В 1450 р. переїхав до Неаполя, де познайомився з добутками нідерландських майстрів Ян ван Ейка, Рогір ван дер Вейдена і Петрус Кристуса, що перебували в колекції Арагонського короля Альфонса, і був уражений можливостями олійного живопису. На початку 1450-х років навчався у Ніколо Колантоніо. Відповідно до Джорджо Вазарі, подорожував у Нідерланди з метою довідатися секрет нової, ще невідомої в Італії техніки; однак цей факт не доведений. Хто навчав Антонелло олійного живопису, залишається поки невстановленим; але саме Мессіна першим з італійських живописців познайомив своїх співвітчизників зі світоносним сяйвом олійних фарб, поклавши початок новому напрямку західноєвропейського мистецтва.