La neuromiotonia acquisita è spesso confusa con la spasmofilia o con la SCF. La sindrome di Isaacs si differenzia dalla sindrome da crampi e fascicolazioni e BFS (anch'esse del gruppo dell'ipereccitabilità periferica) per la maggiore affaticabilità, i riflessi più lenti e la presenza di pseudomiotonia, e dalla spasmofilia per la diversa eziologia e la maggior intolleranza alla fatica e rigidità, oltre che per l'eziologia. Un tempo veniva assimilata anche alla sindrome dell'uomo rigido, che è lentamente progressiva e con un parziale coinvolgimento del SNC, specialmente del cervelletto e dei motoneuroni del midollo spinale (secondo motoneurone), responsabile dell'invio di scariche anomale e con reperti analitici diversi. Nella sindrome di Isaacs il SNC non è coinvolto. La differenza più evidente tra la sindrome di Isaacs e quella della persona rigida è che l'attività motoria persiste anche durante il sonno e l'anestesia generale; inoltre il segno di Babinski è negativo. I disturbi anchilosanti con presentazione di cifosi e iperlordosi sono possibili ma meno frequenti che nella "stiff-man syndrome".