File size: 58,535 Bytes
8de7e09
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
770
771
772
773
774
775
776
777
778
779
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
887
888
889
890
891
892
893
894
895
896
897
898
899
900
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910
911
912
913
914
915
916
917
918
919
920
921
922
923
924
925
926
927
928
929
930
931
932
933
934
935
936
937
938
939
940
941
942
943
944
945
946
947
948
949
950
951
952
953
954
955
956
957
958
959
960
961
962
963
964
965
966
967
968
969
970
971
972
973
974
975
976
977
978
979
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
1001
1002
1003
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1010
1011
1012
1013
1014
1015
1016
1017
1018
1019
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1035
1036
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1043
1044
1045
1046
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095
1096
1097
1098
1099
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1109
1110
1111
1112
1113
1114
1115
1116
1117
1118
1119
1120
1121
1122
1123
1124
1125
1126
1127
1128
1129
1130
1131
1132
1133
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1140
1141
1142
1143
1144
1145
1146
1147
1148
1149
1150
1151
1152
1153
1154
1155
1156
1157
1158
1159
1160
1161
1162
1163
1164
1165
1166
1167
1168
1169
1170
1171
1172
1173
1174
1175
1176
1177
1178
1179
1180
1181
1182
1183
1184
1185
1186
1187
1188
1189
1190
1191
1192
1193
1194
1195
1196
1197
1198
1199
1200
1201
1202
1203
1204
1205
1206
1207
1208
1209
1210
1211
1212
1213
1214
1215
1216
1217
1218
1219
1220
1221
1222
1223
1224
1225
1226
1227
1228
1229
1230
1231
1232
1233
1234
1235
1236
1237
1238
1239
1240
1241
1242
1243
1244
1245
1246
1247
1248
1249
1250
1251
1252
1253
1254
1255
1256
1257
1258
1259
1260
1261
1262
1263
1264
1265
1266
1267
1268
1269
1270
1271
1272
1273
1274
1275
1276
1277
1278
1279
1280
1281
1282
1283
1284
1285
1286
1287
1288
1289
1290
1291
1292
1293
1294
1295
1296
1297
1298
1299
1300
1301
1302
1303
1304
1305
1306
1307
1308
1309
1310
1311
1312
1313
1314
1315
1316
1317
1318
1319
1320
1321
1322
1323
1324
1325
1326
1327
1328
1329
1330
1331
1332
1333
1334
1335
1336
1337
1338
1339
1340
1341
1342
1343
1344
1345
1346
1347
1348
1349
1350
1351
1352
1353
1354
1355
1356
1357
1358
1359
1360
1361
1362
1363
1364
1365
1366
1367
1368
1369
1370
1371
1372
1373
1374
1375
1376
1377
1378
1379
1380
1381
1382
1383
1384
1385
1386
1387
1388
1389
1390
1391
1392
1393
1394
1395
1396
1397
1398
1399
1400
1401
1402
1403
1404
1405
1406
1407
1408
1409
1410
1411
1412
1413
1414
1415
1416
1417
1418
1419
1420
1421
1422
1423
1424
1425
1426
1427
1428
1429
1430
1431
1432
1433
1434
1435
1436
1437
1438
1439
1440
1441
1442
1443
1444
1445
1446
1447
1448
1449
1450
1451
1452
1453
1454
1455
1456
1457
1458
1459
1460
1461
1462
1463
1464
1465
1466
1467
1468
1469
1470
1471
1472
1473
1474
1475
1476
1477
1478
1479
1480
1481
1482
1483
1484
1485
1486
1487
1488
1489
1490
1491
1492
1493
1494
1495
1496
1497
1498
1499
1500
1501
1502
1503
1504
1505
1506
1507
1508
1509
1510
1511
1512
1513
1514
1515
1516
1517
1518
1519
1520
1521
1522
1523
1524
1525
1526
1527
1528
1529
1530
1531
1532
1533
1534
1535
1536
1537
1538
1539
1540
1541
1542
1543
1544
1545
1546
1547
1548
1549
1550
1551
1552
1553
1554
1555
1556
1557
1558
1559
1560
1561
1562
1563
1564
1565
1566
1567
1568
1569
1570
1571
1572
1573
1574
1575
1576
1577
1578
1579
1580
1581
1582
1583
1584
1585
1586
1587
1588
1589
1590
1591
1592
1593
1594
1595
1596
1597
1598
1599
1600
1601
1602
1603
1604
1605
1606
1607
1608
1609
1610
1611
1612
1613
1614
1615
1616
1617
1618
1619
1620
1621
1622
1623
1624
1625
1626
1627
1628
1629
1630
1631
1632
1633
1634
1635
1636
1637
1638
1639
1640
1641
1642
1643
1644
1645
1646
1647
1648
1649
1650
1651
1652
1653
1654
1655
1656
1657
1658
1659
1660
1661
1662
1663
1664
1665
1666
1667
1668
1669
1670
1671
1672
1673
1674
1675
1676
1677
1678
1679
1680
1681
1682
1683
1684
1685
1686
1687
1688
1689
1690
1691
1692
1693
1694
1695
1696
1697
1698
1699
1700
1701
1702
1703
1704
1705
1706
1707
1708
1709
1710
1711
1712
1713
1714
1715
1716
1717
1718
1719
1720
1721
1722
1723
1724
1725
1726
1727
1728
1729
1730
1731
1732
1733
1734
1735
1736
1737
1738
1739
1740
1741
1742
1743
1744
1745
1746
1747
1748
1749
1750
1751
1752
1753
1754
1755
1756
1757
1758
1759
1760
1761
1762
1763
1764
1765
1766
1767
1768
1769
1770
1771
1772
1773
1774
1775
1776
1777
1778
1779
1780
1781
1782
1783
1784
1785
1786
1787
1788
1789
1790
1791
1792
1793
1794
1795
1796
1797
1798
1799
1800
1801
1802
1803
1804
1805
1806
1807
1808
1809
1810
1811
1812
1813
1814
1815
1816
1817
1818
1819
1820
1821
1822
1823
1824
1825
1826
1827
1828
1829
1830
1831
1832
1833
1834
1835
1836
1837
1838
1839
1840
1841
1842
1843
1844
1845
1846
1847
1848
1849
1850
1851
1852
1853
1854
1855
1856
1857
1858
1859
1860
1861
1862
1863
1864
1865
1866
1867
1868
1869
1870
1871
1872
1873
1874
1875
1876
1877
1878
1879
1880
1881
1882
1883
1884
1885
1886
1887
1888
1889
1890
1891
1892
1893
1894
1895
1896
1897
1898
1899
1900
1901
1902
1903
1904
1905
1906
1907
1908
1909
1910
1911
1912
1913
1914
1915
1916
1917
1918
1919
1920
1921
1922
1923
1924
1925
1926
1927
1928
1929
1930
1931
1932
1933
1934
1935
1936
1937
1938
1939
1940
1941
1942
1943
1944
1945
1946
1947
1948
1949
1950
1951
1952
1953
1954
1955
1956
1957
1958
1959
1960
1961
1962
1963
1964
1965
1966
1967
1968
1969
1970
1971
1972
1973
1974
1975
1976
1977
1978
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
2029
2030
2031
2032
2033
2034
2035
2036
2037
2038
2039
2040
2041
2042
2043
2044
2045
2046
2047
2048
2049
2050
2051
2052
2053
2054
2055
2056
2057
2058
2059
2060
2061
2062
2063
2064
2065
2066
2067
2068
2069
2070
2071
2072
2073
2074
2075
2076
2077
2078
2079
2080
2081
2082
2083
2084
2085
2086
2087
2088
2089
2090
2091
2092
2093
2094
2095
2096
2097
2098
2099
2100
2101
2102
2103
2104
2105
2106
2107
2108
2109
2110
2111
2112
2113
2114
2115
2116
2117
2118
2119
2120
2121
2122
2123
2124
2125
2126
2127
2128
2129
2130
2131
2132
2133
2134
2135
2136
2137
2138
2139
2140
2141
2142
2143
2144
2145
2146
2147
2148
2149
2150
2151
2152
2153
2154
2155
2156
2157
2158
2159
2160
2161
2162
2163
2164
2165
2166
2167
2168
2169
2170
2171
2172
2173
2174
2175
2176
2177
2178
2179
2180
2181
2182
2183
2184
2185
2186
2187
2188
2189
2190
2191
2192
2193
2194
2195
2196
2197
2198
2199
2200
2201
2202
2203
2204
2205
2206
2207
2208
2209
2210
2211
2212
2213
2214
2215
2216
2217
2218
2219
2220
2221
2222
2223
2224
2225
2226
2227
2228
2229
2230
2231
2232
2233
2234
2235
2236
2237
2238
2239
2240
2241
2242
2243
2244
2245
2246
2247
2248
2249
2250
2251
2252
2253
2254
2255
2256
2257
2258
2259
2260
2261
2262
2263
2264
2265
2266
2267
2268
2269
2270
2271
2272
2273
2274
2275
2276
2277
2278
2279
2280
2281
2282
2283
2284
2285
2286
2287
2288
2289
2290
2291
2292
2293
2294
2295
2296
2297
2298
2299
2300
2301
2302
2303
2304
2305
2306
2307
2308
2309
2310
2311
2312
2313
2314
2315
2316
2317
2318
2319
2320
2321
2322
2323
2324
2325
2326
2327
2328
2329
2330
2331
2332
2333
2334
2335
2336
2337
2338
2339
2340
2341
2342
2343
2344
2345
2346
2347
2348
2349
2350
2351
2352
2353
2354
2355
2356
2357
2358
2359
2360
2361
2362
2363
2364
2365
1
00:00:02,820 --> 00:00:08,200
بسم الله الرحمن الرحيم نلتقى اليوم في محاضرة جديدة

