Одночасно 14 жовтня 1964 — 8 квітня 1966 року — голова Бюро ЦК КПРС по РРФСР. З 8 квітня 1966 по 10 листопада 1982 року — генеральний секретар ЦК КПРС. 1964 року після усунення від влади Микити Хрущова обраний Першим секретарем ЦК КПРС. Брежнєв пропонував Володимиру Семичасному, голові КДБ СРСР у період підготовки Пленуму ЦК КПРС 1964 року, фізично позбутися Хрущова «аварією літака, автокатастрофою, отруєнням або арештом»