La sua prima esperienza nel campo delle malattie tropicali si verificò a Cuba nel corso della guerra ispano-americana (1898) allorché le perdite americane per la febbre gialla erano tredici volte superiori a quelle dovute al fuoco spagnolo. Gorgas, ritenendo che alla base della malattia ci fossero carenze igieniche, si prodigò nel rendere pulita l'Avana; ma nella primavera del 1899 una nuova epidemia rivelò che i suoi sforzi erano stati inutili. Il cambiamento del paradigma patogenetico della malattia fu suggerito dalla Commissione per la febbre gialla guidata da Reed, e cioè che la febbre gialla era trasmessa dalla zanzara "Aedes aegypti", come era stato ipotizzato anni prima da Carlos Finlay, venne accettato anche da Gorgas il quale dapprima collaborò con Reed e colleghi nella sperimentazione su volontari e successivamente si dedicò al controllo della malattia a Cuba per mezzo della disinfestazione mirata e programmata dalle zanzare. Con la libertà di azione che gli derivava dal fatto che gestiva le forze armate statunitensi in un paese occupato, Gorgas ottenne straordinari risultati bruciando le larve di zanzara con la benzina. Mentre nel 1899 si erano verificati all'Avana, una città di 230 000 abitanti, 1 300 decessi per febbre gialla, nel 1901, dopo gli interventi di Gorgas, si ebbero solo 20 decessi; ugualmente, l'incidenza della malaria (trasmessa da un altro genere di zanzare: "Anopheles") crollò da 909 a 19 per 1000 abitanti.