Empéripolèse des cellules de lymphomes humains Ramos par les fibroblastes
Les fibroblastes (Fbs) constituent le type cellulaire dominant du stroma tumoral. Une vision "cafocentrique" du microenvironnement tumoral (MET) soutient que les interactions dynamiques et réciproques entre les cellules tumorales et les "cancer-associated fibroblasts" (CAFs) favoriseraient le potentiel métastasique des cellules tumorales. Notre principale hypothèse soutient qu'une interaction physique directe entre les cellules tumorales et les CAFs au sein du stroma tumoral est non seulement possible grâce au couple α4β1/VCAM-1 mais qu'elle pourrait éventuellement constituer une cible thérapeutique de choix. Grâce à la cytofluorométrie et aux anticorps bloquants, nous avons montré que des cellules de lymphome humain Ramos sont capables d'interagir avec les Fbs, que cette interaction est modulable et qu'elle implique le couple α4β1/VCAM-1. Une augmentation dose-dépendante de cette interaction ainsi que du niveau d'expression de VCAM-1 après une stimulation préalable des Fbs par le TNF-α ont été observés. Ce résultat a été confirmé par la surexpression de VCAM-1 par transfection. Des analyses par microscopie confocale ont révélé que les Ramos sont internalisés dans le cytoplasme des Fbs, phénomène connu sous le nom d'empéripolèse et qui correspond en partie à de la migration transcellulaire. Une colocalisation de la sous-unité α4 de α4β1 et de VCAM-1 à la jonction d'adhésion des Ramos aux Fbs ainsi que l'implication de la vimentine au niveau des cônes de migration ont été observées. La vidéomicroscopie a confirmé ce processus cellulaire actif. Finalement, un modèle mimétique de billes fluorescentes de polystyrène tapissées de α4β1 a confirmé les précédents résultats. Cette étude révèle que les Ramos peuvent interagir puis transmigrer à travers les Fbs grâce au couple α4β1/VCAM-1 de façon modulable. Tel que stipulé dans l'hypothèse du "Seed and Soil", nos résultats supportent l'hypothèse d'un adressage cellulaire et tissulaire dans la dissémination métastasique des cellules tumorales qui s'implanteraient préférentiellement là où l'expression de VCAM-1 a été induite. Le couple α4β1/VCAM-1 pourrait servir de cible thérapeutique de choix dans le développement de nouveaux antagonistes anticancéreux.
Microenvironnement tumoral Stroma tumoral Fibroblastes associés au cancer VCAM-1 vimentine Migration transcellulaire Ramos Cellules de lymphome Vimentin