La causa più comune si ritiene sia la compressione a livello del polso, in particolare nel punto in cui il nervo radiale passa dai piani muscolari profondi in posizione più superficiale, nel piano sottocutaneo. La compressione può essere dovuta ad un braccialetto o un cinturino eccessivamente aderente (da qui il talvolta il nome di "neuropatia da polso") oppure all'uso di manette (altro riferimento gergale è appunto "neuropatia delle manette". In casi più rari la sindrome sembra possa essere causata da interventi terapeutici (iniezione locale di steroidi) o chirurgici nell'area del polso che possono comportare una lesione del nervo: fra questi interventi possono rientrare anche quelli eseguiti per risolvere altre sindromi, come quella di de Quervain. In alcuni casi, una volta escluse possibili cause di compressione, la sindrome sembra associarsi al diabete mellito.