La SM è una malattia a genesi verosimilmente autoimmune, tuttavia, contrariamente ad altre malattie quali la miastenia gravis o l'artrite reumatoide, il postulato autoimmunitario non è mai stato formalmente dimostrato. Alla base di tale convincimento, si annoverano numerose evidenze indirette: epidemiologiche, come la frequente associazione con altre malattie autoimmunitarie, genetiche, ad esempio l'associazione con geni polimorfici di molecole immuno-rilevanti, istopatologiche, confermate dalla presenza di cellule immunitarie attivate nel contesto del parenchima cerebrale affetto da demielinizzazione ed infine immunologiche, quali la risposta alle terapie immunomodulanti. Ancora sconosciute, invece, rimangono le cause che inducono questo complesso processo autoimmunitario organo-specifico. Tuttavia, studi immunopatologici effettuati su campioni di tessuto cerebrale autoptico e bioptico di pazienti con SM e dimostrazioni teoriche derivate da analisi condotte su roditori e piccoli primati, hanno permesso di ipotizzare i principali meccanismi patogenetici alla base della SM e gli eventi che portano alla demielinizzazione nel SNC.