Le rôle du gène de la polarité apico-basale SCRIBBLE1 dans les anomalies de tube neural
Scribble (Scrib) est un régulateur clé de la polarité apicobasale (A-B) des cellules épithéliales dans la Drosophile. Chez les mammifères, son homologue Scrib1 a été aussi impliqué dans la polarité A-B et a été étudié dans le cancer comme un suppresseur de tumeurs. Cependant, Scrib1 a été également impliqué dans une autre forme de polarité appelée la polarité planaire cellulaire (PCP) où les cellules épithéliales sont polarisées sur le plan de l’épithélium. Ce processus implique une voie de signalisation appelée la voie non canonique Wnt / Frizzled (Wnt / Fz) ou la voie de la polarité cellulaire planaire (PCP) qui est responsable de la polarité des tissus et qui active le processus d'extension convergente (EC) pendant la gastrulation et la formation du tube neural chez les vertébrés. Dans les souris modèles, les mutations dans Scrib1 provoquent une forme sévère des anomalies du tube neural (ATN) suite à un défaut dans la signalisation de la voie PCP. Dans cette étude, nous avons analysé le rôle de Scrib1 dans la pathogenèse des ATN dans les souris mutantes Circletail (Crc), dans les lignées cellulaires et dans une cohorte des ATN humaines. Bien qu'il n'y ait pas de défauts évidents dans la polarité A-B dans les cellules neuroépithéliales Scrib1Crc/Crc, nous avons identifié une localisation anormale de la protéine apicale Par-3 et de la protéine Vangl2 de la voie PCP. Ces résultats étaient concordants avec ceux obtenus suite à une suppression partielle de Scrib1 dans les cellules MDCK II. Par-3 a été en mesure de sauver le défaut de localisation de Vangl1 (paralogue de Vangl2) causé par la suppression partielle de Scrib1 suggérant que Scrib1 exerce son effet sur la localisation Vangl1 indirectement via Par-3. Cette conclusion est soutenue par nos résultats d'un enrichissement apical de Vangl1 suite à une suppression partielle de Par-3. L’analyse de re-séquençage de SCRIB1 chez 473 patients atteints d’ATN a mené à l'identification de 5 mutations hétérozygotes faux sens et rares et qui sont prédites pathogéniques. Deux de ces mutations, p.Gly263Ser et p.Gln808His, et 2 mutations qui causent les ATN chez les souris, p.Ile285Lys et p.Glu814Gly, ont affecté la localisation de Scrib1 sur la membrane et son rôle comme un modulateur de la localisation de Par-3 et Vangl1. Notre étude démontre un rôle important de Scrib1 dans la pathogenèse des ATN à travers son effet comme un médiateur de la localisation de Par-3 et Vangl 1/2 et qui est probablement indépendante de la polarité A-B.
Anomalie du tube neural polarité cellulaire planaire polarité apicobasale.