagnosi di febbre mediterranea familiare, soprattutto nei pazienti che hanno antenati o parenti affetti. È importante, tuttavia, distinguere la sindrome da altre malattie acute come l'appendicite, la pancreatite, la colecistite, alcune forme di porfiria e dall'occlusione intestinale. Gli esami di laboratorio mostrano solo segni aspecifici di infiammazione, come l'aumento della VES e della Proteina C-reattiva ed un moderato aumento dei globuli bianchi.