Due strategie immunoregolatorie difendono l'organismo dall'autodistruzione.L'arresto dell'espansione di cloni T autoreattivi a livello timico prende il nome di tolleranza centrale. Una seconda linea di difesa viene prevista in periferia, dove l'equilibrio tra attivazione e tolleranza dipende da fattori quali la presenza di un'adeguata stimolazione, di segnali co-stimolatori, di un assetto citochinico favorevole. La funzione dei linfociti T antigene-specifici può inoltre essere soppressa per delezione o anergia.Il numero di cellule T attivate viene finemente regolato da numerosi meccanismi molecolari di morte cellulare. L'espressione e la secrezione di Fas-Ligando da parte di cellule tumorali può contribuire all'evasione delle difese immunitarie 13,14 . Il legame del recettore Fas da parte del suo ligando induce il dominio citoplasmatico di morte Fas-associato ad attivare la via delle Caspasi, la quale termina con l'apoptosi di linfociti T antitumorali. Al contrario, la "down-regolazione" del recettore Fas su cellule di tipo neoplastico può conferire loro resistenza all'apoptosi 6 .Altro meccanismo di eliminazione apoptotica di cellule immunocompetenti riguarda l'induzione in situ dell'enzima ossido nitrico sintetasi (NOS) da parte del tumore. È stata infatti determinata una correlazione diretta tra l'attività di NOS in monociti infiltranti e l'accumulo delle molecole pro-apoptotche Bcl-xl, Bax, Caspasi-3 15 .Recettori appartenenti alla famiglia dei recettori del "Tumor Necrosis Factor" (TNF), costitutivamente espressi dai linfociti T, qualora vengano attivati cronicamente possono risultare in una delezione di cellule T-naive 16 .Alterazioni nell'espressione di molecole trasducenti il segnale possono indurre anergia. Difetti a carico della catena , omodimero citoplasmatico costituente il complesso TCR-CD3, provocano l'arresto della segnalazione dell'avvenuto legame con l'antigene. Perdite della catena sono state riscontrate in linfociti infiltranti il tumore TIL anergici 17 .