Durante la fase premenopausale la regolazione endocrina del ciclo mestruale presenta delle modificazioni.Pur essendo ancora il ciclo perfettamente ovulatorio, la regolazione gonadotropinica comincia a presentare delle alterazioni che suggeriscono che qualcosa sta accadendo a livello ovarico.I livelli di FSH vanno lentamente aumentando, mentre quelli di estradiolo e progesterone si riducono.In questo periodo, nonostante la presenza di cicli mestruali abbastanza regolari, i livelli di FSH appaiono elevati in fase follicolare più di quanto dovrebbero essere di norma, come se, per indurre la maturazione follicolare e poi l'ovulazione, le strutture ovariche richiedessero un maggiore stimolo.L'ormone luteinizzante, al contrario, non si modifica in modo significativo, almeno fino a che si hanno ancora ovulazioni e, quindi, adeguate produzioni di steroidi gonadici.Con il ridursi del numero dei follicoli e più che altro con il ridursi del numero di quelli reclutati all'inizio di ogni ciclo, la quantità di recettori disponibili per l'FSH, che sono sulle cellule della granulosa, diminuisce, portando sia alla 1. La menopausa 3 riduzione della sintesi di estradiolo, sia ad un'alterazione del feedback negativo sull'ipofisi.Questa, per compensazione, aumenta lentamente il rilascio delle gonadotropine portando ad un aumento dei loro livelli plasmatici.L'immagine mostra la normale fisiologia dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio della donna in età fertile, con i relativi feed-back negativi e positivi: con la menopausa il circuito si altera profondamente, come effetto della ridotta produzione di steroidi ed inibina da parte delle cellule follicolari dell'ovaio.La riduzione dei follicoli reclutabili e reclutati comporta anche la diminuzione della sintesi di sostanze coinvolte nel controllo a distanza delle gonadotropine, quali l'inibina.Questa è prodotta dall'ovaio ed esercita un ruolo inibitorio sul rilascio di FSH.Quando il numero dei follicoli ovarici si riduce in perimenopausa, si riducono le possibilità di cicli ovulatori e si ha anche la riduzione della secrezione di inibina.1. La menopausa 4 La conseguenza di questo processo è l'innalzamento dei livelli di FSH.Quando l'ovaio non risponderà più in modo utile allo stimolo gonadotropinico, i livelli raggiungeranno rapidamente i 50-100 mIU/ml per l'FSH e 30-60 mIU/ml per l'LH.Il tempo medio di latenza per l'innalzamento delle gonadotropine si aggira attorno ai 30-50 giorni dal momento in cui l'ovaio cessa completamente di funzionare.Questo è, infatti, l'intervallo di tempo che separa dal raggiungimento dei livelli menopausali quelle donne che, per varie patologie, sono state sottoposte ad annessiectomia (con o senza isterectomia).Ciò dimostra che l'ipergonadotropinemia della menopausa spontanea è, sostanzialmente, dovuta all'ipoestrogenismo da difetto funzionale ovarico.Un aspetto importante da ricordare, nella transizione da premenopausa a menopausa, è che l'organismo femminile non rimane del tutto privo di estrogeni.Infatti, benché ci sia, con il passaggio dalla ciclicità premenopausale all'amenorrea menopausale, una caduta dei livelli di estradiolo, rimangono pressoché invariati quelli di estrone, prodotto dalla conversione (aromatizzazione) degli androgeni ovarici e surrenalici a livello del tessuto adiposo.Gli ormoni androgeni, invece, non subiscono significative modificazioni nella transizione verso la menopausa, ma incorre in un minimo di modificazione la produzione della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), che è la proteina legante gli steroidi nel plasma, i cui livelli tendono a ridursi in menopausa per l'ipoestrogenismo.Tra gli androgeni, è il testosterone quello che ha maggiore affinità per l'SHBG, per cui sono maggiori le quote di androstenedione libero rispetto a quelle del testosterone.1. La menopausa 5 È dall'aromatizzazione di queste quote di androgeni liberi che deriva la produzione dell'estrone ( Danesino V et al, 1996;Jaffe RB, 1996). Nel contesto di questi cambiamenti relativi alla funzione ipofiso-ovarica, è interessante notare che, a carico degli altri ormoni antero-ipofisari quali prolattina (PRL), ormone adrenocorticotropo (ACTH) ed ormone tireotropo (TSH), non si segnalano significative modificazioni.L'immagine mostra le modificazioni della produzione di ormoni ipofisari che si verificano con la menopausa.È, invece, da rilevare che il passaggio dalla premenopausa alla menopausa, proprio per il quadro di ipoestrogenismo che si realizza, determina un'alterazione della dinamica di liberazione dell'ormone di rilascio dell'ormone 1. La menopausa 6 della crescita (GH-RH) ipotalamico e, quindi, dell'ormone della crescita (GH), che vede alterarsi il suo rilascio spontaneo di tipo pulsatile.Ciò è marcatamente evidente nella donna in menopausa da alcuni mesi, mentre è discontinuamente presente nella premenopausa, dove l'intermittenza della funzione ovarica, in qualche modo, mantiene una normale secrezione del GH (Genazzani AR et al, 1997).Di per sé, la riduzione dei livelli di GH non crea grossi problemi, ma si inserisce nel contesto di modificazioni dei fattori di crescita che provocano alterazioni in vari tessuti, tra i quali quello osseo.Infatti, la ridotta attività estrogenica induce, in un tempo relativamente lungo, significative modificazioni a carico dell'osso, con maggiore riassorbimento della matrice rispetto alla sua deposizione, fenomeno che prende il nome di osteoporosi.