2
00:00:08,200 --> 00:00:15,840
بعنوان biology of B cell بالنسبة

3
00:00:15,840 --> 00:00:19,520
لل B lymphocyte ال B lymphocyte بسلها

4
00:00:19,520 --> 00:00:21,500
proliferation and differentiation في ال bone

5
00:00:21,500 --> 00:00:24,680
marrow تنشأ في ال bone marrow و بسلها

6
00:00:24,680 --> 00:00:27,740
differentiation في ال bone marrow وتبقى في ال bone

7
00:00:27,740 --> 00:00:33,500
marrow أثناء عملية تطورها تكتسبتمر بعدد مراحل في

8
00:00:33,500 --> 00:00:38,420
هذه المراحل تفتسب فيها different CD على سطح هذه

9
00:00:38,420 --> 00:00:48,260
الخلية نتعرف عليها من خلال هذه الـ CD الأول

10
00:00:48,260 --> 00:00:55,780
مرحلة من مراحل تطور هذه الخلية هي الـ Pro Bو في

11
00:00:55,780 --> 00:00:59,600
هذه المرحلة يبدأ تصفية الجينات المسؤولة عن الـ

12
00:00:59,600 --> 00:01:04,880
Heavy Chain Gene Rearrangement و بتتم على مرحلتين

13
00:01:04,880 --> 00:01:10,120
الـ Heavy Chain Gene أول مرحلة بترتبط الـ D-Heavy

14
00:01:10,120 --> 00:01:16,980
Segment مع الـ J-Heavy Gene Segment

15
00:01:21,490 --> 00:01:27,590
بعد ذلك يتم ارتباطهم مع ال V انما في هذه المرحلة

16
00:01:27,590 --> 00:01:33,810
فقط يتم ارتباط ال DV مع ال GV وتكتسب في هذه

17
00:01:33,810 --> 00:01:40,110
المرحلة CD على سطحها بسموه CD 19 وهذا ال CD بيظل

18
00:01:40,110 --> 00:01:45,270
على سطحها طول فترة المراحل القادمة إضافة إلى CD 19

19
00:01:45,270 --> 00:01:53,170
تكتسب أيضا CD 10ففي على سطحها CD 19 و CD 10 مرحلة

20
00:01:53,170 --> 00:01:58,610
اللي بعدها اللي هي Libre B وفي هذه المرحلة ال V هي

21
00:01:58,610 --> 00:02:05,670
VG تبدأ تتصفت و ترتبط مع ال DG ال segment اللي

22
00:02:05,670 --> 00:02:09,930
اتكونت في المرحلة اللي سبقتها وبالتالي بيصير في

23
00:02:09,930 --> 00:02:16,160
عندنا VDJهذا الـ segment اللي مسؤول عن variable

24
00:02:16,160 --> 00:02:20,500
region مرتبط بال constant gene و أول أقرب gene له

25
00:02:20,500 --> 00:02:27,300
هو Cconstant Mu هو Constant Mu فبيتكون عندنا VDG

26
00:02:27,300 --> 00:02:34,420
Constant Mu وبالتالي هذا التصفيطة بتكون عندنا

27
00:02:34,420 --> 00:02:40,260
الميو chain وهذه الميو chains اللي لها expression

28
00:02:40,260 --> 00:02:45,340
على surface of pre Bمرتبطة بـ surrogate lighted

29
00:02:45,340 --> 00:02:48,320
chain سروجة lighted chain هي ورا عن lighted chain

30
00:02:48,320 --> 00:02:57,880
مديلة مؤقتة على سطح الـ pre-b cell surface الموت

31
00:02:57,880 --> 00:03:04,160
شين مع السروجة lighted chain are expressed with

32
00:03:04,160 --> 00:03:08,580
two closely associated transmembrane molecules

33
00:03:08,580 --> 00:03:13,850
بالإضافة إليهمفيه Transmembrane molecule الأولان

34
00:03:13,850 --> 00:03:19,910
يسمو immunoglobulin α أو CD79A والتاني يسمو

35
00:03:19,910 --> 00:03:25,050
immunoglobulin beta أو 79B and they referred to as

36
00:03:25,050 --> 00:03:30,390
a pre-B cell receptor بيعتبروا collectively pre-B

37
00:03:30,390 --> 00:03:35,690
cell receptor ومسؤولين عن ال signal transduction

38
00:03:35,690 --> 00:03:43,520
في هذه المرحلةطبعا البريج بيسل في على سطحها سابقا

39
00:03:43,520 --> 00:03:55,340
اللى هو CD10 بالاضافة لCD19 لكن CD10 فقط بيكون

40
00:03:55,340 --> 00:04:03,000
في بداية المرحلة انما في later stages خلاص بينتهي

41
00:04:03,000 --> 00:04:09,820
ال CD10 ولا يتواجد على سطح الخليةعشان هيك بيعتبروه

42
00:04:09,820 --> 00:04:13,820
هو عبارة عن marker of early stages of B cell

43
00:04:13,820 --> 00:04:19,000
differentiation اللي فيها إنها على سطح الخلية اللي

44
00:04:19,000 --> 00:04:24,160
هو immunoglobulin أو ال surface immunoglobulin

45
00:04:24,160 --> 00:04:30,380
Alpha و Beta بالإضافة إلى ال mu chain مرتبطة بسرقة

46
00:04:30,380 --> 00:04:38,340
lighted chainلأ بس في بعيد هيكة ال clearly واضحة

47
00:04:38,340 --> 00:04:43,880
انه في ال V بري بي اللي اتكونت مرتبطة مع delta

48
00:04:43,880 --> 00:04:49,020
five هو عبارة عن product of none

49
00:04:51,600 --> 00:04:59,060
اللي مع بعض بيمثلوا ال function of ايش of lighted

50
00:04:59,060 --> 00:05:01,940
chain سارنوجيت lighted chain هنشوفها ان شاء الله

51
00:05:01,940 --> 00:05:05,420
في ال figure القادم هلاجي ان ال lighted chain

52
00:05:05,420 --> 00:05:14,420
تتكون من delta five مع ال V بري بي وبعد هي تتحول

53
00:05:14,420 --> 00:05:18,020
ال lighted chain الحقيقية سارنوجيت lighted chain

54
00:05:18,020 --> 00:05:18,700
مرحلية

55
00:05:21,770 --> 00:05:26,610
البروتونز تيروزين كاينيز هو عبارة عن انزعيم موجود

56
00:05:26,610 --> 00:05:31,490
بالعبارة كبير في الـ intracellular signaling من

57
00:05:31,490 --> 00:05:38,250
البري بي سي ار طبعا من سطح الخلية الى ال نيوكلياس

58
00:05:38,250 --> 00:05:43,870
البري بي هذا الانزعيم بالعكسية كروشيا رول هذا

59
00:05:43,870 --> 00:05:48,880
كروشيا رولin transition انتقال الخلية من مرحلة الى

60
00:05:48,880 --> 00:05:54,780
مرحلة التالية الى مرحلة التالية في ال

61
00:05:54,780 --> 00:06:00,240
differentiation وفي بعض الناس الأطفال عندهم

62
00:06:00,240 --> 00:06:04,260
mutation في هذا ال enzyme في ال gene تبع هذا ال

63
00:06:04,260 --> 00:06:08,100
enzyme وبالتالي بيصير عندهم immunodeficiency وحيث

64
00:06:08,100 --> 00:06:11,240
انه عبارة عن X-linked E-Gamma Globulinemia بيصير

65
00:06:11,240 --> 00:06:15,020
عندهم مرض بهذا الاسمفي هذه الحالة الـ B lymphocyte

66
00:06:15,020 --> 00:06:18,200
differentiation is arrested مافي عندهم B

67
00:06:18,200 --> 00:06:22,460
lymphocyte و تبقى الخلية في مرحلة الـ pre-b cell

68
00:06:22,460 --> 00:06:27,580
stage in

69
00:06:27,580 --> 00:06:31,200
the next stage of differentiation تبدأ lighted

70
00:06:31,200 --> 00:06:36,640
chain gene to rearrange وستبقى lighted chain

71
00:06:36,640 --> 00:06:41,860
synthesis is shut down خلاص مافيش داعي and كابا

72
00:06:42,450 --> 00:06:47,590
أولمب ده chain are formed و they are then

73
00:06:47,590 --> 00:06:52,010
associated with a new chain و هذا بيؤدي الى ال

74
00:06:52,010 --> 00:06:56,330
formation of a new immunoglobulin و هو IGM which

