Tra le linee guida accreditate sulla terapia dell'HCV, una menzione meritano quella dell'European Association for the Study of the Liver (EASL), pubblicate sul Journal of Hepatology nel 2015 [32] .Per il trattamento del genotipo 1 vengono proposti sei diversi tipi di trattamento, due dei quali con Interferon e quattro INF-free:1. SOF+INF+RBV: l'Interferon è somministrato settimanalmente, mentre gli altri due farmaci in monodose giornaliera; si tratta di una terapia di 12 settimane la cui validità è dimostrata dallo studio NEUTRINO [33] , il quale ha osservato una SVR12 dell'89%, migliore per i non cirrotici (92%) rispetto ai cirrotici (80%).2. SIM+INF+RBV: questa combinazione è consigliata in una terapia da 12 settimane, seguita da altre 12 settimane di INF+RBV, per un totale di 24 settimane, per i naïve e i relapser a precedenti terapie. In caso di partial o null responder a precedenti terapie, il protocollo invece prevede 12 settimane SIM+INF+RBV, seguite da 36 settimane INF+RBV (totale 48 settimane) [32] .Questa combinazione di farmaci sarebbe, però, particolarmente sensibile ad una mutazione della proteina virale NS3 che corrisponde alla sostituzione Q80K; in tale caso, infatti, i tassi di SVR precipiterebbero dall'80% al 58%: questi dati sono estrapolati dagli studi QUEST-1 [34] QUEST-2 [35] , i quali danno anche una misura dell'efficacia di questa terapie, quotando la SVR12 all'80% (secondo QUEST-1) e all'81% (QUEST-2). La valutazione dell'EASL [32] definisce l'SVR12 dei pazienti di questi due studi dell'84% per i pazienti con fibrosi epatica da F0 a F2 (stadiazione secondo Metavir), del 73% nei pazienti F3 e del 60% nei pazienti F4. Nello studio giapponese DRAGON [36] , svolto su pazienti con genotipo 1 in uno stato di fibrosi epatica non-cirrotica, le terapie SIM+INF+RBV effettuate con dosaggi di Simeprevir di 50 o 100 mg hanno dimostrato tassi di SVR a 24 settimane, rispettivamente dell'83-90% e del 92-98%.3. SOF+LDV: questa terapia può essere di 12 settimane nei non cirrotici, mentre nei cirrotici compensati, invece, è suggerita l'aggiunta di Ribavirina allo schema o, se quest'ultima non è tollerata, il ricorso ad una terapia di 24 settimane; se i marcatori predittivi di risposta sono sfavorevoli (come ad esempio una conta piastrinica inferiore alle 75000 mm 3 ) la terapia del cirrotico con Ribavirina può essere protratta fino alle 24 settimane [32] .Questa combinazione di farmaci ha dimostrato degli alti tassi di SVR. Nello studio ION-1, effettuato su pazienti naïve (di cui il 16% cirrotici), il gruppo (n=214) di pazienti trattato con 12 settimane di SOF+LDV ha mostrato un SVR12 del 99%, quello (n=217) SOF+LDV+RBV da 12 settimane ha avuto una SVR12 del 97%, quello (n=217) trattato con SOF+LDV per 24 settimane ha ottenuto una SVR12 del 98% e, infine, il gruppo (n=215) che ha ricevuto la terapia SOF+LDV+RBV per 24 settimane ha registrato l'SVR12 nel 99% dei casi [37] .Lo studio ION-3 [38] , invece, si è focalizzato sui pazienti non cirrotici, valutando una SVR12 maggiore del 90% in tutti i gruppi; interessante osservare, in questa ricerca, la presenza di un gruppo trattato solamente per 8 settimane con SOF+LDV, che ha mostrato una percentuale di SVR inferiore di un solo punto percentuale rispetto alla media del gruppo da 12 settimane SOF+LDV, che era del 97%. Un altro gruppo, trattato sempre solamente con 8 settimane di SOF+LDV+RBV, avrebbe invece dimostrato una SVR12 di due punti percentuali sotto le dodici settimane di SOF+LDV, cioè una SVR12 del 95%. Questi ultimi dati potrebbero, quindi, aprire uno spiraglio a terapie di soli due mesi, che, stando sempre alle linee guida EASL, potrebbero già essere tentate in pazienti selezionati [32] . Sui differenti profili di efficacia di queste terapie nei pazienti cirrotici, che storicamente hanno sempre mostrato risposte molto più limitate ai trattamenti classici [39] , si possono citare