I geni HLA di classe I più conosciuti sono quelli che codificano per gli antigeni glicoproteici di superficie HLA-A, HLA-B e HLA-C; oltre a questi sono note altre molecole HLA, cosiddette non classiche, denominate HLA-E, HLA-F, HLA-G espresse su diversi tessuti, ed alcuni geni che non vengono espressi, come HLA-H, HLA-J e HLA-L .Le molecole di classe I sono composte da una catena glicoproteica polimorfica pesante α con un peso molecolare di circa 44 kDa, associata in modo non covalente ad una catena glicoproteica monomorfica leggera, codificata al di fuori del locus MHC, nel braccio lungo del cromosoma 15 e precisamente nella regione 15q 21.1-22.2, con peso molecolare di circa 12 kDa e denominata β2-microglobulina (β2m).Nel dettaglio la catena α è composta da 342 aminoacidi suddivisi in tre porzioni o regioni:-una regione extracellulare idrofilica esposta sulla membrana cellulare e composta dai primi 274 residui aminoacidici a partire dall'estremo N-terminale;-una regione idrofobica transmembrana composta dai residui aminoacidici 275-314;-una regione idrofilica intracitoplasmatica composta dai residui aminoacidici 315-342   L'analisi di diversi peptidi legati dalla stessa molecola HLA ha evidenziato come si debbano avere alcuni elementi costanti che permettono una interazione con gli aminoacidi che formano la tasca della molecola HLA. Nel caso dell'HLA di classe I, di solito, si ha interazione tra i due aminoacidi N e C terminale (che presentano i gruppi NH3+ e COO-) ed aminoacidi di carica opposta presenti nella tasca. Altri residui all'interno del peptide (detti residui di ancoraggio) permettono il legame con la tasca, tramite interazioni di vario tipo. In genere i peptidi presentano pochi residui con caratteristiche comuni in certe posizioni (aminoacidi che garantiscono l'interazione), mentre il resto delle sequenza è notevolmente variabile. La variabilità dell'HLA invece è necessaria per far sì che sia possibile stabilire un'interazione con il peptide: una delle diverse forme di HLA espresse da un individuo (come risultato dei fenomeni di polimorfismo e poligenismo) sarà sicuramente capace di interagire con un certo peptide. La β2-microglobulina ha funzione di sostegno e stabilizzazione della catena pesante, la quale, in sua assenza, non potrebbe essere espressa dalla cellula.(Essa è composta da 92 aminoacidi, con il radicale amino-terminale rivolto all'esterno verso il radicale amino-terminale del dominio α1, al quale è legato, ed il radicale carbossiterminale rivolto verso la membrana cellulare. Essendo monomorfica è uguale in tutti i soggetti della stessa specie e, avendo una buona omologia con la regione costante delle immunoglobuline (caratteristica presente anche nel dominio α3), si ritiene appartenga alla superfamiglia delle Ig; è legata non covalentemente al dominio α1 della catena pesante ed un ponte disolfuro intracatena crea una conformazione ad anello.Gli antigeni che mostrano il più elevato polimorfismo sono gli antigeni HLA-B, seguiti dalle molecole codificate dai loci HLA-A ed HLA-C. Il ruolo di queste molecole di classe I è quello di presentare peptidi antigenici sulla superficie cellulare ai linfociti T CD8+.Le molecole HLA di classe I sono espresse su tutte le cellule nucleate, e quindi non sono presenti sui globuli rossi [101,102,103,107] .  Il polimorfismo risiede nei domini α1 e β1 (più accentuato in quest'ultimo) ed è elevatissimo in quanto il ruolo delle molecole codificate dai geni HLA di classe II è quello di presentare peptidi dalle origini più diverse [101,102,103,107,110] . Il dominio non polimorfico β2 rappresenta il punto di contatto per il corecettore CD4 e per tale ragione le molecole di classe II possono attivare solo le cellule CD4+.