L'efficacia dell'associazione tra Oxaliplatino e 5FU è stata confermata da Giacchetti e coll. [96] in uno studio randomizzato con 200 pazienti secondo il seguente schema: un ciclo di 5 giorni di 5-Fluorouracile secondo la somministrazione cronomodulata e Leucovorin, con o senza Oxaliplatino il primo giorno di ciascun ciclo; tale trattamento è stato ripetuto per 21 giorni. Le percentuali di risposta sono state del 53% nel gruppo trattato con Oxaliplatino rispetto al 16% del gruppo senza, la tossicità più severa è stata la diarrea di grado III-IV che si è manifestata nel 43% dei pazienti del gruppo trattato con Oxaliplatino. La sopravvivenza media libera da progressione è stata leggermente prolungata nel gruppo con Oxaliplatino rispetto a quello dei pazienti trattati solo con il 5-FU/LV (8.7 mesi contro 6.1 mesi), tuttavia la ~ 34 ~ sopravvivenza media tra i due bracci non è risultata statisticamente significativa (19.4 e 19.9 mesi).Un altro importante studio di fase III [97] ha analizzato gli effetti della combinazione Oxaliplatino/5-Fluorouracile e Leucovorin, con l'obiettivo primario di valutare la sopravvivenza libera da progressione. A questo scopo 420 pazienti, mai trattati in precedenza, sono stati randomizzati a ricevere la somministrazione di neutropenia febbrile e tossicità gastroenterica, mentre la neuropatia periferica grado 3/4 e la neutropenia sono risultate più frequenti nei due bracci di trattamento contenenti Oxaliplatino [98] . Sulla base di questi risultati, il regime FOLFOX4 è stato approvato negli Stati Uniti come regime chemioterapico per il trattamento di I linea del tumore avanzato del colon-retto.