Bevacizumab hanno infatti dimostrato attività clinica sia come agenti singoli che in combinazione con chemioterapia in Clinical Trias di fase II e III. [146] 3.2.6.1.EGFR e crescita tumorale L'EGFR è una glicoproteina transmembrana comunemente espressa, appartenente alla famiglia delle Tyrosina Kinasi che funge da recettore dei fattori di crescita. [147][148] La famiglia è composta da quattro recettori analoghi: EGFR ( Erb B1 / EGF2 / HER1 ); Erb B2 ( HER2 / neu ), Erb B3 ( HER3 ) e Erb B4 ( HER4). [149] L' EGFR è espressa in molti tessuti umani normali e l'attivazione di questo protoncogene è overespressa in molti tipi di tumori umani. [150][151] La glicoproteina è composta da un dominio extracellulare che è il sito legante il ligando per il Transforming Growth Factor a ( TGFa ), Epidermal Growth Factor ( EGF ) e altri fattori, una regione lipofilica transmembrana e una regione citoplasmatica che contiene un dominio tyrosin kinasico con un segmento regolatore carbossiterminale.In seguito al legame con il ligando, EGFR dimerizza, il dominio intracellulare si attiva e innesca meccanismi cellulari che regolano la crescita cellulare, inibendo l'invasione di cellule tumorali e l'angiogenesi. [152] Analisi in vitro hanno dimostrato che l' EGFR può essere attivato per via autocrina conducendo alla proliferazione di cellule in cultura. [153] Gli antagonisti dell'EGFR sono stati prodotti per bloccare il sito di legame con il ligando.Gli anticorpi monoclonali dell'EGFR hanno mostrato di inibire la proliferazione di cellule producenti TGF a e EGF. [154] Un antagonista diretto contro il sito di legame con il ligando di EGFR offre un approccio interessante per la terapia del cancro coinvolgendo anche vie dipendenti dall'up regolation di EGFR.Tra i tumori che overesprimono EGFR i più importanti sono il carcinoma del colon retto ( 72% ), tumori testa-collo ( 92% ), pancreas ( 95% ) ovaio ( 35-70% ) tumori a cellule renali ( 50-90% ), NSCLC ( 40-80% ), glomi ( 40-50% ). [155][156] Studi condotti su cellule di adenocarcinoma del colon DiFi suggeriscono che bloccando EGFR con anticorpi monoclinali come Cetuximab si induce arresto del ciclo cellulare in fase G1, decremento nell' attività della kinasi ciclina dipendente2 e incremento dell'espressione dell'inibitore p27 kip1 della kinasi ciclica dipendente. [157][158] Il blocco di EGFR ha anche mostrato di condurre alla morte cellulare attraverso apoptosi queste cellule. [159] Cetuximab è un anticorpo monoclonale creato dalla chimerizzazione dell'anticorpo murino monoclonale M225 sviluppato all'università della California, S. Diego, USA. Attraverso ingegneria genetica si adatta la catena pesante e leggera di M225 alla regione costante della catena leggera umana kappa e alla catena pesante umana gamma. [160] Cetuximab blocca il legame di EGF e TGF a e inibisce l'attivazione indotta dal ligando della Tyrosina Kinasi. Stimola anche l'internalizzazione dell'EGFR, rimuovendo effettivamente il recettore dalla membrana cellulare per interazione con il ligando. [161] Clinical trias sul Cetuximab iniziano nel 1994. Viene valutato, in diversi studi, come agente singolo o in combinazione con trattamenti chemioterapici o radioterapici. [162][163] -Cetuximab in combinazione con Irinotecan. L'efficacia clinica della combinazione di Cetuximab e Irinotecan è stata accertata in pazienti con malattia metastatica da carcinoma del colon-retto refrattaria a terapia con 5-FU e Irinotecan . Il tumore deve essere immunoistochimicamente positivo per EGFR ( da 1+ a 3+ ). E' stato quindi approvato l'utilizzo di Cetuximab in questi pazienti con lo scopo di superare la resistenza all'Irinotecan. E' da