L'effetto indesiderato più frequente e grave causato dalla glipizide è certamente un'ipoglicemia prolungata, soprattutto in soggetti predisposti, ovvero sofferenti di insufficienza epatica e/o renale, e se il paziente non aderisce adeguatamente alle prescrizioni dietetiche e non si alimenta con regolarità nell'orario dei pasti o, addirittura, evita di assumere determinati pasti. L'ipoglicemia si verifica con maggiore probabilità in soggetti debilitati o di età avanzata, in caso di attività fisica inconsueta, e in concomitanza all'assunzione di bevande alcoliche.