La radiochirurgia stereotassica fu sviluppata per la prima volta nel 1949 dal neurochirurgo svedese Lars Leksell per trattare piccoli bersagli nel cervello che non erano suscettibili alla chirurgia convenzionale. Lo strumento stereotassico iniziale da lui concepito utilizzava sonde ed elettrodi. Il primo tentativo di soppiantare gli elettrodi con radiazioni fu fatto nei primi anni cinquanta, con i raggi X. Il principio di questo strumento era di colpire la massa intra-cranica con stretti fasci di radiazioni da più direzioni. I percorsi del fascio convergevano sulla massa target, fornendo una dose cumulativa letale di radiazioni, limitando la dose al tessuto sano adiacente. Dieci anni dopo sono stati compiuti progressi significativi, grazie in gran parte al contributo dei fisici Kurt Liden e Börje Larsson. In quel momento, i raggi stereotassici di protoni avevano sostituito i raggi X. Il fascio di particelle pesanti si presentava come un eccellente sostituto del coltello chirurgico, ma il sincrociclotrone era troppo goffo. Leksell ha proceduto allo sviluppo di uno strumento pratico, compatto, preciso e semplice che poteva essere gestito dal chirurgo stesso. Nel 1968 questo ha portato alla nascita del Gamma Knife, che è stato installato presso il Karolinska Institute e consisteva in diverse fonti radioattive di cobalto-60 collocate in una specie di casco con canali centrali per l'irradiazione con raggi gamma. Questo prototipo è stato progettato per produrre lesioni da radiazioni simili a fessure per procedure neurochirurgiche funzionali per il trattamento del dolore, dei disturbi del movimento o dei disturbi comportamentali che non rispondevano al trattamento convenzionale. Il successo di questa prima unità portò alla costruzione di un secondo dispositivo, contenente 179 fonti di cobalto-60. Questa seconda unità Gamma Knife è stata progettata per produrre lesioni sferiche per il trattamento di tumori cerebrali e malformazioni artero-venose intracraniche (AVM). Altre unità furono sviluppate e utilizzate negli anni '80 tutte con 201 fonti di cobalto-60. 