Come accennato in precedenza, la mucosa del canale anale varia procedendo in direzione cranio-caudale. La porzione superiore del canale anale, infatti, è costituita da epitelio colonnare di tipo colo-rettale, di colore roseo. La zona transizionale o cloacogenica, invece, che comincia circa 6-12 mm sopra la linea dentata, è caratterizzata dalla presenza di epiteli diversi formati da multipli strati di cellule (da 4 a 9): cellule basali piccole ed elementi superficiali dall'aspetto colonnare, cuboidale, piatto con corti microvilli, transizionale o squamoso. Le cellule colonnari hanno la capacità di secernere sialomucine e solfomucine.A causa delle complesse ed intricate vicende organogeniche, nella compagine dell'epitelio di transizione è possibile riscontrare isole di mucosa ghiandolare di tipo retto-colico, isole di metaplasia a cellule caliciformi, isole di mucosa eterotopica, aree microscopiche disseminate di epitelio squamoso non cheratinizzante del tutto simile a quello proprio della regione perianale.Istologicamente la zona di transizione può essere definita come l'area tra epitelio rettale continuo (colonnare semplice) e l'epitelio squamoso continuo (l'anoderma). E' simile all'epitelio delle vie urinarie con il quale condivide l'origine embriologica.Anche nella parete del canale anale, così come lungo tutto il decorso dell'intestino, è possibile riscontrare la presenza delle cellule enterocromaffini:tali cellule appartengono al sistema neuroendocrino e sono capaci di secernere amine biogene, tuttavia la loro esatta funzione resta ancora in parte sconosciuta.A livello della zona perianale sono presenti i melanociti. Tali cellule sono normalmente scarsi nella porzione craniale del canale anale ed aumentano in maniera consistente in presenza di un melanoma ano-rettale.