File size: 62,791 Bytes
8de7e09
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
770
771
772
773
774
775
776
777
778
779
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
887
888
889
890
891
892
893
894
895
896
897
898
899
900
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910
911
912
913
914
915
916
917
918
919
920
921
922
923
924
925
926
927
928
929
930
931
932
933
934
935
936
937
938
939
940
941
942
943
944
945
946
947
948
949
950
951
952
953
954
955
956
957
958
959
960
961
962
963
964
965
966
967
968
969
970
971
972
973
974
975
976
977
978
979
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
1001
1002
1003
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1010
1011
1012
1013
1014
1015
1016
1017
1018
1019
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1035
1036
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1043
1044
1045
1046
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095
1096
1097
1098
1099
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1109
1110
1111
1112
1113
1114
1115
1116
1117
1118
1119
1120
1121
1122
1123
1124
1125
1126
1127
1128
1129
1130
1131
1132
1133
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1140
1141
1142
1143
1144
1145
1146
1147
1148
1149
1150
1151
1152
1153
1154
1155
1156
1157
1158
1159
1160
1161
1162
1163
1164
1165
1166
1167
1168
1169
1170
1171
1172
1173
1174
1175
1176
1177
1178
1179
1180
1181
1182
1183
1184
1185
1186
1187
1188
1189
1190
1191
1192
1193
1194
1195
1196
1197
1198
1199
1200
1201
1202
1203
1204
1205
1206
1207
1208
1209
1210
1211
1212
1213
1214
1215
1216
1217
1218
1219
1220
1221
1222
1223
1224
1225
1226
1227
1228
1229
1230
1231
1232
1233
1234
1235
1236
1237
1238
1239
1240
1241
1242
1243
1244
1245
1246
1247
1248
1249
1250
1251
1252
1253
1254
1255
1256
1257
1258
1259
1260
1261
1262
1263
1264
1265
1266
1267
1268
1269
1270
1271
1272
1273
1274
1275
1276
1277
1278
1279
1280
1281
1282
1283
1284
1285
1286
1287
1288
1289
1290
1291
1292
1293
1294
1295
1296
1297
1298
1299
1300
1301
1302
1303
1304
1305
1306
1307
1308
1309
1310
1311
1312
1313
1314
1315
1316
1317
1318
1319
1320
1321
1322
1323
1324
1325
1326
1327
1328
1329
1330
1331
1332
1333
1334
1335
1336
1337
1338
1339
1340
1341
1342
1343
1344
1345
1346
1347
1348
1349
1350
1351
1352
1353
1354
1355
1356
1357
1358
1359
1360
1361
1362
1363
1364
1365
1366
1367
1368
1369
1370
1371
1372
1373
1374
1375
1376
1377
1378
1379
1380
1381
1382
1383
1384
1385
1386
1387
1388
1389
1390
1391
1392
1393
1394
1395
1396
1397
1398
1399
1400
1401
1402
1403
1404
1405
1406
1407
1408
1409
1410
1411
1412
1413
1414
1415
1416
1417
1418
1419
1420
1421
1422
1423
1424
1425
1426
1427
1428
1429
1430
1431
1432
1433
1434
1435
1436
1437
1438
1439
1440
1441
1442
1443
1444
1445
1446
1447
1448
1449
1450
1451
1452
1453
1454
1455
1456
1457
1458
1459
1460
1461
1462
1463
1464
1465
1466
1467
1468
1469
1470
1471
1472
1473
1474
1475
1476
1477
1478
1479
1480
1481
1482
1483
1484
1485
1486
1487
1488
1489
1490
1491
1492
1493
1494
1495
1496
1497
1498
1499
1500
1501
1502
1503
1504
1505
1506
1507
1508
1509
1510
1511
1512
1513
1514
1515
1516
1517
1518
1519
1520
1521
1522
1523
1524
1525
1526
1527
1528
1529
1530
1531
1532
1533
1534
1535
1536
1537
1538
1539
1540
1541
1542
1543
1544
1545
1546
1547
1548
1549
1550
1551
1552
1553
1554
1555
1556
1557
1558
1559
1560
1561
1562
1563
1564
1565
1566
1567
1568
1569
1570
1571
1572
1573
1574
1575
1576
1577
1578
1579
1580
1581
1582
1583
1584
1585
1586
1587
1588
1589
1590
1591
1592
1593
1594
1595
1596
1597
1598
1599
1600
1601
1602
1603
1604
1605
1606
1607
1608
1609
1610
1611
1612
1613
1614
1615
1616
1617
1618
1619
1620
1621
1622
1623
1624
1625
1626
1627
1628
1629
1630
1631
1632
1633
1634
1635
1636
1637
1638
1639
1640
1641
1642
1643
1644
1645
1646
1647
1648
1649
1650
1651
1652
1653
1654
1655
1656
1657
1658
1659
1660
1661
1662
1663
1664
1665
1666
1667
1668
1669
1670
1671
1672
1673
1674
1675
1676
1677
1678
1679
1680
1681
1682
1683
1684
1685
1686
1687
1688
1689
1690
1691
1692
1693
1694
1695
1696
1697
1698
1699
1700
1701
1702
1703
1704
1705
1706
1707
1708
1709
1710
1711
1712
1713
1714
1715
1716
1717
1718
1719
1720
1721
1722
1723
1724
1725
1726
1727
1728
1729
1730
1731
1732
1733
1734
1735
1736
1737
1738
1739
1740
1741
1742
1743
1744
1745
1746
1747
1748
1749
1750
1751
1752
1753
1754
1755
1756
1757
1758
1759
1760
1761
1762
1763
1764
1765
1766
1767
1768
1769
1770
1771
1772
1773
1774
1775
1776
1777
1778
1779
1780
1781
1782
1783
1784
1785
1786
1787
1788
1789
1790
1791
1792
1793
1794
1795
1796
1797
1798
1799
1800
1801
1802
1803
1804
1805
1806
1807
1808
1809
1810
1811
1812
1813
1814
1815
1816
1817
1818
1819
1820
1821
1822
1823
1824
1825
1826
1827
1828
1829
1830
1831
1832
1833
1834
1835
1836
1837
1838
1839
1840
1841
1842
1843
1844
1845
1846
1847
1848
1849
1850
1851
1852
1853
1854
1855
1856
1857
1858
1859
1860
1861
1862
1863
1864
1865
1866
1867
1868
1869
1870
1871
1872
1873
1874
1875
1876
1877
1878
1879
1880
1881
1882
1883
1884
1885
1886
1887
1888
1889
1890
1891
1892
1893
1894
1895
1896
1897
1898
1899
1900
1901
1902
1903
1904
1905
1906
1907
1908
1909
1910
1911
1912
1913
1914
1915
1916
1917
1918
1919
1920
1921
1922
1923
1924
1925
1926
1927
1928
1929
1930
1931
1932
1933
1934
1935
1936
1937
1938
1939
1940
1941
1942
1943
1944
1945
1946
1947
1948
1949
1950
1951
1952
1953
1954
1955
1956
1957
1958
1959
1960
1961
1962
1963
1964
1965
1966
1967
1968
1969
1970
1971
1972
1973
1974
1975
1976
1977
1978
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
2029
2030
2031
2032
2033
2034
2035
2036
2037
2038
2039
2040
2041
2042
2043
2044
2045
2046
2047
2048
2049
2050
2051
2052
2053
2054
2055
2056
2057
2058
2059
2060
2061
2062
2063
2064
2065
2066
2067
2068
2069
2070
2071
2072
2073
2074
2075
2076
2077
2078
2079
2080
2081
2082
2083
2084
2085
2086
2087
2088
2089
2090
2091
2092
2093
2094
2095
2096
2097
2098
2099
2100
2101
2102
2103
2104
2105
2106
2107
2108
2109
2110
2111
2112
2113
2114
2115
2116
2117
2118
2119
2120
2121
2122
2123
2124
2125
2126
2127
2128
2129
2130
2131
2132
2133
2134
2135
2136
2137
2138
2139
2140
2141
2142
2143
2144
2145
2146
2147
2148
2149
2150
2151
2152
2153
2154
2155
2156
2157
2158
2159
2160
2161
2162
2163
2164
2165
2166
2167
2168
2169
2170
2171
2172
2173
2174
2175
2176
2177
2178
2179
2180
2181
2182
2183
2184
2185
2186
2187
2188
2189
2190
2191
2192
2193
2194
2195
2196
2197
2198
2199
2200
2201
2202
2203
2204
2205
2206
2207
2208
2209
2210
2211
2212
2213
2214
2215
2216
2217
2218
2219
2220
2221
2222
2223
2224
2225
2226
2227
2228
2229
2230
2231
2232
2233
2234
2235
2236
2237
2238
2239
2240
2241
2242
2243
2244
2245
2246
2247
2248
2249
2250
2251
2252
2253
2254
2255
2256
2257
2258
2259
2260
2261
2262
2263
2264
2265
2266
2267
2268
2269
2270
2271
2272
2273
2274
2275
2276
2277
2278
2279
2280
2281
2282
2283
2284
2285
2286
2287
2288
2289
2290
2291
2292
2293
2294
2295
2296
2297
2298
2299
2300
2301
2302
2303
2304
2305
2306
2307
2308
2309
2310
2311
2312
2313
2314
2315
2316
2317
2318
2319
2320
2321
2322
2323
2324
2325
2326
2327
2328
2329
2330
2331
2332
2333
2334
2335
2336
2337
2338
2339
2340
2341
2342
2343
2344
2345
2346
2347
2348
2349
2350
2351
2352
2353
2354
2355
2356
2357
2358
2359
2360
2361
2362
2363
2364
2365
2366
2367
2368
2369
2370
2371
2372
2373
2374
2375
2376
2377
2378
2379
2380
2381
2382
2383
2384
2385
2386
2387
2388
2389
2390
2391
2392
2393
2394
2395
2396
2397
2398
2399
2400
2401
2402
2403
2404
2405
2406
2407
2408
2409
2410
2411
2412
2413
2414
2415
2416
2417
2418
2419
2420
2421
2422
2423
2424
2425
2426
2427
2428
2429
2430
2431
2432
2433
2434
2435
2436
2437
2438
2439
2440
2441
2442
2443
2444
2445
2446
2447
2448
2449
2450
2451
2452
2453
2454
2455
2456
2457
2458
2459
2460
2461
2462
2463
2464
2465
2466
2467
2468
2469
2470
2471
2472
2473
2474
2475
2476
2477
2478
2479
2480
2481
2482
2483
2484
2485
2486
2487
2488
2489
2490
2491
2492
2493
2494
2495
2496
2497
2498
2499
2500
2501
2502
2503
2504
1
00:00:00,610 --> 00:00:05,670
الله الرحمن الرحيم حضرتنا اليوم عن tumor

