L'incremento dei livelli intrapiastrinici di Ca 2+ rappresenta un evento cruciale dell'attivazione/aggregazione piastrinica attraverso cui agiscono tutti gli agonisti (Ardlie, 1982;Kroll et al., 1989;Siess, 1989, Brune et al., 1991Brune et al., 1994;Ware et al., 1995;Anfossi et al., 1996). Essi infatti determinano:  la liberazione del calcio intracellulare grazie alla formazione di inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ), prodotto, insieme al diacilglicerolo (DAG), per attività della fosfolipasi C sulle molecole di fosfatidil-inositolo di membrana (il calcio viene poi riaccumulato nei compartimenti di deposito grazie alla pompa Ca 2+ -ATPasi); l'ingresso di calcio dallo spazio extracellulare (azione che è mediata direttamente dai recettori degli agonisti).La disponibilità di Ca 2+ libero rappresenta quindi uno dei fattori che condizionano le risposte piastriniche. Le piastrine stesse dispongono anche di meccanismi capaci di modulare in senso inibitorio le risposte: il principale meccanismo inibitore dell'aggregazione piastrinica è rappresentato dall'aumento dei livelli intracellulari dei nucleotidi ciclici adenosin monofosfato ciclico (cAMP) e guanosin monofosfato ciclico (cGMP).I nucleotidi cAMP e cGMP sono sintetizzati a partire dai rispettivi nucleotidi trifosfati (ATP e GTP) per attivazione rispettivamente dell'adenilato ciclasi e della guanilato ciclasi (El-Daher et al., 1996). L'adenilato ciclasi è stimolata, attraverso G sproteins, dai recettori di differenti sostanze: recettori prostaglandinici per PGE 1 e PGI 2 (Gorman et al., 1977);  recettore purinergico di tipo A 2 per l'adenosina (Van Calker et al., 1979);  recettore adrenergico di tipo  2 per le catecolamine (Kerry et al., 1983);  recettore D 1 per la dopamina (Sibley et al., 1992).La subunità catalitica dell'adenilato ciclasi inoltre è attivata direttamente dalla forskolina (Seamon et al., 1983), mentre è inibita, attraverso G i proteins, da recettori adrenergici di tipo  2 e da recettori dopaminergici di tipo D 2 (Sibley et al., 1992).Sostanze fisiologiche che stimolano l'attività dell'adenilato ciclasi hanno effetti antiaggreganti e vasodilatanti per incremento dei livelli intracellulari di cAMP nelle piastrine e nelle cellule muscolari lisce vascolari (tali sostanze hanno dimostrato di esercitare effetti rilevanti nella prevenzione dell'aterosclerosi e della trombosi).Il cGMP è sintetizzato dalle piastrine per l'azione di una guanilato-ciclasi solubile che viene specificatamente attivata dall'ossido nitrico (Waldman et al., 1987), e, attraverso l'ossido nitrico, dall'insulina (Trovati et al., 1996;Trovati et al., 1997) e dagli analoghi dell'insulina ad azione rapida (Russo et al., 2002).I nucleotidi ciclici intervengono, attraverso protein-chinasi specifiche, riducendo i livelli intrapiastrinici di Ca 2+ . L'incremento dei livelli di cAMP è in grado di: ridurre il legame della trombina con i recettori specifici (Lerea et al.,1987);  inibire l'attivazione della fosfolipasi C interferendo con la produzione di IP 3 e DAG (Watson et al., 1984);  stimolare l'attività della Ca 2+ ATPasi con relativo incremento dell'efflusso di ioni calcio dalle piastrine (Johansson et al., 1992) e aumento della captazione da parte dei depositi intracellulari (Tao et al., 1992).