Durante il trattamento con plicamicina sono frequenti i disturbi gastrointestinali (dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea). Altri effetti avversi sono febbre, malessere, sonnolenza, sedazione, letargia, debolezza, cefalea, depressione, rash cutaneo, flushing e diminuzione di calcemia, fosforemia e kaliemia. Sono state descritte anche insufficienza renale ed epatica reversibili.