Rôles distinctifs des inflammations de type II et III dans la progression de la fibrose hépatique
Les cellules immunitaires inflammatoires peuvent moduler l’activation des cellules stellaires hépatiques (HSC) et la progression de la fibrose hépatique. Les réponses inflammatoires peuvent être divisées en trois types qui sont caractérisés par des profils de cytokines distincts. L’inflammation de type I (caractérisée par la production d’IFN-γ) possède des propriétés anti-fibrotiques, au contraire l’inflammation de type II (caractérisée par la production d’IL-4 et d’IL-13) contribue à la progression de la fibrose. L’inflammation de type III, caractérisée par la production d’IL-17A et d’IL-22, est impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques et elle est contrôlée par les cellules T régulatrices. Le rôle de l’inflammation de type III dans la progression de la fibrose est encore peu caractérisé.  Dans ces études, nous avons évalué à l’aide d’échantillons cliniques de biopsies hépatiques, de stimulation in vitro d’HSC et de modèles in vivo de fibrose hépatique la contribution de la réponse de type III. Nous avons aussi étudié le rôle des autres réponses inflammatoires dans les mêmes spécimens cliniques. Nous avons reporté que l’inflammation de type II est associée à la progression de la fibrose lors des stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH). In vivo, nous avons démontré que l’inflammation de type II limite le syndrome métabolique associé à NASH mais contribue à la progression de la fibrose hépatique. Nous avons aussi rapporté que l’inflammation de type III est dérégulée lors de la progression de la fibrose hépatique. En effet, nous avons observé une altération du ratio intrahépatique Th17/Treg ainsi qu’une élévation des niveaux d’IL-17A et d’IL-22 dans les biopsies hépatiques. Nous avons ensuite démontré que l’IL-17A sensibilise les HSCs à l’action du TGF-β en stabilisant l’expression du TGF-β-RII à la surface des HSCs par des mécanismes dépendants de la voie JNK. Nous avons aussi rapporté une nouvelle fonction profibrotique pour l’IL-22 qui augmente la réponse au TGF-β par activation de la voie de signalisation p38/MAPK. In vivo, les souris déficientes pour l’IL-22RA1 ont une fibrose réduite par rapport aux souris sauvages après traitement chronique avec du tétrachlorure de carbone ou thioacétamide. De plus, l’inhibition de l’IL-22 par administration d’antagoniste contre « aryl hydrocarbon receptor » (AHR) ou RORγt limite la progression de la fibrose hépatique.
Fibrose Inflammation Immunité Th17 Hépatite chronique