PL9fwy3NUQKwYQ8nzyth9nyErvTJtUFKlo/bQ2_MdNhsWA.srt

1
00:00:00,420 --> 00:00:04,760
بسم الله الرحمن الرحيم والصلاة والسلام على سيد

2
00:00:04,760 --> 00:00:09,560
الخلق أجمعين نلتقي اليوم في محاضرة جديدة بعنوان

3
00:00:09,560 --> 00:00:13,700
Tolerance واكتشاف 

4
00:00:13,700 --> 00:00:17,800
هذه العملية بدأت

5
00:00:17,800 --> 00:00:26,610
في 1945 يوم ما Ray Owen بين أن الدايزا يبقى كتل

6
00:00:26,610 --> 00:00:33,510
توينز اللي share the same or common vascular

7
00:00:33,510 --> 00:00:40,120
system يعني اللي هم نفس الاشارالبلاسنتا كانت متعارفة

8
00:00:40,120 --> 00:00:46,420
من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من 

9
00:00:46,420 --> 00:00:47,620
بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها

10
00:00:47,620 --> 00:00:48,100
البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض

11
00:00:48,100 --> 00:00:48,840
من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من

12
00:00:48,840 --> 00:00:52,160
البعض من بعضها البعض من

13
00:00:52,160 --> 00:00:59,740
بعضها البعض من بعضها البعض

14
00:00:59,740 --> 00:01:01,640
من

15
00:01:13,470 --> 00:01:21,850
الـ Peter Medawar و شركاه أيضًا أظهر على أن Adult

16
00:01:21,850 --> 00:01:22,390
mice

17
00:01:27,280 --> 00:01:35,240
على اللي هو الـ Neonatal Mice لأ أنا مدور حكى على

18
00:01:35,240 --> 00:01:40,980
ال Adult Mice من Strain معينة Strain A ولا جاب

19
00:01:40,980 --> 00:01:45,840
بعمل Rejection ل Skin graft from Strain B ليش؟

20
00:01:45,840 --> 00:01:49,020
لأنه both they have different expression of MHC

21
00:01:49,020 --> 00:01:54,360
molecule كل واحد له MHC molecule الخاص بهم بينما

22
00:01:55,790 --> 00:02:02,190
إذا قمنا بإستجابة ميزة من أسطرين A في

23
00:02:02,190 --> 00:02:10,730
أول 24 ساعة من الولادة من أسطرين B، فلن يقوموا

24
00:02:10,730 --> 00:02:20,970
بإستجابة Skin graft من أسطرين B حتى بعد ما يكبر

25
00:02:20,970 --> 00:02:26,190
يعني even when they grow to adulthood بيسموا هذه

26
00:02:26,190 --> 00:02:36,170
الظاهرة Neonatal Tolerance Neonatal Tolerance ال

27
00:02:36,170 --> 00:02:40,290
basis of Neonatal Tolerance بيعتمد على أن ال

28
00:02:40,290 --> 00:02:46,110
Recipient ماعيش or mouse would become Chimeric شو

29
00:02:46,110 --> 00:02:50,370
يعني Chimeric يعني بيحتوي على two pool of two

30
00:02:50,370 --> 00:02:55,830
population of cell cells ال cells تبعته وال cell

31
00:02:55,830 --> 00:03:01,910
اللي أخدناها وعطيناها ليها during اللي هو new

32
00:03:01,910 --> 00:03:08,610
natal life بيحتوي على cells from genetically

33
00:03:08,610 --> 00:03:14,140
different individual موجودة وين في جسمه طبعًا هذه

34
00:03:14,140 --> 00:03:17,720
الخلايا ممكن تكون T-cell Antigen Presenting Cell

35
00:03:17,720 --> 00:03:20,600
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

36
00:03:20,600 --> 00:03:20,980
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

37
00:03:20,980 --> 00:03:22,200
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

38
00:03:22,200 --> 00:03:24,880
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

39
00:03:24,880 --> 00:03:25,180
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

40
00:03:25,180 --> 00:03:25,200
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

41
00:03:25,200 --> 00:03:26,020
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell

42
00:03:26,020 --> 00:03:34,500
Antigen Presenting Cell Antigen

43
00:03:34,500 --> 00:03:35,160
Presenting

44
00:03:37,820 --> 00:03:43,200
بسبب تطبيق T-cell في هذه الحيوانات سيكون نقاطًا

45
00:03:43,200 --> 00:03:45,720
نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا

46
00:03:45,720 --> 00:03:49,260
نقاط

47
00:03:49,260 --> 00:03:53,660
نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط

48
00:03:53,660 --> 00:03:54,000
نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط

49
00:03:54,000 --> 00:03:55,120
نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط

50
00:03:55,120 --> 00:03:59,840
نقاط نقاط نقاط

51
00:03:59,840 --> 00:04:05,270
نقفي التدريب الثاني يقول بصير في أولاني في

52
00:04:05,270 --> 00:04:07,790
الأولاني Positive Selection في الثاني في Negative

53
00:04:07,790 --> 00:04:11,150
Selection و Negative Selection يعني أن أحنا بنعرض

54
00:04:11,150 --> 00:04:17,590
عليها ال Antigen Self-Antigen لكن لا تتعامل مع أو

55
00:04:17,590 --> 00:04:27,750
do not يعني bind with it Central

56
00:04:27,750 --> 00:04:31,180
Tolerance يعني الـ Tolerance هو مصطلح Antigen بشكل

57
00:04:31,180 --> 00:04:32,760
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين

58
00:04:32,760 --> 00:04:33,580
بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل

59
00:04:33,580 --> 00:04:35,820
للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل

60
00:04:35,820 --> 00:04:36,380
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين

61
00:04:36,380 --> 00:04:40,900
بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل

