La chetoacidosi diabetica (DKA) è una situazione indotta da una eccesiva produzione di chetoacidi e caratterizzata da iperglicemia, chetonemia, chetonuria, acidosi, causata da insulino deficienza assoluta o relativa associata ad eccesso degli ormoni della controregolazione.Eziologia: è una manifestazione più frequente nel diabete tipo 1, ma può interessare anche pazienti affetti da diabete tipo 2. Recentemente, due studi hanno dimostrato che la DKA si è manifestata nel 21% circa dei casi, in pazienti affetti da diabete tipo 2 secondaria, nei due terzi circa dei casi, alla sospensione della terapia antidiabetica, spesso in concomitanza con un processo infettivo. Affinchè si verifichi questa grave complicanza, associato al deficit insulinico c'è di solito un aumento dei livelli plasmatici di ormoni della controregolazione (glucagone in particolare). Dal momento che la quantità di insulina necessaria a sopprimere la lipolisi (e quindi anche la chetogenesi) è circa 1/10 di quella richiesta per promuovere l'utilizzo del glucosio, i soggetti con diabete tipo 2 mantengono generalmente la quantità insulinica sufficiente a impedire il verificarsi di una DKA, anche con livelli glicemici elevati.Tuttavia, in caso di eventi stressanti (gravi patologie, infezioni intercorrenti, etc…) si può verificare, anche in questi individui, la circostanza di un deficit insulinico associato ad un'aumentata secrezione di ormoni controregolatori. Se si è di fronte, quindi, ad un paziente diabetico tipo 2 con DKA si devono prendere in considerazione i seguenti fattori precipitanti: riduzione o sospensione della terapia insulinica  infezioni  IMA, scompenso cardiaco, embolia polmonare, insufficienza respiratoria  stroke  traumi, ustioni, interventi chirurgici  terapia con corticosteroidi  ipertiroidismo  pancreatite acuta  abuso di alcoliciNei pazienti affetti da diabete tipo 1, la DKA viene comunemente precipitata da un'interruzione della terapia insulinica o, come nel caso del diabete tipo 2, dal sopraggiungere di eventi stressanti che alterano gli equilibri metabolici rendendo insufficiente il dosaggio insulinico abituale. La DKA, inoltre, può presentarsi in soggetti con diabete secondario (per es. pancreasectomia o malattie pancreatiche, terapia steroidea) e, non di rado, può rappresentare l'esordio stesso della malattia (20-30%).La mortalità è compresa tra il 5% ed il 15%. Il tasso di mortalità è più alto nei pazienti anziani. Le cause di mortalità sono legate ad un ritardo nella diagnosi o nel trattamento, all'insorgenza di ipopotassiemia o alle complicanze associate a fattori precipitanti sopraelencati soprattutto IMA, scompenso cardiaco, stroke, infezioni ed embolia polmonare.Patogenesi e Fisiopatologia: l'alterazione della chetogenesi nella DKA origina dalla perdita del normale effetto regolatorio dell'insulina sugli acidi grassi liberi (Free Fatty Acids, FFA) rilasciati dal tessuto adiposo, dalla loro ossidazione nel fegato e dalla chetogenesi epatica. I livelli plasmatici di FFA e la loro captazione da parte del fegato sono fortemente aumentati.Nel fegato, l'insulina normalmente regola l'ossidazione degli FFA e la chetogenesi tramite l'inibizione indiretta del trasporto dei derivati degli FFA a catena lunga coniugati con coenzima A attraverso la membrana mitocondriale interna fino alla matrice mitondriale. Il glucagone stimola il trasporto e l'ossidazione epatica degli acidi grassi a catena lunga coniugati con il coenzima A e la chetogenesi nei mitocondri e nella DKA viene dunque perso il normale effetto controreglatorio dell'insulina.I principali corpi chetonici sono l'acido β-idrossibutirrico e l'acido aceto acetico (entrambi acidi organici forti).Nel plasma il rapporto tra il primo ed il secondo è normalmente di 3:1; questo rapporto è solitamente aumentato nella DKA, raggiungendo talvolta il valore di 8:1. Le strisce e le compresse reattive in commercio reagiscono con l'acido acetoacetico (e debolmente con l'acetone), ma non con l'acido β-idrossibutirrico. Di conseguenza, esse possono sottostimare in maniera significativa la quantità di corpi chetonici presenti.Dal