ภาวะ febrile neutropenia คืออะไร
ภาวะ febrile neutropenia เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งที่ได้รับยาเคมีบำบัดหรือผู้ป่วยหลังปลูกถ่ายไขกระดูก จากการศึกษาในประเทศสหรัฐอเมริกา พบว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะ neutropenia หลังได้รับยาเคมีบำบัดหรือหลังปลูกถ่ายไขกระดูกจะมีไข้ตามมาได้ คิดเป็นอัตราการเกิดไข้ 0.76 ครั้งต่อการมีภาวะ neutropenia ทุกๆ 30 วัน1


ในทางปฏิบัติโดยส่วนใหญ่กุมารแพทย์โรคติดเชื้อมักอ้างอิงแนวทางการรักษาผู้ป่วย febrile neutropenia ตามคำแนะนำของสมาคมโรคติดเชื้อของสหรัฐอเมริกาปี ค.ศ. 20102 แต่ล่าสุดในปี ค.ศ. 2017 มีคำแนะนำสำหรับแนวทางการรักษาภาวะ febrile neutropenia ของสมาคมโรคมะเร็งของสหรัฐอเมริกาออกมาใหม่3 โดยอ้างอิงข้อมูลเพื่อให้ทันสมัยซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงคำแนะนำหลักในบางส่วน เช่น การหยุดยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงต่ำ การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามความเสี่ยงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลาม การตรวจเพิ่มเติมในผู้ป่วยที่ยังคงมีไข้หลังได้ broad-spectrum antibiotics เป็นต้น ทางผู้เขียนจึงนำหัวข้อหลักๆ ของทั้ง 2 แนวทางปฏิบัติมาเปรียบเทียบกัน ดังตารางที่ 1 โดยเป้าหมายหลักของคำแนะนำเพื่อให้แพทย์ในเวชปฏิบัติตัดสินใจในการดูแลรักษาผู้ป่วย febrile neutropenia ที่มีอาการและอาการแสดงของการติดเชื้อที่อาจรุนแรงถึงแก่ชีวิตได้อย่างเหมาะสมเช่นเดียวกัน


ตารางที่ 1 เปรียบเทียบคำแนะนำในการรักษาภาวะ febrile neutropenia ระหว่างคำแนะนำของสมาคมโรคมะเร็งและสมาคมโรคติดเชื้อแห่งสหรัฐอเมริกา


คำแนะนำของสมาคมโรคมะเร็ง ค.ศ. 20173

คำแนะนำของสมาคมโรคติดเชื้อ ค.ศ. 20102

1. นิยาม

ไม่ได้กล่าวถึง

· ไข้ หมายถึง การวัดอุณหภูมิทางปากได้ ≥ 38.3๐C เพียงหนึ่งครั้ง หรือ ≥ 38.0๐C เกินกว่า 1 ชั่วโมง

· ภาวะ neutropenia หมายถึงการที่ ANC < 500 cells/mm3 หรือ ANC มีแนวโน้มที่จะต่ำกว่า 500 cells/mm3 ใน 48 ชั่วโมง

(นิยามที่แนะนำนี้ไม่ใช่กฏเหล็ก อาการทางคลินิกของผู้ป่วยมีบทบาทสำคัญในการตัดสินใจการรักษา)

2. การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่รุนแรง

แบ่งเป็นกลุ่มเสี่ยงสูงและเสี่ยงต่ำ โดยการแบ่งมีความแตกต่างกันตามแต่ละการศึกษา อาศัยปัจจัยหลักๆ ได้แก่ ชนิดและระยะของโรคมะเร็ง การใส่สายสวนหลอดเลือดดำ ความรุนแรงของภาวะติดเชื้อ ผลตรวจ Hb, WBC, platelet, ANC และค่า CRP

(strong recommendation, low-quality evidence)

· แบ่งเป็นกลุ่มเสี่ยงสูงและเสี่ยงต่ำ

· ผู้ป่วยความเสี่ยงสูง ได้แก่ เม็ดเลือดขาวต่ำ ≤ 100 cells/mm3 นานมากกว่า 7 วันหลังได้ยาเคมีบำบัด และ/หรือ มีอาการร่วมที่รุนแรง เช่น hypotension, pneumonia อาการปวดท้องที่เกิดขึ้นใหม่ มีอาการทางระบบประสาท

