Ghrelin inibisce la secrezione di insulina calcio-dipendente, cioè indotta da glucosio; quest"azione è dimostrata dal fatto che gli antagonisti del GHS-R aumentano la secrezione insulinica nelle isole pancreatiche isolate di ratto. La somministrazione esogena di ghrelin acilato determina gli stessi effetti, causando un conseguente innalzamento della glicemia plasmatica. L"iperglicemia indotta da ghrelin non è mediata né dal GH, né da un"aumentata insulino-resistenza; infatti, essa è stata riscontrata anche in topi con carenza di GH e, nel test dell"ipoglicemia insulinica (insulin tolerance test, ITT) con la concomitante somministrazione di ghrelin, i livelli glicemici diminuiscono normalmente; al contrario, nel test di tolleranza al glucosio (GTT), la simultanea somministrazione di glucosio e ghrelin è risultata in una marcata riduzione nella risposta insulinica (17).Esperimenti su topi KO per ghrelin hanno evidenziato la presenza di meccanismi compensatori, ancora sconosciuti, per il mantenimento dell"omeostasi glicemica, in base al fatto che gli animali hanno mostrato valori glicemici non significativamente differenti dai wild type. Tuttavia, la risposta al GTT è risultata essere migliore in assenza di ghrelin. Inoltre, è stato osservato che, nonostante la densità e la dimensione media delle isole pancreatiche dei topi KO non si discostassero da quelle degli esemplari non mutati, nei primi la secrezione di insulina in risposta al glucosio era maggiore (17).Sono stati condotti altri esperimenti su topi ob/ob, caratterizzati dal deficit di leptina: essi sono obesi, iperfagici, iperglicemici, iperinsulinemici ed estremamente intolleranti al glucosio. In questi esemplari, i livelli di ghrelin sono elevati. L"ablazione del gene di ghrelin non riduce l"iperfagia o l"obesità, ma determina l"aumento dei livelli di insulina, grazie ad un incremento della sintesi, testimoniato dalla maggior presenza del C-peptide in circolo, e la diminuzione della glicemia; inoltre, migliora sensibilmente anche la tolleranza glicidica. In particolare, la glicemia e l"insulinemia sono rispettivamente ridotte ed aumentate nella prima fase della secrezione insulinica, periodo maggiormente influenzato dall"attività di ghrelin (61). I meccanismi intracellulari dell"inibizione da parte di ghrelin della secrezione di insulina nelle cellule β sembrano essere due: acutamente, esso determina l"iperpolarizzazione attraverso l"apertura dei canali del potassio voltaggio-dipendenti; cronicamente, aumenta l"espressione di IA-2β e della proteina disaccoppiante 2 (UCP2). IA-2β è un autoanticorpo delle cellule β, implicato nel diabete di tipo 1, la trascrizione del cui gene è indotta da ghrelin. L"iperespressione di questa proteina inibisce la secrezione di insulina indotta da gluco-sio. La UCP2, invece, regola la produzione di ATP, che, a sua volta, influenza l"attività dei canali del potassio ATP-dipendenti, determinanti per il mantenimento del potenziale di membrana delle cellule β. La diminuzione di UCP2 aumenta il rapporto ATP/ADP, causando l"inattivazione dei canali ATP-dipendenti e l"aumentata depolarizzazione delle cellule; questo conduce all"aumento della concentrazione intracellulare di calcio che causa la secrezione di insulina. Al contrario, l"iperespressione di UCP2 riduce la secrezione insulinica in risposta alla glicemia ed interferisce con il segnale del glucosio nelle cellule β (61).Ghrelin può diminuire il rilascio di insulina anche indirettamente attraverso il rilascio di adrenalina. Infatti, l"adrenalina è un forte inibitore della secrezione di insulina e l"infusione di ghrelin aumenta i livelli di questo neurotrasmettitore (61).Nonostante il GHS esogeno non modifichi i livelli di insulina e glucosio nel carico orale di glucosio nell"uomo, esso amplifica l"effetto iperglicemico dell"arginina, attenuando la risposta insulinica e aumentando i livelli glicemici (62).È importante rilevare che la somministrazione di ghrelin non acilato è in grado di neutralizzare l"azione inibente di ghrelin sull"insulina (13).Recentemente, uno studio danese ha dimostrato che l"infusione acuta di ghrelin nell"uomo induce anche insulino-resistenza periferica, indipendentemente dal rilascio di GH o cortisolo (63).Nel pancreas, ghrelin, essendo prodotto localmente, agisce presumibilmente per via autocrina o paracrina. Infatti, in topi gastrectomizzati, l"effetto insulinostatico permane, nonostante i livelli plasmatici dell"ormone si riducano sensibilmente, portando alla conclusione che ghrelin pancreatico agisca come regolatore locale della secrezione insulinica, sebbene non contribuisca ai livelli circolanti dell"ormone stesso (17).Nell"uomo, la somministrazione acuta di ghrelin determina un aumento della glicemia plasmatica che è seguito, inaspettatamente, da una riduzione dei livelli di insulina. Per questo motivo, è probabile che l"effetto iperglicemizzante di ghrelin sia mediato da un effetto glicogenolitico nel fegato, risultato della stimolazione della secrezione di catecolamine o dell"azione diretta sugli epatociti (26). Uno studio condotto su epatociti primari porcini ha dimostrato che ghrelin acilato stimola il rilascio di glucosio da queste cellule in modo dose-dipendente, mentre ghrelin non acilato ne antagonizza l"attività. Dato che UAG non è in grado di spiazzare AG da GHS-R1a, l"azione di ghrelin negli epatociti deve essere mediata da un recettore diverso, non ancora identificato. Questi dati portano a concludere che ghrelin agisce anche come diretto regolatore del metabolismo glicidico, indipendentemente dal-la secrezione dell"insulina. (64). Nel fegato, inoltre, ghrelin stimola la gluconeogenesi, bloccando l"azione inibitoria dell"insulina (1).Ghrelin esercita il suo effetto iperglicemizzante anche attraverso la stimolazione della secrezione degli ormoni controregolatori, come GH, cortisolo, adrenalina e glucagone. Inoltre, inibisce la secrezione dell"adiponectina, proteina inversamente correlata ai livelli plasmatici di insulina e glucosio (13).Ghrelin non sembra in grado di influenzare la secrezione di somatostatina, bensì di antagonizzarne le azioni (27). Tuttavia, il risultato sarebbe l"aumento della secrezione insulinica, in contrasto con quanto osservato. Per questo, il rapporto tra ghrelin e somatostatina nella regolazione del metabolismo glicidico richiede maggiori approfondimenti.A livello del sistema nervoso centrale, è possibile che ghrelin influenzi il metabolismo glicidico agendo come sensore di ipoglicemia. Infatti, nei topi è stato osservato che l"ipoglicemia indotta da insulina stimola, come ghrelin, l"espressione di c-Fos nei neuroni del nucleo del tratto solitario (NTS), che è accompagnata da un incremento nell"assunzione di cibo. Essendo questa risposta inibita dal trattamento con anticorpi anti-ghrelin, si pensa che il NTS faciliti l"azione oressigenica di ghrelin in risposta all"ipoglicemia (61).Nei pazienti affetti da diabete tipo 1 e 2 i livelli di ghrelin sono inferiori rispetto ai soggetti sani. Tale riduzione, essendo stata osservata anche in associazione ad insulinoresistenza ed obesità, potrebbe servire come biomarker della sindrome metabolica; inoltre, per lo stesso motivo, ghrelin potrebbe essere impiegato a scopo terapeutico in questa patologia.