2
00:00:05,670 --> 00:00:12,070
immunology ومشارج

3
00:00:12,070 --> 00:00:17,990
جهاز المناعة against tumor cell طبعا كلنا بنعرف ان

4
00:00:17,990 --> 00:00:27,770
tumor cell has antigen on their surface وبالتالي

5
00:00:27,770 --> 00:00:36,130
these antigens are foreign antigens وبالتالي

6
00:00:36,130 --> 00:00:43,430
الجسم بيعتبرها as foreign cells ولابد من انه يشير

7
00:00:43,430 --> 00:00:54,770
فيه تصدي لهذه الخلايا ال

8
00:00:54,770 --> 00:00:55,730
tumor specific

9
00:00:58,510 --> 00:01:02,690
transplantation antigen هي الانتجنات التي تظهر على

10
00:01:02,690 --> 00:01:07,830
سطح خلايا tumor ووجدوها

11
00:01:07,830 --> 00:01:12,390
in variety of animal species tumor specific

12
00:01:12,390 --> 00:01:17,830
transplantation antigen لأنهم هيدخلوا على تعريفات هذه

13
00:01:17,830 --> 00:01:23,870
الانتجنات tumor antigen ممكن تشترك مع ال tumor

14
00:01:23,870 --> 00:01:24,290
cell

15
00:01:28,020 --> 00:01:33,300
تشترك بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف

16
00:01:33,300 --> 00:01:35,480
بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل

17
00:01:35,480 --> 00:01:35,880
مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف

18
00:01:35,880 --> 00:01:39,600
بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل

19
00:01:39,600 --> 00:01:43,560
مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف

20
00:01:43,560 --> 00:01:44,340
بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل

21
00:01:44,340 --> 00:01:50,080
بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل مختلف بشكل

22
00:01:50,080 --> 00:01:55,800
مختلف بشكل Demonstration of Tumor-Specific

23
00:01:55,800 --> 00:01:59,980
Antigen of Chemically Induced Tumor أول ما اكتشفوا

24
00:01:59,980 --> 00:02:06,400
ردة فعل جسم الملاعية في ال .. against tumor

25
00:02:06,400 --> 00:02:15,560
antigen من خلال تجربة على ال mice التجربة كانت

26
00:02:15,560 --> 00:02:25,710
كالآتي عملوا tumor في الـ mouse من خلال دهن ال

27
00:02:25,710 --> 00:02:32,450
skin of the mouse by methyl chloranthrene وبالتالي

28
00:02:32,450 --> 00:02:38,730
استكون ال tumor they excise the tumor وعملوا منه

29
00:02:38,730 --> 00:02:44,990
tumor cell suspension وبعد هيك they inject the

30
00:02:44,990 --> 00:02:50,220
prepared tumor cell into a new mouseأيضا تكونت

31
00:02:50,220 --> 00:02:57,060
tumor , they excise the tumor و they challenge the

32
00:02:57,060 --> 00:03:02,660
mouse with the same tumor وجدوا انه there is no

33
00:03:02,660 --> 00:03:03,760
tumor growth

34
00:03:07,990 --> 00:03:11,330
Injection of prepared tumor cell into a new

35
00:03:11,330 --> 00:03:17,910
mouse Excise a growing tumor أيضًا Challenge with

36
00:03:17,910 --> 00:03:22,510
different tumor cells With tumor cells نحو الـ

37
00:03:22,510 --> 00:03:30,630
tumor will grow ببساطة خطوات التجربة كانت كالآتي

38
00:03:30,630 --> 00:03:36,070
ذكرناها إنما نشرحها على صورة كالآتي هي عبارة عن

39
00:03:36,070 --> 00:03:40,500
mouse with chemically carcinogenic induced tumor

40
00:03:40,500 --> 00:03:48,180
دهانها ده هو ال skin by ash اللي هو carcinogenic

41
00:03:48,180 --> 00:03:53,940
agent فتكون ال cancer أخدناها و عملنا منها tumors

42
00:03:53,940 --> 00:04:00,240
cell suspension فطبعا

43
00:04:00,240 --> 00:04:08,550
حقنها للفعل ماشي the same the same mouse حقنها

44
00:04:08,550 --> 00:04:17,410
اله ثم رجعنا تاني وحطينا اله tumor cell وجدنا ان

45
00:04:17,410 --> 00:04:26,890
ال tumor cell لم تنمو دليل على ان ال tumor cell

46
00:04:26,890 --> 00:04:31,490
اللي دخلت تصدى لها جهاز المناعة وكون ال vector

47
00:04:31,490 --> 00:04:37,790
cell عملنا ال tumor مرة تانية ال tumor has been

48
00:04:37,790 --> 00:04:44,210
rejected the same cell هو tumors الحقنها for

49
00:04:44,210 --> 00:04:57,290
syngeneic mice بس في هذه الحالة لما لما يعني عملنا

50
00:04:57,290 --> 00:05:04,330
تكون ال tumor لكن لماذا؟ لأنه لم يرى الـ tumor من

51
00:05:04,330 --> 00:05:09,650
قبل هذا الـ mouse لكن لو أخدنا الخلايا المناعية

52
00:05:09,650 --> 00:05:12,950
التي تتكونت جهاز المناعة اشتغل وأخدنا الخلايا

53
00:05:12,950 --> 00:05:18,430
المناعية التي تكونت عنده وحقنها في fire تاني من

54
00:05:18,430 --> 00:05:22,770
خلال ده هو adoptively transfer T cell خدنا الخلايا

55
00:05:22,770 --> 00:05:24,790
المناعية المتمثلة بالـ T cells

56
00:05:28,050 --> 00:05:31,230
عملنا challenge يعني اعطينا .. كوننا tumor عنده

57
00:05:31,230 --> 00:05:35,490
مرة تانية يعني نلاقي ان tumor has been eradicated

58
00:05:35,490 --> 00:05:41,810
بمعنى لم تنمو هذه الخلايا يعني الفارق اللي عنده

59
00:05:41,810 --> 00:05:44,970
tumor لما نخلناه بالاداء .. بال .. بال .. بال team

60
00:05:44,970 --> 00:05:51,170
for science اللي اتكونت عنده ماشي فده هو على طول

61
00:05:51,170 --> 00:05:59,070
صار في eradication الأمين لل tumor اللي موجود دليل

62
00:05:59,070 --> 00:06:03,650
على ان في جهاز منها قاعد بيشتغل وانه في علاقة

63
00:06:03,650 --> 00:06:10,910
مثبتة بين ال immune response و tumor cell tumor

64
00:06:10,910 --> 00:06:17,930
immunology هدفها هو معرفة العلاقة ما بين ال host

65
00:06:17,930 --> 00:06:22,890
and tumor أيضًا using the immune response to tumor

66
00:06:22,890 --> 00:06:29,050
for diagnosis for prophylaxis and for therapy هو

67
00:06:29,050 --> 00:06:36,330
الانتجين طبعا كيفية تكوينها بتتم خلال mutation

68
00:06:36,330 --> 00:06:42,550
genetic activation clonal amplification

69
00:06:42,550 --> 00:06:48,910
chromosomal deletion and translocation كلها عبارة

70
00:06:48,910 --> 00:06:53,730
عن عمليات بتؤدي إلى mutation وبالتالي بتكوين ل

71
00:06:53,730 --> 00:06:57,550
tumor antigen some tumor antigen are unique to

72
00:06:57,550 --> 00:07:02,510
cancerous يعني فقط موجودة على خلايا السرطانية و

73
00:07:02,510 --> 00:07:09,110
other هي مشابهة لـ tumor cell antigen يعني موجود

74
00:07:09,110 --> 00:07:16,270
بتشبيه اللي هي ايش ال ال normal cell antigen لكنها

75
00:07:16,270 --> 00:07:22,170
بتغطي الخلايا تغطية كاملة أو جزئية and these

76
00:07:22,170 --> 00:07:29,430
either by more expression on cancer cells لكن صار

77
00:07:29,430 --> 00:07:32,710
فيه expression زيادة عن اللازم لهذه الانتيجنات

78
00:07:32,710 --> 00:07:38,010
على سطح الخلية السرطانية وامثلة على ذلك كثير منها

79
00:07:38,010 --> 00:07:41,470
ال human epidermal growth factor الريسبتور اللي

80
00:07:41,470 --> 00:07:45,370
بيزيد ال expression تبعه في ال ovarian and breast

81
00:07:45,370 --> 00:07:51,190
cancer بعض ال tumor antigen are present on

82
00:07:51,190 --> 00:07:55,170
embryonic cell لكنها مش موجودة على ال normal other

83
00:07:55,170 --> 00:08:01,190
cells زي ال oncofetal antigen طمور الانتجين يمكن أن

84
00:08:01,190 --> 00:08:05,850
يكون مصدر من الجينات المتوسطة أيضًا دليل على انه في

85
00:08:05,850 --> 00:08:10,610
مواقع حرارة للتغيير وهناك

86
00:08:10,610 --> 00:08:11,710
قليل من عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية

