Relation entre la phosphorylation de Tau et la fragmentation de l'appareil de Golgi
Dans la maladie d’Alzheimer (MA), il y a deux lésions neuropathologiques majeures, les plaques séniles composées du peptide amyloïde-bêta et les enchevêtrements neurofibrillaires formés de la protéine Tau hyperphosphorylée et agrégée. L’une des caractéristiques cellulaires de la MA est la fragmentation de l’appareil de Golgi (AG). Cette fragmentation est observée tôt dans la MA, et peut être induite par le peptide amyloïde-bêta extracellulaire. Cependant, plusieurs études laissent croire que la protéine Tau hyperphosphorylée pourrait également contribuer à la fragmentation de l’AG. Nous avons donc examiné si la Tau hyperphosphorylée pouvait induire une fragmentation de l’AG lors de sa surexpression dans les cellules HeLa. Nos résultats montrent que la surexpression d’une forme hyperphosphorylée de Tau induit plus rapidement une fragmentation Golgienne qu’une forme non-phosphorylable de Tau. La protéine Tau peut être sécrétée dans l’espace extracellulaire, la tau hyperphosphorylée étant la forme de tau la plus sécrétée. Nous avons donc examiné la capacité de la protéine Tau extracellulaire à pouvoir induire une fragmentation Golgienne. La Tau hyperphosphorylée extracellulaire a été la seule forme de Tau à induire une fragmentation de l’AG. Nous nous sommes ensuite demandés si ce phénomène était du à la plus importante phosphorylation de cette forme de Tau ou bien à sa plus grande quantité dans le milieu extracellulaire. Nos expériences de dilution du milieu ont permis de démontrer une relation dose-dépendante entre la quantité de Tau hyperphosphorylée extracellulaire et la fragmentation Golgienne. Ensuite nous avons tenté d’identifier le domaine de Tau impliqué dans cette fragmentation. Nos résultats ont révélé que la séquence de Tau inductrice de la fragmentation Golgienne se trouve dans sa partie C-terminale qui contient les séquences répétées impliquées dans sa liaison avec les microtubules (MTBD). Toutefois, nos résultats indiquent que l’effet de Tau sur l’AG ne fait pas intervenir de modification microtubulaire, ce qui nous laisse à croire que la Tau intracellulaire n’est pas responsable de la fragmentation Golgienne. Finalement, nous avons vérifié si l’AG demeurait fonctionnel suite à la surexpression de Tau en examinant le transport de la protéine VSVG. Nos expériences indiquent que la surexpression de Tau n’affecte pas le transport de VSVG. En conclusion, nous avons démontré que la Tau extracellulaire peut induire une fragmentation de l’AG. Cependant, le lien entre ces deux évènements demeure inconnu. Sachant que la fragmentation de l’AG peut affecter le fonctionnement neuronal, la Tau extracellulaire pourrait devenir une cible thérapeutique pour la MA.
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