La scoperta del MHC nel topo è frutto di studi sul rigetto da trapianto effettuati negli anni quaranta da George Snell. All'epoca era già noto che il trapianto di tessuti su animali diversi causava rigetto, cosa che non accadeva tra gemelli identici. Snell dimostrò che una singola regione genica è responsabile del rigetto e la chiamò "locus maggiore di istocompatibilità". In particolare Snell analizzò la regione H-2 legata all'"antigene II". La visione di ricombinazioni all'interno del locus permise di capire che questa regione conteneva numerosi geni tutti coinvolti nel rigetto e prese il nome di "complesso maggiore di istocompatibilità".