Nell'analisi della storia naturale in questa sottosede, si riscontra una netta correlazione fra la prevalenza di lesioni precancerose e carcinomi invasivi (53). Esiste infatti un legame fra la prevalenza di lesioni precancerose e carcinomi invasivi. La precancerosi precede mediamente di circa 10 anni l'età media di incidenza del carcinoma invasivo, in analogia con i fattori di rischio, prevalenza nella popolazione e nel riscontro di vaste aree di precancerosi satelliti del carcinoma invasivo. Queste osservazioni naturalmente non risolvono la questione se il carcinoma derivi o meno dalla lesione precancerosa, anche se per il distretto cervico cefalico tale associazione risulta più frequente.In sede orale la mucosa ricopre principalmente osso e muscolatura; nel descrivere la storia naturale è utile analizzarla separatamente per ogni singola sottosede.Palato duro: Il palato duro, insieme al processo alveolare superiore costituisce il tetto della cavità orale e il pavimento di seno mascellare e fosse nasali. E' rivestito di fibromucosa strettamente adesa al periostio del mascellare, nel suo contesto sono indovate numerosissime ghiandole salivari minori.Le neoplasie maligne possono estendersi verso l'alto invadendo i seni paranasali e postero lateralmente infiltrando la tuberosità mascellare, lo spazio pterigo-mascellare e la mucosa geniena.Il drenaggio linfatico è diretto verso le stazioni linfonodali del muscolo buccinatore, periparotidee, sottomandibolari e jugodigastriche. La rete vascolare arteriosa e venosa è ben rappresentata negli starti mucoso, sottomucoso e periostio; quella linfatica è presente solo nel mucoso e sottomucoso e si connette ai linfatici tributari della faringe e della lingua.Da questi dati emerge quanto il drenaggio linfatico sia relativamente poco sviluppato giustificando la poco frequente-tardiva diffusione linfatica del tumore (71).Lingua: La porzione mobile è una delle sedi più frequentemente interessata nei tumori del cavo orale (17,5-36% dei casi) (78). Le lesioni iniziali sono localizzate principalmente nei 2/3 posteriori della superficie ventrale e marginale. Molto raramente sul dorso linguale. Questa distribuzione corrisponde alle aree provviste di un epitelio squamoso privo di cheratina con una lamina propria sottile ed una sottomucosa contenente tessuto adiposo e ghiandole (68).Nell'evoluzione dei tumori maligni linguali esiste una evidente sproporzione tra estensione superficiale e sviluppo in profondità; le modalità di crescita infatti sono diverse per le forme vegetanti, in cui l'estensione superficiale è maggiore, e per le forme infiltranti in cui l'estensione profonda supera sempre quella obbiettivabile in superficie. Un'altra caratteristica importante è la plurifocalità: si può manifestare sotto forma di lesioni distinte separate da mucosa normale o come focolai multipli distinti un un'area eritro-leucoplasica. Queste lesioni possono confluire incrementando l'estensione superficiale del tumore (Field Cancerization). Questo fenomeno è favorito dall'atrofia dell'epitelio ai confini della lesione e dalla spremitura esercitata dalla muscolatura linguale che favorisce la progressione laterale (69). E' stata anche dimostrata una velocità di progressione linfatica superiore nel caso di tumori insorti in aree più riccamente vascolarizzate: questo fenomeno dipende dalla rete linfatica superficiale mucosa e sottomucosa costituita di collettori, in cui la corrente è a bassa velocità di flusso ed unidirezionale.Questo agevola l'arresto in questa sede di cellule neoplastiche in transito, le quali possono costituire vere e proprio colonie metastatiche superficiali contigue al tumore primitivo.Per ciò che riguarda l'infiltrazione profonda, la sottomucosa, il tessuto adiposo ed il connettivo lasso, questi offrono una semplice resistenza passiva alla crescita tumorale. Solo il connettivo denso delle membrane, fasce e legamenti è in grado di resistere all'infiltrazione diretta. Anche il tessuto muscolare è invaso precocemente, ed agevola la progressione tra fibra e fibra attraverso le contrazioni muscolari.A seconda della sede, quindi, il processo neoplastico può estendersi anteriormente, posteriormente, verso la base, verso i pilastri palato-glossi ed il velo palatino. Il tumore, raggiunto, l'innervazione intralinguale può diffondere anche lungo gli spazi perineurali (90).Accrescendosi ulteriormente, la lesione, presenta un'evoluzione extradistettuale interessando il pavimento orale laterale o anteriore e la base della lingua.L'incidenza di adenopatie metastatiche loco-regionali varia tra il 35% e il 62,5%: 20% per i T1, 50% per T2 e T3, 75% per i T4. (58,61,88) Nei carcinomi della lingua mobile i linfonodi jugo-digastrici sono i più interessati (84,7%) (58); i sottomandibolari sono più coinvolti nelle neoplasie della punta linguale, i giugulo-carotidei al II e