La diagnosi di localizzazione (sede primitiva e metastasi) del carcinoma neuroendocrino si avvale di diverse tecniche di imaging morfo-funzionale.La più importante è rappresentata dalla scintigrafia recettoriale per la somatostatina mediante impiego di suoi analoghi sintetici, che risultano più vantaggiosi, sotto il profilo diagnostico, per la loro maggiore emivita.Tra questi, il più utilizzato è l'octreotide-DTPA (pentetreotide) marcato con In 123 oppure con In 111 (Octreoscan). [198] Tale indagine è una metodica per immagini che prevede la somministrazione endovenosa di un radiofarmaco composto dalla molecola dell'octreotide legata, tramite un chelante, di solito al radionuclide In 111 .L'octreotide è responsabile del legame specifico al recettore per la somatostatina, mentre l'Indio è un emettitore di fotoni gamma di media energia, idoneo ad essere rivelato tramite gamma-camera.L'esame si basa su un meccanismo specifico di legame ormone-recettore, il cui presupposto biologico si fonda sull'elevata densità di recettori ad alta affinità per l'octreotide (sottotipo 2 e 5 dei recettori per la somatostatina) a livello delle cellule neoplastiche neuroendocrine.Tale tecnica ha un significato strettamente funzionale, mettendo in evidenza la distribuzione fisiologica e patologica di tali recettori. [199] Per una corretta valutazione, è necessario tenere presente le zone che presentano fisiologicamente recettori per la somatostatina (tiroide, ghiandola mammaria sotto stimolo ormonale, ipofisi) e le sedi di distribuzione fisiologica del radiofarmaco (reni, vescica, fegato, colecisti).Si considera come reperto patologico un'immagine di iperfissazione a carattere focale che non si modifica nel tempo (rilevazioni a 24 e 48 ore): in sedi che normalmente non esprimono recettori per la somatostatina; di intensità nettamente superiore rispetto al parenchima circostante sede di metabolismo ed escrezione fisiologica del tracciante. [200] Il significato clinico dell'indagine va al di là del mero dato morfologico, poiché dall'entità della captazione del radiofarmaco da parte del tumore è possibile dedurre elementi predittivi circa la risposta dell'impiego terapeutico di analoghi somatostatinici. [201] Altre tecniche utilizzabili di imaging morfo-funzionale sono: immunoscintigrafia "three-step" con anticorpi monoclonali anticromogranina A biotinilati→avidina→In 111 -biotina [202] ; PET, β+ positron emission tomography, con 11 C-5-OH triptofano. Si tratta di una tecnica interessante dal punto di vista teorico-speculativo, per la diagnosi di tumore carcinoide, ma gravata da limiti applicativi dovuti a difficoltà di rilevazione sulle zone di interesse (tumore prostatico primitivo e sue localizzazioni secondarie loco-regionali) a causa dell'elevata radioattività urinaria, dovuta alla prevalente clearance renale del 5-OH-triptofano e dei suoi metaboliti. [111] Anche l'approccio chirurgico, con finalità terapeutiche o soltanto esplorative, può essere guidato da traccianti radioattivi specifici per i tumori neuroendocrini (In 111pentetreotide) secondo tecniche di radioguided surgery. [203] La PET con 11 C-colina, oncomarcatore aspecifico recentemente introdotto anche nell'imaging del carcinoma prostatico a seguito del rilievo, mediante spettroscopia-RM, di elevati picchi di tale sostanza fosforilata ( 31 P-fosfatidilcolina) in tumori ubiquitari per l'incremento di sintesi dei fosfolipidi di membrana, non consente, invece, possibilità di accertamento selettivo dei tumori neuroendocrini prostatici. [204,205] Prognosi L'adenocarcinoma prostatico che manifesta connotazioni neuroendocrine presenta una prognosi sfavorevole. [206][207][208] Tali carcinomi si presentano, infatti, come neoplasie maggiormente aggressive e resistenti alla terapia rispetto ai semplici adenocarcinomi.Il comportamento aggressivo non può essere spiegato dalla capacità proliferativa di tali cellule neuroendocrine, in quanto esse non