ARH è una proteina adattatrice del LDLR (anche nota come LDLRAP1) che collega il recettore delle LDL al complesso endosomico, avendo un ruolo fondamentale nella internalizzazione del complesso ligando-recettore a livello degli epatociti (51).Nel 1973 Khachadurian e Uthman descrissero una famiglia libanese con una forma di ipercolesterolemia a trasmissione autosomica recessiva che era clinicamente indistinguibile dalla ipercolesterolemia familiare (52). In seguito pazienti con un fenotipo simile vennero identificati in Gran Bretagna (53), Sardegna (54) e Giappone (55) e la malattia venne definita ipercolesterolemia autosomica recessiva (ARH) (22).Il gene ARH, localizzato sul cromosoma 1p35, codifica una proteina di 308 aminoacidi (56).L'estremità N-terminale di ARH contiene un dominio legante fosfotirosine che si lega alla sequenza di internalizzazione del LDLR nella porzione citoplasmatica, mentre l'estremità C-terminale lega due dei maggiori componenti strutturali delle fossette rivestite di clatrina: clatrina e AP2 (57).Sono state identificate finora 14 mutazioni che determinano un deficit nel processo di internalizzazione delle LDL all'interno degli epatociti (58).Da un punto di vista clinico questi soggetti hanno un fenotipo intermedio tra soggetti FH omozigoti e soggetti FH eterozigoti, con una minore incidenza di malattia cardiovascolare precoce (59).     Il peptide generato dalla seconda proteolisi penetra all'interno del nucleo e interagisce con le sequenze di regolazione aumentando la trascrizione e, di conseguenza, l'espressione genica (64). La diagnosi si basa sulla valutazione di caratteristiche cliniche, biochimiche e, in vario modo, sulla storia familiare del paziente.Per quanto riguarda il valore della colesterolemia, elemento patognomonico della malattia, si deve ricordare che in ogni individuo ci possono essere delle variazioni nel tempo di circa il 6%, per cui sono necessarie almeno due valutazioni distinte (68).Si deve inoltre osservare che i livelli di colesterolo variano con l'età, il sesso e sono popolazione specifici (69).Il dato di laboratorio va pertanto riferito alle caratteristiche individuali del paziente, alle sue abitudini di vita, alla concomitanza con altre malattie, alla presenza di segni clinici e all'anamnesi familiare (64).Tuttavia non è sufficiente la sola misurazione dei livelli di colesterolo per confermare la diagnosi di FH in quanto il range dei livelli di CT nei pazienti FH si sovrappone in parte con quello di soggetti normali, portando a una quota di falsi positivi e falsi negativi compresa tra l'8 e il 18% (70,71).