62
00:04:40,900 --> 00:04:46,600
للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل

63
00:04:46,600 --> 00:04:54,580
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للع

64
00:04:56,950 --> 00:05:14,570
يقومون بتنشيط الخلية

65
00:05:14,570 --> 00:05:19,770
أو يقومون بتنشيط الخلية

66
00:05:28,050 --> 00:05:34,070
أو أنه يصبح غير نشط بمعنى أنه يصبح غير غير نشط

67
00:05:34,070 --> 00:05:39,750
only cells with Antigen Specific Receptor تبعي جداً

68
00:05:39,750 --> 00:05:44,940
أحنا في هذه الحالة ما بنعمل توليرانس لكل الخلايا

69
00:05:44,940 --> 00:05:49,400
وإنما الخلية التي هي Specific for Self-Antigen أو

70
00:05:49,400 --> 00:05:52,800
الانتجن اللي أحنا دخلناها اللي هي اللي بيصير

71
00:05:52,800 --> 00:05:58,300
Tolerized يبقى Specific Tolerance Induced During

72
00:05:58,300 --> 00:06:02,680
the early stage of Lymphocyte Development بيسموه

73
00:06:02,680 --> 00:06:06,220
Central Tolerance بينما ال Tolerance اللي بيصير in

74
00:06:06,220 --> 00:06:09,940
Mature Lymphocyte بيسموه Peripheral Tolerance يعني

75
00:06:09,940 --> 00:06:14,120
واحدة بيصير هذا هو الـ Central Tolerance يحدث في

76
00:06:14,120 --> 00:06:16,820
الـ Primary Lymphoid Organs والثانية الـ

77
00:06:16,820 --> 00:06:19,920
Peripheral Tolerance تظهر خارج الـ In Vitro الـ

78
00:06:19,920 --> 00:06:26,180
Secondary Over Blood كيف

79
00:06:26,180 --> 00:06:31,480
يحدث التولرانس؟ يوجد أكثر من ميكانيزم نمرا واحد

80
00:06:31,480 --> 00:06:36,480
Anergy نمرا اثنين Receptor Editing نمرا ثلاثة

81
00:06:36,480 --> 00:06:40,300
Deletion نمرا أربعة Clonal Ignorance

82
00:06:42,770 --> 00:06:47,670
ماشي ونشوف واحدة واحدة طبعًا زي ما أنتم شايفين هذا

83
00:06:47,670 --> 00:06:54,950
ال figure بتوضح ذلك يومها بيلمفوسايت

84
00:06:54,950 --> 00:07:03,850
دي على سطحها BCR ماشي تقدملها ال Antigen من خلية

85
00:07:03,850 --> 00:07:08,250
اللي هو Self-Bound Antigen ماشي

86
00:07:09,820 --> 00:07:14,440
يعني خلية دنتريتك سيل أو أي سيل ماسكة Self-Antigen

87
00:07:14,440 --> 00:07:19,120
تقدمها صادفة للبي لينفوسايت على سطح بي سي ار أو

88
00:07:19,120 --> 00:07:24,260
حتى ال Self-Antigen as a soluble Antigen ارتقى

89
00:07:24,260 --> 00:07:29,320
بالبي لينفوسايت ماشي ولجأ خلية على سطح بي سي ار

90
00:07:29,320 --> 00:07:33,960
which is Specific to that Antigen اللي هو مين اللي

91
00:07:33,960 --> 00:07:38,800
هو ال Auto Antigen شو بيحصل في الخلية هذه يعني

92
00:07:38,800 --> 00:07:43,040
بيحصل واحد من ثلاثة احتمالات الاحتمال الأولاني أنه

93
00:07:43,040 --> 00:07:49,400
يحصل فيه Anergy يعني Inactivation للخلية الاحتمال

94
00:07:49,400 --> 00:07:54,700
الثاني أنه يحصل Deletion by Apoptosis لكن قبل ما

95
00:07:54,700 --> 00:07:58,180
يحصل هذا بيحصل فيه احتمال ثالث اللي هو هذا اللي

96
00:07:58,180 --> 00:08:01,240
بيسموه Receptor Editing الآن أحد يعرفش يعني

97
00:08:01,240 --> 00:08:07,280
Receptor Editing بمعنى أن هي بتغير بتعيد طباعة ال

98
00:08:07,280 --> 00:08:15,200
BCR اللي على سطحها ال

99
00:08:15,200 --> 00:08:23,780
Anergy كلنا ال Anergy ببساطة هي عبارة عن Functional

100
00:08:23,780 --> 00:08:28,740
Inactivation of Cells بتبطل الخلية تشتغل بتبطل

101
00:08:28,740 --> 00:08:32,960
الخلية Has Function وهذا بيؤدي إلى Non

102
00:08:32,960 --> 00:08:37,520
Responsiveness Upon Contact with Self Antigen

103
00:08:37,520 --> 00:08:42,160
طبيعي جداً الخلية لا تستجيب ولا تحدث Immune

104
00:08:42,160 --> 00:08:45,560
Response طبعًا في هذه الحالة ال B Lymphocyte Cannot

105
00:08:45,560 --> 00:08:49,120
Differentiate into Antibody Secreting Cell والـ T

106
00:08:49,120 --> 00:08:51,620
Lymphocyte Do Not Proliferate and Unable to

107
00:08:51,620 --> 00:08:55,000
Produce Cytokine خلاص بيحصل فيه Unresponsiveness

108
00:08:55,000 --> 00:08:59,960
ال B Cell Specific لل T Dependent Antigen بيدها

109
00:08:59,960 --> 00:09:04,100
Two Signal عشان تتنشط واحدة بيوفرها ال Antigen

110
00:09:04,100 --> 00:09:11,440
والثانية بتأخذها من ال T Cell في غياب ال Second

