Le stress protéotoxique : le prix à payer pour la tolérance au soi immunitaire
Chez les vertébrés, le thymus représente l’unique site de développement de cellules T compétentes. Cependant, le thymus vieillit plus rapidement que la plupart des organes en raison d’une perte progressive des cellules épithéliales thymiques médullaires (mTECs). Cette dégénérescence prématurée du thymus, aussi appelée involution thymique, augmente la susceptibilité aux infections et aux maladies auto-immunes, mais altère également les réponses aux vaccins et la surveillance immunitaire des cellules cancéreuses. L’objectif de cette thèse était donc d’élucider les mécanismes contrôlant la maintenance à long terme des mTECs, ce qui permettrait de faciliter la conception de nouvelles stratégies pour renverser l’involution thymique et ultimement, rajeunir le système immunitaire. Les mTECs sont indispensables à l’établissement de la tolérance au soi immunitaire, un processus vital qui repose sur une propriété distinctive de ces cellules, soit l’expression génique promiscuitaire (EGP). Nous avons montré qu’en raison de l’EGP, les mTEC matures peuvent exprimer la quasi-totalité des gènes codant pour des protéines et ainsi induire une tolérance pour la plupart des antigènes présents dans l’organisme. Bien que l’EGP permette aux mTECs d’établir la tolérance au soi, nos résultats supportent un nouveau paradigme selon lequel le prix à payer pour l’EGP est une augmentation des taux de synthèse protéique et de la susceptibilité au stress protéotoxique dans les mTEC matures, qui ont besoin de l’immunoprotéasome (IP) pour atténuer ce stress. Notamment, nous avons démontré que la perte de l’IP cause un épuisement rapide des cellules souches de mTECs et que les souris dépourvues d’IP présentent une involution thymique accélérée et un syndrome auto-immun affectant plusieurs organes. Collectivement, nos travaux identifient l’IP comme un régulateur majeur de l’homéostasie des mTECs et proposent une cible biologique potentielle pour renverser l’atrophie thymique associée à l’âge.
Thymus Cellules épithéliales thymiques Involution thymique Tolérance au soi immunitaire Expression génique promiscuitaire Immunoprotéasome Stress protéotoxique Auto-immunité