Le terapie attuali derivano una serie di studi pioneristici effettuati dal gruppo di studio National Institutes of Health (NIH) negli anni '90. Questi trial clinici hanno dimostrato la superiorità del trattamento combinato con alte dosi di CF endovenosa rispetto al solo trattamento steroideo, sia orale [125] che endovenoso. [95], [126], [127] Il suddetto schema terapeutico prevede l'infusione di boli di CF alla dose di 750mg/m 2 (eventualmente portata a 1g/m 2 sulla base del nadir leucocitario), i primi sei somministrati mensilmente, i successivi a cadenza trimestrale per almeno 2 anni. Il metilprednisolone (MP), è somministrato alla dose di 1g/m 2 , per 3 giorni consecutivi, seguiti da almeno 12 boli mensili. Gourley et al [95] hanno reclutato 82 pazienti con glomerulonefrite lupica proliferativa (classi ISN/RPS III e IV), suddividendoli in 3 gruppi, il primo trattato esclusivamente con CF, il secondo esclusivamente con MP, il terzo con una terapia di combinazione comprendente entrambe i farmaci, somministrati con la posologia sopra descritta. In un successivo follow-up esteso (media 11 anni) è stata valutata la probabilità di andare incontro a fallimento terapeutico (treatment failure), definito come morte, raddoppio della creatinina o la necessità di una terapia di salvataggio. [126] Dei 65 pazienti che hanno completato il protocollo, 11 (17%) hanno manifestato un raddoppio della creatinina sierica (5 nel gruppo della CF e 6 nel gruppo del MP, nessuno nel gruppo della terapia di combinazione), di cui 6 (9%) hanno raggiunto l'ESRD (2 nel gruppo della CF 4 in quello del MP). Dei pazienti che non hanno completato il protocollo, il 53% (9 su 17) è progredito verso l'ESRD. Quest'analisi ha confermato la superiorità della terapia di combinazione anche nel lungo periodo.Il principale limite del regime NIH è l'elevata percentuale di eventi avversi (vedi Tabella 3.1) correlati alla tossicità dei farmaci, in particolare la CF. Fino al 26% dei pazienti sottoposti al trattamento ha sviluppato un'infezione grave, lo stesso numero ha sviluppato un'infezione da Herpes Zooster e fino al 52% delle donne in età fertile (che costituiscono la maggioranza dei pazienti affetti da LES), è andata incontro a insufficienza ovarica. [95], [125]- [128] Pazienti L'importante problema della tossicità ha sollevato dei dubbi nella comunità scientifica riguardanti l'uso indiscriminato di questo regime terapeutico, [129], [130] anche a fronte di un aumento delle diagnosi di casi lievi di nefrite lupica e dei risultati di una metanalisi che non è riuscita a dimostrare la superiorità del regime NIH rispetto ad altri con dosaggi inferiori di citotossici. [131] Nel 2002 sono stati pubblicati i dati dell'Eurolupus Nephritis Trial (ELNT), che ha dimostrato la non inferiorità di un regime a basse dosi di ciclofosfamide (regime Eurolupus) rispetto ad un regime ad alte dosi. [132] In questo trial sono stati reclutati 90 Entrambe i gruppi hanno ricevuto 3 infusioni giornaliere di MP endovenoso alla dose fissa di 750mg, successivamente è stato introdotto prednisone orale (0,5-1mg/kg/die) per un mese, lentamente scalato di 2,5mg ogni 2 settimane per raggiungere la dose di mantenimento di 5-7,5 mg/die. La novità del protocollo Eurolupus è rappresentata dall'introduzione di una lunga terapia di mantenimento con AZA (2mg/kg/die) della durata di almeno 30 mesi, a cui sono stati sottoposti entrambe i gruppi. Questo approccio, caratterizzato da una fase di induzione mirata al raggiungimento della remissione, e una successiva lunga fase di mantenimento con l'obiettivo di prevenire le riacutizzazioni, viene conservato tutt'ora in virtù della sua minor tossicità rispetto al regime NIH. [133] Il follow-up medio dello studio è stato di 41.3 mesi. L'end-point primario, rappresentato dal fallimento terapeutico, è stato definito come la presenza di almeno uno dei seguenti criteri: Nei pazienti con riduzione della GFR, fallimento nel normalizzare o ridurre di almeno il 50% i livelli di creatinina (in funzione dei valori basali). Nei pazienti con sindrome nefrosica, persistenza di una proteinuria >3.5g/24ore a 6 mesi. Una riacutizzazione steroido-resistente (refrattaria all'incremento dei dosaggi di steroide per almeno 1 mese). Raddoppio dei livelli di creatinina rispetto il valore