Найбільш розвинуті серед них були ольмеки, мая й ацтеки. Імперія ацтеків була останньою високорозвиненою цивілізацією перед прибуттям іспанців у 1518 році. У 1521 році Ернан Кортес підкорив імперію ацтеків і започаткував нову колоніальну добу в історії Мексики. Прибуття іспанців призвело до зруйнування ацтекської імперії не останнім чином через епідемії коколізлі, які призвели до загибелі упродовж XVI століття 22—25 млн ацтеків.