I due principali fattori di rischio per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago sono il tabacco (fumato o masticato) e le bevande alcoliche. La combinazione di tabacco e alcol ha un forte effetto sinergico. Alcuni dati suggeriscono che circa la metà di tutti i casi sono dovuti al tabacco e circa un terzo di alcol, mentre oltre tre quarti dei casi negli uomini sono dovuti alla combinazione dei due. I rischi associati con l'alcol sembrano essere legati al suo metabolita aldeide e alle mutazioni in alcuni enzimi connessi. Tali varianti metaboliche sono relativamente comuni in Asia.