Come già detto precedentemente tutti i pazienti con cirrosi epatica dovrebbero essere sottoposti a screening endoscopico per verificare l'eventuale presenza di varici ed in base a questo stabilire la frequenza con la quale effettuare i controlli successivi. E' importante però inoltre ricordare che la comparsa di varici è più precoce nei soggetti con cirrosi su base alcolica rispetto ai pazienti con cirrosi relata ad altre cause.Nell'ultima decade la terapia utilizzata come profilassi primaria, ovvero per prevenire il primo sanguinamento nei pazienti con evidenza di varici all'EGDS, è stata soggetto di innumerevoli studi ed evoluzioni tecnologiche.La TERAPIA FARMACOLOGICA CON Β-BLOCCANTI NON CARDIOSELETTIVI è stata ampiamente studiata da numerosi studi controllati randomizzati (RCTs) che hanno valutato l'efficacia della profilassi primaria nei pazienti con ipertensione portale. Attualmente le linee guida raccomandano l'uso di β-bloccanti per la profilassi primaria nei pazienti con piccole varici con RWM e nei pazienti con un Child C (pazienti ad alto rischio). Per quanto riguarda invece i pazienti con varici medio-grosse le opzioni terapeutiche possono essere o l'utilizzo di β-bloccanti o la legatura endoscopica. La scelta tra i due dovrebbe basarsi sulle risorse sul territorio, sull'esperienza dell'equipe medica dell'ospedale di riferimento, sulle caratteristiche e sulle preferenze del paziente, sugli effetti collaterali e le controindicazioni delle due terapie [106].I β-bloccanti riducono la pressione portale bloccando i recettori β, permettendo cioè un'aumentata attività indotta dai recettori α ovvero una netta vasocostrizione splancnica con una riduzione dell'afflusso venoso portale. Inoltre ad alte dosi questi farmaci diminuiscono la pressione arteriosa e l'output cardiaco (blocco dei beta-1) diminuendo ulteriormente l'afflusso venoso al fegato e la pressione a livello portale.I tre β-bloccanti utilizzati nella pratica clinica sono il Nadololo, il Propranololo e il Timololo. In assenza dell'esatta HVPG il β-bloccante viene somministrato a dosi progressivamente crescenti (dose iniziale di 40 mg/bid a crescere fino ad 80-100 mg/bid) fino ad arrivare ad una frequenza cardiaca tra i 56 e i 60 battiti/min, a una diminuzione del 25% della stessa o all'insorgenza di effetti collaterali [115]. Nel paziente in cui invece è stata misurata l'HVPG si cerca di somministrare una dose di farmaco tale da far scendere il valore pressorio sotto i 12 mmHg. Una volta stabilito il dosaggio adeguato è necessario mantenerlo fino a che il rischio di sanguinamento non aumenti nuovamente. Oltre agli effetti collaterali un importante problema dei β-bloccanti è che la diminuzione della pressione portale è estremamente variabile da individuo ad individuo con la difficoltà nel prevedere la risposta clinica dello specifico paziente. Il Carvedilolo, β-bloccante che ha inoltre attività adrenergica alfa-1 produce una maggior diminuzione della pressione portale rispetto agli altri due farmaci ma ha un uso più limitato per la grave ipotensione sistemica che causa [116]. Una meta-analisi di 11 trial clinici, che ha incluso 1.189 pazienti valutando i β-bloccanti non cardio selettivi (Propranololo e Nadololo)versus il placebo ed il nessun trattamento nella prevenzione del primo sanguinamento ha evidenziato che il rischio di sanguinamento nei pazienti con varici di qualsiasi dimensione trattati con il β-bloccante è diminuito dal 25 al 15%.Nei pazienti con grosse varici trattati con il β-bloccante il rischio si è addirittura abbassato dal 27 al 17% [117]. Per migliorare l'effetto dei β-bloccanti un recente studio ha anche preso in esame l'associazione di questi con l'isosorbide-5mononitrato (ISMN). La diminuzione del sanguinamento nei pazienti sotto terapia combinata con i due farmaci rispetto alla sola terapia con β-bloccante non si è rilevata statisticamente significativa e si sono evidenziati nel primo gruppo maggiori effetti collaterali [118]. L'uso dei β-bloccanti è però