Il capostipite della classe (troglitazone), introdotto negli USA nel 1998, è stato ritirato dal commercio dopo pochi mesi per epatotossicità (casi rari, ma gravi di necrosi epatocellulare estesa, spesso letali). Attualmente sono disponibili il rosiglitazone ed il pioglitazone. Questi farmaci esplicano la loro azione principalmente tramite l'interazione con il PPARγ (peroxisome proliferator activator receptor gamma), un recettore nucleare ampiamente espresso negli adipociti, nelle cellule vascolari, sui monociti e, in misura inferiore, nel fegato e nel tessuto muscolare. L'attivazione del recettore modula l'espressione di geni che codificano per proteine sensibili all'azione dell'insulina e di proteine coinvolte nella differenziazione adipocitaria, nell'omeostasi lipidica e nell'azione dell'insulina. A livello adiposo, questa attivazione, stimola la differenziazione di pre-adipociti in adipociti che, per via delle minor dimensioni, risultano più sensibili all'azione dell'insulina. Si determina, inoltre, una riduzione della lipolisi, con conseguente minor disponibilità di FFA circolanti, un ridotto rilascio di sostanze che interferiscono con la sensibilità insulinica, quali il TNF-α e la leptina, ed un'aumentata liberazione di peptidi ad azione insulino-sensibilizzante, come l'adiponectina. In sintesi, questi farmaci riducono l'insulino-resistenza a livello del tessuto muscolare e adiposo e sopprimono la produzione epatica di glucosio.Questi farmaci esercitano, inoltre, un effetto sul metabolismo delle lipoproteine, in quanto determinano un aumento delle HDL ed una riduzione dei trigliceridi. Sembra, infine, che siano dotati di un'azione anti-ipertensiva tramite la riduzione del tono arteriolare. Tutti questi effetti li rendono potenziali farmaci per la prevenzione della complicanza macroangiopatica anche se non esiste ad oggi evidenza clinica che i glitazoni siano in grado di ridurre le complicanze macrovascolari del diabete.I glitazoni possono essere utilizzati: in monoterapia in caso di controindicazioni o intolleranza alla metforina e/o alle sulfoniluree; in associazione alle sulfoniluree nei pazienti non controllati con le sole sulfoniluree, con controindicazioni o intolleranza alla metformina; in associazione a metformina nei pazienti obesi inadeguatamente controllati con la sola metformina. In monoterapia sono in grado di ridurre la glicata dell'1% e in caso di associazione con metformina e sulfoniluree determinano un'ulteriore riduzione dell'1%.Dal punto di vista farmacocinetico, questi farmaci vengono assorbiti rapidamente (circa 60 minuti) dopo assunzione orale. L'emivita è di 6-8 ore, sono metabolizzati a livello epatico ed eliminati per via bilio-fecale. Non è quindi necessario ridurre la posologia in caso di insufficienza renale. I principali effetti collaterali sono: ritenzione idrica, edemi periferici, aumento di peso (con ridistribuzione prevalentemente sottocutanea della massa grassa), aumento del colesterolo LDL (soprattutto con rosiglitazone). Tra le principali controindicazioni abbiamo: epatopatie con segni di insufficienza epatica, scompenso cardiaco congestizio (classe seconda, terza, quarta della classificazione NYHA), grave insufficienza renale, anemia. Infine una recente metanalisi ha evidenziato un aumento del 43% dell'incidenza di infarto miocardio acuto nei pazienti con diabete tipo 2 trattati con rosiglitazone rispetto ai pazienti trattati con altri farmaci (Nissen e Wolski, 2007).