Il ruolo protettivo dell'immunità nel controllo della progressione tumorale è stato un argomento controverso per lungo tempo dopo che Ehrlich ipotizzò per primo nel 1909 la teoria secondo cui all'interno dei tessuti vi sarebbe un'insorgenza continua di cellule trasformate, che tuttavia verrebbero arrestate dal sistema immunitario prima della loro manifestazione clinica 1 .Il concetto teorico che cellule immunocompetenti potessero riconoscere ed eliminare cellule trasformate è stato dimostrato soltanto recentemente, grazie ad esperimenti in vivo di inibizione di funzioni specifiche del sistema immunitario. La funzione protettiva svolta dalle cellule "Natural Killers" (NK) e NKT 2 è stata dimostrata dall'elevata incidenza di tumori metilcolantrene (MCA)-indotti in topi C57BL/6 depletati di questi elementi immunitari per mezzo dell'anticorpo monoclonale anti-NK1.1. Il ruolo cruciale dell'interferon (IFN ) è stato provato dall'aumento di fibrosarcomi successivamente all'inoculo dell'anticorpo monoclonale anti-IFN 3 . Topi transgenici deficienti per il recettore dell'IFN o per il trasduttore del segnale ed attivatore di trascrizione STAT1, fattore reclutato nella via di segnalazione di tale recettore, hanno avuto uno sviluppo più precoce di neoplasie MCA-indotte rispetto ai controlli 4 .Topi con deficit delle cellule T : sono altamente predisposti alla carcinogenesi cutanea, a dimostrazione dell'attività che questi elementi specializzati dell'immunità innata hanno in modo particolare a livello degli epiteli 5 . Studi clinici hanno sottolineato una correlazione diretta tra la presenza di linfociti infiltranti il tumore (TIL) ed una prognosi migliore in diversi tipi di neoplasie. Pazienti immunocompromessi per patologie congenite, acquisite o iatrogene hanno, infine, un'incidenza maggiore di insorgenza neoplastica rispetto alla popolazione immunocompetente 6 .Dimostrato questo ruolo protettivo, è stato tuttavia chiarito come il sistema immunitario possa al tempo stesso agevolare la progressione tumorale attraverso un meccanismo di selezione delle cellule tumorali immuno-resistenti che siano in grado di aggirare i normali sistemi di difesa messi in atto dall'immunità. Di fronte all'evidenza di questo duplice ruolo del sistema immunitario nel contesto della progressione neoplastica, si è reso quindi necessario convertire il concetto di "immunosorveglianza contro il cancro" nella più dinamica teoria del "cancer immunoediting", la quale suddivide l'interazione tra ospite e cellule tumorali in tre fasi essenziali . La prima, detta fase dell'eliminazione, ripropone i meccanismi immunologici di rigetto descritti dalla teoria dell'immunosorveglianza. Nella fase dell'equilibrio si osserva come, sotto gli attacchi delle difese immunitarie, possono essere selezionate delle cellule tumorali immuno-resistenti. Nella fase tardiva, o dell'evasione, le cellule neoplastiche immuno-resistenti selezionate mettono in atto multiple strategie immunoevasive e progrediscono fino alla manifestazione clinica 7 (Fig. 1.1).