La terapia immunosoppressiva profilattica usualmente è stata costituita da un regime di induzione triplo comprensivo di ciclosporina A, azatioprina e steroidi. L'azatioprina è stata somministrata fino a 12 mesi dopo il trapianto mentre gli steroidi sono stati progressivamente diminuiti ed eliminati dopo 6 mesi.La diagnosi di rigetto si è basata su reperti clinici, biochimici e istologici. Boli steroidei (dose totale da 1.5 gr a 3,5 gr di metilprednisolone) sono stati somministrati di solito immediatamente dopo la diagnosi. I rigetti corticosteroido resistenti sono stati trattati mediante un cambiamento di terapia dalla ciclosporina A al tacrolimus. In caso di resistenza a tale cambiamento è stato somministrato un ciclo di 10 giorni di anticorpi monoclonali anti CD3. Altre situazioni di cambiamento dalla ciclosporina A al tacrolimus sono state dovute principalmente alla tossicità della ciclosporina A.La terapia antivirale nei pazienti HCV+ con epatite ricorrente è stata condotta con ribavirina a partire dal 1996. Effetti collaterali quali anemia, leucopenia e sovraccarico di   Successivamente si è passati all'analisi del ruolo dell'allele HLA-B14 la cui presenza, in un precedente studio [121] , è stato indicata quale fattore prognostico sfavorevole    L'ultima parte dell'analisi ha riguardato il ruolo dell'allele HLA DRB1*11 [112][113][114][115][116][117][118][119][120][121][122] .L'analisi descrittiva delle principali caratteristiche del gruppo di riceventi con allele HLA-DRB1*11+ HLA-DRB1*11-è riportata in Tabella 8.5.           Dalla popolazione di pazienti con infezione da HCV sono stati esclusi i casi non tipizzati, i ritrapianti, i soggetti pediatrici, i trapianti da donatore vivente, i pazienti deceduti entro 7giorni dal trapianto e quelli confettati con HCV e HBV ed abbiamo quindi potuto lavorare su una casistica di 454 trapianti.I pazienti non tipizzati per le molecole HLA sono stati esclusi dallo studio in quanto tale caratteristica costituiva la variabile oggetto di analisi, i ritrapianti in quanto la sopravvivenza di tali interventi è risultata essere peggiore rispetto ai primi trapianti, i soggetti di età inferiore ai due anni a causa dell'immaturità fino a questa età del sistema immunitario e al fatto che entro i due anni l'infezione da HCV può risolversi spontaneamente in un gran numero di casi. I soggetti trapiantati da donatore vivente sono stati esclusi in quanto considerato ancora un trapianto "marginale", fatto dimostrabile dalla minore sopravvivenza rispetto al trapianto di fegato intero da donatore cadavere, i deceduti entro 7 giorni dall'intervento al fine di eliminare i casi di mortalità dovuta a complicanze operatorie ed infine i soggetti coinfettati con il virus HBV in quanto responsabile quest'ultimo di evoluzione in cirrosi dell'organo e quindi fonte di possibile bias nello studio.Un'altra piccola sottopopolazione è inoltre stata indagata vale a dire quella che, oltre alle caratteristiche precedentemente elencate, possedeva la presenza dell'infezione da virus C oltre che nel ricevente, anche nel donatore.L'obiettivo di questo lavoro è stato quello di analizzare alcuni tra i fattori genetici determinanti nell'esito del trapianto di fegato nei pazienti HCV positivi ed in particolare il ruolo degli antigeni che codificano per le molecole HLA.A tale proposito ci siamo concentrati su alcuni specifici argomenti già presentati in letteratura al fine di darne conferma, smentita o innovare il ruolo di tali caratteristiche genetiche.Il primo argomento oggetto della nostra osservazione ed analisi è stato quello dell'importanza della compatibilità tissutale tra ricevente e donatore. E' infatti in generale noto che nel trapianto di fegato la compatibilità tissutale non costituisca un elemento determinante nell'esito del trapianto e che, pertanto, essa non viene utilizzata quale criterio selettivo nell'allocazione dell'organo, cosa che non accade invece nel caso del midollo osseo e del rene.Abbiamo confrontato, a tal fine, prima le mediane dei