Pero fue su inolvidable serie de cuatro peleas con Manny Pacquiao por lo que la mayoría de los fanáticos del boxeo le recordarán. Márquez tuvo marca de 1-2-1 en su rivalidad con las tres primeras peleas siendo extremadamente cercanas con decisiones controvertidas, pero cerró la serie con un nocaut inolvidable y dramático en el sexto asalto de su cuarto enfrentamiento en 2012.