La classica trasduzione del segnale degli Eph implica il loro contatto con le efrine. Diversi studi hanno approfondito questo legame, mettendo in evidenza come la formazione del solo etero-dimero Eph-efrina non sia sufficiente a scatenare la cascata di segnalazione, ma sia necessaria la convergenza di molti eterodimeri. I particolari sono diversi per i vari recettori [29]; per quanto riguarda l'EphA3, diversi studi hanno chiarito l'interazione con il suo ligando preferenziale, l'efrina A5 [30] [31] [32] . Innanzitutto avviene l'eterodimerizzazione, mediata da una prima interfaccia ad alta affinità per l'efrina. Una seconda interfaccia permette la tetramerizzazione, ossia la formazione di una complesso composto da due efrine e due Eph: la prima e la seconda interfaccia, infatti, si trovano sui due lati opposti del dominio legante l'efrina, per cui una singola efrina non può legarsi ad entrambi; è necessaria la presenza di un'altra efrina, che porta con sé il secondo recettore: in questo modo, le due efrine si legano a entrambi i recettori, con la formazione di una struttura ad anello. Tuttavia, perchè si formino complessi del tutto attivi, è necessaria un'ulteriore aggregazione: grazie ad una terza interfaccia, l'efrina A5 sembra stabilizzare l'EphA3 in una conformazione tale da favorirne l'oligomerizzazione. Questa interfaccia è a bassa affinità e si trova nel dominio ricco in cisteina; la sua mutazione diminuisce solo lievemente la forza del legame EphA3-efrinaA5, ma ne riduce notevolmente il segnale.Quando i due recettori si avvicinano, avviene la fosforilazione di due tirosine nella regione iuxtamembrana, ed una nel dominio tirosin chinasico, a cui segue la completa attivazione della chinasi, con fosforilazione degli altri residui tirosinici che servono da sito di attracco per molte proteine citoplasmatiche [28] [33]. Anche le efrine A possono indurre il reverse signaling, soprattutto attraverso le Src chinasi; queste tirosin chinasi, infatti, possono ancorarsi al versante interno della membrana plasmatica tramite una modificazione lipidica dell'N-terminale [36], e sono note per poter trasdurre segnali da proteine ancorate tramite GPI [37]. Nel modello ipotizzato, l'oligomerizzazione delle efrine, localizzate nelle zattere lipidiche, porta alla formazione di zone di membrana estremamente ricche di Src chinasi, che possono attivarsi; inoltre, l'attivazione delle Src sembrerebbe favorita da una proteina di 120 kDa, ancora sconosciuta, che lega efrina e Src chinasi [38].