La Sindrome Emofagocitica primaria è causato dalla perdita di mutazioni funzionali (cioè inattivanti) nei geni che le cellule T e / o NK citotossiche usano per uccidere le cellule bersaglio come quelle infettate con agenti patogeni, ad es. il virus Epstein-Barr (EBV) o il virus Dengue. Queste mutazioni includono quelle nei seguenti geni: UNC13D, STX11, RAB27A, STXBP2, LYST, PRF1 1, SH2D1A, BIRC4, ITK, CD27 e MAGT1