Si suppone che le cellule RS derivino da linfociti B pre-apopototici nei centri germinali, che in qualche modo riescono a scappare dalla morte programmata. Il meccanismo non è chiaro, alla base potrebbe esserci una mutazione inattivante dell'inibitore KB il quale regola negativamente l'attività del NF kappa B, evitando così l'apoptosi. In aggiunta anche il CD30 potrebbe avere un ruolo nella regolazione del pathway del NF kappa B interferendo con esso e garantendo la sopravvivenza cellulare. Un'altra teoria è quella che mette al centro il ruolo del CD95: l'apoptosi nei centri germinali è, in parte, sotto il controllo del recettore CD95 il quale, se inattivato, principalmente attraverso CD95 cross-linking, può contribuire alla sopravvivenza dei lnfociti b pre-apoptotici.