Le macchie di color caffè-latte a margini frastagliati, di dimensioni variabili, sono uno dei segni clinici che possono indirizzare la diagnosi. La forma e la loro distribuzione è casuale, spesso iniziano o finiscono bruscamente sulla linea mediana dell'addome o sulla linea mediana della spina dorsale, seguendo lo sviluppo delle linee di Blashko. I siti di predilezione sono il capo, il collo, il sacro e le natiche. Alcuni bambini non le presentano, in altri sono confinate ad aree molto piccole sulla nuca o nelle pieghe delle natiche. In individui di pelle scura sono difficili da valutare. Gli aspetti morfologici sono caratteristicamente descritti come "Coste del Maine", in contrasto con i margini regolari delle lesioni cutanee tipiche della neurofibromatosi paragonate da Albright alle coste della California. La loro prevalenza riportata in letteratura va dal 53,1 al 92,5 % (28)(29). Le macchie spesso non sono presenti alla nascita, ma si sviluppano durante l"infanzia. Spesso si allargano durante il mese successivo all"esordio, ma non è descritta in letteratura la loro trasformazione maligna, tranne nei pazienti sottoposti a trattamenti radianti. Raramente ci sono problemi medici associati con queste aree di pigmentazione: i primi lavori infatti mettevano in correlazione la sede delle macchie con possibile interessamento degli organi interni corrispondenti (30), ma ciò non è stato confermato da studi più recenti (31).Istologicamente la melanina è aumentata e localizzata nello strato cellulare basale dell"epidermide. Incubando le cellule cutanee derivanti dalle biopsie delle chiazze caffè-latte di pazienti MAS non si riscontrano grossi granuli di pigmento, che sono invece presenti nei pazienti con neurofibromatosi. A conferma del meccanismo patogenico Kim e alt. hanno evidenziato aumentati livelli di cAMP e la mutazione della proteina Gsalfa in culture cellulari di fibroblasti e melanociti di pazienti affetti (32). 