Carlo VIII ebbe rapporti con alcune di loro tanto da ammalarsi di vaiolo, subito dopo la sua dipartita da Asti. Quella del sovrano, si rivelò semplicemente una lieve indisposizione dalla quale guarì in poche settimane, dovuta, secondo i medici dell’epoca, ad una "mutatione de l’aire" (piogge abbondanti, inondazioni, forte umidità), principale veicolo di trasmissione delle malattie secondo la tradizione ippocratica. Una volta guarito e incurante della peste che già imperversava in Italia, Carlo VIII si diresse verso Roma, per poi giungere a Napoli e iniziare le operazioni contro il regno. Intanto fervevano le trattative tra alcuni Stati italiani e Massimiliano I d'Asburgo, al fine di cacciare Carlo VIII dal suolo italiano, aderì insieme al papa e al re di Spagna alla lega stretta a Venezia il 31 marzo del 1495. Il suolo italiano nel 1495 era, dunque, calpestato da eserciti di vari paesi, in particolare di origine spagnola, portatori dell’agente patogeno della sifilide, diffusosi dopo il ritorno di Colombo dalle Americhe. Durante i tre mesi di permanenza a Napoli, nonostante l’impegno nella continua lotta contro Ferdinando I di Napoli, non mancavano momenti di svago e di eccesso per Carlo VIII ed il suo seguito. Le principali vie di trasmissione del morbo furono i rapporti sessuali promiscui, la prostituzione, la sporcizia delle case, la scarsa igiene personale e collettiva. L’anno della massima diffusione e della prima generalizzata attestazione risulta il 1496, quando la sifilide era già largamente diffusa in città come Napoli, Firenze, Bologna, Pisa, Ferrara e mieteva un gran numero di vittime.