Adenoma follicolare: può presentare differenti quadri microscopici, con follicoli ben differenziati o un pattern di crescita trabecolare. Nella variante a cellule di Hürthle le cellule si presentano con citoplasma ampio finemente granulare ed eosinofilo. E' possibile riscontrare aree di emorragia, edema e fibrosi soprattutto nei noduli di grandi dimensioni. Dati sperimentali di carcinogenesi sul ratto suggeriscono che gli adenomi follicolari possano progredire, pur con lentezza, a carcinoma follicolare. Tuttavia attualmente sono al momento disponibili solo evidenze indirette nell'uomo: il carcinoma follicolare è generalmente diagnosticato in pazienti di età più avanzata e solo di recente è stata dimostrata l'origine monoclonale di molti adenomi. La presenza di mitosi, nuclei grandi ed irregolari, cellule affusolate e un pattern di crescita solido deve sempre indirizzare i patologi a un'attenta ricerca dei segni di invasività, anche se queste caratteristiche non rappresentano di per sé elementi comprovanti la malignità 4,46,48 .Carcinoma papillare: Si tratta di un tumore a lenta crescita che nella quasi totalità dei casi si rende evidente come una tumefazione indolente solitaria e limitata alla ghiandola ma, soprattutto nei pazienti d'età più avanzata, può invadere le strutture circostanti. Le caratteristiche biologiche tipiche dell'istotipo sono l'elevata incidenza di metastasi linfonodali locoregionali (50%) e la multifocalità (30-82%). Quest'ultima in realtà rappresenta, come documentato dall'analisi molecolare dei polimorfismi per i siti di restrizione del DNA, la diffusione endolinfatica intratiroidea di una proliferazione monoclonale. Il tumore presenta generalmente una scarsa aggressività, correlabile ai bassi livelli proliferativi e alla elevata percentuale di necrosi cellulare. Le metastasi a distanza sono rare (2-3%) e per lo più polmonari.Viene definito microcarcinoma il tumore che ha una dimensione inferiore a 1 cm, mentre in presenza di metastasi senza evidenza del tumore primitivo, per lo più di pochi millimetri, si parla invece di carcinoma occulto.All'esame istologico il tessuto è organizzato in tipiche papille, caratterizzate da un asse fibrovascolare contenente spesso corpi psammomatosi e istiociti e rivestite da un monostrato di cellule neoplastiche. Queste presentano generalmente dimensioni maggiori di quelle presenti nei normali follicoli e forma cuboide; più di rado si possono trovare cellule colonnari più o meno alte. Caratteristici di questo carcinoma sono i nuclei: relativamente grandi, di forma variabile, chiari al centro (a vetro smerigliato), con la membrana nucleare indentata a chicco di caffè, e talvolta anche con invaginazioni citoplasmatiche.Alternativamente il carcinoma papillare può assumere una architettura di tipo follicolare con follicoli ripieni di colloide, definito variante follicolare del carcinoma papillare. Metastatizza più frequentemente a livello polmonare, pur mantenendo una buona risposta al trattamento. La prognosi è simile a quella dell'istotipo classico, sebbene un più elevato numero di casi presenti maggiore aggressività clinica. Questa variante è stata riscontrata più frequentemente in pazienti giovani e nel 21% dei bambini contaminati dalle radiazioni a Chernobyl.Anche la variante sclerosante è facilmente riscontrabile in bambini e giovani adulti. La tiroide si presenta diffusamente aumentata di volume, infarcita di aree tumorali a carattere multifocale e ricca di calcificazioni. In questo tipo alle papille si associano aree di metaplasia squamosa, abbondanti corpi psammomatosi e infiltrazione di cellule linfoidi. Metastasi linfonodali sono presenti quasi nel 100%dei casi e frequenti sono le metastasi a distanza. La prognosi è significativamente meno favorevole della variante classica.Le rare varianti rispettivamente a cellule alte (costituite per non meno del 30% da cellule di altezza doppia rispetto alla variante classica, con nuclei localizzati a livello basale) e a cellule colonnari (caratterizzate da marcata pluristratificazione nucleare e scarso citoplasma) si riscontrano prevalentemente nell'età adulta-senile (>45 aa). In questi casi il tumore è generalmente grande ed esteso oltre alla capsula tiroidea e le cellule cilindriche di rivestimento delle papille contengono un citoplasma eosinofilo finemente granulare, con un frequente riscontro di invasione vascolare. Presentano una prognosi più severa rispetto agli altri sottotipi.La variante a cellule ossifile, ancor più rara delle precedenti, può essere infiltrativa o incapsulata e viene considerata generalmente molto aggressiva. I carcinomi papillari con pattern di crescita solido-trabecolare spesso infiltrano i tessuti peritiroidei e metastatizzano a livello linfonodale e polmonare.Nei soggetti affetti da poliposi multipla del colon, il carcinoma papillare si presenta tipicamente con un pattern di crescita misto 4,46,48 .Carcinoma follicolare: più frequente nel sesso femminile, è una neoplasia tipica