Ciblage thérapeutique de la voie Hippo pour le traitement des cancers mammaires chez la chienne
Les tumeurs mammaires canines sont les néoplasmes les plus courants chez les chiennes intactes, dont 50% sont malignes. La résection est le traitement standard pour les tumeurs mammaires canines, mais dans les cas inopérables tels que les carcinomes inflammatoires et les tumeurs métastatiques avancées, aucun traitement chimiothérapeutique efficace n'est disponible. L'étude de la pathogenèse des tumeurs mammaires canines aide à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et des médicaments capables d'agir sur ces cibles pour traiter ce cancer. Des études récentes sur le dérèglement de la voie Hippo et de son rôle dans la tumorigenèse du cancer du sein, ainsi que les niveaux élevés de ces composants principaux dans les tumeurs mammaires canines, ont conduit à notre recherche sur la validation de cette voie comme cible pharmacologique pour le traitement des tumeurs des glandes mammaires canines. Six lignées de cellules tumorales mammaires canines ont été évaluées pour leur expression basale des effecteurs YAP et TAZ de la voie Hippo et pour leur sensibilité à la verteporfin, un inhibiteur de la co-activation transcriptionnelle engendrée par YAP. Quatre lignées cellulaires, qui ont des niveaux basaux détectables de YAP (CMT-9, -12, -28, -47), se sont révélées très sensibles au traitement à la verteporfin, qui a tué les cellules par induction d'apoptose avec des valeurs de ED50 de 14 à 79 nM. À l'inverse, deux lignées cellulaires qui n'exprimaient pas YAP (CF-35, CMT-84) étaient représentées par un ordre de grandeur plus résistant à la verteporfin. La verteporfin a supprimé l'expression des gènes cibles de YAP et TAZ, en particulier CYR61 et CTGF, qui jouent un rôle important dans le développement du cancer du sein. La verteporfin a également pu inhiber la migration cellulaire et la croissance indépendante de l'ancrage. De même, la verteporfin supprime efficacement le potentiel invasif des cellules tumorales dans les lignées CMT-28 et -47, mais pas dans les cellules CF-35. Ensemble, nos résultats fournissent une preuve de principe selon lequel le ciblage pharmacologique de la voie Hippo compromet la viabilité et atténue le comportement malin des cellules tumorales mammaires canines. Ces résultats serviront de base au développement de nouvelles approches chimiothérapeutiques pour les tumeurs mammaires canines qui pourraient être utilisées en médecine humaine.
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