Індіанців обклали даниною, забирали в рабство для роботи на золотих копальнях і плантаціях. Корінні народи Америки тікали з селищ в гори, гинули від невідомих хвороб, привезених колоністами з Європи. Тим часом колоністи переселилися на південний берег острова, де в 1496 році Бартоломе Колумб заклав місто Санто-Домінго — майбутній центр Еспаньйоли, а пізніше — столицю Домініканської Республіки.