Il primo caso di adenocarcinoma pancreatico in un paziente affetto da diabete mellito fu descritto nel 1883. Negli ultimi 60 anni l'associazione tra diabete e carcinoma pancreatico è stata oggetto di numerosi studi. I dati a disposizione derivano da studi osservazionali di tipo caso-controllo, retrospettivi e studi prospettici di coorte. Alcuni autori sostengono che, poiché gli effetti del diabete sull'induzione di carcinoma del pancreas negli esseri umani non possono essere determinati da uno studio prospettico randomizzato, non si potrà mai definitivamente stabilire se il diabete causa carcinoma pancreatico (Fisher et al., 2001).Un'importante metanalisi del 1995 ha riscontrato nei pazienti diabetici un rischio circa due volte maggiore di sviluppare carcinoma pancreatico (RR 2.0, CI=1.2-3.2) (Everhart et al., 1995). Si stima che la prevalenza di diabete tra i pazienti con carcinoma del pancreas sia compresa tra l'8,5% e il 33% (Lin et al., 1981).La maggior parte degli studi considera solo pazienti diabetici di tipo 2 (80-90% dei casi), o non fa distinzione tra i due tipi di diabete. Uno studio effettuato in maniera specifica su pazienti diabetici di tipo 1 ha osservato l'assenza di una correlazione tra questo tipo di diabete ed il carcinoma pancreatico (Zendehdel et al., 2003). Occorre ricordare che la letteratura sulla mortalità per tumore nei diabetici di tipo 1 è limitata dall'esiguità dei campioni e dalla breve durata dei follow-up (Martinenghi et al., 1997).Il problema consiste nello stabilire se il diabete sia effettivamente un fattore di rischio per il carcinoma pancreatico o se invece rappresenti una conseguenza del tumore emersa prima della diagnosi oncologica.1) La relazione tra diabete di tipo 1 e carcinoma del pancreas è stata indagata da una recente metanalisi (Stevens et al., 2007), da cui è emerso un rischio aumentato di sviluppare carcinoma pancreatico per i pazienti con diabete di tipo 1. Tale rischio (RR=2.00, 95% CI 1.37-3.01) è assimilabile a quello rilevato da altri studi per quanto riguarda i pazienti diabetici di tipo 2 (RR 1,5-2) (Huxley et al., 2005). Data l'estrema rarità del carcinoma del pancreas in soggetti sotto i 25 anni, è probabile che il diabete di tipo 1 preceda il carcinoma pancreatico e non viceversa.2) Alcuni autori hanno invece dimostrato che né il diabete, né la gastrectomia, né la colecistectomia, che nella popolazione generale sono associati ad un rischio aumentato di sviluppare carcinoma del pancreas, rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di tale tumore in pazienti con pancreatite cronica (Talamini et al., 2001).3) L'aumentato tasso di incidenza del carcinoma del pancreas nei pazienti diabetici di tipo 2 potrebbe essere dovuto ad un rapporto di causalità inversa: l'insulino-resistenza e il diabete potrebbero essere indotti dal tumore o da condizioni precancerose del pancreas non diagnosticate (Gullo et al., 1994). A confutare tale ipotesi si può sottolineare che l'esistenza di soggetti affetti da carcinoma del pancreas, in cui la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 era stata effettuta più di 5 anni prima, indica come sia improbabile che tale patologia neoplastica, con prognosi infausta entro l'anno, abbia potuto causare il diabete.Una revisione sistematica del 2005 ha riportato una correlazione inversa tra rischio relativo di carcinoma pancreatico e durata del diabete. Tra i soggetti con diabete di lunga data (>5 anni) il rischio relativo d'insorgenza di carcinoma pancreatico era di circa il 50% più basso rispetto ad individui diabetici da meno tempo (RR 1.5 vs 2.1; P=0.005). Tale osservazione rafforza l'ipotesi secondo cui, in alcuni casi, il diabete può essere una manifestazione precoce del tumore (Huxley et al., 2005). In letteratura è possibile riscontrare altre evidenze a favore di quest'ipotesi: i) molti studi hanno dimostrato che il rischio di carcinoma pancreatico negli individui diabetici risulta minore se si escludono i pazienti diabetici da meno di un anno, indicando che una componente del rischio relativo associato al diabete è giustificata dalla presenza di individui cui viene fatta diagnosi di carcinoma entro un breve periodo dalla diagnosi di diabete (Ragozzino et al., 1982;Cuzik et al., 1989); ii) in studi su individui sottoposti a resezione tumorale, si è dimostrato un sostanziale miglioramento dell'insulino-sensibilità e del compenso glicemico tre mesi dopo la chirurgia (Permert et al., 1993); iii) studi molecolari sui sieri di pazienti con carcinoma del pancreas hanno identificato peptidi che potrebbero essere diabetogeni (Wang et al., 2003).Il rischio di carcinoma pancreatico è