L'analisi COSINOR per la sopravvivenza è illustrata in Figura 7.5.Ritmo Circannuale sopravvivenza secondo mese diagnosi carcinoma del grosso intestino. La sopravvivenza mediana è risultata essere di 21.5 mesi per il braccio A vs. 20.6 per il braccio B [372] . Lo studio Crystal di fase III, condotto da Van Cutsem e collaboratori, considerando 1217 pazienti affetti da carcinoma del colon metastatico, ha evidenziato un significativo miglioramento in termini di progression-free survival e di risposte obiettive quando il Cetuximab viene associato allo schema FOLFIRI come trattamento chemioterapico di I linea. In particolare, in confronto al braccio trattato con il singolo schema FOLFIRI, l'associazione del farmaco bioterapico, ha ottenuto i seguenti risultati: per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (PFS), end-point primario dello studio, questa è risultata essere di 8.9 mesi vs. 8 mesi (p < .05) per il braccio A (FOLFIRI + Cetuximab), la sopravvivenza mediana di 23.5 vs. 20.0 e il tasso di risposte obiettive di 46.9% vs. 38.7% (p = 0.005) [373] . Nello studio OPUS di fase II del 2007, analizzando 179 pazienti, il tasso di risposta del Cetuximab associato allo schema FOLFOX è maggiore rispetto al braccio trattato solamente con FOLFOX (46% vs. 36%) e anche la sopravvivenza globale risulta aumentata (22.8 vs. 18.5) [374] .2). I nostri dati evidenziano un chiaro ritmo circannuale di risposta alla chemioterapia e di tempo alla progressione. In particolare, i risultati ottenuti sembrano evidenziare una miglior risposta alla chemioterapia nei pazienti in cui la diagnosi di tumore metastatico è stata fatta nel mese di Gennaio e i più lunghi tempi a progressione sono stati registrati quando la diagnosi è stata fatta a Febbraio, confermando quindi l'Inverno quale stagione associata ad una prognosi migliore.Meno evidente la ritmicità della sopravvivenza: nell'analisi della sopravvivenza attraverso il metodo Cosinor, è stato rilevato un p value al limiti della significatività. È però importante sottolineare il fatto che in questo caso entrano in gioco anche le chemioterapie successive, di II e III linea, come evidenziato nello studio di Grotey et al. E' da presupporre che anche in questo caso la stagione di inizio della chemioterapia possa aver influenzato l'outcome dei pazienti. Ulteriori studi sono necessari per approfondire meglio questo risultato.3). Diversi fattori sono chiamati in causa per spiegare la presenza di un ritmo circannuale degli outcomes dei pazienti affetti da tumore del grosso intestino metastatico. Il rapporto tra la variazione stagionale della diagnosi e la valutazione della risposta alla chemioterapia ha attirato l'attenzione degli studiosi, specialmente negli ultimi anni. Come illustrato nei capitoli precedenti, i ricercatori focalizzano le proprie conclusioni in particolare sulla possibilità della vitamina D di bloccare la proliferazione delle cellule tumorali e promuoverne l'apoptosi, piuttosto che la differenziazione.Come descritto in precedenza, molte variabili sono da considerare a questo proposito: lo stile di vita del paziente: l'introduzione di calcio e vitamina D con il cibo e l'esercizio fisico, soprattutto se eseguito all'aria aperta; il tipo di vestiario normalmente indossato, quindi la quantità di superficie corporea esposta alla luce solare, considerando in secondo luogo il BMI del soggetto; l'etnia del paziente e quindi la pigmentazione cutanea, ricordando che nei soggetti iperpigmentati è necessaria una quantità doppia di raggi solari per ottenere livelli adeguati di vitamina D; l'età del paziente: in quanto i soggetti anziani presentano un deficit nella sintesi cutanea della 25(OH)D.L'analisi COSINOR dei tempi di sopravvivenza dei pazienti già deceduti ha evidenziato anche in questo caso una ritmicità per quanto riguarda la sopravvivenza di questi pazienti, con un picco situato alla fine della stagione invernale (15 Marzo). Questi risultati sono da ricondurre al fatto che i pazienti diagnosticati in Marzo, vengono successivamente sottoposti a circa 6 mesi di terapia e quindi eseguono i cicli di chemioterapia in Primavera e Estate, durante il periodo di maggior esposizione ai raggi solari; a differenza di chi facendo diagnosi in Estate, esegue la chemioterapia durante l'inverno, con un minor beneficio da parte della luce solare per quanto concerne la vitamina D. Le nostre conclusioni risultano in linea con i dati pubblicati da Sankila et al. già 1993, analizzando pazienti finlandesi affetti da tumore della mammella o del colon, e con i più recenti risultati Svedesi per quanto concerne il carcinoma della prostata e quello della mammella [242,276] .Ciò può inoltre essere associato all'esperienza pratica di ogni centro di DH Oncologico, in particolare del DH di questa AOU, la quale evidenza un minor numero di chemioterapie effettuate durante l'estate a causa di una maggior incidenza di effetti collaterali da parte dei farmaci citotossici utilizzati, fattore evidenziato in letteratura solamente per quanto riguarda il carcinoma della mammella [287] .Risulta importante inoltre considerare, come evidenziato in letteratura, il fatto che durante l'inverno vi sia un aumento della mortalità a causa delle comorbidità già presenti nella popolazione generale, quali malattie cardiorespiratorie, tanto più frequenti in pazienti già debilitati a causa del tumore e dell'effetto immunosoppressivo dei farmaci chemioterapici.