limitato da un'ampia serie di variabili. Per le controindicazioni (Tabella 10) e l'intolleranza alla terapia non è sempre possibile trattare cronicamente tutti i pazienti; in circa il 20-30% dei casi inoltre i β-bloccanti non sono in grado di ridurre significativamente la pressione portale. In questi casi, le linee guida raccomandano la legatura endoscopica profilattica. Negli ultimi vent'anni la LEGATURA PER VIA ENDOSCOPICA (Endoscopic Band Ligation, EBL) ha assunto un ruolo via via maggiore nel trattamento delle varici esofagee; essa viene utilizzata nei pazienti con controindicazioni alla terapia medica, nei pazienti intolleranti, nei non-responders e nei pazienti ad alto rischio con varici di grosso diametro. La durata della terapia è limitata esclusivamente al tempo necessario per ottenere un'eradicazione completa delle varici, con un netto aumento della compliance del paziente; inoltre questa metodica non richiede nessuna misurazione di parametri emodinamici per verificare l'efficacia dell'intervento terapeutico. La legatura elastica delle varici esofagee venne effettuata per la prima volta nel 1986 da Stiegmann et al [119]. La tecnica consisteva nell'utilizzo di un dispositivo ad elastico singolo che veniva ricaricato esternamente al paziente e richiedeva l'uso di un ulteriore tubo inserito dalla bocca per facilitare il passaggio. La procedura richiedeva molto tempo ed era associata a numerose lesioni iatrogene [120]. La superiorità della legatura endoscopica rispetto alla scleroterapia è ormai ben nota, in particolare poichè la legatura elastica diminuisce sia le complicanze legate al trattamento che il numero di sessioni necessarie all'obliterazione delle varici [121][122][123][124][125]. L'introduzione di un legatore multiplo facilitò di molto l'esecuzione della legatura dando la possibilità all'endoscopista di utilizzare diversi elastici (in un range tra i 4 e i 10) ad ogni singola intubazione esofagea.Ad oggi lo strumento utilizzato per la legatura endoscopica è un corto cilindro di gomma dotato di un dispositivo per rilasciare elastici che viene inserito all'estremità del gastroscopio. Inizialmente i pazienti sono sottoposti ad un'EGDS di routine condotta fino al duodeno, successivamente se si individuano varici esofagee da trattare, viene inserito il tubo endoscopico per la legatura. Lo strumento viene posto a contatto con la varice, viene eseguita un'aspirazione che porta la varice all'interno del tubo e solo a quel punto viene rilasciato un elastico sopra la varice (Figura 4). Solitamente si tende a cominciare dalle varici più grosse e più distali (ovvero più vicine al cardias) in maniera da ottenere il riempimento delle varici più a monte per poterle individuare meglio e poterle legare. Si procede dal basso verso l'alto anche perchè con la legatura si rischia di diminuire il diametro dell'esofago ed avere una limitazione della visione se si procedesse all'inverso. Il flusso sanguingno all'interno del vaso, compresso dall'elastico, viene a mancare del tutto fino a produrre necrosi ischemica della mucosa e della sottomucosa.Lentamente si viene a formare del tessuto di granulazione con una piccola ulcera e dopo circa 14-21 giorni si ha una completa guarigione con tessuto di cicatrizzazione.Figura 4: Legatura elastica delle varici esofagee.Sono stati effettuati numerosi trials clinici per confrontare la legatura endoscopica e i β-bloccanti; dalla meta-analisi di questi studi si rileva che la legatura porta ad una diminuzione del rischio di emorragia che sfiora la significatività statistica, mentre la mortalità non è diversa [126]. Un'altra metaanalisi mostra un vantaggio che raggiunge la significatività statistica, ma non è noto l'effetto a lungo termine della legatura [127]. Tuttavia, mentre gli effetti collaterali dei β-bloccanti quali ipotensione, astenia, insonnia, impotenza sono facilmente risolvibili con la sospensione del trattamento e non richiedono ricovero ospedaliero le possibili complicanze dell'EBL, anche se si osservano