 Ipercortisolismo intermittente o sindrome di Cushing ciclica: è caratterizzata da una grande variabilità nella secrezione del cortisolo, alternando periodi con secrezione normale a periodi in cui i livelli circolanti dell'ormone sono maggiori che nella norma (22). La durata di ogni fase è molto variabile, andando da pochi giorni a molti mesi (23,24). Nella maggior parte dei casi la sindrome di Cushing ciclica deriva da un adenoma ipofisario ACTH secernente, ma può anche essere dovuta alla presenza di tumori ectopici o adenomi surrenalici. Deve essere fortemente sospettata in tutti quei soggetti che hanno segni e sintomi di ipercortisolismo ma normali livelli di cortisolo e una risposta anomala al test con desametasone, che può riflettere un'attività ciclica della neoplasia nella secrezione dell'ormone, più che un effetto del feed-back negativo dello steroide (25,26).Il meccanismo che determina questa secrezione episodica non è ancora del tutto chiarito; sembra che siano coinvolti nella etiopatogenesi sia cambiamenti ciclici nel tono dopaminergico centrale, sia nei livelli di sodio valproato, il quale causa un incremento dell'acido gamma-amino-butirrico (GABA), che a sua volta inibisce la secrezione di CRH. Da questi dati sembra emergere che la causa sia da ricercare a livello ipotalamico; altri studi invece evidenziano una correlazione tra emorragie a livello della massa neoplastica e secrezione ciclica, come risultato di una necrosi o crescita sincronizzata delle cellule corticotrope, o suggeriscono un'influenza serotoninergica.Clinicamente questi pazienti possono presentare una certa variabilità, manifestando solo alcuni segni e sintomi della malattia o avendo quadri più completi. Per la diagnosi di questa forma di sindrome è importante seguire nel tempo i pazienti, in quanto possono essere necessarie molte determinazioni in tempi successivi, prima di ottenere delle prove evidenti di alterazioni biochimiche. Il dosaggio del cortisolo tramite prelievo di saliva diventa molto importante in queste situazioni, perché permette di fare controlli multipli, in modo non invasivo, anche senza necessità di ricovero.Talora inoltre è stata rilevata una concentrazione bassa di CBG, indicando come la determinazione del cortisolo libero possa essere doppiamente utile (27). Sindrome di Cushing subclinica: dall'1 all'8% della popolazione è portatrice di un adenoma surrenalico non secernente, alcuni di dimensioni tali da essere visualizzati a una TC dell'addome. Quando questi adenomi vengono scoperti casualmente vengono definiti incidentalomi (12). La sindrome di Cushing subclinica si può presentare nei pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente, quando la secrezione di cortisolo eccede solo lievemente i livelli di norma e diventa autonoma e non più completamente regolata dal feedback ipofisario (28).La definizione di questa condizione è basata sulla presenza di almeno due criteri: assenza del tipico fenotipo della sindrome di Cushing, anche se alcune stigmate fisiche possono essere osservate con un attento esame obiettivo e presenza di un adenoma surrenalico di scoperta occasionale.Non ci sono dubbi sul fatto che molti pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente siano esposti ad un eccesso cronico, seppur lieve, di cortisolo ed è plausibile supporre che questi pazienti possano andare incontro alle classiche complicanze a lungo termine della sindrome di Cushing manifesta, come l'ipertensione arteriosa, l'obesità o il diabete mellito. La dimostrazione della presenza di danni d'organo correlati all'ipercortisolismo silente rafforza il concetto della sindrome di Cushing subclinica, che altrimenti potrebbe risultare una condizione dalla definizione piuttosto arbitraria, essendo stabilita solo su base biochimica (28,29).In generale, è possibile sostenere l'ipotesi che la sindrome di Cushing subclinica possa essere associata al fenotipo clinico della sindrome da insulino-resistenza, che favorisce la comparsa di manifestazioni metaboliche e vascolari. L'ipercortisolismo subclinico potrebbe essere dannoso soprattutto nei soggetti che esprimono altri fattori di rischio (geneticamente determinati o acquisiti) e potrebbe giocare un ruolo importante nell'accelerare il processo di aterosclerosi. L'osteoporosi è una possibile complicanza dell'eccesso di cortisolo, ma sono controversi i dati sulla densità minerale ossea nei pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente (28).L'evoluzione dell'ipercortisolismo silente in forme clinicamente manifeste si verifica molto raramente; talvolta si riscontra una spontanea normalizzazione dell'ipercortisolismo subclinico e questo rafforzerebbe l'idea che la secrezione di cortisolo da parte di un adenoma surrenalico possa essere variabile nel corso del tempo. La gestione