Thérapie génique ciblant CD33 dans les cellules souches hématopoïétiques, une approche innovatrice pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë
Avec peu de nouveaux traitements, la leucémie myéloïde aiguë (LMA) demeure un cancer à mauvais pronostic. Depuis peu, des thérapies basées sur le transfert adoptif de lymphocytes T autologues modifiés avec un « Chimeric-Antigen Receptor » (CAR), récepteur artificiel redirigeant leur capacité cytotoxique vers les cellules tumorales, révolutionnent le traitement des tumeurs malignes d’origine B. CD33 est une des seules cibles démontrées comme efficace en essai clinique pour l’immunothérapie de la LMA. Cependant, la myélotoxicité est un problème majeur causé par la présence de CD33 sur les cellules souches hématopoïétiques (HSC) normales. De façon intéressante, CD33 ne semble pas indispensable puisque des patients et des modèles animaux déficients en CD33 ont été reportés, sans phénotype évident. Nous émettons l’hypothèse qu’une stratégie de « knock-out/knock-in » de CD33KO/CAR-CD33 dans des HSC serait un traitement efficace et sécuritaire pour la LMA qui contournerait le problème de myélotoxicité. Les CAR HSC présenteraient plusieurs avantages sur les CAR-T, telles qu’une meilleure persistance in vivo, une diminution de l’épuisement des T et de leur toxicité dues à la génération continue et progressive des cellules effectrices. Nos résultats montrent qu’un CAR anti-CD33 est efficace contre des lignées cellulaires de LMA, lorsqu’exprimé dans des T primaires, même lorsque placé sous le contrôle d’un promoteur T-spécifique restreignant l’expression du CAR à la progéniture T. Nous avons aussi démontré l’efficacité des ARN guides et la spécificité du CAR par la résistance à la lyse de clones LMA CD33-. Notre stratégie sera maintenant testée dans les HSC et in vivo.
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