Il dolore è con ogni probabilità il sintomo correlato alla SM più frequentemente trattato (248) ma, nonostante la sua elevata frequenza, nessuno studio è finora riuscito a correlare il tipo e la localizzazione del dolore a specifiche sedi del processo demielinizzante, con la sola eccezione della nevralgia trigeminale (249).È importante classificare il dolore sulla base del processo fisiopatologico che lo provoca. Fisiologicamente i nocicettori dell'osso, del muscolo e di altri tessuti, quando attivati, avvisano il SNC della presenza di uno stimolo doloroso: in questo modo vengono attivati riflessi coordinati e risposte comportamentali finalizzate all'evitamento del danno. Nel dolore neuropatico questo meccanismo è alterato dal momento che le lesioni a carico delle vie che trasportano i segnali sensitivi determinano un'attivazione inadeguata del sistema, per cui il paziente avverte dolore anche in assenza di una reale stimolazione. Tipicamente, il malato può accusare una sensazione di bruciore spontaneo e persistente, una sensazione dolorosa ad uno stimolo non doloroso (la cosiddetta allodinia) o una ipersensibilità a stimoli dolorosi di lieve entità (iperalgesia).Quando le lesioni demielinizzanti si localizzano a livello del fascio spino-bulbotalamo-corticale) o a livello del lemnisco spinale (fascio spino-talamico) può comparire una sintomatologia caratterizzata da una costante sensazione di bruciore, simmetrico o meno e tipicamente localizzato agli arti inferiori, più spesso a livello distale. Questa sintomatologia è molto frequente ed è raramente isolata, presentandosi solitamente con altri segni di sofferenza del midollo spinale. Anche se la loro efficacia non è mai stata dimostrata in trial randomizzati, gli antidepressivi triciclici come amitriptilina, nortriptilina e clomipramina sono spesso utilizzati nella terapia del dolore neuropatico centrale (250). Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono sonnolenza, stipsi, ritenzione urinaria e ipotensione, tutti riconducibili all'effetto anticolinergico tipico di queste molecole. In letteratura si trovano molte più informazioni circa l'utilizzo di un'altra categoria di farmaci, gli antiepilettici (250); uno dei più utilizzati è la carbamazepina, la quale è tuttavia associata ad una frequenza molto maggiore di effetti avversi e da un maggior tasso di interruzione della terapia se comparata ad altre molecole ad azione simile come il gabapentin o la lamotrigina. Tra i farmaci più frequentemente utilizzati per la terapia del dolore neuropatico nella SM ricordiamo ancora il pregabalin e il levetiracetam (LVT) di più recente introduzione. Sebbene! ! ! Trattamento! ! ! ! 117!esistano prove della loro efficacia, questa è comunque da valutarsi nel singolo paziente in maniera empirica, essendo i sintomi dolorosi molto eterogenei tra loro, così come diversa può essere la soglia di percezione del dolore, grandemente influenzata anche dalle condizioni psicologiche del paziente.Per la terapia del dolore cronico di media-elevata intensità sono in uso da diversi anni molti analgesici oppioidi. In letteratura si trovano pochi dati circa la possibilità di utilizzare questi farmaci nel dolore neuropatico; uno studio del 2007 ha tentato di dimostrate l'efficacia della morfina, somministrata per via endovenosa, nel controllo del dolore neuropatico in pazienti affetti da SM. Dei 14 pazienti trattati, solo 4 hanno risposto in maniera soddisfacente (251), ragion per cui gli oppioidi non rappresentano una scelta di routine nel trattamento del dolore neuropatico.Sorprendentemente, tra i farmaci per il dolore neuropatico meglio studiati con studi randomizzati e controllati con placebo ci sono i cannabinoidi (252-256). Dagli studi condotti è emerso che i cannabinoidi sono efficaci nel controllo del dolore neuropatico anche se effetti collaterali anche gravi, come la compromissione della memoria e lungo termine, sono stati riportati con frequenza piuttosto alta.Una nuova categoria di farmaci antidepressivi, i cosiddetti SNRI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhinitors; duloxetina e venlafaxina), indicati nel trattamento della depressione maggiore e del dolore neuropatico diabetico trovano indicazione anche come farmaci di prima linea per la terapia del dolore neuropatico centrale della SM (257)(258)(259).Il nervo trigemino, che forma il V paio di nervi cranici, è il nervo sensitivo deputato all'innervazione della faccia. Una invalidante forma di nevralgia a carico del nervo trigemino, caratterizzata da episodi parossistici di dolore facciale, spesso esacerbati da stimoli esterni, colpisce una percentuale variabile dal 2 al 5%di pazienti affetti da SM. Il dolore di questa nevralgia, indistinguibile da quello della forma idiopatica (malattia di Fothergill), è spesso descritto come una scarica elettrica, scatenata dalla stimolazione di zone cosiddette grilletto (trigger). Sono proprio gli studi condotti sulla malattia di Fothergill ad indicare come presidi terapeutici per questa forma di nevralgia farmaci antiepilettici come la carbamazepina (260) e la Lamotrigina, usate singolarmente o in associazione con gabapentin (261,262). Sebbene la carbamazepina abbia dimostrato la sua efficacia nella terapia della nevralgia! ! ! La!Sclerosi!Multipla! ! ! ! 118!trigeminale, dal suo utilizzo può risultare un effetto collaterale che mima una ricaduta di SM (263). Oltre ad altri farmaci antiepilettici come il gabapentin usato singolarmente (264) ed il topiramato (265), sono stati condotti due studi che hanno dimostrato l'efficacia del misoprostolo, un analogo della prostaglandina E1 (266).La spasticità ed i disturbi muscoloscheletrici secondari alla debolezza e l'immobilità sono fonte di dolore indirettamente correlato alla SM. La terapia dei disturbi muscoloscheletrici nei soggetti affetti da SM non differisce da quella utilizzata nella popolazione normale.