Un'altra classe di effetti collaterali più rari ma potenzialmente ben più gravi è rappresentata dagli "effetti collaterali persistenti" dei sintomi neuropsichiatrici e vegetativi dovuti a processi biologici maladattivi in risposta al farmaco, che si instaurano nel corso del trattamento (o più raramente in corrispondenza della sospensione dello stesso) e che persistono per un tempo indefinito dopo la sospensione del farmaco, causando notevole disagio al paziente. Tra i più noti, la discinesia tardiva causata dai neurolettici, le disfunzioni sessuali post trattamento causate dagli antidepressivi SSRI/SNRI, mentre l'uso a lungo termine di benzodiazepine è collegato a deterioramento delle capacità cognitive.