La ialinosi interessa solo una parte (glomerulosclerosi segmentaria) di meno del 50% (glomerulosclerosi focale) dei glomeruli nel frammento bioptico prelevato. I primi glomeruli ad essere interessati sono quelli iuxtamidollari. A livello glomerulare si nota un accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale e il distacco tipico dei podociti dalla membrana basale; le anse che originano dai glomeruli interessati sono spesso collassate. Nell'immunofluorescenza, a testimoniare il particolare quadro immunopatogenetico, si notano depositi di C3 e IgM, soprattutto nella zona di accumulo di matrice ialina. La microscopia elettronica rileva la scomparsa dei pedicelli e accumulo di matrice mesangiale. Tra le forme primitive, oltre la forma classica, si riconosce anche una variante cellulare in cui accanto ad una sclerosi coesiste una proliferazione endoteliale e podocitaria. Un'altra forma è quella '"collassante", dove il glomerulo si raggomitola a matassa (presente spesso nelle FSGS accompagnate da insufficienza renale cronica).