Dopo la guerra ritornò ad Oxford e, come evidenziato dagli archivi del “All Souls College”, insegnò nell'università fino al 1655, anno in cui sposò Mary Gee, dalla quale ebbe tre figli: William, Henry e James. Il primo figlio, William, nacque prima del 1666, come si può dedurre da un'allusione presente nel “Methodus Curandi Febres”, pubblicato in quell'anno. Nella sua celebre opera, Sydenham, descrivendo il suo metodo di trattamento del vaiolo, affermò che avrebbe utilizzato lo stesso protocollo anche per suo figlio la cui vita e sicurezza considerava più importanti di tutta la ricchezza delle Indie.