La SLA giovanile o SLA4 è una neuropatia motoria ereditaria distale a carico del primo e secondo motoneurone, rara forma autosomica dominante caratterizzata da debolezza e atrofia muscolare distale, sensorio inalterato, segni piramidali e segno di Babinski positivo (Chen YZ et al., 2004;De Jonghe et al., 2002).L'esordio dei sintomi solitamente è inferiore ai 25 anni, la progressione è lenta e l'aspettativa di vita non è diversa dalla popolazione sana; generalmente la patologia si manifesta all'età di circa trent'anni e i pazienti sono costretti sulla sedia a rotelle a circa sette anni.Il locus associato alla SLA4 è costituito da 1,7 Mb localizzate sul cromosoma 9q34.In tali forme si è visto essere mutato il gene Senatassina (SETX) o KIAA0625 che codifica per una DNA/RNA elicasi responsabile di riparazione, replicazione, ricombinazione e trascrizione DNA, processamento, stabilizzazione e inizio della traduzione dell'RNA (Chen et al., 2004).Inizialmente questo gene è stato identificato in una grossa famiglia statunitense (K7000 del Maryland) e solo successivamente si è confermato il linkage analizzando altre tre famiglie con fenotipo simile.I ricercatori che hanno pubblicato questo studio hanno identificato vari pedigrees: K7000, CMT-61, CMT106 e F54 rispettivamente da Stati Uniti, Belgio, Austria, Inghilterra. L'età media d'insorgenza della malattia per ogni pedigree è rispettivamente 17 anni, inferiore a 6 anni, 8 anni e 21 anni.Nel pedigree K7000 circa il 10% delle persone affette ha minime alterazioni sensoriali solitamente limitate ad un lieve aumento della soglia sensoriale vibratoria in adulti di età media e anziani. Tra i soggetti affetti vi è un'ampia variazione fenotipica che va da semplice iperreflessia a deficit motori importanti.Anche il pedigree F54 include debolezza distale con amiotrofia e sensorio integro.Tutti questi pazienti si presentano con deformità del piede (piede cavo) nell'infanzia e ad alcuni è diagnosticata paraplegia spastica con amiotrofia (Malattia di Silver).Studi elettrofisiologici, velocità di conduzione del nervo e elettromiografia di pazienti con SLA4 documentano la presenza di una neuronopatia motoria cronica con una parziale denervazione -reinnervazione e i muscoli più distali sembrano essere più severamente interessati rispetto ai prosssimali. All'EMG vi è una riduzione dell'ampiezza dei potenziali d'azione muscolari e fibrillazioni. L'ampiezza dei potenziali d'azione dei nervi sensitivi surale e mediano è normale.Nell'esaminazione postmortem del cervello e del midollo di due soggetti del pedigree K7000 si è rilevata marcata atrofia spinale con perdita dei neuroni delle corna anteriori e degenerazione del tratto corticospinale.Dopo l'identificazione di una mutazione associata alla malattia all'interno del geneSEXT tutti e 24 gli esoni di questo gene sono stati sequenziati da soggetti di tutti e quattro i pedigree. I pazienti del pedigree K7000 sono eterozigoti per la sostituzione L389S assente nei sani. I pazienti del pedigree CMT-61, diversamente dai controlli, hanno una transizione c.6407G→A eterozigote nell'esone 19 determinante una sostituzione R2136H responsabile dell'eliminazione di un sito di restrizione. Nel fenotipo CMT-106 è stata trovata la mutazione c.8C→T nell'esone 3. Nel pedigree F-54 non sono state trovate mutazioni (Chen et al., 2004).In letteratura sono riportate delle mutazioni nonsense (con perdita di funzione della proteina) a carico del gene SETX responsabili della patologia Atassia-aprassia oculomotoria tipo2. Con il termine Atassia-aprassia oculomotoria (AOA) si intendono un gruppo eterogeneo di patologie autosomiche recessive caratterizzate da atassia/atrofia cerebellare, aprassia oculomotoria, perdita di riflessi, neuropatia periferica e lenta progressione a handicap motorio. L'AOA1 è causata da mutazione gene Apratassina, l'AOA2 è causata da una mutazione a carico del gene 9q34 nello stesso intervallo in cui è localizzato il gene responsabile della SLA4. Nonostante le molte differenze tra le due patologie esse sono accomunate dallo sviluppo di neuropatia motoria periferica, lenta progressione verso handicap motorio e lunga sopravvivenza.Anche l'atrofia muscolare spinale (SMA) è associata a un difetto di proteine con attività di elicasi.