È noto da tempo che questi due meccanismi sono importanti per la patogenesi della SLA e che possono inoltre essere coinvolti in altri eventi degenerativi dei motoneuroni, compresi l'apoptosi e le anomalie del trasporto assonale.Il glutammato e gli aminoacidi eccitatori correlati sono fondamentali nella trasmissione del movimento. Una sovrastimolazione dei recettori per gli aminoacidi eccitatori può portare ad un eccessivo ingresso di calcio all'interno della cellula e quindi alla cascata di eventi che termina con la morte cellulare.Dei due tipi di recettori per gli aminoacidi eccitatori identificati (ionotropi e metabotropi), quelli ionotropi sono implicati nella eccitotossicità nella SLA (NMDA, AMPA e kainato). Tali recettori hanno nel sistema nervoso centrale una diversa distribuzione, differenze nella permeabilità ionica, e diversi geni recettoriali codificanti per varianti di subunità con differenti funzioni; inoltre differiscono per la farmacologia.Processi patologici possono aumentare la concentrazione extracellulare di glutammato, compresi l'esposizione ad eccitotossine esogene, aumentata sintesi e rilascio di glutammato, insufficienza dei trasportatori del glutammato e un deficit di ATP.L'eccessivo ingresso di calcio nella cellula conduce all'attivazione di numerosi sistemi enzimatici che provocano il collasso del citoscheletro, la formazione di radicali liberi e la perossidazione dei lipidi. Le Ca ++ /binding proteins neuronali proteggono dai danni calcio-mediati: i motoneuroni che degenerano nella SLA presentano un deficit di questi enzimi.Nei pazienti con SLA sono stati evidenziati livelli elevati di glutammato nel plasma, livelli elevati di glutammato e di N-acetilaspartato glutammato nel liquido cefalorachidiano, e livelli tessutali di glutammato diminuiti.Sono state provate alcune terapie mirate a sopprimere l'eccitotossicità, e quindi il danno neuronale. Gli aminoacidi ramificati sono risultati inefficaci nella maggioranza dei trial terapeutici. Il gabapentin e il riluzolo hanno bloccato l'eccitotossicità mediata dal glutammato in frammenti di midollo spinale e aumentato la sopravvivenza di topi transgenici che sovraesprimevano il gene SOD1 umano mutato. Inoltre il riluzolo, che inibisce il rilascio di glutammato, ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti con SLA di circa 3 mesi ed è stato approvato come farmaco di prima scelta per il trattamento della SLA dalla Food and Drug Administrtion.Antagonisti del recettore non-NMDA, ma non di quello MNDA, effettivamente prevengono la degenerazione neuronale in colture cellulari.La neurotossicità ossidativa, la seconda possibile causa della SLA, si verifica quando alcuni radicali dell'ossigeno, quali ioni superossido, sono generati durante la fosforilazione ossidativa e i processi neurotossici calcio-mediati.Anioni superossido sono potenzialmente citotossici e la SOD li converte in perossido di idrogeno, che viene poi metabolizzato ad acqua e ossigeno dalla glutatione perossidasi e catalasi. La SOD1 è mutata nel 10-20% dei pazienti con SLA familiare autosomica dominante.Il perossido di idrogeno può accumularsi se l'attività della glutatione perossidasi e della catalasi diminuiscono, come accade nella corteccia motoria di pazienti con SLA.Esso può produrre radicali idrossilici quando acquista un elettrone da metalli ridotti, come il rame (nella SOD1 mutata). Inoltre, la produzione di radicali idrossilici è accelerata dalla riduzione dei metalli da parte di radicali superossido, ed è inibita dai chelanti dei metalli stessi.Il danno mediato dai radicali idrossilici è stato scoperto nel sistema nervoso centrale di pazienti con SLA sporadica. L'apoptosi dei motoneuroni, che può avvenire nella SLA, è indotta da SOD1 mutate: questo evento può essere verificato in linee cellulari mediante l'utilizzo di chelanti del rame.Le terapie che bloccano il danno ossidativo potrebbero essere utili in pazienti con SLA. Gli antiossidanti, che inibiscono la perossidazione dei lipidi, sono sostanzialmente la vitamina E e la vitamina C. La vitamina E ritarda l'esordio ma non incrementa la sopravvivenza in topi transgenici che sovraesprimono SOD1 mutata.In conclusione gli studi finora condotti convengono sul fatto che l'eccitotossicità glutammato-mediata e il danno ossidativo probabilmente concorrono alla patogenesi della SLA. Ciò suggerisce che la combinazione di terapie con meccanismo d'azione differente possa avere una migliore efficacia nel trattamento della SLA .