· ผู้ป่วยที่ความเสี่ยงต่ำ ได้แก่ เม็ดเลือดขาวต่ำ ≤ 7 วัน หรือไม่พบมีอาการร่วมที่รุนแรง

· อาจใช้คะแนน Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) (ดังตารางที่ 2) มาช่วยประเมิน โดยถ้าคะแนน < 21 ถือเป็นกลุ่มเสี่ยงสูง และ ≥ 21 เป็นกลุ่มเสี่ยงต่ำ

3. การตรวจทางห้องปฏิบัติการและการตรวจทางรังสี

· ควรเก็บเลือดจากทุกเส้นของสายสวนหลอดเลือดดำ (central venous catheter) เพื่อส่งเพาะเชื้อ (hemoculture)

(strong recommendation, low-quality evidence)

· พิจารณาเจาะเลือดจากหลอดเลือดดำส่วนปลาย (peripheral vein) ส่งเพาะเชื้อควบคู่ไปด้วยเพื่อยืนยันว่าเชื้อก่อโรคที่ขึ้นจากผลเพาะเชื้อเป็นเชื้อจริงที่ไม่ได้เกิดจากการปนเปื้อน

· พิจารณาเก็บปัสสาวะเพื่อส่งตรวจ urinalysis และส่ง urine culture คู่ไปด้วย เนื่องจากอาจไม่พบเม็ดเลือดขาวในปัสสาวะได้แม้จะมีการติดเชื้อในผู้ป่วย neutropenia

· ควรทำเอ็กซเรย์ปอด (CXR) เฉพาะในผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบทางเดินหายใจ

(strong recommendation, moderate-quality evidence)


· ควรเก็บเลือดเพื่อส่งเพาะเชื้ออย่างน้อย 2 สิ่งส่งตรวจ

· อาจเก็บเลือดจากทุกเส้นของสายสวนหลอดเลือดดำควบคู่กับเจาะเลือดจากหลอดเลือดดำส่วนปลายเพื่อส่งเพาะเชื้อ ถ้าไม่มีสายสวนหลอดเลือดดำให้เจาะเลือดจากหลอดเลือดดำส่วนปลาย 2 ครั้ง

· จำกัดปริมาณเลือดที่จะส่งตรวจทั้งหมดไม่เกินร้อยละ 1 ของปริมาณเลือดในร่างกาย (ประมาณ 70 มล. ต่อน้ำหนักตัว 1 กิโลกรัม)

· ควรส่งเพาะเชื้อจากตำแหน่งอื่นๆ ถ้าสงสัยการติดเชื้อในตำแหน่งนั้น

· ควรทำเอ็กซเรย์ปอด (CXR) เฉพาะในผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบทางเดินหายใจ

4. การให้ empirical antibiotic ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูง


· แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพียงตัวเดียวในกลุ่ม antipseudomonal β-lactam หรือ 4th generation cephalosporin หรือ carbapenem (strong recommendation, high-quality evidence)

· การใช้ยาปฏิชีวนะเพียงตัวเดียวอาจไม่เหมาะสมเพียงพอ ในผู้ป่วยดังต่อไปนี้

4.1 อาการไม่คงที่

4.2 สงสัยการติดเชื้อดื้อยา

4.3 ในโรงพยาบาลที่มีอัตราการติดเชื้อดื้อยาสูง

ควรให้ยาปฏิชีวนะตัวที่สอง เช่น aminoglycosides หรือให้ยาปฏิชีวนะในกลุ่ม glycopeptide ร่วมด้วย (strong recommendation, moderate-quality evidence)

· แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพียงตัวเดียวในกลุ่ม antipseudomonal β-lactam เช่น cefepime หรือ carbapenem หรือ piperacillin-tazobactam

· อาจให้ aminoglycosides หรือ fluoroquinolones และ/หรือ vancomycin เพื่อเสริมฤทธิ์ในกรณีที่มีภาวะแทรกซ้อน (เช่น hypotension หรือ pneumonia) หรือกรณีที่สงสัยการติดเชื้อที่ดื้อยา

