Після об'єднання північно-східних земель Московська держава розпочала боротьбу з Великим князівством Литовським за подніпровські землі, претендуючи на спадщину Київської Русі. У цій боротьбі союзником Москви виступало Кримське ханство, якому 1502 року вдалося остаточно розгромити Золоту Орду. 1503 року Москва здобула Чернігово-Сіверські землі Подесення. Під час невдалої Лівонської війни року Москва намагалась оволодіти торговими портами на Балтиці.