75
00:06:56,330 --> 00:07:00,710
is expressed on the surface of the cell بالاضافة

76
00:07:00,710 --> 00:07:04,810
إلى ذلك و هو عبارة عن ماركتوبالاضافة لذلك الخلية

77
00:07:04,810 --> 00:07:08,890
هذه الخلية هي عبارة عن immature B cell لكنها تكتسب

78
00:07:08,890 --> 00:07:16,290
على سطح CD جديد وهو CD20 which is also expressed

79
00:07:16,290 --> 00:07:22,650
on the next stage of differentiation إذا

80
00:07:22,650 --> 00:07:27,690
ال immature B cell اللي تبعجين عليها ارتبطت لأنه

81
00:07:27,690 --> 00:07:32,250
صار على سطحها IgM antibody

82
00:07:33,190 --> 00:07:37,850
إذا هذا الـ antibody أو هذه الخلية اللي على سطحها

83
00:07:37,850 --> 00:07:41,610
IgM ارتبطت ب self-antigen it's generally

84
00:07:41,610 --> 00:07:46,790
inactivated بس اللي هيقلش inactivity inactivation

85
00:07:46,790 --> 00:07:50,970
يوم ما ترتبط بيقلش ب self-antigen يا inactivation

86
00:07:50,970 --> 00:07:54,870
يا إما deletion وطبعا كنا بنعرف إن هذه المرحلة هي

87
00:07:54,870 --> 00:07:59,490
عبارة عن central tolerance ماشي بيسموا هذه المرحلة

88
00:07:59,490 --> 00:08:05,580
negative selectionطبعا في هذه الحالة الغالية جابل

89
00:08:05,580 --> 00:08:10,240
مثلا deletion or inactivation

90
00:08:10,240 --> 00:08:15,940
بتمر في مرحلة بتحاول تصلح نفسها فبتعمل receptor

91
00:08:15,940 --> 00:08:20,060
editing receptor editing نفس ال lighted chain بتقع

92
00:08:20,060 --> 00:08:24,940
يمصفطها مرة تانية تصفيطها جديدة ومغيرة ال affinity

93
00:08:24,940 --> 00:08:29,020
of the molecule to the self-antigen بحيث انه she

94
00:08:29,020 --> 00:08:33,980
is not responding to self-antigenإذا نجحت بتظل إذا

95
00:08:33,980 --> 00:08:38,780
ما نجحت مثلًا هي deletion by apoptosis يعني مينجو

96
00:08:38,780 --> 00:08:42,140
سينج كل اللي بتعمل انها بتغير ال specificity of

97
00:08:42,140 --> 00:08:47,780
the IgM produced على السطح اللي موجود على السطح

98
00:08:47,780 --> 00:08:52,040
الخلية Recombination

99
00:08:52,040 --> 00:08:57,880
event that occurred during receptor editingممكن

100
00:08:57,880 --> 00:09:01,600
يكون برضه اللى بده يتولد لأن هو بتصفية تانية اللى

101
00:09:01,600 --> 00:09:06,660
بدها تتصفى التصفية التانية is also specific for

102
00:09:06,660 --> 00:09:13,140
self either self antigen يعني واحد تاني ممكن وفي

103
00:09:13,140 --> 00:09:16,460
هذه الحالة زى ما قلنا الخلية بيسلحها deletion or

104
00:09:16,460 --> 00:09:21,260
via ameptosis وبيسموا هذه العملية self tolerance

105
00:09:21,260 --> 00:09:25,550
او negative selectionوغالبا بتصير في ال primary

106
00:09:25,550 --> 00:09:30,390
lymphoid organs يعني في منطقة التصنيع هو بيسموها

107
00:09:30,390 --> 00:09:36,990
non self molecule في هذه الحالة ال .. ال .. ال ..

108
00:09:36,990 --> 00:09:40,750
يعني إذا كان صارت responding to non self molecule

109
00:09:40,750 --> 00:09:43,910
في هذه الحالة ال immature B lymphocyte is rescued

110
00:09:43,910 --> 00:09:48,930
تنقذ from the region و بتترك ال bone marrow و

111
00:09:48,930 --> 00:09:52,250
بيصير جزء من ال B cell responding to non self

112
00:09:52,250 --> 00:09:52,830
antigen

113
00:09:56,530 --> 00:10:00,450
أيضا ان شاء الله هنشوفها في فيدة سبعة في cinema

114
00:10:00,450 --> 00:10:07,950
boy 3 اللي هيبقى

115
00:10:07,950 --> 00:10:11,650
يوضح النها بشكل

116
00:10:11,650 --> 00:10:18,950
واضح لكن في كمان نقطة تانية وشرط تاني انه اذا كان

117
00:10:18,950 --> 00:10:23,090
ال self-antigen was soluble

118
00:10:26,090 --> 00:10:29,830
الخلية اللى هى ال a mature B lymphocyte ممكن تصير

119
00:10:29,830 --> 00:10:36,070
anergic يعني inactivation for long period و أيضا

120
00:10:36,070 --> 00:10:42,090
they leave the bone marrow as anergic cellهذه

121
00:10:42,090 --> 00:10:46,270
المرحلة اللي حكينا عليها قبل هيك هي استمثل في

122
00:10:46,270 --> 00:10:52,250
المؤمنات و طبعا تتحول أول مرحلة تنتقل الى البرو بي

123
00:10:52,250 --> 00:10:58,470
ثم و في البرو بي ده هي ال d heavy مع ال j heavy

124
00:10:58,470 --> 00:11:04,130
ارتبطوا مع بعض ثم بعد ذلك تنتقل الى البري بي وهي

125
00:11:04,130 --> 00:11:09,210
التسقط فيهم ال v heavy فصار في عندنا vdj

126
00:11:11,610 --> 00:11:17,310
و في هذه الحلقة بيتكون اللى على سطح الخلية طبعا ده

127
00:11:17,310 --> 00:11:23,710
هو ال mute chain ماشي

128
00:11:23,710 --> 00:11:32,310
مرتبطة بسرقة lighted chain زائد اللى هو ال

129
00:11:32,310 --> 00:11:38,510
receptor of pre B اللى هو immunoglobulin alpha

130
00:11:38,510 --> 00:11:44,580
immunoglobulin beta ده هوبعد ذلك تتكوّن الـ

131
00:11:44,580 --> 00:11:49,560
Lighted Chain وهي either Kappa أو Lambda ومافيش

132
00:11:49,560 --> 00:11:54,640
داعي للسلوكت Lighted Chain اللي هي Delta V بري بي

133
00:11:54,640 --> 00:12:01,100
أو V بري بي فبصير في عندنا IGM حقيقي زائد اللي هو

134
00:12:01,100 --> 00:12:06,360
ال coreceptor منoglobulin Alpha Beta اللي جُلنا

135
00:12:06,360 --> 00:12:09,910
مسؤول عن ال signal transductionبعد ذلك في ال

136
00:12:09,910 --> 00:12:14,190
mature بيصير في عندنا بالاضافة لل IGM في IGD طبعا

137
00:12:14,190 --> 00:12:17,370
في هذه المرحلة زي ما قلنا الخلية سارفي على سطحها

138
00:12:17,370 --> 00:12:22,990
IGM وفي هذه الحالة ال IGM لازم يختبر هل هو

139
00:12:22,990 --> 00:12:27,330
specific for self-antigen إذا for self-antigen

140
00:12:27,330 --> 00:12:32,870
ننسي الموضوع طبعا بسرعةأما Inactivation أو

141
00:12:32,870 --> 00:12:39,970
Receptor Editing طبعا تصفية جديدة تتغير فيها ال

142
00:12:39,970 --> 00:12:44,730
specificity وبالتالي إذا طلع تصفية جديدة أيضا

143
00:12:44,730 --> 00:12:50,310
specific for self-antigen بصي لها deletion أو بصي

144
00:12:50,310 --> 00:12:55,550
لها energy و بصي لها Inactivation for long period

145
00:12:55,550 --> 00:13:01,410
بعد ذلك كده كما تشاهدون IGM و IGD على سطحهاوإذا في

146
00:13:01,410 --> 00:13:04,790
هذه المرحلة تنزل على البرفع الـ circulation إذا

147
00:13:04,790 --> 00:13:10,330
كان صار فيه تعرضت ل antigen تتنشط إلى plasma cell

148
00:13:10,330 --> 00:13:14,370
و memory cell plasma cell و memory cell في ال

149
00:13:14,370 --> 00:13:17,930
memory cell ممكن يصير إذا تعرضت مرة تانية ل

150
00:13:17,930 --> 00:13:21,770
antigen هي إذا اتحولت ل plasma cell ممكن يصير في

151
00:13:21,770 --> 00:13:27,050
isotype switching و تجلب ال antibody يجلب من IgM ل

152
00:13:27,050 --> 00:13:28,970
IgG IgA IgE

153
00:13:31,360 --> 00:13:35,380
طبعا في هذه الحالة البلازمة سللت يتكوّنت في مرحلة

154
00:13:35,380 --> 00:13:42,200
تانية ما بس تعمل secretion لفرضيش

155
00:13:42,200 --> 00:13:48,820
antibody انما في الأولى ممكن تعمل secretion هو هاي