minimo raggiunto in qualsiasi momento del follow-up.Il tasso di fallimento terapeutico è stato del 16% (7 su 44 pazienti) nel braccio a basse dosi e del 20% (9 su 45 pazienti) nel braccio ad alte dosi, senza una differenza significativa tra i gruppi. In Figura 3.1 è rappresentata l'analisi di Kaplan-Meier della probabilità di renal flare. L'incidenza di eventi avversi maggiori non è risultata statisticamente differente nei due gruppi, probabilmente a causa della bassa numerosità campionaria; tuttavia le infezioni gravi sono state più del doppio nel gruppo ad alte dosi (17 su 40 pazienti rispetto a 7 su 38). E' bene considerare che i risultati di questo studio potrebbero almeno in parte risentire di un bias di inclusione, essendo la popolazione Africana scarsamente rappresentata. L'origine africana o nero-caraibica, infatti, oltre a rappresentare un fattore prognostico sfavorevole, potrebbe essere un fattore predittivo negativo di risposta alla CF. [69]- [71], [134] Il MMF è stato studiato nel Aspreva Lupus Management Study (ALMS). [135] In questo  I pazienti che hanno raggiunto una risposta terapeutica sono stati nuovamente randomizzati per un nuovo studio, volto a comparare il MMF (2g/die) e l'AZA (2mg/kg/die) nella terapia di mantenimento, in un follow-up di 36 mesi. [136] La dose di prednisone massima ammessa è stata di 10mg/die. L'end-point primario è stato il time-to-treatment failure, inteso come tempo trascorso fino al primo evento (definito come morte, ESRD, raddoppio sostenuto della creatinina, renal flare o la necessità di una terapia di salvataggio). I risultati dello studio hanno evidenziato la superiorità del MMF rispetto all'end-point primario (hazard ratio 0.44, p=0.003), con un tasso complessivo di fallimenti terapeutici del 16.4% per il MMF e del 32.4% per l'AZA, come riportato in Figura 3.3. La percentuale di effetti avversi, rappresentati principalmente da complicanze infettive, è stata simile nei due gruppi (98.3% per il MMF e 97.3% per l'AZA). Tuttavia, il tasso di pazienti con effetti avversi di entità tale da indurre una sospensione del trattamento è stata significativamente più alta nel gruppo AZA rispetto al gruppo MMF (39.6% vs 25.2%; p=0.02). Inoltre, una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo MMF ha avuto almeno un effetto avverso classificato come grave (23.5% vs. 33.3%).trialNel MAINTAIN NEPHRITIS TRIAL, [137]  La percentuale di effetti avversi è stata simile nei due gruppi, ad eccezione della tossicità ematologica che si è rivelata maggiore per l'AZA con 11 episodi di citopenia (soprattutto leucopenia) rispetto ai 2 del MMF. L'induzione Le evidenze ad oggi disponibili mettono in luce come i due farmaci siano di pari efficacia nell'indurre una remissione clinica, [135], [138] anche in caso di nefrite lupica severa, [139], [140] senza differenze sostanziali nella percentuale di effetti avversi. [135] Tuttavia, come evidenziato dall'ALMS, il MMF sembrerebbe più efficace in alcuni sottogruppi etnici. [135] Un altro studio, in cui i soggetti arruolati erano in gran parte Afroamericani e Ispanici (61% e 14% su un totale di 140 pazienti), sembrerebbe confermare la precedente osservazione. [141] In questo trial il MMF (dose target di 3g/die) ha indotto il 22.5% di risposte complete e 29.6% di risposte parziali, la CF (in regime NIH) ha ottenuto percentuali del 5.8% e 24.6% rispettivamente, causando inoltre un tasso maggiore di infezioni severe (6/75 pazienti rispetto a 1/83 del MMF) e ospedalizzazioni per vomito profuso con disidratazione (5/75 pazienti rispetto a 2/83 del MMF). Il MMF ha però mostrato una maggior incidenza di diarrea (15/83 vs 2/75).IEntrambi gli studi avvalorano l'ipotesi secondo cui la CF sarebbe meno efficace e sicura nelle summenzionate etnie, come già suggerito da altri gruppi. [69]- [71], [134] Altri vantaggi del MMF sono la maggior semplicità di somministrazione orale e l'assenza di effetti avversi sulla fertilità, che sono comunque contenuti negli schemi a basse dosi di CF (regime Eurolupus). L'utilizzo regimi a basse dosi di CF permette anche di ridurre i costi di gestione dei pazienti legati all'ospedalizzazione, alla necessità di monitorare la conta leucocitaria, alla prevenzione delle complicanze urologiche tramite iperidratazione e somministrazione di MESNA.