La maggior complicanza della terapia intratecale a base di metotrexato è rappresentata da una leucoencefalopatia necrotizzante che può svilupparsi dopo mesi di terapia in quei pochi pazienti che si giovano di una sopravvivenza prolungata. Questo effetto tossico devastante è comune soprattutto nei pazienti sottoposti a radioterapia prima o contemporaneamente alla terapia intratecale con metotrexato.