87
00:08:11,710 --> 00:08:12,030
عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية

88
00:08:12,030 --> 00:08:14,290
عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية

89
00:08:14,290 --> 00:08:14,990
عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية

90
00:08:14,990 --> 00:08:15,510
عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية عملية

91
00:08:21,440 --> 00:08:24,420
التي تسبب في تحويل ال tumor بشكل خاطئ مثل الـ

92
00:08:24,420 --> 00:08:30,680
Ultraviolet والـ X-ray إشعاعية كارسينوجين يمكن أن

93
00:08:30,680 --> 00:08:35,840
يسبب فيه تحويل كلوني كارسينوجين يعمل تحويل كلوني

94
00:08:35,840 --> 00:08:42,000
لجينات فقط اللي بسبب تحويل جينات يمتلئ مصادر

95
00:08:42,000 --> 00:08:42,320
مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر

96
00:08:42,320 --> 00:08:43,620
مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر

97
00:08:43,620 --> 00:08:45,860
مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر

98
00:08:45,860 --> 00:08:50,670
مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر مصادر بتؤدي إلى ايش

99
00:08:50,670 --> 00:08:57,930
عملية clonal amplification لخلية ماشي ليش لأنه

100
00:08:57,930 --> 00:09:04,150
الجينات اللي بتحتوي على تفرع واحدة ماشي هي اللي

101
00:09:04,150 --> 00:09:08,110
عملت clonal amplification carcinogen مرة تانية

102
00:09:08,110 --> 00:09:14,550
بيؤدي إلى mutation ماشي of genes وبالتالي هذه

103
00:09:14,550 --> 00:09:19,170
الجينات التي تحمل بها بواسطة خلايا معينة تدّي

104
00:09:19,170 --> 00:09:22,870
نقلولة ال amplification of the single cell

105
00:09:22,870 --> 00:09:28,450
المتحسسة للميوتيشن tumor antigen are well

106
00:09:28,450 --> 00:09:33,330
demonstrated by viruses كمان بعض الفيروسات virus

107
00:09:33,330 --> 00:09:39,570
induced tumor بيسموهم oncogenic viruses وهذه بتؤدي

108
00:09:39,570 --> 00:09:44,910
إلى طبعا أظهرت cross reactivity among tumors

109
00:09:44,910 --> 00:09:54,010
induced by the same viruses الجدول التالي بيبين لنا

110
00:09:54,010 --> 00:09:59,440
أنواع tumor antigen زي ما أنتم شايفين في embryonic

111
00:09:59,440 --> 00:10:04,000
قلنا تظهر الـ oncofetal antigen زي ال melanoma

112
00:10:04,000 --> 00:10:11,960
associated gene اللي هو رقم واحد واتنين زي ال

113
00:10:11,960 --> 00:10:14,820
carcinogenic embryonic antigen زي ال alpha

114
00:10:14,820 --> 00:10:20,730
-fetoprotein كلها عبارة عن اللي هو انتيجنات بتظهر

115
00:10:20,730 --> 00:10:25,290
على overexpressed المفروض أنها بتظهر على ال

116
00:10:25,290 --> 00:10:27,930
embryonic life لكنها بتظهر على ال tumor cell

117
00:10:27,930 --> 00:10:35,270
differentiation زي prostate specific antigen و

118
00:10:35,270 --> 00:10:41,830
التيرونيزين و ال human epidermal growth factor

119
00:10:41,830 --> 00:10:47,710
ماشي ويوجد antigenات زي ال always هناك الـ

120
00:10:47,710 --> 00:10:50,290
Clonal Amplification وهناك الـ Point Mutation،

121
00:10:50,290 --> 00:10:54,550
تركزوا فيهم واحد واحد Normal Cellular Gene

122
00:10:54,550 --> 00:11:00,290
Products Expressed During Embryogenesis هذا أول

123
00:11:00,290 --> 00:11:03,710
واحد اللي قلنا اللي هو الـ Oncofetal Antigen زي

124
00:11:03,710 --> 00:11:06,830
الـ Melanoma Associated Antigen

125
00:11:10,100 --> 00:11:15,100
وطبعا هذه عبارة عن انتيجنات ممكن نشتغلها نستخدمها 

126
00:11:15,100 --> 00:11:19,820
ك vaccine لأنه their expression is shared يعني

127
00:11:19,820 --> 00:11:28,060
بتشترك كل الميلانومة بوجود هذه الانتيجينات فاحنا 

128
00:11:28,060 --> 00:11:31,920
عشان نشتغل جهاز المناعة ممكن ناخدها وطبعا نحقنها

129
00:11:31,920 --> 00:11:37,720
كانتيجينات بالتالي بعد طبعا ما نعملها

130
00:11:38,900 --> 00:11:43,320
Inactivation وبالتالي بنشر جهاز المناعة من خلاله

131
00:11:43,320 --> 00:11:48,860
Carcinoembryonic antigen CEA طبعا

132
00:11:48,860 --> 00:11:54,420
وجدوه يعني هذا عبارة عن protein غالبا found in

133
00:11:54,420 --> 00:12:00,800
serum of patients with cancer of GIT زي ال colon

134
00:12:00,800 --> 00:12:10,650
cancer وزيادة ال level of CEA وجدوها في الأمراض

135
00:12:10,650 --> 00:12:14,630
أخرى غير اللي هو ال colon cancer اللي هي non

136
00:12:14,630 --> 00:12:18,970
specific or non-neoplastic diseases زي ال

137
00:12:18,970 --> 00:12:24,190
ulcerative colitis و ال pancreatitis الناس دولة

138
00:12:24,190 --> 00:12:29,750
they don't have cancer وبالتالي this test is non

139
00:12:29,750 --> 00:12:36,000
specific ألفا فيتو بروتين هذا normally present at

140
00:12:36,000 --> 00:12:40,580
high concentration في الـ fetal maternal serum و

141
00:12:40,580 --> 00:12:47,220
it's absent في ال normal adult individual لكنه

142
00:12:47,220 --> 00:12:53,340
موجود في الناس اللي عندهم hepatoma and testicular

143
00:12:53,340 --> 00:12:56,340
teratocarcinoma

144
00:12:59,290 --> 00:13:04,150
الثاني هو الـ Mutant Cellular Gene Product ناتج عن

145
00:13:04,150 --> 00:13:09,370
ميوتيشن جين صار له ميوتيشن وفي أمثلة كثيرة على ذلك

146
00:13:09,370 --> 00:13:15,110
منها في الـCML التايروسين كاينيز activity بتزيد

147
00:13:15,110 --> 00:13:20,510
وبالتالي بيصير فيه اللي هو uncontrolled cellular

148
00:13:20,510 --> 00:13:25,650
proliferation ولو استخدمنا inhibitor للجين تبع ال

149
00:13:25,650 --> 00:13:33,490
PCR APL الجين الكايمريكي اللي بيتكون في الـCML أو

150
00:13:33,490 --> 00:13:39,150
ما يسمى بالفيلاديلفيا كروموسوم اتشون

151
00:13:39,150 --> 00:13:43,270
أي promise for inducing a complete hematological

152
00:13:43,270 --> 00:13:49,150
response لو في نجاح تم باستخدام الـinhibitor في

153
00:13:49,150 --> 00:13:57,770
عملية كبح جماح اللي هو الـCML disease طبعا واليوم 

154
00:13:57,770 --> 00:14:03,750
بيعتبروها targeting therapy اليوم يعني أظهر نجاحات

155
00:14:03,750 --> 00:14:08,910
كثيرة ومرضى سيأمال استغنوا غالبا عن ال

156
00:14:08,910 --> 00:14:13,930
chemotherapy المثال

157
00:14:13,930 --> 00:14:19,610
الآخر عن mutant cellular gene هو ال mutation اللي

158
00:14:19,610 --> 00:14:25,050
بتصير في ال P53 protein طبعا ال P53 mutation

159
00:14:29,510 --> 00:14:35,210
بتظهر بتظهر ان it changes in p53 يعني النتيجة

160
00:14:35,210 --> 00:14:42,770
changes in p53 و ال protein اللي بيتكون غالبا

161
00:14:42,770 --> 00:14:47,170
بيشتغل as a suppressor of cellular growth هذا في

162
00:14:47,170 --> 00:14:55,510
الوضع الطبيعي ان ال P53 code for protein بيعمل

163
00:14:55,510 --> 00:15:03,870
stopping للـ cell cycle at certain stage

164
00:15:03,870 --> 00:15:08,650
يوم يصير فيه خلل بيوقف يوم يصير فيه ميوتيشن بيطلع

165
00:15:08,650 --> 00:15:12,730
لنا بروتين أصلا فيه ميوتيشن اللي ممكن يعمل يشتغل

166
00:15:12,730 --> 00:15:20,670
السبرس والسليجراث tumor immunity in vivo can be

167
00:15:20,670 --> 00:15:25,710
induced by vaccination against mutant p53 peptide

168
00:15:25,710 --> 00:15:35,450
لو أعطوا ال p53 peptide مع ال IL-12 بيعتبر هذا ك

169
00:15:35,450 --> 00:15:36,190
vaccine

170
00:15:39,970 --> 00:15:43,250
ووجدوا ان الـ T lymphocyte directed against normal

171
00:15:43,250 --> 00:15:47,090
p53 might preferentially destroy a tumor cell طبعا

172
00:15:47,090 --> 00:15:49,970
هذا الكلام بنشهد ال T lymphocyte وT lymphocyte

173
00:15:49,970 --> 00:15:53,610
بتهاجم ال tumor cell هو بالتالي ممكن يستخدم ك

174
00:15:53,610 --> 00:16:01,770
vaccine هو و IL-12 مع بعض من حقنه مع بعض تلاتة

175
00:16:01,770 --> 00:16:05,310
tumor antigen encoded by oncogene طبعا كلنا بنعرف