111
00:09:11,440 --> 00:09:16,720
Signal ال B Lymphocyte Would Not Response يعني

112
00:09:16,720 --> 00:09:18,080
بيصير Unresponsive

113
00:09:20,450 --> 00:09:26,990
السيجنال الثاني يتم إعطاؤه بواسطة الـ CD4T Ligand

114
00:09:26,990 --> 00:09:30,830
الموجود على الـ T-Lymphocyte خلال ارتباطه بالـ

115
00:09:30,830 --> 00:09:38,630
CD4T الموجود على سطح الـ T-Lymphocyte T-cell أيضًا

116
00:09:38,630 --> 00:09:42,050
يتطلبون اتصالين واثنين لكي يتم إعطاؤها واحدة

117
00:09:42,050 --> 00:09:46,350
بوفرها الـ MHC-Peptide Complex والثانية

118
00:09:47,840 --> 00:09:51,480
من خلال التعامل مع Costimulatory Molecule بسبب

119
00:09:51,480 --> 00:09:56,480
الـ B7 الموجود على الانتجن الذاتية والـ CD28

120
00:09:56,480 --> 00:10:04,240
الموجود على سطح الـ T الميفوسايتس الـ Delivery of

121
00:10:04,240 --> 00:10:07,760
the First Signal ممكن تؤدي إلى Transcriptional

122
00:10:07,760 --> 00:10:14,540
Factor زي اللي

123
00:10:14,540 --> 00:10:19,300
بيرتبط من ال Promoter Region of IL2 طبعًا هذا بيؤدي

124
00:10:19,300 --> 00:10:24,040
إلى Transcription of IL2 إلا إذا كان ال First

125
00:10:24,040 --> 00:10:27,980
Signal اللي هي الأمشي بتاعت ال Complex 

126
00:10:48,210 --> 00:10:59,610
الخلية لا تستطيع تكوين الـ IL-2 cytokine وبالتالي لا

127
00:10:59,610 --> 00:11:06,130
يوجد اكتفاش وهذا المظهر يورّجنا ايه هو الـ two

128
00:11:06,130 --> 00:11:14,370
signals هذه الأولانية MHC bind انتيجن مرتبط بالـ TCR

129
00:11:14,370 --> 00:11:24,290
أو الـ BCR والتانية CD40-ligand interaction صار

130
00:11:24,290 --> 00:11:29,740
في بيسل اكتفاش وصار في antibody secretion بينما هنا

131
00:11:29,740 --> 00:11:35,600
صار فيه ارتباط ما بين الانتيجن لكن مافيه second

132
00:11:35,600 --> 0:11:39,800
signal اللي هي CD40-ligand interaction وبالتالي

133
00:11:39,800 --> 00:11:48,820
الخلية صارت لا صار انيرجيك نفس

134
00:11:48,820 --> 00:11:55,080
الحكاية دي هي دنتر تكسل قدمت لـ T lymphocytes من

135
00:11:55,080 --> 00:11:58,640
خلال MSC Class II موليكيول الانتيجن اتصار فيه فرش 

136
00:11:58,640 --> 00:12:06,540
Signal وهي CD28 مع B7 قدّمت الـ Second Signal اتنشطت

137
00:12:06,540 --> 00:12:11,660
الـ T lymphocyte وكوّنت IL-2 cytokine وبالتالي

138
00:12:11,660 --> 00:12:18,930
صلّها الـ activation في يوم يكون الـ T-Lymphocytes

139
00:12:18,930 --> 00:12:22,490
يوم ترتبط بالـ Antigen ويحصل فيه الـ First Signal

140
00:12:22,490 --> 00:12:26,050
لكن الـ Second Signal مفقود، معناته تبتسل

141
00:12:26,050 --> 00:12:31,330
Energized الـ 

142
00:12:31,330 --> 00:12:36,450
Receptor Editing يقول بأنه الـ T-Lymphocytes تعيد

143
00:12:36,450 --> 00:12:39,870
تصفية 

144
00:12:39,870 --> 00:12:44,130
الجينة المسؤولة عن الـ Light Chain Variable Gene

145
00:12:44,130 --> 00:12:53,590
Segment بعد ما اتكونت الـ VG Unit وبتختار

146
00:12:53,590 --> 00:13:00,630
Unarranged Element على سبيل المثال V1G5 بدل اللي

147
00:13:00,630 --> 00:13:07,150
already اترتب سابقًا وبتعمل Secondary Arrangement

148
00:13:07,150 --> 00:13:12,820
وبالتالي الـ diversity بتزيد وبيسموها عملية نسخ

149
00:13:12,820 --> 00:13:18,200
جديدة للريسبتور للريسبتور وبالتالي صار في ريسبتور

150
00:13:18,200 --> 00:13:23,900
specificity جديدة وطبعًا في هذه الحالة ممكن تكون

151
00:13:23,900 --> 00:13:28,640
الريسبتور اللي طلع is not specific like auto

152
00:13:28,640 --> 00:13:33,500
reactivity is not specific to auto antigen

153
00:13:35,630 --> 00:13:40,410
هل يبدأ بإعادة على السريع ولا إذا كان طلع PCR على

154
00:13:40,410 --> 00:13:44,250
سطح الـ B-cell which is specific for autoantigen

155
00:13:44,250 --> 00:13:48,970
على طول الـ B-lymphocyte بتعمل editing، شو يعني؟

156
00:13:48,970 --> 00:13:52,430
بتروح وهي عادة تصفية الجينات المسؤولة عن الـ

157
00:13:52,430 --> 00:13:57,330
variable gene variable segment تبعت الـ light

158
00:13:57,330 --> 00:13:57,550
chain

159
00:14:00,860 --> 00:14:05,420
كذا تجهز تصفيتها وتعمل تصفيتها الجديدة على سبيل

