Circa il 90% dei carcinomi spinocellulari mostra mutazioni di "TP53", gene oncosoppressore che codifica per l'importante proteina p53. Questa proteina è fondamentale per la riparazione del DNA e per l'induzione dell'apoptosi qualora il danno non possa essere riparato. Le mutazioni di TP53 riscontrate in questo carcinoma sono transizioni singole o doppie in tandem di una citosina o di una coppia di citosine in corrispondenti timine; la formazione di questi dimeri di pirimidina sono caratteristiche del danno indotto dai raggi UV (in particolare UVB) e tendono a colpire con maggiore frequenza le citosine metilate. L'inibizione di p53 impedisce l'induzione di apoptosi da parte di alcune proteine (Bax, Bak) della famiglia di Bcl-2 favorendo la sopravvivenza della cellula tumorale o ritardandone la senescenza.