За Тордесільяською угодою XVI століття, територія Ріу-Гранді-ду-Сул стала частиною Іспанського королівства. 1627 року іспанські єзуїти створили перші місії недалеко від річки Уругвай, але були вигнані 1680 року португальцями, незабаром після того як король Португалії вирішив значно розширити свої володіння на південь і захід південноамериканського континенту, заснувавши на узбережжі естуарію Ла-Плата Колонію-дель-Сакраменто. Іспанські єзуїти 1687 року утворили Сім східних місій (), які вишикувалися вздовж сучасної кордону Ріу-Гранді-ду-Сул з аргентинською провінцією Місьйонес.