Si manifesta in età molto precoce, generalmente nei primi giorni di vita, e si presenta quasi costantemente con ritardata emissione del meconio. È tuttavia generalmente riconosciuto che il quadro clinico di presentazione della malattia di Hirschsprung può risultare molto variabile per forma e severità. Spesso l'emissione di meconio risulta parziale, piuttosto che ritardata. Paradossalmente, diarrea cronica, associata a segni e sintomi di proctite, possono costituire la prima manifestazione.