Nel primo caso ("drift") si tratta di mutazioni puntiformi dell'RNA che possono essere silenti (cioè non modificano gli aminoacidi codificati), oppure possono determinare cambiamenti nella sequenza proteica. L'accumulo di mutazioni in un sito antigenico determina periodicamente la comparsa di nuovi ceppi dello stesso sottotipo o nuovi sottotipi (il tasso medio di mutazione dei geni che codificano per l'emagglutinina è circa "1000 volte superiore" a quello che si ha nel corso, per esempio, della sintesi normale delle cellule dei mammiferi).