160
00:14:05,420 --> 00:14:11,200
المثال تختار أي نوع تاني V1 V5 V1 V5 V1 V1 V1 V1

161
00:14:11,200 --> 00:14:12,120
V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1

162
00:14:12,120 --> 00:14:14,100
V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1

163
00:14:14,100 --> 00:14:14,160
V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1

164
00:14:14,160 --> 00:14:15,400
V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1

165
00:14:28,230 --> 00:14:33,150
بالعكس من الـ Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس

166
00:14:33,150 --> 00:14:37,430
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس

167
00:14:37,430 --> 00:14:38,290
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα

168
00:14:38,290 --> 00:14:42,330
لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس

169
00:14:42,330 --> 00:14:42,430
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα

170
00:14:42,430 --> 00:14:42,690
لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس

171
00:14:42,690 --> 00:14:47,910
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα

172
00:14:47,910 --> 00:14:52,750
لوكاس Vα لوكاس

173
00:14:58,760 --> 00:15:01,620
يوم ما تتعرض لـ Negative Selection Negative

174
00:15:01,620 --> 00:15:05,200
Selection طبعًا الاحتمال في هذه الحالة أنه يصير

175
00:15:05,200 --> 00:15:08,840
Apoptosis لكن أيضًا الاحتمال أنه يصير Receptor

176
00:15:08,840 --> 00:15:13,460
Editing Deletion

177
00:15:13,460 --> 00:15:18,060
Autoreactive B-cell and T-cell are eliminated

178
00:15:18,060 --> 00:15:24,920
Apoptosis is the basic mechanism وبصير

179
00:15:26,990 --> 00:15:32,350
في الـ negative selection وطبعًا هذا الكلام بيصير

180
00:15:32,350 --> 00:15:35,530
في الـ primary lymphoid organs في الـ thymus للـ T

181
00:15:35,530 --> 00:15:40,810
lymphocyte و الـ bone marrow للـ B lymphocyte في الـ

182
00:15:40,810 --> 00:15:45,950
thymus الـ double positive T lymphocyte اللي بتثبت

183
00:15:45,950 --> 00:15:52,330
بـ high affinity with antigen plus MHC molecule in

184
00:15:52,330 --> 00:15:59,470
the thymus have been undergone Rapid Deletion وطبعًا

185
00:15:59,470 --> 00:16:03,450
ما يحصل في الـ T-Lymphocyte يحصل للـ B-Lymphocytes

186
00:16:03,450 --> 00:16:07,270
لكن بيحصل في الـ Bone marrow الـ B-Lymphocyte في

187
00:16:07,270 --> 00:16:10,310
الـ Bone marrow و T-Lymphocyte في الـ Thymus

188
00:16:10,310 --> 00:16:18,950
Criminal Ignorance انتيجن دخل لكن مافيه استجابة لهذا

189
00:16:18,950 --> 00:16:25,430
الانتيجن شو الدعوة؟ قالوا والله الانتيجن بيكون إما

190
00:16:25,430 --> 00:16:34,510
قليل أو إما الخلية على سطح الـ Receptor لديها أفينيتي

191
00:16:34,510 --> 00:16:39,490
عالية لـ Antigen لذلك لا يحدث ارتباط يعني الـ

192
00:16:39,490 --> 00:16:46,910
Antigen و الخلية الفاعلة يكونوا موجودين وهذا بشكل

193
00:16:46,910 --> 00:16:52,330
خطر كبير في الجسم في أي لحظة ممكن تتنشط هذه الخلية

194
00:16:52,330 --> 00:17:00,740
وتعمل autoimmune disease وبالتالي وجودها خطر وجودها

195
00:17:00,740 --> 00:17:08,920
خطر و .. if the B cell with low affinity for self

196
00:17:08,920 --> 00:17:14,080
antigen undergone undergoes somatic mutation و بدت و

197
00:17:14,080 --> 00:17:17,200
اتحولت لـ high affinity اللي هو affinity تبعتها

198
00:17:17,200 --> 00:17:21,020
صارت high affinity to self antigen ممكن تتمشر

199
00:17:21,020 --> 00:17:30,220
بسهولة ونفس الكلام ينطبق على الـT-lymphocyte which

200
00:17:30,220 --> 00:17:33,460
can also be activated if the concentration of self

201
00:17:33,460 --> 00:17:39,580
-peptide is increased يجاها وجود الـantigen المهمل

202
00:17:39,580 --> 00:17:45,540
اللي ignored antigen وقلنا مهمل لأنه either it has

203
00:17:45,540 --> 00:17:52,060
low concentration orالريسبتور على السلسلة المشغولة

204
00:17:52,060 --> 00:17:56,040
لديها أفينيتي قصيرة لتعامل مع ذلك الانتيجن فبالتالي

205
00:17:56,040 --> 00:18:00,340
بيحصل فيه اكتفاش لهذا الانتيجن لكن قلنا في أي لحظة

206
00:18:00,340 --> 00:18:04,120
من اللحظات ممكن يزيد الـ concentration of انتيجن و

207
00:18:04,120 --> 00:18:08,680
إما يزيد الـ affinity of الريسبتور ويحصل على أوتو

208
00:18:08,680 --> 00:18:09,200
إيميون

209
00:18:11,730 --> 00:18:14,730
الـ Peripheral Tolerance طبعًا الكلام اللي قلناه

210
00:18:14,730 --> 00:18:17,370
هذا طوي كنا بنحكي على الـ Central Tolerance وين

211
00:18:17,370 --> 00:18:21,090
بيصير في الـ primary lymphoid organs وين في الـ bone

212
00:18:21,090 --> 00:18:24,130
marrow and thymus بالنسبة للـ B وT اللينفوسايت

213
00:18:24,130 --> 00:18:26,770
قلنا الـ Peripheral Tolerance بيصير in the

214
00:18:26,770 --> 00:18:33,650
periphery خلايا هربت من الـ primary lymphoid organs

