È bene precisare che carcinoma della prostata "androgeno-indipendente" non significa necessariamente anche "ormono-indipendente".Sono state infatti riscontrate delle mutazioni del gene che codifica il recettore per il DTH, che possono consentire di bloccarne la trascrizione e quindi di reindurre l'apoptosi mediante l'uso di altri farmaci del sistema ormonale o la sospensione del trattamento in corso con antiandrogeno puro.Pertanto, alcuni pazienti che progrediscono alla fase di androgeno-indipendenza possono trarre giovamento da una terapia ormonale di seconda linea, con una risposta del PSA del 14-75% che non si accompagna, se non in casi eccezionali, ad una risposta obiettiva.La seconda linea di trattamento ormonale comprende la possibilità di introdurre nel regime terapeutico un antiandrogeno, se il paziente era in trattamento con soli LH-RH analoghi, oppure nella sospensione dell'antiandrogeno, se il paziente era in blocco androgenico totale (withdrawal response). Questa manovra terapeutica consente di ridurre i valori sierici di PSA nel 15-35% dei pazienti.Ulteriori possibili manipolazioni ormonali sono la somministrazione di corticosteroidi, estrogeni, progestinici o inibitori della steroidogenesi surrenalica come aminoglutetemide, ketoconazolo o antiandrogeni di diversa natura come per esempio la nilutamide. Recentemente si è osservato che l'utilizzo di tale farmaco comporta una buona risposta, in termini di riduzione del PSA, soprattutto nei pazienti che avevano precedentemente ottenuto un beneficio dall'antiandrogen withdrawal.Solitamente tali approcci inducono una risposta del PSA associata ad un relativo beneficio clinico in circa il 25% dei pazienti. Tali remissioni di malattia hanno però una durata limitata (2-4 mesi). I criteri di scelta per l'impiego di queste manipolazioni ormonali di seconda linea sono il diverso profilo farmacologico e la diversa incidenza di effetti collaterali, nonché le condizioni cliniche del paziente e lo stato di avanzamento della malattia. [223] Chemioterapia La chemiosensibilità di questo tumore è piuttosto scarsa: infatti i risultati conseguiti con questa modalità terapeutica sono alquanto deludenti.La maggior parte dei farmaci usati in monochemioterapia non è in grado di raggiungere quella soglia di risposta del 20% ritenuta indispensabile in oncologia per ritenere sufficientemente attivo un farmaco antiblastico.Analoghe considerazioni valgono anche per la chemioterapia di combinazione, che negli studi di confronto non è risultata più attiva della monochemioterapia né in grado di prolungare la sopravvivenza.Nell'ambito dei farmaci attivi si annoverano l'estramustina fosfato, le antracicline ed il mitoxantrone, la ciclofosfamide, il carboplatino, l'etoposide, gli alcaloidi della vinca ed i taxani.Due studi di fase III (Tannock e Kantoff) [224,225] hanno dimostrato, nei pazienti sintomatici, la netta superiorità della combinazione di mitoxantrone e corticosteroidi (prednisone o idrocortisone) rispetto allo steroide da solo nel controllare il dolore, migliorare la qualità di vita e ridurre i livelli di PSA, pur essendo comparabile la sopravvivenza dei due gruppi a confronto.Recentemente sono stati presentati i risultati di altri due studi randomizzati che confrontano la combinazione estramustine + docetaxel (studio SWOG 99-16) e docetaxel (schedula settimanale o trisettimanale) + prednisone (studio TAX 327) versus mitoxantrone + prednisone. Questi due studi sembrerebbero indicare che la polichemioterapia con taxani possa aumentare la speranza di vita. Entrambi gli studi dimostrano che il docetaxel è superiore al mitoxantrone.Nell'ultimo decennio sono stati sviluppati studi su combinazioni di estramustina fosfato e farmaci che interferiscono con le proteine della matrice nucleare ed i microtubuli del fuso mitotico ( etoposide od alcaloidi della vinca). È stato riscontrato che tali combinazioni sono in grado di determinare un buon numero di remissioni sierologiche, senza, però, influire sulla sopravvivenza globale.Alla luce di quanto esposto, la chemioterapia riveste un ruolo prevalentemente palliativo ed in quest'ottica è lecito ricorrere a quei farmaci che comunque hanno una provata, ancorché limitata, attività terapeutica, privilegiando le schedule in grado di garantire la minor tossicità e la migliore compliance del paziente.In ogni caso, come precedentemente accennato, attualmente le risposte migliori si sono ottenute associando ad etoposide o carboplatino un analogo della somatostatina.