Nel 1983 fu nominato Direttore della Divisione Chimica delle Proteine ed Acidi Nucleici e un anno dopo, assieme ad altri due ricercatori, vinse il Premio Nobel per la medicina. Niels Jerne, Georges Köhler ed Milstein inventarono una tecnica per la produzione di anticorpi monoclonali. Questa innovazione li rese tra gli immunologi più importanti del secolo. In quel momento Argentina aveva un nuovo governo democratico che cercò di persuadere Milstein per tornare al paese. Milstein rifiutò la proposta ma aiutò dall'Inghilterra il CONICET che dirigeva Manuel Sadosky, e il Programma Nazionale di Biotecnologia.