176
00:16:05,310 --> 00:16:08,830
ان ال oncogene هو عبارة عن

177
00:16:13,680 --> 00:16:19,240
وبالتالي جاي بعد ما صار فيه mutation في ال normal

178
00:16:19,240 --> 00:16:23,020
gene و ال normal gene بيسموه proto-oncogene اللي

179
00:16:23,020 --> 00:16:28,160
يوم ما يتحول ل proto-oncogene لـ C-oncogen

180
00:16:30,930 --> 00:16:35,950
بيتكون اللي هو as a mutation طبعا as a result of

181
00:16:35,950 --> 00:16:42,990
mutation بيصير فيه اللي هو tumor وطبعا فيه سجلة

182
00:16:42,990 --> 00:16:48,050
حالات كثيرة من خلال علاقة ال tumor او ال viruses

183
00:16:48,050 --> 00:16:51,890
بالأش بال

184
00:16:55,500 --> 00:17:02,580
أي هدا هي نظرية الانكوجين تقترح أو postulate that

185
00:17:02,580 --> 00:17:06,780
such proto-oncogene يوم بسله mutation or activation

186
00:17:06,780 --> 00:17:10,300
display increased expression or inappropriate

187
00:17:10,300 --> 00:17:14,440
expression بسله increased او inappropriate

188
00:17:14,440 --> 00:17:18,500
expression للـ mutated form of their gene a

189
00:17:18,500 --> 00:17:22,480
product وبالتالي بيساهم كثير في تحويل الخلايا

190
00:17:22,480 --> 00:17:28,100
الطبيعية الى خلايا سرطانية واللي بيتكون cancer

191
00:17:28,100 --> 00:17:31,680
طبعا عملية ال mutation بتتم من خلال ال chromosomal

192
00:17:31,680 --> 00:17:34,640
translocation point mutation gene amplification

193
00:17:34,640 --> 00:17:43,250
وهكذا وهذه حالات كثيرة ماشي صار فيها activation لـ

194
00:17:43,250 --> 00:17:48,130
cellular proto-oncogene in a human أي CMEC صار له

195
00:17:48,130 --> 00:17:56,170
Genetic Rearrangement وتغيرت صار فيه

196
00:17:56,170 --> 00:17:59,410
Translocation ما بين كروموسومات تمانية وأربع عشرة أو

197
00:17:59,410 --> 00:18:02,190
ثمانية واثنين أو ثمانية واثنين وعشرين وعملوا

198
00:18:02,190 --> 00:18:08,860
حاجة بيسموها Perkins lymphoma  APL أيضًا صرله

199
00:18:08,860 --> 00:18:12,920
Genetic Transformation أو Rearrangement من خلال

200
00:18:12,920 --> 00:18:17,940
Translocation ما بين كروموسوم 9 و22 وعمل CML وكذا

201
00:18:17,940 --> 00:18:24,800
CH رأس CK رأس مجموعة الرأس والأنمك برضه كلهم

202
00:18:24,800 --> 00:18:30,000
بيكونوا different types of tumor مثلًا

203
00:18:30,000 --> 00:18:35,080
البروتوانكوجين هذه هي يوم ما صار في activation لـ C

204
00:18:35,080 --> 00:18:43,020
-Myc C-A-B-L C-K كيرهز امتزيست جينز are associated

205
00:18:43,020 --> 00:18:47,680
with Perkins lymphoma سيوم الانلانكول اوركولون

206
00:18:47,680 --> 00:18:55,700
كارسينوما بالترتيب الدراسات على الحيوان أيضًا أظهرت

207
00:18:55,700 --> 00:19:04,150
أن أن في علاقة مباشرة ما بين الانكوجينيك ويروس وما

208
00:19:04,150 --> 00:19:11,090
بين cross reactivity وطبعا أمر طبيعي جدا لأن ال

209
00:19:11,090 --> 00:19:17,710
virus الانكوجينيك ويروس يعني بيعمل expression of

210
00:19:17,710 --> 00:19:24,190
ال antigenاته على ال tumor cell بغض النظر على موقع

211
00:19:24,190 --> 00:19:28,830
الخلايا اللي صار اللي لها tumor أو نوع ال animal

212
00:19:28,830 --> 00:19:35,240
species وزي ما قلنا لكم في دلائل أو في سجلة حالات

213
00:19:35,240 --> 00:19:41,600
كثيرة مثبتة على علاقة اللي هو ال viruses بال tumor

214
00:19:41,600 --> 00:19:47,200
زي ال Epstein-Barr Virus بيعمل اللي هو ال human

215
00:19:47,200 --> 00:19:51,520
T cell leukemia virus و ال human papilloma virus

216
00:19:51,520 --> 00:19:54,820
الأولاني بيعمل Perkins والثاني بيعمل leukemia

217
00:19:54,820 --> 00:19:57,840
والثالث بيعمل cervical tumor

218
00:20:01,280 --> 00:20:06,980
ما هي العوامل التي تؤثر في ال incidence of cancer

219
00:20:06,980 --> 00:20:15,520
قالوا في مصطلح اسمه ال immune ال immune

220
00:20:15,520 --> 00:20:20,270
surveillance والمصطلح هذا يعني إنه فيه

221
00:20:20,270 --> 00:20:22,990
immunological resistance against the development

222
00:20:22,990 --> 00:20:32,150
of cancer الجسم يتصدى إلى ال tumor من خلال جهاز

223
00:20:32,150 --> 00:20:37,490
المانعة ومن الناس اللي ما عندهمش مانعة عندهم

224
00:20:37,490 --> 00:20:40,590
immunodeficiency disease usually are susceptible

225
00:20:40,590 --> 00:20:45,070
to viral infection and certain malignant neoplasm

226
00:20:52,140 --> 00:20:59,480
طبعا ال tumor cell اللي بتتكون خلال virus are

227
00:20:59,480 --> 00:21:04,420
sensitive to immunologic destruction ومع ذلك ال

228
00:21:04,420 --> 00:21:07,400
natural development of immunological response

229
00:21:07,400 --> 00:21:10,600
usually fail to prevent cancer from developing

230
00:21:10,600 --> 00:21:16,060
يعني صحيح جهاز المناعة بيشتغل لكن ومع ذلك السرطان

231
00:21:16,060 --> 00:21:25,020
أو ال tumor cell بتنجح فيه في إنها تنمو وتتطور يعني

232
00:21:25,020 --> 00:21:31,320
بنأمل في المستقبل أن يكون فيه good

233
00:21:31,320 --> 00:21:36,720
response example by vaccination with tumor antigen

234
00:21:36,720 --> 00:21:41,280
that will serve as viable option for prevention or

235
00:21:41,280 --> 00:21:47,490
treatment of cancer in the future Effect of

236
00:21:47,490 --> 00:21:50,770
Mechanism in Tumor Immunology ما هي الميكانيزمات

237
00:21:50,770 --> 00:21:55,690
وجدوا أنه both Adaptive و Innate Immune Response

238
00:21:55,690 --> 00:22:01,970
بيلعبوا دور كبير وفي العلاقة ما بين ال host و ال

239
00:22:01,970 --> 00:22:08,290
tumor Immune Effect of Mechanism وجدت وجدوها ان it

240
00:22:08,290 --> 00:22:13,760
can destroy tumor cell in vitro بالتجربة تتمثل في

241
00:22:13,760 --> 00:22:18,280
الـ Antibody في الـ B-cell، الـ NK-cell، الـ Lact

242
00:22:18,280 --> 00:22:22,240
-cell، الـ Macrophage، الـ Cytokine كلها أبارع عن

243
00:22:22,240 --> 00:22:27,660
ميكانيزمات أثبتت in vitro بإنها بتدمر الخلايا

244
00:22:27,660 --> 00:22:33,860
السرطانية وهي الـ Antibody و الـ B-cell على سبيل

245
00:22:33,860 --> 00:22:36,820
المثال في وجود كومبليمنت بتكون Antibody في وجود

246
00:22:36,820 --> 00:22:43,040
كومبليمنت منتجات أو Opsonization الآن ميكانيزم مفهوم

247
00:22:43,040 --> 00:22:46,980
بشكل كامل تسل

248
00:22:46,980 --> 00:22:49,460
تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل

249
00:22:49,460 --> 00:22:53,260
تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل

250
00:22:53,260 --> 00:22:58,100
تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل 

251
00:22:58,100 --> 00:23:01,720
تسل تسل تسل تسل تسل تسل تسل

252
00:23:01,720 --> 00:23:05,360
تسل

253
00:23:07,310 --> 00:23:14,930
ووجدوها كثيرة قوية على الخلايا الـ dispersed اللي

254
00:23:14,930 --> 00:23:21,030
هي المنفصلة على ال cell suspension ووجدوا فعاليتها 

255
00:23:21,030 --> 00:23:26,890
أكثر بكثير على هذه الخلايا المنفصلة أكثر من ال

256
00:23:26,890 --> 00:23:31,250
solid tumor اللي هو بيكون متماسك ليش؟ لأن جهاز

257
00:23:31,250 --> 00:23:33,850
المناعة يستطيع أن يصل إلى هذه الخلايا

258
00:23:37,530 --> 00:23:43,770
من الـ Solid Tumour Cells نشوف أول ميكانيزم اللي

259
00:23:43,770 --> 00:23:49,890
هو PCR Response لـ Tumour وجدوا أن IgPo, IgM و IgG

260
00:23:49,890 --> 00:23:55,690
Antibody وجدوها in vitro can kill or destroy the

261
00:23:55,690 --> 00:24:00,450
tumour cell طبعا في وجود ال complement طبعا هذا

262
00:24:00,450 --> 00:24:07,370
الكلام أثبتناه بالتجربة in vitro، الدراسات على

263
00:24:07,370 --> 00:24:15,830
المايس أيضا أثبتت Indicate بتؤشر أو بتدل على أن ال

