Nel 1950 Cooley ritorna a Houston per ricoprire la cattedra di chirurgia presso il Baylor College of Medicine. Durante lo stesso anno, inizia a lavorare con Michael E. DeBakey, nei confronti del quale manifesta una totale dedizione. Nel 1960 riprende la sua attività chirurgica presso il St. Luke's Episcopal Hospital, continuando però ad insegnare alla Bylor fino al 1969. Nel 1968 inizia la sua collaborazione con Domingo Liotta per la realizzazione del primo cuore artificiale.