1481 року колекція налічувала вже 3500 манускриптів, в цьому ж році було побудовано декілька нових приміщень, які отримали назви за колекціями, що там зберігаються: грецька, латинська, секретна та папська бібліотеки. Зібрання можна було оглянути на місці під суворим наглядом. Першим бібліотекарем Ватиканської бібліотеки папою Сикстом IV був призначений гуманіст Бартоломео Платина.