La leptina è una proteina costituita da 167 aminoacidi la cui struttura presenta analogie con proteine della famiglia delle citochine.E' secreta dagli adipociti in proporzione alla massa del tessuto adiposo (Considine et al., 1996). Oltre al tessuto adiposo, che rappresenta la fonte più importante dell'ormone, l'espressione della leptina è stata osservata in altri tessuti come la placenta, l'ovaio, il muscolo scheletrico, lo stomaco, l'ipofisi e il fegato (Muoio et al., 2002).La leptina circola legata ad una forma solubile del suo recettore ed esercita i suoi effetti dopo il legame al recettore (Ob-R), appartenente alla famiglia dei recettori transmembrana per le citochine. Esistono 5 forme di recettori per la leptina: la meglio caratterizzata è l'isoforma Ob-Rb, che attiva la via del segnale Jak-Stat.Un importante sito d'azione della leptina si trova a livello ipotalamico, in cui regola l'apporto calorico, il consumo energetico e l'asse neuroendocrino. Alcuni effetti leptinici sono peraltro mediati dall'azione diretta sui tessuti periferici (Pittas et al., 2004). Per meglio comprendere la fisiologia del funzionamento della leptina occorre riferirsi agli studi condotti sui topi: i topi privi del gene della leptina (ob/ob) evidenziano iperfagia, obesità, ipercortisolemia, infertilità e diabete; la somministrazione esogena di leptina, a dosi che non determinano un incremento ponderale è in grado di eliminare queste anomalie, suggerendo così un effetto sull'insulino-resistenza indipendente dagli effetti sul controllo ponderale (Pelleymounter et al., 1995).Nell'uomo, i livelli di leptina correlano con la percentuale di grasso corporeo suggerendo che i soggetti affetti da obesità grave siano insensibili alla leptina endogena: l'obesità umana si configura quindi come uno stato di leptino-resistenza e non di leptino-carenza: ne è riprova il fatto che la somministrazione di leptina esogena non ha ottenuto particolari benefici clinici (Heymsfield et al., 1999). Un modello animale di obesità legata alla leptino-resistenza -come l'obesità umana essenziale-è il ratto obeso insulino-resistente Zucker fa/fa, in cui il difetto genetico consiste in una alterazione del recettore per la leptina.Solo in rari soggetti portatori della mutazione del gene della leptina (si tratta di soggetti con obesità patologica, alterazioni ormonali -tra cui ipogonadismo-ipogonadotropo-e di insulinoresistenza, senza un franco diabete) (Montague et al., 1997), la terapia sostitutiva con leptina esogena è stata accompagnata da benefici effetti sull'apporto energetico, sulla massa grassa, sull'iperinsulinemia, sull'iperlipidemia e sulla maturità puberale (Farooqi et al., 2002). I soggetti con mutazione del recettore Ob-R mostrano obesità e difetti nella produzione ormonale ipotalamica, ma non diabete (Clement et al., 1998).Ulteriori informazioni sulla relazione tra adipocitochine e insulino-resistenza derivano da studi in pazienti con lipodistrofie, che manifestano perdita del grasso sottocutaneo e viscerale ed insulinoresistenza. L'estensione della perdita di grasso determina la gravità delle complicanze metaboliche come l'insulino-resistenza, l'iperglicemia, la dislipidemia e la steatosi epatica. Si ipotizza che in assenza di tessuto adiposo l'eccesso di calorie non possa essere depositato nei normali compartimenti di accumulo (adipociti) e si depositi invece sotto forma di trigliceridi nel fegato, nel muscolo scheletrico, nel muscolo cardiaco e nelle isole  del pancreas: l'anomalo accumulo intracellulare di trigliceridi in tessuti non fisiologicamente deputati a questo scopo comporta un'alterata azione insulinica, mentre l'accumulo a livello beta-cellulare riduce l'insulinosecrezione: ciò comporta l'insorgenza di stati di insulino-resistenza con differenti gradi di tolleranza ai glucidi, fino al diabete (Boden et al., 2002). Come atteso, in assenza di tessuto adiposo i livelli di leptina sono molto bassi: nella lipodistrofia generalizzata i bassi livelli di leptina correlano significativamente con i marker dell'insulinoresistenza (Pittas et al., 2004). Sulla base di queste osservazioni si è ipotizzata l'utilità terapeutica della leptina nei pazienti con lipodistrofie: la somministrazione di leptina esogena ha confermato l'ipotesi, permettendo il miglioramento del controllo glicemico e riducendo i livelli di trigliceridi in pazienti con lipodistrofie e deficit di leptina. Si è altresì evidenziato un miglioramento del metabolismo glucidico epatico e periferico e la riduzione del contenuto epatico e muscolare di trigliceridi.Questi studi hanno pertanto suggerito che la leptina agisce come un segnale che contribuisce alla regolazione della sensibilità all'insulina (Petersen et al., 2002).