Una variante della proteina S originale di Wuhan, nota come D614G già individuata nei primi mesi del 2020 ha iniziato a prendere piede in Europa per poi diffondersi successivamente in Nord America, Oceania e Asia per diventare progressivamente a partire da marzo la più diffusa al mondo. Tale mutazione derivata da una mutazione missenso nel gene codificante la proteina S, risultante nel cambio di un amminoacido aspartato a una glicina nella posiozine 614. Nonostante la variante D614G presenti una morfologia e capacità neutralizzante simile alla variante di Wuhan, la prevalsa sul ceppo iniziale è stata spiegata in esperimenti "in vitro" en "in vivo" con un aumentata affinità per l'ACE2 della cellula ricevente, aumentata replicazionne e trasmissione .La variante D614G oltre al cambio nella posizione 614 è accompagnata nella maggior parte dei casi da altre 3 mutazioni ed è stata considerata dall'agosto 2020 la forma mondiale dominante.