Nonostante l'asma sia generalmente una patologia infiammatoria, numerose evidenze suggeriscono che possa esistere anche in assenza di un identificabile infiltrato infiammatorio in fase stabile di malattia (40). Si stima che queste forme, definite paucigranulocitiche, costituiscano fino al 40% del fenotipo ANE e quasi il 20% dei casi di asma (18); in genere è associato a forme di asma lievi intermittenti, espressione di una buona risposta al trattamento standard, ma esistono pazienti paucigranulocitici che si presentano con asma grave e scarsa risposta ai corticosteroidi (76). È stato ipotizzato che in questi casi l'infiammazione si presenti in forme meno tradizionali e sia probabilmente legata ad anomalie e disfunzione di cellule strutturali di vario tipo (muscolo liscio, tessuto nervoso e vascolare) o meccanismi di riparo aberranti. Interventi di termoplastica si sono rivelati efficaci nel diminuire il rischio di esacerbazione in questi pazienti, riconducibile alla riduzione della massa di muscolo liscio e della conseguente deposizione di collagene. Anche trattamenti che puntano a ridurre il tono broncomotore indotto da disregolazione della stimolazione nervosa adrenergica e colinergica potrebbero rivelarsi più efficaci dei corticosteroidi in questo sottogruppo di pazienti (18). Tuttavia, l'identificazione di questo fenotipo infiammatorio in fase stabile di malattia non permette di escludere la presenza di un infiltrato granulocitico durante le esacerbazioni (40).La fenotipizzazione infiammatoria, pur avendo alcuni vantaggi, presenta diversi limiti. Uno di questi si evidenzia nel momento in cui viene a mancare una corrispondenza tra i singoli fenotipi infiammatori e univoci fenotipi clinici (46). Infatti, all'interno del fenotipo eosinofilico è possibile identificare diversi sottogruppi, caratterizzati in particolare da una differente sensibilità ai fattori scatenanti: rientrano in questo fenotipo infatti sia l'asma allergico early-onset, sia l'AERD, così come l'asma indotto da esercizio fisico. La presenza di eosinofilia è inoltre caratteristica di quei pazienti con tendenza a frequenti esacerbazioni P a g . 35 | 115 e di quei casi meno frequentemente atopici con esordio in età adulta. Tipicamente associati ad ANE sono invece cluster di pazienti con una funzionalità polmonare peggiore, spesso con ostruzione fissa o comunque scarsamente reversibile, l'insorgenza in età adulta e correlazione all'obesità (soprattutto nel genere femminile). Infine, tendono ad essere meno esinofilici e più neutrofilici quei pazienti asmatici con esposizione al fumo di sigaretta (46).Un secondo limite, forse più importante, risiede nella scarsa stabilità del fenotipo infiammatorio. La ripartizione in fenotipi basati su caratteristiche cliniche e di funzionalità polmonare, infatti, si è dimostrata più stabile rispetto all'approccio che utilizza la conta cellulare sull'escreato indotto, soprattutto quando vengono presi in considerazione le forme di asma grave (77), nonostante un ampio sottogruppo di pazienti si mostri persistentemente privo di eosinofilia nelle vie aeree (73).