Il trattamento neoadiuvante viene somministrato in pazienti con carcinoma colo-rettale e metastasi epatiche non resecabili allo scopo di ottenere un controllo di malattia tale da consentire, in caso di risposte obiettive, un intervento chirurgico radicale, se le condizioni cliniche del paziente lo consentono. I primi studi che hanno evidenziato il ruolo della chemioterapia preoperatoria nella strategia terapeutica per il tumore del grosso intestino con metastasi epatiche sono stati di tipo retrospettivo.Lo studio condotto da H. Bismuth 62 è stato il primo a fornire dati a supporto dell'ipotesi che la chemioterapia neoadiuvante potesse rendere operabili pazienti con una malattia inizialmente non lo era. Si è trattato di uno studio retrospettivo che ha valutato 330 pazienti con malattia inizialmente non resecabile per le dimensioni, il numero delle lesioni, il coinvolgimento delle strutture biliari e vascolari e la presenza di malattia extraepatica.Questi pazienti sono stati trattati con una chemioterapia neoadiuvante con oxaliplatino/ 5-FU/LV in cronomodulazione. Il 14% dei pazienti (46/330) hanno risposto alla chemioterapia al punto di poter esser sottoposti alla metastasectomia epatica.La sopravvivenza a cinque anni dopo resezione epatica è stata del 40%. R. Adam 80 , successivamente, ha ampliato questi risultati con un numero di pazienti maggiore. I pazienti resecati radicalmente sono stati 95/701 (13,5%) con una sopravvivenza a cinque anni pari al 34%.Nel 2004, lo stesso autore ha pubblicato uno studio, sempre di tipo retrospettivo, con una casistica ancora più ampia (1439 pazienti). Di questi, il 77% è stato trattato con chemioterapia neoadiuvante che nel 70% dei casi contenevano oxaliplatino in quanto con metastasi inizialmente non resecabili. Centotto pazienti (12.5%) sono stati successivamente sottoposti a metastasectomia radicale con una sopravvivenza libera da malattia e una sopravvivenza globale misurate a 5 anni pari, rispettivamente, a 22% e 33%. 81 Giacchetti e coll. 82 , in un altro studio retrospettivo, hanno valutato 151 pazienti con malattia esclusivamente epatica, non resecabile per le grosse dimensioni (> 5 cm) per il numero delle lesioni (> 4) o per il coinvolgimento di strutture vascolari e biliari. La percentuale di risposte dopo una chemioterapia neoadiuvante con oxaliplatino (in crono modulazione nell'83%) associato a 5-FU/FA è stata del 59% ed il 51% dei pazienti trattati è stato successivamente operato, nel 38% dei casi con intervento radicale.La sopravvivenza mediana è stata di 48 mesi nei pazienti resecati e di 15.5 mesi nei pazienti non resecati, con una sopravvivenza globale del 50% a 5 anni.Per un corretto approccio ad un trattamento di tipo neoadiuvante è necessario che sia effettuata una accurata selezione dei pazienti e che si scelga di somministrare lo schema chemioterapico più attivo. Negli studi retrospettivi, invece, la selezione dei pazienti è arbitraria e la chemioterapia utilizzata è quella che si è rivelata più attiva in studi condotti su pazienti con malattia in stadio IV e non specificatamente su quelli con metastasi esclusivamente epatiche. 83 Per questo motivo è stato necessario disegnare studi prospettici.Uno studio condotto dal North Central Cancer Treatment Group 84 ha valutato l'impatto dello schema FOLFOX4 utilizzato con intento neoadiuvante su 42 pazienti con metastasi epatiche potenzialmente resecabili. I risultati, pubblicati nel 2005, hanno riportato 52% di risposte obiettive ed il 33% dei pazienti (14/42) è stato operato radicalmente. Questi ultimi hanno riportato una sopravvivenza mediana di 26 mesi. In questo studio, i criteri di inoperabilità erano la distribuzione delle lesioni multiple, la presenza di sei o più lesioni distribuite diffusamente in entrambi i lobi epatici e la presenza di metastasi adiacenti a strutture vascolari maggiori tale da non garantire margini indenni ad una resezione.In uno studio simile, ma con l'uso dello schema FOLFIRI come chemioterapia neoadiuvante, Pozzo et al. 85 hanno riportato una simile percentuale di resezioni radicali (27.5%). Come per lo studio di S.R. Alberts, anche i risultati di questo studio prospettico si basano su un piccolo numero di pazienti.Uno studio prospettico con un disegno più ampio, per numero di pazienti, è stato quello condotto da Sperti e coll. 86 su soggetti affetti da carcinoma colo-rettale in stadio IV. I 229 pazienti arruolati nello studio sono stati classificati in quattro diversi gruppi a seconda della diffusione di malattia:-Gruppo A: pazienti con malattia extra-epatica trattati con chemioterapia palliativa (97 pazienti); -Gruppo B: pazienti con malattia solo epatica con