La sindrome Rapadilino è causata da una mutazione nel gene RECQL4. Questo gene codifica per la DNA elicasi Q4 dipendente dall'ATP, un enzima che divide i due fili della doppia elica del DNA e quindi consente sia la replicazione che la riparazione del DNA stesso. Finora sono note quattro diverse mutazioni che portano alla malattia. Da un lato, sono state descritte tre mutazioni "nonsenso" (negli esoni 5, 18 e 19), cioè mutazioni che generano un snomalo codone di stop e quindi portano all'accorciamento e alla perdita di funzione della proteina risultante. Molto più comune, tuttavia, è una delezione che riguarda l'esone 7, il quale per errore viene completamente rimosso dalla proteina durante lo splicing e quindi, alla proteina formata a seguito della traduzione mancano 44 amminoacidi su 1208.