The impact of p53 mutations on the ER status and estrogen dependent growth of breast tumours
TP53 est l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du sein (~ 30% de tumeurs) et code pour le suppresseur de tumeur p53. La majorité des mutations TP53 observées dans le cancer du sein sont exclusives à chaque sous-type, avec une fréquence de mutation élevée (75-80%) dans les sous-types de récepteurs aux œstrogènes négatifs (statut ER-), qu’ils soient de type HER2 + ou basal, alors que cette fréquence est plus faible (15-30%) dans les tumeurs ER + de sous-types de luminal A ou B. Les tumeurs mammaires ER + dépendent des œstrogènes pour leur croissance et peuvent être traitées avec des anti-œstrogènes, alors que les tumeurs ER- sont résistantes à un tel traitement. Il a été publié que p53 régule positivement l'expression de ER, suggérant que des mutations pourraient contribuer à la perte de ER. Nous avons donc émis l'hypothèse que les mutations TP53 trouvées dans les sous-types ER- pourraient provoquer la perte d'expression de ER, de la dépendance aux œstrogènes pour la prolifération, et de la sensibilité aux anti-œstrogènes. L'expression de TP53, qui n’est pas muté dans la lignée cellulaire de cancer du sein ER + MCF-7, a été supprimée par une approche CRISPR-Cas9. Un panel de mutations de TP53 a été sélectionné en fonction de leur distribution dans les différents sous-type, des niveaux ER associés à la présence de ces mutations et de leur fréquence dans des collections de tumeurs à grande échelle. Ces mutations ont ensuite été introduites dans une lignée cellulaire clonale TP53 KO par rétrovirus. Ni la suppression de TP53 ni l'introduction de mutations en combinaison avec la stimulation Nutlin-3a n'ont affecté l'expression de ER dans les cellules MCF7. En outre, alors que la sensibilité à Nutlin-3a est abolie dans les lignées cellulaires KO ou porteuses de mutations de p53, aucune capacité proliférative supplémentaire n'a été observée en présence d'estradiol. Enfin, l'arrêt du cycle cellulaire par les anti-œstrogènes n'a pas été aboli par le KO de TP53. Cependant, le TP53 KO a démontré, outre une résistance à la doxorubicine et aux rayonnements ionisants, une capacité accrue de croissance clonale en l'absence d'oestrogènes. Cela suggère que la mutation TP53 n'est pas impliquée dans les phénotypes liés à ER+, mais pourrait constituer un médiateur de transition vers une croissance indépendante des œstrogènes.
p53 cancer du sein régulation transcriptionnelle cycle cellulaire dépendance aux œstrogènes