-Risposta virologica precoce (EVR): negativizzazione o riduzione superiore a 2 logaritmi di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento.-Risporta virologiga rapida (RVR): negativizzazione o riduzione superiore a 2 logaritmi di HCV-RNA dopo 4 settimane di trattamento.-Risposta virologica a fine trattamento (ETR): normalizzazione delle transaminasi e negatività di HCV-RNA alla fine del trattamento.-Risposta virologica sostenuta (SVR): normalizzazione delle transaminasi e negatività di HCV-RNA a 6 mesi dalla fine del trattamento. Corrisponde al successo della terapia effettuata: numerose evidenze dimostrano, infatti, che i pazienti che risultano non viremici per un periodo di 6-12 mesi dopo la sospensione della terapia presentano un rischio di recidiva a medio e lungo termine inferiore al 2-5%. La ri-sposta virologica sostenuta è definita dall'assenza di HCV nel siero e nel parenchima epatico accertata tramite metodica RT-PCR.-Fallimento terapeutico (non responder, NR): persistente positività di HCV-RNA in corso di trattamento, anche oltre il sesto mese di terapia di combinazione.-Breakthrough: risposta completa durante il trattamento con normalizzazione delle transaminasi e negativizzazione di HCV-RNA, seguita da recidiva nel corso del trattamento stesso.-Recidiva (relapse): risposta completa al termine del trattamento (ETR) seguita da recidiva nel corso del follow-up.-Drop out: interruzione precoce del trattamento per effetti collaterali, per eventi avversi non correlati alla terapia in corso o per altre cause.L'evoluzione della terapia dell'epatite CIl primo trattamento utilizzato contro il virus dell'epatite C nel 1986, tre anni prima dell'identificazione del virus stesso, fu l'interferone α 2b ricombinante umano, iniettato sottocute tre volte alla settimana (64).Quando utilizzato in mono-terapia l'IFN α è in grado di determinare la normalizzazione delle transaminasi e la scomparsa di HCV-RNA dal sangue soltanto nel 50% circa dei pazienti infettati; inoltre, dopo la sospensione del trattamento, la metà circa di questi pazienti presenta una ricaduta; la percentuale di risposte virologiche sostenute (SVR), pertanto, non supera il 10-20% (65).In seguito all'introduzione della ribavirina, ampi studi internazionali hanno dimostrato che trattando i pazienti "naïves" con IFN α 2a o 2b (3 milioni di unità 3 volte alla settimana)+ ribavirina (1000-1200 mg/die) per un periodo di 6 o 12 mesi, la percentuale delle risposte virologiche sostenute raddoppia; inoltre, tali percentuali sono più elevate (70% circa) nei pazienti infettati con il genotipo 2 o 3, nei quali sono sufficienti solo 6 mesi di trattamento, rispetto ai pazienti infettati con il genotipo 1 (30% In uno studio randomizzato condotto in Italia allo scopo di paragonare l'impatto sulla dinamica virale di HCV dei differenti profili farmacocinetici dei due interferoni pegilati in pazienti con epatite C cronica "naïves", è stato osservato che la concentrazione sierica di PEG-IFN α 2b (somministrato al dosaggio di 1 µg/kg 1 volta alla settimana) raggiunge un picco alla 24esima ora e poi decresce rapidamente, fino a divenire indosabile alla 168esima ora. Al contrario, la concentrazione plasmatica di PEG-IFN α 2a (somministrato alla dose di 180 µg 1 volta alla settimana) aumenta costantemente per tutta la durata della somministrazione, fino a raggiungere i massimi livelli alla 168esima ora. Dopo 12 settimane di terapia, il declino di HCV-RNA risultava essere maggiore nel gruppo dei pazienti trattati con PEG-IFN α 2a che nel gruppo trattato con PEG-IFN α 2b. Questo risultato sarebbe da attribuire ai differenti profili di assorbimento e di distribuzione dei due farmaci (72).La mono-terapia con PEG-IFN α aumenta la percentuale di SVR rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con IFN α standard dal 12% al 25-30% circa (73, 74); tale percentuale è maggiore nei pazienti infettati con genotipo diverso da 1 e con basse viremie pretrattamento. Anche se l'efficacia del PEG-IFN α è circa doppia rispetto a quella dell'interferone α standard, non raggiunge la stessa percentuale di SVR ottenuta con l'associazione interferone α standard + ribavirina (75).La mono-terapia con PEG-IFN α (α2a o α2b) è raccomandata solo se esistono controin-dicazioni alla ribavirina (76).Due studi controllati randomizzati sono stati eseguiti impiegando l'associazione di PEG-IFN α (α2a ed α2b) + ribavirina ed hanno dimostrato un significativo incremento di efficacia di tale combinazione rispetto all'associazione classica di interferone α standard + ribavirina.In particolare la percentuale di risposte virologiche sostenute si attestava al 56% nei pazienti trattati con peg-interferon α 2a + ribavirina ed al 54% in quelli trattati con peg-interferon α 2b + ribavirina; differenze marcate sono emerse fra i pazienti infettati con genotipo 1 (42-46%) e quelli infettati con genotipo 2 o 3 (76-82%) (77,78). Inoltre, numerosi altri fattori prognostici sono stati individuati come predittivi di risposta virologica sostenuta, inclusi: bassa carica virale pre-trattamento, età (<40 anni), assenza di cirrosi, basso peso corporeo (<85 kg) (79).Uno studio randomizzato successivo, è stato condotto su un ampio numero di pazienti, allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento a base di peg-interferone α 2a + ribavirina in funzione della durata del trattamento (24 o 48 settimane) e della dose di ribavirina (basse dosi o dosi standard riferite al peso corporeo). Nei pazienti infettati con genotipo 1, la percentuale di risposte virologiche sostenute fu del 52% nel gruppo trattato con dosi di ribavirina fra 1000 e 1200 mg/die, mentre nel gruppo trattato con dosi di ribavirina di 800 mg/die la percentuale di SVR fu del 41%. Questo dimostra che il trattamento con PEG-IFN α 2a + ribavirina deve essere individualizzato in funzione del genotipo infettante; in particolare i pazienti con HCV 1 richiedono un trattamento con dosi standard di ribavirina (1000-1200 mg/die, in base al peso corporeo) della durata di 48 settimane, mentre i pazienti con HCV 2 o 3 sembrano adeguatamente trattati con basse dosi di ribavirina (800 mg/die) per 24 settimane (80).Le dosi attualmente raccomandate sono:-PEG-IFN α 2a 180 µg 1 volta alla settimana + ribavirina 800-1200 mg/die;-PEG-INF α 2b 1,5 µg/kg peso corporeo 1 volta alla settimana + ribavirina 800-1200 mg/die.Mentre PEG-IFN α 2a viene somministrato in dosi standard, indipendentemente dal peso corporeo del paziente, PEG-IFN α 2b dev'essere somministrato in dosi calcolate in base al peso del paziente. La dose di ribavirina varia in base al peso corporeo del paziente, ma soprattutto in base al genotipo infettante.-Ribavirina 1000 mg/die nei pazienti con peso corporeo <75 kg -Ribavirina 1200 mg/die nei pazienti con peso corporeo uguale o >75 kg.La durata del trattamento varia da 24 a 48 settimane a seconda del genotipo infettante.Gli schemi terapeutici attualmente raccomandati sono i seguenti:Genotipo 1 PEG-IFN α (α2a o α2b) + ribavirina ad alte dosi (1000-1200 mg/die) per 48 settimane.Genotipi 2 e 3 PEG-IFN α (α2a o α2b) + ribavirina a basse dosi (800 mg/die) per 24 settimane.