La malattia ha una trasmissione autosomica dominante, anche se talvolta avviene una microdelezione "de novo" a livello del braccio corto del cromosoma 7 (che contiene il locus genico 7p21, la cui alterazione è responsabile della sindrome): i bambini con la mutazione "de novo" tipicamente hanno un ritardo mentale più severo e anomalie craniofacciali inusuali per gli individui affetti dalla sindrome. Un'età avanzata dei genitori può aumentare il rischio di tale mutazione cromosomica.