Annunciato dai consolati dei vari Paesi il colera nel 1865 era ad Alessandria d'Egitto probabilmente portato dai pellegrini provenienti dalla Mecca. Attraversò la Persia e i porti del Mar Caspio, passò per il canale di Suez e arrivò nel Mediterraneo. Nell'estate del 1865 la Francia, l'Italia del Sud, Genova, Marsiglia e Tolone furono invase dalla quarta epidemia di colera. In questo biennio l'epidemia rilevò delle caratteristiche importanti, si era diffusa in molte meno zone rispetto alle epidemie precedenti, soprattutto in Italia fu circoscritta alle zone portuali e nell'Italia meridionale. Alcune grandi città, infatti, si erano impegnate a mettere in atto le clausole fissate nella conferenza sanitaria dimostrando un risanamento delle città in fatto di igiene pubblica e privata che fece diminuire i casi affetti. Ciò che rimase immutata era la mancanza di presidi terapeutici, ciò è confermato dal fatto che su i casi affetti più del 60 per cento diventavano letali. Le cure erano sempre le stesse, anche se la pratica del salasso fu bandita restava l'uso dell'oppio, dei fiori di zinco, di astringenti, di clisteri, di bagni caldi, l'uso di bibite alcoliche come rum e vin brulé soprattutto nello stadio algido.