Nel gene della protrombina, la presenza della mutazione G20210A, che consiste nella sostituzione di una guanina in posizione 20210 con una adenina nella regione 3' non tradotta del gene, comporta un aumento della concentrazione plasmatica di tale fattore e quindi della sua attività, aumentando così il rischio di eventi trombotici nei portatori.Nel 1996 Poort 120 ha osservato che i polimorfismi a carico del gene della PT si associano ad un aumento del rischio di trombosi venosa 121 . Come descritto nel capitolo 1.1 la PT o FII è convertita in trombina, all'interno della cascata coagulativa, dal complesso Xa -Va. La suddetta mutazione di un singolo paio di basi determina un aumento del 20-50% dei livelli di PT, responsabile dell'innalzamento del rischio trombotico. Tale mutazione è presente nell'1-3% della popolazione bianca (Tabella 1), con maggiore incidenza nell'Europa del Sud ed in Israele 122 . Le donne affette vanno incontro ad un aumento di circa 3 volte del rischio di trombosi venosa e vi è anche un aumento del rischio per patologie quali l'infarto miocardico acuto e la trombosi cerebrale 123 . La mutazione è responsabile del 17% dei casi di tromboembolismo durante la gravidanza; tuttavia il rischio trombotico in una portatrice gravida asintomatica è dello 0.5% 124 .Meglic 125 ha condotto uno studio retrospettivo con l'obiettivo di stabilire la prevalenza del polimorfismo G20210A della PT nelle donne con episodi tromboembolici venosi durante la gravidanza. I risultati indicano che i difetti trombofilici congeniti vengono riscontrati più frequentemente nei casi rispetto ai controlli. E' stato inoltre osservato che la mutazione G20210A della PT rappresenta, insieme al FVL, la trombofilia di più comune riscontro.Gherardt 125 ha evidenziato che il polimorfismo del gene della PT e il FVL si associano ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso durante gravidanza e puerperio e che il rischio trombotico, nelle pazienti portatrici di entrambe le mutazioni, è notevolmente aumentato rispetto ai soggetti portatori di un solo difetto trombofilico. Assumendo un'incidenza di un evento tromboembolico ogni 1500 gravidanze, la probabilità di trombosi risulta dello 0.2% nelle portatrici del FVL e dello 0.5% nelle donne con polimorfismo della PT, mentre nelle pazienti che hanno entrambe le mutazioni il rischio è pari al 4.6%. Zanon 126 ha studiato il ruolo degli anticorpi anti-PT, valutando se vi sia una relazione con il tromboembolismo venoso ricorrente. E' stato rilevato che la presenza di anticorpi anti-PT si associa in modo significativo ad una storia di episodi tromboembolici, con un OR=3.3 (I.C.95% 1.3-8.6). Dal momento che tali anticorpi vengono rilevati più comunemente in pazienti con fenomeni trombotici recidivanti, essi possono essere considerati verosimilmente fattori di rischio per il tromboembolismo ricorrente.Per quanto riguarda l'associazione tra ASR e polimorfismo del gene della PT alcuni lavori non hanno evidenziato una relazione statisticamente significativa 72, 77, 78, 79, 80, 127 , 128 , 129 . Kutteh 77 ha incluso nel gruppo di studio esclusivamente donne con 3 o più aborti spontanei avvenuti nel 1° trimestre di gravidanza. Sono state osservate una paziente (2%) con ASR ed un controllo (2%) con mutazione del gene della PT in eterozigosi (OR=1.00).Mitraoui 128 ha invece considerato pazienti di nazionalità tunisina sia con abortività precoce che tardiva. Egli ha evidenziato un tasso di mutazione del gene della PT maggiore tra i controlli rispetto ai casi (4.04% vs 2.74%).Concordano con le osservazioni di cui sopra gli studi di Alfirevic 78 , Hohlagschwandtner 79 , Dizon-Townson 80 , Wramsby 72 , Pauer 128 e Chua 129 , in cui la frequenza del polimorfismo G20210A del gene della PT non si discosta in modo significativo rispetto ai controlli.Altri lavori hanno, invece, sottolineato la presenza di un'associazione statisticamente significativa tra ASR e mutazione del gene della PT 12,63,71,73,81,123,130,131,132,133,134,135,136,137,138 .Dalla metanalisi di Kovalevsky 123 è emerso che gli OR combinati per l'associazione tra FVL e ASR e tra mutazione del gene della PT e ASR sono rispettivamente 2.0 e 2.0. I portatori di tali mutazioni presentano, dunque, un rischio doppio di andare incontro a 3 o più aborti spontanei rispetto alle donne non trombofiliche. Anche Rey 131 , in accordo con Kovalevsky 123 , ha evidenziato un'associazione significativa tra polimorfismo del gene della PT e ASR (OR=2.05, I.C.95% 1.18-3.54); l'associazione con la mutazione del gene della PT è risultata statisticamente significativa sia per l'abortività ricorrente precoce (< 13 settimane di età gestazionale), con un OR=2,32 (I.C.95% 1.12-4.79) sia per l'ASR < 25 settimane di gestazione (OR=2.56, I.C.95% 1.04-6.29).Dalla metanalisi di Robertson 81 emerge un'associazione