Nel corso degli ultimi anni la crescente conoscenza delle vie che regolano l'insorgenza e la progressione neoplastica e delle alterazioni dei segnali proliferativi delle cellule tumorali, hanno rappresentato il razionale per lo sviluppo della terapia a bersaglio molecolare.Sono oggi classificate due diverse categorie di agenti a bersaglio molecolare:1. gli anticorpi monoclonali; Erlotinib, gefitinib, lapatinib e vandetanib sono inibitori tirosin-chinasici che hanno come bersaglio molecolare EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (28), che risulta iperespresso nelle cellule di carcinoma epatocellulare dal 40% al 70% dei casi (33).Erlotinib ha dimostrato un'attività antitumorale sia in modelli sperimentali, sia in studi clinici (29) ed attualmente è in corso uno studio di fase III volto a comparare l'efficacia di sorafenib da solo con l'associazione di sorafenib ed erlotinib. L'obiettivo di questo studio è dimostrare il vantaggio della terapia di combinazione rispetto all'utilizzo di sorefenib in monoterapia (34).Sunitinib, come Sorafenib, è un inibitore orale multichinasi diretto contro recettori tirosin-chinasici quali VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, VEGFR-2, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α e PDGFR-β, c-KIT, FLT3 (FEMS-like tyrosine kinase 3) e RET. Due studi di fase II hanno valutato la sua efficacia e tollerabilità in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata (34). Il primo ha dimostrato una risposta oggettiva nel 2,9% dei pazienti arruolati e una stabilità di malattia nel 50% dei casi. I più comuni effetti collaterali sono stati mielosoppressione, ipertransaminasemia, astenia e rush cutaneo (35). Il secondo, invece, è stato precocemente interrotto a causa del basso tasso di risposta rispetto all'atteso e all'elevato profilo di tossicità (quattro morti avvenute durante lo studio sono probabilmente da imputare alla tossicità del trattamento) (36). Successivamente è stato intrapreso uno studio di fase III con l'obiettivo di comparare sunitinib e sorafenib nei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata.Tuttavia, questo è stato recentemente interrotto a causa dell'elevata incidenza di effetti avversi severi nel braccio sunitinib rispetto al braccio sorafenib (34).Brivanib è una piccola molecola in grado di inibire FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) e VEGFR. Questa, dopo aver dimostrato promettenti risultati come terapia di seconda linea dopo il fallimento di sorafenib (studio di fase II), è attualmente oggetto di uno studio di fase III (29).Un'ulteriore modalità di approccio al trattamento del carcinoma epatocellulare si basa sul tentativo di agire sulle alterazioni epigenetiche delle cellule neoplastiche. I farmaci sviluppati in questo senso appartengono a due categorie: gli agenti demetilanti e gli inibitori della deacetilasi degli istoni. Il loro meccanismo di azione è basato sulla riespressione di geni silenziati epigeneticamente. Ad oggi diversi composti (MS-275, SAHA, tributyrin, acido valproico), testati esclusivamente in studi preclinici, hanno dimostrato promettenti risultati, specie se usati in combinazione (37).