La diagnosi differenziale per macroematuria è la medesima di quella delineata precedentemente per la microematuria. È da notare, tuttavia, che il grado di ematuria aumenta, così da accrescere le probabilità di trovare lesioni clinicamente significative, tra cui quelle maligne, durante la valutazione del paziente [29]. In particolare, tra i pazienti con macroematuria, è stato riscontrato che il 50% ha una causa dimostrabile, di cui il 20% al 25% presenta lesioni urologiche maligne, soprattutto a carico di vescica e reni [55][56][57].Data la maggiore frequenza di riscontro di situazioni cliniche importanti associate alla macroematuria, le raccomandazioni sono relativamente uniformi. In pazienti con macroematuria in assenza di traumi antecedenti o IVU documentate con urocoltura, l'iter diagnostico dovrebbe prevedere l'esame citologico urinario, cistoscopia ed imaging del tratto urinario superiore (preferibilmente uro-TC). La valutazione iniziale per i pazienti che presentano macroematuria deve includere un'accurata anamnesi, esame obiettivo e analisi di laboratorio (analogamente alla microematuria). Inoltre, nei pazienti con macroematuria va tenuto conto della stabilità emodinamica, con particolare attenzione ai segni vitali, all'anemia, da valutare tramite emocromo completo, e per i pazienti in terapia anticoagulante, i parametri della coagulazione facendo attenzione che rientrino nel range terapeutico. È quindi prioritaria la stabilizzazione emodinamica del paziente; successivamente, la valutazione diagnostica può procedere con la gestione della causa specifica.