Dapprima medico presso l'Ospedale di Santo Spirito, fino a divenire infine Archiatra pontificio, è stato professore di Clinica Medica presso l'Università di Roma, primo titolare di questa cattedra fin dalla sua istituzione a Roma nel 1815, e membro dell'Accademia dell'Archeologia Romana (Accademia Nazionale dei Lincei). De Matthaeis fu autore di diverse dissertazioni accademiche di storia e di chirurgia e di un saggio sull'efficacia dei medicamenti. Viene ricordato in particolare per avere scoperto e diffuso tra i suoi contemporanei l'uso del chinino, in part. "pitaya" (Hylocereus undatus), per la cura delle febbri. Molto famoso tra i suoi contemporanei, De Matthaeis ebbe tra i suo allievi il chirurgo Francesco Puccinotti e Benedetto Viale Prelà, dapprima come assistente e poi nominato da De Matthaeis stesso come successore nel 1852. A Roma fu pioniere della vaccinazione, introducendone i vantaggi in questa città similmente a Luigi Sacco a Milano, in una commissione presieduta da Tommaso Prelà.