Exploitation du potentiel thérapeutique des cellules Natural Killer pour traiter les cancers
Malgré le succès de l’utilisation des lymphocytes T modifiées par des récepteur antigéniques chimériques (CAR) contre les leucémies, celles-ci présentent des limites comme leur risque de CRS et leur inefficacité dans les tumeurs solides. Plusieurs autres immunothérapies cellulaires ont été proposées pour pallier à ces inconvénients. Les cellules natural killer (NK) ont plusieurs propriétés qui en font une alternative avantageuse aux cellules T dans les immunothérapies. Cependant, les cellules NK restent difficiles à modifier avec les outils actuels et leur efficacité reste limitée par les mécanismes immunosuppresseurs des tumeurs. Nous avons réussi à augmenter l’efficacité de transduction avec une nouvelle glycoprotéine, le BaEVRless. Nous avons aussi démontré que cette enveloppe ne provoque pas de modification du phénotype ou de l’activité intrinsèque des cellules NK. Dans un modèle de leucémie, nous avons déterminé que l’utilisation du BaEVRless permet la production de cellules CAR-NK fonctionnelles. Les cellules NK peuvent aussi être transduites efficacement par des constructions lentivirales portant les séquences codant pour deux constructions CAR simultanément. Nous avons aussi démontré que l’édition génomique des NK par la technologie Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats (CRISPR) est possible en utilisant une livraison non-virale. Avec cette méthode, nous avons pu réduire l’expression de NKG2A. Les cellules NK avec une expresssion réduite de NKG2A étaient résistantes à l’inhibition par HLA-E, exprimé sur des lignées de cancer du sein et du colon. Cet effet a été confirmé in vivo dans un modèle préclinique xenogénique. Ces résultats montrent deux stratégies qui pourraient permettre d’améliorer les immunothérapies à base de cellules NK.
Immunothérapie Cellules NK Récepteurs antigéniques chimériques Transduction HLA-E NKG2A