Come già accennato, le alterazioni patologiche nella sclerosi sistemica riflettono vari stadi di sviluppo nei tessuti colpiti e sono riconducibili a tre fondamentali processi: il danno microvascolare evidente nell'iperplasia intimale, nella deposizione sottoendoteliale di collagene e materiale mucinoso e nella stenosi, talvolta vera e propria trombosi, del lume vasale; la cronica flogosi, presente prevalentemente nelle fasi precoci di malattia, indotta dagli infiltrati mononucleari di monociti-macrofagi e linfociti T; la severa fibrosi tissutale causata da un'abnorme deposizione di collagene e di altri componenti proteici nella matrice extracellulare.Si ritiene che all'esordio di malattia un evento scatenante, di natura meccanica (stress di tipo vibrante), chimica (sostanze industriali), virale, cellulare (ipotesi del microchimerismo) possa innestarsi su caratteristiche genotipiche predisponenti, innescando modificazioni dei tre compartimenti.Il momento di disfunzione e quindi di danno vascolare e le alterazioni immunologiche umorali, patogenetiche (anticorpi antiendotelio) e non (anticorpi con significato diagnostico e prognostico), rappresentano i maggiori e più precoci eventi, cui si affianca l'attivazione secondaria dell'immunità adattativa.Probabilmente altre noxae intervenute successivamente (nuove infezioni, malattia da reflusso gastroesofageo e altro) si sovrappongono, influenzando le manifestazioni cliniche e la progressione.La progressione del danno vascolare e tissutale, con un corrispettivo spegnimento della risposta infiammatoria, induce il quadro terminale di sclerosi ed atrofia degli organi bersaglio.