Questo enorme numero di decessi fu dovuto ad un tasso di attacco estremamente alto, che arrivava anche oltre il 50% della popolazione suscettibile, e dall'estrema severità dei sintomi, alcuni dei quali si ritiene fossero stati causati da una tempesta di citochine. Nel 1918 le conoscenze sui virus erano limitate e inizialmente l'influenza fu diagnosticata erroneamente come batterica, dovuta al bacillo Pfeiffer, oggi noto come "Haemophilus influenzae." Nel 1918 in America molte speranze di cura si poggiavano su vaccini sviluppati partendo dal bacillo Pfeiffer, di cui molti rapporti medici descrivevano l'efficacia. Già dal 1919 molti ricercatori avevano notato sia che alcuni sintomi non erano compatibili con un'infezione dal bacillo Pfeiffer, sia che si riusciva ad isolare il bacillo solo in una piccola percentuale di deceduti per la spagnola, sia che l'efficacia dei vaccini Pfeiffer era scarsa. Veniva anche ampiamente somministrata aspirina a regimi ora noti per essere potenzialmente tossici, anche 1 grammo ogni ora, in grado di favorire l'edema polmonare e la polmonite batterica. Un osservatore scrisse: "Una delle più sorprendenti complicanze è stata l'emorragia delle mucose, in particolare del naso, dello stomaco e dell'intestino, oltre che dal sanguinamento dalle orecchie e delle emorragie petecchiali nella pelle". La maggior parte dei decessi fu attribuita alla polmonite batterica, un'infezione secondaria opportunistica frequentemente associata all'influenza; tuttavia il virus uccise i malati anche direttamente, causando enormi emorragie ed edema nei polmoni. Alcuni studi hanno dimostrato che il virus fu particolarmente letale anche perché innescava una tempesta di citochine, che può risultare più grave nei sistemi immunitari più forti caratteristici dei giovani adulti.