· พิจารณาปรับการให้ empirical antibiotic ตามประวัติการติดเชื้อดื้อยาครั้งก่อนๆ หรือตามระบาดวิทยาของเชื้อดื้อยาในโรงพยาบาล

· ผู้ป่วยที่แพ้ penicillin แบบรุนแรงควรเลี่ยงไปใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่มอื่น ได้แก่ ciprofloxacin ร่วมกับ clindamycin หรือ aztreonam ร่วมกับ vancomycin

5. การให้ empirical antibiotic ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงต่ำ

· อาจให้การรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้โดยให้ยาปฏิชีวนะรูปแบบรับประทานในเด็กที่สามารถรับประทานยาได้

· ควรให้ empirical antibiotic

· อาจเลือกยารูปแบบรับประทานและให้การรักษาแบบผู้ป่วยนอกในกรณีที่เด็กรับประทานยาได้และผู้ปกครองสามารถดูแลได้

· ในกรณีที่มีปัญหาการรับประทานยาหรือการดูแลของผู้ปกครองควรให้ยารูปแบบฉีดเข้าหลอดเลือดดำและให้รักษาแบบผู้ป่วยใน

· กรณีที่เลือกเป็นยารูปแบบรับประทาน แนะนำให้ ciprofloxaxin ร่วมกับ amoxicillin-clavulanic acid เป็นยาสูตรแรก

· อาจพิจารณาให้ ciprofloxacin หรือ levofloxacin ตัวเดียว หรือ ciprofloxacin ร่วมกับ clindamycin เป็นสูตรยาทางเลือกได้

6. การปรับเปลี่ยนยาปฏิชีวนะ

· ในกรณีที่ตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะเบื้องต้นพิจารณาหยุดยา synergistic antibiotic สำหรับเชื้อกรัมลบ หรือ ยากลุ่ม glycopeptide หลังจากได้รับยาไปแล้ว 24-72 ชั่วโมงและผลเพาะเชื้อต่างๆ ยังไม่พบข้อบ่งชี้ในการให้ยากลุ่มดังกล่าวต่อ

(strong recommendation, moderate-quality evidence)

· ในผู้ป่วยที่อาการไม่คงที่และไข้ไม่ลดลงควรปรับยาปฏิชีวนะให้คลุมเชื้อดื้อยาได้มากขึ้นทั้งแบคทีเรียกรัมบวก กรัมลบ และ anaerobe (strong recommendation, very low-quality evidence)

· ไม่ควรปรับสูตรยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยที่ไข้ไม่ลดลง แต่มีอาการคงที่ (strong recommendation, low-quality evidence)



· พิจารณาหยุดยา vancomycin หรือยาปฏิชีวนะอื่นๆ ที่ให้เสริมฤทธิ์สำหรับคลุมเชื้อกรัมบวก ถ้าผลเพาะเชื้อ

ต่างๆ ไม่พบหลักฐานการติดเชื้อกรัมบวกหลังจาก 48 ชั่วโมง

· ในผู้ป่วยที่อาการยังไม่คงที่หลังได้รับ empirical antibiotic ควรปรับยาปฏิชีวนะให้คลุมเชื้อได้มากขึ้นทั้งแบคทีเรียกรัมบวก กรัมลบ และ anaerobe รวมถึงพิจารณาให้ยาต้านเชื้อราด้วย

· ในกรณีที่ไข้ไม่ลดลงแต่ผู้ป่วยอาการคงที่ไม่จำเป็นต้องปรับยาปฏิชีวนะ ยกเว้นตรวจพบหลักฐานของการติดเชื้ออื่นๆ เพิ่มเติม

· ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงต่ำสามารถเปลี่ยนยาปฏิชีวนะจากรูปฉีดเป็นรับประทานได้ถ้าอาการคงที่และผู้ป่วยสามารถรับประทานได้ กรณีที่ไข้ไม่ลดหรือมีไข้กลับใหม่ใน 48 ชั่วโมงให้เปลี่ยนแผนการรักษาเป็นแบบผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูง

7. การหยุดยาปฏิชีวนะ

· ในผู้ป่วย febrile neutropenia ทุกรายพิจารณาหยุดยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยที่ผลเพาะเชื้อในเลือดไม่ขึ้นเชื้อใน 48 ชั่วโมง ร่วมกับไข้ลดลงอย่างน้อย 24 ชั่วโมงและมีหลักฐานของการฟื้นตัวของไขกระดูก (strong recommendation, low-quality evidence) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่มีการฟื้นตัวของไขกระดูกจะมีโอกาสเป็นไข้ขึ้นใหม่หลังหยุดยาปฏิชีวนะน้อย สำหรับค่าที่บอกถึงการฟื้นตัวของไขกระดูกยังไม่มีคำแนะนำชัดเจนแต่ผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำให้ใช้ ANC ≥100 cells/mm3

· ในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงต่ำอาจพิจารณาหยุดยาหลังจาก 72 ชั่วโมง ถ้าผลเพาะเชื้อในเลือดไม่ขึ้นเชื้อและไข้ลดลงอย่างน้อย 24 ชั่วโมง โดยไม่ขึ้นกับการฟื้นตัวของไขกระดูก เนื่องจากไม่พบความแตกต่างในผลของการรักษาและอัตราการเสียชีวิตจากโรคติดเชื้อในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงต่ำที่ได้ยาปฏิชีวนะนานกว่า 72 ชั่วโมง

· กรณีที่ทราบสาเหตุของการติดเชื้อ ระยะเวลาของการให้ยาตามเชื้อและตำแหน่งของการติดเชื้อ หรือจนกว่า ANC ≥ 500 cells/mm3

· กรณีที่ตรวจไม่พบสาเหตุของการติดเชื้อแนะนำให้ empirical antibiotic จนกว่าจะมีการฟื้นตัวของไขกระดูก (ANC ≥ 500 cells/mm3)

8. การแบ่งกลุ่มตามความเสี่ยงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลาม (invasive fungal disease)

· ผู้ป่วยที่เสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลาม ได้แก่ acute myeloid leukemia, high risk ALL, relapsed acute leukemia ผู้ที่อยู่ระหว่างการทำ allogeneic HSCT ผู้ที่เม็ดเลือดขาวต่ำเป็นเวลานาน และผู้ที่ได้รับยา steroid ในขนาดสูง (strong recommendation, low-quality evidence)

· ส่วนผู้ป่วยกลุ่มอื่นๆ นอกเหนือจากนี้ถือเป็นกลุ่มเสี่ยงต่ำ (strong recommendation, low-quality evidence)

· ใช้การแบ่งกลุ่มเป็นเสี่ยงสูงและเสี่ยงต่ำต่อการติดเชื้อที่รุนแรงเช่นเดียวกับข้อ 1 ข้างต้น

9. การตรวจเพิ่มเติมในผู้ป่วยที่ยังคงมีไข้หลังได้ broad-spectrum antibiotics

· ไม่ควรเลือกใช้ β-D-glucan (strong recommendation, low-quality evidence) และ PCR for fungus จากเลือด (strong recommmedation, moderate-quality evidence เพื่อช่วยในการตัดสินใจให้ empirical antifungal therapyเนื่องจากพบว่าค่า positive predictive value ไม่ดี

· พิจารณาไม่ใช้ serum galactomannan เพื่อช่วยในการตัดสินใจให้ empirical antifungal therapy เนื่องจากมีข้อมูลจากหลายการศึกษาพบว่า serum galactomannan ใช้พยากรณ์การติดเชื้อราแบบลุกลามได้ไม่ดี (Positive predictive value < 50%)

· ผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลามที่มีไข้นานกว่า 96 ชั่วโมง มีแนวทางส่งตรวจทางรังสีเพิ่มเติม ดังนี้

9.1 ควรส่งตรวจ CT chest (strong recommendation, low-quality evidence)

9.2 พิจารณาส่ง CT abdomen ในกรณีที่ตรวจไม่พบอาการและอาการแสดงของการติดเชื้อ

9.3 CT sinuses ไม่จำเป็นต้องส่งตรวจทุกรายที่ไม่มีอาการ เนื่องจากมักพบผลบวกลวงได้บ่อย

· การตรวจ serum galactomannan และ β-D-glucan อาจช่วยตรวจพบการติดเชื้อราแบบลุกลามที่พบบ่อยได้ พิจารณาตรวจในผู้ป่วยที่วางแผนให้การรักษาแบบ pre-emptive fungal therapy