i risultati di uno studio, pubblicato nel 2016 su The Lancet [40] , nel quale sono stati seguiti due gruppi (A e B) di pazienti, perlopiù di genotipo 1, correlando il loro stato epatico (stadiato con il metodo di Child Turcotte-Pugh, chiamato anche semplicemente "Child") con le percentuali di SVR12, in terapie di 12 e 24 settimane con Ribavirina.Nel gruppo A i pazienti con Child B hanno avuto un SVR12 nell'87% dei casi, se trattati per 12 settimane, e del 96%, se trattati per 24 settimane, mentre i pazienti Child C hanno mantenuto una SVR12 del 85% per il trattamento da 12 settimane e del 78% per il quello da 24 settimane.Per quanto concerne invece il gruppo B, i pazienti senza cirrosi hanno raggiunto un SVR12 nel 93% dei casi sulle 12 settimane e del 100% sulle 24 settimane, i pazienti Child A hanno avuto un SVR12 nel 100% dei casi per le 12 settimane e del 96% sulle 24, i Child B hanno ottenuto un SVR12 del 95% sulle 12 settimane e del 100% sulle 24, mentre i pazienti Child C hanno mostrato un SVR12 di 50% sulle 12 settimane e dell'80% sulle 24.4. OM+PAR+RIT+DAS+RBV: si tratta di un protocollo che si protrae per 12 settimane sia nei non cirrotici sia nei cirrotici compensati, con l'unica eccezione dei cirrotici compensati infettati col sottotipo 1a, per i quali è consigliato protrarre la terapia per 24 settimane; un'altra cautela è l'eliminazione della Ribavirina nella terapia dei pazienti non cirrotici con genotipo 1b [32] .Una review del 2016 [41] valuta l'efficacia generale di questi farmaci oltre il 90% secondo i trial di fase 3, includendo sia i non cirrotici sia i compensati, sia nelle terapie da 12 sia quelle da 24 settimane e concentrandosi però solamente sul genotipo 1.Alcuni studi chiariscono le scelte operate dall'EASL: una ricerca del 2014, effettuata su 473 pazienti [42] , ha dimostrato infatti una lieve differenza di risposta a terapie di 12 settimane con Ribavirina a seconda del sottogenotipo virale (95% nei pazienti 1a e 98% negli 1b).Questo risultato spiegherebbe perché l'EASL consigli di trattare più a lungo i pazienti 1a. Per l'eliminazione della Ribavirina dal protocollo, il razionale risiede in un trial pubblicato nel 2014 [43] in cui veniva riscontrato come, nei pazienti 1b, non ci fosse sostanziale differenza di SVR12 con (99,5%) o senza (99%) Ribavirina. Differente, però, il risultato nel gruppo degli 1a, dove l'utilizzo di questo farmaco ha incrementato il tasso di guarigione (97% vs90%); interessante notare come anche i dati di questo studio concordino su una maggiore risposta dei pazienti 1b a queste terapie.5. SOF+SIM: nei pazienti non cirrotici bastano 12 settimane senza Ribavirina, mentre nei cirrotici compensati conviene aggiungerla o protrarre la durata del trattamento a 24 settimane [32] .La validità di questa terapia nei trial di fase 2 è esemplificata dallo studio COSMOS [44] , nel quale la terapia SOF+SIM±RBV, per 12 o 24 settimane, ha raggiunto una SVR12 in più del 90% dei pazienti; solamente in un gruppo era marcatamente più bassa, ma questo era dovuto al fatto che una discreta quota di pazienti avesse, per ragioni non dipendenti dalla terapia, abbandonato la cura.6. SOF+DAC: protocollo simile alla combinata SOF+SIM, per cui sono sufficienti 12 settimane senza Ribavirina nei non cirrotici, mentre occorrono 24 settimane o SOF+DAC+RBV nei cirrotici compensati [32] .In uno studio pubblicato nel 2014 sul The New England Journal of Medicine [45] , viene segnalata una SVR12 del 98% su 164 pazienti di genotipo 1, trattati con tempistiche (12 o 24 settimane) e protocolli (con o senza Ribavirina) diversi. In questa ricerca i vari sottogruppi non hanno risposto in maniera differente con i risultati eccellenti in tutti i pazienti.Per il trattamento del genotipo 2,l'EASL [32] suggerisce, invece, solamente tre diversi tipi di terapia di cui uno solo con Interferon:1. SOF+RBV: questo protocollo è considerato la