markdown:
**THỜI ** **GIAN ** **LÀM ** **VIỆC ** **24/24**
**HOTLINE : (028) 6270 0119 - (028) 2215 4274**
**0982 120 908 - 090 371 5529 - 0933 161 985**
**Cơ sở 1:** 1051 Bình Quới (XVNT) - P.28 - Q.Bình Thạnh - Tp.HCM
**Cơ sở 2:** 978 Nguyễn Duy Trinh - P. Phú Hữu - Q9 - Tp.HCM
National Institute on Drug Abuse (NIDA)
**Viện Quốc gia về Lạm dụng Thuốc**
----------------------------------------
**NGHIÊN CỨU** **Chuyên đề Sê-ri số 9**
BÁO CÁO
Biên tập: Bác sĩ Demetrios Julius
Bác sĩ Pierre Renault
Bộ phận Nghiên cứu
Viện Quốc gia về Lạm dụng Thuốc
Tháng 9, 1976
Bộ Y tế, Giáo dục và Phúc lợi Hoa Kỳ
Sở Y tế
Cơ quan quản lý về Rượu cồn, Lạm dụng thuốc và Sức khoẻ tâm thần
**LỜI NÓI ĐẦU**
Hội nghị về chất naltrexone được báo cáo ở đây đại diện một bước tiến mới của bản kế hoạch đã được chuẩn bị kỹ lưỡng nhằm tìm ra những phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho căn bệnh nghiện ma tuý opioid. Cơ sở lý thuyết của việc sử dụng chất đối kháng được Abraham Wikler xây dựng vào năm 1955 khi ông nhận thấy hiện tượng là khi nghiện các chất opioid thì cơ thể liên tục có nhu cầu “tổng hợp” mà nhu cầu này sẽ được giải quyết bằng việc sử dụng opioid, việc cai nghiện có thể bị tác động bởi tác nhân môi trường, và những yếu tố đó đóng vai trò quan trọng trong việc tái nghiện, xảy ra sau một thời gian dài đã cai nghiện hoàn toàn.
10 năm sau, khám pháp về vai trò tác động của các yếu tố môi trường và của các opioid đối với hành vi thèm ma tuý mới được áp dụng vào điều trị thực tiễn. Trong một loạt bài viết, bắt đầu vào năm 1965, William Martin và các cộng sự tại Trung tâm Nghiên cứu Nghiện tại Lexington, Kentucky, đã trình bày về tác dụng dược lý của cyclazocine, là một chất đối kháng với ma tuý, loại thuốc uống có hiệu quả trong thời gian dài, và đã đề xuất một số cách sử dụng một số thuốc giống như cyclazocine trong điều trị. Về bản chất, Martin và các đồng nghiệp đã chỉ ra việc cyclazocine đã chặn lại tác dụng của các opioid hoạt động cấp tính, khi cyclazocine được đưa vào cơ thể hàng ngày thì thậm trí cả việc sử dụng opioid kinh niên cũng sẽ không gây nghiện, lượng thuốc đã dùng không gây lờn thuốc cyclazocine, và đặc biệt cyclazocine (không đối kháng như nalorphine) không thuộc loại thuốc có khả năng gây nghiện. Vì vậy, cyclazocine có khả năng là (1) ngăn chặn hành vi thèm thuốc, dập tắt cơn đói ma tuý; (2) ngăn ngừa nghiện, xoá đi nguồn tác nhân gây nghiện; và (3) là phòng chống tái nghiện lại, cho phép đánh giá kết quả cai trải qua thử thách thường xuyên. Cuối cùng, việc sử dụng chất đối kháng có khả năng ngăn ngừa tử vong do dùng ma tuý quá liều với những người chưa cai hoàn toàn.
Câu hỏi được đặt ra là liệu rằng người nghiện opioid có tự nguyện chấp nhận điều trị với cyclazocine – là thuốc chỉ có tác dụng ngăn ngừa ảnh hưởng của ma tuý opioid, đã nhanh chóng có lời giải đáp. Jaffe và Brill vào năm 1966, và Freedman cùng nhóm vào năm 1967, đã công bố những kinh nghiệm của họ khi làm việc với người nghiện heroin tình nguyện tham gia chương trình điều trị có trọng tâm sử dụng cyclazocine. Kết quả hiển nhiên là có một nhóm người nghiện opioid, ở một góc độ, đã hoàn toàn cai được, không còn nhu cầu ma tuý opioid.
Tuy nhiên, có một số vấn đề nảy sinh trong những nghiên cứu trên lâm sàng ban đầu - những vấn đề chưa được giải quyết đầy đủ, trực tiếp dẫn đến hội nghị này và dẫn đến nhận thức của chúng ta hiện nay. Thứ nhất, hầu hết các đối tượng tình nguyện đến điều trị bằng cyclazocine thường luôn xao nhãng, không dùng thuốc đều; sau vài tháng điều trị là bỏ dở, nhiều người quay trở lại tái nghiện (thường là heroin). Thứ hai, nhiều người nghiện không tiếp tục điều trị, phàn nàn về những tác dụng phụ không thoải mái do cyclazocine sinh ra. Với nhân viên điều tra thì những phàn nàn đó dường như chỉ là sự hợp lý hoá, song từ quan điểm thực tiễn thì việc thuyết phục người bệnh tiếp tục điều trị là công việc khó khăn. Để thử nghiệm thuyết điều kiện và xác định xem chất đối kháng có thể đóng vai trò hữu hiệu trong điều trị, thì cần phải có những chất đối kháng tốt hơn; nghĩa là cần có những thuốc giảm thiểu tác dụng phụ, uống một lần nhưng lại có tác dụng trong thời gian dài. Đây là một vấn đề thuộc về công nghệ, và nó đòi hỏi phải có thời gian và kinh phí mới có thể giải quyết nổi.
Do vậy, vào năm 1967 bản kế hoạch cơ bản về việc thử nghiệm đặc tính của chất đối kháng ma tuý trong điều trị cai nghiện đã được hình thành. Mặc dù Freedman và Fink cùng các cộng sự vẫn tiếp tục nghiên cứu theo hướng cho uống naloxone với liều lượng cao – nó cũng gần như là một chất đối kháng; song hầu hết các nhà nghiên cứu đều cảm thấy rằng tác dụng của thuốc là ngắn cùng với một số hạn chế khác của nó. Cũng cùng năm đó, 1967, Blumberg cùng các đồng nghiệp đã công bố báo cáo về tác dụng trên động vật của một chất đối kháng mới triết xuất từ oxymorphone, EN-1639A, và sau đó được lấy tên là naltrexone. Naltrexone được xem như chất đối kháng được mong chờ -- nó tương đối không có ảnh hưởng phụ, và có thời gian tác dụng dài lâu hơn hẳn noloxone. Mặc dù mãi tới năm 1973 ấn bản phẩm chính thức mới xuất hiện, nhưng tại hội nghị năm 1971 của Uỷ ban NAS/NRC về các Vấn đề về Nghiện ma tuý, Martin, Jasinski và các cộng sự đã báo cáo cho hay rằng trong cai nghiện, uống naltrexone có hiệu quả, tác dụng lâu và tương đối không có phản ứng phụ.
Nỗ lực để đưa naltrexone từ thực nghiệm sơ bộ trên vài bệnh nhân ở Trung tâm Nghiên cứu Cai nghiện tại Lexington đến tay những người làm trên thực tiễn lâm sàng ngay lập tức đã được đẩy mạnh và tăng cường khi mà Tổng thống Nixon cho thành lập Văn phòng Đặc biệt về Phòng chống Ma tuý (SAODAP) vào ngày 17/6/1971. Cùng với văn phòng này là Văn phòng của Tổng thống, cả hai cùng là nguồn lực kinh tế và ảnh hưởng cần thiết để thúc đẩy sự phát triển chất đối kháng ma tuý. Là giám đốc đầu tiên của SAODAP tôi coi trọng việc phát triển naltrexone là một trong những ưu tiên hàng đầu của mình. Giả thiết là tôi chưa cảm thấy rằng việc phát triển naltrexone là đáng giá, thì tôi cũng cảm thấy phải có bổn phận, cố gắng nỗ lực để triển khai nó trên lâm sàng. Các đại biểu có ảnh hưởng trong Quốc hội đã nhiệt tình ủng hộ phát triển loại thuốc không gây nghiện thay thế cho thuốc methadone. Quốc hội bao gồm chức năng lập pháp đã tạo ra SAODAP, một cơ sở để phát triển những chất đối kháng ma tuý cùng với những định hướng cụ thể cho sự phát triển này.
Trong quá trình thực hiện cũng có nhiều khó khăn cản trở mà một trong số đó là việc cung cấp thebaine là chất dùng để sản xuất naltrexone, và kèm theo là qui định hạn chế trong việc sản xuất thuốc. Ngoài ra, việc không muốn đặt toàn bộ hy vọng vào một loại thuốc, nên SAODAP cũng đã tiến hành nghiên cứu các chất đối kháng khác; đồng thời với tác dụng của naltrexone chỉ khoảng 2 đến 3 ngày được xem là quá ngắn nên SAODAP cũng đã nỗ lực phát triển các toa thuốc có tác dụng dài hơn. Tóm lại, các yếu tố gồm con người, tài chính và kế hoạch đều được kết hợp lại để sản xuất ra sản phẩm và đưa ra dữ liệu.
Tại nhiều thời điểm trong suốt 10 năm qua, việc đánh giá kiểm nghiệm chất đối kháng đã được nỗ lực thực hiện, nhưng tôi nhận thấy rằng dù có nhiều hứa hẹn song chất đối kháng mới chỉ chứng minh tác dụng trên một số người nghiện. Tuy vậy, sau mỗi lần kiểm tra đó lại rút ra được một chút kinh nghiệm thực tiễn để rồi tiếp tục hoàn thiện cho lần thử nghiệm lâm sàng lần sau cũng như để có dữ liệu tổng hợp cho công tác đánh giá, phân tích một cách nghiêm túc và khách quan. Một số kết quả đó được trình bày ở đây.
**BS. Jerome Jaffe**
Đại học Y Nội khoa và Ngoại khoa
Đại học Tổng hợp Columbia, New York
**Mục lục**
Lời nói đầu
Jerome Jaffe
Giới thiệu
BS. Pierre Renault 1
**VAI TRÒ CỦA LIÊN BANG TRONG VIỆC PHÁT TRIỂN NALTREXONE**
CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU NALTREXONE CỦA TỔ CHỨC NIDA
BS. Demetrios Julius 5
NHỮNG YÊU CẦU ĐỐI VỚI VIỆC PHÁT TRIỂN MỘT LOẠI THUỐC MỚI
TS. Edward C. Tocus 12
NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG VỀ ĐỘC TÍNH CỦA NALTREXONE
TS. Monique C. Braude và Ths. Michael Morrison 16
TÁC DỤNG CỦA NALTREXONE TRÊN THỂ TUỶ SỐNG CẤP Ở MÈO VÀ TUỶ SỐNG MÃN TÍNH Ở CHÓ; KHẢ NĂNG TƯƠNG TÁC TỰ NHIÊN VỚI LOẠI CHẤT ĐỐI KHÁNG TƯƠNG TỰ MORPHINE
BS. William Martin, TS. James Bell, TS. Paul Gilbert, BS. Jewell Sloan, 27
James Thompson
PHÁT TRIỂN TÁC DỤNG, KHẢ NĂNG DUY TRÌ CỦA CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ
TS. Robert E. Willette 31
**PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MÙ ĐÔI (ĐOUBLE-BLIND) CỦA NAS**
NGHIÊN CỨU CỦA VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC QUỐC GIA VỀ NALTREXONE
BS. Samuel C. Kaim 37
LÝ LUẬN VÀ THỰC TRẠNG NGHIÊN CỨU Ở NAS CENA
BS. Leo E. Hollister 45
TIẾN HÀNH NALTREXONE TRÊN LÂM SÀNG
BS. Marc Hurzeler, Ths. David Gewirts, BS. Herbert Kleber 48
PHẢN ỨNG VỚI NALTREXONE TRÊN BỆNH NHÂN: DUNG NẠP THUỐC, TÁC DỤNG VÀ LIỀU LƯỢNG
Ths. Stephen Curran, và BS. Charles Savage 67
SỬ DỤNG NALTREXONE TRONG CAI NGHIỆN VỚI BỆNH NHÂN VẪN DUY TRÌ METHADONE
BS. Neil Haas, BS. Walter Ling, TS. Elaine Holmes, BS. Mara Blakis, 70
Ths. Margaret Litaker
MỘT SỐ PHÁT HIỆN VÀ BÌNH LUẬN TỪ MỘT NGHIÊN CỨU VỀ NALTREXONE SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP MÙ ĐÔI
Ths. John Keegan, Carol Lavenduski, ACSW, BS. Kenneth Schoof 74
MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN THÀNH CÔNG TRONG ĐIỀU TRỊ VỚI CHẤT ĐỐI KHÁNG
BS. Sadashiv Parwatikar, FRCP (C), Ths. James Craw Crawford, 77
John V. Nelkupa, Ths. Chona DeGracia
**MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG CỦA NIDA**
QUAN ĐIỂM VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ
Ths. Richard B. Resnick, và Elaine Schuyten-Resnick, MSW 84
KINH NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG BẰNG NALTREXONE
TRÊN 370 NGƯỜI CAI NGHIỆN
Muriel Thomas RN, Ths. Frank Kauders, Marcel Harris, Judy Cooperstein, RN,
TS. Gordon Hough, Ths. Richard Resnick 88
**MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ HÀNH VI CỦA TỔ CHỨC NIDA **
CƠ SỞ LÝ LUẬN VỀ ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ
BS. Abraham Wikler 120
NHỮNG HẠN CHÉ TRONG PHƯƠNG PHÁP CAI NGHIỆN BẰNG CHẤT
ĐỐI KHÁNG MA TUÝ
BS. Roger Meyer, Ths. Mary Randall, Cn. Cecily Barrington, 123
BS. Steven Mirin, TS. Isaac Greenberg
VAI TRÒ CỦA NALTREXONE TRONG CHƯƠNG TRÌNH ĐIỀU TRỊ HÀNH VI
TS. BS. Charles O’Brien, BS. Robert Greenstein 136
BÁO CÁO SƠ BỘ VỀ KINH NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG NGHIÊN CỨU DÙNG NALTREXONE ĐIỀU TRỊ HÀNH VI
BS. Robert Greenstein, TS. BS. Charles O’Brien, 141
TS. Jim Mink, BS. George Woody, Cn. Nancy Hanna
SO SÁNH 2 CHƯƠNG TRÌNH ĐIỀU TRỊ: CHỈ DÙNG NALTREXONE VÀ DÙNG NALTREXONE KẾT HỢP LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ HÀNH VI
TS. Edward Callahan, TS. Richard Rawson, Ths. Michael Glazer, 150
Cn. Beverly McCleave, Cn. Richard Arias
VAI TRÒ CỦA NALTREXONE TRONG VIỆC KIỂM SOÁT NGHIỆN HEROIN:
MỘT SỐ PHÂN TÍCH ĐÁNH GIÁ CƠ BẢN
BS. Avram Goldstein 141
**HIỆN TRẠNG SỐ LIỆU VỀ ĐỘ AN TOÀN CỦA NALTREXONE**
BÁO CÁO SƠ BỘ VỀ KẾT QUẢ VÀ MỨC ĐỘ AN TOÀN QUA 17 CUỘC NGHIÊN CÚU VỀ NALTREXONE DO TỔ CHỨC NIDA TÀI TRỢ
Ths. Alex Bradford, TS. Frank Hurley 163
Oksana Golondzowski, Catharine Dorrier
|
|![]()
Chương trình - Hội nghị vệ tinh của tổ chức NAS – NIDA về Naltrexone 172
Các ấn bản phẩm về Naltrexone đã xuất bản 176
**GIỚI THIỆU**
BS. Pierre F. Renault
Vào cuối Giai đoạn II thử nghiệm trên lâm sàng chất naltrexone đồng thời thực hiện kế hoạch cho Giai đoạn III, có thể là thời điểm thích hợp để xem xét, đánh giá lại các kết quả đã đạt được, cả về mặt lý thuyết và cơ sở lý luận. Hiển nhiên là công việc này không thể hoàn thành trọn vẹn chỉ trong một tập sách. Toàn bộ hiệu quả của naltrexone sẽ được thể hiện sau nhiều năm được cải tiến trên lâm sàng và được xem xét đánh giá kỹ lưỡng. Mục đích của tập sách này là cung cấp thông tin, tư liệu phục vụ cho công tác lâm sàng, tạo điều kiện, khuyến khích nghiên cứu, cải tiến thêm cho loại thuốc mới và quan trọng này.
Tập sách này bao gồm một loạt xê-ri với 5 mục, điểm lại quá trình phát triển trên cả phương diện chính trị và tổ chức, nó cho phép chúng ta biết được sự phát triển của chất naltrexone. BS. Julius đưa ra báo cáo bày tỏ sự quan tâm của Chính phủ liên bang, cho phép sử dụng chất đối kháng ma tuý trong điều trị cai nghiện. BS. Kaim trình bày chi tiết về quyết định việc thành lập uỷ ban CENA và Viện hàn lập khoa học quốc gia. TS. Tocus trình bày những thủ tục từ Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm (Food and Drug Administration - FDA) để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của các loại thuốc được lưu hành trên thị trường Mỹ. Đây là một mục thiết thực với hầu hết các bác sĩ điều trị cũng như các nhà khoa học. Braude và Morrison báo cáo tóm tắt về công trình nghiên cứu về độc tố được thử nghiệm trên động vật, là một bước quan trọng và khó khăn trong quá trình tạo ra loại thuốc mới. BS. Hollister thẳng thắn đưa ra những khó khăn, áp lực do những suy nghĩ thiển cận và những phi thực tế, đã làm phức tạp việc phát triển ban đầu chất naltrexone. Báo cáo nhấn mạnh một áp lực, một tồn tại chung có ở cả các báo cáo khác trong tập sách này, đó là áp lực giữa việc đáp ứng yêu cầu của xã hội là phải tìm ra giải pháp cho vấn đề nghiện ma tuý, và mong muốn tìm ra phương pháp vừa điều trị hiệu quả cho người bệnh lại vừa tránh được rủi ro cho những tình nguyện viên phục vụ. Trong khi đó một thực tế nữa là áp lực về chính trị cũng tác động quan trọng trong việc phát triển naltrexone, nó song hành với những yêu cầu khắt khe về độ an toàn cũng như những yêu cầu từ phía FDA. Báo cáo của TS. Willette về loại dược liệu có tác dụng lâu dài đã hướng chúng ta tới tương lai. Còn nhiều vấn đề chưa có lời giải đáp. Liệu loại dược liệu này sẽ có vị trí nào trong tương lai? Nó có thể bảo vệ, dần dập tắt sự ham muốn đang thôi thúc hay đơn giản chỉ là một thoái thác khác từ phía bệnh nhân với chuộc chiến chống lại heroin? Phương thuốc đó vượt lên như thế nào khi mà chất gây mê vẫn còn cần thiết?
**CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU NALTREXONE CỦA TỔ CHỨC NIDA**
*BS. Demetrios Julius*
**Giải thích từ ngữ:**
- “drug-seeking behavior”: Hành vi đi tìm kiếm ma tuý.
- abstinence syndrome: là hội chứng xảy ra khi cai nghiện, đặc biệt là biểu hiện khi
lên cơn đói ma tuý - xảy ra khi người nghiện không dược
dùng thuốc.
- conditioned abstinence phenomena: Trạng thái không dùng thuốc có điều kiện
- nói ngắn gọn tức là cai nghiện
Chương trình nghiên cứu hiện nay về chất naltrexone do Viện Quốc gia về Lạm dụng Thuốc trợ giúp bắt đầu manh nha phát triển vào giữa thập niên 1960. Lúc đó TS. William Martin cùng các cộng sự tại Trung tâm Nghiên cứu Cai nghiện ở Lexington, Kentucky đã thực hiện một loạt nghiên cứu về việc sử dụng chất đối kháng ma tuý để điều trị cai nghiện (Martin và cộng sự, 1966). Những nghiên cứu này là bước phát triển tiếp theo trên cơ sở lý luận của TS. Abraham Wikler được thực hiện trước đó (Wikler, 1948 và 1965). Kết quả nghiên cứu cho thấy là chất đối kháng ma tuý có thể sử dụng hiệu quả để chặn lại tác dụng gây nghiện và hưng phấn của opioids trên người. Ngoài ra, đặc tính hoá trị liệu của thuốc lại không gây tác dụng phụ gây nghiện, một đặc tính mà các loại thuốc trước đó thường có kèm theo ở một mức độ nào đó.
Những nghiên cứu ban đầu về sử dụng liệu pháp đối kháng ma tuý trên lâm sàng cũng gặp phải những khó khăn do tình hình chính trị và xã hội xảy ra liên tiếp lúc đó. Trong những năm tiếp theo, sau bi kịch Tổng thống Kennedy bị ám sát ngày 22/11/1963, nước Mỹ lâm vào những bất ổn ở trong nước và cả trong quân đội ở ngoài nước. Cuối thập niên 1960 những bất ổn từ nhiều phía ở trong nước đã tác động dẫn tới hàng trăm nghìn người muốn tìm đến những nơi trốn thư giãn. Nhiều người đã chọn ẩn náu, giải khuây bằng ma tuý bất hợp pháp. Về xã hội học thì có thể xem như là việc tự tìm thuốc chữa. Với nhiều người thì hậu quả cuối cùng là bị nghiện ngập ma tuý. Hậu quả là năm 1970 tình trạng sử dụng heroin cả ở trong nước và cả binh lính ở nước ngoài đã trở thành một đại dịch. Với cơ quan chức năng của nhà nước thì tình trạng nghiện ma tuý tồn tại trong các quân nhân và cả nhóm phản đối chính phủ, chống chiến tranh – tràn ngập đường phố, đi tìm kiếm ma tuý, đã buộc các cơ quan hành pháp và lập pháp phải vào cuộc, cấp kinh phí cho công tác nghiên cứu và điều trị cai nghiện.
Ngày 17/6/1971, tổng thống Nixon đã ký cho thành lập Văn phòng Đặc biệt về Phòng chống Ma tuý (SAODAP), để phối hợp cùng các cơ quan khác của Chính phủ liên bang kiểm soát sự lan tràn ma tuý bất hợp pháp. Chức năng nghiên cứu, phòng chống và điều trị cai nghiện ma tuý được giao trước đó cho khoảng 14 cơ quan. Năm 1972, Quốc hội đã thông qua vấn đề Văn phòng về Ma tuý và Đạo luật Điều trị, được ký thành Bộ luật 92-255, Tiết đoạn 224, đề mục 86, 72 vào ngày 21/3/1972. Trong luật này có phần về hỗ trợ tài chính cho công tác nghiên cứu thuốc đối kháng - điều trị hiệu quả, có tác dụng lâu dài, không tác dụng phụ gây nghiện, hoặc dược phẩm điều trị cai nghiện heroin. Dựa trên cơ sở này, Giám đốc đầu tiên của SAODAP là TS. Jerome Jaffe đã đặt việc phát triển một loại chất đối kháng ma tuý vừa an toàn vừa hiệu quả làm ưu tiên hàng đầu của Văn phòng mới này
**Cơ sở lý thuyết của liệu pháp đối kháng ma tuý:**
Về dược lý, chất đối kháng ma tuý là chất có khả năng chặn lại tác dụng gây nghiện và gây cảm giác sảng khoái của opioid (theo Martin, 1967). Hiện giờ thì lý thuyết cho rằng loại thuốc này thực hiện được vai trò này bởi nó có cấu trúc tương tự như chất ma tuý. Do vậy, chất đối kháng có khả năng chiếm lĩnh vùng bộ phận tiếp nhận cảm giác của cơ thể, tương tự như tác dụng của chất ma tuý, và do vậy tạo ra ức chế cạnh tranh với ma tuý. Các loại thuốc đối kháng ma tuý khác cũng có tác dụng đối kháng và đối vận. Tất nhiên chính tính chất này quyết định việc lựa chọn loại chất đối kháng nào cho loại liệu pháp được sử dụng. Cần lưu ý là một chất đối kháng thuần chủng khác biệt rất lớn với loại thuốc disulfuram
*là loại chữa chứng nghiện rượu mãn tính*. Khi một người uống một lượng rượu và cho dùng disulfuram thì có xảy ra phản ứng dữ dội trong cơ thể mà có thể nguy hiểm đến tính mạng. Còn khi heroin được đưa vào cơ thể với một liều lượng, và nó bị chặn lại bởi chất đối kháng thì không xảy ra phản ứng trong cơ thể. Tất nhiên, nếu người đó sử dụng với một lượng quá lớn heroin thì sẽ xảy ra quá liều gây tử vong.
Nhóm chất đối kháng này đã hình thành cơ sở cho một phương pháp điều trị mới có triển vọng, đã được phác thảo bởi Wikler (1948, 1965) và Martin, cộng sự (1966). Họ đã khẳng định có một số điều kiện, hoàn cảnh đóng vai trò quan trọng dẫn đến việc dùng và nghiện ma tuý. Lúc ban đầu, tác dụng gây cảm giác dễ chịu của ma tuý được xem là động lực của “hành vi đi tìm kiếm ma tuý” ở nhóm người nghiện. Sau đó thì càng ngày họ lại phải dùng liều lượng cao hơn mới đạt được mức đê mê. Đồng thời, bên cạnh cảm giác đê mê, dễ chịu, thì người nghiện cũng dần hình thành ý thức chống đau/ lên cơn vật vã khi đói thuốc (hội chứng khi không dùng thuốc). Chính hội chứng này tác động duy trì và làm tăng cường “hành vi đi tìm kiếm ma tuý”. Rõ ràng là những “hội chứng do cai nghiện” rất có thể bị ảnh hưởng bởi các tác động từ môi trường xung quanh, đã ngấm ngầm tác động từ lúc họ nghiện. Thường thì sau khi đã cai các độc tố opiate, người nghiện bắt đầu thể hiện kết quả cai thành công bằng việc được tiếp xúc với môi trường trước kia. Triệu chứng cai nghiện ở người nghiện có đặc điểm là: gia tăng phản ứng với các kích thích, có những phản ứng tự động bất bình thường kéo dài, cảm giác khó chịu, và cảm giác “thèm thuốc”.
Về lôgíc, theo lý thuyết thì chất đối kháng ma tuý được dùng để kiểm soát các tác nhân gây nên hành vi đi tìm kiếm ma tuý ở người nghiện. Bởi nó có tác dụng chặn lại tác dụng gây cảm giác đê mê và gây nghiện của opiate – là 2 tác nhân thúc đẩy hành vi tìm kiếm ma tuý ở người nghiện. Ngoài ra, chất đối kháng còn bảo vệ người đã cai chống lại những
*triệu chứng do cai nghiện* gây ra. Do vậy việc dỡ bỏ 2 tác nhân đó cũng dần làm dập tắt hành vi tìm kiếm ma tuý.
Việc bảo vệ của chất đối kháng cũng tạo cho người cai nghiện có thời gian cần thiết để điều chỉnh lại cuộc sống. Về mặt liệu pháp tâm lý mang tính gần gũi và nhân văn thì cá nhân có thể học để lấy lại bản lĩnh, vượt qua số phận của bản thân. Nói cách khác, người cai nghiện có thể phát triển nội tâm tốt hơn, vững vàng hơn và độc lập hơn, tự giải thoát bản thân khỏi mạng lưới ma tuý quyến rũ bên ngoài cũng như những áp lực đã điều khiển cuộc sống của họ.
**Sự phát triển của một chất đối kháng tối ưu:**
Trong hoàn cảnh chính trị xã hội như đã nêu ở trên cùng với những khái niệm và lý thuyết về chất đối kháng, chúng ta có thể dễ dàng hiểu vì sao việc phát triển chất đối kháng vừa an toàn lại vừa hiệu quả được coi là ưu tiên hàng đầu của SAODAP vào năm 1971. Các giám đốc của tổ chức này đều nhận thấy việc lựa chọn và phát triển chất đối kháng chưa được sự quan tâm nhiều của ngành công nghiệp dược tư nhân. Kinh phí được lập cho công tác nghiên cứu, phát triển, và thời gian dường như đã vượt mức thực hiện. Kinh phí dự án cao bởi việc phát triển một loại thuốc mới là công việc phức tạp và tốn thời gian.
Theo luật pháp, bất kỳ loại thuốc mới nào đều phải trải qua các khâu thử nghiêm, kiểm tra chặt chẽ, trên các loại động vật và trên người trước khi được đưa ra thị trường. Việc thử nghiệm gồm một giai đoạn tiền lâm sàng và 3 giai đoạn lâm sàng. Trong giai đoạn tiền lâm sàng, toàn bộ nghiên cứu cai, loại trừ độc cần thực hiện trên ít nhất là 2 loại động vật. Trường hợp thuốc chứng minh có đủ độ an toàn trong loạt nghiên cứu trên thì nó có thể được thử nghiệm trên người để xác định mức độ an toàn và hiệu quả của thuốc. Giai đoạn I nghiên cứu trên lâm sàng tìm hiểu tác dụng dược lý của thuốc trên người như liều dùng, mức độ hấp thu thuốc, trao đổi chất, vv. Giai đoạn II là thử nghiệm áp dụng trên lâm sàng nhằm đánh giá độ an toàn và hiệu quả của thuốc. Để có kết quả tin cậy cần tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mù đôi và trấn an (double-blind placebo design). Nghĩa là nhóm bệnh nhân được làm thí nghiệm và cả người tiến hành thí nghiệm đều không được biết Ai là người được dùng loại thuốc Thật và ai đang được dùng loại giả thuốc chỉ có tác dụng trấn an. Giai đoạn III được thực hiện trên lâm sàng với số lượng lớn bệnh nhân, nhóm thực và nhóm đối chứng. Thành công của giai đoạn này sẽ chứng minh hiệu quả của thuốc, là bước cuối cùng trước khi thuốc được dệ trình lên Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm (FDA). Khi thuốc được chứng thực công nhận thì mới đủ điều kiện được phép đưa ra thị trường cho công chúng sử dụng. Tất nhiên có thể có một số khó khăn trong quá trình triển khai và phát triển thuốc thậm trí có thể phải dừng sản xuất như là khó khăn về tài chính hoặc vì hiệu quả cai thực sự của thuốc.
Thủ tục tốn thời gian và phức tạp là theo qui định của Chính phủ Liên bang để đảm bảo thuốc đối kháng phải an toàn và hiệu quả, được thực hiện thông qua Văn phòng Đặc biệt về Phòng chống Ma tuý (SAODAP) và Bộ phận đặc trách về lạm dụng và nghiện ma tuý (DNADA, NIMH). Kế hoạch nghiên cứu do DNADA bắt đầu vào tháng 9/1971, nó bao gồm nội dung nghiên cứu tiền lâm sàng, trình tự kiểm tra trên lâm sàng và chi phí, dự toán. Ngoài ra, các đặc điểm tối ưu của một chất đối kháng ma tuý cũng được miêu tả như sau:
Khoảng đầu năm 1972 có nhiều chất đối kháng đang trong giai đoạn phát triển khác nhau. Loại thuần khiết nhất là naloxone, được xem là loại có tiềm năng, chưa thấy có tác dụng đối vận. Hạn chế chủ yếu của naloxone bao gồm là giá thành khá cao, khó tổng hợp được nó, kém hấp thu qua đường uống và đặc biệt là chỉ cho tác dụng ngắn trên người. Naloxone đã được FDA phê duyệt, được phép sử dụng ngắn hạn ở người như là thuốc giải độc trong trường hợp quá liều opiate. Dù có những hạn chế ở trên song naloxone cũng đã đạt được thành công nhất định, được các bác sĩ dùng bổ sung trong điều trị. Điều này đã góp phần khuyến khích dùng chất đối kháng trong điều trị nói chung.
Loại đối kháng có triển vọng và hứa hẹn đang được phát triển hiện nay là cyclazocine (Jaffe, 1967; Resnick, cộng sự, 1970 và 1971). Loại thuốc này đã chứng minh có tác dụng dài hơn, lên đến 24 giờ với liều 4 milligram. Tuy nhiên, những hạn chế của thuốc cũng được xác định trong đó có đặc tính đối vận mạnh khi được sử dụng cấp. Đặc tính bao gồm cả cảm giác khó chịu, tâm thần bất an. Dù được công nhận song loại thuốc cyclazocine không được những người nghiện tình nguyện hồ hởi đón nhận và sớm bị mang tiếng xấu. Dù sao thì loại thuốc này cũng đã điều trị thành công cho một số người, hiện thuốc vẫn đang được dùng trong điều trị ở một số cơ sở ở thành phố New York.
Ngoài ra, có 3 loại khác là M-5050, BC-2605 và EN-1639A đã gần đi đến giai đoạn thử nghiệm trên động vật và trên người. Trong đó loại EN-1639A được xem là loại đối kháng có triển vọng, không gây khó chịu và tác dụng phụ không mong muốn như chất cyclazocine (Blumberg và Dayton, 1973). Thuốc có tác dụng lâu, với một lượng 50mg nó có thể chặn tác dụng của ma tuý trong 24 giờ. Cuối năm 1972, một chế phẩm của dòng thuốc này được hoàn thành và đưa ra kiểm nghiệm, lấy tên là naltrexone. Giữa năm 1973, có bằng chứng cho thấy là naltrexone đảm bảo các tiêu chuẩn của một thuốc đối kháng, nó vượt qua thông số của các chất đối kháng khác (Martin, cộng sự, 1973a và 1973b; Resnick, và cộng sự, 1974a, 1974b, và 1974c).
Bên cạnh công tác nghiên cứu đang được triển khai thì cũng có những thay đổi trong công tác quản lý Nhà nước. Năm 1973, Bộ phận đặc trách về lạm dụng và nghiện ma tuý được tách ra khỏi NIGH và mở rộng thành Viện Quốc gia về Lạm dụng Thuốc. Do vậy từ 1973 đến 1974, NIDA và SAODAP cùng chia sẻ trách nhiệm tiếp tục phát triển chất đối kháng ma tuý nói chung và naltrexone nói riêng. Giữa năm 1974, SAODAP bắt đầu giải thể và toàn bộ công tác điều hành và giám sát chất naltrexone chuyển sang cho Bộ phận Nghiên cứu của NIDA.
**Công tác nghiên cứu về Naltrexone của Tổ chức NIDA**:
Từ 1973 đến 1974, NIDA đã hỗ trợ cho 26 hợp đồng và khế ước về nghiên cứu trên lâm sàng và tiền lâm sàng liên quan trực tiếp đến chất đối kháng ma tuý, với tổng trị giá là trên 5 triệu đô la. Trong đó có gần 17 hợp đồng và khế ước thực hiện nghiên cứu naltrexone trên lâm sàng, tất cả nằm trong một chương trình tổng thể nghiên cứu về naltrexone. Trong số đó có 5 cơ sở nghiên cứu được chọn áp dụng theo phương pháp mù đôi và trấn an (double-blind placebo – xem giải thích ở trên). Một trong số đó hiện vẫn đang được thực hiện bởi Viện hàn lâm khoa học quốc gia (NAS). Trên kế hoạch thì mục đích của nghiên cứu là hoàn thành yêu cầu của Giai đoạn II, nhằm chứng minh hiệu quả và độ an toàn của naltrexone. 5 cơ sở nghiên cứu của NAS có áp dụng một chuẩn gồm 3 thể thức. Sự khác nhau của 3 thể thức này ở chỗ là chúng dùng nhóm loại bệnh nhân nghiện khác nhau. Cơ sở điều trị Baltimore và New Haven chỉ dùng đối tượng nghiện nặng trong nghiên cứu, Cơ sở Detroit và Sepulveda sử dụng người nghiện loại methadone, và Cơ sở St. Louis chỉ dùng đối tượng nghiện “đường phố”.
Những hợp đồng và khế ước còn lại thì thực hiện nghiên cứu naltrexone trên lâm sàng, có và không đối chứng (Brahen, cộng sự, 1974; Brahen, 1975; Brahen, cộng sự, 1976; O’Brien, cộng sự, 1975; Schecter, 1975; và Taintor, cộng sự, 1975). Các nghiên cứu này tự do chọn thể thức nghiên cứu, hướng nghiên cứu và nhóm đối tượng nghiện. Nhóm các hợp đồng và khế ước nghiên cứu này được gọi là nhóm nghiên cứu NIDA. Nhóm này lại được chia ra làm 2 nhóm nhằm góp phần vào chương trình nghiên cứu naltrexone tổng thể, gồm có: nhóm “nghiên cứu naltrexone trên lâm sàng mở” (open clinical naltrexone studies) – nhóm này nghiên cứu naltrexone trên các tình huống lâm sàng khác nhau, và nhóm “nghiên cứu naltrexone về hành vi” (behavioural naltrexone studies) – chú trọng nghiên cứu về việc hình thành hành vi.
Toàn bộ nghiên cứu thực hiện trong giai đoạn năm 1974 đều do NIDA chỉ đạo để hoàn thành Giai đoạn II nghiên cứu naltrexone. Trong giai đoạn này, một trong những trách nhiệm chính của NIDA là kiểm tra mức độ an toàn của thuốc ở trên người. Để thực hiện được điều đó thì nhất thiết phải có một hệ thống giám sát chặt chẽ, có đủ nhân viên để đảm bảo phát hiện ngay bất kỳ tác dụng xấu nào của thuốc. Chúng tôi đã quyết định thiết lập một hệ thống giám sát tại các cơ sở nghiên cứu của chúng tôi, chúng tương tự như hệ thống ở 5 cơ sở nghiên cứu của Viện hàn lâm khoa học quốc gia. Viện nghiên cứu sinh trắc học (BRI) của thành phố Washington, D.C. đã giúp trong công tác giám sát và thống kê cho các nghiên cứu của NAS và đã xây dựng một số biểu mẫu (form) cùng chung với uỷ ban phối hợp NAS-CENA để cùng thực hiện. Chúng tôi đã phối hợp cùng BRI triển khai hệ thống giám sát tại các cơ sở nghiên cứu của NIDA bao gồm việc thu thập thông tin về: báo cáo phòng thí nghiệm hàng tháng (NAS-5a), báo cáo tổng kết về tâm thần và thể chất hàng tháng (NAS-5b), danh sách kiểm tra triệu chứng hàng tuần (NAS-7), và báo cáo kết quả điều trị hàng ngày (NAS-9 và 9a). Vì vậy, đầu năm 1975, chúng tôi đã thu thập được một số lượng lớn thông tin về cả mức độ an toàn và hiệu quả của thuốc, đưa vào ngân hàng dữ liệu trung ương của BRI và đã hoàn toàn chủ động theo dõi các tác dụng và ảnh hưởng của thuốc.
Cho đến nay, chúng tôi chưa gặp phải bất kỳ tác dụng xấu nào của naltrexone với hệ thần kinh và tâm thần. Câu hỏi được đặt ra trước đây là liệu thuốc có gây tăng huyết áp. Theo dữ liệu được thu thập thì có một lượng nhỏ (2-3 millimet chất thuỷ ngân), không đáng kể về mặt thống kê, xuất hiện ở cả huyết áp tâm thu và tâm trương sau khi dùng naltrexone những lần đầu. Tuy nhiên chỉ 4 đến 6 tuần nó lại quay trở về mức ban đầu, tức giảm 2-3 millimet tương ứng. Phản ứng phụ rõ rệt duy nhất của thuốc là lên hệ tiêu hoá ở phần bụng, dạ dày và ruột. Khi những hiện tượng này xuất hiện ở giai đoạn đầu điều trị, chúng được coi là những triệu chứng nhỏ khi cai nghiện bởi lúc đó ma tuý vẫn còn trong cơ thể. Những triệu chứng này sau đó cũng đã được ghi nhận trong điều trị. Một số nhà nghiên cứu đã phát hiện rằng những triệu chứng đó đôi khi cũng được giải quyết bằng việc giảm a xít trong dạ dày hoặc cho uống thuốc sau khi ăn. Do đó chất naltrexone có thể được coi là chất kích thích đối với dạ dày với một số trường hợp người nghiện.
Còn một vấn đề mang tính khoa học nữa là về: mức độ tương tác của naltrexone với các thành phần nội sinh có tính chất tương tự như ma tuý opiate, một chất mà các nhà nghiên cứu còn đang bỏ ngỏ? Những triệu chứng ở phần bụng có ảnh hưởng ra sao? Nếu một người đang được điều trị bằng naltrexone lại bí mật đưa vào cơ thể chất nội sinh mà thực chất lại là ma tuý opiate thì có thể cho rằng: những triệu chứng xảy ra không được coi là do ma tuý bên ngoài gây nên? Vậy có thể bao gồm cả những triệu chứng nhỏ xuất hiện khi cai có đặc điểm như ở phần bụng đã miêu tả ở trên.
Dù còn có vài tác dụng phụ nhỏ như trên, song chúng tôi thấy không có tác dụng nào kéo dài và nghiêm trọng trực tiếp tới sự tiêu hoá naltrexone. Chất đối kháng này vẫn được xem là loại thuốc an toàn trong điều trị cai nghiện.
**Chương trình phát triển Naltrexone trong tương lai:**
Chương trình nghiên cứu về chất Naltrexone của NIDA hiện nay gồm các phần: nghiên cứu kết hợp của 2 cơ quan NAS-CENA, nghiên cứu naltrexone về hành vi, nghiên cứu naltrexone trên lâm sàng mở, và một số nghiên cứu tại các cơ sở điều trị của NAS là nơi nghiên cứu chủ chốt về độ an toàn và hiệu quả của naltrexone không sử dụng hình thức thí nghiệm mù đôi (double-blind). Các nghiên cứu kết hợp của 2 cơ quan NAS-CENA bắt đầu thực hiện từ giữa năm 1974 và hiện đang trong giai đoạn thu thập dữ liệu kết quả điều trị. BRI hiện đang sắp xếp và phân tích các dữ liệu. Kết quả sẽ được trình lên uỷ ban NAS-CENA là cơ quan sẽ đưa ra báo cáo kết luận cuối cùng vào khoảng cuối năm 1976. Gần 190 đối tượng được thí nghiệm nghiên cứu được dùng ít nhất là một liều thuốc, một nửa là dùng giả thuốc (trấn an), một nửa cho dùng naltrexone. Kết quả chưa chính thức song có nhận thấy là naltrexone đã có tác dụng nhất định trong nghiên cứu.
Ngoài nghiên cứu kết hợp NAS-CENA ở trên, trong một thí nghiệm khác, trên 690 người đã được cho dùng ít nhất là một liều naltrexone tại các cơ sở khác do NIDA tài trợ, nghĩa là tổng số người được thí nghiệm là trên 775 người. Số lượng này vượt con số theo yêu cầu của Giai đoạn II kiểm tra trên lâm sàng. Do vậy chúng tôi có xem xét đưa chương trình nghiên cứu vào bước cuối Giai đoạn II và đang chuẩn bị dữ liệu để trình lên FDA vào đầu năm 1977.
Khi giai đoạn phát triển naltrexone đi đến được kết luận trước khi chuyển sang Giai đoạn III, việc tài trợ cho chương trình vẫn do tổ chức NIDA. Do vậy chúng tôi vẫn liên tục khuyến khích các nhà nghiên cứu tìm kiếm, kêu gọi nguồn tài trợ cho công tác nghiên cứu. Cho đến nay công tác nghiên cứu naltrexone vẫn đang được duy trì tiếp tục.
Bước sang Giai đoạn III, chúng tôi có xem xét khả năng việc Hãng nghiên cứu Endo, là một công ty dược phẩm và sở hữu bằng sáng chế naltrexone, sẽ thực hiện tiếp giai đoạn nghiên cứu này. Dù thuốc đã được kiểm nghiệm qua Giai đoạn II song vẫn cần phải kiểm tra và đánh giá hơn nữa trong Giai đoạn III.
Naltrexone được chứng minh là một chất thú vị, hoàn toàn không hẳn là thuốc bởi còn thiếu một số công nhận khác ngoài tác dụng đối kháng ma tuý của nó. Việc không có tác dụng dược lý khác cũng có thể được xem là một đặc điểm thú vị của thuốc. Trường hợp mà các liệu pháp khác như methadone và LAAM có xu hướng không được đồng tình, thì chúng tôi sẽ lấy liệu pháp dùng naltrexone làm chương trình trọng tâm. Tinh thần “chống nghiện ngập” đang có ở 2 vùng là California và Massachusetts. Đây là 2 nơi tiên phong và thí điểm cho các nơi khác, có tinh thần đón nhận naltrexone sử dụng làm liệu pháp.
Naltrexone được sử dụng cho đến nay và đã cho thấy hiệu quả và an toàn trên một số người nghiện. Tuy nhiên vẫn cần phải kiểm tra và đánh giá hơn nữa bằng các phương pháp mới và tiên tiến. Một số câu hỏi được đặt ra là: Làm sao để nâng cao hiệu quả của naltrexone lên mức cao nhất. Có nên nghĩ rằng thuốc như là một liệu pháp duy trì lâu dài? Hoặc nó có thể hiệu quả hơn khi được dùng kết hợp với các kỹ thuật can thiệp khủng hoảng ngắn hạn khác; hoặc là kết hợp với các liệu pháp điều chỉnh hành vi khác, tất cả đều nhằm giúp người nghiện đến với điều trị bằng naltrexone. Ngoài ra, nghiên cứu tiền lâm sàng việc áp dụng cấy thuốc vào cơ thể cũng vẫn đang được tiếp tục. Bên cạnh các câu hỏi liên quan đến chuyên môn thì cũng có những câu hỏi khác về các yếu tố ảnh hưởng như văn hoá, xã hội, môi trường, quan điểm thái độ của cả bác sĩ điều trị và của cả người bệnh. Đặc điểm về tính cách hoặc nội tâm lý của người nghiện có thuận lợi, phù hợp với phương pháp điều trị nào? (Goldstein, 1975 và 1976; Martin, 1975; Willete, 1976).
Các bài viết tiếp sau trong chuyên đề này sẽ đề cập, giải quyết các câu hỏi này cũng như làm sáng tỏ hơn, đi vào chi tiết hơn của nhiều lĩnh vực nghiên cứu về chất naltrexone. Hy vọng của chúng tôi là các nghiên cứu sẽ tiếp tục làm hé mở ra các giải pháp, làm cho liệu pháp naltrexone hiệu quả và năng suất nhất trong điều trị cai nghiện ma tuý.
*References - * *Phần tài liệu tham khảo*
*Xem nguyên bản tiếng Anh* *(liệt kê: tên tác giả, tên bài, tên nhà xuất bản, số trang, năm)*
**NHỮNG YÊU CẦU ĐỐI VỚI VIỆC PHÁT TRIỂN ** **MỘT LOẠI THUỐC MỚI**
TS. Edward C. Tocus
Nghiên cứu và phát triển một loại thuốc mới để đưa ra thị trường là một chủ đề có thể chiếm toàn bộ của một tập bài giảng. Trong 20 phút tới, chúng tôi chỉ có thể trình bày một phần của chủ đề này. Cụ thể là một số những qui định và yêu cầu của Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA).
FDA có thẩm quyền xem xét về độ an toàn và hiệu quả của các loại thuốc, dược phẩm được lưu hành, buôn bán trên thị trường ở các bang của Mỹ.
Chương 505 trong Luật về mỹ phẩm, thuốc, thực phẩm có quy định rằng không cá nhân nào được giới thiệu, đưa chuyển vào thị trường các bang bất kỳ loại thuốc nào mà chưa có phê duyệt cho phép sử dụng. Luật cũng cho phép mọi người được nộp hồ sơ xin cấp phép cho thuốc được thương mại ở các bang. Hồ sơ phải có đầy đủ các báo cáo thẩm tra khoa học trong đó có phần đảm bảo an toàn và hiệu quả của thuốc như đã được nêu. Ngoài ra phải có cả danh sách các bài viết, thành phần đầy đủ của thuốc, cách dùng thuốc, cơ sở và qui trình sản xuất, đóng gói. Gửi kèm cả mẫu thuốc và vật phẩm.
Có một số mục là bắt buộc để có thể giới thiệu loại thuốc mới vào thị trường các bang. Thời gian còn lại chúng ta sẽ xem xét những yêu cầu của bản báo cáo thẩm tra vè độ an toàn và hiệu quả của thuốc.
Việc thẩm tra thuốc được thực hiện theo Quy định về thẩm tra loại thuốc mới (Investigational new drug regulation), gọi tắt là Quy định IND. Thuốc đang được thẩm tra vẫn có thể được vận chuyển qua các bang để nghiên cứu, nhưng phải mang nhãn hiệu là thuốc dùng cho thẩm tra. Cá nhân, đơn vị nộp hồ sơ cần chứng minh được tác dụng dược lý của sản phẩm, trên động vật hoặc là trong ống nghiệm trước khi thực hiện trên người.
Cũng có một số ngoại lệ trong chính sách, ví dụ như những tình huống được quan sát trên người được dùng thuốc theo chỉ định. Có thể có một số ngoại lệ hy hữu khác.
Ngoài tác dụng dược lý trên động vật, nhà nghiên cứu cũng cần xác định mức độ độc hại của thuốc trên động vật để từ đó xác định tác hại của thuốc với các bộ phận của cơ thể sống.
Tuỳ vào loại thuốc được điều tra mà cách xác định mức độ độc trên động vật cũng khác nhau. Thường thì người ta dùng ½ liều loại gây chết người LD
50, áp dụng trên nhiều chủng loại động vật, đưa thuốc vào bằng các cách, nhằm xác định mức độ độc gây chết người của thuốc. Sau đó nghiên cứu được thực hiện bằng nhiều liều thuốc khác nhau, động vật được thí nghiệm bị giết để lấy bộ phận của nó ra làm xét nghiệm mức độ độc.Trước khi thử nghiệm trên người thì phải thử nghiệm rất lâu dài trên động vật, ít nhất là trên 2 loại động vật và phải tương đương với thời gian dự định thử trên người.
Với một số loại thuốc, ngoài việc nghiên cứu trên động vật để xác định mức độ độc trong thời gian dài còn phải phát hiện khả năng gây ung thư của thuốc.
Trước khi đưa thuốc cho phụ nữ còn khả năng sinh nở sử dụng, thì cũng cần nghiên cứu trên động vật về tác dụng của thuốc đối với chức năng sinh sản. Phần 1 của nghiên cứu này là cho dùng thuốc trước khi cho giao cấu sau đó đánh giá xác định ảnh hưởng của thuốc với khả năng sinh sản. Phần 2 là cho nhóm động vật đang mang thai dùng thuốc để xác định ảnh hưởng của thuốc tới sự phát triển của bào thai. Phần 3 là việc cho dùng thuốc trước khi sinh và trong khi cho bú để xác định tác dụng của thuốc khi sinh đẻ và với sự phát triển của sơ sinh. Dù có những thử nghiệm cận thận như ở trên song việc áp dụng thuốc trên người vẫn phải thực hiện hết sức cẩn trọng kết hợp với những kinh nghiệm lâm sàng.
Khi nghiên cứu độc tố của thuốc thử nghiệm trên động vật đã được thực hiện đầy đủ, đảm bảo an toàn để thử nghiệm trên người tình nguyện, đồng thời thành phần hoá học của thuốc cũng đã được kiểm nghiệm đảm bảo chất lượng, công tác thử nghiệm lâm sàng trên người bắt đầu được thực hiện.
Công tác thử nghiệm trên lâm sàng này có thể được chia ra làm 3 giai đoạn:
__Giai__ __ đoạn I.__ Nghiên cứu dược lý trên lâm sàng - thử nghiệm thuốc trên người, trước hết là thử nghiệm trên những ngưừi tình nguyện để xác định tác dụng của thuốc, ngay tiếp theo là đánh giá theo liều dùng về mức độ an toàn và hiệu quả của thuốc. Hoặc vì lý do nào khác như là về mặt đạo đức, yêu cầu khoa học, thì có thể cần phải chọn lựa đối tượng để thử nghiệm. Tất cả thử nghiệm đó đều được coi là một phần của Giai đoạn I.
Tất nhiên là số lượng nghiên cứu và số lượng bệnh nhân là tuỳ thuộc vào loại thuốc song thường là nằm trong khoảng 20-80. Nghiên cứu về độ hoạt mạnh và chuyển hoá của thuốc cũng nằm trong giai đoạn này. Nghiên cứu về độ ngấm, hấp thụ thuốc được thực hiện trước, và về mức độ chuyển hoá thì được thực hiện sau.
__Giai đoạn II.__ Điều tra trên lâm sàng trong đó có thử nghiệm so sánh đối chứng nhằm chứng minh mức độ hiệu quả và an toàn. Thông thường thì nghiên cứu được thực hiện trên một số lượng bệnh nhân hạn chế và được giám sát chặt chẽ. Cũng có khi sử dụng 100-200 bệnh nhân, tuân theo các qui định theo dõi chặt chẽ.
__Giai đoạn III.__ Thử nghiệm trên lâm sàng được mở rộng phạm vi, được thực hiện sau khi đã có chứng minh về hiệu quả của thuốc ở một mức độ nào đó. Giai đoạn này nhằm thu thập thêm bằng chứng về hiệu quả cũng như mức độ an toàn của thuốc và cả các tác dụng phụ khác.
Các nguyên tắc sau đây được xây dựng qua nhiều năm và đã được công nhận bởi cộng đồng khoa học. Kế hoạch hoặc cách nghiên cứu, cũng như báo cáo kết quả nghiên cứu phải bao gồm như sau:
Khi có đầy đủ kết quả nghiên cứu, được phân tích, tổng kết theo đúng qui trình và phù hợp. Kết quả được đưa vào Form xin chứng nhận loại thuốc mới. Nếu FDA phê duyệt, thì thuốc sẽ được phép lưu hành. Trường hợp hồ sơ thiếu, không đủ bằng chứng thì cũng được trả lời là chưa đủ điều kiện cùng với lý do. Nếu hồ sơ được hoàn thiện, bổ sung đầy đủ thì việc cấp phép vẫn sẽ được thực hiện sau đó.
**NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG VỀ ĐỘC TÍNH CỦA NALTREXONE**
TS. Monique C. Braude và Ths. Michael Morrison
**Giới thiệu:**
Nghiên cứu về độc tính có trong một loại thuốc mới được thực hiện trên động vật trước khi được thử nghiệm trên lâm sàng. Nghiên cứu mức độ độc cấp tính và mãn tính để có thể quyết định xem có nên sử dụng thuốc trên người cũng như để khuyến cáo các bác sĩ điều trị. Vì lý do này nên liều dùng cần phải đủ mạnh để xác định độ độc cũng như xác định liều có thể gây tử vong.
Nghiên cứu cũng để tìm ra mối quan hệ của chất độc với liều dùng có hiệu quả song kết quả không thể áp dụng trực tiếp sang người được. Liều lượng được dùng trên động vật cao hơn nhiều liều lượng trên lâm sàng cần. Không thể so sánh tuổi thọ của người và của dộng vật được thí nghiệm, nên có hiện tượng là số lượng con vật sẽ chết dần theo thời gian, ví dụ sau khoảng 12 tháng. Do vậy tỷ lệ chết trong năm thứ 2 của nghiên cứu có thể được cho là do tuổi già, hay là do tác dụng của thuốc, hoặc do cả 2 nguyên nhân. FDA hướng dẫn là thí nghiệm nên kèm với tỷ lệ là 1:1. Thí nghiệm này dùng chuột và khỉ.
