costellazione di fattori di rischio aterogeno fortemente coinvolta nella patogenesi degli eventi cardiovascolari maggiori.Una specifica attenzione è stata dedicata alle relazioni tra obesità viscerale e malattia cardiovascolare: esse sono assai strette e si manifestano assai precocemente sul piano clinico, come dimostrato da importanti studi epidemiologici, a testimonianza del fatto che nella condizione di insulino-resistenza legata all'obesità viscerale l'orologio del danno coronarico inizia a battere prima della comparsa del diabete mellito di tipo 2 ed anche indipendentemente da esso. Infatti, anche in assenza di iperglicemia, le malattie vascolari aterotrombotiche rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità tra i soggetti affetti da obesità viscerale.Verranno inoltre considerati i meccanismi patogenetici coinvolti negli stretti rapporti tra obesità viscerale e danno cardiovascolare: verrà sottolineato a questo proposito che l'obesità viscerale è componente assai rilevante della "Sindrome Metabolica", definita dalla compresenza di importanti fattori di rischio vascolare, ed in particolare dalla presenza di almeno tre dei seguenti parametri: obesità viscerale, ipertensione arteriosa, alterazioni del metabolismo glicidico, elevate concentrazioni di trigliceridi e basse concentrazioni di colesterolo HDL. Verranno quindi considerate le differenti classificazioni della Sindrome Metabolica ed i loro specifici rapporti con l'insulino-resistenza.Ma verrà altresì ricordato come l'obesità viscerale sia un fattore di rischio aterogeno anche in soggetti che non presentano la completa estrinsecazione della Sindrome Metabolica: e proprio su questi soggetti verrà eseguita la parte sperimentale della Tesi.Verrà inoltre descritta la complessa attività biologica del tessuto adiposo, ed i suoi rapporti con l'infiammazione subclinica di grado lieve che tanta parte gioca nella patogenesi dell'insulino-resistenza e dell'aterosclerosi.Infine, verranno considerati aspetti della biologia vascolare concernenti la disfunzione endoteliale e piastrinica, fattori patogeneticamente coinvolti nell'aterogenesi e strettamente correlati sia all'obesità viscerale sia all'insulino-resistenza che frequentemente la caratterizza. In questo ambito, verrà posta particolare attenzione all'azione "vascolare" dell'insulina ed alle sue interrelazioni con la sintesi e la biodisponibilità dell'ossido nitrico, molecola chiave nella protezione dal danno vascolare.Infine, verrà presentata la parte sperimentale, volta a verificare se un programma di riduzione ponderale basato su misure dietoterapiche e correzione dello stile di vita sia in grado di revertire non solo l'insulino-resistenza, ma anche la disfunzione endoteliale e piastrinica osservata nell'obesità viscerale, con particolare attenzione per le adipocitochine, le molecole dell'infiammazione, le molecole di adesione marcatori della disfunzione endoteliale, marcatori di iperattività piastrinica e la sensibilità piastrinica agli agenti antiaggreganti endogeni: in particolare, l'insulina, l'ossido nitrico, la prostaciclina, ed i nucleotidi ciclici che ne rappresentano gli effettori finali dell'attività anti-aggregante.Capitolo 2 L'OBESITA': DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA