La causa di tale anomalia è la eccessiva presenza di calcio nel sangue, o di alcune altre sostanze, in seguito ad anomalie nel metabolismo di sintesi o eliminazione del calcio. Le principali cause dello squilibrio omeostatico e del conseguente accumulo di calcio comprendono una iperincrezione di PTH spesso dovuta a tumori a carico delle ghiandole paratiroidi, tumori secernenti e insufficienza renale (ritenzione di fosfato), una massiccia distruzione ossea dovuta probabilmente a mielomi o leucemie, metastasi ossee e midollari oppure agli effetti dell'invecchiamento (tra tutti l'osteoporosi) ed infine ad un eccessivo accumulo di vitamina D conseguente ad intossicazioni o sarcoidosi.