All'interno di questa classe di farmaci antiretrovirali esiste un'ampia crossresistenza, presente in una percentuale di isolamenti di HIV-1 che varia, a seconda degli studi, dal 57% al 95%. 85 Un'estesa cross-resistenza è associata prevalentemente ad una combinazione di mutazioni ai codoni 48 e 82, in presenza di altre mutazioni, come quelle in posizione 10, 36, 46, 54, 71, 77, 82 e 90. Da studi effettuati, sembra che il pattern mutazionale, sia più complesso rispetto a quello degli inibitori della RT, con un maggior numero di siti coinvolti ed una maggior variabilità.