punto di vista fisiopatologico si ha che in carenza di insulina, la prevalenza degli ormoni controregolatori (glucagone e catecolamine) provoca, da una parte una ridotta utilizzazione periferica del glucosio ed un aumento della neoglucogenesi epatica con conseguente iperglicemia, glicosuria, poliuria e quindi perdita di sali ed acqua; dall'altra, a livello del tessuto adiposo, una scissione dei trigliceridi (lipolisi) e liberazione degli FFA che a livello del fegato costituiranno la base per la produzione di corpi chetonici (acido β-idrossibutirrico e acido acetoecetico) e, a livello muscolare, una scissione delle proteine con liberazione di aminoacidi, alcuni dei quali parteciperanno alla neoglucogenesi.In conseguenza di tutto ciò si avrà una marcata disidratazione che se non corretta in tempo porterà allo shock. L'iperglicemia plasmatica esercita un'azione osmotica attirando acqua dal compartimento intracellulare a quello extracellulare. Inizialmente prevale la disidratazione intracellulare con iponatriemia; quindi la diuresi osmotica comporta anche una perdita dei fluidi extracellulari.Il deficit di potassio è rilevante, anche se la sua concentrazione plasmatica può essere normale. E' dovuta alla fuoriuscita del potassio dalle cellule per iperosmolarità, acidosi, proteolisi.L'ingresso del potassio nelle cellule è ostacolato dalla carenza insulinica. L'aumento dei corpi chetonici ha come conseguenza l'iperchetonemia che a sua volta provoca un'acidosi metabolica.Quest'ultima determina iperventilazione compensatoria (tachipnea) e iperpotassiemia dovuta ad uno scambio H+/K+ attraverso la membrana cellulare (con fuoriuscita di K+ dalle cellule).L'acetone derivato dalla decarbossilazione spontanea dell'acido aceto acetico si accumula nel plasma e viene lentamente eliminato con la respirazione; esso è un anestetico del SNC, ma l'effettiva causa del coma nella DKA è sconosciuta.Segni e sintomi: l'esordio spesso è lento, con graduale stato di deperimento organico che può verificarsi nell'arco di alcune settimane o di alcuni giorni.Sono presenti: astenia, polidipsia, poliuria, nausea, vomito (80% dei pazienti), crampi muscolari, dolori addominali con resistenza alla palpazione, iperventilazione. Come segni clinici possiamo avere: alito acetonemico; disidratazione (cute secca ed anelastica, mucose asciutte, globi oculari ipotonici); tachipnea con respiro di Kussmaul (un quadro respiratorio peculiare caratterizzato da atti respiratori lenti e profondi); tachicardia; ipotensione (circa il 10% dei pazienti): è segno di grave ipovolemia; ipotermia; se è presente febbre, questa è segno di infezione concomitante; obnubilamento del sensorio fino al coma.In una piccola percentuale di pazienti, il coma costituisce la manifestazione d'esordio.Nei pazienti senza un diabete tipo 1 precedentemente noto, è possibile che inizialmente la DKA non venga presa in considerazione, poiché il soggetto può non riferire spontaneamente una storia di poliuria.Non di rado e più spesso nei bambini, la DKA può essere confusa con un quadro di addome acuto chirurgico, a causa del dolore addominale intenso e della leucocitosi.Diagnosi: per la diagnosi è richiesta la dimostrazione di iperglicemia significativa, presenza di chetonemia/chetonuria (è sufficiente evidenziare una chetonuria intensa), presenza di acidosi metabolica (EGA; dopo il primo controllo arterioso, possono essere sufficienti EGA venosi). L'azotemia in principio è frequentemente aumentata a valori compatibili con l'iperazotemia pre-renale. L'amilasi sierica è caratteristicamente elevata, ma la pancreatite viene osservata di rado in associazione con la DKA.Infine una cosa importante da fare è ricercare accuratamente l'eventuale presenza di un'infezione trattabile.Diagnosi differenziale: la diagnosi differenziale include tutti i tipi di acidosi metabolica e di coma. In particolare la chetoacidosi alcolica può insorgere in pazienti diabetici malnutriti con ripetuti episodi di vomito. In questi casi, oltre ai dati anamnestici, i dati di laboratorio non mostrano di regola valori di glicemia superiori a 200 mg%, essendo inibita