Il trattamento prevede una dieta povera di proteine e deve essere iniziata subito dopo la prima diagnosi, prevede inoltre integratori di carnitina e iniezioni intramuscolari di vitamina B12. Il regime dietetico del bambino deve essere attentamente controllato, se gli integratori non risultano di aiuto, il medico può raccomandare una dieta che eviti sostanze denominate isoleucina, treonina, metionina e valina. Nella maggior parte dei pazienti con cblA e quasi nella metà di quelli con cblB, è stata osservata una buona risposta all'integrazione di cobalamina inoltre possono essere utili gli antibiotici orali per ridurre l'acido propionico nella flora intestinale. Il trapianto di fegato o rene (o entrambi) può aiutare alcuni pazienti; questi trapianti forniscono al corpo cellule nuove che consentono all'acido metilmalonico una ripartizione normale.