La presenza di bassi livelli di HDL-C agisce sinergicamente, rispetto alla presenza di LDL dense ed ossidabili, nel predisporre allo sviluppo inizialmente di disfunzione endoteliale, ed in seguito di una placca ateromasica con un ricco infiltrato infiammatorio (macrofagi e monociti) e poche cellule muscolari lisce.I meccanismi implicati sono molteplici, alcuni dei quali di recente scoperta. Il meccanismo classico che lega livelli di HDL-C e protezione dall'aterosclerosi prevede un ruolo centrale delle HDL nel trasportare l'eccesso di colesterolo presente nei tessuti periferici, parete arteriosa compresa (figura 13), al fegato da dove viene eliminato tramite l'escrezione biliare: tale meccanismo, sicuramente cruciale nel delineare il ruolo protettivo delle HDL nei confronti dell'aterosclerosi, va sotto il nome di trasporto inverso del colesterolo. La presenza di ridotti livelli di HDL-C, tipici della dislipidemia aterogena della SM, porta quindi ad una diminuita capacità di contrastare l'accumulo di colesterolo nei macrofagi e la formazione di cellule schiumose, una ridotta capacità di prevenire l'ossidazione delle LDL piccole e dense, una diminuita inibizione dell'espressione (pro-aterogena) da parte dell'endotelio di molecole di adesione con un accelerato reclutamento di cellule infiammatorie all'interno della parete arteriosa. Nel complesso, i meccanismi menzionati rendono ragione della accelerata formazione nei pazienti insulino resistenti (T2DM, pazienti con SM) di placche ateromasiche dalle caratteristiche morfologiche e cellulari tipiche delle placche aterosclerotiche instabili: ricco core lipidico ed abbondanza di cellule infiammatorie con cappuccio fibroso sottile (figura 14).Figura 14. Ecografia intracoronarica: l'immagine ultrasonografica a sinistra descrive la presenza di una placca ateromasica eccentrica nell'albero coronario di un paziente affetto da ipercolesterolemia familiare: placca stabile con spesso cappuccio fibroso (area biancastra ecolucente); l'immagine di destra proviene dalle coronarie di un paziente con displipidemia aterogena: placca instabile con sottilissimo cappuccio fibroso e ricco core lipidico (materiale scuro in profondità nella placca). Una forte relazione tra il fattore di VonWillebrand, aumento dell'attività ossidante delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) è stata riscontrata in pazienti con microalbuminuria.