На відміну від них, макромолекули загалом мають багато ступенів свободи і їхня кристалізація повинна здійснюватися за умовами точного збереження структури. Наприклад, молекули білків та РНК не можуть бути кристалізовані, якщо їх третинна структура розгорнута, тому методи кристалізації обмежені умовами збереження нативного стану таких макромолекул.