Definire la storia naturale della CLI è compito arduo poiché, dato il pesante impatto che essa ha sulla qualità della vita dei pazienti che ne sono affetti, si cerca di intervenire con ogni risorsa disponibile, e questo rende le poche surveys pubblicate spurie quanto al decorso della patologia eventualmente lasciata a sé e mal confrontabili tra di loro.Dati importanti possono però essere estrapolati da alcuni studi effettuati nello scorso decennio allo scopo di valutare l'efficacia dei prostanoidi. Si può affermare che il 40% dei pazienti affetti da CLI verranno sottoposti ad amputazione entro sei mesi e che intorno al 20% del totale moriranno entro un anno. È sostanziale quindi la differenza esistente tra CI e CLI sia in termini di impatto sul paziente sia, di conseguenza, per quanto riguarda l'approccio terapeutico.Il momento patologico sottostante la CLI è stato definito in precedenza in termini di sofferenza su base ischemica dei tessuti irrorati dall'albero arterioso degli arti inferiori: l'espressione sintomatologica di questo momento si configura nelle due principali manifestazioni caratterizzanti la malattia, che sono il dolore e le ulcere.