solo nel 5% dei pazienti, sono più gravi includendo la perforazione esofagea ed il sanguinamento da ulcere (che spesso richiede ospedalizzazione e trasfusione di emazie) [128].TRATTAMENTO DEL SANGUINAMENTO ACUTO La rottura delle varici esofagee è la causa di 60%-70% delle emorragie digestive nella cirrosi. Le altre cause più frequenti sono la gastropatia ipertensiva (20%) e le varici gastriche (5%) [129]. Solitamente l'emorragia viene considerata la causa di morte quando la morte si verifica entro sei settimane dall'emorragia; la mortalità per episodio di emorragia da varici è di circa 20%. Il sanguinamento acuto in genere si manifesta con ematemesi e melena e la diagnosi di sanguinamento viene fatta mediante endoscopia entro 12 ore (preferibilmente 6) dall'entrata in Pronto Soccorso. Deve essere identificato un sanguinamento in atto, un coaugulo adeso a una varice o, se non c'è un sanguinamento attivo, anche solo la presenza di varici, senza altre lesioni suggestive.Le misure terapeutiche iniziali sono la prima possibilità da parte dell'equipe medica di influenzare l'outcome di un episodio di sanguinamento acuto. Il paziente con un sospetto di emorragia da varici dovrebbe essere mantenuto in Unità diTerapia Intensiva e seguito da un team medico di grande esperienza. Inizialmente devono essere seguite le manovre secondo il classico schema ABC; la protezione delle vie aeree è una misura di grande importanza, soprattutto nel paziente affetto da encefalopatia epatica, poichè sono i soggetti più a rischio di aspirazione bronchiale di succhi gastrici e sangue. L'intubazione endotracheale potrebbe essere richiesta prima di procedere con le procedure endoscopiche. E' necessario procedere il più rapidamente possibile all'infusione di plasma expanders al fine di mantenere una pressione sistolica intorno ai 100 mmHg; evitare l'ipotensione prolungata è particolarmente importante per evitare infezioni e insufficienza renale, patologie associate ad un aumentato rischio di risanguinamento e morte [130].Necessaria è anche la trasfusione di emazie fino ad ottenere valori di Hb di circa 8 g/dl poiché un più rapido ripristino del volume ematico perduto potrebbe causare un aumento della pressione portale ed il proseguimento dell'emorragia in atto [131]. Si consiglia inoltre, nei pazienti con ascite tesa, una paracentesi di piccolo volume per ridurre la pressione portale. Secondo due trial clinici né l'infusione di plasma e piastrine né l'uso di fattore VII ricombinante attivato hanno portato ad un miglioramento dell'assetto emocoaugulativo sul paziente con sanguinamento in corso [132][133]. La cirrosi, come abbiamo già accennato nei capitolo precedenti, è frequentemente associata a un deficit nella risposta cellulare ed umorale aumentando il rischio di infezione. Le infezioni sono particolarmente frequenti nei giorni immediatamente successivi al sanguinamento gastrointestinale, soprattutto peritoniti batteriche spontanee (50%), infezioni del tratto urinario (25%) e polmoniti (25%). L'impiego di antibiotici per la prevenzione delle infezioni in corso di emorragia digestiva nella cirrosi, non soltanto riduce l'incidenza di infezioni batteriche ma anche il rischio di risanguinamento e la mortalità [134]. Gli antibiotici impiegati sono i Fluorochinolonici, l'Amoxicillina in associazione all'Acido Clavulanico, ed il Ceftriaxone e.v. nei pazienti ad alto rischio.Una volta stabilizzato il paziente si deve procedere alla terapia specifica per il controllo del sanguinamento. I provvedimenti utilizzati si possono classificare in quelli che hanno effetto sul sanguinamento da varici solo durante il periodo in cui sono utilizzati e quelli che invece riducono il rischio di risanguinamento più a lungo termine. E' importante fare questa distinzione in quanto ai procedimenti che hanno effetto esclusivamente a breve termine bisognerebbe sempre far seguire una terapia definitiva per prevenire un ulteriore risanguinamento. La terapia farmacologica utilizzata al momento