Quasi il 50% dei carcinomi mammari, nonostante la presenza di ER, non risponde alla terapia con tamoxifene mentre pazienti che inizialmente beneficiavano del trattamento diventano insensibili al farmaco con una conseguente ripresa della crescita tumorale [48]. In generale, la resistenza aquisita (quando il tumore diventa ormono-refrattario durante la terapia) e la resistenza de novo ( quando il tumore è ormonoresistente dall'inizio della terapia) al tamoxifene non sono attribuibili ad una perdita o ad una alterazione di ER e i tumori resistenti spesso rispondono ad una terapia endocrina di 2°linea [49].Si ipotizzano tre meccanismi con cui il carcinoma mammario diventa ormonoresistente:1) Attivazione di ER da parte dei SERM [50]: le cellule tumorali acquisiscono la capacità di essere stimolate, anziché inibite, dal tamoxifene. Quando si lega al recettore, il farmaco causa la fosforilazione di coattivatori come AIB1 attraverso un'aumentata espressione di HER2, che a sua volta amplifica la trascrizione ER-dipendente. Si forma un complesso di potenti coattivatori trascrizionali che convertono il farmaco legato al recettore in un agonista estrogenico. Questo tipo di resistenza spiega perchè la durata ottimale di terapia con tamoxifene è 5 anni anzichè 10.2) Attivazione di ER in assenza di estrogeni [51]: ER può essere attivato da una grande varietà di kinasi all'interno di pathways GFs-regolati, come ERK1/2, MAPKs, kinasi 2 ciclino-dipendente, kinasi 7 ciclino-dipendente, c-src, proteina kinasi A e Akt ; una volta attivato, il recettore può a sua volta fosforilare queste kinasi. Un aumento della segnalazione da parte dei GFs nelle cellule neoplastiche può così renderle capaci di proliferare in completa assenza di estrogeni.3) Ipersensibilità adattativa agli estrogeni: Santen e co. hanno dimostrato che lo xenotrapianto della linea cellulare MCF-7 (cellule isolate da neoplasia mammaria umana) in topi nudi esposti per lungo tempo al tamoxifene induce uno stato di ipersensibilità all'estradiolo nelle cellule neoplastiche [52].Il meccanismo primario responsabile è una up-regolazione di ERα. L'estradiolo si lega al recettore estrogenico di membrana unito alla proteina adattatrice Shc e la fosforila.A sua volta Shc lega Sos e Grb2, formando un complesso di proteine adattatrici responsabile dell'attivazione della cascata delle MAPK con la conseguente induzione dei rapidi effetti non-genomici di ER [53].