La farmacogenetica studia le basi genetiche della risposta ai farmaci: dalla variabilità di risposta individuale alla individuazione di nuovi bersagli terapeutici [1].Tra gli esempi più noti vi è quello degli "acetilatori lenti e rapidi". Nell'uomo si conoscono due geni della N-acetil-transferasi: NAT1 e NAT2. Il gene NAT2 presenta un polimorfismo, soprattutto nella popolazione asiatica, che condiziona una maggior rapidità nell'acetilazione dell'isoniazide e di numerosi altri substrati [2].Il termine farmacogenetica fu coniato nel 1959 [3], ed evidenze di una base ereditaria per la risposta ai farmaci sono presenti fin dai primi anni '50 quando fu dimostrata la correlazione tra le crisi emolitiche indotte da antimalarici e il deficit di G6PD in pazienti affetti da favismo.Risale agli stessi anni l'osservazione della diversa risposta al sussametonio, un miorilassante che viene metabolizzato dalla butirril-colinesterasi sierica. In alcuni soggetti "sensibili" (1 su 3500 tra i Caucasici) questo farmaco ha un effetto prolungato, con una più lenta ripresa dalla paralisi indotta durante l'anestesia, a causa di una variante meno efficiente della colinesterasi, che non è in grado di metabolizzare rapidamente il farmaco [4]. Per riconoscere i portatori della variante atipica è stato messo a punto un saggio della funzione enzimatica che valuta il grado di inibizione della colinesterasi indotto dalla dibucaina. La percentuale di inibizione, chiamata "numero di dibucaina", è un test sensibile nell'individuare i soggetti con maggior sensibilità al sussametonio [5].La scoperta del primo difetto molecolare è da ascrivere a Eichelbaum [6] e Smith [7], che descrissero la diversa risposta all'antiipertensivo debrisoquina; oggi è chiaro che tale differenza è dovuta a polimorfismi del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) con attività ridotta [8].Un'altra scoperta con importanti risvolti pratici fu quella del metabolismo dell'azatioprina e della mercaptopurina, due antimetaboliti utilizzati nella chemioterapia di neoplasie ematologiche. Circa venti anni fa fu riportata l'osservazione che nella popolazione caucasica si possono individuare tre diversi gradi di attività dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TMPT), responsabile del metabolismo di tali farmaci. Oggi, dopo il clonaggio del gene TMPT, sono noti i genotipi che condizionano la minor attività enzimatica. I soggetti omozigoti per le varianti con bassa o nulla efficienza metabolica (1 su 300 persone), ai quali vengono somministrate dosi standard di questi farmaci hanno un maggior rischio di mielosoppressione fatale: è quindi importante riconoscere tali pazienti, ai quali oggi viene somministrato solo il 6-10% della dose standard; prima di stabilire lo schema terapeutico, quindi, è preferibile valutare l'attività della TMPT sugli eritrociti [8]. E' sempre più evidente che i fattori che influenzano gli effetti di una terapia sono assai numerosi; sono molto importanti non solo l'età o l'assunzione di più principi attivi, ma anche i polimorfismi o le mutazioni nei geni che modulano la farmacocinetica e la farmacodinamica di una sostanza [9].