La barriera emato-encefalica, che forma un confine tra il sistema vascolare e il parenchima cerebrale, è formata dalle cellule endoteliali dei capillari: queste sono caratteristicamente prive di fenestrazioni, unite da giunzioni serrate e dotate di una resistenza elettrica. La membrana basale, i periciti e i prolungamenti degli astrociti circondano e rinforzano l'endotelio [fig. . La BEE è poco permeabile agli ioni e alle piccole molecole e virtualmente impermeabile alle macromolecole e ai peptidi; l'assenza della pinocitosi contribuisce alla sua selettività [5,20,21].Quando le cellule metastatiche invadono la BEE, le cellule endoteliali formano una barriera emato-tumorale: l'edema che tipicamente circonda la metastasi è associato all'alterata permeabilità della barriera emato-tumorale [5].La barriera è intatta nelle metastasi di piccole dimensioni (<1 mm), ma è parzialmente alterata in quelle di dimensioni maggiori: questo può essere evidenziato dall'aumentata assunzione del mezzo di contrasto alla TC o RM [16].Figura 3-1. Barriera emato-encefalica: componenti cellulari [5] Figura 3-2. Barriera emato-encefalica: molecole di adesione [22] METASTATIZZAZIONE PER VIA EMATOGENA La grande maggioranza delle metastasi encefaliche deriva, come si è detto, da una disseminazione ematogena; molto più raro è il caso di metastasi per contiguità; esiste poi una condizione particolare nota come carcinomatosi meningea. [7,21].La metastatizzazione ematogena delle cellule neoplastiche è un processo altamente selettivo, non casuale, consistente in una serie di eventi sequenziali, definibili come "cascata metastatica" [fig. 3-3]: 1) la fuga dal tumore primitivo attraverso l'invasione del tessuto circostante;2) l'ingresso e la sopravvivenza nel circolo ematico;3) l'uscita dal circolo ematico nel sito secondario; 4) la sopravvivenza nel sito secondario; 5) la proliferazione nel sito secondario.Perché si formino con successo metastasi ematogene all'encefalo, tutti gli step della cascata metastatica devono essere completati; qualsiasi punto di questo percorso può essere interrotto, con conseguente morte della cellula tumorale [2,5,14,23].Le metastasi ematogene sono un processo inefficiente: sebbene ogni giorno milioni di cellule siano riversate nel sangue dal tumore primitivo, vengono poi prodotte solo poche metastasi. Questo dipende dal fatto che, come si è detto, le cellule che costituiscono un tumore sono eterogenee per quanto riguarda il potenziale metastatico, e soltanto alcuni sottocloni posseggono la giusta combinazione di prodotti genici necessaria al completamento di tutti i passaggi [2,14].Le metastasi per via ematogena possono verificarsi anche indirettamente, cioè quando un tumore dà metastasi ematogene allo scheletro cranico e di qui si ha una diffusione per contiguità alle meningi e alle strutture nervose limitrofe [21].Molte caratteristiche anatomo-istologiche del tumore primitivo predispongono alla disseminazione ematogena: una neovascolarizzazione immatura, un'alta pressione interstiziale, la vicinanza delle cellule neoplastiche ai vasi ematici. L'attecchimento degli emboli neoplastici nel sito secondario però dipende principalmente da caratteristiche molecolari. [2].Un esempio di un fenotipo molecolare che favorisce il processo di metastatizzazione è il recettore HER-2, un membro della superfamiglia dei recettori dell'EGF (fattore di crescita epidermico), che è sovraespresso, tramite amplificazione genica, nel 20-30% dei carcinomi della mammella: l'aumentata attività della segnalazione mediata da HER-2 ha effetti drammatici sulla proliferazione, sopravvivenza, resistenza all'apoptosi, migrazione e invasività delle cellule tumorali. HER-2 è il bersaglio della terapia basata sull'anticorpo monoclonale trastuzumab [5]. Il primo passo della cascata metastatica è l'invasione locale. Per poter invadere il tessuto circostante, il tumore primitivo deve crescere di dimensioni: questo dipende sia dall'attività proliferativa delle cellule neoplastiche, sia dalla capacità del tumore di ottenere un'adeguata vascolarizzazione (neoangiogenesi). Quest'ultima rappresenta un elemento indispensabile non solo per la continua crescita tumorale, ma anche, ovviamente, per la possibilità di metastatizzare per via ematica: esiste una correlazione tra l'entità dell'angiogenesi (cioè la densità del microcircolo) e la probabilità di dare metastasi.I fattori angiogenetici possono essere prodotti dalle cellule tumorali stesse o dalle cellule infiammatorie (quali ad esempio i macrofagi) che infiltrano la neoplasia: i due più importanti sono il VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) e il bFGF (fattore di crescita basico dei fibroblasti) [14].Nelle fasi iniziali della crescita neoplastica non si ha neoangiogenesi: il tumore rimane semplicemente in situ, senza sviluppare alcun supporto vascolare, per mesi o anni; infine, probabilmente a causa di un accumulo di mutazioni, alcune cellule contenute all'interno del tumore acquisiscono un fenotipo angiogenetico. Le basi molecolari di questa conversione non sono completamente chiare [14].Come si vedrà, la neoangiogenesi è un processo fondamentale anche nella localizzazione secondaria, perché è conditio sine qua non per la crescita della metastasi appena insediatasi.Una volta che il tumore primitivo si è dotato di una rete vascolare, deve farsi strada, per poter riversare le proprie cellule nel torrente circolatorio, attraverso la matrice extracellulare, cioè attraverso la membrana basale che circonda la neoplasia e attraverso il tessuto connettivo interstiziale; infine, deve penetrare la membrana basale dei vasi. L'invasione della matrice extracellulare è un processo attivo, schematizzabile nei seguenti passaggi: 1) distacco delle cellule tumorali le une dalle altre;2) adesione alle componenti della matrice;3) degradazione della matrice; 4) migrazione delle cellule tumorali attraverso la matrice. I punti 2), 3) e 4) hanno luogo anche a livello del sito secondario, e saranno descritti in tale sede. Per quanto riguarda il punto 1), bisogna notare che le cellule normali, non neoplastiche, sono ben unite le une alle altre tramite diversi tipi di molecole di adesione, in particolare le caderine. In diversi tipi di tumori si osserva una diminuita espressione delle caderine, il che probabilmente favorisce il distacco delle cellule neoplastiche dal tumore primitivo ed il loro avanzamento nel tessuto circostante [14].