Al Seattle Grace Hospital arrivano i nuovi specializzandi, tra i quali la sorellastra di Meredith, Lexie Grey. Callie non riesce a gestire il lavoro e dopo aver saputo che George la tradisce con Izzie scopre di essere attratta dal cardiochirurgo Erica Hahn. Meredith e Derek tornano assieme, così come Alex, dopo aver pianto per Ava, la ragazza che aveva perso la memoria, si innamora di Izzie. Anche Webber, nonostante i problemi con la moglie Adele, si riunisce a lei.