Nel 1854 una nave salpata dall'India condusse il colera in Inghilterra, scoppiò così la terza epidemia. Da Londra il contagio arrivò a Parigi e a Marsiglia. La leggerezza delle autorità sanitarie locali permise lo sbarco anche di navi che avevano a bordo uomini infetti. L'epidemia arrivò al sud della Francia e perciò in Italia. Le autorità genovesi non si preoccuparono di avvisare tempestivamente la presenza del colera agli altri Stati italiani e il contagio si estese in tutta la costa ligure e tirrenica fino a Napoli e Palermo. Anche la Sardegna fu invasa: Sassari, sede di importanti uffici amministrativi e giudiziari e dotata di un'antica università vide morire 5 000 dei suoi 23 000 abitanti. Nel 1855 l'epidemia arrivò in tutto il Paese, dal Piemonte sabaudo al granducato di Toscana, al ducato di Modena, allo Stato pontificio, alla Lombardia austriaca, all'isola d'Elba e all'isola del Giglio. La strada seguita dal morbo fu la stessa delle altre pandemie. A dicembre del 1854 l'epidemia sembrava finire quando un'alluvione fece straripare l'Arno contribuendo a una nuova diffusione del colera. Firenze, e buona parte dell'Italia centro-settentrionale furono di nuovo colpite. Nel 1856 il terzo focolaio epidemico si spense completamente dopo essersi diffuso in 4 468 comuni italiani contro i 2 998 della prima epidemia e i 364 della seconda. I morti furono 284 514, 146 383 nel primo contagio e 13 359 nel secondo. Don Bosco in quell'estate radunò 44 giovani per soccorrere gli ammalati, tra cui il suo allievo san Domenico Savio. Quest'ultimo, distintosi tra i volontari, contrasse in seguito la tubercolosi, e morì il 9 marzo 1857, nemmeno un mese prima di compiere 15 anni.