prima scelta per i pazienti con genotipo 2 [32] e viene prevista una durata di terapia di 12 settimane nei non cirrotici e di 16-20 settimane nei cirrotici compensati, soprattutto se già sottoposti ad altri trattamenti.Alcuni dati su questa associazione terapeutica sono estrapolabili da una ricerca del 2013 [46] basata sulla sintesi dei risultati di due trial di fase 3, noti come FUSION e POSITRON, che raccoglievano pazienti di genotipo 2 o 3 trattati appunto con SOF+RBV.In particolare, nel POSITRON erano stato arruolati pazienti non trattabili con Interferon per controindicazioni, soprattutto malattie autoimmuni o psichiatriche, o per altri svariati motivi, quali, ad esempio, l'avversione per le terapie iniettive. I pazienti di genotipo 2 del POSITRON sottoposti a terapia da 12 settimane, hanno dimostrato un SVR12 del 92% per i non cirrotici e del 94% per i cirrotici. Per quanto concerne invece il FUSION, i suoi risultati si sono dimostrati più interessanti, dal momento che rivelano, in generale, una maggiore efficacia della terapia da 16 settimane rispetto a quella da 12 (94% vs 86%) e confermano, incrociando questi dati con quelli sulla durata della terapia, una caduta, peraltro sospettabile, di risposta nei cirrotici. Da questa analisi consegue che i pazienti non cirrotici hanno, nelle terapie da 12 settimane, una SVR12 del 96% e i cirrotici del 60%, mentre, nelle terapie da 16 settimane, i tassi di SVR12 dei cirrotici sono del 78% e del 100% nei non cirrotici.2. SOF+INF+RBV: per questo trattamento è prevista una durata di 12 settimane, indipendentemente dal grado di fibrosi del paziente, purché sia compensato [32] . Si tende sempre a preferire i regimi senza Interferon per i limitati effetti collaterali, ma questo protocollo ha comunque riportato una buona efficacia, come peraltro anche dimostrato in uno studio [47] mirato ai pazienti con genotipo 2 e 3 già trattati con INF+RBV che, seppur con i limiti correlati all'esiguità del campione analizzato (solamente 24 pazienti di genotipo 2), ha mostrato, sia nei pazienti cirrotici sia nei non cirrotici di genotipo 2, una SVR12 del 96% con un unico caso di mancata guarigione.Particolarmente interessante, a riguardo, anche uno studio di fase 3 pubblicato a fine 2015 su Gastroenterology effettuato su 48 pazienti di genotipo 2, dove venivano messi a confronto un braccio trattato con SOF+RBV per 16 settimane (SVR12 dell'87%), uno sottoposto a SOF+RBV per 24 settimane (100% di SVR12) e un terzo trattato con SOF+INF+RBV per 12 settimane (SVR12 del 94%). I risultati evidenziano come l'efficacia dei protocolli con Interferon sia comunque da ritenersi valida e come tali terapie possano essere di breve durata sebbene, sempre nel medesimo trial, sia riportato come le terapie INF-free siano gravate da una minor frequenza di effetti collaterali lievi o moderati. Le percentuali di effetti collaterali gravi restano, invece, del tutto sovrapponibili simili in tutti i bracci.3. SOF+DAC: si tratta di una terapia da 12 settimane, utilizzabile con lo stesso protocollo sia nei cirrotici che nei non cirrotici, che non comprende Ribavirina [32] .La validità di questo trattamento è ben esemplificata in uno studio di Sulkowski et al.(2014), che definisce i risultati ottenuti su un piccolo campione di 26 pazienti non cirrotici pari ad una SVR12 del 92% [45] .La terapia del genotipo 3 si basa essenzialmente sugli stessi cocktail farmacologici del tipo 2 [32] ; una recente metanalisi (giugno 2016) pubblicata su World Journal of Gastroenterology indica in SOF+DAC, senza né Interferon né Ribavirina, il trattamento migliore [49] .1. SOF+RBV: terapia consigliata per 24 settimane e solamente nei non cirrotici [32] .Anche per i dati su questo trattamento, si può far nuovamente riferimento alla già citata sintesi dei risultati sugli studi POSITRON e FUSION [46] , i quali includevano anche quote di pazienti di genotipo 3.Il