Développement de mimétiques du sialyl LewisX comportant une unité tartrate différenciée par l’incorporation d’un pharmacophore anionique
Les sélectines E et P sont des cibles thérapeutiques importantes pour traiter les maladies inflammatoires. En effet, elles jouent un rôle clé dans le recrutement de leucocytes au site d’inflammation. En réponse à un stimulus inflammatoire, les cellules endothéliales des parois vasculaires expriment les sélectines E et P dont les ligands ESL-1 et PSGL-1 sont situés à la surface des leucocytes. Ces protéines d’adhésion interagissent avec le tétrasaccharide sialyl LewisX présent sur ESL-1 et PSGL-1 afin de médier le roulement et la capture des leucocytes au site de l’inflammation. Malheureusement, une accumulation excessive de leucocytes peut mener à plusieurs conditions aiguës ou chroniques, telles que l’accident vasculaire cérébral, les crises vaso-occlusives, l’arthrite rhumatoïde et les maladies respiratoires. Les sélectines sont également impliquées dans la métastase des cellules cancéreuses. Par conséquent, il existe un réel besoin de trouver des antagonistes des sélectines, tels que des analogues du sLeX. Des études récentes ont permis d’en savoir davantage sur la conformation bioactive de sLeX ainsi que d’identifier les pharmacophores importants à la liaison. Une première génération de mimétiques du sLeX comportant un tartrate précédemment rapporté par notre laboratoire a été testé et a démontré une activité prometteuse. En se basant sur ces résultats, l’objectif de mes travaux de maîtrise décrits dans ce mémoire était la synthèse d’une seconde génération de d’analogues où le tartrate est fonctionnalisé avec une chaine latérale qui possède un pharmacophore anionique afin de lier un second site de liaison sur les sélectines. Des études préliminaires ont permis d’identifier 2 candidats ayant une meilleure activité que la première génération.
Sialyl LewisX Sélectines Synthèse totale Inflammation Hydrates de carbone Tartrate Mimétiques Analogues