Circa due terzi dei pazienti affetti da neoplasia squamosa del distretto cervicocefalico si presentano alla diagnosi con malattia localmente avanzata in stadio III o IV. Più del 50% di questi pazienti sviluppa una ripresa locale di malattia e circa il 30% localizzazioni a distanza.La maggior parte dei fallimenti dei trattamenti nei tumori del distretto testa-collo non risiede nella ricaduta metastatica, ma nella recidiva locale.Nella malattia metastatica o recidivata le risposte complete al trattamento chemioterapico non superano il 10-15% e la sopravvivenza mediana è di circa sei mesi.Nella malattia localizzata le opzioni terapeutiche sono rappresentate dalla chirurgia, dalla radioterapia o dalla combinazione di entrambe. La radioterapia esterna può essere una valida alternativa alla chirurgia nei tumori di piccole dimensioni T1-2.Oltre al trattamento del tumore primitivo occorre sempre valutare la necessità di trattamento delle linfadenopatie. La linfadenectomia latero-cervicale omolaterale o bilaterale è la terapia di elezione nei casi di stadiazione N1-2, anche se tale intervento è gravato da morbilità (48).Nella malattia localmente avanzata resecabile la prima opzione è la chirurgia di principio, seguita da eventuale radioterapia adiuvante se si evince un significativo rischio di ripresa locale.Un rischio elevato di ripresa di malattia è presente in caso di almeno uno dei seguenti rilievi (49): pT3 o pT4 (eccetto pT3 della laringe); margini di resezione positivi; evidenza istologica pN2 o pN3; superamento capsulare linfonodale; coinvolgimento linfonodale patologico del IV o V livello in tumori del cavo orale o dell'orofaringe;invasione perineurale; embolizzazione vascolare.La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con malattia resecabile localmente avanzata non supera il 30%.Nei pazienti ad elevato rischio di recidiva, il trattamento associato chemioradioterapico adiuvante apporta un significativo beneficio in termini di controllo loco-regionale e sopravvivenza globale, rispetto alla sola chirurgia seguita da radioterapia (50,51).In conclusione nella malattia localmente avanzata la terapia chirurgica associata a chirurgia ricostruttiva seguita da trattamento adiuvante radioterapico o da trattamento integrato chemio-radioterapico con conservazione d'organo rappresentano gli standard terapeutici attualmente disponibili (52).Nella malattia localmente avanzata non radicalmente resecabile (cT4 e/o cN3M0) l'attenzione si è concentrata sulla definizione di strategie terapeutiche multimodali, volte ad ottenere un controllo della malattia sia a livello loco-regionale che a distanza, riducendo la morbilità dei trattamenti. Sono incentrate essenzialmente sulla chemio-radioterapia: gli obiettivi sono incrementare la sopravvivenza e la qualità di vita, nonché promuovere la preservazione d'organo (53).La terapia sistemica può integrarsi con i trattamenti locali secondo tre possibili modalità:• chemioterapia neoadiuvante, con scopo cito-riduttivo prima del trattamento locale definitivo;• chemioterapia adiuvante, con finalità di eradicare micro-metastasi o micro malattia residua non evidenti ed eventualmente presenti dopo trattamento loco-regionale;• chemio-radioterapia associate in schemi concomitanti o alternanti, sottese dal razionale: da un lato di incrementare l'attività citotossica della radioterapia e dall'altro di ridurre il rischio di ripresa a distanza (28).Negli scorsi decenni più di 70 trials randomizzati hanno cercato di chiarire il ruolo della chemioterapia nel trattamento della malattia localmente avanzata.La metanalisi di Pignon del 2000 (54) ha accorpato i dati di 11.000 pazienti arruolati in 63 trials tra il 1965 e il 1993 affermando un vantaggio di sopravvivenza con l'introduzione della chemioterapia integrata alla radioterapia.L'eterogeneità dei risultati non ha permesso però un giudizio conclusivo.A partire dal 2003 sono stati pubblicati più di 20 studi randomizzati confrontanti la radioterapia esclusiva con la chemio-radioterapia, per un totale di più di 5000 pazienti.Nel 2005 una nuova metanalisi considerò una casistica maggiore di 16.000 pazienti provenienti da 87 trials randomizzati (55).I risultati permisero di affermare l'esistenza di: un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza dell'8% a 5 anni della chemio-radioterapia concomitante rispetto alla sola radioterapia; un beneficio in termini di sopravvivenza globale del 5% a 5 anni in favore dell'utilizzo della chemioterapia; una correlazione significativa tra la modalità di somministrazione della chemioterapia e l'effetto terapeutico (P<0.0001); un beneficio significativamente maggiore (P<0.01) per la chemioterapia a base di cisplatino rispetto agli altri farmaci citostatici.Dall'evidenze della metanalisi di Pignon, la modalità integrata chemio-radioterapica concomitante risulta oggi il trattamento ottimale per raggiungere un miglior controllo locale della malattia.Per ridurre l'aumento di tossicità del trattamento combinato rispetto alla monoterapia è stato valutato lo schema chemio-radioterapico alternante.Nello studio condotto da Merlano et al. (56) sono stati randomizzati 157 pazienti che ricevevano cisplatino e 5-FU alternati a RT 60 Gy vs sola RT 70 Gy: il controllo locale è risultato rispettivamente del 64% e del 32% e la sopravvivenza globale a 5anni del 24% e 10%.Alcuni studi randomizzati hanno evidenziato un miglioramento dell'attività della radioterapia usando dosi complessive più alte e tempi di esecuzione