In virtù dei minori effetti avversi, questi farmaci vengono di solito preferiti a quelli di prima generazione. Vi sono tuttavia anche per questi farmaci alcuni aspetti critici sul piano della tollerabilità. Varie molecole, soprattutto clozapina e olanzapina, si associano ad aumento di peso corporeo e ad alterazioni del metabolismo del glucosio e dei grassi, con conseguente aumento dei livelli di tali sostanze. La clozapina, inoltre, si associa a rischio di una forte riduzione dei granulociti (un tipo di globuli bianchi). Per prevenire questo effetto avverso, raro ma pericoloso, nelle persone in cura con clozapina è necessario controllare regolarmente il livello dei globuli bianchi.