215
00:18:33,650 --> 00:18:38,970
as autoreactive cell ماشي ونزلت على الـ periphery

216
00:18:38,970 --> 00:18:43,530
لكن في الـ periphery This will undergo somatic

217
00:18:43,530 --> 00:18:47,850
mutation in the periphery ومرّات الـ mutation بتؤدي

218
00:18:47,850 --> 00:18:53,950
إلى auto reactive specificity فشو اللي بيصير؟

219
00:18:53,950 --> 00:18:58,690
بيصيرها peripheral tolerance وبالتالي الـ

220
00:18:58,690 --> 00:19:03,810
peripheral tolerance بشكل يعني شبكة

221
00:19:10,390 --> 00:19:15,630
اللي شردت من البريفرال

222
00:19:15,630 --> 00:19:22,430
اللمفاوية الأولي على البريفري عاشر ميكانيزمات اللي

223
00:19:22,430 --> 00:19:27,490
بتعمل البرفلر تجنس جاله إما انرجي وإما deletion

224
00:19:27,490 --> 00:19:32,800
وإما activation induced cell death و Induction of

225
00:19:32,800 --> 00:19:37,940
Regulatory T Cell و T

226
00:19:37,940 --> 00:19:43,500
Cell Energy بيعتبر هو الـ Major Mechanism for

227
00:19:43,500 --> 00:19:49,240
Induction of Unresponsiveness States للـ Self

228
00:19:49,240 --> 00:19:51,680
Antigen في البريفيري

229
00:19:54,500 --> 00:19:58,640
نقطة ثانية كمان خلايا جاية من البنكرياس اسم الـ

230
00:19:58,640 --> 00:20:02,540
kidney من الـ liver و بعض الأعضاء الأخرى do not

231
00:20:02,540 --> 00:20:06,640
express co-stimulatory موليكيول وبالتالي الـ

232
00:20:06,640 --> 00:20:11,640
انتيجن presented by these cell are likely induce

233
00:20:11,640 --> 00:20:16,460
anergy مدى مافيش second signal اللي هو الـ co

234
00:20:16,460 --> 00:20:22,800
-stimulatory signal بلده برضه فيه anergy T-cells

235
00:20:22,800 --> 00:20:28,360
encountered antigen in the periphery لكن يعني مسكت

236
00:20:28,360 --> 00:20:33,680
بالانتيجن في البريفري لكن مافيش T-cell اتزودها بالـ

237
00:20:33,680 --> 00:20:38,960
second signal أيضًا will undergo anergy deletion

238
00:20:38,960 --> 00:20:45,680
also occur in the periphery طبعًا الـ deletion بتتم

239
00:20:45,680 --> 00:20:51,060
من خلال الـ Fas Fas ligand interaction والـ Fas مدينة

240
00:20:51,060 --> 00:20:56,520
أبوبتوسيد من خلال اللي هو الـ ligation of Fas

241
00:20:56,520 --> 00:21:00,540
ligand بعد .. طبعًا مصير فيه removal of the mature

242
00:21:00,540 --> 00:21:04,300
autoreactive B-lymphocytes بعد الارتباط بين الـ Fas

243
00:21:04,300 --> 00:21:07,740
و الـ Fas ligand الـ Fas بحد ذاته عبارة عن monomer

244
00:21:07,740 --> 00:21:12,360
expressed

245
00:21:12,360 --> 00:21:18,540
by activated lymphocytes وهو عبارة عن عضو في الـ human

246
00:21:18,540 --> 00:21:24,300
TNF factor family receptor ارتباط الـ Fas بالـ Fas

247
00:21:24,300 --> 00:21:29,460
ligand بينقل

248
00:21:29,460 --> 00:21:36,840
إشارة اسمها apoptotic signal للخلية اللي على سطح

249
00:21:36,840 --> 00:21:42,770
الـ Fas وطبعًا Fas ligand يتم إدراكه بشكل عام بشكل عام

250
00:21:42,770 --> 00:21:43,990
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل 

251
00:21:43,990 --> 00:21:46,230
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

252
00:21:46,230 --> 00:21:48,310
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

253
00:21:48,310 --> 00:21:50,670
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

254
00:21:50,670 --> 00:21:51,870
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

255
00:21:51,870 --> 00:21:52,210
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

256
00:21:52,210 --> 00:22:02,270
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام

257
00:22:02,270 --> 00:22:04,790
بشكل عام 

258
00:22:09,280 --> 00:22:15,660
في الـ Fas حيث انتشرت بـ Death Domain of several

259
00:22:15,660 --> 00:22:21,500
cytosolic adaptor proteins أشهرها هو الـ Fas اللي 

260
00:22:21,500 --> 00:22:27,580
هو الـ Fas Associated Death Domain وطبعا متى ما

261
00:22:27,580 --> 00:22:33,200
صار الارتباط بيصير فيه تكوين لمجموعة من الـ

262
00:22:33,200 --> 00:22:38,710
cysteine بروتييز بيسموها Caspases Enzyme وهذا بتؤدي

263
00:22:38,710 --> 00:22:46,870
إلى apoptosis of cell الناس اللي ما عندهمش طبعا

264
00:22:46,870 --> 00:22:51,350
Fas ممكن يصير عندهم auto immune proliferative

265
00:22:51,350 --> 00:22:55,090
syndrome والفاز Fas ligand

266
00:22:57,910 --> 00:23:03,430
التي تخلصنا من الـ T-Lymphocytes في الـ periphery. It

267
00:23:03,430 --> 00:23:07,190
also may be involved in mediating negative

268
00:23:07,190 --> 00:23:10,450
selection في الـ Thymus. كمان نفس الحكاية ممكن

269
00:23:10,450 --> 00:23:13,710
تصير، نفس الميكانيزم هذا اللي بيصير في الـ periphery