sottolineare che la risposta a cetuximab può essere dipendente dalla presenza di EGFR ma non sembra esserci variabilità di risposta in base all'intensità di espressione di EGFR. [162] -Cetuximab in monoterapia. E' stata anche dimostrata l'attività di Cetuximab come agente silngolo come terapia di terza linea per pazienti con carcinoma colorettale metastatico refrattario a terapia con 5-FU e irinotecan. Lo studio effetuato confrontava pazienti trattati in monoterpia con Cetuximab con pazienti trattati con Cetuximab più irinotecan riscontrandouna miglior overall response rate e time to progression di questi ultimi. [163][164][165][166] -Ulteriori associazioni. Cetuximab viene comunemente combinato con Irinotecan ma ci sono anche basi molecolari a supporto della sua combinazione con Oxaliplatino e di possibile sinergia con HER2 ( EGFR2 ) e con terapie basate sul platino. Per esempio, nello studio EMR 62202-018 di associazione di Cetuximab con FOLFOX4 il 10% dei pazienti trattati ha avuto risposta completa, il 71% parziale, il 17% stabilizzazione di malattia e solo l'1% è andato in progressione. Inoltre alcuni pazienti con iniziali metastasi non resecabili si sono sottoposti a chirurgia con intento curativo dopo il trattamento. [167][168][169] Dati sulla sicurezza sono disponibili per 2127 pazienti trattati con cetuximab in 33 clinical trias dal 30 novembre 2003. [151] Eventi avversi sono stati riportati nel 90,3% dei pazienti. Un totale di 1378 pazienti (64,8%) ha riportato effetti collaterali di grado III e IV.Eventi avversi sono stati osservatiin 1817 pazienti. Il più frequente e il rash acneiforme o simil-acne. Altri eventi avversi sono astenia, letargia e malessere generale ( 30% ), nausea e vomito ( 24% ), mucosità, stomatite ( 17,5% ), diarrea ( 15% ), disturbi delle unghie ( 10,8% ), reazioni allergiche o ipersensibilità ( 5,3% ).Reazioni cutanee. Sono i più frequenti effetti collaterali associati al Cetuximab. Si presentano usualmente come rash simil-acne o meno frequentemente come disordini alle unghie.Rash cutanei simil acne. Normalmente si presentano nelle prime 3 settimane di trattamento su viso, tronco superiore e dorso ma occasionalmente si estende alle estremità. Si presenta come multiple lesioni follicolar o pustolose caratterizzate istologicamente da perifollicolite linfocitaria o follicolite suppurativa superficiale.Tende a risolversi senza sequele al termine delle terapia. Nei pazienti che hanno ricevuto Cetuximab a dosi inferiori di 100ng/m2 il rash simil acneico è stato riscontrato poco frequentemente e comunque confinato al grado 1 e 2.Disturbi alle unghie. Altro tipico segno collaterale ma meno frequente ( tutti i gradi 10,8%, grado 3 e 4 0,3% ) il quale si presenta come dolore, mancanza di sensibilità e fissurazione delle parti distali delle dita di grado differente. I pazienti sviluppano infiammazione, paronichia con associato gonfiore delle pieghe laterali delle unghie delle dita di mani e piedi. Le dita maggiormente interessate sono il pollice e l'alluce. I disturbi alle unghie possono persistere per più di tre mesi dall'interruzione del trattamento con cetuximab.Reazioni allergiche da ipersensibilità. Reazioni di grado 3 o 4 ( includenti reazioni allergiche o anafilattiche) caratterizzate da rapido inizio con ostruzione delle vie aeree ( broncospasmo e stridore ), orticaria, ipotensione sono state osservate durante e non oltre un' ora dal termine dell' infusione. Prima della prima infusione di Cetuximab i pazienti devono essere premeditati con un antistaminico.In conclusione il Cetuximab non sembra aumentare la tossicità conosciuta per il FOLFOX e possiede un profilo di sicurezza accettabile.