La ribavirina provoca pochi effetti collaterali, quali la comparsa di lievi disturbi gastrointestinali (specialmente durante la prima settimana), prurito e rash cutanei, astenia, un lieve aumento dell'acido urico sierico peraltro asintomatico, disturbi respiratori (tosse, dispnea, faringite), insonnia, una moderata emolisi (correlata al dosaggio impiegato e che regredisce dopo la sospensione del farmaco), anemia emolitica, teratogenicità (94,96).Nel trattamento del RSV si osservano i seguenti effetti collaterali (130):-61% anemia emolitica; -58% ipocalcemia; -46% ipomagnesemia.L'anemia emolitica è l'effetto avverso di maggiore gravità e frequenza in corso di terapia con ribavirina. Essa è definita come la riduzione di Hb > 2,0 g/dl o come il riscontro di reticolociti > 110/1000 eritrociti.L'ipomagnesemia è definita da una concentrazione plasmatica di magnesio < 0,7 mmol/L. L'ipocalcemia è definita da una concentrazione di calcio plasmatico <2,2 mmol/L.Il supplemento profilattico di calcio e magnesio non diminuisce l'incidenza di questi eventi avversi e non fornisce alcun vantaggio. Altri eventi avversi della ribavirina sono:aumento delle transaminasi sindrome simil-influenzale neuropatie periferiche (soprattutto in associazione con i farmaci antivirali)rash e prurito diffusonausea e perdita di appetito ipotensione arteriosa dispnea ( anche come conseguenza dell'anemia), tosse aumento della lattato deidrogenasi-aumento della creatin-chinasi -iperuricemia -trombocitopenia -linfopeniaIn un numero relativamente ristretto di casi, la ribavirina può causare episodi di angina severa ed infarto miocardico acuto. Tali eventi, in realtà, sono dovuti al peggioramento di patologie cardiovascolari preesistenti, ma clinicamente silenti, determinato dalla grave anemizzazione, la quale si può verificare in circa il 10% dei pazienti trattati.L'anemia emolitica è anche l'effetto collaterale più grave e quello che più frequentemente provoca l'interruzione del trattamento nei pazienti in terapia con interferone α e ribavirina per epatite C cronica (131), anche se il grado di anemizzazione varia notevolmente da un paziente all'altro.La ribavirina trifosfato (RTP) si accumula nel citoplasma ed è eliminata solamente dalle cellule provviste di nucleo. Il farmaco è attivato, oltre che dalla adenosina chinasi, anche dalla 5'-Nucleotidasi II: l'attività di questo enzima è aumentata in presenza di 2,3-bifosfoglicerato (BFG), come avviene in ambiente eritrocitario (132). Elevate concentrazioni intracellulari di BFG stimolano al massimo l'attività della 5NTII in vitro e la rendono quasi insensibile alle concentrazioni di ATP e di fosfati inorganici che hanno la capacità di inibirla.La tossicità della ribavirina è in parte spiegata anche con l'accumulo di metaboliti a livello eritrocitario, troppo polari per diffondere fuori dalla cellula (Fig. 16) (133).La ribavirina all'interno dell'eritrocita segue due vie metaboliche: la fosforilatazione, Questo accumulo raggiunge un plateu tra 7 e 14 giorni di esposizione a dosi standard di ribavirina.conA differenza delle cellule nucleate e del siero ematico, gli eritrocito non possiedono la Fosfatasi alcalina, che è in grado di defosforilare RMP e RTF a RBV.Queste situazioni potrebbero spiegare il caratteristico danno ossidativo della membrana eritrocita ria, che risulta nella eritrofagocitosi da parte del sistema reticolare. Infatti, il tratta-mento con RBV aumenta l'espressione della Banda 3 a livello della membrana eritrocitaria e questo accelera il legame con anticorpi autologhi e con frammenti del complemento (C3) (134).In vivo la RBV produce un aumento della metemoglobina e della malonildialdeide (MDA), noti prodotti del danno ossidativo, all'interno degli eritrociti.La diminuzione dei livelli di ATP e l'aumentata espressione di esoso-mono-fosfato shunt (HMS) dimostrano la tendenza degli eritrociti all'ossidazione.Nei pazienti trattati con l'associazione IFN α o PEG-IFN α + ribavirina si osserva una riduzione dei livelli di emoglobina (in media di 3 g/dl) nel corso delle prime 2-4 settimane nel 50% circa dei casi. L'anemizzazione aumenta il senso di affaticamento accusato dal paziente e peggiora la sua qualità di vita; tali disturbi impongono spesso la riduzione della dose di ribavirina. In numerosi studi, i pazienti in cui è comparsa anemizzazione in corso di trattamento con l'associazione IFN α