Seguì un periodo di florida vita; ma a causa di avvenimenti storici come l'invasione dei Normanni in Inghilterra nel 1066 e l'inizio delle crociate, che convogliarono le masse di pellegrini ad altre mete, l'istituzione decadde e di essa non rimase che il nome. In seguito alla occupazione di Gerusalemme da parte dei Turchi, i Cavalieri di San Giovanni in Gerusalemme che avevano ampliato e gestito l'Ospedale di San Giovanni, nel 1291 dovettero rifugiarsi a Cipro, (successivamente nel 1309 a Rodi, da cui presero il nome; nome che successivamente modificarono, quando nel 1530 su concessione di Carlo V si stabilirono definitivamente a Malta). Nell'ansia di indire la Quarta Crociata, Innocenzo III incaricò un esperto Cavaliere dell'Ordine di ricostruire l'ospedale e vi si appose anche il simbolo che richiama la Stemma della Città di Roma. Fu proprio Papa Innocenzo III a riportarla in auge, rielaborandola e rendendola uno dei più celebri ospedali del mondo. Successivamente alla ricostruzione il Papa, il 25 novembre 1198, dette incarico della sua gestione e salvaguardia della struttura. Egli approvò e raccomandò l'Ordine degli Ospitalieri, attraverso la bolla “"Religiosam vitam"”, in cui accoglieva Guido di Montpellier e l'istituto da lui fondato sotto la protezione e i privilegi del Vaticano. Rilevante fu pure la vicenda riguardante i bambini orfani: per proteggerli e tutelarli, Innocenzo III dedicò a loro una nuova istituzione, la celebre "ruota degli esposti" dove venivano lasciati i bambini abbandonati. 