dei pazienti con adenoma surrenalico clinicamente silente è in gran parte empirica ed è stato suggerito sia l'intervento di surrenectomia sia un attento follow-up clinico (28). Anormale sensibilità ai GC: la resistenza e l'ipersensibilità al cortisolo determinano raramente malattia. La clinica è variabile: la resistenza e l'ipersensibilità possono essere presenti in tutti i tessuti, oppure solo in quelli periferici, risparmiando ipotalamo e ipofisi (30). Resistenza generalizzata: è un disordine familiare mediato da alterazioni a livello dei recettori dei GC (31). In questo disordine aumenta la concentrazione ematica di GC, androgeni e mineralcorticoidi, poiché anche l'ipotalamo e l'ipofisi sono in parte resistenti all'azione di feedback del cortisolo con incremento compensatorio dell'ACTH. I tessuti periferici manifestano una certa resistenza al cortisolo, per cui non si manifesta un quadro Cushingoide, mentre è mantenuta la sensibilità a mineralcorticoidi e androgeni, per cui la clinica legata all'eccesso di questi diviene visibile. La diagnosi differenziale con la sindrome di Cushing viene posta, perché nella resistenza generalizzata la secrezione ciclica di cortisolo e la sua variazione in rapporto a stimoli stressogeni (come l'ipoglicemia) rimane conservata (32,33). Resistenza localizzata: è stato suggerito che alcuni effetti dei GC non siano causati dai livelli circolanti di cortisolo, quanto piuttosto dai livelli elevati di cortisolo prodotto nei tessuti periferici per conversione in cortisone. Per questo motivo alcuni soggetti che presentano una malattia di Cushing possono non avere un aspetto Cushingoide tipico. La resistenza è presente solo in alcuni tessuti come nell'ipofisi, nei casi di adenomi ipofisari ACTH secernenti, in cui il tessuto neoplastico dell'adenoma non risponde più al controllo del cortisolo, oppure a livello delle cellule muscolari lisce dei bronchi, aumentando il rischio di sviluppare asma (34,35). Ipersensibilità generalizzata: è determinata dalla presenza di polimorfismi a livello del recettore dei GC, per cui si osservano stigmate cliniche di ipercortisolismo sebbene i livelli di cortisolo circolanti siano normali (36). Ipersensibilità periferica: in genere determinata da un incremento del numero dei recettori dei GC presenti perifericamente; in alcuni studi viene ipotizzato che la causa scatenante delle sindrome metabolica sia un'ipersensibilità dei CG nel tessuto adiposo (37).Esistono condizioni caratterizzate da un'iperattività dell'asse HPA, in cui la clinica è simile a quella che si può apprezzare nella sindrome di Cushing. Queste condizioni, definite di pseudo-Cushing, possono essere determinate da alcune cause come (12):  Obesità: è la ragione più frequente per cui vengono eseguiti controlli per la sindrome di Cushing. Con il dosaggio del cortisolo libero urinario, il dosaggio del cortisolo salivare a mezzanotte e il test di soppressione con desametasone a basse dosi è possibile comunque differenziare pazienti affetti da sindrome di Cushing da quelli che presentano solo un quadro di obesità non correlato con la sindrome. Depressione maggiore: pazienti con depressione maggiore possono presentare delle alterazioni ormonali simili a quelle riscontrabili nella sindrome di Cushing. Nella maggior parte dei casi l'ipersecrezione di cortisolo è di grado moderato ed è accompagnata da altre manifestazioni tipiche della malattia solo in pochi pazienti che manifestano depressione severa. La diagnosi differenziale è possibile perché i pazienti con depressione maggiore hanno una risposta positiva dei livelli di cortisolo all'ipoglicemia insulino indotta, che è quasi abolita nella malattia di Cushing (38). Alcolismo: l'abuso di sostanze alcoliche può produrre in alcuni pazienti delle caratteristiche simili a quelle della sindrome di Cushing, che possono essere associate a anormalità della secrezione e perdita del ritmo circadiano della secrezione del cortisolo. L'esatto meccanismo con cui l'alcol influenza la secrezione di cortisolo non è ancora chiaro; un'ipotesi è che attivi l'asse HPA attraverso l'incremento della secrezione di CRH. La scomparsa dei sintomi clinici e delle alterazioni dei parametri di laboratorio dopo la sospensione dell'assunzione di alcol sono i modi più semplici per escludere la sindrome di Cushing (39). Infezione da HIV: una sindrome pseudo-Cushing è stata descritta in pazienti con infezione da HIV, causata probabilmente dalla terapia antivirale (40). Gli inibitori della proteasi sono inibitori molto potenti dell'attività del citocromo P450: questo determina l'interazione con altri farmaci, tra cui i GC usati per le patologie concomitanti. La lipodistrofia, che spesso si associa alla terapia antivirale, può simulare i segni e sintomi clinici della sindrome di Cushing