mismatches (MM) delle popolazioni HCV+ e HCV-per gli alleli HLA-A, -B e -DRB1 ma i risultati non sono stati significativi, poi la sopravvivenza dei tre sottoinsiemi della popolazione di riceventi HCV+ distinti tra loro dalla presenza di 0, 1, o 2 compatibilità di classe II. La Figura 8.5 mostra un risultato pressochè identico per i pazienti con 1 o 2 MM, che si discosta nettamente da quello dei pazienti con identità al locus DR, i quali presentano sopravvivenze peggiori. La significatività statistica non viene raggiunta ma la chiara tendenza trova una motivazione plausibile nel fatto che ad una migliore compatibilità si potrebbe accompagnare una migliore presentazione dell'antigene e di conseguenza una maggiore attività citopatica da parte del sistema immunitario del ricevente.Un altro fattore genetico che è sembrato possedere un ruolo non solo nell'esito del trapianto di fegato in pazienti HCV+ ma anche nella progressione dell'epatopatia cronica da virus C è costituito dall'allele HLA-B14 [121] .Nel nostro studio abbiamo calcolato le frequenze alleliche dell'HLA-B14 nella popolazione dei riceventi in generale, in quella dei riceventi HCV+ e HCV-separatamente ed infine in quella dei donatori. Il confronto tra la popolazione dei riceventi e quella dei donatori appare statisticamente significativo così come quello tra la popolazione HCV+ e quella HCV-. Questo dato conferma i risultati dello studio di Milano e Padova [121] e pertanto sembrerebbe che la presenza dell'allele HLA-B14 sia un fattore prognostico negativo sia nella clearance del virus C sia nella progressione dell'epatopatia cronica.Per verificare se vi fosse un effetto genericamente protettivo dell'HLA-DRB1*11 nel trapianto di fegato abbiamo effettuato poi un simile confronto nella popolazione HCV-ma, in tal caso, la presenza dell'allele non è risultata avere influenza sull'esito del trapianto. In definitiva, in base alle conoscenze attuali, il ruolo protettivo dell'allele oggetto di studio potrebbe essere dovuto ad una migliore presentazione dell'antigene ai linfociti T, tuttavia un quesito resta a parer nostro insoluto: come può il medesimo allele HLA svolgere un doppio ruolo nella clearance del virus e nella progressione della malattia svolgendo un'unica funzione ossia quella di presentazione dell'antigene? Qualora infatti, quella molecola di classe II riuscisse a presentare meglio l'antigene, l'infezione potrebbe essere sconfitta più facilmente, e ciò è dimostrato dal fatto che l'HLA-DRB1*11 è presente in frequenza di gran lunga minore nella popolazione di soggetti HCV+ che vanno incontro a trapianto rispetto alla popolazione generale o a quelli HCV+ ma senza danno epatico, che costituiscono la coorte di donatori HCV+. Una migliore presentazione dell'antigene costituisce d'altra parte stimolo per una più energica risposta linfocitaria, una più intensa risposta infiammatoria ed in definitiva una più veloce progressione di malattia verso la cirrosi e l'insufficienza epatica.123 E' anche da considerare che, come i dati epidemiologici ci indicano, una più vigorosa epatite acuta iniziale costituisce, nella patologia primitiva, un fattore prognostico positivo sulla progressione di malattia [26] . Potrebbe essere questo dunque il motivo per cui l'antigene oggetto di studio possiede un ruolo protettivo sia nella clearance dell'epatite primitiva sia nella recidiva post-trapianto. Al fine di derimere questo dubbio sarà necessario in futuro completare lo studio con i dati istologici dei pazienti trapiantati e il genotipo e la carica virale. La raccolta di questi dati è in corso e l'obiettivo è quello di valutare se l'HLA-DRB1*11 influenza anche la carica virale e il quadro bioptico dei riceventi e dei donatori HCV+ prima e dopo il trapianto.Una conclusione che si può invece trarre con certezza è che, nel ristretto numero di pazienti che ricevono un fegato da donatore HCV+, la distinzione tra riceventi HLA-DRB1*11+ e HLA-DRB1*11-potrebbe costituire un criterio di allocazione per un migliore risultato del trapianto.