POSITRON segnala una SVR12 del 61%, che si porta ad un 68% per i non cirrotici, ma a un desolante 21% per i cirrotici, che in questo studio costituiscono il 15% dell'intero campione costituito da 207 pazienti (47% di infetti col genotipo 3).Anche il FUSION, il quale presentava un braccio trattato con terapia da 12 settimane e un braccio trattato con terapia da 16 settimane, evidenzia una risposta piuttosto negativa a questa terapia, dal momento che l'SVR12 dei pazienti trattati per 12 settimane risulta del 37% nei non cirrotici e del 19% nei cirrotici. Per contro la risposta dei pazienti trattati per 16 settimane, risulta invece del 63% nei non cirrotici e del 61% nei cirrotici.Queste deludenti esperienze sono comunque alla base dello studio VALENCE [50] il quale, pur avendo inizialmente arruolato pazienti per una terapia da 12 settimane, dopo la pubblicazione del FUSION la protrae fino a 24 settimane. I risultati non tardano a mostrarsi: questa modificazione temporale del protocollo riporta le percentuali di SVR12 al 91% nei non cirrotici e al 68% nei cirrotici.Questi studi sono il substrato che spinge l'EASL [32] a suggerire delle terapie da 24 settimane nei pazienti non cirrotici e ad eliminare questo protocollo per i cirrotici, dal momento che, neanche il VALENCE, riporta dei tassi di guarigione rilevanti per questo sottogruppo.2. SOF+INF+RBV: protocollo da 12 settimane, indipendentemente dal grado di fibrosi epatica [32] .Questa terapia non conta evidenze in grandi trial: si può citare a tal proposito l'esperienza LONESTAR-2 [51] , che riporta una SVR12 dell'83% su un campione ridotto (24 pazienti, 12 cirrotici e 12 no), con percentuali di risposta identiche sia nel sottogruppo cirrotico sia in quello non cirrotico. Nonostante i piccoli numeri su cui si basa questo trial, confrontando i risultati ottenuti rispetto a quelli avuti dalle terapie INF-free nel VALENCE [50] sui cirrotici, non si fatica ad intuire come mai questo protocollo possa ancora essere considerato una valida alternativa.3. SOF+DAC: l'EASL suggerisce di trattare con questo protocollo per 12 settimane i non cirrotici e per 24 i cirrotici [32] .Le evidenze su questa terapia sono riportate nel già citato studio di Sulkowski et al.(2014) [45] che, oltre che applicarla sui genotipi 1 e 2, la utilizza sul genotipo 3 (18 pazienti) riportando una SVR12 dell'89% (sebbene questi dati includano alcuni pazienti trattati anche con Ribavirina).Decisamente più corposa (101 pazienti naïve e 51 sottoposti a precedenti trattamenti) è invece la casistica del trial ALLY-3 [52] , pubblicato nel 2015 su Hepatology, il quale riporta un successo della terapia da 12 settimane nel 96% dei pazienti non cirrotici e nel 63% dei cirrotici. Appare particolarmente degno di nota il fatto che il risultato rimanga sostanzialmente invariato separando i non cirrotici naïve (97%) da quelli sottoposti a precedenti terapie (94%), ma tenda a cambiare in maniera rilevante differenziando i cirrotici naïve (58%) da i sottoposti a precedenti trattamenti (69%). Considerando solo di dati di questa ricerca, parrebbe quasi che cirrotici già trattati rispondano meglio a questa terapia rispetto ai cirrotici naïve.Per in genotipo 4, l'EASL propone sei diverse terapie [32] , di cui due comprendono Interferon.1. SOF+INF+RBV: protocollo con durata di trattamento di 12 settimane, indipendentemente dal grado di fibrosi epatica [32] .Le evidenze su questa terapia sono riportate nel già citato studio NEUTRINO [33] nel quale, infatti, 27 dei 28 pazienti trattati con questa terapia hanno una SVR12, percentualmente paria al 96%.2. SIM+INF+RBV: questa terapia prevede, a seconda del tipo di paziente in esame, somministrazioni di diversa durata. Un trattamento da 12 settimane, viene poi completato da 12 settimane di solo INF+RBV nei naïve e nei relapser, oppure da 36 settimane di solo INF+RBV nei null responder [32] .Una valutazione