Eotaxinas en asma bronquial y poliposis nasal
Gac. Méd. Méx vol.142 no.2 México mar./abr. 2006
The role of eotaxins in bronquial asthma and nasal polyposis
Luis M. Terán,* Yadira LedesmaSoto, Sven Krengel, Diana LezcanoMeza
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, SSA, México D. F., México
Recibido en su versión modificada: 22 de abril de 2005
Aceptado:22 de septiembre de 2005
*Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Dr.Luis M. Terán,
Calzada de Tlalpan 4502,
Durante la última década se han descubierto tres péptidos con actividad quimotáctica específica para los eosinófilos y que son miembros de la familia de las quimocinas. Estas citocinas inducen a los eosinófilos a realizar diferentes funciones como quimotaxis, migración transendotelial e inducción de la liberación de radicales de oxígeno. Como los eosinófilos infiltran tanto las vías aéreas de pacientes asmáticos como los pólipos nasales, se ha postulado que las eotaxinas pueden ser responsables del reclutamiento de estas células. Los eosinófilos tienen la propiedad de inducir remodelamiento de la matriz extracelular y daño tisular a través de la liberación de proteasas tóxicas, mediadores inflamatorios, citocinas y radicales de oxígeno. Por lo cual, el desarrollo de estrategias terapéuticas que inhiban el reclutamiento de estas células constituye una esperanza en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Este artículo revisa la función de las eotaxinas en asma y poliposis nasal, además de discutir el posible uso de antagonistas de CCR3, receptor de las eotaxinas, como una nueva modalidad terapéutica de asma y poliposis nasal.
Palabras Clave: Eotaxina1, 2 y 3, quimiocinas, CCR3, eosinófilos, asma y pólipos nasales
Over the last few years, three specific eosinophil activating peptides, eotaxin1, 2 and 3, members of the chemokine family have been identified. These cytokines exert a number of functions on eosinophils including chemotaxis, transendothelial migration and induction of the release of reactive oxygen species. Eosinophils are considered to play an important role in allergic disease by causing tissue damage through the release of toxic proteases, lipid mediators, cytokines and oxygen free radicals. This article reviews the role of eotaxins in asthma and nasal polyps. Discussion focuses on therapeutic guidelines, particularly as it has been shown that CCR3, the major chemokine receptor in eosinophils, serves as a eotaxin receptor.
Keywords: Eotaxin1, 2 and 3; chemokines; CCR3; eosinophils, allergic inflammation
Los eosinófilos son células que participan en enfermedades parasitarias y alérgicas.1 En el caso de enfermedades respiratorias alérgicas se ha demostrado que estas células infiltran las vías aéreas de pacientes alérgicos. Se ha propuesto que una vez que los eosinófilos han migrado al sitio de inflamación, estas células contribuyen al proceso inflamatorio a través de la liberación de proteasas tóxicas (proteína básica mayor, proteína catiónica eosinofílica), mediadores de la inflamación (leucotrienos) y radicales de oxígeno.2
El proceso de reclutamiento de los eosinófilos desde la circulación sanguínea involucra una serie de procesos separados, primero una adhesión al endotelio y migración transendotelial que son dependientes de la expresión de moléculas de adhesión, y posteriormente migración a través de la matriz extracelular hacia el sitio de inflamación alérgica dependiente de estímulos quimotácticos. Las quimocinas son citocinas quimotácticas que juegan un papel central en la respuesta inmune e inflamatoria debido a la atracción y activación de los leucocitos, a través de receptores transmembranales acoplados a proteínas G.3,4 Las quimocinas se dividen en cuatro familias (CXCL, CCL, CL y CX3CL) en base a la posición de uno o dos residuos de cisteína localizados cerca del amino terminal (Figura 1). En la familia de las quimocinas CXCL los dos residuos de cisteína se encuentran separados por un aminoácido, mientras que en las CCL, los dos residuos de cisteína se encuentran adyacentes. Las quimocinas CL poseen un solo residuo de cisteína mientras que la familia CX3CL posee tres aminoácidos entre las dos cisteínas.5 Dentro de la familia CCL, se encuentran tres péptidos con actividad quimotáctica específica para eosinófilos conocidas como eotaxina1, eotaxina2 y eotaxina3. De acuerdo a la nueva nomenclatura de las quimocinas, estas citocinas se clasificaron como CCL11 (eotaxina1), CCL24 (eotaxina2) y CCL26 (eotaxina3). Por su acción especifica sobre los eosinófilos, se ha propuesto que las eotaxinas pueden jugar un papel muy importante en el proceso inflamatorio alérgico.6
Caracterización de las eotaxinas
El desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular así como el acceso a la tecnología bioinformática permitió el descubrimiento de la mayoría de las eotaxinas.
