Він займав пост четвертого віцепрезидента Сполучених Штатів, спочатку при Джефферсоні з 1805 до 1809 року, а потім при Джеймсі Медісоні з 1809 р. до своєї смерті від інфаркту міокарда у 1812 році. Клінтон був першим віцепрезидентом, померлим на посаді. Клінтон був одним із двох віцепрезидентів, що займали посаду при двох різних президентах (другим був Джон Колдвелл Келхун).