III livello nei tumori del terzo medio e posteriore.Le metastasi bilaterali o controlaterali si presentano nel 6,6%-16,6% (58), il 47% dei carcinomi con metastasi ipsilaterali trattate, tende a sviluppare metastasi metacrone controlaterali.Le cellule metastatiche possono colonizzare il linfonodo e infiltrare i tessuti contigui per rottura capsulare, evento che è in rapporto con le dimensioni del linfonodi interessato: si riscontra nel 75% dei casi con dimensioni linfonodali superiori ai 3 cm. Pavimento orale: i tumori con questa localizzazione sono circa il 28%.Raramente però sono una entità anatomo-oncologica isolata, in quanto frequentemente si osserva l'infiltrazione delle strutture limitrofe come lingua (70%), mucosa gengivale (52%), trigono retromolare (25%), orofaringe (20%), osso mandibolare (15%), e cute (5%). Possono rimanere anche a lungo piccoli e superficiali o manifestare una chiara e precoce tendenza infiltrativa profonda. L'estensione di questi tumori può avvenire in più direzioni:-antero-laterale, lungo i piani sottomucosi e muscolari milo-joidei -mediale-profonda, infiltrando la muscolatura estrinseca della lingua -postero-laterale, scivolando anteriormente verso il colletto degli ultimi elementi dentari, invadendo il solco amigdalo-glosso, infiltrando i muscoli jo-glosso, longitudinale inferiore della lingua, stiloglosso, palatoglosso con maggior rischio di estensione craniale fino alla loggia parafaringea e i seni piriformi, -postero-mediale, invadendo la base delle lingua e la porzione mobile della lingua.I collettori linfatici hanno qui una particolare conformazione: sono beanti, di grosso calibro, con andamento rettilineo e privi di strutture valvolari.Insieme al "massaggio" esercitato dalle fibre muscolari si ha una estrema facilità di caduta metastatica verso le prime stazioni linfonodali sottomentoniere, sottomandibolari e jugo-digastriche. L'incidenza di adenopatia è del 40% con N+. (56) Mucosa geniena: i tumori maligni raramente hanno questa localizzazione.Le neoplasie della guancia sono caratterizzate da un elevato potenziale metastatico per via linfatica con la tendenza all'invasione delle strutture profonde (78). L'unica barriera è costituita dal complesso muscoloaponeurotico del buccinatore, ed infatti il superamento di quest'ultimo è un indice prognostico molto sfavorevole. Le vie di estensione di questi tumori maligni sono in tutte le direzioni ed in profondità interessando il connettivo, i rami del faciale e del trigemino ed i vasi venosi e linfatici. L'incidenza delle metastasi varia dal 10 al 50%, sono interessate le stazioni sottomascellari e sottodigastriche (56). E' stata dimostrata una correlazione tra metastasi occulte e profondità di invasione: il rischio di metastasi occulte è superiore al 25% per i tumori di spessore variabile da 2 a 8mm e sale dell'40% per le neoplasie con grado di invasione superiore agli 8mm.Trigono retromolare e istmo delle fauci: queste due sedi sono rilevanti in quanto interessate secondariamente da tumori delle strutture adiacenti: pilastro glossopalatino, velo palatino, fornice gengivo-genieno inferiore e superiore, zona di transizione tra parte mobile e base della lingua.Il trigono retromolare è interessato da carcinomi squamosi. L'infiltrazione profonda comporta una precoce invasione del periostio e dell'osso, potendo quindi poi invadere il canale mandibolare ed il nervo alveolare inferiore. La metastatizzazione per via linfatica regionale interessa i linfonodi giugulo-carotidei superiori e medi e i sottomandibolari posteriori.Nella regione delle fauci la diffusione può avvenire superficialmente verso il velo palatino, pavimento orale e parete faringea, e in profondità interessando il muscolo palato-glosso, costrittore della faringe, pterigoideo interno fino all'invasione ossea e neurale. La diffusione linfatica avviene verso i linfonodi jugo-digastrici fino a talvolta interessare i linfonodi spinali medi. L'incidenza della metastatizzazione varia dal 28 al 34%.Gengiva: i tumori in questa sede tendono a rimanere superficiali, l'estensione al bordo alveolare è frequente nelle forme anteriori. La penetrazione del tumore nell'osso mandibolare è facilitata dagli alveoli dentari che oppongono scarsa resistenza. La diffusione metastatica si manifesta raramente e nelle forme avanzate. Il drenaggio linfatico comunica con quello del pavimento orale della ghiandola sottolinguale e della porzione mobile della lingua; comprende diversi collettori che drenano ai linfonodi sottomentonieri e sottomandibolari. Il drenaggio mucoso superficiale si estende da entrambe le parti della linea mediana mettendo in comunicazione linfatica i due lati. L'incidenza di adenopatie metastatiche è complessivamente del 30% e si ritiene essere in relazione alle dimensioni della neoplasia, il grading istopatologico e l'infiltrazione del periostio.