Il primo nucleo per l'edificazione del Lazzaretto di Messina fu istituito dalla Corporazione dei portuali intorno al 1371 su un'isoletta poco distante dal porto. Tale luogo che, nell'anno successivo, ad opera dei Senatori, divenne un grande baraccamento per i malati, per i convalescenti, per gli impiegati. Disponeva di un ufficio con cappella. Esso si distingueva in ‘puro’, destinato ai servizi generali, ed ‘impuro’, in cui venivano ricoverati o messi in quarantena i sospetti di contagio. La ‘quarantena’ rappresentava già allora una fase di prevenzione delle malattie infettive definita oggi, appunto, ‘isolamento’. Il termine ‘quaranta giorni’ era legato a credenze di origine medievale in quanto tale lasso di tempo veniva considerato un limite tra le malattie acute e quelle croniche. La zona prescelta fu quella del braccio di San Raineri (già dall'epoca araba esisteva in quell'area una baraccopoli per i malati di peste ed un cimitero di cui ci si avvaleva nei periodi luttuosi di pestilenza), l'attuale zona falcata del porto di Messina: il lazzaretto, infatti, doveva essere costruito fuori da città e centri abitati. 