156
00:13:48,820 --> 00:13:52,060
الفجر اللى توحيتلكوا عنها هاي الخلية

157
00:13:54,480 --> 00:14:00,140
إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ

158
00:14:00,140 --> 00:14:04,820
self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا

159
00:14:04,820 --> 00:14:05,020
كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self

160
00:14:05,020 --> 00:14:05,060
-antigen إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت

161
00:14:05,060 --> 00:14:05,060
تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self

162
00:14:05,060 --> 00:14:05,080
-antigen إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت

163
00:14:05,080 --> 00:14:05,160
تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self

164
00:14:05,160 --> 00:14:06,400
-antigen إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت

165
00:14:06,400 --> 00:14:06,820
تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self

166
00:14:06,820 --> 00:14:11,960
-antigen إذا كانت تعرضت لـ self-antigen إذا كانت

167
00:14:11,960 --> 00:14:18,220
تعرضت لـ self-antigen إذا كانت تعرضت لـ self

168
00:14:18,220 --> 00:14:23,020
-antigen إذا كانأو الـ Receptor Editing تقدم نوعية

169
00:14:23,020 --> 00:14:30,380
جديدة بـ Reactivation لـ VDG Recombination ثم يصبح

170
00:14:30,380 --> 00:14:36,980
الـ Receptor جديد لـ Non-Self وهذه

171
00:14:36,980 --> 00:14:41,460
الصورة التي قلنا عنها برضه تمر هذا الـ Structural

172
00:14:41,460 --> 00:14:47,120
Antibody IGM في الـ Pre-B يكون هناك سلجة Light

173
00:14:47,120 --> 00:14:52,940
Chain هذه عبارة عن Re-Pre-Bمع Delta 5 ماشي ده هي

174
00:14:52,940 --> 00:14:56,560
لكن في ال mature او ال immature مرحلة اللي بعدها

175
00:14:56,560 --> 00:15:01,060
ده هي بيتتكون ال lighted chain تتصفط الجينات و

176
00:15:01,060 --> 00:15:07,200
بيصير في shutdown لمين لل V pre-B Delta 5 و بتديني

177
00:15:07,200 --> 00:15:11,040
اما Kappa او اما Lambda في طبعا هذه المراهد زي ما

178
00:15:11,040 --> 00:15:14,800
انتوا شايفين ال pre-B receptor الموجود اللي هو

179
00:15:14,800 --> 00:15:19,100
signal transducer من أغلب ال Alpha ومن أغلب ال

180
00:15:19,100 --> 00:15:19,700
Beta

181
00:15:23,360 --> 00:15:25,960
على مستوى الـ B-cell الانتجينيكي التقليدية

182
00:15:25,960 --> 00:15:33,840
الانتجينيكية

183
00:15:33,840 --> 00:15:35,520
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

184
00:15:35,520 --> 00:15:36,200
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

185
00:15:36,200 --> 00:15:36,800
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

186
00:15:36,800 --> 00:15:37,020
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

187
00:15:37,020 --> 00:15:37,060
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

188
00:15:37,060 --> 00:15:38,120
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

189
00:15:38,120 --> 00:15:40,740
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

190
00:15:40,740 --> 00:15:46,800
الانتجينيكية الانتجينيكية الانتجينيكية

191
00:15:46,950 --> 00:15:52,490
والـ activation اللي بيصير بعدها after exposure to

192
00:15:52,490 --> 00:15:56,370
the antigen بيصير activation which lead to new

193
00:15:56,370 --> 00:15:59,050
proliferation and differentiation into plasma cell

194
00:15:59,050 --> 00:16:03,690
and the cell that synthesize and secrete antibody

195
00:16:03,690 --> 00:16:09,170
في ال primary response to antigen ال antibody

196
00:16:09,170 --> 00:16:20,190
predominantly is IgM IgG و IgAسيكريتينج بلازمه

197
00:16:20,190 --> 00:16:26,690
سيله مصادرة في مركز الجرم من الانفلاك و الانفلاك و

198
00:16:26,690 --> 00:16:31,550
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

199
00:16:31,550 --> 00:16:32,110
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

200
00:16:32,110 --> 00:16:32,930
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

201
00:16:32,930 --> 00:16:32,930
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

202
00:16:32,930 --> 00:16:32,950
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

203
00:16:32,950 --> 00:16:32,950
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

204
00:16:32,950 --> 00:16:34,570
الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و الانفلاك و

205
00:16:34,570 --> 00:16:41,790
الانفلاك و الانفلاك و

206
00:16:41,790 --> 00:16:42,410
الانفلاك

207
00:16:47,460 --> 00:16:53,000
وهذه المجالات تقدم حماية للدم من خلال اكتشاف ثانوي

208
00:16:53,000 --> 00:16:58,260
للفيروس والبكتيريا يعني الخلية ماتما اتنشطت ممكن

209
00:16:58,260 --> 00:17:02,800
تتحول لبلازماسيل وبعدين تتهاجر تتحول لبلازماسيل في

210
00:17:02,800 --> 00:17:06,100
ال germinal center ثم بعد ذلك of lymph node and

211
00:17:06,100 --> 00:17:08,540
spleen ثم بعد ذلك تتهاجر على ال bone marrow وتقعد

212
00:17:08,540 --> 00:17:14,370
هناك تعشش هناك وهناك بتولدنا كمية كبيرة منالـ IgG

213
00:17:14,370 --> 00:17:20,030
والـ IgA اللي يحمينا من الانفكار الثانوي بلزمسل

214
00:17:20,030 --> 00:17:26,890
اللي يشبه الـ IgA الديماريكي اللي يحمي الوضع

215
00:17:26,890 --> 00:17:32,930
الميوكوزل في الـ GIT والعقل الهربي والسليفري

216
00:17:32,930 --> 00:17:44,140
والدير إجلاد مميريا مميريالخلية الموجودة في هذه

217
00:17:44,140 --> 00:17:50,840
المناطق هي IGA

218
00:17:50,840 --> 00:17:52,820
الخلية الموجودة في هذه المناطق هي IGA الخلية

219
00:17:52,820 --> 00:18:00,220
الموجودة في هذه المناطق هي IGA IGA IGA IGA IGA IGA

220
00:18:00,220 --> 00:18:08,420
IGA IGA

221
00:18:08,420 --> 00:18:08,580
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

222
00:18:08,580 --> 00:18:08,740
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

223
00:18:08,740 --> 00:18:08,940
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

224
00:18:08,940 --> 00:18:08,940
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

225
00:18:08,940 --> 00:18:08,940
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

226
00:18:08,940 --> 00:18:08,940
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA

227
00:18:08,940 --> 00:18:10,920
IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGA IGبإمكانها ان تكون

228
00:18:10,920 --> 00:18:22,100
اكتبتة فقط بسبب اتفاق ثانوية إلى نفس الانتجين و

229
00:18:22,100 --> 00:18:23,940
بإمكانها ان تكون اكتبتة فقط بسبب اتفاق ثانوية إلى

230
00:18:23,940 --> 00:18:24,700
نفس الانتجين و بإمكانها ان تكون اكتبتة فقط بسبب

231
00:18:24,700 --> 00:18:26,040
اتفاق ثانوية إلى نفس الانتجين و بإمكانها ان تكون

232
00:18:26,040 --> 00:18:30,240
اكتبتة فقط بسبب اتفاق ثانوية إلى نفس الانتجين و

233
00:18:30,240 --> 00:18:31,900
بإمكانها ان تكون اكتبتة فقط بسبب اتفاق ثانوية إلى

234
00:18:31,900 --> 00:18:33,880
نفس الانتجين و بإمكانها ان تكون اكتبتة فقط بسبب

235
00:18:33,880 --> 00:18:37,880
اتفاق ثانوية إلى نفس الانتجين و بإ

236
00:18:51,150 --> 00:18:58,110
بنبدأ بلازمة سل ممكن نقول إلها تلت طرق تلت نهايات

237
00:18:58,110 --> 00:19:01,730
النهاية الأولانية إنها تتكون في ال journal center

238
00:19:01,730 --> 00:19:06,210
و تبدأ تكوين لنا طبعا ال lymph node أو ال spring و

239
00:19:06,210 --> 00:19:08,990
تبدأ بعد ذلك تهاجر على ال bone marrow و تتعشش في

240
00:19:08,990 --> 00:19:11,730
ال bone marrow و تتكوين لنا كميات كبيرة من ال IGG

241
00:19:11,730 --> 00:19:16,450
و IGE اللي ممكن يدفعونها bone subsequent exposure

242
00:19:16,450 --> 00:19:19,650
to secondary infection نوع كام اللي بلازمة سل

243
00:19:19,650 --> 00:19:24,440
بيهاجر عليهااللي هو بيمتج الـ Dimeric IgA اللي هو

244
00:19:24,440 --> 00:19:29,200
موجود في كل ميوكوزا الـ surfaces تبعت الـ GIT و

245
00:19:29,200 --> 00:19:33,440
الـ RT موجود أخرجا في الـ Salivary gland الـ tears

