L'angiogenesi è un fenomeno molto complesso che ha probabilmente inizio a livello genico sotto il controllo dell'interazione tra cellula endoteliale, ambiente tumorale e risposta dell'ospite; per questo motivo i bersagli molecolari e le strategie di intervento per una terapia di tipo antiangiogenico sono molteplici. Alla cosiddetta terapia antiangiogenica, che intende prevenire e bloccare la formazione della nuova rete capillare vs. la crescita e la metastatizzazione tumorale, si affianca la terapia antivascolare che propone di intervenire su vasi già formati all'interno del tumore.I principi su cui si basa la terapia antiangiogenica/antivascolare sono i seguenti: le cellule endoteliali sono bersagli facilmente raggiungibili in seguito alla somministrazione del farmaco; sono cellule geneticamente stabili per cui non dovrebbero sviluppare resistenze; il danno provocato a poche cellule endoteliali dovrebbe tradursi nella morte di molte cellule tumorali il cui apporto di nutrienti e ossigeno dipende da un regolare flusso sanguigno.L'architettura dei vasi sanguigni tumorali è diversa da quella dei vasi normali: hanno forma irregolare, sono dilatati, tortuosi e talvolta a fondo cieco, presentano strutture disorganizzate, con un minor numero di cellule di sostegno a ricoprire le cellule endoteliali. Nei tumori la rete vascolare è spesso permeabile ed emorragica a causa dell'iperproduzione di VEGF: esso ricopre un ruolo chiave nella progressione della malattia neoplastica in quanto non solo avvia l'angiogenesi ma agisce anche come permeabilizzante vascolare, permettendo la fuoriuscita di proteine plasmatiche, la formazione di uno stroma pro-angiogenico e l'innalzamento della pressione interstiziale che impedisce alle molecole chemioterapiche di penetrare adeguatamente nei tessuti.Inoltre, il consumo di ossigeno da parte delle cellule tumorali unito allo scarso rilascio dello stesso crea ipossia all'interno del tumore. Tutte queste caratteristiche compromettono l'accesso e l'effetto degli agenti citotossici all'interno delle cellule neoplastiche.Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato -il 94% della struttura è di origine umana, il restante 7% di origine murina-che blocca il VEGF [180][181][182] (Figura 1.1), impedendone il legame con i rispettivi recettori che quindi, non potendo essere attivati, non stimolano l'angiogenesi. L'effetto immediato è dato dalla rapida regressione della microvascolarizzazione tumorale e nella normalizzazione dei vasi maturi [183][184][185][186] ; mentre a lungo termine inibisce la crescita di nuovi vasi tumorali [184,185,187] . Anche i tassi di risposta globale sono risultati superiori nel braccio di trattamento comprendente bevacizumab (44.8% vs 34.8%; p=0.004), così come la progressione libera da malattia (10.6 vs 6.2 mesi; p<0.00001). Nel braccio trattato con bevacizumab è stata riscontrata una maggiore incidenza di ipertensione arteriosa di grado III (11% vs 2.3%), risultata peraltro controllabile dalle comuni terapie antipertensive [188] .Anche l'associazone del bevacizumab al trattamento con 5-FU/LV in pazienti con CCR metastatico non candidabili al trattamento con Irinotecan ha mostrato una più elevata sopravvivenza globale mediana di questi pazienti di quelli trattati con solo 5-FU/LV (16.6 mesi vs 12.9) oltre ad evidenziare un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (da 5.5 mesi a 9,2) [189][190][191] .Nello studio E3200 il regime FOLFOX 4 in associazione o meno a bevacizumab alla dose di 10 mg/kg è stato somministrato a pazienti affetti da neoplasia del colonretto metastatica già pretrattati; l'aggiunta di bevacizumab ha determinato un incremento statisticamente significativo della DFS ed una riduzione del 36% del rischio di progressione di malattia.Anche la sopravvivenza globale è risultata superiore nel braccio con bevacizumab (13.9mesi rispetto a 10.8 mesi; p=0.0018) [192] .Lo studio TREE-2 ha valutato la sicurezza e l'efficacia di tre differenti regimi contenenti oxaliplatino in combinazione con bevacizumab in I linea di trattamento. L'aggiunta del farmaco bioterapico per ognuno di questi regimi ha significativamente incrementato il tasso di risposte (p=0.011), il tempo a progressione e la sopravvivenza globale. La somministrazione di bevacizumab è risultata inoltre ben tollerata ed non si è verificato un incrementato degli eventi avversi tipicamente associati alle terapie con oxaliplatino [193] .