La pandemia più celebre e devastante fu quella che dilagò intorno alla metà del XIV secolo e nota come “peste nera”. Importata dal nord della Cina attraverso l'Impero mongolo, si diffuse in fasi successive alla Turchia asiatica ed europea per poi raggiungere la Grecia, l'Egitto e la penisola balcanica; nel 1347 si trasmise alla Sicilia e da lì a Genova; nel 1348 la peste nera aveva infettato la Svizzera tranne il cantone dei Grigioni e tutta la penisola italica tranne Milano; particolarmente violenta fu l'epidemia a Firenze, dove Giovanni Boccaccio ne fu testimone e compose il "Decameron". Dalla Svizzera si allargò in Francia e in Spagna; nel 1349 raggiunse l'Inghilterra, la Scozia e l'Irlanda; nel 1353, dopo aver infettato tutta l'Europa, i focolai della malattia si ridussero fino a scomparire. Secondo alcuni studi uccise almeno un terzo della popolazione del continente, portandola probabilmente da 45 milioni a 35–37,5 milioni.