AZD0530. Utilizzato in questo lavoro, è un inibitore chimico orale di Src e Abl che agisce con meccanismo simile al dasatinib. In studi preclinici si è mostrato attivo in modelli di leucemia mieloide cronica e tumori solidi, tra cui NSCLC. Esso riduce l'invasione e la motilità in vitro di cellule di tumore mammario resistenti al tamoxifene (Kopetz et al., 2007;Giaccone and Zucali, 2008).Dasatinib. È un inibitore orale a bersaglio multiplo, che inibisce il sito di legame per l'ATP delle cinasi della famiglia di Src, di Bcr-Abl, di Kit, di PDGFR e del recettore delle efrine. È stato già approvato nel trattamento della leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta resistenti all'imatinib (Talpaz et al., 2006). In studi preclinici, cellule di NSCLC trattate con dasatinib mostrano diminuita proliferazione, alterazioni morfologiche e ridotta capacità invasiva, in seguito a trattamento con dasatinib (Giaccone and Zucali, 2008).Studi preclinici hanno dimostrato la sua efficacia nell'inibire la formazione di metastasi nei tumori del pancreas, della testa e del collo e dei polmoni. (Finn, 2008) Bosutinib. Similmente a AZD0530, è un inibitore orale di Src e Abl. Dai primi risultati di trial clinici di fase I sembra attivo nel NSCLC (Giaccone and Zucali, 2008). XL 999. È un inibitore chimico di Src, VEGFR2, PDGFR, Kit, FGFR1. Si è mostrato efficace in tumori solidi in stadio avanzato, ma uno studio di fase II è stato interrotto a seguito di incidenti cardiovascolari occorrenti nel 12% dei pazienti trattati (Giacone and Zucali, 2008). Tabella 3. Sperimentazioni cliniche con inibitori chimici di Src. Modificata da Kopetz et al., 2007, aggiornata da www.clinicaltrials.gov.Le sperimentazioni cliniche prevedono l'utilizzo di inibitori di Src come singolo agente o in combinazione con altre terapie a bersaglio molecolare, farmaci citotossici o terapie ormonali (Kopetz et al., 2007). AZD0530 e il dasatinib si sono mostrati efficaci nel prevenire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, pertanto potrebbero essere utilizzati nel trattamento delle metastasi osteoclastiche (de Vries et al., 2009). Vi sono numerosi studi di fase I e II con trattamento singolo in tumori in stadio avanzato e metastatici.Inoltre, il dasatinib sembra efficace nel trattamento del carcinoma della mammella indipendentemente dalla presenza dei recettori per gli ormoni steroidei o di ErbB2 (Finn, 2008), dimostrando che Src potrebbe essere un bersaglio per la terapia dei tumori triplo negativi (privi dei recettori per gli estrogeni, per il progesterone e di ErbB2), detti basal-like.L' associazione del dasatinib con il cetuximab o con l'erlotinib sta evidenziando, in studi di fase I, un effetto sinergico tra i due farmaci e una risensibilizzazione in quei tumori divenuti resistenti al cetuximab. Studi di fase I e II stanno mostrando risultati analoghi con l'associazione di Src a chemioterapici citotossici, quali carboplatino, paclitaxel, gemcitabina, FOLFOX (5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino), capecitabina, docetaxel, in diversi tumori (Kopetz et al., 2007). Dal momento che in carcinomi della mammella resistenti al tamoxifene si è osservata un'aumentata attività di Src, sono in corso studi di fase II in cui all'inibitore degli estrogeni è associato il dasatinib (Koptz et al., 2007).Una volta conclusa la fase di caratterizzazione farmacocinetica e farmacodinamica e appurata la sicurezza dei composti, sarà possibile passare agli studi di fase III, per valutare meglio l'efficacia del trattamento anti-Src.