L'estudi publicat a la revista Science Signaling permetrà avançar en la personalització del tractament
Investigadors de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM)en col·laboració amb investigadors de l'IDIBELL i l'Institut Català d'Oncologia han identificat una nova via de tractament del càncer colorectal. En el estudi publicat a la revista científica Science Signaling, l’equip dirigit per Lluís Espinosa, investigador del grup de recerca en cèl·lules mare i càncer de l’IMIM, ha demostrat que la inhibició de l'activitat endosomal és una estratègia terapèutica potencial per al tractament dels càncers amb el gen BRAF mutat. Aquest descobriment suposa un important avanç en la personalització del tractaments del càncer colorectal, ja que la presència d’aquesta mutació s’associa amb una major resistència a la teràpia habitual.
El càncer colorectal (CCR) és la segona causa de mort per càncer en la població occidental. Els tumors que porten mutacions en els gens KRAS (un 40% dels CCR) o BRAF (entre el 5 i el 15% d’aquest tipus de càncer) tenen tractaments poc efectius i es relacionen amb mal pronòstic. “Els fàrmacs inhibidors de KRAS són extremadament tòxics i en el cas dels inhibidors de BRAF, el seu ús és limitat a causa de l'adquisició de resistència als medicaments. En aquest context, és de vital importància identificar noves dianes terapèutiques per millorar el tractament”, explica Espinosa.
En aquest treball els investigadors han estudiat mostres de 98 pacients de càncer colorectal amb diferents mutacions en els gens KRAS i BRAF. Els resultats mostren que les proteïnes mutants KRAS i BRAF, tot i activar vies similars actuen de manera diferent sobre els elements de la via NF-κB (només KRAS activa NF-κB), una de les vies mes importants en la regulació de la immunitat innata i adquirida. Relacionat en part amb la seva funció com a reguladora de la resposta immune, la via d’NF-κB és també un regulador clau de la progressió del càncer. Per aquest motiu, el bloqueig d’aquest via és una de les estratègies més habitualment suggerides per al tractament la malaltia. En aquest context, “Identificar les diferències en el comportament de KRAS i BRAF sobre els elements d’NF-κB és molt important per poder personalitzar els tractament basats en la seva inhibició, i dissenyar estratègies específiques per a cada tipus de càncer. Els nostres resultats indiquen que els inhibidors d' NF-κB no tindrien efecte sobre els tumors amb BRAF mutat, a diferencia dels tumors amb KRAS mutat”, explica el Lluís Espinosa.
D’altra banda, els resultats de l’estudi obren una nova estratègia terapèutica basada en la inhibició de l’enzim p45-IKKα, un tipus de proteïna essencial en la progressió dels tumors, en el cas dels tumors amb BRAF mutat. Aquest enzim (p45-IKKα) es genera en els endosomes, un orgànul cel·lular que transporta material que s’acaba d’incorporar a la cèl·lules i que necessita d’un entorn àcid específic per al seu funcionament òptim. En els experiments han comprovat que la inhibició de l’acidificació dels endosomes prevé l’activació de p45-IKKα i evita específicament el creixement de les cèl·lules canceroses amb BRAF mutat, tant in vitro com in vivo. “Demostrem que aquests inhibidors endosomals, que actualment s’utilitzen per exemple en la prevenció i tractament del paludisme, es poden fer servir per a impedir la metàstasi del càncer colorectal, sense augmentar la toxicitat dels tractaments estàndards. De fet, hem comprovat en ratolins que la inhibició de l'acidificació dels endosomes potencia l'efecte de la quimioteràpia convencional”, explica el Lluís Espinosa.
Tot i que aquests resultats són un important avanç en la comprensió dels mecanismes de la progressió tumoral, encara caldrà molta recerca abans d’aplicar aquest tractament a la pràctica clínica. L’objectiu actual de l’equip investigador és identificar nous inhibidors de la funció endosomal, més eficaços i amb més especificitat cap a l’enzim p45-IKKα.
“BRAF-induced tumorigenesis is IKKalpha dependent but NF-kB independent” Pol Margalef, Carlota Colomer, Alberto Villanueva, Clara Montagut, Mar Iglesias, Beatriz Bellosillo, Ramón Salazar, María Martínez-Iniesta, Manolis Pasparakis, Anna Bigas, and LLuís Espinosa. Science Signaling