Molti dei tratti caratteristici del viso derivano dalla fusione prematura delle ossa del cranio (craniostenosi). La testa non è in grado di crescere correttamente, il che porta a una fronte alta prominente (brachicefalia) e a protusione (proptosi) e distanziamento tra i bulbi oculari (ipertelorismo). Inoltre, vi è una mascella superiore sottosviluppata (ipoplasia del mascellare). Circa il 50% dei bambini con sindrome di Pfeiffer ha perdita dell'udito, e sono comuni anche problemi dentali.