Penetrata nella circolazione sanguigna, "R. prowazekii" sfrutta le proteine di membrana per aderire alle cellule endoteliali dalle quali viene endocitata. Dopo essere stata liberata dall'endotelio viene fagocitata dai macrofagi all'interno di fagolisosomi. Questo batterio è in grado di lisare questi organelli e riprodursi nel citoplasma e nel nucleo cellulare della cellula infetta. In seguito possono penetrare nelle cellule adiacenti grazie ai filopodi. Il risultato è un danno endoteliale che determina sia l'esantema tipico della patologia che l'efflusso di plasma nello spazio extravascolare che può causare ipovolemia ed insufficienza d'organo. In questa rickettsiosi è particolarmente spiccata l'endotelite proliferativa obliterante alle arteriole pre-capillari che con formazione di trombi e lesioni ischemiche a carico degli organi colpiti. L'immunità cellulo-mediata è essenziale per contenere l'infezione mentre l'immunità umorale ha un ruolo secondario dal momento che il batterio è un intracellulare obbligato.