I riarrangiamenti a carico del gene ERG sono le più frequenti alterazioni che si possono osservare nell'adenocarcinoma prostatico. Studi sulla progressione tumorale hanno evidenziato come questi siano degli eventi precoci nell'oncogenesi, essendo evidenziabili nel 20% delle PIN [92] e viene inoltre mantenuta nelle diverse fasi di progressione tumorale, compresi gli stadi più avanzati.ERG è uno dei 27 membri della famiglia dei fattori di trascrizione ETS, accomunati da un dominio di legame al DNA che riconosce la sequenza GGAA/T. Questa famiglia svolge numerose funzioni in vari processi biologici tra cui proliferazione cellulare, apoptosi, ematopoiesi, rimodellamento tissutale, angiogenesi, metastasi e trasformazione, in diversi tipi cellulari (linfociti B, endotelio, fibroblasti e cellule neoplastiche). In particolare, ERG risulta essere attivato durante l'embriogenesi nelle cellule endoteliali e in rene, tratto urogenitale e cellule ematopoietiche, andando incontro a riduzione di espressione durante la differenziazione di questi tessuti [93,94].L'espressione di geni ETS risulta alterata in svariati tipi di tumori per amplificazioni, inserzioni, fusioni o mutazioni puntiformi [93]. Nello specifico, fenomeni di fusione genica a carico dei geni ETS possono essere evidenziati nel sarcoma di Ewing (fusione tra EWS e FLI1 o EWS ed ERG) o in diversi tipi di leucemia, sia mieloidi che linfoidi (interessanti il gene TEL), oltre che in altre neoplasie solide, tra cui il tumore prostatico [95]. In questo caso, infatti, può essere evidenziata nel 40-50% degli adenocarcinomi la presenza del gene di fusione costituito da ERG e dalla serina proteasi androgenodipendente TMPRSS2 [96], secreta nei prostasomi (vescicole che favoriscono la protezione e aumentano la motilità degli spermatozoi) [97,98], con la conseguente over-espressione del gene ERG. I due geni sono entrambi mappati sul cromosoma 21, a una distanza di 3Mb e la loro fusione può avvenire per delezione della regione cromosomica intergenica o inserzione [95]. L'importanza di questo fenomeno nella patogenesi del tumore prostatico ha portato alcuni Autori a ipotizzare una distinzione degli adenocarcinomi sulla base della presenza o meno di tale alterazione, identificando così tre categorie (Figura 4):-Fusioni di geni della famiglia di ETS;-Fusioni di geni della famiglia RAF chinasi;-Carcinomi SPINK-1 positivi.Nel primo gruppo, oltre alla frequente fusione ERG:TMPRSS2, possono essere coinvolti altri geni ETS, come ETV-1, ETV-4 ed ETV-5, oppure altri partner di fusione di ERG, seppur con frequenza assai minore [91]. La complessità delle alterazioni molecolari dell'adenocarcinoma prostatico è aumentata dal fatto che, già alla diagnosi, più dell'80% dei pazienti presenta multipli foci tumorali nella ghiandola [99] e in circa la metà dei casi il gene di fusione ERG:TMPRSS2 non è uniformemente presente in tutti i foci; nei casi positivi infatti ci può essere una eterogeneità determinata dal meccanismo, delezione o traslocazione, di formazione del gene di fusione [100,101].Inoltre, è stato dimostrato anche un certo grado di eterogeneità intrafocale [102], oltre che la possibilità che diversi riarrangiamenti dei geni ETS siano evidenziabili nella stessa prostata [103]. Questo suggerisce un'origine dell'adenocarcinoma prostatico da multiple e indipendenti espansioni clonali. Tuttavia, analizzando le mutazioni presenti in foci metastatici di tumori prostatici avanzati, è stato osservato come, in tutte le sedi, fosse presente lo stesso riarrangiamento dei geni ETS [104,105]; lo stesso fenomeno è stato visto per le cellule tumorali circolanti [106]. Questi dati sembrano suggerire quindi un vantaggio selettivo ai cloni tumorali che presentano tale riarrangiamento.Nonostante i progressi fatti nello studio del ruolo dei geni ETS nell'adenocarcinoma prostatico, restano ancora contrastanti i dati sull'impatto prognostico che tali riarrangiamenti, soprattutto quello tra ERG e TMPRSS2, hanno sulla clinica. Infatti, fusioni dei geni ETS sono state associate a forme sia aggressive sia indolenti di neoplasia. Studi di popolazione basati su coorti di pazienti sottoposti a trattamento di vigile attesa (WW) hanno mostrato una associazione positiva tra la presenza di riarrangiamenti ETS e una peggior prognosi [107]. Discordanti, invece, si sono dimostrati dati ottenuti da studi retrospettivi in pazienti operati che mostrano, da un lato un aumento del rischio di ripresa di malattia in caso di positività per la traslocazione TMPRSS2:ERG [108], mentre dall'altro sostengono una prognosi migliore in termini di tempo libero da ripresa di malattia nel gruppo dei pazienti positivi per la traslocazione stessa [109]. Infine, ci sono studi che non evidenziano alcuna correlazione tra parametri prognostici e traslocazione [110]. Un recente lavoro ha inoltre dimostrato come l'espressione del gene TMPRSS2:ERG non sia associato alla risposta a terapia androgeno-deprivativa di prima linea in tumori con interessamento linfonodale, andando a confrontare la durata della risposta al trattamento in pazienti traslocati e non [111].Figura 4 -Principali tipi di riarrangiamento dei geni della famiglia di ETS ed altre alterazioni mutualmente esclusive nel carcinoma prostatico [91].