264
00:24:15,830 --> 00:24:19,350
Antitumor Antibody are effective in destroying

265
00:24:19,350 --> 00:24:25,250
some leukemia and lymphoma وطبعا بتقلل من ال

266
00:24:25,250 --> 00:24:31,710
metastasis in several other tumors system، تنسوش

267
00:24:31,710 --> 00:24:37,780
أن احنا هنحكي على تجارب حدثت in vitro وليس in vivo

268
00:24:37,780 --> 00:24:43,860
آخر حدث طبعا أثبتت أن هذه الانتيبادي لا تأثير لها

269
00:24:43,860 --> 00:24:50,500
ولا بتقتل خلايا سرطانية ماشي إذا كان ال tumor in

270
00:24:50,500 --> 00:24:55,820
solid form يوم ما يكون ال tumor in solid form، بيكاز

271
00:24:55,820 --> 00:24:58,760
ثاني destruction of tumor cell by opsonization of

272
00:24:58,760 --> 00:25:02,320
phagocytosis كلنا بنعرف أنه الخلية الغريبة بقى

273
00:25:02,320 --> 00:25:05,960
تكون لها antibody و بقعد على سطح الخلايا مرات و

274
00:25:05,960 --> 00:25:11,240
بيصير كون و بيعمل opsonization لهذه الخلية طبعا

275
00:25:11,240 --> 00:25:15,240
تتعرف عليها ال phagocytic cell و بتخلصنا منها، In

276
00:25:15,240 --> 00:25:23,980
vitro destruction of tumor cell بواسطة Trigocytic

277
00:25:23,980 --> 00:25:28,780
cell أصلا قتل

278
00:25:28,780 --> 00:25:32,900
أو عمل destruction لل tumor cell في وجود ال ant

279
00:25:32,900 --> 00:25:39,360
tumor اللي هو immune serum and complement، ميكانيزم

280
00:25:39,360 --> 00:25:43,220
ثالث Antibody-mediated loss of adhesion properties

281
00:25:43,220 --> 00:25:52,080
of tumor cell، الـ Adhesion Molecule لازم تتحلل

282
00:25:52,080 --> 00:25:56,540
عشان يصير فيه متاستاسيس

283
00:25:56,540 --> 00:26:01,300
متاستاسيس اكتفية مختلفة عن مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق

284
00:26:01,300 --> 00:26:06,240
مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق مخلوق

285
00:26:10,100 --> 00:26:15,140
عشان ترتبط بخلايا أو بانسجة أخرى موجودة في أماكن

286
00:26:15,140 --> 00:26:19,300
أخرى وبالتالي بيحصل فيه metastasis، ال antibody

287
00:26:19,300 --> 00:26:24,220
الموجهة ضد هذه الـ tumor cell surfaces can

288
00:26:24,220 --> 00:26:28,080
interfere with the adhesive properties وهذا الكلام

289
00:26:28,080 --> 00:26:33,200
أيضا done in vitro cell mediated responses

290
00:26:33,200 --> 00:26:38,100
destruction by cytotoxic T lymphocytes أيضا

291
00:26:38,100 --> 00:26:44,150
أثبتناها in vitro، هي مسؤولة عن هذه الخلايا ومسؤولة

292
00:26:44,150 --> 00:26:52,830
عن إدارة تمر سل بوريا في الواقع، طبعا الـ Antibody

293
00:26:52,830 --> 00:26:55,890
Dependent Cell Mediated Cytotoxicity دي عبارة عن

294
00:26:55,890 --> 00:27:01,870
ميكانيزم بتمن خلال ارتباط ال .. ال .. ال .. ال ..

295
00:27:01,870 --> 00:27:06,090
Phagocytic Cell بال Fc Portion of Antibody اللي

296
00:27:06,090 --> 00:27:09,670
جالس على سطح الخلية السرطانية، بالتالي بيصير في

297
00:27:09,670 --> 00:27:14,510
cell to cell contact و بيصير في releasing ل ال

298
00:27:14,510 --> 00:27:20,050
substance which can kill the tumor cell، استركشن of

299
00:27:20,050 --> 00:27:31,790
tumors by NK or NKT or لأكسل التلاتة ماشي، لا علاقة

300
00:27:31,790 --> 00:27:35,650
طبعا كنا بنعرف أنه خلاص أن الانكسل تتحسس اللي هو

301
00:27:38,140 --> 00:27:42,000
موليكيول على سطح الخلايا تيومر سيل غالبا تعمل

302
00:27:42,000 --> 00:27:46,620
shading تعمل masking ل اللي هو ال MSC موليكيول

303
00:27:46,620 --> 00:27:52,520
وبالتالي تتعرف عليها اللي هو الانكسل، أيضا الانكسل

304
00:27:52,520 --> 00:27:56,960
have receptor لل FC portion of IGG وبالتالي من

305
00:27:56,960 --> 00:28:04,500
خلال ADCC ممكن تتخلص من ال tumor cell، بمجرد ما

306
00:28:04,500 --> 00:28:07,680
ترتبط بتفرز ال tumor لإن كي cell tumor necrosis

307
00:28:07,680 --> 00:28:13,120
factor α و اللي بيعملهم ورجو tumor necrosis ال lag

308
00:28:13,120 --> 00:28:18,820
أيضا هي عبارة عن tumor specific killer cells و

309
00:28:18,820 --> 00:28:22,660
ممكن نستنبطها أو ناخدها من بعض المرضى اللي عندهم

310
00:28:22,660 --> 00:28:29,400
tumor، بنميها برا في وجود IL-2 ونرجعها ثاني للمريض

311
00:28:29,400 --> 00:28:36,920
نفسه، هدولة بنشطه اللي هو الـ mechanism اللي بنحكي

312
00:28:36,920 --> 00:28:40,580
عنه سواء كان ADCC او Direct Killing By Ankyl Cell

313
00:28:40,580 --> 00:28:43,600
Destruction

314
00:28:43,600 --> 00:28:46,300
of tumor cell by activated macrophage and

315
00:28:46,300 --> 00:28:50,800
neutrophil، طبعا كلنا بنعرف أن ال macrophage بتتنشط

316
00:28:51,320 --> 00:28:57,540
by releasing gamma interferon، التشتت من خلال TCD4

317
00:28:57,540 --> 00:29:08,620
lymphocytes، وطبعا ال gamma interferon له tumor

318
00:29:08,620 --> 00:29:15,280
specific، بيستخدم

319
00:29:15,280 --> 00:29:16,480
ك cytotoxic

320
00:29:20,430 --> 00:29:26,630
Cytokine against tumor cell، أيضا بإطلاق لازوزايم

321
00:29:26,630 --> 00:29:30,730
ونكروس فاكتوره الفا بيقتلوا tumor cell

322
00:29:35,370 --> 00:29:38,730
أما تعمل Inhibition أو تعمل Growth لـPremarignant

323
00:29:38,730 --> 00:29:44,050
وTumorignant Cell، طبعاً نعرف أنه فيه Cytokine

324
00:29:44,050 --> 00:29:47,650
Inhibitor وCytokine وفيه Stimulatory Transformed

325
00:29:47,650 --> 00:29:51,350
Growth Factor Beta، واحد من الـCytokine اللي بيعمل

326
00:29:51,350 --> 00:29:56,990
Inhibition لل immune response وبالتالي بيصير فيه

327
00:29:56,990 --> 00:30:04,460
promotion لل tumor growth في هذه الحالة و بيالو

328
00:30:04,460 --> 00:30:08,980
انجيوجينيك بمعنى

329
00:30:08,980 --> 00:30:16,720
أنه بيسهل في عملية نمو الكانسر من خلال اللي هو

330
00:30:16,720 --> 00:30:23,120
تكوين الانجيوجينيسي اللي هو blood vessels to the

331
00:30:23,120 --> 00:30:25,360
tumor cell

332
00:30:27,510 --> 00:30:32,910
Tumor Microsfactory و Interferon جعما أيضا لهم

333
00:30:32,910 --> 00:30:37,770
Anti-Tumor Effect ليش؟ لأنهم بيعملوا Upregulation

334
00:30:37,770 --> 00:30:44,190
لل MSC Class 1 و2 وبالتالي جهاز المناعة يتعرف عليهم

335
00:30:44,190 --> 00:30:48,590
بسهولة، يوم ما يحصل فيه Decrease expression للMSC

336
00:30:48,590 --> 00:30:54,770
Determinants على سطح ال tumor cell بيكون وسيلة من

337
00:30:54,770 --> 00:30:59,450
وسائل تهرب الخلية السرطانية from the action of

338
00:30:59,450 --> 00:31:05,450
cytokine transfection

339
00:31:05,450 --> 00:31:12,470
of tumor cell with genes coding for cytokine زي IL

340
00:31:12,470 --> 00:31:21,430
-117 وقام انترفيرون ماشي، وبعد ذلك رجعهم ماشي

341
00:31:21,430 --> 00:31:22,290
للمريض

342
00:31:25,210 --> 00:31:32,150
أولى ال tumor-pairing mice أظهرت نتائج جيدة في

343
00:31:32,150 --> 00:31:38,150
الـ inhibition of growth of tumor، طيب،

344
00:31:38,150 --> 00:31:43,430
إيش الـ limitation of effectiveness of immune

345
00:31:43,430 --> 00:31:47,090
response against tumor؟ كلنا بنعرف أنه مع وجود

346
00:31:47,090 --> 00:31:54,710
immune response لأن tumor cell أو tumor can grow، و

347
00:31:54,710 --> 00:32:02,310
بيتغلب على الجهاز المناعي، ليش نشوف أيوة there is no

348
00:32:02,310 --> 00:32:05,430
question أن في وجود ال immune response، ال immune

349
00:32:05,430 --> 00:32:13,050
response بيكون شغال في وجود ال tumor لكن بالرغم

350
00:32:13,050 --> 00:32:20,350
من ذلك ال tumor continue to grow، وطبعا درسوا عدة

