H3K27M/I mutations promote context-dependent transformation in acute myeloid leukemia with RUNX1 alterations
Les mutations néomorphiques faux-sens affectant certaines lysines critiques des histones H3 jouaient un rôle important dans le développement d’une grande variété de tumeurs solides. Malgré la forte prévalence des mutations H3K27M dans les glioblastomes pédiatriques, se traduisant par une perte globale de H3K27me2/3, ces mutations n’ont pas été étudiées dans les cancers hématologiques humains. En utilisant les transgènes H3.3K27M/I, nous avons étudié les effets d’une perte de H3K27me2/3 sur les cellules hématopoïétiques normales et transformées. Nous avons identifié des mutations d’histone H3K27M/I dans des leucémies myéloïdes aigües (LMA) accompagnées d’une diminution significative de H3K27me2/3. Les profils mutationnels des patients H3K27M/I a révélé que ces lésions génétiques survenaient invariablement de manière concomitante avec des mutations affectant le gène RUNX1. L’expression ectopique de H3K27M/I dans un modèle murin de leucémie induite par AML-ETO9a a accéléré la prolifération cellulaire in vitro et le développement leucémique in vivo. Cependant l’expression de H3.3K27M dans des cellules hématopoïétiques humaines CD34+ de sang de cordon a mené à une expansion sélective d’une population primitive de progéniteurs mais n’a pas été suffisante pour induire seule le développement leucémique. Ces résultats démontrent l’existence d’une collaboration entre RUNX1 et la perte de H3K27me2/3. Dans un contexte de LMA avec mutation RUNX1, l’hypo-H3K27me3 accélère la progression de la maladie. Nous concluons que H3K27me2/3 possède une activité suppressive des LMA mutées dans RUNX1. Nos résultats ont le potentiel de guider le développement d’une approche thérapeutique ciblée pour le traitement des LMA avec mutations RUNX1.
RUNX1 Leucegene Cellules hématopoïétiques Leucémies myéloïdes aigües