Il glaucoma è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva atrofia del nervo ottico. La pressione intraoculare elevata, che viene riscontrata negli occhi affetti da glaucoma, si pensa sia il fattore più importante per l'inizio e la progressione della degenerazione del nervo ottico in questi pazienti. La degenerazione del nervo ottico è caratterizzata da una perdita delle cellule gangliari retiniche e dei loro assoni. Le cellule gangliari vanno incontro alla morte cellulare programmata, cioè l'apoptosi, da cui derivano della alterazioni strutturali caratteristiche della testa del nervo ottico che tali elementi clinicamente riconoscibili. La perdita degli assoni assume nel glaucoma un aspetto topografico che si associa con la relativa perdita del campo visivo. Il danno consiste in un interessamento preferenziale dei poli superiore ed inferiore del disco ottico con un aspetto caratteristico detto a clessidra. E' in quest'area del nervo ottico che le cellule gangliari della media periferia inviano i loro assoni e a qui la corrispondenza tra danno anatomico e perdita del campo visivo. I lavori di Quigley e Green, effettuati su occhi di donatori affetti da glaucoma, hanno dimostrato chiaramente che la morte delle gangliari retiniche e dei loro assoni e l'unico danno rilevante, infatti non è evidenziabile un coinvolgimento di nessuno degli altri neuroni. Si ritiene che la patogenesi del danno glaucomatoso veda due momenti fondamentali: il danno meccanico diretto provocato dall' aumento della pressione intraoculare e il danno vascolare indiretto provocato da alterazioni del microcircolo della papilla, a sua volta conseguente l'effetto sui vasi esercitato dalla pressione oculare, come verrà spiegato estesamente in seguito.La localizzazione del danno Per poter comprendere come la cellule gangliari muoiono è fondamentale individuare la localizzazione del danno. Dato che l'accentuazione dell'escavazione della papilla costituisce l' aspetto peculiare del danno, è logico focalizzare l'interesse sulla lamina cribrosa. Anderson e Hendrickson dimostrarono che il trasporto assonico veloce si blocca a livello dalla lamina stessa e successivamente si osserva come anche i trasporti lento e retrogrado subiscano delle alterazioni rilevanti a questo livello.Il trasporto assonale è stato ampiamente studiato per la sua funzione essenziale nella crescita e funzione del neurone. Questo sistema di trasporto cellula re si è specializzato soprattutto in alcuni tipi di neuroni, e le cellule gangliari sono uno di questi. Infatti solo grazie a questo sistema le cellule gangliari sono in grado di mantenere vitali e consentire la crescita di prolungamenti assonici così lunghi, il supporto metabolico è fornito dai processi che hanno luogo nel soma cellulare. Il trasporto assonico ortogrado (dell'occhio al cervello) serve principalmente per la crescita ed il mantenimento dell'assone, comprese anche le funzioni sinaptiche; avviene a diverse velocità generalmente divise in rapida (100-500mm/die), intermedia (5-50mm/die) e lenta (0,5-3mm/ die).Il trasporto retrogrado (dal cervello all'occhio) fornisce informazioni al soma cellulare e funziona come un sistema di pulizia, rimuovendo o riciclando il materiale dall'assone o dalla regione sinaptica trasportandolo indietro verso il corpo cellulare. La velocità del trasporto retrogrado è circa la metà di quello ortogrado veloce (50-260mm/ die).Il sito iniziale del danno nel nervo ottico è la lamina cribrosa, questo è il sito anatomico dove esiste la massima concentrazione di fasci di fibre nervose nella loro proiezione dall'occhio al cervello. L'aggiunta ai fasci di fibre di un quantitativo relativamente grande di tessuto gliale interassonale tra il disco e la linea di mielinizzazione rende questa zona "congesta" e quindi molto sensibile alla compressione. Questo è rilevante poiché la lamina cribrosa è il vero confine tra l'occhio ed il cervello ed è ,quindi, la regione dove una compressione può facilmente distorcere i fasci di fibre nervose per un'indentazione focale da parte delle fibrille gliali circostanti. La lamina cribrosa è un "strettoia" nel fascio di fibre che va dall'occhio al nervo ottico. Sono presenti variazioni regionali nella suscettibilità degli assoni al danno pressorio, infatti nelle regioni polari, che corrispondono alla localizzazione delle fibre arcuate, presentano fasci assonici più larghi circondai da minor tessuto di supporto. Questa relativa diminuzione del tessuto di supporto rende più suscettibili questi fasci agli insulti rispetto agli altri. L'escavazione che si apprezza nella papilla