L'analisi dei geni associati e il riarrangiamento cromosomico dimostrano che la causa della sindrome è da ricercarsi in una mutazione a carico del fattore di trascrizione "TWIST" collocato sul braccio corto del cromosoma 7. Questo gene codifica per una proteina con struttura ad elica-ansa-elica che controlla lo sviluppo del mesenchima durante lo sviluppo, a livello embrionario, del tubo craniale. Le mutazioni possono essere missenso, nonsenso e mutazioni/delezioni che possono o accorciare, o rompere il sistema di elica-ansa-elica necessario per preservare la corretta funzionalità della proteina. La maggior parte degli individui Saethre-Chotzen hanno un'unica, grande delezione a livello del locus genico 7p21.