In caso di sintomi gravi e debilitanti possono essere prescritti dei farmaci. I farmaci di prima scelta sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato quattro SSRI per il trattamento del PMDD: fluoxetina, sertralina, paroxetina ed escitalopram ossalato. A differenza dei trattamenti per i disturbi depressivi, gli SSRI non devono essere assunti ogni giorno ma possono essere assunti solo nella fase luteale o durante i sintomi più marcati del PMDD. Questo perché coloro che rispondono positivamente agli SSRI di solito sperimentano sollievo dai sintomi entro 1-2 giorni. La somministrazione in fase luteale può essere iniziata 14 giorni prima delle mestruazioni e successivamente interrotta dopo l'inizio del flusso mestruale. Le persone che assumono SSRI nel trattamento del PMDD generalmente riportano una riduzione del 50% dei sintomi, un miglioramento significativo rispetto al gruppo trattato con placebo.