Il regime chemioterapico CHOP induce frequentemente la remissione ma si è dimostrato debole rispetto ai trattamenti che integrano la citarabina, con Hyper-CVAD particolarmente efficace. Se trattati esclusivamente con la chemioterapia, la maggior parte dei pazienti recidiva e muore entro due anni. Il trattamento esclusivamente con doxorubicina può peggiorare la malattia. Il trapianto allogenico di midollo osseo ha dimostrato di indurre la remissione per più di cinque anni e possibilmente curare il linfoma epatosplenico. Il trapianto di midollo osseo autologo è attualmente allo studio.