Quando warfarin è appena iniziato, può promuovere temporaneamente la formazione di coaguli. Questo perché il livello di proteina C e proteina S dipendono anche dall'attività della vitamina K. Il warfarin provoca un calo dei livelli di proteina C nelle prime 36 ore. Inoltre, i livelli ridotti di proteina S portano a una riduzione dell'attività della proteina C (di cui è il cofattore) e quindi alla riduzione della degradazione del fattore Va e del fattore VIIIa. Sebbene l'assunzione di dosi di warfarin superiori a 5 mg produca anche un rapido declino del fattore VII, con conseguente prolungamento iniziale dell'INR, l'effetto antitrombotico completo non ha luogo fino a quando non si verifica una riduzione significativa del fattore II, qualche giorni dopo. Il sistema di emostasi diventa temporaneamente deviato verso la formazione di trombi, portando a uno stato protrombotico. Pertanto, quando il warfarin viene iniziato rapidamente a più di 5 mg al giorno, è utile somministrare contemporaneamente eparina, un anticoagulante che agisce sull'antitrombina e aiuta a ridurre il rischio di trombosi, con la terapia con warfarin da quattro a cinque giorni, al fine di avere una copertura antitrombotica dall'eparina fino a quando non è stato raggiunto il pieno effetto del warfarin