E' ormai chiaro che le cellule tumorali possiedono un gran numero di anomalie genetiche ed epigenetiche ma queste anomalie spesso differiscono tra i diversi tipi di cancro e tra sottotipi diversi dello stesso tumore. In questo quadro assai complesso come è possibile identificare gli specifici oncogeni che hanno un ruolo critico nel mantenere il fenotipo maligno di diversi tipi di tumore? In altre parole come si può identificare il "tallone d'achille"di una neoplasia per poi trattarla con agenti molecolari appropriati? Ad oggi non esistono metodi per comprendere totalmente il complesso di circuiti che regola la proliferazione cellulare, la differenziazione e l'apoptosi nelle cellule normali e cancerose.Attualmente vengono usati vari approcci di tipo empirico per scovare il "tallone    La variante EGFRvIII manca degli esoni 1-7 che corrispondono al braccio di dimerizzazione del dominio II, e non può assumere la conformazione chiusa, e questo potrebbe spiegare la sua attivazione costitutiva (Batra, 1995). La struttura di ERBB2 invece è radicalmente diversa dagli altri membri della famiglia. Esso ha una conformazione fissa che assomiglia allo stato attivato da ligando: l'interazione tra dominio II e IV è assente ed è sempre esposto il sito di dimerizzazione del dominio II (Garrett T. P., 2003) (Cho, 2003). Questi dati concordano col fatto che ERBB2 sia il partner preferenziale per gli altri recettori attivati e spiegano perché non sono stati trovati fattori di crescita solubili che leghino ERBB2. Infatti questa molecola possiede un unico sottodominio di interazione tra I e III che rende l'accesso al ligando impossibile.  Normanno, 1995). Le proteasi coinvolte nel rilascio del fattore di crescita appartengono alla famiglia delle metallo proteinasi, in particolare alla famiglia di proteinasi ADAM e alle metallo proteinasi di matrice (MMP). La produzione di ligandi solubili della famiglia EGF attraverso il clivaggio del dominio ectopico avviene in risposta a diversi stimoli ed è stato inizialmente descritta come seguente all'attivazione di recettori accoppiati a proteine G (GPCR) (Daub, Weiss, Wallasch, & Ullrich, 1996). Questa via è importante per lo sviluppo di tumori, ad esempio in alcuni tipi di cancro, ad esempio nel tumore della prostata l'espressione sregolata delle GPCR e dei loro ligandi è stata connessa con lo sviluppo del tumore e frequentemente in questa neoplasia è stata descritta una cronica attivazione di EGFR. Ciò può indicare un potenziale legame tra le due classi di recettori (Scher, 1995). Inoltre l'attivazione dei recettori ERBB coinvolge altri ligandi fisiologici.  