**Nghiên cứu tiền lâm sàng độc tính của Naltrexone:**
Naltrexone là một chất đặc kết tinh màu trắng, hoà tan trong nước, có nhiệt dộ tan chảy là 275
oC. Công thức phân tử: C 20 H 23 NO 4-HC1 . Naltrexone lần đầu tiên được thực hiện kiểm tra bởi Cơ quan thí nghiệm Endo về độc tính cấp của nó ở trên chuột, chuột nang (guinea pig) và chó. Kết quả là không thấy độc tính cấp. Ở chuột trong tĩnh mạch (i.v.) kết quả LD 50 là 180 ± 24 mg/kg, ở dưới da (s.c.) LD 50 là 570 ± 19 mg/kg, và ở miệng kết quả LD 50 là 1100 ± 96 mg/kg. Ở loại chuột nang, kết quả là: (s.c.) LD 50 là 1930 ± 338 mg/kg, và ở miệng kết quả LD 50 là 1450 ± 265 mg/kg. Ở chó, kết quả là: (s.c.) LD 50 là khoảng 200 mg/kg, và liều uống gây tử vong là xấp xỉ trên 130 mg/kg. Nghiên cứu độc tố cấp qua đường miệng ở chó không thực hiện được do thuốc gây làm con vật nôn.
Trong tất cả các nghiên cứu này, tử vong xảy ra sau những cơn co giật. Trước đó thường có biểu hiện gồm trạng thái bất yên, run run ủ dột, trầm uất, chảy dãi, nôn mửa. Cơn đỉnh điểm là sau 30 đến 60 phút cho dùng dưới da (s.c.). Các dấu hiệu dần hết sau 2 đến 4 giờ và khả năng tử vong là không suy giảm.
Trong một loạt nghiên cứu được thực hiện bởi Industrial Bio-Test theo một hợp đồng của NIDA, một số khỉ trưởng thành (2 đực và 2 cái) được cho dùng naltrexone theo liều tăng lôga. Bằng liều dùng dưới da (s.c.), quan sát thấy trọng lượng giảm với liều dùng là 100 mg/kg; hiện tượng kiệt sức, co giật và chết thấy ở cả 4 con với liều 300 mg/kg. Uống naltrexone dạng con nhộng gây lờ đờ, chảy dãi và nôn mửa với liều 1000 mg/kg và một trong số 4 con đã co giật và chết với liều 3000 mg/kg.
**Nghiên cứu về độc tính bán cấp tính ở chuột:**
Naltrexone được dùng bằng đường uống, truyền qua bằng ống, với liều dùng 90 ngày, cho 3 nhóm gồm 50 con chuột (25 con đực và 25 con cái). 3 nhóm cho tương ứng với 3 liều là 35, 70 và 560 mg/kg của trọng lượng cơ thể, dùng 6 ngày/tuần. Một nhóm khác là 25 con dùng làm đối chứng, cho dùng nước nhỏ giọt. Liều lượng naltrexone trong thí nghiệm này cao gấp 35, 70 và 560 lần liều dùng trên lâm sàng ở người là 1 mg/kg/ngày. Ngoài hiện tượng chảy dãi có ở hầu hết các con vật khi được dùng liều cao, được coi như là một phản ứng có điều kiện, thì mọi hoạt động của con vật được nhận thấy cơ bản là bình thường. Trọng lượng tăng, ăn uống như nhóm đối chứng, các chỉ số huyết học cũng như vậy, ngoại trừ chỉ số SGPT tăng nhưng chưa chính thức ở một nhóm chuột cho dùng liều cao. Ở nhóm được dùng liều cao thì ngoại trừ chỉ số xeton (ketone) tăng nhẹ , toàn bộ nước tiểu được phân tích, xét nghiệm thấy bình thường. Ở nhóm này mặc dù một số bộ phận có thấy xu hướng tăng cân, cũng như tăng cân của toàn bộ cơ thể, song không nhiều, không cho thấy mối quan hệ chính xác với liều lượng thuốc đượcdùng. Không thấy yếu tố gây tử vong của thuốc song một chuột đực ở nhóm dùng liều cao đã bị chết trong một tai biến do liều cao. Toàn bộ xét nghiệm qua việc mổ xác và xét nghiệm các mô trên kính hiển vi đều bình thường. Chưa phát hiện được nghiêm trọng nào ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
Một nghiên cứu khác về độc tính bán cấp tính 30 ngày, truyền bằng đường dưới da (s.c.) với các liều là 3, 15 và 300 mg/kg cũng cho các kết quả tương tự. Không có nguy cơ gây tử vong, chỉ khi dùng liều cao mới thấy có hiện tượng chảy dãi và hơi có trạng thái bất yên. Ở những con đực dùng liều cao có thấy trọng lượng tăng dưới mức bình thường song không có thay đổi về huyết học, bệnh lý hoặc trên lâm sàng.
**Nghiên cứu về độc tính bán cấp tính ở chó:**
Naltrexone được cho dùng bằng đường uống với loại thuốc viên con nhộng trong 90 ngày. Thí nghiệm gồm 3 nhóm, mỗi nhóm có 3 con đực và 3 con cái, liều dùng naltrexone là 20, 40 và 100 mg/kg, dùng 6 ngày/tuần. Liều lượng cao lúc ban đầu là 130 mg/kg nhưng sau vài ngày phải giảm bớt do con vật bị nôn ói. Một nhóm khác gồm 6 con được dùng làm nhóm đối chứng.
Trong thời gian nghiên cứu, biểu hiện của hầu hết các con chó được thí nghiệm đều thấy bình thường. Trong vài ngày đầu dùng thuốc, có biểu hiện hơi ủ dột ở 2 con khi được dùng liều nhẹ và ở 3 con khi dùng liều vừa phải, song tất cả biểu hiện này rồi cũng dần mất đi. Với liều cao là 130 mg/kg thì hiện tượng run, chảy dãi và nôn ói xảy ra ở tất cả chó được thí nghiệm, song nó giảm rõ rệt khi liều dùng giảm xuống còn 100 mg/kg. Các trạng thái như chảy dãi, nôn ói, ủ dột không liên tục, chân sau co cứng, và run rùng mình vẫn tiếp tục xảy ra nhưng với tần số giảm dần trong quá trình nghiên cứu. Khám mắt, thần kinh, thể chất, ăn uống và tăng cân đều thấy bình thường. Các chỉ số huyết học, xét nghiệm nước tiểu, khám bệnh, thần kinh được so sánh giữa nhóm thí nghiệm và nhóm đối chứng, tương đương với các mức trước khi tiến hành kiểm tra, xét nghiệm. Dù có một chút tăng cân ở một số bộ phận hoặc trọng lượng chung song điều này không cho thấy có mối quan hệ giữa liều dùng và cách dùng thuốc. Phát hiện duy nhất ở phần lớn nhóm được thí nghiệm và ở 2 con trong số nhóm đối chứng khi mổ xác là một số bất bình thường nhỏ ở phổi và có xung huyết tại dạ dày và tá tràng. Hai hiện tượng này này được cho là có thể một phần do dùng thuốc lâu, cùng với việc chảy dãi, nôn ói đã xảy ra ở hầu hết những con khi dùng liều cao.và ở một vài con khi dùng liều vừa phải. Về mô học, phổi cho thấy bằng chứng viêm phổi, viêm phế quản mãn ở mức nhẹ đến vừa. Dạ dày và tá tràng cơ bản là bình thường. Mô vú ở tất cả các con cái của cả 2 nhóm trong thí nghiệm cho thấy mức độ các ống tia không đồng đều và có sự gia tăng, căng phồng các ống tia này. Cũng có ghi nhận vài trường hợp tăng sản sinh ở 2 nhóm dùng mức liều thấp và mức liều cao. Hình ảnh cấu trúc mô vú thấy tương tự trạng thái tiết sữa. Các phần của gan ở cả 2 nhóm thí nghiệm và đối chứng có những thay đổi nhỏ trong đó có viêm nhẹ tính mạch trung tâm, u hạt hoại tử ổ và xung huyết.
**Hình biểu đồ 3** (trang 22)
Nghiên cứu về độc tính của chất Naltrexone
Biểu diễn trọng lượng cơ thể của chuột đực thay đổi,
được kiểm tra qua 24 tháng nghiên cứu
Ký hiệu: - * : Nhóm đối chứng
**Hình biểu đồ 4** (trang 23)
Nghiên cứu về độc tính của chất Naltrexone, dùng qua đường uống
Biểu diễn trọng lượng cơ thể của chuột cái thay đổi,
được kiểm tra qua 24 tháng nghiên cứu
Khi liều dùng đạt mức 144 mg/kg, thấy có biểu hiện chán ăn, nhưng khi liều giảm xuống còn 126 mg/kg thì biểu hiện này cũng hết. Không có dấu hiệu độc nào khác ở cả 3 con khỉ.
Trong thí nghiệm kéo dài 1 năm này, các con vật dùng làm thí nghiệm được lấy từ một nhà nhập khẩu động vật, họ cách ly chúng 8 tuần rồi mới thả ra sử dụng để đảm bảo không bị các bệnh nghiêm trọng. Sau khi những con khỉ đến tay chủ hợp đồng nghiên cứu, chúng dần được làm quen, thích nghi với phòng thí nghiệm trong 8 tuần và cũng để đảm bảo là chúng không bị các bệnh ký sinh trùng và lao phổi. Những con khỉ giống Rhesus mới trưởng thành (3-4 kg) không có khác biệt mấy với những con vẫn thường được dùng trong các thí nghiệm.
Trong nghiên cứu này, các con khỉ được cho dùng hàng ngày loại bột naltrexone được bọc viên con nhộng, cùng với ống bắn thú y (balling gun). Nhóm đối chứng cũng dùng viên bọc nhưng là rỗng trong vài tháng đầu nghiên cứu, sau đó thì dùng loại viên chứa chất bột lactose. Chúng được cân trọng lượng và được cho liều dùng cùng một thời gian trong ngày, theo cùng trình tự, được quan sát, theo dõi về hành vi và phản ứng hàng ngày, 7 ngày/tuần.
Liều dùng được phân như sau:
|
|
Nhóm
|
|
Liều dùng
|
|
Số lượng
Con đực
|
|
Số lượng
con cái
|
|
Nhóm dùng đối chứng
|
|
0
|
|
8
|
|
8
|
|
Nhóm T-I
|
|
6 mg/kg
|
|
8
|
|
8
|
|
Nhóm T-II
|
|
12 mg/kg
|
|
8
|
|
8
|
|
Nhóm T-III
|
|
24 mg/kg
|
|
8
|
|
8
|
|
Nhóm T-IV
|
|
72 mg/kg
|
|
8
|
|
8
Lưu ý: Nhóm T-II bắt đầu sau 3 tháng từ khi Nghiên cứu bắt đầu, với liều lượng bắt đầu là 3 mg/kg và cho tăng dần, cứ sau 2 tuần lại tăng thêm 3 mg/kg cho đến khi đạt liều đầy đủ là 12 mg/kg. Các nhóm khác đều bắt đâu ngay với liều đầy đủ.
**Kết quả:**
Các dấu hiệu về độc tính được mô tả như là một “hội chứng phản ứng”, chúng được ghi nhận có ở trên 41 trong tổng số 80 con. Kết quả về tỷ lệ “hội chứng phản ứng” và cả tỷ lệ tử vong được ghi ở Bảng 1. Hội chứng thường có di chứng và triệu chứng như nhau, đầu tiên là trạng thái chán ăn, kế tiếp là hiện tượng giảm cân. Dấu hiệu tiếp theo thường xuất hiện 2-3 ngày sau là viêm mũi, trong một số trường hợp có bị viêm ruột kết, thường kèm theo một số viêm nhiễm đường hô hấp bao gồm cả viêm hạch bạch huyết vùng cổ. Tử vong xảy ra sau từ 2 đến 10 ngày kể từ lúc bắt đầu chán ăn, và xảy ra ở tất cả các con nếu không giảm thuốc hoặc không dừng thuốc.
Do cần phải có một số khỉ vẫn sống tại thời điểm cuối của một năm nhằm để phân tích bệnh học và để xác định mức độ an toàn nên nghiên cứu quyết định dừng thuốc khi thấy có hội chứng phản ứng. Con vật sau đó được phục hồi và cho quay trở về liều lượng ban đầu bằng việc giảm 3 mg/kg cứ sau 1 tuần. Trường hợp con vật bị ốm thì liều lượng được giảm ở mức thấp hơn, rồi quay trở về mức bình thường sau khi phục hồi. Toàn bộ nhóm 72 mg/kg được dừng lại sau 18 ngày thuốc; nhóm 24 mg/kg được giảm xuống 18 mg/kg sau 36 tuần thực hiện; một nhóm khác được bổ sung thêm 12 mg/kg. Nhóm 12 mg/kg được hình thành từ mức 3 mg/kg bằng việc tăng đều đăn cứ sau 2 tuần.một lượng là 3 mg/kg.
Phân tích về mô bệnh học của những con đã tử vong không phát hiện thấy có liên quan đến thuốc nhưng có thấy viêm phổi hoặc viêm thanh quản có thể có liên quan đến liều dùng trong 7 trên 12 con được nghiên cứu.
Sau thời điểm (tháng 3/1974) mà hội chứng phản ứng và tử vong đã xảy ra, nghiên cứu được thiết kế lại, không có thêm con vật nào bị ốm. Có một con bị chết do bị tai biến quá liều.trước khi bước sang tuần thứ 52. Không có dấu hiệu rút thuốc khi tạm ngưng thuốc.
Huyết học, hoá lâm sàng và xét nghiệm nước tiểu được thực hiện vào các tuần: 0, 4, 13, 26, 39, 48 và 52. Thay đổi duy nhất được thấy là sự gia tăng của tiểu huyết cầu đối với 3 con cái còn sống sốt trong nhóm T-III vào tuần thứ 52, đã tăng ở mức trên 1 triệu. Không có bất bình thường nào được thấy sau khi khám mắt hoặc ở huyết áp, EKG và tần số hô hấp được đo tại các tuần: 0, 13 và 26 của nghiên cứu.
Kiểm tra tổng thể và kiểm tra về mô bệnh của tất cả các con vật đã thực nghiệm tại các tuần 26 và 52 thì không thấy có bằng chứng nào về bệnh lý liên quan đến thuốc.
**Kết luận:**
Kết quả của nghiên cứu này lấy tại thời điểm giảm bớt và dừng liều dùng khi bắt đầu xuất hiện hội chứng phản ứng. Nghiên cứu cho thấy có thể dùng thuốc với hàm lượng 12 mg/kg một cách lâu dài không sợ bị tác dụng phụ với điều kiện là phải tăng liều từ từ. Hội chứng phản ứng không xảy ra với liều dùng là 3 mg/kg nhưng có xảy ra ở tất cả các liều cao hơn mức này. Hội chứng này có liên quan đến việc suy giảm khả năng chống viêm nhiễm song liệu rằng đây có phải một tác dụng trực tiếp hoặc là gián tiếp đối với trạng thái biếng ăn, hoặc là do tác dụng của độc tố thì hiện vẫn chưa biết.
**Năm thứ 2 của Nghiên cứu tiến hành trên Khỉ:**
Nghiên cứu trong 01 năm đầu được thực hiện ở Industial Bio-Test, do đó Nghiên cứu dài 01 năm tiếp theo được thực hiện ở Viện nghiên cứu Mason.
Mô hình của nghiên cứu được thiết kế như sau:
|
|
Liều dùng
|
|
Số lượng
con đực
|
|
Số lượng
con cái
|
|
0
|
|
5
|
|
5
|
|
1 mg/kg
|
|
5
|
|
5
|
|
5 mg/kg
|
|
5
|
|
5
|
|
10 mg/kg
|
|
5
|
|
5
|
|
20 mg/kg
|
|
5
|
|
5
Naltrexone được dùng bằng đường ống Nelton với tỷ lệ: mỗi 1 ml/kg thì lại đi kèm với 4 ml nước nhỏ giọt. Trong tháng điều trị đầu tiên, liều dùng được tăng dần, tương ứng với từng tuần là từ 1 →5 →10 →20 mg/kg. Đạt liều đầy đủ vào tháng 8/1975, kết thúc điều trị vào tháng 8/1976. Tại thời điêm tháng thứ 6, mỗi nhóm loại bỏ ra một đôi đực cái và cho chúng 2 tháng hồi phục. Sử dụng thuốc hàng ngày, 7 ngày/tuần.
**Kết quả:**
Nhìn chung không có dấu hiệu độc tố của thuốc ảnh hưởng đến thể chất và hành vi ngoại trừ một ảnh hưởng là khả năng cương cứng của dương vật tại những tuần đầu của nghiên cứu. Xét nghiệm nước tiểu, các chỉ số hoá học trên lâm sàng, huyết học, hấp thu dinh dưỡng và sức khoẻ chung đều bình thường. Sự phát triển của cơ thể có giảm gián đoạn ở một số con nhưng không liên quan đến liều dùng hoặc ảnh hưởng đến việc ăn uống. Việc trọng lượng cơ thể giảm sút vào tháng thứ 6 ở những con cái chưa thể khẳng định là có liên quan đến thuốc bởi số liệu chưa đầy đủ. Những con bị loại bỏ vào tháng thứ 6 cũng không thấy có những thay đổi về mô bệnh học Trong lượng tương đối và tuyệt đối của một số bộ phận tương dương như của nhóm đối chứng. Trong nghiên cứu không có con khỉ nào chết tự nhiên hoặc do bệnh tật.
**Kết luận chung:**
Từ báo cáo nghiên cứu được trình bày ở đây, cho thấy bằng chứng là naltrexone không gây độc cho các con vật với liều 20 mg/kg. Đây là mức cao gấp 20 lần liều sử dụng trên lâm sàng là 1 mg/kg. Số liệu từ nghiên cứu trên chuột và chó cho thấy là tăng lề an toàn cao hơn nữa là hoàn toàn có thể.
Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng này, cần lưu ý xem xét cẩn thận các yếu tố sau trong nghiên cứu naltrexone trên lâm sàng:
Prothrombin
Tiểu cầu
Urê Nitơ trong máu
**Bảng 1** (trang 25)
|
|
Liều lượng
mg/kg
|
|
Nhóm con đực
|
|
Nhóm con cái
|
|
Tỷ lệ mắc hội chứng
(Tuần được
kiểm tra)
|
|
Tỷ lệ tử vong
(Tuần được
kiểm tra)
|
|
Tỷ lệ mắc hội chứng
(Tuần được
kiểm tra)
|
|
Tỷ lệ tử vong
(Tuần được
kiểm tra)
|
|
0
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
24/18
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
72
|
|
|
|
4/8 (2) (3) (3) (4)
|
|
|
|
Số liệu trong ngoặc đơn biểu thị cho Tuần mà có xuất hiện hội chứng phản ứng và Tuần mà con vật bị tử vong. Ví dụ: 4/8 (2) (3) (3) (4) – nghĩa là: 4 con trên tổng số 8 con đã bị tử vong, chết vào các tuần là 2, 3, 3 và 4.
**TÁC DỤNG CỦA NALTREXONE TRÊN THỂ TUỶ SỐNG CẤP Ở MÈO VÀ TUỶ SỐNG MÃN TÍNH Ở CHÓ; KHẢ NĂNG TƯƠNG TÁC** **TỰ NHIÊN VỚI LOẠI ĐỐI VẬN TƯƠNG TỰ MORPHINE**
BS. William Martin, TS. James Bell, TS. Paul Gilbert,
BS. Jewell Sloan, James Thompson
Vài năm gần đây, công tác nghiên cứu của chúng tôi về dược lý của chất đối kháng ma tuý có thay đổi nhanh chóng. Kế tiếp các nghiên cứu mà chúng tôi đã chứng minh được rằng chất đối kháng ma tuý cyclazoncine và nalorphine có tác dụng đối vận, đồng thời có gây tác dụng nghiện thuốc nhưng nó khác với tác dụng nghiện do morphine gây ra. Chúng tôi nhận thấy chúng có tác dụng đối vận tại cơ quan cảm thụ nalorphine (receptor), nhưng mức tác dụng không lớn hoặc không hoàn chỉnh, có tính đối kháng tại cơ quan cảm thụ morphine (Martin và đồng nghiệp, 1965; Martin và Gorodetzky, 1965; Martin, 1967). Những quan sát này đã đưa chúng tôi đến ứng dụng thực tiễn đầu tiên, dùng chất đối kháng ma tuý trong điều trị cai nghiện bởi lẽ chúng tôi đã chứng minh được là: (1) Mặc dù thuốc có bị lờn thuốc đối với tác dụng đối vận nhưng nó lại không xảy ra với tác dụng đối kháng của thuốc, và (2) là cyclazocine có tác dụng lâu dài khi được áp dụng bằng đường uống ở người.
Chúng tôi đề xuất là có thể dùng chất đối kháng giúp bệnh nhân duy trì, không trở thành nạn nhân của hành vi sử dụng ma tuý dù là trong những lúc bị căng thẳng, stress, xoá hẳn trong tâm trí những hành vi và ám ảnh của ma tuý, cũng như dập tắt đi những ham muốn của thể xác (Martin, cộng sự, 1966; Martin và Corodetzky, 1967; Martin, 1968). Chúng tôi có may mắn là đã.nghiên cứu naloxone trước đây và nhận thấy là nó không có tác dụng đối vận với morphine và tuýp morphine (Jasinski và cộng sự, 1967).
Trong các nghiên cứu đó, chúng tôi cũng khám phá ra khả năng dùng naloxone thay cho cyclazocine trong liệu pháp đối kháng song thời gian tác dụng của nó quá ngắn và lượng thuốc dùng qua đường uống cũng quá nhỏ. Tuy nhiên, nghiên cứu này lại đưa chúng tôi đến việc nghiên cứu chất cùng họ N-methylcyclopropyl của naloxone là naltrexone - được xem là một chất đối kháng thuần khiết có thời gian tác dụng lâu và có hiệu quả, sử dụng được qua đường miệng/uống (Martin, cộng sự, 1971, 1973). Theo chúng tôi thì naloxone đã giải quyết đến vấn đề là: liệu morphine có phải là một chất đối vận hay không và coi nó là một chất đối vận. Đây là một khái niệm vẫn chưa được rõ ràng vào thời gian đó (Martin, 1967). Chúng tôi cũng đã tính đến khả năng cho tồn tại một chất đối vận tự nhiên và đã xem xét tác dụng của nalorphine trên điện não đồ (EEG), các chức năng hô hấp và cơ duỗi đẩy một bên của cơ thể ở một số loài vật cũng phù hợp với phương pháp đó. Do naloxone không gây tăng cảm giác đau, giãn đồng tử, kích thích hô hấp, ở trên hầu hết các tiêu bản chế phẩm nên chúng tôi thấy là không có chất đối vận tự nhiên tác động tới các chức năng này. Khi Hughes (1975) lần đầu tiên báo cáo về chất polypeptide có tác dụng cùng với morphine trên ruột hồi của loài chuột lang (guinea-pig), chúng tôi lại tiếp tục xem xét nghiêm túc về chất đối vận và xem lại các thực nghiệm (McClane và Martin, 1967) mà trong đó chúng tôi đã chứng minh được là naloxone có tác dụng tạo thuận lợi cho phản xạ cơ gấp. Việc tạo thuận lợi này được xem là một “tác nhân kích thích chưa rõ ràng” của naloxone và có quan hệ tới tác dụng gây co giật của naloxone. Naltrexone cũng có tạo thuận lợi cho phản xạ cơ gấp ở thể tuỷ sống mãn của chó (Martin và cộng sự, trên ấn phẩm).
Quan sát gần đây thấy rằng có 3 thụ thể liên quan chặt chẽ ở trong não là thụ thể: µ, K và , chúng có nhiệm vụ tương ứng là cảm nhận sự khoan khoái, giảm đau và gây ảo giác do tác tác dụng của morphine cũng như thuốc tương tự morphine; phát hiện này đã làm thay đổi về vai trò của đối vận với morphine trong chức năng của bộ não. Trong các nghiên cứu gần đây, TS. Bell đã phát hiện rằng cả naloxone và naltrexone đều tạo thuận lợi cho sợi nhiễm sắc (C-fiber) và phản xạ đau ở rễ trước trên thể tuỷ sống cấp ở mèo. Ngược lại với quan sát trước đó trên thể tuỷ sống mãn ở chó, tác dụng tạo thuận lợi gia tăng với liều dùng đã được thấy rõ với những liều dùng nhỏ của cả naloxone và naltrexone. Ngoài ra, Bell và Martin cùng quan sát thấy nalorphine là một đối vận nhỏ của thụ thể K và , và là một đối kháng của thụ thể µ - cũng tạo thuận lợi cho cả phản xạ ở sợi nhiễm sắc trên thể tuỷ sống cấp ở mèo. Trên thể tuỷ sống mãn ở chó, tác dụng nổi bật của nalorphine là làm suy giảm phản xạ cơ gấp bởi tác dụng đối vận với thụ thể K của nó. Bell và Martin cùng xác nhận kết quả của Koll (1963) cho thấy là morphine làm suy giảm phản xạ sợi nhiễm sắc. WIN 35, 1972 là một đối vận với thụ thể K không chiếm giữ cơ quan cảm thụ morphine, nó cũng làm suy giảm phản xạ của sợi nhiễm sắc. Naloxone và naltrexone đối kháng với tác dụng của cả morphine và WIN 35, 1972 nhưng cao gấp 6 lần mà naloxone và naltrexone cần để đối kháng WIN 35, 1972 khi cần để đối kháng morphine. Những phát hiện này tương tự với kết quả của Kosterlitz (1974) trên ruột hồi của chuột lang cũng như phù hợp với thực nghiệm của Gilbert và Martin trên con vật cho nghiện morphine và cyclazocine. Cyclazocine là một đối vận với cả thụ thể K và .
Kết quả nghiên cứu về sau đã cho thấy rõ là tuỷ sống của chó và mèo giống nhau đều có cơ quan cảm thụ µ và K, và mặc dù naloxone và naltrexone hoạt động như những đối kháng tại các thụ thể nhưng tại thụ thể µ cao hơn thủ thể K. Thực nghiệm với nalorphine cũng đưa ra là có đối vận µ tự nhiên trong tuỷ sống. Nếu coi nalorphine là một đối vận của thụ thể K, thì mức µ trong tuỷ sống phải lớn hơn tác dụng đối vận làm suy giảm K của nalorphine và khi µ được suy giảm bớt bởi tác dụng đối kháng của nalorphine, kết quả của sự ức chế. Để giải thích việc naloxone và naltrexone tạo thuận lợi cho phản xạ cơ gấp trên thể tuỷ sống cấp ở mèo nhưng không có tác dụng mấy trên thể tuỷ sống mãn ở chó, chúng tôi cho rằng có thụ cảm µ chạy từ thân não ức chế phản xạ cơ gấp và sợi nhiễm sắc (Bell và Martin thực hiện). Cũng có những nơron K ức chế trong tuỷ sống ở thể tuỷ sống cấp của mèo. Đường dẫn µ gây ức chế phải thấp hơn mức cắt ngang, do vậy naloxone và naltrexone có tác động lớn với các phản xạ. Tuy nhiên ở thể tuỷ sống mãn ở chó thì đường dẫn này có thể bị thoái hoá nên chỉ còn lại đường dẫn K trong tuỷ sống, nó thấp hơn mức hoạt động (xem Hình minh hoạ 1).
Vẫn cần phải chứng minh rằng naloxone và naltrexone có tác dụng giảm đau, thực nghiệm trên động vật, chúng tôi cho rằng khả năng này trên chó, chuột trong tình trạng tỉnh táo là khá thấp; tuy nhiên, nếu giả sử là một trong những vai trò của hệ đối vận K trên chó là việc gây ngủ và ức chế một số co giật, thì việc giải thích ảnh hưởng gây co giật của naloxone và naltrexone, tác dụng làm dịu của WIN 35, 1972 và keto-cyclazoncine là đều có thể thực hiện được.
Như đã được đề cập trước đây, các thực nghiệm của Gilbert và Martin đã mạnh mẽ cho rằng morphine là một đối vận với cả µ và K. Do vậy chúng tôi bắt đầu thực hiện các thực nghiệm để xác định morphine và các thụ thể K, được tiến hành trong ống nghiệm. Trong dịch treo mô đồng thể ở não được ủ với naloxone, morphine, levorphanol và WIN 35, 1972 cản trở việc kết hợp của naloxone với các vùng cảm thụ trong dịch đồng thể ở não chuột. Ức chế sự kết hợp naloxone có liên quan đến liều dùng; tuy nhiên, hiệu quả cao nhất đạt được bằng sự có mặt của cả 3 loại thuốc. Việc WIN 35, 1972 thay thế cho naloxone đã chứng tỏ là có thụ thể K nằm trong dịch đồng thể ở não chuột.
|
|![]()
Hình 1 - Giả thiết về vai trò của đối vận µ và K trong chức năng tuỷ sống.
*Nửa bên phải của biểu đồ minh hoạ trạng thái cấp tính và nửa bên trái là trạng thái mãn tính trên tuỷ sống của con vật. Các nơron sợi trục dài nổi lên trong thân não và lồi xuống tuỷ sống, xuống tận xương cùng. Giả thiết cho rằng các nơron dài giải phóng đối vận µ đang bị ức chế đối với phản xạ của sợi nhiễm sắc và cơ gấp. Đồng thời cũng minh hoạ các nơron sợi trục ngắn trong tuỷ sống giải phóng đối vận * *K * *đang bị ức chế đối với phản xạ của sợi nhiễm sắc và cơ gấp.*
**PHÁT TRIỂN TÁC DỤNG, KHẢ NĂNG DUY TRÌ** **CỦA CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
TS. Robert E. Willette
**Giới thiệu**
Sử dụng chất đối kháng ma tuý trong điều trị cai nghiện ma tuý được dựa trên khái niệm là dùng tác dụng dược lý của thuốc ngăn chặn lại tác dụng của liều ma túy mà người nghiện đưa vào cơ thể. Cơ sở lý thuyết của việc sử dụng này là chất đối kháng chặn lại “cao trào” của opiate, làm mất tác dụng gây sảng khoái, dễ chịu của nó, làm tan biến đi cơn thèm ma tuý của người nghiện. Liệu pháp sử dụng cyclazocine và naloxone thành công trước đây đã dấy lên việc phát triển có qui mô của một loại thuốc đối kháng mới và vượt trội. Hiện nay Naltrexone là loại thuốc được đánh giá mạnh nhất trên lâm sàng và được xem là ứng cử viên đầy hứa hẹn.
Trước tiên thì yếu tố cần nhất của liệu pháp đối kháng là thuốc phải có tác dụng lâu dài để người nghiện không phải suy nghĩ nhiều trước khi quyết định điều trị. Với liều uống 70mg, Naltrexone có thể có tác dụng bảo vệ được ít nhất là 48 giờ, hoặc có thể là 72 giờ ở một số người. Khoảng cách thời gian giữa 2 liều này dường như chưa đủ độ lâu cần thiết để người nghiện tách hẳn khỏi hành vi sử dụng ma tuý.
Một điều sớm được nhận thấy là để đạt được khoảng cách giữa 2 liều là 1 tuần, 1 tháng hoặc lâu hơn nữa thì cần phải phát triển một hệ thống phân phối loại thuốc có tác dụng dài ngày, hoặc một chất đối kháng dù có tác dụng ngắn nhưng có khả năng duy trì đều thuốc. “Hệ thống cung ứng thuốc” này dù có thể cồng kềnh song hiện vẫn đang được ưu chuộng, bao gồm bất cứ chế phẩm thuốc nào đáp ứng được yêu cầu của một chất đối kháng là có tác dụng dài ngày hoặc khả năng duy trì đều lâu dài. Tác dụng này có thể thực hiện một cách cơ học (ví dụ bằng cách cấy các đĩa có chứa thuốc) hoặc theo cách hoá học (ví dụ: thuốc bao viên hình con nhộng, ống thuốc, thuốc viên, thuốc tiêm). Ngoài vấn đề chính là nghiên cứu tìm ra một chất đối kháng tối ưu, thì còn một vấn đề chưa được xem xét ở đây là tìm ra vật mang, truyền chất đối kháng (carrier).
Việc nghiên cứu Hệ thống phân phối thuốc trên bắt đầu được tiến hành vào đầu những năm 1970, được thực hiện bởi Sở Y tế thành phố New York và Bộ phận phụ trách nghiện ma tuý của NIMH, hiện nay là Viện Quốc gia về Lạm dụng Thuốc (NIDA).
Trong giai đoạn đầu này, đi tiên phong là TS. Seymour Yolles, Đại học Delaware, lần đầu tiên đã chứng minh được về một cơ chế cung ứng thuốc đối kháng được thực hiện bằng các hợp chất cao phân tử (polymer) do vi khuẩn phân huỷ, hay còn gọi là axít polylactic. Thành công này đã tạo ra bước tiến mới mà tổng kết của nó chính là chủ đề của bài viết này. Hiện tại, chương trình do NIDA hỗ trợ bao gồm 6 hợp đồng liên quan đến việc phát triển hệ thống cung ứng thuốc và 3 hợp đồng khác về việc kiểm tra, đánh giá kết quả nghiên cứu trên lâm sàng. Chương trình đang được thu hẹp lại, tập trung vào những ứng cử viên có khả năng nhất để đảm bảo thành công trên lâm sàng.
**Yêu cầu kỹ thuật của hệ thống:**
Có những đặc điểm và tính chất cần có trong việc hình thành và phát triển một hệ thống phân phối đầy đủ và hữu hiệu trên lâm sàng. Một số trong những yêu cầu đó là:
Mỗi một đặc điểm trên đều có vai trò quan trọng khác nhau. Nhiệm vụ của nhóm nghiên cứu là chọn những phương pháp tối ưu, những tiêu chí phù hợp để đưa liệu pháp có triển vọng thử nghiệm trên lâm sàng. Tất nhiên, thử nghiệm lần đầu tiên có thể chưa được tốt song nó sẽ được hoàn thiện ở những lần sau trước khi chính thức được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.
**Kế hoạch phát triển:**
Mùa xuân năm 1973, chương trình phát triển một chất đối kháng ma tuý mới có hiệu quả tác dụng lâu dài bắt đầu được thực hiện. Chương trình gồm 2 hợp đồng và 2 khế ước liên quan trực tiếp đến việc thiết kế và chuẩn bị cho liệu pháp. Mỗi nhóm cũng có trách nhiệm thực hiện điều tra, đánh giá liệu pháp trên cơ thể sống và trong ống nghiệm nhằm chọn ra liệu pháp tốt nhất. Nhóm này thực hiện nghiên cứu trên các loại: bao con nhộng polylactide, loại hạt polyglycolide, loại viên polyglyceride và loại phức hợp muối hoà tan. 3 nghiên cứu còn lại có nguồn gốc từ một chương trình trước đây của thành phố New York.
Ngoài các dự án trên, 3 hợp đồng nữa được thực hiện ở các cơ sở trung tâm nhằm đánh giá các đề tài có khả thi của các nhà nghiên cứu, trong đó việc kiểm tra thành phần dược của thuốc và mức độ độc tố. Toàn bộ công việc này được thực hiện nghiêm túc, chặt chẽ qua từng khâu.
Kế hoạch này có sự tham gia của một nhóm cố vấn gồm nhiều nhà khoa học thuộc các lĩnh vực liên quan. Họ trực tiếp giám sát, đưa ra các quyết định quan trọng, ý kiến của họ đóng vai trò quan trọng cho sự thành công cũng như tiến độ của chương trình.
Hiện nay chương trình đang tập trung vào 4 giải pháp được chứng minh là có triển vọng nhât là:
**Sử dụng ống Polypeptide **– tác giả: Arthur D. Little, Inc.
Để giảm khối lượng thử nghiệm trên động vật mà vẫn đảm bảo theo yêu cầu của FDA cho giai đoạn đầu thử nghiệm trên lâm sàng thì cần phải chọn một hệ thống cung ứng thuốc cho cơ thể mà có khả năng dỡ bỏ vào thời điểm cuối của một tháng nhưng đồng thời vẫn cho phép cấy đặt tiếp. Phương pháp này đáp ứng các tiêu chuẩn, nó là một ống hõm có chứa chất polypeptide tổng hợp có tỷ lệ đồng trùng hợp 35/65 của axít glutamic và leucine. Dưới tác dụng phân huỷ dần, các ống có đường kính 2 mm và dài từ 10 đến 20 mm có chứa đầy chất naltrexone được thẩm thấu qua thành ống. Tỷ lệ thẩm thấu có thể được điều chỉnh bằng độ dày của ống.
Các ống được sản xuất theo cách tương tự với nến, với một trục bằng kính mịn được nhúng vào dung dịch polymer nóng. Sau đó ống được nhấc ra, được nạp vào một chút dung dịch muối và một thỏi rắn chứa 90% chất naltrexone, bao bọc trong polymer, được gắn xi. Tiệt trùng được thực hiện bằng nồi hấp.
Các mẫu ống thử nghiệm đã chứng minh tác dụng duy trì thuốc lên tới 60 ngày. Các dụng cụ hiện nay cho thải từ 10 đến 30 microgram chất naltrexone trên một giờ, tỷ lệ này được xem là thấp so với nhu cầu ở người. Các thiết bị khác có khả năng cung cấp ở mức cao hơn vẫn đang được thử nghiệm. Công tác nghiên cứu các cấu trúc polymer khác nhau cũng đang được thực hiện để đạt được tốc độ phân huỷ nhanh hơn nữa.
Công việc này hiện dưới sự giám sát của ông Kenneth Sidman.
**Chuỗi hạt Axít Polylactic/glycolic **
Cty Dynatech
Được thực hiện bởi các phẫu thuật viên, những hạt nhỏ bằng 1/16 inch chứa chất đồng trùng hợp tỷ lệ 90/10 của polylactic và axít glycolic tạo sự thoải mái, dễ chịu khi sử dụng. Được cấy vào cơ thể bằng dùi chọc hút, hạt chứa 70% naltrexone duy trì thuốc được trên một tháng. Định kỳ các mẫu hạt được lấy ra và đem đi xét nghiệm. Chúng dần bị mềm đi, bị nhỏ lại hoặc bị vụn, và cuối cùng trở nên không thể phát hiện được.
Còn một số vấn đề đó là việc khử trùng, sát khuẩn, sản xuất trên qui mô lớn và khả năng tổng hợp polymer trong đó có khó khăn là sản xuất polymer không có chất xúc tác kim loại.
Công tác này vẫn đang dược điều hành bởi TS. Donald Wise.
**Phương pháp dùng viên nang A-xít Polylactic** - Trường dại học Washington
2 lợi điểm chính của phương pháp dùng viên bao nang là không cần phải tính đến mức độ thẩm thấu thuốc và không phải tiêm. Cho đến nay, các viên nang chứa không đến 180 micron các vi hạt naltrexone được bọc với a-xít dl-polylactic đã cho liều duy trì lên tới trên 40 ngày. Cho đến nay mới dùng chất gel stearate đơn nhôm 2% trong dầu đậu phộng, các phương pháp khác đang được thử nghiệm.
Ngoài ra công tác hoàn thiện sản phẩm viên nang naltrexone vẫn đang được thực hiện để sản phẩm được hoàn hảo hơn, ít độc tố nhất. Chu trình khử trùng chưa được hoàn thành và phê duyệt. Nhiều phương pháp đang được kiểm nghiệm để rút ra một phương pháp tiên tiến.
Các hệ thống này đang được phát triển bởi TS. Kurt Thies.
**Chất Tannate Nhôm Naltrexone** – IITRI
Dựa trên các phương pháp và công thức cũ, chất phức hợp tannate nhôm không tan được tiêm vào cơ bắp cùng với chất gel dầu đậu phộng stearate đơn nhôm 2% đã cho liều duy trì được trên 30 ngày. Chất phức hợp đã được chuẩn bị sẵn sàng và dễ dàng sát khuẩn.
Trong các nghiên cứu ban đầu về tính tương đồng của mô cơ có phát hiện thấy một số phản ứng nhỏ. Tuy nhiên đây là do dầu đậu phộng và dù sao thuốc này vẫn cần phải kiểm tra nhiều về độc tố trước khi thử nghiệm trên người.
Thuốc này đang được phát triển bởi TS. Allan Gray.
**Trình tự đánh giá: **
Xem xét đánh giá sơ bộ:
Mỗi nhà nghiên cứu đều có trách nhiệm theo dõi đánh giá sản phẩm thuốc của mình qua các thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) và trên cơ thể sống (in vivo). Phương pháp kiểm tra được dùng phổ biến là phương pháp búng đuôi chuột của Dewey và Harris. Con vật được tiêm hoặc được cấy thuốc tại các thời điểm khác nhau, các nhóm khác được tiêm morphine và loại giảm đau để đo độ đối kháng. Xét nghiệm một số chỉ số trong ống nghiệm được thực hiện với mục đích chính là xác lập mối tương quan giữa các xét nghiệm (trên động vật). Cuối cùng thì chỉ lấy phương pháp trên cơ thể sống để xem xét theo dõi tổng thể. Tiếp theo là kiểm tra vùng được tiêm để xem xét phản ứng về bệnh học. Thường thì không phát hiện được bằng mắt thường, chỉ phát hiện một chút về mô.học.
Đánh giá về dược lý:
Tại Đại học bang Ohio dưới sự điều hành của TS. Richard Reuning, các ứng cử viên sau khi được chọn lựa từ vòng đánh giá sơ bộ sẽ được kiểm tra bằng phương pháp búng đuôi chuột theo các điều kiện chuẩn. Sau đó, các thuốc có hứa hẹn triển vọng tiếp tục được thử nghiệm trên chuột, có nghiên cứu dược động học của thuốc.
Trong quá trình nghiên cứu có tiến hành tìm hiểu cơ chế trao đổi chất và dược động học của naltrexone. Đây là khâu cơ bản để tính toán mức độ lan toả thực sự của thuốc.
Đánh giá về độc tố:
Các thuốc đã qua khâu kiểm tra về dược lý, tiếp tục được kiểm tra song song tại Industrial Bio-Test, do ông Carmen Mastri thực hiện. Phụ thuộc vào liều dùng, thuốc sẽ được cấy hoặc được tiêm trêm chuột cống, chuột lang và cả trên thỏ. Cuối cùng là kiểm tra mức độ kích thích theo phương pháp U.S.P cổ điển. Đồng thời với việc xem xét các chất kiểm soát âm tính và dương tính.
Đánh giá cuối cùng trên động vật:
Loại thuốc có triển vọng nhất sẽ bước vào giai đoạn kiểm tra nghiêm ngặt nhất. Kiểm tra về dược lý được thực hiện trên những con khỉ đã được huấn luyện biết tự dùng morphine. Được phát triển tại Parke, Davis and Company bởi TS. Duncan McCarthy, nghiên cứu đã chỉ ra khoảng thời gian mà hệ thống đã cung ứng đủ lượng naltrexone cho cơ thể. Đồng thời mẫu huyết thanh được lấy tại các thời điểm và được phân tích tại nhóm nghiên cứu của bang Ohio đã xác định được chính xác nồng độ thuốc. Kết hợp dữ liệu này cùng với số liệu đo dược động học của naltrexone trên cùng các con vật đã cho kết quả kỹ lưỡng về hệ thống cung ứng thuốc đó.
Một trong các ứng cử viên trên sẽ được kiểm tra đánh giá chi tiết về độc tính cũng tại Parke-Davis. Được thực hiện trên 3 loại con vật với 3 liều lượng. Định kỳ có kiểm tra đáh giá về bệnh học. Sẽ đề ra một cơ chế để thực hiện thử nghiệm trên lâm sàng vẫn dựa trên ý tưởng ban đầu là cho dừng thuốc tại cuối tháng để kiểm tra đánh giá.
Tóm tắt lại:
Sau nhiều năm miệt mài cố gắng với không ít thất vọng, đến nay đã có một vài phương thuốc đã gần đến giai đoạn đánh giá cuối cùng và đang có dự kiến sẽ sớm được thử nghiệm trên người.
**THE NAS DOUBLE-BLIND STUDY**
**Nghiên cứu với phương pháp mù đôi ** **của Viện hàn lâm khoa học quốc gia**
*Giải thích lại từ ngữ:*
double-blind placebo design: Phương pháp nghiên cứu Mù đôi với một giả dược - là phương pháp nghiên cứu trong đó nhóm bệnh nhân được làm thí nghiệm và cả người tiến hành thí nghiệm đều không biết Ai là người được dùng loại thuốc Thật và ai đang được dùng loại giả thuốc chỉ có tác dụng trấn an.
**NGHIÊN CỨU CỦA VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC QUỐC GIA** **VỀ NALTREXONE**
BS. Samuel C. Kaim
Tron văn bản pháp lý năm 1972 về việc thành lập Văn phòng đặc biệt của Nhà trắng về Phòng chống Ma tuý (SAODAP) có điều khoản khuyến khích Giám đốc của Văn phòng tăng cường các chương trình nghiên cứu để tìm ra, phát triển và thử nghiệm 3 loại thuốc là:
Qua kiểm tra và đánh giá các phương pháp điều trị, SAODAP nhận thấy phương pháp duy trì methadone là phương pháp có hiệu quả nhất, được sử dụng rộng rãi nhất. Tuy nhiên nó cũng bộc lộ một số nhược điểm bao gồm:
Do xuất hiện những khó khăn, cản trở như trên nên SAODAP tiến hành nghiên cứu các phương pháp diều trị mới, tập trung chủ yếu về dược lý của chất đối kháng ma tuý. Thuốc làm mất tác dụng của ma tuý ở người nghiện và cảm giác nghiện của họ. SAODAP cũng nhận thấy rằng liệu pháp đối kháng này cũng đòi hỏi sự quyết tâm và hợp tác nên không thể áp dụng cho tất cả người nghiện.
Tuy nhiên, qua các ca đang được điều trị nhận thấy liệu pháp có hiệu quả với nhóm người nghiện, đồng thời SAODAP vẫn đánh giá cao các phương pháp cũ có hiệu quả. Để thực hiện nghiên cứu này thì SAODAP nhận thấy một số cần thiết là:
SAODAP đã hợp đồng với Uỷ ban về các vấn đề nghiện ma tuý của NAS/NRC vì lý do:
Tại cuộc họp đầu tiên giữa SAODAP và CPDD, TS. Jerome Jaffe – giám đốc đầu tiên của SAODAP, đã phát biểu rằng chất đối kháng ma tuý có giá trị tiềm năng trong nhiều tình huống lâm sàng là:
Chất đối kháng được sử dụng trên lâm sàng cần cơ bản là không có tính đối vận (agonist) và cần phải có hiệu quả ít nhất là 24 tiếng sau một liều uống. Trước đây SAODAP đã có nhiều cố gắng trong đó có việc kết hợp với ngành công nghiệp dược và cộng đồng nghiên cứu để phát triển các thuốc đối kháng ma tuý. Trong đó có một số loại đã qua kiểm tra độc tố thử nghiệm trên động vật, một số đã qua Giai đoạn I kiểm tra trên người, và một số cũng đã bước vào Giai đoạn II thử nghiệm. Trong một nỗ lực ban đầu để xác định hiệu quả của chất đối kháng ma tuý, SAODAP gần đây đã bắt đầu thực hiện chương trình thử nghiệm Giai đoạn II ở gần 10 cơ sở lâm sàng.
TS. Philip Handler - Chủ tịch của Viện hàn lâm khoa học quốc gia đã cho biết khả năng tham gia của Viện vào chương trình và bày tỏ sự quan tâm của bản thân với vấn đề nghiện ma tuý đang được xã hội quan tâm, e rằng cảnh sát sẽ phải quyết liệt ghê gớm nếu như không sớm chứng minh được rằng vấn đề nghiện ma tuý sẽ được kiểm soát bằng các biện pháp y tế. Mặc dù Viện hàn lâm thường không tham gia trực tiếp vào các dự án nghiên cứu song trước một vấn đề cấp bách, TS. Handler thấy rằng cũng cần có những ngoại lệ. Tuy nhiên ông cũng nhận thấy rằng đòi hỏi thực tế là vượt ngoài khả năng của CPDD nên cần phải có giải pháp. Những thương thảo sau đó giữa SAODAP và Viện hàn lâm đã đi đến một hợp đồng và thành lập một uỷ ban (với nhân sự phù hợp) trực thuộc Bộ phận Khoa học Y tế của NRC để thực hiện các chức năng sau:
Bước tiếp theo là thành lập Uỷ ban thuộc CENA. Chủ tịch của Uỷ ban CPDD, TS. Leo Hollister được đề nghị giúp tiến cử một số người từ CPDD sang Uỷ ban đặc biệt. 4 người của CPDD đã được bổ nhiệm, cùng với TS. Leo Hollister làm chủ tịch; 4 người khác ở bên ngoài (không thuộc CPDD) cũng đã được bổ nhiệm thêm, nâng tổng số người trong uỷ ban lên là 9 người.
**Quá trình phát triển của các chất đối kháng ma tuý:**
Trước đây SAODAP đã từng nêu ra việc phát triển và thử nghiệm chất đối kháng với nhiều cơ quan, tổ chức trong đó có NIMH, FDA, DOD và VA.
Là giám đốc của Cơ quan dịch vụ cai ma tuý và rượu (Alcolhol and Drug Dependence Service) của VA, tôi đã bàn bạc về lợi ích của chất đối kháng ma tuý cùng với TS. Jaffe và đã nghiên cứu nhằm xác định loại nào là tốt nhất để đưa vào nghiên cứu trên lâm sàng.
Nalorphine trước đó đã được xem xét thử nghiệm trên lâm sàng điều trị cai nghiện song nó không đáp ứng được thực tiễn bởi nó tác dụng không lâu và còn có ảnh hưởng đối vận (Fink 1971).
**Cyclazocine:**
Năm 1959, cyclazocine - một chế phẩm của benzomorphan, được phát hiện có tác dụng giảm đau có hiệu quả trong việc ngăn chặn tác dụng của ma tuý ở người nghiện. Năm 1966, Jaffe, Brill và Martin cùng cộng sự đã báo cáo về kết quả thử nghiệm trên lâm sàng với cyclazocine trong điều trị cai nghiện.
Mặc dù cyclazocine cũng có tác dụng phụ đối vận với ma tuý song nó đã thể hiện được tác dụng đối kháng ma tuý khá lâu, có hiệu quả qua đường uống và được xem là phương pháp hiệu quả trong điều trị cai nghiện. Kể từ thử nghiệm đầu tiên đã có nhiều báo cáo về các mức dộ hiệụ quả thành công khác nhau về sử dụng cyclazocine.
Martin và Sloan (1968) báo cáo cho hay cyclazocine có thể gây tê giảm đau, giảm hô hấp, làm nhỏ đồng tử, táo bón, giảm đau, dễ cáu giận, gây ảo giác.Dung nạp thuốc có tác động đến các triệu chứng trên song không tác động đến tác dụng đối kháng.
Họ cũng báo cáo cho biết là với liều lượng chậm, cyclazocine vẫn có ảnh hưởng dung nạp thuốc với các phản ứng phụ. Họ bắt đầu với 6 đối tượng cho uống 0,1 mg b.i.d. rồi cho đạt đến liều cuối cùng là 2 mg b.i.d. sau từ 13 đến 33 ngày. Với liều 4 mg hàng ngày, cho thấy cần một mức ma tuý cao gấp từ 6 – 10 lần mới tạo ra được mức ảnh hưởng tương tự trên cùng vật đó như lúc chúng không dùng cyclazocine.
Họ cũng báo cáo về một số hội chứng nhỏ khi dừng sử dụng cyclazocine ở nhóm đã dùng trường kỳ. Không có hành vi thèm ma tuý. Một triệu chứng đầu tiên được nhận thấy là cảm giác nhức đầu nhẹ mà bệnh nhân coi là “điện giật”.
Jaffe và Brill (1966) bắt đầu thử nghiệm cyclazocine với một nhóm nhỏ người nghiện thuộc một trong các diện sau:
Các bệnh nhân được khám bệnh, kiểm tra sức khoẻ và làm các xét nghiệm. Với nhóm người nghiện ma tuý đã dùng methadone ổn định thì sẽ cho dừng thuốc sau từ 3 – 6 ngày. 48 giờ sau liều dùng methadone cuối cùng, bệnh nhân được thử nghiệm với 7 mg nalorphine. Nếu họ không có điều gì bất ổn, thì bắt đầu cho uống 0,25 mg cyclazocine, 8 giờ sau khi dùng nalorphine. Toàn bộ liều dùng hàng ngày (tính trung bình) tăng 0,25 mg vào mỗi ngày tiếp theo.
Tác dụng phụ thấy bao gồm: suy nghĩ chậm chạp, uể oải, mắt khó tập trung, mặt đờ đẫn, có cử chỉ mất tư cách kèm với tâm trạng lo âu, mất ngủ và thường có cảm giác phấn khích. Ảnh hưởng dung nạp thuốc có tác động đến các triệu chứng này.
Có 13 trong số 15 đối tượng đã ở lại điều trị được vài tháng tại thời điểm báo cáo. Có một số bệnh nhân không điển hình là: nhóm lớn tuổi và trung niên, ít hiểu biết về luật pháp, ít cố gắng điều trị. Liệu pháp nhóm được sử dụng, hình thành các nhóm người bệnh nhiệt tình giúp đỡ người khác đến với liệu pháp cai nghiện mới.
Trong một báo cáo tiếp theo, Brill, Jaffe và Laskowitz (1967) đã báo cáo về nhóm 15 người sau thêm 72 người bệnh mới được điều trị với cyclazocine. Thời gian ở bệnh viện trung bình là 2 tuần, tiếp theo là ngoại trú 1 tuần đến 1 lần. 16 người vẫn đang điều trị nội trú tại thời điểm báo cáo thứ 2 và 5 người đã dừng sử dụng cyclazocine nhưng vẫn giữ liên lạc đều đặn với bác sĩ điều trị. Hầu hết những bệnh nhân này vẫn tiếp tục sử dụng thuốc nhưng ở mức gián đoạn hơn.
Ladewig (1971) báo cáo kết quả điều trị 12 người nghiện với cyclazocine. 10 bệnh nhân được điều trị trong 1 năm. 7 trong số 10 người không tái nghiện, 3 người quay trở lại dùng ma tuý.
Petursson và Preble (1970) báo cáo kết quả điều trị cai nghiện ma tuý tại Khu nghiện của Bệnh viện bang Manhattan trong 9 tháng nội trú + thêm 27 tháng ngoại trú. 62 người nghiện nam giới được điều trị với cyclazocine: 53 người đạt liều duy trì là 8 ng hàng ngày, 9 người đạt mức liều là 12 mg.
36 người hoàn thành chương trình nội trú; 13 người bỏ trốn bệnh viện; 11 bỏ phần điều trị sau cai. 75% người nghiện này đã có rối loạn tính cách. Các thầy thuốc đã xem xét tác dụng điều trị của cyclazocine đối với các ca này.
Resnick, Fink và Freedman (1971) báo cáo về 2 nhóm bệnh nhân nghiện nam giới được điều trị bằng cyclazocine tại khu đặc biệt của Trung tâm Y tế Mental thuộc Bệnh viện Thành phố. Đây là các bệnh nhân nghiện ma tuý, trên 18 tuổi và tự nguyện.
