L'emivita della caffeina, ossia il tempo necessario per ridurre del 50%, rispetto a quella iniziale, la sua concentrazione ematica, è estremamente variabile e viene influenzata da molteplici fattori, tra i quali il sesso, l'età, l'uso di contraccettivi orali e di altri farmaci, la gravidanza, il fumo di sigaretta, la durata dell'assunzione di caffeina, il periodo del ciclo mestruale.Nelle donne, l'emivita è più breve del 20-30% circa rispetto agli uomini.Nei neonati, il tempo di dimezzamento della caffeina varia tra 50 e 100 ore, per le ragioni sopra esposte. Tuttavia, esso si avvicina a quella degli adulti (ossia 3-7 ore) entro i primi 6 mesi di vita.In coloro che usano estroprogestinici, l'emivita è doppia rispetto a quella osservata nelle donne che ovulano. Tra gli altri farmaci in grado di modificare il metabolismo della caffeina si riscontrano: la cimetidina, il disulfiram, il fluconazolo, la fluvoxamina, la mexiletina, la terbinafina e gli antibiotici appartenenti alla categoria dei chinolonici. Essi, attraverso un'azione diretta sul fegato, riducono l'eliminazione della caffeina potenziandone, conseguentemente, gli effetti. La fenitoina, invece, ha un effetto opposto, pertanto il suo utilizzo risulta in una ridotta concentrazione ematica di caffeina.Durante la gravidanza, il metabolismo della caffeina resta in larga parte invariato soltanto nel corso del I trimestre, per subire, successivamente, importanti modificazioni. Queste fanno sì che il tempo di dimezzamento della caffeina sia soggetto ad un notevole incremento: nel III trimestre, infatti, esso è pari a 15-18 ore circa.Il fumo di sigaretta è in grado di raddoppiare la velocità con cui la caffeina è eliminata, poiché gli idrocarburi aromatici policiclici in esso contenuti hanno un effetto di induzione nei confronti del citocromo P450.La cessazione del consumo di tabacco può determinare un incremento di 1,5-2 volte delle concentrazioni ematiche di caffeina.