Fin dai tempi degli antichi Greci, lo storico Tucidide, in occasione della peste che aveva colpito gli Ateniesi nel 429 a.C., osservò che le persone guarite raramente si ammalavano una seconda volta, e mai in maniera grave. Intorno all'anno 1000 d.C., in Cina e in India, era stata sviluppata, sulla base di testi come il Manusmṛti un metodo di prevenzione del vaiolo chiamato variolizzazione. Tale pratica consisteva nell'estrazione di materiale infettivo proveniente dalle pustole di un malato di vaiolo lieve o in via di guarigione ("Variola minor"), e nel suo innesto sotto pelle alle persone sane affinché esse si contagiassero; dopo che l'infezione era stata superata, i soggetti che avevano ricevuto tale tipo di trattamento risultavano immuni dalle forme più gravi della malattia ("Variola vera" e "Variola haemorragica"). Nel 1700 la variolizzazione era diffusa, oltre che in Cina, anche in India e nell'Impero ottomano e, solamente più tardi, raggiunse l'Europa. 