Per ciò che riguarda lo schema di trattamento, sequenziale o combinato continuo, lo studio americano Breast Cancer Detection Demonstration Project, dove la maggior parte delle donne era stata trattata con MPA in modo sequenziale, ha evidenziato un aumento di rischio limitato alle donne che avevano utilizzato gli ormoni nei 4 anni precedenti la diagnosi, maggiore per le combinazioni estro progestiniche (RR: 1.4; IC 95%: 1.1 -1.8) rispetto ai soli estrogeni (RR: 1.2; IC 95%: 1.0 -1.4), con un aumento del RR per anno d'uso rispettivamente di 0.01 e 0.08 (Schairer C et al, 2000).Anche nello studio di Ross (Ross RK et al, 2000) l'uso di soli estrogeni, anche per 15 anni, non si associa ad un aumento del rischio di carcinoma (OR: 1.06; IC 95%: 0.97 -1.15), mentre vi è un aumento del rischio nelle donne trattate con progestinici per 5 anni secondo uno schema sequenziale (OR: 1.38; IC 95%: 1.13 -1.68); il rischio non si discosta dall'unità, invece, per il gruppo in trattamento con terapia ormonale combinata continua (OR:1.09; IC 95%: 0.88 -1.35).Al contrario, uno studio condotto sempre negli USA su 1870 casi e 1953 controlli, mostra un aumento di rischio solo per l'uso recente e per oltre 5 anni di schemi combinati continui (OR: 1.54; IC 95%: 1.10 -2.17); l'uso dei soli estrogeni o di associazioni sequenziali, anche per lunghi periodi, non comporta alcun significativo aumento del rischio (Weiss LK et al, 2002).Prognosi dei carcinomi insorti dopo l'uso della terapia ormonale Nelle donne che hanno fatto uso di terapia ormonale sostitutivi i tumori tendono ad essere meno avanzati rispetto ai tumori occorsi nelle non utilizzatrici di terapia ormonale (Holli K et al, 1998;Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997;Jones C et al, 1994;Magnusson C et al, 1996;Bonnier P et al, 1998;Holli K et al, 1998).Non si può escludere che l'effetto favorevole sia, in parte, legato ad una diagnosi più precoce, conseguenza della maggiore sorveglianza senologica cui si sottopongono le donne trattate. Tuttavia, ci sono evidenze di una modulazione biologica diretta sul tumore mammario da parte della terapia ormonale; numerosi studi hanno osservato, nelle donne che utilizzavano la terapia ormonale, una maggiore presenza di carcinomi ben differenziati, con recettori ormonali positivi, istotipo favorevole e minor presenza di invasione linfonodale (Jones C et al, 1994;Magnusson C et al, 1996;Bonnier P et al, 1998;Holli K et al, 1998;O'Connor IF et al, 1998;Fowble B et al, 1999;Sacchini V et al, 2002).A questo riguardo, uno studio prospettico su 37.105 partecipanti allo Iowa Women Health Study ha dimostrato che l'esposizione alla HRT era associata ad un rischio aumentato di tumori alla mammella con istotipo favorevole, mentre non ha dimostrato nessuna associazione significativa con tumori invasivi duttali o lobulari né con carcinomi in situ (Gapstur SM et al, 1999).Queste osservazioni, tuttavia, non sono state confermate in altri studi (Schairer C et al 2000).Anche i dati del Nurses' Health Study (Colditz GA et al, 1995.) hanno mostrato un moderato aumento del rischio di morte per tumore al mammella nelle donne in menopausa che stavano assumendo estrogeni orali o che ne avevano fatto uso in precedenza per 10 anni o più e, nello studio One Million Women (Beral V et al, 2003) si è osservato un modesto aumento della mortalità fra le donne trattate ai limiti della significatività.Nello studio WHI, le donne trattate con terapia ormonale tendevano ad avere tumori di diametro maggiore e più frequentemente diffusi ai linfonodi ascellari, secondo l'autore per una maggiore difficoltà alla diagnosi precoce (Chlebowski RT et al, 2003). E', infatti, noto che l'HRT riduce l'accuratezza della mammografia, aumentando la densità radiologiche del parenchima mammario (Laya MB et al, 1996;Greendale GA et al, 1999).Nel braccio di donne trattate con soli estrogeni dello studio WHI, la mortalità per carcinoma mammario non è risultata differente rispetto a quella del gruppo placebo (The Women's Health Initiative Steering Committee, 2004).Di rilievo è anche la tendenza ad una più prolungata sopravvivenza dopo tumore alla mammella nelle donne che hanno fatto uso di HRT, rispetto a quelle che non ne hanno fatto uso. (Schairer C et al, 1999).Un altro aspetto interessante è il riscontro, in molti studi, di una maggiore frequenza di molti tumori con istotipo lobulare fra le donne che hanno utilizzato la HRT rispetto all'istotipo duttale (Chen CL et al, 2002;Li CI et al, 2000;Biglia N et al, 2007).Mammografia nelle donne in terapia ormonale E' stato dimostrato che la specificità e la sensibilità della mammografia sono più basse tra le donne che assumono estrogeni, rispetto alle donne che non li hanno mai usati o che hanno sospeso la terapia, a causa dell'aumentata densità radiologica del parenchima mammario in corso di terapia ormonale, con un rischio relativo significativamente aumentato di falsi positivi (1.33) e di falsi negativi (5.23) (Laya MB et al, 1996;Greendale GA et al, 1999).