Negli ultimi anni lo spettro clinico della malattia di Fabry si è allargato dalla forma fenotipica classica 4,209,210,211,212 , caratterizzata da un esordio precoce delle complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari, fino a includere varianti cliniche denominate genericamente late-onset, nelle quali le prime manifestazioni della malattia compaiono in età più tardiva, sono limitate ad un solo organo o apparato come osservato nelle varianti "renali" 133 , "cardiache" 124,130,213 e "cerebrovascolari" 205 , oppure, infine, sono caratterizzate da un decorso paucisintomatico.La disponibilità di una terapia enzimatica sostitutiva efficace 13,14,215 e le recenti evidenze di efficacia della terapia di stimolazione enzimatica 189,190,191,192 hanno rappresentato il presupposto fondamentale per migliorare l'identificazione dei pazienti affetti da malattia di Fabry attraverso la realizzazione e l'implementazione di programmi di screening.Questa attività di screening è rivolta in primo luogo all'intero nucleo familiare di ogni paziente identificato, dato l'alto rischio di ricorrenza caratteristico di ogni patologia genetica X-linked. Lo screening sistematico della malattia è stato esteso, inoltre, a popolazioni di pazienti a rischio sia in ambito nefrologico (emodializzati e trapiantati di rene) 203 , sia in ambito cardiologico (pazienti con cardiomiopatia ipertrofica) 124,204 , sia in ambito neurologico (pazienti con stroke) 205 . Infine, i risultati dello screening neonatale di massa hanno dimostrato che l'incidenza della malattia di Fabry è dell'ordine di 1:3000 nuovi nati 17 , dato epidemiologico che ha portato la comunità internazionale a valutare la possibilità di un inserimento formale della malattia nell'elenco delle patologie per le quali sono già attivi programmi di screening neonatale di massa.Gli screening familiari, gli screening selettivi su popolazioni a rischio e i programmi pilota di screening neonatale di massa hanno fatto emergere una coorte sempre più numerosa di pazienti identificati in uno stadio pre-clinico della malattia. Questa nuova realtà medica pone la necessità di avere a disposizione dei metodi affidabili per la predizione del fenotipo clinico e della prognosi di ogni singolo paziente per il quale è stata effettuata in epoca pre-sintomatica la diagnosi biochimica e genetica di malattia di Fabry. Un corretto inquadramento prognostico consente, infatti, di poter programmare in maniera accurata il follow-up clinico e biologico e, soprattutto, di stabilire l'epoca più appropriata per l'inizio della terapia enzimatica.Attualmente non sono ancora stati condotti studi di predizione del fenotipo clinico basati su ampie casistiche di pazienti.Recentemente è stato proposto un modello di predizione fenotipica basato sull'analisi combinata delle alterazioni della sequenza aminoacidica e della struttura proteica dell'enzima mutato α-galattosidasi A di ogni singolo paziente 224,225 . In questo approccio di biologia strutturale la prognosi clinica è correlata alla severità delle alterazioni conformazionali della proteina.In questa Tesi di Laurea è stato affrontato il problema della definizione del All'interno di questa forma clinica emerge in maniera evidente la presenza della "variante renale", che rappresenta oltre il 50% delle forme late-onset.Essa è caratterizzata da un esordio tardivo della nefropatia ed è significativamente associata alla presenza di un determinato genotipo, la mutazione missense A143T, che a tutti gli effetti può essere considerata un marker genetico prognostico.Oltre alla "variante renale", 5 famiglie esprimono la "variante cardiaca", che risulta correlata a tre specifiche mutazioni, la F113L, N215S e M42V.Infine, un sottogruppo di mutazioni missense (E66G, M51I, M73V, R118C, A156V) è stato correlato ad un fenotipo variante di tipo paucisintomatico.  Ringrazio tutta la mia famiglia per aver sempre creduto in me e per avermi appoggiata in ogni mia scelta.Grazie ai miei amici, futuri medici e non, con i quali ho condiviso tutte le esperienze in questi sei anni di Università.