Il confronto fra una popolazione di piccole dimensioni numeriche ed una popolazione di riferimento di grandi dimensioni non viene però risolto in modo soddisfacente dalla standardizzazione diretta, in quanto i tassi specifici della popolazione in oggetto tendono ad essere poco stabili in termini statistici, cioè affetti da un elevato margine di errore casuale.Risulta pertanto preferibile, in questi casi, effettuare una procedura indiretta, applicando i tassi specifici della popolazione di riferimento (che risultano più stabili, in quanto basati su un elevato numero di osservazioni) alla popolazione in oggetto, con la sua peculiare distribuzione per età.Se consideriamo il rapporto tra il numero di casi effettivamente osservati fra gli esposti e il numero di casi che si sarebbero ottenuti alla luce dei Per costanza dell'osservazione si intende la ripetizione di risultati analoghi in studi pianificati e condotti in sedi e contesti diversi.Il gradiente biologico nell'associazione prevede che sia dimostrabile una relazione dose/risposta, cioè che gli effetti biologici osservati siano più evidenti con l'incremento dei livelli di esposizione.La relazione temporale richiede che siano rispettati sia il principio fondamentale per cui la causa deve precedere l'effetto, sia le comuni conoscenze sullo sviluppo di malattie (ad esempio i tumori) che richiedono un prolungato lasso di tempo tra esposizione al fattore presunto ed insorgenza della patologia. Questo aspetto è talvolta di difficile interpretazione, soprattutto in relazione agli studi di tipo trasversale.La plausibilità biologica si riferisce alla necessità di identificare un meccanismo di azione plausibile per spiegare la relazione tra un determinato agente e l'effetto biologico osservato, generalmente postulato o confermato sulla scorta di risultati sperimentali, indirizzati a fornire l'indicazione, almeno approssimativa, dei meccanismi che innescano e sostengono gli eventi in studio.La specifìcità di associazione, infine, definisce la univocità, o quasi, di risposta in relazione ad una certa esposizione: in pratica se gli organi bersaglio di uno specifico agente sono sempre gli stessi, magari in specie animali diverse e nell'uomo, sarà maggiore la probabilità di associazione causale tra malattia e quell'agente.