Bệnh nhân được phép lựa chọn cách cai độc tố, dùng methadone hoặc cyclazocine. Cyclazocine bắt đầu với liều 1 mg hàng ngày, sau trung bình là 4 ngày thì tăng lên liều dùng hàng ngày là 4 mg. Naloxone có sẵn cho người bệnh theo yêu cầu, được xem là cách chống lại tác dụng phụ của cyclazocine.
Cyclazocine được phát tại nơi điều trị hoặc phát bởi một người có trách nhiệm sống cùng bệnh nhân. Trong 62 bệnh nhân, 60 người đã hoàn thành 4 ngày điều trị; 38 người yêu cầu cho dùng naloxone trong khi điều trị, 3 người điều trị lâu hơn (lên tới 14 ngày).
21 bệnh nhân duy trì từ nghiên cứu trước đó đã dùng cyclazocine được từ 1 – 4 năm, tất cả đều đang đi làm việc hoặc đi học. 4 bệnh nhân bỏ dùng cyclazocine nhưng vẫn không tái nghiện. 6 bệnh nhân bỏ sau khi đã điều trị được từ 7 tháng đến 3,5 năm bằng cyclazocine.
Trong một nghiên cứu tiếp theo, 59 bệnh nhân tự yêu cầu và đã được dùng cyclazocine. (trong nghiên cứu trước bệnh nhân bị bắt buộc phải dùng cyclazocine). 22 người của nhóm này đã bỏ phần thử nghiệm. Cuộc sống hôn nhân, công việc hoặc việc học hành đều được tiên lượng khả quan.
**Naloxone:**
Naloxone (N-ally1 noroxymorphone hydrochloride) đã được Blumberg và cộng sự báo cáo (1961) về đặc tính đối kháng ma tuý của nó. Jasinski và cộng sự (1967) phát hiện thấy naloxone có khả năng cao gấp từ 5 – 8 lần tác dụng đối với người nghiện so với nalorphine. Ngược lại với nalorphine và cyclazocine, naloxone không gây nghiện thuốc và cũng không có tác dụng đối vận. Cũng như nalorphine và cyclazocine, naloxone không bị dung nạp thuốc đối với tác đụng đối kháng của thuốc dù sử dụng lâu dài.
Zaks và cộng sự (1969) nhận thấy rằng xét về ảnh hưởng đối vận và tác dụng phụ thì naloxone sẽ được ưu chuộng hơn so với cyclazocine trong điều trị cai nghiện. Họ phát hiện: một liều uống 200 mg có tác dụng bảo vệ được trong 6 giờ chống lại 25 mg heroin. 400 mg chất naloxone ngăn chặn được 50 mg heroin trong 6 giờ. Từ 800 đến 1250 mg Naloxone chống lại được 50 mg heroin trong 18 giờ. Nghiên cứu vẫn chưa đạt được mức 24 giờ với liều 1500 mg naloxone.
Kurland và cộng sự (1973) đã báo cáo về một nghiên cứu mù đôi dùng naloxone điều trị cho 119 người nghiện nam giới là phạm nhân được án treo, được điều trị 9 tháng. Các đối tượng được phân ra ngẫu nhiên làm 3 nhóm: a) nhóm đối chứng được áp dụng chương trình liệu pháp tâm lý và có theo dõi xét nghiệm nước tiểu hàng tuần; b) nhóm được dùng naloxone với liều từ 200 đến 800 mg hàng ngày, phụ thuộc vào các kết quả xét nghiệm nước tiểu; c) nhóm thứ 3 chỉ dùng loại viên giả thuốc được xếp theo số từ 2 đến 8, cũng phụ thuộc vào kết quả nước tiểu. Cả 3 nhóm này đều nằm trong chương trình liệu pháp tâm lý theo nhóm, thực hiện hàng tuần.
Chỉ 25% trong nhóm đối chứng là theo hết chương trình, nhóm dùng naloxone là 44%, và nhóm dùng viên giả thuốc là 51%. Nhóm dùng naloxone có kết quả tốt hơn, bằng chứng là nước tiểu dươn tính là; 11% vs. , nhóm dùng viên giả thuốc là 30%.
Các tác giả nghiên cứu suy đoán rằng kết quả trên phản ánh mối quan hệ phủ định giữa hiệu quả điều trị và tâm lý của người nghiện trên khi điều trị là: đối tượng dùng giả thuốc mà thiếu ý chí có thể sẽ chủ quan, còn đối tượng được điều trị bằng naloxone mà cũng thiếu ý chí thì cũng có thể bỏ dở chương trình khi thuốc có tác dụng.
**Naltrexone:**
Naltrexone Hcl được tổng hợp bởi Blumberg, Pachter và Matossian tại Cơ quan Thí nghiệm Endo (1972). Nó bắt nguồn từ việc thay thế nhóm cyclopropylmethyl với nhóm methyl trên nguyên tử Nitơ của oxymorphone là một ma tuý gây mê. Do vậy về hoá học nó có quan hệ với naloxone, hoàn toàn là một chất đối kháng ma tuý.
Naltrexone có tác dụng đối vận nhẹ ở trên động vật và là một chất đối kháng mạnh đã được chứng minh ở trên động vật, khoảng gấp 8 lần so với naloxone (bằng đường miệng) và cũng có tác dụng lâu dài hơn.
Naltrexone đã được nghiên cứu về độc tính cấp tính và bán cấp tính trong 90 ngày trên động vật. Nó gây độc tính nhẹ với liều uống là 100 mg/kg/ngày, đây là liều cao gấp 30 lần liều dùng cao nhất trên lâm sàng là 200 mg/60 kg/ngày.
Martin, Jasinski và Mansky (1971) đã thử nghiệm naltrexone trên một số tù nhân nghiện tình nguyện. Thử nghiệm cho uống thấy hầu hết các đối tượng không có các triệu chứng, ngoại trừ 2 người thấy buồn ngủ. Huyết áp tâm trương tăng nhẹ, thân nhiệt giảm nhẹ, 2 đồng tử co lại.
Nhóm Lexington phát hiện thấy uống 50 mg naltrexone tạo ra được mức đối kháng ma tuý tương đương với liều dùng 4 mg cyclazocine. Không có hội chứng rút thuốc (withdrawal symptoms) khi ngưng dùng naltrexone sau khi đã cho uống lâu dài với mức 30 hoặc 50 mg hàng ngày.
Các tác giả thấy rằng naltrexone có những ưu việt hơn hẳn naloxone: tác dụng mạnh hơn, thời gian lâu hơn. Ngoài ra naltrexone cũng hơn hẳn cyclazocine là không ảnh hưởng đối vận.
Resnick và cộng sự (1973) đã thực hiện nghiên cứu dùng naltrexone trên 37 người nghiện trong thời gian từ tháng giêng đến 4/1973. Vài người trong số những người tình nguyện tham gia thí nghiệm này đã tiếp tục với chương trình sử dụng methadone.
Các bệnh nhân trước tiên được cai, khử độc tố của ma tuý và được khám sức khoẻ, chụp X-quang ngực, SMA-6, SMA-12, CBC, đo hồng cầu lưới, đo tiểu huyết cầu, ESR và xét nghiệm nước tiểu. Các xét nghiệm này được thực hiện lại trước khi xuất viện. Các đối tượng được cho dùng naltrexone với liều hàng ngày là từ 120 đến 200 mg.
Naltrexone được cho uống hàng ngày, bắt đầu là 20 mg mỗi ngày, sau đó tăng lên là 30, 40 và 50 mg/ngày. Lúc đầu mức tăng chỉ 10 mg/ngày, sau đó nâng lên là 20 mg/ngày.
13 trong số 37 bệnh nhân không có các triệu chứng trong 2 ngày đầu tiên dùng naltrexone: một số cảm thấy mệt, uể oải, lo lắng, bồn chồn, một số thấy khó ngủ an giấc. Những tác dụng phụ này chỉ nhẹ, vừa phải, giảm dần trong vài ngày sau đó, bất kể là vẫn tăng liều dùng. Không có bệnh nhân nào còn triệu chứng trong giai đoạn uống đều ổn định. Các tác giả cho rằng những triệu chứng này là do không dùng ma tuý.
Sau 4 ngày đầu tiên sử dụng naltrexone, 22 trong số 34 bệnh nhân không có các triệu chứng trong suốt giai đoạn cho tăng liều, ở mức tỷ lệ 1,26 – tăng cho đến mức cuối là 200 mg/ngày. Không có khác biệt mấy trong các triệu chứng giữa mức tăng 20 mg/ngày và mức tăng 10 mg/ngày.
5 bệnh nhân có phàn nàn về có những đau ở vùng bụng, thỉnh thoảng đi kèm với hơi buồn nôn. Đau đầu là một triệu chứng xuất hiện phổ biến nhưng ngắn. Hầu hết các triệu chứng này đều đồng thời giảm dần hoặc thuyên giảm bằng việc cho dùng diazepam 10-20 mg hàng ngày.
Huyết áp không thay đổi đáng kể nhưng có xu hướng là mạch hẹp. Nhịp tim và thân nhiệt dao động nhưng không liên quan đến liều dùng naltrexone. Không có thay đổi nhiều trong quyết định của cơ quan thí nghiệm.
8 trong số 10 đối tượng đột ngột bỏ khi đang dùng naltrexone 200 mg/ngày không có các biểu hiện triệu chứng. Một đối tượng phản ánh là có đau đầu, mệt mỏi và khó chiu; một người còn lại cảm thấy lạnh và đau vùng bụng vào ngày đầu tiên khi không dùng thuốc.
27 đối tượng thử cho dùng 25 mg heroin i.v. Cả 3 trong số 3 đối tượng được uống naltrexone đã chặn chống được trong 24 giờ. 6 trong tổng số 6 đối tượng cũng đã chặn chống được trong 48 giờ sau khi uống 120 mg naltrexone. Có 4 trong số 9 đối tượng có tác dụng thành công trong 72 giờ sau khi dùng liều 200 mg naltrexone. Có một đối tượng cần mức naltrexone 200 mg/ngày thì mới hoàn thành ở mức 24 giờ.
3 bệnh nhân không tiếp tục dùng naltrexone trong đợt điều trị hoàn chỉnh, nhưng có một người vẫn tiếp tục điều trị mà không lấy thuôc. Trong số 20 bệnh nhân chuyển sang ngoại trú, 17 người vẫn tiếp tục chương trình, nhận thuốc naltrexone hàng ngày, thuốc được phát để tự uống vào ngày nghỉ cuối tuần.
Các tác giả nhận thấy naltrexone đáp ứng đầy đủ các tiêu chí qui định trên lâm sàng cho việc điều trị cai nghiện ma tuý: a) có hiệu quả bằng đường uống, b) không gây nghiện, c) chặn được heroin trong 24 giờ hoặc hơn nữa với chỉ một liều dùng.
**Công việc tiếp theo:**
Sau khi nghỉ hưu từ cơ quan VA, rồi tham gia NRC làm Giám đốc của CENA, tôi đã thực hiện khảo sát một vòng trong số các thành viên của Uỷ ban CENA.
Mặc dù cũng có các chất đối kháng ma tuý khác (ví dụ như BC 2605. M5050) nhưng chưa có loại nào bước vào giai đoạn nghiên cứu cho phép thử nghiệm toàn diện trên người
Trong 3 ứng cử viên sáng nhất, thì naltrexone được thấy là đáp ứng đầy đủ nhất các tiêu chí của một chất đối kháng ma tuý dùng cho điều trị cai nghiện:
Ngược lại, cyclazocine có nhiều tác dụng đối vận khó chấp nhận và naloxone thì lại chỉ có tác dụng ngắn, dù là với liều lớn.
Khó khăn với naltrexone là nó còn thiếu, chưa được chính thức thử nghiệm trên người. Tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật và trên người đều đang được thực hiện. Uỷ ban đã quyết định là nếu chứng minh được mức độ an toàn của thuốc ở liều dùng dài ngày thì naltrexone hoàn toàn sẽ được chọn lựa.
Tại cuộc họp đầu tiên của Uỷ ban, vào 21/9/1973, Chủ tịch đã bổ nhiệm một tiểu ban chuyên trách cho công tác nghiên cúu thí điểm của CENA và một tiểu ban khác phục vụ cho công tác nghiên cứu. TS. Hollister cũng nhấn mạnh về tầm quan trọng của các cơ sở thực hành tham gia vào nghiên cứu, về chuyên môn, trang thiết bị và nhân viên.
Tại cuộc họp của Uỷ ban vào tháng 2/1974, đã quyết định kiểm tra các thiết bị dùng để đo đánh giá ở 6 bệnh viện của VA cũng như khảo sát các cơ sở điều trị, về lượng bệnh nhân, tư tưởng, thái độ của cả thầy thuốc cũng như bệnh nhân đối với các liệu pháp điều trị.
Sau các cuộc họp của 2 tiểu ban, các thiết bị và 3 qui chế về nghiên cứu đã được phê duyệt.
Các cơ sở điều trị đáp ứng tiêu chí của uỷ ban đã được nhân viên của CENA đến xem xét và được chọn tham gia vào nghiên cứu, một cơ sở được giao tiếp nhận loại “nghiện lang thang”, 2 cơ sở phục vụ nhóm “nghiện lâu năm” và 2 cơ sở còn lại dùng cho nhóm methadone; Được sự cho phép của SAODAP, NAS ký hợp đồng phụ với Educational Testing Service về bảo dưỡng các thiết bị, và với Biometric Research Institute về việc thu thập và phân tích số liệu. Tập huấn tại thực địa được thực hiện bởi nhân viên của CENA và BRI cho 5 cơ sở điều trị lâm sàng và cho 2 bệnh viện của VA.
Cty dược phẩm PHS ở Perry Point, Maryland đã chuẩn bị thuốc cho nghiên cứu, chuyển thuốc vào giữa năm 1974 và các cơ sở điều trị thì bắt đầu tiếp nhận bệnh nhân chuẩn bị cho nghiên cứu.
**LÝ LUẬN VÀ THỰC TRẠNG NGHIÊN CỨU Ở NAS CENA **
(trang 45)
BS. Leo E. Hollister
Giải thích từ ngữ:
- Drug Dependence: Sự phụ thuộc vào thuốc, cũng có thể hiểu là trạng thái nghiện
Tên gọi của một số tổ chức:
Chất đối kháng ma tuý có khả năng điều trị cai nghiện là một ví dụ cổ điển cho thấy khoa học y tế ảnh hưởng đến chính trị. Mặc dù có vài số liệu cho thấy số lượng người nghiện ở Mỹ hiện nay có giảm, song những áp lực về chính trị vẫn ở mức cao trong năm 1973, cần phải làm gì đó với vấn nạn này. Ít nhất là với một số chính trị gia, thì chất đối kháng ma tuý được xem là một viên đạn kỳ diệu có thể giải quyết vấn đề vừa nhanh lại rẻ tiền. Cái gì có thể đơn giản hơn việc chặn lại hoàn toàn tác dụng của ma tuý trong cơ thể, để không còn ham thích ma tuý nữa? Và cũng chẳng gì đơn giản hơn là bỏ vào một khoản lớn tiền để bắn viên đạn kỳ diệu đó vào những bệnh nhân?
Việc cấp thiết cần sớm giải quyết đó là công tác quản lý, nó chưa được xem xét đầy đủ. Không nên mất nhiều thời gian chờ đợi để được cấp phép nghiên cứu hay là được thực hiện những hợp đồng bình thường. Một nhà thầu của một đề tài khoa học quan trọng cần phải có được tư cách độc lập để tiến hành nghiên cứu. Viện hàn lâm Khoa học Quốc gia (NAS), thông qua Uỷ ban của mình là CPDD, là nhà thầu của dự án. Theo đó, đề xuất chính thức đầu tiên từ Văn phòng Đặc biệt về Phòng chống ma tuý (SAODAP) là đề cử Uỷ ban CPDD của NAS.
Vì còn có những lý do còn chưa được rõ ràng, đầy đủ, nên nội bộ của NAS đi đến quyết định là CPDD chưa đủ năng lực để thực hiện dự án nghiên cứu, vẫn cần phải có một uỷ ban đặc biệt, do đó mà CENA đã được thành lập. Chủ tịch của CENA đồng thời kiêm chủ tịch của CPDD, nhiều cán bộ của CPDD được thuyên chuyển sang CENA. Về tổ chức, 2 uỷ ban này hoạt động độc lập, riêng rẽ. Những người được tuyển dụng thêm, từ bên ngoài vẫn phải đảm bảo đủ năng lực phù hợp.
Trong các buổi thảo luận sơ bộ ban đầu, vấn đề cần làm rõ là chức năng “thực hiện nghiên cứu” và chức năng “tư vấn”. NAS chỉ giữ vai trò tư vấn chứ không muốn thực hiện nghiên cứu. Do vậy mà nó làm giảm hy vọng của SAODAP là CENA có thể đứng làm nhà thầu độc lập thực hiện dự án nghiên cứu. Thực ra CENA chỉ là một uỷ ban tư vấn và SAODAP buộc phải hợp đồng với các bệnh viện lâm sàng để thực hiện nghiên cứu. Hợp đồng được ký vào ngày cuối của năm tài chính có đủ kinh phí, một việc không có gì là bất thường.
Với chức năng đã được làm rõ, nhiệm vụ của CENA là chọn loại thuốc để nghiên cứu, tư vấn, đề xuất lựa chọn bệnh viện để tiến hành nghiên cứu, xây dựng phương thức/chuẩn trong nghiên cứu và trình tự thu thập số liệu, chọn lựa nhà thầu độc lập để phân tích số liệu, chuẩn bị báo cáo tổng kết khi kết thúc nghiên cứu. Toàn bộ công việc này được thực hiện trong 3 năm.
Với nhiệm vụ chính của CENA là xây dựng phương thức/chuẩn trong nghiên cứu và trình tự thu thập số liệu, chúng tôi quyết định dùng phương pháp so sánh giữa nhóm dùng thuốc đối kháng ma tuý và nhóm dùng loại giả thuốc (placebo). Quyết định này là bởi vì chúng tôi thấy cần thiết phải đảm bảo tính khả thi của nghiên cứu, không như việc đã từng xảy ra với methadone. Mong muốn của chúng tôi là nghiên cứu không chỉ có tính khả thi mà còn phải thể hiện được tính hiệu quả của Naltrexone. Lý do khác của việc dùng giả dược là không phải dò xét về độc tính của thuốc cũng như các tác dụng phụ trên lâm sàng hoặc các kết quả không bình thường trong phòng thí nghiệm.
Xem lại khâu thu thập số liệu, chúng tôi nhận thấy có khiếm khuyết là đã thu thập quá nhiều dữ liệu trên mức cần thiết, dẫu sao đây cũng là một lỗi phổ biến trong các nghiên cứu lớn. Điều này khó tránh khỏi va đôi khi cũng cần và nó cũng hỗ trợ cho lần sau thu thập dữ liêu hợp lý và hiệu quả.
Chúng tôi có hy vọng là khám phá đồng thời cơ chế của cả 3 tuýp nghiện: a) nhóm vừa cai xong độc tố, đến trực tiếp từ đường phố; b) nhóm có nguy cơ cao tái nghiện dù là hiện nay đã hoàn toàn cai hẳn, ví dụ như nhóm quay trở về đường phố sau khi mãn hạn giam giữ, hoặc đã có cam kết với nơi giam giữ để được đi điều trị; c) nhóm đã cai độc tố sau một đợt dài điều trị với methadone. Mục đích nghiên cứu là hoàn toàn đúng nhưng về sau nhận thấy là chúng chưa hoàn toàn khả thi vì một số lý do.
Chúng tôi thấy trước là rất nhiều bệnh nhân có nhiều triển vọng trong điều trị và điều quan trọng là cần biết về nhóm bệnh nhân phù hợp điều trị và cả nhóm không phù hợp. Trong nghiên cứu chúng tôi cũng luôn lường trước các khả năng như số người từ chối không tham gia vào chương trình điều trị, tỷ lệ bỏ dở điều trị giữa chừng. Ở lần này, tuy có những tiến bộ song số lượng bệnh nhân thực tế vẫn khác xa so với số lượng dự đoán. Có lo ngại cho rằng nhóm bệnh nhân dùng giả dược có thể tự uống quá liều để phát hiện xem mình đang được dùng Naltrexone hay chỉ là loại giả dược. Điều này không đáng ngại bởi theo chúng tôi không ai uống ngay một liều lớn, mà chỉ khi thấy liều đang dùng chưa thấy có tác dụng. Từ lúc bắt đầu cũng như trong suốt thời gian điều trị, heroin hoàn toàn không có. Chúng tôi muốn ý nghĩa “che mắt” của phương pháp nghiên cứu mù đôi chỉ mang ý nghĩa tương đối.
Chúng tôi bước vào giai đoạn III của nghiên cứu trong khi vẫn đang thực hiện các thử nghiệm của giai đoạn II. Khi các chính trị gia muốn có câu trả lời, họ muốn phải nhanh chóng đáp ứng, hoặc chưa có câu trả lời thì cũng phải thể hiện bằng những hành động mạnh mẽ. Các điều kiện bắt buộc trong nghiên cứu này vẫn chưa được cân nhắc, tính toán thấu đáo bởi giới khoa học chuyên môn.
Liệu sau 3 năm nữa chương trình nghiên cứu sẽ như thế nào? Liệu có phải toàn bộ nghiên cứu của CENA là uổng phí về thời gian, tiền bạc và công sức? Có ý kiến cho là “đúng” song cũng có ý kiến cho là “sai”.
CENA đã chứng minh được tính khả thi của Naltrexone trong nghiên cứu đối chứng của mình, có so sánh với nhóm được dùng giả dược và có thu thập đầy đủ số liệu quan trọng về kết quả khác nhau giữa 2 nhóm. Chi phí trong lần nghiên cứu so sánh này vẫn ở mức cao và cả tỷ lệ bỏ dở điều trị cũng ở mức cao. Số lượng bệnh nhân theo hết đợt điều trị không lớn, nó tạo ra một sự bi quan không nhỏ. Phải nhận thấy là chỉ có những bệnh nhân thực sự nhiệt tình mới đến và ở lại điều trị đầy đủ, và họ cũng là những người ít cần sự trợ giúp nhất. Vậy liệu chúng tôi có nên đưa ra sự khác biệt đáng kể giữa nhóm được điều trị bằng Naltrexone và nhóm được dùng giả dược về mặt tự giác ở lại điều trị hoặc sự khác biệt về việc sử dụng ma tuý khi.vẫn đang được điều trị, điều này sẽ bác bỏ sự bi quan đã nói ở trên.
Nghiên cứu của CENA đã thu được khá nhiều thông tin có những giá trị nhất định nên hiện nay có thể thu xếp, chuẩn bị cho lần thu thập dữ liệu lần sau đạt hiệu quả cao hơn và phù hợp hơn. Đáng tiếc là chúng tôi chưa kiểm chứng độ tin cậy của dữ liệu. Khi nghiên cứu về người nghiện thì độ tin cậy là mối quan tâm chủ yếu.
Nghiên cứu của CENA cũng là nghiên cứu có giá trị nhất cho thấy naltrexone là thuốc có thể kê đơn liều dùng rộng rãi, đảm bảo an toàn. Nghiên cứu có thực hiện so sánh với nhóm dùng giả dược nên tránh bớt được những hoài nghi cũng như nó tái khẳng định về độ an toàn và hiệu quả của thuốc. Các thử nghiệm khác được thực hiện song song với nghiên cứu của CENA cũng đã khẳng định về độ an toàn của thuốc.
Vậy hiện nay chúng ta đã đạt được những gì? Thu thập, tổng hợp dữ liệu, phân tích dữ liệu và lập báo cáo cần hoàn thành vào cuối của năm nghiên cứu. Nghiên cứu của CENA chưa hoàn toàn khẳng định song nó cũng chỉ ra là thuốc uống naltrexone là được chấp nhận, có hiệu quả điều trị tốt đối với nhóm bệnh nhân thực sự mong muốn được cai nghiện.
**TIẾN HÀNH NALTREXONE TRÊN LÂM SÀNG**
(trang 48)
BS. Marc Hurzeler, Ths. David Gewirts, BS. Herbert Kleber
Sử dụng các chất đối kháng ma tuý trong điều trị cai nghiện ma tuý là một chủ đề đang được nhiều người quan tâm. Các phương pháp truyền thống như liệu pháp dùng methadone và liệu pháp cộng đồng đều có những hạn chế riêng và không đề cập lại ở đây. Các phương pháp mới thay thế cho các phương pháp điều trị cai nghiện cũ là điều đáng được hoan nghênh.
Chất đối kháng ma tuý đã được biết đến từ rất lâu, khoảng năm 1915 (Jaffe, 1975), song việc nghiên cứu áp dụng thực sự nó vào điều trị cai nghiện ma tuý trên lâm sàng một cách có hệ thống thì mới chỉ thực hiện được khoảng 10 năm trở lại đây. Phần lớn các thực nghiệm cho đến nay đều dựa trên khái niệm là diệt trừ các điều kiện có thể dẫn tới hành vi sử dụng ma tuý như Wikler (1964) đã miêu tả. Nghiên cứu về Cyclazocine và Naloxone (Jaffe 1975) cho thấy chúng đều là những chất có hiệu quả nhưng vẫn còn nhiều hạn ché. Cyclazocine có tác dụng lâu nhưng lại đi kèm nhiều tác dụng phụ, còn Naloxone có tác dụng ngắn nhưng lại có rất ít tác dụng phụ.
Khi Naltrexone được tổng hợp (năm 1965), nó nhanh chóng được công nhận là có chất lượng hơn hẳn Cyclazocine và Naloxone, được xem là ứng cử viên hàng đầu trong việc nghiên cứu về liệu pháp sử dụng chất đối kháng ma tuý. Naltrexone có rất ít hay là không có tác dụng phụ và có tác dụng trong thời gian dài, với một liều uống phù hợp có thể ngăn chặn tác dụng của heroin trong 24, 48, hoặc thậm trí 72 giờ (Resnick, 1974).
Do đó Naltrexone trở thành chủ đề của nhiều nhà nghiên cứu về liệu pháp đối kháng. Vấn đề đã được đạt ra giải quyết là mức độ hiệu quả và độ an toàn, còn một vấn đề nữa đó là tính khả năng ứng dụng của liệu pháp. Giả dụ, đối tượng nào phù hợp nhất với liệu pháp? Ai sẽ sẵn sàng sử dụng loại chất này, một loại thuốc không gây nghiện giống như Methadone và không có những hạn chế giống như liệu pháp điều trị tại nhà? Naltrexone là một chất chữa bệnh đang được nghiên cứu do đó 3 câu hỏi trên được đặt ra để đi tìm giải đáp, đó là độ an toàn, hiệu quả và tính ứng dụng của nó.
Cho đến nay thì 2 câu hỏi đầu đã được giải đáp bởi các nghiên cứu khác (Resnick và cộng sự, 1974; Martin và cộng sự, 1973) cũng như bằng nghiên cứu thực nghiệm (được miêu tả ở dưới đây). Câu hỏi thứ 3 vẫn chưa được giải đáp và là trọng tâm chính của bài viết này. Rõ hơn là đề cập đến việc áp dụng Naltrexone trên các hoàn cảnh lâm sàng khác nhau - được dùng như là một phương tiện đối với người nghiên cứu. Trong các phần tiếp theo, chương trình nghiên cứu được trình bày trước tiên, sau đó là kết quả của chương trình dưới 3 nhan đề: Quan sát về chuyên môn, Những tồn tại của chương trình, và Một số phát hiện liên quan khác (về những yếu tố liên quan tác động đến thành công của chương trình). Sau đó là một số kết luận và phụ lục từ chuyên môn và từ viết tắt trong bài viết.
Naltrexone được thực nghiệm trên lâm sàng tại Bộ phận phụ trách nghiện ma tuý thuộc Trung tâm Y tế tâm thần Connecticut từ năm 1973. Quá trình nghiên cứu này không liên tục mà được chia làm 3 giai đoạn là Naltrexone I, Naltrexone II, và Naltrexone III (còn được gọi là Naltrexone Sê-ri 1, Naltrexone Sê-ri 2, và Naltrexone Sê-ri 3)
Trước khi trình bày về các chương trình theo các tiêu đề trên, xin trình bày tóm lược về Chương trình Can thiệp ở mức thấp và bệnh nhân được điều trị trên lâm sàng .
**Chương trình nghiên cứu:**
Chương trình Can thiệp ở mức thấp là một phần trong công tác của Bộ phận phụ trách nghiện ma tuý thuộc Trung tâm Y tế tâm thần Connecticut. Tại đây, người nghiện được điều trị 2 lần trong một tuần liệu pháp nhóm (90 phút, vào buổi tối, kiểu gặp gỡ) và có tư vấn khi thấy cần. Người bệnh cũng có thể qua 3 lần kiểm tra nước tiểu trong một tuần, tiến hành ngẫu nhiên, được cho dùng thuốc đối kháng ma tuý. Tại thời điểm trong chương trình mà liệu pháp đối kháng ma tuý kết thúc thì người nghiện vẫn được tiếp tục điều trị với những phần cơ bản là liệu pháp nhóm, kiểm tra nước tiểu cho đến khi thực sự sẵn sàng để xuất viện. Việc cho phép xuất viện được quyết định bởi bác sĩ điều trị sau khi đã xem xét cẩn thận những tiến bộ mà người nghiện đã đạt được trong suốt thời gian khoảng một năm điều trị. Cụ thể hơn, trong Chương trình Can thiệp ở mức thấp này người nghiện vẫn đi làm hoặc đi học bình thường vào ban ngày, và đến tham gia vào liệu pháp nhóm vào 2 buổi tối/tuần, kiểm tra ngẫu nhiên nước tiểu 3 lần/tuần. Ngoài 2 lần tiếp xúc chính thức, thì còn có những buổi tiếp xúc bổ sung với các tư vấn viên và các y tá. Như đã nói ở trên, bệnh nhân ngoài ra còn được tư vấn khi cần. Một điểm cần lưu ý là nhiệm vụ, trách nhiệm của người bệnh; điều này được cụ thể hơn qua việc bàn bạc với người bệnh. Thành phần của đội ngũ nhân viên bao gồm: một giám đốc, 3 tư vấn viên là người đã từng nghiện, 2 y tá, 01 trợ lý nghiên cứu, 01 thư ký (tất cả đều làm việc chính thức, cả ngày (full time)), một bác sĩ nội khoa và một tư vấn viên khác là làm thêm, ngoài giờ (part time). Cách bố trí nhân viên như trên được duy trì suốt chương trình, tuy nhiên cũng có những điều chỉnh đối với số lượng người làm trực tiếp trên lâm sàng tuỳ thuộc vào thực tế.
**Các loại đối tượng bệnh nhân nghiện:**
Dối tượng bệnh nhân nghiện trong chương trình nghiên cứu Naltrexone gồm 3 giai đoạn được phân loại theo các nhóm dựa vào một số tiêu chuẩn. Cũng có một số thay đổi trong các tiêu chuẩn này song nó rất nhỏ và sẽ được giải thích về sau. Tiêu chuẩn về giới tính là nam giới, tuổi từ 18 – 45, cùng với thâm niên nghiện (đầu tiên ấn định là 2 năm nghiện; tại thời điểm là Giai đoạn 3 của nghiên cứu do NAS bảo trợ thì tiêu chuẩn này được giảm xuống đối với tất cả các đối tượng là 6 tháng. Thực ra hầu hết người nghiện đều có thâm niên nghiện lâu hơn mức đó, trung bình là trên 2 năm). Nhóm bệnh nhân nữa là loại đang có bệnh về thể chất hoặc thần kinh; bệnh lý này tác động khiến người bệnh không đến điều trị hoặc là phải tiếp tục dùng thuốc điều trị (nó có thể gây ra những phản ứng với thuốc đối kháng, hoặc là không thể thực hiện được đánh giá về tác dụng phụ). Ngoài thay đổi về thời gian nghiện như trên, thì còn một thay đổi nữa là về hiện trạng nghiện. Lúc bắt đầu của Nghiên cứu của NAS (Naltrexone III) thì có qui định là chỉ tiếp nhận người bệnh không còn nghiện (với người hiện vẫn đang nghiện thì được tiếp nhận ở một chương trình khác của NAS). Thực chất cũng để phòng ngừa nhận đối tượng là vừa ra tù. Song trên thực tế thì hầu hết các đối tượng được tiếp nhận vào chương trình đều không thuộc diện mới ra tù, có một người là dạng lang thang đường phố và đã sử dụng đến mức bị tái nghiện. Sau đó nhiều tháng thì tiêu chuẩn tiếp nhận bệnh nhân thay đổi, quay trở lại với tiêu chuẩn như những nghiên cứu trước đây, đó là nam giới, được kiểm tra nước tiểu, sức khoẻ và lý lịch; trường hợp vẫn đang nghiện thì được cai bằng Methadone. Đặc điêm của nhóm đối tượng nghiện được phân loại còn dựa vào yếu tố nhân khẩu học; tính trung bình thì đều là nam giới đã trưởng thành trẻ tuổi (trung bình là 24,69 tuổi), da đen là 54% và da trắng là 46%, chủ yếu sống ở thành thị, địa vị về kinh tế-xã hội, giáo dục ở mức vừa hoặc thấp (trung bình là có 11,3 năm đi học), trước khi đến với chúng tôi thì cũng đã từng đến ít nhất là một chương trình điều trị. Ngoài ra, một tiêu chuẩn được đặt ra trong Chương trình đối với người nghiện là họ có việc làm, hoặc đi học, học nghề, hay chứng minh được khả năng ổn định, đuy trì được tổ ấm gia đình. Có một điều là việc đánh giá tình trạng công ăn việc có thể phù hợp với người này nhưng chưa hẳn phù hợp với người khác do đó tiêu chuẩn đánh giá này được sử dụng song chưa hẳn là những tiêu chuẩn quyết định.
Về tổng thể thì hầu hết các đối tượng cai nghiện đều là nam giới có địa vị, trình độ và giáo dục ở mức thấp.
Sau đây là những kinh nghiệm sử dụng Naltrexone trong Chương trình Can thiệp ở mức độ thấp (gồm 3 sê-ri). Chúng sẽ được miêu tả ngắn gọn theo thứ tự, phần kết quả được trình bày ở những phần sau.
Sê-ri đầu tiên bắt đầu thực hiện vào tháng 6/1973 trong đó thời gian tiếp nhận được thực hiện cho đến tháng 9 của năm đó. Chương trình bắt đầu với bệnh nhân nội trú để nhằm quản lý và giám sát được chặt chẽ. Đầu tiên chương trình cần 10 bệnh nhân điều trị nội trú. 12 bệnh nhân đã được tiếp nhận; kết quả là trong số này thì có 10 người đã hoàn thành giai đoạn nội trú, 01 người có triệu chứng viêm gan cấp và được loại bỏ khỏi chương trình nghiên cứu, 01 người khác thì không hợp tác ngay sau khi nhập viện với lý do là phải nghỉ do công việc. Người này đã được thuyết phục 2 lần nhưng sau cả 2 lần vẫn không đến. Nghe nói là anh ta sau đó có đến điều trị với Methadone ở một bang khác.
10 bệnh nhân được điều trị nội trú trong khoảng thời gian xấp xỉ là 28 ngày (có trường hợp xuất viện sớm hơn một chút), được thực hiện tại Trung tâm Sức khoẻ tâm thần Conncecticut. Sau đó họ được chuyển sang ngoại trú thuộc phần Chương trình Can thiệp ở mức thấp. Đồng thời tiếp nhận thêm 5 bệnh nhân, điều trị ngoại trú luôn. Do đó tổng số bệnh nhân trong Sê-ri đầu tiên này là 17 người, với 15 người hoàn thành đầy đủ thời gian của chương trình, được cho dùng thuốc với liều lượng 10 mgm hàng ngày, rồi tăng lên mức là 50 mgms/ngày, điều trị 7 ngày/tuần. Duy trì liều 50 mgms/ngày trong 90 ngày thì ngưng sử dụng thuốc. Như đã nói ở trên, bệnh nhân theo liệu trình điều trị trung bình là khoảng 01 năm. Một đặc điểm nhận thấy là 2/3 người bệnh không chỉ được điều trị trong môi trường nội trú mà họ còn được hưởng bầu không khí lạc quan và cảm thông giữa những người bệnh với nhau và từ các nhân viên. Naltrexone được xã hội mong chờ, vui mừng chào đón do tính ưu việt của nó, có thể do Cyclazocine đã bộc lộ những khiếm khuyết, hạn chế. Nghe nói nhiều bệnh nhân đã bày tỏ ngạc nhiên và vui mừng là thuốc có rất ít tác dụng phụ. Tất cả bệnh nhân đều được khám, kiểm tra sức khoẻ, làm các xét nghiệm cần thiết, CBC, LJA và SMA-12 hàng tuần trong tháng đầu tiên, và về sau thì thực hiện trên cơ sở hàng tháng.
**Nghiên cứu Naltrexone – Sê-ri 2:**
Như đã trình bày ở trên, trong sê-ri 1 việc tiếp nhận bệnh nhân bắt đầu từ tháng 6 cho đến tháng 9/1973. Theo qui định của FDA việc tiếp nhận thêm là không được phép. Tuy nhiên vẫn có một số bệnh nhân được tiếp nhận thêm vào Chương trình Can thiệp ở mức độ thấp do họ đã được kiểm tra là phù hợp với chương trình này. Như vậy số lượng tổng số tham gia vào Chương trình là 15 người, được áp dụng liệu pháp điều trị như nhau. Các bệnh nhận này được dùng thuốc đối kháng Naloxone với liều là 800 mgm/ngày. Tất nhiên là liều lượng này không đủ ngăn chặn được 24 giờ. Thuốc được dùng vào cuối buổi chiều nhằm đón cơn dù rằng vẫn còn cả một khoảng thời gian của buổi tối (Kurland và cộng sự, 1973). Trong loạt nghiên cứu trên 15 bệnh nhân này, họ vẫn được đối xử như là những bệnh nhân giống như Sê-ri trước, ngoại trừ là được dùng Naltrexone khi mà việc cấm sử dụng loại thuốc này được FDA dỡ bỏ với liệu trình điều trị như ở Sê-ri trước. Thời gian điều trị là 6 tháng theo qui định của FDA vào lúc đó. Kết quả nghiên cứu sẽ được trình bày rõ ở phần kết quả. Khám và kiểm tra sức khoẻ vẫn được thực hiện giống y như ở Sê-ri đầu ngoại trừ là có thêm điện não đồ.
**Nghiên cứu Naltrexone – Sê-ri 3:**
Thực hiện Sê-ri 2 chiếm vài tháng đầu của năm 1974. Trong thời gian này có tổ chức các buổi thảo luận giữa NAS (Viện hàn lâm khoa học quốc gia) và NRC (Uỷ ban nghiên cứu nhà nước), bàn về một phương thức mới trong nghiên cứu Naltrexone. Uỷ ban đánh giá chất đối kháng ma tuý trên lâm sàng của NAS đưa ra phương pháp nghiên cứu mù đôi nhằm đánh giá tác dụng thực sự cuả Naltrexone cả về chủ quan và khách quan. Phương thức nghiên cứu mới này cũng có tác dụng khích lệ người bệnh đến với phương pháp điều trị bởi bản chất của chương trình này là khuấy động trí tò mò của người bệnh, hãy thử xem tác dụng của chất đối kháng là như thế nào. Trong nghiên cứu của NAS có đánh giá các cá nhân một cách kỹ lưỡng về y học. Trong các kiểm tra đó có việc khám mắt bằng loại đèn có khe (các sê-ri nghiên cứu trước có Điện não đồ, nhưng nó được loại bỏ trong nghiên cứu của NAS). Khám bệnh chung và khám hệ thần kinh thực hiện theo vạch ranh giới (và cứ 3 tháng lại nhắc lại). Chụp X-quang vùng ngực thực hiện theo vạch ranh giới và khi kết thúc. CBC, UA và SMA-12 được thực hiện hàng tháng. Kháng nguyên Úc, VDRL và huyết học đặc biệt thực hiện theo vạch ranh giới và khi kết thúc của chương trình.
Với việc cho sử dụng Naltrexone trên cơ sở 3 mgày/tuần là hoàn toàn khả thi thực hiện được nên NAS cho áp dụng liều dùng 100 mgm vào ngày thứ Hai và thứ Tư, liều 150 mgm vào thứ Sáu. Tiếp theo là cho tăng dần 10 mgm cho đến mức 50 mgm. Liệu lượng 100 mgm và 150 mgm cho từng giai đoạn 2 và 3 ngày đã được chứng minh là có hiệu quả bởi Resnick (Resnick, 1974).
Nghiên cứu về Naltrexone của tổ chức NAS bắt đầu vào tháng 8/1974 tiếp tục cho đến 31/7/1975. Trong 11 tháng này có tổng số 73 bệnh nhân, nhưng chỉ có 54 người là đã thực sự uống thuốc từ một lần trở lên. Khi đến đây họ được cấp phát các chai thuốc nhưng sau đố một số người đã không quay trở lại, những bệnh nhân này được coi là bỏ điều trị và không được tính vào số lượng trong nghiên cứu. Các phát hiện tại nghiên cứu này được gọi là Naltrexone III sẽ được thể hiện cùng các kết quả khác trong phần tiếp theo.
**Kết quả I – Quan sát về y học:**
Một điểm quan trọng trong việc khám phá tác dụng của Naltrexone là mức độ an toàn của thuốc. Loại thuốc mới này đã được thí nghiệm trên động vật và thử nghiệm trên một số người tình nguyện (Martin, Jasinsky & Mansky, 1973) nhưng vẫn còn ở giai đoạn đầu trong nghiên cứu khoa học của chúng tôi. Do đó việc nghiên cứu toàn diện và cả các đánh giá về hệ thần kinh vẫn được thực hiện trong cả 3 giai đoạn nghiên cứu. Các kiểm tra đánh giá giống hệt ở Sê-ri 1 và Sê-ri 2, và cũng hoàn toàn giống ở Sê-ri 3.
Các xét nghiệm cho Sê-ri 1 và 2 được thực hiện theo đường ranh giới như sau: (1) chụp X-quang vùng ngực, (2) lao tố Turberculin, (3) EKG, (4) điện não, (5) xét nghiệm nước tiểu với kính hiển vi, (6) CBC có phân biệt, (7) FBS, (8) BUN, (9) Uric acid, (10) chức năng gan, gồm: protein, albumin, bilirubin, alkaline phosphatate, SGOT và LDH, (11) huyết thanh testosterone.
Tiếp theo là xét nghiệm thực hiện hàng tuần gồm: 1) CBC, 2) nước tiểu, 3) BUN, 4) uric acid trong máu, 5) chức năng gan (như ở trên).
Sau cùng, các xét nghiệm thực hiện hàng tháng và khi kết thúc gồm: EKG, huyết thanh electrolytes, testosterone và điện não đồ.
Ở sê-ri nghiên cứu II, các xét nghiệm vẫn được thực hiện giống như ở sê-ri I ngoại trừ là bỏ các xét nghiệm: điện não và huyết thanh testosterone.
Ở sê-ri nghiên cứu III, các xét nghiệm sau được hiện theo đường ranh giới, hàng tháng và khi kết thúc bao gồm: (1) CBC có phân biệt, (2) SMA 12-60 gồm FBS, BUN, uric acid, phosphorous vô cơ, calcium, cholesterol và chức năng gan trong đó có protein, albumin, bilirubin, alkaline phosphatase, SGOT và LDH, và xét nghiệm nước tiểu. Các xét nghiệm thực hiện theo đường ranh giới, tháng thứ 3 và khi kết thúc gồm: (1) đếm hồng cầu lưới, (2) đếm tiểu huyết cầu. (3) prothrombin time, (4) chụp x-quang ngực, (5) kiểm tra mắt với đèn có khe, (6) EKG.
Một số kiểm tra định kỳ thường xuyên: kiểm tra hàng tuần Huyết áp và cân nặng
Khám sức khoẻ, phỏng vấn trắc nghiệm về tâm lý, kiểm tra hệ thần kinh được thực hiện theo vạch ranh giới, tháng thứ 3 và khi kết thúc.
Các kết quả có thể được đề cập bằng nhiều cách khác nhau song có lẽ cách dễ dàng nhất là theo các nhóm, trước tiên là nhóm nghiên cứu Sê-ri 1 và Sê-ri 2, rồi sau đó là Sê-ri 3.
Với nhóm nghiên cứu Sê-ri1 và 2 thì có thể nói như sau: 1) không thấy có thay đổi trên phim chụp vùng ngực. Có vài trường hợp xơ hoá nhẹ, 2) kiểm tra Tuberculin có thấy tăng nhưng không dấu hiệu bị bệnh, 3) không có thay dổi trong EKG đối với Naltrexone! một trường hợp dùng quinidine là loại thuốc làm chậm nhịp tim (để kiểm soát nhịp tim) thấy có kết quả tốt: anh ta có triệu chứng nhẹ từ lâu và thấy tốt hơn khi dùng thuốc. 4) điện não đồ không thay đổi trước, trong và sau khi dùng Naltrexone. 5) Xét nghiệm nước tiểu ở nhóm này (cũng như với nhóm sau) cho thấy có viêm nhiễm đường niệu – sau đó được điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa. Chỉ có một trường hợp có khả năng là niệu albumin nhưng chưa được chứng minh trên nghiên cứu 24h. 6) Chỉ có thay đổi duy nhất ở CBC là có liên quan đến bệnh học – ví dụ nhiễm virut. Không có những thay đổi kếo dài hoặc khó lý giải ở hồng huyết cầu và bạch huyết cầu. 7) FBS luôn bình thường; một vài trường hợp thấy bất thường nhưng sau kiểm tra lại thì thấy lại bình thường. 8) BUN: tổng thể là bình thường. 9) Uric acid có thấy tăng ở một số bệnh nhân nhưng chỉ ở mức độ nhẹ và không thay đổi với liều dùng Naltrexone. 10) kiểm tra chức năng gan thấy có mức thay đổi nhiều nhất – ví dụ, chỉ có 4 trong số 17 bệnh nhân thử nghiệm Naltrexone trong Sê-ri 1 là có mức SGOT bình thường đều đặn, và trong số 4 người này thì có 2 người là kiêng rượu hoàn toàn. Gần như là toàn bộ bệnh nhân ở sê-ri nghiên cứu này và ở sê-ri sau là đều có uống rượu, nhiều người là dùng rượu nặng và có nhiều người tiền sử dương tính với viêm gan. Điểm chú ý là một số bệnh nhân có thấy giảm dần mức SGOT (đồng thời giảm cả LDH, bilirubin và alkaline phosphatese) khi họ nhập viện nội trú (trong môi trường không có rượu). Việc giảm tương tự cũng thấy ở cả nhóm ngoại trú mà không sử dụng rượu. Giai đoạn viêm gan cấp không phải không phổ biến: ở Sê-ri nghiên cứu 1 được loại bỏ nhưng được lặp lại ở Sê-ri 2. Mức huyết thanh testosterone thay đổi đáng kể nhưng vẫn ở mức bình thường và xét nghiệm này về sau bị loại bỏ.
Trong Sê-ri 3 nghiên cứu Naltrexone, các kết quả cũng tương tự như ở sê-ri trước. Do đó thay đổi ở lượng bạch cầu và phân biệt chỉ là tạm thời và có quan hệ tới bệnh học xác định. Kết quả loạt xét nghiệm SMA-12 nhìn chung không có gì nổi bật ngoại trừ vẫn là mức bất bình thường cao của chức năng gan - chủ yếu là tăng SGOT và huyết tương protein, thường là tăng gamma globulin (protein trong huyết tương) và huyết tương kháng protein (serum immunoprotein). (IgM, IgA, và IgG).
Mức tăng không bình thường cũng thấy ở nhóm có tiền sử nghiện rượu và bị viêm gan. Thường thấy tăng đáng kể ở chỉ số của chức năng gan như SGOT, thấy rõ qua xét nghiệm máu sau khi có sử dụng rượu. Cũng tương tự như ở các sê-ri trước, trường hợp có bệnh lý về gan thì bác sĩ điều trị có thể có những điều chỉnh, can thiệp, có thể quyết định cho tiếp tục hoặc dừng thuốc điều trị. Nhiều trường hợp có bệnh lý cấp tính thì cần phải dừng điều trị bởi nó không đảm bảo cho nghiên cứu và được gọi là “Nhóm dừng điều trị có nguyên nhân”. Nhóm đã hoàn thành 150 ngày điều trị thì được coi là đủ thời gian điều trị. Luôn dừng thuốc điều trị cai nghiện khi kiểm tra thấy chức năng gan xấu đi mặc dù không sử dụng rượu. Trong toàn bộ 5094 lần xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân điều trị với Naltrexone trong Sê-ri III thì có 436 kết quả (tức chiếm 8,5%) là không bình thường. Trong số không bình thường này, có 277 (chiếm 63%) là liên quan đến chức năng gan, 99 kết quả khác (tức 23%) là những phát hiện không bình thường qua xét nghiệm nước tiểu (điển hình là WBC trong nước tiểu). Còn lại 60 kết quả (13%) thuộc của 54 người bệnh là liên quan đến các bệnh lý khác.
Một kết quả kiểm tra khác đáng chú ý là kiểm tra mắt với loại đèn có khe. Tháng 5/1976, có 2 bệnh nhân đã được điều trị xong hoàn toàn được kiểm tra mắt với loại đèn khe này. Kết quả cho thấy họ có bệnh lý về võng mạc (một trường hợp là có lỗ võng mạc và một trường hợp là tuyến lệ võng mạc có hình móng ngựa), không xuất hiện ở vạch ranh giới. Dù không phải là số lượng lớn song vẫn cần được làm rõ là liệu Naltrexone có liên quan đến bệnh lý về võng mạc. Nghiên cứu mù đôi không áp dụng được với 2 trường hợp này. Bệnh nhân có bệnh lý rõ rệt nhất được cho dùng thuốc giả dược; người còn lại được điều trị bằng thuốc. Sau đó có 20 bệnh nhân được kiểm tra mắt và kết quả là không có những thay đổi rõ rệt đáng kể nào, vậy có thể kết luận khi so sánh với số đông được thí nghiệm. Tham khảo ý kiến với các bác sĩ chuyên khoa mắt cũng như hội ý với các nhà khoa học khác có thể kết luận lại rằng không có cơ sở về sự tác động của chất đối kháng ma tuý đối với võng mạc của vật được nghiên cứu trong đó có cả người.
Khám các chuyên khoa khác, gồm cả thần kinh cũng không phát hiện những bất thường đáng kể nào. Về trạng thái tâm thần cũng không có gì bất thường cho dù đây là nhóm nghiện tuổi còn trẻ với nhiều hoàn cảnh khác nhau như bỏ nhà, phạm pháp bị tống giam, có các khủng hoảng đầu đời.
**Các triệu chứng phản ứng phụ:**
Các triệu chứng này cần được nghiên cứu, xem xét kỹ lưỡng song tại thời điểm này có thể nói rằng Naltrexone hoàn toàn chấp nhận được. Những phàn nàn về thuốc rất ít thậm trí là không có ở một số bệnh nhân. Phàn nàn, kêu ca nhiều nhất là khó chịu ở phần bụng, thường là cảm giác co thắt hoặc cảm giác thấy nặng ở vùng thượng vị hoặc ở bụng dưới. Cảm giác đau là rất hiếm. Chỉ có 3 bệnh nhân dừng điều trị do phàn nàn về có bất ổn ở vùng bụng. Bệnh nhân thứ nhất là L.W. (NAS 016) thấy có triệu chứng do vi rút và huyết áp hơi cao ngay sau bắt đầu điều trị, anh ta kêu buồn nôn. Sau khi được điều trị triệu chứng do vi rút, người này vẫn kêu buồn nôn và nôn. Cho dừng sử dụng Naltrexone 2 lần, sau mỗi lần nghỉ, rồi bắt đầu dùng thuốc tiếp, anh ta vẫn thấy buồn nôn và nôn. Sau đó anh ta được dừng cai nghiện, chuyển sang điều trị huyết áp cao, sau khoảng 1 tháng thì thôi điều trị này. Gần đây được biết là anh ta đã cai nghiện xong.
Bệnh nhân khác là F.T. (NAS 028) cũng phàn nàn về những khó chiu liên tục ở vùng bụng, đôi khi có thấy buồn nôn và nôn: nhu động ruột bị co cứng (không ỉa chảy). Anh ta còn phàn nàn về nhu động ruột xanh nhưng thực ra đây chỉ là cảm tính, phân tích trên máy không phát hiện thấy. Cho dừng sử dụng Naltrexone thì người bệnh cảm thấy tốt hơn, tiếp tục sử dụng thuốc triệu chứng lại xuất hiện. Đánh giá về ca này là chưa ổn định bởi F.T. là một người nghiện rượu, anh ta cũng cảm thấy tốt hơn khi giảm uống rượu. Việc điều trị cho anh ta phải tạm dừng và có thể kết luận là với bệnh nhân này việc dùng Naltrexone trong khi vẫn sử dụng rượu là không thể được.
Hai bệnh nhân khác là K.A. (030) và W.H. (067) cũng có phàn nàn, tuy không nhiều, về những khó chịu ở vùng bụng, họ đề nghị cho dùng Naltrexone với liều là 6 ngày/tuần thay vì liều qui định là 3 ngày/tuần. Nên hiểu là liều trên cả tuần là như nhau nhưng với liều 6 ngày thì tất nhiên thuốc của mỗi ngày sẽ phải ít hơn. Kết quả là 2 người này cảm thấy phù hợp hơn. Điều này cho thấy là Naltrexone, ít nhất là ở một số bệnh nhân, có tác dụng kích thích dạ dày, ruột, và trong 2 trường hợp cụ thể này thì họ bị ảnh hưởng nhiều hơn những người khác và họ cần phải được thăm khám theo dõi thường xuyên hơn. Hai trường hợp này cũng phản ánh một thức tế là Naltrexone cũng có những hạn chế, ít nhất là đối với một số ít bệnh nhân.
Cả hai bệnh nhân trên đều có bệnh về dạ dày và họ vẫn được điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa. Còn một bệnh nhân khác nữa cũng yêu cầu cho dùng liều 6 ngày/tuần, thực ra anh ta đề nghị là liều 7 ngày/tuần, bệnh nhân này là R.G. (NAS 071), 23 tuổi, có tiền sử bệnh dạ dày đã 8 năm. Khi các triệu chứng của bệnh dạ dày nghiêm trọng lên, việc ngưng sử dụng Naltrexone được thực hiện, nghiên cứu mù đôi không thể áp dụng và áp dụng cho anh ta loại giả dược để trấn an.
Ngoài các ca có triệu chứng về đường ruột nói trên, không còn phản ứng phụ nào khác trong các đối tượng mà chúng tôi thực hiện nghiên cứu.