determinando la comparsa di obesità viscerale e atrofia degli arti. Alcuni steroidi utilizzati in questi pazienti sono lipofili, per cui, in caso di aumento della lipolisi, le loro concentrazioni in circolo possono aumentare e causare effetti sistemici. Inoltre è stata descritta in alcuni pazienti HIV positivi una ipersensibilità ai GC (41).Talvolta può essere difficile differenziare la sindrome di Cushing dalle sindromi da pseudo-Cushing, in quanto le due malattie possono avere quadri sovrapponibili per quanto riguarda le caratteristiche cliniche e il dosaggio del cortisolo libero urinario. La mancanza del ritmo circadiano della secrezione del cortisolo è una delle caratteristiche della sindrome di Cushing e può essere utilizzata per fare diagnosi differenziale con le forme di pseudo-Cushing in cui invece, anche se sono presenti livelli aumentati di cortisolo, si mantiene una secrezione circadiana.Si può quindi dosare il cortisolo a mezzanotte, che risulta generalmente aumentato nei pazienti che presentano sindrome di Cushing, mentre in pazienti che presentino la sindrome pseudo-Cushing risulta nei limiti di norma. I limiti all'utilizzo di questo test sono correlati alla necessità di effettuare il prelievo in regime di ricovero e in condizioni di relativo stress che potrebbero alterare i risultati (42). Per ovviare a questi problemi si può usare il dosaggio del cortisolo salivare a mezzanotte; il cortisolo plasmatico infatti diffonde liberamente attraverso le cellule acinari delle ghiandole salivari e la concentrazione dello steroide nella saliva è direttamente correlata con quella ematica (43).QUADRO CLINICO I pazienti con sindrome di Cushing hanno un tasso di mortalità che è 4 volte maggiore rispetto a quello della popolazione sana, dovuto in larga parte all'aumento dei fattori di rischio cardiovascolari come ipertensione arteriosa, ridotta tolleranza al glucosio o diabete mellito, obesità centrale, iperlipidemia e ipercoagulabilità (44). L'incremento dei fattori di rischio cardiovascolari può permanere anche per anni dopo la remissione della malattia (45,46).I segni e sintomi di malattia di più frequente riscontro sono (44): Ipertensione: è presente nel 75% dei casi di sindrome di Cushing (46); la prevalenza tende ad aumentare con l'età e, sebbene sia meno frequente che negli adulti, è un segno caratteristico anche dei giovani che manifestano sindrome di Cushing(44,47,48). In genere è di grado lieve o moderato ma talvolta può anche essere severa, con assenza del fisiologico calo tensivo notturno. Possono essere presenti danni d'organo, come l'ipertrofia cardiaca (anche causata dall'effetto diretto dei GC che provocano un rimodellamento concentrico del ventricolo di sinistra) (49). La terapia antiipertensiva convenzionale può non avere molto successo; risultati migliori si ottengono riducendo i livelli di GC in circolo (50), anche se talvolta i livelli tensivi possono rimanere elevati pur dopo aver ottenuto un buon compenso, per la presenza di un danno microangiopatico.Nel 10-15% dei pazienti con sindrome di Cushing e nel 95% dei pazienti con produzione ectopica di ACTH è presente alcalosi ipokaliemica determinata dall'azione mineraloattiva dei GC (46).  Alterazioni del metabolismo glucidico: l'ipercortisolismo promuove l'insorgenza di iperglicemia e di ridotta tolleranza ai carboidrati. Il 20-50% dei pazienti con sindrome di Cushing presenta diabete mellito mentre il 30-60% ha altre alterazioni del metabolismo glicidico, come la ridotta tolleranza al glucosio. In realtà questi dati possono essere sottostimati, in quanto non sempre viene effettuato un test con carico orale di glucosio (44, 51). Obesità: l'incremento ponderale è uno dei primi segni di sindrome di Cushing (44); l'eccesso dei Gc nella sindrome di Cushing determina l'accumulo del grasso a livello viscerale (nei bambini più spesso si ha obesità generalizzata), ma anche a livello della colonna toraco-cervicale (gibbo), nelle regioni sopraclavicolari e a livello del volto (facies lunare). Anche a livello epidurale ci possono essere accumuli di grasso che, comportano situazioni di deficit neurologico (52). L'obesità centrale è un fattore di rischio indipendente per la riduzione della vita media e correla con un incremento di rischio per sviluppo di insulino resistenza e diabete, iperlipidemia, ipertensione e aterosclerosi (44,53). Iperlipidemia: nell'ipercortisolismo si ha un incremento delle VLDL e delle LDL ma non delle HDL con conseguente elevazione dei trigliceridi e dei livelli di colesterolo ematico. I meccanismi di queste variazioni sono multifattoriali: il cortisolo ha un effetto diretto sulla sintesi delle proteine delle VLDL, ma si pensa sia anche coinvolta la produzione di acidi grassi liberi ( 44, 53-55). Coagulopatie: i livelli aumentati di cortisolo