La sindrome di Pfeiffer è fortemente associata a mutazioni del recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) sul cromosoma 8 o del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2) sul cromosoma 10. Questi geni codificano per i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti, che sono importanti per il normale sviluppo osseo. Si ritiene che l'età paterna avanzata sia un fattore di rischio per alcuni casi di sindrome di Pfeiffer a causa di un aumento delle mutazioni nel liquido spermatico man mano che gli uomini invecchiano.