da 1,5 a 2 volte maggiore nei diabetici di tipo 2 quando l'intolleranza ai carboidrati è scoperta oltre 5 anni (Everhart et al., 1995) od oltre 10 anni prima dell'insorgenza del carcinoma (Huxley et al., 2005), suggerendo che la causalità inversa non spiega, da sola, l'associazione.Sono state formulate diverse ipotesi per spiegare il maggior rischio di carcinoma pancreatico nei pazienti diabetici (Gapstur et al., 2000):i) La relazione potrebbe essere mediata dall'obesità, che è un fattore di rischio per il diabete (Colditz et al., 1995) e per il carcinoma pancreatico (Friedman et al., 1993;Moller et al., 1994;Shibata et al., 1994;Ji et al., 1996;Silverman et al., 1998);ii) Esistono studi che indicano che l'esposizione all'insulina promuove la crescita di linee cellulari pancreatiche umane (Fisher et al., 1996). L'iperinsulinemia è una caratteristica sia dell'obesità, sia del diabete mellito di tipo 2 (De Fronzo et al., 1997), e potrebbe giocare un ruolo chiave nella carcinogenesi pancreatica (Everhart et al., 1995);iii) Osservazioni sperimentali dimostrano un'associazione tra insulino-resistenza periferica ed aumentato turnover cellulare delle insule pancreatiche; la stimolazione della proliferazione insulare aumenta la carcinogenesi in modelli animali (Pour et al., 1996).Tra i non diabetici il grado di insulino-resistenza è proporzionale all'indice di massa corporea (BMI), con conseguente iperinsulinemia. Vari studi riportano un'aumentata incidenza di iperinsulinemia in soggetti non diabetici ma con una storia familiare di diabete (Haffner et al., 1988;Ezenwaka et al., 2001). L'insulina agisce come un fattore di crescita (Koenuma et al., 1989;Kaaks et al., 2000), e attiva il recettore insulinico o cross-attiva il recettore dell' Insulin-like Growth Factor (IGF)-I, entrambi i quali hanno attività mitogena e promovente la cancerogenesi (Kaleko et al., 1990;Hakam et al., 1999).Quando il diabete insorge all'incirca nel periodo della diagnosi di carcinoma pancreatico, esso è generalmente caratterizzato da marcata insulino-resistenza con iperinsulinemia che si riduce dopo la resezione del tumore (Permert et al., 1993). Nel 1994 alcuni autori hanno dimostrato che, tra i pazienti con carcinoma del pancreas, quelli con diabete hanno elevati livelli sierici di Islet Amyloid Polypeptide (IAPP), un fattore ormonale secreto dalle beta-cellule, che potrebbe causare insulino-resistenza e contribuire al diabete in questi pazienti (Permert et al., 1994).Altri ricercatori hanno rilevato la presenza di autoanticorpi anti-insule pancreatiche ed anti-insulina (ICA ed IAA) nel 73% dei pazienti cui era stato da poco diagnosticato un carcinoma del pancreas. D'altra parte, è noto che diverse condizioni neoplastiche alterano il sistema immunitario e si associano alla presenza in circolo di autoanticorpi, determinando disturbi più o meno gravi come anemia emolitica autoimmune, neutropenia, trombocitopenia e neuropatie periferiche su base autoimmune. La produzione di ICA e IAA potrebbe essere dovuta ad un'attivazione policlonale o a uno squilibrio del sistema immunitario indotti dalle cellule neoplastiche. Inoltre il tumore potrebbe determinare meccanismi infiammatori all'interno del pancreas, con conseguente smascheramento di antigeni criptici, normalmente segregati a livello intracellulare, verso i quali si potrebbe così scatenare la produzione di autoanticorpi. In alternativa, gli elementi contro cui si scatenerebbe la risposta anticorpale potrebbero essere antigeni propri del tessuto tumorale. Come in altre patologie su base autoimmune, è lecito pensare che una predisposizione genetica all'autoimmunità rappresenti un terreno fertile sul quale il tumore può agire come evento scatenante. La presenza di questi autoanticorpi nel carcinoma pancreatico è associata ad una prognosi peggiore (Syrigos et al., 1996).Un gruppo di ricerca italiano nel 2006 ha identificato in campioni di carcinoma pancreatico una banda elettroforetica di circa 1500 Da, assente in campioni di tessuto pancreatico non neoplastico. L'analisi di sequenza ha rivelato un peptide di 14 aminoacidi, corrispondente alla porzione N-terminale della proteina S100A8. A concentrazioni di 50 nmol/l e 2 nm/l tale peptide riduceva in maniera significativa il consumo di glucosio e la produzione di lattato da parte di mioblasti C2C12 in coltura.Questo peptide di 14 aminoacidi causava inoltre perdita della differenziazione tubulare, induceva la comparsa di cellule multinucleate e l'attivazione della caspasi-3. Tale agente potrebbe essere l'agente diabetogeno responsabile dell'iperglicemia dei pazienti con carcinoma pancreatico (Basso et al., 2006). 