У цей період сифілісу центральна нервова система, яка уражається вже на початку хвороби, пошкоджується ще більше. У щонайменше 30 % пацієнтів спостерігаються відхилення від норми в спинномозковій рідині. Протягом перших 5-10 років після початку нелікованої первинної інфекції захворювання в основному уражає мозкові оболони та кровоносні судини, що призводить до менінговаскулярного нейросифілісу. Пізніше пошкоджується паренхіма головного і спинного мозку, внаслідок чого виникає паренхіматозний нейросифіліс.