Il gene SLA2 è causa di una forma giovanile autosomica recessiva di malattia del motoneurone comprendente la Sclerosi laterale amiotrofica 2, la Sclerosi laterale primaria giovanile, la Paralisi spastica ereditaria ascendente ad esordio infantile e la Paraplegia ereditaria spastica complicata (Yang et al., 2001). Tali patologie sono caratterizzate da degenerazione del motoneurone superiore con o senza coinvolgimento del motoneurone inferiore e si presentano con insorgenza in età compresa tra i 3 e 23 anni con progressiva spasticità dei muscoli degli arti, della faccia e della faringe.Sono state identificate varie mutazioni indipendenti del gene SLA2 tra cui delezioni, mutazioni missenso e mutazioni non-senso distribuite nell'intera sequenza codificante.Tutte queste determinano una perdita di funzione della proteina responsabile di disfunzioni motorie e degenerazione nelle malattie del motoneurone.Il gene SLA2 comprende una regione di 34 esoni e 83 kilobasi sul cromosoma 2q33 e codifica per una proteina di 184 KDa e 1657 aminoacidi chiamata Alsina.Uno splicing alternativo dopo l'esone 4 produce un trascritto più corto di 396 aminoacidi. Entrambe le forme sono espresse in un ampio numero di tessuti con espressione massimale nell'SNC. Alcuni studi suggeriscono la localizzazione dell'Alsina a livello centrosomale, un organello fondamentale per la produzione di microtubuli coinvolti nel trasporto intracellulare.L'alsina attiva Rab5 (agendo come fattore scambiante guanina) suggerisce un coinvolgimento nell'organizzazione del citoscheletro e nel traffico vescicolare lisosomale (Lai C et al., 2009) con la partecipazione al trasporto endosoma/membrane, alla fusione delle cellule e alla promozione della crescita dei neuriti in colture neuronali.Per analizzare il meccanismo patologico dell'assenza dell'Alsina è stato compiuto uno studio con topi knockout per SLA2 (SLA2(-/-)) il quale ha evidenziato come la perdita dell'Alsina non abbia effetti drammatici sulla sopravvivenza e sulla funzione del motoneurone. La presenza di alcune alterazioni nel comportamento e nella patologia di tali topi ha permesso comunque di capire la relazione tra l'Alsina e la disfunzione dei motoneuroni (Cai et al., 2008). Il modello animale studiato da Deng et al. con deficit di Alsina presenta un'assonopatia distale dei fasci corticospinali, senza perdita importante di motoneuroni corticali o spinali. Tali dati suggeriscono che la SLA2 è prevalentemente un'assonopatia distale piuttosto che una neuronopatia nel sistema nervoso centrale evidenziando come l'Alsina svolga un ruolo importante nel mantenimento dell'integrità degli assoni corticospinali (Deng HX et al., 2007).Per esaminare se l'Alsina sia presente negli aggregati contenenti proteine SOD1 si sono analizzate sezioni di midollo spinale di topi affetti con anticorpi antiAlsina, riscontrando l'Alsina intensamente espressa nei grossi neuroni corticali e nel midollo spinale, distribuita sia nel citoplasma sia nei processi neurali, senza però essere essere uno dei componenti più importanti degli aggregati SOD-ubiquitina immunoreattivi.La prima mutazione missenso omozigote identificata del gene SLA2, p.G540E, collocata nel dominio RCC1, è stata ritrovata in un paziente di 34 anni con sclerosi laterale primaria giovanile con spasticità ascendente severa e generalizzata coinvolgente gli arti e la regione bulbare, con disfagia e atrofia degli arti. Il padre e le due sorelle del paziente presentano la mutazione in eterozigosi e non hanno segni di malattia. Questa mutazione è responsabile dell'alterazione della normale localizzazione della proteina.La proteina mutata provoca morte neuronale direttamente e amplifica l'effetto apoptotico di NMDA. Al contrario l'Alsina wild-type è neuroprotettiva.Questi risultati dimostrano che la mutazione dell'Alsina è citotossica e il target di tale citotossicità è Bcl-xL/Bax.In uno studio condotto da Hand et al sono state identificate 23 nuove varianti nel gene ma non si è però riscontrato una differenza statisticamente significativa tra la presenza delle varianti in pazienti con SLA e in controlli e non si è osservato cosegregazione con il fenotipo malattia per cui mutazioni in questo gene (SLA2) non sono causa comune di SLA a esordio in età adulta nella popolazione europea (Hand et al., 2003).