La eotaxina1/CCL11 fue aislada en 1994 en los lavados broncoalveolares (LBA) de cobayos alérgicos expuestos a reto alergénico.5,6 Interesantemente, la presencia de esta citocina en el LBA se encontró asociada con la infiltración de eosinófilos presentes en la vía aérea de cobayos. En 1996 se describió el gen que codifica para la eotaxina1/CCL11 humana. Se encontró que la eotaxina1/CCL11 humana tiene 58% de homología con la eotaxina1/CCL11 de cobayos.6,7 Los efectos in vitro de la eotaxina1/CCL11 sobre los eosinófilos incluye quimotaxis, migración transendotelial, inducción y liberación de especies reactivas de oxígeno, inducción de la movilización de Ca2+, polimerización de actina, alta regulación de CD11b, degranulación y liberación de IL4 y LTC4 sintetasa8,9,10 (Figura 2). Además se ha propuesto que la eotaxina1/CCL11 coopera con la IL5 para reclutar eosinófilos al sitio de inflamación: IL5 estimula la liberación y diferenciación de los eosinófilos en la médula ósea, entre tanto la eotaxina1/CCL11 dirige la migración de estas células circulantes a su destino local.11 Por otro lado, además de atraer eosinófilos, la eotaxina1/CCL11 ejerce actividad quimotáctica para basófilos y linfocitos Th2.12,13 La administración de agentes que neutralizan el efecto de eotaxina1/CCL11 a ratones sensibilizados, inhibe significativamente el reclutamiento de eosinófilos en el área de inflamación alérgica. De manera interesante, nuestro grupo ha demostrado que IL4 en combinación con TNFalfa induce la producción de varias formas truncadas de eotaxina1/ CCL11 con pesos moleculares de 12.5, 12.8 y13 kd.14
La eotaxina2/CCL24 fue identificada en 1997 a partir del ADNc derivado de monocitos humanos activados. 15 Debido a la actividad inhibitoria sobre la proliferación mieloide, se le denominó a esta quimocina factor2 inhibidor de progenitor mieloide (MPIF2); sin embargo, pocos meses después dos grupos independientes demostraron que esta quimocina posee una potente actividad quimotáctica para eosinófilos y fue llamada entonces eotaxina2/CCL24.16,17 El gen que codifica para esta citocina está localizada en el cromosoma 7q11.23. Eotaxina2 y eotaxina1 son funcionalmente similares, pero son estructuralmente diferentes; únicamente existe entre ellas un 35% de identidad a nivel de su secuencia de aminoácidos y difieren completamente en la región amino terminal.16,17 Los efectos in vitro de la eotaxina2//CCL24 sobre los eosinófilos incluye quimotáxis, migración transendotelial y un rápido incremento en el flujo de Ca+2. Además, activan a los basófilos induciendo la liberación de histamina y LTC4. Una característica de la eotaxina2//CCL24 es su habilidad para inducir la rápida separación de la molécula de adhesión VCAM1 de los eosinófilos, lo cual aumenta la adhesión de estas células a la albúmina sérica bovina en condiciones estáticas como de flujo.18 La inyección intradérmica de eotaxina2 a monos rhesus induce el reclutamiento de eosinófilos en el sitio de inyección.16 Se ha encontrado que el reto pulmonar alergénico a ratones sensibilizados induce un incremento de la expresión de eotaxina2/CCL24 localmente. Además la sobreexpresión transgénica de IL4 en pulmón induce la expresión de esta citocina.19
La eotaxina3/CCL26 fue identificada simultáneamente por dos grupos independientes, encontrando 32 y 34% de identidad en su estructura química con eotaxina1 y eotaxina2 respectivamente.20 Esta citocina se encuentra constitutivamente expresada en corazón y ovario. Los efectos de la eotaxina3/CCL26 sobre los eosinófilos incluyen quimotaxis, transmigración celular y movilización del flujo de Ca+2. Además tiene la habilidad de activar a los basófilos; sin embargo, eotaxina3/CCL26 es 10 veces menos potente que las otras dos eotaxinas. Por otro lado, la eotaxina3/CCL26 muestra diferencias en su perfil de expresión y especificidad celular en comparación con eotaxina1 y 2. Por ejemplo, las citocinas IL4 y TNFalpha inducen la expresión de eotaxina1/CCL26 en fibroblastos dérmicos.14,20,22 En cambio, aunque IL4 estimula a estas células a expresar eotaxina3, TNFalfa no tiene este efecto.