la gluconeogenesi, si può avere ipoglicemia invece di iperglicemia e la positività ai chetoni è debole, in quanto con le normali strisce reattive in commercio viene rilevata solo la presenza di aceto acetato e di acetone, non di β-idrossibutirrato come già detto in precedenza. Mentre nella chetoacidosi diabetica non trattata il rapporto tra β-idrossibutirrato e aceto acetato è circa 3:1, nell'intossicazione alcolica, la generazione di NADH, indotta dal metabolismo dell'etanolo, aumenta notevolmente questo rapporto. Inoltre, a causa dell'alterazione dello stato redox intracellulare si avrà anche un aumento del rapporto lattato/piruvato fino ad un quadro di acidosi lattica.semplice data l'assenza di iperchetonemia ed acidosi. Le altre forme di acidosi, quali l'acidosi uremica o da avvelenamenti (es. metanolo, salicilati, etc…), non si presentano con iperchetonemia. Va tenuto presente, come già detto, che nella chetoacidosi diabetica la riduzione del pH si verifica progressivamente nel corso di alcune ore o giorni, quindi, una rapida caduta del pH deve suggerire la presenza di un altro tipo di acidosi quali l'acidosi lattica o da avvelenamento.Flow-chart diagnosi differenziale:Terapia: gli obiettivi del trattamento sono la correzione di: iperglicemia  iperchetonemia  disidratazione iperosmolare  deficit elettroliticoLa chetoacidosi diabetica è un'emergenza clinica, pertanto la terapia va iniziata senza attendere la disponibilità di tutti i dati di laboratorio ed il malato deve essere seguito costantemente registrando su un diario le quantità di liquidi e farmaci somministrati, la frequenza cardiaca e respiratoria, la pressione arteriosa, la temperatura e le concentrazioni plasmatiche di glucosio, azotemia, sodiemia, potassiemia, fosfatemia, magnesemia,  (7,4-pH)x 6] Ovvero ogni variazione di 0,1 del pH dal valore di 7,4 provoca una modificazione inversa di 0,6 mEq/l del potassio Dopo aver provveduto a calcolare i valori sopraelencati ed essersi indirizzati verso una diagnosi verosimilmente attendibile di chetoacidosi diabetica, si può procedere con la terapia.Essa si può suddividere in due fasi il cui cut-off di separazione è rappresentato dal livello glicemico del paziente.Prima fase: dall'inizio della terapia fino ad ottenere valori glicemici di 250 mg/dl.• Idratazione: la priorità del trattamento deve essere rivolta al ristabilimento del volume plasmatico, avendo presente che, da un lato, l'iperosmolarità plasmatica determina principalmente un'alterazione reversibile dello stato di coscienza, dall'altro, l'ipoperfusione degli organi vitali si associa a mortalità e morbilità elevate. Pertanto, anche in condizioni di iperosmolarità plasmatica, è opportuno iniziare con soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), in quanto permette: a) un più rapido ristabilimento del volume plasmatici, grazie alla sua permanenza nello spazio extracellulare per circa i 2/3 della quantità somministrata; b) una graduale riduzione dell'osmolarità plasmatica, con minore rischio di edema cerebrale; c) una più rapida eliminazione renale del glucosio, favorita dalla migliorata perfusione, che contribuisce alla correzione dell'iperosmolarità e della chetosi.L'uso di soluzione ipotonica (salina 0,45%), di norma non indicato, nonostante l'iperosmolarità, in quanto possibile causa di edema cerebrale per caduta troppo rapida dell'osmolarità, è consigliato solo in caso di sodiemia > 145 mEq/l all'inizio o i 155 mEq/l durante il trattamento, fino a normalizzazione del parametro.In caso di shock ipovolemico può essere necessario la somministrazione di soluzioni colloidali, trattenute esclusivamente nello spazio intravascolare.Le quantità di liquidi da somministrare devono essere regolate in rapporto all'osmolarità plasmatica del paziente, calcolabile con la rispettiva formula presente nella tabella 2.2.Conoscendo l'osmolarità del paziente, si può calcolare il deficit idrico (vedi sempre tabella 2.2). Considerare che, a causa della diuresi osmotica, non tutti i liquidi somministrati nelle prime ore vengono trattenuti (se ne possono perdere fino al 60-70%) e che eventuali fattori concomitanti (febbre, sudorazione, vomito, diarrea), possono determinare aumento del fabbisogno idrico. La quantità di liquidi infusi nelle prime 24 ore non deve superare il 10% del peso corporeo. Il deficit deve essere corretto in non meno di 24 ore, infondendo circa la metà del deficit idrico e, poi, rivalutando la situazione.L'eventualità che l'infusione di liquidi provochi nel cardiopatico e nell'anziano scompenso ventricolare sinistro, impone attento monitoraggio clinico e con la misurazione della PVC e dello stato emodinamico.