Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire
Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) est le cancer gynécologique le plus létal en Amérique du Nord. Les inhibiteurs de poly (ADP-Ribose) Polymérase (PARP) ont été utilisés pour en améliorer le traitement ; deux d’entre eux dont l’Olaparib sont approuvés par la FDA. L’Olaparib démontre une bonne efficacité (30% de réponse) en tant qu’agent unique pour les patientes atteintes du cancer de l’ovaire et encore plus pour celles présentant une mutation dans les gènes BRCA1/2 (45%). Ce résultat a été expliqué comme étant un effet de létalité synthétique entre les mutations BRCA1/2 qui sont les acteurs principaux du système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue (RH) et l’inhibition de PARP qui est l’acteur principal du système de réparation de l’ADN par excision de base (BER). Chez les patientes ne présentant pas de mutation BRCA1/2 (25%), la réponse observée s’explique également par un effet de létalité synthétique mais cette fois-ci dû soit à la baisse d’expression des gènes BRCA1/2, soit à l’inhibition d’autres protéines spécifiques de la RH (effet BRCAness). A contrario, 55% des patientes mutées BRCA1/2 ne répondent pas au traitement. La réponse globale est seulement de 30% alors que 50% des patientes EOC séreux de haut grade (HGS) présentent une déficience en RH. Pour tenter d’expliquer cette contradiction, cette thèse cherche à définir et à améliorer la réponse à l’Olaparib dans les EOC HGS. Premièrement, il a fallu établir un modèle permettant d’étudier les différentes réponses aux inhibiteurs de PARP. Aux 12 lignées cellulaires d’EOC HGS préexistantes au laboratoire, 6 nouvelles lignées présentant des caractéristiques spécifiques à la réponse aux inhibiteurs de PARP ont été caractérisées et ajoutées [TOV2978G, TOV3041G, TOV3291G, OV866 (2), OV4453 (mutation non-sens récurrente BRCA2 d'origine germinale) et OV4485 (mutation du site d’épissage BRCA1)]. À partir de ce modèle cellulaire, un nouveau schéma prédictif de la sensibilité à l’Olaparib a été déterminé. On y expose l’idée que les patientes y répondant présentent une déficience en RH (BRCAness) mais qu’elle doit être combinée à une déficience en NER ou en MMR. Malgré les efforts pour cibler ces patientes et pour produire de nouveaux inhibiteurs de PARP plus efficaces, la réponse globale reste toujours autour de 30%, les cas de résistance acquise sont de plus en plus nombreux et le traitement drastique de maintenance reste encore le seul moyen d’obtenir une réponse clinique. Tout cela nous a amené, comme troisième objectif, à nous concentrer sur le type de destin cellulaire induit par les inhibiteurs de PARP nous permettant de déterminer une combinaison thérapeutique pour améliorer la réponse. Nous démontrons que l’Olaparib conduit à un état sénescent réversible dans les lignées cellulaires de EOC HGS malgré leurs mutations TP53. Cet état peut être ciblé par  des sénolytiques (principalement un inhibiteur de Bcl2/Bcl-XL) pour créer une réponse synergique lorsqu’ils sont associés à des inhibiteurs de PARP. Les expériences in vivo confirment l’efficacité de la combinaison thérapeutique. Ces travaux ont contribué à donner une meilleure identification des patientes susceptibles de répondre aux inhibiteurs de PARP et à déterminer une nouvelle thérapie combinée particulièrement efficace.
Séreux de haut grade Cancer épithélial de l'ovaire lignée cellulaire mutation BRCA inhibiteurs de PARP Olaparib réparation de l'ADN NER MMR sénescence arrêt du cycle cellulaire combinaison thérapeutique Olaparib NER MMR