La via intrinseca rappresenta la via principale di apoptosi in tutte le cellule dei mammiferi. È determinata da un aumento della permeabilità della membrana mitocondriale esterna, con conseguente rilascio di molecole pro-apoptotiche dallo spazio inter-membrana al citoplasma.Il controllo e la regolazione di questi eventi mitocondriali vengono svolti dalla famiglia di proteine BCL2 (B-cell lymphoma-2) (62). La proteina oncosoppressore p53 ha un ruolo critico nella regolazione della famiglia di proteine BCL-2, ma tali meccanismi non sono stati ancora completamente chiariti (63). Le proteine della famiglia BCL2 hanno un ruolo critico nella regolazione della morte cellulare.Il primo membro ad essere scoperto è stato BCL2 nel linfoma follicolare, da cui il nome B-cell lymphoma 2. Le proteine di questa famiglia sono suddivise in proteine pro-apoptotiche ed anti-apototiche (Figura 11). Questi membri sono sempre in equilibrio tessuto-specifico (65). Quando ci sono degli stimoli di danno cellulare, questa omeostasi viene persa favorendo l'espressione delle proteine pro-apoptotiche.Queste proteine possiedono delle alfa eliche con "cluster" di sequenze conservate in domini di omologia di BCL2 (BCL2 homology-BH).  (72). I membri pro-apoptotici che contengono il dominio BH1 e BH2, come BAX, promuovono l'apoptosi mediante le interazioni con le membrane mitocondriali. Questa attività è indipendente dalla loro abilità di interagire con le proteine anti-apoptotiche. Il dominio BH3 è responsabile dell'interazione con le proteine anti-apoptotiche e della loro abilità di promuovere l'apoptosi (73).Le proteine della famiglia BCL-2 hanno la capacità di formare omodimeri ed eterodimeri (74).L'eterodimerizzazione tra le proteine anti-apoptotiche e pro-apoptotiche è considerata un meccanismo di inibizione delle attività dei loro partner (75). I peptidi "BH3-only" si legano alle proteine anti-apoptotiche come BCL-XL e BCL-2 (76) a livello di una tasca idrofobica formata dai domini BH1, BH2 e BH3 delle proteine anti-apoptotiche (77). Seguendo una varietà di stimoli che attivano la via intrinseca, le proteine "BH3-only" subiscono delle modificazioni post-traslazionali che oscillano dalla de-fosforilazione (78)  La caspasi che comincia la via intrinseca è la caspasi 9 (per cui viene anche chiamata caspasi iniziatrice), la quale è in grado di legare una proteina adattatrice, chiamata APAF1 ("Apoptotic Protease Activating Factor 1") (86) (87) (Figura 12). Quest'ultima possiede un dominio di reclutamento delle caspasi detto dominio CARD, in grado di legare la caspasi 9. In una cellula non apoptotica, APAF1 si trova in una conformazione tale da bloccare il dominio CARD, facendo sì che non possa legare la caspasi 9. Quando il citocromo c viene rilasciato nel citosol, esso lega APAF1 attivandolo, permettendo l'esposizione dei domini CARD e l'oligomerizzazione di diverse molecole di APAF1, formando un complesso chiamato apoptosoma (86). Questo complesso, contenendo al centro i domini CARD, è in grado di clivare ed attivare la pro-caspasi 9 in caspasi 9, in questo modo si può innescare la via comune/esecutrice dell'apoptosi, mediante il clivaggio delle caspasi 3/7 (88).Inoltre, SMAC/DIABLO inizia l'apoptosi mediante l'inibizione delle proteine IAP, anche se tale processo in assenza del rilascio del citocromo c sembra essere insufficiente ad attivare l'apoptosi (89). Esistono 8 proteine IAP negli umani: proteina inibitoria dell'apoptosi ma poi è stato dimostrato che solo XIAP è in grado di inibire la caspasi 3, caspasi 7 e caspasi 9 (92). L'interazione del dominio BIR3 con la caspasi 9 inibisce l'omo-dimerizzazione della caspasi 9 e la sua successiva attivazione (93).neuronale (BIRC1), IAP1 cellulare (c-IAP1 o BIRC2), IAP2 cellulare (c-IAP2 o BIRC3), IAP collegato al cromosoma X (XIAP o BIRC4), survivina(L'inibizione della caspasi 3 e 7 coinvolge l'interazione della regione "linker" tra i domini BIR1 e BIR2 di XIAP con un "substract binding site" delle caspasi attivate (94). Le altre proteine della famiglia IAP non hanno una potente attività di inibizione delle caspasi (95), però sono in Figura 12. Attivazione caspasi (87) grado di inibire SMAC, impedendo di bloccare l'inibizione delle caspasi mediata da XIAP.Figura 13. Rappresentazione schematica dell'attivazione dell'apoptosi e della sua modulazione (96).