Florida kolonizatzeko bigarren espedizio batean, 1521ean, Ponce de Leen larri zauritu zuten indiarren eraso batean. Esploratzaileak Puerto Rico itzultzea espero zuen, baina itzulerako bidean (Habana, Kuba) galdu zuen bizia lortzeko borroka.
Floridarako espedizioak ez zuen arrakasta handirik izan.