Il meccanismo patogenetico è ancora poco chiaro. Pare che le leptospire siano in grado di produrre tossine che potrebbero spiegare i danni agli endoteli. Una volta superata la barriera dei tegumenti, le leptospire raggiungono il torrente ematico e, attraverso questo, ogni organo e tessuto. Le leptospire si moltiplicano nell'endotelio dei piccoli vasi, provocando un danno vasculitico, responsabile di tutte le principali manifestazioni cliniche. Il danno epatico, che si verifica nei casi più gravi, non è infiammatorio ma direttamente epatocellulare. L'ittero è conseguenza dell'edema dei vasi capillari epatici. L'insufficienza renale è conseguenza del danno tubulare di tipo ipossico, tossico diretto o conseguente all'ipovolemia. Il danno polmonare è a carico degli alveoli e dell'interstizio vascolare. Anche il danno muscolare è vasculitico, come i fenomeni emorragici e lo shock. Le manifestazioni della seconda fase della malattia sono conseguenza della reazione immunitaria dell'organismo con vasculiti da deposizione di immuno-complessi antigene-anticorpo.