Il trattamento del Linfoma di Hodgkin rappresenta uno dei più grandi successi ottenuti in campo medico nel ventesimo secolo. Negli anni '50, i pazienti affetti da tale neoplasia avevano tassi di sopravvivenza esigui e limitati a qualche anno e tale dato è in forte contrasto con i dati di cui disponiamo oggi [1] . Gli attuali protocolli terapeutici permettono di ottenere un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 20 anni superiore all'80% [2,3] . I pazienti che contraggono il Linfoma di Hodgkin in età pediatrica hanno un tasso di sopravvivenza a 10 anni compreso tra l'85 e il 97%, negli stadi precoci di malattia, e tra il 70 e il 90%, negli stadi avanzati, contro il 40% a 5 anni registrato tra il 1962 e il 1966 in Gran Bretagna [4,5,6] . Importanti passi avanti sono dunque stati compiuti nel trattamento del Linfoma di Hodgkin in età pediatrica da quando per la prima volta nel 1976 Donaldson et al. iniziarono i primi trials clinici riguardanti l'associazione di chemioterapici a minor dosi di irradiazione, in modo da ridurre l'inibizione dell' accrescimento muscolo scheletrico dei bambini [7] . Dal momento che è oggi possibile ottenere una remissione completa o una lunga sopravvivenza nella maggior parte dei pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin e sebbene il trattamento non possa prescindere dal suo obiettivo primario che sarà sempre l'eradicazione della malattia, i moderni approcci terapeutici non possono non prendere in considerazione il controllo degli effetti tossici a lungo termine della chemio-radioterapia che comprendono sterilità, soprattutto a causa dell'utilizzo di agenti alchilanti, e l'insorgenza di neoplasie secondarie. Sono ormai innumerevoli gli studi che indicano tra i pazienti "HD survivors" un rischio dalle 7 alle 18 volte superiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare delle neoplasie secondarie: tra queste annoveriamo leucemie, linfomi Non-Hodgkin, carcinomi polmonari, tiroidei e soprattutto, nel sesso femminile, mammari [8,9,10,11] . In questa tipologia di pazienti lo sviluppo di neoplasie secondarie maligne rappresenta la principale causa di morbidità e mortalità. Tra le donne che sono state affette da Linfoma di Hodgkin la neoplasia secondaria in assoluto più frequente è il carcinoma della mammella e il rischio di sviluppare tale neoplasia è strettamente correlato a numerosi fattori, in primis l'aver ricevuto un trattamento radioterapico, in particolar modo nel caso in cui il trattamento abbia coinvolto le stazioni linfonodali sovradiaframmatiche e sia stato eseguito in giovane età, contraddistinta da un' accentuata radiosensibilità del tessuto mammario.Per una donna che sia stata affetta da Linfoma di Hodgkin il rapporto esistente e ampliamente dimostrato in letteratura, tra l'aver ricevuto un trattamento radioterapico e l'aumentato rischio di sviluppare una neoplasia mammaria, giustifica la decisione di intraprendere adeguati protocolli di sorveglianza senologica.Il nostro studio analizza:• Le evidenze scientifiche di aumentato rischio di sviluppare una neoplasia mammaria nelle pazienti radiotrattate per Linfoma di Hodgkin Il carcinoma mammario si caratterizza da una notevole varietà delle modalità di presentazione oltre che del grado di aggressività [12] . Da un punto di vista clinico risulta utile distinguere il carcinoma mammario iniziale (early breast cancer) dal carcinoma mammario metastatico (advanced breast cancer). Nel primo caso ci si riferirà a un quadro in cui non vi sono metastasi a distanza e la malattia è localizzata alla mammella o, eventualmente, ai linfonodi ascellari dello stesso lato; nel secondo caso, invece, ci si riferirà ai casi in cui sono presenti metastasi a distanza. È bene sottolineare che, alla diagnosi, oltre l'80% dei casi è in una fase di malattia iniziale. Una donna su nove, negli Stati Uniti, svilupperà un carcinoma mammario nel corso della sua vita; un terzo di esse non sopravviverà alla malattia, determinando in tal modo oltre 44.000 morti ogni anno [13] . È quindi comprensibile che questa neoplasia sia stata oggetto di una massiva campagna informativa e di ricerche intensive riguardo alle sue origini, alle metodiche diagnostiche e terapeutiche.• Epidemiologia.Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequente nel sesso femminile. In base ai dati pubblicati nel rapporto 2006 dall'AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori), in Italia, nel periodo 1998-2002, il tumore della mammella ha rappresentato il 24,9% del totale delle diagnosi tumorali. Anche in termini di mortalità è risultata la prima fra le cause tumorali con il 17,1% del totale dei decessi neoplastici.Nell'area AIRT sono stati diagnosticati in media ogni anno 152 casi di tumore della mammella ogni 100.000 donne. Le stime per l'Italia indicano un totale di 36.634 nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 11.251 decessi per tumore della mammella femminile.Il rischio di avere una diagnosi di tumore della mammella femminile nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 90,2‰ (1 caso ogni 11 donne), mentre il rischio di morire è di 19,8‰ (1 decesso ogni 50 donne). I tassi di incidenza sono abbastanza omogenei tra le varie aree italiane con un rapporto fra i tassi più elevati e quelli più bassi inferiore a 2. I tassi di incidenza più bassi si osservano, generalmente, nelle aree del Sud Italia. Una parte delle differenze che si osservano fra le aree può essere legata a una diversa diffusione dei programmi di screening mammografico. L'incidenza del tumore della mammella è in crescita nel corso del tempo, mentre la mortalità è in riduzione [14] .Per quanto riguarda la situazione piemontese, il Centro di riferimento per l'Epidemiologia e la prevenzione oncologica in Piemonte ha rilevato nell'intervallo 2003-2005 un tasso di incidenza di neoplasie invasive nel sesso femminile di 174/100.000, una prevalenza dieci volte superiore (1.760/100.000) e una mortalità di 48/100.000 (tabelle 1.1-1.2, figure 1.1-1.2) [15] .  • Età di insorgenza.Osservando l'andamento dell'incidenza del carcinoma della mammella in relazione all'età (figura 1.3), si può evidenziare che il tumore è raro tra i 25 e i 30 anni. I tassi di incidenza aumentano esponenzialmente fino a 50-60 anni, in corrispondenza dell'età menopausale, quindi subiscono una pausa, o addirittura una lieve diminuzione, per poi riprendere a crescere dopo i 65 anni seppur con un tasso inferiore [16] . • Fattori di rischio [16,17,18] .• Storia personale di tumore della mammella: le donne con precedente patologia neoplastica mammaria presentano un maggior rischio di sviluppare un tumore della mammella controlaterale, rispetto alla popolazione generale.• Precedenti patologie mammarie: la malattia fibrocistica è associata ad un rischio relativo (RR) di carcinoma mammario 2-3 volte superiore, il fibroadenoma ha un RR di 2, mentre lesioni proliferative come l'iperplasia atipica hanno un RR di 4,4, il carcinoma lobulare in situ ha un RR di 6,9-12. L'adenosi sclerosante, l'iperplasia epiteliale moderata o florida e i papillomi dei dotti hanno un RR solo lievemente aumentato (1,.• Storia familiare di tumore della mammella: una donna con madre e/o una sorella affette da tumore alla mammella ha un rischio circa raddoppiato di sviluppare la malattia; il rischio aumenta con il numero di familiari affetti, con il grado di parentela e con la precocità di insorgenza della neoplasia nei parenti.• Menarca precoce, menopausa tardiva, cicli ovulatori più brevi: sono i fattori che hanno un maggiore impatto sull'incidenza del carcinoma della mammella poiché espongono tutti per maggior tempo il tessuto mammario agli estrogeni e ne aumentano così il rischio evolutivo neoplastico.• Gravidanza e nulliparità: è stato stimato che la prima gravidanza dopo i 35 anni ha un RR di 1,4 rispetto ad una prima dei 20 anni. La protezione è tanto maggiore quanto più numerosi sono i figli e quanto più precoce è l'età al momento della prima gravidanza.• Stile di vita: l'obesità, una scarsa attività fisica, una dieta con abbondanti alimenti raffinati prodotti industrialmente e carenti di micronutrienti e il consumo di alcool sono correlati a un aumento del rischio.• Terapia ormonale sostitutiva (TOS): come sostenuto da uno studio del Women's Health Initiative (2002), la TOS incrementa il rischio di sviluppare tumore alla mammella, oltre che di eventi cardiovascolari e di carcinoma dell'endometrio, diminuendo l'incidenza delle fratture dell'anca e del carcinoma del colon-retto. I contraccettivi orali rappresentano un rischio minimo di insorgenza di tumore della mammella e abbassano il rischio di neoplasie endometriali e ovariche.• Fattori genetici: nel 5-10% dei casi il tumore della mammella è ereditario. Fra le mutazioni geniche implicate, quelle di BRCA-1 e BRCA-2 (localizzati nel braccio lungo del cromosoma 17 e 13 rispettivamente) sono responsabili del 75% delle neoplasie mammarie ereditarie e predispongono inoltre all'insorgenza di neoplasie ovariche, prostatiche, pancreatiche e al colon. Le mutazioni di BRCA-1 e BRCA-2 hanno una trasmissione di tipo autosomico dominante a penetranza incompleta, e il rischio neoplastico associato è legato ad un decremento della risposta riparativa cellulare agli insulti a carico del Dna nucleare. Un altro oncogene dominante, Her2/neu è implicato in circa il 25% dei casi di tumore alla mammella. Il prodotto di questo gene, c-erbB2, appartiene alla famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (h-EGFr) e viene iperespresso in alcuni tumori mammari in seguito all'amplificazione del gene; può avere attività trasformante per l'epitelio della mammella e costituisce un fattore prognostico e predittivo di risposta all'ormono-chemioterapia, rappresentando il target per la terapia con Herceptin.• Precedente radioterapia in sede toracica: per patologie a carico del sistema linfoemapoietico, specialmente se eseguita fra i 10 ed i 16 anni, periodo in cui la mammella è in fase di rapida formazione. L'insieme dei fattori di rischio noti (tabella 1.3) non è in grado di spiegare le ampie fluttuazioni geografiche e temporali nell'incidenza di questa malattia. In sostanza, i dati disponibili non permettono di individuare, nella popolazione femminile generale, un sottogruppo a rischio all'interno del quale si verificherà la maggioranza dei casi di carcinoma mammario; di conseguenza, la maggior parte delle donne può essere considerata a rischio medio ed il rischio individuale è legato soprattutto all'età. 