I ricercatori hanno valutato l'ipotesi che il DOMS sia collegato al danno muscolare indotto dall'esercizio. Gran parte di queste ricerche si sono focalizzate sul dolore e il danno muscolare provocati dall'esercizio eccentrico. Gli infortuni indotti dall'esercizio eccentrico coinvolgono sia le componenti contrattili (actina e miosina) che il citoscheletro del muscolo miofibrille. Alcuni studiosi notarono un danno strutturale alle linee Z delle miofibrille risultante dall'esercizio eccentrico. Altri riportarono che una distruzione dell'organizzazione dei sarcomeri all'interno del muscolo scheletrico è molto probabilmente la causa di un decremento della tensione attiva e della forza che seguono una serie di intense contrazioni eccentriche. Ulteriori ricerche sono in attesa di verifica per stabilire l'impatto dell'esercizio eccentrico ad alto o basso impatto sul danno muscolare. I ricercatori hanno anche esaminato i marker del danno muscolare come il CPK sierico, lattato deidrogenasi, e mioglobina. Si è notato un significativo incremento dei livelli di CPK plasmatico prodotto dalla corsa in discesa. I ricercatori suggerirono che lo stress meccanico indotto dall'esercizio eccentrico causa un danno cellulare che risulta in una efflusso di enzimi. Altri riportarono un simile aumento dei livelli di CPK sierico a seguito di un curl per bicipiti per il 37,6% per l'esercizio concentrico, per il 35,8% per l'esercizio eccentrico, e per il 34% nell'esercizio isometrico. Essi conclusero che il danno muscolare ha luogo con tutti i tre tipi di contrazione; tuttavia i soggetti percepivano un maggiore indolenzimento muscolare con l'esercizio eccentrico e isometrico. Ulteriori ricerche osservarono che l'esercizio coi pesi sia concentrico che eccentrico elevano il CPK sierico, ma gli individui allenati con metodo concentrico non accusavano i DOMS.