Un punto decisivo per la carriera di Lewis si verificò nel 1905-6, quando egli iniziò a studiare per la prima volta il sistema cardiovascolare partendo da ricerche fatte sulle pulsazioni, di cui riuscì a fare un'analisi dettagliata grazie all'utilizzo di uno sfigmografo di Dudgeon. Con questo strumento controllava il polso arterioso e misurava anche la pressione del sangue sistolico. In uno dei suoi studi al "City of London Hospital", dove era medico ambulatoriale, registrò simultaneamente la pressione pericardica, tracheale e arteriosa in 44 gatti e descrisse la relazione tra la respirazione e la pressione sanguigna. L'anno 1908 fu importante per Lewis poiché segnò l'inizio del suo lavoro sulle aritmie cardiache che si dimostrò estremamente originale e lo portò a conoscenza delle irregolarità cardiache grazie alle quali divenne ben presto famoso in tutto il mondo. Le applicazioni cliniche dei metodi necessari per poter analizzare tali aritmie furono facilitate dal Dr. James Mackenzie, destinato a diventare in seguito un suo grande amico.