Essenzialmente si riconoscono due grandi ipotesi patogenetiche: la "prima" riconosce lo stesso substrato di tutti i tumori polmonari non a piccole cellule, con alterazioni delle vie di regolazione di RAS, di EGF e di PTEN; la "seconda" fa riferimento invece alla variante anatomo-patologica in cui è possibile riconoscere la linea neuroendocrina, con alterazioni specifiche di p53 e Bcl-2.