Con il termine trombofilia si identificano diverse condizioni, acquisite o congenite, che predispongono il paziente ad eventi tromboembolici.Durante una gravidanza fisiologica si modifica l'assetto coagulativo, questi cambiamenti fisiologici sono importanti per proteggere la donna gravida da potenziali emorragie postpartum ma conferiscono un rischio aumentato di tromboembolismo durante e dopo la gravidanza 116,117,118 . Infatti il rischio di trombosi venosa è 5-6 volte maggiore nelle gestanti rispetto a donne della stessa età. Quindi le patologie trombofiliche possono aumentare la suscettibilità alla trombosi venosa e placentare in donne gravide, con un maggiore rischio di sviluppare complicazioni ostetriche quali la morte fetale. Disordini trombofilici sono, infatti, riscontrati nel 50% di gestanti che sviluppano una trombosi venosa e nel 65% di donne con morti fetali ricorrenti 119 .La morte fetale in donne con trombofilia può essere dovuta a trombosi dei vasi placentari, infarto placentare ed insufficienza uteroplacentare secondaria 120 . Il disordine trombofilico può coinvolgere anche la porzione di placenta di pertinenza fetale. La morte fetale intrauterina si manifesta più frequentemente in queste donne che in gravide sane (OR 3.6, 95% IC, 1.4-9.4), con un tasso di incidenza più elevato in caso di deficit dell'antitrombina III o della proteina C ed in donne con più difetti coagulativi 121 . Nonostante la forte associazione tra trombofilia e ricorrenti morti fetali, la probabilità che la gravidanza si concluda con successo permane ancora alta. I disordini trombofilici si riscontrano nel 20% delle gravidanze fisiologiche ma non si conosce il motivo per cui solo una piccola percentuale di donne affette da trombofilia vada incontro a questa complicanza.Probabilmente il rischio di sviluppare trombosi e morte fetale è il risultato di una complessa interazione tra multipli fattori di rischio genetici ed acquisiti 89 .Deficit dell'antitrombina III è stata la prima patologia trombofilica congenita riconosciuta 122 , ed è anche considerato il disordine con più alto rischio di trombosi 123,124 . Esso è trasmesso in modo autosomico dominante e la prevalenza dei soggetti eterozigoti, nella popolazione generale, è stimata essere di 1:2000/1:5000 125,126 . Donne con deficit di antitrombina III hanno un rischio di natimortalità quintuplicato 127 . La morte fetale occorre nel 28-32% di queste gestanti rispetto all'11-23% dei controlli 128 .Deficit della proteina C è stata la seconda trombofilia congenita ad essere descritta 129 . Essa è causata, nella maggior parte dei casi, da una mutazione missenso. La prevalenza degli individui eterozigoti nella popolazione generale è dello 0.2-0.8% 130,131 . Il deficit della proteina C è associato, secondo molti studi, ad un rischio raddoppiato di morte fetale, sia precoce che tardiva 98,99 . In particolare questo risulta essere, una volta controllato per i fattori confondenti quali altri disordini trombofilici, di 1.22 (95% IC, 0.09-15) 91 .Deficit della proteina S è un cofattore che agisce, insieme alla proteina C, come inibitore naturale della cascata coagulativa. La prevalenza di questo disordine nella popolazione generale è minore dell'1%. 132 Il deficit di proteina S si riscontra nel 5-8% delle donne con morte fetale tardiva rispetto allo 0-0.2% delle gestanti sane, con un rischio aumentato di 3-40 volte. Inoltre la morte fetale occorre nel 29% delle pazienti con questo disordine, rispetto al 23% di donne sane, e gravide con questo deficit hanno un rischio di natimortalità triplicato 97 . In particolare in uno studio si è riscontrato un rischio di natimortalità di 20.1 (95% IC, 3.70-109.15) 133 . É importante ricordare che i livelli plasmatici di proteina S, non legata al trasportatore, sono ridotti del 40-60% durante il primo trimestre di gravidanza e rimangono bassi per tutta la gestazione ed anche durante il puerperio 134,135 . Quindi la diagnosi può essere fatta solo dopo 3 mesi dal parto ed in assenza di terapia contraccettiva orale.Mutazione della protrombina consiste in una singola sostituzione guaninaadenina. Questa alterazione è associata con un aumento dei livelli di protrombina e quindi predisposizione alla trombosi. Essa si riscontra nel 2-3% della popolazione generale, soprattutto in soggetti di razza bianca mentre è rara negli Africani, Asiatici o discendenti dei Nativi Americani 89 . In una meta-analisi, che includeva 2087 donne, questa mutazione è stata associata con un rischio duplicato-triplicato di morte fetale ricorrente, sia nel primo trimestre che tardiva 136 . I soggetti eterozigoti, infatti, presentano un rischio di natimortalità di 2.7 (95% IC, 1.28-5.53) 103 .Resistenza alla proteina C attivata e Fattore V Leiden La maggior parte degli individui con resistenza alla proteina C attivata presenta una mutazione congenita del fattore V, che lo rende resistente all'inattivazione da parte della proteina C.Diversi studi hanno mostrato che il fattore V Leiden è responsabile di più del 95% dei casi di resistenza alla proteina C attivata. Molti studi di tipo caso-controllo hanno rilevato un'alta prevalenza (maggiore del 30%) del fattore V Leiden in donne che mostrano morti fetali ricorrenti rispetto ai soggetti sani (1-10%), con un rischio relativo variabile tra 2 e 5 137,138,139,140 . Inoltre 3 studi retrospettivi hanno determinato che i portatori eterozigoti di questo disordine hanno un rischio raddoppiato di morte fetale mentre quelli omozigoti quadruplicato 141,142 . Infine una meta-analisi, comprendente 3000 donne, ha riscontrato un'associazione significativa tra la mutazione del fattore V e la morte fetale, sia nel primo trimestre (OR 2.1) che tardiva e ricorrente (OR 7.8) 110 . É importante sottolineare che la resistenza alla proteina C attivata, in assenza del fattore V Leiden, è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di trombosi venose, e quindi di complicanze durante la gestazione 143,144 . In particolare questo disordine si ritrova nel 9-38% di donne con morte fetale ricorrente senza apparente ragione rispetto allo 0-3% dei controlli sani 145,146,147 .Iperomocisteinemia L'omocisteina è un aminoacido che si forma durante il metabolismo della metionina, essenziale per la crescita e la divisione cellulare.L'iperomocisteinemia (Mutazione C677T della MTHFR) è una trombofilia mista che si rileva nel 17-27% di donne che manifestano morte fetale rispetto al 5-16% dei controlli, con un OR di 3-7 148,149,150 . Un grande studio di popolazione ha dimostrato che donne con livelli di omocisteinemia maggiori di 10μmol/L hanno un rischio di morte fetale intrauterina raddoppiato rispetto a pazienti con valori più bassi 151 .