I fattori ritenuti più importanti nell'eziopatogenesi del cancro vescicale sono l'esposizione occupazionale a diverse sostanze chimiche, il fumo di sigaretta, le cistiti croniche infettive, la cronica presenza di calcoli vescicali e il trattamento con ciclofosfamide. I coloranti anilinici, introdotti verso la fine dell'Ottocento per colorare i tessuti, sono carcinogeni uroteliali. Numerose altre sostanze chimiche sono state identificate per la loro potenzialità carcinogenetica: 2-naftilamina, 4aminodifenile, 4-nitrodifenile, 4,4-diaminodifenile (benzidina) e 2-amino-1naftolo, i gas di combustione e le ceneri del carbone. Le categorie di lavoratori maggiormente esposti includono operai delle industrie automobilistiche, pittori, camionisti, trivellatori, conciatori di cuoio, metalmeccanici, e infine tutti coloro che adoperano sostanze chimiche di natura organica (es. barbieri, parrucchieri, tecnici odontoiatri). I fumatori hanno un'incidenza di cancro della vescica 4 volte superiore rispetto ai non fumatori. Il rischio è correlato al numero di sigarette fumate, al numero di anni in cui si fuma e al grado di inalazione. Tale dato è stato osservato in entrambi i sessi. Gli ex-fumatori presentano un rischio parzialmente inferiore rispetto ai fumatori: la cessazione del fumo, infatti, riduce gradualmente il rischio di ammalarsi, ma su un periodo di 20 anni. La sostanza chimica nel fumo di sigaretta specificamente responsabile del tumore non è stata ancora identificata, ma è verosimile che siano in gioco più sostanze con effetto cancerogeno.La cistite cronica in presenza di cateteri a permanenza o calcoli endovescicali può indurre lo sviluppo di uno specifico istotipo di tumore, il carcinoma a cellule squamose. Allo stesso modo la cistite cronica da Schistosoma Haematobium (infestazione parassitaria di diffusione endemica in Egitto, detta anche Bilharziosi) aumenta il rischio di sviluppare un carcinoma squamoso. Tuttavia, negli uomini affetti da schistosomiasi è maggiore anche l'incidenza del carcinoma a cellule transizionali.Diversi studi hanno valutato il possibile contributo del papillomavirus umano (HPV) nello sviluppo del tumore, con risultati ampiamente divergenti. Il suo ruolo nella carcinogenesi vescicale resta pertanto incerto.I pazienti sottoposti a trattamento con ciclofosfamide presentano un incremento del rischio fino a 9 volte di sviluppare un cancro della vescica. Si ritiene che un metabolita della ciclofosfamide, l'acroleina, sia responsabile sia della cistite emorragica che del cancro vescicale. Tuttavia, la comparsa della cistite non correla necessariamente con lo sviluppo del tumore. Il periodo di latenza per la comparsa del cancro è relativamente breve (6-13 anni) e la maggior parte di queste neoplasie infiltra già la muscolare al momento della diagnosi. Diversi autori consigliano di intraprendere una terapia aggressiva subito dopo la diagnosi, persino se il tumore non è invasivo, considerando la velocità insolitamente elevata di progressione osservata nei pazienti in cui si ritarda la cistectomia.Non ci sono prove a conferma dell'ereditarietà nella maggior parte dei casi di cancro vescicale, sebbene siano stati descritti raggruppamenti familiari di questa malattia. In tempi recenti è stato descritto un albero genealogico con sindrome di Lynch II, in cui quattro fratelli hanno sviluppato carcinomi a cellule transizionali, tre dei quali a carico delle vie urinarie superiori (Lynch et al, 1990). Dal momento che tutti questi individui erano anziani, comunque, il ruolo esatto della sindrome nell'insorgenza del carcinoma non è chiaro. Lynch e coll.(1987) hanno notato inoltre un incremento del rischio di sviluppare il tumore nei familiari di 49 pazienti affetti da questa patologia. Tale rischio era significativamente più elevato di quello relativo al cancro dei polmoni e ad altre neoplasie correlate o meno al fumo. Si trattava comunque di un rischio abbastanza eterogeneo, dal momento che solo 3 famiglie su 49 hanno dimostrato un livello di rischio davvero elevato. Gli autori, però, non riportano se i familiari in questione fossero anch'essi fumatori. Si tratta di un'omissione importante, dal momento che è dimostrato che l'aumento del rischio familiare riguarda principalmente i fumatori.