Risultati meno positivi si ottengono invece in pazienti trattati in fase di leucemia acuta (LMC in crisi blastica e LLA Ph+): mentre i tassi di risposta iniziale sono simili a quelli riportati qui sopra, la durata di queste risposte è in genere limitata ad alcuni mesi, non più di sei in genere, e seguita dallo sviluppo di resistenza a imatinib . Il fenomeno della resistenza ha rappresentato una sfida notevole dal punto di vista scientifico, e nel giro di pochi anni sono stati individuati i principali meccanismi che causano resistenza: amplificazione genica o mutazioni di BCR/ABL. In altre parole, la centralità di BCR/ABL in questa patologia si riconferma anche per ciò che riguarda lo sviluppo di resistenza: si selezionano cioè cellule che producono maggiori quantità di proteina BCR/ABL o che ne producono di un tipo modificato, contro la quale imatinib non è più attivo.