· พิจารณา CT chest และ sinuses ในผู้ป่วยเสี่ยงสูงที่มีไข้นานกว่า 96 ชั่วโมงและยังไม่มีการฟื้นตัวของไขกระดูก


10. การให้ยา empirical antifungal therapy

· ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลามที่มีไข้ ≥ 96 ชั่วโมงและไม่ตอบสนองต่อ broad-spectrum antibiotic พิจารณาให้ caspofungin หรือ liposomal amphotericin B (L-AmB) เป็น empirical antifungal therapy (strong recommendation, high-quality evidence)

· ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลามต่ำพิจารณาชะลอการให้ empirical antifungal therapy ออกไปก่อน

· ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูงที่มีไข้ต่อเนื่องหรือไข้กลับมาใหม่หลังจากได้ broad-spectrum antibiotic 4-7 วันและมีช่วงระยะเวลาของการที่เม็ดเลือดขาวต่ำนานกว่า 7 วัน ควรให้ empirical antifungal therapy พิจารณาให้ยาในกลุ่ม echinocandin หรือ voriconazole หรือ amphotericin B

· อาจเลือกใช้การรักษาแบบ preemptive antifungal therapy ในกลุ่มเสี่ยงสูงที่มีไข้นานกว่า 4-7 วันหลังได้ broad-spectrum antibiotic แต่มีอาการคงที่ โดยรอดูผลตรวจ CT chest, CT sinuses, serum galactomannan และเริ่มยาต้านเชื้อราเฉพาะในกรณีที่ผลตรวจผิดปกติ

· ไม่แนะนำให้ empirical antifungal therapy ในผู้ป่วยกลุ่มที่เสี่ยงต่ำทุกราย
เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งที่ได้รับยาเคมีบำบัดหรือผู้ป่วยหลังปลูกถ่ายไขกระดูก จากการศึกษาในประเทศสหรัฐอเมริกา พบว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะ neutropenia หลังได้รับยาเคมีบำบัดหรือหลังปลูกถ่ายไขกระดูกจะมีไข้ตามมาได้ คิดเป็นอัตราการเกิดไข้ 0.76 ครั้งต่อการมีภาวะ neutropenia ทุกๆ 30 วัน1
ในทางปฏิบัติโดยส่วนใหญ่กุมารแพทย์โรคติดเชื้อมักอ้างอิงแนวทางการรักษาผู้ป่วย febrile neutropenia ตามคำแนะนำของสมาคมโรคติดเชื้อของสหรัฐอเมริกาปี ค.ศ. 20102 แต่ล่าสุดในปี ค.ศ. 2017 มีคำแนะนำสำหรับแนวทางการรักษาภาวะ febrile neutropenia ของสมาคมโรคมะเร็งของสหรัฐอเมริกาออกมาใหม่3 โดยอ้างอิงข้อมูลเพื่อให้ทันสมัยซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงคำแนะนำหลักในบางส่วน เช่น การหยุดยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงต่ำ การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามความเสี่ยงต่อการติดเชื้อราแบบลุกลาม การตรวจเพิ่มเติมในผู้ป่วยที่ยังคงมีไข้หลังได้ broad-spectrum antibiotics เป็นต้น ทางผู้เขียนจึงนำหัวข้อหลักๆ ของทั้ง 2 แนวทางปฏิบัติมาเปรียบเทียบกัน ดังตารางที่ 1 โดยเป้าหมายหลักของคำแนะนำเพื่อให้แพทย์ในเวชปฏิบัติตัดสินใจในการดูแลรักษาผู้ป่วย febrile neutropenia ที่มีอาการและอาการแสดงของการติดเชื้อที่อาจรุนแรงถึงแก่ชีวิตได้อย่างเหมาะสมเช่นเดียวกัน
1.กุมารเวชศาสตร์ (กุมารเวชศาสตร์) - Pediatrics