Nessuna causa specifica è stata indicata. Il picco di incidenza della colite linfocitica è nelle persone di età superiore ai 50 anni; la malattia colpisce allo stesso modo donne e uomini. Alcuni rapporti hanno implicato l'uso a lungo termine di FANS, inibitori della pompa protonica e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e altri farmaci. Associazioni con altri disturbi autoimmuni suggeriscono che si verificano risposte immunitarie iperattive.