L'utilizzo cronico di oppioidi sia come sostanze stupefacenti, sia nel trattamento del dolore cronico, può condurre a iperalgesia e al riscontro di esperienze estremamente dolorose in proporzione al riscontri clinici, cosa che rappresenta la più comune causa di perdita di efficacia del farmaco. È difficilmente distinguibile dalla tolleranza, in quanto anche l'iperalgesia da oppioidi è compensata dal paziente mediante un aumento del dosaggio del farmaco, condizione che può potenzialmente peggiorare il problema portando a una sempre maggiore sensibilità al dolore. La sovrastimolazione cronica dei recettori oppioidi porta a un'alterazione dell'omeostasi delle vie di trasmissione nervosa del dolore, soprattutto quella mediata dal recettore della nocicettina (o recettore NOP), tanto che si ritiene che bloccando questo recettore si possa prevenire lo sviluppo dell'iperalgesia.