351
00:32:20,350 --> 00:32:21,330
ميكانيزمات

352
00:32:23,960 --> 00:32:35,180
طبعا هذه بتتعلق بال tumor cell أو ب tumor and host

353
00:32:35,180 --> 00:32:38,380
relationship

354
00:32:38,380 --> 00:32:44,360
نشوف الميكانيزمات اللي بتتعلق بال tumor، يقول إن من

355
00:32:44,360 --> 00:32:47,540
واحد failure of tumor to provide suitable target

356
00:32:47,540 --> 00:32:52,040
يعني كيف تتعرف يتعرف عليها جهاز المناعة، بده يكون

357
00:32:52,040 --> 00:32:56,060
فيه target، بده يكون فيه antigen، نشوف الوسائل التي

358
00:32:56,060 --> 00:33:01,640
تتهرب من خلالها ال tumor cell from the immune

359
00:33:01,640 --> 00:33:06,020
response، يقول إن من واحد، تاكوب antigen كيبته بتطيع

360
00:33:06,020 --> 00:33:10,050
كل ال antigenات اللي على سطحها وبالتالي كل ال tumor

361
00:33:10,050 --> 00:33:13,550
انتيجين مش موجودة، فكيبري اتعرف عليها جزء منها، نمر

362
00:33:13,550 --> 00:33:16,770
اتنين lack of a C class one molecule، طب ما هو دي

363
00:33:16,770 --> 00:33:21,970
عبارة عن presenting molecule للانتيجين، deficient

364
00:33:21,970 --> 00:33:25,510
of antigen processing، أصلا مافيش انتيجين عشان

365
00:33:25,510 --> 00:33:29,770
نعمله processing، antigenic modulation بيغير الجهاز

366
00:33:29,770 --> 00:33:36,270
الخلية السرطانية في الانتيجين باستمرار، فبالتالي

367
00:33:36,270 --> 00:33:41,000
بيصير في ايه؟ خلل في التعرف عليه، antigenic masking

368
00:33:41,000 --> 00:33:46,740
of the tumor، يوم يغطي الانتيجين كورونا الخلية

369
00:33:46,740 --> 00:33:51,420
السرطانية برضه لاتستطيع أن تتعرف عليها، resistance

370
00:33:51,420 --> 00:33:55,260
of tumor cell to tumor seedal effector pathway، بعد

371
00:33:55,260 --> 00:34:01,540
الخلية السرطانية بتقاوم any اللي هو tumor seedal

372
00:34:01,540 --> 00:34:02,620
effector pathway

373
00:34:05,230 --> 00:34:10,050
فالنوع الثاني أو العامل الثاني failure of tumor to

374
00:34:10,050 --> 00:34:18,910
induce ineffective immune response، طبعا زي ما

375
00:34:18,910 --> 00:34:29,170
قلنا بيصير فيه فشل في اللي هو تكوين ال immune 

376
00:34:29,170 --> 00:34:29,890
response

377
00:34:32,510 --> 00:34:36,530
وطبعا وجود الـ tumor يعني أنه لازم يصير فيه

378
00:34:36,530 --> 00:34:40,450
response بعض المرات بيفشل الـ tumor في تحقيق هذه

379
00:34:40,450 --> 00:34:43,930
الظاهرة بسبب في ذلك lack of antigenic epitopes

380
00:34:43,930 --> 00:34:48,770
مافيش epitopes نمرة اثنين decrease MSC or tumor

381
00:34:48,770 --> 00:34:52,970
antigen expression نمرة ثلاثة مافيش costimulatory

382
00:34:52,970 --> 00:34:56,570
signal نمرة أربعة production of inhibitory

383
00:34:56,570 --> 00:35:02,390
substance هي بعض الصيتركاين اللي هنشوفها نمرة خمسة

384
00:35:02,390 --> 00:35:07,230
shedding of tumor antigen in the surrounding area

385
00:35:07,230 --> 00:35:10,690
أو in the blood وبالتالي بيصير في tolerance للـ

386
00:35:10,690 --> 00:35:18,250
antigen في الجسم نمرة ستة اللي هو induction of T

387
00:35:18,250 --> 00:35:24,550
cell signaling defect by tumor burden مافيش cell

388
00:35:24,550 --> 00:35:32,170
signal طيب هذا ما يتعلق بالـ tumor نشوف ما يتعلق بإيش

389
00:35:32,170 --> 00:35:35,050
بالـ host

390
00:35:46,230 --> 00:35:50,450
failure of the host to respond to antigenic tumor

391
00:35:50,450 --> 00:35:54,430
قالوا بعد مرات بيكون فيه neuro suppression or

392
00:35:54,430 --> 00:36:01,530
deficiency of the host بإشي بتشمل apoptosis و

393
00:36:01,530 --> 00:36:05,810
signaling defect of the T cell والسبب في ذلك وجود

394
00:36:05,810 --> 00:36:08,470
carcinogenic agent وإن كان physical or chemical

395
00:36:08,470 --> 00:36:15,410
agent or infection or even age آه يعني الناس

396
00:36:15,410 --> 00:36:19,030
الاختيارية كمان ممكن ما نشوف نمرة اثنين deficient

397
00:36:19,030 --> 00:36:22,170
presentation of tumor antigen مافي by the host

398
00:36:22,170 --> 00:36:24,530
antigen presenting cell ما قدرت الـ antigen

399
00:36:24,530 --> 00:36:28,430
presenting cell اللي هو تعمل antigen presentation

400
00:36:28,430 --> 00:36:33,070
للـ tumor antigen النمرة ثلاثة failure of host

401
00:36:33,070 --> 00:36:37,970
effector to reach tumor بعض المرات بيكون الـ tumor

402
00:36:37,970 --> 00:36:41,790
متخبي في أماكن لا يستطيع أن تصل إليها جهاز المناعة

403
00:36:41,790 --> 00:36:47,640
زي الـ stromer carrier مرة خمسة host failure of host

404
00:36:47,640 --> 00:36:54,420
to kill variant tumor cell because of dominant

405
00:36:54,420 --> 00:36:58,760
immunodominant antigen on parental tumor cell طبعا

406
00:36:58,760 --> 00:37:05,100
بيكون الـ antigen في هذه الحالة dominant

407
00:37:05,100 --> 00:37:15,530
antigen على الـ parental اللي هو tumor cell

408
00:37:15,530 --> 00:37:22,610
immunodiagnosis

409
00:37:22,610 --> 00:37:27,750
ليش بدنا نعمل immunodiagnosis قالوا له هدفين نمرا

410
00:37:27,750 --> 00:37:31,090
واحد to detect antigen specific to tumor and cell

411
00:37:31,090 --> 00:37:37,670
نمرا اثنين لتقييم

412
00:37:37,670 --> 00:37:42,000
lost immune response to the tumor طبعا الـ tumor

413
00:37:42,000 --> 00:37:46,220
cell بي express cytoplasmic أو cell surface أو

414
00:37:46,220 --> 00:37:50,100
secreted product that are different in nature and

415
00:37:50,100 --> 00:37:53,340
or quantity from those produced by their normal

416
00:37:53,340 --> 00:37:56,800
counterpart طبيعي جدا tumor cell حتى تفرز هذه

417
00:37:56,800 --> 00:37:59,720
الحاجات سواء كانت cytoplasmic أو على الـ cell

418
00:37:59,720 --> 00:38:05,040
surface أو في secreted product بتختلف اختلاف كله

419
00:38:05,040 --> 00:38:11,510
عن الـ normal counterpart بسبب عدد الانتجينيات

420
00:38:11,510 --> 00:38:13,850
الصحيحة للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح

421
00:38:13,850 --> 00:38:19,490
للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق

422
00:38:19,490 --> 00:38:22,970
الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح

423
00:38:22,970 --> 00:38:23,110
الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح

424
00:38:23,110 --> 00:38:23,130
للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق

425
00:38:23,130 --> 00:38:23,310
الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح للمرق الصحيح

426
00:38:23,310 --> 00:38:37,910
للمرق الصحيح للمرق الصح

427
00:38:38,340 --> 00:38:42,300
وحصلنا على مونوكلونال الانتيبادي هذه الانتيبادي

428
00:38:42,300 --> 00:38:46,320
نستخدمها كأمي بيسموها immunodiagnostic antibody

429
00:38:46,320 --> 00:38:50,840
for immunodiagnosis of a human tumor and their

430
00:38:50,840 --> 00:38:58,700
products these are widely used as reliable

431
00:38:58,700 --> 00:39:05,660
immunodiagnostic procedure ونشوف الأمثلة على ذلك

432
00:39:06,870 --> 00:39:10,470
قالوا detection of myeloma protein produced by

433
00:39:10,470 --> 00:39:14,570
plasma cell tumor طبعا في الـ multiple myeloma كنا

434
00:39:14,570 --> 00:39:18,690
بنعرف أنه في antibody بتتكون من plasma cell في هذه

435
00:39:18,690 --> 00:39:22,990
الحالة وبالتالي detection of these proteins or

436
00:39:22,990 --> 00:39:28,430
antibody can be diagnostic طبعا مثال آخر في

437
00:39:28,430 --> 00:39:30,410
multiple myeloma أيضا في light chain

438
00:39:30,410 --> 00:39:34,230
immunoglobulin نشوفها في الـ pensions protein في الـ

439
00:39:34,230 --> 00:39:37,430
urine هذا عبارة عن Diagnostic Criteria أيضًا

440
00:39:37,430 --> 00:39:42,450
Indication على Plasma Cell Tumor أما اثنين

441
00:39:42,450 --> 00:39:45,450
Detection و Alpha-Feto Protein كل من يعرف أن الـ

442
00:39:45,450 --> 00:39:48,630
Alpha-Feto Protein هو عبارة عن بروتين موجود في الـ

443
00:39:48,630 --> 00:39:53,650
Fetal Serum وهي بالتالي بعد ولادة الـ level بيكون

