Потім були випробування пеніциліну та підтвердження його ефективності у 1943 році. Перед появою ефективного лікування історично використовували ртуть та інші методи лікування, які були часто гіршими від самої хвороби. Хворих ізолювали. Багато відомих історичних постатей, включаючи Франца Шуберта, Артура Шопенгауера, Едуарда Мане, Шарля Бодлера, Альфонса Доде, Гі де Мопассана, Брема Стокера та Адольфа Гітлера, вважаються тими, хто хворів на сифіліс.