En un estudio reciente se mostró que la eotaxina3/CCL26 media la transmigración de eosinófilos bajo condiciones de flujo laminar lento.20 La Inyección de eotaxina3/CCL26 en monos cymonologus causa el reclutamiento de eosinófilos en el sitio de inyección.23
Eotaxinas en asma
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, asociada a obstrucción variable del flujo aéreo generalmente reversible, de manera espontánea o con tratamiento, y a un incremento en la reactividad de las vías aéreas a una variedad de estímulos. Una característica de esta enfermedad es la infiltración de las paredes bronquiales por células inflamatorias, incluyendo linfocitos T CD4+, mastocitos y eosinófilos.23,24Se ha propuesto que los eosinófilos juegan un papel central en la patogénesis de esta enfermedad aunque recientemente se ha cuestionado su importancia.11,24,25 Por ejemplo, se ha observado un incremento de eosinófilos en suero, LBA y biopsias de pacientes asmáticos y además, la exposición de estos pacientes a reto alergénico incrementa todavía más el número de eosinófilos en sus vías aéreas. Se ha propuesto que los eosinófilos contribuyen a la hiperreactividad bronquial en personas asmáticas a través de la liberación de proteasas, mediadores lipídicos y radicales de oxígeno.
Durante la última década, se han descrito un número importante de factores quimotácticos que podrían contribuir al reclutamiento de eosinófilos en la enfermedad respiratoria alérgica. Por ejemplo: IL3, GMCSF (Factor Estimulante de las ColoniasGranulocito Macrófagos) e IL5 que promueven la diferenciación y crecimiento de los eosinófilos, sin embargo, tienen propiedades quimotácticas muy débiles. Por otro lado, moléculas pequeñas tal como el Factor activador de las plaquetas y la fracción C5a del complemento son potentes pero no selectivos, ya que también atraen neutrófilos. Miembros de la familia de las quimocinas como RANTES/CCL5, MCP3/CCL7 y MCP4/ CCL13 tienen actividad quimotáctica muy potente sobre los eosinófilos, sin embargo, atraen otros tipos celulares como los monocitos y linfocitos. A diferencia de las moléculas antes mencionadas las eotaxinas poseen actividad quimotáctica selectiva para los eosinófilos.