significativa tra portatrici della mutazione del gene della PT in eterozigosi ed abortività ricorrente sia precoce (OR=2.49, I.C.95% 1.24-5.00) sia tardiva (OR=2.66, I.C.95% 1.28-5.53).Tuttavia, in questa stessa metanalisi vengono riportati 3 studi che non confermano la significatività statistica dell'associazione tra ASR e mutazione della PT (Tabella 3). Carp et al. 18 hanno osservato in un gruppo di donne con la suddetta mutazione ed in un gruppo di controlli sani rispettivamente 2/7 e 68/145 casi di abortività ricorrente, con OR= 0.45 (I.C.95% 0.09-2.41); in uno studio analogo Kupferminc et al. 113 hanno osservato 2/7 e 10/169 casi di abortività ricorrente rispettivamente tra il gruppo di donne con la mutazione del FII e nel gruppo di controllo, con OR=3.36, ma I.C.95% 0.61-18.57; il terzo studio considerato è quello di Pickering et al. 139 che hanno osservato rispettivamente 4/6 e 87/133 casi di aborto ricorrente tra le donne con la suddetta mutazione e tra i controlli, con OR=1.06 e I.C.95% 0.19-5.99 (Tabella 3).Santoro 63 e Sottilotta 132 hanno descritto che la prevalenza di aborti precoci (tra la 12 a e la 20 a settimana di gestazione) non è significativamente maggiore tra i soggetti con mutazione del FII G20210A rispetto al gruppo di controllo. La prevalenza di tale difetto è, invece, maggiore in misura statisticamente significativa nelle pazienti con anamnesi di perdite fetali oltre la 20 a settimana (p=0.001).Pihusch 133 ha studiato un gruppo di donne con ASR principalmente del 1° trimestre ed ha osservato che il 4.9% delle pazienti vs l'8% dei controlli risultava eterozigote per il polimorfismo del gene della PT, con un OR=6.27. Dai risultati ottenuti si deduce che l'eterozigosi per la suddetta mutazione risulta essere statisticamente più frequente tra i pazienti con ASR del 1° trimestre rispetto al totale delle pazienti con ASR e rispetto ai controlli (6.7% vs 0.8% OR=8.53%).Martinelli 12 ha condotto uno studio caso-controllo su donne con aborti tardivi inspiegati. La mutazione del gene della PT è stata rilevata nel 9% delle pazienti vs il 3% dei controlli, con un OR=3.3.Reznikoff-Etievant 73 , in accordo con quanto affermato da Pihusch, ha messo in evidenza un'associazione statisticamente significativa tra abortività ricorrente precoce (<10 settimane gestazionali) e polimorfismo del FII, con un OR= 2.7 (I.C.95% 1.0-7.0). Souza 136 , Finan 84 e Sehirali 138 hanno studiato la prevalenza della mutazione del gene della PT in donne con ASR. Dai tre studi è emersa una relazione statisticamente significativa tra tale difetto trombofilico e l'abortività ricorrente.Per quanto riguarda l'eventuale correlazione della mutazione G20210A del FII e la pre-eclampsia, tale mutazione è stata messa in evidenza nel 7-11% delle donne pre-eclamptiche rispetto all'1-4% dei controlli suggerendo un aumento del rischio di 2-7 volte 87 .Nella metanalisi di Robertson 81 2 studi su 8 considerati evidenziano la presenza di un'associazione significativa tra l'eterozigosi della mutazione G20210A del FII ed il rischio di sviluppare una PE moderata/severa. Benedetto et al. 107 hanno confrontato un gruppo di donne eterozigoti per il FII (9) con un gruppo di donne sane di controllo (213) Al contrario, molti studi non hanno evidenziato associazioni tra la mutazione G20210A del FII e la pre-eclampsia 10,19,78,104,105,106,113,140  Per quanto riguarda, invece, il rischio di IUGR in relazione alla mutazione del FII, secondo alcuni Autori lo stato di portatori della suddetta mutazione aumenta in modo significativo il rischio di IUGR 19,92 .In particolare, alcuni studi evidenziano che la mutazione del gene della PT comporti un aumento del rischio di IUGR con un OR compreso tra 4 e 9 19,92,113 .Nella metanalisi di Robertson 81 due studi evidenziano la presenza di un'associazione significativa tra mutazione del FII G20210A e IUGR, altri due studi, invece, non confermano tale ipotesi. Kupferminc 113 95 , invece, hanno osservato 1 caso di distacco placentare su 3 donne portatrici della mutazione rispetto a 6 casi di distacco su 104 donne sane ed hanno ottenuto un OR=8.17, ma con un intervallo di confidenza non significativo dal punto di vista statistico (I.C.95% 0.65-103.35), non potendo, dunque, confermare l'ipotesi sostenuta dai colleghi nei due suddetti studi (Tabella 6).Similmente a quanto è stato evidenziato per il FVL relativamente al rischio di 'abruptio placentae', la mutazione G20210A del gene della PT è stata trovata nel 18%-20% delle donne con gravidanze complicate da un distacco intempestivo di placenta, rispetto al 2%-3% delle donne con gravidanze fisiologiche, suggerendo un aumento di tale rischio da 6 a 12 volte in presenza della mutazione della PT 19,113,118 . Tuttavia, come già detto parlando del FVL, molti altri studi non hanno confermato tale associazione 78,101,118,116 .