Atassia di Friedreich Il gene AF è costituito da sette esoni: il trascritto più grande, di 1.3 kb, è codificato dagli esoni 1-5a ed è tradotto in una proteina di 210 aminoacidi, denominata fratassina. Un secondo trascritto comprende l'esone 5b al posto del 5a, seguito dall'esone 6, ma non ne è stata descritta ancora alcuna funzione.La fratassina è una proteina ubiquitaria, principalmente espressa nel midollo spinale, nei gangli delle radici dorsali e nel cuore, ma anche nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel pancreas.La più frequente mutazione osservata nei pazienti affetti da AF è l'espansione della sequenza trinucleotidica GAA nel primo introne del gene. Il 96% dei pazienti sono omozigoti per l'espansione della ripetizione GAA, mentre il rimanente 4% è formato da pazienti eterozigoti composti per un allele espanso e una mutazione puntiforme all'interno della sequenza codificante del gene. La dimensione dell'espansione patologica GAA varia tra le 67 e le 1700 ripetizioni.L'espansione delle triplette GAA porta ad un'inibizione della trascrizione del gene AF.Lunghi tratti ininterrotti di triplette GAA adottano strutture a tripla elica, che possono formare complessi molecolari o DNA "appiccicoso", che determina una riduzione della trascrizione.Livelli ridotti sia di mRNA sia di proteina sono stati dimostrati in campioni di tessuti di pazienti affetti da Atassia di Friedreich. La riduzione è inversamente proporzionale alla dimensione degli alleli contenenti la ripetizione della tripletta GAA, specialmente dell'allele 24 meno espanso (GAA1). Sono state descritte mutazioni puntiformi che portano alla formazione di una fratassina tronca e mutazioni missense. La maggior parte delle mutazioni missense coinvolge la metà C-terminale della fratassina (una regione meglio conservata nella filogenetica), suggerendo in tal modo che questo sia un dominio funzionalmente importante.Un certo numero di mutazioni missense, L106S, D122Y, G130V, R165P, R165C e L182F, sono state associate con un fenotipo più lieve e con quadri clinici atipici nei pazienti eterozigoti composti. Nella maggior parte, la sostituzione aminoacidica è localizzata immediatamente prima o dopo il dominio altamente conservato C-terminale. Alcune di queste sostituzioni aminoacidiche possono causare un deficit di funzione rilevante della fratassina:una sostituzione coinvolge G130 (un dominio altamente conservato nella maggior parte delle specie analizzate); D122 è uno dei siti di superficie della struttura aminoacidica che può essere importante nella supposta interazione proteina-proteina della fratassina.Non sono state segnalate mutazioni che coinvolgano gli aminoacidi della sequenza peptidica di segnale, eccetto per la prima metionina, fatto che può essere attribuito all'assenza di una funzione specifica della metà N-terminale della fratassina. Mutazioni nell'inizio della traduzione aminoacidica possono ridurre la produzione di proteina.