Si definisce tumore avanzato una neoplasia che alla diagnosi o in occasione della recidiva si presenta metastatico o talmente esteso localmente da rendere improbabile la realizzazione di un intervento con intento curativo (IWGCC 1997).Circa il 20% dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto presenta una forma avanzata alla diagnosi (1-46) e circa il 35% (46) dei pazienti trattati con intento curativo svilupperà una malattia avanzata. Circa il 50% dei pazienti con malattia avanzata presenta alla diagnosi secondarietà epatiche.In questi pazienti l'approccio terapeutico ha come obbiettivi: Pertanto il trattamento chirurgico viene preso in considerazione: Con intento curativo nelle forme con metastasi isolate e suscettibili di resezione, quando sia stato possibile resecare il tumore primitivo a meno che il Performance status non lo permetta o la sopravvivenza attesa sia molto breve (1) Con intento palliativo: per la prevenzione/risoluzione di un quadro di occlusione, sanguinamento o perforazione anche in presenza di secondarietà a distanza ad eccezione che nel caso in cui la prognosi a breve termine sia sfavorevole e le condizioni generali del paziente siano scadenti. Tumori fissi e non resecabili devono essere bypassati o trattati con colostomia prossimale (1).Un cancro localmente avanzato, non resecabile, può divenire asportabile in seguito a downsizing della massa neoplastica ottenuto mediante trattamento radioterapico-combinato .Al contrario non vi è evidenza che la resezione del tumore primitivo sia utile in pazienti asintomatici con metastasi non suscettibili di trattamento .Per quanto concerne le recidive, il trattamento chirurgico può avere intento curativo in assenza di segni di disseminazione sistemica (1-46-53). La resezione chirurgica di eventuali secondarietà ovariche o polmonari può essere curativa in pazienti selezionati .Il fegato è il primo organo per frequenza sede di metastasi. Nel 13-25% dei pazienti sono presenti metastasi epatiche sincrone (1-60-61-62-63). Circa il 50 % dei pazienti operati sviluppa lesioni metacrone. Tale incidenza è influenzata dallo stadio del tumore primitivo e dall'eventuale interessamento linfonodale (a 5 anni l'incidenza di secondarietà è del 15 e 60% rispettivamente negli N-e N+). Oltre l'80% compare nei primi 3 anni e nei 2/3 dei casi il fegato è l'unico organo interessato . La resezione chirurgica radicale delle metastasi epatiche (e talora anche di quelle polmonari) è l'indice prognostico più favorevole per una lunga sopravvivenza libera da malattia e, in alcuni casi, per la guarigione.Le indicazioni chirurgiche per le ripetizioni epatiche sono: I criteri di radicalità nella resezione delle metastasi epatiche sono: Età < Margine di resezione indenne all'esame istologico  Distanza dal margine tumorale > o uguale ad 1 cm anche se una distanza inferiore è consentita se l'alternativa fosse la rinuncia all'exeresi .Per quanto riguarda il timing dell'intervento per secondarietà epatiche sincrone si è concordi sull'opportunità di eseguire l'intervento in un unico tempo qualora sia tecnicamente fattibile senza importanti rischi aggiuntivi (1-64-60), mentre le epatectomie maggiori vengono rimandate dopo un periodo di chemioterapia. In centri con buona esperienza la percentuale di pazienti resecabli varia dal 10 al 50%, con un valore medio del 30%; la mortalità operatoria risulta < 3% e la morbilità si attesta attorno al 25%. La sopravvivenza a 5 anni varia dal 25 al 50%, con una media del 30-40%. Il 7-12% di questi pazienti è suscettibile di intervento curativo . L'incidenza di recidiva varia dal 45 al 75%, ma nel 15-45% è limitata al fegato. Sulle recidive è possibile intervenire chirurgicamente con risultati paragonabili a quelli della prima resezione, ma con mortalità operatoria marcatamente più alta. Nei pazienti con metastasi non resecabili sono in sperimentazione tecniche alternative, quali la radiofrequenza o la crioterapia.