dell'età media e avanzata, con un picco d'incidenza nella sesta decade. Sembra costituire l'istotipo più frequente nelle aree a endemia gozzigena.Nella maggior parte dei casi la lesione primitiva è confinata all'interno della capsula tiroidea, ma può anche assumere caratteri di invasività con interessamento delle strutture circostanti. Biologicamente il carcinoma follicolare dimostra una netta propensione alla diffusione ematogena a distanza; le sedi più frequenti di localizzazione secondaria sono quelle ossee e polmonari, ma anche epatiche e cerebrali. Macroscopicamente il carcinoma follicolare si presenta con i caratteri di una lesione nodulare circoscritta, con un aspetto simile a quello dell'adenoma follicolare. Il tumore è di solito provvisto di una capsula connettivo-fibrosa.L'invasione della capsula a tutto spessore e dei vasi rappresenta l'elemento patognomonico per la diagnosi differenziale con l'adenoma follicolare. Come l'adenoma follicolare, il carcinoma follicolare può presentare un pattern di crescita follicolare, trabecolare o solido, che ne caratterizza le varianti. Nel tipo minimamente invasivo la percentuale di metastatizzazione segnalata è dell'8% circa contro l'80% del tipo altamente invasivo, il cui tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 30-45% contro l'80-95% del tipo minimamente invasivo.La variante a cellule di Hürthle è costituita da voluminosi elementi cellulari con citoplasma finemente granulare ed eosinofilo (dovuto a infarcimento di mitocondri) e nuclei grandi e prominenti, che danno luogo generalmente a strutture di tipo follicolare, ma si dispongono non di rado anche in travate solide o in strutture papillari (senza nuclei a vetro smerigliato). Le sue forme scarsamente differenziate risultano maggiormente aggressive sia in termini di morbilità e di mortalità (dieci volte maggiore rispetto quella del carcinoma follicolare) che di diffusione (sia per via linfatica che per via ematica).La rara variante poco differenziata a cellule chiare presenta un'architettura e caratteristiche cliniche simili a quelle della variante classica. Le cellule sono chiare per la presenza di vescicole intracitoplasmatiche che impongono una diagnosi differenziale con le cellule chiare dell'adenoma/carcinoma paratiroideo e delle metastasi di carcinoma renale 4,46,48 .Carcinomi poco differenziati: pur essendo globalmente caratterizzati da prognosi favorevole, più frequentemente sono causa di recidiva locale o metastatizzazione sistemica. In questi casi tuttavia, contrariamente a quanto si osserva nei carcinomi indifferenziati, il decorso della malattia non è fulminante, ma la progressione avviene nell'arco di anni. L'analisi delle caratteristiche morfologiche e della storia naturale di questi tumori dimostra che essi sono costituiti da un gruppo di carcinomi differenziati caratterizzati da un ampio spettro di variabilità morfologica e con caratteristiche di presentazione e diffusione della patologia neoplastica, oltre che andamento biologico, relativamente simili. Questo minimo comune denominatore può essere così riassunto: malattia localmente avanzata, spesso con evidenza di estrinsecazione extratiroidea alla diagnosi, diffusione sia per via linfatica che ematica, invasione vascolare, andamento lento ma progressivo e spesso fatale. Quindi, pur trattandosi di neoplasie ancora classificabili più spesso come carcinomi differenziati papillari o più raramente, come carcinomi follicolari, esse non presentano più la preferenziale via di diffusione, rispettivamente linfatica o ematica, ma assumono caratteristiche di diffusione comuni ad entrambi gli istotipi.L'esempio più tipico in questo senso è costituito dal carcinoma insulare: si tratta di un tumore raro con spiccata tendenza all'invasività, che presenta un pattern di crescita solido, costituito da lobulazioni o isole di cellule generalmente piccole e uniformi, nel contesto delle quali si afferma la presenza di minute strutturazioni follicolari più o meno definite che circondano scarsa colloide, espressione di un certo grado di differenziazione. L'aspetto microscopico con il quale si presenta ricorda quello tipico dei tumori carcinoidi designati da alcuni come insulari.Metastatizza frequentemente in linfonodi ed a distanza. La prognosi è frequentemente severa 4,46,48 .Carcinoma anaplastico: è una neoplasia tipica dell'età avanzata, caratterizzata da una elevata malignità. Per quanto non possa essere escluso uno sviluppo ex novo del carcinoma indifferenziato, le evidenze cliniche, morfologiche, fenotipiche sottolineano come questi tumori possano rappresentare lo stadio finale di dedifferenziazione di carcinomi follicolari o papillari. Presentano andamento biologico particolarmente aggressivo e rapido, con invasione dei tessuti molli adiacenti, della trachea e dell'esofago. La metastatizzazione polmonare è evento frequente e precoce. La prognosi è particolarmente severa con percentuali di sopravvivenza mediana non superiore ai 6-8 mesi 4,46,48 .