mostrano prove evidenti di capacità proliferativa.Questo atteggiamento potrebbe, invece, essere ricondotto alla più frequente differenziazione neuroendocrina in carcinomi di elevato grado e stadio e/o alla più rapida progressione tumorale mediata da fattori di crescita ( VEGF, KGF, EGF, IGF-1), il cui stimolo proliferativo verrebbe amplificato dai prodotti delle cellule neuroendocrine (bombesina, serotonina, calcitonina…). [209] I pazienti affetti da questo carcinoma presentano una sopravvivenza mediana attesa di circa 12 mesi. Notevoli variabilità individuali sono state comunque descritte in relazione all'eterogeneità biologica della malattia. Parametri prognostici indipendenti recentemente individuati e validati sono il performance status, i valori basali di emoglobina, LDH, la fosfatasi alcalina ed il PSA, nonché il Gleason Score alla prima diagnosi. [126,130] La cattiva prognosi di questa patologia può essere addotta a numerosi fattori, tra i quali il fatto che tali tumori sono resistenti alla terapia ormonale o sono caratterizzati da una ripresa della patologia a seguito dell'ormonoterapia. [210][211][212] Comunque, l'evidenza di implicazioni prognostiche dovute alla differenziazione neuroendocrina all'interno del classico adenocarcinoma è contraddittoria: alcuni recenti studi suggeriscono l'esistenza di una forte correlazione tra tale differenziazione ed una pessima prognosi [210][211][212] , mentre altri studi non hanno dimostrato questa correlazione. [213,214] Studi sul valore prognostico della differenziazione neuroendocrina in campioni di prostatectomia radicale non hanno riscontrato un legame tra il numero delle cellule 45 neuroendocrine e lo stadio tumorale, né hanno dimostrato una correlazione significativa tra la differenziazione neuroendocrina ed il grado tumorale, o tra la differenziazione e la prognosi. [215][216][217][218] McWilliam e coll. hanno sottolineato come il fenotipo neuroendocrino sia legato in maniera significativa con una peggiore differenziazione tumorale, con la presenza di metastasi ossee ed una peggiore sopravvivenza. In altri termini, il grado tumorale e la presenza di metastasi correla significativamente con la differenziazione neuroendocrina e la sopravvivenza, ma un'analisi multivariata non mostra effetti indipendenti dello stato neuroendocrino sulla sopravvivenza. [206] Tra i fattori che favoriscono questa prognosi così negativa gioca un ruolo importante la sovraespressione del proto-oncogene bcl-2. Esso previene l'apoptosi, favorendo in questo modo l'evoluzione neoplastica, e la sua funzione viene amplificata da prodotti delle cellule neuroendocrine a valenza inibitoria sull'apoptosi, come la survivina. [219,220] Risulta interessante citare, a tal proposito, la presenza di stretti rapporti di contiguità tra agglomerati di cellule neuroendocrine e foci di maggior attività proliferativa epiteliale, come rilevato dal parallelo incremento di concentrazioni tissutali di NSE e bcl-2. [219] Selettivi vantaggi antiapoptotici di cellule neoplastiche particolarmente sdifferenziate potrebbero conseguire a sregolata espressione del gene PARM, Prostatic Androgen-Repressed Message, e, dunque, ad un incremento dell'attività telomerasica, oltre che a sovraespressione di bcl-2. [221] È stata inoltre rilevata un'intensa positività immunoistochimica per il VEGF, coespressa insieme alla CgA, in clusters di cellule neuroendocrine nell'ambito di PIN ad alto grado e carcinoma prostatico, suggerendo che popolazioni di cellule neuroendocrine siano in grado di modulare direttamente la neoangiogenesi, [68] favorendo in tale modo una più rapida crescita tumorale.La somatostatina, per contro, svolge un ruolo inibitorio sulla cinetica cellulare ed è in grado di rimuovere gli effetti antiapoptotici di vari prodotti delle cellule neuroendocrine, rendendo l'oncotipo epiteliale prostatico suscettibile, in determinate condizioni, a terapie antineoplastiche. [11,187] 