• Insulina: anche se in grado di ridurre l'iperglicemia, la sola idratazione non è sufficiente per compensare l'acidosi metabolica. L'insulina riduce la chetogenesi e l'osmolarità plasmatica attraverso: la diminuzione del flusso degli FFA al fegato (inibizione della lipolisi) e della glicemia (aumentata utilizzazione tissutale di glucosio e inibizione della gluconeogenesi).La modalità di somministrazione della terapia avviene mediante infusione endovena continua con pompa di insulina regolare 50 unità più soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) 500 ml a 50 ml/h (5 U/h). L'infusione continua può essere preceduta da un bolo endovena di insulina regolare 10-15 U anche se tale pratica non è da tutti riconosciuta.La glicemia dovrebbe ridursi di circa 10% all'ora (circa 60 mg/dl/h). In pratica dopo la prima ora di terapia, la glicemia dovrebbe ridursi di almeno 60 mg/dl rispetto ai valori iniziali. Se in 2-4 ore la caduta glicemica è < 10% del valore di base è necessario aumentare l'infusione a 100 ml/h; se invece la riduzione glicemica è > 10% ridurre consensualmente la velocità di infusione dell'insulina.• • Bicarbonati: la terapia con bicarbonati non è una terapia di routine ed il suo impiego è molto dibattuto. La somministrazione di bicarbonato, infatti, presenta alcuni rischi che non possono essere ignorati:-riduce rapidamente la potassiemia, aggravando il quadro di ipokaliemia già indotto dalla terapia insulinica ed aumentando il rischio di insorgenza di aritmie ventricolari e rabdomiolisi.aumenta l'affinità dell'Hb per l'ossigeno -aumenta la produzione di CO2 (soprattutto se presente ipossia) con conseguente acidosi intracellulare (miocardica) o liquorale -induce lattatemia per aumentata attività della piruvatofosfochinasi (PFK)provoca alcalosi "di rimbalzo" nel momento in cui risultano efficaci le altre manovre terapeutiche.Normalmente, pertanto, l'acidosi metabolica presente nella DKA si corregge con la sola terapia insulinica ed il conseguente riequilibrio dei valori glicemici.L'uso dei bicarbonato, tuttavia, deve essere preso in considerazione quando:-pH < 6,8-7,0 -bicarbonato < 5 mEq/l -gravi segni di acidosi metabolica (ipotensione, shock, bradicardia)La dose è di 40 mEq da infondere in 30 minuti e sospendere l'infusione quando il pH è arrivato a 7,1.Seconda fase: la riduzione dei livelli glicemici causata dalla terapia insulinica è più rapida della risoluzione della chetoacidosi. Quando la glicemia scende a valori intorno a 250 mg/dl è opportuno somministrare glucosio, per ridurre la chetoacidosi, prevenire episodi ipoglicemici ed evitare brusche cadute dell'osmolarità.Procedere con infusione separata di soluzione glucosata e soluzione fisiologica + insulina, mantenendo costante la velocità di infusione della prima (100 ml/h) e modificando quella della seconda in base ai valori glicemici con l'intento di mantenere i livelli glicemici tra 200 e 250 mg/dl.Se K+ risulta normalizzato o basso, occorre aggiungere rispettivamente 20 o 40 mEq di KCl.La terapia infusionale può essere sospesa quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:-glicemia < 250 mg/dl -HCO‾3 > 18 mEq/l -pH > 7,3-il paziente è in grado di alimentarsi Con la stabilizzazione delle condizioni del paziente, la terapia infusionale va sostituita con la terapia insulinica sottocute: 5-10 U di insulina pronta sottocute circa 30 minuti prima di sospendere l'infusione e cominciare il pasto; insulina pronta sottocute prima di colazione, pranzo, cena e insulina intermedia alle ore 23 secondo schemi di terapia ottimizzata.