Originariamente, si pensava che i glioblastomi derivassero esclusivamente da cellule gliali; tuttavia, numerose evidenze sperimentali suggeriscono che possano derivare da più tipi di cellule con proprietà simili a cellule staminali neurali (le cellule progenitrici da cui originano per differenziamento tutte le diverse cellule che compongono il sistema nervoso). Tutte queste cellule (cellule staminali, neuroni, glia) presentano numerose alterazioni molecolari che sono responsabili del loro comportamento anomalo. Invece di produrre tessuto normale, infatti, generano una massa tumorale creando una rete di vasi sanguigni che la alimenta.