Prima del 1950 non esistevano psicofarmaci nell'accezione moderna del termine. Alcune sostanze di origine naturale, molte delle quali conosciute da secoli, erano utilizzate nel trattamento degli stati d'animo negativi: ad esempio gli estratti di alcune erbe (come l’erba di San Giovanni e il kratom in Indonesia) erano usati nella cura degli stati d'ansia e di depressione; anche bevande alcoliche, estratti di oppio e cannabis erano usati a questo scopo, oltre a quello ricreativo; la caffeina era usata come uno stimolante.