Alla dose di 500 mg per via orale 3 volte al giorno o 250 mg per via orale, somministrata 4 volte al giorno per 10 giorni, il metronidazolo è la prima linea per la CDI da lieve a moderata. La vancomicina orale, 500 mg 4 volte al giorno per 10 giorni, viene somministrata ai pazienti che non tollerano il metronidazolo. La somministrazione di vancomicina tramite clistere viene utilizzata per i pazienti con anomalie chirurgiche o anatomiche. È importante sottolineare che l'uso di routine della vancomicina non è raccomandato a causa del rischio di sviluppo di resistenza alla vancomicina in altri organismi, in particolare gli enterococchi. Tuttavia, in caso di CDI grave, si raccomanda il trattamento con vancomicina orale. D'altra parte, in caso di fallimento del trattamento con basse dosi di vancomicina orale e anche pazienti con CDI complicata, si raccomanda di utilizzare vancomicina orale ad alte dosi (250-500 mg ogni 6 ore) più metronidazolo per via endovenosa, 500 mg 3 volte al giorno. Dopo il trattamento con vancomicina può verificarsi una percentuale di recidiva del 15-50%. Circa il 15% e il 20% dei pazienti con CDI trattati sperimenteranno una recidiva della malattia entro 4 settimane dal trattamento. Il trattamento della prima recidiva di CDI è lo stesso del trattamento del primo episodio di CDI. Nei pazienti con una seconda recidiva di CDI, la vancomicina dovrebbe essere il trattamento di scelta. La vancomicina a dosaggio ridotto o pulsato può ridurre il rischio di una successiva recidiva.