**Kết quả II – Duy trì điều trị và Bỏ dở điều trị:**
Kết quả của Nghiên cứu Naltrexone Sê-ri 1 được thể hiện ở Hình 1 (Figure 1). Trong hình này cũng như ở các hình về sau, kết quả gồm 3 nhóm bệnh nhân. Nhóm đầu tiên là nhóm cá nhân bỏ điều trị - tự ý bỏ điều trị sớm. Nhóm tiếp theo là nhóm hoàn thành điều trị, có kết quả tốt. Nhóm cuối cùng là nhóm bị ngưng điều trị có lý do, có thể vì lý do thuốc hoặc chuyển địa điểm không thuộc cơ sở của chúng tôi, vv. Trong hình 1 có thể thấy nhóm 4 bệnh nhân đầu tiên là thuộc nhóm tự ý bỏ điều trị, chiếm 20% của tổng số cơ sở (base number) (Số cơ sở = Tổng số tham gia nghiên cứu – Số phải ngừng điều trị). 10 bệnh nhân tiếp theo là nhóm đã hoàn thành giai đoạn dùng thuốc Naltrexone trong chương trình điều trị -
*drug phase* (nên phân biệt với Giai đoạn lâm sàng sau giai đoạn dùng thuốc của chương trình – *post-drug clinical phase*), nhóm này chiếm 71% của số cơ sở là 14 người. 3 bệnh nhân cuối là nhóm phải ngưng điều trị, chiếm 17% trong tổng số 17 người trong nghiên cứu. Nhóm phải ngưng điều trị - không cho dùng naltrexone, ngoài ý muốn của người bệnh, bởi lý do là họ có các bệnh lý. Những bệnh nhân hoàn thành chương trình ở Naltrexone I này (có thời gian dài hơn 90 ngày như đã định) là tương đối thấp (3 trong số toàn bộ). Có thể thấy ở đây, cũng như ở các sê-ri tiếp theo, là có sự chênh lệch giữa nhóm hoàn thành đủ thời gian dùng thuốc và nhóm hoàn thành đủ thời gian của chương trình. (cũng có thể thấy ở đây – Sê-ri 1, sự chênh lệch là lớn nhất, có thể là do thời gian chỉ là 3 tháng, trong khi thời gian của chương trình là 12 tháng, và trong thời gian đầu cũng có những trường hợp tái nghiện).
Hình 2 (Figure 2) thể hiện kết quả của Sê-ri 2 hay còn gọi là “Naltrexone II”. Cũng tương tự như ở Sê-ri trên là gồm 3 nhóm bệnh nhân song ở đây có một số đối tượng bất bình thường mà lẽ ra có thể sắp xếp vào một nhóm khác ngoài 3 nhóm kể trên. Chúng tôi chỉ liệt kê ra 6 đối tượng có kết quả khác thường như sau:
(1) Bệnh nhân Số 1, M.S. phải ra khỏi chương trình nghiên cứu sau khi bị toà tuyên án. Lúc này anh ta mới tiết lộ rằng chỉ giả nghiện ngập để che đậy việc buôn bán ma tuý, có dùng heroin nhưng không nghiện.
(2) Bệnh nhân Số 6, J.M. dùng Naltrexone rất quyết liệt, nhưng sau đó lại dần chễ nải, bỏ bê không đến điều trị và dùng thuốc, cuối cùng thì anh ta bỏ dở và chuyển sang chương trình dùng Methadone.
(3) Bệnh nhân Số 12, S.B. đã sử dụng quá liều thuốc an thần barbituate sau khi cãi cọ với người yêu. Sau đó được chuyển đến bệnh viện, rồi chuyển về điều trị tại nhà.
(4) và (5) liên quan đến bệnh nhân số 13 và 14. Cả 2 bệnh nhân này đều có tính vô tổ chức từ khi vào điều trị. Bệnh nhân số 14 tình hình xấu nhanh hơn, có biểu hiện rối loạn tâm lý và hoang tưởng và được điều trị với phenothiazine, cuối cùng được chuyển sang điều trị duy trì với Methadone. Còn bệnh nhân số 13 thì ý thức dần dần vô tổ chức và kèm theo những dấu hiệu trầm uất, khiến anh ta tìm đến và muốn được tiếp xúc nhièu giờ với các nhân viên. Người này bắt đầu dùng đều đặn amphetamine và anh ta coi nó như là thứ thuốc tốt đối với anh ta. Anh ta dùng amphetamine sau khi tuyên bố là đã dùng thử Elavil và Triavil và thấy chúng không có hiệu quả. Đúng là cả 2 bệnh nhân số 13 và 14 đều có tiền sử bị bệnh tâm thần, nhưng lúc nhập viện thì bình thường, chưa biểu lộ bệnh. Có thể là do tác dụng làm dịu của ma tuý bị mất đi trong điều trị cai đã làm cho 2 người này mất trạng thái điều chỉnh của họ. Không có lý do gì để nghi ngờ là Naltrexone ảnh hưởng tới tâm thần của họ, đặc biệt là họ lại có tiền sử bệnh trước đây.
(6) Bệnh nhân số 15 chuyển đi sinh sống ở một nơi khác xa, ngoài phạm vi của chúng tôi.
Nhìn tổng thể thì chúng tôi quyết định sắp xếp 4 trong số 6 bệnh nhân trên vào nhóm bỏ dở điều trị do có nguyên nhân như đã trình bày ở trên. Tỷ lệ là 4 trên tổng số 15 bệnh nhân trong nghiên cứu này, chiếm 26%, là tương đối cao (ở 2 sê-ri trước tỷ lệ này là 17% và 13%). Trong bất cứ trường hợp nào thì tỷ lệ % số điều trị thành công cũng ít hơn so với ở sê-ri đầu tiên, ở mức 45%, và tỷ lệ cá nhân tự ý bỏ dở điều trị tăng lên 54%, ở mức trên một nửa.
Tóm lại, nhóm 15 bệnh nhân được nghiên cứu này thì có 10 người đã có dùng Naloxone lúc đầu, được điều trị ngoại trú với Naltrexone trong 6 tháng với kết quả là 54% đã tự ý bỏ dở điều trị, 45% hoàn thành điều trị, và 26% là phải dừng điều trị do những nguyên nhân khác nhau. Số liệu này không thể đại diện cho toàn bộ số bệnh nhân được nghiên cứu trong sê-ri này của chúng tôi. Độc giả cũng cần lưu ý là có 2 bệnh nhân được thử thách trong quá trình điều trị của nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu Naltrexone ở Sê-ri thứ 3 được thể hiện ở Hình 3. Có thể thấy ngay là khoảng 1/3 số người trên bảng này kết thúc điều trị, hoàn thành chương trình nghiên cứu (dùng phương pháp nghiên cứu mù đôi, sử dụng thuốc thật và loại giả dược). Trên hình 3 có thể thấy là Tổng số N là 54 người, có 7 người trong tổng số 54 này, là thuộc nhóm bị loại bỏ do khách quan. Do đó số cơ sở (base number) còn lại là 47 người (54 - 7) với tỷ lệ 68% là bỏ do chủ quan (người bệnh tự ý bỏ) và còn lại là 32% là hoàn thành chương trình điều trị, trong số này có 3 người là được kết thúc sớm do một số lý do, được bác sĩ điều trị chấp thuận. 3 bệnh nhân này được đánh dấu sao (*) trên hình 3. Một người là được phép của bác sĩ chuyên khoa do có bệnh lý ở bụng, một người được chấp nhận bởi lý do đi làm cả ngày và đi học vào buổi tối, và một người là được bảo lãnh. Cả 3 người này đều tiến triển bình thường và vẫn liên lạc đều đặn với chương trình.
Tỷ lệ thấp của số người hoàn thành điều trị là do bởi mối quan hệ âm tuyến giữa độ dài của chương trình và số người theo, được minh hoạ ở Hình 4 - thể hiện việc giảm rõ rệt từ Sê-ri nghiên cứu I cho đến sê-ri 3 (Sê-ri 1: 90 ngày, sê-ri 2:180 ngày, sê-ri 3: 270 ngày). Tuy nhiên nhìn vào các Bảng 1, 2 và 3 (Table 1, 2 &3 – tương ứng với 3 sê-ri nghiên cứu) thể hiện số lượng bệnh nhân tự ý bỏ tương ứng tại các thời điểm (number of day: từ 0 đến 30 ngày, 31 – 60 ngày ..... 241 – 270 ngày) trong chương trình, và ở trên các Hình 5, 6 và 7 thể hiện tỷ lệ phần trăm (%): càng thể hiện rõ không có quan hệ tuyến tính giữa độ dài thời gian của chương trình và số lượng bỏ điều trị. Ở bảng 1 & 2 thể hiện số liệu của sê-ri 1 và 2 cho thấy ở thời điểm cuối của chương trình thì số người bỏ là 0. Tương tự ở bảng 3 – xê-ri 3: Duy nhất chỉ có 2 ngưòi bỏ. Sê-ri này áp dụng phương pháp mù đôi và cũng tại Sê-ri này cần lưu ý là số lượng bỏ lên mức cao nhất xảy ra vào ngày thứ 150 – minh hoạ trên Hình 7, kèm theo ở phía dưới là một dòng kẻ đứt nét, với 3 trường hợp bị đình chỉ do vi phạm qui định, trong qui định này có việc cấm đem theo vũ khí. 2 trường hợp là không chấp hành qui định của chương trình và 01 trường hợp là đồng loã với hành vi bị nghiêm cấm. Đây chỉ những trường hợp ngoại lệ đã xảy ra và hy vọng là nó sẽ không lặp lại ở những lần sau.
Để tiếp tục hảo luận thêm về việc người bệnh duy trì điều trị, số lượng suy giảm giữa sê-ri 1 và 2 có thể là do có sự liên quan giữa việc tăng thời gian điều trị từ 90 lên 180 ngày, đồng thời là việc nhóm loại bệnh nhân được tiếp nhận ở sê-ri 2 cũng đa dạng hơn
Được minh hoạ tại Hình 8 và trong các Bảng 4, 5 và 6 có một mục được đề cập gọi là Thử thách với người bệnh (challenge). Nó có nghĩa là việc người cai nghiện vẫn có dùng ma tuý trong thời gian đang được điều trị với Naltrexone. Trong các bảng 4, 5 và 6 có một cột là “miss med” tức là missed medication – nghĩa là: số lần người bệnh quên, nhỡ nhàng không dùng thuốc điều trị. Trong cột này chỉ duy nhất có 01 người trên tổng số 19 người là không bỏ sót một lần nào, tỷ lệ trung bình là có 10 lần bỏ. Cũng theo bảng này thì dữ liệu được tập hợp gồm 2 nhóm là: Thử thách trực tiếp (direct challenge) là nhóm có sử dụng ma tuý trong vòng 24 giờ sau khi uống Naltrexone (hoặc có thể là 48 hoặc 72 giờ tuỳ vào mức liều lượng lớn thuốc đã dùng); và một nhóm khác là Thử thách gián tiếp (indirect challenge) là nhóm có sử dụng ma tuý nhưng không cho dùng Naltrexone. Kết quả dược thể hiện ở Bảng 5 và 6.
Kết quả kiểm tra nước tiểu kết hợp với thông tin qua phỏng vấn, thăm hỏi người bệnh. Việc hỏi han cần khéo léo, thận trọng, sau đó thông tin này được đánh giá bởi những nhân viên có kinh nghiệm trong đó có cả những tư vấn viên là người trước kia đã từng nghiện. Chỉ có 6 trong số 19 bệnh nhân có thấy morphine trong nước tiểu nên việc áp dụng kết quả gián tiếp cho các ca khác là cần phải được đánh giá xem xét. Sai sót có thể xảy ra trong những phán đoán mang tính cảm tính và nhiều bệnh nhân chỉ thổ lộ cho đến khi sắp kết thúc, khi họ thấy “an toàn” để nói ra. Điển hình là họ rất muốn biết liệu có phải đang được dùng thuốc thật hay không. Điều khá lý thú là có một số bệnh nhân nói rằng họ cảm thấy chắc chắn là mình đang được dùng loại giả dược (placebo) và cuối cùng là họ bị tái nghiện (với bệnh nhân số 009 và 019) trong khi một số khác biết rõ thuốc của họ là giả dược nhưng lại vượt qua qua được (bệnh nhân số 023 và 072).
Hình 8 (Figure 8) minh hoạ kết quả nghiên cứu trong Naltrexone III, so sánh giữa kết quả của nhóm toàn bộ bệnh nhân (N=54) và kết quả của nhóm thí nghiệm cho thử thách (challenge – có N= 19 người). Có thể thấy là kết quả chung của 2 nhóm là giống nhau. Điều này cho thấy rằng việc được thử thách không ảnh hưởng tới việc người bệnh bỏ điều trị.
Bảng 5 (Table 5) là bảng tách ra từ Bảng 4, chỉ thể hiện kết quả của nhóm được Thử thách trực tiếp (direct challenger – nhóm có dùng đồng thời cả Naltrexone và ma tuý). Kết quả khá ổn định, với thời gian sử dụng thuốc điều trị trung bình là 176 ngày, và thời gian tham gia chương trình điều trị là 201 ngày. Ngược lại với Bảng 6 là của nhóm Thử thách gián tiếp (indirect challenger) có số ngày trung bình tương ứng là 66 và 71 ngày. Điều này cho thấy là những bệnh nhân ở Bảng 6 đã né tránh dùng thuốc đối kháng và tham gia chương trình. Sự khác biệt lớn giữa 2 nhóm nói trên “Trực tiếp/direct” và “Gián tiếp/in-direct” cũng đã được chứng minh qua thí nghiệm Mann-Whitney U-test (với p ≤ 1). Như vậy có thể thấy rằng nhóm bệnh nhân có sử dụng thuốc đối kháng cho kết quả hoàn toàn khả quan, đồng thời thừa nhận là nhóm hoàn thành điều trị ở chương trình này còn thấp và hành vi của họ cũng đã được thử thách đáng kể.
**Kết quả III - Một số phát hiện liên quan khác**
Trong các nghiên cứu trên lâm sàng thì việc xác định hình thức điều trị nào là phù hợp nhất đối với một bệnh nhân cụ thể hoặc với một nhóm bệnh nhân là một việc quan trọng. Khi đã nắm biết được các yếu tố hoặc điều kiện, bác sĩ điều trị có thể phân loại được bệnh nhân thuộc nhóm nào, giúp cho việc điều trị được hiệu quả hơn. Điều này càng quan trọng hơn trong các chương trình do các tổ chức hoặc chính phủ tài trợ kinh phí. Ở New Haven, 3 năm qua đã có nhiều nỗ lực để tìm lời giải cho vấn đề ở trên đối với liệu pháp đối kháng. Qua kết quả nghiên cứu chúng tôi tin tưởng là chúng tôi đã có thể thực hiện được: (1) loại bỏ bớt đi nhiều các yếu tố, những quan ngại về việc loại nghiện nào là phù hợp nhất đối với liệu pháp đối kháng ma tuý, và (2) xác định được một hoặc hai thông số liên quan nhiều nhất đối với vấn đề này. Nếu đề cập các thông số ngay ở đây có thể gây rối trí người đọc do đó chúng tôi đưa bộ các thông số vào phần Phụ lục A.
Cách tiếp cận với vấn đề của chúng tôi là theo hướng trực giác. Không có chuẩn chính thức nào áp dụng cho việc chọn các thông số. Người nghiên cứu chủ yếu dựa vào số liệu lấy từ nghiên cứu thực nghiệm và theo trực giác kinh nghiệm của bản thân. Tổng số có 35 thông số được chia vào 3 nhóm là: (1) Nhóm các chỉ số trong chương trình điều trị, (2) Nhóm các chỉ số về nhân khẩu học, (3) Lý lịch về quá trình nghiện
(Chi tiết xin xem phần Phụ lục A)
**Kết luận:**
**Phụ lục A - Giải thích các thuật ngữ**
**Phần 1: Các chỉ số trong phần chương trình điều trị**
(CBAD) Number of Urines Positive for Barbiturate and Amphetamines
Số lần có kết quả nước tiểu dương tính với loại thuốc an thần Barbiturate và loại thuốc kích thích Amphetamines
Tính từ lúc nhập viện cho đến khi kết thúc, ra viện.
(CHALLENG) Challenge
Nếu bệnh nhân có sử dụng ma tuý trong khi đang uống thuốc điều trị
(COILLD) Number of Urines Positive for Other Illicit Drugs
Số lần có kết quả nước tiểu dương tính với các loại thuốc bị cấm khác.
Tính từ lúc nhập viện cho đến khi kết thúc, ra viện.
(COMPD) Completion of Drug - Điều trị đầy đủ theo chương trình
Với Naltrexone I, bệnh nhân được uống thuốc điều trị trong 90 ngày.
Với Naltrexone II, bệnh nhân được uống thuốc điều trị trong 180 ngày
Với Naltrexone III, bệnh nhân được uống thuốc điều trị trong 270 ngày
(COPIATE) Number of Urines Positive for Opiate Drugs
Số lần có kết quả nước tiểu dương tính với ma tuý các loại.
Tính từ lúc nhập viện cho đến khi kết thúc, ra viện.
(ETOM) Elapsed Time on Medication
Số ngày mà bệnh nhân đã chính thức uống thuốc điều trị
(ETOP) Elapsed Time of Program
Số ngày mà bệnh nhân đã chính thức tham gia trong chương trình điều trị
(FOLLSTAT) Follow-up Status (1,2,3)
Chỉ số này có 3 giá trị là: 1) dương tính hay là tích cực, 2) tái nghiện, 3) chưa rõ.
Kết quả (1) phản ánh người nghiện không tái nghiện, thể hiện hành vi tốt.
(GROUP) Theo nhóm
Bệnh nhân được phân ra là nhóm hoàn thành đợt điều trị và nhóm tự ý bỏ.
(NUMISS) Number of Missed Urines
Số lần bỏ, không đến kiểm tra nước tiểu theo yêu cầu, từ lúc nhập viện cho đến khi kết thúc, ra viện.
(REQURIN) Required Urines
Số lần cần kiểm tra nước tiểu, từ ngày nhập viện cho đến khi kết thúc chương trình điều trị
(SAMPLE) các mẫu bao gồm: 1,2,3, 1&2, 2&3, 1&2 vs.3.
(1&2) Đối tượng ở Naltrexone I và Naltrexone II kết hợp
(2&3) Đối tượng ở Naltrexone II và Naltrexone III kết hợp
(1&2 vs.3) Đối tượng ở Naltrexone I và II kết hợp cùng nhóm III
**Phần 2: Các chỉ số về nhân khẩu học**
(AGE) độ tuổi
Tuổi của bệnh nhân khi nhập viện điều trị
(DELREC) Delinquent Record - Tiền sử có vấn đề
Có tham gia vào các tổ chức tội phạm trước khi tròn 18 tuổi
(MOINCAR) Months of Incarceration - Số tháng bị tống giam
Số tháng bị giam giữ trong tù, trại hoặc nơi cải tạo dành cho vị thành nhiên. Nếu thông tin có sự mâu thuẫn, thì lấy thời gian bị giam giữ lâu nhất để tính.
(NUMARRST) Number of Arrests
Số lần bị bắt giữ, bất kể là có bị tuyên án hay không
(NUMINTRT) Number of Months in Prior Drug Treatment Programs
Số tháng mà người nghiện đã từng được điều trị ở các chương trình khác trước khi bắt đầu chương trình điều trị này. Nếu thông tin có sự mâu thuẫn, thì lấy thời gian điều trị lâu nhất để tính
(PRDRUGTRT) Number of Prior Drug Treatment Programs
Số các Chương trình điều trị cai nghiện đã từng tham gia (nội trú, ngoại trú, hoặc ở trong tù)
(RACE) Chủng tộc
Da trắng hoặc da đen. Các nhóm khác không có trong nghiên cứu
(STABLIV) Stable Living Arrangement – Có cuộc sống ổn định
được ghi điểm là tích cực nếu bệnh nhân có cuộc sống dễ chịu, thoải mái, thường là sống cùng bạn đời, hoặc cùng gia đình.
(YRED) Years of Education - Khoảng thời gian đã đi học
Học vấn cao nhất đã đạt được trước khi nhập viện điều trị
**Phần 3: Lý lịch về quá trình nghiện**
(AMPHETAGE) Age of Onset of Amphetamine Use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng chất kích thích Amphetamine
(AMPHETYRS) Number of years patient used Amphetamines minus any known periods of incarceration and other drug treatment.
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng Amphetamine, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
(BARBAGE) Age of Onset of Barbiturate Use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng chất an thần Barbiturate
(BARBYRS) Number of years patient used Barbiturate minus any known periods of incarceration and other drug treatment programs
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng Barbiturate, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
(COCAGE) Age of onset of cocain use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng Cocain
(COCYRS) Number of years patient used Cocain minus any known periods of abstinence including periods of incarceration and other drug treatment programs
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng Cocain, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
(LIQUAGE) Age of onset of alcohol use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng rượu cồn
(LIQYRS) Number of years patient used alcohol minus any known periods of abstinence including periods of incarceration and other drug treatment programs
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng rượu cồn, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
(MARJAGE) Age of onset of marijuana use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng cần sa
(MARJYRS) Number of years patient used marijuana minus any known periods of abstinence including periods of incarceration and other drug treatment programs
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng cần sa, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
(OPIATEAGE) Age of onset of opiate drug use
Tuổi lúc bắt đầu sử dụng ma tuý loại opiate
(OPYRS) Number of years patient used opiate drug minus any known periods of abstinence including periods of incarceration and other drug treatment programs
Số năm mà bệnh nhân đã sử dụng ma tuý loại opiate, không tính thời gian bị bắt giam giữ và đang được điều trị cai nghiện.
**PHẢN ỨNG CỦA BỆNH NHÂN ĐỐI VỚI NALTRELXONE:** **CÁC VẤN ĐỀ GỒM VIỆC CHẤP NHẬN ĐIỀU TRỊ, ** **TÁC DỤNG VÀ LIỀU LƯỢNG DÙNG**
(trang 67)
Ths. Stephen Curran, và BS. Charles Savage
**Giới thiệu:**
Bài viết này trình bày một số kinh nghiệm khi dùng naltrexone trong một nghiên cứu kết hợp của Viện hàn lâm khoa học quốc gia (NAS). 38 đối tượng được thử nghiệm với naltrexone trong một nghiên cứu mù đôi trong thời gian 9 tháng. Thuốc được dùng là 6 ngày/tuần trong 2 tháng đầu, sau đó giảm xuống là 3 ngày/tuần. Các xét nghiệm, kiểm tra được thực hiện để khẳng định rằng naltrexone là chất an toàn. Kiểm tra về nước tiểu, những thay đổi về nhân khẩu học và các phương pháp điều trị được theo dõi liên tục để đánh giá hiệu quả của naltrexone trong điều trị cai nghiện.
Các vấn đề liên quan đến naltrexone được trình bày trong bài này gồm: việc chấp nhận điều trị của bệnh nhân, hiệu quả điều trị và liều lượng dùng thuốc.
**Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu:**
Bảng 1 minh hoạ đặc điểm của các đối tượng tình nguyện tham gia vào nghiên cứu thử nghiệm của NAS. Các đặc điểm này cũng tương tự như ở các nghiên cứu trên lâm sàng khác. Các đối tượng hầu hết là chưa vợ, từ 25 đến gần 30 tuổi, có học vấn ở bậc trung học phổ thông, da màu và có kinh tế ở mức thấp. Số đã từng trải qua chương trình cai nghiện, phục hồi là rất ít, chỉ có một số đã qua với khoảng thời gian là khoảng 4 tháng. Nhiều người thuộc diện được bảo lãnh, ân xá, từng có tiền án với trung bình là có 9 lần bị bắt giữ.
**Việc chấp nhận, đồng ý của bệnh nhân:**
Việc chấp nhận, đồng ý điều trị với naltrexone nói riêng và với khái niệm chất đối kháng ma tuý nói chung luôn là một vấn đề tiên quyết. Trong bối cảnh mà naltrexone đã được thử nghiệm thì trước khi được cộng đồng khoa học thừa nhận các kết quả cuối cùng đó thì hàng loạt câu hỏi được đặt ra giải quyết. Trong một nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ có 99 người đã được thẩm duyệt song chỉ có 38 người đồng ý tham gia chương trình điều trị dùng thuốc đối kháng. Số lượng lớn người không tham gia này không có nghĩa là 62% trong số họ phản bác liệu pháp điều trị này. Ngược lại, qua các lời phản ánh nhận được thì thấy là nhiều người từ chối bất cứ hình thức cai nghiện nào, có người cho rằng việc khám, xét nghiệm là “phiền phức”, nói một cách trung thực thì là sợ cai. Nhiều cán bộ có trách nhiệm vẫn cho rằng việc khám bệnh, kiểm tra và tuân theo các qui định là việc cần thiết, song không hẳn cứ phải tuân theo chúng thì việc đánh giá mới được khách quan. Tốt nhất, chỉ nên lấy những người bệnh tích cực để đưa vào đánh giá mức độ chấp nhận của người bệnh đối với nghiên cứu điều trị.
Kinh nghiệm qua nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân phàn nàn về thuốc rất ít khi đang trong chương trình nghiên cứu, phàn nàn chủ yếu là ăn uống và những khó chịu ở bụng.
Lấy thời gian điều trị làm cơ sở đánh giá mức độ đồng ý, chấp nhận của người bệnh với điều trị bằng naltrexone trong nghiên cứu của NAS là 80,9 ngày và với nhóm nghiên cứu sử dụng giả dược là 92,1 ngày.
**Hiệu quả điều trị:**
Bảng 2 minh hoạ kết quả điều trị của 38 người trong nghiên cứu. Có 4 người hoàn thành đầy đủ thời gian 9 tháng nghiên cứu, được chia đều cho 2 nhóm là nhóm dùng naltrexone và nhóm dùng giả dược.
Có 5 người đang dùng naltrexone thì phải dừng trong nghiên cứu bởi lý do có tác dụng phụ, trong đó có 3 người phàn nàn về những triệu chứng khó chịu khi không dùng heroin. Đã có khuyến cáo là không dùng heroin trong khi điều trị song kiểm tra nước tiểu thấy là họ đã sử dụng heroin trước khi uống thuốc Naltrexone. Những người này có xuất hiện một số phản ứng của cơ thể, được cho là bình thường, do vậy chúng không được coi là những tác dụng phụ của thuốc. 2 người còn lại thì một người có triệu chứng buồn nôn và một người khác thấy khó chịu ở dạ dạy và táo bón.
**SỬ DỤNG NALTREXONE TRONG CAI NGHIỆN** **VỚI BỆNH NHÂN VẪN DUY TRÌ METHADONE**
(trang 70)
BS. Neil Haas, BS. Walter Ling, TS. Elaine Holmes,
BS. Mara Blakis, Ths. Margaret Litaker
Nghiên cứu này nhằm kiểm tra, đánh giá vai trò của Naltrexone với bệnh nhân vẫn đang duy trì Methadone với mong muốn cai nghiện. Lúc bắt đầu nghiên cứu, có gần 300 bệnh nhân trong chương trình điều trị dùng Methadone, phần lớn trong số họ đã theo chương trình được trên 2 năm, toàn bộ là nam giới. Về nhóm dân tộc thì gồm da trắng, da đen và người Mỹ-Mêhicô, mỗi nhóm chiếm 1/3. Toàn bộ bệnh nhân này có tinh thần cai nghiện và trong khoảng từ 7/1974 đến 10/1975, được tham gia vào chương trình điều trị, được dùng liều là 50 mg hoặc thấp hơn, tham gia vào chương trình được từ 6 tháng trở lên thì được ghi tên chính thức, bất kể họ có quan tâm đến naltrexone hay không. Không tính các bệnh nhân vẫn đang cai trừ độc tố. Các bệnh nhân được phổ biến về Naltrexone, tác dụng của thuốc và được biết về phương pháp thử nghiệm mù đôi; 104 bệnh nhân được ghi tên chính thức, 15 người bị loại vì các lý do về bệnh tật, rượu hoặc tâm thần; 28 người không hoàn thành phần cai trừ độc tố (nhóm không hoàn thành – Incomplete Group); 61 bệnh nhân hoàn thành trọn vẹn cai trừ độc tố với Methadone và 32 người trong số này được chọn vào chương trình nghiên cứu với thuốc Naltrexone (nhóm nghiên cứu – study group).
Nhóm cũng đã cai trừ được độc tố (detoxified) nhưng không tham gia Chương trình nghiên cứu thì được gọi là nhóm từ chối không tham gia (refuser). Về độ tuổi (Age) và thời gian (time) tham gia trong chương trình sử dụng Methadone của 3 nhóm thấy tương tự giống nhau. (xem Hình 1 – Figure 1).
Lý do chính để đi đến quyết định cai nghiện là tinh thần thực sự muốn cai nghiện, sau đó là mong muốn không còn bị ảnh hưởng bởi những qui định khi dùng Methadone, ví dụ như phải đến cơ sở điều trị hàng ngày, khó có thể đi nghỉ. Ngoài ra là họ cũng muốn tránh xa những đối tượng nghiện và muốn khẳng định mình. Cũng có một số người cai nghiện là do bị áp lực từ gia đình. Những người có vẻ có quyết tâm cai nghiện cương quyết, cứng rắn nhất thì lại thường ít quan tâm đến Naltrexone. Những người còn chưa dám khẳng định khả năng cai nghiện của bản thân và những người còn lo lắng, băn khoăn về sự đảm bảo của cuộc sống sau này (công việc, các mối quan hệ, các qui định bắt buộc cuả pháp luật) thì họ cảm thấy việc duy trì Methadone vẫn có thể đảm bảo cho họ
(Trang 71) Lẫn từ một bài khác
Ở nhóm gồm các con cái có liều dùng 30mg/kg có khoảng 15% có tác dụng vào tuần thứ 26. Tỷ lệ mắc bệnh hói do đó cũng giảm xuống dưới 5% ở tất cả các nhóm kể từ tuần thứ 52 cho đến khi hết thí nghiệm. Nhóm con đực không có dấu hiệu bị mất lông.
Không phát hiện thấy có các phản ứng bất thường nào khác trong tất cả các nhóm trong suốt thời gian thí nghiệm.
**Cơ thể tăng cân:**
Được thể hiện trên các Hình 3 và 4 là cân năng trung bình của mỗi nhóm. Nó cho thấy là có tăng cân ở tất cả các con đực trong nhóm nghiên cứu có thể so sánh với nhóm đối chứng trong suốt 18 tháng đầu của nghiên cứu. Mức độ biến đổi không phải do liều dùng liên quan và có thể đóng góp thêm vào số lượng của mỗi nhóm, dẫn đến sự thay đôi lớn trong giá trị trung bình khi có một số con vật bị chết.
Sự suy giảm việc tăng cân ở nhóm các con cái được điều trị được thấy từ tuần 8 hoặc 12 cho đến khi kết thúc thí nghiệm. Không có những khác biệt liên quan đến liều dùng trong nhóm được điều trị, và sự khác nhau giữa nhóm được điều trị và nhóm đối chứng cũng tương đối nhỏ.
Khẩu phần ăn trung bình của 2 nhóm: nghiên cứu và đối chứng cũng không có sự khác nhau mấy.
**Kết quả xét nghiệm trên lâm sàng, huyết học, nước tiểu:**
Các kết quả về huyết học cho thấy có sự tăng đáng kể về thời gian tạo prothrombin đối với nhóm con đực dùng liều 30 và 100 mg/kg tại các tuần 52 và 104 và ở nhóm con cái của nhóm thí nghiệm thì ở các tuần thứ 104. Tuy nhiên, các giá trị này lại dơi xuống mức bình thường khi thí nghiệm ở chuột. Lưu ý là các số liệu kết quả ở nhóm con đực được lấy từ số lượng không lớn của những con còn sống sót. Kết quả của tất cả các chỉ số huyết học khác trong nghiên cứu trên chuột đều ở mức bình thường, mặc dù có một số kết quả là khác với nhóm đối chứng. Ngoại trừ tăng của chỉ số BUN ở một vài con đực còn sống sót tại tuần thứ 104, nó không đáng kể về mặt thống kê và cũng không liên quan đến liều lượng dùng, các kết quả về hoá lâm sàng và nước tiểu không cho thấy bất kỳ giá trị nào nằm ngoài mức bình thường hoặc tác dụng do liều lượng dùng gây nên.
**Về bệnh lý học:**
Quan sát trên tổng thể và về mô bệnh học trên những con chuột bị loại hoặc sau khi đã chết (post mortem) tại thời điểm giữa và khi kết thúc nghiên cứu thì thấy tương tự ở cả 2 nhóm nghiên cứu và đối chứng. Tỷ lệ trọng lượng của cơ quan nội tạng với cơ thể và của nội tạng với bộ não có thấy tăng lên ở những con cái ở mức liều dùng là 30 mg/kg và 100 mg/kg, với tuyến thượng thận tại các tuần thứ 13 và 26, với chức năng gan tại tuần 26 và 52 và với thận tại tuần thứ 52.
Cả 2 nhóm bị loại bỏ (sacrificed) và nhóm sau khi chết (post mortem) đều có xuất hiện những tổn thương của viêm phổi mãn tính. Ở một số con còn bị đồng thời cả tổn thương do viêm nhiễm ở phổi gồm viêm màng phổi và viêm cuống phổi khá nặng. Một số con có tổn thương do viêm nhiễm cấp tính ở một số phủ tạng có thể là do sự lan toả của máu từ phổi.
Nguyên nhân chết của hầu hết các con vật trong nghiên cứu này được cho là do những tổn thương viêm nhiễm của đường hô hấp, do viêm phổi.
U bướu phát hiện không thấy có sự khác nhau giữa nhóm con vật nghiên cứu và nhóm đối chứng
**Kết luận:**
Nghiên cứu 2 năm được thực hiện trên chuột với liều dùng hàng ngày thuốc Naltrexone là 10, 30 hoặc 100 mg/kg cho kết quả là không thấy có độc tố trong thuốc.
**Nghiên cứu độc tố của thuốc uống được thực hiện trong một năm trên loài khỉ:**
Nghiên cứu này được thực hiện theo bản hợp đồng của NIDA cùng với Industrial Bio-Test, Northbrook, Illinois, và khu vực thực hiện là Decatur thuộc Phòng thí nghiệm Illinois. Để xác định liều dùng phù hợp trong nghiên cứu có thời gian là 01 năm này, thì một nghiên cứu thí điểm đã được thực hiện, trong đó có 3 khỉ cái đã trưởng thành (5 – 6,5 kg) đã được đưa đến phòng thí nghiệm, ở đó trong một thời gian dài và không hề cho dùng thuốc ít nhất là trong 8 tháng. Sau đó chúng được uống viên naltrexone theo lịch như sau:
(Trang 72) - Tiếp theo bài viết ở trên
Sau 2 tuần, việc sử dụng thuốc được tạm dừng, tâm trạng lo lắng vẫn còn. Sau đó, người bệnh này lại bắt đầu dùng Methadone nhằm giảm bớt những lo lắng đó. Mặc dù tâm trạng bất ổn này được cho là do việc cai mau chóng các độc tố gây nên song yếu tố khác về pháp luật và xã hội vẫn được tính đến.
Lý do chính của việc ngưng sử dụng này (xem Bảng 1) là bởi tái nghiện hoặc do yêu cầu cần quay trở lại việc duy trì dùng Methadone. Có 11 người dơi vào nhóm này. với thời lượng sử dụng thuốc là từ 01 ngày cho đến 8 tháng. Nhìn chung những bệnh nhân này đã bỏ thuốc điều trị và bị tái nghiện. Sau đó họ có trực tiếp yêu cầu được dùng Methadone hoặc là đã không thể cai trừ độc tố trong thời gian đã định đó để có thể bắt đầu lại việc dùng thuốc điều trị (naltrexone). Do đặc tính không rõ ràng của nghiên cứu mù đôi nên cả nhân viên và người bệnh đều có xu hướng trở lại dùng Methadone nhanh hơn mức cần thiết của một nghiên cứu mở. 2 bệnh nhân đã sử dụng heroin hàng ngày được trên 2 tuần bất kể đã có cảnh báo. Lý do họ quay trở lại dùng Methadone là bởi những vấn đề về xã hội, tài chính và tính hợp pháp (dùng methadone không vi phạm luật pháp). Một bệnh nhân đã cố gắng thử vượt qua bằng việc tự định ra một liều chỉ “nửa thìa” mỗi lần thôi, sau liều lần thứ 7 thì anh ta đã cảm nhận thấy một tác dụng vừa phải của heroin, và lần tiếp theo nữa thì thấy tác dụng đầy đủ. Vào thời điểm 1/5/1976, trên một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu đã quay trở lại dùng Methadone (xem Hình 3). Trong đó có một bệnh nhân đã hoàn thành tốt 9 tháng tham gia nghiên cứu, trong thời gian đó anh ta không hề có kết quả nước tiểu là dương tính. Quan trọng hơn, thu thập từ bộ câu hỏi điều tra đối với những bệnh nhân đã quay trở lại dùng Methadone, 2 trong số 3 người sẽ quay trở về dùng Naltrexone nếu điêu kiện cho phép. Nghiên cứu tiếp theo của chúng tôi sẽ mách bảo chúng tôi có phải họ thực sự như vậy không.
** Những phát hiện và tìm tòi về Naltrexone đã khích lệ chúng tôi tiếp tục nghiên cứu của mình. Mặc dù đây không phải là liệu pháp thay thể cho Methadone đối với tất cả các bệnh nhân, song nó được xem là một bước tiếp theo đầy ấn tượng cho nhiều bệnh nhân đã ổn định được lối sống của mình bằng Methadone nhưng vẫn còn lo ngại những ảnh hưởng của ma tuý còn để lại. Trước khi Naltrexone ra đời, trong liệu pháp sử dụng Methadone đã có những câu hỏi được đặt ra bởi các nhân viên như là bệnh nhân phải duy trì Methadone trong bao lâu. Song hiếm thấy nhân viên nào chính thức đưa ra thảo luận hoặc hoàn toàn ủng hộ bệnh nhân nỗ lực cai trừ độc tố bởi họ còn chưa chắc chắn, tin tưởng. Với những ưu việt của Naltrexone thì có sự thay đổi hẳn về suy nghĩ của các nhân viên, họ cảm thấy rằng giờ đây họ đã có một thứ thuốc hiệu quả sau Methadone để giới thiệu với bệnh nhân. Nó giúp họ cảm thấy thoái mái khi thảo luận trao đổi không còn e ngại như trước. Triển vọng trong tương lai:**
** Mặc dù những phát hiện và trải nghiệm của chúng tôi về Naltrexone, tiến hành sau liệu pháp Methadone, vẫn còn khá sớm để có thể đưa ra đánh giá đầy đủ. Quan trọng cần xem xét tỷ lệ không ít người tái nghiện sau điều trị với Methadone. Kinh nghiệm của chúng tôi thấy là người bệnh đến với Naltrexone không chỉ hoàn toàn là do tác dụng ngăn chặn của thuốc mà còn bởi do sự tổ chức chương trình điều trị của chúng tôi. Trước đây hầu hết các bệnh nhân đã qua điều trị cai với Methadone là được mau chóng đưa luôn vào chương trình, điều này làm cho người bệnh có rất ít cơ họi để trải nghiệm trạng thái đã cai, không còn ma tuý. Việc tiếp xúc chỉ còn được thực hiện khi họ bị tái nghiện hoặc là cần phải điều trị tiếp tục Methadone. Còn Naltrexone lại cho phép họ được tiếp tục tham gia một cách tích cực vào giai đoạn chuyển đổi. Với các nhân viên cũng vậy, họ thấy Naltrexone cho họ niềm tin tưởng khi điêu trị cho người bệnh trong giai đoạn cai trừ độc tố (detoxification) và cả giai đoạn chuyển sang Naltrexone. Nó cũng cố toàn bộ cả chương trình phục hồi, tăng hiệu quả công việc của cả thầy thuốc lẫn người bệnh.. Dù vẫn còn tỷ lệ không ít người bỏ dở điều trị nhưng sô lượng người duy trì chương trình điều trị vẫn còn cao hơn nhiều lần số bệnh nhận đã cai trừ độc tố (detoxified) nhưng lại từ chối với Naltrexone. Do đó Naltrexone vẫn được xem là một liệu pháp điều trị chuyển đổi đối với nhóm bệnh nhân đã qua điều trị với Methadone. Ở nghiên cứu này, việc quyết định tham gia vào nghiên cứu được dựa trên sự tự lựa chọn của cá nhân. Trong tương lai sẽ cố gắng xác định những đặc điểm bệnh nhân phù hợp nhất với Naltrexone để đưa vào chương trình, được xem như là một mô hình chuyển đổi (từ Methadone sang Naltrexone). Kết luận:**
**MỘT SỐ PHÁT HIỆN VÀ BÌNH LUẬN TỪ MỘT NGHIÊN CỨU ** **VỀ NALTREXONE SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP MÙ ĐÔI**
(trang 74)
Ths. John Keegan, Carol Lavenduski, ACSW, BS. Kenneth Schoof
**Đặc điểm bệnh nhân:**
Cơ bản mấu chốt gồm có 3 nhóm bệnh nhân trong một nghiên cứu mù đôi với naltrexone thực hiện tại Bệnh viện Lafayette. Nhóm thứ nhất gồm những người đến với chương trình do được biết qua quảng cáo hoặc do được đưa đến chứ chưa hẳn đã muốn. Do vậy dữ liệu về họ chỉ gồm những thông tin cơ bản lấy từ tờ khai khi họ đến gặp. Nhóm thứ hai gồm những bệnh nhân đã được dùng Methadone (nhưng chưa dùng Naltrexone) nên thông tin dữ liệu về họ đầy đủ hơn. Nhóm thứ ba gồm bất cứ bệnh nhân nào đang được sử dụng thuốc của nghiên cứu (Naltrexone), dữ liệu của nhóm này cũng giống như của nhóm thứ 2 là tương đối đầy đủ.
Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định xem liệu có sự khác biệt nào giữa nhóm đang dùng Methadone và nhóm được dùng thuốc của nghiên cứu. Do nhóm đầu tiên thu thập được rất ít thông tin nên không đưa nhóm này vào so sánh. Còn lại 2 nhóm là nhóm dùng Methadone và nhóm nghiên cứu thì có những mục tương đồng về mặt phân tích khi so với thang điểm 45 MMPI cũng như với loại phân tích mã 2 điểm (two-point code). Thang điểm khó thích nghi với xã hội (social mal-adjustment scale) có mục về sự hổ thẹn và ít tham gia vào xã hội thì thấy có sự cao hơn đối với nhóm Methadone (p<05). Tuy nhiên cũng cần lưu ý là điểm số T (T score) của cả 2 nhóm đều tốt, trong giới hạn bình thường (T score < 60).
Trong thang điểm MMPI có một số mục có đặc điểm giống nhau, ví dụ như mục đánh giá về trạng thái u uất và tâm thần. Việc so sánh được thực hiện ở cả giữa thể thực và thể hư của cả 2 nhóm gồm các mục như: buồn rầu, chứng íctêri (quá kích động), rối loạn tâm thần, hoang tưởng và chứng điên. Ở cả 2 nhóm thì thể thực có tăng cao hơn thể hư song vẫn trong giới hạn bình thường. Phát hiện này cho thấy là cả 2 nhóm đều có xu hướng thổi phồng các triệu chứng của mình khi nhập viện điều trị cũng như sự thiếu tinh tế của họ.
Các chỉ số về xã hội và nhân khẩu học cũng được so sánh. Nhóm bệnh nhân dùng Naltrexone tương đối nhiều tuổi hơn (p<.05) so với nhóm dùng Methadone. Ở nhóm dùng Naltrexone thì số người là da đen và sống độc thân cũng nhiều hơn.
Giữa 2 nhóm cũng có sự khác biệt đáng kể (p<.05) trong 3 chỉ số về tiền sử xã hội: Nhóm bệnh nhân dùng Methadone chiếm số lượng nhiều hơn về có cha hư hỏng, còn nhóm dùng Naltrexone chiếm nhiều hơn về có cả cha và mẹ nghiện rượu hoặc ma tuý. Nhóm dùng Methadone sống cùng với người nghiện khác cũng chiếm số lượng nhiều hơn, những người nghiện khác ở đây có thể là vợ của họ. Chúng tôi có kinh nghiệm là trong 2 vợ chồng sống cùng nhau nếu một người đã nghiện thì rất có khả năng người kia cũng sẽ bị theo. Về tổng thể trên nhiều mặt có thể thấy là nhóm bệnh nhân dùng Naltrexone khá hơn, họ ít phạm pháp hơn, ít bị quản thúc hơn, có một số là cựu chiến binh. Về nguồn trợ giúp, thì nhóm bệnh nhân dùng Naltrexone có việc làm và có sự trợ giúp từ phía gia đình và bạn bè nhiều hơn, sự trợ giúp từ gia đình và xã hội đối với họ cũng ít hơn.
Cả 2 nhóm được đánh giá theo các tiêu chí gia đình như sau: Vai trò của cha mẹ và con cái, điểm tựa của gia đình, Mối quan hệ cộng sinh, trò chuyện trong gia đình, hợp tác trong gia đình, kỷ luật với con cái, sự ganh đua của bọn trẻ, ảnh hưởng của nhóm cùng trang lứa và vai trò của chủ hộ trong gia đình. Mặc dù ở đây không dùng cách phân loại theo phương pháp mù đôi song cũng không thấy có sự khác biệt lớn giữa 2 nhóm. Cả 2 nhóm đều có mối quan hệ trong gia đình không tốt, đặc biệt là cha mẹ không mẫu mực, các thành viên trong gia đình ít trò chuyện thân mật.
**Việc sử dụng Naltrexone hiện nay:**
Do nghiên cứu mù đôi dừng tiếp nhận nên chúng tôi quyết định sử dụng cách khác mà chúng tôi tin rằng có thể hiệu quả hơn. Đầu tiên, chúng tôi thử phương pháp phục vụ theo hướng công nghiệp, bằng cách đưa ra nhiều mô hình/phác đồ điều trị như là phác đồ: methadone, L-Methadylacetate, naltrexone, giả dược Dextromethorphan hydrobromide. Theo đó bệnh nhân sẽ được phân vào nhóm dùng Methadone hoặc nhóm cai phân theo các tiêu chí: MMPI, lý lịch nghề, phân loại theo tâm thần, tâm lý, động cơ, hoàn cảnh gia đình, mức độ phạm pháp. Sau đó họ lại được phân vào 1 trong 4 nhóm kể trên là methadone, LAAM, naltrexone, giả dược Dextromethorphan hydrobromide. Với cách làm này chúng tôi hy vọng biết được người nào phù hợp nhất từng phác đồ điều trị.
Những bệnh nhân đang được ân xá hoặc hưởng án treo cho thấy có kết quả điều trị tốt hơn. Tương tự như vây, chúng tôi tin rằng những bệnh nhân có nguồn thu nhập chịu sự ảnh hưởng của việc cai nghiện (cai tốt, thu nhập cũng tốt hơn) thì cũng cũng có tiến triển tốt hơn.
**Độ an toàn của liệu pháp:**
Chương trình nghiên cứu Naltrexone tại Detroit luôn theo dõi bệnh nhân cẩn thận trong đó có cả những bệnh nhân có huyết áp tâm thu và tâm trương tăng. Trạng thái tăng này không phải do Naltrexone mà có thể một số nguyên nhân là:
Tuy nhiên nguyên nhân thực sự vẫn chưa có lời giải. Kết quả phân tích huyết áp của nhóm Naltrexone và nhóm giả dược khá hữu ích song số người dùng Naltrexone đủ thời gian chưa nhiều lắm nên chưa thể có kết luận cuối cùng.
Nhiều bệnh nhân ở Detroit trong khi đang được điều trị với Naltrexone vẫn còn sử dụng các chất khác như: rượu, barbituate (loại an thần), amphetamine (loại kích thích). Việc dùng naltrexone cùng các chất này có thể là nguyên nhân của một số tác dụng phụ. Nghiên cứu trong tương lai cần làm rõ vấn đề này.
Do nghiên cứu chưa thực hiện phân tích kết quả trên phụ nữ nên việc điều trị cho vợ và chồng của người nghiện có khó khăn hơn. Khi có kết luận chính thức về độ an toàn của naltrexone thì công tác điều trị trên lâm sàng cũng sẽ tăng đáng kể.
**Một số vấn đề gặp phải trong nghiên cứu mù đôi:**
Chương trình nghiên cứu Naltrexone dự định ban đầu chỉ điều trị cho nhóm người được ân xá hoặc được bảo lãnh song có xảy ra những nghi ngại về tính pháp lý đối với nhóm người này nên cuối cùng việc hạn chế đối tượng bệnh nhân được tiếp nhận vào điều trị này được dỡ bỏ..Do đó các nhân viên đã quyết định mở rộng đối tượng được tiếp nhận, gồm những người đã qua chương trình dùng methadone (6 tháng) và tất cả những ai thực sự muốn cai nghiện. Chúng tôi đã liên lạc với các giám đốc của các trung tâm điều trị dùng Methadone trong vùng Detroit, tuy nhiên họ cũng không giúp được gì nhiều. Một trong những lý do chính là bởi sự tài trợ kinh phí cho trung tâm của họ là phụ thuộc vào số bệnh nhân, nên họ cần phải giữ lại bệnh nhân càng nhiều càng tốt.
Bệnh viện Lafayette nằm ở trung tâm của Detroit và phần lớn đối tượng được đưa đến là người da đen và cộng đồng người da đen này biết khá rõ về mục đích của Bệnh viện này là nghiên cứu về tâm thần nên họ có những nghi ngờ do đó nó đã làm cản trở phần nào chương trình nghiên cứu Naltrexone.
Khó khăn nữa là việc liên lạc với các tư vấn viên, nhân viên xã hội và các bác sĩ điều trị là những người hàng ngày phải tiếp xúc với bệnh nhân, nõ lực thuyết phục, đưa thêm người bệnh đến điều trị song con số vẫn còn rất khiêm tốn. Ngoài ra, rõ ràng là nhiều bệnh nhân được đưa đến chỗ chúng tôi là thuộc diện ngán ngẩm trong các chương trình trước đây. Khó khăn của chúng tôi là chưa có được nhóm người bệnh phù hợp.
Mô hình ban đầu của nghiên cứu là phương pháp mù đôi. Chính điều này đã gây ra một số vấn đề, bao gồm:
Cho đến giờ chúng tôi mới chỉ bắt đầu xác định một số yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến điều trị bằng thuốc đối kháng. Hiện thì thấy các bệnh nhân chưa phù hợp hoàn toàn với thuốc đối kháng. Do đó mục tiêu trong tương lai là phải xác định rõ hơn bệnh nhân nào phù hợp nhất với phương pháp điều trị này.
**MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ** **DO TỔ CHỨC NIDA THỰC HIỆN**
The NIDA Clinical Studies
**QUAN ĐIỂM VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 84)
*Ths. Richard B. Resnick, và Elaine Schuyten-Resnick, MSW *
Khi chất đối kháng ma tuý lần đầu tiên được giới thiệu đưa vào điều trị cai nghiện, bệnh nhân được điều trị không được lựa chọn phân loại và việc đánh giá mức độ thành công hay thất bại lại chỉ được dựa vào thời gian mà họ duy trì điều trị. Tuy nhiên cho đến nay công tác đánh giá của chúng tôi đã được cải tiến nhiều, xem xét cụ thể hơn như là: thuốc có thực sự hiệu quả và nếu có thì đối tượng nào là phù hợp nhất, kỹ thuật nào là tốt nhất để nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị? Một điểm nổi bật trong nghiên cứu của chúng tôi về Naltrexone là tìm hiểu “Ai phù hợp nhất”. Hy vọng rằng khi nghiên cứu hoàn thành, nó sẽ góp phần khẳng định hoặc phủ nhận mô hình điều trị cai nghiện mà chúng ta đang nói đến.
Trong phần trình bày hôm nay, tôi muốn chia sẻ cùng các bạn một số điểm trong phương pháp điều trị dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi. Là những nhà nghiên cứu, chúng ta.đều tâm nguyện hiến dâng cho sự nghiệp khoa học đầy khó khăn cùng những yêu cầu khắt khe. Tuy nhiên ở đây tôi không đề cập đến số liệu nghiên cứu cụ thể mà chỉ nêu lên một số vấn đề liên quan đến việc áp dụng thuốc trên điều trị lâm sàng.
Mặc dù chúng ta đang dùng loại thuốc tiên tiến có tác dụng dượclý đến tâm thần của người bệnh song theo quan điểm của chúng tôi thì nó cũng có gây ảnh hưởng xấu không nhỏ trong điều trị của nghiên cứu này mà dự kiến sẽ dùng làm mẫu để đánh giá các liệu pháp dùng thuốc khác: ví dụ như các hoạt chất có mục đích là điều chỉnh rối loạn chức năng tâm thần hoặc quá trình phát triển bệnh, mục đích có thể là làm giảm, xoá hẳn hoặc làm trầm trọng thêm một “triệu chứng đích” (target symptom). Dễ dàng nhận thấy tác dụng của thuốc khi thuốc gây ra những thay đổi đáng kể (dù là thay đổi tích cực hay là tiêu cực) trên hệ tâm thần của đối tượng được nghiên cứu; ví như là tác dụng mà Lithium gây với bệnh hưng cảm hoặc Imiprimine với bệnh trầm cảm. Chất đối kháng ma tuý không tác dụng trực tiếp với hệ tâm thần của người bệnh; lợi ích của nó chỉ là thứ yếu (secondary), bằng cách bảo vệ bệnh nhân tránh khỏi tác dụng của ma tuý.
Do vậy mà mô hình làm mẫu ở trên không hẳn là giống với mô hình dùng đánh giá ảnh hưởng của hoạt chất đối với các hội chứng có thể nhận thấy trên lâm sàng mà ở nhiều trường hợp là rối loạn tiềm thức. Ví dụ với một số người trạng thái thoải mái, hài lòng lại bắt nguồn từ những hội chứng trầm cảm (depressive syndroms). Tất cả người nghiện đều cảm thấy hài lòng, mãn nguyện khi dùng ma tuý, bất chấp là hậu quả để lại ra sao đi nữa, chỉ là những mất mát thứ yếu (secondary losses). Tiếp tục như vậy chúng tôi quan sát và đưa ra các mức độ mà bệnh nhân bị ảnh hưởng (do dùng ma tuý để lại), chúng thường gây cản trở trong điều trị; lúc đầu chúng được xem là thứ yếu song thực tế cho thấy với người nghiện, chúng rất quan trọng, là tác nhân đưa họ đến với chúng tôi để điều trị. Chúng tôi biết chắc chắn là chất đối kháng ngăn cản tái nghiện. Tuỳ thuộc vào việc người bệnh tuân thủ điều trị theo đúng yêu cầu của thầy thuốc về liều lượng dùng cũng như thời gian dùng thuốc.
Còn một vấn đề nữa, trong trường hợp người bệnh tham gia điều trị, đó là nỗ lực của chúng tôi, dành hết tâm sức và sự khéo léo của mình để làm sao thay đổi thái độ của họ, chấm dứt sử dụng ma tuý, thấy được tác hại thực sự của ma tuý. Chúng tôi hoàn thành nhiệm vụ của mình, một việclàm đáng được đánh giá. Do đó hiệu quả trên lâm sàng của các hoạt chất này không thể tách rời, mà nó song hành cùng với hiệu quả của bệnh viện, nơi đang sử dụng các hoạt chất đó.
Tôi sẽ thảo luận một số kỹ thuật trên lâm sàng mà chúng tôi thấy là quan trọng nhất, mặc dù chúng ta phải thừ nhận sự thật hiển nhiên là: đánh giá trên lâm sàng tốt chưa hẳn đã giải thích đầy đủ cơ sở, bản chất của kỹ thuật đó.
