Ogni molecola MHC contiene una tasca posta nella porzione extracellulare e una coppia di domini Ig legati alla membrana cellulare. La tasca, che è costituita da due α-eliche appoggiate su un foglietto-β costituito da 8 filamenti, è la regione che contiene gli amminoacidi polimorfici che determinano le differenze fra MHC. I domini Ig, che non sono polimorfi, contengono il sito di legame per i recettori dei linfociti T. I linfociti T helper CD4+ riconoscono solo MHC di classe II, mentre i linfociti CD8+ solo le MHC di classe I e solo con il legame al complesso peptide-MHC (e non solo peptide) essi possono innescare la risposta immunitaria. Questo è detto "fenomeno della restrizione MHC" e fu scoperto per la prima volta da Rolf Zinkernagel e Peter Doherty in una serie di studi nel 1974.