Contemporaneamente alla pubblicazione dello studio AFFIRM, sullo stesso numero del New England Journal of Medicine (NEJM), sono stati pubblicati i risultati di un altro studio di fase III, il SENTINEL 375 , volto a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia di associazione del Natalizumab con IFNβ-la. Si è trattato di uno studio randomizzato e controllato con placebo in cui 1171 pazienti affetti da SM-RR in trattamento con IFNβ-la, con almeno una ricaduta nell'anno precedente, sono stati randomizzati in due bracci di trattamento; il primo con IFNβ-la settimanale in aggiunta al Natalizumab ogni 28 giorni e il secondo con IFNβ-la settimanale in aggiunta al placebo ogni 28 giorni per due anni. La combinazione terapeutica si è dimostrata efficace, con una riduzione del 54% del tasso di ricaduta annualizzato rispetto al placebo a un anno, a una riduzione significativa del rischio di progressione sostenuta della disabilità a due anni (23 contro 29% al solo IFNβ-la) e anche nel ridurre l'aumento del carico lesionale nelle sequenze T2-pesate alla RM.La riduzione del tasso di ricaduta annualizzato visto con il Natalizumab in questi due studi si confronta favorevolmente con la riduzione associata al trattamento con l'Interferone-β o il Glatiramer acetato 376 ; tuttavia, non esistono studi randomizzati che confrontino direttamente i vari farmaci. In assenza di tali studi, le linee guida dell'American Academy of Neurology (AAN) del 2008 hanno concluso che l'efficacia relativa del Natalizumab rispetto agli altri DMT non può essere definita con precisione 377 , anche se, sulla base dell'esperienza clinica e dei dati osservazionali a lungo termine, sembra essere più efficace, in particolare rispetto alle terapie iniettabili e orali [378][379][380] .Nel novembre 2004 basandosi dunque sui risultati, solo parziali, del primo anno dei due studi di fase III AFFIRM e SENTINEL, l'FDA ha deciso di approvare con procedura d'urgenza l'uso e la vendita del Natalizumab con il nome di Tysabri® come farmaco efficace nel ridurre la frequenza delle ricadute cliniche nelle persone affette da SM-RR. Tuttavia, dal febbraio 2005 al giugno 2006, le aziende farmaceutiche Biogen Idee® ed Elan Corporation® hanno sospeso la vendita del farmaco negli USA e il suo utilizzo in tutti gli studi clinici, a causa di un caso mortale confermato e uno ritenuto sospetto di PML. Il profilo di sicurezza del Natalizumab, relativamente alla possibile insorgenza della PML, rappresenta una significativa fonte di preoccupazione sia nella comunità medica sia in quella dei pazienti.Nel 2010 l'AIFA ha richiesto all'azienda farmaceutica di inviare ai Centri di SM o alle Divisioni di Neurologia Italiane abilitate a tale trattamento, una lettera informativa circa l'aumentato rischio di PML che la terapia comporta con il proseguimento della stessa oltre le 24 somministrazioni. A seguito di tale nota informativa, alla fine del Luglio 2010, l'AIFA ha formulato e approvato 2 moduli di consenso informato standardizzati per tutti i centri:uno per l'inizio della terapia e il secondo, da discutere con il paziente, al raggiungimento delle prime 24 somministrazioni, circa il proseguo o meno della stessa 381 .