dell'ingresso del paziente in ospedale, prima ancora dell'EGDS diagnostica, si basa su farmaci vasoattivi che hanno la capacità di ridurre il flusso ematico varicoso riducendo così la pressione sulle varici. La Vasopressina è il più potente vasocostrittore splancnico ed il primo che è stato impiegato per l'emorragia da varici; non è in commercio in Italia ed il suo uso è comunque limitato per i suoi gravi effetti collaterali (ipertensione, ischemia miocardica, aritmie, gangrena agli arti inferiori). La Terlipressina (Glipressina) è un analogo sintetico della Vasopressina con un'emivita più lunga e un numero inferiore di effetti collaterali; può essere somministrata alla dose di 2 mg ogni 4-6 ore fino ad ottenere almeno 24 ore libere da sanguinamento. In 4 RCTs contro placebo la Terlipressina ha ridotto significativamente il rischio di fallimento nel controllo del sanguinamento e la mortalità [135]. La Somatostatina determina vasocostrizione splancnica inibendo la secrezione di ormoni intestinali con riduzione del flusso portale e porto-collaterale. Vengono somministrati e.v. un bolo iniziale di 250 µg seguiti da 250 µg/h in infusione continua; la terapia può essere mantenuta fino a 5 giorni. La Somatostatina non ha importanti effetti collaterali esclusi nausea, vomito e iperglicemia che si manifestano nel 30% circa dei casi [136]. L'Octreotide è un analogo sintetico della Somatostatina con attività farmacologica simile ma più potente e con un'emivita più prolungata; i dosaggi abituali implicano l'uso di un bolo iniziale di 50 µg, seguito dall'infusione di 25 o 50 µg/h per 5 giorni. L'efficacia dell'Octreotide come singola terapia è controversa mentre la sua associazione alla terapia endoscopica ne migliora l'efficacia [137]. L'ultima terapia 'ponte' in attesa di poter eseguire un trattamento definitivo ed utilizzata anche temporanemente nei pazienti in cui la terapia endoscopica e quella farmacologica non sono riuscite ad arrestare la terapia è il TAMPONAMENTO CON SONDA DI SENGSTAKEN-BLAKEMORE posizionato sotto giuda endoscopica. Il tamponamento esofageo interrompe temporaneamente l'emorragia da varici, ma è associato ad una elevata frequenza di risanguinamento post-tamponamento e di complicanze [106]. L'uso di questa sonda però è fortemente limitato dall'esperienza del personale medico e deve essere svolto in paziente già intubato per limitare il rischio di polmonite ab ingestis che è la principale complicanza della metodica.La terapia definitiva in acuto del sanguinamento da varici esofagee è la LEGATURA ELASTICA; nell'80% dei casi arresta l'emorragia e diminuisce il rischio di precoce risanguinamento. Spesso però la legatura può essere difficile da effettuare per sanguinamento massivo con sangue che oscura la vista all'endoscopista; in questo caso si può procedere con la SCLEROTERAPIA (Figura 5) ed effettuare la legatura nelle sessioni successive.Entrambe le tecniche riducono l'incidenza di recidiva emorragica e sembrano migliorare la sopravvivenza, non compromettendo la funzionalità epatica. La scleroterapia ripetuta è gravata da un tasso di complicanze del 20-40%. La legatura endoscopica sembra essere più sicura, con un tasso di complicanze medio del 5% [106]. Entrambe le procedure si eseguono ambulatorialmente, su paziente sveglio e sedato. La combinazione di terapia endoscopica con terapia farmacologica è più efficace della sola terapia endoscopica nel controllo immediato del sanguinamento e riduce il rischio di risanguinamento nei primi 5 giorni. Tuttavia non migliora la mortalità né a 5 né a 42 giorni mentre aumenta significativamente gli effetti avversi [138].Nel 10% dei pazienti però né il trattamento farmacologico né quello endoscopico sono in grado di interrompere il sanguinamento per cui il TIPS e lo SHUNT PORTO-CAVA sono considerate le opzioni terapeutiche che oltre ad arrestare l'emorragia riducono significativamente la mortalità. Un HVPG superiore ai 20 mmHg è un fattore predittivo di insuccesso del trattamento tradizionale [139].