Studiando cellule normali in coltura, si è visto che tutte posseggono un programma cellulare che limita il potenziale replicativo, indipendentemente dai segnali derivanti dai contatti cellulacellula. Infatti, dopo un numero apparentemente predeterminato di replicazioni (limite di Hayflick), le cellule non proliferano più e vanno incontro a senescenza. Le cellule senescenti sono metabolicamente attive, fintanto che ricevono nutrienti adeguati, ma hanno perso la capacità di entrare in un nuovo ciclo cellulare.Si è invece osservato che la maggior parte delle cellule tumorali tenute in coltura sono immortalizzate. Questo fa presuppore che il potenziale replicativo illimitato sia un fenotipo acquisito in vivo durante la tumorigenesi e sia quindi essenziale per lo sviluppo maligno (Hayflick, 1997).In realtà, le cellule normali esauriscono la capacità di proliferare dopo 60-70 divisioni. Queste replicazioni porterebbero a un numero di cellule maggiore di quello contenuto in un intero organismo umano e quindi supererebbero ampiamente il numero di cellule contenute in un tumore. E' necessario però tenere conto del fatto che nel tumore vi è un gran numero di cellule che va incontro ad apoptosi (Wyllie et al., 1980), quindi il numero di replicazioni cellulari necessarie a produrre una massa è decisamente maggiore di quanto si potrebbe pensare con un semplice calcolo aritmetico.Il motivo per cui le cellule normali non possono replicarsi all'infinito si spiega con la presenza dei telomeri. A ciascuna estremità, i cromosomi presentano sequenze di 6 paia di basi (5'-TTAGGG-3'), ripetute migliaia di volte, che proteggono il cromosoma dalla fusione del DNA terminale di cromosomi diversi. Queste sequenze costituiscono i telomeri.A ogni replicazione cellulare si perdono 50-100 paia di basi, a causa della diminuita efficienza della DNA-polimerasi nel copiare al 3' di ciascun cromosoma. Quindi, il numero di replicazioni cui può andare incontro una cellula è dato dalla lunghezza dei telomeri.La cellula tumorale aggira questo fenomeno tramite due meccanismi. Nel 90% delle cellule tumorali, vi è una aumentata attività della telomerasi, enzima che aggiunge sequenze esanucleotidiche ai telomeri (Bryan and Cech, 1999). Nel restante 10% dei casi circa, la cellula sfrutta un meccanismo alternativo di allungamento dei telomeri (ALT -alternative lengthening of telomeres) (Bryan et al., 1995). In questo caso, la DNA-polimerasi utilizza come templato il DNA di un altro cromosoma per allungare l'estremità di quello su cui sta agendo, portando così a uno scambio di informazioni tra cromosomi.