Interferon alfa-2beta ricombinante (IFN) ha un'attività antitumorale nel melanoma, sia in monoterapia sia in combinazione con la chemioterapia. (Legha SS, 1997) Il meccanismo di azione di IFNa-2b non è stato ancora chiarito. Esso inibisce la replicazione del DNA/RNA grazie al suo effetto antiproliferativo sulle cellule in crescita, ha un'azione immunomodulatrice su vari elementi del sistema immune (per esempio stimola l'azione litica delle cellule NK, dei linfociti T citotossici, dei macrofagi e delle cellule tumorali infette). Questa citochina modifica inoltre la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, altera la regolazione di antigeni espressi da MHC sulle membrane cellulari e stimola la produzione di altro IFN a-2b. (Santana H et al, 1999) IFN alfa-2beta fu approvato nel 1995 come trattamento adiuvante in pazienti con melanoma avanzato ad alto rischio di recidiva dopo chirurgia, stadio IIB (spessore tra 2 e 4 mm, con ulcerazione, o maggiore di 4 mm senza ulcerazione), IIC (spessore di maggiore di 4 mm con ulcerazione), o stadio III (melanoma di ogni spessore, con o senza ulcerazione). (Kirkwood JM et al, 2000) In uno studio clinico randomizzato condotto dall'Eastern Cooperative Oncology Group, ESTG-1684, 287 pazienti (di stadio IIB, IIC, III) hanno ricevuto IFN alfa-2beta ad alte dosi (20 millioni internazionali units [IU]/m2, IV, 5 giorni a settimana per 4 settimane, seguito da 10 milioni IU/m2 sottocutanei 3 volte a settimana per 48 settimane).Lo studio è durato una media di 7 anni (6.9-7.6 anni) e ha dimostrato un significativo prolungamento di sopravvivenza libera da malattia (1.0-1.7anni, P=0.023) e sopravvivenza globale (2.8-3.8 anni, P=0.237) per pazienti a cui sono state somministrate alte dosi di IFNalfa-2beta. (Kirkwood JM et al, 1996;Mocellin S et al, 2013) Sebbene il singolo agente IFN abbia una frequenza di risposta obiettiva del 15% che aumenta al 50% se viene combinato con la chemioterapia, meno del 10% dei pazienti trattati ha una remissione completa e di lunga durata. La media di risposta si aggira tra i 6 e 9 mesi, e nessun beneficio della sopravvivenza globale è stato dimostrato negli studi seguenti. (Legha SS, 1997;Kirkwood JM et al, 2004) Il beneficio della terapia con IFNalfa-2beta è stato maggiore nei pazienti con un iniziale coinvolgimento dei linfonodi mentre non fu dimostrato un miglioramento nei pazienti in stadio IV con metastasi.IFNalfa-2beta è il primo agente che ha mostrato un significativo beneficio per quanto riguarda la sopravvivenza globale in pazienti ad alto rischio di ricorrenza. (Kirkwood JM et al, 2000) Questo buon risultato dovrebbe però tenere conto delle tossicità associate con l'uso di IFN: per decidere se il trattamento in adiuvante con questo farmaco è più o meno appropriato. (Rietschel P et al, 2006) Entro 12 ore dalla somministrazione dall'80% al 90% dei pazienti sviluppa malattia simil influenzale, essa è caratterizzata da febbre, freddo, mal di testa, mialgia, atralgia e malessere. Altre tossicità possono essere: mielosoppressione di grado 3/4 (77.5%), alterazioni cutanee come rash, o alopecia oppure fatigue e epatotossicità di grado 3/4 (17.5%), specialmente nell'anziano. (Norris BL et al, 2008) Il trattamento con IFNa-2b può anche avere effetti sul sistema nervoso centrale (neurotossicità di grado 3/4), (17.5%) come irritabilità depressione, alterazione della memoria, e sonnolenza. (Jonasch E et al, 2000) Gli antidepressivi e altri stabilizzatori dell'umore potrebbero essere utili nel trattamento di questi effetti collaterali. Questi sintomi possono essere severi in alcuni pazienti e solitamente si manifestano all'inizio della terapia, anche se possono portare ad una discontinuazione del trattamento. (Silva CM et al, 1997) I ricercatori hanno tentato di identificare biomarcatori predittivi per selezionare i pazienti che potrebbero beneficiare di una terapia con IFN in adiuvante. Dati retrospettivi suggeriscono che i pazienti con melanoma primario ulcerato beneficiano per primi dalla terapia con IFN e hanno un aumento di sopravvivenza libera da malattia. (McMasters KM et al, 2010; EORTC 18952 e EORTC 18991; Eggermont AM, 2012) La comparsa di autoanticorpi o manifestazioni cliniche di autoimmunità durante la terapia potrebbero essere segno di una risposta positiva all'IFN con aumento in sopravvivenza libera da recidiva e in sopravvivenza globale in pazienti con stadio IIB, stadio IIC, o stadio III di melanoma. (Gogas H et al, 2006;Sullivan RJ et al, 2011) 