L'etiologia esatta dell'epifisiolisi e' tuttora sconosciuta, ma, sia fattori meccanici sia cause endocrinologiche, sono state chiamate in causa. I fattori meccanici comprendono una maggiore retroversione del collo femorale, una coxa profonda e una debolezza della cartilagine di accrescimento durante il periodo di rapido accrescimento. Alcuni o tutti assieme questi fattori, soprattutto in un paziente obeso, possono esser causa di epifisiolisi poiché aumentano le forze meccaniche di carico sull'anca. In un'analisi ad elementi finiti, Fishkin e coll. [82] hanno dimostrato che le sollecitazioni di taglio sulla fisi di accrescimento, in collaborazione con un carico in varo ed una eccessiva retroversione femorale, possono eccedere i valori di resistenza della cartilagine. L'obesita e' considerata un importante fattore di rischio: Manoff [120] ha riportato, in questi pazienti, un'associazione con l'epifisiolisi di circa il doppio rispetto ai pazienti con BMI nella norma (P<0.0001). L'autore sostiene quindi che un precoce intervento e la variazione dello stile di vita possano ridurre l'incidenza di epifisiolisi. Bhatia e coll.[67] hanno riportato inoltre un BMI medio maggiore nei pazienti con malattia bilaterale rispetto a quelli affetti monolateralmente.Diversi studi ultrastrutturali hanno dimostrato alterazioni nella zona proliferativa e nella zona ipertrofica, con la diminuzione della cellularità e la degenerazione e citolisi dei condrociti.Al fine di identificare il meccanismo responsabile dell'ipocellularità, Adamczyk [25] ha studiato la cartilagine di accrescimento di 3 pazienti con epifisiolisi, e ha dimostrato un incremento dell'apoptosi, indicando questa alterazione come causa scatenante l'epifisiolisi.La letteratura mostra una correlazione tra malattie endocrinologiche e l'epifisiolisi, in particolare con l'ipotiroidismo, l'insufficienza renale e in pazienti in trattamento con ormone della crescita. La potenziale influenza dell'ormone paratiroideo e' stata recentemente studiata in soggetti affetti da epifisiolisi e i risultati hanno dimostrato un'alterazione dei livelli di PTH nel siero. Papavasiliou [124] sostiene che, nei pazienti affetti, alterazioni temporanee dei livelli di PTH possono avvenire durante i primi anni dell'adolescenza (in aggiunta ad altri fattori etiologici). Inoltre, la densità ossea è risultata maggiore rispetto ai pazienti sani di pari età. Smida [131] ha riportato 2 casi di epifisiolisi in pazienti che stavano assumendo l'ormone della crescita come terapia per la bassa statura. La stessa condizione è stata anche riportata in pazienti affetti da gigantismo associato ad elevati livelli ematici del GH; nonostante la presenza di questi dati, l'esatto ruolo del GH nell'etiologia dell'epifisiolisi è ancora sconosciuto.