270
00:23:13,710 --> 00:23:19,600
ممكن تصير في الـ Thymus. Energized B-Lymphocytes هي

271
00:23:19,600 --> 00:23:23,760
مستحيلة أيضًا لـ Fas-mediated apoptosis يعني

272
00:23:23,760 --> 00:23:27,000
الميكانيزم هذا اللي بيصير في الـ T-Lymphocyte ممكن

273
00:23:27,000 --> 00:23:32,580
يصير في الـ B-Lymphocyte وهذا

274
00:23:32,580 --> 00:23:38,140
هو الميكانيزم شايفين الـ Fas اللي هو عبارة عن CD

275
00:23:38,140 --> 00:23:41,220
95 

276
00:23:41,220 --> 00:23:50,190
It has death domain يوم ما يرتبط الـ Fas-ligand هذا

277
00:23:50,190 --> 00:23:59,670
هو الـ Fas اللي كان بالـ FAD شو بيصير قالوا الـ Fas الـ

278
00:23:59,670 --> 00:24:05,190
domain will be activated وطبعا هي الـ primary

279
00:24:05,190 --> 00:24:10,870
caspases will be activated و بيكون caspase-8 اللي بنشط

280
00:24:10,870 --> 00:24:17,210
caspase-3 و ال caspase-3 بعمل DNA fragmentation

281
00:24:17,210 --> 00:24:22,580
وبالتالي تخليها بسلحة apoptosis بتعمل عملية تنشيط

282
00:24:22,580 --> 00:24:27,860
Caspase enzyme من خلال ارتباط الـ Fas بالـ Fas ligand أو

283
00:24:27,860 --> 00:24:32,440
بالـ FAD اللي ماسك بالـ Fas ligand وبالتالي بيتكون

284
00:24:32,440 --> 00:24:38,000
Caspase 8 اللي بنشط Caspase 3  أمر عن سلسلة من ال

285
00:24:38,000 --> 00:24:42,760
Caspases اللي بيعمل الـ DNA Fragmentation of Cell

286
00:24:42,760 --> 00:24:48,720
خلّيها باسم Apoptotic Cell

287
00:24:52,370 --> 00:24:55,370
regulatory or suppressor T cell يبدأ شوفنا ال

288
00:24:55,370 --> 00:24:59,790
deletion شوفنا الـ receptor editing و شوفنا الـ 

289
00:24:59,790 --> 00:25:05,110
energy كمان بيصير في حال تكوين لـ regulatory T

290
00:25:05,110 --> 00:25:09,810
lymphocytes بسموها suppressor T cell وهي طبعا هذه

291
00:25:09,810 --> 00:25:15,230
عبارة عن CD4 T cell اللي بتعمل عندها القدرة to

292
00:25:15,230 --> 00:25:22,680
down regulate T cell functionبسموها تي ريج تي ريج

293
00:25:22,680 --> 00:25:28,250
express CD 25 وهي عبارة عن IL-2 receptor Alpha

294
00:25:28,250 --> 00:25:36,690
Chain CD4-CD25 T regulatory Cell بتشكل حوالي 10% من

295
00:25:36,690 --> 00:25:44,010
الـ CD4 Positive Cell الميس اللي ما عنده CD4

296
00:25:44,010 --> 00:25:48,230
Positive CD25 Positive T regulatory Cell بيعمل

297
00:25:48,230 --> 00:25:51,570
Autoimmune Disease زي Thyroiditis, Gastritis,

298
00:25:51,710 --> 00:25:58,010
Insulitis, Angiomarynephritis و T suppressor cell

299
00:25:58,010 --> 00:26:04,130
suppress graft versus host disease induced by CD4

300
00:26:04,130 --> 00:26:10,990
positive CD25 negative T lymphocytes هي أيضا T

301
00:26:10,990 --> 00:26:15,370
suppressor cell اللي بتعمل تثبيت لـ graft versus

302
00:26:15,370 --> 00:26:23,910
host disease rejection CD4 positive 25 positive T 

303
00:26:23,910 --> 00:26:29,480
suppressor cell قالوا إما Produce

304
00:26:29,480 --> 00:26:37,760
either low or very low level of IL-2 لكن معظمهم

305
00:26:37,760 --> 00:26:41,360
Produce

306
00:26:41,360 --> 00:26:44,280
immunosuppressive drug اللي هو Transforming Growth

307
00:26:44,280 --> 00:26:45,000
Factor Beta

308
00:26:51,850 --> 00:26:56,490
يعني هي ما بتكون IL-2 Receptor وهذا عبارة عن T

309
00:26:56,490 --> 00:27:01,070
cell activator وبالتالي أو بتكونه بكمية قليلة جدا

310
00:27:01,070 --> 00:27:05,470
لكن الـ cytokine الأساسي اللي بيتكون هو transforming

311
00:27:05,470 --> 00:27:10,050
growth factor بيتا وهذا inhibitory cytokine من

312
00:27:10,050 --> 00:27:14,640
الحاجات المهمة كمان إنه They also express chemokine

313
00:27:14,640 --> 00:27:24,480
receptor 4 و دولهم من يؤدوا إلى كيموتاكتك cytokine

314
00:27:24,480 --> 00:27:29,700
أو chemokine بيؤدوا إلى الـ migration of cells to

315
00:27:29,700 --> 00:27:35,460
inflamed organ أو بيروحوا على الـ lymph nodes ساحة

316
00:27:35,460 --> 00:27:40,640
المعركة كيف بيعملوا الـ suppression؟ قالوا they

317
00:27:40,640 --> 00:27:45,930
induce suppression من خلال الـ cell to cell contact