Khi sử dụng chất đối kháng ma tuý, điều then chốt là nhân viên phải giúp bệnh nhân hiểu rằng điều trị không chỉ đơn thuần là dùng thuốc. Rõ ràng để đạt được kết quả tốt, chính các nhân viên phải hiểu được, nắm được và tin tưởng công việc đang làm. Điều trị cai nghiện là công việc rất gian khó chứ không chỉ đơn giản là cấp phát thuốc. Như TS. Lee Schwarts, một cộng tác viên trong chương trình nghiên cứu của chúng tôi, thường nhắc nhở tôi là: “để chữa khỏi bệnh thì dùng thuốc thôi là chưa đủ”.
Tuy nhiên, thuốc chữa bệnh là công cụ để thực hiện trọng tâm ban đầu của liệu pháp – nó là một cách giúp người bệnh bắt đầu tin tưởng người thầy thuốc và nó tạo mối liên kết, hợp tác giữa đôi bên. Dù kỹ thuật liệu pháp nào được được đưa vào sử dụng thì chúng ta cũng không thể tập trung quá mức vào tầm quan trọng của mối quan hệ tốt và tích cực giữa giữa thầy thuốc và bệnh nhân. Mối quan hệ này có thể được củng cố bằng nhiều cách, từ việc trợ giúp người bệnh trong giai đoạn sau cai cho đến các mặt tình cảm mà người nghiện thiếu thốn trong cuộc sống của họ. Khi lần đầu tiên chúng tôi triển khai chất đối kháng, chúng tôi đã không tính đến các yếu tố đó và kết quả khá nghèo nàn; người bệnh được củng cố khi họ được tiếp xúc đều đặn với nhân viên có chuyên môn và cảm thông, dù là mỗi lần gặp cũng chỉ ngắn ngủi.
Dần dần, người bệnh học được cách trông cậy vào thầy thuốc chứ không phải trông cậy vào ma tuý, giúp họ giải toả khỏi những âu lo, có được lời khuyên, giải pháp cho những vấn đề, những điều còn phân vân trong cuộc sống. Qua mối quan hệ liệu pháp này, bệnh nhân có động lực tích cực khi họ lựa chọn, quyết định các vấn đề, điều này góp phần giúp họ sớm ổn định và hoà nhập hơn.
Một yếu tố cần được xem xét trong điều trị đó là lợi ích khi mà bệnh nhân được giảng giải về thuyết điều kiện (conditioning theory) để họ có thể nhận thấy được những dấu hiệu của phản ứng có điệu kiện trong bản thân. Bệnh nhân hiểu được có thể hiện tiến triển đáng kể trong các lần phỏng vấn về sau. Ngoài ra, lợi ích nữa là cảnh báo họ về khả năng có thể xảy ra tái nghiện tại một lúc nào đó trong tương lai, dù là đã qua một thời gian dài đã được điều trị bằng chất đối kháng thành công.
Tuy nhiên, sự việc dừng sử dụng chất đối kháng rồi sau đó lại dùng ma tuý mà cho rằng việc điều trị là thất bại thì chưa được thoả đáng. Liệu bạn có thể nói lá mao địa hoàng là điều trị không hiệu quả nếu một người bệnh bị xung huyết tim dừng sử dụng nó? Qua các nghiên cứu được thực hiện, chúng tôi nhận thấy là khoảng thời gian bệnh nhân tham gia điều trị với Naltrexone tăng hơn lên ở mỗi lần điều trị về sau.
Cách thức mà chúng tôi sử dụng cũng tương tự như cách điều trị các bệnh mãn tính. Bệnh nhân phải được biết là khi nào tạm ngưng sử dụng thuốc, khi có triệu chứng tái nghiện thì họ cũng cần báo cáo để tiếp tục sử dụng chất đối kháng. Hãy hình dung tác dụng tích cực của nó đối với người bệnh và gia đình họ khi thấy không có gì phân biệt giữa điều trị cai nghiện với các loại bệnh khác. Tác động về tinh thần đối với người bệnh cũng khá nặng nề khi họ đã từng bị đối xử không tốt, bị xa lánh - mỗi lần tái nghiện lại bị coi là “đồ bỏ”- thực tế việc này đã xảy ra không ít. - “Ý tôi là nếu tôi có lỗi lầm, sai phạm, thì tôi còn có thể quay trở lại với chương trình?”.
Trọng tâm của điều trị là người bệnh cần thay đổi “lối sống” chứ không phải là “sẽ không bao giờ sử dụng ma tuý nữa”. Nếu đây là trọng tâm đúng, mà chúng tôi cũng tin tưởng là đúng, thì tiếp theo nhân viên điều trị cũng phải tin tưởng để truyền niềm tin đó tới người bệnh. Với một số người, bản cam kết phục hồi cùng chất đối kháng chỉ được thực hiện sau khi bị tái nghiện hoặc đã tái nghiện một vài lần. Một số tự cảm thấy hổ thẹn, một số khác cần có thêm thời gian để hiểu thầy thuốc có quan tâm tới họ, sẵn lòng giúp đỡ họ những lúc khó khăn.
Chúng tôi phát hiện là hầu hết những bệnh nhân phục hồi thành công đều là những người biết cách dựa vào sự giúp đỡ của thầy thuốc, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của điều trị. Khi mối quan hệ này trở nên tin cậy cùng với những nguồn vui mới thì bệnh nhân cũng ngày càng cảm thấy những hứng thú từ ma tuý cũng vơi đi.
Đưa ra đây một ví dụ cụ thể của một trường hợp để minh hoạ:.
Một bệnh nhân nam 28 tuổi đã được chúng tôi điều trị với Methadone được 4 năm, cảm thấy hoàn toàn không còn ma tuý, đã có những chuyển biến tích cực trong cuộc sống. Thầy thuốc điều trị cũng đã có kết luận tốt song có đề nghị là điều trị thêm với Naltrexone. Ban đầu anh ta từ chối vì cho rằng không cần thiết. Hai tháng sau lần cuối cùng dùng Methadone, người bệnh này bắt đầu cảm thấy phải vật lộn với cảm giác khó chịu và thèm ma tuý ngày càng tăng. Anh ta dùng liều 400 mg Methadone tại nhà và bắt đầu có cảm giác dễ chịu ngay. Trong thời gian này anh ta gặp thầy thuốc hàng ngày, liên lạc cả vào ban đêm và ngày nghỉ cuối tuần khi cảm thấy căng thẳng và có triệu chứng nặng. Cuối cùng thì các triệu chứng vẫn càng ngày càng trầm trọng đến mức bệnh nhân cảm thấy không thể chịu đựng nổi và anh ta đã gọi điện thoại đến bệnh viện báo cáo sự việc. Trên đường tới bệnh viện có qua East Harlem là nơi trước đây thường kiếm ma tuý ở đó, anh ta đã phải quyết liệt chống lại cám dỗ. Bệnh nhân này cuối cùng đã đến bệnh viện và đề nghị cho được điều trị với Naltrexone.
Sau đó, anh ta đã tuyên bố rằng Naltrexone đã cho anh một tinh thần thoải mái, có nghị lực, bản lĩnh. Ngoài ra bệnh nhân cũng thừa nhận là duy trì mối quan hệ tốt với thầy thuốc đã giúp bệnh nhân vươn lên, hướng tới những điều tốt đẹp, không ma tuý. Trong những tháng đầu tiên điều trị cai nghiện, chính thầy thuốc là người giúp đỡ đầu tiên, sau đó là sự trợ giúp của thuốc Naltrexone. Nếu không đủ 2 sự trợ giúp này thì không thể thành công. Bệnh nhân này dùng Naltrexone chỉ 01 tháng, khi cảm thấy tốt là thôi không dùng. Cho đến hôm nay là đã được trên 2 năm, bệnh nhân vẫn duy trì tốt, không có ma tuý. Chúng tôi có nhiều bệnh nhân tương tự như vậy: Thuốc đối kháng và Thầy thuốc phải kết hợp cùng nhau giúp đỡ người nghiện.
Việc đến điều trị cũng là một vấn đề quan trọng. Bệnh nhân dùng Methadone đến bởi họ sợ bị ốm đau, bệnh tật; bệnh nhân dùng thuốc đối kháng không có lo sợ như vậy. Việc đến với điều trị của họ xuất phát từ lòng mong muốn thực sự là duy trì một cơ thể không ma tuý, lo lắng với gia đình hay với những người thân yêu, hoặc bởi mối quan hệ tốt với thầy thuốc. Cũng có vài người đến bởi có cam kết từ đầu với thầy thuốc. Có thông điệp mạnh mẽ tới bệnh nhân là nếu họ bỏ một ngày điều trị thì sẽ bị thầy thuốc gọi ngay. Bệnh nhân đã bày tỏ ngạc nhiên về điều này bởi họ chưa từng thấy bao giờ như vậy ở những nơi họ đã từng đến điều trị.
Yêu cầu dùng thuốc hàng ngày là một cách tốt đối với bệnh nhân dùng chất đối kháng, ít nhất là trong những tháng đầu tiên. Nó không chỉ tạo quy củ trong cuộc sống của bệnh nhân cũng như tạo mối liên lạc giữa thầy thuốc và người bệnh mà nó còn nhắc nhở thầy thuốc về tiềm ẩn khả năng tái nghiện nếu họ bỏ một ngày thuốc. Nhiều bệnh nhân cảm thấy là họ có thể bỏ một ngày thuốc và dùng ma tuý chỉ “một thoáng thôi”. Về việc này chúng tôi thấy chất đối kháng có ưu điểm bởi 2 lý do: Bệnh nhân phải đưa ra một quyết định tỉnh táo khi bỏ thuốc điều trị, họ không thể phủ nhận trách nhiệm của mình khi dùng ma tuý. Rất nhiều bệnh nhân tích cực đang dùng chất đối kháng – theo nhận định của chúng tôi - lại có dấu hiệu dùng ma tuý do thụ động, do bốc đồng.
Bằng cách giúp bệnh nhân hiểu được những động cơ đó, người thầy thuốc đã làm cho bệnh nhân ý thức được hành động của họ, thay vì việc lấp liếm cho rằng việc dùng ma tuý là do một chút “yếu đuối”, không làm chủ được bản thân. Chúng tôi thường nói với bệnh nhân và gia đình họ rằng việc không chấp hành đúng chỉ định dùng thuốc cũng đồng nghĩa với việc bệnh sẽ nặng hơn. Một bệnh nhân còn đang lưỡng lự, chưa dùng thuốc thì cũng không hẳn là sẽ bỏ thuốc ngày hôm đó nếu anh ta biết rằng làm như vậy thì cũng như thể tuyên bố với gia đình và nhân viên rằng: ”Hôm nay tôi sẽ bắn vài bi heroin”. Chúng tôi thấy rằng sự tác động của gia đình rất có ảnh hưởng khi người cai nghiện còn đang lưỡng lự, anh ta sẽ được hỗ trợ để vượt qua cho đến khi có tâm lý ổn định, đủ tỉnh táo và bản lĩnh.
Kết luận lại chúng tôi mạnh mẽ nhấn mạnh rằng người thầy thuốc cần coi đối tượng nghiên cứu của mình nhưng các bệnh nhân - cần toàn tâm, toàn ý, hết lòng cứu chữa cho họ, hồi phục cho họ như với bất kỳ bệnh nhân nào khác – không phân biệt người nghiện với các người bệnh khác.
**KINH NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG BẰNG NALTREXONE** **TRÊN 370 NGƯỜI CAI NGHIỆN**
(Trang 88)
*Muriel Thomas RN, Ths. Frank Kauders, * *Marcel Harris, Judy Cooperstein, RN, * *TS. Gordon Hough, Ths. Richard Resnick*
**Giới thiệu chung:**
Bộ phận Nghiên cứu và Điều trị cai nghiện (Division of Drug Abuse Research and Treatment) của Trường đại học y khoa New York bắt đầu sử dụng Naltrexone vào năm 1973. Kể từ đó, 370 người nghiện đã được điều trị cai trừ độc tố gây nghiện (gọi là cai nghiện – detoxified) và tiếp theo cho dùng Naltrexone. Nơi điều trị được đặt ở East Harlem là nơi có tỷ lệ người nghiện cao. Thành phần người nghiện được điều trị ở đây gồm: 38% là người da đen, 38% nữa là người Puerto Rican, và 24% còn lại là da trắng. Chất nghiện/ hay bị lạm dụng chủ yếu là Heroin /hoặc Methadone bất hợp pháp. Bệnh nhân đến đây điều trị thuộc đủ mọi thành phần xã hội song chủ yếu là tầng lớp có địa vị kinh tế - xã hội thấp. Họ được đưa đến điều trị từ các cơ quan, tổ chức trong cộng đồng như là các nhân viên thi hành án, các cơ sở cai nghiện trong khu vực, và cả những bênh nhân được biết tới Naltrexone và nói với bạn bè và người thân.
Khi chúng tôi bắt đầu nghiên cứu Naltrexone, rất nhiều bệnh nhân đã tỏ ý nghi ngờ. Lúc đó Cyclazocine đã phổ biến trong cộng đồng. Không giống như ở các cơ sở điều trị khác, bệnh nhân ở Trường đại học Y khoa New York đã được sử dụng Cyclazocine mà không gặp mấy khó khăn và tác dụng phụ. Do vậy việc triển khai dùng Naltrexone cần phải quảng bá để cả thầy thuốc và bệnh nhân tin tưởng, sẵn sàng đón nhận Naltrexone vào điều trị.
**An toàn & Tác dụng phụ:**
Phát hiện trước tiên và có thể là quan trọng nhất trong điều trị bệnh nhân với Naltrexone là thuốc an toàn với rất ít tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường thấy (dù ở trên rất ít bệnh nhân) là đau thượng vị, đặc biệt là khi uống thuốc lúc đói, và huyết áp có tăng nhưng ở mức không đáng ngại. Triệu chứng đau thượng vị có giảm tần suất khi tần suất sử dụng thuốc có thay đổi. Ở những bệnh nhân đầu tiên, đây là triệu chứng duy nhất trên bảng danh sách, nó có tăng khi Naltrexone được dùng tiếp theo sau 7 ngày không dùng ma tuý hoặc sau một thời gian dùng loại giả dược. Triệu chứng đau này thường làm bệnh nhân thờ ơ trong lần 2 sử dụng thuốc tiếp theo.
Việc tiêm Narcan (0,8 – 1,2 mg naloxone) trước khi sử dụng Naltrexone được giới thiệu áp dụng. Nếu việc tiêm này làm lắng các triệu chứng thì việc dùng Naltrexone vẫn phải đợi cho đến khi kiểm tra Narcan là âm tính. Thử nghiệm trên hầu hết bệnh nhân cho thấy Narcan cho phép liều dùng 100 mg Naltrexone không gây khó chịu. Phát hiện này cho thấy là trên nhiều bệnh nhân triệu chứng đau trên chỉ là một triệu chứng thứ yếu khi cai. Đến nay thì số lượng bệnh nhân bị đau thượng vị còn rất ít, những bệnh nhân này thường là có tiền sử đau dạ dạy, ruột từ trước. Triệu chứng đau khi sử dụng Naltrexone có thể điều chỉnh bằng việc làm giảm a-xít trong dạ dày hoặc là ăn trước khi uống thuốc.
**Một số xem xét khi điều trị:**
Phát hiện thứ hai của chúng tôi là Naltrexone rất nhạy cảm với rất nhiều bệnh nhân, dù là có hiệu quả nhất nhưng nó đòi hỏi thái độ tích cực của nhân viên và chương trình điều trị phải đa dạng. Việc dùng Methadone vẫn nên duy trì, đặc biệt với bệnh nhân chưa phù hợp với chất đối kháng. Số liệu về nhập viện, xuất viện của 262 bệnh nhân được điều trị trong một năm rưỡi qua cho thấy có khoảng 40 người đã quay trở lại tái nhập viện 3 lần. Tại thời điểm viết báo cáo này (tháng 5/1976), có 9 trong số 50 bệnh nhân đang được điều trị với Naltrexone đã bỏ điều trị, bị tái nghiện, và sau đó đã quay trở lại. Số liệu ở chỗ chúng tôi cho thấy là bệnh nhân sẽ duy trì điều trị lâu hơn ở những lần được tái nhập viện về sau.
Trong 18 tháng vừa qua, có 20 người đã dùng Naltrexone chỉ 01 liều, 39 người dùng Naltrexone nhiều hơn 01 lần nhưng dưới 01 tuần, 132 dùng thuốc được từ 1 tuần đến 3 tháng, 50 người từ 3 tháng đến 6 tháng và 21 người là trên 6 tháng.
Nghiên cứu có cho thấy không có mấy yếu tố tác động đến việc bệnh nhân đồng ý sử dụng thuốc, ngoài việc bệnh nhân bày tỏ muốn cai hoàn toàn ma tuý. Chúng tôi tin rằng công tác tư vấn với việc phỏng vấn nghiêm túc, trò chuyện thân mật là một khâu rất quan trọng trong điều trị với Naltrexone. Mức độ mà tư vấn viên ảnh hưởng đến người nghiện có tác động đến việc duy trì hay quay trở lại điều trị của bệnh nhân. Khi tư vấn, nhân viên giúp bệnh nhân bày tỏ, nói ra những gì họ còn e ngại. phân vân; nhấn mạnh rằng để chữa khỏi bệnh thì chỉ dùng thuốc thôi là chưa đủ. Kinh nghiệm cho chúng tôi thấy: điều trị là cả một quá trình với những giai đoạn khác nhau, có cả những tiến bộ sau khi vượt qua tái nghiện. Chúng tôi nói với bệnh nhân rằng hãy quay lại điều trị nếu cảm thấy có triệu chứng thèm hoặc tái nghiện. Một điểm đặc biệt của Naltrexone là thuốc cho phép sử dụng khi họ cảm thấy có dấu hiệu thèm ma tuý, không sợ bị ảnh hưởng xấu do dùng thuốc.
Có một số bệnh nhân đến với cơ sở điều trị song vẫn có những e ngại, ngại ngùng tiếp xúc với thầy thuốc. Có một bệnh nhân đến chỗ chúng tôi 5 ngày/tuần, duy trì như vậy trong nhiều năm. Anh ta đã từ chối lịch làm việc 3 ngày/tuần khi cho dùng Methadone. Khi bệnh nhân này đã được điều trị cai xong (detoxified) và chuyển sang dùng Naltrexone thì anh ta lại tiếp tục đến khu điều trị 5 ngày/tuần. Gần đây anh ta đã đồng ý lịch 3 ngày/tuần. Tuy vậy quan hệ của bệnh nhân này với các thầy thuốc vẫn rất hời hợt, duy trì đến bệnh viện 3 ngày/tuần chỉ đơn giản là để lấy thuốc Naltrexone.
Nhìn chung nhân viên của chúng tôi chấp nhận cách đến điều trị như vậy; Bệnh nhân đến điều trị, có bỏ dở, rồi lại quay trở lại điều trị. Người bệnh tìm thấy sự tin cậy ở thầy thuốc và bệnh viện chứ không chỉ đơn thuần là thuốc điều trị. Ở chỗ chúng tôi cũng không còn thấy ngạc nhiên việc người bệnh hăm hở đến song rồi lại ca thán những khó khăn khi bắt đầu điều trị. Hầu hết là cần có thời gian để quen dần với việc điều trị và những thay đổi.
**Một số chỉ định đặc biệt với Naltrexone:**
Chúng tôi nhận thấy rằng Naltrexone còn có hữu hiệu với một số nhóm người nghiện khác ngoài nhóm nghiện ở đường phố. Thứ nhất là nhóm bệnh nhân đã cai nghiện với Methadone. Chúng tôi đang nghiên cứu dùng Naltrexone như là một phương pháp điều trị chuyển đổi (transitional treatment) cho nhóm này. Trong một nghiên cứu mù đôi thử nghiệm so sánh nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược: lấy 25 bệnh nhân thử nghiệm nghiên cứu; toàn bộ những người này đã được điều trị với Methadone được từ một năm rưỡi đến 3 năm, đang đi làm hoặc đi học và không hề lạm dụng ma tuý từ 6 tháng trở lên trước khi bắt đầu thực hiện cai. Sau khi có thoả thuận đồng ý, bệnh nhân được phân một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược. 19 bệnh nhân đầu tiên được coi là có hiệu quả theo đánh giá chủ quan của các nhân viên và được đưa vào liệu pháp với tư vấn viên. 6 bệnh nhân gần đây nhất được giao cho một nhân viên quan sát theo dõi để đánh giá, người này hoàn toàn không biết bệnh nhân nào thuộc nhóm nào trong 2 nhóm nghiên cứu (Naltrexone & giả dược). Các bệnh nhân đều được cho biết về tác dụng của thuốc là có thể làm giảm các triệu chứng khó chịu xảy ra sau khi cai bằng Methadone.
Toàn bộ bệnh nhân dùng thuốc Naltrexone đều cho thấy có ít các triệu chứng hơn so với nhóm bệnh nhân dùng loại giả dược. Sự khác biệt giữa 2 nhóm chưa thể hiện rõ về mặt thống kê. 6 bệnh nhân gần đây nhất cũng được so sánh về phản ứng qua phỏng vấn trên lâm sàng. Một số bệnh nhân chủ yếu tập trung về những khó khăn trong mối quan hệ với mọi người ở nhà, tại cơ quan hay trường học; ít có những phàn nàn về thể trạng cơ thể. Với những bệnh nhân còn lại thì lại ngược lại: khi phỏng vấn trên lâm sàng họ chủ yếu phàn nàn về thể trạng cơ thể hơn là các khó khăn trong các mối quan hệ với mọi người. Khi nghiên cứu dừng áp dụng mù đôi, 6 tháng sau khi đã cai xong (detoxified) hoặc có thể gọi là kết thúc điều trị, thì các bệnh nhân hay phàn nàn về các vấn đề về giao tiếp với mọi người khác thì hầu hết là thuộc nhóm dùng thuốc Naltrexone; còn nhóm hay phàn nàn về thể trạng cơ thể lại thuộc nhóm dùng giả dược. Lấy một trường hợp nổi bật như sau: Một bệnh nhân có phàn nàn về khó khăn trong mối quan hệ với bạn gái xảy ra trong 8 tuần điều trị đầu tiên, đến tuần thứ 9 thì lại bắt đầu phàn nàn về những triệu chứng khó chịu của cơ thể như: đau mỏi khớp, cu rút dạ dày, cảm giác hay chảy nước mắt và ra mồ hôi. Nhân viên quan sát và theo dõi (observer) đã ghi lại những thay đổi này trong biểu đồ của bệnh nhân. Qua nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy rằng việc kê đơn thuốc cho bệnh nhân có thể thay đổi từ loại thuốc thật sang loại giả dược vào cùng thời điểm mà quan sát thấy có những thay đổi trên lâm sàng ở bệnh nhân có liên quan.
Sự khác biệt giữa 2 nhóm trên cho thấy là Naltrexone có thể làm mất đi các triệu chứng khi cai nghiện (loại thứ cấp), đặc biệt là trạng thái ngủ mê man, chán ăn, mệt mỏi, kém tập trung. Bệnh nhân nào cảm thấy Naltrexone có hữu hiệu thì được nhận thuốc Naltrexone, còn những người cảm thấy không hữu hiệu mấy thì nhận loại giả dược. Thử nghiệm tiếp tục được thực hiện và qua đó những phát hiện về sự khác biệt giữa 2 nhóm dùng thuốc thật và loại giả dược sẽ góp phần quan trọng vào công tác điều trị.
**CƠ SỞ LÝ LUẬN TRONG ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 119)
*BS. Abraham Wikler*
*Giải thích từ ngữ:* *Trong bài này tác giả luôn dùng một số khái niệm như:*
ở đây có thể hiểu là Cai có sự trợ giúp của thuốc.
chủ yếu nhờ vào sự tự chống đỡ của cơ thể.
Cơ sở lý luận về điều trị cai nghiện bằng chất đối kháng ma tuý đã được thể hiện rõ bởi Martin và các đồng nghiệp (1966). Tóm lại, việc bệnh nhân ngoại trú tiếp tục duy trì trạng thái đã cai nghiện bằng một liều uống hàng ngày chất đối kháng ma tuý nhằm 2 mục đích: (a) loại bỏ động cơ, ham muốn tìm kiếm và sử dụng ma tuý; và (b) là dập tắt trạng thái thèm thuốc của cơ thể (kể cả lên cơn nghiện) do kiêng khem không dùng ma tuý – có thể coi tác dụng của thuốc như là một phản ứng với các tác động kích thích của môi trường xung quanh, với tác dụng đó thì khiến cho việc cai không điều kiện trước đây trở thành có điều kiện (Wikler, 1948; 1965). Không cần phải thêm gì khác, chỉ cần bệnh nhân ngoại trú duy trì dùng chất đối kháng để “hồi phục”, đồng thời trang bị cho họ những kỹ năng cần thiết để có một nghề nghiệp có ích trong xã hội, hình thành những mối quan hệ mới với những người không nghiện ngập để trợ giúp lẫn nhau, cũng như khuyến khích họ từ bỏ những thói hư, tật xấu được coi là bất hợp pháp, những thứ đã bám rễ, ăn sâu vào họ trong thời gian họ nghiện ngập. Quá trình duy trì dùng đối kháng ma tuý này cũng có tác dụng trợ giúp đắc lực cho những đối tượng đã được cai bắt buộc (theo qui định của nhà tù, có hoặc không có giai đoạn quản chế) trong đó nó có cho phép người cai nghiện tiếp xúc với những yếu tố “có thể gây nghiện” trong môi trường xung quanh; bệnh nhân có thể được thử thách với cả những triệu chứng do cai có điều kiện gây ra, cách điều trị này không sợ ảnh hưởng xấu từ tác dụng dược lý của ma tuý gây ra. Kết quả là nếu bệnh nhân được thử thách đầy đủ thì các triệu chứng do cai nghiện có điều kiện gây ra sẽ được dập tắt thông qua những thử thách được lặp đi lặp lại.
Nhấn mạnh về tầm quan trọng của việc tiệt trừ các triệu chứng do cai có điều kiện gây ra và các hành vi tìm kiếm ma tuý là để giảm thiểu ở mức thấp nhất khả năng xảy ra tái nghiện sau khi việc điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý của bệnh nhân ngoại trú kết thúc. Wikler (1974) đã đề xuất một chương trình “điều trị tích cực” thực hiện ngay khi bệnh nhân còn đang được điều trị cai nội trú trong bệnh viện, tiếp sau đó là điều trị ngoại trú bằng việc duy trì dùng chất đối kháng ma tuý. Dựa theo mô hình đã thí nghiệm trên động vật dùng để dập tắt các hành vi và phản ứng có điều kiện, một đề xuắt được đưa ra đối với nhóm bệnh nhân nội trú là: cho bệnh nhân đã cai và đã dùng chất đối kháng ma tuý được tiếp xúc với các điều kiện gây nghiện và tất nhiên cho thử thách với cả các triệu chứng do cai có điều kiên gây ra; thử cho đối tượng tiêm chích heroin vào người; hy vọng rằng, với tác dụng của chất đối kháng ma tuý thì ma tuý được tiêm chích này cũng mất tác dụng. Các điều kiện gây nghiện ở đây có thể là dùng bộ tranh về heroin (Teasdale, 1973) hoặc cảnh bệnh nhân đã cai tự tiêm chích heroin trong điều kiện không bị cản trở. Sau khi hoàn thành giai đoạn cai tích cực nội trú với chất đối kháng ma tuý, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị ngoại trú, hàng ngày uống thuốc đối kháng ma tuý. Giả định dưới các điều kiện khác nhau trong môi trường ngoại trú, bệnh nhân có thể dễ dẫn tới các hành vi tái nghiện thì trong điều kiện “tự nhiên” như vậy thì cuộc chiến chống lại ma tuý vẫn không hề ngưng nghỉ, vẫn được theo dõi thường xuyên, dù việc kiểm tra morphine qua nước tiểu không còn theo lịch như trước. Do vậy có đề xuất là nên duy trì tiếp tục dùng chất đối kháng ma tuý từ 10 tháng cho đến 01 năm (ngoài khoảng thời gian cai kéo dài là khoảng 30 tuần, Martin và Jasinski, 1969) và nếu nước tiểu vẫn âm tính với morphine thì có thể cho dừng chất đối kháng ma tuý. Các triệu chứng do cai có điều kiện và hành vi tìm kiếm ma tuý được tiệt trừ và bệnh nhân được “phục hồi”, khả năng tái nghiện giảm xuống mức thấp nhất.
Thí nghiệm trên chuột cho thấy tác dụng của liều tiêm chích morphine vào tĩnh mạch có thể được loại bỏ bằng việc điều trị (đón) trước bằng Naloxone và sự xuất hiện của một tác động có điều kiện thấy trong không gian kín đã được Davis và Smith (1974) chứng minh. Có một số câu hỏi được đặt ra trong nghiên cứu này là liệu rằng việc giảm áp lực đòn bẩy (lever-pressing) đối với morphine không hẳn là do các điều kiện bất lợi mà là do cai, với mức độ như là lúc vừa được điều trị trước với Naloxone; mức áp lực đòn bẩy không thấy tăng trước khi nó giảm sút nhanh chóng. Naloxone có thể gây ra một hội chứng tiềm ẩn do cai khá nghiêm trọng, ở chuột dù chỉ tiêm một liều lượng rất nhỏ morphine là 60 mcg/kg, trong 3 ngày trước khi có điều trị trước với Naloxone. Tuy nhiên ở một số con chuột khác cũng tiêm tĩnh mạch morphine, việc cai hoàn toàn được hoàn thành bằng việc dùng dung dịch nước muối (saline) thay thế cho morphine trong phòng kín và có tác động có điều kiện; dưới các điều kiện này áp lực đòn bẩy cũng không tăng.
Tuy nhiên như đã dự báo từ trước, tiến hành cai tích cực trên người gặp một số khó khăn đặc biệt bởi con người có giác quan nhận thức, suy luận, cảm nhận được hành động và sự việc nên kể cả người thực hiện thí nghiệm cũng khó đoán trước được. Từ một số báo cáo chưa được công bố cho thấy là có 2 vấn đề chủ chốt ảnh hưởng việc cai bằng chất đối kháng trên bệnh nhân nội trú: (a) bệnh nhân từ chối việc tiêm chích heroin hay bất kỳ chất ma túy nào khác khi thấy có tác dụng với chất đối kháng, anh ta biết rằng không còn bị “lên cơn” nữa; và (b) bệnh nhân báo cáo rằng chất đối kháng ma tuý đã làm anh ta không còn thèm ma tuý nữa, hay chất đối kháng có tác dụng “bão hoà”.
Vấn đề là liệu tác dụng đối kháng trong chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng hết chưa, tác dụng “bão hoà” trên cơ quan cảm thụ (receptor) là rất quan trọng trên cả 2 mặt là thực tiễn và lý thuyết. Nếu loại giả dược tạo ra dư vị giống như Naltrexone thì thử nghiệm mù đôi trong đó có cho đối tượng tiêm chích heroin hoặc hydromorphone có thể giải đáp được vấn đề này. Nếu đúng, thì tác dụng “gây bão hoà” của chất đối kháng ma tuý sẽ giúp xoá đi các triệu chứng
Ví dụ, một người nghiện được nhâp viện và được điều trị cai các độc tố gây nghiện (detoxified), sau đó
Phụ lục - kết luận tổng kết:
Nếu được chứng minh rằng chất đối kháng ma tuý có tác dụng “làm bão hoà” thì việc xoá đi các triệu chứng xảy ra do cai có điều kiện có thể diễn ra như sau: Cho nhập viện một nhóm người nghiện đã được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), cho họ ký bản hợp đồng thoả thuận (có mức thưởng tiền); cho ở nội trú trong bệnh viện ít nhất là một tháng, bất kể có cho họ được phép tiêm chích ma tuý hay không. Chưa sử dụng bất kỳ chất đối kháng ma tuý nào. Sau đó cho phép một số đối tượng tiêm chích heroin nhưng chưa cho dùng chất đối kháng ma tuý; trong khi đó số đối tượng khác không được phép tiêm chích bất cứ thứ gì. Khi xem lớp đàn anh đang tiêm chích nhưng lại không được phép làm như vậy tất nhiên sẽ gây cho người nghiện cảm giác “thèm muốn” và các dấu hiệu/ hay triệu chứng khác (có điều kiện- conditioned abstinence), cứ lập lại hàng ngày thì sẽ dần dần quen dần và cuối cùng là biến mất. Sau đó nên cho các đối tượng này dùng liều kháng đầy đủ bằng Naltrexone và cho phép ngoại trú khi mà không còn hành vi tìm kiếm ma tuý; có thể là naltrexone được duy trì sử dụng hàng ngày và đối tượng vẫn “thèm” heroin hay các chất ma tuý khác. Lại tiếp nhận loạt bệnh nhân mới nhập viện, cho nội trú và lại lặp lại là cho phép tiêm chích nhưng không cho kháng ma tuý, trong khi đó thì nhóm đã được tiêm chích trước đó mà không dùng kháng (blockade) thì bây giờ được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), thực hiện theo trình tự, cho ký hợp đồng khác nếu thấy cần thiết. Sau khi những đối tượng này chuyển sang ngoại trú, nhóm nội trú lại được hình thành tiếp. Về việc kiểm soát, thì một số đối tượng mà được cho phép tự tiêm chích heroin mà không dùng kháng thì có thể lại được điều trị trừ độc tố, rồi chuyển sang ngoại trú với việc dùng Naltrexone mà không cần trải qua trình tự điều trị tiêu trừ các triệu chứng do không dùng ma tuý gây nên.
**NHỮNG HẠN CHÉ TRONG PHƯƠNG PHÁP CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
BS. Roger Meyer, Ths. Mary Randall, Cn. Cecily Barrington, (trang 123)
BS. Steven Mirin, TS. Isaac Greenberg
Trong một nghiên cứu vào năm 1966, Martin đã đưa ra việc sử dụng Cyclazocine trong điều trị dài ngày cho người nghiện heroin. (1) Wikler đã đưa ra một chương trình về hành vi có ảnh hưởng tích cực trên bệnh nhân đang điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý, làm tiêu tan các triệu chứng do cai nhịn thuốc (
*đói ma tuý* – *conditioned abstinence*) và triệu chứng do vẫn dùng ma tuý. (2) Khi chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng một vài năm, thực hiện trên người bệnh vẫn hoạt động, đi lại; thì phác đồ của Wikler vẫn là phương pháp duy nhất trong điều trị bằng đối kháng ma tuý mà một mặt là hoàn toàn dựa trên cơ sở dữ liệu từ thực nghiệm trong Labô thí nghiệm, và mặt khác là dùng các đặc tính đặc biệt của chất đối kháng. Phác đồ của Wikler dựa trên khái niệm cho rằng các kích thích mà trước đó đi đôi với các triệu chứng do cai nhịn thuốc không điều kiện (unconditioned abstinence symptoms) cũng sẽ khơi gợi hiện tượng như trong hội chứng cai (abstinence syndrome) ở trên người đã từng nghiện ma tuý. Theo đó, những người này có thể bị tái nghiện do bị tác động từ các yếu tố từ môi trường xung quanh giống như ở trên. (3) Wikler đưa ra rằng với sự hiện diện của các yếu tố kích thích liên quan đó, thì người nghiện được điều trị với chất đối kháng ma tuý vẫn luôn phải có bản lĩnh trước ma tuý, cần dập tắt ngay hành vi sử dụng ma tuý. (2) Do đặc tính trung tâm của giả thiết cai nghiện dùng chất đối kháng ma tuý nên cần phải xem xét, đánh giá các số liệu gần đây, đây là việc quan trọng.và có thể tác động làm thay đổi phác đồ điều trị bằng chất đối kháng ma tuý này.
Khi định nghĩa trạng thái “tiệt trừ” (extinction), các nhà tâm lý học thực nghiệm (mà theo cá nhân tôi) có vẻ vẫn còn chưa đưa ra rõ ràng. (4) Một cái đơn giản nhất là việc tiệt trừ hành vi tìm kiếm thức ăn ở những con vật đang đói bụng, nó liên quan đến các yếu tố sau: 1) do những kích thích có sẵn trong môi trường, hình ảnh thức ăn phơi bày đã tạo ra cảm giác thèm ăn, và 2) các điều kiện có thể làm nảy sinh cảm giác thèm ăn (về hành vi/ behavior) nhưng động lực thúc đẩy (reinforcement) lại không xảy ra. Kết quả của điều kiện này là hành vi ban đầu đó (sự thèm thuồng) sẽ ngày càog lớn dần lên trước khi nó chấm dứt; ngưỡng hành vi bực tức giàm đi và tất nhiên làm cho hành vi này (sự bực tức) có khả năng tăng hơn.
Ở những con vật nghiện ở thể cho tự dùng ma tuý, hành vi tìm kiếm ma túy được dập tắt nếu cho thay dùng morphine bằng dung dịch muối. (5) nếu cho con vật nghiện dùng liều naloxone mức thấp, thì thấy hành vi tìm kiếm ma tuý của nó có tăng lên, giả sử trong trường hợp phản ứng lại với trạng thái khi cai nhịn ma tuý. (6) hành vi như vậy bị tiêu trừ khi có dùng liều chặn cao bằng Naloxone, do không thể giảm bớt triệu chứng do cai nhịn thuốc. (6) việc tiệt trừ biểu lộ phản ứng ở những con vật nghiện ma tuý có thể xảy ra. Cũng thấy rõ là hành vi có thể được tái lập lại dưới các điều kiện có mặt của các tác nhân kích thích.
Việc tiệt trừ các phản ứng tự phát ở thể có điều kiện xảy ra khi có một kích thích loại có điều kiện được lặp đi lặp lại mà lại không có tác động của loại kích thích không điều kiện. Theo đó, phản ứng tự phát sẽ không còn xảy ra đối với các kích thích có điều kiện. Do vậy, Goldberg và Schuster đã quan sát quá trình tiêu trừ nhanh chóng các phản ứng do cai nhịn có điều kiện (có quan hệ với ánh sáng đỏ - red light). (7) Ngược lại, các kích thích có quan hệ với việc làm gia tăng hành vi đến với ma tuý (v.d. một ánh sáng đỏ có mặt cùng với mỗi lần tiêm chích ma tuý) thì đòi hỏi cần có một số đặc tính bổ sung được duy trì cho đến 19 ngày sau khi cai hoàn toàn với ma tuý. (8) Giống như ánh sáng đỏ trong thực nghiệm của Goldberg và Schuster, một số kích thích cụ thể có thể đi đôi (theo mô hình điều kiện cũ) với những lúc cai không dùng ma tuý hoặc những lúc dùng thuốc đối kháng ma tuý, được thực hiện trên con vật nghiện (cai nhịn có điều kiện). Một số kích thích cụ thể khác cũng có thể có quan hệ với đặc tính gây nghiện của thuốc ma tuý, như đã được trình bày bởi Goldberg, Schuster, và Woods (8) và bởi một số người khác. Trong các thực nghiệm của Smith và David (9), các con chuột sẽ tiến tới, hay chúng bị đánh thức tỉnh bởi những âm thanh mà những âm thanh này trước đó có sự đi kèm với việc dùng ma tuý. Tóm lại, các con vật sẽ bị khơi dậy đến với ma tuý bởi những yếu tố kích thích trong môi trường xung quanh, những yếu tố mà trước đó chúng đã biết là có kèm với ma tuý.
Trong điều kiện có các yếu tố kích thích mà không liên quan đến ma tuý, thì người đã từng nghiện cũng sẽ không có xu hướng đến với ma tuý (ví dụ, người dùng heroin Việt nam quay trở lại Hoa Kỳ). Ngược lại, dưới các điều kiện kích thích có liên quan đến ma tuý – hình ảnh về việc sử dụng ma tuý trước đây, thì hoàn toàn có thể dẫn tới tái nghiện. Như Wikler đã chỉ ra rằng, sự tiệt trừ (extinction) sẽ không xảy ra ở những nơi mà trước kia không can hệ gì tới việc sử dụng ma tuý như là nhà tù và những nơi không ma tuý khác (gọi là dưới điều kiện không có ma tuý). (3) Vấn đề mấu chốt mà chúng tôi đang cố gắng xác định qua 3 năm thử nghiệm chất đối kháng ma tuý trên động vật và trên người là liệu rằng hành vi được quan sát dưới tác dụng của chất đối kháng ma tuý có phù hợp với những khái niệm về tiêu trừ trong các điều kiện như đã nói ở trên, hay nó phù hợp với các giải thích khác (ví dụ, về sự no nê bão hoà, trong điều kiện trái ngược, hoặc cả khuynh hướng phân biệt. (10, 11, 12, 13) Vấn đề này có ý nghĩa quan trọng không chỉ về cách tiếp cận của chương trình điều trị với cá nhân bệnh nhân, mà nó còn quan trọng về mặt xác định độ dài tối ưu trong điều trị với chất đối kháng ma tuý và cả cách dùng. Nó cũng có thể mang cả ý nghĩa về khả năng hiệu quả của phương thuốc.
**Các phương pháp:**
Các phương pháp được áp dụng trong công tác của chúng tôi đã được trình bày kỹ tại các hội nghị trước đây của tổ chức và lần này sẽ lại được trình bày ở phần sau. Cơ bản thì việc sử dụng heroin dưới các điều kiện có cản trở/kháng đã được quan sát theo dõi tại khu vực nghiên cứu trong thời gian được 10 ngày. Thuốc kháng ma tuý đã được dùng (1) dưới các điều kiện không che dấu (nonblind) khi mà tất cả các đối tượng đã trải qua kháng ma tuý sau một giai đoạn là 10 ngày có dùng heroin không bị cản trở, vẫn ở trong cùng khu vực, (2) dưới các điều kiện không che dấu, các đối tượng không trải qua giai đoạn có dùng heroin không bị cản trở trước giai đoạn kháng với naltrexone, và (3) dưới các điều kiện mù đôi, các đối tượng sẽ nhận thuốc naltrexone hoặc loại giả dược naltrexone. Ở điều kiện sau, các đối tượng bị cản trở có mặt tại khu nghiên cứu cùng lúc với các đối tượng không bị cản trở, nhận heroin. Trong mô hình ở phần sau, việc kết hợp bệnh nhân trong khoa tại bất kỳ thời điểm có thể gồm nhóm không đồng nhất (một, hai, hoặc 3 bệnh nhân cho dùng naltrexone, cùng với 3, 2 hoặc 01 bệnh nhân dùng giả dược) hoặc nhóm đồng nhất (tất cả bệnh nhân đều dùng naltrexone).
Dữ liệu được ghi nhận trên 31 đối tượng là những người đã trải qua giai đoạn kháng ma tuý tại cơ sở và được phát dùng naltrexone trong giai đoạn tiếp theo sau điều trị*. Những bệnh nhân này có trung bình là 7,6 năm dùng heroin (trong phạm vi là 4 đến 20), do vậy việc điều trị có trung bình là 5,5 lần với trước đây (phạm vi 2-25).
Thủ tục ký cam kết đã từng được trình bày bao quát và sẽ được nói thêm ở phần cuối của báo cáo này.
Kháng ma tuý: chỉ trừ 2 bệnh nhân, còn lại trên tất cả bệnh nhân thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống hàng ngày 50 hoặc 70 mg chất Naltrexone. Trong các nghiên cứu mù đôi, thì sử dụng một lượng tương ứng nước xi-rô để làm giả dược. Còn trong nghiên cứu ban đầu, liên quan đến 2 bệnh nhân dưới các điều kiện kháng, thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống Naloxone 500 mg với 4 lần/ngày.
Naltrexone được phân phát cho người bệnh ở giai đoạn điều trị tiếp theo là tại các nhà thuốc trong khu vực. Trong 14 tháng tiếp theo đó, mỗi lần sử dụng naltrexone tại nhà thuốc, bệnh nhân được phát thưởng 1$. Cứ 7 ngày sử dụng naltrexone, 5$ được giải ngân cho bệnh viện mà bệnh nhân chọn đến điều trị hàng tháng.
Các bệnh nhân đều được các y tá điều dưỡng giám sát 30 phút sau khi uống thuốc kháng ma tuý để đảm bảo là thuốc đã ngấm và không bị nôn mất. Đối với bệnh nhân ngoại trú thì sẽ được giám sát bởi các dược sĩ.
Việc sử dụng heroin: Heroin được sử dụng theo đường tĩnh mạch dưới sự giám sát về y tế; luôn cho phép các đối tượng được lựa chọn là tự nguyện không dùng ma tuý dù có sẵn. Lịch dùng ma tuý cho phép bệnh nhân dùng đến 6mg vào ngày 1 và 60mg vào ngày 10 với mức tăng là 6mg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 10. Liều cho phép 2 giờ tăng từ 0,5mg ở ngày 1 lên mức 5mg vào ngày 10; nếu chờ 4 tiếng giữa các liều thì đối tượng có thể cho gấp đôi liều 2 tiếng; nếu chờ 6 tiếng thì có thể gấp 3. Sau 6 tiếng thì không cho tăng luỹ tiến nữa. Nhóm dùng ma tuý được tính tích điểm, và điểm số có thể dùng để trao đổi với ma tuý trong những trường hợp cụ thể.
Đánh giá về tâm trạng và mức khao khát với ma tuý: đối tượng được ghi nhận lại về mức độ thèm muốn ma tuý theo các mức được tính trên thước 100mm. Trên thước này đối tượng ghi lại mức “thèm heroin” (từ cao nhất đến thấp nhất), thực hiện hàng ngày như là ghi điểm xuốt thời gian của chương trình nghiên cứu, trước và sau mỗi lần sử dụng heroin. Như đã trình bày, việc thèm ma tuý có quan hệ mật thiết với hành vi sử dụng thực sự các chất ma tuý dưới các điều kiện là bị cản trở hay không bị cản trở. Mạch, huyết áp, nhịp hô hấp và nhiệt độ được ghi lại hàng ngày (vào 8 giờ sáng), tại trước và sau khi dùng heroin. Kích thước đồng tử cũng được ghi lại trước và sau lần sử dụng đầu tiên trong ngày. Thiết bị đánh giá tâm trạng bệnh nhân – Osgood Semantic Differential Mood Self-report được sử dụng hàng ngày để đánh giá (vào 8 giờ sáng), và tại lúc trước và sau mỗi lần tiêm chích heroin.
Mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin có bị cản trở và các yếu tố nhân khẩu học và yếu tố thực nghiệm: Việc sử dụng heroin thực sự dưới các điều kiện có bị cản trở được nghiên cứu, xem như là một chức năng của các yếu tố về nhân khẩu học và thực nghiệm. Tổng số lần sử dụng, tần suất sử dụng và khối lượng heroin đã sử dụng thực sự dưới các điệu kiện có bị cản trở được sử dụng làm số liệu trong phân tích. Tuổi tác, số năm dùng heroin, tuổi bắt đầu sử dụng, số lần điều trị và số tháng ở trong tù kể từ khi bắt đầu dùng heroin đểu sử dụng làm các thông số về nhân khẩu học để xác định ảnh hưởng cuả tuổi tác, thời gian nghiện... Các điều kiện được dùng trong khu vực tiến hành nghiên cứu bao gồm: Thí nghiệm với thuốc Naltrexone theo phương pháp mù hoặc không mù (không cần che dấu), kinh nghiệm về kháng ma tuý đi kèm hoặc không đi kèm với kinh nghiệm trước đó về sử dụng heroin trong điều kiện có bị cản trở tại khu vực nghiên cứu điều trị, số đối tượng trong từng nghiên cứu, lấy mẫu đồng nhất đối chiếu với nhóm mẫu không đồng nhất.
Số liệu tiếp theo: Do mối quan hệ định đề giữa trạng thái “tiệt trừ” do cai và kết quả dài hạn trong cộng đồng sử dụng chất đối kháng nên dữ liệu cũng được đánh giá một cách tương đối với kết quả của những bệnh nhân đã trải qua kháng ma tuý trong khu nghiên cứu (cụ thể là liên hệ kết quả trong cộng đồng với tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở). Chúng tôi cũng so sánh kết quả của những bệnh nhân chỉ trải qua phần sử dụng heroin trong điều kiện không bị cản trở với những người trải qua giai đoạn kháng bằng việc dùng Naltrexone. Chúng tôi cũng so sánh kết quả ban đầu và kết quả dài hạn trong các nghiên cứu mù đôi và không mù mà trong đó có sử dụng naltrexone trong cộng đồng, có hoặc không có kèm theo khoản thưởng 1$ mỗi ngày.
Cuối cùng, dữ liệu được thảo luận có sự liên hệ với dữ liệu của các nghiên cứu trên động vật đã được thực hiện phối hợp với TS. Joseph Cochin và Gilbert Carnathan tại Khoa Dược, Đại học Boston.
**Các kết quả:**
Bảng 1 trình bày các điều kiện có trong thí nghiệm của nghiên cứu mù đôi và không mù. Lượng heroin và số lần sử dụng dưới các điều kiện này được so sánh. Tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở (blocked conditions) có tương quan tích cực với số năm được báo cáo là có sử dụng heroin (Spearman r = 0.45, p = < .01) và tương quan tiêu cực với độ tuổi bắt đầu sử dụng heroin (r = -0.33, p < .05) (nghĩa là tuổi bắt đầu dùng heroin càng trẻ thì càng có khả năng có tần suất cao hơn). Các yếu tố về nhân khẩu học khác (số tháng trong tù và số lần đã điều trị trước đây) không cho thấy có bất cứ mối quan hệ với tần suất sử dụng dưới các điều kiện có bị cản trở ở trong khu điều trị. Kiểm tra ban đầu với phương pháp Mann-Whitney U test để đánh giá ảnh hưởng của độ lớn của nhóm, tính đồng nhất của nhóm thử, các điều kiện có trong nghiên cứu mù đôi đối lập với những điều kiện có trong nghiên cứu thường khác với sự có mặt của chất đối kháng ma tuý. Không có yếu tố nào trong số này được dùng để phân biệt các tỷ lệ sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở. Thực ra thì các đối tượng có thâm niên nghiện lâu hơn (7-20 năm) sử dụng heroin nhiều hơn so với nhóm có thâm niên nghiện ít hơn (4-6 năm). Hình 1, 2 và 3 minh hoạ chiều hướng sử dụng heroin của 3 đối tượng có thâm niên ít hơn và các Hình 4,5 và 6 minh hoạ cho 3 đối tượng có thâm niên nghiện dài hơn.
Theo phương pháp của nghiên cứu mù đôi, một số bệnh nhân trải qua phần kháng ma tuý theo nhóm mà trong đó không có đối tượng bị cản trở, đồng thời một số đối tượng khác lại trải qua phần kháng với sự có mặt của các đối tượng vẫn đang “lên cơn nghiện”. Trong nghiên cứu này mới chỉ có 3 đối tượng trải qua kháng ma tuý trong điều kiện là trong nhóm có cả các đối tượng vẫn đang sử dụng heroin. Bảng II trình bày số liệu kết quả. Sự khác nhau giữa các nhóm chưa có ý nghĩa về mặt thống kê bởi số lượng đối tượng trong nghiên cứu không nhiều. Ngoài ra, hai trong số ba đối tượng trong nghiên cứu này có thâm niên sử dụng heroin trên 7 năm.
Quan hệ giữa việc cản trở/kháng (blockade) trong khu vực điều trị và việc sử dụng Naltrexone tại cộng đồng:
Cuối cùng, chúng tôi đã thực hiện kiểm tra mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin dưới các điều kiện cản trở/kháng trong khu nghiên cứu và động lực tự giác dùng thuốc Naltrexone tại cộng đồng, ít nhất là một ngày sau khi xuất viện. Thấy không có mối quan hệ nào giữa việc sử dụng thuốc kháng tại cộng đồng và tần suất sử dụng dưới các điều kiện kháng trong khu nghiên cứu. Cũng không có sự khác biệt về mặt thống kê trong kết quả giữa nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu (và có “lên cơn” đói heroin) và nhóm dùng thuốc kháng ma tuý. Do vậy, sự có mặt của các cá nhân vẫn lên cơn dùng ma tuý không có ảnh hưởng mấy tới việc sử dụng naltrexone tại cộng đồng.
Qua một thời gian là 3 năm, có 83 bệnh nhân tham gia vào chương trình nghiên cứu (loại 4 giường),*. có 49 người đủ tiêu chuẩn để đưa tiếp vào giai đoạn sử dụng Naltrexone tại cộng đồng. Trong 49 người đủ tiêu chuẩn điều trị ngoại trú này thì chỉ có 40 người là đã sử dung thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Trong các nghiên cứu không mù đôi (non-double-blind studies) (Nhóm 1- Group 1), 21 đối tượng đã tham dự và có 10 đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng;** trong các nghiên cứu mù đôi trước giai đoạn có thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 2), có 30 bệnh nhân tham gia và có 15 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone; trong khi tại các nghiên cứu mù đôi sau khi chúng tôi tiến hành việc thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 3), có 32 bệnh nhân tham gia và có 23 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng. (Bảng III). Toàn bộ 10 đối tượng trong Nhóm 1 đã sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng trong khi chỉ 5 trong số 15 và 19 người trong số 23 của các nhóm còn lại là có sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Xác định theo thang Chi-square cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa quan trọng về mặt thống kê trong việc sử dụng thực sự Naltrexone của các đối tượng trong các Nhóm 1 và 3 so sánh với Nhóm 2. Kiểm tra theo T-test được thực hiện để so sánh việc sử dụng Naltrexone dài ngày của các bệnh nhân thuộc 3 nhóm, là những người đã sử dụng Naltrexone thực sự tại cộng đồng. Việc sử dụng Naltrexone trung bình tại các thời điểm là một tháng, ba tháng và sáu tháng của 3 nhóm được so sánh với nhau. Xu hướng là bệnh nhân trong Nhóm 1 (p = < 0.1) sử dụng Naltrexone tại cộng đồng lâu hơn bệnh nhân trong Nhóm 2 và 3. Không có sự khác biệt về việc sử dụng Naltrexone trong 3 nhóm tại thời điểm khoảng tháng thứ 6. Trong 10 bệnh nhân vẫn duy trì Naltrexone được trên 90 ngày, thì 7 người tái nghiện sau khi dừng sử dụng Naltrexone, 2 người vẫn duy trì không ma tuý, và một người vẫn tiếp tục theo dùng Naltrexone và tham gia phần tư vấn cá nhân. Cả hai bệnh nhân sau khi ngưng sử dụng Naltrexone vẫn duy trì được trạng thái không ma tuý đã thay dổi chỗ ở và có được việc làm ổn định. Trong 7 người tái nghiện sau khi ngưng sử dụng Naltrexone thì chỉ trừ có một người, thì còn lại đều không còn việc làm tại thời điểm tái nghiện. 6 bệnh nhân sử dụng Naltrexone tại cộng đồng được từ 60 đến 90 ngày thì chỉ trừ có một trường hợp còn toàn bộ bị tái nghiện. Ngoại lệ đơn lẻ vẫn duy trì có việc làm sau khi tái nghiện gồm một trường hợp và thêm một trường hợp khác thì đã sang một bang khác để chốn khỏi sự truy nã. Chúng tôi không có thông tin thêm về trường hợp này. 6 bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được từ 30 đến 60 ngày và 4 trong đó đã tái nghiện sau khi dừng không dùng Naltrexone, 2 người còn lại hiện vẫn đang theo điều trị. 18 bệnh nhân đã sử dungj Naltrexone được từ 0 đến 30 ngày (tại ngày 30/4), 3 bệnh nhân vẫn đang duy trì sử dụng Naltrexone theo chương trình điều trị. Số còn lại đều tái nghiện. Việc tái nghiện của rất nhiều người bệnh, chúng tôi không cho là một kết quả tồi tệ không thể tránh khỏi bởi cũng có khá nhiều người sau khi tái nghiện đã quay trở lại điều trị với liều duy trì Methadone, tham gia nhóm trợ giúp, và một số là dùng Naltrexone.
