Il Tumore Maligno Epiteliale dell'Ovaio (TMEO) è una patologia altamente mortale nella popolazione femminile. Esso rappresenta il 5% delle neoplasie della donna con un tasso d'incidenza di 13,5 su 100.000 donne/anno e, nonostante i miglioramenti nel campo della terapia, conserva un tasso di mortalità di 8,9 su 100.000 donne/anno.Sono attualmente in studio diversi nuovi approcci terapeutici che permettano, da un lato, di ottenere migliori risultati in termini di tasso di risposta, sopravvivenza e mortalità e, dall'altro, di diminuire la tossicità legata alla terapia.Tra questi nuovi trattamenti riveste un particolare ruolo l'utilizzo della chemioterapia a basse dosi e, in particolare, di regimi contenenti paclitaxel e carboplatino (farmaci oggi considerati convenzionali nel trattamento sia di prima linea sia delle recidive del TMEO) a basse dosi e somministrati con cadenza settimanale (Weekly Carboplatin and Paclitaxel: PC-W).Il PC-W si è rivelato particolarmente interessante nel trattamento delle recidive di TMEO, dove ha mostrato un'efficacia paragonabile ai trattamenti utilizzati normalmente in seconda linea, a fronte di una minor tossicità sia ematologica sia non ematologica. Inoltre, il PC-W ha ottenuto buone percentuali di risposta anche nelle pazienti platino-resistenti laddove regimi convenzionali a base di platino e taxani ad alte dosi non risultano efficaci.Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato un effetto potenziante l'azione di paclitaxel e cisplatino a basse dosi da parte dell'Hepatocyte Growth Factor (HGF) nelle linee cellulari di TMEO esprimenti MET, recettore dell'HGF (circa il 70% dei tumori ovarici). E' stato quindi suggerito l'utilizzo nel trattamento del TMEO della terapia genica o di HGF ricombinante umano per sfruttarne l'effetto favorente l'apoptosi indotta da chemioterapia. Entrambe queste metodiche suscitano, però, notevoli perplessità a causa della nota attività dell'HGF nel promuovere i processi di invasione, metastatizzazione e angiogenesi in molti tumori.Un metodo alternativo per aumentare sensibilmente la concentrazione sierica dell'HGF è rappresentato dalla somministrazione di eparina, sia non frazionata, sia a basso peso molecolare (Low Molecular Weight Heparin -LMWH).In questa tesi viene esplorata la possibilità di aumentare la concentrazione sierica di HGF tramite la somministrazione quotidiana di 2850 UI anti-Xa di nadroparina calcica.L'eparina a basso peso molecolare è stata utilizzata con successo in diversi protocolli chemioterapici nella cura di tumori (in particolare del polmone) e le sue proprietà antitumorali sono state studiate a lungo sia in vitro sia in vivo.Dati epidemiologici e di laboratorio indicano che il TMEO e il suo trattamento chirurgico e chemioterapico rappresentano importanti fattori di rischio tromboembolico.Tutti questi dati sono a favore di un utilizzo di LMWH nei protocolli di chemioterapia per il trattamento del TMEO, sia come prevenzione della malattia tromboembolica, sia per la sua intrinseca attività antitumorale.Ad oggi non è ancora chiaro come e attraverso quali vie molecolari si realizzi l'attività antitumorale dell'eparina; alcuni dei suoi effetti biologici, tra cui l'attività pro-angiogenetica, sembrano però mediati proprio dall'aumento della concentrazione sierica di HGF che essa induce.L'ipotesi della presente tesi è che la somministrazione di eparina a basso peso molecolare, provocando un aumento nella concentrazione sierica di HGF, possa sensibilizzare le cellule di TMEO all'apoptosi indotta da paclitaxel e carboplatino a basse dosi.Per poter avallare questa ipotesi è stato disegnato un protocollo sperimentale al fine di individuare la reale entità e le caratteristiche farmacocinetiche dell'aumento sierico di HGF a seguito della somministrazione di LMWH.Nonostante siano presenti in letteratura tre studi sull'aumento della concentrazione sierica di HGF a seguito della somministrazione di eparina, nessuno di essi risulta esauriente a riguardo. La carenza di letteratura in questo ambito è dovuta sia alle caratteristiche dei pazienti arruolati, sia alla conduzione dello studio, sia, infine, alla mancanza di alcuni dati farmacocinetici.Lo studio sperimentale oggetto della presente tesi prevede una prima fase volta a verificare l'aumento sierico di HGF in seguito a somministrazione di LMWH ed a chiarire i parametri farmacocinetici di questo aumento. Una seconda fase dello studio (ancora in corso) è stata disegnata per identificare il pattern di aumento dell'HGF sul lungo periodo, in modo da stabilire in quale momento e con quale cadenza la LMWH debba essere somministrata in corso di chemioterapia.Alla conclusione di queste due fasi, verrà verificato in vitro che concentrazioni di HGF equivalenti a quelle raggiunte nelle nostre pazienti sensibilizzano effettivamente le cellule di TMEO all'apoptosi indotta da paclitaxel e carboplatino.Dopo queste indagini sarà possibile disegnare uno studio clinico randomizzato che valuti il ruolo del trattamento con LMWH all'interno dei protocolli di PC-W nelle pazienti affette da TMEO esprimenti o iperesprimenti MET.