L'ocrelizumab è un mAb umanizzato che si lega a diversi epitopi del CD20, in parte sovrapposti ai siti di legame del rituximab. Ha un'emivita di 23-28 giorni e induce una rapida deplezione delle cellule B dopo l'infusione, con un ripristino del pool cellulare dopo tre mesi 171 . In un trial di fase II, condotto su 214 pazienti con SM-RR, sono stati confrontati due dosaggi di ocrelizumab (600 mg and 2000 mg per via e.v.) con placebo e IFN β-1a i.m. (30 µg una volta a settimana), dimostrando una maggior efficacia in termini di comparsa di lesioni captanti contrasto a 12 e 24 settimane 172 . Il programma di sviluppo clinico di fase III per ocrelizumab (ORCHESTRA) ha compreso tre studi: OPERA I, OPERA II e ORATORIO. OPERA I e OPERA II sono sperimentazioni di fase III volte a valutare, su 1.656 pazienti affetti da SM-RR e SM-SP, l'efficacia e la sicurezza di ocrelizumab paragonato a IFN β-1a: rispetto a quest'ultimo l' IFN β-1°, ocrelizumab ha ridotto l'ARR di circa il 50% a 2 anni (0.292 vs 0.156) e rallentato la progressione di disabilità del 40% 173 . Lo studio ORATORIO 174 , di fase III, ha confrontato ocrelizumab (600 mg e.v. ogni sei mesi) con il placebo in 732 pazienti affetti da SM-PP e ha raggiunto l'endpoint primario dimostrando che la terapia con ocrelizumab riduce in maniera significativa il rischio di progressione della disabilità clinica (rilevata con EDSS), confermata dopo 12 e 24 settimane.Il volume delle lesioni iperintense in T2, valutato in un periodo di 120 settimane, si è ridotto del 3,4 % con ocrelizumab mentre con placebo è aumentato del 7,4 %. Gli eventi avversi più comunemente osservati sono stati reazioni correlate all'infusione. A febbraio 2016, la FDA ha riconosciuto a ocrelizumab la designazione di Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti affetti da SM-PP.