246
00:19:33,440 --> 00:19:37,880
و الـ lactating mammary gland و كل ده عبارة عن في

247
00:19:37,880 --> 00:19:42,420
المالت ميوكوزا associated with inflammation النوع

248
00:19:42,420 --> 00:19:47,660
التالي من ال memory cell اللي هي ال plasma cell

249
00:19:47,660 --> 00:19:52,230
اللي بيمتج عن طريق ال memory cellالموموريسل هي

250
00:19:52,230 --> 00:19:57,070
عبارة عن خلية يعني بتعيش كتير و بتتنشط upon

251
00:19:57,070 --> 00:20:02,190
secondary exposure to infection with the same

252
00:20:02,190 --> 00:20:05,190
antigen و بيطلع لنا كل أنواع بيصير فيها class

253
00:20:05,190 --> 00:20:07,790
switching هذه و بيطلع لنا كل أنواع ال antibody

254
00:20:07,790 --> 00:20:15,030
معدل IGM و IHD و بنعرفها بوجود ال CD27 على سطحها

255
00:20:19,990 --> 00:20:26,910
الـ B-cells which interact with T-cells تتنشط تطلع

256
00:20:26,910 --> 00:20:32,370
صيتوكاين تتعامل بـ class switching وتفرز على كل

257
00:20:32,370 --> 00:20:37,190
الـisotype IgG، IgA، IgE لما فيه هنا class

258
00:20:37,190 --> 00:20:41,470
switching وفيه صيتوكاين وفيه أنتجين الـisotype

259
00:20:41,470 --> 00:20:43,870
switching تتعامل بميكانيزة الـrearrangement

260
00:20:46,000 --> 00:20:50,000
Unique to B cell فقط هذه التصفيتة تحدث في B cell

261
00:20:50,000 --> 00:20:58,220
ماذا يحدث فيها ان ال VDJ Heavy اللي مرتبطة كانت

262
00:20:58,220 --> 00:21:02,820
بال constant Mu و constant Delta بس لها

263
00:21:02,820 --> 00:21:07,660
Rearrangement عشان ترتبط من another constant

264
00:21:07,660 --> 00:21:13,380
region gene اللي ممكن يكون C Gamma constant Gamma

265
00:21:13,380 --> 00:21:19,040
or constant Alpha or constant Epsilonالـ B-cell

266
00:21:19,040 --> 00:21:24,560
كانت تتصنع لنا IgM و IgD، الآن بتصير تصنع لنا

267
00:21:24,560 --> 00:21:29,440
another or different antibody اللي هو IgG، IgE أو

268
00:21:29,440 --> 00:21:36,140
IgE، لكن شرط أساسي إنه they have to be having the

269
00:21:36,140 --> 00:21:39,080
same antigenic specificity.

270
00:21:40,760 --> 00:21:43,960
في هذه المرحلة بيصير فيه Somatic Hypermutation.

271
00:21:47,150 --> 00:21:52,630
التي تسمى كـ Antibody-Variable-Gen بيصير في الـ

272
00:21:52,630 --> 00:21:57,330
Germinal, Central وSecondary لمفايد الأعضاء وهذا

273
00:21:57,330 --> 00:22:01,950
ينتهي في الانتقال أو B-cell بميوتيشن في مجلد الـ

274
00:22:01,950 --> 00:22:07,150
Immunoglobulin Variable-Gen واللي بيصير في الـ

275
00:22:07,150 --> 00:22:10,570
Somatic Hyper-Mutation أنه بيتولد Antibody with

276
00:22:10,570 --> 00:22:15,610
higher affinity for the antigenيعني بيتحسن قدرته

277
00:22:15,610 --> 00:22:19,770
على الأرض ببعض الانتجين than the original B cell

278
00:22:19,770 --> 00:22:26,210
بسموا هذه الحالة affinity maturation و طبعا هذه

279
00:22:26,210 --> 00:22:33,970
الخلايا كانت تتطور ماشي memory cell و plasma cell

280
00:22:33,970 --> 00:22:38,790
in

281
00:22:38,790 --> 00:22:45,540
a single B lymphocyteالـ Heavy Chain هو مخصص لـ

282
00:22:45,540 --> 00:22:51,800
Heavy Chain Gene Segment اللي موجودة إما .. اللي

283
00:22:51,800 --> 00:22:59,000
جاية إما من مصادر المادة أو من كرمزوم مصادر المادة

284
00:22:59,000 --> 00:23:05,680
الـ Light Chain هو أيضًا مخصص لـ Light Chain Gene

285
00:23:05,680 --> 00:23:11,880
Segment اللي أيضًا موجودة على إما مصادر المادة أو

286
00:23:13,440 --> 00:23:17,380
maternal chromosome طبعا احنا بناخد في هذه الحالة

287
00:23:17,380 --> 00:23:20,980
جينات جاية اما من الأب و اما من الأم و بيسمو هذه

288
00:23:20,980 --> 00:23:26,220
الحالة طبعا جين اللي بيصير فيها gene selection

289
00:23:26,220 --> 00:23:32,680
بيسموها allylic exclusion يعني بنختار جينات او

290
00:23:32,680 --> 00:23:36,220
جاية جينات من الأم او من الأب allylic exclusion

291
00:23:36,220 --> 00:23:39,280
وفي هذه الحالة

292
00:23:42,150 --> 00:23:48,210
وحدوث هذا الشيء بيؤكد على ان ال antibody اللي طلع

293
00:23:48,210 --> 00:23:52,270
من ال B lymphocyte has only one antigenic

294
00:23:52,270 --> 00:23:57,970
specificity هذه

295
00:23:57,970 --> 00:24:04,510
عبارة عنموليكيوز اللي موجودة في مكالمة B لنفسها و

296
00:24:04,510 --> 00:24:08,210
لو استخدمناها ماذا هي اللي هي عبارة عن خط عبارة عن

297
00:24:08,210 --> 00:24:15,830
B cell surface يعني فيه طبعا ال monoglobulin heavy

298
00:24:15,830 --> 00:24:23,380
مع العيط كوّن ان IGM ده هو ثم الاللي هو الـ

299
00:24:23,380 --> 00:24:29,880
Monoglobulin Alpha Beta هو برهن CD9A79B

300
00:24:29,880 --> 00:24:37,280
ثم فيه CD921 و CD919 و CD981 ودولة بيعتبروها

301
00:24:37,280 --> 00:24:41,120
بالتلاتة بي سل كورسيبتر و بيعملوا additional

302
00:24:41,120 --> 00:24:45,420
signal Transduction Signal

303
00:24:46,850 --> 00:24:50,830
بالتابطين بال PCR اللي هو PCR الريسبتور اللي فوق

304
00:24:50,830 --> 00:24:57,990
ثم في موليكيول الهدف الفقه في ال antigen specific

305
00:24:57,990 --> 00:25:06,150
يعني which combined to antigen و presented to the

306
00:25:06,150 --> 00:25:09,670
T lymphocyte شوفوا كل اللي تحت دول أما C class II

307
00:25:09,670 --> 00:25:16,320
هي present processed ببتايدto CD4-T lymphocyte و

308
00:25:16,320 --> 00:25:24,060
تقبل الـ TCR عن CD4 CD40 غالبا تبقى اتماع CD40

309
00:25:24,060 --> 00:25:29,180
legend اللي موجود على الـ T lymphocyte and induce

310
00:25:29,180 --> 00:25:35,300
antibody class switching CD80 و 86 هو بيسموها بي

311
00:25:35,300 --> 00:25:40,390
سبن وان بي سبن تون موليكيلهؤلاء هم كوستينجلاتوري

312
00:25:40,390 --> 00:25:48,470
موليكيول يتعامل مع ال CD28 أو ال CTLA4 موليكيول

313
00:25:48,470 --> 00:25:50,230
على سطح تيرينفوسايت

314
00:25:55,310 --> 00:26:01,610
to fc receptor of for IgG موجود على سطح ال

315
00:26:01,610 --> 00:26:07,730
بيلمفوسايد لكن هي مش الو مباراة ال receptor لل fc

316
00:26:07,730 --> 00:26:13,730
portion of IgG لكن with low affinity traffic of B

317
00:26:13,730 --> 00:26:18,450
lymphocytes قبل ان ي بيلمفوسايد circulate through

318
00:26:18,450 --> 00:26:22,130
the blood secondary lymphoid organs primarily

319
00:26:22,130 --> 00:26:27,020
lymph nodescut associated lymphoid tissue زي الـ

320
00:26:27,020 --> 00:26:30,700
pierced patches of the intestine يعني بتطلع من ال

321
00:26:30,700 --> 00:26:35,320
bone marrow على الدم و بتبدأ تلف حوالين من ال ..

