Prima dell'introduzione di un vaccino, la mortalità della forma grave di vaiolo è stata molto elevata, raggiungendo il 35% in alcuni focolai, e attestandosi tra il 10-20% in Europa. Documenti storici provano che un metodo per indurre l'immunità era già noto agli antichi. Un processo, chiamato inoculazione o variolazione oppure vaiolizzazione sembra sia stato praticato in India fin dal 1000 a.C. Non tutti i ricercatori però concordano con questa interpretazione, molti sostengono che gli antichi testi medici sanscriti dell'India in realtà non descrivono queste tecniche.