444
00:39:53,650 --> 00:39:59,670
عالي لكن بيبدأ ينزل بسرعة لغاية عشرين نانو جرام

445
00:39:59,670 --> 00:40:05,450
بيرميل طبعا في أكثر من في حالات مرضية زي الـ

446
00:40:05,450 --> 00:40:10,370
ovarian and testicular embryonal a non cancerous

447
00:40:10,370 --> 00:40:15,410
hepatic disorder هذا الـ level of alpha-fetoprotein

448
00:40:15,410 --> 00:40:23,170
بيزيد قالوا إذا زاد وصل خمسمية لألف نانو جرام

449
00:40:23,170 --> 00:40:29,620
بيرميل هذا بيعني على أن في tumor بينتج Alpha

450
00:40:29,620 --> 00:40:35,480
-Fetoprotein ومتابعة الـ Alpha-Fetoprotein بيعرفنا

451
00:40:35,480 --> 00:40:41,080
إذا كان الـ tumor بسلو ريجلشن أو ريبرولجشن CAA

452
00:40:41,080 --> 00:40:44,920
احنا قلناها ده عبارة عن الـ glycorrotine في الوضع

453
00:40:44,920 --> 00:40:50,640
الطبيعي بينتج by gastrointestinal tract وخصوصا الـ

454
00:40:50,640 --> 00:40:56,550
colon ويوم يصير الخلايا سرطانية الـ CA يتم إطلاقها

455
00:40:56,550 --> 00:41:03,350
في الدم إذا زادت التركيز على 2.5 نانو جرام بيرميل

456
00:41:03,350 --> 00:41:08,230
بيعني في مالك نانسي طبعا الـ high level كمان وجدوه

457
00:41:08,230 --> 00:41:13,290
في non cancerous disease

458
00:41:13,290 --> 00:41:17,690
زي سيروسز و الـ inflammatory disease of the

459
00:41:17,690 --> 00:41:19,410
intestinal tract and lung

460
00:41:23,990 --> 00:41:30,070
PCSA برانج لايكولوثين موجود في الـ ductal

461
00:41:30,070 --> 00:41:36,330
epithelial cells of the prostate إذا كان تركيز بـ

462
00:41:36,330 --> 00:41:40,030
8 إلى 10 نانو جرام في البلد بيعني أنه فيه prostate

463
00:41:40,030 --> 00:41:48,250
cancer الـ cancer antigen 125 CA125

464
00:41:50,660 --> 00:41:56,280
طبعا هذا برعان tumor marker يستخدم for monitoring

465
00:41:56,280 --> 00:42:01,880
the therapy of ovarian cancer C125

466
00:42:01,880 --> 00:42:06,760
أيضا بيزيد during peritoneal inflammatory process

467
00:42:06,760 --> 00:42:10,600
فيه other marker هو برعان pan marker بيسمو pan

468
00:42:10,600 --> 00:42:17,410
carcinoma marker اللي هو P72.3 هو برعان Monoclonal

469
00:42:17,410 --> 00:42:23,730
Antibody That Recognize All Carcinoma In Human هو

470
00:42:23,730 --> 00:42:27,710
برعان Monoclonal Antibody استخدموا ليه التعرف على

471
00:42:27,710 --> 00:42:34,250
كل أنواع الكارسينوما في الجسم من السبب بيستخدموا

472
00:42:34,250 --> 00:42:37,570
طبعا numerous attempts have been made to treat

473
00:42:37,570 --> 00:42:41,730
cancer in animal and human by immunological means

474
00:42:42,280 --> 00:42:45,880
لكن للأسف الشديد اليوم الـ immunotherapy لم يتم

475
00:42:45,880 --> 00:42:51,180
تحريرها لتكون تجارب مفيدة للسرطان سواء كانت استخدمت

476
00:42:51,180 --> 00:42:54,740
لحالها أو استخدمت in combination with chemotherapy

477
00:42:54,740 --> 00:43:00,000
and radiotherapy أو even surgery اليوم currently

478
00:43:00,000 --> 00:43:06,460
وفي يعني مجموعة كبيرة من الأبحاث و الاستراتيجيات

479
00:43:06,460 --> 00:43:12,110
وضعت for experimental immunotherapy of tumor

480
00:43:12,110 --> 00:43:19,810
للاستخدام وطبعا استخدموها من خلال دراستهم لكيفية

481
00:43:19,810 --> 00:43:27,430
وسائل تنشيط أو قتل الخلايا المناعية تنشيط الخلايا

482
00:43:27,430 --> 00:43:30,750
المناعية و كيفية قتلها الخلايا السرطانية ودي

483
00:43:30,750 --> 00:43:32,450
ميكانيزمات كلها احنا عارفينها

484
00:43:37,710 --> 00:43:47,360
أما بنشط الميكانزم وبالتالي بيختل بطريقة أفضل يعني

485
00:43:47,360 --> 00:43:52,220
الخلايا دي قلنا بننشطها أو محقن اللي هو

486
00:43:52,220 --> 00:43:56,500
cytotoxic telephosite whatever حتتطرق الى هذه

487
00:43:56,500 --> 00:44:00,700
الميكانيزمات واحد واحد tumor specific monoclonal

488
00:44:00,700 --> 00:44:08,340
antibody استخدموا أنت دي anti CD20 لعلاج بعض

489
00:44:08,340 --> 00:44:14,920
اللينفومة Anti human إيه بديل من الـ Growth Factor

490
00:44:14,920 --> 00:44:17,700
Receptor for treatment of certain patients with

491
00:44:17,700 --> 00:44:22,420
breast and ovarian cancer؟ طبعا هذه الانتيبادي كان

492
00:44:22,420 --> 00:44:27,600
بديل Cytolysis either by Anky cell من خلال الـ FC

493
00:44:27,600 --> 00:44:34,260
receptor وميكانزم الـ ADCC أو by complement

494
00:44:34,260 --> 00:44:39,740
activation وSurface Cytolysis attachment of toxin

495
00:44:39,740 --> 00:44:45,000
such as ricin or radioactive isotopes بربطوا هذا

496
00:44:45,000 --> 00:44:51,460
الـ toxin بالـ antibody و بيحقنوه في الإنسان

497
00:44:51,460 --> 00:44:55,380
وبالتالي بيبقى يمشي لغة muscle specific for tumor

498
00:44:55,380 --> 00:44:58,000
cell وبالتالي بيصل الـ tumor cell و هناك بيعمل

499
00:44:58,000 --> 00:45:04,000
direct killing لـ الـ cell xenogenic antibody طبعا

500
00:45:04,000 --> 00:45:10,120
أخذوا من الـ mouse انتيبادي طبعا هو عبارة عن ناوس 

501
00:45:10,120 --> 00:45:16,160
أنتيبادي لكن الـ Fc portion بيري كومبيلين دي أنهي

502
00:45:16,160 --> 00:45:20,580
تكنولوجي خلوها humanize their constant region

503
00:45:20,580 --> 00:45:26,860
وبالتالي حقن عشان يقللهم الـ immunogenicity تبعته

504
00:45:26,860 --> 00:45:31,560
باي specific انتيبادي هذا عبارة عن انتيبادي

505
00:45:31,560 --> 00:45:38,580
الانتيبادي له two Fab واحدة خلوها طبعا برضه by

506
00:45:38,580 --> 00:45:42,240
recombinant DNA technology الموضوع واحدة خلوها

507
00:45:42,240 --> 00:45:46,180
specific for tumor antigen والتانية specific for

508
00:45:46,180 --> 00:45:52,480
ايش for T cell أو NK cell أو whatever ماشي

509
00:45:52,480 --> 00:45:59,890
وبالتالي قربوا الـ tumor cell من الخلية المناعية

510
00:45:59,890 --> 00:46:02,850
اللي هي الـ cytotoxic T- lymphocyte أو الانكي سيل

511
00:46:02,850 --> 00:46:09,110
إذا كان specific للـ Fc portion أو Fc receptor اللي

512
00:46:09,110 --> 00:46:12,530
موجود على سطح الانكي سيل فبالتالي الانكي سيل اليوم

513
00:46:12,530 --> 00:46:19,350
قرب both cells سواء الـ cytotoxic أو الانكي سيل شرط

514
00:46:19,350 --> 00:46:24,620
نجاح اللي هو وظيفتها اللي هو cell to cell contact

515
00:46:24,620 --> 00:46:27,700
فهو قرّبوا الخلية من بعض وبالتالي بيحصل في direct

516
00:46:27,700 --> 00:46:34,820
license الـ recombinant diffusion protein اللي هو

517
00:46:34,820 --> 00:46:41,260
بعض المرات بيعملوا protein عبارة عن cytokine مع

518
00:46:41,260 --> 00:46:46,550
antitumor antibody وبيسموه immunocytokine immuno

519
00:46:46,550 --> 00:46:50,450
يعني انتيبادي و cytokine من immunoglobulin طبعا و

520
00:46:50,450 --> 00:46:54,250
cytokine من cytokine بيعملولهم على شكل بروتين و

521
00:46:54,250 --> 00:46:58,490
بيكونوا as a fusion protein concentrate وبالتالي

522
00:46:58,490 --> 00:47:05,170
بيصير بيشتغل على الـ tumor cell بشكل أفضل ساعة

523
00:47:05,170 --> 00:47:12,280
تكسك تيلينفوساعة تتاخد و بتتنمى براماشي هذه

524
00:47:12,280 --> 00:47:17,940
الخلايا تستطيع أن تقتل مباشرة الـ tumor cell و

525
00:47:17,940 --> 00:47:23,380
خصوصا أنه عندها القدرة أنها تتكون cost emulatory

526
00:47:23,380 --> 00:47:30,840
molecule زي CDAT86 أو cytokine طبعا طبعا طبعا

527
00:47:30,840 --> 00:47:38,980
طبعا

528
00:47:38,980 --> 00:47:40,920
طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا

