Gli amministratori dell'ospedale, liberi da ogni controllo locale, dettero inizio fra il 1451 e il 1456 a una razionalizzazione e riorganizzazione dei vari corpi di fabbrica affidata all'architetto fiorentino Michelozzo di Bartolomeo, che conferì al complesso la prima struttura monumentale. L'elezione dello "spedalingo" fu spesso oggetto di contese tra le nobili famiglie pistoiesi. In particolare vi furono disordini nel 1498, per i violenti contrasti tra i Panciatichi, fautori della signoria medicea e i Cancellieri.