Zebrafish model of Glycine Encephalopathy
L’encéphalopathie glycinergique (EG) est une maladie génétique récessive rare causée par un clivage de la glycine défectueux et caractérisée par l’accumulation de glycine dans l’organisme. Les patients atteints de la forme sévère d’EG présentent une forte létalité durant la première semaine post-natale, de l’hypotonie, de la léthargie, et survivent avec un retard développemental et des convulsions intraitables. Les traitements disponibles sont souvent inefficaces sur l’EG sévère, et peu de recherche translationnelle s’est penchée sur cette maladie. Ici, nous avons généré un modèle de la forme sévère d’EG chez le poisson zébré en invalidant l’orthologue du gène «GLycine DeCarboxylase» (GLDC), fréquemment muté dans la maladie. Nous montrons que les larves de poisson-zèbre gldc -/- récapitulent l’EG au niveau moléculaire, avec une réduction de l’expression de gldc et une augmentation des niveaux de glycine. Les mutants ont un phénotype rappelant les symptômes des patients, comme la léthargie, l’hypotonie, et la mort prématurée. La caractérisation moléculaire des mutants gldc -/- démontre qu’ils ont d’importants troubles métaboliques, affectant d’autres acides aminés et neurotransmetteurs que la glycine, avec de l’acidose lactique précédant la mort. Le cerveau des mutants présente aussi un déséquilibre transitoire de prolifération cellulaire, sans conséquence sur les principaux réseaux nerveux. Enfin, nous confirmons que le phénotype d’hypotonie des mutants est dû à la sur-activation des récepteurs NMDA et glycinergiques, et démontrons que l’hyperglycinémie à ces synapses est exacerbée, ce qui peut être sauvé pharmacologiquement en antagonisant ces récepteurs , et génétiquement en sur-exprimant le transporteur de glycine 1 (GlyT1).
encéphalopathie glycinergique glycine métabolisme gldc poisson zébré génétique translationnel