La neuropatia a piccole fibre ha cause sconosciute (malattia idiopatica); quando non è correlata a malattie manifeste (lupus eritematoso, sarcoidosi, HIV o malattia di Lyme) può essere collegata alla già ipotizzata celiachia, alla sensibilità al glutine, all'ipotiroidismo o malattie autoimmuni, ma nel 40% dei pazienti è idiopatica (senza causa primaria); in questo caso sono state ipotizzate disfuzioni congenite o indotte dei canali del sodio (malattia neuromuscolare detta canalopatia), specie quello denominato Nav1.7 alla giunzione neuromuscolare o in zona autonomica. Essa provoca sintomi differenti, tra i più comuni dolore, formicolio, crampi, contratture, fascicolazioni, mioclono, ipostenia, tremore, parestesie, disestesia, perdita o aumento di sensibilità, disturbi urinari e gastrointestinali, arti freddi, disturbi nervosi.