La malattia di Whipple è causata dal batterio Tropheryma whipplei. Questo batterio è ampiamente diffuso nell'ambiente ma è stato riscontrato, in particolare, negli impianti di depurazione delle acque di scarico. Viene espulso attraverso le feci dai portatori sani e dalle persone affette dalla malattia e può essere trasmesso attraverso contatto con le feci e la saliva. La malattia di Whipple è estremamente rara e colpisce meno di 1 persona su 1 milione.