Rôles de Trio dans la migration des interneurones GABAergiques corticaux
Les encéphalopathies épileptogènes (EE) sont des maladies du jeune enfant se présentant avec une épilepsie et un retard du développement et/ou des déficits cognitifs. Le syndrome de West (spasmes infantiles) est une forme d’EE se manifestant au cours des premiers mois de vie par des salves de spasmes en flexion du tronc et des membres et une régression du développement. La pathogenèse des EE est mal comprise, mais des données récentes suggèrent qu’elles peuvent, dans certains cas, refléter un déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition des circuits neuronaux dû, par exemple, à un déficit du développement ou de la fonction des interneurones inhibiteurs GABAergiques (INs). Afin de mieux comprendre les causes génétiques des EE, le laboratoire du Dr Rossignol a effectué une étude de séquençage d’exome d'une large cohorte d'enfants avec spasmes infantiles. Cette étude a révélé l’hétérogénéité génétique de cette maladie et a également permis d’identifier des mutations du gène TRIO chez un enfant avec spasmes infantiles et déficience intellectuelle. Des mutations de ce gène ont déjà été associées à la déficience intellectuelle chez l'humain. Celui-ci code pour la protéine TRIO, décrite comme essentielle pour la régulation de divers processus impliqués dans la migration neuronale incluant la guidance axonale et la motilité cellulaire. Cependant, ses fonctions dans le développement des INs sont inconnues. Par cette étude, nous avons voulu explorer les rôles de Trio dans la migration des INs corticaux chez la souris. À l'aide d'une technique d'électroporation ex vivo et d’un shARN contrôlé par le promoteur Dlx5/6, nous avons réprimé l'expression de Trio spécifiquement dans les INs en période prénatale. Nos résultats montrent que la perte de fonction de Trio, chez les souris embryonnaires mène à une réduction de la migration des INs vers le cortex, et à des défauts dans leur morphologie les rendant possiblement inaptes à soutenir l'organisation normale du cerveau. Ces défauts seraient possiblement causés par une sous activation de la voie de signalisation de RhoA.
Développement Épilepsie Facteur d'échange de nucléotide guanine Interneurone Migration Morphologie Souris Trio Interneuron Migration Trio