Le metilxantine, come l'aminofillina, possono ridurre i sintomi correlati alla neurotossicità acuta indotta da methotrexate, probabilmente antagonizzando gli effetti dell'aumento dell'adenosina [96]. L'antagonista dei recettori NMDA destrometorfano può rapidamente correggere le manifestazioni della neurotossicità subacuta [92]. Per quanto riguarda la neurotossicità tardiva che colpisce i bambini trattati per LLA, invece, i dati pubblicati in letteratura sono pochi; le informazioni preliminari suggeriscono che le strategie di supporto cognitivo, utili nei pazienti con lesioni cerebrali traumatiche, possono migliorare l'attenzione e le funzioni esecutive dei bambini sopravvissuti ad una neoplasia [70].Per prevenire gli effetti delle complicanze neurologiche a distanza, in alcuni pazienti è possibile modificare i trattamenti antineoplastici, con l'obiettivo di ridurre i rischi di tossicità: sostituire l'irradiazione cranica con la chemioterapia per la profilassi del SNC è un esempio efficace dell'applicazione di questa strategia.Alcuni protocolli di terapia impiegano il leucovorin per rimpiazzare le scorte di folati del sistema nervoso centrale, approccio che è in grado di ridurre il tasso di neurotossicità subacuta [97], mentre non è ancora chiaro se sia capace di ridurre le manifestazioni tardive. Inoltre, dal momento che i folati esogeni vengono attivamente concentrati all'interno del sistema nervoso centrale, la somministrazione eccessiva di leucovorin può inficiare l'efficacia antineoplastica del methotrexate stesso, aumentando il rischio di recidiva a livello del SNC. In considerazione del fatto che la neurotossicità ritardata è associata con l'impiego di dosi elevate di methotrexate per via endovenosa, un protocollo di trattamento per i bambini con LLA che utilizzi dosi inferiori di methotrexate e che abbia la stessa efficacia con un tasso più basso di complicanze subacute potrebbe anche essere in grado di ridurre le problematiche neurologiche a distanza. In alternativa, l'utilizzo di un antimetabolita che abbia effetti periferici equivalenti al methotrexate, ma una ridotta penetrazione a livello del sistema nervoso centrale, potrebbe portare ad una minore neurotossicità ritardata [89].Nell'ambito delle complicanze neuropsichiatriche descritte in letteratura come conseguenza della chemioterapia, un quadro a sé stante è costituito dalla PRES.