La patologia è detta "pseudomembranosa" in quanto non sono vere e proprie membrane per l'assenza di uno strato epiteliale che le riveste. Il danno endoteliale causato dall'evento iniziale o dal processo patologico causa piccole aree di necrosi nell'epitelio superficiale. L'eruzione di neutrofili, detriti nucleari e altri elementi infiammatori dalla lamina propria all'epitelio porta quindi alla formazione di pseudomembrane. Le pseudomembrane possono avere un diametro fino a due centimetri, sparse tra aree di mucosa normale o eritematosa; tuttavia, nelle malattie gravi si possono osservare pseudomembrane confluenti che coprono l'intera mucosa. La mucosa appare iperemica e disepitelizzata, nella lamina propria è presente edema, un intenso infiltrato di granulociti neutrofili e a volte capillari trombizzati. Le cripte del colon sono danneggiate in superficie e dilatate in profondità per la formazione di un essudato mucopurulento, che deborda creando protrusioni "a fungo" e dalla cui coalescenza hanno origine le pseudomembrane. Nelle rare volte in cui viene coinvolto il tenue, i villi intestinali possono apparire tozzi.