La eotaxina1/CCL11 ha sido estudiada en numerosos modelos animales de asma. Por ejemplo, se ha observado que ratones expuestos a alergenos expresan niveles elevados del gen que codifica para esta citocina de tres a seis horas posterior al reto.6 Interesantemente, la administración de eotaxina1/CCL11 en aerosol induce un flujo de eosinófilos en las vías aéreas de ratones. En cambio ratones deficientes en eotaxina1/CCL11 no sólo muestran una disminución del reclutamiento de eosinófilos sino que también están protegidos de cambios inflamatorios inducidos por el reto alergénico.26 Por otro lado, se ha demostrado que la eotaxina1/CCL11 juega un papel importante en la alergia gastrointestinal eosinofílica.27
En humanos, se ha demostrado que la eotaxina1/CCL11 está involucrada en enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma bronquial y rinitis alérgica. Un incremento del gen que codifica a la eotaxina1/CCL11 ha sido encontrado en biopsias bronquiales, LBA, esputo y en suero derivado de pacientes asmáticos.2832 Además, la expresión de esta citocina se incrementa aun más en las vías aéreas de pacientes asmáticos expuestos a reto alergénico.31 Estudios sobre la cinética de liberación de eotaxina1/CCL11 han mostrado que posterior al reto alergénico los niveles de eotaxina1/ CCL11 alcanzan concentraciones máximas a las 4 horas y declinan a las 24 horas.33 Interesantemente, IL5 tiene una cinética de liberación diferente: posterior al reto alergénico, los niveles de IL5 se incrementan gradualmente en LBA alcanzando su máximo a las 24 horas,34 lo cual sugiere que las eotaxinas inician el reclutamiento de eosinófilos, mientras que la IL5 mantiene la migración de estas células en el pulmón. Estudios en animales han demostrado que ambas citocinas cooperan en el proceso de reclutamiento de eosinófilos en el sitio de la inflamación alérgica.12,13
Existe evidencia de que la eotaxina2/CCL24 juega un papel prominente en el proceso inflamatorio alérgico. Por ejemplo, ratones expuestos a antígeno liberan concentraciones elevadas de eotaxina2/ CCL24, lo cual se asocia con el reclutamiento de eosinófilos en sus vías aéreas.19 Además, se ha reportado que la inyección intradérmica de eotaxina2/ CCL24 humana a monos rhesus induce el reclutamiento de eosinófilos en el sitio de aplicación.16 Las evidencias más convincentes derivan del análisis de biopsias de pacientes. Por ejemplo Ying y cols., encontraron aumentada la expresión de eotaxina2/CCL24 en biopsias de piel obtenidas durante la fase tardía de la respuesta cutánea inducida por alergenos, así como en biopsias bronquiales derivadas de asmáticos atópicos y no atópicos.28,35 Recientemente nuestro grupo ha demostrado que los esteroides inhalados inhiben la liberación de eotaxina2/CCL24 inducida por reto nasal alergénico en pacientes con rinitis alérgica.36
El papel de la eotaxina3/CCL26 en el proceso inflamatorio alérgico ha sido poco estudiado.
Los pólipos nasales ocurren usualmente como resultado de una hiperplasia pediculada local de la mucosa y submucosa nasal del hueso etmoides y causan obstrucción nasal.37,38 El diagnóstico generalmente se realiza por rinoscopia, que permite observar tumoraciones de color característico: blancas, grisáceas o amoratadas dando la impresión de ser semitranslúcidas cuando están muy edematizadas. Los estudios radiológicos pueden ser de utilidad para investigar si los pólipos infiltran los senos paranasales. La frecuencia de pólipos nasales en la población alérgica es de casi 4% y se incrementa aún más en asmáticos (7%) comparado con pacientes que sólo tienen rinitis.12 La etiología de la poliposis nasal no está bien establecida; sin embargo, una tercera parte de los casos se ha asociado a problemas atópicos y asma, y el resto a otras entidades patológicas del aparato respiratorio como: fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, intolerancia a la aspirina, hiperreactividad nasal y en ocasiones no hay etiología determinada.39
Estudios histológicos han demostrado que de 80 a 90% de los pólipos se caracterizan por presentar una infiltración de eosinófilos, células T y B, células plasmáticas y mastocitos. Aunque todas estas células tienen la capacidad de contribuir a la poliposis nasal, los eosinófilos constituyen 60% de las células que infiltran los pólipos nasales.37,39 Por ejemplo, se ha demostrado que los eosinófilos promueven la proliferación epitelial, generan componentes de matriz extracelular y causan remodelamiento a través de la liberación de citocinas como Factor de Necrosis Tumoral (TNF)α, TNF(β y GMCSF. Estudios previos han vinculado a la quimocina RANTES, potente quimoatrayente para eosinófilos, en poliposis nasal tanto en pacientes atópicos como no atópicos,40 sin embargo esta proteína además de activar a estas células también activa otros leucocitos.
