All'inizio la terapia a dosi più elevate a lungo termine con AZT era inizialmente associata ad effetti collaterali che a volte limitavano la terapia, tra cui anemia, neutropenia, epatotossicità, cardiomiopatia e miopatia. Tutte queste condizioni sono state generalmente trovate reversibili con la riduzione dei dosaggi di AZT. Questi effetti sono attribuibili a diverse possibili cause, tra cui l'esaurimento transitorio del DNA mitocondriale, la sensibilità della γ-DNA polimerasi in alcuni campioni mitocondriali, l'esaurimento della timidina trifosfato, lo stress ossidativo, la riduzione della L-carnitina intracellulare o l'apoptosi delle cellule muscolari.