Quan hệ giữa Thông tin cá nhân, các điều kiện trong thí nghiệm và Kết quả:
Bệnh nhân khi đựơc nhập viện đều phải điền vào các mục về nhân khẩu học theo mẫu (của Đại học Cơ đốc Texas – TCU, Viện Nghiên cứu Hành vi, Hồ sơ trong chương trình cai nghiện), những thông tin này được dùng để phân tích. Sử dụng giải pháp của Varimax về luân phiên trực giao, tính các mục bằng cách lấy trung bình của các mục có kết quả từ 0.40 trở lên sau khi các mục đã được chuyển đổi sang T-score chuẩn. Có 7 yếu tố được lấy. Có 3 nhóm kết quả được đem so sánh là: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nhưng thất bại với dùng Naltrexone; bệnh nhân sử dụng Naltrexone từ 1 – 30 ngày; và bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được trên 30 ngày. Phân tích theo 2 chiều về sự khác nhau đã so sánh bệnh nhân của 3 nhóm đối với 7 yếu tố. 2 yếu tố liên quan đến kết quả với Naltrexone. Những bệnh nhân bắt đầu sử dụng ma tuý khi còn ít tuổi, cũng bị bắt giữ khi còn ít tuổi, đã tham gia một số chương trình điều trị, không được nuôi dưỡng bởi cả bố và mẹ cho đến năm 12 tuổi, có xu hướng xấu hơn (F = 4.59, p < .015). Ngoải ra, nhóm bệnh nhân có mẹ (F = 1.631, p < .210) và có bố (F = 1.776, p < .184) có trình độ văn hoá thấp lại có xu hướng tốt hơn khi sử dụng Naltrexone. Phân tích theo thang chi-square của các thông số/ mục về nhân khẩu học của cá nhân đã được điều trị đã xác nhận các mối quan hệ đó. Ngoài ra, các bệnh nhân sống cùng vợ/chồng, cha mẹ hoặc người thân cũng có xu hướng tốt hơn nhóm chỉ sống với bạn bè, sống một mình, hoặc không ổn định. (Chi-square = 13.583, p < .194). Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu mù đôi với việc sử dụng Naltrexon tại cộng đồng mà không được tiền thưởng (1$ /ngày) cũng kém hơn đáng kể so với nhóm trong nghiên cứu thường (không mù/nonblind) hoặc nhóm trong nghiên cứu mù đôi, sử dụng Naltrexone tại cộng đồng có thưởng (Chi-square = 21.592, p < .002).
Tóm lại chúng tôi có thể nói rằng việc thách thức đối với kháng ma tuý tại cộng đồng là không phổ biến. Nếu trường hợp này xảy ra thì bệnh nhân làm như vậy bởi họ cho rằng tác dụng của thuốc kháng ma tuý đã hết. Xen kẽ với đó là việc bệnh nhân báo cáo cho rằng họ gặp phải những tác nhân kích thích và dùng Naltrexone để tăng cường quyết tâm cai trừ ma tuý.
**Thảo luận:**
**Thủ tục ký thoả thuận đồng ý:**
Thoả thuận đồng ý của người nghiện heroin với chương trình nghiên cứu đôi khi có liên quan đến việc sử dụng heroin là một vấn đề cần xem xét cẩn thận. Ngoài những nghiên cứu về con người do uỷ ban xem xét, thì dự án này cũng được nghiên cứu cẩn thận bởi một nhóm người từ Ban kế hoạch phòng chống nghiện ma tuý của Thống đốc bang Massachusett và nhân viên của Bộ y tế chuyên quản khu vực. Ở mức liên bang thì các uỷ ban của Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm và Viện sức khoẻ tâm thần quốc gia xem xét các thủ tục liên quan đến đạo đức và tính nhân văn cũng như các vấn đề về lợi ích và rủi ro đối với đối tượng.
Toàn bộ bệnh nhân được nhập viện từ các cơ sở phục hồi cai nghiện ở Massechusett hoặc qua giới thiệu của các bệnh nhân cũ. Trước khi được chấp nhận vào chương trình, từng người được kiểm tra về thể chất và tâm thần. Bệnh nhân đều được hướng dẫn đến các cơ sở khác để cai trừ độc tố nghiện (detoxification) nội trú hoặc ngoại trú trước khi tham gia vào chương trình nghiên cứu này và trước khi tham gia họ được phát một cuốn sổ tay bệnh nhân từ 8 đến 10 trang. Họ cũng được dẫn đi tham quan khu vực nghiên cứu và Bệnh viện McLean, được có cơ hội trò chuyện với các bệnh nhân.
Vào ngày nhập viện, bệnh nhân được phỏng vấn bởi một luật sư (cũng là một thành viên trong Uỷ ban nghiên cứu về con người của bệnh viện); sau khi nhận thấy bệnh nhân đã thông báo và hiểu đầy đủ về bản chất của dự án, họ ký vào bản cam kết đồng ý. Không tiếp nhận bệnh nhận bệnh nhân từ các cơ quan thi hành án, tất cả bệnh nhân đều là tự nguyện, được tự do quyết định dời khỏi dự án vào bất cứ lúc nào. Mỗi người có thể nhận được một khoản lên đến 700$ khi tham gia vào chương trình. Trường hợp nếu họ bỏ dở thì vẫn được phép giữa khoản tiền đã nhận.
Các lập luận về điều trị bằng chất đối kháng ma tuý thường tập trung chủ yếu vào các yếu tố điều kiện gây nghiện. Wikler là người tiên phong (năm 1948), với các thực nghiệm và quan sát trên lâm sàng của mình đã gây nhiều chú ý và quan tâm trong lĩnh vực này. Hiện nay thì thuốc đã có sẵn và xem ra phù hợp với các tiêu chuẩn đối với một thuốc đối kháng được phép sử dụng trên lâm sàng, vậy chúng ta tiếp tục ứng dụng cơ sở lý luận này như thế nào? Để trả lời câu hỏi này, trước tiên chúng ta phải kiểm chứng lại một số yếu tố điều kiện gây nghiện ma tuý ở người. Ở đây thì những nghiên cứu trên động vật không có giá trị (xem Wikler, 1973 để thấy một tổng kết toàn diện), những yếu tố về nhận thức tạo ra sự ngoại suy trực tiếp với các tình huống trên lâm sàng rất khó khăn này.
**QUAN ĐIỂM VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 84)
*Ths. Richard B. Resnick, và Elaine Schuyten-Resnick, MSW *
Khi chất đối kháng ma tuý lần đầu tiên được giới thiệu đưa vào điều trị cai nghiện, bệnh nhân được điều trị không được lựa chọn phân loại và việc đánh giá mức độ thành công hay thất bại lại chỉ được dựa vào thời gian mà họ duy trì điều trị. Tuy nhiên cho đến nay công tác đánh giá của chúng tôi đã được cải tiến nhiều, xem xét cụ thể hơn như là: thuốc có thực sự hiệu quả và nếu có thì đối tượng nào là phù hợp nhất, kỹ thuật nào là tốt nhất để nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị? Một điểm nổi bật trong nghiên cứu của chúng tôi về Naltrexone là tìm hiểu “Ai phù hợp nhất”. Hy vọng rằng khi nghiên cứu hoàn thành, nó sẽ góp phần khẳng định hoặc phủ nhận mô hình điều trị cai nghiện mà chúng ta đang nói đến.
Trong phần trình bày hôm nay, tôi muốn chia sẻ cùng các bạn một số điểm trong phương pháp điều trị dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi. Là những nhà nghiên cứu, chúng ta.đều tâm nguyện hiến dâng cho sự nghiệp khoa học đầy khó khăn cùng những yêu cầu khắt khe. Tuy nhiên ở đây tôi không đề cập đến số liệu nghiên cứu cụ thể mà chỉ nêu lên một số vấn đề liên quan đến việc áp dụng thuốc trên điều trị lâm sàng.
Mặc dù chúng ta đang dùng loại thuốc tiên tiến có tác dụng dượclý đến tâm thần của người bệnh song theo quan điểm của chúng tôi thì nó cũng có gây ảnh hưởng xấu không nhỏ trong điều trị của nghiên cứu này mà dự kiến sẽ dùng làm mẫu để đánh giá các liệu pháp dùng thuốc khác: ví dụ như các hoạt chất có mục đích là điều chỉnh rối loạn chức năng tâm thần hoặc quá trình phát triển bệnh, mục đích có thể là làm giảm, xoá hẳn hoặc làm trầm trọng thêm một “triệu chứng đích” (target symptom). Dễ dàng nhận thấy tác dụng của thuốc khi thuốc gây ra những thay đổi đáng kể (dù là thay đổi tích cực hay là tiêu cực) trên hệ tâm thần của đối tượng được nghiên cứu; ví như là tác dụng mà Lithium gây với bệnh hưng cảm hoặc Imiprimine với bệnh trầm cảm. Chất đối kháng ma tuý không tác dụng trực tiếp với hệ tâm thần của người bệnh; lợi ích của nó chỉ là thứ yếu (secondary), bằng cách bảo vệ bệnh nhân tránh khỏi tác dụng của ma tuý.
Do vậy mà mô hình làm mẫu ở trên không hẳn là giống với mô hình dùng đánh giá ảnh hưởng của hoạt chất đối với các hội chứng có thể nhận thấy trên lâm sàng mà ở nhiều trường hợp là rối loạn tiềm thức. Ví dụ với một số người trạng thái thoải mái, hài lòng lại bắt nguồn từ những hội chứng trầm cảm (depressive syndroms). Tất cả người nghiện đều cảm thấy hài lòng, mãn nguyện khi dùng ma tuý, bất chấp là hậu quả để lại ra sao đi nữa, chỉ là những mất mát thứ yếu (secondary losses). Tiếp tục như vậy chúng tôi quan sát và đưa ra các mức độ mà bệnh nhân bị ảnh hưởng (do dùng ma tuý để lại), chúng thường gây cản trở trong điều trị; lúc đầu chúng được xem là thứ yếu song thực tế cho thấy với người nghiện, chúng rất quan trọng, là tác nhân đưa họ đến với chúng tôi để điều trị. Chúng tôi biết chắc chắn là chất đối kháng ngăn cản tái nghiện. Tuỳ thuộc vào việc người bệnh tuân thủ điều trị theo đúng yêu cầu của thầy thuốc về liều lượng dùng cũng như thời gian dùng thuốc.
Còn một vấn đề nữa, trong trường hợp người bệnh tham gia điều trị, đó là nỗ lực của chúng tôi, dành hết tâm sức và sự khéo léo của mình để làm sao thay đổi thái độ của họ, chấm dứt sử dụng ma tuý, thấy được tác hại thực sự của ma tuý. Chúng tôi hoàn thành nhiệm vụ của mình, một việclàm đáng được đánh giá. Do đó hiệu quả trên lâm sàng của các hoạt chất này không thể tách rời, mà nó song hành cùng với hiệu quả của bệnh viện, nơi đang sử dụng các hoạt chất đó.
Tôi sẽ thảo luận một số kỹ thuật trên lâm sàng mà chúng tôi thấy là quan trọng nhất, mặc dù chúng ta phải thừ nhận sự thật hiển nhiên là: đánh giá trên lâm sàng tốt chưa hẳn đã giải thích đầy đủ cơ sở, bản chất của kỹ thuật đó.
Khi sử dụng chất đối kháng ma tuý, điều then chốt là nhân viên phải giúp bệnh nhân hiểu rằng điều trị không chỉ đơn thuần là dùng thuốc. Rõ ràng để đạt được kết quả tốt, chính các nhân viên phải hiểu được, nắm được và tin tưởng công việc đang làm. Điều trị cai nghiện là công việc rất gian khó chứ không chỉ đơn giản là cấp phát thuốc. Như TS. Lee Schwarts, một cộng tác viên trong chương trình nghiên cứu của chúng tôi, thường nhắc nhở tôi là: “để chữa khỏi bệnh thì dùng thuốc thôi là chưa đủ”.
Tuy nhiên, thuốc chữa bệnh là công cụ để thực hiện trọng tâm ban đầu của liệu pháp – nó là một cách giúp người bệnh bắt đầu tin tưởng người thầy thuốc và nó tạo mối liên kết, hợp tác giữa đôi bên. Dù kỹ thuật liệu pháp nào được được đưa vào sử dụng thì chúng ta cũng không thể tập trung quá mức vào tầm quan trọng của mối quan hệ tốt và tích cực giữa giữa thầy thuốc và bệnh nhân. Mối quan hệ này có thể được củng cố bằng nhiều cách, từ việc trợ giúp người bệnh trong giai đoạn sau cai cho đến các mặt tình cảm mà người nghiện thiếu thốn trong cuộc sống của họ. Khi lần đầu tiên chúng tôi triển khai chất đối kháng, chúng tôi đã không tính đến các yếu tố đó và kết quả khá nghèo nàn; người bệnh được củng cố khi họ được tiếp xúc đều đặn với nhân viên có chuyên môn và cảm thông, dù là mỗi lần gặp cũng chỉ ngắn ngủi.
Dần dần, người bệnh học được cách trông cậy vào thầy thuốc chứ không phải trông cậy vào ma tuý, giúp họ giải toả khỏi những âu lo, có được lời khuyên, giải pháp cho những vấn đề, những điều còn phân vân trong cuộc sống. Qua mối quan hệ liệu pháp này, bệnh nhân có động lực tích cực khi họ lựa chọn, quyết định các vấn đề, điều này góp phần giúp họ sớm ổn định và hoà nhập hơn.
Một yếu tố cần được xem xét trong điều trị đó là lợi ích khi mà bệnh nhân được giảng giải về thuyết điều kiện (conditioning theory) để họ có thể nhận thấy được những dấu hiệu của phản ứng có điệu kiện trong bản thân. Bệnh nhân hiểu được có thể hiện tiến triển đáng kể trong các lần phỏng vấn về sau. Ngoài ra, lợi ích nữa là cảnh báo họ về khả năng có thể xảy ra tái nghiện tại một lúc nào đó trong tương lai, dù là đã qua một thời gian dài đã được điều trị bằng chất đối kháng thành công.
Tuy nhiên, sự việc dừng sử dụng chất đối kháng rồi sau đó lại dùng ma tuý mà cho rằng việc điều trị là thất bại thì chưa được thoả đáng. Liệu bạn có thể nói lá mao địa hoàng là điều trị không hiệu quả nếu một người bệnh bị xung huyết tim dừng sử dụng nó? Qua các nghiên cứu được thực hiện, chúng tôi nhận thấy là khoảng thời gian bệnh nhân tham gia điều trị với Naltrexone tăng hơn lên ở mỗi lần điều trị về sau.
Cách thức mà chúng tôi sử dụng cũng tương tự như cách điều trị các bệnh mãn tính. Bệnh nhân phải được biết là khi nào tạm ngưng sử dụng thuốc, khi có triệu chứng tái nghiện thì họ cũng cần báo cáo để tiếp tục sử dụng chất đối kháng. Hãy hình dung tác dụng tích cực của nó đối với người bệnh và gia đình họ khi thấy không có gì phân biệt giữa điều trị cai nghiện với các loại bệnh khác. Tác động về tinh thần đối với người bệnh cũng khá nặng nề khi họ đã từng bị đối xử không tốt, bị xa lánh - mỗi lần tái nghiện lại bị coi là “đồ bỏ”- thực tế việc này đã xảy ra không ít. - “Ý tôi là nếu tôi có lỗi lầm, sai phạm, thì tôi còn có thể quay trở lại với chương trình?”.
Trọng tâm của điều trị là người bệnh cần thay đổi “lối sống” chứ không phải là “sẽ không bao giờ sử dụng ma tuý nữa”. Nếu đây là trọng tâm đúng, mà chúng tôi cũng tin tưởng là đúng, thì tiếp theo nhân viên điều trị cũng phải tin tưởng để truyền niềm tin đó tới người bệnh. Với một số người, bản cam kết phục hồi cùng chất đối kháng chỉ được thực hiện sau khi bị tái nghiện hoặc đã tái nghiện một vài lần. Một số tự cảm thấy hổ thẹn, một số khác cần có thêm thời gian để hiểu thầy thuốc có quan tâm tới họ, sẵn lòng giúp đỡ họ những lúc khó khăn.
Chúng tôi phát hiện là hầu hết những bệnh nhân phục hồi thành công đều là những người biết cách dựa vào sự giúp đỡ của thầy thuốc, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của điều trị. Khi mối quan hệ này trở nên tin cậy cùng với những nguồn vui mới thì bệnh nhân cũng ngày càng cảm thấy những hứng thú từ ma tuý cũng vơi đi.
Đưa ra đây một ví dụ cụ thể của một trường hợp để minh hoạ:.
Một bệnh nhân nam 28 tuổi đã được chúng tôi điều trị với Methadone được 4 năm, cảm thấy hoàn toàn không còn ma tuý, đã có những chuyển biến tích cực trong cuộc sống. Thầy thuốc điều trị cũng đã có kết luận tốt song có đề nghị là điều trị thêm với Naltrexone. Ban đầu anh ta từ chối vì cho rằng không cần thiết. Hai tháng sau lần cuối cùng dùng Methadone, người bệnh này bắt đầu cảm thấy phải vật lộn với cảm giác khó chịu và thèm ma tuý ngày càng tăng. Anh ta dùng liều 400 mg Methadone tại nhà và bắt đầu có cảm giác dễ chịu ngay. Trong thời gian này anh ta gặp thầy thuốc hàng ngày, liên lạc cả vào ban đêm và ngày nghỉ cuối tuần khi cảm thấy căng thẳng và có triệu chứng nặng. Cuối cùng thì các triệu chứng vẫn càng ngày càng trầm trọng đến mức bệnh nhân cảm thấy không thể chịu đựng nổi và anh ta đã gọi điện thoại đến bệnh viện báo cáo sự việc. Trên đường tới bệnh viện có qua East Harlem là nơi trước đây thường kiếm ma tuý ở đó, anh ta đã phải quyết liệt chống lại cám dỗ. Bệnh nhân này cuối cùng đã đến bệnh viện và đề nghị cho được điều trị với Naltrexone.
Sau đó, anh ta đã tuyên bố rằng Naltrexone đã cho anh một tinh thần thoải mái, có nghị lực, bản lĩnh. Ngoài ra bệnh nhân cũng thừa nhận là duy trì mối quan hệ tốt với thầy thuốc đã giúp bệnh nhân vươn lên, hướng tới những điều tốt đẹp, không ma tuý. Trong những tháng đầu tiên điều trị cai nghiện, chính thầy thuốc là người giúp đỡ đầu tiên, sau đó là sự trợ giúp của thuốc Naltrexone. Nếu không đủ 2 sự trợ giúp này thì không thể thành công. Bệnh nhân này dùng Naltrexone chỉ 01 tháng, khi cảm thấy tốt là thôi không dùng. Cho đến hôm nay là đã được trên 2 năm, bệnh nhân vẫn duy trì tốt, không có ma tuý. Chúng tôi có nhiều bệnh nhân tương tự như vậy: Thuốc đối kháng và Thầy thuốc phải kết hợp cùng nhau giúp đỡ người nghiện.
Việc đến điều trị cũng là một vấn đề quan trọng. Bệnh nhân dùng Methadone đến bởi họ sợ bị ốm đau, bệnh tật; bệnh nhân dùng thuốc đối kháng không có lo sợ như vậy. Việc đến với điều trị của họ xuất phát từ lòng mong muốn thực sự là duy trì một cơ thể không ma tuý, lo lắng với gia đình hay với những người thân yêu, hoặc bởi mối quan hệ tốt với thầy thuốc. Cũng có vài người đến bởi có cam kết từ đầu với thầy thuốc. Có thông điệp mạnh mẽ tới bệnh nhân là nếu họ bỏ một ngày điều trị thì sẽ bị thầy thuốc gọi ngay. Bệnh nhân đã bày tỏ ngạc nhiên về điều này bởi họ chưa từng thấy bao giờ như vậy ở những nơi họ đã từng đến điều trị.
Yêu cầu dùng thuốc hàng ngày là một cách tốt đối với bệnh nhân dùng chất đối kháng, ít nhất là trong những tháng đầu tiên. Nó không chỉ tạo quy củ trong cuộc sống của bệnh nhân cũng như tạo mối liên lạc giữa thầy thuốc và người bệnh mà nó còn nhắc nhở thầy thuốc về tiềm ẩn khả năng tái nghiện nếu họ bỏ một ngày thuốc. Nhiều bệnh nhân cảm thấy là họ có thể bỏ một ngày thuốc và dùng ma tuý chỉ “một thoáng thôi”. Về việc này chúng tôi thấy chất đối kháng có ưu điểm bởi 2 lý do: Bệnh nhân phải đưa ra một quyết định tỉnh táo khi bỏ thuốc điều trị, họ không thể phủ nhận trách nhiệm của mình khi dùng ma tuý. Rất nhiều bệnh nhân tích cực đang dùng chất đối kháng – theo nhận định của chúng tôi - lại có dấu hiệu dùng ma tuý do thụ động, do bốc đồng.
Bằng cách giúp bệnh nhân hiểu được những động cơ đó, người thầy thuốc đã làm cho bệnh nhân ý thức được hành động của họ, thay vì việc lấp liếm cho rằng việc dùng ma tuý là do một chút “yếu đuối”, không làm chủ được bản thân. Chúng tôi thường nói với bệnh nhân và gia đình họ rằng việc không chấp hành đúng chỉ định dùng thuốc cũng đồng nghĩa với việc bệnh sẽ nặng hơn. Một bệnh nhân còn đang lưỡng lự, chưa dùng thuốc thì cũng không hẳn là sẽ bỏ thuốc ngày hôm đó nếu anh ta biết rằng làm như vậy thì cũng như thể tuyên bố với gia đình và nhân viên rằng: ”Hôm nay tôi sẽ bắn vài bi heroin”. Chúng tôi thấy rằng sự tác động của gia đình rất có ảnh hưởng khi người cai nghiện còn đang lưỡng lự, anh ta sẽ được hỗ trợ để vượt qua cho đến khi có tâm lý ổn định, đủ tỉnh táo và bản lĩnh.
Kết luận lại chúng tôi mạnh mẽ nhấn mạnh rằng người thầy thuốc cần coi đối tượng nghiên cứu của mình nhưng các bệnh nhân - cần toàn tâm, toàn ý, hết lòng cứu chữa cho họ, hồi phục cho họ như với bất kỳ bệnh nhân nào khác – không phân biệt người nghiện với các người bệnh khác.
**KINH NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG BẰNG NALTREXONE** **TRÊN 370 NGƯỜI CAI NGHIỆN**
(Trang 88)
*Muriel Thomas RN, Ths. Frank Kauders, * *Marcel Harris, Judy Cooperstein, RN, * *TS. Gordon Hough, Ths. Richard Resnick*
**Giới thiệu chung:**
Bộ phận Nghiên cứu và Điều trị cai nghiện (Division of Drug Abuse Research and Treatment) của Trường đại học y khoa New York bắt đầu sử dụng Naltrexone vào năm 1973. Kể từ đó, 370 người nghiện đã được điều trị cai trừ độc tố gây nghiện (gọi là cai nghiện – detoxified) và tiếp theo cho dùng Naltrexone. Nơi điều trị được đặt ở East Harlem là nơi có tỷ lệ người nghiện cao. Thành phần người nghiện được điều trị ở đây gồm: 38% là người da đen, 38% nữa là người Puerto Rican, và 24% còn lại là da trắng. Chất nghiện/ hay bị lạm dụng chủ yếu là Heroin /hoặc Methadone bất hợp pháp. Bệnh nhân đến đây điều trị thuộc đủ mọi thành phần xã hội song chủ yếu là tầng lớp có địa vị kinh tế - xã hội thấp. Họ được đưa đến điều trị từ các cơ quan, tổ chức trong cộng đồng như là các nhân viên thi hành án, các cơ sở cai nghiện trong khu vực, và cả những bênh nhân được biết tới Naltrexone và nói với bạn bè và người thân.
Khi chúng tôi bắt đầu nghiên cứu Naltrexone, rất nhiều bệnh nhân đã tỏ ý nghi ngờ. Lúc đó Cyclazocine đã phổ biến trong cộng đồng. Không giống như ở các cơ sở điều trị khác, bệnh nhân ở Trường đại học Y khoa New York đã được sử dụng Cyclazocine mà không gặp mấy khó khăn và tác dụng phụ. Do vậy việc triển khai dùng Naltrexone cần phải quảng bá để cả thầy thuốc và bệnh nhân tin tưởng, sẵn sàng đón nhận Naltrexone vào điều trị.
**An toàn & Tác dụng phụ:**
Phát hiện trước tiên và có thể là quan trọng nhất trong điều trị bệnh nhân với Naltrexone là thuốc an toàn với rất ít tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường thấy (dù ở trên rất ít bệnh nhân) là đau thượng vị, đặc biệt là khi uống thuốc lúc đói, và huyết áp có tăng nhưng ở mức không đáng ngại. Triệu chứng đau thượng vị có giảm tần suất khi tần suất sử dụng thuốc có thay đổi. Ở những bệnh nhân đầu tiên, đây là triệu chứng duy nhất trên bảng danh sách, nó có tăng khi Naltrexone được dùng tiếp theo sau 7 ngày không dùng ma tuý hoặc sau một thời gian dùng loại giả dược. Triệu chứng đau này thường làm bệnh nhân thờ ơ trong lần 2 sử dụng thuốc tiếp theo.
Việc tiêm Narcan (0,8 – 1,2 mg naloxone) trước khi sử dụng Naltrexone được giới thiệu áp dụng. Nếu việc tiêm này làm lắng các triệu chứng thì việc dùng Naltrexone vẫn phải đợi cho đến khi kiểm tra Narcan là âm tính. Thử nghiệm trên hầu hết bệnh nhân cho thấy Narcan cho phép liều dùng 100 mg Naltrexone không gây khó chịu. Phát hiện này cho thấy là trên nhiều bệnh nhân triệu chứng đau trên chỉ là một triệu chứng thứ yếu khi cai. Đến nay thì số lượng bệnh nhân bị đau thượng vị còn rất ít, những bệnh nhân này thường là có tiền sử đau dạ dạy, ruột từ trước. Triệu chứng đau khi sử dụng Naltrexone có thể điều chỉnh bằng việc làm giảm a-xít trong dạ dày hoặc là ăn trước khi uống thuốc.
**Một số xem xét khi điều trị:**
Phát hiện thứ hai của chúng tôi là Naltrexone rất nhạy cảm với rất nhiều bệnh nhân, dù là có hiệu quả nhất nhưng nó đòi hỏi thái độ tích cực của nhân viên và chương trình điều trị phải đa dạng. Việc dùng Methadone vẫn nên duy trì, đặc biệt với bệnh nhân chưa phù hợp với chất đối kháng. Số liệu về nhập viện, xuất viện của 262 bệnh nhân được điều trị trong một năm rưỡi qua cho thấy có khoảng 40 người đã quay trở lại tái nhập viện 3 lần. Tại thời điểm viết báo cáo này (tháng 5/1976), có 9 trong số 50 bệnh nhân đang được điều trị với Naltrexone đã bỏ điều trị, bị tái nghiện, và sau đó đã quay trở lại. Số liệu ở chỗ chúng tôi cho thấy là bệnh nhân sẽ duy trì điều trị lâu hơn ở những lần được tái nhập viện về sau.
Trong 18 tháng vừa qua, có 20 người đã dùng Naltrexone chỉ 01 liều, 39 người dùng Naltrexone nhiều hơn 01 lần nhưng dưới 01 tuần, 132 dùng thuốc được từ 1 tuần đến 3 tháng, 50 người từ 3 tháng đến 6 tháng và 21 người là trên 6 tháng.
Nghiên cứu có cho thấy không có mấy yếu tố tác động đến việc bệnh nhân đồng ý sử dụng thuốc, ngoài việc bệnh nhân bày tỏ muốn cai hoàn toàn ma tuý. Chúng tôi tin rằng công tác tư vấn với việc phỏng vấn nghiêm túc, trò chuyện thân mật là một khâu rất quan trọng trong điều trị với Naltrexone. Mức độ mà tư vấn viên ảnh hưởng đến người nghiện có tác động đến việc duy trì hay quay trở lại điều trị của bệnh nhân. Khi tư vấn, nhân viên giúp bệnh nhân bày tỏ, nói ra những gì họ còn e ngại. phân vân; nhấn mạnh rằng để chữa khỏi bệnh thì chỉ dùng thuốc thôi là chưa đủ. Kinh nghiệm cho chúng tôi thấy: điều trị là cả một quá trình với những giai đoạn khác nhau, có cả những tiến bộ sau khi vượt qua tái nghiện. Chúng tôi nói với bệnh nhân rằng hãy quay lại điều trị nếu cảm thấy có triệu chứng thèm hoặc tái nghiện. Một điểm đặc biệt của Naltrexone là thuốc cho phép sử dụng khi họ cảm thấy có dấu hiệu thèm ma tuý, không sợ bị ảnh hưởng xấu do dùng thuốc.
Có một số bệnh nhân đến với cơ sở điều trị song vẫn có những e ngại, ngại ngùng tiếp xúc với thầy thuốc. Có một bệnh nhân đến chỗ chúng tôi 5 ngày/tuần, duy trì như vậy trong nhiều năm. Anh ta đã từ chối lịch làm việc 3 ngày/tuần khi cho dùng Methadone. Khi bệnh nhân này đã được điều trị cai xong (detoxified) và chuyển sang dùng Naltrexone thì anh ta lại tiếp tục đến khu điều trị 5 ngày/tuần. Gần đây anh ta đã đồng ý lịch 3 ngày/tuần. Tuy vậy quan hệ của bệnh nhân này với các thầy thuốc vẫn rất hời hợt, duy trì đến bệnh viện 3 ngày/tuần chỉ đơn giản là để lấy thuốc Naltrexone.
Nhìn chung nhân viên của chúng tôi chấp nhận cách đến điều trị như vậy; Bệnh nhân đến điều trị, có bỏ dở, rồi lại quay trở lại điều trị. Người bệnh tìm thấy sự tin cậy ở thầy thuốc và bệnh viện chứ không chỉ đơn thuần là thuốc điều trị. Ở chỗ chúng tôi cũng không còn thấy ngạc nhiên việc người bệnh hăm hở đến song rồi lại ca thán những khó khăn khi bắt đầu điều trị. Hầu hết là cần có thời gian để quen dần với việc điều trị và những thay đổi.
**Một số chỉ định đặc biệt với Naltrexone:**
Chúng tôi nhận thấy rằng Naltrexone còn có hữu hiệu với một số nhóm người nghiện khác ngoài nhóm nghiện ở đường phố. Thứ nhất là nhóm bệnh nhân đã cai nghiện với Methadone. Chúng tôi đang nghiên cứu dùng Naltrexone như là một phương pháp điều trị chuyển đổi (transitional treatment) cho nhóm này. Trong một nghiên cứu mù đôi thử nghiệm so sánh nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược: lấy 25 bệnh nhân thử nghiệm nghiên cứu; toàn bộ những người này đã được điều trị với Methadone được từ một năm rưỡi đến 3 năm, đang đi làm hoặc đi học và không hề lạm dụng ma tuý từ 6 tháng trở lên trước khi bắt đầu thực hiện cai. Sau khi có thoả thuận đồng ý, bệnh nhân được phân một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược. 19 bệnh nhân đầu tiên được coi là có hiệu quả theo đánh giá chủ quan của các nhân viên và được đưa vào liệu pháp với tư vấn viên. 6 bệnh nhân gần đây nhất được giao cho một nhân viên quan sát theo dõi để đánh giá, người này hoàn toàn không biết bệnh nhân nào thuộc nhóm nào trong 2 nhóm nghiên cứu (Naltrexone & giả dược). Các bệnh nhân đều được cho biết về tác dụng của thuốc là có thể làm giảm các triệu chứng khó chịu xảy ra sau khi cai bằng Methadone.
Toàn bộ bệnh nhân dùng thuốc Naltrexone đều cho thấy có ít các triệu chứng hơn so với nhóm bệnh nhân dùng loại giả dược. Sự khác biệt giữa 2 nhóm chưa thể hiện rõ về mặt thống kê. 6 bệnh nhân gần đây nhất cũng được so sánh về phản ứng qua phỏng vấn trên lâm sàng. Một số bệnh nhân chủ yếu tập trung về những khó khăn trong mối quan hệ với mọi người ở nhà, tại cơ quan hay trường học; ít có những phàn nàn về thể trạng cơ thể. Với những bệnh nhân còn lại thì lại ngược lại: khi phỏng vấn trên lâm sàng họ chủ yếu phàn nàn về thể trạng cơ thể hơn là các khó khăn trong các mối quan hệ với mọi người. Khi nghiên cứu dừng áp dụng mù đôi, 6 tháng sau khi đã cai xong (detoxified) hoặc có thể gọi là kết thúc điều trị, thì các bệnh nhân hay phàn nàn về các vấn đề về giao tiếp với mọi người khác thì hầu hết là thuộc nhóm dùng thuốc Naltrexone; còn nhóm hay phàn nàn về thể trạng cơ thể lại thuộc nhóm dùng giả dược. Lấy một trường hợp nổi bật như sau: Một bệnh nhân có phàn nàn về khó khăn trong mối quan hệ với bạn gái xảy ra trong 8 tuần điều trị đầu tiên, đến tuần thứ 9 thì lại bắt đầu phàn nàn về những triệu chứng khó chịu của cơ thể như: đau mỏi khớp, cu rút dạ dày, cảm giác hay chảy nước mắt và ra mồ hôi. Nhân viên quan sát và theo dõi (observer) đã ghi lại những thay đổi này trong biểu đồ của bệnh nhân. Qua nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy rằng việc kê đơn thuốc cho bệnh nhân có thể thay đổi từ loại thuốc thật sang loại giả dược vào cùng thời điểm mà quan sát thấy có những thay đổi trên lâm sàng ở bệnh nhân có liên quan.
Sự khác biệt giữa 2 nhóm trên cho thấy là Naltrexone có thể làm mất đi các triệu chứng khi cai nghiện (loại thứ cấp), đặc biệt là trạng thái ngủ mê man, chán ăn, mệt mỏi, kém tập trung. Bệnh nhân nào cảm thấy Naltrexone có hữu hiệu thì được nhận thuốc Naltrexone, còn những người cảm thấy không hữu hiệu mấy thì nhận loại giả dược. Thử nghiệm tiếp tục được thực hiện và qua đó những phát hiện về sự khác biệt giữa 2 nhóm dùng thuốc thật và loại giả dược sẽ góp phần quan trọng vào công tác điều trị.
**Một số Nghiên cứu về Hành vi** **do Tổ chức NIDA thực hiện**
**The NIDA Behavioral Studies**
**CƠ SỞ LÝ LUẬN TRONG ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 119)
*BS. Abraham Wikler*
*Giải thích từ ngữ:* *Trong bài này tác giả luôn dùng một số khái niệm như:*
ở đây có thể hiểu là Cai có sự trợ giúp của thuốc.
chủ yếu nhờ vào sự tự chống đỡ của cơ thể.
Cơ sở lý luận về điều trị cai nghiện bằng chất đối kháng ma tuý đã được thể hiện rõ bởi Martin và các đồng nghiệp (1966). Tóm lại, việc bệnh nhân ngoại trú tiếp tục duy trì trạng thái đã cai nghiện bằng một liều uống hàng ngày chất đối kháng ma tuý nhằm 2 mục đích: (a) loại bỏ động cơ, ham muốn tìm kiếm và sử dụng ma tuý; và (b) là dập tắt trạng thái thèm thuốc của cơ thể (kể cả lên cơn nghiện) do kiêng khem không dùng ma tuý – có thể coi tác dụng của thuốc như là một phản ứng với các tác động kích thích của môi trường xung quanh, với tác dụng đó thì khiến cho việc cai không điều kiện trước đây trở thành có điều kiện (Wikler, 1948; 1965). Không cần phải thêm gì khác, chỉ cần bệnh nhân ngoại trú duy trì dùng chất đối kháng để “hồi phục”, đồng thời trang bị cho họ những kỹ năng cần thiết để có một nghề nghiệp có ích trong xã hội, hình thành những mối quan hệ mới với những người không nghiện ngập để trợ giúp lẫn nhau, cũng như khuyến khích họ từ bỏ những thói hư, tật xấu được coi là bất hợp pháp, những thứ đã bám rễ, ăn sâu vào họ trong thời gian họ nghiện ngập. Quá trình duy trì dùng đối kháng ma tuý này cũng có tác dụng trợ giúp đắc lực cho những đối tượng đã được cai bắt buộc (theo qui định của nhà tù, có hoặc không có giai đoạn quản chế) trong đó nó có cho phép người cai nghiện tiếp xúc với những yếu tố “có thể gây nghiện” trong môi trường xung quanh; bệnh nhân có thể được thử thách với cả những triệu chứng do cai có điều kiện gây ra, cách điều trị này không sợ ảnh hưởng xấu từ tác dụng dược lý của ma tuý gây ra. Kết quả là nếu bệnh nhân được thử thách đầy đủ thì các triệu chứng do cai nghiện có điều kiện gây ra sẽ được dập tắt thông qua những thử thách được lặp đi lặp lại.
Nhấn mạnh về tầm quan trọng của việc tiệt trừ các triệu chứng do cai có điều kiện gây ra và các hành vi tìm kiếm ma tuý là để giảm thiểu ở mức thấp nhất khả năng xảy ra tái nghiện sau khi việc điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý của bệnh nhân ngoại trú kết thúc. Wikler (1974) đã đề xuất một chương trình “điều trị tích cực” thực hiện ngay khi bệnh nhân còn đang được điều trị cai nội trú trong bệnh viện, tiếp sau đó là điều trị ngoại trú bằng việc duy trì dùng chất đối kháng ma tuý. Dựa theo mô hình đã thí nghiệm trên động vật dùng để dập tắt các hành vi và phản ứng có điều kiện, một đề xuắt được đưa ra đối với nhóm bệnh nhân nội trú là: cho bệnh nhân đã cai và đã dùng chất đối kháng ma tuý được tiếp xúc với các điều kiện gây nghiện và tất nhiên cho thử thách với cả các triệu chứng do cai có điều kiên gây ra; thử cho đối tượng tiêm chích heroin vào người; hy vọng rằng, với tác dụng của chất đối kháng ma tuý thì ma tuý được tiêm chích này cũng mất tác dụng. Các điều kiện gây nghiện ở đây có thể là dùng bộ tranh về heroin (Teasdale, 1973) hoặc cảnh bệnh nhân đã cai tự tiêm chích heroin trong điều kiện không bị cản trở. Sau khi hoàn thành giai đoạn cai tích cực nội trú với chất đối kháng ma tuý, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị ngoại trú, hàng ngày uống thuốc đối kháng ma tuý. Giả định dưới các điều kiện khác nhau trong môi trường ngoại trú, bệnh nhân có thể dễ dẫn tới các hành vi tái nghiện thì trong điều kiện “tự nhiên” như vậy thì cuộc chiến chống lại ma tuý vẫn không hề ngưng nghỉ, vẫn được theo dõi thường xuyên, dù việc kiểm tra morphine qua nước tiểu không còn theo lịch như trước. Do vậy có đề xuất là nên duy trì tiếp tục dùng chất đối kháng ma tuý từ 10 tháng cho đến 01 năm (ngoài khoảng thời gian cai kéo dài là khoảng 30 tuần, Martin và Jasinski, 1969) và nếu nước tiểu vẫn âm tính với morphine thì có thể cho dừng chất đối kháng ma tuý. Các triệu chứng do cai có điều kiện và hành vi tìm kiếm ma tuý được tiệt trừ và bệnh nhân được “phục hồi”, khả năng tái nghiện giảm xuống mức thấp nhất.
Thí nghiệm trên chuột cho thấy tác dụng của liều tiêm chích morphine vào tĩnh mạch có thể được loại bỏ bằng việc điều trị (đón) trước bằng Naloxone và sự xuất hiện của một tác động có điều kiện thấy trong không gian kín đã được Davis và Smith (1974) chứng minh. Có một số câu hỏi được đặt ra trong nghiên cứu này là liệu rằng việc giảm áp lực đòn bẩy (lever-pressing) đối với morphine không hẳn là do các điều kiện bất lợi mà là do cai, với mức độ như là lúc vừa được điều trị trước với Naloxone; mức áp lực đòn bẩy không thấy tăng trước khi nó giảm sút nhanh chóng. Naloxone có thể gây ra một hội chứng tiềm ẩn do cai khá nghiêm trọng, ở chuột dù chỉ tiêm một liều lượng rất nhỏ morphine là 60 mcg/kg, trong 3 ngày trước khi có điều trị trước với Naloxone. Tuy nhiên ở một số con chuột khác cũng tiêm tĩnh mạch morphine, việc cai hoàn toàn được hoàn thành bằng việc dùng dung dịch nước muối (saline) thay thế cho morphine trong phòng kín và có tác động có điều kiện; dưới các điều kiện này áp lực đòn bẩy cũng không tăng.
Tuy nhiên như đã dự báo từ trước, tiến hành cai tích cực trên người gặp một số khó khăn đặc biệt bởi con người có giác quan nhận thức, suy luận, cảm nhận được hành động và sự việc nên kể cả người thực hiện thí nghiệm cũng khó đoán trước được. Từ một số báo cáo chưa được công bố cho thấy là có 2 vấn đề chủ chốt ảnh hưởng việc cai bằng chất đối kháng trên bệnh nhân nội trú: (a) bệnh nhân từ chối việc tiêm chích heroin hay bất kỳ chất ma túy nào khác khi thấy có tác dụng với chất đối kháng, anh ta biết rằng không còn bị “lên cơn” nữa; và (b) bệnh nhân báo cáo rằng chất đối kháng ma tuý đã làm anh ta không còn thèm ma tuý nữa, hay chất đối kháng có tác dụng “bão hoà”.
Vấn đề là liệu tác dụng đối kháng trong chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng hết chưa, tác dụng “bão hoà” trên cơ quan cảm thụ (receptor) là rất quan trọng trên cả 2 mặt là thực tiễn và lý thuyết. Nếu loại giả dược tạo ra dư vị giống như Naltrexone thì thử nghiệm mù đôi trong đó có cho đối tượng tiêm chích heroin hoặc hydromorphone có thể giải đáp được vấn đề này. Nếu đúng, thì tác dụng “gây bão hoà” của chất đối kháng ma tuý sẽ giúp xoá đi các triệu chứng
Ví dụ, một người nghiện được nhâp viện và được điều trị cai các độc tố gây nghiện (detoxified), sau đó
Phụ lục - kết luận tổng kết:
Nếu được chứng minh rằng chất đối kháng ma tuý có tác dụng “làm bão hoà” thì việc xoá đi các triệu chứng xảy ra do cai có điều kiện có thể diễn ra như sau: Cho nhập viện một nhóm người nghiện đã được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), cho họ ký bản hợp đồng thoả thuận (có mức thưởng tiền); cho ở nội trú trong bệnh viện ít nhất là một tháng, bất kể có cho họ được phép tiêm chích ma tuý hay không. Chưa sử dụng bất kỳ chất đối kháng ma tuý nào. Sau đó cho phép một số đối tượng tiêm chích heroin nhưng chưa cho dùng chất đối kháng ma tuý; trong khi đó số đối tượng khác không được phép tiêm chích bất cứ thứ gì. Khi xem lớp đàn anh đang tiêm chích nhưng lại không được phép làm như vậy tất nhiên sẽ gây cho người nghiện cảm giác “thèm muốn” và các dấu hiệu/ hay triệu chứng khác (có điều kiện- conditioned abstinence), cứ lập lại hàng ngày thì sẽ dần dần quen dần và cuối cùng là biến mất. Sau đó nên cho các đối tượng này dùng liều kháng đầy đủ bằng Naltrexone và cho phép ngoại trú khi mà không còn hành vi tìm kiếm ma tuý; có thể là naltrexone được duy trì sử dụng hàng ngày và đối tượng vẫn “thèm” heroin hay các chất ma tuý khác. Lại tiếp nhận loạt bệnh nhân mới nhập viện, cho nội trú và lại lặp lại là cho phép tiêm chích nhưng không cho kháng ma tuý, trong khi đó thì nhóm đã được tiêm chích trước đó mà không dùng kháng (blockade) thì bây giờ được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), thực hiện theo trình tự, cho ký hợp đồng khác nếu thấy cần thiết. Sau khi những đối tượng này chuyển sang ngoại trú, nhóm nội trú lại được hình thành tiếp. Về việc kiểm soát, thì một số đối tượng mà được cho phép tự tiêm chích heroin mà không dùng kháng thì có thể lại được điều trị trừ độc tố, rồi chuyển sang ngoại trú với việc dùng Naltrexone mà không cần trải qua trình tự điều trị tiêu trừ các triệu chứng do không dùng ma tuý gây nên.
**NHỮNG HẠN CHÉ TRONG PHƯƠNG PHÁP CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
BS. Roger Meyer, Ths. Mary Randall, Cn. Cecily Barrington, (trang 123)
BS. Steven Mirin, TS. Isaac Greenberg
Trong một nghiên cứu vào năm 1966, Martin đã đưa ra việc sử dụng Cyclazocine trong điều trị dài ngày cho người nghiện heroin. (1) Wikler đã đưa ra một chương trình về hành vi có ảnh hưởng tích cực trên bệnh nhân đang điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý, làm tiêu tan các triệu chứng do cai nhịn thuốc (
*đói ma tuý* – *conditioned abstinence*) và triệu chứng do vẫn dùng ma tuý. (2) Khi chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng một vài năm, thực hiện trên người bệnh vẫn hoạt động, đi lại; thì phác đồ của Wikler vẫn là phương pháp duy nhất trong điều trị bằng đối kháng ma tuý mà một mặt là hoàn toàn dựa trên cơ sở dữ liệu từ thực nghiệm trong Labô thí nghiệm, và mặt khác là dùng các đặc tính đặc biệt của chất đối kháng. Phác đồ của Wikler dựa trên khái niệm cho rằng các kích thích mà trước đó đi đôi với các triệu chứng do cai nhịn thuốc không điều kiện (unconditioned abstinence symptoms) cũng sẽ khơi gợi hiện tượng như trong hội chứng cai (abstinence syndrome) ở trên người đã từng nghiện ma tuý. Theo đó, những người này có thể bị tái nghiện do bị tác động từ các yếu tố từ môi trường xung quanh giống như ở trên. (3) Wikler đưa ra rằng với sự hiện diện của các yếu tố kích thích liên quan đó, thì người nghiện được điều trị với chất đối kháng ma tuý vẫn luôn phải có bản lĩnh trước ma tuý, cần dập tắt ngay hành vi sử dụng ma tuý. (2) Do đặc tính trung tâm của giả thiết cai nghiện dùng chất đối kháng ma tuý nên cần phải xem xét, đánh giá các số liệu gần đây, đây là việc quan trọng.và có thể tác động làm thay đổi phác đồ điều trị bằng chất đối kháng ma tuý này.
Khi định nghĩa trạng thái “tiệt trừ” (extinction), các nhà tâm lý học thực nghiệm (mà theo cá nhân tôi) có vẻ vẫn còn chưa đưa ra rõ ràng. (4) Một cái đơn giản nhất là việc tiệt trừ hành vi tìm kiếm thức ăn ở những con vật đang đói bụng, nó liên quan đến các yếu tố sau: 1) do những kích thích có sẵn trong môi trường, hình ảnh thức ăn phơi bày đã tạo ra cảm giác thèm ăn, và 2) các điều kiện có thể làm nảy sinh cảm giác thèm ăn (về hành vi/ behavior) nhưng động lực thúc đẩy (reinforcement) lại không xảy ra. Kết quả của điều kiện này là hành vi ban đầu đó (sự thèm thuồng) sẽ ngày càog lớn dần lên trước khi nó chấm dứt; ngưỡng hành vi bực tức giàm đi và tất nhiên làm cho hành vi này (sự bực tức) có khả năng tăng hơn.
Ở những con vật nghiện ở thể cho tự dùng ma tuý, hành vi tìm kiếm ma túy được dập tắt nếu cho thay dùng morphine bằng dung dịch muối. (5) nếu cho con vật nghiện dùng liều naloxone mức thấp, thì thấy hành vi tìm kiếm ma tuý của nó có tăng lên, giả sử trong trường hợp phản ứng lại với trạng thái khi cai nhịn ma tuý. (6) hành vi như vậy bị tiêu trừ khi có dùng liều chặn cao bằng Naloxone, do không thể giảm bớt triệu chứng do cai nhịn thuốc. (6) việc tiệt trừ biểu lộ phản ứng ở những con vật nghiện ma tuý có thể xảy ra. Cũng thấy rõ là hành vi có thể được tái lập lại dưới các điều kiện có mặt của các tác nhân kích thích.
Việc tiệt trừ các phản ứng tự phát ở thể có điều kiện xảy ra khi có một kích thích loại có điều kiện được lặp đi lặp lại mà lại không có tác động của loại kích thích không điều kiện. Theo đó, phản ứng tự phát sẽ không còn xảy ra đối với các kích thích có điều kiện. Do vậy, Goldberg và Schuster đã quan sát quá trình tiêu trừ nhanh chóng các phản ứng do cai nhịn có điều kiện (có quan hệ với ánh sáng đỏ - red light). (7) Ngược lại, các kích thích có quan hệ với việc làm gia tăng hành vi đến với ma tuý (v.d. một ánh sáng đỏ có mặt cùng với mỗi lần tiêm chích ma tuý) thì đòi hỏi cần có một số đặc tính bổ sung được duy trì cho đến 19 ngày sau khi cai hoàn toàn với ma tuý. (8) Giống như ánh sáng đỏ trong thực nghiệm của Goldberg và Schuster, một số kích thích cụ thể có thể đi đôi (theo mô hình điều kiện cũ) với những lúc cai không dùng ma tuý hoặc những lúc dùng thuốc đối kháng ma tuý, được thực hiện trên con vật nghiện (cai nhịn có điều kiện). Một số kích thích cụ thể khác cũng có thể có quan hệ với đặc tính gây nghiện của thuốc ma tuý, như đã được trình bày bởi Goldberg, Schuster, và Woods (8) và bởi một số người khác. Trong các thực nghiệm của Smith và David (9), các con chuột sẽ tiến tới, hay chúng bị đánh thức tỉnh bởi những âm thanh mà những âm thanh này trước đó có sự đi kèm với việc dùng ma tuý. Tóm lại, các con vật sẽ bị khơi dậy đến với ma tuý bởi những yếu tố kích thích trong môi trường xung quanh, những yếu tố mà trước đó chúng đã biết là có kèm với ma tuý.
Trong điều kiện có các yếu tố kích thích mà không liên quan đến ma tuý, thì người đã từng nghiện cũng sẽ không có xu hướng đến với ma tuý (ví dụ, người dùng heroin Việt nam quay trở lại Hoa Kỳ). Ngược lại, dưới các điều kiện kích thích có liên quan đến ma tuý – hình ảnh về việc sử dụng ma tuý trước đây, thì hoàn toàn có thể dẫn tới tái nghiện. Như Wikler đã chỉ ra rằng, sự tiệt trừ (extinction) sẽ không xảy ra ở những nơi mà trước kia không can hệ gì tới việc sử dụng ma tuý như là nhà tù và những nơi không ma tuý khác (gọi là dưới điều kiện không có ma tuý). (3) Vấn đề mấu chốt mà chúng tôi đang cố gắng xác định qua 3 năm thử nghiệm chất đối kháng ma tuý trên động vật và trên người là liệu rằng hành vi được quan sát dưới tác dụng của chất đối kháng ma tuý có phù hợp với những khái niệm về tiêu trừ trong các điều kiện như đã nói ở trên, hay nó phù hợp với các giải thích khác (ví dụ, về sự no nê bão hoà, trong điều kiện trái ngược, hoặc cả khuynh hướng phân biệt. (10, 11, 12, 13) Vấn đề này có ý nghĩa quan trọng không chỉ về cách tiếp cận của chương trình điều trị với cá nhân bệnh nhân, mà nó còn quan trọng về mặt xác định độ dài tối ưu trong điều trị với chất đối kháng ma tuý và cả cách dùng. Nó cũng có thể mang cả ý nghĩa về khả năng hiệu quả của phương thuốc.
**Các phương pháp:**
Các phương pháp được áp dụng trong công tác của chúng tôi đã được trình bày kỹ tại các hội nghị trước đây của tổ chức và lần này sẽ lại được trình bày ở phần sau. Cơ bản thì việc sử dụng heroin dưới các điều kiện có cản trở/kháng đã được quan sát theo dõi tại khu vực nghiên cứu trong thời gian được 10 ngày. Thuốc kháng ma tuý đã được dùng (1) dưới các điều kiện không che dấu (nonblind) khi mà tất cả các đối tượng đã trải qua kháng ma tuý sau một giai đoạn là 10 ngày có dùng heroin không bị cản trở, vẫn ở trong cùng khu vực, (2) dưới các điều kiện không che dấu, các đối tượng không trải qua giai đoạn có dùng heroin không bị cản trở trước giai đoạn kháng với naltrexone, và (3) dưới các điều kiện mù đôi, các đối tượng sẽ nhận thuốc naltrexone hoặc loại giả dược naltrexone. Ở điều kiện sau, các đối tượng bị cản trở có mặt tại khu nghiên cứu cùng lúc với các đối tượng không bị cản trở, nhận heroin. Trong mô hình ở phần sau, việc kết hợp bệnh nhân trong khoa tại bất kỳ thời điểm có thể gồm nhóm không đồng nhất (một, hai, hoặc 3 bệnh nhân cho dùng naltrexone, cùng với 3, 2 hoặc 01 bệnh nhân dùng giả dược) hoặc nhóm đồng nhất (tất cả bệnh nhân đều dùng naltrexone).
Dữ liệu được ghi nhận trên 31 đối tượng là những người đã trải qua giai đoạn kháng ma tuý tại cơ sở và được phát dùng naltrexone trong giai đoạn tiếp theo sau điều trị*. Những bệnh nhân này có trung bình là 7,6 năm dùng heroin (trong phạm vi là 4 đến 20), do vậy việc điều trị có trung bình là 5,5 lần với trước đây (phạm vi 2-25).
Thủ tục ký cam kết đã từng được trình bày bao quát và sẽ được nói thêm ở phần cuối của báo cáo này.
Kháng ma tuý: chỉ trừ 2 bệnh nhân, còn lại trên tất cả bệnh nhân thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống hàng ngày 50 hoặc 70 mg chất Naltrexone. Trong các nghiên cứu mù đôi, thì sử dụng một lượng tương ứng nước xi-rô để làm giả dược. Còn trong nghiên cứu ban đầu, liên quan đến 2 bệnh nhân dưới các điều kiện kháng, thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống Naloxone 500 mg với 4 lần/ngày.