Por su habilidad de atraer específicamente a los eosinófilos, las eotaxinas han adquirido gran relevancia en la poliposis nasal. Por ejemplo, se ha encontrado una elevada expresión del ARNm así como de la proteína de eotaxina1/ CCL11 en biopsias de pólipos nasales. Por inmunohistoquímica, se ha demostrado que diferentes tipos celulares son fuente de eotaxina1 incluyendo monocitos/macrófagos, eosinófilos, células T y fibroblastos. En 1997 Bartels y colaboradores demostraron por primera vez que los pólipos nasales de pacientes atópicos y no atópicos presentan una elevada expresión de transcriptos para eotaxina1/CCL11.41 En cambio no se detectó MCP3, la cual es también un potente atrayente de eosinófilos. Consistente con este reporte, otros estudios han confirmado la participación de eotaxina1/ CCL11 en poliposis nasal. Recientemente, Bachert y cols. determinaron por ELISA la presencia de eotaxina1/CCL11 en homogeneizados de pólipos nasales.42 En ese estudio demostraron que los homogeneizados contenían concentraciones elevadas de eotaxina1/CCL11 comparando con homogeneizados de tejido nasal no polipoideo. En paralelo Lamblin y cols., encontraron que pacientes con asma y poliposis nasal presentan alta expresión de eotaxina1/CCL11 e IL5 en la mucosa bronquial.43 En cambio, pacientes con poliposis nasal asociados con hiperreactividad bronquial pero sin asma expresaban IL5 pero no eotaxina1/CCL11. Más recientemente, otros dos grupos han documentado la participación de eotaxina1/CCL11 en poliposis nasal.44,45. Esto sugiere que esta citocina juega un papel importante en pacientes con asma y poliposis nasal.
Aunque no hay muchos reportes de eotaxina2/CCL24 en poliposis nasal, en un trabajo muy elegante Janhssen y cols., demostraron que la eotaxina2/CCL24 es la quimocina más altamente expresada en pólipos nasales comparada con otras quimocinas incluyendo RANTES y MCP4.46 Recientemente nosotros hemos estudiado la eotaxina2 en un modelo in vitro de poliposis nasal.47 En este estudio demostramos que los pólipos producen constitutivamente eotaxina2. Además, se encontró que IL4 regula la producción de eotaxina2. Fue interesante observar que concentraciones muy bajas de esta citocina (0.1ng/ml) son capaces de inducir la producción de eotaxina2/CCL24, lo que sugiere que en condiciones fisiológicas la IL4 participa en la producción de esta citocina (Figura 3). Esto es relevante ya que la IL4 está involucrada en la patogénesis de la poliposis nasal en pacientes atópicos y no atópicos.
CCR3 es receptor para las eotaxinas
Las quimocinas son pequeñas moléculas que ejercen su acción quimotáctica sobre leucocitos a través de receptores transmembranales acoplados a proteínas G. En el caso de las eotaxinas, estas moléculas ejercen sus efectos a través del receptor CCR3 (derivado de "chemokine CC receptor3").48,49 Este receptor se expresa principalmente en eosinófilos y basófilos aunque también pueden encontrarse cantidades mínimas en otros tipos celulares como: células dendríticas, linfocitos Th2, células epiteliales, mastocitos y tejidos embrionarios responsables de células hematopoyéticas.
