Le cause alla base dell’insorgenza del retinoblastoma sono attualmente sconosciute, ma sembrano abbastanza chiari i meccanismi: è stato uno dei primi tumori a essere associato a una anomalia genetica (mutazione). L'insorgenza del retinoblastoma è determinata da un gene difettoso che induce le cellule della retina a moltiplicarsi rapidamente e senza controllo. In particolare, è presente l'inattivazione del gene RB1, il cui prodotto, la proteina RB1, svolge una funzione di controllo sulla crescita delle cellule. In caso di mutazione del gene RB1 la proteina non funziona più e le cellule sono libere di crescere in maniera incontrollata.