Circa il 70% dei casi di malattia di Addison è dovuto ad aggressione auto-immunitaria della ghiandola (atrofia surrenalica autoimmune o atrofia idiopatica della corteccia surrenale). Questa forma di malattia di Addison è caratterizzata da un infiltrato linfomonocitario (adrenalite) della corteccia surrenale. In circolo sono presenti ACA ("Anti-Cortex Antibodies") diretti verso la 21 idrossilasi, enzima chiave della steroidogenesi. Questi anticorpi sono molto specifici e occasionalmente si possono trovare anche in pazienti affetti da malattia di Basedow o tiroidite di Hashimoto e la loro presenza indica il rischio di sviluppo di insufficienza surrenalica. La rilevazione di questi anticorpi può precedere di anni l'insorgenza di un'insufficienza surrenalica manifesta. Il primo bersaglio sembra essere la zona glomerulare produttrice di aldosterone; infatti si osserva all'inizio un'elevazione dell'attività reninica del siero. Gli anticorpi in seguito alla distruzione del surrene e quindi all'instaurarsi della sintomatologia clinica scompaiono.