Investigation du système ubiquitine protéasome et découverte de nouvelles cibles thérapeutiques anti-cancer surpassant la résistance acquise au bortézomib
Le myélome multiple (MM) est le deuxième cancer humain du sang le plus courant. Le protéasome, un complexe multi-protéique responsable de la dégradation des protéines ubiquitinées, a été établi comme une cible majeure pour le traitement des patients atteints de MM. Bien que les taux de survie des patients se sont significativement améliorés depuis l'introduction des inhibiteurs du protéasome (bortézomib), les patients développent une résistance et ultimement rechutent. Par conséquent, cette maladie demeure un problème de santé publique majeur et elle oblige un besoin absolu de développer de nouvelles thérapies. Dans notre étude, nous avons généré des lignées de cellules cancéreuses résistantes au bortézomib et réalisé des criblages ARNi de déubiquitinases (DUB: 100 gènes) et d'enzyme de conjugaison de l’ubiquitine (E2: 40 gènes). Cela dans le but d’identifier les gènes de ces familles qui affectent la prolifération des cellules cancéreuses sensibles et/ou résistantes suite à l'abrogation de leur fonction. Nous avons identifié plusieurs cibles dont la déubiquitinase associée au protéasome PSMD14, qui est nécessaire pour la déubiquitination des protéines antérieures à leur entrée et dégradation par le protéasome. Par la suite, PSMD14 a été soumise à une analyse plus détaillée en utilisant des approches ARNi, CRISPR/Cas9 et de mutagenèse sur des cellules cancéreuses sensibles ou résistantes. Nous avons trouvé que la déplétion de PSMD14 entraîne une diminution dramatique de la prolifération cellulaire et de la mort cellulaire comparé à la cible du bortézomib PSMB5. D'autre part, nous avons observé que l'étendue de l'ubiquitination de l'histone H2A et les niveaux d'expression de HSP70 sont corrélés avec la sensibilité cellulaire à l'inhibition du protéasome. Ainsi, ces facteurs pourraient être des biomarqueurs potentiels pour le pronostic de survie chez les patients atteints de MM.  PMSD14 ainsi que d'autres cibles révélées par nos criblages représentent des cibles thérapeutiques potentielles dont l'inhibition pourrait surmonter la résistance acquise aux inhibiteurs de protéasome actuellement utilisés pour le traitement des patients atteints de cancer.
Cancer Protéasome Inhibiteur du protéasome Résistance acquise Nouvelle thérapie Criblage Déubiquitinase Enzyme de conjugaison de l’ubiquitine PSMD14