lesioni >8 o con interessamento epatico > 50% trattati con chemioterapia palliativa (36 pazienti); -Gruppo C: pazienti con malattia solo epatica con lesioni che coinvolgevano le strutture biliari e vascolari o con lesioni tra 4 e 8, bilobari con interessamento epatico<50% trattati con chemioterapia neoadiuvante (33 pazienti); -Gruppo D: pazienti con malattia solo epatica con 1-3 lesioni, unilobari e con interessamento epatico<50% operati up front (63 pazienti).Sedici pazienti del gruppo C (48,5%) e 5 pazienti del gruppo B (13.8%) sono stati successivamente operati (con interevento radicale rispettivamente nel 39.3% e 8.3%).Nei 63 pazienti operati up front la sopravvivenza mediana è risultata superiore a 48 mesi.Nel gruppo di pazienti resecati dopo chemioterapia è stata di 40.5 mesi, mentre nel gruppo di pazienti con metastasi epatiche non-resecabili dopo chemioterapia di 17.5 mesi.Come si può osservare la sopravvivenza risulta simile tra pazienti con malattia epatica estesa operati dopo chemioterapia e quelli con malattia inizialmente operabile.Nel corso degli ultimi anni ci si è chiesti se ci fosse uno schema chemioterapico migliore degli altri come trattamento neoadiuvante. Per questo sono stati elaborati studi che prevedesse il confronto tra gli schemi chemioterapici più attivi sul carcinoma colo-rettale metastatico. La maggior parte degli studi condotti a tal proposito ha dimostrato una superiorità di azione dell'oxaliplatino associato a 5FU/LV rispetto all'irinotecan. Sono riportati di seguito due dei maggiori studi che hanno riportato dati a favore di ciò.Nel 2005, Delaunoit e coll. 87 hanno pubblicato un'indagine retrospettiva condotta su 795 pazienti con carcinoma colo-rettale randomizzati in tre bracci di trattamento:irinotecan-fluorouracile e leucovorin (schema IFL) -FOLFOX4 -irinotecan-oxaliplatino (schema IROX).Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti con la malattia in stadio IV compresi anche quelli con malattia estesa e localizzazioni extraepatiche, solo 37/795 pazienti avevano una malattia limitata al fegato, perciò i risultati sono meno confrontabili con altri studi retrospettivi.Ventiquattro pazienti (3.3%) sono riusciti a sottoporsi a metastasectomia epatica: di questi, il 92% (22 pazienti) avevano ricevuto una chemioterapia contenente di oxaliplatino, eventualmente combinato con irinotecan, (FOLFOX4 o IROX) mentre il restante 8% aveva ricevuto chemioterapia contenente irinotecan. I risultati dello studio sembrano essere, quindi, a favore di un trattamento con oxaliplatino rispetto a quello con irinotecan come confermato anche dalle risposte obiettive ottenute.Tournigand e coll. 88 , in uno studio randomizzato di confronto fra schema FOLFOX e schema FOLFIRI, hanno misurato una sopravvivenza media lievemente maggiore (21.5 mesi) nei pazienti trattati con FOLFIRI e alla progressione FOLFOX6 rispetto a quelli che hanno ricevuto la chemioterapia con la sequenza inversa (20.6 mesi). Lo schema FOLFIRI ha ottenuto un maggior numero di risposte obiettive quando utilizzato in prima linea, lo schema FOLFOX si è rivelato più attivo come seconda linea. Tuttavia l'intervento di metastasectomia è stato possibile e con maggiore radicalità soprattutto per pazienti che hanno ricevuto oxaliplatino in prima linea.Sempre nel contesto di ricerca del miglior schema chemioterapico come trattamento neoadiuvante, sulla scia di quanto fatto per la malattia metastatica estesa, sono stati disegnati alcuni studi per valutare se, proponendo schemi chemioterapici con tre farmaci, si potesse ulteriormente aumentare il tasso di resecabilità delle metastasi dopo il trattamento medico.In particolare, in uno studio di fase III su 244 pazienti, Falcone e coll. 89 hanno confrontato FOLFIRI versus FOLFOXIRI (uno schema a tre farmaci) come terapia di prima linea nel trattamento della malattia metastatica. Con una tossicità solo lievemente aumentata, lo schema con tre farmaci ha riportato un tasso di resecabilità più elevato per i pazienti con metastasi solo epatiche (36% vs 12%) rispetto a quello tradizionale con due farmaci, simile ai risultati già presenti in letteratura.Infine, sono stati recentemente resi noti i risultati preliminari di uno studio che mette a confronto diversi trattamenti con due o tre chemioterapici, somministrati a dosi tradizionali o ad alto dosaggio. Nello studio sono stati arruolati pazienti con malattia metastatica epatica non resecabile. Si riporta un aumento di risposte obiettive nei pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi, con un livello di tossicità accettabile. Si è in attesa del tasso di resezione radicale per ciascun tipo di trattamento. 90 Resezioni 