Noto fin dalle prime descrizioni della SM, il danno assonale è stato valorizzato solo recentemente: esso rappresenta il corrispettivo neuropatologico della disabilità neurologica irreversibile e del passaggio alla fase progressiva della malattia (Figura 3-6; C,E,G).Si ritiene che il danno assonale sia una causa preponderante dell'invalidità cronica nella SM (Ferguson et al., 1997); infatti, durante la progressione della malattia, oltre ad un incremento dei focolai infiammatori si osserva un processo globale continuo, attivo anche nelle fasi di apparente inattività clinica, che influenza tutto il cervello e conduce ad una progressiva atrofia cerebrale.Danni assonali sono stati dimostrati all'interno sia delle placche attive sia di quelle croniche.Il danno assonale può essere valutato in vivo sia con l'ipointensità delle lesioni nelle scansioni RM T1-pesate, sia valutando l'entità dell'atrofia corticale e del midollo spinale (Brück et al., 1997;Losseff et al., 1996). Il reperto patologico, verificabile post-mortem, è l'accumulo all'interno dell'assone di APP (Amyloid Precursor Protein).Resta ancora da chiarire se la demielinizzazione sia un requisito preliminare essenziale per il danno assonale o se danno assonale e demielinizzazione siano processi indipendenti.La maggior parte degli studi sul danno assonale nell'uomo è stata condotta su casi di pazienti o con SM fulminante acutissima (variante di Marburg) o con SM cronica di vecchia data: in tali casi è stato possibile osservare il danno assonale anche in placche inattive.Analizzando biopsie di pazienti con SM di recente diagnosi e valutando la correlazione tra il danno assonale acuto e la demielinizzazione attiva a livello delle lesioni (Bitsch et al., 2000), è stato dimostrato come il danno assonale acuto sia in parte indipendente dalla demielinizzazione e sia, anzi, evidenziabile anche nelle placche in fase di rimielinizzazione.Si suppone quindi che il danno assonale sia un evento precoce nella storia della malattia e che possa realizzarsi indipendentemente dall'infiammazione attiva.Nella genesi del danno assonale sono chiamati in causa il monossido d'azoto (NO), il glutammato, le citochine pro-infiammatorie e la redistribuzione spaziale dei canali ionici lungo l'assone che consegue alla demielinizzazione (Coman et al., 2006). 