Il principale effetto collaterale è una reazione allergica o una reazione da ipersensibilità; un'altra possibilità è l'anafilassi. L'asparaginasi è stata pure associata a pancreatiti. Inoltre può provocare un difetto di coagulazione dovuto alla riduzione della sintesi di proteine specifiche, come il fibrinogeno, e di fattori anticoagulanti come l'antitrombina III; a volte può provocare un difetto della proteina C, portando alla trombosi o all'ictus.