La più comune ed utilizzata modalità di somministrazione degli antibiotici, raccomandata anche dalle linee guida, è la tecnica intervallare, che consiste nell'infusione dei farmaci ad intervalli prestabiliti nel corso della giornata.Come già anticipato a proposito della terapia delle infezioni del tunnel da qualche anno il nostro Centro ha tuttavia tentato con successo la modalità dell'infusione continua degli antibiotici con il fine di ottimizzare la terapia antibiotica in modo che possa essere sufficiente per la guarigione del paziente, senza dover ricorrere quindi alla rimozione del CVC (105). Rispetto alla tecnica intermittente l'infusione continua permette infatti di (117):-sottoporre il lume del CVC a concentrazioni elevate e persistenti di antibiotico necessarie per riuscire a raggiungere i patogeni indovati nel biofilm.-sfruttare al massimo le potenzialità farmacologiche degli antibiotici che più frequentemente vengono somministrati nella gestione delle infezioni CVC correlate; questi nella maggior parte dei casi appartengono infatti al gruppo degli antibiotici tempo-dipendenti, per i quali l'attività batteriostatica e battericida non è in funzione del picco di concentrazione ematica raggiunto, ma dell'intervallo di tempo in cui la concentrazione ematica del farmaco in questione si stabilizza su dei valori superiori alla MIC (concentrazione minima inibente). 9-ridurre al minimo indispensabile le manipolazioni del CVC.-evitare la somministrazione degli antibiotici a bolo, possibile responsabile della formazione e diffusione di emboli settici.Gli antibiotici più spesso usati sono vancomicina e ceftazidime, rispettivamente ad un dosaggio di 40 mg/kg e di 100 mg/kg da somministrare in infusione continua nelle 24 ore.-Tecnica del lock antibiotico Si tratta di una tecnica estremamente interessante ideata nel 1988 per i pazienti in nutrizione parenterale (118), che consiste nella chiusura del catetere (da cui il termine "lock") con una soluzione di antibiotico, per un periodo compreso dalle 6 alle 24 ore. Anche in questo caso con tale metodica si permette all'antibiotico di raggiungere concentrazioni elevate e prolungate all'interno del lume del catetere, in modo che possa svolgere la propria attività di sterilizzazione nei confronti dei microorganismi che crescono al di sotto del biofilm. La presenza del biofilm è infatti il fattore responsabile dell'elevata resistenza agli antibiotici che contraddistingue le infezioni CVC correlate, per controbattere la quale sono in genere richieste concentrazioni fino a 100 o addirittura a 1000 volte superiori di quelle sufficienti normalmente. Inoltre, dato che l'antibiotico rimane solo all'interno del lume del catetere senza andare in circolo, la procedura risulta scevra da effetti collaterali sistemici e non è necessario il monitoraggio della concentrazione ematica del farmaco (si tratta pertanto di una terapia locale e non sistemica). Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia di tale tecnica, che ha dato la possibilità di mantenere il CVC in situ, senza essere costretti ad asportarlo, in circa l'80% delle infezioni analizzate (119,120,121).La chiusura del CVC con l'antibiotico corrisponde ad un periodo in cui il catetere non può venire utilizzato, a meno che non si tratti di un CVC multilume; in questo caso si può infatti "tappare" solo uno dei lumi potendo così effettuare il resto della terapia attraverso l'altro o gli altri lumi. Trattandosi di pazienti oncologici, la terapia richiesta consta di molti presidi terapeutici e nella maggior parte dei casi non può essere sospesa.Il lock può essere eseguito come unica strategia terapeutica oppure, come avviene più frequentemente, può essere associato alla terapia antibiotica sistemica eseguita per via periferica o per via centrale (attraverso gli altri lumi e/o nel periodo in cui il CVC non viene chiuso con il lock).Per quanto riguarda le modalità di somministrazione, tra le opzioni valutate vi è l'uso del lock con sostituzione giornaliera o del lock notturno per 12 ore, che permette l'associazione con la terapia antibiotica sistemica anche in presenza di un CVC monolume; le linee guida dell'IDSA (30) raccomandano una terapia con lock antibiotico della durata di 14 giorni, accompagnata dalla somministrazione di antibiotici per via sistemica per 7 giorni.Per quanto riguarda la scelta dell'antibiotico da utilizzare e la sua concentrazione ottimale le linee guida dell'IDSA (30) consigliano di irrigare il lume del catetere con una soluzione contenente l'antibiotico desiderato ad una concentrazione di 1-5 mg/ml, in genere unita ad una soluzione eparinata (eparina 50-100 UI/ml) per impedire la formazione di coaguli all'interno del lume; a questo punto 2-5 ml della soluzione totale vengono infusi attraverso il CVC: si tratta del volume sufficiente a riempire il lume del catetere in modo tale che l'antibiotico rimanga "bloccato" all'interno del CVC per il tempo in cui questo non viene utilizzato.Anche in questo caso gli agenti impiegati più frequentemente sono vancomicina (ad una concentrazione di 1-5 mg/ml) nelle infezioni da Gram positivi, e ceftazidime (ad una concentrazione di 2,5 mg/ml) nelle infezioni da Gram negativi; in queste ultime sono possibili anche i lock con amikacina o gentamicina (ad una concentrazione di 1-2 mg/ml). In realtà gli studi hanno soprattutto valutato l'efficacia nei confronti degli Stafilococchi coagulasi negativi;recentemente si è tuttavia sperimentato, con risultati positivi, l'utilizzo del lock antibiotico anche in alcune infezioni da Gram negativi, mentre per la Candida le possibilità sono molto più limitate.Un argomento molto dibattuto in letteratura è la stabilità dell'antibiotico nella soluzione e la sua compatibilità con l'eparina: alcuni studi hanno infatti dimostrato una perdita dell'attività degli antibiotici testati quando incubati insieme all'eparina per 72 ore a 37°C (l'attività residua risulta tuttavia ancora sufficiente ad eliminare i batteri indovati nel biofilm) (122), altri non riportano alcuna perdita di stabilità dell'antibiotico anche dopo un'incubazione di 10 giorni con l'eparina (123), altri ancora hanno osservato che tale stabilità è il risultato di un equilibrio tra le concentrazioni dell' antibiotico stesso e quelle dell' eparina e che tale equilibrio si sposta verso la precipitazione dell'antibiotico quando vengono utilizzate concentrazioni troppo elevate dell'uno o troppo basse dell'altra (124).Un altro svantaggio dovuto all'uso dell'eparina è il rischio di trombocitopenia.Gli inconvenienti associati all'eparina possono essere evitati grazie all'introduzione dei nuovi dispositivi senza ago a pressione positiva, che, tramite il mantenimento di una pressione positiva anche quando la siringa viene scollegata, permettono irrigazioni con soluzione fisiologica e non con eparina.I vantaggi offerti non consistono solo nella più facile manutenzione del CVC (da effettuare con semplice lavaggio), ma anche nelle semplificazione della procedura del lock antibiotico, che richiede infatti l'infusione nel lume della sola soluzione antibiotica. Un recentissimo studio italiano (125) ha osservato l'efficacia del lock antibiotico somministrato attraverso un connettore di questo tipo (CLC 2000) e non ha riscontrato una compromissione dell'efficacia nella terapia delle infezioni CVC correlate; oltre alla semplificazione della procedura ne conseguono anche degli importanti vantaggi:-non vi è più l'eventuale rischio di precipitazione o di perdita dell'attività dell'antibiotico.-si azzera il rischio di piastrinopenia indotta dall'eparina.-è possibile utilizzare concentrazioni più elevate di antibiotico, da diluire semplicemente con soluzione salina; riporto di seguito le concentrazioni consigliate per gli antibiotici più utilizzati: vancomicina 5 mg/ml, teicoplanina 10-40 mg/ml, ceftazidime 5 mg/ml, amikacina 5 mg/ml, ciprofloxacina 1 mg/ml, amfotericina B 2,5 mg/ml.Negli ultimi anni sono state sperimentate numerose novità nell'ambito della tecnica del lock, consistenti nella possibilità di installare nel lume del CVC sostanze differenti dall'antibiotico. Riporto di seguito le tecniche più interessanti sebbene siano efficaci soprattutto se eseguite nella fase di prevenzione delle infezioni più che nel vero e proprio trattamento.-Soluzione contenente minociclina, per la sua attività antimicrobica contro Gram positivi, Gram negativi e Candida, ed EDTA (acido etlendiaminoacetico), per la sua attività anticoagulante e la capacità di ridurre il biofilm (126); ha un efficacia soprattutto come mezzo di prevenzione.-Installazione di etanolo: uno studio ha riportato dei risultati positivi nel trattamento delle infezioni CVC correlate grazie all'uso di una soluzione di etanolo al 74%, mantenuto in situ per un periodo di 20-24 ore (127). Talvolta possono associarsi sintomi quali stanchezza e cefalea transitoria.-Acido cloridrico: l'unico studio pubblicato al riguardo ha conferito all'installazione di acido cloridrico accompagnata ad una terapia antibiotica sistemica un'efficacia terapeutica del 67% nei confronti delle infezioni CVC correlate (128).Come già anticipato l'installazione di etanolo ed acido cloridrico rappresenta il trattamento delle occlusioni non trombotiche del CVC (da precipitazioni di farmaci o di sostanze contenute nella nutrizione parenterale); il motivo alla base dell'efficacia di tali sostanze anche verso le infezioni potrebbe risiedere proprio nella riduzione delle occlusioni, che a loro costituiscono un fattore predisponente l'insorgenza delle infezioni.-Urokinasi: probabilmente l'azione svolta dall'urokinasi è duplice, da una parte limita la formazione di microtrombi e dall'altra interferisce con l'integrità del biofilm, entrambi riconosciuti fattori predisponenti le infezioni CVC correlate.Gli studi al riguardo hanno dimostrato una riduzione delle complicanze infettive, oltre che delle occlusioni, quindi un'efficacia soprattutto nella prevenzione (129).In uno è stato testato, con buoni risultati, un lock contenente urokinasi associato a vancomicina (130).-Taurolidina: deriva dall'aminoacido taurina e possiede un'attività antimicrobica estesa alla Candida e soprattutto anche agli Stafilococchi resistenti alla meticillina e agli Enterococchi resistenti alla vancomicina; inoltre sembra possedere la capacità di inibire la formazione del biofilm intraluminale, motivo per cui alcuni studi hanno valutato l'efficacia di lock contenenti taurolidina più o meno associata ad un antibiotico (131), anche in questo caso in un ambito preventivo.