del nervo ottico è il risultato di tre alterazioni dell'architettura tessutale: la perdita degli assoni, la compressione delle lamelle connettivali del nervo ottico e la retrorotazione delle lamelle stesse nella sclera. La compressione quindi ad una forte distorsione degli assoni che determina il danno del nervo ottico. Le zone con minor presenza di tessuto di supporto nella regione superiore ed inferiore del nervo ottico contribuiscono nel danneggiamento più marcato di queste zone rispetto ai settori nasale e temporale della lamina.Questo conduce ai caratteristici danni del campo visivo che si osservano nel glaucoma (scotomi arcuati e paracentrali).Danni della matrice extracellullare. Gli elementi del tessuto connettivale possono assumere importanza nella patogenesi del danno glaucomatoso, e comprendono varie forme di collagene ed elastina. Il Nervo ottico rappresenta un punto debole in uscita dall'occhio essendo molto più sottile della sclera che lo circoscrive, ed essendo costituito solo per il 50% da tessuto di supporto, il restante 50% è formato da fibre nervose. Per poter mantenere la sua posizione, in presenza di un gradiente pressorio tra i comparti intra-ed extraoculari, la lamina cribrosa ha un contenuto molto elevato di elastina tale da essere sovrapponibile a quella di alcuni muscoli e tendini.Nelle forme iniziali l' elastina può essere aumentata, ma ad un attento esame microscopico si nota come le fibrille si disorganizzino. Il fenomeno è progressivo divenendo più evidente nelle forme avanzate. I glaucomi terminali mostrano una marcata perdita di elastina dagli strati cribrosi immediatamente al confine con la superficie del nervo ottico.Il collageno tipo IV si trova in numerosi tessuti e forma una rete filamentosa nella matrice extracellulare che connette le fibre tipo I alle fibre tipo III. Negli occhi glaucomatosi si osserva una frammentazione di questa rete con una diminuzione della densità del collageno. Insieme, le alterazioni delle fibre di elastina e di collageno, comportano una riduzione della capacità delle lamelle di supportare lo stiramento provocato dall' aumento della pressione intraoculare.Danni della neuroglia Studi istopatologici hanno dimostrato che le cellule gliali localizzate sia nella retina sia nel nervo ottico mostrano un fenotipo attivato negli occhi affetti da glaucoma, con caratteristiche di morfologia ipertrofica e aumentata espressione proteica, compresa la proteina acida fibrillare gliale.Le cellule gliali hanno funzione di supporto per il tessuto nervoso fornendo metaboliti, fattori di crescita e guidando la direzione di crescita assonale. Quindi inizialmente il l'attivazione della glia può essere un tentativo cellulare di limitare l'insulto e di promuovere la riparazione tessutale nel glaucoma La fase di attivazione cellulare sul tessuto neuronale può avere diversi effetti patogeni, si rende subito evidente un' aumentata azione proteolitica degli astrociti della papilla. Si evidenzia anche , sempre in occhi di pazienti glaucomatosi, una migrazione degli astrociti negli spazi occupati dagli assoni dei neuroni. Questi eventi sono implicati nel rimodellamento dell'architettura della papilla. Ci sono anche numerose evidenze che le cellule gliali possiedano un'attività neurotossica diretta nel glaucoma, poiché inducono la produzione di sostanze ad azione neurotossica come il TNFil Tumor Necrosis Factor  poptosi Sperimentalmente si è dimostrato che danneggiando con qualsiasi tipo di insulto l'assone di una cellula gangliare retinica, sezionandolo, schiacciandolo, esponendolo ad agenti tossici o inducendo ischemia, il soma della cellula muore entro un mese. L'apoptosi, o morte cellulare programmata, è per certi versi un fenomeno fisiologico. Tutte le cellule sono in grado di attuare questo "suicidio" grazie alla produzione di alcuni enzimi autodigestivi ( le caspasi) che sono in grado di distruggere il DNA e tutte le componenti cellulari.Nel caso del glaucoma l'apoptosi è una risposta inadeguata delle cellule gangliari all'insulto pressorio, che porta inevitabilmente ad una deplezione di tali cellule.Comprendere i meccanismi tramite i quali le cellule gangliari muoiono nella patologia glaucomatosa, ci offrirebbe sicuramente più ampie possibilità terapeutiche. Generalmente l'apoptosi nei neuroni avviene indotta da due tipi di stimoli: la mancanza di fattori neurotrofici o una sovraesposizione ad amminoacidi eccitatori. Entrambi possono giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi del glaucoma. Lo schema qui rappresentato riporta i momenti fondamentali dell'innesco dell'apoptosi.