Sempre in quegli anni si sposò con una ragazza protestante, Irene Schoenbein (la sua famiglia era contraria al matrimonio in quanto non cattolica). Con lei visse a Monaco per alcuni anni prima di partire da solo per Auschwitz in quanto la moglie decise di non seguirlo. Il matrimonio, inizialmente sereno, cominciò a registrare dei contrasti, soprattutto quando Mengele nel 1943 si trasferì ad Auschwitz, dove rimase per circa due anni. In questo periodo, la moglie si recava a fargli visita periodicamente, e in uno di questi incontri rimase incinta di quello che sarebbe stato l'unico figlio di Mengele. 