Un'altra importante ipotesi è quella dello stress ossidativo supportata dal fatto che il 15-20% dei casi di SLA familiare è dovuto a mutazioni puntiformi nel gene della Cu/Zn superossido dismutasi 1 (SOD1) (Rosen et al., 1993) che previene il danno ossidativo nella cellula, convertendo il superossido, prodotto durante processi calcio-mediati della fosforilazione ossidativa, in ossigeno e perossido d'idrogeno:Il perossido d'idrogeno viene poi metabolizzato dagli enzimi catalasi e glutatione reduttasi in acqua e ossigeno.Le mutazioni della SOD1, oltre a una semplice diminuzione della capacità di "scavenging" dello ione superossido, determinano l'acquisizione di funzioni tossiche a carico dell'enzima (Cudkowic et al., 1997). La SOD1 è un enzima chiave nel mantenimento dell'equilibrio di ossido-riduzione intracellulare che, se alterato, può indurre la comparsa di un processo ciclico in cui radicali o altre specie reattive possono provocare dei processi degenerativi (Ferrante et al., 1997).Quattro ipotesi sono state formulate a supporto della teoria del "gain of function":• La SOD mutata ha una maggiore attività perossidasica che produce radicali idrossilici da H2O2:Cu(I)/Zn SOD + H2O2 →Cu(II)/Zn SOD+OH¯+OH• La SOD mutata aumenta l'accesso del perossinitrito al rame con sviluppo di tossicità da nitrati: Cu(I)/Zn SOD + ONOO¯ →Cu/Zn SOD -ONOO+• La diminuzione del legame dei metalli alla SOD mutata può determinare danno tossico diretto da rame;• La proteina mutata lega proteine normalmente non accessibili e forma aggregati neurotossici.