Diverse evidenze emergenti da studi in vitro e in vivo su modelli animali indicano un effetto diretto degli mTOR inibitori sulla fisiopatologia glomerulare (96,(148)(149)(150) . In modelli sperimentali di nefropatie, la somministrazione di sirolimus ha dimostrato di avere due effetti opposti (149) . In un modello di proteinuria puromicina-indotta nei ratti, il trattamento con sirolimus ha ulteriormente ridotto l'espressione di podocina (la nefrina era già espressi a livelli estremamente bassi nei controlli).Al contrario, in un modello da iperfiltrazione da riduzione di massa nefronica, il SRL ha ripristinato l'espressione di nefrina nei glomeruli. Questi risultati possono suggerire che diversi fattori possano contribuire a definire l'effetto degli mTOR inibitori sui podociti glomerulari.In un recente lavoro, Letavernier et al. ha dimostrato che il sirolimus ad alto dosaggio è in grado di indurre proteinuria con glomerulosclerosi focale segmentaria de-novo in pazienti con trapianto renale (91) . In questo studio, indagini istochimiche hanno evidenziato alterazioni podocitarie come assente o diminuita espressione degli epitopi specifici del podocita synaptopodin e p57 (che riflette una de-differenziazione), ed acquisizione di espressione di citocheratina e PAX2 (che denota un fenotipo fetale) (91) .Sono stati tuttavia descritti casi di proteinuria anche in assenza di lesioni istologiche di GSFS, suggerendo l'esistenza di differenti e molteplici tipi di danno derivanti dall'attività di mTOR inibitori sui podociti glomerulari.