Linee infusive endovenose centrali comportano rischi di sanguinamento, infezione, gangrena, tromboembolia ed embolia gassosa (vedi Rischi di seguito). Sono generalmente di più difficile inserzione in quanto le vene centrali non sono palpabili e richiedono personale infermieristico esperto nel loro posizionamento che conosca i punti di repere adeguati e/o utilizzi una sonda a ultrasuoni per individuare con sicurezza la vena. Strutture circostanti alcune vene centrali, come la pleura e la carotide possono essere danneggiate durante la procedura con il rischio conseguente di pneumotorace o anche di incannulazione dell'arteria.