Naltrexone được phân phát cho người bệnh ở giai đoạn điều trị tiếp theo là tại các nhà thuốc trong khu vực. Trong 14 tháng tiếp theo đó, mỗi lần sử dụng naltrexone tại nhà thuốc, bệnh nhân được phát thưởng 1$. Cứ 7 ngày sử dụng naltrexone, 5$ được giải ngân cho bệnh viện mà bệnh nhân chọn đến điều trị hàng tháng.
Các bệnh nhân đều được các y tá điều dưỡng giám sát 30 phút sau khi uống thuốc kháng ma tuý để đảm bảo là thuốc đã ngấm và không bị nôn mất. Đối với bệnh nhân ngoại trú thì sẽ được giám sát bởi các dược sĩ.
Việc sử dụng heroin: Heroin được sử dụng theo đường tĩnh mạch dưới sự giám sát về y tế; luôn cho phép các đối tượng được lựa chọn là tự nguyện không dùng ma tuý dù có sẵn. Lịch dùng ma tuý cho phép bệnh nhân dùng đến 6mg vào ngày 1 và 60mg vào ngày 10 với mức tăng là 6mg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 10. Liều cho phép 2 giờ tăng từ 0,5mg ở ngày 1 lên mức 5mg vào ngày 10; nếu chờ 4 tiếng giữa các liều thì đối tượng có thể cho gấp đôi liều 2 tiếng; nếu chờ 6 tiếng thì có thể gấp 3. Sau 6 tiếng thì không cho tăng luỹ tiến nữa. Nhóm dùng ma tuý được tính tích điểm, và điểm số có thể dùng để trao đổi với ma tuý trong những trường hợp cụ thể.
Đánh giá về tâm trạng và mức khao khát với ma tuý: đối tượng được ghi nhận lại về mức độ thèm muốn ma tuý theo các mức được tính trên thước 100mm. Trên thước này đối tượng ghi lại mức “thèm heroin” (từ cao nhất đến thấp nhất), thực hiện hàng ngày như là ghi điểm xuốt thời gian của chương trình nghiên cứu, trước và sau mỗi lần sử dụng heroin. Như đã trình bày, việc thèm ma tuý có quan hệ mật thiết với hành vi sử dụng thực sự các chất ma tuý dưới các điều kiện là bị cản trở hay không bị cản trở. Mạch, huyết áp, nhịp hô hấp và nhiệt độ được ghi lại hàng ngày (vào 8 giờ sáng), tại trước và sau khi dùng heroin. Kích thước đồng tử cũng được ghi lại trước và sau lần sử dụng đầu tiên trong ngày. Thiết bị đánh giá tâm trạng bệnh nhân – Osgood Semantic Differential Mood Self-report được sử dụng hàng ngày để đánh giá (vào 8 giờ sáng), và tại lúc trước và sau mỗi lần tiêm chích heroin.
Mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin có bị cản trở và các yếu tố nhân khẩu học và yếu tố thực nghiệm: Việc sử dụng heroin thực sự dưới các điều kiện có bị cản trở được nghiên cứu, xem như là một chức năng của các yếu tố về nhân khẩu học và thực nghiệm. Tổng số lần sử dụng, tần suất sử dụng và khối lượng heroin đã sử dụng thực sự dưới các điệu kiện có bị cản trở được sử dụng làm số liệu trong phân tích. Tuổi tác, số năm dùng heroin, tuổi bắt đầu sử dụng, số lần điều trị và số tháng ở trong tù kể từ khi bắt đầu dùng heroin đểu sử dụng làm các thông số về nhân khẩu học để xác định ảnh hưởng cuả tuổi tác, thời gian nghiện... Các điều kiện được dùng trong khu vực tiến hành nghiên cứu bao gồm: Thí nghiệm với thuốc Naltrexone theo phương pháp mù hoặc không mù (không cần che dấu), kinh nghiệm về kháng ma tuý đi kèm hoặc không đi kèm với kinh nghiệm trước đó về sử dụng heroin trong điều kiện có bị cản trở tại khu vực nghiên cứu điều trị, số đối tượng trong từng nghiên cứu, lấy mẫu đồng nhất đối chiếu với nhóm mẫu không đồng nhất.
Số liệu tiếp theo: Do mối quan hệ định đề giữa trạng thái “tiệt trừ” do cai và kết quả dài hạn trong cộng đồng sử dụng chất đối kháng nên dữ liệu cũng được đánh giá một cách tương đối với kết quả của những bệnh nhân đã trải qua kháng ma tuý trong khu nghiên cứu (cụ thể là liên hệ kết quả trong cộng đồng với tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở). Chúng tôi cũng so sánh kết quả của những bệnh nhân chỉ trải qua phần sử dụng heroin trong điều kiện không bị cản trở với những người trải qua giai đoạn kháng bằng việc dùng Naltrexone. Chúng tôi cũng so sánh kết quả ban đầu và kết quả dài hạn trong các nghiên cứu mù đôi và không mù mà trong đó có sử dụng naltrexone trong cộng đồng, có hoặc không có kèm theo khoản thưởng 1$ mỗi ngày.
Cuối cùng, dữ liệu được thảo luận có sự liên hệ với dữ liệu của các nghiên cứu trên động vật đã được thực hiện phối hợp với TS. Joseph Cochin và Gilbert Carnathan tại Khoa Dược, Đại học Boston.
**Các kết quả:**
Bảng 1 trình bày các điều kiện có trong thí nghiệm của nghiên cứu mù đôi và không mù. Lượng heroin và số lần sử dụng dưới các điều kiện này được so sánh. Tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở (blocked conditions) có tương quan tích cực với số năm được báo cáo là có sử dụng heroin (Spearman r = 0.45, p = < .01) và tương quan tiêu cực với độ tuổi bắt đầu sử dụng heroin (r = -0.33, p < .05) (nghĩa là tuổi bắt đầu dùng heroin càng trẻ thì càng có khả năng có tần suất cao hơn). Các yếu tố về nhân khẩu học khác (số tháng trong tù và số lần đã điều trị trước đây) không cho thấy có bất cứ mối quan hệ với tần suất sử dụng dưới các điều kiện có bị cản trở ở trong khu điều trị. Kiểm tra ban đầu với phương pháp Mann-Whitney U test để đánh giá ảnh hưởng của độ lớn của nhóm, tính đồng nhất của nhóm thử, các điều kiện có trong nghiên cứu mù đôi đối lập với những điều kiện có trong nghiên cứu thường khác với sự có mặt của chất đối kháng ma tuý. Không có yếu tố nào trong số này được dùng để phân biệt các tỷ lệ sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở. Thực ra thì các đối tượng có thâm niên nghiện lâu hơn (7-20 năm) sử dụng heroin nhiều hơn so với nhóm có thâm niên nghiện ít hơn (4-6 năm). Hình 1, 2 và 3 minh hoạ chiều hướng sử dụng heroin của 3 đối tượng có thâm niên ít hơn và các Hình 4,5 và 6 minh hoạ cho 3 đối tượng có thâm niên nghiện dài hơn.
Theo phương pháp của nghiên cứu mù đôi, một số bệnh nhân trải qua phần kháng ma tuý theo nhóm mà trong đó không có đối tượng bị cản trở, đồng thời một số đối tượng khác lại trải qua phần kháng với sự có mặt của các đối tượng vẫn đang “lên cơn nghiện”. Trong nghiên cứu này mới chỉ có 3 đối tượng trải qua kháng ma tuý trong điều kiện là trong nhóm có cả các đối tượng vẫn đang sử dụng heroin. Bảng II trình bày số liệu kết quả. Sự khác nhau giữa các nhóm chưa có ý nghĩa về mặt thống kê bởi số lượng đối tượng trong nghiên cứu không nhiều. Ngoài ra, hai trong số ba đối tượng trong nghiên cứu này có thâm niên sử dụng heroin trên 7 năm.
Quan hệ giữa việc cản trở/kháng (blockade) trong khu vực điều trị và việc sử dụng Naltrexone tại cộng đồng:
Cuối cùng, chúng tôi đã thực hiện kiểm tra mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin dưới các điều kiện cản trở/kháng trong khu nghiên cứu và động lực tự giác dùng thuốc Naltrexone tại cộng đồng, ít nhất là một ngày sau khi xuất viện. Thấy không có mối quan hệ nào giữa việc sử dụng thuốc kháng tại cộng đồng và tần suất sử dụng dưới các điều kiện kháng trong khu nghiên cứu. Cũng không có sự khác biệt về mặt thống kê trong kết quả giữa nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu (và có “lên cơn” đói heroin) và nhóm dùng thuốc kháng ma tuý. Do vậy, sự có mặt của các cá nhân vẫn lên cơn dùng ma tuý không có ảnh hưởng mấy tới việc sử dụng naltrexone tại cộng đồng.
Qua một thời gian là 3 năm, có 83 bệnh nhân tham gia vào chương trình nghiên cứu (loại 4 giường),*. có 49 người đủ tiêu chuẩn để đưa tiếp vào giai đoạn sử dụng Naltrexone tại cộng đồng. Trong 49 người đủ tiêu chuẩn điều trị ngoại trú này thì chỉ có 40 người là đã sử dung thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Trong các nghiên cứu không mù đôi (non-double-blind studies) (Nhóm 1- Group 1), 21 đối tượng đã tham dự và có 10 đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng;** trong các nghiên cứu mù đôi trước giai đoạn có thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 2), có 30 bệnh nhân tham gia và có 15 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone; trong khi tại các nghiên cứu mù đôi sau khi chúng tôi tiến hành việc thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 3), có 32 bệnh nhân tham gia và có 23 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng. (Bảng III). Toàn bộ 10 đối tượng trong Nhóm 1 đã sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng trong khi chỉ 5 trong số 15 và 19 người trong số 23 của các nhóm còn lại là có sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Xác định theo thang Chi-square cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa quan trọng về mặt thống kê trong việc sử dụng thực sự Naltrexone của các đối tượng trong các Nhóm 1 và 3 so sánh với Nhóm 2. Kiểm tra theo T-test được thực hiện để so sánh việc sử dụng Naltrexone dài ngày của các bệnh nhân thuộc 3 nhóm, là những người đã sử dụng Naltrexone thực sự tại cộng đồng. Việc sử dụng Naltrexone trung bình tại các thời điểm là một tháng, ba tháng và sáu tháng của 3 nhóm được so sánh với nhau. Xu hướng là bệnh nhân trong Nhóm 1 (p = < 0.1) sử dụng Naltrexone tại cộng đồng lâu hơn bệnh nhân trong Nhóm 2 và 3. Không có sự khác biệt về việc sử dụng Naltrexone trong 3 nhóm tại thời điểm khoảng tháng thứ 6. Trong 10 bệnh nhân vẫn duy trì Naltrexone được trên 90 ngày, thì 7 người tái nghiện sau khi dừng sử dụng Naltrexone, 2 người vẫn duy trì không ma tuý, và một người vẫn tiếp tục theo dùng Naltrexone và tham gia phần tư vấn cá nhân. Cả hai bệnh nhân sau khi ngưng sử dụng Naltrexone vẫn duy trì được trạng thái không ma tuý đã thay dổi chỗ ở và có được việc làm ổn định. Trong 7 người tái nghiện sau khi ngưng sử dụng Naltrexone thì chỉ trừ có một người, thì còn lại đều không còn việc làm tại thời điểm tái nghiện. 6 bệnh nhân sử dụng Naltrexone tại cộng đồng được từ 60 đến 90 ngày thì chỉ trừ có một trường hợp còn toàn bộ bị tái nghiện. Ngoại lệ đơn lẻ vẫn duy trì có việc làm sau khi tái nghiện gồm một trường hợp và thêm một trường hợp khác thì đã sang một bang khác để chốn khỏi sự truy nã. Chúng tôi không có thông tin thêm về trường hợp này. 6 bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được từ 30 đến 60 ngày và 4 trong đó đã tái nghiện sau khi dừng không dùng Naltrexone, 2 người còn lại hiện vẫn đang theo điều trị. 18 bệnh nhân đã sử dungj Naltrexone được từ 0 đến 30 ngày (tại ngày 30/4), 3 bệnh nhân vẫn đang duy trì sử dụng Naltrexone theo chương trình điều trị. Số còn lại đều tái nghiện. Việc tái nghiện của rất nhiều người bệnh, chúng tôi không cho là một kết quả tồi tệ không thể tránh khỏi bởi cũng có khá nhiều người sau khi tái nghiện đã quay trở lại điều trị với liều duy trì Methadone, tham gia nhóm trợ giúp, và một số là dùng Naltrexone.
Quan hệ giữa Thông tin cá nhân, các điều kiện trong thí nghiệm và Kết quả:
Bệnh nhân khi đựơc nhập viện đều phải điền vào các mục về nhân khẩu học theo mẫu (của Đại học Cơ đốc Texas – TCU, Viện Nghiên cứu Hành vi, Hồ sơ trong chương trình cai nghiện), những thông tin này được dùng để phân tích. Sử dụng giải pháp của Varimax về luân phiên trực giao, tính các mục bằng cách lấy trung bình của các mục có kết quả từ 0.40 trở lên sau khi các mục đã được chuyển đổi sang T-score chuẩn. Có 7 yếu tố được lấy. Có 3 nhóm kết quả được đem so sánh là: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nhưng thất bại với dùng Naltrexone; bệnh nhân sử dụng Naltrexone từ 1 – 30 ngày; và bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được trên 30 ngày. Phân tích theo 2 chiều về sự khác nhau đã so sánh bệnh nhân của 3 nhóm đối với 7 yếu tố. 2 yếu tố liên quan đến kết quả với Naltrexone. Những bệnh nhân bắt đầu sử dụng ma tuý khi còn ít tuổi, cũng bị bắt giữ khi còn ít tuổi, đã tham gia một số chương trình điều trị, không được nuôi dưỡng bởi cả bố và mẹ cho đến năm 12 tuổi, có xu hướng xấu hơn (F = 4.59, p < .015). Ngoải ra, nhóm bệnh nhân có mẹ (F = 1.631, p < .210) và có bố (F = 1.776, p < .184) có trình độ văn hoá thấp lại có xu hướng tốt hơn khi sử dụng Naltrexone. Phân tích theo thang chi-square của các thông số/ mục về nhân khẩu học của cá nhân đã được điều trị đã xác nhận các mối quan hệ đó. Ngoài ra, các bệnh nhân sống cùng vợ/chồng, cha mẹ hoặc người thân cũng có xu hướng tốt hơn nhóm chỉ sống với bạn bè, sống một mình, hoặc không ổn định. (Chi-square = 13.583, p < .194). Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu mù đôi với việc sử dụng Naltrexon tại cộng đồng mà không được tiền thưởng (1$ /ngày) cũng kém hơn đáng kể so với nhóm trong nghiên cứu thường (không mù/nonblind) hoặc nhóm trong nghiên cứu mù đôi, sử dụng Naltrexone tại cộng đồng có thưởng (Chi-square = 21.592, p < .002).
Tóm lại chúng tôi có thể nói rằng việc thách thức đối với kháng ma tuý tại cộng đồng là không phổ biến. Nếu trường hợp này xảy ra thì bệnh nhân làm như vậy bởi họ cho rằng tác dụng của thuốc kháng ma tuý đã hết. Xen kẽ với đó là việc bệnh nhân báo cáo cho rằng họ gặp phải những tác nhân kích thích và dùng Naltrexone để tăng cường quyết tâm cai trừ ma tuý.
**Thảo luận:** **Thủ tục ký thoả thuận đồng ý:**
Thoả thuận đồng ý của người nghiện heroin với chương trình nghiên cứu đôi khi có liên quan đến việc sử dụng heroin là một vấn đề cần xem xét cẩn thận. Ngoài những nghiên cứu về con người do uỷ ban xem xét, thì dự án này cũng được nghiên cứu cẩn thận bởi một nhóm người từ Ban kế hoạch phòng chống nghiện ma tuý của Thống đốc bang Massachusett và nhân viên của Bộ y tế chuyên quản khu vực. Ở mức liên bang thì các uỷ ban của Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm và Viện sức khoẻ tâm thần quốc gia xem xét các thủ tục liên quan đến đạo đức và tính nhân văn cũng như các vấn đề về lợi ích và rủi ro đối với đối tượng.
Toàn bộ bệnh nhân được nhập viện từ các cơ sở phục hồi cai nghiện ở Massechusett hoặc qua giới thiệu của các bệnh nhân cũ. Trước khi được chấp nhận vào chương trình, từng người được kiểm tra về thể chất và tâm thần. Bệnh nhân đều được hướng dẫn đến các cơ sở khác để cai trừ độc tố nghiện (detoxification) nội trú hoặc ngoại trú trước khi tham gia vào chương trình nghiên cứu này và trước khi tham gia họ được phát một cuốn sổ tay bệnh nhân từ 8 đến 10 trang. Họ cũng được dẫn đi tham quan khu vực nghiên cứu và Bệnh viện McLean, được có cơ hội trò chuyện với các bệnh nhân.
Vào ngày nhập viện, bệnh nhân được phỏng vấn bởi một luật sư (cũng là một thành viên trong Uỷ ban nghiên cứu về con người của bệnh viện); sau khi nhận thấy bệnh nhân đã thông báo và hiểu đầy đủ về bản chất của dự án, họ ký vào bản cam kết đồng ý. Không tiếp nhận bệnh nhận bệnh nhân từ các cơ quan thi hành án, tất cả bệnh nhân đều là tự nguyện, được tự do quyết định dời khỏi dự án vào bất cứ lúc nào. Mỗi người có thể nhận được một khoản lên đến 700$ khi tham gia vào chương trình. Trường hợp nếu họ bỏ dở thì vẫn được phép giữa khoản tiền đã nhận.
Các lập luận về điều trị bằng chất đối kháng ma tuý thường tập trung chủ yếu vào các yếu tố điều kiện gây nghiện. Wikler là người tiên phong (năm 1948), với các thực nghiệm và quan sát trên lâm sàng của mình đã gây nhiều chú ý và quan tâm trong lĩnh vực này. Hiện nay thì thuốc đã có sẵn và xem ra phù hợp với các tiêu chuẩn đối với một thuốc đối kháng được phép sử dụng trên lâm sàng, vậy chúng ta tiếp tục ứng dụng cơ sở lý luận này như thế nào? Để trả lời câu hỏi này, trước tiên chúng ta phải kiểm chứng lại một số yếu tố điều kiện gây nghiện ma tuý ở người. Ở đây thì những nghiên cứu trên động vật không có giá trị (xem Wikler, 1973 để thấy một tổng kết toàn diện), những yếu tố về nhận thức tạo ra sự ngoại suy trực tiếp với các tình huống trên lâm sàng rất khó khăn này.
**QUAN ĐIỂM VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 84)
*Ths. Richard B. Resnick, và Elaine Schuyten-Resnick, MSW *
Khi chất đối kháng ma tuý lần đầu tiên được giới thiệu đưa vào điều trị cai nghiện, bệnh nhân được điều trị không được lựa chọn phân loại và việc đánh giá mức độ thành công hay thất bại lại chỉ được dựa vào thời gian mà họ duy trì điều trị. Tuy nhiên cho đến nay công tác đánh giá của chúng tôi đã được cải tiến nhiều, xem xét cụ thể hơn như là: thuốc có thực sự hiệu quả và nếu có thì đối tượng nào là phù hợp nhất, kỹ thuật nào là tốt nhất để nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị? Một điểm nổi bật trong nghiên cứu của chúng tôi về Naltrexone là tìm hiểu “Ai phù hợp nhất”. Hy vọng rằng khi nghiên cứu hoàn thành, nó sẽ góp phần khẳng định hoặc phủ nhận mô hình điều trị cai nghiện mà chúng ta đang nói đến.
Trong phần trình bày hôm nay, tôi muốn chia sẻ cùng các bạn một số điểm trong phương pháp điều trị dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi. Là những nhà nghiên cứu, chúng ta.đều tâm nguyện hiến dâng cho sự nghiệp khoa học đầy khó khăn cùng những yêu cầu khắt khe. Tuy nhiên ở đây tôi không đề cập đến số liệu nghiên cứu cụ thể mà chỉ nêu lên một số vấn đề liên quan đến việc áp dụng thuốc trên điều trị lâm sàng.
Mặc dù chúng ta đang dùng loại thuốc tiên tiến có tác dụng dượclý đến tâm thần của người bệnh song theo quan điểm của chúng tôi thì nó cũng có gây ảnh hưởng xấu không nhỏ trong điều trị của nghiên cứu này mà dự kiến sẽ dùng làm mẫu để đánh giá các liệu pháp dùng thuốc khác: ví dụ như các hoạt chất có mục đích là điều chỉnh rối loạn chức năng tâm thần hoặc quá trình phát triển bệnh, mục đích có thể là làm giảm, xoá hẳn hoặc làm trầm trọng thêm một “triệu chứng đích” (target symptom). Dễ dàng nhận thấy tác dụng của thuốc khi thuốc gây ra những thay đổi đáng kể (dù là thay đổi tích cực hay là tiêu cực) trên hệ tâm thần của đối tượng được nghiên cứu; ví như là tác dụng mà Lithium gây với bệnh hưng cảm hoặc Imiprimine với bệnh trầm cảm. Chất đối kháng ma tuý không tác dụng trực tiếp với hệ tâm thần của người bệnh; lợi ích của nó chỉ là thứ yếu (secondary), bằng cách bảo vệ bệnh nhân tránh khỏi tác dụng của ma tuý.
Do vậy mà mô hình làm mẫu ở trên không hẳn là giống với mô hình dùng đánh giá ảnh hưởng của hoạt chất đối với các hội chứng có thể nhận thấy trên lâm sàng mà ở nhiều trường hợp là rối loạn tiềm thức. Ví dụ với một số người trạng thái thoải mái, hài lòng lại bắt nguồn từ những hội chứng trầm cảm (depressive syndroms). Tất cả người nghiện đều cảm thấy hài lòng, mãn nguyện khi dùng ma tuý, bất chấp là hậu quả để lại ra sao đi nữa, chỉ là những mất mát thứ yếu (secondary losses). Tiếp tục như vậy chúng tôi quan sát và đưa ra các mức độ mà bệnh nhân bị ảnh hưởng (do dùng ma tuý để lại), chúng thường gây cản trở trong điều trị; lúc đầu chúng được xem là thứ yếu song thực tế cho thấy với người nghiện, chúng rất quan trọng, là tác nhân đưa họ đến với chúng tôi để điều trị. Chúng tôi biết chắc chắn là chất đối kháng ngăn cản tái nghiện. Tuỳ thuộc vào việc người bệnh tuân thủ điều trị theo đúng yêu cầu của thầy thuốc về liều lượng dùng cũng như thời gian dùng thuốc.
Còn một vấn đề nữa, trong trường hợp người bệnh tham gia điều trị, đó là nỗ lực của chúng tôi, dành hết tâm sức và sự khéo léo của mình để làm sao thay đổi thái độ của họ, chấm dứt sử dụng ma tuý, thấy được tác hại thực sự của ma tuý. Chúng tôi hoàn thành nhiệm vụ của mình, một việclàm đáng được đánh giá. Do đó hiệu quả trên lâm sàng của các hoạt chất này không thể tách rời, mà nó song hành cùng với hiệu quả của bệnh viện, nơi đang sử dụng các hoạt chất đó.
Tôi sẽ thảo luận một số kỹ thuật trên lâm sàng mà chúng tôi thấy là quan trọng nhất, mặc dù chúng ta phải thừ nhận sự thật hiển nhiên là: đánh giá trên lâm sàng tốt chưa hẳn đã giải thích đầy đủ cơ sở, bản chất của kỹ thuật đó.
Khi sử dụng chất đối kháng ma tuý, điều then chốt là nhân viên phải giúp bệnh nhân hiểu rằng điều trị không chỉ đơn thuần là dùng thuốc. Rõ ràng để đạt được kết quả tốt, chính các nhân viên phải hiểu được, nắm được và tin tưởng công việc đang làm. Điều trị cai nghiện là công việc rất gian khó chứ không chỉ đơn giản là cấp phát thuốc. Như TS. Lee Schwarts, một cộng tác viên trong chương trình nghiên cứu của chúng tôi, thường nhắc nhở tôi là: “để chữa khỏi bệnh thì dùng thuốc thôi là chưa đủ”.
Tuy nhiên, thuốc chữa bệnh là công cụ để thực hiện trọng tâm ban đầu của liệu pháp – nó là một cách giúp người bệnh bắt đầu tin tưởng người thầy thuốc và nó tạo mối liên kết, hợp tác giữa đôi bên. Dù kỹ thuật liệu pháp nào được được đưa vào sử dụng thì chúng ta cũng không thể tập trung quá mức vào tầm quan trọng của mối quan hệ tốt và tích cực giữa giữa thầy thuốc và bệnh nhân. Mối quan hệ này có thể được củng cố bằng nhiều cách, từ việc trợ giúp người bệnh trong giai đoạn sau cai cho đến các mặt tình cảm mà người nghiện thiếu thốn trong cuộc sống của họ. Khi lần đầu tiên chúng tôi triển khai chất đối kháng, chúng tôi đã không tính đến các yếu tố đó và kết quả khá nghèo nàn; người bệnh được củng cố khi họ được tiếp xúc đều đặn với nhân viên có chuyên môn và cảm thông, dù là mỗi lần gặp cũng chỉ ngắn ngủi.
Dần dần, người bệnh học được cách trông cậy vào thầy thuốc chứ không phải trông cậy vào ma tuý, giúp họ giải toả khỏi những âu lo, có được lời khuyên, giải pháp cho những vấn đề, những điều còn phân vân trong cuộc sống. Qua mối quan hệ liệu pháp này, bệnh nhân có động lực tích cực khi họ lựa chọn, quyết định các vấn đề, điều này góp phần giúp họ sớm ổn định và hoà nhập hơn.
Một yếu tố cần được xem xét trong điều trị đó là lợi ích khi mà bệnh nhân được giảng giải về thuyết điều kiện (conditioning theory) để họ có thể nhận thấy được những dấu hiệu của phản ứng có điệu kiện trong bản thân. Bệnh nhân hiểu được có thể hiện tiến triển đáng kể trong các lần phỏng vấn về sau. Ngoài ra, lợi ích nữa là cảnh báo họ về khả năng có thể xảy ra tái nghiện tại một lúc nào đó trong tương lai, dù là đã qua một thời gian dài đã được điều trị bằng chất đối kháng thành công.
Tuy nhiên, sự việc dừng sử dụng chất đối kháng rồi sau đó lại dùng ma tuý mà cho rằng việc điều trị là thất bại thì chưa được thoả đáng. Liệu bạn có thể nói lá mao địa hoàng là điều trị không hiệu quả nếu một người bệnh bị xung huyết tim dừng sử dụng nó? Qua các nghiên cứu được thực hiện, chúng tôi nhận thấy là khoảng thời gian bệnh nhân tham gia điều trị với Naltrexone tăng hơn lên ở mỗi lần điều trị về sau.
Cách thức mà chúng tôi sử dụng cũng tương tự như cách điều trị các bệnh mãn tính. Bệnh nhân phải được biết là khi nào tạm ngưng sử dụng thuốc, khi có triệu chứng tái nghiện thì họ cũng cần báo cáo để tiếp tục sử dụng chất đối kháng. Hãy hình dung tác dụng tích cực của nó đối với người bệnh và gia đình họ khi thấy không có gì phân biệt giữa điều trị cai nghiện với các loại bệnh khác. Tác động về tinh thần đối với người bệnh cũng khá nặng nề khi họ đã từng bị đối xử không tốt, bị xa lánh - mỗi lần tái nghiện lại bị coi là “đồ bỏ”- thực tế việc này đã xảy ra không ít. - “Ý tôi là nếu tôi có lỗi lầm, sai phạm, thì tôi còn có thể quay trở lại với chương trình?”.
Trọng tâm của điều trị là người bệnh cần thay đổi “lối sống” chứ không phải là “sẽ không bao giờ sử dụng ma tuý nữa”. Nếu đây là trọng tâm đúng, mà chúng tôi cũng tin tưởng là đúng, thì tiếp theo nhân viên điều trị cũng phải tin tưởng để truyền niềm tin đó tới người bệnh. Với một số người, bản cam kết phục hồi cùng chất đối kháng chỉ được thực hiện sau khi bị tái nghiện hoặc đã tái nghiện một vài lần. Một số tự cảm thấy hổ thẹn, một số khác cần có thêm thời gian để hiểu thầy thuốc có quan tâm tới họ, sẵn lòng giúp đỡ họ những lúc khó khăn.
Chúng tôi phát hiện là hầu hết những bệnh nhân phục hồi thành công đều là những người biết cách dựa vào sự giúp đỡ của thầy thuốc, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của điều trị. Khi mối quan hệ này trở nên tin cậy cùng với những nguồn vui mới thì bệnh nhân cũng ngày càng cảm thấy những hứng thú từ ma tuý cũng vơi đi.
Đưa ra đây một ví dụ cụ thể của một trường hợp để minh hoạ:.
Một bệnh nhân nam 28 tuổi đã được chúng tôi điều trị với Methadone được 4 năm, cảm thấy hoàn toàn không còn ma tuý, đã có những chuyển biến tích cực trong cuộc sống. Thầy thuốc điều trị cũng đã có kết luận tốt song có đề nghị là điều trị thêm với Naltrexone. Ban đầu anh ta từ chối vì cho rằng không cần thiết. Hai tháng sau lần cuối cùng dùng Methadone, người bệnh này bắt đầu cảm thấy phải vật lộn với cảm giác khó chịu và thèm ma tuý ngày càng tăng. Anh ta dùng liều 400 mg Methadone tại nhà và bắt đầu có cảm giác dễ chịu ngay. Trong thời gian này anh ta gặp thầy thuốc hàng ngày, liên lạc cả vào ban đêm và ngày nghỉ cuối tuần khi cảm thấy căng thẳng và có triệu chứng nặng. Cuối cùng thì các triệu chứng vẫn càng ngày càng trầm trọng đến mức bệnh nhân cảm thấy không thể chịu đựng nổi và anh ta đã gọi điện thoại đến bệnh viện báo cáo sự việc. Trên đường tới bệnh viện có qua East Harlem là nơi trước đây thường kiếm ma tuý ở đó, anh ta đã phải quyết liệt chống lại cám dỗ. Bệnh nhân này cuối cùng đã đến bệnh viện và đề nghị cho được điều trị với Naltrexone.
Sau đó, anh ta đã tuyên bố rằng Naltrexone đã cho anh một tinh thần thoải mái, có nghị lực, bản lĩnh. Ngoài ra bệnh nhân cũng thừa nhận là duy trì mối quan hệ tốt với thầy thuốc đã giúp bệnh nhân vươn lên, hướng tới những điều tốt đẹp, không ma tuý. Trong những tháng đầu tiên điều trị cai nghiện, chính thầy thuốc là người giúp đỡ đầu tiên, sau đó là sự trợ giúp của thuốc Naltrexone. Nếu không đủ 2 sự trợ giúp này thì không thể thành công. Bệnh nhân này dùng Naltrexone chỉ 01 tháng, khi cảm thấy tốt là thôi không dùng. Cho đến hôm nay là đã được trên 2 năm, bệnh nhân vẫn duy trì tốt, không có ma tuý. Chúng tôi có nhiều bệnh nhân tương tự như vậy: Thuốc đối kháng và Thầy thuốc phải kết hợp cùng nhau giúp đỡ người nghiện.
Việc đến điều trị cũng là một vấn đề quan trọng. Bệnh nhân dùng Methadone đến bởi họ sợ bị ốm đau, bệnh tật; bệnh nhân dùng thuốc đối kháng không có lo sợ như vậy. Việc đến với điều trị của họ xuất phát từ lòng mong muốn thực sự là duy trì một cơ thể không ma tuý, lo lắng với gia đình hay với những người thân yêu, hoặc bởi mối quan hệ tốt với thầy thuốc. Cũng có vài người đến bởi có cam kết từ đầu với thầy thuốc. Có thông điệp mạnh mẽ tới bệnh nhân là nếu họ bỏ một ngày điều trị thì sẽ bị thầy thuốc gọi ngay. Bệnh nhân đã bày tỏ ngạc nhiên về điều này bởi họ chưa từng thấy bao giờ như vậy ở những nơi họ đã từng đến điều trị.
Yêu cầu dùng thuốc hàng ngày là một cách tốt đối với bệnh nhân dùng chất đối kháng, ít nhất là trong những tháng đầu tiên. Nó không chỉ tạo quy củ trong cuộc sống của bệnh nhân cũng như tạo mối liên lạc giữa thầy thuốc và người bệnh mà nó còn nhắc nhở thầy thuốc về tiềm ẩn khả năng tái nghiện nếu họ bỏ một ngày thuốc. Nhiều bệnh nhân cảm thấy là họ có thể bỏ một ngày thuốc và dùng ma tuý chỉ “một thoáng thôi”. Về việc này chúng tôi thấy chất đối kháng có ưu điểm bởi 2 lý do: Bệnh nhân phải đưa ra một quyết định tỉnh táo khi bỏ thuốc điều trị, họ không thể phủ nhận trách nhiệm của mình khi dùng ma tuý. Rất nhiều bệnh nhân tích cực đang dùng chất đối kháng – theo nhận định của chúng tôi - lại có dấu hiệu dùng ma tuý do thụ động, do bốc đồng.
Bằng cách giúp bệnh nhân hiểu được những động cơ đó, người thầy thuốc đã làm cho bệnh nhân ý thức được hành động của họ, thay vì việc lấp liếm cho rằng việc dùng ma tuý là do một chút “yếu đuối”, không làm chủ được bản thân. Chúng tôi thường nói với bệnh nhân và gia đình họ rằng việc không chấp hành đúng chỉ định dùng thuốc cũng đồng nghĩa với việc bệnh sẽ nặng hơn. Một bệnh nhân còn đang lưỡng lự, chưa dùng thuốc thì cũng không hẳn là sẽ bỏ thuốc ngày hôm đó nếu anh ta biết rằng làm như vậy thì cũng như thể tuyên bố với gia đình và nhân viên rằng: ”Hôm nay tôi sẽ bắn vài bi heroin”. Chúng tôi thấy rằng sự tác động của gia đình rất có ảnh hưởng khi người cai nghiện còn đang lưỡng lự, anh ta sẽ được hỗ trợ để vượt qua cho đến khi có tâm lý ổn định, đủ tỉnh táo và bản lĩnh.
Kết luận lại chúng tôi mạnh mẽ nhấn mạnh rằng người thầy thuốc cần coi đối tượng nghiên cứu của mình nhưng các bệnh nhân - cần toàn tâm, toàn ý, hết lòng cứu chữa cho họ, hồi phục cho họ như với bất kỳ bệnh nhân nào khác – không phân biệt người nghiện với các người bệnh khác.
**KINH NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG BẰNG NALTREXONE** **TRÊN 370 NGƯỜI CAI NGHIỆN**
(Trang 88)
*Muriel Thomas RN, Ths. Frank Kauders, * *Marcel Harris, Judy Cooperstein, RN, * *TS. Gordon Hough, Ths. Richard Resnick*
**Giới thiệu chung:**
Bộ phận Nghiên cứu và Điều trị cai nghiện (Division of Drug Abuse Research and Treatment) của Trường đại học y khoa New York bắt đầu sử dụng Naltrexone vào năm 1973. Kể từ đó, 370 người nghiện đã được điều trị cai trừ độc tố gây nghiện (gọi là cai nghiện – detoxified) và tiếp theo cho dùng Naltrexone. Nơi điều trị được đặt ở East Harlem là nơi có tỷ lệ người nghiện cao. Thành phần người nghiện được điều trị ở đây gồm: 38% là người da đen, 38% nữa là người Puerto Rican, và 24% còn lại là da trắng. Chất nghiện/ hay bị lạm dụng chủ yếu là Heroin /hoặc Methadone bất hợp pháp. Bệnh nhân đến đây điều trị thuộc đủ mọi thành phần xã hội song chủ yếu là tầng lớp có địa vị kinh tế - xã hội thấp. Họ được đưa đến điều trị từ các cơ quan, tổ chức trong cộng đồng như là các nhân viên thi hành án, các cơ sở cai nghiện trong khu vực, và cả những bênh nhân được biết tới Naltrexone và nói với bạn bè và người thân.
Khi chúng tôi bắt đầu nghiên cứu Naltrexone, rất nhiều bệnh nhân đã tỏ ý nghi ngờ. Lúc đó Cyclazocine đã phổ biến trong cộng đồng. Không giống như ở các cơ sở điều trị khác, bệnh nhân ở Trường đại học Y khoa New York đã được sử dụng Cyclazocine mà không gặp mấy khó khăn và tác dụng phụ. Do vậy việc triển khai dùng Naltrexone cần phải quảng bá để cả thầy thuốc và bệnh nhân tin tưởng, sẵn sàng đón nhận Naltrexone vào điều trị.
**An toàn & Tác dụng phụ:**
Phát hiện trước tiên và có thể là quan trọng nhất trong điều trị bệnh nhân với Naltrexone là thuốc an toàn với rất ít tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường thấy (dù ở trên rất ít bệnh nhân) là đau thượng vị, đặc biệt là khi uống thuốc lúc đói, và huyết áp có tăng nhưng ở mức không đáng ngại. Triệu chứng đau thượng vị có giảm tần suất khi tần suất sử dụng thuốc có thay đổi. Ở những bệnh nhân đầu tiên, đây là triệu chứng duy nhất trên bảng danh sách, nó có tăng khi Naltrexone được dùng tiếp theo sau 7 ngày không dùng ma tuý hoặc sau một thời gian dùng loại giả dược. Triệu chứng đau này thường làm bệnh nhân thờ ơ trong lần 2 sử dụng thuốc tiếp theo.
Việc tiêm Narcan (0,8 – 1,2 mg naloxone) trước khi sử dụng Naltrexone được giới thiệu áp dụng. Nếu việc tiêm này làm lắng các triệu chứng thì việc dùng Naltrexone vẫn phải đợi cho đến khi kiểm tra Narcan là âm tính. Thử nghiệm trên hầu hết bệnh nhân cho thấy Narcan cho phép liều dùng 100 mg Naltrexone không gây khó chịu. Phát hiện này cho thấy là trên nhiều bệnh nhân triệu chứng đau trên chỉ là một triệu chứng thứ yếu khi cai. Đến nay thì số lượng bệnh nhân bị đau thượng vị còn rất ít, những bệnh nhân này thường là có tiền sử đau dạ dạy, ruột từ trước. Triệu chứng đau khi sử dụng Naltrexone có thể điều chỉnh bằng việc làm giảm a-xít trong dạ dày hoặc là ăn trước khi uống thuốc.
**Một số xem xét khi điều trị:**
Phát hiện thứ hai của chúng tôi là Naltrexone rất nhạy cảm với rất nhiều bệnh nhân, dù là có hiệu quả nhất nhưng nó đòi hỏi thái độ tích cực của nhân viên và chương trình điều trị phải đa dạng. Việc dùng Methadone vẫn nên duy trì, đặc biệt với bệnh nhân chưa phù hợp với chất đối kháng. Số liệu về nhập viện, xuất viện của 262 bệnh nhân được điều trị trong một năm rưỡi qua cho thấy có khoảng 40 người đã quay trở lại tái nhập viện 3 lần. Tại thời điểm viết báo cáo này (tháng 5/1976), có 9 trong số 50 bệnh nhân đang được điều trị với Naltrexone đã bỏ điều trị, bị tái nghiện, và sau đó đã quay trở lại. Số liệu ở chỗ chúng tôi cho thấy là bệnh nhân sẽ duy trì điều trị lâu hơn ở những lần được tái nhập viện về sau.
Trong 18 tháng vừa qua, có 20 người đã dùng Naltrexone chỉ 01 liều, 39 người dùng Naltrexone nhiều hơn 01 lần nhưng dưới 01 tuần, 132 dùng thuốc được từ 1 tuần đến 3 tháng, 50 người từ 3 tháng đến 6 tháng và 21 người là trên 6 tháng.
Nghiên cứu có cho thấy không có mấy yếu tố tác động đến việc bệnh nhân đồng ý sử dụng thuốc, ngoài việc bệnh nhân bày tỏ muốn cai hoàn toàn ma tuý. Chúng tôi tin rằng công tác tư vấn với việc phỏng vấn nghiêm túc, trò chuyện thân mật là một khâu rất quan trọng trong điều trị với Naltrexone. Mức độ mà tư vấn viên ảnh hưởng đến người nghiện có tác động đến việc duy trì hay quay trở lại điều trị của bệnh nhân. Khi tư vấn, nhân viên giúp bệnh nhân bày tỏ, nói ra những gì họ còn e ngại. phân vân; nhấn mạnh rằng để chữa khỏi bệnh thì chỉ dùng thuốc thôi là chưa đủ. Kinh nghiệm cho chúng tôi thấy: điều trị là cả một quá trình với những giai đoạn khác nhau, có cả những tiến bộ sau khi vượt qua tái nghiện. Chúng tôi nói với bệnh nhân rằng hãy quay lại điều trị nếu cảm thấy có triệu chứng thèm hoặc tái nghiện. Một điểm đặc biệt của Naltrexone là thuốc cho phép sử dụng khi họ cảm thấy có dấu hiệu thèm ma tuý, không sợ bị ảnh hưởng xấu do dùng thuốc.
Có một số bệnh nhân đến với cơ sở điều trị song vẫn có những e ngại, ngại ngùng tiếp xúc với thầy thuốc. Có một bệnh nhân đến chỗ chúng tôi 5 ngày/tuần, duy trì như vậy trong nhiều năm. Anh ta đã từ chối lịch làm việc 3 ngày/tuần khi cho dùng Methadone. Khi bệnh nhân này đã được điều trị cai xong (detoxified) và chuyển sang dùng Naltrexone thì anh ta lại tiếp tục đến khu điều trị 5 ngày/tuần. Gần đây anh ta đã đồng ý lịch 3 ngày/tuần. Tuy vậy quan hệ của bệnh nhân này với các thầy thuốc vẫn rất hời hợt, duy trì đến bệnh viện 3 ngày/tuần chỉ đơn giản là để lấy thuốc Naltrexone.
Nhìn chung nhân viên của chúng tôi chấp nhận cách đến điều trị như vậy; Bệnh nhân đến điều trị, có bỏ dở, rồi lại quay trở lại điều trị. Người bệnh tìm thấy sự tin cậy ở thầy thuốc và bệnh viện chứ không chỉ đơn thuần là thuốc điều trị. Ở chỗ chúng tôi cũng không còn thấy ngạc nhiên việc người bệnh hăm hở đến song rồi lại ca thán những khó khăn khi bắt đầu điều trị. Hầu hết là cần có thời gian để quen dần với việc điều trị và những thay đổi.
**Một số chỉ định đặc biệt với Naltrexone:**
Chúng tôi nhận thấy rằng Naltrexone còn có hữu hiệu với một số nhóm người nghiện khác ngoài nhóm nghiện ở đường phố. Thứ nhất là nhóm bệnh nhân đã cai nghiện với Methadone. Chúng tôi đang nghiên cứu dùng Naltrexone như là một phương pháp điều trị chuyển đổi (transitional treatment) cho nhóm này. Trong một nghiên cứu mù đôi thử nghiệm so sánh nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược: lấy 25 bệnh nhân thử nghiệm nghiên cứu; toàn bộ những người này đã được điều trị với Methadone được từ một năm rưỡi đến 3 năm, đang đi làm hoặc đi học và không hề lạm dụng ma tuý từ 6 tháng trở lên trước khi bắt đầu thực hiện cai. Sau khi có thoả thuận đồng ý, bệnh nhân được phân một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm dùng Naltrexone và nhóm dùng giả dược. 19 bệnh nhân đầu tiên được coi là có hiệu quả theo đánh giá chủ quan của các nhân viên và được đưa vào liệu pháp với tư vấn viên. 6 bệnh nhân gần đây nhất được giao cho một nhân viên quan sát theo dõi để đánh giá, người này hoàn toàn không biết bệnh nhân nào thuộc nhóm nào trong 2 nhóm nghiên cứu (Naltrexone & giả dược). Các bệnh nhân đều được cho biết về tác dụng của thuốc là có thể làm giảm các triệu chứng khó chịu xảy ra sau khi cai bằng Methadone.
Toàn bộ bệnh nhân dùng thuốc Naltrexone đều cho thấy có ít các triệu chứng hơn so với nhóm bệnh nhân dùng loại giả dược. Sự khác biệt giữa 2 nhóm chưa thể hiện rõ về mặt thống kê. 6 bệnh nhân gần đây nhất cũng được so sánh về phản ứng qua phỏng vấn trên lâm sàng. Một số bệnh nhân chủ yếu tập trung về những khó khăn trong mối quan hệ với mọi người ở nhà, tại cơ quan hay trường học; ít có những phàn nàn về thể trạng cơ thể. Với những bệnh nhân còn lại thì lại ngược lại: khi phỏng vấn trên lâm sàng họ chủ yếu phàn nàn về thể trạng cơ thể hơn là các khó khăn trong các mối quan hệ với mọi người. Khi nghiên cứu dừng áp dụng mù đôi, 6 tháng sau khi đã cai xong (detoxified) hoặc có thể gọi là kết thúc điều trị, thì các bệnh nhân hay phàn nàn về các vấn đề về giao tiếp với mọi người khác thì hầu hết là thuộc nhóm dùng thuốc Naltrexone; còn nhóm hay phàn nàn về thể trạng cơ thể lại thuộc nhóm dùng giả dược. Lấy một trường hợp nổi bật như sau: Một bệnh nhân có phàn nàn về khó khăn trong mối quan hệ với bạn gái xảy ra trong 8 tuần điều trị đầu tiên, đến tuần thứ 9 thì lại bắt đầu phàn nàn về những triệu chứng khó chịu của cơ thể như: đau mỏi khớp, cu rút dạ dày, cảm giác hay chảy nước mắt và ra mồ hôi. Nhân viên quan sát và theo dõi (observer) đã ghi lại những thay đổi này trong biểu đồ của bệnh nhân. Qua nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy rằng việc kê đơn thuốc cho bệnh nhân có thể thay đổi từ loại thuốc thật sang loại giả dược vào cùng thời điểm mà quan sát thấy có những thay đổi trên lâm sàng ở bệnh nhân có liên quan.
Sự khác biệt giữa 2 nhóm trên cho thấy là Naltrexone có thể làm mất đi các triệu chứng khi cai nghiện (loại thứ cấp), đặc biệt là trạng thái ngủ mê man, chán ăn, mệt mỏi, kém tập trung. Bệnh nhân nào cảm thấy Naltrexone có hữu hiệu thì được nhận thuốc Naltrexone, còn những người cảm thấy không hữu hiệu mấy thì nhận loại giả dược. Thử nghiệm tiếp tục được thực hiện và qua đó những phát hiện về sự khác biệt giữa 2 nhóm dùng thuốc thật và loại giả dược sẽ góp phần quan trọng vào công tác điều trị.
**Một số Nghiên cứu về Hành vi** **do Tổ chức NIDA thực hiện**
**The NIDA Behavioral Studies**
**CƠ SỞ LÝ LUẬN TRONG ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
(Trang 119)
*BS. Abraham Wikler*
*Giải thích từ ngữ:* *Trong bài này tác giả luôn dùng một số khái niệm như:*
ở đây có thể hiểu là Cai có sự trợ giúp của thuốc.
chủ yếu nhờ vào sự tự chống đỡ của cơ thể.
Cơ sở lý luận về điều trị cai nghiện bằng chất đối kháng ma tuý đã được thể hiện rõ bởi Martin và các đồng nghiệp (1966). Tóm lại, việc bệnh nhân ngoại trú tiếp tục duy trì trạng thái đã cai nghiện bằng một liều uống hàng ngày chất đối kháng ma tuý nhằm 2 mục đích: (a) loại bỏ động cơ, ham muốn tìm kiếm và sử dụng ma tuý; và (b) là dập tắt trạng thái thèm thuốc của cơ thể (kể cả lên cơn nghiện) do kiêng khem không dùng ma tuý – có thể coi tác dụng của thuốc như là một phản ứng với các tác động kích thích của môi trường xung quanh, với tác dụng đó thì khiến cho việc cai không điều kiện trước đây trở thành có điều kiện (Wikler, 1948; 1965). Không cần phải thêm gì khác, chỉ cần bệnh nhân ngoại trú duy trì dùng chất đối kháng để “hồi phục”, đồng thời trang bị cho họ những kỹ năng cần thiết để có một nghề nghiệp có ích trong xã hội, hình thành những mối quan hệ mới với những người không nghiện ngập để trợ giúp lẫn nhau, cũng như khuyến khích họ từ bỏ những thói hư, tật xấu được coi là bất hợp pháp, những thứ đã bám rễ, ăn sâu vào họ trong thời gian họ nghiện ngập. Quá trình duy trì dùng đối kháng ma tuý này cũng có tác dụng trợ giúp đắc lực cho những đối tượng đã được cai bắt buộc (theo qui định của nhà tù, có hoặc không có giai đoạn quản chế) trong đó nó có cho phép người cai nghiện tiếp xúc với những yếu tố “có thể gây nghiện” trong môi trường xung quanh; bệnh nhân có thể được thử thách với cả những triệu chứng do cai có điều kiện gây ra, cách điều trị này không sợ ảnh hưởng xấu từ tác dụng dược lý của ma tuý gây ra. Kết quả là nếu bệnh nhân được thử thách đầy đủ thì các triệu chứng do cai nghiện có điều kiện gây ra sẽ được dập tắt thông qua những thử thách được lặp đi lặp lại.
Nhấn mạnh về tầm quan trọng của việc tiệt trừ các triệu chứng do cai có điều kiện gây ra và các hành vi tìm kiếm ma tuý là để giảm thiểu ở mức thấp nhất khả năng xảy ra tái nghiện sau khi việc điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý của bệnh nhân ngoại trú kết thúc. Wikler (1974) đã đề xuất một chương trình “điều trị tích cực” thực hiện ngay khi bệnh nhân còn đang được điều trị cai nội trú trong bệnh viện, tiếp sau đó là điều trị ngoại trú bằng việc duy trì dùng chất đối kháng ma tuý. Dựa theo mô hình đã thí nghiệm trên động vật dùng để dập tắt các hành vi và phản ứng có điều kiện, một đề xuắt được đưa ra đối với nhóm bệnh nhân nội trú là: cho bệnh nhân đã cai và đã dùng chất đối kháng ma tuý được tiếp xúc với các điều kiện gây nghiện và tất nhiên cho thử thách với cả các triệu chứng do cai có điều kiên gây ra; thử cho đối tượng tiêm chích heroin vào người; hy vọng rằng, với tác dụng của chất đối kháng ma tuý thì ma tuý được tiêm chích này cũng mất tác dụng. Các điều kiện gây nghiện ở đây có thể là dùng bộ tranh về heroin (Teasdale, 1973) hoặc cảnh bệnh nhân đã cai tự tiêm chích heroin trong điều kiện không bị cản trở. Sau khi hoàn thành giai đoạn cai tích cực nội trú với chất đối kháng ma tuý, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị ngoại trú, hàng ngày uống thuốc đối kháng ma tuý. Giả định dưới các điều kiện khác nhau trong môi trường ngoại trú, bệnh nhân có thể dễ dẫn tới các hành vi tái nghiện thì trong điều kiện “tự nhiên” như vậy thì cuộc chiến chống lại ma tuý vẫn không hề ngưng nghỉ, vẫn được theo dõi thường xuyên, dù việc kiểm tra morphine qua nước tiểu không còn theo lịch như trước. Do vậy có đề xuất là nên duy trì tiếp tục dùng chất đối kháng ma tuý từ 10 tháng cho đến 01 năm (ngoài khoảng thời gian cai kéo dài là khoảng 30 tuần, Martin và Jasinski, 1969) và nếu nước tiểu vẫn âm tính với morphine thì có thể cho dừng chất đối kháng ma tuý. Các triệu chứng do cai có điều kiện và hành vi tìm kiếm ma tuý được tiệt trừ và bệnh nhân được “phục hồi”, khả năng tái nghiện giảm xuống mức thấp nhất.
Thí nghiệm trên chuột cho thấy tác dụng của liều tiêm chích morphine vào tĩnh mạch có thể được loại bỏ bằng việc điều trị (đón) trước bằng Naloxone và sự xuất hiện của một tác động có điều kiện thấy trong không gian kín đã được Davis và Smith (1974) chứng minh. Có một số câu hỏi được đặt ra trong nghiên cứu này là liệu rằng việc giảm áp lực đòn bẩy (lever-pressing) đối với morphine không hẳn là do các điều kiện bất lợi mà là do cai, với mức độ như là lúc vừa được điều trị trước với Naloxone; mức áp lực đòn bẩy không thấy tăng trước khi nó giảm sút nhanh chóng. Naloxone có thể gây ra một hội chứng tiềm ẩn do cai khá nghiêm trọng, ở chuột dù chỉ tiêm một liều lượng rất nhỏ morphine là 60 mcg/kg, trong 3 ngày trước khi có điều trị trước với Naloxone. Tuy nhiên ở một số con chuột khác cũng tiêm tĩnh mạch morphine, việc cai hoàn toàn được hoàn thành bằng việc dùng dung dịch nước muối (saline) thay thế cho morphine trong phòng kín và có tác động có điều kiện; dưới các điều kiện này áp lực đòn bẩy cũng không tăng.
Tuy nhiên như đã dự báo từ trước, tiến hành cai tích cực trên người gặp một số khó khăn đặc biệt bởi con người có giác quan nhận thức, suy luận, cảm nhận được hành động và sự việc nên kể cả người thực hiện thí nghiệm cũng khó đoán trước được. Từ một số báo cáo chưa được công bố cho thấy là có 2 vấn đề chủ chốt ảnh hưởng việc cai bằng chất đối kháng trên bệnh nhân nội trú: (a) bệnh nhân từ chối việc tiêm chích heroin hay bất kỳ chất ma túy nào khác khi thấy có tác dụng với chất đối kháng, anh ta biết rằng không còn bị “lên cơn” nữa; và (b) bệnh nhân báo cáo rằng chất đối kháng ma tuý đã làm anh ta không còn thèm ma tuý nữa, hay chất đối kháng có tác dụng “bão hoà”.
