1861년, 국무장관이던 수어드의 개인적 요청에 따라 에이브러햄 링컨 대통령은 프라인을 제2대 주일 미국 공사로 임명했다.

1862년(분큐 2년) 5월 17일에 프라인 장군은 도쿠가와 이에모치를 만나 링컨 대통령의 신임장을 제출했다. 전임자였던 타운젠드 해리스와 마찬가지로 처음에는 유럽 국가와는 다른 독자적인 외교를 했다. 나마무기 사건 이후 영국과 프랑스가 무력을 배경으로 막부와 협상을 진행했지만, 프라인은 이러한 태도에 비판적이었다. 그러나 포함외교가 효과를 거두는 것을 보고 자국의 와이오밍 호가 일본에 파견되자 서서히 영국과 프랑스와의 협조 노선으로 전환해 나간다. 프라인이 일본에서 세운 가장 큰 공적은 시모노세키 전쟁 이후 진행된 협상이었다. 시모노세키 해협에서 미국 상선이 피격당한 것을 알게 된 후 프라인은 와이오밍 호에 보복 공격을 명령했고, 이것은 일본에 대한 서방 국가의 최초의 공격이었다. 시코쿠 함대 시모노세키 포격 사건 때 미국은 적절한 증기군함을 일본 근해에 가지고 있지 않았기 때문에, 증기 상선 타기안을 전세내서 무장 공격에 참여시켰다. 에도 막부와의 협상은 매우 성공적이었다고 인식되고 있다.

또한 군함 발주가 문제를 일으켰다. 1862년 9월 22일, 노중 이타쿠라 가스기요와 미즈노 다다키요가 프라인에게 군함 주문을 상담했다. 막부는 선임 해리스에게 프리깃과 코르벳을 각각 한 척씩 발주를 한 상태였지만, 남북전쟁의 발발로 실현되고 있지 않았다. 프라인은 대형함보다는 소형함을 다수 가지는 것이 좋다고 답했다. 10월 14일, 결국 코르벳 2척, 건보트 1척과 증기기관으로 구동하는 포신 보링 머신이 미국에 발주되었다.

1864년 6월 후지산마루의 원형이 완성되었지만, 시모노세키 전쟁의 발발로 링컨 대통령은 후지산마루의 출항을 금지 시키고, 다른 군함의 생산도 중단되었다. 결국 후지산마루가 일본에 도착한 것은 1866년 1월 23일(게이오 원년)이었다. 프라인이 군함의 제조사를 가족을 사용한 의혹이 일었고, 막부에 대해 링컨 대통령의 지시에 대한 충분한 설명도 하지 않았기 때문에 막부의 신뢰를 잃게 되었다. 따라서 1865년에 안톤 포트만을 대리 공사로 임명하고 질병을 이유로 귀국했다.
일본에게 처음으로 공격을 퍼부었던 서양의 군함은?
와이오밍 호