322
00:26:35,320 --> 00:26:38,040
to the secondary lymphoid organs from blood

323
00:26:38,040 --> 00:26:43,480
secondary lymphoid organs to the blood و هكذا ال

324
00:26:43,480 --> 00:26:51,050
circulation time تقريبا 12 ساعةفي خلال 12 ساعة الـ

325
00:26:51,050 --> 00:26:56,170
B lymphocyte is bring to the antigenic specificity

326
00:26:56,170 --> 00:27:00,230
in contact with antigen في خلال 12 ساعة ستصادف

327
00:27:00,230 --> 00:27:06,590
اللي هو ال antigen إذا صادفت ال antigen ترتبط في

328
00:27:06,590 --> 00:27:10,430
ال antigen antihelper

329
00:27:10,430 --> 00:27:15,310
cell in lymphoid A رجال

330
00:27:19,160 --> 00:27:21,680
وبتتنشط تصل لـ Proliferation and Differentiation

331
00:27:21,680 --> 00:27:26,700
تتحول لـ Memory Cell وPlasma Cell بيتولدوا في الـ

332
00:27:26,700 --> 00:27:30,940
Germinal Center يعني بتطلع من البمر وتلخيصا تطلع

333
00:27:30,940 --> 00:27:34,040
من البمر وعلى ال blood ثم ال primary وsecondary

334
00:27:34,040 --> 00:27:38,180
lymphoid organsوبتظل الـ circulation بتظل بتلوف

335
00:27:38,180 --> 00:27:43,420
لغاية ما تصل الى looking for antigen عملية اللى هو

336
00:27:43,420 --> 00:27:47,620
circulation time تقريبا 12 ساعة المفروض تصادف في

337
00:27:47,620 --> 00:27:51,360
ال antigenic specificity تبعتها in contact with

338
00:27:51,360 --> 00:27:55,000
the antigen تشغل في ال antigenic specificity in

339
00:27:55,000 --> 00:27:58,720
contact with the antigen صادفة ال antigen أخدت ما

340
00:27:58,720 --> 00:28:02,690
يسمى بال survival signal وضلت عايشةما صادفت

341
00:28:02,690 --> 00:28:07,250
الانتجن it will die by the way إذا كان ما صادفت

342
00:28:07,250 --> 00:28:10,530
الانتجن في هذه المرحلة it will die لكن هي بتقعد

343
00:28:10,530 --> 00:28:14,730
عشر ساعات بتصادف فيها الانتجن بتاخده و بتروح على

344
00:28:14,730 --> 00:28:20,270
ال germinal center و هناك بتعمله processing طبعا و

345
00:28:20,270 --> 00:28:25,550
بتقدمه ل T lymphocyte T helper cell و بيسميها

346
00:28:25,550 --> 00:28:29,190
proliferation و differentiation و بتتحول ل memory

347
00:28:29,190 --> 00:28:35,570
cell و plasma cellالألمانوريس هيل ميجريت الى

348
00:28:35,570 --> 00:28:42,270
التشيوة والبلازمة هيل ميجريت الى البونمارو وبتبدأ

349
00:28:42,270 --> 00:28:49,470
تولدلنا انتيبادي لفترة طويلة وقلنا البلازمة هيل

350
00:28:49,470 --> 00:28:54,970
اللي بيصنعلنا IGA بتروح لبيوكوزال تشيوة ال

351
00:28:54,970 --> 00:28:58,710
migration of نايم بي سيل into secondary lymphoid

352
00:28:58,710 --> 00:29:03,310
organs and homing blocking for antigen

353
00:29:08,800 --> 00:29:12,460
اكتفت مريان باللزمة cell population into tissue

354
00:29:16,040 --> 00:29:21,820
كل العملية مسؤولة عن تكوينها الـ B cell surface of

355
00:29:21,820 --> 00:29:24,300
adhesion molecule and chemokine receptor فهذه

356
00:29:24,300 --> 00:29:30,520
العملية is controlled by the presence of B cell

357
00:29:30,520 --> 00:29:35,820
surface of adhesion molecule تمثل بالـ CD21 and

358
00:29:35,820 --> 00:29:41,140
certain chemokine أيضًا receptor عشان اللي بيطلع

359
00:29:41,140 --> 00:29:47,230
أنه من إيش من T lymphocytesعلى نييف بي سيل اكسبتر

360
00:29:47,230 --> 00:29:54,090
رقم سبعة الادهيجيو موليكيول ده هو 62L عبارة عن L

361
00:29:54,090 --> 00:29:58,530
-Selectin والأيفا

362
00:29:58,530 --> 00:30:02,890
4 بي سبن اللي هو عبارة عن انتجرين صار فيه عندنا

363
00:30:02,890 --> 00:30:06,530
Selectin وانتجرين We both Selectin and Integrin

364
00:30:06,530 --> 00:30:11,370
bind to glycoprotein molecule on endothelial cells

365
00:30:11,370 --> 00:30:19,550
of I-endothelial venylhigh-endothelial veneer يعني

366
00:30:19,550 --> 00:30:23,970
أثناء عملية حركتها وانتقالها من البون مارو على

367
00:30:23,970 --> 00:30:26,570
blood circulation فمسكة مدارين الـ fluid organs

368
00:30:26,570 --> 00:30:30,890
اللي بيساعد في عملية تنقلها وجود select وجود اللي

369
00:30:30,890 --> 00:30:38,990
هو adhesion molecule وجود كيموقاهم receptor هنا

370
00:30:38,990 --> 00:30:45,610
طبعا بعد هيك اذا واجهت ال antigenفيها نوعين الـ

371
00:30:45,610 --> 00:30:50,690
Antigen ونوعين الاتفاعل طبعا من فرزه ان انا يولاني

372
00:30:50,690 --> 00:30:59,150
Duothymas Dependent Antigen وفي هذه الحالة الخلية

373
00:30:59,150 --> 00:31:05,370
تحتاج التيه البرسيل for ليه ال بيس الينفوسايت طبعا

374
00:31:05,370 --> 00:31:07,750
to synthesize antibody

375
00:31:10,340 --> 00:31:14,620
وهي تي دي بندنت تجعلها تتجهل عقلية عقلية عقلية

376
00:31:14,620 --> 00:31:16,120
تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية

377
00:31:16,120 --> 00:31:20,120
تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية

378
00:31:20,120 --> 00:31:23,780
تتجهل

379
00:31:23,780 --> 00:31:27,960
عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل

380
00:31:27,960 --> 00:31:29,720
عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل

381
00:31:29,720 --> 00:31:30,540
عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل عقلية تتجهل

382
00:31:30,540 --> 00:31:38,260
عقلية

383
00:31:38,260 --> 00:31:44,720
تتجهبتطور مذكرة طويلة بـB-Lymphocytes بـB-Cell و

384
00:31:44,720 --> 00:31:51,620
بلزمة Cell أيضًا هي برعاية طويلة برعاية

385
00:31:51,620 --> 00:31:56,500
طويلة برعاية برعاية برعاية تحميل الانفكام من

386
00:31:56,500 --> 00:32:00,760
البكتيريا والفيروسات ثانيًا هو Thymus Independent

387
00:32:00,760 --> 00:32:06,960
Antigen الخليجة في هذه الحالة لا تحتاج إلىعشان

388
00:32:06,960 --> 00:32:12,320
تكوننا Antibody وفقط polysaccharides of bacterial

389
00:32:12,320 --> 00:32:19,760
capsule هو عبارة عن واحد من الانتجنات اللي بيصنع

390
00:32:19,760 --> 00:32:24,420
لنا أو بنشط لنا ال melinfocytes ال response is

391
00:32:24,420 --> 00:32:30,440
rapid وinvolves synthesis of YGM which can

392
00:32:30,440 --> 00:32:35,920
agglutinate the antigen and fix complementطبعا هذا

393
00:32:35,920 --> 00:32:40,620
يعطي حماية ضد المال بكتيريا و virus infection بس

394
00:32:40,620 --> 00:32:45,960
ما يميزها ان ال memory الامينولوجية لا تتطور في

395
00:32:45,960 --> 00:32:49,160
نوع

396
00:32:49,160 --> 00:32:55,660
اخر من الخلايا باسمها بي سل بي ون سل وده عبارة عن

397
00:32:55,660 --> 00:32:59,560
sub population of B cell موجودة غالبا في

398
00:32:59,560 --> 00:33:02,780
البريتونيا الكافيتى و البلولا الكافيتى

399
00:33:04,710 --> 00:33:13,810
هي مجتمعات صغيرة موجودة

400
00:33:13,810 --> 00:33:17,170
في الـSpleen و الـLymph Nodes يعني تواجدهم في

401
00:33:17,170 --> 00:33:20,810
الغالب هو عبارة عن Pretunal and Pleural Cavity

402
00:33:20,810 --> 00:33:27,310
ولكن وجودهم في الـLymph Nodes و الـSpleen خفيف في

403
00:33:27,310 --> 00:33:35,010
الاطلت الـV cell مجموعة عادية Low Affinity IgMPoly

404
00:33:35,010 --> 00:33:39,590
specific antibodies في

405
00:33:39,590 --> 00:33:47,070
ال T independent T cell independent Primary

406
00:33:47,070 --> 00:33:55,450
response to many bacteria يعني بدون ايش T cell ال

