Nel 1833, Holmes si recò a Parigi per approfondire gli studi medici. La recente e radicale riorganizzazione del sistema ospedaliero della città aveva fatto in modo che la formazione medica fosse la più avanzate dell'epoca a livello mondiale. All'età di 23 anni, Holmes fu uno dei primi statunitensi ad essersi formato col nuovo metodo “clinico” che si proponeva presso la famosa École de Médecine. Poiché le lezioni si svolgevano interamente in francese egli si avvalse di un maestro privato di lingua. Sebbene lontano da casa, rimase sempre in contatto con la sua famiglia e con i suoi amici attraverso lettere e visite (come con Ralph Waldo Emerson). Ben presto si adeguò al suo nuovo ambiente. Scrivendo al padre una volta dichiarò: “Ogni tanto amo parlare francese, mangiare francese e bere francese.”