529
00:47:40,920 --> 00:47:44,620
طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا طبعا

530
00:47:47,550 --> 00:47:51,530
بنشطوها بحكي أن الـdendritic cell already مرتبط

531
00:47:51,530 --> 00:47:55,530
باش من خلال MHC class 1 موليكولية على السطحة بال

532
00:47:55,530 --> 00:48:01,310
antigenic peptide أو tumor antigen وبالتالي بيصير

533
00:48:01,310 --> 00:48:08,410
تعرف أو متنشيط للتياتيك سايتوتكسيك ليمفوسايت أكثر

534
00:48:08,410 --> 00:48:12,170
إذا هذه highly efficient antigen presenting cell

535
00:48:12,170 --> 00:48:18,490
normally express high level of cell surface وبالتالي

536
00:48:18,490 --> 00:48:25,890
بيصير فيه نشاط أكثر لـ T-cells.Dentritic cells are

537
00:48:25,890 --> 00:48:31,630
either directly loaded بالبيبتايد دي بنحملها

538
00:48:31,630 --> 00:48:37,550
مباشرة بالبيبتايد الـ tumor بيبتايد يعني خلال tumor

539
00:48:37,550 --> 00:48:40,730
cell lysate أو

540
00:48:41,970 --> 00:48:46,030
هي تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

541
00:48:46,030 --> 00:48:47,070
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

542
00:48:47,070 --> 00:48:51,950
تتعامل مع مصادر دينايه

543
00:48:51,950 --> 00:48:55,450
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

544
00:48:55,450 --> 00:49:00,250
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

545
00:49:00,250 --> 00:49:00,630
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

546
00:49:00,630 --> 00:49:03,210
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر دينايه

547
00:49:03,210 --> 00:49:11,590
تتعامل مع مصادر دينايه تتعامل مع مصادر ديTumor

548
00:49:11,590 --> 00:49:14,270
Antigen That Have Been Molecularly Characterized

549
00:49:14,270 --> 00:49:19,070
Active Vaccination نفسها نستخدم Recombinant

550
00:49:19,070 --> 00:49:22,990
Vaccine Which

551
00:49:22,990 --> 00:49:26,770
Have Been Developed Using Vaccinia Listeria Or

552
00:49:26,770 --> 00:49:33,310
Virus-Like Particle طبعا هذا عبارة عن Active

553
00:49:33,310 --> 00:49:41,480
Immunization من خلال أيضا حقنق DNA بلازميد

554
00:49:41,480 --> 00:49:48,080
Constructs اللي هو DNA Vaccine بيسموه والهدف من

555
00:49:48,080 --> 00:49:57,020
ذلك هو أن يكون specific للـ tumor antigen and

556
00:49:57,020 --> 00:50:05,300
expressed by muscle cell فأنا دفع عن Vaccine موجود

557
00:50:05,300 --> 00:50:06,880
في الـ DNA

558
00:50:13,350 --> 00:50:17,030
which is unique to tumor antigen يعني وبالتالي

559
00:50:17,030 --> 00:50:20,910
بيصير في expression لهذا الـ vaccine هذا الـ tumor

560
00:50:20,910 --> 00:50:24,670
antigen أكثر وبالتالي بيبقى فيه تنشيط ليش للخلايا

561
00:50:24,670 --> 00:50:28,610
المناعية أكثر في بعض الحالات شو بيعملوا بيحقلوا

562
00:50:28,610 --> 00:50:35,430
جينات أيضا مسئولة عن تصنيع cytokine زي GM-CSF IL2

563
00:50:35,430 --> 00:50:44,730
IL12 كل ما دول if they introduced بيحسنوا

564
00:50:44,730 --> 00:50:47,150
الـ presentation of tumor antigen by the enteric

565
00:50:47,150 --> 00:50:56,430
cell at the site of injection augmentation

566
00:50:56,430 --> 00:51:04,710
of specific anticancer immunity هو طبعا هذا by

567
00:51:04,710 --> 00:51:12,580
stimulation of macrophage using BCG أو كورينو

568
00:51:12,580 --> 00:51:20,080
بكتيريام بارفون طبعا مثال على ذلك في استخدام الـ

569
00:51:20,080 --> 00:51:24,060
BCG for treating patient with residual superficial

570
00:51:24,060 --> 00:51:28,480
urinary bladder cancer بحق نهو repeated

571
00:51:28,480 --> 00:51:31,300
installation of live mycobacterium into the

572
00:51:31,300 --> 00:51:38,490
bladder من خلال كاتيتر بعد العملية بعد ما يعملوه الـ

573
00:51:38,490 --> 00:51:46,570
section لها أثبتت نجاح وبتعتبر treatment of

574
00:51:46,570 --> 00:51:54,970
choice for superficial bladder cancer لازم يكون

575
00:51:54,970 --> 00:52:01,630
خارجي synthetic molecule أيضا هبين يوز زي البعيران

576
00:52:01,630 --> 00:52:09,710
و الـ copilumar و الـ maleic anhydride diphenyl ether وعدة

577
00:52:09,710 --> 00:52:16,530
these induce interferon production وايضا بعض الـ

578
00:52:16,530 --> 00:52:19,690
herbal extracts have been used to stimulate the

579
00:52:19,690 --> 00:52:28,650
immune response منها الجنسينج والإيشينيسيا

580
00:52:31,840 --> 00:52:35,500
الـ trials are also in progress on the effect of

581
00:52:35,500 --> 00:52:40,820
various cytokines زي الـ interferon alpha, beta,

582
00:52:41,020 --> 00:52:47,220
gamma على الـ 1,2,2,3,4,5,12 tumor necrosis factor

583
00:52:47,220 --> 00:52:54,540
وآخر إما singly or in combination on tumor

584
00:52:54,540 --> 00:52:56,600
regression

585
00:52:59,960 --> 00:53:04,680
عشرة lag cell و الـ tumor infiltrate lymphocytes

586
00:53:04,680 --> 00:53:09,680
أيضا استخدمهم في treatment of cancer with variable

587
00:53:09,680 --> 00:53:15,020
results lag cells are produced in vitro by

588
00:53:15,020 --> 00:53:21,060
cultivation بيعملولها culturing بالـ IL-2 و

589
00:53:21,060 --> 00:53:25,000
بيعملولها reinfusion to the patient و تعمل

590
00:53:25,000 --> 00:53:28,620
dramatic improvement in the have been used

591
00:53:34,260 --> 00:53:37,700
أيضا الـ documented success كانت أيضا مقالة

592
00:53:37,700 --> 00:53:42,940
باستخدام tumor infiltrate lymphocyte لما نقلناها

593
00:53:42,940 --> 00:53:48,280
لمرضى عندهم melanoma وجدوا أن هذه الـ lymphocyte

594
00:53:48,280 --> 00:53:53,140
طبعا ممكن تتاخد by removal from tumor biopsy

595
00:53:53,140 --> 00:53:58,640
expanded in vitro يعني قبلولها قدوها وقبلولها

596
00:53:58,640 --> 00:54:04,380
culturing في وجود IL-2 ورجعوها ثاني وعلي المريض

597
00:54:04,380 --> 00:54:09,600
وجدوا أنه فيه Anti-Tumor Activity Higher Many

598
00:54:09,600 --> 00:54:20,900
Times Than Lag Cell و هذه قللت من العلاج

599
00:54:20,900 --> 00:54:26,260
tumor immunoprophylaxis يعني عشان نمنع اللي هو

600
00:54:26,260 --> 00:54:29,460
prophylactic treatment for tumor

601
00:54:35,430 --> 00:54:38,850
باستخدام تقنية اميونية يعني اميونية ضد الفيروس

602
00:54:38,850 --> 00:54:42,590
الأنكوجينيكي كانت

603
00:54:42,590 --> 00:54:47,330
مفهومة في الكلب حقا أنهم في الفيروس الأنكوجينيكي

604
00:54:47,330 --> 00:54:52,850
أيضا اميونية ضد عضلات الحيوانات الحيوانات

605
00:54:52,850 --> 00:54:54,310
الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات

606
00:54:54,310 --> 00:54:55,950
الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات

607
00:54:55,950 --> 00:54:59,590
الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات

608
00:54:59,590 --> 00:54:59,670
الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات الحيوانات

609
00:54:59,670 --> 00:55:02,690
الحيوانات الحيوانات الحأو بيعطوا tumor cell in

610
00:55:02,690 --> 00:55:06,570
which replication has been blocked مافيش

611
00:55:06,570 --> 00:55:10,290
replication أو enzymatically modified surface

612
00:55:10,290 --> 00:55:13,910
membrane tumor cell أو extract of antigen from the

613
00:55:13,910 --> 00:55:18,110
surface of tumor cell كلها عبارة عن antigen لكن

614
00:55:18,110 --> 00:55:22,840
ملعوفيبعيش أنه مايصارش فيه الوه اللي هو

615
00:55:22,840 --> 00:55:28,380
replication في ال .. وبالتالي هو برع الـ energy

616
00:55:28,380 --> 00:55:34,980
بيعطي عساسي يقوم الجهاز المناعي عند الإنسان

617
00:55:34,980 --> 00:55:37,880
despite success in protection of experimental

618
00:55:37,880 --> 00:55:42,720
animal في الـ animal ماشي efficacy of menopreflexes

619
00:55:42,720 --> 00:55:44,040
for protection of human

620
00:55:51,920 --> 00:55:57,020
أو حقيقية على الـ human بالنسبة للتعامل

621
00:55:57,020 --> 00:56:01,600
الـ بروفيلاكتيكي بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل

622
00:56:01,600 --> 00:56:05,840
الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human

623
00:56:05,840 --> 00:56:05,920
بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل

624
00:56:05,920 --> 00:56:06,100
الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human

625
00:56:06,100 --> 00:56:09,740
بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل الـ human بشكل 

626
00:56:09,740 --> 00:56:10,620
الهيومان بيش