Il recettore EphA3 è stato isolato e caratterizzato nel 1992, a partire da una linea cellulare umana di leucemia linfoblastica acuta pre-B (LK63). La glicoproteina di 135 kDa identificata, presentava attività tirosin chinasica ed un elevato grado di omologia con i membri della famiglia di recettori tirosin chinasi eph/elk, da cui deriva il nome inizialmente assegnatole: HEK (human eph/elk-like kinase. Nel tempo è stato conosciuto con diversi nomi, tra cui ETK, ETK1, EK4 e TYRO4). Il recettore risultava espresso in maniera sporadica in altre linee cellulari tumorali linfoidi, campioni di leucemia mieloide acuta e linfatica cronica, un caso di tumore renale; il recettore non fu trovato in tessuti normali o altri tumori solidi, ma il numero di campioni testati era molto basso. Questi risultati fecero quindi ipotizzare un coinvolgimento dell'EphA3-HEK nel processo di tumori genesi [62] [63] Il gene EphA3 umano è localizzato sul cromosoma 3p11.2 [64] e codifica per una proteina di 983 aminoacidi. Essa presenta l'organizzazione strutturale propria dei recettori Eph e può interagire con diverse efrine A ( efrina-A2,-A3,-A4), ma preferenzialmente con l'efrina A5 (sinonimi: AL1, LERK7) [65].L'interazione EphA3-efrina A5, basata sulle tre interfacce a diversa affinità, è già stato descritta nel capitolo generale sui recettori Eph, dove è stata utilizzata come modello esemplificativo per l'oligomerizzazione, necessaria per indurre un valido forward signaling.Numerose evidenze hanno stabilito un ruolo critico dell'EphA3 nello sviluppo, fin dai primissimi stadi: forme solubili di efrina A5 o di Eph, andando ad impedire il corretto segnale bidirezionale, determinano gravi difetti nella migrazione cellulare tipica della gastrulazione, esitando in uno scompaginamento dei somiti e dello sviluppo encefalico [66]. Nel corso dello sviluppo, l' EphA3 regola la formazione di varie reti neuronali, intervenendo in particolar modo nella topografia delle connessioni retino-tettali [67] [68][69], e partecipa allo sviluppo di vari organi, rivelandosi fondamentale a livello cardiaco [70] [71].Il recettore EphA3 risulta espresso anche nei tessuti adulti: i maggiori livelli di espressione genica si rilevano nell'utero, nella prostata e nella vescica, mentre minori quantità sono evidenziabili nel cervello, nei polmoni e nei testicoli. Sorprendentemente, in letteratura non è riportato un ruolo dell'EphA3 nello sviluppo dell'apparato genito-urinario, salvo la dimostrazione della sua presenza nella midollare del rene [71].L'isolamento del recettore EphA3 da una linea cellulare umana di leucemia linfoblastica acuta pre-B, ha suggerito da subito un suo ruolo nella tumorigenesi: studi successivi hanno dimostrato un'aumentata trascrizione del gene EphA3 in alcuni tumori del colon, del rene, del fegato e del polmone [49]; uno studio ha dimostrato l'iperespressione in linee cellulari di rabdomiosarcoma [54]. In diversi tumori sono poi state segnalate mutazioni : nel tumore del polmone e del colon sono possibili mutazioni del dominio tirosin chinasico che ne inducono una diminuita funzionalità [59] [72]. Una mutazione del regione ricca in cisteina è stata rilevata nel melanoma, dove potrebbe comportare un'alterata affinità al ligando; due mutazioni, localizzate nel dominio simile alla fibronectina e nel dominio SAM sono state scoperte nel glioblastoma [73].Complessivamente, il ruolo dell'EphA3 nei tumori solidi è poco conosciuto; pur essendo state descritte iperespressioni e mutazioni, esse si sono rilevate molto rare; Clifford et al [54], ad esempio, hanno operato uno screening su diverse linee cellulari tumorali, e l'unico risultato positivo è stato ottenuto a livello del rabdomiosarcoma, dimostrando come l'iperespressione di EphA3 sia assolutamente sporadica. D'altronde, l'unico studio che ha analizzato una vasta serie di campioni tumorali, condotto da Hafner et al. nel 2004 [49], ha utilizzato una valutazione in PCR quantitativa, ossia è andato a valutare la trascrizione genica; per ammissione degli stessi autori, la proteina potrebbe non essere poi iperespressa.In questo studio la trascrizione dell'EphA3, se alterata, era sempre aumentata, a differenza degli altri recettori, in cui a seconda dei tumori poteva essere sia aumentata sia diminuita; tuttavia, mutazioni del dominio tirosinchinasico e del dominio legante l'efrina potrebbero favorire un signaling ligando o chinasi-indipendente.Nelle cellule HEK293T transfettate con l'EphA3, l'attivazione di quest'ultimo induce il reclutamento della proteina adattatrice CrkII e la conseguente attivazione di RhoA, producendo i seguenti effetti sequenziali: retrazione dei processi cellulari, assunzione da parte delle cellule di una forma rotondeggiante, formazione di vescicole a livello della membrana (diverse però dalle vescicole apoptotiche, ed infatti l'apoptosi non aumenta) e distacco dalla matrice [74]. Gli stessi effetti sono ottenuti su cellule di melanoma umano esprimente l'EphA3, una volta stimolato con polimeri di efrina A; parallelamente, alti livelli di Eph ed efrine sembrano correlare con la progressione metastatica di questa neoplasia. [74]. Nel melanoma, quindi, il normale forward signaling sembra promuovere la progressione del tumore. Al contrario, Clifford et al. associano l'iperespressione dell'EphA3 con fenotipi non metastatizzanti di rabdomiosarcoma [54]: la stimolazione del recettore porta anche in questo a caso ad una diminuita adesione ma incredibilmente ad una diminuita migrazione.In conclusione possiamo per ora solo dire che anche l'EphA3, come tutti i recettori di questa famiglia, può avere effetti multipli nei tumori solidi, e che ogni neoplasia deve essere valutata singolarmente.In ambito ematologico, le informazioni sono, se possibile, ancora più frammentarie.Diversi dati suggeriscono la presenza e l'attivazione di svariati recettori Eph nei linfociti normali e attivati, sia B sia T, ma l'espressione dell'EphA3 è riportata solo in alcuni linfociti B periferici normali [50] e non nei linfociti T, in nessuno stadio di maturazione.L'EphA3 non è espresso nemmeno nei linfomi di Hodgkin, ma è risultato positivo in un pannello di linfomi T; inoltre è espresso nella linea cellulare Jurkat (leucemia umana T) [75].L'EphA3 è presente in linee cellulari di leucemia linfoblastica acuta pre-B, (linea LK63, su cui è stato scoperto) e di leucemia acuta a cellule T [62] 