L'esordio della sintomatologia è più comune durante l'infanzia oppure l'adolescenza. I sintomi evolvono con un decorso progressivo, anche se possono verificarsi periodi di remissione di durata variabile. La descrizione originale della malattia da parte di Sigvald Refsum è estremamente precisa. Praticamente tutti i pazienti affetti da questa patologia presentano quattro caratteristiche manifestazioni cliniche: la polineuropatia periferica, la degenerazione e atassia cerebellare, la retinite pigmentosa e un'alterazione nel rapporto proteico-cellulare del liquor cerebrospinale (aumento del contenuto di proteine in assenza di un aumento delle cellule, la cosiddetta dissociazione albuminocitologica). In molti, ma non in tutti i pazienti, è possibile che vi siano anche altri sintomi, tra cui deficit uditivi di tipo neurogeno, pelle squamosa (ittiosi), malformazioni scheletriche, deficit cardiaci. In alcuni pazienti si registrano anche perdita pressoché totale della capacità di percepire gli odori, cataratta e altre anomalie a carico dell'occhio (ad esempio cecità notturna). Le alterazioni cerebellari si manifestano prevalentemente con l'atassia e oscillazioni dell'andatura. Talvolta si osserva nistagmo di origine cerebellare e tremore intenzionale. Le manifestazioni cardiache consistono generalmente in miocardiopatia con cardiomegalia, insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione miocardica che possono anche portare alla morte improvvisa. Per quanto riguarda le malformazioni scheletriche è frequente riscontrare un accorciamento o un allungamento delle ossa metatarsali. Si registrano inoltre sindattilia (fusione di due o più dita), dita delle mani (talvolta ossa metacarpali) corte e allargate e dita dei piedi a martello.