La terapia enzimatica sostitutiva ripristina l"enzima deficitario attraverso ripetute infusioni endovenose di enzima umano prodotto con tecnologia ricombinante sfruttando la capacità delle cellule di endocitare l"enzima, riconosciuto mediante i recettori di membrana per il M6P.I più importanti requisiti della terapia di sostituzione enzimatica includono la disponibilità di enzima stabile e non immunogeno, e la capacità di quest'ultimo di raggiungere la maggior parte degli organi colpiti.Questo tipo di approccio terapeutico permette di raggiungere concentrazioni più elevate di enzima rispetto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma non è efficace a livello del SNC, poiché la barriera emato-encefalica non può essere attraversata a causa dell"elevato peso molecolare dell"enzima.La malattia di Gaucher, determinata da un difetto dell"enzima lisosomiale βglucocerebrosidasi, fu la prima LSD a essere tratta efficacemente con una terapia enzimatica sostitutiva (ERT).In questa malattia l"accumulo di sfingolipidi, in particolare di glicosilceramide (glucocerebroside), coinvolge soprattutto i macrofagi viscerali 26 .L"enzima venne inizialmente estratto dalla placenta umana e modificato con l"ausilio di glicosidasi affinchè le catene oligosaccaridiche presentassero dei residui di mannoso, e non di M6P, in modo da essere riconosciute dai macrofagi, dotati di recettori specifici per questo zucchero 102 .Nell"arco di un solo anno di terapia nei pazienti affetti dalla forma non neuropatica (Tipo I) si osservarono un aumento dei livelli di emoglobina e di conta piastrinica e una diminuzione dell"epatosplenomegalia.L"enzima attualmente è prodotto con tecnologia ricombinante sfruttando cellule d"ovaio di criceto cinese (Chinese hamster ovary CHO) e rappresenta ormai la terapia standard nei pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo I 93 .L"uso della ERT non si è rivelato tuttavia efficace nei tipi II e III della malattia di Gaucher, presentanti sintomatologia neurologica predominante. 106 Anche la malattia di Fabry, determinato da un deficit della α-galattosidasi A, responsabile del catabolismo della globotriaosilceramide e dei glicosfingolipidi correlati , è attualmente curabile con ERT 99 .Gli studi condotti hanno dimostrato non solo una riduzione del volume cardiaco, un miglioramento dell"udito, del coinvolgimento carebreovascolare, della sudorazione e globalmente della qualità di vita Il decorso clinico risulta essere cronico e progressivo; l"età d"insorgenza e la prognosi variano significativamente tra le diverse forme.Le caratteristiche condivise da molte MPS sono il coinvolgimento multi sistemico, con organomegalia, la disostosi multipla e la facies tipica, con tratti grossolani.La ERT è ormai utilizzata ampiamente nella MPS I, con buoni risultati 87 , e nelle MPS II e VI 100, con miglioramento della mobilità articolare, della funzionalità polmonare e dell"organomegalia, senza influenza però sul SNC e sulle performance cognitive. 106 A partire dal 2006 la ERT è disponibile anche per la malattia di Pompe o glicogenosi di tipo II, determinata da un difetto dell"enzima α-glucosidasi acida lisosomiale (GAA), conosciuto anche con il nome di maltasi acida.Gli aspetti terapeutici della malattia di Pompe verranno trattati ampiamente nelle sezioni successive di questa tesi.Un problema concernente tale metodica terapeutica delle LSD risulta però essere la produzione, da parte dei pazienti, di anticorpi contro l"enzima infuso, che potrebbero ridurre l"efficacia e provocare reazioni avverse durante le infusioni.Fortunatamente, le reazioni infusionali sono solitamente lievi e facili da trattare, e le reazioni propriamente allergiche sono rare. 82