La principale caratteristica anatomopatologica della paraparesi spastica ereditaria è una degenerazione dell'assone che è massimale nelle parti terminali dei neuroni più lunghi, compresi le vie nervose del sistema piramidale dirette agli arti inferiori e il fascicolo gracile. Le vie spino-cerebellari sono invece coinvolte in misura ridotta. I nuclei dei neuroni degenerati sono conservati e non sono osservabili segni di demielinizzazione. Può manifestarsi la scomparsa del corno anteriore del midollo spinale, mentre le radici nervose dorsali e i nervi periferici sono invece normali.