Перший роман «Наркота» (Junkie, 1953) розповідає про його пристрасть до героїну й переїзд до Мексики, де 1951 року він ненароком убив свою дружину. Згодом 1954 року оселився в Танжері й написав свого відомого романа «Голий Ланч» (Naked Lunch, 1959), який визнається одним з перших творів постмодерністської літератури. У Парижі друг і художник Брайан Ґайсін розповів Берроузу про так званий метод нарізок, який Берроуз взяв на озброєння і зробив окремим новим літературно-технічним засобом, результатом чого стали науково-фантастична трилогія «М'яка машина» (The Soft Machine, 1961), «Квиток, що вибухнув» (The Ticket That Exploded, 1962), «Нова експрес» (Nova Express, 1964).