Benché siano state avanzate diverse ipotesi, la patogenesi della SII non è tuttora chiara. L'ipotesi più suggestiva è che le manifestazioni sintomatologiche siano causate da più fattori concorrenti, tra cui la predisposizione genetica, precedenti episodi infettivi acuti a carico del tratto gastrointestinale (soprattutto infezioni sostenute da "Campylobacter" e "Shigella") e la presenza di precipui stimoli biologici presenti nel lume intestinale, come alcuni antigeni alimentari, batteri, allergeni o farmaci.