La selezione in vitro di ceppi virali mutanti, attraverso concentrazioni crescenti di atazanavir, corrisponde alla comparsa sequenziale, sul gene della proteasi, delle mutazioni N88S, M46I, A71V, I84V e L33F. È importante tenere presente che i dati in vitro non sempre si correlano direttamente con i risultati osservati in vivo.Studi su pazienti-naïve che avevano riportato un insuccesso virologico con atazanavir, sono riusciti ad identificare I50L (di solito associata alla sostituzione A71V), quale mutazione peculiare associata alla resistenza fenotipica all'atazanavir. I dati sono esigui in quanto la frequenza totale di mutanti resistenti all'atazanavir è stata < del 2%. 132 Interessante notare che questi ceppi virali con la mutazione non sono cross-resistenti con altri PI. La suscettibilità dell'atazanavir diminuisce quando i ceppi isolati sono cross-resistenti a più di 3 PI e viene persa del tutto quando sono cross-resistenti a 5 PI. 133 Gli isolati con ridotta suscettibilità nei confronti dell'atazanavir hanno da 93 a 183 volte un aumento della concentrazione inibitoria. 134 Nei pazienti già trattati non si ritrova la mutazione I50L e la resistenza ad atazanavir è caratterizzata dall'accumulo di mutazioni (I84V, L90M, A71V/T, N88S/D e M46I) che confermano una spiccata cross-resistenza all'interno della classe degli inibitori della proteasi.