Le vie di metastatizzazione più comuni sono l'estensione diretta da un tumore preesistente e la via ematogena, quest'ultima prediletta dai tumori ematologici; in letteratura sono riportate anche la via perineurale e quella endoneurale. 53 La via ematogena è prediletta da leucemie e linfomi. In una serie di pazienti con leucemia, Price e Johnson hanno suggerito un modello d'invasione delle leptomeningi a partenza dalle vene superficiali dell'aracnoide, con successiva estensione all'avventizia e quindi al LCR, fino a coinvolgere gli spazi di Virchow-Robin. 54 Le cellule leucemiche proliferano a livello dell'endotelio vascolare, il quale, distaccato dalla membrana basale, degenera e si disgrega, mantendendo intatte le giunzioni tra le cellule adiacenti anche quando il resto del citoplasma cellulare è distrutto. In questo modo le cellule, da sole o in ammassi, trapassano l'endotelio attraverso pori tra cellule altrimenti intatte o attraverso i difetti della parete secondari alla distruzione delle cellule endoteliali. 55 Altre potenziali vie di disseminazione ematogena sono il plesso venoso vertebrale di Batson, sprovvisto di valvole, e la via perivenosa a partenza da metastasi del midollo osseo. Studi su modelli animali, hanno mostrato che le cellule del tumore prostatico sono propense ad infiltrare il plesso venoso della colonna vertebrale, in occasione di transitori aumenti della pressione endoaddominale, permettendo la formazione di depositi metastatici a livello delle vertebre, della dura e delle leptomeningi. 56 In un recente studio autoptico su 1589 pazienti affetti da cancro prostatico, Bubendorf et al. hanno documentato che le metastasi vertebrali occorrono con maggiore frequenza nei tumori di piccole dimensioni, proponendo che la disseminazione attraverso il plesso di Batson possa essere una complicanza precoce nella storia naturale del tumore, precedente la metastatizzazione polmonare ed epatica. 57 La maggior parte degli autori non ritiene che questo plesso possa essere una via comune di disseminazione leptomeningea.I tumori della testa e del collo sono noti per la propensione all'invasione locale e la loro vicinanza con l'emergenza di molti nervi cranici è una potenziale via d'accesso per l'estensione metastatica allo spazio subaracnoideo, con precoce interessamento del nervo ottico, del trigemino e dell'abducente. 58 Figura 5. Possibili localizzazioni di metastasi "a rischio" da tumore della mammella, del polmone e della prostata. 52 Alcuni tumori cerebrali, come l'ependimoma, il medulloblastoma e il pinealoblastoma possono coinvolgere il liquor per estensione diretta. Queste neoplasie penetrano nelle leptomeningi o nel sistema ventricolare e diffondono con il LCR, sebbene frequentemente la reazione fibrotica peritumorale circoscriva la disseminazione, diminuendo la sensibilità dell'esame citologico del LCR nel processo di diagnosi di MN. 59 Nei tumori solidi la via ematogena e la diretta estensione sono comunemente implicate nello sviluppo di MN, ma a differenza delle neoplasie ematologiche, in questi tumori le metastasi leptomeningee sono di rado l'unico sito di progressione della malattia sistemica, e difficilmente la via ematogena è l'unica implicata. 60 Più spesso i pazienti hanno concomitanti metastasi cerebellari, cerebrali ed epidurali che permettono il libero passaggio allo spazio subaracnoideo. 61 È abituale il coinvolgimento degli spazi perivascolari di Virchow-Robin, dei linfatici perivascolari e perineurali, e delle guaine peri ed endoneurali dei forami intervertebrali. 62 In ultimo, tra i meccanismi chiamati a spiegare la genesi della MN, è necessario menzionare l'escissione neurochirurgica di metastasi cerebrali. Uno studio compiuto da Norris e Grossman su 66 pazienti con metastasi singole cerebrali sottoposti ad rimozione chirurgica ha mostrato un eccesso d'incidenza nei pazienti con metastasi cerebellari (almeno il 36%) ripetto ai pazienti con metastasi sovratentoriali (2%). 63 Sono sovrapponibili i risultati di uno studio più recente compiuto da van der Ree su 27 pazienti operati per metastasi singole cerebrali sovra e sottotentoriali. I pazienti inclusi nello studio non avevano evidenza di malattia meningea al momento dell'intervento, e la malattia sistemica era assente o ben controllata. Il 33% dei pazienti con metastasi in fossa posteriore ha sviluppato MN, in confronto al 16,7% dei pazienti con metastasi sovratentoriali. L'estensione della resezione, lo stato della malattia sistemica o trattamenti addizionali non sono risultati essere correlati al rischio di sviluppare MN. In 5 pazienti su 9 (55%) le metastasi leptomeningee sono state l'unico sito di progressione della malattia, a differenza della maggior parte di pazienti con MN da tumore solido, in cui la malattia meningea è più spesso tardiva nella storia del tumore primitivo. In 3 pazienti su 9 (33%) la RM della colonna ha evidenziato formazioni nodulari intradurali extramidollari a livello toracico e cervicale, manifestazione poco comune della MN, espressione verosimilmente delle metastasi a goccia descritte da Norris. 47 Pochi dati sono disponibili riguardo ai meccanismi molecolari che permettono alle cellule neoplastiche di penetrare le leptomeningi. Le cellule dei glomi maligni sono ritenute essere "mobili" e capaci di riprodursi molto velocemente, protette dalla BBB dall'azione dei chemioterapici. 64 Esse sono in grado di secernere diversi tipi di proteasi, tra cui l'attivatore del plasminogeno tipo urochinasi (uPA), metalloproteasi di matrice (MMP), soprattutto MMP2 e MMP9, catepsina B.Queste proteasi sono in grado di facilitare il processo di migrazione e invasione tramite la distruzione della matrice extracellulare. Anche l'alterazione dell'espressione di alcune molecole di adesione di membrana, quali CD44 o caderine, è correlata alla potenzialità del tumore di invadere la pia, l'aracnoide, l'ependima o la barriera endoteliale. 65,66 Raggiunto lo spazio subaracnoideo, le cellule neoplastiche migrano con il LCR lungo la superficie meningea, invadono lo spazio subpiale, penetrano nelle radici dei nervi spinali e si depositano in zone distanti del SNC. Le regioni più frequentemente coinvolte sono quelle sottoposte a maggiore gravità e minore velocità di flusso, quali la cisterna basilare, la fossa posteriore, la cauda equina. 17 Nelle malattie ematologiche è più comune un interessamento meningeo diffuso, mentre nei tumori solidi prevalgono le formazioni nodulari con o senza invasione degli spazi di Virchow-Robin. 59 Macroscopicamente encefalo, midollo spinale e radici dei nervi possono apparire normali, sebbene spesso le leptomeningi siano ispessite e presentino fibrosi diffusa o localizzata alle aree di stasi liquorale. 67 Istologicamente è riscontrabile un'infiltrazione estesa e multifocale dell'aracnoide da parte delle cellule neoplastiche, che riempiono gli spazi subaracnoideo e perivascolare, talora invadendo il nevrasse sottostante, i vasi e la superficie dei nervi. L'esame microscopico può evidenziare aree infartuate del parenchima, soprattutto quando la malattia leptomeningea è in fase avanzata.