Con la scoperta del ruolo del poliovirus in alcune malattie del motoneurone acute e croniche si è sviluppata un'ulteriore ipotesi sulla possibile eziopatogenesi della SLA: l'ipotesi virale. L'atrofia muscolare progressiva postpolio (PPMA), che si sviluppa molti anni dopo una poliomielite acuta, ha una clinica molto simile a quella della SLA se non per un prevalente interessamento del secondo motoneurone e una progressione molto più lenta. Il fatto che la SLA colpisca individui con pregressa poliomielite acuta alquanto raramente però suggerisce che il poliovirus addirittura possa proteggere dallo sviluppo di questa malattia. Ad oggi gli studi volti a dimostrare una relazione tra poliovirus e SLA sono risultati negativi.Alla base dell'ipotesi virale vi sono sia il riscontro di acidi nucleici enterovirali (virus Coxackie B) nel midollo spinale di pazienti con SLA (Woodall et al., 1994;Berger et al.,2000) sia il fatto che la presenza del polimorfismo Ala6Thr nel gene del recettore del poliovirus in culture cellulari di neuroblastoma modifica gli effetti del virus cronicizzandone l'effetto citopatico (Pavio et al.,2000).Altri virus sono stati studiati: l'HIV può coinvolgere il II motoneurone e multiple radici spinali mimando una malattia del motoneurone, mentre l'HTLV-1 può causare una mielopatia progressiva caratterizzata da paraparesi spastica e, raramente, da segni a carico del II motoneurone.Basandosi sull'osservazione che i retrovirus umani possono produrre manifestazioni MND-simili e sull'esistenza di una MND murina, la possibilità che la SLA possa essere causata da un retrovirus umano ancora sconosciuto non è da escludere.Tuttavia i risultati dei precedenti trial terapeutici con agenti antivirali e di quelli tuttora in corso sono stati negativi (Mitsumoto et al, 1988).