Queste modifiche di adattamento a lungo termine dei recettori 5-HT, così come più complessi cambiamenti globali, si pensa siano mediati da alterazioni dell'espressione genica. Alcuni di questi cambiamenti di espressione genica sono il risultato di strutture alterate del DNA a causa del rimodellamento della cromatina (in particolare la modificazione epigenetica degli istoni) e il silenziamento genico indotto dalla metilazione del DNA (a causa della maggiore espressione delle proteine trasportatrici di metile "MeCP2" e "MBD1"). È stato osservato che durante l'assunzione di un SSRI/SNRI, l'induzione del suddetto metile legante le proteine è accompagnata ad una maggiore sintesi dell'mRNA del gene che codifica per l'enzima "HDAC2" (uno degli enzimi preposti a deacetilare gli istoni) e ad una contemporanea diminuita acetilazione dell'istone "H3" in tre aree di proiezione della serotonina: il caudato-putamen (corpo striato), la corteccia frontale e il giro dentato dell'ippocampo. Nel loro insieme sembra che questa aumentata espressione di "MDB1", "MeCP2", "HDAC2" giochino un ruolo nella regolazione dell'acetilazione degli istoni e nella metilazione del DNA; la repressione dell'espressione genica è una risposta generalizzata al trattamento con fluoxetina.