stimolano la produzione di molti fattori della coagulazione, come il fibrinogeno epatico, il fattore VIII e il fattore di Von Willebrand endoteliale. Questo comporta la riduzione della fibrinolisi con stato trombofilico; i GC stimolano anche l'incremento della sintesi dell'inibitore di tipo 1 degli attivatori del plasminogeno (PAI-1), aggravando il quadro clinico (44,). L'ipercoagulabilità che ne deriva è responsabile di un aumento del rischio cardiovascolare e cerebrovascolare che determina un aumento della mortalità nei pazienti con sindrome di Cushing.Le concentrazioni dell'omocisteina sono un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di patologie cardiovascolari come infarto, ictus e per le trombosi venose; è stato visto che, nei pazienti con sindrome di Cushing, i livelli omocisteina sono aumentati e quelli di folati sono ridotti, mentre nei pazienti in remissione di malattia le concentrazioni dell'omocisteina sono le stesse della popolazione sana. Probabilmente l'eccesso di cortisolo è capace di interferire con il metabolismo dei folati indipendentemente da alterazioni genetiche. Non è stata infatti dimostrata una diversa frequenza di mutazioni della metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) rispetto alla popolazione generale (56, 57). E' stato visto come la mortalità e la morbilità nei pazienti con sindrome di Cushing aumentino se non viene attuata una profilassi anticoagulante, in particolare nel periodo post-operatorio, dove si nota un peggioramento del profilo coagulativo (58). Sindrome metabolica: molto spesso i pazienti con sindrome di Cushing sviluppano la sindrome metabolica (insulino resistenza, obesità viscerale, dislipidemia, intolleranza ai carboidrati e/o diabete mellito di tipo 2, coagulopatie e ipertensione), che può poi permanere anche dopo la riduzione dei livelli di cortisolo (44,59). Osteoporosi: la forma determinata dall'uso di GC è caratterizzata da un coinvolgimento caratteristico dell'osso trabecolare, che è invece assente in altre forme di osteoporosi (44).L'osteoporosi ha una prevalenza del 50% dei pazienti con sindrome di Cushing (60), mentre il 30-50% dei pazienti presentano fratture, o cedimenti, in particolare a livello vertebrale. Queste possono causare dolore alla schiena, cifosi e perdita staturale e possono anticipare la comparsa di fratture, anche non vertebrali, che non sono in correlazione con la densità ossea. Le fratture costali, al contrario di quelle vertebrali, sono spesso asintomatiche; può essere presente una necrosi asettica della testa del femore e dell'omero (61).Le alterazioni ossee sono particolarmente invalidanti per i bambini, comportando una riduzione della crescita; l'ipercortisolismo nei bambini può comportare inoltre una riduzione del picco di massa ossea, aumentando quindi il rischio di manifestare osteoporosi in età adulta. Sembra che un controllo dell'ipercortisolismo comporti anche una parziale reversibiltà del deficit di massa ossea, oltre che un incremento dei livelli circolanti di osteocalcina. Nonostante questo è però utile utilizzare anche farmaci specifici come l'alendronato, che permette di ottenere risultati rapidamente (44).Sebbene non ci siamo molti studi prospettici che lo dimostrino, una supplementazione di calcio, vitamina D e ormoni sessuali, in caso di concomitante ipogonadismo, sembrano essere utili in questi casi  Infezioni: più frequenti nei pazienti con sindrome di Cushing ectopica, in molti casi sono asintomatiche; sono stati riportati casi in letteratura di riattivazione della tubercolosi, infezioni fungine cutanee (tinea versicolor), ungueali e infezioni opportuniste. Infezioni gravi e pericoloso per la vita si osservano in occasione di elevazioni dei livelli di cortisolo, ancor più se concomitano tumori maligni (carcinoma corticosurrenalico, carcinomi ACTH secernenti) (52). Alterazioni psicologiche e cognitive: circa il 50-80% dei pazienti con la sindrome di Cushing manifesta i segni della depressione maggiore, mentre una minoranza presenta altre manifestazioni psicopatologiche come la mania, l'ansietà, disfunzioni cognitive, in genere a livello mediale del lobo temporale (causate dalla perdita di volume encefalico) e tentativi di suicidio (62); nei bambini sembra correlare più frequentemente la presenza di comportamenti ossessivo compulsavi (44, 63).I sintomi psichici sembrano essere in rapporto con la gravità del quadro clinico, infatti tendono a regredire con un buon controllo dell'ipercortisolemia; talvolta possono però residuare problemi a intrattenere relazioni personali o sociali, ansietà, irritabilità e depressione mentre i bambini possono manifestare più frequentemente una riduzione dell'apprendimento scolastico. E' utile una terapia farmacologica specifica, eventualmente associata con la psicoterapia.