407
00:33:55,450 --> 00:34:01,060
B cell B one cell sorry بتعتبرمسؤولة for

408
00:34:01,060 --> 00:34:06,500
synthesizing most of natural IgM antibody اللى

409
00:34:06,500 --> 00:34:11,660
موجود فى ال blood فى غياب الانتجيني الانتجين

410
00:34:11,660 --> 00:34:17,140
برايبينج ال sperm cell هي عبارة عن are thought to

411
00:34:17,140 --> 00:34:20,600
play a role as the first line of defense against

412
00:34:20,600 --> 00:34:23,440
systemic bacteria and viral infection بدم هى

413
00:34:23,440 --> 00:34:27,140
موجودة و بتفرزل كميات كبيرة من ال IgM within the

414
00:34:27,140 --> 00:34:31,810
secretion اللى هو البريتونوالـ Plural Cavity هي

415
00:34:31,810 --> 00:34:36,230
continuous طبعاً Secretion لأنها بتلعب دور كبير في

416
00:34:36,230 --> 00:34:42,170
الـ First Line Defense Mechanism. Most B1 Cell are

417
00:34:42,170 --> 00:34:45,750
characterized by the surface تتميز بوجود CD5

418
00:34:45,750 --> 00:34:53,310
Positive على سطحها وCD5 هو عبارة عن CD بنشوفه على

419
00:34:53,310 --> 00:34:57,510
الخلايا اللي بتكون في chronic lymphocytic leukemia

420
00:35:02,290 --> 00:35:06,330
الارتباط ما بين الـ T و الـ B-cell اللي بيصير

421
00:35:06,330 --> 00:35:08,510
predominantly في الـ germinal center في الـ

422
00:35:08,510 --> 00:35:14,110
secondary lymphoid organs بيصير فيه الـ AT نمرا

423
00:35:14,110 --> 00:35:17,570
واحد somatic hyper mutation و احنا اتفقنا انه

424
00:35:17,570 --> 00:35:22,550
بيصير فيه mutation في ال V-region بيؤدي إلى ال

425
00:35:22,550 --> 00:35:27,390
affinity maturation بتحسن ال affinity لل antibody

426
00:35:27,390 --> 00:35:35,290
نمرا اتنين class switching recombinationالتي كانت

427
00:35:35,290 --> 00:35:40,170
تتصنع لنا IGM و IGD و الآن بتصنع لنا IGG و IGA و

428
00:35:40,170 --> 00:35:46,070
IGE With the same antigenic specificity الحاجة

429
00:35:46,070 --> 00:35:50,650
التالتة في Cytokine released That synthesized by T

430
00:35:50,650 --> 00:35:58,950
cell وهو بمسؤول عن الisotype antibodySynthesized

431
00:35:58,950 --> 00:36:02,710
يعني هو المسؤول عن which antibody can be

432
00:36:02,710 --> 00:36:06,990
Synthesized يبقى ثلاث حاجات somatic hyper mutation

433
00:36:06,990 --> 00:36:15,310
او affinity maturation او maturation affinity ثم

434
00:36:15,310 --> 00:36:20,470
isotype switching ثم cytokine release والتلاتة

435
00:36:20,470 --> 00:36:25,910
بيكونوا موجودين مش مولدين في ال primary immune

436
00:36:25,910 --> 00:36:30,850
responseالـ Antibody synthesize اميوكوزل تشيو

437
00:36:30,850 --> 00:36:34,590
تفقنا على ان هو عبارة عن الـDimeric Age IGA

438
00:36:34,590 --> 00:36:38,230
والخلية في هذه الحالة بتكون committed بيسيلت

439
00:36:38,230 --> 00:36:45,790
develop at an inductive states على طول migrate out

440
00:36:45,790 --> 00:36:50,970
ذا الينفويت تشيو وبيسيلها homing back من خلال ال

441
00:36:50,970 --> 00:36:54,470
bloodلـ different mucosal effector sites و هناك

442
00:36:54,470 --> 00:37:01,510
تدّينا IGA secreting plasma cell و العملية ببساطة

443
00:37:01,510 --> 00:37:08,490
هدا هي طبعا IGA Antibody Synthesizer دي دخل الانتج

444
00:37:08,490 --> 00:37:12,070
تلقفته

445
00:37:12,070 --> 00:37:17,170
طبعا الأمسل سهلت مهمة دخوله

446
00:37:19,630 --> 00:37:23,630
تلقفة ال M-cell وقدمته لمين؟ لـ Dendritic cell

447
00:37:23,630 --> 00:37:26,730
وDendritic cell هي عبارة عن antigen presenting

448
00:37:26,730 --> 00:37:31,450
cell احنا بنحكي على peer patches inductive sites

449
00:37:31,450 --> 00:37:38,550
فيه كل الخلايا بيه cell ده هي وفيه T cell طبعا

450
00:37:38,550 --> 00:37:47,730
بيصير فيه proliferation و بتبدأ تتكون plasma cell

451
00:37:48,810 --> 00:37:55,150
which is committed to me to IGA يعني

452
00:37:55,150 --> 00:38:00,130
صار في class switching sorry ثم بتروح اعمل ال

453
00:38:00,130 --> 00:38:07,250
lymphaticسيستم بتاجر على ال blood ومن ال blood

454
00:38:07,250 --> 00:38:11,590
بتروح على ال mucosal effector sites و هناك بيصلها

455
00:38:11,590 --> 00:38:16,310
differentiation to plasma سلو بتكون من ال IGA اللي

456
00:38:16,310 --> 00:38:21,090
هو diametric IGA اللي بيصله ترتبط بال poly

457
00:38:21,090 --> 00:38:26,360
immunoglobulin receptorوهو اللي موجود على ال

458
00:38:26,360 --> 00:38:31,960
endothelial cell طبعا بعد هيكه بيخترقها مرتبط بهذا

459
00:38:31,960 --> 00:38:36,320
ال receptor و أثناء عملية الاختراق بيتم عملية

460
00:38:36,320 --> 00:38:40,120
تقطيع جزء كبير من ال poly immunoglobulin receptor

461
00:38:40,120 --> 00:38:44,700
و ده لإن اللي هو ال diameric immunoglobulin مرتبط

462
00:38:44,700 --> 00:38:50,840
ب secretory portion لو صار في ال mycosis تشوف طبعا

463
00:38:50,840 --> 00:38:51,420
external

464
00:38:55,310 --> 00:39:00,770
الـ BCL مبريم بروتين هو

465
00:39:00,770 --> 00:39:07,750
عبارة

466
00:39:07,750 --> 00:39:17,190
عن ماركر مختلفة من مستوى التطبيقات الـ BCL وهو

467
00:39:17,190 --> 00:39:24,630
CD10, CD19, CD20, CD27 يعني بلازمةالـ membrane

468
00:39:24,630 --> 00:39:30,790
immunoglobulin bind antigen identify B cell

469
00:39:30,790 --> 00:39:35,530
separate B cell from other lymphocyte and

470
00:39:35,530 --> 00:39:40,630
mononuclear cell ممبرين

471
00:39:40,630 --> 00:39:46,250
immunoglobulin طبعا برتبط بالـ antigen وبيفصلنا ال

472
00:39:46,250 --> 00:39:52,360
B lymphocyte عن خلايا أخرىموجودة signal

473
00:39:52,360 --> 00:39:55,020
transduction molecule associated with the membrane

474
00:39:55,020 --> 00:40:00,020
اللي هو عبارة عن immunoglobulin alpha و beta their

475
00:40:00,020 --> 00:40:04,800
cytoplasmic region contain sequence of amino acid

476
00:40:04,800 --> 00:40:10,300
known as immune receptor tyrosine based activation

477
00:40:10,300 --> 00:40:17,420
motif او بيسموها ITM و

478
00:40:21,800 --> 00:40:27,160
هذه الاختصارات تسمى أزمتيف لأنها موجودة في أخر

479
00:40:27,160 --> 00:40:32,180
موليكولات تتعامل

480
00:40:32,180 --> 00:40:32,360
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

481
00:40:32,360 --> 00:40:32,900
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

482
00:40:32,900 --> 00:40:34,140
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

483
00:40:34,140 --> 00:40:37,740
بالتعامل

484
00:40:37,740 --> 00:40:38,040
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

485
00:40:38,040 --> 00:40:38,040
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

486
00:40:38,040 --> 00:40:38,040
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

487
00:40:38,040 --> 00:40:44,480
بالتعامل بالتعامل بالتعامل بالتعامل

488
00:40:44,480 --> 00:40:50,020
بالتعامل بالتعامل بالت

489
00:40:58,610 --> 00:41:04,850
بسيل كو ريسبتور C191821 are non-covalently

490
00:41:04,850 --> 00:41:09,090
associated in a complex known as B cell coreceptor

491
00:41:09,090 --> 00:41:12,670
التلاتة اللي شفناهم على ال cell surface of B

492
00:41:12,670 --> 00:41:16,010
lymphocytes وقلنا دي are coreceptor بيساعدوا في

493
00:41:16,010 --> 00:41:22,250
عملية signal secondary signal transduction

494
00:41:24,840 --> 00:41:31,460
يسمى كـ Coreceptor بيقللوا

495
00:41:31,460 --> 00:41:34,320
من الactivation of B lymphocytes in response to

