Gli effetti del RANKL sono mediati dal suo legame con un recettore ad alta affinità: RANK, receptor activator of nuclear factor NF-KB (19).RANK è una proteina transmembrana composta da 616 aminoacidi con residui extracellulari ricchi di cisteina, conformazione caratteristica della superfamiglia del recettore del TNF. E' strettamente espresso a livello degli osteclasti, linfociti T e B, cellule dendritiche e fibroblasti. L'interazione tra RANKL e RANK si traduce in un'attivazione di fattori di trascrizione come NF-KB , c-Fos e c-Jun N-terminal kinase (JNK), del protooncogene c-src e di Akt/PKB, una serina/treonina chinasi con effetti antiapoptotici.Anticorpi con funzione attivante diretti contro il dominio extracellulare di RANK mimano l'azione di RANKL e inducono un osteoclastogenesi in vitro; al contrario frammenti di questi anticorpi con funzione inibitoria o varianti solubili di RANK che competono con RANKL per il legame con RANK bloccano l'osteocalstogenesi (20).Diversi modelli in vivo confermano che RANK è essenziale per la differenziazione e l'attivazione degli osteoclasti. Topi transgenici con overespressione di una forma solubile di RANK mostrano una osteopetrosi legata ad una diminuzione dell'osteoclastogenesi (21). Inoltre, topi knockout per RANK possiedono un fenotipo caratterizzato dalla presenza di osteopetrosi e deficienza del sistema immunitario, a conferma del fatto che RANK sia implicato anche nello sviluppo dei linfociti (22).Lo stesso fenotipo è presente in topi con alterazioni della via di segnalazione correlata a RANK (23).