Gran parte delle conoscenze sulla fisiopatologia delle reazioni da immunocomplessi deriva da studi sperimentali, svolti a partire dalla fine dagli anni cinquanta, che prevedevano la somministrazione di antigeni proteici eterologhi nell'animale talora marcati con Iodio radioattivo 131I. Dagli studi sperimentali si concluse che la malattia da siero fosse una patologia da complessi immuni, e che il tipo di complesso immune dipendeva dalle dimensioni della molecola, dalla carica, dalla struttura, dal titolo e dalla valenza dell'antigene. Tipicamente, i pazienti producono immunoglobuline del tipo di IgG contro le proteine eterologhe formando complessi immuni; quelli con le IgM sono meno comuni e vengono rimossi più velocemente dal sistema reticoloendoteliale. Ammine vasoattive, con la mediazione delle IgE, possono causare eruzioni cutanee simili all'orticaria e possono innescare ulteriormente l'attivazione del complemento.