Вів боротьбу проти Базельського собору (скликаний в 1431 році), який прагнув поставити собор вище папської влади й обрав у 1439 році нового папу Фелікса V (антипапу). У 1438 році Євгеній IV скликав новий собор у Феррарі (1438—1439). Потім цей собор у 1439 році був перенесений у Флоренцію (1439—1442) і завершив свою роботу в Римі (1443—1445). У роботі собору взяли участь візантійський імператор Іоанн VIII Палеолог, константинопольський патріарх Йосиф II та митрополит Київський Ісидор, які після тривалих переговорів з Євгенієм IV уклали Флорентійську унію 1439 року.