È stato dimostrato che l'ablazione delle metastasi con radiofrequenza è un metodo efficace. Agisce inducendo una necrosi coagulativa della lesione mediante effetto termico. Tale metodica deve comunque essere limitata a casi selezionati e non può essere sostitutiva della chirurgia e/o della chemioterapia  Sono attualmente in corso studi sull'impiego di polichemioterapia sec. schema Folfox e Folfiri come integrazione alla resezione radicale delle metastasi epatiche o come terapia neoadiuvante per lesioni non operabili. Uno studio sull'utilizzo della chemioterapia neoadiuvante i pazienti con metastasi epatiche non resecabili è stato eseguito al centro di chirurgia epato-biliare dell'Hopîtal Paul Brousse di Villejuif. Tale studio ha ottenuto dei risutati totalmente sovrapponibili a quelli di una resezione chiurgica radicale di prima istanza, in particolare con una sopravvivenza globale del 54% a 3 anni e del 40% a 5 anni (72). Per le metastasi non resecabili non vi è evidenza che la somministrazione di chemioterapia locoregionale (attraverso somministrazione intraarteriosa) abbia maggiore efficacia rispetto a quella sistemica e determina tossicità in una cospicua quota di pazienti . Il suo uso è pertanto limitato a centri specializzati e in corso di trial clinici. Criteri di inclusione nelle sperimentazioni sono: CHEMIOTERAPIA: la chemioterapia risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza nei pazienti con tumore avanzato o metastatico (1-46), con una riduzione della mortalità stimata del 24-44% con IC 95% (1). L'incremento della sopravvivenza a 6-12 mesi è dimostrato essere di circa il 16%, con un aumento di 3,7 mesi della durata mediana della sopravvivenza (1-71). La somministrazione in fase asintomatica si è rivelata essere più efficace, in termini di sopravvivenza e qualità della vita, rispetto alla somministrazione alla comparsa dei sintomi . Presenza diLa chemioterapia deve pertanto essere presa in considerazione per tutti i pazienti con patologia avanzata . Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido folinico con oxaliplatino o irinotecan sono da impiegare in tutti i pazienti in condizioni generali tali da sopportare una polichemioterapia (previa valutazione del PS e della prognosi) in considerazione del dimostrato aumento di risposte obiettive e della sopravvivenza con tali associazioni (46). In caso di controindicazione al ricorso alla polichemioterapia il farmaco di scelta è il 5-FU preferibilmente in infusione continua in associazione con acido folinico (46).In alternativa è possibile ricorrere alla somministrazione di fluoropirimidine orali in combinazione con altri agenti, purchè all'interno di trial clinici (46).Nei pazienti in buone condizioni generali in progressione di malattia dopo un precedente trattamento chemioterapico si deve considerare la possibilità di un trattamento di seconda linea e in alcuni casi anche di terza linea (46). I regimi di trattamento restano comunque ancora in fase sperimentale, in particolare per quanto concerne l'associazione con le nuove terapie target con Cetuximab e Bevacizumab; per quanto detto per ora secondo i più recenti orientamenti si raccomanda l'utilizzo del Cetuximab in pazienti EGFR+ resistenti all'Irinotecan (46) e del Bevacizumab in associazione alla chemioterapia con CPT-11 e/o 5-FU nei pazienti non pre-trattati (46). In quest'ultimo caso è stato dimostrato un incremento statisticamente significativo del tempo della progressione e della sopravvivenza. Sono in corso di studio ulteriori terapie target e ulteriori combinazioni.RADIOTERAPIA: la radioterapia può essere utilizzata con intento citoriduttivo per tumori rettali estesi (T4) o tumori ricorrenti nella pelvi, con l'obiettivo di attuare una volta ottenuto un downsizing un intervento di resezione (1-46-68).In caso di recidiva già irradiata in occasione del primo intervento, il ricorso alla IORT per limitare l'irradiazione degli organi a rischio OAR è da ritenersi una valida alternativa (1).La radioterapia è presa in considerazione anche come trattamento sintomatico per metastasi ossee, polmonari e cerebrali (1).