Le staminali pluripotenti indotte all'inizio vennero generate dal team del Dr. Shinya Yamanaka all'Università di Kyoto, Giappone, nel 2006. Yamanaka utilizzò retrovirus per trasdurre fibroblasti di ratto con altri geni che si pensavano associati alle cellule staminali. Ad un certo punto, quattro geni chiave per la produzione di staminali pluripotenti vennero isolati: Oct-3/4, Sox2, c-Myc, e Klf4. Le cellule vennero selezionate tramite selezione antibiotica per le cellule Fbx15+. Però questa linea di iPS mostrò errori nella metilazione del DNA in confronto agli schemi naturali nella linea ESC e la produzione di chimere funzionali fallì.