496
00:41:34,320 --> 00:41:40,200
antigen تقريبا من قوة ردة فعل B lymphocytes in

497
00:41:40,200 --> 00:41:43,860
response to an antigen لأن موته من الانتجين يحتاج

498
00:41:43,860 --> 00:41:50,260
لإستميال الانتبادي هي تقريبا مية لألف مرة من مية

499
00:41:50,260 --> 00:41:57,280
لألف مرة أقلإذا كوريسيبتور اكتفت مع بي سي ار

500
00:41:57,280 --> 00:42:00,620
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

501
00:42:00,620 --> 00:42:03,500
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

502
00:42:03,500 --> 00:42:04,320
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

503
00:42:04,320 --> 00:42:05,360
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

504
00:42:05,360 --> 00:42:05,520
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

505
00:42:05,520 --> 00:42:10,620
كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار كمبارد بي سي ار

506
00:42:10,620 --> 00:42:21,340
كمبار

507
00:42:21,630 --> 00:42:26,290
يحتاج الـ B-Lymphocyte لكمية قليلة من الـ Antigen

508
00:42:26,290 --> 00:42:32,410
أقل مائة مرة لألف مرة عن الكمية اللي بنا نحتاجها

509
00:42:32,410 --> 00:42:36,130
عشان يتنشط الـ B-Lymphocyte من خلال الـ PCR alone

510
00:42:36,130 --> 00:42:42,450
.Binding of bacteria to both the core receptor and

511
00:42:42,450 --> 00:42:46,370
the globulin enhances signal to B-Lymphocyte طبيعي

512
00:42:46,370 --> 00:42:52,100
جدا CD21 is a receptor for complementComponent

513
00:42:52,100 --> 00:42:57,440
CD3DG اللي بيصل ال generation في البلازمة in

514
00:42:57,440 --> 00:43:03,200
response to microbial pathogen اضطباط CD3DG مع

515
00:43:03,200 --> 00:43:08,660
CD21 of the core receptor ايضا enhanced activation

516
00:43:08,660 --> 00:43:13,120
signal delivered to the air to the PCR

517
00:43:17,870 --> 00:43:22,510
هذا ال .. هذا ال ال cell surface ال بي cell

518
00:43:22,510 --> 00:43:31,290
surface بيعتبر PCR وهو ال receptor تبعه أو ال

519
00:43:31,290 --> 00:43:38,790
signal transducer تبعه طبعا هذا الكلام زي ما انتوا

520
00:43:38,790 --> 00:43:45,430
شايفين هو هذا ايضا اللي حكينا عليها ال motif ITAM

521
00:43:49,380 --> 00:43:55,620
وهي الـ CD21 وارتبط الـ CD3 دي اللي طبعا في هذا

522
00:43:55,620 --> 00:44:03,640
الحالة بيقولك بينقل ال signal لل BCR اللي ارتبط

523
00:44:03,640 --> 00:44:09,940
وهو ال BCR او ال CD81 اللي برضه جنبه ايوة في هذا

524
00:44:09,940 --> 00:44:13,680
الحالة ال collector collectively هو عبارة عن CD19

525
00:44:13,680 --> 00:44:20,890
و 21 و 81Uncomplement Component CD3D

526
00:44:20,890 --> 00:44:28,590
بيصير في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

527
00:44:28,590 --> 00:44:35,450
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

528
00:44:35,450 --> 00:44:38,730
في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

529
00:44:38,730 --> 00:44:39,590
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

530
00:44:39,590 --> 00:44:39,750
في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

531
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

532
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

533
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

534
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

535
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

536
00:44:39,750 --> 00:44:39,750
في Enhancing للactivation بيصير في Enhancing

537
00:44:39,750 --> 00:44:39,910
للactivation بيصير في Enhancing للactivation بيصير

538
00:44:39,910 --> 00:44:43,550
في Enhancing للactivation بيصير في Enhan

539
00:44:47,140 --> 00:44:51,480
نقاط خاطئة لـ B-cell انتجن مرتبط بالإنينوغلابيلين

540
00:44:51,480 --> 00:45:00,380
انتجن

541
00:45:00,380 --> 00:45:14,680
مرتبط

542
00:45:14,680 --> 00:45:15,820
بالإنينوغلابيلين

543
00:45:17,720 --> 00:45:28,700
و ال Fc portion of antibody component to CD32

544
00:45:28,700 --> 00:45:37,580
بيؤدي إلى negative signal to the cell فوسفتيز

545
00:45:37,580 --> 00:45:41,950
انزعيم تعمل negative signal لالـ CD19 اللي بيقولها

546
00:45:41,950 --> 00:45:45,770
لـ PCR و بيصير فيه إيش إنه مشين of immunoglobulin

547
00:45:45,770 --> 00:45:52,810
synthesis يعني ارتباط ال ال ال CD32 الموجود على

548
00:45:52,810 --> 00:45:56,990
السطح الخلية اللي قلنا له low affinity لل FC

549
00:45:56,990 --> 00:46:03,330
portion و IGG ممكن يعمل اللي هو shutting down ل ال

550
00:46:03,330 --> 00:46:06,290
immune receptor

551
00:46:14,080 --> 00:46:19,040
Molecule involved in T-Cell-B-Cell interaction

552
00:46:19,040 --> 00:46:24,040
شفناهم برضه على الـ cell membrane of the B-cell in

553
00:46:24,040 --> 00:46:26,300
addition to immunoglobulin synthesis الـ B-cell

554
00:46:26,300 --> 00:46:30,040
can act as antigen presenting cell تطبق ايش؟

555
00:46:30,040 --> 00:46:32,880
بتشترك ك antigen presenting cell بتقدم ال antigen

556
00:46:32,880 --> 00:46:40,540
ل CD4 T-Helper cell و بتتنشط ال B-cell و

557
00:46:43,000 --> 00:46:47,320
من خلال ارتباطها طبعا بالـ Antigen و CD4 T

558
00:46:47,320 --> 00:46:53,040
-Lymphocytes طبعا بي سيل في هذا الحالة اكسبرس اعمل

559
00:46:53,040 --> 00:46:57,420
C Class II موليكيوم هيربط بالبيبتايد لرد من

560
00:46:57,420 --> 00:47:03,020
البروتين Antigen و هيقدمها ل CD4 T-Lymphocytes

561
00:47:03,020 --> 00:47:06,640
اكتبرت ايضا بي سيل اكسبرس high level of

562
00:47:06,640 --> 00:47:10,280
costimulatory molecules that are required for long

563
00:47:10,280 --> 00:47:15,610
along with the antigenيعني في اللي هو second

564
00:47:15,610 --> 00:47:23,630
signal بيسبن وبرانكستيب الاتري موليكيول بيرتبط على

565
00:47:23,630 --> 00:47:24,810
ال بي الانفسايد

566
00:47:28,740 --> 00:47:33,340
CD40 موجود كـ Co-stimulatory موليكيول أيضًا موجود

567
00:47:33,340 --> 00:47:37,460
على سطح الـ T-Lymphocyte CD40 بتبت بالـ CD40

568
00:47:37,460 --> 00:47:43,940
Legend هو ما يسمى CD154 موجود على سطح الـ T

569
00:47:43,940 --> 00:47:49,160
-Lymphocyte وهي لسه Interaction بلعب دور كبير، ان

570
00:47:49,160 --> 00:47:55,290
Critical لأRole بلعب دور كبير ومهم جدا A critical

571
00:47:55,290 --> 00:48:01,530
role in isotype switching وده

572
00:48:01,530 --> 00:48:06,870
الأخر حاجة اللي هو Induced costimulatory ligand هو

573
00:48:06,870 --> 00:48:10,390
عبارة عن another importer costimulatory molecule

574
00:48:10,390 --> 00:48:14,550
موجود على سطح ال medium for sites برتبك

575
00:48:14,550 --> 00:48:17,290
بcostimulatory

576
00:48:19,070 --> 00:48:23,610
مع الـ Induced Co-Stimulatory اللي موجود على سطح

577
00:48:23,610 --> 00:48:29,450
الـ T lymphocytes بيعتبر

578
00:48:29,450 --> 00:48:33,210
اللي هو Critical for the formation of Germinal

579
00:48:33,210 --> 00:48:40,130
Center Activation الناس اللي ماعندهمش Inducer او

580
00:48:40,130 --> 00:48:45,470
Inducable Co-Stimulatory Ligand او Inducable Co

581
00:48:45,470 --> 00:48:51,010
-Stimulatory Moleculeبعمل مستوى عالي جدا من IGA

582
00:48:51,010 --> 00:48:57,310
IGA IGG IGG

583
00:48:57,310 --> 00:49:00,750
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

584
00:49:00,750 --> 00:49:00,750
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

585
00:49:00,750 --> 00:49:00,750
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

586
00:49:00,750 --> 00:49:00,750
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

587
00:49:00,750 --> 00:49:00,870
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

588
00:49:00,870 --> 00:49:00,870
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

589
00:49:00,870 --> 00:49:00,870
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

590
00:49:00,870 --> 00:49:00,950
IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG IGG

591
00:49:00,950 --> 00:49:04,470
IGG IGG IGG IGG IGG IG