L'utilità della seconda fase (oppioidi lievi) è oggetto di dibattito nelle comunità cliniche e di ricerca. Alcuni autori contestano la validità farmacologica del passo e, indicando la loro tossicità più elevata e bassa efficacia, sostengono che gli oppioidi miti, con la possibile eccezione del tramadolo grazie alle sue proprietà sedative basse e il potenziale di riduzione per la depressione respiratoria, potrebbero essere sostituiti da piccole dosi di oppioidi forti. I trattamenti antiemetico e lassativo dovrebbero essere iniziati in concomitanza con l'uso di oppioidi forti, per contrastare la nausea e la stipsi abituale. La nausea si risolve normalmente dopo due o tre settimane di trattamento, ma l'uso lassativi dovrà essere mantenuto in modo aggressivo. Più della metà dei pazienti con cancro avanzato e dolore avrà bisogno di oppioidi forti, e questi in combinazione con i non-oppioidi in grado di produrre analgesia accettabile nel 70-90 per cento dei casi. La sedazione e deficit cognitivo di solito si verificano con una dose iniziale o un significativo aumento del dosaggio di un oppioide forte, ma migliorano dopo una settimana di dosaggio costante.