318
00:27:45,930 --> 00:27:50,510
لازم هو يحصل فيه cell to cell contact ومتى ما صار

319
00:27:50,510 --> 00:27:53,210
فيه contact يـ inhibit الـ proliferation and

320
00:27:53,210 --> 00:27:58,630
activation لإما CD4 أو CD8 cell وبالتالي يمنعه

321
00:27:58,630 --> 00:28:04,870
اللي هو الـ transcription of IL-2 في هذه الخلايا

322
00:28:04,870 --> 00:28:10,960
ومتى ما صار مافيش IL-2 مافيش activation في نوعين

323
00:28:10,960 --> 00:28:18,200
تمين من الـ CD4 T-lymphocyte that have suppressive

324
00:28:18,200 --> 00:28:23,480
activity have been identified واحدة بيسموها TR1

325
00:28:23,480 --> 00:28:28,500
و الثانية بيسموها T-Helper 3 لأن TR1 بتطلع

326
00:28:28,500 --> 00:28:32,860
inhibitory cytokine زي IL-10, transforming growth

327
00:28:32,860 --> 00:28:42,930
factor beta و it has no أو قليل من الـ IL-2 و IL-4

328
00:28:42,930 --> 00:28:46,710
و الـ Cytokine يعني اللي بتنتجه هم عبارة عن

329
00:28:46,710 --> 00:28:51,910
Inhibitory Cytokine بيقولوا

330
00:28:51,910 --> 00:28:59,950
إنّه اتفضل إنّ الـ B7-1 و B7-2 على سطح الـ Antigen

331
00:28:59,950 --> 00:29:05,630
presenting cell مع الـ CTLA-4 اللي هو ريسبتور على

332
00:29:05,630 --> 00:29:14,020
الـ Treg بيؤدي إلى Costimulatory Signal لكنها 

333
00:29:14,020 --> 00:29:18,240
Inhibitory Signal مش Stimulatory Signal وبالتالي

334
00:29:18,240 --> 00:29:21,280
بيصير فيه Suppressive يوم بيوم ما الـ

335
00:29:21,280 --> 00:29:25,680
Costimulation يصير بس من خلال الارتباط بـ CTLA4

336
00:29:25,680 --> 00:29:30,500
بدل CD28 بيصير فيه إيش Inhibitory Signal وبالتالي

337
00:29:30,500 --> 00:29:35,300
بيصير فيه Suppressive لـ الخلايا ميكانيزم تاني أيضا

338
00:29:35,300 --> 00:29:39,200
بيعمل Suppression وهو الـ Lymphocyte Activation

339
00:29:39,200 --> 00:29:45,780
Gene 3 اللي هو Lag-3 يوم ما يرتبط Lag-3 بالـ

340
00:29:45,780 --> 00:29:50,860
MHC Class II Molecule اللي ماسك الـ Antigen بيصير فيه

341
00:29:50,860 --> 00:29:58,200
activation لـ Treg وبالتالي Inhibition of T cell

342
00:29:58,200 --> 00:30:03,620
activation IL-10, Transforming Growth Factor Beta

343
00:30:03,620 --> 00:30:07,520
مطلوبين for activation of Treg suppression

344
00:30:07,520 --> 00:30:14,530
T Helper 3 أيضا وجدوها لكن وجدوها شغلها الأساسي في

345
00:30:14,530 --> 00:30:18,490
الـ Oral Tolerance ووجدوا أنها بتنتج

346
00:30:18,490 --> 00:30:20,790
Transforming Growth Factor Beta يعني

347
00:30:20,790 --> 00:30:26,130
تمنع الـ Cytokine ومن خلال هذا الـ Cytokine بيصير

348
00:30:26,130 --> 00:30:33,030
فيه Inhibition وهذا الميكانيزم of over suppression هي

349
00:30:33,030 --> 00:30:40,220
Treg كيف اشتغلت Treg ليه CD24 و CD25 هذا هو

350
00:30:40,220 --> 00:30:43,580
الارتباط

351
00:30:43,580 --> 00:30:48,720
الأول MHC مع

352
00:30:48,720 --> 00:30:53,100
TCR MHC ده جاي من Antigen Presenting Cell ماسكة

353
00:30:53,100 --> 00:30:58,430
Antigen قدمته لها الـ T-cell اللي هو Treg أتت

354
00:30:58,430 --> 00:31:04,010
ترتبط تعمل costimulation بس من خلال ايه؟ CD

355
00:31:04,010 --> 00:31:09,830
الارتباط اللي هو CD28 اللي هم بي سبن مع CTLA4 

356
00:31:09,830 --> 00:31:15,390
و قلنا هذا بيعمل inhibitory signal وبالتالي there

357
00:31:15,390 --> 00:31:21,290
is no IL-2 cytokine production وبالتالي مافيش 

358
00:31:21,290 --> 00:31:26,070
activation أو شو بيعمل هدوء طبعا هدوء صار في اكتئاب

359
00:31:26,070 --> 00:31:34,630
إنه بيشيل للخلية أو إنه Lag-3 gene lymphocyte

360
00:31:34,630 --> 00:31:39,370
activating gene رقم تلاتة بيروح مرتبط بالـ MHC

361
00:31:39,370 --> 00:31:42,670
Molecule وإذا صار فيه ارتباط بالـ MHC Molecule برضه

362
00:31:42,670 --> 00:31:46,690
نفس الحكاية بيصير فيه اللي هو Treg activation

363
00:31:46,690 --> 00:31:51,200
و يتم عملية الـ Treg activation من خلال إفراز

364
00:31:51,200 --> 00:31:53,420
Inhibitory cytokine اللي هي IL-10

365
00:31:53,420 --> 00:32:00,380
و Transforming Growth Factor Beta Oral Tolerance كان الـ

