Impact du stress oxydant et de l'inflammation sur le métabolisme intestinal des lipides et les fonctions mitochondriales dans la fibrose kystique
La Fibrose kystique (FK) ou mucoviscidose est une maladie monogénique létale qui touche avec prédilection les Caucasiens. Elle résulte de la mutation du gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). Le déficit en acides gras essentiels (AGE) est classique et est associé à une malabsorption intestinale des lipides et vitamines liposolubles difficile à juguler. Le stress oxydant (SOx) et l’inflammation pourraient participer à la survenue de ces désordres lipidiques en impliquant la mitochondrie, organelle clé de l’homéostasie redox. L’hypothèse de ce travail est que le défaut du CFTR, associé à des perturbations oxydatives, inflammatoires et mitochondriales altère le métabolisme des lipides dans l’intestin des patients de la FK. Les objectifs spécifiques consistent à caractériser le profil oxydatif et inflammatoire, à évaluer les fonctions de la mitochondrie et à identifier les modulations du métabolisme des lipides/lipoprotéines dans l’intestin. À cette fin, les cellules épithéliales intestinales Caco-2/15 ont été invalidées pour le CFTR à l’aide du procédé de transfection innovateur Zinc Finger Nuclease, ce qui a permis de générer une lignée cellulaire knockout pour le CFTR (CFTR-/-). Nos résultats démontrent la présence d’un profil oxydatif et inflammatoire en lien avec le défaut du CFTR. Les résultats témoignent de dysfonctions mitochondriales à type de dommages oxydatifs de l’ADN, de défectuosité du métabolisme énergétique et de susceptibilité à l’apoptose, découlant probablement de la perturbation de l’activité du facteur de transcription PGC1α régulateur par excellence de la biogénèse mitochondriale et de la transcription des éléments de réponse antioxydante. Le profil lipidique est en faveur d’une lipogenèse exagérée, d’une synthèse accrue de lipides, et de sécrétion amplifiée de lipoprotéines. Ces résultats démontrent clairement des dysfonctions de la mitochondrie en réponse à la délétion du CFTR, mais indiquent que les anomalies du transport lipidique, telles que décrites chez les patients de FK, ne découlent pas du défaut génique. Elles résulteraient surtout de l’intrication de divers facteurs tels que les anomalies du mucus, les modifications morphologiques de l’épithélium intestinal, l’insuffisance pancréatique et les perturbations du métabolisme des acides biliaires par le foie.
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