우르바노 5세 치세의 큰 특징으로는 로마로 귀환하려고 노력한 점과 로마에 대한 세속 주권을 회복하기 위해 강력한 경쟁자들을 물리쳤다는 점을 들 수 있다. 그는 우선 동생 안젤리쿠스 그리모아르를 이탈리아 북부에 교황 특사로 파견하였다. 1362년 우르바노 5세는 베르나보 비스콘티와 잔갈레초 비스콘티와 그들의 일가가 교회의 사유지를 강도처럼 빼앗았다고 비판하며 그들을 물리치기 위해 이탈리아 전역에 십자군 원정을 지시했다. 1363년 3월 베르나보는 이단자로 선언되었다. 그러나 평화를 위해 협상할 필요가 있다고 생각한 우르바노 5세는 이를 위해 다음해 3월에 클뤼니 수도원의 아빠스를 지낸 앙드로인 드 라 로셰 추기경을 새로 추기경에 서임하여 파견했다. 이후 신성 로마 제국 황제 카를 4세의 중재를 통해 우르바노 5세는 베르나보에게 내린 파문을 철회하고 그와 서둘러 평화 조약을 체결하여 볼로냐를 돌려받았다.

1365년 5월 카를 4세 황제가 아비뇽을 방문해 황제의 예복의 상징물을 모두 갖춘 상태에서 교황과 함께 사람들 앞에서 모습을 드러냈다. 이후 카를 4세는 자신의 영지 중 한 곳인 아를에 갔는데, 그곳에서 대주교 피에르 드 크로스에 의해 아를의 왕으로 추대되었다. 

우르바노 5세는 튀르크에 맞선 십자군 원정을 간절히 바랐다. 1363년 프랑스 왕 장 2세와 키프로스의 피에르 1세가 아비뇽에 찾아와서 튀르크와 전쟁하기로 결정했다. 우르바노 5세와 피에르 1세는 십자군 원정을 실시하기를 간절히 소망했지만, 프랑스는 근래에 백년 전쟁의 여파로 막대한 손실을 입은 데다가 그들의 지도자 몇몇은 여전히 잉글랜드에 억류되어 있는 상황이었다. 1363년 성토요일에 교황은 특별히 십자군의 십자가를 장 2세와 피에르 1세 두 왕과 엘리 드 탈레랑-페리고르 추기경에 수여했다. 장 2세는 십자군의 총사령관과 종군 사제를 임명했다. 탈레랑 추기경은 십자군 원정대의 교황 특사로 임명되었으나 1364년 1월 17일 십자군이 출발하기도 전에 선종했다. 장 2세가 잉글랜드에 포로로 사로잡히면서 십자군 모집이 동력을 잃어 사실상 좌초되었다. 장 2세는 1364년 4월 8일 런던에서 사망했다. 

탈레랑 추기경이 선종한 데다가 장 2세가 잉글랜드에 포로로 잡혀 끌려가자 피에르 1세는 크게 낙담했다. 그렇지만 1365년 10월 11일 그는 자신이 끌어모을 수 있는 병력을 최대한 모아서 알렉산드리아에 대한 공격을 개시해 승전을 거두었다. 그렇지만 추가 병력이 없는 데다가 적군이 키프로스군보다 훨씬 벙력이 많다는 점을 감안하여 그는 하는 수 없이 도시에 대한 약탈과 소각을 지시하고 철수했다. 피에르 1세는 1369년에 암살되기 전까지 시리아와 이집트 해안에 대한 공세를 계속 했다. 우르바노 2세는 장 2세의 군사 원정에 일절 관여하지 않았다. 

사보이의 아메데오와 헝가리의 러요시 1세도 1366년 우르바노 5세 재위기간 중에 함께 십자군 원정에 나섰다. 초반에 그들의 원정은 성공적이었으며, 아메데오는 겔리볼루 반도를 정복했다. 그렇지만 초반의 성공에도 불구하고 그들은 어쩔 수 없이 철수해야 했다.
우르바노 5세가 이태리 전역에 십자군 원정을 명령한 해는?
1362년 1362