Dal punto di vista clinico, sono i geni E6 ed E7 ad avere un ruolo chiave nella patogenesi del tumore. Essi codificano per due proteine di 99 amminoacidi, le quali differiscono profondamente secondo i ceppi virali. In particolare, studi molecolari condotti su lesioni benigne (verruche), causate da HPV a basso rischio, e su lesioni neoplastiche, causate da HPV ad alto rischio, hanno messo in luce un'importante differenza: nelle lesioni benigne e in quelle preneoplatiche il genoma virale è mantenuto in forma episodica (non integrato), mentre nelle lesioni neoplastiche il DNA virale è integrato (8) . Sebbene la sede di integrazione virale nei cromosomi dell'ospite sia casuale, il tipo di integrazione è clonale, cioè la sede di integrazione è identica in tutte le cellule dello stesso tumore. Inoltre, il DNA virale è interrotto in un sito costante nel processo di integrazione: interruzione entro la cornice aperta di lettura (ORF: Open Reading Frame) E1/E2. Visto che il gene E2 normalmente inibisce la trascrizione dei geni E6 ed E7, la sua interruzione causa l'iper-espressione delle proteine E6 ed E7. Il potere oncogeno dei ceppi virali ad alto rischio è perciò correlato ai prodotti di questi due geni precoci, i quali contribuiscono al processo di immortalizzazione e di trasformazione della cellula ospite (10,11) . E6 ed E7 bloccano i meccanismi di inibizione del ciclo cellulare dipendenti da p53 e RB: E6 si lega alla p53 ed E7 si lega a RB, provocando la degradazione di queste proteine. Inoltre, E7 può interferire con l'attività trascrizionale di p53 e inattivare anche p21.L'affinità di queste proteine virali per i prodotti di geni oncosoppressori differisce a seconda del potenziale oncogeno dell'HPV. Le proteine E6 derivate dagli HPV ad alto rischio inattivano la p53 facilitando la sua degradazione attraverso una proteolisi ubiquitina dipendente (12) . Le proteine E6 degli HPV a basso rischio legano la p53 con bassa affinità e non hanno alcun effetto sulla stabilità di p53. Le proteine E7 degli HPV ad alto rischio si legano fortemente a RB, scindendo il complesso E2F/RB e determinando la degradazione di RB. Al contrario, le proteine E7 degli HPV a basso rischio hanno una più bassa affinità per RB e hanno una debole capacità di trasformare le cellule. Quindi le proteine E6 ed E7 degli HPV ad alto rischio inattivano i prodotti di due importanti oncosoppressori che regolano il ciclo cellulare.