o PEG-IFN α + ribavirina sono stati trattati, senza sospendere la terapia antivirale, con l'eritropoietina, ottenendo un rialzo dei livelli di emoglobina e del numero dei globuli rossi (135,136); in altri studi la somministrazione profilattica di eritropoietina ha dimostrato di prevenire lo sviluppo dell'anemia (137). Anche il TDM -Therapeutic Drug Monitoring -si è dimostrato uno strumento efficace per controllare la tossicità della ribaviri- na (138). Tuttavia, le evidenze della correlazione tra le concentrazioni della ribavirina e la risposta virale o lo sviluppo di tossicità sono contrastanti (139).Tuttavia, affinché la RBV produca tossicità ematologica, deve essere prima trasportata negli eritrociti. Siccome si tratta di una molecola polare, diffonde debolmente attraverso le membrane. Gli eritrociti esprimono un trasportatore nucleotidico: ENT1. L'espressione di questo trasportatore è responsabile dell'entrata della RBV e della sua tossicità (140)  Gli effetti avversi sono la causa principale di riduzione della dose o di sospensione del trattamento a base di IFN α o PEG-IFN α + ribavirina,. Tuttavia, l'aderenza al trattamento è di grande importanza per ottenere il successo terapeutico. Diversi studi, condotti su pazienti trattati con lo stesso schema terapeutico, con dose di ribavirina aggiustata in funzione del peso corporeo e infettati con genotipo 1, hanno dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto più dell'80% della dose di interferone e più dell'80% della dose di ribavirina, per più dell'80% della durata del trattamento (gruppo aderente), hanno avuto una percentuale di SVR maggiore (63%) rispetto a quelli con minor aderenza (34%) (142,143).Studi sulla variabilità interindividuale della tossicità da ribavirina potrebbero aiutare a predire l'insorgenza di anemia emolitica, effetto collaterale che rischia di diventare sempre più frequentemente causa di interruzione della terapia antiepatitica, visto l'aumentare dell'età media alla diagnosi.Effetto mutageno e carcinogenico:Il potere teratogeno della ribavirina non può essere trascurato. In tutti gli animali studiati, la ribavirina provoca gravi malformazioni fetali e ne riduce la sopravvivenza. Per tale ragione, la ribavirina non deve assolutamente essere somministrata a:donne durante i sette mesi che precedono eventuali concepimenti, per tutto il periodo di gravidanza e durante l'allattamento;uomini durante i sette mesi che precedono l'eventuale possibilità di generare un figlio.La RBV ha determinato significativi effetti teratogenici e embrionicidi in tutte le specie animali su sui è stato testato. Sono state documentate malformazioni del cranio, del palato, della mascella, degli occhi, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. La teratogenità è stata osservata dopo un'unica dose di ribavirina per via orale di 2,5 mg/kg in un criceto e dopo dosi multiple di 10 mg/kg nei ratti. Studi sulla riproduzione dei ratti, dopo somministrazione di 60 e 90 mg/kg/die, hanno dimostrato una diminuzione del numero dei nati vivi e della sopravvivenza fetale nella prima e nella seconda generazione. La ribavirina induce alterazioni scheletriche nei conigli ad una dose orale di 0,3 mg/kg/die ed è embrionicida alla dose di 1 mg/kg/die. Tuttavia, dopo la somministrazione di ribavirina orale alla dose di 120 mg/kg/die ad una popolazione di babbuini non è stato osservato alcun effetto teratogenico o embrionicida. E' noto che la ribavirina si accumula nei compartimenti intracellulari, da cui è eliminata molto lentamente. Nella valutazione rischio-beneficio è opportuno considerare, pertanto, che il farmaco rimane per un tempo prolungato nell'organismo (più di 4 settimane). La ribavirina non dev'essere somministrata a donne in età fertile o a uomini partner di donne in età fertile che non usino almeno due metodi anticoncezionali sicuri durante tutto il periodo di trattamento e nei 6 mesi successivi la sospensione.Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno umano. Alcuni studi hanno documentato che la ribavirina può indurre effetti tossici sugli animali in lattazione e sulla loro discendenza Al fine di evitare ogni potenziale reazione avversa grave causata dalla ribavirina nei neonati, è opportuno decidere se sospendere o ritardare l'inizio della terapia o interrompere l'allattamento, in base all'importanza della terapia per la salute della madre.