Nouvelles fonctions du co-activateur transcriptionnel PGC1A dans le foie
L’incapacité du foie à répondre aux stress métaboliques comme la suralimentation en gras provoque le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA). C ‘est une maladie du foie qui touche 25% de la population des pays industrialisés. Cette maladie peut progresser à un stade plus sévère : la stéatohépatite, caractérisée par de l’inflammation, du stress oxydatif et de la fibrose. La stéatose hépatique non alcoolique est fortement associée avec le développement de l’insulino-résistance, c’est-à-dire, l’incapacité du corps de répondre à l’insuline, et avec le diabète de type 2. La SHNA est difficile à diagnostiquer de manière précoce et nous manquons d’outils pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents au développement de la maladie. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1A) est un co-activateur transcriptionnel, capable de se lier à des facteurs de transcriptions pour réguler leur fonction en réponse à des stress métaboliques. La perte d’expression de PGC1A dans le foie a été associée avec le développement d’insulino-résistance et de SHNA. De plus, un variant génétique de PGC1A est aussi associé avec le développement du diabète de type et de la SHNA. Cependant, le rôle causal de PGC1A dans le développement de ces maladies, et son rôle dans les mécanismes moléculaires hépatiques de réponse à l’insuline n’est pas clair.  Nous avons fait l’hypothèse que le manque d’expression de PGC1A dans le foie aggrave la progression de la SHNA vers la stéatohépatite et affecte la réponse du foie à l’insuline. Dans cette thèse, nous montrons que PGC1A est nécessaire pour la réponse hépatique au stress oxydatif- notamment chez les souris femelles. En effet, PGC1A est capable de se lier au récepteur à l’œstrogène pour induire la réponse antioxydante de la cellule. L’absence de PGC1A provoque d’importantes lésions hépatiques l’apparition de stéatohépatite sévère. Nous montrons également que PGC1A contrôle la réponse hépatique à l’insuline lors du jeûne, en modifiant les protéines adaptatrices Insulin Receptor Substrate 1 et Insulin Receptor Substrate 2.  Enfin, par des méthodes de protéomique, nous avons découvert des biomarqueurs potentiels de la SHNA. Cela permettrait le développement d’un diagnostic précoce de la maladie dans une population à risque. En conclusion, cette thèse apporte une nouvelle lumière sur l’activité de PGC1A dans le foie en réponse au stress métabolique et sur son importance pour la santé du foie.
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