366
00:32:00,380 --> 00:32:03,260
Oral Tolerance يعني الأكل اللي بناكله مليئ

367
00:32:03,260 --> 00:32:06,500
بالأنتيجينات ليش ما بيصير له إيش Immune

368
00:32:06,500 --> 00:32:10,860
response؟ وهذا يحدث في الـ Tolerance و بيسموه الـ

369
00:32:10,860 --> 00:32:15,400
Tolerance هذا Oral Tolerance ماشي and it's defined

370
00:32:15,400 --> 00:32:18,600
as the lack of humoral or cell-mediated immune

371
00:32:18,600 --> 00:32:25,180
responses لمين to the ingested food antigen دي يجب

372
00:32:25,180 --> 00:32:30,180
يكون بهذا العمل يتخيله T cell and the mechanism

373
00:32:30,180 --> 00:32:34,520
for maintaining it بيعتمد على الـ ingested antigen

374
00:32:38,170 --> 00:32:42,230
قالوا إنّ الـ ingested antigen إما بيكون Luminal أو

375
00:32:42,230 --> 00:32:46,070
Mucosal، الـ Luminal Antigen بنشط T Helper 3، 

376
00:32:46,070 --> 00:32:52,650
suppressor T cell، بينما الهايدوز انتجن induce T

377
00:32:52,650 --> 00:32:54,250
cell anergy or deletion

378
00:32:57,230 --> 00:33:05,570
التولينات الاجتماعية ايضا هي اولا انشئت عندما

379
00:33:05,570 --> 00:33:10,950
يصل الانتجن  للـ gut

380
00:33:10,950 --> 00:33:13,990
-associated lymphoid tissue بيصير فيه oral

381
00:33:13,990 --> 00:33:19,410
tolerance دي بتتكسل بتاخد الانتجين بتعمله 

382
00:33:19,410 --> 00:33:28,050
processing و بتقدمه لل T cell زي ما قولنا T cell

383
00:33:28,050 --> 00:33:32,610
اما بتفرس T البرتلاتة او اما بيسلها deletion او

384
00:33:32,610 --> 00:33:35,250
أبوبتوسس

385
00:33:36,510 --> 00:33:40,810
ميكانيزم آخر يوم يكون فيه large dose للانتجين يقول

386
00:33:40,810 --> 00:33:46,450
ان بعض الانتجين المشروع انتجت 

387
00:33:46,450 --> 00:33:47,150
 
388
00:33:47,150 --> 00:33:47,790
 
389
00:33:47,790 --> 00:33:49,230
 
390
00:33:49,230 --> 00:33:53,050
 

391
00:33:53,050 --> 00:33:53,110
 

392
00:33:53,110 --> 00:34:03,090
ان 

393
00:34:04,470 --> 00:34:09,630
is induced locally في المطرح شو بيصير؟ يتكوّن الـ

394
00:34:09,630 --> 00:34:14,270
gut cytokine وين في الـ gut associated lymphoid

395
00:34:14,270 --> 00:34:18,130
tissue و بتكون آية الأربعة، آية التن أو a

396
00:34:18,130 --> 00:34:23,210
transforming growth factor ميتا وهذا بعمل

397
00:34:23,210 --> 00:34:26,230
differentiation

398
00:34:26,230 --> 00:34:30,830
to teleport two و تيلور تلاتة لكن بعمل انهيبش إلى

399
00:34:30,830 --> 00:34:34,520
teleport one التي البرتلاتة زي ما قلنا بديت

400
00:34:34,520 --> 00:34:37,220
suppression من خلال تكوين Transforming Growth

401
00:34:37,220 --> 00:34:41,620
Factor Beta و Triggering T البرتلاتة is antigen

402
00:34:41,620 --> 00:34:45,560
specific بس their suppression is antigen non

403
00:34:45,560 --> 00:34:54,020
specific لما أصير suppression بصير فيهش للكل ال

404
00:34:54,020 --> 00:34:59,420
Immune Privilege كانوا في بعض المناطق في الجسم not

405
00:34:59,420 --> 00:35:04,560
developed immune response اما لـ pathogen او tumour

406
00:35:04,560 --> 00:35:10,020
cell او حتى لتشيو ترانسبلانت 

407
00:35:10,020 --> 00:35:11,040
 

408
00:35:11,040 --> 00:35:15,460
 

409
00:35:15,460 --> 00:35:17,960
 

410
00:35:17,960 --> 00:35:24,980
 

411
00:35:24,980 --> 00:35:28,380
 

412
00:35:28,380 --> 00:35:37,770
تماشي in the eye مابعملوش matching

413
00:35:37,770 --> 00:35:43,850
tissue matching مش مبلوض ماشي اي حتى مابعته

414
00:35:43,850 --> 00:35:50,130
immunosuppressive therapy immunosuppressive

415
00:35:50,130 --> 00:35:54,880
cytokine والـ Expression of Fas ligand بيلعبوا دور

416
00:35:54,880 --> 00:36:03,080
كبير في ال establishing ال immune privileged sites

417
00:36:03,080 --> 00:36:09,640
ال reaction of Fas ligand مع الفاس على سطح الانتيسل

418
00:36:09,640 --> 00:36:14,800
بيؤدى الابوبتوسيت هنا ال retinal pigment

419
00:36:14,800 --> 00:36:19,560
epithelial cell and corneal epithelial cell ايضا

420
00:36:19,560 --> 00:36:24,380
ما بيعملوا expression لـ have been observed to

421
00:36:24,380 --> 00:36:28,600
express Fas ligand and to induce apoptosis of

422
00:36:28,600 --> 00:36:33,120
inflammatory T cell, أيضًا they express Fas ligand

423
00:36:33,120 --> 00:36:41,260
.وبهيك بنكون أن هنا المحاضرة أرجو أن تكونوا قد

424
00:36:41,260 --> 00:36:43,480
استفدتم منها