Le mutazioni di classe II, risultando essere le più numerose e comprendendo anche la mutazione più comune, la ∆F508, sono caratterizzate dalla produzione della proteina, la quale però non viene assemblata e viene eliminata; queste proteine, non assumendo il corretto ripiegamento ("folding"),vengono ubiquitinate e degradate prima di lasciare il reticolo endoplasmatico e non raggiungono la membrana cellulare apicale [14]. Un difetto nella maturazione si vede specialmente quando sono alterati gli aminoacidi nel dominio NBD1.