El CCR3 es un receptor promiscuo ya que además de servir como receptor para las eotaxinas también media los efectos de otras quimocinas entre las que se encuentran: RANTES (CCL5), MCP2 (CCL18), MCP3 (CCL7), MCP4 (CCL13) y HCC2 (MIP5). Las eotaxinas sin embargo, activan específicamente CCR3 mientras que las otras quimocinas activan otros receptores adicionales.48,49 Una vez que el ligando (quimocina) se une con su receptor, ocurre una serie de cambios bioquímicos como activación de proteínas Gi, incremento en el tránsito de la concentración de calcio intracelular, activación de la vía ProteinCinasaMitógeno Activada (MAP), una rápida y prolongada internalización del receptor en un compartimiento endocítico compartido con el receptor de transferrina, polimerización de actina y cambios asociados con la respuesta quimotáctica.50
Numerosos estudios han demostrado que el uso de medicamentos antagonistas de CCR3 pueden tener efectos benéficos en el tratamiento de la enfermedad alérgica. De hecho, se ha desarrollado gran número de antagonistas de CCR3 entre los que se encuentran anticuerpos, péptidos de bajo peso molecular para CCR1 y CCR3 y mutantes de quimocinas.48,49,51,52 En 1997, por primera vez se reportó que el uso de un anticuerpo monoclonal contra CCR3 bloqueaba completamente la migración de los eosinófilos en respuesta a varias quimiocinas ligandos de este receptor.49 De manera interesante, estudios posteriores mostraron que péptidos y no péptidos antagonistas de CCR3, inhiben varias funciones como: el flujo de calcio intracelular, cambios en la estructura, quimotaxis, migración transendotelial y degranulación.17 Otra alternativa terapéutica ha sido desarrollar quimocinas mutantes con actividad antiCCR3. MetRANTES y Metquimocina 7 (C kbeta7) constituyen dos ejemplos.26 MetRANTES inhibe las funciones del eosinófilo a través del antagonismo con CCR1 y CCR3 mientras Ckbeta7 antagoniza específicamente CCR3. Ambos antagonistas inhiben el flujo de calcio en eosinófilos y la quimotaxis. Sin embargo, Ckbeta7 es mucho más potente antagonista comparado con MetRANTES. Recientemente se ha demostrado que la forma truncada de eotaxina2 (P30R99) convierte a esta citocina en un antagonista de eotaxina1/CCL11.53 Resulta de interés, el hallazgo de que algunas quimocinas son antagonistas naturales de CCR3, como es el caso de las quimocinas ITAC, Mig e IP10.54 De todos éstos antagonistas, MetRANTES es la molécula más estudiada en modelos animales de inflamación alérgica. Por ejemplo, se ha encontrado que la administración de MetRANTES en ratones antes del reto antigénico inhibe el reclutamiento de eosinófilos en la reacción alérgica cutánea55 así como procesos inflamatorios de las vías aéreas.26
Durante los últimos años se han acumulado numerosas evidencias mostrando que las eotaxinas juegan un papel importante en el reclutamiento de eosinófilos que caracterizan las enfermedades respiratorias como: asma bronquial y poliposis nasal. Además, se ha reportado que el uso de anticuerpos neutralizantes (antieotaxinas) en diferentes modelos animales de asma no sólo inhiben el reclutamiento de eosinófilos en respuesta al reto alergénico, sino que también inhiben la hiperreactividad bronquial, lo que sugiere que el desarrollo de medicamentos que neutralicen el efecto de las eotaxinas puede ser de utilidad terapéutica en enfermedades alérgicas. Varios estudios realizados en humanos han mostrado que las eotaxinas pueden funcionar durante distintas etapas del proceso de la enfermedad alérgica, por ejemplo, se reportó que hay una diferencia en la generación de eotaxina1 y 2 en la reacción cutánea alérgica tardía: se observó que la expresión de eotaxina1 se eleva 6 horas después del reto, mientras que la expresión de eotaxina2 se hace evidente hasta las 24 horas.35 Por otro lado, se ha demostrado que la expresión de eotaxina3 en las vías aéreas de asmáticos se eleva a las 24 horas.56 Estos hallazgos sugieren que las eotaxinas participan en diferentes estadios de la enfermedad alérgica.
El CCR3 es el receptor para las eotaxinas y se encuentra altamente expresado en los eosinófilos. Esto ha hecho a este receptor un blanco para intervención terapéutica. Por ejemplo, distintos reportes muestran que antagonistas de CCR3 bloquean la activación de los eosinófilos in vitro inducido por las eotaxinas y otros ligandos de CCR3. Por otro lado, estudios en ratones demuestran que la preadministración de mutantes de las quimocinas tal como metRANTES antes del reto cutáneo alérgico previene el reclutamiento de eosinófilos. Recientemente se ha demostrado que además de CCR3, CCR4 (receptor para las quimocinas TARC y MDC) también participa en el proceso alérgico. Esto sugiere que el desarrollo de medicamentos que neutralicen estos receptores pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma bronquial y poliposis nasal.
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