La malattia del motoneurone può presentarsi in diverse forme, distinguibili dal punto di vista clinico ed anatomo-patologico.In linea generale si possono distinguere due grandi categorie: le forme acquisite e quelle ereditarie.Fra le forme acquisite, la principale è indubbiamente la SLA classica/sporadica descritta da Charcot, caratterizzata clinicamente da una combinazione di segni di I° e II° motoneurone. Questa patologia può esordire in corrispondenza di quattro sedi distinte: a livello bulbare, a livello degli arti superiori, a livello degli arti inferiori o a livello della muscolatura respiratoria; sebbene la sede inizialmente colpita sia circoscritta, quasi tutte le forme evolvono verso un quadro clinico diffuso tipico della malattia.Accanto alla SLA classica, che verrà trattata più approfonditamente nei capitoli successivi, esistono alcune espressioni particolari di malattia del motoneurone: la maggior parte di esse, in realtà, col passare del tempo manifesta un quadro clinico tipico di SLA, caratterizzato dall'interessamento combinato del motoneurone centrale e periferico (Brownell B, 1970;Norris FH, 1991). Tuttavia, in alcuni casi, le peculiari caratteristiche sintomatologiche rimangono invariate nel tempo, giustificando così la definizione di sindromi specifiche:• Sclerosi laterale primaria (SLP): caratterizzata da un interessamento predominante del I° motoneurone; • Paralisi bulbare progressiva (PBP): caratterizzata da un danno selettivo del II° motoneurone a livello del bulbo spinale; • Atrofia muscolare progressiva (AMP): caratterizzata da un danno selettivo del II° motoneurone a livello del midollo spinale; La Sclerosi laterale primaria è una malattia sporadica estremamente rara che esordisce nell'età media o avanzata, per lo più dopo i 50 anni (Sotaniemi KA, 1985).Dal punto di vista anatomo-patologico si rileva una perdita selettiva delle grandi cellule piramidali nel giro precentrale e una degenerazione delle proiezioni corticospinali e corticobulbari; sono risparmiati i motoneuroni periferici e gli altri sistemi neuronali.Clinicamente è caratterizzata da una paresi spastica progressiva degli arti, preceduta o seguita da disartria e disfagia spastiche (coinvolgimento contemporaneo delle vie corticospinali e corticobulbari); sono invece assenti i segni tipici del motoneurone inferiore, come l'amiotrofia e le fascicolazioni. Un'altra particolarità rispetto alla SLA consiste nel frequente coinvolgimento delle funzioni vescicali (Murray B, 2004;Pringle CE, 1992;Swash M, 1999). L'elettromiografia e la biopsia muscolare non indicano segni di denervazione. Il decorso clinico della SLP è variabile, e nella maggior parte dei casi la malattia evolve in una SLA classica con sopravvivenza di 2-4 anni dall'esordio dei sintomi; un piccolo sottogruppo di pazienti con interessamento esclusivo delle vie corticali discendenti mostra un andamento più benigno, con spettanza di vita superiore ai 5-10 anni (Hudson AJ, 1993; Anderesen PM, 1997; Murray B, 2004).La Paralisi bulbare progressiva esordisce in soggetti più anziani rispetto a quelli colpiti da SLA classica (Daube JR, 1985;Jablecki CK, 1989); secondo diversi studi l'incidenza risulta lievemente più alta tra le donne (Rose FC, 1977) o simile nei due sessi . Dal punto di vista clinico i pazienti presentano segni di interessamento dei muscoli innervati dagli ultimi nervi cranici (IX-X-XI-XII), talora associati a segni pseudobulbari. Il decorso clinico della malattia risulta piuttosto rapido, peggiore che nella SLA classica , con una sopravvivenza media di due anni; l'adozione della gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) per garantire un'adeguata nutrizione ha migliorato notevolmente la prognosi di questi pazienti. Bisogna tuttavia ricordare che il riscontro di una PBP pura è piuttosto raro, in quanto nel corso della malattia si manifesta quasi sempre un successivo interessamento dei motoneuroni spinali; la letteratura moderna considera quindi la PBP una semplice variante clinica della SLA (Munsat ThL, 1984). L'Atrofia muscolare progressiva è di frequente riscontro in clinica, rappresentando dal 1% al 19% dei casi di MND (Mortara P, 1984;Traynor B, 1999), mentre è rara negli studi anatomo-patologici (Lawyer, 1953). La malattia esordisce in media a 48 anni  e colpisce più frequentemente il sesso maschile (sex ratio 5,6:1). I sintomi iniziali compaiono generalmente a carico degli arti superiori, con ipostenia e atrofia dei piccoli muscoli delle mani; col tempo si ha un progressivo interessamento di altri gruppi muscolari e si osserva riduzione o assenza dei riflessi osteotendinei. Il decorso clinico della AMP è piuttosto lento, tuttavia l'evoluzione verso una SLA classica sembra possibile in ogni momento della storia della malattia (Norris, 1975). É opportuno, perciò, distinguere almeno due categorie cliniche dalle significative differenze prognostiche; secondo Ince (2003), i casi a rapida evoluzione dovrebbero essere considerati come SLA completa, indipendentemente dall'eventuale assenza di alcuni sintomi. Mentre la AMP consente sopravvivenze superiori agli 8-10 anni (Chiò et al, 1984;Norris, 1975;Muller, 1952), la SLA classica è considerata una malattia a decorso inesorabilmente fatale entro 2-3 anni dall'esordio (Bonduelle, 1970).Nell'ambito della AMP, il sottogruppo di pazienti a rapida evoluzione rappresenterebbe circa il 30% e l'exitus si verifica generalmente entro 3 anni dalla diagnosi (Mortara, 1984): è probabile che tali pazienti presentino un'evoluzione verso una SLA, con progressivo coinvolgimento piramidale e/o bulbare, oppure una rapida compromissione della muscolatura respiratoria. In passato, una parte dei casi diagnosticati come AMP era in realtà costituita da soggetti affetti da neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione, una neuropatia autoimmune caratterizzata dalla presenza di anticorpi di classe IgM contro un ganglioside costitutivo della mielina (GM1).Fra le forme ereditarie di SLA, sono state descritte sia forme a trasmissione autosomica dominante sia forme a trasmissione autosomica recessiva: le prime rappresentano la grande maggioranza.Circa il 20% delle famiglie presenta una mutazione del gene SOD1 (FALS1); sono state descritte più di 100 mutazioni differenti di questo gene (Gaudette M, 2004), tutte con un pattern di ereditarietà autosomico dominante. Gli aspetti clinici della FALS1 sono sostanzialmente simili a quelli della SLA classica; diverse sono invece l'età media di esordio, che è inferiore di circa 10 anni, e la prognosi, che è nettamente peggiore.Fra le forme a trasmissione autosomica recessiva, la più importante è la FALS2, caratterizzata da una mutazione del gene codificante per la proteina alsina. Questa forma, descritta per la prima volta in Tunisia, si caratterizza per l'esordio molto precoce e la lenta progressione nell'arco di decenni (Hentati A, 1994) 