La SEUa è provocata da un’attivazione cronica e incontrollata del complemento risultante in danni endoteliali e agli organi. Nei soggetti sani, il sistema del complemento è deputato all’attacco e alla distruzione degli agenti patogeni, quali batteri, virus o cellule alterate, oltre che all’eliminazione dei detriti cellulari. Esso presenta 3 diverse vie di attivazione: la via classica, la via della lectina e la via alternativa. Mentre le prime due vie di attivazione hanno luogo come risultato del legame rispettivamente con complessi e microorganismi, la via alternativa è costantemente attiva, provocando così un’induzione continua della formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) che determina la lisi cellulare. Al fine di prevenire danni a organi e tessuti sani è pertanto fondamentale che il corpo sia in grado di regolare perfettamente il sistema del complemento. Nella SEUa, le mutazioni genetiche a carico delle proteine regolatrici del complemento (per es. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1 e 3 e trombomodulina) perturbano il delicato equilibrio delle vie di attivazione del sistema. La continua e incontrollata attività del complemento provoca danni alle cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni). La successiva attivazione prolungata di piastrine e globuli bianchi causa la TMA con conseguente ischemia, infiammazione dei vasi sanguigni con progressione a danni irreversibili ai tessuti, insufficienza multiorgano e, spesso, alla morte. Gran parte delle mutazioni presentano una penetranza intorno al 50% e pare che anche i fattori ambientali giochino un ruolo patogenetico importante.