Una review degli studi pubblicata nel 2012, evidenza come la venlafaxina potrebbe essere più efficace di altri antidepressivi di comune utilizzo come paroxetina e fluoxetina nel trattamento della depressione maggiore, tuttavia meno efficace di bupropione e con una efficacia dose-dipendente. Comuni sono anche le associazioni della venlafaxina con altri antidepressivi per potenziarne l'efficacia terapeutica nei pazienti resistenti al trattamento con altri farmaci: ad esempio degli studi hanno evidenziato la notevole efficacia della combinazione di venlafaxina con la mirtazapina (colloquialmente conosciuta negli Stati Uniti col nome di California rocket-fuel) così come stanno emergendo prove dell'efficacia della combinazione della venlafaxina con l'antipsicotico multimodale aripiprazolo.