In termini di diagnosi differenziale, la sindrome RAPADILINO deve essere distinta da altre due malattie, basate anch'esse su mutazioni nel gene RECQL4 e aventi alcuni segni in comune con la malattia Rapadilino: si tratta della sindrome di Rothmund-Thomson e della sindrome di Baller-Gerold. La prima colpisce particolarmente la pelle, quindi l'iperpigmentazione o ipopigmentazione (poichilodermia) orienta verso la diagnosi della sindrome di Rothmund-Thomson. La malattia di Baller-Gerold, invece, si caratterizza per malformazioni facciali e del neurocranio particolarmente vistose ed ingravescenti. Vale la pena ricordare che il rischio di cancro per entrambe le malattie sembra essere superiore a quello della sindrome RAPADILINO; ciò è attribuibile alla sopradescritta struttura del dominio dell'elicasi, che viene alterata in modo diverso nelle altre due sindromi a causa di un diverso tipo di mutazione rispetto a RAPADILINO. La Rothmund-Thomson e la Baller-Gerold comportano un rischio di sviluppare cancro nel corso della vita ancora maggiore di quello che caratterizza la sindrome Rapadilino; questo sembra spiegabile dal fatto che la struttura del dominio proteico della DNA elicasi è conservata nella sindrome Rapadilino, mentre è alterata nel caso delle altre due malattie in questione.