La "tolleranza crociata" è una tolleranza a farmaci dotati di struttura e meccanismo d'azione simili al farmaco di cui si fa uso ripetuto, ma che non sia stato necessariamente già a contatto con l'organismo prima della somministrazione e dell'assorbimento del suddetto. Un esempio è quello che riguarda benzodiazepine e barbiturici, entrambi agonisti indiretti sui recettori GABAa del SNC.