Il sistema secretorio pancreatico è costituito dagli acini e dai dotti pancreatici. Gli acini secernono gli enzimi digestivi, i dotti secernono fluidi ricchi di acqua e bicarbonato.La proteina CFTR è localizzata sulla membrana apicale delle cellule duttali. Si ritiene che il cloro escreto nel lume attraverso il canale venga riassorbito dalla cellula attraverso lo scambio con bicarbonato e acqua.Il deficit di CFTR comporterebbe, quindi, una riduzione del volume del secreto duttale con conseguente eccessiva concentrazione e precipitazione degli enzimi e ostruzione dei dotti più fini. Ciò conduce all'autodigestione del tessuto pancreatico che a volte si manifesta con episodi pancreatitici sintomatici. I fenotipi di malattia in cui è coinvolto il pancreas comprendono forme con conservata funzionalità esocrina e forme con insufficienza pancreatica. Anche in pazienti che presentano normale funzione pancreatica esocrina è possibile osservare l'evoluzione verso l'insufficienza esocrina 61 .Il pancreas è peraltro affetto nella quasi totalità dei pazienti FC; infatti, sia i pazienti con PS che con PI presentano ridotta secrezione di bicarbonato dopo stimolo con secretina 62 .