Vấn đề là liệu tác dụng đối kháng trong chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng hết chưa, tác dụng “bão hoà” trên cơ quan cảm thụ (receptor) là rất quan trọng trên cả 2 mặt là thực tiễn và lý thuyết. Nếu loại giả dược tạo ra dư vị giống như Naltrexone thì thử nghiệm mù đôi trong đó có cho đối tượng tiêm chích heroin hoặc hydromorphone có thể giải đáp được vấn đề này. Nếu đúng, thì tác dụng “gây bão hoà” của chất đối kháng ma tuý sẽ giúp xoá đi các triệu chứng
Ví dụ, một người nghiện được nhâp viện và được điều trị cai các độc tố gây nghiện (detoxified), sau đó
Phụ lục - kết luận tổng kết:
Nếu được chứng minh rằng chất đối kháng ma tuý có tác dụng “làm bão hoà” thì việc xoá đi các triệu chứng xảy ra do cai có điều kiện có thể diễn ra như sau: Cho nhập viện một nhóm người nghiện đã được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), cho họ ký bản hợp đồng thoả thuận (có mức thưởng tiền); cho ở nội trú trong bệnh viện ít nhất là một tháng, bất kể có cho họ được phép tiêm chích ma tuý hay không. Chưa sử dụng bất kỳ chất đối kháng ma tuý nào. Sau đó cho phép một số đối tượng tiêm chích heroin nhưng chưa cho dùng chất đối kháng ma tuý; trong khi đó số đối tượng khác không được phép tiêm chích bất cứ thứ gì. Khi xem lớp đàn anh đang tiêm chích nhưng lại không được phép làm như vậy tất nhiên sẽ gây cho người nghiện cảm giác “thèm muốn” và các dấu hiệu/ hay triệu chứng khác (có điều kiện- conditioned abstinence), cứ lập lại hàng ngày thì sẽ dần dần quen dần và cuối cùng là biến mất. Sau đó nên cho các đối tượng này dùng liều kháng đầy đủ bằng Naltrexone và cho phép ngoại trú khi mà không còn hành vi tìm kiếm ma tuý; có thể là naltrexone được duy trì sử dụng hàng ngày và đối tượng vẫn “thèm” heroin hay các chất ma tuý khác. Lại tiếp nhận loạt bệnh nhân mới nhập viện, cho nội trú và lại lặp lại là cho phép tiêm chích nhưng không cho kháng ma tuý, trong khi đó thì nhóm đã được tiêm chích trước đó mà không dùng kháng (blockade) thì bây giờ được cai trừ độc tố nghiện (detoxified), thực hiện theo trình tự, cho ký hợp đồng khác nếu thấy cần thiết. Sau khi những đối tượng này chuyển sang ngoại trú, nhóm nội trú lại được hình thành tiếp. Về việc kiểm soát, thì một số đối tượng mà được cho phép tự tiêm chích heroin mà không dùng kháng thì có thể lại được điều trị trừ độc tố, rồi chuyển sang ngoại trú với việc dùng Naltrexone mà không cần trải qua trình tự điều trị tiêu trừ các triệu chứng do không dùng ma tuý gây nên.
**NHỮNG HẠN CHÉ TRONG PHƯƠNG PHÁP CAI NGHIỆN** **BẰNG CHẤT ĐỐI KHÁNG MA TUÝ**
BS. Roger Meyer, Ths. Mary Randall, Cn. Cecily Barrington, (trang 123)
BS. Steven Mirin, TS. Isaac Greenberg
Trong một nghiên cứu vào năm 1966, Martin đã đưa ra việc sử dụng Cyclazocine trong điều trị dài ngày cho người nghiện heroin. (1) Wikler đã đưa ra một chương trình về hành vi có ảnh hưởng tích cực trên bệnh nhân đang điều trị cai nghiện với chất đối kháng ma tuý, làm tiêu tan các triệu chứng do cai nhịn thuốc (
*đói ma tuý* – *conditioned abstinence*) và triệu chứng do vẫn dùng ma tuý. (2) Khi chất đối kháng ma tuý đã được sử dụng một vài năm, thực hiện trên người bệnh vẫn hoạt động, đi lại; thì phác đồ của Wikler vẫn là phương pháp duy nhất trong điều trị bằng đối kháng ma tuý mà một mặt là hoàn toàn dựa trên cơ sở dữ liệu từ thực nghiệm trong Labô thí nghiệm, và mặt khác là dùng các đặc tính đặc biệt của chất đối kháng. Phác đồ của Wikler dựa trên khái niệm cho rằng các kích thích mà trước đó đi đôi với các triệu chứng do cai nhịn thuốc không điều kiện (unconditioned abstinence symptoms) cũng sẽ khơi gợi hiện tượng như trong hội chứng cai (abstinence syndrome) ở trên người đã từng nghiện ma tuý. Theo đó, những người này có thể bị tái nghiện do bị tác động từ các yếu tố từ môi trường xung quanh giống như ở trên. (3) Wikler đưa ra rằng với sự hiện diện của các yếu tố kích thích liên quan đó, thì người nghiện được điều trị với chất đối kháng ma tuý vẫn luôn phải có bản lĩnh trước ma tuý, cần dập tắt ngay hành vi sử dụng ma tuý. (2) Do đặc tính trung tâm của giả thiết cai nghiện dùng chất đối kháng ma tuý nên cần phải xem xét, đánh giá các số liệu gần đây, đây là việc quan trọng.và có thể tác động làm thay đổi phác đồ điều trị bằng chất đối kháng ma tuý này.
Khi định nghĩa trạng thái “tiệt trừ” (extinction), các nhà tâm lý học thực nghiệm (mà theo cá nhân tôi) có vẻ vẫn còn chưa đưa ra rõ ràng. (4) Một cái đơn giản nhất là việc tiệt trừ hành vi tìm kiếm thức ăn ở những con vật đang đói bụng, nó liên quan đến các yếu tố sau: 1) do những kích thích có sẵn trong môi trường, hình ảnh thức ăn phơi bày đã tạo ra cảm giác thèm ăn, và 2) các điều kiện có thể làm nảy sinh cảm giác thèm ăn (về hành vi/ behavior) nhưng động lực thúc đẩy (reinforcement) lại không xảy ra. Kết quả của điều kiện này là hành vi ban đầu đó (sự thèm thuồng) sẽ ngày càog lớn dần lên trước khi nó chấm dứt; ngưỡng hành vi bực tức giàm đi và tất nhiên làm cho hành vi này (sự bực tức) có khả năng tăng hơn.
Ở những con vật nghiện ở thể cho tự dùng ma tuý, hành vi tìm kiếm ma túy được dập tắt nếu cho thay dùng morphine bằng dung dịch muối. (5) nếu cho con vật nghiện dùng liều naloxone mức thấp, thì thấy hành vi tìm kiếm ma tuý của nó có tăng lên, giả sử trong trường hợp phản ứng lại với trạng thái khi cai nhịn ma tuý. (6) hành vi như vậy bị tiêu trừ khi có dùng liều chặn cao bằng Naloxone, do không thể giảm bớt triệu chứng do cai nhịn thuốc. (6) việc tiệt trừ biểu lộ phản ứng ở những con vật nghiện ma tuý có thể xảy ra. Cũng thấy rõ là hành vi có thể được tái lập lại dưới các điều kiện có mặt của các tác nhân kích thích.
Việc tiệt trừ các phản ứng tự phát ở thể có điều kiện xảy ra khi có một kích thích loại có điều kiện được lặp đi lặp lại mà lại không có tác động của loại kích thích không điều kiện. Theo đó, phản ứng tự phát sẽ không còn xảy ra đối với các kích thích có điều kiện. Do vậy, Goldberg và Schuster đã quan sát quá trình tiêu trừ nhanh chóng các phản ứng do cai nhịn có điều kiện (có quan hệ với ánh sáng đỏ - red light). (7) Ngược lại, các kích thích có quan hệ với việc làm gia tăng hành vi đến với ma tuý (v.d. một ánh sáng đỏ có mặt cùng với mỗi lần tiêm chích ma tuý) thì đòi hỏi cần có một số đặc tính bổ sung được duy trì cho đến 19 ngày sau khi cai hoàn toàn với ma tuý. (8) Giống như ánh sáng đỏ trong thực nghiệm của Goldberg và Schuster, một số kích thích cụ thể có thể đi đôi (theo mô hình điều kiện cũ) với những lúc cai không dùng ma tuý hoặc những lúc dùng thuốc đối kháng ma tuý, được thực hiện trên con vật nghiện (cai nhịn có điều kiện). Một số kích thích cụ thể khác cũng có thể có quan hệ với đặc tính gây nghiện của thuốc ma tuý, như đã được trình bày bởi Goldberg, Schuster, và Woods (8) và bởi một số người khác. Trong các thực nghiệm của Smith và David (9), các con chuột sẽ tiến tới, hay chúng bị đánh thức tỉnh bởi những âm thanh mà những âm thanh này trước đó có sự đi kèm với việc dùng ma tuý. Tóm lại, các con vật sẽ bị khơi dậy đến với ma tuý bởi những yếu tố kích thích trong môi trường xung quanh, những yếu tố mà trước đó chúng đã biết là có kèm với ma tuý.
Trong điều kiện có các yếu tố kích thích mà không liên quan đến ma tuý, thì người đã từng nghiện cũng sẽ không có xu hướng đến với ma tuý (ví dụ, người dùng heroin Việt nam quay trở lại Hoa Kỳ). Ngược lại, dưới các điều kiện kích thích có liên quan đến ma tuý – hình ảnh về việc sử dụng ma tuý trước đây, thì hoàn toàn có thể dẫn tới tái nghiện. Như Wikler đã chỉ ra rằng, sự tiệt trừ (extinction) sẽ không xảy ra ở những nơi mà trước kia không can hệ gì tới việc sử dụng ma tuý như là nhà tù và những nơi không ma tuý khác (gọi là dưới điều kiện không có ma tuý). (3) Vấn đề mấu chốt mà chúng tôi đang cố gắng xác định qua 3 năm thử nghiệm chất đối kháng ma tuý trên động vật và trên người là liệu rằng hành vi được quan sát dưới tác dụng của chất đối kháng ma tuý có phù hợp với những khái niệm về tiêu trừ trong các điều kiện như đã nói ở trên, hay nó phù hợp với các giải thích khác (ví dụ, về sự no nê bão hoà, trong điều kiện trái ngược, hoặc cả khuynh hướng phân biệt. (10, 11, 12, 13) Vấn đề này có ý nghĩa quan trọng không chỉ về cách tiếp cận của chương trình điều trị với cá nhân bệnh nhân, mà nó còn quan trọng về mặt xác định độ dài tối ưu trong điều trị với chất đối kháng ma tuý và cả cách dùng. Nó cũng có thể mang cả ý nghĩa về khả năng hiệu quả của phương thuốc.
**Các phương pháp:**
Các phương pháp được áp dụng trong công tác của chúng tôi đã được trình bày kỹ tại các hội nghị trước đây của tổ chức và lần này sẽ lại được trình bày ở phần sau. Cơ bản thì việc sử dụng heroin dưới các điều kiện có cản trở/kháng đã được quan sát theo dõi tại khu vực nghiên cứu trong thời gian được 10 ngày. Thuốc kháng ma tuý đã được dùng (1) dưới các điều kiện không che dấu (nonblind) khi mà tất cả các đối tượng đã trải qua kháng ma tuý sau một giai đoạn là 10 ngày có dùng heroin không bị cản trở, vẫn ở trong cùng khu vực, (2) dưới các điều kiện không che dấu, các đối tượng không trải qua giai đoạn có dùng heroin không bị cản trở trước giai đoạn kháng với naltrexone, và (3) dưới các điều kiện mù đôi, các đối tượng sẽ nhận thuốc naltrexone hoặc loại giả dược naltrexone. Ở điều kiện sau, các đối tượng bị cản trở có mặt tại khu nghiên cứu cùng lúc với các đối tượng không bị cản trở, nhận heroin. Trong mô hình ở phần sau, việc kết hợp bệnh nhân trong khoa tại bất kỳ thời điểm có thể gồm nhóm không đồng nhất (một, hai, hoặc 3 bệnh nhân cho dùng naltrexone, cùng với 3, 2 hoặc 01 bệnh nhân dùng giả dược) hoặc nhóm đồng nhất (tất cả bệnh nhân đều dùng naltrexone).
Dữ liệu được ghi nhận trên 31 đối tượng là những người đã trải qua giai đoạn kháng ma tuý tại cơ sở và được phát dùng naltrexone trong giai đoạn tiếp theo sau điều trị*. Những bệnh nhân này có trung bình là 7,6 năm dùng heroin (trong phạm vi là 4 đến 20), do vậy việc điều trị có trung bình là 5,5 lần với trước đây (phạm vi 2-25).
Thủ tục ký cam kết đã từng được trình bày bao quát và sẽ được nói thêm ở phần cuối của báo cáo này.
Kháng ma tuý: chỉ trừ 2 bệnh nhân, còn lại trên tất cả bệnh nhân thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống hàng ngày 50 hoặc 70 mg chất Naltrexone. Trong các nghiên cứu mù đôi, thì sử dụng một lượng tương ứng nước xi-rô để làm giả dược. Còn trong nghiên cứu ban đầu, liên quan đến 2 bệnh nhân dưới các điều kiện kháng, thì việc kháng ma tuý được thực hiện bằng việc uống Naloxone 500 mg với 4 lần/ngày.
Naltrexone được phân phát cho người bệnh ở giai đoạn điều trị tiếp theo là tại các nhà thuốc trong khu vực. Trong 14 tháng tiếp theo đó, mỗi lần sử dụng naltrexone tại nhà thuốc, bệnh nhân được phát thưởng 1$. Cứ 7 ngày sử dụng naltrexone, 5$ được giải ngân cho bệnh viện mà bệnh nhân chọn đến điều trị hàng tháng.
Các bệnh nhân đều được các y tá điều dưỡng giám sát 30 phút sau khi uống thuốc kháng ma tuý để đảm bảo là thuốc đã ngấm và không bị nôn mất. Đối với bệnh nhân ngoại trú thì sẽ được giám sát bởi các dược sĩ.
Việc sử dụng heroin: Heroin được sử dụng theo đường tĩnh mạch dưới sự giám sát về y tế; luôn cho phép các đối tượng được lựa chọn là tự nguyện không dùng ma tuý dù có sẵn. Lịch dùng ma tuý cho phép bệnh nhân dùng đến 6mg vào ngày 1 và 60mg vào ngày 10 với mức tăng là 6mg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 10. Liều cho phép 2 giờ tăng từ 0,5mg ở ngày 1 lên mức 5mg vào ngày 10; nếu chờ 4 tiếng giữa các liều thì đối tượng có thể cho gấp đôi liều 2 tiếng; nếu chờ 6 tiếng thì có thể gấp 3. Sau 6 tiếng thì không cho tăng luỹ tiến nữa. Nhóm dùng ma tuý được tính tích điểm, và điểm số có thể dùng để trao đổi với ma tuý trong những trường hợp cụ thể.
Đánh giá về tâm trạng và mức khao khát với ma tuý: đối tượng được ghi nhận lại về mức độ thèm muốn ma tuý theo các mức được tính trên thước 100mm. Trên thước này đối tượng ghi lại mức “thèm heroin” (từ cao nhất đến thấp nhất), thực hiện hàng ngày như là ghi điểm xuốt thời gian của chương trình nghiên cứu, trước và sau mỗi lần sử dụng heroin. Như đã trình bày, việc thèm ma tuý có quan hệ mật thiết với hành vi sử dụng thực sự các chất ma tuý dưới các điều kiện là bị cản trở hay không bị cản trở. Mạch, huyết áp, nhịp hô hấp và nhiệt độ được ghi lại hàng ngày (vào 8 giờ sáng), tại trước và sau khi dùng heroin. Kích thước đồng tử cũng được ghi lại trước và sau lần sử dụng đầu tiên trong ngày. Thiết bị đánh giá tâm trạng bệnh nhân – Osgood Semantic Differential Mood Self-report được sử dụng hàng ngày để đánh giá (vào 8 giờ sáng), và tại lúc trước và sau mỗi lần tiêm chích heroin.
Mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin có bị cản trở và các yếu tố nhân khẩu học và yếu tố thực nghiệm: Việc sử dụng heroin thực sự dưới các điều kiện có bị cản trở được nghiên cứu, xem như là một chức năng của các yếu tố về nhân khẩu học và thực nghiệm. Tổng số lần sử dụng, tần suất sử dụng và khối lượng heroin đã sử dụng thực sự dưới các điệu kiện có bị cản trở được sử dụng làm số liệu trong phân tích. Tuổi tác, số năm dùng heroin, tuổi bắt đầu sử dụng, số lần điều trị và số tháng ở trong tù kể từ khi bắt đầu dùng heroin đểu sử dụng làm các thông số về nhân khẩu học để xác định ảnh hưởng cuả tuổi tác, thời gian nghiện... Các điều kiện được dùng trong khu vực tiến hành nghiên cứu bao gồm: Thí nghiệm với thuốc Naltrexone theo phương pháp mù hoặc không mù (không cần che dấu), kinh nghiệm về kháng ma tuý đi kèm hoặc không đi kèm với kinh nghiệm trước đó về sử dụng heroin trong điều kiện có bị cản trở tại khu vực nghiên cứu điều trị, số đối tượng trong từng nghiên cứu, lấy mẫu đồng nhất đối chiếu với nhóm mẫu không đồng nhất.
Số liệu tiếp theo: Do mối quan hệ định đề giữa trạng thái “tiệt trừ” do cai và kết quả dài hạn trong cộng đồng sử dụng chất đối kháng nên dữ liệu cũng được đánh giá một cách tương đối với kết quả của những bệnh nhân đã trải qua kháng ma tuý trong khu nghiên cứu (cụ thể là liên hệ kết quả trong cộng đồng với tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở). Chúng tôi cũng so sánh kết quả của những bệnh nhân chỉ trải qua phần sử dụng heroin trong điều kiện không bị cản trở với những người trải qua giai đoạn kháng bằng việc dùng Naltrexone. Chúng tôi cũng so sánh kết quả ban đầu và kết quả dài hạn trong các nghiên cứu mù đôi và không mù mà trong đó có sử dụng naltrexone trong cộng đồng, có hoặc không có kèm theo khoản thưởng 1$ mỗi ngày.
Cuối cùng, dữ liệu được thảo luận có sự liên hệ với dữ liệu của các nghiên cứu trên động vật đã được thực hiện phối hợp với TS. Joseph Cochin và Gilbert Carnathan tại Khoa Dược, Đại học Boston.
**Các kết quả:**
Bảng 1 trình bày các điều kiện có trong thí nghiệm của nghiên cứu mù đôi và không mù. Lượng heroin và số lần sử dụng dưới các điều kiện này được so sánh. Tần suất sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở (blocked conditions) có tương quan tích cực với số năm được báo cáo là có sử dụng heroin (Spearman r = 0.45, p = < .01) và tương quan tiêu cực với độ tuổi bắt đầu sử dụng heroin (r = -0.33, p < .05) (nghĩa là tuổi bắt đầu dùng heroin càng trẻ thì càng có khả năng có tần suất cao hơn). Các yếu tố về nhân khẩu học khác (số tháng trong tù và số lần đã điều trị trước đây) không cho thấy có bất cứ mối quan hệ với tần suất sử dụng dưới các điều kiện có bị cản trở ở trong khu điều trị. Kiểm tra ban đầu với phương pháp Mann-Whitney U test để đánh giá ảnh hưởng của độ lớn của nhóm, tính đồng nhất của nhóm thử, các điều kiện có trong nghiên cứu mù đôi đối lập với những điều kiện có trong nghiên cứu thường khác với sự có mặt của chất đối kháng ma tuý. Không có yếu tố nào trong số này được dùng để phân biệt các tỷ lệ sử dụng heroin dưới các điều kiện có bị cản trở. Thực ra thì các đối tượng có thâm niên nghiện lâu hơn (7-20 năm) sử dụng heroin nhiều hơn so với nhóm có thâm niên nghiện ít hơn (4-6 năm). Hình 1, 2 và 3 minh hoạ chiều hướng sử dụng heroin của 3 đối tượng có thâm niên ít hơn và các Hình 4,5 và 6 minh hoạ cho 3 đối tượng có thâm niên nghiện dài hơn.
Theo phương pháp của nghiên cứu mù đôi, một số bệnh nhân trải qua phần kháng ma tuý theo nhóm mà trong đó không có đối tượng bị cản trở, đồng thời một số đối tượng khác lại trải qua phần kháng với sự có mặt của các đối tượng vẫn đang “lên cơn nghiện”. Trong nghiên cứu này mới chỉ có 3 đối tượng trải qua kháng ma tuý trong điều kiện là trong nhóm có cả các đối tượng vẫn đang sử dụng heroin. Bảng II trình bày số liệu kết quả. Sự khác nhau giữa các nhóm chưa có ý nghĩa về mặt thống kê bởi số lượng đối tượng trong nghiên cứu không nhiều. Ngoài ra, hai trong số ba đối tượng trong nghiên cứu này có thâm niên sử dụng heroin trên 7 năm.
Quan hệ giữa việc cản trở/kháng (blockade) trong khu vực điều trị và việc sử dụng Naltrexone tại cộng đồng:
Cuối cùng, chúng tôi đã thực hiện kiểm tra mối quan hệ giữa việc sử dụng heroin dưới các điều kiện cản trở/kháng trong khu nghiên cứu và động lực tự giác dùng thuốc Naltrexone tại cộng đồng, ít nhất là một ngày sau khi xuất viện. Thấy không có mối quan hệ nào giữa việc sử dụng thuốc kháng tại cộng đồng và tần suất sử dụng dưới các điều kiện kháng trong khu nghiên cứu. Cũng không có sự khác biệt về mặt thống kê trong kết quả giữa nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu (và có “lên cơn” đói heroin) và nhóm dùng thuốc kháng ma tuý. Do vậy, sự có mặt của các cá nhân vẫn lên cơn dùng ma tuý không có ảnh hưởng mấy tới việc sử dụng naltrexone tại cộng đồng.
Qua một thời gian là 3 năm, có 83 bệnh nhân tham gia vào chương trình nghiên cứu (loại 4 giường),*. có 49 người đủ tiêu chuẩn để đưa tiếp vào giai đoạn sử dụng Naltrexone tại cộng đồng. Trong 49 người đủ tiêu chuẩn điều trị ngoại trú này thì chỉ có 40 người là đã sử dung thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Trong các nghiên cứu không mù đôi (non-double-blind studies) (Nhóm 1- Group 1), 21 đối tượng đã tham dự và có 10 đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng;** trong các nghiên cứu mù đôi trước giai đoạn có thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 2), có 30 bệnh nhân tham gia và có 15 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone; trong khi tại các nghiên cứu mù đôi sau khi chúng tôi tiến hành việc thưởng tiền khi dùng Naltrexone tại cộng đồng (Nhóm 3), có 32 bệnh nhân tham gia và có 23 người đủ tiêu chuẩn dùng Naltrexone tại cộng đồng. (Bảng III). Toàn bộ 10 đối tượng trong Nhóm 1 đã sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng trong khi chỉ 5 trong số 15 và 19 người trong số 23 của các nhóm còn lại là có sử dụng thực sự Naltrexone tại cộng đồng. Xác định theo thang Chi-square cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa quan trọng về mặt thống kê trong việc sử dụng thực sự Naltrexone của các đối tượng trong các Nhóm 1 và 3 so sánh với Nhóm 2. Kiểm tra theo T-test được thực hiện để so sánh việc sử dụng Naltrexone dài ngày của các bệnh nhân thuộc 3 nhóm, là những người đã sử dụng Naltrexone thực sự tại cộng đồng. Việc sử dụng Naltrexone trung bình tại các thời điểm là một tháng, ba tháng và sáu tháng của 3 nhóm được so sánh với nhau. Xu hướng là bệnh nhân trong Nhóm 1 (p = < 0.1) sử dụng Naltrexone tại cộng đồng lâu hơn bệnh nhân trong Nhóm 2 và 3. Không có sự khác biệt về việc sử dụng Naltrexone trong 3 nhóm tại thời điểm khoảng tháng thứ 6. Trong 10 bệnh nhân vẫn duy trì Naltrexone được trên 90 ngày, thì 7 người tái nghiện sau khi dừng sử dụng Naltrexone, 2 người vẫn duy trì không ma tuý, và một người vẫn tiếp tục theo dùng Naltrexone và tham gia phần tư vấn cá nhân. Cả hai bệnh nhân sau khi ngưng sử dụng Naltrexone vẫn duy trì được trạng thái không ma tuý đã thay dổi chỗ ở và có được việc làm ổn định. Trong 7 người tái nghiện sau khi ngưng sử dụng Naltrexone thì chỉ trừ có một người, thì còn lại đều không còn việc làm tại thời điểm tái nghiện. 6 bệnh nhân sử dụng Naltrexone tại cộng đồng được từ 60 đến 90 ngày thì chỉ trừ có một trường hợp còn toàn bộ bị tái nghiện. Ngoại lệ đơn lẻ vẫn duy trì có việc làm sau khi tái nghiện gồm một trường hợp và thêm một trường hợp khác thì đã sang một bang khác để chốn khỏi sự truy nã. Chúng tôi không có thông tin thêm về trường hợp này. 6 bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được từ 30 đến 60 ngày và 4 trong đó đã tái nghiện sau khi dừng không dùng Naltrexone, 2 người còn lại hiện vẫn đang theo điều trị. 18 bệnh nhân đã sử dungj Naltrexone được từ 0 đến 30 ngày (tại ngày 30/4), 3 bệnh nhân vẫn đang duy trì sử dụng Naltrexone theo chương trình điều trị. Số còn lại đều tái nghiện. Việc tái nghiện của rất nhiều người bệnh, chúng tôi không cho là một kết quả tồi tệ không thể tránh khỏi bởi cũng có khá nhiều người sau khi tái nghiện đã quay trở lại điều trị với liều duy trì Methadone, tham gia nhóm trợ giúp, và một số là dùng Naltrexone.
Quan hệ giữa Thông tin cá nhân, các điều kiện trong thí nghiệm và Kết quả:
Bệnh nhân khi đựơc nhập viện đều phải điền vào các mục về nhân khẩu học theo mẫu (của Đại học Cơ đốc Texas – TCU, Viện Nghiên cứu Hành vi, Hồ sơ trong chương trình cai nghiện), những thông tin này được dùng để phân tích. Sử dụng giải pháp của Varimax về luân phiên trực giao, tính các mục bằng cách lấy trung bình của các mục có kết quả từ 0.40 trở lên sau khi các mục đã được chuyển đổi sang T-score chuẩn. Có 7 yếu tố được lấy. Có 3 nhóm kết quả được đem so sánh là: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nhưng thất bại với dùng Naltrexone; bệnh nhân sử dụng Naltrexone từ 1 – 30 ngày; và bệnh nhân đã sử dụng Naltrexone được trên 30 ngày. Phân tích theo 2 chiều về sự khác nhau đã so sánh bệnh nhân của 3 nhóm đối với 7 yếu tố. 2 yếu tố liên quan đến kết quả với Naltrexone. Những bệnh nhân bắt đầu sử dụng ma tuý khi còn ít tuổi, cũng bị bắt giữ khi còn ít tuổi, đã tham gia một số chương trình điều trị, không được nuôi dưỡng bởi cả bố và mẹ cho đến năm 12 tuổi, có xu hướng xấu hơn (F = 4.59, p < .015). Ngoải ra, nhóm bệnh nhân có mẹ (F = 1.631, p < .210) và có bố (F = 1.776, p < .184) có trình độ văn hoá thấp lại có xu hướng tốt hơn khi sử dụng Naltrexone. Phân tích theo thang chi-square của các thông số/ mục về nhân khẩu học của cá nhân đã được điều trị đã xác nhận các mối quan hệ đó. Ngoài ra, các bệnh nhân sống cùng vợ/chồng, cha mẹ hoặc người thân cũng có xu hướng tốt hơn nhóm chỉ sống với bạn bè, sống một mình, hoặc không ổn định. (Chi-square = 13.583, p < .194). Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu mù đôi với việc sử dụng Naltrexon tại cộng đồng mà không được tiền thưởng (1$ /ngày) cũng kém hơn đáng kể so với nhóm trong nghiên cứu thường (không mù/nonblind) hoặc nhóm trong nghiên cứu mù đôi, sử dụng Naltrexone tại cộng đồng có thưởng (Chi-square = 21.592, p < .002).
Tóm lại chúng tôi có thể nói rằng việc thách thức đối với kháng ma tuý tại cộng đồng là không phổ biến. Nếu trường hợp này xảy ra thì bệnh nhân làm như vậy bởi họ cho rằng tác dụng của thuốc kháng ma tuý đã hết. Xen kẽ với đó là việc bệnh nhân báo cáo cho rằng họ gặp phải những tác nhân kích thích và dùng Naltrexone để tăng cường quyết tâm cai trừ ma tuý.
**Thảo luận:** **Thủ tục ký thoả thuận đồng ý:**
Thoả thuận đồng ý của người nghiện heroin với chương trình nghiên cứu đôi khi có liên quan đến việc sử dụng heroin là một vấn đề cần xem xét cẩn thận. Ngoài những nghiên cứu về con người do uỷ ban xem xét, thì dự án này cũng được nghiên cứu cẩn thận bởi một nhóm người từ Ban kế hoạch phòng chống nghiện ma tuý của Thống đốc bang Massachusett và nhân viên của Bộ y tế chuyên quản khu vực. Ở mức liên bang thì các uỷ ban của Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm và Viện sức khoẻ tâm thần quốc gia xem xét các thủ tục liên quan đến đạo đức và tính nhân văn cũng như các vấn đề về lợi ích và rủi ro đối với đối tượng.
Toàn bộ bệnh nhân được nhập viện từ các cơ sở phục hồi cai nghiện ở Massechusett hoặc qua giới thiệu của các bệnh nhân cũ. Trước khi được chấp nhận vào chương trình, từng người được kiểm tra về thể chất và tâm thần. Bệnh nhân đều được hướng dẫn đến các cơ sở khác để cai trừ độc tố nghiện (detoxification) nội trú hoặc ngoại trú trước khi tham gia vào chương trình nghiên cứu này và trước khi tham gia họ được phát một cuốn sổ tay bệnh nhân từ 8 đến 10 trang. Họ cũng được dẫn đi tham quan khu vực nghiên cứu và Bệnh viện McLean, được có cơ hội trò chuyện với các bệnh nhân.
Vào ngày nhập viện, bệnh nhân được phỏng vấn bởi một luật sư (cũng là một thành viên trong Uỷ ban nghiên cứu về con người của bệnh viện); sau khi nhận thấy bệnh nhân đã thông báo và hiểu đầy đủ về bản chất của dự án, họ ký vào bản cam kết đồng ý. Không tiếp nhận bệnh nhận bệnh nhân từ các cơ quan thi hành án, tất cả bệnh nhân đều là tự nguyện, được tự do quyết định dời khỏi dự án vào bất cứ lúc nào. Mỗi người có thể nhận được một khoản lên đến 700$ khi tham gia vào chương trình. Trường hợp nếu họ bỏ dở thì vẫn được phép giữa khoản tiền đã nhận.
Các lập luận về điều trị bằng chất đối kháng ma tuý thường tập trung chủ yếu vào các yếu tố điều kiện gây nghiện. Wikler là người tiên phong (năm 1948), với các thực nghiệm và quan sát trên lâm sàng của mình đã gây nhiều chú ý và quan tâm trong lĩnh vực này. Hiện nay thì thuốc đã có sẵn và xem ra phù hợp với các tiêu chuẩn đối với một thuốc đối kháng được phép sử dụng trên lâm sàng, vậy chúng ta tiếp tục ứng dụng cơ sở lý luận này như thế nào? Để trả lời câu hỏi này, trước tiên chúng ta phải kiểm chứng lại một số yếu tố điều kiện gây nghiện ma tuý ở người. Ở đây thì những nghiên cứu trên động vật không có giá trị (xem Wikler, 1973 để thấy một tổng kết toàn diện), những yếu tố về nhận thức tạo ra sự ngoại suy trực tiếp với các tình huống trên lâm sàng rất khó khăn này.
**QUI TRÌNH CAI NGHIỆN TẠI TRUNG TÂM ĐIỀU DƯỠNG VÀ CAI NGHIỆN MA TÚY THANH ĐA** **VIDEO QUI TRÌNH CAI NGHIỆN TẠI TRUNG TÂM ĐIỀU DƯỠNG VÀ CAI NGHIỆN MA TÚY THANH ĐA** [HÌNH ẢNH HOẠT ĐỘNG TRUNG TÂM THANH ĐA](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/trang-chu/hinh-anh-cai-nghien-thanh-da.html)
[● Sinh hoạt - Học tập - Vui chơi - Giải trí của học viên](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/trang-chu/hinh-anh-cai-nghien-thanh-da/cai-nghien-sinh-hoat-hoc-tap-giai-tri-cua-hoc-vien-cai-nghien.html)
[● Đoàn khách trong - ngoài nước](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/trang-chu/hinh-anh-cai-nghien-thanh-da/cai-nghien-doan-khach-trong-ngoai-nuoc.html)
[● Tham dự và báo cáo tại cái hội nghị trong và ngoài nước](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/trang-chu/hinh-anh-cai-nghien-thanh-da/cai-nghien-thanh-da-tham-du-va-bao-cao-hoi-nghi.html) **HÌNH ẢNH HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC TỔ CHỨC CHÍNH TRỊ XÃ HỘI**
**● Chi bộ công ty
● Hội cựu chiến binh Việt Nam
● Chi Đoàn TNCS Hồ Chí Minh Công ty** **THỦ TỤC NHẬP VIỆN - VIỆN PHÍ - SỐ ĐIỆN THOẠI LIÊN LẠC** **VẤN NẠN BUÔN BÁN MA TÚY Ở VIỆT NAM TRƯỚC 30/4/1975** **(028)3898 6513 ** **0903 715 529 (Bs. Duy)** **0903 834 238 (CN. Tâm)** **0903 730 816 (CN. Tuấn)** **0982 120 908 (Ths. Minh)** **0979 706 102 (Bs. Chinh)** **(028) 6270 0119** **(028) 2215 4274** **(028) 3898 6515 (12)** **0903 196 778 (Ys. Ngọc)** **0933 161 985 (A. Bình)** **0986 648 480 (A. Nguyên)** **0982 120 908 (Ths. Minh)** **0903 730 816 (CN. Tuấn)** **0903 715 529 (Bs. Duy)** **0982** ** 383 080 (CN. Loan)** ** 0903 171 704 (T. Hải)** ** 0908 063 346 (C. Điệp) ** **** **(028) 3898 6515 (15)** **0979 706 102 (Bs. Chinh)** **0983 338 869 (CNĐD. Lan)** **0913 651 540 (Ys. Xuân)** **(028) 3898 6515 (23)** **(028) 2214 9452** **0982 120 908 (Ths. Minh)** **0909 870 896 (CN. Dịu)** **0168 351 2972 (CN. Ngà)** **0164 747 0745 (CN. Hảo)**
Đang xem 1,007
Hôm nay 1,893
Tổng lượt xem 15,227,711
**VÌ BÌNH YÊN CUỘC SỐNG - CUỘC CHIẾN ĐẤU VẪN CÒN TIẾP DIỄN** **PHIM THE VIỆT NAM WAR - LẠI THÊM MỘT BỌN NGỤY: NGỤY BIỆN ** **ĐẾ QUỐC VIỆT NAM - TRẦN TRỌNG KIM** [VIDEO: ĐỜI SỐNG NHÂN DÂN TRUNG QUỐC DƯỚI THỜI CAI TRỊ CỦA TƯỞNG GIỚI THẠCH (QUỐC DÂN ĐẢNG) TRƯỚC KHI BỊ CỘNG SẢN TRUNG QUỐC ĐÁNH BẠI - DƯỚI NHẬN ĐỊNH CỦA ÔNG TRẦN TRỌNG KIM](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/76-suy-ngam-su-doi/5905-video-%C4%91%E1%BB%9Di-s%E1%BB%91ng-nh%C3%A2n-d%C3%A2n-trung-qu%E1%BB%91c-d%C6%B0%E1%BB%9Bi-th%E1%BB%9Di-cai-tr%E1%BB%8B-c%E1%BB%A7a-t%C6%B0%E1%BB%9Fng-gi%E1%BB%9Bi-th%E1%BA%A1ch-qu%E1%BB%91c-d%C3%A2n-%C4%91%E1%BA%A3ng-tr%C6%B0%E1%BB%9Bc-khi-b%E1%BB%8B-c%E1%BB%99ng-s%E1%BA%A3n-trung-qu%E1%BB%91c-%C4%91%C3%A1nh-b%E1%BA%A1i-d%C6%B0%E1%BB%9Bi-nh%E1%BA%ADn-%C4%91%E1%BB%8Bnh-c%E1%BB%A7a-c%E1%BB%A5-tr%E1%BA%A7n-tr%E1%BB%8Dng-kim.html) [VIDEO: NHẬN ĐỊNH CỦA ÔNG TRẦN TRỌNG KIM (THỦ TƯỚNG CHÍNH PHỦ BÙ NHÌN ĐẾ QUỐC VIỆT NAM CHO PHÁT XÍT NHẬT) VỀ ĐẢNG CỘNG SẢN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/76-suy-ngam-su-doi/6154-video-nh%E1%BA%ADn-%C4%91%E1%BB%8Bnh-c%E1%BB%A7a-%C3%B4ng-tr%E1%BA%A7n-tr%E1%BB%8Dng-kim-v%E1%BB%81-%C4%91%E1%BA%A3ng-c%E1%BB%99ng-s%E1%BA%A3n-vi%E1%BB%87t-nam.html) **ĐẤT NƯỚC MÌNH NGỘ QUÁ PHẢI KHÔNG EM?** [QUAN HỆ VIỆT NAM - HOA KỲ ](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/40-data/4422-quan-h%E1%BB%87-vi%E1%BB%87t-m%E1%BB%B9-70-n%C4%83m-qua.html)HIỆN NAY [QUAN HỆ VIỆT NAM - NHẬT BẢN](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/8013-quan-h%E1%BB%87-vi%E1%BB%87t-nam-nh%E1%BA%ADt-b%E1%BA%A3n.html) HIỆN NAY [QUAN HỆ VIỆT NAM - HÀN QUỐC](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/8133-quan-h%E1%BB%87-vi%E1%BB%87t-nam-h%C3%A0n-qu%E1%BB%91c.html) HIỆN NAY **NHỮNG BÀI HỌC VỀ CUỘC CHIẾN TẠI VIỆT NAM ĐỐI VỚI HOA KỲ - HỒI KÝ MCNAMARA** **CHÚNG TÔI ĐÃ SAI LẦM - SAI LẦM KHỦNG KHIẾP** **NGOẠI TRƯỞNG MỸ NÉN NƯỚC MẮT KHI NHỚ VỀ CHIẾN TRANH VIỆT NAM** **HỒI KÝ MCNAMAR - NGUYÊN BỘ TRƯỞNG BỘ QUỐC PHÒNG HÒA KỲ** **KBCHN - HỒ SƠ MẬT DINH ĐỘC LẬP** **NẾU KHÔNG CÓ ĐẢNG CỘNG SẢN VIỆT NAM: SỐ NGƯỜI CHẾT TRONG NẠN ĐÓI ẤT DẬU SẼ KHÔNG BIẾT ĐẾN BAO NHIÊU TRIỆU NGƯỜI ???** **NHẬN ĐỊNH CỦA ÔNG TRẦN TRỌNG KIM - THỦ TƯỚNG ĐẾ QUỐC VIỆT NAM VỀ VAI TRÒ TIẾP QUẢN CỦA VIỆT MINH** **GDVN - 19 BỨC ẢNH VỀ NẠN ĐÓI NĂM 1945 CỦA CỐ NGHỆ SĨ VÕ AN NINH** **NẠN ĐÓI ẤT DẬU (NĂM 1945) - TỘI ÁC THỰC DÂN PHÁP - ĐẾ QUỐC MỸ - PHÁT XÍT NHẬT** **CHUYỆN CỨU ĐÓI NĂM ẤT DẬU 1945 - CÁC NHÀ GIÀU THAM GIA CỨU ĐÓI** **NẾU KHÔNG CÓ NGÀY GIẢI PHÓNG 30-4-1975, MIỀN NAM VIỆT NAM ĐÃ MẤT CHO TRUNG QUỐC TỪ THỜI VIỆT NAM CỘNG HÒA** [VIỆT NAM CỘNG HÒA ĐÃ BÁN NƯỚC CHO TRUNG QUỐC TỪ KINH TẾ - CHÍNH TRỊ - VĂN HÓA ĐẾN QUÂN SỰ TỪ TRƯỚC NĂM 1975](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/76-suy-ngam-su-doi/1339-ai-b%C3%A1n-n%C6%B0%E1%BB%9Bc-cho-t%C3%A0u-t%E1%BB%AB-kinh-t%E1%BA%BF-ch%C3%ADnh-tr%E1%BB%8B-v%C4%83n-h%C3%B3a-%C4%91%E1%BA%BFn-qu%C3%A2n-s%E1%BB%B1.html) [CĂN CỨ CỦA TRUNG QUỐC TRONG LÒNG VIỆT NAM CỘNG HÒA ĐÃ BỊ ĐẢNG CỘNG SẢN VIỆT NAM ĐÁNH TAN RÃ: 900.000 NGƯỜI HOA PHẢI BỎ CHẠY VỀ NƯỚC](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/76-suy-ngam-su-doi/3844-c%C4%83n-c%E1%BB%A9-c%E1%BB%A7a-ng%C6%B0%E1%BB%9Di-hoa-trong-l%C3%B2ng-vi%E1%BB%87t-nam-c%E1%BB%99ng-h%C3%B2a-cu%E1%BB%99c-chi%E1%BA%BFn-kh%C3%B4ng-ti%E1%BA%BFng-s%C3%BAng-c%E1%BB%A7a-c%E1%BB%99ng-s%E1%BA%A3n-vi%E1%BB%87t-nam-%C4%91%C3%A1nh-trung-qu%E1%BB%91c.html) **30-04-1975
NGÀY GIẢI PHÓNG MIỀN NAM
THỐNG NHẤT ĐẤT NƯỚC -
NỘI CHIẾN HAY CHỐNG NGOẠI XÂM?** [CUỘC THÁO CHẠY KHỎI HOÀNG SA CỦA QUÂN ĐỘI VIỆT NAM CỘNG HÒA (1974) ](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?
option=com_content&view=article&id=3391) **NHẬN ĐỊNH VỀ CUỘC CHIẾN HOÀNG SA CỦA CÁC CHỈ HUY TRƯỞNG TÀU HẢI QUÂN QUÂN ĐỘI VIỆT NAM CỘNG HÒA** [VIỆT NAM CỘNG HÒA DÂNG ĐÔNG HOÀNG SA VÀ CÁC ĐẢO LÂN CẬN CHO TRUNG QUỐC NĂM 1956 NHƯNG KHÔNG DÁM CÔNG BỐ](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=3391#h3) [SỰ BẤT TÀI, HÈN NHÁT CỦA BINH SĨ VÀ CÁC CẤP CHỈ HUY QUÂN ĐỘI VIỆT NAM CỘNG HÒA TRONG CUỘC THÁO CHẠY KHỎI TÂY HOÀNG SA 1974](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=3391#h4) [CHỨNG CỨ SỰ BẤT TÀI VÀ HÈN NHÁT CỦA BINH SĨ, CÁC CẤP CHỈ HUY QUÂN ĐỘI VIỆT NAM CỘNG HÒA - DO CHÍNH NHỮNG NGƯỜI TRONG CUỘC VIẾT LẠI](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=3391#h5) [CUỘC CHIẾN BẢO VỆ TRƯỜNG SA CỦA QUÂN ĐỘI NHÂN DÂN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=1657) [VIDEO: GIẢI PHÓNG TRƯỜNG SA 1975 NẾU CHẬM 10 NGÀY, VIỆT NAM SẼ MẤT ĐẢO](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/76-data/suy-ngam-su-doi/4112-video-gi%E1%BA%A3i-ph%C3%B3ng-tr%C6%B0%E1%BB%9Dng-sa-1975-n%E1%BA%BFu-ch%E1%BA%ADm-10-ng%C3%A0y,-vi%E1%BB%87t-nam-s%E1%BA%BD-m%E1%BA%A5t-%C4%91%E1%BA%A3o.html) [TRẬN ĐÁNH CỦA ĐẶC CÔNG HẢI QUÂN VIỆT NAM CHIẾM ĐẢO SONG TỬ TÂY [60 NĂM HÀNH TRÌNH GIỮ BIỂN](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/62-data/kinh-te-chinh-tri/suc-manh-hai-quan-viet-nam-tai-bien-dong/2520-tr%E1%BA%ADn-%C4%91%C3%A1nh-c%E1%BB%A7a-%C4%91%E1%BA%B7c-c%C3%B4ng-h%E1%BA%A3i-qu%C3%A2n-vi%E1%BB%87t-nam-chi%E1%BA%BFm-%C4%91%E1%BA%A3o-song-t%E1%BB%AD-t%C3%A2y-60-n%C4%83m-h%C3%A0nh-tr%C3%ACnh-gi%E1%BB%AF-bi%E1%BB%83n.html) ["SỰ THẬT Ở TRƯỜNG SA" - BÀI CỦA BÁO NHÂN DÂN TỪ NĂM 1988 VỀ GẠC MA](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/suy-ngam-su-doi-menu/3729-s%E1%BB%B1-th%E1%BA%ADt-%E1%BB%9F-tr%C6%B0%E1%BB%9Dng-sa-b%C3%A0i-c%E1%BB%A7a-b%C3%A1o-nh%C3%A2n-d%C3%A2n-t%E1%BB%AB-n%C4%83m-1988-v%E1%BB%81-g%E1%BA%A1c-ma.html) [GẠC MA, LEN ĐAO, CÔ LIN TRONG CHIẾN DỊCH CQ88 – SAO KHÔNG CHIẾM LẠI GẠC MA?](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/76-data/suy-ngam-su-doi/5077-g%E1%BA%A1c-ma,-len-%C4%91ao,-c%C3%B4-lin-trong-chi%E1%BA%BFn-d%E1%BB%8Bch-cq88-%E2%80%93-sao-kh%C3%B4ng-chi%E1%BA%BFm-l%E1%BA%A1i-g%E1%BA%A1c-ma.html) [VIDEO: PHỎNG VẤN ĐẠI TÁ QĐNDVN VŨ HUY LỄ VỀ TRẬN HẢI CHIẾN GẠC MA](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/suy-ngam-su-doi-menu/3727-video-ph%E1%BB%8Fng-v%E1%BA%A5n-%C4%91%E1%BA%A1i-t%C3%A1-q%C4%91ndvn-v%C5%A9-huy-l%C3%AA-v%E1%BB%81-tr%E1%BA%ADn-h%E1%BA%A3i-chi%E1%BA%BFn-g%E1%BA%A1c-ma.html) [BẢN TIN THỜI SỰ ĐANH THÉP CỦA VTC1:GẠC MA, NỖI ĐAU KHÔNG BAO GIỜ QUÊN](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=1756) [VÌ SAO TỪ ĐẢO SINH TỒN CHIẾN SĨ KHÔNG BẮN TÀU TRUNG QUỐC, HỖ TRỢ GẠC MA?](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/suy-ngam-su-doi-menu/3728-v%C3%AC-sao-t%E1%BB%AB-%C4%91%E1%BA%A3o-sinh-t%E1%BB%93n-chi%E1%BA%BFn-s%C4%A9-kh%C3%B4ng-b%E1%BA%AFn-t%C3%A0u-tq,-h%E1%BB%97-tr%E1%BB%A3-g%E1%BA%A1c-ma.html) [TƯ LIỆU HIẾM VỀ ĐÔ ĐỐC GIÁP VĂN CƯƠNG - VỊ TƯỚNG CỦA TRƯỜNG SA](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/suy-ngam-su-doi-menu/3929-video-t%C6%B0-li%E1%BB%87u-hi%E1%BA%BFm-v%E1%BB%81-%C4%91%C3%B4-%C4%91%E1%BB%91c-gi%C3%A1p-v%C4%83n-c%C6%B0%C6%A1ng-v%E1%BB%8B-t%C6%B0%E1%BB%9Bng-c%E1%BB%A7a-tr%C6%B0%E1%BB%9Dng-sa.html) [CHUYỆN TRƯỜNG SA CỦA NGƯỜI TRƯỜNG SA: VI - ĐÓNG GIỮ ĐẢO LEN ĐAO](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/suy-ngam-su-doi-menu/3927-chuy%E1%BB%87n-tr%C6%B0%E1%BB%9Dng-sa-c%E1%BB%A7a-ng%C6%B0%E1%BB%9Di-tr%C6%B0%E1%BB%9Dng-sa-vi-%C4%91%C3%B3ng-gi%E1%BB%AF-%C4%91%E1%BA%A3o-len-%C4%91ao.html) [video
biển đảo việt nam - nguồn cội tự bao giờ](/index.php?option=com_content&view=article&id=2330) **KỶ NIỆM 48 NĂM CHIẾN THẮNG MẬU THÂN (1968) - BÍNH THÂN (2016)
THẢM SÁT MẬU THÂN HUẾ: ĐÂU LÀ SỰ THẬT?** **ĐIỆP BÁO MIỀN NAM CUỘC CHIẾN THẦM LẶNG** **1. HTV9 -** ** Trần Quốc Hương - Người chỉ huy tình báo thầm lặng** **2. HTV9**: **Người chỉ huy** **3. VTV1: CHỦ TỊCH NƯỚC TIẾP ĐOÀN CỰU CÁN BỘ ĐIỆP BÁO AN NINH SÀI GÒN - GIA ĐỊNH** **4. ANTV: ** **5. HTV9:** ** Những điều Bác Hồ dạy** **6. VTC10:** **Nguyễn Hữu Thái Hành trình từ chiến tranh đến hòa bình** **7. HTV9:** ** Một thời tuổi trẻ** **8. HTV9:** ** Chuyện của lính** **9. VTV1** **: Âm hưởng mùa xuân 1975** **10. ANTV** **: Anh hùng lực lượng vũ trang - Thiếu tướng Huỳnh Huề** **12. ANTV -** ** Điệp báo an ninh miền Nam nghiệp vụ từ trái tim** **13. VTC10: Điệp báo an ninh Gia Định họp mặt kỷ niệm 30/04/1975** **TIỂU THUYẾT TÌNH BÁO**
**ĐIỆP BÁO A10**
**NÔNG HUYỀN SƠN**
**TÁC PHẨM ĐẠT GIẢI B CUỘC THI TIỂU THUYẾT, TRUYỆN VÀ KÝ
VỀ ĐỀ TÀI VÌ AN NINH TỔ QUỐC VÀ BÌNH YÊN CUỘC SỐNG (2007-2010)
DO BỘ CÔNG AN VÀ HỘI NHÀ VĂN VIỆT NAM TỔ CHỨC** [TỘI ÁC CỦA THỰC DÂN PHÁP VÀ BỌN TAY SAI ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/40-data/3757-t%E1%BB%99i-%C3%A1c-c%E1%BB%A7a-th%E1%BB%B1c-d%C3%A2n-ph%C3%A1p-v%C3%A0-b%E1%BB%8Dn-tay-sai.html) [TỘI ÁC CỦA PHÁT XÍT NHẬT ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/40-data/4629-n%E1%BA%BFu-kh%C3%B4ng-c%C3%B3-%C4%91%E1%BA%A3ng-c%E1%BB%99ng-s%E1%BA%A3n-vi%E1%BB%87t-nam-s%E1%BB%91-ng%C6%B0%E1%BB%9Di-ch%E1%BA%BFt-trong-n%E1%BA%A1n-%C4%91%C3%B3i-%E1%BA%A5t-d%E1%BA%ADu-s%E1%BA%BD-kh%C3%B4ng-bi%E1%BA%BFt-%C4%91%E1%BA%BFn-bao-nhi%C3%AAu-tri%E1%BB%87u-ng%C6%B0%E1%BB%9Di.html) [TỘI ÁC CỦA ĐẾ QUỐC MỸ ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM](/index.php?option=com_content&view=article&id=1415) [TỘI ÁC CỦA LÍNH ĐÁNH THUÊ NAM TRIỀU TIÊN ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/77-t-i-ac-c-a-quan-d-i-hoa-ky-va-d-ng-minh-trong-chi-n-tranh-vi-t-nam/2686-t%E1%BB%99i-%C3%A1c-c%E1%BB%A7a-tay-sai-nam-tri%E1%BB%81u-ti%C3%AAn-h%C3%A0n-qu%E1%BB%91c-trong-cu%E1%BB%99c-chi%E1%BA%BFn-%C4%91%E1%BB%91i-v%E1%BB%9Bi-nh%C3%A2n-d%C3%A2n-vi%E1%BB%87t-nam.html) [TỘI ÁC CỦA QUÂN ĐỘI CHƯ HẦU ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/6742-t%E1%BB%99i-%C3%A1c-c%E1%BB%A7a-qu%C3%A2n-%C4%91%E1%BB%99i-ch%C6%B0-h%E1%BA%A7u-%C4%91%E1%BB%91i-v%E1%BB%9Bi-nh%C3%A2n-d%C3%A2n-vi%E1%BB%87t-nam.html) **TỘI ÁC CỦA CHÍNH QUYỀN SÀI GÒN ĐỐI VỚI NHÂN DÂN VIỆT NAM** **SỰ THẬT VỀ QUAN HỆ VIỆT NAM VÀ TRUNG QUỐC** [TẠI SAO KHI XẢY RA GIAO TRANH - DÂN CHÚNG CHẠY VỀ PHÍA VIỆT NAM CỘNG HÒA](http://www.cainghienmatuythanhda.com.vn/tin-tuc/5266-t%E1%BA%A1i-sao-khi-x%E1%BA%A3y-ra-giao-tranh-nh%C3%A2n-d%C3%A2n-ch%E1%BA%A1y-v%E1%BB%81-ph%C3%ADa-vi%E1%BB%87t-nam-c%E1%BB%99ng-h%C3%B2a.html) [Âm Mưu - tội ác của TỔ CHỨC KHỦNG BỐ VIỆT TÂN](/suy-ngam-su-doi.html?id=3091) **KÍNH CHÚA - YÊU NƯỚC CỦA BỌN PHẢN ĐẠO** **FORMOSA MỒ CHÔN CHẾ ĐỘ CSVN !!! ... AMEN** [LẲNG LẶNG MÀ NGHE CHÚNG CHƯỞI NHAU](/suy-ngam-su-doi.html?id=2390) [LẲNG LẶNG MÀ XEM CHÚNG DIỄN TUỒNG](/suy-ngam-su-doi.html?id=2599) [NHỮNG NGÀY MÀ
NHỮNG NHÀ "DÂN CHỦ"
KHÔNG DÁM LÀM LỄ TƯỞNG NIỆM !!!](http://cainghienmatuy.com.vn/40-data/3851-nh%E1%BB%AFng-ng%C3%A0y-r%E1%BA%ADn-%C4%91%E1%BB%B1c-%E2%80%93-r%E1%BA%ADn-c%C3%A1i-kh%C3%B4ng-d%C3%A1m-l%C3%A0m-l%E1%BB%85-t%C6%B0%E1%BB%9Fng-ni%E1%BB%87m-%E2%80%93-nh%E1%BB%A5c.html) **L. NHỮNG NHÀ ĐẤU TRANH VÌ CÁ NHÂN - CHỦ QUAN - CHỦ NGHĨA HOANG TƯỞNG - THIẾU KIẾN THỨC KHOÁC ÁO DÂN CHỦ - NHÂN QUYỀN** [HÓA RỒNG VÀ CÁI GIÁ PHẢI TRẢ:
+ ĐỘC TÀI - TÀN BẠO - PHI DÂN CHỦ - PHI NHÂN QUYỀN - NÔ LỆ NGOẠI BANG
+ MẠI DÂM - BỆNH TẬT - TỦI NHỤC - BĂNG HOẠI THẾ HỆ](http://cainghienmatuythanhda.com.vn/40-data/2687)

Server: Apache

P3P: CP="NOI ADM DEV PSAi COM NAV OUR OTRo STP IND DEM"

Set-Cookie: templateColor=red