L'alchilante Tiotepa è stato sviluppato dalla compagnia statunitense American Cyanamid al principio degli anni cinquanta del 1900. La prima menzione del prodotto risale al 1953, seppur fosse già stato citato nel brevetto US 2670347 A ""Thiophosphoric acid derivatives and method of preparing the same"" della Cyanamid. L'utilizzo massiccio come agente anti-tumorale cominciò soltanto negli anni sessanta.