Le alterazioni genetiche a carico di PKCβII, dell'endotelina e dell'angiotensina hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Tuttavia, l'evento principe di tutta la patogenesi è l'iperglicemia propria del diabete, che si estrinsecherà nella glomerulosclerosi diffusa a carattere nodulare (malattia di Kimmestiel-Wilson). Il meccanismo che causa il danno glomerulare è di natura metabolica: l'iperglicemia costante comporta un carico di glucosio che è sovrabbondante rispetto al normale fabbisogno delle cellule glomerulari e delle cellule che costituiscono le pareti arteriolari; gli eccessi di glucosio vengono pertanto incanalati verso vie alternative (quelle oggetto di studio sono la via dei polioli, la via delle esosamine, la glicazione non-enzimatica delle proteine e la produzione dei prodotti avanzati della glicazione o AGEs). La conseguenza finale è una glucotossicità a livello delle cellule vascolari (tale glucotossicità è oltretutto responsabile di tutte le complicanze microvascolari del diabete: retinopatia, nefropatia e neuropatia).