La storia naturale dell'IPF è rappresentata da un declino progressivo sia soggettivo sia oggettivo della funzione polmonare, fino alla morte dell'individuo per insufficienza respiratoria o altre complicanze. Non sono ancora disponibili studi longitudinali che forniscano un dato certo sulla sopravvivenza media; tendenzialmente si ritiene essere di 2-3 anni dal momento della diagnosi, anche se dati recenti provenienti da trials clinici di pazienti con funzione polmonare conservata suggeriscono che questa potrebbe essere una sottostima [20][21][22]. La figura 3 [1] mostra i possibili decorsi clinici dei pazienti con IPF. Per un dato paziente, l'andamento della malattia non è prevedibile al momento della diagnosi. La maggior parte dei pazienti mostra una lenta, inevitabile e graduale progressione nel corso degli anni ("Slow progression"); alcuni pazienti rimangono stabili ("Stable"), mentre altri vanno incontro ad un declino accelerato della funzione polmonare ("Rapid decline"); in una minoranza di pazienti sono possibili episodi di esacerbazioni acute di IPF ("Acute worsening"), che sono imprevedibili e conducono ad un rapido deterioramento della funzione respiratoria. Non è chiaro se questi differenti comportamenti rappresentino fenotipi distinti di IPF o se la storia naturale della malattia sia influenzata da fattori geografici, etnici, culturali, razziali o di altro tipo. Altre comorbilità, quali enfisema ed ipertensione polmonare, possono impattare il decorso della patologia. I decessi per fibrosi polmonare aumentano con l'avanzare dell'età: una recente analisi degli Stati Uniti mostra un significativo aumento della mortalità per fibrosi polmonare dal 1992 al 2003, con un tasso di mortalità nel 2003 pari a 61,2 per 1.000.000 negli uomini e 54,5 per 1.000.000 nelle donne [23]. In Giappone il tasso di mortalità è stimato essere del 33 per 1.000.000 negli uomini e del 24 per 1.000.000 nelle donne [24]. La causa più comune di morte è l'insufficienza respiratoria progressiva (60% dei decessi). Altre cause di mortalità e morbilità includono la patologia arteriosa coronarica, l'embolia polmonare e il carcinoma bronchiale [1] Figura 3. Storia naturale dell'IPF Esacerbazioni acute di IPF. Le fasi accelerate, definite anche esacerbazioni acute di IPF, sono rapidi deterioramenti della funzione respiratoria ad eziologia ignota. L'esordio è acuto o subacuto ed il declino della funzione respiratoria è estremamente rapido, con mortalità elevata [58]. Le esacerbazioni acute interessano il 5-10% dei pazienti con IPF e possono essere idiopatiche o secondarie ad altre condizioni quali polmoniti, embolia polmonare, pneumotorace o scompenso cardiaco. Nel caso delle forme idiopatiche non è chiaro se l'esacerbazione acuta sia la manifestazione di una complicanza respiratoria non identificata (come un embolo polmonare o un'infezione) o rappresenti la progressione accelerata del processo patologico proprio dell'IPF. L'esacerbazione di IPF può manifestarsi in ogni momento durante il decorso della patologia e occasionalmente può esserne l'esordio. Clinicamente si osservano un peggioramento della tosse, febbre e/o aumento dell'escreato. Istologicamente si presenta come danno alveolare diffuso (Diffuse Alveolar Damage, DAD) o, meno comunemente, come polmonite organizzata, ed è solitamente osservabile in zone di tessuto polmonare relativamente preservate dalla fibrosi [1].Nella pratica clinica la diagnosi istopatologica non è richiesta e, in considerazione dei rischi, non è raccomandabile nella maggior parte dei casi [76]. I cinque criteri diagnostici di esacerbazione acuta di IPF sono stati definiti da Collard et. al. [101] e sono riportati in tabella 4. La diagnosi è certa nei casi in cui siano presenti tutti i cinque criteri elecati; sospetta quando non sia possibile accertare tutti i criteri elencati, in particolare quando non sono soddisfatti il criterio 2, poichè il peggioramento avviene in più di 30 giorni, o il criterio 4, in quanto il paziente non può essere sottoposto a broncoscopia. Tabella 4. Criteri diagnostici necessari per la diagnosi di esacerbazione acuta di IPF 1) Diagnosi accertata di IPF 2) Peggioramento della dispnea o peggioramento degli scambi gassosi con riduzione della PaO2 ≥ 10 mmHg, entro i trenta giorni antecedenti la visita 3) HRCT che documenta vetro smerigliato e/o consolidamenti sovrapposti al quadro di fibrosi polmonare (di nuova comparsa nei casi in cui siano disponibili precedenti radiologici per il confronto) 4) Nessuna evidenza di infezione respiratoria virale, batterica o opportunistica accertata con BAL o broncoaspirato 5) Esclusione di altre cause note di danno polmonare acuto tra cui l'embolia polmonare, lo scompenso cardiogeno, o altra 6) causa identificabile di danno alveolare diffuso (es. tossicità da farmaci o da radioterapia, sepsi, traumi, contusione polmonare, 7) aspirazione, embolia grassosa, danno da riperfusione, pancreatite acuta, trapianto di midollo, reazione trasfusionale)