La caratteristica che definisce la SLA è la morte di entrambi i tipi di motoneuroni, superiori e inferiori, che si manifesta nel cervello, nel tronco encefalico, e nel midollo spinale. Prima della morte, i motoneuroni sviluppano inclusioni ricche di proteine nel loro corpo cellulare e negli assoni. Questo può essere dovuto, in parte, a difetti nella degradazione di proteine Spesso queste inclusioni contengono ubiquitina e, di solito, incorporano una delle proteine associate alla patologia: SOD1, TDP-43 (TAR DNA binding protein, o TARDBP), o FUS.