B7-1 CD80, BB1 CD28 B7-2 CD86, B70 CD28 B7-H1 PD-L1 PD-1 PD-L2 B7-DC PD-1 B7-H2 B7h, B7RP-1, GL50, ICOSL, LICOS ICOS CD70 CD27Tabella 2: Molecole di costimolazione e loro ligandi CTLA-4 ha un'omologia strutturale elevata con CD28, specialmente nella porzione extracitoplasmatica che contiene una sequenza conservata che permette ad entrambi i recettori di riconoscere i medesimi ligandi. CD28 è espresso costitutivamente nei linfociti T quiescenti, mentre l'espressione di CTLA-4 è indotta dalla attivazione, con un massimo di espressione, sia nelle cellule CD4+ che in quelle CD8+ dopo 24-48 ore. Mentre CD28 svolge un ruolo critico nell' attivazione linfocitaria, CTLA-4 ha un'azione inibitoria che permette la down-regolazione della risposta immunitaria. La stimolazione di CTLA-4, infatti, inibisce la produzione di IL-2, l'espressione della catena alfa del recettore per IL-2 e la progressione del ciclo cellulare. Inoltre, il legame di B7 con CTLA-4 diminuisce il legame che B7 stesso ha con CD28. Topi con deficit di CTLA-4 manifestano una frequenza elevata di cellule T e B esprimenti marcatori di attivazione, disordini linfoproliferativi e patologie autoimmuni che portano alla morte gli animali in 3-4 settimane dalla nascita 55 . Tutte queste osservazioni sono coerenti quindi con un ruolo inibitorio di CTLA-4 nella regolazione dell'attivazione dei linfociti.Le cellule CD4+CD25+ T regolatorie esprimono costitutivamente CTLA-4, diversamente dalle cellule CD4 + CD25 -56 . Studi preclinici hanno dimostrato la primaria importanza dell'interazione CD28/B7 nel prevenire il rigetto di organi trapiantati sia nei topi che nei primati 57 .B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) sono entrambe proteine che appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline (Ig). B7-1 è espresso dalle cellule B attivate, dai linfociti T attivati e dai macrofagi. B7-2 è costitutivamente rappresentato dalle cellule dendritiche, da quelle di Langerhans, dai linfociti B memoria e da quelli del centro germinale. Inoltre B7-2 è espresso a bassi livelli dai monociti. Sia B7-1 che B7-2 hanno come recettori CD28 e CTLA-4.Oltre a CD28 e CTLA-4, anche ICOS e PD-1 appartengono alla superfamiglia delle molecole costimolatrici immunitarie. PD-1(programmed death-1) è un recettore di tipo inibitorio che trasmette, allo stesso modo di CTLA-4, un segnale modulatorio di tipo negativo.Inibisce la proliferazione mediata dal TCR e la produzione di citochine. PD-1 è espresso dai linfociti T e B, dalle cellule Natural Killer (NK) e dalle cellule mieloidi ma solo dopo la loro attivazione.Questo recettore sembra svolgere un ruolo fondamentale nella tolleranza periferica anche se ci sono ancora pochi studi a riguardo. Attualmente le principali cause di perdita tardiva del trapianto sono la morte con organo funzionante e il danno cronico sia immunologico che non immunologico 79 . Le maggiori cause di mortalità nel paziente trapiantato di rene sono la malattia cardiovascolare (39,6%), i tumori (9,3%) e le infezioni 80 . La proporzione fra queste tre cause varia a seconda dell'età del soggetto e la presenza di altre patologie concomitanti.