sull'applicazione di questo protocollo può essere estrapolata, in letteratura, dal trial di fase 3 noto come RESTORE [53] , nel quale i pazienti trattati hanno mostrato una SVR12 generale del 65%, variamente stratificata: 82% nei naïve, 86% nei relapser, 60% nei partial responder e 40% nei null responder. Nello studio viene inoltre rilevato come la risposta virologica sostenuta sia stata mantenuta a 24 settimane in tutti i pazienti che l'avevano già ottenuta a 12.3. SOF+LDV: terapia di 12 settimane nei non cirrotici, mentre nei cirrotici compensati, invece, si può scegliere tra 24 settimane o, aggiungendo Ribavirina, solamente 12. Se il cirrotico ha predittori negativi di risposta, si può trattare per 24 settimane con Ribavirina [32] .Evidenze sull'efficacia di questo protocollo possono essere evinte da uno studio di fase 2b [54] nel quale 21 pazienti, di cui 7 cirrotici, vanno incontro ad una SVR12 del 95% dopo una terapia da 12 settimane a base di Sofosbuvir e Ledipasvir. 4. OM+PAR+RIT+RBV: si tratta di un protocollo da 12 settimane nei non cirrotici, che viene proseguito per altre 12 settimane (24 in totale) nei cirrotici compensati [32] .Questa terapia è stata applicata nel trial PEARL-1 [55] , nel quale si trova una nutrita coorte di pazienti (n=135) di genotipo 4, ripartiti in 86 naïve e 49 già sottoposti a precedenti trattamenti. Nell'ambito del PEARL-1, solamente 44 naïve vengono sottoposti ad un regime RBV-free; per tutti i pazienti viene impostata una terapia da 12 settimane. I risultati riportano una SVR12 del 100% nei 42 naïve trattati con il protocollo comprendente Ribavirina, del 90% nei 44 naïve trattati senza Ribavirina e di nuovo del 100% nei 49 pazienti che erano già andati incontro a precedenti trattamenti. Tuttavia è importante sottolineare che il PEARL-1 non comprendeva pazienti cirrotici. 5. SOF+SIM: questo trattamento è consigliato per 12 settimane senza Ribavirina nei non cirrotici e per 24 settimane senza o 12 con Ribavirina nei cirrotici compensati [32] .Relativamente a questa terapia l'EASL si riferisce solamente all'efficacia dedotta dagli effetti biochimici di questi farmaci sul genotipo 4 [32] , in quanto i dati relativi a questo protocollo riportati in letteratura sono piuttosto parchi. Possono tuttavia essere segnalati tre casi [56] di pazienti egiziani trattati post-trapianto, per 12 settimane, con il regime SOF+SIM e che hanno raggiunto la SVR12. Altri dati del 2016 segnalano l'ottenimento di SVR12 in due pazienti di genotipo 4 in un gruppo di studio precedentemente sottoposto a regimi contenenti Daclatasvir [57] e sottoposto, nell'ambito del trial, a 12 settimane di SOF+SIM.6. SOF+DAC: la combinazione di questi due farmaci è proposta con una formula di 12 settimane senza Ribavirina per i non cirrotici e con due formule (12 settimane con Ribavirina o 24 senza) per i cirrotici compensati [32] .Anche in questo caso l'EASL può solo evidenziare l'efficacia in vitro di questi farmaci sul genotipo 4. Una ricerca bibliografica più approfondita può permettere di recuperare vaghe evidenze come, ad esempio, nello studio ALLY-2 [58] , il quale, pur essendo votato all'analisi della terapia dell'HCV in pazienti coinfettati con l'HIV, riporta anche di tre pazienti di genotipo 4 guariti dopo un ciclo di 12 settimane di SOF+DAC.I genotipi 5 e 6, poco rappresentati soprattutto alle nostre latitudini, secondo l'EASL, vengono trattati in maniera uguale e in base ai seguenti tre schemi di terapia (di cui uno con Interferon) [32] :1. SOF+INF+RBV: trattamento di durata pari a 12 settimane [32] .2. SOF+LDV: 12 settimane senza Ribavirina nei non cirrotici; 12 con Ribavirina nei cirrotici, 24 senza o 24 con Ribavirina se presenti predittori negativi di risposta alla terapia [32] .3. SOF+DAC: terapia consigliata per 12 settimane senza Ribavirina nei non cirrotici e per 12 settimane con Ribavirina (o 24 senza) nei cirrotici [32] .