Osservando gli effetti a lungo termine emerge che, in seguito a riduzione e distruzione dei recettori per la morfina, i neuroni ed i circuiti ad essi collegati entrano in uno stato di alterazione e quindi vengono messi in atto dei meccanismi di compensazione. Le modifiche sono a livello del segnale, della trascrizione genica e della sintesi di nuove proteine. Tutte queste alterazioni si ripercuotono a livello nucleare, con fenomeni conseguenti di lunga durata. Tutto questo porterà ad un aumento della tolleranza, alla riduzione della finestra terapeutica, al persistere di dosaggi elevati e a modifiche non più unicamente del neurone ma ad un impatto sul sistema neuro-endogeno.