del trattamento più brevi, ma la tossicità locale risulta essere superiore rispetto ai trattamenti convenzionali (57).Risultati nuovi e promettenti in questi pazienti sono emersi dall'associazione della radioterapia con il cetuximab (anticorpo monoclonale anti-EGFR).Uno studio randomizzato condotto da Bonner (58) ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel controllo loco-regionale a tre anni (p< 0.001) e nella sopravvivenza libera da malattia (p=0.006) di circa 20 mesi (49 mesi vs 29.3 mesi) a favore di un trattamento di associazione Cetuximab-radioterapia, senza un incremento importante della tossicità da radioterapia.Lo schema terapeutico combinato chemio-radioterapico spesso prevede una chemioterapia di induzione che precede il successivo schema di chemio-radioterapia concomitante.In letteratura sono riportati vari studi che analizzano questa modalità terapeutica.Nel 1994 è stato pubblicato uno studio di fase III su 237 pazienti condotto da Paccagnella et al. (59) il cui obiettivo era determinare se: uno schema di chemioterapia di induzione prima del trattamento loco-regionale potesse incidere sulla sopravvivenza di pazienti con carcinoma squamoso stadio III-IV non metastatico.Lo studio ha rilevato: aumento dell'overall survival (24% vs 10%) (p=0.04); riduzione di incidenza di metastasi a distanza dopo 49 mesi per i pazienti operabili dopo l'induzione (26% vs 31%) (p=0.01); aumento delle risposte complete per i pazienti inoperabili dopo l'induzione e trattati successivamente con sola radioterapia (44% vs 30%) (p=0.037).Nel 2005 è stato pubblicato uno studio di fase III condotto da Hitt et al. su 384 pazienti randomizzati nell'arco di tre anni (60). Il disegno dello studio prevedeva una randomizzazione per la terapia di induzione con schema cisplatino, 5FU a dosi piene vs una combinazione a 3 farmaci: cisplatino, 5-FU a dosi dimezzate, taxolo.Le risposte complete cliniche alla terapia di induzione sono state: 13% vs 32% (p<0.001); tempo alla progressione di 17.7 mesi vs 22.9 mesi (p<0.02); mucositi G3-4 nel 23.3% vs 3.1% (p< 0.001).Lo studio ritiene il regime a tre farmaci più attivo e meno tossico rispetto al braccio di chemioterapia di induzione classica. In termini di efficacia questi risultati erano giustificati dall'introduzione del taxano come terzo farmaco.Nello studio TAX 324 randomizzato multicentrico di fase III condotto da Posner (61) su 501 pazienti è stato confrontato il trattamento di induzione con cisplatino, 5-fluoruracile (PF) con il trattamento di induzione con cisplatino, 5 -FU e docetaxel (TPF) seguito in entrambi i casi da chemio-radioterapia.Dalla somministrazione dello schema d'induzione TPF emerse un significativo allungamento della sopravvivenza rispetto allo schema PF.Lo studio TAX 323 condotto da Vermorken su una casistica di 358 pazienti conferma che l'aggiunta del docetaxel allo schema di induzione aumenta significativamente la progression free e l'overall survival in pazienti con neoplasia non resecabile, dando un vantaggio in termini di sopravvivenza (62).In conclusione, i tre studi su regimi a tre farmaci hanno mostrato che questi schemi (cisplatino, 5FU, taxano) sono più attivi e meno tossici rispetto al braccio di chemioterapia di induzione classica (cisplatino, 5FU).In conclusione dalla letteratura si evince che nel carcinoma squamoso localmente avanzato del distretto cervico-cefalico:• la somministrazione concomitante di farmaci citostatici e radiazioni ionizzanti è considerata la modalità terapeutica convenzionale (63);• l'uso di regimi chemioterapici contenenti derivati del platino in associazione alla radioterapia ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla sola radioterapia in termini di controllo locale di malattia e di sopravvivenza, anche se accompagnato da una maggior tossicità a breve termine (55);• il cisplatino si è rivelato essere il miglior agente chemioterapico in associazione alla radioterapia: la schedula trisettimanale a 100 mg/m2 di cisplatino viene indicata come la migliore anche se non vi è ancora un consenso unanime (56);• i risultati ottenuti con i trattamenti chemio-radioterapici stanno in parte cambiando la storia naturale della malattia facendo emergere la comparsa di localizzazione a distanza come importante causa di fallimento terapeutico (64);• gli studi clinici finora pubblicati non sono stati in grado di dimostrare i vantaggi sicuri in termine di sopravvivenza della chemioterapia di induzione e allo stato attuale essa dovrebbe essere impiegata solo all'interno di trials controllati (61);• il regime contenente taxotere, cisplatino e fluorouracile, confrontato con il regime con cisplatino e 5FU nella terapia di induzione in pazienti con malattia localmente avanzata non operabile, ha riportato un miglior profilo di tossicità ed un superiore numero di risposte obiettive (62,65,66);• attualmente il docetaxel associato a cisplatino e 5FU è da considerare lo standard di riferimento (67);• il cetuximab associato alla radioterapia (58) è in grado di aumentare il controllo loco-regionale e l'overall survival senza aumentare la tossicità della radioterapia; la tossicità cutanea da cetuximab è per lo più gestibile con i comuni presidi dermatologici;• resta ancora da definire se il vantaggio apportato dall'uso del cetuximab è mantenuto anche quando questo è combinato con chemio-radioterapia; per definire il ruolo del cetuximab nel trattamento primario in associazione alla chemio-radioterapia sono necessari ulteriori studi.